UA123071C2 - ІНГІБІТОРИ ДОФАМІН-<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСИЛАЗИ - Google Patents

ІНГІБІТОРИ ДОФАМІН-<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСИЛАЗИ Download PDF

Info

Publication number
UA123071C2
UA123071C2 UAA201904171A UAA201904171A UA123071C2 UA 123071 C2 UA123071 C2 UA 123071C2 UA A201904171 A UAA201904171 A UA A201904171A UA A201904171 A UAA201904171 A UA A201904171A UA 123071 C2 UA123071 C2 UA 123071C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
hydrogen
formula
mmol
compound
Prior art date
Application number
UAA201904171A
Other languages
English (en)
Inventor
да Сілва Патрісіу Суареш
да Силва Патрисиу Суареш
Тіно Россі
Тино Росси
Ласло Ерно Кіш
Ласло Эрно Киш
Олександр Бєляєв
Александр БЕЛЯЕВ
Палма Педро Нуну Леал
Original Assignee
БІАЛ - ПОРТЕЛА ЕНД Kª, С.А.
БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Kª, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1616201.8A external-priority patent/GB201616201D0/en
Priority claimed from GBGB1713779.5A external-priority patent/GB201713779D0/en
Application filed by БІАЛ - ПОРТЕЛА ЕНД Kª, С.А., БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Kª, С.А. filed Critical БІАЛ - ПОРТЕЛА ЕНД Kª, С.А.
Publication of UA123071C2 publication Critical patent/UA123071C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується: (a) сполук формули Ia (де фрагменти від R1, R4, R5, R6, а також n та A відповідають визначенням, наведеним в даному документі) та їхніх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, які можуть застосовуватися як інгібітори дофамін-β-гідроксилази; (b) фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, солі або сольвати; (c) застосування таких сполук, солей або сольватів в терапії; (d) терапевтичних способів лікування з використанням таких сполук, солей або сольватів; та (e) способів і проміжних сполук, які використовують для синтезу таких сполук . WO 2018/056855 5 PCT/PT2017/050023

