UA123107C2 - Стабільна рідка композиція гонадотропіну - Google Patents
Стабільна рідка композиція гонадотропіну Download PDFInfo
- Publication number
- UA123107C2 UA123107C2 UAA201809497A UAA201809497A UA123107C2 UA 123107 C2 UA123107 C2 UA 123107C2 UA A201809497 A UAA201809497 A UA A201809497A UA A201809497 A UAA201809497 A UA A201809497A UA 123107 C2 UA123107 C2 UA 123107C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- arginine
- fsh
- pharmaceutical composition
- composition
- gonadotropin
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 252
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 title claims abstract description 80
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 title claims abstract description 80
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 title claims abstract description 80
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 12
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 109
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 99
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims abstract description 56
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 55
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims abstract description 21
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 claims description 70
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 claims description 70
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 claims description 67
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 31
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 31
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 31
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 31
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 27
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 23
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 23
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 22
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 19
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 19
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 17
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 claims description 15
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 15
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 claims description 11
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003368 hypogonadotropic hypogonadism Diseases 0.000 claims description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 5
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 21
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract description 9
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 abstract description 9
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 115
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 115
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 114
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 59
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 59
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 57
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 48
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 45
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 43
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 43
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 43
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 41
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 26
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 101001038874 Homo sapiens Glycoprotein hormones alpha chain Proteins 0.000 description 16
- 102100031196 Choriogonadotropin subunit beta 3 Human genes 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 15
- 101000776619 Homo sapiens Choriogonadotropin subunit beta 3 Proteins 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 14
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 14
- STOKCRXGOXOQIE-VWMHFEHESA-N (2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoic acid;phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1.CSCC[C@H](N)C(O)=O STOKCRXGOXOQIE-VWMHFEHESA-N 0.000 description 12
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 11
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 11
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 11
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 11
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 11
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 10
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 10
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- -1 for example Proteins 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- ATBKUTPVEFNTNZ-VWMHFEHESA-N (2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoic acid 3-methylphenol Chemical compound N[C@@H](CCSC)C(=O)O.C1=C(C=CC=C1O)C ATBKUTPVEFNTNZ-VWMHFEHESA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 6
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 4
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 4
- 229940032750 menopur Drugs 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 4
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940089468 hydroxyethylpiperazine ethane sulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000006318 protein oxidation Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N serine Chemical compound OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 2
- STGNLGBPLOVYMA-TZKOHIRVSA-N (z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O STGNLGBPLOVYMA-TZKOHIRVSA-N 0.000 description 1
- PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 2-[4-[(z)-2-chloro-1,2-diphenylethenyl]phenoxy]-n,n-diethylethanamine;hydron;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/Cl)C1=CC=CC=C1 PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000005670 Anovulation Diseases 0.000 description 1
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N D-mannopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N 0.000 description 1
- 101100468640 Danio rerio rhcgl2 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000008175 FSH Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010060374 FSH Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000023108 LH Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010011942 LH Receptors Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241001522306 Serinus serinus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 206010042573 Superovulation Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000552 anovulation Toxicity 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035824 beta Subunit Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010081485 beta Subunit Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 108010066058 beta Subunit Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 1
- 229940046989 clomiphene citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 1
- 230000009073 conformational modification Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000013400 design of experiment Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000001825 field-flow fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 1
- 108010006578 follitropin alfa Proteins 0.000 description 1
- 229960005210 follitropin alfa Drugs 0.000 description 1
- 108010081934 follitropin beta Proteins 0.000 description 1
- 229960002907 follitropin beta Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940090613 gonadotropin combination Drugs 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000012602 primary packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 101150053759 rhcg gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Даний винахід належить в цілому до галузі стабілізації композицій гонадотропіну, зокрема, рідких композицій гонадотропінів. Стабілізації досягають за допомогою конкретної комбінації ексципієнтів, переважно аргініну і метіоніну. У переважному варіанті здійснення композиція не містить буфера.
Description
Галузь техніки, до якої належить даний винахід
Даний винахід належить в цілому до галузі стабілізації композицій гонадотропіну, зокрема, рідких композицій гонадотропінів. Стабілізації досягають за допомогою конкретної комбінації ексципієнтів, переважно аргініну та метіоніну. У переважному варіанті здійснення композиція не містить буфера.
Попередній рівень техніки даного винаходу
Гонадотропіни являють собою родину гормонів, які по суті і в основному залучені в репродуктивний цикл у жінок і чоловіків. Гонадотропіни можуть бути виділені із сечі, як для дослідницьких, так і для лікувальних цілей, однак, деякі гонадотропіни, такі як, наприклад, ХГЛ,
ЛГ і ФСГ, можуть також бути отримані рекомбінантно.
Зокрема, гонадотропіни можуть використовуватися при лікуванні безпліддя.
Усі чотири основні гонадотропіни належать до однієї і тієї ж родини глікопротеїнів. Вони являють собою фолікулостимулювальний гормон (ФСГ), тиреотропний гормон (ТТГ), лютеїнізуючий гормон (ЛГ) і (людський) хоріонгонадотропін (ХГЛ). Усі ці гонадотропіни є гетеродимерними і складаються з альфа- і бета-субодиниць; альфа-субодиниця є загальною для всіх, тобто однаковою для всіх вищевказаних чотирьох гонадотропінів, у той час як бета- субодиниця відрізняється, відповідно. Дія ФСГ опосередкована окремим рецептором ФСГ. Бета- ланцюги ЛГ і ХГЛ мають 82 95 гомології послідовності білка і проявляють свою дію через той самий рецептор ЛГ.
ФСГ природним чином секретується передньою долею гіпофіза і функціонує, щоб підтримувати розвиток фолікулів і овуляцію. ФСГ містить альфа-субодиницю з 92 амінокислот, також однакову з іншими глікопротеїновими гормонами, наприклад ЛІГ і ХГЛ, і бета-субодиницю 3 111 амінокислот, унікальну для ФСГ, яка надає біологічну специфічність гормону (Ріегсе апа
Рагхзопз5, 1981, СіІусоргоїєїп погтопев: зігисішге апа їТипс(оп, Апп Кем Віоспет., 50: 465-495).
Зріла бета-субодиниця ХГЛ складається з 145 амінокислот. Кожна субодиниця у ФСГ і ХГЛ посттрансляційно модифікується при додаванні залишків складного вуглеводу. У випадку ФСГ обидві субодиниці несуть дві ділянки для приєднання М-зв'язаного глікану, альфа-субодиниця за амінокислотами 52 і 78 і бета-субодиниця за амінокислотними залишками 7 і 24 (Ваїнпат апа
Захепа, (1975) Ріїтагу атіпо асій зедиепсе ої гоїЇїсіє вітиайпуд поптопе їот питап рішіагу діапав. І. аїрна зирипії, У Віої Спет. 250 (17):6735-6746; Захепа апа Раійппат, (1976) Атіпо асіа зедиеєпсе ої Ше Бреїа зирипії ої гоїІсіе-5іїтиайтпу погтопе їїот питап рішіагу діапав, У Віої Спет. 251(4): 993-1005)). ФСГ, таким чином, глікозилюється до близько 30 95 за масою (Оіаз5 апа Мап
Вовєу, (2001) Бігисішмга! ріоїоду ої питап оїІйгоріп апа її гесеріог. Агсп Мей Вез. 32(6): 510-519;
Еох еї а!. (2001) ТНгее-дітепвіопа! вігисішге ої питап оїІїсів-5ійтшангпд погтопе. Мої Епаостіпої. 15(3), 379-89). Бета-субодиниця ХГЛ містить як М-, так і О-глікозильовані (М-13, М-30, О-121, О- 127, 0-132 ї О-138). Надлишкове глікозилювання в бета-субодиниці ХГЛ робить її більш гідрофільною, ніж бета-субодиниця ФСГ. рВ-субодиниці забезпечують специфічність для взаємодії з рецептором.
Виділені із сечі гонадотропіни застосовують у клінічній практиці протягом більше 40 років і їх безпека добре встановлена. Із часом були впроваджені нові покоління виділеного із сечі гонадотропіну з більш високим ступенем очищення (НР) у порівнянні з першим поколінням.
Збільшену чистоту одержують при додаванні додаткових стадій очищення, таких як стадії аніонообмінної хроматографії і хроматографії з гідрофобною взаємодією, для видалення білків сечі, що не володіють біологічною активністю ФСГ і/або ЛГ. Значно збільшена чистота нового покоління препаратів гонадотропіну сприяє більш ретельним дослідженням для характеризації, що забезпечують додаткову інформацію зі складу.
Очищені сечовий ФСГ і людські менопаузальні менотропіни (МГ/Л), обоє виділені із сечі постменопаузних жінок, протягом багатьох років застосовувалися для лікування безпліддя, щоб або індукувати (моно)овуляцію або стимулювати множинні фолікули в пацієнтів, яким проводилася контрольована стимуляція яєчників (СО5) перед застосуванням технологій штучного запліднення (АКТ). Дві рекомбінантні версії ФСГ, СхопаІ-ЕФ (фолітропін альфа, Мегск зегопо) і РигедопФ/РоїІївійтФ (фолітропін бета, МегсК) стали доступними в середині 1990-х рр.
Обоє продукти експресуються в клітинних лініях яєчника китайського хом'яка (СНО) (Ноу/лев,
С.М. (1996), депейс епдіпеегіпд ої пПитап Е5Н (Сопа!-ї), Нит Нергод. Орааге, 2: 172-191).
Клітини СНО, як правило, застосовують для одержання фармацевтичних рекомбінантних білків. Методами структурного аналізу встановлено, що сіалова кислота приєднується винятково за допомогою а-2,3-зв'язку. Багато людських глікопротеїнів містять суміш як а-2,3-, так і а-2,6-зв'язків для залишків сіалової кислоти. Отже, рекомбінантні білки, що експресуються з використанням системи СНО, будуть відрізнятися від їх природних аналогів за типом зв'язків з бо кінцевою сіаловою кислотою.
Безпліддя
У контексті даного винаходу "безпліддя" буде визначене як знижена здатність або нездатність зачати і мати потомство. Жінок, здатних завагітніти, але, що потім мають повторювані невиношування, також вважають безплідними. Безпліддя також конкретно визначають, як неможливість до зачаття після року регулярних статевих контактів без застосування контрацепції. Безпліддя може бути обумовлено багатьма причинами. Дослідження показали, що не набагато більше половини випадків безпліддя є результатом стану жінок.
Випадки, що залишилися, викликані порушенням функції сперматозоїдів і нез'ясованими факторами.
На даний час існує декілька можливостей для лікування безпліддя.
Такими можливостями є статеві контакти в розрахований час, застосування допоміжних репродуктивних технологій (АКТ), медична терапія ендометріозу, індукція овуляції (ОЇ), лікування міоми і порушень статевої функції в жінок (Е50О) і хірургічне втручання для корекції патологій.
При допоміжних репродуктивних технологіях і ОЇ, застосовують лікарські засоби для стимуляції овуляції. Поряд із ФСГ, який насамперед є відповідальним за стимуляцію яєчників, препарати гонадотропіну можуть містити ЛГ і/або ХГЛ.
Деякі різні лікарські продукти, що містять гормони гонадотропіну, отримані із сечі вагітних або постменопаузних жінок, на даний час застосовують у клінічній практиці для лікування безпліддя, такі як препарати МГЛ (менопаузальних гонадотропінів людини), що містять біологічні активності ФСГ і ЛГ у відношенні 1:1 (див. наприклад, версію 35 О5Р, монографію з менотропінів), а також препарати, що містять тільки біологічну активність ФСГ. Починаючи з 1995 року стали доступними продукти гонадотропіну, виготовлені за допомогою технології рекомбінантних ДНК.
Отже, є важливим надати стабілізовані композиції таких сполук гонадотропіну або окремо, або в суміші.
Таким чином, метою даного винаходу є надати композиції, зокрема, рідкі композиції одного або декількох гонадотропінів, особливо композицію, що містить ХГЛ, необов'язково в комбінації із ФСГ, які є стабільними. Додатковою метою даного винаходу є надати спосіб стабілізації таких
Зо композицій. Ще однією метою є надати таку композицію, яка є стабільною протягом 12 місяців, переважно протягом 24 місяців, навіть більш переважно протягом 24 місяців при умовах зберігання плюс 1 місяць "при використанні", тобто при кімнатній температурі.
Коротке розкриття суті винаходу
Даний винахід належить до стабільних рідких композицій гонадотропіну. У переважному варіанті здійснення ці композиції містять ХГЛ. У також переважному варіанті здійснення ця композиція містить як ФСГ, так і ХГЛ. Гонадотропіни в композиціях згідно з винаходом переважно є виділеними із сечі або виділеними із плазми, але в альтернативному варіанті здійснення бути отримані рекомбінантним способом.
У подальшій частині опису термін "МГЛ" буде використовуватися взаємозамінно з терміном "гонадотропіни з сечі". В основному гонадотропіни із сечі будуть являти собою гонадотропіни із сечі людини.
Хоріонгонадотропін людини (ХГЛ) сприяє активності ЛГ (лютеїнізуючого гормону), який є відповідальним за дозволені до застосування в цей час фармацевтичні призначення. Це є добре відомим фактом і описано у вигляді частини Коротких характеристик лікарського засобу (ЗтРС) для препаратів МГЛ, таких як продукт МенопурФ, дозволений до застосування при таких же показаннях, які заявлені в цей час. МенопурФ - у цих Коротких характеристиках лікарського засобу - містить активність ФСГ ії ЛГ, але додатково підтверджує, що ХГЛ є відповідальним щонайменше за частину активності ЛГ. Таким чином, будь-яке посилання на
ХГЛ у контексті даного винаходу охоплює композиції, які містять активність ЛГ, яка є обумовленою ХГЛ.
Переважні варіанти здійснення включають наступне: 1. Рідка фармацевтична композиція гонадотропіну, що містить гонадотропін, аргінін у кількості від 50 до 160 мМ і метіонін у кількості від 0,05 до 1,5 мг/мл, де композиція не містить додаткового буфера, і де рН композиції перебуває між 6,0 і 7,5. 2. Фармацевтична композиція за пунктом 1, де гонадотропін містить ХГЛ (хоріонгонадотропін людини) і необов'язково ФСГ і/або ЛГ.
З. Фармацевтична композиція за пунктом 1 або 2, де гонадотропін містить МГЛ (менопаузальний гонадотропін людини). 4. Фармацевтична композиція за будь-яким одним з пунктів 1-3, де гонадотропін (такий як 60 ФСГ, ЛГ і/або ХГЛ) має людське походження і є виділеним із сечі.
