UA110853C2 - Лікарські форми інгібітора гістондеацетилази у комбінації з бендамустином та їхнє застосування - Google Patents

Лікарські форми інгібітора гістондеацетилази у комбінації з бендамустином та їхнє застосування Download PDF

Info

Publication number
UA110853C2
UA110853C2 UAA201402905A UAA201402905A UA110853C2 UA 110853 C2 UA110853 C2 UA 110853C2 UA A201402905 A UAA201402905 A UA A201402905A UA A201402905 A UAA201402905 A UA A201402905A UA 110853 C2 UA110853 C2 UA 110853C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
inhibitor
release
bendamustine
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
UAA201402905A
Other languages
English (en)
Inventor
Девід Джей. Лурі
Джозеф Джей. Баггі
Тарак Ді. Моді
Ерік Джей. Вернер
Норберт Пурро
Срірам Баласубраманіан
Іоана Клус
Стефан Депіл
Original Assignee
Фармасайклікс, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармасайклікс, Інк. filed Critical Фармасайклікс, Інк.
Publication of UA110853C2 publication Critical patent/UA110853C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Винахід стосується фармацевтичної композиції, містить інгібітор гістодеацетилази (HDAC), бендамустин і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, комбінації бендамустину або його фармацевтично прийнятного складного ефіру, солі або сольвату та інгібітора HDAC і застосування такої комбінації для лікування раку у пацієнта, який цього потребує.

Description

Гі
Вплив режиму дозування інгібітора ПОАЄ на загибель пухлинних клітни це че Клітини загибелі ге Н в кліхвнах женфнуа
Безперервне пн. я ди я
Вливаннязкя зв
Пероральяе ро аа ннввня
Нвезері ВНУ НИКИ ну чу чу чу чити птн ВОНИ ИАНАНАККНАННИ НААН
Пероральняе : дев ВН НЯ
Нерернльне: що і ; ; коп оо . чів по плплЛлщц(ц (п ОО п 425
Область техніки, до якої відноситься винахід
Описані фармацевтичні композиції, які включають комбінації сполуки інгібітора гістондеацетилази (НАС) і бендамустину для лікування раку. Крім того, описані способи лікування з використанням фармацевтичних композицій та режими дозування.
Відомості про попередній рівень техніки
Ацетильований стан нуклеосомальних гістонів відіграє важливу роль у регуляції експресії генів. Деацетилування нуклеосомальних гістонів каталізується групою ферментів, відомих як гістондеацетилази (НОАС), серед яких є одинадцять відомих ізоформ. Деацетилування гістонів призводить до конденсації хроматину, викликаючи репресію транскрипції, тоді як ацдцетилування індукує локалізовану релаксацію в специфічних ділянках хромосом для забезпечення більше широкого доступу до транскрипційного механізму для полегшення транскрипції.
У пухлинних клітинах селективні інгібітори ферментів НОАС викликають гіперацетилування гістонів. Це змінює регуляцію транскрипції піднабору генів, у тому числі багатьох пухлинних супресорів, генів, які беруть участь у контролі клітинного циклу, клітинному розподілі й апоптозі.
Крім того, інгібітори НОАС, як повідомлялося, інгібують ріст пухлини іп мімо. Інгібування росту пухлини супроводжується гіперацетилуванням гістонів і тубуліну, і може включати множину механізмів.
Інгібітори НОАС блокують проліферацію ракових клітин іп міго та іп мімо. М-Гідрокси-4-(2-(3- (М.М-диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|єетокси)-бензамід (Сполука 1) являє собою інгібітор НОАС на основі гідроксамату, призначений для лікування раку в людини.
Короткий опис винаходу
Розкриті фармацевтичні композиції, способи лікування раку, режими дозування та комбіновані терапії. Представлений спосіб лікування або попередження раку в пацієнта, який включає стадію введення зазначеному пацієнту бендамустину та інгібітора гістондеацетилази (НОАС).
У деяких варіантах здійснення рак являє собою карциному, пухлину, новоутворення, лімфому, меланому, гліому, саркому і бластому. У певних варіантах здійснення карцинома вибрана з групи, що складається з: карциноми, аденокарциноми, аденокістозної карциноми, аденосквамозної карциноми, адренокортикальної карциноми, високодиференційованої
Зо карциноми, плоскоклітинної карциноми, серозної карциноми, дрібноклітинної карциноми, інвазивної плоскоклітинної карциноми, великоклітинної карциноми, карциноми острівцевих клітин, вівсяно-клітинної карциноми, плоскоклітинної карциноми, недиференційованої карциноми, бородавчастої карциноми, нирково-клітинної карциноми, серозної папілярної аденокарциноми, карциноми із клітин Меркеля, гепатоцелюлярної карциноми, карциноми м'яких тканин, карциноми бронхіальних залоз, капілярної карциноми, карциноми бартолінової залози, базальноклітинної карциноми, карциносаркоми, папіломи/карциноми, світлоклітинної карциноми, ендометріоїдної аденокарциноми, мезотеліальної, метастатичної карциноми, мукоепідермоїдної карциноми, холангіокарциноми, старечого кератозу, цистаденоми і гепатичного аденоматозу.
У певних інших варіантах здійснення пухлина вибрана з групи, що складається з: астроцитарних пухлин, злоякісних мезотеліальних пухлин, герміногенних пухлин яєчників, супратенторіальних примітивних нейроектодермальних пухлин, пухлин Вільмса, пухлин гіпофізу, внегонадних герміногенних пухлин, гастриноми, герміногенних пухлин, гестаціозної трофобластичної пухлини, пухлин мозку, пінеальних і супратенторіальних примітивних нейроектодермальних пухлин, пухлини гіпофізу, соматостатин-секретуючої пухлини, пухлини ендодермального синуса, нейроендокринних пухлин, центральної церебральної астроцитоми, глюкагономи, гепатичної аденоми, інсуліноми, медулоепітеліоми, плазмацитоми, віпоми і феохромоцитоми. У певних варіантах здійснення новоутворення вибране з групи, що складається з інтраєпітеліальної неоплазії, множинної мієломи/неоплазми плазматичних клітин, неоплазми плазматичних клітин, плоскоклітинної інтраєпітеліальної неоплазії, ендометріальної гіперплазії, фокальної нодулярної гіперплазії, гемангіоендотеліоми і злоякісної тимоми.
У певних інших варіантах здійснення лімфома вибрана з групи, що складається з: лімфоми нервової системи, СНІД-асоційованої лімфоми, шкірної Т-клітинної лімфоми, неходжкінської лімфоми, лімфоми і макроглобулінемії Вальденстрема. У певних варіантах здійснення лімфома являє собою індолентну лімфому. У конкретних варіантах здійснення індолентна лімфома являє собою одну або декілька з фолікулярної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу/дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми (СІ//5113, екстранодальної лімфоми маргінальної зони (МАТ), лімфоми маргінальної зони (М2Ї) і макроглобулінемії
Вальденстрема. У певних переважних варіантах здійснення меланома вибрана з групи, що 60 складається з: акральної лентігінозної меланоми, поверхневої меланоми, що поширюється,
увеальної меланоми, злоякісної меланоми лентіго, меланоми, внутрішньоочної меланоми, аденокарциноми нодулярної меланоми і гемангіоми. У певних варіантах здійснення саркома вибрана з групи, що складається з: аденоми, аденосаркоми, хондосаркоми, ендометріальної стромальної саркоми, саркоми Юінга, саркоми Капоші, лейоміосаркоми, рабдоміосаркоми, саркоми, саркоми матки, остеосаркоми, нейрофібросаркоми, злоякісної пухлини оболонок периферичних нервів (МРМ5Т) і псевдосаркоми. У деяких варіантах здійснення в способі за пунктом З гліома вибрана з групи, що складається з: гліоми, гліоми стовбура головного мозку і гліоми гіпоталамічної області та зорового шляху. У деяких інших варіантах здійснення бластома вибрана з групи, що складається з: пульмональної бластоми, плевропульмональної бластоми, ретинобластоми, нейробластоми, медулобластоми, гліобластоми і гемангліобластоми.
В одному варіанті здійснення представлений спосіб лікування або попередження раку в пацієнта, який включає стадію введення зазначеному пацієнту бендамустину та інгібітора гістондеацетилази (НОАС), при цьому рак являє собою лімфому з клітин мантійної зони, дифузійну В-великоклітинну лімфому, індолентну лімфому, множинну мієлому або рак товстої кишки.
У певних варіантах здійснення введення бендамустину та інгібітора гістондеацетилази (НОАС) є одночасним. У певних інших варіантах здійснення введення бендамустину та інгібітора гістондеацетилази (НОАС) є послідовним, при цьому бендамустин уводять в першу чергу. У певних варіантах здійснення введення бендамустину та інгібітора гістондеацетилази (НОСАС) є послідовним, при цьому інгібітор НОАС уводять в першу чергу. У деяких інших варіантах здійснення введення бендамустину та інгібітора НОАС здійснюють почергово.
У певних варіантах здійснення пропонується спосіб лікування або попередження раку в пацієнта, який включає стадію введення зазначеному пацієнту бендамустину та інгібітора гістондеацетилази (НОАС), при цьому інгібітор НОАС являє собою: М-гідрокси-4-(2-(4- метоксихінолін-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(25-(транс- циннамоїламіно)бутокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2В-(трансо-циннамоїламіно)бутокси|бензамід; М- гідрокси-4-(2-І(І4-(2-метоксіетокси)хінолін-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(25- (бензотіофен-2-ілкарбоніламіно)-бутокси|бензамід; М-гідрокси-4--25-|бензофуран-2- ілкарбоніламіно|бутокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-ІЗ-(метоксиметил)бензофуран-2-
Зо ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-І3-(М,М-диметиламінометил)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід; М-гідрокси-4-(2-ІЗ-(і-пропоксиметил)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід; / М-гідрокси-4-/2-ІЗ-(З-гідроксипропоксиметил)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-І3-(2-метоксіетилоксиметил)-бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-ІЗ-(піролідин-1-ілметил)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-ІЗ-(піперидин-1-ілметил)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-(3-(4-метилпіперазин-1-ілметил)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-(5-(тетрагідропіран-4-ілокси)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід; М-гідрокси-4-(2-(5-(2-піролідин-1-ілетилокси)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; /- М-гідрокси-4-(25-(5-(2-піролідин-1-ілетилокси)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|бутокси)бензамід; / М-гідрокси-4-(2-І5-(2-піролідин-1-ілетилокси)-бензофуран-2- ілкарбоніламіно|-1 В-метилетокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-(3-(бензофуран-2-іл)-4- (диметиламіно)-бут-2-еноїл)іаміно|етокси)бензамід, або його фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах здійснення інгібітор НОАС являє собою НС сіль М-гідрокси-4-(2-І3-(М,М- диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензаміду.
У певних варіантах здійснення винахід забезпечує фармацевтичні композиції, які містять бендамустин та інгібітор НОАС, при цьому комбінація бендамустину та інгібітора НОАС є придатною для роздільного, послідовного та/або одночасного введення. У певних варіантах здійснення пацієнт попередньо оброблений інгібітором НОАС до введення бендамустину. У деяких варіантах здійснення ефективну дозу інгібітора НОАС вводять протягом періоду до одного тижня перед терапією бендамустином. У деяких варіантах здійснення ефективну дозу інгібітора НОАС вводять протягом періоду до п'яти днів перед введенням ефективної кількості бендамустину. У деяких варіантах здійснення ефективну дозу інгібітора НСАС вводять протягом періоду від одного до трьох днів перед введенням ефективної кількості бендамустину. У деяких варіантах здійснення ефективну дозу інгібітора НОАС вводять протягом періоду від одного до двох тижнів перед введенням ефективної кількості бендамустину. В одному варіанті здійснення ефективну дозу інгібітора НОАС вводять за двадцять чотири години до введення ефективної кількості бендамустину.
В одному варіанті здійснення пропонується спосіб інгібування росту пухлини, який включає приведення в контакт пухлини з бендамустином та інгібітором гістондеацетилази (НОБАС) у бо кількості, ефективній для інгібування росту пухлини.
В іншому варіанті здійснення пропонується фармацевтична композиція у твердій лікарській формі, придатній для перорального введення, при цьому композиція містить: активний інгредієнт, який являє собою Сполуку 1: нас з о лн
Кн ї є) --сто в)
Сполука 1 або її фармацевтично прийнятну сіль; і другий активний інгредієнт, який являє собою бендамустин або його фармацевтично прийнятний складний ефір, сіль або сольват; і, щонайменше, одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. У певних варіантах здійснення сіль являє собою тозилатну сіль. У певних варіантах здійснення зазначена композиція являє собою пероральну тверду фармацевтичну композицію з контрольованим вивільненням. У певних варіантах здійснення цієї твердої дозованої фармацевтичної композиції, один або більше ніж один активний інгредієнт присутній у вигляді солі та фармацевтична композиція повністю вивільняє зазначений активний інгредієнт(и): (ї) з постійною швидкістю протягом періоду від приблизно б годин до приблизно 10 годин після перорального введення людині; (ії) зі зменшуваною швидкістю протягом періоду від приблизно 6 годин до приблизно 10 годин після перорального введення людині; або (іїї) у вигляді імпульсів протягом періоду від приблизно 6 годин до приблизно 10 годин після перорального введення людині. У певних варіантах здійснення сіль являє собою тозилатну сіль. У певних інших варіантах здійснення пероральна тверда дозована фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням являє собою композицію, яка вивільняє менше ніж приблизно 10 95 активних інгредієнтів у шлунку після перорального введення людині.
У певних варіантах здійснення пероральна тверда дозована фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням містить активні інгредієнти у матриці контрольованого вивільнення. У певних інших варіантах здійснення фармацевтична композиція представлена у формі таблетки з ентеросолюбільним покриттям. В інших варіантах здійснення фармацевтична композиція містить частинки активних інгредієнтів.
В інших варіантах здійснення фармацевтична композиція містить від приблизно 10 до
Ко) приблизно 1000 мг, від приблизно 25 до приблизно 600 мг, від приблизно 50 до приблизно 200 мг ої приблизно 100 мг кожного активного інгредієнта. У наступних варіантах здійснення фармацевтична композиція є придатною для роздільного, послідовного та/або одночасного введення бендамустину та інгібітора НОАС.
В одному аспекті описаний спосіб лікування раку в людини, який включає: введення людині фармацевтичної композиції, що містить інгібітор гістондеацетилази (НОАС), циклами, які складаються з щоденного введення фармацевтичної композиції, що містить інгібітор НОАС, протягом від 5 до 9 послідовних днів з наступною відсутністю введення фармацевтичної композиції, що містить інгібітор НОАС, протягом від 2 до 7 послідовних днів. У деяких варіантах здійснення спосіб лікування раку в людини включає: введення людині фармацевтичної композиції, що містить інгібітор гістондеацетилази (НАС), циклами, які складаються з щоденного введення фармацевтичної композиції, що містить інгібітор НОАС, протягом від 5 до 9 послідовних днів з наступною відсутністю введення фармацевтичної композиції, що містить інгібітор НОАС, протягом від 5 до 7 послідовних днів.
У деяких варіантах здійснення щоденне введення фармацевтичної композиції, що містить інгібітор НОАС, протягом від 5 до 9 послідовних днів включає: щоденне введення двох фармацевтичних композицій з негайним вивільненням, що містять інгібітор НОАС, при цьому дві фармацевтичні композиції з негайним вивільненням уводять послідовно, при цьому другу фармацевтичну композицію з негайним вивільненням уводять з інтервалом від приблизно 4 до приблизно 6 годин після введення першої фармацевтичної композиції з негайним вивільненням; або щоденне введення однієї пероральної твердої дозованої фармацевтичної композиції з контрольованим вивільненням, що містить інгібітор НОАС.
У деяких варіантах здійснення щоденне введення фармацевтичної композиції, що містить інгібітор НОАС, протягом від 5 до 9 послідовних днів включає щоденне введення інгібітора
НОАС у кількості, достатній для підтримки ефективних концентрацій у плазмі крові інгібітора
НОАС у людини протягом, щонайменше, приблизно б послідовних годин у дні дозування. У деяких варіантах здійснення щоденне введення фармацевтичної композиції, що містить інгібітор НОАС, протягом від 5 до 9 послідовних днів включає щоденне введення інгібітора
НОАС у кількості, достатній для підтримки ефективних концентрацій у плазмі крові інгібітора
НОАС у людини протягом, щонайменше, приблизно 6 послідовних годин у дні дозування, але не більше 14 послідовних годин.
У деяких варіантах здійснення щоденне введення фармацевтичної композиції, що містить інгібітор НОАС, протягом від 5 до 9 послідовних днів включає щоденне введення інгібітора
НОАС у кількості, достатній для підтримки ефективних концентрацій у плазмі крові інгібітора
НОАС у людини протягом від приблизно 6 послідовних годин до приблизно 8 послідовних годин у дні дозування.
У деяких варіантах здійснення щоденне введення фармацевтичної композиції, що містить інгібітор НОАС, протягом від 5 до 9 послідовних днів включає: щоденне введення двох фармацевтичних композицій з негайним вивільненням, що містять інгібітор НОАС, при цьому дві фармацевтичні композиції з негайним вивільненням уводять послідовно з інтервалом від 4 до 6 годин; або щоденне введення однієї пероральної твердої дозованої фармацевтичної композиції з контрольованим вивільненням, що містить інгібітор НОАС.
У деяких варіантах здійснення одна пероральна тверда дозована фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням, що містить інгібітор НОАС, забезпечує по суті таке саме вивільнення іп мімо у людини, як і дві фармацевтичні композиції з негайним вивільненням, що містять інгібітор НОАС, які вводять послідовно з інтервалом від 4 до 6 годин.
У деяких варіантах здійснення інгібітор НОАС являє собою: М-гідрокси-4-(2-(4- метоксихінолін-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(25-(транс- циннамоїламіно)бутокси|бензамід; / М-гідрокси-4-(2В-(транс-циннамоїламіно)бутокси|-бензамід;
М-гідрокси-4-(2-І4-(2-метоксіетокси)хінолін-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід; М-гідрокси-4-(25- (бензотіофен-2-ілкарбоніламіно)бутокси|бензамід; М-гідрокси-4-ї-25-|(бензофуран-2- ілкарбоніламіно|бутокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-ІЗ-(метоксиметил)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-І3-(М,М-диметиламінометил)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-ІЗ-(і-пропоксиметил)бензофуран-2-
Зо ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-І3-(З-гідроксипропоксиметил)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-І3-(2-метоксіетилоксиметил)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід; М-гідрокси-4-(2-ІЗ-(піролідин-1-ілметил)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|-етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-І(ІЗ-(піперидин-1-ілметил)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-(3-(4-метилпіперазин-1-ілметил)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-(5-(тетрагідропіран-4-ілокси)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-(5-(2-піролідин-1-ілетилокси)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; /- М-гідрокси-4-(25-(5-(2-піролідин-1-ілетилокси)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|бутокси)-бензамід; / М-гідрокси-4-(2-(5-(2-піролідин-1-ілетилокси)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|-1 В-метилетокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-(3-(бензофуран-2-іл)-4- (диметиламіно)-бут-2-еноїл)аміно|етокси)бензамід, або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах здійснення інгібітор НОСАС являє собою НСЇІ сіль М-гідрокси-4-(2-І3-(М,М- диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензаміду.
У деяких варіантах здійснення інгібітор НСАС являє собою тозилатну сіль М-гідрокси-4-(2-|3- (М.М-диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензаміду.
У деяких варіантах здійснення щоденне введення фармацевтичної композиції, що містить
НС сіль М-гідрокси-4-(2-ЇЗ3-(М,М-диметиламінометил)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)бензаміду, протягом від 5 до 9 послідовних днів включає: щоденне введення двох фармацевтичних композицій з негайним вивільненням, що містять НСІ сіль
Сполуки 1, при цьому дві фармацевтичні композиції з негайним вивільненням уводять з інтервалом від 4 до б годин; або щоденне введення однієї пероральної твердої дозованої фармацевтичної композиції з контрольованим вивільненням.
У деяких варіантах здійснення щоденне введення фармацевтичної композиції, що містить
НСЇ сіль М-гідрокси-4-2-Ї3-(М,М-диметиламінометил)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)бензаміду, протягом від 5 до 9 послідовних днів включає щоденне введення від приблизно 10 мг до приблизно 300 мг НеСіІ солі М-гідрокси-4-(2-І3-(М,М- диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензаміду.
У деяких варіантах здійснення рак являє собою гематологічний рак, солідну пухлину або саркому. У деяких варіантах здійснення рак являє собою рак молочної залози, рак товстої кишки, колоректальну карциному, недрібноклітинний рак легенів, дрібноклітинний рак легенів, бо рак печінки, рак яєчників, рак передміхурової залози, рак шийки матки, рак сечового міхура,
карциному шлунка, гастроінтестинальну стромальну пухлину, рак підшлункової залози, герміногенні пухлини, мастоцитому, нейробластому, мастоцитоз, рак яєчка, гліобластому, астроцитому, В-клітинну лімфому, Т-клітинну лімфому, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому, індолентну лімфому, меланому, мієлому, гострий мієлоцитарний лейкоз (АМІ), гострий лімфобластний лейкоз (АГ ЇЇ), мієлодиспластичний синдром і хронічну мієлогенну лейкемію.
У деяких варіантах здійснення спосіб додатково включає введення людині, щонайменше, одного додаткового терапевтичного агента, вибраного з ДНК-ушкоджуючих агентів; інгібіторів топоїзомерази і! або І; алкілуючих агентів; інгібіторів РАЕКР; інгібіторів протеосом; антиметаболітів РНК/ДНК; антимітотичних агентів; імуномодулюючих засобів; антиангіогенних препаратів; інгібіторів ароматази; гормономодулюючих препаратів; апоптоз-індукуючих агентів; інгібіторів кінази; моноклональних антитіл; абареліксу; АВТ-888; алдеслейкіну; алдеслейкіну; алемтузумабу; алітретиноїну; алопуринолу; альтретаміну; аміфостину; анастрозолу; триоксиду миш'яку; аспарагінази; азацитидину; А2О-2281; бендамустину; перифозину; леналіноміду; хлорохіну; бевацизумабу; бексаротену; блеоміцину; бортезомібу; В5І-201; бусульфану; калустерону; капецитабіну; карбоплатину; карфілозибу; кармустину; целекоксибу; цетуксимабу; хлорамбуцилу; цисплатину; кладрибіну; клофарабіну; циклофосфаміду; цитарабіну; ліпосомальної форми цитарабіну; дакарбазину; дактиноміцину; дарбепоетину альфа; дазатинібу; ліпосомальної форми даунорубіцину; даунорубіцину; децитабіну; денілейкіну; дексразоксану; доцетакселу; доксорубіцину; ліпосомальної форми доксорубіцину; дромостанолону пропіонату; епірубіцину; епоетину альфа; ерлотинібу; естрамустину; етопозиду фосфату; етопозиду; екземестану; філграстиму; флоксуридину; флударабіну; фторурацилу; фулвестранту; гефітинібу; гемцитабіну; гемтузумабу озогаміцину; гозереліну ацетату; гістреліну ацетату; гідроксисечовини; ібритумомабу тіуксетану; ідарубіцину; іфосфаміду; іматинібу мезилату; інтерферону альфа-2а; інтерферону альфа-2Бб; іринотекану; леналідоміду; летрозолу; лейковорину; леупроліду ацетату; левамізолу; ломустину; меклоретаміну; мегестеролу ацетату; мелфалану; меркаптопурину; метотрексату; метоксалену; мітоміцину-С; мітотану; мітоксантрону; нандролону фенпропіонату; неларабіну; МРІ-0052; нофетумомабу; опрелвекіну; оксаліплатину; паклітакселу; пов'язаних 3 білком частинок паклітакселу;
Зо паліферміну; памідронату; панітумумабу; пегадемази; пегаспаргази; пегфілграстиму; пеметрекседу динатрію; пентостатину; піпоброману; плікаміцину; мітраміцину; порфімеру натрію; прокарбазину; квінакрину; КАБО0О1; расбурикази; ритуксимабу; сарграмостиму; сарграмостиму; сорафенібу; стрептозоцину; сунітинібу малату; тамоксифену; темозоломіду; теніпозиду; тестолактону; талідоміду; тіогуаніну; тіотепи; топотекану; тореміфену;
З5 тозитумомабу; тозитумомабу/-131 тозитумомабу; трастузумабу; третиноїну; урацилового іприту; валрубіцину; вінбластину; вінкристину; вінорелбіну; вориностату; золедронату; і золедронової кислоти. У певних варіантах здійснення інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) уводять людині в комбінації з бендамустином і ритуксимабом.
У деяких варіантах здійснення спосіб додатково включає променеву терапію.
В одному варіанті здійснення спосіб включає введення людині алкілуючого агента в комбінації з інгібітором НОАС, розкритим у даному документі. В одному варіанті здійснення алкілуючий агент являє собою бендамустин. В іншому варіанті здійснення спосіб включає введення людині бендамустину, також відомого як Рибомустин або Треанда, у комбінації з інгібітором НОАС.
В одному аспекті, описаному тут, пропонується спосіб лікування раку в людини, який включає введення людині фармацевтичної композиції, що містить НСІ сіль М-гідрокси-4-(2-|(3- (М.М-диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|єтокси)-бензаміду (Сполука 1) і, щонайменше, одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, циклами, які складаються з щоденного введення фармацевтичної композиції, що містить НСІ сіль Сполуки 1, протягом від 5 до 9 послідовних днів з наступною відсутністю введення фармацевтичної композиції, що містить
НСІ сіль Сполуки 1, протягом від 5 до 7 послідовних днів. У деяких варіантах здійснення щоденне введення фармацевтичної композиції, що містить НСІ сіль Сполуки 1, протягом від 5 до 9 послідовних днів включає щоденне введення двох доз фармацевтичної композиції з негайним вивільненням, що містять НСІ сіль Сполуки 1, при цьому дві дози з негайним вивільненням уводять з інтервалом від 4 до 6 годин.
У деяких варіантах здійснення щоденне введення фармацевтичної композиції, що містить
НОСІ сіль Сполуки 1, протягом від 5 до 9 послідовних днів включає введення однієї пероральної твердої дозованої фармацевтичної композиції з контрольованим вивільненням, як описано в даному документі.
У деяких варіантах здійснення щоденне введення фармацевтичної композиції, що містить
НСІ сіль Сполуки 1, протягом від 5 до 9 послідовних днів включає від приблизно 10 мг до приблизно 300 мг НСІ солі Сполуки 1.
В одному аспекті спосіб лікування раку за допомогою інгібітора НОАС, як описано тут, зменшує випадки розвитку тромбоцитопенії 4 ступеня в людини, що має рак.
В одному аспекті пропонується застосування НСіІ солі Сполуки 1 для виготовлення фармацевтичної композиції з контрольованим вивільненням для перорального введення людині, що має рак.
В одному аспекті пропонується застосування фармацевтичної композиції НСІ солі Сполуки 1 з контрольованим вивільненням для лікування раку в людини.
В одному аспекті пропонується режим дозування фармацевтичної композиції для застосування в лікуванні раку в людини, при цьому фармацевтична композиція включає
Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, і режим дозування зменшує число випадків розвитку тромбоцитопенії 4 ступеня в людини, що має рак.
В одному аспекті в даному документі розкрита пероральна тверда дозована фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням, що містить Сполуку 1:
АХНз
Нас о лн
Кн ї є) ---о в)
Сполука 1 або її фармацевтично прийнятну сіль і, щонайменше, одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, при цьому фармацевтична композиція повністю вивільняє Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль протягом від приблизно б годин до приблизно 10 годин після перорального введення людині.
В одному аспекті Сполука 1 є присутньою у фармацевтичних композиціях у вигляді НСІ солі (Сполука 1, НС). У деяких варіантах здійснення Сполука 1 є присутньою у фармацевтичних композиціях у вигляді тозилатної солі.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція повністю вивільняє Сполуку 1,
НОЇ: (ї) з постійною швидкістю протягом періоду від приблизно 6 годин до приблизно 10 годин
Зо після перорального введення людині; (її) зі зменшуваною швидкістю протягом періоду від приблизно б годин до приблизно 10 годин після перорального введення людині; або (її) у вигляді імпульсів протягом періоду від приблизно від б годин до приблизно 10 годин після перорального введення людині.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція повністю вивільняє Сполуку 1,
НСЇІ протягом 10 годин після перорального введення людині.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція вивільняє менше ніж близько 10 96 Сполуки 1, НСІ у шлунку після перорального введення людині.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція не вивільняє Сполуку 1, НСІ у шлунку після перорального введення людині.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція містить Сполуку 1, НСІ у матриці контрольованого вивільнення.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція представлена у формі таблетки з ентеросолюбільним покриттям.
У деяких варіантах здійснення ентеросолюбільне покриття містить: гідроксипропілцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, етилцелюлозу, ацетат целюлози, ацетат-фталат целюлози, ацетат-тримелітат целюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, фталат складного-простого ефіру целюлози, фталат гідроксипропілдмелюлози, лужні солі ацетат-фталату целюлози, лужноземельні солі ацетат- фталату целюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетат-фталат целюлози, натрій- карбоксиметилцелюлозу, полімери і співполімери акрилової кислоти, терполімер етилакрилату/метилметакрилату/тгриметиламоній хлорид етилметакрилату, співполімер метакрилової кислоти/етилакрилату, співполімер метакрилової кислоти/метилметакрилату, полівінілпіролідон, полівінілацетат, фталат полівінілацетату, співполімер вінілацетату та (с;
кротонової кислоти, шелак, амонізований шелак, шелак-цетиловий спирт або шелак-н- бутилстеарат.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція містить частинки Сполуки 1, НОСІ.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція повністю вивільняє Сполуку 1,
НСЇ у вигляді імпульсів протягом періоду від приблизно 6 годин до приблизно 10 годин.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція містить, щонайменше, дві різні групи частинок Сполуки 1, НОСІ.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція містить першу групу частинок
Сполуки 1, НСІ з відстроченим вивільненням і другу групу частинок Сполуки 1, НСІ з відстроченим вивільненням.
У деяких варіантах здійснення, частинки Сполуки 1, НСІ з відстроченим вивільненням представлені у формі кульок, пелет, гранул або міні-таблеток.
У деяких варіантах здійснення перша група частинок Сполуки 1, НСІ з відстроченим вивільненням затримує вивільнення Сполуки 1, НОСІЇ, щонайменше, на 1-2 години після перорального введення людині.
У деяких варіантах здійснення друга група частинок Сполуки 1, НСІ з відстроченим вивільненням затримує вивільнення Сполуки 1, НСІ, щонайменше, на 3-6 годин після перорального введення людині.
У деяких варіантах здійснення вивільнення Сполуки 1, НСІ з другої групи частинок з відстроченим вивільненням відбувається через 2-6 годин після вивільнення, щонайменше, половини кількості Сполуки 1, НСІ з першої групи частинок з відстроченим вивільненням після введення людині.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція вивільняє Сполуку 1, НСІ у вигляді двох імпульсів, при цьому друге імпульсне вивільнення Сполуки 1, НСІ відбувається через 2-6 годин після першого імпульсного вивільнення Сполуки 1, НСІ після перорального введення людині.
