UA122145C2 - Застосування гідроксиду калію в лікуванні актинічного кератозу - Google Patents

Abstract

Даний винахід стосується застосування гідроксиду калію (КОН) у фармацевтично прийнятній формі (агента) та композицій, які, відповідно, включають гідроксид калію (КОН), відповідно, для шкірного лікування актинічного кератозу.

Description

Застосування гідроксиду калію В лікуванні актинічного кератозу

Галузь винаходу

Даний винахід стосується діючої речовини гідроксиду калію (КОН), зокрема, у фармацевтично прийнятній композиції, особливо у композиціях у формі водного розчину гідроксиду калію (КОН), або таких, що його містять як активний інгредієнт, для терапевтичного, зокрема, місцевого шкірного застосування у лікуванні актинічного кератозу.

Рівень техніки

Актинічний кератоз являє собою стан пошкодження верхнього рогового шару, яке викликається світлом, зокрема, сонячним світлом (ультрафіолетовим випроміненням).

Типовими симптомами є лускаті або кіркоподібні ділянки шкіри, зокрема, шкіри обличчя, чола, шиї, рук та носа. Зазвичай пошкодження прогресує повільно, однак після тривалого періоду часу воно також може перетворитися на карциному певного типу клітин, так звану плоскоклітинну карциному. Взагалі актинічний кератоз є відомим як гіперпроліферативний стан матеріалу шкіри, пов'язаний з посиленим ростом клітин.

Найчастіше актинічний кератоз трапляється у білих людей зі світлою шкірою на ділянках з меншою пігментацією шкіри, особливо у віці 50 років і більше, які часто перебувають під сонячним світлом або на робочому місці, або через підвищену активність поза приміщенням.

Загальний огляд поширених способів лікування актинічного кератозу міститься у публікації

МЛІСІАМ у. МСІМТУАЕ ЕТ АС: "Тгтеайтепі Орійоп5 ог Асіїпіс Кегаїозев5", Атегісап Ратіу

Рпузісіап, МОЇ. 76, по. 5 2007, радев 667-671, хХРОО2667-626, (ОвСТрг/Лумли.аатр.ого/атр/2007/0901/рб67.піті). Як можна побачити, існують різні способи лікування, такі, як хірургічні (аблативні) способи (кріохірургія, електротерапія, фотодинамічна терапія з застосуванням 5-амінолевулінової кислоти), а також місцева обробка шкіри. Місцева обробка включає застосування кремів, гелів або мазей, які включають діючі речовини, такі, як фтороурацил, диклофенак, іміквімод або гіалуронова кислота у комбінації з вищезгаданими активними інгредієнтами. Однак ці способи лікування можуть призводити до утворення кіркоподібних або лускатих ділянок на шкірі.

Джерела існуючого рівня техніки

Документ УМО 2011/126539 А2 стосується застосування екстрактів патеїїа раїеп5 у лікуванні

Зо різних порушень шкіри, наприклад, актинічного кератозу.

У документі ЕР 2 079 525 АТ розкривається застосування діоксиду дейтерію у лікуванні станів, пов'язаних з гіперпроліферативними порушеннями, такими, як деякі кератози. В одному варіанті втілення застосовують пластирі або бандажі, креми або гелі. У такий спосіб зменшують посилену проліферацію клітин шкіри. Існує припущення, що оксид дейтерію інгібує цикл мітотичних клітин (поділ клітин), і що гіперпроліферативні клітини накопичують більше оксиду дейтерію, ніж нормальні проліферативні клітини.

У документі ЕР 2 620 146 Аї пропонується застосування ібупрофену при місцевому (шкірному) лікуванні актинічного кератозу. Придатними композиціями є креми, гелі або мазі.

Документ УМО 2013/079211 (ЕР 2 785 336) стосується застосування поліоксилованих довголанцюгових жирних спиртів (макроголів), таких, як полідоканол (Сті2 (7-11) поліетоксилований додеканол). Придатними для застосування формами є креми, гелі, мікроемульсії, форми для крізьшкірного застосування або нашкірних ін'єкцій. Кількість активного інгредієнта (полідоканолу) залежить від режиму застосування (місцевий шкірний або крізьшкірний або ін'єкція) і може становити до 30 г. п омімо активність не було продемонстровано.