5. Фармацевтична композиція за будь-яким одним з пунктів 1-3, де гонадотропін (такий як
ФСГ, ЛГ і/або ХГЛ) є рекомбінантним. 6. Фармацевтична композиція за будь-яким одним з попередніх пп., що додатково містить консервант, переважно фенол. 7. Фармацевтична композиція за будь-яким одним з попередніх пп., що додатково містить поверхнево-активний агент, переважно полісорбат, навіть більш переважно полісорбат 20. 8. Фармацевтична композиція за пунктом б або 7, де консервант, переважно фенол, є присутнім у кількості 4-6 мг/мл, переважно в кількості 5 мг/мл. 9. Фармацевтична композиція за пунктом 7 або 8, де поверхнево-активний агент, переважно полісорбат 20, є присутнім у кількості 0,001-0,05 мг/мл, переважно в кількості 0,005 мг/мл. 10. Фармацевтична композиція за будь-яким одним з попередніх пп., де аргінін переважно являє собою І -аргінін НОСІ. 11. Фармацевтична композиція за будь-яким одним з попередніх пп., де МГ/Л є присутнім у кількості 300-900, більш переважно 500-700, навіть більш переважно 600-650, дуже переважно 625 МО/мл. 12. Фармацевтична композиція за будь-яким одним з попередніх пп. , яка складається 3: - 625 МО/мл МГЛ - 0,15 мг/мл Метіоніну - 150 мМ аргініну - 5 мг/мл фенолу - 0,005 мг/мл полісорбату 20 - Води для ін'єкцій (ВДІ) і де композиція має рН 6,8 чж/- 0,3. 13. Рідка фармацевтична композиція, описана в будь-якому одному з попередніх пунктів, для застосування в способі лікування безпліддя. 14. Фармацевтична композиція для застосування за пунктом 13, де лікування являє собою індукцію овуляції (ОЇ), допоміжні репродуктивні технології (АКТ) і/або лікування гіпогонадотропного гіпогонадизму в чоловіків. 15. Спосіб стабілізації рідкої фармацевтичної композиції, що містить МГЛ, який включає наступні стадії: - Надання зразка сечі від жінки - Екстракція МГЛ - Змішування зазначеного екстракту з аргініном і метіоніном у кількостях, визначених у будь- якому з попередніх пунктів, - Необов'язкове додаткове додавання фенолу і полісорбату в кількостях, визначених у будь- якому з попередніх пунктів, - Регуляція рН для забезпечення композиції із рН між 6,0 і 7,5, - де не додають додаткового буфера.
Як описано вище, гонадотропіни, наприклад ФСГ і ХГЛ, а також ЛГ є застосовними для лікування безпліддя. У цьому зв'язку стає зрозумілим, що рідкі композиції цих гонадотропінів можуть бути нестабільними; це характерно навіть для тих гонадотропінів, які призначені для однократного застосування. Нестабільність може бути навіть більш вираженою, якщо рідкі композиції містять консервант, який, наприклад, запропонований для всіх багатодозових композицій.
Композиції згідно із даним винаходом можуть бути призначені для однократного або для багаторазового застосування, відповідно.
ФСГ, що складається в композиції згідно із даним винаходом, може бути сечовим або виділеним із плазми або рекомбінантним ФСГ (рФесгГ). У переважному варіанті здійснення, ФСГ являє собою сечовий ФСГ або рФеогГ; особливо переважним є сечовий ФСГ.
Як зазначено вище, на даний час можливо одержувати гонадотропіни, такі як ФСГ, ЛГ або
ХГЛ рекомбінантним способом. Таким чином, посилання в описі даного винаходу на гонадотропін, як правило, завжди включає гонадотропін, виділений із сечі або із плазми, а також рекомбінантний (р)гонадотропін, якщо не встановлено інакше. Таким чином, наприклад, посилання на "ФСГ" завжди охоплює рФеСгГ. Одержання і амінокислотні послідовності, а також усі послідовності нуклеїнових кислот для ФСГ, ХГЛ і ЛГ є добре відомими фахівцеві в галузі техніки даного винаходу.
Послідовності, які можуть застосовуватися в контексті даного винаходу, є наступними:
Альфа-субодиниця ФСГ, ЛГ і ХГЛ (ЗЕО ІЮО МО:1) (див. також Рідаєв, УС. апа Соодтап, Н.М. депе епсодіпд Ше соттоп аїга зибипії ої иШг 60 Ппитап аіусоргоївіп поптопез У. Мої. Аррі. Сепеї. 1 (1), 3-18 (1981))
МОУУВКТУААЇРІ МТ ЗМР НМІ НЗАРОМООСРЕСТІ ОЕМРЕЕБОРСОАРІ ОСМасСсСЕЗВАУРТРІ
ВАЗ5ККТМІ МОКМУТЗЕЗТССМАКЗУМАУТУМаСсЕКМЕМНТАСНОЗТСУУНКЗ (підкреслена частина є лідерним пептидом) (116)
Бета-субодиниця ФСГ (5ЕО ІЮ МО:2) (див. також Захепа, В.В. апа Раійпат, Р. Атіпо асіа зедоєепсе ої Ше Бреїа зирипії ої гоїІїсів- взітшайпуд поптопе їїтот питап рішіагу діапавз У. Вісі. Снет. 251 (4), 993-1005 (1976))
МКТП ОРГРЕРГЕССМКАІССМОЗСЕЇ ТМІТІАТЕКЕЕСВЕСІБІМТ ТУСАСУСМТАОІ МУКОРАВРКІОКТ
СТЕКЕЇГ УУЕТУНМРЕаСАННАОБІ УТУРУМАТОСНССЯКОСОЗОЗТОСТУВаІ аРЗМОЗЕСЕМКЕ (підкреслена частина є лідерним пептидом) (129)
Бета-субодиниця НСС (5ЕО ІЮ МО:3) (див. також Рідаєзх, УС, Сбоодтап НМ. Те сОМА їог Ше Бреїа-5ирипії ої питап сПогіопіс допадоїгоріп зиддевів емоїшіоп ої а депе Бу геадійтоцдни іп 3'-ипігапвіаїєд гедіоп Маїиге. 1980
Аца 14; 286(5774):684-7)
МЕМЕРОСІ ТІ І 5МОаСТУУАБКЕРІВРАСА РІМАТАМЕК ЕССРУСІТММ ТІСАСМСРТ
МТАМІОСМІР АГРОМУСМУВ ОМАРЕБІВІР ЯСРАВОММРУМ МАМА! 5СОС А СААЗТТОС сСОаРКОНРІТО РОРАРОО555 5КАРРРБОБІ РО РОВІ РОРБОТ РІРО (підкреслена частина є лідерним пептидом) (165)
Бета-субодиниця ЛГ (ЗЕО ІЮ МО:4) (див. також баігат, М.В. апа її, С.Н. Нитап рішінагу Ішгоріп. Івоїіайоп, ргорепіев, апа їйе сотрівїє атіпо асіа зедиепсе ої Ше реїа-5ирипії Віоспіт. Віорпув. Асіа 412 (1), 70-81 (1975))
МЕМ ОСІ ПЛ ЗМасаАУуАЗВЕРІ ВРУСН РІМАПГАМЕКЕВСРУСІТУМ
ТПІСАСУСРТММЕАМІ ОАМІ РР РОМУСТУВОМУАВЕЕБІВІ РОСРАСМОРМУБЗЕРМАІЇ ЗСАСОаРСВА5Т зОС ааРКОНРІ ТО ОНРОІ ЗИ РІ. (підкреслена частина є лідерним пептидом) (141)
В альтернативному варіанті здійснення рфФсгГ або рхХгГл для всіх варіантів здійснення даного винаходу являє собою рфсгГ або рХГлЛ пролонгованої дії, відповідно. Такі, наприклад, композиції
ФСГ пролонгованої дії можуть бути отримані способами, як правило, відомими фахівцеві в галузі техніки даного винаходу, наприклад модифікацією молекули ФСГ або модифікацією композиції. "ФСГ", як використовують в описі даного винаходу, таким чином, охоплює всі можливі
Зо виділені із сечі або рекомбінантні форми вищевказаного ФСГ, а також усі можливі комбінації форм ФСГ. Також охопленою є композиція для однократного застосування і одна або більше додаткових композицій (такого ж або відмінного гонадотропіну) для багатодозового застосування.
Одним можливим продуктом може бути композиція, що включає ФСГ (у переважному варіанті здійснення, що також включає ХГЛ і/або необов'язково ЛГ, активність ЛГ тощо), усі з яких містяться в різних контейнерах. Активність ЛГ, якщо є присутньою, може походити від ЛГ або ХГЛ. ЛГ можна замінити еквівалентною дозою ХГЛ і навпаки; "еквівалентну дозу" у цьому контексті можна розрахувати, як добре відомо в галузі техніки даного винаходу.
Особливо переважною комбінацією гонадотропіну є комбінація ФСГ і ХГЛ, переважно, така як композиція МГЛ в одному контейнері, але необов'язково також, наприклад, у різних контейнерах, як, наприклад, флакони або картриджі.
Можливі комбінації, які також можуть бути представлені в різних контейнерах, також включають: сечовий (с)Фсг і сХГЛ або сфе і сЛГ; додатково (рХГЛ або рЛГ, або рФег) і (СсХГЛ або сЛГ, або рхХгл, або рЛГ,, і всі можливі їх комбінації. У дуже переважному варіанті здійснення композиція згідно із даним винаходом містить ФСГ і ХГЛ. В іншому рівною мірою переважному варіанті здійснення композиція згідно із даним винаходом містить ХГЛ.
Композиції гонадотропіну згідно із даним винаходом являють собою рідкі композиції.
Переважно композиція є ін'єкційною. Композиції можуть поставлятися у вигляді продукту, що має один, два або більше фармацевтичних складів, що включають ФСГ або ФСГ/ХГЛ і/або ЛГ, для роздільного або спільного введення. При роздільному введенні введення може бути послідовним. Продукт може бути поставлений у будь-якій відповідній упаковці. Наприклад, продукт може містити ряд попередньо заповнених шприців, кожний з яких включає ФСГ (склад
ФСГ), або додатково ХГЛ (склад ХГЛ), наприклад, де шприци можуть бути упаковані в блістерну упаковку або інший засіб для підтримки стерильності. Продукт може необов'язково містити інструкції із застосування композицій гонадотропіну.
Згідно з додатковим аспектом композицію гонадотропіну згідно із даним винаходом забезпечують у вигляді багатодозового препарату. Даний винахід, однак, однозначно також спрямований на композиції, призначені для однократного застосування. Даний винахід також належить до стабілізації композицій як частини набору. Такий набір буде містити щонайменше 60 один контейнер, що містить одну або більше добових доз гонадотропіну, наприклад ФСГ, або,
наприклад, два контейнери (наприклад, флакона), кожний з яких містить різний гонадотропін, такий як ХГЛ, і, наприклад, додаткові інструкції (наприклад, із введення) і, наприклад, додатковий засіб для ін'єкції. У переважному варіанті здійснення застосовують шприц-ручку для ін'єкцій, за допомогою якої розчином гонадотропіну заповнюють відповідні картриджі. Активні інгредієнти можуть перебувати в різних картриджах, але можуть, звичайно, ін'єкційно вводитися одночасно або в послідовному порядку, як добре відомо фахівцеві в галузі техніки даного винаходу. Два або більше активних інгредієнта також можуть перебувати усередині одного і того ж картриджа.
У дуже переважному варіанті здійснення композиція згідно із даним винаходом призначена для парентерального застосування, навіть більш переважно для підшкірної ін'єкції.
У переважному варіанті здійснення МГ/Л є присутнім у композиції в кількості 35-850 МО/мл, переважно 50-800 МО/мл, навіть більш переважно 100-700 МО/мл, найбільше переважно 625
МО/мл, типовим чином у багатодозовій композиції.
Особливо переважна композиція ексципієнтів для багатодозової композиції, що містить
МГЛ, як описано вище, і/або що містить МГЛ і/або ХГЛ, і/або всі інші гонадотропіни, зазначені як такі, що мають відношення до даного винаходу, мають наступний склад: 50-160 мМ аргініну НСІ, переважно 150 мМ аргініну НСІ, від 0,05 до 1,5 мг/мл, переважно 0,15 мг/мл, І -метіоніну, 0,001-0,05 мг/мл, переважно 0,005 мг/мл Полісорбату 20, від 4,0 до 6,0 мг/мл, переважно 5,0 мг/мл фенолу рН від 6,0 до 7,5, переважно рн 6,8 --/- 0,3, (рН належить до рН цілого розчину.)
ВДІ.
Типові концентрації активного інгредієнта для композицій, що містять рекомбінантний ХГЛ або ФСГ, є наступними, незважаючи на те, що концентрація активного інгредієнта не має якого-небудь впливу на характеристики даного винаходу:
Для рФег. 30-150 мкг/мл;
Для рхХГлЛ: 5-200 мкг/мл.
Переважні ексципієнти для таких рекомбінантних композицій є такими ж, як описано вище для багатодозової композиції МГЛ. Типові однодозові композиції також є охопленими даним
Зо винаходом і могли б бути такими ж, як описано вище, з тим виключенням, що вони не можуть містити консервант, такий як фенол.
Ін'єкційні депо-форми можуть бути отримані за допомогою утворення мікроінкапсульованих матриць гонадотропіну (і інших засобів, якщо вони присутні) у полімерах, що біоруйнуються.
Депо-форми/системи з уповільненим вивільненням на полімерній основі можуть, залежно від їх хімічної природи, являти собою, наприклад мікро- або наночастинки, гідрогелі, міцели, емульсії або імплантати. Залежно від відношення гонадотропіну до полімеру і природи конкретного використовуваного полімеру, швидкість вивільнення гонадотропіну може контролюватися.
Приклади полімерів, що біоруйнуються, включають системи співполімеру полілактиду/полігліколіду, полівінілпіролідон, полі(складні ортоефіри), полі(ангідриди), полі(етиленгліколь), поліамінокислоти, полісахариди, наприклад, гіалуронат натрію (МанА) або їх інші солі, желатин, хітозан тощо. Усі зазначені полімери можуть бути дериватизовані або модифіковані для оптимізації доставки білкового лікарського засобу або його стабільності.
Ін'єкційні депо-композиції також одержують за допомогою захоплення гонадотропіну рідкими системами або полімерними ліпідними сумішами, такими як міцели, ліпосоми або мікроемульсії, які є сумісними із тканинами організму.
Ін'єкційні композиції можуть бути стерилізовані, наприклад, за допомогою фільтрації через утримуючий бактерії фільтр і/або за допомогою введення стерилізуючих агентів. Можливо утворювати стерильні тверді склади, які можуть бути розчинені або дисперговані в стерильній воді або іншому стерильному ін'єкційному середовищі безпосередньо перед застосуванням.
Ін'єкційні композиції можуть бути поставлені в будь-якому підходящому контейнері, наприклад флаконі, попередньо заповненому шприці, ін'єкційних картриджах тощо, як описано вище. рН ї точну концентрацію різних компонентів композиції для застосування у вигляді фармацевтичного складу, як описано в даному винаході, в основному регулюють відповідно до рутинної практики в цій галузі, див., наприклад, ТПпе їехіроок ої рНаптасешііса! Медісіпе, ТИЙ едйіоп, єдіей ру донп Р. Ситійіп апа дойп О'Стаду. У переважному варіанті здійснення склади згідно із даним винаходом поставляють у вигляді композицій для парентерального введення.
Загальні способи одержання парентеральних композицій є відомими в галузі техніки даного винаходу і описані в КЕМІМСТОМ; ТНЕ ЗСІЕМСЕ АМО РКЕАСТІСЕ ОЕЄ РНАКМАСУ, вище, на сторінках 780-820. Парентеральні склади можуть поставлятися в рідкій композиції або у вигляді бо твердої речовини, яка буде змішуватися зі стерильним ін'єкційним середовищем безпосередньо перед введенням. В особливо переважному варіанті здійснення парентеральні склади поставляють в одиничній дозованій формі для простоти введення і однорідності дозування.
ФСГ, ХГЛ і/або ЛГ, які можуть бути складені згідно із даним винаходом, можуть бути отримані традиційними засобами із сечі, як добре відомо в галузі техніки даного винаходу, або можуть бути отримані рекомбінантно. Із можливих способів одержання додатково приводиться посилання наприклад, на МО 2009/127826.
Одним переважним варіантом здійснення винаходу є описана в даному документі композиція, що містить ХГЛ.
ХГЛ може бути отриманий будь-якими засобами, відомими в галузі техніки даного винаходу.
