ES2599479T3

ES2599479T3 - Formulación de aripiprazol liofilizada

Info

Publication number: ES2599479T3
Application number: ES12731189.2T
Authority: ES
Inventors: Shogo Hiraoka
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-06-07
Filing date: 2012-06-07
Publication date: 2017-02-01
Anticipated expiration: 2032-06-07
Also published as: PH12013502377A1; CY1118561T1; LT2717859T; SG195046A1; PL2717859T3; JP6012637B2; NZ618111A; PT2717859T; US20140112993A1; HUE031723T2; DK2717859T3; JO3410B1; IL229467A0; US11154507B2; EA023951B1; TW201302246A; EA201391818A1; US20250064745A1; AR086682A1; ZA201308868B

Abstract

Una formulación de aripiprazol liofilizada obtenida por un proceso que comprende las etapas de congelar por pulverización una suspensión de aripiprazol que contiene (I) aripiprazol, (II) un vehículo para el aripiprazol, y (III) agua para inyección; y secar las partículas congeladas por pulverización.

Description

DESCRIPCION

Formulacion de aripiprazol liofilizada Campo tecnico

La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud provisional de EE.UU. N.° de serie 61/494.088 presentada el 7 5 de junio 2011, titulada "FREEZE-DRIED FORMULATION".

La presente invencion se refiere a una formulacion liofilizada que contiene aripiprazol.

Tecnica anterior

Antecedentes de la invencion

La patente de EE.UU. N.° 5.006.528 (Oshiro et al.) desvela 7-[(4-fenilpiperazino)-butoxi]carboestirilos, que incluyen 10 aripiprazol, como antagonistas de los neurotransmisores dopaminergicos. El aripiprazol es un agente antipsicotico affpico util en el tratamiento de la esquizofrenia y tiene la siguiente estructura.

imagen1

El aripiprazol es poco soluble en agua (< 1 pg/ml a temperature ambiente).

Una formulacion inyectable esteril de aripiprazol de accion prolongada tiene merito como forma de dosificacion de 15 farmaco porque aumenta el cumplimiento de los pacientes y asf reduce la tasa de recafda en el tratamiento de la esquizofrenia.

Ejemplos de medicamentos de accion prolongada conocidos para el tratamiento de la esquizofrenia incluyen decanoato de haloperidol y decanoato de flufenazina, ambos de los cuales tienen un compuesto de ester de baja solubilidad en agua disuelto en aceite de sesamo. Tambien se conocen microcapsulas que contienen risperidona 20 (documento WO95/13814) y olanzapina (documento WO99/12549).

Lista de referencias

Bibliograffa de patentes

PTL 1: Patente de EE.UU. N.° 5.006.528

PTL 2: WO2005/041937

25 PTL 3: WO1995/13814

PTL 4: WO1999/12549

PTL 5: WO2003/26659

Bibliograffa no de patentes

NPL 1: Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 92, N.° 2, 319-332 (2003)

30 El documento WO 2009/017250 describe un metodo de produccion de una suspension de aripiprazol, en el que el aripiprazol tiene un tamano de parffcula medio de 1 a 10 pm, comprendiendo el metodo las etapas de: (a) combinar aripiprazol a granel y un vehffculo para formar una suspension primaria; (b) someter la suspension primaria a una primera pulverizacion usando, por ejemplo, una maquina de pulverizacion de alto cizallamiento, una maquina de dispersion que aplica fuerza de cizallamiento a un material que va a procesarse, un molino coloidal, una maquina de 35 dispersion ultrasonica, o una maquina de dispersion de emulsionante tipo chorro a alta presion para formar una suspension secundaria; y (c) someter la suspension secundaria a una segunda pulverizacion usando, por ejemplo, una maquina de dispersion de emulsionante tipo chorro a alta presion para formar una suspension final esteril. Tambien se describe un metodo de produccion de una formulacion liofilizada a partir de la suspension de aripiprazol.

El documento WO 2005/041970 se refiere a un proceso de preparacion de aripiprazol esteril que tiene un tamano de 40 parffcula promedio inferior a 100 micrometres, pero preferentemente superior a 25 micrometres, empleando un

procedimiento de cristalizacion de chorro incidente. El aripiprazol a granel resultante de tamano de parffcula deseado puede usarse para formar una formulacion de aripiprazol liofilizada esteril, que tras la constitucion con agua e

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inyeccion intramuscular libera el aripiprazol durante un periodo de al menos aproximadamente una semana y hasta aproximadamente ocho semanas.

T. L. Rogers et al. (Pharmaceutical Research, Marzo de 2003, Volumen 20, Edicion 3, pp 485-493) describen la mejora de la disolucion acuosa del farmaco poco soluble en agua danazol por congelacion por pulverizacion en lfquido (SFL) y liofilizacion atmosferica (ATMFD).

J. Hu et al. (Pharmaceutical Research, Septiembre de 2002, Volumen 19, Edicion 9, pp 1278-1284) investigan las tecnicas de congelacion por pulverizacion en lfquido (SFL) con el fin de potenciar las tasas de disolucion de principios activos poco solubles en agua (APIs) tales como danazol o carbamazepina.

Sumario de invencion

Problema tecnico

Los presentes inventores intentaron desarrollar una jeringa precargada (una jeringa precargada para inyeccion que va a prepararse inmediatamente antes de uso) que contiene una formulacion de aripiprazol liofilizada y agua para inyeccion, que se mezclan juntos inmediatamente antes de uso para reconstituir una suspension lista para uso.

Para producir una jeringa precargada tal, una formulacion de aripiprazol liofilizada debe envasarse en una jeringa. Por comodidad de tal envasado, preferentemente se usa una formulacion en polvo de aripiprazol liofilizada. En particular, para pesar eficazmente la cantidad de preparacion farmaceutica que va a envasarse, preferentemente se usa un polvo.

Para envasar un polvo en una jeringa, generalmente se usan metodos usando el propio polvo a granel o un polvo secado por pulverizacion. Sin embargo, cuando estos metodos se usan, el aripiprazol o las partfculas que contienen aripiprazol presentan mala dispersabilidad, y la formacion de una suspension homogenea en una jeringa era imposible. Por consiguiente, se hizo un intento por envasar en una jeringa un polvo obtenido triturando la formulacion de aripiprazol liofilizada en forma de torta desvelada en el documento WO2005/041937. Sin embargo, la formulacion en polvo de aripiprazol liofilizada resultante presento mala dispersabilidad tras la reconstitucion con agua; por tanto, la formacion de una suspension homogenea no fue facil. Este resultado fue inesperado, debido a que la formulacion de aripiprazol liofilizada en forma de torta se reconstituye facilmente en una suspension homogenea anadiendo agua a la misma (El resultado anterior fue encontrado por los presentes inventores y previamente era desconocido. El detalle se describira mas adelante como ejemplo comparativo.)

El termino "dispersabilidad", como se usa en el presente documento, se refiere al nivel de dispersion de la formulacion en polvo en agua cuando el agua se anade a la formulacion en polvo envasada. Por consiguiente, la expresion "presentan mala dispersabilidad" o "mala dispersion", como se usa en el presente documento, se refiere a la propiedad tal que cuando el agua se anade a la formulacion en polvo envasada, el agua penetra poco en el polvo, y la formulacion en polvo no se dispersa facilmente en agua. Cuando se dispersa en agua, la formulacion en polvo obtenida triturando la formulacion de aripiprazol liofilizada en forma de torta tuvo problemas tales como la formacion de grumos y una porcion que quedaba en un estado de polvo debido a la no penetracion de agua.

Por tanto, hubo una necesidad de desarrollar una formulacion en polvo de aripiprazol liofilizada que presentara buena dispersabilidad y fuera facilmente dispersada dentro de una suspension homogenea tras la reconstitucion con agua.

Solucion al problema

La invencion de la presente solicitud, por ejemplo, incluye los puntos enumerados a continuacion. En lo sucesivo, "% en peso/peso" representa "% (peso/peso)", y "% en peso/volumen" representa "% (peso/volumen)".

Punto 1. Una formulacion liofilizada obtenida por un proceso que comprende las etapas de

congelar por pulverizacion una suspension de aripiprazol que contiene

(I) aripiprazol,

(II) un vehfculo para el aripiprazol, y

(III) agua para inyeccion

para formar partfculas congeladas por pulverizacion; y

secar las partfculas congeladas por pulverizacion para obtener partfculas liofilizadas por pulverizacion.

Punto 2. La formulacion liofilizada segun el Punto 1, que consiste esencialmente en partfculas (partfculas liofilizadas por pulverizacion) con un tamano de partfcula de sustancialmente 30 pm o mas (preferentemente 50 pm o mas, mas preferentemente 70 pm o mas, e incluso mas preferentemente 75 pm o mas).

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Punto 3. La formulacion liofilizada segun uno cualquiera de los Puntos 1 o 2, que comprende aripiprazol en una cantidad del 50 % en peso/peso o mas (preferentemente 60 % en peso/peso o mas, y mas preferentemente 70 % en peso/peso o mas).

Punto 4. La formulacion liofilizada segun uno cualquiera de los Puntos 1 a 3, que tiene una densidad aparente de 0,05 a 0,5 g/ml (preferentemente 0,08 a 0,4 g/ml, y mas preferentemente 0,1 a 0,3 g/ml).

Punto 5. La formulacion liofilizada segun uno cualquiera de los Puntos 1 a 4, en la que el aripiprazol tiene un tamano de partfcula medio de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrometros.

Punto 6. La formulacion liofilizada segun el Punto 5, en la que el aripiprazol tiene un tamano de partfcula medio de aproximadamente 2,5 micrometros.

Punto 7a. La formulacion liofilizada segun uno cualquiera del Punto 1 a 6, que comprende al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en agentes de suspension, agentes de carga y tampones.

Punto 7b. La formulacion liofilizada segun uno cualquiera del Punto 1 a 7a, en la que la suspension de aripiprazol contiene como vehfculo al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en agentes de suspension, agentes de carga y tampones.

Punto 8a. La formulacion liofilizada segun uno cualquiera de los Puntos 1 a 7b, que comprende (II-a) uno o mas agentes de suspension,

(II-b) uno o mas agentes de carga, y (Il-c) uno o mas tampones.