У деяких варіантах здійснення кількість Сполуки 1, НСІ є однаковою у двох групах частинок.
У деяких варіантах здійснення покриття з відстроченим вивільненням на першій групі частинок з відстроченим вивільненням відрізняється від покриття з відстроченим вивільненням
Зо на другій групі частинок з відстроченим вивільненням.
У деяких варіантах здійснення покриття з відстроченим вивільненням включають чутливе до рН покриття або нечутливе до рН покриття.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція представлена у формі пелет, кульок, гранул або міні-таблеток у капсулі.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція представлена у формі пелет, кульок або гранул, які пресовані в одну таблетку.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція містить приблизно від 10 мг до 300 мг Сполуки 1, НС.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція забезпечує нормалізоване за дозою середнє значення АШСо-ян від приблизно 0.0035 до приблизно 0.0124 (мкМ'год.)/(мг/м?) при пероральному введенні людині.
В одному аспекті фармацевтична композиція призначена для застосування в лікуванні раку в людини. У деяких варіантах здійснення рак являє собою гематологічний рак, солідну пухлину або саркому. У деяких варіантах здійснення рак являє собою рак молочної залози, рак товстої кишки, колоректальний рак, недрібноклітинний рак легені, дрібноклітинний рак легені, рак печінки, рак яєчника, рак передміхурової залози, рак матки, рак шийки матки, рак сечового міхура, рак шлунка, гастроіїнтестинальну стромальну пухлину, рак підшлункової залози, герміногенні пухлини, мастоцитому, нейробластому, мастоцитоз, рак яєчка, гліобластому, астроцитому, лімфому, меланому, мієлому, гострий мієлоцитарний лейкоз (АМІ), гостру лімфоцитарну лейкемію (АГ), мієлодиспластичний синдром і хронічну мієлогенну лейкемію. В одному аспекті рак являє собою лімфому або лейкоз. В одному аспекті рак являє собою В- клітинну лімфому, Т-клітинну лімфому, індолентну лімфому, лімфому Ходжкіна або неходжкінську лімфому. В одному аспекті рак являє собою неходжкінську лімфому.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція застосовується разом із променевою терапією.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція застосовується в комбінації, щонайменше, з одним додатковим терапевтичним агентом, вибраним із ДНК-ушкоджуючих агентів; інгібіторів топоїзомерази | або ІІ; алкілуючих агентів; інгібіторів РАКР; інгібіторів протеосом; антиметаболітів РНК/ДНК; антимітотичних агентів; імуномодулюючих засобів; бо антиангіогенних препаратів; інгібіторів ароматази; гормономодулюючих препаратів; апоптоз-
індукуючих агентів; інгібіторів кінази; моноклональних антитіл; абареліксу; АВТ-888; алдеслейкіну; алдеслейкіну; алемтузумабу; алітретиноїну; алопуринолу; альтретаміну; аміфостину; анастрозолу; триоксиду миш'яку; аспарагінази; азацитидину; А2О-2281; бендамустину; перифозину; леналіноміду; хлорохіну; бевацизумабу; бексаротену; блеоміцину; бортезомібу; В5І-201; бусульфану; калустерону; капецитабіну; карбоплатину; карфілозибу; кармустину; целекоксибу; цетуксимабу; хлорамбуцилу; цисплатину; кладрибіну; клофарабіну; циклофосфаміду; цитарабіну; ліпосомальної форми цитарабіну; дакарбазину; дактиноміцину; дарбепоетину альфа; дазатинібу; ліпосомальної форми даунорубіцину; даунорубіцину; децитабіну; денілейкіну; дексразоксану; доцетакселу; доксорубіцину; ліпосомальної форми доксорубіцину; дромостанолону пропіонату; епірубіцину; епоетину альфа; ерлотинібу; естрамустину; етопозиду фосфату; етопозиду; екземестану; філграстиму; флоксуридину; флударабіну; фторурацилу; фулвестранту; гефітинібу; гемцитабіну; гемтузумабу озогаміцину; гозереліну ацетату; гістреліну ацетату; гідроксисечовини; ібритумомабу тіуксетану; ідарубіцину; іфосфаміду; іматинібу мезилату; інтерферону альфа-2а; інтерферону альфа-2Б; іринотекану; леналідоміду; летрозолу; лейковорину; леупроліду ацетату; левамізолу; ломустину; меклоретаміну; мегестеролу ацетату; мелфалану; меркаптопурину; метотрексату; метоксалену; мітоміцину-С; мітотану; мітоксантрону; нандролону фенпропіонату; неларабіну; МРІ-0052; нофетумомабу; опрелвекіну; оксаліплатину; паклітакселу; пов'язаних з білком частинок паклітакселу; паліферміну; памідронату; панітумумабу; пегадемази; пегаспаргази; пегфілграстиму; пеметрекседу динатрію; пентостатину; піпоброману; плікаміцину; мітраміцину; порфімеру натрію; прокарбазину; квінакрину; КАБОО1; расбурикази; ритуксимабу; сарграмостиму; сарграмостиму; сорафенібу; стрептозоцину; сунітинібу малату; тамоксифену; темозоломіду; теніпозиду; тестолактону; талідоміду; тіогуаніну; тіотепи; топотекану; тореміфену; тозитумомабу; тозитумомабу/-131 тозитумомабу; трастузумабу; третиноїну; урацилового іприту; валрубіцину; вінбластину; вінкристину; вінорелбіну; вориностату; золедронату; і золедронової кислоти.
Пропонуються готові вироби, які включають пакувальний матеріал, сполуку інгібітора НОАС, описану в даному документі, яка є ефективною для селективного інгібування активності гістондеацетилази, всередині пакувального матеріалу, і етикетку, на якій зазначено, що сполука
Зо або композиція, або її фармацевтично прийнятна сіль, фармацевтично прийнятний М-оксид, фармацевтично активний метаболіт, фармацевтично прийнятні проліки, або фармацевтично прийнятний сольват використовується для інгібування активності гістондеацетилази, або для лікування, попередження або зменшення інтенсивності одного або більше симптомів захворювання або стану, на які буде робити сприятливий вплив інгібування активності гістондеацетилази.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, описані в даному документі, які включають інгібітор НОАС, формульовані таким чином, щоб бути придатними для перорального введення людині.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, описані в даному документі, які включають інгібітор НОАС, формульовані таким чином, щоб бути придатними для внутрішньовенного введення людині.
Інші завдання, ознаки і переваги способів, сполук і композицій, описаних у даному документі, стануть очевидними з наступного докладного опису. Проте, варто розуміти, що докладний опис і конкретні приклади, які показують конкретні варіанти здійснення, представлені тільки як ілюстрація, оскільки різні зміни і модифікації в межах сутності й обсягу винаходу стануть очевидними для фахівців у даній області з даного докладного опису.
Короткий опис фігур
На фігурі 1 представлені результати іп міго досліджень режимів дозування. Показаний вплив режиму дозування інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1) на загибель пухлинних клітин.
На фігурі 2 представлені результати моделювання режимів дозування Сполуки 1 та ефекти на клітинні лінії Чигкагі НСТ116.
На фігурі З представлені результати терапії бендамустином та інгібітором НОАС (тобто
Сполукою 1) солідних пухлин, зокрема злоякісних пухлин товстої кишки НСТ-116. Показані ефекти різних рівнів доз кожного активного агента, а також комбінації бендамустину та інгібітора
НОАС (тобто Сполуки 1).
На фігурі 4 представлені результати терапії бендамустином та інгібітором НОАС (тобто
Сполукою 1) клітин множинної мієломи 0266 за даними моніторингу апоптозу за допомогою проточної цитометрії. Показані ефекти різних рівнів доз кожного активного агента, а також комбінації бендамустину та інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1).
На фігурах 5А-5В показані результати терапії бендамустином та інгібітором НОАС (тобто
Сполукою 1) клітин лімфоми ОСІ 2 за даними моніторингу апоптозу за допомогою проточної цитометрії. На Фіг. 5А показані ефекти різних рівнів доз кожного активного агента, а також комбінації бендамустину та інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1). На фіг. 5В показані ефекти різних рівнів доз кожного активного агента, а також комбінації бендамустину та інгібітора НАС (тобто Сполуки 1), при цьому клітини лімфоми попередньо оброблені інгібітором НОАС (тобто
Сполукою 1) за день до одноденного лікування комбінацією бендамустину та інгібітора НАС (тобто Сполуки 1).
На фігурах бА, 6В і 6С показана роль КАЮО51 у синергічній протираковій активності бендамустину та інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1). На Фіг. бА показані результати вестерн- блоттингу, які вказують на супресію експресії КАОЮ5І1 у двох клітинних лініях множинної мієломи, оброблених інгібітором НОАС (тобто Сполукою 1), а також комбінацією інгібітора НОАС (тобто
Сполуки 1) і бендамустину. На Фіг. 6В - б6С показаний ефект комбінації бендамустину та інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1) у двох клітинних лініях множинної мієломи за даними моніторингу апоптозу за допомогою проточної цитометрії.
На фігурі 7 показана зміна об'ємів пухлин у мишачих самок 5СІЮО при терапії індивідуально інгібітором НОАС (тобто Сполукою 1), бендамустином, а також комбінацією бендамустину та інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1).
На фігурі 8 показані клітини множинної мієломи НО29, оброблені інгібітором НОАС (тобто
Сполукою 1), описаним у даному документі, (200 нМ) та/або бендамустином (50 мкМ) протягом 1 або З днів. Послідовність додавання тестували шляхом додавання в першу чергу бендамустину або інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1), потім додавання другого через 24 год.
Додавання інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1) з наступним бендамустином через 24 год. викликало найбільшу загибель клітин у цих серіях.
На фігурі 9 показано, що попередня обробка інгібітором НОАС (тобто Сполукою 1), описаним у даному документі, придушує індуковане бендамустином підвищення експресії
ЕАО5І, інгібуючи, таким чином, відновлення ушкодження ДНК і підсилюючи дію бендамустину.
На фігурі 10 показана ефективна синергічна дія інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1), описаного в даному документі, з бортезомібом у нейробластомі.
Зо На фігурі 11 показана синергічна дія інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1), описаного в даному документі, з хлорохіном, який є інгібітором аутофагії.
На фігурі 12 показано, що перифозин є синергічним з інгібітором НОАС (тобто Сполукою 1) у пухлинних клітинах товстої кишки.
На фігурі 13 показано, що інгібітор НОАС (тобто Сполука 1), описаний у даному документі, є синергічним із цисплатином при всіх концентраціях у резистентній до платини клітинній лінії пухлини яєчників.
Докладний опис винаходу
Рак вважається захворюванням, обумовленим генетичними дефектами, такими як мутації та делеції в генах, а також хромосомними порушеннями, які призводять до втрати функції генів- супресорів пухлин і/або придбанню функції або гіперактивації онкогенів.
Рак характеризується змінами експресії генів у масштабі геному в пухлині. Ці зміни сприяють здатності пухлини прогресувати протягом клітинного циклу, уникати апоптозу або ставати резистентною до хіміотерапії. Інгібітори НОАС можуть поміняти розвиток деяких із цих змін у зворотному напрямку та відновити паттерн, подібний з паттерном нормальної клітини.
Геном людини складається зі складної мережі генів, які включаються або виключаються залежно від потреб клітини. Одним із шляхів, за допомогою яких гени включаються або виключаються, є хімічна модифікація гістонових білків. Гістонові білки являють собою структурні компоненти хромосом і формують кістяк, на підставі якого організується ДНК, генетичний матеріал. Добре вивченою модифікацією гістонів є ацетилування та деацетилування, модифікації, які каталізуються сімейством ферментів, відомих як гістон-ацетилтрансферази і гістондеацетилази.
Інгібування ферментів НАС Сполукою 1 порушує баланс убік ацетильованого стану, тобто стану, який забезпечує старт транскрипції, що може розглядатися як включення гена "оп". У випадку, коли клітина оброблена Сполукою 1, спочатку включаються хвилі раніше "мовчазних" генів. Деякі з цих генів самі по собі є регуляторами і будуть активувати або придушувати експресію ще інших генів. Результатом є набір змін в експресії генів: окремі гени є включеними, тоді як інші перебувають у виключеному стані.
Після хіміотерапії та/або променевої терапії деякі пухлини пацієнтів можуть "включати" певні гени як стратегію пухлини адаптуватися до терапії та стати резистентною до загибелі клітин. 60 Одним прикладом генетичної зміни, яка виникає в багатьох видах раку, є активація гена КАЮ51 репарації ДНК. У відповідь на обробку ДНК-ушкоджуючою хіміотерапією або променевою терапією, пухлини будуть часто "включати" гени репарації ДНК (у тому числі КАО5БІ1) як стратегію адаптації для того, щоб допомогти пухлині відновити ушкодження ДНК, зроблене цими агентами. У доклінічних моделях Сполука 1 була здатна "виключати" КАЮ5І (та інші гени репарації ДНК), ефективно блокуючи здатність пухлини відновлювати свою ушкоджену ДНК, сенсибілізуючи пухлину до хіміотерапії та променевої терапії.
Доклінічні дослідження активностей інгібітора НАС
У доклінічних дослідженнях було виявлено, що інгібітори НОАС, такі як Сполука 1, мають специфічні відносно пухлин протиракові активності. Ці дослідження забезпечили важливу інформацію про активності іп міго та іп мімо інгібіторів НОСАС, таких як Сполука 1, і визначили молекулярний механізм, який лежить в основі протиракових ефектів.
Іп міго: Сполука 1 є активною відносно багатьох ліній пухлинних клітин і є ефективною у мишачих моделях пухлин легенів, товстої кишки, передміхурової залози, підшлункової залози і головного мозку.
Ех мімо: Сполука 1 є активною у первинних пухлинах людини від пацієнтів з раком товстої кишки, яєчника, легенів і багатьма гематологічними злоякісними пухлинами.
Широкі дослідження на безпеку та токсикологічні дослідження були проведені на багатьох видах тварин. Був вивчений механізм дії Сполуки 1, який включає комплексний підхід до пухлинних клітин: підвищувальна регуляція р21 та інших супресорів пухлини, і генів клітинного циклу; індукція утворення активних форм кисню та зменшення активності антиоксидантних шляхів; зміна гомеостазу кальцію та збільшений стрес ендоплазматичного ретикулума (ЕВ); понижуюча регуляція шляхів ДНК-репарації та збілошене ушкодження ДНК; пряма індукція апоптозу за допомогою загибелі рецепторів й активації каспаз.
Сполука 1 являє собою інгібітор НОАС на основі гідроксамату. У даному документі описані фармацевтичні композиції, які включають Сполуку 1, а також фармакокінетичні та фармакодинамічні стратегії, режими дозування, а також способи лікування злоякісних пухлин у людини у вигляді монотерапії або комбінованої терапії.
Терапевтичний і фармакодинамічний ефект Сполуки 1
У клінічних випробуваннях, у яких брали участь пацієнти, що мають рак, Сполуку 1 у формі
Зо розчину вводили у дозі 2 мг/кг у вигляді однократної пероральної дози та у вигляді багаторазових доз шляхом 2-годинного ІМ вливання. Системний вплив, виміряний як АОСо-» для
ІМ і перорального дозування, склав, відповідно, 5.9 мкМ'-год. і 1.45 мкМ-год., що вказує на те, що біодоступність при пероральному введенні становить приблизно 27 95 у людини.
Терапевтичний ефект інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) досягається в людей, що мають рак, шляхом введення інгібітора НОАС перорально двічі на добу (при цьому дві дози вводять послідовно з інтервалом від приблизно 4 до приблизно 6 годин), перорально три рази на добу (при цьому дози вводять послідовно з інтервалом від приблизно 4 до приблизно б годин), внутрішньовенно або безперервно. Зазначені вище режими дозування дозволяють підтримувати ефективні концентрації інгібітора НОАС у плазмі крові в людини протягом, щонайменше, 6 послідовних годин.
Терапевтичний ефект Сполуки 1 досягається в людей, що мають рак, шляхом введення
Сполуки 1 (пероральних капсул з негайним вивільненням) двічі на добу, при цьому дві дози вводять з інтервалом від приблизно 4 до приблизно б годин. У деяких варіантах здійснення дозування двічі на добу зменшує випадки розвитку тромбоцитопенії у порівнянні з дозуванням три рази на добу.
Для терапевтичного ефекту ефективні концентрації Сполуки 1 у плазмі крові в людей повинні підтримуватися протягом, щонайменше, б послідовних годин, щонайменше, 7 послідовних годин або, щонайменше, 8 послідовних годин щодня в дні дозування. Для терапевтичного ефекту ефективні концентрації Сполуки 1 у плазмі крові в людей повинні підтримуватися протягом, щонайменше, б послідовних годин щодня в дні дозування. Для терапевтичного ефекту ефективні концентрації Сполуки 1 у плазмі крові в людей повинні підтримуватися протягом, щонайменше, 7 послідовних годин щодня в дні дозування. У деяких варіантах здійснення для терапевтичного ефекту ефективні концентрації Сполуки 1 у плазмі крові в людей повинні підтримуватися протягом від приблизно б послідовних годин до приблизно 8 послідовних годин щодня в дні дозування. У деяких варіантах здійснення ефективні концентрації Сполуки 1 у плазмі крові в людей повинні підтримуватися протягом, щонайменше, б послідовних годин, але не більше 12, 13 або 14 послідовних годин у дні дозування. У деяких варіантах здійснення підтримка ефективної концентрації Сполуки 1 у плазмі крові протягом, щонайменше, 6 послідовних годин, але не більше 14 послідовних годин у бо дні дозування підвищує ефективність інгібування росту клітин пухлини і зводить до мінімуму випадки розвитку тромбоцитопенії. У деяких варіантах здійснення підтримка ефективних концентрацій Сполуки 1 у плазмі крові протягом від приблизно б послідовних годин до приблизно 8 послідовних годин у дні дозування підвищує ефективність інгібування росту клітин пухлини і зводить до мінімуму випадки розвитку тромбоцитопенії.
Пероральна біодоступність у людей Сполуки 1, введеної у вигляді капсул з негайним вивільненням або пероральним розчином, була визначена рівною приблизно 27 95.
Розходження у фармакокінетиці спостерігалося у лабораторних тварин між станом натще і станом після прийому їжі. Виявилося, що Сполука 1 переважно абсорбується в кишечнику.
В одному аспекті представлені способи забезпечення терапевтичного (та фармакодинамічного ефекту інгібітора НОАС, такого як Сполука 1, або його фармацевтично прийнятної солі, які включають введення інгібітора НОАС або його фармацевтично прийнятної солі у вигляді лікарської форми з контрольованим вивільненням. Лікарські форми з контрольованим вивільненням допускають дозування один раз на добу. Лікарські форми з контрольованим вивільненням також допускають вивільнення активного агента (тобто інгібітора
НОАС, такого як Сполука 1, або його фармацевтично прийнятну сіль) скоріше в кишечнику, а не в шлунку.
В одному аспекті лікарська форма з контрольованим вивільненням являє собою систему доставки лікарського засобу, що містить множину частинок. Системи доставки лікарського засобу, що містять множину частинок, являють собою пероральні лікарські форми, які складаються з множини малих дискретних одиниць, кожна з яких проявляє деякі бажані характеристики. У цих системах доза активних речовин розділена на множину субодиниць, які зазвичай складаються з множини сферичних частинок із діаметром 0.05-2.00 мм. Лікарські форми, що містять множину частинок, являють собою фармацевтичні лікарські форми, в яких активна речовина присутня у вигляді деякої кількості маленьких незалежних субодиниць. Для доставки рекомендованої загальної дози ці субодиниці наповнюють у капсули або пресують в таблетки. Множина частинок у меншому ступені залежить від евакуації вмісту шлунка, що призводить до меншої інтер- та інтра-індивідуальної мінливості часу транзиту їжі за шлунково- кишковим трактом. Вони також краще розподіляються та рідше викликають місцеве подразнення або випробовують вплив від присутності їжі.
Зо Лікарські форми, що містять множину частинок, забезпечують переваги, такі як збільшена біодоступність, зменшений ризик місцевого подразнення та передбачуване спорожнювання шлунка. У деяких варіантах здійснення системи, що містять множину частинок, показують краще відтворене фармакокінетичне поводження, ніж звичайні лікарські форми.
Після розпаду лікарської форми з контрольованим вивільненням (напр., таблетки або капсули), який відбувається протягом декількох хвилин, окремі частинки субодиниць швидко проходять через ШК тракт. Якщо ці субодиниці мають діаметр менше, ніж 2 мм, вони можуть залишати шлунок безперервно, навіть якщо воротар шлунка закритий. Це призводить до більш низької інтра- та інтер-індивідуальної мінливості в рівнях у плазмі та біодоступності.
Інші пероральні лікарські форми з контрольованим вивільненням можуть забезпечити ті самі переваги, які спостерігаються в системах доставки лікарського засобу, що містять множину частинок.
Лікарські канікули
Тромбоцитопенія являє собою побічний ефект, що спостерігається у людей, які одержують лікування сполукою інгібітора НОАС. Тромбоцитопенія являє собою стан, при якому число тромбоцитів у крові нижче нормального рівня. Це може призвести до більш легкого утворення синців і рясній кровотечі з ран або кровотечі слизових оболонок та інших тканин.
Тромбоцитопенію зазвичай згладжують шляхом зменшення добової дози сполуки інгібітора
НОАС, яка вводиться людині. Однак зменшення добової дози сполуки інгібітора НОАС може не забезпечити терапевтичний та фармакодинамічний ефект сполуки інгібітора НОАС.
У даному документі представлені режими дозування для досягнення терапевтичного та фармакодинамічного ефекту інгібітора НОАС з обмеженими випадками розвитку тромбоцитопенії 4 ступеня, які включають 5-9 послідовних днів щоденного дозування інгібітора
НОАС у кількості, достатній для підтримки ефективних концентрацій у плазмі крові інгібітора
НОАС протягом, щонайменше, 6 послідовних годин у кожний день дозування, з наступними 5-9 послідовними днями відсутності дозування інгібітора НОАС. У деяких варіантах здійснення в дні дозування ефективні концентрації в плазмі крові інгібітора НОАС підтримуються протягом, щонайменше 6, щонайменше 7 або щонайменше 8 послідовних годин, але не більше 12, 13 або 14 послідовних годин. У деяких варіантах здійснення в дні дозування інгібітор НОАС уводять в кількості, достатній для підтримки ефективних концентрацій у плазмі крові інгібітора НОАС 60 протягом від приблизно б послідовних годин до приблизно 8 послідовних годин. У деяких варіантах здійснення інгібітор НОАС уводять перорально. У деяких варіантах здійснення в дні дозування ефективні концентрації в плазмі крові інгібітора НОАС підтримуються протягом не більше ніж 12, 13 або 14 послідовних годин. В інших варіантах здійснення інгібітор НОАС уводять парентерально.
У даному документі представлені режими дозування для досягнення терапевтичного та фармакодинамічного ефекту інгібітора НОАС з обмеженими випадками розвитку тромбоцитопенії 4 ступеня, які включають: (а) пероральне дозування інгібітора НОАС двічі на добу (пероральної фармацевтичної композиції з негайним вивільненням) протягом 7 послідовних днів, з наступними 7 послідовними днями відсутності дозування інгібітора НОАС; або (Б) дозування інгібітора НОАС один раз на добу (пероральної фармацевтичної композиції з контрольованим вивільненням) протягом 7 послідовних днів, з наступними 7 послідовними днями відсутності дозування інгібітора НСАС. Вищевказаний режим дозування також включає 5- 9 послідовних днів дозування інгібітора НОАС, з наступними 2-9 послідовними днями відсутності дозування інгібітора НОАС.
У даному документі представлені режими дозування для досягнення терапевтичного та фармакодинамічного ефекту Сполуки 1 з обмеженими випадками розвитку тромбоцитопенії 4 ступеня, які включають: (а) пероральне дозування Сполуки 1 (пероральної фармацевтичної композиції з негайним вивільненням) двічі на добу протягом 7 послідовних днів, з наступними 7 послідовними днями відсутності дозування Сполуки 1; (б) дозування Сполуки 1 (пероральної фармацевтичної композиції з контрольованим вивільненням) один раз на добу протягом 7 послідовних днів, з наступними 7 послідовними днями відсутності дозування Сполуки 1.
Вищевказаний режим дозування також включає 5-9 послідовних днів дозування Сполуки 1, з наступними 2-9 послідовними днями відсутності дозування Сполуки 1.
Вищевказаний режим дозування також включає 5-9 послідовних днів дозування Сполуки 1, з наступними 2-9 послідовними днями відсутності дозування Сполуки 1.
Сполуки інгібітора НАС
М-гідрокси-4-(2-Ї3-(М,М-диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|Іетокси)хбензамід (Сполука 1) має наступну структуру:
АНз
Нас о лн
Кн ї о -ж-то
Коо) (в,
Сполука 1
В одному аспекті Сполука 1 використовується у фармацевтичних композиціях і способах, розкритих тут, у вигляді фармацевтично прийнятної солі. В одному аспекті Сполука 1 використовується у вигляді хлористоводневої солі В одному аспекті Сполука 1 використовується у вигляді тозилатної солі.
Додаткові фармацевтично прийнятні солі Сполуки 1 включають: (а) солі, утворені або при заміщенні кислотного протону Сполуки 1 іоном металу, таким як, наприклад, іон лужного металу (напр., літію, натрію, калію), іон лужноземельного металу (напр., магнію або кальцію) або іон алюмінію, або при заміщенні катіоном амонію (МН); (Б) солі, утворені при взаємодії Сполуки 1 з фармацевтично прийнятною органічною основою, яка включає алкіламіни, такі як етаноламін, діеєтаноламін, триетаноламін, трометамін, М-метилглюкамін, дициклогексиламін, трис(гідроксиметил)метиламін, і солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин і тому подібне; (с) солі, утворені при взаємодії Сполуки 1 з фармацевтично прийнятною кислотою, що забезпечує солі приєднання кислоти. Фармацевтично прийнятні кислоти включають хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту, метафосфорну кислоту і тому подібне; або органічну кислоту, таку як, наприклад, оцтова кислота, пропіонова кислота, капронова кислота, циклопентапропіонова кислота, глікоєва кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, трифтороцтова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, 3-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етандисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, толуолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 4-метилбіцикло-|2.2.2|окт-
2-ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, 4,4'-метиленбіс-(3-гідроксі-2-ен-1-карбонова кислота), З-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, третинна капронова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глютамінова кислота, оксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота, і тому подібне.
Додаткові фармацевтично прийнятні солі включають солі, описані у Вегде зі співавт., ..
Рпагт. осі. 1977, 66, 1-19; ії "НапдбоокК ої Рпагтасешіса! Зав, Ргорегіев5, апа О5е", гай апа
МУептий, Еа.; УМєу-МСН апа УНнСА, Агісн, 2002.
У деяких варіантах здійснення сайти на ароматичній кільцевій частині сполук, описаних у даному документі, які чутливі до різних метаболічних реакцій, модифіковані таким чином, щоб знижувати, мінімізувати або усувати різні метаболічні реакції. Такі модифікації включають введення придатних замісників в ароматичні кільцеві структури, такі як, як приклад тільки, галогени, дейтерій і тому подібне. В одному аспекті сполуки інгібіторів НОАС, описаних у даному документі, є дейтерованими на ділянках, які піддані метаболічним реакціям.
Сполуки, описані в даному документі, включають мічені ізотопами сполуки, які ідентичні сполукам, зазначеним у різних формулах і структурах, представлених у даному документі, за винятком того, що один або більше атомів замінений атомом, що має атомну масу або масове число, яке відмінне від атомної маси або масового числа, що характерне для природної форми сполуки. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки за даним винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фтору і хлору, такі як, наприклад, 2Н, ЗН, 73, 120, 15М, 180, 170, 355, 8БЕ, 56СІ, відповідно. Певні мічені ізотопами сполуки, описані в даному документі, наприклад сполуки, в які введені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН і 77С, застосовні для аналізів розподілу лікарських засобів і/або субстрату в тканинах. Крім того, заміна такими ізотопами, як дейтерій, тобто 2Н, може забезпечувати деякі терапевтичні переваги, обумовлені більш високою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшенням періоду напіврозпаду іп мімо або зниженням необхідного дозування.
Інші сполуки інгібітора НОАС для використання у фармацевтичних композиціях, фармакокінетичних стратегіях, режимах дозування, способах лікування та комбінованих терапіях, описані в даному документі, включають сполуки, що мають структуру Формули (1): ) лн ї :
А в
Формула (І) в якій
Х являє собою -0О-, -МА2- або -5(0О)п, де п дорівнює 0, 1 або 2 і В? являє собою водень, -
СНз, -СНеСН.;
М являє собою етилен, пропілен, 1-метилпропілен, 2-метилпропілен, -СН(Сг2Н5ь)СНе-, -
СН(СН(СНЗ)»г) СН»е- і -СН(СНз)СНе-;
ВЗ являє собою водень, -СНз або -СНегСНз;
Аг являє собою феніл, нафтил, хінолініл, бензофураніл, бензотієніл, транс феніл СНАСН- або транс (бензофуран-2-іл/СН-СН-, де Аг є необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з хлору, фтору, трифторметилу, метилу, етилу, метокси, етокси, метилендіокси, -ОН, 1-циклопропілпіперидин-4-ілокси, 1-(2,2,2-трифторетил)піперидин- 4-ілокси, М,М-диметиламінометилу, М,М-діетиламінометилу, 2-метоксіетоксиметилу, феноксиметилу, 2-метоксіетокси, 2-морфолін-4-ілетокси, піридин-З-ілметокси, 2-гідроксіетокси, 2-М,.М-диметиламіноетокси, метоксиметилу, 3-і-пропоксиметилу, морфолін-4-ілметилу, 3- гідроксипропілоксиметилу, 2-фторфеноксиметилу, З-фторфеноксиметилу, 4- фторфеноксиметилу, З-метоксипропілоксиметилу, піридин-4-ілоксиметилу, 2,4,6- трифторфеноксиметилу, 2-оксопіридин-1-ілметилу, 2,2,2-трифторетоксиметилу, 4-імідазол-1- ілфеноксиметилу, 4-(1.2.4-триазин-1-іл-феноксиметилу, 2-фенілетилу, піролідин-1-ілметилу, піперидин-1-ілметилу, 4-трифторметилпіперидин-1-ілметилу, 4-метилпіперазин-1-ілметилу, 3,3,3-трифторпропілоксиметилу, 4-фторфенілтіометилу, 4-фторфенілсульфінілметилу, 4- фторфенілсульфонілметилу, піридин-З-ілметилоксиметилу, тетрагідропіран-4-ілокси, 2,2,2- трифторетилокси, 2-піролідин-1-ілетилокси, піперидин-4-ілокси, М-метил-М-бензиламінометилу,
М-метил-М-2-фенілетиламінометилу, З-гідроксипропілтіометилу, 3- гідроксипропілсульфінілметилу, З-гідроксипропілсульфонілметилу, М-метил-М-2-індол-З3-
ілетиламінометилу, 2-(4-трифторметилфеніл)етилу, 2-(З-трифторметоксифеніл)етилу, - М- гідроксіамінокарбоніл-метиламінометилу або 3-(2-карбоксіетиламінометилу); або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах здійснення Аг являє собою бензофуран-2-іл і є монозаміщеним у 3- положенні бензофуран-2-ільного кільця М,М-диметиламінометилом, М,М-діетиламінометилом, 2- фторфеноксиметилом, З-фторфеноксиметилом, 4-фторфеноксиметилом, гідроксил-4- ілоксиметилом, 2,4,6-трифторфеноксиметилом, 2-оксопіридин-1-ілметилом, 2,2,2- трифторетоксиметилом, 4-імідазол-1-ілфеноксиметилом, 4-(1.2.4-триазин-1-ілфеноксиметилом, 2-фенілетилом, З-гідроксипропілоксиметилом, 2-метоксіетилоксиметилом, піролідин-1- ілметилом, піперидин-1-ілметилом, 4-трифторметилпіперидин-1-ілметилом, 4-метилпіперазин- 1-ілметилом, 3,3,3-трифторпропілоксиметилом, 4-фторфенілтіометилом, 4- фторфенілсульфінілметилом, 4-фторфенілсульфонілметилом, 2-(3- трифторметоксифенілетилом), М-метил-М-бензиламінометилом, М-метил-М-2- фенілетиламінометилом, З-гідроксипропілтіометилом, З-гідроксипропілсульфініл-метилом, 3- гідроксипропілсульфонілметилом, М-метил-М-2-індол-З-ілетиламінометилом, 2-(4- трифторметилфеніл)етилом, М-гідроксіамінокарбоніл-метиламінометилом або 2- карбоксіетиламінометилом.
