UA106972C2 - Спосіб синтезу діарилпіримідинового ненуклеозидного інгібітора зворотної транскриптази - Google Patents
Спосіб синтезу діарилпіримідинового ненуклеозидного інгібітора зворотної транскриптази Download PDFInfo
- Publication number
- UA106972C2 UA106972C2 UAA201108835A UAA201108835A UA106972C2 UA 106972 C2 UA106972 C2 UA 106972C2 UA A201108835 A UAA201108835 A UA A201108835A UA A201108835 A UAA201108835 A UA A201108835A UA 106972 C2 UA106972 C2 UA 106972C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- formula
- synthesis
- diarylpyrimidine
- etravirine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 25
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 title abstract 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 55
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 abstract description 20
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 abstract description 6
- WFYGXOWFEIOHCZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1O WFYGXOWFEIOHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DPVIABCMTHHTGB-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 DPVIABCMTHHTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTDGLZSKNFJBER-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanophenyl)guanidine Chemical compound NC(=N)NC1=CC=C(C#N)C=C1 BTDGLZSKNFJBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 4-(4-bromo-4,6-dichloropyrimidin-2-ylamino)benzonitrile Chemical compound 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- AQSQFWLMFCKKMG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutylurea Chemical compound CCCCNC(=O)NCCCC AQSQFWLMFCKKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical class NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical class OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 4,6-dihydroxypyrimidine Chemical compound OC1=CC(O)=NC=N1 DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJFLUKUOXWTIBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-hydroxy-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl)amino]benzonitrile Chemical compound OC1=CC(O)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 HJFLUKUOXWTIBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010959 commercial synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical group [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується простого і рентабельного способу синтезу діарилпіримідинового ненуклеозидного інгібітора зворотної транскриптази, такого як етравірин. Типово етравірин синтезують з використанням 2,4,6-трихлорпіримідину і 3,5-диметил-4-гідроксибензонітрилу.Крім того, розкриваються прості способи конденсації 4-амінобензонітрилу зі сполукою формули (V), тобто 4-[(2,6-дихлор)-4-піримідинілокси]-3,5-диметилбензонітрилом.
Description
Другий спосіб синтезу сполуки формули (Ії) показує, що 4-гуанідинобензонітрил циклізують з діетилмалонатом за допомогою етоксиду натрію, і отримують 4-(4,6-дигідроксипіримідин-2- іламіно)бензонітрил, який після обробки РОСіз дає відповідну дихлорпохідну. Подальше бромування бромом у присутності бікарбонату натрію у водному метанолі дає 4-(4-бром-4,6-дихлорпіримідин-2- іламіно)бензонітрил, який після конденсації з натрієвою сіллю ціано-2,б-диметилфеноляту у присутності М-метилпіролідону та діоксану дає проміжну сполуку формули (Ії) (схема - 2).
Схема 2 м ще см о ог! Має: в з н-к о о но М Мн з нм кН М: СІ М мн ти цу
Мн : дм он сі
В ге, мансо, см
М М
ЦІ Ії см н.с сн,
О ма" . -- (Ж -- '(' :т'С-; хх о м мн сі М чн щу ще
Вт й Вг ай
Сі сі (1)
Проте вищезгадана процедура синтезу диарилпіримідинових ММКТІ страждає від недоліку, яким є дуже повільна конверсія сполуки формули ІІ в кінцеву сполуку. Взаємодія сполуки формули (І) з аміаком навіть в киплячому діоксані вимагає чотири доби для завершення, і отриманий вихід не є дуже задовільним.
Нещодавно Ое КосК еї а. у 05 2008/0194602 повідомили, що похідні диарилпіримідиноксиду мають інгібувальні властивості на реплікацію ВІЛ. Похідні диарилпіримідиноксиду отримують з відповідних похідних диарилпіримідину формули ПШ за допомогою М-окислення третинного азоту піримідинового циклу. см СМ СМ см о. М. МН о. М. АМН й й
М М.
ВІ в о
МН, Мн, (ПІ)
Є різні способи, описані для синтезу похідних диарилпіримідину формули ЇЇ, які наведені на схемі - 3.
