UA123867C2 - С-3 та с-17 модифіковані тритерпеноїди як віл-1 інгібітори - Google Patents

С-3 та с-17 модифіковані тритерпеноїди як віл-1 інгібітори Download PDF

Info

Publication number
UA123867C2
UA123867C2 UAA201808249A UAA201808249A UA123867C2 UA 123867 C2 UA123867 C2 UA 123867C2 UA A201808249 A UAA201808249 A UA A201808249A UA A201808249 A UAA201808249 A UA A201808249A UA 123867 C2 UA123867 C2 UA 123867C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
ethyl
alkyl
group
methyl
stage
Prior art date
Application number
UAA201808249A
Other languages
English (en)
Inventor
Цзе ЧЕНЬ
Янь ЧЕНЬ
Айра Б. Дікер
Айра Б. Дикер
Річард А Гарц
Ричард А Гарц
Ніколас А Мінвелл
Николас А Минвелл
Беата Новіцка-Санс (померла)
Беата Новицка-Санс (умершая)
Аліша Реґейро-Рен
Алиша Регейро-Рен
Сін-Юень Сіт
Син-Юень Сит
Нюй Сінь
Нюй Синь
Джейкоб Свідорскі
Джейкоб Свидорски
Брайан Лі Венейблз
Брайан Ли Венэйблз
Original Assignee
Віів Гелскер Юк (№ 5) Лімітед
Виив Гелскер Юк (№ 5) Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Віів Гелскер Юк (№ 5) Лімітед, Виив Гелскер Юк (№ 5) Лимитед filed Critical Віів Гелскер Юк (№ 5) Лімітед
Publication of UA123867C2 publication Critical patent/UA123867C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/503—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from viruses
    • C12N9/506—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from viruses derived from RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/52—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing five condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
    • C12N2740/00011—Details
    • C12N2740/10011—Retroviridae
    • C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
    • C12N2740/16211—Human Immunodeficiency Virus, HIV concerning HIV gagpol
    • C12N2740/16222—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Представленими є сполуки, які мають властивості лікарського засобу та біологічного впливу, їх фармацевтичні композиції та способи їх застосування. Зокрема, похідні бетулінової кислоти, які мають унікальну противірусну активність, надаються як інгібітори ВІЛ-дозрівання, де сполуки є представленими формулою І: Формула І. Дані сполук є корисними для лікування ВІЛ та СНІД.

Description

Ка
Мая
Я т т жу «БЕН сф щу
Ж Формула І.
Дані сполук є корисними для лікування ВІЛ та СНІД.
ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Винахід стосується нових сполук прийнятних проти ВІЛ та, більш конкретно, сполук, похідних бетулінової кислоти та інших сполук, які є прийнятними як інгібітори дозрівання ВІЛ, та фармацевтичних композицій, які їх містять, а також способів їх отримання.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
ВІЛ-1 (вірус імунодефіциту людини -1) інфекція залишається основною медичною проблемою, причому за оцінками на кінець 2010 року по всьому світу було інфіковано 45-50 мільйонів чоловік. Кількість випадків ВІЛ та СНІД (синдром набутого імунодефіциту) швидко зростає. В 2005 доповідалось про приблизно 5,0 мільйонів нових інфікованих, та 3,1 мільйона людей померло від СНІД. На даний час доступні лікарські засоби для лікування ВІЛ включають інгібітори нуклеозидної зворотної транскриптази (КТ) або схвалені комбінації монотаблеток, таких як: зидовудин (або АТ, або РЕТЕОМІВ"), диданозин (або МІОЕХ"У), ставудин (або 7ЕВІТУ), ламівудин (або ЗТС, або ЕРІМІВУ), зальцитабін (або СОС, або ВІЛІО"У), абакавіру сукцинат (або 7ІДСЕМ"У), тенофовір дизопроксил фумаратна сіль (або МІВЕАЮО"), емтрицитабін (або ЕТС-ЕМТВІМА"), СОМВІМІВ? (містить -3ТС плюс А7Т),ТВІйІМІВ? (містить абакавір, ламівудин та зидовудин), ЕР2ІСОМУ (містить абакавір та ламівудин), ТАОМАБВАХ? (містить
МІВЕАО? та ЕМТВІМАХ); інгібітори ненуклеозидної зворотної транскриптази: невірапін (або
МІВАМИОМЕ"), делавірдин (або РЕБСВІРТОВ") та ефавіренц (або 5ИБТІМА"), АТВІРІ А? (ТАОМАВАРУ5И5ТІМА"), та етарвірин, та інгібітори пептидоміметичної протеази або схвалені препарати: саквінавір, індинавір, ритонавір, нелфінавір, ампренавір, лопінавір,
КАГЕТВА(лопінавір та ритонавір), дарунавір, атазанавір (БЕМАТА7") та типранавір (АРТІМО5У) та кобіцистат, та інгібітори інтеграли, такі як ралтегравір (ІЗЕМТВЕ559У), та інгібітори входу, такі як енфувіртид (Т-20) (ЕШЕОМУ) та маравірок (ЗЕІ7ЕМТ ВУ).
Кожен з даних лікарських засобів може лише тимчасово стримувати реплікацію вірусу, якщо використовується самостійно. Однак, при застосуванні в комбінації дані лікарські засоби мають значний вплив на розвиток віремії та захворювання. Фактично, нещодавно було задокументовано значне скорочення смертності серед хворих на СНІД, як наслідок широкого застосування комбінованої терапії. Однак, незважаючи на ці вражаючі результати, від 30 до 5095 пацієнтів в кінцевому підсумку можуть зазнають невдачі при застосуванні комбінація
Ко) лікарських засобів. Недостатня ефективність лікарського засобу, невідповідність, обмежене проникнення тканин та обмеження конкретного лікарського засобу в певних типах клітин (наприклад, більшість аналогів нуклеозиду не можуть бути фосфорильовані у клітинах, що відпочивають), може призвести до неповного пригнічення чутливих вірусів. Крім того, високий коефіцієнт реплікації та швидкий оборот ВІЛ-1 у поєднанні із частим включенням мутацій призводить до виникнення резистентних до лікарських засобів варіантів та невдач лікування при наявності неефективних концентрацій лікарського засобу. Тому існує потреба в нових анти-
ВІЛ агентах, які демонструють різні схеми резистентності, та сприятливі фармакокінетичні профілі, а також профілі безпечності, щоб забезпечити більше варіантів лікування. Покращені інгібітори злиття ВІЛ та антагоністи спів рецептора входу ВІЛ є двома прикладами нових анти-
ВІЛ агентів, які далі вивчаються низкою дослідників.
Інгібітори приєднання ВІЛ є ще одним підкласом антивірусних сполук, які зв'язуються з поверхневим глікопротеїном др120 ВІЛ, та перешкоджає взаємодії між поверхневим протеїном 9р1!20 та СО4 рецептором клітини-господаря. Таким чином, вони перешкоджають ВІЛ приєднуватися до людської СО4 Т-клітини, та блокувати ВІЛ-реплікацію на першій стадії життєвого циклу ВІЛ. Властивості інгібіторів приєднання ВІЛ були покращені, прагнучи отримати сполуки з максимальною застосованістю та ефективністю як антивірусні агенти. Зокрема, в патентах США МоМо ЦШ.5. 7,354,924 та ЦШ.5. 7,745,625 зазначено ілюстративні інгібітори приєднання ВІЛ.
Інший виникаючий клас сполук для лікування ВІЛ називають інгібіторами дозрівання ВІЛ.
Дозрівання є останнью з аж до 10 або більше стадій в реплікації ВІЛ або в життєвому циклі ВІЛ, в якому ВІЛ стає інфекційним, як наслідок декількох ВІЛ подій розщеплення, опосередкованого протеазою в дад-протеїні, що в кінцевому підсумку призводить до вивільнення капсидного (СА) протеїну. Інгібітори дозрівання перешкоджають ВІЛ капсиду від властивого йому збирання та дозрівання, від формування захисного зовнішнього шару або від виникнення з клітин людини.
Замість цього, продукуються неінфекційні віруси, запобігаючи наступні цикли ВІЛ інфекції.
Деякі похідні бетулінової кислоти, як зараз було показано, демонструють потенційну анти-
ВІЛ активність як інгібіторів дозрівання ВІЛ. Наприклад, И5 7,365,221 розкриває моноацильований бетулін та похідні дигідробетуліну, та їх застосування як анти-ВІЛ агентів. Як обговорювалось в "посиланні 221, естерифікація бетулінової кислоти (1) з певними заміщеними бо ацильними групами, такими як 3'3'-диметилглутарильні та 3',3'-диметилсукцинільні групи,
давала похідні, які мають підвищену активність (Казпіжмада, У., еї аІ., У. Мей. Спет. 39:1016- 1017 (1996)). Ацильовані похідні бетулінової кислоти та дигідробетулінової кислоти, які представляють собою потенційні анти-ВІЛ агенти, є також описаними в патенті США Мо 5,679,828. Естерифікація гідроксилу на З карбоні бетуліну бурштиновою кислотою також дає сполуку, здатну інгібувати активність ВІЛ-1 (РокКгоу»кКії, А. 0., еї аї., «Зупіпевіб ої дегімайме5 ої ріапі (егрепез апа зшау ої ІПеїг антивірусні апа іттипозітшиагпд асіїмну,» Кпітіуа м Іпіегезаки
ОвіоіЇспімодо Нагумйуа, Мої. 9, Мо. З, рр. 485-491 (2001) (реферат англійською мовою).
Інші посилання щодо застосування в лікуванні ВІЛ інфекції сполуками, похідними бетулінової кислоти включають 05 2005/0239748 та 5 2008/0207573, а також ММО2006/053255,
УМО2009/100532 та ММО2011/007230.
Одна сполука дозрівання ВІЛ, яка була розроблена, була ідентифікована як бевіримат або
РА-457, хімічна формула СзеНевОв та назва за ІШРАС 3р-(3-карбокси-3-метилбутаноїлокси) люп- 29(29)-ен-28-ва кислота.
Посилання також робиться в даному документі на заявки ВгізіоІі-Муег5 Зацірб з назвою «МОДИФІКОВАНІ С-3 ПОХІДНІ БЕТУЛІНОВОЇ КИСЛОТИ ЯК ІНГІБІТОРИ ДОЗРІВАННЯ ВІЛ»
ОБЗМ 13/151,706, подана 2 червня 2011 року (зараз И.5. 8,754,068) та «0-28 АМІДИ
МОДИФІКОВАНИХ С-3 ПОХІДНИХ БЕТУЛІНОВОЇ КИСЛОТИ ЯК ІНГІБІТОРИ ДОЗРІВАННЯ ВІЛ»
О5БМ 13/151,722, подана 2 червня 2011 року (зараз 0.5. 8,802,661). Посилання також робиться на заявку з назвою «С-28 АМІНИ С-3 МОДИФІКОВАНИХ ПОХІДНИХ БЕТУЛІНОВОЇ КИСЛОТИ
ЯК ІНГІБІТОРИ ДОЗРІВАННЯ ВІЛ» О55М 13/359,680, подана 27 січня, 2012 року (зараз Ц.5. 8,748,415). Крім того, посилання робиться на заявку з назвою «0-17 та С-3 МОДИФІКОВАНІ
ТРИТЕРПЕНОЇДИ З АКТИВНІСТЮ ІНГІБІТОРА ДОЗРІВАННЯ ВІЛ» О55М 13/359,727 подана 27 січня 2012 року (зараз Ш.5. 8,846,647). Крім того, посилання також робиться на заявку «0-3
ЦИКЛОАЛКЕНІЛЬНІ ТРИТЕРПЕНОЇДИ З АКТИВНІСТЮ ІНГІБІТОРА ДОЗРІВАННЯ ВІЛ» подана
О5ББМ 13/760,726 б лютого 2013 року (зараз 0.5. 8,906,889), а також заявку з назвою «ТРИТЕРПЕНОЇДИ З АКТИВНІСТЮ ІНГІБІТОРА ДОЗРІВАННЯ ВІЛ» Ш55М 14/682,179 подана 9 квітня 2015 року.
Те, що на даний час є потрібним в галузі, - це нові сполуки, які корисні як інгібітори дозрівання ВІЛ, а також нові фармацевтичні композиції, які містять ці сполуки. Зокрема,
Зо необхідними є нові сполуки, які будуть ефективними проти виникаючих генотипічних ВІЛ- мутантів.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Винахід стосується сполук формули І нижче, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, їх фармацевтичні препарати, та їх застосування у пацієнтів, які страждають від або сприйнятливі до вірусу, такого як ВІЛ. Сполуки Формули І представляють собою ефективні антивірусні агенти, особливо як інгібітори ВІЛ. Вони є корисними для лікування ВІЛ та СНІД.
Один варіант здійснення представленого винаходу є спрямованим на сполуку формули І, її включаючи фармацевтично прийнятні солі: ак що: й а "екон яри дин «А і АВ
Формула І; де К: - ізопропеніл або ізопропіл;
А - -С1-валкіл-ОВО; де Ро - гетероарил-Оо;
Оо вибирають з групи з -Н, -СМ, -Сч-в алкілу, -ССООН, -РИ, -ОС:.валкілу, -галогену, -СЕз,
М вибирають з групи з -СООН», -С(О)МА25О»Нз, -С(О)МНБЗО2МА»В», -502М820(0)Н», летразолу та -ФОМНОН;
В» - -Н, -Сі-валкіл, -заміщений алкілом С'-вє алкіл або -заміщений арилом С--валкіл;
МУ відсутній, або є -СН»е- або -СО-;
Вз - -Н, -С:-в алкіл або -заміщений алкілом С.-валкіл;
Ва вибирають з групи з -Н, -С:-є алкілу, -С1-є алкіл-Сзє циклоалкілу, -С1- заміщеного -Сч-6 алкілу,-С1-в алкіл-О, -С1-в алкіл-Сз-є циклоалкіл-С)ї, арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, -СОВв, -502Н87, -502МВ2Н», та
1-6, К1-2 1-66 аг от оз 0-3 де С вибирають з групи з -О-, -502- та -МА:2-; де СО вибирають з групи з -Сі-є алкілу, - Сів флуоралкілу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, галогену, -СЕз, -ОВ», -«СООН», -МАвН», -СОМА»вВ»та -502Н57;
В5 вибирають з групи з -Н, -Сі-є алкілу, -Сз-є циклоалкілу, -С1-є заміщеного алкілом алкілу, -
Сі-валкіл-МВаВа», -СОВ»з, -50287 та -«502МВ2В52; за умови, що К. або К5 не є -СОН5б, коли МУ - -С0О-; крім того, за умови, що тільки один з Ка або К5 вибирають з групи 3-СОВ»в, -СОСОНв,-50287 та -502МА2Н2;
Ве вибирають з групи з -Н, -С.-є алкілу, -С1-6 алкіл-заміщеного алкілу, -Сз-є циклоалкілу, -С3-6 заміщеного циклоалкіл-С2, -С1-є алкіл-О2, -С1-ї алкіл-заміщеного алкіл-О2, -Сз-є циклоалкіл-О», арил-О», -МАизА4, та -ОВ 5; де О2 вибирають з групи з арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, -ОВ», -СООВ», -
МАв», 50287, -СОМНУЗО» В», та -СОМНОО2МВ2 Ве;
А? вибирають з групи з -Н, -С:-є алкілу, -Сіє заміщеного алкілу, -Сз-є циклоалкілу, -СЕз, арилу, та гетероарилу;
Вв та Ро незалежно вибирають з групи з -Н, -Сі-є алкілу, -С1-6 заміщеного алкілу, арилу, гетероарилу, заміщеного арилу, заміщеного гетероарилу, -С:-в алкіл-О2, та -СООНВ», або Ез та Р» взяті разом із сусіднім М утворюють цикл, вибраний з групи з: в. Кв Рів о /СЖ /тх І о гх лу ) М в 2-7 2-0 -м-яш9АМВ08-М 75 , х-4 з М - / з ХМ ро , )о2 ,
Кк. й ли фе и 5-0 -ї ' В; Ма" А, М ; М- вв, оо що во лив о Рв М ль о утво; жд 5-в,; 2-7 М о-м вв, - А ,; ТІ -х ' Ф )-9 020 К "в,
Ге)
М М
) )вм ( би х свв і, ща Кв т? -М К17 -е М--- ки єї / М У М М , М з
М Ві; з Рів пк 7 й 7 Кт
М Нн ( М.
М Вт М У 12
Че ( ( 1,2
М М М , й 12 , чо , М шко К- Н п ' 7
У у х - 1-2 (до о-М М-ка сла: апа ти
М км бо ' С ;
М вибирають з групи з -В5, -502Н2, -502МВ2Н», -ОН та -МР2В:2;
М вибирають з групи з -САоВі1-, -502-, -О- та -МА:2-; за умови, що тільки один з Кв або Ке може бути -«СООН»;
Во та Киї незалежно вибирають з групи з -Н, -С:1-є алкілу, -С1-- заміщеного алкілу та -Сз-6 циклоалкілу;
Віг вибирають з групи з -Н, -С:-валкілу, -заміщеного алкілом Сі-в алкілу, -СОМА2Н», -502Н5, та -5О2МВ2Н;
Віз та К:і« незалежно вибирають з групи з -Н, -С:-в алкілу, -Сз-є циклоалкілу, -С1-є заміщеного алкілу, -С:1-валкіл-Оз, -С:1-в алкіл-Сз-є циклоалкіл-С3з, та Сів заміщеного алкіл-С)з;
Оз вибирають з групи з гетероарилу, заміщеного гетероарилу, -МАВ2Віи2, -СОМЕ:2В», -СООН,, -
ОВ», та -50283;
Ві вибирають з групи з -С.-в алкілу, -Сз-є циклоалкілу, -С1-6 заміщеного алкілу, -С1-в алкіл-Оз, -
Сі-валкіл-Сз-є циклоалкіл-С)з та -С1-є заміщеного алкіл-С)з;
Вів вибирають з групи з -Н, -Сч-єв алкілу, -МР2Р», та -СООН»; за умови, що коли М представлє собою -МВ!12-; Вів не є -МА2В»2г; та
Ві? вибирають з групи з -Н, -С:-є алкіл, -СООНВ», та арил.
В наступному варіанті здійснення, передбаченим є спосіб лікування ссавців, інфікованих вірусом, зокрема, де зазначений вірус є ВІЛ, який включає введення зазначеному ссавцю антивірусної ефективної кількості сполуки, яку вибирають з групи сполук формули І, та одного або декількох фармацевтично прийнятних носіїв, ексципієнтів або розріджувачів.
Необов'язково, сполука формули І може вводитись в комбінації з антивірусною ефективною кількістю іншого агента для лікування СНІД, вибраного з групи, яка складається з: (а) антивірусного СНІД агента; (Б) протиінфекційного агента; (с) імуномодулятора; та (4) іншого інгібітора входу ВІЛ.
Інший варіант здійснення винаходу представляє собою фармацевтичну композицію, яка включає одну або декілька сполук формули І, та один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, ексципієнтів, та/або розріджувачів; та необов'язково в комбінації з іншим агентом для лікування СНІД, вибраним з групи, яка складається з: (а) антивірусного СНІД агента; (Б) протиінфекційного агента; (с) імуномодулятора; та (4) іншого інгібітора входу ВІЛ.
В іншому варіанті здійснення винаходу передбаченим в даному документі є один або декілька способів отримання сполук формули І.
Крім того, передбаченими в даному документі є проміжні сполуки, використовувані для отримання сполук формули І за даним документом.
Представлений винахід є спрямованим на ці, а також інші важливі завершення, описані далі в даному документі.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВАРІАНТІВ ЗДІЙСНЕННЯ
Як використовується в даному документі, форми однини включають посилання на множину, якщо контекстом чітко не диктується інше.
Зо Оскільки сполуки за винаходом можуть мати асиметричні центри та, таким чином, існувати як суміші діастереомерів, представлений винахід включає індивідуальні діастереоізомерні форми сполук формули І на додаток до їх сумішей.
Визначення
Якщо інше спеціально не зазначено будь-де ще в заявці, то в даному документі може використовуватися один або декілька з наступних термінів, та вони будуть мати наступні значення: «Н» стосується гідрогену, включаючи його ізотопи, такі як дейтерій.
Термін «Сі-валкіл», як використовується в даному документі та у формулі винаходу (якщо не зазначено інше), означає алкільні групи з лінійним або розгалуженим ланцюгом, такі як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, аміл, гексил та подібні. «С1-б4 флуоралкіл» стосується Е-заміщеного Сі-С: алкілу, в якому щонайменше один атом
Н є заміщеним на атом Е, та кожен атом Н може бути незалежно заміщеним на атом Е; «Галоген» або «атом галогену» стосується хлору, брому, йоду або флуору. «Арильна» або «Аг» група стосується всіх карбонових моноциклічних або анельованих кільцевих поліциклічних (тобто, кільця, які поділяють сусідні пари атомів карбону) груп, які мають повністю кон'юговану пі-електронну систему. Приклади, без обмеження, арильних груп включають феніл, нафталеніл та антраценіл"-Арильна група може бути заміщеною або незаміщеної. Коли заміщені, група(и) замісників переважно представляють собою один або декілька, вибраних з алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероаліциклілу, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероаліциклокси, тіогідрокси, тіоарилокси, тіогетероарилокси, тіогетероаліциклокси, ціано, галогену, нітро, карбонілу, О-карбамілу, М- карбамілу, С-амідо, М-амідо, С-карбокси, О-карбокси, сульфінілу, сульфонілу, сульфонамідо, тригалогенметил, уреїдо, аміно та -МАХВУ, де Кх та ВУ незалежно вибирають з групи, яка складається з гідрогену, алкілу, циклоалкілу, арилу, карбонілу, С-карбокси, сульфонілу, тригалогенметилу, та, комбіновані, п'яти- або шести-членне гетероаліциклільне кільце. «Гетероарильна» група стосується моноциклічних або анельованих кільцевих (тобто, кільця, які поділяють сусідні пари атомів карбону) груп, які мають в кільці(ях) один або декілька атомів, вибраних з групи, яка складається з нітрогену, оксигену та сульфуру та, крім того, які мають повністю кон'юговану пі-електронну систему. Якщо не зазначено інше, гетероарильна група 60 може бути приєднана або через атом карбону або атом нітрогену в межах гетероарильної групи. Слід зазначити, що термін гетероарил є призначеним, щоб охоплювати М-оксид батьківського гетероарилу, якщо такий М-оксид є хімічно можливим, як є відомим в рівні техніки.
Приклади, без обмеження, гетероарильних груп включають фурил, тієніл, бензотієніл, тіазоліл, імідазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, бензотіазоліл, триазоліл, тетразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, піраніл, тетрагідропіраніл, піразоліл, піридил, піримідиніл, хінолініл, ізохінолініл, пуриніл, карбазоліл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, індоліл, ізоіндоліл, піразиніл, діазиніл, піразиніл, триазиніл, тетразиніл, та тетразоліл. Коли заміщені, група(и) замісників переважно представляють собою один або декілька, вибраних з алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероаліциклілу, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероаліциклокси, тіоалкокси, тіогідрокси, тіоарилокси, тіогетероарилокси, тіогетероаліциклокси, ціано, галогену, нітро, карбонілу, О-карбамілу, М-карбамілу, С-амідо, М-амідо, С-карбокси, О-карбокси, сульфінілу, сульфонілу, сульфонамідо, тригалогенметилу, уреїдо, аміно, та -МАХВУ, де Ех та ВУ є такими, як визначено вище. «Гетероаліциклічна» група стосується моноциклічних або анельованої кільцевої групи, яка має в кільці(ях) один або декілька атомів, вибраних з групи, яка складається з нітрогену, оксигену та сульфуру. Кільця вибирають з тих, які забезпечують стабільне розподілення зв'язків, не є призначеними охоплювати системи, які не будуть існувати. Кільця також можуть мати один або декілька подвійних зв'язків. Однак, кільця не мають повністю кон'югованої пі- електронної системи. Приклади, без обмеження, гетероаліциклічних груп включають азетидиніл, піперидил, піперазиніл, імідазолініл, тіазолідиніл, З-піролідин-1-іл, морфолініл, тіоморфолініл та його З оксиди та тетрагідропіраніл. Коли заміщені, група(и) замісників переважно представляють собою один або декілька, вибраних з алкілу, циклоалкілу арилу, гетероарилу, гетероаліциклілу, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероаліциклокси, тіогідрокси, тіоалкокси, тіоарилокси, тіогетероарилокси, тіогетероаліциклокси, ціано, галогену, нітро, карбонілу, тіокарбонілу, О-карбамілу, М-карбамілу, О-тіокарбамілу, М-тіокарбамілу, С- амідо, С-тіоамідо, М-амідо, С-карбокси, О-карбокси, сульфінілу, сульфонілу, сульфонамідо, тригалогенметансульфонамідо, тригалогенметансульфонілу, силілу, гуанілу, гуанідино, уреїдо, фосфонілу, аміно та -МАХВУ, де Ех та ВУ є такими, як визначено вище. «Алкільна» група стосується насиченого аліфатичного вуглеводню, включаючи групи з
Зо лінійним ланцюгом та розгалуженим ланцюгом. Переважно, алкільна група має від 1 до 20 атомів карбону (кожного разу, коли числовий діапазон; наприклад, «1-20», вказується в даному документі, він означає, що група, в даному випадку алкільна група, може містити 1 атом карбону, 2 атомів карбону, З атомів карбону, тощо, аж до та включаючи 20 атомів карбону).
Більш переважно, це є середній розмір алкілу, який має від 1 до 10 атомів карбону. Найбільш переважно, це є нижчий алкіл, який має від 1 до 4 атомів карбону. Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Коли заміщені, група(и) замісників переважно представляють собою один або декілька конкретно вибраних з тригалогеналкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероаліциклілу, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероаліциклокси, тіогідрокси, тіоалкокси, тіоарилокси, тіогетероарилокси, тіогетероаліциклокси, ціано, галогену, нітро, карбонілу, тіокарбонілу, О-карбамілу, М-карбамілу, О-тіокарбамілу, М-тіокарбамілу, С- амідо, С-тіоамідо, М-амідо, С-карбокси, О-карбокси, сульфінілу, сульфонілу, сульфонамідо, тригалогенметансульфонамідо, тригалогенметансульфонілу, та, комбіновані, п'яти- або шести- членне гетероаліциклільне кільце. «Циклоалкільна» група стосується повністю карбонового моноциклічної або анельованої кільцевої (тобто, кілець, які поділяють сусідні пари атомів карбону) групи, в якій одне або декілька кілець не мають повністю кон'югованої пі-електронної системи. Приклади, без обмеження, циклоалкільних груп включають циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогептан, циклогептен та адамантан. Циклоалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Коли заміщені, група(и) замісників переважно представляють собою один або декілька конкретно вибраних з алкілу, арилу, гетероарилу, гетероаліциклілу, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероаліциклокси, тіогідрокси, тіоалкокси, тіоарилокси, тіогетероарилокси, тіогетероаліциклокси, ціано, галогену, нітро, карбонілу, тіокарбонілу, О-карбамілу, М-карбамілу, О-тіокарбамілу, М-тіокарбамілу, С-амідо, С- тіоамідо, М-амідо, С-карбокси, О-карбокси, сульфінілу, сульфонілу, сульфонамідо, тригалогенметансульфонамідо, тригалогенметансульфонілу, силілу, амідино, гуанідино, уреїдо, фосфоніл, аміно та -МАХВУ з Ех та КУ такими, як визначено вище. «Алкенільна» група стосується алкільної групи, як визначено в даному документі, яка має щонайменше два атома карбону та щонайменше один карбон-карбон подвійний зв'язок. «Алкінільна» група стосується алкільної групи, як визначено в даному документі, яка має 60 щонайменше два атома карбону та щонайменше один карбон-карбон потрійний зв'язок.
«Гідрокси» група стосується -ОН групи. «Алкокси» група стосується як -О-алкільної, так і -О-циклоалкільної групи, як визначено в даному документі. «Арилокси» група стосується як -О-арильної, так і -О-гетероарильної групи, як визначено в даному документі. «Гетероарилокси» група стосується гетероарил-О- групи з гетероарилом, як визначено в даному документі. «Гетероаліциклокси» група стосується гетероаліцикліл-О- групи з гетероаліциклілом, як визначено в даному документі. «Тіогідрокси» група стосується -5Н групи. «Тіоалкокси» група стосується як 5-алкільної, так і -5-циклоалкільної групи, як визначено в даному документі. «Тіоарилокси» група стосується як -5-арильної, так і -5-гетероарильної групи, як визначено в даному документі. «Тіогетероарилокси» група стосується гетероарил-5- група з гетероарилом, як визначено в даному документі. «Тіогетероаліциклокси» група стосується гетероаліцикліл-5- група з гетероаліциклілом, як визначено в даному документі. «Карбонільна» група стосується -0(-0)-К» групи, в якій К» є вибраним з групи, яка складається з гідрогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу (приєднаний через кільцевий карбон) та гетероаліциклілу (приєднаний через кільцевий карбон), причому кожен є визначеним в даному документі. «Альдегідна» група стосується карбонільної групи, в якій ЕК» - гідроген. «Тіокарбонільна» група стосується -0(-5)-К» групи, з К» таким, як визначено в даному документі. «Кето» група стосується-СО(-0О)С- групи, в якій карбон на одній з або обох сторін С-О може бути алкілом, циклоалкілом, арилом або карбоном гетероарильної або гетероаліциклічної групи. «Тригалогенметанкарбонільна» група стосується 7300(-0О)- групи, в якій зазначений 2 - галоген.
Зо «С-карбокси» група стосується -С0(-0)0-К» груп, з К» таким, як визначено в даному документі. «О-карбокси» група стосується К»С(-0)О-групи, з К» таким, як визначено в даному документі. «Карбоновокислотна» група стосується С-карбокси групи, в якій К» - гідроген. «Тригалогенметильна» група стосується -С2з, групи, в якій 2 - атом галогену, як визначено в даному документі. «Тригалогенметансульфоніл» група стосується 7305(-0)2- груп з 7 таким, як визначено вище. «Тригалогенметансульфонамідо» група стосується 7305(-0)2МАх- групи з 7 таким, як визначено вище, та де Ех - Н або (С -в)алкіл. «Сульфінільна» група стосується -5(-0)-К» групи, де ЕК» - (Сі-в)алкіл. «Сульфонільна» група стосується -5(-0)2К» групи, де ЕК» - (Сі-в)алкіл. «5-сульфонамідо» група стосується -5(-0)2МАХАУде КХ та К"незалежно є Н або (С.- в)алкілом. «М-сульфонамідо» група стосується К»5(-О)2МАх- групи, де Ех - Н або (С -в)алкіл. «О-карбамільна» група стосується -0ОС(-О)МАХВУ групи, де ЕХ та К"незалежно є Н або (Сч- в)алкілом. «М-карбамільна» група стосується ЕХОС(-О)МВУ групи, де Ех та КУ незалежно є Н або (С.- в)алкілом. «О-тіокарбамільна» група стосується -00(-5)МАХВУ групи, де ЕХ та КУ незалежно є собою Н або (Сч-в)алкілом. «М-тіокарбамільна» група стосується ЕХОС(-5)МАУ- групи, де ЕХ та КУ незалежно є Н або (Сі-в)алкілом. «Аміно» група стосується -МНе» групи. «С-амідо» група стосується -С(-О)МАХВУ групи, де Ех та КУ незалежно є Н або (С: -в)алкілом. «С-тіоамідо» група стосується -С(-53МАХАУ групи, де Ех та КУ незалежно є Н або (С.- в)алкілом. «М-амідо» група стосується ЕХС(-О)МНУ- групи, де Ех та КУ незалежно є Н або (Сі .в)алкілом. «Уреїдо» група стосується -МАХО(-О)МАВУВУ"групи, де ЕХ, ВУ, та КУ? незалежно є Н або (С.- 60 в)алкілом.
«Гуанідино» група стосується -!ХМС(-М)МАУВУ: групи, де Ех, ВУ, та КУ? незалежно є Н або (Сі-в)алкілом. «Амідино» група стосується ЕХВУМС(-М)- групи, де ЕХ та КУ незалежно є Н або (С: -в)алкілом. «Ціано» група стосується -СМ група. «Силільна» група стосується -51(Е»)з, де К» - (Сі-в)алкіл або феніл. «Фосфонільна» група стосується Р(І-ОХХОКХ)», де КУ - (Сі.-в)алкіл. «Гідразино» група стосується -МАХМАУВУ? групи, де ЕХ, ВУ, та Б незалежно є Н або (С.- в)алкілом. «4, 5, або б членна кільцева циклічна М-лактамна» група стосується
Я! о Ії . ІІ «Спіро» група є біциклічною органічною групою з кільцями, зв'язаними через тільки один атом. Кільця можуть бути різними за природою або ідентичними. Атом зв'язування також називається спіроатомом, найбільш часто четвертинним карбоном («спірокарбоном»). «Оксоспіро» або «оксаспіро» група - спіро група, яка має оксиген, який міститься в межах біциклічної кільцевої структури. «Діоксоспіро» або «діоксаспіро» група має два оксигена в межах біциклічної кільцевої структури.
Будь-які дві сусідні К групи можуть поєднуватися з утворенням додаткового арильного, циклоалкільного, гетероарильного або гетероциклічного кільця анельованого з кільцем, яке початково такі К групи.
З рівня техніки відомо, що атоми нітрогена в гетероарильних системах можуть бути «приймаючими участь в подвійному зв'язку гетероарильного кільця», та це стосується форми подвійних зв'язків в двох таутомерних структурах, які містять п'яти-членні кільцеві гетероарильні групи. Це визначає, чи можуть нітрогени бути заміщені так, як це добре розуміється хіміками в даній галузі. Розкриття та формула представленого винаходу базуються на відомих загальних принципах хімічного зв'язування. Зрозуміло, що формула винаходу не охоплює структури, які, як відомо, є нестійкими або не можуть існувати на основі літератури.
Фармацевтично прийнятні солі та проліки сполук, розкритих в даному документі, знаходяться в межах обсягу винаходу. Термін «фармацевтично прийнятна сіль», як використовується в даному документі та у формулі винаходу, є призначеним включати нетоксичні основні адитивні солі. Прийнятні солі включають їх похідні органічних та неорганічних кислот, таких як, без обмеження, гідрохлоридна кислота, гідробромідна кислота, фосфатна кислота, сульфатна кислота, метансульфонова кислота, оцтова кислота, винна кислота, молочна кислота, сульфінова кислота, лимонна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, сорбінова кислота, аконітова кислота, саліцилова кислота, фталева кислота, та подібні. Термін «фармацевтично прийнятна сіль», як використовується в даному документі, також є призначеними включати солі кислотних груп, таких як карбоксилат, з такими проти іонами, як амонію, солі лужних металів, зокрема натрію або калію, солі лужноземельних металів, зокрема, кальцію або магнію, та солі з прийнятними органічними основами, такими як нижчі алкіламіни (метиламін, етиламін, циклогексиламін, та подібні) або заміщені нижчі алкіламіни (наприклад, гідроксил-заміщені алкіл аміни, такі як діетаноламін, триетаноламін або три(гідроксиметил)амінометан), або з основами, такими як піперидин або морфолін.
Як встановлено вище, сполуки за винаходом також включають «проліки». Термін «проліки», як використовується в даному документі, охоплює як термін «естери проліків», так і термін «етери проліків».
Як встановлено вище, винахід є спрямованим на сполуку, включаючи її фармацевтично прийнятні солі, яку вибирають зі сполуки формули І: я нг
Ши иа с о ши є І Й р Е зо
КО
Формула І;
в якій К. - ізопропеніл або ізопропіл;
А - -С1-валкіл-ОВО; де Ко - гетероарил-Оо;
Оо вибирають з групи з -Н, -СМ, -Сч-в алкілу, -ССООН, -РИ, -ОС:.валкілу, -галогену, -СЕз,
М вибирають з групи з -СООН», -С(О)МА25О»Нз, -С(О)МНБЗО2МА»В», -502М820(0)Н», летразолу, та -«СОМНОН;
В2 - -Н, -С:-валкіл, -заміщений алкілом С-в алкіл або -заміщений арилом Сз-в алкіл;
МУ відсутній, або є -СН»- або -СО-;
Вз - -Н, -С:-в алкіл або -заміщений алкілом С.-валкіл;
Ва вибирають з групи з -Н, -С:-є алкілу, -С1-є алкіл-Сзє циклоалкілу, -С1- заміщеного -Сч-6 алкілу,-С1-в алкіл-О, -С1-в алкіл-Сз-є циклоалкіл-С)ї, арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, -СОВв, -502Н87, -502МВ2Н», та ог у оутмв,о 07 З о -Йоз 0-3 де С вибирають з групи з -О-, -502- та -МА:2-; де СО вибирають з групи з -Сі-є алкілу, - Сів флуоралкілу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, галогену, -СЕз, -ОВ», -«СОО», -МАвН», -СОМАвВоета -502Н7;
В5 вибирають з групи з -Н, -Сі-є алкілу, -Сз-є циклоалкілу, -С1-є заміщеного алкілом алкілу, -
Сі-валкіл-МВаВа», -СОВ»з, -50287 та -«502МВ2В52; за умови, що К. або К5 не є -СОН5б, коли МУ - -С0О-; крім того, за умови, що тільки один з Ка або К5 вибирають з групи 3-СОВв, -СОСОВв,-50287 та -502МА2Н2;
Ве вибирають з групи з -Н, -С.-є алкілу, -С1-6 алкіл-заміщеного алкілу, -Сз-є циклоалкілу, -С3-6 заміщеного циклоалкіл-С2, -С1-є алкіл-О2, -С1-ї алкіл-заміщеного алкіл-О2, -Сз-є циклоалкіл-О», арил-О», -МВізАча, та -ОВ:5; де О2 вибирають з групи з арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, -ОВ», -СООВ», -
МАв», 50287, -СОМНУЗО» В», та -СОМНОО2МВ2 Ве;
А? вибирають з групи з -Н, -С:-є алкілу, -Сіє заміщеного алкілу, -Сз-є циклоалкілу, -СЕз, арилу, та гетероарилу;
Вгв та Во незалежно вибирають з групи з -Н, -С:1-6 алкілу, -С1-6 заміщеного алкілу, арилу, гетероарилу, заміщеного арилу, заміщеного гетероарилу, -С:-в алкіл-О2, та -СООНВ», або Ез та Р» взяті разом із сусіднім М, утворюють цикл, вибраний з групи з:
о
Ву як яв, х х миша в її ги Гл з я х і й У рай 5 м га: ИН НЕ о щ-М Меки 5-М В д-м лий нн Не Хан ' М в Уч ке !
Е г й г а г ран с ці як ек В ве: ШІ ї-Я і бен ТВ м ШІ шк : ат вина ми ж -4 я вв о Ще Ві ра в а . р Ав керу р оч па НН НА НН НИ НН я
Ку й З г й м ви и ви з х і Бо М м им пит ни и КО п НН о ДИ ЧИ рн М ас ик її : х и ран жі їх 2 ГаУ « ра "в. 7 я г 7 з
Ко й їх Ух є Код ца ву Їде ще що см М
ЙшА ов Мега й ї ; ше чай 1-яВ ї я яоден у ов вия Віг Мох У нет х Що
Я й ; бюд С и НИ ДИ ин ре ШИШЕ дрож : в ох о ву, Ву ще зв іа з, В
Ж ин дя і; І А Ум г в чу Ка
СУДИН: м. : ЗАТ КАН
ОНИ и по нини а и о
Я І ім їх Х. й 7 Й т Кв Є й доня с ях «8 о Сн б не бус Ме нс, п нн чн У та в»
При шт ОА бук : г Її хо ТК
М вибирають з групи з -В'і5, -502Н2, -502МА2Н», -ОН та -МА2В.2;
М вибирають з групи з -САоВі1-, -502-, -О- та -МА:2-; за умови, що тільки один з Кв або Ко може бути -СООВ:;
Во та Вії незалежно вибирають з групи з -Н, -С:-є алкілу, -С1-6 заміщеного алкілу та -Сз-6 циклоалкілу;
Віг вибирають з групи з -Н, -С:-валкілу, -заміщеного алкілом Сі-в алкілу, -СОМЕ»2Н», -502Н5, та -5БО2МВ2В;
Віз та К:і« незалежно вибирають з групи з -Н, -С:-в алкілу, -Сз-є циклоалкілу, -С1-є заміщеного алкілу, -С:1-валкіл-Оз, -С:1-в алкіл-Сз-є циклоалкіл-С3з, та Сів заміщеного алкіл-С)з;
Оз вибирають з групи з гетероарилу, заміщеного гетероарилу, -МАВ2Віи2, -СОМЕ:2В», -СООН,, -
ОВ», та -50283;
Ві вибирають з групи з -С.-в алкілу, -Сз-є циклоалкілу, -С1-6 заміщеного алкілу, -С1-є алкіл-Оз, -
Сі-валкіл-Сз-є циклоалкіл-С)з та -С1-є заміщеного алкіл-С)з;
Вів вибирають з групи з -Н, -С.1-в алкілу, -МР2Р», та -СООН;»; за умови, що коли М представлє собою -МВ!12-; Вів не є -МА2В»2; та
Ві? вибирають з групи з -Н, -С1-є алкілу, -СООВ», та арилу.
В переважному варіанті здійснення винаходу, Кі. - ізопропеніл.
Крім того, переважним є те, що М є -СООРВ»:. Більш переважно, Кг в даному варіанті здійснення є -Н.
В іншому переважному варіанті здійснення винаходу, в Ко групі «гетероарильний» фрагмент є переважно вибраним з групи з: -ЕХ ру М мк 24 т 5/7 т Ми ший ! /
З М М З ЛА ад ї аа чл лл л А м ши мех ни, М м-н кі у ам тв 8 Хв м а з з з з ів) з 1 та щі
Крім того, переважним є те, що не існує ніякої проміжної алкільної групи або іншої групи- замісника між -О фрагментом та Ко групою в заміснику А.
Крім того, переважним є те, що Ка - -Сі-в алкіл-С.
Крім того, переважним є варіант здійснення, в якому С: - -МАвНо.
Крім того, коли Кз та Ка» взяті разом із сусіднім -М утворюють цикл, переважний цикл буде вибраний з групи з:
Кв Е16 (е) тк Ач 5-4 8009-м 5-в, -Фоо та 0-2 0
В деяких варіантах здійснення, крім того, переважним є те, що Оо - -СМ.
В іншому переважному варіанті здійснення, Кі - ізопропеніл, в групі Ко «гетероарильний» фрагмент вибирають з групи з: па боб момем М «А кий 5-2 Моє зем мів І ММ чн шо ЧО Її 5 о Ший /-М кА з М з М з ка з ля з п з » з чл чл
А м не ке хи т лу М М и:
А-м Й М 5 р ч і 5-5 М па з Т5 з мА з ів) з 1 та у З з
У - -ВКООН, Ва - -С..в алкіл-Сї, С: - -МВвР», та Ез та Р» взяті разом із сусіднім -М утворюють цикл, який вибирають з групи з:
Кв Вів ж в г о-м 5. о-М 5-Н; -фо2о та 020
В даному варіанті здійснення, крім того, переважним є те, що кожен з К;7 та Кв є -Н або -С- в алкілом.
Переважні сполуки, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, як частина винаходу включають наступні:
ШІ -
У » (в мМ--7452
ООгаи ОО:
С цо о Ф я но С й но о (с) Я-- є 7
М
; у Ф МА- до, -ї 90 Що я о
Е М-7722
Ї о І он аа: но Я й о З х (9) но о; А х / М-
М 5 юЙ/ї/ ш---
СЕЗ ; прос ;
н н бо ия бо о АД с АД ТИ о; СХ но но (в) (Ф)
Зо с
М-5 у М-8 з ло н
Об ОО о о 7 о о Е но А й но З н (в) (в)
ІФ) 4 З -ї ї. 2 Бо) 7 во)
У Ф МД, т Ф що
М М
Оу; ОО о о й і) ФО Й о; о; но но (9) ІФ) з ! 4 шо
Я - оо що ся водне оо, ви
Е ї н а АСВ
Я й во; ЗУ чн но о 7
Ф »
Я хм 4 ї
Ко БФ)
ОА 4
Оу; 59, о су бує а Н їх Ф в о о й но но Фе й
І ї
ЇМ нм»
Б ен об ,
пі -ї Ф г -7 ро)
Зо юю оо ШрОвО і Н мо о Е су
Ге А но но Ф й --ф
М -х 73 5 / Гн «Ж о
А) 90 а уах зй поки три сту: с АЖ ісух о; о; ; но Ге; о
ЩІ; 7 З
Мем -4ї -4ї н н
Ф М--75 ро) Ф М-7 ре)
М кто М ко кН Кн (в) о й о о Й оф ор; но НО я о о
М / І що В о ми у Ф ж
Би й ОО о 5 АД»
Н Е но С но С Н о- о
С пе. т з з , з н н
Ф М--7М ре) Ф г н--- ре)
М кто | М кто о АХ Ту с АЖ ЛЮ
Н Н о о-
Гу ус -- з -й- з щі о 4 їй ! у о
ОО; Ох ово, що, но т- о чо й (9) о о хх в -й й.
ОК Он і о ФО І у Ф А но С й но Й о то о усе» з хо | Зо ж її д 4 А ев с зву, оо а вОг о о і З Ф о
Хе. Ф Н но 7 но о о «й іє Ом вл ! о ! 4 у. -ї ї.
ОА ОА вОшй си но но (Ф) (Ф)
Нн ГУ 8-0 Га р о 9 Ох т Н он ФО В о Ф о о Ф в но но о о
Ф, а з - -4 бе ТІБди-се
Е вн о вд Яр )
ОЗ» | гпуре -4 йо о я -ї С н 0 що 7 М оо Н
М :
Ой о ВО о ух но С й о и ем | см 4 Її.
В о Я (75 ; ІФ С (о) Нн сеи Що ооцИ
В й Ге) ФО І ово вл вид ; о о
ІФ о ме7оз МН, ,
ні о,р а, ту оо не Я й воша ся о Е о) Е о о но но (в) (о) м ом й хх - оо н КУ
Ф но, ЗА -
Ока ЛО
Ох і А Н ее!
УМО хе прово, но МОЗ й
Ге) но (Ф)
Мих, -ЕМ МА -м х / хі ще о шк
З еуує МО
М в-ва М ее / ВО 7 С со Е (сх. В
М Мат н М Мт н но но "Ж У
Сер ОО: ср я сеть (о) т (о! я
Ся Оле но Е Ін(Ф) : о- о- хи х/ мн, нн "ГА
ОО: ОО
ФО щ ФО щі (о) А о) А че хе но : но Е о- о-
МТУ лом У ом хи хі з з у -ї
У "Ж
ОО ая Он дв о о І о в но С Н но С й о- от м- о М-- - -
Нн н Фу (в)
Око; ОО: о АЖ о АЛ но С й но С й о- о о-
ХМ / мн, хі / - 9 о Н Ф (о
Бий ее» : он є ) во 9) ФО но С Н но С й о- о- м- о Мен - - н і) Н у Ге) вогаа: Сб» воли ми о | а КАМ ЛУ но С й но С " о- о о-
Х/ мн, в: / -
В, - ся Нн О» зов, екю о Н ФО пана (о) ФО Й о Е ї н но Ф н но А в" Ге)
- то (во; се вОгвши
ФО г ї о ФО І 9 Ф Я но А " но «У , нос , -
Н ІФ тво, -
Ого АЮ" с С сНие ! о А - дом м з о -і - ІФ тво, Н Га сг»
Ого оо ЖИ о ФО і Ч Ф о но Фф й но тк га щі Ще - ; ІФ; тво, н Ф і сет ДТ с о кт в А Н но СА й
- - ц Н Ф тво»
Нн 5О. ча сих | оо М
ФО я о о І усу сх с ю но
Ом ї х по-0У ее н/ во» Н гово, оо, и оо, у : Н В Н ово є АЖ о о; но но
О, м о, с-м 0-0 у Ве ,
Нн во; н гово; ен вогвш
В н я нН є АЙ А є АМАЮ о о но но (о) М (о) / з Де д- - М сі та сі .
В іншому варіанті здійснення, переважні сполуки, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, будуть наступними: (в) (о) -ї (75чо -ї (75чо у А є А
Ох; во; во, ово, но т но я о то бу бу с | хх
- о - н Га но, ж н но вон Ох
С волани м Ощ У Хе но но (в) (о) ж та .
Сполуки, зазначені вище, представляють собою суміш діастереоізомерів, та два індивідуальних діастереомерів. В певних варіантах здійснення, один з конкретних діастереомерів може бути особливо переважним.
Сполуки за винаходом, відповідно до всіх різних варіантів здійснення, описаних вище, можуть вводитись перорально, парентерально (включаючи підшкірну ін'єкцію, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, інтрастернальну ін'єкцію або інфузійні техніки), з використанням інгаляційного розпилення, або ректально, та іншими способами, у вигляді дозованих одиничних препаратів, які містять нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, ексципієнти та розріджувачи, доступні кваліфікованому фахівцю. Включеними також можуть бути один або декілька ад'ювантів.
Таким чином, відповідно до представленого винаходу, передбаченим також є спосіб лікування та фармацевтична композиція для лікування вірусних інфекцій, таких як ВІЛ інфекція та СНІД. Лікування включає введення пацієнту, що потребує такого лікування фармацевтичної композиції, яка містить антивірусну ефективну кількість однієї або декількох сполук формули разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, ексципієнтами або розріджувачами. Як використовується в даному документі, термін «антивірусна ефективна кількість» означає загальну кількість кожного активного компонента композиції, та спосіб, який є достатнім, щоб показати результативне покращення у пацієнта, тобто, гальмування, покращення або сприяння виліковуванню гострих станів, що характеризується інгібуванням ВІЛ інфекції. Коли застосовується до індивідуального активного інгредієнта, який вводиться самостійно, термін стосується саме такого інгредієнта. Коли застосовується до комбінації, термін стосується комбінованих кількостей активних інгредієнтів, які в результаті дають терапевтичний ефект, або при введенні в комбінації, серійно або одночасно. Терміни «лікувати, лікуючи, лікування», як використовується в даному документі та у формулі винаходу, означають попередження, пригнічення, покращення та/або сприяння виліковуванню захворювань та станів, пов'язаних з ВІЛ інфекцією.
Фармацевтичні композиції за винаходом можуть бути в формі суспензій або таблеток, які
Зо вводяться перорально; а також назальних спреїв, стерильних препаратів для ін'єкційного введення, наприклад, як стерильні водні або олійні суспензії для ін'єкційного введення, або супозиторіїв. В фармацевтичних композиціях можуть застосовуватися фармацевтично прийнятні носії, ексципієнти або розріджувачі, та є такими, які застосовуються в даній галузі в фармацевтичних препаратах.
При введенні перорально як суспензії, дані композиції отримують відповідно до методик як правило відомих в галузі фармацевтичних формуляцій, та можуть містити мікрокристалічну целюлозу для забезпечення об'єму, альгінінову кислоту або натрію альгінат як суспендуючий агент, метилцелюлозу як підвищувач в'язкості, та підсолоджувачі/ароматизуючи агенти, відомі в даній галузі У вигляді таблеток негайного вивільнення, дані композиції можуть містити мікрокристалічну целюлозу, дикальцію фосфат, крохмаль, магнію стеарат та лактозу та/або інші ексципієнти, зв'язуючі речовини, наповнювачі, розпушувачі, розріджувачів, та змащуючи речовини, відомі в даній галузі.
Ін'єкційні розчини або суспензії можуть бути формульованими відповідно до відомих в даній галузі процедур, використовуючи прийнятні нетоксичні, парентерально прийнятні розріджувачі або розчинники, такі як маніт, 1,3-бутандіол, вода, розчин Рінгера або ізотонічний розчин натрію хлорида, або прийнятні диспергуючі або зволожуючі та суспендуючі агенти, такі як стерильні, м'які, фіксовані олії, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди та жирні кислоти, включаючи олеїнову кислоту.
Сполуки, представлені в даному документі, можуть вводитись перорально людям в діапазоні доз від приблизно 1 до 100 мг/кг маси тіла в розділених дозах, як правило протягом тривалого періоду, такого як дні, тижні, місяці, або навіть роки. Один переважний діапазон дозування становить від приблизно 1 до 10 мг/кг маси тіла перорально в розділених дозах.
Інший переважний діапазон дозування становить від приблизно 1 до 20 мг/кг маси тіла в розділених дозах. Буде зрозумілим, однак, що конкретний рівень дози та частота дозування для будь-якого конкретного пацієнта може варіювати та бути залежною від різних чинників, включаючи активність конкретної сполуки, яка застосовується, метаболічної стабільності та тривалості дії такої сполуки, віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, дієти, режиму та часу введення, швидкості виведення, комбінації лікарських засобів, тяжкості конкретного стану, та господаря, який піддається лікуванню.
Крім того, передбаченими в даному документі є комбінації сполук формули І, представлених в даному документі, разом з одним або декількома іншими агентами, використовуваними в лікування СНІД. Наприклад, сполуки за даним винаходом можуть ефективно вводитись, або в періоди перед піддаванням дії та/або після піддавання дії, в комбінації з ефективними кількостями антивірусних засобів проти СНІД, імуномодуляторів, протиінфекційних засобів, або вакцин, таких як ті, що наведені в наступній необмежуючій таблиці:
АНТИВІРУСНІ ЗАСОБИ
Назва лікарського засобу Виробник Показання
ВІЛ інфекція, СНІД, 097 НоеснзуВаує"! АРКС(ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (КТ)) й ВІЛ інфекція, СНІД,
Ампренавір 141 УуМ94 СУУ141 Сіахо М/ейсоте АВС(нгібітор протеази)
Абакавір (1592089) СУМУ 1592. Сіахо Умейсоте мне СНІД, АВС(ВТ
Ацеманнан Сатіпдюп І абз(Ікміпо, ТХ) АВС
Ацикловір Витоцанз М/еїЇсоте ВІЛ інфекція, СНІД, АВС
А0Ю-439 Тапох Віозузівт5 ВІЛ інфекція, СНІД, АКС
А0-519 Тапох Віозузівт5 ВІЛ інфекція, СНІД, АКС . . Й Сієай Зсієпсез5 ЕШідеп(о5 ВІЛ інфекція АКС, РОЇ ВІЛ
Адефовіру дипівоксил АІ--721 Апаеїіез, СА) позитивні, СНІД й Саркома Капоші, ВІЛ в
Альфа інтерферон Спіахо Мейсоте комбінації м/Веїгоміг . Аадгіа Іарогаюгіев(Рибіїй, ОН)
Ансаміцин І.М 427 Етбатопі(єїатіога, СТ) АНс
Антитіло, яке нейтралізує рн ! малостабільний альфа спорів (Воскм і мо СНІД, АВС аберантний інтерферон Р "
АВІ177 Агопех Рпагт ВІЛ інфекція, СНІД, АКС
Й Й , ! СНІД-асоційовані
Бета-флуор-даА Маг! Сапсег Іпвійше захворювання
Й Й ев . . ВІЛ інфекція, СНІД, АКС вМ5-234475 (СС Р-61755) ВгівіоІ!-Муєтв Здпірр/ Момапів (інгібітор протеази)
СІ-1012 Матте!г-І атрепй ВІЛ-1 інфекція . ! ! СсММ ретиніт, герпес,
Цидофовір Ссієай бсіепсе папіломавірус
Курдлана сульфат АЛІ Рпапта ОБА ВІЛ інфекція
Цитомегаловірусний імунний ме тпттипе СМУ ретиніт глобулін
Цитовен Зупієх Загроза втрати зору г . СсММ периферичний СсММ анцикловір . ретиніт й . Й ВІЛ інфекція, СНІД,
Дарунавір Тіроїес- у 8.3 АВС(нгібітор протеази) . др ВІЛ інфекція, СНІД, АКС(КТ
Делавіридин Рпаптасіа-Оріопи інгібітор)
Оепо Біпе Спет. Іпа. їж. СНІД, АКС, ВІЛ позитивний
Декстрану сульфат (ОзакКка, дарап) безсимптомний дасС дидезоксицитидин Нойтані-ї а Воспе ВІЛ інфекція, СНІД, АКС да! дидезоксиінозин ВгівіоІ!-Муєтв ЗдпіЇрь ВІЛ інфекція, СНІД, АКС;
комбінація з А2Т/44Т
Й ВІЛ інфекція, СНІД, АКС
ОМР-450 АМІО (Сатавєп, МУ) (інгібітор протеази)
Ефавіренц(і0 МР 266, еу-ув- А-(5)-
ЗИ ПМАТ) 6 коре) ВІЛ інфекція, СНІД, циклопропілетиніл (5)... Вгівіо! Муеєгз бдиївь АРСіінгібітор ненуклеозидного трифлуор- метил-1,4-дигідро- вт) 2Н-3,1-бензоксазин-2-он,
ЗТОСВІМЕ
Емо Еїіап Согр, РІ С(СаїіпевзміПе, СА) ВІЛ інфекція
ВІЛ інфекція, СНІД,
Етарвірин Тіроїес/ у в У АРКС(ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) . ! ! опоясуючий герпес, простий фамцикловір тій Кіїпе герпес
ВІЛ інфекція, СНІД, аз 840 сієай АЕСіінгібітор зворотної транскриптази)
ВІЛ інфекція, СНІД, нНВмУО097 Ноеснвзі Магіоп Ноиз5еї АРКС(ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази)
Гіперицин МІМАХ Ріагт ВІЛ інфекція, СНІД, АКС
Рекомбінантний людський -. с. й інтерферон бета Тийоп Віозсіеєпсев(АІтеда, СА) СНІД, саркома Капоші, АКС
Інтерферон альфа-п3 Іптїепегоп Зсієпсев5 АКС, СНІД
ВІЛ інфекція, СНІД, АКС,
Індинаві Мегск безсимптомний ВІЛ д р позитивний, також в комбінації з АТ/аамуаас
ІБІБ 2922 ІБІ5 Рпаптасепшіса!в СМУ ретиніт
КМІ-272 Маг! Сапсег Іпвійше ВІЛ-асоц. захворювання
ВІЛ інфекція, СНІД,
Ламівудин, ЗТС Спіахо Мейсоте АЕСіінгібітор зворотної транскриптази); також з АТ
Лобукавір ВгівіоІ!-Муєтв ЗдпіЇрь СММУ інфекція 2. ! ВІЛ інфекція, СНІД,
Нелфінавір Адошигоп Рпаптасецшіса!5 АВС(нгібітор протеази) до. . . ВІЛ інфекція, СНІД, АКС(КТ
Невірапін Воепегіпдег Іпдієнеїт інгібітор)
Новапрен Момаїегоп І арв, Іпс. (АКгоп, ОН) ВІЛ інгібітор
Пептид Т октапептидна послідовність Репіпзиїа І арз(ВеІтопі, СА) СНІД . . СММУ ретиніт, ВІЛ інфекція, інші
Тринатрію фосфоноформіат Авіга Рпагт. Ргодисів, Іпс. СММ інфекції
Й . . ВІЛ інфекція, СНІД,
РМО-140690 Рпаптасіа Оріопп АВС(нгібітор протеази)
Пробукол Мугех ВІЛ інфекція, СНІД вво-со4 т Мей. Тесп (Ноивоп, вд інфекція, СНІД, АВС й ВІЛ інфекція, СНІД,
Ритонавір лррої АВС(нгібітор протеази) й й Й ВІЛ інфекція, СНІД,
Саквінавір Нойтанпнп- І аКоспе АВСінгібітор протеази)
Ставудин; а4т,,. . й й дидегідродезокси- тимідин ВгівіоІ!-Муєтв ЗдпіЇрь ВІЛ інфекція, СНІД, АКС . . . ВІЛ інфекція, СНІД, АКС
Типранавір Воепгіпдег ІпдеЇІНеїт (інгібітор протеази) . Генитальний Н5М та СММ
Валацикловір Спіахо Мейсоте : щі інфекції
Віразол Мігаїзекле М безсимптомний ВІЛ
Рибавірин (Созіа Меза, СА) позитивний, І А5, АВС
Ух-478 Мепех ВІЛ інфекція, СНІД, АКС
Зальцитабін Нойтапп-Ї аВоспе ВІЛ інфекція, СНІД, АКС, з АТ
І . й СНІД, АКС, саркома Капоші, в
Зидовудин; А2Т Спіахо Мейсоте ВІЛ інфекція комбінації з іншими терапіями
Тенофовірдизопроксил, Сіївва ВІЛ інфекція, СНІД, (інгібітор фумаратна сіль (МІВЕАО?) зворотної транскриптази)
ЕМТАІМА? Сіївва ВІЛ інфекція, СНІД, (інгібітор (Емтрицитабін) (ЕТС) зворотної транскриптази)
ВІЛ інфекція, СНІД, (інгібітор о
СОМВІМІВ азк зворотної транскриптази)
Абакавіру сукцинат(або сек ВІЛ інфекція, СНІД, (інгібітор гЛАСЕМ?") зворотної транскриптази) . ! ! ВІЛ інфекція СНІД, інгібітор
М -
ВЕМАТА?" (або атазанавір) ВгівіоІ!-Муєтв ЗдпіЇрь протеази
РО2ЕОМУ о. . . сок . (Енфувіртид або Т-20) Коснпе / Тгітегіз ВІЛ інфекція СНІД, інгібітор вірусного злиття
Фе . . . оду
ІГЕХІМА (або фозампренавір сек/уепех ВІЛ інфекція СНІД, інгібітор кальцію) вірусної протеази
Селзентрі Ріїгеї ВІЛ інфекція СНІД, (ССВ5
Маравірок; ШК 427857) антагоніст, в розробці) . ВІЛ інфекція СНІД, (комбінація 5)
Тризивір аЗК трьох лікарських засобів)
Й . . ло ВІЛ інфекція СНІД, (ССВ5
Зсп-417690 (вікривірок) Зспегіпа-Ріоцайп антагоніст, в розробці)
Й ВІЛ інфекція СНІД, (ССВ5
ТАК-652 Такеда антагоніст, в розробці)
Й ВІЛ інфекція СНІД, (ССВ5 аак 873140 (0МО-4128) вЗКОМО антагоніст, в розробці)
Інгібітор інтегрази МК-0518 . .
Ралтегравір Мегтск ВІЛ інфекція СНІД
Комбінація тенофовіру е ! дизопроксилфумаратна
ТАОМАВБА сієай сіль(мІнЕАОЗ) та
ЕМТВІМА"(Емтрицитабін)
Інгібітор інтегрази 55917/)ТК- 4, . . 303 Елвітегравір сієад/дарап Тобассо ВІЛ Інфекція СНІД в розробці
Комбінація тенофовіру ще и, дизопроксилфумаратної - солі потрійна конркація лікарських Сіїєаад/ВгівіоІ-Муегв Здиїрь (МІВЕАВУ),
ЕМТВІМА"(Емтрицитабін), (та
ЗИБТІМА? (Ефавіренц)
ЕЕ5ТІМАМІВ4"-етиніл-д4Т Опсоїуз ВіоРнатта ВМ5 ВІЛ інфекція СНІД в розробці
СМХ-157 Ліпідний /кон'югат .,., . . й нуклеотидного тенофовіру СНітетіх ВІЛ інфекція СНІД
Оо5К1349572 інгібітор інтегрази . . долутегравір азк ВІЛ інфекція СНІД за5зК1265744 Інгібітор . . інтегрази азк ВІЛ інфекція СНІД
ІМУНОМОДУЛЯТОРИ
Назва лікарського засобу Виробник Показання
А5-101 Мууеїн-Ауегві СНІД
Бропіримін Рпаптасіа Оріопп Прогресуючий СНІД
Ацеманнан Сатпіпдюп І ав, Іпс. (Ігміпа, ТХ) СНІД, АКС
СІ 246,738 Муеїй ГІ едепе І ар СНІД, саркома Капоші
ЕР-21399 ЕМКі ІмуноРпагт Блоки злиття ВІЛ з ся клітинами й АКС, в комбінації /з/ТМЕ
Гама-інтерферон Сепепіесн (фактором некрозу пухлини)
Гранулоцитарно- макрофагальний коло- Сепеїїсв Іпвійше Запдо СНІД нієсєтимулюючий фактор
Гранулоцитарно- макрофагальний коло- Ноеспві-Нои55еї Іттипех СНІД нієсєтимулюючий фактор
Гранулоцитарно- макрофагальний коло- 5сПегіпа-Ріоцайп СНІД, комбінація з/АХТ нієсєтимулюючий фактор
Імуностимулятор ВІЛ Вогег Серопозитивний ВІЛ мінімальної нуклеосоми
І--2 Інтерлейкін-2 Сейшв СНІД, в комбінації м/АйтТ
І -2 Інтерлейкін-2 Нойтан-ї аВосне Іттипех сш АВС, ВІЛ, в комбінації
Й и. . ! СНІД, зростання в підрахунку
І/-2 Інтерлейкін-2(альдеслукін) Спігоп Ср клітин
Імунний глобулін ! ! дитячий СНІД, в комбінації внутрішньовенні(людський) Сицег Віоіодіса! (ВегКеїІєу, СА) з/АХтТ
ІМВЕС-1 Ітгед (Мем Опівапв, І А) во саркома Капоші, АКС,
ІМВЕС-2 Ітгед (Мем Опівапв, І А) во саркома Капоші, АКС,
Імутіолу діетил дитіокарбамат Метгієих Іпзійше СНІД, АКС
Альфа-2 інтерферон Зепегіпа Ріошай Саркома Капоші з/А2Т, СНІД
Метіонін- енкефалін ТМІ Рнаптасешіса|(Спісадо, І) СНІД, АКС
МТР-РЕ Мураміл-трипептид Сіра-Сеїду Согр. Саркома Капоші
Гранулоцитарний Атдеп СНІД, в комбінації з/АЇтТ колонієстимулюючий фактор
Ремуне Іттипе Незропзе Согр. Імунотерапевтичний гср4 рекомбінантнийрозчинний людський СО4 Сепепівєсн СНІД, АВС "бра4-Іда пубгідв5 СНІД, АКС
Рекомбінантний розчинний людський СО Віодеп СНІД, АКС
Й Саркома Капоші СНІД, АКС,
Інтерферон Альфа 2а Нойтан-ї а Носпе в комбінації з/А7т
ЗКаг106528 розчинний Т4 тій Кіїпе ВІЛ інфекція
ІмунобріоЇоду Кезеагсп . .