Punto 8b. La formulacion liofilizada segun uno cualquiera de los Puntos 1 a 8a, en la que la suspension de aripiprazol contiene como vehuculo,

(II-a) uno o mas agentes de suspension,

(II-b) uno o mas agentes de carga, y

(Il-c) uno o mas tampones.

Punto 9a. La formulacion liofilizada segun uno cualquiera de los Puntos 1 a 8b, que comprende (II-a) carboximetilcelulosa o una sal de la misma,

(II-b) manitol, y (II-c) fosfato de sodio.

Punto 9b. La formulacion liofilizada segun uno cualquiera de los Puntos 1 a 9a, en la que la suspension de aripiprazol contiene como vehuculo.

(II-a) carboximetilcelulosa o una sal de la misma,

(II-b) manitol, y

(II-c) fosfato de sodio.

Punto 10a. La formulacion liofilizada segun uno cualquiera de los Puntos 1 a 9b, que comprende ademas (IV) un agente de ajuste del pH.

Punto 10b. La formulacion liofilizada segun uno cualquiera de los Puntos 1 a 10a, en la que la suspension de aripiprazol comprende ademas (IV) un agente de ajuste del pH.

Punto 11. La formulacion liofilizada segun el Punto 10a o 10b, en la que el agente de ajuste del pH es hidroxido sodico.

Punto 12. La formulacion liofilizada segun uno cualquiera de los Puntos 1 a 11, que comprende

(I) aripiprazol,

(II-a) carboximetilcelulosa o una sal de sodio de la misma,

(II-b) manitol,

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(II-c) fosfato de sodio (para ajustar el pH a aproximadamente 7), y opcionalmente

(IV) hidroxido sodico (para ajustar el pH a aproximadamente 7).

Punto 13. La formulacion liofilizada segun uno cualquiera de los Puntos 1 a 12, en la que el aripiprazol esta en forma de un monohidrato.

Punto 14a. Un proceso de produccion de una formulacion de aripiprazol liofilizada que comprende las etapas de

(e'-1) congelar por pulverizacion una suspension de aripiprazol que tiene un tamano de partfcula medio en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrometros para obtener partfculas congeladas por pulverizacion; y

(e'-2) secar las partfculas congeladas por pulverizacion para obtener partfculas liofilizadas por pulverizacion.

Punto 14b. Un proceso de produccion de una formulacion de aripiprazol liofilizada que comprende las etapas de

(d') reducir el tamano de partfcula medio del aripiprazol en una suspension primaria formada mezclando aripiprazol, un vehuculo para el aripiprazol, y agua al intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrometros para formar una suspension final;

(e'-1) congelar por pulverizacion la suspension de aripiprazol que tiene un tamano de partfcula medio de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrometros para obtener partfculas congeladas por pulverizacion; y

Punto 14c. Un proceso de produccion de una formulacion de aripiprazol liofilizada que comprende las etapas de

(c') mezclar aripiprazol, un vehfculo esteril para el aripiprazol, y agua para formar una suspension primaria;

(d') reducir el tamano de partfcula medio del aripiprazol en la suspension primaria al intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrometros para formar una suspension final;

(e'-1) congelar por pulverizacion la suspension de aripiprazol que tiene un tamano de partfcula medio en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrometros para obtener partfculas congeladas por pulverizacion; y

Los procesos de produccion de una formulacion de aripiprazol liofilizada segun los Puntos 14a a 14c se prefieren como metodos de produccion de la formulacion liofilizada de uno cualquiera de los Puntos 1 a 13.

Punto 15. El proceso de produccion de una formulacion de aripiprazol liofilizada segun uno cualquiera de los Puntos 1 a 13 que comprende las etapas de

(a) preparar aripiprazol a granel esteril que tiene una distribucion del tamano de partfcula deseada;

(b) preparar un vehfculo esteril para el aripiprazol a granel esteril;

(c) mezclar el aripiprazol y el vehfculo para formar una suspension primaria esteril que contiene el aripiprazol;

(d) reducir el tamano de partfcula medio del aripiprazol en la suspension primaria esteril al intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrometros para formar una suspension final esteril; y

(e) pulverizar para congelar la suspension final, y secar.

Punto 16. El proceso segun uno cualquiera de los Puntos 14a a 15, en el que la reduccion del tamano de partfcula medio del aripiprazol en la suspension (primaria esteril) se lleva a cabo por molienda en humedo.

Punto 17. El proceso segun uno cualquiera de los Puntos 14a a 16, en el que la pulverizacion en la etapa (e) o (e'-1) es tanto pulverizacion a una baja temperatura para congelar o pulverizacion a presion reducida para congelar.

Punto 18. El proceso segun uno cualquiera de los Puntos 14a a 17, que comprende ademas seleccionar partfculas (partfculas liofilizadas por pulverizacion) con un tamano de partfcula de 30 pm o mas (preferentemente 50 pm o mas, mas preferentemente 70 pm o mas, e incluso mas preferentemente 75 pm o mas).

Punto 19. La formulacion liofilizada segun uno cualquiera de los Puntos 1 a 13 que presenta buena dispersabilidad y forma una suspension homogenea de aripiprazol tras la reconstitucion con agua.

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Punto 20. La formulacion liofilizada segun uno cualquiera del Punto 1 a 13 y 19, que comprende partfculas con un tamano de partfcula inferior a 75 pm en una cantidad del 15 % en peso/peso o menos.

Punto 21. Una suspension de aripiprazol homogenea reconstituida a partir de la formulacion liofilizada de uno cualquiera de los Puntos 1 a 13, 19 y 20 anadiendo agua a la misma.

Punto 22. Una formulacion de aripiprazol, que comprende aripiprazol y un vehuculo para el aripiprazol y que esta en forma de un polvo (preferentemente que tiene un tamano de partfcula de 1 mm o menos), siendo las partfculas del polvo esfericas y porosas.

Punto 23. La formulacion de aripiprazol segun el Punto 22 que comprende partfculas liofilizadas (preferentemente partfculas liofilizadas por pulverizacion) que tienen un tamano de partfcula de sustancialmente 30 pm o mas (preferentemente 50 pm o mas, mas preferentemente 70 pm o mas, e incluso mas preferentemente 75 pm o mas).

Punto 24. La formulacion de aripiprazol segun el Punto 22 o 23, que comprende el aripiprazol en una cantidad del 50 % en peso/peso o mas (preferentemente 60 % en peso/peso o mas, e incluso mas preferentemente 70 % en peso/peso o mas).

Punto 25. La formulacion de aripiprazol segun uno cualquiera de los Puntos 22 a 24, que tiene una densidad aparente de 0,05 a 0,5 g/ml, mas preferentemente 0,08 a 0,4 g/ml, e incluso mas preferentemente 0,1 a 0,3 g/ml.

Punto 26. La formulacion de aripiprazol segun uno cualquiera de los Puntos 22 a 25, en la que el aripiprazol tiene un tamano de partfcula medio de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrometros.

Punto 27. La formulacion de aripiprazol segun el Punto 26, en la que el aripiprazol tiene un tamano de partfcula medio de aproximadamente 2,5 micrometros.

Punto 28. La formulacion de aripiprazol segun uno cualquiera de los Puntos 22 a 27, que comprende partfculas con un tamano de partfcula de 75 pm o menos en una cantidad de 15 % en peso/peso o menos.

Punto 29. La formulacion de aripiprazol segun uno cualquiera de los Puntos 22 a 28, que es una formulacion liofilizada.

Punto 30. La formulacion de aripiprazol segun el Punto 29, que es una formulacion liofilizada por pulverizacion.

Breve descripcion de los dibujos

[Fig. 1] La Fig. 1 muestra el aspecto (foto a la izquierda) y la condicion superficial (foto a la derecha) de partfculas liofilizadas por pulverizacion obtenidas liofilizando por pulverizacion una suspension al 10% y recogidas entre tamices de 75 pm y 250 pm. La barra blanca abajo a la derecha de la foto a la izquierda indica 1 mm, y la barra blanca abajo a la izquierda de la foto a la derecha indica 20 pm.

[Fig. 2] La Fig. 2 muestra el aspecto (foto a la izquierda) y la condicion superficial (foto a la derecha) de

partfculas liofilizadas por pulverizacion obtenidas liofilizando por pulverizacion una suspension al 10% y recogidas entre tamices de 250 pm y 500 pm. La barra blanca abajo a la derecha de la foto a la izquierda indica

1 mm, y la barra blanca abajo a la derecha de la foto a la derecha indica 20 pm.

[Fig. 3] La Fig. 3 muestra el aspecto (foto a la izquierda) y la condicion superficial (foto a la derecha) de partfculas liofilizadas por pulverizacion obtenidas liofilizando por pulverizacion una suspension al 10% y recogidas entre tamices de 500 pm y 1000 pm. La barra blanca abajo a la derecha de la foto a la izquierda indica 1 mm, y la barra blanca abajo a la derecha de la foto a la derecha indica 20 pm.

[Fig. 4] La Fig. 4 muestra el aspecto (foto a la izquierda) y la condicion superficial (foto a la derecha) de

partfculas liofilizadas por pulverizacion obtenidas liofilizando por pulverizacion una suspension al 20 % y recogidas entre tamices de 75 pm y 250 pm. La barra blanca abajo a la derecha de la foto a la izquierda indica 1 mm, y la barra blanca abajo a la derecha de la foto a la derecha indica 20 pm.

[Fig. 5] La Fig. 5 muestra el aspecto (foto a la izquierda) y la condicion superficial (foto a la derecha) de partfculas liofilizadas por pulverizacion obtenidas liofilizando por pulverizacion una suspension al 20 % y recogidas entre tamices de 250 pm y 500 pm. La barra blanca abajo a la derecha de la foto a la izquierda indica

[Fig. 6] La Fig. 6 muestra el aspecto (foto a la izquierda) y la condicion superficial (foto a la derecha) de partfculas liofilizadas por pulverizacion obtenidas liofilizando por pulverizacion una suspension al 20 % y recogidas entre tamices de 500 pm y 1000 pm. La barra blanca abajo a la derecha de la foto a la izquierda indica 1 mm, y la barra blanca abajo a la derecha de la foto a la derecha indica 20 pm.

