UA125500C2 - Фармацевтичні композиції для місцевого застосування - Google Patents

Фармацевтичні композиції для місцевого застосування Download PDF

Info

Publication number
UA125500C2
UA125500C2 UAA201712681A UAA201712681A UA125500C2 UA 125500 C2 UA125500 C2 UA 125500C2 UA A201712681 A UAA201712681 A UA A201712681A UA A201712681 A UAA201712681 A UA A201712681A UA 125500 C2 UA125500 C2 UA 125500C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
composition
oil
oil phase
amount
acid
Prior art date
Application number
UAA201712681A
Other languages
English (en)
Inventor
Мері Бедард
Мэри Бедард
Майкл Квін Доерті
Майкл Квин Доерти
Джон Д. Ленн
Леандро Л. Сантос
Суджата Д. Сонті
Суджата Д. Сонти
Джоуї Роджер Томас
Джоуи Роджер Томас
Джастін І. Вайтмен
Джастин И. Вайтмен
Джайн Піюш
Джайн Пиюш
Original Assignee
Дермавант Саєнсиз Гмбх
Дермавант Саенсиз Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=56081527&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA125500(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дермавант Саєнсиз Гмбх, Дермавант Саенсиз Гмбх filed Critical Дермавант Саєнсиз Гмбх
Publication of UA125500C2 publication Critical patent/UA125500C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/113—Multiple emulsions, e.g. oil-in-water-in-oil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується фармацевтичних композицій у вигляді емульсій для місцевого застосування, що містить терапевтично ефективну кількість 3,5-дигідроксі-4-ізопропіл-транс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину та антиоксидант, і при цьому композиція емульсії є гомогенною та/або активна сполука солюбілізована в масляній фазі. Даний винахід також стосується способів лікування дерматологічного стану або розладу у пацієнта за допомогою введення композиції за даним винаходом у шкіру пацієнта.

Description

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Даний винахід стосується фармацевтичних композицій для місцевого застосування.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Проблемою для хіміка, що працює в галузі фармацевтики, є приготування фізично стабільної фармацевтичної композиції для місцевого застосування, де знаходиться також активний інгредієнт, який має бути хімічно стабільним. Такі фармацевтичні композиції мають: () не подразнювати шкіру, (ії) конкретно адаптуватися для доставки активного інгредієнта на шкіру або в шкіру з тим, аби лікувати конкретний дерматологічний стан або розлад, (її) бути косметично елегантним для того, аби пацієнт був задоволений прописаним режимом лікування, (м) забезпечувати проникнення активного інгредієнта у відповідні шари шкіри і взаємодію з бажаною мішенню та (м) зводити до мінімуму системне експонування, досягаючи при цьому місцевої дермальної/епідермальної доставки.
Один з активних інгредієнтів, що представляють інтерес, який має готуватися у вигляді фізично і хімічно стабільної композиції для місцевого застосування, являє собою 3,5-дигідрокси- 4-ізопропіл-трансо-стильбен, який має наступну формулу: но ме у пох ; кто спе мч я й у ше гй х
ЛИШ: Ден М 2 цоя че й Кк Е
Ця сполука відома також як 5-КЕ)-2-фенілетеніл|-2-(пропан-2-іл)бензол-1,3-діол або 2-(1- метилетил)-5-(1Е)-2-фенілетеніл|-1,3-бензолдіол.
З,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбен, як передбачається, вперше описаний Раші еї аї., доитаї ої Спетіса! Есоіоду 1981 7(3): 589-597 як антибіотик. І ї еї а), Арріїєд апа Епмігоптепіаї
Містобіоіоду 1995 61(12): 4329-4333 також виділили сполуку, але з іншого бактеріального штаму, і додатково продемонстрували її фунгіцидну активність. Фунгіцидна активність цієї сполуки описана також в У/О 1995/003695 (Адго-Віоїесі!! Согрогаїйоп). Крім того, сполука описана в УУО 2001/042231 (Уеїїснет Віоїесй Іпс.) і в патенті США Мо 7868047 як така, що є придатною для лікування різних ключових дерматологічних станів, включаючи псоріаз і запалення. Приклад З патенту США Мо 7868047 описує препарат крему з активним інгредієнтом, приготованим в основі Саіах. Автори не могли визначити які-небудь компендіальні ознаки або доступність комерційної основи для крему, що називається "Саїах", і тому її композиція залишається невідомою.
З,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен, як відомо, є чутливим до окислення і до фотодеградації (дивися, наприклад, Сіао евї аї., дошигпаї! ої Роїутег Незєагсі 2011 18: 1501-1508).
Відповідно, в даній галузі залишається необхідність у композиції для місцевого застосування, що містить 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбен, яка є стабільною, як хімічно, так і фізично, яка доставляє активний інгредієнт до бажаного місця дії в епідермісі та/або дермісі і яка не подразнює шкіру при використанні.
Короткий опис креслень
Фігура 1 ілюструє зовнішній вигляд неоднорідної емульсії який є характерним для
Препаратів 2-14.
Фігура 2 ілюструє зовнішній вигляд неоднорідної емульсії, який є характерним для
Препаратів 2-14, у порівнянні з фізично стабільним препаратом, що характеризується як
Препарати 15-40.
Фігура З ілюструє кількість 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену, що доставляється в епідерміс і дерміс з Препаратів 1, 12, 17 і 21-24.
Фіг. 4 ілюструє кількість 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбену, що доставляється в поглинаючу рідину протягом 15 годин із Препаратів 1, 12, 17 і 21-24.
Фіг. 5 ілюструє кількість 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбену, що доставляється в дерміс в години 3, 6, 9, 12 і 15 із Препаратів 12 і 21.
Фіг. б ілюструє кількість 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбену, що доставляється в поглинаючу рідину протягом 72 годин із Препаратів 12 і 21.
Фіг. 7 ілюструє відсоток зміни Сур'АТ тАМА в шкірі людини ех мімо після стимуляції ТМ7 із
Препаратів 12, 17, 21 і 22.
Фіг. 8 ілюструє кількість 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбену, що доставляється в шкіру мінісвиней Ссоейніпдеп після 7 днів багатократного дозування.
Фіг. 9 ілюструє кількість 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену в плазмі мінісвиней
Сюоеніпдеп після 7 днів багатократного дозування. Як відмічено в даному документі "Препарат 12 (2,0 90)", як використовується в даному документі, включаючи Фігури 8 і 9, відповідає
Препарату 14.
Суть винаходу
У одному з варіантів здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить активний інгредієнт 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл- транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину та антиоксидант, і при цьому композиція емульсії є гомогенною.
У іншому варіанті здійснення активна сполука солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить мінеральне масло або вазелін, тоді наявний другий компонент масляної фази, і, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, тоді наявний третій компонент масляної фази. В одному з варіантів здійснення масляна фаза по суті не містить вазеліну. В іншому варіанті здійснення масляна фаза міститьс-3 95 абохк2 9У5 абосі 95 вазеліну. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, наявний, щонайменше, третій компонент масляної фази, який являє собою складний ефір або складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить мінеральне масло, тоді наявний другий компонент масляної фази, який являє собою складний ефір або складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид.
У одному з варіантів здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить ефективну кількість активного інгредієнта 3,5- дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, де композиція емульсії є
Зо гомогенною і 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії, і за умови, що якщо масляна фаза містить мінеральне масло або вазелін, тоді наявний другий компонент масляної фази, і, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, тоді наявний третій компонент масляної фази. В одному з варіантів здійснення масляна фаза по суті не містить вазеліну. В іншому варіанті здійснення масляна фаза міститьс3 956 абос2 95 або-1 95 вазеліну. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, наявний, щонайменше, третій компонент масляної фази, який являє собою складний ефір та/або та складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить мінеральне масло, тоді наявний другий компонент масляної фази, який являє собою складний ефір та/або складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид.
У одному з варіантів здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить активний інгредієнт 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл- транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, і при цьому активна сполука солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії. В іншому варіанті здійснення, композиція емульсії є гомогенною.
У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить активний інгредієнт З3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс- стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, водну фазу, поверхнево- активну речовину й антиоксидант, і при цьому композиція емульсії є гомогенною та/або активна сполука солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії.
У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить активний інгредієнт З3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс- стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, водну фазу, поверхнево- активну речовину й антиоксидант, і при цьому середнє значення середнього розміру крапель дисперсної фази менше приблизно, ніж 35 мікрон. В іншому варіанті здійснення середнє значення середнього розміру крапель дисперсної фази менше приблизно, ніж 25 мікрон. В бо іншому варіанті здійснення середнє значення середнього розміру крапель дисперсної фази менше приблизно, ніж 15 мікрон. В іншому варіанті здійснення, середній розмір крапель дисперсної фази менше приблизно, ніж 10 мікрон. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази менше приблизно, ніж 5 мікрон. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази приблизно рівний або менше приблизно, ніж 1 мікрон. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази складає приблизно від 0,05 приблизно до 1 мікрона. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази складає приблизно від 0,1 приблизно до 0,75 мікрона. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази складає приблизно 0,5 мікрона.
У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить активний інгредієнт З3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс- стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, водну фазу, поверхнево- активну речовину й антиоксидант, і при цьому середній розмір частинок масляної фази менше приблизно, ніж 10 мікрон, і композиція емульсії є гомогенною та/або активна сполука солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії.
У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує спосіб лікування дерматологічного стану або розладу у пацієнта, що потребує цього, спосіб включає введення вказаному пацієнтові фармацевтичної композиції емульсії для місцевого застосування, що містить активний інгредієнт 3,5-дигідрокси-Д-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, і при цьому композиція емульсії є гомогенною. В іншому варіанті здійснення активна сполука солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить мінеральне масло або вазелін, тоді наявний другий компонент масляної фази, і, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, тоді наявний третій компонент масляної фази. В одному з варіантів здійснення масляна фаза по суті не містить вазеліну. В іншому варіанті здійснення масляна фаза міститькЗ3 95 абохк2 95 або! 95 вазеліну. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, наявний, щонайменше, третій компонент масляної фази, який являє собою складний ефір або складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить мінеральне масло, тоді
Зо наявний другий компонент масляної фази, який являє собою складний ефір або складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид.
У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує спосіб лікування дерматологічного стану або розладу у пацієнта, що потребує цього, спосіб включає введення вказаному пацієнтові фармацевтичної композиції емульсії для місцевого застосування, що містить активний інгредієнт 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, де
З,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії, і за умови, що якщо масляна фаза містить мінеральне масло або вазелін, тоді наявний другий компонент масляної фази, і, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, тоді наявний третій компонент масляної фази.
