UA112186C2 - Ліофілізований склад арипіпразолу - Google Patents
Ліофілізований склад арипіпразолу Download PDFInfo
- Publication number
- UA112186C2 UA112186C2 UAA201315553A UAA201315553A UA112186C2 UA 112186 C2 UA112186 C2 UA 112186C2 UA A201315553 A UAA201315553 A UA A201315553A UA A201315553 A UAA201315553 A UA A201315553A UA 112186 C2 UA112186 C2 UA 112186C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- aripiprazole
- suspension
- lyophilized
- spray
- particles
- Prior art date
Links
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 197
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 197
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 148
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 200
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 179
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 62
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 50
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims abstract description 28
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims abstract description 24
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 74
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 64
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 19
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 15
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 claims description 11
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 7
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 7
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 2
- GRNHLFULJDXJKR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-sulfanylethyl)-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCS)C(=O)NC2=C1 GRNHLFULJDXJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000003801 Castanea crenata Nutrition 0.000 claims 1
- 244000209117 Castanea crenata Species 0.000 claims 1
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 claims 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims 1
- 235000015854 Heliotropium curassavicum Nutrition 0.000 claims 1
- 244000301682 Heliotropium curassavicum Species 0.000 claims 1
- WJXSXWBOZMVFPJ-NENRSDFPSA-N N-[(2R,3R,4R,5S,6R)-4,5-dihydroxy-6-methoxy-2,4-dimethyloxan-3-yl]-N-methylacetamide Chemical compound CO[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](N(C)C(C)=O)[C@@](C)(O)[C@@H]1O WJXSXWBOZMVFPJ-NENRSDFPSA-N 0.000 claims 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 1
- 241000718541 Tetragastris balsamifera Species 0.000 claims 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 claims 1
- 235000001159 dosh Nutrition 0.000 claims 1
- 244000245171 dosh Species 0.000 claims 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 27
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 27
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 11
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 10
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- -1 1-(4-phenylpiperazino)butoxy Chemical group 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000000790 scattering method Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 2
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Oxybisoctane Chemical compound CCCCCCCCOCCCCCCCC NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N Haloperidol decanoate Chemical compound C1CC(OC(=O)CCCCCCCCC)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001374 fluphenazine decanoate Drugs 0.000 description 1
- VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N fluphenazine decanoate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)CCCCCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960005007 haloperidol decanoate Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004173 sunset yellow FCF Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід стосується ліофілізованого порошкового складу арипіпразолу, який виявляє гарну диспергованість і легко диспергується в гомогенну суспензію при відновленні водою, який отриманий способом, що включає в себе стадію заморожування розпиленням суспензії арипіпразолу, яка містить арипіпразол, носій для арипіпразолу, воду для ін'єкцій, а також включає стадію сушіння заморожених розпиленням частинок для одержання ліофілізованих частинок.
Description
По даній заявці вимагається пріоритет попередньої заявки США із серійним номером 61/494088, зареєстрованої 7 червня 2011 р. під назвою "ЛЮФІЛІЗОВАНИЙ СКЛАД". Опис вищевказаної заявки повністю включений в даний документ шляхом посилання.
Даний винахід стосується ліофілізованого складу, який містить арипіпразол.
Рівень техніки
Передумови створення винаходу
У патенті США Мо 5006528 (Ов5піго ві а.) розкриті 1-(4- фенілпіперазино)бутокси|карбостирили, включаючи арипіпразол як антагоністи допамінергічних нейротрансмітерів. Арипіпразол є атиповим антипсихотичним агентом, корисним при лікуванні шизофренії, і має наступну структуру а рити шо ни о а
Арипіпразол погано розчинний у воді («1 мкг/мл при кімнатній температурі).
Стерильний препарат арипіпразолу для ін'єкцій тривалої дії переважний як лікарська форма тим, що він поліпшує дотримання пацієнтами режиму лікування і тим самим знижує частоту рецидивів при лікуванні шизофренії.
Приклади відомих лікарських препаратів тривалої дії для лікування шизофренії включають галоперидолу деканоат і флуфеназину деканоат, обидва вони містять погано розчинні у воді складноефірні сполуки, розчинені у кунжутній олії. Також відомі мікрокапсули, які містять рисперидон (М/095/13814) і оланзапін (УУ099/12549).
Список цитованої літератури
Патентна література
Патентна література: 1: Патент США Мо 5006528.
Патентна література: 2: ММО2005/041937.
Патентна література: 3: М/01995/13814.
Патентна література: 4: М/01999/12549.
Патентна література: 5: УМО2003/26659.
Непатентна література
Непатентна література: 1: доштпаї ої Рнаптасеціїса! Зсіеєпсев, Мої.92, Мо.2, 319-332(2003).
Короткий опис суті винаходу
Зо Технічна проблема
Автори даного винаходу спробували розробити попередньо заповнений шприц (попередньо заповнений шприц для ін'єкцій повинний бути підготовлений безпосередньо перед використанням), який містить ліофілізований препарат арипіпразолу і воду для ін'єкцій, які змішують разом безпосередньо перед застосуванням для відновлення готової до використання суспензії.
Для одержання такого "попередньо заповненого шприца" шприц необхідно заповнити ліофілізованим складом арипіпразолу. Для зручності заповнення переважно використовують ліофілізований порошкоподібний арипіпразол. Зокрема, порошок переважно використовують для одержання точної наважки фармацевтичного препарату для заповнення шприца.
Для заповнення шприца порошком звичайно застосовуються способи із використанням сипкого порошку як такого або висушеного розпиленням порошку. Однак при використанні даних способів арипіпразол або частинки, які містять арипіпразол, виявляють погану диспергованість, і неможливе утворення гомогенної суспензії в шприці. Відповідно була здійснена спроба наповнення шприца порошком, отриманим шляхом розмелювання спеченого ліофілізованого складу арипіпразолу, розкритого в УУО02005/041937. Однак отриманий порошковий ліофілізований склад арипіпразолу виявляв погану диспергованість при відновленні у воді; тому, утворення гомогенної суспензії було ускладнене. Цей результат був несподіваним, оскільки спечений ліофілізований склад арипіпразолу легко відновлювався в гомогенну суспензію шляхом додавання до нього води. (Зазначений вище результат був виявлений авторами винаходу і не був раніше відомий. Подробиці описані нижче як порівняльний приклад.)
Термін "диспергованість" у даному описі стосується рівня дисперсії порошкового складу у воді, коли воду додають у ємність, заповнену порошковим складом. Відповідно, вираз "має погану диспергованість" або "погане диспергування" у контексті даного документа стосується властивості, коли при додаванні води в ємність, заповнену порошковим складом, вода погано проникає в порошок, а порошковий склад складно диспергувати у воді. При диспергуванні у воді порошкового складу, отриманого шляхом подрібнювання спеченого ліофілізованого складу арипіпразолу, спостерігалися такі проблеми, як утворення грудок, а частина його залишалася у вигляді порошку через те, що в нього не проникала вода.
Тому, існує необхідність у розробці ліофілізованого порошкового складу арипіпразолу, який виявляє гарну диспергованість і легко диспергується в гомогенну суспензію після відновлення водою.
Рішення проблеми
Винахід, викладений у даній заявці, наприклад, включає пункти, перераховані нижче. У даному документі "мас/масою" означає 96 маси (95 маса/маса), а "мас/об 95" означає "95 маса/об'єм".
Пункт Та. Ліофілізований склад арипіпразолу, отриманий способом, який включає в себе стадії розпилення для заморожування суспензії арипіпразолу, яка містить: (І) арипіпразол, (ІІ) носій для арипіпразолу, і (І) воду для ін'єкцій; і сушіння.
Більш конкретно, ліофілізований склад за п. 1а може бути описаний у п. ТЬ нижче.
Пункт 16. Ліофілізований склад, отриманий способом, який включає в себе стадії розпилення-заморожування суспензії арипіпразолу, яка містить: (І) арипіпразол, (ІІ) носій для арипіпразолу, і (ІІ) воду для ін'єкцій із утворенням заморожених розпиленням частинок; і сушіння заморожених розпиленням частинок для одержання ліофілізованих розпиленням частинок.
Пункт 2. Ліофілізований склад за п. Та або 1Бб, який складається по суті із частинок (ліофілізованих частинок) із розміром частинок по суті 30 мкм або більше (переважно, 50 мкм
Ко) або більше, більш переважно, 70 мкм або більше і, ще більш переважно, 75 мкм або більше).
Пункт 3. Ліофілізований склад за будь-яким одним із пп. 1а-2, який містить арипіпразол у кількості 50 мас/масоьо або більше (переважно, 60 мас/масо» або більше і, більш переважно, 70 мас/масо» або більше).
Пункт 4. Ліофілізований склад за будь-яким одним із пп. Та-3, який має насипну густину порошку від 0,05 до 0,5 г/мл (переважно, від 0,08 до 0,4 г/мл і, ще більш переважно, від 0,1 до 0,3 г/мл).
Пункт 5. Ліофілізований склад за будь-яким одним із пп. 12-4, в якому арипіпразол має середній розмір частинок від приблизно 1 до приблизно 10 мікронів.
Пункт 6. Ліофілізований склад за п. 5, в якому арипіпразол має середній розмір частинок приблизно 2,5 мікрон.
Пункт 7а. Ліофілізований склад за будь-яким одним із пп. Та-б, який містить щонайменше один компонент, вибраний із групи, яка складається із суспендуючих агентів, наповнювачів і буферів.
Пункт 70. Ліофілізований склад за будь-яким одним із пп. Та-7а, в якому суспензія арипіпразолу містить як носій щонайменше один компонент, вибраний із групи, яка складається із суспендуючих агентів, наповнювачів і буферів.
Пункт ва. Ліофілізований склад за будь-яким одним із пп. Та-7р, який містить: (ІІ-а) один або декілька суспендуючих агентів, (ПІ-Ю) один або декілька наповнювачів і (ПІ-с) один або декілька буферів.
Пункт 80. Ліофілізований склад за будь-яким одним із пп. їа-ва, у якому суспензія арипіпразолу містить як носій, (ІІ-а) один або декілька суспендуючих агентів, (ІІ-Ю) один або декілька наповнювачів і (ПІ-с) один або декілька буферів.
Пункт ба. Ліофілізований склад за будь-яким одним із пп. Та-8р, який містить: (ІІ-а) карбоксиметилцелюлозу або її сіль, (ПІ-Ю) маніт і (ПІ-с) фосфат натрію.
Пункт 9р. Ліофілізований склад за будь-яким одним із пп. їа-Уа, у якому суспензія арипіпразолу містить як носій, (ІІ-а) карбоксиметилцелюлозу або її сіль, (ПІ-Ю) маніт і (ПІ-с) фосфат натрію.
Пункт 10а. Ліофілізований склад за будь-яким одним із пп. Та-90, додатково містить (ІМ) рн- регулюючий агент.
Пункт 106. Ліофілізований склад за будь-яким одним із пп. Та-1б0а, у якому суспензія арипіпразолу додатково містить (ІМ) рН-регулюючий агент.
Пункт 11. Ліофілізований склад за п. 10а або 100, у якому рН-регулюючий агентом є гідроксид натрію.
Пункт 12. Ліофілізований склад за будь-яким одним із пп. 1 а-11, який містить: (І) арипіпразол, (ІІ-а) карбоксиметилцелюлозу або її натрієву сіль, (ПІ-Ю) маніт, (ПІ-с) фосфат натрію (для доведення рН приблизно до 7) і, необов'язково, (ІМ) гідроксид натрію (для доведення рН до приблизно 7).
Пункт 13. Ліофілізований склад за будь-яким одним із пп. Та-12, у якому арипіпразол знаходиться у формі моногідрату.
Пункт 14а. Спосіб одержання ліофілізованого складу арипіпразолу, яка включає в себе стадії: (е-І) заморожування розпиленням суспензії арипіпразолу, яка має середній розмір частинок у діапазоні від приблизно 1 до 10 мікронів, для одержання заморожених розпиленням частинок; і (е-2) сушіння заморожених розпиленням частинок для одержання ліофілізованих частинок.
