TWI910099B - 用於治療或預防肺囊蟲屬肺炎之三萜類抗真菌劑 - Google Patents

用於治療或預防肺囊蟲屬肺炎之三萜類抗真菌劑

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Abstract

恩夫芬凈(Enfumafungin)衍生物三萜類抗真菌化合物因其對抗肺囊蟲屬(Pneumocystis spp.)之出乎意料之功效(包括其減少此真菌之胞囊及營養體形式之肺負荷之能力)而用於治療及/或預防肺囊蟲肺炎(PCP)。恩夫芬凈衍生物三萜類(或其醫藥藥上可接受之鹽或水合物)係(1,3)-β-D-葡聚糖合成之抑制劑且可用於治療及/或預防PCP，因為其等在活體內模型中證實對抗肺囊蟲屬之強效活性，顯示足夠組織滲透至肺中，且良好耐受。

Description

用於治療或預防肺囊蟲屬肺炎之三萜類抗真菌劑
本發明係關於三萜類抗真菌劑在治療及/或預防肺囊蟲屬 (Pneumocystis spp.)肺炎中之用途。更特定言之，本發明係關於恩夫芬凈(Enfumafungin)衍生物三萜類化合物(或其醫藥上可接受之鹽或水合物)在用於治療及/或預防肺囊蟲屬肺炎中之用途，該三萜類化合物為(1,3)-β-D-葡聚糖合成之抑制劑，其導致(1,3)-β-D-葡聚糖(真菌細胞結構建構組元)缺乏。肺囊蟲屬肺炎之當前可用治療選項係有限且具有明顯相關毒性。相比之下，(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制劑依貝昔芬淨(ibrexafungerp (SCY-078))顯示對抗肺囊蟲屬之強效抗真菌活性，顯示足夠組織滲透入肺，且良好耐受。根據本發明，使用依貝昔芬淨可在治療及/或預防肺囊蟲屬肺炎中提供優勢。
真菌感染係重要醫療保健問題且最常見地表現為侵入性或全身性真菌病(例如念珠菌血症、侵入性麯黴病)、黏膜皮膚感染(例如口腔、食道及外陰陰道念珠菌病)及局部真菌感染(例如肺炎、胸膜積膿及位於腹部、大腦、骨骼等中之膿腫)。感染之類型及範圍取決於真菌病原體之毒力因子、宿主之防禦力及涉及之解剖區域。
嚴重全身性或侵入性真菌感染更常見於免疫受損之患者，諸如接受化學療法治療惡性腫瘤之患者或接受免疫調節劑治療慢性發炎疾病之患者或患有免疫缺陷之患者(無論係獲得性(例如在AIDS情況下)或由於遺傳病症)。不管當前可得之抗真菌療法，全身性真菌感染與高達50%之死亡率相關聯，此取決於患者之病原體及基礎病情。
黏膜皮膚真菌感染可發生在免疫受損之個體以及非免疫受損之個體中。最常見之黏膜皮膚真菌感染係外陰陰道酵母菌感染，其次係口咽念珠菌病及食道念珠菌病，其主要由念珠菌屬(Candida )引起。
局部真菌感染可發生在免疫受損之個體以及非免疫受損之個體中，且可經由真菌自其通常聚居之局部區域散佈至正常無菌區域(例如腸道穿孔或手術後之腹腔膿腫)而起源，起源自真菌進入血液或淋巴系統，到達特定器官(例如肺、肝、脾)或藉由自環境中獲取(例如肺囊蟲屬肺炎)並形成深層感染。
人類中之肺囊蟲肺炎(PCP)係由傑氏肺囊蟲(Pneumocystis jirovecii ，一種廣泛存在之真菌)引起。傑氏肺囊蟲係一種機會性真菌生物，其可在免疫受損之個體，尤其係感染人類免疫缺陷病毒(HIV)之個體中引起疾病。儘管抗逆轉錄病毒療法(ART)之出現降低其發病率，但PCP仍係AIDS患者中最常見之機會性感染。此外，非HIV免疫受損之群體(包括骨髓移植接受者及實體器官移植接受者)之增加、不順從當前治療、耐藥性傑氏肺囊蟲菌株之出現及發展中國家之HIV+病例增加均使肺囊蟲成為引起人類們持續關注及公共衛生問題之病原體。(Kelly MN、Shellito JE. Current understanding of Pneumocystis immunology.Future Microbiol .  2010年1月； 5(1):43-65。)
傑氏肺囊蟲先前被稱為肺胞囊蟲(Pneumocystis carinii )，但該生物之分類法已經改變：肺胞囊蟲(P. carinii )現在適當地僅係指感染大鼠之肺囊蟲物種，而傑氏肺囊蟲(P. jirovecii )係指感染人類之不同物種。然而，縮寫「PCP」仍用於表示肺囊蟲肺炎。初次感染傑氏肺囊蟲通常發生在兒童早期；到2歲至4歲，三分之二之健康兒童產生針對傑氏肺囊蟲之抗體。齧齒類動物研究及免疫抑制患者之病例簇表明肺囊蟲藉由空氣傳播途徑傳播。經由呼吸道新獲得感染或重新激活潛在感染很可能會發生疾病。在PCP預防及ART廣泛使用之前，70%至80%之AIDS患者發生PCP；在具有顯著免疫抑制之個體中，經治療之PCP病程與20%至40%之死亡率相關聯。大約90%之PCP病例發生在CD4 T淋巴細胞(CD4)細胞計數＜200個細胞/mm之患者中。PCP之發病率有所下降，但死亡率仍然相似。與PCP較高風險相關聯之其他因素包括低CD4細胞百分率、PCP先前發作、口腔鵝口瘡、復發性細菌性肺炎、非有意體重減輕、較高血漿HIV RNA濃度及免疫抑制療法。隨著PCP預防及ART之廣泛使用，PCP之發病率有所下降，且大多數PCP病例現在發生在不知道自己感染HIV或未接受HIV持續治療之患者中，及由於其他病症例如惡性腫瘤而具有高度免疫抑制之彼等患者中。
PCP之最常見表現係進行性呼吸困難之亞急性發作、發燒、非生產性咳嗽及胸部不適，其在數天至數週內惡化且可能導致致命之呼吸衰竭，然而亦可發生快速進展之猛爆性肺炎。因為血液測試及胸部射線照片不能確定診斷為PCP(且因為該生物無法常規培養)，因此，PCP之明確診斷需要生物體於組織、支氣管肺泡灌洗(BAL)液或誘導痰液樣品中之組織病理學、細胞病理學或分子學證實。
一旦做出診斷，就應儘快開始用具有抗肺囊蟲活性之抗微生物劑進行治療。由於疾病之潛在致命後果，處於發展此感染高風險之免疫受損之患者通常會在處於危險中時接受抗微生物劑之預防性投與(預防) (此可能需要幾個月)。曲美普林-磺胺甲噁唑(TMP-SMX) (亦寫作曲美普林/磺胺甲噁唑；TMP/SMX)係當前推薦之用於預防及治療PCP之抗微生物劑。然而，對此藥物之不耐受發生率高，及報導使用TMP-SMX後出現嚴重且有時甚至危及生命之不良反應。此等非所欲反應通常導致TMP-SMX之中斷或永久終止。在HIV患者中，對TMP-SMX之不良反應率高(20%至85%患者)。常見之不良反應係皮疹(30%至55%患者) (包括史蒂文斯-詹森(Stevens-Johnson)症候群)、發燒(30%至40%患者)、白細胞減少症(30%至40%患者)、血小板減少症(15%患者)、氮質血症(1%至5%患者)、肝炎(20%患者)及高鉀血症。(Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents with HIV, Pneumocystis Pneumonia，最近更新：2019年3月28日；最近評審：2019年6月26日。https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/4/adult-and-adolescent-opportunistic-infection/321/pneumocystis-pneumonia。)雖然當不耐受TMP-SMX時存在替代療法，但此等療法未在所有情況下均顯示出相同功效，且與明顯毒性相關聯。替代療法之最常見不良效應包括使用二胺苯碸或派馬喹(primaquine)引起之高鐵血紅蛋白血症及溶血(尤其係在G6PD缺乏症患者中)；使用二胺苯碸引起之皮疹及發燒；使用戊烷脒引起之氮質血症、胰腺炎、低血糖或高血糖、白細胞減少症、電解質異常及心律不齊；使用派馬喹及克林黴素引起之貧血、皮疹、發燒及腹瀉；及使用阿托伐醌(atovaquone)引起之頭痛、噁心、腹瀉、皮疹及轉胺酶升高。
另外，在肺囊蟲聚居之個體中不堅持治療及/或長期預防使用已導致選擇產生耐藥菌株之突變。此等包括曲美普林及比利美胺(pyrimethamine)、阿托伐醌及磺胺類藥物之靶中的突變，導致治療失敗及死亡率增加。(Kelly MN, Shellito JE. Current understanding of Pneumocystis immunology. Future Microbiol. 2010年1月；5(1): 43-65。)由於耐藥性威脅最有效之現有治療，因此迫切需要新穎療法。
先前分類為原生動物之肺囊蟲屬係酵母樣真菌，其存於肺泡細胞外且可感染哺乳動物，其中傑氏肺囊蟲感染人類，肺胞囊蟲感染大鼠及鼠肺囊蟲(P. murina )感染小鼠。與其他真菌相比，肺囊蟲不能在典型真菌生長培養基中進行活體外培養，且其生命週期之大部分已知來自動物感染模型之觀測結果。無法在活體外培養生物體已成為研究針對此種機會性感染之療法之主要障礙，且大多數研究依賴於活體內觀測結果。在哺乳動物宿主內，肺囊蟲對肺泡具有嗜性。顯微鏡觀測結果及分子遺傳學研究提出生命週期，該生命週期包括經由變形蟲樣滋養體(營養體)形式之二分裂而產生之無性複製模式及導致形成包含八個子囊孢子之子囊(胞囊)之有性模式。
