ES2934131T3 - Uso de hidróxido de potasio en el tratamiento de la queratosis actínica - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere al uso de hidróxido de potasio (KOH) en una forma farmacéuticamente aceptable (agente), ya composiciones que comprenden respectivamente hidróxido de potasio (KOH), respectivamente, para el tratamiento dérmico de la queratosis actínica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de hidróxido de potasio en el tratamiento de la queratosis actínica
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente de hidróxido de potasio (KOH), específicamente en una composición farmacéuticamente aceptable, a saber composiciones en forma de una solución acuosa de hidróxido de potasio (KOH), como ingrediente activo, para el uso dérmico tópico en el tratamiento de la queratosis actínica, como se define en las reivindicaciones.
Antecedentes
La queratosis actínica es una afección de daño de la capa superior de la córnea inducida por la luz, especialmente la luz solar (radiación UV). Los síntomas típicos son parches de piel escamosa o costrosa, especialmente de la piel de la cara, de la frente, del cuello, de las manos y de la nariz. Por lo general, el daño progresa lentamente; sin embargo, después de un periodo de tiempo más largo, también puede convertirse en un tipo específico de carcinoma de células, el llamado carcinoma de células escamosas. En general, la queratosis actínica se conoce como una afección hiperproliferativa del material cutáneo relacionada con un aumento del crecimiento celular.
La queratosis actínica ocurre con mayor frecuencia en áreas de piel clara blanca con piel menos pigmentada, especialmente a los 50 años y más, en aquellos que a menudo están expuestos a la luz del sol debido a su tipo de trabajo o debido al aumento de las actividades al aire libre. Un resumen general de los métodos comunes de tratamiento de la queratosis actínica ha sido publicado por WILLIAM J. MCINTYRE ET AL: "Treatment Options for Actinic Keratoses", American Family Physician, vol. 76, no. 5 2007, páginas 667-671, XP002667-626, (URL: http://www.aafp.org/afp/2007/0901/p667.html). Como se puede ver, existen diferentes métodos de tratamiento, como los métodos quirúrgicos (ablativos) (criocirugía, electroterapia, terapia fotodinámica con ácido 5-aminolevulínico) y tratamientos dérmicos tópicos. Los tratamientos tópicos incluyen el uso de cremas, geles o pomadas que comprenden principios activos tales como fluorouracilo, diclofenaco, imiquimod o ácido hialurónico en combinación con los ingredientes activos mencionados anteriormente. Sin embargo, dichos tratamientos pueden dar lugar a áreas de piel costrosa o escamosa.
Estado de la técnica
El documento WO2011/126539 A2 está relacionado con el uso de extractos de Hamelia patens en el tratamiento de diversos trastornos de la piel, por ejemplo, la queratosis actínica.
El documento EP 2079 527 A1 describe el uso de dióxido de deuterio en el tratamiento de afecciones relacionadas con trastornos hiperproliferativos tales como varias queratosis. En una realización, se usan parches o vendas, cremas o geles. Por lo tanto, se reducirá el aumento de la proliferación celular de la piel. Se supone que el óxido de deuterio inhibe el ciclo celular mitótico (división celular) y que las células hiperproliferativas recolectan más óxido de deuterio que las células proliferativas normales.
El documento EP 2620 146 A1/ US 2013/0197089 sugiere el uso de ibuprofeno en el tratamiento tópico (dérmico) de la queratosis actínica. Las composiciones adecuadas son cremas, geles o pomadas.
El documento WO2013/079211 (EP 2 785 336) está relacionado con el uso de alcoholes grasos de cadena larga polioxilados (macrogoles) tales como polidocanol (dodecanol polietoxilado C12 (7-11)). Las formas de aplicación adecuadas son cremas, geles, microemulsiones, formas de aplicación transdérmica o inyecciones epicutáneas. La cantidad de ingrediente activo (polidocanol) depende del modo de aplicación (tópico-dérmico o transdérmico o inyección) y puede estar en el intervalo de hasta 30 g. No se ha mostrado actividad in vivo.
