UA121330C2 - Добре розчинні у воді солі фенілалкіламіну - швидкодіючого блокатора кальцієвих каналів, і їх застосування - Google Patents

Abstract

Даний винахід належить до солей сполуки фенілалкіламіну, які мають добру розчинність у воді, які є сильними антагоністами кальцієвих каналів L-типу. Водні розчини, що містять солі за даним винаходом, сформульовані для назального введення і створюють нову терапевтичну платформу для лікування стабільної стенокардії, мігрені і серцевої аритмії, такої як пароксизмальна надшлуночкова тахікардія.

Description

Винахід відноситься до солей, що включають солі сполуки фенілалкіламіну, які мають несподівано високу розчинність у водному розчині. Солі даного винаходу є перевіреними антагоністами кальцієвих каналів І-типу і створюють нову терапевтичну платформу для лікування серцевих аритмій, таких як пароксизмальна надшлуночкова тахікардія, стабільної стенокардії, а також мігреней.

Серцева аритмія

Серцева аритмія, або аномальний серцевий ритм, викликається аномальною збудливістю і провідністю серцевого м'яза. Нормальне серцебиття регулюється синоатріальним (СА) вузлом, групою клітин, що перебувають у правому передсерді, ближче до верхньої порожнистої вени. У нормальних фізіологічних станах СА вузол спонтанно ініціює потенціали дії через регулярні проміжки часу і поширює ці електрохімічні сигнали із правого передсердя в ліве передсердя.

Кожен скоординований імпульс індукує приплив іонів кальцію (Са--) у кардіоміоцитарні волокна

СА вузла через потенціал-чутливі кальцієві канали, що в остаточному підсумку дозволяє тканині серцевого м'яза скорочуватися і виштовхувати кров з передсердь у шлуночки. Цей сигнал потім поширюється в атріовентрикулярний (АВ) вузол, що поширює потенціал дії на правий і лівий шлуночки. Цей сигнал викликає приплив позаклітинного кальцію, що, у свою чергу, сприяє скороченню шлуночкових кардіоміоцитів і виштовхуванню крові із серця в систему кровообігу.

Точна координація цих подій має життєво важливе значення для підтримки нормального серцевого ритму, і аберантна активність цієї електрохімічної системи провідності призводить до аритмії. Рецидивну аритмію з раптовим початком і завершенням називають пароксизмальною.

Симптоми пароксизмальної надшлуночкової тахікардії (ПНШТ) включають "' епізоди нормального і пароксизмального серцебиття з раптовим початком і завершенням (Віотв5ігтт-

Ї падміві єї аї!., У. Ат. СоїІ. Сагаїйо!., 2003, 42:1493-531). Механізми сигналізації, що лежать в основі ПНШТ, включають ініціювання і поширення потенціалів дії по допоміжних вузлах, що викликає аномальні скорочення кардіоміоцитів, що перешкоджають скоординованому передсердно-шлуночковому кровотоку. Найпоширенішою формою ПНШТ є АВ вузлова реципрокна тахікардія "(АВВРТ), захворювання, що характеризується розвитком провідної тканини поблизу АВ вузла. Ця тканина утворює замкнутий контур, відомий як контур циркуляції збудження, що дозволяє потенціалам дії поширюватися по серцю циркулярно, а не лінійно. У

Зо результаті пацієнти відчувають прискорене серцебиття і сильно підвищену частоту серцевих скорочень. Епізоди тахікардії часто супроводжуються різким зниженням артеріального тиску, що може викликати запаморочення або непритомність. По оцінках, від ПНШТ страждають більше 1,7 мільйонів пацієнтів, що одержують лікування, у США, і щорічно реєструється більше 89000 нових випадків захворювання. Разюче, що багато хто із цих пацієнтів не виявляють інших ознак серцево-судинних захворювань. Епізоди ПНШТ можуть бути викликані різними факторами, включаючи фізичний і психологічний стрес, інфекцію, анемію, менструацію і вагітність (І еє, єї а!І., Си. Ргобрі. Сагаїйо!., 2008, 33: 467-546).

Сучасні методи лікування

На даний час для пацієнтів із ПНШТ доступно декілька методів лікування. Однак ці методи, як правило, страждають на певні недоліки, головними з яких є інвазивність або неефективність.

Пацієнти можуть часто звертатися у відділення невідкладної допомоги для негайного втручання під час епізоду, однак дана стратегія забезпечує лише тимчасове полегшення. Такі пацієнти можуть продовжувати мати епізоди тахікардії протягом всього життя. У пацієнтів, що страждають хронічними епізодами ПНШТ, можуть бути видалені вузлові волокна, що поширюють аномальні потенціали дії, щоб назавжди порушити механізм, що лежить в основі нерегулярних скорочень кардіоміоцитів. Для даної процедури, як правило, необхідно вводити катетер у горло пацієнта, щоб добратися до серця, де низьковольтний електричний імпульс подається в аберантну сигнальну тканину. Цей процес є надзвичайно інвазивним і пацієнти часто бояться піддаватися такому лікуванню.

Альтернативно, пацієнти, що страждають на хронічну ПНШТ, можуть приймати пероральні препарати для зниження ступеня важкості або зменшення частоти епізодів аритмії. Блокатори кальцієвих каналів являють собою клас сполук, які функціонально добре підходять для ослаблення симптомів тахікардії, оскільки ці сполуки здатні зменшувати надходження позаклітинного кальцію в кардіоміоцити, що в остаточному підсумку приводить до м'язового скорочення. Найбільш відомі приклади антагоністів кальцієвих каналів включають верапаміл і дилтіазем, обидва з яких є сильними інгібіторами припливу кальцію і широко використовуються для лікування ПНШТ. Однак, незважаючи на повсюдне використання цих терапевтичних засобів, пацієнти, що приймають ці препарати, можуть продовжувати мати епізоди тахікардії.

На даний час не існує комерційно доступного терапевтичного препарату, який можна 60 вводити самостійно під час епізоду ПНШТ із метою ослаблення симптомів під час епізоду. Хоча використання блокаторів кальцієвих каналів є надійною стратегією для купірування таких епізодів, розробка такого продукту є проблематичною через точний фармакокінетичний профіль, що необхідний для швидкого полегшення симптомів без потенціонування побічної токсичності. Потрібний терапевтичний засіб повинен мати властивості необхідні для його швидкої інфузії в кровотік пацієнта в терапевтично ефективній кількості і, отже, швидкого купірування епізоду ПНШТ. Лікарський засіб згодом повинен бути швидко метаболізованим і інактивованим для відновлення нормальної частоти серцевих скорочень у стані спокою. Сучасні препарати блокаторів кальцієвих каналів призначені для перорального введення. Потрапляння цих сполук у шлунково-кишковий тракт і наступний метаболізм перешкоджає швидкому надходженню цих лікарських засобів у кровотік і робить ідеальний фармакокінетичний профіль недосяжним. Замість цього, дані лікарські засоби вивільняються протягом більш тривалого періоду часу за рахунок абсорбції через кишковий епітелій, що затримує їх надходження до патологічної тканини серцевого м'яза.

Винахід, що описаний у даному документі, пропонує інноваційну стратегію лікування серцевих аритмій, таких як ПНШТ. Даний винахід відноситься до нового препарату блокатору кальцієвих каналів, що забезпечує швидку доставку активної сполуки в кровотік з метою досягнення максимальної концентрації в плазмі пацієнтів із ПНШТ у межах декількох хвилин після введення. Це сприяє швидкому купіруванню епізодів ПНШТ. Препарат має додаткову перевагу, яка полягає в тому, що активний блокатор кальцієвих каналів згодом швидко метаболізується та інактивується після того, як досягнута максимальна концентрація в плазмі.

Такий фармакокінетичний профіль є ідеальним для лікарського засобу, що здатний купірувати

ПНШТ безпосередньо під час епізоду. Таким чином, препарат за даним винаходом являє собою нову терапевтичну парадигму для точного і швидкого усунення патологічної сигналізації в серці.

СУТЬ ВИНАХОДУ

Даний винахід відноситься до застосування водного розчину, що містить фармацевтично ефективну кількість солі антагоніста кальцієвих каналів, у лікуванні стабільної стенокардії, мігрені та серцевої аритмії, такої як ПНШТ. Солі даного винаходу сформульовані для назального введення, що являє собою шлях введення, який раніше не використовувався для лікування ПНШТ. Однією із проблем, які пов'язані з назальним введенням, є обмеження об'єму,

Зо що накладається розміром носової порожнини. Об'єм, що вводиться за допомогою назальних спреїв, як правило, обмежений приблизно 150-200 мкл, рідкий препарат в об'ємі, що перевищує ці значення, вводять через горло. Ця обставина, у свою чергу, накладає обмеження на кількість фармацевтично активного засобу, який можна доставляти на епітеліальну вистілку носової порожнини. Солі даного винаходу мають неочікувано високу розчинність у водному розчині, що дозволяє створювати концентровані рідкі розчини, здатні доставляти терапевтично ефективні кількості активного засобу на назальний епітелій. Назальне введення активного засобу має переваги для досягнення ідеального фармакокінетичного профілю, оскільки здатність терапевтичної сполуки проходити крізь слизову оболонку носа і швидко надходити в кровотік дозволяє лікарському засобу швидко усувати патологічну сигналізацію в м'язовій тканині. Нові препарати, що описані в даному документі, надають нові терапевтичні можливості для ослаблення симптомів стабільної стенокардії, мігрені та серцевої аритмії, такої як ПНШТ, безпосередньо під час епізоду.