Тимопентин Іпвійше(Аппапаа!є, МУ) ВІЛ інфекція , АКС, в комбінації з/гама
Фактор некрозу пухлини; ТМЕ Сепепівсн інтерфероном
ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ ЗАСОБИ
Назва лікарського засобу Виробник Показання
Кліндаміцин з примахіном Рпаптасіа Оріопп РСР . криптококковий менінгіт,
Флуконазол Ріїгег кандидоз
Пастилка ністатинова пастилка бацірь Согр. Попередження орального кандидозу орнідилу ефлорнітин Ме!теє!! Осхму РСР в ізетіонат (в.м. та ГурпоМеа (Козетопі, І.) Лікування РСР
Триметоприм Протибактеріальний
Триметоприм/сульфа Протибактеріальний
Піритрексим Витоцанз М/еїЇсоте Лікування РСР
Пентамідину ізетонат для Еівопео Согрогаїййоп Профілактика РСР інгаляції
Спіраміцин Апопе-Рошепс Криптоспоридійна діарея
Інтраконазол- НЬ1211 Уапззеп-РНагтт. петоплазмоз; криптококковий менінгіт
Триметрексат Матте!г-І атрепй РСР
Даунорубіцин Мехзвіаг, зедии5 Саркома Капоші
Рекомбінантний людський Тяжка анемія асоц. з АТ еритропоетин Опло Ррагт. Согр. терапією
Рекомбінантний людський депо пов'язане зі СНІДом гормон росту виснаження, кахексія
Мегестролу ацетат ВгівіоІ!-Муєтв ЗдпіЇрь СД анорекси, асоц. . . пов'язане зі СНІДом
Тестостерон АІга, Зтійй Кіїпе виснаження
Загальне ентеральне ! ! Діарея та малабсорбція харчування Могмісп Еаюп Рпаптасецшіса!5 пов'язане зі СНІДОМ
Крім того, сполуки за винаходом, представлені в даному документі, можуть застосовуватися в комбінації з інгібіторами входу ВІЛ. Приклади таких інгібіторів входу ВІЛ обговорюються в рврабз ог ТНЕ ГОТОВЕ 1999, 24(12), рр. 1355-1362; СЕП, Мої. 9, рр. 243-246, Осі. 29, 1999; тако ріІЗСОМЕКУ ТОБАХУ, Мої. 5, Мо. 5, Мау 2000, рр. 183-194 та Іпрібйог5 ої Пе епігу ої НІМ іпто Нові сеї5.Меапмеї!, Міспоїаз А.; Кадом, доп Р. Ситепі Оріпіоп іп Ощша Оівсомегу 8
ОемеІортепі(2003),6(4),451-461. Зокрема, сполуки може застосовуватися в комбінації з інгібіторами приєднання, інгібіторами злиття, та антагоністами хемокінового рецептора, націленого на або ССК5, або СХСМК4 співрецептор. Інгібітори приєднання ВІЛ також є представленими в Ш5 7,354,924 та 05 7,745,625.
Зрозуміло, що обсяг комбінацій сполук за даною заявкою з антивірусними засобами проти
СНІД, імуномодуляторами, протиінфекційними засобами, інгібіторами входу ВІЛ або вакцинами не обмежується переліком в наведеній вище таблиці, але включає, в принципі, будь-яку комбінацію з будь-якою фармацевтичною композицією, корисною для лікування СНІДУ.
Переважними комбінаціями є одночасні або почергові способи лікування сполукою за винаходом та інгібітором ВІЛ протеази та/або ненуклеозидного інгібітора зворотної транскриптази ВІЛ. Необов'язковий четвертий компонент у комбінації представляє собою нуклеозидний інгібітор ВІЛ зворотної транскриптази, такі як АТ, ЗТС, дас або ааІ. Переважний інгібітор протеази ВІЛ представляє собою ВРЕМАТА7" (активного інгредієнт Атазанавір). Як правило, доза від З0О0 до 600 мг вводиться один раз на день. Він може спільно вводитись з низькою дозою Ритонавіру (від 50 до 500 мг). Інший переважний інгібітор протеази ВІЛ представляє собою КАЇЕТНА?. Інший корисний інгібітор протеази ВІЛ представляє собою індинавір, який є сульфатною сіллю М-(2(В)-гідроксі-1-(5)-інданіл)-2(А)-фенілметил-4-(5)- гідрокси-5-(1-(4-(З-піридилметил)-2(5)-М'-(трет-бутилкарбоксамідо)піперазиніл))пентанаміду етаноляту, та є синтезованим відповідно до 0.5. 5,413,999. Індинавір, як правило, вводиться в дозуванні 800 мг тричі на день. Інший переважний інгібітор протеази представляє собою нелфінавір та ритонавір. Інший переважний інгібітор протеази ВІЛ представляє собою саквінавір, який вводиться в дозуванні 600 або 1200 мг тричі на день. Переважні ненуклеозидні інгібітори ВІЛ зворотної транскриптази включають ефавіренц. Дані комбінації можуть мати
Зо неочікувані ефекти щодо обмеження поширення та ступеню інфікування ВІЛ. Переважні комбінації включають наступні (1) індинавір з ефавіренцом, та, необов'язково, АТ та/або ЗТС та/або да! та/або аас; (2) індинавір, та будь-який з АЛТ та/або аа! та/або дас та/або ЗТС, зокрема, індинавір та АЛТ та ЗТС; (3) ставудин та ЗТС та/або зидовудин; (4) тенофовіру дизопроксилфумаратна сіль та емтрицитабін.
В таких комбінаціях сполука(и) за винаходом та інші активні агенти можуть вводитись окремо або в поєднанні. Крім того, введення одного елемента може бути до, паралельно або після введення іншого(их) агентаків).
ЗГАЛЬНИЙ ХІМІЧНИЙ ПІДХІД (СПОСОБИ СИНТЕЗУ)
Представлений винахід включає сполуки формули І, їх фармацевтичні препарати, та їх застосування у пацієнтів, які страждають від або є чутливими до ВІЛ інфекції. Сполуки формули
Ї також включають їх фармацевтично прийнятні солі. Процедури щодо отримання сполук формули !/ та проміжних сполук, використовуваних для їх синтезу є описаними після
Скороченнь.
Скорочення
Одне або декількох з наступних скорочень, більшість з яких є загальноприйнятими скороченнями, добре відомими кваліфікованим фахівцям в даній галузі, можуть застосовуватися по всьому опису винаходу та прикладах: к.т.-кімнатна температура вВНТ-2,6-ди-трет-бутил-4-гідрокситолуол
СЗА-камфорсульфонова кислота
ГОАглітію діїзопропіламід
КНМО 5: калію біс(триметилсиліл)амід
ЗЕС-надкритична рідинна хроматографія
Кільк.-кількісний
ТВОМ5-трет-бутилдиметилсилан
РТЕЕ-політетрафлуоретилен
ММО-4-метилморфолін-М-оксид
ТГФ-тетрагідрофуран
ТШхХе-тонкошарова хроматографія
ДхХМедихлорметан
ДХЕ-дихлоретан
ТФО-трифлуороцтова кислота
РХ-МС-рідинна хроматографія мас-спектроскопія
Преп.-препаративна
ВЕРХ-високоефективна рідинна хроматографія рАЗТ-(діетиламіно)сульфуру трифлуорид
ТЕА:-триетиламін
ПІРЕА-М,М-діїзопропілетиламін
НАТИ-(О-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафлуорфосфаті
РСС-М,М'-дициклогексилкарбодіїмід
ОМАР -диметиламінопіридин
ТМ5-триметилсиліл
ЯМР-ядерно-магнітний резонанс
ОРРА:дифеніл фосфорил азид
АІВМ:-азобісізобутиронітрил
ТВАР-тетрабутиламонію флуорид
ДМФ-диметилформамід
ТвТИ-О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію тетрафлуорборат
Зо Хв.-хвилина(и)
Год.-годинаси) нас.--насиченого
ТЕА:-триетиламін
ЕОАс-етилацетат
ТФО-трифлуороцтова кислота
РСС-піридинію хлорхромат
ТШХ-тонкошарова хроматографія
ТеМРА:(трифлуорметилсульфоніл)метансульфонамід діоксан-1,4-діоксан
РО-захисна група атм.-атмосфера(и) моль-моль(и) ммоль: мілімольі) мг-міліграм(и) мкг-мікрограм(и) мкл-мікролітр(и) мкм-мікрометр(и) мм.-міліметр(и) об./хв.-кількість обертів на хвилину
ВМ- вихідний матеріал
ТШХ-тонкошарова хроматографія
АР-відсоток площі екв.-еквівалент(и)
ОМР-перйодинат Десса-Мартіна
ТМЗСІ:триметилсилілхлорид
ТВЗСІ-трет-бутилдиметилсилілхлорид
ТВ5ОТІ-триметилсилілтрифлуорметансульфонат
РиМе-толуол
РИМТе-М-Феніл-бісстрифрлуорметансульфонімід) 60 З-Рпо5-2-Дициклогексилфосфіно-2",6'-диметоксибіфеніл
ТЕрО-метил(трифлуорметил)діоксиран
ТЕМРО-2,2,6,6-тетраметилпіперидинілокси
ОіІ:деіонізована вода
Терміни «С-3» та «С-28»5 стосуються певних положень тритерпенового ядра як пронумеровано відповідно до правил ІШРАС (положення зображені нижче по відношенню до проілюстрованого тритерпена: бетулін): 6-17 - б-28
Щ о т
Фо І он но В
Н .
Такої самої нумерації дотримуються при посиланні на серії сполук в схемах та загальних описах способів. ква ля х-кК в с-їт овчовнни к-іт амідн с-ї7 аміни я. Я, що її, ої 2 поро лий се с-ту каремати щ-88 аміни 8 я. в. й . вОгня о лиш во : МеЕ
І Кк т
ПРИКЛАДИ
Наступні приклади ілюструють типові способи синтезу сполук формули | як загально описано вище. Дані приклади є тільки ілюстративними та не є призначеними обмежувати винахід будь-яким чином. Реагенти та вихідні матеріали є легко доступними для кваліфікованого фахівця в даній галузі.
Хімія
Типові процедури та характеристики вибраних прикладів:
Якщо не зазначено інше, розчинники та реагенти використовувались безпосередньо як отримано з комерційних джерел, та реакції проводили в атмосфері азота. Флеш хроматографію проводили на силікагелі 60 (0,040-0,063 розмір частинок; ЕМ наукова поставка). Спектри "Н
ЯМР реєстрували на ВгиКкег ОКХ-5001ї з 500 МГц (або ВгиКег АМ 400 МГц, ВгиКкег ОРХ-З00В, або
Магіап Сетіпі 300 з 300 МГцу як встановлено). Хімічні зсуви записуються в м.ч. в б шкалі по відношенню до 06ТМ5-0. Наступні внутрішні стандарти використовувались для залишкових протонів в наступних розчинниках: СОСІ» (бн 7,26), СОзО0 (бн 3.30), оцтова-д4 (Оцтова Кислота да) (бн 11,6, 2,07), ДМСО суміш або ДМСО-Ов-СОСІз (бн 2,50 та 8,25) (співвідношення 7595:25965), та ДМСО-ЮО6 (бн 2,50). Стандартні акроніми застосовувались для опису картини мультиплетності: с (синглет), ш с (широкий синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), т (мультиплет), ш (широкий), вид. (видимий). Константа спін-спінової взаємодії ()) виражається в
Герцах. Всі дані рідинної хроматографії (РХ) реєстрували на рідинному хроматографі Ззпітаа?7и
ІЇС-10А5, використовуючи детектор УФ-видимий ЗРО-10АМ, а дані мас-спектрометрії (МС) визначали, використовуючи Місгота55 Ріаногт для РХ в режимі електроспрей.
Способи РХ-МС
Спосіб РХ-МС 1:
Початковий 95 В-0
Кінцевий 95 В-100
Градієнт часу-2 хв.
Швидкість потоку-1 мл/хв.
Довжина хвилі-220 нм
Розчинник А-1095 МеОнН - 9095 НгО - 0,195 ТФО
Розчинник В-9095 МеОнН - 1095 НгО - 0,195 ТФО
Колонка-Рпепотепех С18 2,0 х 30 мм З мкм.
Спосіб РХ-МС 2:
Початковий 95 8-20
Кінцевий до В-100
Градієнт часу-З хв.
Швидкість потоку-0,6 мл/хв.
Довжина хвилі-220 нм
Розчинник А-1095 МеОнН - 9095 НгО - 0,195 ТФО
Розчинник В-9095 МеОН - 1095 Н2О - 0,195 ТФО
Колонка-Хрбгіадде РПепуї 2,1 Х 50 мм 2,5 мкм
Спосіб РХ-МС 3:
Початковий 95 8-20
Кінцевий 95 В-100
Зо Градієнт часу-2 хв.
Швидкість потоку-0,6 мл/хв.
Довжина хвилі-220 нм
Розчинник А-1095 МеОнН - 9095 НгО - 0,195 ТФО
Розчинник В-9095 МеОнН - 1095 НгО - 0,195 ТФО
Колонка-Хрбгідде РПепуї 2,1 Х 50 мм 2,5 мкм"
Спосіб РХ-МС 4:
Початковий 95 В-0
Кінцевий 95 В-100
Градієнт часу-4 хв.
Швидкість потоку-0,8 мл/хв.
Довжина хвилі-220 нм
Розчинник А-1095 МеОнН - 9095 НгО - 0,195 ТФО
Розчинник В-9095 МеОнН - 1095 НгО - 0,195 ТФО
Колонка-Рпепотепех С18 2,0 х 50 мм З мкм.
Спосіб РХ-МОС 5:
Початковий 95 8-20
Кінцевий 95 В-100
Градієнт часу-З хв.
Швидкість потоку-0,8 мл/хв.
Довжина хвилі-220 нм
Розчинник А-1095 МеОнН - 9095 НгО - 0,195 ТФО
Розчинник В-9095 МеОнН - 1095 НгО - 0,195 ТФО
Колонка-Рпепотепех С18 2,0 х 50 мм З мкм.
Спосіб РХ-МС 6:
Початковий 95 8-20
Кінцевий 95 В-100
Градієнт часу-2 хв.
Швидкість потоку-0,8 мл/хв.
Довжина хвилі-220 нм 60 Розчинник А-1095 МеОнН - 9095 НгО - 0,195 ТФО
Розчинник В-9095 МеОн - 1095 НгО - 0,195 ТФО
Колонка-Рпепотепех С18 2,0 Х 50 мм 3 мкм.
Спосіб РХ-МС 7:
Початковий 95 8-20
Кінцевий до В-100
Градієнт часу-2 хв.
Швидкість потоку-0,5 мл/хв.
Довжина хвилі-220 нм
Розчинник А-1095 МеОнН - 9095 НгО - 0,195 ТФО
Розчинник В-9095 МеОн - 1095 НгО - 0,195 ТФО
Колонка-Хрбгідде РПепуї 2,1 Х 50 мм 2,5 мкм.
Спосіб РХ-МС 8:
Початковий 95 8-20
Кінцевий 95 В-100
Градієнт часу-2 хв.
Швидкість потоку-0,8 мл/хв.
Довжина хвилі-220 нм
Розчинник А-1095 МеОнН - 9095 НгО - 0,195 ТФО
Розчинник В-9095 МеОн - 1095 НгО - 0,195 ТФО
Колонка-Хрбгідде РПепуї 2,1 Х 50 мм 2,5 мкм.
Спосіб РХ-МС 9:
Початковий 95 В-0
Кінцевий 95 В-100
Градієнт часу-2 хв.
Швидкість потоку-1,0 мл/хв.
Довжина хвилі-220 нм
Розчинник А-595 МесмМ - 9595 НгО - 10 мМ Амонію ацетат
Розчинник В-9595 Мескм - 595 НгО - 10 мМ Амонію ацетат
Колонка-РНЕМОМЕМЕХ-ГОМА С18 2,0 Х 30 мм З мкм.
Зо Спосіб РХ-МС 10:
Початковий 95 В-0
Кінцевий 95 В-100
Градієнт часу-4 хв.
Швидкість потоку-0,6 мл/хв.
Довжина хвилі-220 нм
Розчинник А-1095 МеОнН - 9095 НгО - 0,195 ТФО
Розчинник В-9095 МеОн - 1095 НгО - 0,195 ТФО
Колонка-Хрбгідде РПепуї 2,1 Х 50 мм 2,5 мкм.
Спосіб РХ-МС 11:
Початковий 95 В-0
Кінцевий 95 В-100
Градієнт часу-4 хв.
Швидкість потоку-0,8 мл/хв.
Довжина хвилі-220 мн
Розчинник А-1095 МеОнН - 9095 НгО - 0,195 ТФО
Розчинник В-9095 МеОн - 1095 НгО - 0,195 ТФО
Колонка-Рпепотепех С18 2,0 Х 50 мм 3 мкм.
Спосіб РХ-МС 12:
Початковий 95 8-40
Кінцевий до 8-60
Градієнт часу-4 хв.
Швидкість потоку-0,8 мл/хв.
Довжина хвилі-254 нм
Розчинник А-1095 МеОнН - 9095 НгО - 0,195 ТФО
Розчинник В-9095 МеОн - 1095 НгО - 0,195 ТФО
Колонка-Хрбгідде РПепуї 2,1 Х 50 мм 2,5 мкм.
Спосіб РХ-МС 13:
Початковий 95 8-35
Кінцевий 95 В-100 бо Градієнт часу-4 хв.
Швидкість потоку-0,8 мл/хв.
Довжина хвилі-220 нм
Розчинник А-1095 МеОнН - 9095 НгО - 0,195 ТФО
Розчинник В-9095 МеОн - 1095 НгО - 0,195 ТФО
Колонка-Рпепотепех С18 2,0 Х 50 мм З мкм
Спосіб РХ-МС 14
Умови: 095 В--10095 В понад 4 хвилинний градієнт; утримання при 10095 В протягом 1 хв.
Розчинник А: 9095 води, 1095 метанол, 0,195 ТФО
Розчинник В: 1095 води, 9095 метанол, 0,195 ТФО
Колонка: Рпепотепех І ипа С18, З мм, 2,0 х 50 мм
Швидкість потоку: 1 мл / хв.
Довжина хвилі детектора: 220 нм
Спосіб РХ-МС 15
Умови: 095 В -- 10095 В понад 2 хвилинний градієнт; утримання при 10095 В протягом 1 хв.
Розчинник А: 9095 води, 1095 метанол, 0,195 ТФО
Розчинник В: 1095 води, 9095 метанол, 0,195 ТФО
Колонка: Рпепотепех Гипа С18, 2,0 х 50 мм, 3 мкм
Швидкість потоку: 1 мл / хв.
Довжина хвилі детектора: 220 нм
Спосіб РХ-МС 16
Початковий 958-2, Кінцевий 90Щ8-:98 понад 1,5 хвилинний градієнт; утримання при 98958 протягом 0,5 хв.
Швидкість потоку-0,8 мл / хв.
Довжина хвилі детектора-220 нм
Розчинник А-10095 води, 0,0595 ТФО
Розчинник В-10095 ацетонітрил, 0,0595 ТФО
Колонка-Умаїег5 Адийу ОРІ С ВЕН С18 2,1 Х 50 мМ 1,7 мкм
Темп. печі-40 "С
Спосіб РХ-МС 17
Зо Початковий 908-2, Кінцевий 9088-98 понад З хвилинний градієнт; утримання при 98958 протягом 1 хв.
Швидкість потоку-0,8 мл / хв.
Довжина хвилі детектора-220 нм
Розчинник А-10095 води, 0,0595 ТФО
Розчинник В-10095 ацетонітрил, 0,0595 ТФО
Колонка-Умаїег5 Адийу ОРІ С ВЕН СТ18, 2,1 х 50 мм, 1,7 мкм
Темп. печі-40 "С
Спосіб РХ-МС 18
Початковий 958-0, Кінцевий 908-100 понад 4 хвилинний градієнт; утримання при 10095 В протягом 1 хв.
Швидкість потоку-0,8 мл / хв.
Довжина хвилі детектора-220 нм
Розчинник А-9595 води, 595 ацетонітрил, 10 мМ амонію ацетат
Розчинник В-595 води, 9595 ацетонітрил, 10 мМ амонію ацетат
Колонка-Рпепотепех І ипа С18, 50 х 2 мм, З мкм
Темп. печі-40 "С
Спосіб РХ-МС 19
Початковий 968-2, Кінцевий 9088-98 понад 4 хвилинний градієнт; утримання при 9895 В протягом 1 хв.
Швидкість потоку-0,8 мл / хв.
Довжина хвилі детектора-220 нм
Розчинник А-10095 води, 0,0595 ТФО
Розчинник В-10095 ацетонітрил, 0,0595 ТФО
Колонка-Умаїег5 Адийу ОРІ С ВЕН СТ18, 2,1 х 50 мм, 1,7 мкм
Темп. печі-40 "С
Спосіб РХ-МС 20
Початковий 968-2, Кінцевий 9608-98 понад 2 хвилинний градієнт; утримання при 9895 В протягом 1 хв.
Швидкість потоку-0,8 мл / хв. 60 Довжина хвилі детектора-220 нм
Розчинник А-10095 води, 0,0595 ТФО
Розчинник В-10095 ацетонітрил, 0,0595 ТФО
Колонка-Умаїег5 Адийу ОРІ С ВЕН С18, 2,1 х 50 мМ, 1,7 мкм
Темп. печі-40 "С
Спосіб РХ-МС 21
Початковий 958-0, Кінцевий 908-100 понад 2 хвилинний градієнт; утримання при 10095 В протягом З хв.
Швидкість потоку-0,8 мл / хв.
Довжина хвилі детектора-220 нм
Розчинник А-9595 води, 595 ацетонітрил, 10 мМ амонію ацетат
Розчинник В-595 води, 9595 ацетонітрил, 10 мМ амонію ацетат
Колонка-Рпепотепех І ипа С18, 50 х 2 мм, 3 мкм
Темп. печі-40 "С
Способи препаративної ВЕРХ
Спосіб препаративної ВЕРХ 1
Умови: 3095 В -- 10095 В понад 20 хвилинний градієнт; утримання при 10095 В протягом 4 хв.
Розчинник А: 595 ацетонітрил, 9595 води, 0,195 ТФО
Розчинник В: 9595 ацетонітрил, 595 води 0,195 ТФО
Колонка: Магег5 Хьгідде 30 х 100 мм, 5 мкм
Швидкість потоку: 40 мл/хв.
Довжина хвилі детектора: 220 нм
Спосіб препаративної ВЕРХ 2
Умови: 1095 В -- 10095 В понад 25 хвилинний градієнт
Розчинник А: 595 ацетонітрил, 9595 води, 0,195 ТФО
Розчинник В: 9595 ацетонітрил, 595 води 0,195 ТФО
Колонка: Умаїег5 Бипііге 30 х 150 мМ, 5 мкм
Швидкість потоку: 40 мл/хв.
Довжина хвилі детектора: 220 нм
Спосіб препаративної ВЕРХ З
Зо Умови: 1095 В -- 10095 В понад 20 хвилинний градієнт; утримання при 10095 В протягом 5 хв.
Розчинник А: 595 ацетонітрил, 9595 води, 0,195 ТФО
Розчинник В: 9595 ацетонітрил, 595 води 0,195 ТФО
Колонка: Умаїег5 Бипііге 30 х 150 мМ, 5 мкм
Швидкість потоку: 40 мл/хв.
Довжина хвилі детектора: 220 нм
Спосіб препаративної ВЕРХ 4
Умови: 3095 В--10095 В понад 20 хвилинний градієнт; утримання при 10095 В протягом 5 хв.
Розчинник А: 595 ацетонітрил, 9595 води, 0,195 ТФО
Розчинник В: 9595 ацетонітрил, 595 води 0,195 ТФО
Колонка: Умаїег5 Зипіїге 30 х 150 мМ, 5 мкм
Швидкість потоку: 40 мл/хв.
Довжина хвилі детектора: 220 нм
Спосіб препаративної ВЕРХ 5:
Початковий 95 В-20, Кінцевий 95 В-100 понад 10 хвилинний градієнт, утримання при 10095 В протягом 4 хв.
Швидкість потоку-50 мл/хв.
Довжина хвилі-220
Пара розчинників-Вода - ацетонітрил- ТФО
Розчинник А-9095 води -1095 ацетонітрил-0,1956 ТФО
Розчинник В-1095 води -9095 ацетонітрил-0,1956 ТФО
Колонка-Умаїег5 Зипіїге С18, 5 мкм, 30 х 150 мм
Спосіб препаративної ВЕРХ 6
Умови: 095 В -- 10095 В понад 20 хвилинний градієнт
Розчинник А: 1095 ацетонітрил, 9095 води, 0,195 ТФО
Розчинник В: 9095 ацетонітрил, 1095 води 0,195 ТФО
Колонка: Умаїег5 Бипііге С18, 30 х 150 мм, 5 мкм
Швидкість потоку: 50 мл/хв.
Довжина хвилі детектора: 220 нм
Спосіб препаративної ВЕРХ 7 60 Умови: 3095 В -- 10095 В понад 20 хвилинний градієнт
Розчинник А: 1095 ацетонітрил, 9095 води, 0,195 ТФО
Розчинник В: 9095 ацетонітрил, 1095 води 0,195 ТФО
Колонка: Умаїег5 Бипііге С18, 30 х 150 мм, 5 мкм
Швидкість потоку: 50 мл/хв.
Довжина хвилі детектора: 220 нм
Спосіб препаративної ВЕРХ 8
Умови: 2095 В -- 10095 В понад 15 хвилинний градієнт
Розчинник А: 1095 ацетонітрил, 9095 води, 0,195 ТФО
Розчинник В: 9095 ацетонітрил, 1095 води 0,195 ТФО
Колонка: Умаїег5 Зипіїге С18, 30 х 150 мм, 5 мкм
Швидкість потоку: 50 мл/хв.
Довжина хвилі детектора: 220 нм
Способи препаративної РХСТ
Спосіб препаративної РХСТ 1
Умови: 3095 В понад 1 об'єм колонки, градієнт від 309568 до 80958 понад 7 об'ємів колонки, градієнт від 80958 до 100958 понад 0,5 об'ємів колонки, 100958 понад 2 об'єми колонки
Розчинник А-595 ацетонітрил, 9595 води, 0,195 ТФО
Розчинник В-9595 ацетонітрил, 595 води 0,195 ТФО
Колонка-Кеаді зер соїа (150 д)
Швидкість потоку-60 мл/хв.
Довжина хвилі детектора-220 нм
Спосіб препаративної РХСТ 2
Умови: 3095 В понад 1 об'єм колонки, градієнт від 30958 до 80958 понад 10 об'ємів колонки, 100958 понад 2 об'єми колонки
Розчинник А-595 ацетонітрил, 9595 води, 0,195 ТФО
Розчинник В-9595 ацетонітрил, 595 води 0,195 ТФО
Колонка-Кеаді зер соїа (150 д)
Швидкість потоку-60 мл/хв.
Довжина хвилі детектора-220 нм
Зо Способи аналітичної ВЕРХ
Спосіб аналітичної ВЕРХ 1
Умови: 1095 В - 10095 В понад 15 хвилинний градієнт; утримання при 10095 В протягом 10
ХВ.
Розчинник А: 1095 метанол, 9095 води, 0,195 ТФО
Розчинник В: 9095 метанол, 1095 води, 0,195 ТФО
Колонка: Умаїег5 БЗипііге С18, 4,6 х 150 мМ, 3,5 мм
Швидкість потоку: 1 мл/хв.
Довжина хвилі детектора: 220 нм
Спосіб аналітичної ВЕРХ 2
Умови: 1095 В--10095 В понад 15 хвилинний градієнт; утримання при 10095 В протягом 10 хв.
Розчинник А: 1095 метанол, 9095 води, 0,195 ТФО
Розчинник В: 9095 метанол, 1095 води, 0,195 ТФО
Колонка: М/агег5 Хбгідде РПепуї, 4,6 х 150 мМ, 3,5 мм
Швидкість потоку: 1 мл/хв.
Довжина хвилі детектора: 220 нм
Спосіб аналітичної ВЕРХ З
Умови: 1095 В--10095 В понад 15 хвилинний градієнт; утримання при 10095 В протягом 10 хв.
Розчинник А: 595 ацетонітрил, 9595 води, 0,195 ТФО
Розчинник В: 9595 ацетонітрил, 595 води, 0,195 ТФО
Колонка: Умаїег5 З!ипіїге С18, 3,0 х 150 мМ, 3,5 мкм
Швидкість потоку: 0,5 мл / хв.
Довжина хвилі детектора: 220 нм
Спосіб аналітичної ВЕРХ 4
Умови: 1095 В--10095 В понад 15 хвилинний градієнт; утримання при 10095 В протягом 10 хв.
Розчинник А: 595 ацетонітрил, 9595 води, 0,195 ТФО
Розчинник В: 9595 ацетонітрил, 595 води, 0,195 ТФО
Колонка: М/агег5 Хбгідде РНепуї, 3,0 х 150 мМ, 3,5 мкм
Швидкість потоку: 0,5 мл / хв.
Довжина хвилі детектора: 220 нм бо Отримання проміжних сполук
Я г В Мото с З ТФ ще й з СИ
Мов ши бок кЕшНИТ т крою пірнання
ХЕ КЗ З т ск ря ЕЕ
ЩЕ щ Е ккч, ей ще Й сфе а ек я стю. ля Ту В МНЯ т 7 ой 4 я є -- шк «бе -Ще - Де др сте ба В Яд. Ге в вк ит, вач хіралтюне рохелення Ко я 4 сх б о вия вддєт ти - в З а ї й 8
Ту меле КИ
Ро ЖНЕА 2 вееюос лов -- вот в
Проміжна сполука 1. Отримання етил 1,4-діоксаспіро(|4,5|декан-8-карбоксилат. оо до
Суміш з етил 4-оксоциклогексанкарбоксилату (12,7 г, 75 ммоль), етиленгліколю (21 мл, 373 ммоль), (15)-(-)-10-камфорсульфонової кислоти (0,175 г, 0,75 ммоль) та безводного толуолу (300 мл) кип'ятили з вловлювачем води Діна-Старка протягом 8 годин. Суміш гасили 100 мл насиченого розчину натрію бікарбонату та інтенсивно перемішували. Відокремлену органічну фазу промивали водою (100 мл), сушили над Маг25О04 та концентрували в вакуумі. Сирий продукт чистили, використовуючи силікагелеву колонку, яку елюювали сумішшю 0-15 95 етилацетат / гексани, отримуючи бажаний продукт у вигляді олії (15,9 г, 99 95). "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 56 4,13 (кв, У-7,2 Гу, 2Н), 3,95 (с, 4Н), 2,34 (тт, У-10,4, 4,0 Гц, 1Н), 1,98 - 1,90 (м, 2Н), 1,87 - 1,75 (м, 4Н), 1,61 - 1,51 (м, 2Н), 1,25 (т, У-7,2 Гц, ЗН).
Проміжна сполука 2. Отримання етил 8-форміл-1 4-діоксаспіро|4,5|декан-8-карбоксилату. о о - ло. й Я о жо
До розчину етил 1,4-діоксаспіро|4,5|декан-8-карбоксилату (21 г, 98 ммоль) в ТГФф (150 мл) при -78 "С додавали 2М І БА (64 мл, 127 ммоль) по краплям. Отриманий в результаті розчин перемішували при -78 "С протягом 1 год., потім в на крижаній бані протягом 1,5 год. Реакційну суміш знову охолоджували до -78 "С та додавали молекулярні сита. Висушений етилформіат (12 мл, 147 ммоль) повільно додавали по краплям понад 1 год. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год. Холодну баню видаляли, та реакцію по краплям гасили насиченим розчином МНАСІ в 0,5 М НСЇІ (250 мл). Суміш екстрагували ЕІАс (3 х 200 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином МНАСІ в 0,5 М НСІ (200 мл), насиченим сольовим розчином (200 мл), сушили над Маг»5О», та концентрували в вакуумі. Сирий продукт чистили, використовуючи силікагелеву колонку, яку елюювали сумішшю 0-20 95 етилацетат / гексани, отримуючи бажаний продукт у вигляді олії (9,3 г, 39 950). "Н ЯМР (400МГЦц, ХлЛОРОФОРМ-4) 59,54 (с, 1Н), 4,21 (кв, 9-71 Гу, 2Н), 3,98 - 3,90 (м, 4Н), 2,25 - 2,16 (м, 2Н), 2,10 - 2,01 (м, 2Н), 1,74 - 1,60 (м, 4Н), 1,27 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Проміжна сполука 3. Отримання етил 8-(гідроксиметил)-1,4-діоксаспіро|4,5|декан-8- карбоксилату. тла оо що (о)
До розчину етил 8-форміл-1 ,4-діоксаспіро|(4,5)декан-8-карбоксилату (1,0 г, 4,13 ммоль) в
ЕН (10 мл) при 0 "С додавали МавВна (0,187 г, 4,95 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакцію гасили насиченим МНАСІ (10 мл) та потім розбавляли НгО до розчинення. Суміш екстрагували Ес (З х 50 мл), промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг5О. та концентрували в вакуумі Сирий продукт чистили, використовуючи силікагелеву колонку, яку елюювали сумішшю 0-25 9о етилацетат / гексани, отримуючи бажаний продукт у вигляді олії (0,86 г, 85 95). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б 4,21 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 3,99 - 3,91 (м, 4Н), 3,65 (д, У-6,5 Гц, 2Н), 2,19 - 2,11 (м, 2Н), 1,68 (дд, 96,6, 5,5 Гц, 4Н), 1,63 - 1,57 (м, 2Н), 1,29 (т, 9-7,0 Гц, ЗН).
Проміжна сполука 4. Отримання етил 8-((бензоїлокси)метил)-1,4-діоксаспіро|(4,5|декан-8- карбоксилату. г оо щі 3, ря Ф (в) о
До розчину етил 8-(гідроксиметил)-1,4-діоксаспіро(4,5|)декан-8-карбоксилату (3,0 г, 12,3 ммоль) в піридині (60 мл) додавали ОМАР (0,3 г, 2,5 ммоль). Суміш нагрівали до 50 "С та додавали бензойний ангідрид (3,1 г, 13,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом З год. Реакційну суміш концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в Е(ОАсС (50 мл), промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг5О», та концентрували в вакуумі. Сирий продукт чистили, використовуючи силікагелеву колонку, яку елюювали сумішшю 0-20 95 гексан/ЕІОАс, отримуючи бажаний продукт у вигляді олії (4,3 г, 100 95). "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 8,01 (дд, 9У-8,4, 1,4 Гц, 2Н), 7,60 - 7,54 (м, 1Н), 7,47 - 7,40 (м, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 4,20 (кв, У9-7,2 Гц, 2Н), 3,99 - 3,92 (м, 4Н), 2,36 - 2,23 (м, 2Н), 1,76 - 1,63 (м, 6Н), 1,24 (т, 957,2 Гц,
ЗН).
Проміжна сполука 5. Отримання (1-(етоксикарбоніл)-4-оксоциклогексил)метил бензоату. (о) ще 1 ра З (в) (е)
Розчин етил 8-((бензоїлокси)метил)-1,4-діоксаспіро(4,5|)декан-8-карбоксилату (4,3 г, 12,4 ммоль) в ацетоні (120 мл) та 0,5М НСІ (24,8 мл, 12,4 ммоль) перемішували при 50 "С протягом ночі. Реакційну суміш нейтралізували насиченим водним МагСОз та частково концентрували в вакуумі, щоб видалити ацетон. Залишок розбавляли НгО (50 мл) та екстрагували ЕІЮАс (З х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над
Ма?5О»., та концентрували в вакуумі. Сирий продукт чистили, використовуючи силікагелеву колонку, яку елюювали сумішшю 0-30 95 гексан/ЕІОАс, отримуючи бажаний продукт у вигляді олії (3,8 г, 100 95). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 8,01 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 7,62 - 7,55 (м, 1Н), 7,49 - 7,42 (м, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 4,28 (кв, 9-71 Гц, 2Н), 2,61 - 2,48 (м, 4Н), 2,47 - 2,37 (м, 2Н), 1,91
- 1,79 (м, 2Н), 1,28 (т, 9-71 Гц, ЗН).
Проміжна сполука б. Отримання (1-(етоксикарбоніл)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-іл)уметилбензоату. -Т-- (Ге) (о); оте 0-5 (о);
Розчин (1-(етоксикарбоніл)-4-оксоциклогексил)метилбензоату (3,8 г, 12,4 ммоль) та 1,1,1- трифлуор-М-феніл-М-(трифлуорметил)сульфоніл)метансульфонаміду (4,95 г, 13,8 ммоль) в
ТГФ (120 мл) охолоджували до -78 "С. До даного розчину додавали КНМО5 (1 М в ТГФ) (16,4 мл, 16,4 ммоль). Отриманий в результаті розчин перемішували при -78 "С протягом 2 год.
Реакцію гасили насиченим водним МНАСІ (50 мл), екстрагували ЕАс (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг5О»4, та концентрували в вакуумі. Сирий продукт чистили, використовуючи силікагелеву колонку, яку елюювали сумішшю 0-20 95 етилацетат / гексани, отримуючи бажаний продукт (3,8 г, 69 95) у вигляді олії. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 8,00 (дд, У-8,4, 1,1 Гц, 2Н), 7,62 - 7,56 (м, 1Н), 7,49 - 7,44 (м, 2Н), 5,80 (тд, 9У-3,2, 1,6 Гц, 1Н), 4,46 - 4,40 (м, 2Н), 4,21 (кв д, У-7,1, 2,1 Гц, 2Н), 15. 2,93 - 2,83 (м, 1Н), 2,59 - 2,27 (м, 4Н), 1,99 - 1,90 (м, 1Н), 1,25 (т, 927,2 Гц, ЗН).
Проміжна сполука 7. (1-(етоксикарбоніл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілуциклогекс-3-ен-1-іл)уметилбензоат. - (є) пода в х
О- і
Ге);
Суміш З (1-(етоксикарбоніл)-4-«(«трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1- іл)уметилбензоату (3,8 г, 8,7 ммоль), біс(пінаколато)диборону (2,4 г, 9,5 ммоль), калію ацетату (2,6 г, 26,0 ммоль) та адукту Расізхаррі)-СНесСі» (0,2 г, 0,260 ммоль) в 1,4-діоксані (80 мл) охолоджували до -78 "С. Проводили три цикли відкачування колби та продування азотом.
Суміш перемішували при 70 "С протягом З год. Суміш розбавляли водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг5О»4, та концентрували в вакуумі. Сирий продукт чистили, використовуючи силікагелеву колонку, яку елюювали сумішшю 0-20 95 етилацетат / гексани, отримуючи бажаний продукт (5,8 г, 67 95) у вигляді олії. "НН ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) б 8,00 (дд, 9У-8,4, 1,4 Гц, 2Н), 7,59 - 7,54 (м, 1Н), 7,46 - 7,41 (м, 2Н), 6,54 (дт, 9У-3,6, 1,9 Гц, 1Н), 4,44 (д, 2-10,8 Гц, 1Н), 4,39 (д, 9У-10,8 Гц, 2Н), 4,17 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 2,77 - 2,68 (м, 1Н), 2,29 - 2,20 (м, ЗН), 2,05 - 1,97 (м, 1Н), 1,92 - 1,83 (м, 1Н), 1,27 (с, 12Н), 1,22 (т, 9-72
Гц, ЗН).
Проміжні сполуки 8 та 9. Хіральне розділення (5)-(1-(етоксикарбоніл)-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)циклогекс-3-ен-1-іл)уметилбензоату та (К)-(1-(етоксикарбоніл)-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуциклогекс-3-ен-1-іл)уметилбензоату. в в важ о Й сло з» о) і) Ге) (о) з5 8 9
Рацемічну суміш розділяли, застосовуючи надкритичну рідинну хроматографію (ЕС), отримуючи(5)-(1-(етоксикарбоніл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)циклогекс-3- ен-1-іл)уметилбензоат та (К)-(1-(етоксикарбоніл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-
ілуциклогекс-3-ен-1-іл)уметилбензоат.
ЗЕС експериментальні деталі:
Колонка:СпігаІСеї! 0О-Н, 30 х 250 мм, 5 мкм
Рухома фаза:595 МеОнН / 9595 СО»
Тиск:100 бар
Температура:4020
Швидкість потоку:70 мл/хв.
УФ:225 нм
Впорскування:0О,50 мл (4100 мг/мл в ІПС-АСМ:мМеон, 2:21)
Збір фракції: Зіоре 8. І емеї (м/ б мл/хв. МеОнН розділення):
Пік 1 вікно:3,00 - 4,50"
Пік 2 вікно:3,80 - 7,00
Проміжна сполука 10. Отримання етил 8-(«(метилсульфоніл)окси)метил)-1,4- діоксаспіро|4,5|)декан-8-карбоксилату. гл о де) сля
Сллье о о
До висушеного в вакуумі етил 8-(гідроксиметил)-1,4-діоксаспіро|4,5|)декан-8-карбоксилату (280 мг, 1,146 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали М,М-діїзопропілетиламін (0,299 мл, 1,719 ммоль) в атмосфері азоту. Прозорий розчин охолоджували на крижаній бані до холодного стану. До нього додавали, по краплям, чистий метансульфонілхлорид (0,106 мл, 1,375 ммоль), та отриманий в результаті розчин перемішували на крижаній бані та давали досягти к.т. протягом ночі. Сиру реакційну суміш чистили на силікагелевій колонці, яку елюювали сумішшю 50905 етилацетат / гексани, отримуючи бажаний продукт (304 мг, 82 95). "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 4,26 - 4,17 (м, 4Н), 3,97 - 3,93 (м, 4Н), 3,00 (с, ЗН), 2,24 - 2,15 (м, 2Н), 1,73 - 1,61 (м, 6Н), 1,29 (т, 9-7,2 Гц, ЗН).
Загальна процедура А: Отримання С-3 -заміщених похідних циклогексенкарбонової кислоти.
ЯК их, Шо ке Ка стн - пр боногає ша не
Стадя ЦД ен ен яр НОЮ КЕ ех, хх Ї «ДЛ дже Жо-д ен нн я пе Жнй в стадія 2 А
ЕК и Доу ж зесван я ЛО порта І.В е а . поли
Кк пе
ХНИ чі вліво вл ТЯ те се ен кістсвн ухезв еф ЦК В сталі З щен М-ї хталік й Сей он їв стад З аг їТЕлІЖ де . й ей ся 7 з т й с печу М пн кб ради и ть» вадемр,
Ї Я масо. тоб ед ЕН я-х а. : щ
Ав пут р, слежни ню, дея - ОК й -ї де етвлія З
ЩЕ 5, а ко ен
АрМрИТр тв то Ж ой й тех К г сих мн ЦИ ее по ме ЧИ Щи й
Ох я Би ие от за
Ї ІІ Зі о КА кон вес ОКА т дівксвно Ні Ве 7 плллняяятняяяяняят нях рве з й г стання й й НІ шк а но М ся Я я 4 7 шк й Ал й й тросі | М несі | М г Се
Ах й
Стадія 1:Отримання етеру. - Ге) ваз і) (в) /
Аг
Стадія 1-А:До розчину етил 8-(гідроксиметил)-1,4-діоксаспіро(4,5|декан-8-карбоксилату (проміжної сполуки 3) (1 екв.), реактанта Аг-ОН (1 екв.) та трифенілфосфіну (1,2 екв.) в ТГФ додавали діїзопропілдіазен-і1,2-дикарбоксилат (1,2 екв.) по краплям в атмосфері азоту.
Отриманий в результаті розчин перемішували при к.т. протягом 1 год., потім при 50 "С протягом
З дні. Реакційну суміш розбавляли насиченим МНаАСіІ, екстрагували ЕАс, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50О5, та концентрували в вакуумі. Сирий продукт чистили, використовуючи силікагелеву колонку, яку елюювали етилацетатом / гексанами, отримуючи бажаний продукт.
Стадія 1-В:Суміш з етил 8-((метилсульфоніл)окси)метил)-1,4-діоксаспіро|4,5|декан-8-
карбоксилату (1 екв.), цезію карбонату (2,15 екв.) та Аг-ОН (3,5 екв.) в ацетонітрилі перемішували при 85 "С понад 48 годин. Неорганічні солі видаляли фільтрацією,та фільтрат промивали водою, екстрагували етилацетатом. Об'єднану органічну фазу концентрували в вакуумі. Сирий продукт чистили, використовуючи силікагелеву колонку, яку елюювали етилацетатом / гексанами, отримуючи бажаний продукт.
Стадія 2:Отримання кетону. -Ч-- Ге) і) (е) )
Аг
Розчин продукту зі стадії 1 (1 екв.) та 0,5 М НСЇІ (1 екв.) в ацетоні перемішували при 50 0 протягом 1-2 дні. Реакційну суміш нейтралізували насиченим водним Маг2СбОз та частково концентрували в вакуумі, щоб видалити ацетон. Залишок розбавляли НО, екстрагували ЕОАСс, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О»4, та концентрували в вакуумі.
Сирий продукт чистили, використовуючи силікагелеву колонку, яку елюювали етилацетатом / гексанами, отримуючи бажаний кетон.
Стадія З:Отримання трифлату. - (в) (е) оте о
Аг
До розчину кетону зі стадії 2 (1 екв.) та /1,1,1-трифлуор-М-феніл-М- (трифлуорметил)сульфоніл)-метансульфонаміду (1,1 екв.) в ТГФ при -78 "С додавали КНМО5 (1 М в ТГФ) (1,3 екв.). Отриманий в результаті від жовтого до оранжевого розчину перемішували при -78 "С протягом 2 год. Реакцію гасили насиченим водним МН:СІ. Суміш екстрагували ЕІЮАС, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4, та концентрували в вакуумі.
Сирий продукт чистили, використовуючи силікагелеву колонку, яку елюювали етилацетатом / гексанами, отримуючи бажаний трифлат.
Стадія 4:Отримання боронату. - (Фе) подон в х (в) Ге);
Аг
В ємності високого тиску, суміш трифлату зі стадії З (1 екв.), біс(пінаколато)диборону (1,1 екв.), КОАс (2,5 екв.) та адукту Расіг(аррі)-СНесі» (0,03 екв.) в 1,4-діоксані прокачували азотом, герметично закривали та нагрівали при 70 "С протягом 2 год. Суміш розбавляли водою та екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О:, та концентрували в вакуумі. Сирий продукт чистили, використовуючи
Зо силікагелеву колонку, яку елюювали етилацетатом / гексанами, отримуючи бажаний боронат.
Стадія 5:Отримання С-3 -заміщеного циклогексенкарбоксильного естеру. н н Ф о,
Петр Пора 6 АДМ АМС то С н то й й а й
Аг
Суміш СЗ-трифлату (1 екв.), боронату зі стадії 4 (Т1екв.), МагСбОз НгО (3 екв.) та Ра(РОИзР)4 (0,06 екв.) в діоксанії та НгО (4: 1), прокачували азотом, герметично закривали та нагрівали при 70 "С протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, та залишок розподіляли між
ЕЮАс та НгО. Відокремлений водний шар екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином сушили над Маг50О»5, та концентрували в вакуумі.
Сирий продукт чистили, використовуючи силікагелеву колонку, яку елюювали етилацетатом / гексанами, отримуючи бажаний С-3 -заміщений циклогексенкарбоксильний естер.
Стадія б:Отримання карбонової кислоти. н Фу н у о, пита 5. оо: во вої во ноос З н ноос З Н о (о)
Аг Аг
Розчин естеру зі стадії 5 в 1,4-діоксані, МеОН та 1М Маон (2:1:1) перемішували при 60-70 протягом 1-2 год. Реакційну суміш чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою, отримуючи кінцевий продукт.
Приклад 1
Отримання 4-(18А,Заб5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридин-2-ілокси)уметил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. 4
Де на
ОО т Н о о й
СЛ но (в) см :
Стадія 1. Отримання етил 8-(піридин-2-ілокси)метил)-1,4-діоксаспіро|4,5|декан-8- карбоксилату. де) - ло. с. (о) (о) М
Ів
Названу сполуку отримували з 83 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 1-А, використовуючи піридин-2-ол як реактант. "Н ЯМР (500МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 8,14 (ддд, 9У-5,0, 2,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,59 - 7,53 (м, 1Н), 6,87 (ддд, У-7,1,5,1,0,9
Гу, 1Н), 6,73 (дт, У-8,4, 0,8 Гу, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 4,17 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 4,01 - 3,93 (м, 4Н), 2,35 - 2,24 (м, 2Н), 1,79 - 1,67 (м, 6Н), 1,23 (т, 9-71 Гц, ЗН). РХ-МС т/: 322,10 (МН), 1,93 хв. (Спосіб
РХ-МС 1).
Стадія 2. Отримання етил 4-оксо-1-((піридин-2-ілокси)метил)циклогексан-1-карбоксилату.
(о) ще ) о ж о М й:
Ів
Названу сполуку отримували з 99 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 2, використовуючи етил 8-((піридин-2-ілокси)метил)-1,4- діоксаспіроІ4,5|декан-8-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГЦц, ХЛОРОФОРМ-Я) б 8,14 (ддд, 9-51, 1,9, 0,8 Гц, 1Н), 7,61 - 7,55 (м, 1Н), 6,90 (ддд, 9У-7,1, 5,1, 0,9 Гц, 1Н), 6,74 (дт, 9У-8,3, 0,8 Гу, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 4,24 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 2,59 - 2,48 (м, 4Н), 2,46 - 2,37 (м, 2Н), 1,94 - 1,83 (м, 2Н), 1,26 (т, У9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС т/: 278,05 (М.Н), 1,74 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 3. Отримання етил 1-«(піридин-2-ілокси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
Е ЕЕ
У о о. ) (с 7
Названу сполуку отримували з 110 95 виходом (яка містить РИМНТІ) у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 3, використовуючи етил 4-оксо-1-(піридин-2- ілокси)метил)циклогексан-1-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 8,14 (ддд, уУ-5,0, 2,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,62 - 7,55 (м, 1Н), 6,90 (ддд, 9У-7,1, 5,1, 0,9 Гц, 1Н), 6,73 (дт, 9У-8,3, 0,8 Гу, 1Н), 5,80 - 5,76 (м, 1Н), 4,45 (д, 9-10,3 Гу, 1Н), 4,39 (д, 9-10,3 Гу, 1Н), 4,18 (кв д, 9У-7,1, 1,3 Гу, 2Н), 2,88 - 2,80 (м, 1Н), 2,56 - 2,25 (м, 4Н), 2,02 - 1,93 (м, 1Н), 1,22 (т, У9-7,2 Гц, ЗН). Е
ЯМР (376МГц, ХЛОРОФОРМ-4) 5-73,87 (с, ЗЕ). /"РХ-МС т/: 410,00 (МН), 2,24 хв. (Спосіб РХ-
МС 1).
Стадія 4. Отримання етил 1-((піридин-2-ілокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)уциклогексо-3-ен-1-карбоксилату. -к (Ге) я о в / в х ); е) о;
Названу сполуку отримували з 75 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 4, використовуючи етил 1-((піридин-2-ілокси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГЦц, ХЛлЛОРОФОРМ-9) 5 8,13 (ддд, 9У-5,0, 2,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,58 - 7,51 (м, 1Н), 6,86 (ддд, 9У-7,0,5,1, 0,9
Гц, 1Н), 6,71 (дт, У-8,4, 0,8 Гц, 1Н), 6,57 - 6,53 (м, 1Н), 4,42 (д, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,33 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,14 (кв д, 9У-6,7, 1,4 Гц, 2Н), 2,73 (д кв, 9У-18,8, 2,8 Гц, 1Н), 2,31 - 2,18 (м, ЗН), 2,03 - 1,95 (м, 1Н), 1,91 - 1,83 (м, 1Н), 1,27 (с, 6Н), 1,26 (с, 6Н), 1,19 (т, У-7,0 Гц, ЗН). РХ-МС т/: 388,20 (МН), 2,22 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Ко) Стадія 5. Отримання етил 4-(1ВА,За5,Б5ан,5вА,7ан,1тав5116в8,1Зан,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридин-2-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
г "А пит обу в Н о СТ й о; уто о см
ДИ
Названу сполуку отримували з 71 95 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 5, використовуючи етил 1-(піридин-2- ілокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуциклогекс-З-ен-1-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б 8,13 (дд, 9-51, 1,4 ГЦ, 1Н), 7,55 (ддд, уУ-8,6, 7,0, 2,0 Гу, 1Н), 6,85 (ддд, 9У-7,0, 5,3, 0,8 Гц, 1Н), 6,72 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 5,35 (ш с, 1Н), 5,18 (д, 9У-5,5
Гц, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,59 (с, 1Н), 4,47 - 4,37 (м, 2Н), 4,14 ((кв д, 9У-6,7, 1,4 Гц, 2Н), 3,12 - 2,99 (м, 8Н), 2,73 - 2,39 (м, 6Н), 2,23 - 0,84 (м, 27Н), 1,69 (с, ЗН), 1,20 (т, У-7,2 Гц, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,96 - 0,90 (м, 9Н), 0,89 (с, ЗН). РХ-МС т/; 830,00 (МАН), 3,74 хв. (Спосіб РХ-МС 2).
Стадія 6.4-(1АЗаб5,зан,Бьн,7анв,т тав 1 1ЬА1Зан,13БА)-За-((2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,136-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридин-2-ілокси)уметил)циклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 32 95 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 6, використовуючи етил 4-(1АЗа5,5ан,5ЬА,7ан,ттав5 ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридин-2-ілокси)метил)циклогекс-З-ен-1-карбоксилат, як реактант. "НН ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 8,14 (д, 2-38 Гц, 1Н), 7,59 - 7,52 (м, 1Н), 6,89 - 6,84 (м, 1Н), 6,73 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 5,35 (ш с, 1Н), 5,21 - 5,16 (м, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,60 (с, 1Н), 4,50 - 4,38 (м, 2Н), 3,14 - 2,99 (м, 8Н), 2,86 - 2,57 (м, 6Н), 2,29 - 0,89 (м, 27Н), 1,68 (с, ЗН), 1,10 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 0,97 - 0,91 (м,
ЄН), 0,85 (с, ЗН). РХ-МС т/ 802,50 (МАН), 3,56 хв. (Спосіб РХ-МС 2).
Приклад 2
Отримання 4-(18А,Заб5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- ((1-метил-3-феніл-1 Н-піразол-5-іл)уокси)уметил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
З нав ре)
Ока т Н о С Й о; но в) 7 М- а
Стадія 1. Отримання етил 8-((1-метил-3-феніл-1 Н-піразол-5-іл)уокси)метил)-1,4-
Зо діоксаспіро|4,5|)декан-8-карбоксилату.
о Де) - ло. . о у /
М- ут
Названу сполуку отримували з 99 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 1-А, використовуючи 1-метил-3-феніл-1 Н-піразол-5-ол як реактант.
ІН ЯМР (500МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 7,78 - 7,70 (м, 2Н), 7,39 (т, 9-7,6 Гц, 2Н), 7,32 - 7,28 (м, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 4,21 (кв, 9-71 Гц, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 4,01 - 3,94 (м, 4Н), 3,67 (с, ЗН), 2,37 - 2,26 (м, 2Н), 1,80 - 1,65 (м, 6Н), 1,31 - 1,26 (м, ЗН). РХ-МС т/ 401,10 (МАН), 2,17 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 2. Отримання етил 1-4(1-метил-3-феніл-1 Н-піразол-5-іл)окси)метил)-4- оксоциклогексан-1-карбоксилату. о - ло. . ото /
ИМ-м
Названу сполуку отримували з 81 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 2, використовуючи етил 8-((1-метил-З3-феніл-1 Н-піразол-5- іл)уокси)метил)-1,4-діоксаспіро(4,5|декан-8-карбоксилат, як реактант. "НН ЯМР (400МГЦ,
ХЛОРОФОРМ-9) 6 7,75 - 7,71 (м, 2Н), 7,42 - 7,35 (м, 2Н), 7,32 - 7,27 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 4,28 (кв, 97,0 Гц, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 2,63 - 2,51 (м, 4Н), 2,48 - 2,39 (м, 2Н), 1,92 - 1,81 (м, 2Н), 1,30 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС т/л 357,15 (МАН), 1,99 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 3. Отримання етил 1-4(1-метил-3-феніл-1 Н-піразол-5-іл)окси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
Е Е
- в о. до
Ге) бго (в) ) з, М-- сум
Названу сполуку отримували з 68 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії З, використовуючи етил 1-((1-метил-З3-феніл-1 Н-піразол-5- іл)уокси)метил)-4-оксоциклогексан-1-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ- а) 6 7,75 - 7,71 (м, 2Н), 7,41 - 7,35 (м, 2Н), 7,32 - 7,29 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 5,83 - 5,79 (м, 1Н), 4,25 - 4,10 (м, 4Н), 3,67 (с, ЗН), 2,92 - 2,82 (м, 1Н), 2,59 - 2,25 (м, 4Н), 2,00 (ддд, 9У-13,7, 7,8, 6,4 Гу, 1НУ, 1,27 (т, 97,2 Гц, ЗН). "Є ЯМР (376МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5-73,83 (с, ЗЕ). РХ-МС тп/ 489,20 (МАН), 2,30 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 4. Отримання етил 1-((1-метил-З3-феніл-1Н-піразол-5-іл)уокси)метил)-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
- (в) в о в / в х в); (о)
Названу сполуку отримували з 68 95 виходом у вигляді воску, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 4, використовуючи етил 1-((1-метил-З3-феніл-1 Н-піразол-5- іл)уокси)метил)-4-((трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат, як реактант.
І"Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б 7,75 - 7,71 (м, 2Н), 7,41 - 7,34 (м, 2Н), 7,31 - 7,28 (м, У-7,5
Гц, 1Н), 6,57 - 6,53 (м, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 4,23 - 4,11 (м, 4Н), 3,65 (с, ЗН), 2,76 - 2,67 (м, 1Н), 2,32 - 2,12 (м, ЗН), 2,03 - 1,86 (м, 2Н), 1,27 (с, 12Н), 1,23 (т, 9-7,0 Гц ЗН). РХ-МС т/: 467,30 (МН), 3,58 хв. (Спосіб РХ-МС 2).
Стадія 5. Отримання етил 4-(1ВА,За5,Б5ан,5вА,7ан,1тав5116в8,1Зан,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((1-метил-3-феніл-1 Н-піразол-5-іл)уокси)уметил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату. и о шия оо в Н 6 АЖ
СЛ Хе то (в) --7 к-- ні
Названу сполуку отримували з 59 95 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 5, використовуючи етил 1-((1-метил-3-феніл- 1Н-піразол-5-іл)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-ен-1- карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 6 7,74 - 7,70 (м, 2Н), 7,40 - 7,33 (м, 2Н), 7,31 - 7,25 (м, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 5,36 (ш с, 1Н), 5,19 (д, 9-4,8 Гц, 1Н), 4,71 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 4,59 (с, 1Н), 4,24 - 4,15 (м, 4Н), 3,65 (с, ЗН), 3,10 - 2,98 (м, 8Н), 2,74 - 2,43 (м, 6Н), 2,32 - 1,02 (м, 27Н), 1,68 (с, ЗН), 1,26 (т, У-7,0 Гц, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 0,97 - 0,91 (м, 9Н), 0,86 (с, ЗН). РХ-МС т/7 909,60 (М--Н)", 3,89 хв. (Спосіб РХ-МС 2).
Стадія б. 4-(18АЗа5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Занв,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((1-метил-3-феніл-1 Н-піразол-5-іл)уокси)уметил)циклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 81 95 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі
А стадії б, використовуючи етил 4-(1АЗа5,5ан,5рА,7ан,11ав51168,1Зав,1368)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1-
Зо ((1-метил-З-феніл-1 Н-піразол-5-іл)окси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат, як реактант. "Н
ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-а») 5 7,73 - 7,68 (м, 2Н), 7,40 - 7,34 (м, 2Н), 7,31 - 7,26 (м, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 5,37 (ш с, 1Н), 5,22 (д, У-4,5 Гц, 1Н), 4,76 (с, 1Н), 4,65 (с, 1Н), 4,31 - 4,23 (м, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 3,20 - 3,04 (м, 8Н), 2,92 - 2,61 (м, 6Н), 2,24 - 1,10 (м, 27Н), 1,73 (с, ЗН), 1,16 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 1,00 (с, ЗН), 0,97 (с, ЗН), 0,92 (с, ЗН). РХ-МС т/; 881,55 (МАН), 3,77 хв. (Спосіб РХ-МС 2).
Приклад З
Отримання 4-(18А,Заб5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-
2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,136-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((1-метил-5-«(трифлуорметил)-1Н-піразол-З-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. 4 у нах Ко)
Обл
З н а АЖ
Се
ІщіФ) (6)
М 7 м-4 /
СЕЗ
Стадія 1. Отримання етил 8-((1-метил-5-«трифлуорметил)-1Н-піразол-З3-іл)окси)метил)-1,4- діоксаспіро|4,5|)декан-8-карбоксилату. де) кі З о о поу-св мм х
Названу сполуку отримували з 86 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 1-А, використовуючи 1-метил-5-(трифлуорметил)-1Н-піразол-3-ол, як реактант. "Н ЯМР (500МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 5,99 (с, 1Н), 4,20 (кв, 9-7,2 Гц, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 3,96 (т, 9У-3,0 Гц, 4Н), 3,82 (с, ЗН), 2,31 - 2,19 (м, 2Н), 1,78 - 1,64 (м, 6Н), 1,26 (т, 9-71 Гу, ЗН).
РХ-МС т/: 393,05 (МАН), 2,18 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 2. Отримання етил 1-((1-метил-5-(трифлуорметил)-1Н-піразол-З-іл)окси)метил)-4- оксоциклогексан-1-карбоксилату. (е); сло , о жо
Мм-м
Х
Названу сполуку отримували з 98 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 2, використовуючи етил 8-((1-метил-5-«трифлуорметил)-1 Н- піразол-З-іл)окси)метил)-1,4-діоксаспіро|4,5|декан-8-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 5,99 (с, 1Н), 4,26 (с, 2Н), 4,26 (кв, 9-71 Гц, 2Н), 3,82 (д, 9У-0,8 Гц, ЗН), 2,59 - 2,34 (м, 6Н), 1,92 - 1,79 (м, 2Н), 1,28 (т, У-6,8 Гц, ЗН). "Є ЯМР (376МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) 6-60,88 (с, ЗЕ). РХ-МС т/ 349,15 (МАН), 2,08 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 3. Отримання етил 1-((1-метил-5-(трифлуорметил)-1Н-піразол-З-іл)окси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
Е Е т (в) ді і» е)
Ме
А Я
СЕЗ
Названу сполуку отримували з 70 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії З, використовуючи етил 1-((1-метил-5-«трифлуорметил)-1 Н- піразол-З-іл)уокси)метил)-4-оксоциклогексан-1-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГЦ, ХЛлЛОРОФОРМ-9) 6 5,99 (с, 1Н), 5,79 - 5,76 (м, 1Н), 4,29 - 4,16 (м, 4Н), 3,81 (д, У-0,8 Гц, ЗН), 2,85 - 2,75 (м, 1Н), 2,55 - 2,19 (м, 4Н), 2,02 - 1,93 (м, 1Н), 1,25 (т, 957,2 Гц, ЗН)."Е ЯМР (376МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5-60,89 (с, ЗЕ), -73,88 (с, ЗЕ). РХ-МС пт/ 481,10 (МАН), 2,32 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 4. Отримання етил 1-((1-метил-5-(трифлуорметил)-1Н-піразол-З-іл)окси)метил)-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуциклогекс-3-ен-1-карбоксилату. - (в) / в х
Іо) Ге)
М- ! -М ж
СЕЗ
Названу сполуку отримували з 79 95 виходом у вигляді воску, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 4, використовуючи етил 1-((1-метил-5-«трифлуорметил)-1 Н- піразол-З-іл)уокси)уметил)-4-«((трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 6,55 - 6,51 (м, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 4,25 (д, У-9,3 Гц 1Н), 4,19 - 4,13 (м, ЗН), 3,81 (д, 9У-0,68 Гц, ЗН), 2,69 (д кв, 9У-19,1, 2,8 Гц, 1Н), 2,27 - 2,16 (м, ЗН), 2,00 - 1,81 (м, 2Н), 1,26 (с, 12Н), 1,22 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). "г ЯМР (376МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 - 60,84 (с, ЗЕ). РХ-МС п/з 481,13 (Мама), 2,41хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 5. Отримання етил 4-(1ВА,Заб5,Б5ан,5вА,7ан,тав5 1168, 1Зан,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((1-метил-5-«(трифлуорметил)-1Н-піразол-З3-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату. 4 "А нах р,
ОО т Н о СТ й су то (о); ей м /
СЕЗ
Названу сполуку отримували з 88 95 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 5, використовуючи етил 1-((1-метил-5- (трифлуорметил)-1Н-піразол-З3-іл)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілуциклогекс-3-ен-1-карбоксилат, як реактант.Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б 5,98 (с, 1Н), 5,33 (ш с, 1Н), 5,17 (д, 9-4,8 Гц, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,60 (с, 1Н), 4,29 - 4,09 (м, 4Н), 3,80 (с, ЗН),
3,12 - 3,00 (м, 8Н), 2,79 - 2,46 (м, 6Н), 2,24 - 0,88 (м, 27Н), 1,69 (с, ЗН), 1,22 (т, У-7,0 Гц, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,96 - 0,89 (м, 6Н), 0,85 (с, ЗН). "Є ЯМР (376МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 6-60,83 (с, ЗЕ). РХ-МС т/л 901,50 (М--Н)», 3,89 хв. (Спосіб РХ-МС 2).