J.C. Belisario, Elsevier Publishers, Amsterdam, NL; 1972, "Recent advances in topical cytotoxic therapy of skin cancer and precancer", N.° de registro de la Base de datos EMB-1974115767, & V.C.N. Blight, New South Wales 1972, 1972, páginas 349-365 es una visión general/revisión de métodos de tratamiento tópicos de cáncer/precáncer de la piel. En el presente documento se mencionan diferentes principios activos en general, pero no se desvelan formulaciones específicas excepto una pomada que contiene 5-Fluorouracilo que comprende probablemente NaOH- o KOH.
El documento US 8569320 se refiere a la provisión de un agente para tratar la queratosis actínica, mediante el cual las desventajas anteriores de las formulaciones basadas en agua deben evitarse. Como una solución a ese problema se sugiere un gel tópico que está esencialmente libre de agua, que comprende un principio activo para la queratosis actínica y un principio activo queratinolítico tales como inhibidores de COX, inmunomoduladores, antimetabolitos y ácidos queratinolíticamente activos tales como ácido de vitamina A, ácido acético, respectivamente.
El documento EP 2860 130 A1 describe un frasco de seguridad construido específicamente para el almacenamiento seguro y la aplicación de un líquido, cuya apertura no es posible para niños. El líquido que puede estar presente en un frasco tal puede ser un ácido o una base tales como KOH que podría usarse para tratar verrugas.
A la vista del periodo de efectividad de un ingrediente activo cuando se usa por vía tópica o en un modo dérmico, al principio debe considerarse aplicar un principio activo farmacéutico sin la aparición de efectos secundarios indeseados. Además, a este respecto también es importante una aplicación selectiva del ingrediente activo en el área que se desea tratar.
Además, las acciones sistémicas que son posibles mediante las aplicaciones mencionadas anteriormente, como la liberación transdérmica difusiva o por inyecciones y/o el exceso local de dosis pueden no ser favorables.
Además, debe evitarse una acumulación del ingrediente activo en el área de la piel a tratar.
Objetivo de la invención
El objetivo de la presente invención es proporcionar un agente y una composición producidos fácilmente, respectivamente, útiles en el tratamiento local de la queratosis actínica, por lo que esencialmente se puede evitar una acumulación sistémica del ingrediente activo o una acumulación directa del principio activo en el área de la piel a tratar. Por otro lado, el uso de dicho agente o composición debería causar una reacción de cicatrización considerable, especialmente rápida, permitiendo así una aplicación repetida. Además, era favorable para evitar efectos secundarios graves relacionados con el ingrediente activo en el área de la piel a tratar.
Solución para el objetivo
El objetivo u objetivos anteriores se logran como se menciona en las reivindicaciones mediante la provisión y el uso de una composición en el tratamiento dérmico de queratosis actínica, específicamente en una composición farmacéuticamente aceptable, en forma de, o consisten específicamente en una solución acuosa que comprende hidróxido de potasio (KOH), preferentemente como principio activo principal, en una cantidad adecuada con respecto a la indicación del 0,01 % al 15 % en peso, especialmente del 0,1 % al 10 % en peso, o del 0,1 % hasta el 10 % en peso y lo más favorable en una cantidad del 0,1 % hasta el 5 % en peso, cada uno relacionado con la cantidad total (% en peso) de la composición. La solución es alcalina teniendo un valor de pH de 9,5 a 15.
Dicho KOH farmacéuticamente aceptable y dichas soluciones farmacéuticamente aceptables que comprenden hidróxido de potasio (KOH) son conocidos en la técnica y se pueden preparar fácilmente, respectivamente, mediante mezcla de agua e hidróxido de potasio o mediante dilución de una solución preparada previamente disponible en el mercado. Dichas soluciones son alcalinas, que presentan preferentemente un valor de pH de 9,5 a 15 y más preferentemente de 13 a 15.
El principio activo y la composición, respectivamente, pueden aplicarse mediante pulverización, goteo, o dispersión en el área a tratar.
