JPH0825869B2 - 抗腫瘍剤包埋リポソ−ム製剤 - Google Patents

抗腫瘍剤包埋リポソ−ム製剤

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JPH0825869B2
JPH0825869B2 JP62026321A JP2632187A JPH0825869B2 JP H0825869 B2 JPH0825869 B2 JP H0825869B2 JP 62026321 A JP62026321 A JP 62026321A JP 2632187 A JP2632187 A JP 2632187A JP H0825869 B2 JPH0825869 B2 JP H0825869B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗腫瘍剤包埋リポソーム製剤に係り、医薬と
して利用することができる。
（従来の技術） 或る種の燐脂質を水性溶液中に懸濁させた場合に、生
体膜に近似する脂質二分子膜構造を有する閉鎖小胞即ち
リポソームが形成されることは従来から周知である。リ
ポソームは、形態学的には0.1−数μｍサイズの大きな
多重膜リポソームと、20−50nmサイズの小さな一枚膜リ
ポソームと、0.1−１μｍサイズの大きな一枚膜リポソ
ームとに分類される。これらのリポソームは、生体膜モ
デル或はドラッグキャリアーとして従来から汎用されて
きた。
例えば、本発明が関与する抗腫瘍剤包埋リポソーム製
剤に関しては、抗腫瘍剤の安定化や生体内での徐放化、
臓器及び細胞組織への標的化、抗腫瘍剤自体の毒性低減
化並びに薬効増強の手段として応用するためにリポソー
ムに包埋させる研究が進められており、殊に抗腫瘍剤の
毒性低減化を目的としたものとしては、アドリアマイシ
ンやダウノルビシン等を包埋させたリポソーム製剤が知
られている。
更に、リポソームへの抗腫瘍剤の包埋率を高めるため
に、リポームの構成脂質として負電荷を有する脂質を用
いる研究も進められてきており、カルジオリピン、ホス
ファチジルセリン、ジセチルホスフェート、サルファタ
イド等の酸性脂質が提案されてきた。
（発明が解決しようとする問題点及び発明の目的） 抗腫瘍剤の包埋率を向上するためにリポソームの構成
脂質として配合されてきた上記の酸性脂質は、天然物由
来のものであるが精製が容易ではなく、又合成に関して
も煩雑であり、その結果として極めて高価であるため
に、これらの酸性脂質を用いた抗腫瘍剤包埋リポソーム
製剤の大量生産にはコスト的な面において問題を生じ
る。
一方、コスト面のみに着目すれば、天然物由来の酸性
脂質の代わりに各種のアニオン界面活性剤を用いること
が考えられるが、この種の界面活性剤は天然には存在し
ない化成器であり、従って本発明が関与する生体関連用
途に供するのは各種の試験を通じて安全性が充分に確立
された後でなければならず、その適用にはむしろ難点が
あるものと言わねばならない。
そこで、本発明の基本的な目的は、リポソーム構成脂
質の内で、抗腫瘍剤の包埋率を向上させるための脂質成
分として従来の酸性脂質に代わる脂質を開発することに
ある。
（問題点を解決するための手段及び作用） 上記のような事情に鑑みて、本発明者等は新規な抗腫
瘍剤包埋リポソーム製剤を提供するために鋭意研究を行
った結果、従来提案されてきた酸性脂質以外の酸性脂質
であるステロイド硫酸エステルを用いても所期の効果即
ち抗腫瘍剤の包埋率向上をもたらし得ることが判明する
に至った。
従って、本発明の要旨とする処は、リポソームの構成
脂質がホスファチジルコリンと、コレステロールと、ス
テロイド硫酸エステルであり、これらのモル比が6:3:1
であることを特徴とする、抗腫瘍剤包埋リポソーム製剤
にある。
本発明によるリポソーム製剤におけるリポソームの構
