UA112905C2 - Педіатрична рідка композиція для перорального введення, що містить непадутант - Google Patents

Педіатрична рідка композиція для перорального введення, що містить непадутант Download PDF

Info

Publication number
UA112905C2
UA112905C2 UAA201501079A UAA201501079A UA112905C2 UA 112905 C2 UA112905 C2 UA 112905C2 UA A201501079 A UAA201501079 A UA A201501079A UA A201501079 A UAA201501079 A UA A201501079A UA 112905 C2 UA112905 C2 UA 112905C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
nepadutant
pharmaceutical composition
aqueous pharmaceutical
mass
total volume
Prior art date
Application number
UAA201501079A
Other languages
English (en)
Inventor
Клаудіа Леверенц
Райнхард Шмітц
Марія Альтамура
Original Assignee
Лабораторі Ґуідотті С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораторі Ґуідотті С.П.А. filed Critical Лабораторі Ґуідотті С.П.А.
Publication of UA112905C2 publication Critical patent/UA112905C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Винахід стосується рідкої фармацевтичної композиції для перорального введення, яка містить непадутант як активний інгредієнт, TPGS як солюбілізатор і хелатуючий агент; способу приготування такої композиції.

Description

Область техніки, до якої відноситься винахід
Винахід стосується рідких фармацевтичних композицій для перорального введення, що містять у якості активного інгредієнта непадутант, ТРО5 у якості солюбілізатора й необов'язково хелатуючий агент. Такі композиції є високостабільними й придатними до застосування в педіатрії для лікування шлунково-кишкових захворювань.
Конкретно даний винахід відноситься до нових фармацевтичних композицій, що містять антагоніст МК 2-рецептора тахикинінів, тобто непадутант, дуже слаборозчинний у водяних розчинах.
Зазначені фармацевтичні композиції є стабільними розчинами, призначеними для перорального введення активного інгредієнта й переважно придатні до застосування в педіатрії для лікування шлунково-кишкових захворювань у немовлят і грудних дітей. Висока стабільність композицій обумовлена використанням ТРОБ у якості солюбілізуючої добавки необов'язково з додаванням хелатуючого агента.
Попередній рівень техніки
На відміну від того, що має місце в більшості препаратів тваринних тканин, у яких необхідно блокувати рецептори МК! і МК2 для ініціювання більш ефективного антагонізму стосовно спазмогенної дії, індукованої тахикинінами, в інших препаратах, включаючи препарати ізольованих тканин кишечника людини, антагоністи рецептора МК2 уже є високоефективними стосовно спазмогенної дії, індукованої екзогенними або ендогенними тахикинінами.
На додаток до стимулюючої ролі в регуляції моторики кишечнику, активація МК 2-рецепторів тахикинінів запускає також і внутрішні, і зовнішні інгибіторні механізми в кишковій стінці (сіціапі еї аІ. У. Рпаптасої. Ехр. ТНег. 246:322-327 (1988)). Більше того, МК 2-рецептори тахикинінів регулюють кишкову проникність (НаїЇдгеп еї аї. Ат. 9. Рпузіої. 273: 51077-51086 (1997)), а також беруть участь у регулюванні секреції води й іонів в епітелії кишечнику у пацюків і людини (Топди еї ам.Маипуп-5сптівдерегу' Ас. РНаптасої. 367: 104-108 (2003) і в модуляції вісцеральної чутливості (Уціїа еї аІ. СавігоепіегоІоду 107:94-102 (1994)), особливо при змінах, спровокованих активним або попереднім запальним станом або стресовою ситуацією.
Ці фармацевтичні аспекти тахикинінів підказали необхідність оцінки селективних антагоністів МК 2-рецептора тахикинінів при розробці лікарських препаратів, спрямованих проти
Зо шлунково-кишкових захворювань, що характеризуються порушеннями моторики кишечнику й вісцеральною гіперчутливістю, такими як, наприклад, синдром роздратованого кишечнику в дорослих індивідуумів (І ессі еї аІ. Сигг. Оріп. Іпмезі. Огидв5 3:589-601 (2002)).
Непадутант - це селективний антагоніст МК 2-рецептора тахикинінів, що має формулу (І), яка спочатку була описана в ЕР815126. Він є біциклічним гексапептидом з відмінним профілем безпеки й переносимістю.
Антагоніст МК2 - непадутант - можна ідентифікувати як ІМ'АУ(2-ацетиламіно-2-дезокси-В-О- глюкопіранозил)-І -аспарагиніл-І -д-триптофан-ї! -фенілаланіл-І -2,3-диамінопропіоніл-І! -лейцилі|-
Сб-4,2-М-3,5-латтам-С-1,6-М-2,1-латтам або циклічний ІЗ-аміно-Ї -аланіл-| -лейцил-М-(2- (ацетиламіно)-2-дезокси-В-ЮО-глюкопіранозилі/-І -аспарагиніл-! -д-аспартил-! -триптофанч-і - фенілаланіл)(4-1)-латтам (9СІ) (САБ КМ: 183747-35-5)3) (альтернативно відомий як МЕМ!1 1420). -7 юю
Н о Б з А р у м і че Е
Б. о і ді НН ї як о о о :
АК ІЙ но ! з зи чи й ря н о у й й р. -к У- йо н о зн ОН х й во ан (І)
Непадутант показав гарну активність у різних моделях іп міїго і п мімо і в людини в усуненні побічних ефектів активації МК 2-рецепторів у кишечнику, таких як вісцеральна гіпералгезія або зміни моторики кишечнику.