Description

Даний винахід стосується: (а) сполук та їхніх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, які застосовують в якості інгібіторів дофамін-р-гідроксилази; (Б) фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки, солі або сольвати; (с) застосування таких сполук, солей або сольватів в терапії; (4) терапевтичних способів лікування з використанням таких сполук, солей або сольватів; і (е) способів і проміжних сполук, які використовують для синтезу таких сполук.
Фермент дофамін-В-гідроксилаза (ОВН), відомий також під назвою дофамін В- монооксигеназа, експресується як в периферичній, так і в центральній нервовій системі (ЦНС).
ОВН каталізує специфічне гідроксилювання дофаміну (СА), в результаті чого утворюється норепінефрин, відомий також під назвою норадреналін (МА). З цієї причини, інгібітори ОВН здатні інгібувати біосинтез МА, обмежуючи його концентрацію та підвищуючи рівні БА.
Зазвичай цікавість до розробки інгібіторів ОВН сконцентрована на гіпотезі, що інгібування цього ферменту забезпечує значні клінічні поліпшення стану пацієнтів із серцево-судинними розладами, такими як гіпертензія або хронічна серцева недостатність. Доцільність застосування інгібіторів ОВН обгрунтована їхньою здатністю інгібувати біосинтез МА, що досягається шляхом ферментативного гідроксилювання БА. Зниження біосинтезу МА за допомогою інгібування ОВН може безпосередньо послаблювати функцію симпатичної нервової системи, активація якої є найважливішим клінічним проявом хронічної серцевої недостатності (Рагітієу, УМ.МУ., Сп.
СагаїйоІ., 18: 440-445, 1995). Таким чином, інгібітори периферійної ОВН знижують тонус симпатичної нервової системи. У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю спостерігається підвищений вміст норадреналіну в плазмі (І еміпе, Т.В. еї аІ., Ат. у). Сагаїйо!., 49:1659-1666, 1982), посилення впливу центральних симпатичних волокон (І еітрасі, УУ.М. еї аї., Сігошайоп, 73: 913- 919, 1986) і збільшення кардіоренального викиду норадреналіну (НахкКіпод, с... еї а!., Сігошацйоп, 73:615-621, 1966). Тривалий і надмірний вплив норадреналіну на міокард може призвести до придушення серцевих рі-адренорецепторів, ремоделювання лівого шлуночка, аритмії і некрозу, і всі ці ефекти можуть зменшити функціональну цілісність серця. Пацієнти з хронічною серцевою недостатністю, у яких спостерігається високий вміст норадреналіну в плазмі, мають також і найбільш несприятливий віддалений прогноз (Сопп, «).М. еї а!., М. Епаї. У. Мед., 311:819- 823, 1984). Ще більш важливим є спостереження, що у безсимптомних пацієнтів, які не мають клінічно вираженої серцевої недостатності, концентрації норадреналіну в плазмі вже підвищені,
Зо і це дає підстави прогнозувати захворюваність і смертність, що виникають в результаті (Вепедісі, С.В. єї аї., Сіксшайоп, 94:690-697, 1996). Отже, підвищений симпатичний тонус не тільки є клінічною ознакою хронічної серцевої недостатності, але і може сприяти прогресуючому погіршенню захворювання.
Крім того, інгібітори ОВН можуть застосовуватися при розладах ЦНС, включаючи наркозалежність, психічні розлади, погіршення когнітивних функцій або деменцію. Наприклад, кокаїн діє, в першу чергу, шляхом інгібування пресинаптичних переносників дофаміну (СА), а також транспортних протеїнів серотоніну й норепінефрину. Підвищені рівні синаптичного ВА і, отже, зв'язування рецепторів БА після прийому кокаїну являють собою основний механізм, за яким кокаїн викликає задоволення. Кокаїн також модулює ендогенну опіоїдну систему, особливо н-опіоїдні рецептори (МОК), к-опіоїдні рецептори (КОК) і препродінорфин. Оскільки стимулювання дофамінергічних шляхів може бути достатнім для створення ейфорійної дії кокаїну, дослідження делеції гену переносника СА показали, що цей шлях не є суттєвим для розвитку кокаїнової залежності. Проте, вибіркове руйнування гену МОК буде запобігати розвитку кокаїнової залежності.
Було виявлено, що дисульфірам (антабус), який інгібує альдегіддегідрогеназу (АГОН) і понад 50 років використовується для лікування алкоголізму (ЕшПег, К.К. еї аї., У. Атег. Мей.
Аввос., 256: 1449-55, 1986), зменшує споживання алкоголю й кокаїну в популяції співзалежних пацієнтів (Саїтої!, К.М. еї аї., Агсп. Сеп. Рзуспіайгу, 61: 264-72, 2000; Са!тої, К.М. еї аї., Адаїсійоп, 93: 7193-27, 1998; Саїтоїї, К.М. єї аї., 9У. їй. АїЇсопої, 54: 199-208, 1993). У додаткових дослідженнях несподівано виявилося, що дисульфірам був щонайменше настільки ж ефективним при лікуванні кокаїністів, які не вживають алкоголь, і може бути навіть більш ефективним (Саїгтої!, К.М. еї аї., Агсй. Сеп. Рзуспіайгу, 61: 264-72, 2004; Сеогде, Т.Р. єї аї., Віо!
Рзуспіайу, 47: 1080-6, 2000; РеїгакКів, І.Г. еї аї., Адаісіоп, 95: 219-268, 2000). Таким чином, здатність дисульфіраму сприяти утриманню від кокаїну має бути обумовлена АГОН-незалежним механізмом (СамаІ-Сти7, М. єї аїЇ., Мої. Ійїегу., 9: 175-87, 2009; М/єіп5пепКег, 0. еї аї.,
Мешигорзуспорпаптасоїіоду, 32: 1433-51, 2007). Згодом, Зспгоєдаег і співпрацівники досліджували дію дисульфіраму на характер кокаїнової і харчової залежності і викликаного ліками відновлення потреби в кокаїні у щурів (5спгоедег, .Р. еї аЇ., Меигорзхуспорпагтасоїоду, 35: 2440- 9, 2010). Їх результати свідчать про те, що ефективність дисульфіраму в лікуванні кокаїнової залежності пов'язана з інгібуванням ОВН і пригніченням здатності екологічних стимулів до запуску рецидиву (5спгоедег, У.Р. еї аІ., Меигорзуспорпагтасоїоду, 35: 2440-9, 2010).
Крім того, норадренергічна система відіграє певну роль в ряді доменів когнітивних функцій, включаючи короткочасну пам'ять, увагу і консолідацію пам'яті (Соції, У.Т. еї аІ., МеигоЇтаде, 10: 705-15, 1999; МесСаицсн, 9... еї аІ., Реуспорнаптасоїоду, 202: 3-14, 2009; Зага, 5.)., Меигозсієпсе, 10: 211-23, 2009). Проте, надлишкова активність норадренергічної системи може послаблювати когнітивність. Дослідження на тваринах виявили зв'язок між надлишковою норадренергічною активністю і погіршенням уваги й короткочасної пам'яті (Агп5ієп, А.Р., Маї. Нему. Меиговсі., 10: 410-22, 2009; Зага, 5.9У., Мепгозсієпсе, 10: 211-23, 2009). Інші дослідження продемонстрували знижену когнітивну діяльність у людей, поміщених у стресові умови, а це свідчить про те, що надлишкова норадренергічна активність також пригнічує когнітивну систему людини (СатррбеїїЇ,
Н.Ї.. ві аІ., Рнапттасої. Віоспет. Вепаму., 88: 222-9, 2008; Нептапв, Е.у. єї аі., 5сіепсе, 334: 1151-3, 2011). Наявність цього зв'язку між функціонуванням когнітивної системи й активністю норадренергічної системи викликає питання, чи можуть відмінності в базальних рівнях активності бути пов'язаними з відмінностями в когнітивній діяльності, і чи впливає вік також і на цей взаємозв'язок. Активність норадренергічної системи у старших буде вищою, ніж у більш молодих людей як периферично, так і в ЦНС (Реаїйегвіопе, -.А. еї аї., у. Сегопіо!., 42, 271-6, 1987; І аулог, В.А. еї аї., Віої. Реуспіатгу, 38: 185-8, 1995; Зиріапо, М.А. еї аї., Ат. у. Рпузіої., 259:
Е422-31, 1990). Раніше було показано, що концентрація спинномозкової рідини МА у старших була вищою, ніж у більш молодих людей, але невідомо, чи можуть вікові відмінності в норадренергічній системі бути фактором когнітивних відмінностей. Численними дослідженнями було встановлено зв'язок норадренергічної активності з порушенням когнітивних функцій. Таким чином, інгібітори ЮВН можуть знайти застосування в терапії, спрямованій на підвищення когнітивності, особливо у пацієнтів, які страждають від деменції, включаючи лобно-скроневу деменцію (ЕТО), хворобу Паркінсона і хворобу Альцгеймера (АБ) або легкі когнітивні порушення (МОЇ).
У літературі вже були описані деякі інгібітори ОВН. Ранні препарати першого і другого покоління, наприклад, дисульфірам (Соїйвіеїй, М. ей аїЇ.,, ійе збі, 3:763, 1964) і діетилдитіокарбамат (Гірртапп, МУ. еї аїІ., Віоспет. Рпаптасої., 18: 2507, 1969) або фузарова кислота (Нідака, Н. Маїиге, 231, 1971) і ароматичні або алкільні тіосечовини (Чоппз5оп, О.А. еї аї,
У. Рпагтасої. Ехр. ТНег., 171: 80, 1970) виявилися препаратами з низькою активністю, виявляли низьку селективність до ОВН і викликали токсичні побічні ефекти. Проте виявилося, що третє покоління інгібіторів ОДН має значно вищу активність, як, наприклад, непікастат (К5-25560-197,
ІСво УпМ) (еіапіву, М/.С., єї аї., Вг. 9). Ріпаптасої., 121: 1803-1809, 1997), який був розроблений для клінічних досліджень ранніх фаз. Хоча початково він розроблявся для периферичних показань (гіпертензія і хронічна серцева недостатність), було зроблено важливе відкриття, що непікастат здатний проникати через гематоенцефалічний бар'єр (ВВВ) і, в результаті, здатний викликати центральні, а також периферійні ефекти.
Непікастат і його аналоги розкриті в М/О95/29165. Крім того, в МО 2004/033447 і УМО 2008/136695 розкриті інгібітори ОДН, які мають високу активність і значно зменшену можлівість проникнення в мозок, які започаткували сильнодіючі й периферійно селективні інгібітори ОЮОВН.
Проте, ці сполуки можуть не проявляти ефект в ЦНС, або будуть діяти, головним чином, на периферію, що може призводити до небажаних вторинних ефектів в серцево-судинній системі або системних тканинах, наприклад, до зниженого тонусу симпатичної нервової системи. Обзор механізму, субстратів й інгібіторів ОВН опублікували Веїїаєм, А., еї аЇ. в Сигтепі Еплуте Іпрібйіоп, 5, 27-43, 2009.
Таким чином, зберігається незадоволена клінічна потреба в сильнодіючому, нетоксичному і периферійно селективному інгібіторі ОВН, який може використовуватися для лікування певних серцево-судинних розладів, таких як гіпертензія, хронічна серцева недостатність і легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ). Інгібітор ОДН з аналогічною або навіть більш високою активністю, ніж непікастат, але такий, що не впливає на ЦНС (тобто не здатний до проникнення через ГЕБ), при цьому такий, що демонструє довгий час утримання на периферії, який забезпечує тривале інгібування ОДН, представлятиме значне поліпшення в порівнянні з усіма сполуками- інгібіторами ОВН, описаними до теперішнього часу для відомого рівня техніки. Крім того, такі сполуки будуть, переважно, біодоступними при пероральному введенні, високорозчинними, а їхній синтез буде простішим і дешевшим.
Залишається також незадоволена клінічна потреба в сильнодіючому, нетоксичному й ЦНО- проникному/активному інгібіторі ОВН з відповідними фармакокінетичними характеристиками, який може бути корисний для лікування певних захворювань ЦНС, включаючи кокаїнову 60 залежність, алкогольну залежність, додаткову опіоїдну залежність, когнітивні відхилення при
ЕТО, когнітивні відхилення при МСЇ, когнітивні відхилення при АО, синдром дефіциту уваги і гіперактивності (АОНО), синдром посттравматичного стресу (РТ5ЮО) й уніполярну депресію.
Інгібітор ОДН з аналогічною або навіть більш високою активністю, ніж непікастат, і з корисними
ЦНеОС-ефектами - включаючи здатність до проникнення через ВВВ і довгий час утримання в мозку, такий, що забезпечується більша тривалість інгібування ОВН ЦНС - представлятиме значне поліпшення в порівнянні з усіма сполуками-інгібіторами ЮОВН, описаними до теперішнього часу у відомому рівні техніки. Крім того, такі сполуки будуть, переважно, біодоступними при пероральному введенні, а їхній синтез буде простішим і дешевшим.
СУТЬ ВИНАХОДУ
В даному винаході запропоновано сполуку формули Іа, або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват:
Ке /на
МНабе 2 . дб кА ВА и),
КИ ух м-- / сть - т чь
Бе / І 5
А зо НОГО Щ " во Ногр Оа) де:
ВА: являє собою гідроген, С1-Свє алкіл, частково або повністю дейтерований С:1-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, Сг-Св ціаноалкіл, Сі-Сє меркаптоалкіл або аміно;
Ва являє собою гідроген або С1-Сз алкіл;
В5 являє собою гідроген або С.1-С: алкіл; або Ка, Вб і атом карбону, до якого вони приєднані, об'єднані з утворенням циклопропільного кільця, причому фрагмент СН» є необов'язково заміщеним двома атомами дейтерію (0);
Ве являє собою Сі-Св алкіл або частково або повністю дейтерований С.-Свє алкіл;
А являє собою С5-С7 циклоалкіл, фураніл, тіофеніл, метилтіофеніл або аллдль х. Хе
Хе Хо
Хі , де:
Хі являє собою гідроген, гало- або метил;
Хі являє собою гідроген або гало-;
Хг являє собою гідроген, гало- або метил;
Хо являє собою гідроген або гало-;
Зо Хз являє собою гідроген або фтор; п дорівнює 0 або 1, і, коли п дорівнює 0, одинарний зв'язок сполучає атоми карбону, до яких має бути приєднаний фрагмент СН?» в випадках, коли п дорівнює 1.
Даний винахід стосується також сполук формули Іа, як описано вище, або їхніх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, для застосування в терапії.
Даний винахід стосується також сполук формули іа, як описано вище, або їхніх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, призначених для використання в лікуванні станів, які поліпшуються при інгібуванні ОВН всередині ЦНС.
Даний винахід стосується також сполук формули іа, як описано вище, або їхніх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, призначених для використання у виробництві медичних препаратів для лікування станів, які поліпшуються при інгібуванні ОВН всередині
ЦНе.
Даний винахід стосується також способу лікування або попередження станів, які поліпшуються при інгібуванні ОВН всередині ЦНС, який включає в себе введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули Іа, як описано вище, або її фармацевтично прийнятних солі або сольвату, пацієнтові, що потребує цього.
Даний винахід стосується також фармацевтичної композиції, яка містить (ї) терапевтично ефективну кількість сполуки формули Іа, як описано вище, або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват; і (і) фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВАРІАНТІВ РЕАЛІЗАЦІЇ ВИНАХОДУ
А. Визначення «Сі-Св алкіл» означає одновалентний незаміщений насичений лінійний або розгалужений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів карбону. «С1-Сг2 алкіл», «С1-Сз алкіл», «С1-
Сх алкіл» і «С1-С5 алкіл» мають аналогічні значення. «Частково або повністю дейтерований С1-Сє алкіл» означає С:і-Свє алкіл, в якому деякі або усі атоми водню, відповідно, вибірково заміщені дейтерієм. «Сз-Св циклоалкіл» означає одновалентний незаміщений насичений циклічний вуглеводневий радикал, що містить від З до б атомів карбону. «С5-С7 циклоалкіл» має аналогічне значення. «Со-Св ціаноалкіл» означає одновалентний ціанозаміщений насичений лінійний або розгалужений вуглеводневий радикал, що містить від 2 до 6 атомів карбону, включаючи ті, які утворюють ціаногрупу. «Сі-Св меркаптоалкіл» означає одновалентний тіолзаміщений насичений лінійний або розгалужений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів карбону. «Гало-» означає радикал фтору (який може бути позначений -Р), хлору (який може бути позначений -СІ), брому (який може бути позначений -Вг) або йоду (який може бути позначений -
І). «Аміно» означає -МН». «Фармацевтично прийнятна сіль» означає сіль таких типів, які описані в звичайній літературі про солеутворення, див., наприклад: Р. гай, еї аї., Напароок ої Ріпаптасецшіїйса! Зав: Ргорегієев, зЗеїІесіоп апа Овзе (МСНАЛМІЇєу-УСН, 2002), або 5.М. Вегде, єї аї., «Рпаптасешііса! Зав» (1977)
Зо доитаї ої Рнаптасеціїйса! Зсієпсев, 66, 1-19. «Фармацевтично прийнятний сольват» означає молекулярний комплекс, що містить сполуку за винаходом і одну або більшу кількість молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад, води або етанолу. Термін «гідрат» може використовуватися у випадках, коли вказаний розчинник являє собою воду. Фармацевтично прийнятні сольвати включають в себе гідрати та інші сольвати, в яких розчинник кристалізації може бути ізотопно заміщеним, наприклад, О2О, дв-ацетон, де-ЮМ50О. «Фармацевтично прийнятна допоміжна речовина» означає будь-який інгредієнт фармацевтичної композиції, що відрізняється від сполуки(сполук) за винаходом або інших відомих фармакологічно активних компонентів. Вибір допоміжної речовини буде в значній мірі залежати від таких факторів, як конкретний режим введення, вплив допоміжної речовини на розчинність і стабільність, і тип лікарської форми.
Терміни «терапія», «лікування» і «обробка» охоплюють як профілактику, так і лікувальну терапію стану, захворювання або розладу. Вони також включають в себе уповільнення, припинення, контролювання або зупинку прогресування стану, захворювання або розладу. Вони також включають в себе профілактику, лікування, уповільнення, припинення, контролювання або зупинку симптомів стану, захворювання або розладу.
Після вивчення даного опису і доданої формули винаходу, при практичному застосуванні заявленого винаходу фахівці в даній області техніки можуть знайти і використовувати інші варіації розкритих варіантів реалізації. У формулі винаходу термін "який включає в себе" не виключає інших елементів або стадій, і використання форми однини не виключає форми множини. Сам факт, що певні заходи викладені у взаємно різних залежних пунктах, не вказує на те, що комбінація цих заходів не може бути застосованою з користю.
В. Сполуки
В даному винаході запропоновано сполуку формули іа, як описано вище, або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват:
Ка їн х Н га ль
Нам Мор ЗМ се КА о й х Не і -й х /
КО Щ-- -я5 о у я УМ ши не ке ши д Навор Й
Набао Че
ВО. Основні структури
У деяких варіантах реалізації винаходу, в формулі Іа п дорівнює 0 і одинарний зв'язок зв'язує атоми карбону, до яких має бути приєднаний фрагмент СН» в випадках, коли п дорівнює 1, щоби утворилася структура формули Ір
Кв вена ч рр йе и ї ст Є "М 7 й Пи -Х . х
Ко Тк маш
ОТ. 75
А веНогр ко ного По
У деяких варіантах реалізації винаходу в формулі Іа, Ка, Е5 і атом карбону, до якого вони приєднані, об'єднані з утворенням структури формули Іс, яка має циклопропільне кільце, причому фрагмент СНе є необов'язково заміщеним двома атомами дейтерію:
Ре (с
Ного УСж- 0 мА 5
Ки 5 кі Ного
А
Ного ав)
У деяких варіантах реалізації винаходу понад 5095, переважно понад 9095, більш переважно понад 9595 і ще більш переважно понад 9995 замісників К5 і А сполук формули Іа мають стереохімічну конфігурацію формули їй
У деяких варіантах реалізації винаходу понад 5095, переважно понад 9095, більш переважно, понад 9595 і ще більш переважно понад 9995 замісників К5 і А сполук формули Їа мають стереохімічну конфігурацію формули їе
Ка /щА ; ! и а зе ІН пон ан зе Наг б. р. п- М і ш-Х у /
Ке х -- и
Й я хх км Шини К. ра
СУ ЧЕ: їх зо Ного о "воно Це)
Переважні варіанти реалізації винаходу сполуки формули Іа включають в себе сполуки формули ІЙ.
Кв
Кк,
ДАВ щі
Ко
А в) ав)
У деяких особливо переважних варіантах реалізації винаходу сполук Ій понад 5095, переважно понад 9095, більш переважно понад 9595 і ще більш переважно понад 9995 замісників ЕК» і А сполук формули Ій мають стереохімічну конфігурацію формули ЇиМ