[Fig. 7] La Fig. 7 muestra el aspecto (foto a la izquierda) y la condicion superficial (foto a la derecha) de

partfculas liofilizadas por pulverizacion obtenidas liofilizando por pulverizacion una suspension al 30 % y

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recogidas entre tamices de 75 pm y 250 pm. La barra blanca abajo a la derecha de la foto a la izquierda indica 1 mm, y la barra blanca abajo a la izquierda de la foto a la derecha indica 20 pm.

[Fig. 8] La Fig. 8 muestra el aspecto (foto a la izquierda) y la condicion superficial (foto a la derecha) de partfculas liofilizadas por pulverizacion obtenidas liofilizando por pulverizacion una suspension al 30 % y recogidas entre tamices de 250 pm y 500 pm. La barra blanca abajo a la derecha de la foto a la izquierda indica 1 mm, y la barra blanca abajo a la derecha de la foto a la derecha indica 20 pm.

[Fig. 9] La Fig. 9 muestra el aspecto (foto a la izquierda) y la condicion superficial (foto a la derecha) de partfculas liofilizadas por pulverizacion obtenidas liofilizando por pulverizacion una suspension al 30 % y recogidas entre tamices de 500 pm y 1000 pm. La barra blanca abajo a la derecha de la foto a la izquierda

indica 1 mm, y la barra blanca abajo a la derecha de la foto a la derecha indica 20 pm.

[Fig. 10] La Fig. 10 muestra el aspecto (foto a la izquierda) y la condicion superficial (foto a la derecha) de partfculas liofilizadas por pulverizacion obtenidas liofilizando por pulverizacion una suspension al 10% y recogidas entre tamices de 75 pm y 250 pm. La barra blanca abajo a la derecha de la foto a la izquierda indica 50 pm, y la barra blanca abajo a la izquierda de la foto a la derecha indica 4 pm.

[Fig. 11] La Fig. 11 muestra el aspecto (foto a la izquierda) y la condicion superficial (foto a la derecha) de partfculas liofilizadas por pulverizacion que se obtuvieron liofilizando por pulverizacion una suspension al 10 % y que se pasaron a traves de un tamiz de 75 pm. La barra blanca abajo a la derecha de la foto a la izquierda

indica 50 pm, y la barra blanca abajo a la izquierda de la foto a la derecha indica 4 pm.

[Fig. 12] La Fig. 12 muestra el aspecto (foto a la izquierda) y la condicion superficial (foto a la derecha) del polvo obtenido triturando un producto liofilizado en un vial ("producto liofilizado en vial") y recogido entre tamices de 75 pm y 250 pm. La barra blanca abajo a la derecha de la foto a la izquierda indica 50 pm, y la barra blanca abajo a la izquierda de la foto a la derecha indica 4 pm.

[Fig. 13] La Fig. 13 muestra el aspecto (foto a la izquierda) y la condicion superficial (foto a la derecha) del polvo que se obtuvo triturando un producto liofilizado en vial y que se paso a traves de un tamiz de 75 pm. La barra blanca abajo a la derecha de la foto a la izquierda indica 50 pm, y la barra blanca abajo a la izquierda de la foto a la derecha indica 4 pm.

[Fig. 14] La Fig. 14 muestra el aspecto de una suspension obtenida dispersando un producto liofilizado en vial sin triturar (en forma de torta) en agua.

[Fig. 15] La Fig. 15 muestra el aspecto de una suspension obtenida tamizando un producto liofilizado por pulverizacion para recoger un polvo obtenido entre tamices de 75 pm y 250 pm y dispensando el polvo en agua.

[Fig. 16] La Fig. 16 muestra el aspecto de una suspension obtenida tamizando un producto liofilizado por pulverizacion para recoger un polvo que se paso a traves de un tamiz de 75 pm y dispensando el polvo en agua.

[Fig. 17] La Fig. 17 muestra el aspecto de una suspension obtenida triturando un producto liofilizado en vial en un vial, tamizando el polvo para recoger un polvo que se paso a traves de un tamiz de 75 pm, y dispensando el polvo en agua.

[Fig. 18] La Fig. 18 muestra el aspecto de una suspension obtenida triturando un producto liofilizado en vial en el vial, tamizando el polvo para recoger un polvo obtenido entre tamices de 75 pm y 250 pm, y dispensando el polvo en agua.

Descripcion de las realizaciones

La presente invencion se describe a continuacion en mas detalle. Naturalmente, "micrometro" indica la misma longitud que "pm".

La presente invencion proporciona la siguiente preparacion farmaceutica:

una formulacion de aripiprazol liofilizada obtenida por un proceso que comprende las etapas de pulverizar para congelar una suspension de aripiprazol que contiene

(I) aripiprazol,

(II) un vehfculo para el aripiprazol, y

(III) agua para inyeccion; y secar.

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Esta formulacion liofilizada se obtiene produciendo una suspension de aripiprazol que contiene los componentes (I) a (III) y entonces sometiendo la suspension a liofilizacion por pulverizacion. La "suspension de aripiprazol" es una suspension homogenea. La "suspension de aripiprazol final" obtenida por el proceso de produccion descrito mas adelante es particularmente preferible.

Esta formulacion liofilizada esta en forma de un polvo, y presenta buena dispersabilidad en agua. Por consiguiente, la formulacion liofilizada puede ser facilmente reconstituida en una suspension homogenea anadiendo agua. La suspension obtenida tiene las mismas propiedades que la suspension antes ser sometida a liofilizacion por pulverizacion. En particular, cuando la cantidad de agua anadida para reconstitucion es la misma que la cantidad de agua perdida durante la liofilizacion, la suspension obtenida tiene la misma constitucion y propiedades que la suspension antes ser sometida a la liofilizacion por pulverizacion.

Mas espedficamente, la formulacion liofilizada tras la reconstitucion con agua pueden formar una suspension inyectable que puede liberar aripiprazol en una cantidad terapeutica durante un periodo de al menos 1 semana, preferentemente 2, 3 o 4 semanas, y hasta 6 semanas o mas, cuando se inyecta (preferentemente por via intramuscular). La suspension inyectable puede liberar aripiprazol en una cantidad terapeutica durante al menos 1 semana, preferentemente al menos 2 semanas, mas preferentemente al menos 3 semanas, e incluso mas preferentemente al menos 4 semanas.

Esta formulacion liofilizada esta en forma de un polvo. Este polvo consiste esencialmente en partfculas que comprenden (I) aripiprazol y (II) un vehnculo para el aripiprazol. Debido a que la formulacion liofilizada de la presente invencion se obtiene liofilizando por pulverizacion la suspension, las partfculas obtenidas tienen normalmente un tamano de partfcula de 1 mm o menos. En la presente memoria descriptiva, las partfculas se denominan algunas veces "partfculas liofilizadas por pulverizacion".

Aunque el motivo no esta claro, dichas partfculas liofilizadas por pulverizacion con un tamano de partfcula excesivamente pequeno tienden inesperadamente a presentar mala dispersabilidad, cuando se anade agua a las mismas para la reconstitucion. La formulacion en polvo obtenida liofilizando por pulverizacion normalmente no contiene partfculas con pequenos tamanos de partfcula en una cantidad tal como para producir mala dispersabilidad, y por tanto, el eliminar las partfculas con pequenos tamanos de partfcula no es particularmente requerido, pero es preferible.

Es decir, la formulacion liofilizada consiste preferentemente en partfculas con un tamano de partfcula mayor de un valor espedfico. Mas espedficamente, la formulacion liofilizada consiste preferentemente en partfculas con un tamano de partfcula de sustancialmente 30 pm o mas, mas preferentemente un tamano de partfcula de sustancialmente 50 pm o mas, incluso mas preferentemente un tamano de partfcula de sustancialmente 70 pm o mas, y particularmente preferentemente un tamano de partfcula de 75 pm o mas. Una formulacion liofilizada tal puede obtenerse, por ejemplo, tamizando la formulacion liofilizada por pulverizacion usando un tamiz que tiene un tamano de abertura espedfico. Mas espedficamente, por ejemplo, la formulacion liofilizada obtenida liofilizando por pulverizacion la suspension se tamiza usando un tamiz que tiene un tamano de abertura de 30 pm, y el polvo que quedo sobre el tamiz se recogio para obtener una formulacion liofilizada con un tamano de partfcula de "sustancialmente 30 pm o mas". La expresion "sustancialmente 30 pm o mas" significa "obtenido mediante un procedimiento para seleccionar partfculas de 30 pm o mas (por ejemplo, tamizando) y no significa que no contenga partfculas con un tamano de partfcula inferior a 30 pm.

Ademas, aunque no es una "formulacion liofilizada que consiste en partfculas con tamanos de partfcula mayores de un valor espedfico", puede usarse preferentemente cualquier formulacion liofilizada que no contenga partfculas con pequenos tamanos de partfcula en una cantidad tal como para producir mala dispersabilidad. Como se ha descrito anteriormente, debido a que la formulacion en polvo obtenida liofilizando por pulverizacion normalmente no contiene partfculas con pequenos tamanos de partfcula en una cantidad tal como para producir mala dispersabilidad, es preferible una formulacion liofilizada por pulverizacion tal. Ejemplos espedficos de tales formulaciones incluyen una formulacion liofilizada que comprende partfculas con un tamano de partfcula inferior a 75 pm en una cantidad de preferentemente el 15 % en peso/peso o menos, mas preferentemente el 10 % en peso/peso o menos, e incluso mas preferentemente el 8 % en peso/peso o menos. La proporcion de las partfculas en la formulacion puede determinarse tamizando usando un tamiz que tiene un tamano de abertura de 75 pm, recogiendo una porcion del polvo que pasa a traves del tamiz, midiendo el peso de la porcion recogida, y calculando la proporcion de la porcion, basandose en el peso total de la formulacion liofilizada.

