UA125433C2 - Націлена на іl-23а і фактор активації в-лімфоцитів (baff) сполука та її застосування - Google Patents

Націлена на іl-23а і фактор активації в-лімфоцитів (baff) сполука та її застосування Download PDF

Info

Publication number
UA125433C2
UA125433C2 UAA201801854A UAA201801854A UA125433C2 UA 125433 C2 UA125433 C2 UA 125433C2 UA A201801854 A UAA201801854 A UA A201801854A UA A201801854 A UAA201801854 A UA A201801854A UA 125433 C2 UA125433 C2 UA 125433C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
specified
amino acid
acid sequence
zeo
polypeptide
Prior art date
Application number
UAA201801854A
Other languages
English (en)
Inventor
Санджайа Сінґх
Санджайа СИНГХ
Ці Пань
Ци Пань
Рейчел Ребека Барет
Рэйчел Рэбека Барет
Леслі С. Джонсон
Лесли С. Джонсон
Панкадж Ґупта
Панкадж ГУПТА
Сара Лоу
Хайся У
Original Assignee
Бьорінґер Інґельхайм Інтернаціональ Ґмбх
Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Мекроудженікс, Інк.
Мекроудженикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бьорінґер Інґельхайм Інтернаціональ Ґмбх, Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх, Мекроудженікс, Інк., Мекроудженикс, Инк. filed Critical Бьорінґер Інґельхайм Інтернаціональ Ґмбх
Publication of UA125433C2 publication Critical patent/UA125433C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2875—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/524—CH2 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/53—Hinge
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P21/00—Preparation of peptides or proteins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)

Description

(57) Реферат:
Винахід стосується сполуки, специфічної до І/23А і ВАЕЕ, фармацевтичної композиції, яка містить вказану сполуку, застосування сполуки як медикаменту при лікуванні аутоімунного захворювання, застосування сполуки при лікуванні запального захворювання. Винахід також стосується нуклеїнової кислоти, вектора, клітини для продукування поліпептиду та способу продукування поліпептиду.
Перехресне посилання на споріднені заявки
У цій заявці заявляється пріоритет за датою подання відповідно до 35 Ш.5.С. 5119 по попереднім заявкам США Мо 62/196170, яка подана 23 липня 2015 року; Мо 62/201067, яка подана 4 серпня 2015 року; і Мо 62/355302, яка подана 27 червня 2016 року, всі названі як "НАЦІЛЕНА НА ІЛ-23А І ФАКТОР АКТИВАЦІЇ В-ЛІМФОЦИТІВ (ВАЕЕР) СПОЛУКА, ТА ЇЇ
ЗАСТОСУВАННЯ", повний зміст кожної з яких включено в цей документ за допомогою посилання.
Рівень техніки
Запалення включає вроджену і адаптивну імунну відповідь, необхідну для боротьби з інфекцією. Проте, коли запалення стає неконтрольованим аутоїмунним або аутозапальним захворюванням, може розвинутись нейродегенеративне захворювання і навіть рак. Відомо, що прозапальні цитокіни, такі як ІЛІ, ФАВЛ (фактор активації В-лімфоцитів, ВАЕЕ), ФНП (фактор некрозу пухлин)-альфа, ІЛб, ІЛІ12, ІЛІ17, ІЛІ18 ї ІЛ23, беруть участь в запаленні і специфічних шляхах, які активують імунні клітини. Проте неясно, чи може або яким чином може інгібування одного або декількох з цих цитокінів вплинути на лікування аутоїмунних або аутозапальних захворювань.
Інтерлейкін 23 (ІЛ23) являє собою гетеродимерний цитокін, який складається з двох субодиниць, р40 і р1і9. Субодиницю р1і9 також називають ІЛ-23А. Хоча субодиниця р19 унікальна для ІЛ23, субодиниця р40 використовується також цитокіном ІЛІ12. ІЛ23 стає відомим як ключовий регулятор патогенних Т-хелперів 17 (Тх-17 (Тп17)), уб Т і вроджених лімфоїдних клітин (ВЛК (ІІ С)), які керують продукуванням ІЛІ17, ІЛ22 та інших цитокінів, які призводять до місцевого запалення та ушкодження тканин. ІЛ23 сприяє посиленню експресії матриксної металопротеази ММРУО, збільшує ангіогенез, зменшує інфільтрацію Т-клітин СО8-- і бере участь у розвитку злоякісних пухлин. Крім того, ІЛ23 в поєднанні з ІЛб ії ТОЕВІ стимулює наївні (паїме)
Т-лімфоцити СО4-- диференціюватися в клітини Тх-17 (Тп17). У свою чергу, клітини Тх-17 (Тп17) продукують ІЛІ17, прозапальний цитокін, який підсилює праймування (ргітіпод) Т-лімфоцитів і стимулює продукування прозапальних цитокінів, таких як ІЛІ, ІЛ6, ФНІП-альфа, МО5-2, а також індукує експресію хемокінів, які призводять до запалення і патогенезу хвороби. ІЛ23 проявляє свої ефекти через рецептор на клітинній поверхні, який складається з субодиниці ІЛІ12р81 рецептора ІЛІ2, яка працює разом з унікальною субодиницею ІЛ2ЗЕ. Експресія ІЛ2ЗЕК обмежується специфічними популяціями імунних клітин і зустрічається в основному на підкласах Т-клітин (аВ і уб ТОК) і клітинах НК (натуральних кілерах).
У мишей генетична абляція гена ІЛ2Зр19 призводить до вибіркової втрати функції ІЛ23, яка супроводжується значно порушеними Т-залежними імунними відповідями, включаючи знижене продукування антигенспецифічних імуноглобулінів і порушені гіперчутливі відповіді уповільненого типу (Ппійагаї М, еї аїЇ. (2004) 9. Іттипої. 172(5): 2827-33). Нокаутні миші, які позбавлені або ІЛ2Зр40, або ІЛ2Зр19, або будь-якої субодиниці рецептора ІЛ2З (ІЛ2ЗЕ і ІЛ12Д1), проявляють менше виражені симптоми розсіяного склерозу, артриту і запального захворювання кишечника в тваринних моделях. Аналогічні результати були отримані із застосуванням антитіла, специфічного до ІЛ2Зр19 в ЕАЕ (експериментальний аутоїмунний енцефаломієліт), і моделі коліту, викликаного Т-клітинами, додатково підтверджують роль ІЛ23 в умовах цих захворювань (Спеп У. еї аі). (2006) 9. Сійп. Іпмеї. 116(5):1317-26; Еівоп СО. Еї аї. (2007)
Савзігоєпієгоїюсду 132(7): 2359-70). Це підкреслює важливість ІЛ23 при хронічному запаленні (І апдомузкі єї аї. (2006) Маїшиге 442 (7101): 461-5; Кіку К, єї аї. (2006) Ситт. Оріп. Іттипої. 18 (6): 670-5). Крім того, підвищене продукування ІЛ2З розглядається як основний фактор запального артриту і запальних аутоїмунних захворювань (Адаторошціоз еї аї. (2011) 9. Іттипої. 187: 593- 594; і Гапапв еї аіІ. (2005) 9У.Ехр. Меа. 201:233-240). Зв'язок між ІЛ23, його низхідним (в сигнальному шляху) цитокіном ІЛ22 і утворенням кісток була опублікована в модельній системі миші, в якій ІЛ2З надмірно експресується (Зпегіоск еї аї. (2012) Маї. Мед. 18: 1069-76).
Фактор активації В-лімфоцитів (ФАВЛ (ВАЕР)) являє собою цитокін, який відноситься до надсімейства ліганду фактора некрозу пухлин (ФНП) і діє як ліганд для рецепторів ФАВЛ-Р (ВАРЕ-К (ВКЗ)), ТАЦІ (трансмембранний активатор і кальцієвий модулятор, та інтерактор циклофілінового ліганда, ТАСІ) і АДВЛ (антиген дозрівання В-лімфоцитів, ВСМА). Взаємодія між
ФАВЛ (ВАР) і його рецепторами викликає сигнали, які є необхідними для утворення і підтримання В-клітин, які, в свою чергу, синтезують імуноглобуліни у відповідь на проникнення чужорідної речовини. Відповідні рівні ФАВЛ (ВАБЕЕ) у пацієнта допомагають підтримувати нормальні рівні імунітету, тоді як неналежні рівні можуть призводити до імунодефіциту, а надмірні рівні можуть призводити до аномально високого рівня продукування антитіл. Коли пацієнт демонструє аутоїмунну реакцію, він продукує антитіла проти тканин або органів (610) власного тіла. Аутоїмунні захворювання, включаючи червоний вовчак та ревматоїдний артрит, є результатом надмірних рівнів ФАВЛ (ВАЕРЕ) в організмі. Таким чином, важливо модулювати продукування ФАВЛ (ВАЕРЕ) для лікування пацієнтів, які страждають такими захворюваннями.
ФАВЛ (ВАЕРЕ) може існувати в трьох формах: зв'язаній з мембранною (мзФАВЛ (птбВАЕРБ)), тримерній розчинній ФАВЛ (рФАВЛ (5ВАЕЕ)) і мультимерній формі, яка складається з 60 мономерів ФАВЛ (ФАВЛ боОмер (ВАРЕ бОтег)). Порівняльна важливість різних форм ФАВЛ (ВАЕРЕ) в нормальній фізіології та фізіології хвороби не зовсім зрозуміла. Як зазначено, ФАВЛ (ВАЕР) зв'язується з трьома рецепторами: ФАВЛР (ВАРЕЕ (ВКЗ)), ТАЦІ (ТАСІ) і АСВЛ (ВСМА).
Показано, що ліганд який індукує проліферацію (ПЛ (АРКІ)), споріднений член сімейства лігандів ФНП-рецептора, зв'язується з високою афінністю з ТАЦІ (ТАСІ) ї АСВЛ (ВСМА). На відміну від високоафінної взаємодії ІПЛ (АРКІ):АСВЛ (ВСМА), взаємодія ФАВЛ (ВАРР)АСВЛ (ВСМА) має низьку афінність (1-2 мкм) і, як вважають, не відіграє важливої ролі іп мімо (Во55еп і зЗеппеїдег, 2006).
Розчинний ФАВЛ (5ВАРЕРЕ) експресується на високих рівнях у осіб з системним червоним вовчаком (СЧВ) і в запалених органах-мішенях, таких як нирка. Розчинний ФАВЛ (5ВАЕРЕ) служить критичним фактором для гомеостазу та виживання В-ліфмоцитів (Каїїей еї аї., 2005;
Маскау еї аї., 2003; Зтйй апа Сапсго, 2003; РаїКе еї а!., 2004). Утворення аутоантитіл ФАВЛ (ВАРЕ)-залежними В-лімфоцитами призводить до появи клубочкових ІК-відкладень (ІК - імунний комплекс), спочатку на клубочковій базальній мембрані (КБМ (СВМ)), мезангії та інтерстиціальній тканині в проксимальних трубчастих епітеліальних клітинах (ПТЕК (РТЕС)).
Такі ІК-відкладення призводять до зв'язування комплементу і активації нейтрофілів, що призводить до місцевого пошкодження нирки. Медіатори запалення (наприклад, ІЛб, ІЛ8, МСР- 1), які продукуються пошкодженими нирковими клітинами (МК (мезангіальними клітинами, МС),
ПТЕК (РТЕС), нирковими фібробластами, ендотеліальними клітинами), підтримують запальний цикл шляхом збільшення інфільтрації імунних клітин (наприклад, В-лімфоцитів, Т-лімфоцитів, дендритних клітин, нейтрофілів і макрофагів).
Анти-ФАВЛ (ВАЕР)-моноклональне антитіло белімумаб (Вепіузіа?) володіє доведеною здатністю зменшувати утворення аутоантитіл і приносить значну користь пацієнтам з системним червоним вовчаком (СЧВ). Проте, ефективність белімумаб у пацієнтів з СЧВ в кращому випадку помірна, і є значні можливості для поліпшення (Ригіє еї аЇ., 2011). Тому залишається потреба в нових композиціях з підвищеною ефективністю для лікування і профілактики аутоїмунних або запальних захворювань. Крім того, ідентифікація більш ефективних способів лікування повинна забезпечувати введення зменшених доз, а також більш низькі витрати, пов'язані з лікуванням.
Короткий опис суті винаходу
В цьому документі представлені сполуки, специфічні до ФАВЛ (ВАЕР) і ІЛ2ЗА, композиції, які містять такі сполуки, а також способи їх застосування та їх отримання.
Аспекти розкриття винаходу відносяться до сполуки, яка містить перший поліпептид і другий поліпептид, причому: (А) вказаний перший поліпептид містить: () варіабельний домен легкого ланцюга першого імуноглобуліну (МІ1), специфічний до першого білка-мішені; (і) варіабельний домен важкого ланцюга другого імуноглобуліну (МН2), специфічний до другого білка-мішені; і (ії) шарнірну область, константну область 2 важкого ланцюга (СН2) і константну область З важкого ланцюга (СНУ); і (В) вказаний другий поліпептид містить: () варіабельний домен легкого ланцюга другого імуноглобуліну (МІ/2), специфічний до вказаного другого білка-мішені; (і) варіабельний домен важкого ланцюга першого імуноглобуліну (МНІ), специфічний до вказаного першого білка-мішені; причому: а) вказані М1 ї МНІ об'єднуються з утворенням сайту зв'язування, який зв'язує вказаний перший білок-мішень; р) вказані МІ 2 ії МН2 об'єднуються з утворенням сайту зв'язування, який зв'язує вказаний другий білок-мішень; с) вказана константна область 2 важкого ланцюга (СН2) містить тирозин в позиції 252, треонін в позиції 254 і глутамінову кислоту в позиції 256, які пронумеровані відповідно до індексу ЄС, як у Кабата; і а) вказаний перший білок-мішень являє собою ФАВЛ (ВАЕР), а вказаний другий білок- мішень являє собою ІЛ-23А, або вказаний перший білок-мішень являє собою ІЛ-23А, а вказаний 60 другий білок-мішень ФАВЛ (ВАЕРБ),
і при цьому: () вказаний МІ/1 містить ЗЕО ІЮ МО:2, вказаний МНІ містить ЗЕО ІЮО МО:1, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:4 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:3; або (ї) вказаний МІ/1 містить 5ЕО ІЮ МО:4, вказаний МНІ містить ЗЕО ІО МО:3, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:2 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:1; або (ії) вказаний МІ 1 містить ЗЕО ІЮ МО:85, вказаний УНІ містить 5ЕО ІЮ МО:84, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:4 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:4; або (м) вказаний МІ 1 містить ЗЕО ІО МО:4, вказаний МНІ містить БЕО ІЮ МО:3, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:85 і вказаний УН2 містить 5ЕО ІЮО МО:84; або (м) вказаний МІ 1 містить ЗЕО ІО МО:87, вказаний УНІ містить 5ЕО ІЮ МО:86, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:4 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:3; або (м) вказаний МІ 1 містить ЗЕО ІО МО:4, вказаний МНІ містить БЕО ІЮ МО:3, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:87 і вказаний УН2 містить 5ЕО ІЮ МО:86; або (мі) вказаний МІ1 містить ЗЕО ІО МО:89, вказаний УНІ містить 5ЕО ІЮО МО:88, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:4 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:3; або (мії) вказаний МІ 1 містить 5ЕО ІО МО:4, вказаний МНІ містить ЗЕО ІЮ МО:3, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:89 і вказаний УН2 містить 5ЕО ІЮО МО:88; або (їх) вказаний МІ.1 містить 5ЕО ІЮО МО:91, вказаний МНІ1 містить 5ЕО ІЮ МО:90, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:4 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:3; або (Х) вказаний МІ/1 містить ЗЕО ІЮО МО:4, вказаний МНІ містить 5ЕО ІЮО МО:3, вказаний МІ 2 містить 5ЕО ІЮ МО:91 і вказаний УН2 містить БЕО І МО:90.
У деяких варіантах реалізації, вказаний перший поліпептид додатково містить перший лінкер між вказаним МІ/1 і вказаним МН2, а вказаний другий поліпептид додатково містить другий лінкер між вказаним Мі 2 і вказаним УНІ. У деяких варіантах реалізації, вказаний перший лінкер або вказаний другий лінкер містить амінокислотну послідовність СОСОСБОСОО (5ЕО ІЮ
МО:69). У деяких варіантах реалізації, вказаний перший лінкер і вказаний другий лінкер містять амінокислотну послідовність сОос500(050О5 (5БО ІЮ МО:69). У деяких варіантах реалізації, вказаний перший поліпептид додатково містить третій лінкер між вказаним УН2 або вказаним
МІ1 ї шарнірною областю, а вказаний другий поліпептид додатково містить четвертий лінкер після вказаного УНІ (на його С-кінці) або вказаного МІ 2 (на його С-кінці). У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер вказаного першого поліпептиду містить амінокислотну послідовність зОСОООЕМААСЕКЕМААГ ЕКЕМААГ ЕКЕМААЇ ЕК (5ЕО І МО:82), і вказаний четвертий лінкер вказаного другого поліпептиду містить амінокислотну послідовність
СОСООБОКМААСКЕКМААЇ КЕКМААЇ КЕКМААЇГКЕ (5ЕО ІО МО:83). В інших варіантах реалізації, вказаний третій лінкер вказаного першого поліпептиду містить амінокислотну послідовність
СОСООБОКМААСКЕКМААЇ КЕКМААЇ КЕКМААЇКЕ (5ЕО ІЮО МО:83), і вказаний четвертий лінкер вказаного другого поліпептиду містить амінокислотну послідовність
СОСООСЕМААСЕКЕМААЇ ЕКЕМААГЕКЕМААГЕК (5ЕО ІО МО:82). У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер вказаного першого поліпептиду містить амінокислотну послідовність
СОСОООСЕМААСЕКЕМААГ ЕКЕМААГ ЕКЕМААГ ЕК (ЗЕБЕО 10 МО:82) або амінокислотну послідовність БОСОССКМААСКЕКМААЇ КЕКМААЇ КЕКМААІЇ КЕ (ЗЕБО 10 МО:83). В інших варіантах реалізації вказаний четвертий лінкер вказаного другого поліпептиду містить амінокислотну послідовність ЗОСОООСЕМААСЕКЕМААЇ ЕКЕМААГЕКЕМААГЕК (ЗЕО ІЮ МО:82) або амінокислотну послідовність ЗБСОООКМААСКЕКМААЇ КЕКМААІЇ КЕКМААЇ КЕ (5ЕО І
МО:83). У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер містить амінокислотну послідовність МЕРКЗС (ЗЕО ІЮ МО:72) або амінокислотну послідовність ЕМАЕСЕС (ЗЕО ІЮ
МО:71). У деяких варіантах реалізації, вказаний четвертий лінкер містить амінокислотну послідовність ЕМАЕСЕС (ЗЕО ІЮ МО:71) або амінокислотну послідовність МЕРКЗС (ЗЕО ІО
МО:72). У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер містить амінокислотну послідовність МЕРКБС (5ЕО ІО МО:72), а вказаний четвертий лінкер містить амінокислотну послідовність ЕМАСЕС (5ЕО ІО МО:71).
У деяких варіантах реалізації вказаний перший поліпептид додатково містить домен константної області 1 важкого ланцюга (СНІ) між вказаним УНЗ2 або вказаним МІ (в залежності від конфігурації) і шарнірною областю, а вказаний другий поліпептид додатково містить домен константної області легкого ланцюга (СІ) на С-кінці МНІ1 або МІ 2 (в залежності від конфігурації), при цьому вказаний СІ і вказаний СНІ зв'язані разом через дисульфідний зв'язок з утворенням домену С1. У деяких варіантах реалізації, вказаний перший лінкер (між вказаним МІ 1 і вказаним
МН2) або вказаний другий лінкер (між вказаним МІ2 і вказаним МНІ) містить амінокислотну послідовність ССОБОС(ОО (5БО ІЮ МО:69). У деяких варіантах реалізації, вказаний перший (610) лінкер і вказаний другий лінкер містять амінокислотну послідовність (з((565(3(03(05 (5ЕО ІЮ
МО:69). У деяких варіантах реалізації, вказаний перший поліпептид додатково містить третій лінкер між вказаним МН2 або вказаним МІ1 (в залежності від конфігурації) і вказаним СНІ, а вказаний другий поліпептид додатково містить четвертий лінкер між вказаним МНІ або вказаним МІ 2 (в залежності від конфігурації) і вказаним СІ. У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінксер або вказаний четвертий лінкер містить амінокислотну послідовність іасава (5БО ІЮ МО:70). У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер і вказаний четвертий лінкер містять амінокислотну послідовність (0505 (5БО ІЮО МО:70). У деяких варіантах реалізації вказаний третій лінкер і/або вказаний четвертий лінкер містять необов'язковий залишок цистеїну. У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер і/або вказаний четвертий лінкер містять амінокислотну послідовність (ОС (((0о (5ЕО ІЮ МО:135) або
ГаасСавав(5ЕО 10 МО:136).
У деяких варіантах реалізації, вказана константна область 2 важкого ланцюга (СН2) містить аланін в позиціях 234 і аланін в позиції 235, які пронумеровані відповідно до індексу ЄС, як у
Кабата, для типового антитіла.
У деяких варіантах реалізації, амінокислотну послідовність вказаної шарнірної області, вказаної константної області 2 важкого ланцюга (СН2) або вказаної константної області З важкого ланцюга (СНЗ) отримують з ЇдДС1 або з Ідс4. У деяких варіантах реалізації, вказана шарнірна область містить амінокислотну послідовність ЕРКОСОКТНТСРРСР (5ЕО ІЮО МО:76).
Шарнірна область ЗЕО ІЮ МО:76 присутня, наприклад, в поліпептиді ЗЕО ІЮ МО:5. В інших варіантах реалізації, шарнірна область містить амінокислотну послідовність
ГЕРК5ЗОКТНТСРРСР (ЗЕБО 10 МО:130). Шарнірна область ЗЕБЕО ІО МО:130 присутня, наприклад, в поліпептиді ЗЕО ІЮ МО:С9. В інших варіантах реалізації, шарнірна область містить амінокислотну послідовність ЕЗКУСРРСРРСР (ЗЕО ІЮ МО:134). Шарнірна область 5ЕО ІО
МО:134 присутня, наприклад, в поліпептиді «ЕО ІЮ МО:13.
У деяких варіантах реалізації, вказана сполука містить два вказаних перших поліпептида і два вказаних других поліпептида, причому вказані два перших поліпептида зв'язані разом за допомогою, щонайменше, одного дисульфідного зв'язку. У деяких варіантах реалізації, вказана сполука містить два вказаних перших поліпептида і два вказаних других поліпептида, причому вказані два перших поліпептида зв'язані разом за допомогою, щонайменше, одного дисульфідного зв'язку, і при цьому кожний вказаний перший поліпептид зв'язаний з одним вказаним другим поліпептидом за допомогою, щонайменше, одного дисульфідного зв'язку.
У деяких варіантах реалізації винаходу, () вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО:5 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:6; або (і) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:7 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:8; або (ії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:9 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:10; або (м) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:11 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:12; або (м) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:13 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:14; або (м) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:15 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:16; або (мі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:17 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:18; або (мії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕС ІЮ МО:19 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:20; або (їх) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:С21 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:22; або (2) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:23 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО:24; або (хі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО:25 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:26; або (хі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:27 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:28; або (хії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:29 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:30; або (хім) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕСО ІЮО МО:31 і 10) вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:32; або
(хм) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:33 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:34; або (хм) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО:35 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:36; або (хуїї) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:37 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:38; або (хмії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:39 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:40; або (хіх) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:41 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО:42; або (09 вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:43 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:44; або (ххі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕС ІЮ МО:45 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:46; або (ххії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:47 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:48; або (ххії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:49 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:50; або (ххім) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:51 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:52; або (хм) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:53 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:54; або (ххмії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:55 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:56; або (ххмії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:57 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:58; або (ххмії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО:59 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:60; або (ххіх) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:61 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:62; або (оо) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:63 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:64; або (хххі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:65 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:66; або (хххії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:67 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:68.
У деяких варіантах реалізації, в яких вказана сполука містить два вказаних перших поліпептида і два вказаних других поліпептида, вказані два перших поліпептида зв'язані разом за допомогою, щонайменше, одного дисульфідного зв'язку.
У деяких варіантах реалізації, вказана сполука містить два вказаних перших поліпептида і два вказаних других поліпептида, і при цьому шарнір, СН2 ї СНЗ одного з перших поліпептидів об'єднується з шарніром, СН2 і СНЗ іншого першого поліпептиду з утворенням тетравалентної молекули. У деяких варіантах реалізації, вказана сполука містить два вказаних перших поліпептида і два вказаних других поліпептида, причому кожний із вказаних перших поліпептидів містить СНІ, шарнір, СН2 ї СНУ, ї кожний із вказаних других поліпептидів містить
СІ, ії при цьому шарнір, СН2 ії СНЗ одного з перших поліпептидів об'єднується з шарніром, СН2 і
СНЗ іншого з перших поліпептидів, а СНІ кожного із вказаних перших поліпептидів об'єднується з Сі одного із вказаних других поліпептидів з утворенням тетравалентної молекули (наприклад, мономера, мономерного антитіла, як описано в розділі "Приклади") (наприклад, сполука Е і М). У деяких варіантах реалізації, вказана сполука містить два вказаних перших поліпептида і два вказаних других поліпептида, причому кожний із вказаних перших поліпептидів містить третій лінкер, шарнір, СНаО ї СНЗ, і кожний із вказаних других поліпептидів містить четвертий лінкер, і при цьому шарнір, СН2 їі СНЗ одного з перших поліпептидів об'єднується з шарніром, СН2 і СНЗ іншого з перших поліпептидів, а третій лінкер кожного із вказаних перших поліпептидів об'єднується з четвертим лінкером одного із вказаних других поліпептидів з утворенням тетравалентної молекули (наприклад, мономера, мономерного антитіла, як описано в розділі "Приклади") (наприклад, сполука ! і Т).
Інші аспекти розкриття винаходу відносяться до першої сполуки, яка конкурує з другою сполукою за зв'язування з ІЛ-23А і ФАВЛ (ВАЕРЕ), причому вказана перша сполука містить третій (610) поліпептид і четвертий поліпептид, при цьому:
(А) вказаний третій поліпептид містить: () варіабельний домен легкого ланцюга першого імуноглобуліну (МІ71), специфічний до першого білка-мішені; (і) варіабельний домен важкого ланцюга другого імуноглобуліну (МН2), специфічний до другого білка-мішені; і (ії) шарнірну область, константну область 2 важкого ланцюга (СН2) і константну область З важкого ланцюга (СНУ); і (В) вказаний четвертий поліпептид містить: () варіабельний домен легкого ланцюга другого імуноглобуліну (МІ/2), специфічний до вказаного другого білка-мішені; (і) варіабельний домен важкого ланцюга першого імуноглобуліну (МНІ), специфічний до вказаного першого білка-мішені; і при цьому: () вказані МІ1 ї МНІ об'єднуються з утворенням сайту зв'язування, який зв'язує вказаний перший білок-мішень; (і) вказані МІ2 ї МН2 об'єднуються з утворенням сайту зв'язування, який зв'язує вказаний другий білок-мішень; (ії вказаний перший білок-мішень являє собою ФАВЛ (ВАРЕРЕ), а вказаний другий білок- мішень являє собою ІЛ-23А, або вказаний перший білок-мішень являє собою ІЛ-23А, а вказаний другий білок-мішень ФАВЛ (ВАЕР), і причому вказана друга сполука містить перший поліпептид і другий поліпептид, при цьому: () вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО:5 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:6; або (і) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:7 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:8; або (ії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІЮО МО:9 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:10; або (м) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:11 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:12; або (м) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО':13 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:14; або (м) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО:15 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:16; або (мі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:17 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:18; або (мії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:19 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:20; або (їх) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:21 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО:22; або (2) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:23 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО:24; або (хі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:25 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:26; або (хі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:27 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:28; або (хії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:29 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:30; або (хім) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:31 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:32; або (хм) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:33 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:34; або (хиї) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕС ІЮ МО:35 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:36; або (хуї) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:37 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:38; або (хмії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:39 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:40; або (хіх) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕС ІЮ МО:41 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО:42; або бо9О вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:43 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО:44; або (ххі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕС ІЮ МО:45 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:46; або (ххії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:47 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:48; або (ххії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО:49 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:50; або (ххім) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:51 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:52; або (хм) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:53 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:54; або (ххмії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:55 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:56; або (ххмії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:57 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:58; або (ххмії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:59 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:60; або (ххіх) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:61 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:62; або (оо) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:63 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:64; або (хххі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:65 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:66; або (хххії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:67 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:68.
Інші аспекти розкриття винаходу відносяться до сполуки, яка містить два перших поліпептида і два других поліпептида; причому вказані два перших поліпептида зв'язані разом за допомогою, щонайменше, одного дисульфідного зв'язку, і при цьому кожний вказаний перший поліпептид зв'язаний з одним вказаним другим поліпептидом за допомогою, щонайменше, одного дисульфідного зв'язку; при цьому кожний із вказаних перших поліпептидів містить: () варіабельний домен легкого ланцюга першого імуноглобуліну (МІ1), специфічний до першого білка-мішені; (ії) варіабельний домен важкого ланцюга другого імуноглобуліну (МН2), специфічний до другого білка-мішені; (ії) константну область 1 важкого ланцюга (СНІ), шарнірну область, константну область 2 важкого ланцюга (СН2) і константну область З важкого ланцюга (СНЗ); і при цьому кожний із вказаних других поліпептидів містить: () варіабельний домен легкого ланцюга другого імуноглобуліну (МІ/2), специфічний до вказаного другого білка-мішені; (і) варіабельний домен важкого ланцюга першого імуноглобуліну (МНІ), специфічний до вказаного першого білка-мішені; (ії) домен константної області легкого ланцюга (СІ); причому шарнір, СН2 ії СНЗ одного з перших поліпептидів об'єднується з шарніром, СН? і
СНЗ іншого з перших поліпептидів, і СНІ кожного із вказаних перших поліпептидів об'єднується з СІ кожного з других поліпептидів з утворенням тетравалентної молекули; при цьому а) вказані М1 ї МНІ об'єднуються з утворенням сайту зв'язування, який зв'язує вказаний перший білок-мішень; р) вказані МІ 2 ії МН2 об'єднуються з утворенням сайту зв'язування, який зв'язує вказаний другий білок-мішень; с) вказана константна область 2 важкого ланцюга (СН2) містить тирозин в позиції 252, треонін в позиції 254 і глутамінову кислоту в позиції 256, які пронумеровані відповідно до індексу ЄС, як у Кабата; і а) вказаний перший білок-«мішень являє собою ФАВЛ (ВАЕРЕ), а вказаний другий білок- мішень являє собою ІЛ-23А, або вказаний перший білок-мішень являє собою ІЛ-23А, а вказаний другий білок-мішень ФАВЛ (ВАЕРЕ), і при цьому:
() вказаний МІ/1 містить ЗЕО ІЮ МО:2, вказаний МНІ містить ЗЕО ІЮО МО:1, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:4 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:3; або (ї) вказаний МІ/1 містить 5ЕО ІЮ МО:4, вказаний МНІ містить БЕО ІЮ МО:3, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:2 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:1; або (ії) вказаний МІ 1 містить ЗЕО ІЮ МО:85, вказаний УНІ містить ЗЕО ІО МО:84, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:4 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:4; або (м) вказаний МІ 1 містить 5ЕО ІЮО МО:4, вказаний УНІ містить БЕО ІЮ МО:3, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:85 і вказаний УН2 містить 5ЕО ІЮО МО:84; або (м) вказаний МІ 1 містить ЗЕО ІО МО:87, вказаний УНІ містить 5ЕО ІЮ МО:86, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:4 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:3; або (м) вказаний МІ 1 містить ЗЕО ІО МО:4, вказаний МНІ містить БЕО ІЮ МО:3, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:87 і вказаний УН2 містить 5ЕО ІЮО МО:86; або (мії) вказаний МІ1 містить ЗЕО ІО МО:89, вказаний УНІ містить 5ЕО ІЮО МО:88, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:4 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:3; або (мії) вказаний МІ 1 містить 5ЕО ІО МО:4, вказаний МНІ1 містить 5ЕО ІО МО:3, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:89 і вказаний УН2 містить 5ЕО ІЮО МО:88; або (їх) вказаний МІ.1 містить 5ЕО ІЮ МО:91, вказаний УНІ містить ЗЕО ІЮ МО:90, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:4 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:3; або (х) вказаний МІ/1 містить ЗЕО ІО МО:4, вказаний УНІ містить БЕО ІЮО МО:3, вказаний МІ 2 містить 5ЕО ІЮ МО:91 і вказаний УН2 містить 5ЕО І МО:90.
У деяких варіантах реалізації, які відносяться до вищевказаного аспекту, кожний із вказаних перших поліпептидів додатково містить перший лінкер між вказаним МІ1 і вказаним МНУа, і кожний із вказаних других поліпептидів додатково містить другий лінкер між вказаним МІ2 і вказаним МНІ. У деяких варіантах реалізації, вказаний перший лінкер або вказаний другий лінкер містить амінокислотну послідовність с(О(5(0(з((0 (560 ІЮ МО:69). У деяких варіантах реалізації, вказаний перший лінкер і вказаний другий лінкер містять амінокислотну послідовність сссовоососо (5БО ІО МО:69). У деяких варіантах реалізації, кожний із вказаних перших поліпептидів додатково містить третій лінкер між вказаним УН2 (або вказаним МІ 1) і вказаним
СНІ, і кожний із вказаних других поліпептидів додатково містить четвертий лінкер між вказаним
МНІ (або вказаним Мі 2) і вказаним СІ. У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер або вказаний четвертий лінкер містить амінокислотну послідовність І (00505 (5ЕБЕО ІЮО МО:70). У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер і вказаний четвертий лінкер містять амінокислотну послідовність І (0055 (5ЕО ІЮ МО:70). У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер і/або вказаний четвертий лінкер містять необов'язковий залишок цистеїну. У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер і/або вказаний четвертий лінкер містять амінокислотну послідовність (ОС (ЗО ІЮ МО:135) або | бОСосо5 (ЗЕО ІЮО МО:136). У деяких варіантах реалізації, вказана константна область 2 важкого ланцюга (СН2) містить аланін в позиціях 234 і аланін в позиції 235, які пронумеровані відповідно до індексу ЄС, як у
Кабата. У деяких варіантах реалізації, амінокислотну послідовність вказаної шарнірної області, вказаної константної області 2 важкого ланцюга (СН2) або вказаної константної області З важкого ланцюга (СНЗ) отримують з ЇдДС1 або з Ідс4. У деяких варіантах реалізації, вказана шарнірна область містить амінокислотну послідовність ЕРКОСОКТНТСРРСР (5ЕО ІЮО МО:76), амінокислотну послідовність І ЕРКЗЗОКТНТСРРСР (ЗЕО ІЮ МО:130) або амінокислотну послідовність ЕЗКУЗРРСРРСР (ЗЕО ІЮ МО:134).
У деяких варіантах реалізації винаходу, (ї) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність БЗЕО ІЮ МО:5 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:6; або (ії) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ
МО;:7 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО:8; або (ії) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ
МО:13 ї кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:14; або (м) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:15 ї кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:16; або (м) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО:21 ї кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:22; або
(мі) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:25 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:26; або (мі) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ
МО:29 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:30; або (мії) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО:33 ії кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:34; або (їх) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:37 ії кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:38; або (2) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО:41 ї кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:42; або (хі) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:45 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:46; або (хі) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:49 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ
МО:50; або (хії) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО:53 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:54; або (хім) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗХЕО ІЮ
МО:55 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:56; або (ху) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:57 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:58; або (хиї) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗХЕО ІЮ
МО:59 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:60; або (хміїї) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:61 їі кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:62; або (хмії) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:63 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:64; або (хіх) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО І
МО:65 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:66; або (о) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ
МО:67 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:68.
Інші аспекти розкриття винаходу відносяться до сполуки, яка містить два перших поліпептида і два других поліпептида; причому вказані два перших поліпептида зв'язані разом за допомогою, щонайменше, одного дисульфідного зв'язку, і при цьому кожний вказаний перший поліпептид зв'язаний з одним вказаним другим поліпептидом за допомогою, щонайменше, одного дисульфідного зв'язку; і при цьому () кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 5, і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 6; або (ії) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ
МО;:7 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:8; або (ії) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:13 ї кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:14; або
(ім) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ
МО:15 ї кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:16; або (м) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО:21 ї кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:22; або (мі) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:25 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10
МО:26; або (мі) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:29 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:30; або (мії) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ
МО:33 ії кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:34; або (їх) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:37 ії кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:38; або (2) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО:41 ї кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:42; або (хі) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:45 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:46; або (хі) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ
МО:49 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:50; або (хії) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО:53 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:54; або (хім) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗХЕО ІЮ
МО:55 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:56; або (ху) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ
МО:57 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:58; або (хуиї) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ
МО:59 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:60; або (хміїї) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:61 ї кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:62; або (хмії) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:63 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:64; або (хіх) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:65 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:66; або (хх) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО І
МО:67 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:68.
Інші аспекти розкриття винаходу відносяться до сполуки, яка містить два перших поліпептида і два других поліпептида; причому вказані два перших поліпептиди зв'язані разом за допомогою, щонайменше, одного дисульфідного зв'язку, і при цьому кожний вказаний перший поліпептид зв'язаний з одним вказаним другим поліпептидом за допомогою, щонайменше, одного дисульфідного зв'язку; при цьому кожний із вказаних перших поліпептидів містить: (м) варіабельний домен легкого ланцюга першого імуноглобуліну (МІ1), специфічний до першого білка-мішені;
(м) варіабельний домен важкого ланцюга другого імуноглобуліну (МН2), специфічний до другого білка-мішені; (м) шарнірну область, константну область 2 важкого ланцюга (СН2) і константну область З важкого ланцюга (СНУ); і при цьому кожний із вказаних других поліпептидів містить: () варіабельний домен легкого ланцюга другого імуноглобуліну (МІ/2), специфічний до вказаного другого білка-мішені; і (і) варіабельний домен важкого ланцюга першого імуноглобуліну (МНІ), специфічний до вказаного першого білка-мішені; при цьому шарнір, СН2 ї СНЗ одного з перших поліпептидів об'єднується з шарніром, СН? і
СНЗ іншого з перших поліпептидів ії; при цьому е) вказані МІ1 ї МНІ об'єднуються з утворенням сайту зв'язування, який зв'язує вказаний перший білок-мішень;
І) вказані МІ/2 ї МН2 об'єднуються з утворенням сайту зв'язування, який зв'язує вказаний другий білок-мішень; 9) вказана константна область 2 важкого ланцюга (СН2) містить тирозин в позиції 252, треонін в позиції 254 і глутамінову кислоту в позиції 256, які пронумеровані відповідно до індексу ЄС, як у Кабата; і
Р) вказаний перший білок-мішень являє собою ФАВЛ (ВАЕЕ), а вказаний другий білок- мішень являє собою ІЛ-23А, або вказаний перший білок-мішень являє собою ІЛ-23А, а вказаний другий білок-мішень ФАВЛ (ВАЕРЕ), і при цьому: () вказаний МІ/1 містить ЗЕО ІЮ МО:2, вказаний МНІ містить ЗЕО ІЮО МО:1, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:4 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:3; або (ї) вказаний МІ/1 містить 5ЕО ІЮ МО:4, вказаний МНІ містить ЗЕО ІО МО:3, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:2 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:1; або (ії) вказаний МІ 1 містить ЗЕО ІЮ МО:85, вказаний УНІ містить ЗЕО ІО МО:84, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:4 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:4; або (м) вказаний МІ 1 містить ЗЕО ІО МО:4, вказаний МНІ містить БЕО ІЮ МО:3, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:85 і вказаний УН2 містить 5ЕО ІЮО МО:84; або (м) вказаний МІ 1 містить ЗЕО ІО МО:87, вказаний УНІ містить ЗЕО ІО МО:86, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:4 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:3; або (м) вказаний МІ 1 містить ЗЕО ІО МО:4, вказаний МНІ містить БЕО ІЮ МО:3, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:87 і вказаний УН2 містить 5ЕО ІЮО МО:86; або (мі) вказаний МІ1 містить ЗЕО ІО МО:89, вказаний УНІ містить 5ЕО ІЮО МО:88, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:4 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:3; або (мії) вказаний МІ 1 містить 5ЕО ІО МО:4, вказаний МНІ1 містить 5ЕО ІО МО:3, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:89 і вказаний УН2 містить 5ЕО ІЮ МО:88; або (їх) вказаний МІ.1 містить 5ЕО ІЮО МО:91, вказаний МНІ1 містить 5ЕО ІЮ МО:90, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:4 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:3; або (9) вказаний МІ1 містить ЗЕО ІО МО:4, вказаний МНІ містить 5ЕО ІЮ МО:3, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:91 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:90.
У деяких варіантах реалізації, які відносяться до вищевказаного аспекту, кожний із вказаних перших поліпептидів додатково містить перший лінкер між вказаним МІ 1 і вказаним УНУАЕ, і кожний із вказаних других поліпептидів додатково містить другий лінкер між вказаним МІ2 і вказаним МНІ. У деяких варіантах реалізації, вказаний перший лінкер або вказаний другий лінкер містить амінокислотну послідовність сОо(50(5(30 (ЗЕБО ІЮ МО:69). У деяких варіантах реалізації, вказаний перший лінкер і вказаний другий лінкер містять амінокислотну послідовність сссовоососо (5БО ІО МО:69). У деяких варіантах реалізації, кожний із вказаних перших поліпептидів додатково містить третій лінкер між вказаним МН2 або вказаним МІ і вказаною шарнірною областю, і кожний із вказаних других поліпептидів додатково містить четвертий лінкер на С-кінці вказаного МНІ або вказаного МІ 2. У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер вказаного першого поліпептиду містить амінокислотну послідовність
СОСОООСЕМААСЕКЕМААЇ ЕКЕМААЇ ЕКЕМААЇГ ЕК (ЗЕО ІЮ МО:82), і вказаний четвертий лінкер вказаного другого поліпептиду містить амінокислотну послідовність
СОСООБОКМААСКЕКМААЇ КЕКМААЇ КЕКМААЇ КЕ (ЗЕО ІО МО:83). В інших варіантах реалізації, вказаний третій лінкер вказаного першого поліпептиду містить амінокислотну послідовність
СОСООБОКМААСКЕКМААЇ КЕКМААЇ КЕКМААЇІ КЕ (ЗЕО ІЮ МО:83), і вказаний четвертий лінкер (610) вказаного другого поліпептиду містить амінокислотну послідовність саСааапЕМААСЕКЕМААЇ ЕКЕМААГ ЕКЕМААЇ ЕК (5ЕО ІО МО:82). У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер вказаного першого поліпептиду містить амінокислотну послідовність
СОСОООСЕМААСЕКЕМААГ ЕКЕМААГ ЕКЕМААГ ЕК (ЗЕБЕО 10 МО:82) або амінокислотну послідовність БОСОССКМААСКЕКМААЇ КЕКМААІЇ КЕКМААЇ КЕ (ЗЕБО 10 МО:83). В інших варіантах реалізації вказаний четвертий лінкер вказаного другого поліпептиду містить амінокислотну послідовність ЗОСОООСЕМААСЕКЕМААЇ ЕКЕМААГЕКЕМААГЕК (ЗЕО ІЮ МО:82) або амінокислотну послідовність. ЗБСОООКМААСКЕКМААЇ КЕКМААІЇ КЕКМААІЇ КЕ (5ЕО 10
МО:83). У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер містить амінокислотну послідовність МЕРКЗС (ЗЕО ІЮ МО:72) або амінокислотну послідовність ЕМАЕСЕС (ЗЕО ІЮ
МО:71). У деяких варіантах реалізації, вказаний четвертий лінкер містить амінокислотну послідовність ЕМКСОЕС (ЗЕО ІЮ МО:71) або амінокислотну послідовність МЕРКЗС (ЗЕО ІЮ
МО:72). У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер містить амінокислотну послідовність МЕРКБС (5ЕБЕО ІО МО:72), а вказаний четвертий лінкер містить амінокислотну послідовність ЕМКОЕС (5ЕБО ІО МО:71). У деяких варіантах реалізації, вказана константна область 2 важкого ланцюга (СН2) містить аланін в позиціях 234 і аланін в позиції 235, які пронумеровані відповідно до індексу ЄС, як у Кабата. У деяких варіантах реалізації, амінокислотну послідовність вказаної шарнірної області, вказаної константної області 2 важкого ланцюга (СН2) або вказаної константної області З важкого ланцюга (СНЗ) отримують з Їдс1 або з ІдС4. У деяких варіантах реалізації, вказана шарнірна область містить амінокислотну послідовність ЕРКЗСОКТНТСРРСР (5ЕБО ОО 0 МО:76), амінокислотну послідовність
ГЕРКЗЗОКТНТСРРСР (5ЕБЕО ІЮ МО:130) або амінокислотну послідовність ЕЗКУСРРСРРСР (ЗЕБЕО ІЮ МО:134). У деяких варіантах реалізації, () кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:9, і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:10; або (ії) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ
МО:11 ї кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗХЕО ІЮ
МО:12; або (ії) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:17 ї кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:18; або (м) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:19 ї кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:20; або (м) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:23 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:24; або (мі) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:27 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:28; або (мі) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:31 ї кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:32; або (мії) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО:35 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:36; або (їх) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ
МО:39 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:40; або (2) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО:43 ії кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:44; або (хі) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:47 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:48; або (хі) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:51 ї кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:52.
Проте інші аспекти розкриття винаходу відносяться до фармацевтичної композиції, яка містить описану в цьому документі сполуку, таку як сполука, яка описана вище.
Інші аспекти розкриття винаходу відносяться до способу лікування аутоїмунного або запального захворювання, що включає введення суб'єкту описаної в цьому документі сполуки, такої як сполука, яка описана вище, або фармацевтичної композиції, яка містить вказану сполуку.
Проте інші аспекти розкриття винаходу відносяться до описаної в цьому документі сполуки, такої як сполука, яка описана вище, для застосування в медицині. У деяких варіантах реалізації, вказане застосування відноситься до лікування аутоїмунного або запального захворювання.
Інші аспекти розкриття винаходу відносяться до фармацевтичної композиції, яка містить описану в цьому документі сполуку, таку як сполука, яка описане вище, для застосування в медицині. У деяких варіантах реалізації, вказане застосування відноситься до лікування аутоїмунного або запального захворювання.
Проте інші аспекти розкриття винаходу відносяться до нуклеїнової кислоти, яка містить нуклеотидну послідовність, що кодує описаний в цьому документі поліпептид, такий як описаний вище поліпептид. Інші аспекти розкриття винаходу відносяться до вектора, який містить зазначену нуклеїнову кислоту. У деяких варіантах реалізації, вектор містить промотор, функціонально зв'язаний з вказаною нуклеїновою кислотою. Інші аспекти розкриття винаходу відносяться до клітини, яка містить зазначену нуклеїнову кислоту або вказаний вектор.
Інші аспекти розкриття винаходу відносяться до способу отримання сполуки або поліпептиду, як описано в цьому документі, такого як описаний вище поліпептид, що включає отримання описаної в цьому документі клітини, такої як клітина, яка описана вище, і експресію нуклеїнової кислоти, як описано в цьому документі, у вказаній клітині. У деяких варіантах реалізації, спосіб додатково включає виділення і очищення вказаного поліпептиду або сполуки.
Подробиці одного або більше варіантів реалізації винаходу викладені в описі нижче. Інші ознаки або переваги справжнього розкриття винаходу будуть очевидні з наступних рисунків і докладного опису декількох варіантів реалізації, а також з прикладеної формули винаходу.
Короткий опис графічних матеріалів
Наступні рисунки є частиною цього опису і включені для додаткової демонстрації певних аспектів цього розкриття винаходу, які можуть бути краще зрозумілі за допомогою посилання на одне або декілька з цих рисунків в поєднанні з докладним описом конкретних варіантів реалізації, представлених в цьому документі.
Фіг. ТА являє собою рисунок ілюстративної сполуки, специфічної до ФАВЛ (ВАЕРБ) і ІЛ2ЗА.
Перший поліпептидний ланцюг містить домени СНЗ, СН2, МН (МНі) ії Мі (МІ). Другий поліпептидний ланцюг містить домени МН: (МНІ) ї Мі/2 (МІ). МІ ї МНі специфічні до першого білка-мішені (ФАВЛ (ВАЕР) або ІЛ2ЗА), а Мі» і МН специфічні до другого білка-мішені (ІЛ2ЗА або ФАВЛ (ВАЕР)). Верхня панель показує кожний поліпептидний ланцюг окремо. Нижня панель показує тетравалентну сполуку (наприклад, мономер, мономерне антитіло, як описано в розділі "Приклади"), сформовану шляхом об'єднання доменів СН2 ії СНЗ одного першого поліпептиду з доменами СН2 ї СНЗ іншого першого поліпептиду. Зв'язуючі домени для першого і другого білків-мішеней формуються за допомогою об'єднання МН: і Мі, і за допомогою об'єднання МН?» і
МІ» відповідно.
Фіг. 18 являє собою рисунок іншої ілюстративної сполуки, специфічної до ФАВЛ (ВАЕБ) і
ІЛ2ЗА. Перший поліпептидний ланцюг містить домени СНЗ, СН2, СНІ, МН» (МНІі) ї Мі (М).
Другий поліпептидний ланцюг містить домени СІ, МНі (МНІ) ї М» (МІ). МІ: ї МНі специфічні до першого білка-мішені (ФАВЛ (ВАЕР) або ІЛ2ЗА), а Мі» і МНег специфічні до другого білка-мішені (ІЛ2ЗА або ФАВЛ (ВАЕР)). Верхня панель показує кожний поліпептидний ланцюг окремо. Нижня панель показує тетравалентну сполуку (наприклад, мономер, мономерне антитіло, як описано в розділі "Приклади"), сформовану шляхом об'єднання доменів СН? і СНЗ одного першого поліпептиду з доменами СН і СНЗ іншого першого поліпептиду. Зв'язуючі домени для першого і другого білків-мішеней формуються за допомогою об'єднання МНі і Мі, і за допомогою об'єднання УНе» і Мі» відповідно. Сполука додатково об'єднується за допомогою взаємодій між доменами СІ. і СНІ.
Фіг. 2 являє собою графік, який показує сироваткові концентрації (середнє х СВ) для сполуки
А (зафарбовані квадрати), сполуки В (незафарбовані квадрати), сполуки С (зафарбовані трикутники) і сполуки Ю (незафарбовані трикутники) у самців яванського макака після однієї внутрішньовенної дози 1 мк/кг, як описано в прикладі 10.
Фіг. 3. демонструє передбачену криву залежності концентрації сполуки В від часу в сироватці людини після дози 100 мг підшкірно, яка вводиться один раз кожні два тижні, як описано в прикладі 11. Пунктирна лінія представляє цільову Стіп (30 нМ).
Фіг. 4 демонструє графічні зведені дані процентного вмісту мономера по відношенню до (610) концентрації сполуки В, як описано в прикладі 14.
Фіг. 5 показує, що сполука В підтримує функціональну активність проти анти-ФАВЛ іп мімо.
Мишей дозували еквімолярно або анти-ФАВЛ (ВАРЕР), або сполукою В, і піддавали дії міні- кільцевої ФАВЛ (ВАЕРРЕ) людини, щоб викликати розмноження В-клітин. На 14-й день селезінки збирали і аналізували за допомогою проточної цитометрії на наявність мишачих В220-- В- лімфоцитів в якості міри функціональної блокади ФАВЛ (ВАЕРБ).
Фіг. 6 показує, що сполука В підтримує функціональну активність проти анти-ІЛ23 іп мімо.
Оцінювання сполуки В в ІЛ2З-індукованому цитокініновому аналізі Мишей дозували еквімолярно або анти-ІЛ23, або сполукою В, і піддавали впливу людського ІЛ23 двічі, щоб викликати запалення вуха. Через двадцять чотири години після останньої ін'єкції вуха збирали і аналізували по ІЛІ17А миші і ІЛ22 миші в якості міри функціональної блокади ІЛ23.
Детальний опис суті винаходу
В цьому документі описані сполуки, які зв'язуються як з ФАВЛ (ВАЕР), так ії з ІЛ2ЗА (також позначений як ІЛ2Зр19 або ІЛ2ЗА). На сьогоднішній день не існує затверджених для використання у медицині сполук, націлених як на ФАВЛ (ВАЕБЕ), так і на ІЛ2ЗА. Існують обмежені дослідження з одночасною нейтралізацією двох/більше ключових медіаторів запалення застосовуючи біотерапевтичний підхід, і в цих дослідженнях не було показано поліпшення клінічних результатів, які були оцінені при ревматоїдному артриті (РА). Крім того, такі комбінації можуть збільшувати побічні ефекти, такі як ризик зараження (див., наприклад, Сепомезе, М.С.,
Сопеп, 5., Могеїапа, І., Гішт, О., Воббріпв, 5., єї аіІ. (2004). Апй. Впейт. 50, 1412-9; Сепомезе,
М.С., Сопеп, 5., Могеїапа, І., Гішт, О., Ворбіпв, 5., єї аі. (2004). Апйи. АНешйт. 50, 1412-9апа
МУвіпріан, М., Зеспій, М., соідтанп, А. Ктететг, ., І пддеп, М., еї аї. (2007). Апп.АНешйт.бів.66, 228- 34). Крім того, такі біспецифічні сполуки важко розробляти через проблеми, пов'язані з розчинністю (наприклад, агрегацією) і стабільністю (наприклад, погана фармакокінетика).
Несподівано було виявлено, що деякі із сполук, які описані в цьому документі, які зв'язуються з ФАВЛ (ВАЕРЕ) та ІЛ-23А, мають подібні або поліпшені властивості у порівнянні з окремими антитілами, які націлені або на ІЛ-23А, або на ФАВЛ (ВАЕР). Було також виявлено, що деякі сполуки мають підходящу фармакокінетику і є розчинними у підходящих для дозування діапазонах. Крім того, в деяких варіантах реалізації, існують переваги одноразового введення перед серійним введенням одиничної дози з точки зору побічних ефектів індивідуальної терапії, і нижчої дози. Крім того, в деяких варіантах реалізації, властивості СМС (Соппесіп Мар ог
Сотрошипаз (СМС)) сполук показали, що деякі сполуки мають високі температури плавлення (Тт) і низьку агрегацію. В одному аспекті, одна ілюстративна сполука показала особливо низьку агрегацію при високих концентраціях. Вважається, що сполуки, які описані в цьому документі, мають одну або декілька корисних властивостей, наприклад, зменшені побічні ефекти, підвищена легкість і безпечність введення, збільшений період напіввиведення, підвищену афінність зв'язування або підвищену інгібуючу активністю, в порівнянні зі стандартними молекулами антитіл, наприклад, молекулою /дс або антигензв'язуючим фрагментом (наприклад, Раб).
Відповідно, аспекти розкриття винаходу відносяться до сполук, специфічних як до ФАВЛ (ВАЕР), так і до ІЛ-23А, а також до способів використання та отримання таких сполук. В одному аспекті, технологія, яка розглядається, відноситься до композицій з підвищеною ефективністю для лікування і профілактики аутоїмунних або запальних захворювань, таких як системний червоний вовчак (СЧВ (5Е)), системний червоний вовчак з ураженням нирок/вовчаковим нефритом (ВН (ІМ)), асоційований з АНЦА (антинейтрофільне цитоплазматичне антитіло,
АМСА) васкуліт (ААВ (ААМ)), первинний синдром Шегрена (ПСШ (рз5)), хронічна хвороба "трансплантат проти господаря" (ХХТПГ (СОМНО)), системний склероз (СС (55с)), ревматоїдний артрит (РА (КА)), псоріаз (Пс (Р5)), анкілозуючий спондилоартрит (АС (А5)) і псоріатичний артрит (ПА (РА)). Подвійний антагоніст ФАВЛ (ВАРР)УЛ2ЗА буде пригнічувати як аутоантитілолмунний комплекс, так і опосередковане каскадом ІЛ23 кінцеве пошкодження органів, і може забезпечити кращу індукцію і підтримку клінічної відповіді, в порівнянні з поточним "Стандартом лікування" для лікування СЧВ (5ІЕ) і ВН (ІМ). У порівнянні з спільним введенням антитіла ФАВЛ (ВАБРЕРЕ) і антитіла ІЛ-23 для одночасного інгібування обох шляхів, подвійний антагоніст ФАВЛ (ВАРР)УЛЛ2ЗА більш зручний для пацієнта, що може привести до поліпшення ступеня дотримання встановленого режиму терапії та зменшення болю. Подвійний антагоніст ФАВЛ (ВАЕРР)УЇЛ2ЗА дозволить вводити зменшені дози, а також знизити витрати, пов'язані з лікуванням. Крім того, антагоніст ФАВЛ (ВАРРУМЛІЗА також може бути корисний при лікуванні групи захворювань, пов'язаних з неправильно регульованими В- клітинами/"аутоантитілом і опосередкованим ІЛ23 пошкодженням тканини, включаючи первинний синдром Шегрена (ПСШ), хронічну хворобу "трансплантат проти господаря" (610) (ХХТПХ), системний склероз (СС) і асоційований з АНЦА васкуліт (ААВ).
Важко розробити терапевтичну молекулу подвійного націлювання, яка об'єднує дві фармакологічні сутності і підтримує функціональну ефективність кожного компонента, і в той же час володіє біофізичними властивостями, підходящими для великомасштабного виробництва.
Розробка молекул подвійного націлювання була утруднена багатьма проблемами, які пов'язані зі стійкістю іп міїго і іп мімо, такими як погана експресія, агрегація, обмежений термін зберігання, слабка стабільність в сироватці і погані фармакокінетичні властивості іп мімо (ЮОетагеві 5),
СпПазег ЗМ. (2008). Сит Оріп Опид Оівсом Юемеї. 11, 675-87).
Тут ми розкриваємо спосіб створення молекул подвійного націлювання, які пригнічують як функцію ФАВЛ (ВАЕРЕ), так і ІЛ23. Молекули подвійного націлювання розглянутої технології володіють корисними і несподіваними властивостями, такими як високі температури плавлення (Тт), низька агрегація при високих концентраціях і прогнозовані властивості ФК людини, які роблять можливим підшкірне введення раз в два тижні або менш часто.
Сполуки
Аспекти розкриття винаходу відносяться до сполуки, специфічної як до ФАВЛ (ВАБЕБ), так і до ІЛ2ЗА. Ілюстративна білкова послідовність для ФАВЛ (ВАЕЕ) і ілюстративна білкова послідовність для ІЛ2ЗА показані нижче. »5рішом275|В-сеї! Асіїмайпу Расіог (ВАЕЕ) - ТМІЗВ НОМАМ Титог песговів Тасіог Іїшщдапа зирепатіу тетбрег 138 О5-Ното зарієпе яМ- ГМЕБЕ1ЗВ РЕ-1 5У-1
МООЗТЕВЕО5ЗВІ Т5СІ ККАЕЄЕМКІ КЕСУБІЇ РАКЕЗРОУВЗЗКОСКІ ААТ І АГ СС ТУМЗЕ мОМУААІ ОСІ АБІ ВАЕІ ОСННАЕКІ РАБАСАРКАСІ ЕЕАРАМТАСІ КІРЕРРАРСЄС М5ЗОМЗАМК
ВАМОСРЕЕТУМТООСІ ОПАОЗЕТРТОКавзуУТЕМРУІ ЗЕКВОаЗАЇ ЕЕКЕМКІ УКЕТаМЕРІМСаОМІ М
ТОКТУАМОНІТОАККУНМУРСООБЇ 5І МТ ЕАСІОММРЕТІРММЗСУВАСІАКІ ЕЕСОБЇ ОЇ АІРВЕМАОЇ
ЗІ ОО ОМТЕЕСАЇ КО (ЗЕО 1 МО:80) » МР 057668.1 - ІЛ2ЗА (Ното зарієпв
М аЗВААММІ СІ СР ТАОСВАМРИаСЗОЗРАМ/ТОСООЇ БОКІ СТІ АМ/У5АНРІ МАНМОЇ ВЕБ, ОЕ
ЕТТМОМРНІОССЯВасСрРОї вОМОБСІГОВІНОСИЕМЕКОИ СЗОІЕТОЕРБЗІИЇ РОБРМООЇ НАВИ С
І 5ОП'ОРЕСННУУЕТООІРБІ БРІООРМОВИН І ВЕКІЇ А5І ОАЕМАМААВУБГАНОСААТІ ЗР (амінокислоти 1-19 являють собою передбачену сигнальну послідовність) (ЗЕО ІЮ МО:81)
У деяких варіантах реалізації, сполука містить перший поліпептид і другий поліпептид. У деяких варіантах реалізації, перший поліпептид містить (ї) варіабельний домен легкого ланцюга першого імуноглобуліну (МІ 1), специфічний до першого білка-мішені, (її) варіабельний домен важкого ланцюга другого імуноглобуліну (МН2), специфічний до другого білка-мішені; і (іїї) шарнірну область, константну область 2 важкого ланцюга (СН) і константну область З важкого ланцюга (СНЗ). У деяких варіантах реалізації, перший поліпептид додатково містить константну область 1 важкого ланцюга (СНІ). У деяких варіантах реалізації, другий поліпептид містить: (і) варіабельний домен легкого ланцюга другого імуноглобуліну (МІ 2), специфічний до другого білка-мішені; (Ії) варіабельний домен важкого ланцюга першого імуноглобуліну (МНІ), специфічний до першого білка-мішені У деяких варіантах реалізації, другий поліпептид додатково містить константну область легкого ланцюга (СІ).
Слід розуміти, що варіабельні домени і константні домени/області першого поліпептиду можуть бути в будь-якому порядку, і варіабельні домени і константні домени/області (якщо вони є) другого поліпептиду можуть бути в будь-якому порядку. Нижче наведено кілька ілюстративних конфігурацій для доменів/областей в першому і другому поліпептидах від М-кінця до С-кінця.
Конфігурація 1 першого поліпептиду: М-МІ 1-УН2-шарнір-СН2-СНЗ-С
Конфігурація 2 першого поліпептиду: М-МН2-МІ 1-шарнір-СН2-СНЗ-С
Конфігурація З першого поліпептиду: М-МІ 1-МН2-СНІ-шарнір-СН2-СНЗ-С
Конфігурація 4 першого поліпептиду: М-МН2-МІ 1-СНІ-шарнір-СН2г-СНЗ-С
Конфігурація 1 другого поліпептиду: М-МІ 2-МНІ1-С
Конфігурація 2 другого поліпептиду: М-МНІ-МІ 2-60
Конфігурація З другого поліпептиду: М-МІ 2-МНІ1-СІ -С
Конфігурація 4 другого поліпептиду: М-МНІ-МІ 2-01 -6
Ілюстративні конфігурації сполуки показані на Фіг. ТА і 18.
У деяких варіантах реалізації, варіабельні області першого поліпептиду і другого поліпептиду зв'язуються один з одним з утворенням сайту зв'язування для першого білка-мішені і сайту зв'язування для другого білка-мішені. У деяких варіантах реалізації, М/1 першого поліпептиду і МНІ1 другого поліпептиду зв'язуються з утворенням сайту зв'язування, який зв'язує перший білок-мішень, і М/2 другого поліпептиду і МН2 першого поліпептиду зв'язуються з утворенням сайту зв'язування, який зв'язує другий білок-мішень. У деяких варіантах реалізації, (610) перший білок-мішень являє собою ФАВЛ (ВАЕР), а другий білок-мішень являє собою ІЛ2ЗА. В інших варіантах реалізації, перший білок-мішень являє собою ІЛ2ЗА, а другий білок-мішень являє собою ФАВЛ (ВАРРЕ). Слід розуміти, що терміни "перший" і "другий" не позначають вказівку на ступінь важливості кожного з білків-мішеней.
Ілюстративні комбінації послідовностей для кожного з МІ 1, МНІ, МІ2 і МН2 наведені нижче в таблиці 1, а також в таблиці 2 в прикладі 1.
Таблиця 1
Ілюстративні комбінації послідовностей для МІ 1, УНІ, МІ 2 і МН2
Номер . . . . . . . . 6 |5Е0І0МОЯ4 ЗБОЮ МмОоЗ |5Е0І0МО87 |5ЕОЮМО86 8 |5Е0І0МОЯ4 ЗБОЮ МмОоЗ |5Е0І0МО89 |5Е0ІЮМО88 9 |5Е0ОІрМмО91І 5БЕ0І0мМОо90о |5е0ЮМОЯ ЗБОЮ МОоЗз
У деяких варіантах реалізації, сполука містить послідовність МІ 1, яка містить СОНІ, СОН2 і
СОВЗ першого легкого ланцюга, і послідовність МНІ, яка містить СОВІ, СОВ2 ії СОВЗ першого важкого ланцюга, послідовність МІ 2, яка містить СОВІ, СОН2 і СОВЗ другого легкого ланцюга, і послідовність МН2, яка містить СОВІ, СОВ2 і СОВЗ другого важкого ланцюга. У деяких варіантах реалізації, СОВА являють собою СОК однієї або більше послідовностей МІ 1, МНІ1, МІ 2 і МН2, представлених в таблиці 1. Ілюстративні послідовності СОК легкого ланцюга і важкого ланцюга для послідовностей МІ1, МН, МІ 2 і МН2, які представлені в таблиці 1, показані нижче:
ЗЕО ІО МО: 1 СОВ: аатеЕМММАІМ(ЗЕО 1О МО:92) (СОВ1), СПРМЕИТАКУЗОМЕБОСІЗЕО 10
МО:93) (СОВ82г), 5АО ЕРННАГ 5Р (ЗЕО ІЮ МО:94) (СОВЗ)
ЗЕО І МО: 2 СОВ: ОСБО5І АЗУМАБ(ЗЕО 10 МО:95) (СОВА), ЯСКММАР5 (5ЕО 10 МО:96) (Совг), 5БНОББЗОМНМУМ(ЗЕО І МО:С97) (СОВЗ)
ЗЕО І МО: З СОВ: аУТЕТООТІН (5ЕО 10 МО:98) (СОВІ1), МІМРАВОЗРКУМЕМЕКа (5ЕО І
МО:99) (СОВ2), РОВБОаМмАМУРІМ (5ЕО І МО:100) (СОВЗ)
ЗЕО Ір МО: 4 СОВ:'КАЗАОМАЇІАМА (5ЕО ІЮ МО:101) (СОВ1), УУАЗТАНТ (5ЕО ІС МО: 102) (СОВ2), НОУЗЗУРЕТ (5ЕО І МО:103) (СОВЗ)
ЗЕО І МО: 84 СОВ:ОНІЕ5БІНМУМО (5ЕО ІЮ МО:104) (СОВІ1), ЕІЕРИОБОаТТОУМЕКЕКа (5ЕО
ІО МО:105) (СОВ2), САРОМ (5ЕО Ір МО :106) (СОВЗ)
ЗЕО Ір МО: 85 СОВ'ВАБОІСМНАІ 5 (5ЕБЕО ІЮ МО:107) (СОВТАТ5О5І 05 (5ЕБЕО І МО:108) (СОВ82), ГОМАБЗЗРЕТ (5ЕО 10 МО:109) (СОВЗ)
ЗЕО І МО: 86 СОВ:ОНІЕ5БІНМУМО (5ЕО ІЮ МО:110) (СОВІ1), ЕІЕРОБОаТТОУМЕКЕКа (5ЕО
ІО МО:111) (СОВ2), САРОМ (5ЕО І МО: 112) (СОВЗ)
ЗЕО І МО: 87 СОВ:ВАБОВІСМАІ М (5ЕО ІЮ МО:112) (СОВТАТО5І 05 (5ЕО ІЮ МО:113) (СОВ82), ГОМАБЗЗРЕТ (5ЕО 10 МО:114) (СОВЗ)
ЗЕО Ір МО: 88 СОР СМЗЕБЗТЕРІН (ЗЕО 10 МО:115) (СОВІ1), ВІРМ5САТКУМЕКРЕЕЗ (5ЕО 10
МО:116) (СОВ2), СЕОГІІАТОАГ ОМ (ЗЕО І МО 117) (СОВЗ)
ЗЕО Ір МО: 89 СОВ'КАБОМАСІЮМА (5ЕО 10 МО:118) (СОВА), 5КОМАМТ (ЗЕО І МО: 119) (СОВ82), ГОМАЗУРВАТ (5ЕО І МО:120) (СОВЗ)
ЗЕО Ір МО: 90 СОВ'ЯМЗЕБЗТЕРІН (ЗЕО 10 МО 121) (СОВ1), авІОРМЗСАТКУМЕКЕЕЗ5 (5ЕО
ІО МО:122) (СОВ2), СЕО ПІАТОАГ ОМ (5ЕО 10 МО: 123) (СОВЗ)
ЗЕО Ір МО: 91 СОВ'КАБОМАСІЮМА (5ЕО ІЮ МО :124) (СОВ1), 5КЗ5МАМТ (ЗЕО ІЮ МО:125) (СОВ82), ГОМАЗУРВАТ (5ЕО І МО:126) (СОВЗ)
У деяких варіантах реалізації, сполука містить МНІ, МІ1, МН2 і/або МІ2, який містить послідовність, яка щонайменше на 80 95 (наприклад, 85 95, 90 95, 95 90, 96 95, 97 У, 98 95 або 99 95) ідентична (залишок до залишку по всій довжині послідовності) послідовності, яка описана в таблиці 1. "Відсоток ідентичності" двох амінокислотних послідовностей визначається з використанням алгоритму Капіп апа АйвсНпи! Рос. Май. Асай. осі. ОБА 87: 2264-68, 1990, зміненому як в Каїїїп апа Айбсепи! Ргос. Май). Асад. сі. ОБА 90: 5873-77, 1993. Такий алгоритм включений в програми МВІ А5Т і ХВІ АТ (версія 2.0) АЇївспиї, єї аї. у). Мої. Вісі. 215:403-10, 1990.
ВІ А5Т-білкові пошуки можуть бути виконані за допомогою програми ХВІ АТ, оцінка дорівнює 50, довжина слова дорівнює З, для отримання амінокислотних послідовностей, гомологічних білюювим молекулам інтересу. Може бути використаний Сарред ВІАбТ там, де існують прогалини у вирівнюванні двох послідовностей, як описано в АЇїбсНиї еї аї., Мисівїс Асідв Нев. 25(17):3389-3402, 1997. При використанні програм ВІАБТІ і Саррей ВІАбТ можуть застосовуватися параметри за замовчуванням відповідних програм (наприклад, ХВІ АБ і
МВІ АТ).
У деяких варіантах реалізації, сполука містить МНІ, МІ1, МН2 і/або МІ2, який містить послідовність, що містить одну або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або більше) мутацію в послідовності, яка описана в таблиці 1. Такі мутації можуть бути консервативними амінокислотними замінами. Як застосовується в цьому документі, термін "консервативна амінокислотна заміна" відноситься до амінокислотної заміни, яка не змінює відносні показники заряду або розміру білка, в якому відбувається амінокислотна заміна. Консервативні заміни амінокислот включають, наприклад, заміни, зроблені між амінокислотами серед наступних груп: а)М,І, 1, М; 6) ГЕ, М, М; в)К, В, НА, с; г) 5, Г;д) О, М; є) Е, 0.
Амінокислотні послідовності шарнірної області, СН2 і СНЗ сполуки (і в якості варіанту СНІ і
СІ, якщо сполука містить такі області) можуть бути отримані з будь-якого підходящого джерела, наприклад, константної області антитіла, такого як Їдс1, Ідсг, Ідс3 або Ідс4і. Амінокислотні послідовності константних областей легкого і важкого ланцюгів антитіла добре відомі в цій галузі техніки, наприклад, такі послідовності пропонуються в базі даних ІМТ (мумлу.ітаді. ого) або мумулму.уразег.ого/уз5аї.рір., обидві включені в цей документ за допомогою посилання. Крім того, в деяких системах експресії С-кінцевий залишок лізину домену СНЗ може бути видалений після трансляції. Відповідно, С-кінцевий залишок лізину домену СНЗ є необов'язковим амінокислотним залишком. Саме в цьому винаході запропоновані молекули, які не мають С- кінцевого залишку лізину домену СНЗ. Також цим винаходом охоплені саме такі конструкції, які містять С-кінцевий залишок лізину домену СНЗ.У деяких варіантах реалізації, амінокислотні послідовності СН2 і СНЗ отримані з Ї(д1 (наприклад, ЗЕО ІЮ МО:75) або ІдС4 (наприклад, ЗЕО
ІО МО:73). У деяких варіантах реалізації, СІ містить амінокислотну послідовність каппа Сі або лямбда Сі. У деяких варіантах реалізації, шарнірна область містить амінокислотну послідовність ЕРКЗСОКТНТСРРСР (ЗЕО ІЮ МО: 76).Шарнірна область ЗЕО ІО МО:76 присутня, наприклад, в поліпептиді ЗЕО ІЮ МО:5. В інших варіантах реалізації, шарнірна область містить амінокислотну послідовність ГЕРКЗЗ5ОКТНТСРРСР (5ЕО ІО МО:130). Шарнірна область 5ЕО ІЮ
МО:130 присутня, наприклад, в поліпептиді ЗЕО ІЮ МО:9. Шарнірна область ЗЕО ІЮ МО:130 також присутня на початку домену Ес ЗЕО ІОЮО МО:129. У ще інших варіантах реалізації, шарнірна область містить амінокислотну послідовність ЕЗКУОРРСРРСР (5ЕБЕО ІЮ МО:134). Шарнірна область ЗЕО ІЮО МО:134 присутня, наприклад, в поліпептиді ЗЕО ІЮ МО:13. Шарнірна область
ЗЕО ІЮ МО:134 також присутня на початку домену Ес 5ЕО ІЮ МО:127.
У деяких варіантах реалізації, СН2 і/або СНЗ сполуки (і в якості варіанту СНІ і СІ, якщо сполука містить такі області) можуть містити одну або більше амінокислотних замін, які відрізняються від СН2 або СНЗ дикого типу, наприклад, одну або більше амінокислотних замін в
СН? або СНЗ ІдДСІ1 дикого типу, або одну або більше амінокислотних замін в СН2 або СНЗ Ідс4 дикого типу (ЗЕО ІЮ МО:39 пропонується в якості прикладу Ідс1 дикого типу). Такі заміни відомі в цій галузі техніки (дивитися, наприклад, ОЗ7704497, ОО57083784, 0О56821505, 005 8323962, 06737056 і 57416727).
