UA123201C2 - Спосіб отримання сполуки діарилтіогідрантоїну - Google Patents

Спосіб отримання сполуки діарилтіогідрантоїну

Info

Publication number
UA123201C2
UA123201C2 UAA201707588A UAA201707588A UA123201C2 UA 123201 C2 UA123201 C2 UA 123201C2 UA A201707588 A UAA201707588 A UA A201707588A UA A201707588 A UAA201707588 A UA A201707588A UA 123201 C2 UA123201 C2 UA 123201C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
copper
formula
temperature
organic solvent
Prior art date
Application number
UAA201707588A
Other languages
English (en)
Inventor
Сиріл Бен Гаім
Сирил Бэн Гаим
Андраш Горват
Йохан Ервін Едмонд Вертс
Йохан Эрвин Эдмонд Вертс
Original Assignee
Араґон Фармасьютікалз, Інк.
Арагон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Араґон Фармасьютікалз, Інк., Арагон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Араґон Фармасьютікалз, Інк.
Publication of UA123201C2 publication Critical patent/UA123201C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
    • B01J27/14—Phosphorus; Compounds thereof
    • B01J27/186—Phosphorus; Compounds thereof with arsenic, antimony, bismuth, vanadium, niobium, tantalum, polonium, chromium, molybdenum, tungsten, manganese, technetium or rhenium
    • B01J27/195—Phosphorus; Compounds thereof with arsenic, antimony, bismuth, vanadium, niobium, tantalum, polonium, chromium, molybdenum, tungsten, manganese, technetium or rhenium with vanadium, niobium or tantalum
    • B01J27/198—Vanadium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J37/00—Processes, in general, for preparing catalysts; Processes, in general, for activation of catalysts
    • B01J37/04—Mixing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Пропонуються способи й проміжні сполуки для отримання сполуки (X), яку в даний час досліджують для лікування раку простати.

Description

ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Ця заявка заявляє пріоритет щодо попередньої заявки на патент США Мо 62/094 436, поданої 19 грудня 2014 р., яку в повному обсязі включено в цей документ шляхом посилання.
ЗАЯВА ЩОДО ФІНАНСОВАНИХ ФЕДЕРАЛЬНИМ УРЯДОМ ДОСЛІДЖЕНЬ АБО РОЗРОБОК
Описані нижче дослідження та розробка винаходу не фінансувалися федеральним урядом.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД
Цей винахід спрямований на отримання сполуки (Х) та проміжних сполук у її синтезі. Більш конкретно, цей винахід спрямований на способи приготування сполуки (Х), описаної в патенті
США Мо 8,445,507, виданому 21 травня 2013 р., який у повному обсязі включено в цей документ шляхом посилання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Сполуку (Х) цього винаходу в даний час досліджують для лікування раку простати. У цьому винаході описується спосіб і проміжні сполуки для отримання такої сполуки.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Цей винахід спрямований на спосіб отримання сполуки (Х)
Е
МО. М СОМНМе вв вс мм о З (х) який включає, складається й/або по суті складається з
Мо М че
НО 0 МР мо. М. ХХ
А . ХХ - ВСЯ СМнНоО Мне о вс Мн Х--
Хі-с ІМ Хіс о (га) () реагування сполуки формули (ХіІ-с), де Р являє собою відповідну групу, яка захищає аміни, зі сполукою (ІМ) в умовах утворення амідного зв'язку; у присутності амідозв'язувального реагента; і в присутності каталізатора; в органічному розчиннику; за температури в діапазоні від приблизно 0 "С до приблизно 50 "С; з отриманням відповідної сполуки формули (ХІЇІ-с); або но МН-Р / | | те в в ХІ-с ВСЯ МН МН д ден --
ЕЗС МН» ЕЗС Меса хіс б
М ма 5-ізоціанато-3-Сстрифторметил)піколінонітрил (га-1) (і) реагування сполуки (ІМ) з фосгеном або аналогом фосгену; у присутності органічної основи; в апротонному розчиннику; потім обробку отриманої проміжної сполуки (ІМа) ізоціанату, необов'язково без виділення, сполукою формули (ХіІ-с); у присутності ненуклеофільної основи; за температури в діапазоні від приблизно -20 "С до приблизно 80 "С; з отриманням відповідної сполуки формули (ХІІ-с);
МС. М МС. ОМ
ЇХ ІХ вс МН МР ---Д в Мн МН,
Х-с А-- хІ А-- о о (25)
Зо реагування сполуки формули (ХІІ-с) у відповідних умовах зняття захисту аміногрупи; в органічному розчиннику; за температури, більшої, ніж температура навколишнього середовища; з отриманням відповідної сполуки (ХП);
Е
Е
СО(М)
ІФ М Мо. М СО(МІ) хх ЇХ х вс Я мно Мне - 00020400 в змнОНМ хи А-- 2с-2 --- о о (гс) реагування сполуки (ХІІІ) зі сполукою формули (2с-1), де Х являє собою групу хлоро, бромо або йодо, а М/ являє собою групу С:-в алкокси або метиламіно; у присутності джерела Сщ(0) або солі міді; у присутності неорганічної основи; в органічному розчиннику; необов'язково в присутності ліганду; необов'язково в присутності відповідного відновника; за температури в діапазоні від приблизно кімнатної температури до приблизно 140 "С; з отриманням відповідної сполуки формули (2с-2), де ММ являє собою групу С.-в алкокси або метиламіно;
Е Е о вас МН НМ п- во мк о о (га) перетворення сполуки формули (20-2) на сполуку (Х), яка додатково детально описана нижче.
В одному варіанті втілення сполуку (ХМІІ), де УМ являє собою групу метиламіно, перетворюють на сполуку (Х), як показано на схемі (2єе), шляхом
Е Е о вас МН НМ - 6 Во мк о о (ге) реагування сполуки (ХМІЇ) з джерелом тіокарбонілу; у присутності активувального агента; в органічному розчиннику; необов'язково в присутності органічної основи; за температури в діапазоні від приблизно -20 "С до приблизно 100 "С; з отриманням відповідної сполуки (Х).
В іншому варіанті втілення сполуку формули (20-28), де УМ являє собою групу Сі-в алкокси, перетворюють на сполуку формули (2е), як показано на схемі (21), шляхом
Е Е со дутт те в дуття
ЕС мно НМ о ВС мм 20-28 у о 26 0 5 (25) реагування сполуки формули (2с-2В) з джерелом тіокарбонілу; у присутності активувального агента; в органічному розчиннику; за температури в діапазоні від приблизно -207С до приблизно 100 "С; з отриманням відповідної сполуки формули (2е); потім
Е ЕЕ О в 5 дуття Сх Її ру» р
ЕзС - «м - -к ЕзС М М
У ки 2е 0 о (29) обробки сполуки формули (2е) метиламіном; в органічному розчиннику; приблизно за температури навколишнього середовища; з отриманням відповідної сполуки (Х).
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Термін "алкіл", вживаний самостійно або як частина групи замісника, стосується лінійних і розгалужених вуглецевих ланцюгів, що мають від 1 до 8 атомів вуглецю. Таким чином, вказані цифри для атомів вуглецю (наприклад, С:-в) незалежно стосуються кількості атомів вуглецю в алкільній функціональній групі або алкільної частини більшого алкілвмісного замісника. У групах замісників із кількома алкільними групами, такими як (С:-є алкіл)гаміно-, С--є алкільні групи диалкіламіно можуть бути однаковими або різними.
Термін "алкокси" стосується -О-алкільної групи, для якої термін "алкіл" визначено вище.
Термін "циклоалкіл" стосується насичених або частково насичених моноциклічних вуглеводневих кілець із 3- атомів вуглецю. Приклади таких кілець включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил.
Термін "арил" стосується ненасиченого ароматичного моноциклічного або біциклічного кільця з 6-10 членів - атомів вуглецю. Приклади арильних кілець включають феніл і нафталеніл.
Термін "галоген", "галід" або "гало" стосується атомів фтору, хлору, брому і йоду.
Термін "карбокси" стосується групи -С(-0)ОН.
Термін "форміл" стосується групи -С(-О)Н.
Термін "оксо" або "оксидо" стосується групи (0).
Термін "тіоно" стосується групи (5).
Термін "кімнатна температура" або "температура навколишнього середовища" в контексті цього документа стосується температури в діапазоні від приблизно 18 "С до приблизно 22 "С.
Щоразу, коли термін "алкіл" або "арил" з'являється в префіксі або корені назви замісника (наприклад, арилалкіл, алкіламіно) найменування необхідно тлумачити з урахуванням обмежень, поданих вище для "алкілу" й "арилу". Позначені кількості атомів вуглецю (наприклад,
Сі-Св) незалежно стосуються кількості атомів вуглецю в алкільній групі, арильній групі або в алкільній частині більшого замісника, у якому алкіл грає роль префіксного кореня. Для алкіл- та алкоксизамісників означена кількість атомів вуглецю включає всі незалежні члени, що входять до даного вказаного діапазону. Наприклад, Сі-є алкіл може включати окремо метил, етил, пропіл, бутил, пентил і гексил, а також їхні субкомбінації (наприклад, С1-2, Сі-з, С1-4, С1-5, Сг-в,
Сз-в, Са в, Св-в, Со-5 ТОЩО).
Загалом, відповідно до стандартних правил номенклатури, що використовуються в цьому описі, кінцева частина позначеного бічного ланцюга описується першою, а далі йде прилегла функціональна група в напрямку точки приєднання. Так, наприклад, замісник "С1-Св
Зо алкілкарбоніл" стосується групи формули: о
Н
80--скс алкіл
У цьому описі, зокрема в схемах і прикладах, використано такі скорочення.