PCP當前具有有限之治療選項。靶向麥角固醇及麥角固醇生物合成之標準抗真菌藥物例如兩性黴素B及唑類均無效。棘球白素(卡泊芬淨(caspofungin)、阿尼芬淨(anidulafungin)及米卡芬淨(micafungin))抑制(1,3)-β-D-葡聚糖之合成，此係許多真菌(包括肺囊蟲屬之胞囊形式)細胞壁之必需組分。然而，有關棘球白素對患者之PCP之功效之報導揭示此類藥物之不確定性及局限性。評定棘球白素對鼠PCP之活性的鼠模型(Cushion MT、Linke MJ、Ashbaugh A、Sesterhenn T、Collins MS、Lynch K、Brubaker R、Walzer PD. Echinocandin treatment of pneumocystis pneumonia in rodent models depletes cysts leaving trophic burdens that cannot transmit the infection. PLoS One. 2010年1月29日; 5(1):e8524)顯示，與在未經處理之小鼠中相比，棘球白素之非經腸(腹膜內)投與3週顯著降低胞囊負荷。沒有觀測到任何棘球白素之劑量反應。與胞囊明顯減少相反，經處理之小鼠之肺中保留大量營養體形式，通常達到與未處理之對照無顯著差異之程度。對每種棘球白素之反應存在差異，其中卡泊芬淨係最有效及米卡芬淨係最不有效，且與在未經處理之對照小鼠中相比，在任何劑量之米卡芬淨下，營養體負荷沒有顯著降低。此等觀測結果表明，棘球白素可對肺囊蟲屬之胞囊形式具有效應，然而其對該真菌之營養體形式之效應尚不清楚，且可能係化合物特異性。
棘球白素當前尚無指示用於治療或預防PCP，儘管個別報告已記載其在臨床環境中單獨使用或與TMP-SMX組合使用，在大多數情況下作為挽救療法，其結果不盡相同，強調開發新穎抗真菌劑治療此種真菌感染之重要性。(Zhang G等人，Efficacy of caspofungin combined with trimethoprim/sulfamethoxazole as first-line therapy to treat non-HIV patients with severe pneumocystis pneumonia.Exp Ther Med . 2018年2月;15(2):1594-1601。Huang YS等人，Echinocandins as alternative treatment for HIV-infected patients with Pneumocystis pneumonia.AIDS . 2019 Jul 1;33(8):1345-1351。)棘球白素作為治療或預防PCP之潛在替代品之其他局限性在於其等僅適用於靜脈內形式，且PCP之治療或預防通常需要數週或數月之治療。長期IV投與不為最佳方案且通常不可行。此外，與針對三種棘球白素報導之低分佈體積(範圍0.15至0.8公升/kg)相一致，在肺中達成之組織濃度通常低於血漿中之濃度(Felton T、Troke PF、 Hope WW. Tissue penetration of antifungal agents.Clin Microbiol Rev . 2014年1月; 27(1):68-88)，此可導致感染部位(即肺)之亞有效濃度。
恩夫芬凈係在與歐洲刺柏(Juniperus communis )之活葉相關聯之黑黴菌屬(Hormonema spp.)之發酵中產生之半縮醛三萜類糖苷(美國專利第5,756,472號；Pelaez等人，Systematic and Applied Microbiology，23:333-343 (2000)；Schwartz等人，JACS, 122:4882-4886 (2000)； Schwartz, RE, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 11(11): 1761-1772 (2001))。恩夫芬凈係具有活體外抗真菌活性之幾種三萜類糖苷之一。恩夫芬凈及其他抗真菌三萜類糖苷之抗真菌作用方式被確定為藉由其對(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶之特異性作用來抑制真菌細胞壁葡聚糖合成(Onishi等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy , 44:368-377(2000)； Pelaez等人，(2000))。1,3-β-D-葡聚糖合成酶仍係抗真菌藥物作用之吸引人之靶，因為其存在於許多致病真菌中且因此提供廣泛之抗真菌譜。另外，因為不存在與(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶之哺乳動物對應物，所以本文所述之恩夫芬凈衍生物幾乎沒有或沒有基於機制之毒性。根據本發明使用之恩夫芬凈之三萜類化合物衍生物已證實抗念珠菌屬之真菌分離物(包括對唑類或其他葡聚糖合成酶抑制劑(例如脂肽劑如棘球白素)具有耐藥性之彼等分離物)之活性，指示恩夫芬凈衍生物之生物學及分子靶與其他葡聚糖合成酶抑制劑之靶不同。
各種恩夫芬凈衍生物已揭示於例如國際專利公開案WO 2007/126900及WO 2007/127012中。
此等恩夫芬凈衍生物之某些代表可經口投與，顯示抗念珠菌及曲黴菌(Aspergillus )物種之抗真菌活性，並顯示足夠分佈在包括肺組織之組織中。(Wring S、Borroto-Esoda K、Solon E、Angulo D. 2019. SCY-078, a novel fungicidal agent, demonstrates distribution to tissues associated with fungal infections during mass balance studies with intravenous and oral [14 C]SCY-078 in albino and pigmented rats.Antimicrob Agents Chemother 63: e02119-18。https://doi.org/10.1128/AAC.02119-18。)
抗真菌藥物被分佈至肺組織中之能力係與治療或預防PCP有關。在動物模型中評估SCY-078 (本文所述之恩夫芬凈衍生物之代表性化合物)被分佈至肺組織中之能力。同上。雄性白化體Wistar Han (WH; Charles River, Raleigh, NC)(n=38)或雄性(n=18)及雌性(n=3)著色之Long-Evans (LE; Hilltop Lab Animals, Inc., Scottdale, PA) )大鼠藉由經口投與(15 mg/kg，〜150 µCi/kg，在0.5%甲基纖維素水溶液中)或呈1小時輸注(10 ml/kg/h)之i.v.投與 (5 mg/kg，〜108 µCi/kg，Captisol:SCY-078在鹽水中之7.5:1莫耳比率)接收[14 C] SCY-078。WH大鼠用於i.v.及經口劑量後之質量平衡及藥物動力學(PK)測定，及WH及LE大鼠均用於定量全身放射自顯影(QWBA)測定。選擇劑量水平以反映念珠菌屬感染之臨床相關11.2 µg·h/ml目標暴露量。在給藥前，證實給藥調配物之濃度、均勻性、放射純度及安定性係可接受。對於代表所有主要組織、器官及生物體液之QWBA全身切片(厚度約40 µm，經由Leica CM3600冷凍切片機；Nussloch, Germany)，暴露切片連同校準標準物，以進行磷光體成像(Fuji Biomedical, Stamford, CT)。用異氟烷麻醉深度麻醉動物，及在獲得血液樣品後，藉由在己烷/固體二氧化碳浴中將動物冷凍至少15分鐘使其安樂死。用GE Healthcare Typhoon FLA 9500影像採集系統(GE/Molecular Dynamics，Sunnyvale, CA)掃描成像板。使用MCID影像分析軟體(v.7.0；Interfocus Imaging Ltd., Linton, Cambridge, UK)藉由影像光密度法進行定量，並自整合反應(分子動力學計數[MDC]/mm2 )及14 C校準標準物之標稱濃度構建標準曲線。放射性濃度表示為[14 C]SCY-078 µg equiv/g組織。對於SCY-078之i.v.及經口劑量之定量下限分別為0.024及0.049 µg equiv/g組織。