Варіанти здійснення винаходу відносяться до водної композиції, сформульованої для назального введення, що містить фармацевтично прийнятну сіль або вільну основу сполуки, яка вибрана з групи, що складається із сполуки формули й А І

НО г они кит, с дет нас пт, верамапілу (2-(3,4-диметоксифеніл)-5-(2-(3,4-диметоксифеніл)етилметиламіно|-2-пропан-2- ілпентаннітрилу), представленого формулою

СОНз Сн; сна, щ щ о ве кфекитдиттняй ню чен св

ГА галопамілу (5-(2-(3,4-диметоксифеніл)етилметиламіно|-2-пропан-2-іл-2-(3,4,5- триметоксифеніл)пентаннітрилу), представленого формулою осн Осн

ТЕХ, ї у ря нд ит тт код тн шт Ся НИ

Й ,' і девапамілу (2-(3,4-диметоксифеніл)-2-ізопропіл-5-((м- метоксифенетил)метиламіно)валеронітрилу), представленого формулою за

В шин и: МИ пора ! ри ді "Я т Ш або його рацемат або енантіомер, при цьому сполука розчинена у водній композиції в концентрації від 150 мг/мл до 600 мг/мл.

У конкретних варіантах здійснення сполука, що розчиняється у водній композиції, являє собою сполуку І. У переважних варіантах здійснення сполука, що розчиняється у водній композиції, являє собою 5-енантіомер сполуки Ї.

Варіанти здійснення даного винаходу відносяться до водної композиції, сформульованої для назального введення, що містить фармацевтично прийнятну сіль або вільну основу сполуки, вибраної з групи, що складається з

Око. бе ву 3450: і пови не і Тк

ЛУ итк шили дит от б НИ ЗК и тех кити дитин Сон вет м зовн; веди осн, , й ,

Зіни ен ! І со ; а ра лев. НСС лют сер В «СУА дл о до то най Ж сесн; нію й дова сн, ; пе ше ЩЕ Якоб і них У шко усо, ЇХй : дон. : ху пани пк св ос ви В в т хе сен на м ЕС ну . Ж о Зк нка г Шк

ЕК Б ре з. А жо о Кк - де 41 Ша о ее и пет зай ний ни ще Си о , Іо; ; ба ! о. сих пслкеть Ат, , ще асан дви а стоки ОН

Її тп шо н ї Мн С нео яр нан 2 осну

З ; . поча бл

І І що:

Не йти кити М сля меш ит М кори дю, п Х Со Ох нла?т У » УС небо ю схсн, ін ; іа т Скот, , бик пуб й щ - 0 СТІ нео. Як й вами а Ше а шва "хх т

Ох . Я с мох ЧЕ я ж Затон, чо ще їли

Ех й

КЕ ро і ро т - : Я гу пл НИХ, с ре на очно З

СМ ї -х І - | А Ск ї й нал Ба : : ше сь о із

Бо ро перу тя С еру їх - шо т

СМ щ Й в їє чо я зр но. сло с о и ї

Фе І бий, й сть . | й яру шк о ру М тр си

Ї ке її. я : вад а зов, , вве тий ,

Один і з оди и ! нео с Ат пк зд Уго. спо в: о осн. чу їх м » з; ї г і й

НЕ Ве: ва 7 ерну х Кк ака Ї бий : І нео. Су пос А и ще А їх й й ие У. Я во 4 з в - Мел в Оска щі с о : - щі й і се й і кла Яр сН КО ви юи нед дит не й ЩО КО» Ї ж і; сср нс чи й гої 1

Й , о их Заря

НС и Д пн р Аж. ОВ нив в ке кір яв

Мам и ти хх ж ще тя ду зе тери гу С в Ж

БЖ са с соєм, кро: о птовна м. Я

Ти ! а й ! й Ї І в не ря М пит ре СН те о Шо і ся очні

Її ся 7 се йк АХ Гфй ще Й я в -- о ов Ін ; п ;

І о - й в перу пику Миття Й. » Ко, и и р кро сло дит ню с наве в е бай і а ї Зеши ! прут зоря пише о ДОНУ

І М ШИ см І У нач «Я осв --й осн, м , : о В М о я Сн пий нит ств Но ою оч дитя с А ї при фе ек омеай -уя пуд ие - , ото ,

зт й

І ; і -оов

М отвнви ач в Чак Нау, пеки Один шоу зле них ж шину ние а ,

З ет ! вки , ку : зр рити Мить, ення зи 2 їм . й Її дк: ТЇ. як Ха я терну їК Но) 7 , - І о. 7 | м хе п ши ОМ весна пити се Й і д Я ск Її. І | ек Її кдд конц свя т. -

Т г Ме ; в Ї ат ви і їх шк нуо о Ат, ри о дО диеер пе аа на

Нау масо й у б 5 хх вай о. а, ние АД Ан Бех А ін косе Ще Ж щ 7 ї вкл еле прут вк і шо чи -й ; або його рацемат або енантіомер, при цьому сполука розчинена у водній композиції в концентрації від 150 мг/мл до 600 мг/мл.

Варіанти здійснення даного винаходу також відносяться до водної композиції, сформульованої для назального введення, що містить фармацевтично прийнятну сіль або вільну основу сполуки, вибраної з групи, що складається з

І. і ХАЙ ней ит в; тру ру сутки с б і їй Ок | ХЕ невля -Е ; нд подикция й ОЗ ї

ЗА ще соди І а - й з еру яти ких те Ж г: нах, гу хори тру яп

Мк ї ро

Пі й | Її В ная ще вв шо

Й не Кк г ка Ї у і Ге ог чу тео те свй ов . КК

Щ ром | :: НІЙ СЯ. А а Шо ще - 5, ; те ях Й й . . ї о г че ! з тру и еру Ше ен Ж

СМ ві її фі ніш я ват в ота

ХЕ

Од | З І ноу М тру су М тех осн нудити - , ва ва га с А йо А а ГГ" зору ноя ен Бкя Но или тех сві шо її см І. й й ; доля д ;

Х | В" ВИШ наго, чи для си З но. ях ср Мить , зи Кк

В що шШище С й вх й " не вл й о і Й або його рацемат або енантіомер, при цьому сполука розчинена у водній композиції в концентрації від 150 мг/мл до 600 мг/мл.

У конкретних варіантах здійснення концентрація сполуки, що розчиняється у водному розчині, становить приблизно 350 мг/мл. В альтернативних варіантах здійснення концентрація сполуки, що розчиняється у водному розчині, становить приблизно 450 мг/мл. У деяких випадках водна композиція даного винаходу містить від 4095 до 85595 (мас/об) води. У додаткових варіантах здійснення винаходу водна композиція має значення рн 4,5:-1,5.

Варіанти здійснення даного винаходу відносяться до водної композиції за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення, що містить сполуки, описані в даному документі, наприклад, сполука І, верапаміл, галопаміл або девапаміл, і 0,5-1,5 молярних еквівалентів оцтової кислоти відносно сполуки. Альтернативні варіанти здійснення даного винаходу відносяться до водної композиції за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення, що містить сполуки, описані в даному документі, наприклад, сполуки І, верапаміл, галопаміл або девапаміл, і 0,5-1,5 молярних еквівалентів метансульфонової кислоти відносно сполуки.

У деяких випадках винахід відноситься до композиції за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення, що містить хелатуючий агент. У конкретних варіантах здійснення хелатуючий агент являє собою амінополікарбонову кислоту.

Додаткові варіанти здійснення винаходу відносяться до композиції за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення, що містить етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕОТА).

В інших варіантах здійснення даного винаходу композиція за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення містить регулятор рН, вибраний з групи, що складається з сірчаної кислоти та метансульфонової кислоти. У переважних варіантах здійснення регулятор рН являє собою сірчану кислоту.

Додаткові варіанти здійснення винаходу відносяться до композиції за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення, що має в'язкість від 10 мПа"с до 70 мПа"с.

Додаткові варіанти здійснення винаходу відносяться до композиції за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення, що містить фармацевтично прийнятний ексципієнт. У конкретних варіантах здійснення винаходу ексципієнт вибирають із групи, що складається з

Зо полісорбату і пропіленгліколю.

Варіанти здійснення винаходу також відносяться до композиції за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення, при цьому водний розчин, що містить сіль сполуки, що описана в даному документі, наприклад, сполуки І, верамапілу, галопамілу або девапамілу, залишається гомогенним при кімнатній температурі. У деяких випадках водний розчин, що містить сіль сполуки, що описана в даному документі, наприклад, сполуки І, верамапілу, галопамілу або девапамілу, залишається гомогенним при температурі 10 "С протягом 4 днів. В інших випадках водний розчин, що містить сіль сполуки І, залишається гомогенним при температурі 2-570 протягом 7 днів.

Даний винахід також відноситься до назальної системи доставки, що містить композицію за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення в стандартній лікарській формі, що містить не більше чотирьох однократних доз, що розпорошують. В альтернативних варіантах здійснення назальна система доставки містить композицію за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення в стандартній лікарській формі, що містить не більше двох однократних доз, що розпорошують.

В інших варіантах здійснення винаходу стандартна лікарська форма назальної системи доставки спроектована для введення не більше 200 мікролітрів композиції в кожну ніздрю пацієнта. В альтернативних варіантах здійснення винаходу стандартна лікарська форма назальної системи доставки спроектована для введення не більше 150 мікролітрів композиції в кожну ніздрю пацієнта.

Крім того, варіанти здійснення даного винаходу відносяться /до композиції, що містить ацетатну сіль сполуки, описаної в даному документі, наприклад, сполуки І, верамапілу, галопамілу або девапамілу. В альтернативних варіантах здійснення винахід відноситься до композиції що містить метансульфонатну сіль сполуки, описаної в даному документі, наприклад, сполуки І, верамапілу, галопамілу або девапамілу.