З огляду на період ефективності активного інгредієнта при місцевому застосуванні або у шкірному режимі насамперед слід розглянути застосування фармацевтичної діючої речовини без виникнення небажаних побічних ефектів. Крім того, у цьому зв'язку також важливим є вибіркове застосування активного інгредієнта на ділянці, яка піддається лікуванню.

Крім того, можливою є системна дія через вищезгадані форми застосування, такі, як крізьшкірно-дифузійне вивільнення або через ін'єкції, і/або надлишкова доза у певному місці може бути несприятливою.

Крім слід уникати накопичення активного інгредієнта на ділянці шкіри, яка піддається лікуванню.

Мета винаходу

Метою даного винаходу є забезпечення агента та технологічної композиції, відповідно, які можуть застосовуватися для місцевого лікування актинічного кератозу, завдяки чому системно по суті забезпечується уникнення накопичення активного інгредієнта або прямого накопичення діючої речовина на ділянці шкіри, що піддається лікуванню. З іншого боку, застосування такого 60 агента або композиції має викликати значну, особливо швидку загоювальну реакцію, що забезпечує можливість повторного застосування. Крім того, сприятливим чинником було уникнення серйозних побічних ефектів, пов'язаних з активним інгредієнтом на ділянці шкіри, що піддається лікуванню.

Досягнення мети винаходу

Вищезгадана мета досягається шляхом забезпечення та застосування агента гідроксиду калію (КОН), зокрема, у фармацевтично прийнятній композиції, та композицій, які, відповідно, включають або конкретно складаються з водного розчину, який включає гідроксид калію (КОН), в оптимальному варіанті - як головну діючу речовину, у придатній для відповідного показання кількості, наприклад, приблизно від 0,01 до 15 мас. 95, зокрема, від 0,1 до 10 мас. 95, у найбільш сприятливому варіанті - у кількості від 0,1 до 5 мас. 9о, у кожному разі - відносно загальної кількості (мас. 95) композиції.

Такий фармацевтично прийнятний КОН і такі фармацевтично прийнятні розчини, які включають гідроксид калію (КОН), є відомими спеціалістам у даній галузі і можуть бути легко приготовлені, відповідно, шляхом змішування води та гідроксиду калію або шляхом розведення попередньо приготовленого розчину промислового виробництва. Такі розчини є лужними і в оптимальному варіанті мають значення рн від 8 до 15, у ще кращому варіанті -- від 9,5 до 15, у найкращому варіанті - від 13 до 15.

Діюча речовина та композиція, відповідно, яка її включає, може застосовуватися шляхом розпилення, крапельного нанесення та розподілу по поверхні, яка підлягає лікуванню.

В оптимальному варіанті поверхню, яка підлягає лікуванню, вибирають з-поміж шкіри, зокрема, шкіри черепа, голови, шкіри обличчя, шиї, носа, шкіри рук / передпліччя, а також декольте, та їх комбінацій.

Необов'язково до композиції можуть бути включені додаткові домішки, які застосовують згідно з винаходом, наприклад, у кількості / концентрації від 0,01 до 5 мас. 95 відносно загальної кількості композиції (мас. о).

Такі додаткові домішки можуть бути вибрані з групи, до якої належать поверхнево-активні речовини, такі, як неіонні поверхнево-активні речовини, зокрема, ті, що мають значення НІ В від 9 до 20 і мають олійно-водні властивості. Такими поверхнево-активними речовинами є етери Сі1-

Сів-алкіл-Сягг- жирних спиртів або естери С1-С:ів-алкіл-С1і222- жирних кислот або естери

Зо (полідуоксилованих-Св-2-жирних спиртів та (полі) оксилованих Св-2-жирних кислот, зокрема, Сто-

