UA112668C2

UA112668C2 - Похідні піперидинопіримідину для лікування вірусних інфекцій

Info

Publication number: UA112668C2
Application number: UAA201407816A
Authority: UA
Inventors: Девід Крейг МакГован; П'єр Жан-Марі Бернар Рабуассон; Тім Хьюго Марія Йонкерс; Хамлічі Мурад Даубі
Original assignee: Янссен Сайєнсиз Айрленд Юсі
Priority date: 2012-02-08
Filing date: 2013-07-02
Publication date: 2016-10-10
Also published as: CA2862823A1; CN104245695A; MX357296B; EA201491486A1; US20140350031A1; NZ627036A; IL233499A0; US9365571B2; US9133192B2; CN104245695B; ZA201405820B; IL233499B; PH12014501738B1; EA033907B1; EP2812331A1; BR112014019699B1; AU2013218072A1; EA039373B1; CL2014002093A1; KR20140129011A

Abstract

Даний винахід стосується похідних піперидинопіримідину, способів їх отримання, фармацевтичних композицій і їх застосування під час лікування вірусних інфекцій.

Description

Даний винахід відноситься до похідних піперидино-піримідину, способів їх отримання, фармацевтичних композицій і їх застосування під час лікування вірусних інфекцій.

Даний винахід відноситься до застосування похідних піперидино-піримідину під час лікування вірусних інфекцій, імунних або запальних порушень, до якого залучені модуляція або агонізм толл-подібних рецепторів (ТІ А). Толл-подібні рецептори являють собою первинні трансмембранні білки, що характеризуються позаклітисним лейцин-багатим доменом і цитоплазматичним розширенням, яке містить консервативну ділянку. Вроджена імунна система може розпізнавати патоген-асоційовані молекулярні патерни за допомогою даних ТІК, експресованих на клітинній поверхні певних типів імунних клітин. Під час розпізнавання чужорідних патогенів активується утворення цитокінів та підвищення рівня регуляції ко- стимулюючих молекул на фагоцитах. Це призводить до модуляції поведінки Т-клітин.

Встановлено, що більшість видів ссавців мають від десяти до п'ятнадцяти типів толл- подібних рецепторів. У загальній складності у людини і мишей виявили тринадцять ТІ (під назвою ТІ К1-ТІ К13), а у інших видів ссавців виявили еквівалентні форми багатьох з них. Тим не менш, еквіваленти певних ТІК, виявлених у людини, не присутні у всіх ссавців. Наприклад, ген, що кодує білок, аналогічний ТІ К10 у людей, присутній у мишей, але, виявляється, в певний момент у минулому був пошкоджений ретровірусом. З іншого боку, у мишей експресуються ТІ Кк 11, 12 ї 13, жоден з яких не представлений у людини. У інших ссавців можуть експресуватися

ТГІЛР, які не виявлені у людини.

Інші види, що не є ссавцями, можуть мати ТІК, відмінні від таких у ссавців, доказом цього служить ТІК14, який виявлений у риби фугу. Це може ускладнити спосіб застосування експериментальних тварин в якості моделей вродженого імунітету людини.

Для детального огляду толл-подібних рецепторів див. наступні журнальні статті. Ноїтапи,

У.А., Майте, 426, р33-38, 2003; АКіга, 5., ТаКеда, К., і Каїзно, Т., Аппиа! Веу. Іттипоіоау, 21, р3З35-376, 2003; Шеміїси, НВ. 9., Маїште Неміємв: Іттипо|оду, 4, рбе12-520, 2004.

Раніше були описані сполуки, які проявляють активність по відношенню до толл-подібних рецепторів, такі як похідні пурину в М/О 2006/117670, похідні аденіну в М/О 98/01448 і МО 99/28321 і піримідини в У/О 2009/067081.

Тим не менш, існує гостра потреба в нових модуляторах толл-подібних рецепторів, що

Зо мають кращу селективність, більш високу ефективність, більш високу метаболічну стабільність, а також поліпшений профіль безпеки (наприклад, знижений ризик СУБ) порівняно зі сполуками з відомого рівня техніки.

Згідно з даним винаходом забезпечується сполука формули (Ї), 1 в мА

СС

Ї

ЖАХ

НьЬМ М (), або її фармацевтично прийнятна сіль, таутомер(и), сольват або поліморф, де

А обраний з групи, що складається з СНг, МСОНВ:, СНВАЗ ї СЕЗАЗ в будь-якій стереохімічній конфігурації,

В обраний з групи, що складається з СН, МСОВ", СНЕАЗ ї СЕЗВАЗ в будь-якій стереохімічній конфігурації, за умови, що якщо А являє собою МСОК, тоді В не являє собою МСОКУ, і за умови, що ні А, ні В не обрані з СН, СНАУ або СЕЗНАУ,

Х обраний з СНг або СНЕ: в будь-якій стереохімічній конфігурації,

В' обраний з С.-валкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома з наступних: С1- валкіл, Сз-7циклоалкіл, гідроксил, гідроксіалкіл, аміно, нітрил, алкоксі, алкокси(С:-4алкіл, карбонова кислота, ефір карбонової кислоти, карбамат або сульфон,

В? обраний з заміщеного і незаміщеного Сі-валкілу, Сз-7/циклоалкілу, гетероциклу, арилу, гетероарилу, гетероарилалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно обраними з галогену, гідроксилу, аміно, С.:-валкілу, ди-(С:-6)далкіламіно,

Сі-валкіламіно, Сі-валкілу, Сі-валкоксі, Сзєциклоалкілу, карбонової кислоти, ефіру карбонової кислоти, аміду карбонової кислоти, гетероциклу, арилу, алкенілу, алкінілу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу або нітрилу,

ВЗ обраний з водню, заміщеного і незаміщеного С.-валкілу, алкоксі, алкокси-(Сі1-далкілу, Сз- 7циклоалкілу, С-7гетероциклу, ароматичного радикалу, біциклічного гетероциклу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно обраними з галогену, гідроксилу, аміно, С.:-валкілу, ди-(С:-6)далкіламіно,

Сі-валкіламіно, С:і-валкілу, Сі-валкоксі, Сзєциклоалкілу, карбонової кислоти, ефіру карбонової кислоти, аміду карбонової кислоти, гетероциклу, арилу, алкенілу, алкінілу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу або нітрилу,

В" обраний з заміщеного або незаміщеного С|-7алкілу, алкоксі, алкокси-(С:-4)алкілу, арилу або Сзциклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений гетероциклом, нітрилом, гетероарилалкілом або гетероарилом, і де

В? обраний з ароматичного радикалу, біциклічного гетероциклу, арилу, гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно обраними з галогену, гідроксилу, аміно, Сі-валкілу, ди-(С:-в6)далкіламіно, С:-валкіламіно, С.:-валкілу, С:і-валкоксі,

Сз-циклоалкілу, карбонової кислоти, ефіру карбонової кислоти, аміду карбонової кислоти, гетероциклу, арилу, алкенілу, алкінілу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу або нітрилу.

У першому варіанті здійснення даний винахід забезпечує сполуки формули (І), де К1 являє собою бутил і де А, В та Х визначені вище.

У наступному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І), де К1 являє собою Са-валкіл, заміщений гідроксилом, і де А, В та Х визначені вище.

Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (І), де Е", будучи Слзвалкілом, заміщеним гідроксилом, являє собою один з наступних:

ЕЕ

НО щ а ше еф 7 ре г ще во. Я ан х вчень не У

Крім того, даний винахід також забезпечує сполуки формули (І), де Х являє собою СНг іде А і В визначені вище.

В іншому варіанті здійснення даний винахід забезпечує сполуки формули (І), де Х являє собою Сн» і де А являє собою СнНе, а В визначений вище.

Крім того, даний винахід відноситься до сполук формули (І), де К? являє собою один з наступних прикладів, який може бути додатково заміщений С.і-залкілом, гідроксилом, алкоксі, нітрилом, гетероциклом, ефіром карбонової кислоти або амідом карбонової кислоти: / х ,

Б Мі й х жи

Со я сно б

Переважні сполуки являють собою сполуки під номерами З і 1 з наступними хімічними

Зо структурами, відповідно: я. кі

М МН (в) уФФ нам м М | М сю ФУ 7 нам ,

Інші переважні сполуки згідно з даним винаходом являють собою сполуки з наступними хімічними структурами: 37 3 з. но МН ї5) їв) МУ

НМ м М З М М З г вОодрсевооще 2у- ном М ; НМ М та - .

Сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятна сіль, таутомер(и), сольват або поліморф володіють активністю як фармацевтичні препарати, зокрема, як модулятори активності толл-

подібних рецепторів (особливо ТІ К7 та/або ТІ Кв).

У додатковому аспекті даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або поліморф разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами, розріджувачами або носіями.

Крім того, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або поліморф згідно з даним винаходом, або фармацевтична композиція, що містить зазначену сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або поліморф, можуть застосовуватися у якості лікарського препарату.

Іншим аспектом даного винаходу є те, що сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або поліморф, або зазначена фармацевтична композиція, що містить зазначену сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або поліморф, можуть відповідно застосовуватися для лікування порушення, до якого залучена модуляція

ТІК? та/або ТІ КВ.

Термін "алкіл" відноситься до насиченого аліфатичного вуглеводню з нерозгалуженим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, який містить певну кількість атомів вуглецю.

Термін "галоген" відноситься до фтору, хлору, брому або йоду.

Термін "алкеніл" відноситься до алкілу, визначеному вище, що складається з щонайменше двох атомів вуглецю і щонайменше одного вуглець-вуглецевого подвійного зв'язка.