El tamano de partfcula de las partfculas liofilizadas por pulverizacion depende de la finura de la niebla (tamano de las gotitas de niebla) durante la pulverizacion, y asf puede ajustarse adecuadamente ajustando la presion para pulverizar, orificio de la boquilla de pulverizacion, etc., en el momento de pulverizar. Ademas, debido a que las partfculas se producen por liofilizacion por pulverizacion, las partfculas pueden ser aproximadamente esfericas.

La formulacion liofilizada (las partfculas liofilizadas por pulverizacion) de la presente invencion contiene preferentemente aripiprazol en una cantidad del 50 % en peso/peso o mas, mas preferentemente 60 % en peso/peso o mas, e incluso mas preferentemente 70 % en peso/peso o mas.

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La densidad aparente de la formulacion liofilizada de la presente invencion (es decir, las pardculas liofilizadas por pulverizacion) es preferentemente 0,05 a 0,5 g/ml, mas preferentemente 0,08 a 0,4 g/ml, e incluso mas preferentemente 0,1 a 0,3 g/ml. La densidad aparente en el presente documento se refiere a un valor obtenido vertiendo la formulacion liofilizada (polvo) en una probeta graduada y midiendo el volumen y peso de la formulacion, y dividiendo el peso entre el volumen.

El vehnculo puede incluir uno o mas agentes de suspension, uno o mas agentes de carga, y uno o mas tampones. Mas espedficamente, el vehnculo es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en agentes de suspension, agentes de carga y tampones.

El agente de suspension esta presente en una cantidad de aproximadamente el 0,2 a aproximadamente el 10 % en peso/volumen, y preferentemente aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 5 % en peso/volumen, basado en la formulacion inyectable esteril. La "formulacion inyectable esteril", como se usa en el presente documento, se refiere a una suspension de aripiprazol homogenea esteril que contiene los componentes (I) a (III) anteriores (incluyendo la suspension antes de la liofilizacion por pulverizacion y la suspension obtenida reconstituyendo la formulacion liofilizada con agua). Ejemplos de agentes de suspension adecuados para su uso incluyen, pero no se limitan a, uno, dos, o mas de los siguientes: carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Entre estos, se prefieren carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona.

Otros agentes de suspension adecuados para su uso en el vehfculo para el aripiprazol incluyen diversos polfmeros, oligomeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos (incluyendo tensioactivos no ionicos e ionicos), tales como cloruro de cetilpiridinio, gelatina, casema, lecitina (fosfatida), dextrano, glicerol, goma arabiga, colesterol, tragacanto, acido estearico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoesteanlico, cera emulsionante cetomacrogol, esteres de sorbitano, polioxietilen alquil eteres (por ejemplo, eteres de macrogol tales como cetomacrogol 1000), derivados de aceite de ricino polioxietilenicos, esteres de acidos grasos de sorbitano polioxietilenicos (por ejemplo, los Tweens comercialmente disponibles (marca registrada), tales como Tween 20 (marca registrada) y Tween 80 (marca registrada) (ICI Specialty Chemicals); polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowaxs 3350 (marca registrada) y 1450 (marca registrada); y Carbopol 934 (Union Carbide)), bromuro de dodeciltrimetilamonio, poli(estearatos de oxietileno), dioxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa calcica, hidroxipropilcelulosas (por ejemplo, HPC, HPC-SL y HPC-L), metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, poli(alcohol vimlico) (PVA), polfmero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)- fenol con oxido de etileno y formaldehndo (tambien conocido como Tyloxapol, Superione y Triton), poloxameros (por ejemplo, Pluronics F68 (marca registrada) y F108 (marca registrada), que son copolfmeros de bloque de oxido de etileno y oxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908 (marca registrada), tambien conocidas como Poloxamine 908 (marca registrada), que es un copolfmero de bloque tetrafuncional derivado de la adicion secuencial de oxido de propileno y oxido de etileno a etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); fosfolfpidos cargados tales como dimiristoil fosfatidil glicerol, dioctilsulfosuccinato (DOSS); Tetronic 1508 (marca registrada) (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), dialquilesteres de acido sulfosucdnico de sodio (por ejemplo, Aerosol OT (marca registrada), que es un ester dioctflico de acido sulfosucdnico de sodio (American Cyanamid)); Duponol P (marca registrada), que es un laurilsulfato de sodio (DuPont); Tritons X-200 (marca registrada), que es un alquil aril polieter sulfonato (Rohm and Haas); Crodestas F-110, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), tambien conocido como Olin-10G (marca registrada) o Surfactant 10-G (marca registrada) (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); Crodestas SL-400 (Croda, Inc.); y SA90HCO, que es C-iaH37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N- metilglucamida; n-decil-p-D-glucopiranosido; n-decil-p-D-maltopiranosido; n-dodecil-p-D-glucopiranosido; n-dodecil- p-D-maltosido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-p-D-glucopiranosido; n-heptil-p-D-tioglucosido; n-hexil-p-D- glucopiranosido; nonanoil-N-metilglucamida; n-nonil-p-D-glucopiranosido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-p-D- glucopiranosido; octil-p-D-tioglucopiranosido; y similares.

La mayona de estos agentes de suspension son excipientes farmaceuticos conocidos y se describen en detalle en the Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por American Pharmaceutical Association y The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 1986), incorporado espedficamente por referencia. Los agentes de suspension estan comercialmente disponibles y/o pueden prepararse por tecnicas conocidas en la tecnica. Los agentes de suspension pueden usarse individualmente o en una combinacion de dos o mas.

Cuando el tamano de partfcula medio del aripiprazol en la suspension es aproximadamente 1 micrometro o mas, la carboximetilcelulosa o sales de sodio de la misma son particularmente preferibles.

El agente de carga (tambien llamado "criogenico/lioprotector") puede usarse en una cantidad tal como para hacer la formulacion inyectable esteril aproximadamente isotonica con la sangre en el momento de la administracion. Mas espedficamente, el agente de carga esta presente en una cantidad de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10 % en peso/volumen, preferentemente aproximadamente el 3 a aproximadamente el 8 % en peso/volumen, y mas preferentemente aproximadamente el 4 a aproximadamente el 5 % en peso/volumen, basado en la formulacion inyectable esteril. La "formulacion inyectable esteril", como se usa en el presente documento, se refiere a una

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suspension de aripiprazol homogenea esteril que contiene los componentes (I) a (III) anteriores (incluyendo la suspension antes de la liofilizacion por pulverizacion y la suspension obtenida reconstituyendo la formulacion liofilizada con agua). Ejemplos de agentes de carga adecuados para su uso en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, uno, dos o mas de los siguientes: manitol, sacarosa, maltosa, xilitol, glucosa, almidones, sorbital y similares. Cuando el tamano de partfcula medio del aripiprazol en la suspension es aproximadamente 1 micrometro o mas, se usa preferentemente manitol.

El tampon se usa en una cantidad para ajustar el pH de la suspension acuosa de la formulacion de aripiprazol liofilizada a aproximadamente 6 a aproximadamente 8, y preferentemente aproximadamente 7. Para lograr un pH tal, el tampon, dependiendo del tipo, se usa normalmente en una cantidad de aproximadamente el 0,02 a aproximadamente el 2 % en peso/volumen, preferentemente aproximadamente el 0,03 a aproximadamente el 1 % en peso/volumen, y mas preferentemente aproximadamente el 0,1 % en peso/volumen, basado en el peso total de la formulacion inyectable esteril. La "formulacion inyectable esteril", como se usa en el presente documento, se refiere a una suspension de aripiprazol homogenea esteril que contiene los componentes (I) a (III) anteriores (incluyendo la suspension antes de la liofilizacion por pulverizacion y la suspension obtenida reconstituyendo la formulacion liofilizada con agua). Ejemplos de tampones adecuados para su uso en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, uno, dos, o mas de los siguientes: fosfato de sodio, fosfato de potasio y tampon Tris. Entre estos, el fosfato de sodio es preferible.

La formulacion liofilizada de la invencion puede contener opcionalmente un agente de ajuste del pH, que se usa en una cantidad para ajustar el pH de la suspension antes de la liofilizacion por pulverizacion y la suspension acuosa del aripiprazol liofilizado (suspension obtenida reconstituyendo la formulacion liofilizada con agua) al intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 7,5, y preferentemente aproximadamente 7, y puede ser un acido o base que depende de si el pH de la suspension acuosa del aripiprazol liofilizado necesita ser elevado o reducido para alcanzar el pH neutro deseado de aproximadamente 7. Asf, cuando el pH necesita ser reducido, puede usarse un agente de ajuste del pH acido, tal como acido clorlddrico o acido acetico, preferentemente acido clorlddrico. Cuando el pH necesita ser elevado, se usa un agente de ajuste del pH basico, tal como hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonato calcico, magnesio oxido, o hidroxido de magnesio, preferentemente hidroxido sodico. Tales agentes de ajuste del pH pueden usarse individualmente o en una combinacion de dos o mas.

La formulacion liofilizada de la presente invencion se obtiene congelando por pulverizacion la suspension de aripiprazol que contiene los componentes (I) a (III) anteriores para obtener partfculas de aripiprazol congeladas por pulverizacion, y secando las pardculas congeladas por pulverizacion.

Las pardculas congeladas por pulverizacion contienen los componentes (I) a (III) (sin embargo, el agua para inyeccion (III) esta en forma de hielo). Cuando las pardculas congeladas por pulverizacion se someten adicionalmente a secado, el agua para inyeccion (III) se elimina de las pardculas para obtener pardculas que contienen los componentes (I) y (II) (pardculas liofilizadas por pulverizacion). Las pardculas liofilizadas por pulverizacion son porosas (y tambien puede describirse como que estan en forma de espumas). Esto es supuestamente debido a que cuando las pardculas se secan, solo se pierden las porciones de hielo derivadas del componente (III) en las pardculas congeladas por pulverizacion.

La formulacion liofilizada por pulverizacion esta en forma de pardculas que comprenden los componentes (I) y (II) como se ha descrito anteriormente. La relacion del componente (II) con respecto al componente (I) en las pardculas es la misma que aquella en la suspension liofilizada.

Mas espedficamente, la cantidad del agente de suspension es preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 5 partes en peso por 100 partes en peso de aripiprazol, la cantidad del agente de carga es preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 25 partes en peso por 100 partes en peso de aripiprazol, y la cantidad del tampon es preferentemente aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 partes en peso por 100 partes en peso de aripiprazol.