В одному з варіантів здійснення масляна фаза по суті не містить вазеліну. В іншому варіанті здійснення масляна фаза міститькЗ3 95 абохк2 95 або-1 95 вазеліну. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, тоді наявний, щонайменше, третій компонент масляної фази, який містить складний ефір та/або складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить мінеральне масло, тоді наявний другий компонент масляної фази, який являє собою складний ефір та/або складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид. В одному з варіантів здійснення дерматологічний стан або розлад являє собою запальний дерматологічний стан або розлад. В іншому варіанті здійснення, запальний дерматологічний стан або розлад являє собою атопічний дерматит та/або псоріаз, та/або акне.
У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується використання фармацевтичної композиції емульсії для місцевого застосування, що містить активний інгредієнт 3,5-дигідрокси- 4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, і при цьому емульсія є гомогенною, для використання при лікуванні або профілактиці дерматологічного стану або розладу у пацієнта людини.
У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується використання фармацевтичної композиції емульсії для місцевого застосування, що містить ефективну кількість активного бо інгредієнта 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, де 3,5- дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії, і за умови, що якщо масляна фаза містить мінеральне масло або вазелін, тоді наявний другий компонент масляної фази, і, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, тоді наявний третій компонент масляної фази. В одному з варіантів здійснення масляна фаза по суті не містить вазеліну. В іншому варіанті здійснення, масляна фаза міститьс-3 95 абохк2 9У5 абосі 95 вазеліну. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, наявний, щонайменше, третій компонент масляної фази, який являє собою складний ефір та/або складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить мінеральне масло, тоді наявний другий компонент масляної фази, який являє собою складний ефір та/або складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид.
У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції емульсії для місцевого застосування, що містить ефективну кількість активного інгредієнта 3,5- дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, де З3,5-дигідрокси-4-ізопропіл- транс-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії, і за умови, що якщо масляна фаза містить мінеральне масло або вазелін, тоді наявний другий компонент масляної фази, і, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, тоді наявний третій компонент масляної фази для використання при лікуванні або профілактиці дерматологічного стану або розладу у пацієнта людини. В одному з варіантів здійснення масляна фаза по суті не містить вазеліну. В іншому варіанті здійснення, масляна фаза міститьс-3 95 абохк2 9У5 абосі 95 вазеліну. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, наявний, щонайменше, третій компонент масляної фази, який являє собою складний ефір та/або складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить мінеральне масло, тоді наявний другий компонент масляної фази, який являє собою складний ефір та/або та складний ефір гліцерину,
Зо відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид.
У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу зменшення подразнення від фармацевтичної композиції емульсії для місцевого застосування, що містить активний інгредієнт З3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, при використанні для пацієнта, що потребує цього, спосіб включає введення пацієнтові фармацевтичної композиції емульсії, що містить масляну фазу, водну фазу, поверхнево- активну речовину й антиоксидант, де 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії, і за умови, що якщо масляна фаза містить мінеральне масло або вазелін, тоді наявний другий компонент масляної фази, і, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, тоді наявний третій компонент масляної фази. В одному з варіантів здійснення масляна фаза по суті не містить вазеліну. В іншому варіанті здійснення масляна фаза міститьс3 96 абос2 95 абос1 90 вазеліну. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, наявний, щонайменше, третій компонент масляної фази, який являє собою складний ефір та/або складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить мінеральне масло, тоді наявний другий компонент масляної фази, який являє собою складний ефір та/або складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид.
У одному з варіантів здійснення композиція емульсії за даним винаходом порівнюється з композицією Препарату 1 або 12 (при порівнянні 95 мас/мас активної сполуки).
У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу поліпшення часу утримування активного інгредієнта 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трано-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі в шкірі пацієнта, що потребує цього, спосіб включає введення вказаному пацієнтові фармацевтичної композиції емульсії, що містить ефективну кількість 3,5- дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, де композиція емульсії є гомогенною.
У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу поліпшення часу утримування активного інгредієнта 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трано-стильбену або його бо фармацевтично прийнятної солі в шкірі пацієнта, що потребує цього, спосіб включає введення вказаному пацієнтові фармацевтичної композиції емульсії, що містить ефективну кількість 3,5- дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, де 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл- транс-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії, і за умови, що якщо масляна фаза містить мінеральне масло або вазелін, тоді наявний другий компонент масляної фази, і, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, тоді наявний третій компонент масляної фази. В одному з варіантів здійснення масляна фаза по суті не містить вазеліну. В іншому варіанті здійснення масляна фаза міститьс3 95 абох2 95 абос1 95 вазеліну. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, наявний, щонайменше, третій компонент масляної фази, який являє собою складний ефір та/або складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить мінеральне масло, тоді наявний другий компонент масляної фази, який являє собою складний ефір та/або складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид. В одному з варіантів здійснення, композиція емульсії за даним винаходом порівнюється з Препаратом 1 або 12 (при порівнянні 90 мас/мас активного інгредієнта).
У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу поліпшення часу утримування активного інгредієнта 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трано-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі в шкірі пацієнта, що потребує цього, спосіб включає введення вказаному пацієнтові фармацевтичної композиції емульсії, що містить ефективну кількість 3,5- дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, і при цьому емульсія є гомогенною та/або активна сполука солюбілізована в масляній фазі В іншому варіанті здійснення, середній розмір крапель дисперсної фази складає приблизно 5 мікрон або менше. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази складає приблизно 1 мікрон або менше.
У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу зменшення побічних ефектів у пацієнта, якому вводиться композиція, що містить 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбен
Зо або його фармацевтично прийнятну сіль, спосіб включає введення пацієнтові фармацевтичної композиції емульсії, що містить масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, і при цьому емульсія є гомогенною та/або активна сполука солюбілізована в масляній фазі. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази складає приблизно 5 мікрон або менше. В іншому варіанті здійснення, середній розмір крапель дисперсної фази складає приблизно 1 мікрон або менше.
У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу зменшення побічних ефектів у пацієнта, якому вводиться композиція, що містить 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, спосіб включає введення пацієнтові фармацевтичної композиції емульсії, що містить масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, і при цьому 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії, і за умови, що якщо масляна фаза містить мінеральне масло або вазелін, тоді наявний другий компонент масляної фази, і, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, тоді наявний третій компонент масляної фази. В одному з варіантів здійснення, масляна фаза по суті не містить вазеліну. В іншому варіанті здійснення масляна фаза міститьсЗ3 95 абохк2 95 або! 95 вазеліну. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, наявний, щонайменше, третій компонент масляної фази, який являє собою складний ефір та/або та складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить мінеральне масло, тоді наявний другий компонент масляної фази, який являє собою складний ефір та/або та складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид. В одному з варіантів здійснення композиція емульсії за даним винаходом порівнюється з Препаратом 1 або 12 або із схожим препаратом з еквівалентною наявністю активного інгредієнта.
У одному з варіантів здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить ефективну кількість 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл- транс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, де 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії, і де,
якщо масляна фаза містить мінеральне масло, тоді в композиції наявний другий компонент масляної фази, інший ніж вазелін.
У одному з варіантів здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, де 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії, і де, якщо масляна фаза містить мінеральне масло, тоді в композиції наявний другий компонент масляної фази, інший ніж вазелін, або, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, наявний, щонайменше, третій компонент масляної фази. В іншому варіанті здійснення масляна фаза по суті не містить мінерального масла та/або вазеліну.
Детальний опис винаходу
На додаток до створення стабільного фізично і хімічно фармацевтичного препарату, даний винахід пропонує також фармацевтичний препарат, який є неподразнюючим для шкіри при нанесенні і використанні, або препарат, який є менш подразнюючим ніж будь-які попередні препарати, використовувані при розробці активного інгредієнта до теперішнього часу. Інший аспект даного винаходу являє собою препарат, який має не лише чудову проникність у шкірі і цільову взаємодію з відповідними рецепторами, але також має значне несистемне експонування активного інгредієнта для пацієнта при нанесенні і використанні.
У одному з варіантів здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить активний інгредієнт З3,5-дигідрокси-4-ізопропіл- транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, і при цьому композиція емульсії є гомогенною. В одному 3 варіантів здійснення /3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить мінеральне масло або вазелін, тоді наявний другий компонент масляної фази, і, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, тоді наявний третій компонент масляної фази. В одному з варіантів здійснення масляна фаза по суті не містить вазеліну. В іншому варіанті здійснення масляна фаза міститьсЗ3 Уо
Зо абох2 95 або-1 95 вазеліну. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, тоді наявний, щонайменше, третій компонент масляної фази, який являє собою складний ефір та/або складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить мінеральне масло, тоді наявний другий компонент масляної фази, який являє собою складний ефір та/або складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид. Другий компонент масляної фази і третій компонент масляної фази використовуються як співрозчинники для активного інгредієнта в масляній фазі композиції емульсії. Тобто, другий і третій компоненти масляної фази діють як співрозчинники, що змішуються з маслом.
У одному з варіантів здійснення активний інгредієнт, солюбілізований у масляній фазі композиції емульсії, наявний у кількості 250 95 мас/мас або х60 95 мас/мас або х70 95 мас/мас або »80 95 мас/мас або »90 95 мас/мас або 295 95 мас/мас або 298 95 мас/мас, щодо масового відсотка активного інгредієнта. У переважному варіанті здійснення 295 95 або х98 95 мас/мас активного інгредієнта солюбілізовано в масляній фазі емульсії, з отриманням гомогенної композиції.
У альтернативному варіанті здійснення 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована у водній фазі композиції емульсії. Оскільки 3,5- дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбен нерозчинний у воді, можна використовувати змішуваний з водою органічний розчинник (тобто, змішуваний з водою співрозчинник) для солюбілізації активного інгредієнта у водній фазі емульсії. Відповідно, активний інгредієнт, солюбілізований у водній фазі композиції емульсії, наявний у кількості 210 95 мас/мас або » 20 95 мас/мас або 230 95 мас/мас або х40 95 мас/мас або » 50 95 мас/мас або х60 95 мас/мас або х70 95 мас/мас або »80 95 мас/мас або 90 95 мас/мас або 295 95 мас/мас, щодо масового відсотка активного інгредієнта.