Альтернативні варіанти здійснення винаходу відносяться до способу посилення проникнення через назальний епітелій водного розчину, що містить ацетатну сіль або метансульфонатну сіль сполуки, описаної в даному документі, наприклад, сполуки ІЇ, верамапілу, галопамілу або девапамілу, сформульованої у вигляді розчину для назального спрею, у якому концентрація солі сполуки, описаної в даному документі, наприклад, сполуки І, верамапілу, галопамілу або девапамілу, становить від 150 до 600 мг/мл і значення рН розчину становить 4,5-41,5, що включає додавання приблизно 5 мМ ЕОТА у розчин для назального спрею.

Додаткові варіанти здійснення винаходу відносяться до способу лікування захворювання, яке вибране з групи, що складається із серцевої аритмії, стабільної стенокардії і мігрені, що включає назальне введення пацієнтові, який має потребу в цьому, водної композиції, що містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки, описаної в даному документі, наприклад, сполуки Ї, верамапілу, галопамілу або девапамілу, при цьому сполуки розчинені у водній композиції в концентрації від 150 мг/мл до 600 мг/мл. В конкретних варіантах здійснення захворювання являє собою серцеву аритмію. В інших варіантах здійснення захворювання являє собою стабільну стенокардію. В альтернативних варіантах здійснення захворювання являє собою мігрень. У конкретних варіантах здійснення серцева аритмія являє собою ПНШТ, фібриляцію передсердь або шлуночкову тахікардію.

Варіанти здійснення винаходу відносяться до способу за будь-яким з вищевказаних

Зо варіантів здійснення, у якому сполука досягає терапевтично ефективної концентрації в плазмі крові пацієнта в межах 3-5 хвилин після введення пацієнтові.

Варіанти здійснення винаходу також відносяться до способу за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення, що додатково включає введення від 150 мікролітрів до 200 мікролітрів водної композиції пацієнтові.

Переважні варіанти здійснення винаходу відносяться до способу за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення, у якому пацієнт є людиною.

Додаткові варіанти здійснення винаходу відносяться до застосування композиції за будь- яким з вищевказаних варіантів здійснення у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання, вибраного з групи, що складається із серцевої аритмії, стабільної стенокардії та мігрені. У конкретних варіантах здійснення захворювання являє собою серцеву аритмію. В інших варіантах здійснення захворювання являє собою стабільну стенокардію. В альтернативних варіантах здійснення захворювання являє собою мігрень. У конкретних варіантах здійснення серцева аритмія являє собою ПНШТ, фібриляцію передсердь або шлуночкову тахікардію.

Винахід також відноситься до способу одержання розчину, який сформульований для назального введення пацієнтові, що включає етапи: а. додавання розчину, що містить першу розчинену кислоту, до вільної основи сполуки за будь-яким з вищевказаних варіантів здійснення, з одержанням суміші; р. додавання до суміші розчину, що містить етилендіамінтетраоцтову кислоту; с. нагрівання і механічного перемішування отриманої суміші до повного диспергування сполуки в суміші; а. регулювання рН суміші шляхом додавання розчину, що містить другу розчинену кислоту, до суміші; і е. розведення суміші таким чином, щоб кінцева концентрація сполуки в розчині становила щонайменше 300 мг в 1 мілілітрі.

У конкретних варіантах здійснення винаходу першу розчинену кислоту вибирають з групи, що складається з оцтової кислоти і метансульфонової кислоти.

У конкретних варіантах здійснення другу розчинену кислоту вибирають з групи, що складається з оцтової кислоти, сірчаної кислоти і метансульфонової кислоти.

У додаткових варіантах здійснення кінцеве значення рН розчину становить від приблизно 4,0 до приблизно 5,0. У переважних варіантах здійснення кінцеве значення рН розчину становить приблизно 4,5.

Варіанти здійснення винаходу також відносяться до вищеописаного способу, у якому розчин, що містить сіль сполуки, описаної в даному документі, наприклад, сполуки ІЇ, верамапілу, галопамілу або девапамілу, залишається гомогенним при температурі 107 протягом 4 днів. В альтернативних варіантах здійснення розчин, що містить сіль сполуки, описаної в даному документі, наприклад, сполуки І, верамапілу, галопамілу або девапамілу, залишається гомогенним при температурі 2-5 "С протягом 7 днів.

ВИЗНАЧЕННЯ

Термін "тахікардія"? що використовується у даному документі, означає підвищену, порівнюючи з нормальним станом, частоту серцевих скорочень у спокої.

Термін "серцева аритмія" що використовується в даному документі, означає стан, що характеризується аномальним серцевим ритмом, що буває нерегулярним, занадто швидким, занадто повільним, або у випадку проведення імпульсу через аномальний електричний шлях у серці. Серцеві аритмії включають фібриляцію передсердь, що характеризується аномально швидкими електричними розрядами, які змушують передсердя скорочуватися дуже швидко, тим самим перешкоджаючи ефективному перекачуванню крові в шлуночки. Серцеві аритмії також включають ПНШТ, що характеризується рівномірним і швидким серцевим ритмом з аритмогенним осередком, що перебуває в серцевій тканині над шлуночками. Серцеві аритмії також включають шлуночкову тахікардію, що характеризується швидким серцебиттям з аритмогенним осередком, що перебуває в нижніх відділеннях серця.

Термін "стенокардія", що використовується в даному документі, означає стан дискомфорту в грудній клітині, що виникає в результаті ішемічної хвороби серця. "Стабільна стенокардія" являє собою стенокардію, що в основному викликана артеріосклерозом.

Термін "мігрень", що використовується у даному документі, означає захворювання, що характеризується повторюваним головним болем, як правило, на одній стороні голови, що часто супроводжується нудотою, блювотою або світлочутливістю.

Термін "ексципієнт", що використовується в даному документі, означає будь-який інгредієнт,

Зо відмінний від активної сполуки (наприклад, сполуки формули І), описаної в даному документі.

Ексципієнти можуть включати, наприклад: антиадгезиви, антиоксиданти, зв'язувальні речовини, покриття, добавки для пресування, дезінтегруючі засоби, барвники (фарбувальні речовини), речовини, які пом'якшують, емульгатори, наповнювачі (розріджувачі), плівкоутворювальні речовини або покриття, смаково-ароматичні добавки, ароматизатори, речовини, що сприяють ковзанню (речовини, що перешкоджають злежуванню і утворюванню грудок), змащувальні засоби, консерванти, фарби для друку, сорбенти, засоби, що утворюють суспензії, або диспергуючі засоби, підсолоджувачі або гідратну воду. Ілюстративні ексципієнти включають, але не обмежуються ними: бутильований гідрокситолуол (ВНТ), карбонат кальцію, фосфат кальцію (двоосновний), стеарат кальцію, кроскармелозу, зшитий полівінілпіролідон, лимонну кислоту, кросповідон, цистеїн, етилцелюлозу, желатин, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, лактозу, стеарат магнію, мальтит, маніт, метіонін, метилцелюлозу, метилпарабен, мікрокристалічну целюлозу, поліетиленгліколь, полівінілпіролідон, повідон, прежелатинізований крохмаль, пропілпарабен, ретиніл пальмітат, шелак, діоксид кремнію, натрій-карбоксиметилцелюлозу, цитрат натрію, натрієву сіль гліколят крохмалю, сорбіт, крохмаль (кукурудзяний), стеаринову кислоту, стеаринову кислоту, сахарозу, тальк, діоксид титану, вітамін А, вітамін Е, вітамін С ї ксиліт. Додаткові ексципієнти можуть включати, без обмеження, полісорбат, пропіленгліколь, гідроксипропіл-В-циклодекстрин, триетилцитрат, бензалконію хлорид і М-додецил-В-ЮО-мальтозид.

Термін "хелатуючий агент", що використовується у даному документі, означає молекулу, здатну утворювати щонайменше два хімічні зв'язки з катіоном металу, у результаті чого утворюється комплекс.

Термін "амінополікарбонова кислота", що використовується у даному документі, означає молекулу, що містить щонайменше один амін і щонайменше дві функціональні групи карбонових кислот. Карбонові кислоти в амінополікарбоновій кислоті можуть бути депротонованими та існувати в аніонній формі у вигляді карбоксилатних груп. Приклади амінополікарбонових кислот включають, без обмеження, імінодиоцтову кислоту (ІА), нітрилотриоцтову кислоту (МТА), діетилентриамінпентаоцтову кислоту (ОТРА), етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕОТА), етиленглікольтетраоцтову кислоту (ЕСТА), (1,2-біс(о- амінофенокси)етан-М, М,М',М'-тетраоцтову кислоту) (ВАРТА), 1,4,7,10-тетраазациклододекан-

1,4,7,10-тетраоцтову кислоту (РОТА) і М-(М-(З-аміно-3-карбоксипропил)-3-аміно-3- карбоксипропіл)азетидин-2-карбонову кислоту (нікотинанамін), серед інших.

Термін "назальне введення", що використовується в даному документі, означає абсорбцію сполуки або фармацевтично прийнятного препарату сполуки при контакті сполуки або препарату з назальним епітелієм. Цього можна досягнути шляхом розпорошування сполуки або препарату в носовій порожнині. Переважно, сполука являє собою сполуки І, верапаміл, галопаміл або девапаміл. "Фармацевтично прийнятну сіль" або "фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль" основної фармацевтично активної сполуки, що використовують у даному винаході, одержують шляхом обробки сполуки органічною кислотою або неорганічною кислотою. Ілюстративні фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі включають солі, що отримані при обробці сполуки оцтовою кислотою або метансульфоновою кислотою.

Термін "фармацевтично прийнятний носій", що використовується у даному документі, означає носій, у якому може бути суспендована або розчинена активна сполука, і який є нетоксичним і не викликає запалення у пацієнта. Крім того, Фбармацевтично прийнятний носій може містити фармацевтично прийнятну добавку, таку як консервант, антиоксидант, ароматизатор, емульгатор, барвник або ексципієнт, відому або таку, що використовується в галузі створення препаратів лікарського засобу, що істотно не перешкоджає терапевтичній дії активного засобу і не є токсичною для пацієнта.