Схема З м М се се яз ко 3 2 о і й о чи з ю вича см дк о Мер
Мн, Її, сн в: г т т (М) о мн,
Мн; Наіюдепайог р у
Я 1, см Й сн м. який З 2 НО и К "СС -- - РО яЗ к? в! ря см |в) й Кз ні ві -м см он чн, ув: щ нн, в
Мн, (ПО)
Наіодепаїййоп - Галогенування
Одним з найбільш прийнятних способів, описаних для синтезу похідних диарилпіримідину формули І, є галогенування сполуки формули (ІМ). Також повідомляється, що сполуку (ІМ) отримують з 4-амінобензонітрилу і ціанаміду. Таку взаємодію проводять у воді у присутності сильної кислоти, і отримують 4-ціанофенілгуанідин, який потім вводять у взаємодію з алкілмалоновим ефіром у присутності сильної основи і при підвищеній температурі. Потім отриманий 4,6-дигідроксипіримідин обробляють галогенуючим агентом. Потім похідну піримідину вводять у взаємодію з 4-заміщеним бензонітрилом і потім додатково з аміаком, і отримують проміжні сполуки формули (ІМ).
Хоча спосіб, розкритий в даному випадку, відноситься до синтезу М-оксидних похідних, а не конкретно етравірину, цей спосіб можна використати для синтезу етравірину. Проте вказаний спосіб також страждає від такого обмеження, як використання в ньому ціанаміду, який є високотоксичною сполукою.
Таким чином, з описаного вище очевидно, що хоча ММКТІ, такі як етравірин, є головною опорою терапії для лікування ВіІЛ-інфекцій, проте не повідомляється про способи, які є безпечними, економічними і задовільними для комерційного синтезу таких ММКТІ. Отже, існує потреба у розробці альтернативного рентабельного і безпечного способу синтезу диарилпіримідинових ММКТІ.
Цілі винаходу
Метою даного винаходу є простий рентабельний і ефективний спосіб синтезу диарилпіримідинових ММКТІ.
Іншою метою даного винаходу є простий рентабельний і ефективний спосіб синтезу етравірину.
Ще однією метою даного винаходу є спосіб синтезу етравірину з використанням сполуки формули (М), тобто, 4-(2,6-дихлор)-4-піримідинілокси|-3,5-диметилбензонітрилу.
Ще однією метою даного винаходу є спосіб синтезу сполуки формули (МІ) 4-(б-хлор-2-(4- ціанофеніл)аміно|-4-піримідиніл|окси|-3,5-диметилбензонітрилу зі сполуки формули (М), тобто, 4-((2,6- дихлор)-4-піримідинілокси|-3,5-диметилбензонітрилу.
Розкриття винаходу
У своїх зусиллях розробити простий рентабельний спосіб синтезу етравірину автори даного винаходу виявили, що диарилпіримідинові ММАКТІ можна отримати з використанням недорогого початкового матеріалу, такого як 2,4,6-трихлорпіримідин, і похідної гідроксибензонітрилу. Потім отриману похідну піримідину обробляють відповідними похідними амінобензонітрилу, і отримують проміжні диарилпіримідини, які можна легко перетворити на диарилпіримідинові ММКТІ, які мають активність проти ВІЛ.
Автори даного винаходу розробили простий і комерційно практично здійсненний спосіб синтезу етравірину. Типовий спосіб синтезу етравірину включає стадії 1) конденсації 2,4,6-трихлорпіримідину з 3,5-диметил-4-гідроксибензонітрилом з отриманням сполуки формули (М); 2) перетворення сполуки формули (М) на сполуку формули (МІ) конденсацією з 4- амінобензонітрилом;
3) амонолізу сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (ІМ); і 4) галогенування сполуки формули (ІМ) з утворенням етравірину.
Даний винахід також відноситься до нового, простого і ефективного способу конверсії сполуки формули (М) в сполуку формули (МІ). Типово, вказаний спосіб включає конденсацію сполуки формули (М) з 4-амінобензонітрилом у відповідному розчиннику з утворенням сполуки формули (МІ).
Таким чином, даний винахід відноситься до відповідного великомасштабного виробництва простого, економічного і ефективного способу синтезу диарилпіримідинових ММКТІ.
У іншому аспекті даний винахід відноситься до практично здійсненного комерційно способу синтезу етравірину.
У ще одному аспекті даний винахід відноситься до простого способу конверсії сполуки формули (М) в сполуку формули (МІ).