Скорочення
АЦН ацетонітрил водн. водний
Вос трет-бутоксикарбоніл
СО 1,1-карбонілдіімідазол рАВСО 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октан дБ 1,5-діазабіцикло|4.3.Ф|нон-5-ен
ДБУ 1,68-діазабіцикло|5.4.Ф3ундец-7-ен дхХмМ дихлорметан
ОІЕА або СІРЕА діізопропілетиламін
ДМА диметилацетамід
ДМАПА диметиламінопропіламін або М',М'-диметилпропан-1,3-діамін
ДМАП 4-(диметиламіно)піридин
ДМФА диметилформамід дМСО диметилсульфоксид рМмТмММ хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-іл)-4-метилморфоліну аррі 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцин
ЕОСІ 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід
ЕЕВО 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін год. година (-и)
НСІ хлороводнева кислота
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
ІРЮОАсС ізопропілацетат
ГІНнМО5 гексаметилдисілазид літію
Ме метил
Скорочення месм ацетонітрил
МЕК метилетилкетон меон метиловий спирт
МГ міліграм
МтТво 9-метил-2,3,4,6,7,8-гексагідропіримідо(1,2-4Іпіримідин
ММ М-метил-2-піролідон комплекс 1,1'- расіз(аррі)-СН»Сі» біс(дифенілфосфіно)фероценпаладій(ІЇ)дихлориддихлорметан)
Р(о-тол)з три(о-толіл)уфосфін
Кк. т. кімнатна температура
ТР пропілфосфоновий ангідрид тво 1,5,7-триазабіциклої|4.4.О|дек-5-ен
ТООІ 1,1"-тіокарбонілдіїмідазол тгФ тетрагідрофуран
ТМЕДА М, М,М',М'-тетраметилетилендіамін
ТМ тетраметилгуанідин 2-МетГФ 2-метилтетрагідрофуран
Загальні схеми
Загальну схему винаходу подано на схемі А нижче.
СхемаА
МС. М Мо. М
НО 0 МНР ме. ом, ХХ Т
АТ , ХХ с-ек в мно Мне У ВСЯ Мн Мн б ЕзС мно АН ХА
ХІ-с М ХИ-с о ХШ о
Е ру й
Мо. им. СО(М) ' шо; 05250808 мн ОНМ о 2с-2 с Е о
Сра 2с-28 ої 5 ру» жокотнюя вс - мк
Ох 85 дуття Х /
ЕС а т 2е з
На схемі А сполука формули (ХІ-с) має групу Р - звичайну групу, яка захищає аміни, таку як карбамат (-МНСОК), у якій К являє собою С. алкіл, феніл, арил(С:-в)алкіл або подібне до них.
Сполука формули (ХІ-с) може реагувати зі сполукою (ІМ) в умовах утворення амідного зв'язку в присутності амідозв'язувального реагента, вибраного з-поміж 1,1-карбонілдімідазолу, ТЗР,
ЕОСІ, ОМТММ, ЕЕБО або подібного до них; у присутності каталізатора, який може являти собою (1) амідин, такий як ДБУ або ДБН, (2) третинний амін, такий як БАВСО, триєтиламін або
ПІРЕА, (3) гуанідин, такий як ТВО, ТМГ або МТВ, або (4) основу, таку як Ман, кКоїВи і ГІНМО5, або подібне до них; в апротонному розчиннику, такому як толуол, Мет Ф, ТГФ, ІРГОАс або ДХМ; або протонному розчиннику, такому як ізопропіловий спирт (ІПС) або подібному до нього; за температури в діапазоні від приблизно 0 "С до приблизно 50 "С; з отриманням відповідної сполуки формули (ХІІ-с). Спеціалісту в цій галузі буде зрозуміло, що деякі реагенти й основи можуть бути несумісними з кожним розчинником, розкритим у цьому документі, однак сумісність реагента й основи можна легко визначити з використанням уже відомої інформації або такої, яка доступна в науковій літературі.
В одному варіанті втілення амідозв'язувальний агент являє собою 1,1-карбонілдіїмідазол, а каталізатор являє собою ДБУ.
Альтернативно, сполуку (ІМ) можуть спочатку обробляти або фосгеном, або аналогом фосгену, вибраним з-поміж трифосген(біс(трихлрометил)карбонату), дифосген(трихлорметилхлорформату) або подібних до них; у присутності основи третинного аміну, вибраної з-поміж триетиламіну, етилдізопропіламіну або ОАВСО; в апротонному розчиннику, вибраному з-поміж ДХМ, толуолу, ТГФ або МетГФф; за температури в діапазоні від приблизно --076 до приблизно 50 С; З отриманням 5-ізоціанат-3- (трифторметил)піколінонітрилу (Ма) як проміжної сполуки. Реакція проміжної сполуки (ІМа) зі сполукою (ХІ-с); у присутності ненуклеофільної основи, яка являє собою (1) амідин, такий як
ДБУ або ДБН, (2) третинний амін, такий як ОАВСО або триєтиламін, або (3) гуанідин, такий як
ТВО, ТМГ або МТВ; за температури в діапазоні від приблизно -20 "С до приблизно 80 "С; з отриманням відповідної сполуки формули (ХІІ-с).
Захист із аміно групи сполуки формули (ХІІ-с) можна зняти з використанням традиційних способів, таких як кислотні умови в органічному розчиннику, такому як ізопропанол, толуол,
Мет" Ф, іРГОАсС, ДХМ, ІПС, вода або подібне до них; за температури, більшої, ніж температура навколишнього середовища; з отриманням відповідної сполуки (ХП).
Сполука (ХІІ) може реагувати зі сполукою формули (2с-1), де Х являє собою групу хлоро, бромо або йодо, а М/ являє собою групу Сі-в алкокси або метиламіно; у присутності або (1) джерела Сц(0), такого як порошок міді або губчаста мідь, або (2) солі міді, вибраної з-поміж хлориду міді, йодиду міді, броміду міді (І), ацетату міді або броміду міді (Ії); у присутності неорганічної основи, такої як ацетат калію, карбонат калію, карбонат цезію, С5Е, півалат натрію або подібної до них; в органічному розчиннику, такому як ДМФ, ДМА, ДМСО, ацетонітрил, пропіонітрил, бутиронітрил, або спиртовому розчиннику, такому як аміловий спирт; із додаванням або без додавання солі Си (І), вибраної з-поміж хлориду міді, йодиду міді, броміду міді (І) або ацетату міді; і необов'язково в присутності ліганду, такого як 2-ацетилциклогексанон,
ТМЕВА або фенантролін; і необов'язково в присутності відновника, такого як аскорбат натрію або бісульфіт натрію; за температури в діапазоні від приблизно кімнатної температури до приблизно 140 "С; з отриманням відповідної сполуки формули (2с-2), де МУ являє собою групу
Сі-в алкокси або метиламіно.
В одному варіанті втілення сіль міді являє собою бромід міді (І), а ліганд являє собою
ТМЕБА.
Зо В одному варіанті втілення джерелом Сц(0) є порошок міді.
В одному варіанті втілення джерелом Сц(0) губчаста мідь.
У додатковому варіанті втілення органічний розчинник являє собою ДМА.
У додатковому варіанті втілення органічний розчинник являє собою ДМСО.
В іншому варіанті втілення реакція сполуки (ХІІ) зі сполукою формули (20-1) включає, складається з і/або по суті складається з солі міді, такої як бромід міді (І) з лігандом ТМЕВА; у присутності неорганічної основи ацетату калію; в органічному розчиннику, такому як ДМА; за діапазону температури від приблизно 80 "С до приблизно 140 "С.
В іншому варіанті втілення реакція сполуки (ХІІ) зі сполукою формули (20-1) включає, складається з і/або по суті складається з джерела Сцщ(0), такого як порошок міді або губчаста мідь; у присутності неорганічної основи, такої як ацетат калію або півалат натрію; у ДМСО; за температури в діапазоні від приблизно 0 "С до приблизно 80 "С.
В іншому варіанті втілення реакція сполуки (ХІІ) зі сполукою формули (2с0-1) включає, складається з і/або по суті складається з джерела Сц(0), такого як порошок міді або губчаста мідь; у присутності неорганічної основи, такої як ацетат калію; з додаванням солі міді (І), вибраної з-поміж хлориду міді, йодиду міді, броміду міді (І) або ацетату міді; в органічному розчиннику, такому як ДМСО; за температури в діапазоні від приблизно 0 "С до приблизно 80 с.
Цей винахід додатково включає способи перетворення сполуки формули (2с0-2) на сполуку (Х), детально описану далі.
Сполука (ХМІЇ), у якій УМ являє собою групу метиламіно, може реагувати з джерелом тіокарбонілу, вибраним з-поміж О,О'-ди(піридин-2-іл/укарбонотіоату, 1,1'-тіокарбоніл-біс(піридин- 2(1Н)-он)у, ді(1Н-імідазол-1-іл)метантіону, тіофосгену, арилтіонхлорформату (де арил являє собою феніл, нафтил або толіл) або тіокарбоніл-біс(бензотріазолуу; у присутності активувального агента, вибраного з-поміж ДМАП, Ман або Маон; в органічному розчиннику, вибраному з-поміж ДМА, ДМФ, толуолу, ДМСО, АЦН, ТГФ, ДХМ, ЕЮАСс, ацетону, МЕК або діоксану; необов'язково в присутності органічної основи, вибраної з-поміж триетиламіну або
РІРЕА; за температури в діапазоні від приблизно -20 "С до приблизно 100 "С; з отриманням відповідної сполуки (Х).
В одному варіанті втілення джерелом тіокарбонілу є 1,1'-тіокарбоніл-біс(піридин-2(1Н)-он). бо В іншому варіанті втілення активувальний агент являє собою ДМАП.
В іншому варіанті втілення органічний розчинник являє собою ДМА.
У додатковому варіанті втілення джерелом тіокарбонілу є фенілтіонхлорформат; активувальний агент являє собою ДМАП; органічну основу вибирають з-поміж триетиламіну або
ПІРЕА; органічний розчинник являє собою ДМА; і за температури в діапазоні від приблизно - 20 "С до приблизно 80 "С.
В іншому варіанті втілення фенілтіонхлорформат може реагувати з ДМАП з утворенням четвертинної солі, яку можна ізолювати, - сполуки (51), показаної нижче. 5 -
Се о МО - М 51
Цей винахід додатково стосується способу, який включає, складається з або по суті складається з реагування сполуки (ХМІЇ) зі сполукою 51; у присутності органічної основи, вибраної з-поміж триетиламіну або ОІРЕА; в органічному розчиннику ДМА; за температури в діапазоні від приблизно -20 "С до приблизно 80 "С; з отриманням відповідної сполуки (Х).