下表說明對雄性著色Long-Evans大鼠投與15 mg/kg經口劑量之[14 C]-SCY-078後之總放射性之組織與血液AUC比率：
樣品 AUC 全部 (µg equiv*h/g) 組織 : 血液 AUC 比率
腎上腺 321.126 48.431
血液(心臟) 6.631 1.000
骨 9.022 1.361
骨髓(股骨) 238.388 35.953
腦(大腦) 0.727 0.110
盲腸 83.542 12.600
附睾 75.355 11.365
食管 41.430 6.248
眶外腺 523.676 78.980
眼(晶狀體) 0.084 0.013
眼(葡萄膜) 777.035 117.191
心臟(心肌) 66.558 10.038
腎臟(皮質) 165.880 25.018
腎臟(髓質) 136.610 20.603
大腸 57.682 8.727
肝 374.517 56.484
肺 175.593 26.483
淋巴結 251.036 37.861
口腔黏膜 36.782 5.547
胰臟 110.455 16.659
垂體 640-809 96.645
前列腺 61.301 9.245
唾液腺 149.193 22.501
精囊 26.827 4.046
骨骼肌 28.304 4.269
皮膚(無色素) 74.884 11.294
皮膚(色素沉著) 110.249 16.627
小腸 141.607 21.357
脾 507.638 75.561
胃(胃黏膜) 181.074 27.309
睾丸 64.972 9.799
胸腺 195.608 29.501
甲狀腺 291.187 43.916
膀胱 45.955 6.931
在此項研究中，在肺中觀測到之暴露量超出在血漿中測得之暴露量20倍以上。
已在約20項臨床試驗中以不同劑量及治療持續時間(包括投與長達一年)在900多名個體中評估SCY-078之安全性及耐受性。最常見之不良事件為輕度至中度短暫胃腸道疾病諸如噁心、腹瀉及腹痛。可能與SCY-078相關之嚴重不良事件非常罕見，且由於不良反應而中斷治療或中止治療之情況很少見。此外，已經在標準長期非臨床毒理學研究中評估經口SCY-078之安全性譜，該研究包括以高於人類預期之劑量及暴露量且符合ICH指南的劑量及暴露量在狗中投與9個月及在大鼠中投與6個月。此等非臨床研究之結果支持在人類中長期經口投與SCY-078。SCY-078當前處於用於治療真菌感染(諸如念珠菌病及麯黴病)之進行中臨床試驗中之評估。SCY-078尚未在用於治療或預防PCP之臨床試驗中進行評估。
鑑於可用於治療或預防PCP之抗微生物劑數量有限，當前批准之化合物顯示之顯著且有時危及生命之毒性，及傑氏肺囊蟲對當前可用之抗微生物劑選項之耐藥性增加之發生率，此項技術中需要抗真菌療法，其可有效治療及預防人類之PCP且可安全地且便利地投與長達為預防及治療此感染所需之頻繁長期給藥持續時間。
在鼠模型中，恩夫芬凈衍生之三萜類化合物SCY-078或依貝昔芬淨(本文所述之恩夫芬凈衍生物之代表性化合物)在治療及/或預防PCP中顯示高功效程度。SCY-078顯示對抗肺囊蟲屬之強效抗真菌活性，顯示足夠組織滲透入肺，且良好耐受。根據本發明，SCY-078或依貝昔芬淨可用於治療及/或預防人類之肺囊蟲屬肺炎。
SCY-078出乎意料地證實與陽性對照Bactrim®(曲美普林/磺胺甲噁唑)等效之藥理活性，Bactrim®係當前治療PCP之金標準。更令人驚訝地，該化合物顯示胞囊(子囊)及營養體形式(核)之負荷均減少。肺囊蟲屬之生命週期存在兩種形式：胞囊及營養體。胞囊形式具有包含(1,3)-β-D-葡聚糖之細胞壁，而在營養體形式中不存在此特徵。儘管尚未充分闡明真菌之每種形式(胞囊及營養體)在人類疾病中之作用，但據認為抑制兩種形式對於控制PCP感染及防止傳播為最佳。根據本發明，作為(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶之抑制劑之SCY-078導致對胞囊形式之藥理作用，例如減少胞囊負荷。令人驚訝地，用SCY-078進行治療亦導致核顯著減少(核指示營養體負荷)。此外，在PCP之預防及治療模型中，均出現胞囊及營養體減少。
當與其他(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制劑相比時，該化合物出乎意料地證實增強之滲透入肺。SCY-078可經口投與，此在PCP之預防及治療中提供優勢，考慮到在PCP之情況下通常需要長期抗真菌投與。
本發明係關於使用恩夫芬凈衍生物治療及/或預防PCP。恩夫芬凈衍生物及其醫藥上可接受之鹽或水合物可用於抑制(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶，且尤其可用於治療及/或預防PCP，PCP係此項技術中需要強效抗真菌活性之感染。
本發明解決此項技術中諸如上述之需求，因為本文所述之恩夫芬凈衍生物(a)在治療及預防PCP中出乎意料地達成高功效，(b)顯示對抗兩種傑氏肺囊蟲形式(胞囊及營養體)之活性，(c)令人驚訝地達成肺中濃度比血漿中高出幾倍，(d)可經口投與，這允許此等感染之最佳治療，此等感染通常需要幾個月之治療，及(e)良好耐受，允許長期安全投與。
由於上述原因，本發明之應用包括但不限於在PCP之治療及/或預防中更容易達成成功結果之能力。
本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物之用於治療及/或預防個體之PCP之用途： 其中： X為O或H,H； Re 係C(O)NRf Rg 或含1或2個氮原子之6員環雜芳基，其中雜芳基視需要在環碳上經氟或氯或在環氮上經氧單取代； Rf 、Rg 、R6 及R7 各獨立地係氫或C1 -C3 烷基； R8 係C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基或C4 -C5 環烷基-烷基； R9 係甲基或乙基；且 R8 及R9 視需要一起形成含1個氧原子之6員飽和環。
本發明亦提供藉由投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物來治療及/或預防個體之PCP之方法。此外，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物在製備用於治療及/或預防個體之PCP之藥物中之用途。
利用本發明，恩夫芬凈衍生之三萜類抗真菌劑可減少肺囊蟲屬感染模型中之營養體負荷(如由核減少所證實)及胞囊負荷(如由子囊減少所證實)兩者。
本發明係關於恩夫芬凈衍生物三萜類抗真菌化合物在治療及/或預防肺囊蟲屬肺炎中之用途。更特定言之，本發明係關於恩夫芬凈衍生物三萜類化合物(或其醫藥上可接受之鹽或水合物)(其為(1,3)-β-D-葡聚糖合成之抑制劑)在治療及/或預防PCP中之用途，針對該用途需要對長期抗真菌療法之足夠耐受性(超過4週)，希望減輕傑氏肺囊蟲之胞囊及營養體形式之負荷，且需要足夠抗真菌劑滲透至患病組織中，來治療及/或預防真菌感染。本發明提供曲美普林/磺胺甲惡唑(TMP/SMX)之需要有利替代物，TMP/SMX當前被認為係PCP之治療選擇，但受到其使用相關之顯著毒性限制(當前已有其他幾種可選藥物，其均具有有意義安全問題)。本文所述之恩夫芬凈衍生物三萜類化合物顯示對抗肺囊蟲屬之強效抗真菌活性，顯示足夠組織滲透至肺中，且良好耐受，從而在治療及/或預防肺囊蟲屬肺炎中提供優勢。
本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物用於治療及/或預防個體之PCP之用途： 其中： X係O或H,H； Re 係C(O)NRf Rg 或含1或2個氮原子之6員環雜芳基，其中該雜芳基視需要在環碳上經氟或氯或在環氮上經氧單取代； Rf 、Rg 、R6 及R7 各獨立地係氫或C1 -C3 烷基； R8 係C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基或C4 -C5 環烷基-烷基； R9 係甲基或乙基；且 R8 及R9 視需要一起形成含1個氧原子之6員飽和環。
本發明亦提供藉由投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物來治療及/或預防個體之PCP之方法。此外，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物在製備用於治療及/或預防個體之PCP之藥物中之用途。