Пункт 14р. Спосіб одержання ліофілізованого складу арипіпразолу, який включає в себе стадії: (4) зменшення середнього розміру частинок арипіпразолу в первинній суспензії, отриманої змішуванням арипіпразолу, носія для арипіпразолу і води, до діапазону від приблизно 1 до
Зо приблизно 10 мікронів із утворенням кінцевої суспензії; (е-1) заморожування розпиленням суспензії арипіпразолу, яка має середній розмір частинок у діапазоні від приблизно 1 до 10 мікронів, для одержання заморожених розпиленням частинок; і (е-2) сушіння заморожених розпиленням частинок для одержання ліофілізованих частинок.
Пункт 14с. Спосіб одержання ліофілізованого складу арипіпразолу, який включає в себе стадії: (с) змішування арипіпразолу, стерильного носія для арипіпразолу і води із одержанням первинної суспензії; (4) зменшення середнього розміру частинок арипіпразолу в первинній суспензії до діапазону від приблизно 1 до приблизно 10 мікронів із одержанням кінцевої суспензії; (е-1) заморожування розпиленням суспензії арипіпразолу, яка має середній розмір частинок у діапазоні від приблизно 1 до 10 мікронів, для одержання заморожених розпиленням частинок; і (е-2) сушіння заморожених розпиленням частинок для одержання ліофілізованих частинок.
Способи одержання ліофілізованого складу за пп. 14а-14с є переважними як способи одержання ліофілізованого складу за будь-яким одним із пп. Та-13.
Пункт 15. Спосіб одержання ліофілізованого складу арипіпразолу за будь-яким одним із пп. 1а-13, який включає в себе стадії: (а) виготовлення стерильного сипучого арипіпразолу, який має заданий розподіл частинок за розмірами; (р) виготовлення стерильного носія для стерильного сипкого арипіпразолу; (с) змішування арипіпразолу і носія із утворенням стерильної первинної суспензії, яка містить арипіпразол; (4) зменшення середнього розміру частинок арипіпразолу в стерильній первинній суспензії до діапазону від приблизно 1 до приблизно 10 мікронів для утворення стерильної кінцевої суспензії; і (є) розпилення для заморожування кінцевої суспензії і сушіння.
Пункт 16. Спосіб за будь-яким одним із пп. 14а-15, у якому зменшення середнього розміру частинок арипіпразолу у (стерильній первинній) суспензії проводять шляхом вологого помелу.
Пункт 17. Спосіб за будь-яким одним із пп. 14а-16, у якому розпилення на стадії (є) або (е'-Ї) являє собою або розпилення при низькій температурі для заморожування, або розпилення при зниженому тиску для заморожування.
Пункт 18. Спосіб за будь-яким одним із пп. 14а2-17, який додатково включає в себе відбір частинок (ліофілізованих частинок) із розміром частинок 30 мкм або більше (переважно, 50 мкм або більше, більш переважно, 70 мкм або більше або, ще більш переважно, 75 мкм або більше).
Пункт 19. Ліофілізований склад за будь-яким одним із пп. Та-13, який має хорошу диспергованість і утворить гомогенну суспензію арипіпразолу при відновленні водою.
Пункт 20. Ліофілізований склад за будь-яким одним із пп. 1Та-13 і 19, який містить частинки із розміром менше 75 мкм у кількості 15 мас/масоо або менше.
Пункт 21. Гомогенна суспензія арипіпразолу, відновлена із ліофілізованого складу за будь- яким одним із пп. Та-13, 19 і 20 шляхом додавання до нього води.
Пункт 22. Склад арипіпразолу, який містить арипіпразол і носій для арипіпразолу, і який знаходиться у формі порошку (переважно, який має розмір частинок 1 мм або менше), причому частинки порошку є сферичними і пористими.
Пункт 23. Склад арипіпразолу за п. 22, який містить ліофілізовані частинки (переважно, ліофілізовані розпиленням частинки), які мають розмір по суті 30 мкм або більше (переважно, 50 мкм або більше, більш переважно, 70 мкм або більше або, ще більш переважно, 75 мкм або більше).
Пункт 24. Склад арипіпразолу за п. 22 або 23, який містить арипіпразол у кількості 50 мас/масуює або більше (переважно, 60 мас/масоую або більше і, ще більш переважно, 70 мас/масо» або більше).
Пункт 25. Склад арипіпразолу за будь-яким одним із пп. 22-24, який має насипну густину матеріалу від 0,05 до 0,5 г/мл, більш переважно, від 0,08 до 0,4 г/мл і, ще більш переважно, від 01 до 0,3 г/мл.
Пункт 26. Склад арипіпразолу за будь-яким одним із пп. 22-25, у якому арипіпразол має середній розмір частинок від приблизно 1 до приблизно 10 мікронів.
Пункт 27. Склад арипіпразолу за п. 26, у якому арипіпразол має середній розмір частинок приблизно 2,5 мікрон.
Зо Пункт 28. Склад арипіпразолу за будь-яким одним із пп. 22-27, який містить частинки із розміром менше 75 мкм у кількості 15 мас/масо» або менше.
Пункт 29. Склад арипіпразолу за будь-яким одним із пп. 22-28, який являє собою ліофілізований склад.
Пункт 30. Склад арипіпразолу за п. 29, який є ліофілізованим розпиленням складом.
Короткий опис креслень
На фіг. 1 показані зовнішній вигляд (фотографія ліворуч) і стан поверхні (фотографія праворуч) ліофілізованих розпиленням частинок, отриманих розпилювальним ліофільним сушінням 10 95-ї суспензії і зібраних між ситами 75 мкм і 250 мкм. Біла смуга в нижній правій частині фотографії ліворуч указує 1 мм, а біла смуга в нижній лівій частині фотографії праворуч указує 20 мкм.
На фіг. 2 показані зовнішній вигляд (фотографія ліворуч) і стан поверхні (фотографія праворуч) ліофілізованих розпиленням частинок, отриманих розпилювальним ліофільним сушінням 10 95-ї суспензії і зібраних між ситами 250 мкм їі 500 мкм. Біла смуга в нижній правій частині фотографії ліворуч указує 1 мм, і біла смуга в нижній лівій частині фотографії праворуч указує 20 мкм.
На фіг. З показані зовнішній вигляд (фотографія ліворуч) і стан поверхні (фотографія праворуч) ліофілізованих розпиленням частинок, отриманих розпилювальним ліофільним сушінням 10 95-ї суспензії і зібраних між ситами 500 мкм і 1000 мкм. Біла смуга в нижній правій частині фотографії ліворуч указує 1 мм, і біла смуга в нижній лівій частині фотографії праворуч указує 20 мкм.
На фіг. 4 показані зовнішній вигляд (фотографія ліворуч) і стан поверхні (фотографія праворуч) ліофілізованих розпиленням частинок, отриманих розпилювальним ліофільним сушінням 20 95-ї суспензії і зібраних між ситами 75 мкм і 250 мкм. Біла смуга в нижній правій частині фотографії ліворуч указує 1 мм, і біла смуга в нижній лівій частині фотографії праворуч указує 20 мкм.
На фіг. 5 показані зовнішній вигляд (фотографія ліворуч) і стан поверхні (фотографія праворуч) ліофілізованих розпиленням частинок, отриманих розпилювальним ліофільним сушінням 20 95-ї суспензії і зібраних між ситами 250 мкм їі 500 мкм. Біла смуга в нижній правій частині фотографії ліворуч указує 1 мм, і біла смуга в нижній лівій частині фотографії праворуч бо указує 20 мкм.
На фіг. б показані зовнішній вигляд (фотографія ліворуч) і стан поверхні (фотографія праворуч) ліофілізованих розпиленням частинок, отриманих розпилювальним ліофільним сушінням 20 95-ї суспензії і зібраних між ситами 500 мкм і 1000 мкм. Біла смуга в нижній правій частині фотографії ліворуч указує 1 мм, і біла смуга в нижній лівій частині фотографії праворуч указує 20 мкм.
На фіг. 7 показані зовнішній вигляд (фотографія ліворуч) і стан поверхні (фотографія праворуч) ліофілізованих розпиленням частинок, отриманих розпилювальним ліофільним сушінням 30 95-ї суспензії і зібраних між ситами 75 мкм і 250 мкм. Біла смуга в нижній правій частині фотографії ліворуч указує 1 мм, і біла смуга в нижній лівій частині фотографії праворуч указує 20 мкм.
На фіг. 8 показані зовнішній вигляд (фотографія ліворуч) і стан поверхні (фотографія праворуч) ліофілізованих розпиленням частинок, отриманих розпилювальним ліофільним сушінням 30 95-ї суспензії і зібраних між ситами 250 мкм їі 500 мкм. Біла смуга в нижній правій частині фотографії ліворуч указує 1 мм, і біла смуга в нижній лівій частині фотографії праворуч указує 20 мкм.
На фіг. 9 показані зовнішній вигляд (фотографія ліворуч) і стан поверхні (фотографія праворуч) ліофілізованих розпиленням частинок, отриманих розпилювальним ліофільним сушінням 30 95-ї суспензії і зібраних між ситами 500 мкм і 1000 мкм. Біла смуга в нижній правій частині фотографії ліворуч указує 1 мм, і біла смуга в нижній лівій частині фотографії праворуч указує 20 мкм.
На фіг. 10 показані зовнішній вигляд (фотографія ліворуч) і стан поверхні (фотографія праворуч) ліофілізованих розпиленням частинок, отриманих розпилювальним ліофільним сушінням 10 95-ї суспензії і зібраних між ситами 75 мкм і 250 мкм. Біла смуга в нижній правій частині фотографії ліворуч указує 50 мкм, і біла смуга в нижній лівій частині фотографії праворуч указує 4 мкм.
На фіг. 11 показані зовнішній вигляд (фотографія ліворуч) і стан поверхні (фотографія праворуч) ліофілізованих розпиленням частинок, отриманих розпилювальним ліофільним сушінням 10 95-ї суспензії і минулих через сито 75 мкм. Біла смуга в нижній правій частині фотографії ліворуч указує 50 мкм, і біла смуга в нижній лівій частині фотографії праворуч указує
Зо 4 мкм.
На фіг. 12 показані зовнішній вигляд (фотографія ліворуч) і стан поверхні (фотографія праворуч) порошку, отриманого подрібнюванням продукту, ліофілізованого у флаконі ("ліофілізованого у флаконі продукту"), і зібраного між ситами 75 мкм і 250 мкм. Біла смуга в нижній правій частині фотографії ліворуч указує 50 мкм, і біла смуга в нижній лівій частині фотографії праворуч указує 4 мкм.
На фіг. 13 показані зовнішній вигляд (фотографія ліворуч) і стан поверхні (фотографія праворуч) порошку, отриманого подрібнюванням продукту, ліофілізованого у флаконі, і минулого через сито 75 мкм. Біла смуга в нижній правій частині фотографії ліворуч указує 50 мкм, і біла смуга в нижній лівій частині фотографії праворуч указує 4 мкм.
На фіг. 14 показаний зовнішній вигляд суспензії, яка отримана диспергуванням у воді не подрібненого (спеченого) ліофілізованого у флаконі продукту.
На фіг. 15 показаний зовнішній вигляд суспензії, яка отримана просіванням ліофілізованого розпиленням продукту для збору порошку, отриманого між ситами 75 мкм їі 250 мкм, і диспергуванням порошку у воді.
На фіг. 16 показаний зовнішній вигляд суспензії, яка отримана просіванням ліофілізованого розпиленням продукту для збору порошку, який пройшов через сито 75 мкм, і диспергуванням порошку у воді.
На фіг 17 показаний зовнішній вигляд суспензії яка отримана розмелюванням ліофілізованого у флаконі продукту, просіванням порошку для збору порошку, який пройшов через сито 75 мкм, і диспергуванням порошку у воді.
На фіг 18 показаний зовнішній вигляд суспензії, яка отримана розмелюванням ліофілізованого у флаконі продукту, просіванням порошку для збору порошку, який отриманий між ситами 75 мкм і 250 мкм, і диспергуванням порошку у воді.