Ко в,
Кв, М--5
А 5 (тю).
В інших особливо переважних варіантах реалізації винаходу сполуки формули Ій, більше ніж 5095, переважно, більше ніж 9095, переважніше, більше ніж 9595 і ще переважніше, більше ніж 9995 замісників КЕ» і А сполук формули Ій мають стереохімічну конфігурацію формули Їм
Ко в,
А 5 (х).
Інші переважні варіанти реалізації винаходу сполуки формули Іа включають в себе сполуку формули ІК.
Ко
ДК не і
А 5 сю,
У деяких особливо переважних варіантах реалізації винаходу сполуки формули ІК понад 5095, переважно понад 9095, більш переважно понад 9595 і ще більш переважно понад 9995 мають стереохімічну конфігурацію формули Іп.
Кв н
ІЗ - нс Як : -
Х 5 (Ів)
ВІ1. Замісник Кі
В: вибраний з групи, яка складається з водню, С1-Сє алкілу, частково або повністю дейтерованого С:-Св алкілу, Сз-Сє циклоалкілу, Сго-Свє ціаноалкілу, Сі-Сє меркаптоалкілу і аміно.
Ві, переважно, вибраний з групи, яка складається з водню і С1-Св алкілу.
У деяких варіантах реалізації винаходу К: являє собою гідроген.
У деяких варіантах реалізації винаходу Кі являє собою Сі-Св алкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу Кі являє собою частково дейтерований С1-Св алкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу Кі являє собою повністю дейтерований С1-Св алкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу Кі являє собою Сз-Св циклоалкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу Кі являє собою Сг2-Св ціаноалкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу Кі являє собою С1-Сє меркаптоалкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу К: являє собою аміно.
Ві, переважно, вибраний з групи, яка складається з водню, метилу, дз-метилу, пропілу, циклопропілу, ці«анометилу, меркаптоетилу і аміно.
Ві, більш переважно, вибраний з групи, яка складається з водню і метилу.
У деяких варіантах реалізації винаходу Кі являє собою, переважно, гідроген.
У деяких варіантах реалізації винаходу Кі являє собою, переважно, метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу Кі являє собою, переважно, дз-метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу Кі являє собою, переважно, пропіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу Кі являє собою, переважно, циклопропіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу Кі являє собою, переважно, ціанометил.
У деяких варіантах реалізації винаходу Кі являє собою, переважно, меркаптоетил.
У деяких варіантах реалізації винаходу Кі являє собою, переважно, аміно.
В: являє собою, найбільш переважно, гідроген.
В2. Замісник Ка (у випадках, коли він не об'єднаний з К5)
Ко) Ва вибраний з групи, яка складається з водню і С1-Сз алкіла.
У деяких варіантах реалізації винаходу Ка являє собою гідроген.
У деяких варіантах реалізації винаходу Ка. являє собою Сі1-Сз алкіл.
Переважно, Ка вибраний з групи, яка складається з водню і метила.
У деяких варіантах реалізації винаходу Ка. являє собою, переважно, гідроген.
У деяких варіантах реалізації винаходу Ка являє собою, переважно, метил.
Найбільш переважно, Ка являє собою гідроген.
ВЗ. Замісник Е5 (у випадках, коли він не об'єднаний з Ка)
В5 вибраний з групи, яка складається з водню і С1-С2 алкіла.
У деяких варіантах реалізації винаходу Ко являє собою гідроген.
У деяких варіантах реалізації винаходу Е5 являє собою Сі1-О» алкіл.
Переважно, Ех вибраний з групи, яка складається з водню і метила.
У деяких варіантах реалізації винаходу Ко являє собою, переважно, гідроген.
У деяких варіантах реалізації винаходу Ех являє собою, переважно, метил.
Найбільш переважно, Ко являє собою гідроген.
В4. Замісник Ке
Ве вибраний з групи, що складається з Сі-Св алкіла і частково або повністю дейтерованого
С.-Св алкіла.
Ве переважно являє собою С:-Св алкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу Кє являє собою частково дейтерований С1-Св алкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу Кє являє собою повністю дейтерований С1-Св алкіл.
Переважно, Кеє вибраний з групи, що складається з метила, н-бутила і аз-метила.
У деяких варіантах реалізації винаходу Кє являє собою, переважно, метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу Кє являє собою, переважно, н-бутил.
У деяких варіантах реалізації винаходу Кеє являє собою, переважно, аЗ-метил.
Найбільш переважно, Кеє являє собою метил.
В5. Замісник А
А вибраний з групи, яка складається з С5-Сб7 циклоалкіла, фураніла, тіофеніла, метилтіофеніла і злляи
Хі Хг
Хо Хо
Ха де:
Хі являє собою гідроген, гало- або метил;
Хі являє собою гідроген або гало-;
Хг являє собою гідроген, гало- або метил;
Хг являє собою гідроген або гало-; і
Хз являє собою гідроген або фтор.
Переважно, А являє собою зллл
Хі Хуг
Хо Х»
Хз , де Хі, Хі, Хе, Хг і Хз відповідають наведеним вище визначенням.
Більш переважно, А являє собою аллдль
Хі Хі
Хо Хо
Ха де:
Хі являє собою гідроген, фтор, хлор або метил;
Хі являє собою гідроген, фтор або хлор;
Хг являє собою гідроген, фтор, хлор, бром або метил;
Хо являє собою гідроген, фтор, хлор або бром; і
Хз являє собою гідроген або фтор.
В одному переважному варіанті реалізації винаходу не усі Хі, Хі, Хо, Х» і Хз являють собою гідроген.
Переважно, А вибраний з групи, яка складається з
Е Е ЕЕ ЕЕ Е
Е й | о Е. Е | | Ж | Ії Е
Е Е Е ЕЕ Е
Е Е Е
Кк Е Е к
Е Е Е Е СІ Е СІ
Е Е Е сі. СІ. ! я | | ! ж Кк
Е СІ СІ ВГ ЕЕ Вг
СІ СІ ВГ Вг (й 7 (й 77 « В; « В; Йов -- -- К 8 -
Найбільш переважно, А вибраний з групи, яка складається з
Е Е ЕЕ ЕК Е
Е е | | е Е | ! Ж | е Е
Е Е Е ЕЕ Е
Е Е Е
Кк ке ке Кк
Е Е ЕЕ сі Е СІ
Е Е Е
Е СІ СІ Вг сі Вг
СІ СІ ВГ Вг Е Вг .
Вб. Конкретні варіанти реалізації винаходу сполук формули І
Різні варіанти реалізації винаходу замісників Кі, Ве, Н5, Нв, А, Х, Хі, Хі, Хе», Хг2 і Хз описані вище, в розділах від ВІ! до В5. Ці варіанти реалізації винаходу «замісників» можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів реалізації винаходу «основної структури», які описані вище в розділі ВО, для формування додаткових варіантів реалізації винаходу сполук формули Іа. Всі варіанти реалізації винаходу сполук формули Іа, сформовані об'єднанням варіантів реалізації винаходу «замісника» і «основної структури», описаних вище, знаходяться в межах обсягу даного винаходу, і нижче подано деякі переважні додаткові варіанти реалізації винаходу сполук формули І.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполук формули Іа структури формул ІН, ІК, ї п (особливо, формули ІЙ) є особливо переважними.
Кв Кв
Ре й Н, пОр мА й мА ІЗ ДО мА нс нс
М х
А З А З А З
(Ів) (ак) Сп). де:
В: вибраний з групи, яка складається з водню і метила;
Ва (якщо присутній) вибраний з групи, яка складається з водню і метила;
В5 (якщо присутній) вибраний з групи, яка складається з водню і метила;
Вв являє собою метил; і
А вибраний з групи, яка складається з
Е Е ЕЕ ЕК Е
Е е | | е Е | ! Ж | е Е
Е Е Е ЕЕ Е
Е Е Е
Кк ке ке Кк
Е Е ЕЕ сі Е СІ
Е Е Е
Е СІ СІ Вг СІ Вг г су є Фі
СІ СІ ВГ Вг Е Вг .
У деяких варіантах реалізації винаходу сполук формули Іа, структури формули Іг, є ще більш переважними
Осн
А 4 (Ів) 5 де:
А вибраний з групи, яка складається з
Е Е ЕЕ ЕК Е
Е
Е Е Е ЕЕ Е
Е Е Е
Е Е Е Е СІ Е СІ
Е Е Е
Е СІ СІ Вг сі Вг і | | "Е
СІ СІ ВГ Вг Е Вг й
У конкретних варіантах реалізації винаходу представлені наступні сполуки: (5а5,бан)-ба-(2,5-дифторфеніл)-1-метил-5,5а,б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон; (5Ба5,бан)-ба-(3,5-дифторфеніл)-1-метил-5,5а,б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон; (5)-1-бутил-6-(3,5-дифторфеніл)-6,7-дигідро-2Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(5Н)-тіон; (5)-6-(3,5-дифторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-З3-тіон; (А)-1-метил-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-3-тіон; (5)-1-метил-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|іімідазол-З3-тіон; (5)-6-(2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-З3-тіон; (5Ба5,бан)-ба-(5-хлор-2-фторфеніл)-1-метил-5,5а,б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон; (5а5,банв)-ба-(5-хлор-2-фторфеніл)-1-(метил-сз)-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|3З,4|піроло|1,2-с|імідазол-З(2Н)-тіон; (8)-6-(З-хлор-2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-З3-тіон; (5)-6-(З-хлор-2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-З-тіон; (аб, бан)-ба-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-1-метил-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|3З,4|піроло|1,2-с|імідазол-З(2Н)-тіон; (5а5,бан)-5а-(5-бром-2-фторфеніл)-1-метил-5,5а,б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон; (5Ба5,бан)-ба-(3-хлор-2,6-дифторфеніл)-1-метил-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|3,4|піроло|1,2-с|іімідазол-З(2Н)-тіон; (8)-6-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-З-тіон; (5)-6-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-З3-тіон; (5Ба5,бан)-ба-(3-хлор-5-фторфеніл)-1-метил-5,5а,б,ба-тетрагідроциклопропа|З,4|піроло|1,2- сімідазол-З(2Н)-тіон; (5а5,бан)-5а-(5-бром-2-фторфеніл)-1-(метил-аз)-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|3З,4|піроло|1,2-с|імідазол-З(2Н)-тіон;
Зо (5)-6-(5-бром-2-фторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-З-тіон; (А)-1-метил-6-(2,3,6-трифторфеніл)-6,7-дигідро-2Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(5Н)-тіон; (8)-6-(5-бром-2-фторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|(1,2-сІімідазол-З-тіон;
(8)-6-(2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-З3-тіон; (8)-6-(5-хлор-2-фторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-З-тіон; і (5)-6-(5-хлор-2-фторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-З3-тіон.
С. Композиції
Сполуки за винаходом, призначені для фармацевтичного застосування, можуть бути введені у вигляді монопрепарату або в комбінації з однією або більшою кількістю інших сполук за винаходом, або в комбінації з одним або більшою кількістю інших лікарських засобів (або у вигляді будь-якої їхньої комбінації). В загальному випадку, їх необхідно вводити у вигляді складу в комбінації з однією або більшою кількістю фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. Відповідно, даний винахід стосується також фармацевтичної композиції, яка містить (Її) терапевтично ефективну кількість сполуки формули Іа, як описано вище, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату; і (і) фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
Для фахівців в даній області техніки будуть очевидними фармацевтичні композіції, придатні для доставки сполук за даним винаходом, а також способи їх одержання. Такі композиції і способи їх одержання можна знайти, наприклад, в «Кетіпдоп'є Рпагтасецшіїйса! Зсіепсе5», 191
Едійоп (Маск Рибіїзпіпуд Сотрапу, 1995).
О. Способи застосування
Даний винахід стосується також сполук формули Іа, як описано вище, або їхніх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, призначених для використання в терапії, а саме, для лікування станів, які поліпшуються при інгібуванні ОДН.
Даний винахід стосується також застосування сполук формули Іа, як визначено вище, або їхніх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, для використання у виробництві медичних препаратів для лікування станів, які поліпшуються при інгібуванні ОДН.
Даний винахід стосується також способу лікування станів, які поліпшуються при інгібуванні дофамін-бета-гідроксилази, включаючи введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули Іа, як визначено вище, або її фармацевтично прийнятних солі або сольвату, пацієнтові, що потребує цього.
Стани, які поліпшуються при інгібуванні ОВН поза ЦНС, можуть включати в себе, але не обмежуючись цим: серцево-судинні розлади, такі як гіпертензія, хронічна серцева недостатність
Зо і легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ).
Стани, які поліпшуються при інгібуванні ОВН всередині ЦНС, можуть включати в себе, але не обмежуються ними: кокаїнову залежність, алкогольну залежність, додаткову опіоїдну залежність, когнітивні відхилення при ЕТО, когнітивні відхилення при МС, когнітивні відхилення при А, АСНО, РТБО і уніполярну депресію.
Е. Загальна методологія синтезу
Способи, які застосовують для синтезу сполук за винаходом, проілюстровані наведеними нижче схемами. Вихідні матеріали і реагенти, які використовують, щоб одержати ці сполуки, є у продажу, або їх можна приготувати за методиками, відомими фахівцям в даній області техніки.
Для спрощення читання схем, можливість впровадження дейтерію на певні позиції не відображено. Конкретно, дейтерировані продукти можуть бути одержані з використанням спеціально дейтерованих вихідних матеріалів, включаючі, але не обмежуючись цим, матеріали, які використані в наведених нижче Прикладах.
Сполуки формули Іа можна, в загальному випадку, синтезувати за методикою, вказаною на
Схемі 1: схема 1 (о) Ве діт , й в, нов, в, -
ВБ Не З
А А
Вихідний матеріал для Схеми 1 можна, в загальному випадку, синтезувати за методикою, вказаною на Схемі 2: схема 2 о о о-- 9) о н он 5-5 у Н щі Кв н Не
З ї с М свешмове, (в ної (в й МВос в МВос на а,
В В Нв Ав
А А А А
Вихідний матеріал для Схеми 2, коли п - 0, можна, в загальному випадку, синтезувати за методикою, вказаною на Схемі З у вигляді матеріалу, збагаченого енантіомерами або рацематами: схема З
В, п Ве о з вч; Куй о
А Ме-мО5 Ж. | ве Не : МО г) о п я оди ж 2 М - дл о о ою в місь ЯньЬю з мав, вуїмаєст й Юлувя, А с н
Ві в р Ммесюєм ву Ве ра п. й В Ка Р їй маОю и Мадінц ем ша ши г пафоннтее т кет Ж -е-- (- І Я паеннннння ж
В Моє ке МВос В Моє Не щН д дж Али А :
У випадках , коли В; і В5 об'єднані з утворенням циклопропільної групи, вихідний матеріал у
Схемі 1 можна, в загальному випадку, синтезувати за методикою, вказаною на Схемі 4: схема 4 (о) (о уми (о, 9) о, он ьо М Ве Ве
М н щі. й тд М вимо, щ/- ва щі.
МВос МВос 4 /к А
А А А А
Вихідний матеріал для Схеми 4 можна, в загальному випадку, синтезувати за методикою, вказаною на Схемі 5: схема 5
ЕН
СВ | ж їй (а т їх щі с) Саря Во МеВіСМ « ВКе ВІ ся я ха шось - ом ме хр масн
Е нн й оон і у у ул кЕ ж і в я Кі
МНВос й А
В свою чергу, вихідний матеріал для Схеми 5 можна, в загальному випадку, синтезувати у вигляді матеріалу, збагаченого енантіомерами або рацематами, за методикою, вказаною на
Схемі 6, включаючи спеціальне дейтерування: схема 6 2
Ма и
Її мави.
Бех с оо сн он см 8) й -- св) св)
АТ я ЗМ Уа дилретбутмидикарбонат У ів (6)
А ж А БУ
Мн Хто
Відповідно до цієї методології синтезу, у винаході запропоновано спосіб одержання сполук формули Іа.
Ре
В (Гн Ж е
Вог б, ра р: с тв і
В о х А і
М ик
Витйню Хв 7 1 двоє ІЗ
А вого о, який включає в себе здійснення реакції сполуки формули Па, де п, Ка, В5, Вб і А відповідають визначенням, наведеним вище для формули Їа
Ке
Ї ні М ввог і п рашет я всоог і ла
Ж х з М Мн
Х й ж,
К | тідоср й іввог ОЗ сю) зі сполукую формули К'-М-С0-5.
Сполуки формули Па, де п, Ка, В5, Нв і А відповідають визначенням, наведеним вище для формули Іа є, таким чином, корисними проміжними сполуками, які являють собою додаткові варіанти реалізації даного винаходу.
Е. Приклади
Всі сполуки і проміжні сполуки були охарактерізовані за допомогою ЯМР. Спектри знімали за допомогою спектрометра ВгиКег Амапсе ІП 600 МГЦ з використанням розчинника в якості внутрішнього стандарту. Спектр "ЗС знімали при 150 МГц, а спектр "Н знімали при 600 МГц. Дані описували в наступному порядку: приблизний хімічний зсув (ч./млн.), число протонів, мультиплетність (бг, уширений; а, дублет; т, мультиплет; 5, синглет; Її, триплет) і константа взаємодії (Гц).
Термін «кімнатна температура» у наведених нижче протоколах означає, що температура знаходиться в діапазоні від 207С до 2576.
Препаративний приклад 1: стадія 1: (Е)-1,3-дифтор-5-(2-нітровініл)убензол
ХО. о і)
Ее М п, од І ма? он: под
Е Е
До розчину метанолу (72 мл), води (36 мл) і 2,5 М гідроксиду натрію (32,4 мл, 81 ммоль) по краплях додавали розчин 3,5-дифторбензальдегіду (10 г, 70,4 ммоль) і нітрометану (4,36 мл, 81 ммоль) в метанолі (12,00 мл) впродовж 30 хвилин при 5"С, при цьому внутрішню температуру підтримували в інтервалі між 5 і 1092 за допомогою зовнішнього охолодження. Потім реакційну суміш струшували на холоді впродовж додаткової 0,5 години, а потім додали розчин хч НОСІ (11,73 мл, 141 ммоль) в воді (3б мл) в один прийом, при 0-109С під час перемішування.
Зо Отримані кристали зібрали, промили водою і висушили, в результаті чого отримали продукт у вигляді світло-жовтого порошку. (Вихід: 7,0 г, 54905).
Стадія 2: (К)-діетил 2-(1-(3,5-дифторфеніл)-2-нітроетил)малонат
"т тм ї он М
Е Мо Но а о о о:
Ж 2 З-и --ОЕ а є Ту ще -2ЗБВЗА 222 (« Л ЛО Л л Є Л ЛАД 3 ж ото»
Е Е
До перемішуваного розчину (Е)-1,3-дифтор-5-(2-нітровініл/бензолу (7,4 г, 40,0 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (75 мл) додали 4-(5)-гідрокси(15,2К,45,5К)-5- вінілхінуклідин-2- іл)уметил)хінолін-б6-ол (СА Ж 70877-75-7) (0,620 г, 1,999 ммоль) під час перемішування, за кімнатної температури, з подальшим додаванням дієтилмалонату (8,65 мл, 56,7 ммоль). Суміш охолодили до температури -5 - -72С в інертній атмосфері, і перемішували на холоді впродовж 20 годин. Після цього суміш випарили насухо під вакуумом, провели екстрагування залишку дихлорметаном (100 мл), промили 1 М НС, розсолом, висушили над Мо5Ох і відфільтрували через кремнеземну набивку. Фільтрат сконцентрували до 20 мл, а залишок кристалізували під час розведення петролейним етером (приблизно 50 мл). Суміш додатково розвели петролейним етером (120 мл) і витримували при 5-102С. Одержану тверду речовину зібрали, промили петролейним етером і висушили, в результаті чого отримали продукт у вигляді майже білого порошку. (Вихід: 9,1 г, 70905).
Стадія 3: (4К)-етил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-оксопіролідин-3-карбоксилат в)
ОМ о | (о)
І Ма" вн; місСі»ьхбНньО е о Е МН ото й Е
До суспензії (К)-діетил. 2-(1-(3,5-дифторфеніл)-2-нітроетил)малонату (9 г, 26,1 ммоль) в метанолі (150 мл) додали гексагідрат хлориду нікелю (ІІ) (6,20 г, 26,1 ммоль), з подальшим додаванням порціями боргідриду натрію (7,89 г, 209 ммоль) під час охолодження льодом. Суміш перемішували впродовж 6 годин за кімнатної температури, потім зупинили реакцію розчином хлориду амонію (250 мл), розвели дихлорметаном (150 мл), підкислили до рН-2 додаванням б
М НС ї перемішували впродовж 16 годин. Після цього суміш екстрагували дихлорметаном, висушили органічну фазу над Мод50О» і випарили насухо, в результаті чого отримали продукт у вигляді бежевого порошку. (Вихід: 6,87 г, 98965).
Стадія 4: (4К)-4-(3,5-дифторфеніл)-2-оксопіролідин-3-карбонова кислота її рн
Е - 6565 ЖЕ
МН МН
Р й
До перемішуваного розчину (4К)-етил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-оксопіролідин-3-карбоксилату (6,85 г, 25,4 ммоль) в етанолі (100 мл) додали 1 М гідроксид натрію (30,5 мл, 30,5 ммоль).