У деяких варіантах реалізації, СН2 містить амінокислотну заміну в 234, 235, 252, 254 і/або 256, що пронумеровані відповідно до індексу ЄС як у Кабата для звичайного антитіла (Кабаї єї аІ. Бедиепсев ої Ргоїєїп5 ої Іттипоіодісаї! Іпітегеві, 0.5. Оерапйтенпі ої Неайй апа Нитап 5егуісев, 1991, яка включена в цей документ в повному об'ємі за допомогою посилання). Слід розуміти, що всі амінокислотні позиції, які описані в цьому документі, пронумеровані відповідно до індексу
ЄС як у Кабата для звичайних антитіл. У деяких варіантах реалізації, СН2 містить амінокислотну заміну в позиції 252, 254 і/або 256. У деяких варіантах реалізації, амінокислота в позиції 252 це тирозин, фенілаланін, серин, триптофан, або треонін. У деяких варіантах реалізації, амінокислота в позиції 254 це треонін. У деяких варіантах реалізації, амінокислота в позиції 254 це серин, аргінін, глутамін, глутамінова кислота або аспарагінова кислота. У деяких варіантах реалізації, СН2 містить тирозин в позиції 252, треонін в позиції 254 і глутамінову кислоту в позиції 256 (далі згадується в цьому документі як мутант УТЕ). У деяких варіантах реалізації, СН2 містить амінокислотну заміну в позиції 234 і/або 235. У деяких варіантах реалізації, СН2 містить аланін в позиції 234 і аланін в позиції 235, також далі згадується в цьому (610) документі як мутант КО. У деяких варіантах реалізації, СН2 містить тирозин в позиції 252,
треонін в позиції 254, глутамінову кислоту в позиції 256, аланін в позиції 234, і аланін в позиції 235, також згадується в цьому документі як мутант КО-МТЕ.
У деяких варіантах реалізації, один або більше лінкер може бути застосований для того, щоб з'єднати домени/області разом на першому і/або другому поліпептиді. Наприклад, перший поліпептид може містити лінкер між МіІ.1 ії МН2. Перший поліпептид додатково містить лінкер між
МІ1 або МНа2 (в залежності від конфігурації, як обговорювалося вище) і шарніром (наприклад, -
МІ1-лінкер-шарнір або -МН2-лінкер-шарнір). Якщо перший поліпептид містить СНІ, наприклад, перший поліпептид може містити лінкер між М/1 або МН2 (в залежності від конфігурації, як обговорювалося вище) і СНІ (наприклад, -МІ 1-лінкер-СНІ або -МНа2-лінкер-СНІ). В іншому прикладі другий поліпептид може містити лінкер між М/2 і МНІ. Другий поліпептид може додатково містити лінкер після МІ 2 або УНІ (в залежності від конфігурації, як обговорювалося вище, наприклад, -МІ 2-лінкер або -МНІ-лінкер) на С-кінці поліпептидного ланцюга. Якщо другий поліпептид додатково містить СІ, другий поліпептид може додатково містити лінкер між Мі 2 або
МНІ (в залежності від конфігурації, як обговорювалося вище) і СІ. (як, наприклад, в -МІ 2-лінкер-
СІ або -МНІ-лінкер-СІ). Слід розуміти, що будь-яка кількість лінкерів може бути застосована для об'єднання будь-якого домену або області з будь-яким іншим доменом або областю на першому поліпептиді, і/або будь-яка кількість лінкерів може бути застосована для об'єднання будь-якого домену або області з будь-яким іншим доменом або областю на другому поліпептиді.
Передбачено застосування будь-якого підходящого лінкера, відомого в цій галузі техніки, в цьому документі. У деяких варіантах реалізації, лінкер є пептидним лінкером. У деяких варіантах реалізації, пептидний лінкер містить щонайменше дві амінокислоти, наприклад, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10 або більше амінокислот. У деяких варіантах реалізації, пептидний лінкер має не більше 50, 40, 30, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10,9, 8, 7,6, 5, 4, 3, або 2 амінокислот в довжину. У деяких варіантах реалізації, пептидний лінкер має довжину в межах 2 і50,21і40,2130,2і120,2110,219,218,2 і 7 або 2 і 6 амінокислот. У деяких варіантах реалізації пептидний лінкер містить амінокислотну послідовність (с(оос5050О50О50О5 (5БЕО І
МО: 69) спав (5ЕБО 10 МО:70) ЕМАСЕС (5ЕБО 10 МО:71), МЕРКБС (5ЕБЕО ІЮО МО:72), сасСаасйЕМААСЕКЕМААЇ ЕКЕМААЇ ЕКЕМААЇ ЕК (ЗЕО ІО МО:82),
Осо бОКМААСКЕКМААЇ КЕКМААЇ КЕКМААІ КЕ (5ЕБО ІЮ МО:83) або їх комбінації. У деяких варіантах реалізації, пептидний лінкер може містити множинні копії лінкерної послідовності, наприклад, множинні копії послідовності (05005035 (5ЕО ІЮ МО:69) І (о(о55 (5ЕО ІЮ МО:70),
ЕМАСЕС (ЗЕО ІЮ МО:71), МЕРКЗС (ЗЕО ІЮ МО 72), або їх комбінації.
У деяких варіантах реалізації, перший і другий поліпептиди мають наступні конфігурації:
Конфігурація 1 першого поліпептиду: М-МІ 1-МН2-шарнір-СН2-СНЗ-С,
Конфігурація 2 першого поліпептиду: М-МН2-МІ 1-шарнір-СН2-СНЗ-С,
Конфігурація 1 другого поліпептиду: М-МІ 2-МНІ1-С,
Конфігурація 2 другого поліпептиду: М-МНІ-МІ 2-С, причому перший лінкер між МІ-1 і МН2 першого поліпептиду або другий лінкер між МмІ2 і МН1 другого поліпептиду містить амінокислотну послідовність (с((з505(5(05(0 (5БО ІЮ МО:69). У деяких варіантах реалізації вказаний перший лінкер і вказаний другий лінкер містять амінокислотну послідовність сОо(с50(05(050О (5БО ІЮ МО:69). У деяких варіантах реалізації, перший поліпептид додатково містить третій лінкер між МН2 або МІ2 і вказаною шарнірною областю, а другий поліпептид додатково містить четвертий лінкер після вказаних УНІ або МІ 2 (на його С-кінці). У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер вказаного першого поліпептиду містить амінокислотну послідовність
СОСООСЕМААСЕКЕМААЇ ЕКЕМААГЕКЕМААГЕК (5ЕО ІЮО МО:82), і вказаний четвертий лінкер вказаного другого поліпептиду містить амінокислотну послідовність сасааакМААСКЕКМУААЇ КЕКМУААЇ КЕКМААЇ КЕ (5ЕО І МО:83). В інших варіантах реалізації, вказаний третій лінкер вказаного першого поліпептиду містить амінокислотну послідовність
СОСООБОКМААСКЕКМААЇ КЕКМААЇ КЕКМААЇКЕ (5ЕО ІЮО МО:83), і вказаний четвертий лінкер вказаного другого поліпептиду містить амінокислотну послідовність
СОСООСЕМААСЕКЕМААЇ ЕКЕМААГЕКЕМААГЕК (5ЕО ІО МО:82). У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер вказаного першого поліпептиду містить амінокислотну послідовність сОСООбСЕМААСЕКЕМАА ЕКЕМААЇ ЕКЕМААГЕК (5БО 10 МО:82) або амінокислотну послідовність ЗОСОССКМААСКЕКМААЇ КЕКМААЇ КЕКМААІЇ КЕ (ЗЕБО 10 МО:83). В інших варіантах реалізації вказаний четвертий лінкер вказаного другого поліпептиду містить амінокислотну послідовність ЗОСОООСЕМААСЕКЕМААЇ ЕКЕМААГЕКЕМААГЕК (ЗЕО ІЮ МО:82) або амінокислотну послідовність ЗОСОООКМААСКЕКМААЇ КЕКМААІЇКЕКМААЇ КЕ (5ЕО І (610) МО:83). У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер містить амінокислотну послідовність МЕРКЗС (ЗЕО ІЮ МО:72) або амінокислотну послідовність ЕМАЕСЕС (ЗЕО ІЮ
МО:71). У деяких варіантах реалізації, вказаний четвертий лінкер містить амінокислотну послідовність ЕМКСОЕС (ЗЕО ІЮ МО:71) або амінокислотну послідовність МЕРКЗС (ЗЕО ІЮ
МО:72). У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер містить амінокислотну послідовність МЕРКБС (5ЕО ІО МО:72), а вказаний четвертий лінкер містить амінокислотну послідовність ЕМКОЕС (5ЕО ІЮО МО:71). Амінокислотна послідовність ЕМКОЕС (5ЕО ІЮ МО:71) являє собою останні шість амінокислотних залишків СІ -домену (5ЕО ІО МО: 77), а амінокислота
МЕРКБС (5ЕО ІЮ МО:72) включає останню амінокислоту СНІ і перші п'ять амінокислотних залишків шарнірної області ЗЕО ІЮ МО:76 (як в ЗЕО ІЮ МО:5).
У деяких варіантах реалізації, перший і другий поліпептиди мають наступні конфігурації:
Конфігурація З першого поліпептиду: М-МІ 1-МН2-СНІ-шарнір-СН2-СНЗ-С,
Конфігурація 4 першого поліпептиду: М-МН2-МІ 1-СНІ-шарнір-СН2-СНЗ-С,
Конфігурація З другого поліпептиду: М-МІ 2-МН1-СІ -6,
Конфігурація 4 другого поліпептиду: М-МНІ-МІ 2-С1 -6, причому перший лінкер між вказаним МІ/71 і вказаним МН2 першого поліпептиду, або вказаний другий лінкер між вказаним МІ/2 і вказаним МНІ другого поліпептиду містить амінокислотну послідовність сОос500(050О5 (5БО ІЮ МО:69). У деяких варіантах реалізації, вказаний перший лінкер і вказаний другий лінкер містять амінокислотну послідовність сссовБоососо (550 ІЮ МО:69). У деяких варіантах реалізації, вказаний перший поліпептид додатково містить третій лінкер між вказаним МН2 або Мі 1 і вказаним СНІ, а вказаний другий поліпептид додатково містить четвертий лінкер між вказаним УНІ або вказаним МІ 2 і вказаним
СІ. У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер або вказаний четвертий лінкер містить амінокислотну послідовність І (0055 (5ЕО ІЮ МО:70). У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер і вказаний четвертий лінкер містять амінокислотну послідовність І (0053505 (5ЕО ІЮ
МО:70). У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер і/або вказаний четвертий лінкер містять необов'язковий залишок цистеїну. У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер і/або вказаний четвертий лінкер містять амінокислотну послідовність (С (ЗЕО ІЮ МО:135) або | ОС О5 (ЗЕО ІЮ МО:136).
У деяких варіантах реалізації, вказана константна область 2 важкого ланцюга (СНІ) містить аланін в позиціях 234 і аланін в позиції 235, які пронумеровані відповідно до індексу ЄС, як у
Кабата, для типового антитіла.
У деяких варіантах реалізації, сполука містить два перших поліпептиди і два других поліпептиди. У деяких варіантах реалізації, шарнір, СН2 ї СНЗ одного з перших поліпептидів об'єднуються з шарніром, СН2 і СНЗ іншого з перших поліпептидів, утворюючи тетравалентну молекулу (наприклад, два перших поліпептиди димеризуються через зв'язки між їх відповідними шарніром, доменами СН2 і СНЗ, щоб сформувати тетравалентну молекулу, яка містить два сайти зв'язування, специфічні до першого цільового білка, і два сайти зв'язування, специфічні до другого цільового білка), мономер або мономерне антитіло, як описано в розділі Приклади.
Якщо перший поліпептид додатково містить домен СНІ, і інший поліпептид додатково містить домен СІ, домени СНІ ії СІ також можуть брати участь в утворенні тетравалентної молекули (наприклад, два перших поліпептиди димеризуються через зв'язки між їх відповідними шарніром, доменами СНа і СНЗ, і СНІ кожного вказаного з перших поліпептидів об'єднується з
Сі одного із вказаних других поліпептидів щоб сформувати тетравалентну молекулу, яка містить два сайти зв'язування до першого цільового білка, і два сайти зв'язування до другого цільового білка), мономера, мономерного антитіла, як описано в розділі Приклади. У деяких варіантах реалізації, два перших поліпептиди об'єднані разом за допомогою щонайменше одного дисульфідного зв'язку. У деяких варіантах реалізації, вказана сполука містить два вказаних перших поліпептиди і два вказаних других поліпептиди, причому кожний із вказаних перших поліпептидів містить третій лінкер, шарнір, СН2 ї СНЗ, і кожний із вказаних других поліпептидів містить четвертий лінкер, і при цьому шарнір, СН2 і СНЗ одного з перших поліпептидів об'єднується з шарніром, СН2 ї СНЗ іншого з перших поліпептидів, а третій лінкер кожного із вказаних перших поліпептидів об'єднується з четвертим лінкером одного із вказаних других поліпептидів з утворенням тетравалентної молекули (наприклад, мономера, мономерного антитіла, як описано в розділі "Приклади") (наприклад, сполука ! і Т).
У деяких варіантах реалізації, розкриття винаходу відноситься до сполуки, яка містить два перших поліпептиди і два других поліпептиди; причому вказані два перших поліпептиди зв'язані разом за допомогою, щонайменше, одного дисульфідного зв'язку, і при цьому кожний вказаний перший поліпептид зв'язаний з одним вказаним другим поліпептидом за допомогою, щонайменше, одного дисульфідного зв'язку; (610) при цьому кожний із вказаних перших поліпептидів містить:
() варіабельний домен легкого ланцюга першого імуноглобуліну (МІ1), специфічний до першого білка-мішені; (і) варіабельний домен важкого ланцюга другого імуноглобуліну (МН2), специфічний до другого білка-мішені; (ії) константну область 1 важкого ланцюга (СНІ), шарнірну область, константну область 2 важкого ланцюга (СН2) і константну область З важкого ланцюга (СНЗ); і при цьому кожний із вказаних других поліпептидів містить: () варіабельний домен легкого ланцюга другого імуноглобуліну (МІ/2), специфічний до вказаного другого білка-мішені; (ї) варіабельний домен важкого ланцюга першого імуноглобуліну (МНІ), специфічний до вказаного першого білка-мішені; (ії) домен константної області легкого ланцюга (СІ); причому шарнір, СН2 ії СНЗ одного з перших поліпептидів об'єднується з шарніром, СНЕ2 і
СНЗ іншого з перших поліпептидів, і СНІ кожного із вказаних перших поліпептидів об'єднується з Сі. кожного з других поліпептидів з утворенням тетравалентної молекули; при цьому а) вказані М1 ї МНІ об'єднуються з утворенням сайту зв'язування, який зв'язує вказаний перший білок-мішень; р) вказані МІ 2 ії МН2 об'єднуються з утворенням сайту зв'язування, який зв'язує вказаний другий білок-мішень; с) вказана константна область 2 важкого ланцюга (СН2) містить тирозин в позиції 252, треонін в позиції 254 і глутамінову кислоту в позиції 256, які пронумеровані відповідно до індексу ЄС, як у Кабата; і а) вказаний перший білок-«мішень являє собою ФАВЛ (ВАЕРЕ), а вказаний другий білок- мішень являє собою ІЛ-23А, або вказаний перший білок-мішень являє собою ІЛ-23А, а вказаний другий білок-мішень ФАВЛ (ВАЕРЕ), і при цьому: () вказаний МІ/1 містить ЗЕО ІЮ МО:2, вказаний МНІ містить ЗЕО ІЮО МО:1, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:4 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:3; або (ї) вказаний МІ/1 містить БЕО ІЮ МО:4, вказаний МНІ містить БЕО ІЮ МО:3, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:2 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:1; або (ії) вказаний МІ 1 містить ЗЕО ІЮ МО:85, вказаний УНІ містить ЗЕО ІО МО:84, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:4 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:4; або (м) вказаний МІ 1 містить ЗЕО ІО МО:4, вказаний МНІ містить БЕО ІЮ МО:3, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:85 і вказаний УН2 містить 5ЕО ІЮО МО:84; або (м) вказаний МІ 1 містить ЗЕО ІО МО:87, вказаний УНІ містить 5ЕО ІЮ МО:86, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:4 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:3; або (м) вказаний МІ 1 містить ЗЕО ІО МО:4, вказаний МНІ містить БЕО ІЮ МО:3, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:87 і вказаний УН2 містить 5ЕО ІЮО МО:86; або (мі) вказаний МІ1 містить ЗЕО ІО МО:89, вказаний УНІ містить ЗЕО ІЮО МО:88, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:4 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:3; або (мії) вказаний МІ 1 містить 5ЕО ІО МО:4, вказаний МНІ1 містить 5ЕО ІО МО:3, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:89 і вказаний УН2 містить 5ЕО ІЮО МО:88; або (їх) вказаний МІ.1 містить ЗЕО ІЮО МО:91, вказаний УНІ містить ЗЕО ІЮ МО:90, вказаний МІ 2 містить ЗЕО ІЮ МО:4 і вказаний УН2 містить ЗЕО ІЮО МО:3; або (х) вказаний МІ/1 містить ЗЕО ІО МО:4, вказаний УНІ містить БЕО ІЮО МО:3, вказаний МІ 2 містить 5ЕО ІЮ МО:91 і вказаний УН2 містить 5ЕО ІЮ МО:90.
У деяких варіантах реалізації, які відносяться до вищевказаного аспекту, кожний із вказаних перших поліпептидів додатково містить перший лінкер між вказаним МІ1 і вказаним МНУа, і кожний із вказаних других поліпептидів додатково містить другий лінкер між вказаним МІ2 і вказаним МНІ. У деяких варіантах реалізації, вказаний перший лінкер або вказаний другий лінкер містить амінокислотну послідовність сОо(50(5(30 (5ЕБО ІЮ МО:69). У деяких варіантах реалізації, вказаний перший лінкер і вказаний другий лінкер містять амінокислотну послідовність сссовоососо (5БО ІО МО:69). У деяких варіантах реалізації, кожний із вказаних перших поліпептидів додатково містить третій лінкер між вказаним УН2 або вказаним МІ1 і вказаним
СНІ, і кожний із вказаних других поліпептидів додатково містить четвертий лінкер між вказаним
МНІ або вказаним МІ12 і вказаним СІ. У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер або вказаний четвертий лінкер містить амінокислотну послідовність І (00505 (5ЕБЕО ІЮО МО:70). У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер і вказаний четвертий лінкер містять (610) амінокислотну послідовність І (0055 (5ЕО ІЮ МО:70). У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер і/або вказаний четвертий лінкер містять необов'язковий залишок цистеїну. У деяких варіантах реалізації, вказаний третій лінкер і/або вказаний четвертий лінкер містять амінокислотну послідовність (ОС (ЗО ІЮ МО:135) або | бОСосо5 (ЗЕО ІЮО МО:136). У деяких варіантах реалізації, вказана константна область 2 важкого ланцюга (СН2) містить аланін в позиціях 234 і аланін в позиції 235, які пронумеровані відповідно до індексу ЄС, як у
Кабата. У деяких варіантах реалізації, амінокислотну послідовність вказаної шарнірної області, вказаної константної області 2 важкого ланцюга (СН2) або вказаної константної області З важкого ланцюга (СНЗ) отримують з ЇдДС1 або з Ідс4. У деяких варіантах реалізації, вказана шарнірна область містить амінокислотну послідовність ЕРКОСОКТНТСРРСР (5ЕО ІЮО МО:76), амінокислотну послідовність І ЕРКЗЗОКТНТСРРСР (ЗЕО ІЮ МО:130) або амінокислотну послідовність ЕБКУОРРСРРСР (5ЕО ІО МО:134). У деяких варіантах реалізації, (ї) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність 5Е200 ІЮО МО:5 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:6; або (ії) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ
МО;:7 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО:8; або (ії) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ
МО:13 ї кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:14; або (м) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:15 ї кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:16; або (м) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО:21 ї кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:22; або (мі) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:25 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:26; або (мі) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ
МО:29 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:30; або (мії) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО:33 ії кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:34; або (їх) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:37 ії кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:38; або (х) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ
МО:41 ї кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:42; або (хі) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:45 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:46; або (хі) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:49 ії кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:50; або (хії) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО:53 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:54; або (хім) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:55 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:56; або (ху) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО І
МО:57 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:58; або (хиї) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗХЕО ІЮ
МО:59 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:60; або
(хміїї) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:61 їі кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:62; або (хмії) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ
МО:63 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:64; або (хіх) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗХЕО ІЮ
МО:65 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:66; або (о) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ
МО:67 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:68.
Інші аспекти розкриття винаходу відносяться до сполуки, яка містить два перших поліпептиди і два других поліпептиди; причому вказані два перших поліпептиди зв'язані разом за допомогою, щонайменше, одного дисульфідного зв'язку, і при цьому кожний вказаний перший поліпептид зв'язаний з одним вказаним другим поліпептидом за допомогою, щонайменше, одного дисульфідного зв'язку; і при цьому () кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 5, і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 6; або (ії) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ
МО;:7 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:8; або (ії) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:13 ї кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:14; або (ім) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ
МО:15 ї кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:16; або (м) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО:21 ї кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:22; або (мі) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:25 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:26; або (мі) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:29 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:30; або (мії) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ
МО:33 ії кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:34; або (їх) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:37 ії кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:38; або (2) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО:41 ї кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:42; або (хі) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність 560) ІЮ
МО:45 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:46; або (хі) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:49 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:50; або (хії) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО:53 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ
МО:54; або (хім) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗХЕО ІЮ
МО:55 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:56; або
(хм) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність 5Е0 ІЮ
МО:57 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:58; або (хуиї) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ
МО:59 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:60; або (хміїї) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:61 ї кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:62; або (хмії) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:63 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:64; або (хіх) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:65 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:66; або (о) кожний із вказаних перших поліпептидів містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ
МО:67 і кожний із вказаних других поліпептидів містить амінокислотну послідовність З5ЕО ІЮ
МО:68.
Також в цьому документі передбачені інші сполуки, які конкурують за зв'язування з сполукою, як описано в цьому документі, наприклад, досліджувана сполука, яка конкурує з сполукою, як описано в цьому документі, за зв'язування з ФАВЛ (ВАЕРЕ) і ІЛ2ЗА. У деяких варіантах реалізації, досліджувана сполука може мати щонайменше 80 95, 85 95, 90 о, 95 Ор, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовності (амінокислота до амінокислоти по всій довжині послідовності) з сполукою, як описано в цьому документі. Конкурентне зв'язування може бути визначене за допомогою будь-якого аналізу, відомого в цій галузі техніки, наприклад, рівноважного зв'язування, ЕГІЗА, поверхневого плазмонного резонансу, або спектроскопії.
У деяких варіантах реалізації, описана в цьому документі сполука специфічно зв'язується як з ФАВЛ (ВАЕР), так і з ІЛ2ЗА. Сполука, яка "специфічно зв'язується" з антигеном або епітопом позначає термін, добре відомий в цій галузі техніки, і способи визначення такого специфічного зв'язування також добре відомі в цій галузі техніки. Кажуть, що молекула показує "специфічне зв'язування", якщо вона реагує або зв'язується частіше, швидше, з більшою тривалістю і/або з більшою афінністю з особливим цільовим антигеном, ніж з альтернативними цілями. Сполука "специфічно зв'язується" з цільовим антигеном або епітопом, якщо воно зв'язується з більшою афінністю, авідністю, швидше, і/або з більшою тривалістю, ніж вона зв'язується з іншими речовинами. Наприклад, сполука, яка специфічно (або селективно) зв'язується з антигеном (наприклад, ФАВЛ (ВАЕРЕ) або ІЛ2ЗА) або антигенним епітопом в цьому антигені, являє собою речовину, яка зв'язується з цим цільовим антигеном з більшою афінністю, авідністю, легше і/або з більшою тривалістю, ніж вона зв'язується з іншими антигенами або іншими епітопами в цьому ж антигені. Читаючи це визначення слід також розуміти, що, наприклад, сполука, яка специфічно зв'язується з першим цільовим антигеном, може, або не може специфічно або селективно зв'язуватися з другим цільовим антигеном. Таким чином, "специфічне зв'язування" або "вибіркове зв'язування" не обов'язково вимагає (хоча воно може включати) виключне зв'язування. В цілому, як правило, але не обов'язково, посилання на зв'язування означає селективне зв'язування. У деяких прикладах, сполука, яка "специфічно зв'язується" з цільовим антигеном, або епітопом цього антигену, може не зв'язуватися з іншими антигенами або іншими епітопами в тому ж антигені.
У деяких варіантах реалізації сполука, як описано в цьому документі, має відповідну афінність до ФАВЛ (ВАЕРЕ) або ІЛ2ЗА, або їх антигенних епітопів. Як застосовується в цьому документі, "афінність зв'язування" відноситься до умовної константи зв'язування або КА. КА це протилежне константи дисоціації (Кд). Сполуки, які описані в цьому документі, можуть мати афінність зв'язування (Кд) щонайменше 107, 105, 107, 108, 109, 1070, 1071, 1072 М або менше для одного, або обох цільових антигенів або антигенних епітопів. Підвищена афінність зв'язування відповідає зменшеній Кд. У деяких варіантах реалізації, сполуки, які описані в цьому документі мають афінність зв'язування (Кл) щонайменше 107! М або менше, для одного або обох цільових антигенів або антигенних епітопів. Висока афінність зв'язування сполуки для першого антигена і другого антигена по відношенню до третього антигена може бути позначена за допомогою більш високої Ка (або меншого числового значення Кд) для зв'язування першого і другого антигена, ніж КА (або числового значення Кд) для зв'язування третього антигена. У таких випадках, сполука має специфічність до першого антигена і другого антигена (наприклад, (610) першого білка в першій конформації або йому подібного, і другого білка в першій конформації або йому подібного) по відношенню до третього антигена (наприклад, той же перший або другий білок в другій конформації або йому подібний, або третій білок). Відмінність в афінності зв'язування (наприклад, за специфічністю або іншими показниками) може становити щонайменше 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 37,5, 50, 70, 80, 91, 100, 500, 1000, 10000 або 105 разів.
Афінність зв'язування (або специфічність зв'язування) може бути визначена різними способами, в тому числі, рівноважним зв'язуванням, ЕГІ5А, поверхневим плазмонним резонансом, або спектроскопією (наприклад, застосовуючи флуоресцентний аналіз). Типовими умовами для оцінки афінності зв'язування є НВ5З-Р буфер (10 мМ НЕРЕЗ рн 7,4, 150 мМ Масі, 0,005 95 (об./06.) Зипасіапі Р20). Ці методи можуть бути застосовані для вимірювання концентрації зв'язаного зв'язуючого білка як функції концентрації цільового білка. Концентрація зв'язаного зв'язуючого білка, (Воипа|) залежить від концентрації вільного цільового білка (Егееї) і концентрації сайтів зв'язування для зв'язуючого білка на цілі, де (М) - число сайтів зв'язування на одну цільову молекулу, описується наступним рівнянням:
ІВошипа| - (М(Егеє)Кд -- (Егеє|)
Не завжди необхідно точно визначати КА, проте, так як іноді досить отримати кількісну оцінку афінності, наприклад, розраховану за допомогою такого способу, як ЕЇПІ5БА або СКЗФ (сортування клітин зі збудженням флуоресценції, ЕАС5) аналізу, яка пропорційна КА, і, отже, може бути застосована для порівнянь, таких як: визначення, чи є афінність вищою, наприклад, в 2 рази вищою, для отримання якісної оцінки афінності, або для того, щоб передбачити афінність, наприклад, по активності в функціональному аналізі, наприклад, в аналізах іп міо або іп мімо.
У деяких варіантах реалізації, сполука містить перший і другий поліпептид, як визначено в
Таблиці 2А. У деяких варіантах реалізації винаходу, сполука містить: () вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО:5 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:6; або (ії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:7 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:8; або (ії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:9 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:10; або (м) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:11 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:12; або (м) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:13 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:14; або (м) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:15 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:16; або (мі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:17 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:18; або (мії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:19 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:20; або (їх) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:С21 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:22; або (2) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:23 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО:24; або (хі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:25 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:26; або (хі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:27 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:28; або (хії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО:29 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:30; або (хім) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕСО ІЮ МО:31 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:32; або (хм) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:33 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:34; або (хиї) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:35 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:36; або (хуїї) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:37 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:38; або (хмії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:39 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:40; або
(хіх) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:41 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО:42; або (09 вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:43 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:44; або (ххі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕС ІЮ МО:45 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:46; або (ххії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО:47 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:48; або (ххії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:49 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:50; або (ххім) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:51 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:52; або (хм) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:53 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:54; або (ххмії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:55 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:56; або (ххмії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:57 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:58; або (ххмії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО:59 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:60; або (ххіх) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:61 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:62; або (оо) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:63 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:64; або (хххі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:65 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:66; або (хххії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:67 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:68.
Способи отримання сполук, нуклеїнових кислот, векторів і клітин
Аспекти розкриття винаходу також включають нуклеїнові кислоти, які кодують сполуки, які описані в цьому документі, або поліпептиди, які описані в цьому документі (наприклад, перший або другий поліпептиди, які описані в цьому документі), які можуть бути закодовані разом або окремо. Полінуклеотиди, які кодують сполуки, які описані в цьому документі, або поліпептиди, які описані в цьому документі, можуть бути отримані, а нуклеотидні послідовності полінуклеотидів визначені, будь-яким способом, відомим в цій галузі техніки.
У деяких варіантах реалізації, нуклеїнова кислота міститься в векторі, такому як вектор експресії. У деяких варіантах реалізації, вектор містить промотор, який функціонально з'єднаний з нуклеїновою кислотою.
Можуть бути застосовані різні промотори для експресії сполук, які описані в цьому документі, або поліпептидів, які описані в цьому документі, які включають, але не обмежуються тільки цими: ранній проміжний промотор цитомегаловірусу (ЦМВ), вірусний ІТК, такий як Її ТК вірусу саркоми Рауса, НІМ-ІТЕ, НТІ М-1 ІТК, ранній промотор мавпячого вірусу 40 (5М40), лак промотор ОМ5 БЕ. сої і промотор ІК вірусу простого герпесу.
Також можуть бути використані регульовані промотори. Такі регульовані промотори включають ті, які використовують Іас репресор з Е. соїї як модулятор транскрипції для регулювання транскрипції з промоторів клітин ссавців, які несуть Іас оператор |Вгоу/п, М. еї аї.,
Сеїї, 49: 603-612 (1987), і ті, які використовують тетрацикліновий репресор (ек) |(Со55еп, М., апа Вціака, Н., Ргос. Маї). Асай. сі. ОБА 89: 5547-5551 (1992); Мао, Р. єї аЇ., Нитап Сепе
Тпегару, 9: 1939-1950 (1998); ЗпПоскеї, Р., єї а!., Ргос. Маї!. Асай. 5сі. ОБА, 92: 6522-6526 (1995)|.
Інші системи включають димер ЕКБОб, МР 16 або рб5 з застосуванням естрадіола, НО486, дифенол мурислерона, або рапаміціна. Індуцибельні системи можна отримати в Іпуйтодеп,
Сіопіесн і Агіай.
Можуть бути використані регульовані промотори, які містять репресор з опероном. В одному варіанті реалізації винаходу, лак-репресор з Еб5сПегіспіа сої може функціонувати як транскрипційний модулятор для того, щоб регулювати транскрипцію через промотори клітин ссавців, які несуть Іас оператор |М. Вгоулп еї аї., Сеїї, 49: 603-612 (1987)); Госсен і Буджарт (1992) М. Соззеп еї аї., Май). Асад. бсі. ОБА, 89: 5547-5551 (1992)| об'єднали тетрацикліновий репресор (вів) з транскрипційним активатором (УР 16) для того, щоб створити гібридний білок іївїЇВ-активатор транскрипції клітини ссавця, їТа (16ї8-МР 16), з іє(О-несучим мінімальним (610) промотором, отриманим з головного проміжного-раннього промотора цитомегаловірусу людини
(лЦМВ (пСМУ)) для того, щоб створити а ієїВ-ї1єї операційну систему для контролю генної експресії в клітинах ссавців. В одному варіанті реалізації винаходу, застосовується індуцибельний тетрацикліновий перемикач (Мао єї аіІ., Нитап Сепе Пегару; Совззеп єї ан, Маї!.
Асад. сі. ОБА, 89: 5547-5551 (1992); ЗпоскКей еї аї., Ргос. Май). Асад. осі. ОБА, 92: 6522-6526 (1995)).
Додатково, вектор може містити, наприклад, деякі або всі з наступних: селективний маркерний ген, такий як ген неоміцину, для селекції стабільних або тимчасових трансфектантів в клітинах ссавців; енхансерні/промоторні послідовності з негайного раннього гена ЦМВ людини для високих рівнів транскрипції; сигнали термінації транскрипції і процесингу РНК з 5М40 для стабільності мРНК; точки початку реплікації 5М40 і СоїЕЇї для правильної епісомальної реплікації; внутрішні сайти зв'язування рибосоми (ВСЗР), полілінкер; і РНК промотори 17 і 5Рб для іп мйго транскрипції смислової і антисмислової РНК. Підходящі вектори і способи продукування векторів, які містять трансгени є добре відомими і доступними в цій галузі техніки.
Вектор експресії, який містить нуклеїнову кислоту, може бути перенесений в клітину- господаря за допомогою звичайних методів (наприклад, електропорації, ліпосомної трансфекції і преципітації з фосфатом кальцію), і трансфіковані клітини потім культивують за допомогою загальноприйнятих методів отримання сполук, які описані в цьому документі. У деяких варіантах реалізації, експресія сполук, описаних в цьому документі, регулюється за допомогою конститутивних, індуцибельних або тканин-специфічних промоторів.
Клітини-господарі, які застосовуються для експресії сполук, описаних в цьому документі, або поліпептидів, описаних в цьому документі, можуть бути як бактеріальними клітинами, так і клітинами Езспегіспіа сої, або, бажано, еукаріотичними клітинами. Зокрема, клітини ссавців, такі як клітини яєчника китайського хом'ячка (СНО), в поєднанні з вектором, таким як основний промоторний елемент проміжного раннього гена з людського цитомегаловірусу, є ефективною системою експресії для імуноглобулінів (ЕоескКіпо еї аї. (1986) "Рожепи! Апа Мегзайе Епнапсег-
Рготоїег Опії Гог Маттаїйїап Ехргезвіоп Месіог5, " Сепе 45:101-106; СоскКеї! єї а!. (1990) "Нідп
Ї еме! Ехргезвіоп ОЇ Тівзцие Іппірпйог ОЇ Меїаїоргоївєїпазе5 Іп Спіпезе Натвієг Омагу СеїЇв Ов5іпд
СіІшатіпе Зупіпегазе Сепе Атрійісайоп, " ВіотесппоІоду 8:662-667).
Для експресії сполук, описаних в цьому документі, або поліпептидів, описаних в цьому документі, може бути застосовано безліч господар-експресуючих векторних систем. Такі господар-експресуючі системи являють собою переносники, за допомогою яких кодуючі послідовності сполук, які описані в цьому документі, або поліпептиди, які описані в цьому документі, можуть бути продуковані і згодом очищені, але також є клітини, які можуть, коли трансформовані або трансфіковані з допомогою відповідних кодуючих нуклеотидних послідовностей, експресувати сполуки, які описані в цьому документі, іп 5зйи. Вони включають, але не обмежуються лише цими: мікроорганізми, такі як бактерії, (наприклад, Е. соїї та В. 5,иБій5) трансформовані рекомбінантними бактеріофаговими ДНК, плазмідними ДНК або космідними ДНК векторами експресії, які містять кодуючі послідовності сполук, описаних в цьому документі; дріжджі (наприклад, засспаготусез ріспіа), трансформовані рекомбінантними дріжджовими векторами експресії, які містять послідовності, що кодують сполуки, які описані в цьому документі; клітинні системи комах, інфіковані рекомбінантними вірусними векторами експресії (наприклад, Басіоміги5), які містять послідовності, що кодують сполуки, які описані в цьому документі; клітинні системи рослин, інфіковані рекомбінантними вірусними векторами експресії (наприклад, вірусом мозаїки цвітної капусти (Самум) і вірусом тютюнової мозаїки (ВТМ)) або трансформовані рекомбінантними плазмідними векторами експресії (наприклад, Ті плазміди), які містять послідовності, які кодують молекули сполук, описаних в цьому документі; або клітинні системи ссавців (наприклад, клітини СО5, СНО, ВНК, 293, 293Т, 3Т3, лімфоцитарні клітини (дивитися патент США Ме5807 715), клітини Рег С.6 (людські клітини сітківки, розроблені
Сгисеї|), які несуть рекомбінантні конструкції експресії, що містять промотори, отримані з геному клітин ссавців (наприклад, промотора металотіонеїна) або вірусів ссавців (наприклад, пізній аденовірусний промотор; промотор 7,5К вірусу осповакцини).
У бактеріальних системах, може бути з великою перевагою відібрано ряд векторів експресії, в залежності від застосування, призначеного для сполуки, яка експресується. Наприклад, коли має бути вироблено велику кількість такого білка, для отримання фармацевтичних композицій сполук, описаних в цьому документі, можуть бути бажаними вектори, які керують експресією високих рівнів гібридних білкових продуктів, які легко очищуються. Такі вектори включають, але не обмежуються лише цими: вектор експресії рОкК278 Е. соїї (Кшїйег еї аІ. (1983) "Евазу
Ідепійісайоп ОЇ сОМА Сіопез, " ЕМВО 9. 2: 1791-1794), в якому кодуюча послідовність може бути лігована окремо в вектор в рамці з Їас 7 кодуючою областю, таким чином, що продукується бО гібридний білок; вектори рімМ (Іпоцуе еї аї. (1985) "Ор-Рготоїег Мшиїайоп5 Іп Те Ірр Сепе ОЇ
Езспепісніа Соїї, " Мисієїс Асід5 Нев. 13: 3101-3110; Мап Нееке еї аї. (1989) "Ехргев5віоп ОЇ Нитап
Азрагадіпе Зупіпеїазе Іп ЕвсНегісніа Соїї, " у). Віої. Снпет. 24: 5503-5509), тощо. Можуть також бути застосовані вектори рШєЕХ для того, щоб експресувати поліпептиди як гібридні білки з глутатіон 5-трансферазою (251). Загалом, такі гібридні білки є розчинними і можуть бути легко очищені з лізованих клітин шляхом адсорбції і зв'язування з матриксними глутатіон-агарозними кульками, з подальшим елюювання в присутності вільного глутатіону. Вектори рОЕХ призначені для включення тромбінових або Ха протеазних сайтів розщеплення, таким чином, клонований цільовий генний продукт може бути звільнений від С5Т-частини.
У системах комах, вірус ядерного поліеєдроза Айіодгарйа саїїотіса (АСМРУ) застосовується в якості вектора для експресії чужорідних генів. Вірус розмножується в клітинах 5родорієга їтидірегда. Кодуюча послідовність може бути клонована окремо в несуттєві області (наприклад, ген полієдрина) вірусу, і розміщена під контролем промотора АСМРМУ (наприклад, промотором полієдрина).
У клітинах-господарях ссавців може бути застосований ряд систем експресії на основі вірусів. У тих випадках, коли аденовірус застосовується як вектор експресії, кодуюча послідовність інтересу може бути лігована з комплексом контролю транскрипції/трансляції, наприклад, пізнім промотором і тристоронньою лідерною послідовністю. Цей химерний ген може бути вставлений в геном аденовірусу за допомогою іп мійго або іп мімо рекомбінації.
Вставка в несуттєву область вірусного генома (наприклад, область ЕЇ або ЕЗ) призведе до отримання рекомбінантного вірусу, який є життєздатним і здатним експресувати молекулу імуноглобуліну в інфікованих господарях (наприклад, див. І одап єї аїЇ. (1984) "Адепоміги5
Тірапійе І еадег Зедиепсе Еппапсез Тгапзіайоп ОЇ теМАЗ Гаїе Айег Іптесіоп, " Ргос. Май. Асаай.
Зсі. ОБА 81:3655-3659). Також можуть знадобитися специфічні сигнали ініціації, для ефективної трансляції вбудованих послідовностей, що кодують антитіло(а). Ці сигнали включають АТО ініціюючий кодон і суміжні послідовності. Крім цього, кодон ініціації повинний бути в фазі з рамкою зчитування бажаної кодуючої послідовності, щоб забезпечити трансляцію всієї вставки.
Ці екзогенні сигнали контролю трансляції та кодони ініціації можуть бути різного походження, як природного, так і синтетичного. Ефективність експресії може бути збільшена шляхом включення відповідних елементів транскрипції, енхансерних елементів, термінаторів транскрипції ії т. д. (див. Вінег єї а). (1987) "Ехргеззіоп Апа бесгейоп Месіоге Рог Уєаві, " Меїйоа5 іп Епгутої. 153: 516-544).
Крім цього, може бути обраний штам клітини-господаря, який модулює експресію вставлених послідовностей, або модифікує і обробляє генний продукт бажаним специфічним чином. Такі модифікації (наприклад, глікозилювання) і обробка (наприклад, розщеплення) білкових продуктів, можуть бути важливі для функції білка. Наприклад, в деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки, які описані в цьому документі, можуть бути експресовані як один генний продукт (наприклад, як єдиний поліпептидний ланцюг, тобто, як полібілюовий прекурсор), який вимагає протеолітичного розщеплення за допомогою нативних або рекомбінантних клітинних механізмів для того, щоб утворити окремі поліпептиди сполук, описаних в цьому документі. Таким чином, розкриття винаходу охоплює проектування нуклеотидної послідовності для кодування прекурсорної полібілкової молекули, яка містить поліпептиди сполук, описаних в цьому документі, що містить кодуючі послідовності, здатні направляти пост-трансляційне розщеплення вказаного полібілююового прекурсора. Пост-трансляційне розщеплення полібілююового прекурсора призводить до утворення поліпептидів сполук, описаних в цьому документі. Пост-трансляційне розщеплення молекули прекурсору, яка містить поліпептиди сполук, описаних в цьому документі, може відбуватися іп мімо (тобто всередині клітини- господаря за допомогою нативних або рекомбінантних клітинних систем/механізмів, наприклад фуринового розщеплення у відповідному сайті) або може відбуватися іп міго (наприклад, інкубація вказаного поліпептидного ланцюга в композиції, яка містить протеази або пептидази з відомою активністю, і/або в композиції, яка містить умови або реагенти, відомі тим, що сприяють бажаній протеолітичній активності). Очищення і модифікація рекомбінантних білків добре відомі в цій галузі техніки, і таким чином дизайн полібілкового прекурсора може включати в себе ряд варіантів реалізації винаходу, які легко можуть бути розпізнані кваліфікованим фахівцем. Будь- які відомі протеази або пептідази, які відомі в цій галузі техніки, можуть бути застосовані для описаної модифікації молекули прекурсору, наприклад, тромбін або фактор Ха (Мадаї еї аї. (1985) "Охудеп Віпаіпу Ргорепієз ОЇ Нитап Миїапі Нетодіобіпо Зупіпезві?ей Іп ЕзсНегісніа Соїї, "
Ргос. Маї. Асад. сі. ОБА 82: 7252-7255, і їх огляд виконаний в удеппу еї аї. (2003) "А Стійісаї!
Веміем ОЇ Тне Меїнодз Рог Сівалхаде ОЇ Ривіоп Ргоївіп5 М/Н Тиготбіп Апа Расюг Ха, " Ргоївіп
Ехрг. Ритії. 31: 1-11, кожен з яких включений в даний документ в повному обсязі за допомогою (610) посилання)), Ентерокиназа (Соїп5-Насіє єї а. (1995) "Ргодисіоп ОЇ ВесотрБіпапі Воміпе
ЕпіегоКіпазе Саїапуїйс Зирипії Іп ЕвсНегіспіа Соїї Овіпд Тне Момеї! Зестеїюгу Ризіоп Райпег О5БА, "
Віоїесппоїоду 13: 982-987 цим включений в даний документ в повному обсязі за допомогою посилання)), фурин, і АСТЕМ (Рагкз еї аї. (1994) "ВНеІєазе ОЇ Ргоївіп5 Апа Рерііїде5 Егот Еивіоп
Ргоївїпє Овіпд А Несотбіпапі Ріапі Міги5 Ругоїєїпазе, " Апаї. Віоспет. 216: 413-417 цим включений в даний документ в повному обсязі за допомогою посилання)) і протеаза СЗ ящура.
Різні клітини-господарі мають характерні і специфічні механізми пост-трансляційного процесингу їі модифікації білків і генних продуктів. Можуть бути вибрані відповідні клітинні лінії або хазяйські системи для забезпечення правильної модифікації і процесингу чужорідного експресованого білка. З цією метою можуть бути застосовані еукаріотичні клітини-господарі, які володіють клітинною машинерією для правильного процесингу первинного транскрипту, глікозилювання і фосфорилювання генного продукту. Такі клітини-господарі ссавців включають, але не обмежуються лише цими: СНО, МЕКУ, ВНК, Не а, СО5, МОСК, 293, 293Т, 373, УМІЗ8, вт483, Н5578т, НТВ2, ВТ20 і Т470, СКІ 7030 і Н5578851.
Стабільна експресія є бажаною для довгострокового, високоврожайного продукування рекомбінантних білків. Наприклад, можуть бути розроблені клітинні лінії, які стабільно експресують сполуки, описані в цьому документі. Замість того, щоб застосовувати вектори експресії, які містять вірусні точки початку реплікації, клітини-господарі можуть бути трансформовані ДНК, що контролюється відповідними контролюючими елементами експресії (наприклад, промотор, енхансерні послідовності, термінатори транскрипції, сайти поліаденілювання і т. д.), і маркером селекції. Після введення чужорідної ДНК, спроектованим клітинам можуть дозволити рости впродовж 1-2 днів в збагаченому середовищі, а потім їх перемикають на селективне середовище. Маркер селекції в рекомбінантній плазміді надає стійкість до речовини, за допомогою якої проводять відбір, і дозволяє клітинам стабільно інтегрувати плазміду в їх хромосоми і рости утворюючи осередки, які, в свою чергу, можуть бути клоновані і розширені в клітинні лінії. Цей спосіб може бути з перевагою використаний для розробки клітинних ліній, які експресують сполуки, описані в цьому документі. Такі сконструйовані клітинні лінії можуть бути особливо корисними для скринінгу та оцінки сполук, які взаємодіють безпосередньо або побічно з сполуками, які описані в цьому документі.
Може бути застосований ряд систем відбору, включаючи, але не обмежуючись лише цими: ген тимідинкінази вірусу простого герпесу (М/ідіег еї аї. (1977) "Тгапетег ОЇ Ригійеа Негрез Міги5
ТНнутідіпе Кіпазєе Сепе То Сицийитей Моизе СеїЇв, "Сеї! 11: 223-232), ген гіпоксантин-гуанін фосфорибозилтрансферази (52ураїбєКа еї аІ. (1992) "Ове ОЇ Те НРАТ Сепе Апа Те НАТ зЗеїІесіоп Тесппідие іп ОМА-Меадіаїед Тгапеіоптайоп ОЇ Маттаїйап Сеїїв Рікі 5іер5 Томага
ОемеїІоріпуд Нубгідота Тесппіднез Апа Сепе ТНегару, " Віоеззауз 14: 495-500), і ген аденін фосфорибозилтрансферази (Божу єї аї. (1980) "Івоїайоп ОО Тгапвіогптіпд ОМА: Сіопіпа Те
Натвіег арії Сепе, "СеїІ 22: 817-823) можуть бути застосовані в їк-, пори- або аргиї- клітинах, відповідно. Крім цього, антиметаболітна стійкість може бути використана в якості основи відбору для наступних генів: апії, який надає стійкість до метотрексату (М/ідієг єї аї. (1980) "Ткапвіоптаїйоп ОЇ Маттаїап Сеїїв М/Йй Ап Атрійіаріє ботіпапі-Асіїпуд Сепе, " Ргос. Маї)!. Асад.
Зсі. ОБА 77: 3567-3570; О'"Наге вї аї. (1981) "Тгапеїоптайоп ОЇ Моизе Рібгобіавзів То Меїпоїгехаїє
Везівїапсе Ву А Несотрбіпапі Ріаєтій Ехргезвзіпд А РгоКагуоїїс ріпуагоїоіаїе Недисіазе, " Ргос.
Маї!. Асад. 5сі. ОБА 78: 1527-1531); орі, який надає стійкість до мікофенолової кислоти (МиїЇїдап еї аї. (1981) "ЗеІесіоп Рог Апіта! Сейв ТНаї Ехргез5 Те ЕвсПегіспіа сої Сепе Содіпуд Гог
Хапіпіпе-сцапіпе Рпозрпогірозуйгапзіегазе, " Ргос. Маї!. Асад. 5сі. ОБА 78: 2072-2076); пео, який надає стійкість до аміноглікозиду Сс1-418 (Тоівіозпем (1993) "Сепе Тнегару, Сопсерів, Ситепі
Тіаіє Апа ЕРшиге Оігесіп5, " Апп. Нем. Рпаптасої. Тохісої. 32: 573-596; Миїйїдап (1993), "Те
Вазіс бсієпсе ОЇ Сепе Тпегару, " Зсієпсе 260: 926-932; і Могдап еєї аї. (1993), "Нитап Сепе
Тпегару, "Апп. ВНеу. Віоспет. 62: 191-217) і пудго, який надає стійкість до гігроміцину (Запіе!те єї а!. (1984) "Ехргезвіоп ОЇ РгоКагуоіїїс Сепев Рог Нудготусіп В Апа с418 Незівіапсе Ав Юотіпапі-
ЗеїЇесіоп МаїКкегз Іп Моизе І СеїІб5, "Сепе 30: 147-156). Способи, широко відомі в цій галузі рекомбінантної ДНК технології, і які можуть бути застосовані, описані в А!йвибеї єї аї. (Едв.), 1993, Ситепі Ргоїосої5 іп Моїіесшіаг Віоіоду, допп УМіеу б Боп5, МУ; Кііедієг, 1990, Сепе Тгапвтег апа Ехргезвіоп, А І арогаїогу Мапиаї, 5іосКіоп Ргез5, МУ; апа іп СНарієїв 12 апа 13 Огасороїї єї а!. (Едз), 1994, Ситепі Ргоїосої5 іп Нитап Сієпеїїсв, допп Уміїєу б Боп5, МУ.; СоІрете-Сагаріп єї а!. (1981) "А Мем Оотіпапі Нубгіа ЗеїІесіїме Макет" ог Ніднег ЕиКагуоїйс СеїЇв, "). Мої. Віої. 150: 1- 14.
Рівні експресії сполук, які описані в цьому документі, або поліпептидів, які описані в цьому документі, можуть бути збільшені за допомогою вектора ампліфікації (для ознайомлення див.
Вербіпдюп апа Непівснеї, Те изе ої месіог5 Базей оп депе атрійісайоп їТог Ше ехргеввіоп ої бо //сіопейд депе5 іп таттаїап сеї іп ОМА сіопіпа, Мої. З (Асадетіс Рге55, Мем мок, 1987). Коли маркер у векторній системі, яка експресує сполуку, яка описана в цьому документі, може бути ампліфікований, збільшення рівня |інгібітору, присутнього в культурі клітини-господаря дозволить збільшити кількість копій маркерного гена. Оскільки область ампліфікації зв'язана з нуклеотидною послідовністю сполуки, яка описана в цьому документі, або поліпептиду, який описаний в цьому документі, виробництво поліпептиду також зросте (Стгоизе еї аї. (1983) "Ехргезвіоп Апа Атріїйісайоп ОЇ Епдіпеегед Моизе Оінуагогоіаге Недисіазе Міпідепе5, "Мої. СеїЇ.
Вісі. 3: 257-266).
Клітина-господар може бути спільно трансфікована двома векторами експресії, першим вектором, який кодує перший поліпептид сполуки, яка описана в цьому документі, і другим вектором, який кодує другий поліпептид сполуки, яка описана в цьому документі. Два вектори можуть містити ідентичні маркери селекції, які роблять можливим однакову експресію обох поліпептидів. В альтернативному варіанті, може бути застосований єдиний вектор, який кодує обидва поліпептиди. Кодуючі послідовності поліпептидів сполук, описаних в цьому документі, можуть містити кКДНК або геномну ДНК.
Як тільки сполука, описана в цьому документі, або поліпептид, описаний в цьому документі, була(був) рекомбінантно експресована(ний), вона(він) може бути очищена(ний) будь-яким способом, відомим в цій галузі техніки для очищення поліпептидів, полібілків або антитіл (наприклад, аналогічний схемам очищення антитіл, заснованим на антигенній селективності), наприклад, хроматографією (наприклад, іонообмінною, афінною, зокрема афінною до специфічного антигену (за необхідності після відбору за допомогою білка А, де сполука містить
Ес домен (або його частину), і ексклюзіонною хроматографією), центрифугуванням, диференціальною розчинністю, або будь-яким іншим стандартним методом для очищення поліпептидів або антитіл.
Інші аспекти винаходу пов'язані з клітиною, яка містить нуклеїнову кислоту, описану в цьому документі, або вектор, описаний в цьому документі. Клітина може бути прокаріотичною або еукаріотичною клітиною. У деяких варіантах реалізації винаходу, клітина є клітиною ссавця.
Наведені в якості прикладу типи клітин описані в цьому документі.
Ще інші аспекти винаходу пов'язані зі способом продукування сполуки, описаної в цьому документі, або поліпептиду, описаного в цьому документі (наприклад, першого поліпептиду або другого поліпептиду), способом, що включає отримання клітин, описаних в цьому документі, і експресію нуклеїнової кислоти, описаної в цьому документі, у вказаній клітині. У деяких варіантах реалізації винаходу, спосіб додатково включає виділення і очищення сполуки, описаної в цьому документі, або поліпептиду, описаного в цьому документі.
Способи лікування і композиції для застосування в медицині
Інші аспекти розкриття винаходу пов'язані зі способами лікування і композиціями для застосування в медицині. Не обмежуючими прикладами сполук, для застосування в таких способах, і композиції є ті, що містять: () вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО:5 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:6; або (і) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:7 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:8; або (ії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:9 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:10; або (м) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО11 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:12; або (м) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО':13 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:14; або (м) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:15 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:16; або (мі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:17 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:18; або (мії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:19 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:20; або (їх) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:С21 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО:22; або (0) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:23 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО:24; або (хі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:25 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:26; або
(хі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:27 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:28; або (хії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:29 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:30; або (хім) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕСО ІЮ МО:31 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:32; або (ху) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:33 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:34; або (хиї) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕС ІЮ МО:35 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:36; або (хуїї) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:37 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:38; або (хмії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:39 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:40; або (хіх) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕС ІЮ МО:41 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:42; або (09 вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:43 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО:44; або (ххі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:45 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:46; або (ххії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:47 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:48; або (ххії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:49 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:50; або (ххім) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО:51 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:52; або (хм) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:53 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:54; або (ххмії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:55 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:56; або (ххміїї) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО:57 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:58; або (ххмії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:59 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:60; або (ххіх) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:61 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:62; або (оо) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:63 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:64; або (хххі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:65 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:66; або (хххії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО:67 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:68.
У деяких варіантах реалізації, спосіб лікування або застосування є способом лікування аутоїмунного або запального захворювання, або застосуванням в такому способі. У деяких варіантах реалізації спосіб включає введення сполуки, описаної в цьому документі, або фармацевтичної композиції, яка містить вказану сполуку, суб'єкту, наприклад, суб'єкту, який має або знаходиться під ризиком набути аутоїмунне або запальне захворювання.
Суб'єкт, що піддається лікуванню за допомогою способів, описаних в цьому документі, може бути ссавцем, більш бажано людиною. Ссавці включають, але не обмежені лише цими: сільськогосподарських тварин, спортивних тварин, домашніх тварин, приматів, коней, собак, кішок, мишей і щурів. Людський суб'єкт, який потребує лікування, може бути людським суб'єктом, що має, або перебуває під ризиком набути захворювання, або у нього підозрюють наявність захворювання. Суб'єкт, який має захворювання, може бути виявлений за допомогою звичайного медичного огляду, наприклад, фізичного обстеження, лабораторного тестування, функціональної перевірки органу, КТ сканування або УЗД. Суб'єкт, який підозрюється в наявності будь-якого такого захворювання може демонструвати один або декілька симптомів захворювання. Ознаки та симптоми захворювань, наприклад, аутоїмунних і запальних захворювань, добре відомі фахівцям в цій галузі техніки. Суб'єкт з ризиком набуття захворювання може бути суб'єктом, що має один або більше факторів ризику цього бО захворювання.
Зо
Необмежуючі приклади аутоїмунних захворювань включають в себе: вовчаковий нефрит (ВН (М)) (системний червоний вовчак (СЧВ (5 Е)) з ураженням нирок), системний червоний вовчак (СЧВ (5 Е)), первинний синдром Шегрена (ПСШ (рб5)), хворобу Шегрена, хворобу "трансплантат проти господаря" (ХТПГ) (наприклад, хронічна хвороба "трансплантат проти господаря" (ХХТПГ о (сОМНО))), системний склероз (СС (55с)), асоційований "з антинейтрофільним цитоплазматичним антитілом (АНЦА (АМСА)) васкуліт (ААВ (ААМ)), ревматоїдний артрит, псоріаз, діабет 1 типу, системний червоний вовчак, відторгнення трансплантата, аутоїмунне захворювання щитовидної залози (хвороба Хашимото), саркоїдоз, склеродермію, гранулематозний васкуліт, хворобу Крона, неспецифічний виразковий коліт, хворобу Шегрена, анкілозуючий спондилоартрит, псоріатичний артрит, поліміозит дерматоміозит, вузликовий периартериїт, імунологічно-опосередковане пухирчасте захворювання шкіри, синдром Бехчета, розсіяний склероз, системну склеродермію, хворобу
Гудпасчера, або імунологічно-опосередкований гломерулонефрит.
Необмежуючі приклади запальних захворювань включають: ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, вогнищеву алопецію, анколізуючий спондиліт, антифосфоліпідний синдром, аутоїмунну хворобу Аддісона, аутоїмунну гемолітичну анемію, аутоїмунний гепатит, аутоїмунне захворювання внутрішнього вуха, аутоїмунний лімфопроліферативний синдром (АЛПС), аутоїмунну тромбоцитопенічну пурпуру (АТП), хворобу Бехчета, бульозний пемфігоїд, кардіоміопатію, черевний спру дерматит, синдром хронічної втоми, імунодефіцит (СРІОБ5), хронічну запальну демієлінізуючу полінейропатію, рубцевий пемфігус, холодову лектинову хворобу, синдром Тіб'єржа-Вейсенбаха, хворобу Крона, хворобу Дего, дерматоміозит, ювенільний дерматоміозит, дискоїдний вовчак, істотну змішану кріоглобулінемію, фіброміалго- фіброміозіт, хворобу Грейвса, синдром Гієна-Барре, тиреоїдит Хашимото, ідіопатичний легеневий фіброз, хворобу Верльгофа (ІТП), ІЗА нефропатію, інсулінозалежний цукровий діабет (тип І), ювенільний артрит, хворобу Мен'єра, змішане захворювання сполучної тканини, розсіяний склероз, міастенію, пухирчатку звичайну, перніциозну анемію, вузликовий периартериїт, поліхондрит, плюригландулярні синдроми, ревматичну поліміалгію, поліміозит і дерматоміозит, первинну агаммаглобулінемію, первинний біліарний цироз печінки, псоріаз, феномен Рейно, синдром Рейтера, ревматичну лихоманку, саркоїдоз, склеродермію, синдром
Шегрена, синдром м'язової скутості, артериїт Такаясу, скроневий артериїт/гігантоклітинний артериїт, неспецифічний виразковий коліт, увеїт, васкуліт, вітіліго, і гранулематоз Вегенера. У деяких варіантах реалізації, аутоїмунне і запальне захворювання є хворобою Крона, анкілозуючим спондилітом або псоріатичним артритом.
Щоб практикувати спосіб, описаний в цьому документі, ефективна кількість сполуки або фармацевтичної композиції що описані в цьому документі, може бути введена суб'єкту (наприклад, людині), який потребує лікування. Відомі різні системи доставки і можуть застосовуватися для введення сполук цієї технології. Способи введення включають, але не обмежуються лише цими: внутрішньошкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньочеревний, внутрішньовенний, підшкірний, інтраназальний, епідуральний і оральний шляхи. Сполуки цієї технології можна вводити, наприклад, шляхом інфузії, болюса або ін'єкції, і їх можна вводити разом з іншими біологічно активними агентами, такими як протизапальні засоби. Введення може бути системним або місцевим. У бажаних варіантах реалізації винаходу, введення виконують підшкірної ін'єкцією. Лікарський засіб для подібних ін'єкцій може бути приготований в, наприклад, попередньо заповнених шприцах, які можна вводити один раз кожні два тижні. "Ефективна кількість", як застосовується в цьому документі, відноситься до кількості кожної сполуки, яка необхідна, щоб надати терапевтичний ефект суб'єкту, або самостійно, або в комбінації з однією або більше іншими сполуками. Ефективні кількості можуть бути різними, як визначено фахівцями в цій галузі техніки, в залежності від конкретного стану, що підлягає лікуванню, тяжкості стану, індивідуальних параметрів суб'єкта, включаючи вік, фізичний стан, розмір, стать, вагу, тривалість лікування, характер супутньої терапії (якщо така є), конкретний шлях введення і подібні фактори, які знаходяться в межах знань і досвіду лікаря. Ці чинники є добре відомими фахівцям в цій галузі техніки, і можуть бути виявлені за допомогою не більше ніж рутинних експериментів. Бажано, в цілому, як правило, щоб застосовувалася максимальна доза окремих компонентів або їх комбінацій, тобто, найвища безпечна доза з медичної точки зору. Фахівцям в цій галузі техніки буде зрозуміло, що суб'єкт може наполягати на більш низькій дозі або допустимій дозі з медичних причин, психологічних причин або з будь-яких інших причин.
Емпіричні чинники, такі як період напіввиведення, як правило, будуть сприяти визначенню дозування. Наприклад, сполуки, сумісні з імунною системою людини, такі як сполуки, які містять (610) області з гуманізованих антитіл або повністю людських антитіл, можуть бути застосовані, щоб продовжити період напіввиведення сполуки і запобігти тому, щоб сполука була атакована імунною системою господаря. Частота введення може бути визначена і скоригована в ході лікування, зазвичай, але не обов'язково, заснована на лікуванні і/або пригніченні і/або поліпшенні та/або уповільненні захворювання. В альтернативному варіанті, можуть бути доцільними лікарські препарати з безперервним уповільненим вивільненням сполуки. У цій галузі техніки відомі різні лікарські форми і пристрої для досягнення уповільненого вивільнення.
У деяких варіантах реалізації, дозування відбувається щодня, кожні два дні, кожні три дні, кожні чотири дні, кожні п'ять днів, або кожні шість днів. У деяких варіантах реалізації, частота дозування становить раз на тиждень, кожні 2 тижні, кожні 4 тижні, кожні 5 тижнів, кожні б тижнів, кожні 7 тижнів, кожні 8 тижнів, кожні 9 тижнів, або 10 тижнів, або раз на місяць, кожні 2 місяці, або кожні З місяці або довше. Прогрес цієї терапії можна легко контролювати за допомогою звичайних методів і аналізів. Режим дозування (в тому числі застосовуваних сполук) може змінюватися з плином часу.
У деяких варіантах реалізації, дорослому суб'єкту з нормальною вагою можуть бути введені дози, які варіюють від близько 0,01 до 1000 мг/кг. У деяких варіантах реалізації, доза становить від 1 до 200 мг. Конкретна схема прийому лікарського засобу, тобто доза, час та повторення, буде залежати від конкретного суб'єкта та історії хвороби цього суб'єкта, а також від властивостей сполуки (наприклад, періоду напіввиведення сполуки та інших чинників, які добре відомі фахівцям в цій галузі техніки).
У контексті цього винаходу, відповідна доза сполуки, як описано в цьому документі, буде залежати від конкретної залученої сполуки (або композиції на її основі), складу і шляху введення, типу і тяжкості захворювання, від того чи сполука вводиться з профілактичною або лікувальною метою, попередньої терапії, клінічної історії суб'єкта і відповіді на антагоніст, і на розсуд лікаря. Як правило, лікар буде керувати введенням сполуки до тих пір, поки не буде досягнута встановлена доза, яка дозволяє досягти бажаного результату. Введення однієї або більше сполук може бути безперервним або періодичним, в залежності, наприклад, від фізіологічного стану реципієнта, в залежності від того чи є ціль введення терапевтичною або профілактичною, так і інших факторів, відомих досвідченим фахівцям. Введення сполуки може бути по суті безперервним впродовж заздалегідь обраного періоду часу або може бути розбите на ряд розділених проміжками часу доз, наприклад, до, під час або після прояву захворювання.
Як застосовується в цьому документі, термін "лікування" відноситься до застосування або введення сполуки, або композиції, яка містить сполуку, суб'єкту, що має захворювання, симптоми захворювання або схильність до захворювання, з метою вилікувати, загоїти, пом'якшити, полегшити, змінити, виправити, поліпшити, або вплинути на хворобу, симптом захворювання або схильність до захворювання.
Полегшення захворювання включає в себе уповільнення розвитку або прогресування захворювання, або зниження тяжкості захворювання. Полегшення хвороби не обов'язково вимагає лікувальних результатів. Як застосовується в цьому документі, "уповільнити" розвиток захворювання означає затримати, перешкодити, уповільнити, стабілізувати і/або відстрочити прогресування захворювання. Це уповільнення може бути різної тривалості, в залежності від історії хвороби і/або осіб, яких лікують. Спосіб "уповільнення" або полегшення розвитку захворювання, або затримки початку захворювання - це спосіб, який знижує ймовірність розвитку одного або більше симптомів захворювання в даний конкретний період часу і/або знижує ступінь симптомів впродовж певного періоду часу, в порівнянні з ситуацією, коли спосіб не застосовується. Такі порівняння зазвичай опираються на клінічні дослідження з використанням ряду суб'єктів, достатнього для отримання статистично значущого результату. "Розвиток" або "прогресування" захворювання означає початкові прояви і/або подальше прогресування захворювання. Розвиток захворювання може бути виявлений і оцінений за допомогою стандартних клінічних методів, які добре відомі в цій галузі техніки. Проте, розвиток також відноситься до прогресування, яке може бути непомітним. Для цілей цього розкриття винаходу, розвиток або прогресування пов'язаний(не) з біологічним перебігом симптомів. "Розвиток" включає в себе виникнення, рецидив і початок. Як застосовується в цьому документі, "початок" або "виникнення" хвороби включає першопочатковий початок і/або рецидив.
У деяких варіантах реалізації, сполуку, яка описана в цьому документі, вводять суб'єкту, який потребує лікування, в об'ємі, достатньому для інгібування активності одного, або обох
ФАВЛ (ВАЕРЕ) або ІЛ2ЗА мінімум на 20 95 (наприклад, 30 95 40 95, 50 95, 60 Зо, 70 95, 80 Фо, 90 95 або більше) іп мімо або іп міго. Способи визначення інгібуючої здатності сполуки відомі в цій галузі техніки. Наведені в якості прикладів аналізи інгібування ФАВЛ (ВАРЕ) або ІЛ2ЗА пропонуються в прикладах.
Загальноприйняті способи, відомі фахівцям в цій галузі медицини, можуть бути застосовані для введення сполуки або фармацевтичної композиції суб'єкту, в залежності від типу захворювання, яке буде лікуватися, або місця захворювання. Ця композиція також може бути введена за допомогою інших загальноприйнятих шляхів, наприклад, введена перорально, парентерально, шляхом вдихання спрею, місцево, ректально, назально, трансбуккально, вагінально або через імплантований резервуар. Термін "парентерально", як застосовується в цьому документі, включає підшкірне, внутрішньошкірне, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньосуглобове, внутрішньоартеріальне, внутрішньосиновіальноє введення, введення в порожнину хребетного каналу, введення у вогнище ураження, і внутрішньочерепне впорскування або інфузійні методи. Крім цього, вона може бути введена суб'єкту шляхом введення речовини повільного всмоктування, як застосовують 1-, 3- або б-місячні речовини повільного всмоктування або біодеградуючі матеріали і способи.
Фармацевтичні композиції
Ще інші аспекти розкриття винаходу пов'язані з фармацевтичною композицією, яка містить сполуку, описану в цьому документі. Композиція, яка містить сполуку цієї технології (наприклад, сполуку, яке є специфічною як до ФАВЛ (ВАЕР), так і ІЛ2ЗА), може бути введена суб'єкту, який має або знаходиться під ризиком набути аутоїмунне або запальне захворювання. Вже згадана технологія додатково відноситься до застосування сполуки розглянутої технології у виробництві лікарського засобу для лікування аутоїмунного або запального захворювання. Сполуки можуть бути введені або поодинці, або в поєднанні з іншими композиціями для профілактики, або лікування аутоїмунного або запального захворювання. Необмежуючими прикладами сполук цієї технології для використання в таких фармацевтичних композиціях є ті, які включають: () вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО:5 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:6; або (і) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:7 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:8; або (ії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:9 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:10; або (м) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:11 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:12; або (м) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО:13 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:14; або (м) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:15 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:16; або (мі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:17 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:18; або (мії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:19 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:20; або (їх) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:С21 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:22; або (2) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:23 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО:24; або (хі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО:25 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:26; або (хі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:27 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:28; або (хії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО:29 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:30; або (хім) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕСО ІЮ МО:31 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:32; або (хм) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:33 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:34; або (хиї) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:3З5 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:36; або (хуїї) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:37 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:38; або (хмії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:39 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:40; або (хіх) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:41 і 10) вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО:42; або
(09 вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:43 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:44; або (ххі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕС ІЮ МО:45 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:46; або (ххії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО:47 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:48; або (ххії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:49 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО:50; або (ххім) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:51 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:52; або (хм) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:53 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:54; або (ххмії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:55 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:56; або (ххмії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:57 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:58; або (ххмії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:59 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:60; або (ххіх) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:61 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:62; або (ххх) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІЮО МО:63 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:64; або (хххі) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:65 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:66; або (хххії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:67 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:68.
Як застосовується в цьому документі, термін "фармацевтична композиція" відноситься до складу сполуки, описаної в цьому документі, в поєднанні з фармацевтично-прийнятним носієм.
Фармацевтична композиція може додатково містити додаткові речовини (наприклад, для специфічної доставки, збільшення періоду напіввиведення, або інші терапевтичні сполуки).
Як застосовується в цьому документі, термін "фармацевтично-прийнятний носій" позначає фармацевтично-прийнятну речовину, композицію або переносник, такий як рідкий або твердий наповнювач, розчинник, наповнювач, допоміжні речовини (наприклад, змазуюча речовина, тальк, стеарат кальцію або цинку, або стеаринова кислота), або матеріал для інкапсулювання розчинника, які беруть участь в перенесенні або транспортуванні сполуки з однієї ділянки тіла (наприклад, ділянки введення), в іншу ділянку (наприклад, орган, тканину або частину тіла).
Фармацевтично-прийнятний носій є "прийнятним" в сенсі сумісності 3 іншими компонентами лікарського засобу і не шкодить тканинам суб'єкта (наприклад, є фізіологічно сумісним, стерильним, має фізіологічний рн і т. д.). Деякі приклади речовин, які можуть слугувати в якості фармацевтично-прийнятних носіїв, включають: 1) цукри, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; 2) крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; 3) целюлозу та її похідні, такі як натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза і ацетат целюлози; 4) порошкоподібний трагакант; 5) солод; б) желатин; 7) мастильні речовини, такі як магнію стеарат, лаурилсульфат натрію і тальк; 8) наповнювачі, такі як масло какас і воски супозиторіїв; 9) масла, такі як арахісове масло, бавовняне масло, сафлорова олія, кунжутне масло, оливкова олія, кукурудзяна олія та соєве масло; 10) гліколі, такі як пропіленгліколь; 11) поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, маніт і поліетиленгліколь (ПЕГ); 12) складні ефіри, такі як етил-олеат і етил-лауринат; 13) агар; 14) буферні речовини, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; 15) альгінову кислоту; 16) апірогенну воду; 17) ізотонічний фізіологічний розчин; 18) розчин Рінгера; 19) етиловий спирт; 20) розчини з забуференим рН; 21) поліефіри, полікарбонати та/або поліангідриди; 22) об'ємостворюючі речовини, такі як поліпептиди і амінокислоти; 23) компонент сироватки, такий як сироватковий альбумін, ЛІИВЩ ії ЛІНЩ; 22) С2-С12 спирти, такі як етанол; та 23) інші нетоксичні сумісні речовини, які застосовуються в фармацевтичних лікарських препаратах. Також до складу можуть входити: змочуючі речовини, забарвлюючі речовини, антиадгезиви, покриваючі речовини, підсолоджувачі, смакові добавки, ароматизатори, консерванти й антиоксиданти. Такі терміни, як "наповнювач", "носій", "фармацевтично- прийнятний носій" або подібні застосовуються як взаємозамінні в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації, сполуку цієї технології в композиції вводять шляхом ін'єкції, за (610) допомогою катетера, за допомогою супозиторія або за допомогою імплантату, при цьому імплантат може бути пористим, непористим, або желеподібною речовиною, включаючи мембрану, таку як гумова мембрана або волокно. Як правило, при введенні композиції використовують матеріали, на яких сполука досліджуваної технології не абсорбується.
В інших варіантах реалізації, сполуки цієї технології поставляються в системі з контрольованим вивільненням. В одному варіанті реалізації винаходу, може бути застосований насос (дивитися, наприклад, І апдег, 1990, Зсіепсе 249: 1527-1533; бейоп, 1989, СВО сті. Веї.
Віотеєа. Епа. 14: 201; Виспмаїа еї аї!., 1980, Зигдегу 88: 507; Зацаек еї а!., 1989, М. Епаї. У. Мед. 321: 574). В іншому варіанті реалізації винаходу, можуть бути використані полімерні матеріали. (Дивитися, наприклад, Медіса! Арріїсайопе ої СопігоІед Веїєазе (Іапдег апа М/ізе єдв., САС
Ргез5, Воса ВНаїйюп, Ріа., 1974); СопігоПей Огид Віоамайарійу, Огид Ргодисі Оевідп апа
Репоптапсе (Зтоїеп апа Ваї есдв., УМПеу, Мем/ МоїК, 1984); Вапдег апа Рерравз, 1983, Мастотої.
Зсі. Веу. Масгтотої. Спет. 23:61. 5еє аїв5о І ему єї аї., 1985, Зсієпсе 228: 190; Юигіпд еї а!., 1989,
Апп. Мешгої. 25: 351; Номага еї аї!., 1989, У. Мешйигозигд. 71: 105.) Інші системи контрольованого вивільнення обговорюються, наприклад, в І апдег, вище.
Сполуки досліджуваної технології можна вводити у вигляді фармацевтичних композицій, які містять терапевтично ефективну кількість зв'язуючого агента, і одного або декількох фармацевтично-сумісних інгредієнтів.