Сів-жирні спирти або (полі)етоксиловані та/або їх -(полі)-пропоксиловані похідні (- етоксилати та/або -пропоксилати жирних спиртів), які мають ступінь етоксилування (ЕО) та/або пропоксилування (РО), відповідно, 8-25, або їх суміші. Конкретними представниками таких сполук є, наприклад, лаурет (9) (гідроксиполіетоксидодекан - макроголлауриловий етер (9)) або поліоксіетилований цетиловий та/або стеариловий етер, такий, як поліоксіетилований (20) або (25) цетилстеариловий етер (Сеїеагеїйй (20) або (25)) або поліоксіетилен(10) або 820) цетиловий етер (Сеїеїй(10) або (20)) або поліоксіетилований (10) стеариловий етер (5ієагеїй (10)) або поліоксіетилований (10) олеїловий етер (Оіеїй(10)).

Іншими прикладами неіонних поверхнево-активних речовин є неїонні глюкозиди, такі, як естери та етери глюкози, метилглюкози або сахарози і насичених та/або частково ненасичених

Сіг-22- жирних кислот або Св-ог-жирних спиртів, поліоксіетиловані та/або поліоксипропіловані цукрові естери або цукрові етери Сі2-Сів жирних кислот та С12-Сів жирних спиртів, які мають ступінь ЕО та РО, відповідно 8-25.

Поверхнево-активні речовини можуть бути присутні у кількості від 0,01 до З мас. 95, в оптимальному варіанті - від 0,1 до 2 мас. 95, зокрема, від 0,5 до 1,8 мас. 95 відносно загальної кількості композиції.

У конкретному варіанті втілення агент або композиція згідно з винаходом також можуть включати як домішку(и) від 0,1 до 2 мас. 95 однієї або кількох неіонних поверхнево-активних речовини, які мають значення НІ В (гідрофільно-ліпофільного балансу) 12-18, зокрема, Сто-Ств- жирні спирти або їх (полі)етоксиловані та/або їх -(полі)-пропоксиловані похідні, як описано вище.

Інші необов'язкові домішки можуть бути вибрані з-поміж консервантів, таких, як спирти, або макромолекулярних домішок, таких, як гелеутворюючі агенти, або солі, зокрема, для забезпечення фармакологічних властивостей розчину, який включає гідроксид калію, відносно його концентрації.

Зазвичай такі домішки не є обов'язковими і в оптимальному варіанті не містяться у фармацевтично прийнятних агентах та композиціях гідроксиду калію (КОН), зокрема, відповідній водній композиції, яку застосовують згідно з даним винаходом.

Зокрема, у певних випадках гелеутворюючі агенти, такі, як гідроксипропілцелюлоза або поліакрилати, не є необхідними для агента / композиції, які застосовують згідно з даним бо винаходом, а отже, в оптимальному варіанті не містяться в них, якщо гелеутворюючий агент не вимагається.

В оптимальному варіанті втілення водний розчин, який включає гідроксид калію, зокрема, такий, що складається з води та гідроксиду калію, у кількості від З до 7 мас. 95, зокрема, 5 мас. 96 КОН, відносно загальної кількості композиції, в оптимальному варіанті - не включає інших домішок, застосовують згідно з винаходом у лікуванні актинічного кератозу.

В іншому оптимальному варіанті втілення водний розчин, який включає гідроксид калію, зокрема, включає гідроксид калію у кількості від З до 7 мас. 9о, в оптимальному варіанті - 5 мас. 95, а також від 0,1 до 2 мас. 95, у кожному разі - відносно загальної кількості композиції, однієї або кількох неіонних поверхнево-активних речовин, які мають значення НІ В від 12 до 18, застосовують згідно з винаходом у лікуванні актинічного кератозу.