Здійснення винаходу
Даний винахід відноситься до простого, економічного і практично здійсненного комерційно способу отримання диарилпіримідинових ММЕКТІ. Зокрема, даний винахід відноситься до нового способу синтезу етравірину. Типово, даний винахід відноситься до способу синтезу етравірину з використанням сполуки формули (М), тобто, 4-(2,6-дихлор)-4-піримідинілокси|-3,5- диметилбензонітрилу, і 4-амінобензонітрилу, як показано на схемі - 4.
Схема 4 сі см см см м сі Ми. ис Мох! йо. г ОА г о д. о ря - ьх 5 '- о М сі МН,
М не сн, не сн, ММР, Вазе он | о чер с
СМ сі йо (М) ач. що сю см см см д. с Наісдепайноп до о в) М, чн о мор Іо рел в:
МН, Мн,
І) (М
Вазе - Основа, ад. аттопіа - водн. аміак, НаІодепайоп - Галогенування.
У вищезгаданій процедурі 2,4,6-трихлорпіримідин вводять у взаємодію з 3З,5-диметил-4- гідроксибензонітрилом, з утворенням сполуки формули (М), в інертному розчиннику, такому як етанол,
М-метил-2-піролідон, М,М-диметилформамід, 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, тетралін, сульфолан, ацетонітрил, тощо. Взаємодію переважно здійснюють при температурах утворення флегми і, необов'язково, у присутності основи. Переважно як розчинник використовують 1,4-діоксан і в якості основи М,М-диізопропілетиламін.
Потім отриману сполуку формули (М) конденсують з 4-амінобензонітрилом з утворенням сполуки формули (МІ). Конденсація сполуки формули (М) з 4-амінобензонітрилом є найкритичнішою стадією за даним винаходом. Автори даного винаходу знайшли, що кисле середовище типово несприятливе для такої взаємодії. Коли вказану реакцію конденсації здійснюють у присутності кислотного каталізатора, такого як 1 М НС, і в інертному розчиннику, такому як диметилформамід або М-метилпіролідон, реакція не протікає так гладко, як бажано для отримання потрібних продуктів. Навіть у присутності неорганічних основ, таких як гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію, карбонат калію,
реакції не вдаються. Присутність органічних основ, таких як диетиламін, піридин, дибутилсечовина, також не призводить до ініціації реакції конденсації.
Проте автори даного винаходу несподівано виявили, що реакцію конденсації сполуки формули (М) з 4-амінобензонітрилом з утворенням сполуки формули (МІ) можна здійснити у присутності алкоксидів, таких як третинний бутоксид калію, третинний бутоксид натрію. Вказану реакцію можна здійснити у присутності інертного розчинника з використанням алкоксиду в якості основи. Переважно, як розчинник використовують М-метилпіролідон, і в якості основи використовують третинний бутоксид калію. Третинний бутоксид калію можна використати для вказаної реакції в кількості до чотирьох молярних еквівалентів. Переважно, для проведення вказаної реакції конденсації використовують два молярні еквіваленти.
Взаємодія отриманої таким чином сполуки формули (МІ) з водним аміаком в киплячому діоксані дає сполуку формули (ІМ). Несподівано виявилося, що через відсутність замісника брому в піримідиновому циклі в положенні 5 вказана взаємодія проходить до завершення за 10-12 годин замість 9б годин, як вказано у способі відомого рівня техніки. Переважно для взаємодії використовують 2595 водний розчин аміаку. Хоча реакцію здійснюють з використанням діоксану в якості розчинника і температури 120-130 "С, проте для такої взаємодії можна використати інші інертні розчинники, вказані в цьому описі раніше.
Крім того, автори даного винаходу виявили, що сполуку формули (МІ) можна очистити промиванням етилацетатом. Більшість небажаних домішок і ізомерів видаляються промиванням розчину етилацетатом. Типово обробку промиванням етилацетатом проводять при 60-70 з подальшою фільтрацією при кімнатній температурі, і отримують потрібний продукт в чистій формі.
Потім отриману сполуку (ІМ) можна легко перетворити на потрібний продукт етравірин галогенуванням його вільним галогеном, наприклад, вільним бромом, або використовуючи сполуки донори галогену. Реакцію галогенування переважно проводять у відповідному інертному розчиннику.
Переважними розчинниками є метиленхлорид або ефір.