本發明提供式(Ia)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物用於治療及/或預防個體之PCP之用途： 其中取代基係如式(I)中所提供。
本發明亦提供藉由投與式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物來治療及/或預防個體之PCP之方法。此外，本發明提供式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物在製備用於治療及/或預防個體之PCP之藥物中之用途。
在實施例1中：X係H,H，及其他取代基係如式(I)中所提供。
在實施例2中：Re 係視需要在環碳上經氟或氯或在環氮上經氧單取代之吡啶基或嘧啶基，及其他取代基係如實施例1中或式(I)中所提供。
在實施例3中：Re 係4-吡啶基及其他取代基係如實施例1中或式(I)中所提供。
在實施例4中：Re 係C(O)NH2 或C(O)NH(C1 -C3 烷基)及其他取代基係如實施例1中或式(I)中所提供。
在實施例5中：R8 係C1 -C4 烷基，且R9 係甲基；及其他取代基係如實施例1、2、3或4中或式(I)中所提供。
在實施例6中：R8 係第三丁基，R9 係甲基；及其他取代基係如實施例1、2、3或4中或式(I)中所提供。
在實施例7中：R6 及R7 各自獨立地為氫或甲基及其他取代基係如實施例1、2、3、4、5或6中或式(I)中所提供。
在實施例1'中：X係H,H，及其他取代基係如式(Ia)中所提供。
在實施例2'中：Re 係視需要在環碳上經氟或氯或在環氮上經氧單取代之吡啶基或嘧啶基，及其他取代基係如實施例1'中或式(Ia)中所提供。
在實施例3'中：Re 係4-吡啶基及其他取代基係如實施例1'中或式(Ia)中所提供。
在實施例4'中：Re 係C(O)NH2 或C(O)NH(C1 -C3 烷基)及其他取代基係如實施例1'中或式(Ia)中所提供。
在實施例5'中：R8 係C1 -C4 烷基，且R9 係甲基；及其他取代基係如實施例1'、2'、3'或4'中或式(Ia)中所提供。
在實施例6'中：R8 係第三丁基，R9 係甲基；及其他取代基係如實施例1'、2'、3'或4'中或式(Ia)中所提供。
在實施例7'中：R6 及R7 各獨立地為氫或甲基及其他取代基係如實施例1'、2'、3'、4'、5'或6'中或式(Ia)中所提供。
在較佳實施例中，本發明提供式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物用於治療及/或預防個體之PCP之用途： 其係(1S ,4aR ,6aS ,7R ,8R ,10aR ,10bR ,12aR ,14R ,15R )-15-[[2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1R )-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氫-1,6a,8,10a-四甲基-4H -1,4a-丙烷-2H -菲并[1,2-c]哌喃-7-甲酸。
本發明亦提供藉由投與式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物來治療及/或預防個體之PCP之方法。此外，本發明提供式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物在製備用於治療及/或預防個體之PCP之藥物中之用途。
在其他較佳實施例中，本發明提供式(IIa)化合物(在本文中稱作SCY-078或依貝昔芬淨)或其醫藥上可接受之鹽或水合物用於治療及/或預防個體之PCP之用途： 其係(1S ,4aR ,6aS ,7R ,8R ,10aR ,10bR ,12aR ,14R ,15R )-15-[[(2R )-2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1R )-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H -1,2,4-三唑-1-基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氫-1,6a,8, 10a-四甲基-4H -1,4a-丙烷-2H-菲并[1,2-c]哌喃-7-甲酸。
本發明亦提供藉由投與式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物來治療及/或預防個體之PCP之方法。此外，本發明提供式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物製備用於治療及/或預防個體之PCP之藥物之用途。
在較佳實施例中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物之磷酸鹽係如本文所述使用或投與。
在較佳實施例中，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物之檸檬酸鹽係如本文所述使用或投與。
在較佳實施例中，式(I) 、(Ia) 、(II)及(IIa)之化合物或其醫藥上之鹽或水合物形式係經口投與。
在較佳實施例中，式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)之化合物或其醫藥上之鹽或水合物形式係經靜脈內投與。
本發明亦提供包含式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑之醫藥組合物用於治療或預防個體之PCP之用途。
本發明亦提供藉由投與包含式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑之醫藥組合物來治療及/或預防個體之PCP之方法。
本發明提供治療及/或預防PCP之方法，包括投與有效量之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物(或其醫藥上可接受之鹽或水合物)。
在上述實施例中之化合物之描述中，包括所示之取代僅至取代基提供與定義一致之安定化合物之程度。
式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)化合物及其醫藥上可接受之鹽及水合物形式具有對抗酵母及其他真菌之抗微生物(例如，抗真菌)活性，該其他真菌包括以下中之一或多者：枝頂孢屬(Acremonium )、犁頭黴屬(Absidia ) (例如，傘枝犁頭黴(Absidia corymbifera ))、鏈格孢屬(Alternaria )、麴菌屬(Aspergillus ) (例如，棒麴菌(Aspergillus clavatus )、黃麴菌(Aspergillus flavus )、煙麴菌(Aspergillus fumigatus )、溝巢麴菌(Aspergillus nidulans )、黑麴菌(Aspergillus niger )、土麴菌(Aspergillus terreus )及雜色麴菌(Aspergillus versicolor ))、雙孔孢菌屬(Bipolaris )、芽生菌(Blastomyces ) (例如，皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis ))、芽裂殖菌屬(Blastoschizomyces ) (例如，芽生裂殖菌(Blastoschizomyces capitatus ))、念珠菌(Candida ) (例如，白色念珠菌(Candida albicans )、耳念珠菌(Candida auris )、光滑念珠菌(Candida glabrata )、季氏念珠菌(Candida guilliermondii )、乳酒念珠菌(Candida kefyr )、克柔念珠菌(Candida krusei )、葡萄牙念珠菌(Candida lusitaniae )、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis )、偽熱帶念珠菌(Candida pseudotropicalis )、類星形念珠菌(Candida stellatoidea )、熱帶念珠菌(Candida tropicalis )、產脘念珠菌(Candida utilis )、解脂念珠菌(Candida lipolytica )、法氏念珠菌(Candida famata )及褶皺念珠菌(Candida rugosa ))、分枝孢子菌屬(Cladosporium ) (例如，卡氏枝孢黴菌(Cladosporium carrionii )及毛樣枝孢菌(Cladosporium