Термін "алкініл" відноситься до алкілу, визначеному вище, що складається щонайменше з двох атомів вуглецю і щонайменше з одного вуглець-вуглецевого потрійного зв'язку.

Термін "циклоалкіл" відноситься до карбоциклічного кільця, що містить певну кількість атомів вуглецю.

Термін "гетероарил" означає ароматичну кільцеву структуру, визначену щодо терміна "арил", і яка містить щонайменше 1 гетероатом, обраний з М, О та 5, зокрема, зМіі 0.

Термін "арил" означає ароматичну кільцеву структуру, що необов'язково містить один або два гетероатоми, обрані з М, О та 5, зокрема, з М і О. Зазначена ароматична кільцева структура може містити 4, 5, 6 або 7 кільцевих атомів. Зокрема, зазначена ароматична кільцева структура може містити 5 або 6 кільцевих атомів.

Зо Термін "біциклічний гетероцикл" означає ароматичну кільцеву структуру, визначену для терміна "арил", що включає два конденсованих ароматичних кільця. Кожне кільце необов'язково включає гетероатоми, обрані з М, О і 5, зокрема, зМ і 0.

Термін "арилалкіл" означає ароматичну кільцеву структуру, визначену щодо терміна "арил", необов'язково заміщену алкільною групою.

Термін "гетероарилалкіл" передбачає ароматичну кільцеву структуру, визначену для терміна "гетероарил", необов'язково заміщену алкільною групою.

Термін "алкоксі" відноситься до алкільної групи (ланцюги вуглецю і водню), окремо пов'язаної з киснем, як наприклад, метоксигрупа або етоксигрупа.

Гетероцикл відноситься до молекул, які насичені або частково насичені і включають етилоксид, тетрагідрофуран, діоксан або інші циклічні ефіри. Гетероцикли, що містять азот, включають, наприклад, азетидин, морфолін, піперидин, піперазин, піролідин і т.п. Інші гетероцикли включають, наприклад, тіоморфолін, діоксолініл і циклічні сульфони.

Гетероарильні групи являють собою гетероциклічні групи, які за своєю природою є ароматичними. Вони є моноциклічними, біциклічними або поліциклічними і містять один або декілька гетероатомів, обраних з М, О або 5. Гетероарильні групи можуть являти собою, наприклад, імідазоліл, ізоксазоліл, фурил, оксазоліл, піроліл, піридоніл, піридил, піридазиніл або піразиніл.

Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) включають їх кислотно-адитивні та основні солі. Придатні кислотно-адитивні солі утворюються від кислот, які утворюють нетоксичні солі. Придатні основні солі утворюються від основ, які утворюють нетоксичні солі.

Сполуки за даним винаходом також можуть існувати в несольватованій і сольватованій формах. Термін "сольват" застосовується в даному документі для опису молекулярного комплексу, що включає сполуку за даним винаходом і одну або декілька молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад, етанолу.

Термін "поліморф" відноситься до здатності сполуки за даним винаходом існувати у більш, ніж одній формі або кристалічній структурі.

Сполуки за даним винаходом можуть вводитися у вигляді кристалічних або аморфних продуктів. Вони можуть бути отримані, наприклад, у вигляді твердих пробок, порошків або плівок за допомогою способів, таких як осадження, кристалізація, ліофільне сушіння, 60 розпилювальне сушіння або сушіння випарюванням. Вони можуть вводитися окремо або в комбінації з одною або декількома іншими сполуками за даним винаходом або в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами. В основному, вони будуть вводитися у вигляді складу в поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами. Термін "наповнювач" застосовується в даному документі для опису будь-якого інгредієнта, відмінного від сполуки(сполук) за даним винаходом. Вибір наповнювача в більшій мірі залежить від факторів, таких як конкретний спосіб введення, вплив наповнювача на розчинність і стабільність, і природа лікарської форми.

Сполуки за даним винаходом або будь-яка їх підгрупа можуть бути складені в різноманітні фармацевтичні форми для цілей введення. В якості придатних композицій можуть бути згадані всі композиції, що зазвичай використовуються для системного введення лікарських засобів. Для отримання фармацевтичних композицій за даним винаходом ефективна кількість конкретної сполуки, необов'язково в формі солі приєднання, в якості активного інгредієнта об'єднується в однорідну суміш з фармацевтично прийнятним носієм, при цьому носій може приймати широку різноманітність форм в залежності від форми препарату, необхідного для введення. Дані фармацевтичні композиції доцільно знаходяться в одиничній лікарській формі, придатній, наприклад, для перорального, ректального або черезшкірного введення. Наприклад, під час отримання композицій в пероральній лікарській формі може використовуватися будь-яке з загальноприйнятих фармацевтичних середовищ, таке як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти і т.п. у випадку пероральних рідких препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири, емульсії та розчини; або твердих носіїв, таких як крохмалі, цукри, каолін, розріджувачі, змащувальні засоби, зв'язувальні засоби, засоби для покращення розпаду таблеток і т.п. у випадку порошків, пілюль, капсул і таблеток. Завдяки своїй простоті введення таблетки і капсули являють собою найбільш переважні пероральні форми одиниці дозування, у випадку яких очевидно використовуються тверді фармацевтичні носії. Також включені препарати твердої форми, які незадовго до застосування можуть бути перетворені в рідкі форми. В композиціях, придатних для черезшкірного введення, носій необов'язково включає засіб, що сприяє проникненню та/або придатний змочувальний засіб, необов'язково в комбінації з придатними добавками будь-якої природи в мінімальних пропорціях, при цьому добавки не спричиняють значного шкідливого впливу на шкіру. Зазначені добавки можуть полегшувати

Зо введення в шкіру та/або можуть бути корисними для отримання необхідних композицій. Дані композиції можуть вводитися по-різному, наприклад, за допомогою трансдермального пластиру, точково, у вигляді мазі. Сполуки за даним винаходом також можуть вводитися шляхом інгаляції або інсуфляції за допомогою способів і складів, що використовуються в даному рівні техніки для введення таким шляхом. Таким чином, в основному сполуки за даним винаходом можуть вводитися в легені в формі розчину, суспензії або сухого порошку.

Особливо переважно складання вищезазначених фармацевтичних композицій в одиничній лікарській формі для простоти введення і рівномірності дозування. Одинична лікарська форма, що застосовується в даному документі, відноситься до фізично окремих одиниць, придатних в якості одиничних доз, при цьому кожна одиниця містить попередньо задану кількість активного інгредієнта, розраховану для отримання бажаного терапевтичного ефекту, в поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних лікарських форм є таблетки (включаючи таблетки, що діляться, або таблетки, покриті оболонкою), капсули, пілюлі, пакети для порошкоподібного продукту, пластинки, супозиторії, ін'єкційні розчини або суспензії і т.п., і їх окрема кратна кількість.

Фахівці в галузі лікування інфекційних захворювань зможуть визначити ефективну кількість, виходячи з результатів тестів, представлених далі в даному документі. В основному передбачається, що ефективна добова кількість буде складати від 0,01 мг/кг до 50 мг/кг ваги тіла, більш переважно від 0,1 мг/кг до 10 мг/кг ваги тіла. Може бути введення необхідної дози у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше частин дози при придатних інтервалах протягом дня.

Зазначені частини дози можуть складатися у вигляді одиничних лікарських форм, наприклад, що містять від 1 до 1000 мг, і, зокрема, від 5 до 200 мг активного інгредієнта на одиницю лікарської форми.

Точне дозування і частота введення залежить від конкретної застосовуваної сполуки формули (І), конкретного стану, який лікується, тяжкості стану, який лікується, віку, ваги і загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також іншої лікарської терапії, яку може проходити людина, що є добре відомим фахівцям в даній галузі техніки. Більш того, очевидно, що ефективна кількість може бути знижена або збільшена в залежності від реакції людини, яка проходить лікування та/або в залежності від оцінки лікаря, який приписує сполуки за даним винаходом. Таким чином, вищезгадані діапазони ефективної кількості є тільки рекомендаціями і 60 не призначені обмежувати в тій або іншій мірі обсяг або застосування даного винаходу.

Загальні способи синтезу

Схема шо їй а о ше, доня їі в ; рр сення р як сспоссо я пллляхчт титр ще карбенаєтуанідину. 10100700 РОСЬ 40010000 БМЕ буніпамн

М В Ки РОІВчисті й ом, бутипани

Нова повно ї збе М 10 й год

Ва Ва її ні М

Є 1 Го.

МН; до Цівос; що і чна

Ї . Й ах її Го ді цен 7 М ій М : Є лвех фіноех Гу В , облив нини обкчці ан Зав пенненнтокію пот г тт Н Н 1 4 в ВоєбОо Но В! Бо Нивфсжя. Зк ВЕа неї що ш

Й МАВ, ТЕ, ВОК І їх вщ І

Ви Ви зба в Со о сполука формули й)

М м че В в Сов зв'язувальний засій

Сполуки формули (І), де В являє собою МСОК", отримували за схемою 1. При отриманні ПІ виявили, що карбонат гуанідину можна використовувати з основою або без основи (наприклад, етоксид натрію) в спиртовому розчиннику, такому як етанол. Хлорування гідроксипіримідинового кільця для отримання хлорпіриміду ЇМ можна здійснювати за допомогою хлорувального засобу, такого як РОСІ», або в якості розчинника разом з іншими розчинниками (наприклад, дихлорметаном), або в комбінації з основою, наприклад, М, М-диметиланіліном.