Стадія б. 4-(18АЗа5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Занв,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((1-метил-5-«(трифлуорметил)-1Н-піразол-З-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 56 956 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії б, використовуючи етил 4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-іл)-1-((1-метил-5-(трифлуорметил)-1 Н-піразол-3- іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б 6,00 (с, 1Н), 5,35 (ш с, 1Н), 5,19 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,60 (с, 1Н), 4,34 - 4,21 (м, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 3,14 - 2,99 (м, 8Н), 2,76 - 2,54 (м, 6Н), 2,23 - 1,04 (м, 27Н), 1,69 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 0,97 (с, ЗН), 0,97 - 0,92 (м, 6Н), 0,86 (с, ЗН). "Є ЯМР (376МГц, ХЛОРОФОРМ-4а) 6-60,81 (с, ЗР).
РХ-МС т/: 873,45 (МАН), 3,73 хв. (Спосіб РХ-МС 2).
Приклад 4
Отримання 2-(Ц1-карбокси-4-(1А,Заб5,5ан,5вА,7ан тав 1 Зан,13Б6А)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогекс-3-ен-1-іл)уметокси)тіазол-4-карбонової кислоти.
А на юю лют
І н о о Й о щі)
А
7 у, ініФ/0/Ф)
Стадія 1. Отримання етил 2-(8-(етоксикарбоніл)-1,4-діоксаспіро|(4,5|декан-8- ілуметокси)тіазол-4-карбоксилату. (о Де, щі ) о жо М у соон 8-7
Названу сполуку отримували у вигляді олії без додаткової очистки, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 1-А, використовуючи етил 2-гідрокситіазол-4- карбоксилат, як реактант. РХ-МС п/2 400,30 (М.Н), 2,18 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Зо Стадія 2. Отримання етил 2-(1-(етоксикарбоніл)-4-оксоциклогексил)метокси)тіазол-4- карбоксилату.
(е) ло. . о жо М сов 8-7
Названу сполуку отримували з 26 95 виходом (вихід розрахований за 2 стадії) у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 2, використовуючи сирий етил 2-((8-(етоксикарбоніл)-1,4-діоксаспіро|4,5|декан-8-іл)уметокси)тіазол- 4-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б 7,61 (с, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 4,38 (кв, У-7,3 Гц, 2Н), 4,26 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,58 - 2,48 (м, 4Н), 2,45 - 2,36 (м, 2Н), 1,92 - 1,81 (м, 2Н), 1,39 (т, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,28 (т, У9-7,2 Гц, ЗН).
Стадія 3. Отримання етил 2-(Ц1-(етоксикарбоніл)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-іл)уметокси)тіазол-4-карбоксилату.
Е Е
-- в о. до (о); м- 2) вюос-ьи
Названу сполуку отримували з 40 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 3, використовуючи етил 2-((1-(етоксикарбоніл)-4- оксоциклогексил)метокси)тіазол-4-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б 7,60 (с, 1Н), 5,80 - 5,76 (м, 1Н), 4,66 (д, 9У-10,0 Гу, 1Н), 4,60 (д, 9У-10,3 Гу, 1Н), 4,38 (кв, У-7,0
Гц, 2Н), 4,19 (кв д, 9-71, 0,8 Гц, 2Н), 2,87 - 2,79 (м, 1Н), 2,56 - 2,23 (м, 4Н), 1,99 - 1,90 (м, 1Н), 1,38 (т, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,24 (т, 9-7,0 Гц, ЗН). "є ЯМР (376МГц, ХЛОРОФОРМ-4а) 6-73,84 (с, ЗЕ).
РХ-МС пт/ 488,15 (М.Н), 2,41 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 4. Отримання етил 2-((1-(етоксикарбоніл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)уциклогекс-3-ен-1-іл)уметокси)тіазол-4-карбоксилату. - (Фе)
ХУ
/ в х (є) (с) м- з юс и
Названу сполуку отримували з 57 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 4, використовуючи етил 2-((1-(етоксикарбоніл)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-іл)уметокси)тіазол-4-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б 7,58 (с, 1Н), 6,54 - 6,49 (м, 1Н), 4,64 (д, У-10,0 Гц, 1Н), 4,56 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,37 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 4,16 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 2,68 (д кв, У-19,1, 3,0
Гу, 1Н), 2,27 - 2,16 (м, ЗН), 2,00 - 1,81 (м, 2Н), 1,38 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,26 (с, 12Н), 1,21 (т, У-7,0
Гц, ЗН). РХ-МС т/ 466,30 (МАН), 2,42 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 5. Отримання етил 2-(4-(1В,За5,Б5ан,5вА,7ан,1тав5 1168, 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-
Зо 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (етоксикарбоніл)циклогекс-3-ен-1-іл)уметокси)тіазол-4-карбоксилату.
"Гі нах о;
Обл т Н о о й
СЛ ж уто
Я
ЕООСс
Названу сполуку отримували з 79 95 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 5, використовуючи етил 2-((1- (етоксикарбоніл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-ен-1- ілуметокси)тіазол-4-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 7,58 (с, 1Н), 5,33 (ш с, 1Н), 5,18 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 4,71 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 4,67 - 4,60 (м, 2Н), 4,59 (с, 1Н), 4,537 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 4,20 - 4,09 (м, 2Н), 3,12 - 2,96 (м, 8Н), 2,74 - 2,41 (м, 6Н), 2,21 - 0,86 (м, 27Н), 1,69 (с, ЗН), 1,38 (т, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,22 (т, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,96 - 0,90 (м,
ЄН), 0,85 (с, ЗН). РХ-МС т/ 908,60 (МАН), 3,05 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія б. 2-(Ц1-карбокси-4-(1А,Заб5,5ан,5вА,7ан тав 1 Зав, зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогекс-3-ен-1-іл)уметокси)тіазол-4-карбонову кислоту отримували з 85 95 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 6, використовуючи етил 2-(А-(1А,За5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Зан,1ЗЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (етоксикарбоніл)циклогекс-3-ен-1-ілуметокси)тіазол-4-карбоксилат, як реактант. "НН ЯМР (500МГц, МЕТАНОЛ-авз) б 7,49 (с, 1Н), 5,34 (ш с, 1Н), 5,21 (д, У-4,7 Гц, 1Н), 4,78 (с, 1Н), 4,68 (с, 1Н), 4,61 - 4,53 (м, 2Н), 3,27 - 3,06 (м, 11Н), 2,99 - 2,96 (м, 1Н), 2,89 - 2,80 (м, 1Н), 2,67 - 2,58 (м, 1Н), 2,35 - 1,04 (м, 27Н), 1,73 (с, ЗН), 1,18 (с, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 1,00 - 0,96 (м, 6Н), 0,92 (с, ЗН). РХ-
МС т/ 852,50 (МАН), 2,86 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Приклад 5
Отримання 4-(18А,Заб5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((4-метил-1,2,5-тіадіазол-З-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
У ша о
Обуа
Е Н о о й о но (6) ва
М-є
Стадія 1. Отримання етил 8-((4-метил-1,2,5-тіадіазол-З-іл)уокси)метил)-1,4- діоксаспіро|4,5|декан-8-карбоксилату.
оо щі ) о жо
Я
М-є
Названу сполуку отримували з 64 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 1-А, використовуючи 4-метил-1,2,5-тіадіазол-3-ол, як реактант.Н
ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 56 4,43 (с, 2Н), 4,18 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 3,99 - 3,92 (м, 4Н), 2,36 (с,
ЗН), 2,31 - 2,24 (м, 2Н), 1,75 - 1,66 (м, 6Н), 1,24 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).РХ-МС т/: 343,20 (МН), 2,17 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 2.Отримання етил 1-(((4-метил-1,2,5-тіадіазол-3-іл)уокси)метил)-4-оксоциклогексан-1- карбоксилату. (в) сб , о о
Я
М-є
Названу сполуку отримували з 81 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 2, використовуючи етил 8-((4-метил-1,2,5-тіадіазол-3- іл)уокси)метил)-1,4-діоксаспіро(4,5|декан-8-карбоксилат, як реактант. "НН ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 4,51 (с, 2Н), 4,26 (кв, 9-71 Гц, 2Н), 2,61 - 2,38 (м, 6Н), 2,37 (с, ЗН), 1,91 - 1,82 (м, 2Н), 1,28 (т, У9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС пт/з 299,20 (МН), 1,94 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 3. Отримання етил 1-«(4-метил-1,2,5-тіадіазол-3-іл)уокси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
Е Е щу о. дк (е) Згоду (о) (о); ж ! 5 2
М
Названу сполуку отримували з 60 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії З, використовуючи етил 1-((4-метил-1,2,5-тіадіазол-3- іл)уокси)метил)-4-оксоциклогексан-1-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ- а) б 5,82 - 5,78 (м, 1Н), 4,52 (д, 9-10,3 Гц, 1Н), 4,47 (д, 9-10,3 Гу, 1Н), 4,26 - 4,12 (м, 2Н), 2,90 - 2,82 (м, 1Н), 2,59 - 2,27 (м, 4Н), 2,36 (с, ЗН), 2,00 - 1,93 (м, 1Н), 1,24 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН). "є ЯМР (376МГц, ХЛОРОФОРМ-4) 6-73,83 (с, ЗЕ). РХ-МС т/ 431,15 (МАН) », 2,41 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 4. Отримання етил 1-((4-метил-1,2,5-тіадіазол-З-іл)/окси)метил)-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилату. - (в) / в х ів) (о) і 1 5 2
М
Названу сполуку отримували з 74 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 4, використовуючи етил 1-((4-метил-1,2,5-тіадіазол-3- іл)уокси)метил)-4-«(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат, як реактант.
І"Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 6,56 - 6,52 (м, 1Н), 4,51 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,44 (д, У-10,0
Гц, 1ТН), 4,16 (кв д, 9У-7,1, 1,1 Гц, 2Н), 2,71 (д кв, У-19,1, 3,3 Гу, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 2,31 - 2,17 (м,
ЗН), 2,04 - 1,85 (м, 2Н), 1,26 (с, 12Н), 1,21 (т, У-7,0 Гц, ЗН). РХ-МС тп/:2 409,25 (МН), 2,45 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 5. Отримання етил 4-(1ВА,За5,Б5ан,5вА,7ан,1тав5116в8,1Зан,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((4-метил-1,2,5-тіадіазол-З-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату. и о
М-А- ? пет оо жо З й о ах
М-є
Названу сполуку отримували з 73 906 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 5, використовуючи етил 1-(((4-метил-1,2,5- тіадіазол-З-іл)уокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуциклогекс-3-ен-1- карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМЧ-О) б 5,36 (ш с, 1Н), 5,19 (д, 9-5,3 Гц, 1Н), 4,76 (с, 1Н), 4,63 (с, 1Н), 4,56 - 4,44 (м, 2Н), 4,21 - 4,09 (м, 2Н), 3,17 - 3,00 (м, 8Н), 2,98 - 2,59 (м, 6Н), 2,23 - 0,82 (м, 27Н), 2,35 (с, ЗН), 1,70 (с, ЗН), 1,22 (т, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 0,98 (с,
ЗН), 0,97 - 0,91 (м, 6Н), 0,85 (с, ЗН). РХ-МС п/2 851,55 (М.Н), 3,07 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія б. 4-(18АЗа5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Занв,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((4-метил-1,2,5-тіадіазол-З-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 53 до виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії б, використовуючи етил 4-(1АЗа5,зан,5ьЬн,7анв,1тав5 1108, 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,136-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((4-метил-1,2,5-тіадіазол-З-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат, як реактант.
І"Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 5,36 (ш с, 1Н), 5,18 (ш с, 1Н), 4,74 (ш с, 1Н), 4,65 (ш с, 1Н), 4,59 - 4,45 (м, 2Н), 3,24 - 2,98 (м, 9Н), 2,89 - 2,51 (м, 5Н), 2,34 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН), 2,22 - 0,97 (м, 27Н), 1,15 (с, ЗН), 1,02 (с, ЗН), 0,97 - 0,89 (м, 6Н), 0,86 (с, ЗН). РХ-МС т/: 823,55 (МАН), 2,85 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Приклад 6
Отримання 1-421,2,5-тіадіазол-З-іл)/окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
"і
А) обла:
І Н о о Й од; но о па
М-в
Стадія 1. Отримання етил 8-((1,2,5-тіадіазол-З-іл)окси)метил)-1,4-діоксаспіро|4,5|декан-8- карбоксилату. г оо
З со. Шк їм
М-є
Е 5
Названу сполуку отримували з 92 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 1-А, використовуючи 1,2,5-тіадіазол-З-ол, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б 7,97 (с, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,18 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 4,00 - 3,92 (м, 4Н), 2,32 - 2,21 (м, 2Н), 1,76 - 1,66 (м, 6Н), 1,24 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС т/2 329,20 (МН), 2,07 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 2. Отримання етил 1-((1,2,5-тіадіазол-3-іл)окси)метил)-4-оксоциклогексан-1- карбоксилату. (в) - ло. о о жо ва
М-є
Названу сполуку отримували з 80 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 2, використовуючи етил 8-((1,2,5-тіадіазол-З-іл)уокси)метил)-1,4- діоксаспіро|4,5|декан-8-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б 7,99 (с, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 4,26 (кв, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,60 - 2,50 (м, 4Н), 2,47 - 2,38 (м, 2Н), 1,93 - 1,82 (м, 2Н), 1,28 (т, 9-7,0 Гц, ЗН). РХ-МС т/л 285,15 (МАН), 1,85 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 3. Отримання етил 1-401,2,5-тіадіазол-З-іл)окси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат. 5О0
Е Е ою о. до і) н- 1! 2
М
Названу сполуку отримували з 34 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії З, використовуючи етил 1-((1,2,5-тіадіазол-З-іл)уокси)метил)-4- оксоциклогексан-1-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б 7,99 (с, 1Н), 5 5,81 - 5,78 (м, 1Н), 4,55 (д, У-10,3 Гу, 1Н), 4,50 (д, 9У-10,3 Гу, 1Н), 4,20 (кв д, У-7,1, 0,8 Гц, 2Н), 2,90 - 2,81 (м, 1Н), 2,57 - 2,25 (м, 4Н), 2,04 - 1,95 (м, 1Н), 1,24 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). "ГЕ ЯМР (376МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5-73,83 (с, ЗЕ). РХ-МС п/з 417,10 (МН), 2,37 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 4. Отримання етил 1-((1,2,5-тіадіазол-З-іл)уокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилат. - (в) / в х ів) (о) н- 1! 5 2 м
Названу сполуку отримували з 69 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 4, використовуючи етил 1-((1,2,5-тіадіазол-З-іл)уокси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-О) 5 7,96 (с, 1Н), 6,56 - 6,52 (м, 1Н), 4,54 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,45 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,16 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,71 (д кв, 9У-18,9, 3,4 Гц, 1Н), 2,30 - 2,17 (м, ЗН), 2,03 - 1,94 (м, 1Н), 1,92 - 1,83 (м, 1Н), 1,26 (с, 12Н), 1,21 (т, 9-72 Гц, ЗН).РХ-МС т/: 395,30 (МН), 2,40 хв. (Спосіб РХ-
МС 1).
Стадія 5.Отримання етил 1-401,2,5-тіадіазол-З-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилату. 4 "ГА пит я М 55
ОО о о й
Н утто Фе іо)
Сн
М-в
Названу сполуку отримували з 76 95 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 5, використовуючи етил 1-((1,2,5-тіадіазол-3- іл)уокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуциклогекс-3-ен-1-карбоксилат, як реактант."Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 6 7,97 (с, 1Н), 5,35 (ш с, 1Н), 5,18 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,59 (с, 1Н), 4,58 - 4,49 (м, 2Н), 4,16(кв, 9У-7,5 Гц, 2Н), 3,13 - 2,98 (м, 8Н), 2,76 - 2,43 (м, 6Н), 2,22 - 0,82 (м, 27Н), 1,69 (с, ЗН), 1,22 (т, У-7,2 Гц ЗН), 1,06 (с, ЗН), 0,97 (с, ЗН), 0,96 - 0,91 (м, 6Н), 0,85 (с, ЗН). РХ-МС тп/2 837,55 (М.Н), 3,08 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 6. 1-401,2,5-тіадіазол-З-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р-
октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 56 до виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 6, використовуючи етил 1-401,2,5-тіадіазол-З-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-ілуциклогекс-3-ен-1-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б 7,98 (с, 1Н), 5,37 (ш с, 1Н), 5,19 (ш с, 1Н), 4,76 (с, 1Н), 4,66 (с, 1Н), 4,62 - 4,49 (м, 2Н), 3,23 - 3,00 (м, 8Н), 2,90 - 2,53 (м, 6Н), 2,28 - 0,89 (м, 27Н), 1,69 (с, ЗН), 1,16 (с,
ЗН), 1,03 (с, ЗН), 0,97 - 0,91 (м, 6Н), 0,86 (с, ЗН). РХ-МС т/: 809,50 (МН), 2,90 хв. (Спосіб РХ-
МС 3).
Приклад 7
Отримання 4-(18А,Заб5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((1-етил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
А
"А на Кв;
ОО
4 Н о о й о; но в) 7
Як
МгМ ще
Стадія 1. Отримання етил 8-((1-етил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл)окси)метил)-1,4- діоксаспіро|4,5|)декан-8-карбоксилату. де) щі | т о жо М, я
М
Названу сполуку отримували з 56 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 1-В, використовуючи 1-етил-1Н-1,2,3-триазол-5-ол, як реактант. "Н
ЯМР (500МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б 7,07 (с, 1Н), 4,19 (кв, У-7,1 Гц, ЗН), 4,17 (кв, 9У-7,3 Гц, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 4,01 - 3,92 (м, 4Н), 2,33 - 2,24 (м, 2Н), 1,76 - 1,61 (м, 6Н), 1,44 (т, У-7,3 Гц, ЗН), 1,25 (т,
У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС тп/:2 340,25 (М--Ма)", 1,91 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 2. Отримання етил 1-((1-етил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл)уокси)метил)-4-оксоциклогексан- 1-карбоксилату. о слі ) т о жо М,
В «М
М
Названу сполуку отримували з 86 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 2, використовуючи етил 8-((1-етил-1Н-1,2,3-триазол-5-
Зо іл)уокси)метил)-1,4-діоксаспіро(4,5|декан-8-карбоксилат, як реактант. "НН ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) б 7,09 (с, 1Н), 4,26 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 4,18 (кв, У-7,5 Гц, 2Н), 4,17 (с, 2Н), 2,61 - 2,50 (м, 4Н), 2,47 - 2,38 (м, 2Н), 1,89 - 1,78 (м, 2Н), 1,45 (т, 9-74 Гц, ЗН), 1,28 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
РХ-МС т/ 296,25 (МАН), 1,62 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 3. Отримання етил 1-401-етил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл)окси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
Е Е ую о. дк (о) го (е)
М. А
М
Названу сполуку отримували з 35 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії З, використовуючи етил 1-((1-етил-1Н-1,2,3-триазол-5- іл)уокси)метил)-4-оксоциклогексан-1-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ- а)б7,09 (с, 1Н), 5,82 - 5,78 (м, 1Н), 4,24 - 4,13 (м, 6Н), 2,90 - 2,81 (м, 1Н), 2,60 - 2,24 (м, 4Н), 2,00 - 1,92 (м, 1Н), 1,44 (т, 9-7,3 Гц, ЗН), 1,25 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). "Є ЯМР (376МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5- 73,82 (с, ЗЕ). РХ-МС т/; 428,20 (МН), 2,15 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 4. Отримання етил 1-((1-етил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл)уокси)метил)-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилату. - (ве) / в х ) о) м. М
М
Названу сполуку отримували з 57 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 4, використовуючи етил 1-((1-етил-1Н-1,2,3-триазол-5- іл)уокси)метил)-4-((трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат, як реактант.
ІН ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 57,07 (с, 1Н), 6,55 - 6,50 (м, 1Н), 4,21 - 4,11 (м, 6Н), 2,69 (д кв, 9У-19,0,2,9 Гц, 1Н), 2,31 - 2,09 (м, ЗН), 2,02 - 1,85 (м, 2Н), 1,43 (т, 9У-7,3 Гц, ЗН), 1,27 (с, 12Н), 1,22 (т, 9-72 Гц, ЗН). РХ-МС п/з: 406,20 (МН), 2,22 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 5. Отримання етил 4-(1ВА,За5,Б5ан,5вА,7ан,1тав5116в8,1Зан,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- ((1-етил-ТН-1,2,3-триазол-5-іл)окси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату. 4 "ХА ,/ пря : Н о о СТ й
Сухе ито о с -
М:
Названу сполуку отримували з 90 95 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 5, використовуючи етил 1-(((1-етил-1 Н-1,2,3- триазол-5-іл)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-ен-1-
Зо карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 567,07 (с, 1Н), 5,35 (ш с, 1Н), 5,18 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,59 (с, 1Н), 4,23 - 4,11 (м, 6Н), 3,11 - 2,97 (м, 8Н), 2,71 - 2,42 (м, бН), 2,24 - 0,86 (м, 27Н), 1,68 (с, ЗН), 1,42 (т, 957,3 Гц, ЗН), 1,23 (т, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,05 (с, ЗН),
0,96 (с, ЗН), 0,95 - 0,90 (м, ЄН), 0,85 (с, ЗН). РХ-МС т/: 848,60 (МН), 2,74 хв. (Спосіб РХ-МС
З).
Стадія б. 4-(18АЗа5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Занв,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,1360-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- ((1-етил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 61 до виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії б, використовуючи етил 4-(1АЗа5,зан,5ьЬн,7анв,1тав5 1108, 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((1-етил-ТН-1,2,3-триазол-5-іл)окси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат, як реактант.
І"Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 57,10 (с, 1Н), 5,36 (ш с, 1Н), 5,18 (ш с, 1Н), 4,69 (с, 1Н), 4,59 (с, 1Н), 4,28 - 4,20 (м, 2Н), 4,16 (кв, 9У-7,3 Гц, 2Н), 3,13 - 2,99 (м, 8Н), 2,82 - 2,55 (м, 6Н), 2,24 - 1,00 (м, 27Н), 1,68 (с, ЗН), 1,43 (т, У-7,3 Гц, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 0,96 - 0,91 (м, 6Н), 0,85 (с, ЗН). РХ-МС т/; 820,55 (МАН), 2,86 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Приклад 8
Отримання 1-«(бензо|дЧ|ізотіазол-З-ілокси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. 4 я шити оо м Н о о й об но 6)
М
5
Стадія 1. Отримання етил 8-((бензо|д|ізотіазол-З-ілокси)метил)-1,4-діоксаспіро|4,5|декан-8- карбоксилату. оо - ло. с. о жо
М-5
Названу сполуку отримували з 26 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 1-В, використовуючи бензо|а|ізотіазол-З(2Н)-он, як реактант. "Н
ЯМР (500МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б 7,88 (дд, У-8,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,78 (д, 9-8,1 Гц, 1Н), 7,53 (ддд, 9-82, 7,1, 1,1 Гу, 1Н), 7,39 (тд, У-7,5, 0,68 Гу, 1Н), 4,63 - 4,59 (м, 2Н), 4,20 (кв, 9-71 Гц, 2Н), 3,97 (т, 9-26 Гц, 4Н), 2,41 - 2,31 (м, 2Н), 1,82 - 1,73 (м, 6Н), 1,23 (т, 9-71 Гц, ЗН). РХ-МС тп/: 378,25
Зо (МАН), 4,17 хв. (Спосіб РХ-МС 4).
Стадія 2. Отримання етил 1-((бензо|д|ізотіазол-З-ілокси)метил)-4-оксоциклогексан- 1- карбоксилату. 5А
(в) -о ; )
І
М-5
Названу сполуку отримували з 88 95 виходом у вигляді воску, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 2, використовуючи етил 8-((бензо|Ч|ізотіазол-З-ілокси)метил)-1,4- діоксаспіро|4,5|декан-8-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 57,87 (дт, 98,0, 1,0 Гу, 1Н), 7,79 (дт, 9У-8,2, 0,8 Гц, 1Н), 7,54 (ддд, 9У-8,2, 7,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,40 (ддд, 9У-8,0, 7,0, 1,0 Гц, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 4,26 (кв, 9У-7,3 Гц, 2Н), 2,66 - 2,51 (м, 4Н), 2,49 - 2,40 (м, 2Н), 1,99 - 1,688 (м, 2Н), 1,26 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС т/: 334,20 (МАН), 2,31 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 3. Отримання етил 1-(бензої|д|ізотіазол-З-ілокси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
Е Е те о о ів) (5 ;М
З
Названу сполуку отримували з 64 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 3, використовуючи етил 1-((бензоїдЧ|ізотіазол-З-ілокси)метил)-4- оксоциклогексан-1-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б 7,86 (дт, 98,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,79 (дт, уУ-8,1, 0,8 Гц, 1Н), 7,54 (ддд, 9-82, 7,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,43 - 7,39 (м, 1Н), 5,83 - 5,79 (м, 1Н), 4,68 (д, 9У-10,0 Гу, 1Н), 4,63 (д, 9У-10,3 Гу, 1Н), 4,20 (кв д, 9У-7,2, 2,1 Гц, 2Н), 2,97 - 2,88 (м, 1Н), 2,59 - 2,32 (м, 4Н), 2,07 - 1,98 (м, 1Н), 1,23 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). "ГЕ ЯМР (376МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5-73,83 (с, ЗЕ). РХ-МС п/ 466,15 (МН), 2,51 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 4. Отримання етил 1-((бензо|д|ізотіазол-З-ілокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилат. - (в) з о У ,/ в х ); Ге)
Фа /М 5
Названу сполуку отримували з 61 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 4, використовуючи етил 1-((бензоїдЧ|ізотіазол-З-ілокси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-4) 57,85 (дт, 9У-7,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,76 (дт, 9-82, 0,68 Гц, 1Н), 7,52 (ддд, 9-82, 7,0, 11 Гу, 1Н), 7,42 - 7,37 (м, 1Н), 6,58 - 6,54 (м, 1Н), 4,66 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,58 (д, У-10,0 Гу, 1Н), 4,16 (кв д, 9-71, 1,0 Гц, 2Н), 2,76 (д кв, 9У-18,9, 2,7 Гц, 1Н), 2,37 - 2,28 (м, 1Н), 2,27 - 2,20 (м, 2Н), 2,07 - 1,89 (м, 2Н), 1,28 - 1,25 (м, 12Н), 1,19 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС т/: 444,25 (МАН), 2,58 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 5. Отримання етил 1-(бензої|д|ізотіазол-З-ілокси)метил)-4-
Ко) (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
А а о
ОО, аа т Н о о й
Ля то о
М
Названу сполуку отримували з 47 95 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 5, використовуючи етил 1-((бензо|д|ізотіазол-
З-ілокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилат, як 5 реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 57,87 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,77 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,52 (тд, У-7,6, 1,1 Гц, 1Н), 7,37 (тд, 9У-7,5, 1,0 Гц, 1Н), 5,37 (ш с, 1Н), 5,20 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 4,76 (с, 1Н), 4,64 (с, 1Н), 4,19 - 4,16 (м, 2Н), 4,13 (кв, 9-71 Гц, 2Н), 3,17 - 3,03 (м, 8Н), 2,79 - 2,36 (м, 6Н), 2,28 - 0,83 (27Н), 1,70 (с, ЗН), 1,27 (т, 9-7,3 Гц, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 0,99 (с, ЗН), 0,99 - 0,95 (м, 6Н), 0,85 (с, ЗН). РХ-МС т/; 886,55 (МАН), 3,07 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія б. 1-«(бензо|д|ізотіазол-З-ілокси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 21 до виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії б, використовуючи етил 1-(бензої|д|ізотіазол-З-ілокси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,136р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-ілуциклогекс-3-ен-1-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 57,88 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,77 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,55 - 7,49 (м, 1Н), 7,40 - 7,33 (м, 1Н), 5,39 (ш с, 1Н), 5,20 (ш с, 1Н), 4,78 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,74 - 4,64 (м, 2Н), 3,34 -2,52 (м, 14Н), 2,33 - 1,00 (м, 27Н), 1,69 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,98 - 0,91 (м, 6Н), 0,87 (с,
ЗН). РХ-МС п/: 858,50 (МАН), 2,88 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Приклад 9
Отримання 4-(18А,Заб5,5ан,5вА,7ан,ттав5 ть 1Зан,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- ((піридин-4-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. о й (бо ув,
М
ООН
І Н а АЖ
Н но (є; 8 щ
М
Стадія 1. Отримання етил 8-(піридин-4-ілокси)метил)-1,4-діоксаспіро|4,5|декан-8-
Зо карбоксилату.
о о -,0 о х о / 2-х
Названу сполуку отримували з 77 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 1-А, використовуючи 4-гідроксипіридин, як реактант. "Н ЯМР (500МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 8,46 - 8,41 (м, 2Н), 6,81 - 6,77 (м, 2Н), 4,20 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 4,01
Б (- 3,93 (м, 4Н), 2,37 - 2,25 (м, 2Н), 1,80 - 1,66 (м, 6Н), 1,24 (т, 957,1 Гц, ЗН).РХ-МС: т/е 322,05 (МАН), 2,26 хв. (Спосіб РХ-МС 11).
Стадія 2. Отримання етил 4-оксо-1-((піридин-4-ілокси)метил)циклогексан-1-карбоксилату. (е) фр Ф ,/о с
Названу сполуку отримували з 64 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 2, використовуючи етил 8-(піридин-4-ілокси)метил)-1,4-діоксаспіро|4,5|декан- 8-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 8,27 - 8,23 (м, 2Н), 6,67 - 6,62 (м, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,92 (кв, У-7,3 Гц, 2Н), 2,43 - 2,31 (м, 4Н), 2,27 - 2,17 (м, 2Н), 1,77 - 1,66 (м, 2Н), 1,07 (т, 9-7,3 Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 278,05 (М-Н)», 0,81 хв. (Спосіб РХ-МС 8).
Стадія 3. Отримання етил 1-«(піридин-4-ілокси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
Е
КЕ
"ЗЕ осо сх Ще о,
С ря
Названу сполуку отримували з 66 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії З, використовуючи етил 4-оксо-1-(піридин-4- ілокси)метил)циклогексанкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 8,47 - 8,44 (м, 2Н), 6,83 - 6,79 (м, 2Н), 5,82 (т, 9-41 Гу, 1Н), 4,21 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 4,17 - 4,07 (м, 2Н), 2,91 - 2,82 (м, 1Н), 2,59 - 2,47 (м, 1Н), 2,45 - 2,25 (м, 4Н), 2,09 - 2,00 (м, 2Н), 1,25 (т, 9-7,2 Гц, ЗН).
РХ-МС: т/е 410,00 (МАН), 1,92 хв. (Спосіб РХ-МС 8).
Стадія 4. Отримання етил 1-((піридин-4-ілокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилату. як
Ге) В.о о
Р То с
Фі
М
Названу сполуку отримували з 59 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 4, використовуючи етил 1-«(піридин-4-ілокси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-З-енкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 8,33 - 8,30 (м, 2Н), 6,73 - 6,69 (м, 2Н), 6,46 (ш с, 1Н), 4,10 - 4,04 (м, 2Н), 4,02 -
3,95 (м, 2Н), 2,63 (дд, 9У-19,2, 2,9 Гу, 1Н), 2,23 - 2,12 (м, 2Н), 2,12 - 2,01 (м, 1Н), 1,94 - 1,77 (м, 2Н), 1,17 (с, 12Н), 1,11 (т, У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 388,10 (МАН), 1,90 хв. (Спосіб РХ-МС 8).
Стадія 5. Отримання етил 4-(1ВА,За5,Б5ан,5вА,7ан,1тав5116в8,1Зан,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,З3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р-октадекагідро-1Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- ((піридин-4-ілокси)уметил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату. 4 ї с (о н Ф Ми а
М
Оу; с о
Н
(е)
Дто 8
Фі
М
Названу сполуку отримували з 34 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 5, використовуючи етил 1-((піридин-4-ілокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогексо-3-енкарбоксилат, як реактант. РХ-МС: т/е 831,45 (МН)», 2,54 хв. (Спосіб РХ-МС 3). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) 58,42 (д, 9-6,0 Гц, 2Н), 6,80 (д, 9-63 Гц, 2Н), 5,36 (ш с, 1Н), 5,18 (д, 9-4,8 Гц, 1Н), 4,71 (д, 9-1,8 Гу, 1Н), 4,59 (с, 1Н), 4,20 - 4,06 (м, 4Н), 3,12 - 2,97 (м, 8Н), 2,74 - 2,51 (м, 4Н), 2,51 - 2,40 (м, 1Н), 2,31 - 2,12 (м, 4Н), 2,11 - 1,98 (м, ЗН), 1,98 - 1,80 (м, 5Н), 1,80 - 1,62 (м, 2Н), 1,69 (с, ЗН), 1,62 - 1,37 (м, 1ОН), 1,37 - 1,17 (м, 4Н), 1,26 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 1,16 - 0,99 (м, ЗН), 0,99 - 0,93 (м, 6Н), 0,93 - 0,687 (м, ЗН), 0,87 - 0,81 (м, ЗН).
Стадія б. 4-(18АЗа5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Занв,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,136-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридин-4-ілокси)уметил)циклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 47 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії б, використовуючи етил 4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан тав ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-іл)-1-(піридин-4-ілокси)метил)циклогекс-3- енкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-с) 58,33 (д, 9У-6,3 Гц, 2Н), 6,98 (д, 495,5 Гц, 2Н), 5,38 (ш с, 1Н), 5,21 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 4,80 - 4,71 (м, 1Н), 4,65 (с, 1Н), 4,28 - 4,12 (м, 2Н), 3,24 - 3,00 (м, 8Н), 2,94 - 2,72 (м, 5Н), 2,66 (д, 9У-18,1 Гц, 1Н), 2,37 - 1,97 (м, 8Н), 1,97 - 1,78 (м, 1Н), 1,72 (с, ЗН), 1,78 - 1,69 (м, ЗН), 1,66 - 1,21 (м, 14Н), 1,16 (с, ЗН), 1,20 - 1,08 (м, 2Н), 1,05 (с, ЗН), 0,99 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,91 (с, ЗН). РХ-МС: т/е 802,45 (МН), 2,50 хв. (Спосіб РХ-МС
З).
Приклад 10
Отримання 4-(18А,Заб5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридин-3З-ілокси)уметил)циклогекс-3-енкарбонової кислоти.
В ї
СА С 5:0 "и
М хо
І Н о; Е
Н но (6) і
Мах
Стадія 1. Отримання етил 8-(піридин-З-ілокси)метил)-1,4-діоксаспіро|4,5|декан-8- карбоксилату. о о ц У, -/ х о /
М-
Названу сполуку отримували з 84 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 1-А, використовуючи З-гідроксипіридин, як реактант "Н ЯМР (500МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-О) 58,30 (д, 92,7 Гц, 1Н), 8,24 (дд, 9-44, 1,4 Гу, 1Н), 7,25 - 7,15 (м, 2Н), 4,21 (кв,
У 7,2 Гу, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,00 - 3,93 (м, 4Н), 2,38 - 2,25 (м, 2Н), 1,83 - 1,66 (м, 6Н), 1,32 - 1,22 (м,
ЗН). РХ-МС: т/е 322,10 (МН), 2,534 хв. (Спосіб РХ-МС 11).
Стадія 2. Отримання етил 4-оксо-1-(піридин-3-ілокси)уметил)циклогексан-1-карбоксилату. і) ул о с
ІФ
М
Названу сполуку отримували з 47,8 96 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 2, використовуючи етил 8-(піридин-3-ілокси)метил)-1,4-діоксаспіро|4,5|декан- 8-карбоксилат, як реактант. РХ-МС: т/е 279,00 (МН), 2,079 хв. (Спосіб РХ-МС 8). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМЧ-О) 58,22 (дд, 9-26, 0,9 Гц, 1Н), 8,16 (дд, У-4,3, 1,8 Гу, 1Н), 7,19 - 7,09 (м, 2Н), 4,18 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 4,07 - 4,04 (м, 2Н), 2,55 - 2,41 (м, 4Н), 2,38 - 2,28 (м, 2Н), 1,88 - 1,75 (м, 2Н), 1,19 (т, У-7,2 Гц, ЗН).
Стадія 3. Отримання етил 1-(піридин-3-ілокси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
Е
З Же "З ЕЕ осо сил о го й /
Названу сполуку отримували з 51,9 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії З, використовуючи етил 4-оксо-1-(піридин-3-
ілокси)метил)циклогексанкарбоксилат, як реактант. РХ-МС: пт/е 410,00 (М.--Н)", 1,983 хв. (Спосіб
РХ-МС 8). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 58,26 - 8,21 (м, 1Н), 8,19 - 8,13 (м, 1Н), 7,20 - 7,09 (м, 2Н), 5,78 - 5,70 (м, 1Н), 4,16 - 4,10 (м, 2Н), 4,09 - 4,02 (м, 2Н), 2,84 - 2,74 (м, 1Н), 2,52 - 2,40 (м, 1Н), 2,38 - 2,26 (м, 2Н), 2,26 - 2,17 (м, 1Н), 2,01 - 1,92 (м, 1Н), 1,21 - 1,15 (м, ЗН).
Стадія 4. Отримання етил 1-((піридин-З-ілокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату. як
Ге) В.о (в)
Р То
Му
Названу сполуку отримували з 88 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 4, використовуючи етил 1-«(піридин-3-ілокси)метил)-4- («трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3З-енкарбоксилат, як реактант. РХ-МС: т/е 388,10 (М-А-Н)», 1,986 хв. (Спосіб РХ-МС 8). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) 58,20 (дд, 9-24, 0,9 Гц, 1Н), 8,13 (дд, У-4,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,18 - 7,10 (м, 2Н), 6,52 - 6,45 (м, 1Н), 4,16 - 3,95 (м, 4Н), 2,71 - 2,60 (м, 1Н), 2,26 - 2,03 (м, ЗН), 1,96 - 1,79 (м, 2Н), 1,20 - 1,18 (м, 12Н), 1,14 (т, 9-72 Гц, ЗН).
Стадія 5. Отримання етил 4-(1ВА,За5,Б5ан,5вА,7ан,1тав5116в8,1Зан,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридин-3З-ілокси)уметил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату та етил 4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 11 1Занв,13БА)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-За-((2-(4- (метилсульфоніл)піперидин-1-іл)етил)аміно)-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- ((піридин-3З-ілокси)уметил)циклогекс-3-енкарбоксилату. о;
Й і Й 5-- 7, х0 7, оо уву в) ув ет
ГО М
Оу; Оу; я АД АЙ
Се Ол ж
Ге) (о) р; 2 4 й му М хх
Названі сполуки отримували з 26,4 ота 28,4 виходами, відповідно, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 5, використовуючи етил 1-((піридин-3-ілокси)метил)-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-енкарбоксилат, як реактант.
Для етил 4-(1А8За5,5ан,5ЬА,7анта5 1108 1Зани1зрА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридин-3З-ілокси)уметил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату:!РХ-МС: пт/е 830,50 (Мен), 2,363 хв.
Зо (Спосіб РХ-МС 8). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 8,28 (д, 952,0 Гц, 1Н), 8,21 (дд, У-4,0, 2,0
Гц, 1Н), 7,23 - 7,16 (м, 2Н), 5,35 (ш с, 1Н), 5,17 (д, 9-48 Гц, 1Н), 4,72 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 4,59 (с, 1Н), 4,15 - 4,09 (м, 4Н), 3,14 - 2,96 (м, 8Н), 2,91 - 2,48 (м, 6Н), 1,68 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 2,29 - 1,00 (м, ЗОН), 0,97 - 0,89 (м, 9Н), 0,86 - 0,81 (м, ЗН).
Для етил 4-(1В,За5,5ан,5ЬА,7ан,тав5 1168, 1Зав,13ЬА)-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-За-(2- (4-(метилсульфоніл)піперидин-1-іл)етил)аміно)-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридин-3З-ілокси)уметил)циклогекс-3-енкарбоксилату:РХ-МС: пт/е 858,55 (МЕН), 2,454 хв. (Спосіб РХ-МС 8). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 8,28 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,21 (дд, 9-40, 1,8 бо
Гц, 1Н), 7,20 - 7,16 (м, 2Н), 5,35 (ш с, 1Н), 5,17 (д, 9-48 Гц, 1Н), 4,72 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 4,58 (с, 1Н), 4,20 - 4,05 (м, 4Н), 3,11 (т, 9У-8,5 Гц, 2Н), 2,83 (с, ЗН), 2,88-2,76 (м, 1Н), 2,2,74 - 2,38 (м, 7Н), 1,68 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 2,27 - 0,78 (м, 47Н).
Стадія б. 4-(18АЗа5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Занв,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,136-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридин-3-ілокси)уметил)циклогекс-З-енкарбонову кислоту отримували з 68,1 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 6, використовуючи етил 4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-іл)-1-(піридин-3-ілокси)метил)циклогекс-3- енкарбоксилат, як реактант.Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 8,32 (с, 1Н), 8,21 (ш с, 1Н), 7,23 (ш с, 2Н), 5,37 (ш с, 1Н), 5,18 (ш с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,60 (с, 1Н), 4,23 - 4,08 (м, 2Н), 3,16 - 2,99 (м, 8Н), 2,89 - 2,57 (м, 6Н), 2,33 - 1,79 (м, 9Н), 1,68 (с, ЗН), 1,11 (с, ЗН), 0,99 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,93- 0,92 (м, ЗН), 0,86 (с, ЗН), 1,75 - 0,81 (м, 18Н). РХ-МС: т/е 802,45 (МН), 2,346 хв. (Спосіб РХ-
МС 8).
Приклад 11
Отримання 4-(1А,Заб5,зан,Бьн,7анв,1тав 118 1Зан,13БА)-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-За-((2- (4-(метилсульфоніл)піперидин-1-іл)етил)аміно)-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (піридин-З-ілокси)метил)циклогекс-3-енкарбонової кислоти. 4
У
ОО і Н м «АСВ о о; но Я Во (в) 7 ф
Названу сполуку отримували з 4,02 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії б, використовуючи етил 4-(1А,За5,зан,БьЬн,7анв,1та5 1168, 1Зан,13Бв)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-За-(2-(4-(метилсульфоніл)піперидин-1-іл)етил)аміно)-1-(проп-1-ен-2- іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,130-октадекагідро-1Н-циклопента(а|хризен-9- іл)-1-(піридин-3-ілокси)метил)циклогекс-З-енкарбоксилат, як реактант. РХ-МС: т/е 830,50 (Ман), 2,367 хв. (Спосіб РХ-МС 8). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б 8,31 (с, 1Н), 8,20 (т, 9-2,9 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9-2,3 Гц, 2Н), 5,37 (ш с, 1Н), 5,18 (д, У-5,5 Гц, 1Н), 4,76 - 4,67 (м, 1Н), 4,59
Зо (с, 1Н), 4,16 (ш с, 2Н), 3,13 (т, У-10,2 Гц, 2Н), 2,92 - 2,59 (м, 9Н), 2,48 (д, 9-11,5 Гц, 1Н), 2,31 - 1,78 (м, 15Н), 1,68 (с, ЗН), 1,12 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,93-0,92 (м, ЗН), 0,85 (с, ЗН), 1,71 - 0,77 (м, 18Н).
Приклад 12
Отримання 4-(18А,Заб5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((5-метилізотіазол-З-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
- (в)
Я Є
Н Зх 0» о мМ т Н о
Н но (Ф)
Я
--
Стадія 1. Отримання етил 8-((зотіазол-З-ілокси)метил)-1,4-діоксаспіро|4,5|декан-8- карбоксилату. о Де)
Ще у, є) М Їх 78 5 Названу сполуку отримували з 69 906 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 1-А, використовуючи 5-метилізотіазол-3З-ол, як реактант. "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 6,32 (д, 9-1,0 Гц, 1Н), 4,37 (ш с, 2Н), 4,17 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,95 (с, 4Н), 2,47 (д, 9-1,0 Гц, ЗН), 2,28 - 2,21 (м, 2Н), 1,76 - 1,63 (м, 6Н), 1,23 (т, 9-7,2 Гц, ЗН).РХ-МС: т/е 342,10 (МАН)», 3,67 хв. (Спосіб РХ-МС 11).
Стадія 2. Отримання етил 1-((5-метилізотіазол-З-іл)уокси)метил)-4-оксоциклогексан-1- карбоксилату. (о) во 1. се) Ко Їх 78
Названу сполуку отримували з 87 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 2, використовуючи етил 8-((5-метилізотіазол-3З-іл)окси)метил)-1,4- діоксаспіро|4,5|)декан-8-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 6,34 (с, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,26 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 2,59 - 2,45 (м, 4Н), 2,45 - 2,36 (м, 2Н), 1,94 - 1,82 (м, 2Н), 1,29 (т, 9-71 Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 298,05 (МАН), 2,20 хв. (Спосіб РХ-МС 8).
Стадія 3. Отримання етил 1-«(5-метилізотіазол-З-іл)окси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
Е
КО о
Ге) о 1, - є) Пх
М.
З
Названу сполуку отримували з 87 96 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 3, використовуючи етил 1-((5-метилізотіазол-3З-іл)уокси)метил)-4-
оксоциклогексанкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-4) 5 6,31 (с, 1Н), 5,74 (ш с, 1Н), 4,43 (д, У-10,3 Гц, 1Н), 4,37 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,17 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 2,79 (дд, 9-17,8, 2,8 Гц, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 2,43 - 2,17 (м, 4Н), 1,97 - 1,86 (м, 1Н), 1,22 (т, У-7,3 Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 430,2 (МАН), 2,20 хв.
Стадія 4. Отримання етил 1-((5-метилізотіазол-З3-іл)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилату. оо в ще 1, 5 У. 78
Названу сполуку отримували з 32 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 4, використовуючи етил 1-((5-метилізотіазол-3З-іл)уокси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-З-енкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 6 6,51 - 6,45 (м, 1Н), 6,26 (д, 9-1,0 Гу, 1Н), 4,42 - 4,37 (м, 1Н), 4,33 - 4,26 (м, 1Н), 4,11 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 2,69 - 2,58 (м, 1Н), 2,42 (д, 9-1,0 Гц, ЗН), 2,22 - 2,12 (м, ЗН), 2,02 (с, 1Н), 1,95 - 1,87 (м, 1Н), 1,82 - 1,74 (м, 1Н), 1,22 (д, 9У-2,0 Гу, 12Н), 1,16 (т, У-7,2 Гц, ЗН).
Стадія 5. Отримання етил 4-(1ВА,За5,Б5ан,5вА,7ан,1тав5116в8,1Зан,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((5-метилізотіазол-З-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату. . с
Н Ф гово оОгани : Н че о
Нн
М о (в) р з Я
Названу сполуку отримували з 43 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 5, використовуючи етил 1-((5-метилізотіазол-З-іл)уокси)метил)-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-енкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 6,30 (д, 9У-1,0 Гц, 1Н), 5,33 (ш с, 1Н), 5,17 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,58 (д, 9-1,5 Гц, 2Н), 4,49 - 4,43 (м, 1Н), 4,42 - 4,36 (м, 1Н), 4,17 - 4,12 (м, 2Н), 3,13 - 2,96 (м, 8Н), 2,73 - 2,62 (м, 2Н), 2,62 - 2,52 (м, 2Н), 2,50 - 2,41 (м, 1Н), 2,46 (д, 9У-1,0 Гц, ЗН), 2,22 - 2,10 (м, 8Н), 2,10 - 1,97 (м, ЗН), 1,96 - 1,65 (м, 4Н), 1,68 (с, ЗН), 1,64 - 1,37 (м, 7Н), 1,37 - 1,23 (м, 6Н), 1,20 (т, 9У-7,1 Гц, ЗН), 1,16 - 0,98 (м, 5Н), 0,98 - 0,81 (м, 9Н). РХ-МС: т/е 850,55 (МН), 2,99 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія б. 4-(1А,За5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Занв,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-
Зо 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((5-метилізотіазол-З-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 36 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 6, використовуючи етил 4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-іл)-1-((5-метилізотіазол-3-іл)окси)метил)циклогекс-3- енкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 56,36 (д, 9У-0,8 Гц, 1Н), 5,37 (ш с, 1Н), 5,30 - 5,10 (м, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 4,51 (д, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,45 (дд, 9У-10,0, 3,5 Гц,
1Н), 3,39 (д, У-12,3 Гу, 1Н), 3,28 - 2,87 (м, 11Н), 2,86 - 2,57 (м, 2Н), 2,49 (д, 9У-0,8 Гц, ЗН), 2,31 - 1,83 (м, 12Н), 1,83 - 1,67 (м, 2Н), 1,71 (с, ЗН), 1,67 - 1,23 (м, 13Н), 1,16 (с, ЗН), 1,13 - 1,02 (м, 2Н), 1,06 (с, ЗН), 0,97 (м, ЗН), 0,93 (м, ЗН), 0,88 (с, ЗН). РХ-МС: т/е 822,60 (МН), 2,83 хв. (Спосіб
РХ-МС 3).
Приклад 13
Отримання 4-(18А,Заб5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((1-метил-1 Н-тетразол-5-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. 4 ї 7, ев) ен
Ох
М і Н я АЖ ЛИ
Н но (о) би
Мем
Стадія 1. Отримання етил 8-(((1-метил-1 Н-тетразол-5-іл)окси)метил)-1,4- діоксаспіро|4,5|)декан-8-карбоксилату. 97, їх (е) (о) 7 р мМ
Мем
Названу сполуку отримували з 82 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 1-А, використовуючи 1-метил-1Н-тетразол-5-ол, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 4,57 (с, 2Н), 4,18 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,97 - 3,92 (м, 4Н), 3,77 (с, ЗН), 2,29 - 2,21 (м, 1Н), 2,18 - 2,10 (м, 1Н), 1,76 - 1,63 (м, 6Н), 1,24 (т, 9-72 Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 327,20 (МАН), 2,15 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 2. Отримання етил 1-((1-метил-1Н-тетразол-5-іл)окси)метил)-4-оксоциклогексан-1- карбоксилату. - (Фе) 5 (в) (о)
М ких.
М -Я
Названу сполуку отримували з 91 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 2, використовуючи етил 8-((1-метил-1Н-тетразол-5-іл)окси)метил)-1,4- діоксаспіро|4,5|)декан-8-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 4,67 (с, 2Н), 4,27 (кв, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 2,61 - 2,36 (м, 6Н), 1,92 - 1,75 (м, 2Н), 1,28 (т, 9-7,3 Гц,
ЗН). РХ-МС: т/е 283,15 (МН), 3,01 хв. (Спосіб РХ-МС 10).
Стадія 3. Отримання етил 1-441-метил-1Н-тетразол-5-іл)окси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
Е
Ко "ЗЕ осо
Х че);
М-( і, ! (е)
Мед /"Г
Названу сполуку отримували з 29 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії З, використовуючи етил 1-((1-метил-1Н-тетразол-5-іл)окси)метил)-4- оксоциклогексанкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б 5,80 - 5,72 (м, 1Н), 4,70 - 4,57 (м, 2Н), 4,22 - 4,15 (м, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 2,89 - 2,81 (м, 1Н), 2,50 - 2,23 (м, 4Н), 1,97 - 1,88 (м, 1Н), 1,25 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 415,25 (МН), 2,51 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 4. Отримання етил 1-((1-метил-1Н-тетразол-5-іл)уокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату. -- (о) в бхан в (е) х
М-- Ге!
М. що м-М--
Названу сполуку отримували з 90 906 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 4, використовуючи етил 1-((1-метил-1Н-тетразол-5-іл)окси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-З-енкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 6,54 - 6,40 (м, 1Н), 4,64 (д, 9-98 Гц, 1Н), 4,56 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 4,17 - 4,10 (м, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 2,72 - 2,63 (м, 1Н), 2,34 - 2,11 (м, ЗН), 2,00 - 1,92 (м, 1Н), 1,88 - 1,80 (м, 1Н), 1,23 (с, 12Н), 1,21 (т, 9У-7,2 Гц ЗН). РХ-МС: т/е 393,35 (МН), 4,06 хв. (Спосіб РХ-МС 10).
Стадія 5. Отримання етил 4-(1ВА,За5,5ан,5вА,7ан,1тав5116в8,1Зан,1368)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((1-метил-1 Н-тетразол-5-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату (в;
МА- - 75 6 А 7
Ле та
А
Мв--
Ме
Названу сполуку отримували з 56 906 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 5, використовуючи етил 1-((1-метил-1 Н-тетразол-5-іл)окси)метил)-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-енкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 5,33 (ш с, 1Н), 5,17 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 4,70 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 4,58 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 4,20 - 4,10 (м, 4Н), 3,75(с, ЗН), 3,12 - 2,97 (м, 8Н), 2,76 - 2,40 (м, 6Н), 2,26 - 0,87 (м, 27Н), 1,68 (с, ЗН), 1,21 (т, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,95 (с, ЗН), 0,94 - 0,87 (м, 6Н), 0,84 (с, ЗН). РХ-
МС: т/е 835,60 (МАН), 2,82 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія б. 4-(1А,За5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Занв,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-
Зо 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((1-метил-1 Н-тетразол-5-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 74 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 6, використовуючи етил 4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-іл)-1-((1-метил-1Н-тетразол-5-
іл)уокси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 5,37 (ш с, 1Н), 5,20 (т, 9У-6,4 Гц, 1Н), 4,79 - 4,61 (м, 4Н), 3,79 (с, 2Н), 3,26 - 2,98 (м, 1ОН), 2,82 (д, 9-9,3
Гц, 4Н), 2,76 - 2,55 (м, 1Н), 2,33 - 2,11 (м, 1Н), 2,08 (с, ЗН), 2,11 - 1,82 (м, 8Н), 1,70 (с, ЗН), 1,65 - 1,37 (м, ТОН), 1,36 - 1,22 (м, 4Н), 1,16 (с, ЗН), 1,11 - 1,01 (м, 2Н), 1,03 (с, ЗН), 0,98 (с, 1,5Н), 0,97 (с, 1,5Н), 0,94 (с, 1,5Н), 0,93 (с, 1,5Н), 0,87 (с, ЗН). РХ-МС: т/е 807,60 (МАН), 2,90 хв. (Спосіб
РХ-МС 3).
Приклад 14
Отримання 4-(18А,Заб5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-тіадіазол-З-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. 4 "І и р;
Обл
З Н о о Й оф но
А р, о З
Стадія 1. Отримання етил 8-((5-(метилтіо)-1,2,4-тіадіазол-З-іл)окси)метил)-1,4- діоксаспіро|4,5|)декан-8-карбоксилату. оо щі ! о оф / і) а
Названу сполуку отримували з 90 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 1-А, використовуючи 5-(метилтіо)-1,2,4-тіадіазол-3-ол, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 4,45 (с, 2Н), 4,17 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,98 - 3,91 (м, 4Н), 2,68 (с, ЗН), 2,31 - 2,21 (м, 2Н), 1,77 - 1,66 (м, 6Н), 1,24 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 375,10 (М.Н), 2,50 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 2. Отримання етил 1-(«(5-(метилтіо)-1,2,4-тіадіазол-3-іл)уокси)метил)-4- оксоциклогексанкарбоксилату. (е) - о. о (в) ей М є і
Названу сполуку отримували з 100 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 2, використовуючи етил 8-((5-(метилтіо)-1,2,4-тіадіазол-З-іл)окси)метил)-1,4- діоксаспіро|4,5|декан-8-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б 4,53 (с, 2Н), 4,25 (кв, 9-71 Гц, 2Н), 2,69 (с, ЗН), 2,58 - 2,48 (м, 4Н), 2,44 - 2,35 (м, 2Н), 1,96 - 1,86 (м, 2Н), 1,28 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 331,05 (МАН), 2,32 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 3. Отримання етил 1-(«(5-(метилтіо)-1,2,4-тіадіазол-З-іл)/окси)метил)-4-
Зо («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
Е Е т (є) о і» в) дх в в'
Названу сполуку отримували з 55 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії З, використовуючи етил 1-((5-(метилтіо)-1,2,4-тіадіазол-3-іл)уокси)метил)-4- оксоциклогексанкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б 5,74 (тд, 9-31, 1,8 Гц, 1Н), 4,50 (д, 9У-10,3 Гц, 1Н), 4,45 (д, 9-10,3 Гу, 1Н),4,15 (кв, 9У-7,0 Гу, 2Н), 2,84 - 2,75 (м, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,51 - 2,19 (м, 4Н), 2,02 - 1,94 (м, 1Н), 1,21 (т, 9-7,2 Гц, ЗН).
Стадія 4. Отримання етил 1-((5-(метилтіо)-1,2,4-тіадіазол-3-іл)/окси)метил)-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-З-енкарбоксилату. шк (в) ,/ в х ) (е) м- в: Ж у. 8778
Названу сполуку отримували з 39 906 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 4 протягом 7 год., використовуючи етил 1-((5-(метилтіо)-1,2,4-тіадіазол-3- іл)уокси)метил)-4-((трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-З-енкарбоксилат, як реактант. "Н
ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-49) б 6,50 (дт, 9У-3,5, 1,8 Гу, 1Н), 4,49 (д, 9-10,0 Гу, 1Н), 4,40 (д,
У-10,0 Гц, 1Н), 4,11 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,72 - 2,64 (м, 1Н), 2,64 (с, ЗН), 2,28 - 2,16 (м, ЗН), 1,98 - 1,81 (м, 2Н), 1,23 (с, 12Н), 1,17 (т, У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 441,25 (МН), 2,92 хв. (Спосіб РХ-
МС 3).
Стадія 5. Отримання етил 4-(1ВА,За5,Б5ан,5вА,7ан,1тав5116в8,1Зан,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((5-(метилтіо)-1,2,4-тіадіазол-З3-іл)уокси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилату. 4 "А но, нь, 5.
ОО о СТ й
Н то й о м-х
Хе
Названу сполуку отримували, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 5 при 90 оС протягом 4 год., використовуючи етил 1-((5-(метилтіо)-1,2,4-тіадіазол-3- іл)уокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуциклогекс-3-енкарбоксилат, як реактант. РХ-МС: т/е 883,55 (МАН), 3,11 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія б. 4-(1А,За5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Занв,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-тіадіазол-З-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту
Зо отримували з 10 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 6, використовуючи етил 4-(1АЗа5,5ан,5ЬА,7ан,ттав5 ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1-
діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((5-(метилтіо)-1,2,4-тіадіазол-З-іл)/окси)метил)циклогекс-З-енкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б 4,80 (с, 1Н), 4,76 - 4,69 (м, 1Н), 4,60 -4,50 (м, 2Н), 3,35 - 3,01 (м,
ТОН), 3,01 - 2,78 (м, 4Н), 2,67 - 2,51 (м, 4Н), 2,51 - 2,36 (м, 5Н), 2,36 - 2,14 (м, 2Н), 1,81 - 1,75 (м, 2Н), 1,72 (с, ЗН), 1,75 - 1,68 (м, 2Н), 1,68 - 1,34 (м, 11Н), 1,27 (с, ЗН), 1,26 (с, ЗН), 1,20 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 1,13 - 1,03 (м, 4Н), 0,94 (с, ЗН). РХ-МС: т/е 825,50 (МН), 2,78 хв. (Спосіб РХ-МС
З).
Приклад 15
Отримання 4-(18А,Заб5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- ((тіазол-2-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. 4
З, п,
ОО:
Е Нн о ФО Й
Же но д 0-Х
Стадія ТГОтримання етил 8-(тіазол-2-ілокси)метил)-1,4-діоксаспіро|(4,5|декан-8- карбоксилату.
Де, - ло. с. (о) Шк (ОД,
Названу сполуку отримували з 35 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 1-А, використовуючи тіазол-2-ол, як реактант. "НН ЯМР (400МГЦц, ХхХлЛОРОФОРМЧ-а) б 6,39 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 6,03 (д, 9-5,3 Гу, 1Н), 4,09 (кв, 9У-7,3 Гц, 2Н), 3,86 (с,
АН), 3,76 (с, 2Н), 2,11 - 2,03 (м, 2Н), 1,68 - 1,46 (м, 6Н), 1,20 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС т/; 328,10 (МАН), 2,09 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 2. Отримання етил 4-оксо-1-(тіазол-2-ілокси)метил)циклогексан-1-карбоксилату. (о) - ло. . (о) у?
С
Названу сполуку отримували з 80 96 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 2, використовуючи етил 8-((тіазол-2-ілокси)метил)-1,4-діоксаспіро|4,5|декан- 8-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 6,47 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 6,13 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,28 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 2,55 - 2,35 (м, 6Н), 1,89 - 1,77 (м, 2Н), 1,34 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). М5 тп/2 284,20 (МН), 1,72 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Зо Стадія 3. Отримання етил 1-«(«тіазол-2-ілокси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
Е Е в о. )д ) н- и
Названу сполуку отримували з 22 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії З, використовуючи етил 4-оксо-1-(тіазол-2- ілокси)метил)циклогексан-1-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 6,43 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 6,11 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 5,73 (тд, 9-34, 1,5 Гц, 1Н), 4,16 (кв д, У-7,2, 2,6 Гц, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 2,74 - 2,64 (м, 1Н), 2,45 - 2,39 (м, 2Н), 2,33 - 2,20 (м, 2Н), 1,85 - 1,76 (м, 1Н), 1,25 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). М5 тп/2 416,20 (М.Н) », 2,75 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 4. Отримання етил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-(тіазол-2- ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату. - Ге) / в х ); (е) м вх
Названу сполуку отримували з 71 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 4, використовуючи етил 1-««тіазол-2-ілокси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-З-енкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-О) 5 6,49 - 6,46 (м, 1Н), 6,45 (д, 9-5,3 Гц, 1Н), 6,06 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 4,12 (кв д, 15. у'Т,2, 2,6 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,63 - 2,54 (м, 1Н), 2,31 - 1,99 (м, 4Н), 1,60 (ддд, 9У-13,0, 9,0, 5,6
Гц, 1Н), 1,23 (с, 12Н), 1,22 (т, У9-7,2 Гц, ЗН). М5 т/: 394,30 (МН), 2,65 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 5. Отримання етил 4-(1ВА,За5,Б5ан,5вА,7ан,1тав116в8,1Зан,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (тіазол-2-ілокси)метил)циклогексо-3-енкарбоксилату. 4 "А пр
Ов: т Н о ФО Й
Н ра
А
5-7
І; с,
Названу сполуку отримували з 30 95 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 5, використовуючи (1АЗа5,5ан,5ЬА,7ан тань 1Зан,1ЗЬА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопента(а|хризен-9-іл трифлуорметансульфонат та етил 4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-(тіазол-2-ілокси)метил)циклогекс-З-енкарбоксилат, як реактанти. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 6,46 (д, У-5,5 Гц, 1Н), 6,06 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 5,30 (ш с, 1Н), 5,18 - 5,13 (м, 1Н), 4,70 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 4,58 (с, 1Н), 4,11 (кв, У-7,3 Гц, 2Н), 3,96 - 3,84
Зо (м, 2Н), 3,11 - 2,97 (м, 8Н), 2,74 - 2,42 (м, 6Н), 2,22 - 0,85 (м, 27Н), 1,67 (с, ЗН), 1,25 (т, 9-7,2 Гу,
ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,94 (с, ЗН), 0,93 - 0,86 (м, 6Н), 0,83 (с, ЗН). М5 т/7 836,65 (МН), 2,98 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія б. 4-(18АЗа5,5ан,5вА,7ан тав 110А1Зан,136А)-За-(2-(1,1-
діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- ((тіазол-2-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 68 95 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 6, використовуючи етил 4-(1АЗа5,5ан,5ЬА,7ан,ттав5 ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((тіазол-2-ілокси)уметил)циклогекс-З-енкарбоксилат, як реактант. НН ЯМР (400МГуц,
ХЛОРОФОРМЧ-4) б 6,70 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 6,08 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 5,42 - 5,28 (м, 1Н), 5,20 (дд, 10. 916,2, 4,9 Гц, 1Н), 4,78 (с, 1Н), 4,69 (с, 1Н), 4,19 - 4,01 (м, 1Н), 4,02 - 3,85 (м, 1Н), 3,29 (д, 9-15,8
Гц, ТН), 3,24 - 2,95 (м, 7Н), 2,85 (д, У-10,8 Гц, 2Н), 2,61 (д, 9-16,6 Гц, 1Н), 2,43 (д, 9-15,1 Гц, 1Н), 2,31 - 2,12 (м, 8Н), 2,12 - 1,85 (м, 6Н), 1,85 - 1,75 (м, 1Н), 1,70 (с, ЗН), 1,75 - 1,60 (м, 2Н), 1,59 - 1,21 (м, 12Н), 1,17 (с, ЗН), 1,13 - 1,01 (м, 2Н), 1,04 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,86 (с, ЗН).