Опис варіантів здійснення винаходу
Даний винахід більш докладно описаний нижче. Очевидно, що "мікрон" указує на таку ж довжину як "мкм".
Даний винахід стосується наступного фармацевтичному препарату: ліофілізованого складу арипіпразолу, який отриманий способом, який включає в себе стадії: розпилення для заморожування суспензії арипіпразолу, який містить: бо (І) арипіпразол,
(ІІ) носій для арипіпразолу, і (І) воду для ін'єкцій; і сушіння.
Даний ліофілізований склад отриманий шляхом виготовлення суспензії арипіпразолу, яка містить компоненти (1)-(ІІ), ї потім шляхом проведення розпилювального ліофільного сушіння суспензії. "Суспензія арипіпразолу" є гомогенною суспензією. Особливо краща "кінцева суспензія арипіпразолу", отримана способом виготовлення, описаним нижче.
Цей ліофілізований склад являє собою порошок і демонструє хорошу диспергованість у воді. Відповідно, ліофілізований склад може легко відновлюватися в гомогенну суспензію шляхом додавання води. Отримана суспензія має ті ж властивості, що і суспензія до проведення розпилювального ліофільного сушіння. Зокрема, коли кількість води, доданої для відновлення, така ж, як кількість води, загублена при ліофілізації, отримана суспензія має такі ж структуру і властивості, як суспензія до проведення розпилювального ліофільного сушіння.
Більш конкретно, ліофілізований склад після відновлення водою може давати суспензію для ін'єкцій, яка здатна вивільняти арипіпразол у терапевтичній кількості протягом щонайменше 1 тижня, переважно, протягом 2, З або 4 тижнів і до 6 тижнів або більшого часу, при введенні за допомогою ін'єкції (переважно внутрішньом'язової). Суспензія для ін'єкцій здатна вивільняти арипіпразол у терапевтичній кількості протягом щонайменше 1 тижня, переважно, щонайменше 2 тижнів, більш переважно, щонайменше З тижнів і, ще більш переважно, щонайменше 4 тижнів.
Цей ліофілізований склад має форму порошку. Цей порошок складається по суті із частинок, які містять (І) арипіпразол і (Ії) носій для арипіпразолу. Оскільки ліофілізований склад за даним винаходом отриманий шляхом розпилювального ліофільного сушіння суспензії, отримані частинки звичайно мають розмір частинок їЇ мм або менше. У даному описі частинки іноді називають "ліофілізовані розпиленням частинки".
Хоча причина не зрозуміла, зазначені ліофілізовані розпиленням частинки із надмірно малим розміром зненацька мають тенденцію погано диспергуватися при додаванні до них води для відновлення. Порошковий склад, отриманий розпилювальним ліофільним сушінням, звичайно не містить частинки із малими розмірами в такій кількості, щоб викликати погану диспергованість, і, тому, видалення частинок малого розміру необов'язково, але бажано.
Тобто, ліофілізований склад, переважно, складається із частинок із розміром частинок більше певного значення. Більш конкретно, ліофілізований склад, переважно, складається із частинок із розміром по суті 30 мкм або більше, більш переважно, із розміром по суті 50 мкм або більше, ще більш переважно, із розміром по суті 70 мкм або більше і, особливо переважно, із розміром 75 мкм або більше. Такий ліофілізований склад може бути отриманий, наприклад, шляхом просівання ліофілізованого розпиленням складу із використанням сита, яке має визначений розмір отворів. Більш конкретно, наприклад, ліофілізований склад, отриманий шляхом розпилювального ліофільного сушіння суспензії, просівають із використанням сита, яке має розмір отворів 30 мкм, і порошок, який залишається на ситі, збирають, одержуючи ліофілізований склад із розміром частинок "по суті 30 мкм або більше". Фраза "по суті 30 мкм або більше" означає "отримані за допомогою методики відбору частинок 30 мкм або більше" (наприклад, просіванням) і не означає, що склад не містить частинок із розміром менше 30 мкм.
Крім того, навіть якщо склад не є "ліофілізованим складом, який складається із частинок із розміром більше визначеного значення", може переважно використовуватися будь-який ліофілізований склад, який не містить частинок малого розміру в такій кількості, щоб викликати погану диспергованість. Як описано вище, через те, що порошковий склад, отриманий шляхом розпилювального ліофільного сушіння, звичайно не містить частинки малого розміру в такій кількості, щоб викликати погану диспергованість, такий ліофілізований розпиленням склад є переважним. Конкретні приклади таких складів включають ліофілізований склад, який містить частинки із розміром менше 75 мкм у кількості, переважно, 15 мас/масую або менше, більш переважно, 10 мас/масоую або менше і, ще більш переважно, 8 мас/масоую або менше. Частку частинок у складі можна визначити шляхом просівання із використанням сита, яке має розмір отворів 75 мкм, збору частини порошку, яка пройшла через сито, вимірювання маси зібраної частини і обчислення частки цієї частини порошку від загальної маси ліофілізованого складу.
Розмір ліофілізованих розпиленням частинок залежить від ступеня дисперсії аерозолю (розміру крапель аерозолю) під час розпилення, і таким чином може відповідним чином коректуватися за рахунок зміни тиску при розпиленні, отвору сопла розпилювача і т. д. під час розпилення. Крім того, оскільки частинки одержують шляхом розпилювального ліофільного сушіння, частинки можуть бути приблизно сферичними.
Ліофілізований склад (ліофілізовані розпиленням частинки) за даним винаходом, переважно, містить арипіпразол у кількості 50 мас/масоую або більше, більш переважно, 60 60 мас/масо» або більше і, ще більш переважно, 70 мас/масоь або більше.
Насипна густина ліофілізованого складу за даним винаходом (тобто ліофілізованих розпиленням частинок), переважно, складає від 0,05 до 0,5 г/мл, більш переважно, від 0,08 до 0,4 г/мл і, ще більш переважно, від 0,1 до 0,3 г/мл. Насипна густина у контексті даного винаходу стосується значення, отриманого шляхом засипання ліофілізованого складу (порошку) у мірний циліндр, вимірювання об'єму і маси складу і ділення маси на об'єм.
Носій може включати один або декілька суспендуючих агентів, один або декілька наповнювачів і один або декілька буферів. Більш конкретно, носієм є щонайменше один компонент, вибраний із групи, яка складається із суспендуючих агентів, наповнювачів і буферів.
Суспендуючий агент присутній у кількості від приблизно 0,2 до приблизно 10 мас/обо9бо, переважно, від приблизно 0,5 до приблизно 5 мас/об9о у розрахунку на "стерильний склад для ін'єкцій". "Стерильний склад для ін'єкцій" у контексті даного винаходу стосується стерильної гомогенної суспензії арипіпразолу, яка містить вищевказані компоненти (1)-(ІІ) (включаючи суспензію до розпилювального ліофільного сушіння і суспензію, отриману шляхом відновлення ліофілізованого складу водою). Приклади суспендуючих агентів, придатних для використання, включають, але не обмежуються ними, один, два або декілька із наступних речовин: натрієву карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілетилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу і полівінілпіролідон. Із них натрієва карбоксиметилцелюлоза і полівінілпіролідон є переважними.
Інші суспендуючі агенти, придатні для використання як носій для арипіпразолу, включають різні полімери, низькомолекулярні олігомери, природні сполуки і поверхнево-активні речовини (включаючи неіонних і іонних ПАР), такі як цетилпіридинілхлорид, желатин, казеїн, лецитин (фосфатид), декстран, гліцерин, аравійську камедь, холестерин, трагакант, стеаринову кислоту, хлорид бензалконію, стеарат кальцію, моностеарат гліцерину, цетостеариловий спирт, цетомакроголевий емульгуючий віск, складні ефіри сорбітану, алкілові ефіри поліоксіетилену (наприклад, макроголефіри, такі як цетомакрогол 1000), поліоксіетиленові похідні рицинової олії, складні ефіри поліоксіетиленсорбітану і жирних кислот (наприклад, доступні у продажу
Тмжеєп (торгова марка), такі як Тмеєп 20 (торгова марка) і Тмееп 80 (торгова марка) (ІСІ
Зресіану Спетіса!5); поліетиленгліколі (наприклад, Сагтомжах 3350 (торгова марка) і Сатрожах 1450 (торгова марка), а також Сагроро!ї 934 (Опіоп Сапіде)), додецилтриметиламоніюбромід, поліоксіетиленстеарати, колоїдний діоксид кремнію, фосфати, додецилсульфат натрію, кальцієву карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлози (наприклад, НРС, НРО-5І і НРО-Ї), метилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, фталат гідроксипропілметилцелюлози, некристалічну целюлозу, алюмосилікат магнію, триетаноламін, полівініловий спирт (РМА), 4- (1,1,3,3-тетраметилбутил)феноловий полімер із етиленоксидом і формальдегідом (відомий також як тилоксапол, суперіон і тритон), полоксамери (наприклад,
Рінгопіс Еб68 (торгова марка) і Ріштопіс Е108 (торгова марка), які є блок-співполімерами етиленоксиду і пропіленоксиду); полоксаміни (наприклад, Теїопіс 908 (торгова марка), також відомий як Роіохатіпе 908 (торгова марка), який являє собою тетрафункціональний блок- співполімер, який отриманий у результаті послідовного введення пропіленоксиду і етиленоксиду в етилендіамін (ВАБЕ У/уапдоне Согрогаїййоп, Рагвіррапу, М.3.); заряджені фосфоліпіди, такі як диміристоїлфосфатидилгліцерин, діоктгилсульфосукцинат (0055); Теїгопіс 1508 (торгова марка) (Т-1508) (ВАБЗЕ УУуапаонце Согрогаїййоп), діалкілові складні ефіри натрієвої солі сульфоянтарної кислоти (наприклад, Аего5зої ОТ (торгова марка), який являє собою діоктиловий ефір натрієвої солі сульфоянтарної кислоти (Атегісап Суапатій); ЮиропоЇ! Р (торгова марка), який є лаурилсульфатом натрію (ОиРопі), Тийоп Х-200 (торгова марка) який є сульфонатом алкіларилового простого поліефіру (Вонт і Нааз); Стодевіаз Е-110, який являє собою суміш стеарату сахарози і дистеарату сахарози (Стода Іпс); п-ізононілфеноксиполі-(гліцидол), також відомий як Оііп-10сї (торгова марка) або бипасіапі 10-С (торгова марка) (ОїЇїп СНетісаї!в,
Зіатіога, СТ); Стодезіаз 51-400 (Сода, пс.) і БЗА9ЗОНСО, який являє собою
СівнНзі7УСНа«СОМ(СНІз))-СНг(СНОНІХ(СНгОНІ2 (Еазітап Кодак Со.), деканоїл-К-метилглюкамід; н-децил-р-О-глюкопіранозид; н-децил-Р-О-мальтопіранозид; н-додецил-р-О-глюкопіранозид; н- додецил-Р-ЮО-мальтозид; гептаноїл-М-метилглюкамід; н-гептил-р-О-глюкопіранозид; н-гептил-Р-
О-тіоглюкозид; н-гексил-р-О-глюкопіранозид; нонаноїл-М-метилглюкамід; н-ноніл-Р-О- глюкопіранозид; октаноїл-Н-метилглюкамід; н-октил-Р-ЮО-глюкопіранозид; октил-р-О- тіоглюкопіранозид і т. п.
Більшість цих суспендуючих агентів є відомими фармацевтичними допоміжними речовинами і докладно описані в Напароок ої Ріпаптасешіса! Ехсіріепі5, спільно публікованої
Американською фармацевтичною асоціацією і Фармацевтичним суспільством Великобританії (Пе РІНаптасешііса! Ргез5, 1986), що спеціально включена шляхом посилання. Суспендуючі бо агенти доступні в продажу і/або можуть бути отримані по методиках, відомих у даній галузі.
Суспендуючі агенти можна використовувати окремо або в комбінації двох або декількох агентів.