Витиснення хлору з отриманням проміжної сполуки М можна здійснювати при високій температурі в полярному розчиннику (наприклад, аценітрилі або ОМЕ) з надлишком аміну (МН»-

А) з основою або без основи (наприклад, ОСІРЕА). Вос-захист М для отримання проміжної сполуки МІ можна виконати з використанням каталізатора М, М-диметиламінопіридину (ОМАР) в неполярному розчиннику, такому як дихлорметан або ТНЕ. Видалення М-бензил (Вп) групи можна здійснювати шляхом каталітичної гідрогенізації. Утворення амідних продуктів формули можна досягти шляхом приведення в реакцію МІ або з хлорангідридом в комбінації з надлишком основи (наприклад, триетиламіну); або з карбоновою кислотою в комбінації із зв'язувальним засобом (наприклад, НВТ) і основою (наприклад, триетиламіном).

Приклади

Отримання сполук формули І

Схема З.

Мне Мне

Її ве ? карбонат гувнідину й Тен Воклечистн й ГТ т ПМЕ, бутамамін нс Ве миши 7 шес що поет й Вп Во

А в с

Мо чн іш іш ши оте півня вчу шо ут Ки -ЯОБОКТ сте я Восао кн не ни о пи ша

М ОМАРОТНЕ ВВС Н ї

Ва Ви во г Е Е сполуки формули (0.

Ск римання В

Мне

А КМ і пет ї у он

М карбонат (уанідину. зіе М роти т ЩО а сщолй не З ЕМ ис те

Ко В) :

Б й

А в

Суспензію А (19,5 г, 68,7 ммоля) і карбонату гуанідину (19,5 г, 41,23 ммоля) в етанолі (170 мл) нагрівали протягом 16 годин при 1209С. Розчинник видаляли при зниженому тиску, відновлювали в ацетонітрилі, де неочищений продукт осаджували і відділяли за допомогою фільтрації. Тверду речовину використовували на наступному етапі без додаткового очищення. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-дйв) б ррт 2,35-2,46 (т, 2Н), 2,57-2,65 (т, 2Н), 3,04 (5, 2Н), 3,60 (5, 2Н), 6,28 (Брг. 5., 2Н), 7,27 (а, У-8,7, 4,5 Гц, 1Н), 7,31-7,36 (т, 4Н), 10,74 (ріг. 5., 1Н)

МС маса/заряд: 257 (ІМААНУ

Отримання С

М її М їх

РОСІ

М З М су 1002с су в (9;

Розчин В (8,2 г, 32 ммоля) в фосфорилоксихлориді (РОСІ»з) (90 мл) нагрівали протягом 16 годин при 1002. Після охолодження видаляли розчинник при зниженому тиску і розчиняли залишок в етилацетаті (150 мл), а потім промивали насиченим водним МаНсоз (3 х 100 мл).

Органічні шари об'єднували, висушували над сульфатом магнію, тверді речовини видаляли шляхом фільтрації, і розчинники фільтрату видаляли при зниженому тиску. Тверду речовину використовували на наступному етапі без додаткового очищення.

МС маса/заряд: 275 МАН

Отримання 0

В МН гай І; нд чив з тез ння щі й й су й бу ще н

В! діоксан, пе, 120 є

С й ля. Ї я щ р

Розчин С (2,78 г, 10,12 ммоля) в діоксані (25 мл) та н-бутиламіні (1,5 мл, 15,2 ммоля) нагрівали протягом 16 годин при 1202С. Після охолодження до кімнатної температури розчинник видаляли при зниженому тиску, і неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням дихлорметану-5 о метанолу в градієнті дихлорметану. "Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б ррт 0,90-1,01 (т, ЗН), 1,28-1,46 (т, 2Н), 1,49-1,64 (т, 2Н), 2,70-2,81 (т, 4Н), 3,21 (5, 2Н), 3,44 (а, 9-71, 5,7 Гц, 2Н), 3,74 (5, 2Н), 4,47 (ру. 5., 1Н), 5,21- 5,46 (т, 2Н), 7,30-7,40 (т, 5Н)

МС маса/заряд: 312 (МАН

Отримання Е

Ї" МВосо

МУ її р

Н --- - -- - Вос

М Восо М су ОМАР/ТНЕ су р Е

Розчин О (3 г, 9,63 ммоля), ди-трет-бутилдикарбонату (12,6 г, 57,8 ммоля) і 4-М, М- диметиламінопіридину (0,118 г, 0,1 ммоля) в ТНЕ (60 мл) нагрівали до 802С протягом 4 годин.

Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням градієнту гептану-етилацетату.

МС маса/заряд: 612 (ІМААНУ

Отримання Е

МВосо г" т М Її

От дО ЮТ

Вос - Вос

М

М Но, РД/С ї су

Е

До розчину Е (0,711 г, 1,16 ммоля) етанолу (6 мл) додавали 0,2 вага/вага еквівалента Ра/сС (10 95, вологий) (71 мг). Флакон запаювали; повітря видаляли за допомогою вакууму. Флакон оснащали балоном, наповненим газоподібним воднем. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш фільтрували через ущільнений целіт, а розчинник фільтрату видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням дихлорметану-5 9о метанолу в градієнті

Зо дихлорметану.

ІН ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б ррт 0,90 (ї, 9-74 Гц, ЗН), 1,19-1,36 (т, 2Н), 1,41-1,50 (т, 27Н), 1,51-1,58 (т, 2Н), 1,64 (5, 2Н), 2,91-3,02 (т, 2Н), 3,26 (І, 9-61 Гц, 2Н), 3,71-3,82 (т, 2Н), 3,86 (5, 1Н)

МС маса/заряд: 523 МАН

Отримання сполуки 1 1. ЕБМ/ОМАР

МВосо СІ

А її митр

ММ сх не

Жди С - -- - - - ТЧТЯ М

Вос

М 2. НС. М

Н і)

Е

1

До суміші Е (100 мг, 0,191 ммоля), ОМАР (2 мг, 0,019 ммоля) і ЕїзМ (0,081 мл, 0,576 ммоля) в дихлорметані (2 мл) додавали циклобутанкарбонілхлорид (25 мг, 0,21 ммоля) при 02С. Суміші дозволяли досягнути кімнатної температури, і її перемішували протягом 16 годин. Додавали НСІ (1 н, 1 мл) і перемішували реакційну суміш протягом додаткових 30 хвилин, а потім додавали

Мансо: (нас. вод., 10 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл), і об'єднані органічні шари висушували над Мо95О5, тверді речовини видаляли шляхом фільтрації, і розчинники фільтрату видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням градієнту гептану-етилацетату. Кращі фракції зводили воєдино, а розчинники видаляли при зниженому тиску з отриманням сполуки 1.

МС маса/заряд: 304 ІМАНЯ

Приклади

Сполуки формули (І), де А являє собою МСОК-, отримували за схемою 3.

Мн; ЩА» ї Ки ях ме КУ мана а: НИ неМщО сил ЯК р. З ій карбочет увюднну Її т Тон вОоси чистий, Г Що з ОМ, бутилами не ЕЮН 1 (- ее тих ря об

ЩІ па з,

С ще (щ й 5 М І тре: Мвво; те мн»

С Ж в кан 7 ж ши Хе Соня б оби Ж Я кача я ши ОЇ Ве р п сяяти вий 5 ян НК нин КИ

І йоо Ї нугає б І

Її З шмАвинЕ КО вита в ща їж основа Хунка Предукти вен зк'язувальний зе

Отримання Н

МН

Її Ї цечн г но ЗД 0 питною Ай вн я уарбонатіуаніднну | (я

ГО не ЕН, 120о махи т ; ві б н

Суспензію С (0,5 г, 1,76 ммоля) і карбонату гуанідину (190 мг, 1,06 ммоля) в етанолі (5 мл)

нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску, неочищений продукт осаджували в ацетонітрилі і відділялли за допомогою фільтрації.

Тверду речовину використовували на наступному етапі без додаткового очищення.

МС маса/заряд: 257 (ІМААНУ

Отримання

Мне Мне 3 ХК

І 7 "и щі йо геї н нина вають й р п Ге Ї

Щи РОС); чистий, М. я альна й лоти ! то 7 я кове я Ї я н І

Розчин Н (6 г, 23,4 ммоля) в фосфорилоксихлориді (РОСІ») (65 мл) нагрівали протягом З годин при 10022. Після охолодження розчинник видаляли при зниженому тиску, а залишок розчиняли в етилацетаті (150 мл), промивали насиченим, водним МансСОз (3 х 100 мл).

Органічні шари об'єднували, висушували над сульфатом магнію, тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації, і розчинники фільтрату видаляли при зниженому тиску. Неочищену тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням градієнту дихлорметану-5 95 метанолу.

МС маса/заряд: 275 МАН

Отримавня З

Мне Не ни птбц р Х. нити и нин нення А и щ д

І ! Ї ОМА; бутипамін: | Ї І

Г й ЗО вод. г -к ат ря щ щ ках я

І З

Розчин І (2,78 г, 10,12 ммоля) в ОМА (25 мл) і н-бутиламіну (1,5 мл, 15,2 ммоля) нагрівали протягом 16 годин при 1202С. Після охолодження до кімнатної температури розчинник видаляли при зниженому тиску, і неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням дихлорметану-З3 9о метанолу в градієнті дихлорметану. "Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-аЯ) 5 ррт 0,76-0,87 (т, ЗН), 1,16-1,35 (т, 2Н), 1,38-1,71 (т, 2Н), 2,00 (дип, 9У-6,9 Гц, 2Н), 2,64 (49, 9-74, 2,4 Гц, 2Н), 3,46 (аа, 9У-11,4, 2,6 Гц, 1Н), 3,52 (аа, 9-51, 2,2 Гц, 1Н), 3,72 (5, 2Н), 3,84 (1д, У-6,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,06 (а, 9-2,7 Гц, 1Н), 4,48 (рі. 5., 2Н), 4,89 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 6,72-6,80 (т, 2Н), 7,02 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,25 (5, 1Н)

МС маса/заряд: 312 (МАН

Отримання К

МН»

МВ мен ри в мив

М Н сх мл

Вос,О М Вос 5 ОМАР/ТНЕ 3 Кк

Розчин У (3 г, 9,63 ммоля), ди-трет-бутилдикарбонату (12,6 г, 57,8 ммоля) і 4-М, М- диметиламінопіридину (0,118 г, 0,1 ммоля) в ТНЕ (50 мл) нагрівали до 802С протягом 4 годин.