La porosidad puede ser supuestamente uno de los motivos por los que las pardculas liofilizadas por pulverizacion tienen excelente dispersabilidad en agua. Sin embargo, independientemente del tamano de pardcula de las pardculas liofilizadas por pulverizacion, hay poca diferencia en el tamano de poro de las pardculas, etc., mientras que las pardculas liofilizadas por pulverizacion con un tamano de pardcula excesivamente pequeno tienden a tener mala dispersabilidad en agua, como se ha descrito anteriormente. Por consiguiente, es didcil explicar la dispersabilidad en agua solo desde el punto de vista de la porosidad de las pardculas.

La presente invencion proporciona ademas un proceso de produccion de una formulacion liofilizada que comprende las siguientes etapas:

(a) preparar aripiprazol a granel que tiene una distribucion del tamano de pardcula deseada;

(b) preparar un veldculo para el aripiprazol a granel;

(c) mezclar el aripiprazol, el veldculo esteril y el agua para formar una suspension primaria;

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(d) reducir el tamano de partfcula medio del aripiprazol en la suspension primaria al intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrometros para formar una suspension final; y

(e) pulverizar para congelar la suspension final, y secar para formar una formulacion liofilizada.

La etapa (e) es una etapa de liofilizacion por pulverizacion de la suspension de aripiprazol. Mas espedficamente, la etapa (e) puede subdividirse en las siguientes etapas:

(e'-1) congelar por pulverizacion una suspension de aripiprazol con un tamano de partfcula medio de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrometros (correspondiente a la suspension final) para obtener partfculas congeladas por pulverizacion; y

Como se ha descrito anteriormente, en el proceso de produccion, despues de producirse la "suspension de aripiprazol primaria" (etapa (c)), el tamano de partfcula medio del aripiprazol en la suspension primaria se reduce para obtener una "suspension de aripiprazol final" (etapa (d)), y la suspension final se congela por pulverizacion y se seca (etapa (e)) para obtener una formulacion liofilizada.

La suspension de aripiprazol primaria, como se usa en el presente documento, significa simplemente una suspension obtenida mezclando aripiprazol a granel con el vedculo y agua. La suspension de aripiprazol final se refiere a una suspension obtenida moliendo el aripiprazol para ajustar el tamano de partfcula medio de las partfculas de aripiprazol. El aripiprazol en la suspension final tiene un tamano de partfcula medio de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 pm. La suspension final es una suspension homogenea. La suspension homogenea, como se usa en el presente documento, se refiere a una "suspension desfloculada", que es un termino usado en el campo de las suspensiones; no se refiere a una "suspension floculada".

En el metodo anterior, la reduccion del tamano de partfcula medio de la suspension primaria a un tamano de partfcula medio deseado se lleva a cabo usando un procedimiento de molienda en humedo aseptica, que preferentemente es molienda con bolas en humedo aseptica. La molienda en humedo aseptica es particularmente preferible para formar una formulacion de aripiprazol esteril homogenea de una distribucion del tamano de partfcula media deseada.

El termino "tamano de partfcula medio" se refiere al diametro medio volumetrico como se mide por metodos de dispersion de la luz del laser (LLS). La distribucion del tamano de partfcula se mide por metodos de LlS, y el tamano de partfcula medio se calcula a partir de la distribucion del tamano de partfcula. El metodo de LLS es sinonimo al metodo de dispersion por difraccion del laser.

La presente invencion engloba adicionalmente un proceso de produccion de una formulacion liofilizada que comprende la etapa (e), y un proceso de produccion de una formulacion liofilizada que comprende las etapas (d) y (e), y un proceso de produccion de una formulacion liofilizada que comprende las etapas (c) a (e).

El "proceso de produccion de una formulacion liofilizada que comprende la etapa (e)" puede parafrasearse del siguiente modo:

un proceso de produccion de una formulacion de aripiprazol liofilizada que comprende las etapas de

(e'-1) congelar por pulverizacion una suspension de aripiprazol con un tamano de partfcula medio de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrometros para obtener partfculas congeladas por pulverizacion; y

El "proceso de produccion de la formulacion liofilizada que comprende las etapas (d) y (e)" puede parafrasearse del siguiente modo:

un proceso de produccion de una formulacion de aripiprazol liofilizada que comprende

la etapa (d') de reducir el tamano de partfcula medio del aripiprazol en una suspension primaria obtenida mezclando aripiprazol, un vedculo esteril para el aripiprazol y agua al intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrometros para obtener una suspension final; y las etapas (e'-1) y (e'-2) anteriores.

El "proceso de produccion de una formulacion liofilizada que comprende las etapas (c) a (e)" puede parafrasearse del siguiente modo:

un proceso de produccion de una formulacion de aripiprazol liofilizada que comprende la etapa (c') de mezclar aripiprazol, un vedculo esteril para el aripiprazol y agua; y las etapas (d'), (e'-1) y (e'-2) anteriores.

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La formulacion de aripiprazol liofilizada de la presente invencion contiene preferentemente aripiprazol en una cantidad de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 40 % en peso/peso, mas preferentemente aproximadamente el 5 a aproximadamente el 35 % en peso/peso, e incluso mas preferentemente aproximadamente el 8 a aproximadamente el 30 % en peso/peso, basado en el peso de la formulacion en suspension obtenida por reconstitucion con agua. Es decir, la cantidad de agua usada para la reconstitucion se ajusta preferentemente para lograr un contenido de aripiprazol en el intervalo anteriormente mencionado.

El aripiprazol tiene preferentemente un tamano de partfcula medio de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 micrometros, mas preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 20 micrometros, e incluso mas preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrometros. Como se ha descrito anteriormente, el "tamano de partfcula medio" se refiere al diametro medio volumetrico como se mide por metodos de dispersion por difraccion del laser. La suspension homogenea de aripiprazol que contiene los componentes (I) a (III) (incluyendo la suspension antes de la liofilizacion por pulverizacion y la suspension obtenida reconstituyendo la formulacion liofilizada con agua) se mide por un metodo de dispersion por difraccion del laser para determinar el tamano de partfcula medio del aripiprazol en la suspension.

Cuando el periodo de liberacion controlada deseado es al menos aproximadamente 2 semanas, y preferentemente aproximadamente 3 a aproximadamente 4 semanas, el tamano de partfcula medio del aripiprazol esta en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 micrometros, preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrometros, mas preferentemente aproximadamente 2 a aproximadamente 4 micrometros, y lo mas preferentemente aproximadamente 2,5 micrometros. Es decir, cuando una formulacion inyectable se reconstituye a partir de la formulacion liofilizada de la presente invencion que tiene un tamano de partfcula medio del aripiprazol dentro del intervalo espedfico anadiendo agua a la misma, y se administra, el periodo de liberacion controlada del aripiprazol es al menos 2 semanas, y puede durar durante 6 semanas o mas. El periodo de liberacion controlada es preferentemente 2 a 4 semanas, y mas preferentemente 3 a 4 semanas. El aripiprazol contenido en la formulacion liofilizada de la presente invencion que presenta el periodo de liberacion controlada anteriormente mencionado tiene un tamano de partfcula medio de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 micrometros, preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrometros, y mas preferentemente aproximadamente 2 a aproximadamente 4 micrometros, e incluso mas preferentemente aproximadamente 2,5 micrometros.

El aripiprazol que tiene un tamano de partfcula medio de aproximadamente 2,5 micrometros tiene, por ejemplo, una distribucion del tamano de partfcula del siguiente modo:

[Tabla 1]

Preferido

95 % < 50 micrometros 90 % < 20 micrometros 50 % < 10 micrometros 10 % < 2 micrometros

Mas preferido 95 % < 30 micrometros 90 % < 15 micrometros 75 % < 10 micrometros 50 % < 4 micrometros 10 % < 1 micrometro

El metodo de produccion de la formulacion de aripiprazol liofilizada de la invencion se lleva a cabo preferentemente con cualquier cosa que sea esteril. Por consiguiente, se usa un procedimiento aseptico para producir el aripiprazol a granel esteril de una distribucion del tamano de partfcula deseada. El aripiprazol a granel esteril tiene un tamano de partfcula medio de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 micrometros, y preferentemente aproximadamente 110 a aproximadamente 500 micrometros.

Se usan el metodo de cristalizacion de chorro incidente y el metodo de cristalizacion aseptica preferentemente para producir aripiprazol esteril a granel.

El vehfculo para el aripiprazol a granel esteril, que contiene un agente de suspension, un agente de carga, un tampon y agua, y puede contener opcionalmente un agente de ajuste del pH, se prepara y se esteriliza. El aripiprazol a granel esteril y el vehfculo esteril se mezclan entonces asepticamente para formar una suspension primaria esteril. El tamano de partfcula del aripiprazol se reduce a un nivel deseado por molienda en humedo. Esto se lleva a cabo preferentemente por un procedimiento de molienda en humedo aseptica en el que partfculas de aripiprazol esteriles dispersadas en el vehfculo esteril se someten a medios de molienda en presencia de medios de molienda para reducir el tamano de partfcula del aripiprazol al intervalo de preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 20 micrometros, mas preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrometros, incluso mas preferentemente aproximadamente 2 a 4 micrometros, y particularmente preferentemente aproximadamente 2,5 micrometros, dependiendo del periodo de liberacion controlada deseado.

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El procedimiento de molienda en humedo aseptica es preferentemente un metodo en homogeneizador a alta presion o molienda con bolas en humedo. Un metodo en homogeneizador a alta presion es mas preferible. El tamano de partfcula medio deseado del aripiprazol se consigue preferentemente reduciendo el tamano de partfcula medio en una etapa de pre-molienda de alto cizallamiento antes de la molienda en humedo usando un homogeneizador de alta presion, y entonces reduciendo el tamano de partfcula medio por un homogeneizador de alta presion a un tamano de pardcula deseado.