Коли середній розмір частинок арипіпразолу в суспензії складає приблизно 1 мікрон або більше, то особливо переважними є карбоксиметилцелюлоза або її натрієві солі.
Наповнювач (який також називається / "кріопротектором/ліопротектором") може використовуватися в такій кількості, щоб зробити стерильний склад для ін'єкцій приблизно ізотонічним крові під час введення. Більш конкретно, наповнювач є присутнім у кількості від приблизно 1 до приблизно 10 мас/об95, переважно, від приблизно З до приблизно 8 мас/обо; і, більш переважно, від приблизно 4 до приблизно 5 мас/об9о у перерахуванні на стерильний склад для ін'єкцій. "Стерильний склад для ін'єкцій" у контексті даного винаходу стосується стерильної гомогенної суспензії арипіпразолу, яка містить вищевказані компоненти (1)-(П) (включаючи суспензію до розпилювального ліофільного сушіння і суспензію, отриману шляхом відновлення ліофілізованого складу водою). Приклади наповнювачів, придатних для використання в даному винаході, включають, але не обмежуються ними, один, два або декілька із наступних речовин: маніт, сахарозу, мальтозу, ксиліт, глюкозу, крохмаль, сорбіт і т. п. Коли середній розмір частинок арипіпразолу в суспензії складає близько 1 мкм або більше, то краще використовувати маніт.
Буфер використовується в такій кількості, щоб довести рН водної суспензії ліофілізованого складу арипіпразолу до приблизно 6-8, переважно, до приблизно 7. Для досягнення такого рн, буфер (у залежності від його типу) звичайно використовується у кількості від приблизно 0,02 до приблизно 2 мас/об9», переважно, від приблизно 0,03 до приблизно 1 мас/об9б5 і, більш переважно, у кількості приблизно 0,1 мас/об95 у перерахуванні на загальну масу стерильного складу для ін'єкцій. "Стерильний склад для ін'єкцій" у контексті даного винаходу стосується стерильної гомогенної суспензії арипіпразолу, яка містить вищевказані компоненти (1)-(П) (включаючи суспензію до розпилювального ліофільного сушіння і суспензію, отриману шляхом відновлення ліофілізованого складу водою). Приклади буферів, придатних для використання в даному винаході, включають, але не обмежуються ними, один, два або декілька із наступних буферів: фосфат натрію, фосфат калію і ТВІ5-буфер. Із них фосфат натрію є переважним.
Ліофілізований склад за винаходом може необов'язково містити рН-регулюючий агент, який
Зо використовується в такій кількості, щоб довести рН суспензії до розпилювального ліофільного сушіння і водної суспензії ліофілізованого арипіпразолу (суспензії, отриманої шляхом відновлення ліофілізованого складу водою) до діапазону приблизно 6-7,5, переважно, приблизно до 7, і може являти собою кислоту або основу залежно від необхідності підвищити або понизити рН водної суспензії ліофілізованого арипіпразолу, щоб досягти бажаного нейтрального рН приблизно 7. Таким чином, коли необхідно понизити рН, можна використовувати кислий рН-регулюючий агент, такий як соляна кислота або оцтова кислота, переважно, хлористоводнева кислота. Коли необхідно підвищити рН, можна використовувати основний рН-регулюючий агент, такий як гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат кальцію, оксид магнію, гідроксид магнію або, переважно, гідроксид натрію. Такі рН-регулюючі агенти, можуть використовуватися або окремо в комбінації із двох або декількох агентів.
Ліофілізований склад за даним винаходом одержують заморожуванням розпиленням суспензії арипіпразолу, яка містить вищевказані компоненти (1)-(І), одержуючи заморожені розпиленням частинки арипіпразолу, і сушінням заморожених розпиленням частинок.
Заморожені розпиленням частинки містять компоненти (1)-(ПІІ) (однак, вода для ін'єкцій (ПІ) знаходиться у вигляді льоду). Коли заморожені розпиленням частинки далі піддають сушінню, то вода для ін'єкцій (Ії) віддаляється із частинок із утворенням частинок, які містять компоненти (І) ї «) (ліофілізовані розпиленням частинки). У розпилювальному ліофільному сушінні частинки є пористими (і також можуть бути описані як ті, що мають форму піни). Приблизно, це відбувається тому, що при сушінні частинок губляться тільки ділянки льоду із компонента (ПП).
Ліофілізований розпиленням склад являє собою частинки, які містять компоненти (1) і (Ії), описані вище. Співвідношення компонентів (І) і (ІІ) у частинках таке ж, як у ліофілізованої суспензії.
Більш конкретно, кількість суспендуючого агента, переважно, складає від приблизно 1 до приблизно 5 частин за масою на 100 частин за масою арипіпразолу, кількість наповнювача, переважно, складає від приблизно 5 до приблизно 25 частин за масою на 100 частин за масою арипіпразолу, а кількість буфера переважно складає від приблизно 0,05 до приблизно 0,5 частин за масою на 100 частин за масою арипіпразолу.
Пористість може, приблизно, бути однієї із причин, за якою ліофілізовані розпиленням частинки мають прекрасну диспергованість у воді. Однак для ліофілізованих розпиленням бо частинок незалежно від їхнього розміру не спостерігається велика різниця у розмірах пор частинок і т. д., у той час як ліофілізовані розпиленням частинки із надмірно малим розміром частинок, як правило, мають погану диспергованість у воді, як описано вище. Відповідно, диспергованість у воді важко пояснити тільки із точки зору пористості частинок.
Даний винахід додатково стосується способу одержання ліофілізованого складу, який включає в себе наступні стадії: (а) виготовлення насипного арипіпразолу, який має заданий розподіл частинок по розмірах; (р) виготовлення носія для насипного арипіпразолу; (с) змішування арипіпразолу, носія і води для утворення первинної суспензії; (4) зменшення середнього розміру частинок арипіпразолу в первинній суспензії до діапазону від приблизно 1 до приблизно 10 мікронів для утворення кінцевої суспензії; і (є) розпилення для заморожування кінцевої суспензії і сушіння для утворення ліофілізованого складу.
Стадія (є) являє собою розпилювальне ліофільне сушіння суспензії арипіпразолу. Більш конкретно, стадію (є) можна розділити на наступні стадії: (є!-1) заморожування розпиленням суспензії арипіпразолу, яка має середній розмір частинок від приблизно 1 до 10 мікронів (відповідних кінцевій суспензії), для одержання заморожених розпиленням частинок; і (е-2) сушіння заморожених розпиленням частинок для одержання ліофілізованих частинок.
Як описано вище, у способі одержання після виготовлення "первинної суспензії арипіпразолу" (стадія (с)) середній розмір частинок арипіпразолу у первинній суспензії зменшують для одержання "кінцевої суспензії арипіпразолу" (стадія (4)), і кінцеву суспензію заморожують розпиленням і сушать (стадія (є)) для одержання ліофілізованого складу.
Первинна суспензія арипіпразолу в контексті даного винаходу означає просто суспензію, отриману шляхом змішування сипучого арипіпразолу із носієм і водою. Кінцева суспензія арипіпразолу стосується суспензії, отриманої шляхом подрібнювання арипіпразолу для зміни середнього розміру частинок арипіпразолу. Арипіпразол у кінцевій суспензії має середній розмір частинок від приблизно 1 до приблизно 10 мкм. Кінцева суспензія є гомогенною суспензією.
Гомогенна суспензія в контексті даного винаходу стосується "суспензії без пластівців", яка являє собою термін, який використовується в галузі суспензій; вона не стосується "суспензії із
Зо пластівцями".
У вищевказаному способі, зменшення середнього розміру частинок первинної суспензії до бажаного середнього розміру частинок здійснюється за допомогою асептичної процедури вологого помелу, який переважно здійснюється на кульовому млині. Асептичний вологий помел є особливо переважним для утворення гомогенного, стерильного складу арипіпразолу із бажаним середнім розподілом частинок по розмірах.
Термін "середній розмір частинок" стосується середнього об'ємного діаметра, виміряному способами розсіювання лазерного світла (115). Розподіл частинок по розмірах вимірюється способами ІІ 5, а середній розмір частинок обчислюється із розподілу частинок по розмірах.
Спосіб І І 5 є синонімом способу лазерної дифракції-розсіювання.
Даний винахід додатково охоплює спосіб одержання ліофілізованого складу, який включає в себе стадію (є), і спосіб одержання ліофілізованого складу, який включає в себе стадії (с) і (є), і спосіб одержання ліофілізованого складу, який включає в себе стадії (с)-(е). "Спосіб одержання ліофілізованого складу, який включає в себе стадію (е)" можна перефразувати таким чином: спосіб одержання ліофілізованого складу арипіпразолу, який включає стадії: (е-1) заморожування розпиленням суспензії арипіпразолу із середнім розміром частинок від приблизно 1 до 10 мікронів для одержання заморожених розпиленням частинок; і (е-2) сушіння заморожених розпиленням частинок для одержання ліофілізованих частинок. "Спосіб одержання ліофілізованого складу, який включає в себе стадії (4) і (є)" можна перефразувати таким чином: спосіб одержання ліофілізованого складу арипіпразолу, який включає в себе стадію (са) зменшення середнього розміру частинок арипіпразолу в первинній суспензії, яка отримана змішуванням арипіпразолу, стерильного носія для арипіпразолу і води, до діапазону від приблизно 1 до приблизно 10 мікронів для одержання кінцевої суспензії; і стадії (е"-1) і (е-2). "Спосіб одержання ліофілізованого складу, який включає в себе стадії (с)-(е)" можна перефразувати таким чином: спосіб одержання ліофілізованого складу арипіпразолу, який включає в себе: стадію (с) змішування арипіпразолу, стерильного носія для арипіпразолу і води;і вищевказані стадії (4, (е"-1) ї (е"-2).
Ліофілізований склад арипіпразолу за даним винаходом переважно містить арипіпразол у кількості від приблизно 1 до приблизно 40 мас/масоо, більш переважно від приблизно 5 до приблизно 35 мас/масо» і, ще переважно від приблизно 8 до приблизно 30 мас/масо» від маси суспензійного складу, який отриманий відновленням водою. Таким чином, переважно підбирати кількість використовуваної для відновлення води, щоб одержати вміст арипіпразолу в межах вищевказаного діапазону.
Арипіпразол переважно має середній розмір частинок від приблизно 1 до приблизно 30 мікронів, більш переважно, від приблизно 1 до приблизно 20 мікронів і, ще більш переважно, від приблизно 1 до приблизно 10 мікронів. Як описано вище, "середній розмір частинок" стосується середнього об'ємного діаметра, виміряному способами лазерної дифракції-розсіювання. Для того щоб визначити середній розмір частинок арипіпразолу в суспензії, гомогенну суспензію арипіпразолу, яка містить компоненти (1)-(І) (включаючи суспензію до розпилювального ліофільного сушіння і суспензію, яка отримана шляхом відновлення ліофілізованого складу водою) вимірюють способом лазерної дифракції-розсіювання.
Коли бажаний період контрольованого вивільнення складає щонайменше приблизно 2 тижні, переважно, від приблизно З до приблизно 4 тижнів, то середній розмір частинок арипіпразолу знаходиться в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 20 мікронів, переважно від приблизно 1 до приблизно 10 мікронів, більш переважно, від приблизно 2 до приблизно 4 мікронів і, найбільше переважно, складає приблизно 2,5 мікрони. Тобто, коли склад для ін'єкцій відновлюють із ліофілізованого складу за даним винаходом, який має середній розмір частинок арипіпразолу в межах визначеного діапазону, шляхом додавання до нього води, і вводять пацієнту, то період контрольованого вивільнення арипіпразолу складає щонайменше 2 тижні, і може продовжуватися до б тижнів або протягом більшого часу. Період контрольованого вивільнення складає, переважно, від 2 до 4 тижнів і, більш переважно, від З до 4 тижнів.