Сполука формули (20-28), де ММ являє собою групу Сів алкокси, може реагувати з джерелом тіокарбонілу, вибраним з-поміж О,О'-ди(піридин-2-іл/укарбонотіоату, 1,1'-тіокарбоніл- біс(піридин-2(1Н)-он)у, ді(1Н-імідазол-1-ілуметантіону, тіофосгену, арилтіонхлорформату (де арил являє собою феніл, нафтил або толіл) або тіокарбоніл-біс(бензотріазол)у; у присутності активувального агента, вибраного з-поміж ДМАП, Ман або Маон; в органічному розчиннику, вибраному з-поміж диметилацетаміду, ДМФ, толуолу, ДМСО, ТГФ або діоксану; необов'язково в присутності органічної основи, вибраної з-поміж триетиламіну або ОІРЕА; за температури в діапазоні від приблизно -20 "С до приблизно 100 "С; з отриманням відповідної сполуки (Х).
В одному варіанті втілення МУ сполуки формули (20-28) являє собою групу метокси, позначений як сполука (ХМ).
Цей винахід додатково стосується способу, який включає реагування сполуки (20-2В) зі сполукою 51; у присутності органічної основи, вибраної з-поміж триетиламіну або ОІРЕА; в органічному розчиннику ДМА; за температури в діапазоні від приблизно -20 "С до приблизно 80 "С; з отриманням відповідної сполуки (Х).
Сполуку формули (2е) можна обробляти метиламіном; в органічному розчиннику, вибраному з-поміж ТГФ, ДМФ, ДМА, етанолу або їхньої водної суміші; приблизно за температури навколишнього середовища; з отриманням відповідної сполуки (Х).
Зо В одному варіанті втілення органічним розчинником є етанол.
В іншому варіанті втілення умови реакції, вибрані з-поміж Е1-Е11, показаних у таблиці 1, можна використовувати для перетворення сполуки (20-2) або на сполуку (Х), або на сполуку формули (2е), де УМ являє собою групу метиламіно або С.-в алкокси відповідно.
Таблиця 1
Е ЕЕ О
ЕзС я Мн НМ -- з Ес ям М 26-2ї О0 о о и
Спол. (Х) або спол. формули (2е) від -20 до
Ін Тіофосген тгФ маон кімнатної температури (КТ) від -20 до гг Тіофосген тгФ ДМАП кімнатної температури (КТ)
Таблиця 1
Е ЕЕ о
М
- вас мно НМ ж в М7 ом 26-2ї О0 о о и
Спол. (Х) або спол. формули (2е)
Фенілтіонхлорформат ЕОАс ДМАП ЕМ | від-20 до 80 від -20 до
Е4 Фенілтіонхлорформат ДМА ДМАП 5 ОІРЕА |/кімнатної температури (КТ один із ТГ/Ф, а. месм, ацетону, .
Е5 Фенілтіонхлорформат МЕК, ДМА або ДМАП я ЕВБМ від -20 до 70 дхмМ
Фенілтіонхлорформат ДМАП ЕМ | від-20 до 50
О, О--ди(піридин-2- .
Е7 іл)карбонтіоат ДМА ДМАП від КТ до 100 1,1-тіокарбоніл- . 1,1-тіокарбоніл- . ді(Н-імідазол-1- . о іл)метантіон ДМА ДМАП від КТ до 100 ди(1Н-бензотріазол- 1- . 11 іл)метантіон ДМА ДМАП від КТ до 100
В іншому варіанті втілення, коли джерело тіокарбонілу є фенілтіонхлорформатом, ДМАПА можна додавати відразу після циклізації.
Конкретні приклади
Перелік наступних прикладів наведено з метою полегшення розуміння винаходу і не призначений, і не повинен бути витлумачений, як обмежуючий будь-яким чином винахід, викладений у формулі винаходу, яка наведена нижче.
У прикладах, які наведені нижче, деякі продукти синтезу, перераховані як ніби вони були виділені у вигляді залишку. Фахівцям у цій галузі буде також зрозуміло, що термін "залишок" не обмежує фізичний стан, в якому продукт був виділений і може включати, наприклад, тверду речовину, масло, піну, смолу, сироп тощо.
Приклад 1
НО. и М Ве. М Мо. М
Дт ит о нео, ЕзС й МО; нео,
І и 1 о М
НО МНВос мс. М І
У нт. їх вас МН А -
ХІ М м о
Е Е
СОоМе Е МС. М СОМе
Мо. им гу мо. М СОМе в су
Хто МУ ше. взС МНО МН» /х-свВгІ вас мно НМ хи 7 ху 7 їх о
БЕ о
МО. М ж з МНМе і с
Вова х в б
Стадія А. Отримання сполуки ЇЇ
Вг. М
І
ВС МО»
М
Посудину наповнювали 19 г сполуки (І), 5 г гідроброміду триєетиламіну, 49 г ксиленів і 67 г
ДМФ. Розчин 26 г оксиброміду фосфору в 16 г ксилену дозовано переносили в реакційну суміш.
Реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом З год. Далі суміш охолоджували до 70 "С. До цієї суміші додавали 75 г розчину Маон (10 М). Після розділення фаз за кімнатної температури органічний шар промивали 84 г водного розчину Маон (10 М), а потім 84 г водного розчину
Ммаон (2595). Органічну фазу використовували в наступній стадії реакції без додаткового очищення. Виділення шляхом кристалізації з гептану виконували з метою характеризування сполуки (І). "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 9,36; 8,75.
Стадія В. Отримання сполуки ПІ
МО. М
ЇХ
ЕС МО»
ШІ
До попереднього розчину сполуки (ІІ) в ксиленах додавали 8,7 г ціаніду натрію, 6,8 г йодиду міді (І) ї 45 г бутиронітрилу. Суміш нагрівали до 120 "С протягом 20 год. Реакційну суміш охолоджували, двічі промивали водним розчином карбонату натрію (10 95). Органічну фазу використовували в наступній стадії. Виділення виконували з метою характеризування сполуки (ПП). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 149,3; 145,4; 133,9; 131,9; 130,1; 119,5; 114,0.
Стадія С. Отримання сполуки (ІМ)
МО. М
ЇХ о ати
М
Приготування модифікованої суспензії каталізатора
У 20 мл скляному хімічному стакані до суспензії 1,00 г 595 РУС каталізатора Е101 КЛ (компанії Емопік Ас, містить -- 60 95 води) і 4,0 мл деіонізованої води додавали 0,156 г (0,129 мл, 50 95 мас./мас.) НзРО». Через 15 хвилин перемішування магнітним перемішувачем додавали 58 мг МНаМОз і знову перемішували суспензію протягом 15 хвилин.
Гідрогенізація
У 100 мл автоклав завантажували розчин 10,0 г сполуки (ІІІ) (46,1 ммоль) у 26,7 мл ксиленів і 13,3 мл бутиронітрилу. За допомогою 2 мл деїіонізованої води до цього розчину додавали модифіковану суспензію каталізатора. Автоклав закривали, потім надавали інертності за допомогою З3-кратного створення тиску азотом до 10 бар їі З-кратного - воднем до 10 бар. Тиск реактора встановлювали на 5,0 бар водню, починали перемішування (турбінний перемішувач із порожнистим стержнем, 1200 об./хв) і нагрівали суміш до 70 "С протягом 50 хв. Подачу водню припиняли з моменту досягнення 70 "С. Після перемішування протягом ще 40 хв нагрівання припиняли й дозволяли автоклаву охолонути. Суспензію фільтрували через скловолоконний фільтр і промивали порціями з використанням 40 мл ксиленів за 20-23 "С. Після дистиляції бутиронітрильного розчинника сполуку (ІМ) кристалізували з розчину. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- йв) 6 8,20 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,31 (д, У-2,6 Гц, 1Н), 7,04 (с, МН).
Стадія О. Отримання сполуки (ХІЇ)
МО. М
ІА
ЕЗС7 Я ЗМнНоО МНВос
ХІІ / А
Спосіб А. До суміші 18 г (96,2 ммоль) сполуки (ІМ), 24,8 г (109,7 ммоль) сполуки (ХІ) у 54 мл тетрагідрофурану (ТГФ) порціями додавали 18,5 мл (106 ммоль) М, М-дізопропілетиламіну (ОІРЕА) ії 17 г (104 ммоль) карбонілдіімідазолу (СОЇ) за 20 "С. Суміш нагрівали до 60 "с і додавали 15,4 г (101 ммоль) 1,8-діазабіцикло/5.4.О0)ундец-7-ену (ДБУ). Через 2 год. суміш розводили 108 мл тетрагідрофурану (ТГФ) і промивали водним розчином лимонної кислоти (50 г у 72 мл води). Потім воду відділяли від органічного шару за допомогою азеотропної дистиляції.
Сполуку (ХІЇ) у ТГФ використовували як є на наступній стадії. Невеликий зразок виділяли з метою характеризування. "Н ЯМР (300 МГц, СОС») 56 10,4 (с, 1Н), 8,74 (с, 2Н), 5,18 (с, 1Н), 2,79 (м, 2Н), 2,22 (м, 2Н), 2,12 (с, 2Н), 1,49 (с, 9Н). зЗС ЯМР (СОСІз, УМО) б 172,7; 143,6; 138,2; 131,0;123,5; 123,3; 114,4; 82,2; 59,9; 30,7; 28,3; 15,1.
Спосіб В. До суміші 40 г (214 ммоль) сполуки ІМ, 37,8 г (233 ммоль) карбонілдіїмідазолу (СОЇ, 109,7 ммоль) у 120 мл тетрагідрофурану (ТГФ) додавали розчин 55 г (244 ммоль) сполуки (ХІ) у 240 мл тетрагідрофурану (ТГФ). Суміш нагрівали до 60 "С і додавали 33,7 мл (224 ммоль) 1,8- діазабіцикло/5.4.О)ундец-7-ену (ДБУ). Через 4 год. суміш промивали водним розчином лимонної кислоти (112 г у 160 мл води). Після розділення фази за 50 "С воду відділяли від органічного
Зо шару за допомогою азеотропної дистиляції. Сполуку (ХІЇ) у ТГФ використовували як є для наступної стадії.
Стадія Е. Отримання сполуки (ХІЇ) через 5-ізоціанато-3-(трифторметил) піколінонітрил, (ІМа)
ЕС ЗМНО /МНВос
ХІІ й
У реактор поміщали 0,2 г (1,1 ммоль) сполуки (ІМ), 6 мл сухого ДХМ і охолоджували до 0 "с.