МС маса/заряд: 612 (ІМААНУ

Отримання І.

МВосо ри мим М і

Ж | па - 6 ( - - к- сурют

М Вос На, Ра/С НМ Вос с !

К

До розчину К (0,711 г, 1,16 ммоля) етанолу (6 мл) додавали 0,2 вага/вага еквівалента Ра/С (10 95, вологий) (0,071 г) і перемішували в атмосфері водню (балон) протягом 16 годин. Суміш фільтрували через ущільнений целіт, а розчинник фільтрату видаляли при зниженому тиску.

Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням градієнту гептану-етилацетату.

МС маса/заряд: 523 МАН

Смримання сподухи 2 8) я Мне

МБосо С р с Ж.

А і - мм м у ва ря ЩШ 1 ї ря бх р прю 0-5 Ї Т Й й

Ї Ї ий 1. ШІРЕА СНСЬ бю Муя !

НМ 7 кт. 16 год. Ї Й 2.Ної в ізопропанолі ян

Е сей 2

До розчину Г. (100 мг, 0,191 ммоля) додавали ЕЇїзМ (58 мг, 0,58 ммоля), бензоїлхлорид (30 мг, 0,211 ммоля) в дихлорметані (З мл) і ОМАР (2 мг, 0,019 ммоля), а потім перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. До нього додавали Мансоз (нас., вод. 10 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Органічні шари об'єднували, висушували над МдбОа, тверді речовини видаляли шляхом фільтрації, та розчинники фільтрату видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням дихлорметану-5 9о метанолу в градієнті дихлорметану. З очищеного, рос-захищеного продукту знімали захист шляхом додавання НСІ в ізопропанолі.

Отримання сполуки з 0: МОН

Б

МН

МВос» св чу я

Ж Х- І.

М В ст бу шт

Спдкляхин. плння -- І ох «дити т о М В Н

ЇЇ Во 1. НВТО, ОІРЕА ОциМ,

НМ ою ОМЕ кт. б тод. А 2. НС ізопреланолп М ї

З

До розчину Г (90 мг, 0,173 ммоля) в ОМЕ (З мл) додавали ОІРЕА (33 мг, 0,26 ммоля), НВТО (72 мг, 0,19 ммоля) і 1-метил-2-піролкарбонову кислоту (23 мг, 0,18 ммоля), а потім перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. До нього додавали Мансоз (нас., вод. 10 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Органічні шари об'єднували, висушували (Моа50О»5), тверді речовини видаляли шляхом фільтрації, і розчинники фільтрату видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням дихлорметану-З9о метанолу в градієнті дихлорметану. З очищеного, рос-захищеного продукту знімали захист шляхом додавання НСІ в ізопропанолі.

Отримання сполуки 4

З мно

Моє шо Ж,

Ж су я мм й й дннтнтни тт ор пи хуя ре хх й кот т, | і

Й ва Ошим Й

НМ ою ос 1. БІЗМ.ООСМ, кт. в на Її Що 2. НОСІ ізопропаног А

І. 4

До перемішуваного розчину ЇЇ (110 мг, 002 ммоля) в дихлорметані (2 мл) додавали триетиламін (60 мг, 0,6 ммоля), ОМАР (6 мг, 0,05 ммоля) і циклопропанкарбонілхлорид (24 мг, 0,23 ммоля), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. До неї додавали Мансо» (нас., вод. 50 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (З х 10 мл). Органічні шари об'єднували, висушували (М95О5), тверді речовини видаляли шляхом фільтрації, і розчинники фільтрату видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням градієнту гептану- етилацетату. З очищеного, рос-захищеного продукту знімали захист шляхом додавання НСІ в ізопропанолі.

Таблиця 1. Сполуки формули (І)

Продукти отримували за допомогою одного з способів, описаних вище.

В таблиці І А представлені сполуки, де А-МСОК, тоді як в таблиці І В представлені сполуки, де ВАМСОКУ, а таблиця І С містить обидві сполуки з позиційною ізомерією.

Таблиця І А

Я се ПЕ 0001

Ей Структура маса МАН

М

У І"Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б ррт и 0,89 (1, 9-7,3 Гц, ЗН), 1,25-1,40 (т, 2Н), 1,51 2 Я - 325,19 326 (аціп, 9У-7,3 Гц, 2Н), 1,59 (5, 1Н), 2,34 (Бк. 5.,

М 2Н), 3,37 (4, 9-7,0, 5,7 Гц, 2Н), 3,95 (бБг. 5.,

СУ 1Н), 4,12-4,72 (т, 5Н), 7,35 (а, 9-2,7 Гц, 5Н)

М ІН ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б ррт уд К 0,86 (І, 9-7,4 Гу, ЗН), 1,29 (аа, 9-15,1, 7,4

Ну -к Гу, 2Н), 1,41-1,57 (т, 2Н), 2,34 (5, 2Н), 3,31

З 328,20 329 (, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,63 (5, ЗН), 3,85 (І, 9-6,0 25- Гц, 2Н), 4,42 (5, ЗН), 4,51-4,62 (т, 2Н), 6,01 5 (аа, 9-3,8, 2,6 Гц, 1Н), 6,37 (аа, 9У-3,8, 1,6

А Гу, 1), 6,74 (а, 9-2,2 Гц, 1Н)

Таблиця І А се ТЕЦ ож

Ей Структура маса МАН і "Н'ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) б ррт ух 0,73-0,84 (т, 2Н), 0,92-0,99 (т, ЗН), 1,00 ух (бг. 5., 1Н), 1,40 (9494, 4-14,9, 7,3 ГЦ, 2Н), 4 о 289119 | 290 | 1,59 (дип, У-7,3 ГЦ, 2НУ, 1,70 (5, ЗН), 1,78 х (ог. 8., 1Н), 2,25-2,48 (т, 2Н), 3,36-3,51 (т, р- 2Н), 3,88 (т, 4-5, Гц, ?2Н), 4,39-4,57 (Т, ? 2Н), 4,63 (рг. 5., 1Н ук ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-а6) б ррт 0,92 (Її, о Ч-7,3 Гц, ЗН), 1,24-1,42 (т, 2Н), 1,49-1,63 (т, 2Н), 2,31 (в, 2Н), 3,26-3,41 (т, 2Н), 3,74 х 345,16 346 | (5, он), 400 (в, 2Н), 4,26 (5, 2Н), 5,39 (Бг. 5., що 2Н), 593-610 (т, 1Н), 6,85-7,01 (т, 2Н), щ 7,27-7 А (т, 1Н)

У 'Н ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-44) б ррт дк 0,85 (і, 4-7,3 Гц, 4Н), 1,28 (а, 4-78 Гц, ЗН), - 149 (1, 94-7,3 ГЦ, ЗН), 2,15 (5, ЗН), 2,29-2,39 10 пня 343,21 844 (т, 2Н), 3,33 (ї, 94-7,2 Гц, ?Н), 3,73 (5, 4Н), - 3,81-3,96 (т, 1Н), 4,22-4,51 (т, 2Н), 6,22 (8, - 1н) ра в) я "Н'ЯМР (300 МГц, ОМ5О-96) б ррт 0,85-

У- 100 (т, ЗН), 1,24-1,43 (т, ЗН), 1,50-1,61

Ку (т, 2Н), 1,74-1,87 (т, ІН), 1,92-2,03. (т, 14 о 303,24. | 304 | 1Н), 209-223 (т, ЗН), 2,27-2,34 (т, 2Н), х 3,28-3,47 (т, ЗН), 3,54-3,69 (т, 2Н), 4,05- о- 423 (т, 2Н), 5,34-547 (т, 2Н), 5,92-6,07 о т, їн ; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-46) 5 ррт 0,90 1, у Ч-1,0 Гц, ЗН), 1,21-1,98 (т, 2Н), 1,45-1,58 ух (т, 2Н), 2,83-2,43 (т, 2Н), 3,23-3,32. (т, 12 о з31и5 | 332 | 2Н), 3,75-3,89 (т, 2Н), 4,31-4,46 (т, 2Н), я 5,67-5,83 (т, 2Н), 6,31-6,47 (т, 18), 7,08- (С 723 (т, ІН), 7,40-7,52 (т, 1Н), 7,75-7,84 т, ТН

Той "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-96) 5 ррт 0,84 (1, р чи у-7,3 Гц, ЗН), 0,96 (а, 9-6,7 Гц, 6Н), 1,26 (а, - Ч-7,4 ГЦ, НУ, 1,46 (ї, 9-7,2 ГЦ, ?Н), 2,25 (бг. 13 о 291,21 292 | 8, он), 2,75-2,89 (т, 1Н), 3,26 (4, 9-6,6 Гц,

Ух 2Н), 3,62 (ї, 4-58 ГЦ, 2Н), 4,15 (5, 2Н), 5,29 ь (ог. в., 2Н), 5,82-6,04 (т, 1Н)

Тай 'Н ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-44) б ррт дк чи 0,86 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН), 1,28 (т, 4-7,8 Гц, 2Н), - 1,5О (5, 2Н), 2,31-2,49 (т, 2Н), 3,29-3,40 (т, 14 о 33241 333 | он), 3,91, 225,8 ГЦ, ?Н), 4,39-4,63 (т, 2Н),

Ус 8,05 (а, 4-1,9 ГЦ, 1Н), 8,97 (9, 4-2,1 Гц, 1Н), - о здатні до обміну протони не показані.