Термін "фармацевтично прийнятний препарат", що використовується в даному документі, означає композицію, що містить фармацевтично прийнятний носій і активну сполуку, наприклад, сполуку формули І.

Термін "терапевтично ефективна кількість", що використовується в даному документі, означає кількість активної сполуки, що при введенні пацієнтові призводить до зменшення, усунення або запобігання одного або більше симптомів серцевої аритмії (такої як ПНШТ), стабільної стенокардії або мігрені Переважно, терапевтично ефективна кількість фармацевтичного препарату являє собою водний розчин, що містить сполуку за винаходом (наприклад, сполуку формули І) у діапазоні концентрацій від приблизно 150 мг/мл до приблизно 600 мг/мл.

Дані визначення і інші визначення наведені в збірниках "Тпє МегоК Мапиа!", 162 видання, 1992 (Спарієг 25. рр. 461-498; СНарієг 25, рр. 498-507; і Спарієг 24, рр. 413-429) і боодтап апа

Сіїтап, "Пе Ріпаптасоїіодіса! Вазів ої ТПегарешіїсв" є видання, 2006 (Спаріег 34, рр. 899-908;

СНарієг 31, рр. 823-824 і рр. 830-832; і СНарієг 32, рр. 845-846) включені в даний документ шляхом посилання.

Інші ознаки і переваги винаходу стануть зрозумілі з наведеного далі докладного опису і формули винаходу.

ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Даний винахід оснований на тому несподіваному відкритті, яке полягає в тому, що блокатор кальцієвих каналів, який був охарактеризований раніше, може бути сформульований у вигляді отриманої з оцтовою кислотою або метансульфоновою кислотою кислотно-адитивної солі, що має дуже гарну розчинність у водному розчині. Сполуки даного винаходу включають метил-3-(2- ((4-ціано-4-(3,4-диметоксифеніл)-5-метилгексил)(метил)аміно)етил)бензоат, що має наведену нижче формулу І. би і з нову тру о вра й ті й х З

Додаткові сполуки за винаходом включають інші блокатори кальцієвих каналів, такі як верапаміл, галопаміл, девапаміл, а також конкретні сполуки, що описані в даному документі.

Раніше відомі препарати блокаторів кальцієвих каналів, такі як верапаміл і дилтіазем, не здатні забезпечувати негайне полегшення серцевої аритмії, стабільної стенокардії або мігрені.

Причиною цього частково є фармакокінетичний профіль цих препаратів лікарських засобів.

Будучи пероральними терапевтичними засобами, ці сполуки надходять в організм через шлунково-кишковий тракт, де вони піддаються деградації та інактивації під дією кислоти і ферментів. Ці сполуки повільно надходять у кровотік за рахунок абсорбції кишковим епітелієм.

Дотепер такий шлях введення перешкоджав швидкому впливу цих лікарських засобів на потенціал-чутливі кальцієві канали в зоні аномальної сигналізації в серці, що є причиною серцевої аритмії, такої як ПНШТ. Внаслідок цього, дані лікарські засоби зазвичай приймають у режимі постійного превентивного лікування і не використовують для негайного полегшення симптомів під час епізодів цих захворювань. Крім того, оскільки кальцієва сигналізація також модулює нормальні скорочення серцевого м'яза, в ідеалі, лікарський засіб для купірування епізоду серцевої аритмії, такої як ПНШТ, повинен швидко абсорбуватися, а потім швидко метаболізуватися і дезактивуватися для зменшення побічного інгібування кальцієвих каналів.

Дійсно, звичайні побічні ефекти при прийомі пероральних препаратів верамапілу і дилтіазему включають зменшення скоротності кардіоміоцитів і пригнічення провідності АВ вузла.

Розчинні у воді водні солі

Сполуки І та інші блокатори кальцієвих каналів, такі як верапаміл, галопаміл і девапаміл, а також енантіомери і рацемати даних сполук, можуть бути розчинені у водному розчині та сформульовані для назального введення. Назальне введення має перевагу перед пероральним введенням, яка полягає в тому, що фармацевтично активний засіб може швидко проходити через назальний епітелій і негайно надходити в кровотік. У цьому випадку, коли терапевтично ефективна кількість активної сполуки перебуває в кровотоці, сполука може порушувати аберантну серцеву сигналізацію в аномальних волокнах серцевого м'яза і забезпечувати пацієнтові полегшення при епізоді, що почався, серцевої аритмії, стабільної стенокардії або мігрені. Після знаходження в крові протягом періоду часу, достатнього для відновлення належної активності кардіоміоцитів, сполука швидко метаболізується й дезактивується, що запобігає тривалому впливу на серце і шкідливим побічним ефектам.

Незважаючи на перевірені механізми дії сполуки І, верамапілу, галопамілу і девапамілу, для назального введення необхідні високі концентрації активної сполуки внаслідок обмеження по об'єму, що накладається розмірами носової порожнини. Об'єм, що вводиться за допомогою назальних спреїв, як правило, обмежений приблизно 150-200 мкл, рідкий препарат в об'ємах, що перевищують ці значення, вводять через горло. Ця обставина, у свою чергу, накладає обмеження на кількість фармацевтично активного засобу, яку можна доставляти на епітеліальну вистілку носової порожнини.

Через перевагу ароматичних і насичених аліфатичних фрагментів у сполученні з недоліком функціональних груп, що утворюють іонні або водневі зв'язки, не очікувалося, що сполука І, верапаміл, галопаміл або девапаміл будуть легко розчинятися у водному розчині. Крім того, з огляду на те, що розчин однієї з цих сполук повинен бути висококонцентрованим, щоб забезпечувати доставку терапевтично ефективної кількості лікарського засобу в обмеженому об'ємі, що обумовлений розмірами носової порожнини, до даного винаходу було невідомо, чи є це здійсненним.

Вражаюче, але концентровані водні розчини сполуки І можуть бути отримані шляхом обробки даної сполуки конкретними органічними кислотами з метою утворення кислотно- адитивних солей. Метансульфонова кислота й оцтова кислота були здатні утворювати сольовий розчин із сполукою | у концентраціях, достатніх для назального введення. Для назального введення, переважний водний розчин сполуки І буде мати розчинність приблизно від 150 мг/мл до 600 мг/мл (наприклад, 1502525 мг/мл, 17525425 мг/мл, 200525 мг/мл, 225525 мг/мл, 250225 мг/мл, 275:525 мг/мл, 300225 мг/мл, 325225 мг/мл, 350225 мг/мл, 375-425 мг/мл, 400225 мг/мл, 425525 мг/мл, 450225 мг/мл, 4752425 мг/мл, 500225 мг/мл, 525-425 мг/мл, 550525 мг/мл, 5755225 мг/мл або 600525 мг/мл). Такі концентрації відповідають процентному вмісту води від 40 95 до 85 95 (мас/0об). Несподівано було виявлено, що оцтова кислота й метансульфонова кислота дійсно здатні індивідуально утворювати солі сполуки І, що мають високу розчинність у водному розчині. Висока розчинність ацетатних і мезилатних солей сполуки | робить ці солі унікальним чином підходящими для назального введення, оскільки високі концентрації сполуки

Ї які можуть бути досягнуті у випадку цих сольових форм, уможливлюють доставку терапевтично ефективної кількості сполуки в об'ємі, який обмежений розмірами носової порожнини. З урахуванням подібності за хімічною структурою між сполукою І! ії верапамілом, галопамілом і девапамілом, а також їх енантіомерами і рацематами, очікується, що ці сполуки будуть аналогічним чином розчинятися в умовах, що описані у даному документі.

Загальноприйнятим способом визначення ефективності лікарського засобу для купірування епізоду серцевої аритмії, такої як ПНШТ, є аналіз електрокардіограми (ЕКГ), що реєструється у пацієнта, який відчуває такий епізод. ЕКГ реєструє величину і час електричної сигналізації в серцевій тканині і в пацієнтів під час епізоду ПНШТ, як правило, спостерігається аномальний профіль ЕКГ, що узгоджується з аберантною сигналізацією в серці. Однією з ключових ознак сигналізації в здоровому серці є затримка у часі між ініціацією передсердних і шлуночкових потенціалів дії. Затримка між сигналізацією в передсердях і шлуночках необхідна для ефективного перекачування крові. У першу чергу повинна починатися сигналізація в передсердях, щоб вся кров, що перебуває в камерах передсердь, перемістилася в шлуночки до того, як відбудеться скорочення шлуночків. Ця затримка фіксується графічно на ЕКГ як сегмент бо РА, що є інтервалом між початком Р-хвилі (що відповідає початку деполяризації передсердь) і комплексом ОВ5 (що відповідає початку деполяризації шлуночків). У пацієнтів під час епізоду

ПНШТ, як правило, спостерігається скорочення затримки внаслідок аберантної серцевої сигналізації, що змушує м'язову тканину, утворену кардіоміоцитами, скорочуватися нерегулярно (Вазіа, єї аї., Сагаїйо!. Сіїпісв, 1997, 587-598). Внаслідок цього, у таких пацієнтів спостерігається зменшення сегмента РЕ при аналізі ЕКГ.

Показано, що збільшення щонайменше на 10 95 сегмента РЕ на ЕКГ пацієнта, що страждає серцевою аритмією, добре корелює із завершенням епізоду ПНШТ. Наприклад, показано, що терапевтична доза верамапілу, яка введена внутрішньовенно пацієнтам під час епізоду ПНШТ, викликала пролонгування РА щонайменше на 10 95, що корелювало з 85-90 95 ефективністю купірування епізоду ПНШТ (Рейег, єї аї., СіІїп. РНнаптасої. ТНег., 1982, 711-720). Також було показано, що внутрішньовенне введення текаденозону здатне приводити до купірування ПНШТ із ефективністю приблизно 8 6 95 (в 32 з 37 пацієнтів епізод ПНШТ був купіруваний). Такий результат корелював із середнім пролонгуванням РЕ на 8,5 95. На основі сукупності цих даних можна очікувати, що терапевтичний засіб, який здатний індукувати пролонгування РА щонайменше на приблизно 10 95, буде ефективним для купірування епізоду ПНШТ у пацієнта.