Недавно було виявлено, що непадутант при пероральному уведенні всмоктується в немовлят тварин (пацюків або мишей) на відміну від того, що було встановлено в дорослих тварин. Крім того, пероральне введення непадутанта немовлятам пацюка здатне блокувати на період до 24 годин після введення збільшення кишкового транзиту, індуковане активацією МК 2- рецепторів, без зміни базальних параметрів. До того ж, непадутант підтвердив свою ефективність у моделі гіпералгезії у новонароджених пацюків.
Ці результати свідчать про оральну потенційну біодоступність навіть у немовлят і, отже, про можливість клінічного застосування непадутанта в симптоматичному лікуванні шлунково- кишкових захворювань (наприклад, дитячої кольки), як заявлено в УМО2006045820.
Європейська медична асоціація (ЕМА) рекомендує застосовувати розчини, що вводяться перорально для немовлят і грудних дітей (молодих тварин) (у віці від 28 днів до 23 місяців) у якості кращої дозувальної форми (ЕМЕА/СНМР/РЕС/194810/2005). З іншого боку, парентеральні композиції (наприклад, внутрішньовенні) строго протипоказані, особливо у випадку захворювань, які не загрожують життю. Таким чином, створення розчину непадутанта, що вводиться перорально, для застосування в педіатрії в лікуванні шлунково-кишкових захворювань є вкрай важливим.
Непадутант погано розчиняється у водному середовищі й має гіркий смак. Крім того, він стійкий у висушеному стані, але розчини непадутанта чутливі до окисного розпаду.
В УМО2006045820 розкриваються фармацевтичні композиції, що містять дитячий непадутант у рідкій формі (сторінки 7-8, приклади 1-4); ці композиції характеризуються використанням полісорбату в якості солюбілізатора; такі композиції не є, очевидно, повністю задовільними через їхній обмежений строк зберігання при кімнатній температурі або при високій температурі.
ЕР1464341 описує офтальмічний розчин/емульсію, що містять ТРОБ (вітамін Е ТРОБ 1000, який називають також О-альфа-токоферилполіетиленгліколь 1000-сукцинатом) і антиоксидантний активний інгредієнт убихінон. Комбінації убихінону, ТРОБ і аскорбил-2- фосфату магнію показують синергічну антиоксидантну дію. Однак антиоксидантна дія на активний інгредієнт, який є антагоністом МК 2-рецептора тахикинінів, у розчинах, що містять
Зо ТРОЗБ, у зазначеному документі не описується.
В М/097/35587 розкривається одержання рідких композицій, що містять інгібітор ВІЛ- протеази, ТРОБ5 і гідрофільний неводний розчинник, що змішується з ТРОБ5, кращих для наповнення м'яких желатинових капсул. Композиції показують підвищену біодоступність інгібітору ВІЛ-протеази. Неводний розчинник украй важливий для цієї композиції.
МУО099/26607 описує розподільну систему на основі рідкокристалічної структури, у якій лікарський засіб розчинений безпосередньо в ТРО5. Для підтримки лікарського засобу в розчині тверда структура циклоспорина з ТРО5 не вимагає присутності або відсутності емульгаторів, співрозчинників, поверхнево-активних речовин (ПАВ) або інших солюбілізуючих агентів.
Одержувані продукти, такі як капсули з регульованим вивільненням умісту, таблетки, пігулки, є твердими дозувальними формами для перорального прийому. Тому що ТРОБ5 використовується в якості єдиного розчинника, потрібні високі кількості ТРОБЗ (від 5095 до 99,9965).
О.5. Раїепі 5 583 105 описує попередньо сконцентровану емульсію, що містить активний інгредієнт циклоспорин у ліпофільному і/або амфіфільному розчиннику. У цій композиції ТРО5 згадується в якості емульгатора, ад'юванта й антиоксиданта для жирних масел. Антиоксидантна дія на фармацевтичний активний інгредієнт і особливо на антагоніста МК 2-рецептора не заявляється.
МО2006036614 описує ПАВ-подібні матеріали, придатні для твердих композицій. ТРО5- сировина, що нагадує за консистенцією віск, перетворюється у тверду речовину правильної форми, яка може вводитися, наприклад, у таблетки. Використання твердої форми для приготування розчинів і/або емульсій не описане.
ЕР1216025 розкриває застосування широкого спектра ТРО5 у якості ПАВ (від 0,195 до 9095) у твердих композиціях, що містять дисперсант, розчинний у воді, і розчинну сполуку в ліпідному середовищі в якості інгібітора ліпази. Отверділа суміш уводиться в
НРМС(гідроксипропілметилцелюлоза)-капсули, які показують підвищення ефективності й активності.
Композиції для місцевого застосування, що містять ТРОБ5 і шари альфа-токоферолу для солюбілізації або емульгування нерозчинних у воді лікарських засобів, згадуються в
М09531217.