У деяких варіантах здійснення Аг являє собою бензофуран-2-іл і є монозаміщеним у 3- положенні бензофуран-2-ільного кільця М,М-диметиламінометилом, М,М-діетиламінометилом, 2- метоксіетоксиметилом, метоксиметилом, З-і-пропоксиметилом, морфолін-4-ілметилом, 3- гідроксипропілоксиметилом, З-метоксипропілоксиметилом, піролідин-1-ілметилом або піперидин-1-ілметилом.
У деяких варіантах здійснення Аг являє собою бензофуран-2-іл і є заміщеним в 5-положенні бензофуран-2-ільного кільця 1-циклопропілпіперидин-4-ілокси, піперидин-4-ілокси, тетрагідропіран-4-ілокси, 2,2,2-трифторетокси, 2-піролідин-1-ілетилокси або 1-(2,2,2- трифторетил)піперидин-4-ілокси.
У деяких варіантах здійснення Аг являє собою транс феніл СН-СН-, де феніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з метилу, етилу, метокси, етокси, метилендіокси або -ОН. В окремих варіантах здійснення Аг являє собою транс феніл
Коо) СснеснН.-.
У деяких варіантах здійснення Аг являє собою нафтил, при цьому нафтил необов'язково заміщений одним або двома замісниками.
У деяких варіантах здійснення Аг являє собою хінолініл, при цьому хінолініл необов'язково заміщений одним або двома замісниками.
У деяких варіантах здійснення Аг являє собою хінолініл, при цьому хінолініл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з хлору, фтору, трифторметилу, метилу, етилу, метокси, етокси, метилендіокси, -ОН, 2-метоксіетокси, 2- гідроксіетокси, метоксиметилу, З-і-пропоксиметилу, З-гідроксипропілоксиметилу, 3- метоксипропілоксиметилу або 3,3,3-трифторпропілоксиметилу.
У деяких варіантах здійснення Х являє собою -О- і ЕЗ являє собою водень.
У деяких варіантах здійснення Х являє собою -5(0О)п і ЕЗ являє собою водень.
У деяких варіантах здійснення У являє собою етилен. В окремих варіантах здійснення У являє собою етилен або -СН(С2Нь)СНе-. В окремих варіантах здійснення У являє собою -
СН(СоН5)СН»-.
У деяких варіантах здійснення Х являє собою -О-; ВЗ являє собою водень; і ХУ являє собою етилен або -СН(С2Н5ь)СН»-.
Ще інші сполуки інгібітора НОАС, які передбачаються для застосування у фармацевтичних композиціях, фармакокінетичних стратегіях, режимах дозування, способах лікування та комбінованих терапіях, включають сполуки, що мають структуру Формули (ІІ): ) лн дими то в
Формула (Ії) в якій
Х являє собою -0О-, -МА2- або -5(0О)п, де п дорівнює 0, 1 або 2 і В? являє собою водень, -
СНз, -СНаСН:;
М являє собою етилен, пропілен, 1-метилпропілен, 2-метилпропілен, -СН(Сг2Н5ь)СНе-, -
СснН(СН(СНЗз)г)СН»- і -СН(СНз)СНне-;
ВЗ являє собою водень, -СНз або -СНегСНз;
Аг являє собою феніл, нафтил, хінолініл, бензофураніл або бензотієніл, при цьому Аг необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з хлору, фтору, трифторметилу, метилу, етилу, метокси, етокси, метилендіокси, -ОН;
АВ? являє собою трифторметил, метил, етил, М,М-диметиламінометил, /- М,М- діетиламінометил, 2-метоксіетоксиметил, феноксиметил, метоксиметил, З-і-пропоксиметил, морфолін-4-ілметил, З-гідроксипропілоксиметил, 2-фторфеноксиметил, З-фторфеноксиметил, 4-фторфеноксиметил, З-метоксипропілоксиметил, піридин-4-ілоксиметил, 2,4,6- трифторфеноксиметил, 2-оксопіридин-1-ілметил, 2,2,2-трифторетоксиметил, 4-імідазол-1- ілфеноксиметил, 2-фенілетил, піролідин-1-ілметил, піперидин-1-ілметил, 3- трифторметилпіперидин-1-ілметил, 4-метилпіперазин-1-ілметил, 3,3,3- трифторпропілоксиметил, 4-фторфенілтіометил, 4-фторфенілсульфінілметил, 4- фторфенілсульфонілметил, піридин-З-ілметилоксиметил, М-метил-М-бензиламінометил, /М- метил-М-2-фенілетиламінометил, З3-гідроксипропілтіометил, З-гідроксипропілсульфінілметил, 3- гідроксипропілсульфонілметил, М-метил-М-2-індол-З-ілетиламінометил, 2-(4- трифторметилфеніл)етил, 2-(з-трифторметоксифеніл)етил, М-гідроксіамінокарбоніл- метиламінометил або 3-(2-карбоксіетиламінометил); або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах здійснення Аг являє собою бензофураніл.
У деяких варіантах здійснення Ко являє собою М,М-диметиламінометил, М,М- діетиламінометил, піролідин-1-ілметил або піперидин-1-ілметил.
У деяких варіантах здійснення інгібітор НОАС вибраний з: М-гідрокси-4-(2-(4-метоксихінолін- 2-ілкарбоніламіно)етокси|бензаміду;. М-гідрокси-4-(25-(транс-циннамоїламіно)бутокси|бензаміду;
М-гідрокси-4-(2В-(транс-циннамоїламіно)-бутокси|бензаміду; М-гідрокси-4-12-(4-(2- метоксіетокси)хінолін-2-ілкарбоніламіно|-етокси)бензаміду; М-гідрокси-4-І(25-(бензотіофен-2- ілкарбоніламіно)бутокси|-бензаміду; М-гідрокси-4--25-|Ібунзофуран-2- ілкарбоніламіно|бутокси)бензаміду; М-гідрокси-4-(2-ІЗ-(метоксиметил)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)бензаміду; //- М-гідрокси-4-(2-І3-(М,М-диметиламінометил)бензофуран-2-
Зо ілкарбоніламіно|етокси)-бензаміду; М-гідрокси-4-(2-ІЗ-(і-пропоксиметил)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)бензаміду; / М-гідрокси-4-(2-ІЗ3-(З-гідроксипропоксиметил)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)бензаміду; М-гідрокси-4-(2-ІЗ3-(2-метоксіетилоксиметил)- бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)бензаміду; М-гідрокси-4-(2-ІЗ-(піролідин-1-ілметил)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)бензаміду; М-гідрокси-4-(2-ІЗ-(піперидин-1-ілметил)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)бензаміду; М-гідрокси-4-(2-І3-(4-метилпіперазин-1-ілметил)бензофуран- 2-ілкарбоніламіно|етокси)бензаміду; М-гідрокси-4-(2-(5-(тетрагідропіран-4-ілокси)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|етокси)-бензаміду; М-гідрокси-4-(2-(5-(2-піролідин-1-ілетокси)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|-етокси)дбензаміду; М-гідрокси-4-(25-(5-(2-піролідин-1-ілетилокси)бензофуран-2- ілкарбоніламіно|бутокси)бензаміду; М-гідрокси-4-(2-І5-(2-піролідин-1-ілетилокси)-бензофуран-2- ілкарбоніламіно|-1 В-метилетокси)бензаміду; і М-гідрокси-4-(2-((3-(бензофуран-2-іл)-4- (диметиламіно)-бут-2-еноїл)іаміно|етокси)бензаміду; або його фармацевтично прийнятної солі.
У деяких варіантах здійснення інгібітор НОАС вибраний з інгібіторів НАС, розкритих у УМО 2004/092115 або УМО 2005/097770, обидві з яких включені в даний документ шляхом посилання.
Форми і вираження
Інгібітори НОАС (напр., Сполука 1), у тому числі їх фармацевтично прийнятні солі та фармацевтично прийнятні сольвати, представлені в різних формах, включаючи, але без обмеження, аморфну фазу, частково кристалічні форми, кристалічні форми, подрібнені форми і форми наночастинок. Кристалічні форми відомі як поліморфи. Поліморфи включають різні конфігурації укладання кристалів одного і того самого елементного складу сполуки. Такі конфігурації можуть істотно впливати на фізико-хімічні властивості, параметри технології виготовлення й обробки, а також строк придатності або стабільність активної речовини і допоміжних речовин. Поліморфи зазвичай характеризуються різними картинами дифракції рентгенівських променів, інфрачервоними спектрами, температурами плавлення, щільністю, твердістю, формою кристалів, оптичними та електричними властивостями, стабільністю та розчинністю. Різні фактори, такі як розчинник для перекристалізації, швидкість кристалізації та температура зберігання, можуть призвести до переважання однієї кристалічної форми. В одному аспекті кристалічна форма інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) використовується у фармацевтичних композиціях, розкритих у даному документі. В одному аспекті кристалічна форма НСЇ солі Сполуки 1 використовується у фармацевтичній композиції, розкритій в даному бо документі. В одному аспекті аморфна Сполука 1 використовується у фармацевтичних композиціях, розкритих у даному документі. В одному аспекті аморфна НСІ сіль Сполуки 1 використовується у фармацевтичній композиції, розкритій в даному документі.
Термінологія "Біодоступність" відноситься до процентної частки маси введеного інгібітора НОАС (напр.,
Сполуки 1) або фармацевтично прийнятної солі, яка доставляється в загальний кровотік досліджуваної тварини або людини. Загальну дозу (АШсСуо-)) лікарського засобу при внутрішньовенному введенні зазвичай визначають як 10095 біодоступність (БО). "Біодоступність при пероральному введенні" відноситься до ступеня, в якому інгібітор НОАС (напр., Сполука 1) або фармацевтично прийнятна сіль всмоктується в загальний кровотік при пероральному застосуванні фармацевтичної композиції, у порівнянні з внутрішньовенною ін'єкцією. "Концентрація в плазмі крові" відноситься до концентрації інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) або фармацевтично прийнятної солі в плазменному компоненті крові суб'єкта. Варто розуміти, що концентрація в плазмі інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) або фармацевтично прийнятної солі може значно варіюватися в суб'єктів внаслідок мінливості метаболізму та/або взаємодій з іншими терапевтичними агентами. В одному аспекті концентрація в плазмі інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) або фармацевтично прийнятної солі варіюється від суб'єкта до суб'єкта.
Подібним чином, такі величини, як максимальна концентрація в плазмі (Стах) або час, необхідний для досягнення максимальної концентрації в плазмі (Ттах), або загальна площа під кривою зміни концентрації в плазмі залежно від часу (АОсСуо-«у), варіюються від суб'єкта до суб'єкта. Внаслідок цієї мінливості, в одному варіанті здійснення, кількість, необхідна для отримання "терапевтично ефективної кількості" інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) або фармацевтично прийнятної солі, варіюється від суб'єкта до суб'єкта. "Ефективні концентрації в плазмі крові" інгібітора НОАС відносяться до кількостей інгібітора
НОАС у плазмі крові, які призводять до рівнів впливу, що є ефективними для лікування раку. "Абсорбція лікарського засобу" або "абсорбція", як правило, відноситься до процесу переміщення лікарського засобу з ділянки введення лікарського засобу через бар'єр у кровоносну судину або ділянку дії, наприклад, лікарський засіб переміщається зі шлунково- кишкового тракту в портальну вену або лімфатичну систему.
Зо "Вимірювана концентрація в сироватці крові" або "вимірювана концентрація в плазмі крові" описує концентрацію в сироватці крові або плазмі крові, яка зазвичай вимірюється в мг, мкг або нг терапевтичного агента на мл, дл або л сироватки крові, абсорбованого в загальний кровотік після введення. Використовувані в даному документі вимірювані концентрації в плазмі зазвичай вимірюють у нг/мл або мкг/мл. "Фармакодинаміка" відноситься до факторів, які визначають біологічну відповідь, що спостерігається відносно концентрації лікарського засобу в ділянці дії. "Фармакокінетика" відноситься до факторів, які визначають досягнення та підтримання належної концентрації лікарського засобу в ділянці дії.
Фармацевтичні композиції
В одному варіанті здійснення пероральні фармацевтичні композиції формульовані звичайним способом з використанням одного або більше фізіологічно прийнятних носіїв (тобто неактивних інгредієнтів), включаючи допоміжні речовини і добавки, які полегшують переробку активних сполук у препарати, що використовуються фармацевтично. Придатні методики, носії та допоміжні речовини включають такі, які описані, наприклад, у Кептіпдіоп: Те бсієпсе апа
Ргасіїсе ої Ріаптасу, Міпеїеєепій Еа (Еавіоп, Ра.: Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, 1995); Ноомег, Чопп
Е., Ветіпдіоп'є РІНаптасешіса! Зсієпсе5, Маск Рибіїзніпя Со., Еавіоп, Реппзуїмапіа 1975;
Іірепгтап, Н.А. апа І асптап, Г., Ед5., Рпаптасешііса! бозаде ЕБогтв, Магсе! ОесКег, Мем мок,
М.У., 1980; ії Рнаптасешіса! ЮБозаде ЕРопт5 апа Огид ОєїЇїмегу бувівтв, бЗемепіп Еа. (Іірріпсой
МШіатв»ь 4 УМІКіп51999), повний зміст яких включений в даний документ шляхом посилання.
Термін "фармацевтична композиція" відноситься до суміші активного агента (або інгредієнта) з іншими неактивними хімічними компонентами, такими як носії, стабілізатори, розріджувачі, диспергуючі речовини, суспендуючі речовини, загусники, покриття та/або допоміжні речовини. Фармацевтична композиція полегшує введення сполуки в організм людини.
В одному аспекті активний агент являє собою інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1). В одному аспекті активний агент являє собою НСЇ сіль Сполуки 1. "Контрольоване вивільнення", яке використовується в даному документі, відноситься до будь-якого профілю вивільнення, що не повністю являє собою негайне вивільнення.
Для перорального введення інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) або його фармацевтично прийнятну сіль, таку як НСІ сіль, формулюють шляхом об'єднання активної сполуки з бо фармацевтично прийнятними носіями або допоміжними речовинами. Такі носії дозволяють формулювати інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) або його фармацевтично прийнятну сіль у вигляді таблеток, порошків, пігулок, капсул і тому подібного, для перорального прийому пацієнтом, що підлягає лікуванню.
Фармацевтичні композиції будуть включати, щонайменше, один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або допоміжну речовину, та інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) або його фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт.
В інших варіантах здійснення фармацевтичні композиції включають, щонайменше, один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або допоміжну речовину, та інгібітор НОАС або його фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з бендамустином.
Пероральні тверді дозовані лікарські форми, описані в даному документі, включають частинки інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) або його фармацевтично прийнятної солі, що знаходяться у кристалічній формі, аморфній фазі, напівкристалічній формі, напіваморфній фазі, або їхніх сумішей.
В одному аспекті фармацевтичні композиції, описані в даному документі, представлені у формі пероральної твердої дозованої лікарської форми. Пероральні тверді дозовані лікарські форми включають: таблетки, пігулки, капсули, порошки, міні-таблетки, частинки, кульки, пелети і тому подібне.
Фармацевтичні композиції, описані тут, включають інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) або його фармацевтично прийнятну сіль, і одне або більше з наступного: (а) сполучні речовини; (Б) покриття; (с) дезінтегруючі агенти; (4) наповнювачі (розріджувачі); (е) лубриканти; (ї) гліданти (підсилювачі ковзання); (9) добавки для пресування; (п) барвники; (ї) підсолоджувачі; (Її) консерванти; (К) суспендуючі/диспергуючі агенти; (І) плівкоутворювачі/покриття; (т) речовини, які поліпшують смак і запах (коригенти); (п) друкарські фарби; (о) желюючі речовини; (р) другий терапевтично активний агент.
В одному аспекті фармацевтичні композиції, описані тут, додатково до інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) або його фармацевтично прийнятної солі включають одне або більше з наступного: (а) стеарат магнію; (Б) лактозу; (с) мікрокристалічну целюлозу; (4) силікатовану мікрокристалічну целюлозу; (е) маніт; (ЇЙ крохмаль (кукурудзяний); (9) діоксид кремнію; (п) діоксид титану; (ії) стеаринову кислоту; (|) гліколят крохмалю натрію; (К) желатин; (І) тальк; (т)
Зо сахарозу; (п) аспартам; (о) стеарат кальцію; (р) повідон; (д) прежелатинізований крохмаль; (г) гідроксипропілметилцелюлозу; (5) ОРА продукти (покриття та чорнило); () кроскармелозу; (и) гідроксипропілцелюлозу; (м) етилцелюлозу; (м) фосфат кальцію (двоосновний); (х) кросповідон; (у) шелак (і глазур); (7) карбонат натрію.
Крім того, у даному документі забезпечені фармацевтичні композиції, що містять активний інгредієнт або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки у фармацевтично прийнятному наповнювачі, носії, розріджувачі або допоміжній речовині, або їхній суміші, та одну або більше контролюючих вивільнення допоміжних речовин, як описано в даному документі.
Придатні наповнювачі для лікарської форми з модифікованим вивільненням включають, але без обмеження, гідрофільні або гідрофобні матричні пристрої, розчинні у воді покриття розділяючого шару, ентеросолюбільні покриття, осмотичні пристрої, пристрої, які складаються з множини частинок, та їхні комбінації. Фармацевтичні композиції можуть також містити не контролюючі вивільнення допоміжні речовини.
У даному документі забезпечені фармацевтичні композиції в дозованих лікарських формах із плівковим покриттям, які містять комбінацію активного інгредієнта або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків; і одну або більше допоміжних речовин, які використовуються у виробництві таблеток, для формування ядра таблетки звичайними способами виготовлення таблеток і наступного покриття ядра. Ядра таблеток можуть бути виготовлені з використанням звичайних методів грануляції, наприклад, вологої або сухої грануляції, необов'язково з подрібнюванням гранул, і наступним пресуванням і нанесенням покриття. Способи грануляції описані, наприклад, у Моіді, сторінки 156-69.
Придатні допоміжні речовини для виготовлення гранул являють собою, наприклад, порошкоподібні наповнювачі, які необов'язково мають властивості поліпшувати текучість, наприклад тальк, діоксид кремнію, наприклад синтетична аморфна безводна кремнієва кислота типу ЗуїсідФ (фірма Сгасе), наприклад ЗМІ ОО 244 ЕР, мікрокристалічна целюлоза, наприклад типу Амісекю (фірма ЕМС Согр.), наприклад типів АМІСЕЇ РНІО1, 102, 105, ЕС581 або КС 591, типу Етсосекю (фірма МепаеїЇ Согр.) або типу Еісетатф (фірма Редивза); вуглеводи, такі як цукри, цукрові спирти, крохмалі або похідні крохмалю, наприклад лактоза, декстроза, сахароза, глюкоза, сорбіт, маніт, ксиліт, картопляний крохмаль, маїсовий крохмаль, рисовий крохмаль, пшеничний крохмаль або амілопектин, трикальційфосфат, двозаміщений кальцію фосфат або 60 трисилікат магнію; сполучні речовини, такі як желатин, трагакант, агар, альгінова кислота, прості ефіри целюлози, наприклад метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза або гідроксипропілметилцелюлоза, поліетиленгліколі або гомополімери етиленоксиду, що зокрема мають ступінь полімеризації приблизно від 2.0х103 до 1.0х105 і молекулярну масу приблизно від 1.0х105 до 5.0х109, наприклад, допоміжні речовини, відомі під торговельною маркою РоїЇуохФ (фірма Шпіоп Сагріде), полівінілліролідон або повідони, що зокрема мають середню молекулярну масу приблизно 1000 і ступінь полімеризації приблизно від 500 до 2500, а також агар або желатин; поверхнево-активні речовини, наприклад аніоногенні поверхнево-активні речовини типу алкілсульфатів, наприклад, н-додецилсульфат, н-тетрадецилсульфат, н- гексадецилсульфат або н-октадецилсульфат натрію, калію або магнію, або типу алкілефірсульфату, наприклад н-додецилоксіетилсульфат, н-тетрадецилоксіетилсульфат, н- гексадецилоксіетилсульфат або н-октадецилоксіетилсульфат натрію, калію або магнію, або типу алкілсульфонатів, наприклад н-додекансульфонат, н-тетрадекансульфонат, н- гексадекансульфонат або н-октадекансульфонат натрію, калію або магнію, або неїіоногенні поверхнево-активні речовини типу ефіру багатоатомного спирту та жирної кислоти, такі як сорбітан монолаурат, моноолеат, моностеарат або монопальмітат, сорбітан тристеарат або триолеат, поліоксіетиленові аддукти ефірів багатоатомного спирту та жирної кислоти, такі як поліоксіетиленсорбітан монолаурат, моноолеат, моностеарат, монопальмітат, тристеарат або триолеат, поліетиленгліколеві ефіри жирної кислоти, такі як поліоксіетилстеарат, стеарат поліетиленгліколя 400, стеарат поліетиленгліколя 2000, зокрема блок-полімери етиленоксиду/пропіленоксиду типу Ріпгопіс5Ф (фірма ВУУС) або Зупрегопісф (фірма ІСІ).
Крім того, в даному документі забезпечені фармацевтичні композиції в дозованих лікарських формах з ентеросолюбільним покриттям, які містять комбінацію активного інгредієнта або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, і одну або декілька контролюючих вивільнення допоміжних речовин, що застосовуються в дозованій лікарській формі з ентеросолюбільним покриттям. Фармацевтичні композиції можуть також містити не контролюючі вивільнення допоміжні речовини.
Додатково забезпечені фармацевтичні композиції в дозованій лікарській формі, яка містить компонент із миттєвим вивільненням і, щонайменше, один компонент із відстроченим вивільненням, і може забезпечити переривчасте вивільнення сполуки у вигляді, щонайменше, двох послідовних імпульсів з інтервалом від 0.5 години до 8 годин. Фармацевтичні композиції містять комбінацію активного інгредієнта й одну або декілька контролюючих вивільнення та не контролюючих вивільнення допоміжних речовин, таких як допоміжні речовини, придатні для напівпроникної мембрани, що розривається, і як набухаючі речовини.
До того ж, у даному документі забезпечені фармацевтичні композиції в дозованій лікарській формі для перорального введення суб'єкту, яка містить комбінацію активного інгредієнта або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків; і одну/один або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин або носіїв, укладену в проміжний реакційноздатний шар, що містить стійкий до дії шлункового соку полімерний шаруватий матеріал, частково нейтралізований лугом, і має катіонообмінну ємність, та стійкий до дії шлункового соку зовнішній шар.
У даному документі забезпечені фармацевтичні композиції, які містять активний інгредієнт у формі гранул з ентеросолюбільним покриттям, у вигляді капсул з відстроченим вивільненням для перорального введення.
Фармацевтичні композиції, забезпечені в даному документі, можуть бути забезпечені в стандартних лікарських формах або лікарських формах, які містять декілька доз. Стандартні лікарські форми, які використовуються в даному документі, відносяться до фізично дискретних одиниць, придатних для введення людському та тваринному суб'єктам, і впаковані окремо, як відомо в даній області. Кожна разова доза містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта(ів), достатню для одержання бажаного терапевтичного ефекту, у сполученні з необхідними фармацевтичними носіями або допоміжними речовинами. Приклади стандартних лікарських форм включають індивідуально впаковані таблетки і капсули. Стандартні лікарські форми можна вводити частинами або декілька. Лікарська форма, яка містить декілька доз, являє собою сукупність ідентичних стандартних лікарських форм, упакованих в один контейнер і призначених для введення у вигляді окремих стандартних лікарських форм. Приклади лікарських форм, які містять декілька доз, включають бутлі з таблетками або капсулами.
Фармацевтичні лікарські форми можуть бути формульовані різними способами і можуть забезпечити різноманітні профілі вивільнення лікарського засобу, в тому числі негайне вивільнення, вповільнене вивільнення та відстрочене вивільнення. У деяких випадках може бути бажаним запобігти вивільненню лікарського засобу після введення лікарського засобу бо доти, поки не пройде деяка кількість часу (тобто регульоване за часом вивільнення),
забезпечити в основному безперервне вивільнення протягом попередньо встановленого періоду часу (тобто вповільнене вивільнення) або забезпечити вивільнення відразу ж після введення лікарського засобу (тобто негайне вивільнення).
Пероральні лікарські форми, які включають інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) або його фармацевтично прийнятну сіль, представлені у формі таблеток, капсул, пігулок, пелет, кульок, гранул, порошків. Капсули містять суміші активної сполуки(к) з інертними наповнювачами і/або розріджувачами, такими як фармацевтично прийнятні крохмалі (напр., кукурудзяний, картопляний або маніоковий крохмаль), цукри, штучні підсолоджувачі, порошкоподібні целюлози, такі як кристалічна та мікрокристалічна целюлози, борошно, желатини, камеді і т.п.
Лікарські форми у вигляді таблеток виготовлені звичайними методами пресування, вологої грануляції або сухої грануляції та з використанням фармацевтично прийнятних розріджувачів, сполучних речовин, лубрикантів, дезінтегруючих агентів, модифікуючих поверхню агентів (включаючи поверхнево-активні речовини), суспендуючих або стабілізуючих агентів, включаючи, але без обмеження, стеарат магнію, стеаринову кислоту, тальк, лаурилсульфат натрію, мікрокристалічну целюлозу, кальцій-карбоксиметилцелюлозу, полівінілпіролідон, желатин, альгінову кислоту, аравійську камедь, ксантанову камедь, цитрат натрію, комплексні силікати, карбонат кальцію, гліцин, декстрин, сахарозу, сорбіт, дикальційфосфат, сульфат кальцію, лактозу, каолін, маніт, хлорид натрію, тальк, сухі крахми і цукрову пудру. У деяких варіантах здійснення представлені модифікуючі поверхню агенти, які включають неіоногенні й аніоногенні модифікуючі поверхню агенти. Наприклад, модифікуючі поверхню агенти включають, але без обмеження, полоксамер 188, хлорид бензалконію, стеарат кальцію, цетостеариловий спирт, емульгуючий віск цетомакрогол, складні ефіри сорбіту, колоїдний діоксид кремнію, фосфати, додецилсульфат натрію, алюмосилікат магнію та триетаноламін.
В одному аспекті пероральні лікарські форми, описані в даному документі, використовують стандартні лікарські форми із затриманим або відстроченим вивільненням для зміни абсорбції активної сполуки(к).
Сполучні речовини або агенти, що гранулюють, надають когезійну здатність таблетці для забезпечення інтактного стану таблетки після спресовування. Придатні сполучні речовини або агенти, що гранулюють, включають, але без обмеження, крохмалі, такі як кукурудзяний
Зо крохмаль, картопляний крохмаль і прежелатинізований крохмаль (напр., ЗТАКСН 1500); желатин; цукри, такі як сахароза, глюкоза, декстроза, меляса та лактоза; природні та синтетичні смоли, такі як аравійська камедь, альгінова кислота, альгінати, екстракти ірландського моху,
Рапужаг камедь, гхатті камедь, екстракт слизу лушпиння насіння подорожника, карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон (РУР), вігум, арабіногалактани модрини, порошок трагаканту і гуарова камедь; целюлози, такі як етилцелюлоза, ацетат целюлози, кальцій-карбоксиметилцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза (НЕС), гідроксипропілдоелюлоза (НРС), гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС); мікрокристалічні целюлози, такі як АМІСЕСФ-РН-101, АМІСЕГФ-РН-10О3, АМІСЕ! Є КС- 581, АМІСЕСЯ-РН-105 (ЕМС Согр., Магси5 НоокК, РА); та їхні суміші. Придатні наповнювачі включають, але без обмеження, тальк, карбонат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, декстрати, каолін, маніт, кремнієву кислоту, сорбіт, крохмаль, прежелатинізований крохмаль та їхні суміші. Вміст сполучних речовин становить приблизно від 50 95 до 99 95 за масою у фармацевтичних композиціях, забезпечених у даному документі.
Придатні розріджувачі включають, але без обмеження, дикальційфосфат, сульфат кальцію, лактозу, сорбіт, сахарозу, інозитол, целюлозу, каолін, маніт, хлорид натрію, сухий крохмаль і цукрову пудру.
Придатні дезінтегруючі агенти включають, але без обмеження, агар; бентоніт; целюлози, такі як метилцелюлоза та карбоксиметилцелюлоза; продукти лісу; натуральну губку; катіонообмінні смоли; альгінову кислоту; камеді, такі як гуарова камедь та вігум НУ; цитрусову пульпу; зшиті целюлози, такі як кроскармелоза; зшиті полімери, такі як кросповідон; зшиті крохмалі; карбонат кальцію; мікрокристалічну целюлозу, таку як натрію гліколят крохмалю; поліакрилін калію; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тапіоковий крохмаль та прежелатинізований крохмаль; глини; альгіни; та їхні суміші. Кількість дезінтегруючого агента у фармацевтичних композиціях, забезпечених у даному документі, змінюється залежно від типу лікарської форми і легко визначається фахівцями в даній області.
В одному аспекті фармацевтичні композиції, забезпечені в даному документі, можуть містити приблизно від 0.5 до 15 95, або приблизно від 1 до 5 95 за масою дезінтегруючого агента.