trichloides ))、球孢菌屬(Coccidioides ) (例如，粗球孢子菌(Coccidioides immitis ))、隱球菌屬(Cryptococcus ) (例如，新生隱球菌(Cryptococcus neoformans ))、彎孢菌屬(Curvularia )、小克銀漢黴屬(Cunninghamella ) (例如，雅致小克銀漢黴(Cunninghamella elegans ))、皮癬菌屬(Dermatophyte )、外瓶黴菌屬(Exophiala ) (例如，皮炎外瓶黴(Exophiala dermatitidis )及棘狀外瓶黴(Exophiala spinifera ))、表皮癬菌屬(Epidermophyton ) (例如，狀表皮癬菌(Epidermophyton floccosum ))、著色真菌屬(Fonsecaea ) (例如，裴氏著色真菌(Fonsecaea pedrosoi ))、鐮刀菌屬(Fusarium ) (例如，腐皮鐮刀菌(Fusarium solani ))、地黴屬(Geotrichum ) (例如，白地黴(Geotrichum candidum )及棒地黴(Geotrichum clavatum ))、組織漿菌屬(Histoplasma ) (例如，莢膜組織漿菌莢膜變種(Histoplasma capsulatum var. capsulatum ))、馬拉色黴菌屬(Malassezia ) (例如，糠秕馬拉色菌(Malassezia furfur ))、小孢子菌屬(Microsporum ) (例如，犬小孢子菌(Microsporum canis )及石膏樣小孢子菌(Microsporum gypseum ))、毛黴菌屬(Mucor )、副球孢子菌屬(Paracoccidioides ) (例如，巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis ))、青黴菌屬(Penicillium ) (例如，瑪律尼菲青黴菌(Penicillium marneffei ))、瓶黴菌屬(Phialophora )、皮屑芽胞菌(Pityrosporum ovale )、肺囊蟲(例如，傑氏肺囊蟲)、假性黴樣菌屬(Pseudallescheria ) (例如，波氏假性黴樣菌(Pseudallescheria boydii ))、根黴菌屬(Rhizopus ) (例如，小芽孢酒麴菌變種根足菌(Rhizopus microsporus var. rhizopodiformis )及米根黴(Rhizopus oryzae ))、酵母屬(Saccharomyces ) (例如，釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae ))、賽多孢子菌屬(Scedosporium ) (例如，頂端賽多孢子菌(Scedosporium apiosperum ))、帚黴屬(Scopulariopsis )、孢子絲菌屬(Sporothrix )(例如，申克氏孢子絲菌(Sporothrix schenckii ))、木黴屬(Trichoderma )、髮癬菌屬(Trichophyton ) (例如，鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes )及紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum ))及毛芽胞菌屬(Trichosporon ) (例如，阿氏毛芽胞菌(Trichosporon asahii )、白吉利毛芽胞菌(Trichosporon beigelii )及皮狀毛芽胞菌(Trichosporon cutaneum ))。
式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)化合物及其醫藥上可接受之鹽及水合物形式可根據美國專利案第8,188,085號中揭示之合成方法製備，該專利之內容以全文引用之方式併入本文。
如本文所用，術語「烷基」係指具有在指定範圍內之碳原子數之任何直鏈或分支鏈烷基。因此，例如，「C1-6 烷基」(或「C1 -C6 烷基」)係指己基烷基及戊基烷基異構體以及正-、異-、第二-及第三丁基、正-及異-丙基、乙基及甲基全部。又如，「C1-4 烷基」係指正-、異-、第二-及第三丁基、正-及異丙基、乙基及甲基。
術語「環烷基」係指具有在指定範圍內之碳原子數之烷烴之任何環。因此，例如，「C3-4 環烷基」(或「C3 -C4 環烷基」)係指環丙基及環丁基。
如本文所用，術語「環烷基-烷基」(或等效地「烷基-環烷基」)係指包括如上所述之烷基部分且亦包括如上所述之環烷基部分之體系。與「環烷基-烷基」(或「烷基-環烷基」)之連接可經由環烷基或烷基部分。在「環烷基-烷基」體系中指定之指定碳原子數係指烷基及環烷基部分中之碳原子總數。C4 -C5 環烷基-烷基之實例包括但不限於甲基環丙基、二甲基環丙基、甲基環丁基、乙基環丙基、環丙基甲基、環丙基乙基及環丁基甲基。
術語「鹵素」(或「鹵基」)係指氟、氯、溴及碘(或者稱為氟基、氯基、溴基及碘基)。
如本文所用，術語「或」表示在適當情況下可組合之替代方案。
除非有相反明確說明，否則本文引用之所有範圍係包括性。例如，描述為含有「1至4個雜原子」之雜環係指該環可含有1、2、3或4個雜原子。亦應理解，本文引用之任何範圍包括該範圍內之所有子範圍在其範圍內。因此，例如，描述為含有「1至4個雜原子」之雜環意欲包括含有2至4個雜原子、3或4個雜原子、1至3個雜原子、2或3個雜原子、1或2個雜原子、1個雜原子、2個雜原子之雜環作為其態樣，依此類推。
本文所定義之各種環烷基及雜環/雜芳基環及環體系中之任何一者均可連接至化合物之其餘部分之任何環原子(即，任何碳原子或任何雜原子)處，條件為產生安定化合物。合適之5或6員雜芳族環包括但不限於吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基及三唑基。
「安定」化合物係以下之化合物：其可經製備及分離且其結構及性質在足以使該化合物用於本文所述目的(例如對個體之治療或預防性投與)之時間內保持不變或可以使其基本保持不變。提及化合物亦包括化合物之安定錯合物，例如安定水合物。
由於選擇取代基及取代基模式，某些式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)化合物可具有不對稱中心且可以立體異構體之混合物或單個非對映異構體之形式，或對映異構體之形式出現。除非另有說明，否則此等化合物(及其醫藥上可接受之鹽及水合物形式)之所有異構形式(無論係分離形式亦係混合物形式)均在本發明之範圍內。所述之化合物 (及其醫藥上可接受之鹽及水合物形式)之互變異構形式亦包括在本發明之範圍內。
當任何變量在任何成分或式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)中多次出現時，其在每次出現時之定義獨立於在其他每次出現時之定義。另外，僅當取代基及/或變量之組合產生安定化合物時，才允許該等組合。
術語「經取代之」包括經命名之取代基單取代及多取代，其取代程度係此類單取代及多取代(包括在同一位點之多取代)係化學上允許。除非有相反之明確說明，否則在環(例如芳基、環烷基、雜芳基或雜環基)中之任何原子上均允許經命名之取代基取代，條件係該環取代係化學上允許並產生安定化合物。
在本文中使用由波浪線終止之鍵表示取代基或部分結構之連接點。以下實例說明此用法：
式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)化合物及其醫藥上可接受之鹽及水合物形式亦可用於準備及執行抗真菌化合物之篩選分析。例如，該等化合物可用於分離突變體，其係用於識別其他抗真菌化合物之極佳篩選工具。