ХГЛ, як використовують в описі даного винаходу, включає виділений із сечі ХГЛ і рекомбінантний ХГЛ. Композиція, що містить виділений із сечі ХГЛ, є особливо переважною.
Композиція, що має активність ЛГ, який - щонайменше частково - є похідним із ХГЛ (інакше кажучи: ХГЛ є молекулою, яка є відповідальною за цю активність ЛГ) також є охопленою.
Отриманий з людини ХГЛ може бути очищений з будь-якого відповідного джерела (наприклад, сечі і/або плаценти) будь-яким способом, відомим в галузі техніки даного винаходу. Способи експресії і очищення рекомбінантного ХГЛ добре відомі в галузі техніки даного винаходу.
ЛГ може бути отриманий будь-якими засобами, відомими в галузі техніки даного винаходу.
ЛГ, як використовують в описі даного винаходу, включає отриманий від людини ЛГ і рекомбінантний ЛГ. Отриманий від людини ЛГ може бути очищений з будь-якого відповідного джерела (наприклад, сечі) будь-яким способом, відомим в галузі техніки даного винаходу.
Способи експресії і очищення рекомбінантного ЛГ є відомими в галузі техніки даного винаходу.
Термін "фармацевтичний склад" використовують в описі даного винаходу взаємозамінно з терміном "фармацевтична композиція".
Стабільна фармацевтична композиція згідно із даним винаходом може застосовуватися для лікування безпліддя. "Лікування безпліддя" у контексті даного винаходу включає лікування безпліддя за допомогою контрольованої (гіпер)стимуляції яєчника (СО5) або способи, які включають стадію або етап контрольованої стимуляції яєчників, наприклад внутрішньоматкове запліднення (ШІ), запліднення іп міго (МЕ) або інтроплазматичне введення сперми (ІС5І).
Термін також включає індукцію овуляції (ОЇ) або способи, які включають стадію або етап індукції
Зо овуляції. Термін також включає лікування безпліддя в суб'єкта, що має трубне або непояснене безпліддя, включаючи лікування безпліддя в суб'єкта, що має ендометріоз, наприклад стадію або стадію ІЇ ендометріозу (визначену відповідно до системи класифікації Американського товариства репродуктивної медицини (АБКМ) для різних стадій ендометріозу, Переглянутої класифікації ендометріозу Американського товариства репродуктивної медицини: 1996, Репгіїї еегі! 1997; 67, 817-821), або в суб'єкта з партнером, що має чоловічий фактор безпліддя.
Термін переважно включає застосування, наприклад, при допоміжних репродуктивних технологіях (АКТ), індукції овуляції (ОЇ) або внутрішньоматковому заплідненні (ШІ).
Фармацевтичний склад може застосовуватися, наприклад, при медичних призначеннях, де застосовуються відомі препарати ФСГ або препарати ФСГ і ХГЛ. У типовому варіанті здійснення композицію згідно із даним винаходом застосовують при таких же медичних призначеннях, які є дозволеними для МенопурФ у Європі, як наведено нижче для типового випадку:
Лікування жіночого і чоловічого безпліддя: - Ановуляторні жінки: МЕНОПУР може застосовуватися для стимуляції розвитку фолікул в аменорейних пацієнтів. Кломіфен (або аналогічний засіб, що індукує овуляцію, який впливає на стероїдні механізми зворотного зв'язку) є переважною терапією для жінок з різними порушеннями менструального циклу, що включають недостатність лютеїнової фази з ановуляторними циклами і з нормальним пролактином, а також пацієнтів з аменореєю з явними ознаками вироблення ендогенних естрогенів, але нормальним пролактином і нормальними рівнями гонадотропіну. Пацієнти без лікувального ефекту можуть потім бути вибрані для терапії менотропінами. - Жінки, яким проводять суперовуляцію в рамках програми штучного запліднення:
МЕНОПУР може застосовуватися для індукції розвитку множинних фолікулів у пацієнтів, для яких виконують технологію штучного запліднення, таку як запліднення іп-міїго (МЕ). - Гіпогонадотропний гіпогонадизм у чоловіків: МЕНОПУР може призначатися в комбінації з хоріонгонадотропіном людини (наприклад Хорагоном) для стимуляції сперматогенезу або призначення, дозволені для МенопурФ у США, як наступне:
Розвиток множинних фолікулів і вагітність в овулюючих жінок як частина циклу допоміжної репродуктивної технології (АКТ).
Альтернативно варіанти лікування з використанням Менопурж» можуть бути описані (516) наступним чином:
МЕНОПУР призначають для лікування безпліддя в наступних клінічних ситуаціях:
Ановуляція, що включає хворобу полікістозних яєчників (РСОЮ) у жінок, які виявилися несприйнятливими до лікування цитратом кломіфену.
Контрольована гіперстимуляція яєчника для індукції розвитку множинних фолікулів для допоміжних репродуктивних технологій (АКТ) (наприклад запліднення/перенос ембріона (ІМЕ/ЕТ) іп міго, перенос гамети в маткову трубу (СЕТ) і інтроплазматичне введення сперми (ІСБІ)).
Стимуляція розвитку фолікулів у жінок з гіпогонадотропним гіпогонадизмом.
Даний винахід також надає застосування стабілізованих композицій гонадотропіну, описаних у розкритті даного винаходу (згідно з аспектами винаходу) для виробництва або у виробництві лікарського препарату для лікування безпліддя.
У переважному варіанті здійснення композицію згідно із даним винаходом застосовують для індукції овуляції допоміжних репродуктивних технологій (АКТ) і/або у випадку гіпогонадотропного гіпогонадизму в чоловіків.
Фармацевтичні склади можуть бути додатково складені в добре відомі композиції для будь- якого шляху введення лікарського засобу, наприклад перорального, ректального, парентерального, трансдермального (наприклад, технології з використанням пластирів), внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного, інтрацистернального, інтравагінального, внутрішньочеревинного, місцевого (порошки, мазі або краплі) або у вигляді букального або назального спрея. Типова композиція містить фармацевтично прийнятний носій, такий як водний розчин, нетоксичні ексципієнти, що включають солі і консерванти, буфери тощо, описані в Кетіпдіоп'є рНагтасеціїса! Зсіепсе5 ПШЩеепій еайіоп (Май Рибріїєпіпд Сотрапу, 1975), на сторінках 1405-1412 і 1461-87; і ОБР-МЕ, Майопа! Роптшіагу ХІМ Тоипеепій еййоп (Атегісап рНаптасешііса! Авзосіайцноп, 1975), серед інших. Даний винахід у деяких варіантах здійснення спрямований на конкретне забезпечення композиції, яка проявляє як неочікувано високу стабільність, так і додаткові переваги, як відсутність неприйнятного забарвлення, відсутність неприйнятної мутності, знижений біль або відсутність болю при ін'єкції і знижене подразнення або відсутність подразнення шкіри при ін'єкції. Це стало можливим тільки з використанням результатів даного винаходу, який показує, що конкретні компоненти забезпечують переважні
Зо характеристики і високу стабільність рідких композицій гонадотропіну, описаних у даному документі.
Незважаючи на те, що композиції гонадотропіну представлені на ринку протягом декількох десятиліть, фахівець в галузі композицій добре обізнаний, що композиція цих білків асоціюється з рядом труднощів. Ці труднощі існують і сильно видозмінюються на в результаті дії багатьох факторів, таких як: - той факт, що білок вводять до складу (білки самі по собі важко складати в будь-якому разі), - той факт, що білок є специфічно глікозильованим (на глікозилювання може впливати конкретний вибір технології одержання і ексципієнтів), - складені конкретні білок (білки) (хімічний склад композиції значно змінюється залежно від дійсного білка: було показано, наприклад, що навіть близькоспоріднені білки, такі як ФСГ і ХГЛ мають різну поведінку в одній і тій же композиції, див. наприклад УМО 2012/013742), - чи був білок отриманий або не був отриманий із природного об'єкта, наприклад, сечі, або продукований рекомбінантно, - чи необхідний консервант (деякі консерванти виконують їх призначене завдання захисту проти мікробіального росту, але негативно впливають на стабільність кінцевої композиції. Це актуально для всіх з м-крезолу, фенолу і бензилового спирту (із хлоридом бензалконію або без нього), які на даний час є єдиними консервантами, дозволеними для застосування разом з гонадотропінами; крім того, консерванти можуть виявляти негативний ефект на забарвлення, залежно від додаткових ексципієнтів і активного інгредієнта, що містяться в композиції), - застосовуваний конкретний поверхнево-активний агент (вони можуть у деяких випадках призводити до мутності, що також залежить від додаткових ексципієнтів, що містяться у відповідній композиції), - застосовуваний конкретний буфер (наприклад, цитратний буфер буде часто призводити до болю і подразнення шкіри при ін'єкції), - конкретні ексципієнти, застосовувані для стабілізації, які будуть стабілізувати різні склади непередбаченим образом, - залежно від ексципієнта, застосовуваного для стабілізації, які будуть стабілізувати різні склади непередбаченим чином.
Таким чином, фахівець в галузі композицій зустрічається з рядом множини проблем з однієї бо сторони та рядом можливих ексципієнтів з іншої сторони, що призводить до складної проблеми надання композиції з гарною стабільністю, з однієї сторони і відсутністю забарвлення або мутності, або болю при ін'єкції, з іншої сторони.
Отже, зовсім несподіваним виявилося, що комбінація аргініну і метіоніну згідно із даним винаходом без додавання буфера вирішувала ці конкретні проблеми в представленому інтервалі рн.
У цьому зв'язку фрази "без (додавання/додаткового) буфера" і "не містить буфер" використовують синонімічно в даній заявці. Цей вираз буде означати, що в композиції не додають/є присутнім ніякої додаткової сполуки, яка могла б вважатися такою, що має буферну ємність. Розчин розглядають як забуферений, якщо він буде стійким до змін іонної активності при додаванні речовин, які, як очікується, змінюють активність таких іонів. Буфери являють собою речовини або комбінації речовин, які надають таку стійкість розчину. Забуферені розчини є системами, у яких іони перебувають у рівновазі з речовинами, здатними до видалення або вивільнення іонів. Це належить до кількості матеріалу, яка може бути додана до розчину, не викликаючи значної зміни іонної активності. Її визначають як відношення доданих кислоти або основи (у грам-еквівалентах/л) до зміни одиниць рН. Ємність забуференого розчина регулюють для умов застосування, зазвичай за допомогою доведення концентрацій буферних речовин (О5Р МЕ). Буферну ємність зазвичай виражають як число еквівалентів (Екв) сильної кислоти (наприклад, НСЇ) або основи (наприклад, МаонН) яке в одному літрі розглянутого розчину викликає зміну рН на одну одиницю (переважно при одній атмосфері і 2120) (Коса М/еві апа
Ноїіег, РипдатепіаІє ої Апаїуйса! СПетівзігу, п'яте видання). Один еквівалент НСІ дорівнює одному молю Неї, а один еквівалент МаонН дорівнює одному молю Маон. У даному винаході буферна ємність буде виражена як число еквівалентів (Екв.) сильної кислоти (наприклад, НС) або основи (наприклад, Маон), яке в одному літрі розглянутого розчину викликає зміну рН на одну одиницю. Таким чином, згідно із даним винаходом, композиція не буде містити додаткового буфера, який додає»0,5 мЕкв/(/літрерН) (переважно при 1 атм, 2120) в інтервалі рН, розкритому для композицій згідно із даним винаходом.
Метод визначення і розрахунків буферної ємності
Буферну ємність можна визначити і розрахувати наступним чином.
Визначений об'єм розчину, що підлягає тестуванню, титрують із використанням кислоти, наприклад, НСІ, або основи, наприклад, МаОнН.
Повинні застосовуватися підходящі концентрації кислоти і основи, наприклад, 0,2, М, щоб здійснити досить точне титрування.
Титрування виконують за допомогою додавання невеликих аліквотів НСІ або Маон до розчину, що тестується. Для кожного додавання доданий об'єм і відповідний рН документально фіксують.
Накопичений об'єм кислоти і основи наносять на графік залежно від обмірюваного рн, див. наприклад Фіг. 1.
Лінійну регресію з апроксимацією за методом найменших квадратів здійснюють для відповідної ділянки рН і розраховують КЗ: для підтвердження відповідності підібраної кривої.
Буферну ємність, виражену в мЕкв/(/літр х одиниць рН) розраховують методом лінійної регресії.
Рівняння 1
У-ь
У-ахявех- --- а де; х:Буферна ємність |мкл 0,2 М НСІ/Маон для зсуву рН на 1 одиницю)
У-6-1 одиниця рН а-Кут нахилу і
Рівняння 2 (У-Бвух С хо 2
БО ахих10 де мЕкв відповідає міліеквівалентам кислоти або основи, отриманим, виходячи з концентрації, наприклад, 0,2 М НСІ/Маон, які дорівнюють 0,2 еквівалентам/л НСІ/Маон, які дорівнюють 200 мЕкв/л НСиМаон.
ХАБуферна ємність |(мЕкв/літр х одиниця рнНІ
У-6-1 одиниця рН
С-Концентрація кислоти або основи, наприклад, для НСІ/Маон І|ммоль/л-:мЕКкв/л
МЕОб'єм розглянутого розчину 106 - фактор корекції від мкл до літра
Приклад розрахунків, використовуючи Рівняння 2 і партію С-01 в інтервалі рН 6,564-6,947 з
Таблиці 9: 1х 200 Не
Х- --Ш252Зу0- ї - -- -Ш - - - ЬЬ-- 1.32 МмЕкавйлітрходиниць рн 0.001547 х 0.1 х ТНННН
Щоб визначити, чи буде компонент додавати»0,5 мЕкв/(/літр х одиниць рН) до буферної ємності, буферну ємність визначають, як описано вище для розчину з компонентом і для того ж самого розчину без компонента. Відмінність у визначеній буферній ємності для двох розчинів дає додавання даного компонента до буферної ємності.
Вираз "без (додавання/додаткового) буфера" і "не містить буфер" також означає, що композиція згідно із даним винаходом не містить який-небудь один з наступних буферів, (які є буферами, дозволеними ЕВА для парентерального застосування в інтервалі рН 6,0-7,5):
Гістидин
Фосфат
Цитрат
Трометамін (Трис)
Гідроксіетилпіперазинетансульфонова кислота (НЕРЕ5)
Карбонат
Крім того, ці вирази також означають, що не включений жоден з додаткових дозволених ЕОА буферів для парентерального застосування, зокрема:
Ацетат
Адипінова кислота
Сульфат амонію
Сукцинат
Аспарагін
Аспарагінова кислота
Глутамат (Глутамінова кислота)
Гліцин
Лактат
Зо Лізин
Малеат (Малеїнова кислота)
Фумарат (Фумарова кислота)
Малат
Меглумін
Пропіонат
Аланін
Фенілаланін
Цистеїн
Ізолейцин
Лейцин
Пролін
Серин
Тартрат
Треонін
Триптофан
Тирозин
Валін
Під фразою "без додавання буфера" зазвичай приймають, що рН кінцевого розчину не може легко підтримуватися в бажаному інтервалі (і буде із труднощами досягати конкретного цільового рН під час регулювання) (у даному винаході рН повинен перебувати між 6,0 ї 7,5, більш переважно між 6,5 і 7,4, переважно при або близько 6,8), але буде сильно коливатися.