РХ-МС: т/е 808,55 (МАН), 1,832 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Приклад 16
Отримання 4-(18А,Заб5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((1-феніл-1Н-1 2,3-триазол-5-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. 4 "А пити
Овна
І н в; Фо й о но в)
М мо"
Стадія 1. Отримання етил 8-((1-феніл-1 Н-1,2,3-триазол-5-іл)окси)метил)-1,4- діоксаспіро|4,5|)декан-8-карбоксилату. оо щі ) о о жо М, я
М
Названу сполуку отримували, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 1-
А, використовуючи 1-феніл-1 Н-1,2,3-триазол-5-ол як реактант. Дану речовину переносили на наступну стадію без очистки. РХ-МС: т/е 388,20 (М'-Н)», 2,32 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 2. Отримання етил 4-оксо-1-(((1-феніл-1 Н-1,2,3-триазол-5- іл)уокси)метил)циклогексанкарбоксилату. (о) о жо М, вк
М
Зо Названу сполуку отримували з 9 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 2, використовуючи етил 8-((1-феніл-1 Н-1,2,3-триазол-5-іл)окси)метил)-1,4- діоксаспіро|4,5|декан-8-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-4) б 7,66 - 7,59 (м, 2Н), 7,53 - 7,45 (м, 1Н), 7,45 - 7,36 (м, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 4,15 (кв, У-7,1 Гу, 2Н), 2,53 - 2,42 (м, 4Н), 2,40 - 2,30 (м, 2Н), 1,83 - 1,71 (м, 2Н), 1,15 (т, У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 388,20 (М-Н)», 2,32 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 3. Отримання етил 1-4(1-феніл-1 Н-1.2,3-триазол-5-іл)окси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-енкарбоксилату.
Е Е
- о. дк -
М.М
М
Названу сполуку отримували з 144 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 3, використовуючи етил 4-оксо-1-((1-феніл-1 Н-1 2,3-триазол-5- іл)/окси)метил)циклогексанкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГЦц, ХЛОРОФОРМ-О) б 7,69 - 7,63 (м, 2Н), 7,54 - 7,48 (м, 2Н), 7,46 - 7,40 (м, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 5,80 - 5,75 (м, 1Н), 4,29 (д, 9-90
Гц, 1ТН), 4,22 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 4,17 - 4,11 (м, 2Н), 2,87 - 2,79 (м, 1Н), 2,56 - 2,44 (м, 1Н), 2,42 - 2,22 (м, ЗН), 1,97 - 1,89 (м, 1Н), 1,17 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 476,25 (МН), 2,65 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 4. Отримання етил 1-((1-феніл-1 Н-1,2,3-триазол-5-іл)окси)метил)-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-З-енкарбоксилату. 5-5 (в) / в х ) є);
Ме, М
М
Названу сполуку отримували з 91 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 4, використовуючи етил 1-((1-феніл-1Н-1,2,3-триазол-5- іл)уокси)метил)-4-«((«трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-енкарбоксилат, як реактант. "Н
ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 7,68 - 7,63 (м, 2Н), 7,50 - 7,43 (м, 2Н), 7,41 - 7,35 (м, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,49 (дт, 9У-3,5, 1,8 Гу, 1Н), 4,25 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 4,19 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 4,08 (кв д, 9-71, 1,0 Гц, 2Н), 2,69 - 2,60 (м, 1Н), 2,28 - 2,05 (м, ЗН), 1,98 - 1,90 (м, 1Н), 1,88 - 1,81 (м, 1Н), 1,23 (с, 12Н), 1,12 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 454,35 (М.Н), 2,63 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 4. Отримання етил 4-(1ВА,За5,Б5ан,5вА,7ан,1тав5116в8,1Зан,1368)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((1-феніл-1Н-1 2,3-триазол-5-іл)уокси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилату. "ХА
А,
ОО т Н о о Й
Н ра (в) 0о0-У зо мем
А-(1А,За5,зан,5ьн,7ан,т тав в 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-
діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((1-феніл-1Н-1,2,3-триазол-5-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 58 95 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 5, використовуючи етил /1-((1-феніл-1Н-1,2,3-триазол-5-іл)окси)метил)-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-енкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 6 7,71 - 7,65 (м, 2Н), 7,51 - 7,44 (м, 2Н), 7,41 - 7,35 (м, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 5,32 (ш с, 1Н), 5,15 (д, 9У-4,8 Гц, 1Н), 4,68 (д, 922,0 Гц, 1Н), 4,57 (с, 1Н), 4,30 - 4,20 (м, 2Н), 4,09 (кв, У-7,3
Гц, 2Н), 3,09 - 2,96 (м, 8Н), 2,71 - 2,38 (м, 6Н), 2,25 - 0,86 (м, 27Н), 1,66 (с, ЗН), 1,14 (т, У-7,2 Гц,
ЗН), 1,03 (с, ЗН), 0,94 (с, ЗН), 0,93 - 0,687 (м, 6Н), 0,83 (с, ЗН).
Стадія 6. Названу сполуку отримували з 2095 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 5, використовуючи етил 4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-іл)-1-((1-феніл-1 Н-1,2,3-триазол-5- іл)уокси)метил)циклогекс-З-енкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 7,79 - 7,70 (м, 2Н), 7,53 - 7,46 (м, 2Н), 7,43 - 7,37 (м, 1Н), 7,26 - 7,22 (м, 1Н), 5,36 (ш с, 1Н), 5,18 (т, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,61 (с, 1Н), 4,38 - 4,23 (м, 2Н), 3,09 - 2,92 (м, 8Н), 2,90 - 2,80 (м, 2Н), 2,78 - 2,54 (м, 4Н), 2,31 - 2,10 (м, 4Н), 2,04 - 1,80 (м, 6Н), 1,73 (д, 9-11,3 Гц, 1Н), 1,67 (с, ЗН), 1,54 (д, 9-17,8 Гц, ЗН), 1,49 - 1,35 (м, 6Н), 1,35 - 1,15 (м, 5Н), 1,11 (с, ЗН), 1,14 - 1,02 (м, 2Н), 1,00 (с,
ЗН), 0,97 - 0,94 (м, 1Н), 0,96 (с, ЗН), 0,93 - 0,92 (м, ЗН), 0,85 (с, ЗН). РХ-МС: т/е 868,65 (М.-Н)», 2,83 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Приклад 17
Отримання 4-(18А,Заб5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((1-ізопропіл-1Н-1,2,З-триазол-5-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
А
Др пити
Оса в Н о о Й о;
Іще) (в) 7
Мем
Стадія 1. Отримання етил 8-(((1-ізопропіл-1 Н-1,2,3-триазол-5-іл)окси)метил)-1,4-
Зо діоксаспіро|4,5|)декан-8-карбоксилату. оо о жо М, и
М
Названу сполуку отримували з 43 95 виходом як напівтверду речовину, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 1-В при 105 С, використовуючи 1-ізопропіл-1 Н-1,2,3- триазол-5-ол як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б 7,06 (с, 1Н), 4,59 (септ, У-6,8 Гц, 1Н), 4,18 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 4,00 - 3,91 (м, 4Н), 2,33 - 2,24 (м, 2Н), 1,76 - 1,65 (м, 6Н), 1,51 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н), 1,24 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 354,30 (МН), 3,33 хв. (Спосіб РХ-МС 11).
Стадія 2. Отримання етил 1-4(1-ізопропіл-1 Н-1,2,3-триазол-5-іл)окси)метил)-4-
оксоциклогексан-1-карбоксилату. (е) сл ) 57 о жо М.
Мк
М
Названу сполуку отримували з 91 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 2, використовуючи етил 8-((1-ізопропіл-1 Н-1,2,3-триазол-5- іл)уокси)метил)-1,4-діоксаспіро(4,5|декан-8-карбоксилат, як реактант. "НН ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 7,02 (с, 1Н), 4,50 (септ, У-6,8 Гц, 1Н), 4,17 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 2,52 - 2,40 (м, 4Н), 2,38 - 2,28 (м, 2Н), 1,82 - 1,71 (м, 2Н), 1,43 (д, 9У-7,0 Гц, 6Н), 1,19 (т, У-7,2 Гц, ЗН).
РХ-МС: т/е 354,30 (МАН), 1,96 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 3. Отримання етил 1-((1-ізопропіл-1Н-1,2,3-триазол-5-іл)окси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-енкарбоксилату.
Е Е в о. я є) "ВУ о (е); в) г
М
Названу сполуку отримували з 97 95 виходом у вигляді олії, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії З, використовуючи етил 1-((1-ізопропіл-1 Н-1,2,3-триазол-5- іл)уокси)метил)-4-оксоциклогексанкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-4) 67,04 (с, 1Н), 5,79 - 5,73 (м, 1Н), 4,53 (септ, У-6,8 Гц, 1Н), 4,19 - 4,04 (м, 4Н), 2,88 - 2,76 (м, 1Н), 2,55 - 2,21 (м, 4Н), 1,92 (ддд, 9У-13,7, 7,9, 6,3 Гц, 1Н), 1,47 (д, 9-6,8 Гц, 6Н), 1,20 (т, У-7,2 Гц, ЗН). 19 ЯМР (376МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5-73,94 (с, ЗЕ). РХ-МС: т/е 442,20 (Ма-Н)", 2,64 хв. (Спосіб
РХ-МС 3).
Стадія 4. Отримання етил 1-((1-ізопропіл-1 Н-1,2,3-триазол-5-іл)окси)метил)-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-енкарбоксилату. - (е) щ о У / в х і) о); г
М
Названу сполуку отримували з 100 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 4, використовуючи етил 1-((1-ізопропіл-1 Н-1,2,3-триазол-5-іл)/окси)метил)-4- ((«трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-З-енкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГЦц, ХлЛОРОФОРМЧ-а) 5 7,02 (с, 1Н), 6,48 (дт, 9У-3,3, 1,7 Гу, 1Н), 4,53 (септ, У-6,8 Гу, 1Н), 4,16 - 4,06 (м, 4Н), 2,69 - 2,60 (м, 1Н), 2,28 - 2,05 (м, ЗН), 1,98 - 1,81 (м, 2Н), 1,46 (дд, У-6,8, 2,3 Гц, 6Н), 1,22 (с, 12Н), 1,17 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 420,30 (МАН), 2,65 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 5. Отримання етил 4-(1ВА,За5,5ан,5вА,7ан,1тав116в8,1Зан,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-
Зо 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((1-ізопропіл-1Н-1,2,З-триазол-5-іл)уокси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилату.
"ХА ная юю
ОО т Нн о о й
СЛ то о 7 7
М:
Названу сполуку отримували з 100 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 5, використовуючи етил 1-((1-ізопропіл-1 Н-1,2,3-триазол-5-іл)/окси)метил)-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогексо-З-енкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 7,05 (с, 1Н), 5,33 (ш с, 1Н), 5,16 (д, 9-48 Гц, 1Н), 4,68 (с, 1Н), 4,56 (с, 1Н), 4,56 (септ, У-6,7 Гц, 1Н), 4,20 - 4,09 (м, 4Н), 3,11 - 2,93 (м, 8Н), 2,71 - 2,36 (м, 6Н), 2,30 - 0,86 (м, 27Н), 1,66 (с, ЗН), 1,49 (д, 9У-6,3 Гц, 6Н), 1,21 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,94 (с, ЗН), 0,93 - 0,687 (м, 6Н), 0,83 (с, ЗН). РХ-МС: пт/е 862,73 (МАН), 2,35 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія б. 4-(18АЗа5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Занв,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- ((1-ізопропіл-1Н-1,2,3-триазол-5-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 45 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 6, використовуючи етил 4-(18АЗа5,5ан,5вА,7ан,т тав 1 1Зан,13Б0А)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((1-ізопропіл-1 Н-1,2,З-триазол-5-іл)уокси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМЧ-О) 5 7,12 (д, 952,3 Гц, 1Н), 5,36 (ш с, 1Н), 5,19 (д, 9-43 Гц, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 4,63 (с, 1Н), 4,67 - 4,52 (п, У-6,8 Гц, 1Н), 4,32 - 4,10 (м, 2Н), 3,20 - 2,89 (м, 8Н), 2,87 - 2,68 (м,
ЗН), 2,68 - 2,53 (м, 1Н), 2,34 - 2,21 (м, 1Н), 2,21 - 1,85 (м, 11Н), 1,85 - 1,73 (м, 1Н), 1,71 - 1,65 (м, 1Н), 1,68 (с, ЗН), 1,51 (д, У-6,5 Гц, 6Н), 1,64 - 1,36 (м, 9Н), 1,36 - 1,19 (м, 4Н), 1,14 (с, ЗН), 1,07 (ш с, 2Н), 1,01 (с, ЗН), 0,97 - 0,96 (м, 4Н), 0,94 - 0,89 (м, ЗН), 0,87 (с, ЗН). РХ-МС: т/е 834,69 (МАН), 2,32 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Приклад 18
Отримання 4-(18А,Заб5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((5-(проп-1-ен-2-іл)ізотіазол-З-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. 4 зо п, обу
З Н о о Й
СЛ Хе щФ) о
ЩІ; , 5
Коо)
Стадія 1. Отримання етил 8-((зотіазол-З-ілокси)метил)-1,4-діоксаспіро|4,5|декан-8-
карбоксилату. оо сб ! о жо
У
М-в
Названу сполуку отримували з 36 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 1-А, використовуючи ізотіазол-З(2Н)-он, як реактант. "Н ЯМР (400МГЦц, ХлЛОРОФОРМ-4) 5 8,42 (д, 2-48 Гц, 1Н), 6,57 (д, У-4,8 Гц, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 4,17 (кв, 9У-7,0 Гу, 2Н), 3,99 - 3,93 (м, 4Н), 2,31 - 2,20 (м, 2Н), 1,75 - 1,65 (м, 6Н), 1,23 (т, У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 328,20 (М--Н)», 3,59 хв. (Спосіб РХ-МС 12).
Стадія 2. Отримання етил 8-((5-(2-гідроксипропан-2-іл)ізотіазол-3з-іл)окси)метил)-1,4- діоксаспіро|4,5|)декан-8-карбоксилату. оо сло ) о жо
У Сон
Мов
До розчину етил 8-((ізотіазол-З-ілокси)метил)-1,4-діоксаспіро|4,5)декан-8-карбоксилату (100 мг, 0305 ммоль) в ТГФ (2 мл) в атмосфері азоту при -78 "С додавали 2М розчин І ВА (0,305 мл, 0,611 ммоль). Перемішували при -78 "С протягом 20 хвилин перед тим, як додавали чистий пропан-2-он (0,045 мл, 0,611 ммоль). Перемішування продовжували протягом додаткових 30 хвилин при -78 "С. Реакцію гасили напів-насиченим амонію хлоридом в 0,5М НСІ, екстрагували етилацетатом та концентрували в вакуумі. Сиру суміш чистили, використовуючи силікагелеву колонку, яку елюювали сумішшю 0-45 95 ЕІОАс / гексани, отримуючи бажаний продукт у вигляді олії (83 мг, 70 95). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) 5 6,35 (с, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 4,13 (кв, 9-71
Гу, 2Н), 3,91 (с, 4Н), 2,84 (с, 1Н), 2,26 - 2,12 (м, 2Н), 1,72 - 1,61 (м, 6Н), 1,58 (с, 6Н), 1,19 (т, У-7,2
Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 386,20 (МАН), 2,75 хв. (Спосіб РХ-МС 13).
Стадія 3. Отримання етил 1-((5-(2-гідроксипропан-2-іл)ізотіазол-З-іл)окси)метил)-4- оксоциклогексанкарбоксилату. (о) - ло. . о жо
М-5
Названу сполуку отримували з 100 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 2, використовуючи етил 8-((5-(2-гідроксипропан-2-іл)ізотіазол-3- іл)уокси)метил)-1,4-діоксаспіроІ(4,5|декан-8-карбоксилат, як реактант. "НН ЯМР (400МГЦ,
ХЛОРОФОРМ-О) 5 6,36 (с, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,20 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,99 (с, 1Н), 2,52 - 2,41 (м,
АН), 2,39 - 2,29 (м, 2Н), 1,88 - 1,75 (м, 2Н), 1,59 (с, 6Н), 1,23 (т, У-7,0 Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 342,15 (МАН), 2,03 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Зо Стадія 4. Отримання етил 1-(«(5-(проп-1-ен-2-іл)ізотіазол-3З-іл)окси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
Е ЕЕ
- іо о. дк іо) / Х /М
З
Названу сполуку отримували з 22 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії З, використовуючи етил 1-((5-(2-гідроксипропан-2-іл)ізотіазол-3- іл)уокси)метил)-4-оксоциклогексанкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б 6,50 (с, 1Н), 5,76 (тд, У-3,3, 1,8 Гц, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 5,18 (с, 1Н), 4,47 (д, У-10,0 Гц, 1Н), 4,41 (д,
У-10,0 Гц, 1Н), 4,19 (кв д, 9У-7,1, 0,68 Гц, 2Н), 2,85 - 2,77 (м, 1Н), 2,53 - 2,22 (м, 4Н), 2,09 (с, ЗН), 1,98 - 1,90 (м, 1Н), 1,24 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 456,10 (МАН), 2,76 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 5. Отримання етил 1-((5-(проп-1-ен-2-іл)ізотіазол-З-іл)уокси)метил)-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилату. - (в) о в / вах х о е);
Ї Х
ЛЯ з
Названу сполуку отримували з 78 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 4, використовуючи етил 1-((5-(проп-1-ен-2-іл)ізотіазол-З-іл)/окси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-З-енкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 6,55 - 6,50 (м, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 5,14 (с, 1Н), 4,46 (д, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,37 (д, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,15 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,74 - 2,64 (м, 1Н), 2,28 - 2,16 (м, ЗН), 2,09 (с,
ЗН), 2,01 - 1,80 (м, 2Н), 1,26 (с, 12Н), 1,21 (т, 9-72 Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 434,20 (МН), 2,79 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 6. Отримання етил 4-(1ВА,За5,5ан,5вА,7ан,1тав116в8,1Зан,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((5-(проп-1-ен-2-іл)ізотіазол-З-іл)уокси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилату. 4 «ХА
ПА, обу т Н о о й о; уга (е);
ЩІ; з
Названу сполуку отримували з 42 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 5, використовуючи етил 1-((5-(проп-1-ен-2-іл)ізотіазол-З-іл)/окси)метил)-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогексо-З-енкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 6,51 (с, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 5,35 (ш с, 1Н), 5,19 (ш с, 1Н), 5,17 (с, 1Н), 4,76 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,51 - 4,38 (м, 2Н), 4,21 - 4,12 (м, 2Н), 3,41 - 2,92 (м, 11Н), 2,78 - 2,54 (м,
ЗН), 2,22 - 0,89 (м, 27Н), 2,09 (с, ЗН), 1,69 (с, ЗН), 1,23 (т, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,13 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,96 - 0,91 (м, 6Н), 0,87 (с, ЗН). РХ-МС: т/е 876,60 (М--Н)», 3,01 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 7. 4-(18АЗа5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Занв,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((5-(проп-1-ен-2-іл)ізотіазол-З-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 56 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 6, використовуючи етил 4-(18АЗа5,5ан,5вА,7ан,т тав 1 1Зан,13Б0А)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- ((5-(проп-1-ен-2-іл)ізотіазол-З-іл)уокси)метил)циклогекс-З-енкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 6,55 (с, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 5,37 (ш с, 1Н), 5,21 (д, У-5,3 Гц, 1Н), 5,19 (с, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 4,56 - 4,50 (м, 1Н), 4,50 - 4,43 (м, 1Н), 3,40 (д, 9-11,8 Гц, 1Н), 3,29 - 2,91 (м, 1ОН), 2,80 - 2,72 (м, 1Н), 2,72 - 2,62 (м, 1Н), 2,34 - 2,09 (м, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,09 - 1,97 (м, 4Н), 1,97 - 1,83 (м, 2Н), 1,83 - 1,68 (м, 2Н), 1,71 (с, ЗН), 1,67 - 1,37 (м, 12Н), 1,37 - 1,23 (м, 1Н), 1,15 (с, ЗН), 1,13 - 1,03 (м, 2Н), 1,06 (с, ЗН), 0,98 - 0,97 (м, ЗН), 0,95 - 0,93 (м, ЗН), 0,89 (с, 15. ЗН). РХ-МС: т/е 848,50 (МН), 3,05 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Приклад 19
Отримання 4-(18А,Заб5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- ((піридазин-3-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. 4 "А пит пл
ВЕ Н о о й
СЛ я но в)
М-
І,
З,
Стадія 1. Отримання етил 8-((піридазин-3-ілокси)метил)-1,4-діоксаспіро|4,5|декан-8- карбоксилату оо сло ! о о. м.
М
-
До розчину етил 8-(гідроксиметил)-1 ,4-діоксаспіро|(4,5|декан-8-карбоксилату (300 мг, 1,23 ммоль) в ДМФ (6 мл) при 0 "С додавали калію трет-бутоксид (1,84 мл, 1,84 ммоль) з наступним додаванням З-хлорпіридазину (211 мг, 1,84 ммоль). Отриману в результаті суспензію перемішували при 0 "С, потім нагрівали до к.т. протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (10 мл), промивали водою, сушили над натрію сульфатом, та концентрували в
Зо вакуумі, отримуючи сирий продукт. РХ-МС: т/е 323,20 (М.Н), 2,09 хв. (Спосіб РХ-МС 7).
Стадія 2. Отримання етил 4-оксо-1-(піридазин-3-ілокси)уметил)циклогексанкарбоксилату.
о що о жо М. м
Ів
Названу сполуку отримували з 70 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 2, використовуючи етил 8-(піридазин-3-ілокси)метил)-1,4- діоксаспіро|4,5|декан-8-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 8,82 (дд,
Б 94,5, 1,3 ГЦ, 1Н), 7,37 (дд, уУ-9,0, 4,5 Гц, 1Н), 6,96 (дд, уУ-8,9, 1,4 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,21 (кв,
У-7и1 Гц, 2Н), 2,57 - 2,28 (м, 6Н), 1,92 - 1,82 (м, 2Н), 1,28 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 279,15 (МАН)», 1,71 хв. (Спосіб РХ-МС 7).
Стадія 3. Отримання етил 1-(піридазин-3-ілокси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-З-енкарбоксилату.
Е Е
- в о. я (о) го (о) ); чі
Названу сполуку отримували з 39 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії З, використовуючи етил 4-оксо-1-(піридазин-3- ілокси)метил)циклогексанкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б 8,82 (дд, У-4,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 9У-9,0, 4,5 Гц, 1Н), 6,94 (дд, У-9,0, 1,3 Гц, 1Н), 5,75 (тд, 9У-3,1, 1,8
Гу, 1Н), 4,62 (д, 9У-10,5 Гц, 1Н), 4,59 (д, 9-10,5 Гц, 1Н), 4,18 - 4,11 (м, 2Н), 2,88 - 2,79 (м, 1Н), 2,53 - 2,23 (м, 4Н), 1,97 - 1,90 (м, 1Н), 1,21 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/е 411,15 (МН), 2,66 хв. (Спосіб РХ-МС 7).
Стадія 4. Отримання етил 1-(піридазин-3-ілокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-енкарбоксилату. шк (в) з 7 У / в х о (е) вл
Названу сполуку отримували з 43 956 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 4, використовуючи етил 1-(піридазин-3-ілокси)метил)-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-З-енкарбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-О) 5 8,78 (дд, 94,5, 1,3 Гу, 1Н), 7,32 (дд, У-8,9, 4,4 Гц, 1Н), 6,91 (дд, 9У-8,9, 1,4 Гц, 1Н), 6,49 (дт, 9У-3,7, 1,8 Гц, 1Н), 4,62 (д, 9У-10,3 Гу, 1Н), 4,53 (д, 9У-10,5 Гц, 1Н), 4,07 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 2,72 - 2,64 (м, 1Н), 2,27 - 2,08 (м, ЗН), 1,98 - 1,80 (м, 2Н), 1,21 (с, 12Н), 1,21 (т, У-7,3 Гц, ЗН).
РХ-МС: т/е 389,25 (МН), 2,74 хв. (Спосіб РХ-МС 7).
Стадія 5. Отримання етил 4-(1ВА,За5,5ан,5вА,7ан,1тав116в8,1Зан,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-
Зо 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридазин-3-ілокси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилату.
"А на о
Во: т Н о о Й н то й о
Мих 1 м. і
Названу сполуку отримували, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 5, використовуючи етил 1-((піридазин-3-ілокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-ілуциклогекс-З-енкарбоксилат, як реактант. Сиру речовину брали безпосередньо на наступну стадію без очистки.
Стадія б. 4-(18АЗа5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Занв,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридазин-3-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 22 95 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі А стадії 6, використовуючи етил 4-(1АЗа5,5ан,5ЬА,7ан,ттав5 ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридазин-3-ілокси)метил)циклогекс-З-енкарбоксилат, як реактант. "НН ЯМР (400МГЦц, ХЛлЛОРОФОРМЧ-О) 5 9,09 (д, 9-45 Гц, 1Н), 7,74 (дд, У-9,0, 4,5 Гц, 1Н), 7,35 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 5,38 (ш с, 1Н), 5,21 (т, 9-5,6 Гц, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 4,76 - 4,64 (м, 2Н), 3,39 (д, У-12,5 Гц, 1Н), 3,25 - 3,02 (м, 9Н), 3,02 - 2,86 (м, 2Н), 2,86 - 2,62 (м, 2Н), 2,32 - 2,06 (м, 5Н), 2,06 - 1,84 (м, 6Н), 1,82 - 1,67 (м, 2Н), 1,71 (с, ЗН), 1,66 - 1,35 (м, 1ОН), 1,35 - 1,20 (м, 4Н), 1,17 (с, ЗН), 1,14 - 1,04 (м, 2Н), 1,05 (с, ЗН), 0,97 - 0,95 (м, ЗН), 0,92 - 0,91 (м, ЗН), 0,87 (с, ЗН). РХ-МС: т/е 803,48 (МАН), 2,27 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Загальна процедура В:Отримання (К) -заміщених похідних циклогексенкарбонової кислоти. а На т Ма, хі Ї ши ван я г Ї сл ни р, н у ра сте Ст Е; їй:
Ме АВ віки І стадія! ща че і чи ї Я -4 й 4 вх я пити, С ко А ж жан а доню КУ н-- КІ нн саду сао вон ОК сащнл Во, ТОЖ стадія З не стадія З ва ва а
М У
«7 ит сі я Мане «о дісвсан, ОО ї ре стадія З ще шо ТУ їй
Стадія 1. Отримання /((К)-4-(1А,За5,5ан,5вА,7ан,ттав5 1168, 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (етоксикарбоніл)циклогекс-3-ен-1-іл)метилбензоату.
З т н о 6 КМТ ке Н о7 сг
Суміш Кк (1Е,Заз,б5ан,Зьк,7ак таки тьк,1Зак,1зрк)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,136-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл трифлуорметансульфонату (1 екв.), (К)-(1-(етоксикарбоніл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл/уциклогекс-3-ен-1-ілуметилбензоату (1,2 екв.), МагбОз (3 екв.) та Ра(РІзР)4 (0,06 екв.) в 1,4-діоксані та НгО (4 : 1) прокачували азотом, герметично закривали та нагрівали при 70 "С протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли ЕІОАс, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О:ї, та концентрували в вакуумі Сирий продукт чистили, використовуючи силікагелеву колонку, яку елюювали сумішшю 0-35 95 Етилацетат / гексани, отримуючи бажаний продукт (68 95 вихід) у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 58,01 (дд, 9У-8,4, 1,4 Гц, 2Н), 7,60 - 7,53 (м, 1Н), 7,47 - 7,40 (м, 2Н), 5,36 (ш с, 1Н), 5,20 (дд, У-6,0, 1,8 Гц, 1Н), 4,71 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 4,60 (с, 1Н), 4,49 - 4,39 (м, 2Н), 4,18 (кв д, 9У-7,2, 1,4 Гц, 2Н), 3,13 - 2,98 (м, 8Н), 2,73 - 2,43 (м, 6Н), 2,27 - 0,89 (м, 27Н), 1,69 (с, ЗН), 1,25 - 1,20 (м, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 0,97 (ш с, ЗН), 0,96 (ш с, ЗН), 0,94 (с, ЗН), 0,87 (с, ЗН). РХ-МС т/7 857,65 (М--Н)У", 2,43 хв. (Спосіб РХ-МС 1).
Стадія 2. Отримання етил (К)-4-(1ВА,Заб5,5ан,5вА,7ан, тав 1 Зав, зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (гідроксиметил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату. "ГА
Ол і Н о ) о -то й ної
Суспензію (РО-4-(1А,Заб5,б5ан,5вА,7ант тав 1 А 1ЗанзЬН)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (етоксикарбоніл)циклогекс-3-ен-1-іл)уметилбензоату (1 екв.) та 1М Маон (1 екв.) в МеОН та ТГф
Зо перемішували при к.т. протягом 2 днів. Суміш нейтралізували 1М НОСІ, та розчинник видаляли в вакуумі. Залишок завантажували в СНоСі», промивали НО, потім насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О:, та концентрували в вакуумі. Сирий продукт чистили на силікагелі, який елюювали етилацетатом / гексанами, отримуючи бажаний продукт (85 95 вихід) у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 565,32 (ш с, 1Н), 5,18 (д, 9У-4,8 Гц,
1Н), 4,71 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 4,60 (с, 1Н), 4,19 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 3,69 (ш с, 2Н), 3,12 - 2,98 (м, 8Н), 2,72 - 2,43 (м, 6Н), 2,28 - 0,89 (м, 27Н), 1,70 (с, ЗН), 1,28 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 0,97 (с,
ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,93 (с, ЗН), 0,86 (с, ЗН). РХ-МС тп/2 753,65 (МН), 3,79 хв. (Спосіб РХ-МС 2).
Стадія 3.Отримання (К) -метилового етеру. 4
З
МА-- -0
ЗО ми ву - Н о
ОО йо н 07
Аг
До розчину етил (К)-4-(1А,За5,бан,оЬА,7ан,ттав511681Занв,13БА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (гідроксиметил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату (1 екв.) та Аг-Х (2 екв.) в ДМФ додавали КОЇїВИи (2 екв.) при 0 "С. Отриману в результаті суміш нагрівали до к.т. та перемішували протягом ночі.
Реакційну суміш розбавляли ЕЇАССс, промивали водою, сушили над Маг5О», та концентрували в вакуумі, отримуючисирий продукт, який використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 4:Отримання (К) П-заміщеної циклогексенкарбонової кислоти. з тя
ООоуллах ї Нн о
ОО
СЛ я но р 07
Аг
Розчин (К) П-метилового етеру зі стадії З в 1,4-діоксані, МеоН та 1М Маон (2:11: 1) перемішували при 50 "С. Реакційну суміш чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою, отримуючи кінцевий продукт.
Приклад 20
Отримання (К)-4-(1АЗа5,бан,5ЬА,7ан,ттав5110А1Занв,136А)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридин-2-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
"А шию люто ї Н о о т ор;
НО г о м хі
Стадія 1 - 2:Загальна процедура В.
Стадія 3. Отримання етил (К)-4-(1ВА,Заб5,5ан,5вА,7ан, тав 1 Зав, зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,З3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р-октадекагідро-1Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- ((піридин-2-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату. 4 "і пит
М 5
ЗО М то о о й
СЛ й /ТО 2: 0-7 см ;
Названу сполуку отримували у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі В стадії 3, використовуючи 2-хлорпіридин, як реактант. РХ-МС тп/7 830,55 (МАН), 3,56 хв. (Спосіб РХ-МС 5).
Стадія 4. (К)-4-(1А,За5,5ан,5ЬА,7ан тав 1168 1Занв,136А)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридин-2-ілокси)уметил)циклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 41 95 виходом (2 стадії) у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі В стадії 4 протягом б год., використовуючи етил (К)-4-(1А,За5,5ан,5ЬА,7анв,11ав5,1168,1Зав,13Б68)-За- ((2-11,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридин-2-ілокси)метил)циклогекс-З-ен-1-карбоксилат, як реактант. "НН ЯМР (500МГЦц, ХЛлЛОРОФОРМ-4) 58,21 (дд, уУ-5,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,70 (ддд, 4-86, 7,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,98 (ддд, У-71, 5,3, 0,68 Гц, 1Н), 6,84 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 5,37 (ш с, 1Н), 5,20 (дд, 9У-6,1, 1,7 Гц, 1Н), 4,78 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,49 (д, 2У-9,9 Гц, 1Н), 4,45 (д, У-9,9 Гц, 1Н), 3,38 - 3,31 (м, 1Н), 3,25 - 3,00 (м, 9Н), 2,98 - 2,85 (м, 2Н), 2,79 (дт, 9У-10,9, 5,6 Гц, 1Н), 2,70 - 2,62 (м, 1Н), 2,28 - 1,86 (м, 11Н), 1,76 - 1,07 (м, 16Н), 1,70 (с, ЗН), 1,16 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,93 (с, ЗН), 0,87 (с, ЗН). РХ-МС т/7 802,45 (М--Н)», 3,34 хв. (Спосіб РХ-МС 5).
Приклад 21
Отримання (К)-4-(1АЗа5,бан,5ЬА,7ан,тта5 1168 1Занв,1зБА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1-
Зо ((піримідин-4-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
ї
Ду нах ро)
ОО т Н
А АІ о
НО 2: 0-7
Ф, зх м-ї
Стадія 1 - 2:Загальна процедура В.
Стадія 3. Отримання етил (К)-4-(1ВА,Заб5,5ан,5вА,7ан, тав 1 Зав, зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 5 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- ((піримідин-4-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату. 4 «ХА пра, лю т Н о о Й
СЛ
ТО 2: 0-7 ж м-7
Названу сполуку отримували у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі В стадії З, використовуючи 4-хлорпіримідин, як реактант. РХ-МС т/2 831,55 (МАН), 3,45 хв. (Спосіб РХ-МС 5).
Стадія 4. (К)-4-(1А,За5,5ан,5ЬА,7ан тав 1168 1Занв,136А)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піримідин-4-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 31 95 виходом (2 стадії) у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі В стадії 4 протягом 4 год., використовуючи етил (К)-4-(1А,За5,5ан,5ЬА,7анв,11ав5,1168,1Зав,13Б68)-За- ((2-11,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піримідин-4-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (500МГЦц, ХЛлЛОРОФОРМ-4) 58,95 (с, 1Н), 8,57 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 6,96 (дд, У-6,3, 0,9 Гц, 1Н), 5,38 (ш с, 1Н), 5,21 (д, 9-46 Гц, 1Н), 4,78 (с, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 3,37 - 3,31 (м, 1Н), 3,23 - 3,01 (м, 9Н), 2,97 - 2,86 (м, 2Н), 2,80 (дт, У-10,6, 5,6 Гц, 1Н), 2,69 - 2,62 (м, 1Н), 2,30 - 1,87 (м, 11Н), 1,76 - 1,01 (м, 16Н), 1,70 (с, ЗН), 1,16 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,95 (с, ЗН), 0,93 (с, ЗН), 0,87 (с, ЗН). РХ-МС т/: 725,50 (М--Н)У", 3,23 хв. (Спосіб РХ-МС 5).
Приклад 22
Отримання (К)-1-(«(З-хлорпіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
Др над Ко, лу ї Н о о й р
НО 2 о
СІ м ;
Стадія 1 - 2:Загальна процедура В.
Стадія 3. Отримання етил (К)-1-(«(З-хлорпіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилату. 4 "і п,
Оу.
В н о о о й
СЛ Хе
А: М- 0-7
СІ см ;
Названу сполуку отримували у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі В стадії З, використовуючи 2,3-дихлорпіридин, як реактант. РХ-МС т/2 864,45 (М--Н)", 3,83 хв. (Спосіб РХ-МС 5).
Стадія 4. (К)-1-((З-хлорпіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 69
Фо виходом (2 стадії) у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі В стадії 4 протягом б сгод., використовуючи етил (К)-1-((З-хлорпіридин-2- іл)уокси)метил)-4-(1В,Заб,5ан,5вА,7ан,т тав 16 ни Зав ЗЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦ(а)хризен-9- іл)уциклогекс-З-ен-1-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (500МГц, ХЛОРОФОРМ-4) 58,04 (дд, у-4,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,64 (дд, У-7,6, 1,5 Гц, 1Н), 6,87 (дд, У-7,6, 5,0 Гц, 1Н), 5,38 (ш с, 1Н), 5,21 (д, у-4,6 Гу, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,54 (д, 9-10,4 Гц, 1Н), 4,51 (д, 9У-10,2 Гц, 1Н), 3,43 - 3,36 (м, 1Н), 3,25 - 3,01 (м, 9Н), 2,99 - 2,87 (м, 2Н), 2,75 (тд, У-10,9, 5,7 Гц, 1Н), 2,69 - 2,62 (м, 1Н), 2,30 - 1,85 (м, 11Н), 1,76 - 1,07 (м, 16Н), 1,69 (с, ЗН), 1,16 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,95 (с, ЗН), 0,93 (с,
ЗН), 0,87 (с, ЗН). РХ-МС т/: 836,45 (МН), 3,48 хв. (Спосіб РХ-МС 5).
Приклад 23
Отримання (К)-1-((3-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р-
Зо октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
Др нат юю оба
Е Н о о й о;
НО 2 о і зу СМ --
Стадія 1 - 2:Загальна процедура В.
Стадія 3. Отримання етил (к)-1-«(З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилату. 4 "А пит обу в Н о о й
ОХ
ЛО о м 5 СМ ---
Названу сполуку отримували з 97 95 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі В стадії 3, використовуючи 2-флуорнікотинонітрил, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 58,33 (дд, 9У-5,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 9-7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,00 - 6,95 (м, 1Н), 5,37 (ш с, 1Н), 5,19 (д, У-4,8 Гц, 1Н), 4,71 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 4,60 (с, 1Н), 4,57 - 4,53 (м, 2Н), 4,18 (кв д, 9-7,2, 2,6 Гц, 2Н), 3,12 - 2,99 (м, 8Н), 2,76 - 2,41 (м, 6Н), 2,28 - 0,90 (м, 27Н), 1,69 (с, ЗН), 1,27 (т, У-7,2 Гц, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 0,97 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,93 (с, ЗН), 0,86 (с, ЗН). РХ-МС т/: 855,60 (М--Н)», 4,03 хв. (Спосіб РХ-МС 2).
Стадія 4. (К)-1-((3-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 67 до виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі В стадії З при к.т. протягом 2 днів, використовуючи етил (К)-1-((З3-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-ен-1-карбоксилат, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-а4) 68,37 (дд, 9-5,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,06 (дд, 927,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 9-75, 5,0 Гц, 1Н), 5,37 (ш с, 1Н), 5,22 (дд, 9У-6,0, 1,5 Гц, 1Н), 4,85 (с, 1Н), 4,76 (т, 9-1,5 Гц, 1Н), 4,63 - 4,55 (м, 2Н), 3,27 - 3,07 (м, 11 Н), 2,91 (ддд, 9У-14,4, 10,0, 4,6 Гц, 1Н), 2,79 - 2,61 (м, 2Н), 2,32 - 1,09 (м, 27Н), 1,77 (с, ЗН), 1,17 (с, ЗН), 1,12 (с, ЗН), 1,00 (с, ЗН), 0,97 (с, ЗН), 0,93 (с, ЗН). РХ-МС т/2 827,60 (МАН), 3,70 хв. (Спосіб РХ-МС 2).
Приклад 24
Зо Отримання (К)-1-((3-карбамоїлпіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5вА,7ан,т тав 1 1Зан 1 зЬА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
Др ная юю
ОО ї Н о) о й о;
НО 2 о ї зу СОМН»о --
Названа сполука була побічним продуктом, який утворювався під час стадії 4 отримання етил (К)-1-((З-ціанопіридин-2-іл)уокси)метил)-4-(1А,Заб,бан,5вА,7ан,ттав 16 1Зан,13ЬА)-За- ((2-11,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,З3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1Н-циклопентаЦа)хризен-9- ілуциклогекс-3-ен-1-карбоксилату. Речовину виділяли з 14 95 виходом у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-а4) 68,40 (дд, 9У-7,8, 2,0 Гц, 1Н), 8,29 (дд, 9У-5,0, 2,0 Гу, 1Н), 7,13 (дд, 9У-7,7, 4,9 Гц, 1Н), 5,37 (ш с, 1Н), 5,21 (д, 9У-4,5 Гц, 1Н), 4,83 (с, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 4,64 (д, У-10,3 Гц, 1Н), 4,53 (д, 9-10,5 Гц, 1Н), 3,28 - 3,03 (м, 11Н), 3,01 - 2,90 (м, 1Н), 2,84 - 2,68 (м, 2Н), 2,37 - 1,06 (м, 27Н), 1,75 (с, ЗН), 1,18 (с, ЗН), 1,10 (с, ЗН), 0,99 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,92 (с, ЗН). РХ-МС п/: 845,60 (МН), 3,66 хв. (Спосіб РХ-МС 2).
Загальна процедура С:Отримання (5) -заміщених похідних циклогексенкарбонової кислоти. й ен й р Кв ше ня мито ко Ї ВИДУ А з Ї ; ї Ф ВЕ чен шт р о МО тя кт реа пса г іш ши ї Е Й ТЕ! Й їх Щ й и с Ж ню що ву се ит й ЖИ т жати К м а й г ке г: стадія Ї Щ. я со пбчд н Ух я їх ка косе м-н як Ка з ий щих К мадн 1 Ї у. х г ї Шк мит йгх ж! її п Мне хлетя г й Не " Щ-х п вон н о паст зали МАЕ пер сю станція 3 шо я стадія 4 ши: й й щі стялія З при КА
Стадія 1. Отримання /((5)-4-(18А,За5,5ан,5вА,7ан,тав5 1168, 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (етоксикарбоніл)циклогекс-3-ен-1-іл)уметил бензоату.
У
7 о оо ми ЩО -85 т н о
М ра я й (о) се
Названу сполуку отримували з 8бвиходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі В стадії 1, використовуючи (5)-(1-(етоксикарбоніл)-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуциклогекс-3-ен-1-іл)уметил бензоат замість (К)-(1- 5 (етоксикарбоніл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-ен-1-ілуметил бензоату, як реактанта. РХ-МС тт/» 857,50 (МаН)", 3,055 хв. ( Спосіб РХ-МС 3). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 8,07 - 7,90 (м, 2Н), 7,64 - 7,52 (м, 1Н), 7,49 - 7,37 (м, 2Н), 5,37 (ше, 1Н), 5,21 (дд, У-6,0, 1,8 Гц, 1Н), 4,72 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 4,61 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 4,52 - 4,37 (м, 2Н), 4,25 - 4,16 (м, 2Н), 3,15 - 3,00 (м, 8Н), 2,78 - 2,53 (м, 5Н), 2,51 - 2,42 (м, 1Н), 2,34-2,23 (м, 1Н), 1,70 (с, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 0,99 (с, ЗН), 0,97 (с, ЗН), 0,93 (с, ЗН), 0,87 (с, ЗН), 2,22 - 0,80 (м, 29Н).
Стадія 2. Отримання етил (5)-4-(1В,За5,5ан,5вА,7ан,тав5 1168, 1Зан,13Б0А)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (гідроксиметил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату. "ХА иа
ЗО ми -82 - Нн о
АЖ ру н но
Названу сполуку отримували з 94виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі в стадії 2, використовуючи ((5)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)-1-(етоксикарбоніл)циклогекс-3-ен-1-іл)уметил бензоат замість (РО-4-(18А,За5,5ан,оьн,7ан тав ть Зав, 1ЗЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- (етоксикарбоніл)циклогекс-3-ен-1-іл)уметил бензоату, як реактанта. РХ-МС т/2 753,55 (МН), 2,754 хв. ( Спосіб РХ-МС 3). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 5,30 (с, 1Н), 5,16 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 4,61 (с, 1Н), 4,23 - 4,12 (м, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 3,28 - 2,65 (м, 13Н), 2,54 (д, 9-16,1
Гц, 1ТН), 1,68 (с, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,89 (с, ЗН), 0,85 (с, ЗН), 2,23 - 0,78 (м,
ЗОН).
Стадія 3. Отримання етил (5)-1-(арилокси)метил)-4-
Ко) (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
С
ЗО ми -82
В н о
АЖ ра я й о
Аг
До розчину етил (5)-4-(1АЗа5,зан,Бьн,7анв,т тав 1 1ЬА1Зан,13БА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- 5 (гідроксиметил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату (1 екв.) в ДМФ при -78 "С додавали КОЇїВи (2 екв.). Отриману в результаті суміш перемішували протягом 20 хвилин перед додаванням Аг-Х (2 екв.)о. Потім реакцію нагрівали до к.т. та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли ЕТАОс, промивали водою, сушили над Маг5О»:, та концентрували в вакуумі, отримуючисирий продукт, який або використовували на наступній стадії без додаткової очистки, або чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, використовуючи етилацетат/гексани, як елюєнти.
Стадія 4. Отримання (5)-1-(арилокси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. 4 "А
М-А- 70
ООгаах
І Нн (2) о) о
Нн но м о
Аг
Розчин етил (5)-1-(арилокси)метил)-4-(1А,Зав5,зан,зЬА,7ан, таз 1168,1Зан,136НА)-За-(2- (1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогекс-З-ен-1-карбоксилату зі стадії З в 1,4-діоксан МеоОН та їм Маон (2:1:1) перемішували при 50 "С протягом 2-18 годин. Реакційну суміш потім чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою, отримуючи кінцевий продукт.
Приклад 25
Отримання (5)-1-«(3-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
ні ї т 57579
УДО
М а
І Н о о
М н но () м СМ і
Стадія 1 - 2:Загальна процедура С стадія 1-2.
Стадія 3. Отримання етил (5)-1-«(3-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилату. (о) "и
М
ОК і Н 6 КАМЮ
М. ї /то (в)
М / СМ
Ж
Названу сполуку отримували у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі С стадії З, використовуючи 2-хлорнікотинонітрил, як реактанта. РХ-МС т/2 855,50 (М--Н)", 3,004 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 4. (5)-1-«(3-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан,тав ит ьв Зав зЬА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 29
Фо виходом (понад 2 стадії) у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі С стадії 4 протягом 7 год., використовуючи етил (5)-1-((З-ціанопіридин-2- іл)уокси)метил)-4-(1В,Заб,5ан,5вА,7ан,т тав 16 ни Зав ЗЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогекс-3-ен-1-карбоксилат, як реактанта. РХ-МС: т/е 827,50 (МН), 3,393 хв. (Спосіб РХ-
МС 7). "Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-а») б 8,40 (дд, 9-51, 1,9 Гц, 1Н), 8,08 (дд, 9У-7,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 9-7,5, 5,0 Гц, 1Н), 5,39 (ш с, 1Н), 5,25 - 5,21 (м, 1Н), 4,85 (с, 1Н), 4,76 (с, 1Н), 4,62 (д,
У-10,3 Гц, 1Н), 4,58 (д, 9У-10,3 Гц, 1Н), 3,31 - 3,18 (м, 8Н), 3,16 - 3,12 (м, 2Н), 3,12 - 3,07 (м, 1Н), 3,02 - 2,87 (м, 1Н), 2,80 (тд, 9У-11,0, 5,5 Гц, 1Н), 2,73 - 2,63 (м, 2Н), 2,37 - 2,27 (м, 1Н), 2,26 - 2,01 (м, 8Н), 1,97 - 1,91 (м, 1Н), 1,88 - 1,75 (м, 2Н), 1,78 (с, ЗН), 1,72 - 1,44 (м, 1ОН), 1,42 - 1,31 (м, 1Н), 1,20 (с, ЗН), 1,27 - 1,09 (м, ЗН), 1,13 (с, ЗН), 1,02 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 0,95 (с, ЗН).
Альтернативно, Приклад 28 може бути отриманий, використовуючи наступну процедуру:
їй тро біральюний й а Кіральний ш-к дні ее оте
Араби НКУ : че р стадія З ор щі ман ч пктм ке
Е оф я до Її Р"
Мом Ар ши кНнМОВ. т, кт. о Шк шо
ЯЗ ЕнНтід шо сталія 2 ИН ---
Стадія 1:Отримання (5)-4-(1АЗаб5,зан,БьЬн,7ав,тта5 1 1ЬА1Зан,1з3БА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (гідроксиметил)циклогекс-3-енкарбонової кислоти,НСІ. До колби, яка містить суспензію (К)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)-1-(флуорметил)циклогекс-З-енкарбонової кислоти (4,08 г, 5,61 ммоль) отримували, як описано в МО 2015157483 в 1,4-діоксані (50,0 мл), додавали тетрабутиламонію гідроксид (5595 в воді) (26,5 г, 56,1 ммоль). Колбу приєднували до зворотного холодильника та нагрівали на олійній бані при 100 "С. Після 8,5 днів нагрівання, РХ-МС показала, що реакція завершилась. Суміш охолоджували до к.т. та переносили в калібровану ділильну лійку. При стоянні в ділильній лійці, утворювалося два різних шари. Нижній шар, який містить продукт, був випущений на підставі розділення на половину лійки. Половину речовини підкислювали шляхом додавання 1М НСІ. Тверді речовини, які утворювалися, збирали фільтрацією та промивали водою. Тверді речовини потім розтирали з етером та збирали фільтрацією. Тверді речовини промивали етером, потім давали висохнути на фільтрувальному папері. Названий продукт виділяли у вигляді білої твердої речовини (1,95 г, 2,56 ммоль, 45,695 вихід, 9195, якщо розраховувати як половину суміші). РХ-МС: пт/е 725,4 (МАН), 1,15 хв. (спосіб 16).
Стадія 2. До суспензії (5)-4-(18А,Заб5,Бан,5вА,7ан,тав5 1168, 1Зан,1ЗЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (гідроксиметил)циклогекс-З-енкарбонової кислоти,НСІ (1,95 г, 2,56 ммоль) в ТГФ (30 мл) додавали КНМО5 (0,91М в ТГФ) (9,0 мл, 8,19 ммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин, потім додавали 2-флуорнікотинонітрил (1,0 г, 8,19 ммоль). Через 2,5 год. видаляли аліквоту.
РХ-МС показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш розбавляли 1М НСІ (30 мл), потім екстрагували етилацетатом (З х 75 мл). Органічні шари промивали нас. водн. масі, та сушили над сульфатом магнію. Осушуючий агент видаляли фільтрацією. Осушуючий агент не
Зо фільтрувався добре, тому, ймовірно, що тверда речовина осаджувалась при стоянні при к.т., тому твердий відфільтрований корж перемішували з етилацетатом, потім з дихлорметаном, потім знову фільтрували. Об'єднані фільтрати концентрували при зниженому тиску. Залишок розтирали з етером, та тверді речовини, які утворювалися, збирали фільтрацією та промивали етером. Залишок розчиняли в метанолі та чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою, використовуючи колонку 275г Ізсо Кедізер доїй С18 та градієнт від 20908-80906А до 100958, де А становив 9095 води, 1095 ацетонітрилу з 0,195 ТФО буфером, та В становив 1095 води, 9095 ацетонітрил з 0,195 ТФО буфером. Фракції, які містять продукт, об'єднували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи (5)-1-((3-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-З-енкарбонову кислоту,ТФО (1,50 г, 1,59 ммоль, 6295) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/е 827,4 (М.Н), 1,32 хв. (спосіб 16).
Приклад 26
Отримання (5)-1-((З-карбамоїлпіридин-2-іл)уокси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,1зЬиА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. 4 й т, (о
УВІ,
М
ММ
І Н о во
М. Н но оо
М Мне
Кх
Названу сполуку отримували як побічний продукт з 7 9о виходом (за 2 стадії) у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі С стадії 4 протягом 7 год., використовуючи етил (5)-1-«(3-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1АЗаб5,5ан,5вА,7ан,т тав 1 1Зан 1 зЬНА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-ен-1-карбоксилат, як реактант. РХ-МС: т/е 845,55 (Ма-Н-Н2гО)", 3,349 хв. (Спосіб РХ-МС 7). "Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-а»4) б 8,42 (дд, 9У-7,5, 2,0 Гц, 1Н), 8,31 (дд, У-4,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,16 (дд, У-7,5, 5,0 Гц, 1Н), 5,40 (ш с, 1Н), 5,24 (д, 4-4,5 Гц, 1Н), 4,86 (ш с, 1Н), 4,76 (с, 1Н), 4,66 - 4,62 (д, 9У-10,5 Гц, 1Н), 4,57 - 4,53 (д, 9У-10,5 Гц, 1Н), 3,30 - 3,17 (м, 7Н), 3,12 (д, 9-17,3 Гц, ЗН), 2,96 - 2,92 (м, 1Н), 2,81 - 2,71 (м, 2Н), 2,45 - 2,30 (м, 1Н), 2,25 - 2,12 (м, 5Н), 2,12 - 2,00 (м, ЗН), 1,92 - 1,67 (м, 6Н), 1,78 (с, ЗН), 1,67 - 1,41 (м, ТОН), 1,26 - 1,06 (м, ЗН), 1,20 (с, ЗН), 1,13 (с, ЗН), 1,02 (с, ЗН), 0,99 (с, ЗН), 0,95 (с, ЗН).
Приклад 27
Отримання (К)-4-(1АЗа5,бан,5ЬА,7ан,ттав5110А1Занв,136А)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- ((3-(метоксикарбоніл)піридин-2-іл)окси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. (в)
А (75-о и
М
Ох
І Н
5 АД ЛИ
Н
НО ЕЕ то о
М | Осн хх
Названу сполуку отримували, як побічний продукт з 0,6 95 виходом (за 2 стадії) у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі В стадії 4 протягом 15 год., використовуючи етил (К)-1-«(З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-ен-1-карбоксилат, як реактант. РХ-МС:
Коо) т/е 860,65 (М--Н)У", 2,93 хв. (Спосіб РХ-МС 7). "Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-а») б 8,30 (дд, У-5,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 9-7,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,06 (дд, У-7,5, 5,0 Гц, 1Н), 5,39 (ш с, 1Н), 5,25 - 5,21 (м, 1Н), 4,85 (с, 1Н), 4,75 (с, 1Н), 4,57 - 4,47 (м, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,30 - 3,17 (м, 8Н), 3,16 - 3,07 (м,
ЗН), 3,02 - 2,90 (м, 1Н), 2,81 (тд, 9У-11,0, 5,4 Гц, 1Н), 2,73 - 2,63 (м, 1Н), 2,36 - 2,00 (м, 9Н), 2,00 - 1,90 (м, 1Н), 1,90 - 1,75 (м, ЗН), 1,77 (с, ЗН), 1,75 - 1,34 (м, 12Н), 1,26 - 1,09 (м, 2Н), 1,20 (с, ЗН), 1,12 (с, ЗН), 1,01 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 0,95 (с, ЗН).
Приклад 28
Отримання (5)-4-(1АЗа5,5ан,5ЬА,7ан,ттав5110А1Занв,136А)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((б-метоксипіридин-2-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. о
Й й (бо "и
М
Я ШИ
І Н о А
У н но (е;
ЗО хх
Стадія 1 - 2:Загальна процедура С стадія 1-2.
Стадія 3. Отримання етил (5)-4-(1В,За5,5ан,5вА,7ан,тав5 1168, 1Зан,13Б0А)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- ((6-флуорпіридин-2-іл)окси)метил)циклогексо-3-ен-1-карбоксилату. 4 І
ІІ
7 5З:0 що
Ох
М
І Н ово
МУ Хе /то (о) в с
Е
Названу сполуку отримували у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі С стадії 3, використовуючи 2,6-дифлуорпіридин, як реактант. РХ-МС т/2 848,50 (М--Н)У», 3,031 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 4. (5)-4-(1АЗаб5,зан,зьн,7ав,т тав 11 А 1Зан,1зБА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,136-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((б-метоксипіридин-2-іл)уокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 3,7 95 виходом (за 2 стадії) у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі (Ф; стадії 4 протягом 15 гОд., використовуючи етил (5)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-іл)-1-((6-флуорпіридин-2-іл)/окси)уметил)циклогекс-3- ен-1-карбоксилат, як реактант. РХ-МС: т/е 832,50 (МН), 3,267 хв. (Спосіб РХ-МС 7). "Н ЯМР (500МГц, МЕТАНОЛ-а») 6 7,54 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 6,32 (д, 9-2,9 Гц, 1Н), 6,30 (д, У-2,9 Гц, 1Н), 5,38
Зо (ш с, 1Н), 5,29 - 5,15 (м, 1Н), 4,85 (с, 1Н), 4,76 (с, 1Н), 4,485 - 4,345 (м, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,30 - 3,17 (м, 8Н), 3,17 - 3,07 (м, ЗН), 2,94 (ддд, 9У-14,5, 10,2, 4,7 Гц, 1Н), 2,78 (тд, 9У-11,0, 5,4 Гц, 1Н), 2,67 - 2,60 (м, 1Н), 2,30 (д, 9-18,2 Гц, 1Н), 2,22 - 2,09 (м, ЗН), 2,09 - 2,00 (м, 2Н), 1,96 - 1,66 (м, 8Н), 1,78 (с, ЗН), 1,66 - 1,43 (м, 1ОН), 1,43 - 1,29 (м, 2Н), 1,29 - 1,09 (м, 1Н), 1,19 (с, ЗН), 1,13 (с,
ЗН), 1,01 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 0,95 (с, ЗН).
Приклад 29
Отримання (5)-4-(1АЗа5,5ан,5ЬА,7ан,ттав5110А1Занв,136А)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,З3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р-октадекагідро-1Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- ((6б-флуорпіридин-2-іл)окси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. 4 ї з (с 5хо "У ди
М
Оки
І Н
5 АЮ
Хе Н но (в)
ІФ
ЕЛ
Названу сполуку отримували з 69,8 виходом (2 стадії) у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі С стадії 4 протягом 7 год., використовуючи етил (5)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-іл)-1-((6-флуорпіридин-2-іл)/окси)уметил)циклогекс-3- ен-1-карбоксилат, як реактант. РХ-МС: т/е 820,45 (МН), 3,136 хв. (Спосіб РХ-МС 7). "Н ЯМР (500МГц, АЦЕТОН-дв) 5 7,85 (кв, У-8,1 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 9У-8,0, 1,3 Гц, 1Н), 6,61 (дд, 9-7,8, 2,3
Гу, 1Н), 5,42 - 5,35 (м, 1Н), 5,23 (дд, 9-62, 1,8 Гц, 1Н), 4,79 (д, 9У-1,2 Гу, 1Н), 4,68 (д, 9-1,4 Гу, 1Н), 4,46 (д, 9У-10,2 Гу, 1Н), 4,41 (д, 9У-10,2 Гу, 1Н), 3,43 - 3,24 (м, 8Н), 3,23 - 3,12 (м, 5Н), 3,12 - 3,05 (м, ЗН), 3,02 (тд, 9У-10,8, 5,7 Гц, 1Н), 2,70 - 2,61 (м, 1Н), 2,38 - 2,16 (м, 4Н), 2,17 - 2,01 (м,
ЗН), 1,95 - 1,84 (м, 2Н), 1,84 - 1,68 (м, 2Н), 1,74 (с, ЗН), 1,64 (д, У-16,8 Гц, 1Н), 1,61 - 1,42 (м, 8Н), 1,40 - 1,22 (м, 1Н), 1,26 (с, ЗН), 1,23 - 1,11 (м, 2Н), 1,13 (с, ЗН), 1,02 (с, ЗН), 0,97 (с, ЗН), 0,94 (с,
ЗН).
Приклад 30
Отримання (5)-1-((4-карбамоїлпіридин-2-іл)уокси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопента(а)хризен-9-ілуциклогексо-3-ен-1-карбонової кислоти.
А ї
Й
7 з:0
З
: Пе Що
М і Н о А
Х н но (в)
М (й с | МН» (в)
Стадія 1 - 2:Загальна процедура С стадія 1-2.
Стадія 3. Отримання етил (5)-1-(«(4-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Зо Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
4 й т, ще) ву : ге Що
М
1 Н о В у. ї ге (е) ом
Названу сполуку отримували у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі С стадії З, використовуючи 2-флуорізонікотинонітрил, як реактант. РХ-МС т/2 855,50 (МАН), 3,048 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 4. (5)-1-((4-карбамоїлпіридин-2-іл)уокси)метил)-4- (1АЗаб5,5ан,5вА,7ан, тав 1 1Зан1ЗЬиР)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 30,5 96 виходом (понад 2 стадії) у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі С стадії 4 протягом 7 год., використовуючи етил (5)-1-((4-ціанопіридин-2- іл)уокси)метил)-4-(1В,Заб,5ан,5вА,7ан,т тав 16 ни Зав ЗЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогекс-3-ен-1-карбоксилат, як реактанта. РХ-МС: т/е 845,55 (МаН)", 3,048 хв. (Спосіб РХ-
МС 7). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 8,02 (д, 9-5,3 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-5,3 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 5,16 (ш с, 1Н), 5,00 (д, У-5,5 Гц, 1Н), 4,58 (шс, 1Н), 4,48 (ш с, 1Н), 4,35 - 4,18 (м, 2Н), 3,25 - 2,65 (м, 18Н), 2,47 (д, 9-17,1 Гц, 1Н), 2,14 - 1,64 (м, 1ОН), 1,52 - 1,48 (м, 2Н), 1,50 (с, ЗН), 1,45 - 1,03 (м, ТОН), 0,98 (с, ЗН), 0,88 - 0,84 (м, 2Н), 0,86 (с, ЗН), 0,78 (с, ЗН), 0,73 (с, ЗН), 0,68 (с, ЗН).
Приклад 31
Отримання (5)-4-(1АЗа5,5ан,5ЬА,7ан,ттав5110А1Занв,136А)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- ((піридин-2-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. 4 З 7 (о у
М р ЖИ
І Н о А
Х н но в)
М хх
Стадія 1 - 2:Загальна процедура С стадія 1-2.
Стадія 3. Отримання етил (5)-4-(1В,За5,5ан,5вА,7ан,тав5 1168, 1Зан,13Б0А)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,136-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридин-2-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
4 ї з, іо) оо
ОК
М
І Нн 6 АЖ ЛИ . Нн ге (о)
М чу
Названу сполуку отримували у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі С стадії 3, використовуючи 2-бромпіридин, як реактант. РХ-МС т/:
М-1-830,55. 2,822 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 4. (5)-4-(1АЗаб5,зан,зьн,7ав,т тав 11 А 1Зан,1зБА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридин-2-ілокси)уметил)циклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 22,9 95 виходом (понад 2 стадії) у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі (о; стадії 4 протягом 7 год., використовуючи етил (5)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-іл)-1-(піридин-2-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1- карбоксилат, як реактант. РХ-МС: т/е 802,45 (МН), 2,824 хв. (Спосіб РХ-МС 3). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б 8,21 (дд, 9-51, 1,4 Гц, 1Н), 7,69 (ддд, У-8,6, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 6,97 (тд, 9-62, 0,9 Гц, 1ТН), 6,83 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 5,38 (ш с, 1Н), 5,21 (д, 9-4,5 Гц, 1Н), 4,80 (с, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 4,51 (д, 9У-10,0 Гц 1Н), 4,46 (д, 9У-10,0 Гц 1), 3,37 - 3,34 (м, 1Н), 3,25 - 3,10 (м, 7Н), 3,10 - 3,01 (м, 2Н), 3,00 - 2,87 (м, 2Н), 2,82 (дт, 9У-10,9, 5,6 Гц, 1Н), 2,73 (д, 9-15,3 Гц, 1Н), 2,35 - 2,13 (м, 4Н), 2,13 - 1,88 (м, 7Н), 1,81 - 1,67 (м, 2Н), 1,71 (с, ЗН), 1,66 - 1,26 (м, 1ЗН), 1,18 (с, ЗН), 1,13 - 1,03 (м, 1Н), 1,06 (с, ЗН), 0,99 (с, ЗН), 0,94 (с, ЗН), 0,89 (с, ЗН).
Приклад 32
Отримання (5)-4-(1АЗа5,5ан,5ЬА,7ан,ттав5110А1Занв,136А)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піразин-2-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. 4 ї
Й
Ка з:0 5
ОК
М
І Н
5 АЛ ЛИ
Л Н но (в) ак
ЕФ;
Стадія 1 - 2:Загальна процедура С стадія 1-2.
Стадія 3. Отримання етил (5)-4-(1В,За5,5ан,5вА,7ан,тав5 1168, 1Зан,13Б0А)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-
Зо 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піразин-2-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
4 ї з, іо) оо
ОК
М ї Н 6 АЖ ЛИ . Нн ге (о) ак с;
Названу сполуку отримували у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі С стадії З, використовуючи 2-флуорпіразин, як реактант. РХ-МС т/27
М-1-831,55. 2,922 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 4. (5)-4-(1АЗаб5,зан,зьн,7ав,т тав 11 А 1Зан,1зБА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- ((піразин-2-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 77,0 95 виходом (за 2 стадії) у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі С стадії 4 протягом 9 год., використовуючи етил (5)-4-(1В,За5,5ан,5вА,7ан, тав 1168,1Зав,13БА)-За- ((2-11,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піразин-2-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат, як реактант. РХ-МС: т/е 803,42 (Ма-Н)», 2,38 хв. (Спосіб РХ-МС 1). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 8,27 (ш с, 2Н), 8,17 (ш с, 1Н), 5,39 (ш с, 1Н), 5,22 (д, 9-48 Гц, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 4,62 - 4,48 (дд, 9У-10,5, 17,3 Гц, 2Н), 3,44 - 3,32 (м, 1Н), 3,30 - 2,89 (м, 11Н), 2,84 - 2,64 (м, 2Н), 2,38 - 1,83 (м, 11Н), 1,83 - 1,67 (м, 2Н), 1,71 (с, ЗН),1,68 - 1,37 (м, ТОН), 1,38 - 1,22 (м, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 1,13 - 1,03 (м, 2Н), 1,06 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 0,93 (с, ЗН), 0,89 (с, ЗН).