Арипіпразол, що міститься у ліофілізованому складі за даним винаходом, який демонструє вищевказаний період контрольованого вивільнення, має середній розмір частинок від приблизно 1 до приблизно 20 мікронів, переважно, від приблизно 1 до приблизно 10 мікронів і, більш переважно, від приблизно 2 до приблизно 4 мікронів, а ще більш переважно, складає приблизно 2,5 мікрони.
Зо Арипіпразол, який має середній розмір частинок приблизно 2,5 мікрони, має, наприклад, наступний розподіл частинок за розмірами:
Таблиця 1 11111111 лобі мікрони./
Спосіб одержання ліофілізованого складу арипіпразолу за винаходом переважно проводять у стерильних умовах і із стерильними компонентами. Відповідно, для одержання стерильного сипучого арипіпразолу із бажаним розподілом частинок за розмірами використовується асептична методика. Стерильний сипучий арипіпразол має середній розмір частинок від приблизно 5 до приблизно 1000 мкм і, переважно, від приблизно 110 до приблизно 500 мкм.
Для одержання стерильного сипучого арипіпразолу переважно використовують спосіб кристалізації в падаючому струмені і спосіб асептичної кристалізації.
Виготовляють і стерилізують носій для стерильного сипучого арипіпразолу, який містить суспендуючий агент, наповнювач, буфер і воду, і може необов'язково містити рН-регулюючий агент. Потім стерильний сипучий арипіпразол і стерильний носій асептично змішують із утворенням стерильної первинної суспензії. Розмір частинок арипіпразолу зменшують до бажаного рівня за допомогою вологого помелу. Це, переважно, проводять за допомогою процедури асептичного вологого помелу, у якій стерильні частинки арипіпразолу, диспергованого у стерильному носії, піддаються подрібнюванню в присутності подрібнюючого середовища, для того, щоб зменшити розмір частинок арипіпразолу до діапазону, переважно, від приблизно 1 до приблизно 20 мікронів, більш переважно, від приблизно 1 до приблизно 10 мікронів, ще більш переважно, від приблизно 2 до приблизно 4 мікронів і, особливо переважно, до приблизно 2,5 мікронів, залежно від бажаного періоду контрольованого вивільнення.
Процедура асептичного вологого помелу переважно являє собою спосіб гомогенізації при високому тиску або вологий помел у кульовому млині. Спосіб гомогенізації при високому тиску є більш переважним. Бажаний середній розмір частинок арипіпразолу переважно досягається шляхом зменшення середнього розміру частинок у попередній стадії подрібнювання із високим зусиллям зсуву перед вологим помелом із використанням гомогенізатора високого тиску, а потім зменшення середнього розміру частинок у гомогенізаторі високого тиску до бажаного розміру частинок.
Крім кульових млинів (наприклад, млинів Юупо) і способу гомогенізації при високому тиску можна використовувати інші низькоенергетичні і високоенергетичні млини (такі як вальцьовий млин), а також високоенергетичні млини (наприклад, млина Меї25сп, млина ОС і планетарні млини). Однак процедура подрібнювання і використовуване устаткування повинні бути здатні виробляти стерильний склад арипіпразолу із бажаним середнім розміром частинок.
Інші способи зменшення розміру частинок, які можуть використовуватися, включають асептичну регульовану кристалізацію, гомогенізацію із високим зусиллям зсуву і мікрофлюїдизацію для одержання частинок із середнім розміром частинок у діапазоні від приблизно 1 до приблизно 100 мікронів (переважно, від приблизно 1 до приблизно 20 мікронів, більш переважно, від приблизно 1 до приблизно 10 мікронів, ще більш переважно, від приблизно 2 до приблизно 4 мікронів і, особливо переважно, що складають приблизно 2,5 мікрони).
Стадію заморожування розпиленням за даним винаходом (тобто розпилення для заморожування) можна проводити відповідно до відомих способів. Приклади використовуваних способів включають, але не обмежуються ними, спосіб розпилення в рідкому азоті, спосіб розпилення при низьких температурах для заморожування і спосіб розпилення при зниженому тиску для заморожування через теплоту випаровування рідини.
Стадію сушіння заморожених розпиленням частинок, отриманих на стадії заморожування розпиленням, також можна виконувати відповідно до відомих способів. Однак сушіння, переважно, здійснювати, підтримуючи частинки в замороженому стані. Відповідно, етап сушіння переважно здійснювати при низьких температурах (температура, при якій сублімується лід, наприклад, при температурі приблизно -5 "С або нижче). Крім того, зниження тиску в сушарці
Зо може сприяти сушінню і, таким чином, є переважним. Наприклад, зміни тиску повітря до 50 Па або менше, переважно, до 20 Па або менше є переважним. Більш конкретно, наприклад, частинки, отримані заморожуванням при розпиленні, поміщають у ліофільну сушарку і витримують при -5 "С і 20 Па або меншому тиску протягом не менше 24 годин для здійснення сушіння. Перед сушінням, може бути виконана стадія підтримки в замороженому стані.
Наприклад, перед сушінням заморожені розпиленням частинки можуть зберігатися при низькій температурі (наприклад, приблизно -40 "С) протягом від приблизно 1 до приблизно 5 годин, а потім висушуватися. Шляхом підтримки в замороженому стані навіть внутрішня частина заморожених частинок може бути добре заморожена. (Ліофілізовані розпиленням частинки, включаючи їх внутрішню частину миттєво заморожуються при сушінні розпиленням, але як обережність можна включити стадію підтримки в замороженому стані).
Арипіпразол може використовуватися в бажаній кристалічній формі. Приклади кристалічних форм містять у собі моногідрат (арипіпразолу гідрат А) і ряд безводних форм, а саме, безводні кристали В, безводні кристали С, безводні кристали 0, безводні кристали Е, безводні кристали
Е ї безводні кристали (1. Наведені вище кристалічні форми і інші кристалічні форми арипіпразолу і способи виготовлення таких кристалічних форм розкриті у МО 2003/26659, який опублікований 4 квітня 2003 року.
Як описано вище, арипіпразол є присутнім у кількості від близько 1 до близько 40 мас/обоб, переважно, від приблизно 5 до приблизно 35 мас/обоб і, більш переважно, від приблизно 8 до приблизно 30 мас/об95, у водному складі для ін'єкцій, тобто суспензії. У переважних варіантах здійснення винаходу ліофілізований склад арипіпразолу відновлений у воді для ін'єкцій у кількості, яка забезпечує від приблизно 10 до приблизно 800 мг, переважно від приблизно 200 до приблизно 600 мг арипіпразолу у 2,5 мл або меншому об'ємі, переважно, у 2 мл складу.
Більш конкретно, арипіпразол є присутнім, переважно, у водному складі для ін'єкцій, тобто в суспензії, у кількості від приблизно 50 до приблизно 800 мг на 2 мл складу, більш переважно, від приблизно 100 до приблизно 700 мг на 2 мл складу, ще більш переважно, від приблизно 160 до приблизно 600 мг на 2 мл складу і, ще більш переважно, від приблизно 200 до приблизно 600 мг на 2 мл складу. Таку суспензію вводять один раз на кожні 2-6 тижнів (тобто кожні 2, 3, 4, 5 або 6 тижнів), як описано вище. Суспензія у контексті даного винаходу включає суспензію до розпилювального ліофільного сушіння і суспензію, отриману шляхом відновлення бо ліофілізованого складу водою. Однак, як описано вище, концентрація відновленої суспензії змінюється залежно від кількості води, яка використовується для відновлення. Відповідно, суспензія до розпилювального ліофільного сушіння і суспензія, отримана шляхом відновлення ліофілізованого складу водою, не обов'язково мають однакову концентрацію, а можуть мати різні концентрації.
У наведеному вище способі одержання ліофілізованого складу, описаний середній розмір частинок арипіпразолу у суспензії арипіпразолу. Оскільки ліофілізований склад за даним винаходом одержують шляхом розпилювального ліофільного сушіння суспензії арипіпразолу, описаної вище, то середній розмір частинок арипіпразолу, що міститься у ліофілізованому складі, є таким же, як для арипіпразолу, що міститься у суспензії, яка використовується для виготовлення складу.
Відповідно, середній розмір частинок арипіпразолу, який міститься у ліофілізованому складі (ліофілізованих розпиленням частинок) за даним винаходом, переважно, складає від приблизно 1 до приблизно 20 мікронів, більш переважно, від приблизно 1 до приблизно 10 мікронів, ще більш переважно, від приблизно 2 до приблизно 4 мікронів і, особливо переважно, складає приблизно 2,5 мікрони.
У суспензії, отриманій шляхом відновлення ліофілізованого складу за даним винаходом водою, носій розчиняється у воді. Таким чином, середній розмір частинок арипіпразолу, який міститься у ліофілізованому складі, можна легко одержати шляхом виміру середнього розміру частинок арипіпразолу в суспензії методом лазерної дифракції-розсіювання. Середній розмір частинок арипіпразолу, який міститься у ліофілізованому складі за даним винаходом, вимірюють у такий спосіб.
Переважні приклади відновлених суспензійних складів, отриманих за даним винаходом, наведені нижче:
Таблиця 2 кількість, достатня | кількість, достатня | кількість, достатня
Гідроксид натрію для доведення рН | для доведення рН | для доведення рн до 7 до 7 до 7
Після відновлення водою суспензійної складу, склад арипіпразолу за винаходом використовується для лікування шизофренії і споріднених розладів (наприклад, біполярного розладу і деменції) у пацієнтів. Переважне дозування складу для ін'єкцій за винаходом складає від приблизно 100 до приблизно 400 мг арипіпразолу на дозу. Ця кількість арипіпразолу вводиться однією ін'єкцією або декількома ін'єкціями. Склад можна вводити один або два рази на місяць. Більш конкретно, переважним дозуванням є одноразова ін'єкція або багаторазові ін'єкції, які включають від приблизно 100 до приблизно 400 мг арипіпразолу/мл, один або два рази на місяць. Склад для ін'єкцій переважно вводити внутрішньом'язово, хоча підшкірна ін'єкція також прийнятна.
Нижченаведені приклади представляють кращі варіанти здійснення винаходу. Позначення "у" для концентрації суспензії означає "мас/обор".
Приклади
Виготовлення 10 ор-ї, 20 Фро-ї і 30 уо-ї суспензій арипіпразолу
Спочатку була виготовлена 30 95-а суспензія. Більш конкретно, кожен компонент розчиняли або суспендували у воді, із одержанням суспензії (первинну суспензію), у підсумку, яка містить 12,48 мг карбоксиметилцелюлози, 62,4 мг маніту і 1,11 мг моногідрату дигідрофосфату натрію і 312,0 мг гідрату арипіпразолу на мл суспензії. Показник рН для первинної суспензії підводили приблизно до 7 за допомогою гідроксиду натрію. Первинну суспензію попередньо подрібнювали за допомогою ротаційного гомогенізатора із високим зусиллям зсуву (Сіваптіх, продукція. М
Тесппідце Со., Ца.), а потім неодноразово піддавали вологому помелу із тиском приблизно 550 бар, використовуючи гомогенізатор високого тиску (продукція Міго), щоб досягти середнього розміру частинок арипіпразолу З мкм або менше, у результаті чого одержуючи суспензію (кінцеву суспензію), яка містить приблизно 30 95 арипіпразолу. 30 95-у суспензію арипіпразолу розбавляли водою, одержуючи 10 95-у суспензію і 20 95-у суспензію.
Розпилювальне ліофільне сушіння суспензій
Приблизно по 100 мл кожної із суспензій із даними різними концентраціями наливали в кожен флакон для розпилення (кат. Мо: 4-5002-01, продукція АБ ОМЕ Согрогаїййоп, тип розпилення - ручне натискання клапана). Рідкий азот наливали в алюмінієвий лоток приблизно 250 мм Х приблизно 300 мм на висоту приблизно 10 мм. Кожну суспензію розпилювали над поверхнею рідкого азоту на висоті приблизно 200 мм до спустіння кожного флакона. У результаті, кожна із суспензій, розпилених у рідкому азоті, була заморожена у формі зерен, утворюючи заморожені розпиленням частинки. Після розпилення і до повного випаровування рідкого азоту із лотка, лотки над яким розпилювали такі суспензії із різними концентраціями, поміщали на полицю ліофільної сушарки, охолодженої до -40 С, щоб почати ліофільне сушіння. Використовували наступні умови ліофільного сушіння: (а) підтримка в замороженому стані: продукт залишали при -40 "С протягом щонайменше З годин; (Б) сушіння: тиск у камері встановлювали 20 Па або менше, температуру на полиці підвищували до приблизно 5 "С, і сушіння продовжували в цих умовах щонайменше протягом 24 годин.