成脂質の一つであるステロイド硫酸エステルは天然物由
来のものてあることもできるが、合成品であることもで
きる。ステロイド硫酸エステルは、原料ステロイドを三
酸化硫黄ピリジン錯塩又はクロロスルホン酸により処理
することにより直接的に且つ容易に合成できるので［例
えば、A.E.Sobel等「J.Am.Chem.Soc.」第63巻、第1259-
1261頁（1941年）及びJ.Goto等「Chem.Pharm.Bull」第2
7巻、1926-1931頁（1979年）］、その大量調製も可能で
ある。従って、ステロイド硫酸エステルは天然物由来の
ものとしても存在する物質であるために生体に対して安
全性が高いものと考えられ、又合成が容易であるために
コスト的なネックを有していない。
ステロイド硫酸エステルの例としては、天然物から得
られるコレステロール硫酸エステルの他に、コレステロ
ール、エピコレステロール、コレスタノール、エルゴス
テロール、ラトステロール、７−デヒドロコレステロー
ル、ラノステロール、コプロスタノール、スチグマステ
ロール、β−シトステロール等から出発して上記の如き
公知の方法に従い硫酸エステル化したものを挙げること
ができる。ステロイド硫酸エステルは電離して負電荷を
有するに至るが、この電離状態のステロイド硫酸エステ
ルは不安定であるので、カウンターカチオンが存在せし
められ、このカウンターカチオンとしてはアルカリ金属
又はアルカリ土類金属が選択され、好ましくはナトリウ
ムが選択される。
本発明による抗腫瘍剤包埋リポソーム製剤におけるリ
ポソームの他の構成脂質の内で主たる膜形成材であるホ
スファチジルコリンとしては合成ホスファチジルコリン
であることもできるが、入手容易性及び物質研究が進ん
でいる点から卵黄ホスファチジルコリンが好ましい。更
に他の構成脂質であるコレステロールは形成されるリポ
ソーム膜の安定性を制御するために配合される。一般
に、コレステロール量が50％以上であると安定なリポソ
ームを形成し得ないので、コレステロールの配合量の上
限は薬50％であり、一方ステロイド硫酸エステルの配合
量が10％以下では配合効果即ち抗腫瘍剤の包埋率向上に
寄与する効率が低く、又30％以上ではリポソーム膜の安
定性に低下をきたす。従った、本発明による抗腫瘍剤包
埋リポソーム製剤におけるリポソームを形成するための
構成脂質配合はホスファチジルコリン：コレステロー
ル：ステロイド硫酸エステル＝50-90:10-50:10-30とな
る。
本発明によるリポソーム製剤に包埋される抗腫瘍剤と
しては、リポソームの形成を著しく阻害しない限り格別
の制限は存しないが、陽電荷を有し且つ水性液に易溶の
ものが殊に好ましい。このような抗腫瘍剤としては、例
えばアドリアマイシン、ダウノルビシン、シトシンアラ
ビノシド、ビンクリスチン、アクチノマイシンＤ、マイ
トマイシンＣ、ブレオマイシン、アクラルビシン等を挙
げることができ、殊にアドリアマイシンおよびダウノル
ビシンが好ましい。
本発明による抗腫瘍剤包埋リポソーム製剤を製造する
方法に格別な制限はなく、従って自体公知の方法を利用
することができる。即ち、脂質であるホスファチジルコ
リンと、コレステロールと、ステロイド硫酸エステルと
をクロロホルム、メタノール等の適当な溶媒に溶解さ
せ、この溶液から溶媒を減圧留去させてリポソーム薄膜
を形成させ、抗腫瘍剤水溶液に添加し（この時の抗腫瘍
剤水溶液に対する全脂質濃度は５−40mMが好ましい）、
次いで得られた脂質混合溶液を激しく振盪し、好ましく
は超音波処理を行って抗腫瘍剤水溶液を均一に分散さ
せ、その後に得られた分散液から未封入の抗腫瘍剤を透
析又はゲル濾過により除去すれば抗腫瘍剤包埋リポソー
ム製剤を得ることができる。
尚、本発明による抗腫瘍剤包埋リポソーム製剤におい