Були проведені експерименти, у яких розчини за винаходом, що містять розчинену ацетатну сіль сполуки І, вводили назально пацієнтам під час епізоду ПНШТ. Розчини, що вводились пацієнтам, містили ацетатну сіль сполуки І у різних концентраціях. Під час дослідження розчин, що містив ацетатну сіль сполуки І у конкретній концентрації, був введений пацієнтові, що відчував епізод ПНШТ, і протягом усього експерименту в пацієнта реєстрували електрокардіограму. Введення розчинів ацетатної солі сполуки І, що містять 60 мг або більше сполуки Ї. було здатним призводити до середнього пролонгування РА більш, ніж на 10 95 у пацієнтів, що відчували епізод ПНШТ. Результати цих експериментів свідчать про те, що доза, яка містить 60 мг сполуки І, містить кількість сполуки І, що є терапевтично ефективним для купірування епізоду ПНШТ. Інші переважні дози сполуки, описано в даному документі, такої як сполука І, верапаміл, галопаміл або девапаміл, включають дози в діапазоні від 15 мг до 140 мг активної сполуки (наприклад, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг і так далі).

Зо Водний розчин, що містить ацетатну або метансульфонатну сіль сполуки, що описана в даному документі, такої як сполука І, верапаміл, галопаміл або девапаміл, мають певний діапазон в'язкості. У конкретних варіантах здійснення в'язкість такого розчину може перебувати в діапазоні від 10 мПа"с до 70 мПа"с (наприклад, 10 мПа"с, 15 мПа"с, 20 мПа"с, 25 мПа"с, 30 мПа"с, 35 мПа"с, 40 мПа"с, 45 мПа"с, 50 мПа"с, 55 мПа"с, 60 мПа"с, 65 мПа"с або 70 мПа"с).

Наприклад, розчин, що містить сіль сполуки І у концентрації 315 мг/мл, має в'язкість від приблизно 16,515 мПа"с до приблизно 37,505 мПа"с. В іншому прикладі, розчин, що містить сіль сполуки | у концентрації 360 мг/мл, має в'язкість від приблизно 25,645 мПа"с до приблизно 63,105 мПагсс.

Підсилювач проникнення

Щоб мати ідеальний фармакокінетичний профіль, фармацевтично активна сполука або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути сформульовані з матеріалом, що здатен підсилювати проникнення активного засобу. У препараті згідно з винаходом сполука, яка описана в даному документі, така як сполука І, верапаміл, галопаміл або девапаміл, в ідеалі, буде надходити в кровотік швидко (наприклад, у межах 3-5 хвилин після введення пацієнтові).

У переважному варіанті здійснення даного винаходу підсилювач проникнення даного препарату являє собою хелатуючий агент. Більш переважно, хелатуючий агент здатний координувати двовалентні іони кальцію (Са?"). Показано, що епітеліальні клітини слизових оболонок перебувають у тісному контакті за рахунок утворення щільних сполучень. Для параклітинного транспорту фармацевтично активної сполуки через епітелій необхідно, щоб сполука потрапляла через ці міжклітинні сполучення. Для трансклітинного транспорту, який є альтернативним до параклітинного транспорту, необхідно, щоб сполука проникала через епітелій шляхом проходження через апікальну і базалатеральну мембрани, для цього процесу багато молекул не підходять внаслідок свого великого молекулярного об'єму. Однак хелатуючі агенти роблять параклітинний транспорт можливим за рахунок зв'язування і секвестрування внутрішньоклітинного кальцію (Сазвзіду, еї аї., У. Сеї! ВіоІ., 1967, 32: 685-698). Кальцій має важливе значення для біогенезу щільних сполучень між епітеліальними клітинами, і зменшення концентрації внутрішньоклітинного кальцію порушує цілісність цих сполучень і дозволяє деяким молекулам потрапляти в міжклітинний простір між сусідніми клітинами.

Ілюстративні хелатуючі агенти, які здатні координувати іони кальцію, включають бо амінополікарбонові кислоти. Вони включають без обмеження імінодиоцтову кислоту (ІА),

нітрилотриоцтову кислоту (МТА), діетилентриамінпентаоцтову кислоту (ОТРА), етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕОТА), етиленглікольтетраоцтову кислоту (ЕСТА), (1,2-біс(о- амінофенокси)етан-М, М,М'М'-тетраоцтову кислоту) (ВАРТА), 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1,4,7,10-тетраоцтову кислоту (РОТА) і М-(М-(З-аміно-3-карбоксипропіл)-3-аміно-3- карбоксипропіл)азетидин-2-карбонову кислоту (нікотинанамін), серед інших. У переважному варіанті здійснення хелатуючий агент являє собою ЕОТА.

Незважаючи на використання хелатуючих агентів, таких як ЕОТА, для збільшення здатності лікарських засобів до проникнення через епітеліальну тканину, було дивно, що використання

ЕОТА у даному препараті призводило до посилення проникнення сполуки | через назальний епітелій. В переддвер'ї носу, на яке приходиться приблизно 3-4 95 площі поверхні носової порожнини, повністю відсутні щільні міжклітинні сполучення і, внаслідок цього, воно не піддається впливу хелатуючих кальцій агентів. Показано, що ЕОТА модулює утворення щільних сполучень, однак, навіть коли сполучення порушені, міжклітинні пори в назальному епітелії є надзвичайно дрібними. Внаслідок цього, було постульовано, що назальний епітелій не сприйнятливий до модуляції проникності за рахунок ЕОТА (Айпозві, єї а!ї., Рнагта. Незв., 1998, 5: 305-308). Крім того, здатність ЕОТА підсилювати проникнення сполуки через назальний епітелій знижується в міру зростання молекулярної маси сполук (МакКапівні, єї аіІ., Спет. Рпагт. Виї!., 1984, 32: 1628-1632).

Регулятори рН

У конкретних варіантах здійснення винаходу бажано регулювати рН водного розчину, що містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки, яка описана в даному документі, такої як сполука І, верапаміл, галопаміл або девапаміл. Значення рН препарату можна регулювати, додаючи у водний розчин, що містить сіль однієї з цих сполук, розчин, що містить кислий або лужний реагент. У переважних варіантах здійснення рН препарату регулюють шляхом титрування водного розчину розчином, що містить кислоту. Значення рН препарату переважно становить від 3,5 до 5,5, (наприклад, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,6, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4 або 5,5), і найбільше переважно 4,5. Значення рН препарату можна регулювати шляхом додавання водного розчину, що містить кислоту, до препарату, для того, щоб знизити значення рН до ідеальної величини. Ілюстративні кислоти, які можна використати для титрування водного розчину, що містить сіль сполуки, описаної в даному документі, такої як сполуки Ї, верапаміл, галопаміл або девапаміл, включають, без обмеження, оцтову кислоту, сірчану кислоту й метансульфонову кислоту. У переважних варіантах здійснення кислота, яка використовується для регулювання рН препарату, являє собою сірчану кислоту або метансульфонову кислоту.

Додаткові ексципієнти

Препарати за даним винаходом можуть містити інші засоби, що здатні підсилювати проникнення, підвищувати розчинність, стабільність або ефективність сполуки, описаної в даному документі, такої як сполука І, верапаміл, галопаміл або девапаміл. Фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть включати антиадгезиви, антиоксиданти, зв'язувальні речовини, покриття, добавки для пресування, дезінтегруючі засоби, барвники (фарбувальні речовини), речовини, що пом'якшують, емульгатори, наповнювачі (розріджувачі), плівкоутворювальні речовини або покриття, смако-ароматичні добавки, ароматизатори, речовини, що сприяють ковзанню (речовини, що перешкоджають злежуванню і утворенню грудок), засоби, що змащують, консерванти, фарби для друку, сорбенти, суспендуючі або диспергуючі засоби, підсолоджувачі або гідратну воду. Ілюстративні ексципієнти включають, але не обмежуються ними: бутильований гідрокситолуол (ВНТ), карбонат кальцію, фосфат кальцію (двоосновний), стеарат кальцію, кроскармелозу, зшитий полівінілпіролідон, лимонну кислоту, кросповідон, цистеїн, етилцелюлозу, желатин, гідроксипропілделюлозу, гдроксипропілметилцелюлозу, лактозу, стеарат магнію, мальтит, маніт, метіонін, метилцелюлозу, метилпарабен, мікрокристалічну целюлозу, полієтиленгліколь, полівінілпіролідон, повідон, прежелатинізований крохмаль, пропілпарабен, ретиніл пальмітат, шелак, діоксид кремнію, натрій- карбоксиметилцелюлозу, цитрат натрію, натрієву сіль гліколяту крохмалю, сорбіт, крохмаль (кукурудзяний), стеаринову кислоту, стеаринову кислоту, сахарозу, тальк, діоксид титану, вітамін А, вітамін Е, вітамін С і ксиліт. Додаткові ексципієнти можуть включати, без обмеження, полісорбат, пропіленгліколь, гідроксипропіл-В-циклодекстрин, триетилцитрат, бензалконію хлорид і М-додецил-В-Ю-мальтозид.

Препарат за даним винаходом може, необов'язково, містити фармацевтично прийнятний носій. Приклади фармацевтично прийнятних носіїв включають, без обмеження, консервант, антиоксидант, ароматизатор, емульгатор, барвник або ексципієнт, відомі або ті, що використовуються в галузі створення препаратів лікарського засобу, що істотно не перешкоджають терапевтичній дії активного засобу і не токсичні для пацієнта.