ТРОБЗ описується як стабілізатор, використовуваний для утворення й стабілізації бо двошарових ліпосом у кислому середовищі (05 5 364 631).
В УУО9808490 розкривається приготування твердих співосаджених для перорального введення ліпофильних речовин з низькою біодоступністю. Тести на доставку до тканин проводилися на сухих порошках.
Опис винаходу
Даний винахід належить до стабільних рідких фармацевтичних композицій для перорального введення, що містять непадутант і ТРО5, навіть для застосування в педіатрії при лікуванні немовлят і грудних дітей (молодих тварин) у період з народження до одного року, переважно - з народження до шестимісячного віку.
ТРОБ - це речовина із солюбілізуючою і антиоксидантною активністю, яка в силу цього діє як стабілізатор речовин, сильно нестійких до окиснення. До того ж, ТРОС в основному не має смаку й тому придатний і схвалений до застосування для немовлят і грудних дітей (молодих тварин). Зненацька виявилося, що використання ТРОБ5 призводить до солюбілізації й антиоксидантної дії, що дозволяє одержувати прозорі стабільні розчини непадутанта, прийнятні з органолептичної точки зору. Укупі з ТРОБ5Б звичайно використовуються допоміжні фармацевтичні речовини (ексципієнти), такі як ліпофільні або гідрофільні неводні розчинники або співрозчинники, ліпофільні антиоксидантні фази й ін., завдяки чому виключається необхідність приготування стабільної рідкої композиції.
Таким чином, метою даної заявки є рідкі водні фармацевтичні композиції для перорального введення, що містять у якості активного інгредієнта непадутант і ТРОЗ у якості добавки.
В особливому варіанті здійснення винаходу композиції містять ТРОЗ у якості єдиного солюбілізатора й/або стабілізуючої добавки.
В іншому варіанті здійснення винаходу композиції можуть додатково включати хелатуючий агент.
У ще одному варіанті здійснення винаходу композиції містять, на додаток до ТРОБ, інші фармацевтичні прийнятні ексципієнти.
Другою метою винаходу є композиції, що містять непадутант, ТРОЗ і необов'язково хелатуючий агент і інші необов'язкові ексципієнти, для застосування в педіатрії при лікуванні новонароджених або грудних дітей (молодих тварин), зокрема, при лікуванні шлунково- кишкових захворювань.
Зо Наступною метою даної заявки є спосіб приготування композиції за винаходом.
Композиції, призначені для застосування в педіатрії, повинні бути в рідких дозувальних формах для перорального введення.
Очищена вода є розчинником, що підходить для педіатричних композицій. Однак у силу поганої розчинності непадутанта у воді для того, щоб розчинити його фармацевтично ефективну кількість, необхідно використовувати щонайменше один солюбілізатор, ПАВ або емульгатор.
Досить мало солюбілізаторів, ПАВ або емульгаторів підходить для педіатричних композицій, оскільки більшість солюбілізаторів/ПАВ або емульгаторів викликає побічні ефекти.
Із солюбілізаторів широко використовуються полімери типу полоксамерів, наприклад,
Роїохатег 1888 (термін Роїохатег 188 позначає співполімер поліоксипропілену/поліоксиетилену з поліоксипропіленом з молекулярною масою приблизно 1800 г/моль і зі вмістом 8095 (мас./мас.) поліоксиетилену). Однак за допомогою Роіохатег 188 неможливо досягти необхідної солюбілізації непадутанта у воді (табл. 1).
Таблиця 1
Розчинність непадутанта у воді з різними концентраціями солюбілізатора при 25 С (Роїохатег 188) у воді | непадутант (мг/млі 2-10
Полісорбати широко використовуються в якості солюбілізаторів у композиціях для перорального введення, для місцевого застосування й навіть у парентеральних композиціях. У
ЄС полісорбати також схвалені до застосування в якості харчової добавки (Е433). Типовими прикладами композицій непадутанта з полісорбатом 80 є композиції, описані в М/О2006045820 (наприклад, 1-4 на сторінках 7-8). Недоліком полісорбатів як ексципієнта є їхній гіркий смак.
Такий підхід, як використання ароматизаторів і/або підсолоджувачів для маскування гіркого смаку активних інгредієнтів і/або ексципієнтів, практикується головним чином у педіатричних композиціях для перорального введення, із застосуванням малинового й вершкового ароматизаторів, часто ідентифікованих як можливі ексципієнти для маскування смаку, що створюють бажане смакове відчуття. Однак у композиціях, що містять полісорбати, непадутант показав низьку стабільність при кімнатній температурі.
Для підвищення стабільності розчинів, що містять непадутант, упакування композиції й процедури розливання в контейнери багаторазових доз повинні проводитися в умовах деаерації в присутності інертних газів, таких як азот і аргон. Ці умови представляють додаткову проблему в промисловому процесі впакування, збільшенні загальних витрат і є недостатніми для повного попередження нестабільності композицій, що містять полісорбати.
Потенційною альтернативою умовам деаерації може стати застосування антиоксиданту.
Тому вивчалися різні композиції, що містять різні антиоксиданти.