て、抗腫瘍剤としてアドリアマイシンを採用する場合に
その包埋率は37-45％になる。これは、酸性脂質として
サルファタイドを含有するリポソームが他の酸性燐脂質
例えばホスファチジルセリンやカルジオリピン等を用い
たリポソームよりもアドリアマイシンの包埋率を高める
ことができるとの報告［小嶋等「Biotech.Appl.Bioche
m.」第８巻、第471-478頁（1986年）］における値であ
る39-48％と略同様である。
（発明の効果） 本発明による抗腫瘍剤包埋リポソーム製剤は抗腫瘍剤
の包埋率が高く、従ってその投与に際して脂質の量を相
対的に減少させることができる。抗腫瘍剤の包埋率を向
上させるための酸性脂質であって、本発明で用いられる
ステロイド硫酸エステルは天然物由来のものがあるよう
に生体に対する安全性に優れており、又合成も容易であ
るために廉価に且つ容易に入手することができる。従っ
て、本発明による抗腫瘍剤包埋リポソーム製剤は、リポ
ソーム膜形成材の面において入手性やコスト的なネック
がないので、大量製造も可能となる。
更に、本発明による抗腫瘍材包埋リポソーム製剤にお
けるリポソーム膜は生理食塩水中及び75％ヒト血清中で
も安定である。しかも、本発明による抗腫瘍剤包埋リポ
ソーム製剤は溶血性や血小板凝集作用を示さないと云う
利点を有している。（実施例等） 次に、製造例及び試験例に関連して本発明を更に詳細
に説明する。
尚、以下の例中で言及されている原料、試験法等は下
記の通りである。
ａ） アドリアマイシン 東京在、共和醗酵工業株式会社から市販の「アドリア
シン 注」（標章）、 ｂ） ホスファチジルコリン 大阪在、日本精化株式会社から市販のもの、 ｃ） コレステロール 米国セントルイス在、シグマ、ケミカル社から市販の
もの、 ｄ） サルファタイド スウェーデン国ウプサラ在、ファルマシア社から市販
のもの、 ｅ） コレステロール硫酸エステル 「J.Am.Chem.Soc.」第63巻、第1259-1261頁、（1941
年）に記載の方法に従ってコレステロールから合成した
もの、 ｆ） サポニン 京都在、半井化学薬品株式会社から市販のもの、 ｇ） アデノシン−５′−ジホスフェートナトリウム塩 米国セントルイス在、シグマ・ケミカル社から市販の
もの、 ｈ） 可溶性コラーゲン 西独ミュンヘン在、ホルモン・ケミカル社から市販の
もの、 ｉ） アドリアマイシンの定量 「Cancer Chemother.Reports」第54巻第89-94頁（197
0年）に記載の方法に従って定量、 ｊ） リポソームの定量 リポソームの主要構成成分であるホスファチジルコリ
ンを、大阪在、和光純薬工業株式会社から市販の「リン
脂質Ｂ−テストワコー」を用いて定量、 ｋ） 血小板凝集能の検定 「日薬理誌」第80巻、第61-68頁、（1982年）に記載
の方法に従って検定。
製造例１ ホスファチジルコリン25μmolと、コレステロール20
μmolと、コレステロール硫酸エステル５μmolとをクロ
ロホルムに溶解させて梨型フラスコに入れ、ロータリー
エバポレータを用い溶媒を減圧下に除去してフラスコの
内壁面に脂質薄膜を形成させ、真空乾燥させた。2.5ml
の生理食塩水に溶解させた５μmolのアドリアマイシン
を上記のフラスコン内に添加し、アルゴンガス雰囲気下
でゆっくり攪拌して脂質薄膜をフラスコ壁面から剥離さ
せて脂質分散液とした。超音波照射装置（米国ニューヨ
ーク在、ヒートシステムズ−ウルトラソニックス社製の
W-225R型）を用い、窒素ガス雰囲気下において且つ水温
を10-17℃に保った水浴中で20KHz、出力35Wの間欠照射
により正味50分間にわたり上記分散液を超音波処理した
後に、セファロースCL-2B（スウェーデン国ウプサラ
在、ファルマシア・ファインケミカルズ社製）カラムに
よるゲル濾過クロマトグラフィーを行った。