Придатні лубриканти включають, але без обмеження, стеарат кальцію; стеарат магнію; мінеральне масло; легке мінеральне масло; гліцерин; сорбіт; маніт; гліколі, такі як гліцерину бо бегенат і поліетиленгліколь (РЕС); стеаринову кислоту; лаурилсульфат натрію; тальк;
гідрогенізоване рослинне масло, у тому числі арахісове масло, бавовняне масло, соняшникове масло, кунжутне масло, маслинове масло, кукурудзяне масло та соєве масло; стеарат цинку; етилолеат; етиллауреат; агар; крохмаль; лікоподій; діоксид кремнію або силікагелі, такі як
АЕКОБІСО 200 (МУ... Сгасе Со., Вайітоге, МО) ії САВ-О-51Ї Ф (Сабої Со. ої Вовіоп, МА); та їхні суміші. В одному аспекті фармацевтичні композиції, забезпечені в даному документі, містять приблизно від 0.1 до 5 95 за масою лубриканта.
Придатні речовини, які сприяють ковзанню, включають колоїдний діоксид кремнію, САВ-О-
ЗІ (Сарої Со. ої Во5іоп, МА) і безазбестовий тальк. Барвники включають будь-які зі схвалених, сертифікованих, водорозчинних барвників для харчової та хімічної промисловості (БОС) і водонерозчинних барвників для харчової та хімічної промисловості (ЕОЗС), які суспендовані у гідроокисі алюмінію, а також кольорові лаки та їхні суміші. Кольоровий лак являє собою комбінацію, отриману шляхом адсорбції водорозчинного барвника на гідроокисі важкого металу, що призводить до утворення нерозчинної форми барвника.
Варто розуміти, що багато носіїв і допоміжних речовин можуть виконувати декілька функцій, навіть в одній і тій самій лікарській формі.
У наступних варіантах здійснення фармацевтичні композиції, забезпечені тут, можуть бути представлені у вигляді спресованих таблеток, тритураційних таблеток, швидкорозчинних таблеток, багаторазово пресованих таблеток або таблеток з ентеросолюбільним покриттям, таблеток із цукровим покриттям або таблеток із плівковим покриттям.
Ентеросолюбільні покриття являють собою покриття, які протистоять дії шлункової кислоти, але розчиняються або руйнуються в кишечнику.
В одному аспекті пероральна тверда дозована лікарська форма, розкрита в даному документі, включає ентеросолюбільне покриття. Ентеросолюбільні покриття включають одне або більше з наступного: ацетат-фталат целюлози; співполімери метилметакрилату та метакрилової кислоти; ацетат сукцинат целюлози; фталат-гідроксипропілметилцелюлози; ацетат-сукцинат гідроксипропілметилцелюлози (гіпромелози ацетату сукцинат); фталат полівінілацетату (РМАР); співполімери метилметакрилату та метакрилової кислоти; співполімери метакрилової кислоти; ацетат целюлози (та його сукцинатний і фталатний варіант); співполімери стиролу та малеїнової кислоти; співполімер поліметакрилової кислоти й
Зо акрилової кислоти; гідроксіетил етилцелюлози фталат; ацетат-сукцинат гідроксипропілметилцелюлози; ацетат тетрагідрофталат целюлози; акрилова смола; шелак.
Ентеросолюбільне покриття являє собою покриття, нанесене на таблетку, пігулку, капсулу, пелету, кульку, гранулу, частинку тощо таким чином, що воно не розчиняється доти, поки не досягне тонкого кишечнику.
Таблетки із цукровим покриттям являють собою спресовані таблетки, оточені цукровим покриттям, яке може бути корисним для маскування неприємних смаків і запахів, а також для захисту таблеток від окислення.
Таблетки із плівковим покриттям являють собою спресовані таблетки, які покриті тонким шаром або плівкою водорозчинного матеріалу. Плівкові покриття включають, але без обмеження, гідроксіетгилцелюлозу, натрій- карбоксиметилцелюлозу, поліетиленгліколь 4000 й ацетат-фталат целюлози. Плівкові покриття надають ті ж самі загальні властивості, що і цукрове покриття. Багаторазово пресовані таблетки являють собою пресовані таблетки, виготовлені шляхом більше ніж одного циклу пресування, включаючи багатошарові таблетки, а також таблетки, покриті шляхом пресування або сушіння.
Лікарські форми у вигляді таблеток можуть бути виготовлені з активного інгредієнта в порошкоподібних, кристалічних або гранульованих формах, узятого окремо або в сполученні з одним або більше носіями або допоміжними речовинами, описаними у даному документі, включаючи сполучні речовини, дезінтегруючі агенти, полімери з контрольованим вивільненням, лубриканти, розріджувачі та/(або барвники. Ароматизатори і підсолоджувачі є особливо корисними при виготовленні жувальних таблеток і таблеток для розсмоктування.
Фармацевтичні композиції, забезпечені в даному документі, можуть бути представлені у вигляді м'яких або твердих капсул, які можуть бути виготовлені з желатину, метилцелюлози, крохмалю або альгінату кальцію. Тверда желатинова капсула, також відома як капсула з сухим наповнювачем (ОЕС), складається з двох частин, одна з яких насаджується на іншу, повністю закриваючи, таким чином, активний інгредієнт. М'яка еластична капсула (ЗЕС) являє собою м'яку, глобулярну оболонку, таку як желатинова оболонка, яку пластифікують шляхом додавання гліцерину, сорбіту або подібного поліолу. Капсули також можуть мати покриття, відоме фахівцям у даній області, що дозволяє модифікувати або сповільнити розчинення активного інгредієнта.
Барвники і смакові добавки можуть бути використані у всіх зазначених вище лікарських формах.
Фармацевтичні композиції, забезпечені в даному документі, можуть бути формульовані у вигляді дозованих лікарських форм із негайним або модифікованим вивільненням, включаючи форми з відстроченим, уповільненим, імпульсним, контрольованим, націленим гі програмувальним вивільненням.
Фармацевтичні композиції, забезпечені в даному документі, представлені у вигляді дозованих лікарських форм із негайним або модифікованим вивільненням, включаючи форми з відстроченим, уповільненим, імпульсним, контрольованим, націленим і програмувальним вивільненням.
Контрольоване вивільнення
В одному аспекті фармацевтичні композиції, забезпечені в даному документі, представлені у вигляді дозованої лікарської форми з контрольованим вивільненням. Термін "контрольоване вивільнення", який використовується в даному документі, відноситься до дозованої лікарської форми, яка характеризується іншою швидкістю або іншою ділянкою вивільнення активного інгредієнта(ів), ніж дозована лікарська форма з негайним вивільненням при пероральному введенні. Дозовані лікарські форми з контрольованим вивільненням включають відстрочене, продовжене, пролонговане, уповільнене, імпульсне, модифіковане, таргетне, програмувальне вивільнення. Фармацевтичні композиції, які входять до складу дозованих лікарських форм із контрольованим вивільненням, виготовлені з використанням ряду пристроїв і способів модифікованого вивільнення, відомих фахівцям у даній області, які включають, але без обмеження, матриксні пристрої контрольованого вивільнення, пристрої з осмотичним контролем вивільнення, пристрої контрольованого вивільнення, які складаються з множини частинок, іонообмінні смоли, ентеросолюбільні покриття, багатошарові покриття та їхні комбінації.
Швидкість вивільнення активного інгредієнта(ів) також можна модифікувати шляхом варіювання розмірів частинок.
Фармацевтичні пероральні тверді дозовані лікарські форми, у тому числі лікарські форми, описані тут, які включають інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) або його фармацевтично прийнятну сіль, формульовані для забезпечення контрольованого вивільнення інгібітора НАС
Зо (напр., Сполуки 1) або його фармацевтично прийнятної солі.
На противагу композиціям з негайним вивільненням, композиції з контрольованим вивільненням уможливлюють доставку агента в організм людини протягом тривалого періоду часу відповідно до заданого профілю. Такі швидкості вивільнення можуть забезпечити терапевтично ефективні рівні агента протягом тривалого періоду часу і, таким чином, забезпечити більш тривалий період фармакологічної відповіді. Такі більш тривалі періоди відповіді забезпечують багато внутрішніх переваг, які не досягаються за допомогою відповідних препаратів короткої дії з негайним вивільненням. В одному аспекті композиції з контрольованим вивільненням інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) або його фармацевтично прийнятної солі забезпечують терапевтично ефективні рівні інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) протягом тривалого періоду часу і, таким чином, забезпечують більш тривалий період фармакологічної відповіді.
У деяких варіантах здійснення тверді дозовані лікарські форми, описані тут, можуть бути формульовані у вигляді пероральних дозованих лікарських форм із відстроченим вивільненням, покритих ентеросолюбільною оболонкою, тобто у вигляді пероральної дозованої лікарської форми фармацевтичної композиції, описаної тут, яка використовує ентеросолюбільне покриття для досягнення вивільнення в тонкому кишечнику шлунково-кишкового тракту. Дозована лікарська форма з ентеросолюбільним покриттям являє собою пресовану або формовану, або екструдовану таблетку/форму (покриту або непокриту), яка містить гранули, порошок, пелети, кульки або частинки активного інгредієнта та/або інші компоненти композиції, які самі по собі є покритими або непокритими. В одному аспекті пероральна дозована лікарська форма з ентеросолюбільним покриттям може являти собою капсулу (покриту або непокриту), яка містить пелети, кульки або гранули твердого носія або композиції, які самі по собі є покритими або непокритими.
Термін "відстрочене вивільнення", який використовується в даному документі, відноситься до такої доставки, при якій вивільнення може бути здійснене в якомусь у більшості випадків передбачуваному місці кишечнику, дистальніше, ніж воно могло б бути здійснене при відсутності змін, які викликані відстроченим вивільненням. У деяких варіантах здійснення способом відстрочки вивільнення є покриття. Будь-які покриття повинні наноситися з товщиною, достатньою для того, щоб не все покриття розчинялося в шлунково-кишкових рідинах при рн 60 нижче близько 5, але при цьому розчинялося при рН близько 5 і вище. Передбачається, що будь-який аніонний полімер, який проявляє рН-залежний профіль розчинності, можна використовувати як ентеросолюбільне покриття при практичному здійсненні даного винаходу для досягнення доставки у нижній відділ шлунково-кишкового тракту. У деяких варіантах здійснення полімери, призначені для використання в даному винаході, являють собою аніонні карбоксилвмісні полімери. В інших варіантах здійснення полімери та їхні сумісні суміші, а також деякі з їхніх властивостей включають, але без обмеження, наступне:
Шелак, який також називається як очищений сирий шелак. Це покриття розчиняється в середовищі при рН 27;
Акрилові полімери. Властивості акрилових полімерів "(у першу чергу їхня розчинність у біологічних рідинах) можуть змінюватися залежно від ступеня та типу заміщення. Приклади придатних акрилових полімерів включають співполімери метакрилової кислоти і співполімери метакрилату амонію. Доступні серії Ецагадії Е, Г, К, 5, КІ, К5 і МЕ (Копт РПагта) у вигляді солюбілізованих в органічному розчиннику, водної дисперсії або сухих порошків. Серії Ецагадії
КІ, МЕ ії К5 нерозчинні в шлунково-кишковому тракті, але є проникними і використовуються головним чином для доставки у товсту кишку. Серія Ецагадії Е розчиняється в шлунку. Серії
Енпагаядії І, І -300 і 5 нерозчинні в шлунку та розчиняються в кишечнику;
Похідні целюлози. Прикладами придатних похідних целюлози є: етилцелюлоза; реакційні суміші неповних оцтовокислих ефірів целюлози й ангідриду фталевої кислоти. Властивості можуть змінюватися залежно від ступеня та типу заміщення. Ацетат-фталат целюлози (САР) розчиняється при рН »6. Адцаїегіс (ЕМС) є водною системою та являє собою висушений розпиленням САР-псевдолатекс із частинками «1 мкм. Інші компоненти в Адпиаїегіс можуть включати плюроніки (рійгопіс5), різновиди Ту'ееп й ацетильовані моногліцериди. Інші придатні похідні целюлози включають: ацетат-тримелітат целюлози (Еазітап); метилцелюлозу (Рпагтасоаї, Меїйосе!); фталат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСР); сукцинат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСО5); й ацетат-сукцинат гідроксипропілметилцелюлози (напр., АООАТ (Зпіп Еїзи)). Властивості можуть змінюватися залежно від ступеня та типу заміщення. Наприклад, НРМСР, такий як марки НР-50, НР-55, НР-555, НР-55Е, є придатним.
Властивості можуть змінюватися залежно від ступеня та типу заміщення. Наприклад, придатні марки ацетату сукцинату гідроксипропілметилцелюлози включають, але без обмеження, АЗ-Ї С
Зо (Р), який розчиняється при рН 5, А5Б-МО (МЕ), який розчиняється при рН 5.5, й АБ-На (НЕ), який розчиняється при більш високому рН. Ці полімери пропонуються у вигляді гранул або тонкоподрібнених порошків для водних дисперсій;
Фталат полівінілацетату (РМАР). РМАР розчиняється при рН »5 та є значно менш проникним для водяної пари і шлункового соку.
У деяких варіантах здійснення покриття може містити і, як правило, містить пластифікатор, і можливо інші допоміжні речовини покриття, такі як барвники, тальк і/або стеарат магнію, які добре відомі в даній області. Придатні пластифікатори включають триєетилцитрат (Сйгойех 2), триацетин (гліцеринтриацетат), ацетилтриетилцитрат (СйгоПес Аг), Сагрожшах 400 (поліетиленгліколь 400), діетилфталат, трибутилцитрат, ацетильовані моногліцериди, гліцерин, складні ефіри жирних кислот, пропіленгліколь та дибутилфталат. Зокрема, аніонні карбоксилвмісні акрилові полімери зазвичай містять 10-2595 за масою пластифікатора, головним чином, дибутилфталату, поліетиленгліколя, триетилцитрату та триацетину. Для нанесення покриттів використовують звичайні методи нанесення покриття, такі як покриття розпорошенням або нанесення оболонки. Товщина покриття повинна бути достатньою для гарантії того, що пероральна лікарська форма залишається інтактною до досягнення бажаної області місцевої доставки у кишечнику.
Крім пластифікаторів у покриття можуть бути додані барвники, засоби для усунення клейкості, поверхнево-активні речовини, протиспінюючі агенти, лубриканти (напр., карнаубський віск або РЕС) для солюбілізації або диспергування матеріалу покриття, а також для поліпшення властивостей покриття та покритого продукту.
Особливо придатним метакриловим співполімером є Ецдгадії ІФ, особливо І/-300Ф та
Енйагадії 100-555), виготовлені фірмою Копт РПапта, Німеччина. В Ецайгадії 1-30095 співвідношення вільних карбоксильних груп до груп складного ефіру становить приблизно 1:1.
Крім того, відомо, що співполімер не розчинний в шлунково-кишкових рідинах, які мають рн нижче 5.5, зазвичай 1.5-5.5, тобто значенні рН, яке зазвичай є присутнім у рідині верхнього відділу шлунково-кишкового тракту, але легко розчиняється або частково розчиняється при рн вище 5.5, тобто значенні рН, яке присутнє в тонкому кишечнику.
У деяких варіантах здійснення матеріали включають шелак, акрилові полімери, похідні целюлози, полівінілацетатфталат та їхні суміші. В інших варіантах здійснення матеріали 60 включають серії Ецагаднтеф Е, Її, КІ, К5, МЕ, ЇЇ, 300, 5, 100-55, ацетат-фталат целюлози,
Адпаїгїегіс, ацетат-тримелітат целюлози, етилцелюлозу, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетат-сукцинат гідроксипропілметилцелюлози, полівінілацетатфталат і Соцегіс.
Для деяких типів лікарських засобів переважним є вивільнення лікарського засобу "імпульсами", при цьому одинична дозована лікарська форма забезпечує початкову дозу лікарського засобу з наступним інтервалом відсутності вивільнення, після якого вивільняється друга доза лікарського засобу з наступним одним або більше додатковими інтервалами відсутності вивільнення та вивільненням лікарського засобу "імпульсами". Альтернативно, вивільнення лікарського засобу не відбувається протягом деякого періоду часу після введення дозованої лікарської форми, після чого доза лікарського засобу вивільняється, з наступним одним або декількома додатковими інтервалами відсутності вивільнення та вивільненням лікарського засобу "імпульсами".
Імпульсна доставка лікарського засобу є корисною, наприклад, з активними агентами, які мають короткий період напіврозпаду, що вводять два або три рази на добу, з активними агентами, які інтенсивно пресистемно метаболізуються, і з активними агентами, які повинні зберігати певні рівні в плазмі крові для того, щоб мати оптимальні фармакодинамічні ефекти.
Дозована лікарська форма з імпульсним вивільненням може забезпечити один або більше імпульсів негайного вивільнення в задані моменти часу після контрольованого часу затримки або в певних місцях. Дозовані лікарські форми з імпульсним вивільненням, включаючи лікарські форми, описані в даному документі, які включають інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) або його фармацевтично прийнятну сіль, вводять з використанням різноманітних лікарських форм із імпульсним вивільненням, які були описані. Наприклад, такі лікарські форми включають, але без обмеження, описані в патентах США МоМо 5011692, 5017381, 5229135, 5840329, 4871549, 5260068, 5260069, 5508040, 5567441 і 5837284. В одному варіанті здійснення дозована лікарська форма з контрольованим вивільненням являє собою пероральну тверду дозовану лікарську форму з імпульсним вивільненням, яка включає, щонайменше, дві групи частинок (тобто множину частинок), кожна з яких містить композицію, описану в даному документі. Перша група частинок забезпечує дозу інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) або його фармацевтично прийнятної солі по суті з негайним вивільненням при прийомі всередину ссавцем. Перша група частинок може бути непокритою, або мати покриття та/або герметизуючу речовину. Друга група частинок включає покриті частинки, які включають приблизно від 2 95 до 7595, переважно приблизно від 2.5 95 до 70 95, і більш переважно приблизно від 40 95 до 70 9о за масою загальної дози інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) або його фармацевтично прийнятної солі в зазначеній лікарській формі в суміші з однією або більше сполучними речовинами. Покриття включає фармацевтично прийнятний інгредієнт у кількості, достатній для забезпечення затримки приблизно від 2 годин до 7 годин після прийому всередину перед вивільненням другої дози.
Придатні покриття включають одне або більше диференційовано розкладаних покриттів, таких як, як приклад тільки, рН-чутливі покриття (ентеросолюбільні покриття), такі як акрилові смоли (напр., Ейдгадікюю ЕРО, Ецадгадікю І 300-55, Ецагадие ЕЗ 300, Ецагадікю І 100-55, Ецагадитвф 1100,
ЕнагадіФф 5100, Ецагадівю 0100, Ейдгадів Е100, Ецагадіию І 12.5, Енагаді? 512.5 та Ецагаднє
МЕЗОЮ, Еидгадів МЕ 400), взяті окремо або змішані з похідними целюлози, напр., етилцелюлозою, або неентеросолюбільні покриття, що мають змінну товщину для забезпечення диференційованого вивільнення препарату, який включає інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) або його фармацевтично прийнятну сіль.
Пристрої контрольованого вивільнення, які складаються з множини частинок
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, описані тут, являють собою пристрій контрольованого вивільнення, який складається з множини частинок, що містить сукупність частинок, гранул або пелет з діаметром в інтервалі приблизно від 10 мкм до З мм, приблизно від 50 мкм до 2.5 мм, або приблизно від 100 мкм до 1 мм. Така множина частинок виготовлена шляхом вологої грануляції, сухої грануляції, екструзії/сферонізації, валикового пресування, плавлення-заморожування, покриття ядер розпорошенням та їхніми комбінаціями.
Дивися, наприклад, Мийірапісціаїє ОгаиІ Огпа Оєїїмегу; Магсе! ОеККег: 1994; і Рпаптасеціїсаї
РеПеїігайоп Тесппоіоду; Магсеї! ОекККег: 1989.
Інші допоміжні речовини або носії, описані тут, можуть бути змішані з фармацевтичними композиціями, щоб полегшити обробку й утворення множини частинок. Отримані частинки самі по собі можуть становити пристрій з множини частинок, або вони можуть бути покриті різними плівкоутворювальними речовинами, такими як ентеросолюбільні полімери, полімери, які набухають у воді, та водорозчинні полімери. Множина частинок може бути додатково оброблена з отриманням капсул або таблеток.
Кишкова захисна система всмоктування лікарського засобу (ІРОА5) являє собою технологію 60 виготовлення таблеток, які складаються з множини частинок, що включають кульки високої щільності з контрольованим вивільненням, які пресують у форму таблеток. Кульки можуть бути виготовлені такими методами, як екструзійна сферонізація, та контрольоване вивільнення може бути досягнуте шляхом використання різних полімерних систем для покриття отриманих кульок.
Альтернативно, лікарський засіб також може бути нанесений на інертний носій, такий як зерно нонпарель для отримання множини частинок з миттєвим вивільненням. Контрольоване вивільнення може бути досягнуте шляхом формування полімерної мембрани на цих множинах частинок з миттєвим вивільненням. Після прийому всередину таблетки ІРОА5, вона швидко розпадається та поширює кульки, що містять лікарський засіб, у шлунку, які потім проходять у дванадцятипалу кишку й уздовж шлунково-кишкового тракту контрольованим і ступінчастим чином, незалежно від прийому їжі. Вивільнення активного інгредієнта з множини частинок виникає за допомогою процесу дифузії через полімерну мембрану та/або мікроматрицю полімерного/активного інгредієнта, утворену в екструдованих/сферонізованих множинах частинок. Шлунково-кишковий захист ІРОАЗБ здійснюється за рахунок природи множини частинок лікарської форми, що забезпечує широке поширення лікарського засобу за всім шлунково-кишковим трактом.
Система абсорбції перорального сфероїдального лікарського засобу (ЗОБА5) являє собою технологію виготовлення множини частинок, яка забезпечує виготовлення споживчих лікарських форм і відповідає прямо індивідуальним потребам кандидатних лікарських засобів. Це може забезпечити ряд спеціалізованих профілів вивільнення лікарського засобу, в тому числі негайного вивільнення лікарського засобу з наступним уповільненим вивільненням для того, щоб викликати швидкий початок дії, який зберігається протягом, щонайменше, 12 годин.
Альтернативно, протилежний сценарій може бути досягнутий, коли вивільнення лікарського засобу відстрочене на декілька годин.
Програмована система абсорбції перорального лікарського засобу (РКОБА5) представлена у вигляді деякої кількості міні-таблеток, які містяться у твердій желатиновій капсулі. Система, таким чином, поєднує переваги технології таблетування з капсулою. Можливе введення багатьох різних міні-аблеток, при цьому кожна формульована індивідуально та запрограмована на вивільнення лікарського засобу в різних ділянках шлунково-кишкового тракту. Ці комбінації можуть включати міні-таблетки з негайним вивільненням, відстроченим вивільненням і/або контрольованим вивільненням. Також, можливе введення міні-таблеток з різними розмірами таким чином, щоб було можливе високе навантаження лікарського засобу.
Їхній розмір змінюється, як правило, в діапазоні 1.5-4 мм у діаметрі.
Багато інших типів систем із контрольованим вивільненням відомі фахівцям у даній області та є придатними для застосування з лікарськими формами, описаними у даному документі.
Приклади таких систем доставки включають, наприклад, системи на основі полімерів, таких як полімолочна та полігліколева кислоти, поліангідриди і полікапролактон; пористі матриці, системи, не засновані на полімерах, які являють собою ліпіди, включаючи стерини, такі як холестерин, складні ефіри холестерину та жирні кислоти, або нейтральні жири, такі як моно-, ди- і тригліцериди; гідрогелеві системи вивільнення; силіконові системи; системи на основі пептидів; воскові покриття, лікарські форми, які піддані біологічному руйнуванню, пресовані таблетки із застосуванням звичайних сполучних речовин і тому подібне. Дивися, напр., І Ібегтап із співавт., Рпагппасешіса!І ЮБозаде Еогпт5, 2 Еа., Мої. 1, рр. 209-214 (1990); 5іпоп із співавт.,
Епсусіоредіа ої Рпагтасеціїса! Тесппоіоду, 274 Ей., рр. 751-753 (2002); патенти США МоМо 4327725, 4624848, 4968509, 5461140, 5456923, 5516527, 5622721, 5686105, 5700410, 5977175, 6465014 і 6932983.
Матриксні пристрої контрольованого вивільнення
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, забезпечені тут, представлені в дозованій лікарській формі з модифікованим вивільненням, яка виготовлена з використанням матриксного пристрою контрольованого вивільнення, відомого фахівцям у даній області (див.
Такада зі співавт. в "Епсусіореаїа ої Сопігоїїєа Огид Оеєїїмегу", Мої. 2, Маїпіом/й» ед., Умієу, 1999).
В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції, забезпечені тут у дозованій лікарській формі з модифікованим вивільненням, формульовані з використанням еродованого матриксного пристрою, який містить полімери, що набухають у воді, еродовані або розчинні полімери, у тому числі синтетичні полімери і полімери природного походження, та їхні похідні, такі як полісахариди і білки.
Матеріали, які придатні для отримання еродованої матриці, включають, але без обмеження, хітин, хітозан, декстран і пулулан; агарову камедь, гуміарабік, камедь карайя, камедь плодоворожкового дерева, трагакант, каррагінани, гхатті-камедь, гуарову камедь, ксантанову камедь та склероглюкан; крохмалі, такі як декстрин і мальтодекстрин; гідрофільні колоїди, такі 60 як пектин; фосфатиди, такі як лецитин; альгінати; альгінат пропіленгліколя; желатин; колаген; і целюлозні полімери, такі як етилцелюлоза (ЕС), метилетилцелюлоза (МЕС), карбоксиметилцелюлоза (СМС), СМЕС, гідроксіетилцелюлоза (НЕС), гідроксипропілцелюлоза (НРС), ацетат целюлози (СА), пропіонат целюлози (СР), бутират целюлози (СВ), ацетат-бутират целюлози (САВ), САР, САТ, гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), НРМСР, НРМСАФЗ5, ацетат- тримелітат гідроксипропілиетилцелюлози (НРМСАТ) та етилгідроксіетилцелюлоза (ЕНЕС); полівінілпіролідон; полівініловий спирт; полівінілацетат; складні ефіри гліцерину та жирних кислот; поліакриламід; поліакрилова кислота; співполімери етакрилової кислоти або метакрилової кислоти (ЕООКАСІТФ, Копт Атегіса, Іпс., Різсаїаулау, МУ); полі(2- гідроксіетилметакрилат); полілактиди; співполімери І -глютамінової кислоти та етил-і -глютамат; розкладані співполімери молочної кислоти і гліколевої кислоти; полі-О-(-)-3-гідроксимасляна кислота; та інші похідні акрилової кислоти, такі як гомополімери і співполімери бутилметакрилату, метилметакрилат, етилметакрилат, етилакрилат, (2- диметиламіноетил)метакрилат і хлорид (триметиламіноетил)метакрилату.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції формульовані з пристроєм, який являє собою нееродовану матрицю. Активний інгредієнт(и) розчинений або диспергований в інертній матриці та вивільняється переважно за рахунок дифузії через інертну матрицю після введення. Матеріали, які придатні для використання як матриця, що не піддається ерозії, включають, але без обмеження, нерозчинні пластики, такі як поліетилен, поліпропілен, поліїззопрен, поліїізобутилен, полібутадієн, поліметилметакрилат, полібутилметакрилат, хлорований полієтилен, полівінілхлорид, співполімери метилакрилату та метилметакрилату, співполімери етилену та вінілацетату, співполімери етилену та пропілену, співполімери етилену та етилакрилату, вінілхлориду співполімери з вінілацетатом, вініліденхлоридом, етиленом і пропіленом, іономер поліеєтилентерефталату, бутилкаучук, епіхлоргідринові каучуки, співполімер етилену та вінілового спирту, терполімер етилену/вінілацетату/вінілового спирту і співполімер етилену та вінілоксіетанолу, полівінілхлорид, пластифікований нейлон, пластифікований поліетилентерефталат, натуральний каучук, силіконові каучуки, полідиметилсилоксани, співполімери карбонату кремнію та; гідрофільні полімери, такі як етилцелюлоза, ацетат целюлози, кросповідон і зшитий частково гідролізований полівінілацетат; і жирні сполуки, такі як карнаубський віск, мікрокристалічний віск і тригліцериди.
Зо У матриксній системі з контрольованим вивільненням необхідну кінетику вивільнення можна контролювати, наприклад, шляхом варіювання типу полімеру, який використовується, в'язкості полімеру, розміру частинок полімеру й/або активного інгредієнта(ів), відношення активного інгредієнта(ів) до полімеру та інших допоміжних речовин композицій.
В одному аспекті дозовані лікарські форми з модифікованим вивільненням виготовлені способами, відомими фахівцям у даній області, в тому числі пресуванням, сухою або вологою грануляцією з наступним пресуванням, грануляцією з розплаву з наступним пресуванням.
У деяких варіантах здійснення матриксна система з контрольованим вивільненням включає ентеросолюбільне покриття таким чином, що вивільнення лікарського засобу здійснюється в шлунку.
Пристрої з осмотичним контролем вивільнення
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, забезпечені тут у дозованій лікарській формі з модифікованим вивільненням, виготовлені з використанням пристрою з осмотичним контролем вивільнення, включаючи однокамерну систему, двокамерну систему, технологію асиметричних мембран (АМТ) і витісняючу ядерну систему (ЕС5). Як правило, такі пристрої містять, щонайменше, два компоненти: (а) ядро, яке містить активний інгредієнти); і (Б) напівпроникну мембрану, щонайменше, з одним каналом доставки, яка огортає ядро.
Напівпроникна мембрана контролює надходження води в ядро з водного середовища, яке використовується, викликаючи вивільнення лікарського засобу в результаті витиснення через канал(и) доставки.
На додаток до активного інгредієнта(ів) ядро осмотичного пристрою необов'язково містить засіб, що змінює осмотичний тиск, який створює рушійну силу, що забезпечує перенесення води з середовища, яке використовується, в ядро пристрою. Один клас засобів, що змінюють осмотичний тиск, являє собою гідрофільні полімери, що набухають у воді, які також називають "осмополімери" і "гідрогелі", які включають, але без обмеження, гідрофільні вінілові й акрилові полімери, полісахариди, такі як альгінат кальцію, поліетиленоксид (РЕО), поліетиленгліколь (РЕС), поліпропіленгліколь (РРО), полі(2-гідроксіетилметакрилат), полі(акрилова) кислота, полі(метакрилова) кислота, полівініллпліролідон (РМР), поперечнозшитий РУР, полівініловий спирт (РМА), співполімери РМА/РУР, співполімери РМА/РУР, які містять гідрофобні мономери, такі як метилметакрилат і вінілацетат, гідрофільні поліуретани, які містять великі блоки РЕО, бо кроскармелоза натрію, каррагенан, гідроксіетилцелюлоза (НЕС), гідроксипропілцелюлоза
(НРО), гідроксипропілметилцелюлоза (НРМО), карбоксиметилцелюлоза (Смс) і карбоксіетгилцелюлоза (СЕС), альгінат натрію, полікарбофіл, желатин, ксантанова камедь та натрієва сіль гліколяту крохмалю.