Коли він використовується в даному документі, термін "090" стосується діаметра розміру крапель масла, для якого 90 95 крапель менше ніж деякий конкретний розмір. Альтернативно, термін "090" визначається як розмір у мікронах, нижче якого знаходяться 90 відсотків крапель масла щодо об'єму. В одному з варіантів здійснення значення 090 середнього розміру крапель для дисперсної фази в композиції менше ніж 15 мікрон. В іншому варіанті здійснення, середній розмір крапель дисперсної фази відповідно до даного винаходу має значення 090 менше ніж 5 мікрон.
Коли він використовується в даному документі, термін "050" стосується медіанного або 50 перцентилю, для якого краплі менше ніж деякий конкретний розмір. Альтернативно, термін "рбБо" визначається як розмір у мікронах, нижче якого знаходяться 50 відсотків крапель масла щодо об'єму. В одному з варіантів здійснення Ю5О середнього розміру крапель дисперсної фази в композиції менше ніж 5 мікрон. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази щодо даного винаходу має 050 менше ніж 1 мікрон.
Способи виміру розподілу розмірів крапель масла добре відомі в даній галузі. В одному з варіантів здійснення діаметр розміру крапель масла для розподілу розмірів крапель масла в композиції відповідно до даного винаходу можна виміряти з використанням технології лазерної дифракції. Відповідні пристрої лазерної дифракції включають, наприклад, 5бутраїес
НЕГОБ/ОШІХЕЇ. або Ма/їмет І азег Оійтасіопатег, який можна отримати від МаїЇмет Іпвігитепів,
Маїмет, ШК, а також інші.
У одному з варіантів здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить активний інгредієнт З3,5-дигідрокси-4-ізопропіл- транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, і при цьому середній розмір крапель дисперсної фази менше приблизно, ніж 35 мікрон. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази менше приблизно, ніж 25 мікрон. В іншому варіанті здійснення, середній розмір крапель дисперсної фази менше приблизно, ніж 15 мікрон. В іншому варіанті здійснення, середній розмір крапель дисперсної фази менше приблизно, ніж 10 мікрон. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази менше приблизно, ніж 5 мікрон. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази приблизно рівний або менше приблизно, ніж 1 мікрон. В іншому варіанті здійснення, середній розмір крапель дисперсної фази складає приблизно від 0,05 приблизно до 35 мікрон. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази складає приблизно від 0,05 приблизно до 5 мікрон. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази складає приблизно від 0,05 приблизно до 1 мікрона. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної
Ко) фази складає приблизно від 0,1 приблизно до 0,75 мікрона.
У одному з варіантів здійснення, щонайменше, 90 95 крапель у масляній фазі емульсії масло у воді (наприклад, дисперсної фази) мають розмір крапель приблизно 1 мікрон або менше. В іншому варіанті здійснення, щонайменше, 95, 97, 98 або 99 95 крапель мають розмір приблизно 1 мікрон або менше.
Альтернативно або, щонайменше, на додаток до цього, щонайменше, приблизно 75 95 або щонайменше, приблизно 85 95 або щонайменше, приблизно 90 95, крапель дисперсної масляної фази в емульсії масло у воді мають розмір менше приблизно 10 мікрон або менше приблизно 5 мікрон або менше приблизно, ніж 1 мікрон або менше приблизно, ніж 0,75 мікрон. Будь-яке поєднання вказаних вище відсотків і розмірів крапель можна використовувати для визначення крапель масла в композиції за даним винаходом.
У одному з варіантів здійснення композиція емульсії за даним винаходом, відповідно, має, щонайменше, одну з наступних характеристик: 050 для середнього діаметру крапель менше ніж 1 мікрон, при вимірі при 2-8 градусах С" та/або при вимірі при 25 градусах С" і 60 95 ВН (відносній вологості) та/або при вимірі при ЗО градусах С" і через 6 місяців; або 050 для середнього діаметру крапель менше ніж 1 мікрон, при вимірі при ЗО градусах С" через 6 місяців.
У іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція емульсії для місцевого застосування містить активний інгредієнт 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, і в ній середній розмір крапель масляної фази менше приблизно, ніж 5 мікрон, і, необов'язково, емульсія є гомогенною. В іншому варіанті здійснення активна сполука солюбілізована в масляній фазі.
У іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція емульсії для місцевого застосування містить активний інгредієнт 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, і в ній середній розмір крапель масляної фази менше приблизно, ніж 1 мікрон, і, необов'язково, емульсія є гомогенною. В іншому варіанті здійснення активна сполука солюбілізована в масляній фазі.
Терміни "емульсія" і "емульсія масло у воді", як використовується в даному документі, і, 60 якщо не затверджується іншого або не розуміється іншого з використовуваного контексту,
стосуються колоїдної дисперсної системи, в якій рідке масло дисперговане у вигляді крапель (дискретна фаза, що також згадується як "дисперсна неводна фаза" або "дисперсна фаза") у суцільному водному середовищі (суцільна фаза, що також згадується як "суцільна водна фаза" або "суцільна фаза"). У деяких варіантах здійснення, щонайменше, 50 95 активного інгредієнта (мас/мас) розчиняється і залишається в емульсії. У деяких варіантах здійснення, щонайменше, 75 95 активного інгредієнта (мас/мас) розчиняється і залишається в емульсії. У певних варіантах здійснення, як описується далі в даному документі, більше ніж 85 95 активного інгредієнта присутньо в дисперсній фазі.
З,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трано-стильбен
У одному з варіантів здійснення 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль наявна в композиції емульсії у кількості приблизно від 0,01 95 приблизно до 595 мас, наприклад, приблизно від 0,05 95 приблизно до 2 95 мас, відносно загальної маси композиції. В іншому варіанті здійснення 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс- стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль наявна в кількості приблизно від 0,1 95 приблизно до 1,0 95 мас, відносно загальної маси композиції. В одному з варіантів здійснення
З,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль наявна в кількості приблизно 0,25 95, 0,30 ЗУ, 0,40 95, 0,50 90, 0,75 У, 1 У5 або 2 95 мас, щодо загальної маси композиції. В одному з варіантів здійснення 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль наявна в кількості приблизно 0,25 95 приблизно до 0,50 95 мас.
Масляна фаза
Фармацевтичні композиції за даним винаходом у вигляді емульсій для місцевого застосування містять масляну фазу. Відповідно, масляна фаза містить одне або декілька масел та/або жирів.
Ілюстративні масла і жири включають жирні кислоти, складні ефіри, складні ефіри гліцерину, жирні спирти, віск, стероли, неомилювані речовини, силоксани, силани, ланолін, вуглеводні, ефірні масла, рослинні олії, мінеральні масла, тваринні олії і їстівні олії, і їх суміші.
У одному з варіантів здійснення, масло та/або жир вибирається з групи, що складається із складного ефіру і складного ефіру гліцерину, і їх сумішей. В іншому варіанті здійснення, масло та/або жир являє собою, щонайменше, складний ефір гліцерину.
У одному з варіантів здійснення, масляна фаза містить жирну кислоту. Ілюстративні жирні кислоти включають, але, не обмежуючись цим, ізостеаринову кислоту, олеїнову кислоту, стеаринову кислоту, лінолеїнову кислоту, ліноленову кислоту, міристинову кислоту, пальмітинову кислоту, рицинолеїнову кислоту та арахідонову кислоту та їх суміші.
У одному з варіантів здійснення, масляна фаза містить складний ефір. Ілюстративні складні ефіри включають, але, не обмежуючись цим, кококаприлат/капрат, дієтилсебацат, діізопропіладипат, діззопропілдилінолеат, етилолеат, етилгексилгідроксистеарат, гліколь дистеарат, гліколь стеарат, гідроксіоктакозанілгідроксистеарат, ізопропілізостеарат, ізопропілміристат, ізопропілпальмітат, ізопропілстеарат, сесквістеарат метилглюкози, метиллаурат, метилсаліцилат, метилстеарат, міристиллактат, октилсаліцилат, олеїлолеат, дистеарат простого ефіру метилглюкози РРО-20, пропіленгліколь діацетат, пропіленгліколь дикаприлат, пропіленгліколь монолаурат, пропіленгліколь монопальмітостеарат, пропіленгліколь рицинолеат, триацетин і дистеарат сахарози і їх суміші. В одному з варіантів здійснення, складний ефір являє собою діетилсебацат або діїзопропіладипат.
У одному з варіантів здійснення, масляна фаза містить складний ефір гліцерину.
Ілюстративні складні ефіри гліцерину включають, але, не обмежуючись цим, каприлові/капринові гліцериди, каприловий/каприновий тригліцерид, каприловий/каприновий/бурштиновий тригліцерид, каприловий глюкозид, цетеарилглюкозид, кокогліцериди, децилглюкозид, лаурилглюкозид, гліцерилцитрат, гліцерилізостеарат, гліцериллаурат, гліцерилмоностеарат, гліцерилолеат, гліцерил пал ьмітат, гліцерилрицинолеат, гліцерилстеарат, моно- і дигліцерид, гліцериллаурат РЕС-12, гліцерилстеарат РЕЦ-120, поліглицерил-3 олеат, поліоксилгліцерилстеарат, талові гліцериди і середньоланцюжкові тригліцериди (МСТ), і їх суміші. В одному з варіантів здійснення масляна фаза емульсії містить середньоланцюжкові тригліцериди. В одному з варіантів здійснення, довжина вуглецевого ланцюга середньоланцюжкового тригліцериду складає від Сб до С12. В іншому варіанті здійснення, довжина вуглецевого ланцюга середньоланцюжкового тригліцериду складає від Сб до С8.
У одному з варіантів здійснення масляна фаза містить жирний спирт. Ілюстративні жирні спирти включають, але, не обмежуючись цим, каприловий спирт, дециловий спирт, лауриловий бо спирт, міристиловий спирт, бегеніловий спирт, ланоліновий спирт, арахідиловий спирт,
олеїловий спирт, пальмовий спирт, ізоцетиловий спирт, цетиловий спирт і стеариловий спирт, і їх суміші. В одному з варіантів здійснення жирний спирт являє собою суміш цетилового спирту і стеарилового спирту. Відповідно, відношення цетилового спирту до стеариловому спирту складає приблизно від 2:1 приблизно до 1:9.
У одному з варіантів здійснення масляна фаза містить віск. Ілюстративний віск включає, але, не обмежуючись цим, бджолиний віск, карнаубський віск, диметикон РЕС-1 -бджолиний віск, диметилюноловий бджолиний віск, ланоліновий віск, мікрокристалічний віск, білий віск, канделільский віск, парафіновий віск, емульгований віск, РЕС-8 -бджолиний віск, жовтий віск, віск складних цетилових ефірів, шелаковий віск і синтетичний бджолиний віск, і їх суміші.