Оцінювався вплив різних стандартних антиоксидантів і їх сумішей на стабільність педіатричної композиції в пероральному розчині непадутанта 0,4 мг/мл, що містить полісорбат 80 у якості солюбілізатора (табл. 2).
Таблиця 2 й А |В |С (|0 (ЕЕ (є (68 |н Пп М Фк
Натрій- карбоксиметил- 200120012001200|200|200 1200120, 20,0 | 20,0 | 20,0 целюлоза ароматизатор
Вершковий санет; ост вот ост отв |одтв|одтв|оотв| отв бот ост соте, (Лимоннакислота | 20 | - | - | 20 | 20 | - | - /20| - | - |! -
Проплгаллат | - / 01 | - | 01 - 01 - - |о0|-
Едетатнатрію. | - | - |01| - | 01 |0| - - | - | ол -
Бісульфіт бевашю 0712 до до до до до до до до до до до мл мл мл мл мл мл мл мл мл мл мл
Після зберігання протягом 2 місяців за умов прискореної деградації (40 "С/відносна вологість(КН) 7595) визначався вміст непадутанта (таблиці 3, 4). Зненацька композиції, що містять лимонну кислоту, показали значне зниження вмісту непадутанта у порівнянні з контрольною композицією без додавання антиоксиданту (табл. 3). Ці результати не могли бути викликані значним зниженням рнН композиції з рН 5 до рнН--3.
Не встановлено вплив підвищеної стабільності на вміст непадутанта в композиціях, що містять едетат натрію. Однак композиції, що містять пропілгаллат, так званий "супер- антиоксидант", і суміш пропілгаллату з едетатом натрію показали значне підвищення стабільності непадутанта.
Зо Однак пропілгаллат заборонений до застосування в харчових продуктах для грудних дітей і дітей молодшого віку через його відому здатність викликати хворобу крові - метгемоглобінемію.
Виявлена несумісність із бісульфідом натрію й сумішами бісульфіду натрію, що містять антиоксиданти. Початкова концентрація композицій непадутанта, як було встановлено, становила приблизно 2095 від заявленого вмісту непадутанта (табл. 4). Таблиця З
Вміст непадутанта в педіатричних композиціях у розчині для перорального введення, що містить різні кількості антиоксидантів і їх сумішей, після зберігання при 40 С/7595 КН (у відсотковому відношенні до початкового вмісту непадутанта)
А ІВ 16/00 ЕЕ 6 0 | 1000 | 7000 | 000 | л000 | 1000 / ло0о | 000
Таблиця 4 Вміст непадутанта в педіатричних композиціях у розчині для перорального введення, що містить різні кількості антиоксидантів і їх сумішей, після зберігання при 40 "С/7595
КН (у відсотковому відношенні до початкового вмісту непадутанта) ся ме 8- Я р « ЛЯ к« :4--- 70 275 | 217 | 176 | 196 | 1000
Застосування ТРОЗ згідно із цим винаходом вирішує всі проблеми, пов'язані з композиціями попереднього рівня технікию, особливо проблеми, пов'язані із труднощами солюбілізації непадутанта через його нестійкість до окиснення й необхідністю забезпечення прийнятних для дитячого населення органолептичних характеристик композиції.
Ціль порівняння впливу водорозчинних антиоксидантних добавок на основі вітаміну Е, обраних із групи, що складається з ТРОЗ (вітамін Е ТРОЗ 1000 або О-альфа- токоферилполіетиленгліколь 1000 сукцинат), І-аскорбінової кислоти 0 -альфа-токоферол- фосфат калієвої солі й здатних до диспергування попередньо складених добавок, таких як сухі суміші токоферолів (концентрація 3095) (вітамін Е, тонко диспергований у матриці модифікованого харчового крохмалю) і вітаміну Е у сухому виді (1595) (альфа-токоферол- ацетат, тонко диспергований в матриці модифікованого харчового крохмалю), які додавалися в типову фармацевтичну композицію, що містить полісорбат (приклад 2) для вивчення динаміки підвищення стабільності розчиненого непадутанта (табл. 5). У процесі впакування й наступному процесі розливання деаерація з використанням інертних газів, таких як азот або аргон, не проводилася.
Таблиця 5
Витяг непадутанта після зберігання розчинів при 40 "С/7595 ЕН непадутанта
Приклад 1 (композиція 97171006 к) Не використовувався 70 1 1000 2
Приклад 2 ТРОФ З мг/мл
Суха суміш токоферолів 3090 520 1 7000
Приклад 2 та тни і
І -аскорбінова кислота 0101000
Приклад 2 рі -альфа-токоферол-фосфат калієва сіль 2,3 мг/мл
Вітамін Е у сухому виді 1590 520 | 71000
Приклад 2 мм
Підвищення стабільності, що представляє інтерес, було досягнуто у випадку використання
ТРОБ.
Композиція з ТРОБ5 у якості антиоксиданту зненацька продемонструвала високу стабільність що виключило необхідність додавання антиоксидантів, а також проведення процедури деаерації з використанням інертних газів.
Більше того, так само зненацька було встановлено, що ТРОЗ здатний також функціонувати як потужний і ефективний солюбілізатор непадутанта із забезпеченням кращих концентрацій його у водяних розчинах (табл. 6).