Таким чином, даний винахід відноситься до ефективного, простого і рентабельного способу синтезу етравірину. Спосіб типово включає стадії: 1) конденсації 2,4,6-трихлорпіримідину з 3,5-диметил-4-гідроксибензонітрилом у присутності основи в інертному розчиннику з отриманням сполуки формули (М); 2) перетворення сполуки формули (М) на сполуку формули (МІ) конденсацією з 4- амінобензонітрилом з використанням алкоксиду в якості основи; 3) необов'язково, очищення сполуки формули (МІ); 4) амонолізу сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (ІМ); і 5) галогенування сполуки формули (ІМ) в інертному розчиннику з утворенням етравірину.
Таким чином, даний винахід також відноситься до способу отримання етравірину з використанням сполуки формули (М) і 4-амінобензонітрилу.
Даний винахід також відноситься до простого способу конденсації сполуки формули (М) з 4- амінобензонітрилом.
Принципи, переважні втілення і типи операцій за даним винаходом описані в описі далі. Проте не слід мати на увазі, що винахід, який передбачається для охорони, обмежується певними розкритими формами, оскільки їх слід розглядати як ілюстративні, а не обмежувальні. Варіації і зміни можуть бути здійснені фахівцями в цій області техніки без відходу від суті винаходу.
Винахід пояснюється далі за допомогою подальших пояснювальних прикладів, проте вказані приклади жодним чином не повинні розглядатися як винаходи, що обмежують обсяг.
Приклади
Приклад 1
Синтез 4-((2,6-дихлор)-4-піримідинілокси|-3,5-диметилбензонітрилу (сполука -М) 2,4,6-Трихлорпіримідин (100 г, 0,545 моль) розчиняють в 1,4-диоксані (300 мл), і при перемішуванні додають 3,5-диметил-4-гідроксибензонітрил (80,1 г, 0,545 моль). Додавання до отриманого розчину
М,М-диізопропілетиламіну (141,00 г, 1,09 моль) здійснюють впродовж 30 хвилин. Реакційну масу гріють при 70"С і перемішують впродовж 2,0 годин. Реакційну масу поступово охолоджують до 15 "С, і отриманий продукт фільтрують при 12-15 С з подальшим промиванням залишку на фільтрі 50 мл 1,4- діоксану. Нарешті, залишок на фільтрі промивають водою (200 мл), і отримують потрібний продукт.
Температура плавлення 208-210 76.
Вихід 128 г, вихід в 95 - 80905.
Приклад 2
Синтез 4-(б-хлор-2-(4-ціанофеніл)аміно|-4-піримідиніл|окси|-3,5-диметилбензонітрилу (сполука -
МІ)
Сполуку - М (100 г, 0,34 моль) розчиняють в М-метилпіролідоні (500 мл), і при перемішуванні додають 4-амінобензонітрил (40,12 г, 0,34 моль). Реакційну масу охолоджують до 0 "С. Додавання до отриманого розчину трет-бутоксиду калію (76,3 г, 0,68 моль) здійснюють порціями впродовж 1,0 години при 0-10"С. Реакційну масу поступово, впродовж 1-2 годин, приводять до кімнатної температури. Потім реакційну масу поступово додають в холодну воду (2,0 л), підтримуючи температуру реакційної маси нижче 20 "С. Реакційну масу фільтрують, і залишок на фільтрі промивають 200 мл води. Вологий залишок на фільтрі знову розводять в 1,0 л води при температурі нижче 20 "С і фільтрують. Отриманий продукт очищують з використанням етилацетату (2х300 мл) при 60-70 "С з подальшою фільтрацією при 10-15 70.
Вихід 50 г.
Приклад З
Синтез 4-((б-аміно-2-К4-ціанофеніл)аміно|-4-піримідиніл|окси|-3,5-диметилбензонітрилу (сполука -
ІМ)
До розчину сполуки - МІ (100 г, 0,266 моль) в 1,4-диоксані (100 мл) додають водний аміак (600 мл), і реакційну масу нагрівають в автоклаві до 120 "С і витримують при 120-125 "С впродовж 10-12 годин.
Реакційну масу охолоджують до 50 "С і знову нагрівають до 70-80 "С, при яких поступово додають воду (200 мл). Реакційну масу поступово охолоджують до 10 "С ії фільтрують, і отримують вологий залишок на фільтрі, який сушать, і отримують потрібний продукт.
Вихід 75 г, вихід в до - 80905.