У одному з варіантів здійснення масляна фаза містить стерол. Ілюстративні стероли включають, але, не обмежуючись цим, стероли Вгаззіса Сатревігів, Сіо-Сзо складні ефіри холестерину/ланостерину, стероли каноли, холестерин, холестерини ланоліну, стероли гліцину сої, РЕС-20 фітостерол і фітостероли, і їх суміші.
У одному з варіантів здійснення масляна фаза містить силоксан та/або силан. Ілюстративні силоксани і силани включають, але, не обмежуючись цим, диметикон, циклометикон, симеметикон, фенілдиметикон, циклопентасилоксан, циклотетрасилоксан, диметилсилоксан і кросполімер диметикону, і їх суміші.
У одному з варіантів здійснення масляна фаза містить вуглеводень. Ілюстративні вуглеводні включають, але, не обмежуючись цим, додекан, вазелін, сквалан, сквален і парафін, і їх суміші.
У одному з варіантів здійснення масляна фаза містить ефірну олію. Ілюстративні ефірні олії включають, але, не обмежуючись цим, олію примули, трояндову олію, евкаліптову олію, олію бораго, бергамотову олію, олію ромашки, олію цитронели, лавандову олію, м'ятну олію, соснову олію, хвойну олію, олію м'яти кучерявої, олію чайного дерева і вінтергринову олію, і їх суміші.
У одному з варіантів здійснення масляна фаза містить рослинну олію. Ілюстративні рослинні олії включають, але, не обмежуючись цим, мигдалеву олію, анісову олію, олію каноли, рицинову олію, кокосову олію, кукурудзяну олію, олію авокадо, бавовняну олію, оливкову олію, кісточкову пальмову олію, горіхову олію, соняшникову олію, сафлорову олію і соєву олію, і їх суміші.
У одному з варіантів здійснення масляна фаза може містити мінеральне масло.
Ілюстративні мінеральні масла включають, але, не обмежуючись цим, мінеральне масло і світле
Зо мінеральне масло. Якщо масляна фаза містить мінеральне масло, є й інший компонент масляної фази, наявний у препараті. В одному з варіантів здійснення, другий компонент масляної фази не буде являти собою вазелін. В одному з варіантів здійснення, другий компонент масляної фази не буде являти собою похідне вазеліну. В одному з варіантів здійснення, композиція емульсії містить масляну фазу, яка по суті не містить мінерального масла. В іншому варіанті здійснення, масляна фаза по суті не містить вазеліну. В іншому варіанті здійснення, масляна фаза по суті не містить похідного вазеліну. В іншому варіанті здійснення, композиція емульсії містить масляну фазу, яка по суті не містить мінерального масла і вазеліну. В іншому варіанті здійснення, композиція емульсії містить масляну фазу, яка по суті не містить мінерального масла, вазеліну і похідного вазеліну.
У одному з варіантів здійснення масляна фаза містить їстівну олію. Ілюстративні їстівні олії включають, але, не обмежуючись цим, коричну олію, гвоздичну олію, лимонну олію й олію м'яти перцевої, і їх суміші.
У одному з варіантів здійснення масляна фаза емульсії містить складний ефір гліцерину, який являє собою середньоланцюжкові тригліцериди (МСТ). Відповідно, МСТ наявні в кількості приблизно від 295 приблизно до 3095 мас, щодо загальної маси композиції, наприклад, приблизно 2 95, приблизно 5 95, приблизно 10 95, приблизно 15 95, приблизно 20 95, приблизно 25 95 або приблизно 30 95 мас, щодо загальної маси композиції. В іншому варіанті здійснення, масляна фаза емульсії містить МСТ у кількості приблизно від 5 95 приблизно до 30 95 мас, щодо загальної маси композиції. В іншому варіанті здійснення масляна фаза емульсії містить МСТ у кількості приблизно від 5 95 приблизно до 20 95 мас, щодо загальної маси композиції. В іншому варіанті здійснення, МСТ наявні в кількості приблизно 1095 мас, щодо загальної маси композиції.
У одному з варіантів здійснення масляна фаза містить масло та/або жир у кількості приблизно від 5 95 приблизно до 45 95 мас, наприклад, приблизно від 5 95 приблизно до 35 95 мас, щодо загальної маси композиції. В іншому варіанті здійснення, масляна фаза містить масло та/або жир у кількості приблизно від 5 95 приблизно до 25 9о мас, щодо загальної маси композиції. Ще в одному варіанті здійснення масляна фаза містить масло та/або жир у кількості приблизно від 5 95 приблизно до 15 95 мас, щодо загальної маси композиції.
Водна фаза
Фармацевтичні композиції за даним винаходом у вигляді емульсій для місцевого застосування містять водовмісну або водну фазу, що містить воду. Відповідно, вода наявна в композиції у кількості приблизно від 2595 приблизно до 85595 мас, щодо загальної маси композиції. В одному з варіантів здійснення, вода наявна в композиції у кількості приблизно від 30 95 приблизно до 80 95 мас, щодо загальної маси композиції. В іншому варіанті здійснення, вода наявна в кількості приблизно від 55 95 приблизно до 7595 мас, щодо загальної маси композиції.
Поверхнево-активна речовина
Фармацевтичні композиції у вигляді емульсій для місцевого застосування містять поверхнево-активну речовину. В одному з варіантів здійснення, поверхнево-активна речовина являє собою суміш двох або більше поверхнево-активних речовин. Як використовується в даному документі, поверхнево-активна речовина являє собою сполуку, яка знижує поверхневе натягнення між двома рідинами або між рідиною і твердою речовиною. Поверхнево-активні речовини можуть також діяти як детергенти, змочуючі агенти, емульгатори, спінюючі агенти і дисперсанти. На додаток до цього, як використовується в даному документі, емульгатор являє собою еквівалент поверхнево-активної речовини.
Відповідно, поверхнево-активна речовина наявна в композиції у кількості приблизно від 1 95 приблизно до 20 95 мас, наприклад, приблизно від 5 95 приблизно до 15 95 мас, щодо загальної маси композиції.
Гідрофільно/ліпофільний баланс (НІ В) поверхнево-активної речовини описує спорідненість поверхнево-активної речовини щодо води або масла. Шкала НІ В знаходиться в межах від 1 (повністю ліпофільне) до 20 (повністю гідрофільне), при цьому величина 10 представляє рівний баланс обох характеристик. Ліпофільні поверхнево-активні речовини схильні до утворення емульсії вода в маслі (м/о), а гідрофільні поверхнево-активні речовини схильні до утворення емульсії масло у воді (0/м). НІ В суміші двох поверхнево-активних речовин дорівнює масовій долі поверхнево-активної речовини А, помноженій на його значення НІ В, плюс масова доля поверхнево-активної речовини В, помножена на його значення НІВ (середньозважене значення).
У одному з варіантів здійснення, поверхнево-активна речовина містить одну або декілька
Зо неїонних поверхнево-активних речовин. В іншому варіанті здійснення, поверхнево-активна речовина містить дві або більше неіонних поверхнево-активних речовин і середньозважене значення для значень НІ В двох або більше неіонних поверхнево-активних речовин складає приблизно від 10 приблизно до 20. Ще в одному варіанті здійснення, поверхнево-активна речовина містить дві або більше неіонних поверхнево-активних речовин і середньозважене значення для значень НІ В двох або більше неіонних поверхнево-активних речовин складає приблизно від 1 приблизно до 10.
Придатні для використання неіонні поверхнево-активні речовини відповідно до даного винаходу включають, але, не обмежуючись цим, прості ефіри етоксильованих жирних спиртів,
РЕС касторові олії, складні ефіри РЕС,, складні ефіри пропіленгліколю, складні гліцерилові ефіри і похідні, прості полімерні ефіри, сорбітанові похідні, жирні спирти, емульгований віск і їх суміші.
У одному з варіантів здійснення неіонна поверхнево-активна речовина являє собою простий ефір етоксильованого жирного спирту. Ілюстративні прості ефіри етоксильованих жирних спиртів включають, але, не обмежуючись цим, стеарет-2, стеарет-10, стеарет-20, стеарет-21, стеарет-40, стеарет-100, бегенет-10, цетеарет-2, цетеарет-3, цетеарет-5, цетеарет-б6, цетеарет- 10, цетеарет-12, цетеарет-15, цетеарет-20, цетеарет-21, цетеарет-22, цетеарет-25, цетеарет- 30, цетеарет-31, цетеарет-32, цетеарет-33, цетет-2, цетет-10, цетет-20, цетет-23, холет-24, изоцетет-20, лаурет-2, лаурет-3, лаурет-4, лаурет-5, лаурет-9, лаурет-10, лаурет-12, лаурет-15, лаурет-20, лаурет-21, лаурет-22, лаурет-23, ноноксинол-9У, ноноксинол-15, октоксинол-ї, октоксинол-9, олет-2, олет-5, олет-10, олет-20, С20-40 парет-24 і тридецет-10 і їх суміші.
У одному з варіантів здійснення неіонна поверхнево-активна речовина являє собою РЕС касторову олію. Ілюстративні РЕСІ касторові олії включають, але, не обмежуючись цим, РЕа-7 гідровану касторову олію, РЕС-25 гідровану касторову олію, РЕС-30 касторову олію, РЕС-33 касторову олію, РЕС-35 касторову олію, РЕС-36 касторову олію, РЕС-40 касторову олію, РЕС- 40 гідровану касторову олію, РЕС-50 касторову олію, РЕС-54 гідровану касторову олію, РЕС-60 касторову олію і РЕС-60 гідровану касторову олію і їх суміші.
У одному з варіантів здійснення неіїонна поверхнево-активна речовина являє собою складний ефір РЕ. Ілюстративні складні ефіри РЕС: включають, але, не обмежуючись цим,
РЕС-4 дилаурат, РЕС-150 дистеарат, РЕС-12 гліцериллаурат, РЕС-120 гліцерилстеарат, РЕС-6 60 ізостеарат, РЕС-4 лаурат, РЕС-8 лаурат, РЕС-20 сесквістеарат метилглюкози, РЕС-5 олеат,
РЕС-6 олеат, РЕС-10 олеат, РЕС-25 пропіленгліколь стеарат, РЕС-2 стеарат, РЕС-6 стеарат,
РЕС-6-32 стеарат, РЕС-8 стеарат, РЕС-9 стеарат, РЕС-20 стеарат, РЕС-40 стеарат, РЕС-45 стеарат, РЕС-50 стеарат і РЕС-100 стеарат і їх суміші.
У одному з варіантів здійснення неіїонна поверхнево-активна речовина являє собою складний ефір пропіленгліколю. Ілюстративні складні ефіри пропіленгліколю включають, але, не обмежуючись цим, пропіленгліколь лаурат, пропіленгліколь пальмітостеарат, пропіленгліколь рицинолеат і пропіленгліколь стеарат і їх суміші.