Вкрай важливим є підтримувати коректний рН для фармацевтичного продукту. рН визначає параметри, такі як стабільність, активність і строк зберігання. Із цієї причини фармацевтичні композиції зазвичай складають разом з буфером. Доступними є різні буферні агенти, їх вибирають, щоб забезпечити ефективність при бажаному рН. Ілюстративними буферами, які використовують постійно практично у всіх існуючих композиціях гонадотропіну, є фосфатний буфер і цитратний буфер. Буфер необхідний для забезпечення композиції з підтримуваним рн у діапазоні умов, впливу яких композиція може бути піддана під час складання і, зокрема, під час її зберігання. Часто є дуже проблематичним знайти такий підходящий буфер, і потім, у деяких випадках, ефективний буфер забезпечує композицію з небажаними побічними ефектами, таким як біль при ін'єкції для цитратних буферів. Усі буфери мають характерний недолік, будучи додатковим інгредієнтом у композиції, який ускладнює процес складання, створює ризик шкідливого впливу на інші інгредієнти, стабільність, строк зберігання, прийнятність для кінцевого користувача.
Автори даного винаходу однак неочікувано забезпечили композиції, де ніякий буфер не присутній, у той час як композиції не відчувають негативного впливу від якого-небудь неприйнятного коливання рН. Композиції містять аргінін як стабілізуючу сполуку. Аргінін міг би мати очікувану ємність, яка забуферює, що дорівнює ж/- 1 одиницю рН близько його рКа, які перебувають при 2,17, при 12,5 і при 9,04. Таким чином, ніякої ємності, що забуферює, не очікують у переважному інтервалі рН даного винаходу (наприклад, між 6,0 і 7,5, більш переважно між 6,5 і 7,4, переважно при або близько 6,8). Проте, неочікувано було виявлено, що аргінін має сильний стабілізуючий вплив на рН у конкретних композиціях, описаних у даному документі. Жоден такий ефект аргініну не був описаний де-небудь у попередньому рівні техніки.
Переважне забезпечення цієї композиції без буфера, як визначено в описі даного винаходу, також надає композицію, що призводить до зниженого болю або відсутності болю при ін'єкції і зниженому подразненню шкіри або відсутності подразнення шкіри при ін'єкції. Це відрізняє її від композицій, у яких застосовують, наприклад, цитратний буфер, який, як було показано, призводить до подразнення шкіри та болю при ін'єкції.
Аргінін у даному винаході може являти собою аргінін або може бути аргініном НСІ, або навіть більш переважно І -аргініном (НОСІ). Кількість аргініну переважно перебуває в інтервалі між 50 і 160 мМ, більш переважно 80-160 мМ, навіть більш переважно при прибл. 150 мМ.
Як можна бачити із прикладів, наведених нижче, аргінін має виражений ефект на окиснення на ФСГ ї ХГЛ. Однак автори винаходу продемонстрували особливо високий стабілізуючий ефект. Досить неочікувано потім вони змогли надати рідку композицію гонадотропіну, яка була стабільною і показала лише мінімальне окиснення (на прийнятних рівнях, див. розділ прикладів нижче), якщо гонадотропін комбінували з високою стабілізуючою кількістю аргініну (наприклад 150 мМ).
Зо Цей результат був особливо несподіваним, тому що ефект був отриманий в інтервалі рн, віддаленим далеко від значень рКа аргініну, а саме в інтервалі рН від рН 6,0 до 7,5. Цей інтервал є переважним інтервалом рН для даного винаходу. В особливо переважному варіанті здійснення рН перебуває в інтервалі від 6,5 до 7,4. Навіть більш переважним є інтервал рН між 6,5 і 7,2. Найбільш переважним є рн, що дорівнює 6,8 /- 0,3.
Неочікувано, низька антиоксидантна кількість метіоніну, переважно І -метіоніну, могла запобігти небажаним подіям окиснення. Ця низька кількість могла бути настільки низькою, як 0,05 мг/мл, але могла доходити до 2,5 мг/мл. У переважному варіанті здійснення кількість метіоніну становить між 0,1 і 1,5 мг/мл. У навіть більш переважному варіанті здійснення кількість метіоніну становить між 0,1 і 1 мг/мл. У навіть більш переважному варіанті здійснення кількість метіоніну перебуває між 0,1 і 0,5 мг/мл. Найбільш переважним варіантом здійснення є метіонін при 0,15 мг/мл. Зовсім не можна було передбачити, що високій окисній здатності аргініну могла протидіяти така низька кількість метіоніну і подолати її.
Додатково, ще несподіваним було встановлення того, що аргінін мав набагато більш виражений стабілізуючий ефект, ніж інші відомі стабілізуючі агенти, наприклад сахароза, яка є стабілізатором, який досить часто додається і дуже добре встановлюється.
Композиції можуть включати підходящі водні і неводні фармацевтичні носії, розріджувачі, розчинники і/або несучі середовища. Приклади підходящих водних і неводних фармацевтичних носіїв, розріджувачів, розчинників і/або несучих середовищ включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь і т.п.), карбоксиметилцелюлозу і їх підходящі суміші, рослинні олії (такі як оливкова олія), і ін'єкційні органічні складні ефіри, такі як етилолеат.
Додатково переважним, особливо для багатодозових композицій, у даному винаході є додавання консерванту. Дуже переважно, коли цим консервантом є фенол. У додатково переважному варіанті здійснення фенол додають при концентрації від 4,0 до 6,0 мг/мл, переважно 5,0 мг/мл фенолу. Неочікувано, фенол також є переважним у контексті конкретної композиції згідно із даним винаходом в порівнянні з іншими добре відомими консервантами у тому, що він не призводить до забарвлення і є дуже стабільним, навіть протягом тривалого періоду часу, незважаючи на присутність цього консерванту, як показано в розділі прикладів.
Додатково переважним у даному винаході є додавання поверхнево-активного агента. Дуже бо переважною такою поверхнево-активною речовиною є полісорбат, навіть білош переважно полісорбат 20. У додатковому переважному варіанті здійснення полісорбат 20 додають при концентрації 0,001-0,05 мг/мл, переважно 0,005 мг/мл Полісорбату 20. Переважно композиція згідно із даним винаходом, складена разом з полісорбатом 20, не призводить до появи мутності і є дуже стабільною, навіть протягом тривалого періоду часу, незважаючи на присутність цього консерванту, як показано в розділі прикладів.
Композиції можуть також містити додаткові добавки, крім тих, що вже перераховані вище, такі як, але не обмежені ними, (додаткові) консерванти, змочувальні агенти, емульгатори і диспергатори. Антибактеріальні і протигрибкові засоби можуть бути включені для запобігання росту мікробів, і вони включають, наприклад, парабени, хлорбутанол, феноли, сорбінову кислоту тощо. Крім того, може бути бажаним включати регулятори тонічності. Композиція згідно із даним винаходом однак не містить додаткового буфера.
У деяких випадках, щоб виявляти пролонговану дію, бажано сповільнювати всмоктування гонадотропіну (гонадотропінів), такого як ФСГ (і інших активних інгредієнтів, якщо вони присутні) після підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Це можна виконувати за допомогою застосування рідкої суспензії кристалічного або аморфного матеріалу з поганою розчинністю у воді. Швидкість всмоктування тоді залежить від швидкості розчинення, яка, у свою чергу, може залежати від розміру кристалів і кристалічної форми. Альтернативно, уповільнене всмоктування комбінаційної форми ФСГ, що вводиться парентерально, здійснюють за допомогою розчинення або суспендування комбінації в олійному несучому середовищі.
Згідно із даним винаходом автори даного винаходу зробили спробу досліджувати ефект деяких сполук на стабільність рідкої композиції гонадотропіну; також досліджували стабілізуючий, а також дестабілізуючий ефекти декількох сполук. Додатково, автори винаходу шукали спосіб поліпшити отриману в результаті композицію з позицій її прозорості, ступеня забарвлення і болю при ін'єкції.
Термін "стабільність" належить до хімічної стабільності що включає ковалентну модифікацію в амінокислотній послідовності, але в контексті стабільності білка він може також належати до фізичної стабільності, яка включає зміни складчастого стану білка (тобто нативного стану), що не включають розщеплення ковалентних зв'язків.
У даному винаході термін "стабільність" належить до біологічної стабільності композицій
Зо гонадотропінів, зокрема, ФСГ ї ХГЛ. Фізична нестабільність білкової композиції може бути викликана агрегацією молекул білка з утворенням агрегатів більш високого порядку за допомогою дисоціації гетеродимерів на мономери або за допомогою будь-якої іншої конформаційної зміни, яка знижує щонайменше одну біологічну активність, наприклад, білків
ФСГ (і інших активних інгредієнтів, якщо вони присутні), включених у даний винахід. "Стабільний" розчин або композиція являє собою розчин або композицію, де ступінь агрегації, дисоціації, конформаційної модифікації, втрати біологічної активності тощо білків, що містяться, контролюється прийнятним чином і не збільшується неприйнятно із часом.
Стабільність можна оцінити методами, добре відомими в галузі техніки даного винаходу, що включають вимірювання світлорозсіювання зразка, візуальну перевірку прозорості (і/або забарвлення, вимірювання поглинання або оптичної густини, визначення розміру молекул (наприклад, за допомогою ексклюзійної хроматографії або проточного фракціонування в силовому полі), оцінку біологічної активності іп мйго або іп омімо і/або проведення диференціальної скануючої калориметрії (ДСК).
Композиція даного винаходу є стабільною протягом 12 місяців при умовах зберігання, переважно 16 місяців при умовах зберігання, навіть більш переважно протягом 24 місяців, навіть більш переважно протягом 24 місяців при умовах зберігання плюс 1 місяць "в процесі використання", тобто при кімнатній температурі. Стабільність при "умовах зберігання" належить до зберігання композиції в охолоджуваному оточенні, наприклад при 520-320. "Кімнатна температура" у даному контексті означає температуру при або нижче 3020, переважно 15-2520, переважно 18-252С, найбільше переважно 2542260.
Для визначення стабільності в контексті композиції згідно із даним винаходом застосовували добре відомі (імунологічні) аналітичні тести для ФСГ і ХГЛ, які є добре відомими фахівцеві в галузі техніки даного винаходу і, отже, описані в даному розкритті тільки в загальному вигляді наступним чином:
ОФ-ВЕРХ для дослідження окиснення
Окиснення білків визначали за допомогою ОФ-ВЕРХ, при градієнтному елююванні на колонці С4 і УФ-детектуванні при 210 нм.
Фермент-зв'язаний флуоресцентний аналіз (ЕГЕА)
Імунну активність ФСГ ї ХГЛ визначали в імунологічному сендвіч-аналізі, проведеному з використанням автоматичного аналізатора приладу МІСА5Ф (Віотегівих, Франція) з наборами
МІОА5Ф, що відповідають ФСГ і ХГЛ, відповідно.
Ексклюзійна хроматографія (ЗЕС)
Чистоту рФсСгГ визначали з використанням ексклюзійної хроматографії (5ЕС) на колонці ЗЕС з інтервалом молекулярних мас білка 3-70 кДа і УФ-детектуванням при 210 нм.
Хроматографія гідрофобної взаємодії (НІС)
Чистоту рХГЛ визначали з використанням хроматографії гідрофобної взаємодії (НІС) при градієнтному елююванні на колонці з алкіламідними групами і УФ-детектуванням при 220 нм.
Метод біологічного аналізу ФСГ і ЛГ
Активність ФСГ ї ЛГ визначали, використовуючи біологічні аналізи іп мімо; Стілман-Полі (ФСГ) і аналіз приросту маси сім'яних пухирців (ЛГ), відповідно.
Інші методи оцінки стабільності є добре відомими в галузі техніки даного винаходу і також можуть застосовуватися згідно із даним винаходом.
Аналізи на активність ФСГ і ЛГ стандартизовані з використанням Четвертого Міжнародного
Стандарту для Сечового ФСГ і Сечового ЛГ, Листопад 2000, від Експертної комісії з біологічної стандартизації від Всесвітньої Організації Охорони здоров'я (МУНО ЕСВ5) і є добре відомими фахівцеві в галузі техніки даного винаходу.
Відомо, що деякі консерванти мають виражений дестабілізуючий ефект на композиції гонадотропіну, і було неочікувано встановлено, що така описана композиція згідно із даним винаходом, зокрема, що містить аргінін і метіонін, але не буфер, є особливо стабільною - навіть протягом тривалого періоду часу і навіть у присутності фенолу.
Заявлена в даному винаході комбінація аргініну і метіоніну має стабілізуючий ефект на рідку композицію МГЛ, який переважним і несподіваним чином є навіть більш вираженим, ніж стабілізуючі ефекти відомих стабілізаторів, таких як, наприклад, сахароза. Поліпшений ефект стабілізації в порівнянні з відомими стабілізаторами, такими як сахароза, є особливо дивним.
Крім того, досить несподіваний стабілізуючий ефект комбінації даного винаходу був вираженим, незважаючи на відсутність буфера.
З попереднього рівня техніки відомо, що існує руйнування ФСГ, що відбувається у
Зо фармацевтичних композиціях ФСГ, і це підтверджено прикладами, представленими в УМО 2012/013742. ФСГ буде руйнуватися як залежно від часу, а також залежно від температури.
Очевидно, конформаційне розгортання третинних і вторинних структур ФСГ, що відбувається при нагріванні, являє собою перехід між двома станами (коли агрегація білка обмежена). Це розгортання може бути незалежним від дисоціації субодиниць (змін четвертинної структури).
Крім того, з попереднього рівня техніки стає зрозумілим, що ФСГ, що містить консервант, такий як бензиловий спирт або фенол, де такі консерванти необхідні, наприклад, як антимікробні засоби у рідких композиціях ФСГ, очевидно впливає на стабільність багатодозових композицій ФСГ негативним чином. У цьому випадку довгочасна стабільність ФСГ зменшується, температура денатурації ФСГ знижується, і вже денатуровані форми мають більш низький рівень вторинних структур, ніж в композиціях ФСГ, що не містять консервантів.
Даний винахід також належить до способу стабілізації рідкої композиції гонадотропіну, де спосіб включає стадію додавання аргініну і метіоніну до зазначеної композиції, яка не містить буфер.
Короткий опис креслень
Фіг. 1: Крива титрування. Кут нахилу кривих показує буферну ємність, наприклад, крутий кут нахилу відображає низьку буферну ємність.
Фіг. 2: Оптимізатор відповіді, оснований на результатах при 2520. Вертикальні лінії показують рівень І -аргініну і І -метіоніну та відповіді при імунологічному аналізі ФСГ і ХГЛ у вигляді У (у МО/мл). Кехгл: 92,15 95 і КОесг: 67,31 95.
Усі дослідження були підтверджені додатково отриманими даними в режимі реального часу.
Приклади
Приклад 1
Попередній рівень і введення
При лікуванні безпліддя застосовують деякі різні лікарські продукти, що містять гормони гонадотропіну, виділені із сечі постменопаузальних або вагітних жінок, такі як препарати МГЛ (менопаузального гонадотропіну людини). МГЛ має активність фолікулостимулювального гормону (ФСГ) і лютеїнізуючого гормону (ЛГ), що перебувають у відношенні один до одного.
ФСГ, ЛГ ї хоріонгонадотропін людини (ХГЛ) належать до гонадотропінового сімейства бо складних глікопротеїнових гормонів. Вони є гетеродимерами, складеними з са- і ВД-субодиниць. а-
субодиниця з 92 амінокислот є загальною для цих трьох гонадотропінів, В-субодиниці є унікальними, надаючи їм різні біологічні характеристики (УуоГепзоп б. еї а). 2005, Ваїсн-о-раїсн соп5вібіепсу ої пПитап-дегімей допадоїгоріп ргерагайоп5 сотрагей м/йп гесотрбіпапі ргерагаїйопв5.