Загальна процедура О:Отримання |! -піридин-2-ілокси похідних циклогексенкарбонової кислоти. ї в -к у й ЕРА Мн лу
З ЕНН ет, с. вало. г | їв гївм. тр Ж - зожоано ВІЧЕ А
Кк Т т Ї 7 ять стадія З ше (ОН й й -2
ПЕРЕ А А вевон АЙ я
АЛЕ ЕН, С жа най все щі т Я т стадія 3 й станія з й Бач я вчи - С
Стадія 1. Отримання етил 4-(1А,Заб5,зан,5Ьн,7ан,1тав5 1108, 1Зан,13БА)-За-аміно-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-іл)-1-(піридин-2-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1- карбоксилату.
"ХА
Ох: 6 АЖ -то о й о я см хо
Суміш з (1К,За5,зак,зрик,7ак,1тактрк,1зак,1з3рк)-За-аміно-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1- (проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,20,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,136-октадекагідро-1 Н- циклопентаЦ(а|їхризен-9-іл трифлуорметансульфонату (1 екв.), етил 1-(піридин-2-ілокси)метил)- 4-(44,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилату (Текв.), МагСОз (З екв.) та Ра(РиИзР)« (0,06 екв.) в 1,4-діоксані та НО (4 : 1), прокачували азотом, герметично закривали та нагрівали при 70 "С протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли ЕОАСс, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О»4, та концентрували в вакуумі.
Сирий продукт чистили, використовуючи силікагелеву колонку, яку елюювали сумішшю 0-55 95 етилацетат / гексани, отримуючи бажаний продукт (з 57 95 вихід) у вигляді твердої речовини. "Н
ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 8,13 (дд, 9У-5,0, 1,5 Гу, 1Н), 7,58 - 7,52 (м, 1Н), 6,86 (ддд, 9-72, 5,1, 0,68 Гц, 1Н), 6,72 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 5,35 (ш с, 1Н), 5,19 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 4,73 (д, 9-23 Гц, 1Н), 4,60 (дд, 9У-2,3, 1,3 Гц, 1Н), 4,48 - 4,37 (м, 2Н), 4,18 - 4,11 (м, 2Н), 2,70 - 2,62 (м, 1Н), 2,54 (тд, 9У-10,9, 5,3 Гц, 1Н), 2,29 - 0,84 (м, 27Н), 1,69 (с, ЗН), 1,20 (т, У-7,2 Гц, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 0,96 (с, 15. ЗН), 0,97 - 0,91 (м, 6Н), 0,86 (с, ЗН). РХ-МС Іп/2 669,60 (М.Н), 2,82 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 2:Отримання С-17 амінної похідної. "і мВ д Н я АЖ йЖто З й (о) я см що
До розчину етил 4-(1А,За5,5ан,5ЬрА,7ан,11ав51168,1Зав,13БА)-За-аміно-б5а,50,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,506,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1-(піридин-2-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату (1 екв.) та альдегіду (2 екв.) в ДХЕ додавали титану (ІМ) ізопропоксид (2 екв.). Суміш перемішували при к.т. протягом 1 год. Додавали натрію триацетоксиборгідрид (2 екв.), та суміш перемішували при к.т. протягом ночі. Реакцію гасили насиченим водним МагСОз. Отриману в результаті суспензію екстрагували дихлорметаном, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5Ох, та концентрували в вакуумі.Сирий продукт чистили, використовуючи силікагелеву колонку, яку елюювали етилацетатом / гексанами, отримуючи бажаний продукт.
Стадія З:Отримання карбонової кислоти.
"ГА м" 7 Н 6 А.М
Н но о см хо
Розчин естеру зі стадії 2 в 1,4-діоксані, МеОН та 1М Маон (2: 1: 1) перемішували при 60 -70 "б. Реакційну суміш чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою, отримуючи кінцевий продукт.
Приклад 33
Отримання 4-(1АЗа5,5ан,5ЬА,7ан т тав5110А1Зан,136А)-За-(2-(4-гідрокси-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)етил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридин-2-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
А ІФ) 7 ЩІ и
М
Офуше 5 АЖ ТК об щі) (в)
Ф,
М:
Стадія 1:Загальна процедура О стадія 1.
Стадія 2. Отримання етил 4-(1А,За5,5ан,зьн,7ан,тав511681Зан,13БиА)-За-(2-(4-гідрокси- 1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)етил)аміно)-5а,50Б,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридин-2-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату. 4 о 7 и
АД"
М
Обуше: 6 АЖ об уто (о) см ж
Названу сполуку отримували з 78 95 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі О стадії 2, використовуючи 2-(4-гідрокси-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іллуацетальдегід, як реактант. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ- а) 6 8,12 (дд, 9У-25,0,1,5 Гц, 1Н), 7,57 - 7,52 (м, 1Н), 6,85 (ддд, 927,0, 5,1, 0,9 Гц, 1Н), 6,72 (д, 9-8,5
Гц, 1ТН), 5,34 (ш с, 1Н), 5,18 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 4,73 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 4,61 (с, 1Н), 4,48 - 4,36 (м, 2Н), 4,18 - 4,08 (м, 4Н), 3,57 - 3,43 (м, 2Н), 2,91 - 2,61 (м, 5Н), 2,50 (тд, 9-10,7, 5,5 Гц, 1Н), 2,24 - 0,88 (З1Н), 1,68 (с, ЗН), 1,19 (т, У-7,2 Гц, ЗН), 1,03 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,95 - 0,90 (м, 6Н), 0,85 (с,
ЗН). РХ-МС п/2 845,60 (МАН), 3,59 хв. (Спосіб РХ-МС 4).
Стадія 3. 4-(1АЗа5,5ан,5ЬА,7ан т тав5110А1Зан,136А)-За-(2-(4-гідрокси-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)етил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридин-2-ілокси)уметил)циклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 76 95 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі О стадії З при 609
С протягом 12 год., використовуючи етил 4-((1В,Заб5,5ан,5вА,7ан,тав51168,1Зав,1368)-За-(2- (4-гідрокси-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)етил)аміно)-5а,5Б,8,8,11а-пентаметил-1- (проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,20,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,136-октадекагідро-1 Н- циклопента(а|хризен-9-іл)-1-(піридин-2-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат, як реактант.
ІН ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 58,29 (ш с, 1Н), 7,96 (т, 9-7,0 Гц, 1Н), 7,17 (ш с, 1Н), 7,04 (д,
У-8,3 Гц, 1Н), 5,35 (ш с, 1Н), 5,18 (д, У-5,3 Гц, 1Н), 4,75 (с, 1Н), 4,69 (с, 1Н), 4,53 - 4,39 (м, 2Н), 3,58 - 3,35 (м, 2Н), 3,21 (ш с, 2Н), 2,97 - 2,84 (м, 2Н), 2,76 - 2,62 (м, 2Н), 2,58 - 2,44 (м, 1Н), 2,34 - 1,04 (м, 32Н), 1,68 (с, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 1,02 (с, ЗН), 0,95 - 0,91 (м, 6Н), 0,87 (с, ЗН). РХ-МС т/7 817,55 (М--НУ»У, 5,51 хв. (Спосіб РХ-МС 4).
Загальна процедура Е.Отримання -заміщених похідних циклогексенкарбонової кислоти через алкілування -метилового спирту. ї - Де ат увх М У сх а, ЩЕ мадн; «ре я й
Ям я ши г г, СТННЯ Я сша г ую та: р: КН М |! й ей г леж ог сення ДМ и КЕ стапія 2 во 4 КЕ стлпія 2 ши мя неї й час ра ОН ккеннь що і Ок нн стать сте Ж АЛ їх став я вав) ОА
Стадія 1. Отримання (4-(1АЗа5,5ан,5ЬА,7ан тав 1108 1Занв,136А)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (етоксикарбоніл)циклогекс-3-ен-1-іл)метилбензоату.
н/ о
МА- Й
Обва: о АХ йо С й о се
Суміш Кк (1Е,Заз,б5ан,Зьк,7ак таки тьк,1Зак,1зрк)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл трифлуорметансульфонату (а екв.), (1-(етоксикарбоніл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-ен-1-ілуметил бензоату (1,05 екв.), МагбОз НгО (3 екв.) та
Ра(РизР)а (0,06 екв.) в 1,4-діоксані та НгО (4 : 1) прокачували азотом, герметично закривали та нагрівали при 70 "С протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, та залишок розподіляли між ЕТОАс та НгО. Відокремлений водний шар екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином сушили над Маг5О»4, та концентрували в вакуумі. Сирий продукт чистили, використовуючи силікагелеву колонку, яку елюювали сумішшю 0 - 60 95 етилацетат / гексани, отримуючи бажаний продукт у вигляді твердої речовини (67 95 вихід). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 58,01 (дд, 9У-8,2, 1,1 Гц, 2Н), 7,59 - 7,53 (м, 1Н), 7,46 - 7,40 (м, 2Н), 5,36 (ш с, 1Н), 5,20 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 4,71 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 15. 4,59 (с, 1Н), 4,48 - 4,39 (м, 2Н), 4,21 - 4,14 (м, 2Н), 3,12 - 2,98 (м, 8Н), 2,73 - 2,53 (м, 5Н), 2,50 - 2,42 (м, 1Н), 2,31 - 0,81 (м, 27Н), 1,69 (с, ЗН), 1,22 (т, У-7,2 Гц, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,98 - 0,92 (м, 6Н), 0,86 (с, ЗН). РХ-МС: т/е 857,50 (МАН) », 2,91 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 2: Отримання етил 4-(1ВА,За5,Б5ан,5вА,7ан,1тав5116в8,1Зан,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (гідроксиметил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату. н/ А о
МАТ Й
Доу» 6 АХ йЖто Ф й но
Суспензію З 4-(18АЗа5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Занв,1зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- (етоксикарбоніл)циклогекс-3-ен-1-іл)уметилбензоату (1 екв.) та 1М Маон (1 екв.) в МеОН та ТГф перемішували при к.т. протягом 1 дня. Суміш нейтралізували насиченим водним розчином лимонної кислоти, та розчинник видаляли в вакуумі. Залишок завантажували в ЕАс,
Зо промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг»5О»4, та концентрували в вакуумі, отримуючи бажаний продукт (9995 вихід) у вигляді твердої речовини без додаткової очистки.
РХ-МС т/ 753,70 (МАН), 2,85 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 3. Отримання (/-заміщеного циклогексенкарбоксильного естеру.
з
Оля
Ії Нн о що -то Ф й о
Аг
До розчину етил -4-(1А,За5,5ан,5ЬА,7ан,тав511681Занв,1зрА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (гідроксиметил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату (1 екв.) та Аг-Х (2 екв.) в ДМФ додавали КОЇїВИи (2 екв.). Отриману в результаті суміш нагрівали до к.т. та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли ЕГАОсС, промивали водою, сушили над Ма»5О», та концентрували в вакуумі, отримуючисирий продукт, який використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 4. Отримання (/-заміщеної циклогексенкарбонової кислоти.
З над)
ЗО ми -82 ї Нн о 6 АД
Нн ів) Ф
Ф
Аг
Розчин Г-метилового етеру зі стадії 4 в 1,4-діоксані, МеоН та 1М МмМаон (2:11: 1) перемішували при 50 "С. Реакційну суміш чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою, отримуючи кінцевий продукт.
Приклад 34
Отримання 4-(18А,Заб5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піримідин-2-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. ні ї
К (5о
УДО
М мМ
І Н о во
Н щФ)
А
ММ й
Стадія 1-2:Загальна процедура Е.
Стадія 3. Отримання етил 4-(1ВА,За5,5ан,5вА,7ан,1тав116в8,1Зан,13ЬА)-За-(2-(1,1-
діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піримідин-2-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату. / о
ЩІ в (5 "ДГ ди
М
Ох
І Н
6 АД ЛЮ
Нн /то (о) а й
Названу сполуку отримували як сирий продукт, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі Е стадії 3, використовуючи 2-бромпіримідин, як реактант. РХ-МС т/: 831,60 (М'Н)», 2,16 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 4. 4-(18АЗа5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Занв,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піримідин-2-ілокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 11 95 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі Е стадії 4, використовуючи етил 4-(1АЗа5,5ан,5ЬА,7ан,ттав5 ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,136-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піримідин-2-ілокси)метил)циклогекс-З-енкарбоксилат, як реактант. "НН ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 8,62 (д, У-4,8 Гц, 2Н), 7,10 (т, 9У-4,9 Гц, 1Н), 5,39 (ш с, 1Н), 5,21 (д, У-4,5 Гц, 1Н), 4,78 (с, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 4,64 - 4,54 (м, 2Н), 3,39 (ш д, 9У-13,1 Гц, 1Н), 3,27 - 3,03 (м, 9Н), 3,03 - 2,89 (м, 2Н), 2,80 - 2,70 (м, 1Н), 2,33 - 2,06 (м, 4Н), 2,06 - 2,02 (м, 6Н), 2,02 - 1,85 (м, 4Н), 1,81 - 1,67 (м, 2Н), 1,71 (с, ЗН), 1,67 - 1,37 (м, 10Н), 1,37 - 1,25 (м, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 1,12 - 1,03 (м, 1Н), 1,06 (с, ЗН), 0,98 - 0,97 (м, ЗН), 0,95 - 0,94 (м, ЗН), 0,89 (с, ЗН). РХ-МС: т/е 803,50 (МН), 2,80 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Приклад 35
Отримання 4-(18А,Заб5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((7-метоксиізохінолін-1-іл)/окси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. 4 о нах Ко, обла
Е Н о СТЮ й
СХ щі) о
М- в)
Соу »
Стадія 1-2:Загальна процедура Е.
Стадія 3. Отримання етил 4-(1А,За5,5ан,5Ьн,7ан,тав 118, 1зЗан,1зЬнА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,136-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1-
((7-метоксиізохінолін-1-іл)уокси)уметил)циклогекс-З-енкарбоксилату. "Є пра,
Обуан т Н о ФО Й
Су ха ак: (е) "хх (о)
Ссу »
Названу сполуку отримували як сирий продукт, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі Е стадії З, використовуючи 1-хлор-7-метоксиізохінолін, як реактант. РХ-МС: т/е 910,65 (МАН), 2,98 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Стадія 4:А-(1АЗаб5,зан,Бьн,7анв,т тав 11 ЬА1Зан,13БА)-За-((2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((7-метоксиізохінолін-1-іл)уокси)уметил)циклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 39 95 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі Е стадії 4, використовуючи етил 4-(1АЗа5,зан,5ьЬн,7анв,1тав5 1108, 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- ((7-метоксиізохінолін-1-іл)уокси)метил)циклогекс-З-енкарбоксилат, як реактант. РХ-МС: т/е 882,60 (М--Н)У», 2,83 хв. (Спосіб РХ-МС 3).
Приклад 36
Отримання 1-«(З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 А 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. 4
Др нат Ко) оба а нН о о й о но (в)
М СМ
«І
Стадія 1-2:Загальна процедура Е.
Стадія 3. Отримання етил 1-«(З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогексо-З-енкарбоксилату.
"А па, я М 5.
Обуван о о Й
Н то й (о) ях СМ «І
Названу сполуку отримували з 41 95 виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі Е стадії З, використовуючи 2-хлорнікотинонітрил, як реактант. "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-а) 6 8,31 (дд, У-5,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 927,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,97 (дд, У-7,4, 51 Гу, 1Н), 5,34 (ш с, 1Н), 5,17 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 4,69 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 4,57 (ш с, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 4,21 - 4,12 (м, 2Н), 3,10 - 2,97 (м, 8Н), 2,74 - 2,40 (м, 6Н), 2,28 - 0,82 (м, 27Н), 1,67 (с, ЗН), 1,25 (т, 9-72
Гу, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,94 (с, ЗН), 0,93 - 0,88 (м, 6Н), 0,84 (с, ЗН). РХ-МС: т/е 855,60 (МН), 3,08 хв. (Спосіб РХ-МС 7).
Стадія 4. 1-«(З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 33 до виходом, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі Е стадії З при к.т., використовуючи етил 1-«(З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)Їхризен-9-ілуциклогекс-З-енкарбоксилат,як реактант. "НН ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-а») 6 8,41 - 8,38 (м, 1Н), 8,08 (дд, .-7,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 9У-7,7, 5,1 Гц, 1Н), 5,39 (ш с, 1Н), 5,23 (д, 9-4,8 Гц, 1Н), 4,85 (с, 1Н), 4,75 (с, 1Н), 4,63 (дд, 9У-3,8, 10,5 Гц, 1Н), 4,58 (д, 9У-10,3 Гу, 1Н), 3,30 - 3,17 (м, 8Н), 3,17 - 3,07 (м, ЗН), 2,99 - 2,89 (м, 1Н), 2,80 (тд, 9У-11,0, 5,4 Гц, 1Н), 2,72 - 2,64 (м, 1Н), 2,40 - 2,23 (м, 1Н), 2,23 - 2,15 (м, 2Н), 2,15 - 2,01 (м, 7Н), 1,99 - 1,90 (м, 1Н), 1,90 - 1,76 (м, ЗН), 1,78 (с, ЗН), 1,76 - 1,64 (м, 2Н), 1,63 - 1,41 (м, 9Н), 1,41 - 1,29 (м, 1Н), 1,24 - 1,18 (м, 1Н), 1,20 (с, ЗН), 1,18 - 1,10 (м, 1Н), 1,13 (с, ЗН), 1,025 - 1,015 (м, ЗН), 0,98 (с,
ЗН), 0,95 (с, ЗН). РХ-МС: т/е 827,65 (МН), 3,12 хв. (Спосіб РХ-МС 7).
Загальна процедура Е. Отримання Г-заміщених похідних циклогексенкарбонової кислоти через силілкарбоксилат.
Ж зо МАР В з ЩЕ 0. рутея півирин м ТЕ - г а м ва Хе Се педа нн у ще г єтадіЯ І: Г5 З щої с, шу При вн не ше я
ДЛ Шк і х яко М
НЕ іт М расіопеии оКЬ Я
Те я с Км кісвхан ре в пе пт СА все КА | 7 ди СА о ковий стадія 2 І: стадія З 74 -й т Хр н ТУ - й чи кжкОок ш- я Ко й о ій ши, НО» ся ЩЕ ІН Ка Є Ї нан МИ щі й
ВИ молей в ня стадія Я тебя З 3 сет у й ай що вка ж ще ве й - гад й КУ ев, ра й А ї не Ї КЕ т їх Ї Твен чНЙ С а ення а а кари ним
Кв г є и АЛ, з гри арени я І ттатія З Ше шт давен Бен ЧИ ИН: вк жений оодиитЙ ся З гер стація 5 Її як мех -- ря ме а - ї ІК Їх чи, я г те й -К -К, х -х х У дкЕ иу, ана ЗІНИИЙ ї ее у стадія 7 Х, не ни й т -- ЩЕ ЩЕ ЖЕ пен ь ЧИ ШИ І ли і це ние ни стадія 5 - і щ їх їх м тех н У те ши чис оосостго век ре щи ний
Стадія 1. Отримання (1-((бензилокси)карбоніл)-4-оксоциклогексил)метилбензоату. (о)
С ї ,0. о ;/0. у Ї о (в)
До розчину бензил 1-(гідроксиметил)-4-оксоциклогексанкарбоксилату (4,3 г, 16,4 ммоль) в піридині (20 мл) додавали бензойний ангідрид (4,45 г, 19,7 ммоль) з наступним додаванням
ОМАР (2,00 г, 16,4 ммоль). Отриманий в результаті розчин перемішували при 55 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли 50 мл етилацетату та промивали сумішшю 0,5 М НСІ до рн-4. Органічний шар сушили над Ма»5О»4 та концентрували в вакуумі. Сирий продукт чистили, використовуючи силікагелеву колонку, яку елюювали сумішшю 0-50 95 етилацетат / гексани, отримуючи бажаний продукт у вигляді олії (3,3 г, 49 95). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 7,92 (д, 9У-7,8 Гц, 2Н), 7,65 - 7,54 (м, 1Н), 7,44 - 7,37 (м, 2Н), 7,35 - 7,27 (м, 5Н), 5,25 (с, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 2,63 - 2,35 (м, 6Н), 1,86 (тд, У-12,4, 5,0 Гц, 2Н).
Стадія 2. Отримання (1-(бензилокси)карбоніл) -4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1-іл)уметилбензоату.
оте
Фі дед о ;/0. /« о (о)
До розчину (1-(бензилокси)карбоніл)-4-оксоциклогексил)метилбензоату (4,2 г, 11,5 ммоль) та 1,1,1-трифлуор-М-феніл-М-(трифлуорметил)сульфоніл)-метансульфонаміду (4,5 г, 12,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78 "С додавали КНМОЗ (1 М в ТГФ) (14,9 мл, 14,9 ммоль).
Отриманий в результаті жовтий розчин перемішували при -78 "С протягом 2 год.Реакцію гасили насиченим водним МНАСІ. Суміш екстрагували ЕТЮАс, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О:ї, та концентрували в вакуумі Сирий продукт чистили, використовуючи силікагелеву колонку, яку елюювали сумішшю 0-15 95 етилацетат / гексани, отримуючи бажаний трифлат у вигляді олії (3,6 г, 63 95). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б 7,92 (д, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,62 - 7,55 (м, 1Н), 7,42 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,35 - 7,27 (м, 5Н), 5,80 (ш с, 1Н), 5,26 - 5,14 (м, 2Н), 4,50 - 4,41 (м, 2Н), 2,90 (дд, 9У-17,9, 2,4 Гц, 1Н), 2,57 - 2,28 (м, 4Н), 2,02 - 1,91 (м, 1Н).
Стадія 3. Отримання (1-(бензилокси)карбоніл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілуциклогекс-3-ен-1-іл)уметилбензоату. оо в
Фі ,О. о ;/0. ув Ї о щі
Суміш з (1-(бензилокси)карбоніл)-4-«(трифлуорметил)сульфоніл)окси)циклогекс-3-ен-1- іл)метилбензоату (3,32 г, 6,66 ммоль), біс(пінаколато)диборону (1,71 г, 6,73 ммоль), КОАс (1,64 г, 16,7 ммоль)) та адукту Расіхаррі)-СНесі» (0,16 г, О,2ммоль) в 1,4-діоксані (30 мл) прокачували азотом, герметично закривали та нагрівали при 70 "С протягом 20 год. Суміш розбавляли водою (150 мл) та екстрагували ЕМЮАс (3 х 125 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5054, та концентрували в вакуумі. Сирий продукт чистили, використовуючи силікагелеву колонку, яку елюювали сумішшю 0-20 95 етилацетат / гексани, отримуючи бажаний боронат у вигляді олії (2,2 г, 69 95). "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 7,90 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,58 - 7,51 (м, 1Н), 7,42 - 7,36 (м, 2Н), 7,32 - 7,22 (м, 5Н), 6,54 (ш с, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 4,48 - 4,36 (м, 2Н), 2,75 (д, У-17,6 Гц, 1Н), 2,32 - 2,19 (м, ЗН), 2,07 - 2,00 (м, 1Н), 1,92 - 1,86 (м, 1Н), 1,27 (с, 12Н). РХ-МС: т/е 499,20 (М--Ма)", 3,10 хв. (Спосіб РХ-
МС 7).
Стадія 4. Отримання (4-(1А,За5,5ан,5рА,7анв, тав 1168, 1Занв,13БА)-За-аміно-1-(бута-2,3- дієн-2-іл)-5а,2Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,За,4,5,5а,506,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-
Зо октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)-1-(бензилокси)карбоніл)циклогекс-3-ен-1- іл)метилбензоату.
Шк "ХА
ОО: 6 АЛ
ЛК о" (о) сг
Суміш з (1К,За5,зак,зрик,7ак,1тактрк,1зак,1з3рк)-За-аміно-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1- (проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,20,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,136-октадекагідро-1 Н- циклопентаЦ(а|хризен-9-іл трифлуорметансульфонату (2,4 Г, 4,3 ммоль))(1- ((бензилокси)карбоніл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)циклогекс-3-ен-1- ілуметил бензоату (2,05 г, 4,3 ммоль), Маг6СОз НО (1,60 г, 12,9 ммоль) та Ра(РзР)»а (0,3 г, 0,26 ммоль) в 1,4-діоксані (100 мл) та НгО (25 мл) прокачували азотом, герметично закривали та нагрівали при 70 "С протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли ЕІОАСс, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50О», та концентрували в вакуумі. Сирий продукт чистили, використовуючи силікагелеву колонку, яку елюювали сумішшю 0-55 90 етилацетат / гексани, отримуючи бажаний С-3 -заміщений циклогексенкарбоксильний естер (1,8 г, 55 95). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-4) б 7,91 (д, У-7,0 Гц, 2Н), 7,58 - 7,51 (м, 1Н), 7,42 - 7,35 (м, 2Н), 7,33 - 7,28 (м, 2Н), 7,26 - 7,22 (м, ЗН), 5,34 (ш с, 1Н), 5,21 - 5,11 (м, ЗН), 4,73 (с, 1Н), 4,60 (ш с, 1Н), 4,51 - 4,39 (м, 2Н), 2,71 (д, 9-17,3 Гц, 1Н), 2,54 (тд, У-10,9, 5,1 Гц, 1Н), 2,25 - 0,92 (м, 27Н), 1,69 (с, 15. ЗН), 1,13 - 0,85 (м, 15Н). РХ-МС: т/е 758,70 (МАН), 3,24 хв. (Спосіб РХ-МС 7).
Стадія 5. Отримання (1-(бензилокси)карбоніл) -4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-іл)уметилбензоату. н/ о
МА-7 и обу: а АЛ Лю
Ля
Фа о се
Суспензію З (4-(1А,За5,5ан,5вА,7ан,ттав5 11 1Зан,13ЬА)-За-аміно-ба,2Ь,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1-((бензилокси)карбоніл)циклогекс-3-ен-1-іл)уметилбензоату (1,6 г, 2,11 ммоль), 4-(2-хлоретил)тіоморфолін 1,1-діоксиду гідрохлорид (1,5 г, 6,33 ммоль), натрію йодид (0,35 г, 2,32 ммоль) та КзРОх (2,24 г, 10,55 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) прокачували М», герметично закривали та нагрівали при 100 "С протягом 15 год. Реакційну суміш розбавляли
ЕОАс (100 мл), промивали водою (100 мл), сушили над Ма»5О», та концентрували в вакуумі.
Сирий продукт чистили на силікагелевій колонці яку елюювали 25-6095 ЕАс/гексан, отримуючи бажаний продукт (1,3 г, 67 95 вихід). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-С9) б 7,92 (д, 9У-7,8 Гц, 2Н), 7,58 - 7,51 (м, 1Н), 7,43 - 7,36 (м, 2Н), 7,31 (д, 9-46 Гц, 2Н), 7,25 (д, 9-44 Гц, ЗН),
5,35 (ш с, 1Н), 5,22 - 5,12 (м, ЗН), 4,71 (с, 1Н), 4,60 (ш с, 1Н), 4,45 (кв, У-10,7 Гц, 2Н), 3,15 - 2,99 (м, 8Н), 2,78 - 2,42 (м, 6Н), 2,23 - 0,81 (м, 27Н), 1,69 (с, ЗН), 1,07 - 0,79 (м, 15Н). РХ-МС: т/е 919,60 (М--НУ", 3,27 хв. (Спосіб РХ-МС 7).
Стадія 6. Отримання бензил 4-(1В,Заб5,Б5ан,5вА,7ан,1тав5 1168, 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)-1- (гідроксиметил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату. " о
МА-Зя // обуви о АХ
СЛ я
Фа нів)
До розчину (1-((бензилокси)карбоніл)-4-(1А,Заб,5ан,5ьЬв,7ан, тав 1 Зав, зЬА)-За-(2- (1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,505,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогекс-3-ен-1-ілуметилбензоату (1,0 г, 1,09 ммоль) в МеонН (15 мл) додавали 1М Ммаон (1,09 мл, 1,09 ммоль). Суміш перемішували при к.т. протягом 12 год., нейтралізували насиченим водним розчином лимонної кислоти, та розчинник видаляли в вакуумі. Залишок розчиняли в
ЕЮАс, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О».4, та концентрували в вакуумі, отримуючи бажаний продукт (з 5695 виходом зі слідовою кількістю метилового естеру з продуктом) без додаткової очистки. РХ-МС: т/е 815 (МН), 4,803 хв. (Спосіб РХ-МС 7). Для метилового естеру: РХ-МС: т/е 739,55 (МАН), 4,615 хв. (Спосіб РХ-МС 7).
Стадія 7. Отримання бензил 1-«(арилокси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилату. "н на)
ОО
; н о
АЖ
СЛ Ан
С
Ф
Аг
До розчину бензил 4-(1АЗа5,5ан,5ЬА,7ан,тав5 1168 1Зан,1зрА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- (гідроксиметил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату (1 екв.) в ДМФ при -78 "С додавали КОЇїВи (2 екв.). Отриману в результаті суміш перемішували протягом 20 хвилин перед додаванням Аг-Х (2 екв.). Потім реакцію нагрівали до к.т. та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш
Зо розбавляли ЕТОАс, промивали водою, сушили над Маг5О4, та концентрували в вакуумі отримуючисирий продукт, який або використовували на наступній стадії без додаткової очистки, або чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію з етилацетатом/гексанами, як елюєнтами.
Стадія 8. Отримання трет-бутилдиметилсиліл 1-(арилокси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-
октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
У над)
ЗО ми -82 ї Нн (2) що еКОСу ха
Ф
Аг
До розчину сирого продукту (1 екв.) із загальної процедури ЕК, стадії 7 в ДХЕ (З мл) додавали
ТЕА (1,6 екв.), трет-бутилдиметилсилан (2,0 екв.), та паладію ацетат (0,25 екв.). Суміш прокачували Ме протягом 5 хвилин та потім нагрівали при 60 "С протягом 2-6 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через шар целіту та силікагелю та промивали 50 95 ЕОАс в гексанах, потім дихлорметаном. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отриманий сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 9. Отримання 1-(арилокси)метил)-4-(1В,За5,5ан,5ЬА,7ан, тав 1168,1Зав,1368)-
За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. з
МА-7 70
ЗО ак аль ї Нн о
ОО
Оле но
Ф
Аг
До розчину сирого продукту (1 екв.) із загальної процедури ЕК, стадії 8 в ТГФ (З мл) додавали розчин ТВАБЕ (1,6 екв.) в ТГФ. Отриману в результаті суміш перемішували протягом 2 годин.
Розчин чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою. Фракції, які містять бажаний продукт, збирали та сушили, отримуючи бажану 1-((арилокси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-ен-1-карбонову кислоту.
Приклад 37
Отримання 1-«(4-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
4 ї
Н Ф М
ДЕ Щи
М
І н о А
Н но в)
ФІ
ОМ
Стадія 1-6:Загальна процедура Е стадії 1-6
Стадія 7. Отримання бензил 1-«(4-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилату. (о)
А (но н Ф Ми
Де Щи
М
А Нн о В
Ле (е) (о) й и ем
Названу сполуку отримували з 2295 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі Е, стадії 7, використовуючи 2-флуорізонікотинонітрил, як реактант.
РХ-МС т/2 М-1-917,65, 4,765 хв. (Спосіб РХ-МС 7).
Стадія 8. Отримання трет-бутилдиметилсиліл 1-((4-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилату. (о) в (вно н Фф Ми
Ох
М й Нн о Ф во
Нн іо бро / (е) й ем
Названу сполуку отримували у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі Е, стадії 8, використовуючи бензил 1-(((4-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-
октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-ен-1-карбоксилат, як реактант. РХ-МС т/2 М--1-941,75, 3,467 хв. (Спосіб РХ-МС 7).
Стадія 9. 1-«(4-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 А 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 10,795 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі
Е, стадії 9, використовуючи трет-бутилдиметилсиліл 1-((4-ціанопіридин-2-іл)уокси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-ен-1-карбоксилат, як реактант. РХ-МС: т/е 827,60 (М--Н)», 3,00 хв. (Спосіб РХ-МС 7). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 8,31 (д, 9У-5,0
Гц, 1Н), 7,21 (дд, 9-5,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 5,36 (ш с, 1Н), 5,21 (д, 9-4,8 Гц, 1Н), 4,84 (с, 1Н), 4,75 (с, 1Н), 4,52 (дд, 9-4,3, 10,3 Гц, 1Н), 4,45 (дд, 9У-1,8, 10,3 Гц, 1Н), 3,28 - 3,15 (м, 8Н),3,14 - 3,06 (м, 4Н), 2,98 - 2,87 (м, 1Н), 2,76 (тд, У-11,1, 5,4 Гц, 1Н), 2,45 - 2,58 (м, 1Н), 2,35 - 2,21 (д, 9У-8,5 Гу, 1Н), 2,21 - 1,98 (м, 8Н), 1,92 - 1,73 (м, 2Н), 1,77 (с, ЗН), 1,73 - 1,41 (м, 11Н), 1,40 - 1,28 (м, 2Н), 1,27 - 1,08 (м, 2Н), 1,18 (с, ЗН), 1,11 (с, ЗН), 1,00 - 0,99 (м, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,93 (с, ЗН).
Приклад 38
Отримання 1-«(5-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,136р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. () в Ф Ми
Оки
М і Н 5 АЖ ЛЮ
Н но в)
М чу
СМ
Стадія 1-6:Загальна процедура Е стадії 1-6
Стадія 7. Отримання бензил 1-«(5-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬв,7ан,ттав 1 1Зан 1 зЬА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилату. (е)
А (75 н Фф Ми у Щи
М
І Н о В о (в) (е)
М чу
СМ
Зо Названу сполуку отримували з 35,595 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі Е, стадії 7, використовуючи 6б-флуорнікотинонітрил, як реактант.
РХ-МС т/2 М-1-917,65, 3,136 хв. (Спосіб РХ-МС 7).
Стадія 8: Отримання трет-бутилдиметилсиліл 1-((5-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
ШІ о
Її, 5-0 о ьо
М
Оу; е М зо Хе бурро / о
М чу
СМ
Названу сполуку отримували у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі Е, стадії 8, використовуючи бензил 1-((5-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-ен-1-карбоксилат, як реактант. РХ-МС т/2 М--1-941,70, 3,311 хв. (Спосіб РХ-МС 7).
Стадія 9. 1-«(5-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 10,5 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі Е, стадії 9, використовуючи трет-бутилдиметилсиліл 1-((5-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,136р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-ен-1-карбоксилат, як реактант. РХ-МС: т/е 827,55 (М--Н)", 3,049 хв. (Спосіб РХ-МС 7). "Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-аз) 5 8,52 (д, У-2,3
Гу, 1), 7,96 (дд, У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9У-8,8 Гу, 1Н), 5,35 (ш с, 1Н), 5,21 (д, 9У-4,5 Гц, 1Н), 4,84 (с, 1Н), 4,75 (с, 1Н), 4,56 (дд, 9-28, 10,5 Гц, 1Н), 4,49 (д, 9У-10,5 Гц, 1Н), 3,28 - 3,15 (м, 8Н), 3,14 - 3,06 (м, ЗН), 2,93 (дт, 9У-14,2, 5,2 Гц, 1Н), 2,81 - 2,71 (м, 1Н), 2,67 - 2,57 (м, 1Н), 2,35 - 2,21 (м, 1Н), 2,21 - 1,97 (м, 1ОН), 1,92 - 1,72 (м, 5Н), 1,77 (с, ЗН), 1,72 - 1,39 (м, 11Н), 1,39 - 1,20 (м, 1Н), 1,20 - 1,07 (м, 1Н), 1,18 (с, ЗН), 1,11 (с, ЗН), 1,02 - 0,98 (м, 1Н), 0,96 (с, ЗН), 0,93 (с, ЗН).
Приклад 39
Зо Отримання 1-«(6-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
-4 ї о
Ох
І Н
АЖ ТВ
Н но ів)
ІФ моло
Стадія 1-6:Загальна процедура Е стадії 1-6
Стадія 7. Отримання бензил 1-«(6-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)- 5 Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилату. (о)
А (75
Н Ф Ми : То Щи
М
І Нн о В о (е) (о) в
Ммс7о
Названу сполуку отримували у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі Е, стадії 7, використовуючи б-хлорпіколінонітрил, як реактант. РХ-МС т/27
М-1-917,65, 3,083 хв. (Спосіб РХ-МС 7).
Стадія 8. Отримання трет-бутилдиметилсиліл 1-((6б-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан,тав ит ьв Зав зЬА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилату. 4 їй
ІІ
, 5-0 с
ОК
М
І Н м. н брро / і)
І ме7 з
Названу сполуку отримували у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі Е, стадії 8, використовуючи бензил 1-(((б-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р-
октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-ен-1-карбоксилат, як реактант. РХ-МС т/2 М--1-941,70, 3,516 хв. (Спосіб РХ-МС 7).
Стадія 9. 1-«(6-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а|хризен-9-іл)уциклогексо-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з 17,6 виходом у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі Е, стадії 9, використовуючи трет-бутилдиметилсиліл 1-((6б-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5вА,7ан, тав 1 А 1Зан1ЗЬи)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-ен-1-карбоксилат, як реактант. РХ-МС: т/е 827,55 (М--Н)", 3,003 хв. (Спосіб РХ-МС 7). "Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-а») 5 7,84 (дд, 9У-8,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,47 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 5,38 (ш с, 1Н), 5,24 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 4,86 (с, 1Н), 4,76 (с, 1Н), 4,59 - 4,53 (м, 1Н), 4,48 - 4,43 (м, 1Н), 3,30 - 3,17 (м, 8Н), 3,09 - 3,17 (м, ЗН), 2,98 - 2,89 (м, 1Н), 2,78 (тд, 9У-10,9, 5,5 Гу, 1Н), 2,65 (ш д, У-15,8 Гу, 1Н), 2,37 - 2,00 (м, 9Н), 1,94 - 1,74 (м, 5Н), 1,79 (с, ЗН), 1,74 - 1,44 (м, 11Н), 1,44 - 1,29 (м, 2Н), 1,26 - 1,10 (м, 2Н), 1,20 (с, ЗН), 1,13 (с, ЗН), 1,03 - 1,02 (м, ЗН), 1,00 - 0,99 (м, ЗН), 0,95 (с, ЗН).
Приклад 40
Отримання 1-«(6-карбамоїлпіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. (9)
А (у7в-о и
М
Ох
І Н
5 АЖ ЛВ
Н но (в)
М й (Фе) сх
Мне
Стадія 1. Отримання метил 1-«(6-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1АЗа5,5ан,5вА,7ант тав 1 1Зан и зЬНА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбоксилату. (о)
А (7б-о "КА о 5
М
А Н
6 АЖ о -0 (в) в меле
Названу сполуку отримували у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в
Зо загальній процедурі в, стадії 7, використовуючи б-хлорпіколінонітрил та метил 4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р-
октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)-1-(«гідроксиметил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат замість бензил 4-(1АЗа5,5ан,5ЬА,7ан,тта5 1108 1Зан,1з3БА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (гідроксиметил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату, як реактантів. РХ-МС пт/2 М-1-841,60, 3,164 хв. (Спосіб РХ-МС 7).
Стадія 2. 1-«(6-карбамоїлпіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-ен-1-карбонову кислоту отримували з виходом 19,995 у вигляді твердої речовини, слідуючи процедурі, описаній в загальній процедурі
Е, стадія 4, використовуючи метил 1-«(6-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-ен-1-карбоксилат, як реактант. РХ-МС: т/е 845,60 (М--Н)", 2,931 хв. (Спосіб РХ-МС 7). "Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-а») 5 7,84 (дд, У-8,3, 7,3 Гц, 1Н), 7,72 (дд, У-7,3, 0,8 Гу, 1Н), 6,99 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 5,39 (ш с, 1Н), 5,23 (д, 9-43 Гу, 1Н), 4,87 (с, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 4,61 - 4,56 (м, 1Н), 4,55 - 4,50 (м, 1Н), 3,25 (д, 9У-8,8 Гц, 5Н), 3,20 (ш с, 2Н), 3,17 - 3,09 (м, ЗН), 2,97 - 2,87 (м, 1Н), 2,77 (д, 9-5,3 Гц, 1Н), 2,68 (д, 9У-13,6 Гц, 1Н), 2,41 - 1,99 (м, 9Н), 1,94 - 1,68 (м, 6Н), 1,79 (с, ЗН), 1,68 - 1,44 (м, 9Н), 1,43 - 1,30 (м, ЗН), 1,29 - 1,11 (м, 2Н), 1,19 (с, ЗН), 1,13 (с, ЗН), 1,01 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 0,95 (с, ЗН).
Отримання 4-(метилсульфоніл)циклогексанону. ї с Іво Я Ки : бо сл я ІН ШЕ пава НИ пе : пдромнон їн ю
До розчину (метилсульфоніл)етена (10,0 г, 94 ммоль) в бензолі (50 мл) додавали (бута-1,3- дієн-2-ілокси)утриметилсилан (14,07 г, 99 ммоль) та гідрохінон (20 мг, 0,182 ммоль). Суміш дегазували декілька разів при -78 "С перед нагріванням. Вміст герметично закривали та нагрівали при 105 "С протягом 48 годин. Реакцію аналізували за ЯМР в СОсСіз, який показав приблизно 1095 вінілюульфонільного залишку. Додавали додатковий (бута-1,З-дієн-2- ілокси)утриметилсилан (4 мл) та знову нагрівали протягом додаткових 48 годин. Повторний ЯМР
Зо аналіз через 72 години показав додаткове зменшення кількості вінілсульфону (390). Зразок з
ЯМР-пробірки об'єднували з реакційною сумішшю та випаровували до густої смоли в вакуумі при кімнатній температурі (419 "С). Суміш знову розбавляли ацетоном (250 мл), що в результаті призводило до утворення прозорого розчину. Суміш охолоджували на крижаній бані до холодного стану. Додавали 4 мл 0,25 М НСІ (попередньо охолодженої на тій самій бані), що в результаті призводило до утворення каламутної суміші, яка ставала прозорою після 15 хвилин перемішування при 0 "С, та потім поверталася в каламутний стан через наступних 10 хвилин, вона залишалася каламутною протягом періоду перемішування, що залишився. Аліквоту 50 мкл видаляли, її сушили в плівці миттєвим випаровуванням, та аналізували застосовуючи ЯМР в
СОСіІз. ЯМР показав «795 вінілсульфону по відношенню до бажаного продукту. Ацетоновий розчин фільтрували через невеликий шар силікагелю типу-Н після загального часу реакції приблизно одна година, та потім промивали ще ацетоном. Фільтрат концентрували на роторному випарнику при температурі бані 19 "С. Сирий продукт ділили на дві частини, 7,75 г кожна, для очистки. Продукт чистили, застосовуючи колоночну хроматографію на силікагелі (3095 етилацетат -: 10095 етилацетат в гексанах; дві колонки по 330 г), отримуючи 4- (метилсульфоніл)циклогексанон(16,7 г, 10095 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 3,29 (тт, 9У-11,0, 3,9 Гц, 1Н), 2,94 (с, ЗН), 2,73 - 2,62 (м, 2Н), 2,58 - 2,37 (м, 4Н), 2,15 (кв д, 9У-11,9, 4,5 Гц, 2Н).
Отримання 2-(цис-1-гідрокси-4--«метилсульфоніл)циклогексил)ацетальдегіду та 2-(транс-1- гідрокси-4--«метилсульфоніл)циклогексил)ацетальдегіду.
й б трав Н Чаннй й ше іТ2бо вихід) іа» вихід) і емо їз» ї потім Ме їх потім Мія
ВОДУ РО оце ; Сталія да ; Єтадія ЛЬ ще - - м
Стадія 1. Отримання (цис)-1-аліл-4--сметилсульфоніл)циклогексанолу та (транс)-1-аліл-4- (метилсульфоніл)циклогексанолу. де) ух . М х
ГИ хх Зал р! р! обо
До розчину 4-(метилсульфоніл)циклогексанону (1,03 г, 5,84 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 07 додавали через канюлю алілмагнію бромід (7,60 мл, 7,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Реакцію гасили додаванням насиченого розчину МНАСІ (25 мл). Суміш переносили в ділильну лійку, та водний шар екстрагували етилацетатом (5 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над
Ма5О., фільтрували, та концентрували. Продукт чистили, застосовуючи колоночну хроматографію на силікагелі (7095 етилацетат з 195 метанолу/3095 гексанів --10095 етилацетату з 195 метанолу; 40г колонка), отримуючи (цис)-1-аліл-4--(«метилсульфоніл)циклогексанол (374 мг, 1,713 ммоль, 2995 вихід) у вигляді білої твердої речовини та (транс)-1-аліл-4- (метилсульфоніл)циклогексанол (551 мг, 2,52 ммоль, 4395 вихід) у вигляді безбарвної олії. (цис)-1-аліл-4--"метилсульфоніл)циклогексанол: "Н ЯМР (400МГЦц, СОС») б 5,96 - 5,79 (м, 1Н), 5,26 - 5,21 (м, 1Н), 5,18 (ддт, 9У-17,1,2,1,1,2 Гц, 1Н), 2,85 (с, ЗН), 2,80 (тт, У-12,5, 3,6 Гц, 1Н), 2,25 (д, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,15 - 2,07 (м, 2Н), 1,97 (кв д, уУ-13,0, 3,8 Гц, 2Н), 1,88 - 1,81 (м, 2Н), 1,52 - 1,42 (м, 2Н); ЗС ЯМР (100МГц, СОСІз») 6132,50, 120,02, 69,06, 62,26, 47,86, 36,85, 35,67, 21,13.
Структура (цис)-1-аліл-4--"метилсульфоніл)уциклогексанолу підтверджували рентгенівською кристалографією. (транс)-1-аліл-4-(метилсульфоніл)циклогексанол:
І"Н ЯМР (400МГц, СОС») б 5,88 (ддт, У-17,2, 10,1, 7,4 Гц, 1Н), 5,28 - 5,16 (м, 2Н), 2,98 - 2,91 (м, 1Н), 2,90 (с, ЗН), 2,35 (д, У-7,5 Гц, 2Н), 2,23 - 2,14 (м, 2Н), 2,02 - 1,93 (м, 2Н), 1,90 - 1,78 (м, 2Н), 1,57 - 1,46 (м, 2Н); ЗС ЯМР (100МГц, СОСІ») 6132,62, 120,19, 69,20, 62,41, 48,00, 36,98, 35,83, 21,29.
Стадія 2а. Отримання 2-((цис)-1-гідрокси-4--«метилсульфоніл)циклогексил)ацетальдегіду. о,,0
ТО в (транс)-1-Аліл-4--«метилсульфоніл)циклогексанол (3,4 г, 15,57 ммоль) розчиняли в СНесСі»
Зо (160 мл) та Меон (32,0 мл) в 500 мл круглодонній колбі. Додавали М-метилморфолін-М-оксид (ММО) (2,189 г, 18,69 ммоль), та суміш охолоджували до -78 "С |Зспмагі, С., Каїріє, 9., Мой, К.,
Бивзацй, Р. Н. Ога. Ген. 2006, 8, 3199 - 3201). Озон барботували через реакційну суміш доки розчин не став насиченим озоном (переходив у блакитний колір) та декілька хвилин після цього (загальний час 25 хв.). Азот потім барботували через реакційну суміш доки блакитний колір не зникне. Потім додавали диметилсульфід (11,52 мл, 156 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 16 год. Суміш концентрували в вакуумі. Продукт чистили, застосовуючи колоночну хроматографію на силікагелі (5095 етилацетат з 195 метанолу/5095 гексанів -» 9590 етилацетат з 1950 метанолу/59о гексанів; 330 г колонка), отримуючи 2-((15,45)-1-
гідрокси-4--«метилсульфоніл)циклогексил)ацетальдегід (3,31 г, 15,03 ммоль, 9695 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 69,87 (т, У-1,1 Гц, 1Н),2,85 (с, ЗН), 2,82 - 2,76 (м, 1Н), 2,67 (д, 9-1,3 Гц, 2Н), 2,13 - 1,98 (м, 6Н), 1,50 - 1,38 (м, 2Н); С ЯМР (101МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 202,5, 68,9, 61,9, 54,9, 36,8, 35,9, 20,8.
Стадія 25. Отримання 2-(транс)-1-гідрокси-4-(метилсульфоніл)циклогексил)ацетальдегіду. у:
КО рен / о о (1434)-1-Аліл-4-(метилсульфоніл)циклогексанол (2 г, 9,16 ммоль) розчиняли в СНесСіг (80 мл) та Меон (16,00 мл) в 500 мл круглодонній колбі. Додавали М-метилморфолін-М-оксид (ММО)(1,288 г, 10,99 ммоль) та суміш охолоджували до -78 "С |Зспухагіг, С., Каїбіє, 9., Мой, К.,
Бивзацйй, Р. Н. Ого. Гей. 2006, 8, 3199 - 3201). Озон (надлишок) барботували через реакційну суміш доки розчин не став насиченим озоном (переходив у блакитний колір) та декілька хвилин після цього (загальний час 25 хв.). Азот потім барботували через реакційну суміш доки блакитний колір не зникне. Потім додавали диметилсульфід (6,78 мл, 92 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 16 год. Суміш концентрували в вакуумі. Продукт чистили, застосовуючи колоночну хроматографію на силікагелі (7090 етилацетат з 590 метанолу/309о гексанів -- 10095 етилацетат з 595 метанолу; 220 г колонка) отримуючи 2-((1г,41)- 1-гідрокси-4-(метилсульфоніл)циклогексил)ацетальдегід (1,58 г, 7,17 ммоль, 7895 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 9,82 (т, 9-1,8 Гц, 1Н), 2,99 - 2,88 (м, 1Н), 2,85 (с, ЗН), 2,67 (д, 9-1,8 Гц, 2Н), 2,20 - 2,10 (м, 2Н), 2,06 - 1,98 (м, 2Н), 1,74 (Ка, уУ-14,0, 10,6, 3,5 Гц, 2Н), 1,61 - 1,50 (м, 2); ЗС ЯМР (101МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 52024, 70,0, 59,3, 50,3, 38,2, 34,9, 21,1.
Приклад Ат. Отримання 4-(1В,Заб5,5ан,5вА,7ан,тав5116в8,1Зан,13ЬА)-За-(2-(15,48)-1- гідрокси-4--(метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,5,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2- іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,130-октадекагідро-1Н-циклопента(а|хризен-9- іл)-1-(піридин-2-ілокси)метил)циклогекс-3-енкарбонової кислоти. ш-об х
М т - т Кз тр пон ше сих
НІ! ї рю сопнох
Е Г Мей ре чик МЕС НА яр ЄСлашя і "а ней до -ой, -
Кк У вх - н т пт ще
ГИ вт т шен ре Ше
А Те й 2 М Мабнівани З І! Є і 7 5 полу ре си пепетяттея тота Ті З риє ую дей шо діохсвн, МЛН МА и 7? Єтадія 2 І КІ га: в Прнклая АЛ я АЙ
Стадія 1. Отримання етил 4-(1А,За5,5ан,зьн,7ав,1Тав51168,1Зан,13БиА)-За-(2-(15,48)-1- гідрокси-4--(метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2- іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,130-октадекагідро-1Н-циклопента(а|хризен-9-
Зо іл)-1-(піридин-2-ілокси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилату.
Ї о, //,
Н Ф но 5.
ОО во
ХО ле
Н ут (в) -Й-И-
М о
Суміш етил 4-(18,За5,5ан,зьн,7ан,ттав5,11Ьв,1Зан,1зЬА)-За-аміно-б5а,5Ь,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1-(піридин-2-ілокси)метил)циклогекс-З-енкарбоксилату (65 мг, 0,097 ммоль), 2-(15,45)-1-гідрокси-4--«метилсульфоніл)циклогексил)ацетальдегіду (47,1 мг, 0,214 ммоль), та комплексу боран-2-піколін (22,86 мг, 0,214 ммоль) в Меон (1 мл) та оцтовій кислоті (0,2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Суміш переносили в ділильну лійку, яка містить насичений водний розчин натрію бікарбонату (10 мл) та насичений водний розчин натрію карбонату (2 мл). Водний шар екстрагували дихлорметаном (4 х 20 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над
Ма5О., фільтрували, та концентрували. Продукт чистили, застосовуючи колоночну хроматографію на силікагелі (1095 9:11 ацетон:метанол/9095 гексани - бБбвб 9: ацетон:метанол/3595 огексани; 24 г колонка, /-220 нм), отримуючи етил «4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(15,48)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридин-2-ілокси)уметил)циклогекс-3З-енкарбоксилат (69 мг, 8195 вихід) у вигляді безбарвної твердої речовини: "Н ЯМР (5Х00МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 8,15 (дд, 9У-5,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,56 (ддд, 9У-8,5, 6,9, 2,0 Гц, 1Н), 6,87 (тд, 9У-6,1, 0,7 Гц, 1Н), 6,73 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 5,37 (ш с, 1Н), 5,20 (д, 20. 9-61 Гу, 1Н), 4,75 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 4,62 (с, 1Н), 4,50 - 4,44 (м, 1Н), 4,43 - 4,37 (м, 1Н), 4,21 -410 (м, 2Н), 2,85 (с, ЗН), 2,84 - 2,67 (м, 4Н), 2,55 (тд, 9У-10,8, 5,5 Гц, 1Н), 2,22 - 0,88 (м, 43Н), 1,70 (с,
ЗН), 1,21 (т, 9У-7,1 Гц, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 0,87 (с, ЗН); РХ-МС т/е 873,7 (МаН)», розрах. для СвзНавіМгОво 873,61, ї8-4,67 хв. (Спосіб РХ-МС 14).
Стадія 2. Розчин етил 4-(1А,За5,5ан,5ЬА,7ан,1ав51168,1Зав,1368)-За-(2-(15,48)-1- гідрокси-4--(метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2- іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,130-октадекагідро-1Н-циклопента(а|хризен-9- іл)-1-(піридин-2-ілокси)уметил)циклогекс-3-енкарбоксилату (65 мг, 0,074 ммоль) в діоксані (1 мл) та Меон (0,5 мл) обробляли гідроксидом натрію (0,372 мл, 0,744 ммоль, 2М водн.). Реакційну суміш нагрівали при 50 "С протягом З год. та потім при 60 "С протягом 6 год. Суміш
Зо охолоджували до кімнатної температури, та частково нейтралізували додаванням 2 М НОСІ (200 мкл). Суміш фільтрували через фільтр-шприць, та чистили, застосовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (Спосіб препаративної ВЕРХ 1). Продукт (61,7 мг) містив домішку (прибл. 695). Продукт знову чистили, застосовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (Спосіб препаративної ВЕРХ 2).
Органічний розчинник випаровували на роторному випарнику, та водну суміш ліофілізували, отримуючи 4-(1АЗа5,5ан,5ЬА,7ан тав 1168 1Занв,136А)-За-(2-(15,48)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридин-2-ілокси)уметил)циклогекс-3-енкарбонову кислоту, ТФО (48,4 мг, 6795 вихід) у вигляді білої аморфної твердої речовини: Н ЯМР (500МГцЦ, Оцтова Кислота-ая) б 8,29 (дд, 9У-5,3, 1,7 ГЦ, 1Н), 7,90 - 7,82 (м, 1Н), 7,13 - 7,08 (м, 1Н), 6,99 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 5,41 (ш с, 1Н), 5,26 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 4,83 (с, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 4,56 - 4,50 (м, 1Н), 4,49 - 4,44 (м, 1Н), 3,48 - 3,34 (м, 2Н), 3,09 - 2,99 (м, 1Н), 2,96 (с, ЗН), 2,89 - 2,79 (м, 1Н), 2,72 (д, 9У-16,0 Гц, 1Н), 2,32 - 1,32 (м, З5Н), 1,75 (с, ЗН), 1,17 (с, ЗН), 1,13 (д, 9-7,5 Гц, 2Н), 1,09 (с, ЗН), 1,02 (д, 9У-3,7 Гц, ЗН), 0,99 (д, У-3,7 Гц, ЗН), 0,95 (с, ЗН); РХ-МС т/е 845,6 (МН), розрах. для С51Н77М2Ов5 845,61, ін-4,36 хв. (Спосіб РХ-МС 14);
ВЕРХ (Спосіб аналітичної ВЕРХ 1): ін-18,86 хв.; ВЕРХ (Спосіб аналітичної ВЕРХ 2): їн-20,24 хв..
Приклад А2. Отримання 4-(1В,За5,5ан,5ЬА,7ан,11ав51168,1Зав,1368)-За-(2-(1145)-1-
гідрокси-4--(метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2- іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,130-октадекагідро-1Н-циклопента(а|хризен-9- іл)-1-(піридин-2-ілокси)метил)циклогекс-3-енкарбонової кислоти. штир й Обох чех
КУ» ге йчвк Ви 8 сх ве й й МеОНнНОХе гене Сита я
Ве
А ГУ Во де в У не ЗШ не ше ЧО ША ши Ша шик Н п- Яь 2 ОВ г едкнЛ СН Я Ше й» ч ї1кі|: ТЗ ТК МОН (водно її дя зи ва МС пізкжано З бю
ШИ чи Стадія? 07 й в во й у Грнеляад ЛІ
Стадія 1. Отримання етил 4-(1А,За5,5ан,5ЬА,7ав,1ав51168,13ан,13Б8)-За-(2-(1г1,45)-1- гідрокси-4--(метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2- іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1Н-циклопента(а|хризен-9- іл)-1-(піридин-2-ілокси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилату.
Ов
ЮА / я 5 АЮ
Н
/то (в) й6-ешеОНК
М
М
Суміш етил 4-(18,За5,5ан,зьн,7ан,ттав5,11Ьв,1Зан,1зЬА)-За-аміно-б5а,5Ь,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1-(піридин-2-ілокси)метил)циклогекс-З-енкарбоксилат (65 мг, 0,097 ммоль), 2-((1и,4г)-1-гідрокси-4--(метилсульфоніл)циклогексил)ацетальдегіду (47,1 мг, 0,214 ммоль), та комплексу боран-2-піколін (22,86 мг, 0,214 ммоль) в Меон (1 мл) та оцтовій кислоті (0,2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакцію не завершилась.
Потім додавали додатковий 2-((11,4г)-1-гідрокси-4--«метилсульфоніл)циклогексил)ацетальдегід (21 мг, 0,097 ммоль, 1 екв.) та через 1 год. додавали комплекс боран-2-піколін (10 мг, 0,097 ммоль, 1 екв.) до реакційної суміші, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом
З год. Суміш переносили в ділильну лійку, яка містила насичений водний розчин натрію бікарбонату (10 мл) та насичений водний розчин натрію карбонату (2 мл). Водний шар екстрагували дихлорметаном (4 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над М950О5, фільтрували, та концентрували. Продукт чистили, застосовуючи колоночну хроматографію на силікагелі (1095 9:11 ацетон:метанол/9095 гексани -- 65965 9:11 ацетон:метанол/3595 гексани; 24 г колонка, А-220 нм), отримуючи етил 4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 А 1Зан,13БА)-За-(2-(11,45)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-
2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридин-2-ілокси)уметил)циклогекс-3-енкарбоксилат (42,4 мг, 5095 вихід) у вигляді безбарвної піни: "Н ЯМР (500МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) 58,14 (дд, 9У-5,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,61 - 7,54 (м, 1Н), 6,87 (ддд, У-7,0, 5,1, 0,8 Гц, 1Н), 6,73 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 5,36 (ш с, 1Н), 5,20 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 4,72 (д, 9У-1,4 Гу, 1Н), 4,60 (с, 1Н), 4,51 - 4,44 (м, 1Н), 4,43 - 4,36 (м, 1Н), 4,21 - 4,10 (м, 2Н), 2,99 - 2,91 (м, 1Н), 2,89 (с, ЗН), 2,83 - 2,76 (м, У-12,1 Гц, 1Н), 2,72 - 2,62 (м, 2Н), 2,59 - 2,51 (м, 1Н), 2,21 - 0,88 (м, 4ЗН), 1,69 (с, ЗН), 1,21 (т, 9У-7,1 Гц, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 0,87 (с, ЗН); РХ-МС т/е 873,7 (М--Н)», розрах. для СвзНавіМ2гОв5 873,61, Ін-4,62 хв. (Спосіб РХ-МС 14).
Стадія 2. Розчин етил 4-(1А,За5,5ан,5ьн,7ав,11ав51168,13Зан,13Б8)-За-(2-(1г1,45)-1- гідрокси-4--(метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2- іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,130-октадекагідро-1Н-циклопента(а|хризен-9- іл)-1-(піридин-2-ілокси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилату (42 мг, 0,048 ммоль) в діоксані (1 мл) та Меон (0,5 мл) обробляли гідроксидом натрію (0,361 мл, 0,721 ммоль, 2 М водн.). Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 24 год. Додавали додатковий натрію гідроксид (0,120 мл, 0,240 ммоль, 5 екв., 2 М водн.), та реакційну суміш нагрівали при 70 "С протягом 8 год. Реакція завершилась. Суміш охолоджували до кімнатної температури, та частково нейтралізували додаванням 2 М НСІ (400 мкл). Суміш фільтрували через фільтр-шприць, та чистили, застосовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (Спосіб препаративної ВЕРХ 3). Органічний розчинник випаровували на роторному випарнику, та водну суміш ліофілізували, отримуючи 4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 А 1Зан,13БА)-За-(2-(11,45)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,136-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((піридин-2-ілокси)уметил)циклогекс-3-енкарбонову кислоту, ТФО (31,3 мг, 6795 вихід) у вигляді білої аморфної твердої речовини. "Н ЯМР (500МГц, Оцтова Кислота-д4) б 8,30 - 8,25 (м, 1Н), 7,85 - 7,78 (м, 1Н), 7,10 - 7,04 (м, 1Н), 6,95 (дд, У-8,5, 0,6 Гц, 1Н), 5,41 (ш с, 1Н), 5,26 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 4,83 (с, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 4,55 - 4,49 (м, 1Н), 4,48 - 4,43 (м, 1Н), 3,46 - 3,37 (м, 1Н), 3,36 - 3,28 (м, 1Н), 3,18 - 3,10 (м, 1Н), 2,98 (с, ЗН), 2,91 - 2,81 (м, 1Н), 2,71 (д, 9-16,3 Гц, 1Н), 2,32 - 1,32 (м,
З5Н), 1,75 (с, ЗН), 1,16 - 1,12 (м, 2Н), 1,14 (с, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 1,02 (д, 9-3,7 Гц, ЗН), 0,99 (д, 9-32 Гц, ЗН), 0,94 (с, ЗН); РХ-МС т/е 845,6 (МАН), розрах. для С5іН/7М2гОв5 845,61, ін-4,33 хв.
Зо (Спосіб РХ-МС 14); ВЕРХ (Спосіб аналітичної ВЕРХ 1): ін-18,86 хв.; ВЕРХ (Спосіб аналітичної
ВЕРХ 2): їв-20,48 хв..
Приклад АЗ. Отримання (5)-1-«(3-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(15,48)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогекс-З-енкарбонової кислоти.
м 4, -й 2 ря й н їх фен й Об ех ви свко ВЕКох ней С т А как підксяноводя ло р; і: Що Її ЩО І м. ПЕЗКСЯНЛВО В вт Ну ЯКЕ У Стація |З сек їх зе ГА ня ше ши нин чацн ак ик а хом ге шия зиоцпятяк о ооо кт Її о
М - їх мес я І В Ав ІФ я Ствдія? у ДИ Стадія З вай й
Хай ; і вес: я шк к кт у ГУ я Б мае ше х їм до я ше ери, КБ т
Ї Є : : шо Хо вн, х І КЕ ! ї ге За у - г ей спор 2 г Бе ке шшй м вив Мк ння ї що ї й
М т пори ма ЦО Ч
Й іні діоксан ДДеСТИНОВ З й Ї Й М Ж
Стадія З на С м ше. РІірнклад АЗ
Стадія 1. Отримання ((5)-4-(1А,За5,5ан,5ЬА,7ан,ттав5110А1Зан,13БА)-За-аміно-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)-1-(етоксикарбоніл)циклогекс-3-ен-1- іл)уметилбензоату. -
З
ОО:
АДЖЕ
МО я /г9 (є;
До колби, яка містить (1К,Заб5,5анк,5Ьи,7анк11ак,1рк,1зак,1зБк)-За-аміно-5а,5Ь,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)Їхризен-9-іл трифлуорметансульфонат (1,00 г, 1,79 ммоль), додавали (Н)-(1- (етоксикарбоніл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-ен-1- іл)уметилбензоат (1,337 г, 3,23 ммоль), калію фосфат триосновний (1,52 г, 7,17 ммоль), 2- дициклогексилфосфіно-2,6'і-диметоксибіфеніл (5-Рпо5) (0,055 г, 0,134 ммоль) та паладіюйії) ацетат (0,020 г, 0,090 ммоль). Суміш розбавляли 1,4-діоксаном (25 мл) та водою (6,25 мл), потім прокачували Ме та нагрівали при 75 "С протягом 16 год. Суміш охолоджували до к.т. Суміш розбавляли водою (100 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 75 мл). Органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (150 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію на силікагелі (5095 етилацетат з 495 МеОН та 0,895 амонію гідроксид/509о гексани -- 7095 етилацетат з 495 МеОнН та 0,895 амонію гідроксид/3095 гексани, 120 г колонка), отримуючи ((5)-4-(1АЗаб5,зан,5Ьн,7анв,1тав5, 110, 1Зан,13БА)-За-аміно-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,136р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)-1-(етоксикарбоніл)циклогекс-3-ен-1-іл)уметилбензоат (1,15 г, 9295 вихід) у вигляді майже білої твердої речовини: "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б 8,06 - 8,00 (м, 2Н), 7,62 - 7,55 (м, 1Н), 7,49 - 7,41 (м, 2Н), 5,38 (ш с, 1Н), 5,22 (дд, 9У-6,3, 1,8 Гу, 1Н), 4,75 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 4,62 (дд, У-2,3, 1,3 Гц, 1Н), 4,52 - 4,40 (м, 2Н), 4,20 (кв д, 9-7,2,21 Гц, 2Н), 2,70 (д, 9-18,3 Гц, 1Н), 2,56 (тд, У-10,9, 5,3 Гц, 1Н), 2,35 - 1,95 (м, 6Н), 1,91 - 1,81 (м, 1Н), 1,78 - 1,13 (м, 20Н), 1,71 (с, ЗН), 1,24 (т, У-7,3 Гц, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 1,00 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 0,93 (с, ЗН), 0,88 (с, ЗН); РХ-МС т/е 696,7 МАН)», розрах. для СлеНе5МО»х 696,51, їн-2,60 хв. (Спосіб
РХ-МС 15).