У одному з варіантів здійснення неіїонна поверхнево-активна речовина являє собою складний гліцериловий ефір або його похідне. Ілюстративні складні ефіри гліцерилу і їх похідні включають, але, не обмежуючись цим, гліцерилбегенат, гліцерилдибегенат, гліцерилдіолеат, гліцерилдистеарат, гліцерилізостеарат, гліцериллаурат, гліцериллінолеат, гліцерилмоностеарат, гліцерилолеат, гліцерилпальмітат, гліцерилрицинолеат, гліцерилстеарат,
РЕС-23 гліцерилкокоат, РЕС-6 каприлові/капринові гліцериди, РЕС-7 гліцерилкокоат, полігліцерил-10 діїзостеарат, полігліцерил-2 діїзостеарат, полігліцерил-3 діїзостеарат і полігліцерил-б діізостеарат, РЕС-12 гліцериллаурат, РЕС-120 гліцерилстеарат і їх суміші.
У одному з варіантів здійснення неіонна поверхнево-активна речовина являє собою простий полімерний ефір. Ілюстративні прості полімерні ефіри включають, але, не обмежуючись цим, полоксамер 124, полоксамер 181, полоксамер 182, полоксамер 184, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 331, полоксамер 338 і полоксамер 407 і їх суміші.
У одному з варіантів здійснення неіїонна поверхнево-активна речовина являє собою сорбітанове похідне. Ілюстративні сорбітанові похідні включають, але, не обмежуючись цим, полісорбат 20, полісорбат 40, полісорбат 60, полісорбат 65, полісорбат 80, сорбітанізостеарат, сорбітанмонолаурат, сорбітанмоноолеат, сорбітанмонопальмітат, сорбітанмоностеарат, сорбітансесквіолеат, сорбітантріолеат і сорбітантристеарат і їх суміші.
У одному з варіантів здійснення неіонна поверхнево-активна речовина являє собою жирний спирт. Ілюстративні жирні спирти включають, але, не обмежуючись цим, ізостеариловий спирт, каприліловий спирт, дециловий спирт, лауриловий спирт, міристиловий спирт, бегеніловий спирт, ланоліновий спирт, арахідиловий спирт, олеїловий спирт, пальмовий спирт, ізоцетиловий спирт, цетиловий спирт, стеариловий спирт і цетеариловий спирт, і їх суміші. У одному з
Зо варіантів здійснення, жирний спирт являє собою суміш цетилового спирту і стеарилового спирту, відому як цетеариловий спирт (відомий також як цетостеариловий спирт).
У одному з варіантів здійснення неіїонна поверхнево-активна речовина являє собою емульгований віск, наприклад, неіонний емульгований віск, відомий також як емульгований віск
МЕ або емульгований віск ВР. В одному з варіантів здійснення, емульгований віск являє собою суміш цетеарилового спирту і полісорбату 60. В іншому варіанті здійснення емульгований віск являє собою патентовану суміш відому як "Роїажах МЕ" "м (Стода Іпс, Едізоп, МУ, ОБА).
У одному з варіантів здійснення поверхнево-активна речовина містить один або декілька простих ефірів етоксильованих жирних спиртів. В іншому варіанті здійснення простий ефір етоксильованого жирного спирту являє собою суміш стеарету-2 і стеарету-20.
У одному з варіантів здійснення поверхнево-активна речовина містить суміш простого ефіру етоксильованого жирного спирту і сорбітанового похідного. В іншому варіанті здійснення суміш простого ефіру етоксильованого жирного спирту і сорбітанового похідного являє собою суміш стеарету-2, стеарету-20 і полісорбату 80.
У одному з варіантів здійснення, коли є 2 поверхнево-активних речовини, наявних у препараті, кожна поверхнево-активна речовина наявна в кількості приблизно від 0,595 приблизно до 5 95 мас, щодо загальної маси композиції. В іншому варіанті здійснення, коли є З поверхнево-активних речовини, наявних у препараті, кожна поверхнево-активна речовина наявна в кількості приблизно від 0,5 95 приблизно до 5 95 мас, щодо загальної маси композиції.
Подібним же чином, якщо є 4 або більше наявних поверхнево-активних речовин, вони, кожна, наявна в кількості приблизно від 0,5 95 приблизно до 5 95 мас, щодо загальної маси композиції.
У одному з варіантів здійснення поверхнево-активна речовина містить суміш простого ефіру етоксильованого жирного спирту та емульгованого воску. В іншому варіанті здійснення поверхнево-активна речовина містить суміш простого ефіру етоксильованого жирного спирту, сорбітанового похідного та емульгованого воску. Відповідно, суміш простого ефіру етоксильованого жирного спирту та емульгованого воску являє собою суміш стеарету-2, стеарету-20 і Роіджах м МЕ. Відповідно, суміш простого ефіру етоксильованого жирного спирту, сорбітанового похідного та емульгованого воску являє собою суміш стеарету-2, стеарету-20, полісорбату 80 і Роїажах"Мм МЕ. В альтернативному варіанті здійснення поверхнево-активна речовина містить суміш простого ефіру етоксильованого жирного спирту і жирного спирту.
Відповідно, суміш простого ефіру етоксильованого жирного спирту і жирного спирту являє собою суміш стеарету-2, стеарету-20 і цетеарилового спирту.
У іншому варіанті здійснення поверхнево-активна речовина містить суміш простого ефіру етоксильованого жирного спирту, сорбітанового похідного і жирного спирту. Відповідно, суміш простого ефіру етоксильованого жирного спирту, сорбітанового похідного і жирного спирту являє собою суміш стеарету-2, стеарету-20, полісорбату 80 і цетеарилового спирту.
Антиоксидант
Фармацевтичні композиції за даним винаходом у вигляді емульсій для місцевого застосування містять антиоксидант. В одному з варіантів здійснення, антиоксидант являє собою суміш двох або більше антиоксидантів.
Ілюстративні антиоксиданти включають, але, не обмежуючись цим, бутильований гідрокситолуол (ВНТ), бутильований гідроксіанізол (ВНА), токоферол, пропілгалат, вітамін Е
ТР ї трет-бутилгідрохінон (ТВНО)), і їх суміші. В одному з варіантів здійснення антиоксидант вибирається з групи, що складається з бутильованого гідрокситолуолу, пропілгалату і токоферолу, і їх сумішей.
У одному з варіантів здійснення антиоксидант являє собою бутильований гідрокситолуол. В іншому варіанті здійснення антиоксидант являє собою пропілгалат. Ще в одному варіанті здійснення антиоксидант являє собою суміш бутильованого гідрокситолуолу і пропілгалату.
У одному з варіантів здійснення антиоксидант використовується у поєднанні з хелатуючим агентом для запобігання або зведення до мінімуму реакцій, каталізованих металами, таких як реакції, каталізовані іонами заліза, нікелю, міді, магнію, кальцію, цинку або алюмінію.
Відповідно, антиоксидант наявних у композиції у кількості приблизно від 0,001 95 приблизно до 5 95 мас, щодо загальної маси композиції. В одному з варіантів здійснення антиоксидант наявний у кількості приблизно від 0,01 95 до 1 95 мас, такій приблизно, як 0,05 956 мас або приблизно 0,1 95 мас, щодо загальної маси композиції.
Дерматологічно прийнятні наповнювачі
Фармацевтичні композиції за даним винаходом у вигляді емульсій для місцевого застосування можуть додатково містити один або декілька додаткових дерматологічно прийнятних наповнювачів. Ілюстративні додаткові дерматологічно прийнятні наповнювачі
Зо включають, але, не обмежуючись цим, агент для регулювання рН, хелатуючий агент, консервант, співрозчинник, речовину, що сприяє проникненню, вологоутримуючу речовину, згущувальний або гелетвірний або такий агент, що підвищує в'язкість, віддушку, барвник і їх суміші.
У одному з варіантів здійснення додатковий дерматологічно прийнятний наповнювач являє собою консервант. В одному з варіантів здійснення додатковий дерматологічно прийнятний наповнювач являє собою, щонайменше, один співрозчинник. В одному з варіантів здійснення додатковий дерматологічно прийнятний наповнювач вибирається з групи, що складається з агента для регулювання рн, хелатуючого агента, консерванта і співрозчинника, і їх сумішей. В іншому варіанті здійснення додатковий дерматологічно прийнятний наповнювач містить суміш агента для регулювання рн, хелатуючого агента, консерванта і співрозчинника.
У одному з варіантів здійснення емульсія являє собою емульсію масло у воді. В іншому варіанті здійснення емульсія являє собою емульсію вода в маслі.
Відповідно, емульсія може готуватися у вигляді крему. Крем може являти собою крем типу масло у воді або крем вода в маслі. В одному з конкретних варіантів здійснення крем являє собою крем типу масло у воді.
У іншому варіанті здійснення емульсія може готуватися у вигляді лосьйону. Лосьйон може являти собою лосьйон масло у воді або лосьйон вода в маслі.
Агент для регулювання рн
Фармацевтичні композиції за даним винаходом у вигляді емульсій для місцевого застосування можуть додатково містити агент для регулювання рн.
У одному з варіантів здійснення агент для регулювання рН являє собою кислоту, сіль кислоти або їх суміш. Відповідно, кислота вибирається з групи, що складається з молочної кислоти, оцтової кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти, лимонної кислоти, бензойної кислоти, борної кислоти, сорбінової кислоти, винної кислоти, едетової кислоти, фосфорної кислоти, азотної кислоти, сірчаної кислоти і хлористоводневої кислоти і їх сумішей.
У іншому варіанті здійснення агент для регулювання рН являє собою буфер. Відповідно, буфер вибирається з групи, що складається з цитрату/лимонної кислоти, ацетату/оцтової кислоти, фосфату/фосфорної кислоти, пропіонату/пропіонової кислоти, лактату/молочної кислоти, амонію/аміаку та едетату/едетової кислоти. В одному з варіантів здійснення агент для 60 регулювання рН являє собою буфер, який являє собою цитрат/лимонну кислоту.
Відповідно, агент для регулювання рН наявний у композиції у кількості приблизно від 0,01 95 приблизно до 10 95 мас, щодо загальної маси композиції. В одному з варіантів здійснення, рн композиції доводиться за допомогою агента для регулювання рН до рН приблизно від 4 приблизно до 7, наприклад, приблизно від 4,5 приблизно до 6,5.