Вергодисіїме ВіомМедісіпе. Мо! 10 Мо. 4:442-454; ЗНеп, 5. Т., Спепо, У. 5., Зпеп, Т. У., ії Ми, У. М. 2006, МоіІесшіаг сіопіпу ої гоїІїсІе-5іїтиайпуд погтопе (ЕЗН)-беїа зибипії СОМА їтот диск рішйагу.
Сеп. ботр Епаостіпої. 148:388-394; Рох, К. М., Оіав, у. А., і Мап, К. Р. 2001, Тигее-дітепвіопаї! вігисіиге ої пПитап оїІїсіє-5іїтшиіайпо погтопе. Мої. Епадосііпої. 15:378-389; Вигома, Г., І есотрівє,
Е., Саїєї, С., Мопзаїег, Е., Оєвіресн, 5., Наепіє, Т., апа Сотбрагпоиз, У. 2001, Сопіоптаїіопаї! етабіїйу апа іп міго Біоасіїміу ої рогсіпе Ішіеїпігіпа погптопе. Мої. Сеї! Епадостіпої. 176:129-134. Усі глікопротеїніві гормони втрачають їх біологічну активність при дисоціації нековалентно зв'язаних субодиниць (Аїемігакі, М. апа Нийіапіеті, І. 2002, Бтисіиге-Типсійоп геїІаййопеПірв ої діусоргоїєїп
Ппоптопев; Іезб5оп5 їот тиайоп5 і роїутогрпізтв5 ої (пугоїгорпіп і допадоїгоріп зибипії депев.
Ногтопез. (АіПепв.) 1:224-232).
ЛГ ї ХГЛ зв'язуються з тим самим рецептором і, отже, обидва мають активність ЛГ. У МГЛ активність ЛГ походить в основному із ХГЛ.
Метою даного винаходу є розробити композицію гонадотропіну у вигляді рідкої композиції для підшкірної ін'єкції. Для багатодозової ін'єкції зазвичай необхідне додавання консерванту (Меуєг, В. К., Мі, А., Ни, В., апа 5нНі, Г. 2007, Апіїтістобріа! ргезегуаїме изве іп рагепієга! ргодисів: разі і ргезепі. У. рНагт. 5сі. 96:3155-3167; Спапо, В. 5. апа Негепепзоп, 5. Ргасіїса! Арргоаснев
То Ргоївіп ЕРоптиайоп ЮОемеюортепі. п Наїйопа! Оевзідп ої еїаріє Ргоївїп Роптшиайопве. 5. РЕ.
Сагрепівг і М. б. Маппіпо, еаіюгв. 2002, Ріеєпит Рибі., Мем Мої. 1-25; рНаптасешііса! Еоптиїайоп
Ремеіортепі ої Рерііде5 апа Ргоїєїпв. 2000, САС Ргезз, Воса Наїйоп).
Оскільки, як правило, нативна (біоактивна) структура білків є дуже чутливою щодо її оточення, наприклад складу композиції, системам контейнер/закупорювання, і важко підібрати рН їі температуру для ідентифікації підходящої рідкої композиції для гонадотропінів, проводили скринінг різних ексципієнтів. У роботі над даним винаходом буферну ємність і стабільність у режимі реального часу для різних композицій МГЛ досліджували, застосовуючи імунологічний аналіз ФСГ, імунологічний аналіз ХГЛ, метод біологічного аналізу, "Р-ВЕРХ для визначення окиснених білків, титрування і рН, як докладно описане нижче.
Зо 2. Досліджуваний продукт 2.41 Матеріали 2.1.1 Лікарська речовина (ЛР)
Лікарська речовина (ЛР) МГЛ-НР було зроблена Іпзійшо Маззопе 5.А., Аргентина. ЛР МГЛ-
НР одержують у вигляді порошку від Реїгтіпуд рНаппасешііса!5 А/5, Копенгаген, Данія.
Визначення біологічної активності ФСГ і ЛГ у лікарській речовині проводили відповідно до використовуваної на даний час версії Британської Фармакопеї (ВР). При бажанні, також можливо виконувати це визначення відповідно до версії 35 ОБР. Біологічна активність ФСОГ:ЛГ у
МГЛ становить 1:1, і, отже, для складання лікарського продукту застосовують середню визначену біологічну активність ФСГ і ЛГ. Таким чином, коли концентрація МГЛ наведена, наприклад, як 625 МО/мл, вона відповідає біологічній активності, що дорівнює 625 МО/мл ФОГ і 625 МО/мл ЛГ. 2.1.2 Ексципієнти
Перелік ексципієнтів, застосовуваних у даній роботі, описано в Таблиці 1.
Таблиця 1
Список ексципієнтів димляча 37 90
Додекагідрат
Таблиця 1 (продовження)
І -аргінінуу ! !
Придатний для біо. Фарм. введення
ВодамМіО 77777771 |Мійроє
Система закупорювання контейнера
Для досліджень стабільності матеріали первинного упакування являли собою скляні флакони з каучуковими пробками і алюмінієвими/пластиковими кришками або скляні картриджі з каучуковими плунжерами і обтискними кришками. 3. Технологія виробництва 3.1 Складання
Усі композиції виробляють у лабораторному масштабі.
Для складання розчину лікарського продукту (ЛП) вихідні розчини кожного ексципієнта і лікарської речовини (ЛР) послідовно змішують. Перед додаванням МГЛ і остаточним розведенням до об'єму, рН кожної композиції регулюють при необхідності. Вихідні розчини всіх ексципієнтів і МГЛ одержують у воді МІЇЇ-О). 3.2. Стерильна фільтрація і асептичне заповнення
Композиції для дослідження на стабільність фільтрують у стерильних умовах з використанням фільтра Міййроге РМОЕ 0,22 мкм. Стерильну фільтрацію проводять у ламінар- боксі, використовуючи автоклавовані матеріали.
Заповнення виконують після фільтрації. Контейнери заповнюють розчином зразка. Усі флакони і картриджі заповнюють в умовах, подібних асептичним, у ламінар-боксі і негайно закривають каучуковими пробками або обтискними кришками. Поза ламінар-боксу заповнені флакони герметично закривають алюмінієвими розвальцьованими ковпачками. 4. Умови зберігання 4.1 Умови зберігання
Контейнери, що містять композиції лікарського продукту зберігають в умовах прискореного зберігання протягом до З місяців при 30--220/65-5 95 ВВ і/або протягом до мінімально 6 місяців при 25-220/60-595 ВВ. При кожній температурі зберігання контейнери зберігають у вертикальних положеннях. Картриджі зберігають горизонтально. Усі контейнери захищають від впливу світла. 5. Аналітичні методи
Аналітичні методи, застосовувані в дослідженнях, описані нижче. 5.1. Методика титрування
Відповідно до ОЗР-МЕ, як описано раніше, розчин вважають забуференим, якщо він є стійким до змін активності іонів при додаванні речовин, які, як очікується, змінюють активність таких іонів. Буфери являють собою речовини або комбінації речовин, які надають цю стійкість розчину. Забуферені розчини є системами, у яких іони перебувають у рівновазі з речовинами, здатними до видалення або вивільнення іонів. Термін буферна ємність належить до кількості речовини, яка може додаватися до розчину, не викликаючи істотної зміни активності іонів. Її визначають як відношення доданих кислоти або основи (у грам-еквівалентах/л) для зміни одиниць рН. Ємність забуференого розчину регулюють для умов застосування, зазвичай за допомогою регулювання концентрацій буферних речовин.
Буферну ємність загальноприйнято виражають як число еквівалентів (Екв) сильної кислоти або основи, яка викликає в одному літрі розглянутого розчину зміну на одну одиницю рН з одержанням одиниць мЕкв/(літр х рН), які застосовують для визначення буферної ємності в даному винаході. Це означає, що буферну ємність визначають як число молів (еквівалентів)
НаіОнН- необхідне для зміни рН одного літра буферного розчину на одну одиницю.
Буферну ємність визначали, використовуючи композицію плацебо (плацебо в даному описі належить до композицій без активного інгредієнта), регульовану до цільового рН як вихідну оцінку. 0,2 М Маон/нсї застосовували для титрування рН нагору або вниз. рН вимірювали після кожного додавання 0,2 М Маон/нсі ї об'єм 0,2 М Маон/нНсІ фіксували документально. Кількість 0,2 М Маон/нсі наносили на графік у вигляді значень по осі Х, а рН наносили на графік у вигляді значень по осі У. Апроксимовану лінійну регресію проводили близько рН 6,8 для плацебо МГЛ (цільове рН) і близько рН 6,5 для еталонного плацебо (цільове рН). Буферна ємність може бути розрахована як мкл 0,2 М НСІ/Маон для зсуву рН на 0,01 одиниці рН/л ЛП і як міліеквіваленти (мЕкв) кислоти або основи/(літр х одиниця рН), як описано вище при визначенні. 5.2. Імунологічний аналіз ФСГі ХГЛ
Імунологічний аналіз ФСГ їі ХГЛ визначали за допомогою сендвіч-ЕЇ ЕА. 5.3. Окиснені білки
Окиснення білків визначали за допомогою ОФ-ВЕРХ. 5.4 рн рН вимірювали згідно Фарм. Еиг. 6. Результати
Результати досліджень стабільності, оцінка буферного агента в дослідженні буферної ємності, а також результати із стабільності згідно із планом експерименту (ПЕ) для дослідження представлені нижче.
Таблиця 2
Склад рідких композицій МГЛ (600 МО/мл)
Партія Ме Буфер Поверхнево- Консервант Стабілізатор активна речовина /Регулятор тонічності 1 -
Е-01 10 мМ Фосфат' рн 0,005 мг/мл 3,0 мг/мл М 41,3 мг/мл Манітол 6,8 полісорбат 20 крезол 1 -
Е-02 10 мМ Фосфат' рн 0,005 мг/мл 3,0 мг/мл М 85,9 мг/мл Трегалоза 6,6 полісорбат 20 крезол 10 мМ Фосфат' рн 0,1 мг/мл 3,0 мг/мл М- 10 мМ Фосфат' рн 0,1 мг/мл 3,0 мг/мл М- й 10 мМ Фосфат' рн 0,005 мг/мл 5,0 мг/мл 10 мМ Фосфат' рн 0,005 мг/мл 5,0 мг/мл 10 мМ Фосфат' рн 0,1 мг/мл 5,0 мг/мл .
Й 10 мМ Цитрат? 0,005 мг/мл 3,0 мг/мл
Е-о8 рн 6,8 полісорбат 20 М-крезол 71,1 мг/мл Сахароза
Й 10 мМ Цитрат? 0,005 мг/мл 3,0 мг/мл дп
Е-09 он 6,8 полісорбат 20 М-крезол 29,3 мг/мл І -аргінін НСІ
Й 10 мМ Цитрат? 0,1 мг/мл 3,0 мг/мл й
Ето рн 6,8 Полоксамер 188 М-крезол 39,5 мг/мл Манітол 10 мМ Цитрат? 0,005 мг/мл 5,0 мг/мл
ЕТ рн 6,8 полісорбат 20 Фенол ТА, мг/мл Трегалоза 10 мМ Цитрат? 0,1 мг/мл 5,0 мг/мл
Ел2 рН 6,8 Полоксамер 188 Фенол 64,5 мг/мл Сахароза
Й 10 мМ Цитрат? 0,1 мг/мл 5,0 мг/мл
Е7з рн 6,8 Полоксамер 188 Фенол 6,5 мг/мл масі
Таблиця 2 (продовження) активна речовина /Регулятор тонічності 10 мМ Гістидин рн 0,005 мг/мл 3,0 мг/мл 10 мМ Гістидин 0,1 мг/мл 3,0 мг/мл й 10 мМ Динатрійгідрофосфат додекагідрат, РН регулюють фосфорною кислотою 6.1. Стабільність рідкої композиції МГЛ/З місяця
Молекули білка можна стабілізувати додаванням до розчину ексципієнтів, наприклад, солей, вуглеводів або амінокислот, але ступінь стабілізації при додаванні різних вуглеводів, солей і амінокислот значно варіює в ряді різних композицій. В описі даного винаходу початкові дослідження стабільності проводили, щоб провести скринінг різних стабілізаторів у комбінації з консервантами і буферами в рідкій композиції МГЛ. Неочікувано, результати показують чудовий стабілізуючий ефект І -аргініну, як показано в Таблицях З і б для результатів імунологічного аналізу ХГЛ і Таблицях 4 і 7 для результатів імунологічного аналізу ФСГ. Композиція Е-09 проявляє переважаючу стабільність у порівнянні з усіма іншими композиціями. Композиція Е-09 є єдиною композицією, яка містить І! -аргінін (див. Таблицю 2). Композиції К-01, К-0З ї К-04, а також К-09 проявляють переважаючу стабільність у порівнянні з усіма іншими композиціями (див. Таблицю 6). Ці композиції також містять І! -аргінін (див. Таблицю 5). У Таблиці 4 композиція
Е-09 виділяється найкращою стабільністю в порівнянні з усіма іншими композиціями також за результатами імунологічного аналізу ФСГ, а Таблиця 7 підтверджує, що композиція К-09 показує найвищий результат імунологічного аналізу ФСГ у порівнянні з усіма іншими композиціями.
Таблиця З
Імунологічний аналіз ХГЛ під час 1 місяця зберігання при 30--220/65-5 95 ВВ. Композиція Е-09 проявляє переважаючу стабільність у порівнянні з усіма іншими композиціями. Композиція Е-09 містить І -аргінін, див. Таблицю 2 000 Композиція | Початковий | О,бмісяця | місяць
ПЗ, ПО ПОН КТ ПОН ОН НОЯ КО Те ПОН НО 02 77777771 Ї777111лвю 1771117 887711771117187 |у 03 77777711 Ї1771111лво1 11111787 1111180 11111111
Вт ПО ПОН ПОН КОН НО то ПОН КТ ПОН ОН: ХУ КОН: Х ПОН НО
ПЗВ ПОН КТ ПОН ОН Сх НОЯ КОН КТ» ОНИ НО 07 77777771 Ї1771111лво1 17111189 17111787 11111111
ОВ 77777771 Ї17717111лво 17111189 17111181 11111111
Е-09(аргінінНОЮ | лоб | 77113 1777лов7 Її 77777771 у
ПЗ: ПОН КТ ПОН НО - Те УНН КОН х ПОН НО
НЕО ПОН КТ ПОН НО: т: ПОН КОН: ПОН НО
Б-ЕЛ2 77777717 Ї771111лбо Ї17711179411771111787
ПЗ ЕТО ПОН КТ ПОН ОН: Т: ОН КОН Те ПОН НО
ПЕ ПОН ООН КО НН НО
ПЗ ВВ ПОН КОНЯ КО ННЯ НО
(Композиції Е-04, Е-14 і Е-15 виключені з тестування внаслідок забарвлення)
Таблиця 4
Імунологічний аналіз ФСГ через З місяця зберігання при 30--22С/65-5 95 ВВ. Композиція Е-09 проявляє найкращу стабільність у порівнянні з усіма іншими композиціями. Композиція Е-09 містить І -аргінін, див. Таблицю 2
ФСГ (о від о о
З0еС я 2С/65 4 5 96 ВВ
ПЕТ ПОН КО
ПЗ: ПОН ПОН С То КОНЯ КОН Те НО
НЕ ДП ПОП Со КОНЯ КОНТ НО
Е-09 (І--аргінін)
МИ ПОП ГТ ПОН КОН Те ОН
НЕТ ПОП ННЯ КО вл СТ (Композиції Е-04, Е-14 і Е-15 виключені з тестування внаслідок забарвлення) 6.2 Стабільність рідкої композиції МГЛ - З місяця
Виходячи з результатів первісного скринінга, скринінгу піддавали додаткові композиції з 5 аргініном.