Інший клас осмотичних засобів, що змінюють осмотичний тиск, являють собою осмогени, які можуть поглинати воду, впливаючи на градієнт осмотичного тиску на межі навколишнього покриття. Придатні осмогени включають, але без обмеження, неорганічні солі, такі як сульфат магнію, хлорид магнію, хлорид кальцію, хлорид натрію, хлорид літію, сульфат калію, фосфати калію, карбонат натрію, сульфіт натрію, сульфат літію, хлорид калію та сульфат натрію; цукри, такі як декстроза, фруктоза, глюкоза, інозитол, лактоза, мальтоза, маніт, рафіноза, сорбіт, сахароза, трегалоза та ксиліт; органічні кислоти, такі як аскорбінова кислота, бензойна кислота, фумарова кислота, лимонна кислота, малеїнова кислота, себацинова кислота, сорбінова кислота, адипінова кислота, едетова кислота, глутамова кислота, п-толуолсульфонова кислота, бурштинова кислота та винна кислота; сечовина; а також їхні суміші.
Щоб змінити швидкість початкової доставки активного інгредієнта(ів) з дозованої лікарської форми, можна використовувати засоби, що змінюють осмотичний тиск, які мають різні швидкості розчинення. Наприклад, аморфні цукри, такі як Мапподете Е2 (5РІ Рпагта, І еуев,
РЕ), можна використовувати для забезпечення більше швидкої доставки протягом першої пари годин для швидкого одержання бажаного терапевтичного ефекту, і поступового та безперервного вивільнення іншої кількості для підтримання бажаного рівня терапевтичного або профілактичного ефекту протягом тривалого періоду часу. У цьому випадку активний інгредієнт(и) вивільняється 3 такою швидкістю, яка дозволяє компенсувати кількість метаболізованого та виведеного активного інгредієнта.
Ядро також може містити широкий ряд інших допоміжних речовин і носіїв, як описано тут, для підвищення ефективності дозованої лікарської форми або сприяння стабільності або обробці.
Матеріали, які використовуються для отримання напівпроникної мембрани, включають різні сорти акрилових полімерів, вініли, складні ефіри, поліаміди, складні поліефіри і похідні целюлози, які є водопроникними і нерозчинними у воді при фізіологічно значимих рН або які можна зробити нерозчинними у воді шляхом хімічної зміни, такої як зшивання. Приклади
Зо полімерів, які придатні для отримання покриття, включають пластифіковані, непластифіковані та зміцнені ацетат целюлози (СА), діацетат целюлози, триацетат целюлози, пропіонат СА, нітрат целюлози, ацетат-бутират целюлози (САВ), етилкарбамат СА, САР, метилкарбамат СА, сукцинат СА, ацетат-тримелітат целюлози (САТ), диметиламіноацетат СА, етилкарбонат СА, хлорацетат СА, етилоксалат СА, метилсульфонат СА, бутилсульфонат СА, п-толуолсульфонат
СА, ацетат агару, триацетат амілози, ацетат бета-глюкану, триацетат бета-глюкану, диметилацетат ацетальдегіду, триацетат камеді плодоворожкового дерева, гідроксильований етилен-вінілацетат, ЕС, РЕС, РРО, співполімери РЕС/РРО, РМР, НЕС, НРС, СМС, СМЕС,
НРМС, НРМСР, НРМСА5, НРМСАТ, полі(акрилові) кислоти і складні ефіри, а також полі(метакрилові) кислоти і складні ефіри та їхні співполімери, крохмаль, декстран, декстрин, хітозан, колаген, желатин, поліалкени, прості поліефіри, полісульфони, поліефірсульфони, полістироли, полівінілгалогеніди, полівінілові складні та прості ефіри, природні та синтетичні воски.
Напівпроникна мембрана також може являти собою гідрофобну мікропористу мембрану, в якій пори в основному заповнені газом і не змочуються водним середовищем, але є проникними для водяної пари, як описано в патенті США Мо 5798119. Така гідрофобна, але проникна для водяної пари мембрана зазвичай складається з гідрофобних полімерів, таких як поліалкени, поліетилен, поліпропілен, політетрафторетилен, похідні поліакрилової кислоти, прості поліефіри, полісульфони, поліефірсульфони, полістироли, полівінілгалогеніди, полівініліденфторид, полівінілові складні та прості ефіри, природні та синтетичні воски.
Канал(и) доставки на напівпроникній мембрані можна одержати після нанесення покриття шляхом механічного або лазерного висвердлювання. Канал(и) доставки також можуть бути формовані іп 5йи шляхом ерозії пробки водорозчинного матеріалу або шляхом перфорації більш тонкої частини мембрани над поглибленням в ядрі. Крім того, канали доставки можуть бути формовані в процесі нанесення покриття, наприклад, як у випадку асиметричних мембранних покриттів, які відносяться до типу, розкритому в патентах США МоМо 5612059 і 5698220.
Загальну кількість активного інгредієнта(ів), що вивільняється, і швидкість вивільнення, найчастіше можна модулювати, варіюючи товщину та пористість напівпроникної мембрани, склад ядра, а також число, розмір і положення каналів доставки.
Фармацевтичні композиції в дозованій лікарській формі з осмотичним контролем вивільнення можуть, крім того, містити додаткові звичайні допоміжні речовини або носії, описані тут, для поліпшення характеристик або обробки лікарської форми.
Дозовані лікарські форми з осмотичним контролем вивільнення можуть бути виготовлені відповідно до звичайних способів і методів, відомих фахівцям у даній області (дивися
Ветіпдіоп: Те Зсівєпсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу, вище; Запіи5 і ВаКег, У. СопігоЇІед Реївазе 1995, 35, 1-21; Мепта зі співавт., Огид ЮОемеіортепі апа Іпдивійа! Рнаптасу 2000, 26, 695-708;
Мегта зі співавт., У. Сопітоїїєй Веїєазе 2002, 79, 7-27).
В інших варіантах здійснення фармацевтичні композиції, забезпечені тут, формульовані у вигляді дозованої лікарської форми АМТ з контрольованим вивільненням, яка містить асиметричну осмотичну мембрану, що покриває ядро, до складу якої входить активний інгредієнт(и) та інші фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. Дивися патент США Мо 5612059 і МО 2002/17918. Дозовані лікарські форми АМТ з контрольованим вивільненням можуть бути виготовлені відповідно до звичайних способів і методів, відомих фахівцям у даній області, включаючи пряме пресування, суху грануляцію, вологу грануляцію та нанесення покриття зануренням.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, забезпечені тут, формульовані у вигляді дозованої лікарської форми Е5БС з контрольованим вивільненням, яка містить осмотичну мембрану, що покриває ядро, до складу якої входить активний інгредієнт(и), гідроксіетилцелюлоза та інші фармацевтично прийнятні допоміжні речовини або носії.
Багатошарові таблетки
В одному аспекті лікарська форма з контрольованим вивільненням представлена у формі багатошарової таблетки. Багатошарові таблетки включають інертне ядро, на яке шарами нанесений лікарський засіб (плюс необов'язково допоміжні речовини) з наступним ентеросолюбільним покриттям. Другий шар лікарського засобу нанесений на перше ентеросолюбільне покриття з наступним другим ентеросолюбільним покриттям, нанесеним на другий шар лікарського засобу. Ентеросолюбільні покриття повинні гарантувати вивільнення лікарського засобу з кожного шару з інтервалом, щонайменше, 3-6 годин.
Негайне вивільнення
Зо У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, забезпечені тут у дозованій лікарській формі з негайним вивільненням, забезпечують вивільнення не менше 75 95 терапевтично активного інгредієнта або комбінації, та/або відповідають вимогам за розпаданням або розчиненням для таблеток із негайним вивільненням конкретних терапевтичних агентів або комбінації, що міститься в ядрі таблетки, як зазначено в ОБР ХХІЇ, 1990 (Тпе Опйейа 5іаге5 Рпаптасореїа.) Фармацевтичні композиції з негайним вивільненням включають капсули, таблетки, пероральні розчини, порошки, кульки, пелети, частинки і тому подібне.
Парентеральне введення
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції для місцевого або системного введення, забезпечені тут, можна вводити парентерально шляхом ін'єкції, інфузії або імплантації Парентеральне введення в даному описі включає внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревинне, внутрішньооболонкове, внутрішньошлуночкове, внутрішньоуретральне, надчеревне, внутрішньочерепне, внутрішньом'язове, внутрішньосуглобне та підшкірне введення.
В інших варіантах здійснення фармацевтичні композиції, забезпечені тут, можуть бути формульовані в будь-які дозовані лікарські форми, придатні для парентерального введення, включаючи розчини, суспензії, емульсії, міцели, ліпосоми, мікросфери, наносистеми і тверді форми, які придатні для приготування розчинів або суспензій у рідині перед ін'єкцією. Такі дозовані лікарські форми можуть бути виготовлені за допомогою звичайних способів, відомих
БО фахівцям в області фармацевтики (дивися Нетіпаїоп: Те 5сієпсе апа Ргасіїсе ої Ріпаптасу, вище).
Фармацевтичні композиції, які передбачаються для парентерального введення, можуть включати один/одну або більше фармацевтично прийнятних носіїв і допоміжних речовин, включаючи, але без обмеження, водні середовища, які змішуються з водою середовища, неводні середовища, протимікробні засоби або консерванти, які захищають від росту мікроорганізмів, стабілізатори, засоби, які підвищують розчинність, засоби, які регулюють тонічність, забуферувальні засоби, антиоксиданти, місцеві знеболюючі засоби, суспендуючі та диспергуючі засоби, зволожуючі або емульгуючі засоби, комплексоутворюючі засоби, сполучні або хелатуючі засоби, кріопротектори, ліопротектори, загущаючі засоби, регулятори рН та бо інертні гази.
Придатні водні середовища включають, але без обмеження, воду, сольовий розчин, фізіологічний розчин або фосфатний буферний розчин (РВ5), ін'єкційний розчин хлориду натрію, ін'єкційний розчин Рінгера, ізотонічний розчин декстрози для ін'єкцій, стерильну воду для ін'єкцій, розчин декстрози і лактатовмісний розчин Рінгера для ін'єкцій. Неводні середовища включають, але без обмеження, нелетучі масла рослинного походження, касторове масло, кукурудзяне масло, бавовняне масло, маслинове масло, арахісове масло, масло м'яти перцевої, сафлорове масло, кунжутне масло, соєве масло, гідрогенезовані рослинні масла, гідрогенезоване соєве масло та середньоланцюгові тригліцериди кокосового масла та масла пальмових насінин. Середовища, які змішуються з водою, включають, але без обмеження, етанол, 1,3-бутандіол, рідкий поліетиленгліколь (наприклад, поліетиленгліколь 300 і поліетиленгліколь 400), пропіленгліколь, гліцерин, М-метил-2-піролідон, диметилацетамід і диметилсульфоксид.
Придатні протимікробні засоби або консерванти включають, але без обмеження, феноли, крезоли, ртутні препарати, бензиловий спирт, хлорбутанол, метил- і пропіл-п-гідроксибензоати, тимеросал, бензалконію хлорид, бензетонію хлорид, метил- і пропілпарабени і сорбінову кислоту. Придатні засоби для регуляції тонічності включають, але без обмеження, хлорид натрію, гліцерин і декстрозу. Придатні забуферувальні засоби включають, але без обмеження, фосфати і цитрати. Придатні антиоксиданти включають антиоксиданти, описані в даному документі, в тому числі бісульфіт і метабісульфіт натрію. Придатні місцеві знеболюючі включають, але без обмеження, гідрохлорид прокаїну. Придатні суспендуючі та диспергуючі засоби включають суспендуючі та диспергуючі речовини, описані в даному документі, в тому числі карбоксиметилцелюлозу натрію, гідроксипропілметилцелюлозу та полівінілпіролідон.
Придатні емульгуючі засоби включають засоби, описані в даному описі, в тому числі поліоксіетиленсорбіту монолаурат, поліоксіетиленсорбіту моноолеат 80 і триетаноламіну олеат.
Придатні сполучні або хелатуючі засоби включають, але без обмеження, ЕОТА. Придатні засоби, які регулюють рН, включають, але без обмеження, гідроксид натрію, соляну кислоту, лимонну кислоту та молочну кислоту. Придатні комплексоутворюючі засоби включають, але без обмеження, циклодекстрини, у тому числі альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин, гідроксипропіл-бета-циклодекстрин, сульфобутиловий ефір-бета-циклодекстрин, і
Зо сульфобутиловий ефір 7-бета-циклодекстрин (САРТІЗОЇ Ф, Сурех, І епеха, КБ).
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, забезпечені тут, можуть бути формульовані для введення однієї або множини доз. Лікарські форми, які містять разову дозу, впаковані в ампулу, флакон або шприц. Лікарські форми для парентерального введення, які містять множину доз, повинні містити протимікробний засіб у бактеріостатичних або фунгістатичних концентраціях. Всі парентеральні лікарські форми повинні бути стерильними, як відомо і прийнято в даній області.
В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції забезпечені у вигляді готових до використання стерильних розчинів. В іншому варіанті здійснення фармацевтичні композиції забезпечені у вигляді стерильних сухих розчинних продуктів, які включають ліофілізовані порошки і гіподермальні таблетки, призначені для відновлення середовищем перед застосуванням. У ще іншому варіанті здійснення фармацевтичні композиції забезпечені у вигляді готових до використання стерильних суспензій. У ще іншому варіанті здійснення фармацевтичні композиції забезпечені у вигляді стерильних сухих нерозчинних продуктів, призначених для відновлення середовищем перед застосуванням. У ще іншому варіанті здійснення фармацевтичні композиції забезпечені у вигляді готових до використання стерильних емульсій.
Фармакокінетичний аналіз
В одному варіанті здійснення будь-який стандартний протокол фармакокінетичної оцінки застосовується для визначення профілю концентрації у плазмі крові в людей після введення лікарської форми, описаної в даному документі, яка включає інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1), і, таким чином, установлення, чи відповідає дана лікарська форма фармакокінетичним і фармакодинамічним критеріям, викладеним у даному документі. Наприклад, рандомізоване перехресне дослідження однократної дози проводили з використанням групи здорових дорослих суб'єктів-людей. Кількість суб'єктів повинна бути достатньою для забезпечення адекватного контролю відхилення в статистичному аналізі та зазвичай становить близько 10 або більше, хоча для деяких цілей менша група є достатньою. Кожний суб'єкт одержує введення в нульовий момент часу одноразової дози (напр., дози, що містить приблизно від 10 мг до 300 мг Сполуки 1). Зразки крові збирають від кожного суб'єкта перед введенням (напр., за 15 хвилин) і через декілька інтервалів часу після введення. У деяких випадках декілька зразків бо беруть протягом першої години і після цього беруть рідше. Наприклад, зразки крові збирають у момент часу 0 (предоза), через 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 їі 16 годин після введення. Якщо тих же самих суб'єктів використовують для дослідження другого тестованого складу, то перед введенням другого складу повинен пройти період, який становить, щонайменше, 10 днів.
Плазму відокремлюють від зразків крові шляхом центрифугування та відділену плазму аналізують на інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) за допомогою затвердженої методики рідинної хроматографії високої роздільної здатності/тандемної мас-спектрометрії (наприклад, І С-М5/М5,
І С/АРСІ-М5/М5), такої як, наприклад, Кати зі співавт., доигпаї ої Спготайодгарпу В, 751 (2001) 49-59).
Будь-яка лікарська форма, яка дає бажаний фармакокінетичний профіль та фармакодинамічні ефекти, є придатною для введення відповідно до представлених способів.
Способи дозування та режими лікування
В одному варіанті здійснення композиції, які включають інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1), описані тут, вводять людям, що мають рак, у кількості, достатній для часткового купірування щонайменше одного з симптомів раку. Кількості, які ефективні для цього застосування, залежать від тяжкості та перебігу раку, попередньої терапії, стану здоров'я пацієнта, ваги і відповіді на лікарські засоби, і/або висновку лікаря.
У деяких варіантах здійснення введення сполуки, композицій або терапій, описаних тут, включає тривале застосування. У конкретних варіантах здійснення тривале застосування використовується в певних випадках, коли стан пацієнта не поліпшується та/або за призначенням лікаря. У певних варіантах здійснення тривале застосування включає введення протягом тривалого періоду часу, в тому числі, наприклад, протягом тривалості життя пацієнта для зменшення інтенсивності або іншого контролю, або обмеження симптомів раку.
У деяких варіантах здійснення введення сполук, композицій або терапій, описаних тут, виробляється безперервно.
У деяких варіантах здійснення доза лікарського засобу, який підлягає введенню, тимчасово скасовується на деякий проміжок часу (тобто "лікарські канікули"). Тривалість лікарських канікул змінюється від 4 днів до 9 днів.
В одному аспекті фармацевтичні композиції, які включають інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1), вводять людям, що мають рак, циклами, які включають послідовні дні щоденного введення
Зо інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) з наступними послідовними днями відсутності введення інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1). Такий режим дозування інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) забезпечує досягнення фармакодинамічної відповіді на інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) з обмеженими випадками розвитку тромбоцитопенії 4 ступеня. Тромбоцитопенія 4 ступеня зазвичай включає випадки, коли людина має число тромбоцитів менше, ніж 25000 на мм. В одному аспекті фармацевтичні композиції, які включають інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1), вводять людям, що мають рак, циклами, які включають 5, б, 7, 8 або 9 послідовних днів щоденного введення інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) з наступними 5, 6, 7, 8 або 9 послідовними днями відсутності введення інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1).
У випадку, якщо людина одержує супутню терапію другим лікарським засобом, відмінним від інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1), то терапію другим лікарським засобом не припиняють у дні відсутності введення інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1). В одному аспекті, у випадку, якщо людина одержує супутню терапію другим лікарським засобом, відмінним від інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1), то лікування другим лікарським засобом припиняють у дні відсутності введення інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1).
В одному аспекті лікарські форми з негайним вивільненням інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) вводять людині двічі на добу. В одному аспекті, лікарські форми з негайним вивільненням інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) вводять людині двічі на добу, при цьому дві дози з негайним вивільненням уводять з інтервалом приблизно від З годин до 6 годин.
В одному аспекті лікарські форми з контрольованим вивільненням інгібітора НОАС (напр.,
Сполуки 1) вводять людині один раз на добу. В одному аспекті лікарські форми з контрольованим вивільненням інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1), які вводять людині один раз на добу, забезпечують таку саму кількість інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1), яка буде отримана в результаті щоденного дозування двох лікарських форм із негайним вивільненням інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1). В одному аспекті лікарські форми з контрольованим вивільненням інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1), які вводять людині один раз на добу, забезпечують таку саму кількість інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1), яка буде отримана в результаті щоденного дозування двох лікарських форм із негайним вивільненням інгібітора
НОАС (напр., Сполуки 1), при цьому дві дози з негайним вивільненням уводять з інтервалом приблизно від З годин до 6 годин. 60 Добові дози
У деяких варіантах здійснення кількість інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) або його фармацевтично прийнятної солі, яку вводять у комбінації з алкілуючим агентом, таким як, як приклад тільки, бендамустин, варіюється залежно від факторів, що включають, як необмежуючий приклад, тип лікарської форми, яка використовується, тип раку та його тяжкість, індивідуальні параметри людини (напр., маса тіла, вік), і/або спосіб введення. У різних варіантах здійснення бажана доза придатним чином представлена у формі разової дози або у формі розділених доз, які вводять одночасно (або протягом короткого періоду часу) або з придатними інтервалами, наприклад, у формі двох, трьох, чотирьох або більше суб-доз на добу.
В одному варіанті здійснення інгібітор НОАС вводять, як зазначено тут, у комбінації з бендамустином, який вводять у деяких варіантах здійснення шляхом внутрішньовенної ін'єкції.
В одному варіанті здійснення інгібітор НОАС вводять, як зазначено тут, у комбінації з бендамустином, який вводять в День 1 і День 2 21-денного циклу лікування.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, описані тут, представлені в одиничних дозованих лікарських формах, придатних для введення точних величин доз. В одиничній дозованій лікарській формі склад розділений на одиничні дози, які містять потрібні кількості інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) або його фармацевтично прийнятної солі. В одному варіанті здійснення одинична доза представлена у формі впакування, яке містить дискретні кількості композиції. Необмежуючими прикладами служать впаковані таблетки або капсули, і порошки у флаконах або ампулах. В одному варіанті здійснення композиції у формі водних суспензій впаковані у контейнери на одну дозу, які не піддаються повторній герметизації.
Альтернативно, використовуються контейнери на декілька доз, які піддаються повторній герметизації, і у цьому випадку в композицію зазвичай включають консервант.
Добові кількості Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, які вводять людині, змінюються від приблизно 10 мг/мм: до приблизно 200 мг/мм-. В одному аспекті добові кількості
Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, які вводять людині, змінюються від приблизно мг/мм2 до приблизно 90 мг/мм-. В одному аспекті добові кількості Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, які вводять людині, включають приблизно 20 мг/мму, приблизно 30 мг/мм7, приблизно 40 мг/мм7, приблизно 50 мг/мм7, приблизно 60 мг/мм3, приблизно 70 мг/мм", приблизно 80 мг/мм? або приблизно 90 мг/мм-.
Зо В одному аспекті Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у вигляді лікарської форми з негайним вивільненням, яка включає приблизно 20 мг/мм?, приблизно 30 мг/мме-, приблизно 40 мг/мм-, приблизно 50 мг/мм-, приблизно 60 мг/мм-, приблизно 70 мг/мма, приблизно 80 мг/мм2 або приблизно 90 мг/мме Сполуки 1. В одному аспекті Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у вигляді лікарської форми з негайним вивільненням, яка включає приблизно 30 мг/мм? Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі.
В одному аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) вводять у вигляді двох лікарських форм із негайним вивільненням, при цьому другу лікарську форму з негайним вивільненням уводять через приблизно від 4 годин до 6 годин після введення першої дози. Кожна лікарська форма з негайним вивільненням містить однакову кількість інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) або його фармацевтично прийнятної солі, як описано в даному документі. Дві лікарські форми з негайним вивільненням забезпечують стійкі рівні у плазмі крові інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1), які необхідні для терапевтичного та фармакодинамічного ефекту при зведенні до мінімуму побічних ефектів. В одному аспекті стійкі рівні у плазмі крові інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) зберігаються протягом приблизно від 6 годин до 8 годин.
В одному аспекті Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у вигляді лікарської форми з контрольованим вивільненням, яка включає приблизно 30 мг/мм2, приблизно 40 мг/мме, приблизно 50 мг/мм2, приблизно 60 мг/мме, приблизно 70 мг/мм-, приблизно 80 мг/мм2 або приблизно 90 мг/мм- Сполуки 1. В одному аспекті Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у вигляді лікарської форми з контрольованим вивільненням, яка включає приблизно 60 мг/мм2 Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі.
В одному аспекті лікарські форми з негайним вивільненням включають приблизно від 10 мг до 300 мг Сполуки 1. В одному аспекті лікарські форми з негайним вивільненням включають приблизно від 20 мг до 200 мг Сполуки 1.
В одному аспекті лікарські форми з контрольованим вивільненням включають приблизно від 20 мг до 600 мг Сполуки 1. В одному аспекті лікарські форми з контрольованим вивільненням включають приблизно від 40 мг до 400 мг Сполуки 1.
Типи раку
В одному аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) або його фармацевтичну сіль застосовують для лікування раку в людини. В одному аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) бо або його фармацевтичну сіль застосовують для лікування гематологічного раку в людини. В
Зо одному аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) або його фармацевтичну сіль застосовують для лікування солідної пухлини у людини.
Гематологічний рак включає рак крові або кісткового мозку, такий як лейкоз або лімфома.
Лімфома являє собою рак, який починає розвиватися в клітинах імунної системи. Існує дві основні категорії лімфом. Одним видом є лімфома Ходжкіна, яка відрізняється присутністю типу клітини, що називається клітиною Ріда-Штернберга. Інша категорія являє собою неходжкінську лімфому, яка включає велику різнотипну групу злоякісних пухлин клітин імунної системи.
Неходжкінська лімфома може додатково підрозділятися на злоякісні пухлини, які мають індолентний (повільно зростаючий) перебіг, і пухлини, які мають агресивний (швидко зростаючий) перебіг.
Лейкоз є раком, який починає розвиватися в кровотворній тканині, такій як кістковий мозок, і призводить до утворення великої кількості клітин крові та надходженню їх у кровотік.
В одному аспекті рак являє собою солідну пухлину або лімфому, або лейкоз. В одному аспекті рак являє собою карциному, саркому, лімфому, лейкоз, герміногенні пухлини, бластичні пухлини або бластому.
В одному аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) або його фармацевтично прийнятну сіль застосовують для лікування раку, вибраного з наступних категорій: Серця: саркома (ангіосаркома, фібросаркома, рабдоміосаркома, ліпосаркома), міксома, рабдоміома, фіброма, ліпома та тератома; Легенів: бронхогенна карцинома (плоскоклітинна, недиференційована дрібноклітинна, недиференційована великоклітинна, аденокарцинома), альвеолярна (бронхіолярна) карцинома, бронхіальна аденома, саркома, лімфома, хондроматозна гамартома, мезотеліома; Шлунково-кишкового тракту: рак стравоходу (плоскоклітинна карцинома, аденокарцинома, лейоміосаркома, лімфома), шлунка (карцинома, лімфома, лейоміосаркома), підшлункової залози (протокова аденокарцинома, інсулінома, глюкагонома, гастринома, карциноїдні пухлини, віпома), тонкого кишечнику (аденокарцинома, лімфома, карциноїдні пухлини, саркома Капоші, лейоміома, гемангіома, ліпома, нейрофіброма, фіброма), товстого кишечнику (аденокарцинома, тубулярна аденома, ворсинчата аденома, гамартома, лейоміома);
Сечостатевого тракту: рак нирок (аденосарцинома, пухлина Вільмса (нефробластома), лімфома, лейкемія), сечового міхура й уретри (плоскоклітинна карцинома, перехідноклітинна
Зо карцинома, аденокарцинома), передміхурової залози (аденокарцинома, саркома), яєчок (семінома, тератома, ембріональна карцинома, тератокарцинома, хоріокарцинома, саркома, карцинома гіюсних клітин, фіброма, фіброаденома, аденоматоїдні пухлини, ліпома); Печінки: гепатома (карцинома клітин печінки), холангіокарцинома, гепатобластома, ангіосаркома, аденома клітин печінки, гемангіома; Скелета: остеогенна саркома (остеосаркома), фібросаркома, злоякісна фіброзна гістіоцитома, хондросаркома, саркома Юінга, злоякісна лімфома (ретикулоклітинна саркома), множинна мієлома, злоякісна гігантоклітинна хордома, остеохронфрома (кістковохрящові екзостози), доброякісна хондрома, хондробластома, хондроміксофіброма, остеоїд-остеома та гігантоклітинні пухлини; Нервової системи: рак черепа (остеома, гемангіома, гранулома, ксантома, деформуючий остоз), м'яких мозкових оболонок (менінгіома, менінгіосаркома, гліоматоз), мозку (астроцитома, медулобластома, гліома, епендимома, гермінома (пінеалома|ї, мультиформна гліобластома, олігодендрогліома, шваннома, ретинобластома, вроджені пухлини), спинного мозку (нейрофіброма, менінгіома, гліома, саркома); Гінекологічні: рак матки (ендометріальна карцинома), шийки матки (карцинома шийки матки, передпухлинна дисплазія шийки матки), яєчників (карцинома яєчників серозна цистаденокарцинома, муцинозна цистаденокарцинома, ендометріоїдні пухлини, целіобластома, світлоклітинна карцинома, некласифікована карцинома|, пухлини зернистих клітин, пухлини клітин Сертолі-Лейдіга, дисгермінома, злоякісна тератома), вульви (плоскоклітинна карцинома, інтраєпітеліальна карцинома, аденокарцинома, фібросаркома, меланома), піхви (світлоклітинна карцинома, плоскоклітинна карцинома, ботріоїдна саркома (ембріональна рабдоміосаркомаї|, фаллопієвих труб (карцинома); Гематологічні: рак крові (мієлоїдна лейкемія (гостра та хронічна|, гостра лімфобластична лейкемія, хронічний лімфоцитарний лейкоз, мієлопроліферативний синдром, множинна мієлома, мієлодиспластичний синдром), хвороба Ходжкіна, неходжкінська лімфома |злоякісна лімфома); Шкірні: меланома в пізній стадії, злоякісна меланома, карцинома базальних клітин; плоскоклітинна карцинома, саркома Капоші, дисплазія родимок, ліпома, ангіома, дерматофіброма, келоїди, псоріаз; Наднирників: нейробластома; карцинома жовчного міхура.
В одному аспекті рак являє собою рак молочної залози, рак товстої кишки, колоректальну карциному, недрібноклітинний рак легені, дрібноклітинний рак легені, рак печінки, рак яєчника, рак передміхурової залози, рак шийки матки, рак сечового міхура, карциному шлунка, бо гастроінтестинальні стромальні пухлини, рак підшлункової залози, герміногенні пухлини,
мастоцитому, нейробластому, мастоцитоз, рак яєчка, гліобластому, астроцитому, лімфому, меланому, мієлому, гострий мієлоцитарний лейкоз (АМІ), гострий лімфоцитарний лейкоз (АГ), мієлодиспластичний синдром і хронічний мієлогенний лейкоз (СМ).
В одному аспекті рак являє собою лімфому. В одному аспекті лімфома являє собою В- клітинну лімфому, Т-клітинну лімфому, лімфому Ходжкіна або неходжкінську лімфому.
В одному аспекті рак являє собою Т-клітинну лімфому або лейкемію.
В одному аспекті Т-клітинна лімфома являє собою периферичну Т-клітинну лімфому. В іншому аспекті Т-клітинна лімфома або лейкемія являє собою Т-клітинну лімфобластну лейкемію/лімфому. У ще іншому аспекті Т-клітисна лімфома являє собою шкірну Т-клітинну лімфому. В іншому аспекті Т-клітинна лімфома являє собою Т-клітинну лімфому дорослих. В одному аспекті Т-клітинна лімфома являє собою периферичну Т-клітинну лімфому, лімфобластну лімфому, шкірну Т-клітинну лімфому, МК/І-клітинну лімфому або Т-клітинну лейкемію/лімфому дорослих.
В одному варіанті здійснення рак являє собою саркому. Саркома є раком, який починає розвиватися в м'язах, жировій, фіброзній тканині, кровоносних судинах або інших підтримуючих тканинах тіла людини. Саркома включає будь-яке з наступного: альвеолярну саркому м'яких тканин, ангіосаркому, дерматофібросаркому, десмоїдну пухлину, десмопластичну дрібнокруглоклітинну пухлину, позаскелетну хондросаркому, позаскелетну остеосаркому, фібросаркому, гемангіоперицитому, гемангіосаркому, саркому Капоші, лейоміосаркому, ліпосаркому, лімфангіосаркому, злоякісну фіброзну гістіоцитому, нейрофібросаркому, злоякісну пухлину оболонок периферичних нервів (МРМ5Т), рабдоміосаркому, синовіальну саркому, злоякісну дрібноклітинну торакапульмональну пухлину (а5кКіп'є Штог), пухлину Юінга, злоякісну гемангіоендотеліому, злоякісну шванному, остеосаркому, хондросаркому.