Preferentemente, el área a tratar se selecciona de la piel, especialmente la piel de/en el cuero cabelludo, la cabeza, la piel de la cara, el cuello, la nariz, la piel de las manos y los brazos/antebrazos, así como en el escote y en combinaciones de los mismos.
Opcionalmente, pueden incorporarse aditivos adicionales a la composición utilizada según la invención, por ejemplo, en una cantidad/concentración del 0,01 % al 5 % en peso, con respecto a la cantidad total de la composición (% en peso).
Dichos aditivos adicionales se pueden seleccionar del grupo que comprende agentes tensioactivos tales como tensioactivos no iónicos, especialmente aquellos que tienen un valor de HLB de 9 a 20 que tienen propiedades O/W. Dichos tensioactivos son éteres de alquilo C-i-C-is-alcoholes grasos C8-22 o ésteres de alquilo C-i-C-^-ácidos grasos C12-22, o ésteres de alcoholes grasos C8-22 (poli) oxilados y ácidos grasos (poli) oxilados C8-22, especialmente alcoholes grasos C10-C18 o sus derivados (poli) etoxilados y/o (poli) propoxilados (= etoxilatos y/o propoxilatos de alcoholes grasos) con un grado de etoxilación (EO) y/o propoxilación (PO), respectivamente de 8-25, o mezclas de los mismos. Representantes específicos de dichos compuestos son, por ejemplo, laureth (9) (hidroxipoli-etoxidodecano = macrogol lauril éter (9)) o cetil polioxietilado y/o estearil éter tal como cetilesteariléter polioxietilado (20) o (25) (Ceteareth (20) o (25)) o polioxietilen (10) o (20) cetiléter (Ceteth (10) o (20)) o esteariléter polioxietilado (10) (Steareth (10)), u oleiléter polioxietilado (10) (Oleth (10)).
Otros ejemplos de tensioactivos no iónicos son glucósidos no iónicos tales como ésteres y éteres de glucosa, metil glucosa o sacarosa y ácidos grasos C12-22 o alcoholes grasos C8-22 saturados y/o parcialmente insaturados, ésteres de azúcar polioxietilado y/o polioxipropilados o éteres de azúcar de ácidos grasos C12-18 y alcoholes grasos C12-18 que tienen un grado de EO y PO, respectivamente, de 8-25.
Los tensioactivos pueden estar presentes en una cantidad del 0,01 % al 3 % en peso, preferentemente del 0,1 % al 2 % en peso, especialmente del 0,5 % al 1,8 % en peso, relacionado con la cantidad total de la composición.
En una realización específica, el agente o composición según la invención adicionalmente puede comprender como aditivo o aditivos del 0,1 % al 2 % en peso de uno o más tensioactivos no iónicos que tienen un valor de HLB (balance hidrófilo-lipófilo) de 12-18, especialmente alcoholes grasos C10-C18 o sus derivados (poli) etoxilados y/o (poli) propoxilados como se ha descrito anteriormente.
Otros aditivos opcionales se pueden seleccionar entre conservantes tales como alcoholes, o aditivos macromoleculares tales como agentes gelificantes, o sales, especialmente para asegurar las propiedades farmacológicas de la solución que comprende el hidróxido de potasio, en relación con su concentración.
En general, dichos aditivos no son necesarios y preferentemente no están comprendidos por el agente y las composiciones farmacéuticamente aceptables de hidróxido de potasio (KOH), especialmente la composición acuosa respectiva usada de acuerdo con la presente invención.
Especialmente, en casos específicos no son necesarios agentes gelificantes tales como hidroxilpropil celulosa o poliacrilatos dentro del agente/composición usado de acuerdo con la presente invención y, por lo tanto, preferentemente no están comprendidos en ellos cuando no se desea un agente gelificante.
En una realización preferida, se usa una solución acuosa que comprende hidróxido de potasio, que consiste especialmente en agua e hidróxido de potasio, en una cantidad del 3 % al 7 % en peso, especialmente del 5 % en peso de KOH, relacionado con la cantidad total de la composición, y que preferentemente no comprende otros aditivos, de acuerdo con la invención en el tratamiento de la queratosis actínica.