Таблиця 5
Дослідження стабільності складу для рідкої композиції МГЛ 600 МО/мл - Огляд композицій активна речовина ор тонічності к-оз! 10 мм Цитрат? рн 0,005 мг/мл 3,0 мг/мл | 1,5 мг/мл І- | 28,0 мг/мл І -аргінін 6,8 Полісорбат 20 | М-крезол метіонін НСІ к-02 1 мМ Фосфат" рн 0,005 мг/мл 3,0 мг/мл | 1,0 мг/мл І- | 21,0 мг/мл Лактоза 6,8 Полісорбат 20 | М-крезол метіонін 7,0 мг/мл Масі к-оз 10 мМ Цитрат» рн 01 мг/мл 5,0 мг/мл | 1,5 мг/мл І- | 25,3 мг/мл І -аргінін 6,8 Полоксамер 188 Фенол метіонін НОСІ к-04 10 мМ Фосфат" 0,005 мг/мл 3,0 мг/мл | 1,5 мг/мл І- | 29,3 мг/мл І -аргінін рн 6,8 Полісорбат 20 | М-крезол метіонін НС мМ Цитрат» рн 0,1 мг/мл 5,0 мг/мл | 1,0 мг/мл 1 - - 2
К-05 6,8 Полоксамер 188 Фенол метіонін 67,4 мг/мл Сахароза
Й 10 мМ Цитрат» рн 01 мг/мл 3,0 мг/мл | 1,0 мг/мл 1 - к-о6 6,68 Полоксамер 188 | М-крезол метіонін 74,6 мг/мл Сахароза 10 мМ Цитрат» рн 01 мг/мл 3,0 мг/мл | 1,0 мг/мл 1 - й - З
К-07 6,68 Полоксамер 188 | М-крезол метіонін 38,3 мг/мл Манітол
Й 10 мМ Цитрат» рн 0,1 мг/мл 5,0 мг/мл | 1,0 мг/мл 1 - й
К-оВ 6,8 Полоксамер 188 Фенол метіонін 34,7 мг/мл Манітол
Таблиця 5 (продовження) активна речовина ор тонічності 6,68 Полоксамер 188 | М-крезол метіонін 22,1 мг/мл Сахароза 10 мМ Динатрійгідрофосфат додекагідрат, рН регулюють фосфорною кислотою (006 00 |Потужністьб3ОМО/мл.о7/:/СС777777777711111111111111111111111111111ссСсСсС
Таблиця 6
Імунологічний аналіз ХГЛ під час З місяців зберігання при 25-:220/60--5 95 ВВ. Композиції К-01, К- 03, К-04 і К-09 проявляють переважаючу стабільність у порівнянні з усіма іншими композиціями.
Композиції К-01, К-03, К-04 і К-09 містять І -аргінін, див. Таблицю 5 (Композиція (Початковий місяць | 2 місяця | Змісяця
К-01 (аргінін) 100177 ло 17 лоб 177 ло ЇЇ. кб 777777111717111001771лою111168111157 | щЩщ
К-оЗ( аргінін) 100177 1о 17106 1771 ЇЇ |11771
К-04(аргінін) 10017109 177106 1773 Її 77777777 1771
Коб 77777777171711100 17711941 82111111
Коб 77777777171711100 17711798. 17711176 1771180 ЇЇ
Кк 77777771171711100 17711185. 1774167 | (ЇЇ ков 77777771717110017711931711179 11111111
К-09 (аргінін) | 100 | 99 | 01 | щм0 | /
Цілком зрозуміло, що композиції, які містять І -аргінін, є набагато більш стабільними, ніж композиції, що містять різні стабілізуючі агенти. Порівняння, наприклад, композицій К-02 і К-0ОЗ3 через три місяці.
Таблиця 7
Імунологічний аналіз ФСГ під час З місяців зберігання при 25--220/60-5 95 ВВ. Композиція К-09 показує найвищий результат імунологічного аналізу ФСГ у порівнянні з усіма іншими композиціями. Композиція К-09 містить І -аргінін, див. Таблицю 5
Результати для ХГЛ також підтверджуються для ФСГ - порівняння, наприклад, композицій К- 02 ії К-03 через три місяці. 6.3. Дослідження буферної ємності
Буферні агенти, наприклад, фосфат натрію і цитрат натрію є фізіологічно стерпними буферами і досить часто додаються для підтримки рН у бажаному інтервалі. Тринатрійцитрату дигідрат і Динатрійгідрофосфату додекагідрат оцінюють як буферні агенти за допомогою буферної ємності. Буферну ємність розраховують як кількість кислоти або основи, необхідну для зсуву рН до попередньо заданого значення, тобто кількість мкл 0,2 М НСІ/Маон, необхідна для зсуву рН на 1 одиницю рН/л ЛП, розрахована як мЕкв кислоти або основи/(літр х одиниці рН), як пояснюється вище.
Таблиця 8
Дослідження буферної ємності складу - Огляд композицій
Партія Поверхнево- Стабілізатор/Рег
Мо Буфер активна Консервант Антиоксидант : . о улятор тонічності речовина
Й Немає буфера 0,005 мг/мл 1,5 мг/мл І - 120 мМ Г-аргінін
СО |рнев Полісорбат20 | мг/мл Фенол! "метіонін несе
Й 5 ММ Цитрат' рН| 0,005 мг/мл 1,5 мг/мл І - 120 мМ Г-аргінін
С02 68 Полісорбат20 |У Мг/млФенолі метіонін НС
Й 10 мМ Цитрат!' 0,005 мг/мл 1,5 мг/мл І - 120 мМ Г-аргінін
С-03 |рнев Полісорбат20 | мг/мл Фенол! "метіонін несе 31,76 мг/мл 1 мМ Фосфат 0,005 мг/мл 1,0 мг/мл - |Ма»5О»4 х 10 НгО -д43 з І с-04 рн 6,5 Полісорбат 20 5,0 мг/мл Фенол метіонін (14 мг/мл
Сульфат натрію) 1 Тринатрійцитрату дигідрат 2 0,8 мМ МагНРОЗ х 12 Н2О і прибл. 0,2 мМ НЗРОЯ до рН 6,5
З Еталонне плацебо 4 Дорвінює 25,3 мг/мл І -аргініну НСІ
Результат титрування, проведеного для визначення буферної ємності, відображений на Фіг. 1. Кут нахилу кривих показує буферну ємність, наприклад, крутий кут нахилу представляє низьку буферну ємність. На Фіг. 1 можна спостерігати, що партія С-04 (еталонна композиція) має найнижчу буферну ємність. У відповідній ділянці рН 6,8--0,3 для МГЛ, усі композиції МГЛ, С- 01 (без буфера), С-02 (5 мМ Тринатрійцитрату дигідрату) і С-03 (10 мМ Тринатрійцитрату дигідрату) мають аналогічну буферну ємність і більш високу буферну ємність, ніж еталонна композиція, що містить 1 мМ Динатрійгідрофосфату додекагідрату. Цільовий рН для еталонної композиції дорівнює 6,5. Композиції С-01, 0-02 ії С-03 порівнюють із еталоном, який, як відомо, має стабільний рН. Численні дослідження стабільності еталонної композиції С-04 проводили без яких-небудь спостережуваних зсувів рн.
Наступна Таблиця 9 показує результати дослідження буферної ємності:
Таблиця 9
Дослідження буферної ємності. У композиції відповідна ділянка рН 6,8 для МГ, усі композиції
МГЛ мають більш високу буферну ємність, ніж в композиції еталонного плацебо
Буферна й ємність,
Буферна ємність й
Партія Буфер біля цільового Інтервал рн а (кут нахилу) виражена як:
Н МЕкв кислоти р або основи/(літр х одиниць рН
Безбуфера | 68 4 | 6,564-6,947 0,001507
Без буфера 6,786-7,193 0,000822 5 ММ б-02 Тринатрійцитрат 6,599-6,951 0,000672 2,96 дигідрат 10 мм 6-03 Тринатрійцитрат 6,572-6,946 0,000750 2,66 дигідрат
Таблиця 9 (продовження)
Буферна й ємність,
Буферна ємність й
Партія Буфер біля цільового Інтервал рн а (кут нахилу) виражена як:
Н МЕкв кислоти
Р або основи/(літр х одиниць рН 1 мМ 6-04 Динатрійгідрофо (еталон) сфат 6,5 6б,199-6,752 0,002700 0,74 додекагідрат 1 мМ 6-04 Динатрійгідрофо (еталон) сфат 6,582-6,982 0,002091 додекагідрат (0-01 ї С-04 зазначені двічі, оскільки буферну ємність розраховували в інтервалах рН близько двох різних значень рн, відповідно)
Неочікувано, буферна ємність композиції МГЛ без буфера (С-01) є більш високою, ніж в еталонної композиції С-04. Основним ексципієнтним компонентом у композиції МГЛ є І -аргінін у концентрації 120 мМ. Значення рКа для І -аргініну становлять рКа1-2,17; рКа2-9,04 і рКа3-12,5 (Напабосок ої рНагтасешцісаї Ехсірієпів. 2015, рНаптасеціїса! Ргез55, Гопдоп). Дуже несподіваним є те, що аргінін проявляє достатню поведінку, що забуферює, далеко від значень рКа. 6.4. Дослідження окиснення
Через З місяця зберігання при 30--22С/65-5 95 ВВ, композиція Е-09, що містить І -аргінін (див.
Таблицю 5), має збільшений рівень окиснених білків, що становить 241 95 від початкового значення (див. Таблицю 10 нижче). Ця кількість є дуже високою і існують випадки, де такі високі кількості окиснення небажані.
Отже, були проведені додаткові дослідження, щоб з'ясувати, чи можна подолати дану проблему.
Існує декілька варіантів антиоксидантів, які можна застосовувати в білкових композиціях.
Метіонін можна додавати для запобігання окиснення за допомогою передбачуваного механізму конкуренції з окисненням залишків метіоніну в білках. Результат додавання метіоніну до композиції, що містить аргінін, показано в Таблиці 10. Композиції К-01, К-03, К-04 ї К-09 містять аргінін і метіонін, і рівень окиснених білків очевидно і переважно знижується. Композиція К-01 (з метіоніном) є такою ж композицією, як композиція Е-09 (без метіоніну). Порівнюючи ці дві партії, можна бачити, що рівень окиснених білків дуже сильно знижується під дією метіоніну.
Таблиця 10 до збільшення окиснених білків від початкового значення під час З місяців зберігання при 3З0-220/65-5 95 ВВ. Композиція Е-09 містить аргінін і не містить метіонін. Композиції К-01, К-03,
К-04 і К-09 містять аргінін і метіонін, див. Таблицю 5 -- 5 - -
Композиція 77777771 171 Змісяця/ | 7 Ї77777777111сСс1 у й 11114111 02 111111111111111111188 11111111 03111111 04 05 111111111111187 11111111 06111111 11111111 7 111111111171111111936 11111111 08111116 111111
Е-09(аргінінівідсутністьметіоніну)д 17771241 17777711 11111155 11111111
Таблиця 10 (продовження)
Окиснені білки (до збільшення від о о
ПАК КОН ООН КОНЯ КО
2 11111158 11111111 3 11111111117111111146 11111111
Є
ПЗ ГВП НО ОН КОНЯ КО
К-О1 (аргінін і метіонін) 24 11
К-ОЗ (аргінін і метіонін) 21
К-04 (аргінін і метіонін) 81
К-09 (аргінін і метіонін) ниж пи (Композиції Е-04, Е-14 і Е-15 були виключені внаслідок забарвлення)
У підсумку, ці два дослідження демонструють дуже сильний стабілізуючий ефект аргініну і антиокислювальний ефект навіть низьких кількостей метіоніну в композиції гонадотропінів. 6.5 План експерименту із дослідження стабільності
При об'єднанні результатів описаних вище досліджень і дослідження буферної ємності був виконаний ПЕ для дослідження, щоб вивчити взаємодії між аргініном і метіоніном та визначити оптимальні концентрації цих двох ексципієнтів.
Таблиця 11
Склади для ПЕ із дослідження стабільності для рідкої композиції МГЛ із 600 Мо/мл - огляд композицій
Поверхнево- Стабілізатор/ і 2
Партія Мо Буфер активна речовина Консервант (Антиоксидант о регулятор ізотонічності
Без буфера 0,005 мг/мл 5,0 мг/мл | 1,5 мг/мл І- г, 0-о1 рН 6,8 Полісорбат 20 Фенол метіонін 80 мМ І аргінін НСІ
Без буфера 0,005 мг/мл 5,0 мг/мл | 1,5 мг/мл І- х. р-г он 6,8 Полісорбат 20 Фенол метіонін 190 мМ І--аргінін НСІ
Без буфера 0,005 мг/мл 5,0 мг/мл | 0,8 мг/мл 1 - х. р-о3 он 68 Полісорбат 20 Фенол метіонін | 120 ММ І-аргінін НСІ
Без буфера 0,005 мг/мл 5,0 мг/мл | 0,8 мг/мл 1 - х. р-о4 он 68 Полісорбат 20 Фенол метіонін | 120 мМ І-аргінін НСІ-
Без буфера 0,005 мг/мл 5,0 мг/мл | 0,1 мг/млі- х. р-о5 он 68 Полісорбат 20 Фенол метіонін | 190 мМ І-аргінін НСІ
Без буфера 0,005 мг/мл 5,0 мг/мл | 0,1 мг/млі- ав воє он 6,8 Полісорбат 20 Фенол метіонін | 80 мМ аргінін НСІ 0-073 Без буфера 0,1 мг/мл 5,0 мг/мл 1,5 мг/1- 120 ММ рн 6,8 Полоксамер 188 Фенол метіонін І -аргінін НСІ мМ 01 мг/мл 5,0 мг/мл | 1,5 мг/мл І - я - З 1 з , з й
Тринатрійцитрат дигідрат 1 рН регулюють з використанням 0,2 М НСІ/Маон для композицій без буфера і0,2 М 2 МмМаон/7о0,5 М лимонної кислоти моногідрату для композиції з тринатрійцитрат дигідратним
З буфером
Включені як еталонні композиції 10 6.5.1 Імунологічний аналіз ФСГ
Результати імунологічного аналізу ФСГ із стабільності під час зберігання протягом З місяців при 25--220/60-5 95 ВВ наведено в Таблиці 12.
Таблиця 12
Результати імунологічного аналізу ФСГ під час зберігання при 25:-220/60-5 95 ВВ. Повний опис усіх композицій наведено в Таблиці 11 р-067777777171717171711171111518 77771711 4887777 77771711 458... | ..ЮюЮюЮюЮю493 2Юю кСЄ
Статистичний розрахунок виконували для активності ФСГ МО/млі|, щоб оцінити вплив і взаємодію аргініну і метіоніну. Результат статистичної оцінки підтверджує, що І -аргінін має статистично значимий вплив на результати із стабільності, отримані методом імунологічного аналізу ФСГ. Метіонін не має статистично значимого впливу на результати із стабільності, отримані методом імунологічного аналізу ФСГ. Для цього параметра відгуку не існує статистично значимого взаємодії між аргініном і метіоніном. 6.5.2. Імунологічний аналіз ХГЛ
Результати імунологічного аналізу ХГЛ із стабільності під час зберігання протягом З місяців при 25--220/60-5 95 ВВ наведено в Таблиці 13.