В одному аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) або його фармацевтично прийнятну сіль та у деяких варіантах здійснення у комбінації з бендамустином застосовують для лікування саркоми м'яких тканин у людини.
В одному аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) або його фармацевтично прийнятну сіль та у деяких варіантах здійснення у комбінації з бендамустином застосовують для лікування мієлодиспластичного синдрому (МО5) у людини.
Зо В одному аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) або його фармацевтично прийнятну сіль та у деяких варіантах здійснення у комбінації з бендамустином застосовують для лікування хронічної мієлогенної лейкемії (СМ) у людини.
В одному аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) або його фармацевтично прийнятну сіль та у деяких варіантах здійснення у комбінації з бендамустином застосовують для лікування неходжкінської лімфоми у людини. В одному аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) або його фармацевтично прийнятну сіль застосовують для лікування хвороби Ходжкіна у людини.
В одному аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) або його фармацевтично прийнятну сіль та у деяких варіантах здійснення у комбінації з бендамустином застосовують для лікування множинної мієломи у людини.
В одному аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) або його фармацевтично прийнятну сіль та у деяких варіантах здійснення у комбінації з бендамустином застосовують для лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу. В одному аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) або його фармацевтично прийнятну сіль застосовують для лікування гострого лімфоцитарного лейкозу.
В одному аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) або його фармацевтично прийнятну сіль та у деяких варіантах здійснення у комбінації з бендамустином застосовують для лікування солідної пухлини у людини.
В одному аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) або його фармацевтично прийнятну сіль та у деяких варіантах здійснення у комбінації з бендамустином застосовують для лікування саркоми у людини.
Додаткові комбіновані терапії
В одному варіанті здійснення композиції та способи, описані тут, також застосовують у сполученні з іншими терапевтичними реагентами, які вибрані за їх конкретним терапевтичним значенням для раку, який підлягає лікуванню. У більшості випадків немає необхідності вводити композиції, описані тут і у варіантах здійснення, в яких застосовується комбінована терапія, та інші агенти в одній і тій самій фармацевтичній композиції, і через різні фізичні та хімічні властивості введення здійснюють різними способами. В одному варіанті здійснення початкове введення здійснюється відповідно до встановлених протоколів і потім, на підставі спостережуваних ефектів, додатково змінюють дозу, способи введення та час введення.
У певних варіантах здійснення конкретний вибір сполук, які використовуються, залежить від діагнозу лікарів та їхньої думки про стан пацієнта і придатного протоколу лікування. У різних варіантах здійснення сполуки вводять одночасно (напр., одночасно, в основному одночасно або в рамках одного і того самого протоколу лікування) або послідовно, залежно від характеру ракового захворювання, стану пацієнта та фактичного вибору сполук, які використовуються. У певних варіантах здійснення визначення порядку введення та числа повторних введень кожного терапевтичного агента протягом протоколу лікування засноване на оцінці захворювання, з приводу якого проводиться лікування, і стану пацієнта.
В одному варіанті здійснення, варто розуміти, що режим дозування для лікування раку змінюється відповідно до різних факторів. Ці фактори включають тип раку, яким страждає людина, а також вік, масу тіла, статеву приналежність, харчування та стан здоров'я людини.
Таким чином, в одному варіанті здійснення фактично застосовуваний режим дозування варіюється у широких межах і, отже, відрізняється від режимів дозування, викладених у даному документі. У певних варіантах здійснення лікування раку комбінацією інгібітора НОАС (напр.,
Сполуки 1) і додаткового агента дозволяє зменшити ефективну кількість інгібітора НОАС (напр.,
Сполуки 1) і/або другого агента.
Лікарські форми, описані тут, вводять і дозують відповідно до належної медичної практики, беручи до уваги клінічний стан конкретного пацієнта, спосіб введення, графік введення та інші фактори, відомі практикуючим лікарям.
Розглянуті фармацевтичні композиції забезпечують терапевтично ефективну кількість інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1), що дозволяє здійснювати введення один раз на добу, два рази на добу, три рази на добу тощо. В одному аспекті фармацевтичні композиції забезпечують ефективну кількість інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1), що дозволяє здійснювати дозування один раз на добу.
У певних випадках переважно вводити інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) у комбінації з іншим терапевтичним агентом.
У певних варіантах здійснення терапевтична ефективність інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) збільшена шляхом введення ад'юванта (тобто сам по собі ад'ювант має мінімальний терапевтичний корисний ефект, але у комбінації з іншим терапевтичним агентом загальний
Зо терапевтичний корисний ефект на пацієнта збільшується). У деяких варіантах здійснення корисний ефект, випробовуваний пацієнтом, збільшений шляхом введення інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) з іншим терапевтичним агентом (що також включає схему лікування), який також має корисний терапевтичний ефект. У конкретних варіантах здійснення при лікуванні раку, що включає введення інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1), збільшений терапевтичний ефект досягається також шляхом введення пацієнту інших терапевтичних агентів або терапій раку. У різних варіантах здійснення введення пацієнту інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) у комбінації з другим агентом забезпечує пацієнта, наприклад, адитивним або синергічним корисним ефектом.
Терапевтично ефективні дози варіюються при застосуванні лікарських засобів у лікувальних комбінаціях. Визначення терапевтично ефективних доз лікарських засобів та інших агентів при використанні в схемах комбінованого лікування досягається будь-яким способом. Наприклад, може застосовуватися регулярне дозування, тобто забезпечення більш частого введення менших доз для зведення до мінімуму токсичних побічних ефектів. У певних випадках комбінована терапія забезпечує терапевтичну кількість одного або обох, інгібітора НОАС (напр.,
Сполуки 1) і другого агента, яка менша, ніж кількість, яка буде отримана при введенні кожного агента окремо.
Режим комбінованої терапії включає, як необмежуючий приклад, режими лікування, в яких введення інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) ініціюють перед, під час або після лікування другим агентом, і продовжать до будь-якого моменту часу під час лікування другим агентом або після припинення лікування другим агентом. Це також включає терапії, в яких інгібітор НОАС (напр.,
Сполуку 1) і другий агент, який використовується в комбінації, вводять одночасно або в різні моменти часу та/або зі зменшеними або збільшеними інтервалами під час лікувального періоду.
Комбіноване лікування, крім того, включає періодичні терапії, які починають і зупиняють у різні моменти часу для сприяння клінічному супроводу пацієнта.
У будь-якому випадку декілька терапевтичних агентів (один із яких являє собою інгібітор
НОАС (напр., Сполуку 1)) вводять у будь-якому порядку, в тому числі, наприклад, одночасно.
При одночасному введенні декілька терапевтичних агентів представлені в різних варіантах здійснення в одній єдиній формі або в декількох формах (винятково як приклад, або у формі однієї пігулки, або у формі двох окремих пігулок). У різних варіантах здійснення один із 60 терапевтичних агентів уводять в декількох дозах, або обидва вводять у декількох дозах. У певних варіантах здійснення, в яких введення декількох агентів не є одночасним, час між введенням декількох агентів являє собою будь-який прийнятний інтервал, що включає, наприклад, від більше ніж нуля тижнів до менше ніж чотирьох тижнів. У деяких варіантах здійснення способи комбінування, композиції та препарати включають інгібітор НОАС (напр.,
Сполуку 1), другий агент і третій агент. У додаткових варіантах здійснення також використовуються додаткові агенти.
У певних варіантах здійснення початкове введення здійснюють за допомогою перорального введення, такого як, наприклад, пігулка, капсула, таблетка, розчин, суспензія і тому подібне, або їхньої комбінації. У певних варіантах здійснення інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) вводять, як тільки це стає можливим після виявлення або підозри початку розвитку раку та протягом періоду часу, необхідного для лікування раку. У певних варіантах здійснення введення агентів, лікарських форм або композицій, описаних у даному документі, виробляють протягом часу, необхідного для лікування раку, включаючи, як необмежуючий приклад, щонайменше 2 тижні, щонайменше 1 місяць або більше 1 місяця.
В одному аспекті інгібітор НОАС (напр. Сполуку 1) вводять людині у комбінації, щонайменше, з одним додатковим терапевтичним агентом, вибраним із ДНК-ушкоджуючих агентів; інгібіторів топоїзомерази | або ІІ; алкілуючих агентів; інгібіторів РАКР; інгібіторів протеосом; антиметаболітів РНК/ДНК; антимітотичних агентів; імуномодулюючих засобів; антиангіогенних препаратів; інгібіторів ароматази; гормономодулюючих препаратів; апоптоз- індукуючих агентів; інгібіторів кінази; моноклональних антитіл; абареліксу; АВТ-888; алдеслейкіну; алемтузумабу; алітретиноїну; алопуринолу; альтретаміну; аміфостину; анастрозолу; триоксиду миш'яку; аспарагінази; азацитидину; А20-2281; бендамустину; перифозину; леналіноміду; хлорохіну; бевацизумабу; бексаротену; блеоміцину; бортезомібу;
В5І-201; бусульфану; калустерону; капецитабіну; карбоплатину; карфілозибу; кармустину; целекоксибу; цетуксимабу; хлорамбуцилу; цисплатину; кладрибіну; клофарабіну; циклофосфаміду; цитарабіну; ліпосомальної форми цитарабіну; дакарбазину; дактиноміцину; дарбепоетину альфа; дазатинібу; ліпосомальної форми даунорубіцину; даунорубіцину; децитабіну; денілейкіну; дексразоксану; доцетакселу; доксорубіцину; ліпосомальної форми доксорубіцину; дромостанолону пропіонату; епірубіцину; епоетину альфа; ерлотинібу;
Зо естрамустину; етопозиду фосфату; етопозиду; екземестану; філграстиму; флоксуридину; флударабіну; фторурацилу; фулвестранту; гефітинібу; гемцитабіну; гемтузумабу озогаміцину; гозереліну ацетату; гістреліну ацетату; гідроксисечовини; ібритумомабу тіуксетану; ідарубіцину; іфосфаміду; іматинібу мезилату; інтерферону альфа-2а; інтерферону альфа-2Б; іринотекану; леналідоміду; летрозолу; лейковорину; леупроліду ацетату; левамізолу; ломустину; меклоретаміну; мегестеролу ацетату; мелфалану; меркаптопурину; метотрексату; метоксалену; мітоміцину-С; мітотану; мітоксантрону; нандролону фенпропіонату; неларабіну; МРІ-0052; нофетумомабу; опрелвекіну; оксаліплатину; паклітакселу; пов'язаних з білком частинок паклітакселу; паліферміну; памідронату; панітумумабу; пегадемази; пегаспаргази; пегфілграстиму; пеметрекседу динатрію; пентостатину; піпоброману; плікаміцину; мітраміцину; порфімеру натрію; прокарбазину; квінакрину; КАЮБООЇ; расбурикази; ритуксимабу; сарграмостиму; сарграмостиму; сорафенібу; стрептозоцину; сунітинібу малату; тамоксифену; темозоломіду; теніпозиду; тестолактону; талідоміду; тіогуаніну; тіотепи; топотекану; тореміфену; тозитумомабу; тозитумомабу/-131 тозитумомабу; трастузумабу; третиноїну; урацилового іприту; валрубіцину; вінбластину; вінкристину; вінорелбіну; вориностату; золедронату; і золедронової кислоти. У деяких варіантах здійснення інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) вводять людині у комбінації з бендамустином і ритуксимабом.
В одному аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) вводять людині у комбінації з інгібітором топоізомерази, тубулін-сполучним агентом, агентом, який взаємодіє з ДНК, ДНК-алкілуючим агентом і/або комплексом платини.
В одному аспекті інгібітор НОАС (напр. Сполуку 71) вводять людині у комбінації з оксаліплатином, інгібітором тирозинкінази, іринотеканом (СРТ-11), азацитидином, флударибіном або бендамустином.
Інгібітори тирозинкінази включають, але без обмеження, ерлотиніб, гефітиніб, лапатиніб, вандетаніб, нератиніб, лапатиніб, нератиніб, акситиніб, сунітиніб, сорафеніб, лестауртиніб, семаксаніб, седираніб, іматиніб, нілотиніб, дазатиніб, босутиніб, лестауртиніб, ваталаніб і соратиніб.
В одному аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) вводять людині у комбінації з ДНК- ушкоджуючим протираковим агентом і/або променевою терапією.
ДНК-ушкоджуючі протиракові агенти і/або променева терапія включають, але без бо обмеження, іонізуюче випромінювання, радіоміметичні лікарські засоби, монофункціональні алкілятори (напр., алкілсульфонати, нітрозосечовини, темозоломід), біфункціональні алкілятори (азотистий іприт, мітоміцин С, цисплатин), антиметаболіти (напр., 5-фторурацил, тіопурини, фолатні аналоги), інгібітори топоіїзомерази (напр., камптотецини, етопозид, доксорубіцин), інгібітори реплікації (напр., афідиколін, гідросисечовина), цитотоксичні/цитостатичні агенти, антипроліферативні агенти, інгібітори феніл-протеїн-трансферази, азотисті іприти, нітрозосечовина, інгібітори ангіогенезу, інгібітори клітинної проліферації та сигнальних шляхів виживання, апоптоз-індукуючі агенти, агенти, які впливають на контрольні точки клітинного циклу, біфосфонати або будь-які їхні комбінації.
В одному аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) вводять людині у комбінації з інгібітором внутрішньої множинної лікарської стійкості (МОК), зокрема МОК, пов'язаної з високими рівнями експресії транспортних білків. Такі інгібітори МОЄ включають інгібітори р-глікопротеїну (Р-ар), такі як ! 335979, ХК9576, ОС144-093, К101922, УХ853 і РІЬС833 (валсподар).
В одному аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) вводять людині у комбінації з протиблювотними засобами для лікування нудоти або блювоти, у тому числі гострої, відстроченої, пізньої й очікуваної блювоти, яка може бути викликана застосуванням інгібітора
НОАС (напр., Сполуки 1), окремо або у сполученні з радіаційною терапією. Протиблювотні засоби включають антагоністи рецептора нейрокініну 1, антагоністи 5НТЗ-рецепторів (такі як ондансетрон, гранісетрон, тропісетрон, палоносетрон і затисетрон), агоністи ЗАВАв-рецепторів (такі як баклофен), кортикостероїди (такі як дексаметазон, преднізон, преднізолон або інші, такі як розкриті у патентах США МоМо 2789118; 2990401; 3048581; 3126375; 3929768; 3996359; 3928326 і 3749712), антагоністи допаміну (такі як домперидон, дроперидол, галоперидол, хлорпромазин, прометазин, прохлорперазин, метоклопрамід), антигістаміни (антагоністи Н1- рецепторів гістаміну, такі як циклізин, дифенгідрамін, дименгідринат, меклізин, прометазин, гідроксизин), каннабіноїди (такі як каннабіс, маринол, дронабінол) та інші (такі як триметобензамід; імбир, еметрол, пропофол).
В одному аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) вводять людині у комбінації з протиблювотним засобом, вибраним із антагоніста рецепторів нейрокініну-1, антагоніста 5НТЗ- рецепторів і кортикостероїду.
В іншому аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) вводять людині у комбінації з агентом,
Зо корисним у лікуванні анемії. Такий агент для лікування анемії являє собою, наприклад, активатор рецепторів еритропоезу тривалої дії (такий як епоетин-альфа).
В іншому аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) вводять людині у комбінації з агентом, корисним для лікування нейтропенії. Приклади агентів, корисних для лікування нейтропенії, включають, але без обмеження, гематопоетичний фактор росту, який регулює вироблення та функцію нейтрофілів, такий як гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (5-С5Б).
Приклади 5-С5Е включають філграстим.
В окремих варіантах здійснення інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) вводять людині у комбінації з інгібітором, щонайменше, одного ферменту СУР. У ситуаціях, коли інгібітор НАС метаболізується одним або декількома ферментами СУР, спільне введення з інгібітором СУР зменшує метаболізм іп мімо інгібітора НОАС та поліпшує фармакокінетичні властивості інгібітора
НОАС.
Інші комбіновані терапії розкриті у М/О 08/082856 і УМО 07/109178, зміст яких включений в повному обсязі в даний документ за допомогою посилання.
Променева терапія
В одному аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполуку 1) вводять у комбінації з радіаційною терапією. Радіаційна терапія, яка також називається променевою терапією, являє собою лікування раку та інших захворювань іонізуючим випромінюванням. Іонізуюче випромінювання осаджує енергію, яка ушкоджує або руйнує клітини в оброблюваній області ("цільовій тканині") шляхом ушкодження їхнього генетичного матеріалу, унеможливлюючи для цих клітин продовжувати ріст. Незважаючи на те, що радіаційне випромінювання ушкоджує як ракові клітини, так ії нормальні клітини, останні більшою мірою здатні самостійно відновлюватися та функціонувати відповідним чином. Радіаційна терапія може застосовуватися для лікування локалізованих солідних пухлин, таких як рак шкіри, язика, гортані, мозку, молочної залози, передміхурової залози, товстої кишки, матки та/"або шийки матки. Радіаційна терапія також може застосовуватися для лікування лейкозу і лімфоми (раку кровотворних клітин і лімфатичної системи, відповідно).
Методи доставки радіаційного випромінювання в ракові клітини полягають у поміщенні радіоактивних імплантів безпосередньо у пухлину або порожнину тіла. Це називається внутрішня променева терапія (близькофокусна променева терапія, внутрішньотканинне бо опромінення та ввнутрішньопорожнинне опромінення являють собою види внутрішньої променевої терапії). З використанням внутрішньої променевої терапії доза випромінювання концентрується в невеликих областях, і пацієнт залишається в госпіталі протягом декількох днів. Внутрішня променева терапія часто застосовується відносно раку язика, матки, передміхурової залози, товстої кишки і шийки матки.
Термін "променева терапія" або "іонізуюче випромінювання" включає всі форми випромінювання, включаючи, але без обмеження, а, ВД і у випромінювання та ультрафіолетове світло. Променева терапія спільно або без супутньої або наступної хіміотерапії є ефективним способом впливу на рак голови і шиї, молочної залози, шкіри, аногенітального раку та деяких незлоякісних захворювань, таких як келоїдна, десмоїдна пухлина, гемангіома, артеріовенозна мальформація та гістоцитоз Х.
Забезпечені способи застосування інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1) для зниження побічного ефекту, викликаного щонайменше одним іншим терапевтичним лікуванням, такого як індукований випромінюванням фіброз нормальних тканин або індукований хіміотерапією некроз тканин, при цьому способи, забезпечені в даному документі, до того ж синергічно інгібують ріст клітин пухлини за допомогою променевої терапії та інших протиракових агентів.
ВАОБІ1
Ушкодження ДНК викликає хромосомальну нестабільність, онкогенез, загибель клітин і важку дисфункцію клітин. Система відновлення ДНК є винятково важливою для виживання живих клітин. Два головних механізми відновлення ДНК, залучені у відновлення розривів двониткової ДНК, являють собою гомологічну рекомбінацію (НЕ) і негомологічне з'єднання кінців (МНЕ). Еукаріотичний ген КАЮ51 є ортологом Езспегіспіа соїї КесаА, і продукт гена білок КАЮ5БІ1 відіграє центральну роль у гомологічній рекомбінації.
Багато терапевтичних терапій, таких як протиракові засоби, проявляють свої терапевтичні ефекти за допомогою своєї здатності робити ушкодження ДНК клітин. Якщо клітини, такі як ракові клітини, мають активні механізми відновлення ДНК, терапевтичні ефекти таких терапій можуть бути порушені та високі дози можуть знадобитися для досягнення бажаних терапевтичних ефектів.
В одному аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполука 1) застосовується для зниження клітинної активності відновлення ДНК у людини, що має рак.
Зо В одному аспекті представлені способи лікування раку шляхом використання інгібітора
НОАС (напр., Сполуки 1) для зменшення клітинної активності відновлення ДНК у комбінованій терапії. Описані способи комбінованої терапії, в яких інгібітор НОАС (напр., Сполука 1) перешкоджає механізму відновлення ДНК, що включає КАО51 або ВКСА1.
В одному аспекті представлені способи лікування раку, пов'язаного з дефектом у негомологічному з'єднанні кінців ДНК, які включають: (а) введення людині, що має рак, пов'язаний з дефектом у негомологічному з'єднанні кінців ДНК, терапевтично ефективної кількості інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1); та Б) введення людині терапії, яка здатна ушкоджувати клітинну ДНК.
Дефекти у негомологічному з'єднанні кінців ДНК включають дефект у гені, вибраному з групи, що складається з Ки70, Ки80, Ки86б, Ки, РЕКОС, 1154, ХКОС4, ОСІ КЕТС і ХІ РЕ. В одному аспекті рак вибраний з лімфоми Буркетта, хронічної мієлогенної лейкемії та В-клітинної лімфоми. В одному аспекті рак являє рак, описаний в даному документі.
В одному аспекті інгібітор НОАС (напр., Сполука 1) застосовується для лікування альтернативного подовження теломери (АТІ) позитивного раку в людини.
Додаткові комбіновані терапії, стратегії лікування і тому подібне, які включають інгібування активності КАЮ51 (напр., інгібітор НОАС (напр., Сполука 1)), розкриті в патенті США 20080153877 і УМО 08/082856 (обидва з яких включені в даний документ шляхом посилання).
Набори/готові вироби
У даному документі також описані набори і готові вироби для використання в терапевтичних способах застосування, описаних у даному документі. Такі набори включають носій, впакування або контейнер, який розділений на осередки для одного або декількох контейнерів, таких як флакони, туби і тому подібне, при цьому кожний контейнери) містить один із окремих елементів для застосування в способі, описаному в даному документі. Придатні контейнери включають, наприклад, бутлі, флакони, шприци і пробірки. В одному варіанті здійснення контейнери виготовлені з різних матеріалів, таких як скло або пластик.
Готові вироби, забезпечені в даному документі, включають пакувальні матеріали.
Пакувальні матеріали для впакування у фармацевтичних пакувальних продуктах включають, наприклад, патенти США МоМо 5323907, 5052558 і 5033252. Приклади фармацевтичних пакувальних матеріалів включають, але без обмеження, блістерні впакування, пляшки, туби, бо інгалятори, сумки, контейнери, бутлі та будь-який пакувальний матеріал, придатний для вибраного складу, а також передбачуваного способу введення та лікування. Допускають широкий спектр складів сполук і композицій, запропонованих у даному документі.
Такі набори необов'язково містять ідентифікаційний опис або етикетку, або інструкції з його застосування в способах, описаних у даному документі.
В одному варіанті здійснення етикетка знаходиться на контейнері або пов'язана з ним. В одному варіанті здійснення етикетка знаходиться на контейнері, при цьому букви, цифри або інші символи, які утворюють етикетку, формовані або вигравійовані на самому контейнері, етикетка може бути приєднана до контейнера, коли вона присутня в резервуарі або носії, в якому також знаходиться контейнер, наприклад, у вигляді листівки-вкладиша в упакуванні. В одному варіанті здійснення етикетка використовується для короткого позначення того, що вміст варто використовувати для конкретних терапевтичних застосувань. На етикетці також зазначені інструкції із застосування вмісту, наприклад як у способах, описаних у даному документі.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції представлені в упакуванні або диспенсерному пристрої, що містить одну або декілька стандартних лікарських форм, які містять сполуку, забезпечену в даному документі. Впакування, наприклад, містить металеву або пластикову фольгу, таку як блістерне впакування. В одному варіанті здійснення впакування або диспенсерний пристрій забезпечений інструкцією з введення. В одному варіанті здійснення впакування також забезпечене повідомленням, пов'язаним із контейнером, у формі, запропонованій урядовим органом, що регулює виготовлення, застосування або продаж фармацевтичних продуктів, при цьому зазначене повідомлення відображає дозвіл зазначеного органа на форму лікарського засобу для застосування у людей або у ветеринарії. Таке повідомлення, наприклад, являє собою маркування, схвалене Управлінням по контролю за продуктами і лікарськими засобами США для лікарських засобів, що відпускають за рецептом, або схвалений вкладиш для продукту.
Приклади
Дані приклади представлені тільки з ілюстративною метою та не призначені для обмеження обсягу формули винаходу, представленої в даному документі.
Синтез Сполуки 1, НОСІ
Сполуку 1, НСІ готували, як зазначено в Прикладі 7 Патенту США Мо 7276612, зміст якого включений в даний документ повністю шляхом посилання.
Приклад 1: ІМ Розчин Сполуки 1
Сполуку 1 формулювали у вигляді розчинів для внутрішньовенного (ІМ) введення для первинних клінічних випробувань у людини. Розчин ІМ являє собою водний розчин препарату, призначений для введення шляхом уливання після розведення ізотонічним фізіологічним розчином. Кожний флакон одноразового використання містить 25 мл 5 мг/мл (0.5 95) розчину
Сполуки 1 в ізотонічному фізіологічному розчині та 50 мМ лактатного буфера, рН 4.0-4.5. Всі допоміжні речовини у препаратах для клінічного дослідження мають фармакопейний ступінь очищення та зазвичай застосовуються в парентеральних препаратах. Кількісний склад препарату представлений в Таблиці 1. Рекомендованою умовою зберігання є 2-8 с.
Таблиця 1
Кількісний склад ІМ Розчину (5 мг/мл)
Інгредієнт о (95 маса/маса) | (маса/маса) (57.5 кг)
Водадляінєкції 77777711 7111-11 Об. дооб'єму - -ї
НЕрееск і зАяня КИНЕ НИМ ПОС УС 1М соляна кислота" 0.5. до рН 4.0-4.50.2
Приклад 2: Капсули з негайним вивільненням
Капсули з негайним вивільненням формулювали шляхом змішування НСІ солі Сполуки 1 з мікрокристалічною целюлозою, лактозою та стеаратом магнію, і потім додавання суміші в желатинові капсули (див. Таблицю 2). Капсули виготовлені у двох дозуваннях. Дозування 20 мг включає 20 мг НСІ солі Сполуки 1 у твердій желатиновій капсулі, розмір 4, помаранчево- червоного кольору (Зуедізп огапде). Дозування 100 мг включає 100 мг НСІ солі Сполуки 1 у твердій желатиновій капсулі, розмір 2, темно-зеленого кольору. Капсули упаковані по ЗО штук
(ЗОсс) у бутлі з поліетилену високої щільності (НОРЕ) і герметично запечатані за допомогою індукційного запаювання та закриті безпечною для дітей гвинтовою кришкою. Дозування 20 мг впаковане у вигляді 50 капсул на бутиль. Дозування 100 мг впаковане у вигляді 30 капсул на бутиль. Бутлі зберігаються при контрольованій кімнатній температурі 20-25 "С (68-77 "Р).
Таблиця 2
Капсули з негайним вивільненням
Сполука 1, НСІ Специфікація виробника 20 мге) 100 мг) Активний фармацевтичний інгредієнт
АмісеІ! РНІ1З Національний формуляр (МЕ)| 68 мг | 76 мг | Дезінтегруюча речовина (мікрокристалічна целюлоза) (а) Кількість Сполуки 1 на капсулу скоректована у розрахунку на вміст води і чистоту.
Приклад 3: Препарат зі спланованим за часом імпульсним вивільненням, який складається з множини частинок 80 г хлориду натрію та 24 г полівінілпіролідону розчиняли в 1.2 кг води і в отриманому розчині суспендували 400 г порошкоподібної Сполуки 1, НОСІ.
В апараті псевдозрідженого шару для нанесення оболонок 400 г зерен із крохмалю/цукру (30/50 меш) суспендують у теплому повітрі та наносять розпорошенням суспензію Сполуки 1,
НСЇ доти, поки зерна не будуть рівномірно покриті лікарським засобом з бажаною активністю.
Стеарат магнію в ізопропіловому спирті змішують з Ейдгадії МЕЗОО (фірми Копт РПагта ої
Умейегвіайії, Німеччина) у співвідношенні сухого полімеру до стеарату магнію два до 1. Достатню кількість полімерної суспензії розпорошують на активні ядра для забезпечення плівкового покриття конкретної товщини для досягнення конкретного часу затримки і швидкості вивільнення для популяції пелет. Готові покриті пелети сушать при 50 "С протягом 2 год. для забезпечення повного видалення вологи для стабілізації вмісту ядра.
Процедуру повторюють, щонайменше, з ще однією партією з використанням іншої товщини покриття для отримання іншого часу затримки і швидкості вивільнення. У цьому прикладі були приготовлені дві популяції, одна з 10 95 збільшенням маси та одна з 30 95 збільшенням маси покриття. Стандартні дози готують шляхом змішування двох популяцій разом у попередньо визначених пропорціях і заповнюють сумішшю капсули.
Після перорального введення стандартної дози людині перша популяція пелет не починає вивільнення Сполуки 1, НСІ доти, поки не пройде інтервал часу, який становить приблизно 2-3 години. Друга популяція пелет не починає вивільнення Сполуки 1, НСІ доти, поки не пройде інтервал часу, який становить приблизно 6-7 годин. Середній час вивільнення (час, коли вивільняється половина лікарського засобу) кожної популяції пелет повинен бути відділений один від одного інтервалом, який становить, щонайменше, 3-4 години.
Апарати псевдозрідженого шару для нанесення оболонок добре відомі в даній області, однак можуть бути використані інші апарати для нанесення оболонок і способи, добре відомі в даній області.
Приклад 4: Альтернативний препарат зі спланованим за часом імпульсним вивільненням, який складається з множини частинок
Активні ядра одержують, як описано в Прикладі 3. Стеарат магнію та пластифікатор триацетин змішують з суспензією Ешцагадйі КЗ 300 у ваговому співвідношенні за сухою речовиною 1:0.6:2. Полімерною суспензією покривають ядра, як описано в Прикладі 3, одержуючи множину популяцій, кожна з яких має конкретну товщину покриття для забезпечення конкретного часу затримки і швидкості вивільнення лікарського засобу у водному середовищі, яке використовується.
Різні популяції пелет змішують, і суміш використовують для заповнення капсул, як описано в
Прикладі 3.
Приклад 5: Препарат з імпульсним вивільненням - Таблетки в капсулі
Лікарську форму з імпульсним вивільненням для введення Сполуки 1, НСІ солі, виготовляють шляхом (1) формулювання двох індивідуальних пресованих таблеток, кожна з яких має різний профіль вивільнення, з наступним (2) інкапсулюванням двох таблеток у желатинову капсулу та потім закриттям і герметизацією капсули. Компоненти двох таблеток являють собою наступні.
Таблиця З
Таблетка 1 (без покриття)
Таблетки виготовлені шляхом вологої грануляції індивідуальних частинок лікарського засобу та інших компонентів ядра з використанням гранулятора з псевдозрідженим шаром, або шляхом прямого пресування суміші компонентів. Таблиця 1 являє собою лікарську форму з негайним вивільненням, яка вивільняє активний агент повністю протягом 1-2 годин після введення.
На половину таблеток з негайним вивільненням нанесене Покриття з відстроченим вивільненням Мо 1 для забезпечення Таблетки 2. Таблетка 2 затримує вивільнення Сполуки 1,
НСІ приблизно на 3-5 годин після введення. На половину таблеток з негайним вивільненням нанесене Покриття з відстроченим вивільненням Мо 2 для забезпечення Таблетки 3. Таблетка З затримує вивільнення Сполуки 1, НСІ приблизно на 4-9 годин після введення. Покриття наноситься з використанням звичайних методів нанесення покриття, таких як нанесення покриття розпорошенням або тому подібне.