Назальна система доставки

Даний винахід додатково відноситься до назальної системи доставки для введення водних розчинів солей сполуки, описаної в даному документі, такої як сполука І, верапаміл, галопаміл або девапаміл, у назальну порожнину пацієнта, що страждає від серцевої аритмії, стабільної стенокардії або мігрені. Назальна система доставки згідно з винаходом містить водний розчин ацетатної або метансульфонатної солі сполуки, яка описана в даному документі, такої як сполука І, верапаміл, галопаміл або девапаміл, у стандартній лікарській формі. Цей розчин може додатково містити інші матеріали, включаючи, без обмеження, підсилювач проникнення, фармацевтично прийнятний ексципієнт і/або регулятор рН. Назальна система доставки містить стандартну лікарську форму у вигляді дози, що розпорошується. У цьому випадку назальну систему доставки можна використати для введення водного розчину, що містить ацетатну або метансульфонатну сіль сполуки, описаної в даному документі, такої як сполука І, верапаміл, галопаміл або девапаміл, у носову порожнину пацієнта під час епізоду серцевої аритмії, стабільної стенокардії або мігрені. У момент початку епізоду пацієнт може з легкістю самостійно вводити собі даний препарат, що містить одну з цих активних сполук, вводячи аплікатор назальної системи доставки в носову порожнину і натисканням пускаючи в хід насос для розпилення. У результаті відбудеться вприскування аерозолю, що містить водний розчин солі активної сполуки, у носову порожнину і на назальний епітелій.

Назальна система доставки аналогічна комерційно доступним назальним системам доставки, таким як ті, які використовують для доставки таких лікарських засобів, як імітрексФ (суматриптан) від компанії СіахозтійНКіїпе (Вгепіога, ОК) ї зоміг? (золмітриптан) від компанії

Ітрах Рпаптасецшіісаіє (Наужага, СА, ОБА). Ці системи включають флакон, поршень, вихрову камеру і мундштук. При натисканні на мундштук рідина проштовхується через вихрову камеру і випускається у вигляді аерозолю. Такі назальні системи доставки часто включають механізм стабілізації глибини натискання для гарантії того, що до системи застосовується однаковий тиск, для випускання того самого об'єму аерозолю (Раророті, єї а!., Неадасне, 2006, 46: 5192-

З201). Назальна система доставки за винаходом містить стандартну лікарську форму, що містить не більше чотирьох (наприклад, одну, дві, три або чотири) однократні дози, що розпорошуються. В альтернативних варіантах здійснення стандартна лікарська форма містить не більше двох (наприклад, одну або дві) однократні дози, що розпорошуються. Стандартна лікарська форма може бути спроектована для доставки не більше 200 мкл (наприклад, 200 мкл, 190 мкл, 180 мкл, 170 мкл, 160 мкл, 150 мкл, 140 мкл, 130 мкл, 120 мкл, 110 мкл або 100 мкл) водного розчину, що містить сіль сполуки, описаної в даному документі, такої як сполука І, верапаміл, галопаміл або девапаміл. В альтернативних варіантах здійснення стандартна лікарська форма спроектована для доставки не більше 150 мкл (наприклад, 150 мкл, 140 мкл, 130 мкл, 120 мкл, 110 мкл або 100 мкл) водного розчину, що містить ацетатну або метансульфонатну сіль сполуки, описаної в даному документі, такої як сполука І, верапаміл, галопаміл або девапаміл.

Способи формулювання

Даний винахід додатково відноситься до способів одержання водного розчину, що містить сіль сполуки, описаної в даному документі, такої як сполука І, верапаміл, галопаміл або девапаміл. У конкретних варіантах здійснення винаходу вільну основу однієї з цих сполук обробляють розчином, що містить першу розчинену кислоту. Отримана суміш містить кислотно- адитивну сіль, що містить форму сполуки з протонованим аміном і основу, яка сполучена з першою розчиненою кислотою. Приклади першої розчиненої кислоти, що підходить для утворення солі активної сполуки, включають оцтову кислоту і метансульфонову кислоту. У даний розчин можна додавати ЕОТА. Першу розчинену кислоту можна додавати до сполуки для утворення солі, що містить сполуку і 0,5-1,5 молярних еквівалентів кислоти. Наприклад, сполуку можна обробляти оцтовою кислотою для утворення солі, що містить сполуку і 0,5-1,5 молярних еквівалентів оцтової кислоти відносно сполуки. Альтернативно, сполуку можна обробляти метансульфоновою кислотою для утворення солі, що містить сполуку і 0,5-1,5 еквівалентів метансульфонової кислоти відносно сполуки. У конкретних варіантах здійснення суміш, що містить сіль, нагрівають і механічно перемішують до повного диспергування сполуки в суміші. У додаткових варіантах здійснення рН суміші потім регулюють шляхом додавання розчину, що містить другу розчинену кислоту, до цієї суміші. Приклади другої розчиненої кислоти, що використовується для регулювання рН препарату, включають оцтову кислоту, сірчану кислоту й метансульфонову кислоту. У переважних варіантах здійснення друга розчинена кислота являє бо собою сірчану кислоту. У конкретних варіантах здійснення розчин згодом розбавляють так, щоб кінцева концентрація сполуки в суміші становила щонайменше 300 мг в 1 мілілітрі (наприклад, 300 мг/мл, 310 мг/мл, 320 мг/мл, 330 мг/мл, 340 мг/мл, 350 мг/мл, 360 мг/мл, 370 мг/мл, 380 мг/мл, 390 мг/мл, 400 мг/мл, 410 мг/мл, 420 мг/мл, 430 мг/мл, 440 мг/мл, 450 мг/мл, 460 мг/мл, 470 мг/мл, 480 мг/мл, 490 мг/мл, 500 мг/мл, 510 мг/мл, 520 мг/мл, 530 мг/мл, 540 мг/мл, 550 мг/мл, 560 мг/мл, 570 мг/мл, 580 мг/мл, 590 мг/мл, 600 мг/мл і так далі).

Ацетатні та метансульфонатні солі сполуки, описаної в даному документі, такої як сполука І, верапаміл, галопаміл або девапаміл, можуть мати дуже високу розчинність у водному розчині.

Водний розчин, що містить одну із цих солей, може залишатися гомогенним протягом тривалих періодів часу, навіть при високих концентраціях і знижених температурах. Наприклад, висококонцентровані розчини, що містять сполуку І! ї 0,5-1,5 молярних еквівалентів оцтової кислоти або метансульфонової кислоти відносно сполуки, залишаються гомогенними при кімнатній температурі без утворення видимого осаду. У конкретних варіантах здійснення ці розчини залишаються гомогенними при 10 "С протягом щонайменше 4 днів, і в альтернативних варіантах здійснення ці розчини залишаються гомогенними при 2-5 7С протягом щонайменше 7 днів. Наприклад, водний розчин, що містить 300 мг/мл сполуки І, один молярний еквівалент метансульфонової кислоти, 10 мМ ацетат натрію і 5 мМ динатрій ЕОТА, зі значенням рН 4,5, доведеним за допомогою метансульфонової кислоти, залишається гомогенним при кімнатній температурі та при 2-5 "С без утворення видимого осаду.

Більше того, цей розчин залишається гомогенним навіть при 0 "С протягом щонайменше 7 днів. Крім того, водний розчин, що містить 400 мг/мл сполуки І. один молярний еквівалент метансульфонової кислоти відносно сполуки І, 10 мМ ацетат натрію й 5 мМ динатрій ЕОТА, зі значенням рН 4,5, доведеним за допомогою метансульфонової кислоти, також залишається гомогенним при кімнатній температурі, 2-57С і залишається гомогенним при 0 "С протягом щонайменше 7 днів. В іншому прикладі розчин, що містить 350 мг/мл сполуки І і один молярний еквівалент оцтової кислоти відносно сполуки І, зі значенням рН 4,5, доведеним за допомогою 3,6 М сірчаної кислоти, залишається гомогенним при кімнатній температурі та також залишається гомогенним при 10 "С протягом щонайменше З днів. Крім того, розчин, що містить понад 500 мг/мл сполуки І ії один молярний еквівалент оцтової кислоти відносно сполуки І, зі значенням рН 4,5, доведеним за допомогою 3,6 М сірчаної кислоти, залишається гомогенним

Зо при кімнатній температурі.

Для кращого розуміння даного винаходу наведені наступні приклади. Дані приклади наведені винятково з ілюстративною метою та ніяким чином не повинні обмежувати обсяг винаходу.

ПРИКЛАДИ

35 Приклад 1: Синтез метил-3-(2-(4-ціано-4-(3,4-диметоксифеніл)-5- метилгексил)(метил)аміно)етил)бензоату

Частина І: Синтез 5-бром-2-(3,4-диметоксифеніл)-2-ізопропілпентаннітрилу: т о. серия"

Ка вда о

Метод А, стадія 1: До розчину 9,99 г (56,4 ммоль) (3,4-диметоксифеніл)ацетонітрилу в 141 40 мл тетрагідрофурану (ТНЕ) при -30"С повільно додавали 56,4 мл (56,4 ммоль) натрій біс(триметилсиліл)аміду (МанНМО5, 1,0 М в ТНЕ). Суміш перемішували при -30 "С протягом 10 хвилин і додавали 10,6 мл (113,0 ммоль) 2-бромпропану. Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин (год.), потім залишали при 22"С на приблизно 16 год.

Додавали насичений водний розчин МНАСІ і екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар 45 промивали розсолом, сушили (Ма»5О4), фільтрували і випарювали. Осад очищали флеш- хроматографією на силікагелі, елююючи спочатку гексаном, а потім поступово підвищуючи концентрацію до 155905 етилацетату/гексану, з одержанням 2-(3,44-диметоксифеніл)-3- метилбутаннітрилу у вигляді олії.