Одержану суспензію перемішували впродовж 1 години, потім органічні речовини видалили під вакуумом і залишок розчинили у воді (250 мл). Продукт кристалізували окисненням при додаванні 6 М НС. Отримані кристали зібрали, промили холодною водою і висушили під вакуумом при 502С, в результаті чого отримали продукт у вигляді бежевого порошку. Вихід: 5,2 г, 21,85965.
Стадія 5: (К)-4-(3,5-дифторфеніл)піролідин-2-он он о о о
КБ. тя ; е ї с Мн пуся, нагрівання МН ря
Е Е
Розчин (4К)-4-(3,5-дифторфеніл)-2-оксопіролідин-З-карбонової кислоти (5,2 г, 21,56 ммоль) в толуолі (300 мл) перемішували при температурі появи конденсату впродовж З годин, після чого суміш випарили насухо. Кристалізацією з петролейного етеру отримали бежевий порошок.
Вихід: 4,06 г, 9695.
Стадія 6: (К)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-оксопіролідин-1-карбоксилат (в) о о - р-т (в)
ММ,
Е М М
МН ра х/- чи й поси в)
Е Е
До перемішуваного розчину (К)-4-(3,5-дифторфеніл)піролідин-2-ону (4,05 г, 20,54 ммоль) в сухому дихлорметані (15 мл) додали за кімнатної температури ди-трет-бутил дикарбонат (6,72 г, 30,8 ммоль), з подальшим додаванням М,М-диметилпіридин-4-аміну (2,509 г, 20,54 ммоль) і триетиламіну (2,86 мл, 20,54 ммоль). Потім суміш перемішували за кімнатної температури впродовж З годин і після цього сконцентрували під вакуумом. Хроматографія (петролейний етер - етилацетат; 4:1) призвела до одержання олії, яку кристалізували з петролейного етеру (60 мл). Продукт виділили у вигляді білого порошку. Вихід: 6,24 г, 88965.
Стадія 7: (4К)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-гідроксипіролідин-1-карбоксилат
У Ма" (в) (в) о-- он ф Мо й фе
М "НоАІ- М й о й о
Е Е
До перемішуваного розчину (К)-трет-бутил и 4-(3,5-дифторфеніл)-2-оксопіролідин-1- карбоксилату (2 г, 6,73 ммоль) в сухому діетиловому етері (30 мл) додали по краплях 6595 КЕО-
АЇ (біс(2-метоксіетокси)алюміній (ІІІ) гідрид натрію) (1,212 мл, 4,04 ммоль) в толуолі при 0-50 в атмосфері азоту і перемішували суміш впродовж 30 хвилин на холоді. Після цього зупинили реакцію в суміші додаванням розчину бікарбонату натрію і перемішували впродовж 30 хвилин.
Органічну фазу висушили над Мод5о» і випарили насухо, в результаті чого отримали продукт у вигляді безбарвної олії. (Вихід: 2,07 г, 93965).
Стадія 8: (4К)-трет-бутил 2-ціано-4-(3,5-дифторфеніл)піролідин-1-карбоксилат
ШО м он ух Е о й / (в) --8і---М - о) м Г м о ще нн є що
Е Е
До перемішуваного розчину (4К)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-гідроксипіролідин- 1- карбоксилату (2 г, 6,68 ммоль) в сухому дихлорметані (50 мл) додали триметилсиланкарбонітрил (1,792 мл, 13,36 ммоль) з подальшим додаванням етерату трифтористого бору (1,863 мл, 14,70 ммоль) при -702С. Суміш перемішували впродовж 4 годин на холоді, зупинили реакцію додаванням розчину бікарбонату натрію, а потім дали можливість
Зо нагріватися під час перемішування до кімнатної температури. Органічну фазу висушили над
Маз5зох», відфільтрували і випарили насухо під вакуумом. Хроматографія (петролейний етер - етилацетат; 9:1) призвела до одержання сполуки у вигляді безбарвної олії. (Вихід: 1,36 г, 66905).
Стадія 9: (4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(3,5-дифторфеніл)піролідин-2-карбонова кислота
М
/Й Ох он (в) (в)
М Ма!б Оон- М
Е. - у чо
Е Е
До перемішуваного розчину (4К)-трет-бутил 2-ціано-4-(3,5-дифторфеніл)піролідин- 1- карбоксилату (1,35 г, 4,38 ммоль) в етанолі (15 мл) додали З М гідроксид натрію (7,30 мл, 21,89 ммоль) і розчин повільно кип'ятили зі зворотним холодильником (олійна баня при 802С) впродовж З годин Після цього етанол видалили під вакуумом, а залишок розвели водою (10 мл),
а потім підкислили за допомогою 2 М НСІ до рН о - 2 при 10-159С. Суміш екстрагували дихлорметаном (40 мл), нерозчинні матеріали в обох фазах відфільтрували, після чого органічну фазу промили розсолом, висушили над Мд5о» і випарили насухо, в результаті чого отримали 0,89 г жовтуватої олії. (Вихід: 62905).
Приклад 1: (5аб5,бан)-5а-(2,5-дифторфеніл)-1-метил-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|1,2-с|імідазол-З(2Н)-тіон
В, -А
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 3, з (55)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-5- (2,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло(|3.1.0)гексан-2-карбонової кислоти і метилмагній йодиду, і виділили у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (0М50-а6): 11,66 (1 Н, Бг 5), 7,28(2Н, т), 7,20(1Н, т), 4061 Н, й, У - 12,0 Гу), 3,78(1Н, а, - 12,0 пу, 2,86 (1 Н, да, 9 - 8,2, 4,3 Гц), 2,09 (1 Н, т), 2,04 (З Н, 5), 1,63 (1 Н, аа, 9 81,54 ГП9),113(1 Н.У - 4,68 Гу). 136; ЯМР (0М50-а6): 158,8, 158,7, 157,2, 157,1, 155,7, 130,3, 128,8, 128,8, 128,8, 128,7, 128,6, 117,2,117,1, 117,0, 116,9, 116,8, 115,9, 115,8, 115,7, 115,7, 114,8, 51,5, 32,5, 22,4, 20,3, 9,4.
Приклад 2: (Баб5,бак)-б5а-(3,5-дифторфеніл)-1-метил-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон
Н, / МН
А т Її
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 3, з (55)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-5- (3,5-дифторфеніл)-3-азабіцикло(|3.1.0)гексан-2-карбонової кислоти і метилмагній йодиду, і виділили у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-а6): 1,63(1 Н, бг5), 710 (З3Н, т), 417 (1 НН, а,юу-120Гу), 4001 Н, а, - 12,2 Гу), 2,97 (1 Н, аа, У - 8,3, 4,3 Гу), 2,03 (З Н, 5), 1,65 (1 Н, да, У - 8,2, 5,1 Гу), 1,15 (1 Н, т). 136; ЯМР (0М50О-а6): 163,4, 163,3, 161,8, 161,7, 156, 145, 130,2, 114,5, 110, 110, 109,9, 109,9, 102,1, 50,7, 36,1, 25,4, 22,4, 9.4.
Приклад 3: (5)-1-бутил-6-(3,5-дифторфеніл)-6,7-дигідро-2Н-піроло|(1,2-сІімідазол-З(5Н)-тіон
Стадія 1: (45)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-(метоксі(метил)карбамоїл)піролідин-1- карбоксилат о); 2
ГФ) --М он Х рда о й С М Мо нс Е й м- ї
Є НШИ То
Е Е
Зо До розчину (45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(3,5-дифторфеніл)піролідин-2-карбонової кислоти (одержаному таким самим чином, як і в Стадії 9 Препаративного прикладу 1) (0,982 г, З ммоль) в сухому дихлорметані (10 мл) додали порціями ди(1Н-імідазол-1-іл)уметанон (0,584 г, 3,60 ммоль) за кімнатної температури і перемішували суміш впродовж 30 хвилин. Після цього додали М,О-диметилгідроксиламіну гідрохлорид (0,351 г, 3,0 ммоль) і продовжували перемішування за кімнатної температури впродовж 40 годин. Потім реакційну суміш промили водою, а органічну фазу висушили над Мд5оО5х і сконцентрували під вакуумом. Хроматографія (петролейний етер - етилацетат; 2:1) призвела до одержання продукту у вигляді майже білого порошку. (Вихід: 0,92 г, 8390).
Стадія 2: трет-бутил (45)-4-(3,5-дифторфеніл)-2-пентаноїлпіролідин-1-карбоксилат от с е і пк їй
М - 56565656 52 М
РЕ ме о Ві Я (о;
Е Е
До розчину (45)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-(метоксі(метил)карбамоїл)піролідин-1- карбоксилату (0,40 г, 1,08 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (2 мл) додали 2 М бутилмагнію бромід (1,62 мл, 3,24 ммоль) при 0-52С в атмосфері азоту. Суміші дали можливість нагрітися до кімнатної температури і перемішували впродовж З годин. Після цього суміш перемістили в 1 М
НСЇ, а потім екстрагували діетиловим етером. Органічну фазу промили розсолом, висушили над
Ма50о» і випарили насухо. Хроматографія (петролейний етер - етилацетат; 9:1) призвела до одержання продукту у вигляді безбарвної олії. (Вихід: 0,2 г, 50905).
Стадія 3: (5)-1-бензил-6-(3,5-дифторфеніл)-6,7-дигідро-2Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(5Н)-тіон (в) Кк
З су що Неї М а
М --яж :;:;єЯЯииш зло зу-ш фо4-- она: чо
Р Е
Суміш (45)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-пентаноїлпіролідин-1-карбоксилату (0,19 г, 0,517 ммоль) і 4 М НС (2,59 мл, 10,34 ммоль) в діоксані перемішували за кімнатної температури впродовж ночі. Потім суміш охолодили до кімнатної температури і випарили насухо. Одержаний таким чином олійний залишок розчинили в суміші етанолу (2 мл) і води (2 мл), з подальшим додаванням тіоціанату калію (0,055 г, 0,569 ммоль) і 6 М НСІ (0,043 мл, 0,259 ммоль). Суміш перемішували зі зворотним холодильником впродовж 1 години, потім перемішували за кімнатної температури впродовж 30 хвилин. Одержану тверду речовину зібрали фільтрацією, промили сумішшю етанолу і води (1:1) і висушили під вакуумом при 502С, в результаті чого отримали продукт у вигляді світло-бежевого порошку. (Вихід: 0,12 г, 75905). "Н ЯМР (0М5О-46): 11,71(1 Н, 5), 713(З3Н, т), 414 (1 Над, 2 -112,7,9Г3, 407 (1 Н, аціп, у - 8,1 Гц), 3,67 (1 Н, ад, у - 11,1, 8,3 Гу), 3,20 (1 Н, да, У - 15,0, 7,8 Гу), 2,84 (1 Н, аа, у - 1511,8,8 Гу), 2,35(2Н,69У-7,5ГЦ),1,50(2Н, т), 1,26(2Н, т), 0,86 (З Н, 1, У - 7,4 Гу). 132 ЯМР (0М50О-а6): 163,3, 163,2, 161,7, 161,6, 155,1, 145,8, 145,7, 145,6, 127,6, 120, 110,8,
Зо 110,7, 110,6, 110,6, 102,6, 102,5, 102,3, 49,9, 46,5, 30,4, 29,8, 23,6, 21,5, 13,6.
Приклад 4: (5)-6-(3,5-дифторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-3- тіон
Стадія 1: ((45)-трет-бутил и /2-(ціано(гідрокси)метил)-4-(3,5-дифторфеніл)піролідин- 1- карбоксилат
Мах оо Б о Хе)
М ксМ Неї М йо, да --5- йо, да
Е Е
До перемішуваного розчину (45)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-формілпіролідин- 1- карбоксилату (1,2 г, 3,85 ммоль) в суміші тетрагідрофурану (10 мл) і води (5 мл) додали ціанід калію (0,301 г, 4,63 ммоль), з подальшим додаванням хч НСІ (0,319 мл, 3,85 ммоль). Суміш перемішували впродовж 8 годин, потім екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу промили розсолом, висушили над Ма5О5х і випарили насухо, в результаті чого отримали (45)-трет-бутил 2-(ціано(гідрокси)метил)-4-(3,5-дифторфеніл)піролідин-1-карбоксилат у вигляді жовтуватої олії. (Вихід: 1,44 г, 99905).
Стадія 2: (45)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-(2-етоксі-1-гідрокси-2-оксоетил)піролідин- 1- карбоксилат 4 ь хх он о о о, он ве ф неї ох, 4 що
Кк ЇХ 0-4- ЖШ--- т т «Б НББШШ33307 й Я 0-4-
Е Е
Суміш (45)-трет-бутил 2-(ціано(гідрокси)метил)-4-(3,5-дифторфеніл)піролідин- 1- карбоксилату (1,43 г, 3,80 ммоль) і 2 М НСЇ (28,5 мл, 57,1 ммоль) перемішували під час кип'ятіння зі зворотним холодильником впродовж 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш відфільтрували через целітний фільтр для видалення нерозчинного пофарбованого осаду, а потім фільтрат випарили насухо під вакуумом. Залишок двічі піддали азеотропній перегонці з сухим етанолом, а потім екстрагували абс. етанолом (20 мл).
Одержаний таким чином розчин обробили 4 М НСІ (9,51 мл, 38,0 ммоль) в діоксані і перемішували при температурі появи конденсату впродовж 2 годин. Суміш випарили насухо, а потім піддали азеотропній перегонці з абс. етанолом. Одержаний напівтвердий продукт екстрагували абс. етанолом (30 мл), нейтралізували додаванням триєтиламіну до рН - 6-7, потім додали другу порцію триетиламіну (0,530 мл, 3,80 ммоль), з подальшим додаванням ди- трет-бутил дикарбонату (0,830 г, 3,80 ммоль). Реакційній суміші дали можливість перемішуватися за кімнатної температури впродовж 2 годин, а потім випарили насухо при 402С.
Залишок розділили між дихлорметаном і водою, органічну фазу висушили над Мдзох і сконцентрували під зниженим тиском. Хроматографія (петролейний етер - етилацетат; 971, потім 4:1) призвела до одержання продукту у вигляді жовтої олії. (Вихід: 1,16 г, 7990).
Стадія 3: (45)-трет-бутил о 4-(3,5-дифторфеніл)-2-(2-етоксі-2-оксоацетил)піролідин- 1- карбоксилат (в) ( се ( (Фо) уві (в) оо о сон Яр ото ф о ф
М -- М йо о-4- йо, 0-4-
Е Е
До перемішуваного розчину (45)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-(2-етоксі-1-гідрокси-2- оксоетил)піролідин-1-карбоксилату (1,15 г, 2,98 ммоль) в сухому дихлорметані (25 мл) додали в один прийом перйодат Десса-Мартіна (З-оксо-1Х5-бензо|(4|П1,2|йодоксол-1,1,1(ЗН)-
Зо триілтриацетат) (1,266 г, 2,98 ммоль) за кімнатної температури, і перемішували суміш впродовж 2 годин. Реакційну суміш сконцентрували під вакуумом, після чого залишок піддали хроматографічному очищенню (петролейний етер - етилацетат; 4:1). Виділили продукт у вигляді жовтуватої олії. (1,08 г, вихід 94905).
Стадія 4: етил 2-((45)-4-(3,5-дифторфеніл)піролідин-2-іл)-2-оксоацетату гідрохлорид 6 6
ОА о о шо
Ге) неї
Е . май ї Е «Анна
Е Е
До перемішуваного розчину (45)-трет-бутил 4-(3,5-дифторфеніл)-2-(2-етоксі-2- оксоацетил)піролідин-1-карбоксилату (0,4 г, 1,043 ммоль) в 4 М НОСІ (5,22 мл, 20,87 ммоль) в діоксані перемішували за кімнатної температури впродовж 4 годин. Реакційну суміш розвели сумішшю діетилового етера (20 мл) і петролейного етера (5 мл) і перемішували впродовж 30 хвилин. Після цього одержаний осад зібрали, промили діетиловим етером, петролейним етером і висушили під вакуумом при 509С, в результаті чого отримали етил 2-((45)-4-(3,5- дифторфеніл)піролідин-2-іл)-2-оксоацетату гідрохлорид у вигляді білого порошку. (Вихід: 0,34 г, 9296).
Стадія 5: (5)-етил 6-(3,5-дифторфеніл)-3-тіоксо-3,5,6,7-тетрагідро-2Н-піроло|1,2-с|імідазол-1- карбоксилат
С с (о) Ге! кв о м НС бе
Е м МНН 1111111 К Ме
Е Е
Розчин етил 2-((45)-4-(3,5-дифторфеніл)піролідин-2-іл)-2-оксоацетат гідрохлориду (0,33 г, 1,032 ммоль), 6 М НСІ (0,086 мл, 0,516 ммоль) і тіоціанату калію (0,110 г, 1,135 ммоль) в суміші етанолу (5 мл) і води (5 мл) перемішували під час кип'ятіння зі зворотним холодильником впродовж 30 хвилин. Потім реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, а одержану тверду речовину зібрали, промили сумішшю етанолу і води (1:1) і висушили під вакуумом при 502С, в результаті чого отримали (5)-етил 6-(3,5-дифторфеніл)-3-тіоксо-3,5,6,7-тетрагідро-2Н- піроло|(1,2-сІімідазол-1-карбоксилат у вигляді білої твердої речовини. (Вихід: 0,28 г, 8495).
Стадія 6: (5)-6-(3,5-дифторфеніл)-1-метил-6,7-дигідро-2Н-піроло|1,2-сІмідазол-З(5Н)-тіон
Я ; о в-В-Е но
Об ч й Ма" ВН Г к ще ме
І
Е
До розчину (5)-етил 6-(3,5-дифторфеніл)-3-тіоксо-3,5,6,7-тетрагідро-2Н-піроло|1,2- сімідазол-1-карбоксилату (0,1 г, 0,308 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (2 мл) додали боргідрид натрію (0,058 г, 1,542 ммоль), з подальшим додаванням етерату трифтористого бору (0,195 мл, 1,542 ммоль) з охолодженням на крижаній бані. Суміші дали можливість нагрітися до кімнатної температури і перемішували впродовж 16 годин. Після цього суміш знову охолодили до 0-57С і зупинили реакцію додаванням 2 М НСЇІ (1,233 мл, 2,467 ммоль). Органічні розчинники видалили під вакуумом, а потім залишок екстрагували етилацетатом. Органічну фазу висушили над Мдо5О»5, відфільтрували і випарили насухо. Хроматографія (петролейний етер - етилацетат; 11 призвела до одержання /(5)-6-(3,5-дифторфеніл)-1-метил-6,7-дигідро-2Н-піроло|1,2- сімідазол-З(5Н)-тіону у вигляді білого порошку (0,021 г, 0,079 ммоль, вихід 25,695). "Н ЯМР (0М50О-аб6): 11,69 (1 Н, Бе 5), 7,13 (З Н, т), 5,76 (1 Н, 5), 4151 Н, аа, у - 11,2, 7,9
Гц), 4,07 (1 Н, аціп, у - 7,8 Гу), 3,66 (1 Н, ад, у - 11,2, 8,4 Гц), 3,18 (1 Н, т), 2,82 (1 Н, ачда, о -
Зо 15,0, 8,9, 1,3 Гц), 1,98 (З Н, 5). 13; ЯМР (0М50-а6): 163,3, 163,2, 161,7, 161,6, 155,1, 145,7, 145,7, 145,6, 127,8, 115,4, 110,8, 110,7, 110,6, 110,6, 102,6, 102,5, 102,3, 50,0, 46,5, 30,0, 9,4.
Приклад 5: (К)-1-метил-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2- сіімідазол-З-тіон / Мн ; Ж
М
Е 5
Е
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 3, з (4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4- (2,3,5,6-тетрафторфеніл)піролідин-2-карбонової кислоти і метилмагній йодиду, і виділили продукт у вигляді майже білого порошку.
ІН ЯМР (0М50-а6): 11,74 (1 Н, бг 5), 7,85 (1 Н, т), 4,49 (1 Н, диїп, У - 8,5 Гц), 4,42 (1 Н, т), 4л151:Н,аа,у-11,6,9,2 Гу), 3,76 (1 Н, аа, У - 11,7, 7,8 Гц), 3,27 (1 Н, да, у - 15,6, 9,2 Гу), 2,89 (1 Н, ад, У - 15,4, 7,9 Гц), 1,97 (З Н, 5). 136; ЯМР (0М50-а6): 155,0, 146,4, 146,3, 146,3, 145,3, 145,2, 144,8, 144,7, 144,6, 143,7, 143,6, 127,5, 120,5, 120,4, 120,3, 115,3, 105,9, 105,7, 105,6, 48,4, 35,9, 28,6, 9,3.
Приклад 6: (5)-1-метил-6-(2,3,5,6-тетрафторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2- сіімідазол-З-тіон /й МН : в
М
Е е З хх
Іов
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 3, з (45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4- (2,3,5,6-тетрафторфеніл)піролідин-2-карбонової кислоти і метилмагній йодиду, і виділили продукт у вигляді світло-бежевого порошку.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,74 (1 Н, Бг 5), 7,85 (1 Н, т), 4,49 (1 Н, аціп, У - 8,5 Гц), 4,15 (1 Н, аа, у -116,9,2 Гу), 3,76 (1 Н, да, у - 11,7, 7,8 Гу, 3,27 (1 Н, аа, У - 15,6, 9,2 Гу), 2,89 (1 Н, да, У - 15,4, 7,9 Гц), 1,97 (З Н, 5). 132 ЯМР (0М50О-а6): 155, 146,4, 146,3, 146,3, 145,3, 145,2, 144,8, 144,7, 144,6, 143,7, 143,6, 127,5, 120,5, 120,4, 120,3, 115,3, 105,9, 105,7, 105,6, 48,7, 48,4, 35,9, 28,6, 9,3.
Приклад 7: (5)-6-(2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-3- тіон / МН ; ДУ м 5
М
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 3, з (45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4- (2,6-дифторфеніл)піролідин-2-карбонової кислоти і метилмагній йодиду, і виділили продукт у вигляді світло-бежевого порошку.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,72 (1 Н, Бг 5), 7,40 (1 Н, т), 7,13 (2 Н, т), 4,41 (1 Н, аціп, У - 8,7 Гу), 4,12(1 Н,Бгіу)-101 Гу), 3,701 Н, ад, о) - 8,8, 10,8 Гу), 3,21 (1 Н, Бг да, У - 15,3, 9,2 Гц), 2,84 (1
Н, Бгайд, у - 15,2, 8,6 Гц), 1,97 (З Н, 5). 136; ЯМР (0М50-а6): 161,6, 161,6, 160,0, 159,9, 155,0, 129,8, 129,7, 129,7, 127,8, 116,6, 116,5,
Зо 116,4, 115,2, 112,3, 112,2, 112,1, 1121, 48,6, 35,4, 28,8, 9,3.
Приклад 8: (Баб5,бак)-5а-(5-хлор-2-фторфеніл)-1-метил-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон
Н, / МН
А сі я З ві
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 3, з трет-бутил (15,5К)-1-(5-хлор-2- фторфеніл)-4-(метоксі(метил)карбамоїл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-З-карбоксилату і метилмагній йодиду. Продукт виділили у вигляді бежевої твердої речовини.
ІН ЯМР (0М50-а6): 11,65 (1 Н, бг 5), 7,47 (1 Н, да, У - 6,5, 2,6 Гц), 7,42 (1 Н, дай, у - 8,8, 4,4, 2,7 Гщш,7,29(1Н,ад,.)-100,8,9Гцу),406(1Н,а,2-11,7 Гу), 3,771 Н, а, У - 12,0 Гу), 2,687 (1
Над, -в8,2,4,3 Гц), 2,04 (З3Н, т), 164 (1 Н, ад, )-8,1,54Г),112(1 Н.І) -4,8 Гу). 136; ЯМР (0М50-а6): 161,3, 159,7, 155,7, 130,3, 130,1, 130,1, 129,3, 129,3, 129,0, 128,9, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 114,8, 51,5, 51,5, 32,3, 22,3, 20,2, 9,4.
Приклад 9: (Баз,бак)-ба-(5-хлор-2-фторфеніл)-1-(метил-аз)-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон 5 о р
Н, / МН -
СІ (г З їх
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 3, з трет-бутил (15,5К)-1-(5-хлор-2- фторфеніл)-4-(метоксі(метил)карбамоїл)-3-азабіцикло|3.1.0|гексан-З-карбоксилату і метил-дз- магний йодиду. Продукт виділили у вигляді світло-помаранчевої твердої речовини. "Н ЯМР (ОМ50О-а6): 11,65 (1 Н, 5), 7,47 (1 Н, да, У - 6,6, 2,8 Гу), 7,42 (1 Н, ада, у - 8,8, 44, 27 ГШ,729(1Н, т),406(1Н,а,юу-119Гц),3,77(1 Н, а, У - 12,0 Гу), 2,87 (1 Н, да, У - 8,3, 4,3