У типових варіантах реалізації винаходу, фармацевтична композиція виготовлена відповідно до рутинних процедур в якості фармацевтичної композиції, адаптованої для внутрішньовенного або підшкірного введення суб'єкту, наприклад, людині. Як правило, композиції для введення шляхом ін'єкцій є розчинами в стерильному фізіологічному водному буфері. У разі необхідності, фармкомпозиція також може містити речовину, яка підвищує розчинність, і місцевий анестетик, такий як лідокаїн, для полегшення болю в місці ін'єкції. В цілому, як правило, компоненти поставляються або окремо, або в суміші в дозованому вигляді, наприклад, у вигляді сухого ліофілізованого порошку або безводного концентрату в герметично закритому контейнері, такому як ампула або сашет, із зазначенням кількості активної речовини.
Коли фармкомпозиція повинна бути введена вливанням, вона може бути приготована у вигляді флакона для вливання, що містить стерильну фармацевтично-чисту воду або фізіологічний розчин. Коли фармкомпозицію вводять за допомогою ін'єкції, може бути надана ампула зі стерильною водою для ін'єкцій або фізіологічним розчином, таким чином компоненти можуть бути змішані перед введенням.
Фармацевтична композиція для системного введення може бути рідиною, наприклад, стерильним фізіологічним розчином, розчином Рінгера з лактозою або розчином Хенка. Крім цього, фармацевтична композиція може бути у твердій формі, і повторно розчинена або ресуспендована відразу перед застосуванням. Також розглядаються ліофілізовані форми.
Фармацевтична композиція може міститися всередині ліпідних частинок або везикул, таких як ліпосоми або мікрокристали, які також підходять для парентерального введення. Частинки можуть мати будь-яку підходящу структуру, наприклад, одношарову або багатошарову, якщо тільки композиції містяться в них. Сполуки можуть бути захопленими в стабілізовані плазмід- ліпідні частинки (СПЛУ), які містять ліпід злиття диолейоілфосфатидилетаноламін (ДОФЕ), низькі рівні (5-10 млоб) катіонного ліпіду, і які стабілізовані за допомогою поліетиленгліколевого (ПЕГ) покриття (2Ппапао У. Р. еї ай, Сепе Тпег. 1999, 6: 1438-47). Позитивно заряджені ліпіди, такі яко М-(1-(2,3-диолеоілокси) пропіл|-М, М,М-триметил-амонійметилсульфат, або "ДОТАП", особливо бажані для таких частинок і везикул. Приготування таких ліпідних частинок є добре відомим. Дивитися, наприклад, патенти США Мо 4880635; 4906477; 4911928; 4917951; 4920016 і 4921757.
Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть бути введені або упаковані, наприклад, в якості одноразової дози. Термін "одноразова доза", коли застосовується по відношенню до фармацевтичної композиції цього розкриття винаходу, відноситься до фізично дискретних одиниць, які придатні для одиничного дозування для суб'єкта, кожна одиниця містить задану кількість активної речовини, розраховану для створення бажаного терапевтичного ефекту, в поєднанні з необхідним розчинником, наприклад, носієм або переносником.
У деяких варіантах реалізації, сполука, описана в цьому документі, може бути зв'язана з терапевтичною частиною, наприклад, протизапальним засобом. Методи для з'єднання таких терапевтичних частин з поліпептидами, включаючи, наприклад, домени Ес, добре відомі; дивитися, наприклад, Атоп еї аї., "Мопосіопаї Апіібодіеєз Рог Іттипоїагдеїіпуд ОЇ Огидз Іп Сапсег
ТНегару", іп Мопосіопа! Апіїродієз Апа Сапсег Тнегару, Веївтєїй еї аї. (Едз.), 1985, рр. 243-56,
АІап В. І івв5, Іпс.); НеїЇбітот еї а!., "Апіїродієз Гог Оп Оеєїїмегу", іп Сопітоїїєд Огид Оеєїїмегу (2па
Еа.), Робріпзоп еї аї. (Едв.), 1987, рр. 623-53, Магсе! ОеккКег, Іпс.); Тпогре, "Апіїбоду Сатієтв ОЇ 60 / Суюїохіс Адепів Іп Сапсег ТНегару: А Веміему ", іп Мопосіопа! Апііродіев "84: Віоіодіса! Апа Сііпіса!
Арріїсайопв, РіпсНега еї а!. (Едз.), 1985, рр. 475-506) "Апаїувзів, Везийв5, Апа Ешиге Ргозресіїме ОЇ
Тне Тнегарешіс О5е ОГ РадіоїареІєд Апіїбоду Іп Сапсег Тнегару", іп Мопосіопа! Апіїбодіев. Гог
Сапсег Оеїесіїоп Апа ТПнегару, ВаїЇдміп еї аї. (Едз.), 1985, рр. 303-16, Асадетіс Ргев5; і Тногре еї а!. (1982) "Тне Ргерагаїйоп Апа Суюіохіс Ргорепіез ОЇ Апіїроду-Тохіп Сопінда!тев, " Іттипої!. Вемх., б2: 119-158.
Додатково, фармацевтична композиція може бути запропонована в якості фармацевтичного набору, який містить: а) контейнер, який містить сполуку цього винаходу в ліофілізованій формі; і б) другий контейнер, який містить фармацевтично-прийнятний розчинник (наприклад, стерильну воду) для ін'єкцій. Фармацевтично-прийнятний розчинник може бути застосований для відновлення або розведення ліофілізованої сполуки цієї технології. За необхідності, до такого контейнера(рів) може бути приєднане повідомлення у формі, визначеній урядовим агентством, яке регулює виробництво, застосування або продаж фармацевтичних, або біологічних продуктів, для яких повідомлення відображає схвалення органом виробництва, застосування або продажу для введення людині.
В іншому аспекті реалізації винаходу, включено промисловий виріб, який містить матеріали, корисні для лікування описаних вище захворювань. У деяких варіантах реалізації, промисловий виріб містить контейнер і етикетку. Підходящі контейнери включають, наприклад, пляшки, флакони, шприци і пробірки. Контейнери можуть бути виготовлені з різних матеріалів, таких як скло або пластик. У деяких варіантах реалізації, контейнер містить композицію, яка є ефективною при лікуванні захворювань, описаних в цьому документі, і може мати стерильний порт доступу. Наприклад, контейнер може являти собою пакет для внутрішньовенного розчину або флакон, який має пробку, яка пробивається голюою для підшкірних ін'єкцій. Активна речовина в композиції являє собою сполуку за цією технологією. У деяких варіантах реалізації, етикетка на контейнері або яка приєднана до контейнера, вказує, що композиція застосовується для лікування захворювання на вибір. Промисловий виріб може додатково містити другий контейнер, який містить фармацевтично-прийнятний буфер, такий як фосфатно- сольовий буферний розчин, розчин Рінгера або розчин глюкози. Він може додатково містити інші матеріали, бажані з комерційної точки зору користувача, включаючи інші буфери, розріджувачі, фільтри, голки, шприци і вкладиші з інструкцією із застосування.
Не вдаючись в подробиці, вважається, що фахівець в цій галузі техніки, опираючись на наведений вище опис винаходу, використовує це розкриття винаходу в повному об'ємі.
Внаслідок цього, такі конкретні варіанти реалізації розглядаються лише як ілюстративні, а не як такі, що обмежують решту розкриття винаходу в будь-якій формі. Всі публікації, які цитуються в цьому документі, включені шляхом посилання для цілей або об'єкта винаходу, які згадуються в цьому документі.
Приклади
Приклад 1. Конструювання ілюстративних сполук, націлених на ІЛ2ЗА і ФАВЛ (ВАЕБ).
Сполуки цієї технології отримували рекомбінантними методами, відомими в цій галузі техніки (див., наприклад, публікації РСТ УМО 2006/113665, УМО 2008/157379 ії УМО 2010/080538, вміст яких включено в цей документ за допомогою посилання). В таблиці 2А наведені ілюстративні сполуки, які зв'язуються як з ІЛ2ЗА, так і з ФАВЛ (ВАЕР), які використовуються в прикладах нижче. Якщо коротко, плазміди, які кодують перший і другий поліпептиди для кожної сполуки, були трансфіковані разом в клітини СНО-5, застосовуючи Егеебіуїе МАХ Кеадепі (СНО). Клітини культивували впродовж 13-14 днів, і сполуки, які були продуковані клітинами, очищували, використовуючи Білок-А хроматографію. Сполуки були додатково очищені за допомогою ексклюзіонної хроматографії.
Таблиця 2А
Ілюстративні сполуки, які зв'язують ІЛ2ЗА і ФАВЛ (ВАЕРЕ) . в -| Їзотип І5ЕОЇЮ МО: катор великого типи . ланцюга ланцюга ланцюга . тного поліпе- сполуки | ланцюга лінкера домен птиди
ФАВЛ ФАВЛ
Сполука (ВАЕЕ) ІЛ2ЗА(1) ІЛ2ЗАЦІ) М (ВАЕЕХІ) іЯасавБа | датко-
Е (м МН (ЗЕО ІІ (5ЕО ІЮ УН (ЗО (ЗЕО І МТЕ(5ЕО 15/6 (ЗЕО ІЮ МО:З) МО:4) МО МО:70) ІО МО: 128)
МО? 7)
Таблиця 2А
Ілюстративні сполуки, які зв'язують ІЛ2ЗА і ФАВЛ (ВАЕРЕ) . ще -І Їзотип І5ЕОЇО МО: ідентифі- МІ- МН великого м. малого | УН малого М або 4-й! остан (1-й/2-й катор | великого / дануюрга | ланцюга / ланцюга типи тного поліпе- сполуки | ланцюга лінкера домену птиди) сполука ЛА) МІ. (ВАРРХІ) (ВАРРХІ) ІЛ2ЗА(ї) 0 1с0059 ІдСІКО- у (БОЮ Нео М (ее о УН (ВЕО0І(5БО10 0 |УТЕ (8БО |7/в
МО) що мо МО 3) МО70) ПО МО: 128)
КС) с ФАВЛ ІЛ2ЗА(1) 0 лоз) Му АВ (ЗБОТО 0 еслдвяко- полука |(ВАРЕМІ) |ун(вЕО Іо (5ЕОІ0 0 АРЮХО ГМО82), КК ТУТ (5БО |910 у М. (во) ОЗ) Мо УН (8ЕО 10) спіраль(с- | 5 МО-128)
МО) МО) 1) (ВЕ О
МО: 83 (С) сполука /ЛЗАСІ) МІ. (ВАРРХІ) (ВАРРХІ) ІЛ2ЗА) ово), Кк. Ес-ідСтКО- (5ЕО УН (ЗЕО 10 МО82), КС | УТЕ (50 |11/12 т Мо ун (ВО о М. (БО МО) спіраль(с- | д МО 128)
МО) МО) 1) (ВЕ О
МО: 83 сполука (ВАЕР) ІЛ2ЗАІ) 0 ПЛ2ЗА(І) М (ВАЕРХІ) Іссо80 | дсба-Ро- х М веб |У ЗЕО 10 (ЗБОЮ ун уевоо (8БОО 0 (УТ (во. (зма мо МО:3) МО) що МО:70) ПО МО: 74) сполука ЛА) МІ. (ВАРРХІ) (ВАРРХІ) ІЛ2ЗА(1) 1сбо50 | ІдО4-Рго- є (ЗБОЮ УнуевОло Мо (веО о УН (БО 0 вБОІЮ 0 |УТЕ(8БО 15
МО) що мо МО 3) МО:70) ПО МО: 74)
КС)
ФАВЛ ФАВЛ (5ЕО1О | Рс-ідаа-
Сполука | (ВАЕРХ1) УНвЕО о (во о МУ (ВАЄЕДІ) МО: 82), К- | Ро-УТЕ ІТ
Му М. (во) ОЗ) Мо МН (5ЕО І спіраль(С- | (ЗБОЮ
МО) МО) 1) (ВО О |МО-127)
МО: 83 (С)
ФАВЛ ФАВЛ (5ЕО1О | Рс-ідоа-
Сполука (во о МУ (ВАЕЕХІ). | (ВАРЕХ) НВО о МО:82), Кк |Р-УТЕ | в/о
Мо ун (ВО о М. (БО МО) спіраль(С- | (ЗБОЮ
МО) МО) 1) (ВО О |МО-127)
МО: 83 сполука ЛА) МІ. (ВАЕР) й (ВАЕР) (0) ЛоЗАС) 600850 |юСТКО- с (ЗБОЮ нев Мо (вер ун (ВБО0вБОІЮ |УТЕ(8БО 21/22
МО) оби Мово) МО:70) ПО МО: 128)
КС)
ФАВЛ ФАВЛ (ЗЕО о
Сполука | Л2ЗА(І) МУ (ВАЕР) (4). |(ВАЕЕ) (4) |Л2ЗАС) | Мох8г),к- | еЛоСТКО- (5ЕО УН (ЗБОЮ М УТЕ(ЗЕО |23/24
АД Мом УН (80 ІС М. (ЗО ІВ МО) спіраль(с- | Мо28) мо84) МО: 85) 1) (ВЕ О
МО: 83
ІЛ2ЗА(І) М. (ВАЕР) й (ВАЕР) (5) ЛоЗА) ісос80 |до.
Сполука!) (БОЮ Сн евО о Мо (ве ів У (ЗБО 0 еБОІЮ |УТЕ(5БО (25/26
МО) оби Мово) МО:70) ПО МО: 74)
АВ ЗБОЮ | (ВАЕР)(4) |(ВАРЕ)(4) УН(ЗЕО 0 (5ЕО10 0 |УТЕ(8ЕО
Таблиця 2А
Ілюстративні сполуки, які зв'язують ІЛ2ЗА і ФАВЛ (ВАЕРЕ) . що -І Їзотип І5ЕОЇО МО:
Іідентифі- МІ- МН великого! мі. малого | МН малого або 4-Й остан- (1-й/2-й катор великого типи . ланцюга ланцюга ланцюга . тного поліпе- сполуки ланцюга ліІіНКера домену птиди)
МО 4) МН(БЗЕО ОМ. (ЗЕО 101 МО) МО:82), К- ПО МО-129)
МО:84) МО: 85) спіраль(С- 1) (ВЕ О
МО: 83
ІЛ2ЗА(І) Му АВ ФАВЛ ІЛ2ЗА(ї) 0 1с0059 ІдСІКО- доолука (5ЕОО нео о М во УН(ЗЕОІЮ (ЗБОЮ |УТЕ(5БО 29/30
МО) оби мояМоз) МО:70) ПО МО: 128)
КС)
ФАВЛ ФАВЛ (ЗЕО о
ІЛ2ЗА(І) М. ІЛаЗАЦІ Рс-ІдатКОо-
Сполука (во (ВАРР) (5) Г(ВАРЮ) (5) Тун БОЮ МО:в2), К- | УТЕ (БО 31/32
АС Мом УН (ВЕ В/М. (ОО МО) спіраль(с- | д МО 128)
МО:86) | МО:87) 1) (ВЕ О
МО: 83 іезди)муАВлЛо ОО |ФАВЛО 0 ПлозА) 0106050 | дСА-Р- мролука (80 нев ю У во УН(ЗЕО І (ЗЕОІЮ |УТЕ(5ЕО | 33/34
МО) оби мояМоз) МО:70) ПО МО: 74)
КС)
ФАВЛ ФАВЛ (5ЕО1О | Рс-ідаа-
Сполука (во о МУ (ВАЕР) (5). | (ВАРР) (5) НВО о МО82),К- |РЮ-УТЕ | зв/зв до Мо УН (ВЕ В/М. (ОО МО) спіраль(С- | (ЗБОЮ
МО:86) | МО:87) 1) (ВО О |МО-127)
МО: 83 с ІЛ2ЗА(І) М. Аве Є Аве ву ЛОЗА) 160050 пдсТКО- соолука ЦевотЮ | ОО (в (ЗБОЮ УН(ЗЕОІЮ (ЗБОЮ |УТЕ(5БО 37/38
МО) ок мое Моз) МО:70) ПО МО: 128)
КС)
ФАВЛ ФАВЛ (ЗЕО о
ІЛ2ЗА(І) М. ІЛаЗАЦІ Рс-ІдатКОо-
Сполука (вЕО о (ВАРР) (6) | (ВАРЮ) (6) Тун БО МО:82), К- |УТЕ (БО | 39/40
АЕ Мо УН (ВЕ | М. (БО 10 МО) спіраль(с- | д МО 128)
МО: 88) |МО:89) 1) (ВЕ О
МО: 83 с ІЛаЗА(І) МО ее в) (ВАБЕ)(6, ЛОЗА) 1обо8о |Пдоа-Рго- сполука |(ввоЮ | о ОО (в (ЗБОЮ УН(ЗЕОІЮ (ЗБОЮ |УТЕ(5ЕО 41/42
МО) ок мое Моз) МО:70) ПО МО: 74)
КС)
ФАВЛ ФАВЛ (5ЕО1О | Рс-ідаа-
Сполука (во о МУ (ВАЕР) (6). | (ВАРР) (6) НВО о МОС82),К- |РУТЕ 45/44
АЕ Мо УН (ВЕ В/М. (БО 10 МО) спіраль(С- | (ЗБОЮ
МО: 88) |МО:89) 1) (ВО О |МО-127)
МО: 83
ФАВЛ ФАВЛ сполука |ЛЗА(Т) МО ВДЕ) (7) (ВАЕЕ)(7) ЛеЗАС) 100080 постко-
А (ЗБОЮ Унуево о Мо (вео р ун (ВБО0(вБОІО |УТЕ(5БО (45/46
МО) обо Мои МО 3) МО:70) ПО МО: 128)
ФАВЛ ФАВЛ КС)
ІЛ2ЗА(І) М. ІЛаЗАЦІ Рс-ІдатКОо-
Сполука (во (ВАРЕ) (7) ВАРЮ (Я Тун БОЮ (ЗБОІО |утЕ(5БО 47/48
Ас Мом ун (ВЕ ІВ М. (БО 10 МО) МОв2), К- | б Мо 2в)
І МО:90 МО:91 І спіраль(С- І зв
Таблиця 2А
Ілюстративні сполуки, які зв'язують ІЛ2ЗА і ФАВЛ (ВАЕРЕ) . ще - Ізотип |ЗЕОЮ МО: ідентифі: великого МН великого! м. малого | мн малого М або 4-Й констан- (1-й/2-й р ланцюга ланцюга ланцюга . тного поліпе- сполуки ланцюга ліІіНКера домену птиди)
НИ ПО ПНЯ КОНЯ ПОН ЕМ НОЯ НАННЯ
МО:83 сполука ЛОЗА) МИ ДЕР) (7) (ВАР) (7) ЛОЗА) (1о0о50 Поса-Рго-
В (ЗО Гун(ввО о М. (5еО р ун (ЗЕО0)(ЗБОІО 0 УТЕ (ЗО | 49/50
МО 4) МО-90 Мов! МОЗ) МО:70) ПО мМО:74)
Е(С-1)
ФАВЛ ФАВЛ (ВЕОІО | Ре-964-
Сполука (во о МУ (ВАЕР) (7). | (ВАР) (7) Унвео МОВ) КРУТЕ ОО ву/во
АН МО) МН (ЗЕО 10 М. (ЗЕО ОЇ 3) спіраль(С- | (ВЕО ІО
МО90) |МО:91) ' 1) (ВО ІЮ | МО127)
МО:83 сполука (ВАБЕ)(4) ЛАГ) ПЛОЗАС) УЦ ДЕР) (4) 00080 ПостКО-
Н Мі (ЗО р МН (ЗЕОІ0 (ЗЕОІО 0 унузвою| ЗБО1о |УТЕ(ЗЕО |55/54
МО-В85 МО:3) МО 4) МОВА МО:70) ПО МО 128) сполука |(ВАЕЕ)(4) ЛАЄ) ПЛ2ЗАСІ) МО ВДЕР) (4) О0О80 Поса-Рго-
У Мі (ЗО р МН (ЗЕ (ЗЕОІО 0 ун(звор ЗБО1О УТЕ(ЗБО 55/56 мо вБ) МОЗ) МО 4) МОВА МО:70) ПО мМО:74) сполука (ВАЕЕ)(5) ЛЗАС) /ПЛОЗАС) УЦ ДЕР) (5) 00080 ПостКО-
Й Мі (Зоо МН (ЗЕ (ЗЕОІО 0 ун(звОр ЗБО1О УТЕ(ЗБО (57/58
МО-87 МО:3) МО 4) МО-86 МО:70) ПО МО 128) сполука (ВАРЕ)(5) ЛЗАС) /ПЛОЗАС) УЦ ВАЕР) (5) 00080 Поба-Рго-
М Мі (Зоо МН (ЗЕ (ЗЕОІО 0 ун(звор ЗБОО УТЕ(ЗБО 59/60
МО-87 МО:3) МО 4) МО-86 МО:70) ПО мМО:74) сполука (ВАРЕ)(6) ЛЗАС) ПЛ2ЗАГ) МІ ВАЕЕ) (в) Обо89 |дстко- о Мі (ЗО р МН (ЗЕ (ЗЕОІО 0 ун(звор ЗБО1О 9УТЕ(ЗБО (61/62
МО-89 МО:3) МО 4) МО-88 МО:70) ПО МО 128) сполука (ВАЕЕ)(6) Л2ЗАС) /ПЛаЗАСІ) МЦ ВДЕЕ) (в) 0050 Поба-Рго-
Р Мі (ЗО р МН (ЗЕОІ0 (ЗЕОІО 0 унузвоі ЗБО1о |УТЕ (ЗО |63/64
МО-89 МО:3) МО 4) МО-88 МО:70) ПО мМО:74) сполука (ВАРЕ)7) ЛЗАС) /ПЛОЗАС) УЦ ВЕР) (7) 00080 постКО- о Мі (зо У (ЗЕ (ЗЕОІО ун (звор ЗБОО /УТЕ(ЗЕБО 65/66 о МО:3) МО 4) МО-90 МО:70) ПО МО 128) сполука |(ВАЕР)(7) ЛЗАС) /ПЛОЗАС) УЦ ВАЕР) (7) 00080 Поба-Рго- в Мі (ЗО р МН (ЗЕ (ЗЕОІО 0 ун(звор ЗБО УТЕ(ЗБО 67/68 о МО:3) МО 4) МО-90 МО:70) ПО мМО:74)
МІ. - варіабельний домен легкого ланцюга, УН - варіабельний домен важкого ланцюга, кожний ланцюг містить лінкер ССО50(О (5ЕО ІЮ МО:69) між МІ. і МН
Контрольні антитіла також були застосовані для цілей порівняння. Контролем слугували моноклональні антитіла, націлені або на ФАВЛ (ВАЕРЕ) або на ІЛ23.
Таблиця 28
Контрольні антитіла/антагоніст
Контрольне антитіло 1 (моноклональне ФАВЛ (ВАЕР)Х(1) МН (ЗЕО | ФАВЛ (ВАЕЕХ1) МІ. (ЗЕО антитіло до ФАВЛ (ВАЕР)) (ФАВЛ (ВАЕРЕ) І МО) Ію Мо)
Контрольний гібридний білок антагоніст 2 антитіла) (ФАВЛ (ВАР) (2
Контрольне антитіло З (моноклональне ФАВЛ (ВАЕР)(3) МН (ЗЕО | ФАВЛ (ВАЕЕ)(3) МІ. (ЗЕО антитіло до ФАВЛ (ВАЕР)) (ФАВЛ (ВАЕРЕ) ІЮ МО: 132) ІЮ МО-133) антитіло до ІЛ-23А) (ІЛ-2ЗА (1 МО:З МО:4
Приклад 2. Термічна стабільність сполук
Способи
Відстежували термічне розгортання і агрегацію 2 мг/мл розчинів сполук в фосфатному буфері від 20 7С до 110 С при темпі сканування 60 "С/год. за допомогою автоматичного капілярного диференціального скануючого калориметра (ДСК) (МісгоСа!, 11 С, Бостон). Було виконано два сканування з відповідним буфером для того, щоб налаштувати термічну історію приладу і отримати базову лінію для кожного зразка, при цьому середнє цих сканувань віднімається із наступної білкової термограми для отримання справжньої теплоємності.
Нормовані результати сканування згодом аналізували за допомогою Огідіп 7.0. Базові лінії до початку переходу віднімали для кожної результуючої термограми теплоємності для того, щоб отримати результуючу надлишкову теплоємність (Ср, ех) як функцію від температури. Вказані значення температур переходу (Тм) представляють позиції пікових максимумів, визначених при візуальному огляді експериментальних термограм.
Результати
Результати наведені в Таблиці 3. Дані показують, що ілюстративні сполуки, націлені на
ІЛ2ЗА і ФАВЛ (ВАЕРЕ), мають діапазон температур переходу для першого піку (Тті), що варіює від 51,59 до 71,2511С. Результати є несподіваними, оскільки всі ілюстративні сполуки мають однакову загальну структуру і містять ті ж генні послідовності МН і МІ, націлені на ІЛ-2ЗА.
Сполуки з більш високими температурами переходу більш стабільні і, як очікується, мають тривалий термін зберігання.
Таблиця З
Температури переходу теплового розгортання для сполук
Сполукав..//////77777777111111Ї7111111111116587111С1Ї11111111111-1111
Сполукаю.///////7777777771111Ї71111171717117176693111Ї111111111111-1111
Сполука! ///////777777777111111Ї71111111116788111Ї11111111111-11111
Сполука ///////7777777711111Ї7111111111116626
СполкаМ ///7777777777111Ї71117171717171717176981111Ї11111111111-111111
СполукамМ. /////777777771111Ї71111111111165521С
Таблиця З
Температури переходу теплового розгортання для сполук
СполукаР. /////777777777111Ї7111717171711111650911Ї111111111111-111111
Сполукав.//////7777777711111Ї711111111111659711 11111111
Приклад 3. Поверхневий плазмонний резонанс (ППР) афінності ілюстративних сполук
Досліджувані сполуки були проаналізовані за допомогою ППР, щоб визначити спорідненість до ФАВЛ (ВАЕР) і ІЛ2ЗА.
Матеріали і способи:
ППР-експерименти були виконані на приладі РгоїеОп ХРАКЗб (Віо Кай). сі М-чіп був попередньо оброблений за допомогою послідовних упорскувань 60 сек 0,595 ДСН (додецилсульфат натрію, 505), 50 мМ розчину Маон, і 100 мм НС при швидкості потоку 30 мкл/хв як у вертикальному, так і в горизонтальному напрямках.
Попередньо оброблений СІ М-чіп був активований за допомогою впорскування суміші ЕОС (1-етил-3- (З-диметиламінопропіл)укарбодиимід) (76,7 мг/мл) і сульфо-МН5 (М- гідроксисульфосукцинимід) (21,7 мг/мл) з співвідношенням 1:1 в 6 горизонтальних каналів. коза-анти-людина (САНА) Ес гамма (Іпмігодеп) в концентрації 30 мкг/мл в 10 мМ, рН 5,0 натрій- ацетатному буфері був іммобілізований до 8000 резонансних одиниць на активованому СІМ чипі в б горизонтальних каналах. Чіп був остаточно деактивований за допомогою 1 М етаноламін-НСІ в б горизонтальних каналах. Підготовлений чіп (ЗАНА був повернутий у вертикальне положення для захоплення досліджуваних сполук по 5 вертикальних каналах, і останній канал був використаний в якості референсної колонки.
Чіп захоплення був знову розміщений в горизонтальній площині для зв'язування. Зв'язаний людський 1Л-23 (Воепгіпдег ІпдеІпейїт РПпагтасеціїса!5, Іпс) в п'яти концентраціях, 10,0 нМ, 5,00
НМ, 2,50 нМ, 1,25 нМ і 0,625 нМ, був введений горизонтально по поверхні досліджуваних сполук впродовж 10 хвилин зі швидкістю потоку 40 мкл/хв в наступному буфері пробігу (Віо Кай): фосфатно-сольовий буфер (рН 7,4), 0,005 95 Тмееп 20. Була дозволена дисоціація впродовж 2 год. Поверхня САНА була відновлена за допомогою короткого імпульсного вприскування (18 секунд) 0,859 фосфорної кислоти (Віо Кай) при швидкості потоку 100 мкл/хв в горизонтальному і вертикальному напрямках після 10 хв асоціації та 2 год. дисоціації.
Відновлений АНА був готовий до ще одного циклу зв'язування. Зв'язування сполук з ІЛ2З яванського макака, ФАВЛ (ВАЕЕР) людини або ФАВЛ (ВАРРЕ) яванського макака проводили аналогічним чином, але концентрації титрування для зв'язування з ФАВЛ (ВАЕРЕ) людини або
ФАВЛ (ВАЕРЕ) яванського макака становили 6,25 нМ, 3,12 НМ, 1,56 нМ, 0,78 нМ і 0,39 нм.
Результати:
Результати в Таблиці 4 показують, що обидві досліджувані сполуки були здатні зв'язувати
ФАВЛ (ВАБЕР) і ІЛ23 з константою дисоціації (КД) в пікомолярному діапазоні.
Таблиця 4
Афінність сполук, які зв'язуються з ФАВЛ (ВАЕБР) і ІЛ2З3 й Кд для ФАВЛ Кд для ФАВЛ Ка для ІЛ2З
Ідентифікатор (ВАРЕ) людини |/|(ВАЕРЕ) яванського Ка для там яванського макака сполуки (пм) макака (ПМ) людини (ПМ) (пм)
Приклад 4. Інгібування активації МЕКВ, індукованої тримером ФАВЛ (ВАЕЕ) людини або яванського макака в клітинах ФАВЛР (ВАЕРЕН)-СНО з люциферазним репортером
Матеріали/Способи:
Якщо коротко, людські клітини МЕКВ СНО ФАВЛР (ВАРЕВ) з люциферазним репортером збирали, промивали, підраховували і ресуспендували до концентрації 1,6х105 клітин на мл в аналітичному середовищі (АС) (о0б./06.) 1 95 пеніциліну/стрептоміцину в Х-МІМО15, хімічно визначеному безсироватковому середовищі (Гопла). Рекомбінантний тример ФАВЛ (ВАЕРЕ) людини або яванського макака (Воупгіпдег Іпдеінеіт РНагтасеціїса!в, Іпс.) був приготовлений при одній концентрації (52 пМ) в АС і попередньо проінкубований з АС окремо, або з послідовними титруваннями досліджуваної сполуки впродовж 30 хвилин при 37 "С, 595 СО» в інкубаторі зі зволоженням. Після попередньої інкубації ФАВЛ (ВАЕЕ) плюс досліджувана сполука, 50 мкл суміші(ей) додавали до 50 мкл клітин і тестову плашку додатково інкубували при 37 "С (як описано) впродовж 24 годин. Контрольні зразки отримували або АС (нестимульовані контролі), або рекомбінантний тример ФАВЛ (ВАЕР), розведений в АС (стимульовані контролі). Після 24-годинної інкубації, клітинну суспензію обробляли 100 мкл
ЗТЕАОУ-СІо реагенту (Рготеда), слідуючи інструкціям виробника, і аналізували на експресію люциферази. Результуючі Відносні Одиниці Люмінесценції (ВОЛ) були нанесені на графік проти
Год10 наномолярної концентрації досліджуваної сполуки, причому значення ІСвзо і ІСео були розраховані із застосуванням 4-х параметричної логістичної моделі, підтримуваної надбудовою
ЕхсеІ ХИйЙ (10 Вибвіпеб55 Боїшіоп5 І їтйей). Значення ІСв5о і ІСео досліджуваної сполуки розраховували, як описано вище, і геометричні середні були розраховані в декількох експериментах, і показані в Таблиці 5 і Таблиці 6.
Результати:
Досліджувані сполуки залежним від дози чином інгібували активацію МЕКВ, індуковану тримером ФАВЛ (ВАЕЕ) людини або яванського макака в клітинах ФАВЛР (ВАРЕК)-СНО з люциферазним репортером. Результати, проілюстровані в Таблиці 5 і б, показують, що геометричні середні значення ІСво і Їбсо для досліджуваних сполук були співставними або вищими, ніж для контрольних антагоністів ФАВЛ (ВАЕР).
Таблиця 5
Геометричні середні значення ІСбо і ІСоо для інгібування тримера ФАВЛ (ВАЕРЕ) людини в репортерних клітинах ФАВЛР (ВАРЕК)-СНО
Контрольне антитіло 1 (ФАВЛ (ВАЕР) (1)) (ФАВЛ (ВАЕРЕ) (2))
Контрольне антитіло З (ФАВЛ (ВАЕР) (3))
Таблиця 6
Геометричні середні значення ІСбо і ІСоо для інгібування тримера ФАВЛ (ВАЕРЕ) яванського макака в ФАВЛР (ВАРЕК)-СНО репортерних клітинах . ІСво Геометричне ІСео Геометричне
Контрольне антитіло 1 (ФАВЛ (ВАЕЕ) (1))
Таблиця 6
Геометричні середні значення ІСбо і ІСоо для інгібування тримера ФАВЛ (ВАЕРЕ) яванського макака в ФАВЛР (ВАРЕК)-СНО репортерних клітинах . ІСво Геометричне ІСео Геометричне (ФАВЛІВАРЕ2))ЇГГ/111111111111Ї111111
Контрольне антитіло З (ФАВЛ (ВАРР) (3))
Приклад 5. Інгібування активації МЕКВ, індукованої тримером ФАВЛ (ВАРЕ) людини в клітинах ТАЦІ (ТАСІ)-СНО з люциферазним репортером
Матеріали/Способи:
Якщо коротко, людські клітини МЕКВ СНО ТАЦІ (ТАСІ) з люциферазним репортером збирали, промивали, підраховували і ресуспендували до концентрації 1,6 х 105 клітин на мл в аналітичному середовищі (АС (АМ)) (о0о6./06.) 1 95 пеніциліну/стрептоміцину в Х-мІМО15, хімічно визначеному безсироватковому середовищі (Г0п72а). Рекомбінантний тример ФАВЛ (ВАЕРБ) людини (Воупгіпдег ІпдеІйеїйт РПагтасеціїса!І5, Іпс.) був приготовлений при одній концентрації (222 пМ) в АС і попередньо проінкубований з АС окремо, або з послідовними титруваннями досліджуваної сполуки впродовж 30 хвилин при 37 "С, 595 СО2 в інкубаторі зі зволоженням.
Після попередньої інкубації ФАВЛ (ВАБЕ) плюс досліджувана сполука, 50 мкл суміші(ей) додавали до 50 мкл клітин і тестову плашку додатково інкубували при 37 "С (як описано) впродовж 24 годин. Контрольні зразки отримували або АС (нестимульовані контролі), або рекомбінантний тример ФАВЛ (ВАЕРЕ) людини, розведений в АС (стимульовані контролі). Після 24-годинної інкубації, клітинну суспензію обробляли 100 мкл ЗТЕАЮОУ-С1о реагенту (Рготеда), слідуючи інструкціям виробника, і аналізували на експресію люциферази. Результуючі Відносні
Одиниці Люмінесценції (ВОЛ) були нанесені на графік проти 0910 наномолярної концентрації досліджуваної сполуки, причому значення ІСво і ІСео були розраховані із застосуванням 4-х параметричної логістичної моделі, підтримуваної надбудовою Ехсеї ХІІ (10 Вивзіпе55 ЗоіЇшіопе
Їітйеа). Значення ІСво і ІСсо досліджуваної сполуки розраховували, як описано вище, і геометричні середні були розраховані в декількох експериментах, і показані в Таблиці 7.
Результати:
Досліджувані сполуки залежним від дози чином інгібували активацію МЕКВ, індуковану тримером ФАВЛ (ВАЕРЕ) людини в клітинах ТАЦІ (ТАСІ)-СНО з люциферазним репортером.
Результати, проілюстровані в Таблиці 7, показують, що геометричні середні значення ІСво і ІСео для досліджуваної сполуки були співставними або вищими, ніж для контрольних антагоністів
ФАВЛ (ВАЕРБ).
Таблиця 7
Геометричні середні значення ІСбо і ІСоо для інгібування тримера ФАВЛ (ВАЕРЕ) людини в репортерних клітинах ТАЦІ (ТАСІ)-СНО . ІСво Геометричне ІСео Геометричне середнє
Контрольне антитіло 1 (ФАВЛ (ВАРРЕ) (1))
Контрольний гібридний білок антагоніст 2
Контрольне антитіло З (ФАВЛ (ВАРР) (3)) зо
Приклад 6. Інгібування активації МЕКВ, індукованої бо-мером ФАВЛ (ВАЕРЕ) в клітинах
ФАВЛР (ВАЕРЕН)-СНО з люциферазним репортером
Матеріали/Способи:
Якщо коротко, людські клітини МЕКВ СНО ФАВЛР (ВАРЕВ) з люциферазним репортером збирали, промивали, підраховували і ресуспендували до концентрації 1,6х105 клітин на мл в аналітичному середовищі (АС) (о0б./06.) 1 95 пеніциліну/стрептоміцину в Х-МІМО15, хімічно визначеному безсироватковому середовищі (І опа). Рекомбінантний бОо-мер ФАВЛ (ВАЕРЕ)
людини (Воупгіпдег ІпдеІНеіт РНаптасешісаї!в5, Іпс.) був приготовлений при одній концентрації (42 пМ) в АС і попередньо проінкубований з АС окремо, або з послідовними титруваннями досліджуваної сполуки впродовж 30 хвилин при 37 "С, 5595 СО2 в інкубаторі зі зволоженням.
Після попередньої інкубації ФАВЛ (ВАРЕ) плюс досліджувана сполука, 50 мкл суміші(ей) додавали до 50 мкл клітин і тестову плашку додатково інкубували при 37 "С (як описано) впродовж 24 годин. Контрольні зразки отримували або АС (АМ) (нестимульовані контролі), або рекомбінантний людський б0О-мер ФАВЛ (ВАРЕ), розбавлений в АС (АМ) (стимульовані контролі). Після 24-годинної інкубації, клітинну суспензію обробляли 100 мкл 5ТЕАОМ-С1о реагенту (Ріотеда), слідуючи інструкціям виробника, і аналізували на експресію люциферази.
Результуючі Відносні Одиниці Люмінесценції (ВОЛ) були нанесені на графік проти /од1іо наномолярної концентрації досліджуваної сполуки, причому значення іІСво і ІСео були розраховані із застосуванням 4-х параметричної логістичної моделі, підтримуваної надбудовою
Ехсе! ХиИй (10 Вивіпез5 Боїшіоп5 І ітійєа). Значення ІСво і ІСесо досліджуваної сполуки розраховували, як описано вище, і геометричні середні були розраховані в декількох експериментах, і показані в Таблиці 8.
Результати:
Досліджувані сполуки залежним від дози чином інгібували активацію МЕКВ, індуковану 60- мером ФАВЛ (ВАЕРЕ) людини в клітинах ФАВЛР (ВАРЕК)-СНО з люциферазним репортером.
Результати, проілюстровані в Таблиці 8, показують, що геометричні середні значення ІСво і ІСео для досліджуваних сполук А, В, С, 0, О, Р, О і К були вищими, ніж для контрольних антагоністів
ФАВЛ (ВАЕРБ).
Таблиця 8
Геометричні середні значення ІСво і ІСоо для інгібування бо-мера ФАВЛ (ВАЕР) людини в репортерних клітинах ФАВЛР (ВАРЕК)-СНО
Сполука.////111111111111111111111Ї1111161111111111111111117191
Сполукав..//////777777111111111111111111111Ї1111116111111111111111117171
Сполукає.///////1111111111111111111111Ї11111611111111111111111714
Сполюка.Г//////1111111111111111111Ї11111511111111111111161
СполукаР //////77771111111111111111111Ї1111121111111111191
Контрольне антитіло 1 (ФАВЛ (ВАРРЕ) (1)) (ФАВЛ (ВАЕРЕ) (2))
Контрольне антитіло З (ФАВЛ (ВАРР) (3))
Приклад 7: Нейтралізація активації МЕКВ, індукованої зв'язаним з мембраною ФАВЛ (ВАЕРЕ) в клітинах ФАВЛР (ВАРЕК)-СНО з люциферазним репортером
Матеріали/Способи:
Клітини СНО-КІ, які експресують ФАВЛ (ВАЕРЕ) людини, підраховували і ресуспендували до концентрації 2х105 клітин на мл в стандартному ростовому середовищі. Щоб зупинити розщеплення зв'язаного з мембраною ФАВЛ (ВАРЕ), клітини обробляли 0,125 95 параформальдегіду (ЕІесігоп Місгозсору) та інкубували при кімнатній температурі впродовж однієї години. Зафіксовані людські клітини ФАВЛ (ВАБЕ) СНО-КІ1І потім промивали і ресуспендували до 2х105 клітин на мл в стандартному ростовому середовищі, та інкубували впродовж ночі при 37 "С, 5905 СО». Потім, зафіксовані людські клітини ФАВЛ (ВАЕЕ) СНО-К1 збирали і ресуспендували до концентрації 3,2х1056 клітин на мл в Х-МІМО15, хімічно визначеному безсироватковому аналітичному середовищі (І опла) (АС (АМ)), яке містить 1 95 пеніциліну/стрептоміцину (об./об.).
Людські клітини МЕКВ СНО ФАВЛР (ВАРЕК) з люциферазним репортером збирали, промивали і ресуспендували до концентрації 1,6х105 клітин на мл в аналітичному середовищі.
Зафіксовані людські клітини ФАВЛ (ВАЕРЕ) СНО-КІ, приготовлені до 3,2х105 клітин на мл в АС (АМ), і попередньо проінкубовані з послідовними титруваннями досліджуваних сполук впродовж
З0 хвилин, потім додавали до 50 мкл клітин МЕКВ СНО ФАВЛР (ВАРЕК) людини з люциферазним репортером, і додатково інкубували при 37 "С впродовж 24 годин. Контрольні репортерні клітини отримували або лише АС (АМ) (нестимульовані контролі), або зафіксовані людські клітини ФАВЛ (ВАЕЕ) СНО-КТ1, розведені в АС (АМ) (стимульовані контролі). Після 24- годинної інкубації зразки обробляли 100 мкл реагенту ЗТЕАОУ-Сіо (Рготеда) і аналізували на експресію люциферази. Відносні Одиниці Люмінесценції (ВОЛ) були нанесені на графік проти
Годіо наномолярної концентрації досліджуваних сполук, причому значення ІСво і ІСвсо були розраховані із застосуванням 4-х параметричної логістичної моделі, підтримуваної надбудовою
ЕхсеІ ХИЙ (10 Вивіпе55 Боїшіопе І ійтйеа). Значення ІСво і ІСео досліджуваних сполук розраховували, як описано вище, і геометричні середні були розраховані в декількох експериментах, і показані в Таблиці 9.
Результати
Досліджувані сполуки залежним від дози чином інгібували активацію МЕКВ, індуковану зв'яваним з мембраною людським ФАВЛ (ВАБЕ) в клітинах ФАВЛР (ВАРЕК)-СНО з люциферазним репортером. Результати, проілюстровані в Таблиці 9, показують, що значення
ІСво ії ІСсо для досліджуваних сполук були вищими, ніж для всіх трьох контрольних антагоністів
ФАВЛ (ВАЕРБ).
Таблиця 9
Геометричні середні значення ІСбо і ІСоо для інгібування зв'язаного з мембранною ФАВЛ (ВАЕРЕ) в репортерних клітинах ФАВЛР (ВАРЕК)-СНО
Контрольне антитіло 1 (ФАВЛ (ВАРРЕ) (1))
Контрольний гібридний білок антагоніст 2 (ФАБЛ (ВАР) С)
Контрольне антитіло З (ФАВЛ (ВАРР) (3))
Приклад 8. Пригнічення активності ІЛ-23 людини в лімфобластах В-лімфоцитів (клітини ОВ) з ЗТАТЗ-люциферазним репортером
Матеріали/Способи:
Лімфобласти В-лімфоцитів (клітини ОВ, АТСС каталожний номер СВІ -2289) були стабільно трансдуковані лентивірусним ЗТАТ-З/люциферазним репортерним геном (Оіадеп).
Трансдуковані клітини утримували під селекцією з використанням пуроміцина (І їе
Тесппоіодіез). Повним культуральним середовищем було середовище ВРМІ-1640 (І їє
ТесппоЇодієє), доповнене 1095 ФБС (фетальна бичача сироватка) (Нусіопе) і 2 мкг/мл пуроміцина (Гіїє Тесппоіодіез). Аналітичним середовищем було середовище АРМІ-1640 (І їе
Тесппоіодієз), доповнене 10 95 ФБС (Нусіопе).
Сконструйовані клітини ОВ-5ТАТЗ висівали в кількості 20000 клітин/лунка, в 96-лункову білу плашку з пласким дном, в 80 мкл/лунка аналітичного середовища. Досліджувані сполуки (10х) готували в поліпропіленових 96-лункових плашках з округлим дном в аналітичному середовищі, і розбавляли відповідно для досягнення діапазонів доз від 1 мкг/мл до 10 пг/мл. 10 мкл розбавлених досліджуваних молекул або аналітичного середовища (для контрольних лунок) додавали в кожну лунку в трьох повторностях. У кожну лунку додавали 10 мкл 10-кратного людського ІЛ-23 (до кінцевої концентрації 75 нг/мл на плашку). В альтернативному варіанті, 10 мкл середовища додавали в контрольні лунки. Доза ІЛ-23, обрана для застосування в аналізі, є стимулюючою дозою ЕСво ІЛ-23 людини для сконструйованих клітин ОВ, як визначено в попередніх дослідженнях. Планшети інкубували впродовж ночі при 37 "С в 595 СО». Був приготовлений реагент ОМЕ-Сіо"М (Рготеда) для люциферазного аналізу, і було додано 100 мкл в кожну лунку, і перемішано. Люмінесценцію вимірювали на зчитувачі плашок Епмізіоп, а потім наносили на графік (вісь у) по відношенню до концентрації антитіл (вісь х). Значення ІС5о сполук визначали шляхом застосування даних до сигмоїдальної дозозалежної функції з 4 параметрами, із застосуванням програмного забезпечення сСгарпРай Ргізт 6. Значення ІСео визначали шляхом обчислення даних за допомогою Ріпа ЕСапуйіпуд за допомогою програмного забезпечення СгарпРай Ргізт 6. Геометричні середні були розраховані в декількох експериментах, і показані в Таблиці 10.
Результати
Результати показали, що досліджувані сполуки здатні пригнічувати активність ІЛ-23 людини в клітинах ОВ з ЗТАТЗ-люциферазним репортером.
Таблиця 10
Геометричні середні значення ІСво і ІСео для інгібування ІЛ-23 людини в лімфобластах В-клітин
Приклад 9: Інгібування активності ІЛ-23 людини і яванського макака в спленоцитах миші
Матеріали і способи
Мононуклеарні клітини з мишачих селезінок (самки мишей С57ВІ/6 у віці менше 13 тижнів;
Уаскзоп І арогайгіє5) були виділені, промиті, підраховані і ресуспендовані до 4 х 105 клітин/мл в стандартному середовищі для Т-ліфоцитів (ТКС). Сто мікролітрів суспензії міЛ-2/спленоцитів додавали в 96-лункові плашки для мікротитрування. Рекомбінантний людський ІЛ-23 (ВоеєеНгіпдег
ІпдеІйейт РВагтасецшціїса!є, Іпс.) або рекомбінантний ІЛ-23 яванського макака (Воепгіпдег
ІпдеІНеійт РПагтасецііса!5, Іпс.) розводили в ТКС (ТОМ) (середовище для культивування тканин) і попередньо інкубували впродовж 2 годин при температурі 37"С лише в ТКС, або з титруваннями досліджуваних зразків. Після попередньої інкубації досліджуваного зразка плюс
ІЛ-23, 100 мкл суміші додавали до клітин і тестові плашки інкубували при 37 "С з 595 СО5- зволоженим повітрям впродовж 48 годин. Контрольні зразки отримували або ТКС (не стимульовані контролі), або рекомбінантний ІЛ-23 розведений в ТКС (стимульовані контролі).
Після інкубації, рівні мишачого ІЛ-17 визначали з супернатанта застосовуючи ОпцапіїКіпеФ
Моизе ІЛ-17 Іттипоаб5зау згідно з інструкцією виробника (К850О Бузіетв5). Інтерпольовані значення міЛ17 пг/мл були визначені для кожного зразка і конвертовані у відсоток від контролю (ВВК). ВВК був нанесений на графік в залежності від концентрації досліджуваного зразка, і були розраховані значення ІСвоо, застосовуючи 4 Рагатег!ег І одієїіїс Модеї, яка була доступна через
Ехсе! ХІїй (Асіїміу Вабзе зоймаге, ІЮ Вивіпе55 БоїЇшіоп5, Їа.). Досліджувані сполуки були проаналізовані з урахуванням ІСво і ІСоо, як описано вище, і середні геометричні були розраховані за кількома експериментами для кожного досліджуваного зразка, і наведені в
Таблиці 11.
Результати
Результати показують, що досліджувані сполуки були здатні пригнічувати вивільнення ІЛ-17 з мишачих спленоцитів, яке було індуковане ІЛ23 людини або яванського макака.
Таблиця 11
Геометричні середні значення ІСво і ІСео для інгібування ІЛ-23 людини в лімфобластах В-клітин (ПМ) (ПМ) (ПМ) (ПМ)
Контрольне антитіло 4
Приклад 10. Фармакокінетика сполук в яванського макака
Матеріали і способи:
ФК-дослідження одиничних внутрішньовенних (ВВ (ІМ)) доз для досліджуваних сполук А, В,
С ії О проводили на самцях яванського макака (п дорівнює 2 для кожної молекули). Дози вводили у вигляді повільної болюсної ВВ (ІМ) ін'єкції, яка становила 1 мг/кг. Зразки цільної крові збирали перед дозою, і 0,25, 2 і 6 годин після дози в день дозування, і 1, 2, 3, 4, 7, 10, 14,21 і 28 днів після дозування. Концентрацію дозованих молекул в сироватці вимірювали за допомогою аналізу зв'язування ліганда на основі М5О.
Зразки стандартної калібрувальної кривої і контролю якості (КЯ (0С)) були приготовлені в 100 956 об'єднаної сироватки яванського макака. Кожна стандартна крива складалася з семи ненульових точок, починаючи з 512 нг/мл, які потім послідовно розбавляли в З рази. Також було включено порожній зразок (матриця без досліджуваного зразка). Були підготовлені чотири зразки КЯ (ОС) в низькому, середньому і високому діапазонах починаючи з 256 нг/мл, які потім послідовно розбавляли в чотири рази до 8 нг/мл, потім дворазове розведення застосовували для приготування найбільш низького КЯ - 4 нг/мл. Зразки для стандартної кривої і КЯ (ОС) були включені в двох повторах при кожній аналітичній серії. Нижні і верхні межі кількісної оцінки були визначені як найнижчі і найвищі точки КЯ (ОС), які мають відтворювані обернено розраховані концентрації, які перевищують 30 905 (95) від номінальної концентрації. Критерій прийняття для точок стандартної кривої був 30 відсотків (95) від номінальної концентрації.
Для вимірювання концентрації активного лікарського засобу в зразках сироватки був приготовлений майстер-мікс, який об'єднував біотинільований рекомбінантний ФАВЛ (ВАЕРЕ) людини і 0,5 мкг/мл сульфо-міченого вторинного антитіла кози до (ДС людини в 0,5 мкг/мл зв'язуючого буфера (595 БСА в 1 х ФСБ (фосфатно-сольовий буфер) з 0,05 95 Гмуеєп 20).
Майстер-суміш додавали в 9б-лункову не зв'язуючу і блокуючу світло плашку в об'ємі 50 мкл/лунка. Двадцять п'ять мкл стандартів і КЯ (ОС) (стоки, розведенні 1:20 в зв'язуючому буфері) додавали в лунки, в двох повторностях на незв'язуючу плашку, яка містила майстер- суміш. Невідомі зразки сироватки розбавляли 1:20 в зв'язуючому буфері і 1:400 в зв'язуючому буфері, який містив 5 95 сироватки. Двадцять п'ять мкл розведених зразків додавали в лунки незв'язуючої плашки, яка містила майстер-суміш. Незв'язуючі плашки інкубували при кімнатній температурі на шейкері для плашок (500 об/хв, 1,5 години). Паралельно, плашку М5О
Бігеріамідіп ЗОЇ О блокували, застосовуючи 150 мкл блокуючого буфера (5 95 БСА з 1Х ФСБ з 0,05 95 Тмееп 20) та інкубували при кімнатній температурі на шейкері для плашок (500 об/хв, 1,5 години). Після інкубації плашки М5О тричі промивали 300 мкл/лунка промивного буфера (0,05 95 Тмеєп 20 у 1Х ФСБ). П'ятдесят мкл зразка з незв'язуючих плашок додавали в плашки
М50О та інкубували при кімнатній температурі (1,5 години, 600 об/хв). Після інкубації плашки тричі промивали промивним буфером і додавали 150 мкл 2х Кеай Вийег Т в кожну лунку і відразу зчитували на приладі М5О Зесіог Ітадег 2400. Стандартні криві були порівняні з чотирьохпараметричним логістичним рівнянням з використанням програмного забезпечення
М5О Оібсомегу УмМогкрепсй. Фармакокінетичні параметри розраховували із застосуванням некомпартментного аналізу в Рпоепіх МіпМопіїп 6.3 (Чертара, Меріленд, США).
Результати:
Криві для середньої (СВ - стандартне відхилення) сироваткової концентрації в залежності від часу для досліджуваних сполук, показані на Фіг. 2. Середні (СВ) фармакокінетичні параметри для досліджуваних сполук наведені в Таблиці 12. Зразки сироватки, які демонструють різке падіння концентрації лікарського засобу з плином часу, які були підтверджені як позитивні по антитілам до лікарського засобу, були виключені з розрахунків фармакокінетичних параметрів.
Таблиця 12
Середні (СВ) фармакокінетичні параметри досліджуваних сполук у самців яванського макак після 1 мг/кг внутрішньовенної дози
ППК о- останнеб(пЛОЩа під М55 (очевидний . - кривою - ППК о- нескінченність - об'єм розподілу Й » (період
Ідентифікатор | залежності АШС ої СІ. (кліренс) в стабільному | апіввиведення сполуки концентрація ( й очі) (мл/день/кг) ному ) (мкг'д/мл) стані) . плазми-час, (мл/кг) (дні)
АиС о-іаві) (мкг'д/мл)
Приклад 11. Передбачення ФК для людини і дози ілюстративної сполуки для людини
Елементарне масштабування Дедріка застосовували для масштабування середніх концентрацій сполуки В в сироватці мавп до таких людини з використанням аллометричного показника 1,0 для об'єму розподілу і 0,85 для кліренсу. Передбачену криву залежності сироваткової концентрації від часу при внутрішньовенному введенні для людини порівнювали з лінійною двухксомпартментною моделлю. Крива залежності сироваткової концентрації від часу при підшкірному введенні для людини була передбачена шляхом комбінування параметрів з двухкомпартментної моделі при внутрішньовенному введенні з середньою швидкістю поглинання при підшкірному введенні та біодоступністю, що спостерігається для терапевтичних мАнт (моноклональних антитіл), які знаходяться в продажі. Передбачається, що кліренс і період напіввиведення становлять 0,34 л/д і 9,9 д у здорових людей відповідно. На Фіг.3 показано передбачену криву залежності сироваткової концентрації від часу сполуки В в сироватці людини після дози 100 мг підшкірно, що вводиться один раз кожні два тижні.
Передбачена ефективна доза для людини становить 1 мг/кг, яка надається підшкірно раз в два тижні. Передбачається, що ця схема прийому ліків підтримує Стіп (мінімальна концентрація препарату в плазмі) 2 30 нМ (б мкг/мл) з двотижневим або менш частим підшкірним введенням. Прогнозована ефективна доза може бути отримана виходячи з ФД біомаркерів відповідей на концентрації, які спостерігаються для белімумаба (Вепіузіа?), табалумаба і блісібімода у пацієнтів з СЧВ і РА. В цих дослідженнях максимальне інгібування біомаркерів, пов'язаних з ФАВЛ (ВАЕЕ), було співставлене з постійною Стіп в 30-40 нМ.
Концентрація, необхідна для нейтралізації ІЛ23, є набагато нижчою, ніж потрібно для нейтралізації ФАВЛ (ВАЕРЕ), і тому не впливає на загальну необхідну Стіп для подвійного антагоніста.
Приклад 12. Очищення сполук
Способи:
Сполуки очищували за допомогою Маб з5еїесі зике, в якості стадії афінної очистки.
Елюцію виконували із застосуванням ацетат-натрієвого буфера, рН 3,5. Після очищення за допомогою Маб Зеїесі БиКЕ, зразки були нейтралізовані, і були нанесені на смолу Рогов 50 Н5, і елюйовані з використанням градієнта хлориду натрію в натрій-цитратному буфері. Пік вимивання для мономерів був при 20 мМ МасСійгасге і 120 мм масі рн 6,0. Після іонообмінної хроматографії зразок складався постійно з більше ніж 95 95 мономера.
Дослідження із застосуванням швидкісної седиментації (ШС) за допомогою Аналітичного
Ультра Центрифугування (АУЦ) застосовували для отримання інформації про чистоту зразка і по його агрегатних станах.
Зразки центрифугували в оптимальних умовах в ХІ-І (ВесКтап Сошег, Фуллертон,
Каліфорнія) при 20 "С за допомогою АпбоТі ротора з чотирма отворами, на швидкості 40000 обертів'хв. Процес осадження контролювали за допомогою ультрафіолетового поглинання при 280 нм, застосовуючи відповідний буфер для розведення як референсний буфер. Зміни в розподілі концентрацій в комірці ультрацентрифуги реєстрували з ходом часу, використовуючи операційне програмне забезпечення Хі-І, і аналізували із застосуванням с(5) моделі безперервного розподілу в програмному забезпеченні ЗЕОРІТ (версія 14.1), щоб отримати розподіл коефіцієнта седиментації. Відсоток мономера був розрахований на основі інтегрованої площі піку.
Результати:
Результати очищення сполук наведені в Таблиці 13. Дані показують, що сполуки мають високу чистоту і однорідність, які вказують на хорошу стабільність.
Таблиця 13
Приклад 13: Мас-спектрофотометричний профіль сполук
Способи:
Нативні зразки
Ця процедура надає дані щодо інтактної маси сполуки чи білка. 0,15 мкл зразка вводили в колонку Адіїепі Рогозпеї! 30058-С3, 5 мкм, (30 х 1,0 мм). Температура колонки становила 80 С і швидкість потоку становила 150 мкл/хв. Сполуку або білок елюювали з колонки з градієнтом від 1095 В на 0 хвилині до 8595 В на б хвилині. Рухома фаза А являла собою суміш
Вода/Ацетонітрил/УМурашина кислота/Ацетат амонію (99/1/0,1/2 мМ), і рухома фаза В являла собою суміш н-Пропанол/Ацетонітрил/Вода/Мурашина кислота (70/20/10/0,1). Сток був направлений в Адііепі 6224 ТОЕ мас-спектрометр, який (сток) був просканований від маси 600 до маси 3200. Сирі дані були відновлені за допомогою програми Ма55Нипіег.
Зразок з видаленими дисульфідними зв'язками
Ця процедура надає дані щодо маси білка, або легкого ланцюга і маси важкого ланцюга. 5 мкл зразка додавали до 5 мкл суміші 20:1 8 М гуанідин НСІ."ТСЕР (трис 2-карбоксиетилфосфін) та інкубували впродовж 15 хвилин при кімнатній температурі. 0,15 мкл цього зразка вводили, як зазначено вище, з наступними відмінностями: сполуку або білок елюювали з колонки градієнтом від 5 9о В на 0 хвилині до 85 95 В на 6 хвилині, температура колонки становила 60 "С і діапазон мас становив 600-2000.
Деглікозильований зразок
Ця процедура надає дані щодо деглікозильованої маси білка, або легкого ланцюга і важкого ланцюга. 7,5 мкл зразка додавали до 3,2 мкл суміші 20:1 400 мМ бікарбонат амонію:пептид-М- глікозидаза Е, та інкубували впродовж З годин при 37 "С. Потім до зразка додавали 10 мкл суміші 20:11 8 М гуанідин НСІ:/ТСЕР та інкубували впродовж 15 хвилин при кімнатній температурі. Цей зразок вводили так, як зазначено вище для зразка з видаленими дисульфідними зв'язками.
Картування пептиду за допомогою мас-спектрометрії
Зразки розбавляли в денатуруючому буфері, який складався з 6 М гуанідин НСІ, 250 ММ
Тгів-НСІ рН 7,5 ї 10 мм ДТТ (дитіотрейтолу), а потім інкубували при 37 "С впродовж 30 хвилин.
Зразки потім алкілували йодацетамідом та інкубували в темряві при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Реакційні суміші очищували і буфер замінювали на 100 мМ Ттгі5-НОЇ, рн 7,5, використовуючи Зирегіпе картриджі Зерпадех (5-25. Зразки потім розщеплювали трипсином впродовж 4-годинної інкубації при 37 "С. Реакцію розщеплення сумішей згодом зупиняли додаванням ТФОК (трифтороцтова кислота).
Отриманий триптичний продукт вносили в колонку для обернено-фазової хроматографії
Рпепотепех Чирйег С18 за допомогою автосамплера Оіопех ОКітаге 3000 НРІС. Була застосована градієнтна система розчинників, яка складалась з розчинника А: 0,1 96 мурашиної кислоти/99 9о води/1 9о ацетонітрилу, і розчинника В: 0,1 96 мурашиної кислоти/5 956 води/95 95 ацетонітрилу. Відсоток розчинника В був збільшений з 095 до 38 95 впродовж 140 хвилин.
Хроматографічне розділення відбувалося при кімнатній температурі зі швидкістю потоку 100 мкл/хв. Зберігання зразків в автосамплері здійснювалося при 4 "С. Після хроматографічного розділення зразок вводився в мас-спектрометр Тпепгто Зсіепійс Огріїгар Ризіоп, який працює в режимі позитивної електророзпилюючої іонізації. Метод який використовувався включав типи активації СІО з роздільної здатністю 30000, мінімальним сигналом 10000, шириною ізоляції 1,0 і нормованою енергією зіткнення 35,0 В. Рівень КЕ 5-лінзи був встановлений на 20 95. Тип збирання даних - це профіль для повного сканування МС (мас спектрометрія) і центроїда для даних СІЮ МС/МС. Дані збираються в діапазоні мас 250-2000 Да при швидкості отримання 1 спектр в секунду.
Зібрані необроблені РХ-МС і РХ-МС/МС дані фрагментації були проаналізовані з використанням Ргоїеоте Оізсомег 1.4 (Тпепто Зсіепійіс) в порівнянні з даною послідовністю.
Ідентифіковані пептиди, які містять консенсус М-Х-5/1 (Х не є Р), потім аналізували шляхом ручного вилучення ЕЇХ (екстрагована іонна хроматограмма) для глікозильованих пептидів.
Інтенсивність МС глікозильованих пептидів по всій ЕЇХ використовувалася для оцінки їх відсотка від загального змісту глікоформ.
Результати:
Результати наведені в Таблиці 14. Дані, які позначають передбачену амінокислотну послідовність і структуру, були відображені і відновлені без несподіваної різнорідності. Шаблон глікозилювання є типовим для звичайних антитіл, експресованих в клітинах СНО, їі не демонструє жодних атипових структур.
Таблиця 14 інтактної молекули
Приклад 14: Вміст мономера при високій концентрації
Мета опису цього процесу - оцінити притаманні сполуці В властивості шляхом оцінки агрегації при підвищеній концентрації. Стандартний буфер 20 мМ Масіїгаге, 120 мм масі, рн 6, застосовують без оцінки складу для розуміння схильності молекул до агрегації.
Способи:
Сполуку В поступово концентрували до найбільш можливої високої концентрації, не спостерігаючи при цьому преципітації, застосовуючи фільтр центрифугування Атісоп ОПйга з молекулярної масою відсікання 50000 Дальтон (Мійіроге, Біллерікей). Потім, концентровані розчини білкааналізували в експерименті швидкості седиментації (ШС)для отримання інформації щодо чистоти зразка і агрегатних станів. Хроматографію проводили з використанням системи ВЕРХ Адіїепі 1200 серії. Систему запускали зі швидкістю 1,0 мл/хв впродовж 23 хвилин.
Близько 30 мкг матеріалу вводили в колонку ТозоПп Віозсіепсе5 ТЗ5Кадеї З3З0005УУХ!. (5 мкм 250а 7,8 х 30 см), і результати зчитували при 280 нм. Використаний буфер для пробігу - 50 мМ
МаРпозрнаїе, 0,2 М Г -аргінін, рН 6,8.
Результати:
Підсумок аналітичних даних ЕХ (ексклюзіонна хроматографія) для сполуки В в процесі концентрування наведений в Таблиці 15 та на фіг. 4. Представлені дані, які показують агрегацію і чистоту зразка при збільшенні концентрації, свідчать про те, що сполука В не володіє схильністю до агрегації при підвищеній концентрації.
Таблиця 15
Підсумок аналітичних даних ЕХ для сполуки В в процесі концентрування
М - мономер, А - агрегат
Приклад 15: Валентність сполук
Способи:
Аналітичний мембрано-обмежений електрофорез застосовували для вимірювання валентності сполук, які раніше були піддані діалізу в буфері 10 мМ ацетат, 50 мМ КСІ рн 5,0 впродовж ночі. У протоколі експерименту, 20 мкл зразка з концентрацією 1 мг/мл завантажували в кварцову кювету 2х2х4 мм", обидва кінці якої були закриті напівпроникними регенерованими целюлозними мембранами марки ВіоТесії з молекулярної масою відсікання (ММВ) рівною 10. Ці мембрани затримують макромолекули, в той же час пропускають воду і компоненти розчинника.
Потім через кювету пропускали електричний струм в 1 мА, встановлюючи електричне поле вздовж її довжини, в якому заряджена макромолекула переміщувалась в електричному полі з безперервним потоком свіжого буфера. Рухлива межа концентрації в реальному часі була визначена із застосуванням лінійної фотодіодної матриці (І РОА), яка забезпечує зчитування напруженості уздовж кювети. Швидкість межі концентрації використовувалася для розрахунку електрофоретичної рухливості і, отже, ефективної валентності. Потім, для визначення основної валентності макромолекули використовували додаткову інформацію, таку як стоксовий радіус (отриманий зі швидкості седиментації в АУЦ), радіус протидії (0,122 нм для іона хлору), буферна провідність (6,35 мс) та іонна сила (0,05 М).
Результати:
Дані по валентності (див. Таблицю 16) вказують на колоїдну стабільність сполук в розчині, тобто мережеву взаємодію білок-білок в розчині. Сполуки з валентністю більше ніж 15 мають сильну мережу взаємодію відштовхування і високий потенціал для того, щоб бути приготованими у високих концентраціях. 5О0
Таблиця 16
Дані валентності для сполук
Приклад 16: Стабільність сполук в цільній крові
Способи
Аналіз інтерференції цільної крові був виконаний на Осії КЕЮБОб, для того щоб виявити ефекти неспецифічного зв'язування або нецільового зв'язування сполук в присутності цільної крові (ЦК). Розчини сполук в цільній крові та 1х кінетичному робочому буфері (І1хКкб) інкубували при температурі 37 "С впродовж 48 годин. Кінетичні вимірювання для інкубованих зразків сполук були виконані на Осієї КЕБОб, обладнаному біосенсорним стрептавідиновим (5А) датчиком (РопевВіо, Менло-Парк, Каліфорнія) при 27 "С. Повідомлялося про співвідношення сигналів швидкості/зв'язування в буфері та цільній крові. Співвідношення менше ніж 2 розглядалося як таке, що вказує на відсутність інтерференції.
Результати
Результати продемонстровані в Таблиці 17. Для досліджуваних сполук не спостерігалося жодної інтерференції з цільною кров'ю.
Таблиця 17
Результати для сполук щодо зв'язування з цільною кров'ю
Відношення сигналу Відношення сигналу зв'язування
Параметри зв'язування в ЦК/кінетичному | в ЦК/кінетичному буфері з ІЛ23 буфері з ФАВЛ (ВАЕЕ) людини людини
Приклад 17: Передбачення імуногенності іп 5ісо
Способи
Імуногенність білкових лікарських засобів була передбачена іп б5ісо застосовуючи обчислювальний інструмент ЕріМаїгіх, який був розроблений Ерімах, Іпс. (Провіденс, Род-
Айленд).
ЕріМаїгіх включає передбачення Т-хелперного епітопу, а також епітопу регуляторних Т- клітин, з яких перший викликає імунну відповідь, в той час як другий є інгібуючим. Коротко, послідовність білка була спочатку розбита на білкові рамки довжиною 9 амінокислот, які перекриваються, і які, як було доведено, є ядром зв'язування білків генів НІ А класу ІІ. Потенціал зв'язування пептидів довжиною 9 амінокислот з кожним з восьми поширених алелів НГ А класу ІЇ оцінюється вна основі експериментальних даних або обчислювального прогнозування.
Нараховуються бали для відображення потенціалу зв'язування пептидів довжиною 9 амінокислот з кожним алелем НІА, і виконується нормування для того, щоб зробити можливим порівняння зв'язування будь-якого 9-амінокислотного поліпептиду з будь-яким з багатьох алелів
НА, ї прогнозування імуногенності в глобальному масштабі. У підсумку, програма генерує загальний "бал імуногенності", їКед Адіизівєй Ерх бсоге, який визначає ймовірність того, що сполуки будуть викликати імунну відповідь іп мімо.
Результати
Результати показані в Таблиці 18. Загальні бали імуногенності для досліджуваних сполук є низькими, і припускають, що ці сполуки швидше за все не викликають сильної імунної відповіді іп мімо.
Таблиця 18
Бали ЕрімМах
Ерімах (Ланцюг 1,
Приклад 18: Інгібування ФАВЛ (ВАЕРЕ) людини в аналізі проліферації первинних В-клітин людини
Матеріали і способи
Звичайні зразки здорової крові (п дорівнює З донора), які використовувались в цьому дослідженні, були придбані в Віоіодіса! Зресіану Согрогаїйоп, Філадельфія, штат Пенсільванія.
Повне середовище для культивування було ІМОМ (І їє Тесппоіодієз), доповнене 10 95 ФБС (І їе
Тесппоіодіез) плюс пеніціл./стрептом. (/Пйе ТесПппоіодіез). Буфер для виділення В-клітин складався з стерильного ФОБД (фосфатно-сольовий буфер Дульбекко) без Мд"- і Сба- (Ге
Тесппоіодієвз), плюс 2 У6 ФБС, плюс 2 мМ ЕОТА (І їе Тесппоіодіев).
Виділення В-лімфоцитів людини з цільної крові здорової людини
Чотириста мл гепаринізованої цільної крові переносили в 1000 мл стерильну пляшку з полістиролу і додавали рівний об'єм ФСБД. Тридцять п'ять 35 мл розведеної ФСБ крові поміщали в верхню частину 15-міліметрового градієнта Рісо-Радие"м Різ (СЕ Неаїбсаге), попередньо завантаженого в 50-мілілітрову круглодонну трубку з полістиролу. Пробірки центрифугували при 2000 об/хв при кімнатній температурі впродовж 20 хвилин без перерви.
Потім, дві третини верхнього супернатанта відсмоктували, а середній сірий шар, який містив мононуклеарні клітини периферичної крові (МКІПК (РВМС)), переносили в конічну трубку об'ємом 50 мл. ФОБД (без Сажж і Мджж) плюс 2 95 ФБС додавали до об'єму 50 мл. Пробірки центрифугували при 1200 об/хв впродовж 10 хвилин. Отриманий клітинний осад ресуспендували в ФОБД (без Сажя і Мдж-ж) плюс 2 95 ФБС (промивний буфер), і повторювали стадію центрифугування (1200 об/хв впродовж 10 хвилин). Клітинний осад знову ресуспендували в промивному буфері до 50 мл. У цей момент були виміряні життєздатність клітин і концентрація клітин.
Потім пробірку центрифугували при 1200 об/хв впродовж 10 хвилин і супернатант видаляли.
Клітинний осад ресуспендували в повному культуральному середовищі і концентрацію клітин доводили до 5х105 клітин/мл. Суспендовані клітини поміщали в колбу 75 см? для тканинної культури та інкубували в інкубаторі з 5 95 СО» (при 37 "С) впродовж ночі. Потім В-лімфоцити виділяли з використанням набору ОупабеаазФ Опіоиспейа м Нуитап В Сеїї5 Киї (те Тесппоіодієв5) відповідно до протоколу виробника. Концентрацію клітин регулювали так, щоб вона була придатною для наступної процедури після вимірювання концентрації і життєздатності клітин.
Оцінка проліферації В-лімфоцитів з використанням аналізу включення ЗН-тимідину
В-лімфоцити висівали в плашку РаїЇсоп для тканинної культури, 96 лунок з округлим дном (1 х 105 клітин/100 мкл культурального середовища на лунку). Потім досліджувані вироби готували в повному культуральному середовищі в 4х послідовних концентраціях в діапазоні від 0,028 до 20 нМ, і стимулюючі В-лімфоцити речовини (антитіла проти І9М і ФАВЛ (ВАЕРЕ) людини) в 4х концентраціях (8 мкг/мл і 20 нг/мл відповідно). У відповідні лунки додавали 50 мкл попередньо розведених досліджуваних виробів (від 0,007 до 5 НМ, кінцева концентрація). Потім, у відповідні лунки додавали 50 мкл попередньо розведеного козячого анти-людського ІДМ (2 мкг/мл, кінцева концентрація) і лФАВЛ (ФАВЛ людини, НВАБЕРЕ) (5 нг/мл або 98 пМ, кінцева концентрація) (див.
Фіг. 6). В-лімфоцити культивували в інкубаторі зі зволоженням, 5 95 СО», 37 "С, впродовж 72 годин. За вісімнадцять годин до закінчення інкубації в кожну лунку додавали 20 мкл 1 мккКі зІН- тимідину (РеїКіп ЕІтег). Збирач клітин використовували для перенесення ДНК з включеним УН- тимідином/лунка в фільтрувальну плашку з мікроволокнистого скла, якій в лунки додавали 30 мкл підсилювача сцинтиляції після сушки на повітрі плашки впродовж, щонайменше, 4 годин.
Число імпульсів в хвилину (ЧІХ) кожної лунки вимірювалося з використанням МісгоВеїа
Торсоцпі, і була побудована крива залежності значення ЧІХ (вісь у) від концентрації досліджуваних виробів (вісь х).
Статистичний аналіз
Значення ІСво і ІСео визначали шляхом співставлення кривої даних з сигмоїдальною дозозалежною функцією з 4 параметрами, із застосуванням програмного забезпечення
СгтарпРавд Ргіхт 6. Геометричні середні були розраховані за трьома експериментами, і показані в Таблиці 19.