Ademas de los molinos de bolas (tal como molinos Dyno) y el metodo del homogeneizador de alta presion, pueden usarse otros molinos de baja energfa y de alta energfa (tales como un molino de rodillos), y molinos de alta energfa (tales como molinos Netzsch, molinos DC y molinos planetarios). Sin embargo, se requieren que el procedimiento de molienda y el equipo usado sean capaces de producir una formulacion de aripiprazol esteril de un tamano de partfcula medio deseado.

Otras tecnicas para la reduccion del tamano de partfcula que pueden usarse incluyen cristalizacion controlada aseptica, homogenizacion de alto cizallamiento y microfluidizacion para producir partfculas que tienen un tamano de partfcula medio en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 micrometros (preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 20 micrometros, mas preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrometros, incluso mas preferentemente aproximadamente 2 a aproximadamente 4 micrometros, y particularmente preferentemente aproximadamente 2,5 micrometros).

La etapa de congelacion por pulverizacion de la presente invencion (es decir, pulverizacion para congelar) puede realizarse segun metodos conocidos. Ejemplos de metodos usables incluyen, pero no se limitan a, un metodo de pulverizacion en nitrogeno lfquido, un metodo de pulverizacion a bajas temperaturas para congelar, y un metodo de pulverizacion a presion reducida para congelar debido al calor de vaporizacion del lfquido.

La etapa de secar las partfculas congeladas por pulverizacion obtenidas por la etapa de congelacion por pulverizacion tambien puede realizarse segun metodos conocidos. Sin embargo, el secado se realiza preferentemente mientras que las partfculas se mantienen en un estado congelado. Por consiguiente, la etapa de secado se realiza preferentemente a bajas temperaturas (la temperatura a la que el hielo sublima: por ejemplo, a aproximadamente -5 °C o menos). Ademas, el reducir la presion en la secadora puede promover el secado y asf es preferible. Por ejemplo, es preferible ajustar la presion del aire a 50 Pa o menos, preferentemente 20 Pa o menos. Mas espedficamente, por ejemplo, las partfculas congeladas por pulverizacion se disponen en un liofilizador y se mantienen a -5°C a 20 Pa o menos durante al menos 24 horas para lograr el secado. Antes del secado, puede realizarse una etapa de mantenimiento en un estado congelado. Por ejemplo, antes del secado, las partfculas congeladas por pulverizacion pueden mantenerse a una baja temperatura (por ejemplo, aproximadamente -40 °C) durante aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas, y luego secarse. Manteniendo el estado congelado, incluso el interior de las partfculas congeladas puede congelarse firmemente (las partfculas liofilizadas por pulverizacion, que incluyen el interior de las mismas, se ultra-congelan cuando se secan por pulverizacion, pero solo para ser prudentes, puede incluirse una etapa de mantenimiento del estado congelado).

El aripiprazol puede usarse en una forma cristalina deseada. Ejemplos de la misma incluyen una forma de monohidrato (hidrato A de aripiprazol) y varias formas anhidras, concretamente, cristales B de anhfdrido, cristales C de anhfdrido, cristales D de anhfdrido, cristales E de anhfdrido, cristales F de anhfdrido y cristales G de anhfdrido. Las formas cristalinas anteriores y otras formas cristalinas de aripiprazol y metodos de preparacion de tales formas cristalinas se desvelan en el documento WO 2003/26659, publicado el 4 de abril de 2003.

Como se ha descrito anteriormente, el aripiprazol esta presente en una cantidad de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 40 % en peso/volumen, preferentemente aproximadamente el 5 a aproximadamente el 35 % en peso/volumen, y mas preferentemente aproximadamente el 8 a aproximadamente el 30 % en peso/volumen, en la formulacion inyectable acuosa, es decir, suspension. En realizaciones preferidas, la formulacion de aripiprazol liofilizada se constituye con agua para inyeccion en una cantidad para proporcionar aproximadamente 10 a aproximadamente 800 mg, preferentemente aproximadamente 200 a aproximadamente 600 mg, de aripiprazol en un volumen de 2,5 ml o menos, preferentemente 2 ml de formulacion. Mas espedficamente, el aripiprazol esta preferentemente presente en la formulacion inyectable acuosa, es decir, suspension, en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 800 mg/2 ml de formulacion, mas preferentemente aproximadamente 100 a aproximadamente 700 mg/2 ml de formulacion, incluso mas preferentemente aproximadamente 160 a aproximadamente 600 mg/2 ml de formulacion, y todavfa incluso mas preferentemente aproximadamente 200 a aproximadamente 600 mg/2 ml de formulacion. Una suspension tal se administra una vez cada 2 a 6 semanas (es decir, una vez cada 2, 3, 4, 5 o 6 semanas), como se ha descrito anteriormente. La suspension como se usa en el presente documento incluye la suspension antes de la liofilizacion por pulverizacion y la suspension obtenida reconstituyendo la formulacion liofilizada con agua. Sin embargo, como se ha descrito anteriormente, la concentracion de la suspension reconstituida vana dependiendo de la cantidad de agua usada para la reconstitucion. Por consiguiente, la suspension antes de la liofilizacion por pulverizacion, y la suspension obtenida reconstituyendo la formulacion liofilizada con agua, no tienen necesariamente la misma concentracion, y pueden tener concentraciones diferentes.

En el proceso de produccion anterior de la formulacion liofilizada se describe el tamano de partfcula medio del aripiprazol en la suspension de aripiprazol. Debido a que la formulacion liofilizada de la presente invencion se obtiene liofilizando por pulverizacion la suspension de aripiprazol como se ha descrito anteriormente, el tamano de partfcula medio del aripiprazol contenido en la formulacion liofilizada es el mismo que el del aripiprazol contenido en 5 la suspension usada para la produccion de la formulacion.

Por consiguiente, el tamano de partfcula medio del aripiprazol contenido en la formulacion liofilizada (partfculas liofilizadas por pulverizacion) de la presente invencion es preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 20 micrometres, mas preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrometres, incluso mas preferentemente aproximadamente 2 a aproximadamente 4 micrometros, y particularmente preferentemente 10 aproximadamente 2,5 micrometros.

En la suspension obtenida reconstituyendo la formulacion liofilizada de la presente invencion con agua, el vehreulo se disuelve en agua. Por tanto, el tamano de partfcula medio del aripiprazol contenido en la formulacion liofilizada puede obtenerse facilmente midiendo el tamano de partfcula medio del aripiprazol en la suspension por un metodo de dispersion por difraccion del laser. El tamano de partfcula medio del aripiprazol contenido en la formulacion 15 liofilizada de la presente invencion se mide de este modo.

Ejemplos preferibles de formulaciones en suspension reconstituidas obtenidas por la presente invencion son las siguientes:

[Tabla 2]

Aripiprazol: 100 mg 200 mg 400 mg

Carboximetilcelulosa: 9 mg 9 mg 9 mg

Manitol: 45 mg 45 mg 45 mg

Fosfato de sodio: 0,8 mg 0,8 mg 0,8 mg

Hidroxido sodico: c.s.p. para ajustar el pH a 7 c.s.p. para ajustar el pH a 7 c.s.p. para ajustar el pH a 7

Agua para inyeccion: c.s.p. hasta 1 ml c.s.p. hasta 1 ml c.s.p. hasta 1 ml

20 Despues de la reconstitucion de la formulacion en suspension con agua, la formulacion de aripiprazol de la invencion se usa para tratar esquizofrenia y trastornos relacionados (tales como trastorno bipolar y demencia) en pacientes humanos. Una dosificacion preferible para la formulacion inyectable de la invencion es aproximadamente 100 a aproximadamente 400 mg de aripiprazol por dosis. Esta cantidad de aripiprazol se administra por una unica inyeccion o multiples inyecciones. La formulacion puede administrarse una vez o dos veces mensualmente. Mas 25 espedficamente, una dosificacion preferible es una unica inyeccion o multiples inyecciones que contienen

aproximadamente 100 a aproximadamente 400 mg de aripiprazol/ml administrada una vez o dos veces mensualmente. La formulacion inyectable se administra preferentemente por via intramuscular, aunque la inyeccion subcutanea tambien es aceptable.

Los siguientes ejemplos representan realizaciones preferidas de la invencion. La unidad "%" para la concentracion 30 de la suspension significa "% en peso/volumen".

Ejemplos

Preparacion de suspensiones al 10 %, 20 % y 30 % de aripiprazol

Primero, se prepare una suspension al 30 %. Mas espedficamente, cada componente se disolvio o suspendio en agua para preparar una suspension (suspension primaria) que finalmente conterna 12,48 mg de 35 carboximetilcelulosa, 62,4 mg de manitol y 1,11 mg de dihidrogenofosfato de sodio monohidratado, y 312,0 mg de aripiprazol hidratado, por ml de la suspension. El pH de la suspension primaria se ajusto a aproximadamente 7 con hidroxido sodico. La suspension primaria se pre-molio con un homogeneizador giratorio con cizallamiento (Clearmix, un producto de M Technique Co., Ltd.), y luego se sometio repetidamente a molienda en humedo a aproximadamente 550 bar usando un homogeneizador de alta presion (un producto de Niro) para lograr un tamano 40 de partfcula medio del aripiprazol de 3 pm o menos, proporcionando asf una suspension (suspension final) de aproximadamente el 30 % de aripiprazol. La suspension al 30 % de aripiprazol se diluyo con agua para preparar una suspension al 10 % y una suspension al 20 %.

Liofilizacion por pulverizacion de las suspensiones

Se dispusieron aproximadamente 100 ml de cada suspension de estas concentraciones diferentes en un frasco 45 pulverizador (numero de producto: 4-5002-01, un producto de AS ONE Corporation, tipo que pulveriza apretando un

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50

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gatillo a mano). Se dispuso nitrogeno Kquido sobre una bandeja de aluminio de aproximadamente 250 mm x aproximadamente 300 mm a una profundidad de aproximadamente 10 mm. Cada suspension se pulverizo sobre la superficie de nitrogeno Kquido desde una altura de aproximadamente 200 mm hasta que se vacio cada frasco pulverizador. Como resultado, cada una de las suspensiones pulverizadas en el nitrogeno lfquido se congelo en forma de granos para formar partfculas congeladas por pulverizacion. Despues de pulverizar y antes de haberse volatilizado el nitrogeno lfquido de la bandeja de aluminio, la bandeja sobre la que se pulverizo cada suspension de las diferentes concentraciones se transfirio a un estante de un liofilizador previamente enfriado a -40 °C para empezar la liofilizacion. Las condiciones de liofilizacion fueron las siguientes:

(a) Mantenimiento del estado congelado: el producto se mantuvo a -40 °C durante al menos 3 horas.