Гу), 1,64 (1 Н, аа, -8,3,54 ГЦ), 112(1Н,1-4,8 Гу). 13; ЯМР (0М50-а6): 161,3, 159,7, 155,7, 155,6, 130,3, 130,1, 130,1, 129,3, 129,3, 129,0, 128,9, 128,3, 128,3, 117,6, 117,4, 114,7, 114,6, 51,5, 51,5, 32,3, 22,3, 20,2.
Приклад 10: (8)-6-(З-хлор-2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2- сімідазол-3-тіон / МН ; Д
М сі З
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 3, з (45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4- (З-хлор-2,6-дифторфеніл)піролідин-2-карбонової кислоти і метилмагній йодиду, і виділили продукт у вигляді майже білого порошку.
І"Н ЯМР (ОМ50О-46): 11,73 (1 Н, бБг 5), 7,61(1 Над, 88,56 ГЦ), 7,21(1 Н, У - 9,5 Гу), 4,44 (1 Н, дип, У - 8,6 Гц), 4,13 (1 Н, аа, У - 11,4,9,2 Гу), 3,72 (1 Н, аа, У - 11,6, 7,9 Гу), 3,231 Н, т), 2,84 (1 Н, да, У - 15,5, 81 Гц), 1,97 (З Н, 5). 132 ЯМР (0М5О-а6): 160,2, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 155, 154,9, 154,9, 129,7, 129,7,
Зо 127,7, 118,9, 118,7, 118,6, 116,1, 116,1, 116,0, 116,0, 115,2, 113,3, 113,3, 113,1, 113,1, 48,5, 35,8, 28,7, 9,4.
Приклад 11: (5)-6-(З-хлор-2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2- сіімідазол-З-тіон
/ МН
Е Д
М ве
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 3, з (4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4- (З-хлор-2,6-дифторфеніл)піролідин-2-карбонової кислоти і метилмагній йодиду, і виділили продукт у вигляді світло-бежевого порошку. 5 І"Н ЯМР (ОМ50О-а6): 11,73 (1 Н, ріг 5), 7,61 (1 Н.Ю, -8,8, 5,6 Гц), 7,21(1 Н.У - 9,5 Гу), 4,44 (1 Н, дип, У - 8,6 Гц), 4,13 (1 Н, аа, У - 11,4,9,2 Гу), 3,72 (1 Н, аа, У - 11,6, 7,9 Гу), 3,231 Н, т), 2,84 (1 Н, да, У - 15,5, 81 Гц), 1,97 (З Н, 5). 136 ЯМР (0М50-а6): 160,2, 160,1, 158,5, 158,5, 156,6, 156,5, 154,9, 154,9, 129,7, 129,6, 127,7, 118,9, 118,7, 118,6, 116,1, 116,1, 116,0, 115,9, 115,2, 113,3, 113,3, 113,1, 113,1, 48,5, 35,7, 28,7, 9,4.
Приклад 12: (аб, бан)-ба-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-1-метил-5,ба,б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-с|імідазол-З(2Н)-тіон
Но 4 Мн ри . " З і
Е
Вг
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 3, з 2-(5-бром-2,6- дифторфеніл)ацетонітрилу і (К)-2-(хлорметил)оксирану, і виділили продукт у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (0М50О-а6): 11,68 (1 Н, Бг 5), 7,74 (1 На, -84,59 Гу), 71541 Над, - 92,12
Гі), 401 (1 Нау -123Гф)), 311 На, - 12,0 Гу, 2,72 (1 Н, да, У - 8,3, 4,5 Гц), 2,05 (З Н, 5), 16541 Н,аа,2-8,2,56ГЩ),1,25(1 НН, - 5,0 Гу). 13; ЯМР(ОМ5О-а6): 161,9, 161,9, 160,3, 160,2, 158,8, 158,8, 157,2, 157,1, 155,7, 133,0, 133,0, 130,0, 117,2, 117,1,115,1, 113,5, 113,3, 103,7, 103,7, 103,6, 51,4, 26,5, 21,8, 20,9, 9,4.
Приклад 13: (Баз,бак)-ба-(5-бром-2-фторфеніл)-1-метил-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон м-» шій З
Е стадія 1: (1К,25)-2-(амінометил)-2-(5-бром-2-фторфеніл)циклопропіл)метанол н он
Вг. хо Ма" Й Ве. с
М та, АЖ, 0 - - ЕВ з х
Іва. - І ія я Як 5 я Ма" ВН; ж п тд Ж ти
До перемішуваного розчину 2-(5-бром-2-фторфеніл)ацетонітрилу (10 г, 46,7 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (100 мл) додали (К)-2-(хлорметил)оксиран (4,38 мл, 56,1 ммоль) за кімнатної температури в інертній атмосфері, потім реакційну суміш охолодили до 09 С і додали по
Зо краплях 2 М натрій біс(триметилсиліл)амід в тетрагідрофурані (40,9 мл, 82 ммоль), підтримуючи температуру в інтервалі між 0-52С. Після цього дали можливість одержаній червоній суміші нагрітися до кімнатної температури, і перемішували впродовж З годин. Реакційну суміш розвели сухим тетрагідрофураном (100 мл), охолодили до 02С і додали боргідрид натрію (7,07 г, 187 ммоль), з подальшим додаванням по краплях диетилетерату трифтористого бору (23,68 мл, 187 ммоль). Суміші дали можливість нагрітися до кімнатної температури природнім шляхом і перемішували впродовж ночі. Потім одержану блідо-жовту суспензію охолодили до 09С і обережно зупинили реакцію додаванням 2 М НОСІЇ (140 мл, 280 ммоль). Тетрагідрофуран випарили під вакуумом, водну фазу промили діетиловим етером (використаним), потім підняли лужність до рН - 10 (3 М Ммаон) і екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу висушили над
Мазо»х, відфільтрували і випарили, в результаті чого отримали жовту олію. Вихід: 11,75 г, 73905.
Стадія 2: трет-бутил ((15,22)-1-(5-бром-2-фторфеніл)-2- (гідроксиметил)циклопропіл)уметил)карбамат н он н он
Ве с й о о ж в с їх Мне ооо. ЕЮН ХХ н-
Е Е с
До крижаного розчину (1 К,25)-2-(амінометил)-2-(5-бром-2- фторфеніл)циклопропіл)метанолу (11,75 г, 42,9 ммоль) в етанолі (145 мл) додали ди-трет-бутил дикарбонат (9,35 г, 42,9 ммоль). Розчин перемішували за кімнатної температури впродовж 4 годин. Потім розчинник випарили і залишок відділили в колонці. Вказану в заголовку сполуку виділили у вигляді жовтої пінки. Вихід: 10,1 г, 56905.
Стадія 3: трет-бутил (15,5К)-1-(5-бром-2-фторфеніл)-4-гідрокси-3-азабіцикло|3.1.О|гексан-3- карбоксилат но і ра но он
М 5 о і нм. л0.| и я рм8о - " соді -(СОСІ». - Б їх й
Р це ни сн Е
До перемішуваного розчину оксалілдихлориду (2,60 мл, 29,7 ммоль) в сухому дихлорметані (62,8 мл) додавали по краплях впродовж 30 хвилин розчин ЮОМ5О (4,21 мл, 59,4 ммоль) в сухому дихлорметані (12,5 мл) при -782С. Реакційну суміш перемішували впродовж 5 хвилин на холоді, а потім додавали по краплях впродовж 30 хвилин розчин трет-бутил ((15,2К)-1-(5-бром- 2-фторфеніл)-2-(гідроксиметил)циклопропіл)уметил)ікарбамату (10,1 г, 27,0 ммоль) в сухому дихлорметані (25 мл). Суміш перемішували при -782С впродовж 1 години, а потім додали триетиламін (18,8 мл, 135 ммоль). Реакційній суміш дали можливість поступово нагрітися до кімнатної температури і перемішували впродовж 2 годин. Після цього суміш тричі промили
Зо водою, висушили над Мд5О5, відфільтрували і випарили, в результаті чого отримали жовту олію. Вихід: 10,1 г, 8595.
Стадія 4: трет-бутил (15,5К)-1-(5-бром-2-фторфеніл)-4-ціано-3-азабіцикло|3.1.О)гексан-3- карбоксилат он / но н( в км тут т що тех о - р в ве чна Ве. М о
ЕС 212 ох 0 -
До перемішуваного розчину трет-бутил (15,5К)-1-(5-бром-2-фторфеніл)-4-гідрокси-3- азабіцикло/3.1.0)гексан-З-карбоксилату (10,1 г, 27,1 ммоль) в сухому дихлорметані (133 мл) додали триметилсилан карбонітрил (9,71 мл, 72,4 ммоль) за кімнатної температури в інертній атмосфері. Потім розчин охолодили до -782С і додали по краплях комплекс трифтористого бору з діетиловим етером (10,08 мл, 80,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -782С впродовж 4 годин, а потім додали насичений розчин МанНСОз і дали можливість суміші нагрітися до кімнатної температури. Відділили органічну фазу, а водну фазу екстрагували дихлорметаном.
Об'єднані органічні фази висушили над Мо950О», відфільтрували і випарили, в результаті чого отримали 10,3 г жовтої олії. Вихід: 8595.
Стадія 5: (14,55)-5-(5-бром-2-фторфеніл)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3- азабіцикло|3.1.0)гексан-2-карбонова кислота
М (о,
Й он
Нн Ге! Н (в)
Ве. хе В Ма" Он --з- Ве. хе їх -- ЕЮН їх -
Е Е
До оперемішуваного розчину трет-бутил (15,5К)-1-(5-бром-2-фторфеніл)-4-ціано-3- азабіцикло/3.1.О|гексан-З-карбоксилату (10,3 г, 27,0 ммоль) в етанолі (93 мл) додали за кімнатної температури розчин З М Маон (45 мл, 135 ммоль). Розчин нагріли і витримували при 80С впродовж З годин. Потім реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, етанол випарили, а водну фазу підкислили додаванням розчину 2М НСІ, одержану тверду речовину відфільтрували і розчинили в суміші дихлорметан - ізопропанол (7:3). Органічну фазу висушили над М9504, відфільтрували і випарили, в результаті чого отримали вказаний у заголовку продукт у вигляді жовтої пастоподібної речовини. Вихід: 10,5 г, 78905.
Стадія 6: трет-бутил (15,5К)-1-(5-бром-2-фторфеніл)-4-(метоксі(метил)карбамоїл)-3- азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карбоксилат / 5 (в) Ж Н р о
Ве їх б я 4, У я -о - - -з- Ве юс, ві М М неї сньсі їх
Е Е
До перемішуваного розчину «(1Е,55)-5-(5-бром-2-фторфеніл)-3-(трет-бутоксикарбоніл)-3- азабіциклоїЇ3.1.0|гексан-2-карбонової кислоти (2,5 г, 6,25 ммоль) в безводному дихлорметані (36 мл) додали порціями ди(1Н-імідазол-1-ілуметанон (1,215 г, 7,50 ммоль) в атмосфері азоту і перемішували реакційну суміш впродовж 30 хвилин. Після цього додали М,О- диметилгідроксиламіну гідрохлорид (0,731 г, 7,50 ммоль) і перемішували суміш впродовж ночі.
Потім реакційну суміш розвели дихлорметаном (приблизно до 60 мл) і промили водою.
Органічну фазу висушили над Мо50О4, відфільтрували і випарили, в результаті чого отримали вказаний у заголовку продукт у вигляді яскраво-жовтої олії. Вихід: 1,57 г, 45905.
Стадія 7: трет-бутил (15,5К)-4-ацетил-1-(5-бром-2-фторфеніл)-3-азабіциклої|3.1.О|гексан-3- карбоксилат
ЧО
ОМ, нео Н о н 2 (в) ай щі кОИМаЯ ко не 0 - - жЩ З- В їх м -- шо жшиня Ж
Ів
Е
До перемішуваного розчину (15,5К)-трет-бутил 1-(5-бром-2-фторфеніл)-4- (метоксі(метил)карбамоїл)-3-азабіциклоЇ3.1.О|гексан-З-карбоксилату (1,57 г, 3,54 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (15 мл) додали по краплях метилмагнию йодид (3,54 мл, 10,62 ммоль) при 0"С. Реакційну суміш перемішували на холоді впродовж 1 годинм, а потім зупинили
Зо реакцію додаванням 1 М НСІ (14,17 мл, 14,17 ммоль). Суміш екстрагували сумішшю етилацетат - петролейний етер (1:1). Органічну фазу промили розсолом, висушили над Мазох, відфільтрували і випарили, в результаті чого отримали 1,34 г жовтої олії. Вихід: 86905.
Стадія 8: 1-(18,55)-5-(5-бром-2-фторфеніл)-3-азабіциклоїЇ3.1.Ф|гексан-2-іл)етан-1-он гідрохлорид о 2 о «на Т Мн
М т поша: по
Е Р
До перемішуваного розчину (15,5К)-трет-бутил и 4-ацетил-1-(5-бром-2-фторфеніл)-3- азабіциклоїЇ3.1.0|гексан-3-карбоксилату (1,33 г, 3,34 ммоль) додали 4 М НСІ в діоксані (6,68 мл,
26,7 ммоль), а потім суміш перемішували за кімнатної температури впродовж 2 годин. Після цього додали діетиловий етер і випарили суміш насухо, в результаті чого отримали помаранчеву олію. Вихід: 1,2 г, 91905.
Стадія 9: (Баз,бак)-б5а-(5-бром-2-фторфеніл)-1-метил-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон (в)
Н, Но снн
Ве. зай «ові Кв ке ЕЮН Ве ух їх й ем по пф
Е Е
До перемішуваного розчину 1-(1Н8,55)-5-(5-бром-2-фторфеніл)-3-азабіциклої3.1.О|гексан-2- іл)етанон гідрохлориду (1,1 г, 3,29 ммоль) в суміші етанолу (13,5 мл) і води (13,5 мл) додали тіоціанат калію (0,351 г, 3,62 ммоль) з подальшим додаванням хч НСІ (0,135 мл, 1,644 ммоль).
Розчин нагріли зі зворотним холодильником і витримували за цієї температури впродовж 1 години. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, а потім видалили етанол. Водну фазу екстрагували дихлорметаном, органічну фазу висушили над Мо5оО5», відфільтрували і випарили. Хроматографія в суміші дихлорметан - метанол призвела до одержання вказаної в заголовку сполуки у вигляді бежевої пінки. Вихід: 0,9 г, 77905.
ІН ЯМР (0М50-а6): 11,65 (1 Н, 5), 7,59 (1 Н, ад, у-6,7, 2,5 Гц), 7,55 (1 Н, ааа, у-8,7, 4,5, 2,6
Гц), 7,24 (1 Н, да, 9-10,1, 8,7 Гу), 4,05 (1 Н, а, 9У-12,0 Гу), 3,76 (1 Н, а, 9У-12,0 Гу), 2,87 (1 Н, да,
У-8,3, 4,3 Гц), 2,04 (З Н, 5), 1,64 (1 Н, да, 2-82, 5,3 Гщ), 1,12 (1 Н,ї, 9-48 Гц). 136 ЯМР (0М50-аб6): 161,8, 160,2, 155,7, 132,9, 132,9, 132,3, 132,2, 130,2, 129,4, 129,3, 118, 117,68, 116,2, 116,2, 114,8, 51,5, 51,5, 32,2, 22,2, 20,2, 9,3.
Приклад 14: (Баб5,бак)-5а-(З-хлор-2,6-дифторфеніл)-1-метил-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон
Н, / МН ра ч й З
ХХ
Е
СІ
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 13, з 2-(3З-хлор-2,6- дифторфеніл)ацетонітрилу. Продукт виділили у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (0М50-а6): 11,68 (1 Н, 5), 7,63 (1 На, 9У-8,6, 5,8 Гщ), 7,21 (1 Н, ї, 9-86 Гу), 4,01 (1
Н, 4, 90-12,2 Гу), 3,72 (1 Н, й, 9-12,2 Гу), 2,73 (1 Н, ад, 9У-8,2, 4,4 Гу), 2,05 (З Н, 5), 1,65 (1 Н, аа, 9-82, 5,6 Гц), 1,25 (1 Н, 1, 9У-5,0 Гу). 13; ЯМР (0М50-а6): 161,2, 161,2, 159,6, 159,6, 157,8, 157,8, 156,2, 156,1, 155,7, 130,3, 130,2, 129,9, 117,2, 117,1, 117, 115,7, 115,7, 115,6, 115,6, 115,1, 112,9, 112,9, 112,8, 112,8, 51,4, 26,4,
Коо) 21,7, 20,8, 9,4.
Приклад 15: (К)-6-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2- сіімідазол-3-тіон / МН : А
М
Ве. З
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 20, з З3-бром-2,6- дифторбензальдегіду і виділили продукт у вигляді бежевого порошку.
ІН ЯМР (0М50-а6): 11,73 (1 Н, Брг 5), 7,72 (1 Н, ада, 9У-8,9, 8,1, 5,8 Гц), 7,16 (1 Н, т), 4,44 (1
Н, аціп, уУ-8,6 Гц), 4,13 (1 Н, да, 9-11,5, 952 Гц), 3,71 (1 Н, аа, 9У-11,6, 7,9 Гц), 3,23 (1 Н, аа, 9У-15,5, 9,3 Гц), 2,84 (1 Н, аа, 9У-15,4, 8,1 Гу), 1,97 (З Н, 5).
132 ЯМР (0М50О-а6): 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155, 132,4, 132,4, 127,7, 118,8, 118,7, 118,6, 115,1, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 48,5, 35,8, 28,7, 9,3.
Приклад 16: (5)-6-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2- сіімідазол-З-тіон / МН
А
М
Ве. ие З хх
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 20, з З3-бром-2,6- дифторбензальдегіду, з використанням /-4-(А)-гідрокси((15,25,45,5К)-5-вінілхінуклідин-2- іл)уметил)хінолін-6-олу в якості каталізатора (СА Ж 524-63-0), і виділили продукт у вигляді бежевого порошку.
ІН ЯМР (0М50-а6): 11,72 (1 Н, Біг 5), 7,72 (1 Н, ада, 9У-8,9, 8,1, 5,8 Гц), 7,16 (1 Н, т), 4,44 (1
Н, 5 9уУ-8,7 Гц), 4,13 (1 Н, ад, 9У-11,5, 9,2 Гц), 3,71 (1 Н, ад, о-11,6, 7,9 Гу), 3,23 (1 Н, аа, 9у-15,5, 9,3 Гц), 2,84 (1 Н, аа, 9У-15,5, 8,1 Гу), 1,97 (З Н, 5). 132 ЯМР (0М50О-а6): 160,8, 160,8, 159,2, 159,1, 157,5, 157,5, 155,9, 155,8, 155, 132,4, 1324, 127,7, 118,8, 118,7, 118,6, 115,1, 113,8, 113,8, 113,6, 113,6, 104,1, 104, 103,9, 103,9, 48,5, 35,8, 28,7, 9,3.
Приклад 17: (Баб5,бак)-5а-(З-хлор-5-фторфеніл)-1-метил-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|1,2-с|імідазол-З(2Н)-тіон -К
Е Кк: З 9)
Сі
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 13, з 2-(3-хлор-5- фторфеніл)ацетонітрилу. Продукт виділили у вигляді бежевої твердої речовини.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,64 (1 Н, 5), 7,30 (1 Н, аї, 9у-8,7,21 Гу), 7,28 (1 Н, ї, 9-1,6 Гу), 7,23 (1
Н, аї, 9У-10,0, 1,68 Гц), 4,19 (1 Н, а, 9-12,2 Гц), 3,99 (1 Н, а, 9У-12,0 Гц), 3,00 (1 Н, аа, 9У-8,3, 4,3 Гу), 2,03 (З Н, 5), 1,64 (1 Н, да, 9У-8,3, 5,2 Гщ), 1,14 (1 Н,ї, 9-48 Гц). 136 ЯМР (0М50О-а6): 163,1, 161,4, 156, 145, 144,9, 134,1, 134,1, 130,2, 123, 123, 114,5, 114.3, 114,1, 112,9, 112,8, 50,8, 36, 36, 25,2, 22,2, 9,3.
Приклад 18: (Баз,бак)-ба-(5-бром-2-фторфеніл)-1-(метил-сз)-5,5а,б,ба- тетрагідроциклопропа|З3,4|піроло|(1,2-сІімідазол-З(2Н)-тіон 5 о р
Н / МН -А 8
Вг. | К
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 13, з 2-(5-бром-2- фторфеніл)ацетонітрилу. Продукт виділили у вигляді бежевої твердої речовини.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,65 (1 Н, 5), 7,59 (1 Н, аа, У-6,7, 2,6 Гц), 7,55 (1 Н, ааа, 9У-8,7, 4,5, 2,6
Гц), 7,23 (1 Н, да, 9-10,1, 8,7 Гу), 4,05 (1 Н, а, 9-12,0 Гу), 3,76 (1 Н, а, 9У-12,0 Гу), 2,87 (1 Н, аа, 3-82, 4,3 Гц), 1,64 (1 Н, да, 9У-8,3, 5,4 Гц), 1,12 (1 Н, 1, 3-48 Гу). 136 ЯМР (0М50-аб6): 161,8, 160,2, 155,7, 132,9, 132,9, 132,3, 132,2, 130,3, 129,4, 129,3, 118, 117,68, 116,2, 116,2, 114,7, 51,5, 51,5, 32,3, 22,2, 20,2.
Приклад 19: (5)-6-(5-бром-2-фторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-
З-тіон
Д тн в - ві 5
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 20, з 5-бром-2-фторбензальдегіду, з використанням 4-(В)-гідрокси((15,25,45,5Н8)-5-вінілхінуклідин-2-іл)уметил)хінолін-б-олу в якості каталізатора (СА5 й 524-63-0), і виділили продукт у вигляді майже білого порошку. "Н ЯМР(ЮМ5О-46): 11,70 (1 Н, бг 5), 7,58 (1 Н, аа, 9У-6,7, 2,5 Гц), 7,53 (1 Н, ааа, 9У-8,7, 4,5,2,5
Го), 7,23 (1 Н, ад, 9У-10,3, 8,8 Гц), 4,20 (1 Н, аціп, У-8,1 Гц), 4,11 (1 Н, да, 9У-10,9, 8,1 Гу), 3,71 (1
Н, да, 2-11,3, 7,9 Гу), 3,18 (1 Н, аа, У-15,2, 8,1 Гц), 2,85 (1 Н, ада, 9у-15,2, 8,3,1,2 Гц), 1,98 (З Н, 5). 13; ЯМР(ОМ5О-аб): 160,3, 158,7, 155,1, 131,68, 131,68, 131,4, 131,4, 130,6, 130,5, 127,5, 118, 117,9, 116,5, 116,4, 115,4, 49, 40,5, 29, 9,3.
Приклад 20: (К)-1-метил-6-(2,3,6-трифторфеніл)-6,7-дигідро-2Н-піроло|1,2-с|імідазол-З(5Н)- тіон / МН ож
М
Е 5
Е
Стадія 1: (Е)-1,2,4-трифтор-3-(2-нітровініл)бензол ке)
Е Ме) / ма"? Он Е (о;
Е АсгО, ОМАР, ОСМ Е
До розчину метанолу (90 мл) і 1,5 М гідроксиду натрію (131 мл, 197 ммоль) додавали по краплях впродовж 40 хвилин розчин 2,3,6-трифторбензальдегіду (30 г, 187 ммоль) і нітрометану (16 мл, 299 ммоль) в метанолі (60 мл) при 52С, при цьому внутрішню температуру підтримували в інтервалі між 5 і 1090 за допомогою зовнішнього охолодження. Потім реакційну суміш струшували на холоді впродовж 30 хвилин, а після цього додали в один прийом розчин оцтової кислоти (16 мл, 281 ммоль) при 0-102С під час перемішування. Одержану суміш екстрагували дихлорметаном (приблизно 200 мл), органічну фазу промили розсолом, висушили (Мо95Ох4),
Зо відфільтрували, в результаті чого отримали розчин 1-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-2-нітроетанолу в дихлорметані. Після цього вказаний вище розчин (приблизно 270 мл) обробили М,М- диметилпіридин-4-аміном (2,289 г, 18,74 ммоль) з подальшим додаванням оцтового ангідриду (21,26 мл, 225 ммоль), і перемішували суміш за кімнатної температури впродовж ночі. Потім реакційну суміш промили водою і розчином бікарбонату натрію, відповідно. Органічну фазу висушили над Мо504, відфільтрували і випарили насухо. Провели кристалізацію неочищенного продукту з суміші ізопропанолу і води, в результаті чого отримали світло-коричнувату тверду речовину. Вихід: 38,1 г, 8895.
Стадія 2: дієтил (К)-2-(2-нітро-1-(2,3,6-трифторфеніл)етил)малонат
СЕЗ до й го аку ло о вод
Е ншшшш в СО!
До холодного розчину (Е)-1,2,4-трифтор-3-(2-нітровініл)бензолу (5 г, 24,62 ммоль) і 1-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-3-(1В,2Н8)-2-(диметиламіно)циклогексил)тіосечовини (САЗ Ж 620960- 26-1) (0,305 г, 0,738 ммоль) в сухому толуолі (40 мл) додали діетилмалонат (4,88 мл, 32,0 ммоль) і витримували розчин впродовж 16 годин при -20"С (в морозильній камері), потім реакційну суміш нагріли до кімнатної температури, промили в 30 мл розчину 1 М НОСІ, висушили над Мо5О», відфільтрували через кремнеземну набивку і випарили насухо, в результаті чого отримали (К)-діетил 2-(2-нітро-1-(2,3,6-трифторфеніл)етилумалонат у вигляді жовтуватої олії.
Вихід: 10,3 г, 98905.
Стадія 3: етил (4К)-2-оксо-4-(2,3,5-трифторфеніл)піролідин-З-карбоксилат
Мо о
Бо ма" вн. 0 МіСьхбНЬО о
Е СОЇ Е
Е