Додавали трифосген (0,22 г, 0,67 екв.) з наступним додаванням триетиламіну (0,55 г, 5 екв.) по краплі. Суміш перемішували за 0 "С, і через 2 год. сполука (ІМ), згідно з аналізом ВЕРХ, повністю перетворювалась на сполуку (ІМа). Додавали сполуку (ХІ) (0,28 г, 1,2 екв.) і додатково перемішували суміш за 0 "С. Через 1 год. аналіз ВЕРХ показував 42 95 перетворення на сполуку (ХІЇ) у суміші.
Стадія Е. Отримання сполуки (ХІП)
МО. М
ХХ
ЕС Мн мн,
ХІІ А
До розчину сполуки (ХІЇ) у ТГФ додавали б М розчин хлороводневої кислоти (2 екв.)
Перемішуваний реакційний розчин нагрівали до 70 "С протягом 5 год. Після завершення реакції суміш додатково нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником і заміняли 2-пропанолом.
Реакційній суміші дозволяли охолодитися до 30 "С і додавали розчин гідроксиду амонію (З екв.).
Суміш перемішували протягом 1 год., тоді охолоджували до 5 "С. Осад збирали за допомогою фільтрації. Осад на фільтрі один раз промивали водою й один раз - холодним ізопропанолом.
Осад на фільтрі висушували в умовах часткового вакууму за 50 "С з отриманням сполуки (ХІЇ) у 80 95 виході. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 10,2 (с, 1Н), 8,84 (с, 2Н), 2,81 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н). С ЯМР (СОСІ», УМОВ) б 175,8; 143,4; 137,5; 122,9; 114,4; 59,3; 34,9; 14,3.
Стадія б. Отримання сполуки (ХМ)
Е
МО. М ру
ЇХ вс Мн НМ хмоО З
Спосіб А. Розчин 2 г сполуки (ХІЇЇ) у 10 мл ДМА протягом б год. додавали в реактор, наповнений 1,2 екв. сполуки (ХІМ)-СІ (Х:СІ), 2,5 екв. ацетату калію, 1,0 екв. хлориду міді (І) їі 5 мл ДМА. Реакційну суміш перемішували й нагрівали до 130 "С. Після 17 год. додаткового перемішування аналіз ВЕРХ показував 40 95 сполуки (ХМ) у реакційній суміші.
Спосіб В. Реактор заповнювали 1 г сполуки (ХІЇЇ), 1,18 г сполуки (ХІМ)-ї (Ха), 0,7 г ацетату калію, 0,22 г губчастої міді (1 екв.) і 7 мл ДМСО. Суміш перемішували за 25 "С протягом 7 год.
Аналіз ВЕРХ показував 93 95 перетворення на сполуку (ХМ). Після додавання ЕН з наступним додаванням води й концентрованого гідроксиду амонію сполуку (ХМ) виділяли за допомогою фільтрації у 90 95 виході. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 10,74 (м, 1Н), 9,28 (м, 1Н), 8,75 (м, 1Н), 7,67 (т, 9-2 х 8,7 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,20 (м, 2Н), 6,33 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,18 (д, У-13,8 Гц, 1Н), 3,75 (с, ЗН) 2,76 (м, 2Н), 2,24 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н); зЗС ЯМР (СОСІз, УМО) б 174,6; 164,4; 163,8; 161,1; 151,7; 151,6; 144,7; 139,0; 133,1; 128,8; 128,1; 123,8; 114,7; 109,10; 105,6; 60,6; 51,4; 301; 14,40.
Стадія Н. Отримання сполуки (ІХ)
Е
ЕзС ДЖ «Я
ІХ О и
Спосіб А. У реактор завантажували 1 г сполуки (ХМ), 1,1 г 1,1"-тіокарбоніл-біс(піридин-2(1Н)- он)у, 0,56 г ДМАП і 6,2 мл ДМА. Суміш перемішували й нагрівали до 60 "С протягом 20 год. У цей час додавали б мл ЕН з наступним додаванням б мл води. Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С. Сполуку (ІХ) виділяли за допомогою фільтрації у 70 95 виході. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) 5 9,23 (с, 9У-1,9 Гц, 1Н), 8,77 (с, 9-21 Гц, 1Н), 8,18 (т, 9-2 .х 8,2 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 9У-10,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 9-83, 1,7 Гц, 1Н), 3,9 (с, ЗН), 2,65 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 2,00 (м,
Зо 1Н)У, 1,61 (м, 1Н); ЗС ЯМР (ДМСО, УМОВ) б 179,6; 174,2; 163,3; 153,4 (АгН); 140,9; 135,5 (АгН); 132,9 (АН); 128,9; 126,5 (АгН); 118,9 (АН); 114,2; 67,7; 52,6 (СНз); 31,2; 13,4.
Спосіб В. У реактор завантажували 0,5 г сполуки (ХМ), 0,35 г (2,5 екв.) ДМАП і 5 мл ДМА.
Суміш перемішували й охолоджували до -20 "С. До цієї суміші додавали фенілтіонхлорформат (0,5 г, 2,5 екв.) з наступним додаванням 0,46 г (4 екв.) триетиламіну. Суміші давали нагрітися до кімнатної температури й перемішували протягом З год. Аналіз ВЕРХ показував 97 95 перетворення на сполуку (ІХ).
Стадія І. Отримання сполуки (Х) через сполуку (ІХ)
Е
МО. М СсОоМНМе
ХХ Х
ВСЯ мом х о 5
У реактор завантажували 0,85 г сполуки (ІХ). Додавали розчин метиламіну в етанолі (8,5 мл) і перемішували суміш за температури навколишнього середовища протягом З год. Потім реакційну суміш вливали в суміш 5,1 мл оцтової кислоти й 19 мл води. Сполуку (Х) виділяли за допомогою фільтрації у 55 95 виході. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) б 9,22 (с, 1Н), 8,79 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 8,52 (м, 1Н), 7,83 (т, 9-8 х 2 Гц, 1Н), 7,48 (дд, У-10,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,39 (дд, У-8,2, 1,8 Гц, 1Н), 2,8 (д, 9У-4,5 Гц, ЗН), 2,65 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 2,00 (м, 1Н), 1,61 (м, 1Н).
Приклад 2 в о
Е О во
Мо. М, МнМе Мо. им, Ме. им 8 МнМ то вух ду я вас мно МН» х-са,вВгї ес Мн НМ вс Мом
ХІІ В ХМІ з х ь
Стадія А. Отримання сполуки (ХМІЇ)
БЕ о вас сМмноОНМ
ХО
Спосіб А. До 1 л реактора завантажували 7,8 г (38 ммоль) сполуки (ХМІ)-Вг (Х-Вг), 69,7 г(2,5 екв., 79 ммоль) ацетату калію, 12 г (0,3 екв., 9,5 ммоль) броміду міді (І) і 12,8 мл (0,3 екв., 9,5 ммоль) М, М,М',М'-тетраметилетилендіаміну, і 27 мл ДМА. Суміш перемішували й нагрівали до 120 "С. Розчин 9,0 г сполуки (ХІІІ) у 12,7 мл ДМА за 2 год. дозовано вносили до гарячої суміші.
Після 2 год. додаткового перемішування суміш охолоджували до 60 "С. Виконували додавання 27 мл води з наступним додаванням 18 мл ацетонітрилу. Після 1 год. затравлювання й дозрівання дозовано додавали 18 мл води протягом 2 год. Суміш охолоджували, а тоді виділяли сполуку (ХМІЇ) за допомогою фільтрації у 84 95 виході. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) б 10,7 (с, 1Н), 9,3 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,30 (д, 9У-8,3 Н7, 1Н), 6,10 (д, 9-13,9 Нл, 1Н), 2,70 (м, ЗН), 2,70 (м), 2,17 (м), 1,95 (м); С ЯМР (ДМСО, УМООБ) б 175,0; 163,7; 162,3; 159,1; 149,6; 149,4; 144,6 (АгН); 139,0; 131,5 (АН); 129,4; 129,0; 123,6 (АН); 122.4; 120,0;114,7;111,4;111,2; 109,2 (АН); 99,5 (Аг Н); 60,6; 30,1; 26,2; 143.
Спосіб В. У реактор завантажували 500 мг сполуки (ХІЇЇ), 1,1 еквівалентів сполуки (ХМІ)--Вг (Х-Вг), 1 еквівалент порошку міді, 2,0 еквіваленти ацетату калію й 2,5 мл ДМСО. Суміш перемішували й нагрівали до 60 "С протягом 18 год., після чого аналіз ВЕРХ показував, що сформувалося 80 95 сполуки ХМІЇІ.
Стадія В. Отримання сполуки (Х) зі сполуки (ХМІЇ)
Спосіб А. У реактор завантажували 48 г сполуки (ХМІЇ), 52,8 г 1,1-тіокарбоніл-біс(піридин- 2(1Н)-он)у, 13,5 г 4-диметиламінопіридину й 144 мл ДМА. Суміш перемішували й нагрівали до 90 "С протягом 2 год. Далі реакційну суміш охолоджували до 60 "С. Додавали НСІ об'ємом 37 мл (6 М в ізопропанолі) з наступним додаванням 144 мл ізопропанолу й 216 мл води. Сполуку
Зо (Х) виділяли за допомогою фільтрації у 80 905 виході.
Спосіб В.
Сл
С ру
Хо -я
ОС М ра ца ї 11 12 51
ЕЕ о ЕЕ о
Ох ру» 81, Ох 5 ру
ЕзС й МН НМ ЕМ, ЕЗС 4 а
А-- ДМА, к. т. АН о о
ХМІЇ х
Частину ДМАП (0612, 2,0) розчиняли в 20 мл ДХМ і охолоджували до -30 "С. Додавали фенілтіонхлорформат (611, 4,3 г, 1,5 екв.) і суміш перемішували протягом 1 год. Суміш фільтрували, і зібрану тверду частину висушували за кімнатної температури в умовах зниженого тиску для отримання 4,3 г четвертинної солі (51) як жовтого кристалічного продукту.
ІН ЯМР (400 МГц, СОзСМ): 3,39 (6Н, с), 7,04 (2Н, д), 7,29 (2Н, д), 7,44 (1Н, т), 7,58 (2Н, т), 9,04 (2Н, д).
Сполуку (ХМІЇ) (0,5 г, 1,1 ммоль) і триетиламін (0,93 г, 8,8 ммоль) розчиняли в 5 мл ДМА за 21 "С. Додавали сіль 51 (0,81 г, 2,75 ммоль), і розчин перемішували за кімнатної температури.
Аналіз розчину за допомогою ВЕРХ через 1 год. показував 38 95 перетворення на сполуку (Х).