(b) Secado: la presion de la camara se ajusto a aproximadamente 20 Pa o menos, la temperatura del estante

se subio a aproximadamente 5 °C, y el secado continuo bajo estas condiciones durante al menos 24 horas.

En este ejemplo, la etapa de congelacion se realizo pulverizando en nitrogeno lfquido. Sin embargo, en tanto que pueda realizarse la congelacion por pulverizacion, el metodo no se limita a esto. Por ejemplo, puede usarse un metodo que comprende pulverizar a una baja temperatura para la congelacion, y un metodo que comprende pulverizar a presion reducida para congelar debido al calor de vaporizacion del lfquido.

Tamizado de los productos liofilizados obtenidos

Despues de la liofilizacion, cada uno de los productos liofilizados obtenidos se dispuso sobre un tamiz con un diametro de 80 mm y con un tamano de malla (es decir, un tamano de abertura) de 1000 pm. Los tamices con tamanos de malla de 500 pm, 250 pm y 75 pm se apilaron juntos debajo del tamiz con un tamano de malla de 1000 pm, y se realizo el tamizado. Se recogieron los productos liofilizados que quedaron entre los tamices de 75 pm y 250 pm, aquellos que quedaron entre los tamices de 250 pm y 500 pm, y aquellos que quedaron entre los tamices de 500 pm y 1000 pm. En lo sucesivo, el producto liofilizado (partfculas) que quedo entre los tamices de tamanos de malla espedficos y se recogio de los mismos tambien pueden describirse como "partfculas recogidas entre tamices de un tamano de malla mas pequeno y un tamano de malla mas grande". Por ejemplo, el producto liofilizado que quedo entre los tamices de 75 pm y 250 pm y se recogio de los mismos se describe como "partfculas recogidas entre los tamices de 75 pm y 250 pm".

Los tamices usados en el presente documento son tamices de Japanese Pharmacopoeia 16a Edicion, Tamiz N.° 200 (tamano de abertura: 75 pm), N.° 60 (tamano de abertura: 250 pm), N.° 30 (tamano de abertura: 500 pm) y N.° 16 (tamano de abertura 1000 pm).

Evaluacion 1 de los productos liofilizados obtenidos

Los productos liofilizados obtenidos se observaron con un microscopio electronico de barrido. Las Figs. 1 a 9 muestran los resultados. Las Figs. 1 a 3 muestran los resultados de productos liofilizados obtenidos usando la

suspension al 10%. Las Figs. 4 a 6 muestran los resultados de productos liofilizados obtenidos usando la

suspension al 20 %. Las Figs. 7 a 9 muestran los resultados de productos liofilizados obtenidos usando la

suspension al 30 %. Las Figs. 1, 4 y 7 muestran el aspecto (foto a la izquierda) y la condicion superficial (foto a la

derecha) de las partfculas recogidas entre los tamices de 75 pm y 250 pm. Las Figs. 2, 5 y 8 muestran el aspecto (foto a la izquierda) y la condicion superficial (foto a la derecha) de las partfculas recogidas entre los tamices de 250 pm y 500 pm. Las Figs. 3, 6 y 9 muestran el aspecto (foto a la izquierda) y la condicion superficial (foto a la derecha) de las partfculas recogidas entre los tamices de 500 pm y 1000 pm. Todos los productos liofilizados parecieron ser aproximadamente esfericos y porosos. Las Figs. 1 a 9 ilustran aumentos de 50x del aspecto (foto a la izquierda) y aumentos de 2500x de la condicion superficial (foto a la derecha).

Se midio la densidad aparente de los productos liofilizados obtenidos. Mas espedficamente, el producto liofilizado (polvo) se inserto en una probeta graduada de 25 ml hasta la marca de 5 ml, y se midio el peso del polvo insertado para calcular la densidad aparente. Como resultado, la densidad aparente fue aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,3 g/ml.

Se pesaron aproximadamente 325 mg de cada polvo (aproximadamente 250 mg en terminos de aripiprazol) y se dispusieron en viales de vidrio. Se anadio agua para inyeccion a los mismos en una cantidad para preparar una suspension de aripiprazol de aproximadamente el 20 %. Cada vial se tapo con un tapon de goma y se agito a mano para obtener una resuspension (es decir, una suspension reconstituida anadiendo agua para inyeccion). El polvo se resuspendio facilmente como el producto liofilizado en vial (correspondiente a la formulacion de aripiprazol liofilizada en forma de torta desvelada en el documento WO2005/041937) sin observacion de aglomerados de polvo debido a la mala dispersion.

La resuspension en el vial se aspiro del vial usando una jeringa de plastico sin aguja que tema una porcion de orificio con un diametro interno de aproximadamente 1,7 mm a la que iba a unirse una aguja. No se observo que quedara polvo debido a la mala dispersion en el vial despues de la aspiracion. Se unio una aguja de 27G (diametro interno: 0,22 mm) a esta jeringa para expulsar la suspension. La suspension se expulso sin obstruir la aguja. Los resultados confirmaron que la resuspension obtenida del producto liofilizado no contuvo aglomerados de polvo con un tamano

de 1,7 mm o mas, y no se formaron agregados que pudieran causar la obstruccion de una aguja con un diametro interno de 0,22 mm.

El tamano de partfcula medio despues de la resuspension se midio por un analizador de la distribucion del tamano de partfcula de difraccion del laser SALD 3100, producido por Shimadzu Corporation. La medicion se realizo usando 5 una celda de circulacion con un mdice de refraccion de 2,00-0,20i usando agua como medio para la medicion. Mas espedficamente, se hicieron circular 330 ml de agua a traves de una estacion de deteccion dentro de un aparato de medicion, y se anadieron a la misma aproximadamente 0,05 ml de la suspension que iba a medirse y se midieron. La suspension se trato por ultrasonidos durante 1 minuto usando un generador ultrasonico que acompana al analizador de la distribucion del tamano de partfcula de la suspension. El tamano de partfcula medio de la suspension despues 10 de la ultrasonicacion se midio del mismo modo que antes. Cuando se observo una reduccion en el tamano de partfcula medio de 0,5 pm o mas en la medicion con tratamiento ultrasonico, se evaluo como "agregado". En la presente invencion, el termino "tamano de partfcula medio" se refiere a un diametro medio volumetrico como se mide por un metodo de dispersion de la luz del laser (LLS), es decir, un metodo de dispersion por difraccion del laser. La distribucion del tamano de partfcula se midio por este metodo, y el tamano de partfcula medio se calculo a partir de 15 la distribucion del tamano de partfcula. La Tabla 3 muestra los resultados de la medicion. Los resultados de la medicion indican que no se observo agregacion en ningun caso, y que todos los productos liofilizados se resuspendieron con buena redispersabilidad.

[Tabla 3]

Suspension: Tamanos de malla de los tamices usados para la recogida Densidad aparente (g/ml) Tamano de partfcula medio despues de la redispersion (pm)

Medido sin tratamiento ultrasonico: Medido con tratamiento ultrasonico

10%: 75 pm y 250 pm 0,131 1,92 1,98

250 pm y 500 pm: 0,123 No medido No medido

500 pm y 1000 pm: 0,107 No medido No medido

20%: 75 pm y 250 pm 0,178 1,97 1,96

250 pm y 500 pm: 0,170 No medido No medido

500 pm y 1000 pm: 0,147 No medido No medido

30%: 75 pm y 250 pm 0,266 1,98 1,98

250 pm y 500 pm: 0,238 No medido No medido

500 pm y 1000 pm: 0,200 2,06 2,06

20 Evaluacion 2 de los productos liofilizados obtenidos

Se liofilizo por pulverizacion una suspension al 10% de aripiprazol del mismo modo que antes para obtener un producto liofilizado. El producto liofilizado se transfirio sobre un tamiz con un tamano de malla de 250 pm y un diametro de 80 mm. Se dispuso un tamiz con un tamano de malla de 75 pm debajo del tamiz con un tamano de malla de 250 pm, y se proporciono una bandeja debajo del tamiz con un tamano de malla de 75 pm. Asf se tamizo el

25 producto liofilizado. Se recogieron el producto liofilizado que quedo entre los tamices de 75 pm y 250 pm, y el

producto liofilizado que paso a traves del tamiz de 75 pm y que quedo sobre la bandeja.

Como un ejemplo comparativo, se preparo un producto liofilizado liofilizando una suspension en un vial (producto liofilizado en vial). Mas espedficamente, el producto liofilizado se produjo del siguiente modo.

Primero, se preparo una suspension al 10 % del siguiente modo. Mas espedficamente, cada componente se disolvio 30 o suspendio en agua para preparar una suspension (suspension primaria) que finalmente contema 4,16 mg de carboximetilcelulosa, 20,8 mg de manitol y 0,37 mg de dihidrogenofosfato de sodio monohidratado, y 104,0 mg de aripiprazol hidratado, por ml de la suspension. El pH de la suspension primaria se ajusto a aproximadamente 7 con hidroxido sodico. La suspension primaria se pre-molio con un homogeneizador giratorio con cizallamiento (Clearmix, un producto de M Technique Co., Ltd.), y luego se sometio repetidamente a molienda en humedo a

35 aproximadamente 550 bar usando un homogeneizador de alta presion (un producto de Niro) para lograr un tamano

de partfcula medio del aripiprazol de 3 pm o menos. Asf se obtuvo una suspension (suspension final) de aproximadamente 10% de aripiprazol. La suspension final fue la misma que la suspension al 10% obtenida en la "preparacion de las suspensiones al 10 %, 20 % y 30 % de aripiprazol" anterior.