До суспензії (К)-дієтил 2-(2-нітро-1-(2,3,6-трифторфеніл)етил)малонату (10,3 г, 22,68 ммоль) в метанолі (115 мл) додали гексагідрат хлориду нікеля (ІІ) (5,39 г, 22,68 ммоль), з подальшим додаванням порціями боргідриду натрію (6,86 г, 181 ммоль) під час охолодження льодом впродовж 30 хвилин. Суміш перемішували впродовж 5 годин за кімнатної температури, потім зупинили реакцію додаванням розчину 2 М НСЇІ (60 мл), з подальшим додаванням хч аміаку (5 мл). Потім суміш розвели дихлорметаном (150 мл), підкислили додаванням 6 М НСЇІ до рн-аг і перемішували впродовж 16 годин, в результаті чого отримали прозорий розчин. Після цього суміш екстрагували дихлорметаном, органічну фазу висушили над Мо5О5»5, відфільтрували і випарили насухо. Кристалізація з петролейного етера призвела до одержання вказаного в заголовку продукту у вигляді світло-бежевого порошку. (Вихід: 6,19 г, 95965).
Стадія 4: (4К)-2-оксо-4-(2,3,5-трифторфеніл)піролідин-3-карбонова кислота їй он о о ма? ОН" о о
Е нн Е
МН МН
Е
"й Е
До оперемішуваного розчину (4К)-етил //2-оксо-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-3- карбоксилату (6 г, 20,89 ммоль) в етанолі (90 мл) додали 1 М гідроксид натрію (25,1 мл, 25,1 ммоль). Одержану суспензию перемішували впродовж 2 годин за кімнатної температури, потім органічні речовини видалили під вакуумом, а залишок розчинили у воді (50 мл). Продукт кристалізували при окисненні додаванням 6 М НСЇїЇ. Отримані кристали зібрали, промили холодною водою і висушили під вакуумом при 502С, в результаті чого отримали продукт у вигляді бежевого порошку. Вихід: 4,75 г, 88905.
Стадія 5: (К)-4-(2,3,5-трифторфеніл)піролідин-2-он он о о о
Е т зві Б х Кн луся, нагрівання МН
Е
ЩИ й
Розчин (4К)-2-оксо-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-З-карбонової кислоти (4,64 г, 17,90 ммоль) в толуолі (150 мл) перемішували під час кип'ятіння зі зворотним холодильником впродовж З годин, після цього суміш випарили до 30 мл, з подальшим додаванням
Зо петролейного етеру, в результаті чого отримали вказаний у заголовку продукт у вигляді бежевого порошку. Вихід: 3,45 г, 9095.
Стадія 6: трет-бутил (К)-2-оксо-4-(2,3,5-трифторфеніл)піролідин-1-карбоксилат е) о о - / (Ф) ох оо ж ех (в)
Е Е
Е Е
До перемішуваного розчину (К)-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-2-ону (3,35 г, 15,57 ммоль)) в сухому дихлорметані (14 мл) за кімнатної температури додали ди-трет-бутилдикарбонат (5,10 г, 23,35 ммоль) з подальшим додаванням М,М-диметилпіридин-4-аміну (1,902 г, 15,57 ммоль).
Потім суміш перемішували за кімнатної температури впродовж 24 годин, після цього розвели дихлорметаном до 80 мл і промили 1095 лимонною кислотою (80 мл). Органічну фазу висушили (М9505), відфільтрували через кремнеземну набивку, а потім фільтрат випарили насухо.
Кристалізація з петролейного етеру призвела до одержання (К)-трет-бутил 2-оксо-4-(2,3,6- трифторфеніл)піролідин-1-карбоксилату у вигляді майже білого порошку. Вихід: 4,15 г, 85965.
Стадія 7: трет-бутил (4К)-2-гідрокси-4-(2,3,5-трифторфеніл)піролідин-1-карбоксилат х Ма" о о о-- он о о о
Е м Налі-О й 0
Е Е
Е Е
До перемішуваного розчину (К)-трет-бутил 2-оксо-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-1- карбоксилату (4 г, 12,69 ммоль) в суміші сухого діетилового етеру (39 мл) і тетрагідрофурану (13 мл) додали по краплях 6595 КЕО-АЇ (біс(2-метоксіетокси)алюміній (ІІІ) гідрид натрію) (2,67 мл, 8,88 ммоль) в толуолі при 5-72С в атмосфері азоту, і перемішували суміш впродовж 1 години на холоді. Після цього зупинили реакцію в суміші додаванням розчину бікарбонату натрію (приблизно 40 мл), і перемішували впродовж 30 хвилин. Органічну фазу висушили над
Ма5о», відфільтрували і випарили насухо, в результаті чого отримали продукт у вигляді жовтуватої олії. (Вихід: 4,55 г, 9690).
Стадія 8: трет-бутил (4К)-2-ціано-4-(2,3,5-трифторфеніл)піролідин-1-карбоксилат ї м --81-А 2М
Е 6 Ї Г Е 6
Е Е
Е Е
До перемішуваного розчину (4К)-трет-бутил 2-метоксі-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-1- карбоксилату (4,33 г, 11,76 ммоль) в сухому дихлорметані (90 мл) додали триметилсиланкарбонітрил (3,15 мл, 23,52 ммоль) з подальшим додаванням комплексу трифтористого бору з діеєтиловим етером (3,28 мл, 25,9 ммоль) при -702С. Суміш перемішували впродовж 4 годин на холоді, зупинили реакцію додаванням розчину бікарбонату натрію, а потім
Зо дали можливість нагріватися під час перемішування до кімнатної температури. Органічну фазу висушили над Мо95О»54, відфільтрували і випарили насухо під вакуумом, в результаті чого отримали вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтуватої олії. (Вихід: 4,41 г, 9890).
Стадія 9: трет-бутил (4К)-2-карбамоїл-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-1-карбоксилат но-он к Х
Ох Мне - -
А й оо о
Мне Кк Мне
Е (в) Е (в) поч - - -тЬЬшшИ ЩЧВЗ СШЗТЗп«ЯНтЙЛгУ вх 6 6
Е Е
До перемішуваного розчину (4К)-трет-бутил 2-ціано-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин- 1- карбоксилату (4,4 г, 11,46 ммоль) в суміші ацетону (54 мл) і води (18 мл) додали комплекс сечовини з пероксидом водню (5,39 г, 57,3 ммоль) з подальшим додаванням карбонату калію
(0,317 г, 2,292 ммоль), потім реакційну суміш перемішували за кімнатної температури впродовж 16 годин. Після цього під вакуумом частково видалили ацетон, до відділення олії. Суміш розвели водою і петролейним етером і витримували під час перемішування впродовж 1 години при 5-72 (сталася кристалізація). Тверду речовину зібрали, промили водою і петролейним етером, висушили і в результаті отримали (4К)-трет-бутил 2-карбамоїл-4-(2,3,6- трифторфеніл)піролідин-1-карбоксилат. Вихід: 3,46 г, 8895.
Стадія 10: (42К)-1-(«трет-бутоксикарбоніл)-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-2-карбонова кислота
НьМм о о но
Ге) (о)
Е о неї ра Е о
Е. м Е м
Е Е
Суспензию (4К)-трет-бутил 2-карбамоїл-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-1-карбоксилату (3,36 г, 9,76 ммоль) в 2 М НСЇ (73 мл, 146 ммоль) перемішували і кип'ятили зі зворотним холодильником впродовж З годин, в результаті чого отримали прозорий розчин з мінімальною кількістю темного нерозчинного матеріалу. Після охолодження до кімнатної температури тверду речовину відфільтрували і фільтрат сконцентрували під вакуумом. Залишок розчинили у воді (приблизно 50 мл), рН довели до 7 додаванням 1 М Маон (19,52 мл, 19,52 ммоль). Потім розчин сконцентрували до прибл. 50 мл і додали метанол (55 мл), з подальшим додаванням ди- трет-бутил дикарбонату (2,343 г, 10,73 ммоль), і перемішували суміш впродовж 45 хвилин.
Потім метанол видалили під вакуумом, залишок розвели водою (25 мл) і промили петролейним етером. Водну фазу підкислили до рН - 1-2 додаванням 2 М НСІ, а потім екстрагували ОСМ (50 мл). Органічну фазу висушили над Мо5оО5, відфільтрували і випарили насухо, в результаті чого отримали (4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-2-карбонову кислоту у вигляді світло-бежевого порошку. Вихід: 2,8 г, 83905.
Стадія 11-14: (А)-1-метил-6-(2,3,6-трифторфеніл)-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2- сіімідазол-З-тіон
І Мн ; й
Е й З
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 13 (Стадії 6-9), з (4К)-1-(трет- бутоксикарбоніл)-4-(2,3,6-трифторфеніл)піролідин-2-карбонової кислоти, і виділили продукт у вигляді майже білого порошку.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,72 (1 Н, ре 5), 7,47 (1 Н, да, У-9,4, 5,0 Гц), 7,17 (1 Н, а, 9У-9,6, 9,6,
Зо 3,7, 1,9 Гу), 4,43 (1 Н, ашіп, У-8,7 Гу), 4,14 (1 Н, ад, 9-11,3, 9,2 Гу), 3,73 (1 Н, ад, 9У-11,5, 81 Гу), 3,24 (1 Н, аа, 9У-15,6, 9,2 Гц), 2,86 (1 Н, да, 9-15,4, 8,4 Гц), 1,97 (З Н, 5). 132 ЯМР (0М5О-а6): 156,9, 156,9, 156,9, 156,9, 155,3, 155,3, 155,3, 155,3, 155, 1491, 149, 149, 148,9, 147,5, 147,5, 147,4, 147,4, 147,3, 147,3, 145,9, 145,9, 145,8, 145,8, 127,6, 118,9, 118,8, 118,8, 118,7, 116,5, 116,4, 116,3, 116,3, 115,2, 112, 112, 111,9, 111,9, 111,8, 111,8, 111,8, 111,7, 48,4, 35,7, 28,6, 9,3.
Приклад 21: (К)-6-(5-бром-2-фторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-
З-тіон -
Вг. 5
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 20, з 5-бром-2-фторбензальдегіду, і виділили продукт у вигляді майже білого порошку.
"Н ЯМР (0М50О-а6): 11,70 (1 Н, Бг 5), 7,58 (1 Н, аа, 9-66, 2,5 Гц), 7,53 (1 Н, аада, 9У-8,7, 4,5, 2,5 Гщш, 7,23 (1 Н, аа, 9У-10,3, 8,7 Гу), 4,20 (1 Н, аціп, 9У-8,1 Гц), 4,11 (1 Н, аа, уУ-10,9, 8,2 Гц), 3,71 (1 Н, аа, У-11,3, 7,9 Гу), 3,18 (1 Н, да, 9У-15,2, 8,1 Гц), 2,85 (1 Н, ааа, 9У-15,2, 8,4, 1,1 Гу), 1,98 (3
Н, 5). 136, ЯМР (0М50О-аб6): 160,3, 158,7, 155,1, 131,8, 131,8, 131,4, 131,4, 130,6, 130,5, 127,6, 118, 117,9, 116,5, 116,4, 115,4, 49, 40,5, 29, 9,3.
Приклад 22: (К)-6-(2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|імідазол-3- тіон
Д тин
Е
- 5
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 20, з 2,6-дифторбензальдегіду, і виділили продукт у вигляді майже білого порошку.
І"Н ЯМР (0М50-а6): 11,72 (1 Н, брг 5), 7,40 (1 Н, Н, У-8,4,6,6 Гу), 7,13 (2 Н, т), 4,41 (1 Н, аціп, 3-8,8 Гу), 4,12 (1 Н, т), 3,70 (1 Н, да, 9У-11,4, 8,4 Гц), 3,21 (1 Н, аа, 9У-15,2, 9,2 Гц), 2,84 (1 Н, аа, у-15,4, 8,7 Гц), 1,97 (З Н, 5). 136 ЯМР (0М5О-а6): 161,6, 161,6, 160, 159,9, 155, 129,8, 129,7, 129,7, 127,8, 116,6, 116,5, 116,4, 115,2, 112,3, 112,2, 112,1, 1121, 48,6, 35,4, 28,8, 9,3.
Приклад 23: (5)-6-(5-хлор-2-фторфеніл)-1-метил-2,5,6,7-тетрагідро-ЗН-піроло|1,2-с|мідазол-
З-тіон с щ -
СІ Ки 5
Е
Сполуку приготували таким саме чином, як у Прикладі 20, з 5-хлор-2-фторбензальдегіду, з використанням 4-((В)-гідрокси(15,25,45,5К)-5-вінілхінуклідин-2-іл)уметил)хінолін-б6-олу в якості каталізатора (СА5 й 524-63-0), і виділили продукт у вигляді бежевої твердої речовини.
І"Н ЯМР (0М50О-а6): 11,70 (1 Н, Бг 5), 7,46 (1 Н, аа, 9У-6,5, 2,7 Гц), 7,40 (1 Н, аада, 2-88, 4,4, 2,6 Гщ), 7,29 (1 Н, аа, 9У-10,1, 8,68 Гу), 4,20 (1 Н, аціп, 9У-8,1 Гц), 4,11 (1 Н, аа, 9У-10,8, 8,1 Гц), 3,72 (1 Н, аа, У-11,3, 7,9 Гу), 3,18 (1 Н, аа, 9У-15,1, 8,1 Гу), 2,85 (1 Н, ааа, 9У-15,2, 8,3, 1,2 Гц), 1,98 (3
Н, 5). 136; ЯМР (0М50-а6): 159,8, 158,2, 155,1, 130,2, 130,1, 128,9, 128,8, 128,5, 128,5, 127,6, 117,6, 117,4,115,5, 49,1, 49,1, 40,5, 29, 9,3. а. Аналіз інгібування дофамін-В-гідроксилази
Зо Здатність сполуки інгібувати активність ОВН можна оцінити з використанням наступного клітинного аналізу. Виходячи з цілей даного винаходу, сполука вважається «інгібітором ОВН», якщо в цьому клітинному аналізі вона проявляє активність у «95 від контролю» на рівні х 2090 при 10 мкм. Переважні сполуки за даним винаходом (включаючи більшість наведених вищє конкретних Прикладів) в цьому клітинному аналізі проявляють активність у «95 від контролю» на рівні х 5095 при 1,0 мкм. Більш переважні сполуки за даним винаходом в цьому клітинному аналізі проявляють активність у «95 від контролю» на рівні х 2095 при 1,0 мкм. Особливо переважні сполуки за даним винаходом в цьому клітинному аналізі проявляють активність у «90 від контролю» на рівні х 5095 при 100 нм.
Клітини 5К-М-5Н (АТС НТВ-11), отримані від Ї0С З(іапдаміз (Тедаіпдіоп, ШК), культивували в мінімальному есенціальному середовищі Ігла, в яке ввели додатково 25 мМ 4- (2-гідроксиетил)-1-піперазин етансульфонової кислоти (ГЕПЕС), 100 од/мл пеніциліну б, 0,25 мкг/мл амфотерицину В, 100 мкг/мл стрептоміцину і 1095 фетальної бичачої сироватки сірсо?.
Клітини вирощували в колбах Т162 см (Согпіпд, МУ) у зволоженій атмосфері 595 СО» - 9595 повітря при 372С. Фетальну бичачу сироватку видалили з клітин за 4 години до збирання.
Для приготування клітинних гомогенатів середовище видалили, а клітинні моношари промили в 50 мМ Трис-НСЇ рн 7,4. Потім клітини видалили з колб і повторно суспендували в 50
ММ Трис рН 7,4. Суспензії клітин гомогенізували за допомогою 5іепіСтиб5пег М (Неїдоїри) впродовж нетривалого періоду часу, а отримані гомогенати розділили на аліквоти і зберігали в замороженому стані при -80260.
Загальний протеїн в клітинних гомогенатах кількісно оцінили за допомогою ВіоНай Р"гоївїп
Авзау (ВіоКад) з використанням стандартної кривої БСА (50-250 мкг/мл).
Активність ОВН вимірювали за модифікованою методикою Мадаїзи і Одепітіепа (Мадаї5и, Т. апа 5. Одепітіеєпа: "Рпоїотетрис аззау ої доратіпе-гідрохуїазе асіїміу іп питап ріоса." Сііп.
Спет. 18(9): 980-3, 1972), заснованою на ферментативному гідроксилюванні тираміну в октопаміні. Утворений октопамін подальшим окисненням перетворили в п-гідроксибензальдегід і провели спектрофотометричні вимірювання. Якщо коротко, реакційна суміш (загальний об'єм 500 мкл) містила: клітинний гомогенат (75 мкг загального протеїну), натрію ацетат рН 5,0 (200
ММ), МЕМ (30 мМ), Си5зО» (5 мкМ), водний розчин каталази (0,5 мг/мл), паргілін-НСІ (1 мМ), натрію фумарат (10 мМ), аскорбінову кислоту (10 мМ), інгібітор або транспортер і тирамін (25
ММ). Після 10 хвилин передінкубаційного періоду при 379С реакційну суміш ініціювали додаванням тираміну. Проводили реакцію впродовж 45 хвилин при 372С перед тим, як зупинити її додаванням 50 мкл РСА (2 М). Зразки центрифугували впродовж З хвилин при 16100 гі надосадову рідину піддали твердофазній екстракції. Твердофазну екстракцію проводили з використанням картриджів ЗРЕ ІЗОГ ТЕ 5СХ-3 (100 мг, 1 мл) або 5РЕ 2 мл фіксованих 96- ямкових планшетів ІОЇ ШТЕ 5СХ-3 (100 мг), попередньо кондиціонованих водою якості МіПЇ-О).
Колонки/плашки центрифугували при 150 г впродовж 2 хвилин. Елюат вивели і промили матрикс в 1 мл води якості МІШО), після цього октопамін елюювали 2 порціями по 0,25 мл гідроксиду амонію (4 М). Окиснення октораміну в п-гідроксибензальдегід проводили впродовж 6 хвилин за допомогою 100 мкл перйодату натрію (2950) і зупинили додаванням 100 мкл метабісульфиту натрію (1095). Поглинання виміряли при 330 нм на мікропланшет-ридері зЗресігатах (МоїІесціаг Оемісе5, З!иппумаіе, СА). Всі ферментативні реакції проводили з дублюванням. Результати представлені в таблиці нижче як активність у 95 від контролю при концентрації інгібітора, яку тестують.
Зо Крім того, здатність сполуки інгібувати активність ОВН можна оцінити в плазмі людини з використанням наступного аналізу. Виходячи з цілей даного винаходу, сполука вважається «інгібітором ОДН», якщо в цьому аналізі вона проявляє активність у «95 від контролю» на рівні х 2095 при 10 мкм. Переважні сполуки за даним винаходом (включаючи більшість наведених вище конкретних Прикладів) в цьому клітинному аналізі проявляють активність у «95 від контролю» на рівні х 5095 при 1,0 мкм. Більш переважні сполуки за даним винаходом в цьому клітинному аналізі проявляють активність у «95 від контролю» на рівні х 2095 при 1,0 мкм. Особливо переважні сполуки за даним винаходом в цьому клітинному аналізі проявляють активність у «90 від контролю» на рівні х 5095 при 100 нм.
Активність дофамін-бета-гідроксилази в плазмі людини вимірювали за розробленою раніше методикою (Мадаїзи, Т. апа Одепітіепа, 5. Рпототетрис аззау ої аоратіпе-В-гідрохуїазе асіїміу іп питап Біоса. Сіїп. Спет. 18(9) 980-983, 1972) з мінімальними модифікаціями. Каталаза, М- етилмалеїмід, тирамін, динатрію фумарат, паргілін, натрію ацетат, аскорбінова кислота, сульфат міді і октопамін були одержані від Зідта Спетіса! Со., 5. І оці5, Мо. 63178. Зразки плазми людини були одержані від здорових донорів (Іпбійшо Рогшдцех5х йо бапдие
Тгапоріапіасао, Сепіго Запдце Тгапзріапіасао, Рогіо, Рогіидаї). Від дати відбору до використання плазму зберігали при -802С. Сполуки, що тестуються, початково приготували в диметилсульфоксиді з концентрацією 10 мМ, і розбавляли в диметилсульфоксиді до потрібних концентрацій. Сполуки, що тестуються, додатково розвели надчистою водою до концентрації, яка у 20 разів перевищує кінцеву концентрацію, що підлягає тестуванню. Кінцеві концентрації сполук, що тестуються, склали 10, 100 ії 1000 нМ. Різні реагенти, які використовували для створення інкубаційного буфера, перемішали заздалегідь, причому вони складалися з таких компонентів: натрій-ацетатного буфера (1 М, рН 5,0, 18 мл), натрію фумарата (0,2 М, 4,5 мл), аскорбінової кислоти (0,2 М, 4,5 мл, свіжоприготованої), паргіліну (20 мМ, свіжоприготованого, 4,5 мл), М-етилмалеїіміду (0,2 М, 4,5 мл), каталази (10 000 од/мл, 9 мл), сульфату міді (20 мкМ, 4,5 мл) і 4,5 мл надчистої води. Стандартна інкубаційна суміш (загальний об'єм 950 мкл) містила: 50 мкл сполуки або транспортеру (2956 диметил сульфоксид); 700 мкл інкубаційного буфера; 125 мкл плазми (або солі для холостої реакції або стандартної кривої); 75 мкл солі.
Реакційну суміш помістили на водяну баню, струшували при 37С і провели попереднє інкубування впродовж 10 хвилин. Додали тирамін (0,5 М) і продовжували інкубування впродовж бо 45 хвилин. В ємність з реакційною сумішшю відкрили доступ для повітря. Зразок ферментного препарату (з 125 мкл плазми), в який додали 2 М перхлорної кислоти наприкінці періоду попереднього інкубування, використовували в якості контрольного. Контроль використовували для кожної зі сполук, що тестуються. Для стандартної кривої октопаміну, 2 М перхлорну кислоту замінили підвищенням концентрацій октопаміну, приготованого в 2 М перхлорній кислоті (кінцева концентрація 0,5, 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 15, 20 мкг/мл). Інкубування зупинили додаванням 200 мкл 2 М перхлорної кислоти, і центрифугували суміш при 9000 г впродовж 5 хвилин.
Надосадову рідину (800 мкл) перенесли в колонку (картридж 5РЕ, ІЗОГ ТЕ 5СХ-3, 100 мг/г) і центрифугували при 150 г впродовж 2 хвилин. Колонку промили ще двічі з використанням 0,5 мл надчистої води центрифугуванням при 150 г впродовж 2 хвилин. Адсорбований октопамін двічі елюювали з використанням 0,3 мл 4 М гідроксиду амонію центрифугуванням при 150 г впродовж 2 хвилин. Потім октопамін в елюаті перетворили на п-гідроксибензальдегід додаванням 200 мкл перйодату натрію (295) і інкубували впродовж б хвилин. Потім надлишковий перйодат відновили додаванням 200 мкл метабісульфиту натрію (1095).
Поглинання виміряли при 330 мм в 96-ямковому планшеті з використанням спектрофотометра зресігамМмАХ ріиз 384 (від МоїІесшаг ЮОемісе5) з програмою 5ОЕТтахю РКО бБоїймаге 5,3.
Поглинання було лінійно пов'язане з концентрацією октопаміну в діапазоні від 0,5 до 20 мкг/мл.
Активність дофамін-бета-гідроксилази визначили як нмоль утвореного октопаміну/мл плазми/годину, і дію сполук подано як 95 від контролю.
Результати представлені в таблиці нижче (в дужках) як активність у 95 від контролю при концентрації інгібітора, яку тестують.
Н. Дані по біології
Експерименти іп міїго: (0,1 мкм) (1 мкм) 00000108
ОО агво 00000015 ав 77760001 петям11011777117111111178 1 0201 0 ОО 1 3988 78000001 61010111 нини нини ни нини нин них пиши ня нн жжнинннижинининнни нини ве ниж нинншисхлиннининишииииииии ве ваги нс ншиншнисслнннининиииииии ни и ТЯ ПОЛО а 00011010 77177770 а 00011100 77777281 65000003 31010111 х Числа в дужках являють собою активність у 95 від контролю в аналізі плазми людини