Таблиця 6
Розчинність непадутанта у водяних розчинах ТРОБ5 при 2570 солюбілізатора непадутанта
Фо (мг/млі
Отже, ТРОЗ може використовуватися в якості солюбілізатора замість полісорбата 80, що дозволяє одержати композицію у формі розчину із суттєво поліпшеним смаком, навіть без використання ароматизатора (приклад 3).
Композиція, що містить ТРОБ, показує кращу прийнятність із органолептичної точки зору.
Таблиця 7
Органолептична оцінка різних композицій непадутанта
Дегустація композицій подвійним сліпим методом проводилася шістьма дослідниками, які оцінювали якість смаку за трьома можливими атрибутами: " поганий: злегка неприємний смак або гіркий смак або наявність неприємного післясмаку "х індиферентний: відсутність прийнятного смаку -- гарний: приємний смак. є поганий, е "" індиферентний, е 0 гарний
Стабільність композицій (табл. 8) може додатково підвищуватися за рахунок додавання хелатуючого агента (приклад 4).
Таблиця 8
Витяг непадутанта після витримування розчину при 40 "С/7595 КН
Імісяції непадутанта 70 1 000
Приклад З ТРО5 не використовувався 70 1 000
Приклад 4 ТРО5 динатрію едетат
Краща композиція у формі водяного розчину за даним винаходом містить: а) від 0,0195 до 195 (маса/обсяг) (тобто від 0,1 мг/мл до 10 мг/мл) непадутанта,
Б) від 0,195 до 2095 (маса/обсяг) (тобто від 1 мг/мл до 200 мг/мл) ТРО5, с) необов'язково від 0,00195 до 0,195 (маса/обсяг)(тобто від 0,01 мг/мл до 1 мг/мл) хелатуючого агента, а) один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів.
Відповідно до даного винаходу рідка фармацевтична композиція для перорального введення містить активний інгредієнт непадутант у кількості від 0,0195 до 195 (маса/обсяг), переважно -- від 0,02595 до 0,595 (маса/обсяг).
Композиція містить ТРОБ5 у якості солюбілізатора й/або стабілізатора в кількості щонайменше 0,195 (маса/обсяг), переважно -- від 0,195 до 2095 (маса/обсяг), наприклад, від 0,595 до 595 (маса/обсяг).
У композиції масове співвідношення між непадутантом і солюбілізатором ТРОБЗ становить у діапазоні від 1:1 до 1:50, переважно -- від 1:2 до 1:40, наприклад, у діапазоні від 1:4 до 1:30.
Композиція за даним винаходом може містити хелатуючий агент, обраний із групи етилендиамінтетраоцтової кислоти (ЕОТА), динатрій-К(етилендинітрил)тетраацетаті|дигідрату (динатрію едетат) і динатрій-Кетилендинітрил)тетраацетат| гідрокальцію (едетат кальцію- натрію). Хелатуючий агент може бути присутнім у композиції у кількості від 0,00195 до 0,195 (маса/обсяг), переважно -- від 0,00595 до 0,0595 або від 0,00595 до 0,0295 (маса/обсяг).
Можуть бути присутніми і інші фармацевтично прийнятні ексципієнти для застосування в педіатрії, такі як підсолоджувачі (наприклад, цукри, включаючи декстрозу), додаткові солюбілізуючі агенти (такі як полівінілпіролідон, натрій-карбоксиметилцелюлоза) і консерванти (наприклад, сорбінова кислота й аскорбінова кислота).
Приклади композицій за винаходом включають композиції, що містять: а) непадутант 0,40 мг/мл, ТРОБЗ 10,00 мг/мл, декстроза 400,00 мг/мл, сорбінова кислота 1,00 мг/мл, натрій-карбоксиметилцелюлоза 20,00 мг/мл, очищена вода 4.5. (лат. скільки буде потрібно) 1,0 мл.
Юр) непадутант 0,40 мг/мл, ТРОБ 10,00 мг/мл, динатрію едетат 0,100 мг/мл, декстроза 400,00 мг/мл, сорбінова кислота 1,00 мг/мл, натрій-карбоксиметилцелюлоза 20,00 мг/мл, очищена вода а.5. 1,0 мл. с) непадутант 2,00 мг/мл, ТРОБЗ 10,00 мг/мл, динатрію едетат 0,100 мг/мл, декстроза 400,00 мг/мл, сорбінова кислота 1,00 мг/мл, натрій-карбоксиметилцелюлоза 20,0 мг/мл, очищена вода а.5. 1,0 мл.
Для введення цих композицій пацієнтові їх можна додавати в продукти для харчування грудних дітей, зокрема, у молоко, напої або рідке харчування.
Композиція може вводитися в разовій (однократній) або багаторазовій добовій дозі, залежно від рекомендації лікаря, для лікування шлунково-кишкового захворювання у немовлят і грудних дітей від народження до одного року, переважно - від народження до шести місяців.
Даний винахід належить також до способу приготування фармацевтичних композицій, таких як описані вище, який передбачає змішування непадутанта з ТРОБ і необов'язково з хелатуючим агентом і з одним або більше фармацевтично прийнятними ексципієнтами.
Деякі приклади водяних розчинів, упакованих відповідно до наведеної рецептури, приводяться нижче.