Стадія 2. Отримання (5)-етил 4-(1В,Заб5,зан,5вА,7анв, тав 1108, 1Зан,13БА)-За-аміно-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)-1-(«гідроксиметил)циклогекс-З-енкарбоксилату.
У, ву
У Хе /9 он
До розчину / ((5)-4-(1А,За5,5ан,5ЬА,7ан,1тав51168,1Зав,13БА)-За-аміно-б5а,50,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1-(етоксикарбоніл)уциклогекс-3-ен-1-іл)метилбензоату (1,07 г, 1,537 ммоль) в ТГФ (10 мл) та Меон (1 мл) додавали натрію гідроксид (1,691 мл, 1,691 ммоль).Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 14 год. Тверду речовину видаляли фільтрацією. Суміш переносили в ділильну лійку, яка містить насичений водний розчин МансСоОз (10 мл)/воду (10 мл). Водний шар екстрагували 595 метанолом в етилацетаті (5 х 25 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (10 мл). Насичений сольовий розчин, яким промивали, знову екстрагували 595 метанолом в етилацетаті. Об'єднані
Зо органічні шари сушили над Мо95О»5, фільтрували, та концентрували, отримуючи (5)-етил 4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 11 1Занв,13БА)-За-аміно-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен- 2-іл)-2,3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦГа|хризен-9- іл)-1-(гідроксиметил)циклогекс-З-енкарбоксилат (0,535 г, 5995 вихід) у вигляді білої твердої речовини. Сирий продукт використовували безпосередньо на наступній стадії. "Н ЯМР (400МГЦц, ХлЛОРОФОРМ-Я ) 55,34 (т, У-3,8 Гц, 1Н), 5,20 (дд, 9-61, 1,9 Гц, 1Н), 4,75 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 4,63 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 4,21 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 2,62 - 2,51 (м, 2Н), 2,23 - 2,15 (м, 2Н), 2,09 - 1,92 (м, 4Н), 1,83 - 1,12 (м, 21Н), 1,72 (с, ЗН), 1,30 (т, 9-72 Гц, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 0,99 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 0,93 (с, ЗН), 0,88 (с, ЗНУРХ-МС (Е5І) т/е 614,6 (М--НУ", розрах. для СзоНе! МОзМа 614.51, ін-4,28 хв. (Спосіб РХ-МС 14).
Стадія 3. Отримання (5)-етил 4-(1В,Заб5,зан,5Ьв,7анв,11тав5, 1168, 1Зан,13ЬБА)-За-аміно-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопента|Ц(а|хризен-9-іл)-1-((З-ціанопіридин-2-іл/окси)метил)циклогекс-3- енкарбоксилату.
У
АЖ
МО Н
/г9 (в)
М- да М хі
До розчину (5)-етил 4-(1А,За5,5ан,5ЬА,7ан,1та5 1168, 1Зан,13БА)-За-аміно-б5а,50,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1-(гідроксиметил)циклогекс-З-енкарбоксилату (495 мг, 0,836 ммоль) та 2-флуорнікотинонітрилу (204 мг, 1,673 ммоль) в ТГФ (7 мл) та ДМФ (1 мл) при 0 С додавали калію трет-бутоксид (1,004 мл, 1,004 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли, та реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 1,5 год. Суміш переносили в ділильну лійку, яка містила насичений водний розчин Мансоз (15 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (4 х 25 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (15 мл), сушили над М95О», фільтрували, та концентрували. Продукт чистили, застосовуючи колоночну хроматографію на силікагелі (5095 595-го метанолу в етилацетатному розчині/5095 гексани -10095 595-ого метанолу в етилацетатному розчині; 40 г колонка), отримуючи (5)-етил 4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 11 1Занв,13БА)-За-аміно-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен- 2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦГа|хризен-9- іл)-1-((З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилат (344 мг, 5995 вихід) у вигляді майже білої твердої речовини: "НН ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 8,34 (дд, 9У-5,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,88 (дд, У-7,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 9-7,5, 5,0 Гц, 1Н), 5,38 (ш с, 1Н), 5,21 (дд, У-6,1, 1,6 Гу, 1Н), 4,75 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 4,62 (дд, 9-21, 1,4 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 4,25 - 4,15 (м, 2Н), 2,78 - 2,68 (м, 1Н), 2,56 (тд, У-10,9, 5,1 Гу, 1Н), 2,35 - 1,89 (м, 6Н), 1,79 - 1,11 (м, 21Н), 1,71 (с, ЗН), 1,27 (т, 9У-6,6 Гц, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 0,99 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 0,93 (с, ЗН), 0,88 (с, ЗН); РХ-МС (Е5І) т/е 694,7 (М.Н), розрах. для Са5НваМзОз 694,5), Ін-4,52 хв. (Спосіб РХ-МС 14).
Стадія 4. Отримання (5)-етил 1-«(З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(15,48)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,136-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогексо-З-енкарбоксилату.
У юю мл 7 я ? Нн о І
МО Н
/9 (в)
М- д- М х (5)-Етил 4-(1А,Зав5,5ан,5Ьн,7ан,ттав, 1168, 1Зан,13ЬА)-За-аміно-5а,560,8,8,11а-пентаметил- 1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р-октадекагідро-1 Н-
Зо циклопента(а|хризен-9-іл)-1-((3-ціанопіридин-2-іл)уокси)метил)циклогекс-З-енкарбоксилат (150 мг, 0,216 ммоль) та 2-((15,45)-1-гідрокси-4--(метилсульфоніл)циклогексил)ацетальдегід (76 мг, 0,346 ммоль) розчиняли в Меон (1,6 мл) та оцтовій кислоті (0,532 мл). Додавали комплекс боран-2-піколін (37,0 мг, 0,346 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 год. Суміш переносили в ділильну лійку, яка містила насичений водний розчин натрію бікарбонату (3 мл) та розчин натрію карбонату (2 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (5 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (5 мл), сушили над Мо950О5, фільтрували, та концентрували. Продукт чистили, застосовуючи колоночну хроматографію на силікагелі (3095 етилацетат з 595 метанолу/7095 гексанів -- 100905 етилацетату з 595 метанолу; 24 г колонка, 25 хвилинний градієнт), отримуючи (5)-етил 1-(((3- ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4-(1А,Заб5,зан,Бьн,7анв,ттав, 1168, 1Зан,13БА)-За-(2-(15,48)-1- гідрокси-4--(метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2- іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,130-октадекагідро-1Н-циклопента(а|хризен-9- ілуциклогекс-З-енкарбоксилат (134,6 мг, 6995 вихід) у вигляді білої піни"нН ЯМР (500МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-О) 5 8,34 (дд, 9У-5,0, 2,0 Гу, 1Н), 7,88 (дд, У-7,6, 1,9 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 9У-7,5, 5,0 Гц, 1Н), 5,37 (ш с, 1Н), 5,20 (дд, 9У-6,2, 1,6 Гц, 1Н), 4,74 (д, У-1,5 Гц, 1Н), 4,61 (с, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,24 - 4,15 (м, 2Н), 2,85 (с, ЗН), 2,83 - 2,67 (м, 4Н), 2,55 (тд, 9У-10,9, 5,6 Гу, 1Н), 2,31 - 0,88 (м, 37Н), 1,70 (с, ЗН), 1,26 (т, У-71 Гц, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 0,93 (с, ЗН), 0,87 (с,
ЗН); РХ-МС (Е5І) т/е 898,7 (М.Н), розрах. для СваНвоМзОво 898,61, їн-4,44 хв. (Спосіб РХ-МС 14).
Стадія 5. До розчину (5)-етил 1-«(З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(15,48)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- іл/уциклогекс-З-енкарбоксилату (123 мг, 0,137 ммоль) в діоксані (4 мл) та МеОнН (2 мл) додавали літію гідроксид (2 мл, 2,00 ммоль, 1 М водн.). Суміш нагрівали при 60 "С протягом 12,5 год.
Тільки невелика кількість вихідного матеріалу детектувалась РХ-МС (Спосіб РХ-МС 16).
Реакцію зупиняли в даний момент через конкуруючий гідроліз нітрильної групи до відповідного аміду. Суміш охолоджували до кімнатної температури та частково нейтралізували додаванням 6 М НС (250 мкл). Суміш потім фільтрували через фільтр-шприць, та чистили, застосовуючи
ВЕРХ з оберненою фазою (5 впорскувань) (Спосіб препаративної ВЕРХ 4). Органічний розчинник випаровували на роторному випарнику, та водну суміш ліофілізували, отримуючи (5)-
Ко) 1-((З-ціанопіридин-2-іл)уокси)уметил)-4-((1В,Заб,5ан,5вА,7ан,т тав 168, 1Зан,13БА)-За-(2- ((15,48)-1-гідрокси-4-(метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1- (проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,20,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро-1 Н- циклопента(а|хризен-9-іл)уциклогекс-3-енкарбонову кислоту, ТФО (51,6 мг, 3895 вихід) у вигляді білої аморфної твердої речовини: "Н ЯМР (500МГЦц, Оцтова Кислота-с») б 8,42 (дд, У-5,1, 1,9 Гц, 1Н), 8,05 (дд, 9У-7,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 9-7,6, 5,1 Гц, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 5,27 (д, 9-4,7 Гц, 1Н), 4,83 (с, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 4,68 - 4,61 (м, 2Н), 3,47 - 3,33 (м, 2Н), 3,08 - 2,99 (м, 1Н), 2,96 (с, ЗН), 2,90 - 2,81 (м, 1Н), 2,74 (д, 9-15,6 Гц, 1Н), 2,38 - 1,13 (м, 37Н), 1,75 (с, ЗН), 1,18 (с, ЗН), 1,09 (с,
ЗН), 1,03 (с, ЗН), 0,99 (с, ЗН), 0,95 (с, ЗН); РХ-МС (Е5І) т/е 870,6 (МН), розрах. для
СвгНовМзОве 870,51, їн-1,31 хв. (Спосіб РХ-МС 16); ВЕРХ (Спосіб аналітичної ВЕРХ 3): їн-12,19 хв.; ВЕРХ (Спосіб аналітичної ВЕРХ 4): ів-11,64 хв..
Альтернативний шлях отримання приклада АЗ
Отримання (5)-1-«(3-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(15,48)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогекс-З-енкарбонової кислоти.
у пи ОН се Ї- «ем с щі га ях і-й з М ра т- 4 Тк МмеОНлАх М я діоксзн ОМВО с ТЕ
Н щей. до й що щ т Що н що
Ех ве МЕ й чо шк щи не ЙО ие М Ко кн м'я г ї 5 ле як Й ря Я ан -- вони й Щі се Е З щ
З Ї Бе: їГФ вв ши -ї го Сталі З межу -
Стадія 1. Отримання ((5)-1-(етоксикарбоніл)-4-(1А,За5,5ан,5ЬА,7анв,1ав51168,1Зав,13Б8)-
За-(2-(15,4Н)-1-гідрокси-4--(метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-ба,5,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-іл)метилбензоату.
У у мл во
Ге; І у па Ф Н /9 (в) (5)-4-((18А,За5,Б5ан,5ЬА,7ан,ттав5,11ьв1Зав,13Б68)-За-аміно-б5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил- 1- (проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,20,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,136-октадекагідро-1 Н- циклопента(а|хризен-9-іл)-1-(етоксикарбоніл)уциклогекс-3-ен-1-іл)уметил бензоат (7,63 г, 10,96 ммоль), та 2-((15,45)-1-гідрокси-4--«метилсульфоніл)циклогексил)ацетальдегід (3,86 г, 17,54 ммоль) розчиняли в Меон (30 мл) та оцтовій кислоті (6 мл). Додавали комплекс боран-2-піколін (1,876 г, 17,54 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 год.
Суміш переносили в ділильну лійку, яка містила насичений водний розчин натрію бікарбонату (50 мл) та розчин натрію карбонату (50 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (7 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (25 мл), сушили над
Ма5О., фільтрували, та концентрували. Продукт чистили, застосовуючи колоночну хроматографію на силікагелі (3095 етилацетат з 595 метанолу/709о гексанів -- 10095 етилацетат з 595 метанолу; 330 г колонка, 30 хвилинний градієнт), отримуючи ((5)-1-(етоксикарбоніл)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(15,48)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- іл)уциклогекс-3-ен-1-ілуметилбензоат (8,81 г, 8995 вихід) у вигляді білої твердої речовини: "Н
ЯМР (500МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 8,06 - 8,00 (м, 2Н), 7,61 - 7,54 (м, 1Н), 7,50 - 7,42 (м, 2Н), 5,37 (ш с, 1Н), 5,21 (дд, У-6,2, 1,6 Гц, 1Н), 4,75 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 4,62 (с, 1Н), 4,47 - 4,41 (м, 2Н), 4,24 - 4,16 (м, 2Н), 2,85 (с, ЗН), 2,83 - 2,65 (м, 4Н), 2,55 (тд, 9У-10,9, 5,6 Гц, 1Н), 2,33 - 2,23 (м, 1Н), 2,20 -
1,03 (м, З6Н), 1,70 (с, ЗН), 1,24 (т, 9-71 Гц, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,99 - 0,87 (м, 12Н); РХ-МС (ЕІ) т/е 900,4 (М.-Н)», розрах. для С55НвгМО?5 900,61, їн-4,55 хв. (Спосіб РХ-МС 14).
Стадія 2. Отримання (5)-4-(1А,За5,5ан,5ЬА,7ав,тав5 1168 1Зан,13Б68)-За-(2-(15,48)-1- гідрокси-4--(метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2- іл)-2,3,3а,4,5,5а,26,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,130-октадекагідро-1Н-циклопента(а|хризен-9- іл)-1-(гідроксиметил)циклогекс-3-енкарбонової кислоти. о ук вОоган во
МО Хе но он
До розчину ((5)-1-(етоксикарбоніл)-4-(1ВА,Заб5,5ан,5вА,7ан,ттав5 1168, 1Зан,13БА)-За-(2- ((15,48)-1-гідрокси-4-(метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1- (проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,20,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,136-октадекагідро-1 Н- циклопента(а|хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-іл)уметилбензоату (8,00 г, 8,89 ммоль) в 1,4-діоксані (160 мл) та метанолі (80 мл) в ємності високого тиску додавали літію гідроксид (89 мл, 89 ммоль). Ємність герметично закривали, та суміш нагрівали при 65 "С (внутрішня температура) протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та частково нейтралізували додаванням 4 М НОСІ (15,5 мл, 7 екв.). Суміш потім концентрували. Сирий продукт завантажували в діоксан (40 мл)/метанол (20 мл)воду (5 мл) та підкислювали додаванням ТФО (по краплям до кислого середовища). Суспензія ставала розчином. Розчин містив деякий суспендований твердий матеріал. Його пропускали через невеликий шар піску з наступною фільтрацією через фільтр-шприць. Продукт потім чистили застосовуючи РХСТ з оберненою фазою на колонці С18 Кеаї Зер соїа (150 г) на Біоїаде (Препаративна РХСТ Спосіб 1, 6 впорскувань). Органічний розчинник випаровували на роторному випарнику, та водну суміш ліофілізували, отримуючи (5)-4-(1АЗа5,5ан,5ЬА,7анв,1ав51168,1Занв,1368)-За-(2-(15,48)-1- гідрокси-4--(метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,5,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2- іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,130-октадекагідро-1Н-циклопента(а|хризен-9- іл)-1-(гідроксиметил)циклогекс-3-енкарбонову кислоту, ТФО (6,57 г, 8495 вихід) у вигляді білої аморфної твердої речовини. Продукт потім додатково сушили в вакуумі в вакуумному ексікаторі з сушаркою. "Н ЯМР (500МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 8,54 (ш с, 1Н), 8,02 (ш с, 1Н), 5,34 (ш с, 1Н), 5,23 - 5,16 (м, 1Н), 4,78 (с, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 3,76 (с, 2Н), 3,22 (д, 9-31 Гц, 2Н), 2,86 (с, ЗН), 2,83 - 2,68 (м, 2Н), 2,59 (д, У-15,3 Гц, 1Н), 2,47 - 2,34 (м, 1Н), 2,26 - 1,06 (м, З6Н), 1,71 (с, ЗН), 1,09 (с,
Зо ЗН), 1,03 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 0,93 (с, ЗН), 0,88 (с, ЗН); РХ-МС (Е5І) т/е 768,4 (МН), розрах. для СлвіН7гаМОво 768,51, їн-3,85 хв.. (Спосіб РХ-МС 14).
Стадія 3. До розчину (5)-4-(1А,За5,5ан,5ЬА,7ав,тав5 1168 1Зан,13Б68)-За-(2-(15,48)-1- гідрокси-4--(метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2- іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,130-октадекагідро-1Н-циклопента(а|хризен-9- іл)-1-(гідроксиметил)циклогекс-3-енкарбонової кислоти, ТФО (5,92 г, 6,71 ммоль) в ТГФф (80 мл) при 0 "С додавали натрію гідрид (2,147 г, 53,7 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли, та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Суміш охолоджували до 0 "С, та через канюлю додавали 2-флуорнікотинонітрил (3,28 г, 26,8 ммоль) в ТГФ (10 мл).
Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1,5 год. Реакцію гасили додаванням оцтової кислоти (3,84 мл, 67,1 ммоль, 10 екв.). Розчин безпосередньо впорскували в колонку та чистили, застосовуючи колоночну хроматографію на силікагелі (595 метанол в СНоСі» для елюювання речовини з високим ЕК: та потім 1295 метанол в СН»Сіг для елюювання продукту.
Отримували 6,70 г продукту. Продукт потім чистили, додатково застосовуючи РХСТ з оберненою фазою на колонці С18 Кеді Зер сої (150 г) на Біоїаде (Препаративна РХСТ Спосіб 2, 5 впорскувань). Органічний розчинник випаровували на роторному випарнику, та водну суміш ліофілізували, отримуючи (5)-1-(((3-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(15,48)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогексо-З-енкарбонову кислоту, ТФО (5,06 г, 5,14 ммоль) у вигляді білої аморфної твердої речовини.
Продукт (ТФО сіль) потім розчиняли в Месм/Него (60/40) та повільно пропускали через АС 1- х2 іонообмінну смолу хлоридної форми (Віо-Каа 100-200 меш саї Ж 140-1241, попередньо промивали 9095 ацетонітрилом/1095 водою). Використовували 140 грам смоли. Фракції, які містять продукт, об'єднували та органічний розчинник видаляли на роторному випарнику, та воду заморожували та розташовували у ліофілізері, отримуючи (5)-1-((З-ціанопіридин-2- іл)уокси)метил)-4-(1В,Заб,5ан,5вА,7ан,т тав 16 ни Зав ЗЬА)-За-(2-(15,48)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогекс-З-енкарбонову кислоту,НСІ (4,26 г, 6695 вихід) у вигляді білої аморфної твердої речовини: Н ЯМР (500МГЦц, Оцтова Кислота-а») 5 8,42 (дд, 9У-5,1, 1,9 Гц, 1Н), 8,05 (дд, 9-7,6, 1,9
Гц, 1Н), 7,11 (дд, 9-7,6, 5,1 Гц, 1Н), 5,43 (ш с, 1Н), 5,27 (д, 9-46 Гц, 1Н), 4,89 (с, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 4,69 - 4,60 (м, 2Н), 3,45 - 3,33 (м, 2Н), 3,13 (тд, 9У-10,8, 5,1 Гц, 1Н), 3,08 - 3,00 (м, 1Н), 2,97 (с, ЗН), 2,74 (д, У-15,1 Гц, 1Н), 2,61 - 2,53 (м, 1Н), 2,38 - 1,13 (м, З6Н), 1,76 (с, ЗН), 1,20 (с, ЗН), 1,10 (с,
ЗН), 1,03 (с, ЗН), 0,99 (с, ЗН), 0,95 (с, ЗН); РХ-МС (Е5І) т/е 870,3 (МН), розрах. для
Св2НовМзОв 870,51), їн-4,56 хв. (Спосіб РХ-МС 14); ВЕРХ (ВЕРХ Спосіб 3): їн-13,13 хв.; ВЕРХ (ВЕРХ Спосіб 4): їн-12,46 хв..
Приклад А. Отримання (5)-1-«(3-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 А 1Зан,13БА)-За-(2-(11,45)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогекс-З-енкарбонової кислоти. -в Що в У ше ас й кі У ВО «г, Ален, їз ее ЦИ
РИ що Кк СН ие щ- АНІ Н ій вк зви ІТрниклад Ля
Й
Стадія 1. Отримання (5)-етил 1-«(З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 А 1Зан,13БА)-За-(2-(11,45)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогексо-З-енкарбоксилату.
«У ю ие Єох : Н оо)
ГФ) Її
МО Хе /9 (в)
М- -- М х й (5)-Етил 4-(1А,За5,зан,5вА,7ан,ттав 11, 1Занв,1зЬА)-За-аміно-5а,50,8,8,11а-пентаметил- 1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро-1 Н- циклопента(а|хризен-9-іл)-1-((3-ціанопіридин-2-іл)уокси)метил)циклогекс-З-енкарбоксилат (150 мг, 0,216 ммоль) та 2-((1г,4г)-1-гідрокси-4-(метилсульфоніл)циклогексил)ацетальдегід (76 мг, 0,346 ммоль) розчиняли в Меон (1,6 мл) та оцтовій кислоті (0,32 мл). Додавали комплекс боран-2-піколін (37,0 мг, 0,346 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Суміш переносили в ділильну лійку, яка містила насичений водний розчин натрію бікарбонату (20 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (5 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над М4азох, фільтрували, та концентрували. Продукт чистили, застосовуючи колоночну хроматографію на силікагелі (3095 етилацетат з 595 метанолу/7095 гексанів -- 10095 етилацетат з 595 метанолу; 24
Г колонка), отримуючи (5)-етил 1-«(З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,За5,5ан,5вА,7ан, тав 1 1Зан1ЗЬР)-За-(2-(11,45)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогекс-З-енкарбоксилат (131 мг, 6895 вихід) у вигляді білої піни: "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-Я) б 8,33 (дд, 9У-5,0, 2,0 Гу, 1Н), 7,87 (дд, 927,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,98 (дд, 9-74, 51 Гц, 1Н), 5,37 (ш с, 1Н), 5,20 (д, 9У-4,5 Гц, 1Н), 4,72 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 4,60 (с, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,24 - 4,15 (м, 2Н), 2,99 - 2,89 (м, 1Н), 2,88 (с, ЗН), 2,83 - 2,61 (м, ЗН), 2,55 (тд, У-10,8, 5,5 Гц, 1Н), 2,31 - 1,02 (м, 37Н), 1,69 (с, ЗН), 1,27 (кв, У-7,2 Гц, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 0,98 (с, 6Н), 0,92 (с, ЗН), 0,87 (с,
ЗН); РХ-МС т/е 898,7 (М--Н)», розрах. для СваНоеМзОво 898,61, ін-4,44 хв. (Спосіб РХ-МС 14).
Стадія 2. До розчину (5)-етил 1-«(З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 А 1Зан,13БА)-За-(2-(11,45)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- іл/уциклогекс-З-енкарбоксилату (131 мг, 0,146 ммоль) в діоксані (4 мл) та МеОнН (2 мл) додавали літію гідроксид (2 мл, 2,00 ммоль, 1 М водн.). Суміш нагрівали при 60 "С протягом 10,5 год.
Тільки невелика кількість вихідного матеріалу детектувалась РХ-МС (Спосіб РХ-МС 16).
Зо Реакцію зупиняли в даний момент. Суміш охолоджували до кімнатної температури та частково нейтралізували додаванням 6 М НСІ (250 мкл). Суміш потім фільтрували через фільтр-шприць, та чистили, застосовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (5 впорскувань) (Спосіб препаративної
ВЕРХ 4). Органічний розчинник випаровували на роторному випарнику, та водну суміш ліофілізували, отримуючи (5)-1-(((3-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 А 1Зан,13БА)-За-(2-(11,45)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогекс-З-енкарбонову кислоту, ТФО (69 мг, 4895 вихід) у вигляді білої аморфної твердої речовини: "Н ЯМР (400МГЦц, Оцтова Кислота-а) б 8,43 (дд, 9У-5,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,06 (дд, 9У-7,5, 2,0
Гц, 1ТН), 7,12 (дд, 9-7,5, 5,3 Гц, 1Н), 5,44 (ш с, 1Н), 5,27 (д, 9-48 Гц, 1Н), 4,83 (с, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 4,69 - 4,61 (м, 2Н), 3,43 - 3,29 (м, 2Н), 3,20 - 3,10 (м, 1Н), 2,99 (с, ЗН), 2,91 - 2,81 (м, У-9,0 Гц, 1Н), 2,74 (д, У-17,6 Гц, 1Н), 2,40 - 1,33 (м, 37Н), 1,76 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 1,10 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 1,00 (с, ЗН), 0,95 (с, ЗН); РХ-МС (ЕІ) т/е 870,7 (Ма-Н)», розрах. для С52Н75МзОв5 870,51, ін-2,37 хв. (Спосіб РХ-МС 15); ВЕРХ (Спосіб аналітичної ВЕРХ 3): їн-16,00 хв.; ВЕРХ (Спосіб аналітичної ВЕРХ 4): їн-13,90 хв.
Приклад АБ. Отримання (К)-1-((3-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4-
(1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(15,48)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,136-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогекс-З-енкарбонової кислоти. п: ат, й ре ях пк ук і: ча нь ше ше вагОАє БЕПшЕ
Еш Ї й з АМрАГ 7 пд прот я До 7 люхт Ї ї й й : ек жагу. ДЕБОВНІВОДЯ, ла о ная аа са й що - ян Стащя щей -ї Е - т Щ Ж ния
КТК н т Те че с ї ей т о и а еи МБОЦТФ не су ин тре ох я Ям не й чи 7 ей Стадія З - Стадія З
Н ш-й ва н Тк те ДІ нама Ся і и в: о я
Кино се ев поцииК, й ес КЕ рі Бе ще
Єтвдія З й
М ща не Ще 5 Стадія 4 : Трнюлад А 5
Стадія 1. Отримання (РО-4-(1АЗа5,5ан,5вА,7ан,ттав 11 1Зан,13БА)-За-аміно-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)-1-(етоксикарбоніл)циклогекс-3-ен-1- іл)метилбензоату. "А о оо "2
АТО о З й (о) (е) -
До колби, яка містить (1К,За5,5анк,5ви,7анткм1акрк,1зак,зЬк)-За-аміно-5а,5Ь,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,506,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)Їхризен-9-іл трирлуорметансульфонат (2,2 г, 3,94 ммоль), додавали (5)-(1- (етоксикарбоніл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-ен-1- іл)уметилбензоат (2,94 г, 7,10 ммоль), калію фосфат триосновний (3,35 г, 15,78 ммоль), 2-
дициклогексилфосфіно-2",6'-диметоксибіфеніл (5-Рпо5) (0,121 г, 0,296 ммоль) та паладію!) ацетат (0,044 г, 0,197 ммоль). Суміш розбавляли 1,4-діоксаном (60 мл) та водою (15 мл) та прокачували Ме та нагрівали при 75 "С протягом 16 год. Суміш охолоджували до к.т. Суміш розбавляли водою (150 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (200 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію на силікагелі. Залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію на силікагелі (5095 етилацетат з 495 МеонН та 0,895 амонію гідроксид/5095 гексани - 7095 етилацетат з 495 МеонН та 0,895 амонію гідроксид/309о гексани, 220 г колонка), отримуючи (гО-4-(1А,За5,бан,5вА,7ан,тав ть 1Зан,1ЗЬА)-За-аміно-ба,5Ь,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1-(етоксикарбоніл)уциклогекс-3-ен-1-іл)уметилбензоат (2,47 г, 90965 вихід) у вигляді майже білої твердої речовини: "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 58,05 - 8,00 (м, 2Н), 7,61 - 7,55 (м, 1Н), 7,45 (т, 9-7,7 Гц, 2Н), 5,38 (ш с, 1Н), 5,25 - 5,19 (м, 1Н), 4,75 (с, 1Н), 4,62 (с, 1Н), 4,46 (кв, У-10,8 Гу, 2Н), 4,19 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 2,74 - 2,66 (м, 1Н), 2,56 (тд, 9У-10,9, 5,1 Гц, 1Н), 2,29 - 1,96 (м, 6Н), 1,87 (дт, 9У-12,9,6,2 Гц, 1Н), 1,78 - 1,11 (м, 20Н), 1,71 (с, ЗН), 1,24 (т, У-7,3 Гц, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 0,98 (ш с, ЗН), 0,97 (ш с, ЗН), 0,95 (с, ЗН), 0,89 (с, ЗН); РХ-МС т/е 696,7 (М--Н)», розрах. для СавНе5МО4 696,51, Ін-2,55 хв. (Спосіб РХ-МС 15).
Стадія 2. Отримання (К)-етил 4-(1А,Заб5,зан,5Ьн,7анв,1тав5 11068, 1Зан,13БА)-За-аміно-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)-1-(«гідроксиметил)циклогекс-З-енкарбоксилату. -ї
З
Ох: що о
До розчину / (К)-4-(1А,За5,5ан,5ЬА,7ан, тав 1168,1Занв,13БА)-За-аміно-б5а,50,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1-(етоксикарбоніл)уциклогекс-3-ен-1-іл)метилбензоату (1,20 г, 1,724 ммоль в ТГФ (10 мл) та Меон (1 мл) додавали натрію гідроксид (1,897 мл, 1,897 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 14 год. Тверду речовину видаляли фільтрацією. Суміш переносили в ділильну лійку, яка містила насичений водний розчин МансСоз (10 мл)/воду (10 мл). Водний шар екстрагували 595 метанолом в етилацетаті (5 х 25 мл).
Зо Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (10 мл). Насичений сольовий розчин, яким промивали, знову екстрагували 595 метанолом в етилацетаті. Об'єднані органічні шари сушили над Моа5О»54, фільтрували, та концентрували, отримуючи (К)-етил 4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 11 1Занв,13БА)-За-аміно-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен- 2-іл)-2,3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦГа|хризен-9- іл)-1-(гідроксиметил)циклогекс-З-енкарбоксилат (450 мг, 4495 вихід) у вигляді білої твердої речовини. Сирий продукт використовували безпосередньо на наступній стадії. "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-Я ) 55,34 (ш с, 1Н), 5,20 (дд, 9У-6,0, 1,8 Гц, 1Н), 4,75 (д, 922,0 Гц, 1Н), 4,62 (с, 1Н), 4,20 (кв, 9-72 Гц, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 2,62 - 2,51 (м, 2Н), 2,21 - 2,14 (м, 2Н), 2,10 - 1,94 (м, 4Н), 1,82 - 1,12 (м, 21Н), 1,71 (с, ЗН), 1,29 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 0,97 (с, ЗН), 0,95 (с,
ЗН), 0,89 (с, ЗН); РХ-МС (Е5І) т/е 614,6 (МН), розрах. для СзеНе МОзМа 614,51, ін-4,27 хв. (Спосіб РХ-МС 14).
Стадія 3. Отримання (К)-етил 4-(1А,Заб5,зан,5ьЬн,7анв,1тав5 11068, 1Зан,13БА)-За-аміно-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а|хризен-9-іл)-1-((З-ціанопіридин-2-іл/окси)метил)циклогекс-3- енкарбоксилату.
З
М МН й р 7
І во щп- о :
М М Нн о
До розчину (К)-етил 4-(1А,За5,5ан,5ЬА,7ан, тав 1168,13ав,13БА)-За-аміно-б5а,50,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1-(гідроксиметил)циклогекс-З-енкарбоксилату (412 мг, 0,696 ммоль) та 2-флуорнікотинонітрилу (170 мг, 1,392 ммоль) в ТГФ (7 мл) та ДМФ (1 мл) при 0 "С додавали калію трет-бутоксид (0,835 мл, 0,835 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли, та реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 1,5 год. Суміш переносили в ділильну лійку, яка містила насичений водний розчин МанНсо»з (15 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (4 х 25 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (15 мл), сушили над М95О», фільтрували, та концентрували. Продукт чистили, застосовуючи колоночну хроматографію на силікагелі (5095 595-го метанолу в етилацетатному розчині/5095 гексани -10095 595-го метанолу в етилацетатному розчині; 40 г колонка), отримуючи (К)-етил 4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 11 1Занв,13БА)-За-аміно-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен- 2-іл)-2,3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦГа|хризен-9- іл)-1-((З-ціанопіридин-2-іл)уокси)метил)циклогекс-З-енкарбоксилат (365 мг, 0,526 ммоль, 7695 вихід) у вигляді майже білої твердої речовини: "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) 5 8,34 (дд, 9У-5,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,88 (дд, У-7,4, 1,9 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 9У-7,5, 5,0 Гц, 1Н), 5,38 (ш с, 1Н), 5,21 (дд, 9-6,3, 1,68 Гу, 1Н), 4,74 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 4,62 (дд, 9-21, 1,4 Гц, 1Н), 4,60 - 4,52 (м, 2Н), 4,19 (квдд,
У-71, 2,5 Гц, 2Н), 2,73 (д, У-17,1 Гц, 1Н), 2,56 (тд, У-10,9, 5,4 Гц, 1Н), 1,78 - 1,13 (м, 21Н), 2,27 - 1,687 (м, 6Н), 1,71 (с, ЗН), 1,26 (т, У-6,8 Гц, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 0,97 (с, ЗН), 0,94 (с, ЗН), 0,88 (с, ЗН); РХ-МС (ЕІ) т/е 694,7 МАН)», розрах. для Са5БНе«МзОз 694,51, їн-4,51 хв. (Спосіб
РХ-МС 14).
Стадія 4. Отримання (К)-етил 1-«(З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1АЗа5,5ан,5вА,7ант тав 1 1ЗанзЬА)-За-(2-(15,48)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогексо-З-енкарбоксилату.
Вс а у; воша 7 і Н 75. АЖ ще о) ї о (В)-Етил 4-(1А,За5,5ан,БьЬн,7анв,т тав, 11, 1Занв,13БА)-За-аміно-5а,50,8,8,11а-пентаметил-
Зо 1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро-1 Н- циклопента(а|хризен-9-іл)-1-((3-ціанопіридин-2-іл)уокси)метил)циклогекс-З-енкарбоксилат (150 мг, 0,216 ммоль) та 2-((15,45)-1-гідрокси-4--(метилсульфоніл)циклогексил)ацетальдегід (76 мг, 0,346 ммоль) розчиняли в Меон (1,4 мл) та оцтовій кислоті (0,28 мл). Додавали комплекс боран-2-піколін (37,0 мг, 0,346 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 год. Суміш переносили в ділильну лійку, яка містила насичений водний розчин натрію бікарбонату (3 мл) та розчин натрію карбонату (2 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (5 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (5 мл), сушили над Мо950О5, фільтрували, та концентрували. Продукт чистили, застосовуючи колоночну хроматографію на силікагелі (30950 етилацетат з 595 метанолу/709о гексанів -- 100905 етилацетат з 595 метанолу; 24 г колонка, 25 хвилинний градієнт), отримуючи (К)-етил 1-(((3- ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4-(1А,Заб5,зан,Бьн,7анв,ттав, 1168, 1Зан,13БА)-За-(2-(15,48)-1- гідрокси-4--(метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2- іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,130-октадекагідро-1Н-циклопента(а|хризен-9- іл)уциклогекс-З-енкарбоксилат (130 мг, 6795 вихід) у вигляді білої піни: "Н ЯМР (500МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-Я) 5 8,34 (дд, 9У-5,0, 2,0 Гу, 1Н), 7,88 (дд, У-7,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 9У-7,5, 5,0 Гц, 1Н), 5,38 (ш с, 1Н), 5,23 - 5,19 (м, 1Н), 4,75 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 4,62 (с, 1Н), 4,59 - 4,52 (м, 2Н), 4,19 (ан, 9У-10,8, 7,2, 3,8 Гц, 2Н), 2,85 (с, ЗН), 2,83 - 2,70 (м, 4Н), 2,55 (тд, 9У-10,9, 5,6 Гц, 1Н), 2,28 - 0,89 (м, 37Н),1,70 (с, ЗН), 1,26 (т, 9-71 Гц, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,95 (с, ЗН), 0,87 (с, ЗН); РХ-МС (ЕІ) т/е 898,7 (М--НУ, розрах. для СваНвоМзОв5 898,61, ін-4,43 хв. (Спосіб
РХ-МС 14).
Стадія 5. До розчину (К)-етил 1-«(З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(15,48)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦ(а)хризен-9- іл/уциклогекс-З-енкарбоксилату (124 мг, 0,138 ммоль) в діоксані (4 мл) та МеОнН (2 мл) додавали літію гідроксид (2 мл, 2,00 ммоль, 1 М водн.). Суміш нагрівали при 60 "С протягом 10 год.
Деякий вихідний матеріал спочатку детектували, застосовуючи РХ-МС (Спосіб РХ-МС 16) разом з утворенням амідного спів-продукту через гідроліз нітрила. Реакцію зупиняли в даний момент.
Суміш охолоджували до кімнатної температури та частково нейтралізували додаванням 6 М НС (250 мкл). Суміш потім фільтрували через фільтр-шприць, та чистили, застосовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (5 впорскувань) (Спосіб препаративної ВЕРХ 4). Органічний розчинник випаровували на роторному випарнику, та водну суміш ліофілізували, отримуючи (К)-1-(((3- ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4-(1А,Заб,зан,Бьн,7ан, тав, 1168, 13ан,13БА)-За-(2-(15,48)-1- гідрокси-4--(метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2- іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,130-октадекагідро-1Н-циклопента(а|хризен-9- ілуциклогексо-3З-енкарбонову кислоту, ТФО (48,1 мг, 3495 вихід) у вигляді білої аморфної твердої речовини: "Н ЯМР (500МГЦц, Оцтова Кислота-ос) б 8,42 (дд, 9-51, 1,9 Гц, 1Н), 8,05 (дд, У-7,6, 1,9
Гц, 1Н), 7,11 (дд, 9-7,5, 5,2 Гц, 1Н), 5,43 (ш с, 1Н), 5,27 (д, 9-46 Гц, 1Н), 4,83 (с, 1Н), 4,72 (с, 1Н),
Зо 4,68 - 4,59 (м, 2Н), 3,46 - 3,33 (м, 2Н), 3,09 - 2,99 (м, 1Н), 2,96 (с, ЗН), 2,89 - 2,81 (м, 1Н), 2,74 (д, уУ-16,5 Гц, 1Н), 2,34 - 1,13 (м, 37Н), 1,75 (с, ЗН), 1,17 (с, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 1,02 (с, ЗН), 1,00 (с, ЗН), 0,95 (с, ЗН); РХ-МС (ЕІ) т/е 870,7 (МАН), розрах. для Св2Н7єМзОв5 870,51, ін-1,24 хв. (Спосіб
РХ-МС 16); ВЕРХ (Спосіб аналітичної ВЕРХ 3): їІв-12,24 хв.; ВЕРХ (Спосіб аналітичної ВЕРХ 4): ів-11,77 хв..
Приклад Аб. Отримання (К)-1-((3-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 А 1Зан,13БА)-За-(2-(11,45)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогекс-З-енкарбонової кислоти. ? тх НЯ І пк но, рек
Ша сь ой й . ре сне во ее г Жди -щ Стапіж й ни ту цик я ши Ех ппппнанесектесняноснж ен шина й Ше че й І РАВ
Стащя З но рнЕлаед
Стадія 1. Отримання (К)-етил 1-«(З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 А 1Зан,13БА)-За-(2-(11,45)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогексо-З-енкарбоксилату.
Со,
У рат
Ж ел
Сх АЮ ше ГФ) ї
М я н о (В)-Етил 4-(1А,За5,5ан,БьЬн,7анв,т тав, 11, 1Занв,13БА)-За-аміно-5а,50,8,8,11а-пентаметил- 1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро-1 Н- циклопента(а|хризен-9-іл)-1-((3-ціанопіридин-2-іл)уокси)метил)циклогекс-З-енкарбоксилат (150 мг, 0,216 ммоль) та 2-((1г,4г)-1-гідрокси-4-(метилсульфоніл)циклогексил)ацетальдегід (76 мг, 0,346 ммоль) розчиняли в МеонН (1,6 мл) та оцтовій кислоті (0,32 мл). Додавали комплекс боран-2-піколін (37,0 мг, 0,346 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 год. Суміш переносили в ділильну лійку, яка містила насичений водний розчин натрію бікарбонату (20 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (5 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над М4азох, фільтрували, та концентрували. Продукт чистили, застосовуючи колоночну хроматографію на силікагелі (3095 етилацетат з 595 метанолу/7095 гексанів -- 10095 етилацетат з 595 метанолу; 24
Г колонка), отримуючи (К)-етил 1-«(З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 А 1Зан,13БА)-За-(2-(11,45)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогекс-З-енкарбоксилат (131 мг, 6895 вихід) у вигляді білої піни: "Н ЯМР (400МГЦц,
ХЛОРОФОРМ-Я) 5 8,33 (дд, 925,1, 1,9 Гу, 1Н), 7,87 (дд, 9-74, 1,9 Гц, 1Н), 6,98 (дд, 9-74, 51 Гц, 1Н), 5,37 (ш с, 1Н), 5,22 - 5,17 (м, 1Н), 4,71 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 4,61 - 4,51 (м, ЗН), 4,23 - 4,14 (м, 2Н), 2,99 - 2,90 (м, 1Н), 2,87 (с, ЗН), 2,82 - 2,61 (м, ЗН), 2,54 (тд, У-10,8, 5,5 Гц, 1Н), 2,23 -1,02 (м, 37Н), 1,68 (с, ЗН), 1,26 (кв, 9У-7,3 Гц, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 0,97 (с, ЗН), 0,95 (с, ЗН), 0,93 (с, ЗН), 0,86 (с, ЗН); РХ-МС т/е 898,7 |(М--Н)", розрах. для СваНоеМзОво 898,61, ін-4,43 хв. (Спосіб РХ-
МС 14).
Стадія 2. До розчину (К)-етил 1-«(З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4-
Коо) (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 А 1Зан,13БА)-За-(2-(11,45)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,136-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- іл/уциклогекс-З-енкарбоксилату (107 мг, 0,119 ммоль) в діоксані (4 мл) та МеОнН (2 мл) додавали літію гідроксид (2 мл, 2,00 ммоль, 1 М водн.). Суміш нагрівали при 60 "С протягом 10,5 год.
Тільки невелика кількість вихідного матеріалу детектувалась, застосовуючи РХ-МС (Спосіб РХ-
МС 16). Реакцію зупиняли в даний момент. Суміш охолоджували до кімнатної температури та частково нейтралізували додаванням 6 М НОСІ (250 мкл). Суміш потім фільтрували через фільтр- шприць, та чистили, застосовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (5 впорскувань) (Спосіб препаративної ВЕРХ 4). Органічний розчинник випаровували на роторному випарнику, та водну суміш ліофілізували, отримуючи (К)-1-«(З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(11,45)-1-гідрокси-4- (метилсульфоніл)циклогексил)етил)аміно)-5а,20,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогекс-З-енкарбонову кислоту, ТФО (58 мг, 4995 вихід) у вигляді білої аморфної твердої речовини: "Н ЯМР (400МГЦц, Оцтова Кислота-а) б 8,43 (дд, 9-51, 1,9 Гц, 1Н), 8,06 (дд, 9У-7,5, 1,8
Гц, 1Н), 7,12 (дд, 9-7,5, 5,0 Гц, 1Н), 5,44 (ш с, 1Н), 5,27 (д, 9-48 Гц, 1Н), 4,83 (с, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 4,69 - 4,60 (м, 2Н), 3,43 - 3,29 (м, 2Н), 3,20 - 3,09 (м, 1Н), 2,99 (с, ЗН), 2,91 - 2,81 (м, 1Н), 2,75 (д, 9У-15,3 Гц, 1Н), 2,32 - 1,33 (м, 37Н), 1,76 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 1,10 (с, ЗН), 1,03 (с, ЗН), 1,00 (с,
ЗН), 0,95 (с, ЗН); РХ-МС (Е5І) т/е 870,6 (МАН, розрах. для С52Н75МзОво 870,51, їн-2,30 хв.
БО (Спосіб РХ-МС 15); ВЕРХ (Спосіб аналітичної ВЕРХ 3): ін-14,96 хв.; ВЕРХ (Спосіб аналітичної
ВЕРХ 4): ї8-14,64 хв..
Приклад А7 та Приклад А8. Отримання (К)-1-((З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,За5,5ан,5вА,7ан, тав 1 А 1Зан 1 зЬНА)-За-(В)-2,З-дигідроксипропіл)аміно)-за,5Ь,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-енкарбонової кислоти, ТФО (Приклад А?7) та (К)-1-(((3- карбамоїлпіридин-2-іл)уокси)метил)-4-((1В,Зав,бан,5вА,7ан,ттав 1168, 1Зан,13БА)-За-(В)-2,3- дигідроксипропіл)аміно)-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9- іл/уциклогекс-З-енкарбонової кислоти (Приклад А8). ; Щй й ї ше : лу яке
Оси ан оОошш; ин чи ие НИ замку саке шк и т дня Ве бори юю що яка БІ І об, - Й що : Е Ван ; ї 7 и м Ким ша й --- й з ї нг мас ТЕФ ре: В ви, пет фін пи й об, АК Г Та Тен,
ЖК. ик --Д ДА: ок, ВАД, ІФ чик ще хі п: пе я потр рег 5 в ще Ми се цк І: хі : Е ПТО Кт. ї ї В х "ТаДІЯ г са шт щи ері и . о не Жди роя ща ї ЯК Стадія З чШ ЯН
ЕК ки ЕКУ іч
ГУ піклнй о ї як 5 ; : ї й Г а и вка, ва ніх ства пак се ОЦ
К -1--4 г Т М троатне пвичТОв-, щеСМ. З 5-деюКеан ГТ ма що п ой шо що сої Сташя 5
Стадія 4 рей
Нв ва
Бо я М ен шк й бен я р ні М Ге ї Є в кола С яри ре ди я Ян ги гя г ще ї ок «Е. їх Щ ЩІ. пт ск у А щ Е 7 й па заду Яке -7 ре сонет Мети
Ь ям їх й УЖЕ я щ м в Не де ет
Її -5В А ІК; а -
КЕ шах Бірнклад А? ни; іІриклан А
Я У
І І
Стадія 1. Отримання (РО-4-(1АЗа5,5ан,5вА,7ан,ттав 11 1Зан,13БА)-За-аміно-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопента|Ца)хризен-9-іл)-1-(етоксикарбоніл)циклогекс-3-ен-1- іл)метилбензоату.
А
Ох. 6 АМЕ же
ЕЮ : в20т
В 150 мл колбі середнього тиску змішували (12,Заб5,5ак,5Ьк,7ак,м1акьк,1занк,зрик)-За- аміно-б5а,5р,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл трифлуорметансульфонат (1,5 г, 2,69 ммоль), (К)-(1-(етоксикарбоніл)-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-ен-1-ілуметил бензоат (1,259 г, 3,04 ммоль) та пре- каталізатор Бухвальду (0,127 г, 0,161 ммоль) в ТГФ (25 мл). До реакційної суміші додавали 0,5
М водний розчин КзРО»х (13,45 мл, 6,72 ммоль). Отриманий в результаті коричневий розчин барботували М»2(г), перемішували при 72 "С протягом ночі. Через 16 год., реакції давали охолонути до к.т., розбавляли ЕОАс (50 мл) та промивали 1,5М КзРО» (50 мл). Водний шар екстрагували 2 х 50 мл ЕАс. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над М95О5, фільтрували та концентрували до сірої піни. Сиру речовину розчиняли в ДХМ та завантажували в силікагелеву колонку (5іОг2, 80г Ібсо картридж, який елюювали сумішшю від 0958 до 50958 понад 4 об'ємів колонки, та утримання при 50958 доки весь продукт не елюювали, розчинник А-ДХМ, розчинник В-90:110 ДХМ:Меон) та сушили в вакуумі, отримуючи ((К)-4-(1А,За5,5ан,5ЬА,7ан,тав51168,1Зав,13БА)-За-аміно-за,5Ь,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1-(етоксикарбоніл)уциклогекс-3-ен-1-іл)уметил бензоат (1,8 г, 2,59 ммоль, 96 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС: т/2 696,6 (МН), час утримання 1,589 хв. (Спосіб РХ-МС 16). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 8,06 - 7,96 (м, 2Н), 7,63 - 7,53 (м, 1Н), 7,48 - 7,39 (м, 2Н), 5,36 (ш с, 1Н), 5,20 (дд, 9-61, 1,7 Гц, 1Н), 4,73 (д, 922,0 Гц, 1Н), 4,61 (с, 1Н), 4,44 (кв, У-10,8 Гц, 2Н), 4,18 (кв д, 9-71, 1,0 Гц, 2Н), 2,77 - 2,64 (м, 1Н), 2,55 (тд, 9У-10,9, 5,3 Гц, 1Н), 2,26 - 2,13 (м, ЗН), 2,08 (тд, У-12,7, 5,7 Гц, 2Н), 2,00 (дд, 9-17,0, 6,5 Гу, 1Н), 1,85 (дт, У-13,1, 6,4 Гц, 1Н), 1,78 - 1,71 (м, 2Н), 1,70 (с, ЗН), 1,67 - 1,56 (м, 6Н), 1,55 - 1,49 (м,
АН), 1,48 - 1,38 (м, 6Н), 1,37 - 1,26 (м, ЗН), 1,24 - 1,19 (м, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 0,97 (с, ЗН), 0,96 (ш с,
ЗН), 0,94 (с, ЗН), 0,87 (с, ЗН).
Стадія 2. Отримання (К)-етил 4-(1А,Заб5,зан,5Ьн,7анв,1тав5 11068, 1Зан,13БА)-За-аміно-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)-1-(«гідроксиметил)циклогекс-З-енкарбоксилату.
У,
Ох: 6 АЙ
СЛ Же
ЕЮ (: зо нот
До розчину / (К)-4-(1А,За5,5ан,5ЬА,7ан, тав 1168,1Занв,13БА)-За-аміно-б5а,50,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1-(етоксикарбоніл)уциклогекс-3-ен-1-іл)уметилбензоату (0,692 г, 0,994 ммоль) в ТГФ (10 мл) та МеонН (1 мл) додавали натрію гідроксид (0,994 мл, 0,994 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при к.т.Через З год., реакцію концентрували насухо, та речовину розчиняли в ДХМ:МеОН та чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (5105, 40 г Ізсо картридж, який елюювали 95:5 ДХМ:МеонН) та сушили в вакуумі, отримуючи(К)-етил 4-(18АЗа5,5ан,5вА,7ан,тав ть 1Зан,1ЗЬА)-За-аміно-ба,5Ь,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро-
1Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1-(гідроксиметил)циклогекс-3-енкарбоксилат (427 мг, 0,721 ммоль, 12,6 95 вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.РХ-МС: т/2 592,5 (М.--НУ), час утримання 1,705 хв. (Спосіб РХ-МС 16). "Н ЯМР (400МГц, 1:11 СОСІз:МЕТАНОЛ-а») 5 5,30 (ш с, 1Н), 5,14 (д, 4-46 Гц, 1Н), 4,72 (ш с, 1Н), 4,60 (ш с, 1Н), 4,22 - 4,00 (м, 2Н), 3,74 - 3,53 (м, 2Н), 2,60 - 2,42 (м, 2Н),2,13 (ш с, 2Н), 2,06 - 1,87 (м, 4Н), 1,78 - 1,70 (м, 1Н), 1,67 (ш с, 5Н), 1,63 - 1,51 (м, 6Н), 1,43 (ш с, 7Н), 1,32 (ш с, 1Н), 1,24 (т, У-7,0 Гц, 4Н), 1,06 (ш с, 4Н), 0,97 (ш с, ЗН), 0,92 (ш с, ЗН), 0,90 (ш с, ЗН), 0,85 (ш с, ЗН).
Стадія 3. Отримання (К)-етил 4-(1А,Заб5,зан,5Ьн,7анв,1т1ав5116в8,1Зан,1ЗЬА)-За-аміно-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопента|Ц(а|хризен-9-іл)-1-((З-ціанопіридин-2-іл/окси)метил)циклогекс-3- енкарбоксилату.
У,
Оу: 6 АЖ ух
ЕЮ : о-
МТУ СМ
О- (В)-етил 4-(1А,За5,5ан,БьЬн,7анв,ттав5, 110, 1Занв,13БА)-За-аміно-5а,50,8,8,11а-пентаметил- 1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро-1 Н- циклопента(а|хризен-9-іл)-1-(гідроксиметил)циклогекс-3-енкарбоксилат (420 мг, 0,710 ммоль) та
З-ціано-2-флуорпіридин (130 мг, 1,064 ммоль) об'єднували в ДМФ (3 мл) та ТГФ (3 мл) охолоджували до 0"С. Жовту суспензію обробляли розчином калію трет-бутоксиду (0,781 мл, 0,781 ммоль) в ТГФ. Реакційна суміш ставала майже повністю гомогенною; холодну баню видаляли, та реакцію перемішували до к.т. Через 3,5 год., існувала все ще невелика кількість залишкового вихідного матеріалу; таким чином, до реакції додавали більше З3-ціано-2- флуорпіридину (43,3 мг, 0,355 ммоль) та калію трет-бутоксиду (0,142 мл, 0,142 ммоль) та перемішували при к.т. протягом додаткової 1 години. Реакційну суміш розбавляли ЕІЮАс та промивали 25 мл 0,5М НС. Водний шар екстрагували 2 х 50 мл ЕІАс. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим МансСоО»з, насиченим сольовим розчином, сушили над М4озоз, фільтрували та концентрували до коричневої пасти. Сирий матеріал чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (5іО»2, 40 г Ізсо картридж, який елюювали 95:5 ДХМ:МеОнН) та сушили в вакуумі, отримуючи (К)-етил 4-(1А,За5,5ан,5ЬвиА,7ав,ттав5 1108, 13ан,13БА)-За-аміно-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопента|Ц(а|хризен-9-іл)-1-((З-ціанопіридин-2-іл/окси)метил)циклогекс-3-
Зо енкарбоксилат (426 мг, 0,614 ммоль, 87 95 вихід) у вигляді світло-коричневу тверду речовину.
РХ-МС: т/2 694,9 (М'НУ), час утримання 1,517 хв. (Спосіб РХ-МС 16).
Стадія 4. Отримання (К)-етил 4-(1А,Заб5,зан,5ьЬй,7анв,1тав5 1168, 1Зан,1зьн)-За-((В)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-гідроксипропіл)аміно)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен- 2-іл)-2,3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦГа|хризен-9- іл)-1-((3-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилату, ТФО. -
З
ЗО м" тОтв5 вони
ІФ) в
СЛ ля
ЕЮ : о-
МТУ -сМ х/
До розчину (К)-етил 4-(1А,За5,5ан,5ЬА,7ан, тав 1168,13ав,13БА)-За-аміно-б5а,50,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1-((3-ціанопіридин-2-іл)уокси)уметил)циклогекс-3-енкарбоксилату (48,5 мг, 0,070 ммоль) в ацетонітрилі (0,5 мл) та 1,4-діоксані (0,5 мл) додавали трет- бутилдиметилсиліл (К)-(-)-гліцидиловий етер (0,094 мл, 0,489 ммоль), та суміш перемішували при 100 "С протягом ночі. Через 19 год, реакційній суміші давали охолонути до к.т. та чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою використовуючи Спосіб препаративної
ВЕРХ 8 та сушили в вакуумі, отримуючи (К)-етил 4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(В)-3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2- гідроксипропіл)аміно)-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((З-ціанопіридин-2-іл/уокси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилат, ТФО (22,8 мг, 0,023 ммоль, 32,7 96 виходом, 53,596 вихід на основі виділеного вихідного матеріалу) та виділений вихідний матеріал(21,9 мг),обидва у вигляді прозорої склоподібної твердої речовини. РХ-МС: т/: 882,4 (МАННУ), час утримання 1,849 хв. (Спосіб РХ-МС 16).
Стадія 5. До розчину (К)-етил 4-(1АЗа5,зан,5ьЬнН,7анв,1тав5 1168, 1Зан,13БА)-За-((В)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-гідроксипропіл)аміно)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен- 2-іл)-2,3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦГа|хризен-9- іл)-1-((З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилату, ТФО (22,8 мг, 0,023 ммоль) в 2-Ме-ТГФ (1 мл) та НО (0,3 мл) додавали розчин тетрабутиламонію гідроксиду (0,105 мл, 0,160 ммоль), та суміш перемішували при к.т. протягом 4 год., але РХ-МС показала ніякої реакції.
Реакційну суміш потім перемішували при 50 "С. Через 14 год., РХ-МС показала, що залишилось приблизно 6095 вихідного матеріалу; таким чином, суміш перемішували при 507С додатково протягом ночі. Через 40 год., реакційну суміш чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою, використовуючи Спосіб препаративної ВЕРХ 8, та фракції з продуктом сушили в вакуумі отримуючи, два продукти, обидва у вигляді склоподібних твердих речовин.
Приклад А8 був першим з двох виділених продуктів, який елюювали з препаративної ВЕРХ колонки:(К)-1-((З-карбамоїлпіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1АЗа5,5ан,ьн,7ан, тав, Ьн,1Зан,1зЬА)-За-(В)-2,З-дигідроксипропіл)аміно)-5а,50,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-енкарбонова кислота, ТФО (4,0 мг, 4,36 мкмоль, 19,04
Фо вихід). РХ-МС: т/2 758,7 (МН), час утримання 1,219 хв. (Спосіб РХ-МС 16). "Н ЯМР (400МГц, 171 СОСІз:МЕТАНОЛ-а»з) б 8,47 - 8,36 (м, 1Н), 8,25 (д, У-3,2 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 9-7,6, 4,9
Гц, 1Н), 5,34 (ш с, 1Н), 5,19 (д, У-4,9 Гц, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,71 (ш с, 1Н), 4,06 - 3,90 (м, 1Н), 3,66 (д, 9-42 Гц, 2Н), 3,23 - 3,11 (м, 1Н), 3,03 - 2,92 (м, 1Н), 2,80 - 2,61 (м, 2Н), 2,48 - 1,90 (м, 1ОН), 1,684 (д, У-6,6 Гц, 1Н), 1,71 (с, 4Н), 1,69 - 1,21 (м, 15Н), 1,15 (д, 9-12,7 Гу, 1Н), 1,08 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,92 (с, ЗН), 0,86 (с, ЗН).
Приклад А?7 був другим з двох виділених продуктів, який елюювали з препаративної ВЕРХ колонки:(К)-1-((3-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1АЗа5,5ан,ьн,7ан, тав, Ьн,1Зан,1зЬА)-За-(В)-2,З-дигідроксипропіл)аміно)-5а,50,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-енкарбонова кислота, ТФО (6,5 мг, 7,46 мкмоль, 32,6 95 вихід). РХ-МС: т/2 740,6 (МеАНУ), час утримання 1,289 хв. (Спосіб РХ-МС 16). "Н ЯМР (400МГЦц, 17 СОСІз:МЕТАНОЛ-а») б 8,33 (дд, 9У-5,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 9У-7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 9-76, 5,1 Гу, 1Н), 5,34 (ш с, 1Н), 5,18 (д, 9-4,9 Гц, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 3,99 (дд, 9У-8,6, 3,9 Гц, 1Н), 3,66 (д, 9-42 Гц, 2Н), 3,18 (дд, 9У-12,1, 3,5 Гц, 1Н), 2,98 (дд, 9У-11,9, 8,9 Гц, 1Н), 2,78 - 2,56 (м, 2Н), 2,35 - 2,08 (м, 4Н), 2,08 - 1,87 (м, 6Н), 1,75 (ш с, 1Н), 1,72 (с, ЗН), 1,70 - 1,53 (м, 6Н), 1,51 - 1,22 (м, 8Н), 1,21 - 1,12 (м, 1Н), 1,08 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,91 (с, ЗН), 0,86 (с, ЗН).
Приклад АЗУ та Приклад А10. Отримання (К)-1-((З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4-
БО (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан тав 1 1Зан,1зЬА)-За-(В)-2-гідрокси-3-метоксипропіл)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-З-енкарбонової кислоти (Приклад А9) та (8)-1-((3-карбамоїлпіридин-2-іл)окси)метил)-4-(1А За5,зан,5ьн,7анв,ттав5, 1168, 1Зан,13БА)-За- ((В)-2-гідрокси-З-метоксипропіл)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогекс-З-енкарбонової кислоти (Приклад А10).
- -
У, У оОогатя Ока воли ше о є АЖ сх сх
НО (г: НО з: о- о-
СМ хатріє А9 Ехатріеє А10 х/ ХМ / мн,
Названі сполуки отримували з 7,195 та 16,195 виходом, відповідно, з (К)-етил 4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 11 1Занв,13БА)-За-аміно-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен- 2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦГа|хризен-9- іл)-1-((З-ціанопіридин-2-іл)уокси)метил)циклогекс-З-енкарбоксилату, слідуючи такій самій процедурі, як описано для отримання (К)-1-(«(З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1АЗаб5,зан,5вА,7ан,ттав5,11Ьн,1Зан,1зрА)-За-(В)-2,З-дигідроксипропіл)аміно)-5а,50,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-енкарбонової кислоти, ГФО та (8)-1-((3- карбамоїлпіридин-2-іл)уокси)метил)-4-((1В,Зав,бан,5вА,7ан,ттав 1168, 1Зан,13БА)-За-(В)-2,3- дигідроксипропіл)аміно)-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогекс-З-енкарбонової кислоти, за вийнятком того, що (К)-(-)-метил гліцидиловий етер використовували замість трет-бутилдиметилсиліл (К)-(-)-гліцидилового етера на стадії 4.
Приклад АТО був першим з двох виділених продуктів, який елюювали з препаративної ВЕРХ колонки:(К)-1-((З-карбамоїлпіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(В)-2-гідрокси-3-метоксипропіл)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)уциклогекс-З-енкарбонова кислота (5,6 мг, 7,25 мкмоль, 16,13 95 вихід). РХ-МС: т/е 772,6 (МаНУ), 1,284 хв. (Спосіб РХ-МС 16).
Приклад А9 був другим з двох виділених продуктів, який елюювали з препаративної ВЕРХ колонки:(К)-1-((3-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(В)-2-гідрокси-3-метоксипропіл)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-З-енкарбонова кислота, ТФО (2,9 мг, 3,17 мкмоль, 7,06 95 вихід). РХ-МС: т/ 754,6 (М'4НУ), час утримання 1,345 хв. (Спосіб РХ-МС 16). Н
ЯМР (400МГЦу, 111 СОСІ:МЕТАНОЛ-а») б 8,33 (дд, У-5,0, 1,8 Гу, 1Н), 7,94 (дд, 9У-7,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 9-7,5, 5,0 Гц, 1Н), 5,34 (ш с, 1Н), 5,18 (д, 9-44 Гц, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,07 (дд, уУ-9,9, 4,0 Гу, 1Н), 3,54 - 3,44 (м, 2Н), 3,39 (с, ЗН), 3,15 (дд, 9У-11,9, 3,3 Гц, 1Н), 2,93 (т, 9У-11,1
Зо Гц, 1Н), 2,75 - 2,59 (м, 2Н), 2,31 - 2,08 (м, 4Н), 2,07 - 1,89 (м, 6Н), 1,79 - 1,73 (м, 1Н), 1,71 (с, ЗН), 1,67 (ш с, 1Н), 1,65 - 1,57 (м, ЗН), 1,56 - 1,39 (м, 6Н), 1,37 - 1,22 (м, 4Н), 1,21 - 1,13 (м, 1Н), 1,08 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,91 (с, ЗН), 0,86 (с, ЗН).