Таблиця 13
Результати імунологічного аналізу ХГЛ під час зберігання при 25--220/60-5 95 ВВ. Повний опис усіх композицій наведено в Таблиці 11 о Композиція | Початювий | | | їмісяць | місяця | З місяця рої 7777777171711117831Ї11111111717111111171111182 1175 | 56 ба 7777777 1771111787Ї7111171171171711111717171717171711183 1193 | 76 роз 7777777 17771711793 ЇЇ 77777177 93 | 88 | щ 7 р-о4 77777777 17771717171786 17111111 91 1187 | 70 р-о5 77777777 1771111790 17717171 98 1192 | 85 роб 777777717111111787Ї111111111717111111717171717171111185 1172 | 61 0-07 177771711793 ЇЇ 117 Ї1111717171717171711711192 | 88 | 7 ро 177111911 11111117 11111171717117111196 1194 | 8
Статистичний розрахунок виконували для активності ХГЛ (МО/млі|, щоб оцінити вплив і взаємодію аргініну і метіоніну. Результат статистичної оцінки підтверджує, що аргінін має статистично значимий вплив на результати із стабільності, отримані методом імунологічного аналізу ХГЛ. Вміст метіоніну має мінорний вплив при 2520 на результати із стабільності, отримані методом імунологічного аналізу ХГЛ. Стає зрозумілим, що понад низьку (0,1 мг/мл) концентрацію метіоніну ніяке подальше збільшення стабільності при підвищенні концентрації навіть до 1,5 мг/мл не є таким, що виявляється. Для цього параметра відгуку не існує статистично значимого взаємодії між аргініном і метіоніном. 6.5.3. Окиснені білки
В описаних вище дослідженнях стабільності неочікувано спостерігали, що присутність аргініну має дуже сильний стабілізуючий ефект. Однак додавання аргініну призводило до збільшеного рівня окиснених білків. Для запобігання цього окиснення можна додавати метіонін і в цьому дослідженні вивчали концентраційний баланс між аргініном як стабілізатором і метіоніном як антиоксидантом.
Результати дослідження стабільності за кількістю окиснених білків (о збільшення від початкового| під час зберігання протягом б місяців при 25-220/60-595 ВВ і З місяці при 3З0-220/65-5 95 ВВ для композицій з аргініном і метіоніном (в інтервалі концентрацій 0,1-1,5 мг/мл) наведені нижче. Для порівняння композиція Е-09 з аргініном і без метіоніну також включено в Таблицю 14.
Таблиця 14
Результати за окисненими білками під час зберігання при 25--220/60-5 95 ВВ і 30--220/65-5 95 ВВ.
Повний опис усіх композицій наведено в Таблиці 11
Окиснені білки (о збільшення від 3020 з 220/65 - 5 956 ВВ 2526 т 20/60 - 5 95 ВВ початкового рої 77777771 1 55 | 41 | 83 | 101 | 41 | 96 | 69 рб2г 777 1 89 | 8,5 | 1003 | 11,77 | 7117 | 66 | 85 р-04 | 89 | 84 | 89 | 89 | 7112 | 98 | 89 р-06 777777 1 70 | 98 | 176 | 107 | 79 | 93 | 12 ро 7771 76 | 95 | 76 | 133 | 90 | 1178 | 76 ше 1: 1 1 1 11 метіоніну)
З Таблиці 14 можна неочікувано бачити, що навіть невеликі кількості метіоніну є достатніми для запобігання окиснення в цілому інтервалі концентрацій аргініну. 6.5.4 Короткий виклад ПЕ
Щоб завершити і узагальнити результати ПЕ, застосовували оптимізатор відгуку в Міпіарб, див Фіг. 2. Програма Міпйар Кезропбое Орійтілег показує, яким чином різні установки експериментального фактора, наприклад, концентрації аргініну і метіоніну впливають на передвіщені відгуки, наприклад, результати імунологічного аналізу ФСГ МО/мл) і результати імунологічного аналізу ХГЛ |ІМО/мл| для складання факторного плану. Графік оптимізації показує ефект від кожного фактора (стовпці) на відгуки (рядки). Вертикальні жирні лінії на графіку представляють поточні установки фактора. Числа, відображувані нагорі стовпця, показують поточний рівень установок фактора (у квадратних дужках). Горизонтальні пунктирні лінії та відповідні числа представляють відгуки для поточного рівня фактора. Оптимізатор відгуку буде заснований на результатах при 2520. Результат застосування оптимізатора відгуку відображений на Фіг. 2. Найкращу стабільність (композитну бажаність) одержують при високих концентраціях аргініну і низьких концентраціях метіоніну. 6.6 Дослідження рн
У дослідженні буферної ємності було показано, що буферний агент не є необхідним у композиції МГЛ при використанні тільки аргініну для стабілізації рН у бажаному інтервалі рн.
Для підтвердження того, що рН підтримується під час зберігання, його вимірювали протягом 6 місяців зберігання при 25-220/60-595 ВВ ї З місяців при 30-220/65-5 95 ВВ. Результати наведено в Таблиці 15.
Цільовий рН для всіх композицій становив рН 6,8 і рН усіх композицій становив 6,8 при початковій тимчасовій оцінці. рН був досить стабільним, але небагато збільшувався до близько 6,9 через 2 місяця і підтримувався близько рН 6,9 до 6 місяців зберігання. Результати до 6 місяців зберігання підтверджують стабільність рН у тестованому інтервалі концентрацій аргініну.
Коо)
Таблиця 15
Результати дослідження рн рої 1 68 | 69 | 69 | 69 | 69 | 69 ро2г 1 68 | 69 | 69 | 69 | 69 | 68 роз | 68 | 69 | 69 | 69 | 69 | 68 р-04 | 68 | 695 | 69 | 69 | 69 | 68
Таблиця 15 (продовження) р-05 | 68 | 69 | 69 | 69 | 69 | 68 р-06 | 68 | 69 | 69 | 69 | 69 | 68 0-07 | 68 | 69 | 69 | 69 | 69 | 68 р-08 | 68 | 69 | 69 | 69 | 69 | 69 7. Висновок
Дуже неочікувано буферна ємність композиції МГЛ без буфера є більш високою, ніж в еталонній композиції 3 1 мМ динатрійгідрофосфату додекагідрату. Основним ексципієнтним компонентом у композиції МГЛ є аргінін. Значення рКа для аргініну становлять рКа1-2,17; рКа2-9,04 і рКа3-12,5. Неочікувано, що аргінін проявляє достатню поведінку, що забуферює, в ділянці далекій від його значень рКа. Однак результати ясно показують, що в композиції МГЛ не потрібен ніякий додатковий буферний агент у розглянутому інтервалі рН. Тільки один аргінін є достатнім для підтримки рН у бажаному інтервалі рН. Стабільність рН була підтверджена при тестуванні ПЕ для дослідження інтервалу концентрацій аргініну протягом 6 місяців зберігання при 25-220/60-5595 ВВ і З місяців зберігання при 30-220/65-5595 ВВ, що підтверджує спостереження, зроблені при дослідженні буферної ємності.
Було показано, що додавання аргініну до рідкої композиції МГЛ даного винаходу виявляє дуже потужний стабілізуючий ефект на рідкі композиції МГЛ. Однак, також було встановлено, що аргінін призводить до високого рівня окиснених білків. Було показано, що додавання метіоніну запобігає окисненню в порівнянні з композицією без метіоніну.
Під час 6 місяців зберігання при 25--220/60--5 95 ВВ і З місяців зберігання при 30--220/65-5 95
ВВ, було показано, що навіть мала концентрація метіоніну запобігає окисненню.
Підводячи підсумок результатам цих досліджень, добре видно, що додавання аргініну достатньо для підтримки рН на бажаному рівні рН. Додавання аргініну значно стабілізує тестовану композицію гонадотропіну у вигляді рідкої композиції. Ніякі інші з тестованих амінокислот, цукрів або солей не показали аналогічний стабілізуючий ефект. Рівень окиснених білків значно збільшувався при додаванні аргініну, однак додавання навіть низьких кількостей метіоніну запобігає окисненню білків. Несподіваним є, що навіть малих кількостей метіоніну досить, щоб запобігти окисненню незалежно від концентрації аргініну.
Приклад 2
Автори даного винаходу додатково підтвердили, що представлена переважна композиція даного винаходу могла б також бути застосовною для стабілізації відповідної композиції
Зо рекомбінантного гонадотропіну.
Із цією метою рекомбінантний ФСГ і рекомбінантний ХГЛ (з послідовностями, описаними вище, відповідно) одержували згідно з добре відомими способами.
Прискорене дослідження стабільності проводили для двох композицій, що містять рХГЛ або рФфег, відповідно, як описано нижче.
Спостережуваний несподіваний стабілізуючий ефект аргініну був також підтверджений для рекомбінантних білків. Як рФеСГ, так і рХГЛ складали в 5 мг/мл фенолу, 0,15 мг/мл І -метіоніну, 150 мМ аргініну НСІ, 0,005 мг/мл полісорбату 20, рН 6,8. Щоб спростити аналіз стабільності білка, рФесгГ і рХГлЛ складали в різних контейнерах.
Таблиця 16 орХГЛІбОмк/млі | 711 | 680 | 656 | 600 | 685 11111111 5ЕсС(ЧистотарФОГ,)уЇГЗ/:///С1 00 флот) ур | З а мояця мс лемснців, о
І ФоГІЗЗ.Змк/мл! | 989 | 986 | 9853 | 979 | 969
Таблиця 16 (продовження)
ШИ Імунна активність (МО/мл) 1 місяць, 2 місяця, . о ни НІС (Чистота рХГЛ, 96) ниш опочелов | Лорои | Зо и меяця оси місяців, 5
І Початкова з0ес з0ес 4 місяця, 3020 114 місяців, 520 рхглІБО мкг/мл | 98,8. | 968 | 933 | 894 | 999
Ці дані повністю підтверджують, що композиція з аргініном, але без додаткового буфера згідно із даним винаходом та з низькою кількістю метіоніну є також застосовною для стабілізованих рекомбінантних гонадотропінів.
Приклад З
Проводили додаткові дослідження, де оцінювали наступний склад:
Таблиця 17
Склад рідкої композиції 625 МО/мл МГЛ
Поверхнево- Стабілізатор/
Партія Мо | Буфер!' активна Консервант Антиоксидант Регулятор речовина тонічності
Без 0,005 мг/мл 0,15 мг/мл І-- 150 мМ 1- рН регулюють 0,2 М НСиМмаон
Стабільність цільової композиції
Поєднуючи всі попередні результати, гарну стабільність наведеної вище композиції підтверджували наступним чином:
Таблиця 18
Імунологічний аналіз ФСГ
Результати дослідження стабільності методом імунологічного аналізу ФСГ під час зберігання протягом З місяців при 25--220/60--5 95 відносної вологості (ВВ) і 12 місяців при 5320:
Результати імунологічного аналізу ФСГ під час зберігання при 25:-220/60-5 95 ВВ, і 12 місяців при 5320.
ФСГ (5 від початкового) 2520 - 220/60 - 5 95 ВВ Боб - 326
Композиція | Початкова | 1 місяць | 2місяця | Змісяця / Змісяця | 12 місяців 100,5
Результати підтверджують стабільність, як визначено за допомогою імунологічного аналізу
ФСГ.
Таблиця 19
Імунологічний аналіз ХГЛ
Результати дослідження стабільності методом імунологічного аналізу ХГЛ під час зберігання протягом 1 місяця при 25--220/60--5 95 ВВ і протягом 12 місяців при 5--32С наведено в Таблиці 19.
Результати імунологічного аналізу під час зберігання ХГЛ при 25--220/60--5 95 ВВ і 12 місяців при 5-326.
ХГЛ (бо від початкового) 2526 - 220/60 - 5 95 ВВ 5-36
Результати підтверджують стабільність, як визначено методом імунологічного аналізу ХГЛ.
Таблиця 20
Окиснені білки
Результати дослідження стабільності за кількістю окиснених білків (95 збільшення від початкового) під час зберігання протягом З місяців при 25--220/60--5 95 ВВ і 12 місяців при
БО.
Результати за окисненими білками під час зберігання при 25--220/60-5 95 ВВ і 12 місяців при 5-32.
Окиснені білки (о збільшення від 2526 т 20/60 - 5 95 ВВ 56 3 початкового) рн
Результати стабільності рН під час зберігання протягом З місяців при 25-:220/60--5 95 ВВ і 12 місяців при 5-37 показують стабільні значення рН.
Таблиця 21
Результати виміру рН під час зберігання при 25:-220/60-5 95 ВВ і 12 місяців при 5-32 2590 з 290/60 з 5 95 ВВ БеС з 3 01 7 1 69 | 67 | 68 | 67 | 67 | 68
Приклад 4
На додаток до описаного вище, автори даного винаходу також провели дослідження стабільності з використанням методу біологічного аналізу (6 місяців зберігання при 2520 для партій згідно ПЕ).
Метод біологічного аналізу ФСГ (Стілман-Полі)
Результати дослідження стабільності з використанням методу біологічного аналізу ФСГ під час зберігання протягом 6 місяців при 25--220/60-5 95 ВВ наведено в Таблиці 22.
Таблиця 22
Результати застосування методу біологічного аналізу ФСГ під час зберігання при 253-220/60-5 95 ВВ. Повний опис усіх композицій наведено в Таблиці 11
ФСГ 95 від встановленої о о активності (600 МО/мл) 2570 ж 2"С/60 ж 5 55 ВВ
Композиція 77777717 71111 бмісяцв/ | ССС рої 11111111 171111171988 11111111 ро 11111111 100,7 ШИ роз 11111111 102,0 ні рб4 111111 104,7 ШИ роб 11111111 103,4 ШИ
Шик: Ох КО 101,0 ні 00711111 102,6 ні
Ши: ПО КО 104,9 нн
Результати підтверджують стабільність, як визначено методом біологічного аналізу ФСГ.
Метод біологічного аналізу ЛГ (приріст маси сім'яної рідини)
Результати дослідження стабільності методом біологічного аналізу ЛГ під час зберігання протягом 6 місяців при 25-:-220/60-5 95 ВВ наведено в Таблиці 23.
Таблиця 23
Результати застосування методу біологічного аналізу ЛГ під час зберігання при 25:6220/60--5 95
ВВ. Повний опис усіх композицій наведено в Таблиці 11
ЛГ (95 від встановленої о о активності (600 МО/мл) 2570 ж 2"С/60 ж 5 55 ВВ
Композиція 77777717 71111 бмісяцв/ | ССС рої 11111111 11111717828 11111111 ро 11111111 101,3 ні
Ви их ПОЯ ПООН ПОН: То Ж: КОНЯ НО р047777777111111111111111111111111111111111711111111956 11111111 роб 1111111111111111111111111111111111111171975 11111111
ШИ и: ПН КОНЯ ПОН: ТУ ПОН НО 007 1111111111111111111111111111111711111111978 1111111
Ши: ПО КО то о
Результати підтверджують стабільність, як визначено методом біологічного аналізу ЛГ.
Крім того, склад Прикладу З також тестували методом біологічного аналізу ФСГ і ЛГ із одержанням наступних результатів:
Результати дослідження стабільності методом біологічного аналізу ФСГ під час зберігання протягом З місяців при 25--220/60--5 95 ВВ і 12 місяців при 5--32С наведено в Таблиці 24:
Таблиця 24
Результати застосування методу біологічного аналізу ФСГ під час зберігання при 253220/60-5 95 ВВ і 12 місяців при 53260
ФСГ 95 від встановленої о о о о активності (825 МО/мл) 2520 т 226/60 - 5 95 ВВ 56 3
Результати підтверджують стабільність, визначену методом біологічного аналізу ФСГ.