Таблиця 4
Таблетка 2 (з покриттям)
Таблиця 5
Таблетка З (з покриттям)
Пероральне введення капсули пацієнту повинно призвести до профіля вивільнення, що має два імпульси, з початковим вивільненням Сполуки 1, НСІЇ, яке виникає приблизно через 3-5 годин після введення, і вивільненням Сполуки 1, НСІ із другої таблетки, яке виникає приблизно через 7-9 годин після введення.
Приклад 6: Препарат з імпульсним вивільненням - Кульки в капсулі або таблетка
Спосіб за Прикладом 5 повторюють, за винятком того, що кульки, які містять лікарський засіб, використовують замість таблеток. Кульки з негайним вивільненням готують шляхом
Зо покриття лікарським засобом інертного матеріалу підкладки, такого як лактоза. Кульки з негайним вивільненням покривають ентеросолюбільним матеріалом покриття в кількості, достатній для забезпечення періоду часу, протягом якого вивільнення відсутнє, який становить приблизно 3-5 годин. Другу фракцію кульок готують шляхом покриття кульок з негайним вивільненням ентеросолюбільним матеріалом покриття в більшій кількості, достатній для забезпечення періоду, протягом якого вивільнення відсутнє, який становить приблизно 7-9 годин. Дві групи покритих кульок інкапсулюють, як описано в Прикладі 5, або пресують у присутності пом'якшувального агента в стандартну таблетку з пульсуючим вивільненням.
Приклад 7: Таблетка з уповільненим вивільненням
Таблетки з уповільненим вивільненням Сполуки 1, НСІ готують спочатку шляхом приготування допоміжної речовини з уповільненим вивільненням. Допоміжну речовину з уповільненим вивільненням готують шляхом сухого змішування необхідних кількостей ксантанової камеді, смоли плодоворожкового дерева, фармацевтично прийнятного гідрофобного полімеру та інертного розріджувача у високошвидкісному змішувачі/грануляторі протягом 2 хвилин. Під час роботи чопперів/мпелерів додають воду, і суміш гранулюють ще протягом 2 хвилин. Гранульований матеріал потім сушать у сушарці з псевдозрідженим шаром для втрати маси при висушуванні (О0") між 4 і 795. Гранульований матеріал потім подрібнюють з використанням екранів 20 меш. Інгредієнти допоміжних речовин з уповільненим вивільненням представлені в Таблиці 6 нижче:
Таблиця 6
Суміш допоміжних речовин з уповільненим вивільненням "видалений у процесі обробки.
Далі, допоміжну речовину з уповільненим вивільненням, приготовлену, як докладно описано вище, перемішують у сухому стані з необхідною кількістю Сполуки 1, НСІ у М-змішувачі протягом 10 хвилин. Додають придатну кількість таблетованого лубриканта Ргимеж (стеарил фумарат натрію, МЕ) для наступних зразків і суміш перемішують ще протягом 5 хвилин. Цю кінцеву суміш пресують у таблетки, при цьому кожна таблетка містить 10 95 за масою Сполуки 1, НСІ. Маса отриманих таблеток становить 500 мг (Діаметр дорівнює 3/8 дюйма; твердість 2.6 Кр). Склад таблеток зазначений в Таблиці 7 нижче.
Таблиця 7
Таблетки з уповільненим вивільненням ши СІЯ
Компонент масою
Суміш допоміжної речовини з уповільненим вивільненням 88.5
Таблетки 6
Потім проводять тестування таблеток на розчинність. Тести на розчинність виконують на автоматизованому встаткуванні для визначення швидкості розчинення ОБР (Лопатевого типу ЇЇ,
Зо буфер рН 7.5, 50 об/хв у 500 мл). Таблетки повинні вивільняти приблизно 30 95 Сполуки 1, НСІ за 2 години з наступним уповільненим вивільненням таким чином, що приблизно 98 95 Сполуки 1, НОСІ вивільняється після закінчення 12 годин.
Приклад 8: Покриті таблетки з уповільненим вивільненням
Допоміжну речовину з уповільненим вивільненням готують, як описано вище, шляхом сухого змішування необхідних кількостей ксантанової камеді, смоли пловорожкового дерева та інертного розріджувача. Додаткові 2 хвилини грануляції використовують після додавання компонентів (усього 4 хвилини грануляції після додавання). Водну дисперсію етилцелюлози заміщають водою, як описано в зазначених вище способах. Компоненти допоміжної речовини з уповільненим вивільненням описані в Таблиці 8.
Таблиця 8
Допоміжна речовина з уповільненим вивільненням "Водна дисперсія етилцелюлози містить приблизно 25 95 за масою твердих речовин.
Кількість, додана до складу (тобто 5 95), представляє тільки тверді речовини.
Ксантанову камедь та смолу плодоворожкового дерева перемішують у сухому стані у М- змішувачі протягом 10 хвилин, додають декстрозу, і суміш перемішують ще протягом 5 хвилин.
Потім додають водну дисперсію етилцелюлози з наступним перемішуванням додатково протягом 5 хвилин. Отриманий гранульований матеріал потім пресують у таблетки з натрію стеарил фумаратом як лубрикант для таблетування. Таблетки потім покривають додатковою водною дисперсією етилцелюлози. Для цього етилцелюлозу (ЗигеІєазефФ, 400 г) змішують з водою (100 г) для формування водної суспензії. Після цього таблетки покривають на установці для нанесення оболонки Кейп Маспіпегу (діаметр 350 мм; швидкість обертання 20 об/хв; сопло розпилювача 0.8 мм; температура в шарі таблеток 40-50 "С; завантаження на партію 1 кг; сухе повітря - Сопаїг Ргозіуіе 1250, 60-70 "С). Таблетки покривають до збільшення маси приблизно на 5 95. Таблетки повинні важити приблизно 500 мг. Склад таблеток представлений в Таблиці 9 нижче:
Таблиця 9
Покриті таблетки з уповільненим вивільненням сш ТЕ
Компонент масою
Суміш допоміжної речовини з уповільненим вивільненням із 83.5
Таблиці 8
Тести на розчинність виконують на автоматизованому встаткуванні для визначення швидкості розчинення ЗР таким чином, щоб змоделювати проходження через шлунково- кишковий тракт. Покриті таблетки не повинні вивільняти більше, ніж 10 95 Сполуки 1, НСІ протягом перших 1-2 годин і потім повинні вивільняти Сполуку 1, НСІ з постійною швидкістю так, щоб приблизно від 90 до 100 95 Сполуки 1, НСІ вивільнялося після закінчення 12 годин.
Приклад 9: Профілі вивільнення іп міго
Профілі розчинення отримані з використанням апарата ШОпійей біагез РВПагтасореїа
Аррагайше5 І при 37 "С і 100 об/хв. Середовище розчинення змінюється з часом, починаючи з 0.1 НОЇ протягом 0-2 годин. У період від 2 до 4 годин середовищем є фосфатний буфер із рн
Зо 6.5, і у період від 4 до 24 годин середовищем є фосфатний буфер із рН 7.5.
Альтернативно, профілі розчинення одержували з використанням апарата ОБР Типу ПІ (МапкКеї Віо-Оів ІІ).
Приклад 10: Протокол розчинення іп міїго після прийому їжі/натще
Тестовані препарати оцінюють у різних умовах повного розчинення для визначення впливу рН, середовища, перемішування й апарата. Тести на розчинність виконують з використанням апарата ОБР. Тип І (МапКеї Віо-бі5 ІІ). Для визначення розходжень, у випадку присутності, в кінетиці розчинення між станом після прийому їжі та станом натще для серій препаратів, проводять експерименти з розчинення іп міго у розчині, що містить 30 95 арахісового масла
Стпісля прийому їжі") для моделювання шлунково-кишкового тракту зі звичайним навантаженням жиру, який входить у раціон. Контролем служать швидкості розчинення, які визначені в розчині, що не містить навантаження жирів ("натще"). Протокол рН-час (змінюється від кислоти до лугу для моделювання процесу переварювання) представлений нижче в Таблиці 10. Швидкість перемішування становить 15 об/хв. Об'єм тестованого зразка становить 250 мл.
Таблиця 10
Протокол розчинення в стані після прийому їжі/натще 11001111 Середовищеапаратаї//-:/ 7:ОССС:(К«О | ССС
Передбачається, що ентеросолюбільне покриття на таблетці дозволить одержати таблетку, яка забезпечує швидкості розчинення, що значно не розрізняються між станами після прийому їжі та натще.
Приклад 11: Дослідження схеми дозування іп міго
Фармакокінетичні дані (рК), отримані від пацієнтів-людей, використовували для моделювання різних режимів дозування з використанням клітинних ліній людини: ЧУигкаї (Т- лімфобластна лейкемія) і НСТ-116 (рак товстої кишки). Клітинні лінії людини обробляли з використанням або без використання інгібітора НОАС (напр., Сполуки 1). Клітини вирощували, обробляли відповідно до різних режимів і концентрацій для моделювання відповідного режиму дозування (безперервна низька доза: 0.2 мкМ; внутрішньовенно (ІМ): 2 мкМ З години «ж 0.3 мкМ 4 години; перорально ВІО: 0.4 мкМ 4 години х 2, 4 години інтервал; перорально послідовно ВІЮ: 0.4 мкМ 8 годин; перорально послідовно ТІЮ: 0.266 мкМ 12 годин), потім промивали для імітації іп мімо РК людини.
На Фігурах 1 і 2 представлені зведені результати досліджень режиму дозування іп міго. Було визначено, що безперервний вплив інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1) протягом, щонайменше, 8 годин забезпечує гарну ефективність. Пероральне ВІЮО дозування є більш ефективним при послідовному прийомі (тобто з інтервалом 4 години), ніж з перериванням, аналогічно ІМ дозуванню, змодельованому з впливом протягом 8 годин. Дозування перорально три рази на день (а) було краще, ніж дозування двічі на день (брід), досягаючи безперервного рівня 0.2 мкМ.
Зо Життєздатність клітин вивчали шляхом аналізу апоптозу з використанням сортування клітин з активованою флуоресценцією (БАС5) після забарвлення аннексином М-РІТС і пропідієм йодидом (РІ). Коротко, після обробки, 1х106 клітин промивали фосфатно-сольовим буферним розчином (РВ5З) і потім мітили аннексином М-ЕБІТС/РІ у сполучному буфері відповідно до протоколу виробника. Флуоресцентні сигнали РІТС і РІ детектували, відповідно, при 518 нм і 620 нм на ВесКтап Сошийег РБАС5 іпзігитепі (РшПепоп, СА). Дані аналізували за допомогою програмного забезпечення РіІом/ до зоймаге (Тгеєе Зіаг, Азпіапа, ОК).
Приклад 12: Фаза 1 клінічного дослідження безпеки і переносимості пероральної капсульної форми Сполуки 1, НСІ у пацієнтів з розповсюдженим раком
Мова йде про Фазу 1 дослідження з ескалацією дози безпеки, фармакокінетики і фармакодинаміки Сполуки 1, НСІ, яку вводять перорально пацієнтам з розповсюдженим раком.
Мета:
Метою даного дослідження є визначення найвищої дози Сполуки 1, НСЇ, яку можна приймати без викликання серйозних побічних ефектів у пацієнтів з розповсюдженим раком. У дослідженні розглядається безпека досліджуваного лікарського засобу (Сполуки 1, НС) і переносимість схеми лікування пацієнтами.
Дизайн дослідження
На Фазі 1 дослідження з ескалацією дози, до 7 кагорт, будуть одержувати Сполуку 1, НОСІ перорально в дозах, які починаються від 30 мг/м7, з інтервалом приблизно 4-6 годин, до 90 мг/м, 2 або З рази на добу відповідно до З різних режимів дозування в межах 28-денного циклу (5 днів дозування з наступними 2 днями відсутності дозування; 5 днів дозування з наступними 9 днями відсутності дозування; 7 днів дозування з наступними 7 днями відсутності дозування) до досягнення максимальної переносимої дози.
Відбір учасників дослідження
Пацієнти повинні задовольняти наступним критеріям: Вік не менше 18 років; гістологічно підтверджено, вимірювана солідна пухлина, неходжкінська лімфома, хвороба Ходжкіна, хронічний лімфоцитарний лейкоз або множинна мієлома, яка рецидивувала після стандартної терапії або у відношенні якої не існує стандарної терапії; здатність проковтувати пероральні капсули без утруднень; очікувана тривалість життя »12 тижнів; статус за шкалою ЕСОС «2;
Креатинін «1.5 х інституційна верхня межа нормального діапазону (ЇМ); Загальний білірубін -1.5 х інституційна ШІ! М (якщо не підвищена в результаті задокументованого синдрому
Гілберта); А5Т і АТ «2.5 х інституційна ШІ М («5 х інституційна ЦІМ у присутності метастаз у печінці); Число тромбоцитів 2100000/мкл; АМС 21500/мкл; Нд 29.0 г/дл; Пацієнти з тими, хто раніше проходив лікування, стабільними, асимптоматичними метастазами у головний мозок, які не приймають кортикостероїди, є включеними; Бажання та готовність підписати письмову інформовану згоду.
Результати
При доставці за допомогою лікарської форми у вигляді капсули з негайним вивільненням терапевтичний ефект Сполуки 1 був досягнутий за допомогою 2 або З послідовних доз (кожну дозу вводили з інтервалом від 4 до 6 годин) у дні, заплановані для дозування. Дози давали щодня в один і той самий час. У діапазоні щоденного впливу від 0.63 до 2.15 мкМ'-год., послідовне дозування три рази на день (ТІОС) було пов'язане з більш високим середнім ступенем тромбоцитопенії, у порівнянні з послідовним дозуванням два рази на день (ВІО). При доставці за допомогою лікарської форми у вигляді капсули з негайним вивільненням терапевтичний ефект Сполуки 1 був досягнутий за допомогою 2 доз, які вводять з інтервалом від 4 до 6 годин у дні, заплановані для дозування. Дві дози давали щодня в один і той самий час, при цьому другу дозу вводили приблизно з інтервалом від 4 до 6 годин після першої дози.
У пацієнтів із солідною пухлиною та лімфомою фармакодинамічна відповідь на Сполуку 1 була досягнута з обмеженим розвитком тромбоцитопенії 4 ступеня (число тромбоцитів «25000 на мм), коли пацієнти одержували лікарський засіб циклами, які складаються з 7 послідовних днів перорального дозування з наступними 7 послідовними днями відсутності дозування. У випадку, якщо пацієнт випробовує пов'язане з лікуванням зниження рівня тромбоцитів до «25000 на мм, ступінь розвитку тромбоцитопенії може бути ослаблений шляхом дозування циклами, які складаються з 5 послідовних днів перорального дозування з наступними 9 послідовними днями відсутності дозування.
Наступну фармакокінетичну інформацію визначали для пацієнтів, які одержували капсульну лікарську форму Прикладу 2 в дозі 30 мг/мм-. Ракові пацієнти із солідною пухлиною одержували капсульну лікарську форму Прикладу 2 в дозі 30 мг/мм?. Зразки крові, які збирали аж до 24 годин після дозування, аналізували для оцінки фармакокінетики. Плазму крові збирали шляхом центрифугування та зберігали приблизно при -70 С до аналізу. Концентрації Сполуки 1 визначали у плазмі крові з використанням НРІС градієнтної системи (Немлей РасКага модель 1100), конфігурованої зі Зсіеєх АРІ 3000 і колонкою зі зверненою фазою (Рпепотепех, І ипа С18, 3.0 мкм, 50 х 2 мм і.а.). Градієнт мобільної фази складався з 0.2 95 мурашиної кислоти у воді (А) і 0.2 95 мурашиної кислоти у метанолі (В). Швидкість потоку становила 0.4 мл/хв і швидкість проходження становила 2.75 хвилин. Фармакокінетичний аналіз виконували з використанням
УміпМопіїп Ргоїтеззіопа! Едйоп (Рпагзідні Согрогайоп, Мегзіоп 5.2). Використовували номінальні моменти часу відбору зразків і номінальні рівні доз. Значення АШсСо-лн для концентрацій у плазмі крові Сполуки 1 склало 0.272 -.0.051 мкМ'год. (середнє - ЗЕ). 95 95 довірчий інтервал для середнього значення АсСо-яп при дозі 60 мг/мм2 встановлений рівним від 0.210 до 0.742 мкМ-год. на основі одноразового дозування 30 мг/мм2 капсульної лікарської форми з негайним вивільненням. Нормалізоване за дозою середнє значення АШсСо-вп для пероральної лікарської форми з контрольованим вивільненням, яку вводять один раз на день, розраховане як таке, що змінюється в діапазоні від 0.0035 до 0.0124 (мкМ-год.)/(мг/мг).
Приклад 13: Комбінована терапія: Бортезоміб і Сполука 1 у моделях нейробластоми іп міго та іп мімо
Існуюча в цей час терапія нейробластоми часто не має успіху через резистентність до хіміотерапії. Дане дослідження вивчає ефекти Сполуки 1 та інгібітора протеасоми, бортезомібу, в терапії нейробластоми.
Клітинні лінії нейробластоми та отримані від пацієнта культури первинної нейробластоми обробляли бортезомібом, Сполукою 1 окремо або комбінацією обох агентів протягом 48 годин. 60 Клітини також обробляли інгібіторами НОАС, вориностатом, бутиратом натрію та вальпроєвою кислотою, і життєздатність оцінювали за допомогою аналізів методом забарвлення кальцеїном
АМ. мРНК із оброблених клітин оцінювали через 6 і 24 години з використанням експресійних бібліотек О133- мРНК та Іпдепийу апаїухіз. Дихлорфлуоресцеїн (ОСЕ) використовували для визначення вмісту активних форм кисню (КО5). Аналізи життєздатності клітин повторювали у присутності М-ацетилцистеїну (МАС). Розщеплення каспази-3 і РАКР оцінювали за допомогою вестерн-блоттингу. 107 клітин 5М5-КСМЕ підшкірно ін'єккували безтимусним мишам і обробляли щоденними дозами 0.5 мг/кг бортезомібу, 12.5 мг/кг Сполуки 1 або комбінацією двох агентів. Пухлини вимірювали і робили знімок два рази на тиждень.
Клітинні лінії нейробластоми і клітини пацієнта показали чутливість до бортезомібу та
Сполуки 1 з ІСво для бортезомібу «50 НМ та ІСво для Сполуки 1 «200 нМ. Комбінація бортезомібу та Сполуки 1 була синергічною. Аналіз експресії показав підвищення експресії МОТСН 2 та його лігандів, а також с-їшп. Експресія обох, МЕК-В і МУСМ, була значно подавлена. Аналіз ОСЕ показав формування КО5Б, і аналізи життєздатності показали інгібування опосередкованого каспазою апоптозу в присутності МАС. Мишача модель ксенографта нейробластоми показала зменшення об'єму пухлини у мишей, оброблених бортезомібом і Сполукою 1 у порівнянні з групами, обробленими одним агентом, зі значною перевагою щодо виживаності.
Бортезоміб і Сполука 1 синергічно інгібують ріст нейробластоми іп міїго та іп мімо (Фіг. 10). Ця комбінована терапія є ефективною та добре переносимою в мишачих моделях.
Приклад 14: Комбінована терапія бендамустином та інгібіторами НОАС у лікуванні раку
Рак товстої кишки: Солідні пухлини НСТ-116 (Рак товстої кишки) обробляли інгібітором
НОАС (тобто Сполукою 1) або бендамустином, або комбінацією сполуки 1 і бендамустину.
Клітини вирощували, обробляли відповідно до різних режимів і концентрацій для моделювання відповідного режиму дозування, потім промивали для імітації іп мімо РК людини. У випадку комбінації бендамустину та інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1) клітини спочатку обробляли дозами, що змінюються, інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1) протягом 18 годин, з наступною обробкою дозами, що змінюються, бендамустину протягом З днів.
Як видно на Фіг. 3, введення до 100 мкМ бендамустину при відсутності інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1) призводить тільки до близько 10 95 нежиттєздатних клітин. Однак, як ясно вказує фіг. 3, комбінація бендамустину та інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1) є дуже активною та значно більш ефективною, ніж сполуки, які вводять індивідуально. Як показано в Таблиці 11, комбінація має показник адитивності (СІ) нижче 1, що вказує на синергічний механізм дії. Таким чином, Бендамустин і Сполука 1 синергічно інгібують рак товстої кишки як іп міїго, так і їп мімо.
Таблиця 11
Показник адитивності для Сполуки 1 і Бендамустину для раку товстої кишки
Множинна мієлома: Три різних клітинних лінії множинної мієломи 0266, МСІ-НЯг29 і КРМІ- 8266 тестували на синергічну активність інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1) і бендамустину. На
Фіг. 4 показані результати для клітинної лінії 0266. Велике збільшення маркерів апоптозу для клітин, оброблених комбінацією бендамустину та Сполуки 1, показує, що комбінація без сумніву є сильним інгібітором множинної мієломи. У Таблиці 12 комбінація має показник адитивності (СІ) нижче 1, що вказує на синергічний механізм дії. Бендамустин і Сполука 1 синергічно інгібують множинну мієлому як іп міїго, так і їп мімо.
Таблиця 12
Показник адитивності для комбінованої терапії Сполукою 1 і Бендамустином у множинній мієломі гвю111111117Г111111111116011111111117111111111111104791 ни т я ПОТ Я ПОЛ Я: ХУ ДО
Лімфома: Ефект комбінованого введення інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1) та бендамустину досліджували у різних типах лімфоми. Синергічну активність спостерігали для комбінації інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1) та бендамустину в лімфомі з клітин мантійної зони, а також у дифузійній великоклітинній лімфомі. На Фіг. 5А і 5В показане збільшення маркерів апоптозу в клітинах лімфоми, оброблених інгібітором НОАС (тобто Сполукою 1) та/або бендамустином. Фігури ясно вказують на підвищену ефективність комбінації бендамустину з інгібітором НОАС (тобто Сполукою 1). У Таблиці 13 показано, що комбінація має показник адитивності (СІ) нижче 1, що вказує на синергічний механізм дії. На основі Фіг. БА-5В і Таблиці 13 можна зробити висновок, що Бендамустин і Сполука 1 синергічно інгібують лімфому як іп міїго, так і іп мімо.
Таблиця 13
Показник адитивності для комбінованої терапії Сполукою 1 і Бендамустином у лімфомі
Попередня обробка інгібітором НОАС забезпечує дуже гарне потенціювання комбінації з бендамустином
Клітини множинної мієломи НУО29 обробляли інгібітором НОАС (тобто Сполукою 1 при 200
НМ) або бендамустином (50 мкМ) протягом від 1 до З днів. Послідовність додавання випробовували шляхом додавання першим бендамустину або інгібітора НОАС, потім додавання другого через 24 год. Введення інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1) з наступним бендамустином через 24 години призвело до загибелі більшості клітин у цих серіях (Фіг. 8).
Приклад 15: Роль КАЮ5І у синергічній функції Бендамустину та інгібіторів НАС
Ген КАО5Б1 асоційований з рядом ключових ракових генів, у тому числі ВКСАТ, ВСКА?2 і супресора пухлини, р53. Активність КАЮ5У1 регулюється прямими білок-білюовими взаємодіями з ро3. У випадку, коли р5З відсутній або мутований, КАЮ51 має підвищену активність з відновлення ДНК. Чистий ефект збільшеної активності КАЮ51 полягає в тому, щоб дати можливість раковим клітинам ефективно відновлювати ушкодження ДНК для нейтралізації лікування, яке проводиться з використанням променевої терапії та хіміотерапії.
Як видно на Фіг. 3, введення до 100 мкМ бендамустину при відсутності інгібітора НАС (тобто Сполуки 1) призводить тільки до близько 10 95 нежиттєздатних клітин. Однак, як показано на Фіг. 3, комбінація бендамустину та інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1) є дуже активною та значно більш ефективною, ніж сполуки, які вводять індивідуально. Як показано в Таблиці 11, комбінація має показник адитивності (СІ) нижче 1, що вказує на синергічний механізм дії (на основі способу Спои та Таіау з використанням програмного забезпечення Саїсизуп (Віозої,
Еегдизоп, МО)). Таким чином, Бендамустин і Сполука 1 синергічно інгібують рак товстої кишки як іп міїго, так і іп мімо.
На Фіг. 6А показана понижуюча регуляція КАЮО5І1 інгібітором НОАС (тобто Сполукою 1) і комбінацією інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1) та бендамустину. Висунута гіпотеза про те, що синергічна активність комбінації інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1) та бендамустину може бути обумовлена понижуючою регуляцією КАЮО5БІ1 інгібітором НОАС (тобто Сполукою 1). КАЮ5Б1 представляє важливий компонент гомологічної рекомбінації (НЕ), один із двох важливих шляхів відновлення в клітинах дволанцюгового розриву ДНК (058); другий шлях, негомологічне з'єднання кінців (МНЕ), представлений в даному документі двома його компонентами Ки-70 і
ОМА-РКосЗ5, не підпадає під вплив цих терапій. На Фіг. 6В і 6С показано, що комбінація Сполуки 1 та бендамустину призводить до синергічно збільшеного розщеплення каспази й апоптозу в клітинних лініях множинної мієломи МСІ-НО29 і 0266. Відповідно до представленого вище пояснення, синергічна активність проти множинної мієломи комбінації бендамустин-Сполука 1 може бути обумовлена зниженням рівнів КАО5БІ1, викликаним інгібітором НОАС (тобто Сполукою 1).
На Фіг. 9 показано, що в клітинах дигкаї попередня обробка інгібітором НОАС (тобто
Сполукою 1) придушує підвищувальну регуляцію КАБ5І1, інгібуючи, таким чином, відновлення ушкодження ДНК і потенціюючи дію бендамустину. Клітини попередньо обробляли за день 0.2
МКМ інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1), потім у перший день додавали 20 мкМ бендамустину.
Приклад 16: Дослідження інгібування росту пухлини на мишачих самках 5СІЮ, що несуть
Нег29 (множинну мієлому), яким »уводили інгібітор НОАС окремо або в комбінації з бендамустином.
Інгібування пухлинного росту клітинної лінії НОо29 оцінювали у мишачих самок ЗСІО, яким уводили інгібітор НОАС, такий як Сполука 1, ВІЮ інтраперитонеально (ІР) протягом 5 послідовних днів з наступними 2 днями відсутності дозування протягом від 2 до З повних циклів дозування. Мишей підшкірно інокулювали у правий задній пах клітинами НО29 ММ при щільності 1 х 107 клітин в об'ємі 100 мкл/мишу. 4 групи тварин (п-8/група) одержували носій (ВІО, ІР, 5 днів/тиждень), тільки РСІ-24781 (12 мг/кг ВІ, ІР, 5 днів/тиждень), тільки бендамустин 5.0 мг/кг (дід, ІР, 2 дні/тиждень Ти, ТИ) або комбінацію. Вимірювання маси тіла та розмірів пухлин проводили не рідше 2 разів щотижня для всіх тварин. Зразки крові та пухлини брали після закінчення дослідження для фармакодинамічних оцінок.
Як показано на Фіг. 7, інгібітор НОАС і бендамустин окремо показали інгібування росту пухлини, що становить, відповідно, 73 і 79 95, тоді як комбінація продемонструвала значно краще інгібування росту пухлини, що становить 93 95. Втрати маси тіла наприкінці дослідження склали «2.2 95 для окремих агентів і 8.1 95 для комбінації. Таким чином, комбінація інгібітора
НОАС з бендамустином робила значно більше інгібування росту пухлини НО29 множинної мієломи у порівнянні з агентами, взятими окремо, з прийнятною токсичністю, вимірюваною за втратою маси тіла.
Зо Приклад 17: Інгібітор НОАС у комбінації з хлорохіном, перифозином або платиною
Інгібітор НОАС у комбінації з хлорохіном:
Як показано на фіг. 11, інгібітори НОАС (напр., Сполука 1), описані в даному документі, діють синергічно з хлорохіном. Хлорохін являє собою інгібітор аутофагії. Таким чином, була висунута гіпотеза про те, що комбінація направляє клітини пухлини та/або мієломи на шлях апоптозу, який активований інгібітором НОАС (тобто Сполукою 1).
Інгібітор НОАС у комбінації з перифозином:
Перифозин є інгібітором шляху АКТ. Як показано на Фіг. 12, попередня обробка клітин НСТ- 116 протягом до 24 годин інгібітором НОАС (тобто Сполукою 1) з наступним введенням перифозину призводить до синергічної дії перифозину та інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1) у клітинних лініях мієломи і клітинах пухлини товстої кишки.
Інгібітор НОАС (тобто Сполука 1) у комбінації з платиною:
Виявилося, що інгібітори НОАС, описані в даному документі, інгібують клітини пухлини синергічно з агентами, які містять платину, такими як цисплатин і карбоплатин. Важливо відзначити, що у пухлинних клітинах, резистентних до платини, інгібітори НОАС продемонстрували ефективне інгібування пухлини у комбінації з цисплатином і/або карбоплатином. На Фіг. 13 продемонстроване синергічне інгібування резистентних до платини клітин пухлини яєчника комбінацією цисплатину та інгібітора НОАС (тобто Сполуки 1), описаного в даному документі.
Приклади і варіанти здійснення, описані в даному документі, представлені тільки в ілюстративних цілях і різні модифікації або зміни, запропоновані фахівцям у даній області, включені в сутність та опис винаходу, і обсяг прикладеної формули винаходу. Фахівцям у даній області варто врахувати, що певні компоненти, зазначені в наведених вище прикладах, можуть бути замінені на інші функціонально еквівалентні компоненти, наприклад розріджувачі, сполучні речовини, лубриканти, наповнювачі, покриття і тому подібне.

Claims (20)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Фармацевтична композиція, яка містить: (а) Сполуку 1 /бН» нс о он М М в А о ета (о) Сполука 1 або її фармацевтично прийнятну сіль; (б) бендамустин або його фармацевтично прийнятний складний ефір, сіль або сольват; і (с) щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
2. Фармацевтична композиція за пунктом 1, при цьому зазначена композиція являє собою фармацевтичну композицію з контрольованим вивільненням.
З. Фармацевтична композиція за пунктом 2, в якій фармацевтична композиція повністю вивільняє зазначений активний інгредієнт(и): () з постійною швидкістю протягом періоду від приблизно б годин до приблизно 10 годин після перорального введення людині; (ії) зі зменшуваною швидкістю протягом періоду від приблизно 6 годин до приблизно 10 годин після перорального введення людині; або (ії) у вигляді імпульсів протягом періоду від приблизно 6 годин до приблизно 10 годин після перорального введення людині.
4. Фармацевтична композиція за пунктом 2, при цьому фармацевтична композиція вивільняє менше ніж приблизно 10 95 активних інгредієнтів у шлунку після перорального введення людині.
5. Фармацевтична композиція за пунктом 1, при цьому композиція є придатною для роздільного, послідовного та/або одночасного введення бендамустину та Сполуки 1.