Приклад А11 та Приклад А12. Отримання (Н)-1-((З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,1з3БА)-За-((5)-2-гідрокси-3-метоксипропіл)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)уциклогекс-З-енкарбонової кислоти, ФО (Приклад
А11) та (К)-1-((3-карбамоїлпіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,1з3БА)-За-((5)-2-гідрокси-3-метоксипропіл)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-З-енкарбонової кислоти, ФО (Приклад
А12).
З ий СУ ки: си вет шо ная ж
Названі сполуки отримували з 26,995 та 6,195 виходом, відповідно, з (К)-етил 4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 11 1Занв,13БА)-За-аміно-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен- 2-іл)-2,3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦГа|хризен-9- іл)-1-((З-ціанопіридин-2-іл)уокси)метил)циклогекс-З-енкарбоксилату, слідуючи такій самій процедурі, як описано для отримання (К)-1-((3-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1АЗа5,5ан,ьн,7ан, тав, Ьн,1Зан,1зЬА)-За-(В)-2,З-дигідроксипропіл)аміно)-5а,50,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-енкарбонової кислоти, ГФО та (К)-1-((3- карбамоїлпіридин-2-іл)уокси)метил)-4-((1В,Зав,бан,5вА,7ан,ттав 1168, 1Зан,13БА)-За-(В)-2,3- дигідроксипропіл)аміно)-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,136-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогекс-З-енкарбонової кислоти, за вийнятком того, що (5)-(-)-метил гліцидиловий етер використовували замість трет-бутилдиметилсиліл (К)-(-)-гліцидилового етера на стадії 4.
Приклад А12 був першим з двох виділених продуктів, який елюювали з препаративної ВЕРХ колонки:(К)-1-((З-карбамоїлпіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,1з3БА)-За-((5)-2-гідрокси-3-метоксипропіл)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3З-енкарбонова кислота, ТФО (2,2 мг, 2,359 мкмоль, 6,11 95 вихід). РХ-МС: т/: 772,6 (М.-НУ), час утримання 1,279 хв. (Спосіб РХ-МС 16). "Н
ЯМР (400МГЦу, 111 СОСІ:МЕТАНОЛ-а») 6 8,41 (дд, У-7,6, 2,0 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 9-48, 21 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 9У-7,6, 4,9 Гц, 1Н), 5,35 (ш с, 1Н), 5,19 (д, 9У-4,6 Гц, 1Н), 4,80 (с, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 4,11 (т, 4-4,0 Гу, 1Н), 3,69 - 3,63 (м, 1Н), 3,61 - 3,55 (м, 1Н), 3,44 (с, ЗН), 3,27 - 3,20 (м, 1Н), 3,19 - 3,12 (м, 1Н), 2,72 (д, 9У-15,9 Гц, 1Н), 2,63 - 2,52 (м, 1Н), 2,26 (ш с, 1Н), 2,22 - 2,08 (м, 4Н), 2,07 - 1,95 (м,
АН), 1,88 - 1,74 (м, ЗН), 1,72 (с, ЗН), 1,70 - 1,62 (м, 2Н), 1,62 - 1,41 (м, 8Н), 1,41 - 1,22 (м, 4Н), 1,16 (ш с, 1Н), 1,09 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,92 (с, ЗН), 0,87 (с, ЗН).
Приклад АТ11 був другим з двох виділених продуктів, який елюювали з препаративної ВЕРХ колонки:(К)-1-((3-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,1з3БА)-За-((5)-2-гідрокси-3-метоксипропіл)аміно)-
Зо Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-енкарбонова кислота, ТФО (9,5 мг, 10,40 мкмоль, 26,9 95 вихід). РХ-МС: т/: 754,6 (М.--НУ), час утримання 1,347 хв. (Спосіб РХ-МС 16) Н
ЯМР (400МГЦу, 111 СОСІ:МЕТАНОЛ-а») б 8,33 (дд, 9-51, 2,0 Гу, 1Н), 7,94 (дд, 9У-7,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 9У-7,6, 4,9 Гц, 1Н), 5,34 (ш с, 1Н), 5,18 (д, 9-44 Гц, 1Н), 4,80 (с, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 4,11 (т, 9-40 Гц, 1Н), 3,70 - 3,54 (м, 2Н), 3,44 (с, ЗН), 3,27 - 3,20 (м, 1Н), 3,19 - 3,12 (м, 1Н), 2,64 (д, 9У-15,9 Гц, 1Н), 2,60 - 2,51 (м, 1Н), 2,20 (д, У-16,6 Гц, ЗН), 2,11 - 1,89 (м, 7Н), 1,82 - 1,74 (м, 2Н), 1,72 (с, ЗН), 1,70 - 1,63 (м, 2Н), 1,63 - 1,22 (м, 12Н), 1,20 - 1,11 (м, 1Н), 1,09 (с, ЗН), 1,05 (с, 2Н), 0,96 (с, ЗН), 0,92 (с, ЗН), 0,87 (с, ЗН). С ЯМР (101МГЦц, 1:11 СОСІЗ:МЕТАНОЛ-а») 5 178,3, 164,5, 152,27 - 152,01, 148,9, 147,7, 1441, 139,7, 122,7, 121,9, 117,7, 112,5, 97,5, 78,5, 76,6, 72,6, 71,5, 65,1, 60,2, 53,8, 50,0, 46,6, 46,6, 45,3, 42,8, 41,4, 38,6, 38,3, 36,9, 34,2, 32,6, 31,1, 30,2, 30,1, 281, 27,4, 26,8, 25,9, 22,0, 21,7, 20,3, 19,2, 17,0, 16,0, 15,0.
Приклад А13 та Приклад А14 Отримання (К)-1-((З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,За5,5ан,5вА,7ан,т тав 1 1Зан 1 зЬН)-За-(В)-2,З-дигідрокси-2-метилпропіл)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-З-енкарбонової кислоти, ТФО (Приклад
А13) та (К)-1-((3-карбамоїлпіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 А 1Зан,13БА)-За-(В)-2,З-дигідрокси-2-метилпропіл)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)уциклогекс-З-енкарбонової кислоти, ТФО (Приклад
А14).
7 У к м вання ще пити о Я ль шини «Ще. зн Що
КАК чи
НУ вену ее о м о однсмо Приклад А13 07-40 Приклад А14
Шк я мн.
Названі сполуки отримували з 26,095 та 13,95 виходом, відповідно, з (К)-етил 4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 11 1Занв,13БА)-За-аміно-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен- 2-іл)-2,3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦГа|хризен-9- іл)-1-((З-ціанопіридин-2-іл)уокси)метил)циклогекс-З-енкарбоксилату, слідуючи такій самій процедурі, як описано для отримання (К)-1-(«(З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1АЗа5,5ан,ьн,7ан, тав, Ьн,1Зан,1зЬА)-За-(В)-2,З-дигідроксипропіл)аміно)-5а,50,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-енкарбонової кислоти, ГТФО та (К)-1-((3- карбамоїлпіридин-2-іл)уокси)метил)-4-((1В,Зав,бан,5вА,7ан,ттав 1168, 1Зан,13БА)-За-(В)-2,3- дигідроксипропіл)аміно)-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9- ілуциклогекс-З-енкарбонової кислоти, за вийнятком того, що (2ЕК)-(-)-2- метилгліцидиловий 4- нітробензоат використовували замість трет-бутилдиметилсиліл (К)-(-)-гліцидилового етера на стадії 4.
Приклад А14 був першим з двох виділених продуктів, який елюювали з препаративної ВЕРХ колонки:(К)-1-((З-карбамоїлпіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 А 1Зан,13БА)-За-(В)-2,З-дигідрокси-2-метилпропіл)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,136р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогексо-З-енкарбонова кислота, ТФО (4,8 мг, 5,91 мкмоль, 13,57 95 вихід). РХ-МС: т/2 772,6 (М'-НУ), час утримання 1,242 хв. (Спосіб РХ-МС 16). "Н ЯМР (400МГЦ, 171 СОСІз:МЕТАНОЛ-а») б 8,41 (дд, 9У-7,6, 2,0 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 9У-4,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 9У-7,6, 4,9 Гц, 1Н), 5,34 (ш с, 1Н), 5,19 (д, 9У-4,6 Гц, 1Н), 4,81 (с, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 2,97 (д, У-12,2 Гц, 1Н), 2,79 - 2,68 (м, 1Н), 2,68 - 2,59 (м, 1Н), 2,34 - 2,23 (м, 1Н), 2,22 - 2,08 (м, ЗН), 2,08 - 1,95 (м, 4Н), 1,90 - 1,80 (м, 1Н), 1,79 - 1,74 (м, 1Н), 1,73 (с, ЗН), 1,71 - 1,66 (м, 1Н), 1,66 - 1,53 (м, 4Н), 1,52 - 1,33 (м, 6Н), 1,30 (ш с, 2Н), 1,23 (с, ЗН), 1,20 - 1,09 (м, 2Н), 1,06 (с,
ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,92 (с, ЗН), 0,86 (с, ЗН).
Приклад А13 був другим з двох виділених продуктів, який елюювали з препаративної ВЕРХ колонки:(К)-1-((3-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4-
Ко) (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 А 1Зан,13БА)-За-(В)-2,З-дигідрокси-2-метилпропіл)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-енкарбонова кислота, ТФО (8,7 мг, 0,011 ммоль, 26,0 95 вихід). РХ-МС: т/2 754,6 (М.-НУ), час утримання 1,309 хв. (Спосіб РХ-МС 16). "Н
ЯМР (400МГЦу, 111 СОСІ:МЕТАНОЛ-а») б 8,33 (дд, У-5,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 9У-7,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 9-7,6, 5,1 Гц, 1Н), 5,34 (ш с, 1Н), 5,18 (д, У-4,4 Гц, 1Н), 4,81 (с, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 2,97 (д, 9-12,0 Гц, 1Н), 2,72 - 2,59 (м, 2Н), 2,30 - 2,15 (м, ЗН), 2,12 - 1,99 (м, 5Н), 1,98 - 1,88 (м, 2Н), 1,81 - 1,74 (м, 1Н), 1,73 (с, ЗН), 1,71 - 1,66 (м, 1Н), 1,66 - 1,53 (м, 5Н), 1,52 - 1,33 (м, 7Н), 1,31 - 1,25 (м, 1Н), 1,23 (с, ЗН), 1,19 - 1,09 (м, 2Н), 1,06 (с, ЗН), 1,04 (с, 2Н), 0,96 (с, ЗН), 0,91 (с,
ЗН), 0,86 (с, ЗН). С ЯМР (101МГЦц, 1:11 СОСІЗ:МЕТАНОЛ-а) 61178,3, 164,5, 152,2, 148,9, 147,8, 1441, 139,7, 122,7, 121,9, 117,7, 112,4, 97,5, 78,6, 72,2, 71,6, 71,5, 69,6, 53,8, 50,0, 46,3, 45,3, 42,9, 42,6, 41,4, 38,6, 38,3, 36,9, 34,2, 32,1, 31,1, 30,2, 30,08 - 30,04, 28,5, 28,1, 27,7, 26,9, 26,0, 23,5, 22,0, 21,7, 20,3, 19,4,17,0, 16,0, 15,0.
Приклад А15 та Приклад А16. Отримання (К)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(В)-2-карбокси-2-гідроксіетил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопента|Ц(а|хризен-9-іл)-1-((З-ціанопіридин-2-іл/окси)метил)циклогекс-3- енкарбонової кислоти, тФОо (Приклад А15) та 2-((8)-1-карбокси-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав ть 1Зан,1зЬА)-За-(В)-2-карбокси-2-гідроксіетил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-іл)уметокси)нікотинової кислоти,
ТФО (Приклад А16).
й ще І 7 ще Ї я ов не щі и ав ЧНІ у д-сч Приклад А15 І Приклад А16
Названі сполуки отримували з 19,595 та 17,995 виходом, відповідно, з (К)-етил 4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 11 1Занв,13БА)-За-аміно-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен- 2-іл)-2,3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦГа|хризен-9- іл)-1-((З-ціанопіридин-2-іл)уокси)метил)циклогекс-З-енкарбоксилату, слідуючи такій самій процедурі, як описано для отримання (К)-1-(«(З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1АЗа5,5ан,ьн,7ан, тав, Ьн,1Зан,1зЬА)-За-(В)-2,З-дигідроксипропіл)аміно)-5а,50,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-енкарбонової кислоти, ГФО та (К)-1-((3- карбамоїлпіридин-2-іл)уокси)метил)-4-((1В,Зав,бан,5вА,7ан,ттав51168,1Занв,1368)-За-(В)-2,3- дигідроксипропіл)аміно)-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогекс-З-енкарбонової кислоти, за вийнятком того, що (К)-метилгліцидат використовували замість трет-бутилдиметилсиліл (К)-(-)-гліцидилового етеру на стадії 4.
Приклад А16 був першим з двох виділених продуктів, який елюювали з препаративної ВЕРХ колонки:2-((В)-1-карбокси-4-(1А,За5,зан,5ьн,7анв, тав, 1168,1Зан,1з36А)-За-(А)-2-карбокси- 2-гідроксіетил)аміно)-5а,5Б,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- іл)уциклогекс-3-ен-1-іл)уметокси)нікотинова кислота (6,0 мг, 7,37 мкмоль, 17,94 95 вихід). РХ-МС: т/2 773,5 (МаАНУ, час утримання 1,224 хв. (Спосіб РХ-МС 16) "нН ЯМР (400МГЦц, 17
СОСІЗ:МЕТАНОЛ-а») б 8,41 (дд, 9У-7,6, 2,0 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 9У-4,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,08 (дд, У-7,6, 4,9
Гц, 1Н), 5,35 (ш с, 1Н), 5,19 (д, У-4,6 Гц, 1Н), 4,80 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,44 (дд, У-10,0,42 Гц, 1Н), 3,40 - 3,34 (м, 1Н), 3,06 (т, 9У-11,0 Гц, 1Н), 2,77 - 2,62 (м, 2Н), 2,26 (ш с, 1Н), 2,22 - 2,05 (м,
БН), 2,04 - 1,94 (м, ЗН), 1,89 - 1,74 (м, ЗН), 1,72 (с, ЗН), 1,69 - 1,57 (м, 4Н), 1,57 - 1,40 (м, 5Н), 1,39 - 1,22 (м, 4Н), 1,22 - 1,12 (м, 1Н), 1,10 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,92 (с, ЗН), 0,87 (с, ЗН).
Приклад А15 був другим з двох виділених продуктів, який елюювали з препаративної ВЕРХ колонки:(К)-4-(18В,Зав5,5ан,5ЬвА,7ан,ттав5 ть 1Занв,13ЬА)-За-((Р)-2-карбокси-2- гідроксіетил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1-
Зо ((З-ціанопіридин-2-іл/уокси)метил)циклогекс-3-енкарбонова кислота (6,3 мг, 8,02 мкмоль, 19,52
Фо вихід). РХ-МС: т/2 754,6 (МАН), час утримання 1,289 хв. (Спосіб РХ-МС 16). "Н ЯМР (400МГЦц, 1:11 СОСІзЗ:МЕТАНОЛ-а») 5 8,33 (дд, 9У-5,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 9-76, 2,0 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 9У-7,5, 5,0 Гц, 1Н), 5,34 (ш с, 1Н), 5,18 (д, 9-44 Гц, 1Н), 4,80 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,41 (д, 9-5,4 Гц, 1Н), 3,06 (т, 9У-10,8 Гц, 1Н), 2,65 (д, 9У-19,1 Гц, 2Н), 2,20 (д, 9У-15,9 Гц, ЗН), 2,14 - 2,05 (м, 2Н), 2,05 - 1,87 (м, 5Н), 1,82 - 1,69 (м, 5Н), 1,68 - 1,57 (м, 4Н), 1,56 - 1,41 (м, 5Н), 1,39 - 1,22 (м, 4Н), 1,21 - 1,12 (м, 1Н), 1,10 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,92 (с, ЗН), 0,87 (с, ЗН).
Приклад А17 та Приклад А18. Отримання (К)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-((5)-2-карбокси-2-гідроксіетил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопента|Ц(а|хризен-9-іл)-1-((З-ціанопіридин-2-іл/окси)метил)циклогекс-3- енкарбонової кислоти, тФО (Приклад А17) та (К)-3- ((1А,За5,5ан,5ЬА,7ан,тав5 ть 1Зан,13БНА)-9-((5)-4-((З-карбамоїлпіридин-2-іл)окси)метил)-4- (етоксикарбоніл)циклогекс-1-ен-1-іл)-ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-За- іл)аміно)-2-гідроксипропанової кислоти, ТФО (Приклад А18).
дей щей се 1 Ух М я ТУ ще
Гу батон й них Кк он ке вини Ем Її. ЩА І і.
ГНН ше ши ІН ГІ он нти оку й о чн їй еВ з МИ не що поля 2
Між іш Є фоток Приклад А17 Є и Приклад А18 м-н тк ІМ.
Названі сполуки отримували з 19,595 та 16,095 виходом, відповідно, з (К)-етил 4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 11 1Занв,13БА)-За-аміно-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен- 2-іл)-2,3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦГа|хризен-9- іл)-1-((З-ціанопіридин-2-іл)уокси)метил)циклогекс-З-енкарбоксилату, слідуючи такій самій процедурі, як описано для отримання (К)-1-(«(З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1АЗа5,5ан,ьн,7ан, тав, Ьн,1Зан,1зЬА)-За-(В)-2,З-дигідроксипропіл)аміно)-5а,50,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-енкарбонової кислоти, ГФО та (К)-1-((3- карбамоїлпіридин-2-іл)уокси)метил)-4-((1В,Заб,бан,5вА,7ан, тав 1168,1Занв,13Б68)-За-(В)-2,3- дигідроксипропіл)аміно)-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогекс-З-енкарбонової кислоти, за вийнятком того, що (5)-метилгліцидат використовували замість трет-бутилдиметилсиліл (К)-(-)-гліцидилового етеру на стадії 4.
Приклад А18 був першим з двох виділених продуктів, який елюювали з препаративної ВЕРХ колонки:(К)-3-((1А,Зав5,зан,зьн,7ан,ттав5,1168,1Зан,1зЬиА)-9-((5)-4-(3-карбамоїлпіридин-2- іл)уокси)метил)-4-(етоксикарбоніл)циклогекс-1-ен-1-іл)-ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2- іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,130-октадекагідро-1Н-циклопента(а|хризен-За- іл)аміно)-2-гідроксипропанова кислота, ТФО (5,7 мг, 6,11 мкмоль, 15,98 95 вихід). РХ-МС: т/7 772,7 (МаАНУ, час утримання 1,222 хв. (Спосіб РХ-МС 16). "НН ЯМР (400МГЦц, 11
СОСІЗ:МЕТАНОЛ-а») б 8,41 (дд, 9У-7,6, 2,0 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 9У-4,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,08 (дд, У-7,6, 4,9
Гц, 1Н), 5,35 (ш с, 1Н), 5,19 (д, 9У-4,6 Гц, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,41 (т, 9-66 Гц, 1Н), 3,20 (д, 9-64 Гц, 2Н), 2,71 (д, У-13,4 Гц, 2Н), 2,36 - 2,23 (м, 1Н), 2,16 (д, 9-14,9 Гц, 2Н), 2,13 - 2,06 (м, 2Н), 2,05 - 1,95 (м, 4Н), 1,89 - 1,80 (м, 1Н), 1,79 - 1,74 (м, 1Н), 1,72 (с, ЗН), 1,68 (ш с, 2Н), 1,65 - 1,57 (м, 2Н), 1,57 - 1,50 (м, 2Н), 1,49 - 1,39 (м, 4Н), 1,39 - 1,22 (м, 4Н), 1,12 (с, ЗН), 1,08 (д, 9-9,5
Гц, 1Н), 1,04 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,92 (с, ЗН), 0,87 (с, ЗН).
Приклад А17 був другим з двох виділених продуктів, який елюювали з препаративної ВЕРХ колонки:(К)-4-(18В,Зав5,5ан,5вА,7ан,ттав 11 1Зав,13ЬА)-За-((5)-2-карбокси-2- гідроксіетил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-
Зо 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((З-ціанопіридин-2-іл/уокси)метил)циклогекс-3-енкарбонова кислота,тФО (6,8 мг, 7,44 мкмоль, 19,46 95 вихід). РХ-МС: т/2 754,6(М'-НУ), час утримання 1,284 хв. (Спосіб РХ-МС 16). "Н ЯМР (400МГц, 111 СОСІз:МЕТАНОЛ-д») б 8,33 (дд, уУ-5,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,94 (дд, У-7,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 9-7,6, 5,1 Гц, 1Н), 5,34 (ш с, 1Н), 5,18 (д, 9У-4,6 Гц, 1Н), 4,79 (ш с, 1Н), 4,71 (ш с, 1Н), 4,41 (ш с, 1Н), 3,20 (д, 9-51 Гц, 2Н), 2,70 (ш с, 1Н), 2,64 (д, У-18,8 Гц, 1Н), 2,20 (д, 9-16,1 Гц, ЗН), 2,12 - 1,89 (м, 7Н), 1,75 (ш с, 2Н), 1,72 (с, ЗН), 1,70 - 1,51 (м, 6Н), 1,51 - 1,39 (м, 4Н), 1,38 - 1,22 (м, 4Н), 1,12 (с, ЗН), 1,08 (д, 9-9,0 Гц, 1Н), 1,04 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,92 (с, ЗН), 0,87 (с, ЗН).
Приклад А19
Отримання (1453-4-(1АЗа5,5ан,5ЬА,7ан,ттав5110А Зав, зБА)-За-(2-карбокси-2- гідроксипропіл)аміно)-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- ((З-ціанопіридин-2-іл/уокси)метил)циклогекс-3-енкарбонової кислоти.
н ГУ о
ОО; волани о А о но Е о- т см х/
Названу сполуку отримували З 19,49 виходом З (К)-етил 4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 11 1Занв,13БА)-За-аміно-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен- 2-іл)-2,3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦГа|хризен-9- іл)-1-((З-ціанопіридин-2-іл)уокси)метил)циклогекс-З-енкарбоксилату, слідуючи такій самій процедурі, як описано для отримання (К)-1-(«(З-ціанопіридин-2-іл)окси)метил)-4- (1А,За5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 А 1Зан,13БА)-За-(В)-2,З-дигідроксипропіл)аміно)-за,5Ь,8,8,11а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р-октадекагідро- 1Н-циклопента(а)хризен-9-іл)уциклогексо-3-енкарбонової кислоти, ГФО та (К)-1-((3- карбамоїлпіридин-2-іл)уокси)метил)-4-((1В,Зав,бан,5вА,7ан,ттав51168,1Занв,1368)-За-(В)-2,3- дигідроксипропіл)аміно)-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- ілуциклогекс-З-енкарбонової кислоти;сза вийнятком того, що метил 2-метилгліцидат використовували замість трет-бутилдиметилсиліл (К)-(-)-гліцидилового етера на стадії 4. РХ-
МС: т/2 768,5 (МАННУ), час утримання 1,295 хв. (Спосіб РХ-МС 16). "Н ЯМР (400МГЦ, 1:1
СОСІз:МЕТАНОЛ-а») 6 8,33 (дд, 9-5,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,94 (дд, У-7,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 4-7,5, 5,0
Гц, 1ТН), 5,34 (ш с, 1Н), 5,18 (д, 9-46 Гц, 1Н), 4,79 (ш с, 1Н), 4,71 (ш с, 1Н), 3,08 - 2,89 (м, 1Н), 2,80 - 2,57 (м, 2Н), 2,33 - 2,09 (м, 4Н), 2,08 - 1,87 (м, 6Н), 1,82 - 1,74 (м, 1Н), 1,72 (с, ЗН), 1,70 - 1,57 (м, 4Н), 1,56 - 1,41 (м, 8Н), 1,40 - 1,22 (м, 4Н), 1,12 (с, 1Н), 1,09 (ш с, 1,5Н), 1,07 (ш с, 1,5Н), 1,05 (с, ЗН), 1,01 (с, 1Н), 0,96 (с, ЗН), 0,92 (с, ЗН), 0,86 (ш с, ЗН).
Отримання 8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2-оксаспіро|4, 5|дек-7-ен-1-он. у І й ни 3 о у Ше ї тішроВІНон. ри Мк п.ОбБ вот. НОЇ о й
Ген ше дензал, 13 С нн ТЕФ окол. що
Стащя | І Стадія 2 й міБОоОва й і реч - сад а - щ в-ий Гов-в | по
КНМОБ, УМ в толуюті дир ОВО. 0 расСьсвоо СНнуСЬ мини; тре ТВ о пексан, КОДе, ЛО Й Є ре ! как ан
Стадія З Стадія З У
Стадія 1:Отримання 8-(триметилсиліл)оксі)-2-оксаспіро|4,5І|дек-7-ен-1-ону. ів) в) моше ок
В 350 мл хімічну скляну ємність високого тиску з оснащеною пробкою додавали 3- метилендигідрофуран-2(ЗН)-он (4,31 г, 43,9 ммоль) та (бута-1,3-дієн-2-ілокси)утриметилсилан (7,50 г, 52,7 ммоль) та бензол (100 мл). Додавали гідрохінон (0,726 г, 6,59 ммоль), потім розчин прокачували азотом, герметично закривали та нагрівали до 123 "С протягом 20 год. Потім в ємність додавали додаткові 2,4 еквіваленти (бута-1,3-дієн-2-ілокси)утриметилсилану (15,0 г, 105,4 ммоль), та суміш нагрівали до 123 "С протягом додаткових 60 год. Суміш концентрували в вакуумі, отримуючи приблизно 19 г жовтої олії. Сиру суміш завантажували з мінімумом ДХМ та гексанів в попередньо урівноважеений гексанами Іб5со 330 г силікагелевий картридж. Градієнт елюювання від 10095 гексанів до 11:1 гексани:ЕЇОАс понад 2 об'єми колонки, потім утримували 11:11 гекс"ЕАс понад З об'єма колонки, потім градієнт до 5:1 гекс:ЕїАс понад 2 об'єми колонки, потім утримували 5:1 гекс:ЕОАс понад 6 об'ємів колонки. Концентрування об'єднаних фракцій, які містять бажану речовину, давало продукт у вигляді білої твердої речовини:7,50 г (71,0 905 вихід). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 4,85 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,40 - 4,23 (м, 2Н), 2,47 (дд, у16,6, 2,2 Гц, 1Н), 2,19 - 2,10 (м, 4Н), 2,06 (д, 9-34 Гц, 1Н), 2,04 - 1,99 (м, 1Н), 1,75 - 1,65 (м, 1Н), 0,22 (с, 9Н).
Стадія 2. Отримання 2-оксаспірої|4,5|декан-1,8-діону. с (в) 8-«(триметилсиліл)оксі)-2-оксаспіро|4,5|дек-7-ен-1-он (7,50 г, 31,2 ммоль) об'єднували з ТГФ (100 мл) та 0,05М водним розчином гідрохлоридної кислоти (3,12 мл, 0,156 ммоль). Суміш перемішували протягом 18 год. при к.т. Реакційну суміш потім концентрували в вакуумі до залишку. Залишок завантажували в ЕІОАс (200 мл) та промивали насиченим Мансоз (50 мл) та насиченим сольовим розчином (50 мл). Органічну фазу сушили над безводним магнію сульфатом, фільтрували та концентрували в вакуумі. Сиру суміш завантажували в мінімум ДХМ у попередньо урівноважеений гексанами силікагелевий картридж ізсо 330 г. Градієнт елюювання від 10095 гексанів до 1:1 гексани:ЕАс понад 10 об'ємів колонки, утримували 1:1 гексани:ЕЇОАс понад 6 об'ємів колонки. Досягали часткового розділення двох речовин. Подібні фракції об'єднували та відкидали, та змішані фракції знову хроматографували за аналогічним способом. Бажаний матеріал був основним продуктом з реакції та був другим з двох речовин, які елюювали з силікагелевої колонки. Бажаний матеріал виділяли у вигляді білої твердої речовини:4,14 д (79,0 95 вихід). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б 4,40 (т, 9-71 Гц, 2Н), 2,87 - 2,70 (м, 2Н), 2,44 - 2,29 (м, 4Н), 2,24 (ддд, У-13,6, 8,3, 5,5 Гц, 2Н), 1,96 (дт, У-13,6, 6,5 Гц, 2Н).
Стадія 3. Отримання 1-оксо-2-оксаспіро|4,5|дек-7-ен-8-іл трифлуорметансульфонату. 6) в)
Зо В 250 мл круглодонній колбі оснащеній магнітною мішалкою та гумовою мембраною об'єднували 2-оксаспіро|4,5|декан-1,8-діон (4,113 Г, 24,6 ммоль) та М,М- біс(трифлуорметилсульфоніл)анілін (10,1 г, 28,2 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (100 мл). Розчин охолоджували до -78 "С на бані суха крига /"ацетон. До твердого розчину по краплям додавали калію гексаметилдисилазид, 0,5М в толуолі (56,5 мл, 28,2 ммоль) понад 15 хв. Суміш перемішували при -78 С протягом всього 4 год. при повільній обробці 100 мл насиченого водного розчину амонію хлориду. Суміш перемішували при к.т. протягом 15 хв. та концентрували в вакуумі, щоб видалити більшість ТГФ, потім до залишку додавали етилацетат (300 мл). Отриману в результаті суміш струшували та фази розділялися. Органічну фазу промивали водою (2 х 100 мл) та насиченим сольовим розчином (50мл). Органічну фазу сушили над безводним магнію сульфатомом, фільтрували та концентрували в вакуумі3 отримуючиа сиру жовту олію. Сирий залишок завантажували у вигляді олії у попередньо урівноважеений гексанами силікагелевий картридж І5со 220 г, та колбу промивали мінімумом ДХМ та додавали також до колонки. Градієнт елюювання від 10095 гексанів до 3:1 гексани:Е(Ас понад З об'єми колонки, потім утримували 3:1 гекс:ЕОАс понад З об'єми колонки, потім 2:1 гекс:ЕТАс щодо З об'ємів колонки. Подібні фракції з продуктом об'єднували та концентрували в вакуумі, отримуючи бажаний матеріал у вигляді світло-жовтої олії:6,44 г (87,0 95 вихід). "Н ЯМР (400МГЦ,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 5,86 - 5,76 (м, 1Н), 4,44 - 4,29 (м, 2Н), 2,63 (дд, 9У-17,7, 2,8 Гц, 1Н), 2,59 - 2,38 (м, 2Н), 2,30 - 2,16 (м, ЗН), 2,16 - 2,04 (м, 1Н), 1,86 (дт, 9У-13,7, 2,9 Гц, 1Н).
Стадія 4.в 250 мл круглодонній колбі, оснащеній зворотним холодильником об'єднували 1- оксо-2-оксаспіро|4,5|дек-7-ен-в-іл трифлуорметансульфонат (6,43 г, 21,4 ммоль), калію ацетат (5,25 г, 53,5 ммоль), 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (5,71 г, 22,5 ммоль) та Расіхаррі). СНосі» (0,529 г, 0,642 ммоль)в сухому 1,4-діоксані (100 мл). Суміш прокачували азотом та нагрівали до 70 "С протягом 5 год. Реакційну суміш концентрували в вакуумі до приб. 25 мл загального об'єму та розбавляли етилацетатом (300 мл) та водою (150 мл). Суміш струшували, та фази розділяли. Органічну фазу знову промивали водою (100 мл) та потім насиченим сольовим розчином (100 мл). Органічну фазу сушили над безводним магнію сульфатом, фільтрували та концентрували в вакуумі до темно-червоного залишку. Сиру суміш розчиняли в мінімумі ДХМ та завантажували в попередньо урівноважеений силікагелевий картридж гексанами І5со 220 г силікагелевий картридж. Градієнт елюювання від 100905 гексанів до 2095 етилацетату в гексанах понад 10 об'ємів колонки, потім утримували 2095 етилацетат в гексанах протягом 6 об'ємів колонки, потім градієнт до 1595 етилацетату в гексанах понад 2 об'єми колонки, потім утримували 2595 етилацетат в гексанах протягом б об'ємів колонки.
Фракції з продуктом об'єднували та концентрували в вакуумі, отримуючи бажаний матеріал у вигляді білої пінної твердої речовини-4,94 г (83,095 вихід). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-4) б 6,60 - 6,49 (м, 1Н), 4,39 - 4,22 (м, 2Н), 2,50 (д, 9-17,6 Гц, 1Н), 2,40 (дд, 9У-18,1, 3,9 Гц, 1Н), 2,21 - 2,01 (м, 4Н), 1,85 (тд, 9У-12,3, 5,5 Гц, 1Н), 1,73 - 1,62 (м, 1Н), 1,29 (с, 12Н).
Приклад А20. Отримання /4-(1АЗа5,зан,БьЬн,7анв,1тав5 1108, 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (2-(піридин-2-ілоксі)етил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. дей сах дей ? - ше сх тій вч; т Хн й
Ох в ГО вдову ен, с ат й ск в Й я ще в че ЕЛоВХ х ше | он я си кий
Б и що Ал ви Ї вті зак вовни Й 1 1 істадіяЇ А щей, сек М вх в ни та, кни и НН СК вот метжноліо ТІ Ф шення х ян чи мото птах Є дит чия Кому ММК, ие: нь
КоУпТЬ, ' Е й їх Ш АГ В х С: дм ж. и у се ! й чЕ
Стадія З ще Я Стадія З я я я МЕ й : щей щей вд т вач в ту яд - вх КУ Е пох
Й Госке КЕ вт тов г ЕК, пий щ- св Ал яд ву) вк ВО. Тор дир поккпоооссктосссссофію оо пк ще. макмга Кн о Я тк лук їх і й я УУУУ КУ УКХ УХА Ваше Ти
Пани мен ТАБ и їістадІя ж 7 Гн Що Фо ме Стадія 7 ть бо ух вк, ето я ко я в . й х
МЕН кн Я іні них ій в пп дим
МеОНОТЕФ, ТО шко ЧИ ШИ
Стадія 5 ять в щі БНриклад 3 20
Стадія 1. Отримання 8-(1А,За5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Зан,1ЗЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,1та,116,12,13,13а,130-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)-2- оксаспіро|4,5|дек-7-ен-1-ону.
Н Ф (тво,
Ого
І Н є АЖ о о)
В 150 мл хімічній скляній ємності високого тиску з магнітною мішалкою об'єднували (1АЗа5,5ан,5ЬА,7ан тань 1Зан,13ЬА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопента(а|хризен-9-іл трифлуорметансульфонат (2,00 г, 2,78 ммоль) з 8- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2-оксаспіро(4,5|дек-7-ен-і-оном (0,851 г, 3,06 ммоль) та пре-каталізатор Бухвальду 13 (0,131 г, 0,167 ммоль). Ємність герметично закривали гумовою мембраною. Голку вставляли в мембрану, та ємність декілька разів відкачували та потім продували азотом в вакуумній сушильній шафі при к.т. чотири рази понад 15 хв. періоду.
До продутої азотом реакційної колби додавали безводний ТГФ (40 мл) та додавали свіже отриманий, продутий азотом водний 0,5 М КзРОх (13,9 мл, 6,95 ммоль). Ємність герметично закривали, та отриманий в результаті жовтий розчин перемішували при 80 "С протягом 20,5 год.
Суміш темніла до дуже темно-зеленого кольору після 30 хв. нагрівання, та після 20,5 год.
Нагрівання отримували майже безбарвну біфазгу суміш. Суміш розбавляли ЕОАс (150 мл) та промивали насиченим водним розчином натрію бікарбонату (50 мл х 2) та потім насиченим сольовим розчином (50 мл). Об'єднаний водний шар екстрагували 2х100 мл хлороформа, та органічні фази об'єднували, сушили над безводним магнію сульфатом, фільтрували та концентрували до світло-жовтої пінної твердої речовини. Сирий жовтий матеріал завантажували в мінімум ДХМ в попередньо урівноважеений гексанами силікагелевий картридж
Ісо 80 г. Градієнт елюювання від 10095 гексанів до 1:1 гексани:Е(Ас понад 2 об'єми колонки, утримували 1:1 гексани:Е(ОАс протягом З об'ємів колонки, потім градієнт 1:1 гексани:ЕЇАс до 1:4 гекс"ЕТОАс понад 8 об'ємів колонки, потім утримували 1:4 гексани:ЕАс протягом 10 об'ємів колонки. Фракції з продуктом об'єднували та концентрували в вакуумі, отримуючи майже білу склоподібну тверду речовину:1,63 г (81,095 вихід). РХ-МС т/2-721,6 (МА-АНУ), час утримання 2,404 хв. (Спосіб РХ-МС 17). "Н ЯМР (400МГЦ, 1:1 суміш СОСІз та СОЗОЮ, СОзОО блок) б 5,41 - 5,30 (м, 1Н), 5,22 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 4,70 (ш с, 1Н), 4,42 - 4,27 (м, 2Н), 3,19 - 2,97 (м, 8Н), 2,78 - 2,53 (м, 4Н), 2,52 - 2,32 (м, 2Н), 2,29 - 2,10 (м, 4Н), 2,04 - 1,75 (м, 6Н), 1,69 (с, 4Н), 1,66 - 1,54 (м,
АН), 1,53 (ш с, 1Н), 1,45 (ш с, 4Н), 1,40 - 1,32 (м, 2Н), 1,32 - 1,13 (м, 5Н), 1,10 (с, ЄН), 1,04 (ш с, 1Н), 0,99 (ш с, 5Н), 0,95 (д, У-7,3 Гц, ЗН), 0,88 (с, ЗН).
Ко) Стадія 2. Отримання калію 4-(1ВА,За5,Б5ан,5вА,7ан,1тав5 1168, 1Зан,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (г-гідроксіетил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
Н Ф (во,
Зо а
І н 6 АЙ о чо но
В 250 мл круглодонній колбі, оснащеній зворотним холодильником, об'єднували 8- (1А,Заб5,зан,5ьЬв,7ан,ттав 1 1Зан 1 зЬА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопента|Ц(а|хризен-9-іл)-2-оксаспіро|4,5|дек-7-ен-1-он (1,61 г, 2,23 ммоль) з калію карбонатом (1,54 г, 11,2 ммоль) в суміші з МеонН (20 мл) та ТГФ (20 мл). Отриману в результаті суміш нагрівали до 707С на олійній бані протягом 2,5 год. Розчинник видаляли в вакуумі, отримуючи твердий коричневий залишок, який переносили на наступну стадію без додаткових маніпуляцій. РХ-МС т/2-739,5 (М'іНУ), час утримання 1,852 хв. (Спосіб РХ-МС 18).
Стадія 3. Отримання ізопропіл 4-(1ВА,Заб5,5ан,5вА,7ан,тав5 1168, 1Зан,13БиА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,З3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р-октадекагідро-1Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- (г-гідроксіетил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
Н Ф (во
ОО,
В Н
6 АЖ
Оля
У о но
В 250 мл круглодонній колбі, оснащеній зворотним холодильником, об'єднували, сиру реакційну суміш зі стадії 2, яка містить калію 4-(1А,За5,5ан,5ЬА,7анв,тав5 1168, 13ан,13Б8)-За- ((2-11,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (г-гідроксіетил)циклогекс-3-енкарбоксилат (1,73 г, 2,23 ммоль) з калію карбонатом (1,543 г, 11,17 ммоль) в суміші з ацетонітрилу (20 мл) та ДМФ (20 мл). До суміші додавали 2-йодпропан (4,46 мл, 44,7 ммоль). Отриману в результаті суспензія перемішували при 80 "С протягом 2,5 год. Суміш концентрували в вакуумі до залишку. Додавали етилацетат (120 мл) та воду (100 мл), та суміш струшували, та фази розділяли. Органічну фазу промивали двічі водою (2 х 50 мл) та потім насиченим сольовим розчином (20 мл). Світло-жовту органічну фазу сушили над безводним магнію сульфатом, фільтрували та концентрували в вакуумі до залишку. Речовину завантажували в ДХМ в Із5со 120 г силікагелевий картридж, який попередньо урівноважували
ДХМ. Градієнт елюювання від 10095 ДХМ до 19:11 ДХМ:МеОН понад б об'ємів колонки, утримували 19:11 ДХМ:МеОоН протягом 8 об'ємів колонки. Об'єднані фракції з продуктом концентрували в вакуумі до бежевої піни:1,55 г (8995 вихід за 2 стадії). РХ-МС т/2-781,5 (МАН), час утримання 2,873 хв. (Спосіб РХ-МС 19). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 5,34 (ш с, 1Н), 5,18 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 5,04 (дт, У-12,4, 6,1 Гц, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 4,61 (с, 1Н), 3,73 (д, У-4,9 Гц, 1Н), 3,16 - 2,97 (м, 7Н), 2,75 - 2,54 (м, 4Н), 2,54 - 2,42 (м, 1Н), 2,28 - 2,16 (м, 1Н), 2,13 (дд, 9У-12,1, 6,5
Гц, 1Н), 2,07 - 1,91 (м, 4Н), 1,89 - 1,75 (м, 4Н), 1,71 (с, ЗН), 1,70 - 1,62 (м, 2Н), 1,62 - 1,49 (м, 5Н), 1,49 - 1,39 (м, 4Н), 1,39 - 1,29 (м, ЗН), 1,29 - 1,22 (м, 7Н), 1,22 - 1,11 (м, 2Н), 1,08 (с, 6Н), 1,01 - 0,95 (м, 6Н), 0,94 - 0,90 (м, ЗН), 0,88 (с, ЗН).
Стадія 4. Отримання ізопропіл 4-(1ВА,Заб5,5ан,5вА,7ан,тав5 1168, 1Зан,13БиА)-За-(2-(1,1-
Зо діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (2-(метилсульфоніл)оксі)етил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
Н Ф (во; оОани
В Н
6 АЙ
Оля
У о
МБО
Ізопропіл 4-(18АЗа5,5ан,5вА,7ан,ттав ть 1Зан,1зЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (2-гідроксіетил)циклогекс-З-енкарбоксилат (0,800 г, 1,02 ммоль) розчиняли в суміші триетиламіну (5 мл) та ДХМ (5 мл). Прозору суміш охолоджували на крижаній бані та до неї повільно додавали розчин метансульфонового ангідрида (0,446 г, 2,56 ммоль) в ДХМ (3 мл).
Безбарвний розчин ставав світло-жовтого кольору, переходячи до темно-оранжевого та в кінці до коричневого протягом проходження реакції. Коричневу суміш перемішували при 0 "с протягом 4 год. та потім концентрували в вакуумі до залишку без нагрівання. Сирий залишок розбавляли ЕІЮАс (100 мл) та промивали 595 водним МаНсоз (2 х 20 мл), водою (20 мл) та насиченим сольовим розчином (20 мл). Органічну фазу сушили над безводним магнію сульфатом, фільтрували та концентрували в вакуумі, отримуючи червонувато/коричневу піну.
Сиру речовину завантажували в мінімум ДХМ в 80 г Ібзсо силікагелевий картридж, який попередньо урівноважували гексанами. Градієнт елюювання від 100905 гексанів до 3:2 гексанигацетон понад З об'єми колонки, утримували 3:2 гексани:ацетон протягом 10 об'ємів колонки. Бажані фракції з продуктом об'єднували та концентрували в вакуумі, отримуючи жовту піну:667 мг (76,095 вихід). РХ-МС п/2-859,6 (М.-Н"У), час утримання 3,160 хв. (Спосіб РХ-МС 19).
І"Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б 5,33 (ш с, 1Н), 5,18 (д, У-5,4 Гц, 1Н), 5,04 (дт, У-12,2, 6,3
Гц, 1Н), 4,75 (ш с, 1Н), 4,63 (ш с, 1Н), 4,29 (т, 9У-7,0 Гц, 1ТН), 3,72 (т, 9У-6,5 Гц, 1Н), 3,25 (с, 1Н), 3,16 (с, 1Н), 3,08 (ш с, 6Н), 3,01 (с, 2Н), 2,83 (с, 1Н), 2,77 - 2,54 (м, 4Н), 2,49 (ш с, 1Н), 2,30 - 2,09 (м, ЗН), 2,09 - 1,95 (м, 4Н), 1,95 - 1,76 (м, 4Н), 1,72 (ш с, ЗН), 1,66 (дд, 9У-14,3, 7,2 Гц, ЗН), 1,61 - 1,50 (м, 5Н), 1,50 - 1,38 (м, 5Н), 1,33 (т, У-13,1 Гц, ЗН), 1,29 - 1,21 (м, 7Н), 1,18 - 1,03 (м, 6Н), 1,00 (ш с, ЗН), 0,97 (д, У-7,3 Гц, ЗН), 0,93 (д, У-5,4 Гц, ЗН), 0,88 (с, ЗН).
Стадія 5. Отримання ізопропіл 4-(1ВА,Заб5,5ан,5вА,7ан,тав5 1168, 1Зан,13БиА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (2-(піридин-2-ілоксі)етил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
Н Ф (во
ОО
І Н
6 АЙ же
У о (о);
М о
В 1 мензурці з РТЕЕ закручуваною кришкою об'єднували піридин-2-ол (0,0190 г, 0,204 ммоль) та ізопропіл 4-(1АЗа5,5ан,5ЬА,7ан,ттав511681Занв,136А)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,136-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (2-(метилсульфоніл)оксі)етил)циклогекс-3-енкарбоксилат (0,0250 г, 0,0290 ммоль) в безводного
ДМФ (0,5 мл). До суміші додавали МанНмо5, 1,0М в ТГФ (0,175 мл, 0,175 ммоль) з
Зо перемішуванням. Отриману в результаті світло-жовту суміш нагрівали до 50 "С та перемішували протягом З днів. Сиру суміш чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою (Спосіб препаративної ВЕРХ 6). Таким чином, виділяли бажаний матеріал (0,00940 г, з 29,7 96 виходом) у вигляді білої твердої речовини, ТФО сіль. РХ-МС тп/27-858,6 (МАННУ), час утримання 1,627 хв. (Спосіб РХ-МС 16).
Стадія б. в 1 мензурці з РТЕЕ закручуваною кришкою об'єднували ізопропіл 4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-іл)-1-(2-(піридин-2-ілоксі)етил)циклогекс-3- енкарбоксилат, ТФО сіль (0,00940 г, 8,65 мкмоль) з 1,0 М водним літію гідроксидом (0,087 мл, 0,087 ммоль) та суміш з ТГФ (0,3 мл) та Меон (0,3 мл). Отриману в результаті суміш перемішували при 75 "С протягом 48 год. Сиру суміш чистили, застосовуючи препаративну
ВЕРХ з оберненою фазою (Спосіб препаративної ВЕРХ 6). Фракцію, яка містить бажаний матеріал, концентрували в вакуумі, отримуючи названу сполуку у вигляді білої склоподібної твердої речовини (0,0035 г 3395 вихід). РХ-МС т/2-816,5 (МН), час утримання 2,182 хв. (Спосіб РХ-МС 17). "Н ЯМР (400МГЦ, 1:11 суміш з СОСІз та СОзЗОЮ, СОзОО блок) 68,07 (д, У-5,1
Гц, 1Н), 7,65-7,59 (м, 1Н), 6,90 (т, 9У-6,1 Гц, 1Н), 6,74 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 5,33 (ш с, 1Н), 5,18 (д,
9У-5,6 Гц, 1Н), 4,80 (с, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 4,34 (т, У-6,6 Гц, 2Н), 3,24 (ш с, ЗН), 3,21 - 3,13 (м, ЗН), 3,12 - 2,96 (м, 4Н), 2,84 - 2,72 (м, 1Н), 2,60 (д, 9-15,4 Гц, 1Н), 2,26 - 1,96 (м, ТОН), 1,87 - 1,70 (м, 6Н), 1,69 - 1,59 (м, ЗН), 1,57 (ш с, 2Н), 1,53 - 1,43 (м, 5Н), 1,40 (ш с, 1Н), 1,39 - 1,22 (м, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 1,11 (ш с, 1Н), 1,08 (с, ЗН), 1,04 - 0,99 (м, 1Н), 0,97 (ш с, ЗН), 0,93 (с, ЗН), 0,90 (с, ЗН).
Приклад А21. Отримання /4-(1АЗа5,зан,БьЬн,7анв,1тав5 1108, 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (2-(5-метилізотіазол-З3-іл)оксі)етил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
У се
ООгамя : Н 6 АЖ ТО о но
М
Названу сполуку отримували за такими самими процедурами, які використовували в отриманні 4-(1АЗа5,5ан,5ЬА,7ан тав 1168 1Зан,136А)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (2-(піридин-2-ілоксі)етил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти, за вийнятком того, що 5- метилізотіазол-3-ол (0,023 г, 0,204 ммоль) використовували замість піридин-2-олу на стадії 5.
Таким чином, отримували названу сполуку у вигляді білої склоподібної твердої речовини (0,0027 г, 8,3 95 об'єднували уїєїЇй ог Стадії 5 та 6). РХ-МС т/2-836,5 (МА-НУ), час утримання 2,394 хв. (Спосіб РХ-МС 17). "Н ЯМР (400МГЦ, 1:11 суміш з СОСІз та СОЗОЮ, СОзОО блок) б 5,32 (ш с, 1Н), 5,18 (д, У-5,4 Гц, 1Н), 4,80 (с, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 4,36 (т, 9-66 Гц, 2Н), 3,75 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 3,27 - 3,12 (м, 8Н), 3,12 - 2,94 (м, 5Н), 2,78 (тд, 9У-10,8, 4,4 Гу, 1Н), 2,58 (д, 9-16,1 Гц, 1Н), 2,25 - 1,95 (м, 11Н), 1,92 - 1,70 (м, 8Н), 1,70 - 1,59 (м, ЗН), 1,59 - 1,39 (м, 9Н), 1,39 - 1,24 (м, ЗН), 1,22 (с, 1Н), 1,18 - 1,04 (м, 7Н), 0,97 (д, У-2,7 Гц, ЗН), 0,92 (ш с, ЗН), 0,90 (с, ЗН).
Приклад А22. Отримання 1-(2-(3-ціанопіридин-2-іл)оксі)етил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопента|Ца)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. ке шк Шк ЦЯ рнх рон р В й 1 ї с є метаноя, трав ЕІ тий РІ
З ей КЕ кос, ТОНЕ А Ї вач й Стадія |З т
УК
Кк ес нав мн, я - в й -
Мои св во Ї ї я і ЕТ
КО. Ї я К (а пе ве й - 5 56 6«6бШП-- - - -ж неї Тв й
Сталія З дн, Приклад А 3
В ий
Стадія 1. Отримання калію 4-(1ВА,За5,Б5ан,5вА,7ан,1тав5 1168, 1Зан,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (г-гідроксіетил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
Н Ф (во;
ОО
І н 6 АЙ ор чо но
В 50 мл круглодонній колбі, оснащеній зворотним холодильником, об'єднували 8- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопента|Ца|хризен-9-іл)-2-оксаспіро|4,5|дек-7-ен-1-он (0,700 г, 0,971 ммоль) з калію карбонатом (1,34 г, 9,71 ммоль) в суміші з МеОнН (10 мл) та ТГФ (15 мл). Отриману в результаті суміш нагрівали до кип'ятіння зі зворотним холодильником в 85 С олійній бані протягом 24 год. Суміші давали охолонути до к.т., потім додавали ДХМ, та отриману в результаті суміш фільтрували, щоб видалити білі тверді речовини. Розчинник видаляли в вакуумі, та залишок сушили в вакуумній сушильній шафі при 50 С протягом ночі, отримуючи бажаний матеріал у вигляді білого порошку (0,940 г, 12595 вихід). Масовий ступінь вилучення показав, що речовина мала приблизно 8095 чистоту із залишком у вигляді надлишку калійної солі. Дану речовину використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС т/2-739,5 (М.-НУ), час утримання 1,852 хв. (Спосіб РХ-МС 17).
Стадія 2. До сирого порошкоподібного продукту зі стадії 1, яка містить приб. 8095 за масою калію 4-(18АЗа5,5ан,5вА,7ан,т тав 1 1Зан,13Б0А)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (2г-гідроксіетил)циклогекс-З-енкарбоксилату (0,025 Г, 0,026 ммоль), додавали --2- флуорнікотинонітрил (0,016 г, 0,129 ммоль), безводний ДМФ (0,4 мл) та безводний ТГФ (0,3 мл), отримуючи світлу каламутну жовту суміш. До суміші додавали калію трет-бутоксид, 1,0М в ТГФ (0,103 мл, 0,103 ммоль). Суміш перемішували при к.т. протягом 2 год., та потім додавали додатковий б-флуорпіколінонітрил (0,032 г, 0,258 ммоль) та калію трет-бутоксид, 1,0М в ТГФ (0,206 мл, 0,206 ммоль) та більше ДМФ (0,2 мл), та суміш перемішували протягом додаткової 1 год. Сиру суміш чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою (Спосіб
Зо препаративної ВЕРХ 7). Названу сполуку, таким чином, отримували у вигляді світло-жовтого порошку (0,0086 г, з 2595 виходом) у вигляді ТФО солі. РХ-МС пт/27-841,6 (МаАНУ), час утримання 2,289 хв. (Спосіб РХ-МС 17). "Н ЯМР (400МГЦ, 1:11 суміш з СОСІз та СОзЗОЮ, СОзО0 блок) б 8,34 (дд, У-4,2,1,0 Гу, 1Н), 7,94 (дд, 9У-8,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 97,1, 5,1 Гц, 1Н), 5,40 - 5,28 (м, 1Н), 5,17 (д, 9-46 Гц, 1Н), 4,80 (ш с, 1Н), 4,71 (ш с, 1Н), 4,39 - 4,31 (м, 1Н), 3,28 - 3,12 (м, 7Н), 3,09 (ш с, 2Н), 3,01 (ш с, 2Н), 2,82 (ш с, 1Н), 2,61 (д, 9У-17,4 Гц, 1Н), 2,25 - 1,96 (м, 1ОН), 1,86 (д, 9У-10,5
Гц, 1Н), 1,78 - 1,68 (м, 5Н), 1,67 - 1,53 (м, 5Н), 1,53 - 1,38 (м, 6Н), 1,38 - 1,24 (м, ЗН), 1,19 - 1,03 (м, 8Н), 1,03 - 0,82 (м, 9Н).
Приклад А23. Отримання 2-(2-(1-карбокси-4-(1А,Заб5,зан,Б5ЬьнН,7анв,1тТаз,1168,1Зан,1зрБи)-
За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9- іл)уциклогекс-3-ен-1-іл)етоксі)їзонікотинової кислоти.
ш- що й я Я Не я (Миття
ЖКГ МО метанол, ТГФ ІЛ й т є Ше: ой кими ТЕ я й як Й дае яв не р хан Сташя ші що них ОО ще шві жов, г. т» Я яки
ДМЕ, ТЕФ,кл. п
Стадія З ри Приклад А 23 рн
Стадія 1. Отримання калію 4-(1ВА,За5,Б5ан,5вА,7ан,1тав5 1168, 1Зан,13ЬА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,50,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,13а,13р-октадекагідро-1 Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)-1- (г-гідроксіетил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилату.
У се
ОО т Н 5 АЖ ЛВ о чо но
В 50 мл круглодонній колбі, оснащеній зворотним холодильником, об'єднували 8- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопента|Ца|хризен-9-іл)-2-оксаспіро|4,5|дек-7-ен-1-он (0,700 г, 0,971 ммоль) з калію карбонатом (1,34 г, 9,71 ммоль) в суміші з МеонН (10 мл) та ТГФ (15 мл). Отриману в результаті суміш нагрівали до кип'ятіння зі зворотним холодильником в 85 оС олійній бані протягом 24 год. Суміші давали охолонути до к. т., потім додавали ДХМ, та отриману в результаті суміш фільтрували, щоб видалити білі тверді речовини. Розчинник видаляли в вакуумі, та залишок сушили в вакуумній сушильній шафі при 50 "С протягом ночі, отримуючи бажаний матеріал у вигляді білого порошку (0,940 г, 12595 вихід). 0,9155 г даної речовини розчиняли з перемішуванням в 10 мл 9:11 ДХМ:Меон, та дану суспензію (солі не розчинялися) завантажували на невеликий 40 мл силікагелевий шар в 60 мл лійку Бюхнера зі склоподібною фритою. Речовину елюювали 400 мл 9:11 ДХМ:МеонН. Значна частина оранжевого кольору асоціювалася з домішками, продукт залишався за силікагелем. Концентрування в вакуумі давало рожеву/білу тверду речовину, яку поміщали в вакуумну сушильну шафу при 45 С на декілька годин. Бажаний матеріал, таким чином, отримували у вигляді білого порошку (0,5082 г, 69,495 вихід). РХ-МС пт/2-7 39,6 (М'-НУ), час утримання 1,978 хв. (Спосіб РХ-МС 21).
Стадія 2. До очищеного продукту зі стадії 1 калію 4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)-1-(2-гідроксіетилуциклогекс-3-енкарбоксилату (0,025 г, 0,032 ммоль) додавали 2-хлорізонікотинову кислоту (0,025 г, 0,161 ммоль) з наступним додаванням безводного ДМФ (0,35 мл). До суміші додавали калію трет-бутоксид, 1,0М в ТГФ (0,322 мл, 0,322 ммоль). Суміш ставала світло-жовтою та каламутною з суспендованою твердою речовиною при додаванні основи. Суміш перемішували при к.т. протягом 70 год.
Реакційну суміш гасили шляхом додавання З крапель оцтової кислоти. Потім додавали 0,5 мл
МеонН, та суміш фільтрували. Сиру суміш чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою одним впорскуванням (Спосіб препаративної ВЕРХ 8). Таким чином отримували названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,0069 г, 1895 вихід) ТФО сіль.
РХ-МС т/2-860,6 (М.4НУ), час утримання 1,559 хв. (Спосіб РХ-МС 20).
Приклад А24. Отримання 1-(2-(4-ціанопіридин-2-іл)оксі)етил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
Н Ф (во; ог т Н 6 АЙ МИ о но 6);
М о
Мо
Названу сполуку отримували, слідуючи процедурі, описаній для отримання 2-(2-(1-карбокси-
А-(1А,За5,бзан,5ьЬн,7ан,ттав вв 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-ілуциклогексо-3-ен-1-іл)етоксі)ізонікотинової кислоти, за вийнятком того, що в представленому випадку 2-флуорізонікотинонітрил (0,020 г, 0,161 ммоль) використовували замість 2-хлорізонікотинової кислоти, та також менше калію трет-бутоксиду, 1,0М в ТГФ, використовували в представленому випадку (0,129 мл, 0,129 ммоль). Названу сполуку виділяли у вигляді світло жовтої твердої речовини (0,0133 г, 36,0 95 вихід), ТФО сіль.
РХ-МС т/2-841,6 (М--НУ), час утримання 1,689 хв. (Спосіб РХ-МС 20). "Н ЯМР (400МГЦ, 1:1 суміш з СОСІз та СОзЗОЮ, СОзОО блок) б 8,28 (д, У-5,4 Гц, 1Н), 7,11 (дд, У-5,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 5,33 (ш с, 1Н), 5,17 (д, У-4,4 Гц, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,47 - 4,39 (м, 2Н), 3,28 - 3,04 (м, 9Н), 3,04 - 2,96 (м, 2Н), 2,86 - 2,74 (м, 1Н), 2,59 (д, 9У-16,4 Гу, 1Н), 2,24 - 1,95 (м, 11Н), 1,89 - 1,74 (м, ЗН), 1,73 (с, 4Н), 1,68 - 1,42 (м, 1ОН), 1,42 - 1,29 (м, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 1,11 (ш с, 2Н), 1,08 (с, 4Н), 0,96 (д, 9-24 Гц, ЗН), 0,92 (д, 922,9 Гц, ЗН), 0,90 (с, ЗН).
Приклад | А25. Отримання /4-(1АЗа5,зан,БьЬн,7анв,1тав5 1108, 1Зан1зьи)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-
Зо 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (2-(піримідин-2-ілоксі)етил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
н Ф (778;
Ох т Н 6 АЙ МИ же но (о;
Ул / х м.
Названу сполуку отримували, слідуючи процедурі, описаній для отримання 2-(2-(1-карбокси-
А-(1А,За5,бзан,5ьЬн,7ан,ттав вв 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-ілуциклогекс-3-ен-1-іл)етоксі)ізонікотинової кислоти, за вийнятком того, що в представленому випадку 2-бромпіримідин (0,026 г, 0,161 ммоль) використовували замість 2-хлорізонікотинової кислоти, та також менше калію трет-бутоксиду, 1,0М в ТГФ, використовували в представленому випадку (0,129 мл, 0,129 ммоль). Названу сполуку виділяли у вигляді білої твердої речовини (0,0056 г, 14,2 95 вихід), ТФО сіль" РХ-МС т/2-817,6 (М.--НУ), час утримання 1,547 хв. (Спосіб РХ-МС 20). "Н ЯМР (400МГЦ, 171 суміш з
СОбсіз та СОзЗОЮ, СОзО0 блок) б 8,50 (д, 9У-4,9 Гц, 1Н), 7,02 (т, У-4,8 Гц, 1Н), 5,35 (дд, 9У-14,7, 2,9
Гц, 1Н), 5,25 - 5,14 (м, 1Н), 4,80 (с, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 4,50 - 4,44 (м, 1Н), 4,38 - 4,31 (м, 1Н), 3,27 - 2,98 (м, ТОН), 2,84 - 2,75 (м, 1Н), 2,64 - 2,58 (м, 1Н),2,25 - 1,96 (м, ТОН), 1,89 - 1,75 (м, ЗН), 1,73 (с, ЗН), 1,69 - 1,53 (м, 5Н), 1,53 - 1,25 (м, 8Н), 1,15 (д, 9-2,9 Гц, ЗН), 1,11 (ш с, 2Н), 1,08 (с, ЗН), 1,03 - 0,84 (м, 9Н).
Приклад А26. Отримання /4-(1АЗа5,зан,БьЬн,7анв,1тав5 1108, 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (2-(4-метилпіримідин-2-іл)оксі)етилуциклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
Н Ф г78о;
ЗО 2 7 Н 6 АЖ
СЛ а но о
Ул / х с
Названу сполуку отримували, слідуючи процедурі, описаній для отримання 2-(2-(1-карбокси-
А-(1А,За5,бзан,5ьЬн,7ан,ттав вв 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-ілуциклогекс-3-ен-1-іл)етоксі)ізонікотинової кислоти, за вийнятком того, що в представленому випадку 2-хлор-4-метилпіримідин (0,021 г, 0,161 ммоль) використовували замість 2-хлорізонікотинової кислоти, та також менше калію трет-бутоксиду, 1,0М в ТГФ використовували в представленому випадку (0,129 мл, 0,129 ммоль). Названу сполуку виділяли у вигляді білої твердої речовини (0,0056 г, 14,2 95 вихід) ТФО сіль. РХ-МС т/2-831,7 (МАННУ), час утримання 1,550 хв. (Спосіб РХ-МС 20). "Н ЯМР (400МГЦ, 171 суміш з
Коо) СОбсіз та СОзЗОЮ, СОзО0 блою) б 8,21 (д, 9-61 Гу, 1Н), 6,52 (д, У-5,9 Гц, 1Н), 5,40 - 5,34 (м, 1Н), 5,23 (д, 9-46 Гц, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,41 - 4,27 (м, 2Н), 3,30 - 3,05 (м, ТОН), 3,01 (д,
9У-3,4 Гц, 2Н), 2,81 (тд, У-11,2, 4,9 Гц, 1Н), 2,49 - 2,33 (м, 2Н), 2,27 - 1,98 (м, 1ОН), 1,93 - 1,81 (м, 2Н), 1,81 - 1,74 (м, 2Н), 1,72 (с, 4Н), 1,69 - 1,40 (м, 12Н), 1,38 - 1,34 (м, 1Н), 1,21 - 1,03 (м, 9Н), 1,02 - 0,86 (м, 8Н).
Приклад А27. Отримання /4-(1АЗа5,зан,БьЬн,7анв,1тав5 1108, 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,13а,136-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (2-(4-метоксипіримідин-2-іл)оксі)етил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
Н Ф во,
Олани : Н о о но о;
Ул / -80
Названу сполуку отримували, слідуючи процедурі, описаній для отримання 2-(2-(1-карбокси-
А-(1А,За5,бзан,5ьЬн,7ан,ттав вв 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-ілуциклогекс-3-ен-1-іл)етоксі)ізонікотинової кислоти, за вийнятком того, що в представленому випадку 2-хлор-4-метоксипіримідин (0,023 г, 0,161 ммоль) використовували замість 2-хлорізонікотинової кислота, та також менше калію трет-бутоксиду, 1,0М в ТГФ використовували в представленому випадку (0,129 мл, 0,129 ммоль). Названу сполуку виділяли у вигляді білої твердої речовини (0,0116 г, 28,8 95 вихід) ТФО сіль. РХ-МС т/2-847,7 (М.--НУ), час утримання 1,525 хв. (Спосіб РХ-МС 20) Н ЯМР (400МГЦ, 171 суміш з
СОбсіз та СОзЗОЮ, СОзО0 блою) б 7,28 (д, 9-7,6 Гу, 1Н), 5,62 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 5,40 - 5,33 (м, 1Н), 5,23 (д, 9-4,9 Гц, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,41 - 4,29 (м, 2Н), 3,27 - 2,97 (м, 12Н), 2,81 (тд, 9У-11,2, 4,9 Гц, 1Н), 2,43 - 2,33 (м, 1Н), 2,28 - 1,98 (м, 1ОН), 1,92 - 1,81 (м, 2Н), 1,80 - 1,73 (м, 2Н), 1,73 (с, ЗН), 1,70 - 1,40 (м, 12Н), 1,38 - 1,34 (м, 1Н), 1,16 (с, ЗН), 1,15 - 1,09 (м, 2Н), 1,08 (с, ЗН), 1,00 (д, 9-32 Гц, ЗН), 0,96 (д, 9У-7,6 Гц, ЗН), 0,91 (с, ЗН).