式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)化合物可適當地以「醫藥上可接受之鹽」或水合物之形式投與。然而，其他鹽可用於製備化合物或其醫藥上可接受之鹽。例如，當化合物含有鹼性胺基時，可方便地將其分離為三氟乙酸鹽(例如，在HPLC純化之後)。三氟乙酸鹽至其他鹽(包括醫藥上可接受之鹽)之轉化可藉由此項技術中已知之多種標準方法來完成。例如，可使用適當之離子交換樹脂來產生所需鹽。或者，三氟乙酸鹽至母體游離胺之轉化可藉由此項技術中已知之標準方法(例如，用適當之無機鹼例如NaHCO3 中和)來完成。隨後，其他所需胺鹽可以習知方式藉由使游離鹼與合適之有機或無機酸反應製備。代表性醫藥上可接受之四級銨鹽包括以下：鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、富馬酸鹽、馬尿酸鹽、馬來酸鹽、葡萄糖酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、葡糖醛酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、油酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、苯磺酸鹽、辛酸鹽、羥基乙磺酸鹽(isethionate)、龍膽酸鹽、丙二酸鹽、萘磺酸鹽、乙二磺酸鹽、棕櫚酸鹽、昔萘酸鹽(xinafoate)、萘甲磺酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、草酸戊酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、十一碳烯酸鹽及樟腦磺酸鹽。許多式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)化合物帶有酸性羧酸部分，在該情況下，其合適醫藥上可接受之鹽可包括鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；與合適之有機配位體形成之鹽，例如四級銨鹽。
本發明在其範圍內包括式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)之前藥之用途。一般而言，該等前藥將係化合物之官能衍生物，其在活體內易於轉化為所需化合物。因此，在本發明之治療方法中，術語「投與」應涵蓋用具體揭示之化合物或在向患者投與後活體內轉化成指定化合物之化合物所描述之各種病症之治療。選擇及製備合適之前藥衍生物之習知程序描述於例如「Design of Prodrugs」，H. Bundgaard編輯，Elsevier，1985，其以全文引用之方式併入本文。式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)化合物之代謝物包括將化合物引入生物環境後產生之活性物質。
術語「投與(administration)」及其變型(例如，「投與(administering)」化合物)意指向需要治療之個體提供化合物(視需要以其鹽或水合物之形式)或化合物之前藥。當式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或其水合物或前藥與第二活性劑(例如，可用於治療真菌及/或細菌感染之其他抗真菌及/或抗菌劑)組合提供時，「投與」及其變型各應理解為包括化合物(或其鹽、水合物或前藥)及其他活性劑之同時及相繼提供。
如本文所用，術語「組合物」意欲涵蓋包含指定成分之產品，以及直接或間接地組合指定成分而產生之任何產品。
「醫藥上可接受」意指醫藥組合物之成分必須彼此相容且對其接受者無害。
如本文所用，術語「個體」(在本文中或者稱為「患者」)係指已成為治療、觀測或實驗對象之動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類。
如本文所用，術語「有效量」意指引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫生尋求之在組織、系統、動物或人類中之生物學或醫學反應之活性成分或藥劑之量。在一個實施例中，「有效量」可為減輕所治療疾病或病症之症狀之治療有效量。在另一個實施例中，「有效量」可為用於預防所預防之疾病或病症之症狀或用於減少發生可能性之預防有效量。該術語亦可係指足以抑制(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶並由此引發所尋求之反應之恩夫芬凈衍生物之抑制有效量。
提及「治療」及其變型一般係指在投與後導致一種或多種與真菌感染有關之體征或症狀消退或改善，或導致根除引起感染之真菌，或此等後果之任何組合之治療。
為治療及/或預防PCP之目的，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物(視需要以鹽或水合物之形式)可以與藥物結合使用之習知方式投與。
為治療及/或預防PCP之目的，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物(視需要以鹽或水合物之形式)可以個別治療劑單獨投與或與一種或多種其他抗微生物劑(相繼或同時)以治療劑之組合投與。
為治療及/或預防PCP之目的，式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物(視需要以鹽或水合物之形式)可以與基於所選之投與途徑及標準藥物實務選擇之藥物載劑一起投與。
例如，式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)化合物及其醫藥上之鹽及水合物形式可藉由以下一種或多種途徑投與：經口、非經腸(包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、病變內注射或輸注技術)、藉由吸入(例如鼻腔或口腔吸入噴霧劑，來自定量吸入器之氣霧劑及乾粉吸入器)、藉由霧化器、經眼、經局部、經透皮或經直腸，以包含有效量之化合物及習知無毒醫藥上可接受之載劑、佐劑及媒劑之醫藥組合物之單位劑量形式。適用於經口投與之液體製劑(例如懸浮液、糖漿、酏劑等)可根據此項技術中已知之技術來製備且可使用常用介質例如水、二醇、油、醇等。適用於經口投與之固體製劑(例如粉劑、丸劑、膠囊及錠劑)可根據此項技術中已知之技術來製備且可使用諸如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等固體賦形劑。非經腸組合物可根據此項技術中已知之技術製備且通常使用無菌水作為載劑及視需要其他成分例如助溶劑。可注射溶液可根據此項技術中已知之方法製備，其中載劑包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或包含鹽水及葡萄糖之混合物之溶液。
適用於製備醫藥組合物之方法及適用於該等組合物之成分之進一步描述提供於Remington’s Pharmaceutical Sciences，第20版，由A. R. Gennaro編輯，Mack Publishing Co.，2000年。
式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)化合物及其醫藥上可接受之鹽及水合物形式可例如以例如0.001至1000 mg/kg哺乳動物(例如人類)體重/天之劑量範圍以單一劑量或分劑量經口或靜脈內投與。劑量範圍之實例係以單一劑量或分劑量經口或靜脈內0.01至500 mg/kg體重/天。劑量範圍之另一個實例係以單一劑量或分劑量經口或靜脈內0.1至50 mg/kg體重/天。對於經口投與，組合物可以包含例如1.0至1000毫克活性成分，特別係1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750及1000毫克活性成分之錠劑或膠囊之形式提供，用於對待治療患者之劑量進行症狀調節。對於任何特定患者而言，具體劑量水平及給藥頻率可改變且將取決於多種因素，包括所用具體化合物之活性、該化合物之代謝安定性及作用時間長、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投與方式及時間、排泄率、藥物組合、特定病症之嚴重程度及接受治療之宿主。例如，在實施例中，將式(IIa)化合物之醫藥上可接受之鹽投與給個體以提供總日劑量150至1500 mg式(IIa)化合物。在某些實施例中，投與150 mg每日總劑量，或250 mg每日總劑量，或500 mg每日總劑量，或750 mg每日總劑量，或1000 mg每日總劑量，或1500 mg每日總劑量之式(IIa)化合物；每日總劑量可每天一次投與或其亦可以分為BID(每天兩次)給藥或TID(每天三次)給藥或亦可較不頻繁(例如每週3次、每週兩次或每週一次)投與，特別係用於治療及/或預防PCP。在實施例中，將式(IIa)化合物之醫藥上可接受之鹽QD(每天一次)或BID投與以提供150至750 mg，或提供250至750 mg，或提供250至1000 mg式(IIa)化合物/天。
在較佳實施例中，對於治療個體之肺囊蟲屬肺炎，式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物係經口投與且提供每日總劑量250 mg至1000 mg化合物。在較佳實施例中，對於治療個體之肺囊蟲屬肺炎，式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物係投與2至6週。