М

У "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-а6) 5 ррт 0,92 (1, щу У-7,3 Гц, ЗН), 1,35 (9, У-7,3 Гц, 2Н), 1,55 (в,

Я зам | зав) он) 236 (в, ОН), 3,34 (9, 2-65 Гц, 2Н), 3,86 я (в, 2Н), 4,42 (в, 2Н), 5,36 (в, 2Н), 5,90-6,06 раді (т, 1Н), 6,82 (Бг. 5., 2Н), 6,97 (в, 1Н)

Се ЯТА (ї, 0,84 т -1,34 -а6) б пт т,

МБО 1Н), -2,33 по (т, о (5, -Мм8 00 М 6-1, Н), Н), 4, 85-

Го; (З 11 2 2 5, а! ЗН ЯМР зн), Б (т, 65 (т, 2Н),

Точн М Ше 0 Гц, 39-1,5 5Б2-3, 39 (т, маса т 2Н), 1, АН), ще 20-5, ррт и (5, 2Н), 5, М-4) б ОН),

Ну 42, ат (т, - ура 7 ен), 412 зв ди | 2,26

Кт 29 ), н (в) -, ,

З, 0 МГу, НУ, 1, ; бут , у і 29 6, ЯМР (о, га вк Га 2н)

М н - ще (і г (т, Зв з'єо щі вон) рт тво звів (бг. 5.2 -д4) б та 16 Я 4 | у Не 3,86 Ін 4,65 ЕТАНОЛ с, 32- (о) 26 з 1 , (т, М 8 (т, зн ; ; (5,

Гц, 5о0 Гц, 12 ; 73 -- 7 -4, М Гц 3, 31 40 0о0 Н), 2 , т,

У, 7 т т ги, мат у кова т «В о 86 (ї Ти (т, (5 9- 2Н), Ін), 7, ані.

М що що (а, 9- 1н), ротони не пох о (т, 17 Н) 3, (Ьг. в8., іну п -ав) Н), 1, 2Н), - о з30 зн 4,67 і до обм МБО (т, гН), Гц, 2Н), 2 1Н), атн МГц, 14 5, т, 4 " 329, ), зд 00 30-1, (ї, 98 ( -6/ у, р М оЩ 240 оно , с -о тн я! гц, те тек гвм) тв гу г; Ти -6,5 з, 40 зво Є 7 гу, т й У-т, (т, ук 2Н), Й 1Нн), а у З ) б ги 18 У 3,35 (ть (т, 52 (т, 8,61 оРМо) б, 7, вд 27 423-4, бооціт. Ну ВВ й 5,8 Гц,

М 19 З т, "78300 Гц, ло 40 Ум Ук 9-41

М М З26, п 7,8 (300 М тон) пу 3,7 2Н), ж Ме тн Глота Тв т, 6 й 66 т т -- ' 51- т- Бо з хо, у ди четдв нот роти

М ; , тт, з ї т, з 7 оез шу: І же пл -к (т, ів, М зн), г. 8. Де й ЗвБи тн ЯМ бо НВ (б бр В) уд Ко Ши щ тоні тв, Ще о Уа, у педеетикя 0,9 1,66 ( З, 2Н), 7,3 н -, Н), 5., Н), 1 рт 1,51 , 2 ре. , 1 2 Гу, б р о ; трону ад я (а, 2 сор 5. цї "о ІШе ие ! ПЕ те СХ

М 391, о Гц, 300 тон, фі 51 4,7

У Ко т з а, (т, у два (т, щу во. ну 0,96 в во ти, й Біле; Гц, 1Н), т ' 2Н), -б, 1Нн), 22,1, 89 (ї,

М Гу, (а, У Гц, ук2,2, Н 0, 9 ш- 9 , 1 т Н), о ше ее Гвгкон, , 2718 (Бг. (т, 1Н), мг тав, не (Ь Зти тну

У- у З 8,70 Р (300 1,30 2Н), 24-3,3 Гу, т

М у - ням ЗН), З Гу, 1Н), 3, 95,7 ), 5,7 -- 50 я То 6 йк 367 с тн) 9 9-5, Н), з, 4, 1,50 36 (ї, Гц, 1 2н),- 4 Гц, 22 жк Чу, ЗБЕ ні з бе (б тв,

М М 288,17 не Гц, я (а,

М

З г І

М

Таблиця І А

Точна | /С0-М5

Ей Структура маса МАН я "Я ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 ррт

У 0,96 (1, 9-7,3 Гц, ЗН), 1,40 (дд, У-15,0, 7,2 - Ко Гц, 2Н), 1,59 (дціп, У-7,3 Гц, 2Н), 1,85 (бг. 24 331,16| 332 | 5., 2Н), 2,34 (ї, 9-5,9 Гц, 1Н), 2,41 (ї, 9-5,8

Х Гц, 1Н), 3,20-3,37 (т, 2Н), 3,45 (19, 9-7,0, ма 5,7 Гц, 2Н), 3,73 (ї, 9-5,8 Гц, 1Н), 3,91 (ї, й 9Ч-5,9 Гц, 1Н), 4,31 (5, 1Н), 4,58-4,81 (т, 2Н

Таблица І В

Точна | Г0-М5 стутува ма омани 20000000000ЯМР й "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-46) б ррт 0,94 (І, но Ч-1,0 Гц, ЗН), 1,29-1,43 (т, 2Н), 1,51-1,64 (т, 2Н), 1,73-1,84 (т, 1Н), 1,90-2,02 (т, 1Н), 2,08- ! м 303,21) 304) 229 (т, АН), 2,39-2,47 (т, 1Н), 3,19-3,25 (т, -- 1Н), 3,29-3,48 (т, ЗН), 3,52-3,63 (т, 2Н), 4,05- 4,27 (т, 2Н), 5,33-5,49 (т, 2Н), 6,03-6,23 (т, 1Н

М м "Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 ррт 0,90-

У- ук 0,98 (т, ЗН), 1,39 (ад, 9-14,9, 7,3 Гц, 2Н), 1,50- -що 263,17 | 264 | 1,65 (т, 2Н), 2,19 (з, ЗН), 2,69 (ї, 9-5,8 Гц, 2Н), " 3,43 (ід, 9-71, 5,6 Гц, 2Н), 3,68 (Ї, 9-5,9 Гц, 2Н), /- 4,29 (5, 2Н), 4,46-4,57 (т, 1Н), 4,67-4,85 (т, 2Н) то "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-а6) б ррт 0,90 (т,

З Ко у-6,6 Гц, ЗН), 1,18-1,37 (т, 2Н), 1,44-1,59 (т, 2 завів | зав) Н). 232-240 (т, 2Н), 3,21-3,29 (т, 2Н), 3,61- ' 3,76 (т, 2Н), 4,03 (5, 2Н), 4,16-4,34 (т, 2Н), 5,81-5,78 (т, 2Н), 6,24-6,45 (т, 1Н), 6,85-7,03 2 т, 2Н), 7,30-7,46 (т, 1Н

У 'Н ЯМР (300 МГц, 0М5О-46) б ррт 0,75 (1, щ ко 9-74 Гц, ЗН), 0,87 (4, 9-6,7 Гц, ОН), 1,19 (5, 2Н), 7 291,21.) 292. | 1,98 (5, 2Н), 2,24-2,30 (т, 2Н), 2,74-2,77 (т, 1Н),

М о 3,18 (а, 9-6,6 Гц, 2Н), 3,50 (5, 2Н), 4,06 (5, 2Н), ва 5,18 (Бг. 5., 2Н), 5,86-6,02 (т, 1Н) й "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-а6) б ррт 0,96 (9, о ЧУ-7,3, 3,6 Гц, ЗН), 1,07 (ї, 9-7,4 Гц, ЗН), 1,37 (5, - 2Н), 1,56 (Бг. 5., 2Н), 2,45 (49, 9-74, 3,0 Гц, ЗН), ; 21719 278) 2502 (т, ІН), 3,29-3,34 (т, ?Н), 3,68 (4, (7 9Ч-8,0 Гц, 2Н), 4,23 (й, 9-7,6 Гц, 2Н), 4,31-4,31 (т, ОН), 5,80 (а, 9-8,2 Гц, 2Н), 6,34-6,57 (т, 1Н)

Таблиця І С

То ІС

Структура чна -М5 маса МАН "Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б

К ррт 0,68-1,01 (т, 7Н), 1,32 (да,

У 914,9, 7,3 Гц, 2Н), 1,43-1,62 (т, 6Н), - Ко до до 1,76 (дд, У-12,5, 6,3 Гц, 1Н), 2,26 (ід, 02 і 9-14,2, 6,1 Гц, 2Н), 3,36 (д, У-6,6 Гу,

М и ; 2Н), 3,42 (в, 1Н), 3,49 (а, 9-5,2. ГЦ, їх 1Н), 3,66 (Бк. 5., 1Н), 3,71-3,95 (т, 1Н), 4,17-4,30 (т, 1Н), 4,32-4,46 (т, 1Н), 4,53 (Бг. 5., 2Н "Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б и ррт 0,89 (ї, у-7,3 Гц, ЗН), 1,08-1,25