У цьому прикладі стадію заморожування проводили шляхом розпилення в рідкому азоті.
Однак, спосіб не обмежений даним варіантом, за умови, що може бути виконане заморожування розпиленням. Наприклад, можуть використовуватися спосіб, який включає розпилення при низькій температурі для заморожування, і спосіб, який включає розпилення при зниженому тиску для заморожування внаслідок теплоти випаровування рідини.
Просівання отриманих ліофілізованих продуктів
Після ліофільного сушіння кожний із отриманих ліофілізованих продуктів поміщали на сито із діаметром 80 мм і розміром комірок (тобто, розміром отворів) 1000 мкм. Сита із розмірами комірок 500 мкм, 250 мкм ії 75 мкм складали в стопку під ситом із розміром комірок 1000 мкм і проводили просівання. Збирали ліофілізовані продукти, які залишаються між ситами 75 мкм і 250 мкм, які залишаються між ситами 250 мкм і 500 мкм, і залишаються між ситами 500 мкм і 1000 мкм. У даному документі ліофілізований продукт (частинки), які залишалися між ситами із визначеним розміром комірок і зібрані відтіля, також можуть бути описані як "частинки, зібрані між ситами із меншим розміром комірок і із великим розміром комірок". Наприклад, ліофілізований продукт, який залишається між ситами 75 мкм і 250 мкм і зібраний відтіля, описаний як "частинки, зібрані між ситами 75 мкм і 250 мкм".
У даному винаході використовували сита, зазначені в 16-му виданні Фармакопеї Японії: сито
Мо 200 (розмір отворів: 75 мкм), Мо 60 (розмір отворів: 250 мкм), Мо 30 (розмір отворів: 500 мкм) і
Мо 16 (розмір отворів: 1000 мкм).
Перша оцінка отриманих ліофілізованих продуктів
Отримані ліофілізовані продукти досліджували за допомогою скануючого електронного мікроскопа. Результати показані на фіг. 1-9. На фіг. 1-3 показані результати ліофілізованих продуктів, отриманих із використанням 10 95-ї суспензії. На фіг. 4-6 показані результати ліофілізованих продуктів, отриманих із використанням 20 95-ї суспензії. На фіг. 7-9 показані результати ліофілізованих продуктів, отриманих із використанням 30 Фо-ї суспензії. На фіг. 1, 4 і 7 показаний зовнішній вигляд (фотографії ліворуч) і стан поверхні (фотографії праворуч) частинок, зібраних між ситами 75 мкм і 250 мкм. На фіг. 2, 5 і 8 показаний зовнішній вигляд (фотографії ліворуч) і стан поверхні (фотографії праворуч) частинок, зібраних між ситами 250 мкм і 500 мкм. На фіг. 3, 6 і 9 показаний зовнішній вигляд (фотографії ліворуч) і стан поверхні (фотографії праворуч) частинок, зібраних між ситами 500 мкм і 1000 мкм. Усі ліофілізовані продукти за зовнішнім виглядом були приблизно сферичними і пористими. На фіг. 1-9 показано 50х збільшення для зовнішнього вигляду (фотографії ліворуч) і 2500х збільшення для стану поверхні (фотографії праворуч).
Була виміряна насипна густина отриманих ліофілізованих продуктів. Більш конкретно, ліофілізований продукт (порошок) поміщали в 25-мл мірний циліндр до відмітки 5 мл і вимірювали масу поміщеного порошку, щоб обчислити насипну густину. У результаті насипна густина складала від приблизно 0,1 до приблизно 0,3 г/мл.
Зважували приблизно 325 мг кожного порошку (приблизно 250 мг у перерахунку на арипіпразол) і поміщали у скляні флакони. У них додавали воду для ін'єкцій у такій кількості, щоб підготувати суспензію арипіпразолу приблизно 20 95. Кожен флакон закривали гумовою пробкою і струшували вручну, щоб одержати ресупендовану суспензію (тобто суспензію, відновлену шляхом додавання води для ін'єкцій). Порошок легко ресуспендувався так само, як ліофілізований у флаконі ліофілізований продукт (відповідний спеченому ліофілізованому складу арипіпразолу, який розкритий у М/02005/041937), при цьому не спостерігалося бо утворення порошкових агломератів унаслідок поганої дисперсії.
Ресуспендовану суспензію із флакона відбирали, використовуючи пластиковий шприц без голки, який має ділянку отвору із внутрішнім діаметром приблизно 1,7 мм, до якого приєднують голку. Після відбору суспензії у флаконі не спостерігали ніякого залишку порошку. Для виходу суспензії на даний шприц надягали голку 272 (внутрішній діаметр: 0,22 мм). Суспензія виходила із шприца, не забиваючи голку. Результати підтвердили, що отримана відновлена суспензія ліофілізованого продукту, не містила агломератів порошку із розміром 1,7 мм або більше, і не утворювалися агрегати, які могли забити голку із внутрішнім діаметром 0,22 мм.
Після ресуспендування середній розмір частинок вимірювали на лазерному дифракційному аналізаторі розподілу частинок за розмірами 5АЇ 0-3100, виготовленому 5пПітайди Согрогаїйоп.
Вимірювання проводили із використанням проточної замкнутої комірки із показником переломлення 2,00-0,20і, використовуючи воду як середовище для вимірювання. Більш конкретно, 330 мл води циркулювало через вимірювальний пристрій усередині апарата, і до неї додавали приблизно 0,05 мл суспензії, яка підлягає вимірюванню, і проводили вимірювання.
Суспензію обробляли ультразвуком протягом 1 хвилини, використовуючи генератор ультразвукових хвиль, приєднаний до аналізатора розподілу частинок за розмірами. Середній розмір частинок суспензії після обробки ультразвуком вимірювали аналогічним чином. Якщо при вимірюванні після обробки ультразвуком спостерігалося зменшення середнього розміру частинок на 0,5 мкм або більше, то суспензію оцінювали, як "агреговану". У даному винаході термін "середній розмір частинок" стосується середнього об'ємного діаметра, який виміряний способом лазерної дифракції-розсіювання (ІІ 5). Цим способом вимірюється розподіл частинок за розмірами, а середній розмір частинок вираховується із розподілу частинок за розмірами. У таблиці З показані результати вимірювань. Результати вимірювань указують, що в жодному випадку не спостерігалося агрегації, і що всі ліофілізовані продукти ресуспендувалися із гарною диспергованістю.
Таблиця З
Суспензія Розмір комірок сит, які густина диспергування (мкм)
Виміряний без Виміряний із використовуються . ож бе ее ун обробки обробкою 71111111. | 75мкмі25бмкм | 0131 1777777717192. | юю 198 ДЖ КК 77711111... | 50бмкмії000мкм | 0107 /Невимірювали |Невимірювали 77111111. | 75мкмі25омкм | 0178 | 777197 |. ю196 Кс 71711111. | 50бмкміїб00мкм | 0,147 /(Невимірювали |Невимірювали 77711111 | 75мкмі25омкм | 02667777 198.77 | ..7777198 щЖЮ.-:МЖ« 77771171 | 5ббмкміїббомкм | бе. |1.юИл.ог2о6б 11112061
Друга оцінка отриманих ліофілізованих продуктів
Щоб одержати ліофілізований продукт, 1095 суспензію арипіпразолу піддавали розпилювальному ліофільному сушінню таким же чином, як описано вище. Ліофілізований
Зо продукт переносили на сито із розміром комірок 250 мкм і діаметром 80 мм. Сито із розміром комірок 75 мкм поміщали під сито із розміром комірок у 250 мкм, а під сито із розміром комірок 75 мкм поміщали лоток. Через сита просівали ліофілізований продукт. Збирали ліофілізований продукт, який залишався між ситами 75 мкм і 250 мкм, і ліофілізований продукт, який проходив через сито 75 мкм і залишався на лотку.
Як порівняльний приклад, ліофілізований продукт одержували шляхом ліофільного сушіння суспензії у флаконі (ліофілізований у флаконі продукт). Більш конкретно, ліофілізований продукт був отриманий таким чином.
Спочатку одержували 10 У5-у суспензію таким чином. Більш конкретно, кожен компонент розчиняли або суспендували у воді, одержуючи суспензію (первинну суспензію), у підсумку, яка містить 4,16 мг карбоксиметилцелюлози, 20,8 мг маніту і 0,37 мг дигідрофосфату натрію моногідрату і 104,0 мг гідрату арипіпразолу, на мл суспензії. Показник рН первинної суспензії підводили приблизно до 7 за допомогою гідроксиду натрію. Первинну суспензію попередньо подрібнювали за допомогою ротаційного гомогенізатора із високим зусиллям зсуву (Сівеагптіх,
продукція М Тесипідие Со., Ц.), а потім неодноразово піддавали вологому помелу із тиском приблизно 550 бар, використовуючи гомогенізатор високого тиску (продукція Міго), щоб досягти середнього розміру частинок арипіпразолу З мкм або менше. Таким чином була отримана суспензія (кінцева суспензія), яка містить приблизно 10 95 арипіпразолу. Кінцева суспензія була однаковою із 10 95-ю суспензією, яка отримана як описано вище для "одержання 10 9б5-ї, 20 Оро-ї і
ЗО Фо-ї суспензій арипіпразолу".
Дану суспензію у кількості 4,75 мл поміщали в скляний флакон із діаметром 23 мм і висотою 43 мм і ліофілізували при наступних умовах: (а) підтримка в замороженому стані: продукт залишали при -40 "С протягом щонайменше З годин; (Б) сушіння: тиск у камері встановлювали 20 Па або менше, температуру на полиці підвищували до -5 "С, і сушіння продовжували в цих умовах щонайменше протягом 24 годин.
Після ліофільного сушіння одержували ліофілізований у флаконі продукт. Ліофілізований у флаконі продукт відповідає спеченому ліофілізованому складу арипіпразолу, який розкритий у
МО2005/041937.
Ліофілізований у флаконі продукт подрібнювали у порошок у флаконі за допомогою шпателя. Отриманий порошок видаляли із флакона і переносили на сито із розміром комірок 250 мкм і діаметром 80 мм. Сито із розміром комірок 75 мкм поміщали під сито із розміром комірок у 250 мкм, а під сито із розміром комірок 75 мкм поміщали лоток. Через сита просівали ліофілізований продукт. Збирали ліофілізований продукт, який залишався між ситами 75 мкм і 250 мкм, і ліофілізований продукт, який проходив через сито 75 мкм і залишався на лотку.
Мікроскопічне дослідження
Кожний із зібраних ліофілізованих продуктів досліджували за допомогою скануючого електронного мікроскопа. Результати показані на фіг. 10-13. На фіг. 10 і 11 показані результати для продукту, ліофілізованого розпиленням. На фіг. 12 і 13 показані результати для порошку, отриманого із продукту, ліофілізованого у флаконі. На фіг. 10 ї 12 показаний зовнішній вигляд (фотографії ліворуч) і стан поверхні (фотографії праворуч) частинок, зібраних між ситами 75 мкм їі 250 мкм. На фіг. 11 ї 13 показаний зовнішній вигляд (фотографії ліворуч) і стан поверхні (фотографії праворуч) частинок, які пройшли через сито 75 мкм. На фіг. 10-13 показане 200х
Зо збільшення для зовнішнього вигляду (фотографії ліворуч) і 2500х збільшення для стану поверхні (фотографії праворуч).
Частинки ліофілізованого розпиленням продукту, які пройшли через сито 75 мкм і які залишилися на ситі 75 мкм, усі були сферичними і пористими. Між ними не спостерігалося різниці за станом поверхні.