在較佳實施例中，對於預防個體之肺囊蟲屬肺炎，式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物係經口投與且提供提供每日總劑量150 mg至750 mg化合物。在較佳實施例中，對於預防個體之肺囊蟲屬肺炎，式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物係投與4週或更長時間。
化合物抗肺囊蟲屬之抗真菌活性可藉由此項技術中已知之各種分析，例如藉由小鼠中之鼠肺囊蟲(Pneumocystis murina )肺炎之預防或治療模型來證實。化合物之活性通常藉由測量存活率及肺真菌負荷來評估，如藉由肺中之肺囊蟲之胞囊(亦稱子囊)及營養體(亦稱核)形式之定量評估所指示。肺囊蟲屬無法在活體外培養足夠長時間以進行活體外抗真菌評估，及肺囊蟲感染之鼠模型被認為最佳替代。肺囊蟲屬根據其感染之哺乳動物具有物種特異性。傑氏肺囊蟲(造成人類感染之物種)不能有效感染小鼠。鼠肺囊蟲係特異性針對小鼠之物種。PCP鼠模型之免疫及生理病理學考量被認為適用於人類感染。
本發明提供治療個體之肺囊蟲屬肺炎之方法，包括向該個體投與三萜類抗真菌劑。在實施例中，三萜類抗真菌劑係依貝昔芬淨。在實施例中，肺囊蟲物種係傑氏肺囊蟲。在實施例中，依貝昔芬淨係經口投與。在實施例中，營養體負荷及胞囊負荷均減少。
本發明進一步提供預防個體之肺囊蟲屬肺炎之方法，包括向該個體投與三萜類抗真菌劑。在實施例中，三萜類抗真菌劑係依貝昔芬淨。在實施例中，肺囊蟲物種係傑氏肺囊蟲。在實施例中，依貝昔芬淨係經口投與。在實施例中，營養體負荷及胞囊負荷均減少。實例
以下實例僅用於說明本發明及其實務。實例不應解釋為對本發明範圍或精神之限制。實例 1 SCY-078 在預防 PCP 之小鼠模型中效應之評估。
此研究之目的為使用標準護理TMP-SMX作為比較物，評估經口投與之SCY-078 (依貝昔芬淨)在預防PCP中之功效。材料及方法
化合物製備 ：SCY-078(依貝昔芬淨)係在0.5%甲基纖維素中進行製備，以供經口投與。針對鹽及水之含量考慮此批次之校正因數1.37。基於平均小鼠體重20 g，高劑量組之小鼠接受0.6 mg SCY-078 BID，中劑量組接受0.3 mg SCY-078 BID，及低劑量組接受0.15 mg SCY-078 BID。
研究設計 ( 組 ) ：研究組如下。
組 藥物方案 劑量 時程 表 小鼠 數
1 僅皮質類固醇免疫抑制(C/S) /媒劑 (非處理對照) --- 10
2 C/S + SCY-078高劑量 30 mg/kg/BID (6週) 10
3 C/S + SCY-078 中劑量 15 mg/kg/BID (6週) 10
4 C/S + SCY-078低劑量 7.5 mg/kg/BID (6週) 10
5 C/S + TMP/SMX 50/250 mg/kg/3x/週 10
總小鼠數 50
鼠肺囊蟲預防研究方法 ：藉由以2 x 106 /50 μl鼻內接種來自液氮儲存庫之鼠肺囊蟲生物體來感染C3H/HeN小鼠(Charles River)。接種前，將鼠肺囊蟲在補充有小牛血清及抗生素之RPMI 1640培養基中預培養過夜，以消除任何細菌污染。藉由向酸化飲用水(鹽酸為1 ml/L)中以4 mg/L添加地塞米松來抑制小鼠之免疫系統。酸化係用於防止繼發性微生物感染。將小鼠分為陰性(未處理)對照組(對照類固醇——C/S)、陽性對照組(曲美普林/磺胺甲噁唑——TMP/SMX)及治療組。以指定劑量經口投與(po) SCY-078 BID。小鼠在接種之同時開始預防方案。免疫抑制及治療繼續持續整個6週研究。在該時間結束時，將小鼠用二氧化碳安樂死，並藉由勻漿處理肺以進行分析。用不同稀釋度之肺勻漿製備載玻片，並用Diff-Quik染色以定量總核(營養體形式)，並用甲酚紫染色以定量子囊(胞囊形式)。
計算 ：功效係基於藉由顯微鏡評估確定之治療組與陰性對照組之間之生物體負荷之減少。對每個肺之核計數及子囊計數進行對數轉換，並藉由方差分析(ANOVA)確定統計分析；使用GraphPad Prism，藉由用於多重比較之Student-Newman-Keuls t檢驗比較各個組。在P值≤0.05時，接受統計顯著性。結果
圖1顯示治療6週後之log10 平均核計數及子囊計數。C/S係指經媒劑處理之陰性對照。TMP/SMX係指曲美普林/磺胺甲噁唑。括號表示治療組與C/S組之間之統計顯著差異。#表示治療組與TMP/SMX之間無統計顯著差異。在P值≤0.05時，接受顯著性。
如圖1所示，當與未處理之對照相比時，預防性投與SCY-078導致核計數及子囊計數均在統計上顯著降低。存在良好劑量反應相關性。最高SCY-078劑量之功效與金標準TMP/SMX相當。
下表說明按治療組及按週劃分之存活百分率，*表示治療組與C/S組之間之統計顯著差異。儘管此模型通常不與高死亡率相關聯，但如表所示，SCY-078劑量方案顯示存活率優於未處理之對照且與TMP/SMX相當。
治療組 在以下時間之存活百分率
第 7 天 第 14 天 第 21 天 第 28 天 第 35 天 第 42 天
對照/類固醇 (C/S) 100 90 90 90 80 60
SCY-078 30 mg/kg BID 100 100 100 100 100 100*
SCY-078 15 mg/kg BID 100 90 90 80 80 80
SCY-078 7.5 mg/kg BID 100 90 90 90 90 90
TMP/SMX 100 90 90 90 90 90
結論
在此鼠肺囊蟲肺炎之小鼠預防模型中，所有3種劑量下之SCY-078均表現出色。
與經媒劑處理之陰性對照組(C/S)相比，所有3種劑量下之SCY-078均顯著減少核及子囊負荷。
30 mg/kg之SCY-078在減輕子囊負荷方面之表現與治療肺囊蟲肺炎之金標準TMP/SMX等效。
與經媒劑處理之陰性對照組相比，30 mg/kg之SCY-078顯示明顯存活改善。
在此PCP預防模型中，SCY-078顯示強效對抗鼠肺囊蟲之子囊及營養體形式之抗真菌活性。
SCY-078代表治療人類肺囊蟲肺炎之可行潛在預防候選者。實例 2 SCY-078 在治療 PCP( 早期反應 ) 之小鼠模型中之效應之評估。
此研究之目的欲評定經口投與之SCY-078在治療PCP中之功效，重點在於使用標準護理TMP/SMX作為比較物之早期反應時間點(第7、14及21天)。方法
化合物製備 ：SCY-078(依貝昔芬淨)係在0.5%甲基纖維素中製備，以供經口投與。針對鹽及水之含量考慮校正因數1.37。基於平均小鼠體重20 g，高劑量組中之小鼠接受0.3 mg依貝昔芬淨BID及低劑量組中之小鼠接受0.1 mg依貝昔芬淨BID。
研究設計 ( 組 ) ：研究組如下。
組 藥物 劑量 治療天數 動物 數
1 陰性對照 --- 7 10
2 " --- 14 10
3 " --- 21 10
4 SCY-078 30 mg/kg/BID 7 10
5 " " 14 10
6 " " 21 10
7 SCY-078 15 mg/kg/BID 7 10
8 " " 14 10
9 " " 21 10
10 TMP/SMX 50/250 mg/kg/d 7 10
11 " " 14 10
12 " " 21 10
鼠肺囊蟲治療研究方法 ：使從Charles River訂購之C3H/HeN小鼠經由暴露於猛爆性鼠肺囊蟲感染之小鼠(種子小鼠)，而感染鼠肺囊蟲肺炎。藉由向飲用水中以4 mg/L添加地塞米松免疫抑制此等小鼠。亦向飲用水中以1 mg/L添加硫酸進行消毒。將種子小鼠在籠中迴轉2週及隨後取出。小鼠發展為中等感染程度(約5週)後，將其等分為陰性對照組(類固醇對照)、陽性對照組(TMP/SMX)及治療組。藉由經口強飼法(PO)基於mg/kg/天投與待測藥物長達3週。在治療結束時，藉由二氧化碳對小鼠進行安樂死，並對肺進行處理以用於分析。從不同稀釋度之肺勻漿製備載玻片，並用Diff-Quik染色以定量核(所有生命週期階段)，並用甲酚紫染色以定量子囊。
計算 ：功效係基於藉由顯微鏡評估確定之治療組與陰性對照組之間之生物體負荷之減少。對每個肺之核計數及子囊計數進行對數轉換，並藉由方差分析(ANOVA)確定統計分析；使用GraphPad Prism，藉由用於多重比較之Student-Newman-Keuls t檢驗比較各個組。在P值≤0.05時，接受統計顯著性。結果
圖2顯示治療7、14及21天後之log10 平均核計數及子囊計數。C/S係指經媒劑處理之陰性對照。TMP/SMX係指曲美普林/磺胺甲噁唑。括號表示治療組與C/S組之間之統計顯著差異。#表示治療組與TMP/SMX之間無統計顯著差異。在P值≤0.05時，接受顯著性。