Спосіб С. ДМАП (4,41 г, 2,2 екв., 36,1 ммоль) розчиняли в 107 мл етилацетату й нагрівали до 60 "С. Додавали сполуку (ХМІІ) (7,15 г, 16,4 ммоль) з наступною дистиляцією 35 мл етилацетату для видалення води. 6,24 г (2,2 екв., 36,1 ммоль) фенілтіонохлорформату додавали за 50 С і перемішували суміш протягом 1 год. перед додаванням 9,16 мл (65,7 ммоль) триетиламіну. Реакцію підтримували за 50 "С протягом 6 год., потім охолоджували до 5"С. Додавали 13,7 мл (5 екв., 82,1 ммоль) 6 М хлороводневої кислоти в 2-пропанолі. Після цього суміш промивали 35,8 мл води з наступним промиванням за допомогою соляного розчину. Отриманий органічний шар випарювали й замінювали толуолом і п-бутанолом. Після затравлювання суміш охолоджували, а сполуку (Х) збирали за допомогою фільтрування, промивали й сушили. Вихід: 72 Фо.
Спосіб Ю. ДМАП (15,4 г, 2,2 екв.) розчиняли в 250 мл етилацетату. Додавали сполуку (ХМІЇ) (25 г) з наступним нагріванням до 50 "С. Додавали фенілтіонхлорформат (2,2 екв.) і перемішували суміш протягом 1 год. перед додаванням 32 мл (4,0 екв.) триетиламіну.
Температуру реакційної суміші підтримували за 50 "С протягом 6 год., потім охолоджували до 20"С. Додавали М, М-диметилпропан-1,3-діамін (ДМАПА) (2 екв.) і суміш перемішували протягом 5 год. Додавали 6 М хлороводневу кислоту в 2-пропанолі (125 мл) і перемішували протягом 2 год. за 30 "С. Потім органічний шар промивали 125 мл води. Отриманий органічний шар концентрували й замінювали п-бутанолом. Після затравлювання суміш охолоджували, а сполуку (Х) збирали за допомогою фільтрування, промивали й сушили. Вихід: 79 95.
Хоча наведений опис розкриває принципи цього винаходу на прикладах, призначених для ілюстрації, зрозуміло, що практичне застосування винаходу охоплює всі звичайні варіації, адаптації й/або модифікації як такі, що підпадають під наведені нижче пункти формули винаходу, і їхні еквіваленти.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Спосіб отримання сполуки (Х): Е
    МО. М СсОоМНнМе ХК СЯ ММ з5 о З (х) , який включає етап га: Мо М че НО 0 МР мс. М ХХ А й ХХ - ВСЯ МН Мне їх ЕС Я Мне ХА ХІ-с М ХІс о (га) етап введення в реакцію сполуки формули (ХіІ-с), де Р являє собою придатну амінозахисну 40 групу, зі сполукою (ІМ) в умовах утворення амідного зв'язку в присутності амідозв'язувального реагента і в присутності каталізатора в органічному розчиннику при температурі в діапазоні від близько 0 "С до близько 50 "С з отриманням відповідної сполуки формули (ХІЇІ-с); або етап 2а-1:
    но щц.е х ! СО ШБН- т з 7 ; х - пи ек хх, 8 ке за ; хі | Каїх си Бе х чи ще Е с» дев я я ї Ек 7 вис У ху се я с я : я а Же с їн грива ; (га) етап введення в реакцію сполуки (ІМ) з фосгеном або аналогом фосгену, вибраним з групи, що складається З трифосген(біс(трихлорметил)карбонату) і дифосген(трихлорметилхлорформіату); в присутності органічної основи в апротонному розчиннику, потім етап обробки отриманого ізоціанатного проміжного продукту (Ма), необов'язково, без виділення, зі сполукою формули (ХіІ-с) в присутності нуклеофільної основи при температурі в діапазоні від близько -20 "Сб до близько 80 "С з отриманням відповідної сполуки формули (ХІІ-с); етап 26: Ох Мо М ЕзС МН МН-Р ЕЗС МН МН» ХІї-нс А хі А-- о о ; (25) етап введення в реакцію сполуки формули (ХІІ-с) в умовах видалення аміну в органічному розчиннику при температурі що перевищує температуру навколишнього середовища з отриманням відповідної сполуки (ХІІ); етап 2с: Е сом ї х вс мно мне С 01026400 в мно нм хі -Н- 2с-2 А - о о ;(2с) етап введення в реакцію сполуки (ХІЇЇ) зі сполукою формули (2с-1), де Х являє собою хлор, бром або йод і М/ являє собою Сі-валкокси або метиламін в присутності джерела міді (0) або солі міді в присутності неорганічної основи в органічному розчиннику, необов'язково, в присутності ліганду, необов'язково, в присутності відновника, при температурі в діапазоні від близько 0 "С до близько 140 "С з отриманням відповідної сполуки формули (2с-2), де М являє собою Сі-валкокси (20-28) або метиламін (ХМІЇ); етап 2а: Е Е ОО вс мно НМ -- -- вх м о о ; (29) етап перетворення сполуки формули (2с-2) на сполуку (Х).
    2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що етап (2а) додатково включає Мо М З но 0 МР мс. М. ХХ Х-- й ХХ у вс МНО МР Як ЕС мно А ХІс М ХІс о (га) етап введення в реакцію сполуки формули (ХіІ-с), де Р являє собою придатну амінозахисну групу, зі сполукою (ІМ) в умовах утворення амідного зв'язку в присутності амідозв'язувального реагента, вибраного з 1,1-карбонілдіммідазолу, ТЗР, ЕОСІ, ОМТММ і ЕЕБО, в присутності каталізатора, вибраного з групи, що складається з ОВО, ОВМ, САВСО, триетиламіну, ОІРЕА, тво, Ма, мМтТвоО, Ман, КоїВи і ГІНМО5, в органічному розчиннику, вибраному з групи, що складається з толуолу, Мет Ф, ТГФ, іРгОАс, ДХМ і ІПС, при температурі в діапазоні від близько 0 "С до близько 50 "С з отриманням відповідної сполуки формули (ХІІ-с).
    3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що амідозв'язувальний реагент являє собою 1,1- карбонілдіїмідазол, а каталізатор являє собою ЮВИ.
    4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що етап (2а-1) включає но Мне і жк тез шк Ше г Хе вмч ки ке Не Ка М Сад Хва ай 122 ЗУв " (2а-1) етап введення в реакцію сполуки (ІМ) з фосгеном або аналогом фосгену, вибраним з групи, що складається з трифосген(біс(трихлорметил)карбонату), дифосген(трихлорметилхлорформіату) в присутності органічної основи, вибраної з групи, що складається з триетиламіну, етилдіізопропіламіну і БАВСО, в апротонному розчиннику, який являє собою ДХМ, толуол, ТГФ або МетГФ, при температурі в діапазоні від близько -20 "Сб до близько 50 0, з утворенням ізоціанатної проміжної сполуки (Ма); потім етап введення в реакцію вказаної ізоціанатної проміжної сполуки (ІМа) зі сполукою формули (ХіІ-с) в присутності нуклеофільної основи, вибраної з групи, що складається з ОВО, ОВМ, САВСО, триетиламіну, ТВО, ТМО і МТВО, при температурі в діапазоні від близько -20 "С до близько 80 "С з отриманням відповідної сполуки формули (ХІІ-с).
    5. Спосіб отримання сполуки (Х): Е
    МО. М СОоМНМе о ВСЯ МОм в) и (Х) що включає Е сом ї х ЕзС й МН о 0 Мне» Поасм, ЕЗС Ж МН НМ хі -- 2с-2 -А--- о о ;(гс) етап введення в реакцію сполуки (ХІІІ) зі сполукою формули (2с-1), де Х являє собою хлор, бром або йод і М/ являє собою Сі-валкокси або метиламін (ХМІІ); в присутності джерела міді (0) або солі міді; в присутності неорганічної основи; в органічному розчиннику, необов'язково, в присутності ліганду; необов'язково, в присутності відновника; при температурі в діапазоні від Зо близько 0 "С до 140 С; з отриманням відповідної сполуки формули (2с-2), де М/ являє собою Сі-валкокси (20-28) або метиламін (ХМІЇ); і або Е Е О вас мно НМ п-- Ж ов мм о о ; (2е) етап перетворення сполуки формули (2с-2), де М/ являє собою метиламіно (ХМІЇ), у сполуку (Х)
    шляхом введення в реакцію сполуки (ХМІЇ) з джерелом тіокарбонілу, вибраного з О,0-- ди(піридин-2-іл)укарбонотіоату, 1,1"-тіокарбонілбіс(піридин-2(1Н)-ону), ді! Н-імідазол-1- іл)уметантіону, тіофосгену, арилтіонохлорформіату (де арил являє собою феніл, нафтил або толіл) ії тіокарбоніл біс(бензотриазолу) в присутності активуючого агента, вибраного з 4- (диметиламін)піридину (ДМАП), МанН і МаонН, в органічному розчиннику, необов'язково, в присутності органічної основи при температурі в діапазоні від близько -20 "С до близько 100 70 з отриманням відповідної сполуки (Х); або Е Е ох С(О)ОС. ваїку! Мо. Му в С(О)ОС ваїку! ЇХ вс мно НМ в мк етап введення в реакцію сполуки формули (20-2), де ММ являє собою С-валкіл (20-28) з джерелом тіокарбонілу в присутності активуючого агента в органічному розчиннику при температурі в діапазоні від близько -20 "С до близько 100 "С з отриманням відповідної сполуки формули (2е); потім Е Е о Ох 5 ут в ї ру ЕзС од - ж вом 20 0 п хо (29) етап обробки сполуки формули (2е) за допомогою метиламіну в органічному розчиннику при температурі, близькій температурі навколишнього середовища з отриманням відповідної сполуки (Х).