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25

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50

Se dispuso una cantidad de 4,75 ml de esta suspension en un vial de vidrio con un diametro de 23 mm y una altura de 43 mm y se liofilizo bajo las siguientes condiciones:

(b) Secado: la presion de la camara se ajusto a aproximadamente 20 Pa o menos, la temperatura del estante se subio a -5 °C, y el secado continuo bajo estas condiciones durante al menos 24 horas.

Despues de la liofilizacion, se obtuvo un producto liofilizado en vial. El producto liofilizado en vial se corresponde con la formulacion de aripiprazol liofilizada en forma de torta desvelada en el documento WO2005/041937.

El producto liofilizado en vial se trituro en un polvo en el vial con una espatula. El polvo obtenido se saco del vial y se transfirio sobre un tamiz con un tamano de malla de 250 pm y un diametro de 80 mm. Se dispuso un tamiz con un tamano de malla de 75 pm debajo del tamiz con un tamano de malla de 250 pm, y se proporciono una bandeja debajo del tamiz con un tamano de malla de 75 pm. Asf se tamizo el producto liofilizado. Se recogieron el producto liofilizado que quedo entre los tamices de 75 pm y 250 pm, y el producto liofilizado que paso a traves del tamiz de 75 pm y que quedo sobre la bandeja.

Se observo cada uno de los productos liofilizados recogidos con un microscopio electronico de barrido. Las Figs. 10 a 13 muestran los resultados. Las Figs. 10 y 11 muestran los resultados del producto liofilizado por pulverizacion. Las Figs. 12 y 13 muestran los resultados del polvo obtenido a partir del producto liofilizado en vial. Las Figs. 10 y 12 muestran el aspecto (foto a la izquierda) y la condicion superficial (foto a la derecha) de las partfculas recogidas entre los tamices de 75 pm y 250 pm. Las Figs. 11 y 13 muestran el aspecto (izquierda) y la condicion superficial (foto a la derecha) de las partfculas que pasaron a traves del tamiz de 75 pm. Las Figs. 10 a 13 ilustran aumentos de 200x del aspecto (foto a la izquierda) y aumentos de 2500x de la condicion superficial (foto a la derecha).

Las partfculas del producto liofilizado por pulverizacion que pasaron a traves del tamiz de 75 pm y aquellas que quedaron sobre el tamiz de 75 pm fueron ambas esfericas y porosas. No hubo diferencia entre ellas en la condicion superficial.

Con respecto a las partfculas del polvo obtenido triturando el producto liofilizado en vial, las partfculas que pasaron a traves del tamiz de 75 pm y aquellas que quedaron sobre el tamiz de 75 pm fueron ambas de forma irregular. No hubo diferencia entre ellas en la condicion superficial.

Los polvos obtenidos tamizando se dispusieron en viales con un diametro de 23 mm y una altura de 43 mm en una cantidad tal que cada vial contuviera aproximadamente 475 mg de aripiprazol. Cada vial se tapo con un tapon de goma. El producto liofilizado obtenido liofilizando por pulverizacion solo contuvo una cantidad muy pequena de las partfculas que pasaron a traves del tamiz de 75 pm. Por consiguiente, el tamizado se repitio muchas veces para recoger las partfculas en una cantidad de aproximadamente 475 mg en terminos de aripiprazol.

Suponiendo que se producina vibracion debido al transporte, el fondo de cada vial se golpeo ligeramente 5 veces. A partir de aqm, se quito el tapon de goma y se anadieron 1,9 ml de agua al vial. Despues de taparse otra vez el vial con el tapon de goma, el vial se agito suavemente a mano 5 veces. Despues de agitar, se quito el tapon de goma y el vial se invirtio para sacar el contenido del vial. Se soplo ligeramente aire sobre el contenido y se observo la dispersabilidad en agua. Tambien se investigo el producto liofilizado en vial antes de ser triturado con una espatula (es decir, producto liofilizado en forma de torta) del mismo modo que antes. Las Figs. 14 a 17 muestran los resultados de observacion.

El producto liofilizado en vial (en forma de torta) se redisperso facilmente sin problemas, y no se observaron aglomerados en la suspension sacada del vial (Fig. 14).

El polvo obtenido tamizando el producto liofilizado por pulverizacion y recogido entre los tamices de 75 pm y 250 pm tambien se redisperso facilmente sin problemas, y no se observaron aglomerados en la suspension sacada del vial (Fig. 15). Sin embargo, el polvo que paso a traves del tamiz de 75 pm no se redisperso completamente y quedo algo en un estado de polvo (Fig. 16).

El polvo obtenido triturando el producto liofilizado en vial en el vial y tamizando no se redisperso facilmente y algo del polvo quedo en un estado de polvo, tanto si las partfculas de polvo pasaron a traves del tamiz de 75 mm como si se recogieron entre el tamiz de 75 mm y 250 mm (Fig. 17: polvo de menos de 75 mm, Fig. 18: polvo de 75 mm a 250 mm).

Los resultados anteriores indicaron que el polvo obtenido triturando un producto liofilizado en vial presenta mala dispersabilidad en agua, independientemente del tamano de partfcula, y que el polvo obtenido liofilizando por pulverizacion la suspension presenta buena dispersabilidad en agua cuando las partfculas tienen un diametro mayor de un cierto nivel. En el campo de la liofilizacion, se cree que a medida que aumenta la velocidad de congelacion y

17

disminuye el volumen de Kquido que va a congelarse, se forman cristales de hielo mas pequenos, que inhibe la aglomeracion de partfculas (vease, por ejemplo, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 92, N.° 2, 319-332 (2003)). Por tanto, en la liofilizacion por pulverizacion que permite la rapida liofilizacion de gotitas pequenas, se predice que a medida que el tamano de las partfculas obtenidas es mas pequeno, la aglomeracion de partfculas se inhibe mas 5 eficazmente. Por tanto, los resultados obtenidos fueron inesperados.

En el polvo obtenido liofilizando por pulverizacion apenas estuvieron presentes partfculas pequenas. Por tanto, el tamizado para eliminar las partfculas con un pequeno tamano de partfcula no es particularmente necesario, y el polvo obtenido presento dispersabilidad practica incluso sin tamizado (es decir, el polvo presento buena dispersabilidad y se obtuvo una suspension homogenea).

10

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

REIVINDICACIONES

1. Una formulacion de aripiprazol liofilizada obtenida por un proceso que comprende las etapas de congelar por pulverizacion una suspension de aripiprazol que contiene

(I) aripiprazol,

(II) un vehuculo para el aripiprazol, y

(III) agua para inyeccion; y

secar las partfculas congeladas por pulverizacion.
2. La formulacion liofilizada segun la reivindicacion 1, que consiste esencialmente en partfculas con un tamano de partfcula de sustancialmente 30 pm o mas.
3. La formulacion liofilizada segun la reivindicacion 1, que comprende aripiprazol en una cantidad del 50% en peso/peso o mas.
4. La formulacion liofilizada segun la reivindicacion 1, que tiene una densidad aparente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 g/ml.
5. La formulacion liofilizada segun la reivindicacion 1, en la que el aripiprazol tiene un tamano de partfcula medio de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrometros.
6. La formulacion liofilizada segun la reivindicacion 5, en la que el aripiprazol tiene un tamano de partfcula medio de aproximadamente 2,5 micrometros.
7. La formulacion liofilizada segun la reivindicacion 1, que comprende al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en agentes de suspension, agentes de carga y tampones.
8. La formulacion liofilizada segun la reivindicacion 1, que comprende

(II-a) uno o mas agentes de suspension,

(II-b) uno o mas agentes de carga, y (II-c) uno o mas tampones.
9. La formulacion liofilizada segun la reivindicacion 1, que comprende

(II-a) carboximetilcelulosa o una sal de la misma,

(II-b) manitol, y (II-c) fosfato de sodio.
10. La formulacion liofilizada segun la reivindicacion 1, que comprende ademas (IV) un agente de ajuste del pH.
11. La formulacion liofilizada segun la reivindicacion 10, en la que el agente de ajuste del pH es hidroxido sodico.
12. La formulacion liofilizada segun la reivindicacion 1, que comprende.

(I) aripiprazol,

(II-a) carboximetilcelulosa o una sal de sodio de la misma,

(II-b) manitol,

(II-c) fosfato de sodio, y opcionalmente

(IV) hidroxido sodico.
13. La formulacion liofilizada segun la reivindicacion 1, en la que el aripiprazol esta en forma de un monohidrato.
14. Un proceso de produccion de una formulacion de aripiprazol liofilizada que comprende las etapas de

(e'-1) congelar por pulverizacion una suspension de aripiprazol que tiene un tamano de partfcula medio en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrometros para obtener partroulas congeladas por pulverizacion; y

(e'-2) secar las partroulas congeladas por pulverizacion para obtener partroulas liofilizadas por pulverizacion.

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15. El proceso de produccion de una formulacion de aripiprazol liofilizada segun la reivindicacion 14, que comprende las etapas de

(d') reducir el tamano de partfcula medio del aripiprazol en una suspension primaria formada mezclando aripiprazol, un vehuculo para el aripiprazol y agua al intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrometros para formar una suspension final;

(e'-1) congelar por pulverizacion la suspension de aripiprazol que tiene un tamano de partfcula medio de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrometros para obtener partfculas congeladas por pulverizacion; y

(e'-2) secar las partfculas congeladas por pulverizacion para obtener partfculas liofilizadas por pulverizacion.
16. El proceso segun la reivindicacion 15, en el que la reduccion del tamano de partfcula medio del aripiprazol en la suspension primaria esteril se lleva a cabo por molienda en humedo.
17. El proceso segun la reivindicacion 14, en la que la pulverizacion en la etapa (e'-1) es tanto pulverizacion a una baja temperatura para congelar como pulverizacion a presion reducida para congelar.
18. El proceso segun la reivindicacion 14, que comprende ademas seleccionar partfculas con un tamano de partfcula de sustancialmente 30 pm o mas.
19. La formulacion liofilizada segun la reivindicacion 1, que presenta buena dispersabilidad y forma una suspension homogenea de aripiprazol tras la reconstitucion con agua.
20. La formulacion liofilizada segun la reivindicacion 1, que comprende partfculas con un tamano de partfcula de inferior a 75 pm en una cantidad del 15 % en peso/peso o menos.