Хелатуючі агенти
Фармацевтичні композиції за даним винаходом у вигляді емульсій для місцевого застосування можуть додатково містити хелатуючий агент. В одному з варіантів здійснення, хелатуючий агент являє собою суміш двох або більше хелатуючих агентів. Як описано в даному документі, композиції за даним винаходом можуть містити суміш хелатуючого агента та антиоксиданту, де обидва наповнювачі діють для запобігання або зведення до мінімуму реакції окиснювальної деградації у композиції.
Ілюстративні хелатуючі агенти включають, але, не обмежуючись цим, лимонну кислоту, глюкуронову кислоту, натрій гексаметафосфат, цинк гексаметафосфат, етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕОТА), фосфонати, їх солі і їх суміші.
Етилендіамінтетраоцтова кислота також відома як едетова кислота.
У одному з варіантів здійснення хелатуючий агент являє собою ЕОТА або її сіль, таку як калієва, натрієва або кальцієва солі ЕОТА. В одному з варіантів здійснення ЕОТА або її сіль являє собою динатрій ЕОТА. В іншому варіанті здійснення, хелатуючий агент являє собою лимонну кислоту. Ще в одному варіанті здійснення композиції за даним винаходом містять суміш хелатуючого агента та антиоксиданту, яка являє собою суміш ЕОТА або її солі і пропілгалату. В іншому варіанті здійснення композиції за даним винаходом містять суміш хелатуючого агента та антиоксиданту, яка являє собою суміш ЕОТА або її солі і ВНТ. В одному з варіантів здійснення композиції за даним винаходом містять суміш хелатуючого агента та антиоксиданту, яка являє собою суміш динатрію ЕОТА і ВНТ.
Ще в іншому варіанті варіант здійснення композиції містять суміш хелатуючого агента та антиоксиданту, яка являє собою суміш лимонної кислоти і пропілгалату. В одному з варіантів здійснення композиції за даним винаходом містять суміш хелатуючого агента та антиоксиданту, яка являє собою суміш лимонної кислоти і ВНТ.
Відповідно, хелатуючий агент наявний у композиції у кількості приблизно від 0,01 95 приблизно до 195 мас, щодо загальної маси композиції. В одному з варіантів здійснення, хелатуючий агент наявний у композиції у кількості приблизно 0,1 96 мас, щодо загальної маси композиції.
Консерванти
Фармацевтичні композиції за даним винаходом у вигляді емульсій для місцевого застосування можуть додатково містити консервант. В одному з варіантів здійснення консервант являє собою суміш двох або більше консервантів.
Ілюстративні консерванти включають, але, не обмежуючись цим, бензиловий спирт, імідазолідинілсечовину, діазолідинілсечовину, дихлорбензиловий спирт, хлорксиленол, метилпарабен, етилпарабен, пропілпарабен, бутилпарабен, феноксіетанол, сорбінову кислоту, бензойну кислоту, їх солі і їх суміші.
У одному з варіантів здійснення консервант вибирається з групи, що складається з бензилового спирту, феноксієтанолу і бензойної кислоти і їх сумішей.
У одному з варіантів здійснення консервант являє собою бензиловий спирт. В іншому варіанті здійснення, консервант являє собою феноксіетанол. Ще в одному варіанті здійснення консервант являє собою бензойну кислоту.
Відповідно, консервант наявний у композиції у кількості приблизно від 0,01 95 приблизно до 2 Уо мас щодо загальної маси композиції. В одному з варіантів здійснення консервант наявний у композиції у кількості приблизно 0,25 95 мас щодо загальної маси композиції.
Співрозчинник
Фармацевтичні композиції у вигляді емульсій для місцевого застосування можуть додатково містити співрозчинник. Функція співрозчинника полягає в полегшенні солюбілізації 3,5- дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі в масляній фазі та/або водній фазі композиції емульсії, за бажанням. Змішуваний з маслом співрозчинник можна використовувати для полегшення солюбілізації активного інгредієнта в масляній фазі, а змішуваний з водою співрозчинник можна використовуватися для полегшення солюбілізації активного інгредієнта у водній фазі В одному з варіантів здійснення співрозчинник використовується для полегшення солюбілізації у масляній фазі композиції.
У одному з варіантів здійснення співрозчинник являє собою суміш двох або більше співрозчинників.
Ілюстративні співрозчинники включають, але, не обмежуючись цим, спирти, такі як етанол, ізопропанол, трет-бутиловий спирт, аміловий спирт, бензиловий спирт, циклогександиметанол, діацетоновий спирт, гексиловий спирт, тетрагідрофурфуриловий спирт і простий моноетиловий ефір діеєтиленгліколю; карбонові кислоти, такі як оцтова кислота або мультикарбонова кислота; діоли, такі як 1,2-гександіол, бутил єн гліколь, діетиленгліколь, дипропіленгліколь, етилгександіол, етиленгліколь, гексиленгліколь, пентиленгліколь, пропіленгліколь, пропіленгліколь монолаурат, тетраетиленгліколь, триетиленгліколь, трипропіленгліколь і полієтиленгліколь; поліоли, такі як бутантріол, гліцерин і 1,2,6-гексантріол; складні ефіри, такі як бутилстеарат, С12-15 алкілбензоат, С12-15 алкіллактат, каприловий/каприновий тригл іцерид, цетеарилетилгексаноат, цетеарилізононаноат, цетилоктанаоат, цетилпальмітат, кококаприлат/капрат, кокогліцериди, децилолеат, дибутиладипат, дикаприлілкарбонат, діетилгексиладипат, діетилгексилсукцинат, діізопропіладипат, діоктилмалат, ди-РРО-2 мірет-10 адипат, ди-РРО-3 адипат простого міристилового ефіру, етилолеат, етилгексилкокоат, етилгексилгідроксистеарат, етилгексилпальмітат, етилгексилпералгонат, етилгексилстеарат, гексиллаурат, гексилдециллаурат, гексилдецилстеарат, ізоцетилстеарат, ізоцетилстеароїлстеарат, ізодецилолеат, ізопропілміристат, ізопропілпальмітат, ізостеарилнеопентаноат, ізотридецилізононаноат, лауриллактат, міристиллактат, міристилміристат, октилдодецилстеароїлстеарат, олеїлерукат, олеїлолеат, пентаеритритилтетракаприлат/капрат, пентаеритритилтетраіїзостеарат, РРО-2 пропіонат простого міристилового ефіру, дикаприлат/дикапрат пропіленгліколю, пропіленгліколь ізостеарат, пропілгептилкаприлат, і стеарилоктаноатдиметилізосорбід і пропіленкарбонат.
У одному з варіантів здійснення співрозчинник являє собою пропіленгліколь. В іншому варіанті здійснення співрозчинник являє собою суміш пропіленгліколю і простого моноетилового ефіру діетиленгліколю.
Відповідно, співрозчинник наявний у композиції у кількості приблизно від 1 95 приблизно до 3095 мас, наприклад, приблизно від 595 приблизно до 2095 мас щодо загальної маси композиції.
Речовина, що сприяє проникненню
Фармацевтичні композиції за даним винаходом у вигляді емульсій для місцевого
Зо застосування можуть додатково містити речовину, що сприяє проникненню. В одному з варіантів здійснення, речовина, що сприяє проникненню, являє собою суміш двох або більше речовин, що сприяють проникненню. Співрозчинник або суміш двох або більше співрозчинників, описана в даному документі, може функціонувати як речовина, що сприяє проникненню.
Ілюстративні речовини, що сприяють проникненню, включають, але, не обмежуючись цим, жирні кислоти, складні ефіри жирних кислот, жирні спирти, піролідони, сульфоксиди, спирти, діоли і поліоли і їх суміші.
Ілюстративні жирні кислоти включають, але, не обмежуючись цим, олеїнову кислоту, капринову кислоту, гексанову кислоту, лауринову кислоту, лінолеїнову кислоту, ліноленову кислоту, пропіонову кислоту і вакценову кислоту, і їх суміші.
Ілюстративні складні ефіри жирних кислот включають, але, не обмежуючись цим, гліцеринмонолаурат, гліцеринмоноолеат, гліцеринмонолінолеат, ізопропілізостеарат, ізопропілпальмітат, ізопропілміристат, діетилсебацат, сорбітанмонопальмітат, сорбітанолеат, сорбітандилаурат, сорбітантріолеат, пропіленгліколь монолаурат і монолаурат сахарози, і їх суміші.
Ілюстративні жирні спирти включають, але, не обмежуючись цим, метиловий спирт, стеариловий спирт, деканол, тридеканол, лауриловий спирт, ліноленіловий спирт і олеїловий спирт, і їх суміші.
Ілюстративні піролідони включають, але, не обмежуючись цим, М-метилпіролідон, 2- піролідон і М-циклогексил-2-піролідон, і їх суміші.
Ілюстративні сульфоксиди включають, але, не обмежуючись цим, диметилсульфоксид і децилметилсульфоксид, і їх суміші.
Ілюстративні спирти включають, але, не обмежуючись цим, нижчі (СгСв) спирти і простий моноетиловий ефір діеєтиленгліколю, і їх суміші.
Ілюстративні діоли включають, але, не обмежуючись цим, 1,2-гександіол, бутиленгліколь, діетиленгліколь, дипропіленгліколь, етилгександіол, етилгліколь, гексиленгліколь, пентиленгліколь, пропіленгліколь, пропіленгліколь монолаурат, тетраетиленгліколь, триєтиленгліколь, трипропіленгліколь, поліетиленгліколь і поліпропіленгліколь, і їх суміші.
Ілюстративні поліоли включають, але, не обмежуючись цим, бутантріол, гліцерин і 1,2,6- гексантріол, і їх суміші.
Відповідно, речовина, що сприяє проникненню, наявна в композиції у кількості приблизно від 0,5 96 приблизно до 40 95 мас, наприклад, приблизно від 195 приблизно до 20 95 мас або приблизно від 5 95 приблизно до 15 95 мас щодо загальної маси композиції.
Гелетвірний агент
Фармацевтичні композиції для місцевого застосування за даним винаходом можуть додатково містити гелетвірний агент. В одному з варіантів здійснення гелетвірний агент являє собою суміш двох або більше гелетвірних агентів.
Ілюстративні гелетвірні агенти включають, але, не обмежуючись цим, агар, альгінат, арабіноксилан, карагенан, кабоксиметилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, целюлозу, курдлан, желатин, гелан, Др- глюкан, трагакантову камедь, гуарову камедь, аравійську камедь, смолу плодів ріжкового дерева, пектин, крохмаль, карбомер, акрилатні сополімери, діоксид кремнію, ксантанову камедь, їх солі або їх поєднання, або суміш.