この場合の溶出曲線は第１図に示される通りであり、
次の３つの画分が得られる。
１） アドリアマイシンを包埋し、幾分濁りを帯びた大
きな多重膜リポームを含有する溶液、 ２） アドリアマイシンを包埋している透明な小さな一
枚膜リポソームを含有する溶液、 ３） 未包埋のアドリアマイシン溶液。
尚、本製造例により得られたリポソーム製剤（アドリ
アマイシンを包埋している上記の小さな一枚膜リポソー
ム）におけるアドリアマイシンの包埋率は45％であっ
た。
製造例２ ホスファチジルコリン30μmolと、コレステロール15
μmolと、コレステロール硫酸エステル５μmolとをクロ
ロホルムに溶解させて梨型フラスコに入れ、ロータリー
エパポレータを用い溶媒を減圧下に除去してフラスコの
内壁面に脂質薄膜を形成させ、真空乾燥させた。2.5ml
の生理食塩水に溶解させた５μmolのアドリアマシイン
を上記のフラスコ内に添加し、次いで製造例１と同様に
して超音波処理を行った処、略透明な脂質分散液が得ら
れた。この分散液を超遠心分離装置により33000rpmで１
時間処理し、上清についてセファロースCL-6B（スウェ
ーデン国ウプサラ在、ファルマシア・ファインケミカル
ズ社製）カラムによるゲル濾過クロマトグラフィーを行
い、次いで未包埋のアドリアマイシンを除去してリポソ
ーム画分を得た。このリポソーム画分を３％燐タングス
テン酸水溶液によりネガティブ染色した後、コロジオン
膜を張った銅メッシュに付着させ、透過型電子顕微鏡
（株式会社日立製作所製のＨ−300型）を用い30000-100
000倍で観察した処、直径25-55nmの小さな一枚膜リポソ
ームであることが確認された。
参考例 構成脂質がホスファチジルコリン（PC）と、コレステ
ロール（Chol）と、酸性脂質であり本発明において使用
されているコレステロール硫酸エステル（CholSO4）と
であるリポソームと、酸性脂質として従来提案されてき
たサルファタイド（CSE）、ジセチルホスフェート（DC
P）又はホスファチジルセリン（PS）を用いたリポソー
ムに関して、単位量の脂質を以って包埋し得るアドリア
マイシンの量を調べた結果は下記に示される通りであ
り、本発明に従いコレステロール硫酸エステルを用いた
場合にはサルファタイドを用いた場合と同等であり、ジ
セチルホスフェート又はホスファチジルセリンを用いた
場合よりも遥かに包埋量が高いことが判明した 試験例１ （生理食塩水に対する安定性試験） 構成脂質がホスフィチジルコリンと、コレステロール
と、コレステロール硫酸エステルであって、モル比が6:
3:1であるアドリアマイシン包埋リポソーム製剤（本発
明品）と、膜安定化作用を有するコレステロールを含有
せずホスファチジルコリンとコレステロール硫酸エステ
ルのモル比が9:1であるアドリアマイシン包埋リポソー
ム製剤（対照品）とを製造例２における記載に準じて調
製し、生理食塩水に対してこれらのリポソーム製剤のリ
ポソーム膜が示す安定性について調べた。
即ち、アドリアマイシン包埋リポソーム製剤含有液
（アドリアマイシン濃度:0.1mM）を透析チューブ（ポア
サイズ:24Å）に入れ、生理食塩水中、37℃でインキュ
ベートし、透析膜を通過漏出してくる遊離のアドリアマ
イシンの経時変化量を測定した。
透析チューブからのアドリアマイシンの漏出を次式に
従い膜透過率（％）として算出した。
Co:透析チューブ内の初期アドリアマイシン濃度（μ
Ｍ）、 Ct:t分後における透析外液中のアドリアマイシン濃度
（μＭ）、 Vs:透析チューブ外の生理食塩水の液量（ml）、 ：透析チューブ内のリポソーム含有液の量（ml） 結果は第２図に示されており、本発明によるリポソー
ム製剤は生理食塩水に対する安定性において優れている
ことが判明した。