    б. Спосіб за п. 1 або 5, який відрізняється тим, що етап (2с) включає Е Е СО(М) х ЕС Я СМНо МН зе вас Я МН НМ о о ,;(г2с) етап введення в реакцію сполуки (ХІІ) зі сполукою формули (2с-1), де Х являє собою хлор, бром або йод і МУ являє собою С:-валкокси або метиламін в присутності або (1) джерела міді (0), такого як мідний порошок або губчаста мідь, або (2) солі міді, вибраної з групи, що складається з хлориду міді, йодиду міді, броміду міді, ацетату міді або броміду міді, в присутності ацетату калію, карбонату калію, карбонату цезію, С5Е або півалату натрію, в органічному розчиннику, який являє собою ДМФ, ДМА, ДМСО, ацетонітрил, пропіонітрил, бутиронітрил або аміловий спирт, з або без додавання солі міді(І), вибраної з групи, що складається з хлориду міді, йодиду міді, броміду міді або ацетату міді, і, необов'язково, в присутності ліганду, вибраного з групи, що складається з 2-ацетилциклогексанону, ТМЕДА і фенантроліну, також, необов'язково, в присутності відновника, який являє собою аскорбат натрію або бісульфіт натрію, з отриманням відповідної сполуки формули (2с-2), де ММ являє собою Сі-валкокси (20-28) або метиламін (ХМІЇ). Зо 7. Спосіб за п. б, який включає етап введення в реакцію сполуки (ХІІІ) зі сполукою формули (2с- 1) в присутності броміду міді; в присутності ТМЕДА, в присутності ацетату калію в органічному розчиннику ДМА, при температурі в діапазоні від близько 80 "С до близько 140 70.
    8. Спосіб за п. б, який включає етап введення в реакцію сполуки (ХІІІ) зі сполукою формули (2с- 1) в присутності джерела міді (0), що являє собою мідний порошок або губчасту мідь у присутності ацетату калію або півалату натрію в органічному розчиннику ДМСО, при температурі в діапазоні від близько 0 "С до близько 80 70.
    9. Спосіб за п. б, який включає етап введення в реакцію сполуки (ХІІІ) зі сполукою формули (2с- 1) в присутності джерела міді (0), що являє собою мідний порошок або губчасту мідь у присутності ацетату калію з додаванням солі міді (І), вибраної з групи, що складається з хлориду міді, йодиду міді, броміду міді або ацетату міді в органічному розчиннику ДМСО, при температурі в діапазоні від близько 0 "С до близько 80 70.
    10. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що етап (24) включає етап перетворення сполуки
    (ХМІЇ) на сполуку (Х): Е Е ОО тр рух р в дру вас мно НМ - Ж в бак о о (2е).
    11. Спосіб за п. 5, який включає етап перетворення сполуки (ХМІЇ) на сполуку (Х): Е Е ОО ЕС МН НМ - во км о о (2е).
    12. Спосіб за п. 10 або 11, який відрізняється тим, що етап (26) включає етап введення в реакцію сполуки (ХМІЇ) з джерелом тіокарбонілу, вибраним з групи, що складається з О,0- ди(піридин-2-іл)укарбонотіоату, 1,1"-тіокарбонілбіс(піридин-2(1Н)-ону), ді! Н-імідазол-1- ілуметантіону, тіофосгену, фенілтіонохлорформіату, О-(2-нафтил)тіонохлорформіату, толілтіонохлорформіату і тіокарбонілбіс(бензотриазолу), в присутності активуючого агента, вибраного з групи, що складається з ДМАП, Ман і Маон, в органічному розчиннику, вибраному з групи, що складається з ДМА, ДМФ, толуолу, ДМСО, АСМ, ТГФ, ДХМ, ЕІЮАс, ацетону, МЕК і діоксану, необов'язково, в присутності органічної основи, вибраної з триетиламіну або ОІРЕА, при температурі в діапазоні від близько -20 "Сб до близько 100 "С; з отриманням відповідної сполуки (Х).
    13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що джерело тіокарбонілу являє собою 1,1'- тіокарбонілбіс(піридин-2(1Н)-он).
    14. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що активуючий агент являє собою ДМАП.
    15. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що органічний розчинник являє собою ДМА.
    16. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що джерело тіокарбонілу являє собою фенілтіонохлорформіат; активуючий агент являє собою ДМАП; органічна основа являє собою триетиламін або ОІРЕА; органічний розчинник являє собою ДМА; і температура знаходиться в діапазоні від близько -20 "С до близько 80 20.
    17. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що джерело тіокарбонілу являє собою фенілтіонохлорформіат; активуючий агент являє собою ДМАП; органічна основа являє собою триетиламін або ОІРЕА; органічний розчинник являє собою ацетон або етилацетат; і температура знаходиться в діапазоні від близько -20 "С до близько 80 70.
    18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що безпосередньо після додавання фенілтіонохлорформіату додають ДМАПА.
    19. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що етап (2е) включає етап введення в реакцію Зо фенілтіонохлорформіату з ДМАП з утворенням четвертинної солі, що виділяється, сполуки (51): 5 - Жду в - м ; (51) потім етап введення в реакцію сполуки (ХМІЇ) зі сполукою (51) в присутності органічної основи, вибраної з триетиламіну або ПІРЕА, в ДМА, при температурі в діапазоні від близько -20 70 близько 80 "0 з отриманням відповідної сполуки (Х).
    20. Спосіб за п. 1, який включає етап перетворення сполуки формули (20-28) на сполуку формули (22): Е Е во ду еру в бутесснн вс мно НМ жю вЮ а 2св го 2е ло (25)
    потім Е ЕЕ О
    МС. М в дуть г в ру А, --- 5 -5 ЕзС 2 а 2е Ь хо С (29) етап перетворення сполуки формули (2е) з отриманням сполуки (Х).
    21. Спосіб за п. 20, який включає етап введення в реакцію сполуки формули (2с0-2В) з джерелом тіокарбонілу, вибраним з групи, що складається з О,0'-ди(піридин-2-ілукарбонотіоату, 1,1"- тіокарбонілбіс(піридин-2(1Н)-ону), ді(1Н-імідазол-1-іл)метантіону, тіофосгену, фенілтіонохлорформіату, О-(2-нафтил)тіонохлорформіату, толілтіонохлорформіату і тіокарбонілбіс(бензотриазолу), в присутності активуючого агента, вибраного з групи, що складається з ДМАП, Ман і МаонН, в органічному розчиннику, вибраному з групи, що складається з диметилацетаміду, ДМФ, толуолу, ДМСО, ТГФ, діоксану, ацетону та етилацетату, при температурі в діапазоні від близько -20 "С до близько 100 "С, з отриманням відповідної сполуки формули (2е), потім етап обробки сполуки формули (2е) за допомогою метиламіну в органічному розчиннику, вибраному з групи, що складається з ТГФ, ДМФ, ДМА, етанолу і їх водної суміші, при температурі, близькій температурі навколишнього середовища з отриманням відповідної сполуки (Х).
    22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що етап обробки сполуки формули (2е) за допомогою метиламіну додатково включає етап застосування етанолу як органічного розчинника.
    23. Спосіб за п. 21, який додатково включає етап введення в реакцію сполуки формули (26-28), причому джерело тіокарбонілу являє собою фенілтіонохлорформіат, активуючий агент являє собою ДМАП, органічний розчинник являє собою ацетон або етилацетат, і температура знаходиться в діапазоні від близько -20 до 40 "С з отриманням відповідної сполуки формули (2е), потім етап обробки сполуки формули (2е) за допомогою метиламіну в етанолі, при температурі, близькій до кімнатної температури, з отриманням відповідної сполуки (Х).
    24. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що етап (2) включає етап введення в реакцію фенілтіонохлорформіату з ДМАП з утворенням четвертинної солі, що виділяється, сполуки (51): 5 - СА се о МО - М | (51) потім етап вступу в реакцію сполуки (20-28) зі сполукою (51) в присутності органічної основи, вибраної з триетиламіну або ОІРЕА, в ДМА, при температурі в діапазоні від близько -20 "ОС до близько 80 "0 з отриманням відповідної сполуки (Х).
    25. Спосіб за п. 1, де сполуку (ІМ)
    МО. М ІА о ати М отримують шляхом: отримання суспензії каталізатора за допомогою додавання НзРоО: до суспензії 5 95 платинового каталізатора на вуглецевому носії і деіонізованої води при перемішуванні; додавання МНАМО: до суспензії при перемішуванні; потім введення в реакцію сполуки (ІІ)
    МО. М їх ВВС МО» ШІ з вказаною суспензією каталізатора в органічному розчиннику або суміші розчинників, вибраних з групи, що складається з ксиленів і бутиронітрилу, в інертній атмосфері в присутності газоподібного водню при температурі близько 70 70 з отриманням сполуки (ІМ).
    26. Спосіб за п. 25, де сполуку (ІП)
    МО. М ЇХ ВВС МО, ШІ отримують шляхом: введення в реакцію розчину сполуки (ІІ) Вг М І ВС МО» М в ксиленах з ціанідом натрію; в присутності йодиду натрію (І); в бутиронітрилі; при температурі близько 120 "С з отриманням сполуки (ІП).
    27. Спосіб за п. 26, де сполуку (ІЇ) Вг М їх ВС МО» М отримують шляхом: змішування сполуки (І)
    Мо. й го 3 о в А "мо. Ї в присутності гідроброміду триетиламіну, в присутності ДМФ в ксиленах як розчинника; додавання розчину оксиброміду фосфору в ксиленах у сполуку (І); етап нагрівання до близько 100 "С протягом близько З год.; потім охолоджування реакційної суміші до близько 70 "С перед додаванням Маон з отриманням сполуки (І).
    28. Сполука формули (ХіІІ-с), придатна для отримання сполуки (Х), де Р являє собою амінозахисну групу: Е
    МО. М СсОоМНнМе ХХ ЕС м м Езо МН о МмН-Р , хис и | о (х)
    29. Сполука за п. 28, де Р являє собою трет-бутоксикарбоніл.
    30. Спосіб отримання сполуки (ХІІ-с) за п. 28, який включає: Мо М У Х-- й ве 1.00 ВСЯ МН Мне в вас Мне Х-- ХІ- М Хіс о ; (га)
    етап введення в реакцію сполуки формули (ХіІ-с), де Р являє собою амінозахисну групу, зі сполукою (ІМ) в умовах утворення амідного зв'язку; в присутності амідозв'язувального реагента і в присутності каталізатора; в органічному розчиннику; при температурі в діапазоні від близько 0 "С до близько 50 "С з отриманням відповідної сполуки формули (ХІІ-с).