Агент / композиція для застосування згідно з винаходом включає гідроксид калію (КОН) як фармацевтично активний інгредієнт, в оптимальному варіанті як єдиний (головний) активний інгредієнт у потрібній кількості та воду (водний розчин). Інші відомі діючі речовини, пов'язані з таким самим показанням (актинічним кератозом), такі, як ібупрофен, фтороурацил, диклофенак, діоксиду дейтерію, іміквімод (4-амін-1-ізобутил-1Н-імідазо|4,5-с|Їхінолін), екстракт Патеїїа (раїепо5) або інші кератинолітичні діючі речовини, такі, як ретиноєва кислота або саліцилова кислота та/або їх фармацевтично прийнятні похідні або їх комбінації з вищезгаданими агентами, можуть бути включені до композицій і застосовані згідно з винаходом, якщо це є необхідним або бажаним з будь-яких міркувань. Однак такі інші відомі активні інгредієнти, зокрема, згадані вище, зазвичай не є необхідними, і запропоновані авторами агенти / водні композиції з гідроксидом калію (КОН) згідно з винаходом в оптимальному варіанті не містять таких інших діючих речовин.

Зокрема, агент / композиція, які застосовують згідно з винаходом, в оптимальному варіанті не містить додаткових агентів, які є активними стосовно актинічного кератозу, вибраних з групи, яка складається з диклофенаку, діоксиду дейтерію, фтороурацилу, іміквімоду, Натеїїа (раїепз) - його екстракту або комбінацій з ним.

З іншого боку, існує можливість уникнення включення більшої кількості, наприклад, понад З мас. 9ю, поліоксилованих жирних спиртів, зокрема, таких, як етери пегілованих (7-11- поліетиленгліколь)-С12-і6є-жирних спиртів (макроголи), таких, як поліокси(етоксилований (9)-С12-

Зо жирний спирт (гідроксиполіетокси (7-11)-додекан) у кількості, яка може бути фармацевтично активною стосовно актинічного кератозу.

Однак композиції / агенти, які застосовують згідно з даним винаходом, можуть включати меншу їх кількість (поліоксилованих жирних спиртів, як описано вище), наприклад, до 2,5 мас. Фо (наприклад, від 0,1 до 2 мас. 95 або від 1 до 1,8 мас. 95) відносно загальної кількості композиції.

Даний винахід також стосується застосування агента, у ще кращому варіанті - композиції, що складається з гідроксиду калію (КОН) та води, зокрема, води, очищеної для фармацевтичного застосування, причому гідроксид калію є присутнім у кількості від 0,1 до 10 мас. 95, в оптимальному варіанті від 0,5 до 5 мас. 95, зокрема, у кількості 5 мас. 95.

Композиція / агент можуть наноситися на ділянку шкіри шляхом їх видобування з придатної для застосування пляшки, яка може багаторазово відкриватися / закриватися, зокрема, у поєднанні з придатним засобом для нанесення, таким, як тампон, лопатка або інші засоби.

Також існує можливість застосування дозувальних або розпилювальних пристроїв або інших форм для нанесення, відомих серед спеціалістів у даній галузі.

Композиція або агент, які застосовують згідно з винаходом, можуть застосовуватись у формі фармацевтичного або медичного продукту.

Медичний продукт згідно з винаходом означає продукт, композицію або пристрій, який включає такі композиції або продукти, причому головна його дія в організмі або на тілі людини не забезпечується ні фармакологічними або імунологічними засобами, ані через дію обміну речовин, однак його дія може підтримуватися ним.

Фармацевтичний засіб та фармацевтично діюча речовина / композиція, відповідно, згідно з винаходом, зокрема, означають речовини або композиції речовин або пристроїв, які включають такі речовини / композиції, призначені для застосування в організмі або на тілі людини з метою впливу на фізіологічні функції або їх корекції шляхом фармакологічної, імунологічної або метаболічної дії.

Для застосування композиції / агента згідно з винаходом вони мають бути включені до продукту для застосування, зокрема, до медичного або фармацевтичного продукту, який в оптимальному варіанті складається з водного розчину, який включає гідроксид калію (КОН), зокрема, у кількості від 0,1 до 10 мас. 95, у ще кращому варіанті - від 0,5 до 5 мас. 95, у найкращому варіанті - у кількості 5 мас. 96, як активний інгредієнт при лікуванні актинічного бо кератозу, разом з аплікатором для конкретного (шкірного) нанесення водної (рідкої) композиції на шкіру людини, яка цього потребує, і, таким чином, пристрій для нанесення включає вмістище, яке містить рідку композицію / агент, з кришкою, яка може відкриватися / закриватися, та придатний випуск, який дозволяє доставляти рідку композицію / агент.