En otra realización preferida, se usa una solución acuosa que comprende hidróxido de potasio, que comprende especialmente hidróxido de potasio en una cantidad del 3 % al 7 % en peso, preferentemente el 5 % en peso, así como del 0,1 % al 2 % en peso, cada uno relacionado con la cantidad total de la composición, de uno o más tensioactivos no iónicos que tienen un valor de HLB de 12 a 18 de acuerdo con la invención en el tratamiento de queratosis actínica.
El agente/composición de y utilizado de acuerdo con la invención, comprende hidróxido de potasio (KOH) como ingrediente farmacéuticamente activo, preferentemente como único ingrediente activo (principal) en la cantidad deseada y agua (solución acuosa). Otros principios activos conocidos relacionados con la misma indicación (queratosis actínica) tales como fluorouracilo, diclofenaco, dióxido de deuterio, imiquimod (4-amino-1-isobutil-1H-imidazo [4,5-c] quinolina), extracto de Hamelia (patens), u otros agentes queratinolíticamente activos tales como el ácido de vitamina A o ácido salicílico o combinaciones de los mismos o con los agentes mencionados anteriormente pueden incluirse en las composiciones de y usados según la invención si necesario o deseado por cualquier motivo. Sin embargo, dichos ingredientes activos más conocidos, especialmente como se menciona anteriormente, generalmente no son necesarios y el presente agente/composiciones acuosas con hidróxido de potasio (KOH) de acuerdo con la invención preferentemente no comprende dichos principios activos adicionales
Específicamente, la composición tal como se usa de acuerdo con la invención preferentemente está libre de otros principios activos con respecto a la queratosis actínica, seleccionados del grupo que consiste en diclofenaco, dióxido de deuterio, fluorouracilo, imiquimod, extracto de Hamelia (patens) o combinaciones de los mismos o con los mismos.
Por otro lado, es posible omitir cantidades mayores, por ejemplo, más del 3 % en peso, de alcoholes grasos polioxilados específicamente tales como éteres de (7-11-polietilenglicol) pegilado-alcoholes grasos C12-16 (macrogoles), tales como alcohol graso polioxi (etoxilado (9)-C12 (hidroxipolietoxi (7-11)-dodecano) en cantidades que posiblemente sean farmacéuticamente activas en relación con la queratosis actínica.
Sin embargo, las composiciones/agentes usadas de acuerdo con la presente invención pueden comprender cantidades inferiores de los mismos (alcoholes grasos polioxilados como se ha descrito anteriormente), por ejemplo, hasta el 2,5 % en peso (por ejemplo, del 0,1 % al 2 % en peso, o del 1 % al 1,8 % en peso) en relación con la cantidad total de la composición.
La presente invención también está relacionada con la aplicación de un agente o de a una composición que consiste en hidróxido de potasio (KOH) y agua, especialmente agua purificada para aplicación farmacéutica, en la que el hidróxido de potasio está presente en una cantidad del 0,1 % al 10 % en peso, o en una cantidad del 0,1 al 10 % en peso, preferentemente del 0,5 % al 5 % en peso, especialmente en una cantidad del 5 % en peso
La composición se puede aplicar sobre el área de la piel mediante su administración desde una botella de aplicación adecuada que se puede abrir/cerrar reversiblemente, en especial en conexión con medios de aplicación adecuados tales como hisopos, espátulas u otros. También es posible usar dispositivos de dosificación o pulverización u otras formas de aplicación conocidas por los expertos en la materia.
La composición o agente usado de acuerdo con la invención se puede usar en forma de producto farmacéutico o médico.
Un producto médico de acuerdo con la invención significa un producto, composición o dispositivo que comprende dichas composiciones o productos, cuya actividad principal en o sobre el cuerpo humano no está provista por medios farmacológicos o inmunológicos ni por acción metabólica, sin embargo, su acción se puede apoyar de ese modo.