Метод А, стадія 2: До розчину 11,21 г (51,1 ммоль) 2-(3,4-диметоксифеніл)-3- 50 метилбутаннітрилу в 126 мл тетрагідрофурану (ТНЕ) при -30 "С повільно додавали 46,0 мл (46,0 ммоль) натрій біс(триметилсиліл)іаміду (МаНнМОб5, 1,0 М в ТНЕ). Суміш перемішували при - "С протягом 10 хвилин і по краплях додавали 9,40 мл (256 ммоль) 1,3-дибромпропану. Суміш нагрівали до 22 С і перемішували протягом приблизно 16 год. Потім додавали насичений водний розчин МНАСІ і екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар промивали розсолом, сушили (Ма»5О4), фільтрували і випарювали. Осад очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи спочатку гексаном, а потім поступово підвищуючи концентрацію до 15 95 етилацетату/гексану, з одержанням 5-бром-2-(3,4-диметоксифеніл)-2-ізопропілпентаннітрилу у вигляді олії. Частина ІІ: Синтез метил-3-(2-(метиламіно)етил)бензоату: ше і; Ук Ху 7 о СО

До розчину 5,71 г (24,9 ммоль) метил-3-бромметилбензоату в 36 мл метанолу додавали 2,11 г (32,4 ммоль) ціаніду калію. Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом приблизно 16 год., охолоджували до 22 "С і фільтрували. Фільтрат випарювали, а осад очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи спочатку гексаном, а потім поступово підвищуючи концентрацію до 15905 етилацетату/гексану, з одержанням метил-3- (ціанометил)бензоату.

До розчину 1,31 г (7,48 ммоль) метил-3-(ціанометилу/бензоату в 31 мл ТНЕ, що перемішується при -10 "С, повільно додавали 710 мг (18,7 ммоль) борогідриду натрію, а потім 1,4 мл (18,7 ммоль) трифтороцтової кислоти. Суміш нагрівали до 22"С і перемішували протягом приблизно 16 год. Приблизно 100 мл води обережно додавали до суміші (виділення газу). Суміш екстрагували етилацетатом (5 х 50 мл). Органічну фазу промивали розсолом, сушили (Маг250О04), фільтрували і випарювали, з одержанням метил-3-(2-аміноетил)бензоату, який використали в наступній стадії без очищення.

Метод В: ДО 5,12 г (28,6 ммоль) метил-3-(2-аміноетил)бензоату в 71 мл тетрагідрофурану (ТНЕ) додавали 7,48 г (34,3 ммоль) ВОС2О. Суміш перемішували протягом приблизно 16 год. при 22 "С ії додавали 100 мл води. Суміш екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл), органічну фазу промивали розсолом, сушили (Ма»25О:5) і випарювали. Осад очищали флеш- хроматографією на силікагелі, елююючи спочатку гексаном, а потім поступово підвищуючи концентрацію до 20 90 етилацетату/гексану, З одержанням метил-3-(2-(трет- бутоксикарбоніламіно)етил)бензоату, що потім переводили в сполуки ІЇЇ методом С (описаним нижче).

Метод С, стадія 1: До розчину метил-3-(2-(трет-бутоксикарбоніламіно) етил) бензоату в сухому ТНЕ в атмосфері азоту по краплях додавали Манмо5 (1,0 М в ТНЕ) при 0 "С. Після перемішування протягом 10 хв додавали диметилсульфат, реакційну суміш нагрівали до 22 "Сі перемішували протягом приблизно 16 год. Реакційну суміш гасили додаванням 25 мл насиченого розчину МаНСоОз, і суміш екстрагували ЮОСМ (2 х 25 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (Ма»5О»4), випарювали, і осад очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи спочатку гексаном, а потім поступово підвищуючи концентрацію до 10 95 етилацетату/гексану, З одержанням метил-3-(2-(трет- бутоксикарбоніл(метил)аміно)етил)бензоату.

Метод С, стадія 2: До розчину метил-3-(2-(трет-бутоксикарбоніл(метил)аміно)етил)бензоату в ОСМ при 0 "С додавали трифтороцтову кислоту (ТЕА). Реакційну суміш нагрівали до 22 "С, перемішували протягом З год. і потім розчинники випарювали. Осад розподіляли між 100 мл етилацетату і 100 мл 1 Н розчину МаОН, що був насичений Масі. Проводили зворотну екстракцію водного шару етилацетатом (6 х 50 мл), об'єднані органічні шари сушили (Ма5О»5) і випарювали, з одержанням 2с у вигляді безбарвно олії.

Частина І: Реакція сполуки Ії із сполукою І призводила до утворення сполуки І. При аналізі продукту методом мас-спектрометрії був виявлений пік з відношенням маси до заряду (ті/л) 453, що відповідає МАН молекулярному іону сполуки І.

Приклад 2: Концентрований розчин ацетатної солі сполуки І

Концентрований водний розчин ацетатної солі сполуки І одержували відповідно до наступного протоколу:

Спочатку одержували водний 7,5 М розчин сірчаної кислоти, розбавляючи концентровану сірчану кислоту у воді та вручну перемішуючи в закритій ємності, періодично даючи вихід тиску шляхом розкручування кришки. Окремо 175:-1,0 г сполуки І переносили з попередньо нагрітого контейнера в скляну ємність і підтримували при температурі 50:22 "С на водній бані. Потім до сполуки І додавали 96,7:0,2 мл 4,0 М розчину оцтової кислоти, з наступним додаванням 83,3 мл - 0,2 мл 31,8 мМ розчину ЕОТА. Суміш, що містила (-) енантіомер (5-енантіомер) сполуки Ї, підтримували при температурі 5 0-2 7С і в обох випадках при додаванні перемішували за допомогою якоря магнітної мішалки. Нагрівання і перемішування продовжували до повного візуального диспергування сполуки в суміші.

Після повного диспергування сполуки І 7,5 М, розчин сірчаної кислоти по краплинах додавали до суміші сполуки І до досягнення значення рН 5,020,1. У цей момент нагрівання припиняли і суміш продовжували перемішувати. Потім суміш залишали охолоджуватися до температури в межах 2 "С від температури навколишнього середовища. Слідом за цим до суміші по краплинах додавали 0,9 М розчин сірчаної кислоти до досягнення значення рн 4,5:20,1. Потім суміш, що містила сполуки І, розбавляли до 90 95 кінцевого цільового об'єму, додаючи в суміш воду, і після цього розведення перевіряли значення рН. При необхідності, рн знову знижували до 4,5:20,1, по краплинах додаючи 0,9 М розчин сірчаної кислоти. Потім суміш розбавляли до кінцевого цільового об'єму, додаючи воду.

Даний протокол може бути легко адаптований для одержання концентрованого розчину метансульфонатної солі сполуки Ї.

Приклад 3: Назальне введення сполуки

Пацієнт, що відчуває епізод ПНШТ, може використати назальну систему доставки, що містить ацетатну або метансульфонатну сіль сполуки Ї, для самостійного назального введення терапевтично ефективної кількості сполуки І і ослаблення симптомів даного епізоду. На початку епізоду ПНШТ пацієнт може піднести назальну систему доставки до носа, вводячи аплікатор системи в носову порожнину. Назальну систему доставки пацієнт, як правило, утримує другим і третім пальцями, а великий палець кладе на мундштук. Цей процес аналогічний використанню комерційно доступних назальних систем доставки, таких як ті, які використовують для доставки таких лікарських засобів, як імітрекс (суматриптан) від компанії СіахозтіїНКіїпе (Вгепнога, ОК) і зоміг (золмітриптан) від компанії Ітрах РпапптасеціїсаІ5 (Наужмага, СА, О5А). Потім пацієнт може надавлювати на мундштук, що змушує рідкий розчин, що містить розчинену ацетатну або метансульфонатну сіль сполуки І, проходити через вихрову камеру і виходити через отвір аплікатору у вигляді аерозолю. Розчин можна вводити однією, двома, трьома або чотирма однократними дозами, що розпорошуються, для доставки 60 мг або більше сполуки Ї на назальний епітелій.

Аерозоль, який вводиться описаним методом, доставляє розчин, що містить ацетатну або метансульфонатну сіль сполуки І, на назальний епітелій, що дозволяє сполуці І проникати через епітелій і швидко надходити в кровотік. Ацетатна або метансульфонатна сіль сполуки Ї, що вводиться таким чином, досягає максимальної концентрації в плазмі в межах 3-5 хвилин після введення пацієнтові, і мінімальні концентрації сполуки в плазмі крові спостерігаються через приблизно 50-60 хвилин після введення. Таким чином, пацієнт відчуває полегшення від епізоду

Зо ПНШТ дуже швидко після введення і, за рахунок ідеального фармакокінетичного профілю сполуки І, лікарський засіб не залишається в кровотоці досить довго, щоб викликати несприятливі побічні ефекти.

Інші варіанти здійснення

При тому, що винахід описаний у зв'язку з конкретними варіантами його здійснення, варто розуміти, що він може бути підданий подальшим модифікаціям, і дана заявка повинна охоплювати будь-які варіації, варіанти застосування або адаптації винаходу, що відповідають, у цілому, принципам винаходу і варіанти, що включають будь-які відхилення від даного винаходу, які перебувають у рамках відомої або звичайної практики в галузі, до якої відноситься винахід, і можуть бути застосовані до основних ознак, які викладені вище у даному документі.

Всі літературні джерела, патенти, публікації патентних заявок і патентні заявки, які процитовані в даному документі, включені в даний документ за допомогою посилання в такому ж ступені, як якби кожен документ із цих літературних джерел, патентів, публікацій патентних заявок і патентних заявок був окремо включений у даний документ за допомогою посилання.

Claims (61)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Водна композиція, сформульована для назального введення, яка містить фармацевтично прийнятну сіль або вільну основу сполуки т | з во и ню М вах Кс щ шк т я хх () або її рацемат або енантіомер, при цьому сполуку (І) або її рацемат або енантіомер розчинено у водній композиції у концентрації від 150 до 600 мг/мл.