Режим / тип застосування

Згідно з даним винаходом, агент або композицію згідно з показанням наносять на ділянку шкіри, яка потребує обробки, шляхом крапельного нанесення, розпилення, або розподілу по поверхні з застосуванням придатного аплікатора, наприклад, пензля. Необхідна кількість діючої речовини залежить від розміру, кольору, глибини ураження / пошкодження шкіри і необов'язково може визначатися спеціалістом у даній галузі та/або лікарем. Доза застосування може коливатися, наприклад, від 0,1 до 10 крапель або від 0,01 до 0,5 мл/дозу. Відповідно, вкривається від приблизно кількох квадратних міліметрів до кількох квадратних сантиметрів ураженої ділянки шкіри, яка підлягає обробці. Таким чином, досягається поліпшення стану у несподівано швидкий спосіб.

Пацієнтами можуть бути ссавці, зокрема, люди у стані, що потребує лікування, як описується авторами. Композиції, які застосовують згідно з винаходом, в оптимальному варіанті призначаються для людей.

Згідно з винаходом, ділянка шкіри, на якій виявлено актинічний кератоз, очевидно, стимулюється для швидкої реакції. Без прив'язування до конкретної теорії можна припустити, що первісне подразнення, викликане лужним середовищем, започатковує фізичне абразивне видалення бляшок, пухирців або плям, що сприяє поліпшенню нормалізації проліферації уражених клітин шкіри.

З точки зору даного винаходу актинічний кератоз означає гіперпроліферативний стан або хвороба незлоякісного, але передпухлинного типу, яке за певних умов може прогресувати до злоякісного стану. Таким чином, лікування актинічного кератозу є рекомендованим і важливим для уникнення такої злоякісності та утворення метастазів, а отже може бути придатним засобом їх профілактики.

Вищезгадана хвороба відрізняється від інших шкірних порушень, таких, як запальні хвороби, такі, як дерматит, псоріаз або сонячний опік, які можуть бути пов'язані з ацидозом, на відміну від пов'язаного з кератозом стану. Таким чином, дуже несподіваним було те, що такі некислотні

Зо стани піддаються лікуванню з застосуванням лужного агента або розчину без виникнення серйозних побічних ефектів.

Приготування агентів / композицій

Фармацевтично прийнятний КОН та фармацевтично прийнятні розчини, які включають гідроксид калію (КОН) та носій, є відомими серед спеціалістів у даній галузі і можуть бути легко приготовлені, відповідно, шляхом змішування води, яка у цьому разі є носієм, та гідроксиду калію або шляхом розведення попередньо приготовленого розчину промислового виробництва.

Такі розчини є лужними і в оптимальному варіанті мають значення рН від 8 до 15, у ще кращому варіанті - від 9,5 до 15, у найкращому варіанті - від 13 до 15. Як було описано, одна або кілька вищезгаданих домішок можуть додаватися при перемішуванні. Утворену в результаті рідину після цього заливають у придатні вмістища у спосіб, відомий спеціалістам у даній галузі.

Приклади

Винахід додатково пояснюється на представлених далі необмежувальних прикладах.

Приклад 1: Приготування 1-ї композиції КОН

Композицію для застосування згідно з винаходом приготовляють шляхом розчинення 5 г гідроксиду калію, який відповідав вимогам Європейської фармакопеї, у 100 мл води (очищеної для фармацевтичних цілей) у загальновідомий спосіб. Після цього розчин заливали у придатне вмістище. Стерильне розфасовування не є необхідним, оскільки значення рН 14 є достатньо високим лужним показником.