試験例２ （ヒト血清に対する安定性試験） 構成脂質がホスファチジルコリンと、コレステロール
と、コレステロール硫酸エステルであって、モル比が6:
3:1であるアドリアマイシン包埋リポソーム製剤（本発
明品）を製造例２における記載に準じて調製し、75％
（v/v）ヒト血清に対してリポソーム製剤のリポソーム
膜が示す安定性について調べた。
即ち、アドリアマイシン包埋リポソーム製剤含有液を
ヒト血清の入った透析チューブ（ポアサイズ:24Å）に
入れ、生理食塩水を加えて75％（v/v）になし、これを
生理食塩水で75％（v/v）にしたヒト血清溶液中に入
れ、37℃でインキュベートし、透析膜を通過漏出してく
る遊離のアドリアマイシンの経時変化量を測定した。
アドリアマイシンの定量は大嶽等の方法［「薬学雑
誌」第104巻、第620-623頁（1984年）］に準じて高速液
体クロマトグラフィーにより行った。透析チューブから
のアドリアマイシンの漏出は試験例１と同様にして求め
た。尚、対照としては遊離のアドリアマイシンを透析チ
ューブ内に添加し、透析膜を通過漏出したアドリアマイ
シンの量を測定した。
結果は第３図に示されており、本発明によるリポソー
ム製剤のリポソーム膜は血清に対しても安定性の高いこ
とが判明した。
試験例３ （赤血球に対する溶血作用） 製造例２に記載の方法に準じて、ホスファチジルコリ
ンと、コレステロールと、コレステロール硫酸エステル
のモル比が6:3:1及び6:1:3のアドリアマイシン包埋リポ
ソーム製剤を製造し、下記の溶血試験に供した。対照と
して遊離のアドリアマイシン及びサポニンも試験に供し
た。
ウィスター系雄性ラット（体重400g）を軽度のエーテ
ル麻酔下に開腹し、腹部大動脈から採血し、予め1/10容
になるように注射筒に3.8％クエン酸ナトリウム溶液を
添加して混和した。次いで、遠心分離（４℃、3000rp
m、15分間）により赤血球を得、生理食塩水で３回洗浄
した後に、生理食塩水により10％赤血球浮遊液を調製し
た。
各濃度の被試験料1mlを37℃にて５分間プレインキュ
ベートし、上記の赤血球浮遊液50μｌを添加して攪拌し
た後に37℃で振盪しながら１時間インキュベートした。
その後、直ちに遠心分離（４℃、3000rpm、15分間）
し、その上清の吸光度を540nmで測定し、一方被試験試
料の代わりに生理食塩水及び蒸留水を用いて測定した吸
光度を各々０及び100％として被試験料の溶血率を算出
した。但し、遊離のアドリアマイシン及びアドリアマイ
シン包埋リポソーム製剤に関してはアドリアマイシンの
吸光度の影響を少なくするために吸光度を575nmで測定
して溶血率を算出した。
結果は下記の表１に示される通りであり、対照として
用いたサポニンは、60−80μg/mlの濃度で100％の溶血
作用を示し、又遊離のアドリアマイシンも軽度ではある
が0.25−2.0mMの濃度で溶血作用が認められるのに対し
て、本発明によるアドリアマイシン包埋リポソーム製剤
では溶血作用は認められなかった。
試験例４ （血小板凝集試験） １） 試料 製造例２に記載の方法に準じて、ホスファチジルコリ
ンと、コレステロールと、コレステロール硫酸エステル
のモル比が6:3:1及び6:1:3のアドリアマイシン包埋リポ
ソーム製剤を製造して被験試料とした。
対照試料としての遊離のアドリアマイシンはアドリア
マイシン注を生理食塩水に溶解させたものを、コレステ
ロール硫酸エステルはジメチルスルホキシドに溶解させ
たものを、アデノシン−５′−ジホスフェートナトリウ
ム塩は蒸留水に溶解させたものを、又可溶性コラーゲン
は等張ブドウ糖溶液（pH2.7-2.9）で適宜稀釈したもの
を用いた。
２） 血小板血漿の調製及び血小板数の測定エーテル麻
酔下にウィンスター系雄性ラットの腹部大動脈からクエ
ン酸採血（3.8％クエン酸ナトリウム、1/10容）し、４