У (т, ЗН), 1,32 (ад, у-14,9, 7,3 Гц, 2Н), - Ко 29 29 | 1,44-1,65 (т, 6Н), 2,24 (І, 9у-5,6 Гу, ше 22 З ІН), 3,31-3,40 (т, 2Н), 3,42 (в, 1Н), - 3,71-3,91 (т, 2Н), 4,25 (й, 9-8,2 Гц, ь 1Н), 4,31-4,46 (т, 1Н), 4,53 (бг. 5., 2Н) "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-де) б ррт м 0,90 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН), 1,31 (ад, У-14,9,

У 7,3 Гц, 2Н), 1,51 (дціп, 9У-7,3 Гц, 2Н), о З3 33) 242 (й 9-5,2 Гц, 2Н), 3,18-3,28 (т,

З 4 2Н), 3,75 ( 9-5, Гц, 1Н), 3,96 (ї, 5-4 9-5,4 Гц, 1Н), 4,29-4,60 (т, 2Н), 5,65- 7 й 6,00 (т, 2Н), 6,33-6,66 (т, 1Н), 9,52- 9,70 (т, 1Н

І "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-де) б ррт у-я 0,93 (ї, 9У-7,3 Гц, ЗН), 1,20-1,43 (т, як зо до | БН), 1,48-1,62 (т, 2Н), 2,38 (Бг. 8., 2Н), -о во 7 3,35 (д, У-6,5 Гц, 1Н), 3,51-3,80 (т, гу; ; 1Н), 4,24 (Бу. 8., 1Н), 5,40 (Бк. 5., 2Н), -/ 6,04 (Бк. 8., 1Н), 7,39 (а, 9У-5,8 Гц, 2Н), 8,69 (9, 9-5,8 Гц, 2Н) "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-де) б ррт

М" 0,92 (ї, 9У-7,3 Гц, ЗН), 1,19-1,44 (т, рд чи ЗН), 1,47-1,77 (т, 6Н), 2,33 (1, 9-5,8 у -о 33 33 | гц, 2Н), 2,94 (, 0-4,3 Гц, 2Н), 3,28- 3,2 4 3,38 (т, 2Н), 3,44 (Ід, 9-11,4, 2,4 Гу, 5- 2Н), 3,72 (ї, 925,9 Гц, 2Н), 3,80-3,93 ? (т, 2Н), 5,38 (бг. 5., 2Н), 6,00 (бг. 5.,

ЦЕ

Я "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б ррт у 0,90 (ї, 9У-7,3 Гц, ЗН), 1,00 (4, 9-7,7 Гу,

Що м 27 27 ЗНУ 1и19-1,98 (т, 2Н), 1,50. (ап, 72 В деТ7,3 ГЦ, 2Н), 2,23 (, 9-5,5 Гу, 1Н), х ; 2,27-2,А5 (т, ЗН), 3,27 (г. 8., 2Н), г 3,56-3,73 (т, 2Н), 4,18 (в, 2Н), 5,71 (Бк. 8. 2Н), 6,16-6,42 (т, 1Н уд о З З дані недоступні

М о 32 4 с

Таблиця І С

То ІС

Структура чна -М5 маса МАН я "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б ррт

КУ 0,93 (1, 9-7,3 Гц, ЗН), 1,20-1,43 (т, о 28 28 | 4Н), 1,56 (дип, У-7,3 Гц, ?Н), 3,36 (а, м о 8,2 9 Ч-6,2 Гц, 2Н), 3,63 (бг. 5., 2Н), 4,00 (5, 2 с 2Н), 4,21 (р. 5., 2Н), 5,44 (БІГ. 8., 2Н), х 6,16 (бг. 5., 1Н)

СД о З З дані недоступні й 1 2

З в

І "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б ррт

У, 0,83-0,98 (т, ЗН), 1,22-1,43 (т, 2Н), -- 1,А8-1,65 (т, 2Н), 2,48 (з, ЗН), 3,02- явне 02 381,83 807 (т, 2Н), 3,25-3,55 (т, 2Н), 3,64- ' 3,96 (т, 2Н), 4,39 (рук. 5., 2Н), 5,42. (бг. 4 до 5., 2Н), 5,91-6,34 (т, 1Н), 6,36-6,49 (т,

ЩО)

Й "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-дв) б ррт р д чи 0,93 (5, ЗН), 1,25-1,46 (т, 2Н), 1,49- о ві 81.) 164 (т, 2Н), 2,53-2,61 (т, 2Н), 3,28- ; во 7 3,44 (т, ?2Н), 3,86-4,03 (т, 2Н), 4,30- -щї- ' 4,51 (т, 2Н), 5,27-5,52 (т, ?2Н), 6,02- (Сх 6,25 (т, 1Н), 8,39-8,44 (т, 1Н), 8,46- 8,50 (т, 1Н

Й 'Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б ррт зд я 0,94. (ї, 9-7,4 Гц, ЗН), 1,37 (4, 9-76 Гц, о 31 31.) г), 1,57 (5, 2Н), 2,43 (5, 2Н), 3,37 (49, . 62 7 Ч-6,6 Гц, 2Н), 3,98 (бг. 5., 2Н), 4,52 (бг. о-у 5., 2Н), 5,42 (Бг. 5., 2Н), 5,97-6,14 (т,

С 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н) "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 0,82 (а, д-7,4 Гц, ЗН), 1,11-1,31 (т, "й 2Н), 1,34-1,55 (т, 2Н), 2,07-2,17 (т, где 1Н), 3,16-3,21 (т, ?Н), 3,69-3,78 (т, о 37 37 | тн), 3,87-4,01 (т, 1Н), 4,47 (5, 2Н), лу 6,2 7 5Б,АЗ-Б,58 (т, 1Н), 5,69-5,80 (т, 2Н), - 6,11-6,26 (т, 1Н), 7,54-7,69 (т, 1Н), 7,71-7,91 (т, 1), 7,72-7,82 (т, НН), 7 7,84-7,91 (т, 1), 7,97-8,06 (т, 1Н), 8,37-8,53 (т, 1Н

І "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б ррт м 0,92 (ї, 9де7,3 Гц, ЗН), 1,24-1,43 (т,

З 33 33 2Н)У 155 (5 9-73 Гц, 2Н), 240 (і

Ме 02 і Ч-5,8 Гц, 2Н), 2,48 (5, ЗН), 3,35 (9, ве ' Ч-6,6 Гц, 2Н), 3,84 (бг. 5., 2Н), 4,38 (5, щи 2Н), 5,42 (бг. 5., 2Н), 5,95-6,19 (т, 1Н), 6,42 (5, 1Н

Таблиця І С

То ІС

Структура чна -М5 маса МАН у "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б ррт о - 0,75-0,96 (т, ЗН), 1,14-1,39 (т, ЗН), ойкя 36 37 | 1,43-1,79 (т, 5Н), 3,38-3,51 (т, 2Н),

М 9,2 0 3,55-3,73 (т, 2Н), 3,99-4,16 (т, 1Н), 4,21-4,39 (т, ЗН), 5,32-5,49 (т, 2Н), - 5,68-5,83 (т, 1Н), 7,27-7,59 (т, 5Н) "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б ррт " 0,91 (ї, 9-7,3 ГЦ, ЗН), 1,23-1,42 (т, і, 2Н), 1,54 (9, у-6,7 Гц, 2Н), 1,66-1,76

Но 87 847.) (т, 2Н), 2,57 (і, 9-5,8 Гц, 2Н), 3,49 (бг. и во 7 5., 2Н), 3,86 (9, 9-5,9 Гц, 1Н), 4,04- - о ' 4,19 (т, 1Н), 4,22-4,37 (т, 1Н), 4,44 (в, г 2Н), 5,43 (рг. 8., 2Н), 5,70 (5, 1Н), 5,75- 5,91 (т, 1Н), 8,13 (ад, 9У-1,9 Гц, 1Н), 9,15 (9, 9-1,8 Гц, 1Н) "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б ррт к 0,92 (ї, 9-7,3 ГЦ, ЗН), 1,17-1,41 (т, рд чи 2Н), 1,57 (4, 9У-14,2, 7,0 Гц, 2Н), 1,66-

Я ЗБ зво 182 (т, 2Н), 2,60 (6 У-5,8 Гц, 2Н), м 92 о 3,24 (рг. 8., 1Н), 3,51 (бг. в., 2Н), 3,89 оо ' (ії, 925,9 Гц, 2Н), 4,13 (бг. 5., 1Н), 4,43 ще (5, 2Н), 5,43 (в, 2Н), 5,84 (4, 9-84 Гу, 1 1Н), 6,64 (ад, 9-32, 1,5 Гц, 1Н), 7,04 9, 9-3,4 Гц, 1Н), 7,71-7,91 (т, 1Н "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б ррт ук 0,89 (Її, 9-7,3 Гц, ЗН), 1,12 (ї, 9-7,0 Гц, ук ІН), 1,24-1,40 (т, 2Н), 1,44-1,61 (т, ой 39 за | 2Н), 1,62-1,78 (т, 2Н), 2,54-2,58 (т,

ЩІ 02 і 2Н), 2,71 (5, ЗН), 3,36-3,53 (т, 2Н), - ' 3,85 (д, 9У-6,7 Гц, 1Н), 4,11 (бг. 5., 1Н), що 4,20-4,35 (т, 1Н), 4,44 (в, 2Н), 5,40 (БІ. 2 8., 2Н), 5,78 (й, 9-6,7 ГЦ, 1Н), 7,87 (5,

Ін "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б ррт ) 0,85 (ї, У-6,5 Гц, ЗН), 1,25 (а, 9-41 Гц, ух с АН), 1,43-1,77 (т, 4Н), 2,57 (Бг. 5., 2Н),

Я 37 37 | 3,40 (9, 9-6,2 Гц, 2Н), 3,74-3,98 (т, 32 4 2Н), 4,15-4,30 (т, 1Н), 4,32-4,49 (т, що ЗН), 5,80 (Бг. 5, 2Н), 6,17 (Бг. 85., 1Н),