Un agente farmacéutico y un agente/composición farmacéuticamente activos, respectivamente según la invención, significa en especial sustancias o composiciones de sustancias o dispositivos que comprenden dichas sustancias/composiciones determinadas para su uso en o sobre el cuerpo humano con el fin de actuar sobre o para corregir las funciones fisiológicas por acción farmacológica, inmunológica o metabólica.
Para aplicar la composición de acuerdo con la invención, se puede incluir en un producto de aplicación, especialmente en un producto médico o farmacéutico, que consiste preferentemente en una solución acuosa que comprende hidróxido de potasio (KOH), específicamente en una cantidad del 0,1 % al 10 % en peso, más preferentemente del 0,5 % al 5 % en peso, y lo más preferentemente en una cantidad del 5 % en peso como ingrediente activo, en el tratamiento de la queratosis actínica, junto con un dispositivo aplicador para la aplicación específica (dérmica) de la composición acuosa (fluida) a la piel del cuerpo humano que lo necesite, por lo que el dispositivo de aplicación comprende un recipiente que comprende la composición fluida que presenta una tapa reversible y una salida adecuada que permite la liberación de la composición/agente fluido.
Modo/tipo de aplicación
De acuerdo con la presente invención, la composición tal como se ha indicado se aplica al área de la piel que necesita un tratamiento mediante goteo, pulverización, o dispersión usando un dispositivo aplicador adecuado tal como una pintura. La cantidad de principio activo necesario depende del tamaño, color, profundidad de la lesión/daño de la piel y opcionalmente puede ser determinada por un experto y/o un médico. La dosificación de la aplicación puede variar, por ejemplo, de 0,1 a 10 gotas o de 0,01 a 0,5 ml/tasa de aplicación. En consecuencia, se cubrirán aproximadamente de unos milímetros cuadrados a algunos centímetros cuadrados de las lesiones del área de la piel a tratar. Por lo tanto, se logra una mejora de la afección de un modo sorprendentemente rápido.
Como pacientes, son elegibles los mamíferos, especialmente los humanos en una afección que necesite un tratamiento como se describe en este documento. Las composiciones tal como se usan según la invención están preferentemente dirigidas a seres humanos.
De acuerdo con la invención, el área de la piel que exhibe queratosis actínica obviamente es estimulada para una reacción rápida. Sin estar vinculado a una teoría específica, se puede suponer que la irritación inicial basada en el medio alcalino inicia una eliminación física abrasiva de las placas, bultos o máculas, ayudando así a mejorar la normalización de la proliferación celular de las células afectadas de la piel.
En el sentido de la presente invención, la queratosis actínica significa una enfermedad o afección hiperproliferativa de tipo no premaligno potencialmente premaligna, que sin embargo, bajo ciertas condiciones puede progresar a un estado maligno. Por lo tanto, el tratamiento de la queratosis actínica se recomienda y es importante para evitar esta malignidad y metástasis y, por lo tanto, puede ser un medio adecuado para su prevención.
La enfermedad anterior está en contraste con otros trastornos de la piel tales como enfermedades inflamatorias como la dermatitis, la psoriasis o quemaduras solares, que pueden estar relacionadas con una acidosis que no es el caso en una afección relacionada con la queratosis. Por lo tanto, fue muy sorprendente que tales afecciones no ácidas se pudiesen tratar usando un agente o solución alcalina sin la aparición de efectos secundarios graves.
Preparación de las composiciones
El KOH farmacéuticamente aceptable y las soluciones farmacéuticamente aceptables que comprenden hidróxido de potasio (KOH) y un vehículo son conocidos en la técnica y se pueden preparar de forma fácil, respectivamente, mediante mezcla de agua que luego es el vehículo e hidróxido de potasio o por dilución de una solución preparada previamente disponible en el mercado. Dichas soluciones son alcalinas, presentan un valor de pH de 9,5 a 15 y lo más preferentemente de 12 a 15, de 13 a 15 y entre 13 y 15 respectivamente. En la medida en que se desee, se pueden añadir uno o más aditivos como se menciona anteriormente bajo agitación. El fluido resultante luego puede llenarse en recipientes adecuados como se conoce en la técnica.