У відношенні частинок порошку, отриманих подрібнюванням ліофілізованого у флаконі продукту, частинки, які пройшли через сито 75 мкм і які залишилися на ситі 75 мкм, усі мали несиметричну форму. Між ними не спостерігалося різниці за станом поверхні.
Оцінка диспергованості у воді
Порошки, отримані шляхом просівання, поміщали у флакони діаметром 23 мм і висотою 43 мм у такій кількості, щоб кожен флакон містив приблизно 475 мг арипіпразолу. Кожен флакон закривали гумовою пробкою. Ліофілізований продукт, отриманий шляхом розпилювального ліофільного сушіння, містив лише дуже невелику кількість частинок, які пройшли через сито 75 мкм. Відповідно, просівання повторювали багато разів, щоб зібрати частинки в кількості приблизно 475 мг у перерахуванні на арипіпразол.
Припускаючи, що при транспортуванні буде відбуватися вібрація, по нижній частині кожного флакона злегка постукували 5 разів. Після цього видаляли гумову пробку, і у флакон додавали 1,9 мл води. Після того, як посудину знову закривали гумовою пробкою, флакон обережно струшували вручну 5 разів. Після струшування гумову пробку видаляли, і флакон перевертали, щоб видалити вміст із флакона. Вміст злегка обдували повітрям і спостерігали диспергованість у воді. Ліофілізований у флаконі продукт, до цього здрібнений за допомогою шпателя (а саме ліофілізований продукт, який спікся), також досліджували аналогічним чином, як описано вище.
На фіг. 14-17 показані результати спостережень.
Ліофілізований у флаконі (спечений) продукт легко повторно диспергувався без проблем, і ніякі агломерати не спостерігалися в суспензії, вилученій із флакона (фіг. 14).
Порошок, отриманий просіванням ліофілізованого розпиленням продукту і зібраний між ситами 75 мкм і 250 мкм також легко повторно диспергувався без проблем, і ніякі агломерати не спостерігалися в суспензії, вилученій із флакона (фіг. 15). Проте, порошок, який проходив через сито 75 мкм цілком повторно не диспергувався і деяка його кількість залишалася у вигляді порошку (фіг. 16).
Порошок, отриманий шляхом подрібнювання у флаконі ліофілізованого у флаконі продукту і просівання, легко повторно не диспергувався і деяка кількість порошку залишилася у вигляді порошку, незалежно від того або проходили частинки порошку через сито 75 мкм або були зібрані між ситами 75 мкм ії 250 мкм (фіг. 17: порошок із розміром частинок менше 75 мкм; фіг. 18: порошок із розміром частинок від 75 мкм до 250 мкм).
Наведені вище результати показують, що порошок, отриманий шляхом подрібнювання ліофілізованого у флаконі продукту, демонструє погану диспергованість у воді, незалежно від розміру частинок, а порошок, отриманий шляхом розпилювального ліофільного сушіння суспензії, демонструє гарну диспергованість у воді, коли частинки мають діаметр більше визначеного рівня. В області ліофільного сушіння вважається, що в міру збільшення швидкості заморожування і зменшення об'єму рідини, яка заморожується, утворяться більш дрібні кристали льоду, що інгібує агломерацію частинок (див., наприклад, Щдоштаї! ої Рнаптасеціісаї!
Зсіепсе5, МоіЇ. 92, Мо.2, 319-332 (2003)). Таким чином, при розпилювальному ліофільному сушінні, яке дозволяє швидку ліофілізацію дрібних крапель, передбачається, що агломерація частинок інгібується більш ефективно в міру зменшення розміру отриманих частинок. Тому, отримані результати були несподіваними.
У порошку, отриманому розпилювальним ліофільним сушінням, дрібні частинки були присутні в незначній кількості. Тому, просівання для видалення частинок із малим розміром, не є особливо необхідним, і отриманий порошок виявляв фактичну диспергованість навіть без просівання (тобто порошок виявляв гарну диспергованість, і виходила гомогенна суспензія).
Claims (20)
1. Ліофілізований склад арипіпразолу, отриманий способом, який включає в себе стадії: заморожування розпиленням суспензії арипіпразолу, яка містить: (І) арипіпразол, (І) носій для арипіпразолу, і (ІП) воду для ін'єкцій; і сушіння заморожених розпиленням частинок. Зо
2. Ліофілізований склад за п. 1, який складається по суті із частинок із розміром частинок по суті мкм або більше.
3. Ліофілізований склад за п. 1, який містить арипіпразол у кількості 50 мас./мас. 95 або більше.
4. Ліофілізований склад за п. 1, який має насипну густину порошку від приблизно 0,05 до приблизно 0,5 г/мл.
5. Ліофілізований склад за п. 1, у якому арипіпразол має середній розмір частинок від приблизно 1 до приблизно 10 мікронів.
6. Ліофілізований склад за п. 5, у якому арипіпразол має середній розмір частинок приблизно 2,5 мікрона.
7. Ліофілізований склад за п. 1, який містить щонайменше один з компонентів, вибраний із групи, яка складається із суспендуючих агентів, наповнювачів і буферів.
8. Ліофілізований склад за п. 1, який містить: (ІІ-а) один або декілька суспендуючих агентів, (ПІ-Ю) один або декілька наповнювачів, і (ПІ-с) один або декілька буферів.
9. Ліофілізований склад за п. 1, який містить: (ІІ-а) карбоксиметилцелюлозу або її сіль, (1І-Б) маніт, і (ПІ-с) фосфат натрію.
10. Ліофілізований склад за п. 1, який додатково містить (ІМ) рН-регулюючий агент.
11. Ліофілізований склад за п. 10, у якому рН-регулюючим агентом є гідроксид натрію.
12. Ліофілізований склад за п. 1, який містить: (І) арипіпразол, (ІІ-а) карбоксиметилцелюлозу або її натрієву сіль, (ПІ-Б) маніт, (ПІ-с) фосфат натрію, і, необов'язково, (ІМ) гідроксид натрію.
13. Ліофілізований склад за п. 1, у якому арипіпразол знаходиться у формі моногідрату.
14. Спосіб одержання ліофілізованого складу арипіпразолу, який включає в себе стадії: (е-1) заморожування розпиленням суспензії арипіпразолу, який має середній розмір частинок у 60 діапазоні від приблизно 1 до 10 мікронів, для одержання заморожених розпиленням частинок; і
(е-2) сушіння заморожених розпиленням частинок для одержання ліофілізованих розпиленням частинок.
15. Спосіб одержання ліофілізованого складу арипіпразолу за п. 14, який включає в себе стадії: (4) зменшення середнього розміру частинок арипіпразолу в первинній суспензії, яка отримана змішуванням арипіпразолу, носія для арипіпразолу і води, до діапазону від приблизно 1 до приблизно 10 мікронів для утворення кінцевої суспензії; (е-1) заморожування розпиленням суспензії арипіпразолу, який має середній розмір частинок у діапазоні від приблизно 1 до 10 мікронів, для одержання заморожених розпиленням частинок; і (е-2) сушіння заморожених розпиленням частинок для одержання ліофілізованих частинок.
16. Спосіб за п. 15, у якому зменшення середнього розміру частинок арипіпразолу в стерильній первинній суспензії проводять шляхом вологого помелу.
17. Спосіб за п. 14, у якому розпилення на стадії (е"-1) являє собою або розпилення при низькій температурі для заморожування, або розпилення при зниженому тиску для заморожування.
18. Спосіб за п. 14, який додатково включає в себе відбір частинок із розміром частинок 30 мкм або більше.
19. Ліофілізований склад за п. 1, який виявляє гарну диспергованість і утворює гомогенну суспензію арипіпразолу при відновленні водою.
20. Ліофілізований склад за п. 1, який містить частинки із розміром менше 75 мкм у кількості 15 мас./мас. 95 або менше. бо опо 5 ШИ у у ЕК А Я Косач Вся во? МК о МВ дай опе пере я ШК ра ДИ вве ах ши ще З де ай Пен зрив ФО оо о Ши В
Фіг. 1 Ще Я им ред ких вади ьо) шин Кк Аи тер ь на : же че ОН НН А І нь ан НН і з ве во б я І Каже ших Ман 55 -е к АТХ тт до Б й де їй Яу о льох,
Фіг. 2 СЯ г З и чн село і лов МАСИ ТО ов с тн Та йо ик що Маса ОК 2 Й КМ су А вона сіє Ки зе ОДНІ змо я ГО яву Бе т м КИ
Фіг. З
: С їй тк ом Ж х : жу а ож о ее ях А і ше Ж Б БУК ж ха ел г школу сх пожеієюх З СОМ лук ей ех ї пу долити. А о й - . ї75 рек «па м ан на й жи пи Ж пої соски ку . ее: не М НН З НИН СО рт зві Й 5 а та ВН п са МО ВН Й Тра . : т дя ик сх м Фе ії ж її дути ок бно - ож Ж А ах ве полки ще
. соди ЖУК Ж: ко ШОК Ко лм Ж пр коро я ни щИ Тл об Тк Ж ях У - я зак я Но ціх Ден пух вся г
. ; - ра ми ще за ро ши пек, ен КО МО, Сл й п що: т й Ох щ У ме Ко, пит, хо яких . по да х К. уца н с ДНИ ж т нвозвавння ПИ ас т-4-Т ФІ г. 4 п «реж є й що хІжо о ж Бк г ОТ і пс й Белая її др ОАЕ ж хю тт. ту х й шт с ж ранки свое они ОСТ ко сжк й пн Няня с. ! ра е Ко о п в 7 и х ях Ж а лек : ле Ох я я тож в о. МН й мозком іме сих шт й пок тов й х вк рин нн в НН в г. я З во лак т Щ ке ж ше 7 1. Я те и к вх - їз сш й ЕЕ ее нн : нина Ки ТИ Ки БК я
Фіг. 5 ре стх з хв п Бона Метеовит г п Я ж весна ко нив вея рони жо З Итж ох. п сем х я . М х Мох Меч дк тд ж; й Ко ож Ше С й Н ах Ме 33 н р Ця я В ОТ і. п ОХ ен ША НН «и Ж - Как роя . о вм пром Ши хв . ря т 7 х. во пози п? й Ше НЯ . и нн сх
Шрн. зуикт я Тож С іх скомо Ме 7 Маю БАН в ДЯ Б МОМ вхо п.
де. М й Бо Я й Й і їх Ох ЕВИХ дир яп її , В т ок г. яру Тов ОЖЖИАТьИ з вав Б я нена не НН В і ДИ ОК Кут КУ щи. х п АННИ Бк Ко кн он нини НК Й - Зветолоютя Ж, ОН а Не й о шко ТЕН є хек ючь ДК Фі іг. 6 пови дис в три З се» а ча Олег о дев т и р в Ми ан шу св но ве а по кох в дихв кн вона Бе, й ; а прі Олегу зякашх я дети печу. Я ру я т гепе ее ее МК ке и р КТ обу и з но не Миру й, см у люк я ня ее ат из ще Ай т шк ЗИ о м, рю, ки др й ви и МК до в. я ожобря сю Мини г о дя - Раш ше хх Ко ожя т жк хх ся ау ке ЕС ел Я аа до а вжсея у сяиА А яю КН С» и ій па й РІ. и ах а уче
Фіг. 7 у ва на я щеоа ех ї по й гу сток А як у я м на Не и з з. : пе пу Я ТУК о понео й п, Що ск, Кене ши Кок мох Є ше но З В «ні? рик: | я ув ин 7 х ке оте шлю ЩІ ооо й : я сне сн тнон" : зак ї І їй - су ще
Й Ж. СК ЕЛ де Од щі Тк по зх п оре й х | І
Фіг. 8 : Ей каш аБа а ай Е фер Ам ХК : ше о Не себе й ее ОЖИия ет й я віт ши . 5 пот ке а сенсу КОН сх З вне ВОНИ що ре ої я ї Бо РН Без МН дов ШО он ов? 5 мем КИ, й тяси о и Й Я й їх ях й Й й т: пе м вв Сб иа я Кор дідок Ж Дах і Ма во ав охнжей оз 7 З о сх Кия пу нони ки ж.