2. Водна композиція за п. 1, в якій водна композиція містить 5-енантіомер сполуки І.

3. Водна композиція за будь-яким з пунктів 1-2, в якій концентрація становить 350225 мг/мл.

4. Водна композиція за будь-яким з пунктів 1-2, в якій концентрація становить 4505225 мг/мл.

5. Водна композиція за будь-яким з пунктів 1-2, яка містить від 40 до 85 95 (мас./об.) води.

6. Водна композиція за будь-яким з пунктів 1-2, яка має значення рН 4,5--1,5.

7. Водна композиція за будь-яким з пунктів 1-6, яка містить сполуку І або її рацемат, або енантіомер і 0,5-1,5 молярного еквівалента оцтової кислоти відносно сполуки.

8. Водна композиція за будь-яким з пунктів 1-6, яка містить сполуку І або її рацемат, або енантіомер і 0,5-1,5 молярного еквівалента метансульфонової кислоти відносно сполуки.

9. Водна композиція за будь-яким з пунктів 1-8, яка додатково містить хелатуючий агент.

10. Водна композиція за п. 9, в якій хелатуючий агент являє собою амінополікарбонову кислоту.

11. Водна композиція за будь-яким з пунктів 1-10, яка додатково містить ЕОТА.

12. Водна композиція за будь-яким з пунктів 1-11, яка додатково містить регулятор рН, вибраний з групи, яка складається з сірчаної кислоти і метансульфонової кислоти.

13. Водна композиція за п. 12, в якій регулятор рН являє собою сірчану кислоту.

14. Водна композиція за будь-яким з пунктів 1-13, яка має в'язкість від 10 до 70 мПа"с.

15. Водна композиція за будь-яким з пунктів 1-14, яка додатково містить фармацевтично прийнятний ексципієнт.

16. Водна композиція за п. 15, в якій ексципієнт являє собою полісорбат або пропіленгліколь.

17. Водна композиція за будь-яким з пунктів 1-16, яка відрізняється тим, що водна композиція залишається гомогенною при кімнатній температурі.

18. Водна композиція за будь-яким з пунктів 1-16, яка відрізняється тим, що водна композиція залишається гомогенною при температурі 10 "С протягом 4 днів.

19. Водна композиція за будь-яким з пунктів 1-16, яка відрізняється тим, що водна композиція залишається гомогенною при температурі 2-5 "С протягом 7 днів.

20. Водна композиція за п. 1, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою ацетатну сіль 5- енантіомера сполуки Ї.

21. Назальна система доставки, яка містить водну композицію за будь-яким з пунктів 1-20 у стандартній лікарській формі у кількості не більше чотирьох однократних розпилюваних доз.

22. Назальна система доставки, яка містить водну композицію за будь-яким з пунктів 1-20 у стандартній лікарській формі у кількості не більше двох однократних розпилюваних доз.

23. Назальна система доставки за п. 21 або 22, в якій стандартна лікарська форма спроектована для введення не більше 200 мікролітрів водної композиції у кожну ніздрю пацієнта. Зо

24. Назальна система доставки за п. 21 або 22, в якій стандартна лікарська форма спроектована для введення не більше 150 мікролітрів водної композиції у кожну ніздрю пацієнта.

25. Назальна система доставки за п. 21 або 22, в якій водна композиція містить 5-енантіомер сполуки Ї.

26. Назальна система доставки за п. 22, в якій кожна з двох доз однократного розпилення у насосі включає 35 мг 5-енантіомера сполуки І.

27. Назальна система доставки за п. 22, в якій кожна з двох доз однократного розпилення у насосі включає 100 мікролітрів водної композиції.

28. Спосіб лікування захворювання, вибраного з групи, що складається з серцевої аритмії, стабільної стенокардії і мігрені, який включає назальне введення пацієнту, що потребує цього, водної композиції, яка містить фармацевтично прийнятну сіль сполуки І Ми с и ав кит еко кру м ще: Що ще () або її рацемат або енантіомер, при цьому сполуку (І) або її рацемат або енантіомер розчинено у водній композиції у концентрації від 150 до 600 мг/мл.

29. Спосіб за п. 28 у випадку, коли вказане захворювання являє собою серцеву аритмію.

30. Спосіб за п. 28 у випадку, коли вказане захворювання являє собою стабільну стенокардію.

31. Спосіб за п. 28 у випадку, коли вказане захворювання являє собою мігрень.

32. Спосіб за п. 29 у випадку, коли вказана серцева аритмія являє собою пароксизмальну надшлуночкову тахікардію (ПНШТ), фібриляцію передсердь або шлуночкову тахікардію.

33. Спосіб за п. 29, в якому серцева аритмія являє собою пароксизмальну надшлуночкову тахікардію (ПНШТ).

34. Спосіб за будь-яким з пунктів 28-32, який відрізняється тим, що сполука (І) досягає терапевтично ефективної концентрації у плазмі крові пацієнта у межах 3-5 хвилин після введення пацієнту.

35. Спосіб за будь-яким з пунктів 28-34, який включає введення від 150 до 200 мікролітрів водної композиції пацієнту.

36. Спосіб за будь-яким з пунктів 28-35, який відрізняється тим, що пацієнт є людиною.

37. Застосування водної композиції за будь-яким з пунктів 1-20 у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання, вибраного з групи, яка складається з серцевої аритмії, стабільної стенокардії і мігрені.

38. Застосування за п. 37 у випадку, коли вказане захворювання являє собою серцеву аритмію.

39. Застосування за п. 37 у випадку, коли вказане захворювання являє собою стабільну стенокардію.

40. Застосування за п. 37 у випадку, коли вказане захворювання являє собою мігрень.

41. Застосування за п. 38 у випадку, коли вказана серцева аритмія являє собою пароксизмальну надшлуночкову тахікардію (ПНШТ), фібриляцію передсердь або шлуночкову тахікардію.

42. Спосіб одержання розчину, сформульованого для назального введення пацієнту, який включає етапи: а) додавання розчину, який містить першу розчинену кислоту, до вільної основи сполуки за п. 1 з одержанням суміші; р) додавання до суміші розчину, який містить етилендіамінтетраоцтову кислоту; с) нагрівання і механічного перемішування одержаної суміші до повного диспергування сполуки у суміші; а) регулювання рН суміші до значень між 3,5 і 5,5 шляхом додавання розчину, який містить другу розчинену кислоту, до суміші; і е) розведення суміші таким чином, щоб кінцева концентрація сполуки у розчині становила щонайменше 300 мг в 1 мілілітрі.

43. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що першу розчинену кислоту вибирають з групи, яка складається з оцтової кислоти і метансульфонової кислоти.

44. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що другу розчинену кислоту вибирають з групи, яка складається з оцтової кислоти, сірчаної кислоти і метансульфонової кислоти.

45. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що кінцеве значення рН розчину становить від 4,0 до 5,0.

46. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що розчин, який містить сіль сполуки, залишається гомогенним при температурі 10 "С протягом 4 днів.

47. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що розчин, який містить сіль сполуки, залишається гомогенним при температурі 2-5 "С протягом 7 днів.

48. Спосіб за п. 42, в якому кінцева концентрація сполуки у розчині становить 350225 мг/мл.

49. Спосіб за п. 42, в якому перша розчинена кислота являє собою оцтову кислоту, а друга розчинена кислота являє собою сірчану кислоту.

50. Спосіб за п. 42, в якому на стадії а) рН доводять до 4,5:0,1.

51. Водна композиція, сформульована для назального введення, яка містить ацетатну сіль 5- енантіомера сполуки І: вчи ; й КО, р код снеки, ще ДК ем Ї й ши НЕ З ;() розчинену у водній композиції у концентрації 3502425 мг/мл.

52. Водна композиція за п. 51, в якій 5-енантіомер сполуки І розчинений у водній композиції у концентрації 350 мг/мл.

53. Водна композиція за п. 51, в якій водна композиція має рН 4,5:0,1.

54. Водна композиція за п. 51, в якій водна композиція додатково містить від 0,5 до 1,5 молярного еквівалента оцтової кислоти відносно сполуки.

55. Водна композиція за п. 51, в якій водна композиція додатково містить сірчану кислоту.

56. Водна композиція за п. 51, в якій водна композиція додатково містить ЕДТА.

57. Спосіб лікування пароксизмальної надшлуночкової тахікардії (ПНШТ), причому вказаний спосіб включає назальне введення пацієнту, що потребує цього, водної композиції, яка містить ацетатну сіль 5-енантіомера сполуки І: о Ко -х МИ сич в а стих щи шижут МДХ вий ТУ ,; () де сполука розчинена у водній композиції у концентрації 350225 мг/мл.

58. Спосіб за п. 57, де пацієнту вводять 70 мг ацетатної солі 5-енантіомера сполуки І.

59. Спосіб за п. 57, де 5-енантіомер сполуки І розчиняють у водній композиції у концентрації 350 мг/мл.

60. Спосіб одержання розчину, сформульованого для назального введення пацієнту, який включає етапи: а) додавання розчину, який містить оцтову кислоту, до вільної основи 5-енантіомера сполуки І Ше : й НК ока чи Медик в екс ни . . () для утворювання суміші; Юр) додавання до суміші розчину, який містить етилендіамінтетраоцтову кислоту; с) нагрівання і механічного перемішування одержаної суміші до повного диспергування 5- енантіомера сполуки І у суміші; а) доведення рН суміші до 4,520,1 шляхом додавання до суміші розчину, який містить сірчану кислоту; і е) розведення суміші таким чином, щоб кінцева концентрація 5-енантіомера сполуки І у розчині становила 350х25 мг/мл.

61. Спосіб за п. 60, де кінцева концентрація 5З-енантіомера сполуки І у розчині становить 350 мг/мл.