Ejemplos
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1: Preparación de una composición 1 de KOH
Se prepara una composición para el uso según la invención disolviendo 5 g de hidróxido de potasio PH. EUR. en 100 ml de agua (purificada con fines farmacéuticos) de una manera conocida per se. Posteriormente, la solución se introduce en un contenedor adecuado. No es necesario un llenado estéril debido al alto valor de pH alcalino de 14. Ejemplo 2: Preparación de una composición 2 de KOH
Se prepara una composición para el uso según la invención disolviendo 3 g de hidróxido de potasio PH. EUR. en 100 ml de agua (purificada con fines farmacéuticos) de una manera conocida per se. Subsiguientemente, se agrega bajo agitación el 0,6 % en peso, relacionado con la cantidad total de la composición, de Ceteareth (25). A continuación, la solución de líquido transparente se introduce en un contenedor adecuado. No es necesario un llenado estéril debido al alto valor de pH alcalino de 13,5.
Ejemplo 3: Aplicación de una composición según la invención
34 pacientes (21 hombres, 13 mujeres, edad media de aproximadamente 68) afectados por queratosis actínica se aplicaron dos veces al día durante un periodo de 15 días una composición de acuerdo con el ejemplo 1 esparciéndola en una cantidad suficiente para cubrir el área de la piel respectiva en el cara y en algunos casos también en el cuerpo. Si es necesario, la aplicación se repitió.
Después de 15 días, 1 mes y 12 semanas, respectivamente, las lesiones se evaluaron mediante dermatoscopia y se compararon con la situación inicial.
Resultados:
El 79,4 % de los pacientes mostró una resolución completa de la lesión tratada, el 35,3 % después del primer ciclo de tratamiento y el 44,1 % después de 2 ciclos. Ninguna de las lesiones tratadas mostró recurrencia. No se observaron efectos secundarios graves.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Composición fluida en forma de una solución acuosa, que comprende hidróxido potásico (KOH) en una cantidad del 0,01 % al 15 % en peso, con respecto a la cantidad total de la composición, en la que agua es el vehículo y en la que la solución es alcalina, teniendo un valor de pH de 9,5 a 15, para su uso en el tratamiento dérmico de queratosis actínica, no estando comprendido ibuprofeno en la composición.
2. Composición fluida para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que no están comprendidos: fluorouracilo, diclofenaco, dióxido de deuterio, imiquimod (4-amino-1-isobutil-1H-imidazo [4,5-c] quinolina), extracto de Hamelia (patens), ácido de vitamina A o ácido salicílico.
3. Composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada por que comprende hidróxido de potasio, en una cantidad del 0,1 % al 10 % en peso, con respecto a la cantidad total de la composición.
4. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizada por que el valor de pH de la solución está entre 13 y 15.
5. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que consiste en agua e hidróxido de potasio, el último en una cantidad del 0,1 % al 10 % en peso, con respecto a la cantidad total de la composición.
6. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la aplicación tópica a la piel de/sobre el cuero cabelludo, en la cara, el cuello, la nariz, la piel de las manos y los brazos/antebrazos, así como en el escote y en combinaciones de los mismos.
7. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la aplicación tópica mediante pulverización, dispersión o goteo sobre el área de la piel a tratar.
8. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que está comprendida en un dispositivo de aplicación, por lo que el dispositivo de aplicación comprende un recipiente, que comprende la composición fluida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y que presenta una tapa reversible y una salida adecuada que permite la aplicación dérmica de la composición fluida a la piel del cuerpo humano que lo necesite.
ES15739539T 2015-07-10 2015-07-10 Uso de hidróxido de potasio en el tratamiento de la queratosis actínica Active ES2934131T3 (es)

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PCT/EP2015/065840 WO2017008831A1 (en) 2015-07-10 2015-07-10 Use of potassium hydroxide in the treatment of actinic keratosis

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