    31. Спосіб отримання сполуки (ХІІ-с) за п. 28, який включає: но Мк іч хв зе шо Ка Ж ва кас я ЖЕ ЗВ х чн. ЖЖ х Н я І М хв -- У ; (га-1) етап введення в реакцію сполуки (ІМ) з фосгеном або аналогом фосгену, вибраним з групи, що складається З трифосген(біс(трихлорметил)карбонату) і дифосген(трихлорметилхлорформіату); в присутності органічної основи в апротонному розчиннику, потім етап обробки отриманого ізоціанатного проміжного продукту (Ма), необов'язково, без виділення, зі сполукою формули (ХІ-с) в присутності нуклеофільної основи, при температурі в діапазоні від близько -20 "Сб до близько 80 "С з отриманням відповідної сполуки формули (ХІІ-с).
    32. Спосіб отримання сполуки (ХІІ-с) за п. 28 зі сполуки (ІМ): Ф з гзС МН МНАР Де А | Езо МНо ІМ ХИс о що включає взаємодію сполуки формули (ХІ-с): но МН-Р о з ХІ-с де Р являє собою амінозахисну групу, з однією з наступних: (а) сполукою (ІМ) в умовах утворення амідного зв'язку; або (б) ізоціанатною сполукою (Ма) в присутності ненуклеофільної основи при температурі в діапазоні від близько -20 "С до близько 80 С:
    МС. Ам ЇХ ЕЕ - ЕС М Сер Іа де ізоціанатну сполуку формули (Ма) виділяють в реакції сполуки (ІМ) з фосгеном або аналогом фосгену, вибраним з групи, що складається з трифосген(біс(трихлорме- тил)карбонату) і дифосгенітрихлорметилхлорформіату) в присутності органічної основи в апротонному розчиннику; з отриманням сполуки (ХІІ-с).
    33. Спосіб за будь-яким із пп. 30-32, де амінозахисна група Р являє собою -СО2К, де К являє собою Сі-валкіл, феніл або арил(Сі-в)алкіл.
    34. Спосіб за будь-яким із пп. 32 або 33, де умови утворення амідного зв'язку включають взаємодію сполуки (ІМ) зі сполукою (ХіІ-с) в присутності амідозв'язувального реагента, вибраного з 1,1-карбонілдіїімідазолу, ТЗР, ЕОСІ, ОМТММ і ЕЕБО в присутності каталізатора.
    35. Спосіб за п. 34, де амідозв'язувальний реагент являє собою 1,1-карбонілдіїмідазол, і каталізатор являє собою ЮВИ.
    36. Спосіб за п. 34, де каталізатор являє собою: (1) амідин, що являє собою ОВ або ОВМ, (2) третинний амін, що являє собою САВСО, триетиламін або ОІРЕА, (3) гуанідин, що являє собою ТВО, ТМО або МТВО, або (4) основу, що являє собою Ман, кКоїВи або І ІНМО5.
    37. Спосіб за п. 32, який додатково включає взаємодію сполуки (І) з відновлювальним засобом, селективним для відновлення нітрогруп, з отриманням сполуки (ІМ)
    МО. О.М -- Езсл я ЗМНа вс МО» М І
    38. Спосіб за п. 32, який додатково включає етап введення сполуки (ІЇ)
    МО. М ЇХ ЕЕ ЕзС МО» 1 з суспензією каталізатора в органічному розчиннику або суміші розчинників, вибраних з групи, що складається з ксиленів і бутиронітрилу, в присутності газоподібного водню з отриманням сполуки (ІМ); де суспензію каталізатора отримують шляхом додавання НзРоО:»: до суспензії 5 96 платинового каталізатора на вуглецевому носії і деіонізованої води при перемішуванні з подальшим додаванням МНАМУО: до суспензії при перемішуванні з отриманням сполуки (ІМ).
    39. Спосіб за п. 37 або 38, який додатково включає ціанування сполуки (І) з отриманням сполуки (1): МС мМ Вг М. Хо пе ЕС ЗМОЮ вс МО» НЕ , І ,
    40. Спосіб за п. 37 або 38, який додатково включає взаємодію розчину сполуки (ІЇ) Мо М Вг М СХ ві -- Ес ЗМО Б МО» ІН М в ксиленах з ціанідом натрію; в присутності йодиду міді (І); в бутиронітрилі з отриманням сполуки (1).
    41. Спосіб за п. 39, який додатково включає бромування сполуки (І) з отриманням сполуки (ІЇ):
    Ве. ОМ Не ошщщО де шжЕтть ЕС МО» в і МО и З
    42. Спосіб за п. 39, який додатково включає змішування сполуки (І) НО ем Ї я ЕТ с, І в присутності гідроброміду триетиламіну, в присутності ДМФ; в ксиленах як розчинника; додавання розчину оксиброміду фосфору в ксиленах до сполуки (І); нагрівання; потім охолоджування реакційної суміші перед додаванням Маосон з отриманням сполуки (І). Зо 43. Сполука (ХІІ):
    Мо М І ЕС мно МН хи ди придатна для отримання сполуки (Х).
    44. Сполука (ХМІЇ): ЕЕ о вас Мн НМ ХМІ / ш придатна для отримання сполуки (Х).
    45. Спосіб отримання сполуки (ХМІЇ) за п. 44, який включає Е сом) ї хх хх (У Що х вс мно мн - 0026000 в мно НМ ХП -Н- 2с-2 Х-- о о (2с) взаємодію сполуки (ХІЇЇ) зі сполукою формули (2с-1), де Х являє собою хлор, бром або йод і М являє собою метиламіно; в присутності (1) джерела міді (0), що являє собою порошок міді або губчасту мідь, або (2) солі міді, вибраної з хлориду міді, йодиду міді, броміду міді і ацетату міді; в присутності ацетату калію, карбонату калію, карбонату цезію, півалату натрію або С5Е; в органічному розчиннику, вибраному з ДМФ, ДМА, ДМСО, ацетонітрилу, пропіонітрилу, бутиронітрилу або амілового спирту; з або без додавання солі міді (І), вибраної з хлориду міді, йодиду міді, броміду міді і ацетату міді; і, необов'язково, в присутності ліганду, вибраного з групи, що складається з 2-ацетилциклогексанону, ТМЕДА і фенантроліну; і, необов'язково, в присутності відновника, вибраного з аскорбату натрію і бісульфіту натрію; при температурі в діапазоні від 0 до 140 "С; з отриманням відповідної сполуки формули (2с-2), де МУ являє собою метиламіно (ХМІЇ).
    46. Сполука формули (20-28): Е Мо М. ду во НМ 26-28 / А придатна для отримання сполуки (Х): з що р М х « нти ОМиМме унів Не й їх
    47. Спосіб отримання сполуки (2с-28В) за п. 46, який включає
    Е сом) ї
    ГУ. г. ру ХП -Н- 2с-2 Х-- о о (2с) взаємодію сполуки (ХІЇЇ) зі сполукою формули (2с-1), де Х являє собою хлор, бром або йод і М/ являє собою Сі-валкокси; в присутності (1) джерела міді (0), що являє собою порошок міді або губчасту мідь, або (2) солі міді, вибраної з хлориду міді, йодиду міді, броміду міді і ацетату міді; в присутності ацетату калію, карбонату калію, карбонату цезію, півалату натрію або С5Е; в органічному розчиннику, вибраному з ДМФ, ДМА, ДМСО, ацетонітрилу, пропіонітрилу, бутиронітрилу або амілового спирту; з або без додавання солі міді (І), вибраної з хлориду міді, йодиду міді, броміду міді і ацетату міді; і, необов'язково, в присутності ліганду, вибраного з групи, що складається з 2-ацетилциклогексанону, ТМЕДА і фенантроліну; і, необов'язково, в присутності відновника, вибраного з аскорбату натрію і бісульфіту натрію; при температурі в діапазоні від 0 до 140 "С; з отриманням відповідної сполуки формули (2с-2), де МУ являє собою Сі-валкокси (20-28).
    48. Спосіб за будь-яким із пп. 45 або 47, що включає взаємодію сполуки (ХІІ) зі сполукою (2с-1) в присутності броміду міді (І); в присутності ТМЕДА; в присутності ацетату калію; в органічному розчиннику ДМА; при температурі в діапазоні від близько 80 "С до близько 140 "С.
    49. Спосіб за п. 45 або 47, що включає взаємодію сполуки (ХІІ) зі сполукою (2с-1) в присутності джерела міді (0), що являє собою порошок міді або губчасту мідь; в присутності ацетату калію або півалату натрію; в органічному розчиннику ДМСО; при температурі в діапазоні від близько 0 "С до близько 80 "С.
    50. Спосіб за п. 45 або 47, що включає взаємодію сполуки (ХІІІ) зі сполукою (2с-1) в присутності джерела міді (0), що являє собою порошок міді або губчасту мідь; в присутності ацетату калію; з додаванням солі міді (І), вибраної з хлориду міді (І), йодиду міді (І), броміду міді (І) і ацетату міді (І); в органічному розчиннику ДМСО; при температурі в діапазоні від 0 до 80 "С.