Приклади
Композиції, що містять полісорбат 80 у якості солюбілізатора
Приклад 1 (порівняльний приклад)
Композиція аналогічна композиції, описаній в М/О2006045820, і була приготовлена в інертній атмосфері.
Готовили сухий премікс, що складається з декстрози, сорбінової кислоти, натрій- карбоксиметилцелюлози й ароматизаторів. Цей премікс розчиняли в очищеній воді (приблизно бОдо загальної кількості) за температури 35 7С0-40"С при перемішуванні й гомогенізації в спеціальній машині для змішування.
Потім розчин охолоджували до температури 2070-25"С і додавали полісорбат 80, непадутант і решту води (4095 загальної кількості) при струшуванні й гомогенізації в атмосфері інертного газу. Композицію вимішували до одержання прозорого й гомогенного розчину.
Імг/млі
Натрій-
Ця композиція відповідає також композиції К у табл. 2, З і 4.
Приклад 2 (порівняльний приклад)
Композиції, аналогічні композиціям прикладу 1, що додатково містять антиоксидант, готували, як описано в прикладі 1. Присутність антиоксиданту виключає необхідність проведення деаерації з використанням інертного газу.
Готували сухий премікс, що складається з декстрози, сорбінової кислоти, натрій- карбоксиметилцелюлози й ароматизаторів. Цей премікс розчиняли в очищеній воді (приблизно бОдо загальної кількості) за температури 35 7С0-40"С при перемішуванні й гомогенізації в спеціальній машині для змішування.
Потім розчин охолоджували до температури 20 "С-25 "С і додавали до нього полісорбат 80 (антиоксидант), непадутант і решту води (4095 загальної кількості) при перемішуванні й гомогенізації. Композицію вимішували до одержання прозорого й гомогенного розчину.
Використовуваний антиоксидант обраний із групи, що включає ТРОБ5 (вітамін Е поліетиленгліколь 1000 сукцинат або вітамін Е ТРОЗ МЕ-класу (тобто відповідного за чистотою вимогам Національного фармакологічного довідника (США)) - З мг/мл, І-аскорбінова кислота
ПІ -альфа-токоферол-фосфат калієву сіль - 2,3 мг/мл, вітамін Е у сухому виді (до 1595 СС) (альфа-токоферол ацетат, тонко диспергований у матриці модифікованого харчового крохмалю) - 3,9 мг/мл, сухі суміші токоферолів до 3090 (вітамін Е, тонко диспергований у матриці модифікованого харчового крохмалю) - 1,8 мг/мл.
Композиції, що містять ТРОБ у якості солюбілізатора
Приклад З
Даний приклад ілюструє рідку композицію, що включає водяний розчин ТРОБЗ у якості солюбілізатора для непадутанта. Ця композиція впаковувалася без деаерації з використанням інертного газу.
Готували сухий премікс, що складається з декстрози, сорбінової кислоти й натрій- карбоксиметилцелюлози. Цей премікс розчиняли в очищеній воді (приблизно 6095 загальної кількості) за температури 35 70-40 "С при перемішуванні й гомогенізації в спеціальній машині
Зо для змішування в атмосфері інертного газу.
Потім розчин охолоджували до температури 2070-25"С і додавали до нього 2095 (маса/обсяг) розчин ТРО5Б, непадутант і решту води (4095 загальної кількості) при перемішуванні й гомогенізації. Композицію вимішували до одержання прозорого й гомогенного розчину.
Імг/млі
Натрій-
Приклад 4
Даний приклад ілюструє рідку композицію, що включає водяний розчин ТРОБ5 у якості солюбілізатора для непадутанта. Ця композиція впаковувалася без деаерації з використанням інертного газу й додатково містила динатрію едетат у якості хелатуючого агента.
Готували сухий премікс, що складається з декстрози, сорбінової кислоти й натрій- карбоксиметилцелюлози. Цей премікс розчиняли в очищеній воді (приблизно 6095 загальної кількості) за температури 35 70-40 "С при перемішуванні й гомогенізації в спеціальній машині для змішування.
Потім розчин охолоджували до температури 2070-25"С і додавали до нього 2095 (маса/обсяг) розчин ТРОБ, динатрію едетат, непадутант і решту води (4095 загальної кількості) при перемішуванні й гомогенізації в атмосфері інертного газу.
Композицію вимішували до одержання прозорого й гомогенного розчину.
Імг/млі
Натрій-
Приклад 5
Таким самим способом, що й у прикладі 4, може бути приготовлена наступна композиція.
Імг/млі
Натрій-

Claims (19)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Рідка водна фармацевтична композиція для перорального введення, що містить непадутант як активний інгредієнт та добавку, хелатуючий агент, у якій вибраною добавкою є ТРО5.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, у якій непадутант є присутнім у кількості від 0,01 до 1 90 маси до загального об'єму композиції.
3. Водна фармацевтична композиція за п. 2, у якій непадутант є присутнім у кількості від 0,025 до 0,5 95 маси до загального об'єму композиції.
4. Водна фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пп. 1-3, у якій ТРОБ5 є присутнім у кількості щонайменше 0,1 95 маси до загального об'єму композиції.