б. Фармацевтична композиція за пунктом 1, при цьому фармацевтична композиція представлена у формі пероральної твердої дозованої лікарської форми.
7. Фармацевтична композиція за пунктом 1, при цьому Сполука 1 є інгібітором НОАС.
8. Фармацевтична композиція за пунктом 7, при цьому НСІ сіль Сполуки 1 є інгібітором НОАС.
9. Комбінація бендамустину або його фармацевтично прийнятного складного ефіру, солі або сольвату та інгібітора НОАС, при цьому інгібітор НОАС являє собою Сполуку 1: сн, не--м о мА н й (о) Сполука 1 Зо або її фармацевтично прийнятну сіль.
10. Комбінація за пунктом 9, при цьому бендамустин або його фармацевтично прийнятний складний ефір, сіль або сольват та інгібітор НОАС сформульовані в стандартну лікарську форму.
11. Комбінація за пунктом 9, при цьому бендамустин або його фармацевтично прийнятний складний ефір, сіль або сольват та інгібітор НАС сформульовані в дозовані лікарські форми.
12. Комбінація за пунктом 9, при цьому інгібітор НОАС є НСІ сіллю Сполуки 1.
13. Застосування комбінації (а) бендамустину або його фармацевтично прийнятного складного ефіру, солі або сольвату; і (б) Сполуки 1 сн, нНе-ми М о он й М М о -илта (о) Сполука 1 або її фармацевтично прийнятної солі, для лікування раку у пацієнта, що потребує цього.
14. Застосування за пунктом 13, при цьому рак являє собою карциному, пухлину, новоутворення, лімфому, меланому, гліому, саркому та бластому.
15. Застосування за пунктом 13, при цьому рак являє собою лімфому з клітин мантійної зони, дифузійну В-великоклітинну лімфому, множинну мієлому, рак товстої кишки та неходжкінську лімфому.
16. Застосування за пунктом 13, при цьому введення бендамустину та Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі є одночасним.
17. Застосування за пунктом 13, при цьому бендамустин та Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль вводять послідовно, при цьому бендамустин вводять в першу чергу.
18. Застосування за пунктом 13, при цьому бендамустин та Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль вводять послідовно, при цьому Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль вводять в першу чергу.
19. Застосування за пунктом 13, при цьому введення бендамустину та Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі є почерговим.
20. Застосування за пунктом 13, при цьому фармацевтично прийнятна сіль Сполуки 1 являє собою НСЇІ сіль Сполуки 1. 1 Вилиз режиму дозування інсінтора НВБАЄ ва загнболь нуханиних клани о Коїгяжної звияйені я в'каігявах ке фохя Кїєверфне вфффьозуиьмевчТавннннлнжлсннннанананнвннни 5 " шЖЕН ссня Влюванянігоя ОО ПОН пІІФярр ЗБ Цероратани Весчері ооо ооооооггго 2: КАК САВАН Перернзьне Валнь ВИДОВІ .ЯНННИНН НН НН их БИБНБНК». Мероралькех ! нив никнневненинь певен ШЕ
ЧК. Кезверервис ГУ зба пероряльне дозування проза я Де: навчав НВАЄ т оз я мок з дя нят НИК А т Е Ваня і Се: В ЕС : Жов !
вав. за те ее : х і Е Е ч В ов | а с х КЗ 5-55 ОХ ш--к СО 5 ОХ р Мн сн в Ж Н й Я 1 сла Н х НЯ КН геВ Е ТВ і УЖНОХ і їх | кожувень ТІнткитер | івхнитерв і ін я | Ту Кн ов нвАЄ ож 00) ввАє 01000 ВАЄ. іепереране ТУ Терернльн ху Перораньно З
КГ. ТТ ППП ПП, : і і ! Інгібіор НАС Кк Бенламуєтняи І в що : ! п ! 77. Ще щи В ! жо БО . кто . а тин не "Б і НОЯ ! обро: ЗВНШНЯ й Б: Е ! І В о ! ОО пох ж ри Б: : ЕЕ і я вОя я Не Б і НЯ ще ВН осі Я зе Б ВШ 5: ІН І ше - ВИ ше Ве ББА ЗО ж На В: - І Б І ШО І БИ БО о ! оф шва зйшх ВЙ ве Ба с ще в Ба Ба В ШЕ
! І. Бекаамуєтин за вбнео в | шої 800) яб Бо з 35 56: ї ї Зюгвгюр НАС КМ с) В й вож пл Ффх вот Боб ов вай В вл ях в : : мк і Бтвдізму ни. вк І щ : ! Рік м | імкндаеуктнно ВХ Я щі Я нн и п и и С ЖЕ зни нн нн яке нен Зно ОО, ЗЕ ів І | щі ! ря ІОЛЕРХ КО З З Ми по п ДЕ що | Ес НИ М | ее ж ї РЕ чкМі Певавнуєть шк Я реч Я ї- зжкюююєюккєююююккє У пжккккккткикх іона нання вна внйанн зятя -х ! У і щ БЕ І : З І не Ра Вони ктов НАМ
ССНЕ хх М с ЕЕ. хх Ппх ї КУ за 2 Зк т-т УА щ хе ее чи ШИ с Ж днивексву х ЗО днк фдвсеккн сосні щЕ З 5 й 15 ке нини не они ам КУ В ОК КЕ ЩЕ Гах кої У з З СІ мох ох ин Х ЕН же - як шк ше Вк ше ЩЕ Й -ї м й с я си я - в У -ї аа хе те хх ре їз хо Й ЖХ х Ж В Е Е ШЕ НЕ: ро шк - - Ж Ж Х З -х Ке и ни з и: и НН НН Не ни а - КЗ М ОВ М ї. й жах ей ж се зи ве ГУ Мах ге щх хх х х У ма т Ех, ко и Бе Б Ко З хх Ед вва ов НИЄ
ЧЕ, ад х : Б З Оу ня СК - Я СОУ Е Ме ; ще р зо ї хх: ще як : и МИ я й 154 ще 5 В іб прин ще що ооо КОЖ В ВК ОК ярі З 5 : Зх 5 5 55 ї «ее пл до КЕ же У КЕ ж о КК КЗ п АВ «НВК С У... ЗЯК у В А, КЗ хх - - не з х М х : хх є п пк ях. хе - ї Бе кое Фах мх у у лек КО ьо КУ Я хх Ж ГУ У Що У КЗ хх Ко З сі Е гу -е - : : - я Ж т КЗ що - «хх т с як КУ тк, я ух М ОН МЕ М ж ме пе й ме АЖ мУ ш х М що ж ме м хх 6- іншим ціх ду в м ХЕ ЕгЛечненн я НОЮ ВУ 2 Б м У НЕ ЕТ Ух ї щ р те нн нн х У ш к й нн нн нн нн нн ний нів ЗХ яхкня, х М: ХО - і: КК Е : ОХ в ї С ЗХ ; НК ЕУ | . І Б бавексмноу т пи: ЗХ СО їх : В 3. В КО їх ! С а х | за ховав: ОО З зу и СК, нн ня х | ж п В В Й ї ПОЗ щЩ.
ОКХ ОХ в БУ Н х Ї Н жу КО ес ху ичнч ст ух, чн ЗиНлиКи ким нлпмУсти контровк вгі ПенНдИМУЄТУН КИ Ванлаимустиий Зп года НМ СЕМИ вові ов НОЮ хУц ух чн БА и «ех з хх м МСенега цеБВ ен а НН НИ й Ем й З Б ях х щ ще -е ж М ре З х г КЕ З М Ж КУ ха ее Фу хх ка БУ Е - уз с в КК: с: МИ пев я генах ; : хх Я Ж КО З МО кави во че НН Кисназа-3 ЗОМ о ОО зе» чено: зе Й ДЕРЕ фено» КВК ЗНУ сдукхюю. сини ТАТУ анетвльавании о : и З В Я і. кннннкк, Ох ж туйулі бе ВЕНИ ни п мн т Актв , ЗМО ОВ МК ОО ОО З я й ше я Я тва Ве . ЗО Ов р І р НЕЗ5 У АРК З ще Е МК ООН ШИНИ З вано ЕНН ВК ооо ї Б ше ї ще пе Я Бо . Я - УЖЕ МІХ МИШКИ.
ПК, ж ор НО ва я ТИХО ИТИХ ПИШНИХ ВЕ нов ВОАС ОСННІШКО У Нв Ще МІіРч ваЬ т СЕ ГОБХ з Ба Уж Ж котом х що МУ Ки Я щ ї МУ х Я х ї ХО хх Х Б ВУ Я Е : ЩЕ В.
МК МО КОКС В М ше ЩІ ш ш.
Кучма БИК еМО оМенламуєтиво БО Номде» Кентвиля РОБИМО Кекламуєтие ВОСРБОБеСНТа» ІМЕМХМІ мхрімни мим МмУсЕНИ
ФІ "Модель ксенографтя ЦОЗОММ ! У Несій . і -е Бендимуєтнн Я міке Й Го дае Інббіюр НАС ІЗ мк ; о | шт ДНЗбІТОВ НОАСЄ я Бенламустин Ж ' и 4 у ї ! Я 1. т м 74 ж і : Ж Ей : ни я з- і вс шк Я ке І: Го й Кз Е І дн пдв е | й Шк с й виш Ша ИН.
Н Вс Як даккми ат ди ж . й НН нан Й і во о в ни ібе пн нн а нн п а и п ни в и и М 2 кі в Е 12 15 «8 зе День досзійжевня
Е «1.8 дав нем пвдкжнж кити НЕК КК АК о МК АК КК мк
Її. Клієння НЯ2ОММ за : нн нн сно пон нн пев ой ще КК КАК КК КАК АК К КК КК КК тек х: ; с т ВІДЩЖЮ рот нен Ж ДДДЖУ дуття кум фуююютья ук км дення Е Й і вада : і х зах оніжтсонасісноВЙ ВО олоссссссехстетвккктсссо сесссосккк хеєскксюкексєке ке я к Е З : ОВУ пресоВВВ ВВВ ВВ еоо війфі В Ж В В
З. фена г сс нн занннни: "ння пеерокв шина вн се УНН НЕ НА Не З Є: ЗІ ЗЕ ЗЕ З ИН НО В оноання он Зона ви З і З ой на и сн осів 3 бен й 0 ЗМаЕ І ЗО БНб 0 зе ЗМО БМ. ин ка КК и о в во й й ши нини шишки п: ж ше Я 2 ши ши же чи ния ж. і -ї шо ЖЕО КОзінгійнор НВАЄ їй м го : Ба Б
ЯНГ. ЗВ ; ще : ХУ КО М МАУ : а ЗХ ши х Х в ек зх Я Сава ОБ ох» Зв ж ож В ТЕ З хо ях, соду Ж де хе Ку ЕЕ ОО СО 5 о ве С МЕ кеш пи п З Я У яко дя СОКЖЕК ЗКККВЖХ З СН Б с я Ак квлімувавяй ши : : при во хі ко а: МО ПЕН ПЕК В: ЗБ ТВ і АЕН ДН и й шення Актив оон в он С РОБ ов БА
ФІ, о 180О у пе Укй 1006 йо край 1 мілкі : яд ВСБОЯЗНЕ Я меже ВІВ Й же пуфи ВОГТЯІВІ КУ може Увіввнів МО яке ж о. їх, : х 2 1 ка з хх 1 и Е яю Ж У і Го си ІЙ х о Ж роя 4 о 2-7 А в 1 х ех ех Кз | є ших Г що Я сиве вий де ЖЮ - Ве в род ї па тен кщ нн Мк Я В) сфректєвретектртєкекуакнй лк уні кукі калражкнджння їди кн дні жіджнй с рккжеюуснжнжнжннжірккжеюунжювююнюкі й З в В т 15 18 Денне лосліження РОСБЗЯТВІ с інкбітор НВАЄ ЛІ іде Вів: НЕТ-116, спільно облоблеві РОСА в Хзоровін Ей ро з. тивисагоам З днів мини і ів хо ж: За Ко по - В її: ве КО В тва же ве -- Б ве 5 їх у пн хх ВН "5 . БО Б БО Б їх о Ох ЗУ - З БО З В ТЕ 58 . «Б... пін «ЯКУ то. -ЕО-. На Я Б Б І ів Чон. Я 0... У 0553 3 3 Б У Кк С ДУ У ко БО. І Я І БО З БО 85 Х в с20..22, ва ВН ВО МОБ ВУ БО В У В М В В ВО 5 і ни: шк ж: и не ме и м з в п п є з о в х ВІ. г ГУ й й 3 ве ії йлм 3 за з р п 54. чі па Я зва і І Сбпойка ! КЕ дддддллллллялля лляних! вок хм | Хацрені мкм й ІрстоявімьМ: 0 Хазниюн мем 100200 РОМ ЛН мим Млин яюм і ті | З парі 32 : ак І і - і с рі і в ! Ну не і 12 і за за і ба і За НСЖУ ві | ко СХ Я ВІ і ке тав. 04 і «ва а. РСЗ-ЗТНІ е інгібітор НВАЄ
ФІ 15 дарвекени УЛ: НОЛУЮ В обреблеві РОТІ верифознн, ДК гонки
В в. 386 : Е 15 317 а в з ши ші щ ОО чїа3 50 Ва МОУ дО КООЯ г я- з З со КК п МУ я ПЕК ДУ о-а о перифезни: й 2 й в ї 4 в Е вою. р и і
В. п ЕеВ 0 й г гу 3 па В. із км Піерафозни вим «і І часа пода ан ! а в БІ ШЕ їй т Мов м Щх Кп КТ ЕНН РОСІЯ с вгібітор НВАЄ НІ Е ШЕ й | ЩЕ 0 6 вм вюрдатнях ин БВ а Мх шк поки ЕВ п. 0.5 Е РАЗА мим ВЕБ БІВЕ света НОАЄ
UAA201402905A 2011-09-13 2011-09-13 Лікарські форми інгібітора гістондеацетилази у комбінації з бендамустином та їхнє застосування UA110853C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2011/051470 WO2013039488A1 (en) 2011-09-13 2011-09-13 Formulations of histone deacetylase inhibitor in combination with bendamustine and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA110853C2 true UA110853C2 (uk) 2016-02-25

Family

ID=47883567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201402905A UA110853C2 (uk) 2011-09-13 2011-09-13 Лікарські форми інгібітора гістондеацетилази у комбінації з бендамустином та їхнє застосування

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9492423B2 (uk)
EP (1) EP2755648B1 (uk)
JP (1) JP6330118B2 (uk)
KR (1) KR101892788B1 (uk)
CN (1) CN103917231B (uk)
AU (1) AU2011376953B2 (uk)
CA (1) CA2845806C (uk)
ES (1) ES2627820T3 (uk)
MX (1) MX365393B (uk)
NZ (1) NZ621221A (uk)
RU (1) RU2609833C2 (uk)
SG (1) SG2014014419A (uk)
UA (1) UA110853C2 (uk)
WO (1) WO2013039488A1 (uk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9408816B2 (en) 2006-12-26 2016-08-09 Pharmacyclics Llc Method of using histone deacetylase inhibitors and monitoring biomarkers in combination therapy
JP6330118B2 (ja) 2011-09-13 2018-05-30 ファーマサイクリックス エルエルシー ベンダムスチンと組み合わせたヒストンデアセチラーゼ阻害剤の製剤とその使用
TWI573792B (zh) 2012-02-01 2017-03-11 歐陸斯迪公司 新穎治療劑
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201417828D0 (en) 2014-10-08 2014-11-19 Cereno Scient Ab New methods and compositions
US9937174B2 (en) * 2014-12-05 2018-04-10 University of Modena and Reggio Emilia Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine
US20180185345A1 (en) * 2015-06-19 2018-07-05 Trustees Of Boston University Methods and compositions for treating herpesvirus induced conditions
WO2017175010A1 (en) * 2016-04-08 2017-10-12 Cereno Scientific Ab Compounds and compositions for the treatment or prevention of pathological conditions associated with excess fibrin deposition and/or thrombus formation
CA3018043A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 Cereno Scientific Ab Delayed release pharmaceutical formulations comprising valproic acid, and uses thereof
US12059502B2 (en) 2016-04-21 2024-08-13 Valcuria Ab Composition and method for pretreating cancer
JP7158104B2 (ja) 2016-07-15 2022-10-21 ビラクタ セラピューティクス，インク． Ｎｋ細胞ベースの療法で使用するためのｈｄａｃ阻害剤
AU2016426574B2 (en) 2016-10-11 2023-07-13 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
SG10201609137PA (en) * 2016-11-01 2018-06-28 Xylonix Ip Holdings Pte Ltd Gamma-polyglutamic acid and zinc compositions
SG10201609131YA (en) 2016-11-01 2018-06-28 Xylonix Ip Holdings Pte Ltd Zinc-pga compositions and methods for treating cancer
GB201706544D0 (en) * 2017-04-25 2017-06-07 Plasticell Ltd Method
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
IL264068B2 (en) * 2018-01-05 2023-07-01 Great Novel Therapeutics Biotech & Medicals Corp Aggregate and pharmaceutical preparation containing an hdac inhibitor and an nsaid aggregate together with an immune checkpoint inhibitor for use in a method for removing immunosuppression in the microenvironment of a tumor or stimulating an immune system against cancer cells
KR20210105380A (ko) 2018-12-18 2021-08-26 먼디파머 인터내셔널 코포레이션 리미티드 다발성 골수종을 치료하기 위한 화합물
AU2020283590A1 (en) 2019-05-31 2022-01-20 Viracta Subsidiary, Inc. Methods of treating virally associated cancers with histone deacetylase inhibitors
JP7825575B2 (ja) 2020-06-26 2026-03-06 バウシュ ヘルス アイルランド リミテッド 標的化放出リファキシミン組成物
WO2022159852A1 (en) * 2021-01-25 2022-07-28 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Methods and compositions for treating adenoid cystic carcinoma
TW202423402A (zh) * 2022-10-21 2024-06-16 美商維拉克塔股份有限公司 Hdac抑制劑化合物之投藥方法

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3126375A (en) 1964-03-24 Chioacyl
US2789118A (en) 1956-03-30 1957-04-16 American Cyanamid Co 16-alpha oxy-belta1, 4-pregnadienes
US2990401A (en) 1958-06-18 1961-06-27 American Cyanamid Co 11-substituted 16alpha, 17alpha-substituted methylenedioxy steroids
US3048581A (en) 1960-04-25 1962-08-07 Olin Mathieson Acetals and ketals of 16, 17-dihydroxy steroids
US3749712A (en) 1970-09-25 1973-07-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Triamcinolone acetonide esters and process for their preparation
BE794063A (fr) 1972-01-17 1973-07-16 Henkel & Cie Gmbh Anti-inflammatoires pour compositions cosmetiques
SE378109B (uk) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
US3996359A (en) 1972-05-19 1976-12-07 Ab Bofors Novel stereoisomeric component A of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steroid 21-acylates, compositions thereof, and method of treating therewith
SE378110B (uk) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
US3775656A (en) 1972-05-22 1973-11-27 Aviat Inc Platform stabilization system
CH581818A5 (uk) 1973-02-27 1976-11-15 Cierva Juan J De
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
EP0084236A3 (en) 1981-12-22 1983-08-03 Fbc Limited Fungicidal heterocyclic compounds and compositions containing them
US4498038A (en) 1983-02-15 1985-02-05 Malueg Richard M Stabilization system for soft-mounted platform
US4624848A (en) 1984-05-10 1986-11-25 Ciba-Geigy Corporation Active agent containing hydrogel devices wherein the active agent concentration profile contains a sigmoidal concentration gradient for improved constant release, their manufacture and use
GB8518301D0 (en) 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
US5011692A (en) 1985-12-28 1991-04-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained pulsewise release pharmaceutical preparation
US4968509A (en) 1987-07-27 1990-11-06 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
DE3889545T2 (de) 1987-10-20 1994-10-13 Otsuka Pharma Co Ltd Phenylcarbonsäure-abkömmlinge.
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5612059A (en) 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Dispensing devices powered by hydrogel
JPH03215470A (ja) 1990-01-22 1991-09-20 Suntory Ltd プロピオン酸アミド誘導体，その製造法及びそれを有効成分として含有する除草剤
US5017381A (en) 1990-05-02 1991-05-21 Alza Corporation Multi-unit pulsatile delivery system
WO1992018106A1 (fr) 1991-04-16 1992-10-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Procede de production d'une dispersion solide
DE4124345A1 (de) 1991-07-23 1993-01-28 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3,4-dihydronaphthaline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel
HU227530B1 (en) 1991-11-22 2011-07-28 Warner Chilcott Company Delayed-release compositions containing risedronate and process for their production
US5229135A (en) 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
US5461140A (en) 1992-04-30 1995-10-24 Pharmaceutical Delivery Systems Bioerodible polymers for solid controlled release pharmaceutical compositions
US5260068A (en) 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
JP2616252B2 (ja) 1992-10-16 1997-06-04 日本新薬株式会社 ワックスマトリックスの製法
US5260069A (en) 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
US5686105A (en) 1993-10-19 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
DE4327365A1 (de) 1993-08-14 1995-02-16 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Phenolen und Phenolderivaten als Arzneimittel mit fibrinogensenkender Wirkung
US5448938A (en) 1993-10-18 1995-09-12 Guardian Technologies International, Inc. Removable ballistic resistant armor seat cover and floor mat
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
JPH11505258A (ja) 1995-05-17 1999-05-18 セダーシナイ メディカル センター 小腸における消化および吸収を改善させる脂肪酸を含む組成物
US5798119A (en) 1995-06-13 1998-08-25 S. C. Johnson & Son, Inc. Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US5958957A (en) 1996-04-19 1999-09-28 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US6211197B1 (en) 1998-10-07 2001-04-03 Merck Frosst Canada & Co. Prostaglandin receptor ligands
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6611662B1 (en) 1999-05-28 2003-08-26 David E. Grober Autonomous, self leveling, self correcting stabilized platform
US6718130B2 (en) 1999-05-28 2004-04-06 David E. Grober Stabilized camera and marker buoy for media coverage of aquatic events
CA2379608A1 (en) 1999-08-10 2001-02-15 Pangene Corporation Cancer treatments and diagnostics utilizing rad51 related molecules and methods
AU6936500A (en) 1999-08-24 2001-03-19 Regents Of The University Of California, The Non-quinoline inhibitors of malaria parasites
JP2003509428A (ja) 1999-09-17 2003-03-11 アボツト・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コンパニー・カーゲー 治療薬としてのピラゾロピリミジン
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
EP1748046A3 (en) 1999-11-23 2007-08-22 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
BR0113626A (pt) 2000-08-30 2003-06-17 Pfizer Prod Inc Formulações de liberação sustentada para secretores de hormÈnio do crescimento
GB0023983D0 (en) 2000-09-29 2000-11-15 Prolifix Ltd Therapeutic compounds
JP4975941B2 (ja) 2000-09-29 2012-07-11 トポターゲット ユーケー リミテッド （ｅ）−ｎ−ヒドロキシ−３−（３−スルファモイル−フェニル）アクリルアミド化合物及びその治療用途
AU9598601A (en) 2000-10-20 2002-04-29 Eisai Co Ltd Nitrogenous aromatic ring compounds
EP1358353B1 (en) 2000-12-28 2007-06-20 Epidauros Biotechnologie AG Identification of genetic determinants of polymorphic cyp3a5 expression
MXPA01013172A (es) 2001-02-14 2002-08-21 Warner Lambert Co Inhibidores sulfonamida de metaloproteinasa de matriz.
US6465014B1 (en) 2001-03-21 2002-10-15 Isp Investments Inc. pH-dependent sustained release, drug-delivery composition
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
ATE432068T1 (de) 2001-06-28 2009-06-15 Ucb Farchim Sa Cetirizin und pseudoephedrin enthaltende tablette
US7247426B2 (en) 2001-08-02 2007-07-24 Agilent Technologies, Inc. Classifying cancers
ITMI20011733A1 (it) 2001-08-07 2003-02-07 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossamico inibitori degli enzimi istone deacetilasi, quali nuovi farmaci antiinfiammatori inibenti la sintesi di citoc
JP4238728B2 (ja) 2001-08-21 2009-03-18 アステラス製薬株式会社 ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の医薬用途ならびにその抗腫瘍効果の評価方法
US20040142325A1 (en) 2001-09-14 2004-07-22 Liat Mintz Methods and systems for annotating biomolecular sequences
US20030166026A1 (en) 2002-01-09 2003-09-04 Lynx Therapeutics, Inc. Identification of specific biomarkers for breast cancer cells
US20060078879A1 (en) 2002-02-04 2006-04-13 Epidauros Biotechnologie Ag Polymorphisms in the human gene for tpmt and their use in diagnostic and therapeutic applications
JPWO2003070691A1 (ja) 2002-02-21 2005-06-09 財団法人大阪産業振興機構 Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体
US20040132825A1 (en) 2002-03-04 2004-07-08 Bacopoulos Nicholas G. Methods of treating cancer with HDAC inhibitors
WO2004013130A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Argenta Discovery Limited Substituted thienyl-hydroxamic acids as histone deacetylase inhibitors
EP1400806A1 (en) 2002-09-18 2004-03-24 G2M Cancer Drugs AG The use of molecular markers for the preclinical and clinical profiling of inhibitors of enzymes having histone deacetylase activity
US6769347B1 (en) 2002-11-26 2004-08-03 Recon/Optical, Inc. Dual elevation weapon station and method of use
EP1595952A4 (en) 2003-02-19 2008-05-21 Astellas Pharma Inc METHOD FOR EVALUATING THE ANTITUMOR EFFECT OF A HISTONE DEACETYLASE INHIBITOR
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7381825B2 (en) 2003-03-17 2008-06-03 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
BRPI0409227C1 (pt) 2003-04-07 2021-05-25 Axys Pharm Inc composto, composição farmacêutica, uso de um composto e processo para a preparação de um composto de fórmula (i)
CN1768031A (zh) * 2003-04-07 2006-05-03 Axys药物公司 作为治疗剂的异羟肟酸酯
PE20050206A1 (es) 2003-05-26 2005-03-26 Schering Ag Composicion farmaceutica que contiene un inhibidor de histona deacetilasa
ES2425083T3 (es) 2003-09-25 2013-10-11 Astellas Pharma Inc. Agente antitumoral que comprende FK228 como inhibidor de histona desacetilasa y doxorrubicina como inhibidor de topoisomerasa II
WO2005043161A2 (en) 2003-11-04 2005-05-12 Roche Diagnostics Gmbh Method for distinguishing leukemia subtypes
CA2549324A1 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Bayer Pharmaceuticals Corporation Gene expression profiles and methods of use
JP2007527247A (ja) 2004-03-05 2007-09-27 ロゼッタ インファーマティクス エルエルシー 臨床的基準および情報提供性遺伝子セットの組合せを使用する乳癌患者の分類
GB2427405A (en) 2004-04-07 2006-12-27 Pharmacyclics Inc Novel hydroxamates as therapeutic agents
DK1591109T3 (da) 2004-04-30 2008-10-06 Topotarget Germany Ag Formulering, der omfatter histondeacetylaseinhibitorer, der udviser tofaset frigivelse
EP1761281A1 (en) 2004-06-04 2007-03-14 Pfizer Products Incorporated Method for treating abnormal cell growth
WO2006015312A2 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Rosetta Inpharmatics Llc Prognosis of breast cancer patients
US20080248506A1 (en) 2004-10-07 2008-10-09 Pharmacyclics, Inc. Method of Monitoring Anti-Tumor Activity of an Hdac Inhibitor
MX2007005361A (es) 2004-11-05 2008-01-11 Cephalon Inc Tratamientos para cancer.
US8436190B2 (en) * 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
WO2006101454A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 S*Bio Pte Ltd Benzothiophene derivatives: preparation and pharmaceutical applications
US8338416B2 (en) 2006-03-16 2012-12-25 Pharmacylics, Inc. Indole derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP2066327B1 (en) 2006-09-15 2012-11-14 Janssen Pharmaceutica NV Histone deacetylase inhibitors with combined activity on class-i and class-iib histone deacetylases in combination with proteasome inhibitors
US9408816B2 (en) 2006-12-26 2016-08-09 Pharmacyclics Llc Method of using histone deacetylase inhibitors and monitoring biomarkers in combination therapy
AU2008210421B2 (en) 2007-01-30 2014-03-13 Pharmacyclics Llc Methods for determining cancer resistance to histone deacetylase inhibitors
EP2060565A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-20 4Sc Ag Novel bifunctional compounds which inhibit protein kinases and histone deacetylases
EP2110377A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-21 DAC S.r.l. Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors
US8603521B2 (en) 2009-04-17 2013-12-10 Pharmacyclics, Inc. Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof
UY34295A (es) 2011-09-08 2013-04-30 Servier Lab Nuevo esquema de administración de la n-hidroxi -4- {2-[3- (n,ndimetilaminometil)benzofuran -2- ilcarbonilamino]etoxi}benzamida
JP6330118B2 (ja) 2011-09-13 2018-05-30 ファーマサイクリックス エルエルシー ベンダムスチンと組み合わせたヒストンデアセチラーゼ阻害剤の製剤とその使用
JP6800750B2 (ja) 2013-08-02 2020-12-16 ファーマサイクリックス エルエルシー 固形腫瘍の処置方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP6330118B2 (ja) 2018-05-30
ES2627820T3 (es) 2017-07-31
CN103917231A (zh) 2014-07-09
AU2011376953B2 (en) 2017-08-24
JP2014526503A (ja) 2014-10-06
EP2755648A1 (en) 2014-07-23
EP2755648A4 (en) 2015-03-11
HK1200095A1 (en) 2015-07-31
MX2014002942A (es) 2014-09-15
CA2845806C (en) 2019-06-11
SG2014014419A (en) 2014-07-30
KR20140073503A (ko) 2014-06-16
WO2013039488A1 (en) 2013-03-21
EP2755648B1 (en) 2017-03-08
NZ621221A (en) 2016-07-29
CN103917231B (zh) 2016-09-28
KR101892788B1 (ko) 2018-08-28
US20140341989A1 (en) 2014-11-20
CA2845806A1 (en) 2013-03-21
AU2011376953A1 (en) 2014-03-06
RU2609833C2 (ru) 2017-02-06
US9492423B2 (en) 2016-11-15
MX365393B (es) 2019-05-31
RU2014111069A (ru) 2015-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA110853C2 (uk) Лікарські форми інгібітора гістондеацетилази у комбінації з бендамустином та їхнє застосування
US10105552B2 (en) Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof
US11730725B2 (en) Niraparib formulations
US20150335609A1 (en) Combinations of histone deacetylase inhibitor and pazopanib and uses thereof
JP2022538898A (ja) 抗癌化合物ｅ７７６６の治療コンプライアンスを向上させるシステム
CN105311635A (zh) 可调控释放度的高载药量的医药组合物及其制备方法
CN117693333A (zh) 一种低服用剂量高药物暴露量的索拉非尼或多纳非尼口服制剂及其应用
US20250255822A1 (en) Triptolide formulations
HK1200095B (en) Formulations of histone deacetylase inhibitor in combination with bendamustine and uses thereof
EP2543363A1 (en) Sustained release pharmaceutical oral solid dosage forms of dronedarone or one of its pharmaceutically acceptable salts