Результати
Результати показали, що сполука В виявилась близько в 2 рази сильнішою у порівнянні з контрольним антитілом З при порівнянні значень ІСво і ІСво.
Таблиця 19
Геометричні середні значення ІС50 і ІС90 для інгібування ФАВЛ (ВАЕРЕ) людини в аналізі проліферації первинних В-лімфоцитів
Контрольне антитіло З (ФАВЛ (ВАЕР) (3)) зо
Приклад 19. Пригнічення чисельності В220- В-лімфоцитів, зумовленої надмірною експресією ФАВЛ (ВАЕЕ) у мишей В1О.АПЇ
Матеріали і способи
Коротко, в перший день мишачі самки ВІ10.ВІЇ (6-8 тижнів, Часкзоп Іарогаїогу) були випадковим чином розділені на 10 груп, 10 тварин/група, і їм робили внутрішньочеревну ін'єкцію об'ємом 100 мкл, або цитратного буфера (20мм Масігаїеє, 115 мМ хлориду натрію, рН 6,0), або досліджуваних сполук в еквівалентній молярній дозі 1,3, 0,4 і 0,13 мг/кг в протиставленні 1, З і 0,1 мг/кг відповідно. Необроблені миші, які раніше не лікувались, були додатковим контролем.
Відразу ж після 1-го дня лікування мишам вводили одну З мг дозу (1,5 мг/мл) міні-кільцевої ДНК
ФАВЛ (ВАБЕ) людини (бЗузіет Віозсіепсез) за допомогою гідродинамічної ін'єкції, в протиставленні порожньому вектору (ПВ) для контрольної групи. Внутрішньочеревну обробку або цитратним буфером, або досліджуваними сполуками повторювали кожні 72 години в дні 3, 6, 9 і 12.
На 14-й день мишей анестезували ізофлураном (Вшйег 5спеїп) і забивали через шийну дислокацію. Селезінки видаляли і клітинну суспензію аналізували за допомогою проточної цитометрії на наявність В220- В-лімфоцитів. Були визначені середні рівні для кожної обробленої групи, і розраховували статистичну значущість в порівнянні з контролем, застосовуючи однофакторний дисперсійний аналіз з подальшим тестом множинного порівняння
Дуннетта. Результати проілюстровані на Фіг. 5.
Результати
Результати показали, що обробка впродовж 14 днів сполукою В здатна значно пригнічувати розмноження В220-- В-лімфоцитів, яке індуковане міні-кільцевою ДНК ФАВЛ (ВАЕРЕ) людини.
Приклад 20. Інгібування індукованого людським ІЛ23 вивільнення ІЛІ17А та ІЛ22 у мишей
С57/ВІ6
Матеріали і способи
Коротко, мишачі самки С57ВІГ/6 (7-10 тижнів, Спапеб Кімег) були випадковим чином розділені на 8 груп, 8 тварин/група, і їм робили внутрішньочеревну ін'єкцію 100 мкл, або цитратного буфера (20мм Масіїгасе, 115 мм хлориду натрію, рН 6,0), або досліджуваних сполук в еквівалентній молярній дозі 1,3, 0,4 і 0,13 мг/кг проти 1, З і 0,1 мг/кг відповідно.
Через годину після дозування досліджуваної сполуки, мишей знеболювали за допомогою ізофлурану (Вшег 5сапеїп) і робили 20 мкл внутрішньошкірну ін'єкцію, або 0,1 95 БСА (Зідта) контролю, або 15 мкг/мл (0,3 мкг) рлІЛ23 (рекомбінантний ІЛ23 людини) (власне виробництво), розведеного у фізіологічному розчині (Іпмігодеп), в обидва вуха. Внутрішньошкірні введення антигенних стимулів повторювали щодня впродовж 2 днів поспіль. Через двадцять чотири години після другого стимулювання мишей забивали за допомогою цервікальної дислокації та видаляли кожне вухо. Тканини вуха гомогенізували в 1 мл буфера для гомогенізації (НВ55 (Сібсо) 0,495 Тийоп Х-100 (бідта) ЇХ Зідтатгаві Ргоївазе Іппірйог (Зідта)) застосовуючи гомогенізатор МР ВіотеаісаІ5 Разі-Ргер 24. Гомогенізовані зразки центрифугували при 4" впродовж 10 хвилин і збирали супернатант. Супернатанти аналізували на наявність мишачих
ІЛІ17А ї ІЛ22, застосовуючи Оцапіїкіпе?Ж Моизе ІЛ-17 і мишачі ІЛ22 імуноаналізи відповідно до інструкцій виробника (К8УО Зузіетв5). Інтерпольовані значення цитокіна пг/мл визначали для кожного зразка. Були визначені середні рівні пкг/мл для кожної обробленої групи, і розраховували статистичну значущість в порівнянні з контролем, застосовуючи однофакторний дисперсійний аналіз з подальшим тестом множинного порівняння Дуннетта.
Результати
Результати на фіг. 6 показують, що обробка однією внутрішньочеревною дозою сполуки В здатна значно пригнічувати вивільнення мишачого ІЛІ17 ії ІЛ22 в шкірі, викликане послідовними внутрішньошкірними ін'єкціями рекомбінантного людського ІЛ23 впродовж двох днів.
Послідовності
ОМОЇ ООБСАЕУККРОИаБЗУВНУЗСКАБВИСТЕМММАІМУ УВОАРИОСІ ЕУМааТпРМЕеИ ТАК 1 УБОМЕОСВАМАІТАВЕЗТатТА5МЕЇ 551 А5ЕОТАУУУСАВЗАО І ЕРННАГ ЗРАУХСНИ ТММ
ТУ55
ЕЗзавоОзамМтТАБІ ТІТаАОАЕРЕАОУУСЗЗНОЗЗОМНУМгасаТтЕ ТМ.
МЕМЕКаТкм ТТ АОКЗТЗТАУМЕЇ 55 АЗЕОТАМУУСАІРОВЗИамМАМ РІ МУ СсОСТІ МТУ
ЕзазавзаАтТоОвт т ОРЕОМАЮМЕСНОМЗЗУРЕТРаЗаИткі ЕК
ЗЕ ТООРАУБМАЇ СОЮТУВУТСОСОБІ ВУХА МООКРООАРМІ МІМЕАКММА РІСІРОВ
ЕЗзазоБамМтТАБІ ТІТаАОАЕРЕАОУУСьЗЗАОоОЗІаМНнУУгасатЕ ТМ сасиОСаС,ОМО
ГМО5аАЕУККРИЗЗУКУЗСКАБЗИаМТЕТВОТІНУМАОАРСОСІ ЕЛЕ МІМРАООБРКУМЕМ
ЕКОКМТІТАОКОЗТЗТАМУМЕЇ 551 А5ЕОТАУУУСАІРОВЗамАМРІУУСОСЄТІ МТУ пас 5 ЗаАЗТКОаРБЗМЕРІ АРБЗКОТЗОаИТААГ ас МКОМЕРЕРУТУБУМУМЗСИАІ ТС УНТЕРАМІ О5
За М5І 55 ТУРБЗБЗІ ТОГМІСМУМНКРОМТКМОКАМЕРКЗСОКТНТСРРСОРАРЕААСС
РЗУМЕГЕРРКРКОТІ МІТВАЕРЕМТСУУМОУМЗНЕОРЕУКЕМУ УМВИМЕМНМАКТКРВАВЕЕєОМ МО
ТУВУММІ ТМ НОМ МОКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКИОРАЕРОММУТІ РРОВЕЕМТ
КМОМБІ ТОЇ МКОЕУРЗБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5БООЗЕРІ КІ ТУОКЗАМО
С,ММЕ5СЗУМНЕАСНМНУ ТОКБІ І ЗР
РІОМТО5РББІ БАБМОЮВМТІТ СКАЗАОМАІАМАМ УООКРОЕКУРКІ ГИ АЗТАНТаМРОА
ЕзаБазАТОЕТІТІЗЗГОРЕОЮОМАЮМЕСНОУЗЗУРЕТРаЗИткІ ЕІКасазацвасомМоОг ОО
ЗаАЄЕУККРОБЗЗУВУЗСКАБИСТЕМММАІМУУ ВОАРОССІ ЕУуМаСТПРМЕаТАКУЗОМЕО
СА!МАІТАСЕЗТаТА5МЕЇ 551 АВА5ЕОТАУУУСАВЗАОП ЇЇ ЕРННАЇ ЗРУУуНИаИтТММУТМУ55І с савБавтТуААРЗМРІЕРРБЗОЕОЇ К5атАБМУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМУКМОМАГОБИМЗОЕБМ
ТЕООБКОЗТУБ5І 557 ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РМТКЗЕМАСЕС
РІОМТО5РББІ БАБМА ОВТ СКАЗАОМАІАМАМУ УООКРОЕКУРКІ ГИ АЗТА!АНТОаМУРЗА
ЕзаБазАТОЕТІТІЗЗГОРЕОЮОМАЮМЕСНОУЗЗУРЕТРаЗИткІ ЕІКасазацвасомМоОг ОО 7 ЗаАЄЕУККРОЗЗУВУЗСКАБИСТЕМММАІМУМ ВОАРИОСІ ЕУ/МмасСпПРєРМЕеаТТтТАКУЗОМЕО
СА!МАІТАСЕЗТаТА5МЕЇ 551 АВА5ЕОТАУУУСАВЗАОП ЇЇ ЕРННАЇ ЗРУУуНИаИтТММУТМУ55І с савадеТкаРЗМЕРІ АРЗЗКЗТЗааТтТААГасі МКЩОМЕРЕРУТУЗУУМЗИАІ ТЗаМНТЕРАМ
ГОББИЇ 5І 55МУ ТУРБІВ ат ОТМІСМУМНКРОЬМТКМОКАМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕА
АСаРБМУБІ ЕРРКРКОТІ МІТВЕРЕУТСМУМОУ5НЕОРЕМКЕМУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЕО
УМО УВУМБМІ ТМІ НОВУ МС КЕМКСОСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКОИОРАЕРОМУТІ РРОВЕ
ЕМТКМОМ5І ТС УКОЕУРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБООЗЕРІ М5КІ ТКА
МОСОаММЕ5СЗММНЕАЇ НМНУТОКОІ 5І ЗРО
З5ЕГТООРАМБМАЇ ОТУТ СОСОБІ Н5УМАБММООКРООАРМІ МІМЕКММА РБИРОВ
ЕБаб55БамМмТАБІ ТІТаАОАЕРЕАОМУСЗЗАОоЗЗаМнУМУвРасатЕЇ ТМ асОа5ааавОомМО
ГМО5БаАЕУККРОБЗУКУЗСКАБОаМТЕТООТІНУМАОАРОССЇ ЕМО МІ МРАООЗБРКУМЕМ
ЕКОКМТІТАОКОТЗТАМУМЕЇ 551 В5БЕОТАМУУСАІРОВБЗамАМРІМУСОСТІ МТУ пас СО
ЗаВАТМААРБМЕІЕРРБОЕБОЇ К5ИТАБУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМАГОБаМБОЕЗМТЕ
ОрБКОБТМУ5І 55ТІ ТІ 5КАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РМТК5ЕМАСЕС
З5ЕГТООРАМБМАЇ ОТУТ СОСОБІ Н5УМАБММООКРООАРМІ МІМЕКММА РБИРОВ
ЕБаб55БамтТАБІТІТаАОАЕРЕАОМУСЗЗАОЗЗаМнУУгасатТЕ ТМ ссаЗасацвомо
ГМО5БаАЕУККРОБЗУКУЗСКАБОаМТЕТООТІНУМАОАРОССЇ ЕМО МІ МРАООЗБРКУМЕМ
ЕКОКМТІТАОКОТЗТАМУМЕЇ 551 В5БЕОТАММУСАІРОВБамАМ РІМУСОСТІ МТУЗбЗОИСИ
СОЕМААСЕКЕМААЇ ЕКЕМААЇ ЕКЕМААЇ ЕК ЕРКОЗОКТНТОРРСОРАРЕАДССРОМБЕІ ЕРР
КРКОТІ МІТВЕРЕМТСММУМОМЗ5НЕОРЕМКЕМУ УВО МЕМНМАКТКРАЕЕОСУМОТУВУМ5МІ.
ТМ НОРМІ МОКЕМКСКУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСООРАЕРОММТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТО
ГУКаЕУРБОІАМЕМЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5ВОа5ЕРІ МК ТМОКЗАМОССММЕЗСБМ
МНЕАІНМНУТОКОБІ 5І ЗРО
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УСОКРИЕКМРКІИЇ ТММ АТ АНТОМРЗА
ЕБабБаввВто ТІ ТІВ ОРЕОМАЮМЕСНОМ5ОМРЕТРавЗаИаткІ ЕІКасаЗасвасвомМОо! до | 5Б0АЕМККРОББЗУВУБСКАБИаСсТЕМММАІМУМ МОРС ЕМ МасТПРМЕСТАКУЗОМЕО
САМАІТАРЕБЗТОаТА5БМЕЇ 551 В5ЕОТАММУСАНЗАО ШІ ЕРННАІ РИС НИаТМУТУЗВОС
СасОакМААСКЕКМААЇ КЕКМААІ КЕКМААІ КЕ
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УСОКРИЕКМРКІИЇ ТММ АТ АНТОМРЗА
ЕБабБаввВто ТІ ТІВ ОРЕОМАЮМЕСНОМ5ОМРЕТРавЗаИаткІ ЕІКасаЗасвасвомМОо! до
ЗаАЕМККРОББЗУВУЗСКАБИСТЕМММАІЇМУУМ ВОАРООСІ ЕУМасаТтпРМЕСТАКУЗОМЕО
САМАІТАРЕБЗТОаТА5БМЕЇ 551 В5ЕОТАММУСАНЗАОЦІ ЕРННАГ БРУНО ТМУТУЗВОС 11 СОаССЕМААСЕКЕМААЇ ЕКЕМААЇ ЕКЕМААГ ЕК ЕРКЗЗОКТНТОРРСОРАРЕАДОаСРБМРНЇ Е
РРКРКОТІ МІТВЕРЕМТСМУМОУМ5НЕОРЕМКЕМУ УМБОМЕМНМАКТКРВАВЕЕЄСУМО ТУА ММ
ЗМІ ТМ НОВУ МСКЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРАВЕРОММТІ РРОВЕЕМТКМОМУ5
ГТС УКагМРБОІАМЕМ ЕБМСООРЕММУКТТРРМІ О5рОИ5ЕРІ ЗК ТМОКЗАМОССММЕ5
С5УМНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І ЗР
З5ЕГТООРАМБМАЇ ОТУТ СОСОБІ Н5УМАБММООКРООАРМІ МІМЕКММА РБИРОВ
ЕБаб55БамтТАБІТІТаАОАЕРЕАОМУСЗЗАОЗЗаМнУУгасатТЕ ТМ ссаЗасацвомо 12 !МО5ОАЕУККРОБЗБОЗУКУЗСКАБОаМТЕТООТІНУМАОАРОССІЇ ЕМО МІ РАВОЗБРКУМЕМ
ЕКОКМТІТАОКОТЗТАМУМЕЇ 551 В5БЕОТАМУУСАІРОВЗамАМ РІ. У СОСТІ МТУЗБЗИССС
СОКМААСКЕКМААЇ КЕКМААІ КЕКМААЇІ КЕ
З5ЕГТООРАМБМАЇ ОТУТ СОСОБІ Н5УМАБММООКРООАРМІ МІМЕКММА РБИРОВ
ЕБаб55БамтТАБІТІТаАОАЕРЕАОМУСЗЗАОЗЗаМнУУгасатТЕ ТМ ссаЗасацвомо
ГМО5БаАЕУККРОБЗУКУЗСКАБОаМТЕТООТІНУМАОАРОССЇ ЕМО МІ МРАООЗБРКУМЕМ
ЕКОКМТІТАОКОТЗТАММЕЇ 55І В5БЕОТАМУУСАІРОВБЗамАМРІМУСОСТІ МТУББІ СОС 13 ЗаАБТКОаРОМЕРІ АРСЗАОТОЕБТААІ СІ МКОУЕРЕРУТУБУМУМ5ал6і Т5аУНТЕРАМІГ О5
ЗОЇ У5І 55ММТМРБЗБЗІ ТК МИТ СОММОНКРОЬМТКУМОКАМЕЗКУС РРСОРРСРАРЕГРІ аИРОМ
ЕГЕРРКРКОТ МІТВЕРЕМТСМУУМОМ5ОЕОРЕМОЄЕММУ УВО МЕМНМАКТКРАЕЄОЕЄМЗ ТУ
МУБМІ ТМ НОМ МСОКЕУКСКУЗМКИїЇ РОБІЕКТІЗКАКСИОРАЕРОМУТІ РРЗОБЕМТКМО
М5І ТОЇ МКОЕМРОБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5БОСОЗЕРІ МВ ТМОКОЗАУМОБаММ
Е5СЗММНЕАЇІНМНУТОКОІ БІ 5 С
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УСОКРИЕКМРКІИЇ ТММ АТ АНТОМРЗА
ЕБабБавзвВто ТІ ТІВ ОРЕОМАЮМЕСНОМЗОМРЕТРавЗИаткІ ЕІКасиаЗасвасвомМО оо 14 ЗаАЕМККРОББЗУВУЗСКАБИСТЕМММАІЇМУУМ ВОАРООСІ ЕУМасаТтпРМЕСТАКУЗОМЕО
САМАІТАРЕЗТОаИТА5БМЕЇ 551 В5ЕОТАММУСАНЗАО ШІ ЕРННАЇ РУС НИ ТММУТМУ55І с всаБОаВТМААРБЗМЕЇЕРРБОЕОЇ КБИТАБУМСІ ЇЇ ММЕМРАЕАКМОМ КМОМАГ ОБаМ5ОЕБМ
ТЕОСООБКОЗТУБІ 557 ТІ ЗКАЮОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55 УТКЗЕМАОЕС
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УСОКРЕКМРКІИЇ ТМУУАЗТА!АНТОаМУРЗА | Е5050258ТОЕТІ ТІЗ5І ОРЕОМАЮМЕСНОУЗОЗУРЕТРаЗОТКІ ЕІКОсОСИаЗзОСИ,С,ОМО ОО
ЗаАЕУККРОБЗЗУВУЗСКАБССТЕМММАЇМУМ ВОА РОСІЇ ЕМ МИасТПРМЕСТАКМЗОМЕО
САМАІТАРЕЗТОаИТА5БМЕЇ 551 В5ЕОТАММУСАНЗАО ШІ ЕРННАЇ РУС НИ ТММУТМУ55І с вабБаАЗТКОаРБОМЕРІ АРСЗА5ОЗТ5ЗЕБЗТААЇ асСІі МКОМЕРЕРУТУБМУМ5ЗОИАІ ТЗаМНТЕРАМ
ГОББИОЇ 5 55 ТУРБО акти СММОНнНКРОЬМТКМОКАМЕБКУСРРОРРОРАРЕРНІ СО
РЗМЕГЕРРКРКОТІ МІТВЕРЕМТСМУМУМОМ5БОБЄОРЕМОЄМУ УМВОМЕУМНМАКТКРАЕЄЕОЕМ5
ТУВММУ5МІ ТМ НОМ МЕОКЕУКСКУ5МКИаї РОБІЕКТІЗКАКИОРВЕРОМУТІ РРОСОБЕМТ
КМОМ5І ТОЇ МКаЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5ВСБЕРІ ЗВІТ МОКЗАУМОЕ
СММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУ ТОК БІ БІ С
З5ЕГТООРАМБМАЇ ОТУТ СОСОБІ Н5УМАБММООКРООАРМІ МІМЕКММА РБИРОВ
ЕБаб55БамтТАБІТІТаАОАЕРЕАОМУСЗЗАОЗЗаМнУУгасатТЕ ТМ ссаЗасацвомо 16 ГМО5БаАЕУККРОБЗУКУЗСКАБОаМТЕТООТІНУМАОАРОССЇ ЕМО МІ МРАООЗБРКУМЕМ
ЕКОКМТІТАОКОТЗТАМУМЕЇ 55І АБЕОТАМУМСАІРОВБЗамАМРІМУСОССТІ МТУББІ СС
ЗаВАТМААРБМЕІЕРРБОЕБОЇ К5ИТАБУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМАГОБаМБОЕЗМТЕ
ОрБКОБТМУ5І 55ТІ ТІ 5КАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РМТКЗЕМАОЕС
З5ЕГТООРАМБМАЇ ОТУТ СОСОБІ Н5УМАБММООКРООАРМІ МІМЕКММА РБИРОВ
ЕБаб55БамМмТАБІ ТІТаАОАЕРЕАОМУСЗЗАОЗЗамМнУуУМУвРасатТЕЇ ТМ ссОаБОСапОМО
ГМО5БаАЕУККРОБЗУКУЗСКАБОаМТЕТООТІНУМАОАРОССЇ ЕМО МІ МРАООЗБРКУМЕМ
ЕКОКМТІТАОКОТЗТАМУМЕЇ 551 В5БЕОТАММУСАІРОВБамАМ РІМУСОСТІ МТУЗбЗОИСИ 17 ТаСЕМААСЕКЕМААЇ ЕКЕМААЇ ЕКЕМААЇ ЕКЕЗКУОРРСОРРОРАРЕРІ СРОМРІ ЕРРКРКО
ТІ МІТВАВЕРЕМТСУММОУМБОЕОРЕМОЄМУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОЄМЗТ УАМБ ТМ Н
ОРМІ МЕОСКЕУКСКМУ5МКИЇ РОБІЕКТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РРОСОБЕМТКМОМ5І ТС КО
ЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ЮО5рОИБЕРІ МА ТМОКЗАМОБОММЕЗСО5ММНЕА
ІНМНМУТОКОІ БІ 5 с
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УСОКРИЕКМРКІИЇ ТММ АТ АНТОМРЗА
ЕБабБавзвВто ТІ ТІВ ОРЕОМАЮМЕСНОМЗОМРЕТРОаЗИаИтТкКІ ЕІКССИаЗПС,СаСОмМО ОО 18 | 50АЕМККРОББЗУВУБСКАБИаСсТЕМММАІМУММАОАРИаОаТІ ЕМ МасТПРМЕСТАКУЗОМЕО
САМАІТАРЕЗТОаТА5БМЕЇ 551 В5ЕОТАММУСАНЗАО ШІ ЕРННАЇ РИС НТМУТУЗВОС
СасОакМААСКЕКМААЇ КЕКМААІ КЕКМААІ КЕ
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УСОКРИЕКМРКІИЇ ТММ АТ АНТОМРЗА
ЕБабБаввВтТО ТІ ТІ ОРЕОМАОМЕСНОМ5ОМРЕТРОЗИткІ ЕІіКасОс5аааспОмМОї ОО
ЗаАЕМККРОББЗУВУЗСКАБИСТЕМММАІЇМУУМ ВОАРООСІ ЕУМасаТтпРМЕСТАКУЗОМЕО
САМАІТАРЕЗТОаТА5БМЕЇ 551 В5ЕОТАММУСАНЗАО ШІ ЕРННАЇ РИС НТМУТУЗВОС 19 |ССаСсСЕМААСЕКЕМААЇ ЕКЕМААЇ ЕКЕМААГЕКЕЗКМОРРОРРОРАРЕРБІ СОРБОМНБІ ЕРРКР
КОТ МІТАЕРЕМТСУММОМ5БОБЄО РЕМОЄРМУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОЄМЗТУВУМБМІ ТМ
ГНОМІ МЕИКЕМКСКУ5МКИаї РОБІЕКТІЗКАКООРАЕРОММТІ РРООБЕМТКМОМ5БІ ТОЇ М
КОаЕМРБОІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5БОСЗЕРІ МВ ТМОКЗАМОБОММЕЗСВУМН
ЕАІНМНУТОКОІ 5І 5 С
З5ЕГТООРАМБМАЇ ОТУТ СОСОБІ Н5УМАБММООКРООАРМІ МІМЕКММА РБИРОВ
ЕБОа5ЗБЗБОМТАБІ ТІТаАдОАЕОЕАОМУСЬЗАОЗЗОМНУУгасаТтЕЇ ТМ асЮ5ааасвОмМоО 1 МО5ОАЕУККРОаББЗУКУЗСКАБОМТЕТООТІНУМАОАРИацаІ ЕУЛОа МІ МРАВОБРКУМЕМ
ЕКОКМТІТАОКОТЗТАМУМЕЇ 551 В5БЕОТАММУСАІРОВБамАМ РІМУСОСТІ МТУЗбЗОИСИ
СОКМААСКЕКМААЇ КЕКМААІ КЕКМААЇІ КЕ
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УСОКРИЕКМРКІИЇ МУ АЗТАНТОМУРБА
ЕБабБавзвВто ТІ ТІВ ОРЕОМАЮМЕСНОМ55МРЕТРаЗИаткІ ЕІКасаЗасасомМО! МО
ЗОАЕМККРОаБЗУКУЗСКАРОНІЕЄЗІНУМОМУВОАРИОСІ ЕМ МОаБІЕРОБИТТОММЕКЕК
СКМТІТМОКОТЗТАУМЕЇ 551 В5ЕОТАУУУСАБаАєрУМмсоаТттУТУБ5ЗІ асаваАвТКа 24 РОЗМЕРІ АРЗБКОТЗОаСТААІ ас МКОМЕРЕРУТУБМУМ5ЗИаАаІ ТЗаМНТЕРАМІ О5БИЇ МІ 5
ЗММТУРБББІ ЕТОТМІСМММНКРОЬМТКМОКАМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕАДССОРБМУНІ ЕР
РКРКОТІ МІТВЕРЕМТСУМУМОУМЗНЕОРЕУКЕМУ УМОСМЕМНМАКТКРАЕЄєОУМЗ ТУВУУ5М
ГТМ НОВУ МЕКЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКаОРАВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І Т
СІ УКОЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОСБЗЕРІ ЗК ТМОКЗеАУМУОВСаМУгО5
ММНЕАЇ НМНУТОКОБІ 5І ЗРО
РІОМТО5РБОБІ БАМИ ОВМТІТСВАБОВІСМВІ 5УМІ ООЕРОКАРКА ІМАТ5ЗБ5І О5БОУРЗАВЕ
За5АБОТЕНЕТІТІЗБІ ОРЕОЕМТУМСІ ОМАБОРЕТЕРЕСОСТКІ ЕІКОССОСЯЗИЦСИОмМОІ мМОоБа 22 АЕУККРИББЗУКУЗСКАЗИОаМТЕТООТІНУМАОАРООСІ ЕМ МІ МРАВОЗРКУМЕМЕКОКМТ
ІТАОКЗТОЗТАУМЕЇ 551 АВ5ЕОТАМУМСАІРОВЗамАМ РІ ССОСТІ МТУ СС ИБОаВТМА
АРБЗБМЕЇЕРРБОЕОЇ Ка ТАБУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМАГО5аИМ5ОЕЗУТЕООБКО 5
ТУ5І 55ТІ ТІ ЗКАОЮОМЕКНКУММАСЕМТНОСІ 55РУТКЗЕМНАСЕС
ЕБабБавзвВто ТІ ТІВ ОРЕОМАЮМЕСНОМ55МРЕТРаЗИаткІ ЕІКасаЗасасомМО! МО
ЗОАЕМККРОБЗУМКУЗСКАРОНІЕБІНУМОМУВОАРИОСІ ЕМО БЕРЕЗИ ТТОММЕКЕК
СКМТІТМОКОТ5ОТАУМЕЇ 551 В5ЕОТАУУУСАБаАгЕО Ус, УтУЗЗ,ваСсаспЕМААС
ЕКЕМААЇ ЕКЕМААГІ ЕКЕМААГ ЕКІ ЕРКЗОЗОКТНТОРРОРАРЕАДАСОРБУРНІ ЕРРКРКОТІ МІ
ТВАВЕРЕМТСУММОУ5НЕОРЕМКЕМУ УМВС МЕМНМАКТКРАЕЄєОСУМО т МВУМБМІ ТМІ НООСМУ
І чМаКкЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКаЕМРБ
РІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ О5ОрОИЗЕРІ УК ТУОКОАУМОСОаММЕЗСОУМНЕАЇІНМН
МТОКБІ БІ Ра
РІОМТО5РБОБІ БАМИ ОВМТІТСВАБОВІСМВІ 5УМІ ООЕРОКАРКА ІМАТ5ЗБ5І О5БОУРЗАВЕ
За5АБОТЕНЕТІТІЗБІ ОРЕОЕМТУМСІ ОМАБОРЕТЕРЕСОСТКІ ЕІКОССОСЯЗИЦСИОмМОІ мМОоБа 24 | АЕМККРаЗБОЗУКУБСКАБаТМТЕТООТІНУМАВОАРИООССІ ЕМІОМІ М РАВОБРКУМЕМЕКОаКМТ
ІТАОКЗТЗТАУМЕЇ 55І АВ5ЕОТАМУМСАІРОВЗахАМ РІМУСОСТІ МТУИЗааСасСОакмМАА
СКЕКМААЇ КЕКМААЇ КЕКМААЇІ КЕ
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УСОКРИЕКМРКІИЇ ТММ АТ АНТОМРЗА
ЕБабБавзвВто ТІ ТІВ ОРЕОМАЮМЕСНОМ55УРЕТРаЗИаткІ ЕІКасаЗасвсасвомМоО! МО
ЗОАЕМККРОаБЗУКУЗСКАРОНІЕЄЗІНУМОМУВОАРИОСІ ЕМ МОаБІЕРОБИТТОММЕКЕК
СКМТІТМОКОТЗТАУМЕЇ 551 В5ЕОТАУУУСАБаАєрУМмсоаТттУТУБ5ЗІ асаваАвТКа
РБЗМЕРІ АРСЗА5ОТ5ОЕ5ТААЇ аСІ МКОМЕРЕРУТУБУУ МИХ Т5аМУНТЕРАМІ О5БИЇ МІ 5
ЗММТУРБББЗІ ТКУ СММОНКРОМТКМОКАМЕЗКМОРРОРРОРАРЕРБІ СОРОМБІ ЕРРКР
КОТ МІТВЕРЕМТСУММОМ5БОЕОРЕМОЄММУ УМВОМЕМНМАКТКРАЕЄОЄМЗТУВУМБМІ ТМ
ГНОМІ МЕИКЕМКСКУ5МКИаї РОБІЕКТІЗКАКООРАЕРОММТІ РРООБЕМТКМОМ5БІ ТОЇ М
КОаЕМРБОІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5БОСЗЕРІ МВ ТМОКЗАМОБОММЕЗСВУМН
ЕАІНМНУТОКОІ 5І 5 С
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСВАБОВІСМВІ 5УМІ ОСОЕРОКАРКА ІМАТ5ЗБ5І ЮО5аМРОАЕ
За5АБОТЕНЕТІТІЗБІ ОРЕОЕМТУМСІ ОМАБОРЕТЕРЕСОСТКІ ЕІКОССОСЯЗИЦСИОмМОІ мМОоБа 26 АЕУККРИББЗУКУЗСКАЗИОаМТЕТООТІНУМАОАРООСІ ЕМ МІ МРАВОЗРКУМЕМЕКОКМТ
ІТАОКЗТОЗТАУМЕЇ 551 АВ5ЕОТАМУМСАІРОВЗамАМ РІ ССОСсТІ МТУ сСсИаБавтМА
АРБЗБМЕЇЕРРБОЕОЇ Ка ТАБУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМАГО5аИМ5ОЕЗУТЕООБКО 5
ТУ5І 55ТІ ТІ ЗКАОЮОМЕКНКУММАСЕМТНОСІ 55РУТКЗЕМНАСЕС
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УСОКРИЕКМРКІИЇ ТММ АТ АНТОМРЗА
ЕБабБавзвВто ТІ ТІВ ОРЕОМАЮМЕСНОМ55МРЕТРаЗИаткІ ЕІКасаЗасасомМО! МО
ЗОАЕМККРОаБЗУКУЗСКАРОНІЕЄЗІНУМОМУВОАРИОСІ ЕМ МОаБІЕРОБИТТОММЕКЕК
СКМТІТМОКОТ5ОТАУМЕЇ 551 В5ЕОТАУУУСАБаАгЕр УМ сот УТ ЗаСааСЕМААС 27 |ЕКЕМААЇ ЕКЕМААЇ ЕКЕМААЇ ЕКЕБКМОРРСОРРОРАРЕГРІ ааРБМУРІ ЕРРКРКОТІ МІТВЕР
ЕМТСУУММОУ5БОБЕОРЕМОЄММУ УМВОМЕМНМАКТКРАЕЄОЄМЗТУАММ5МІ ТМ НОСОМ МО
КЕМУКСКМУ5МКИаИїЇ РОБІЕКТІЗКАКООРАЕРОММТІ РРООБЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРБОЇІА
МЕМЖЕБЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5БООЗЕРІ МА ТМОКЗАМОБСММЕ5СЗУМНЕАЇІ НМНУТ
ОКОБІ БІ БІ С
РІОМТО5РБОБІ БАМИ ОВМТІТСВАБОВІСМВІ 5УМІ ООЕРОКАРКА ІМАТ5ЗБ5І О5БОУРЗАВЕ
За5АБОТЕНЕТІТІЗБІ ОРЕОЕМТУМСІ ОМАБОРЕТЕРЕСОСТКІ ЕІКОССОСЯЗИЦСИОмМОІ мМОоБа 28 | АЕМККРИаЗБОЗУКУ5СКАЗаТМТЕТРОТІНУМАОАРИОССГЕУМЛИаМІМРАООБРКУМЕМЕКОИКМТ
ІТАОКЗТЗТАУМЕЇ 55І АВ5ЕОТАМУМСАІРОВЗамАМРІМУ СХОСТІ У/УИТУЗЗАваСасСакмМАА
СКЕКМААЇ КЕКМААЇ КЕКМААЇІ КЕ
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УСОКРИЕКМРКІИЇ ТММ АТ АНТОМРЗА
ЕБабБавзвВто ТІ ТІВ ОРЕОМАЮМЕСНОМ55МРЕТРаЗИаткІ ЕІКасаЗасасомМО! МО
ЗОАЕМККРОаБЗУКУЗСКАРОНІЕЄЗІНУМОМУВОАРИОСІ ЕМ МОаБІЕРОБИТТОММЕКЕК
СКМТІТМОКОТЗТАУМЕЇ 55І ВБЕОТАМУУСАЗаАєрУМмсоаТттУТУБЗІ асСавБаАвТКа 29 РОМЕРІ АРЗБКОТЗОаСТААІ ас МКОМЕРЕРУТУБМУМ5ЗИаАІ ТЗамМНТЕРАМІ О55ИІ МІ 5
ЗММТУРБББІ ЕТОТМІСМММНКРОЬМТКМОКАМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕАДССОРБМУНІ ЕР
РКРКОТІ МІТВЕРЕМТСУМУМОУМЗНЕОРЕУКЕМУ УМОСМЕМНМАКТКРАЕЄєОУМЗ ТУВУУ5М
ГТМ НОВУ МОКЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І Т
СІ УКОЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОСБЗЕРІ ЗК ТМОКЗеАУМУОВСаМУгО5
ММНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І ЗРО
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТ СВАБОВІОМВІ МУ МООКРОИКАРКВІ ІМАТО5І О5ОаМРОЗА
ЕБОа5АБОТЕНТІ ТІ ОРЕОЕМТУМСІ ОМАБЗРЕТРООСТКІ ЕІКОСОСКИОЗО,аСаОМОЇ МОБ | аАЕУККРОБЗБОЗУКУЗСКАЗа МУ ТЕТОТІНУМАОАРОССІ ЕУЛамМІ м РАВОЗРКУМЕМЕКОК
МТІТАОКОТ5ОТАУМЕЇ 55І АВ5ЕОТАМУУСАІРО Ва МАМ РІМУСОСТІ МТУ СОсСОИБаВТ
МААРБЗМЕЇЕРРБЗОЕБОЇ КЗИатТАБУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМ КМОМА О5ОаМЗОЕЗМТЕООБК о ФО5ТУ5І5З5ТІЛІЗКАОУЄКНКУУАСЕМТНОСІЗ5РУТКЗЕМВОЕСС:/ 7
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УООКРОКМРКІ ТМУУАЗТА!АНТОаМУРЗА
ЕБабБавзвВто ТІ ТІВ ОРЕОМАЮМЕСНОМ55МРЕТРаЗИаткІ ЕІКасаЗасасомМО! МО
ЗОАЕМККРОаБЗУКУЗСКАРОНІЕЄЗІНУМОМУВОАРИОСІ ЕМ МОаБІЕРОБИТТОММЕКЕК
СКМТІТМОКОТ5ОТАУМЕЇ 551 В5ЕОТАУУУСАБаАгЕО Ус, УтУЗЗ,ваСсаспЕМААС 31 ЕКЕМААЇ ЕКЕМААГІ ЕКЕМААГ ЕКІ ЕРКЗОЗОКТНТОРРОРАРЕАДАСОИРБМУРГІ ЕРРКРКОТІ МІ
ТВАВЕРЕМТСУММОУ5НЕОРЕМКЕМУ УМВС МЕМНМАКТКРАЕЄєОСУМО т МВУМБМІ ТМІ НООСМУ
І чМаКкЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКаГМРБ
РІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ О5ОрОИЗЕРІ УК ТУОКОАУМОСОаММЕЗСОУМНЕАЇІНМН
УТОКБІ БІ Ра
РІОМТО5РБОБІ БАМИ ОВМТІТ СВАБОВІСМАЇ МУ УООКРИЕКАРКНАІИ ІМАТ5ОБІ О5ИаМРЗА
ЕБОа5АБОТЕНТІ ТІ ОРЕОЕМТУМСІ ОМАБЗРЕТРООСТКІ ЕІКОСОСКИОЗО,аСаОМОЇ МОБ 32 | 0ОАЕМККРОЗОУКУЗСКАЗахУТЕТОТІНУМАОАРОССІ ЕУЛаміІРАВОЗРКУМЕМЕКОК
МТІТАОКОТ5ОТАУМЕЇ 55І АВ5ЕОТАМУУСАІРОВ5аМАМ ІМ СТЮСТІ У,УТУЗЗОССОвИааКкМ
ААСКЕКМААІ КЕКМААЇІ КЕКМААІ КЕ
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УООКРИЕКМРКІИЇ ТМУУАЗТАНТОМУРЗА
ЕБабБавзвВто ТІ ТІВ ОРЕОМАЮМЕСНОМ55МРЕТРаЗИаткІ ЕІКасаЗасасомМО! МО
ЗОАЕМККРОаБЗУКУЗСКАРОНІЕЄЗІНУМОМУВОАРИОСІ ЕМ МОаБІЕРОБИТТОММЕКЕК
СКМТІТМОКОТЗТАУМЕЇ 551 В5ЕОТАУУУСАБаАєрУМмсоаТттУТУБ5ЗІ асаваАвТКа 33 РБЗМЕРІ АРСЗА5ОТ5ОЕ5ОТААЇ аСІ МКОУМЕРЕРУТУБУУМООИАІ Та УНТЕРАМІ 0551 МУ5І 5
ЗММТУРБББЗІ ТКУ СММОНКРОМТКМОКАМЕЗКМОРРОРРОРАРЕРБІ СОРОМБІ ЕРРКР
КОТ МІТАЕРЕМТСУММОМБОЕОРЕМОЄММУ УМВОМЕМНМАКТКРАЕЄОЄМЗ ТА УМБМІ ТМ
ГНОМІ МЕИКЕМКСКУ5МКИаї РОБІЕКТІЗКАКООРАЕРОММТІ РРООБЕМТКМОМ5БІ ТОЇ М
КОаЕМРБОІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5ВИБЕРІ МВ ТМОКЗАМОБбОММЕЗСВУМН
ЕАІНМНУТОКОІ 5І 5 С
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТ СВАБОВІОМВІ МУ МООКРОИКАРКВІ ІМАТО5І О5ОаМРОЗА
ЕБОа5АБОТЕНТІ ТІ ОРЕОЕМТУМСІ ОМАБЗРЕТРООСТКІ ЕІКОСОСКИОЗО,аСаОМОЇ МОБ з САЕЄЕУККРИаБЗББЗУКУЗСКАЗИаУТЕТВОТІНУМАОАРСОСІ ЕМЛамМІРАВОЗРКУМЕМЕКОК
МТІТАОКОТ5ОТАУМЕЇ 55І В5БЕОТАМУУСАІРОВБОаМАМ/РІМУСОСТІ МТУ СОса5аТнвт
МААРБМУРІЕРРБОЕОЇ К5ИатАБУМСІ ЇЇ ММЕМРАЕАКМОМ КМОМА О5БаМЗОЕЗМТЕООБК
О5ТУ5І 5ОТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 552 У ТКЕМАСЕС
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УСОКРИЕКМРКІИЇ ТММ АТ АНТОМРЗА
ЕБабБавзвВто ТІ ТІВ ОРЕОМАЮМЕСНОМ55УРЕТРОЗИаТтТКІ ЕІКСССЗОСОССОМОЇ МО
ЗОАЕМККРОаБЗУКУЗСКАРОНІЕЄЗІНУМОМУВОАРИОСІ ЕМ МОаБІЕРОБИТТОММЕКЕК
СКМТІТМОКОТ5ОТАУМЕЇ 551 В5ЕОТАУУУСАБаАгЕО Ус, УтУЗЗ,ваСсаспЕМААС |ЕКЕМААЇ ЕКЕМААЇ ЕКЕМААЇ ЕКЕБКМОРРСОРРОРАРЕРІ ааРБМУРБІ ЕРРКРКОТІ МІТВЕР
ЕМТСУМУММОУ5БОБЕОРЕМОЄММУ УМВОМЕМНМАКТКРАЕЄОЄМЗТУАММ5МІ ТМІ НОВУ МО
КЕМУКСКМУ5МКИаИїЇ РОБІЕКТІЗКАКООРАЕРОММТІ РРООБЕМТКМОМ5І ТС МКОЕМРБОЇІА
МЕМЖЕБЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5БООЗЕРІ МА ТМОКЗАУМОБСММЕЗСЗУМНЕАІ НМНУТ
ОКОБІ БІ БІ С
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТ СВАБОВІОМВІ МУ МООКРОИКАРКВІ ІМАТО5І О5ОаМРОЗА
ЕБОаЗАБОТЕНТІ ТІ ОРЕОЕМТУМСІ ОМАБЗРЕТРОаОСТКІ ЕІіКСССаЗОСИ,СОМОЇ МО 36 | аАЕУККРОЗОУКУЗСКАЗахУТЕТОТІНУМАОАРОССІ ЕУЛаміРАВОЗРКУМЕМЕКОК
МТІТАОКОТ5ОТАУМЕЇ 55І АВ5ЕОТАМУУСАІРОВ5аМАМ ІМ СТЮСТІ У,УТУЗЗОССОвИааКкМ
ААСКЕКМААІ КЕКМААЇІ КЕКМААІ КЕ
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УСОКРИЕКМРКІИЇ ТММ АТ АНТОМРЗА
ЕБабБавзвВтТо ТІ ТІВ ОРЕОМАОМЕСНОМ5О5УРЕТРОЗИаткІ ЕІіКасс5асасомМої МО
ЗОАЕМККРОАБУКУЗСКАБИаМЗЕЗТЕРІНМУУНОВРИОаСаИї ЕМО ВІОРМ5ИаАТКУМЕКЕРЕ5
КМТ ТАОТ5ІЗТАУМЕЇ 5ВІ АВ5ООТАМУМСАВОСЕОГІВТрАЇ УМ СаОоСсТеУТУБВІ пас 37 САБТКОаРБОМЕРІ АР5З5КОТОСТААї асІі МКОМЕРЕРУТУБМУМ5ЗИадіІ т5аТмНтТЕРАМ О5
ЗОЇ 5 55ММТМРБЗБЗІ СТОТМІСМУМНКРОМТКМОКАМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕАДОС
РЗМЕГЕРРКРКОТІ МІТВЕРЕМТСМУМУМОМЗ5НЕОРЕМКЕМУ УМОСМЕМНМАКТКРАЕЕєОСУМ5
ТУВММУ5МІ ТМ НОМ МОКЕМКСКУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОМУТІ РРОВЕЕМТ
КМОМ5І ТС МКаЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5БОСОБЗЕРІ М5КІ ТОК АМОО
СММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУ ТОК 5І ЗРО
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМУ5ІТСКАБОМАССІЮМАМ ЄООКРОКАРКІ І У5КОМАУТаМУРЗА 38 |ЕБзОаБОаБОаТОРТІТІЗБІ ОРЕОБАВУМСІ ОМАЗУРАТРОССаИткі ЕІКасазасасоОмМО! МО
ЗСАЕМККРИИБЗУКУЗСКАБИУТЕТООТІНУМАОАРИОСТ ЕУМОМІРВАВООЗРКУМЕМЕКС
КМТІТАОКОТЗТАУМЕЇ 55І АВА5БЕОТАМУМСАІРОВЗахАМ РІМУСсОСТІ МТУ СОС С5ИаВ
ТМААРБМЕІЕРРБОЕОЇ К5атАБМУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМ КМОМАГ ОБаМ5ОЕЗМТЕОО5
КОБТМУБІ ЗО ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РМТКЗЕМАОЕС
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УСОКРИЕКМРКІИЇ ТММ АТ АНТОМРЗА
ЕБабБавзвВто ТІ ТІВ ОРЕОМАЮМЕСНОМ55МРЕТРаЗИаткІ ЕІКасаЗасасомМО! МО
ЗОАЕМККРОАБУКУЗСКАБИаМЗЕЗТЕРІНМУУНОВРОСИЇ ЕМавВІОРМЗСАТКУМЕКРЕ5
КМТ ТАОТ5ІЗТАУМЕЇ 5ВІ АВ5ООТАМУУСАВОСЕО ГП ІАТрАЇ ОУМУаОостТтеУТУЗЗаасСас 39 |аЕМААСЕКЕМААЇ ЕКЕМААЇ ЕКЕМААЇ ЕКГЕРКЗЗОКТНТСРРСОРАРЕДАСОРБМУРІ ЕРРК
РКОТІ МІТАЕРЕМТСМУМУМОМЗ5НЕОРЕМКЕМУ УМОСМ ЕМНМАКТКРАЕЕОУМО т УВУМБМІ Т
МІ НОМ МЕСКЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРАВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС.
УКОагУРБОІАМЕМ ЕЄМСЕОРЕММУКТТРРМІ ЮО5рОаБЕРІ У5КІТОоКВАМОСаММЕ5СВУМ
НЕАЇ НМНУТОКОБІ 5І ЗРО
РІОМТО5РБОБІ БАМИ ОВУМ5ІТСКАБОМАССІЮМАМ ЄООКРОКАРКІ ІМ5КОМАВУТаМРЗА
ЕБабБаватОвТІТІ55І ОРЕОБАВУМСІ ОМАБУРАТРОаСсаИТткКІ ЕІКасСОа5ааасОоОмМОІ МО | Б0АЕМККРОаБОЗУКУЗБСКАБОаМТЕТВОТІНУМАОАРОСИЇ ЕУМЛИамІ у РАОО5РКУМЕМЕКИ
КМТІТАОКОТЗТАУМЕЇ 55І АБЕОТАМУМСАІРОВЗамАМРІМУСКОСТІ МТУБЗОСС,ИасК
МААСКЕКМААЇ КЕКМААЇ КЕКМААЇІ КЕ
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УСОКРИЕКМРКІИЇ ТММ АТ АНТОМРЗА
ЕБабБавзвВто ТІ ТІВ ОРЕОМАЮМЕСНОМ55МРЕТРаЗИаткІ ЕІКасаЗасасомМО! МО
ЗОАЕМККРОАБУКУЗСКАБОМЗЕЗТЕРІНМУУМВОВРИОаСаЇ ЕУМИаВІОРМ5САТКУМЕКРЕ5
КМТ ТАОТ5ІЗТАУМЕЇ 5ВІ АВ5ООТАМУМСАВОСЕОГІВТрАЇ УМ СаОоСсТеУТУБВІ пас ді САБТКОаРБОМЕРІ АРСЗАБЗТ5ЗЕБТААІ СІ МКОМЕРЕРУТУМБМ МОХ Т5ОМНТЕРАМІ О55
СІ У5І 55ММТМРБОБОІ ТКУ СОММОНКРОМТКМОКАМЕЗКМаРРСОРРСОРАРЕРІ РОМ Е
ГЕРРКРКОТ МІТВЕРЕМТСМУУМОУ5БОЕОРЕМОЄМУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОЕМОТ УВУ
МБМІ ТМ НОСУЛ МЕ КЕМКСКУЗМКИї РОБУІЕКТІЗКАКООРАЕРОММУТІ РРООБЕМТКМО М
ЗІ ТС МКОЕМРБЗОІАМЕЖМ ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ ЮО5ОрОИБЕРІ МА ТМОКОАУМОБОММЕ
ЗСЗММНЕАЇ НМНУТОКОІ 5І 51 С
РІОМТО5РБОБІ БАМИ ОВУМ5ІТСКАБОМАССІЮМАМ ЄООКРОКАРКІ ІМ5КОМАВУТаМРЗА
ЕБабБаватОвЕТІТІ55І ОРЕОБАВУМСІ ОМАБУРАТРОаСсаИткКІ ЕІКасОаЗОСаСОМОЇ МО до ЗОАЕМККРИаББЗУКУЗСКАБИаУТЕТООТІНУМАОАРИОСІТ ЕУМОМІМРВОО5БРКУМЕМЕКО
КМТІТАОКОТЗТАУМЕЇ 55І АВА5БЕОТАМУМСАІРОВЗахАМ РІМУСсОСТІ МТУ СОС С5ИаВ
ТМААРБМЕІЕРРБОЕОЇ К5атАБМУМСІ І ММЕМР ВЕАКМОМ КМОМАГ О5аМ5ОЕЗМТЕОО5
КОБТМУБІ ЗО ТІ ЗЄКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РМТКЗЕМАОЕС
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УСОКРИЕКМРКІИЇ ТММ АТ АНТОМРЗА
ЕБабБавзвВто ТІ ТІВ ОРЕОМАЮМЕСНОМ55МРЕТРаЗИаткІ ЕІКасаЗасасомМО! МО
ЗОАЕМККРОАБУКУЗСКАБИаМЗЕЗТЕРІНМУУНОВРИОаСаИї ЕМО ВІОРМ5ИаАТКУМЕКЕРЕ5
КМТ ТАОТ5ІЗТАУМЕЇ 5ВІ АВ5ООТАМУУСАВОСЕОГІАТрАЇ МУ сОоСТоУТУЗЗВСИЦС 43 |СЕМААСЕКЕМААЇ ЕКЕМААЇ ЕКЕМААЇ ЕКЕБКУСРРОРРОРАРЕРІ СОИРБМУРІ ЕРРКРКОТ
ГМІТВЕРЕМТСУУМОМ5БОЕОРЕМОЄМУ УМОСМЕМНМАКТКРАЕЄОЕМЗТМАУМБМІ ТМІ Н
ОРМІ МЕОСКЕУКСКМУ5МКИЇ РОБІЕКТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РРОСОБЕМТКМОМ5І ТС КО
ЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5рОИБЕРІ МА ТМОКЗАМОБаММЕЗСЗУМНЕА
ІНМНМУТОКОІ БІ 5 с
РІОМТО5РБОБІ БАМИ ОВУМ5ІТСКАБОМАССІЮМАМ ЄООКРОКАРКІ ІМ5КОМАВУТаМРЗА
ЕБабБаватОвТІТІ55І ОРЕОБАВУМСІ ОМАБУРАТРОаСсаИТткКІ ЕІКасСОа5ааасОоОмМОІ МО 44 | БОАЕМККРОБОЗУКУЗБСКАБОаМТЕТВОТІНУМАОАРОССІЇ ЕМІСМІМРАООБРКУМЕМЕКИ
КМТІТАОКОТЗТАУМЕЇ 55І АБЕОТАМУМСАІРОВЗахмАМРІУУСОСТІ /УТУЗОСССЯвИааК
МААСКЕКМААЇ КЕКМААЇ КЕКМААЇІ КЕ
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УСОКРИЕКМРКІИЇ ТММ АТ АНТОМРЗА
ЕБабБавзвВто ТІ ТІВ ОРЕОМАЮМЕСНОМ55МРЕТРаЗИаткІ ЕІКасаЗасасомМО! МО
ЗОАЕМККРОАБУКУЗСКАБИаМЗЕЗТЕРІНМУНОАРОСИЇ ЕУММИаТвІОРМ5САТКУМЕКРЕ5
ВУМТМТАОТ5ІЗТАМУМЕЇ ВІ В5ВОТАУММСАНСЕО ІВТОАІ ЮМУСсОСТеМТУББІ ,аса5
САБТКОаРБОМЕРІ АР5З5КОТОСТААї асІі МКОМЕРЕРУТУБМУМ5ЗИадіІ т5аТмНтТЕРАМ О5
ЗОЇ 5 55ММТМРББЗІ СТОТМІСМУМНКРОМТКМОКАМЕРКЗСОКТНТСРРСОРАРЕАДАСС
РЗМЕГЕРРКРКОТІ МІТВЕРЕМТСМУМУМОМЗ5НЕОРЕМКЕМУ УМОСМЕМНМАКТКРАЕЕєОСУМ5
ТУВММУ5МІ ТМІ НОМ МОКЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСООРАЕРОМУТІ РРОВЕЕМТ
КМОМ5І ТС МКаЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5БОСОБЗЕРІ М5КІ ТОК АМОО
СММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУ ТОК 5І ЗРО
ЕБаБабБатТОвЕТІТІ55І ОРЕОБАТУМСІЇ ОУАЗУРАТЕРСОСТКІ ЕІКСОСОСОСОСИаСОМОЇ МО
ЗОАЕМККРИаББЗУКУЗСКАБИаУТЕТООТІНУМАОАРИОСІ ЕМОМІМРВООБРКУМЕМЕКО
КМТІТАОКОТЗТАУМЕЇ 55І АВА5БЕОТАМУМСАІРОВЗахАМ РІМУСсОСТІ МТУ СОС С5ИаВ
ТМААРБМЕІЕРРБОЕОЇ К5атАБМУМСІ І ММЕМР ВЕАКМОМ КМОМАГ О5аМ5ОЕЗМТЕОО5
КОБТМУБІ ЗО ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РМТКЗЕМАОЕС
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УООКРОКМУМРКІЇ ТМУУАЗТА!АНТОаМУРЗА
ЕБабБавзвВто ТІ ТІВ ОРЕОМАЮМЕСНОМ55МРЕТРаЗИаткІ ЕІКасаЗасасомМО! МО
ЗОАЕМККРОАБУКУЗСКАБИаМЗЕЗТЕРІНМУНОАРОСИЇ ЕУММИаТвІОРМ5САТКУМЕКРЕ5
ВУТМТАВОТ5ІЗТАМУМЕЇ ВІ ВВ ОТАУУУСАНСЕО І ТАТА ЮМмУсОосТеУтУЗИВСИ 47 |аСЕМААСЕКЕМААЇ ЕКЕМААЇ ЕКЕМААЇ ЕК ЕРКЗОЗОКТНТОСРРСОРАРЕАДДСОСРБОМНБЇ ЕРР
КРКОТІ МІТВЕРЕМТСММУМОМЗ5НЕОРЕМКЕМУ УВО МЕМНМАКТКРАЕЕОСУМОТУВУМ5МІ.
ТМ НОРМІ МОКЕМКСКУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСООРАЕРОММТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТО
ГУКаЕУРБОІАМЕМЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5ВОа5ЕРІ МК ТМОКЗАМОССММЕЗСБМ
МНЕАІНМНУТОКБІ 5І ЗРО
РІОМТО5РБОБІ БАМИ ОВУ СКАБОМАСІЮМАМ ЄООКРОКАРКІ І ПУ5КОМАУТаМРБА
ЕБаБабБатТОвЕТІТІ55І ОРЕОБАТУМСІЇ ОУАЗУРАТЕРСОСТКІ ЕІКСОСОСОСОСИаСОМОЇ МО 48 | БОАЕМККРОБОЗУКУЗБСКАБОаМТЕТВОТІНУМАОАРОССІ ЕМІСМІМРАООБРКУМЕМЕКИ
КМТІТАОКОТЗТАУМЕЇ 55І АБЕОТАМУМСАІРОВЗамАМРІМУСКОСТІ МТУБЗОСС,ИасК
МААСКЕКМААЇ КЕКМААЇ КЕКМААЇІ КЕ
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УСОКРИЕКМРКІИЇ ТММ АТ АНТОМРЗА
ЕБабБавзвВто ТІ ТІВ ОРЕОМАЮМЕСНОМ55МРЕТРаЗИаткІ ЕІКасаЗасасомМО! МО
ЗОАЕМККРОАБУКУЗСКАБИаМЗЕЗТЕРІНМУНОАРОСИЇ ЕУММИаТвІОРМ5САТКУМЕКРЕ5
ВУМТМТАОТ5ІЗТАМУМЕЇІ ВІ В5ВОТАМУМСАВСЕО ІВТОАІ ЮМУСсОСТеМТУББІ СОС 49 САБТКОаРБОМЕРІ АРСЗА5ЗТ5ОЗЕБТАА СІ МКОМЕРЕРУТУМБММЗОАІ Т5ОаМНТЕРАМІ О55
СІ У5І 55ММТМРБОБОІ ТКУ СОММОНКРОМТКМОКАМЕЗКМаРРСОРРСОРАРЕРІ РОМ Е
ГЕРРКРКОТ МІТВЕРЕМТСМУМОУМ5ОЕОРЕМОЄММУ УМВОМЕМНМАКТКРАЕЄОЕМО ТУ
МБМІ ТМ НОСУЛ МЕ КЕМКСКУЗМКИї РОБУІЕКТІЗКАКООРАЕРОММУТІ РРООБЕМТКМО М
ЗІ ТС МКОЕМРООІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ О5ООБЕРІ МА ТМОКЗАУМОБаММЕ
ЗСЗММНЕАЇ НМНУТОКОІ 5І 51 С
РІОМТО5РБОБІ БАМИ ОВУМ5ІТСКАБОМАССІЮМАМ ЄООКРОКАРКІ ІМ5КОМАВУТаМРЗА
ЕБаБабБатТОвЕТІТІ55І ОРЕОБАТУМСІЇ ОУАЗУРАТЕРСОСТКІ ЕІКСОСОСОСОСИаСОМОЇ МО
БО ЗОАЕМККРИаББЗУКУЗСКАБИаУТЕТООТІНУМАОАРИОСІТ ЕУМОМІМРВОО5БРКУМЕМЕКО
КМТІТАОКОТЗТАУМЕЇ 55І АВА5БЕОТАМУМСАІРОВЗахАМ РІМУСсОСТІ МТУ СОС С5ИаВ
ТМААРБМЕІЕРРБОЕОЇ К5атАБМУМСІ І ММЕМР ВЕАКМОМ КМОМАГ О5аМ5ОЕЗМТЕОО5
КОТУ 55 ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РМТКЗЕМВОЕС
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УСОКРИЕКМРКІИЇ ТММ АТ АНТОМРЗА
ЕБабБавзвВтТо ТІ ТІВ ОРЕОМАОМЕСНОМ5О5УРЕТРОЗИаткІ ЕІіКассЗасасомМої МО
ЗОАЕМККРОАБУКУЗСКАБИаМЗЕЗТЕРІНМУНОАРОСИЇ ЕУММИаТвІОРМ5САТКУМЕКРЕ5
ВУТМТАВОТ5ІЗТАМУМЕЇ ВІ ВВ ОТАУУУСАНСЕО І ТАТА ЮМмУсОосТеУтУЗИВСИ 51 СОЕМААСЕКЕМААЇ ЕКЕМААЇЕКЕМААЇ ЕКЕЗЕКУОРРОРРОРАРЕРІ СОРБМУГБІ ЕРРКРКО
ТІ МІТВАВЕРЕМТСУММОУМБОЕОРЕМОЄММУ УМВОМЕУМНМАКТКРАЕЄОЄМЗТУАММБМІ ТМ Н
ОРМІ МЕОСКЕУКСКМУ5МКИЇ РОБІЕКТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РРОСОБЕМТКМОМ5І ТС КО
ЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ЮО5рОИБЕРІ МА ТМОКЗАМОБОММЕЗСО5ММНЕА
ІНМНМУТОКОІ БІ 5 с
РІОМТО5РБОБІ БАМИ ОВУМ5ІТСКАБОМАССІЮМАМ ЄООКРОКАРКІ ІМ5КОМАВУТаМРЗА
ЕБаБабБатТОвЕТІТІ55І ОРЕОБАТУМСЇ ОМАЗУРАТЕРСОСТКІ ЕІКОСОСОВЗОСИаСОМОЇІ МО 52 | БВ0ОВАЕЄЕУМККРИБЗБЗУКУЗСКАЗОУТЕТООТІНУМАОАРИОСІ ЕУМЛЛО МІХ РАВОБРКУМЕМЕКИ
КМТІТАОКОТЗТАУМЕЇ 55І АБЕОТАМУМСАІРОВЗамАМРІМУСКОСТІ МТУБЗОСС,ИасК
МААСКЕКМААЇ КЕКМААЇ КЕКМААЇІ КЕ
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСВАБОВІСМВІ 5УМІ ОСОЕРОКАРКА ІМАТ5ОБІ ОБОМУРОАЕ
За5АБОТЕНЕТІТІЗБІ ОРЕОЕМТУМСІ ОМАБОРЕТЕРЕСОСТКІ ЕІКОССОСЯЗИЦСИОмМОІ мМОоБа
АЕУККРИББЗУКУЗСКАЗИОаМТЕТООТІНУМАОАРООСІ ЕМ МІ МРАВОЗРКУМЕМЕКОКМТ
ІТАОКЗТОЗТАУМЕЇ 55І АВ5ЕОТАМУМСАІРОВЗамАМ РІ ССОСТІ МТУ аСсИаБаАЗТК 53 |ОаРБОБМЕРІ АРОБКОЗТЗОаСсСТААГ ас МКОМЕРЕРУТУБМУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ 05501 МІ.
З5УММТМРБОІББОІ ато МіСМУМнкРОМТКМОКАМЕРКЗСОКТНТСРРСОРАРЕДАСОРБМНЇ ГЕ
РРКРКОТІ МІТВЕРЕМТСМУМОУМ5НЕОРЕМКЕМУ УМБОМЕМНМАКТКРВАВЕЕЄСУМО ТУА ММ
ЗМІ ТМ НОВУ МСКЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРАВЕРОММТІ РРОВЕЕМТКМОМУ5
ГТС УКагмРБОІАМЕМ ЕЗМСООРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІ ЗК ТМОКЗАУМОСОММЕ5 бо о ЩЗО5ММНЕАІНМНУТОКБЕВІЗРО 17/10
ПІОМТОБРББІ БАБМБОВМТІТСКАБНОМАІАМАМ УООКРЕОКУРКІ УМ АБТАНТОМРЗА
ЕзаБОБАТОЕТТІЗБГОРЕОМАЮУЕСНОУЗБУРЕТРОЗОТКІ ЕІКОСОЯЗОСОСОМО МО
БА аАЕУККРОЗЗУКУЗСКАРОНІЕЗІНУМОМУУНОАРИСИСЕМУМОЕІЕРОЗОТТОММЕКЕК
СКМТІТМОКЗТЗТАММЕЇ 55ІА5ЕОТАМУМСАБСАєОУМУСОСТТУТУБІ СОаБОАНТМАА
РБЗБМЕІЕРРРЗОЕОЇ КО ТАБММСІ І ММЕМРАЕАКМОМ/КМОМАГОБОМЗОЕЗУТЕООЗКОЗТ
У5І.З5ТІ-ТІ.ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55Р М ТКЗЕМАВИЕС
ПІОМТО5РББІ БАБМЕОВМТІТСВАБОВІСМНАІ БУЛ ООЕРОКАРКАГІМАТ5БІ ОБОУРБАЕ аЗНЗОТЕЕТІ ТІЗБОРЕОЕМТУУСГ ОМАБОРЕТРОИТКІ ЕІКСОСОСЗОСОСОМОЇ МО
АЄЕУККРОЗЗУКУЗСКАЗИОМУТЕТООТІНУМАОАРООСІ ЕМО РАВОЗРКУМЕМЕКСОКМУТ
ІТАОКЗТЗТАМУМЕЇ 55. АЗЕОТАМУУСАІРОНЗОМАМРІМУСОСТІ МТУ СОСОК
БВ СРБЗМЕРГАРСЗА5БТЗЕЗТААІ СІ МКОМЕРЕРУТУБУМ/МЗОАІ Т5ОУНТЕРАМГ ОБОЇ МБ.
ЗЗММТУРБЗБІ ЕТКТМИТОММОНКРУЬМТКМОКАМЕБКМОРРОРРОРАРЕРІ СОРБМЕГЕРРК
РКОТІГ МІТАЕРЕУТСУУМОУЗБОЕОРЕМОЄММ УМОСМЕУНМАКТКРАЄЄОЄМЗТУАММУ5БМІ Т
МІЕНОРУЛ-МОКЕУКСКУЗМКИ І РЗБІЕКТІЗКАКООРАЕРОМУ ТІ РРІБОЕБЕМТКМОМБ5БІ- ТО.
УКОРЕУРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМОБОСЗЕРІ УЗАСТУОКЗАМОєОММЕЗОЗУМ
НЕАІГНМНУТОКБІ БІ 5І С
ПІОМТОБРББІ БАБМБОВМТІТСКАБНОМАІАМАМ УООКРЕОКУРКІ УМ АБТАНТОМРЗА
ЕзаБОБАТОЕТТІЗБГОРЕОМАЮМУЕСНОУЗБЗУРЕТРОЗОТКІГ ЕІКОСОСВЗОСВООМО МО аАЕУККРОЗЗУКУЗСКАРОНІЕЗІНУМОМУУНОАРИСИСЕМУМОЕІЕРОЗОТТОММЕКЕК
СКМТІТМОКЗТЗТАММЕЇ 55ІА5ЕОТАМУМСАБСАєОУМУСОСТТУТУБІ СОаБОАНТМАА
РБЗБМЕІЕРРРЗОЕОЇ КО ТАБММСІ І ММЕМРАЕАКМОМ/КМОМАГОБОМЗОЕЗУТЕООЗКОЗТ
У5І.З5ТІ-ТІ.ЗКАОМЕКНКУМАСЕМУТНОСІ 55Р УТК5ЕМВИЕС
ПІОМТО5РББІ БАБМЕОВМТІТСААБЗОВІСМАІ МУУМООКРОКАРКАГІМАТЗ5І ОБОМУРБЗА
ЕБаЗАБЗОТЕБТІ ТІЗБГОРЕОЕРМТУУСГ ОМАБЗРЕТРООСТКІ ЕІКОССЗОСОВОМОЇ МО5
САЕЄУККРОБЗУКУБСКАБОМТЕТООТІНУМАОАРООСІЕМИЕМиРАВОЗРКУМЕМЕКОК
МТІТАОКЗТОТАММЕЇ 55. АБЕОТАМУМСАІРОАБОМАМ/РІУ СОСТІ МТУ СОсО5ИА5 57 ТКОРБМЕРГАРБЗКЗТЗОСТААГ ОСІ МКОМЕРЕРУТУБУ МА ТЗОМНТЕРАМГОББОЇСУ
ЗІ. 55ММТУРБЗББІ ОТО ГМІСОМУМНКРУЬМТКМОКАМЕРКЗСОКТНТОРРОРАРЕААСОРБЗМУЕ
ГЕРРКРКОТІ МІТАВЕРЕУТСУУМОУЗНЕОРЕУКЕМУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОУМ ГУМУ
УБМІТМ-НОРУЛ МаКЕУКСКУЗМКАГ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУ ТІ РРЬВЕЕМТКМОМ
ЗІ. ТС УКОЕУРЗОІАМЕМ/ЕЗМОСОРЕММУКТТРРМОБОСЗЕРІ УЗКОТМОКЗАМУООСММЕ
ЗС5ММНЕАІ НМНУТОКБІ 5І ЗРО
ПІОМТОБРББІ БАБМБОВМТІТСКАБНОМАІАМАМ УООКРЕОКУРКІ УМ АБТАНТОМРЗА
ЕзаБОБАТОЕТТІЗБГОРЕОМАЮУЕСНОУЗБУРЕТРОЗОТКІ ЕІКОСОЯЗОСОСОМО МО
БВ аАЕУККРОЗЗУКУЗСКАРОНІЕЗІНУМОМУУНОАРОСИСЕМУМОЕБІЕРОБОТТОУМЕКЕК
СКМТІТМОКЗТЗТАММЕЇ 55ІА5ЕОТАМУМСАБСАєОУМУСОСТТУТУБІ СОаБОАНТМАА
РБЗБМЕІЕРРРЗОЕОЇ КО ТАБММСІ І ММЕМРАЕАКМОМ/КМОМАГОБОМЗОЕЗУТЕООЗКОЗТ
У5І.З5ТІ-ТІ.ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55Р М ТКЗЕМАВИЕС
ПІОМТО5РББІ БАБМЕОВМТІТСААБЗОВІСМАІ МУУМООКРОКАРКАГІМАТЗ5І ОБОМУРБЗА
ЕБаЗАЗОТЕРТІ ТІ ОРЕОРМТУУСГ ОМАБЗРЕТРООСТКІ ЕІКОСОЗОСОСОМОЇ МОБ
САЕЄУККРОБЗУКУБСКАБОМТЕТООТІНУМАОАРООСІЕМИЕМиРАВОЗРКУМЕМЕКОК
МТІТАОКЗТОТАММЕЇ 55І.АБЕОТАМУМСАІРОАБОМАМ/РІУ СОСТІ МТУ ССО ОА5
Б9 ТКОРБМЕРГАРСЗАБТЗЕБЗТААІ СІ УКОМЕРЕРУТУБУУМЗСАІТ5ОМУНТЕРАМІ О55ОП1 У
ЗІ. 55ММТУРБЗББІОТКТУ ТОММОНКРУЬМТКУМОКАМЕЗКУСРРОРРОРАРЕРІ ССРБУБІ ЕР
РКРКОТ МІТВЕРЕМТСУУМОМЗОЕОРЕМОЄММ/ УМОБМЕУНМАКТКРАЕЄОЄМЗТУНУМ5
МТМ НОРМІ МЕКЕУКСКУ5МКО РОБІЕКТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РРЗОБЕМТКМОМ БІ.
ТОСГУКОРУРБОІАМЕМ/ЕЗМО ОРЕММУКТТРРМЛОБОСОЗЕРІ 5АСТМОКЗАМОБОММЕО
ЗММНЕАІ НМНУТОКБІ БІ 5І
ПІОМТОБРББІ БАБМБОВМТІТСКАБНОМАІАМАМ УООКРЕОКУРКІ УМ АБТАНТОМРЗА
ЕзаБОБАТОЕТТІЗБГОРЕОМАЮУЕСНОУЗБУРЕТРОЗОТКІ ЕІКОСОЯЗОСОСОМО МО аАЕУККРОЗЗУКУЗСКАРОНІЕЗІНУМОМУУНОАРИСИСЕМУМОЕІЕРОЗОТТОММЕКЕК
СКМТІТМОКЗТЗТАММЕЇ 55ІА5ЕОТАМУМСАБСАєОУМУСОСТТУТУБІ СОаБОАНТМАА
РБЗМЕІЕРРРБЗОЕОЇ К5ИТАЗММСІ І ММЕУРАЕАКМОМ/КМОМАГ ОБЕМЗОЕБУТЕООЗКОЗТ
У5І.З5ТІ-ТІ.ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55Р М ТКЗЕМАВИЕС
ПІОМТОБРББІ БАБМБ ОВУ СКАБОМАСІОМАМ/ РООКРОКАРКІ ПУЗКОМАУТаМРБА 61 |гБаБОБОТОРТІТІЗЗГОРЕОРАВУУСІ ОУАЗУРАТРОСОТКІ ЕІКОСОЯаЗОСОСОМОЇ МО
ЗаАЕєЕУККРОБЗУКУЗБСКАБОМТЕТВОТІНУМАОАРСОСІ ЕУЛОЕМІМРАООБРКУМЕМЕКС
КМТІТАОКОТЗТАУМЕЇ 551 АВА5БЕОТАМУМСАІРОВЗахмАМ РІМУСсОСТІ МТУ З Иа5БаА
ЗТКОРОМЕРІ АРОБКОТЗИастАА ас МКЩОМЕРЕРУТУБМУМЗСОАЇ ТИ МНТЕРАМІ О5511.
МІ 5ББММТУМРБУББІ СТО ГМІСМУМНКРОЬМТКМОКАМЕРКЗСОКТНТСРРСОРАРЕДАСИаРБМ
ЕГЕРРКРКОТІ МІТВЕРЕМТСУМУМОУМЗ5НЕОРЕУКЕМУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТУВ
МУБМІ ТМ НОМ МЕСКЕУКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРАЕРОМУМТІ РРОВЕЕМТКМО
М5І ТОЇ МКОЕМРООІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСОЗЕРІ ЗК ТМОКЗАМОССОаММ
Е5СЗУММНЕАІНМНУТОКОІ 5І РИ
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УСОКРИЕКМРКІИЇ ТММ АТ АНТОМРЗА
ЕБабБаввВто ТІ ТІВ ОРЕОМАЮМЕСНОМ5О5УРЕТРОаЗИткІ ЕІіКасОсасасоОомМОїІ Мо во ЗОАЕМККРОАБУКУЗСКАБИаМЗЕЗТЕРІНМУУНОВРИОаСаИї ЕМО ВІОРМ5ИаАТКУМЕКЕРЕ5
КМТ ТАОТ5ІЗТАУМЕЇ 5ВІ АВ5ООТАМУМСАВОСЕОГІВТрАЇ УМ СаОоСсТеУТУБВІ пас
САТМААРБМЕІЕРРБОЕОЇ Ка ТАБМУМСІ ЇЇ ММЕМР ВЕАКМОМ/КМОМАГ ОБОМ5ОЕВМТЕО р5КОБТУБІ ЗТ ТІ ЗКАЮОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РУТКОЗЕМАОСЕС
РІОМТО5РБОБІ БАМИ ОВУМ5ІТСКАБОМАССІЮМАМ ЄООКРОКАРКІ ІМ5КОМАВУТаМРЗА
ЕБабБаватОвТІТІ55І ОРЕОБАВУМСІ ОМАБУРАТРОаСсаИТткКІ ЕІКасСОа5ааасОоОмМОІ МО
ЗОАЕМККРИаББЗУКУЗСКАБИаУТЕТООТІНУМАОАРИОСІТ ЕУМОМІМРВОО5БРКУМЕМЕКО
КМТІТАОКОТЗТАУМЕЇ 55І АВА5БЕОТАМУМСАІРОВЗахАМ РІМУСсОСТІ МТУ З С5ИА 63 ЗТКОРОМЕРІ АРСЗА5ОТОЗЕБТААІ СІ МКОУМЕРЕРУТУБМУМ5Иалйі Т5аУНТЕРАМІ О5501І.