5. Водна фармацевтична композиція за п. 4, у якій ТРО5 є присутнім у кількості від 0,1 до 20 90 маси до загального об'єму композиції.
6. Водна фармацевтична композиція за п. 5, у якій ТРОБ5 є присутнім у кількості від 0,5 до 5 90 маси до загального об'єму композиції.
7. Водна фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пп. 1-6, у якій співвідношення між непадутантом і ТРОБЗ становить від 1:1 до 1:50.
8. Водна фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пп. 1-7, у якій співвідношення між непадутантом і ТРОЗ становить від 1:2 до 1:40.
9. Водна фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пп. 1-8, у якій співвідношення між непадутантом і ТРОЗ становить від 1:4 до 1:30.
10. Водна фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пп. 1-9, що містить хелатуючий агент, вибраний із групи ЕДТА, динатрію едетату й едетату кальцію-натрію.
11. Водна фармацевтична композиція за п. 10, у якій хелатуючий агент присутній у кількості від 0,001 до 0,1 95 маси до загального об'єму композиції.
12. Водна фармацевтична композиція за п. 11, у якій хелатуючий агент присутній у кількості від 0,005 до 0,05 95 маси до загального об'єму композиції.
13. Водна фармацевтична композиція за п. 11, у якій хелатуючий агент присутній у кількості від 0,005 до 0,02 95 маси до загального об'єму композиції.
14. Водна фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пп. 1-13, що додатково містить фармацевтично прийнятні ексципієнти, а саме підсолоджувачі, консерванти або солюбілізатори.
15. Рідка водна фармацевтична композиція для перорального введення за будь-яким з попередніх пп. 1-14, що містить: а) від 0,01 до 1 95 маси непадутанту до загального об'єму композиції; Б) від 0,1 до 20 95 маси ТРОЗ до загального об'єму композиції; с) від 0,00 до 0,1 95 маси хелатуючого агента до загального об'єму композиції; а) один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів.
16. Водна фармацевтична композиція для перорального введення за п. 14, вибрана із групи композицій, що містять: а) непадутант - 0,4 мг/мл, ТРОБЗ - 10,0 мг/мл, декстрозу - 400,0 мг/мл, сорбінову кислоту - 1,0 мг/мл, натрійкарбоксиметилцелюлозу - 20,0 мг/мл, очищену воду - 1,0 мл; БЮ) непадутант - 0,4 мг/мл, ТРОБ - 10,0 мг/мл, динатрію едетат - 0,10 мг/мл, декстрозу - 400,0 мг/мл, сорбінову кислоту - 1,0 мг/мл, натрійкарбоксиметилцелюлозу - 20,0 мг/мл, очищену воду - 1,0 мл; с) непадутант - 2,0 мг/мл, ТРОБЗ - 10,0 мг/мл, динатрію едетат - 0,1 мг/мл, декстрозу - 400,0 мг/мл, сорбінову кислоту - 1,0 мг/мл, натрійкарбоксиметилцелюлозу - 20,0 мг/мл, очищену воду - 1,0 мл.
17. Водна фармацевтична композиція для перорального введення за будь-яким з попередніх пп. 1-16 для застосування в педіатрії при лікуванні немовлят і грудних дітей (молодих тварин).
18. Водна фармацевтична композиція для перорального введення за п. 17 для застосування в педіатрії для лікування шлунково-кишкових захворювань.
19. Спосіб приготування композицій за будь-яким з попередніх пп. 1-18, що включає стадію, на якій непадутант змішують з ТРО5З і з хелатуючим агентом.
UAA201501079A 2012-07-12 2013-12-07 Педіатрична рідка композиція для перорального введення, що містить непадутант UA112905C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000331A ITRM20120331A1 (it) 2012-07-12 2012-07-12 Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant.
PCT/IB2013/055754 WO2014009926A1 (en) 2012-07-12 2013-07-12 Pediatric oral liquid compositions containing nepadutant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA112905C2 true UA112905C2 (uk) 2016-11-10

Family

ID=46939841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201501079A UA112905C2 (uk) 2012-07-12 2013-12-07 Педіатрична рідка композиція для перорального введення, що містить непадутант

Country Status (32)

Country Link
US (1) US9421268B2 (uk)
EP (1) EP2872137A1 (uk)
JP (1) JP6014252B2 (uk)
KR (1) KR20150030766A (uk)
CN (1) CN104507476B (uk)
AP (1) AP2015008224A0 (uk)
AU (1) AU2013288231B2 (uk)
BR (1) BR112015000647A2 (uk)
CA (1) CA2878817A1 (uk)
CL (1) CL2015000053A1 (uk)
CO (1) CO7240380A2 (uk)
CR (1) CR20150064A (uk)
EA (1) EA025618B1 (uk)
EC (1) ECSP15005163A (uk)
GE (1) GEP201606586B (uk)
GT (1) GT201500001A (uk)
HK (1) HK1204920A1 (uk)
IL (1) IL236667A0 (uk)
IN (1) IN2015DN00966A (uk)
IT (1) ITRM20120331A1 (uk)
MA (1) MA37845B2 (uk)
MX (1) MX2015000491A (uk)
NI (1) NI201500001A (uk)
NZ (1) NZ703090A (uk)
PE (1) PE20150865A1 (uk)
PH (1) PH12015500070A1 (uk)
SG (1) SG11201500095PA (uk)
TN (1) TN2014000515A1 (uk)
TW (1) TWI592167B (uk)
UA (1) UA112905C2 (uk)
WO (1) WO2014009926A1 (uk)
ZA (1) ZA201500978B (uk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018279834B2 (en) 2017-06-09 2024-05-23 Exelixis, Inc. Liquid dosage forms to treat cancer
KR102640323B1 (ko) * 2021-11-30 2024-02-27 대우제약 주식회사 사이클로스포린의 안정한 나노 현탁액
AU2024211402A1 (en) * 2023-01-27 2025-08-21 Hyloris Developments Sa Use of vitamin e tpgs as a taste masking agent for bitter drugs

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9203804A (es) 1987-10-19 1992-07-01 Liposome Co Inc Sistemas farmaceuticos a base de tocoferol.