Claims (16)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули Іа або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват: Є Но С Я ай М - Кі - Ко 5 Нагед А : Нас Че) 1 де: Ві являє собою гідроген, Сі-Свалкіл, частково або повністю дейтерований С:-Свалкіл, Сз- Свциклоалкіл, Со-Свціаноалкіл, С--Свмеркаптоалкіл або аміно; Ва являє собою гідроген або С:-Сзалкіл; В5 являє собою гідроген або Сі-Сгалкіл; або Ка, В5 і атом карбону, до якого вони приєднані, об'єднані з утворенням циклопропільного кільця, причому фрагмент СН» є необов'язково заміщеним двома атомами дейтерію; Ве являє собою С.і-Свалкіл або частково або повністю дейтерований С.:-Свалкіл; А являє собою С5-С7циклоалкіл, фураніл, тіофеніл, метилтіофеніл або Хі Хе Хо Хо Хз , де: Хі являє собою гідроген, гало- або метил; Х являє собою гідроген або гало-; Хг являє собою гідроген, гало- або метил; Хг являє собою гідроген або гало-; Хз являє собою гідроген або фтор; п дорівнює 0 або 1, і, коли п дорівнює 0, одинарний зв'язок сполучає атоми карбону, до яких має бути приєднаний фрагмент СН» у випадках, коли п дорівнює 1.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що п дорівнює 0.
З. Сполука для застосування в терапії за п. 1 або п.2, яка відрізняється тим, що Ва і К5 об'єднані разом із атомом карбону, до якого вони приєднані, з утворенням циклопропільного кільця, причому фрагмент СНе» є необов'язково заміщеним двома атомами дейтерію.
4. Сполука за пп. 1-3, яка відрізняється тим, що понад 50 95 замісників К5 і А мають стереохімічну конфігурацію формули Ід: Ка (: Неєр У дО М - Ка - Ко 8 Ж нев А нар пФ
Зо . Зб
5. Сполука за пп. 1-3, яка відрізняється тим, що понад 50 95 замісників К5 і А мають стереохімічну конфігурацію формули Іе: Ка Но Нас | о: ДО М -Кі Кі - Ви з Н або А нар Пе)
6. Сполука за пп. 1-5, яка відрізняється тим, що А являє собою: пло хі Хе Хо Х» Хз ! де Хі, Хг, Хг, Х» і Хз відповідають визначенням, наведеним в п. 1.
7. Сполука за пп. 1-6, яка відрізняється тим, що К: являє собою гідроген, метил, аз-метил, пропіл, циклопропіл, ціаанометил, меркаптоетил або аміно.
8. Сполука за пп. 1-2 або пп. 4-7, яка відрізняється тим, що Ка являє собою гідроген або метил.
9. Сполука за пп. 1-2 або пп. 4-8, яка відрізняється тим, що Ко являє собою гідроген або метил.
10. Сполука за пп. 1-9, яка відрізняється тим, що Не являє собою метил, п-бутил або (дз-метил.
11. Сполука за пп. 1-10, яка відрізняється тим, що А являє собою: плляия хі Хе Хо Хо Хі , де: Хі являє собою гідроген, фтор, хлор або метил; Хі являє собою гідроген, фтор або хлор; Хг являє собою гідроген, фтор, хлор, бром або метил; Х: являє собою гідроген, фтор, хлор або бром; Хз являє собою гідроген або фтор.
12. Сполука формули Іа, визначена в п. 1, або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват для застосування в терапії.
13. Сполука формули Іа, визначена в п. 1, або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, призначена для використання в лікуванні станів, які поліпшуються при інгібуванні дофамін-бета- гідроксилази.
14. Застосування сполуки формули Іа, визначеної в п. 1, або її фармацевтично прийнятних солі або сольвату, у виробництві медичних препаратів для лікування станів, які поліпшуються при інгібуванні дофамін-бета-гідроксилази.
15. Спосіб лікування або попередження станів, які поліпшуються при інгібуванні дофамін-бета- гідроксилази, який включає в себе введення терапевтично ефективної кількості сполуки Зо формули Іа, визначеної в п. 1, або її фармацевтично прийнятних солі або сольвату, пацієнтові, що потребує цього.
16. Фармацевтична композиція, яка містить: (І) терапевтично ефективну кількість сполуки формули Іа, визначеної в п.1, або її фармацевтично прийнятних солі або сольвату; і (ії) фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
UAA201904171A 2016-09-23 2017-09-22 ІНГІБІТОРИ ДОФАМІН-<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСИЛАЗИ UA123071C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1616201.8A GB201616201D0 (en) 2016-09-23 2016-09-23 Blood-brain barrier-penetrant dopamine-B-hydroxylase inhibitors
GBGB1713779.5A GB201713779D0 (en) 2017-08-29 2017-08-29 Blood-brain barrier-penetrant dopamine B-hydroxylase inhibitors
PCT/PT2017/050023 WO2018056855A1 (en) 2016-09-23 2017-09-22 Dopamine-b-hydroxylase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123071C2 true UA123071C2 (uk) 2021-02-10