М5І 5БММТУРБУББІ ТК ТОММОНКРОМТКМОКАМЕБКУСРРСОРРСРАРЕРІ ааРБМУНІ ЕЕ
РРКРКОТІ МІТВЕРЕМТСМУМОУМ5БОБЕОРЕМОЄММ УМОСМЕМНМАКТКРАЕЄОЕЄМЗТУВУМ
ЗМІ ТМ НОВУ МСКЕМКСКМУЗМКИаї РОБУІЕКТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РРООБЕМТКМОМ5
ГТС УКагУРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5ВОИ5ЕРІ МА ТМОКЗАМОЄОММЕ5
С5УМНЕАЇІ НМНУТОКОІ 5І БІ С
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УСОКРИЕКМРКІИЇ ТММ АТ АНТОМРЗА
ЕБабБавзвВто ТІ ТІВ ОРЕОМАЮМЕСНОМ55МРЕТРаЗИаткІ ЕІКасаЗасасомМО! МО ва ЗОАЕМККРОАБУКУЗСКАБИаМЗЕЗТЕРІНМУУНОВРОСИЇ ЕМО ВІОРМ5САТКУМЕКРЕ5
КМТ ТАОТ5ІЗТАУМЕЇ 5ВІ АВ5ООТАМУМСАВОСЕОГІВТрАЇ УМ СаОоСсТеУТУБВІ пас
САТМААРБМЕІЕРРБОЕОЇ Ка ТАБМУМСІ ЇЇ ММЕМР ВЕАКМОМ/КМОМАГ ОБОМ5ОЕВМТЕО рЗКО5ТМУ5І 55ТІ ТІ -КАОМЕКНКУММАСЕМТНОСІ 55Р УТКЗЕМНОЕС
РІОМТО5РБОБІ БАМИ ОВУМ5ІТСКАБОМАССІЮМАМ ЄООКРОКАРКІ ІМ5КОМАВУТаМРЗА
ЕБаБаватТОвЕТІТІ55І ОРЕОБАТУМСІЇ ОУАЗУРАТЕРСОСТКІ ЕІКСОСОСССОВИаСОМОІ МО
ЗОАЕМККРИаББЗУКУЗСКАБИаУТЕТООТІНУМАОАРИОСІТ ЕУМОМІМРВОО5БРКУМЕМЕКО
КМТІТАОКОТЗТАУМЕЇ 551 АВА5БЕОТАМУМСАІРОВЗахмАМ РІМУСсОСТІ МТУ З Иа5БаА 65 ЗТКОРОМЕРІ АРОБКОТЗИастАА ас МКЩОМЕРЕРУТУБМУМЗСОАЇ ТИ МНТЕРАМІ О5511.
МІ 5БММТУРБУББІ СТОТМІСМУМНКРОМТКМОКАМЕРКЗСОКТНТСРРСОРАРЕДАСОРОМ
ЕГЕРРКРКОТІ МІТВЕРЕМТСУММОУМЗ5НЕОРЕУКЕМУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЕЄОСУМО ТУ
МУБМІ ТМ НОМ МЕСКЕУКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРАЕРОМУМТІ РРОВЕЕМТКМО
М5І ТОЇ МКОЕМРООІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСОЗЕРІ ЗК ТМОКЗАМОССОаММ
Е5СЗУММНЕАІНМНУТОКОІ 5І РИ
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УСОКРИЕКМРКІИЇ ТММ АТ АНТОМРЗА
ЕБабБавзвВто ТІ ТІВ ОРЕОМАЮМЕСНОМ55МРЕТРаЗИаткІ ЕІКасаЗасасомМО! МО
ЗОАЕМККРОАБУКУЗСКАБИаМЗЕЗТЕРІНМУНОАРОСИЇ ЕУММИаТвІОРМ5САТКУМЕКРЕ5
ВУМТМТАОТ5ІЗТАМУМЕЇІ ВІ В5ВОТАМУМСАВСЕО ІВТОАІ ЮМУСсОСТеМТУББІ СОС
САТМААРБМЕІЕРРБОЕОЇ Ка ТАБМУМСІ ЇЇ ММЕМР ВЕАКМОМ/КМОМАГ О5БОМ5ОЕВМТЕО рЗКО5ТМУ5І 55ТІ ТІ -КАОМЕКНКУММАСЕМТНОСІ 55Р УТКЗЕМНОЕС
РІОМТО5РБОБІ БАМИ ОВУМ5ІТСКАБОМАССІЮМАМ ЄООКРОКАРКІ ІМ5КОМАВУТаМРЗА
ЕБаБабБатТОвЕТІТІ55І ОРЕОБАТУМСІЇ ОУАЗУРАТЕРСОСТКІ ЕІКСОСОСОСОСИаСОМОЇ МО
ЗОАЕМККРИаББЗУКУЗСКАБИаУТЕТООТІНУМАОАРООССІ ЕМО МІМРАВОЗРКУМЕМЕКИ
КМТІТАОКОТЗТАУМЕЇ 551 АВА5БЕОТАМУМСАІРОВЗахмАМ РІМУСсОСТІ МТУ З Иа5БаА 67 ЗТКОРОМЕРІ АРСЗА5ОТОЗЕБТААІ СІ МКОУМЕРЕРУТУБМУМ5Иалйі Т5аУНТЕРАМІ О5501І.
М5І 5БММТУРБУББІ ТК ТОММОНКРОМТКМОКАМЕБКУСРРСОРРСРАРЕРІ ааРБМУНІ ЕЕ
РРКРКОТІ МІТВЕРЕМТСМУМОУМ5БОБЕОРЕМОЄММУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЕЄО ЕМО ТМ! МУМ
ЗМІ ТМ НОВУ МСКЕМКСКМУЗМКИаї РОБУІЕКТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РРООБЕМТКМОМ5
ГТС УКагМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5ВОИ5ЕРІ МА ТМОКЗАМОЄОММЕ5
С5УМНЕАЇІ НМНУТОКОІ 5І БІ С
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАЗАОМАІАМАМ УСОКРИЕКМРКІИЇ ТММ АТ АНТОМРЗА
ЕБабБавзвВтТо ТІ ТІВ ОРЕОМАОМЕСНОМ55УРЕТРОЗИткІ ЕІКСОСаСсЗасасОмМО! МО
ЗСОАЕМККРОАБУКУЗСКАБОМЗЕЗТЕРІНМУАОАРОССЇ ЕУМИВІОРМЗСАТКУМЕКРЕ5
АМТМТАОТБІЗТАУМЕГ ЗВІГАБООТАУМУСАНСЕОП ІАТоАГОоУМСсОоСсТЗУТУ5І СОО5
САТМААРБМЕРІЕРРРБОЕОЇ КО ТАЗУММСГП ММЕМРАЕАКМОМ/КМОМАГОБОМЗОЕЗМТЕО оБКОБТУБІ З5ТІ-ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РУТКЗЕМАВОЕС ни: Гетете Тест сте ОО
АБТКОРБЗМЕРГАРСЗАБТЗЕЗТААІ СІ МКОМЕРЕРМТУБМУМОАІ Т5ОМНТЕРАМ О5505
ГБ 5БММТУРБББІТКТМИТОММОНКРУЬМТКУОКАМЕБКМОРРОРРОРАРЕРІ ССРБУГІ. 73 ЕРРКРКОТІ МІЗАНТРЕУТСМУМОУБОБЄОРЕМОЄРМУ УМРИМЕМНМАКТКРАЕЄОЕМЗ ТУ М
УБМІТМ-НОВРУЛ МЕКЕУКСКУМКОИЇ РЗБІЕКТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РРЗОБЕМТКМОМ
І.С УКаРУРЗОІАМЕМ/ЕЗМООРЕММУКТТРРМГОБОСОЗЕРІ МЗАСТМОКЗАУМОБамММЕ
ЗС5ММНЕАЇІ НМНУТОКБІ 5І 5 С
АБТКОРБЗМЕРГАРСЗАБТЗЕЗТААІ СІ МКОМЕРЕРМТУБМУМОАІ Т5ОМНТЕРАМ О5505
ГБ 5БММТУРБББІТКТМИТСОММОНКРОЬМТКУОКАМЕБКУМОРРОРРОРАРЕГРІ ССИРБУРІ. 74 ЕРРКРКОТІ МІТВЕРЕМТОСУУМОУБОЕОРЕМОЄММУ УМОСМЕМНМАКТКРАЕЄОЄМЗ ТУНМ
УБМІТМ-НОВРУЛ МЕКЕУКСКУМКОИЇ РЗБІЕКТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РРЗОБЕМТКМОМ
І.С УКаРУРЗОІАМЕМ/ЕЗМООРЕММУКТТРРМГОБОСОЗЕРІ МЗАСТМОКЗАУМОБамММЕ
ЗС5ММНЕАІ НМНУТОКБІ 5І-5І С
АБТКОРБМЕРІГАРЗЗКЗТЗОСТААГОСІ МКОУЕРЕРУТУБУМЗСАСТЗОМНТЕРАМ О550
ГБ БУМ ТУРБББІ ТО ГМІСМУМНКРОЬМТКМОКАМЕРКЗСОКТНТОРРОРАРЕГІ ССРБ
75 МЕСЕРРКРКОТІМІЗАТРЕМТСУУМОУЗНЕОРЕУКЕМУ УМ МЕМНМАКТКРАЕЄОУМ5 ТУ
ВАУУ5МІТМІ НОР МЕКЕУКСКУЗМКАГРАРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОМУ ТІ РРУЬВЕЕМТКМ
ОМ5І ТОЇ УКОЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІЛОБОСОЕРІ УК ТМОКЗАМОССМ
МЕЗСЗУМНЕАІНМНУТОКБІ 5І РО
ЗКОБТУБІ ЗТ ТІ БКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55Р УТК5ЕМВИЕС
АБТКОРБМЕРГАРБЗКЗТЗОСТААГ ОСІ МКОМЕРЕРУТУБУМЗСАГСТЗОМНТЕРАМГ О55П0
ГМБІ БУМ ТУРБББІЯТО ГМСМУМНКРОЬМТКМОКАМЕРКЗСОКТНТОРРОРАРЕААСОРО
78 МЕГЕРРКРКОТМІТВЕРЕМТСУУМОУМЗНЕОРЕУКЕМУ УМОСМЕУМНМАКТКРАЕЄОУМ5 ТУ
ВАУУ5МІТМІ НОР МЕКЕУКСКУЗМКАГРАРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОМУ ТІ РРУЬВЕЕМТКМ
ОМ5І ТОЇ УКОЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІОБОСЗЕРІ МЗЕКСТМОКЗАУМООСМ
МЕЗСЗУМНЕАСНМНУТОКБІ 5І. ЗРОК
АБТКОРБМЕРГАРЗЗКЗТЗОСТААГ ОСІ МКОМЕРЕРУТУБУМЗСАГСТЗОМНТЕРАМГ О55П0
ГБ 5БММТУРБББІЯТОГМСМУМНКРОЬМТКМОКАМЕРКЗСОКТНТОРРОРАРЕААСОРО 79 МЕСЕРРКРКОТІМІЗАТРЕМТСУУМОУЗНЕОРЕУКЕМУ УМ МЕМНМАКТКРАЕЄОУМ5 ТУ
ВАУУ5МІТМІ НОР МЕКЕУКСКУЗМКАГРАРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОМУТ.РРЗАЕЕМТКМ
ОМ5І ТОЇ УКОЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІОБОСЗЕРІ МЗЕКСТМОКЗАУМООСМ
МЕЗСЗУМНЕАІНМНУТОКБІ 5І РО
МОО5ТЕНЕОЗНАІТ5СІ ККАЕЕМКІКЕСУБІ РАКЕБРОУНЗЗКОСОКИ ААТІ ПАТ СС Т
МУБЕХОМААІ ОСІ АБІ ВАЕГОСННАЕКІ РАСАСАРКАСІ ЕЕАРАМТАСІ КІРГЕРРАРСЕС
МЗЗОМЗАМКААМОСРЕЕТУМТООСГОПАОЗЕТРТОКОаЗМУТЕМРУЛІ ЗЕКНО5АГЕЕКЕМКІ
ГУКЕТОМЕРІМООМІ МТОКТУАМОЕНІ ОАККМУНУРСОБЇ 5І МТ ЕВСІОММРЕТІ РММЗОМ
АСІАКГЕЕСОЕГОЇАІРВЕМАСІБІ СОМ ТЕЕСАКИЇ.
МІОЗААММІ ГП ПРУТАОСААМРОСЗЗРАМ/ТОСООІ ЗОКІ СТІ АМ/5АНРІ МЕНМОЇВЕЕ
Ві СоОЕЄЕТТМОУРНІОСО СИ СОРОСІ АОМБОРСТГОВІНОСГІЕМЕКО ЯБОІЕТОЕРБІ РОБРУ
СОЇ НАБІИ СІ ЗОЇ ОРЕСННУ/ЕТООСІРБІ БРБОРУОВІІ ВЕК АБЗ ОАЕМАМААВМЕАН
СААТІ БР
УМЕКЕКОаКМ ТІ МОК5ТЗТАМУМЕЇ 55І-А5ЕОТАММУСАБОАРОУМСОСТ ГТУ аБНБОТЕЕТІ ТІЗБОРЕОЕМТУУСІ ОМАББОРЕТЕРСОСТКІ БІК
ЕЕ ані
УМЕКЕКОаКМТІТМОК5ТЗТАМУМЕЇ! 55І-АБЕОТАМУУСАБИАРОУМУСОСТ ГТУ
ЕБИЗАБЗОТЕРТІ ТІББ ОРЕОРМТУУСГ ОМАЗЗРЕТЕСОСТКІ БІК
МЕКРЕЗКМТ-ТАОТ5ІЗТАУМЕЇІ ЗВІ-АБООТАМУУСАНСЕО ІНТрАСГОоУМСсОоЄТМ ГУ55
Еллан
ЕБаБОБОТОРТІТІ5БІ ОРЕОРАОМУСІ ОУА5УРАТЕСОаСТКІ БІК
Еш тя
МЕКРЕЗАУТМТАОТБІЗТАУМЕЇ ЗНАНІ А5ООТАМУУСАВСЕОІ ІВТОАГОММУСОСТВУТУ55
ЕБаБОБОТОЕТІТІ5БІ ОРЕОРГАТУУСІ ОУАБУРАТЕСОСТКІ ЕК 96 І6КММАР5 11171711 98 |бУТЕТООТІН 71/11 89 |ММРВОО5РКУМЕМЕК (77777717
ЕБКУОРРОРРОРАРЕРІ СОРБМУЕГЕРРКРКОТІ МІТАЕРЕУТСУУМОУЗОЕОРЕМОЄММ УМ
СОРРАЕРОМУТІГ РРБОЕБЕМТКМОМУБІ ТОЇ УКОЕУРЗОІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІО5 разгг А ТМОКЗАМОЕСММЕЗСЗУМНЕАСНМНУТОКБІ 5І-5І С
АБТКОРБМЕРГАРЗЗКЗТЗОСТААГ ОСІ МКОМЕРЕРУТУБУМЗСАГСТЗОМНТЕРАМГ О55П0
ГБ 5БММТУРБББІ ТО ГМСМУМНКРОЬМТКМОКАМЕРКЗСОКТНТОРРОРАРЕААСОРБ
ВАУУ5МІТМІ НОР МЕКЕУКСКУЗМКАГРАРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОМУ ТІ РРУЬВЕЕМТКМ
ОМ5І ТОЇ УКОЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІОБОСЗЕРІ МЗЕКСТМОКЗАУМООСМ
МЕЗСЗУМНЕАІНМНУТОКБІ 5І РО
МУ УУрамЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТУАМММІ ТМ НОБУУЛІ МЕКЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІ
ЗКАКСОРАЕРОМУТІ РРЗВЕЕМТКМОМ5І ТС УКИОЕМРБЗОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРР
Ммго5разЕг Зк тоКкЗАМОдамММуЕЗСЗУМНЕАСНМНУТОКОІ 5І Ра
ІГЕРКЗЗОКТНТСРРСР аск ІКОМУУСОР аЗОаЗАТаСОСТАЗЗаБаЗАТНМІ РОСКУУО ІКОУМУМСОРІ СОЯ ,сайаМОокКТНТоРРОРАРЕЇГЇ СОаРЗУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОУЗНЕОРЕМКЕММУ 131. | УМОСМЕУНМАКТКРАЕЕОУМЗТУВУМУМІ ТМ НОБОБУУ/ЛІ МОКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗК
АКОСОРВЕРОМУУТІ РРОВОЕБЇ ТКМОМУБІ ТС УКЕМРЗОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ О зравЕг Ук тМокКЗАУМООСаММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКОІ БІ ЗРгаТк 132 ОМОГ ОМ САС КРОЗЕТІ 5І ТСАУасЗЕБаМММЗУМІВОРРОКаИї ЕМЛОаєІМНЗатТвтмМим
РБОІ КЗАМТІЗМОТЗКМОЕ5І КІ 55УТААОТАУУМСАвахУУрі та ЕруустетятатіУтУзо 133 ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗСВАБОЗУЗАМІ АМ/МООКРООАРАВІ ПИВАЗМААТатРАВЕ зававатТо5тІ ТЗІ ЕРЕОЕАМУУСООВОММРАТРаОС,ТКМЕК
ЕБКУМОРРСРРСР сасосва іЯассасаз
Інші варіанти реалізації винаходу
Всі описані властивості, розкриті в цій специфікації, можуть бути об'єднані в будь-якій комбінації. Кожна властивість, розкрита в цій специфікації може бути замінена на альтернативну властивість, яка служить тій самій, еквівалентній або аналогічній цілі. Таким чином, якщо не вказано інакше, кожна властивість розкривається в цьому винаході лише для прикладу загального ряду еквівалентних або аналогічних властивостей.
З наведеного вище опису, фахівець в цій галузі може легко визначити суттєві характеристики цього розкриття винаходу, і без відходу від суті і об'єму цього винаходу, може виконати різні зміни і модифікації винаходу для того, щоб адаптувати його до різних застосувань і умов. Таким чином, інші варіанти реалізації винаходу також знаходяться в межах формули.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105 БЬОРІНГЕР ІНГЕЛЬХАЙМ ІНТЕРНАЦІОНАЛЬ ГМБХ
МЕКРОУДЖЕНІКС, ІНК. «1205 НАЦІЛЕНА НА ІЛ-23А І ФАКТОР АКТИВАЦІЇ В-ЛІМФОЦИТІВ (ВАРЕ) СПОЛУКА, ТА ЇЇ
ЗАСТОСУВАННЯ
«130» в1204.70008ж000 «1405 Ще не призначено «1415 Одночасно при цьому «1505 15 62/196,170 «1515 2015-07-23 «1505 15 62/201,067 «1515 2015-08-04 «1505 15 62/355,302 «1515 2016-06-27 «1605» 136 «1705 РактепсІп мег5зіоп 3.5 «2105 1 «2115» 123 «212» РКТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005 1 5о0 сіп ма! сіп ге сіп сіп б5ег с1у АТа сій ма! Гуз Гуз Рго с1у 5ег
1 5 10 15 5зекг ма! Агуд ма! 5ек суз Гуз Аїа бек сіу сіу ТиИг РМпе А5п А5Пп А5Пп 20 25 30
Аїа чІ1е д5п тер ма! Агуд сіп Аїа Рго с1у сіп сіу гей сіи тер мес 35 40 45 сСіу сСі1у ІЇїе Іїе Рго Мес Рпе сіу Тпг АїТа губ тук 5ек сій А5п РІе 50 55 6о0 сіп с1у Агуд ма! АТа ІЇе Тпйг АТа д5р сій 5ег Типг сіу тиг Аїа 5ег 65 70 75 80 мес сі Ге б5ег 5ег їеи Аг бек сі А5р ТИг АТа ма! туг тук су 85 90 95
Аїа Агуд 5ег Агу А5р їец їеу Геи Рпе Рго Ні Ні АЇа гГеу 5ег РгОо 100 105 110
Тер с1у Агд с1у тс мес ма! тиг ма! 5ег 5ег 115 120 «2105» 2 «211» 108 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 2 5ег 5ек сі Ге Тийг о сіп А5р Рго Аа ма! 5ег ма! Аїа гей с1у сп 1 5 10 15
Тпгома!ї Агд ма! тик суз сіп сіу А5р 5ег їеи Аго б5ег Туг туг Аїа 20 25 30 зекг Тер тукг сіп сіп губ Рго сіу сіп АТа Рго ма!Ї Гей ма!ї Іе туг 35 40 45 с1у Гуз А5п А5п Аго РгО б5ег с1у ІЇїе Рго А5р Агу Ре 5ег су 5ег 50 55 60 5зег 5ек С1у Ап ТИг АТа 5ек гей тиг Іїе тпг с1у АїТа сп АїТа Си 65 70 75 80
Азр сій Аїа А5р туго туг су 5ег б5ег Агуд Ар 5ег 5ег С1у А5п Ні 85 90 95
Тер ма! Ре сіу сіу сіу тк сіи Гей тиг ма! ге 100 105 «2105» З «2115» 120 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність бо «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» З 65 сіп ма! сіп ге ма! сіп 5ег с1у АТа сій ма! Гуз Гуз Рго с1у 5ег 1 5 10 15 5зег ма! Гуз ма! 5ег Суб Гу5 АТа бек сіу туг Тиг РПпе тис А5р сіп 20 25 30 70
Тпг пе ні тер мес Агу сіп Аїа Рго сіу сіп с1у гГеи сіи тер пе 35 40 45 сіу тукг Іїе туг РГгО Агу А5р А5р 5ег Рго Гуз Туг А5п с1и А5п РПЄ 75 50 55 6о0
Гуз сіу Гуз ма! типкг Іїе Тиг АТа д5р гу бек ТиИг о 5ег Ттиг Аїа туг
65 70 75 80 мес сі Ге б5ег 5ег ей Аг бек сі А5р Тийг АТа ма! туг туг су 85 90 95
Аїа І1е Рго Ад5р Агд 5ег сіу туг АТа тер Ре Іїе туг тер с1у сп 100 105 110 сС1у тиг Ге ма! тик ма! 5ег 5ег 115 120 «210» 4 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 4
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег Агу А5зр ма! АТа ІЇе Аїа 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 туг тер АТа 5ег Ттийг Агу ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 5зекг сіу 5екг Агуд ТПг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг Рго РІе 85 90 95
Тпг о Рпе с1у 5ег с1у тик Гуз Ге сі Іїе Гуз 100 105 «2105» 5 «2115 571 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «220» о «223» Синтетичний поліпетид 5 «4005» 5 5зег 5ек сі Ге Тийг о сіп А5р Рго Аа ма! 5ег ма! АїТа гей с1у сп 1 5 10 15 55
Тпгома!ї Агд ма! тик суз сіп сіу А5р 5ег їеи Аго б5ег Ттуг туг Аїа 20 25 30 5ег Тгр туг сп сій губ Рго СсС1іу сій АТа Рго ма! гей ма! їе туг (610) 35 40 45 с1у Гуз А5п А5п Аго РгО б5ег с1у ІЇїе Рго А5р Агуд Ре 5ег су 5ег 60 65 5зег 5екг сІіу А5п ТПг Аїа 5ег їеи тик І1е тік с1у АТа сіп АїТа сій 65 70 75 80
Азр сій Аїа А5р туго туг су 5ег 5ег Агуд Ар 5ег 5ег С1у А5п Ні 85 90 95 70
Тер ма! Ре сіу сіу сі1у тк сій Гей тиг ма! ге сіу сіу сС1у 5ег 100 105 110 су сіу сіу с1у сіп ма! сіп ге ма! сіп 5ек СсС1у АТа сіи ма! (Гуз 75 115 120 125
Гуз Рго сіу 5ег бек ма! Гуз ма! 5ек Суб Гуз АїТа 5ег с1у тук тик
130 135 140
Рпе тпг Азр сіп тиг о ІТ1е ніх тер мес Агуд сіп Аїа Рго су сіп с1у 145 150 155 160
Гей сі Тер Іїе сіу туг ІТе тукг РгОо Агу А5р А5р 5ег Рго Гуз ТтТуг 165 170 175
А5п сі А5п Рйе Гуз сСіу ух ма! тик ІїТе типг АТа д5р Гуз 5ег тис 180 185 190 5екг Тк Аїа туг мес сі Ге 5ег бег їеи Аг 5екг сі Азр Тиг Аїа 195 200 205 ма! тук тук суз АЇїа Іїе Рго А5р Агуд 5ег сі1у туг АЇїа тер Ре Іе 210 215 220 тук тер С1у сіп сіу тк гей ма! тиг ма! 5ег бек їеи с1у С1у сС1у 225 230 235 240 5ег с1у АТа б5ег ТиИг огу5 с1у Рго бег ма! Рпе Рго Гей Аїа Рго 5ег 245 250 255 5ег Гуз 5ег Ттиг 5ег с1у сіу тТИйг АТа АТа ге с1у су5 Гец ма! Гуз 260 265 270
А5р тукг Ре Рго сій Рго ма! тпйг ма! 5ег тер АЗп 5ег С1у АїТа гГец 275 280 285
Типгобег о сіу ма! ні Тис РМпе Рго Аїа ма!ї Гей сіп 5ег 5ек су Ге 290 295 300 тук бек Ге 5ег о 5ег ма! ма! тик ма! Рго 5ег 5ег 5екг ге с1у тиг 305 310 315 320 сбіп тийг тує ІТе Су5 АЗп ма! Аб5п Ні Гуз Рго 5ег Ап Тиг Гуз маї 325 330 335
Азр Гуз Агуд ма! сі Рго Гуз 5ег сСуз А5зр Гуз Тк нів тиг суз РгоОо 340 345 350
Рго Суб Рго Аїа Рго сі АТа Аїа сіу с1іу Рго 5ег ма! Рпе Гей РПе 355 360 365
Рго Рго губ Рго Гу5 А5зр ТИг Гей Туг ІЇе Тк Аг си Рго си ма! 370 375 380 тик о сСуз ма! ма! ма! А5р ма! 5ек Ні сі А5р Рго сіи ма! губ РНе
БО 385 390 395 400
А5п о Тер отук ма! Азр сі1у ма! сіи ма! Ні Ап АТа гу тТИг губ РгО 405 410 415
Агуд сій сій сіп туго Аб5п о б5его Тйг отуг Агу ма! ма! 5ек ма! Ге тиг 420 425 430 ма! Гей ніх сій д5р тер Гей Ап сіу Гуз сіи туг Гуз сСуз Гуз ма! 435 440 445 бо 5ег А5п уз АЇа еп Рго АЇа Рго ІЇе сіи Гуз Тк Іїе 5ег Гуз Аїа 450 455 460
Гуз с1у сбіп Рго Аг сій Рго сіп ма! Тук ТиИг Ге Рго Рго 5ег Ага 5 465 470 475 480 сі сі Мес тик Гуз АЗп о сіп ма! 5егоїеи тик Су еп ма! Гуз с1у 485 490 495
Ре тТуг Рко 5ег Ар ІЇе АїТа ма! сіи тер сіи 5ег дп с1у сіп Рго 70 500 505 510
СІ А5пП АЗп тує губ ТИг ОТ РКО РКО ма! Гей А5зр 5ег А5р с1у 5ег 515 520 525 75 Рпе Ре Гей туг бег губ Ге тик ма! А5р Гуз 5ег Агд тер сп сп 530 535 540
С1у А5п ма! РПпе б5ек Су 5ег ма! мес ніх сій АТа ге ніх А5п Ні 545 550 555 560 тук те сп Гуз 5ег ге бек їеи 5ег РгГО С1Уу 565 570 «2105 6 «211» 351 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005 6
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз АЇа 5ег Агу А5зр ма! АТа Іїе Аїа 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 зекг сіу 5екг Агуд Тиг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг Рго РІе 85 90 95
Тпг Ре сі1у 5ег с1у тик Гуз Ге сі Іїе уз сіу с1у с1у 5ек с1у 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге сіп сіп бек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Ркго сіу бек бек ма! Аг ма! бек суз уз Аїа 5ег сіу сіу тПг РПе 130 135 140
А5п А5п А5п Аа ІЇе А5п Тгр ма! Аг сіп АїТа Рго с1у сіп сС1Уу Ге 145 150 155 160 сі тер мес сіу СІ1у Іїе Іїе Ркго Мет РПе сіу тк АїТа гу туг 5ег 165 170 175 5о0 сіп А5п Ре сіп сіу Агод ма! АТа Іїе Тк Аїа А5зр сі 5ег тпг с1у 180 185 190
Тпг АТа 5ег мет сій Гей 5екг 5ег геу Ага 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа Агуд 5ег Агу А5р їец їеу ей Рпе Рго Ні Ні Аїа 210 215 220
Ге бек Рго Тер с1у Аг с1у тик Мес ма! тиг ма! 5ег 5ег геи с1у (610) 225 230 235 240 сіу сіу 5ег с1у Аг тиг о ма! АТа Аа Рго 5ег ма! Рпе Іїе РПе РГгО 245 250 255 65 Рго 5екг Азр сі сіп ге їу5 бек сіу Тк Аїа 5ег ма! ма! суз Гей 260 265 270
Ге А5п АЗп Ре Туг Рго Аг сій АТа Гуз ма! сіп тер Гуз ма! дз5р 275 280 285 70
А5п АЇїа гей сіп 5ег Сс1у А5п 5ег сіп сій бек ма! тис си сіп дор 290 295 300 зег Гуз Ар б5ег ТИг тТуг бек гей бег бег ТиИг Ге тик Гей 5ек гу 75 305 310 315 320
АТїа А5р тук сіи Гуз ніх губ ма! тук АТа су5 сіи ма! тиг ніх сп
325 330 335 сі1у Ге 5ег бек Рго ма! тийг Гуз 5ек РМпе А5Зп Аг сіу сіи су 340 345 350 «2105 7 «2115 573 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005 7
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз гу5 АїТа 5ег Агуд А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 туг тер АТа 5ег Ттийг Агу ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Агу Ріпе 5ег С1У 50 55 60 5зекг сіу 5екг Агуд ТПг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег Туг РгОо РІе 85 90 95
Тк Ре СсСТ1у 5ег сіу тик Гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге сіп сіп 5ек сС1у Аїа сіи ма! гу Гу 115 120 125
Ркго сіу бек бек ма! Аг ма! бек суз уз Аїа 5ег сіу сіу тПг РПе 130 135 140
А5п А5п А5п Аа ІЇе А5п Тгр ма! Аг сіп АТа Рго с1у сіп сС1Уу Ге 145 150 155 160 сі тер мес сіу СІ1у Іїе Іїе Ркго Мет РПе сіу тк АїТа гу туг 5ег 165 170 175 сіп А5п Ре сіп сіу Агод ма! АТа Іїе Тк Аїа А5зр сі 5ег тпг с1у 180 185 190
Тпг АТа 5ег мет сій Гей 5ег 5ег геу Аго 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа Агуд 5ег Аг А5р їец їеу їеи Рпе Рго Ні Ні Аїа 210 215 220
Ге бек Рго Тер с1у Агд с1у тик Мет ма! тиг ма! 5ег 5ег геи с1у 225 230 235 240 (610) сСіу сіу 5ек с1у АТа б5ег тик Гуз с1у Рго 5ег ма! Рпе Рго Геи Аїа 245 250 255
Рго 5ег 5екг Гуз бек ТИг о 5ег сіу с1у тс АТа АТа ге сСіу су5 гей 65 260 265 270 ма! губ Азр Туг РПе Рго сі Рго ма! Ттийг ма! 5ег Тер А5Зп 5ег с1у 275 280 285 70 АЗїа гей тик о 5ек сіу ма! ніх Тийг РМпе Рго АТа ма!Ї Гей сіп 5ег 5ег 290 295 300 сС1у Ге тукг бек Гей бег б5ег ма! ма! тик ма! Рко 5ег 5ег 5ег гей 305 310 315 320 75 сСіу тк о сіп те тує І11е сСу5 АЗп ма! А5Зп Ні їу5 РгО 5ег А5Зп ТИг 325 330 335
Гуз ма! Азр Гуз Аг ма! сі Рго Гуз 5ек сСуз Азр Гуз Тиг о нНіз тпг 340 345 350 суз Рго Рго Суб РгГО АЇа Рго сій АТа діа сіу сіу Рго 5ег ма! РПе 355 360 365
Ге Ре Рго Рго Гу5 Рго Гуз Азр Тк Гей Туг Іїе Тиг Аг си РгОо 370 375 380 сіи ма! тик Суб ма! ма! ма! А5р ма! 5ек ні Сі А5р Рго си маї 385 390 395 400
Гуз Рпе А5зп Тер тує ма! Азр сіу ма! сіи ма! Ні А5п Аїа гу тик 405 410 415
Гуз Рго Агд сій сій сбіп тубг АЗп бек Тс туг Агуд ма! ма! 5ег ма! 420 425 430
Ге тик ма! ге ніх сіп А5р тер Гей А5п сіу Гуз сіи туг Гуз су 435 440 445
Гуз ма! 5ек Ап їу5 АТа Ге Рго АїТа Рго Іїе сіи Гуз тТИг те 5ек 450 455 460
Гуз АТа Гуз с1у сбіп Рго Агд сі Рго сіп ма! Ттуг Тиг огеи Рго РгО 465 470 475 480 зекг Аг сій сій Мет Тийг о гуз АЗп сіп ма! 5ек Гей тик су Геи ма! 485 490 495
Гуз с1у Рпе туг Рго 5ег А5р Іїе АїТа ма! сіи тер сіи 5ег А5Зп С1Уу 500 505 510 сій РКО сі А5п АЗп туго Гуз Те Тс РКО Рго ма! Ге А5р 5ег др 515 520 525 сіу 5ег РМПе Ре Геи туг б5ег о їуз Гей Тк ма! Азр Гуз 5ег Ага тер 530 535 540 сп сіп с1у А5п ма! Рпе б5ег Су 5ег ма! мес ніх сіи АїТа гей ні 545 550 555 560
А5зп Ні тує тТиг сій губ 5ег їеци бек гей 5ег Рго с1у 565 570 «210» 8 «2115» 349 «2125 РЕТ 5о0 «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид 55 «400» 8 5зег 5ек сі Ге Тийг о сіп А5р Рго Аа ма! 5ег ма! АїТа гей с1у сп 1 5 10 15 бо Тпгома!ї Агд ма! тик суз сіп сіу А5р 5ег їеи Аго б5ег Ттуг туг Аїа 20 25 30 5ег Тгр туг сп сій губ Рго сС1іу сій АТа Рго ма! гей ма! їе туг 35 40 45 65 с1у Гуз А5п А5п Аго РгО б5ег с1у ІЇїе Рго А5р Агу Ре 5ег су 5ег 60 5ег 5ек С1у Ап ТИг АТа 5ек гей типг Іїе тпг с1у АїТа сп Аїа Си 70 65 70 75 80
Азр сій Аїа А5р туго туг су 5ег б5ег Агуд Ар 5ег 5ег С1у А5п Ні 85 90 95 75 Тер ма! Ре сіу с1у сіу тк сі Ге тТийг ма! геи с1у сіу су 5ег 100 105 110 су сіу сіу с1у сіп ма! сіп ге ма! сіп 5ек СсС1у АТа сіи ма! (Гуз 115 120 125
Гуз Рго сіу 5ег бек ма! Гуз ма! 5ек Су5 уз АТа 5ег с1у тук тик 130 135 140
Рпе тпг Азр сіп тиг о ІТ1е ніх тер мес Агуд сіп Аїа Рго су сіп с1у 145 150 155 160
Гей сі Тер Іїе сіу туг ІТе тукг РгОо Агу А5р Ар 5ег Рго Гуз Туг 165 170 175
А5п сі А5п Рйе Гуз сСіу ух ма! тик ІїТе типг АТа д5р Гуз 5ег тис 180 185 190 5зекг Тк Аїа туг мес сі Ге 5ег бег ее Агуд 5екг сій Азр Тиг Аїа 195 200 205 ма! тук тук суз АЇїа Іїе Рго А5р Агуд 5ег сі1у туг АЇїа тер Ре Іе 210 215 220 тук тер Ту сіп сіу тйк Гей ма! тик ма! 5ег 5ег гей с1у С1у С1У 225 230 235 240 5зекг с1у Агуд тигома! Аїа діа Рго 5ег ма! Рпе Іїе РПе Рго Рго 5ег 245 250 255
А5р сій сіп гей Гуз 5ег сіу Типг АТа 5ег ма! маї сут їеу гей АзЗп 260 265 270
А5зп Ре Туг РгоО Аг сі АТа Гуз ма! сіп тер Гуз ма! А5зр Ап Аїа 275 280 285
Гей сбіп 5ек С1у Ап 5ег сіп сі 5ек ма! тік сіи сій д5р 5ег гу 290 295 300
А5р бек ТтИкг Туг 5ег їеу бек б5ег ТИг Гей Ттиг Геи 5ег уз Аїа д5р 305 310 315 320 туг сїи Гуз ні уз ма! тукг Аїа сузх сі ма! тик ніх сіп с1у ге 325 330 335 зекг 5ег Рго ма! ТиИг Гуз 5ег РИПе А5п Агу с1у сій су 340 345 «2105» 159 «2115» 502 «2125 РЕТ о «213» Штучна послідовність 5 «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005» 19 55 5ег 5ек сі Ге Тийг о сіп А5р Рго Аа ма! 5ег ма! Аїа гей с1у сп 1 5 10 15
Тпгома!ї Агд ма! тик суз сіп сіу А5р 5ег їеи Аго 5ег Туг туг Аїа (610) 20 25 30 5ег Тгр туг сп сій губ Рго сС1іу сій АТа Рго ма! Гей ма! їе туг 35 40 45 65 с1у Гуз А5п А5п Аго РгГО бег с1у Іїе Рго А5р Агу Ре 5ег су 5ег 60 5зег 5ек С1у Ап ТИг АТа 5ек гей тиг Іїе тпг с1у АїТа сп АїТа Си 65 70 75 80 70
Азр сій Аїа А5р туго туг су 5ег б5ег Агуд Ар 5ег 5ег С1у А5п Ні 85 90 95
Тер ма! Ре сіу сіу сіу тк сій Гей тиг ма! ге сіу сіу с1у 5ег 75 100 105 110 су сіу сіу с1у сіп ма! сіп ге ма! сіп 5ек СсС1у АТа сіи ма! (Гуз
115 120 125
Гуз Рго сіу 5ег бек ма! Гуз ма! 5ек Су5 уз АТа 5ег с1у тук тик 130 135 140
Рпе тк Азр сіп тиг о ІЇе ніх тер мес Агуд сіп Аїа Рго су сіп с1у 145 150 155 160
Гей сі Тер Іїе сіу туг ІТе тукг Рго Агу А5р Ар 5ег Рго Гуз Ттуг 165 170 175
А5п сі А5п Ре Гуз сСіу ух ма! тик ІїТе типг АТа д5р Гуз 5ег тис 180 185 190 5зекг Тк Аїа туг мес сі Ге 5ег бег ее Агуд 5екг сій Азр Тиг Аїа 195 200 205 ма! тук тук суз АЇїа Іїе Рго А5р Агуд 5ег сі1у туг АЇїа тер Ре Іе 210 215 220 тук тер Ту сіп сіу тик гей ма! тТиг о ма! 5ег бек сіу с1у Суз С1У 225 230 235 240
Фу с1у сі ма! АТа Аїа су5з сі гу5 сіи ма! АТа АТа гейш си (уз 245 250 255 си ма! АТа АТа гей сіи Гу5 сіи ма! Аїа АїТа гей си Гуз еп си 260 265 270
Ркго Гуз бек бек А5зр Гу ТИг о Ні Тк о сСуз Рго Рго Су5 Рго Аїа РгО 275 280 285
СІ АТа Аїа сіу СІу Рго 5ег ма! Рпе Гей РМпе РГО РГО Гу5 РГгГО Гуз 290 295 300
Азр Тк Гей тукг ІЇїе тТийг Ага сій Рго сіи ма! тик су5 ма! ма! ма! 305 310 315 320
Азр ма! бек Ні сій А5р Рго сіи ма! Гуз Рпе Ап Тер туг ма! А5р 325 330 335 сіу ма! сі ма! Ні5 Ад5п АТа гу тик Гуз Рго Агуд сі сій сіп туг 340 345 350
А5зпо5ег о Тийг туго Агуд ма! ма! 5ег ма! геи тик ма! гей ніх сіп А5р 355 360 365
Тер гей Ап с1у Гуз сі тукг Гуз Суз Гуз ма! 5ег А5Зп Гуз АїТа Ге 370 375 380
Рго Аїа Рго Іїе сій їу5 тпг ІЇе 5ег уз АїТа Гуз с1у сіп РгОо Агд 385 390 395 400 сі РКО сіп ма! туг тиг огГеи Рго Рго 5екг Аг сі сі мес тиг Гуз 405 410 415
А5зп сіп ма! 5ег гей тик о сСух Ге ма! Гуз с1у Ре туг Рго 5ег А5р 420 425 430 бо ч11е АїТа ма! сіи тер сій 5екг д5п сіу сіп Рго с1и А5п А5п о Туг Гуз 435 440 445
ТИг о Тиг оРКО Рго ма! Гей д5р бек А5р сіу бек Рпе Ре Гей Туг 5ег 450 455 460 65
Гуз Ге Ттиг ма! Азр уз 5ег Аг Тер осіп сіп сіу Ап ма! РПе 5ег 465 470 475 480 суз 5ег ма! мес ніх Сі АТа гей Ні А5п Ні Туг тик сіп Гу 5ег 70 485 490 495
Гей 5ег Гей 5ег РгГО С1У 500 75 «2105» 10 «2115 272 «2125 РЕТ
«213» Штучна послідовність
Б «223» Синтетичний поліпетид «400» 10
А5р ІІе сіп мес тиг о сіп бек РКО 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег Агуд А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 ма! АТа тер туг с1п сіп гу5 Ркго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 5зекг сіу 5екг Агуд ТПг о А5Зр Ре ТИг о їеи Тиск ІЇе 5ег 5ег ге сіп РгОо 65 70 75 80
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг Рго РІе 85 90 95
Тк Ре сСТ1у 5ег с1у тик Гуз Гей сій І1е гух сіу сіу с1у 5ег с1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге сіп сіп бек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Ркго сіу бек 5ег ма! Агод ма! бек суз Гуз Аїа 5ег сіу с1у тик РНе 130 135 140
А5п А5п А5п Аа ІЇе А5п Тгр ма! Аг сіп АїТа Рго с1у сіп сС1Уу Ге 145 150 155 160 сі тер мес сіу СІ1у Іїе Іїе Ркго Мет Рпе сіу тк АїТа Гуз туг 5ег 165 170 175 сіп А5п Ре сіп сіу Агод ма! АТа Іїе Тк Аїа А5зр сі 5ег тпг с1у 180 185 190
Тпг АТа 5ег мет сій Гей 5ег 5ег о Геу Агод 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа Агуд 5ег Агу А5р їец їеу їеи Рпе Рго Ні Ні Аїа 210 215 220 5о0 Ге бек Рго Тер с1у Агд с1у тик Мес ма! тис ма! 5ег б5ег су с1у 225 230 235 240 суз сіу сіу с1у гГу5 ма! АТа Аїа сут гГу5 сіи Гуз ма!ї АТа АТа ге 245 250 255
Гуз сі Гуз ма! АТа АТа ге уз сіи Гуз ма! АТа АТа ге Гу си 260 265 270 «2105 11 бо «2115» 504 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» 65 «223» Синтетичний поліпетид «4005 11
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 70 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз АЇа 5ег Агу А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 75 Уа! АТа тер тук сіп сіп Гуз Рго сіу Гуз ма! Рго Гуз Гец Ге Пе 35 40 45 туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 5зекг сіу 5екг Агуд ТПг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг Рго РІе 85 90 95
Тпг Ре сі1у 5ег с1у тик Гуз Ге сі Іїе уз сіу с1у с1у 5ек с1у 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге сіп сіп бек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Ркго сіу бек бек ма! Аг ма! бек суз уз Аїа 5ег сіу сіу тПг РПе 130 135 140
А5п А5п А5п АЇа ІЇе Ап Тгр ма! Аг сіп АТа Рго с1у сіп сС1Уу Ге 145 150 155 160 сі тер мес сіу СІ1у Іїе Іїе Ркго Мет РПе сіу тк АїТа гу туг 5ег 165 170 175 сіп А5п Ре сіп с1у Агуд ма! АТа Іїе Тк Аїа А5зр сі 5ег тпг с1у 180 185 190
Тпг АТа 5ег мет сій Гей 5ег 5ег геу Аго 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа Агуд 5ег Агд Азр Гей їеи Гей Рпе Рго Ні Ні Аїа 210 215 220
Ге бек Рго Тер с1у Агд с1у тик Мес ма! тис ма! 5ег б5ег су с1у 225 230 235 240 суз сіу сіу с1у сіи ма! АТа АТа су5 сі Гу5 сіи ма! АТа АТа геи 245 250 255 сі Гуз сі ма!ї АТа Аїа гей сіи Гуз сій ма! АТа АїТа гей сіи Гуз 260 265 270
Гей с1и Рко Гуз бек 5ег Ар гу Тк Ні тик о сСу5 РгОо РКО Суб РГО 275 280 285
Аїа Рго сій АТа АТа сіу сіу Рко 5ек ма! Рпе еп РМПе РгО РГгО уз 290 295 300
Рко Гуз Азр ТК оГеи тує Іїе тийг Агуд сій Рго сій Ма! тиг суз ма! 305 310 315 320 ма! ма! Азр ма!ї 5екг ніх сій А5р Рго сі ма! губ РПе А5п Тер тугк 325 330 335 ма! Азр сіу ма! сі ма! Ні А5п Аїа Гуз тик Гуз Рго Аго си си 340 345 350 сіп туг А5зп б5ег Тийготуг Агуд ма! ма! 5ек ма! геу тиг ма! Гей ні 355 360 365 (610)
Сіп А5р тер гей Ап сС1у Гуз сі туго Гуз сСу5 Гуз маї 5ег д5п уз 370 375 380
Аїа гей Рго АТа Рго Іїе сі їу5 Тк Іїе бек Гуз АТа Гуз сСІ1у сп 65 385 390 395 400
Рго Агуд сій Рго сіп ма! туг тик Гей Рго Рго 5ег Агд сіи сіи мес 405 410 415 70 ТигоГуз Азп сій ма! 5ек гей тийг о суз Ге ма! Гуз с1у Ре тугк РгОо 420 425 430 5зег Азр Іїе АТа ма! сіи тер сСіи б5ег Ап Сс1у сп Рго СИ А5ИП А5Пп 435 440 445 75 тук Гуз Тиг Тис РКО Рго ма! Гей А5р 5ег Ар сіу 5екг Рпе РПе Гец 450 455 460 туг б5ег Гуз Ге тик маї А5зр Гуз 5ег Ага Тер сіп сіп Сс1у А5Зп ма! 465 470 475 480
Рпе бек сСу5 бек ма! мес ніх сій АТа гей ніх Ап Ні туг тпг сп 485 490 495
Гуз 5ек Гей 5ег Гей 5ег Рго СУ 500 «2105» 12 «2115 270 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «А00О0» 12 5зег 5ек сі Ге Тийг о сіп А5р Рго Аа ма! 5ег ма! АїТа гей с1у сп 1 5 10 15
Тпгома!ї Агд ма! тик суз сіп сіу А5р 5ег їеи Аго 5ег Туг туг Аїа 20 25 30 5ег Тгр туг сп сій губ Рго сС1іу сій АТа Рго ма! гей ма! їе туг 35 40 45 с1у Гуз А5п А5п Аго РгГО б5ег с1у Іїе Рго А5р Агуд Ре 5ег су 5ег 50 55 60 5ег 5ек С1у Ап ТИг АТа 5ек гей типг Іїе тпг с1у АїТа сп Аїа Си 65 70 75 80
Азр сій Аїа А5р туго туг су 5ег 5ег Агуд Ар 5ег 5ег С1у А5п Ні 85 90 95
Тер ма! Ре сіу сіу сіу тк сій Гей тиг ма! ге сіу сіу с1у 5ег 100 105 110 су сіу сіу с1у сіп ма! сіп ге ма! сіп 5ек СсС1у АТа сіи ма! (Гуз 115 120 125
Гуз Рко с1у бек 5ег ма! Гуз ма! 5ек суз Гуз АТа 5ег сіу туг тпг 130 135 140
Рпе тк Азр сіп тиг о ІЇе ніх тер мес Агуд сіп Аїа Рго су сіп с1у 145 150 155 160
Гей сі Тер Іїе сіу туг ІТе тукг Рго Агу А5р Ар 5ег Рго Гуз Ттуг 165 170 175
А5п сі А5п Ре Гуз сСіу ух ма! тик ІїТе типг АТа д5р Гуз 5ег тис 180 185 190 5зекг Тк Аїа туг мес сі Ге 5ег бег ее Агуд 5екг сій Азр Тиг Аїа 195 200 205 бо ма! тук тук суз АЇїа Іїе Рго А5р Агуд 5ег сі1у туг АЇїа тер Ре Іе 210 215 220 тук тер Ту сіп сіу тик гей ма! тТиг о ма! 5ег бек сіу с1у Суз С1У 225 230 235 240 65 су с1у Гуз ма! АТа АТа сут Гуз сіи Гу5 ма! АїТа АТа гецй Гу си 245 250 255
Гуз ма! АТа АїТа гей Гуз си гГу5 ма!Ї АТа АїТа гей Гу Си 70 260 265 270 «2105» 13 «2115» 568 «2125 РЕТ 75 «213» Штучна послідовність «220»
«223» Синтетичний поліпетид «4005 13 зекг 5екг сій Гей Тис сіп А5р Рго АЇа ма! 5ег ма! Аїа ге сТ1у сіп 1 5 10 15
Тпгома!ї Агд ма! тик су5 сіп сіу А5р 5ег їеи Аг 5ег Туг туг Аїа 20 25 30 5ег Тгр туг сп сій губ Рго сС1іу сій АТа Рго ма! гей ма! їе туг 35 40 45 с1у Гуз А5п А5п Аго РгГО б5ег с1у Іїе Рго А5р Аг Ре 5ег су 5ег 50 55 бо 5ег 5ек С1у Ап ТИг АТа 5ек гей типг Іїе тпг с1у АїТа сп Аїа Си 65 70 75 80
Азр сій Аїа А5р туго туг су 5ег 5ег Агуд Ар 5ег 5ег С1у А5п Ні 85 90 95
Тер ма! Ре сіу сіу сіу тк сій Гей тиг ма! ге сіу сіу с1у 5ег 100 105 110 су сіу сіу с1у сіп ма! сіп ге ма! сіп 5ек СсС1у АТа сіи ма! (Гуз 115 120 125
Гуз Рго сіу 5ег бек ма! Гуз ма! 5ек Су5 уз АТа 5ег с1у тук тик 130 135 140
Рпе тк Азр сіп тиг о ІЇе ніх тер мес Агуд сіп Аїа Рго су сіп с1у 145 150 155 160
Гей сі Тер Іїе сіу туг ІТе тукг Рго Агу А5р Ар 5ег Рго Гуз Ттуг 165 170 175
А5п сі А5п Ре Гуз сСіу ух ма! тик ІїТе типг АТа д5р Гуз 5ег тис 180 185 190 5зекг Тк Аїа туг мес сі Ге 5ег бег ее Агуд 5екг сій Азр Тиг Аїа 195 200 205 ма! тук тук суз АЇїа Іїе Рго А5р Агуд 5ег сі1у туг АЇїа тер Ре Іе 210 215 220 тук тер Ту сіп сіу тик гей ма! тиг ма! 5ег бек їеи сі1у С1у сС1у 225 230 235 240 5о0 зекг сіу Аїа 5ек Тиг Гуз с1у Рго 5ег ма! Ре Рго Гей Аїа Рго су 245 250 255 зекг Агуд бек Тк 5ег сі 5ег ТИг Аїа АТа гей сіу су5 Геу ма! Гуз 260 265 270
А5р тукг Ре Рго сій Рго ма! тйг ма! 5ег тер АЗп 5ег С1у АїТа гГец 275 280 285 тик бек сіу ма! ніх тик Ре Рго Аїа ма! Гей сіп 5ек 5ек с1у Гей (610) 290 295 300 тук бек Ге 5ег о 5ег ма! ма! тик ма! Рго 5ег 5ег 5екг ге с1у тиг 305 310 315 320 65 Гуз тик отук тик суб Ап ма! А5зр Ні Гуз Рго 5ег А5п Тиг Гуз ма! 325 330 335
Азр Гуз Агуд ма! сі 5екг гу Туг с1у Рго Рго Су5 Рго РгОо Су5 РГО 340 345 350 70
Аїа Рго сій Рпе Гей сіу сіу Рко 5ек ма! Рпе Гей РМПе РгО РГгО уз 355 360 365
Ркго Гуз Азр ТК оГеи туг Іїе тТийг Агуд сій Рго сі Ма! тиг су ма! 75 370 375 380 ма! ма! Азр ма! 5ег сіп сій А5р Рго сій ма! сій Ріпе д5п тер туг
385 390 395 400 ма! А5зр сіу ма! сі ма! Ні А5п АЇТа Гуз тик Гуз Рго Ага си си
Б 405 410 415 сій Ре А5п бек Тийготуг Агуд ма! ма! 5ег ма! геу тиг ма! гей нів 420 425 430
Сіп А5р тер гей Ап сС1у Гуз сіи тук Гуз сСу5 Гуз ма! 5ег А5п Гуз 435 440 445 сСіу Ге Ркго 5ек 5ек І1е сіи Гу5 Ттпг Іїе 5ег їу5 АїТа Гуз сС1у сіп 450 455 460
Рго Аг сій Рго сіп ма!ї тук тТиг Гей Рго Рго бег сіп сі сіи мес 465 470 475 480
ТИк о Гу5 Ап о сіп ма! 5ек гей тик Суз Ге ма! Гуз с1у РПпе тук РгОо 485 490 495 5зег Азр Іїе АТа ма! сіи тер сСіи б5ег Ап Сс1у сп Рго СИ А5ИП А5Пп 500 505 510 тук Гуз Тиг Тис РКО Рго ма! Гей А5р 5ег др сіу 5ег РПпе РПе Гей 515 520 525 туг 5ег Аг Гей тик маї А5зр Гуз 5ег Ага Тер сіп сіи с1у А5Зп ма! 530 535 540
Рпе бек сСу5 бек ма! мес ніх сій АТа гей ніх Ап Ні туг тпг сп 545 550 555 560
Гуз 5ек Гей 5ег Гей 5ег гей пу 565 «210» 14 «211» 351 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 14
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг о сіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег Агуд А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІу Гу5 ма! Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 5зекг сіу 5екг Агуд ТПг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5ег ге сп Рго 65 70 75 80 (610)
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг Рго РІе 85 90 95
Тк Ре сСТ1у 5ег с1у тик Гуз Гей сій І1е ух сіу сіу с1у 5екг с1у 65 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге сіп сіп бек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125 70 Ркго сіу бек 5ег ма! Агод ма! бек суз Гуз Аїа 5ег сіу сіу тик РНе 130 135 140
А5п А5п А5п Аа ІЇе А5п Тгр ма! Аг сіп АїТа Рго с1у сіп сС1Уу Ге 145 150 155 160 75 сі тер мес сіу СІ1у Іїе Іїе Ркго Мет РПе сіу тк АїТа гу туг 5ег 165 170 175 сіп А5п Ре сіп сіу Агод ма! АТа Іїе Тк Аїа А5зр сі 5ег тпг с1у 180 185 190
ТК АТа бек мес сіи Гей б5ег 5ек еп Аг бег сі Азр Ттиг Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа Агуд 5ег Агу А5р їец їеу ей Рпе Рго Ні Ні Аїа 210 215 220
Ге бек Рго Тер с1у Агд с1у тик Мес ма! тиг ма! 5ег 5ег геи с1у 225 230 235 240 сіу сіу 5ег с1у Аг тиг о ма! АТа Аа Рго 5ег ма! Рпе Іїе РПе РГгО 245 250 255
Рго 5ег Азр Сі сій ге Гуз 5ег сіу ТК АТа 5ег ма! ма! су гей 260 265 270
Ге А5п АЗп Ре Туг Рго Аг сій АТа Гуз ма! сіп тер Гуз ма! дз5р 275 280 285
А5п АЇїа гей сіп 5ег Сс1у А5п 5ег сіп сій бек ма! тис си сіп дор 290 295 300 зег Гуз Ар б5ег ТИг тТуг бек гей бег бег ТиИг Ге тик Гей 5ек гу 305 310 315 320
АТїа А5р тук сіи Гуз ніх губ ма! тук АТа су5 сіи ма! тиг ніх сп 325 330 335 сі1у Ге 5ег бек Рго ма! тийг Гуз 5ег РМпе А5Зп Аг сіу сіи су 340 345 350 «2105» 15 «2115 570 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 15
Азр ІчІ1е сіп Меє тийг о сіп 5ег РгОо б5ег 5ег Гей 5ег АїЇа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз АЇа 5ег Агу А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 зекг сіу 5екг Агуд ТПг о АЗр Ре тТиПг Гей Тиск ІЇе 5екг 5екг Ге сіп Рго 65 70 75 80 бо сі А5р ма! АТа А5р туг РПпе сСуз Ні сіп туг 5ег 5ег туг Рго РПе 85 90 95
Тк Ре СТ1у 5ег с1у тПг Гуз гей сіи І1е гух сіу сіу с1у 5ег с1У 100 105 110 65 су сіу сіу сіп ма! сіп ге сіп сіп бек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Ркго сіу бек 5ег ма! Агод ма! бек су5з уз Аїа 5ег сіу сіу тпг РПе 70 130 135 140
А5п А5п А5п Аа ІЇе А5п Тгр ма! Аг сіп АїТа Рго с1у сіп сС1Уу Ге 145 150 155 160 75 сі Тер мес сіу сіу ІЇїе ІТе Рго Меє Ре сІу типг Аїа Гуз тугк 5ег 165 170 175 сіп А5п Ре сіп сіу Агод ма! АТа Іїе Тк Аїа А5зр сі 5ег тпг с1у 180 185 190
Тпг АТа 5ег мет сій Гей 5ег 5ег Геу Агод 5ег сій А5Зр тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа Агуд 5ег Агу А5р їец їеу їеи Рпе Рго Ні Ні Аїа 210 215 220
Ге бек Рго Тер с1у Агд с1у тик Мет ма! тиг ма! 5ег 5ег геи с1у 225 230 235 240 сСіу сіу 5ек с1у АТа б5ег тик Гуз с1у Рго 5ег ма! Рпе Рго Геи Аїа 245 250 255
Ркго суз 5ег Агуд 5ег Тиг б5ег сі 5ег Тк Аїа АТа ге сіу суз Гей 260 265 270 ма! губ Азр Туг РПе Рго сі Рго ма! Ттийг ма! 5ег Тер А5Зп 5ег с1у 275 280 285
АТїа гей тик б5ег сіу ма! ніх тис Рпе Рго Аїа ма! ге сіп 5ег 5ег 290 295 300 сіу ге туг б5ег Ге бег б5ег ма! ма! тик ма! Рго 5ег 5ег 5ег геи 305 310 315 320 сС1у типг губ тк отук о тиг Суб АЗп ма! А5зр Ні їу5 РгО 5ег А5Зп ТИг 325 330 335
Гуз ма! Азр Гуз Агод ма! сіи бек їуз Ттук с1у Рго Рго Су5 Рго РГО 340 345 350 суз Рго АЇїа Рго Сі Ре Гей сіу с1у Рко 5екг ма! Ре Геи РМНе РгО 355 360 365
Рго Гуз Рго губ Азр ТИг оїеи тукг Іїе Тк Агд сі Рго сіи ма! тпг 370 375 380 суз ма! ма! ма! А5зр ма! 5ег сіп сій А5р Рго сі ма! сіп РПе д5п 385 390 395 400
Тер туг ма! А5р с1у ма! сіи ма! ніх А5п АТа Гуз тиг Гуз РгО Агд 405 410 415 сі сі) бій Ре А5п о бег тйг о туг Агуд ма! ма! 5ег маї гей тп ма! 420 425 430
Гей ніх сіп А5р Тер Гей Ап сіу Гуз сі тук Гуз Суз Гуз ма! 5ек 5о0 435 440 445
А5п губ сІіу Гей Рго 5ег 5екг ІЇе сі Гу5 тик Іїе 5ег у Аїа (Гуз 450 455 460 сіу сбіп Рго Агуд сій Рго с1п ма! тук тик ге Рго Рго 5ег с1п си 465 470 475 480 сіи мес тик Гуз АЗп сій ма! б5егоїеу тик сСу5з Гей маї Гуз С1у РНе 485 490 495 (610) тук Рго 5ег А5р ІЇе АїТа ма! сіи тер сі 5ег А5Зп с1у сіп Рго Си 500 505 510
А5п о А5п оТук Гуз ТИг о ТИйг РКО Рго ма! Гей Ар б5ег др с1іу 5ег РІПе 65 515 520 525
Рпе Ге тукг бек Аг Ге тиг ма! А5р Гуз 5ег Агд Тер сп си с1у 530 535 540 70 Азп ма! Ре 5ек Су 5ег ма! мес ні сій АТа гей нів А5п Ні туг 545 550 555 560
Те сп гу 5ег їеу 5ег гей 5ег гей с1у 565 570 75 «210» 16 «2115» 349
«2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 16 5зег 5ек сі Ге Тийг о сіп А5р Рго Аа ма! 5ег ма! АїТа гей с1у сп 1 5 10 15
Тпгома!ї Агд ма! тик су5 сіп сіу А5р 5ег їеи Аг 5ег Туг туг Аїа 20 25 30 зекг Тер тукг сіп сіп губ Рго сіу сіп АТа Рго ма!Ї Гей ма!ї Іе туг 35 40 45 с1у Гуз А5п А5п Аго РгГО б5ег с1у Іїе Рго А5р Аг Ре 5ег су 5ег 50 55 60 5ег 5ек С1у Ап ТИг АТа 5ек гей типг Іїе тпг с1у АїТа сп Аїа Си 65 70 75 80
Азр сій Аїа А5р туго туг су 5ег 5ег Агуд Ар 5ег 5ег С1у А5п Ні 85 90 95
Тер ма! Ре сіу сіу сіу тк сій Гей тиг ма! ге сіу сіу с1у 5ег 100 105 110 сіу сіу сіу сіу сіп ма! сіп Гей ма!ї сіп 5ег с1у АїТа сіи ма! Гуз 115 120 125
Гуз Рго сіу 5ег бек ма! Гуз ма! 5ек Су5 уз АТа 5ег с1у тук тик 130 135 140
Рпе тк Азр сіп тиг о ІЇе ніх тер мес Агуд сіп Аїа Рго су сіп с1у 145 150 155 160
Гей сі Тер Іїе сіу туг ІТе тукг Рго Агу А5р Ар 5ег Рго Гуз Ттуг 165 170 175
А5п сі А5п Ре Гуз сСіу ух ма! тик ІїТе типг АТа д5р Гуз 5ег тис 180 185 190 5зекг Тк Аїа туг мес сі Ге 5ег бег ее Агуд 5екг сій Азр Тиг Аїа 195 200 205 ма! тук тук суз АЇїа Іїе Рго А5р Агуд 5ег сі1у туг АЇїа тер Ре Іе 210 215 220 тук тер Ту сіп сіу тик гей ма! тиг ма! 5ег бек їеи сі1у С1у сС1у 225 230 235 240 зекг с1у Агуд Тк ма! Аїа АТа Рго 5ег ма! Рпе ІЇе РМПе Рго РгО 5ег 245 250 255
А5р сій сіп гей Гуз 5ег сіу тпг АТа 5ег ма! маї сут ге гей Ап 260 265 270 бо А5зп Ре Туг РгоО Аг сі АТа Гуз ма! сіп тер Гуз ма! А5Зр Ап Аїа 275 280 285
Гей сбіп 5ек С1у Ап 5ег сіп сі 5ек ма! тик си сіп д5р 5ег уз 290 295 300 65
А5р 5екг ТтИкг Туг 5ег їеу бек б5ег ТИг Гей Ттиг Геи 5ег уз Аїа А5р 305 310 315 320 тук си Гуз Ні Гуз ма! тує АТа суз сіи ма! тик ніх сіп сС1у Гей 70 325 330 335 зекг 5ег Рго ма! ТиИг Гуз 5ег РИПе А5п Агу с1у сій су 340 345 75 «2105» 17 «2115» 498 «2125 РЕТ
«213» Штучна послідовність
Б «223» Синтетичний поліпетид «400» 17 5ег 5ек сі Ге Тийг о сіп А5р Рго Аа ма! 5ег ма! Аїа гей с1у сп 1 5 10 15
Тпгома!ї Агд ма! тик суз сіп сіу А5р 5ег їеи Аго б5ег Туг туг Аїа 20 25 30 5ег Тгр туг сп сій губ Рго сС1іу сій АТа Рго ма! Гей ма! їе туг 35 40 45 с1у Гуз А5п А5п Аго РгО б5ег с1у ІЇїе Рго А5р Агу Ре 5ег су 5ег 50 55 60 5зекг 5екг сіу А5п ТИг Аїа б5ег ге Типг Іїе тік сСТ1у АТа сіп АїТа си 65 70 75 80
Азр сій Аїа А5р туго туг су 5ег б5ег Агуд Ар 5ег 5ег С1у А5п Ні 85 90 95
Тер ма! Ре сіу сіу сіу тк сій Гей тиг ма! ге сіу сіу с1у 5ег 100 105 110 су сіу сіу с1у сіп ма! сіп ге ма! сіп 5ек СсС1у АТа сіи ма! (Гуз 115 120 125
Гуз Рго сіу 5ег бек ма! Гуз ма! 5ек Су5 уз АТа 5ег с1у тук тик 130 135 140
Рпе тпг Азр сіп тиг о ІТ1е ніх тер мес Агуд сіп Аїа Рго су сіп с1у 145 150 155 160
Гей сі Тер Іїе сіу туг ІТе тукг РгОо Агу А5р Ар 5ег Рго Гуз Туг 165 170 175
А5п сі А5п Рйе Гуз сСіу ух ма! тик ІїТе типг АТа д5р Гуз 5ег тис 180 185 190 5зекг Тк Аїа туг мес сі Ге 5ег бег ее Агуд 5екг сій Азр Тиг Аїа 195 200 205 ма! тук тук суз АЇїа Іїе Рго А5р Агуд 5ег сі1у туг АЇїа тер Ре Іе 210 215 220 5о0 туг тер с1у с1іп с1у тк гей ма! тис ма! 5ег о 5ег с1у с1у суз с1у 225 230 235 240
Фу с1у сі ма! АТа АїТа су5з сі гу5 сіи ма! АТа АТа гейш си (уз 245 250 255 си ма! АТа АТа гей сіи ух сіи ма! Аїа АТа гей сіи Гуз си 5ег 260 265 270
Гуз тукг С1у РгОо Рго Су5 РгОо Рго Су5 РГО АЇїЇа Рго сі Ре Гей С1у (610) 275 280 285
С1Уу Рго 5ек ма! Ре гГеи Ре РгО РгО Гу5 РгО Гу5 АЗзр ТиИг Геи туг 290 295 300 65 ІчІІе типг Аг си Рго сій ма! тис о суз ма! ма! ма! А5р ма! 5ек сіп 305 310 315 320
Си А5р РКго сій ма! сій РПе А5п Тер тує ма! Азр сіу ма!ї си ма! 325 330 335 70
Ніб5 А5п АЇїа уз ТИг огу5 РгОоО Аг сій сій біп РБе д5п о б5ег о Ттиг туг 340 345 350
Агуд ма! ма! 5ек ма!ї Геу тиг маї гей ніх сіп А5р тер Ге Ап С1у 75 355 360 365
Гуз січ тук Гуз Су5з Гуз ма! 5ег А5п ух с1у Ге Рго 5ег 5екг Пе
370 375 380 сі Гуз Тис ІЇе 5ег ї1у5 АТа Гуз су сіп Рго Агд си Рго сіп ма!
Б 385 390 395 400 тук тик Ге Рго Ркго 5ек сіп сіи сіи Мес тТийг губ А5Зп сіп ма! 5ег 405 410 415
Гей тТипг о сСуз Гей ма! Гуз С1у РПе тук Рго 5ег А5зр І|е АїТа ма! си 10 420 425 430
Тер си б5ег Ап сіу сіп РРО СІ Аби АЗп туго губ Тк Ти РКО РГО 435 440 445 15 Уа! Гей А5р 5ег А5р сіу б5ег РПе РпПе Гей Ттуг 5ег Агуд Ге тТиг ма! 450 455 460
Азр Гуз 5ег Агуд Тер сіп сі сіу А5п ма! Рпе 5екг Суз 5ег ма! мес 465 470 475 480 20 ніх сій АїТа гей Ні Ад5п ніх туг тик сіп Гуз бек ей 5ег гей 5ег 485 490 495
Ге с1у 25 «2105» 18 «2115 272 «2125 РЕТ з0 «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 18 35
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп 5ег РКО 5екг 5ег гей бек Аїа 5ег ма! С1Уу 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег Агуд А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 40 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Ге Пе 35 40 45 45 туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 5зекг сіу 5екг Агуд ТПг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80 50
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг Рго РІе 85 90 95
Тк Ре СсСТ1у 5ег сіу тик Гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 55 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге сіп сіп бек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125 бо Ркго сіу бек бек ма! Аг ма! бек суз уз Аїа 5ег сіу сіу тПг РПе 130 135 140
А5п А5п А5п Аа ІЇе А5п Тгр ма! Аг сіп АїТа Рго с1у сіп сС1Уу Ге 145 150 155 160 сі тер мес сіу СІ1у Іїе Іїе Ркго Мет РПе сіу тк АїТа гу туг 5ег 165 170 175 сіп А5п Ре сіп сіу Агод ма! АТа Іїе Тк Аїа А5зр сі 5ег тпг с1у 70 180 185 190
Тпг АТа 5ег мет сій Гей 5ег 5ег геу Аго 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 75 туг туг су5 АТа Агуд 5ег Агу А5р їец їеу їеи Рпе Рго Ні Ні Аїа 210 215 220
Ге бек Рго Тер с1у Аго с1у тик Мес ма! тис ма! 5ег б5ег с1у с1у 225 230 235 240 суз сіу сіу с1у гГу5 ма! АТа Аїа сут гГу5 сіи Гуз ма!ї АТа АТа ге 245 250 255
Гуз сі Гуз ма! АТа АТа ге уз сіи Гуз ма! АТа АТа гей Гу си 260 265 270 «210» 19 «2115» 500 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 19
Азр І1е сіп Меє тийг о сіп 5ег РгОо б5ег 5ег Гей 5ег АїЇа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег Агуд А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 5зекг сіу 5екг Агуд ТПг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80 сі А5р ма! АТа д5р туг РПпе Су5з Ні сіп туг 5ег 5ег туг Рго РПе 85 90 95
Тк Ре СсСТ1у 5ег сіу тик Гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп гей сіп сіп 5ег сІу Аїа сіи ма! Гуз Гу 115 120 125
Ркго сіу бек бек ма! Аг ма! бек суз уз Аїа 5ег сіу сіу тПг РПе 130 135 140
А5п А5п А5п Аа ІЇе А5п Тгр ма! Аг сіп Аїа Рго СсІу сіп сту гГеи 145 150 155 160 5о0 сі Тер мес сіу сіу ІЇїе ІТе Рго Меє Ре сіу Типг АїТа Гуз туг 5ег 165 170 175 сіп Аб5п Ре сіп сіу Агод ма! АТа Іїе ТПг АТа А5р сіи 5ег тпг с1у 180 185 190
Тпг АТа 5ег мет сій Гей 5ег 5ег геу Аго 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа Агуд 5ег Агу А5р їец їеу їеи Рпе Рго Ні Ні Аїа бо 210 215 220
Ге бек Рго Тер с1у Агд с1у тик Мес ма! тис ма! 5ег б5ег су с1у 225 230 235 240 65 суз сіу с1у с1у сіи ма! АТа АїТа су5 сій гух сі ма! Аїа Аїа ге 245 250 255 си Гуз сі ма! АТа АТа ге сі гу5 сіи ма! АТа АТа ге си (уз 260 265 270 70 сі 5екг губ тук С1Уу РгОо РгОо Суб РгОо Рго Су5 РгО АЇїа Рго сі РПе 275 280 285
Ге сіу с1у Рго бек ма! Ре Ге РМПе РгО РГО Гу5 РгГО Гу5 А5р тик 75 290 295 300
Ге тук ІІе ТК Ага сі Рго сіи ма! тег суб ма! ма! ма! д5р ма!