Приклад 4
Синтез етравірину
Сполуку - ІМ (100 г, 0,28 моль) розчиняють в метиленхлориді (800 мл) і охолоджують до температури 0-5 "С. При 0-5 "С поступово додають рідкий бром (47,2 г, 0,294 моль), розчинений в 200 мл метиленхлориду. Реакційну масу перемішують при 0-5 "С впродовж 4 годин. До реакційної суміші додають холодну воду (800 мл), і доводять рН до 9-10 шляхом поступового додавання розчину гідроксиду натрію при 0- 5"С. При 0-5"С додають розчин метабісульфіту натрію, і реакційну масу перемішують при 0-10 "С впродовж 1 години, підтримуючи рН реакційної маси при 8-9. Реакційну масу фільтрують, і залишок на фільтрі промивають 200 мл води. Вологий продукт сушать при 50-60 С і перекристалізовують з ацетону.
Вихід 100 г.
Температура плавлення 252-254 76.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1479MU2009 | 2009-06-22 | ||
| PCT/IN2010/000422 WO2010150279A2 (en) | 2009-06-22 | 2010-06-18 | Process for synthesis of diarylpyrimidine non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA106972C2 true UA106972C2 (uk) | 2014-11-10 |
Family
ID=43386984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201108835A UA106972C2 (uk) | 2009-06-22 | 2010-06-18 | Спосіб синтезу діарилпіримідинового ненуклеозидного інгібітора зворотної транскриптази |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110196156A1 (uk) |
| EP (1) | EP2342186B1 (uk) |
| JP (1) | JP5406934B2 (uk) |
| AP (1) | AP2858A (uk) |
| BR (1) | BRPI1004934A2 (uk) |
| CO (1) | CO6430461A2 (uk) |
| ES (1) | ES2527103T3 (uk) |
| IL (1) | IL214862A (uk) |
| RU (1) | RU2556986C2 (uk) |
| UA (1) | UA106972C2 (uk) |
| WO (1) | WO2010150279A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA201108690B (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011017079A1 (en) | 2009-07-27 | 2011-02-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation and purification of etravirine and intermediates thereof |
| GR1007010B (el) | 2009-10-08 | 2010-10-07 | Χημικα Και Βιοφαρμακευτικα Εργαστηρια Πατρων Αε (Cbl-Patras), | Ινσουλινοειδη πεπτιδια |
| WO2012147104A1 (en) | 2011-04-26 | 2012-11-01 | Mylan Laboratories Ltd | Novel process for the preparation of etravirine |
| WO2012170647A1 (en) * | 2011-06-09 | 2012-12-13 | Assia Chemical Industriew Ltd. | Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof |
| US20130123498A1 (en) | 2011-10-19 | 2013-05-16 | Maja Sepelj MAJER | Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof |
| WO2013159286A1 (zh) * | 2012-04-24 | 2013-10-31 | 上海迪赛诺药业有限公司 | 依曲韦林及其中间体的制备方法 |
| CN103373965B (zh) * | 2012-04-24 | 2016-04-27 | 上海迪赛诺药业有限公司 | 依曲韦林及其中间体的制备方法 |
| CN102675220B (zh) * | 2012-05-28 | 2014-03-19 | 南京药石药物研发有限公司 | 一种制备依曲韦林的方法及其中间体 |
| CN104447573B (zh) * | 2014-11-27 | 2016-11-09 | 山东大学 | 一种依曲韦林的制备方法 |
| RU2728555C1 (ru) * | 2019-12-24 | 2020-07-30 | Общество с ограниченной ответственностью "Балтфарма" | Способ получения этравирина |
| CN111675661B (zh) * | 2020-06-28 | 2021-08-24 | 山东大学 | 一种含有反式双键的二芳基嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU762523C (en) | 1998-11-10 | 2004-02-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | HIV replication inhibiting pyrimidines |
| ATE316781T1 (de) * | 1999-09-24 | 2006-02-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antivirale feste dispersionen |
| BRPI0607214B8 (pt) * | 2005-01-27 | 2021-05-25 | Janssen R & D Ireland | derivados de 2-(4-cianofenilamino)pirimidina inibidores de hiv, composição farmacêutica que os compreende e seus processos de preparação |
| RU2398768C2 (ru) * | 2005-02-18 | 2010-09-10 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Ингибирующие вич производные 2-(4-цианофениламино)-пиримидин-оксида |
| RU2401261C2 (ru) * | 2005-03-04 | 2010-10-10 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Ингибирующие вич 2-(4-цианофенил)-6-гидроксиламинопиримидины |