Відповідно, гелетвірний агент наявний у композиції у кількості приблизно від 0,1 95 приблизно до 295 мас щодо загальної маси композиції. В одному з варіантів здійснення гелетвірний агент наявний у композиції у кількості приблизно від 0,2 95 приблизно до 1 95 мас щодо загальної маси композиції.
З,о-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль застосовується для пацієнта для дерматологічного захворювання або розладу, в дерматологічно прийнятному препараті. Ці препарати включають будь-які зі всіляких відомих наповнювачів, які можуть наноситися місцевим чином і які зроблять можливим розподіл активного інгредієнта по ураженій ділянці, швидку сушку та/або підвищене проникнення.
Приклади придатних для використання препаратів включатимуть розчини, молочко, креми, мазі, гелі, лосьйони, спреї, аерозолі, піну або суспензії.
Водний розчин
У одному з варіантів здійснення дерматологічно прийнятний препарат являє собою водний розчин. У цьому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить воду в кількості приблизно від 50 95 приблизно до 99,9 95 мас, або приблизно від 70 95 приблизно до 99,9 95 мас.
Відповідно, рН композиції доводиться до рН у межах приблизно між 2 і приблизно 6, але
Ко) переважно, приблизно між 4 і приблизно і 6, наприклад, приблизно між 4,5 і приблизно 5,5.
Водний розчин для місцевого застосування може також містити один або декілька співрозчинників, вологоутримуючих речовин, хелатуючих агентів, антиоксидантів, консервантів, віддушок, барвників або речовин, що сприяють проникненню, як описано в даному документі.
Водний гель
У одному з варіантів здійснення дерматологічно прийнятний препарат являє собою водний гель. У цьому варіанті здійснення фармацевтична композиція містить воду в кількості приблизно від 50 96 приблизно до 99 95 мас, наприклад, приблизно від 70 95 приблизно до 99 95 мас.
Відповідно, рН композиції доводиться до рН у межах приблизно між 2 і приблизно 6, але конкретніше, приблизно між 4 і приблизно 6, або приблизно між 4,5 і приблизно 5,5. Крім того, в даному варіанті здійснення, фармацевтична композиція також міститиме придатний для використання гелетвірний агент. Композиція може додатково містити співрозчинник, вологоутримуючу речовину, хелатуючий агент, антиоксидант, консервант, віддушку, барвник або речовину, що сприяє проникненню, або їх поєднання або суміш.
Водно-спиртовий гель
У одному з варіантів здійснення дерматологічно прийнятний препарат являє собою водно- спиртовий гель. Водно-спиртовий розчин за даним винаходом може загущатися за допомогою гелетвірного агента з формуванням водно-спиртового гелю.
У одному з варіантів здійснення водно-спиртовий гель містить воду, нижчий спирт і придатний для використання гелетвірний агент. Композиція може додатково містити один або декілька співрозчинників, агентів для регулювання рН, вологоутримуючих речовин, хелатуючих агентів, антиоксидантів, консервантів, віддушок, бірвників або речовин, що сприяють проникненню.
Безводний розчин
У одному з варіантів здійснення дерматологічно прийнятний препарат являє собою безводний розчин, тобто, розчин, який по суті не містить води або не містить води. У одному з варіантів здійснення безводний розчин не містить води. В іншому варіанті здійснення безводний розчин по суті не містить води.
У одному з варіантів здійснення безводний розчин містить безводний носій. В одному з варіантів здійснення безводний носій містить один або декілька розчинників, вибраних з групи, 60 що складається з нижчого (С"-Сб) спирту, діолу і поліолу.
Відповідно, нижчий спирт вибирається з групи, що складається з етанолу, пропанолу, ізопропанолу, н-бутилового спирту і трет-бутилового спирту, і їх сумішей. В одному з варіантів здійснення нижчий спирт являє собою етанол. В іншому варіанті здійснення нижчий спирт являє собою суміш етанолу та одного або декількох інших нижчих спиртів.
Відповідно, діол вибирається з групи, що складається з 1,2-гександіолу, бутиленгліколю, діетиленгліколю, дипропіленгліколю, етилгександіолу, етилгліколю, гексиленгліколю, пентиленгліколю, пропіленгліколю, пропіленгліколю монолаурату, тетраетил єн гліколю, триетиленгліколю, трипропіленгліколю і поліетиленгліколю.
Відповідно, поліол вибирається з групи, що складається з бутантріолу, гліцерину і 1,2,6- гексантріолу.
У одному з варіантів здійснення безводний носій містить суміш етанолу і пропіленгліколю. В іншому варіанті здійснення безводний носій містить суміш етанолу, пропіленгліколю і поліетиленгліколю. Ще в одному варіанті здійснення безводний носій являє собою етанол.
Відповідно, безводний носій наявний у композиції у кількості приблизно від 50 95 приблизно до 99,5 95 мас.
Безводний гель
У одному з варіантів здійснення дерматологічно прийнятний препарат являє собою безводний розчин. Безводний розчин може загущатися за допомогою гелетвірного агента з формуванням безводого гелю. В одному з варіантів здійснення безводний гель містить безводний носій і гелетвірний агент. Безводний гель може додатково містити співрозчинник, вологоутримуючу речовину, хелатуючий агент, антиоксидант, консервант, віддушку, барвник або речовину, що сприяє проникненню, або їх поєднання або суміш.
Масляний розчин
У одному з варіантів здійснення дерматологічно прийнятний препарат готується у вигляді масляних розчинів. Масляні розчини містять масло та/або жир, як описано в даному документі.
У одному з варіантів здійснення масло та/або жир наявний у кількості приблизно від 70 95 приблизно до 99,9 95 мас. В іншому варіанті здійснення масло та/або жир наявний у кількості приблизно від 80 95 приблизно до 99 95 мас.
Масляний розчин може додатково містити співрозчинник, вологоутримуючу речовини, хелатуючий агент, антиоксидант, консервант, віддушку, барвник або речовину, що сприяє проникненню, або їх поєднання або суміш.
Масляний гель
Ще в одному варіанті здійснення масляні розчини загущуються за допомогою гелетвірного агента з формуванням масляних гелів.
У одному з варіантів здійснення масляний гель містить масло та/або жир і гелетвірний агент.
Відповідно, масло та/або жир наявний у кількості приблизно від 70 95 приблизно до 99,9 95 мас, такій приблизно, як від 80 95 приблизно до 99 95 мас. Масляний гель може додатково містити співрозчинник, вологоутримуючу речовину, хелатуючий агент, антиоксидант, консервант, віддушку, барвник або речовину, що сприяє проникненню, або їх поєднання або суміш.
Крем
У одному з варіантів здійснення дерматологічно прийнятний препарат являє собою крем. В одному з варіантів здійснення, крем являє собою крем типу масло у воді. Відповідно, крем типу масло у воді містить масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант.
У одному з варіантів здійснення рН композиції доводиться до рН у межах приблизно між 2 і приблизно 6, наприклад, приблизно між 4 і приблизно 6. В іншому варіанті здійснення рн композиції доводиться до рН у межах приблизно між 4,5 і приблизно 5,5.
Композиція може додатково містити співрозчинник, вологоутримуючу речовину, хелатуючий агент, консервант, віддушку, барвник або речовину, що сприяє проникненню, або їх поєднання або суміш.
У одному з варіантів здійснення, даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, що містить масло та/або жир у кількості приблизно від 5 95 приблизно до 45 95 мас, водну фазу, що містить воду в кількості приблизно від 25 95 приблизно до 85 95 мас, поверхнево-активну речовину в кількості приблизно від 1 95 приблизно до 20 95 мас і антиоксидант у кількості приблизно від 0,001 95 приблизно до 5 95 мас, де композиція емульсії є гомогенною і при цьому всі відсотки є масовими відсотками для кінцевої композиції, і всі вони разом складають 100 95 мас.
У одному з варіантів здійснення 3,5-дигідрокси"-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії. У іншому 60 варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить мінеральне масло або вазелін, тоді наявний другий компонент масляної фази, і, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, тоді наявний третій компонент масляної фази. В одному з варіантів здійснення масляна фаза по суті не містить вазеліну. В іншому варіанті здійснення масляна фаза міститьсЗ3 90 абох2 95 абос1 95 вазеліну. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, тоді наявний, щонайменше, третій компонент масляної фази, який являє собою складний ефір та/або складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид.
У одному з варіантів здійснення, даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен, що містить, або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, що містить масло та/або жир у кількості приблизно від 5 95 приблизно до 35 95 мас, водну фазу, що містить воду в кількості приблизно від 25 96 приблизно до 85 95 мас, поверхнево-активна речовина в кількості приблизно від 1 95 приблизно до 20 95 мас і антиоксидант у кількості приблизно від 0,001 95 приблизно до 5 95 мас, де композиція емульсії є гомогенною і 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії, і при цьому всі відсотки є масовими відсотками для кінцевої композиції, і всі вони разом складають 100 95 мас.
У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, що містить масло та/або жир у кількості приблизно від 5 95 приблизно до 35 95 мас, водну фазу, що містить воду в кількості приблизно від 30 95 приблизно до 80 95 мас, поверхнево-активну речовину в кількості приблизно від 5 95 приблизно до 15 95 мас і антиоксидант у кількості приблизно від 0,001 95 приблизно до 5 95 мас, де композиція емульсії є гомогенною і при цьому всі відсотки є масовими відсотками для кінцевої композиції, і всі вони разом складають 100 95 мас. В іншому варіанті здійснення, 3,5- дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії.
У одному з варіантів здійснення композиція може додатково містити один або декілька співрозчинників у композиції, що наявна в кількості приблизно від 1 95 приблизно до 30 95 мас
Зо щодо загальної маси композиції. В іншому варіанті здійснення композиція може містити консервант, що наявний у кількості приблизно від 0,01 95 приблизно до 2 95 мас щодо загальної маси композиції. В іншому варіанті здійснення композиція може додатково містити хелатуючий агент, що наявний у кількості приблизно від 0,01 95 приблизно до 1 95 мас щодо загальної маси композиції. В іншому варіанті здійснення композиція може додатково містити агент для 35 регулювання рН, що наявний у кількості приблизно від 0,01 95 приблизно до 10 95 мас щодо загальної маси композиції. В іншому варіанті здійснення масляна фаза містить складний ефір та/або складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, який являє собою середньоланцюжкові тригліцериди (МСТ), що наявні в кількості приблизно від 2 95 приблизно до 9о мас щодо загальної маси композиції.