305 310 315 320 5ег сіп сій А5р Рго сі ма! сіп Рпе А5п Тер туго ма! А5зр сту ма! 325 330 335 сіи ма! Ніб5 А5п АТа гу5 тпг Гуз РгО Агу сі сі сбіп Ре А5пП 5ег 340 345 350
Типготуг Агуд ма! ма! 5ек ма! гГеу тиг маї гей ніх сіп А5р тер ге 355 360 365
А5п сіу Гуз сіи туг Гуз Су5з Гуз ма! 5ег Ап гу С1у Гей Рго 5ег 370 375 380 5екг те сій Гуз Тс Іїе 5ег уз АЇїЇа гу5 сіу сіп Рго Аг сіи РгОо 385 390 395 400 сіп ма! тук тик Гей Рго Рго 5ег сіп сі сі мес ТиИг Гуз А5п сп 405 410 415 ма! 5ек гей тиг Суз Ге ма! губ с1у Рпе туг Рго 5ег А5р ІЇе Аїа 420 425 430 ма! сі тер сіи 5ег д5п сіу сій Рго СІ Абп Аби туго гу Тк те 435 440 445
Рго Ркго ма! Гей А5зр бег А5р сіу 5ег Рпе Рпе Геу Туг 5ег Аг Гей 450 455 460
Тег ома!ї! А5р губ бек Агуд Тер осіп сі с1у А5п ма! Рпе 5ег су 5ег 465 470 475 480 ма! мес ніх сій АТа ге Ніб А5п Ні туг тик сіп Гуз 5ег Гей 5ег 485 490 495
Гей 5ег Гей с1у 500 «2105» 20 «2115 270 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 20 5зег 5ек сі Ге Тийг о сіп А5р Рго Аа ма! 5ег ма! АїТа гей с1у сп 1 5 10 15
Тпгома!ї Агд ма! тик суз сіп сіу А5р 5ег їеи Аго б5ег Ттуг туг Аїа 20 25 30 зекг Тер тукг сіп сіп губ Рго сіу сіп АТа Рго ма!Ї Гей ма!ї Іе туг 35 40 45 с1у Гуз А5п А5п Аго РгО б5ег с1у ІЇїе Рго А5р Агу Ре 5ег су 5ег 50 55 60 (610) 5ег 5ек С1у Ап ТИг АТа 5ек гей типг Іїе тпг с1у АїТа сп Аїа Си 65 70 75 80
Азр сій Аїа А5р туго туг су 5ег б5ег Агуд Ар 5ег 5ег С1у А5п Ні 65 85 90 95
Тер ма! Ре сіу сіу сіу тк сій Гей тиг ма! ге сіу сіу с1у 5ег 100 105 110 70 сіу сіу сіу сіу сіп ма! сіп Гей ма!ї сіп 5ег с1у АїТа сіи ма! Гуз 115 120 125
Гуз Рго сіу 5ег бек ма! Гуз ма! 5ек Су5 уз АТа 5ег с1у тук тик 130 135 140 75
Рпе тк Азр сіп тиг о ІЇе ніх тер мес Агуд сіп Аїа Рго с1у сіп с1у 145 150 155 160
Гей сі Тер Іїе сіу туг ІТе тукг РгОо Агу А5р Ар 5ег Рго Гуз Туг 165 170 175
А5п сі А5п Ре Гуз сіу Гуз ма! типг ІТе Тік АїТа д5р гу 5ег тиг 180 185 190 5зекг Тк Аїа туг мес сі Ге 5ег бег ее Агуд 5екг сій Азр Тиг Аїа 195 200 205 ма! тук тук суз АЇїа Іїе Рго А5р Агуд 5ег сі1у туг АЇїа тер Ре Іе 210 215 220 тук тер С1у сіп сіу тйк Гей ма! тик ма! 5ег о 5ег сіу с1у Суз С1У 225 230 235 240 су с1у Гуз ма! АТа АТа сут Гуз сіи Гуз ма! АїТа АТа гецй Гу си 245 250 255
Гуз ма! АТа АТа гГеи їу5 сіи Гуз ма! Аїа АТа гец Гуз си 260 265 270 «210» 21 «2115» 564 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «220» з0 «223» Синтетичний поліпетид «А0О0» 21
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп 5ег Реко 5ег 5ег їеци 5ег Аа 5ег ма! сС1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз АЇа 5ег Агу А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Ге Пе 35 40 45 туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 зекг сіу 5екг Агуд Тиг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг Рго РІе 85 90 95
Тк Ре СТ1у 5ег с1у тик Гуз Гей сій І1е ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг су5 Гуз АЇТа Рго А5р ніх Іїе РПе 130 135 140 бо зекг те ніх тер мес сіп тер ма! Аг сіп АїТа Рго сІу сіп сС1Уу Ге 145 150 155 160 сі тер меє сіу сі Іїе Рпе Ркго сіу 5ек сіу тк ТиИг А5р туг А5п 165 170 175 65 сій губ Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг о Іїе тк ма! А5зр Гуз 5ег Ттиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Ага 5ег сій А5р тис Аїа ма! 70 195 200 205 тук тукг су5 Аїа 5ег с1у Аїа Ре А5р туг тер сіу сіп с1іу тик тпг 210 215 220 75 ма! тик ма! 5ек 5ег їеу сіу сіу сіу 5ег с1у Аїа 5екг тТиг Гуз Сс1Уу 225 230 235 240
Рго 5ег ма! Ре Рго Ге Аїа Рко 5ек 5ег їу5 5ег Ттиг 5ег су с1у 245 250 255
Тк АТа АТа ге сіу суб Гей ма! Гуз А5зр туг Рпе Рго си Рго ма! 260 265 270 тик ма! 5ег Тер А5п бек с1іу АТа гей Ттиг об5екг сіу ма! ні тик РНе 275 280 285
Рго Аїа ма! Ге сіп бег бег сіу їеи Туг 5екг Геу 5ег 5ег маї ма! 290 295 300
Тик ма! Рго 5ег 5ег 5ек гей сіу тТийг о сіп тис тує І1е су5 АзЗп ма! 305 310 315 320
Азп онНіз Гуз Рго 5ег А5п ТИгогГуз ма! А5зр Гуз Агуд ма! сіи Рго Гуз 325 330 335 зег Суб А5Зр Гуз Тиг нів Тк Суб Рго РгОоО Су5 РгО АЇа Рго сіи Аїа 340 345 350
АТїа сіу сіу Рго 5ег ма! Ре ге РИпе РГО РгГО Гу5 РгГО Гу5 А5р тик 355 360 365
Ге тук ІІе Тийг Ага сіи Рго сій ма! тик сСуз ма! ма! ма! д5р ма! 370 375 380 зе Ні Сі А5р Рго сі ма! губ Рпе Ап Тер туг ма! А5зр сту ма! з0 385 390 395 400 сіи ма! Ні А5п АТа гу тпг Гуз Рго Аг сі сі сіп туг А5Зп 5ег 405 410 415
Типготуг Агуд ма! ма! 5ек ма! Ге тиг маї гей ніх сіп А5р тер ге 420 425 430
А5п сіу Гуз сіи туг Гуз Суб губ ма! 5екг Ап уз АЇа ге Рго Аїа 435 440 445
Рго Іїе сій Гу5 Типг Іїе 5ег їу5 АТа Гуз сіу сіп Рго Аг9 си РгОо 450 455 460 сіп ма! тукг Ттиг о Геи Рго Рго 5ег Агуд сій сі мес Тиг Гуз А5Зп сп 465 470 475 480 ма! 5ек гей тиг Суз Ге ма! губ с1у Ре туг Рго 5ег А5р ІЇе Аїа 485 490 495 ма! сі тер сіи 5ег д5п сіу сіп Рго СІ Абп Ап туго Гуз тис тс 500 505 510
РРО Рго ма! Гей А5р 5ег А5р сіу 5ег РПе Ре Гей Туг 5ег уз Ге 515 520 525
Тиг Ома! А5р губ б5ег Аг Тер осіп сіп сіу А5п ма! Рпе 5ег су 5ег 530 535 540 ма! мес ніх сій АТа ге Ніб А5п Ні туг тик сіп Гуз 5ег Гей 5ег 545 550 555 560 (610)
Гей 5ег Рго с1у «2105» 22 «2115» 348 65 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» о «223» Синтетичний поліпетид 7 «А00О0» 22
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15 75
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг су5 Агу Аїа 5ег сіп А5р ІЇе СсІ1у А5п Ага 20 25 30
Ге 5ек Тер Ге сіп сіп сі Рго сіу Гуз АЇїа Рго Гуз Агу Гей Іе 35 40 45 туг АТа тийг б5ег бек гей А5р 5ег сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 зег Агуд бек сіу Тс сі Ре ТиПг оїеи тТийг о І1е 5екг 5екг ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р Ре ма! тик туг туг Ссуз Ге сіп тукг Аїа 5ег 5ег Рго РІНе 85 90 95
Те Ре СТу сіп сіу тик гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Ркго сіу бек бек ма! уз ма! бек суз Гуз Аїа 5ег сіу туг тПг РПе 130 135 140
Тпг А5зр о сіп тб ІТе ні тер мет Агуд сіп АїТа Рго с1у сіп СТУ Ге 145 150 155 160 сі тер Ії1е сіу туг Іїе туг РгО Агу А5р А5р 5ег Рго Гуз туг А5п 165 170 175
СІ А5п Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг Іїе ТПк АТа А5р Гуз 5ег тТиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Аго 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа ІТе Рго А5р Агд 5ег сіу туг АїТа тер Ре Іе туг 210 215 220
Тер у сіп с1у тс ге ма! тик ма! 5ег о б5егїеу сіу сі1у сС1у 5ег 225 230 235 240 с1у Агуд тиг ма! АТа Аїа Рго бек ма! Ре Іїе РПе Рго РгОо 5ег А5р 245 250 255
Сі сіп ге уз 5ек с1у Типг АїТа 5ег ма! ма! сСу5з гГеи їеи дп дп 260 265 270
Рпе туг Рго Агуд сій Аїа гу5 ма! сіп тер Гуз ма! А5р А5п Аа гей 275 280 285 5о0 сіп 5ек с1у А5Зп б5ег сіп сій бек ма! тк сі сіп А5р б5ег Гуз др 290 295 300 5зег тик туг б5ег їеи 5ег б5егк ТИг Гей Тиг гей 5ег уз АїТа А5р туг 305 310 315 320 сій губ ні уз ма! туг АТа сузх сі ма! тик ніх сіп су гГеи 5ег 325 330 335 зекг Рго ма! Тк Гуз 5ег РИПе А5п Аг сіу сій су (610) 340 345 «2105» 23 «2115» 495 «2125 РЕТ 65 «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид 70 «400» 23
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15 75 А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег Агуд А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 зекг сіу 5екг Агуд Тиг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80 сі А5р ма! АТа А5р туг РПпе сСуз Ні сіп туг 5ег 5ег туг Рго РПе 85 90 95
Тк Ре СТ1у 5ег с1у тик Гуз Гей сій І1е ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг су5 Гуз АЇТа Рго А5р ніх Іїе РПе 130 135 140 зекг те ніх тер мес сіп тер ма! Аг сіп АїТа Рго сІу сіп сС1Уу Ге 145 150 155 160 сі Тер мес сіу сі ІЇе РПе Рго сіу 5ек сіу Тиг Тиг А5р туг вп 165 170 175 сій губ Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг о Іїе тк ма! А5зр Гуз 5ег Ттиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Ага 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 тук тукг су5 Аїа 5ег с1у Аїа Ре А5р туг тер сіу сіп с1іу тик тпг 210 215 220 ма! тик ма! 5ек 5ег с1у сіу Ссуз5 сіу сі1у с1у сіи ма! Аїа Аїа су 225 230 235 240 сі Гуз сі ма!ї АТа Аїа гей сіи Гуз сій ма! АТа АїТа гей сіи Гуз 245 250 255 сіи ма! АТа АТа гей сій ух Гей сі Рго Гу5 бек 5ег А5р Гу тиг 260 265 270
Ні тик Суз РгОо Рго Суб Рго АїТа Рго Сі Аїа АТа сіу с1у Рго 5ег 275 280 285
Уа! Ре Геи Ре Рго Рго губ Рго Гуз А5р ТИг Гей тукг ІІе тТиг Ага 290 295 300
Сі Рко сій ма! тик Суз ма! ма! ма! А5зр ма! 5ек нів С1и А5р РКО 305 310 315 320 сіи ма! губ РИПе А5зп Тер тукг ма! Азр сіу ма! сіи ма! ніх д5п Аїа 325 330 335
Гуз Тк Гуз Рго Ага сі си сій тує А5п бек о тиг туг Ага маї ма! 340 345 350 (610) 5ег ма! Гей тиг маї ге ніх сіп А5р Тер Гей Ап с1у Гуз сіи туг 355 360 365
Гуз сСуз Гуз ма! 5ег А5п уз АЇа гей РгО АїТа Рго Іїе сі Гу5 тик 65 370 375 380 ч11е б5ег їу5 АТа Гуз сіу сіп Рго Агуд сі Рго с1іп ма! тує тиг ге 385 390 395 400 70 Рго Рго бек Агуд сіи сіи мес тик Гуз А5п сіп ма! 5ег їеи тиг су 405 410 415
Ге ма!ї Гуз с1у Ре туг Рго 5ег А5зр Іїе АТа ма! сіи тер сіи 5ег 420 425 430 75
А5п сіу сій Рго б1и А5п АбЗп туго губ ТИг оте РРО РгОоО ма! Геи д5р 435 440 445 зег Азр СсС1іу б5ег Рпе РПе Гей тТуг бек Гуз Гей Тиг ма! А5р Гу 5ег 450 455 460
Агуд Тер сіп сіп сіу А5п ма! Ріпе б5ег Су 5ег ма! мес ніх сім Аїа 465 470 475 480
Гей ні АЗп Ні Тук Типг сіп губ 5ег гей бек гей б5ег РгОо Сс1у 485 490 495 «2105 24 «211» 269 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005» 24
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тийг су5 Агу Аїа 5ег сіп А5р ІЇе сС1у Ап Ага 20 25 30
Ге 5ек Тер Ге сіп сіп сі Рго с1у Гуз АЇїа Рго Гуз Агу Гей Іе 35 40 45 туг АТа тийг б5ег бек гей Ад5р 5ег сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 зекг Агуд бек сіу Тс сі Ре ТиПг оїеи тийг о ІТ1е 5екг 5екг ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р Ре ма! тик туг туг Ссуз Ге сіп тукг Аїа 5ег 5ег Рго РІНе 85 90 95
Те Ре СТу сіп сіу тик гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Ркго сіу бек бек ма! уз ма! бек суз Гуз Аїа 5ег сіу туг тПг РПе 130 135 140
Тпг А5зр о сіп тб ІТе ніх тер мет Агу сіп Аїа Рго с1у сіп СТУ Ге 145 150 155 160 сі тер Ії1е сіу туг Іїе туг РгО Агу А5р А5р 5ег Рго Гуз туг А5п 165 170 175
СІ Аб5п Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг Іїе ТПк АТа А5р Гуз 5ег тТиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Ага 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 бо туг туг су5 АТа Іїе Рго А5р Агд 5ег сіу туг Аїа тер Ре Іе тус 210 215 220
Тер у сіп с1у тс ге ма! тик ма! 5ег о 5ег сіу сіу сузх с1у С1У 225 230 235 240 65
Фу Гуз ма! АїТа АїТа Су Гуз сі Гу5 ма! АТа АТа ге ух си (Гуз 245 250 255 ма! АТа АТа геи Гуз сСіи Гуз ма! АТа АїТа гей Гу си 70 260 265 «2105 25 «2115 561 «2125 РЕВТ 75 «213» Штучна послідовність «220»
«223» Синтетичний поліпетид «400» 25
Азр ІчІ1е сіп Меє тийг о сіп 5ег РгОо б5ег 5ег Гей 5ег АїЇа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз АЇа 5ег Агу А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 бо зекг сіу 5екг Агуд Тиг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80 сі А5р ма! АТа А5р туг РПпе сСуз Ні сіп туг 5ег 5ег туг Рго РПе 85 90 95
Тк Ре СТ1у 5ег с1у тик Гуз Гей сій І1е ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг су5 Гуз АЇТа Рго А5р ніх Іїе РПе 130 135 140 зекг те ніх тер мес сіп тер ма! Аг сіп АїТа Рго сІу сіп сС1Уу Ге 145 150 155 160 сі Тер мес сіу сі ІЇе РПе Рго сіу 5ек сіу Тиг Тиг А5р туг вп 165 170 175 сій губ Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг о Іїе тк ма! А5зр Гуз 5ег Ттиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Ага 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 тук тукг су5 Аїа 5ег с1у Аїа Ре А5р туг тер сіу сіп с1іу тик тпг 210 215 220 ма! тик ма! 5ег б5егїеу сіу сіу с1у 5ег Сс1у АТа б5ег тиск Гуз с1у 225 230 235 240
Рго бек ма! Ре Рго Ге Аїа Рго Су5х бек Агуд бег ТИг бек сіи 5ег 245 250 255
Тк АТа АТа ге сіу суб Гей ма! губ А5зр туг Рпе Рго си Рго ма! 260 265 270 тик ма! б5ек Тер А5п бек сіу АТа гей Ттиг об5екг сіу ма! ні тик РНе 275 280 285
Рго АТа ма! Гей сіп 5ег б5ег сіу Ге тук 5ек Геи 5ег 5ег маї ма! (610) 290 295 300
Тик ма! Рго 5ег 5ег бек гей сіу тТиг огГуз тиг отук тик су АзЗп ма! 305 310 315 320 65 Азр Ні Гуз Рго 5ег А5п ТИг огГуз ма! Азр Гуз Агуд ма! сіи 5ег Гуз 325 330 335 тук С1у РгОо Рго Суб РгО РгОоО Су5 РГО АЇїа Рго сі Рпе Гей С1у С1У 340 345 350 70
Рго 5ег ма! Ре Геи РМПе РГО РГО Гу5 Рго Гу5 Азр Тиг Ге Ттук Пе 355 360 365
Тиг оАгЯ си Рго сій ма! тик сСуз ма! ма! ма! д5р ма! 5ек сіп сій 75 370 375 380
А5р Рго сій ма! сій РПе А5п тер тує ма! Азр сіу ма! си ма! нів
385 390 395 400
А5п АТа Гуз Тк Гуз Рго Агуд сій сій бій Рпе Ад5п о 5егкг о Тиг туг Ага
Б 405 410 415 ма! ма! 5ек маї Ге тиск ма! ге ні сій А5р тер гей Ап СТУ Гуз 420 425 430 сіи туго губ Суз Гуз ма! 5ег Ап уз сіу Гей Рго 5ег 5ег Пе си 435 440 445
Гуз Тк ІТе 5ек Гуз Аїа Гуз с1у сіп Рго Агуд сі Рго сіп ма! тук 450 455 460
Тиг о Геу Рго Рго бек сіп сій сі мес Тийгогуз А5Зп сіп ма!ї 5ек ге 465 470 475 480 тик о суз Ге ма! Гуз с1у РПпе тує Рго 5ег А5р ІІе АїТа ма! сіи тер 485 490 495 сі 5ег А5п сіу сій РгО С1Ш Аб5п А5п тує гу ТИг тб РКО РГгГО маї 500 505 510
Ге А5р бек Азр сіу бег РПпе РПе Гей Туг 5ег Агуд Ге Ттиг ма! дор 515 520 525
Гуз 5ек Аг Тер сіп сій с1у А5п ма! Ре 5ег Су 5ег ма! меє ні 530 535 540
СІ АТа ге Ні А5зп Ні туг тик сіп Гуз 5ег їеу б5ег їеи б5ег ей 545 550 555 560 су «2105» 26 «2115» 348 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 26
Азр ІчІ1е сіп Меє тийг о сіп 5ег РгОо б5ег 5ег Гей 5ег АїЇа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тийг су5 Агу Аїа 5ег сіп А5р ІЇе сС1у Ап Ага 20 25 30
Ге 5ек Тер Ге сіп сіп сі Рго с1у Гуз АЇїа Рго Гуз Агу Гей Іе 35 40 45 туг АТа тийг б5ег бек гей Ад5р 5ег сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 зекг Агуд бек сіу Тс сі Ре ТиПг оїеи тийг о ІТе 5екг 5ек ге сп Рго 65 70 75 80 бо сі А5р Ре ма! тТиг о туг туг суз Гей сіп туг АТа 5ег 5ег Рго РПе 85 90 95
Те Ре СТу сіп сіу тик гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 65 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг сСсу5 Гуз Аїа 5ег с1у туг Ттиг РПе 70 130 135 140
Тпг А5зр о сіп тб ІТе ніх тер мет Агу сіп Аїа Рго с1у сіп СТУ Ге 145 150 155 160 75 сі тер Ії1е сіу туг Іїе туг РгО Агу А5р А5р 5ег Рго Гуз туг А5п 165 170 175
СІ А5п Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг Іїе ТПк АТа А5р Гуз 5ег тТиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Аго 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа ІТе Рго А5р Агд 5ег сіу туг АїТа тер Ре Іе туг 210 215 220 тер е1у сп с1у тк гей ма! тиг ма! 5ег б5ег їеи сі1у с1у су 5ег 225 230 235 240 с1у Агуд тиг ма! АТа АТа Рго 5екг ма! Рпе ІЇїе РПе Рго РгОо 5ег А5р 245 250 255
Сі сіп ге уз 5ек с1у Типг АїТа 5ег ма! ма! сСу5з гГеи їеи дп дп 260 265 270
Рпе туг Рго Агуд сій Аїа Гуз ма! сіп Тер Гуз ма! Аз5р Ап АТа ге 275 280 285 сіп 5ек с1у А5п 5ек сіп сій 5ег ма! тік сі сій А5р 5ег Гу дор 290 295 300 5зекг Тиск о тТукг 5екг о їеу бек б5ег ТИг о їеи тпг Гей 5ег о гуз АїТа А5р туг 305 310 315 320 сій губ ні уз ма! туг АТа суз сі ма! тик ніх сіп су гГеи 5ег 325 330 335 зекг Рго ма! Тк Гуз 5ег РИПе А5п Аго сіу сій су 340 345 «2105» 27 «211» 491 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «А00О0» 27
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег Агуд А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 5о0 Уа! АТа тер тук сіп сіп Гуз Рго сіу Гуз ма! Рго Гуз Гец Ге Пе 35 40 45 туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 60 55 5зекг сіу 5екг Агуд ТПг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг Рго РІе (610) 85 90 95
Тк Ре СсСТ1у 5ег сіу тик Гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 65 сіу сіу с1у сіп ма! сіп геи ма!ї сіп 5екг сіу АТа сі ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг су5 Гуз АЇТа Рго А5р ніх Іїе РПе 130 135 140 70 зек те ніх Тер мес сіп тер ма! Аг сіп АїТа Рго сІу сіп сС1Уу Ге 145 150 155 160 сі тер меє сіу сі Іїе Рпе Ркго сіу 5ек сіу тк ТиИг А5р туг А5п 75 165 170 175 сій губ Ре Гуз сіу Гуз ма! Ттийг о Іїе тк ма! А5зр Гуз 5ег Ттиг 5ег
180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Ага 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 тук тукг су5 Аїа 5ег с1у Аїа РПпе А5зр туг тер сіу сіп с1іу тик тик 210 215 220 ма! тик ма! 5ег б5ег сі1у сіу Ссуз5 сіу сі1у с1у сіи ма! Аїа Аїа су 225 230 235 240 си Гуз сі ма! АТа АТа ге сіи Гу5 сі ма! АїТа АїТа гей СТИ Гу 245 250 255 сі ма! АТа АТа ге сіи Гуз сій 5ек о гуз Ттуг с1у Рго Рго Су5 РГгГО 260 265 270
Рго Суз Рго Аїа Рго сі Ре Ге сіу с1іу Ркго 5ек ма! Рпе Гей РПе 275 280 285
Рго Рго губ Рго Гу5 А5зр ТИг Гей Туг ІЇе Тк Аг си Рго си ма! 290 295 300 тик о сСуз ма! ма! ма! А5зр ма! 5ек сіп сі А5р Рго сіи ма! сіп Рпе 305 310 315 320
А5п о Тер отук ма! Азр сі1у ма! сіи ма! Ні Ап АТа гу тТИг губ РгО 325 330 335
Ага сі сій сій Рпе доп об5ег о Тиг отуг Агу ма! ма! б5ег ма! Ге тис 340 345 350 ма! Гей ніх сій д5р тер Гей Ап сіу Гуз сіи туг Гуз сСуз Гуз ма! 355 360 365 5зег А5п ух СІ1у Гей Рго 5екг 5ег ІЇе сіи гу5 тиг ІЇе 5ег Гуз Аїа 370 375 380
Гуз с1у сіп Рго Аг сій Рго сіп ма! Ттук Тиг ге Рго Рго 5ег сп 385 390 395 400 сі сі Мес тик Гуз АЗп о сіп ма! 5егоїеи тик Су еп ма! Гуз с1у 405 410 415
Рпе тукг Рго 5ег А5зр ІІе АїТа ма! сіи тер сій 5ег Ап с1іу сіп Рго 420 425 430
СІ А5пП А5п тує губ ТИг ОТ РКО РКО ма! Гей А5зр 5ег А5р с1у 5ег 435 440 445
Рпе Ре Гей туг 5ег Аг Ге тик ма! А5р Гуз 5ег Агд тер сп си 450 455 460
С1у А5п ма! РПпе б5ек Су 5ег ма! мес ніх сій АТа ге ніх А5п нів 465 470 475 480 тук те сп Гуз 5ег гей 5ег гей 5ег ге С1у 485 490 бо «2105» 28 «211» 269 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність 65 «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 28 70 Азр Іїе сіп мет тийг о сіп 5ег РгОо б5ег 5ег Гей 5ег АїЇа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тийг су5 Агу АїТа 5ег сіп А5р ІЇе СсС1у Ап Ага 20 25 30 75
Гей 5ек Тер Ге сіп сіп сі Рго сіу Гуз АЇїа Рго Гуз Аг Гей Іе 35 40 45 туг АТа тийг б5ег бек гей Ад5р 5ег сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 5зег Аг бек сіу Тк сі Рпе ТиИг Ге Тк ІЇе бек 5ег Гей сіп РгОо 65 70 75 80
Сі А5р Ре ма! тик туг туг Ссуз Ге сіп тукг Аїа 5ег 5ег Рго РІНе 85 90 95
Те Ре СТу сіп сіу тик Гуз Гей сій І1е гух сіу сіу с1у 5ег с1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг сСсу5 Гуз Аїа 5ег сі1у туг ТтиИг РІПе 130 135 140
Тпг А5зр о сіп тб ІТе ніх тер мет Агу сіп Аїа Рго с1у сіп СТУ Ге 145 150 155 160 сі тер Іїе сіу туг Іїе туг РгО Агу А5р А5р 5ег Рго Гуз туг А5ПпП 165 170 175
СІ Аб5п Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг Іїе ТПк АТа А5р Гуз 5ег тТиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5ег 5ег Геу Аго 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа ІТе Рго А5р Агд 5ег сіу туг Аїа тер Ре Іе тус 210 215 220 тер о1у сп с1у тк гей ма! тис ма! 5ег б5ег с1у с1у суз с1у с1у 225 230 235 240
Фу Гуз ма! АїТа АТа сут Гуз сіи Гуз ма! АТа АТа геи ух си (Гуз 245 250 255 ма! АТа АТа геи Гуз сСіи Гуз ма! АТа АїТа гей Гу си 260 265 «2105» 29 «2115» 564 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» 5о0 «223» Синтетичний поліпетид «400» 29
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 55 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег Агуд А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 бо Уа! АТа тер тук сіп сіп Гуз Рго сіу Гуз ма! Рго Гуз Гец Ге Пе 35 40 45 туг тер АТа 5ек Тк Агу ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 60 65 5зекг сіу 5екг Агуд ТПг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р ма! АТа А5зр тукг Рпе Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг РгОо РІе 70 85 90 95
Тк Ре СсСТ1у 5ег сіу тик Гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 75 сіу сі1у с1у сіп ма! сіп гей ма! сіп 5ег с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг су5 Гуз АЇТа Рго А5р ніх Іїе РПе 130 135 140 зекг те ніх тер меє сіп тер ма! Аг сіп АїТа Рго СсСІу сіп сту геий 145 150 155 160 сі тер меє сіу сі Іїе Рпе Ркго сіу 5ек сіу тк ТиИг А5р туг А5п 165 170 175 сі Гуз Ре Гуз сіу уз ма! тик ІТе тик ма! А5р уз 5ег тик 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Ага 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 тук тукг су5 АТїа 5ег с1у Аїа Рпе А5р туг тер сіу сіп сіу тик тик 210 215 220 ма! тик ма! 5ег б5егїеу сіу сіу с1у 5ег Сс1у АТа б5ег тиск Гуз с1у 225 230 235 240
Рго 5ег ма! Ре Рго Гей Аїа Рго 5екг 5ег їу5 5ег Ттиг 5ег су С1у 245 250 255
Тпг АТа АТа геи сіу суз Гей ма! Гуз Азр Туг Рпе Рго сіи Рго ма! 260 265 270 тик ма! б5ек Тер А5п бек сіу АТа гей Ттиг об5екг сіу ма! ні тик РНе 275 280 285
Рго АТа ма! Гей сіп 5ег 5ег сіу Ге тук 5ек Геи 5ег 5ег маї ма! 290 295 300
Тик ма! Рго 5ег 5ег б5ек гей сіу тТийг о сіп тис тує І1е су5 АзЗп ма! 305 310 315 320
Азп онНіз Гуз Рго 5ег А5п ТИгогГуз ма! А5зр Гуз Агуд ма! сіи Рго Гуз 325 330 335 зек суз А5р Гуз Тк Ні тик осСу5з Рго Рго Су5 Рго АЇа Рго сіи Аїа 340 345 350
АТїа сіу с1іу Рго 5ег ма! Ре гей РИпе РГО РгГО Гу5 РгГО Гу5 А5р тик 355 360 365
Ге тук ІІе ТК Ага сі Рго сіи ма! те суб ма! ма! ма! д5р ма! 370 375 380 зе Ні Сі А5р Рго сі ма! губ Рпе Ап Тер туг ма! А5зр сту ма! 385 390 395 400 сіи ма! Ніб5 А5п АТа гу5 тпг Гуз РгО Агу сі сі сіп туг А5Зп 5ег 405 410 415
Типготуг Агуд ма! ма! 5ек ма! гГеу тиг маї гей ніх сіп А5р тер ге 420 425 430
А5п сіу Гуз сіи туг Гуз Суб Гу5 ма! 5ег Ап гу5 АЇїа ге Рго Аїа 435 440 445 (610)
Рго Іїе сій Гуз Типг Іїе 5ег їу5 АТа Гуз сіу сіп Рго Аг9 си РгОо 450 455 460 сіп ма! тукг Ттиг о Геи Рго Рго 5ег Агуд сій сі Мес Тиг Гуз А5Зп сп 65 465 470 475 480 ма! 5ек гей тиг Суз Ге ма! губ с1у Рпе туг Рго 5ег А5р ІЇе Аїа 485 490 495 70 ма! сій тер сій 5ег А5п с1іу сіп Рго с1Їи А5п Ап тує Гуз тТигОтиг 500 505 510
РРО Рго ма! Гей А5р 5ег А5р сіу 5ег РПе РПе Гей Туг 5ег уз Ге 515 520 525 75
Тиг Ома! А5р губ бек Аг Тер осіп сіп сіу А5п ма! Рпе 5ег су 5ег 530 535 540 ма! мес ніх сій АТа ге Ні А5п Ні туг тик сіп Гуз 5ег Гей 5ег 545 550 555 560
Ге 5ег Рго с1у «210» 30 «2115» 348 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005 30
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тийг су5 Агу Аїа 5ег сіп А5р ІЇе сС1у Ап Ага 20 25 30
Гей А5зп Тер туг сіп сіп гГу5 Рго с1у Гуз АЇїа Рго Гуз Аг Гей Іе 35 40 45 туг АТа тийг б5ег бек гей Ад5р 5ег сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 зекг Агуд бек сіу Тс сі Ре ТиПг гей Тк ІЇе 5ег 5ег ге сіп Рго 65 70 75 80
Сі А5р Ре ма! тик туг туг Ссуз Ге сіп тукг Аїа 5ег 5ег Рго РІНе 85 90 95
Тег Ре сТу сіп с1у тік їгуз Ге сій Іїе Гуз сіу сіу с1у 5екг су 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг сСу5з Гуз Аїа б5ек с1у туг Ттиг РІПе 130 135 140
Тпг А5зр о сіп тб ІТе ніх тер мет Агу сіп Аїа Рго с1у сіп СТУ Ге 145 150 155 160 сі тер Іїе сіу туг Іїе туг РгО Агу А5р А5р 5ег РгоО Гуз туг А5ЗПпП 165 170 175 5о0 сі А5п Ре Гуз сіу уз ма! тик ІТе Тк Аїа Ар Гуз 5ег Ттиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5ег 5ег Геу Аго 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа ІТе Рго А5р Агд 5ег сіу туг Аїа тер Ре Іе тус 210 215 220
Тер у сіп с1у тпгогеи ма! тик ма! 5ег о б5ег ге сіу сі1у с1у 5ег (610) 225 230 235 240 с1у Агуд тиг ма! АТа Аїа Рго бек ма! Ре Іїе РПе Рго РгОо 5ег А5р 245 250 255 65 сій сіп ге Гуз 5ег сіу тйг АТа 5ек ма! ма! суз5 Геу їеи А5ЗпП д5п 260 265 270
Рпе туг Рго Агуд сій Аїа гу5 ма! сіп тер Гуз ма! А5р А5п Аа гей 275 280 285 70 сіп 5екг с1у А5п 5ек сіп сій 5ег ма! тік сі сій А5р 5ег Гу дор 290 295 300 зе тик туг б5ег їеи 5ег бек ТИг Гей Ттиг о їеи 5ег уз АїТа А5р туг 75 305 310 315 320 сій губ ні уз ма! туг АТа суз сі ма! тик ніх сіп су Геи 5ег
325 330 335 зекг Рго ма! Тк Гуз 5ег РИПе А5п Аг сіу сій су 340 345 «2105» 31 «2115» 495 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 31
А5р ІІе сіп мес тиг о сіп бек РКО 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег Агуд А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 5зекг сіу 5екг Агуд ТПг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІЇе 5ег 5ег ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг Рго РІе 85 90 95
Тк Ре СсСТ1у 5ег сі1у тик Гуз Гей сій І1е гух сіу сіу с1у 5ег с1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Ркго сіу бек бек ма! уз ма! бек су5з Гуз АЇїа Рго А5р Ні І1е РПе 130 135 140 зек те ніх тер мес сіп тер ма! Аг сіп АїТа Рго сІу сіп сС1Уу Ге 145 150 155 160 сі тер меє сіу сі Іїе Рпе Ркго сіу 5ек сіу тк ТиИг А5р туг А5п 165 170 175 сій губ Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг о ІТе тк ма! А5зр Гуз 5ег Ттиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5ег 5ег о Геу Агод 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа бек сіу Аїа РПе А5р туг тер с1у сіп с1у тик тег 210 215 220 ма! тик ма! 5ег б5ег сіу сіу Ссуз5 сіу сі1у с1у сіи ма! Аїа Аїа су во 225 230 235 240 си Гуз сі ма! АТа АТа ге сі гу5 сіи ма! АТа АТа гейш си (уз 245 250 255 сіи ма! АТа АТа гей сій ух Гей сі Рго Гу5 бек 5ег А5Зр Гу ТЕГ 65 260 265 270
Ні тик Суз РгОо Рго Суб РгоО АїТа Рго Сі Аїа АТа сіу с1у Рго 5ег 275 280 285 70 Уа! Ре Геи РМпе РгОо РгО Гуз РгО Гуз А5р ТИг Гей тукг ІІе тТиг Ага 290 295 300
Сі Рко сій ма! тик сСуз ма! ма! ма! Азр ма! 5ек нів С1и А5р рРго 305 310 315 320 75 сіи ма! губ РПпе Ап тер туг ма! А5р сіу ма! сіи маї ніх доп Аїа 325 330 335
Гуз Тк Гуз Рго Ага сі си сій тує А5п бек о тиг туг Ага маї ма! 340 345 350 зекг ма! Гей тік маї ге ніх сіп А5р тер Гей А5Зп сіу Гуз сіи туг 355 360 365
Гуз сСуз Гуз ма! 5ег А5п уз АЇа гей РгО АїТа Рго Іїе сі Гу5 тик 370 375 380 ч11е 5ег їу5 АТа Гуз сіу сіп Рго Агуд сі Рго сіп ма! тук тик гГец 385 390 395 400
Рго Рго бек Агуд сіи сіи мес тик Гуз А5п сіп ма! 5ег їеи тиг су 405 410 415
Ге ма!ї Гуз с1у Ре туг Рго 5ег А5зр Іїе АїТа ма! сіи тер сіи 5ег 420 425 430
Азп с1іу сбіп Рго бі Аб5п А5п о Туг Гуз тб Тс РКО РРО ма! Гец А5р 435 440 445 зег Азр С1у б5ег Ре РПе Гей Тукг бег губ Ге Тиг ма! А5р Гу 5ег 450 455 460
Агуд Тер сіп сіп сіу Ап ма! Ріпе б5ег Су5 5ег ма! мес ніх сім Аїа 465 470 475 480
Гей ні АЗзп Ні тує Типг сіп губ 5ег гей бек гей б5ег РгОо Сс1у 485 490 495 «2105» 32 «211» 269 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005» 32
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг су5з Аг АТа 5ег сіп А5р ІЇе сС1у Ап Ага 20 25 30
Гей А5зп Тер туг сіп сіп гГу5 Рго с1у Гуз АЇїа Рго Гуз Аг Гей Іе 35 40 45 туг АТа тийг 5ег бек гей А5р 5ег сіу ма! Рго 5ег Агу Ріпе 5ег Сс1Уу 50 55 60 зег Агуд бек сіу Тс сі Ре ТиПг оїеи тТийг о І1е 5екг 5екг ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р Ре ма! тик туг туг Ссуз Ге сіп туг Аїа 5ек 5ег Рго РІе 85 90 95 бо Те Ре сТу сіп с1у тік Гуз Ге сі Іїе уз сіу с1у с1у 5ек с1у 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп 5ек с1у АїТа сіи ма! гу Гу 115 120 125 65
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг сСсу5 Гуз Аїа 5ег с1у туг Ттиг РПе 130 135 140
Тпг А5зр о сіп тб ІТе нів тер мет Агуд сіп АїТа Рго с1у сіп СТУ Ге 70 145 150 155 160 сі тер Ії1е сіу туг Іїе туг РгО Агу А5р А5р 5ег Рго Гуз туг А5п 165 170 175 75 сі А5п Ре Гуз сіу уз ма! тик Іїе Тк Аїа Ар Гуз 5ег Ттиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Ага 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа ІТе Рго А5р Агд 5ег сіу туг Аїа тер Ре Іе тус 210 215 220
Тер у сіп с1у тс ге ма! тик ма! 5ег о 5ег сіу сіу сузх с1у С1У 225 230 235 240 с1у Гуз ма! АТа Аїа суз5 Гуз сіи Гуз ма! Аїа АТа ге Гуз сіи Гуз 245 250 255 ма! АТа АТа геи Гуз сСіи Гуз ма! АТа АїТа гей Гу си 260 265 «2105» 33 «211» 561 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005» 33
А5р ІІе сіп мес тиг о сіп бек РКО 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег Агуд А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 ма! АТа тер тує сіп сіп гу5 Ркго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Гей Пе 35 туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 60 5зекг сіу 5екг Агуд ТПг о А5Зр Ре ТИг о їеи Тиск ІЇе 5ег 5ег ге сіп РгОо 65 70 75 80 40
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг Рго РІе 85 90 95
Тк Ре СсСТ1у 5ег с1у тик Гуз Гей сій І1е гух сіу сіу с1у 5ег с1У 45 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125 5о0 Ркго сіу бек бек ма! уз ма! бек су5з Гуз АЇа Рго А5р Ні Іїе РПе 130 135 140 зек те ніх тер мес сіп тер ма! Аг сіп АїТа Рго сІу сіп сС1Уу Ге
Б 145 150 155 160 сі тер меє сіу сі Іїе Рпе Ркго сіу 5ек сіу тк ТиИг А5р туг А5п 165 170 175 сій губ Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг о ІТе тк ма! А5зр Гуз 5ег Ттиг 5ег (610) 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5ег 5ег Геу Агод 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 65 туг туг су5 АТа бек сіу Аїа РПе А5р туг тер с1у сіп с1у тик тег 210 215 220 ма! тик ма! 5ег б5егїеу сіу сіу с1у 5ег С1у АТа б5ег тиск Гуз с1у 225 230 235 240 70
Ркго бек ма! Ре Рго Ге АїТа Рго Су5 5ег Агд 5ег ТиИг 5ег си 5ег 245 250 255
Тк АТа АТа ге сіу суб Гей ма! Гуз А5зр туг Рпе Рго си Рго ма! 75 260 265 270 тик ма! 5ег Тер А5п бек с1іу АТа гей Ттиг об5екг сіу ма! ні тик РНе
275 280 285
Рго АТа ма! Гей сіп 5ег 5ег сіу Ге тук 5ек Геи 5ег 5ег маї ма! 290 295 300
Тик ма! Рго 5ег 5ег бек гей сіу тТиг огГуз тиг отук тик су АзЗп ма! 305 310 315 320
Азр нів Гуз Рго 5ег А5п ТИгогГуз ма! А5зр Гуз Агуд ма! сіи 5ег Гуз 325 330 335 тук С1у РгОо Рго Суб РгО РгОоО Су5 РГО АЇїа Рго сі Рпе Гей С1у С1У 340 345 350
Ркго бек ма! Ре Ге РПе Рго Рго Гу5 Рго Гуз Азр ТиИг Гей туг Пе 355 360 365
Тиг оАгЯ си Рго сій ма! тик сСуз ма! ма! ма! д5р ма! 5ек сіп сій 370 375 380
А5р Рго сій ма! сій РПе А5п Тер тує ма! Азр сіу ма!ї сіи ма! нів 385 390 395 400
А5п АТа Гуз Тк Гуз Рго Агуд сій сій бій Рпе Ад5п о 5егкг о Тиг туг Ага 405 410 415 ма! ма! 5ек маї Ге тиск ма! ге ні сій А5р Тер Ге А5Зп сту Гуз 420 425 430 сіи тукг Гуз суз Гуз ма! 5ег А5п уз сіу Геу Рго 5ег 5ег Іїе си 435 440 445
Гуз Тк ІТе 5ек Гуз АЇїа гу5 с1у сіп Рго Агуд сі Рго сіп ма! туг 450 455 460
ТиКк Гей РРО Рго 5ег сіп сій сіи Мес Тиг губ АЗзп сіп ма! 5ег ге 465 470 475 480 тик о суз Ге ма! Гуз с1у РПпе тує Рго 5ег А5р ІїІе АТа ма! сіи тер 485 490 495 сі 5ег А5п сіу сСіп РгО С1Ш Аб5п АбЗп тує гу ТИг тб РКО РГгГО маї 500 505 510
Ге А5р бек Азр сіу бег РПпе РПе Гей Туг 5ег Агуд Ге Ттиг ма! дор 515 520 525
Гуз 5ек Аг Тер сбіп сій с1у д5п ма! Рпе 5ег Су 5ег ма! мес нів 530 535 540
СІ АТа гей Ні Ап ніх туг Типг сіп гу5 5ег ей 5ег гей б5ег ге 545 550 555 560 су «2105 34 «2115» 348 «2125 РЕВТ во «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005 34 65
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тийг су5 Аг АТа 5ег сіп А5р ІЇе сС1у А5зп Ага 70 20 25 30
Гей А5зп Тер туг сіп сіп гГу5 Рго с1у Гуз АЇїа Рго Гуз Аг Гей Іе 35 40 45 75 туг АТа тийг 5ег бек гей А5р 5ег сіу ма! Рго 5ег Агу Ріпе 5ег С1У 50 55 60 зекг Агуд бек сіу Тс сі Ре ТиПг оїеи тийг о ІТе 5екг 5ек ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р Ре ма! тик туг туг Ссуз Ге сіп туг Аїа 5ег 5ег Рго РІе 85 90 95
Те Ре СТу сіп сіу тик гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 сіу сі1у с1у сіп ма! сіп геи ма! сіп 5екг с1іу АїТа сі ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг сСсу5 Гуз Аїа 5ег с1у туг Ттиг РПе 130 135 140
Тпг А5зр о сіп тб ІТе ні тер мет Агу сіп Аїа Рго с1у сіп СТУ Ге 145 150 155 160 сі тер Ії1е сіу туг Іїе туг РгО Агу А5р А5р 5ег Рго Гуз туг А5п 165 170 175
СІ Аб5п Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг Іїе ТПк АТа А5р Гуз 5ег тТиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Ага 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа ІТе Рго А5р Агд 5ег сіу туг Аїа тер Ре Іе тус 210 215 220
Тер у сіп с1у тпгогеи ма! тик ма! 5ег о б5ег ге сіу сі1у с1у 5ег 225 230 235 240 с1у Агуд тиг ма! АТа Аїа Рго бек ма! Ре Іїе РПе Рго РгОо 5ег А5р 245 250 255
Сі сіп ге уз 5ек с1у Типг АїТа б5ег ма! ма! сСу5з гГеи їеи двп дп 260 265 270
Рпе туг Рго Агуд сій Аїа гу5 ма! сіп тер Гуз ма! А5р дп Аа гей 275 280 285 сіп 5екг с1у А5п 5ек сіп сій 5ег ма! тік сі сій А5р 5ег Гу дор 290 295 300 зе тик туг б5ег їеи 5ег бек ТИг Гей Ттиг о їеи 5ег уз АїТа А5р туг 305 310 315 320 сій губ ні уз ма! туг АТа суз сі ма! тик ніх сіп су Геи 5ег 325 330 335 зекг Рго ма! Тк Гуз 5ег РИПе А5п Аг сіу сій су 340 345 «2105 35 «211» 491 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність бо «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005» 35 65 Азр ІчІ1е сіп Меє тийг о сіп 5ег РгОо б5ег 5ег Гей 5ег АїЇа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз АЇїа 5ег Аг Азр ма! АТа Іїе Аїа 20 25 30 70 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 туг тер АТа 5ег Ттийг Агу ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг РПе 5ег С1У 75 50 55 бо зекг сіу 5екг Агуд Тиг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго
65 70 75 80
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг РгОо РІе 85 90 95
Тк Ре СсСТ1у 5ег сіу тик Гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг су5 Гуз АЇТа Рго А5р ніх Іїе РПе 130 135 140 зек те ніх тер мес сіп тер ма! Аг сіп АїТа Рго сІу сіп сС1Уу Ге 145 150 155 160 сі тер меє сіу сі Іїе Рпе Ркго сіу 5ек сіу тк ТиИг А5р туг А5п 165 170 175 сій губ Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг о ІТе тк ма! А5зр Гуз 5ег Ттиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Аго 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 тук тукг су5 Аїа 5ег с1у Аїа Ре А5р туг тер сіу сіп с1іу тик тпг 210 215 220 ма! тик ма! 5ек 5ег сіу с1у суз сіу с1у с1у сій ма! Аїа Аїа су 225 230 235 240 си Гуз сі ма! АТа АТа ге сі гу5 сіи ма! АТа АТа гейш си (уз 245 250 255 сіи ма! АТа АТа гей сій Гу5х сі 5екг о їу5 Тук с1у Рго РКО Су5 РгГО 260 265 270
Рго Суз Рго Аїа Рго сій Ре Ге сіу Сс1у Рго 5ег ма! Рпе Гей РПе 275 280 285
Рго Рго губ Рго Гу5 А5зр ТИг Гей Туг ІЇе ТК Аг си Рго си ма! 290 295 300
Типг осуз ма! ма! ма! д5р ма! 5ег сіп сій А5р Рго сіи ма! сіп РНе 305 310 315 320
А5п о Тер отук ма! А5зр сі1у ма! сіи ма! Ні Ап АТа гу тТИг губ РгО 325 330 335
Агуд сій бій бій Ре А5п о б5ег Тйг отуг Агу ма! ма! 5ек ма! Ге тиг 340 345 350 ма! Гей ніх сій д5р тер Гей А5Зп сіу Гуз сіи туго Гуз сСуз Гуз ма! 355 360 365 5зег А5п ух СІ1у Гей Рго 5екг 5ег ІЇе сіи гу5 тиг ІЇе 5ег Гуз Аїа 370 375 380 бо Гуз с1у сіп Рго Аг сі Рго сіп ма! тТуг Тиг огГецу Рго Рго 5ег сп 385 390 395 400 сі сі Месє тик Гуз Ап сіп ма! 5егоїеи тик Су еп ма! Гуз с1у 405 410 415 65
Ре Ттуг Рко 5ег А5р ІЇе АїТа ма! сіи тер сіи 5ег Ап с1у сіп Рго 420 425 430
СІ А5пП АЗп тує губ ТИг ОТ РКО РКО ма! Гей А5зр 5ег А5р с1у 5ег 70 435 440 445
Рпе Ре Гей туг 5ег Аг Ге Тк ма! Азр Гуз 5ег Агд тер сп си 450 455 460 75 с1у А5п ма! Ре 5ег су 5ег ма! меє ніх сі АТа Ге Ні д5п нів 465 470 475 480 тук те сп Гуз 5ег гей 5ег гей б5ег гей с1у 485 490 «2105» 36 «211» 269 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 36
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тийг су5 Агу АїТа 5ег сіп А5р ІЇе СсС1у Ап Ага 20 Гей А5зп Тер туг сіп сіп гГу5 Рго с1у Гуз АЇїа Рго Гуз Аг Гей Іе туг АТа тийг б5ег бек гей А5р 5ег сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 60 25 зег Агуд бек сіу Тс сі Ре ТиПг оїеи тТийг о І1е 5екг 5екг ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р Ре ма! тик туг туг Ссуз Ге сіп тукг Аїа 5ег 5ег Рго РІНе 30 85 90 95
Те Ре СТу сіп сіу тик гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 35 сіу сіу с1у сіп ма! сіп геи ма!ї сіп 5екг сіу АТа сі ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг сСсу5 Гуз Аїа 5ег с1у туг Ттиг РПе 130 135 140 40
Тпг А5зр о сіп те ч1Те ніх тер мет Агуд сіп АїТа Рго с1у сіп СТУ Ге 145 150 155 160 сі тер Ії1е сіу туг Іїе туг РгО Агу А5р А5р 5ег Рго Гуз туг А5п 45 165 170 175
СІ А5п Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг Іїе ТПк АТа А5р Гуз 5ег тТиг 5ег 180 185 190 5о0 Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Аго 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа ІТе Рго А5р Агд 5ег сіу туг АїТа тер Ре Іе туг 210 215 220 55
Тер у сіп с1у тс ге ма! тик ма! 5ег о 5екг сіу сіу сузх с1у С1У 225 230 235 240 су Гуз ма! АТа АТа су5 їу5 си Гуз ма! АїТа АїТа гей Гуз СТИ Гу (610) 245 250 255 ма! АТа АТа геи Гуз сСіи Гуз ма! АТа АїТа гей Гу си 260 265 65 «2105» 37 «2115 572 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність 70 «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 37 75 Азр ІчІ1е сіп Меє тийг о сіп 5ег РгОо б5ег 5ег Гей 5ег АїЇа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег Агуд А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 5зекг сіу 5екг Агуд ТПг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг Рго РІе 85 90 95
Тк Ре СсСТ1у 5ег сіу тик Гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу Аїа 5ег ма! Гуз ма! 5екг суб Гуз Аїа 5ег с1у туг 5ег РІПе 130 135 140 5екг Тк Рпе Ріпе ІЇе Ні тер ма! Аг9 сіп Агу Рго с1у сіп с1Уу Ге 145 150 155 160 сіи тер Ії1е СсС1у Аго ІЇе А5р Рго А5п 5ег сіу АТа тиИг Гуз туг двп 165 170 175 сі губ Ре сі 5ег о їуз ма! тик Гей Тк Агуд Азр Тиг о б5ег І1е 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5ег Ага Ге Аго 5ег д5р др Тпг Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа Агуд сіу сій А5р'ец еп ІЇе Агу тПг А5р Аа ге 210 215 220
Азр туг Тер с1у сіп сіу Ттийг об5ег ома! тпг ма! 5ек 5екг ге с1у с1у 225 230 235 240 сСіу 5ег с1у АТа 5ек Типг Гуз с1іу Рго 5ек ма! РПе Рго Гей АТа Рго 245 250 255 5зег 5ек Гуз бек ТиИг о 5ег сіу С1у пк АТа АТа ге сіу су Гей ма! 260 265 270
Гуз Азр Ттук Ре Рго Сі Рго ма! тик ма! бек Тер Ап 5ег с1у Аїа 275 280 285
Гей Тис о5ек с1іу ма! ніх ТиИг РМПе Рго АїТа ма! ге сіп 5ег 5ег с1у 290 295 300
Ге тукг бек Геу б5ег бег ма! ма! тик ма! Рго 5ег 5ег 5ег Гей с1у 305 310 315 320 тик сій тб тує ІТе суб АбЗп ма! Азп Ні губ Рго 5ег А5ЗпП Тис Гуз 325 330 335 (610) ма! А5р Гуз Агуд ма! сі Рго Гуз бег сСуз А5зр Гуз Тк Ні тиг су 340 345 350
РРО Рго Су5 РГО АЇТа Рго сі Аїа Аїа сіу сіу Рго 5ег ма! Ре Ге 65 355 360 365
Рпе РгОо Рго Гу5 Рго їу5 А5зр Тк Гей Тукг Іїе Тиг Агд си Рго си 370 375 380 70 ма! тик суз ма! ма! ма! Азр ма! 5ег ні сій А5р Рго сіи ма! Гуз 385 390 395 400
Ре А5п Тер туго ма! Ар с1у ма! сіи ма! Ніб Абп АТа гу тис Гуз 405 410 415 75
Рго Агд сій сій сіп туг Ап бек о Тйг тукг Агуд ма! ма! 5ег маї гец 420 425 430 тик ма! геи ніх сіп А5р Тер Гей Ап с1іу губ сі Ттук Гуз Су Гуз 435 440 445
Уа! 5екг А5п Гуз АЇа гГец Рго АЇїа Рго ІЇе сій Гуз Тк Іїе 5ег Гуз 450 455 460
Аїа уз сіу сіп Рго Агуд сі РгРо сіп ма! тук тик гей Рго РгОо 5ег 465 470 475 480
Агуд сій сій Меє тийгогуз Ап сіп ма! 5ег гей тик суз Геу ма! Гуз 485 490 495
Су РПе тукг Ркго 5ег А5р ІЇе Аїа ма! сіи Тер сіи 5ег Ап Су сіп 500 505 510
Рго с1и А5п Аби Тук губ Тис Тс РгО РгО ма! Гей А5Зр 5ег А5Зр с1у 515 520 525 зекг Ре Ре Гей Туг 5ег уз Ге тТиг ма! А5зр Гуз 5ег Агд Тер сп 530 535 540 сіп с1у А5п ма! Рипе б5ег Суб 5ег ма! мес ніх сій АТа гей Ні д5п 545 550 555 560
Ніх тук те сіп Гуз 5ег гей бек їеи 5ег Рго С1у 565 570 «210» 38 «211» 348 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 38
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! 5екг ІЇе тиг суз Гуз АЇїа 5ег сп А5п АЇїа сіу ІЇе А5р 20 25 30
Уа! АТа тер Ре сіп сіп Гуз Рго с1у Гуз АїТа Рго Гуз Гец Ге Іе 35 40 45 туг б5ег Гуз 5ег Ап Агу туго Тиг о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 60 50 5зег сіу бек с1у ТИг А5р Ре тк їеи тик Іїе 5ек 5ег ге сіп РгОо 65 70 75 80 сі А5р Ре АЇїа Ар туг туг суз Гей сіп туг Агд 5ег туг РгОо Ага 55 85 90 95
Тк Ре СТу с1у сіу тик Гуз Гей си І1е гух сіу сіу с1у 5ег с1У 100 105 110 бо сіу сіу с1у сіп ма! сіп геи ма! сіп 5екг сіу АТа сі ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг сСу5з Гуз Аїа б5ек с1у туг Ттиг РІПе 130 135 140 65
Тпг А5зр о сіп тб ІТе ніх тер мет Агу сіп Аїа Рго с1у сіп СТУ Ге 145 150 155 160 сі тер Іїе сіу туг Іїе туг РгО Аг А5р А5р 5ег РгОо Гуз туг А5ЗПпП 70 165 170 175
СІ Аб5п Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг Іїе ТПк АТа А5р Гуз 5ег тТиг 5ег 180 185 190 75 Тпг АТа туг мес сій Гей 5ег 5ег Геу Аго 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа ІТе Рго А5р Агд 5ег сіу туг АїТа тер Ре Іе туг 210 215 220
Тер у сіп с1у тс ге ма! тик ма! 5ег о б5егїеу сіу сі1у сС1у 5ег 225 230 235 240 с1у Агуд тиг ма! АТа Аїа Рго бек ма! Ре Іїе РПе Рго РгОо 5ег А5р 245 250 255 сій сіп ге Гуз 5ег сіу тйг АТа 5екг ма! ма! суз5 гГеу їеи А5ЗпП д5п 260 265 270
Рпе туг Рго Агуд сій Аїа гу5 ма! сіп тер Гуз ма! А5р А5п Аа гей 275 280 285 сіп 5ек с1у А5п 5ек сіп сій 5ег ма! тік сі сій А5р 5ег Гу дор 290 295 300 5зег тик туг б5ег їеи 5ег б5егк ТИг Гей Тиг гей 5ег уз АїТа А5р туг 305 310 315 320 сій губ ні уз ма! туг АТа суз сі ма! тик ніх сіп су гГеи 5ег 325 330 335 зекг Рго ма! Тк Гуз 5ег РИПе А5п Аг сіу сій су 340 345 «2105» 39 «2115» 503 зо «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220»
ЗБ «223» Синтетичний поліпетид «400» 39
А5р ІІе сіп Меє тиг о сіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег Агуд А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІу Гу5 ма! Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 60 5о0 5зекг сіу 5екг Агуд ТПг о А5Зр Ре ТиПг оїеи Тийг о ІЇе 5ег 5ег ге сіп РгОо 65 70 75 80
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг Рго РІе 85 90 95 55
Тк Ре сСТ1у 5ег сіу тик Гуз Гей сій І1е гу5 сіу сіу с1у 5ек с1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз бо 115 120 125
Рго сіу Аїа 5ег ма! Гуз ма! 5екг суб Гуз Аїа 5ег сі1у туг 5ег РІПе 130 135 140 65 5екг Тк Рпе Ріпе ІЇе Ні тер ма! Аг9 сіп Агу Рго сІу сіп с1Уу Ге 145 150 155 160 сі тер Іїе С1у Аг ІЇе А5р Рго А5п 5ег сіу АТа тиг Гуз туг А5Зп 165 170 175 70 сі губ Ре сі 5ег о їуз ма! тик Гей Тк Агуд Азр Тиг о б5ег І1е 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5ег Ага Ге Аго 5ег д5р др Тпг Аїа ма! 75 195 200 205 туг туг су5 АТа Агуд сіу сій А5р'еу еп ІЇе Агу тПг А5р Аа ге
210 215 220
Азр туг тер сС1у сіп сіу тик об5ег ома! тийг ма! 5ег о б5ег с1у су су 225 230 235 240 су сіу сІу сіи ма! АТа АТа су5 сі Гу5 сіи ма! АТа АТа гейш си 245 250 255
Гуз сі ма! АТа АТа гей сі Гуз сіи ма! АТа АТа ге сій Гуз ге 260 265 270
СІ РКО губ бек бек АЗр губ Тиг Ні тик Суб Рго Рго Су5 РгГОо АїЇа 275 280 285
Рго сій АТа АТа сіу с1іу Рго бек ма! Рпе Ге РМПе Рго РгГО Гу5 РГгГО 290 295 300
Гуз Азр Тиг огГеи туго ІТе тТийг Агу сі Рго сій ма! тиск су маї ма! 305 310 315 320 ма! Азр ма! 5ег нів сі А5р Рго сіи ма! Гу5 Рпе А5Зп Тер Туг ма! 325 330 335
Азр сіу ма! сіи ма! ніх А5п АїТа Гуз тпг Гуз Рго Аг сім си сп 340 345 350 туг Азп б5ег Ттийг о тукг Агуд ма! ма! 5ег ма! Гей тпг ма! гецй ніх сіп 355 360 365
Азр Тер Гей А5п сіу Гуз сі Ттуг Гуз Суз Гуз ма! 5екг А5Зп Гуз Аїа 370 375 380
Гей Рго Аїа Рго ІЇїе сій Гу5 тПг І1е 5ег їу5 АТа Гуз сС1у сіп Рго 385 390 395 400
Агуд бій Рго сіп ма! туг ТигогГеи Рго Рго 5ег Агуд сій сі мес тиг 405 410 415
Гуз А5зп сіп ма! бек ге Ттиг о Суз Гей ма! Гуз С1у Ре туг Рго 5ег 420 425 430
А5р І1е АїТа ма! сіи тер сі 5ег А5п сСіу сій Рго си А5ЗпП о А5пП Туг 435 440 445
Гуз Тк о Тиг РгО Рго ма! Гей А5р 5ег Ад5р сіу 5ег Рпе РНе Гей Ттуг 450 455 460 зек Гуз Гей Тк ма! Азр Гуз 5ег Аго Тер сіп сіп сіу А5п ма! РНе о 465 470 475 480 5 5зег Суб 5ег ма! мет ніх сій АТа гей Ні А5п ні тук тик сіп Гу 485 490 495 5зег Гей бек Геи 5екг Рго С1у 55 500 «210» 40 «211» 269 «2125 РЕТ бо «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид 65 «4005» 40
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15 70 А5зр Агуд ма! 5екг ІЇе тиг суз Гуз АЇїа 5ег сп А5п АЇїа сіу ІЇе А5р 20 25 30 ма! АТа тер Ре сіп сіп Гу5 Рго с1у Гу5 Аїа Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 75 туг б5ег Гуз 5ег Ап Агу туго Тиг о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 60
5зег сіу бек Сс1у ТИг А5р Ре тк їеи Тиг Іїе 5ег 5ег їеу сіп РгОо 65 70 75 80 сі А5р Ре АЇїа Ар туг туг суз Гей сіп туг Агд 5ег туг РгОо Ага 85 90 95
Тк Ре СТу сі1у сіу тик Гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг сСсу5 Гуз Аїа 5ег с1у туг Ттиг РПе 130 135 140
Тпг А5зр о сіп тб ІТе ні Тер мес Агу сіп АїТа Рго с1у сіп с1Уу Ге 145 150 155 160 сі тер Ії1е сіу туг Іїе туг РгО Агу А5р А5р 5ег Рго Гуз туг А5п 165 170 175
СІ А5п Ре Гуз СсСІіу губ ма! тийг ІТе ТПг АЇїТа А5р Гуз 5ег тТиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Аго 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа ІТе Рго А5р Агд 5ег сіу туг АТа тер Ре Іе туг 210 215 220
Тер у сіп с1у тс ге ма! тик ма! 5ег о 5екг сіу сіу сузх с1у С1У 225 230 235 240 с1у Гуз ма! АТа Аїа су5 Гуз сіи Гуз ма! АТа Аїа гей Гуз си Гуз 245 250 255 ма! АТа АТа геи Гуз сСіи Гуз ма! АТа АїТа гей Гу си 260 265 «210» 41 «2115» 569 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «А0О0» 41
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз АЇїа 5ег Агу А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 бо туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 зекг сіу 5екг Агуд Тиг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80 65
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг Рго РІе 85 90 95
Тк Ре СТ1у 5ег с1у тик Гуз Гей сій І1е ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 70 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125 75 Рго сіу АТа бек ма! їу5 ма! бек суз Гуз Аїа 5ег сіу туг 5ег РПе 130 135 140
5екг Тк Рпе Ріпе ІЇе Ні тер ма! Аг9 сіп Агу Рго сІу сіп с1Уу Ге 145 150 155 160 сіи тер Ії1е СсС1у Аго ІЇе А5р Рго А5п 5ег сіу АТа тиИг Гуз туг двп 165 170 175 сі губ Ре сі 5ег о їуз ма! тик Гей Тк Агуд Азр Тиг о б5ег І1е 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг меє сій Гей 5ег Ага Ге Аго 5ег д5р др Тпг Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа Агуд сіу сій А5р'ец еп ІЇе Агу тПг А5р Аа ге 210 215 220
Азр туг тер СТ1у сіп сіу тик о5ег ма! тик ма! 5ег 5ег ге с1у сС1у 225 230 235 240 сСіу 5ег с1у АТа 5ек Типг Гуз с1іу Рго 5ек ма! РПе Рго Гей АТа Рго 245 250 255 суз 5ег Агуд б5ег ТиИг б5ег сій 5екг Тиг Аїа АТа ге су су Гей ма! 260 265 270
Гуз Азр тукг Ре Рго сі Рго ма! Ттийкг ма! 5ег Тер Азп 5ег с1у АїТа 275 280 285
Гей Тис о5ек сіу ма! ніх Тис РПпе Рго АїТа ма! гей сіп 5ег 5ег с1у 290 295 300 їеи туг 5ек Гей бек б5ег ма! ма! тик ма! Рго 5ег 5ег 5ег гей с1у 305 310 315 320 тик оСуз тб тує тийг о сСу5 А5Зп ма! А5р ні губ Рго 5ег А5ЗпП Тис Гуз 325 330 335 ма! А5зр Гуз Агуд ма! сі б5ег Гуз туг с1у Рго Рго Су5 Рго РГгО Су5 340 345 350
Рго Аїа Рго сі Ріпе їеи сіу с1іу Рго 5ек ма! Ре Геи РПе РгО РГгГО 355 360 365
Гуз Ркго Гуз Азр Тигоїеи туг Іїе Тк Агуд сі Рго сі ма! тег су 370 375 380 ма! ма! ма! А5зр ма! 5екг сіп сій Азр Рго сіи ма! сіп Рпе А5п тер 385 390 395 400 туг ма! Азр с1у ма! сіи ма! ніх А5п АТа гу тПг Гуз РгОо Аг си 5о0 405 410 415 сі бій Ре А5п о б5ег тийготуг Агуд ма! ма! 5ег ма! ге тиг маї гей 420 425 430
Ні сіп Ад5р Тер гГец А5п сіу Гуз сіи туг Гуз Суз Гуз ма! 5ег А5п 435 440 445
Гуз сіу Гей Рго 5екг 5ег ІчІЇе сі Гу5 тк І1е 5ег Гуз АїТа Гуз С1Уу 450 455 460 (610) сій РРО Агу сі Рго сіп ма! тук тик гей Рго Рго 5ег сіп си си 465 470 475 480 мес тик губ АЗп сіп ма! б5ег ге Ттпг о сСу5з Ге ма! Гуз с1у Рпе туг 65 485 490 495
Рго 5ег Азр Іїе АТа ма! сіи тер сіи 5ег Ап СсІіу сіп Рго Си А5П 500 505 510 70 Азпотук Гуз Тк Тис РКО Рго ма! Гей А5р 5ег А5р сіу 5ег РПе РНе 515 520 525
Ге тук бек Агуд Ге тиг ма! А5зр Гуз 5ег Агд Тер сіп сіи с1у дп 530 535 540 75 ма! Рпе 5ек Суз 5ег ма! мес ніх сій АїТа гей Ні Адб5п Ні тук тик 545 550 555 560 сп гу5 5ег їец 5ек геи б5ег ге с1у «2105» 42 «2115» 348 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 42
Азр ІчІ1е сіп Меє тТийг о сіп 5ег РгОо 5ег 5ег Гей 5ег АЇїа 5ег ма! с1іу 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! 5екг ІЇе тиг суз Гуз АЇїа 5ег сп А5п АЇїа сіу ІЇе А5р 20 ма! АТа тер Ре сіп сіп Гу5 Рго су Гу5 Аїа Рго Гуз Ге Гей Пе туг б5ег Гуз 5ег Ап Агу туго Тиг о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 25 50 55 бо 5зег сіу бек с1у ТИг А5р Ре тк їеи Тиг Іїе 5ег 5ег їеу сіп РгОо 65 70 75 80 30 сі А5р Ре АЇїа Ар туг туг суз Гей сіп туг Агд 5ег туг РгОо Ага 85 90 95
Тк Ре СТу сі1у сіу тик Гуз Гей сій І1е ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 35 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг сСсу5 Гуз Аїа 5ег с1у туг Ттиг РПе 40 130 135 140
Тпг А5зр о сіп тб ІТе ніх тер мет Агу сіп Аїа Рго с1у сіп СТУ Ге 145 150 155 160 45 сі тер Ії1е сіу туг Іїе туг РгО Агу А5р А5р 5ег Рго Гуз туг А5п 165 170 175
СІ Аб5п Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг Іїе ТПк АТа А5р Гуз 5ег тТиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Ага 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа ІТе Рго А5р Агд 5ег сіу туг Аїа тер Ре Іе тус 210 215 220
Тер у сіп с1у тпгогеи ма! тик ма! 5ег о б5ег ге сіу сі1у с1у 5ег 225 230 235 240 бо с1у Агуд тиг ма! АТа Аїа Рго бек ма! Ре Іїе РПе Рго РгОо 5ег А5р 245 250 255
Сі сіп ге уз 5ек с1у Типг АїТа б5ег ма! ма! сСу5з гГеи їеи двп дп 260 265 270 65
Рпе туг Рго Агуд сій Аїа гу5 ма! сіп тер Гуз ма! А5р А5п Аа гей 275 280 285 сіп 5екг с1у А5п 5ек сіп сій 5ег ма! тік сі сій А5р 5ег Гу дор 70 290 295 300 зе тик туг б5ег їеи б5ег бек ТК Гей Тиг о їеи 5ег уз АїТа А5р туг 305 310 315 320 75 сій Гуз ніх Гуз ма! туг АТа су5з сіи ма! тис ніх сіп су гГеи 5ег 325 330 335 зекг Рго ма! Тис Гуз 5ег РПе А5п Аг сіу сій су 340 345 «210» 43 «211» 499 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 43
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп 5ег Рко 5ег 5ег гей б5ег Аїа 5ег ма! С1Уу 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег Агуд А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 Уа! АТа тер тук сіп сіп Гуз Рго сіу Гуз ма! Рго Гуз Гец Ге Пе туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 60 25 5зекг сіу 5екг Агуд ТПг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о І1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг Рго РІе 30 85 90 95
Тк Ре СсСТ1у 5ег сіу тик Гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 35 сіу сіу с1у сіп ма! сіп геи ма!ї сіп 5екг сіу АТа сі ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу Аїа 5ег ма! Гуз ма! 5екг суб Гуз Аїа 5ег с1у туг 5ег РІПе 130 135 140 40 5екг Тк Рпе Ріпе ІЇе Ні тер ма! Аг9 сіп Агу Рго сІу сіп с1Уу Ге 145 150 155 160 сіи тер Ії1е СсС1у Аго ІЇе А5р Рго А5п 5ег сіу АТа тиИг Гуз туг двп 45 165 170 175 сі губ Ре сі 5ег о їуз ма! тик Гей Тк Агуд Азр Тиг о б5ег І1е 5ег 180 185 190 5о0 Тпг АТа туг мес сій Гей 5ег Ага Ге Аго 5ег д5р др Тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа Агуд сіу сій А5р'ец еп ІЇе Агу тПг А5р Аа ге 210 215 220 55
Азр туг тер сС1у сіп сіу тик об5ег ома! тийг ма! 5ег о б5ег с1у су су 225 230 235 240 су сіу сІ1у сіи ма! АТа АТа су5 сі Гу5 сіи ма! АТа АТа ге си (610) 245 250 255
Гуз сі ма! АТа АТа гей сі Гуз сіи ма! АТа АТа ге сСіи Гу5 си 260 265 270 65 зек Гуз Тукг с1у Рго Рго Суб Рго Рго Су5 РгО АЇа Рго сіи РПе Ге 275 280 285 сСіу Сс1у Рго 5ек ма! Ре Гей РМПе РгО РгО Гу5 РгОо Гуз А5р тиг Ге 290 295 300 70 туг ІІе тийг Аг си Рго сі ма! Типг о суз ма! ма! ма! А5р ма! 5ег 305 310 315 320 сСіп сій А5р РКО сіи ма! сій Ре д5п Тер туго ма! Азр су ма! си 75 325 330 335
Уа! нів А5п Аїа гу ТиИг Гуз Рго Агуд сій сій сбіп РБе А5Зп о 5ег ТНг
340 345 350 туг Агд ма! ма! 5ек ма! Гей тийг ма! ге ні сіп д5р тер Гей Ап 355 360 365
Су Гуз сі тук Гуз Ссуз Гуз ма! 5ег А5п Гуз с1у Гей РгО 5ег 5ег 370 375 380 ч11е сі1и гу5 тпг ІЇїе 5ек їу5 АЇа Гуз с1у сіп Рго Аг си Рго сп 385 390 395 400 ма! тук тик Ге Рго Рго 5ек сіп сі сій мес тиг Гу А5Зп сп маї 405 410 415 зек Гей Тк суз Ге ма! Гуз сіу Ре туг Рго 5ег А5р Іїе Аїа ма! 420 425 430 сій тер сі бек А5п С1у сій Рго сб10 А5п Ап туго гу ТИг о тиге РКО 435 440 4145
Ркго ма! Гей Азр 5ег А5р сіу бек Рпе РПе Ге Туг 5ег Аг Гей тпг 450 455 460 ма! А5зр Гуз 5ег Ага Тер сіп сіи с1у А5п Ма! Рпе 5ег су 5ег ма! 465 470 475 480 мес ніх сі АТа гей Ні Ап Ні Туг тк сіп гу5 5ег їгеци 5ег ге 485 490 495 зег Гей пу «210» 44 «211» 269 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 44
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! 5екг ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег сп А5п Аїа Ссіу ІЇе д5р 20 25 30 ма! АТа тер Ре сіп сіп Гу5 Рго с1у Гу5 Аїа Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 туг бег Гуз 5ег Ап Агу туго Тиг о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 5зег сіу бек Сс1у ТИг А5р Ре тк їеи Тиг Іїе 5ег 5ег їеу сіп РгОо 65 70 75 80 сі А5р Ре АЇїа Ар туг туг суз Гей сіп туг Агд 5ег туг РгОо Ага 85 90 95 бо Те Ре сі1у сіу с1у тік Гуз Ге сі Іїе уз сіу с1у с1у 5ек с1у 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125 65
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг сСсу5 Гуз Аїа 5ег с1у туг Ттиг РПе 130 135 140