Результати дослідження стабільності методом біологічного аналізу ЛГ під час зберігання протягом З місяців при 25--220/60--5 95 ВВ і 12 місяців при 5--32С наведено в Таблиці 25.
Таблиця 25
Результати застосування методу біологічного аналізу ЛГ під час зберігання при 25:6220/60--5 95
ВВ і 12 місяців при 55320 57-- т - іУ01 77777711 102 1 логе | 990 | 1000 | 101,5 | т000
Результати підтверджують стабільність, визначену методом біологічного аналізу ЛГ. 8. Скорочення і визначення
ВР Британська Фармакопея
ПЕ План експерименту
ЛР Лікарська речовина
ФСГ Фолікулостимулювальний гормон
ХГЛ Хоріонгонадотропін людини
МГЛ Менопаузальний гонадотропін людини
МГЛ-НР Високоочищений менопаузальний гонадотропін людини
УР Фармакопея Японії
ЛГ Лютеїнізуючий гормон
МО Множинна доза
МЕ Національний формуляр
Фарм. Еиг Європейська Фармакопея
РБ5 20 Полісорбат 20
БР Фармакопея США
ВДІ Вода для ін'єкцій
Claims (15)
1. Рідка фармацевтична композиція гонадотропіну, що містить гонадотропін, аргінін у кількості від 50 до 160 мМ і метіонін у кількості від 0,05 до 1,5 мг/мл, де композиція не містить додаткового буфера і де рН композиції перебуває між 6,0 і 7,5.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, де гонадотропін містить ХГЛ (хоріонгонадотропін людини) і необов'язково ФСГ і/або ЛГ.
3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, де гонадотропін містить МГЛ (менопаузальний гонадотропін людини).
4. Фармацевтична композиція за будь-яким одним з пп. 1-3, де гонадотропін містить виділені із сечі людського походження ФСГ, ЛГ і/або ХГЛ.
5. Фармацевтична композиція за будь-яким одним 3 пп. 1-3, де гонадотропін містить рекомбінантні ФСГ, ЛГ і/або ХГЛ.
6. Фармацевтична композиція за будь-яким одним з попередніх пп., що додатково містить консервант, переважно фенол.
7. Фармацевтична композиція за будь-яким одним з попередніх пп., що додатково містить поверхнево-активний агент, переважно полісорбат, навіть більш переважно полісорбат 20.
8. Фармацевтична композиція за п. б або 7, де консервант, переважно фенол, міститься в кількості 4-6 мг/мл, переважно в кількості 5 мг/мл.
9. Фармацевтична композиція за п. 7 або 8, де поверхнево-активний агент, переважно полісорбат 20, міститься в кількості 0,001-0,05 мг/мл, переважно в кількості 0,005 мг/мл.
10. Фармацевтична композиція за будь-яким одним з попередніх пп., де аргінін являє собою переважно І -аргінін НСІ.
11. Фармацевтична композиція за будь-яким одним з попередніх пп., де МГЛ міститься в кількості 300-900, переважно 500-700 МО/мл.
12. Фармацевтична композиція за будь-яким одним з попередніх пп., яка складається з: 625 МО/мл МГЛ, 0,15 мг/мл метіоніну, 150 мМ аргініну, 5 мг/мл фенолу, 0,005 мг/мл полісорбату 20,
води для ін'єкцій (ВДІ), і де композиція має рН 6,8-/-0,3.
13. Рідка фармацевтична композиція, за будь-яким одним з попередніх пп. для застосування в способі лікування безпліддя.
14. Фармацевтична композиція для застосування за п. 13, де лікування являє собою лікування індукції овуляції (ОЇ), допоміжні репродуктивні технології (АВТ) і/або лікування гіпогонадотропного гіпогонадизму в чоловіків.
15. Спосіб стабілізації рідкої фармацевтичної композиції, що містить МГ/Л, який включає стадії: надання зразка сечі від жінки, екстракцію МГЛ зі зразка, складання зазначеного екстракту з аргініном і метіоніном у кількостях, визначених у будь-якому з попередніх пп., необов'язкове додаткове додавання фенолу і полісорбату в кількостях, визначених у будь- якому з попередніх пп., регуляцію рН композиції до між 6,0 і 7,5, де не додають додаткового буфера. ще ж. партій Я | ж а Ен ж ШИ зламі ее С з Ж с зр сего це ЩЕ -е м й "ей Я із іа Я Щ ій З - й Об'єм нО/Ммаон
ФІГ. ії
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB1603280.7A GB201603280D0 (en) | 2016-02-24 | 2016-02-24 | Stable liquid gonadotropin formulation |
| PCT/EP2017/054325 WO2017144659A1 (en) | 2016-02-24 | 2017-02-24 | Stable liquid gonadotropin formulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA123107C2 true UA123107C2 (uk) | 2021-02-17 |
Family
ID=55806922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201809497A UA123107C2 (uk) | 2016-02-24 | 2017-02-24 | Стабільна рідка композиція гонадотропіну |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10792334B2 (uk) |
| EP (3) | EP4257149A3 (uk) |
| JP (3) | JP6932710B2 (uk) |
| KR (1) | KR102756413B1 (uk) |
| CN (2) | CN113398250B (uk) |
| AR (1) | AR107782A1 (uk) |
| AU (2) | AU2017222292B2 (uk) |
| BR (1) | BR112018015166A2 (uk) |
| CA (1) | CA3012759A1 (uk) |
| CL (1) | CL2018001984A1 (uk) |
| CO (1) | CO2018007810A2 (uk) |
| DK (2) | DK3791860T5 (uk) |
| EA (1) | EA036383B1 (uk) |
| ES (2) | ES2862193T3 (uk) |
| FI (1) | FI3791860T3 (uk) |
| GB (1) | GB201603280D0 (uk) |
| HR (2) | HRP20210367T1 (uk) |
| HU (2) | HUE064432T2 (uk) |
| IL (1) | IL260626B2 (uk) |
| JO (1) | JOP20170046B1 (uk) |
| LT (2) | LT3419595T (uk) |
| MA (2) | MA43686B1 (uk) |
| MD (2) | MD3419595T2 (uk) |
| MX (1) | MX381709B (uk) |
| MY (1) | MY193138A (uk) |
| PH (1) | PH12018501688B1 (uk) |
| PL (2) | PL3419595T3 (uk) |
| PT (2) | PT3791860T (uk) |
| RS (2) | RS61604B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201806140SA (uk) |
| SI (2) | SI3791860T1 (uk) |
| TN (1) | TN2018000284A1 (uk) |
| TW (1) | TWI755377B (uk) |
| UA (1) | UA123107C2 (uk) |
| WO (1) | WO2017144659A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201804944B (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201603280D0 (en) | 2016-02-24 | 2016-04-13 | Ferring Bv | Stable liquid gonadotropin formulation |
| US20190262314A1 (en) * | 2018-02-26 | 2019-08-29 | Slayback Pharma Llc | Ready-to-use dexmedetomidine compositions |
| WO2020071912A1 (en) * | 2018-10-02 | 2020-04-09 | Innocore Technologies B.V. | Extended release formulations of human chorionic gonadotropin (hcg) |
| CN114404575A (zh) * | 2020-12-07 | 2022-04-29 | 苏州智核生物医药科技有限公司 | 一种重组人促甲状腺素注射液 |
| WO2022197963A1 (en) * | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Pfizer Inc. | Long-acting growth hormone compositions |
| CN118209739A (zh) * | 2024-03-19 | 2024-06-18 | 厦门宝太和瑞生物技术有限公司 | 促黄体生成素检测试剂盒 |
| KR102821987B1 (ko) * | 2024-10-24 | 2025-06-26 | 에이디텍 주식회사 | 베타 코어 단편 hCG를 유효성분으로 포함하는 난임 치료용 조성물 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0803832A3 (en) | 1996-02-28 | 2000-05-31 | Hitachi, Ltd. | Card holder-type balance display |
| IL122732A0 (en) * | 1997-01-15 | 1998-08-16 | Akzo Nobel Nv | Liquid gonadotropin-containing formulation its preparation and a device containing same |
| IL140984A0 (en) * | 1998-07-23 | 2002-02-10 | Lilly Co Eli | Fsh and fsh variant formulations, products and methods |
| BRPI0611901A2 (pt) | 2005-06-14 | 2012-08-28 | Amgen, Inc | composição, liofilizado, kit, e, processo para preparar uma composição |
| KR101105871B1 (ko) * | 2005-09-27 | 2012-01-16 | 주식회사 엘지생명과학 | 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형 |
| GB0700523D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Insense Ltd | The Stabilisation Of Proteins |
| BRPI0818324B8 (pt) | 2007-11-01 | 2021-05-25 | Merck Serono Sa | formulação líquida contendo hormônio luteinizante (lh) ou uma variante do mesmo, seu uso, sua forma de apresentação, processo para a sua preparação e composição farmacêutica |
| US8420081B2 (en) | 2007-11-30 | 2013-04-16 | Abbvie, Inc. | Antibody formulations and methods of making same |
| PE20091174A1 (es) | 2007-12-27 | 2009-08-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo |
| NZ586588A (en) | 2008-02-08 | 2012-10-26 | Biogenerix Ag | Formulation of ( follice stimulating hormone) fsh and varients with benzalkonium chloride and benzyl alcohol |
| TWI488640B (zh) | 2008-04-16 | 2015-06-21 | 菲瑞茵國際中心股份有限公司 | 藥學製劑 |
| KR101668502B1 (ko) | 2008-11-04 | 2016-10-21 | 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 난포자극호르몬 함유 수성 조성물 |
| RU2553375C2 (ru) * | 2010-02-12 | 2015-06-10 | Интас Биофармасьютикалс Лимитед | Жидкий состав фолликулостимулирующего гормона |
| WO2011108010A2 (en) | 2010-03-05 | 2011-09-09 | Intas Biopharmaceuticals Limited | A thermostable liquid formulation of gonadotropins |
| EP2417982A1 (en) * | 2010-07-30 | 2012-02-15 | Ferring B.V. | Stabilization of gonadotropins |
| AP2016009159A0 (en) * | 2013-11-12 | 2016-04-30 | Cadila Healthcare Ltd | Formulation for gonadotropins |
| GB201603280D0 (en) * | 2016-02-24 | 2016-04-13 | Ferring Bv | Stable liquid gonadotropin formulation |
-
2016
- 2016-02-24 GB GBGB1603280.7A patent/GB201603280D0/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-02-19 JO JOP/2017/0046A patent/JOP20170046B1/ar active
- 2017-02-23 TW TW106106132A patent/TWI755377B/zh active
- 2017-02-24 SI SI201731448T patent/SI3791860T1/sl unknown
- 2017-02-24 PH PH1/2018/501688A patent/PH12018501688B1/en unknown
- 2017-02-24 CA CA3012759A patent/CA3012759A1/en active Pending
- 2017-02-24 EP EP23194814.2A patent/EP4257149A3/en not_active Withdrawn
- 2017-02-24 JP JP2018544561A patent/JP6932710B2/ja active Active
- 2017-02-24 ES ES17707527T patent/ES2862193T3/es active Active
- 2017-02-24 MA MA43686A patent/MA43686B1/fr unknown
- 2017-02-24 SG SG11201806140SA patent/SG11201806140SA/en unknown
- 2017-02-24 DK DK20202758.7T patent/DK3791860T5/da active
- 2017-02-24 EA EA201891905A patent/EA036383B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2017-02-24 MY MYPI2018001301A patent/MY193138A/en unknown
- 2017-02-24 PT PT202027587T patent/PT3791860T/pt unknown
- 2017-02-24 PT PT177075272T patent/PT3419595T/pt unknown
- 2017-02-24 KR KR1020187027128A patent/KR102756413B1/ko active Active
- 2017-02-24 HU HUE20202758A patent/HUE064432T2/hu unknown
- 2017-02-24 HR HRP20210367TT patent/HRP20210367T1/hr unknown
- 2017-02-24 AR ARP170100475A patent/AR107782A1/es not_active Application Discontinuation
- 2017-02-24 RS RS20210361A patent/RS61604B1/sr unknown
- 2017-02-24 DK DK17707527.2T patent/DK3419595T3/da active
- 2017-02-24 WO PCT/EP2017/054325 patent/WO2017144659A1/en not_active Ceased
- 2017-02-24 BR BR112018015166A patent/BR112018015166A2/pt active Search and Examination
- 2017-02-24 MA MA52595A patent/MA52595B1/fr unknown
- 2017-02-24 SI SI201730666T patent/SI3419595T1/sl unknown
- 2017-02-24 UA UAA201809497A patent/UA123107C2/uk unknown
- 2017-02-24 ES ES20202758T patent/ES2966262T3/es active Active
- 2017-02-24 LT LTEP17707527.2T patent/LT3419595T/lt unknown
- 2017-02-24 RS RS20231172A patent/RS64929B1/sr unknown
- 2017-02-24 MD MDE20190039T patent/MD3419595T2/ro unknown
- 2017-02-24 MX MX2018010201A patent/MX381709B/es unknown
- 2017-02-24 CN CN202110585922.3A patent/CN113398250B/zh active Active
- 2017-02-24 TN TNP/2018/000284A patent/TN2018000284A1/en unknown
- 2017-02-24 AU AU2017222292A patent/AU2017222292B2/en active Active
- 2017-02-24 PL PL17707527T patent/PL3419595T3/pl unknown
- 2017-02-24 EP EP20202758.7A patent/EP3791860B1/en active Active
- 2017-02-24 PL PL20202758.7T patent/PL3791860T3/pl unknown
- 2017-02-24 US US16/079,428 patent/US10792334B2/en active Active
- 2017-02-24 EP EP17707527.2A patent/EP3419595B1/en active Active
- 2017-02-24 MD MDE20210250T patent/MD3791860T2/ro unknown
- 2017-02-24 FI FIEP20202758.7T patent/FI3791860T3/fi active
- 2017-02-24 LT LTEP20202758.7T patent/LT3791860T/lt unknown
- 2017-02-24 HU HUE17707527A patent/HUE053492T2/hu unknown
- 2017-02-24 HR HRP20231477TT patent/HRP20231477T1/hr unknown
- 2017-02-24 CN CN201780013134.9A patent/CN108883061B/zh active Active
-
2018
- 2018-07-17 IL IL260626A patent/IL260626B2/en unknown
- 2018-07-23 CL CL2018001984A patent/CL2018001984A1/es unknown
- 2018-07-23 ZA ZA2018/04944A patent/ZA201804944B/en unknown
- 2018-07-27 CO CONC2018/0007810A patent/CO2018007810A2/es unknown
-
2020
- 2020-09-14 US US17/020,279 patent/US11666635B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-18 JP JP2021133422A patent/JP2021191760A/ja active Pending
-
2022
- 2022-01-05 AU AU2022200027A patent/AU2022200027A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-04-21 US US18/138,000 patent/US12447196B2/en active Active
- 2023-09-15 JP JP2023150308A patent/JP2023164573A/ja active Pending
-
2025
- 2025-04-02 US US19/098,420 patent/US20250352621A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA123107C2 (uk) | Стабільна рідка композиція гонадотропіну | |
| KR101820115B1 (ko) | Ｆｓｈ의 안정화 방법 | |
| JP4699991B2 (ja) | 非イオン性界面活性剤を一緒に伴うｆｓｈ及びｌｈの液体医薬組成物 | |
| HK40000987B (en) | Stable liquid gonadotropin formulation | |
| HK40000987A (en) | Stable liquid gonadotropin formulation |