З Ф 6,66 (да, 9-3,4, 1,8 Гц, 1), 7,08 (а, 9-3,3 Гц, 1Н), 7,86 (а, 9-1,0 Гц, 1Н) "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-де) б ррт

І У 0,88 (ї, 9-6,2 Гц, ЗН), 1,31 (бг. 5., 4Н), де 1,46-1,62 (т, 2Н), 1,69 (сї, У-13,2, 6,6 -- 40 40 | Гу, 2Н), 2,53-2,59 (т, 2Н), 2,71 (в, ЗН), с, 42 5 3,48 (Б. 5., 2Н), 3,85 (да, У-13,1, 6,8

Я Гц, 2Н), 4,11 (бг. 5., 1Н), 4,19-4,34 (т, 4 1Н), 4,44 (5, 2Н), 5,41 (бг. 8., 2Н), 5,79 9, 9-6,7 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н)

Таблиця І С

То ІС

Структура чна -М5 маса МАН "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-де) б ррт а 0,87 (ї, У-6,4 Гц, ЗН), 1,29 (а, 9-3,3 Гу,

Те с АН), 1,45-1,60 (т, 2Н), 1,63-1,79 (т, у, зв за | 2Н), 258 (, 925,8 Гц, 2Н), 3,47 (й, 8 92 о 9-48 Гц, 2Н), 3,84 (д, У-6,6 Гц, 2Н), і ; А11 (б. 8., 1Н), 4,19-4,34 (т, 1Н), 4,42 г (5, 2Н), 5,41 (5, 2Н), 5,81 (а, 9-84 Гу, 1), 7,14 (ї, у-4,3 Гц, МН), 7,48 (й, 9-3,6 Гц, 1Н), 7,72 (9, 5-49 Гц, 1Н) "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-4де) б ррт 4 0,80 (ї, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,11-1,30 (т, ч С ЗН), 1,48 (бг. 5., 2Н), 1,56-1,69 (т, 2Н), ж К 39 да | 248 (і, 46,0 Гц, 2Н), 3,13 (0, У25 Гу, у 02 і ІН), 3,39 (9, 9-5,1 Гц, 2Н), 3,76 (й, й ; 9-6,3 Гц, 2Н), 3,93-4,06 (т, 1Н), 4,09- 5 4,24 (т, 1Н), 4,34 (5, 2Н), 5,32 (Бг. 8., -к 2Н), 5,64-5,80 (т, 1Н), 8,03 (й, 9-21 гу, 1Н), 9,05 (й, У-1,9 Гц, 1Н "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-де) б ррт й 0,76-0,99 (т, ЗН), 1,16-1,23 (т, 1Н),

У 1,27-1,39 (т, 2Н), 1,44-1,61 (т, 2Н), ге 37 47.) 1,65-1,81 (т, 2Н), 2,55-2,62 (т, 2Н), , Бо в 3,18-3,28 (т, 2Н), 3,41-3,53 (т, 1Н), оо ' 3,79-3,92 (т, 2Н), 4,40-4,47 (т, 2Н), а 5,34-5,50 (т, 2Н), 5,81-5,89 (т, 1Н), 7 7,10-7,25 (т, 1Н), 7,41-7,54 (т, 1Н), 7,68-7,79 (т, 1Н "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-де) б ррт у дл 0,87 (ї, 9-6,7 Гц, ЗН), 1,29 (Бг. 5., 4Н), гу. зв дв | 754 (рк. 8., 2Н), 1,67 (5, 2Н), 2,53 (БІ. я 42 4 в., 2Н), 3,46 (Бк. 5., 2Н), 3,53-3,77 (т, й ; 2Н), 4,00-4,14 (т, 1Н), 4,20-4,28 (т, (- 1Н), 4,32 (5, 2Н), 5,40 (Бг. 5., 2Н), 5,67- 5,86 (т, 1Н), 7,27-7,53 (т, 5Н "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б ррт м 0,70-0,83 (т, ЗН), 1,09-1,29 (т, ЗН), і, 1,82-1,71 (т, 4Н), 2,26-2,37 (т, 2Н), -- 37 37 | 3,32-3,40 (т, 2Н), 3,56-3,64 (т, ЗН), . С- 22 З 3,71-3,82 (т, 2Н), 4,10-4,22 (т, 1Н), (4 г ' 4,26-4,32 (т, 2Н), 4,33-4,45 (т, 1Н), 5 5,61-5,74 (т, 1Н), 5,84-5,94 (т, 1Н), 5,96-6,04 (т, 1Н), 6,27-6,36 (т, 1Н), 6,81-6,88 (т, 1Н "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-де) б ррт 0,77-0,92 (т, ЗН), 1,13-1,36 (т, 4Н),

З/и 1,39-1,74 (т, 4Н), 2,32-2,43 (т, 2Н),

У зв зв | 338-347 (т, 2Н), 3,63-3,71 (т, ЗН), - во 7 3,77-3,90 (т, 2Н), 4,17-4,26 (т, 1Н), ' 4,32-4,38 (т, 2Н), 4,39-4,45 (т, 1Н), вд 5,65-5,76 (т, 2Н), 5,91-6,01 (т, 1Н), 6,02-6,10 (т, 1Н), 6,34-6,43 (т, 1Н), 6,89-6,95 (т, ТН

Таблиця І С

То ІС

Структура чна -М5 маса МАН

ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б ррт о 0,68 (ї, 9-6,5 Гц, ЗН), 1,10 (а, 9-33 Гу, м ду АН), 1,27-1,40 (т, 2Н), 1,49 (а, 9-13,2, - у. 6,6 Гц, 2), 2,33-2,39 (т, 2Н), 3,28 (ї,

Ж- 38 38) 9-6,2 Гц, 2Н), 3,50 (5, ЗН), 3,54-3,73 у б2 7 (т, 2Н), 3,84-3,97 (т, 1Н), 4,07 (а, 9У-7,6 Гу, 1Н), 4,18 (5, 2Н), 5,28 (Бг. 5., во 2 Н), 5,66 (а, У-8,4 Гу, 1 Н), 5,81-5,91 1 (т, 1Н), 6,17 (да, 9-3,7, 1,5 Гц, 1Н), 6,67 (а, 9-1,6 Гц, 1Н) м "Н ЯМР (300 МГц, ЮОМ50О-ав) б ррт з- 0,680-1,01 (т, ЗН), 1,16-1,39 (т, ЗН),

М Ум 1,44-1,78 (т, ЗН), 2,26-2,46 (т, 2Н), - 37 37 | 3,43-3,56 (т, 2Н), 3,86-3,98 (т, 1Н), 0,2 1 4,06-4,13 (т, 1Н), 4,22-4,34 (т, 1Н), /"х А 4,38-4,49 (т, 2Н), 5,64-5,73 (т, 1Н), 2 а й 5,80-5,89 (т, 2Н), 5,93-6,15 (т, 1Н), 7,40-7,58 (т, 2Н), 8,69-8,81 (т, 2Н

Аналітичні методи

Всі сполуки досліджували за допомогою І С-М5. Застосовували наступні методи І С-М5:

Всі аналізи проводили із застосуванням квадрупольного ГС/М5О серій Аодіепі 1100, з'єднаного з системою для рідинної хроматографії (С) серій Адйепі 1100, що складається з насоса для двокомпонентних сумішей з дегазатором, автоматичного пробовідбирача, термостатованої колонки, детектора на діодній матриці. Мас-спектрометр (М5) застосовували з джерелом іонізації електростатичним розпиленням при атмосферному тиску (АРІ-Е5). Напругу на капілярі установлювали на 3000 В, напругу фрагментора до 70 В і температуру квадруполя підтримували при 100 "С. Значення потоку і температури сушильного газу складали 12,0 л/хв. і 350 "С, відповідно. Азот застосовували в якості газу-розпилювача при тиску 35 фунтів/кв. дюйм зб. Збір даних проводили за допомогою програмного забезпечення Адіепі Спетвіайоп.

Аналізи здійснювали на колонці УМС раск 005-АО С18 (50 мм х 4,6 мм; розмір частинок З мкм) при 35 "С зі швидкістю потоку 2,6 мл/хв. Градієнтне елюювання проводили від 95 95 (вода - 0,195 мурашина кислота)/5 96 ацетонітрил до 5 9о (вода жї- 0,1 96 мурашина кислота)/95 95 ацетонітрил за 4,80 хвилини, кінцеву композицію рухливої фази утримували додатково протягом 1,00 хв. Стандартний об'єм проби, що вводиться, складав 2 мкл. Діапазони вимірювань установлювали на 190-400 нм для ШМ-РОА-детектора і 100-1400 маса/заряд для

М5-детектора.

ЯМР-аналіз виконували із застосуванням спектрометра ВКОКЕК Амапсе ПП з магнітом

ЗооМГц Опгазпієвїа.

Опис аналізів біологічної активності

Оцінка активності ТІ К?7 і ТІ К8

Здатність сполук активувати ТІ К7 та/або ТІ К8 людини оцінювали в аналізі репортерного гена з використанням клітин НЕК293, тимчасово трансфікованих вектором експресії ТІ К7 або

ТІК8 і репортерним конструктом МЕВ-люцифераза. В одному прикладі при експресованому конструкті ТІК експресується відповідна послідовність дикого типу або мутантна послідовність, яка містить делецію в другому багатому лейцином повторі ТІК. Як зазначалося раніше, такі мутантні білки ТІ ЕК більше схильні до активації агоністом (документ США 7498409).