Приклад | А28. Отримання /4-(1АЗа5,зан,БьЬн,7анв,1тав5 1108, 1Зан,1зЬи)-За-((2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (2-(З-метилпіридин-2-іл)оксі)етил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. се о а : Н а АЛ о но (о;
М
З
Названу сполуку отримували, слідуючи процедурі, описаній для отримання 2-(2-(1-карбокси-
А-(1А,За5,бзан,5ьЬн,7ан,ттав вв 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Зо Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-ілуциклогекс-3-ен-1-іл)етоксі)ізонікотинової кислоти, за вийнятком того, що в представленому випадку 2-флуор-3-метилпіридин (0,018 г, 0,161 ммоль) використовували замість 2-хлорізонікотинової кислота, та також менше калію трет-бутоксиду, 1,0М в ТГФ використовували в представленому випадку (0,129 мл, 0,129 ммоль). Названу сполуку виділяли у вигляді білої твердої речовини (0,0262 г, 74,7 95 вихід) ТФО сіль. РХ-МС т/2-830,7 (М--НУ), час утримання 1,707 хв. (Спосіб РХ-МС 20). "Н ЯМР (400МГЦ, 1:71 суміш з
СОсСІіз та СОзЗОЮ, СОзОО блок) б 7,89 (дд, 9-51, 1,2 Гц, 0,35Н), 7,44 (дд, 9-71, 1,0 Гц, 0,35Н), 7,42 - 7,37 (м, 0,65Н), 7,22 (дд, У-6,5, 1,3 Гц, 0,65Н), 6,81 (дд, У-7,0, 5,3 Гц, 0,35Н), 6,29 (т, У-6,7
Гц, 0,65Н), 5,39 - 5,30 (м, 1Н), 5,23 (д, У-4,9 Гц, 0,65Н), 5,18 (д, 9-46 Гц, 0,35Н), 4,79 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,41 - 4,29 (м, 2Н), 3,27 - 2,98 (м, 12Н), 2,81 (тд, У-11,1, 4,6 Гц, 1Н), 2,43 - 2,33 (м, 1Н), 2,30 - 2,07 (м, ТОН), 2,07 - 1,94 (м, 4Н), 1,92 - 1,73 (м, 4Н), 1,72 (с, ЗН), 1,69 - 1,40 (м, 12Н), 1,38 - 1,34 (м, 1Н), 1,20 - 1,05 (м, 9Н), 1,02 - 0,86 (м, 9Н).
Приклад А29. Отримання 1-(2-(З-хлорпіридин-2-іл)оксі)етил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. -
Н Ф (Г77во» оОгаи 7 Н 6 АЖ ЛЮ о;
ІФ) о
Ех «-0
Названу сполуку отримували, слідуючи процедурі, описаній для отримання 2-(2-(1-карбокси-
А-(1А,За5,бзан,5ьЬн,7ан,ттав вв 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,136р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-ілуциклогекс-3-ен-1-іл)етоксі)ізонікотинової кислоти, за вийнятком того, що в представленому випадку З-хлор-2-флуорпіридин (0,021 г, 0,161 ммоль) використовували замість 2-хлорізонікотинової кислота, та також менше калію трет-бутоксиду, 1,0М в ТГФ використовували в представленому випадку (0,129 мл, 0,129 ммоль). Названу сполуку виділяли у вигляді білої твердої речовини (0,0156 г, 42,7 95 вихід) ТФО сіль. РХ-МС т/2-850,6 (М.--НУ), час утримання 1,770 хв. (Спосіб РХ-МС 20). "Н ЯМР (400МГЦ, 171 суміш з
СОсІз та СОЗОЮ, СОзОО блок) б 7,99 (дд, У-4,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 9У-7,7, 1,6 Гц, 1Н), 6,86 (дд, 9-76, 4,9 Гц, 1Н), 5,33 (ш с, 1Н), 5,17 (д, У-4,6 Гц, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 4,45 (т, 9У-6,6 Гц, 2Н), 3,27 - 2,98 (м, 12Н), 2,80 (тд, 9У-11,1, 4,68 Гц, 1Н), 2,60 (д, 9У-15,7 Гц, 1Н), 2,25 - 1,95 (м, 1ОН), 1,90 - 1,74 (м, ЗН), 1,73 (с, ЗН), 1,68 - 1,42 (м, 1ОН), 1,40 (ш с, 1Н), 1,38 - 1,29 (м, 2Н), 1,29 - 1,23
Зо (м, 1Н), 1,15 (с, ЗН), 1,12 (д, 9-54 Гц, 1Н), 1,08 (с, ЗН), 0,99 - 0,84 (м, 9Н).
Приклад АЗО. Отримання /4-(1АЗа5,зан,БьЬн,7анв,1тав5 1108, 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (2-(3-(трифлуорметил)піридин-2-іл)оксі)етил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
- се о ми
В Н
У О о но о
Ж
ЕзС ш-
Названу сполуку отримували, слідуючи процедурі, описаній для отримання 2-(2-(1-карбокси-
А-(1А,За5,зан,5ьЬн,7ан,ттав ть Зан,1ЗЬА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-ілуциклогекс-3-ен-1-іл)етоксі)іїзонікотинової кислота, за вийнятком того, що в представленому випадку 2-хлор-3-«трифлуорметил)піридин (0,029 г, 0,161 ммоль) використовували замість 2-хлорізонікотинової кислоти, та також менше калію трет- бутоксиду, 1,0М в ТГФ, використовували в представленому випадку (0,129 мл, 0,129 ммоль).
Названу сполуку виділяли у вигляді білої твердої речовини (0,0020 г, 4,9 95 вихід) ТФО сіль. РХ-
МС т/2-884,6 (М-АНУ), час утримання 1,810 хв. (Спосіб РХ-МС 20).
Приклад АЗІ. Отримання /4-(1АЗа5,зан,БьЬн,7анв,1тав5 1108, 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (2-(піразин-2-ілоксі)етил)циклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
Ос» о а : Н а АЖ ТЮ
Ся но (Ф);
М
ГУ
М
Названу сполуку отримували, слідуючи процедурі, описаній для отримання 2-(2-(1-карбокси-
А-(1А,За5,бзан,5ьЬн,7ан,ттав вв 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,136р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-ілуциклогекс-3-ен-1-іл)етоксі)ізонікотинової кислоти, за вийнятком того, що в представленому випадку 2-хлорпіразин (0,018 г, 0,161 ммоль) використовували замість 2-хлорізонікотинової кислоти, та також менше калію трет-бутоксиду, 1,0М в ТГФ, використовували в представленому випадку (0,129 мл, 0,129 ммоль). Названу сполуку виділяли у вигляді білої твердої речовини (0,0102 г, 28,2 95 вихід), ТФО сіль. РХ-МС т/2-817,6 (М.--НУ), час утримання 1,592 хв. (Спосіб РХ-МС 20). "Н ЯМР (400МГЦ, 171 суміш з
СОсіз та СОЗОЮ, СОзОО блок) 6 8,16 - 8,08 (м, 2Н), 8,05 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 5,33 (ш с, 1Н), 5,18 (д, 9-5,4 Гу, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,71 (ш с, 1Н), 4,44 (т, 9-6,2 Гц, 2Н), 3,27 - 3,13 (м, 7Н), 3,13 - 3,05 (м,
ЗН), 3,05 - 2,95 (м, 2Н), 2,86 - 2,74 (м, 1Н), 2,60 (д, 9У-17,4 Гу, 1Н), 2,25 - 1,96 (м, 1ОН), 1,89 - 1,81 (м, 1Н), 1,81 - 1,74 (м, 2Н), 1,73 (с, 4Н), 1,65 - 1,42 (м, ТОН), 1,40 (ш с, 1Н), 1,38 - 1,24 (м, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 1,11 (ш с, 2Н), 1,08 (с, ЗН), 1,01 - 0,86 (м, 9Н).
Зо Приклад АЗ2. Отримання /4-(1АЗа5,зан,БьЬн,7анв,1тав5 1108, 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1- діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-5а,20,8,8,11 а- пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)- 2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,116,12,13,1З3а,13р0-октадекагідро-1 Н-циклопента(а)хризен-9-іл)-1- (2-(4-метоксипіридин-2-іл)оксі)етилуциклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
Н Ф во,
ООгання я Н а Ал о; но 6);
М
З
-080
Названу сполуку отримували, слідуючи процедурі, описаній для отримання 2-(2-(1-карбокси-
А-(1А,За5,бзан,5ьЬн,7ан,ттав вв 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-ілуциклогекс-3-ен-1-іл)етоксі)ізонікотинової кислоти, за вийнятком того, що в представленому випадку 2-бром-4-метоксипіридин (0,030 г, 0,161 ммоль) використовували замість 2-хлорізонікотинової кислота, та також менше калію трет-бутоксиду, 1,0М в ТГФ використовували в представленому випадку (0,129 мл, 0,129 ммоль). Названа сполука представляла собою одну з двох сполук, які виділяли з даної реакції. Речовину отримували у вигляді білої твердої речовини (0,0068 г, 18,3 95 вихід) ТФО сіль. РХ-МС т/2-846,7 (М--НУ), час утримання 1,335 хв. (Спосіб РХ-МС 20). "Н ЯМР (400МГЦ, 1:71 суміш з
СОсіз та СОзЗОЮ, СОзО0 блок) б 7,97 (д, У-6,6 Гц, 1Н), 6,76 (дд, У-6,6, 2,2 Гц, 1Н), 6,59 (д, 9-20
Гц, 1Н), 5,34 (ш с, 1Н), 5,18 (д, 9У-4,6 Гу, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,42 (т, 9-6,7 Гц, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 3,27 - 3,04 (м, 1ОН), 3,01 (д, 9-3,4 Гц, 2Н), 2,86 - 2,76 (м, 1Н), 2,67 - 2,57 (м, 1Н), 2,27 - 2,15 (м, ЗН), 2,15 - 1,96 (м, 8Н), 1,85 (тд, 9У-12,2, 3,3 Гц, 1Н), 1,81 - 1,73 (м, 2Н), 1,72 (с, АН), 1,66 - 1,38 (м, ТОН), 1,38 - 1,28 (м, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 1,12 (ш с, 2Н), 1,07 (с, ЗН), 1,01 - 0,85 (м, 9Н).
Приклад АЗЗ. Отримання 1--2-(4-бромпіридин-2-іл)оксі)етил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а|хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти. се
Зо ми : Н 6 АЖ ЛК о но (о);
М о
Вг
Названу сполуку отримували, слідуючи процедурі, описаній для отримання 2-(2-(1-карбокси-
А-(1А,За5,бзан,5ьЬн,7ан,ттав вв 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-ілуциклогекс-3-ен-1-іл)етоксі)ізонікотинової кислоти, за вийнятком того, що в представленому випадку 2-бром-4-метоксипіридин (0,030 г, 0,161 ммоль) використовували замість 2-хлорізонікотинової кислоти, та також менше калію трет-бутоксиду, 1,0М в ТГФ, використовували в представленому випадку (0,129 мл, 0,129 ммоль). Названа сполука представляла собою одну з двох сполук, які виділяли з даної реакції. Речовину отримували у вигляді білої твердої речовини (0,0045 г, 12,2 95 вихід), ТФО сіль. РХ-МС т/2-894,5 (М.--НУ), час утримання 1,672 хв. (Спосіб РХ-МС 20). "Н ЯМР (400МГЦ, 171 суміш з
СОсіз та СОзЗОЮ, СОзО0 блок) б 8,09 (д, У-5,9 Гц, 1Н), 7,06 (д, У-2,2 Гу, 1Н), 6,86 (дд, У-5,9,2,2
Гц, 1Н), 5,33 (ш с, 1Н), 5,21 - 5,15 (м, 1Н), 4,80 (с, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 4,16 (т, 9-66 Гц, 2Н), 3,27 - 2,98 (м, 12Н), 2,84 - 2,74 (м, 1Н), 2,60 (дд, 9У-18,7, 2,8 Гц, 1Н), 2,24 - 1,96 (м, 11Н), 1,87 - 1,74 (м,
ЗН), 1,73 (с, 4Н), 1,68 - 1,55 (м, 4Н), 1,55 - 1,38 (м, 7Н), 1,38 - 1,25 (м, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 1,14-1,10 (м, 1Н), 1,08 (с, ЗН), 1,01 - 0,96 (м, ЗН), 0,96 - 0,91 (м, ЗН), 0,90 (с, ЗН).
Приклад АЗ4. Отримання 1-(2-(4-хлорпіридин-2-іл)оксі)етил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
Н Ф (778; оОхаи т Н (9) ФО же но о);
М ів,
СІ
Названу сполуку отримували, слідуючи процедурі, описаній для отримання 2-(2-(1-карбокси-
А-(1А,За5,бзан,5ьЬн,7ан,ттав вв 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-ілуциклогекс-3-ен-1-іл)етоксі)ізонікотинової кислоти, за вийнятком того, що в представленому випадку 2,4-дихлорпіридин (0,024 г, 0,161 ммоль) використовували замість 2-хлорізонікотинової кислоти, та також менше калію трет-бутоксиду, 1,0М в ТГФ, використовували в представленому випадку (0,129 мл, 0,129 ммоль). Названа сполука представляла собою одну з двох сполук, яку виділяли з даної реакції. Речовину отримували у вигляді світло-жовтої твердої речовини (0,0143 г, 38,7 95 вихід), ТФО сіль. РХ-МС т/2-850,6 (М.--НУ), час утримання 1,637 хв. (Спосіб РХ-МС 20). "Н ЯМР (400МГЦ, 171 суміш з
СОсіз та СОзЗОЮ, СОзО0 блок) б 8,11 (д, У-5,9 Гц, 1Н), 6,91 (д, У-2,2 Гу, 1Н), 6,83 (дд, У-5,9, 2,2
Гц, 1Н), 5,33 (ш с, 1Н), 5,18 (д, 9У-4,6 Гу, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,17 (т, 9-66 Гц, 2Н), 3,27 - 2,98 (м, 12Н), 2,80 (тд, 9У-11,2, 4,68 Гц, 1Н), 2,60 (д, 9-16,6 Гц, 1Н), 2,26 - 1,97 (м, 11Н), 1,89 - 1,74 (м, ЗН), 1,72 (с, 4Н), 1,67 - 1,38 (м, 11Н), 1,38 - 1,27 (м, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 1,10 (д, 9У-11,0 Гц, 1Н), 1,07 (с, ЗН), 0,99 - 0,86 (м, 9Н).
Приклад АЗ5. Отримання 1-(2-(2-хлорпіридин-4-іл)оксі)етил)-4- (1А,Заб5,зан,5ьЬвВ,7ан, тав 1 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р-
Зо октадекагідро-1Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)уциклогекс-3-ен-1-карбонової кислоти.
Н Ф (во; вОхаи т Н 6 АЙ МИ о но 6); /Ль: -М
СІ
Названу сполуку отримували, слідуючи процедурі, описаній для отримання 2-(2-(1-карбокси-
А-(1А,За5,бзан,5ьЬн,7ан,ттав вв 1Зан,13БА)-За-(2-(1,1-діоксидотіоморфоліно)етил)аміно)-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-іл)-2,3,3а,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,1т1а,116,12,13,1За,13р- октадекагідро-1Н-циклопентаЦа|хризен-9-ілуциклогексо-3-ен-1-іл)етоксі)іїзонікотинової кислота, за вийнятком того, що в представленому випадку 2,4-дихлорпіридин (0,024 г, 0,161 ммоль) використовували замість 2-хлорізонікотинової кислоти, та також менше калію трет-бутоксиду, 1,0М в ТГФ, використовували в представленому випадку (0,129 мл, 0,129 ммоль). Названа сполука представляла собою одну з двох сполук, яку виділяли з даної реакції. Речовину отримували у вигляді світло-жовтої твердої речовини (0,0168 г, 41,2 90 вихід) ТФО сіль. РХ-МС т/2-850,6 (М--НУ), час утримання 1,809 хв. (Спосіб РХ-МС 20). "Н ЯМР (400МГЦ, 1:71 суміш з
СОсіз та СОзЗОЮ, СОзО0 блок) б 8,00 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 6,90 (дд, У-5,6, 1,7 Гц, 1Н), 6,76 (д, 9-1,7
Гц, 1Н), 5,32 (ш с, 1Н), 5,17 (д, 9У-4,9 Гц, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,41 - 4,33 (м, 2Н), 3,28 - 2,98 (м, 12Н), 2,80 (тд, 9У-11,0, 4,6 Гц, 1Н), 2,58 (д, 9У-15,4 Гу, 1Н), 2,26 - 1,96 (м, 11Н), 1,89 - 1,73 (м, 2Н), 1,72 (с, 4Н), 1,67 - 1,38 (м, 11Н), 1,38 - 1,26 (м, 2Н), 1,18 - 1,04 (м, 8Н), 1,01 - 0,86 (м, 9Н).
АНАЛІЗ КЛІТИННОЇ КУЛЬТУРИ ВІЛ
Клітини. МТ-2 клітини та 2937 клітини отримували з програми МІН СНІД дослідження та еталонного реагента. Клітинні лінії субкультивували двічі на тиждень в або ЕРМІ 1640 (МТ-2), або ОМЕМ (2937, Неїіа) середовищах, доповнених 1095 інактивованою нагріванням ембріональною телячою сироваткою (ЕВ5), 100 одиниць/мл пеніциліну б та 100 мкг/мл стрептоміцину. ОМЕМ середовище, крім того, було доповнено 10 мМ НЕРЕ5 буфером, рн 7,55, 2 ММ -глутаміном та 0,25 мкг/мл амфотерецином В.
Віруси. МІ КеркКіис вірус містить Кепійа люциферазний маркер замість вірусного пеї гена.
Провірусна плазміда рМіІ КерКіис була сконструйована в ВгізіоІ-Муег5 Заціро, починаючи з провірусного Мі лз клону (В підтип), який отримували з програми МІН СНІД дослідження та еталонного реагента. Батьківський рекомбінантний не мутантного типу (М/Т) вірус (МІ КерКіІссР3735) походив з МІ Керкіис та містив додаткове заміщення РЗ373 на серин в зад (в межах 5РІ спейсера), найбільш загальна 373 варіація в підтип В. Інші рекомбінантні віруси (АЗб4У, УЗ370А/АТЗ371 та «Т3325 триплет» (Т13325/У3621-8ІЛ-1 протеаза К410)) генерувалися
Зо шляхом сайт-спрямованого мутагенезу плазміди рМіКеркКійсР3735 для введення таких амінокислотних заміщень в Сад та протеази. Рекомбінантний вірус ОМА потім використовували, щоб генерувати вихідні віруси за рахунок трансфекції 2937 клітин (набір І іроїесіатіпе РІГ О5,
Іпмігодеп). Титри вихідних вірусів визначали, використовуючи аналіз кінцевої точки луциферази (ЮОиа!-І исітегазеб Керопег Аззау Зузіет, Рготеда, Міїм/аиКеє, УМО, ОА).
Багатоцільний аналіз сприйнятливості лікарського засобу. Пелети МТ-2 клітин інфікували
МІ КеркКійсР3735 Сад сайт-спрямованими вірусами, де початкові щеплення репортерних штамів нормалізували, використовуючи еквівалентні сигнали кінцевої точки активності луциферази. Такі клітинно-вірусні суміші повторно суспендували в середовищі, інкубували протягом 1 години при 37920/С0О2, та додавали до сполуки, яка знаходилась в 96б-лункових планшетах з кінцевою клітинною щільністю 10 000 клітини на лунку. Досліджувані сполуки серійно розбавляли в 3-рази в 10095 ДМСО, та аналізували при кінцевій концентрації ДМСО 195.
Після 4 - 5 днів інкубування при 3790/5002, вихід вірусу визначали за Кепійа активністю луциферази (Опа!-І исітегазеФ Керопег Аззау Зузіет, Рготеда). Люмінесценція кінцевої точки детектувалась на УмаїЇїас Тпийих (РегкіпЕІтег).
Концентрації 5095 інгібування (ЕСво) розраховували, використовуючи експоненціальну форму рівняння серединного ефекта, де Відсоток інгібування-1//1--(ЕСво/конц. л.3.)"|, де т - параметр, який відображає нахил кривої концентрація-відповідь. Фон брали як залишковий сигнал, який спостерігається при інгібуванні при найвищій концентрації контрольного інгібітора протеази, МЕМ (З мкМ).
Концентрації 9095 інгібування (ЕСоо) розраховували використовуючи експоненціальну форму рівняння серединного ефекта, де ЕСе-(ЕЛД100-Е)|Н.ЕС»о, де Н - параметр, який відображає нахил кривої концентрація-відповідь. Фон брали як залишковий сигнал, який спостерігається при інгібуванні при найвищій концентрації контрольного інгібітора протеази, МЕМ (З мкМ).
Аналіз клітинної культури ВІЛ
ВІЛ-1 МІ 4з, що експресує Кепіїа ген луцеферази перетворювали на дад М370А/АТЗ371 вірус сайт-спрямованим мутагенезом. АЗб4М представлє собою сайт-спрямований мутант.
Тт3325/У3621/Рт НАТО (МІ4,3, В СіІаде) віруси отримували наступним чином:Відбір за резистентністю ВІЛ-1Ї штама Мі/4-4 вірусу з інгібітором дозрівання ВІЛ (МІ) сполукою - ке
ОД
Ом юю. ДА Хе о починали при ЕСвхо для даного вірусу (2 нМ), з двократним зростанням концентрації сполуки інгібітора дозрівання, коли застосовували при кожному пасажі.При пасажі 8 вірус збирали та секвенували. Вибрана популяція вірусу містила сад амінокислотні заміщення 73325 та М3621І та
К410 заміщення в протеазі. Дані заміщення згодом були введені в Мі КеркКіІйсР373, похідний
ВІЛ-1 клон МІ 4-3, модифікований щодо вмісту Р3735, найбільш загальні поліморфні заміщення в підтип В в положенні 373, та НепіПа гена луцеферази, вставленого в пеї локус.
Виникнення відібраних заміщень в немутантному типі генотипного фону обговорюється в даному документі:
Починаючи з немутантного типу вірусу, ВІЛ протеазне К410 заміщення детектувалось в одному з трьох іп міго вьідборьів щодо резистентность до Мі сполуки, зазначеної вище, разом з
Сад М362І та сад Т3325. 410 не є первинним РІ заміщенням! резистентності та не є присутнім в базі даних І АМІГ. (2010). Воно представляє собою одне повідомлення К416, асоційоване з іп міго відбіром за резистентністю щодо досліджуваного РІ!. Однак, в даному винадку, К4А1О сам по собі не стає РІ резистентністю. Пов'язана зміна, КАТК, представляє собою загальний підтип
В поліморфу (2795 в базі даних І АМІ), та КАТК може бути включеним у виникнення протеазної резистентності до досліджуваного інгібітора протеази." 41 розташовується в петлі, проксимальній до сайту зв'язування субстрату ВІЛ-1 протеази, та дана зміна може діяти алостерично, щоб полегшити зближення карману активного сайту протеази над субстратом, тим самим дозволяючи каталіз. Можливим є те, що К410 змінює динаміку руху петлі та кінцеве положення петлі, який може викликати активний сайт для кращого розпізнавання первинної МІ сполуки (зазначених вище)-вибраних змін (МУ3621/13325). Аналіз МУ3621/13325/Рг К416 заміщення, та їх ефекти щодо сприйнятливості до МІ сполуки та вірусного росту, є описаними в таблиці 1 нижче:
Таблиці 1
Анти-вірусна чутливість стайт-спрямованих мутантів
Вірусний титр, ТСІОво (х105/мл)
Група Генотип МІ вУМ
Перехресні ефекти 73325 та Рг К410 на УЗ621І
УЗбаі 26 2 |16 | 26 | 22 | 06 т3325 26 | 66 | 04 | 19 | 23
ВІЛ протеази КА1О т3325/УЗ621/ 41 | 66 | 41 | 57 | з т3За5/ргва1о 06 | 10 | 04 | 61 | 42
УзЗбгургвата 06 | 16 | 06 | 93 | 39 т3325/УЗБв21/РІАТО
Віруси конструювали так, щоб містили комбінації Т3325 та ВІЛ протеази К410, з та без
М3621.). Віруси, що мають лише одну зміну, є лише в «2 рази менш чутливими до Мі сполуки, тоді як подвійні комбінації даних З заміщень є від 5,7- до 9,3-рази менш чутливими. Вірус з потрійною зміною є набагато менш чутливими до Мі сполуки, що дозволяє припустити, що зміна
КА1СО в протеазі може "взаємовпливати на сад зміни для подальшого зниження чутливості до
МІ сполуки, несподіваного знаходження. Таким чином, 1Т73325/У362!І сайт-спрямований мутантний (ЗОМ) вірус демонструє кратну зміну тільки 5,7, але додавання зміни К410 протеази істотно збільшує ЕС до 217. ії Уоппбоп МА, Вгип-Мегіпеї Е, Сіоїеї В, Сипіпага НЕ, Китпіакевз ОВ, Ріпау О, бсНаріго УМ,
Вісптап 00. Орааїе ої Те апа гевібїапсе тиїайопв іп НІМ-1: Оесетбег 2009. Тор НІМ Меа. 2009
Оес; 17(5):138-45. ї Оіегупск, І, Мап Маїкск, Н, Мап Сіпаегеп, М, чдопеКегв, ТН, Маіат, ММ, бспінег, СА, Васої, А,
Кгашв, С, Рісспіо, с. ТМОЗ10911, а поме! питап іттипоабеїїсіепсу мігив їуре 1 ргоївазе іппіріюг, 5помув іп міїго ап ітргомеай гезівіапсе ргойе апа піднег депеїйс Баїттієг юю гезівїапсе сотрагейа її Бігау КМ, СаПебраці С, Сіаз5 В, Тзаї І, Хи І, МишШег В, Кгацйв5іїсп НО, Сіпіаг Т.
Мшиаїйопв іп типПіріє дотаїп5 ої Сад агіме Те етегдепсе ої іп міго гезівїапсе о Те рпозрпопаїе-сопіаїпіпу НІМ-1 ргоївазе іппірйог 1105-8374. У Міго!. 2013 87:454-63
Всі три рекомбінантні віруси використовувались як описано вище в аналізі клітинної культури ВІЛ для Міл-з вірусу. Дані ЕСво М/Т, ЕСво М370А/АТ371, ЕСво АЗб4М та ЕСво т3325/У3621/Рі ВА1С для сполук наведені в таблиці 2.
Ключ для біологічних даних щодо ЕСзо
Сполуки з кр »0,05 Сполуки з ЕСво «0,0,5 мкм
Група «В» Група «А»
Таблиця 2
МЗ370А/
МТЕС дТ371 АЗбА4М | Т3325/У3621/
Пр. є Структура (мкм) ЕСво ЕСво раиа (мкм) (мкм) ЕСтво (мкМ)
У,
Обуане я 1 о о - 0,003 | 0,017. | 0,011 0,014
С
(9) о
Таблиця 2
МЗ370Ад/
М/Т ЕСво дтТЗ371 АЗб4АМ т3325/У3621/
Пр. є Структура (мкм) ЕСво ЕСво раиа (мкм) (мкм) ЕСтво (мкМ) н (г) ч т т 2 но З Нн 3,000 1,941 3,000 (о; ої"
М в
ОО
З У Ф о Й 0,009 2,218 2,167 но (Фе)
Гай і;
СЕЗ н
Тібку-сте 4 о о й но З н (Фе) «А, нос я
ОО
(о) С х 0,003 0,015 0,015 0,015
АФ
(Ф) о
М-
У,
ОДИлуюто о о и А А А
АФ
(в)
Ст
М-в
Таблиця 2
МЗ370А
МтЕСь АТ371 | АЗБАМ | Т3328/У3621/
Пр. є Структура (мкм) ЕСво ЕСво раиа (мкм) (мкм) ЕСтво (мкМ)
Нн
Тур н о 7| о Об 0,002 | 0192 0,095 0,192
Хе 4 сла
Мер 70707 ЛВ
Нн о, ах а АЖ пиши ан НИ ав )
Фо; у й (то н
Са АЛ
А н о Ф ФО Й 0,002 0,035 0,014 н но (Фе) 8 зм 2, хо нН
Са
Оу; о з ФО й 0,002 0,027 0,006 н но (Ф) с
М.
Таблиця 2
МУЗ370А/
МТЕС дТ371 АЗбАМ т3325/У3621/
Пр. є Структура (мкм) ЕСво ЕСво раиа (мкм) (мкм) ЕСтво (мкМ) :
ОК
: Нм 1 о Ф ФО І о 0,002 0,018 0,008 н но ВО» в) і
М
- Ге! н ве хо пн 1 н но (в)
Мі
Я о!
А (бо
Н
І Н
13| о Ф ФО І 0,002 0,007 | 0,024 0,007 нН но (о)
Си
Мам
У ро)
Деу ють 14 о С й 0,027 ар (Ф) ни ак:
Таблиця 2
МЗ7ОА/
МТЕС дТ371 АЗбА4М | Т3325/У3621/
Пр. є Структура (мкм) ЕСво ЕСво раиа (мкм) (мкм) ЕСтво (мкМ) р) пня
ФО Е й 0,004 0,390 2,376 0,390 о 1 а
М
0-0
Н 7, пе
С
16 (е) І и 0,005 0,030 0,032 0,030 ня і ма ке; обуви 17 о во 0,003 | 0,015 0,015
ХА
4 сій
С
Нн ке о ка о | Е 18 г 0,002 |А 0,011 0,014 на о -ї ке;
ОО
19 (е) о - 0,003 0,047 0,036 0,047 но С й (в)
М чі
Таблиця 2
М370А/ ут ЕС! АТ371 | АЗваМ | Т3325/УЗ621/
Пр. є Структура (мкм) ЕСво ЕСво раиа (мкм) (мкм) ЕСтво (мкМ) «А ре) ко - н о о й А А А А но С й о ща
Ф
«и ро) обуви т н 21 о о Й А А о
НО г о
Фі з-ї ре)
Обуааи 22 о во й 0,005 | 0,015 | 0,008 0,015 ор;
НО о
СІ м
ІФ ро) ока т Нн 23 о о й 0,002 |А 0,006 но С й
Гой - о ре) иа: в н 24 о ФО й 0,002) 0,012 | 0,008 0,012 ор; но Із о (усні -щ--
Таблиця 2
МЗ7ОА/
МТЕС дТ371 АЗбАМ т3325/У3621/
Пр. є Структура (мкм) ЕСво ЕСво раиа (мкм) (мкм) ЕСтво (мкМ)
А І
(7579 н М пух
Н о) ФО Ії 0,002 0,010 0,018 0,010 но но (е) ма ом чу
Й і
Ка (о
Н ч по ї Н 26 о ФО І 0,005 0,041 0,028 0,041 ні оо
А МН» с о)
Її (бно т АЛ
Оу; 27| о ФО І А А А А о
НО Е то о ми Осн» хх
А рі т (бо н що
М оо ї Н 28 3 Ф о І 0,003 0,021 0,021 0,021 но (в)
ІФ чо»
Таблиця 2
МУЗ70А/
МТЕС дтТ371 АЗбАМ т8325/У3621/
Пр. є Структура (мкм) ЕСво ЕСво раиа (мкм) (мкм) ЕСтво (мкМ) 3-5 - ФІ
Н
ОО
29 З Ф во Ії 0,005 0,021. 0,005 0,021
ТРИ Нн но (о)
В аз / ї па
Ох прово зо (З Н А А А А но (о)
М де МН (в)
М ї що С 0 нН
АЛ
ОХ;
З о Ф ФО Ї 0,002 0,009 0,006 0,009 ни н но.
Го)
М ху
А т
Ко Со
Н ди
ОО; 6 АЛ АААСА - од но (о) ми ол
Таблиця 2
МЗ370А/
МТЕС дтТЗ371 АЗб4АМ т3325/У3621/
Пр. є Структура (мкм) ЕСво ЕСво раиа (мкм) (мкм) ЕСтво (мкМ) 4 о
І Со АД" 33| о Ф во 0,005 |А 0,016 |А
Н но (о см є
ДІ І т Со
Н
ЗА
34 Ге) Ф во Ї 0,002 0,013 |А 0,013
Н но (е) мк -
У ке) оо су о Ф І 0,007 0,024 но Н о
М- о о осла
А Н
36 Ге) о й 0,003 0,011 0,005 0,011 а (в)
М -сМ «І,
Таблиця 2
М370А/
МтЕСь АТ371 | АЗБАМ | Т3328/У3621/
Пр. є Структура (мкм) ЕСво ЕСво раиа (мкм) (мкм) ЕСтво (мкМ) (Ф) -ї (утво
Н
АХ оо; 37 9) ФО Ї А
С но (в) в и оМ
Й ь (вто
Н вони зв 5 Ф Я 0,002 | 0232 | 0,029 0,232 інф) (в)
М щі
СМ
(Ф)
А (тво
Нн
А
ОХ; 39|Ї о Ф ФО Ії 0,014 А н но (в) іє моло
І то -
СЯ
40 | 5 Ф в 0,004 | 0233 | 0,271 0,233 но
Ф) чі
Ф) с
Мне
Таблиця 2
МЗ7ОА/
МТЕС дТ371 АЗбА4М | Т3325/У3621/
Пр. є Структура (мкм) ЕСво ЕСво раиа (мкм) (мкм) ЕСтво (мкМ) - . о в) Га в) ой воша
АТ (о) Ф о Ії 0,005 0,026 0,009 0,026 но (в) о
М пох во
Аг (о; Ф Е 0,001 0,008 0,014 0,008 но (в) о
М
- оо
Н но Кс сієкСУ й
АЗ | о во І 0,004 | 0,005 | 0,011 0,005 но (є)
М- д-ЕМ х - н но, оте волани
АД о З В 0,004 0,006 0,026 0,006 у» но ге)
ММ ам хі у оо н о) й хо яцАО
А5 й В й 0,002 0,003 0,006 0,003 7 о
М фу Н но
Таблиця 2
МЗ7ОА/
МТЕС дТ371 АЗбАМ т3325/У3621/
Пр. є Структура (мкм) ЕСво ЕСво раиа (мкм) (мкм) ЕСтво (мкМ) - ів) но, я их
Ав 4 С й до 0,002 | 0,008 | 0,005 0,008 но о
У пс
Е Н он
А7 о А 0,003 0,005 0,477 0,005 н но С о- т см хх з тер» : Неон
АВ Ге! Я 0,004 0,023 0,176 0,023
Н но С о-
ХМ / мн щ же води дО (о) т 0,003 0,012 0,300 0,012 нН о-
У см х/
Зв; рай
ОО а:
АТ о ФО Й 0,011.) 0,017) 0281 0,017
Нн о- см х
Таблиця 2
МУЗ370А/
МТЕС дТ371 АЗбАМ т3325/У3621/
Пр. є Структура (мкм) ЕСво ЕСво раиа (мкм) (мкм) ЕСтво (мкМ)
У оОежя
ЕН он
А12 о Я 0,002 0,059 0,069 0,059
Н о-
ХМ И/ мн,
У м" Тон оон
А13 (в) т 0,002 0,027 0,831 0,027
Н но С о-
М у см х
З ак,
Чоєж
АІА о ФО 0005 | бло | 014 010 н но С о-
ХМ / мн,
Н о
Пер воли
А15 (в) т 0,003 0,010 0,794 0,010
Н но С о-
ТУ см хх /
Таблиця 2
МУЗ370А/
МТЕС дТ371 АЗбАМ т3325/У3621/
Пр. є Структура (мкм) ЕСво ЕСво раиа (мкм) (мкм) ЕСтво (мкМ) н фу о сяде
В Неон
А16 о А 0,010 0,068 0,139 0,068
Н о- м- о
М / он
Нн Фу о
ОО
С
А17 (в) А 0,003 0,015 3,000 0,015 н но С о-
У см х/
Н Іф е)
Пере
Но он
А18 Ге) й 0,008 0,027 0,192 0,027
Нн о-
ХМ Л/ мн,
Н г о
Ого; ори»
А19 (в) т 0,003 0,020 0,020
Н но С о-
ТУ см хх /
Таблиця 2
МЗ370Ад/
МТЕС дтТ371 АЗб4АМ т3325/У3621/
Пр. є Структура (мкм) ЕСво ЕСво раиа (мкм) (мкм) ЕСтво (мкМ) ні во» пек т Нн го о З ФО ї А А А А н но
М
- н во; се і Н ді о ФО І 0,003 | 0,018 | 0,017 0,018
Н ва н) (во; пе і Н
Аг2 (9) Ф ФО 0,004 0,013 0,027 0,013
Н но г; м, н) во» сеж-ю
В н б АД
А2З Ф в 0,007 0,333 0,193 но о М о нос
Таблиця 2
МЗ7ОА
МтЕСь АТ371 | АЗБАМ | Т3328/У3621/
Пр. є Структура (мкм) ЕСво ЕСво раиа (мкм) (мкм) ЕСтво (мкМ) ні во, се
В нН о АЛ ДИ дод Ф в 0,001 | 3,000 | 0,007 3,000 но о М о
Мо
Н ГУ во» оо в і Н
Аг25 (о) Ф о А А А А
Н но (о) ух
М. ні во»
Леу-о во дов З Ф а 0,005 но
ІФ) ут сі ні во, си
В нН о АЛ до? Ф Н 0,022 3,000 но (о)
З
М Гонний -о0
Таблиця 2
МУЗ70А/
МТЕС дтТЗ371 АЗбАМ т8325/У3621/
Пр. є Структура (мкм) ЕСво ЕСво раиа (мкм) (мкм) ЕСтво (мкМ) н/ (во, си
І Н
А?В| о Ф о Ї А 0,068 0,068 но
О, м ша н Г778о» пе
В н
Аг29 о Ф о 0,005 0,003 0,004 0,003 но (є м а, -ї
Н (во; ооо д Нн
АЗО о Ф о Ї 0,013) 0,223 | 3,000 0,223 но о М,
Н (во; пек д Нн
АЗ1 о Ф о 0,003 3,000 но зх «і
Таблиця 2
МЗ370А/
МТЕС дтТ371 АЗб4М | Т3325/У3621/
Пр. є Структура (мкм) ЕСво ЕСво раиа (мкм) (мкм) ЕСтво (мкМ) ні ГТво» ян з Н с АЖ
АЗ2 Ф Н 0,006 0,419 но (о)
М о -0 н) во»
ПА
А Н б АЛЛО
АЗЗ Ф Н 0,006 1,787 0,419 но о М о
Вг н/ во» а Н 6 АЛ
АЗА Ф Н 0,002 0,064 0,096 но
О, м р (о)
Нн (778о» бо; и
А Н б АМДІЛЮ
АЗ5 Ф Н А 3,000 | 0,233 но (о) / -М сі
В таблиці З нижче дві сполуки, що відповідають двом варіантам здійснення винаходу (приклади 25 та АЗ), досліджувалися та порівнювалися з двома іншими (порівняльними)
сполуками, що не входять до сфери застосування. Кожну сполуку оцінювали щодо значень ЕСво (М/Т) або ЕСео (дивіться нижче ідентифіковані штами, включаючи опотріний мутант т3325/У3621/рг 410):
Таблиця З т3325/УЗ
МТ ЕС дев АЗБАМ. ЕСво 621/ргВА
Пр. (мкм) 50 (МКМ) а 00 ЕС» (мкм) (мкм) (Фе)
А Су н во 25 9 Ф о І 0,002 0,002 0,041 0,021 но о а с - оо н НО, к-
ПО
АЗ о Ф о І 0,004 0,015 0,166 0,017 3» но (в)
М- -М хі -
Н во, ок 1 Н
Порів | З Ф во 0,003 2,418 0,228 2,418 няння н но в)
СМ
-ї н во» ек 1 Н
Порів'| З Ф во 0,002 1,464 0,340 1,464 няння н но е) см
З
Як видно з таблиці 3, дві ідентифіковані сполуки відповідно до винаходу мають кращі показники ЕСео порівняно з порівняльними сполуками при дослідженні по відношенню до зазначених вище ідентифікованих штамів мутантів.
Вищезазначений опис є просто ілюстративним, тому не слід розуміти, що він обмежує сферу або основні принципи винаходу будь-яким способом. Дійсно, різні модифікації винаходу, крім зазначених та описаних в даному документі, стануть очевидними для кваліфікованого фахівця в даній галузі з наступних прикладів та зазначеного вище опису. Такі модифікації також поширюються на обсяг формули винаходу, яка додається.

Claims (20)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука Формули І, включаючи її фармацевтично прийнятні солі: І кит Щ г у а рання й ; Формула в якій К. - ізопропеніл або ізопропіл, А - -С1-валкіл-ОНО, де Ко - гетероарил-Оо, Оо вибрано з групи з -Н, -СМ, -С:-валкілу, -СООН, -РПИ, -ОС.-валкілу, -галогену, -СЕз, М вибрано з групи з -СООВ», -СЩО)МА250О»2Нз, -Ф(О)МНЗО»МАВ»2В», -502МА2С(О) НВ», -тетразолу та -СОМНОН, де п--1-6, В2 - -Н, -С:-валкіл, заміщений алкілом С-валкіл або заміщений арилом С-валкіл, МУ є відсутнім або є -СНег- або -СО-, Вз - -Н, -Сі-валкіл або заміщений алкілом С.-валкіл, Ва вибрано з групи з -Н, -С:-валкілу, -Сі-валкіл-Сзєциклоалкілу, -С1-єзаміщеного -С:-валкілу, -С1- валкіл-О, -С1-валкіл-Сзєциклоалкіл-Ої, арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, -СОВ5, - 5О2гВ7, -502МВ2Н» та 1-6 А)1-2 1-666 тен о, ! Моз 0-3 де С вибрано з групи з -О-, -502- та -МА:2-, де Ох вибрано з групи з -С:-валкілу, -С1-єфлуоралкілу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, галогену, -СЕз, -ОВ», -СООВ», -МАв», -СОМВ в» та -502Н7, В5 вибрано з групи з -Н, -С:-валкілу, -Сз-єциклоалкілу, -С1і-єзаміщеного алкілом алкілу, -С:-валкіл-МА»гВ», -СОВ»з, -502Н7 та -502МН2Н»2, за умови, що К. або К5 не є -СОН»5б, коли МУ є -СО-; крім того, за умови, що тільки один з Ка; або К5 вибрано з групи з -«СОНВв, -СОСОН в, -502В8»7 та -502МА2Н», Ве вибрано з групи з -Н, -С:і-валкілу, заміщеного С.-валкілом алкілу, -Сз-єциклоалкілу, -Сзвзаміщений циклоалкіл-О», -С1і-валкіл-О», -С1-валкілзаміщений алкіл-О», -Сз-єциклоалкіл-О», арил-О», -МАизАи4 та -ОВ 5, де О2 вибрано з групи з арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, -ОВ», -«СООН;», -МАвН», 50287, -СОМНОО»Вз та -СОМНОО2МН»», В; вибрано з групи з -Н, -Сі-валкілу, -С1-єзаміщеного алкілу, -Сз-циклоалкілу, -СЕз, арилу та гетероарилу, Вв та В» незалежно вибрано з групи з -Н, -С:-валкілу, -С1-єзаміщеного алкілу, арилу, гетероарилу, заміщеного арилу, заміщеного гетероарилу, -С1-валкіл-О2 та -СООВ», або Ез та Р», взяті разом із сусіднім М, утворюють цикл, вибраний з групи:
і)
в. Кв Кв глоувво 6 ИН ИЙ 5 ту Х улте о-м.7 с-м о -- м-вр 5-М 5 0-М 7 ' М , М ' М бою , 2 ко й 2-М В я-к 2-М 5-0 5 в хх / , 08-82 Е М ХА 6 о07 М 12 Е з / з з (Фо) 2 о Кв ул П уд о ль о утво, о-Мм 5-ї; 2-м Й М У Кообве 0 5М А, б але Е- )-9 0-2 с в. о
М М. ом в ол | би х В.
я м. ДАР ві7--|--М 7-4 -|---М М 17 ке а на В М в , Ва й 7 пк Вл 7
У М. М Ва М Н м ( 12 єї Че ( (2 ла; М , 12 М ' " з з М з М з Кл ща Я Нн ле 7 М лм Ал де - - . -56 6 (/т2 2-М М-во; с | т М ? - , а й ! а ; К є) 0-3 3 М вибрано з групи з -Ві5, -502Н2, -502МА2В», -ОН та -МА2В»2, М вибрано з групи з -«СА:оВ1-, -502-, -О- та -МА:2-, за умови, що тільки один з Кв або Ко може бути -СООВ», Віота Вії незалежно вибрано з групи з -Н, -Сі-валкілу, -С1-єзаміщеного алкілу та -Сзєциклоалкілу, Віг вибрано з групи з -Н, -Сі-валкілу, заміщеного алкілом С:-валкілу, -СОМНА»2В», -502Вз та - ЗОМ, Віз та К:і« незалежно вибрано з групи з -Н, -С:-валкілу, -Сз-єциклоалкілу, -С1-єзаміщеного алкілу, - Сі-валкіл-С)з, -Сі-валкіл-Сзєциклоалкіл-С3з та Сі-взаміщений алкіл-Оз, Оз вибрано з групи з гетероарилу, заміщеного гетероарилу, -МР2Віи2, -СОМА2 В», -СООН», -ОВ» та -502Н5з, Ві вибрано з групи з -Сі-валкілу, -Сз-єциклоалкілу, -С1-єзаміщеного алкілу, -С1-валкіл-Оз, -С1-6 алкіл-Сз-єциклоалкіл-СІз та -С1-єзаміщений алкіл-Сз, Ав вибрано з групи з -Н, -С:-валкілу, -МА2Р» та -СООН;», за умови, що коли М є -МВА12-, Вів не є -МР2Н», та Ві? вибрано з групи з -Н, -С:-валкілу, -СООВ: та арилу.
2. Сполука за п. 1, в якій в Ко-групі гетероарильний фрагмент вибрано з групи: па ра ря -к мах? мА мах" о ЕХ о-ї М о-ї о рек М в х Що х Й; х р; п и чи о Мо -м ка з М з М з ка з ла з п з 5 з п з А А х А к- См дае ре "Кі г 485 - є щ -7 / М-8 с-г о та ол
3. Сполука за п. 2, в якій Е: - ізопропеніл.
4. Сполука за п. З, в якій М - -СООВ».
5. Сполука за п. 4, в якій 2 - -Н.
6. Сполука за п. 1, в якій Ба - -С:-валкіл-С):.
7. Сполука за п. 6, в якій 1 - -МАВвН».
8. Сполука за п. 7, в якій, якщо Ка та Ко», взяті разом із сусіднім -М, утворюють цикл, то цикл вибрано з групи: Кв Кв іо) уд ри ул І 5-6 В 009-м 5-в, ХМ -фоо та 0-2 0
9. Сполука за п. 8, в якій ЕК; та Кіє кожен є вибраним з групи з -Н та -С.-валкілу.
10. Сполука за п. 1, в якій Оо - -СМ.
11. Сполука за п. 1, в якій Кі - ізопропеніл, в Ко-групі "гетероарильний" фрагмент вибрано з групи: па м 2 ОМА о уяуч Ех ом -ї рія М 17 і М м, су І" ь А к і ся Й Ін , лм /-М ка з М з М з ка з ла з п з 5 з п з чл чл Ух не М й М в ві М -є хх І 2-х | « 5, та 5 , М --СООН, В» - «Ст алкіл-Си, 0 - -МВАвеВ», та Ез та Ко, взяті разом із сусіднім -М, утворюють цикл, який вибрано з групи: Ле в о у ул Й 2-МВ000-М 5-8; хо І хе та 0-2 0
12. Сполука, включаючи її фармацевтично прийнятні солі, яку вибрано з групи: 4 - - ї Ф гоні-лео Си вовна СВ зр ІУ С Н но С й но о (в; Я Ф о" М ; у Ф ная Де) -ї ол о Е Обкааиния Ї ; во і но А й о Ф в ІФ) но о; рі м-4 М в 7 ши СЕЗ , нос ,
н н пот по в Нн Е н с АЖ с АК ЯЮ" а Фе АФ (в) ІФ) вах Є М-5 , М-8 ,; 4 І (в) оо ши оо Море о 80 Й Ге! о - Хе АФ. (9) (Фе) Ге! 19) ї (бо - С» во; Ох і Н І Н б АЙ 6 АЖ СЛ од но о но о є 7 ! Ф ще - о М н/ 8 оо ож оо й І А Н (о; во о Фе Е й й во; ЗСУ Я но 5 77 оц М (е) й Я хм ще
А Щ. вом Молот ФО ОО ох тод но но Фе й (Ф) (с) м вух Мем со ,
що -ї С Я -7 л о три г АМ-7 ло Ф Е її хто о А с о і но «рр й М хх 7 о / Н я о пра ле вона Поки Мхе-яию сту: о АЖ 17 -о соя сх - но о (в) у; б 8 Мем 4 -ї (и) Н тіки бо, лк и-е Кто М Зо Е н в н ОВО о АЖ 7 о; о; но НО (в) Гой М ям М / : М--75 ро) н Ф ле За ша; ОО: ол. оо, АД Н ж но С но С й сі 7 ФІ, ІФ; зн з З і з 4 -4ї З я ло ша пПоия сне 6 АД с АЖ ЛЮ сля сг НО НО о о-7 Гу усе -- з о з
4 ї. о ї (вто А ВЗео с Ома і Ду си су 9) А А но" о і в-о і (в) о о сб су ще
4 З. ох ан ОК Н : юї А й ні" Зо о (в) з ше: ! 4 А Я (є ЗАЙ АТ р ї оо Н щрРОВОЇ 5. С во
Хе. Ф н ні 7 но (9) о м2 а: ! в) ! 4 тй 4 ї. ТІ ЗА й ї Фу, й ово, рого, ні ні (в) (9)
в) І -ї ї. о що ї АХ і ГЛ он Он й (в; Ф о о Ф я но но Ге) (Ф)
Ф. мм з - де-то то (в; 4 то к-т код о во (9) в) ОЗ» | гп7уре А ї о о я бе Су о. що вом во ОВО зу Ф в но но (е) и см , см
4 ї. 4 Цій 5, 57579 К т ЩО, о ОО а товки Ф в но (е) но и А ІФ Ф) сх мол МН ,
, о. . н ГА но м н Га но оку Ох х С волани о Е (Ф) Е ор о но но о о м м о о шк оо нН «Ж, ода -4 Ока; "У ю вої ее Е Е й до З н о во Ї но МО н Го но (в) М- д--М М- -М Х / х й шк бо шк М ук м т м ве м ее ї І Н їх | Н сь б. АЛЕЮ 70 АЮ сем Іф Н зем З Н но о , но о , «й У же оо: ФО й Су (є; я о і я У е НО я НО я о- о- х й ХМ / мн, "НГУ на оо а я Зо М о М н о | тр ФО щ ФО Щ о 5 о я С че Ся НО я НО о- о- т ом МТУ см х / хі з з
/ - н /Ф "ГА сю 0 Дт жо од но : но В щ- о- ХМ / мн, | хи - - н Н /Ф о Лех ОО: а АД рРОВОЄ ор Б но : но Е о- о- ХМ / мн, х/ / -ї і о н Ф в; ОО оОгае.
С АЙ то сум но В шШл. н-й й (ев М / он | х/ - - Н о Н у о ее Пежо В Он : Он а Ам ЛИ ОВО о Б но : но Е о- о- ХМ / мн, х / - В - щ тво, Ф (во; сх воли о о і у Ф о Е н но Ф н но в" о
- во йо С» оо вот С яру, о А др « о лк їв У МОХ ; нос , - н /ф; Се - о "Я ооо Дух С й вод М / 5 о ; о тво, Н Га се де ДВ ю! С Ї ю о і ів га / Що - Шк ; н. во дон дея в. А ; в. А і - в
- - я Н Га во; н во» ЗО ра оо ий ФО а о о І усу сх су ю но Ом у не-(У ее! н / во, Н гово» и ог : Н : Н є АДЯЮ с ААМЯ с ог но но о, ом о, ом -о0 ; Вг ; н г77в8о; н Г78о; Тїх у оо, м І н т Н в ЖАХ є АМЯЄ о СЛ Же но но (о) (о) / Ж ,/ р -М СІ та СІ .
13. Сполука, включаючи її фармацевтично прийнятні солі, яку вибрано з групи: (в) А (утщно нН си І Н ово, но (о) мом и ;
ї о Кая 5759 УДО М М Н о во Нн НО то СМ М с -ї У УК мл во м щ Пе но (о) М- д-ЕМ хі та -ї У мо ОО; Н (ДУ ВО Що З Н но (в) М- д- М х
14. Композиція, яка містить кількість однієї або декількох сполук, що покращує стан при ВІЛ, за п. 1 разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, ексципієнтами та/або розріджувачами.
15. Композиція, яка містить кількість однієї або декількох сполук, що покращує стан при ВІЛ, за п. 11 разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, ексципієнтами та/або розріджувачами.
16. Композиція, яка містить кількість однієї або декількох сполук, що покращує стан при ВІЛ, за п. 12 разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, ексципієнтами та/або розріджувачами.
17. Композиція, яка містить кількість однієї або декількох сполук, що покращує стан при ВІЛ, за п. 13 разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, ексципієнтами та/або розріджувачами.
18. Спосіб лікування ссавця, інфікованого вірусом ВІЛ, який плягає у введенні цьому ссавцю кількості сполуки, що покращує стан при ВІЛ, за п. 1 разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, ексципієнтами та/або розріджувачами.
19. Спосіб лікування ссавця, інфікованого вірусом ВІЛ, який полягає у введенні цьому ссавцю кількості сполуки, що покращує стан при ВІЛ, за п. 12 разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, ексципієнтами та/або розріджувачами.
20. Спосіб лікування ссавця, інфікованого вірусом ВІЛ, який полягає у введенні цьому ссавцю кількості сполуки, що покращує стан при ВІЛ, за п. 13, разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, ексципієнтами та/або розріджувачами.
UAA201808249A 2016-02-04 2017-02-02 С-3 та с-17 модифіковані тритерпеноїди як віл-1 інгібітори UA123867C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662291298P 2016-02-04 2016-02-04
PCT/IB2017/050568 WO2017134596A1 (en) 2016-02-04 2017-02-02 C-3 and c-17 modified triterpenoids as hiv-1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123867C2 true UA123867C2 (uk) 2021-06-16

Family

ID=57995251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201808249A UA123867C2 (uk) 2016-02-04 2017-02-02 С-3 та с-17 модифіковані тритерпеноїди як віл-1 інгібітори

Country Status (39)

Country Link
US (4) US10421774B2 (uk)
EP (2) EP3411381B1 (uk)
JP (1) JP6735837B2 (uk)
KR (1) KR102795662B1 (uk)
CN (1) CN109153700B (uk)
AR (1) AR107512A1 (uk)
AU (1) AU2017215529B2 (uk)
BR (1) BR112018015629B1 (uk)
CA (1) CA3013417C (uk)
CL (1) CL2018002084A1 (uk)
CO (1) CO2018008157A2 (uk)
CR (1) CR20180387A (uk)
CY (1) CY1124353T1 (uk)
DK (1) DK3411381T3 (uk)
DO (1) DOP2018000174A (uk)
EA (1) EA036211B1 (uk)
ES (2) ES2862325T3 (uk)
HR (1) HRP20210502T1 (uk)
HU (1) HUE054337T2 (uk)
IL (1) IL260741B (uk)
JO (1) JOP20170029B1 (uk)
LT (1) LT3411381T (uk)
MA (2) MA43960B1 (uk)
MD (1) MD3411381T2 (uk)
MX (1) MX375118B (uk)
MY (1) MY199668A (uk)
PE (1) PE20181355A1 (uk)
PL (1) PL3411381T3 (uk)
PT (1) PT3411381T (uk)
RS (1) RS61746B1 (uk)
RU (1) RU2716502C2 (uk)
SG (1) SG11201806388XA (uk)
SI (1) SI3411381T1 (uk)
SM (1) SMT202100210T1 (uk)
TW (1) TWI719126B (uk)
UA (1) UA123867C2 (uk)
UY (1) UY37109A (uk)
WO (1) WO2017134596A1 (uk)
ZA (1) ZA201805044B (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR107512A1 (es) * 2016-02-04 2018-05-09 VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD Triterpenoides modificados en c-3 y c-17 como inhibidores del vih-1
US20210347813A1 (en) 2018-04-24 2021-11-11 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Compounds with hiv maturation inhibitory activity
CA3164528A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Viiv Healthcare Company Pharmaceutical compositions comprising cabotegravir
WO2025068743A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 ViiV Healthcare UK (No.3) Limited Pharmaceutical composition of cabotegravir
WO2024089216A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Novel sulfur-containing heteroaryl carboxamide compounds
WO2025037232A1 (en) 2023-08-11 2025-02-20 ViiV Healthcare UK (No.4) Limited Tosylate salt form of a maturation inhibitor for treatment of hiv
CN121909019A (zh) 2023-09-27 2026-04-21 Viiv保健英国第三有限公司 药物组合物

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5679828A (en) 1995-06-05 1997-10-21 Biotech Research Labs, Inc. Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives and uses therefor
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US7365221B2 (en) 2002-09-26 2008-04-29 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Monoacylated betulin and dihydrobetulin derivatives, preparation thereof and use thereof
GB0301227D0 (en) 2003-01-20 2003-02-19 Keen Group Ltd Seating apparatus
US7745625B2 (en) 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
MXPA06010592A (es) 2004-03-17 2007-06-12 Panacos Pharmaceuticals Inc Sales farmaceuticas de acido 3-o-(3',3'-dimetilsuccinil) betulinico.
TW200628161A (en) 2004-11-12 2006-08-16 Panacos Pharmaceuticals Inc Novel betulin derivatives, preparation thereof and use thereof
US20110144069A1 (en) 2006-10-16 2011-06-16 Myriad Genetics, Incorporated Compounds for treating viral infections
AU2009214779A1 (en) 2008-02-14 2009-08-20 Virochem Pharma Inc. Novel 17beta lupane derivatives
US9067966B2 (en) 2009-07-14 2015-06-30 Hetero Research Foundation, Hetero Drugs Ltd. Lupeol-type triterpene derivatives as antivirals
FR2956034B1 (fr) 2010-02-09 2012-02-10 Thales Sa Dispositif d'entrainement pour des joueurs de rugby
BR112012030818A2 (pt) 2010-06-04 2019-09-24 Bristol-Myers Squibb Company "derivados de ácido c-3 betulínico modificado como inibidores da maturação do hiv"
WO2011153319A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Bristol-Myers Squibb Company C-28 amides of modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors
DE102010017786A1 (de) 2010-07-07 2012-01-12 Continental Reifen Deutschland Gmbh Elastomerprodukt, enthaltend ein linienförmiges, textiles Gebilde zur Verstärkung
HRP20151212T1 (hr) 2011-01-31 2015-12-04 Bristol-Myers Squibb Company C-28 AMINI C-3 MODIFICIRANIH DERIVATA BETULINSKE KISELINE KAO INHIBITORI SAZRIJEVANJA HIV-a P
JP6001560B2 (ja) * 2011-01-31 2016-10-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｉｖ成熟阻害活性を有するｃ−１７およびｃ−３修飾トリテルペノイド
EP2791102B1 (en) * 2011-12-14 2016-05-18 Glaxosmithkline LLC Propenoate derivatives of betulin
US8906889B2 (en) * 2012-02-15 2014-12-09 Bristol-Myers Squibb Company C-3 cycloalkenyl triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
US8889854B2 (en) * 2012-05-07 2014-11-18 Bristol-Myers Squibb Company C-17 bicyclic amines of triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
US9908887B2 (en) 2012-12-21 2018-03-06 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US9378035B2 (en) 2012-12-28 2016-06-28 Commvault Systems, Inc. Systems and methods for repurposing virtual machines
EA027371B1 (ru) * 2013-02-06 2017-07-31 Бристол-Майерс Сквибб Компани C-19 модифицированные тритерпеноиды с ингибиторной активностью созревания вич
JP6186012B2 (ja) 2013-02-25 2017-08-23 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ−３アルキルおよびアルケニル修飾ベツリン酸誘導体
CN104877015B (zh) * 2014-02-28 2019-02-01 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种三萜-多肽缀合物、其药物组合物及用途
NZ724644A (en) 2014-04-11 2023-07-28 Viiv Healthcare Uk No 4 Ltd Triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity, substituted in position 3 by a non-aromatic ring carrying a haloalkyl substituent
MA40886B1 (fr) 2015-02-09 2020-03-31 Hetero Research Foundation Nouveau triterpénone en c-3 avec des dérivés d'amide inverse en c-28 en tant qu'inhibiteurs du vih
AR107512A1 (es) * 2016-02-04 2018-05-09 VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD Triterpenoides modificados en c-3 y c-17 como inhibidores del vih-1
EP4438041A3 (en) 2016-02-04 2025-01-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted piperidine compound and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EA201891649A1 (ru) 2019-02-28
US20190031709A1 (en) 2019-01-31
EP3411381A1 (en) 2018-12-12
MA43960B1 (fr) 2021-02-26
JOP20170029B1 (ar) 2021-08-17
ZA201805044B (en) 2020-08-26
HK1256866A1 (en) 2019-10-04
EP3831839B1 (en) 2023-07-26
ES2862325T3 (es) 2021-10-07
MX2018009514A (es) 2018-09-05
AR107512A1 (es) 2018-05-09
CN109153700A (zh) 2019-01-04
BR112018015629B1 (pt) 2023-10-24
PL3411381T3 (pl) 2021-09-13
US11084845B2 (en) 2021-08-10
IL260741B (en) 2020-04-30
SMT202100210T1 (it) 2021-05-07
KR20180105229A (ko) 2018-09-27
PE20181355A1 (es) 2018-08-22
ES2957767T3 (es) 2024-01-25
US20210323997A1 (en) 2021-10-21
JP2019504104A (ja) 2019-02-14
CN109153700B (zh) 2021-03-09
WO2017134596A1 (en) 2017-08-10
HRP20210502T1 (hr) 2021-05-14
EP3831839A2 (en) 2021-06-09
TW201739757A (zh) 2017-11-16
EA036211B1 (ru) 2020-10-14
CA3013417C (en) 2024-01-02
NZ744545A (en) 2025-03-28
DOP2018000174A (es) 2018-10-31
MA53358A (fr) 2021-07-21
SI3411381T1 (sl) 2021-04-30
MX375118B (es) 2025-03-06
RU2018130181A3 (uk) 2020-03-05
RU2716502C2 (ru) 2020-03-12
EP3831839A3 (en) 2021-07-21
BR112018015629A2 (pt) 2018-12-26
CO2018008157A2 (es) 2018-08-21
CY1124353T1 (el) 2022-07-22
US20230295220A1 (en) 2023-09-21
UY37109A (es) 2017-09-29
TWI719126B (zh) 2021-02-21
AU2017215529A8 (en) 2018-08-30
AU2017215529B2 (en) 2019-01-31
RS61746B1 (sr) 2021-05-31
LT3411381T (lt) 2021-04-26
CL2018002084A1 (es) 2018-09-21
JP6735837B2 (ja) 2020-08-05
MA43960A (fr) 2018-12-12
AU2017215529A1 (en) 2018-08-23
MY199668A (en) 2023-11-15
RU2018130181A (ru) 2020-03-05
EP3411381B1 (en) 2021-01-20
PT3411381T (pt) 2021-03-18
DK3411381T3 (da) 2021-04-06
CR20180387A (es) 2018-09-20
CA3013417A1 (en) 2017-08-10
US20190359647A1 (en) 2019-11-28
SG11201806388XA (en) 2018-08-30
MD3411381T2 (ro) 2021-07-31
HUE054337T2 (hu) 2021-08-30
US10421774B2 (en) 2019-09-24
KR102795662B1 (ko) 2025-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6186012B2 (ja) Ｃ−３アルキルおよびアルケニル修飾ベツリン酸誘導体
UA123407C2 (uk) Гетероциклічні аміди, придатні як модулятори протеїнів
JP6212545B2 (ja) Ｈｉｖ成熟阻害活性を有するｃ−１７二環式アミンのトリテルペノイド
RU2716502C2 (ru) C-3 и C-17 модифицированные тритерпеноиды в качестве ингибиторов ВИЧ-1
EA023578B1 (ru) C28-амины c3-модифицированных производных бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания вич
TW201730202A (zh) 樺腦（ｂｅｔｕｌｉｎ）衍生物
KR102411082B1 (ko) 할로알킬 치환기를 지니는 비­방향족 고리에 의해 위치 3에서 치환된，ｈｉｖ 성숙화 억제 활성을 갖는 트리테르페노이드
EA024361B1 (ru) C-3 циклоалкенил тритерпеноиды, ингибирующие созревание вич
EA027371B1 (ru) C-19 модифицированные тритерпеноиды с ингибиторной активностью созревания вич
UA127808C2 (uk) Похідна пладієноліду (варіанти) як засіб, що здійснює цілеспрямований вплив на сплайсосому, для лікування раку
HK40053429A (en) C-3 and c-17 modified triterpenoids as hiv-1 inhibitors
HK40041853A (en) Triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
HK1256866B (en) C-3 and c-17 modified triterpenoids as hiv-1 inhibitors
HK1232548B (en) Triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity, substituted in position 3 by a non-aromatic ring carrying a haloalkyl substituent