GB9409778D0 (en) 1994-05-16 1994-07-06 Dumex Ltd As Compositions
HU215966B (hu) 1994-11-21 1999-07-28 BIOGAL Gyógyszergyár Rt. Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
IT1277835B1 (it) 1995-03-13 1997-11-12 Menarini Farma Ind Composti biciclici, loro preparazione ed uso in composizioni farmaceutiche
MY126358A (en) 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
JP2001523221A (ja) 1996-09-01 2001-11-20 ファーモス コーポレイション 親油性物質の促進された生物学的利用能のための固形共沈物
US5891845A (en) 1997-11-21 1999-04-06 Fuisz Technologies Ltd. Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures
AR025587A1 (es) 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa
DE10111058A1 (de) * 2001-03-08 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und NK¶1¶-Rezeptor-Antagonisten
ITRM20030153A1 (it) 2003-04-03 2004-10-04 Exall S R L Formulazione idrosolubile contenente ubichinone per uso oftalmico.
WO2006036614A2 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. A new class of surfactant-like materials comprising vitamin e tpgs and a water soluble polymer
ITFI20040221A1 (it) * 2004-10-27 2005-01-27 Guidotti & C Spa Composizioni farmaceutiche a base di nk2 antagonisti per uso pediatrico
EP1712220A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-18 PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Pharmaceutical aerosol composition

Also Published As

Publication number Publication date
CA2878817A1 (en) 2014-01-16
EA201500128A1 (ru) 2015-05-29
CO7240380A2 (es) 2015-04-17
EA025618B1 (ru) 2017-01-30
CR20150064A (es) 2015-04-30
HK1204920A1 (en) 2015-12-11
BR112015000647A2 (pt) 2017-06-27
TW201408336A (zh) 2014-03-01
NI201500001A (es) 2015-09-18
SG11201500095PA (en) 2015-02-27
GT201500001A (es) 2015-12-31
US9421268B2 (en) 2016-08-23
ZA201500978B (en) 2017-01-25
IL236667A0 (en) 2015-02-26
ECSP15005163A (es) 2016-01-29
TWI592167B (zh) 2017-07-21
MX2015000491A (es) 2015-06-03
ITRM20120331A1 (it) 2014-01-13
GEP201606586B (en) 2016-12-12
CN104507476B (zh) 2017-10-17
CN104507476A (zh) 2015-04-08
CL2015000053A1 (es) 2015-07-03
AU2013288231A1 (en) 2015-01-22
PE20150865A1 (es) 2015-06-10
MA20150424A1 (fr) 2015-11-30
EP2872137A1 (en) 2015-05-20
JP2015522063A (ja) 2015-08-03
KR20150030766A (ko) 2015-03-20
AP2015008224A0 (en) 2015-01-31
PH12015500070B1 (en) 2015-03-16
US20150165034A1 (en) 2015-06-18
IN2015DN00966A (uk) 2015-06-12
WO2014009926A1 (en) 2014-01-16
AU2013288231B2 (en) 2017-06-15
MA37845B2 (fr) 2017-10-31
TN2014000515A1 (en) 2016-03-30
NZ703090A (en) 2016-06-24
JP6014252B2 (ja) 2016-10-25
PH12015500070A1 (en) 2015-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12611377B2 (en) Pharmaceutical composition comprising an androgen receptor inhibitor
US8895051B2 (en) Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions
AU2017203009B2 (en) Diethylstilbestrol dosage form and use for the treatment of prostate or breast cancer
MX2011005151A (es) Composicion farmaceutica de un potente inhibidor de hvc para su administracion oral.
UA112905C2 (uk) Педіатрична рідка композиція для перорального введення, що містить непадутант
US20160089437A1 (en) Flocculated megestrol acetate suspension
JP5547891B2 (ja) セサミン類とエピガロカテキンガレートとを含有する組成物
JP2004522698A (ja) 医薬組成物のための香料系およびそのような組成物の製造方法
KR102556874B1 (ko) 비스포스포네이트 및 콜레칼시페롤을 함유하는 경구용 에멀젼 조성물 및 그 제조방법
OA17358A (en) Pediatric oral liquid compositions containing nepadutant.
JP2002020268A (ja) 脂溶性物質含有内服液剤