Тпг А5зр о сіп тб ІТе ні тер мет Агуд сіп АїТа Рго с1у сіп СТУ Ге 70 145 150 155 160 сі тер Ії1е сіу туг Іїе туг РгО Агу А5р А5р 5ег Рго Гуз туг А5п 165 170 175 75 сі А5п Ре Гуз сіу уз ма! тик Іїе Тк Аїа Ар Гуз 5ег Ттиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Ага 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа ІТе Рго А5р Агд 5ег сіу туг Аїа тер Ре Іе тус 210 215 220
Тер у сіп с1у тс ге ма! тик ма! 5ег о 5ег сіу сіу сузх с1у С1У 225 230 235 240 с1у Гуз ма! АТа Аїа суз5 Гуз сіи Гуз ма! Аїа АТа ге Гуз сіи Гуз 245 250 255 ма! АТа АТа геи Гуз сСіи Гуз ма! АТа АїТа гей Гу си 260 265 «210» 45 «2115 572 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 45
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп 5ег РКО 5екг 5ег гей бек Аїа 5ег ма! С1Уу 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег Агуд А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Ге Пе 35 туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 60 5зекг сіу 5екг Агуд ТПг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80 40
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг Рго РІе 85 90 95
Тк Ре СсСТ1у 5ег сіу тик Гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 45 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125 5о0 Рго сіу АТа бек ма! їу5 ма! бек суз уз Аїа 5ег сіу туг 5ег РПе 130 135 140 5екг Тк Рпе Ріпе ІЇе Ні тер ма! Аг сіп АїТа Рго сІу сіп сС1Уу Ге 145 150 155 160 55 сіи тер Ії1е СсС1у Аго ІЇе А5р Рго А5п 5ег сіу АТа тиИг Гуз туг двп 165 170 175 сі губ Ре сі 5ег Аг ма! тиск Мес Ттийг Аг А5р Тиг о б5ег І1е 5ег (610) 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5ег Ага Ге Аго 5ег д5р др Тпг Аїа ма! 195 200 205 65 туг туг су5 АТа Агуд сіу сій А5р'ец еп ІЇе Агу тПг А5р Аа ге 210 215 220
А5р туг тер СТ1у сіп сіу тийг о б5ег ма! тиг ма! 5ег 5ег ге с1у с1у 225 230 235 240 70 сСіу 5ег с1у АТа 5ек Типг Гуз с1іу Рго 5ек ма! РПе Рго Гей АТа Рго 245 250 255 5зег 5ек Гуз б5ег Тиг о 5ег сіу С1у пк АТа АТа ге сіу су гей ма! 75 260 265 270
Гуз Азр Ттук Ре Рго Сі Рго ма! тик ма! бек Тер Ап 5ег с1у Аїа
275 280 285
Гей Ттпг о5ек сіу ма! ніх Тийг РПе Рго АїТа ма! гей сіп 5ег 5ег с1у 290 295 300 їеи туг 5ек Гей бек б5ег ма! ма! тик ма! Рго 5ег 5ег 5ег гей с1у 305 310 315 320 тик сій тийгб тує ІТе суб АбЗп ма! Ап Ні їу5 Рго 5ег А5ЗпП Тис Гуз 325 330 335 ма! А5р Гуз Агуд ма! сі Рго Гуз б5ег сСуз А5зр Гуз Тк Ні тиг су 340 345 350
Рего Рго Суб Рго АЇа Рго сі АТа АТа сіу сіу Рго 5ег ма! РПе гей 355 360 365
Рпе РгОо Рго їу5 Рго Гу5 А5зр Тк Гей Тукг Іїе Тиг Агд си Рго си 370 375 380 ма! тик Суз ма! ма! ма! А5р ма! 5ек ніх сі А5р Рго сіи ма! (Гуз 385 390 395 400
Ре А5п Тер туго ма! Азр с1у ма! сіи ма! Ніб Абп АТа гу тис Гуз 405 410 415
Рго Агд сій сій сбіп туг А5п бек о Тйг тТукг Агуд ма! ма! 5ег маї гей 420 425 430 тТигомаї геи ні сіп д5р Тер гГеу Ап сіу Гуз сіи туг Гуз суз Гуз 435 440 445 ма! 5ег А5Зп губ АТа еп Рго АЇїа Рго Іїе сій Гуз Тиг Іїе 5ег Гуз 450 455 460
Аїа уз сіу сіп Рго Агуд сі Рго сіп ма! тує тиг огец Рго РгОо 5ег 465 470 475 480
Агуд сій сій Меє тийгогуз Ап сіп ма! 5ег гей тик суз Геу ма! Гуз 485 490 495
С1Уу РПе тукг Рго 5ег А5р Іїе Аїа ма! сіи тер сіи 5екг Ап сС1у сіп 500 505 510
Рго сі А5п А5п туго губ ТИг оте РгО Рго ма! Гец Азр 5ег А5р с1у 515 520 525 зег Ре Ре Гей Туг бек їуз Ге тТиг ма! А5р Гуз 5ег Агд тер сп 530 535 540 сіп с1у А5п ма! Рипе б5ег Суб 5ег ма! мес ніх сій АТа гей Ні д5п 545 550 555 560
Ніх тук те сіп Гуз 5ег гей бек їеи 5ег Рго С1у 565 570 «210» 46 «2115» 348 «2125 РЕТ бо «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид 65 «400» 46
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15 70 А5зр Агуд ма! 5екг ІЇе тиг суз Гуз АЇїа 5ег сп А5п АЇїа сіу ІЇе А5р 20 25 30 ма! АТа тер Ре сіп сіп Гу5 Рго с1у Гу5 Аїа Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 75 туг б5ег Гуз 5ег Ап Агу туго Тиг о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60
5зег сіу бек Сс1у ТИг А5р Ре тк їеи Тиг Іїе 5ег 5ег їеу сіп РгОо 65 70 75 80 сі А5р Ре АЇїа тТиг отуг туго суз Гей сіп туг Агдуд б5ег туг РгОо Ага 85 90 95
Те Ре СТу сіп сіу тик гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг сСсу5 Гуз Аїа 5ег с1у туг Ттиг РПе 130 135 140
Тпг А5зр о сіп тб ІТе ні Тер мес Агу сіп АїТа Рго с1у сіп с1Уу Ге 145 150 155 160 сі тер Ії1е сіу туг Іїе туг РгО Агу А5р А5р 5ег Рго Гуз туг А5п 165 170 175
СІ А5п Ре Гуз СсСІіу губ ма! тийг ІТе ТПг АЇїТа А5р Гуз 5ег тТиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Аго 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа ІТе Рго А5р Агд 5ег сіу туг АТа тер Ре Іе туг 210 215 220
Тер у сіп с1у тс ге ма! тик ма! 5ег о б5егїеу сіу сі1у сС1у 5ег 225 230 235 240 с1у Агуд тиг ма! АТа Аїа Рго бек ма! Ре ІЇїе РПе РгО РгОо 5ег А5р 245 250 255
Сі сіп ге уз 5ек с1у Типг АїТа 5ег ма! ма! сСу5з гГеи їеи дп дп 260 265 270
Рпе туг Рго Агуд сі Аїа гу5 ма! сіп тер Гуз ма! д5р д5п Аа ге 275 280 285 сіп 5ек с1у А5п 5ек сіп сій 5ег ма! тік сі сій А5р 5ег Гу дор 290 295 300 5зег тик туг б5ег їеи 5ег б5егк ТИг Гей Тиг гей 5ег уз АїТа А5р туг 305 310 315 320 5о0 сій Гуз ніх Гуз ма! туг АТа су5з сіи ма! тис ніх сіп су гГеи 5ег 325 330 335 зекг Рго ма! Тк Гуз 5ег РИПе А5п Аг сіу сій су 340 345 55 «2105 47 «2115» 503 «2125 РЕВТ во «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005 47 65
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег Агуд А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 70 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 75 туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 60 зекг сіу 5екг Агуд Тиг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р ма! АТа А5р туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг Рго РІе 85 90 95
Тк Ре СТ1у 5ег с1у тик Гуз Гей сій І1е ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 сіу сіу с1у сіп ма! сіп геи ма! сіп 5екг сіу АТа сі ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго с1у Аїа 5ег ма! Гуз ма! 5екг суб Гуз Аїа 5ег с1у туг 5ег РІПе 130 135 140 5ег Тк Рпе Рпе ІЇе ніх тер ма! Агу сіп Аїа Рго СсІу сіп сС1у Гей 145 150 155 160 сіи тер Ії1е СсС1у Аг ІЇе А5р Рго А5п 5ег сіу АТа тиг Гуз туг Азбп 165 170 175 сі губ Ре сі 5ег Аг ма! тик мес тийг Агуд А5р Тиг о б5ег І1е 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5ег Ага Ге Аго 5ег д5р др Тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа Агуд сіу сій А5р'ец еп ІЇе Агуд Ттіг А5р Аїа ге 210 215 220
Азр туг тер сС1у сіп сіу тик об5ег ома! тийг ма! 5ег о б5ег с1у су су 225 230 235 240 су сіу сІу сіи ма! АТа АТа су5 сі Гу5 сіи ма! АїТа АїТа гей си 245 250 255
Гуз сі ма! АТа АТа гей сі Гуз сіи ма! АТа АТа ге сій Гуз ге 260 265 270
СІ РКО Гуз бек б5ег А5р губ Тк Ні Тк сСу5 Рго Рго Су5 РгГО Аїа 275 280 285
Рго сі Аїа АТа сіу СІу Рго 5ег ма! РПе Гей РМЙе РгГО РКО Гу5 РГгО 290 295 300
Гуз Азр Тиг огГеи туго ІЇе Тийг Агу сі Рго сій ма! тиск су маї ма! 305 310 315 320 ма! Азр ма! 5ег нів сі А5р Рго сіи ма! Гу5 Рпе А5Зп Тер Туг ма! 325 330 335
Азр сіу ма! сіи ма! ніх А5п АїТа Гуз тпг Гуз Рго Аг сім си сп 340 345 350 туг Азп б5ег Ттийг о тукг Агуд ма! ма! 5ег ма! Гей тпг ма! гецй ніх сіп 355 360 365
А5р Тер Гей Ап с1у губ сі туг Гуз Суз Гуз ма! 5ег А5п Гуз Аїа 370 375 380 (610)
Гей Рго Аїа Рго ІЇїе сій Гу5 тПг І1е 5ег їу5 АТа Гуз сС1у сіп Рго 385 390 395 400
Агуд бій Рго сіп ма! туг ТигогГеи Рго Рго 5ег Агуд сій сі мес тиг 65 405 410 415
Гуз А5зп сіп ма! бек ге Ттиг о Суз Гей ма! Гуз С1у Ре туг Рго 5ег 420 425 430 70 А5р че Аїа ма! сі тер сі 5ег А5п су сіп Рго сій А5п о А5п ОТуг 435 440 445
Гуз Тис ТК РРО Рго ма! Ге А5р 5ег Ар сіу 5ег РПе РПе Гей тугк 450 455 460 75 зек Гуз Гей Тк маї А5зр Гуз 5ег Аго Тер сіп сіп сіу А5п ма! РНе 465 470 475 480
5зег Суб 5ег ма! мет ніх сій АТа гей Ні А5п ніх тук тик сіп Гу 485 490 495 зекг Гей 5екг Гей 5ег Рго с1у 500 «210» 48 «211» 269 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 48
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! 5екг ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег сп А5п АЇїа сСІіу ІЇе А5р 20 25 30 ма! АТа тер Ре сіп сіп Гу5 Рго с1у Гу5 Аїа Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 туг бег Гуз 5ег Ап Агу туго Тиг о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 5зекг сіу 5ек сіу ТПг А5р Ре ТиПг о їеи тТийг о Іїе 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80 сі А5р Ре АЇїа тТиг отуг туго суз Гей сіп туг Агдуд б5ег туг РгОо Ага 85 90 95
Те Ре СТу сіп сіу тик гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг сСсу5 Гуз Аїа 5ег с1у туг Ттиг РПе 130 135 140
Тпг А5зр о сіп тб ІТе ні тер мет Агуд сіп АїТа Рго с1у сіп СТУ Ге 145 150 155 160 сі тер Ії1е сіу туг Іїе туг РгО Агу А5р А5р 5ег Рго Гуз туг А5п 165 170 175
СІ А5п Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг Іїе ТПк АТа А5р Гуз 5ег тТиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Аго 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа ІТе Рго А5р Агд 5ег сіу туг АїТа тер Ре Іе туг 210 215 220 бо тер е1у с1п сіу тк гей ма! типг ма! 5ег б5ег с1у с1у суз с1у сі1у 225 230 235 240
Фу Гуз ма! АїТа АТа сут Гуз сіи Гуз ма! АТа АТа ге ух си (Гуз 245 250 255 65 ма! АТа АТа гей Гуз си Гуз ма! АТа АїТа гей Гу си 260 265 «210» 49 70 «2115» 569 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» 75 «223» Синтетичний поліпетид «400» 49
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп 5ег Рко 5ег 5ег їеци 5ег Аїа 5ег ма! сС1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег Агуд А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Ге Пе 35 40 45 туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 5зекг сіу 5екг Агуд ТПг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о І1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг Рго РІе 85 90 95
Тпг Ре сі1у 5ег с1у тик Гуз Ге сі Іїе уз сіу с1у с1у 5ек с1у 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу Аїа 5ег ма! Гуз ма! 5екг суб Гуз Аїа 5ег с1у туг 5ег РІПе 130 135 140 5екг Тк Рпе Ріпе ІЇе Ні тер ма! Аг сіп АїТа Рго сІу сіп сС1Уу Ге 145 150 155 160 сіи тер Ії1е СсС1у Аго ІЇе А5р Рго А5п 5ег сіу АТа тиИг Гуз туг двп 165 170 175 сі губ Ре сіи бег Адгуд ма! тиг мес Тиг Агу А5р Тис бек че 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5ег Ага Ге Аго 5ег д5р др Тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа Агуд сіу сій А5р'ец еп ІЇе Агу тПг А5р Аа ге 210 215 220
А5р туг тер СТ1у сіп сіу тийг о б5ег ма! тиг ма! 5ег 5ег ге с1у с1у 225 230 235 240 сСіу 5ег с1у АТа 5ек Типг Гуз с1іу Рго 5ек ма! РПе Рго Гей АТа Рго 245 250 255 5о0 суз 5ег Агуд 5ег ТИг б5ег сіи 5екг Тк АТа Аїа ге су су Геи ма! 260 265 270
Гуз Азр Ттук Ре Рго Сі Рго ма! тик ма! бек Тер Ап 5ег с1у Аїа 275 280 285
Гей Тис о5ек сіу ма! ніх Тис РПе Рго АїТа ма! ге сіп 5ег 5ег с1у 290 295 300 їеи туг 5ек Гей бек б5ег ма! ма! тик ма! Рго 5ег 5ег 5ег гей с1у (610) 305 310 315 320 тик оСуз тб тує тийг Суб А5Зп ма! Ар ніх губ Рго 5ег А5ЗпП ТИг Гуз 325 330 335 65 ма! А5р Гуз Акгд ма! сі 5ег Гуз туг с1у Рго Рго Су5 Рго РГгО Су5 340 345 350
Рго Аїа Рго Сі Ре Ге сіу сіу Рго 5ег ма! Ре Ге РМПе РгОо РКО 355 360 365 70
Гуз Ркго Гуз Азр Тиг оїеи Тукг ІЇїе Тпйг Аг сі Рго сі ма! тпг су 370 375 380 ма! ма! ма! А5зр ма! 5екг сіп сій Азр Рго сіи ма! сіп Рпе А5п тер 75 385 390 395 400 туг ма! Азр с1у ма! сіи ма! ніх Абп АЇїа Гуз тик Гуз РгО Аг си
405 410 415 сі бій Ре А5п о б5ег тийготуг Агуд ма! ма! 5ег ма! геу тиг маї гей
Б 420 425 430
Ні сіп Ар тер гей А5п сіу губ сіи тує Гуз Су5 Гуз ма! 5ек А5п 435 440 445
Гуз с1у Гей Рго 5екг 5ег І1Їе сі Гу5 тк І1е 5ег Гуз АїТа Гуз С1Уу 450 455 460 сій РРО Агу сі Рго сіп ма! тук тик гей Рго Рго 5ег сіп си си 465 470 475 480 мет тик Гуз Ап сіп ма! 5ег о їеи тик сСуз Ге ма! Гуз сіу Рпе туг 485 490 495
Рго 5ег А5зр Іїе АТа ма! сіи тер сіи 5ег Ап СсІіу сіп РгОо СИ А5ПпП 500 505 510
А5п отук Гуз ТИг о ТИг РКО Рго ма! Гей А5зр бек АЗр с1іу 5ег Рпе РІПе 515 520 525
Ге тукг бек Агуд Ге тиг ма! А5зр Гуз 5ег Агд Тер сіп сіи с1у дп 530 535 540 ма! Рпе 5ек Суз 5ег ма! мес ніх сій АїТа гей Ні Адб5п Ні тук тик 545 550 555 560 сіп Гуз 5ег їеу 5ег 'їеи 5ег гей с1у 565 «2105» 50 «2115» 348 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005 50
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! 5екг ІЇе тиг суз Гуз АїТа 5ег сіп А5п Аїа сіу Іїе А5р 20 25 30 ма! АТа тер Ре сіп сіп Гу5 Рго с1у Гу5 Аїа Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 туг б5ег Гуз 5ег Ап Агу туго Тийг о сіу ма! Рго 5ег Агу Ріпе 5ег Сс1у 50 55 60 зекг сіу 5ек сіу Тс А5р Ре ТиПг о їеи тТийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80 сі А5р Ре Аїа тТийг отуг туг суз Гей сіп туг Агуд б5ег туг РгО АгО 85 90 95 (610)
Те Ре СТу сіп сіу тик гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп 5ек с1у Аїа сіи ма! гу Гуз 65 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг сСсу5 Гуз Аїа 5ег с1у туг Ттиг РПе 130 135 140 70 Тпг А5зр о сіп тб ІТе ні тер мет Агу сіп Аїа Рго с1у сіп СТУ Ге 145 150 155 160 сі тер Ії1е сіу туг Іїе туг РгО Агу А5р А5р 5ег Рго Гуз туг А5п 165 170 175 75
СІ Аб5п Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг Іїе ТПк АТа А5р Гуз 5ег тТиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Аго 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа ІТе Рго А5р Агд 5ег сіу туг АїТа тер Ре Іе туг 210 215 220
Тер у сіп с1у тс ге ма! тик ма! 5ег о б5егїеу сіу сі1у сС1у 5ег 225 230 235 240 с1у Агуд тиг ма! АТа Аїа Рго бек ма! Ре Іїе РПе Рго РгОо 5ег А5р 245 250 255
Сі сіп ге уз 5ек с1у Типг АїТа 5ег ма! ма! сСу5з гГеи їеи дп дп 260 265 270
Рпе туг Рго Агуд сій Аїа гу5 ма! сіп тер Гуз ма! А5р А5п Аа гей 275 280 285 сіп 5ек с1у А5зп 5ег сіп сій бек ма! тк сі сіп А5р б5ег Гуз др 290 295 300 5зег тик туг б5ег їеи 5ег б5егк ТИг Гей Тиг гей 5ег уз АїТа А5р туг 305 310 315 320 сій губ ні уз ма! туг АТа суз сі ма! тик ніх сіп су гГеи 5ег 325 330 335 зекг Рго ма! Тк Гуз 5ег РИПе А5п Аг сіу сій су 340 345 «2105» 51 «2115» 499 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005» 51
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз АТа 5ег Агуд Азр ма! Аїа Іе Аїа 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 туг тер АТа 5ег Ттпг Агу ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Ріпе 5ег С1У 50 55 60 5зекг сіу 5екг Агуд ТПг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг РгОо РІе 85 90 95 бо Тпг Ре сі1у 5ег с1у тик Гуз Ге сі Іїе уз сіу с1у с1у 5ек с1у 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп Ге ма! сіп 5ек с1у Аїа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125 65
Рго сіу Аїа 5ег ма! Гуз ма! 5екг суб Гуз Аїа 5ег с1у туг 5ег РІПе 130 135 140 5екг Тк Рпе Ріпе ІЇе Ні тер ма! Аг сіп АїТа Рго сІу сіп сС1Уу Ге 70 145 150 155 160 сіи тер Ії1е СсС1у Аго ІЇе А5р Рго А5п 5ег сіу АТа тиИг Гуз туг двп 165 170 175 75 сі губ Ре сіи бег Адгуд ма! тиг мес Тиг Агу А5р Тис бек че 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5ег Ага Ге Аго 5ег д5р др Тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа Агуд сіу сій А5р'еу еп ІЇе Агу тПг А5р Аа ге 210 215 220
Азр туг тер сС1у сіп сіу тик об5ег ома! тийг ма! 5ег о б5ег с1у су су 225 230 235 240 сіу с1у с1у сіи ма! Аїа АїТа су5 сій Гуз сі ма! АТа Аїа гей си 245 250 255
Гуз сі ма! АТа АТа гей сі Гуз сіи ма! АТа АТа ге сСіи Гу5 си 260 265 270 5екг Гуз туг СТУ РгОо Рго Су5 РгГО РгО Су5 РгО АЇїа Рго сС1и РПе Гец 275 280 285 сСіу с1у Рго 5ек ма! Рпе Гей РМПе РгО РгО Гу5 РгОо Гуз А5р тиг Ге 290 295 300 туг ше тийг Аг си Рго сій ма! тис о сСуз ма! ма! ма! А5р ма! 5ег 305 310 315 320 сіп сій А5роРго сій ма! сій РБйе д5п тер туг ма! Азр сіу ма! си 325 330 335
Уа! нів А5п Аїа гу ТИг Гуз РгО Аг сій сій сбіп РВе А5Зп о 5его Тиг 340 345 350 туг Агд ма! ма! 5ек ма! Гей тийг ма! ге ні сіп д5р тер Гей Ап 355 360 365
Су Гуз сі тук Гуз сСуз Гуз ма! 5ег А5Зп губ сіу Геи РгОо 5ег 5ег 370 375 380 ч11е сі1и гу5 Тк І1е 5ек їу5 АЇа Гуз с1у сіп Рго Аг си Рго сіп 385 390 395 400 ма! тук тик Гей Рго Рго 5ег сіп сіи сіи мес тиск Гуз А5Зп сп ма! 405 410 415 зег Гей тик сСуз ге ма! Гуз сС1у Рпе Туг Рго 5ег А5зр Пе Аїа ма! 420 425 430 сі тер сі бек А5п С1у сій РРО с1Ш А5п Ап тує Гуз ТВг оте РКО 435 440 4145
Рго ма! Гей д5р бег д5р сіу 5ег Ре Рпе Гей Ттуг 5ег Аг Гей тис 450 455 460 ма! А5зр Гуз 5ег Ага Тер сіп сіи с1у А5п Ма! Рпе 5ег су 5ег ма! 465 470 475 480 мес ніх сі АТа гей Ні А5п ніх туг ТиИг сіп Гуз 5ег їеи 5ег ге 485 490 495 зег Гей с1у бо «2105 52 «211» 269 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність 65 «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005 52 70 Азр ІчІ1е сіп Меє тийг о сіп б5ег Рго 5ег 5ег Гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! 5екг ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег сп А5п АЇїа сСІіу ІЇе А5р 20 25 30 75 ма! АТа тер Ре сіп сіп Гу5 Рго с1у Гу5 Аїа Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 туг б5ег Гуз 5ег Ап Агу туго Тиг о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 зекг сіу 5ек сіу Тс А5р Ре ТиПг о їеи тТийг о ІТ1е 5екг 5екг ге сіп Рго 65 70 75 80 сі А5р Ре АЇїа тТийг отуг туго суз Гей сіп туг Агдуд б5ег туг РгОо Ага 85 90 95
Те Ре СТу сіп сіу тик Гуз Гей сій І1е ух сіу сіу с1у 5ек с1у 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг сСсу5 Гуз Аїа 5ег с1у туг тик РПе 130 135 140
Тпг А5зр о сіп тб ІТе ніх тер мет Агу сіп Аїа Рго с1у сіп СТУ Ге 145 150 155 160 сі тер Ії1е сіу туг Іїе туг РгО Агу А5р А5р 5ег Рго Гуз туг А5п 165 170 175
СІ Аб5п Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг Іїе ТПк АТа А5р Гуз 5ег тТиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Ага 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа ІТе Рго А5р Агд 5ег сіу туг Аїа тер Ре Іе тус 210 215 220 тер о1у сп с1у тк гей ма! тис ма! 5ег б5ег с1у с1у суз с1у с1у 225 230 235 240
Фу Гуз ма! АїТа АТа сут Гуз сіи Гуз ма! АТа АТа геи ух си (Гуз 245 250 255 ма! АТа АТа геи Гуз сСіи Гуз ма! АТа АїТа гей Гу си 260 265 «2105 53 «2115 570 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» 5о0 «223» Синтетичний поліпетид «4005 53
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 55 1 5 10 15
А5зр Аг ма! тТийг о ІТе тиг су5 Агу АїТа 5ег сіп А5р ІЇе СсС1у Ап Ага 20 25 30 бо Ге 5ек Тер Ге сіп сіп сі Рго сіу Гуз АЇїа Рго Гуз Агу Гей Іе 35 40 45 туг АТа тийг б5ег бек їец А5р 5ег сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 60 65 зег Агуд бек сіу Тс сі Ре ТиПг оїеи тТийг о І1е 5екг 5екг ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р Ре ма! тик туг туг Суз Гей сіп туг АїТа 5ек 5ег Рго РІе 70 85 90 95
Те Ре СТу сіп сіу тик гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 75 сіу с1у с1у сіп ма! сіп геи ма! сіп 5ег с1у Аїа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг сСсу5 Гуз Аїа 5ег с1у туг Ттиг РПе 130 135 140
Тпг А5зр о с1п тб ІТе ніх тер мет Агуд сіп Аїа Рго с1у сіп с1у ге 145 150 155 160 сі тер Ії1е сіу туг Іїе туг РгО Агу А5р А5р 5ег Рго Гуз туг А5п 165 170 175 сі А5п Ре Гуз сіу уз ма! тик ІТе Тк Аїа А5р Гуз 5ег тик 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Ага 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа ІТе Рго А5р Агд 5ег сіу туг Аїа тер Ре Іе тус 210 215 220
Тер у сіп с1у тпгогеи ма! тик ма! 5ег о б5ег ге сіу сі1у с1у 5ег 225 230 235 240
С1у АТа бек тик Гуз С1у Рго 5ег ма! Ре Рго Гей АїТа Рго 5ег 5ег 245 250 255
Гуз 5ек Тиг бек сіу с1у тпг АТа АТа гей сіу су5з Ге ма!ї Гуз дзр 260 265 270 тук Ре Рго сі Ркго ма! тк ма! 5ег Тер А5Зп 5ег с1у АТа Гей тпг 275 280 285 5зег сіу ма! ніх Тийг Ре Рго АТа ма! ге сіп 5ег 5ек с1у гГецй туг 290 295 300 зег Гей б5ег о б5ег ма! ма! тк ма! Рго 5ег 5ег 5егїеи с1у тик сп 305 310 315 320
Тик тує ІТе су5 А5п ма! Ап Ні Гу5 Рго 5ег А5п Тк губ ма! дор 325 330 335
Гуз Агд ма! сі Рго їу5 бег сСу5з А5зр о Гуз Тиг Ні тТиг осСуз Рго РгГО 340 345 350 суз Рго АЇїа Рго сій Аїа АТа сіу с1іу Рко 5екг ма! Ре Гей РМНе РгО 355 360 365
Рго Гуз Рго губ Азр ТИг оїеи тукг Іїе Тк Агд сі Рго сіи ма! тпг 370 375 380 суз ма! ма! ма! Азр ма! 5ег Ні сі А5р Рго сіи маї губ РМпе А5П 385 390 395 400
Тер туг ма! А5р с1у ма! сіи ма! Ні А5п АТа Гуз тиг Гуз РгО Агд 405 410 415 сі сі) сбіп тує А5зп о бег тйг о туг Агуд ма! ма! 5ег маї гей тп ма! 420 425 430
Гей ніх сіп А5р Тер Гей Ап сіу Гуз сі тук Гуз Суз Гуз ма! 5ек 435 440 445 (610)
А5п губ АТа гГеи РгО АЇа Рго ІЇїе сій Гу5 тик Іїе 5ег у Аїа (Гуз 450 455 460 сіу сбіп Рго Агуд сій Рго с1іп ма! тук Тк ге Рго Рго 5ег Аг9 сій 65 465 470 475 480 сіи мес тик Гуз АЗп сій ма! б5егоїеу тик сСу5з Гей маї Гуз С1у РІНе 485 490 495 70 туг Рго 5ег А5р Іїе АїТа ма! сі Тер сі 5ег А5Зп с1у сіп Рго си 500 505 510
А5п о А5п о тТук губ ТИг ОТ РКО Рго ма! Гей Ар б5ег др с1іу 5ег РІПе 515 520 525 75
Рпе Ге тукг бек Гуз Ге тиг ма! А5р Гуз 5ег Агд Тер сіп с1п с1у 530 535 540
А5зп ма! РПпе б5ег Суз 5ег ма! мет ніх сій Аїа гей Ні д5п ніх туг 545 550 555 560
Тег сіп гу5 5ег ей 5екг Гей 5ег РгГОо Сс1у 565 570 «2105» 54 «2115» 342 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 54
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз Аа 5ег Агуд А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 5зекг сіу 5екг Агуд ТПг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг Рго РІе 85 90 95
Тк Ре СсСТ1у 5ег сіу тик Гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг су5 Гуз АЇТа Рго А5р ніх Іїе РПе 130 135 140 зек те ніх тер мес сіп тер ма! Аг сіп АїТа Рго сІу сіп сС1Уу Ге 145 150 155 160 сі тер меє сіу сі Іїе Рпе Ркго сіу 5ек сіу тк ТиИг А5р туг А5п 165 170 175 сій губ Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг о ІТе тк ма! А5зр Гуз 5ег Ттиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Аго 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 тук тукг су5 Аїа 5ег с1у Аїа Ре А5р туг тер сіу сіп с1іу тик тпг 210 215 220 бо ма! тик ма! 5ек 5ег ге сіу сіу с1у 5ек сіу Агуд тик ма! АТа Аїа 225 230 235 240
Рго 5ег ма! Ре Іїе РПе РгО Рго 5ег А5р сіи сіп Ге Гуз 5ег с1у 245 250 255 65
Тпг АТа 5ег ма! ма! суз гей еп А5п Ап Рпе Туг Рго Аг сій Аїа 260 265 270
Гуз ма! сіп тер Гуз ма! А5р А5п АЇТа гей сіп 5ег с1у А5Зп 5ег сп 70 275 280 285 сі 5ек ма! те сіи сій д5р б5ег їу5з А5р 5ег ТИг туг 5ег Геи 5ег 290 295 300 75 зек Тк Гей Тк ге 5екг Гуз Аїа Ар туг сіи Гуз нів Гуз ма! туг 305 310 315 320
АТїа су5х сі ма! тиг ніх сіп с1у гей б5ек бек Рго ма! тиг Гуз 5ег 325 330 335
Рпе А5Зп Агу сіу сіи су 340 «2105 55 «2115 567 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005 155
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тийг су5 Агу Аїа 5ег сіп А5р ІЇе сС1у Ап Ага 20 25 30
Гей 5ек Тер ге сіп сіп сі Рго с1у Гуз АЇїа Рго Гуз Аг Гей Іе 35 40 45 туг АТа тийг б5ег бек гей Ад5р 5ег сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 зекг Агуд бек сіу Тс сі Ре ТиПг гей Тк ІЇе 5ег 5ег ге сіп Рго 65 70 75 80
Сі А5р Ре ма! тик туг туг Ссуз Ге сіп тукг Аїа 5ег 5ег Рго РІНе 85 90 95
Тег Ре сТу сіп с1у тик Гуз Ге сій ІЇїе Гуз сіу сіу с1у 5екг су 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг сСу5 Гуз Аїа б5ек с1у туг Ттиг РІПе 130 135 140
Тпг А5зр о сіп тб ІТе ніх тер мет Агу сіп Аїа Рго с1у сіп СТУ Ге 145 150 155 160 сі тер Іїе сіу туг Іїе туг РгО Агу А5р А5р 5ег РгоО Гуз туг А5ЗПпП 165 170 175 5о0 сі А5п Ре Гуз сіу уз ма! тик ІТе Тк Аїа Ар Гуз 5ег Ттиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5ег 5ег Геу Аго 5ег сій А5зр тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа ІТе Рго А5р Агд 5ег сіу туг Аїа тер Ре Іе тус 210 215 220
Тер у сіп с1у тпгогеи ма! тик ма! 5ег о б5ег ге сіу сі1у с1у 5ег (610) 225 230 235 240
С1у АТа бек тик Гуз С1у Рго 5ег ма! Ре Рго Гей АїТа Рго Су 5ег 245 250 255 65 Агуд бек Тк о5ек сі 5ег ТИг Аїа АТа геи сіу Ссуз Гей ма! Гуз А5р 260 265 270 тук Ре Рго сі Ркго ма! тик ма! 5ег Тер А5Зп 5ег с1у АТа Гей тпг 275 280 285 70 5зег сіу ма! ніх Тийг Ре Рго АТа ма! ге сіп 5ег 5ек с1у гГецй туг 290 295 300 зег о їеи б5ег б5ег ма! ма! тк ма! Рго б5ег 5ег 5ег ге с1у тик Гуз 75 305 310 315 320
Тк отук тийг суб АЗп ма! Ар нів губ Рго 5ег А5п Тк губ ма! дор
325 330 335
Гуз Агд ма! сі б5ег о їу5 туг с1у Рго Рго Суб Рго РгОо Су5 Рго Аїа 340 345 350
Рго сі Рпе Гей сіу СІу Рго 5ег ма! РПе Гей РМЙе РгГО РКО Гу5 РГгО 355 360 365
Гуз Азр ТигогГеи туго ІЇе тТийг Агу сі Рго сій ма! тиск су маї ма! 370 375 380 ма! Азр ма! 5ег сіп сі А5р Рго сіи ма! сій РПпе А5Зп Тер Ттугк ма! 385 390 395 400
Азр сіу ма! сіи ма! ніх А5п Аїа Гуз тпг Гуз Рго Аг си си сп 405 410 415
Рпе А5п бек Тиг о туг Аг ма! ма! 5ек ма!ї ге тиг маї гей ні сіп 420 425 430
А5р Тер гей Ап с1у губ сі туго Гуз Суз Гуз ма! 5ег д5п Гуз С1у 435 440 445
Гей Рко 5ек 5ег ІЇе сіи Гуз тс І1е 5ег їу5 АТа Гуз сС1у сіп Рго 450 455 460
Агуд бій Рго сіп ма! туг ТигогГеи Рго Рго 5екг сіп сій сі мес тиг 465 470 475 480
Гуз А5зп сіп ма! 5ег їеи тийг о сСуз Гей ма! Гуз с1у Ре туг Рго 5ег 485 490 495
А5р І1е АТа ма! сіи тер сі 5ег А5п сСіу сій Рго си А5ЗпП А5пП Туг 500 505 510
Гуз Тис ТК РРО Рго ма! Ге А5р 5ег Ар сіу 5ег Рпе РПе Гей тугк 515 520 525 зекг Агуд Гей Тиг ма! Азр Гуз 5ег Аго Тер сп сій с1у А5п ма! РНе 530 535 540 зе Суб 5ег ма! мет ніх сій АТа гей Ні Аб5п ніх тук тик сіп Гуз 545 550 555 560 зег Гей 5екг Гей 5ег гей с1у 565 «2105» 56 «2115 342 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220»
Б «223» Синтетичний поліпетид «4005» ч156
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15 (610)
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег Агуд А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Гей Пе 65 35 40 45 туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 бо 70 5зекг сіу 5екг Агуд ТПг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг Рго РІе 85 90 95 75
Тк Ре СсСТ1у 5ег сіу тик Гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Ркго сіу бек бек ма! уз ма! бек су5з Гуз АЇїа Рго Азр Ні Іїе РПе 130 135 140 зекг пе ніх тер меє сіп тер ма! Агу сіп Аїа Рго Ссіу сіп сС1у Гей 145 150 155 160 сі тер меє сіу сі Іїе Рпе Ркго сіу 5ек сіу тк ТиИг А5р туг А5п 165 170 175 сі губ Ре уз СсСІіу Гуз ма! тийг ІТе тис ма! А5Зр Гуз 5ег Ттиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Ага 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа 5екг с1у Аїа Рпе А5р Ттуг тер с1у сіп сіу тик тег 210 215 220 ма! тик ма! 5ек 5ег ге сіу сіу сіу 5ег с1у Агуд тик ма! АТа Аїа 225 230 235 240
Рго 5ег ма! Рпе Іїе РПе РгО Рго 5ег А5р сіи сіп гей Гуз 5ег с1у 245 250 255
Тпг АТа 5ег ма! ма! суз5з Гей Геу А5п Ап Рпе Туг Рго Аг сій Аїа 260 265 270
Гуз ма! сіп тер Гуз ма! А5р А5п АЇТа гей сіп 5ег с1у А5Зп 5ег сп 275 280 285 сі 5ек ма! тик сі сіп А5р бек уз А5р 5ег Тиг туг 5ег гей 5ег 290 295 300 5ег Тк Гей Ттиг Гей б5ег о їу5 АТа Ар туг сіи Гуз Ні губ ма! туг 305 310 315 320
АТїа су5х сіи ма! тиг ніх сіп с1у гей б5ег бек Рго ма! тиИг Гуз 5ег 325 330 335
Рпе А5Зп Агу сіу сіи су 340 «2105 57 «2115 570 «2125 РЕТ 5о0 «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид 55 «4005 57
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15 бо А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тийг су5 Аг АТа 5ег сіп А5р ІЇе сС1у Ап Ага 20 25 30
Гей А5зп Тер туг сіп сіп гГу5 Рго с1у Гуз АЇїа Рго Гуз Аг Гей Іе 35 40 45 65 туг АТа тийг 5ег бек гей д5р 5ег сіу ма! Рго 5ег Аг Ріпе 5ег С1У 60 зекг Агуд бек сіу Тс сі Ре ТиПг оїеи тийг о ІТе 5екг 5ек ге сп Рго 70 65 70 75 80
Сі А5р Ре ма! тик туг туг Ссуз Ге сіп туг Аїа 5ег 5ег Рго РІе 85 90 95 75 Те Ре сТу сіп с1у тік Гуз Ге сі Іїе уз сіу с1у с1у 5ек с1у 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп Ге ма! сіп 5ек с1у Аїа сіи ма! Гу Гу 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг сСсу5 Гуз Аїа 5ег с1у туг Ттиг РПе 130 135 140
Тпг А5зр о сіп тб ІТе нів тер мет Агуд сіп АїТа Рго с1у сіп СТУ Ге 145 150 155 160 сі тер Ії1е сіу туг Іїе туг РгО Агу А5р А5р 5ег Рго Гуз туг А5п 165 170 175
СІ А5п Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг Іїе ТПк АТа А5р Гуз 5ег тТиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Аго 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа ІТе Рго А5р Агд 5ег сіу туг АїТа тер Ре Іе туг 210 215 220
Тер у сіп с1у тс ге ма! тик ма! 5ег о б5егїеу сіу сі1у сС1у 5ег 225 230 235 240 с1у Аїа бек Тиг огуз с1у Рго бек ма! Ре Рго Гец Аїа Рго 5ег 5ег 245 250 255
Гуз 5ег Тк 5ег су Сіу ТИг АТа АТа гей сіу Су5з Геу ма! Гуз А5р 260 265 270 тук Ре Рго сі Ркго ма! тк ма! 5ег Тер А5п 5ег сТ1у АТа Гей тпг 275 280 285 5ег сіу ма! ніх Тийг Ре Рго АТа ма! ге сіп 5ег 5ек с1у гГецй туг 290 295 300 зег Ге 5ег б5ег ма! ма! тк ма! Рго 5ег 5ег 5егїеи с1у тик сп 305 310 315 320
Типготуг ІТе су5 А5п ма!Ї А5п Ні Гуз Рго б5ег А5п ТИг Гуз ма! А5р 325 330 335
Гуз Агд ма! сі Рго їу5 бег сСу5з А5зр Гуз Тиг Ні тТиг осСуз Рго РгГО 340 345 350 суз Рго АЇїа Рго Сі Аїа АТа сіу с1іу Рко 5екг ма! Ре Гей РМНе РгО 355 360 365
Рго Гуз Рго губ Азр ТИг оїеи тукг Іїе Тк Агд сі Рго сіи ма! тпг 370 375 380 сСсуз ма! ма! ма! Азр ма! 5ег Ні сі А5р Рго сіи маї губ РМпе А5П 385 390 395 400
Тер туг ма! А5р с1у ма! сіи ма! ніх А5п АТа Гуз тиг Гуз РгО Агд 405 410 415 сі сі) сбіп туг А5п о б5его тйг о тукг Абу ма! ма! 5ег маї гей тп ма! 420 425 430 (610)
Гей ніх сіп А5р Тер Гей Ап сіу Гуз сі тук Гуз Суз Гуз ма! 5ек 435 440 445
А5п губ АЇТа гей РгОо АТа Рго Іїе сі Гу5 ТтПк Іїе 5ег уз Аїа (Гуз 65 450 455 460 сіу сбіп Рго Агуд сій Рго с1іп ма! тук Тк ге Рго Рго 5ег Аг9 си 465 470 475 480 70 сіи мес тис о Гуз Ап сіп ма! бек еп Ттиг сСуз Ге ма!ї Гуз с1у РПе 485 490 495 тук Рго 5ег А5р ІЇе АїТа ма! сіи тер сі 5ег А5Зп с1у сіп Рго Си 500 505 510 75
А5п о АЗп оТук Гуз ТИг о ТИг РКО Рего ма! Гей А5Зр бек А5р сіу 5ег РІПе 515 520 525
Рпе Ге тукг бек Гуз Ге тиг ма! А5р Гуз 5ег Агд Тер сіп с1п с1у 530 535 540
Азп ма! Ре 5ек Су 5ег ма! мес ні сій АТа гей нів А5п нів туг 545 550 555 560
Те сій гу 5ег їеу бек гей 5ег РКО Сс1у 565 570 «2105» 58 «2115» 342 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005» ю158
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз АЇа 5ег Агу А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 зекг сіу 5екг Агуд Тиг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг Рго РІе 85 90 95
Тк Ре СТ1у 5ег с1у тк Гуз Гей сій І1е ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Ркго сіу бек 5ег ма! Гуз ма! бек су5з Гуз АЇїа Рго Азр Ні Іїе РПе 130 135 140 зекг те ніх тер мес сіп тер ма! Аг сіп АїТа Рго сІу сіп сС1Уу Ге
БО 145 150 155 160 сі тер меє сіу сій Іїе Рпе Рго сіу 5ег сіу тк ТиИг А5р туг д5бп 165 170 175 сій губ Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг о Іїе тк ма! А5зр Гуз 5ег Ттиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5ег 5ег геи Агу 5ег сій А5р тис Аа ма! 195 200 205 бо туг туг су5 АТа бек сі1у Аїа РПе А5р туг тер с1у сіп с1у тик тег 210 215 220 ма! тик ма! 5ек 5ег їеу с1у сіу с1у 5ег с1у Агуд тиг ма! Аїа Аїа 225 230 235 240 65
Рго 5ег ма! Ре Іїе РПе РгО Рго 5ег А5р си сіп Ге Гуз 5ек с1у 245 250 255
Тпг АТа 5ег ма! ма! суз5з Гей еп А5п А5п Рпе Туг РгОо Агу сіи Аїа 70 260 265 270
Гуз ма! сіп тер Гуз ма! А5р А5п АТа гей сіп 5ег С1у А5Зп 5ег сп 275 280 285 75 сі 5ек ма! тик сі сій А5р бек уз А5р 5ег Тиг туг 5ег гецй 5ег 290 295 300
5ег Тк Гей Ттиг Гей б5ег уз АТа Ар туг сіи Гуз Ні губ ма! туг 305 310 315 320
АТїа су5х сі ма! тиг ніх сіп с1у гей б5ег бек Рго ма! тиг Гуз 5ег 325 330 335
Рпе А5Зп Агуд сіу сіи су 340 «2105 59 «2115 567 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005» 59
Азр ІчІ1е сіп Меє тийг о сіп 5ег Рго 5ег 5ег Гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тийг су5 Агу АїТа 5ег сіп А5р ІЇе СсС1у Ап Ага 20 25 30
Гей А5зп Тер туг сіп сіп гГу5 Рго сіу Гуз Аїа Рго Гуз Аг Геи Пе 35 40 45 туг АТа тийг б5ег бек гей А5р 5ег сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 зекг Агуд бек сіу Тс сі Ре ТиПг оїеи тТйг о ІТ1е 5екг 5екг ге сіп Рго 65 70 75 80 сі А5р Ре ма! тТиг о туг туг суз Гей сіп туг АТа 5ег 5ег Рго РПе 85 90 95
Те Ре СТу сіп сіу тик Гуз Гей сій І1е ух сіу сіу с1у 5ек с1у 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг сСсу5 Гуз Аїа 5ег с1у туг Ттиг РПе 130 135 140
Тпг А5зр о сіп тб ІТе ні тер мет Агуд сіп АїТа Рго с1у сіп СТУ Ге 145 150 155 160 5о0 сі тер Ії1е сіу туг Іїе туг РгО Агу А5р А5р 5ег Рго Гуз туг А5п 165 170 175
СІ А5п Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг Іїе ТПк АТа А5р Гуз 5ег тТиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег Геу Аго 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа ІТе Рго А5р Агд 5ег сіу туг АїТа тер Ре Іе туг бо 210 215 220
Тер у сіп с1у тс ге ма! тик ма! 5ег о б5егїеу сіу сі1у сС1у 5ег 225 230 235 240 65 с1у Аїа бек Тиг огуз с1у Рго бек ма! Ре Рго Гец Аїа Рго Суз 5ег 245 250 255
Агуд бек Тк о5ек сі 5ег ТИг Аїа АТа геи сіу Суз Гей ма! Гуз А5р 260 265 270 70 тук Ре Рго сі Ркго ма! тк ма! 5ег Тер А5п 5ег сТ1у АТа Гей тпг 275 280 285 5ег сіу ма! ніх Тийг Ре Рго АТа ма! ге сіп 5ег 5ек с1у гГецй туг 75 290 295 300 зег Гей б5ег б5ег ма! ма! тк ма! Рго б5ег 5ег о 5ег ге с1у тик Гуз
305 310 315 320
Тк отук тийг суб АЗп ма! Ар нів губ Рго 5ег А5п Тк губ ма! дор 325 330 335
Гуз Агд ма! сі б5ег о їу5 туг с1у Рго Рго Суб Рго РгОо Су5 Рго Аїа 340 345 350
Рго сі Рпе Гей сіу СІу Рго 5ег ма! РПе Гей РМЙе РгГО РКО Гу5 РГгО 355 360 365
Гуз Азр Тиг огГеи туго ІЇе тТийг Агу сі Рго сій ма! тиск су маї ма! 370 375 380 ма! Азр ма! 5ек сіп сі А5зр Рго сіи ма! сіп Рпе А5п тер туг ма! 385 390 395 400
Азр сіу ма! сіи ма! ніх А5п Аїа Гуз тпг Гуз Рго Аг си си сп 405 410 415
Рпе А5п бек Тиг о туг Аг ма! ма! 5ек ма!ї ге тиг маї гей ні сіп 420 425 430
А5р Тер гей Ап сС1у Гуз сі тукг Гуз Суз Гуз ма! 5ег дА5п Гуз С1у 435 440 445
Гей Ркго 5ек 5ег ІЇе сіи ух тПг І1е 5ег їу5 АТа Гуз сС1у сіп Рго 450 455 460
Ага сі Рго сіп ма! туг Тиг огГей Рго Рго 5ег сіп сі сіи мес тис 465 470 475 480
Гуз А5зп сіп ма! бек ге Ттиг о Суз Гей ма! Гуз С1у Ре туг Рго 5ег 485 490 495
А5р че АТа ма! сіи тер сі 5ег А5Зп сіу сій Рго си А5пП А5пП ОТуг 500 505 510
Гуз Тис ТК РРО Рго ма! Ге А5р 5ег Ар сіу 5ег РПе РПе Гей тугк 515 520 525 зекг Агу Гей Тк ма! А5р Гуз 5ег Аго Тер осіп сі сіу А5зп ма! РНе 530 535 540 зек сСуз 5екг ма! мес ніх сі Аїа гей Ні Ад5п ніх тук тиг сіп Гуз 545 550 555 560 зег Геи бек Геи 5ег гей с1у 565 «210» 6560 «2115» 342 «2125 РЕТ
Б «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 60 (610)
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз АЇа 5ег Агу А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 65 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 70 туг тер АТа 5ег тик Аг ніх тТийг о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 зекг сіу 5екг Агуд Тиг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80 75
Сі А5р ма! АТа А5зр туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг Рго РІе 85 90 95
Тк Ре СсСТ1у 5ег сіу тик Гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 сіу с1у с1у сіп ма! сіп геи ма! сіп 5ег с1у Аїа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг су5 Гуз АЇТа Рго А5р ніх Іїе РПе 130 135 140 зек те ніх тер меє сіп тер ма! Аг сіп АїТа Рго сІу сіп сту гГеи 145 150 155 160 сі тер меє сіу сі Іїе Рпе Ркго сіу 5ек сіу тк ТиИг А5р туг А5п 165 170 175 сі губ Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг ІТе тик ма! А5Зр губ 5ег тис 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Аго 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 тук тукг су5 АТїа 5ег с1у Аїа Рпе А5р туг тер сіу сіп с1іу тик тик 210 215 220 ма! тик ма! 5ек 5ег їеу сіу сіу сіу 5ег с1у Агуд тик ма! АТа Аїа 225 230 235 240
Рго 5ег ма! Ре Іїе РПе РгО Рго 5ег А5р сіи сіп Ге Гуз 5ег с1у 245 250 255
Тпг АТа 5ег ма! ма! суз5з Гей еп А5п Ап Рпе Туг Рго Аг сій Аїа 260 265 270
Гуз ма! сіп тер Гуз ма! А5р А5п АТа гей сіп 5ег сІ1у А5п 5ег сп 275 280 285 сі 5ек ма! те сіи сій д5р б5ег їу5 Азр 5ег тик Туг 5ег Геи 5ег 290 295 300 5ег Тк Гей Ттиг Гей б5ег уз АТа Ар туг сіи Гуз Ні губ ма! туг 305 310 315 320
АТїа су5х сіи ма! тиг ніх сіп с1у гей б5ег бек Рго ма! тиИг Гуз 5ег 325 330 335
Рпе А5Зп Агуд сіу сіи су 340 5о0 «210» 61 «2115 570 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 61 бо Азр І1е сіп Меє тийг о сіп 5ег РгОо б5ег 5ег Гей 5ег АїЇа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! 5екг ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег сп А5п Аїа Ссіу ІЇе д5р 20 25 30 65 ма! АТа тер Ре сіп сіп Гу5 Рго с1у Гу5 Аїа Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 туг бег Гуз 5ег Ап Агу туго Тиг о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 70 50 55 бо 5зег сіу бек Сс1у ТИг А5р Ре тк їеи Тиг Іїе 5ег 5ег їеу сіп РгОо 65 70 75 80 75 сі А5р Ре АЇїа Ар туг туг суз Гей сіп туг Агд 5ег туг РгОо Ага 85 90 95
Тк Ре СТу сі1у сіу тик Гуз Гей сій І1е ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг сСсу5 Гуз Аїа 5ег с1у туг Ттиг РПе 130 135 140
Тпг А5зр о сіп тб ІТе ніх тер мет Агу сіп Аїа Рго с1у сіп СТУ Ге 145 150 155 160 сі тер Ії1е сіу туг Іїе туг РгО Агу А5р А5р 5ег Рго Гуз туг А5п 165 170 175
СІ Аб5п Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг Іїе ТПк АТа А5р Гуз 5ег тТиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Ага 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа ІТе Рго А5р Агд 5ег сіу туг Аїа тер Ре Іе тус 210 215 220 тер о1у сп с1у тк гей ма! тиг ма! 5ег б5ег їеи сі1у с1у су 5ег 225 230 235 240
С1у АТа бек тик Гуз С1у Рго 5ег ма! Ре Рго Гей АїТа Рго 5ег 5ег 245 250 255
Гуз 5ег Тк 5ег су Сі1у ТИг АТа АТа гей сіу Су5з Геу ма! Гуз А5р 260 265 270 тук Ре Рго сі Ркго ма! тик ма! 5ег Тер А5Зп 5ег с1у АТа Гей тпг 275 280 285 5зег сіу ма! ніх Тийг Ре Рго АТа ма! ге сіп 5ег 5ек с1у гГецй туг 290 295 300 зекг Гей 5екг 5екг ма! ма! тис ма! Рго 5ег 5ег 5ег гей с1у тиг сіп 305 310 315 320
Тик отукг ІТе су5з А5п ма! Ап Ні Гу5 Рго 5ег А5п Тк губ ма! дор 325 330 335
Гуз Агд ма! сі Рго їу5 бег сСу5з А5зр о Гуз Тиг Ні тТиг осСуз Рго РгГО 340 345 350 суз Рго АЇїа Рго Сі АТа АТа сіу с1іу Рко 5екг ма! Ре Гей РМНе РгО 355 360 365
Рго Гуз Рго губ Азр ТИг оїеи тукг Іїе Тк Агд сі Рго сіи ма! тпг 370 375 380 суз ма! ма! ма! А5зр ма! 5ег нів сій А5р Рго сіи ма! Гуз РПе д5п 385 390 395 400
Тер туг ма! А5р с1у ма! сіи ма! Ні А5п АТа Гуз тиг Гуз РгО Агд 405 410 415 (610) сі сі) сбіп тує А5зп о бего тйг о тукг Аго ма! ма! 5ег ма! гГеи тік ма! 420 425 430
Гей ніх сіп А5р Тер Гей Ап сіу Гуз сі тук Гуз Суз Гуз ма! 5ек 65 435 440 445
А5п губ АТа гей РгоО АЇїЇа Рго ІЇїе сій Гу5 Тиск Іїе 5ег уз АїЇа Гуз 450 455 460 70 сСіу сіп Рго Аг9 сій Рго сіп ма! Тук тТиг оГеи Рго Рго 5ег Ага Си 465 470 475 480 сіи мес тик Гуз Азп сіп ма! б5ег ге тик сСу5з Гей маї Гуз с1у РНе 485 490 495 75 тук Рго 5ег А5р ІЇе АТа ма! сіи тер сі 5ег А5Зп с1у сіп Рго Си 500 505 510
А5п о АЗп оТук Гуз ТИг о ТИг РКО Рго ма! Гей А5р б5ег Ар с1іу 5ег РІПе 515 520 525
Рпе Ге тукг бек Гуз Ге тиг ма! А5р Гуз 5ег Агд Тер сп с1п с1у 530 535 540
А5зп ма! РПпе б5ег Су 5ег ма! мет ні сій АїТа еп ніх д5п ніх тус 545 550 555 560
Те сій гу 5ег їеу бек гей 5ег РКО Сс1у 565 570 «2105» 6562 «2115» 350 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 62
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег Агуд А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30
Уа! АТа тер тук сіп сіп Гуз Рго сіу Гуз ма! Рго Гуз Гец Ге Пе туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 60 35 5зекг сіу 5екг Агуд ТПг о А5Зр Ре тТиПг гей Тиск ІЇе 5екг 5екг ге сіп Рго 65 70 75 80
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг Рго РІе 40 85 90 95
Тк Ре сСТ1у 5ег сіу тик Гуз гей сіи І1е гух сіу сіу с1у 5ег с1У 100 105 110 45 сіу сіу с1у сіп ма! сіп геи ма!ї сіп 5екг сіу АТа сі ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу Аїа 5ег ма! Гуз ма! 5екг суб губ Аїа б5ек сі1у туг 5ег РІПе 130 135 140 50 5екг Тк Рпе Ріпе ІЇе Ні тер ма! Аг9 сіп Агу Рго сІу сіп с1Уу Ге 145 150 155 160 сі тер Іїе С1у Аг ІЇе А5р Рго А5п 5ег сіу АТа тиг Гуз тук А5Зп 55 165 170 175 сі губ Ре сі 5ег о їуз ма! тик Гей Тк Агуд Азр Тиг о б5ег І1е 5ег 180 185 190 бо Тпг АТа туг мес сій Гей 5ег АгЯ Ге Ага 5ег д5р др Тиг Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа Агуд сіу сій А5р'ец еп ІЇе Агу тПг А5р Аа ге 210 215 220 65
А5р туг тер СТ1у сіп сіу тийг о б5ег ма! тиг ма! 5ег 5ег ге с1у с1у 225 230 235 240 сіу 5ек с1у Агуд тиг Ома! АТа Аа Рго 5ек ма! Рпе Іїе РПпе Рго РГгО 70 245 250 255 5зег Азр Сі сіп ге губ 5ек сіу типг АТа 5ег ма! ма! суз гецй Ге 260 265 270 75 А5зп о А5п Ре Туг Рго Аг сі Аїа уз ма! сіп тер Гуз ма! А5р А5п 275 280 285
Аїа гей сіп 5ег с1у А5п 5екг сіп сій 5ег ма! тиг сі сіп А5р 5ег 290 295 300
Гуз А5р 5ек ТИг о тукг б5ег їеу б5ег бек ТИг їеи ТиИг ге 5ег Гуз Аїа 305 310 315 320
А5р тукг сій Гуз Ні Гуз ма! туг АТа Су5з сіи ма! тис ніх сіп с1у 325 330 335
Ге бек бек Рго ма! тиг губ бек Рпе д5п Аг сіу сіи су 340 345 350 «2105» 6563 «2115 567 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 63
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! 5екг ІЇе тиг суз Гуз АЇїа 5ег сп А5п АЇїа сіу ІЇе А5р 20 25 30 ма! АТа тер Ре сіп сіп Гу5 Рго с1у Гу5 Аїа Рго Гуз Ге Гей Пе туг б5ег Гуз 5ег Ап Агу туго Тиг о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 60 35 зекг сіу 5ек сіу Тс А5р Ре ТиПг о їеи тТийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80 сі А5р Ре АЇїа Ар туг туг суз Гей сіп туг Агд 5ег туг РгОо Ага 85 90 95 40
Тк Ре СТу сі1у сіу тик Гуз Гей сій І1е ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 45 115 120 125
Рго сіу 5ек 5ег ма! Гуз ма! 5екг сСсу5 Гуз Аїа 5ег с1у туг Ттиг РПе 130 135 140 5о0 Тпг А5зр о сіп тб ІТе ніх тер мет Агу сіп Аїа Рго с1у сіп СТУ Ге 145 150 155 160 сі тер Іїе сіу туг Іїе тукг Рго Аг А5р А5р 5ег Рго Гуз туг А5П 165 170 175 55
СІ Аб5п Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг Іїе ТПк АТа А5р Гуз 5ег тТиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5ег 5ег геи Агу 5ег сій А5Зр тис Аа ма! (610) 195 200 205 туг туг су5 АТа ІТе Рго А5р Агд 5ег сіу туг Аїа тер Ре Іе тус 210 215 220 65 тер о1у сп с1у тк гей ма! тиг ма! 5ег б5егїеи с1у сіу су 5ег 225 230 235 240
С1у АТа бек тик Гуз С1у Рго 5ег ма! Ре Рго Гей АїТа Рго Су 5ег 245 250 255 70
Агуд 5екг Тк о5ек сі 5ег Тиг Аїа АТа геи сіу Ссу5з Геу ма! Гуз дер 260 265 270 тук Ре Рго сі Ркго ма! тик ма! 5ег Тер А5Зп 5ег с1у АТа Гей тпг 75 275 280 285 5зег сіу ма! ніх Тийг Ре Рго АїТа ма!Ї гей сіп 5ег 5ег с1у гГец туг
290 295 300 зег Гей б5ег б5ег ма! ма! тк ма! Рго б5ег 5ег о 5ег ге с1у тик Гуз 305 310 315 320
Тк отук тийг суб АЗп ма! Ар нів губ Рго 5ег А5п Тк губ ма! дор 325 330 335
Гуз Агд ма! сі б5ег о їу5 туг с1у Рго Рго Суб Рго РгОо Су5 Рго Аїа 340 345 350
Рго сі Рпе Гей сіу СІу Рго 5ег ма! РПе Гей РМЙе РгГО РКО Гу5 РГгО 355 360 365
Гуз Азр ТигогГеи туго ІЇе тТийг Агу сі Рго сій ма! тиск су маї ма! 370 375 380 ма! Азр ма! 5ег сіп сі А5р Рго сіи ма! сій РПпе А5Зп Тер Ттугк ма! 385 390 395 400
Азр сіу ма! сіи ма! ніх А5п Аїа Гуз тпг Гуз Рго Аг си си сп 405 410 415
Рпе А5п бек Тиг о туг Аг ма! ма! 5ек ма!ї ге тиг маї гей ні сіп 420 425 430
А5р Тер гей Ап с1у губ сі туго Гуз Суз Гуз ма! 5ег д5п Гуз С1у 435 440 445
Ге Рко бек 5ег ІЇе сіи Гуз тик Іїе 5ек уз АїТа Гуз су сіп Рго 450 455 460
Агуд бій Рго сіп ма! туг ТигогГеи Рго Рго 5екг сіп сій сі мес тиг 465 470 475 480
Гуз А5зп сіп ма! бек ге Ттиг о Суз Гей ма! гуз С1у Ре туг Рго 5ег 485 490 495
А5р І1е АТа ма! сіи тер сі 5ег А5п сСіу сій Рго си А5ЗпП А5пП Туг 500 505 510
Гуз Тис ТК РРО Рго ма! Ге А5р 5ег Ар сіу 5ег Рпе РПе Гей тугк 515 520 525 зекг Агуд Гей Тк ма! Азр Гуз 5ег Аго Тер сп сій с1у А5п ма! РНе 530 535 540 зе Суб 5ег ма! мет ніх сій АТа гей Ні Аб5п ніх тук тик сіп Гуз 545 550 555 560 зег Геи бек Геи 5екг гей с1у 565 «210» 6564 «2115» 350 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» бо «223» Синтетичний поліпетид «400» 64
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 65 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег Агуд А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 70 Уа! АТа тер тук сіп сіп Гуз Рго сіу Гуз ма! Рго Гуз Гец Ге Пе 35 40 45 туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 75 5зекг сіу 5екг Агуд ТПг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р ма! АТа Ар туг Ре Суб Ні сіп тукг бек 5ег туг Рго РІе 85 90 95
Тпг Ре сі1у 5ег с1у тик Гуз Ге сі Іїе уз сіу с1у с1у 5ек с1у 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго с1у Аїа 5ег ма! Гуз ма! 5екг суб Гуз Аїа 5ег с1у туг 5ег РІПе 130 135 140 5ег Тк Рпе Ріпе ІЇе Ніх тер ма! Аг9 сіп Агу Рго с1у сіп сС1Уу Ге 145 150 155 160 сіи тер Ії1е СсС1у Аг ІЇе А5р Рго А5п 5ег сіу АТа тиг Гуз туг Азбп 165 170 175 сі губ Ре сі 5ег о їуз ма! тик Гей Тк Агуд Азр Тиг о б5ег І1е 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5ег Ага Ге Аго 5ег д5р др Тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа Агуд сіу сій А5р'еу еп ІЇе Агу тПг А5р Аа ге 210 215 220
Азр туг тер СТ1у сіп сіу тийг о б5ег ма! тиг ма! 5ег о 5ег ге с1у с1у 225 230 235 240 сіу 5ек с1у Агуд тиг ма! АТа діа Рго 5ег ма! Рпе ІЇїе РПпе РгОо РГгО 245 250 255 зекг А5р сій сіп Ге Гуз 5ег сіу тиг АїТа 5ег ма! ма! суз гГец ге 260 265 270
А5Зп о А5п Ре Туг Рго Агу сій АїТа Гуз ма! сіп тер Гуз ма! А5р А5Пп 275 280 285
Аїа гей сіп 5ег с1у А5п 5екг сіп сій 5ег ма! тиг сі сіп А5р 5ег 290 295 300
Гуз А5р 5екг ТтИг тує б5ег їеу 5ег о б5ег Тк їеи тик гей 5ег уз Аїа 305 310 315 320
А5р тукг сій Гуз Ні Гуз ма! туг АТа Су5з сіи ма! тис ніх сіп с1у 325 330 335 5о0 Ге бек бек Рго ма! тиг губ бек Рпе д5п Аг сіу сіи су 340 345 350 «2105» 655 «2115 570 55 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «220» во «223» Синтетичний поліпетид «400» 65
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15 65
А5зр Агуд ма! 5екг ІЇе тиг суз Гуз АЇїа 5ег сп А5п АЇїа сіу ІЇе А5р 20 25 30 ма! АТа тер Ре сіп сіп Гу5 Рго с1у Гу5 Аїа Рго Гуз Ге Гей Пе 70 35 40 45 туг б5ег Гуз 5ег Ап Агу туго Тиг о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 60 75 зекг сіу 5ек сіу Тс А5р Ре ТиПг о їеи тТийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80 сі А5р Ре АЇїа тТиг отуг туго суз Гей сіп туг Агдуд б5ег туг РгОо Ага 85 90 95
Те Ре СТу сіп сіу тик гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Ркго сіу бек бек ма! уз ма! бек суз Гуз Аїа 5ег сіу туг тПг РПе 130 135 140
Тпг А5зр о сіп тб ІТе ні тер мет Агуд сіп АїТа Рго с1у сіп СТУ Ге 145 150 155 160 сі тер Ії1е сіу туг Іїе туг РгО Агу А5р А5р 5ег Рго Гуз туг А5п 165 170 175
СІ А5п Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттийг Іїе ТПк АТа А5р Гуз 5ег тТиг 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Ага 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа ІТе Рго А5р Агд 5ег сіу туг АїТа тер Ре Іе туг 210 215 220
Тер у сіп с1у тс ге ма! тик ма! 5ег о б5егїеу сіу сі1у сС1у 5ег 225 230 235 240
С1у АТа бек тпйк Гуз С1у Рго 5ег ма! РПпе Рго Гей АїТа Рго 5ег 5ег 245 250 255
Гуз 5ег Тк 5ег су Сіу ТИг АТа АТа гей сіу Су5з Геу ма! Гуз А5р 260 265 270 тук Ре Рго сі Ркго ма! тк ма! 5ег Тер А5п 5ег сТ1у АТа Гей тпг 275 280 285 зек сіу ма! ніх тис РПпе Рго Аїа ма! геи сіп 5ек 5екг с1у гГец туг 290 295 300 зег Гей 5ег б5ег ма! ма! тиг ма! Рко 5ек 5ег 5егїеу с1у тик сп 305 310 315 320
Тик отук ІТе су5 А5п ма! Ап Ні Гу5 Рго 5ег А5п Тк губ ма! дор 325 330 335
Гуз Агд ма! сі Рго Гуз 5ек сСу5 А5р о Гуз Тиг о Ні Тиг о сСуз Рго РгО 340 345 350 суз Рго АЇїа Рго Сі Аїа АТа сіу с1іу Рко 5екг ма! Ре Гей РМНе РгО 355 360 365
Рго Гуз Рго губ Азр ТИг оїеи тукг Іїе Тийг Агд сі Рго сіи ма! тик 370 375 380 суз ма! ма! ма! Азр ма! 5ег Ні сі А5р Рго сіи маї губ РМпе А5П во 385 390 395 400
Тер туг ма! А5р с1у ма! сіи ма! Ні А5п АТа Гуз тик Гуз РгОо Ага 405 410 415 сі сі) сбіп туг А5п о бег тйг о туг Абу ма! ма! 5ег маї гей тп ма! 65 420 425 430
Гей ніх сіп А5р Тер Гей Ап сіу Гуз сі тук Гуз Суз Гуз ма! 5ег 435 440 445 70 А5п Гуз АЇїа Гей Рго АЇа Рго ІЇе сіи Гуз Тк Іїе 5ек Гуз Аїа Гуз 450 455 460 сіу сбіп Рго Агуд сій Рго с1іп ма! тук Тк ге Рго Рго 5ег Аг9 си 465 470 475 480 75 сіи мес тик Гуз АЗп сій ма! б5егоїеу тик сСу5з Гей маї Гуз С1у РНе 485 490 495 тук Рго 5ег А5р ІЇе АїТа ма! сіи тер сі 5ег А5Зп с1у сіп Рго Си 500 505 510
А5зпоА5п тує Гуз Тис Тис РРО Рго Мма!ї Гей А5р 5ег А5р с1іу 5ег РНе 515 520 525
Рпе Ге тукг бек Гуз Ге тиг ма! А5р Гуз 5ег Агд Тер сіп с1п с1у 530 535 540
А5зп ма! РПпе б5ег Су 5ег ма! мет ні сій АїТа еп ніх д5п ніх тус 545 550 555 560
Те сій гу 5ег їеу бек гей 5ег РКО Сс1у 565 570 «210» 566 «2115» 350 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005» 66
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Аг ма! тТийг о ІТе тиг суз Гуз АЇа 5ег Агу А5р ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Гей Пе 35 туг тер АТа 5ег Ттийг Аг ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 60 зекг сіу 5екг Агуд Тиг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 40 65 70 75 80
Сі А5р ма! АТа А5зр туг Ре Суб Ні сіп тукг 5ег бек Ттуг Рго РІе 85 90 95 45 Тпг Ре сі1у 5ег с1у тик Гуз Ге сі Іїе уз сіу с1у с1у 5ек с1у 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп 5ег сІіу АТа сіи ма! Гу Гуз 115 120 125 50
Рго с1у Аїа 5ег ма! Гуз ма! 5екг суб Гуз Аїа 5ег с1у туг 5ег РІПе 130 135 140 5ег Тк Рпе Ріпе ІЇе ніх тер ма! Аг сіп АїТа Рго сіу сіп Сс1у гей 55 145 150 155 160 сіи тер Ії1е СсС1у Аг ІЇе А5р Рго А5п 5ег сіу АТа тиг Гуз туг Азбп 165 170 175 (610) сіи губ Ре сіи бег Адгд ма! тиг мес Тиг Агу А5р Тис бек І1е 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5ег Ага Ге Аго 5ег д5р др Тис Аїа ма! 195 200 205 65 туг туг су5 АТа Агуд сіу сій А5р'еу еп ІЇе Агу тПг А5р Аа ге 210 215 220
Азр туг тер СТ1у сіп сіу тийг о б5ег ма! тиг ма! 5ег о 5ег ге с1у с1у 70 225 230 235 240 сіу 5ек с1у Агуд типг ма! АТа Аа Рго 5ек ма! Рпе Іїе РПпе Рго РГгО 245 250 255 75 зекг А5р сій сіп Ге Гуз 5ег сіу тиг АїТа 5ег ма! ма! суз гГец ге 260 265 270
А5зп о А5п Ре Туг Рго Аг сі Аїа уз ма! сіп тер Гуз ма! А5р А5п 275 280 285
Аїа гей сіп 5ег с1у А5п 5ек сіп сі 5ег ма! тиг си сіп А5р 5ег 290 295 300
Гуз А5р 5ек ТИг о тукг б5ег їеу б5ег бек ТИг їеи ТиИг ге 5ег Гуз Аїа 305 310 315 320
Азр тукг сій Гуз нів Гуз ма! туг АТа су5з сіи ма! тик ніх сіп с1у 325 330 335
Ге бек бек Рго ма! тиг губ бек Рпе д5п Аг сіу сіи су 340 345 350 «2105» 567 «2115 567 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 567
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! 5екг ІЇе тиг суз Гуз Аїа 5ег сп А5п АЇїа сСІіу ІЇе А5р 20 25 30 ма! АТа тер Ре сіп сіп Гу5 Рго с1у Гу5 Аїа Рго Гуз Ге Гей Пе 35 туг бег Гуз 5ег Ап Агу туго Ттиг о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 60 5зег сіу бек Сс1у ТИг А5р Ре тк їеи Тиг Іїе 5ег 5ег їеу сіп РгОо 65 70 75 80 40 сі А5р Ре Аїа тийг о туг туго суз Гей сіп туг Агдуд б5ег туг РгОо Ага 85 90 95
Те Ре СТу сіп сіу тик гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 45 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125 5о0 Ркго сіу бек бек ма! уз ма! бек суз Гуз Аїа 5ег сіу туг тПг РПе 130 135 140
Тпг А5зр о сіп тб ІТе ніх тер мет Агуд сіп АїТа Рго с1у сіп СТУ Ге 145 150 155 160 55 сі тер Ії1е сіу туг Іїе туг РгО Агу А5р А5р 5ег Рго Гуз туг А5п 165 170 175
СІ А5п Ре Гуз СсСІіу Гуз ма! Ттпг ІТ1е ТПг АТа д5р губ 5ег Ттиг 5ег (610) 180 185 190
Тпг АТа туг мес сій Гей 5екг 5ег геу Аго 5ег сій А5р тис Аїа ма! 195 200 205 65 туг туг су5 АТа ІТе Рго А5р Агд 5ег сіу туг АТа тер Ре Іе туг 210 215 220
Тер у сіп с1у тс ге ма! тик ма! 5ег о б5егїеу сіу сі1у сС1у 5ег 225 230 235 240 70
С1у АТа бек тик Гуз С1у Рго 5ег ма! РПпе Рго Гей АїТа Рго Су 5ег 245 250 255
Агуд бек Тк о5ек сі 5ег ТИг Аїа АТа геи сіу Суз Гей ма! Гуз А5р 75 260 265 270 тук Рпе Рго сі Ркго ма! тик ма! 5ег Тер А5п 5ег с1у АТа гей тис
275 280 285 5зег сіу ма! ніх Тийг Ре Рго АТа ма! ге сіп 5ег 5ек с1у гГецй туг 290 295 300 зег о їеи б5ег б5ег ма! ма! тк ма! Рго б5ег 5ег 5ег ге с1у тик Гуз 305 310 315 320
Тк отук тийг суб АЗп ма! Ар нів губ Рго 5ег А5п Тк губ ма! дор 325 330 335
Гуз Агд ма! сі б5ег о їу5 туг с1у Рго Рго Суб Рго РгОо Су5 Рго Аїа 340 345 350
Рго сі Ре Ге сіу с1у Рго бек ма! Рпе Ге РМПе Рго РгГО Гу5 РГгГО 355 360 365
Гуз Азр Тиг огГеи туго ІЇе Тис Агу сі Рго сій ма! тиск су маї ма! 370 375 380 ма! Азр ма! 5ег сіп сі А5р Рго сіи ма! сій Рпе А5Зп Тер Ттугк ма! 385 390 395 400
Азр сіу ма! сіи ма! ніх А5п Аїа Гуз тпг Гуз Рго Аг си си сп 405 410 415
Рпе А5п бек Тиг о туг Аг ма! ма! 5ек ма!ї ге тиг маї гей ні сіп 420 425 430
Азр Тер Гей А5п сіу Гуз сі Туг Гуз сСуз Гуз ма! 5екг А5п Гуз С1У 435 440 445
Гей Ркго 5ек 5ег ІЇе сіи ух тПг І1е 5ег їу5 АТа Гуз сС1у сіп Рго 450 455 460
Агуд бій Рго сіп ма! туг ТИгогГеи Рго Рго 5ег сіп сій сі мес тиг 465 470 475 480
Гуз А5зп сіп ма! бек ге Ттиг о Суз Гей ма! Гуз С1у Ре туг Рго 5ег 485 490 495
А5р І1е АТа ма! сіи тер сі 5ег А5п Ссіу сій Рго си А5пП А5пП ОТуг 500 505 510
Гуз Тк о Тие о РгО Рго ма! Гей А5р 5ег Ад5р сіу 5ег Рпе РНе Гей Ттуг 515 520 525 зекг Агуд Гей Тк ма! Азр Гуз 5ег Аго Тер сп сій с1у А5п ма! РНе 530 535 540 5зег Суб 5ег ма! мет ніх сій АТа гей Ні А5п ні тук тик сіп Гу 545 550 555 560 зег Геи бек Геи 5ег гей с1у 565 «2105» 658 «2115» 350 «2125 РЕТ бо «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид 65 «400» 68