Фіг. 9 комою подив в п СОКИ ех ян мм, пд іх од - т пе по Я ще ще оку я МДЖ у х сх о жі ккд пе шо ж В я ї
Фіг. 10
: щ. Фіг, 11 Сех м ой Ен зді А сет пове ОО й Кох ЗЕ. Її ЗНИК Ме о мк ВИ вро ос ЖЕю у КК Ж Сея и А ЯЖОК ок Ш кури дно с. Ед» и В дк ї у Й по ДВК. Хх дош Вл они і А НН п в я. ОКА ВМЕ пф ря кан щи що п Аа ПЕ й шия Я КОТИ ОЕХ ЕМ пк В о пи в и М Оз а ох сбртеє НВК КК и НК Ноя К тля гі сову Н пкт шок Ку я НН я Й Ор АН ем и А В и ИН г, ни о ЯН кове р я я на и ШК ех КК де ккд рік гро сао ис МЕЧ іт ок в в у ма Же с ще ж ще Як о ра я во и; чем ЗИ а ОК КЕ онов жу ви вх Ке т В п Нео Й ДО нон а ЕН о щи Же и ннНо Зоя ан ох Кв рит ПОС ин АННИ и ОС А Я « - Е, з ще
Фіг. 12 я ЯК АЖ мон со нею ше Ж СЛ А о ши появ ше пане НН я Я ЗЕ пд г ще я що х я и ЛЖМх 5 мох Я. шх . ши шин ее 0 ше о ее шини БИ ее с; Ше пи нн и Не з НН ді - нок ие КАИМІЖО УКЖО у Й І ж
Фіг. 13 ек шо
Фіг. 14 р й с ес пно ни
Фіг. 15 ше шк пк БЮ НИ на ОН
Фіг. 16
Я В ОТ С й
Фіг. 17 ши сао прин» п ев Ох ше КЕ, них ення син МЕН кол БЖ ЗМЕН ен : шо -
Фіг. ІВ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161494088P | 2011-06-07 | 2011-06-07 | |
| PCT/JP2012/065180 WO2012169662A1 (en) | 2011-06-07 | 2012-06-07 | Freeze-dried aripiprazole formulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA112186C2 true UA112186C2 (uk) | 2016-08-10 |
Family
ID=46420491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201315553A UA112186C2 (uk) | 2011-06-07 | 2012-07-06 | Ліофілізований склад арипіпразолу |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US11154507B2 (uk) |
| EP (1) | EP2717859B1 (uk) |
| JP (1) | JP6012637B2 (uk) |
| KR (1) | KR102014124B1 (uk) |
| CN (3) | CN106389357A (uk) |
| AR (2) | AR086682A1 (uk) |
| AU (1) | AU2012267810B2 (uk) |
| BR (1) | BR112013031459B1 (uk) |
| CA (1) | CA2837693C (uk) |
| CO (1) | CO6842019A2 (uk) |
| CY (1) | CY1118561T1 (uk) |
| DK (1) | DK2717859T3 (uk) |
| EA (1) | EA023951B1 (uk) |
| ES (1) | ES2599479T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20161357T1 (uk) |
| HU (1) | HUE031723T2 (uk) |
| IL (1) | IL229467A (uk) |
| JO (1) | JO3410B1 (uk) |
| LT (1) | LT2717859T (uk) |
| MX (1) | MX354473B (uk) |
| MY (1) | MY166052A (uk) |
| PH (1) | PH12013502377A1 (uk) |
| PL (1) | PL2717859T3 (uk) |
| PT (1) | PT2717859T (uk) |
| SG (1) | SG195046A1 (uk) |
| SI (1) | SI2717859T1 (uk) |
| TW (1) | TWI519320B (uk) |
| UA (1) | UA112186C2 (uk) |
| WO (1) | WO2012169662A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201308868B (uk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050032811A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Josiah Brown | Methods for administering aripiprazole |
| JOP20200109A1 (ar) | 2012-04-23 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | مستحضر قابل للحقن |
| WO2016100940A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | The Broad Institute, Inc. | Dopamine d2 receptor ligands |
| KR102699521B1 (ko) * | 2015-10-15 | 2024-08-26 | 르 라보레또레 쎄르비에르 | 악성 종양의 치료를 위한 조합물 요법 |
| CN105663057A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-06-15 | 中国药科大学 | 阿立哌唑长效混悬剂及其制备方法 |
| WO2018020325A1 (en) | 2016-07-28 | 2018-02-01 | Mylan Laboratories Ltd, | Process for preparing sterile aripiprazole formulation |
| WO2021233402A1 (zh) * | 2020-05-21 | 2021-11-25 | 江苏先声药业有限公司 | 一种含依匹哌唑药物组合物及其制备方法 |
| CN112656767A (zh) * | 2021-01-22 | 2021-04-16 | 烟台东诚药业集团股份有限公司 | 一种依诺肝素钠注射制剂及其制备方法 |
| EP4043008A1 (en) | 2021-02-15 | 2022-08-17 | Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. | Method for the preparation of a pharmaceutical composition comprising aripiprazole |
| CN118201600A (zh) * | 2021-11-10 | 2024-06-14 | 广东东阳光药业股份有限公司 | 一种喹啉类药物的组合物 |
| JP2023151957A (ja) * | 2022-04-01 | 2023-10-16 | 理研ビタミン株式会社 | 薬物含有粒子の製造方法 |
| JP2024016759A (ja) * | 2022-07-26 | 2024-02-07 | ニプロ株式会社 | アリピプラゾール懸濁液の製造方法 |
| GR1010656B (el) * | 2023-03-23 | 2024-03-21 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν ατυπο αντιψυχωσικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5006528A (en) | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| GB9105705D0 (en) | 1991-03-18 | 1991-05-01 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| CN1074923C (zh) | 1993-11-19 | 2001-11-21 | 詹森药业有限公司 | 微囊密封的3-哌啶基取代的1,2-苯并异唑类和1,2-苯并异噻唑类 |
| GB9718986D0 (en) | 1997-09-09 | 1997-11-12 | Danbiosyst Uk | Controlled release microsphere delivery system |
| US7521068B2 (en) * | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
| MY129350A (en) | 2001-04-25 | 2007-03-30 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazole oral solution |
| AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
| US20050019607A1 (en) * | 2003-06-30 | 2005-01-27 | Franky So | OLED device with mixed emissive layer |
| US20050032811A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Josiah Brown | Methods for administering aripiprazole |
| TWI371274B (en) * | 2003-10-23 | 2012-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Process for making sterile aripiprazole of desired mean particle size |
| UA82561C2 (uk) | 2003-10-23 | 2008-04-25 | Оцука Фармасьютикалз Ко., Лтд. | Стерильна ін'єкційна композиція арипіпразолу з контрольованим вивільненням, спосіб її виготовлення та спосіб лікування шизофренії |
| EP1732107A4 (en) | 2004-03-30 | 2009-05-13 | Fujitsu Microelectronics Ltd | METHOD FOR CORRECTING ELECTRON BEAM EXPOSURE DATA |
| US7731873B2 (en) | 2005-08-09 | 2010-06-08 | Coopervision International Holding Company, Lp | Contact lens mold assemblies and systems and methods of producing same |
| CA2622758A1 (en) * | 2005-09-15 | 2007-03-29 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate aripiprazole formulations |
| SI2170279T1 (en) * | 2007-07-31 | 2018-04-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Methods for producing aripiprazole suspension and freeze-dried formulation |
-
2012
- 2012-06-03 JO JOP/2012/0141A patent/JO3410B1/ar active
- 2012-06-06 TW TW101120275A patent/TWI519320B/zh active
- 2012-06-06 AR ARP120101990A patent/AR086682A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-06-07 CN CN201610937357.1A patent/CN106389357A/zh active Pending
- 2012-06-07 JP JP2013554727A patent/JP6012637B2/ja active Active
- 2012-06-07 CN CN201280027909.5A patent/CN103596557A/zh active Pending
- 2012-06-07 SG SG2013085568A patent/SG195046A1/en unknown
- 2012-06-07 EP EP12731189.2A patent/EP2717859B1/en active Active
- 2012-06-07 BR BR112013031459-1A patent/BR112013031459B1/pt active IP Right Grant
- 2012-06-07 ES ES12731189.2T patent/ES2599479T3/es active Active
- 2012-06-07 AU AU2012267810A patent/AU2012267810B2/en active Active
- 2012-06-07 EA EA201391818A patent/EA023951B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-06-07 CA CA2837693A patent/CA2837693C/en active Active
- 2012-06-07 PH PH1/2013/502377A patent/PH12013502377A1/en unknown
- 2012-06-07 LT LTEP12731189.2T patent/LT2717859T/lt unknown
- 2012-06-07 CN CN201810450421.2A patent/CN108379231A/zh active Pending
- 2012-06-07 DK DK12731189.2T patent/DK2717859T3/en active
- 2012-06-07 MY MYPI2013702194A patent/MY166052A/en unknown
- 2012-06-07 US US14/124,459 patent/US11154507B2/en active Active
- 2012-06-07 HR HRP20161357TT patent/HRP20161357T1/hr unknown
- 2012-06-07 SI SI201230741A patent/SI2717859T1/sl unknown
- 2012-06-07 WO PCT/JP2012/065180 patent/WO2012169662A1/en not_active Ceased
- 2012-06-07 KR KR1020147000021A patent/KR102014124B1/ko active Active
- 2012-06-07 PT PT127311892T patent/PT2717859T/pt unknown
- 2012-06-07 MX MX2013014186A patent/MX354473B/es active IP Right Grant
- 2012-06-07 PL PL12731189T patent/PL2717859T3/pl unknown
- 2012-06-07 HU HUE12731189A patent/HUE031723T2/hu unknown
- 2012-07-06 UA UAA201315553A patent/UA112186C2/uk unknown
-
2013
- 2013-11-17 IL IL229467A patent/IL229467A/en active IP Right Grant
- 2013-11-19 ZA ZA2013/08868A patent/ZA201308868B/en unknown
- 2013-12-30 CO CO13302836A patent/CO6842019A2/es unknown
-
2016
- 2016-11-03 CY CY20161101125T patent/CY1118561T1/el unknown
-
2021
- 2021-09-24 US US17/448,862 patent/US20220008341A1/en not_active Abandoned
- 2021-11-29 AR ARP210103281A patent/AR124163A2/es unknown
-
2023
- 2023-10-09 US US18/483,098 patent/US20240041774A1/en not_active Abandoned
-
2024
- 2024-11-15 US US18/948,974 patent/US20250064745A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA112186C2 (uk) | Ліофілізований склад арипіпразолу | |
| CA2349203C (en) | Dispersible phospholipid stabilized microparticles | |
| Malamatari et al. | Preparation of respirable nanoparticle agglomerates of the low melting and ductile drug ibuprofen: Impact of formulation parameters | |
| KR101461769B1 (ko) | 카르보스티릴 유도체, 및 실리콘 오일 및/또는 실리콘 오일 유도체를 함유하는 현탁액 및 케이크 조성물 | |
| Umerska et al. | Carbohydrate-based Trojan microparticles as carriers for pulmonary delivery of lipid nanocapsules using dry powder inhalation | |
| BR112020022363A2 (pt) | novo tratamento de doenças pulmonares intersticiais | |
| BR112020024590A2 (pt) | Formulações de tegavivint e compostos relacionados | |
| JP2012214525A (ja) | ポリ乳酸微粒子含有凍結乾燥組成物の製造方法 | |
| Malamatari | Engineering nanoparticle agglomerates as dry powders for pulmonary drug delivery | |
| NZ618111B2 (en) | Freeze-dried aripiprazole formulation | |
| HK1191245B (en) | Freeze-dried aripiprazole formulation | |
| WO2011016435A1 (ja) | ポリ乳酸粒子含有凍結乾燥組成物の製造方法 | |
| WO2021090018A1 (en) | New compositions |