Приклад 2: Приготування 2-ї композиції КОН

Композицію для застосування згідно з винаходом приготовляють шляхом розчинення З г гідроксиду калію, який відповідав вимогам Європейської фармакопеї, у 100 мл води (очищеної для фармацевтичних цілей) у загальновідомий спосіб. Після цього при перемішуванні додають 0,6 мас. 95 Сеїеагещ(25) відносно загальної кількості композиції. Потім прозорий рідкий розчин заливають у придатне вмістище. Стерильне розфасовування не є необхідним, оскільки значення рн 13,5 є достатньо високим лужним показником.

Приклад 3: Застосування композиції згідно з винаходом 34 пацієнти (21 чоловік, 13 жінок, середній вік приблизно 68 років), які страждали від актинічного кератозу, двічі на день протягом 15-денного періоду застосовували композицію згідно з прикладом 1 шляхом її поширення по поверхні у кількості, достатній для вкривання 60 відповідної ділянки шкіри на обличчі і у деяких випадках також на тілі. У разі необхідності застосування повторювали.

Через 15 днів, через 1 місяць і через 12 тижнів, відповідно, ураження оцінювали шляхом дерматоскопії й порівнювали з первісною ситуацією.

Результати: 79,4 95 пацієнтів продемонстрували повне усунення цільового ураження, яке піддавали лікуванню, 35,3 95 після першого циклу лікування і 44,1 95 після двох циклів. При жодному з уражень, які піддавали лікуванню, рецидивів не спостерігалося. Серйозних побічних ефектів не спостерігалося.

Claims (15)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Застосування гідроксиду калію (КОН) як активного агента для одержання водної композиції для лікування актинічного кератозу, де зазначена композиція є лужною і має значення рН від 9,5 до 15.

2. Застосування за п. 1, у якому зазначена композиція має значення рН від 13 до 15.

3. Застосування за п. 1 або п. 2, у якому гідроксид калію застосовують у кількості від 0,1 мас. 95 до 10 мас. 95 відносно загальної кількості композиції.

4. Застосування за будь-яким з пп.1-3, у якому композиція додатково включає як домішку(и) від 0,1 мас. 95 до 2 мас. 95 однієї або декількох неіонних поверхнево-активних речовин, що мають значення НІ В 12-18.

5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, у якому лужний водний розчин гідроксиду калію (КОН) являє собою основний активний агент композиції.

6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, у якому композиція призначена для місцевого нанесення шляхом розпилення, розподілення, крапельного нанесення на поверхню шкіри, яка підлягає лікуванню.

7. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, у якому композиція призначена для місцевого нанесення на шкіру голови/волосяної частини голови, шкіру в області обличчя, шиї, носа, шкіру рук/передпліччя, а також в області декольте, та їх комбінацій.

8. Спосіб лікування актинічного кератозу, що включає місцеве нанесення композиції, що Зо включає водний розчин гідроксиду калію (КОН) як активного агента, де зазначена композиція є лужною і має значення рН від 9,5 до 15.

9. Спосіб за п. 8, у якому зазначена композиція має значення рН від 13 до 15.

10. Спосіб за п. 8 або п. 9, у якому гідроксид калію присутній у композиції у кількості від 0,1 мас. 95 до 10 мас. 95 відносно загальної кількості композиції.

11. Спосіб за будь-яким з пп. 8-10, у якому зазначена композиція додатково включає як домішку(и) від 0,1 мас. 95 до 2 мас. 95 однієї або декількох неїонних поверхнево-активних речовин, що мають значення НІ В 12-18.

12. Спосіб за будь-яким з пп. 8-11, у якому лужний водний розчин гідроксиду калію (КОН) являє собою основний активний агент композиції.

13. Спосіб за будь-яким з пп. 8-12, у якому зазначену композицію наносять на шкіру голови/волосяної частини голови, шкіру в області обличчя, шиї, носа, шкіру рук/передпліччя, а також в області декольте та їх комбінацій.

14. Спосіб за будь-яким з пп. 8-13, у якому композицію наносять шляхом розпилення, розподілення, крапельного нанесення на поверхню шкіри, яка підлягає лікуванню.

15. Спосіб за будь-яким з пп. 8-14, у якому композиція знаходиться у формі медичного продукту або у формі фармацевтичного продукту.