UAA201707588A 2014-12-19 2015-12-17 Спосіб отримання сполуки діарилтіогідрантоїну UA123201C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462094436P 2014-12-19 2014-12-19
PCT/US2015/066356 WO2016100652A2 (en) 2014-12-19 2015-12-17 Process for the preparation of a diarylthiohydantoin compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123201C2 true UA123201C2 (uk) 2021-03-03

Family

ID=55168400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201707588A UA123201C2 (uk) 2014-12-19 2015-12-17 Спосіб отримання сполуки діарилтіогідрантоїну

Country Status (33)

Country Link
US (1) US9688655B2 (uk)
EP (4) EP3372585B1 (uk)
JP (2) JP6681902B2 (uk)
KR (1) KR102586059B1 (uk)
CN (2) CN118638097A (uk)
AR (2) AR103228A1 (uk)
AU (1) AU2015364537B2 (uk)
BR (1) BR112017013113B1 (uk)
CY (3) CY1121684T1 (uk)
DK (3) DK3372584T5 (uk)
EA (4) EA201791390A1 (uk)
ES (3) ES2919951T3 (uk)
HR (3) HRP20190540T1 (uk)
HU (2) HUE042409T2 (uk)
IL (1) IL252843B2 (uk)
LT (3) LT3372584T (uk)
MA (1) MA41200B1 (uk)
MD (1) MD3233803T2 (uk)
ME (1) ME03420B (uk)
MX (1) MX375467B (uk)
NZ (1) NZ732766A (uk)
PH (1) PH12017501152B1 (uk)
PL (3) PL3372584T3 (uk)
PT (3) PT3233803T (uk)
RS (3) RS61060B9 (uk)
SG (4) SG11201704969QA (uk)
SI (3) SI3372584T1 (uk)
SM (3) SMT201900208T1 (uk)
TR (1) TR201904739T4 (uk)
TW (4) TWI683810B (uk)
UA (1) UA123201C2 (uk)
WO (1) WO2016100652A2 (uk)
ZA (1) ZA201704877B (uk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3372584T (lt) * 2014-12-19 2020-12-10 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Diariltiohidantoino junginio gavimo būdas
CA2970933C (en) 2014-12-19 2023-10-10 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of a diarylthiohydantoin compound
CN108069869B (zh) * 2016-11-09 2022-03-01 上海医药工业研究院 一种Apalutamide的制备方法及其中间体
TW201831461A (zh) * 2017-01-18 2018-09-01 台灣神隆股份有限公司 製備阿帕魯醯胺的方法
US10364245B2 (en) 2017-06-07 2019-07-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
CN107501237B (zh) * 2017-08-17 2022-03-22 上海西浦医药科技有限公司 一种Apalutamide的合成方法
CN108383749B (zh) * 2018-01-30 2021-03-09 杭州科巢生物科技有限公司 阿帕鲁胺的合成方法及其中间体
US10513504B2 (en) 2018-03-08 2019-12-24 Apotex Inc. Processes for the preparation of apalutamide and intermediates thereof
CN108314646B (zh) * 2018-04-11 2021-03-19 武汉慧敏科技中心 一种高分散双金属纳米材料制备泌尿生殖系统用药物中间体的方法
CN109651256A (zh) * 2018-11-20 2019-04-19 上海健康医学院 一种式（viii）的恩杂鲁胺的制备方法
CN110511206A (zh) * 2019-06-17 2019-11-29 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 芳基-2-硫代海因类化合物中间体、其制备方法及应用
CN110511207A (zh) * 2019-06-17 2019-11-29 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 芳基-2-硫代海因类化合物中间体、其制备方法及应用
CN113968815B (zh) * 2020-07-24 2025-11-18 苏州科伦药物研究有限公司 一种硫代二氮杂螺类化合物的合成方法、其中间体及其合成方法
EP4541786A3 (en) 2020-09-04 2025-08-06 Synthon B.V. Improved process for preparation of apalutamide
US20240025896A1 (en) 2020-11-20 2024-01-25 Amgen Inc. Process for preparing 7-chloro-6-fluoro-1-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione
CN113402466B (zh) * 2021-06-18 2022-08-16 南京方生和医药科技有限公司 一种阿帕鲁胺中间体及制备阿帕鲁胺的方法
CN113292535B (zh) * 2021-06-18 2022-07-01 南京方生和医药科技有限公司 一种制备阿帕鲁胺中间体及阿帕鲁胺的方法
CN115572264B (zh) * 2021-07-06 2025-12-05 山东新时代药业有限公司 一种恩杂鲁胺的制备方法
CN115850233B (zh) * 2021-09-24 2024-12-10 南京方生和医药科技有限公司 一种阿帕鲁胺的合成方法
CN116239536A (zh) * 2021-12-08 2023-06-09 山东新时代药业有限公司 一种阿帕鲁胺中间体化合物
CN117534652A (zh) * 2022-08-02 2024-02-09 黄冈人福药业有限责任公司 一种阿帕他胺的制备方法
CN115536634B (zh) * 2022-10-17 2024-06-11 上海博悦生物科技有限公司 一种阿帕他胺的合成方法
CN116332907A (zh) * 2023-03-16 2023-06-27 奥锐特药业股份有限公司 一种无定形阿帕他胺的制备方法
CN117645572A (zh) * 2023-11-23 2024-03-05 奥锐特药业股份有限公司 恩扎卢胺及其中间体的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
TWI263640B (en) * 2001-12-19 2006-10-11 Bristol Myers Squibb Co Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
ES2689292T3 (es) 2006-03-27 2018-11-13 The Regents Of The University Of California Modulador del receptor de andrógenos para el tratamiento del cáncer de próstata y enfermedades asociadas con el receptor de andrógenos
WO2008119015A2 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
EA018988B1 (ru) * 2008-05-16 2013-12-30 Такеда Калифорния, Инк. Активаторы глюкокиназы
PL2509961T3 (pl) * 2009-12-11 2016-09-30 Pochodne imidazolidynodionu
SG10201907588XA (en) * 2010-02-16 2019-09-27 Aragon Pharmaceuticals Inc Androgen Receptor Modulators And Uses Thereof
HUE038637T2 (hu) * 2010-02-24 2018-12-28 Medivation Prostate Therapeutics Llc Eljárás a diaril-tiohidantoin és a diaril-hidantoin vegyületek szintetizálására
CN103608333B (zh) * 2011-03-10 2016-01-06 苏州开拓药业有限公司 雄激素受体拮抗剂及其用途
WO2013029338A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
JP2015514086A (ja) * 2012-03-29 2015-05-18 サンガート， インコーポレイテッド ジアスピリン架橋ｐｅｇヘモグロビン
WO2014190895A1 (zh) * 2013-05-29 2014-12-04 成都海创药业有限公司 咪唑二酮类化合物及其用途
LT3372584T (lt) * 2014-12-19 2020-12-10 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Diariltiohidantoino junginio gavimo būdas

Also Published As

Publication number Publication date
LT3233803T (lt) 2019-04-10
PH12017501152B1 (en) 2022-04-29
DK3372585T3 (da) 2022-05-30
SG10201912805SA (en) 2020-02-27
HRP20201847T2 (hr) 2021-05-28
LT3372585T (lt) 2022-07-11
IL252843B1 (en) 2024-10-01
JP6681902B2 (ja) 2020-04-15
DK3233803T3 (en) 2019-04-08
EP3372585A1 (en) 2018-09-12
AU2015364537A1 (en) 2017-07-06
CY1125243T1 (el) 2025-03-28
CA2970937A1 (en) 2016-06-23
HRP20220750T1 (hr) 2022-09-02
CY1121684T1 (el) 2020-07-31
US20160176845A1 (en) 2016-06-23
IL252843B2 (en) 2025-02-01
HRP20201847T1 (hr) 2021-03-19
EA201791390A1 (ru) 2017-10-31
SMT202000618T1 (it) 2021-01-05
HRP20190540T1 (hr) 2019-06-14
LT3372584T (lt) 2020-12-10
MA41200A (fr) 2017-10-25
PT3233803T (pt) 2019-05-20
BR112017013113A2 (pt) 2017-12-26
IL252843A0 (en) 2017-08-31
US9688655B2 (en) 2017-06-27
PL3372585T3 (pl) 2022-10-10
EP3233803A2 (en) 2017-10-25
PT3372585T (pt) 2022-07-08
AU2015364537B2 (en) 2020-10-08
MA41200B1 (fr) 2019-05-31
EP3372584B1 (en) 2020-09-23
WO2016100652A3 (en) 2016-08-25
TW201945343A (zh) 2019-12-01
ES2827549T3 (es) 2021-05-21
SG11201704969QA (en) 2017-07-28
TWI683810B (zh) 2020-02-01
PL3233803T3 (pl) 2019-07-31
CY1123611T1 (el) 2022-03-24
PH12017501152A1 (en) 2017-11-27
PL3372584T3 (pl) 2021-07-05
MX2017008179A (es) 2017-09-18
JP6903785B2 (ja) 2021-07-14
ES2919951T3 (es) 2022-07-29
SI3372585T1 (sl) 2022-08-31
AR103228A1 (es) 2017-04-26
ZA201704877B (en) 2019-02-27
RS58454B1 (sr) 2019-04-30
HUE042409T2 (hu) 2019-06-28
SI3233803T1 (sl) 2019-05-31
RS63455B1 (sr) 2022-08-31
RS61060B9 (sr) 2021-07-30
SG10201912802XA (en) 2020-02-27
SMT202200242T1 (it) 2022-07-21
CN107108507A (zh) 2017-08-29
EP3372584A1 (en) 2018-09-12
KR102586059B1 (ko) 2023-10-05
ME03420B (me) 2020-01-20
HUE052475T2 (hu) 2021-05-28
CN118638097A (zh) 2024-09-13
EP3372584B9 (en) 2021-03-31
EA201892487A1 (ru) 2019-07-31
TWI703132B (zh) 2020-09-01
BR112017013113B1 (pt) 2023-11-21
EA201892486A1 (ru) 2019-07-31
PT3372584T (pt) 2020-11-13
KR20170095976A (ko) 2017-08-23
TWI689494B (zh) 2020-04-01
EP3372585B1 (en) 2022-03-30
SMT201900208T1 (it) 2019-05-10
EP3372586A1 (en) 2018-09-12
AR134579A2 (es) 2026-01-28
WO2016100652A2 (en) 2016-06-23
JP2018501237A (ja) 2018-01-18
TW201945342A (zh) 2019-12-01
EP3233803B1 (en) 2019-01-30
TR201904739T4 (tr) 2019-05-21
MX375467B (es) 2025-03-06
SI3372584T1 (sl) 2021-08-31
ES2827549T9 (es) 2021-07-02
JP2020114842A (ja) 2020-07-30
ES2718539T3 (es) 2019-07-02
DK3372584T5 (da) 2021-05-17
DK3372584T3 (da) 2021-01-04
EA201892485A1 (ru) 2019-07-31
TWI753336B (zh) 2022-01-21
MD3233803T2 (ro) 2019-07-31
TW201639825A (zh) 2016-11-16
TW202031639A (zh) 2020-09-01
NZ732766A (en) 2023-07-28
RS61060B1 (sr) 2020-12-31
CN107108507B (zh) 2024-05-28
SG10201912811QA (en) 2020-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6903785B2 (ja) ジアリールチオヒダントイン化合物を調製するためのプロセス
US20160176844A1 (en) Processes for the preparation of a diarylthiohydantoin compound
CA2970937C (en) Process for the preparation of a diarylthiohydantoin compound
HK1260788A1 (en) Process for the preparation of a diarylthiohydantoin compound
HK1260790A1 (en) Process for the preparation of a diarylthiohydantoin compound
HK1260790B (en) Process for the preparation of a diarylthiohydantoin compound
HK1260789B (en) Process for the preparation of a diarylthiohydantoin compound
HK1260789A1 (en) Process for the preparation of a diarylthiohydantoin compound
EA041899B1 (ru) Способ получения соединения диарилтиогидантоина