℃、1000rpm、10分間の遠心分離により多血小板血漿を
得た。一方、沈渣部分を更に４℃、3000rpm、10分間遠
心分離することにより乏血小板血漿を得た。
上記の多血小板血漿をアイソトンII液（標章、米国フ
ロリダ在、コールター・エレクトロニックス社製）で10
000倍に稀釈し、コールターカウンター（上記のコール
ター・エレクロトニックス社製のZBI型）を用いて測定
した処、血小板数は（1.15±0.11）ｘ109個/ml血漿（ｎ
＝４）であった。
３） 試験方法 多血小板血漿250μｌに試料（５、10又は50μｌ）を
添加し、37℃、1000rpmの条件下に凝集の程度を血小板
凝集計（米国コロラド在、シエンコ社製）により光透過
率の変化として測定し、凝集曲線における最大凝集から
凝集率を求めた。尚、乏血小板血漿を用いて測定された
光透過率を100％凝集として設定した。
対照試料の内のコレステロール硫酸エステルについて
は「試料」の項で述べたようにジメチルスルホキシドに
溶解されたものが用いられたが、これは多血小板血漿の
1/100容添加された（ここで用いられた濃度のジメチル
スルホキシドは凝集反応に対して30％以下の抑制作用を
示した）。
４） 結果 結果は下記の表２に示されている通りであり、アデノ
シン−５′−ジホスフェートは3.67μＭの濃度で27.5±
1.9％（ｎ＝４）の、又コラーゲンは9.8μg/mlの濃度で
54.1±3.5％（ｎ＝３）の凝集作用を示したが、遊離の
アドリアマイシン、コレステロール硫酸エステル及び本
発明によるアドリアマイシン包埋リポソーム製剤は血小
板凝集能の発現傾向を何等示さなかった。
【図面の簡単な説明】
第１図は製造例１においてなされたアドリアマイシン包
埋リポソーム含有液のゲル濾過クロマトグラフィーにお
ける溶出曲線を示すグラフ、第２図はリポソーム膜構成
脂質のモル比がホスファチジルコリン：コレステロー
ル：コレステロール硫酸エステル＝6:3:1である本発明
のアドリアマイシン包埋リポソーム製剤と、モル比がホ
スファチジルコリン：コレステロール硫酸エステル＝9:
1であってリポソーム膜の安定化作用を有するコレステ
ロールを含まないアドリアマイシン包埋リポソーム製剤
と、遊離のアドリアマイシンとが生理食塩水に対して示
す安定性をアドリアマイシンの膜透過率で経時的に調べ
た結果を示すグラフ、第３図はリポソーム膜構成脂質の
モル比がホスファチジルコリン：コレステロール：コレ
ステロール硫酸エステル＝6:3:1である本発明のアドリ
アマイシン包埋リポソーム製剤がヒト血清に対して示す
安定性を、遊離のアドリアマイシンと比較して且つ第２
図と同様にアドリアマイシンの膜透過率で経時的に調べ
た結果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 飯田 貴史 愛知県春日井市石尾台２丁目１−76 (72)発明者 八木 國夫 愛知県名古屋市名東区西里町２―21

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】リポソームの構成脂質がホスファチジルコ
    リンと、コレステロールと、ステロイド硫酸エステルで
    あり、これらのモル比が6:3:1であることを特徴とす
    る、抗腫瘍剤包埋リポソーム製剤。
  2. 【請求項２】ステロイド硫酸エステルがコレステロール
    硫酸エステルであることを特徴とする、特許請求の範囲
    第１項に記載の抗腫瘍剤包埋リポソーム製剤。
  3. 【請求項３】抗腫瘍剤がアドリアマイシンであることを
    特徴とする、特許請求の範囲第１又は２項に記載の抗腫
    瘍剤包埋リポソーム製剤。
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