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15 70 А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тиг суз Гуз АЇїа 5ег Агу А5зр ма!Ї Аїа Іїе Аїа 20 25 30 ма! АТа тер туг сіп сіп Гу5 Рго сІ1у Гуз ма! Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 75 туг тер АТа 5ег Ттийг Агуд ніх тис о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60
5зекг сіу 5екг Агуд ТПг о А5Зр Ре ТиПг о їеи Тийг о ІТ1е 5ег 5екг ге сп Рго 65 70 75 80 сі А5р ма! АТа А5р туг РПпе сСуз Ні сіп туг 5ег 5ег туг Рго РПе 85 90 95
Тк Ре СсСТ1у 5ег сіу тик Гуз Гей сій Іїе ух сіу сіу с1у 5ег Сс1У 100 105 110 су сіу сіу сіп ма! сіп ге ма! сіп б5ек с1у АТа сіи ма! Гуз Гуз 115 120 125
Рго сіу Аїа 5ег ма! Гуз ма! 5екг суб Гуз Аїа 5ег с1у туг 5ег РІПе 130 135 140 5екг Тк Рпе Ріпе ІЇе Ні тер ма! Аг сіп АїТа Рго сІу сіп сС1Уу Ге 145 150 155 160 сіи тер Іїе с1у Аг ІЇе А5р Рго А5п 5ег сіу АТа тиИг Гуз туг двп 165 170 175 сі губ Ре сі 5ег Аг ма! тиск Мес Ттийг Аг А5р Тиг о б5ег І1е 5ег 180 185 190
Тпг АТа туг меє сій Гей 5ег Ага Ге Аго 5ег д5р др Тпг Аїа ма! 195 200 205 туг туг су5 АТа Агуд сіу сій А5р'ец еп ІЇе Агу тПг А5р Аа ге 210 215 220
Азр туг тер СТ1у сіп сіу тик бек ома! тик ма! 5ек 5еггеу с1у С1у 225 230 235 240 сіу 5ек с1у Агуд тиг Ома! АТа Аа Рго 5ек ма! Рпе Іїе РПпе Рго РГгО 245 250 255 5зег Азр сі сій гей губ 5ек сіу тпг АТа 5ег ма! ма! суз гей гей 260 265 270
А5зп о А5п Ре Туг Рго Аг сі Аїа уз ма! сіп тер Гуз ма! А5р А5п 275 280 285
Аїа гей сіп 5ег с1у А5п 5ек сіп сі 5ег ма! тик сіи сп д5р 5ег 290 295 300
Гуз А5р 5ек ТИг о тукг б5ег їеу б5ег бек ТИг їеи ТиИг ге 5ег Гуз Аїа 305 310 315 320 5о0 Азр тукг сій Гуз нів Гуз ма! туг АТа су5 сіи ма! тпг ніх сіп с1іу 325 330 335
Ге бек бек Рго ма! тиг губ бек Рпе д5п Аг сіу сіи су 340 345 350 «2105» 569 «21150. 8 «2125 РЕТ во «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 569 65 су сіу сіу 5ег с1у бу Су с1у 1 5 «2105» 70 70 «2115 56 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» 75 «223» Синтетичний поліпетид «4005» 70
Гей с1у с1у с1у 5ег С1У 1 5 «2105 71 «2115 56 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «А00» 71
Рпе А5Зп Агуд с1у сіи су 1 5 «2105 ЧМ72 «2115 56 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «220» оБ «223» Синтетичний поліпетид «А00О0» 72 ма! сій Рко Гуз 5ег су 1 5 «2105 73 «2115» 326 «2125 РЕТ
ЗБ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005 73 40
АЗїа бек Тк Гуз сіу Рго 5ег ма! Ріпе Рго Гей Аїа Рго Ссух 5ег Ага 1 5 10 15 5зег тик 5ег сіи 5ег Тпг АТа АТа гей сіу Ссу5з Ге ма! губ А5р туг 45 20 25 30
Ре Рго сій Рго ма! тТийг ма! 5ег Тер А5Зп бек С1у АТа ге тис 5ег 5о0 сіу ма! ні тис РМПе Рго Аїа ма!Ї Гей сіп 5ег 5ег с1у Геи туг 5ег 60 ей 5ег о 5ек ма! ма! тиг ма! Рко 5ек 5ег бек гей с1у тик Гуз тик 65 70 75 80 55 тук тик сСуз Ап ма! А5зр о Нібх губ РгО 5ег А5п ТИг Гуз ма! А5р Гуз 85 90 95
Агуд ма! сій 5ек гу туг с1у Рго Рго Су5 Рго Рго Су5 РгО Аїа РГгО (610) 100 105 110
Сі Рпе ге сіу СІу Рго 5ег ма! Рпе Гей РМпе РГО РГгО Гу РГО Гуз 115 120 125 65 Азр Тк Гей Меє Іїе 5ег Ага Тиг оРго сіи ма! тик су5 ма! ма! ма! 130 135 140
Азр ма! 5ек сіп сій А5р РКго сі ма! сій Рпе А5п Тер туго ма! А5р 145 150 155 160 70 сіу ма! сі ма! Ні5 Ад5п АТа гу тик Гуз Рго Агу сі сій сій РВе 165 170 175
А5зп о5ег о Тийг о тукг Аг ма! ма! 5ег ма! геи тик ма! гей ніх сіп А5р 75 180 185 190
Тер гей Ап с1у Гуз сі туго Гуз Суз Гуз ма! 5ег А5Зп Гуз СТУ Гей
195 200 205
Рго 5ек 5ег ІЇе сіи їу5 тпг ІЇе 5екг їу5 АЇїа Гуз с1у сіп Рго Ага
Б 210 215 220
Сі Рко сіп ма! тук ТиИг Ге Рго Рго 5ек сіп сіи сі мес тег Гуз 225 230 235 240
А5зп сіп ма! 5ег гей тик о сСу5х ге ма! Гуз сС1у Ре туг Рко 5ег А5р 245 250 255 те АТа ма! сі тер сіи 5ег доп сіу сіп Рго сій Аби Аби Туг Гуз 260 265 270
Тиг оТийг РРО Рго ма! Гей А5р 5ег Азр сіу б5ег Рпе РПе Гей Туг 5ег 275 280 285
Агу Гей Тк ма! А5р гу 5ег Аг тер сп сій с1у Аб5п ма! Ре 5ег 290 295 300 суз 5ег ма! мес ніх Сі АТа гей ні А5п Ні тукг ТиИг сіп Гу 5ег 305 310 315 320
Ге 5ег Гей 5ег гей с1у 325 «2105 74 «2115» 326 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005 74
АЗїа бек тик Гуз сіу Рго 5ег ма! Рпе Рго Гей Аїа Рго Сух 5ег Ага 1 5 10 15 зекг Тк о 5ек сій 5ег Тпг АТа Аїа ге сіу суз Гей ма! Гуз Азр туг 20 25 30
Ре Рго сій Рго ма! тТийг ма! 5ег Тер А5Зп бек С1у АТа Ге тиск 5ек 35 40 45 сіу ма! ні тик РИпе РгО Аїа ма! ге сіп 5ек бек Сс1у гГеци туг 5ег 60 ей 5ег о 5ек ма! ма! тиг ма! Рко 5ек 5ег бек гей с1у тик Гуз тик 50 65 70 75 80 тук тик сСуз Ап ма! А5зр о Нібх губ РгО 5ег А5п ТИг Гуз ма! А5р Гуз 85 90 95 55 Агуд ма! сій 5ек гу туг с1у Рго Рго Су5 Рго Рго Су5 РгО Аїа РГгО 100 105 110
Сі Рпе ге сіу СІу Рго 5ег ма! Рпе Гей РМпе РГО РГгО Гу РГО Гуз 115 120 125 (610)
Азр Тк огГеи туго Іїе тТипг Ага сій Рго сій ма! тик су5 ма! ма! ма! 130 135 140
Азр ма! 5ек сіп сій А5р РКго сі ма! сій Рпе А5п Тер туго ма! А5р 65 145 150 155 160 сіу ма! сі ма! Ні5 Ад5п АТа Гуз тиг Гуз Рго Агуд сі сій сіп РВпе 165 170 175 70 А5зп о5ег о Тийг о тукг Аг ма! ма! 5ег ма! геи тик ма! гей ніх сіп А5р 180 185 190
Тер гей Ап с1у Гуз сіи тук Гуз Су5 Гуз ма! 5ег А5Зп Гуз СТУ Гец 195 200 205 75
Рго 5ек 5ег ІЇе сіи їу5 тпг ІЇе 5екг їу5 АЇїа Гуз с1у сіп Рго Ага 210 215 220
Сі Рко сіп ма! Тук ТтиИг Гей Рго Рго 5ек сіп сі сій мес тиг Гуз 225 230 235 240
Азп о сіп ма! 5ек ге тТипг о суз Ге ма! Гуз с1у Ре тукг Рго 5ег А5р 245 250 255 те АТа ма! сі тер сіи 5ег доп сіу сіп Рго сЇи А5п Аби тує Гуз 260 265 270
ТК о Тиб РКО Рго ма! Гей А5р бек АЗр с1іу 5ег Рпе РПе Гей Туг 5ег 275 280 285
Агу Гей Тк ма! А5р гу 5ег Аг тер сп сі с1іу А5п ма! РНе 5ег 290 295 300 суз 5ег ма! мес ніх сій АТа гей ні А5п Ні тукг ТиИг сіп Гу 5ег 305 310 315 320
Ге 5ег Ге 5ег геи с1у 325 «2105 75 «2115 329 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «220» з0 «223» Синтетичний поліпетид «4005 75
АТїа бек тик Гуз с1у Рго 5екг ма! Рпе РгО Гей АТа Рго 5ег 5ег уз 1 5 10 15 5ег тик 5екг сТ1у с1у ТПг АТа АТа ге сіу Су5 Ге ма! Гуз А5р туг 20 25 30
Ре Рго сій Рго ма! тТийг ма! 5ег Тер А5Зп бек С1у АТа Ге тиск 5ек 35 40 45 сіу ма! ні тик Рпе РгО АїТа ма! ге сіп 5екг б5ег с1у Гей туг 5ег 50 55 60
Ге бек бек ма! ма! тиг ма! Рго 5екг 5екг 5ег ге сіу тиг сіп тпг 65 70 75 80 тук ше сСу5 А5п ма! Ап Ні губ РгО 5ег А5п ТИг Гуз ма! А5р Гуз 85 90 95
Агуд ма! сій Рго Гуз 5ег сСуз Азр Гуз ТИг о Ні тик о сСуз Рго Рго су 100 105 110
Рго АТїа Рго сій Гей ге сіу сіу Рго 5ег ма! Ре Ге РМПе РгО РГгО 115 120 125
Гуз Рко Гуз Азр ТИг оїеи Мет Іїе 5екг Агуд Тийг о Рго сі ма! тег су 130 135 140 бо ма! ма! ма! А5р ма! 5ег ніх сій А5р Рго сіи ма! Гуз Рпе А5п Тер 145 150 155 160 туг ма! Азр с1у ма! сіи ма! ніх А5п АТа гу тиг Гуз РгОо Аг си 165 170 175 65 сі сбіп тує А5п о б5ег тиготуг Агуд ма! ма! 5ег ма! гГеу тиг ма! гей 180 185 190
Ні сіп Ар тер Гей А5п сіу Гуз сі туго Гуз Суз Гуз ма! 5ег Ап 70 195 200 205
Гуз АТа Гей РгО АТа Рго ІЇїе сі Гу5 тик Іїе 5ег Гуз АїТа Гуз С1Уу 210 215 220 75 сій РРО Аг сій Рго сій маї туго Тк Гей Рего Рго 5ег Аг си сій 225 230 235 240 мес тик губ АЗп сіп ма! б5ег ге тТпг о сСу5з Ге ма! Гуз с1у Рпе туг 245 250 255
Рго 5ег Азр Іїе АТа ма! сіи тер сіи 5ег Ап СсІіу сіп Рго Си А5П 260 265 270
А5п отук Гуз ТИг о ТИг РКО Рго ма! Гей А5зр бек АЗр с1іу 5ег Рпе РІПе 275 280 285
Ге тук бек Гуз Ге тиг ма! А5зр Гуз 5ег Агд Тер сіп сіп с1у дп 290 295 300 ма! Рпе 5ек Суз 5ег ма! мес ніх сій АїТа гей Ні Адб5п Ні тук тик 305 310 315 320 сіп губ 5екг гей бек гей б5ег Рго с1у 325 «2105» 76 «2115 15 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005» 76
СІ РКО губ бек Суб А5р Гуз Тк Ні тик о сСу5 РгО РгО Суб РгГО 1 5 10 15 «2105 77 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005 77
Агуд тег ма! Аїа діа Рго 5ег ма! Рпе Іїе РПе РгО Рго 5ег А5р Си 1 5 10 15 сіп ге Гуз бек сіу типг АТа бек ма! ма! суз Ге еп А5п А5п РІПєЄ 20 25 30 туг РгоО Аг сі АТа Гуз ма! сіп тер Гуз ма! д5р доп Аа гей сіп 35 40 45 5ег с1у А5Зп 5ег сіп сі 5ек ма! тег сі сій д5р 5ек гу А5р 5ег 50 55 60
Тик тукг 5ег їеу б5ег бек Тк Гей Тиг Ге 5ег гу5 АЇїа Азр Ттуг Си 65 70 75 80
Гуз Ні Гуз ма! тукг АТа суз сі ма! тик ніх сіп с1у Гей 5ег 5ег 85 90 95 бо Ркго ма! Ттиг Гуз 5ег РИпе А5пП Агу сіу сій су 100 105 «2105» 78 «2115» 330 65 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» о «223» Синтетичний поліпетид 7 «400» 78
АТїа бек тик Гуз с1у Рго 5екг ма! Рпе РгО Гей АТа Рго 5ег 5ег уз 1 5 10 15 75 5ег тик 5екг с1у с1у ТПг АїТа АТа ге сіу Су5 Ге ма! Гуз А5р туг 20 25 30
Ре Рго сій Рго ма! тТийг ма! 5ег Тер А5Зп бек С1у АТа Ге тиск 5ек 35 40 45 сіу ма! ні тис РМПе Рго АїТа ма!Ї Гей сіп 5ег б5ег сіу гГеи тук 5ег 50 55 60 ей 5ег о 5ек ма! ма! тиг ма! Рко 5ек 5ег бек ей с1у тик сіп тик 65 70 75 80 тук ше сСу5 А5п ма! Ап Ні губ РгО 5ег А5п ТИг Гуз ма! А5р Гуз 85 90 95
Агуд ма! сій Рго Гуз 5ег сСуз Азр Гуз ТИг о Ні тик о сСуз Рго Рго су 100 105 110
Рго АТїа Рго Сі АТа Аїа сіу сіу Рго 5ег ма! Ре Ге РПе РгО РГгО 115 120 125
Гуз Ркго Гуз Азр Тиг оїеи туг Іїе Тк Агуд сі Рго сі ма! тег су 130 135 140 ма! ма! ма! А5зр ма! 5ек ніх сій Азр Рго сіи ма! губ Рпе А5Пп Тер 145 150 155 160 туг ма! Азр с1у ма! сіи ма! ніх А5п АЇїа гу тиг Гуз РгОо Аг си 165 170 175 сі сбіп тує А5п о б5ег тиг о туг Агуд ма! ма! 5ег ма! геу тиг маї гей 180 185 190
Ні сіп Ар тер Гей Ап сіу Гуз сі туго гу5з Суз Гуз ма! 5ег Ап 195 200 205
Гуз АТа Геп Рго АЇїа Рго ІТе сій Гуз Тк Іїе 5ег Гуз Аїа Гуз с1у 210 215 220 сій РРО Агу сі Рго сіп ма! тує Тиг о гей Рго Рго 5ег Аг си сій 225 230 235 240 мес тик губ АЗп сіп ма! б5ег ге тТпг о сСу5з Ге ма! Гуз с1у Рпе туг 245 250 255
Рго 5ег Азр Іїе АТа ма! сіи тер сіи 5ег Ап СсІіу сіп Рго Си А5П 260 265 270
А5п отук Гуз ТИг о ТИг РКО Рго ма! Гей А5зр бек АЗр с1іу 5ег Рпе РІПе 275 280 285 5о0 Ге тук бек Гуз Ге тиг ма! А5зр Гуз 5ег Агд Тер сіп сіп с1у дп 290 295 300 ма! Рпе 5ек Суз 5ег ма! мес ніх сій АїТа гей Ні Адб5п Ні тук тик 305 310 315 320 сСіп губ 5екг гей бек ей б5ег Рго су Гуз 325 330 «2105» 79 бо «2115» 329 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» 65 «223» Синтетичний поліпетид «4005 79
АТїа бек тик Гуз с1у Рго 5екг ма! Рпе Рго Гей АїТа Рго 5ег 5ег Гуз 70 1 5 10 15 5ег тик 5ег су сіу ТПг АТа АТа гей сІу Ссу5з Геу ма! губ А5р туг 20 25 30 75 Рпе Рго сі Рго ма! тиг ма! бек Тер А5п 5ег су Аїа гГеи тик 5ег 35 40 45 сіу ма! ні тик РИпе РгО АїТа ма! ге сіп 5ек бек Сс1у гГеци туг 5ег 50 55 60 ей 5ег о 5ек ма! ма! тиг ма! Рко 5ек 5ег бек ей с1у тик сіп тик 65 70 75 80 тук ше сСу5 А5зп ма! Ап о Нібх губ РгО 5ег А5п ТИг Гуз ма! А5р Гуз 85 90 95
Агуд ма! сій Рго Гуз 5ег сСуз Азр Гуз ТИг о Ні тик о сСуз Рго Рго су 100 105 110
Рго Аїа Рго Сі АТа Аїа сіу сіу Рго 5ег ма! Ре Ге РПе РгОо РКО 115 120 125
Гуз Ркго Гуз Азр ТИг оїеи Мет ІТе 5екг Агуд Тийг о Рго сі ма! тег су 130 135 140 ма! ма! ма! А5зр ма! 5ек ніх сій Азр Рго сіи ма! губ Рпе А5Пп Тер 145 150 155 160 туг ма! Азр с1у ма! сіи ма! ніх А5п АЇїа гу тиг Гуз РгОо Аг си 165 170 175 сі сбіп тує А5п о б5ег тиг о туг Агуд ма! ма! 5ег ма! геу тиг маї гей 180 185 190
Ні сіп Ар тер Гей Ап сіу Гуз сі туго гу5з Суз Гуз ма! 5ег Ап 195 200 205
Гуз АТа Гей РгО АТа Рго ІЇїе сі Гу5 тик Іїе 5ег Гуз АїТа Гуз С1Уу 210 215 220 сій РРО Агу сі Рго сіп ма! тує Тиг о гей Рго Рго 5ег Аг си сій 225 230 235 240 мес тик губ АЗп сіп ма! б5ег ге тТпг о сСу5з Ге ма! Гуз с1у Рпе туг 245 250 255
Рго 5екг Азр Іїе Аїа ма! сіи тер сіи 5ег А5Зп с1у сіп Рго си дп 260 265 270
А5п отук Гуз ТИг о ТИг РКО Рго ма! Гей А5зр бек АЗр с1іу 5ег Рпе РІПе 275 280 285
Ге тук бек Гуз Ге тиг ма! А5зр Гуз 5ег Агд Тер сіп сіп с1у дп 290 295 300 ма! Рпе 5ек Суз 5ег ма! мес ніх сій АїТа гей Ні Адб5п Ні тук тик 305 310 315 320 сіп губ 5екг гей бек гей б5ег Рго с1у 325 «2105» 80 «2115» 285 «2125 РЕТ «2135 Ното з5арієп5 (610) «400» 80 мет А5р Ар б5ег Типг сі Аго сій сіп 5ег Агуд Ге Тиг обег суз Гей 1 5 10 15 65 Гуз Гуз Агуд сій сій мет Гуз Гей уз сій Суз ма! 5ег ІЇе Геи Рго 20 25 30
Агуд Гуз сій 5ег Рго 5ег ма! Агу 5ег 5ег уз А5зр су Гуз Ге Ге 35 40 45 70
Аїа АТа пік еп ей їеш Аїа ге ей б5ег сСуз Суз Ге тиг ма! ма! 50 55 60 5ег Ре Туг сіп ма! Аїа Аїа ге сіп с1у А5р гей Аїа 5ег гГец Ага 75 65 70 75 80
Аїа сіи ге сіп с1у ніх Ні5 АТїа сіи Гуз гей Рго Аїа С1у Аїа С1у
85 90 95
Аїа Рго Гу5 АТа сС1у гей сій сі АїТа Рго Аїа ма!ї Ттиг АТа СТУ ге 100 105 110
Гуз Іїе Рпе СТИ РгО РгО Аїа Рго сіу сі с1у Азп 5ег 5ег сп А5П 115 120 125 5ег Агу А5п Гуз Агу АЇїа ма! сіп с1у Рго сій сі Тйг ма! тис сп 130 135 140
Азр Ссу5х Гей сіп Гей Іїе АЇїа А5р 5ек сі Тийг РгоО Тиг Пе сп (Гуз 145 150 155 160 сіу 5екг тукг Тиг РПе ма! Рго тгр Гей Гей 5ег Рпе Гуз Агуд с1у 5ег 165 170 175
Аїа гей сій сій Гуз Сі А5п о їу5 Іїе Гей ма! Гуз сі тик су тук 180 185 190
Ре Рпе Іїе туг с1у сіп ма! Ге тук тик Ар Гуз тТиг туг АїТа мес 195 200 205 сіу ніх Ге ІЇе сіп Аг Гуз Гуз ма! ніх ма! Рпе сСТу А5р си Гей 210 215 220 зек Ге ма! Тік Ге Рпе Агуд су5з ІЇїе с1іп А5п Меє Рго сіи Тиг Ге 225 230 235 240
Рго А5п АЗп 5ег Су туг 5ег АТа сС1у ІЇїе Аїа Гуз Ге сіЇи сіи с1у 245 250 255
А5зр сій Гей сіп Ге Аїа Іїе Рго Агу с1и А5пП Аїа сіп ІЇе 5ег геи 260 265 270
Азр с1у Азр ма! Ттиг РПе Рпе СТУ АїТа гей гу гей ге 275 280 285 «210» 81 «211» 189 «2125 РЕТ «2135 Ното з5арієп5 «400» 81 мет ге сіу 5ег Аг Аїа ма!ї мес гей їей ге ге ге Рго Тер тпг 1 5 10 15
Аїа сіп сіу Агуд Аїа ма! Рго сіу сіу 5ег 5ег Рго АЇа тер тиг сп 20 25 30 суз сіп сіп геи 5ек сіп гу5 Ге Суз Тпг Гей АїТа Тер 5ег АТа Ні 35 40 45
Рго Ге ма! с1у ніх мет А5р гей Аг сій сі сіу Азр сіи сій тпг 50 55 60
ТК Аби Ар ма! Рко Ні Іїе сіп Су5х С1у А5Зр сіу су А5р Рго сп 65 70 75 80 (610) сі1у ге Агуд А5р АЗзп б5ег сіп Ре суз Гей сіп Агд ІЇе ніх сіп с1у 85 90 95 ей ІІе Рпе туг сій Гуз Ге їеу сіу 5ег А5Зр Ії1е Ре тиг Сс1у Си 65 100 105 110
Рго 5ег їеи Гей РгОо А5р 5ег Рго ма! СсС1у сіп Гей ніх Аїа 5ег ге 115 120 125 70 Ге с1у Геу 5ег сіп ге їеи сіп Рго сій сіу Ні Ні тер сій те 130 135 140 сСіп сіп ІЇе Рго 5ег їеу 5ег Рго 5ег сіп Рго Тер сіп Агу Гей гей 145 150 155 160 75
Ге Агуд Ре Гуз Іїе Гец Аг бек їеи сіп Аїа Рпе ма!ї Аїа ма! АїТа 165 170 175
Аа Агуд ма! Ре Аїа ніх с1у Аїа Аїа тпг Гей 5егк РгОо 180 185 «2105» 82 «2115» 34 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 82 сіу сіу су5з сіїу с1у сіу сіи ма! АТа Аїа сух сі Гуз сіи ма! Аїа 1 5 10 15
Аїа гей сіи Гуз сіи ма! Аїа АТа гей сіи гу5 сіи ма! АТа Аїа гГеи 20 си гу «210» 83 «2115» 34 25 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «220» з0 «223» Синтетичний поліпетид «400» 83 су сіу су5х сіу С1у бу Гу5 ма! АТа АїТа су5 гу5 сіи Гуз ма! Аїа 1 5 10 15
Аїа гей Гуз си Гуз ма! Аїа АТа гей гГу5 сіи Гуз ма! АТа Аїа гГеи 20 25 30
Гуз си «210» 84 «2115» 114 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 84 сп ма! сіп ге ма! сіп 5ег сіу АТа сі ма! Гуз Гуз Рго с1у 5ег 1 5 10 15 5ег ма! Гуз ма! 5ег сСу5з Гу5 АТа РгОо А5р Ні Іїе Рпе 5екг Іе Ні 20 25 30
Тер мех сіп тер ма! Агуд сіп Аїа Рго сіу сіп с1у геи сіи тер меє 35 40 45 бо сіу сі ІЇїе Ре Рго сіу 5ег сіу Тк тик А5р туг Ап сій Гуз РПе 50 55 60
Гуз сіу Гуз ма! Ттипк ІїТе тис ма! Азр Гуз бек ТиИг о5ег Ттиг Аїа тус 65 70 75 80 65 мес сі Ге б5ег 5ег їеи Аг бек сі А5р Тийг АТа ма! туг туг су 85 90 95
АТїа б5ек с1у АТа Ріпе дор туг тер с1у сіп с1у тийг тик ма! тик ма! 70 100 105 110 зег 5ег «2105» 85 75 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність
«223» Синтетичний поліпетид «400» 85
А5зр ІІе сіп Меє тТипг сій 5ег РКО 5ег 5ег гей б5ег Аїа 5ег ма! С1Уу 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тийг су5 Агу Аїа 5ег сіп А5р ІЇе сС1у Ап Ага 20 25 30
Ге 5ек Тер Ге сіп сіп сій Рго сіу Гуз Аїа Рго Гуз Аг Геи Пе 35 40 45 туг АТа тийг б5ег бек гей Ад5р 5ег сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 60 зекг Агуд бек сіу Тс сі Ре ТиПг оїеи тйг о ІТ1е 5ег 5ег ге сіп Рго 65 70 75 80
Сі А5р Ре ма! тик туг туг Ссуз Ге сіп тукг Аїа 5ег 5ег Рго РІНе 85 90 95
Тпг Ре сТу сіп с1у тік Гуз Ге сі Іїе Гуз 100 105 «210» 86 «2115» 114 зо «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220»
ЗБ «223» Синтетичний поліпетид «400» 86 сп ма! сіп ге ма! сіп 5ег сіу АТа сі ма! Гуз Гуз Рго сС1у 5ег 1 5 10 15 5ег ма! Гуз ма! 5ег сСу5з Гу5 АТа РгОо А5р Ні Іїе Рпе 5екг Іе Ні 20 25 30
Тер мех сіп тер ма! Агуд сіп Аїа Рго сіу сіп с1у гГеи сіи тер меє 35 40 45 сСіу сі чІЇїе РПе Рго сСіу б5ег сіу Тс ТтИк А5р тує АЗп си губ РВе 60 5о0 Гуз сіу Гуз ма! тТипг о ІЇїе тийг ма! д5р Гуз 5ег Тиг о 5ег тиг Аїа туг 65 70 75 80 мес сі Ге б5ег 5ег ей Аг бек сі А5р Тийг АТа ма! туг туг су 85 90 95 55
АТїа б5ек с1у АТа РПе д5р туг тер с1у сіп с1у тийг тик ма! тик ма! 100 105 110 зег 5ег (610) «2105» 87 «2115 107 «2125 РЕТ 5 «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 87 70
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! Тк ІЇе тийг су5 Агу Аїа 5ег сіп А5р ІЇе сС1у Ап Ага 75 20 25 30
Гей А5зп Тер туг сіп сіп гГу5 Рго с1у Гуз АЇїа Рго Гуз Аг Гей Іе
35 40 45 туг АТа тийг бек 5екг гей А5р 5ег сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У
Б 50 55 бо зег Агуд бек сіу Тс сі Ре ТиПг оїеи тТийг о І1е 5екг 5екг ге сп Рго 65 70 75 80
Сі А5р Ре ма! тик туг тук Суз Гей сіп туг Аїа 5ег 5ег Рго РІе 85 90 95
Те Ре СТу сіп сіу тик їГуз гей си Іе Гу 100 105 «2105 88 «2115 122 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 88 сіп ма! сіп ге ма! сіп 5ег с1у АТа сій ма! Гуз Гуз Рго с1у Аїа 1 5 10 15 5зег ма! Гуз ма! 5ег Суб їу5 АТа бек сіу туг 5ег РПпе 5ек Тк РНе 20 25 30
Рпе ІТе ніх тер ма! Аг с1п Агу Рго сіу сіп сС1у ге си Тер Пе
СІУ Аг Іїе А5р РгОо А5п б5ег с1у АТа тик Гуз туг Ап сіи Гуз РПе 35 50 55 60 сі бек Гуз ма! Тигоїеи Тийг Агуд А5р о Тиг 5ег ІЇе 5ег Тиг Аїа туг 65 70 75 80 40 мес сі Ге 5ег Агуд Гей Аг бек д5р А5р ТИг АїТа ма! туг туг су 85 90 95
Аїа Агуд сіу сій А5ргец ге ІЇе Аг ТтПг А5р АЇїа гей А5р туг тер 100 105 110 45 су сіп сіу тк бек ма! тис ма! 5ек 5ек 115 120 «2105 89 «2115 107 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 89
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у (610) 1 5 10 15
А5зр Агуд ма! 5екг ІЇе тиг суз Гуз АЇїа 5ег сп А5п АїЇа сСІу ІЇе д5р 20 25 30 65 Уа! АТа тер Ре сіп сіп гГух5 Рго с1у Гуз АїТа Рго Гуз Гец Ге Іе 35 40 45 туг б5ег Гуз 5ег Ап Агу туго Тийг о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 50 55 бо 70 5зег сіу бек с1у ТИг А5р Ре тк їеи Тиг Іїе 5ег 5ег їеу сіп РгОо 65 70 75 80 сі А5р Ре АЇїа Ар туг туг суз Гей сіп туг Агд 5ег туг РгОо Ага 75 85 90 95
Те Ре СТу с1у сіу тик їГуз гей си те Гу
100 105 «2105» 90 «2115 122 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 90 сп ма! сіп ге ма! сіп 5ег сіу АТа сіи ма! Гуз Гуз Рго С1у Аїа 1 5 10 15 5зег ма! Гуз ма! 5ег Суб їу5 АТа бек сіу туг 5ег РПпе 5ек Тк РНе
Рпе ІТе ніх тер ма! Аг сіп АїТа Рго сіу сіп сС1у ге сіи Тер Пе 20 35 40 45
СІУ Аг Іїе А5р РгОо А5п б5ег с1у АТа тик Гуз туг Ап сіи Гуз РПе 50 55 60 25 сі бек дгуд ма! тТиг Мет Тиг Аг А5р Тиг о бек ІЇе 5ег Тиск АТа туг 65 70 75 80 мес сі Ге 5ег Агуд Гей Аг бек д5р А5р ТИг АїТа ма! туг туг су 85 90 95 30
Аїа Агуд сіу сій А5р гей їеи ІЇе Агу Тиг А5р Аїа гей А5р туг тер 100 105 110 су сіп сіу тк бек ма! тис ма! 5ек 5ек 115 120 «210» 91 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 91
А5зр ІІе сіп Мес Ттипг осіп бек Рко 5екг 5ег гей 5ег Аїа 5ег ма! с1у 1 5 10 15 5о0 А5зр Агуд ма! 5екг ІЇе тиг суз Гуз АЇїа 5ег сп А5п АЇїа сіу ІЇе А5р 20 25 30 ма! АТа тер Ре сіп сіп Гу5 Рго с1у Гу5 Аїа Рго Гуз Ге Гей Пе 35 40 45 55 туг б5ег Гуз 5ег Ап Агу туго Тиг о сіу ма! Рго 5ег Аг Рпе 5ег С1У 60 5зег сіу бек с1у ТИг А5р Ре тк їеи Тиг Іїе 5ег 5ег їеу сіп РгОо (610) 65 70 75 80 сі А5р Ре АЇїа тТийг отуг туго суз Гей сіп туг Агдуд б5ег туг РгОо Ага 85 90 95 65 Тпг Ре сТу сіп с1у тік Гуз Ге сі Іїе Гуз 100 105 «2105» 92 «2115 10 70 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «220» 75 «223» Синтетичний поліпетид «400» 92 сСіу с1у ТИг РПе А5пП А5пП Ап АЇа ІЇе А5п 1 5 10 «210» 93 «2115 17 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 93
С1у чІ1е ІЇїе Ркго Меє Рпе Ссіу ТПг АТа гу5 тукг 5ек сп АЗп РНе СсіІп 1 5 10 15 чу «210» 94 «2115» 14 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «А0О0» 94 5ег Агуд А5ріеи їец еп РМпе Рго Ні Ні АїТа Гей 5ег РгОо 1 5 10 «210» 95 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005 95 сіп с1у А5р 5ег гей Аго 5ег Ттуг туг Аїа 5ег 1 5 10 «2105 96 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність 5о0 «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 96 с1у Гуз А5п А5п Аг РгО 5ег 1 5 «2105 97 «2115 11 (610) «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» 5 «223» Синтетичний поліпетид «А00О0» 97 зег 5ег Агу А5Зр 5ег 5ег с1у А5п Ні Тер ма! 1 5 10 70 «210» 98 «2115 10 «2125 РЕТ 75 «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид
«400» 98 сС1у туг тик Ре тик А5Зр о сіп тс пе нів 1 5 10 «210» 99 «2115 17 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005 99 туг ше туг РгГО Аг А5р Ар 5ег о Рго Гуз туг А5ЗпП с1и А5п РАе Гуз 1 5 10 15 су «2105 100 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005» 100
Рго А5р Агуд б5ег сіу туг АТа тер Ре ІЇе туг 1 5 10 «2105» 101 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «А00» 101
Гуз АТа 5ег Агуд Азр ма! АїТа ІТе АТа ма! Аїа 1 5 10 «2105» 102 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220»
Б «223» Синтетичний поліпетид «4А00» 102
Тер АТа 5ег Ттиг Агд ні тег 1 5 (610) «2105 103 «2115 9 «2125 РЕТ 5 «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005» 103 70
Ніз сіп туг б5ег 5ег о туг Рго Ре Тис 1 5 «210» 104 75 «2115 10 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність
«223» Синтетичний поліпетид «А0О0» 104
А5р Ніб5 Іїе Ре 5ег Іе ніх тер меє сп 1 5 10 «2105 105 «2115 17 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005» 105 сі Іїе Ре Рго сіу б5ег сіу тик Тийг А5р отуг Ап сі Гуз Рпе Гуз 1 5 10 15 су «2105 106 «2115. 5 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 106 сС1у АТа РПе д5р туг 1 5 «2105» 107 «2115 11 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4А00» 107
Агу АТа 5екг сіп д5р ІЇе СТ1у А5п Аг9 Гей 5ег 1 5 10 «2105 108 «2115 7 «2125 РЕТ
Б «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005» 108 (610)
АТїа тиск 5ек 5ег геи др 5ег 1 5 «2105 109 65 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» 70 «223» Синтетичний поліпетид «4005» 109
Гей сбіп тукг АїТа 5ек 5ег РгОо Ре ТИг 75 1 5 «210» 110
«2115 10 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «А0О0» 110
Азр Ні Іїе Ре 5ег ІЇе ніх тер мес сіп 1 5 10 «2105 111 «2115 17 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 111 сі Іїе Ре Рго сіу 5ег с1у Тис тИг А5зр тує АЗп си Гу Ре (Гуз 1 5 10 15 чу «2105» 112 «2115. 5 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220»
ЗБ «223» Синтетичний поліпетид «А00» 112
Су АТа Рпе А5р тугк 1 5 «2105» 113 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «А0О0» 113
Агу АТа 5екг сіп А5р ІЇе СТ1у А5п Агу Гей А5п 1 5 10 «210» 114 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» бо «223» Синтетичний поліпетид «А00» 114
АТїа тиск 5ек 5ег їеи др 5ег 65 1 5 «210» 115 «2115 10 «2125 РЕТ 70 «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид 75 «А0О0» 115 сСіу туг 5ек Ре 5ек Типг РПе Ре Пе ні
1 5 10 «210» 116 «2115 17 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «А0О0» 116
Агу ІчІ1е А5р Рго А5п 5ег с1у Аїа тиг Гуз тукг А5Зп сій Гуз Рпе Си 1 5 10 15 зег «2105» 117 «2115» 13 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «220» оБ «223» Синтетичний поліпетид «4А00» 117 сіу сій Азр Ге гей ІЇе Аг Тк А5р АЇа гец А5р туг 1 5 10 «210» 118 «2115 11 «2125 РЕТ
ЗБ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «А0О0» 118
Гуз АТїа 5ек С1п А5п АЇїЇа сіу Іїе Азр ма! Аїа 1 5 10 «210» 119 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» 5о0 «223» Синтетичний поліпетид «А0О0» 119 5зег Гуз бек А5п Аг туго тег 1 5 «210» 120 «2115 9 «2125 РЕТ бо «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид 65 «А00О0» 120
Ге сіп туг Агуд 5ег туг Рго Агд тег 1 5 70 «2105» 121 «2115 10 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність 75 «220» «223» Синтетичний поліпетид
«А0О» 121 сСіу туг 5ек Ре 5ек Типг РПе Ре Пе ні 1 5 10 «2105» 122 «2115» 18 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «А00О0» 122
СсСІУ Аг Іїе А5р РгОо А5п б5ег с1у АТа тик Гуз туг Ап сіи Гуз РПе 1 5 10 15 сі 5ег «210» 123 «2115» 13 «2125 РЕТ оБ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «А00О0» 123 сіу сій Азр Ге їеи ІЇе Аг Тк А5р АЇа гец А5р туг 1 5 10 «210» 124 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «А00О0» 124
Гуз АТа 5ек Ссіп А5п АЇїЇа сіу Іїе Азр ма! Аїа 1 5 10 «210» 125 «2115 7 «2125 РЕТ 5о0 «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «А0О0» 125 5зег Гуз бек А5Зп Аг туго тег 1 5 бо «210» 126 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність 65 «220» «223» Синтетичний поліпетид «А00» 126 70 Ге сіп туг Акад бек туг РгОо Ага тиг 1 5 «2105» 127 «2115 228 75 «2125 2 РЕТ «213» Штучна послідовність
«223» Синтетичний поліпетид
Б «А00» 127 сі 5екг губ тук С1У РгОо РгОо Суб РгОо Рго Су5 РгО АЇїа Рго сіи РПе 1 5 10 15
Ге сіу с1у Рго бек ма! Ре Ге РПе РгО РгО їу5 РГгГО Гу5 А5Зр тИг 20 25 30
Ге тук Іїе ТК Ага сі Рго сіи ма! тег суб ма! ма! ма! д5р ма! 35 40 45 зекг сіп сій Ад5р Рго сі ма! сіп Рпе д5п Тер туго ма! Азр сту ма! 50 55 60 сіи ма! Ні А5п АТа їу5 тпг Гуз РгО Агу сі сі сбіп Ре А5пП 5ег 65 70 75 80
Типготуг Агуд ма! ма! 5ек ма! гГеу тис маї гей ніх сіп А5р тер ге 85 90 95
А5п сіу Гуз сіи туг Гуз Суб Гуз ма! 5ег Ап гу С1у Ге Рго 5ег 100 105 110 5ег те сій Гуз Тс Іїе 5ег їу5 АЇїЇа гу5 сіу сіп Рго Аг сіи РгОо 115 120 125 сіп ма! тук Ттиг о Геи Рго Рго 5екг сіп сій сі мес Тиг Гуз А5Зп сп 130 135 140 ма! 5ек гей тиг Суз Ге ма! губ с1у Рпе туг Рго 5ег А5р ІЇе Аїа 145 150 155 160 ма! сі тер сіи 5ег д5п сіу сіп Рго СІ Абп Аби туго гу Тк те 165 170 175
Рго Рго ма! Геу А5зр бег А5р сіу 5ег РПпе РПе Ге Туг 5ег Аг Гей 180 185 190
Тиг Ома! А5р губ бек Аг Тер осіп сі с1у А5п ма! Рпе 5ег су 5ег 195 200 205 ма! меє ніх сій Аїа геу Ні А5п Ні туг Тк сіп Гуз 5ег Гец 5ег 210 215 220
Гей 5ег Гей с1у 225 «210» 128 «2115 329 «2125 РЕТ
Б «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 128 (610)
АТїа бек тик Гуз с1у Рго 5екг ма! Рпе РгО Гей АТа Рго 5ег 5ег уз 1 5 10 15 5ег тик 5ег су сіу ТПг АТа АТа гей сІу Ссу5з Геу ма! губ А5р туг 65 20 25 30
Ре Рго сій Рго ма! тТийг ма! 5ег Тер А5Зп бек С1у АТа Ге тиск 5ек 35 40 45 70 сіу ма! ні тис РМПе Рго Аїа ма!Ї Гей сіп 5ег 5ег с1у Геи туг 5ег 50 55 60 ей 5ег о 5ек ма! ма! тиг ма! Рко 5ек 5ег бек ей с1у тик сіп тик 65 70 75 80 75 тук ше сСу5 А5зп ма! Ап о Нібх губ РгО 5ег А5п ТИг Гуз ма! А5р Гуз 85 90 95
Агуд ма! сій Рго Гуз 5ег сСуз Азр Гуз ТИг о Ні тик о сСуз Рго Рго су 100 105 110
Рго Аїа Рго сій Аїа Аїа сіу сіу Рго 5екг ма! Рпе Ге РПе Рго РГгО 115 120 125
Гуз Ркго Гуз Азр Тиг оїеи туг Іїе Тк Агуд сі Рго сі ма! тег су 130 135 140 ма! ма! ма! Азр ма! 5ек ніх сі Азр Рго сіи ма! губ РПпе А5Пп Тер 145 150 155 160 туг ма! Азр с1у ма! сіи ма! ніх А5п АЇїа гу тиг Гуз РгОо Аг си 165 170 175 сі сбіп тує А5п о б5ег тиг о туг Агуд ма! ма! 5ег ма! геу тиг маї гей 180 185 190
Ні сіп А5р Тер гГец А5п сіу Гуз сіи туг Гуз Суз Гуз ма! 5ег А5п 195 200 205
Гуз АТа Гей РгО АТа Рго ІЇїе сі Гу5 тик Іїе 5ег Гуз АїТа Гуз С1Уу 210 215 220 сій РРО Агу сі Рго сіп ма! тує Тиг о гей Рго Рго 5ег Аг си сій 225 230 235 240 мес тис губ АЗп сіп ма! бек ге Ттиг о Суз ге ма! Гуз Су РНе туг 245 250 255
Рго 5ег Азр Іїе АТа ма! сіи тер сіи 5ег Ап СсІіу сіп Рго Си А5П 260 265 270
Азпотук Гуз Тк Тис РКО Рго маїЇ Гей А5р 5ег А5р сіу 5ег РПе РНе 275 280 285
Ге тук бек Гуз Ге тиг ма! А5зр Гуз 5ег Агд Тер сіп сіп с1у дп 290 295 300 ма! Рпе 5ек Суз 5ег ма! мес ніх сій АїТа гей Ні д5п ніх туг тис 305 310 315 320 сіп губ 5екг гей бек гей б5ег Рго с1у 325 «210» 129 «2115» 232 «2125 РЕТ 5о0 «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид 55 «400» 129
Гей сЇ1и Рко Гуз бек 5ег Ар гу Тк Ні тик о Суз РгОо РКО Су5 РГгО 1 5 10 15 бо Аїа Рго сій Аїа діа сіу сіу Рго 5ег ма! Рпе Гей Ре Рго РГО Гуз 20 25 30
Ркго Гуз Азр ТК Ге туг Іїе тТийг Агуд сій Рго сі ма! тиг су ма! 35 40 45 65 ма! ма! Азр ма!ї 5ег ніх сій А5р Рго сіи ма! губ РПе А5зп Тер тугк 60 ма! Азр сіу ма! сі ма! Ні А5п АТа Гуз тик Гуз Рго Ага си си 70 65 70 75 80 сіп туг А5зп б5ег Тийготуг Агуд ма! ма! 5ек ма! геу тиг ма! Гей ні 85 90 95 75 сіп А5р тер ге Ап сіу Гуз сій туго Гуз Суз Гуз ма! 5ег дА5п уз 100 105 110
Аїа гей Рго АТа Рго Іїе сі їу5 Тк Іїе б5ек Гуз АТа Гуз сСІ1у сп 115 120 125
Рго Агуд сі Рго сіп ма! туг тик Ге Рго Рго 5ег Аг сіи сіи мес 130 135 140
Тк Гуз Ап о сіп ма! 5ек гей тик Суз Ге ма! Гуз с1іу Рпе туг РгО 145 150 155 160 зег А5р ІЇе АЇїа ма! сі тер сіи б5ег д5п сіу сіп Рго Си А5пП А5Пп 165 170 175 тук Гуз Тиг Тис РКО Рго ма! Гей А5р 5ег Ар сіу 5екг Рпе РПе Гец 180 185 190 туг б5ег Гуз Ге тик маї А5зр Гуз 5ег Ага Тер сіп сіп сС1Уу А5Пп Ма! 195 200 205
Ре 5ег Суб5 5ег ма! мет ніх сі АТа гей Ні А5зп Ні туг тик сп 210 215 220
Гуз бек Гей 5ег Гей 5ег Рго СУ 225 230 «2105 130 «2115» 16 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «4005» 130
Ге сі Рго губ бег бег А5р Гуз Тк Ні Тиг о сСуз Рго Рго Су5 РГО 1 5 10 15 «210» 131 «2115» 290 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 131
Су суз губ тер Азр ен еп ІЇе Гуз сіп Тер ма! сСуз5 А5Зр РгГО Гец 1 5 10 15 сСіу 5ег сіу 5ек АТа тик сіу сіу 5ег сіу 5екг ТК АїТа 5ег 5ег с1у 20 25 30 5ег сіу 5ег АТа тийг ніх мес гей Рго сСіу Суз Гуз Тер Азргеи геи 35 40 45 те Гуз сіп тер ма! сСу5 А5Зр РгГО Ге с1у С1у сіу сіу сІу ма! др 50 55 60 бо Гуз Тк нів тик суб Рго Рго Су5 РгО АЇа Рго сіи еп їеи с1у с1у 65 70 75 80
Рго 5ег ма! Ре Гей Ре РгО РРО Гу5 РгГО Гу5 Азр ТИг Ге Мет Пе 85 90 95 65 зек Агуд Тс о Рго сі ма! тис о сСуз ма! ма! маї А5р ма! 5ег ніх си 100 105 110
А5р Рго сій ма!ї Гуз Рпе А5п Тер тук ма! Азр сіу ма!ї сіи ма! нів 70 115 120 125
А5п АТа Гуз Тк Гуз Рго Агуд сій сій сб1іп тує А5п о 5ег о Тиг туг Ага 130 135 140 75 Уа! ма! 5ек ма! Ге тис маї гей нів сіп А5р тер Гей А5Зп сту Гуз 145 150 155 160 сіи тукг губ Суз Гуз ма! 5ег А5п уз АЇа гей Рго АїТа Рго Пе си 165 170 175
Гуз Тк ІТе 5ек Гуз АЇїа гу5 с1у сіп Рго Агуд сій Рго сіп ма! туг 180 185 190
Тиг о Геи РгО РгО 5ег Аг А5р сі Ге Тийгогуз Азп сіп маї 5ек ге 195 200 205
Тег осуз Ге ма! Гуз с1у Ре туг Рго 5ег А5р Іїе Аїа маї!Ї сіи тер 210 215 220 сі 5ег А5п сіу сій РгО С1Ш Аб5п А5п тує гу ТИг тб РКО РГгГО маї 225 230 235 240
Гей А5р 5ек Ар сіу 5ег Ре РПе Гей Ттуг бек уз Ге Тиг ма! ор 245 250 255
Гуз 5екг Аг Тер сіп сіп с1у А5п ма! Ре 5ег Су 5ег ма! меє ні 260 265 270
СІ АТа гей Ні А5Зп Ні туг Тийг о сіп гу5 5ег їеи б5ег їеи бег ро 275 280 285 су Гуз 290 «2105» 132 «2115» 123 зо «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220»
ЗБ «223» Синтетичний поліпетид «4005» 132 сп ма! сіп гей сіп сіп тер СсС1у АТа сС1у гей гей Гуз РгОо 5ег си 1 5 10 15 тик Гей б5екг ге Ттпг о сСу5 Аїа ма! туг с1у сіу 5ег РПпе 5ек с1у туг 20 25 30 туг тер 5ег Тер ІТе Агу сіп Рго Рго Сс1у Гуз с1у гГеи сіи тер Пе 35 40 45 сСіу сі І1Їе А5п Ні б5ег с1і1у 5ег ТИг А5Зп Ттукг АЗпП РГО 5ег гец ув 60 5о0 зекг Агуд ма! Тк ІЇе 5ег ма! А5зр тиг 5ег Гуз А5Зп сіп Ріпе 5ег Ге 65 70 75 80
Гуз Ге 5ек б5ег ма! Типг АТа Аїа Ад5р тИг АТа ма! туг туг су5 Аїа 85 90 95 55
Агуд сіу тукг тукг А5р ІЇе Ге Типг о сіу туг тук тук тук Ре А5р туг 100 105 110
Тер у сіп с1у тис гей ма! тик ма! 5ег 5ег (610) 115 120 «2105 133 «2115 107 «2125 РЕТ 65 «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид 70 «4005» 133
Сі Іїе ма! Гей тик сій 5ег Рго АТа тк Гей 5ег ей 5ег РГгО С1У 1 5 10 15 75 СІ Аг АТа тиг гей 5ег о су5 Агуд Аїа бег сіп бек ма! 5ег Ага туг 20 25 30
Гей АТа тер туг сіп сіп гГу5 Рго сі1у сіп Аїа Рго Агд Гей Гей Пе 35 40 45 туг А5зр АїТа 5ег А5п Агу АЇа Тиг сіу Іїе Рго Аїа Аг9 Рпе 5ег С1У 50 55 60 5зег сіу бек с1у ТиИг А5р 5екг тик о їеи ТИг Іїе 5ег 5ег їеу сіи РгО 65 70 75 80 сі А5р Ре Аїа ма! туг туг су5 сіп сіп Агуд 5ег А5п Тер Рго Ага 85 90 95
Те Ре СТу сіп сіу тик Гуз ма! си Пе гу 100 105 «210» 134 «211» 12 «2125 РКТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 134 сіи бек Гуз Туг С1у Рго Рго Су5 Рго Рго Су5 РГО 1 5 10 «2105» 135 «2115» 56 «212» РВТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 135 бу сіу су5х с1у сС1у с1у 1 5 «2105» 136 «211» 8 «212» РВТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпетид «400» 136
Ге сіу сіу Ссузх сС1у бу сС1у 5ег

Claims (17)

1 5 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, яка містить перший поліпептид і другий поліпептид, причому: (А) вказаний перший поліпептид містить в напрямку від М-кінця до С-кінця: () варіабельний домен легкого ланцюга першого імуноглобуліну (МІ1), специфічний до (610) субодиниці 23 р19 інтерлейкіну (1--23А), причому зазначений МІ 1 містить ЗЕО ІЮ МО:4; (і) перший лінкер; (ії) варіабельний домен важкого ланцюга другого імуноглобуліну (МН2), специфічний до фактора активації В-клітини (ВАЕРЕ), причому зазначений МУН2 містить ЗЕО ІЮ МО: 90; (ім) третій лінкер; 65 (м) константну область 1 важкого ланцюга (СНІ); (м) шарнірну область, (мі) константну область 2 важкого ланцюга (СН2), що містить тирозин в положенні 252, треонін в положенні 254 і глутамінову кислоту в положенні 256, пронумеровані з індексом ЄС, як у Кабата; і 70 (мії) константну область З важкого ланцюга (СНУ); і (В) вказаний другий поліпептид містить в напрямку від М- кінця до С-кінця: () варіабельний домен легкого ланцюга другого імуноглобуліну (МІ 2), специфічний до ВАКЕЕ,
причому вказаний МІ 2 містить 5ЕО ІЮ МО:91; (ії) другий лінкер; і (ії) варіабельний домен важкого ланцюга першого імуноглобуліну (МНІ), специфічний до ІІ -23А, причому вказаний УНІ містить 5ЕО ІЮ МО:3; (ім) четвертий лінкер; і (М) домен константної області легкого ланцюга (СІ); і де а) вказані МІ 1 ї МНІ1 об'єднуються з утворенням сайта зв'язування, який зв'язує ІІ -23А; р) вказані МІ 2 ії МН2 об'єднуються з утворенням сайта зв'язування, який зв'язує ВАЕЕ; с) зазначений СІ. і вказаний СНІ пов'язані разом дисульфідним зв'язком з утворенням домену С1; а також а) зазначена шарнірна область, зазначена константна область 2 важкого ланцюга (СН), зазначена константна область З важкого ланцюга (СНЗ), зазначений СНІ і зазначена СІ. отримані з ІДС1, Ідс2, ДОЗ або Ідсяі, далі при цьому: (І) сполука має афінність зв'язування (КО) з ВАРЕ 10-99 М або нижче; і сполука має афінність зв'язування (КО) з І--23А 1079 М або нижче, і/або (ІІ) вказаний перший лінкер містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:69; зазначений другий лінкер містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО:69; вказаний третій лінкер містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:70; а також зазначений четвертий лінкер містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО:70.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що: (ї) вказаний перший лінкер містить амінокислотну послідовність (зс(5О((О (ЗЕО ІЮ МО:69); (і) зазначений другий лінкер містить амінокислотну послідовність (005 (5ЕО І МО:69); (ії) вказаний третій лінкер містить амінокислотну послідовність с((5(0(50 (5ЕО ІЮ МО:70); (м) зазначений четвертий лінкер містить амінокислотну послідовність с(о(5(0(о(0 (56 ІЮ МО:70).
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що: (ї) вказана константна область 2 важкого ланцюга (СН2г) містить аланін в позиціях 234 і аланін в позиції 235, які пронумеровані відповідно до індексу ЄС, як у Кабата ; та/або (ії) амінокислотну послідовність вказаної шарнірної області, вказаної СН2 або вказаної СНЗ отримують з ІДС1 або з Ід04; та/або (ії) вказана шарнірна область містить амінокислотну послідовність ЕРКЗЕСОКТНТСРРСР (ЗЕО ІЮ МО:76), амінокислотну послідовність ГЕРКЗ5ОКТНТСРРСР (5ЕБО ІЮ МО:130) або амінокислотну послідовність ЕБКУСРРОСРРОСР (5ЕО ІЮ МО:134).
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що: () вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність з щонайменше 98 90 ідентичністю з 5ЕО ІЮ МО:45 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність з щонайменше 98 95 ідентичністю з ЗЕО ІЮ МО:46; або (ії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність з щонайменше 98 95 ідентичністю з 5ЕО ІЮ МО:49 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність з щонайменше 98 95 ідентичністю з БЕО ІЮ МО:50
5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що: (І) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО:45 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:46; або (ії) вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:49 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:50.
б. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вказаний перший поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:49 і вказаний другий поліпептид містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:50.
7. Сполука за будь-якому з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що вказана сполука містить два вказаних перших поліпептиди і два вказаних других поліпептиди, причому вказані два перших поліпептиди зв'язані разом за допомогою щонайменше одного дисульфідного зв'язку, і при цьому кожний вказаний перший поліпептид зв'язаний з одним вказаним другим поліпептидом за допомогою щонайменше одного дисульфідного зв'язку.
8. Сполука за будь-якому з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що вказана сполука містить два вказаних перших поліпептиди і два вказаних других поліпептиди, шарнір, СН2 ї СНЗ одного з перших поліпептидів об'єднується з шарніром, СН2 ї СНЗ іншого з перших поліпептидів, а СНІ кожного із вказаних перших поліпептидів об'єднується з Сі одного із вказаних других поліпептидів, утворюючи тетравалентну молекулу.
9. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-якому з пп. 1-8. (610)
10. Застосування сполуки по будь-якому з пп. 1-8 або фармацевтичної композиції, що містить вказану сполуку, як медикаменту при лікуванні аутоімунного захворювання.
11. Застосування сполуки за допомогою одного з пп. 1-8 або фармацевтичної композиції, яка містить вказану сполуку, при лікуванні запального захворювання у суб'єкта, який цього потребує.
12. Застосування за допомогою одного з пп. 10-11, яке відрізняється тим, що захворюваннями є такі як системний червоний вовчак (СЧВ (ЗІ Е)), системний червоний вовчак з ураженням нирок/вовчаковим нефритом (ВН о (ЇМ)), асоційований з АНЦА (антинейтрофільне цитоплазматичне антитіло, АМСА) васкуліт (ААВ (ААМ)), первинний синдром Шегрена (ПСШ (рз5)), хронічна хвороба "трансплантат проти хазяїна" (ХХТПГ (сОМНнО)), системний склероз (СС (55с)), ревматоїдний артрит (РА (КА)), псоріаз (Пс (Р5)), анкілозуючий спондилоартрит (АС (АБ)) і псоріатичний артрит (ПА (РА)).
13. Нуклеїнова кислота, яка кодує поліпептид за допомогою одного з пп. 1-6, яка містить нуклеотидну послідовність, що кодує амінокислотну послідовність вказаного поліпептиду.
14. Вектор, який містить нуклеїнову кислоту за п. 13.
15. Вектор за п. 14, який додатково містить промотор, функціонально з'єднаний з вказаною нуклеїновою кислотою.
16. Клітина для продукування поліпептиду за допомогою одного з пп. 1-6, яка містить нуклеїнову кислоту за п. 13 ії промотор, функціонально з'єднаний з вказаною нуклеїновою кислотою, або вектор за п.15.
17. Спосіб продукування поліпептиду за будь-яким з пп. 1-8, який включає отримання клітини, що містить нуклеотидну послідовність, яка кодує вказаний поліпептид, експресію вказаної нуклеїнової кислоти у вказаній клітині і виділення експресованого поліпептиду.
7 у Б Ох ук Перший поліпетидний ланцюг сте Я Зо ат / сешее, ННЯ БД кВ СКМ позов ї Другий попіпептидний лянцює о р Ше і ; 27 МВ, й че г Ле» МОЯ ЗХ Хо стю а вн пе. : вк: ш: КО ша зх зни яко век ння» ен о Н й Шен: ВИШНЯ сн Кс У Шк ком шШ ДФ 0
Фіг. ТА
ЕТ нй це ПБС вна ря ШОУ що ЯН (я х сх К-Я НК ях З Перший поліпептидими ланцюг з 7 ! тууж й Гінкев з несбон язковим відн а запиціюов цистену ти ну Ка Ухь джшеютєєютетя к я Май бас УМО ДЖ ра йо «ОКОМ, Мо с: ИН хх св гу с.
ЩА ОКО Хек . ямі аа о КН МЕ свв к т рН, Я СВ З КУ Її КН и й ІЗ «с ей У ї й нн їй іній пл КУ реа І Другий поліпептидний ланцюг ок ее се НУ. «дк «У Ко ши Ж Оаай оо ай т ж ОН щи жа : я М я мим ЮК А : с М Се ї ї ШИ пн НН КО КК КК НК КК НН НН НН В ПО ОК ! Мн ще хі са вм пав Мо Ж У УЕН ка «Ж сеї за ОО ЯКУ ри Са я с КОМ й яЙ і я ДУ КХ Й ЕК що хай вай ке Ба У ай щі БУ Шок ная Зм, В дек Он хни сне ОА ве в Й ал и У рю дове КК тих нов ТІ Ки дя ДВО МЕ х КВК ХВ пе Ж х пів 0 М ВИН КІ В вв, ши ж щи КУ ся сне З ЗХ: я Ух «хх що вх т бо в зад че З ХУ, ска і; ЯН а о ОК хо МЕ шій дн | й ТАМ Мій М оо тх єв хе у АТХ Те дя я С доз вт МК ша ди с ри Я щі СІЯ х лек Е є д що оо. й Ї Ь і зла З Жеее--
в м. х фони ще 90193 ЖЖ се ї й, ча с ! че М і О Ж ти ння о 168 336 Час тод)
Фіг. 2 00 В кА і | НЯ. | | І | і р Х І 1 З Е. ЕЕ і Ї іч ї ЩЕ ї 1 ІЗ 3 ре ай в ЕЕ 5 ЕЕ Я Ї 3 : З 5 5 ї ; їх Ж і 1; З ії З: ' Ї ЗЕ І . У З КЕ: у З і: ії У В 5 у в у ді р фі і і і ЛА : ШЕ жк у Б а Я М уенлхзулхткхзтьлятуттьхазьхттиляккктихтткхтя що ї - То фену нррероуорннренрнренрннререунерн - 0408 042 160020 м Тижні
Фіг. З
3 зе ню ен и в В В 5 і нс нин в ВН Її і 8 де«одЮЗ і їх г Зк г пока на нан а а а а а а а а а а а а а а а а а А а а ї їж ; ї У ї х у Кт вже а а ї : ге З Ї ї ї й ен : ! ше : З ГЕ БК Хікатюух кутю юю дк кв хх жу ж кі ЖЖ МКК КК МЖК Ж КИ КУКИ Є КИ АХ А АХ КНИЖКА ї : с 5 що Зі Концентрація мглми ! ї ї
Фіг. 4 Чисельність НВ В-тькроцитів оз М | Я Ж Ж м В ще х к Ж їх са 35 ДИ хе о нн ; й а Ес о их г ще З «х ї 7 У чу З Є, як я В А сі шк се Я ; З у аж з. -ї ; як М «о Бо Я виь ЗУ ж 5 з К; х і а С кине дм о рр ет се рен одревт поеосс редосет нн срііестеттстт фас тодеіттреодеввтегдіуккнчтннх НеїБНі Це ней пе ОЯФАВИ яз «я в Врфер побу ба а ВАВ В ТВА плюк БА панк сповука В кум тремихна ант ї іо іме ж... | вк й я пд цк дорівнює й меніно 0,05 Однефакторний диспореійний анапіз з наступним тестом множинвого порівняння Думвнетта в пориминні з комуропем ПВА ми
Фіг. 5
ШНТА пу ЗЕ; НК же а ГУ К Я пі х ; се Не У ї ік хі У жк я М й Щі и ще той кОм т Ж ій Я х з Ми Но Со й. ке ПО ЗК хви р Ж й діа З з кон Хо онаум ут р А у ДА т ум уки Щтж дае 23 о моовлеах 1 Вл ваше Зх В та Мак БАЦОИ ДИКК КОП КОХО Ху анює ВИТЬТИ яд ХОктКоНмЕ шалухя З ЯНА міхи «оп фититоа ліки ій ім М девівнює рменше 8,05 Однофакторний дисперенний вна наступним татам МНОжКинОО лорівнання Дуннетта в порівнянні а контролем він
Фіг. 6
UAA201801854A 2015-07-23 2016-07-21 Націлена на іl-23а і фактор активації в-лімфоцитів (baff) сполука та її застосування UA125433C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562196170P 2015-07-23 2015-07-23
US201562201067P 2015-08-04 2015-08-04
US201662355302P 2016-06-27 2016-06-27
PCT/US2016/043267 WO2017015433A2 (en) 2015-07-23 2016-07-21 Compound targeting il-23a and b-cell activating factor (baff) and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125433C2 true UA125433C2 (uk) 2022-03-09

Family

ID=57835236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201801854A UA125433C2 (uk) 2015-07-23 2016-07-21 Націлена на іl-23а і фактор активації в-лімфоцитів (baff) сполука та її застосування

Country Status (19)

Country Link
US (3) US10280231B2 (uk)
EP (1) EP3322436A4 (uk)
JP (1) JP6866345B2 (uk)
KR (1) KR102644875B1 (uk)
CN (1) CN108135976B (uk)
AU (1) AU2016297575B2 (uk)
CL (1) CL2018000182A1 (uk)
CO (1) CO2018001264A2 (uk)
EA (1) EA201890360A1 (uk)
IL (1) IL256665B2 (uk)
MX (1) MX2018000959A (uk)
MY (1) MY191081A (uk)
PE (1) PE20180774A1 (uk)
PH (2) PH12021552628A1 (uk)
SA (1) SA518390788B1 (uk)
SG (1) SG10201912593VA (uk)
TW (2) TWI733685B (uk)
UA (1) UA125433C2 (uk)
WO (1) WO2017015433A2 (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9963510B2 (en) 2005-04-15 2018-05-08 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
MX2019000046A (es) 2010-11-04 2023-10-05 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-il-23.
PL3326649T3 (pl) 2012-05-03 2022-04-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Przeciwciała anty-il-23p19
EP3708679A1 (en) 2014-07-24 2020-09-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Biomarkers useful in the treatment of il-23a related diseases
AU2016215535B2 (en) 2015-02-04 2021-09-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of treating inflammatory diseases
WO2017015433A2 (en) * 2015-07-23 2017-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compound targeting il-23a and b-cell activating factor (baff) and uses thereof
WO2018119142A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
TW202535466A (zh) 2019-09-09 2025-09-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 抗-il-23p19抗體調配物
CN117916273A (zh) * 2021-09-30 2024-04-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗il23抗体融合蛋白及用途
WO2024140930A1 (en) * 2022-12-28 2024-07-04 Suzhou Transcenta Therapeutics Co., Ltd. Bispecific binding protein comprising anti-baff antibody and use thereof
CN121152636A (zh) * 2023-07-06 2025-12-16 荣昌生物制药(烟台)股份有限公司 用TACI-Fc融合蛋白治疗ANCA相关性血管炎的方法
WO2025170982A2 (en) * 2024-02-06 2025-08-14 Paragon Therapeutics, Inc. Il-23 antibody compositions and methods of use
WO2026008004A1 (zh) * 2024-07-04 2026-01-08 荣昌生物制药(烟台)股份有限公司 用TACI-Fc融合蛋白治疗抗磷脂综合征的方法
CN119638823A (zh) * 2024-12-10 2025-03-18 中国医学科学院病原生物学研究所 检测a35r蛋白的单克隆抗体及其应用

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880635B1 (en) 1984-08-08 1996-07-02 Liposome Company Dehydrated liposomes
US5807715A (en) 1984-08-27 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin
US4921757A (en) 1985-04-26 1990-05-01 Massachusetts Institute Of Technology System for delayed and pulsed release of biologically active substances
US4920016A (en) 1986-12-24 1990-04-24 Linear Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
JPH0825869B2 (ja) 1987-02-09 1996-03-13 株式会社ビタミン研究所 抗腫瘍剤包埋リポソ−ム製剤
US4917951A (en) 1987-07-28 1990-04-17 Micro-Pak, Inc. Lipid vesicles formed of surfactants and steroids
US4911928A (en) 1987-03-13 1990-03-27 Micro-Pak, Inc. Paucilamellar lipid vesicles
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
PT2281843T (pt) 2000-06-16 2017-01-02 Human Genome Sciences Inc Anticorpos que se ligam imunoespecificamente a blys
US7083784B2 (en) 2000-12-12 2006-08-01 Medimmune, Inc. Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof
US9284375B2 (en) * 2005-04-15 2016-03-15 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
ES2971647T3 (es) 2005-04-15 2024-06-06 Macrogenics Inc Diacuerpos covalentes y usos de los mismos
CA2672229A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Actogenix N.V. Delivery of binding molecules to induce immunomodulation
EP2158221B1 (en) 2007-06-21 2018-08-29 MacroGenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
KR101759457B1 (ko) 2007-12-21 2017-07-31 메디뮨 리미티드 인터루킨-4 수용체 알파(ＩＬ-4Ｒα)에 대한 결합 구성원-173
EP2116556B1 (en) * 2008-05-09 2016-03-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Antibodies to receptor of advanced glycation end products (RAGE) and uses thereof
DK2786762T3 (da) 2008-12-19 2019-05-06 Macrogenics Inc Kovalente diabodies og anvendelser deraf
US20130129723A1 (en) 2009-12-29 2013-05-23 Emergent Product Development Seattle, Llc Heterodimer Binding Proteins and Uses Thereof
GB201002238D0 (en) * 2010-02-10 2010-03-31 Affitech As Antibodies
HUE030100T2 (en) * 2010-02-19 2017-04-28 Xencor Inc New CTLA4-IG immunoadhesins
EP4012714A1 (en) 2010-03-23 2022-06-15 Iogenetics, LLC. Bioinformatic processes for determination of peptide binding
AR080794A1 (es) 2010-03-26 2012-05-09 Hoffmann La Roche Anticuerpos bivalentes biespecificos anti- vegf/ anti-ang-2
AU2011286024B2 (en) 2010-08-02 2014-08-07 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
MX2019000046A (es) 2010-11-04 2023-10-05 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-il-23.
GB201020738D0 (en) 2010-12-07 2011-01-19 Affitech Res As Antibodies
US9505826B2 (en) * 2010-12-22 2016-11-29 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Modified antibody with improved half-life
EP2686345B1 (en) * 2011-03-16 2018-04-25 Amgen Inc. Fc variants
TWI743461B (zh) 2011-03-28 2021-10-21 法商賽諾菲公司 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白
MX360352B (es) 2012-02-15 2018-10-30 Hoffmann La Roche Cromatografia de afinidad basada en receptores fc.
GB201203071D0 (en) * 2012-02-22 2012-04-04 Ucb Pharma Sa Biological products
AR090626A1 (es) 2012-04-20 2014-11-26 Lilly Co Eli Anticuerpos anti-baff-anti-il-17 biespecificos
US8945553B2 (en) 2012-05-22 2015-02-03 Bristol-Myers Squibb Company Bispecific antibodies to IL-23 and IL-17A/F
KR102181776B1 (ko) * 2012-06-05 2020-11-24 삼성전자주식회사 범용 디바이스에서의 파일 송/수신 장치 및 방법
EP2934577A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 Adimab, LLC Multivalent antibody analogs, and methods of their preparation and use
JP2015088330A (ja) * 2013-10-30 2015-05-07 トヨタ自動車株式会社 硫黄含有全固体電池
WO2015100246A1 (en) * 2013-12-24 2015-07-02 Ossianix, Inc. Baff selective binding compounds and related methods
EA033604B1 (ru) * 2014-01-31 2019-11-08 Boehringer Ingelheim Int Молекула анти-baff антитела, фармацевтическая композиция, содержащая эту молекулу, способы ее применения и кодирующий ее изолированный полинуклеотид
WO2017015433A2 (en) * 2015-07-23 2017-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compound targeting il-23a and b-cell activating factor (baff) and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017015433A3 (en) 2017-03-09
US20210107998A1 (en) 2021-04-15
JP6866345B2 (ja) 2021-04-28
TWI733685B (zh) 2021-07-21
IL256665B1 (en) 2023-06-01
TW201712030A (zh) 2017-04-01
MY191081A (en) 2022-05-30
US20190241678A1 (en) 2019-08-08
SG10201912593VA (en) 2020-02-27
SA518390788B1 (ar) 2021-12-26
MX2018000959A (es) 2018-06-06
US10280231B2 (en) 2019-05-07
AU2016297575B2 (en) 2021-05-27
CN108135976B (zh) 2022-10-18
CA2993329A1 (en) 2017-01-26
IL256665A (en) 2018-02-28
US20170022294A1 (en) 2017-01-26
AU2016297575A1 (en) 2018-02-15
TW202144411A (zh) 2021-12-01
US10844138B2 (en) 2020-11-24
KR102644875B1 (ko) 2024-03-06
WO2017015433A2 (en) 2017-01-26
EP3322436A4 (en) 2019-03-27
JP2018527323A (ja) 2018-09-20
NZ738942A (en) 2025-05-02
CO2018001264A2 (es) 2018-05-10
PH12018500151A1 (en) 2018-07-30
EA201890360A1 (ru) 2018-06-29
TWI861413B (zh) 2024-11-11
NZ778160A (en) 2025-05-02
PH12021552628A1 (en) 2022-06-27
EP3322436A2 (en) 2018-05-23
IL256665B2 (en) 2023-10-01
US11884744B2 (en) 2024-01-30
KR20180028522A (ko) 2018-03-16
PE20180774A1 (es) 2018-05-07
BR112018001255A2 (pt) 2018-09-11
CN108135976A (zh) 2018-06-08
CL2018000182A1 (es) 2018-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125433C2 (uk) Націлена на іl-23а і фактор активації в-лімфоцитів (baff) сполука та її застосування
UA123624C2 (uk) Сполука, специфічна до іл-23а та фнп-альфа, та її застосування
US20250223359A1 (en) Cd19 binding molecules and uses thereof
ES2941740T3 (es) Anticuerpos anti-PD-1 y métodos de tratamiento
ES3060623T3 (en) Bifunctional molecule directed against human pd-1
ES3025557T3 (en) Antibody molecules
ES2814550T3 (es) Anticuerpos anti-BCMA, moléculas que se unen a antígeno biespecífico que se unen a BCMA y CD3, y usos de los mismos
ES2401536T3 (es) Anticuerpos monoclonales que se unen a HGM-CSF y composiciones medicinales que los comprenden
US11267894B2 (en) BAFF selective binding compounds and related methods
BR112021000394A2 (pt) Moléculas de anticorpo que se ligam a pd-l1 e cd137
JP2020505438A (ja) インテグリン結合性ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質および免疫調節物質を用いる併用がん治療法
US20240025993A1 (en) Cd19 binding molecules and uses thereof
CN114340735A (zh) 突变的TGFβ1-RII胞外域和免疫球蛋白支架组成的抗肿瘤拮抗剂
US20250051450A1 (en) Use of anti-pd-l1/cd47 bispecific antibody in treatment of diseases
CA3190573A1 (en) Methods of detecting trbc1 or trbc2
KR20250005568A (ko) 이중특이성 항체 융합 분자 및 이의 사용 방법
US20250064889A1 (en) Trpv6 inhibitors and combination therapies for treating cancers
CN120078896A (zh) 包含将EGFR与cMET结合的抗体的组合疗法
WO2025134050A1 (en) Trispecific antibody targeting bcma, gprc5d and cd3 for the treatment of multiple myeloma
CN104640557A (zh) 骨保护素衍生的组合物及其用途
RU2829901C2 (ru) Триспецифические молекулы, связывающие bcma, и пути их применения
WO2025119308A1 (zh) 融合蛋白及其应用
WO2026082746A1 (en) Bispecific molecule formulation
WO2025242836A1 (en) Molecules comprising masking linkers and uses thereof for the treatment of auto-immune or inflammatory diseases and disorders
EA040031B1 (ru) Соединение, нацеленное на ил-23a и фактор активации в-лимфоцитов (baff), и его применение