| CN101495461A (zh) * | 2006-07-24 | 2009-07-29 | 吉里德科学公司 | 新的hiv逆转录酶抑制剂 |
| WO2009005690A2 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| WO2010131118A2 (en) * | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Polymorphs of etravirine and processes for preparation thereof |
-
2010
- 2010-06-18 AP AP2011005715A patent/AP2858A/xx active
- 2010-06-18 RU RU2011129982/04A patent/RU2556986C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-06-18 JP JP2011537016A patent/JP5406934B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-18 ES ES10791750.2T patent/ES2527103T3/es active Active
- 2010-06-18 BR BRPI1004934A patent/BRPI1004934A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-06-18 EP EP10791750.2A patent/EP2342186B1/en not_active Not-in-force
- 2010-06-18 US US12/998,295 patent/US20110196156A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-18 UA UAA201108835A patent/UA106972C2/uk unknown
- 2010-06-18 WO PCT/IN2010/000422 patent/WO2010150279A2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-08-28 IL IL214862A patent/IL214862A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-11-25 ZA ZA2011/08690A patent/ZA201108690B/en unknown
- 2011-12-28 CO CO11179941A patent/CO6430461A2/es active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2556986C2 (ru) | 2015-07-20 |
| WO2010150279A2 (en) | 2010-12-29 |
| BRPI1004934A2 (pt) | 2016-11-29 |
| EP2342186B1 (en) | 2014-09-17 |
| RU2011129982A (ru) | 2013-01-27 |
| JP5406934B2 (ja) | 2014-02-05 |
| IL214862A0 (en) | 2011-11-30 |
| AP2858A (en) | 2014-02-28 |
| CO6430461A2 (es) | 2012-04-30 |
| ZA201108690B (en) | 2013-01-30 |
| ES2527103T3 (es) | 2015-01-20 |
| JP2012509314A (ja) | 2012-04-19 |
| AP2011005715A0 (en) | 2011-06-30 |
| IL214862A (en) | 2015-07-30 |
| EP2342186A4 (en) | 2012-03-21 |
| US20110196156A1 (en) | 2011-08-11 |
| WO2010150279A3 (en) | 2011-02-24 |
| EP2342186A2 (en) | 2011-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA106972C2 (uk) | Спосіб синтезу діарилпіримідинового ненуклеозидного інгібітора зворотної транскриптази | |
| NO147903B (no) | Gassavfuktingsapparat. | |
| CA2848631C (en) | Rilpivirine hydrochloride | |
| DK150142B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidiner eller syreadditionssalte deraf | |
| US20130035485A1 (en) | Process for the preparation and purification of etravirine and intermediates thereof | |
| WO2018029641A1 (en) | METHOD OF MANUFACTURING 4-CHLORO-7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE | |
| JP6513105B2 (ja) | トリアジン、ピリミジン及びピリジン誘導体の新規製造方法 | |
| CA2966810C (en) | Preparation method for revaprazan hydrochloride | |
| JP2016531925A (ja) | ペメトレキセド製造のための中間体製造方法及びこれを用いて高純度ペメトレキセドを製造する方法 | |
| EP2702044A2 (en) | Process for rilpivirine | |
| CZ20013658A3 (cs) | Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh | |
| JP6569341B2 (ja) | ２−ハロアセト酢酸アミドの製造方法 | |
| CN110218189B (zh) | 一种阿贝西利中间体及阿贝西利的简便制备方法 | |
| CN105026376A (zh) | 用于制备双草醚钠及其中间体的方法 | |
| CN108373468A (zh) | 一种n-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法 | |
| CN103333117A (zh) | 一种4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法 | |
| US10851068B2 (en) | Method for preparing pyrimidone compound | |
| Zhou et al. | Synthesis of unsymmetrical 4, 6-diarylpyrimidines | |
| JP2002535311A (ja) | マロノニトリル及びアセトンからの３‐アミノ−２−クロロ−４‐メチルピリジンの合成 | |
| US20130116433A1 (en) | Process for the production of etravirine | |
| JP6477187B2 (ja) | ２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルの製造方法 | |
| CN119528820B (zh) | 一种阿普昔腾坦的合成方法 | |
| WO2014068588A2 (en) | Process for the synthesis of etravirine and its intermediates | |
| CN109232441B (zh) | 一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 | |
| CN106749266A (zh) | 吡咯并[2,3‑d]嘧啶类化合物的高效制备方法 |