Зо Стисло, клітини НЕК293 вирощували в культуральному середовищі (ОМЕМ, збагачене 10 95

ЕС5 і 2 мМ глутаміну). Для трансфекції клітин в 10 см чашках клітини відшаровували трипсином-ЕОТА, трансфікували сумішшю СММ-ТІК7 або плазміди ТІ К8 (750 нг), плазміди

МЕкВ-люциферази (375 нг) і трансфекційного реагенту і інкубували 24 години при 37 "С в зволоженій атмосфері 5 95 СО». Далі трансфіковані клітини відшаровували трипсином-ЕОТА, промивали в РВ5 і ресуспендували в середовищі до щільності 1,67 х 105 клітин/мл. Тридцять мікролітрів клітин потім розподіляли в кожну лунку в 384-лункових планшетах, де вже містилося 10 мкл сполуки в 495 ОМ5О. Після б годин інкубації при 37"С, 595 СО» визначали люциферазну активність шляхом додавання 15 мкл субстрату 5Біеаду І йе Ріих (РегКкіп ЕІтег) в кожну лунку і зчитували показання, отримані на пристрої для зчитування мікропланшетів

Міеуллих ийганте (РегКіп ЕІтег). Криві залежності доза-ефект були створені виходячи з вимірювань, виконаних в чотирьох повторах. Для кожної сполуки визначали значення найнижчих ефективних концентрацій (ІЕС), визначених як концентрація, яка викликає ефект, який щонайменше в два рази вище припустимого відхилення аналізу.

Токсичність сполуки визначали в паралелях з використанням однакових серій розведення сполуки - 30 мкл на лунку з клітинами, трансфікованими тільки конструктом СММУ-ТІК7 (1,67 х 105 клітин/мл), в 384-лункових планшетах. Життєздатність клітин вимірювали після б годин інкубування при 37 "С, 595 СбО2 шляхом додавання 15 мкл АТР ІШе (Регкіп ЕЇІптег) на лунку і зчитування показань пристроєм для зчитування мікропланшетів Міем/ их ишйгантз (Регккіп ЕІтег).

Дані зазначали як ССзо.

Біологічна активність сполук формули (І). Всі сполуки показали СС50 »24 мкМ у ТОХ-аналізі

НЕК293, описаному вище.

Таблиця 2. Біологічна активність сполук формули (І)

В таблиці І А представлені сполуки, де АЕМСОРВ-, тоді як в таблиці І В представлені сполуки, де ВА-МСОР-, а таблиця ІІ С містить обидві сполуки з позиційною ізомерією.

Таблиця 1 А ше й ТІВ т людини | ТІ ВЯ люлини й | Структура Я пи ни дин нн пінні пінні ння о НК МКМ) 0 ДЬКСУМКМ ! ! х 1 ! ж Ку ; й ше пут ! 3.96 | 075 1 ше Я Н Й І І Н . Се ! ! : - кю -6«-«-- пи пи вн пов пнитнн МИ ення 5 сені Н Н меч і : ! ! 3 че, | 0.79 ї боб ' в й

Со: "

Їсть 000000 МВ людини Г'тівя людини пиши пен). ЕСнКМ щ гу а С чи Гоею я ша: у

І к я ! !

Ще за

Е | - | 1.60 046 ше -щ ши шш у-х

Га | у ве ших и р

М. М. . ! у !

Ге у Ще ' 32 ! 0.85 ше

НН о Тідблюдини о ТІЬНЯ людини

ПЕ: Структура с, ИН що ше Б щ гу м | 05 ад ою ! ще к- :

Ох : | ШИ ' ! ше ха гу ще ц ко 446 | ІЗ ! М і ;

Од , : дим б. -- ние нн ни не в ( - | 5 1.49 : : з ! ! и : | ! шишашши нии я пт! и не | З 043 7 Е | І шк : ! і : ! ! реф ш- ожини шлм т Донна ХААСАХ «Алоцлля кни -Е детнеі дптр - 18 Ки - | 6416 | 0,96 ши я

Ко ! ! шшш шин пон по пиши пн й 19 | ж ко | 6.59 : 083 : й | ' !

ЕЕ ннжижиижжжТлтп?иитжпиниии и поп ви попав ні - Я воли | ТЕН Я людини. З й Структура. ! | ! : 0 й, мкМ) (БЕб, ме Му шк вжи о | и Оля | 745 08 ни ож

Н | І Н Н : е Е !

Ко з | в Кв 185 пре п юю юю жи жжхжж шини ОО ша ме 23 ( Ко і 5 | 17 ооа-уя і : У м ; | : і я ! : 23 | ої М | по | 27 ше у ь : і мі - Н : и шк М і , І з Си то схе 229 ! | і і І о т і | ! их

Е і | І !

Зшенннннни- Я 2 3 1 нні жі 1 нн он ор х ооо пн Мт они 2 ЛАК « А ю - - Х

Таблиця ІІ В я Структура ТІАК7 людини ТІК8 людини руктур (ГЕС, мкм) (ГЕС, мкм)

М

М уд М 1 к о 0,83 0,32

Є

У-

М

М У км -о 4,90 0,50

М

Таблиця ІІ В

ТІАК7 людини ТІК8 людини

Структура (ЕС, МКМ) (ЕС, МКМ)

М

М 3,45 0,88 -е) 3-

М

М У м 7 5 ви 162

М с

М

М г М оч 2,34 0,40

М с

Таблиця ІІ С я ТІК? людини ТІК8 людини РВМО-ІЕМа (ГЕС, мкм) (ГЕС, мкм) (ГЕС, мкм) 20,0 1,8 1,1 26 16,8 2 27 »25 1,9 12 28 2,2 1,9 29 225 7,5 8,7 0) 5,0 0,5 0,5 я Ї111в6 |з 7,7 1,3 32 7 33 0,3 0,2 0,2 34 04 02 0,7 0,2 0,2 36 4,7 37 7,2 1,7 1,8 38 5,2

Таблиця ІІ С (ЕС, мкм) (ГЕС, мкм) (ГЕС, мкм) 6106 2,5 42 0,5 116 2,2 4,5 0,2 ям 0,4 0,4 0,1 11 2,2 21 0,2 у 1ом 0,1 0,7 0,04 16 1вв0 |в 1,0 0,2 8811 0,2 1,7 0,2 вв 3,5 0,2 в 11 0,2 11 0,2 181380 12 3,9 0,3 м 10 2,7 4,0 0,3 130 1,7 3,9 0,3 вв Їм 0,5 0,4 0,1

Я 161 12,1 15 МА

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (І) в он -Зщ мЗв ЖАХ нм М () або її фармацевтично прийнятна сіль, де А вибраний з групи, що складається з СН і МСОНВ:? в будь-якій стереохімічній конфігурації, В вибраний з групи, що складається з СНо і МСОВ" в будь-якій стереохімічній конфігурації, за умови, що, якщо А являє собою МСОНа, тоді В не являє собою МСОНУ, Х вибраний з СН» в будь-якій стереохімічній конфігурації, В' вибраний з Сі-валкілу, необов'язково заміщеного гідроксилом, В? вибраний з заміщеного і незаміщеного С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, гетероциклу, арилу, гетероарилу, гетероарилалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з галогену, С.:-валкілу або нітрилу, В" вибраний з заміщеного або незаміщеного Сі-залкілу, алкоксі(С:1-4)алкілу, арилу або Сз-7циклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений нітрилом, і де термін "арил" означає ароматичну кільцеву структуру, яка містить 4, 5, 6 або 7 кільцевих атомів і необов'язково містить один або два гетероатоми, що вибраніз М, О і 5; термін "гетероарил" означає арил, що містить 1 гетероатом, що вибирають з М, О їі 5, включаючи тіазоліл, тіадіазол, імідазоліл, ізоксазоліл, фурил, оксазоліл, піроліл, піридоніл, піридил, піридазиніл або піразиніл; термін "гетероцикл" означає тетрагідрофуран, азетидин, морфолін, піперидин, піперазин і піролідин.

2. Сполука формули (Її) за п. 1, де В" являє собою бутил, і де А, В та Х визначені в п. 1.

3. Сполука формули (І) за п. 1, де В' являє собою Сазвалкіл, заміщений гідроксилом, і де А, В та Х визначені в п. 1.

4. Сполука формули (І) за п. 3, де А" являє собою один з наступних: он ра сх (5); (5) 7 он А У (5); (5);

5. Сполука формули (І) за п. 1, де Х являє собою Сне, і де А та В визначені в п. 1.

6. Сполука формули (І) за п. 1, де Х являє собою СнНео, і де А являє собою СН», а В визначений в п. 1.

7. Сполука формули (1) за п. 1, де В? являє собою один з наступних фрагментів, який може бути додатково заміщений С-залкілом і/або нітрилом: ЗХ М / А, А,

і з. чай - - т Щ-- ' м | й ' М рААк

8. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль за одним з пп. 1-7 разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами, розріджувачами або носіями.

9. Фармацевтична композиція за п. 8, в якій фармацевтично прийнятні наповнювачі являють собою розріджувачі.

10. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі за одним Зо з пп. 1-7 для одержання лікарського засобу для лікування порушення, в яке залучена модуляція толл-подібних рецепторів (ТІ В).

11. Застосування фармацевтичної композиції за п. 8 або 9 для одержання лікарського засобу для лікування порушення, в яке залучена модуляція толл-подібних рецепторів (ТІ В).

12. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі за одним з пп. 1-7 для одержання лікарського засобу для лікування порушення, в яке залучена модуляція ТІВ? і/або ТІ В8.

13. Застосування фармацевтичної композиції за п. 8 або 9 для одержання лікарського засобу для лікування порушення, в яке залучена модуляція ТІ Н7 та/або ТІ В8.