如圖2所示，在第14天及第21天評估時，兩種劑量之SCY-078與經媒劑處理之陰性對照組(C/S)相比，均顯著降低子囊負荷，與治療肺囊蟲肺炎之金標準TMP/SMX相比，程度相近。兩種劑量之SCY-078在第7天減少子囊負荷方面之統計顯著性比金標準TMP/SMX表現更號。在第14天及第21天評估時，與經媒劑處理之陰性對照組(C/S)相比，兩種劑量之SCY-078均顯著降低核負荷。當與未處理之對照相比時，該抗核負荷之效應幅度顯著，但低於用TMP/SMX對照所觀測者。在所有組中觀測到存活率為90%至100%，沒有明顯差異。結論
在第7天，兩種劑量之SCY-078在減少子囊負荷方面之表現均明顯優於治療肺囊蟲肺炎之金標準TMP/SMX。
在第14天及第21天，與經媒劑處理之陰性對照組(C/S)相比，兩種劑量之SCY-078均顯著降低核負荷及子囊負荷。
在此PCP治療模型中，SCY-078顯示強效對抗鼠肺囊蟲之胞囊及營養體形式之抗真菌活性。
SCY-078係人類肺囊蟲肺炎之可行潛在治療選項。
由於在兩個SCY-078組之間未觀測到劑量反應，因此准許使用較低劑量及更長之隨訪持續時間之研究。實例 3 SCY-078 在治療 PCP 之小鼠模型中之效應之評估。
本研究之目的欲使用標準護理TMP-SMX作為比較物，評定經口投與之SCY-078在治療PCP中之功效。方法
化合物製備 ：SCY-078(依貝昔芬淨)係在0.5%甲基纖維素中進行製備，以供經口投與。針對鹽及水之含量考慮校正因數1.37。基於平均小鼠體重20 g，高劑量組之小鼠接受0.3 mg依貝昔芬淨BID及低劑量組之小鼠接受0.1 mg BID。
研究設計 ( 組 ) ：研究組如下。
組 藥物 劑量 治療天數 動物數
1 陰性對照 --- 21 10
2 依貝昔芬淨 15 mg/kg/BID 28 10
3 " " 35 10
4 " " 42 10
5 依貝昔芬淨 10 mg/kg/BID 28 10
6 " " 35 10
7 " " 42 10
8 依貝昔芬淨 5 mg/kg/BID 28 10
9 " " 35 10
10 " " 42 10
11 TMP/SMX 50/250 mg/kg/d 28 10
12 " " 35 10
13 " " 42 10
鼠肺囊蟲治療研究方法 ：使從Charles River訂購之Balb/c小鼠經由暴露於猛爆性鼠肺囊蟲感染之小鼠(種子小鼠)，而感染鼠肺囊蟲肺炎。藉由向飲用水中以4 mg/L添加地塞米松來免疫抑制此等小鼠。亦向飲用水中以1 mg/L添加硫酸進行消毒。將種子小鼠在籠中迴轉2週及隨後取出。小鼠發展為中等感染程度(約5週)後，將其等分為陰性對照組(類固醇對照)、陽性對照組(TMP/SMX)及治療組。藉由經口強飼法(PO)基於mg/kg/BID投與待測藥物長達6週。在治療結束時，藉由二氧化碳對小鼠進行安樂死，並對肺進行處理以供分析。用不同稀釋度之肺勻漿製備載玻片，並用Diff-QuikTM 染色以定量核(所有生命週期階段)，並用甲酚紫染色以定量子囊。
計算 ：功效係基於藉由顯微鏡評估確定之治療組與陰性對照組之間之生物體負荷之減少。對每個肺之核計數及子囊計數進行對數轉換，並藉由方差分析(ANOVA)確定統計分析；使用GraphPad Prism，藉由用於多重比較之Student-Newman-Keuls t檢驗比較各個組。在P值≤0.05時，接受統計顯著性。結果
圖3顯示治療28、35及42天後之log10 平均核計數及子囊計數。C/S係指經媒劑處理之陰性對照。TMP/SMX係指曲美普林/磺胺甲噁唑。括號表示治療組與C/S組之間之統計顯著差異。*表示治療組與TMP/SMX之間無統計顯著差異。在P值≤0.05時，接受顯著性。
如圖3所示，在所有3個時間點，與經媒劑處理之陰性對照組(C/S)相比，所有劑量之SCY-078均顯著減少核負荷及子囊負荷。
所有SCY-078及TMP/SMX治療組在28、35及42天時之存活率在90%至100%之間，觀測到存活率無統計差異。結論
在所有3個時間點，與經媒劑處理之陰性對照組(C/S)相比，所有劑量之SCY-078均顯著降低核負荷及子囊負荷。
在第42天，所有劑量之SCY-078在減輕子囊負荷方面均與陽性對照(TMP/SMX)等效。在第28天及第35天，15及10 mg/kg組在減少子囊負荷方面與陽性對照等效。
在第28及35天，在15及10 mg/kg組中未觀測到子囊。然而，在第42天，在所有3個劑量組中均觀測到一些子囊。
在任何時間點，活性治療組之間之存活率均無統計學差異。
在此PCP治療模型中，SCY-078顯示強效對抗鼠肺囊蟲之胞囊及營養體形式之抗真菌活性。
SCY-078係人類肺囊蟲肺炎之可行潛在治療選項。
雖然已經參照本發明之較佳實施例具體示出及描述本發明，但熟習此項技術者根據本揭示內容應理解，可在不脫離由隨附申請專利範圍涵蓋之本發明之範圍之情況下對本發明之形式及細節進行各種改變。
圖1係6週研究後之log10 平均核計數及子囊計數之圖，顯示當與未處理之對照相比時，預防性投與SCY-078導致核計數及子囊計數之統計上顯著減少。
圖2係與未處理之對照及TMP/SMX相比時，用SCY-078處理7、14及21天後之log10 平均核計數及子囊計數之圖。
圖3係與未處理之對照及TMP/SMX相比時，用SCY-078處理28、35及42天後之log10 平均核計數及子囊計數之圖。

Claims (16)

  1. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物之用途，其係用以製備用於治療個體之肺囊蟲肺炎之藥物，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物係式(II)化合物： 其係(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氫-1,6a,8,10a-四甲基-4H-1,4a-丙烷-2H-菲并(phenanthro)[1,2-c]哌喃-7-甲酸，或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
  2. 如請求項1之用途，其中該肺囊蟲肺炎係由傑氏肺囊蟲(Pneumocystis jirovecii)引起。
  3. 如請求項2之用途，其中傑氏肺囊蟲之胞囊(cyst)負荷及營養體負荷減少。
  4. 如請求項1、2及3中任一項之用途，其中該藥物係經口投與。
  5. 如請求項1、2及3中任一項之用途，其中該藥物係經靜脈內投與。
  6. 如請求項1、2及3中任一項之用途，其中該個體係人類。
  7. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物之用途，其係用以製備用於治療人類之傑氏肺囊蟲肺炎之藥物，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物係式(IIa)化合物： 其係(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氫-1,6a,8,10a-四甲基-4H-1,4a-丙烷-2H-菲并[1,2-c]哌喃-7-甲酸，或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
  8. 如請求項7之用途，其中傑氏肺囊蟲之胞囊負荷及營養體負荷減少。
  9. 如請求項7及8中任一項之用途，其中該藥物係經口投與。
  10. 如請求項7及8中任一項之用途，其中該藥物係經靜脈內投與。
  11. 如請求項7及8中任一項之用途，其中該藥物包含該式(IIa)化合物之檸檬酸鹽。
  12. 如請求項7及8中任一項之用途，其中該藥物係以錠劑經口投與。
  13. 如請求項7之用途，其中該藥物係經口投與且提供每日總劑量250mg至1000mg該化合物。
  14. 如請求項7之用途，其中該藥物係投與2至6週。
  15. 一種化合物之醫藥上可接受之鹽之用途，其係用以製備用於治療人類之傑氏肺囊蟲肺炎之藥物，其中該化合物之醫藥上可接受之鹽係式(IIa)化合物之醫藥上可接受之鹽： 其係(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氫-1,6a,8,10a-四甲基-4H-1,4a-丙烷-2H-菲并[1,2-c]哌喃-7-甲酸。
  16. 如請求項15之用途，其中該藥物包含該式(IIa)化合物之檸檬酸鹽。
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