Family

ID=60009687

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201904171A UA123071C2 (uk) 2016-09-23 2017-09-22 ІНГІБІТОРИ ДОФАМІН-<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСИЛАЗИ
UAA201904180A UA125479C2 (uk) 2016-09-23 2017-09-22 ІНГІБІТОРИ ДОФАМІН-<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСИЛАЗИ, ЯКІ ПРОНИКАЮТЬ ЧЕРЕЗ ГЕМАТОЕНЦЕФАЛІЧНИЙ БАР'ЄР

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201904180A UA125479C2 (uk) 2016-09-23 2017-09-22 ІНГІБІТОРИ ДОФАМІН-<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСИЛАЗИ, ЯКІ ПРОНИКАЮТЬ ЧЕРЕЗ ГЕМАТОЕНЦЕФАЛІЧНИЙ БАР'ЄР

Country Status (20)

Country Link
US (3) US11034695B2 (uk)
EP (2) EP3515433A1 (uk)
JP (2) JP2019529459A (uk)
KR (2) KR20190076967A (uk)
CN (2) CN109715155A (uk)
AU (2) AU2017330175B2 (uk)
BR (2) BR112019004254A2 (uk)
CA (2) CA3036650A1 (uk)
CL (2) CL2019000662A1 (uk)
CO (2) CO2019002523A2 (uk)
IL (2) IL265138B (uk)
JO (2) JOP20190049A1 (uk)
MA (2) MA46273A (uk)
MX (2) MX384293B (uk)
PE (2) PE20191103A1 (uk)
PH (2) PH12019500569A1 (uk)
SG (2) SG11201901817SA (uk)
TW (2) TW201817713A (uk)
UA (2) UA123071C2 (uk)
WO (2) WO2018056855A1 (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190049A1 (ar) 2016-09-23 2019-03-20 Bial Portela & C? S A مثبطات دوبامين-b-هيدروكسيلاز
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
UA126685C2 (uk) 2017-08-29 2023-01-11 Луннбек Ла-Холья Рісьоч Сенте, Інк. Сполуки, які є модуляторами magl, і способи їх отримання і застосування
WO2019112457A1 (en) * 2017-12-04 2019-06-13 BIAL - PORTELA & Cª, S.A. Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
GB201908044D0 (en) 2019-06-05 2019-07-17 Bial Portela & Ca Sa Dopamine-B-Hydroxylase inhibitors
CN111675654A (zh) * 2020-07-22 2020-09-18 南开大学 一种以惰性环丙烷为原料合成四氢喹啉类化合物的方法
CN113354620B (zh) * 2021-07-05 2022-03-22 南京桦冠生物技术有限公司 一种特地唑胺中间体的高效制备方法及其中间体

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3647790A (en) 1969-04-08 1972-03-07 American Home Prod Ouinoxalinyl-oxazolidines and -oxazines
ES378317A1 (es) * 1969-04-11 1972-06-01 Robins Co Inc A H Un procedimiento para la preparacion de 3-fenilpirrolidinas1-sustituidas.
FR2449689A1 (fr) * 1979-02-20 1980-09-19 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives condenses de pyrrolidine ou de piperidine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
US4728741A (en) * 1985-01-08 1988-03-01 Smithkline Beckman Corporation 1-substituted-2-mercapto benzimidazole compounds and intermediates
WO1991001724A1 (en) * 1989-07-27 1991-02-21 G.D. Searle & Co. Renal-selective prodrugs for the treatment of hypertension
JPH07173143A (ja) * 1993-12-17 1995-07-11 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 新規２−チオキソ−４−チアゾリジノン誘導体及び医薬
ES2201104T3 (es) * 1994-04-26 2004-03-16 Roche Palo Alto Llc Derivados de benzociclohexilimidazoltiona.
US6482982B1 (en) 2001-03-09 2002-11-19 University Of Sciences Of Philadelphia Halogenated antituberculosis agents
US7125904B2 (en) * 2002-10-11 2006-10-24 Portela & C.A., S.A. Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation
WO2008085008A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Mogam Biotechnology Research Institute T-cell inhibiting compounds and their use for the treatment of t-cell-mediated diseases
GB0708818D0 (en) * 2007-05-08 2007-06-13 Portela & Ca Sa Compounds
NZ583193A (en) 2007-07-23 2012-05-25 Biotie Therapies Inc Treatment of post-traumatic stress disorder with nepicastat
US20150376198A1 (en) * 2013-02-18 2015-12-31 The Scripps Research Institute Modulators of vasopressin receptors with therapeutic potential
JOP20190049A1 (ar) 2016-09-23 2019-03-20 Bial Portela & C? S A مثبطات دوبامين-b-هيدروكسيلاز

Also Published As

Publication number Publication date
CN109715633B (zh) 2022-03-04
JP2019529459A (ja) 2019-10-17
TW201817713A (zh) 2018-05-16
AU2017330174A1 (en) 2019-04-04
CA3036650A1 (en) 2018-03-29
MX2019003310A (es) 2019-09-26
US10975083B2 (en) 2021-04-13
SG11201901850XA (en) 2019-04-29
EP3515917A1 (en) 2019-07-31
PE20191103A1 (es) 2019-08-23
CA3037692A1 (en) 2018-03-29
JP2019529460A (ja) 2019-10-17
JOP20190050A1 (ar) 2019-03-20
AU2017330175B2 (en) 2022-02-17
MA46280A (fr) 2019-07-31
WO2018056855A1 (en) 2018-03-29
CO2019002517A2 (es) 2019-05-31
IL265139B (en) 2021-08-31
US11034695B2 (en) 2021-06-15
KR20190076967A (ko) 2019-07-02
KR20190080864A (ko) 2019-07-08
CN109715155A (zh) 2019-05-03
MX2019003352A (es) 2019-09-26
MX384293B (es) 2025-03-14
PH12019500569A1 (en) 2020-01-20
CN109715633A (zh) 2019-05-03
TWI746644B (zh) 2021-11-21
WO2018056854A1 (en) 2018-03-29
SG11201901817SA (en) 2019-04-29
CO2019002523A2 (es) 2019-05-31
BR112019004254A2 (pt) 2019-06-04
BR112019004248A2 (pt) 2019-06-04
CL2019000661A1 (es) 2019-07-26
JOP20190049A1 (ar) 2019-03-20
PH12019500568A1 (en) 2019-11-11
AU2017330175A1 (en) 2019-04-04
US20200181148A1 (en) 2020-06-11
UA125479C2 (uk) 2022-03-30
PE20190964A1 (es) 2019-07-08
EP3515433A1 (en) 2019-07-31
CL2019000662A1 (es) 2019-07-26
TW201817728A (zh) 2018-05-16
IL265138B (en) 2021-08-31
MX381129B (es) 2025-03-12
US20220017523A1 (en) 2022-01-20
US20190337950A1 (en) 2019-11-07
MA46273A (fr) 2019-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3022192B1 (en) Piperidinyl indole derivatives and their use as complement factor b inhibitors
CN114478485B (zh) 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物
KR20190005838A (ko) 이중 lsd1/hdac 억제제로서 사이클로프로필-아마이드 화합물
BR112016008133B1 (pt) amino-heteroaril benzamidas como inibidores de quinase, seus usos, e composição farmacêutica
AU2017330175B2 (en) Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
AU2019242518B2 (en) Compound with anticancer activity
JP4167806B2 (ja) メビノリン誘導体
JP2021535125A (ja) Ｔｒｋ阻害剤としてのイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
CN113166117B (zh) 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物
CN112823160A (zh) 作为Trk抑制剂的咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物
NL2031175B1 (en) Dhcr24 inhibitory compounds
JP2026507019A (ja) Ｃｄｋ２阻害剤としての新規な大環状アミノピラゾール化合物
TW201829394A (zh) 作為ｂａｃｅ１抑制劑之６-胺基-５-氟-５-（氟甲基）-２，３，４，５-四氫吡啶-２-基-苯基-５-（甲氧基-ｄ）-吡-２-甲醯胺及其氟化衍生物
KR20260010408A (ko) Irak4의 리간드 지정 분해제로서의 헤테로아릴 화합물
EP3189061A1 (fr) Derives de n-aryl-tricyclopyrimidine-2-amine polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 et jak
EA045146B1 (ru) Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина
HK1221217B (en) Piperidinyl indole derivatives and their use as complement factor b inhibitors
HK1249516B (en) Bace1 inhibitors