У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, що містить масло та/або жир у кількості приблизно від 5 95 приблизно до 35 95 мас, водну фазу, що містить воду в кількості приблизно від 30 95 приблизно до 80 95 мас, поверхнево-активну речовину в кількості приблизно від 5 95 приблизно до 15 95 мас, антиоксидант у кількості приблизно від 0,001 95 приблизно до 5 95 мас, агент для регулювання рН у кількості приблизно від 0,01 95 приблизно до 1095 мас, де композиція емульсії є гомогенною, і при цьому всі відсотки є масовими відсотками для кінцевої композиції, і всі вони разом складають 100 95 мас. В іншому варіанті здійснення вода наявна в кількості приблизно від 55 95 приблизно до 75 95 мас щодо загальної маси композиції. В іншому варіанті здійснення масло та/або жир наявні в кількості приблизно від 5 95 приблизно до 25 95 мас щодо загальної маси композиції. В іншому варіанті здійснення масло та/або жир присутні в кількості приблизно від 5 95 приблизно до 15 95 мас щодо загальної маси композиції. В одному з варіантів здійснення 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії. В одному з варіантів здійснення композиція може додатково містити в композиції один або декілька співрозчинників, що наявні у кількості приблизно від 1 95 приблизно до 30 95 мас щодо загальної маси композиції.
Даний винахід також пропонує фармацевтичний продукт, що містить поєднання терапевтичних агентів для одночасного, роздільного або послідовного використання при лікуванні станів, для яких показано введення 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену або бо його фармацевтично прийнятної солі.
У контексті даного опису термін "одночасно" при згадці одночасного введення відповідних лікарських препаратів означає точно в один і той же час, як відбувалося б, наприклад, у варіантах здійснення, де лікарські засоби об'єднуються в одному препараті. В інших варіантах здійснення "одночасно" може означати, що один лікарський засіб вводиться через короткий час після іншого, де "короткий час" означає час, який дозволяє лікарським засобам надавати їх передбачувану синергетичну дію.
У світлі розглянутого вище даний винахід також стосується поєднаної терапії, яка може складатися з одночасного або спільного введення, або послідовного введення поєднання сполук або фармацевтичних композицій за даним винаходом з іншими активними лікарськими засобами або терапевтичними агентами, і де таке введення також визначається фахівцем у даній галузі.
У такій розглянутій вище об'єднаній композиції, в дозованій формі за даним винаходом, кожен з компонентів активних лікарських засобів міститься в ефективних дозованих кількостях.
У іншому аспекті даний винахід стосується поєднаної терапії, де другий терапевтичний агент може вводитися до введення /3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, одночасно з ним або після нього, або в одному і тому ж препараті, або в окремому препараті, і другий терапевтичний агент вводиться за допомогою такого ж місцевого способу або іншого способу, наприклад, він може вводитися перорально, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, офтальмологічно, вагінально, ректально і тощо.
Іншими словами, 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль може вводитися разом, одночасно або послідовно у будь-якому порядку в ділянку введення або в бажане місце дії. Порядок введення не вважається за необхідне, за умови, що, якщо здійснюється місцеве введення, вони знаходяться в контакті в деякій точці, разом, у місці введення або в місці бажаної дії. Якщо вони обидва наявні в одному і тому ж носієві, це забезпечує простоту введення пацієнтові, і можливе збільшення сприйнятливості, але для даного винаходу це не є необхідним.
У іншому варіанті здійснення фармацевтичні композиції для місцевого застосування мають більше ніж 90 95 від вихідної концентрації З3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, що залишається після зберігання композиції протягом З
Зо місяців при 40 "С.
У одному з варіантів здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, і при цьому емульсія є гомогенною. В іншому варіанті здійснення 3,5- дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії. В іншому варіанті здійснення композиція являє собою крем типу масло у воді.
У одному з варіантів здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину, антиоксидант і консервант, і при цьому композиція емульсії є гомогенною. В іншому варіанті здійснення 3,5-дигідрокси"-ізопропіл-трансо-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії. В іншому варіанті здійснення композиція являє собою крем типу масло у воді.
У одному з варіантів здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину, антиоксидант, консервант і співрозчинник, і при цьому композиція емульсії є гомогенною. В іншому варіанті здійснення 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трано-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії. В іншому варіанті здійснення композиція являє собою крем типу масло у воді.
У одному з варіантів здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину, антиоксидант, консервант, співрозчинник і агент для регулювання рн, і при цьому емульсія є гомогенною. В іншому варіанті здійснення 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трано-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії. В іншому варіанті здійснення композиція являє собою крем типу масло у воді.
У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії бо для місцевого застосування, що містить:
ї) 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль; ії) масляну фазу, що містить масло та/або жир; ії) водну фазу, що містить воду; їм) поверхнево-активну речовину; м) антиоксидант; мі) агент для регулювання рн; мії) хелатуючий агент; мії) консервант і їх) співрозчинник, і при цьому емульсія є гомогенною.
Відповідно, 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії, і придатна для використання композиція являє собою крем типу масло у воді.
У одному з варіантів здійснення, якщо масляна фаза містить мінеральне масло або вазелін, тоді наявний другий компонент масляної фази і, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, тоді наявний також третій компонент масляної фази. В одному з варіантів здійснення масляна фаза по суті не містить вазеліну. В іншому варіанті здійснення масляна фаза міститьс3 95 абох2 95 абос1 95 вазеліну. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, тоді наявний, щонайменше, третій компонент масляної фази, який являє собою складний ефір та/або складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить мінеральне масло, тоді наявний другий компонент масляної фази, який являє собою складний ефір та/або складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид.
У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить:
З,5-дигідрокси-Д-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, що містить масло та/або жир, водну фазу, що містить воду, поверхнево-активну речовину, що містить простий ефір етоксильованого жирного спирту; і
Зо при цьому емульсія є гомогенною.
У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить:
З,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, що містить масло та/або жир, водну фазу, що містить воду, поверхнево-активну речовину, що містить простий ефір етоксильованого жирного спирту, антиоксидант, вибраний з групи, що складається з бутильованого гідрокситолуолу, пропілгалату і токоферолу, і їх сумішей; і при цьому емульсія є гомогенною.
У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить:
З,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, що містить масло та/або жир, водну фазу, що містить воду, поверхнево-активну речовину, що містить простий ефір етоксильованого жирного спирту, антиоксидант, вибраний з групи, що складається з бутильованого гідрокситолуолу, пропілгалату і токоферолу, і їх сумішей, хелатуючий агент, і при цьому емульсія є гомогенною.
У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить:
З,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, що містить масло та/або жир, водну фазу, що містить воду, поверхнево-активну речовину, що містить простий ефір етоксильованого жирного спирту, антиоксидант, вибраний з групи, що складається з бутильованого гідрокситолуолу, пропілгалату і токоферолу, і їх сумішей, хелатуючий агент, консервант, вибраний з групи, що складається з бензилового спирту, феноксієетанолу і бензойної кислоти, і їх сумішей, і при цьому емульсія є гомогенною.
У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії бо для місцевого застосування, що містить:
З,5-дигідрокси"-ізопропіл-трансо-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, що містить масло та/або жир, водну фазу, що містить воду, поверхнево-активну речовину, що містить простий ефір етоксильованого жирного спирту, антиоксидант, вибраний з групи, що складається з бутильованого гідрокситолуолу, пропілгалату і токоферолу, і їх сумішей, хелатуючий агент, консервант, вибраний з групи, що складається з бензилового спирту, феноксієтанолу і бензойної кислоти, і їх сумішей, співрозчинник, і агент для регулювання рн, і при цьому емульсія є гомогенною.
Відповідно, 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії. Відповідно, композиція являє собою крем типу масло у воді. В одному з варіантів здійснення, якщо масляна фаза містить мінеральне масло або вазелін, тоді наявний другий компонент масляної фази, і, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, тоді наявний третій компонент масляної фази.
В одному з варіантів здійснення масляна фаза по суті не містить вазеліну. В іншому варіанті здійснення масляна фаза міститькЗ3 95 абохк2 95 або-1 95 вазеліну. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, наявний, щонайменше, третій компонент масляної фази, який являє собою складний ефір та/або складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить мінеральне масло, тоді наявний другий компонент масляної фази, який являє собою складний ефір та/або складний ефір гліцерину, відповідно, складний ефір гліцерину, такий як середньоланцюжковий тригліцерид.
У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить:
З,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, що містить масло та/або жир, який являє собою середньоланцюжкові тригліцериди,
Зо водну фазу, що містить воду, поверхнево-активну речовину, що містить простий ефір етоксильованого жирного спирту, антиоксидант, який являє собою бутильований гідрокситолуол, хелатуючий агент, який являє собою ЕОТА або її сіль, консервант, який являє собою бензойну кислоту, співрозчинник, що містить суміш пропіленгліколю і простого моноетилового ефіру діетиленгліколю, і агент для регулювання рн, який являє собою буфер цитрат/лимонна кислота, де рН композиції доводиться до рН у межах приблизно від 4,5 приблизно до 6,5, і при цьому емульсія є гомогенною.
Відповідно, 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії. Відповідно, композиція являє собою крем типу масло у воді.
У всіх композиціях, описаних у даному документі, кількість 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс- стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, яка може бути наявною у композиції, може знаходитися в межах приблизно від 0,25 95 приблизно до 2 95 мас від композиції. В одному з варіантів здійснення кількість може складати 0,25 95, 0,3 бо, 0,4 95, 0,5 90, 0,75 90, 1,0 Ов, 1,25 Об, 1,5 96, 1,75 95 або 2,0 95 мас щодо загальної маси композиції. В іншому варіанті здійснення кількість складає приблизно від 0,25 95 приблизно до 0,5095 мас щодо загальної маси композиції. В іншому варіанті здійснення ця кількість складає приблизно 0,25 95 мас щодо загальної маси композиції. В іншому варіанті здійснення ця кількість складає приблизно 0,50 95 мас щодо загальної маси композиції. В іншому варіанті здійснення ця кількість складає приблизно 0,75 95 мас щодо загальної маси композиції. В іншому варіанті здійснення ця кількість складає приблизно 1,0 95 мас щодо загальної маси композиції.
Ще в одному варіанті здійснення даного винаходу є фармацевтична композиція емульсії для місцевого застосування, що містить (а) масляну фазу; (Б) вологомісну/водну фазу; (с) щонайменше, один співрозчинник; (4) щонайменше, одну поверхнево-активну речовину; (є) антиоксидант і (ї) активний інгредієнт 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль. В одному з варіантів здійснення масляна фаза містить мінеральне масло. В іншому масляна фаза містить вазелін. В іншому варіанті здійснення бо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін. В іншому варіанті здійснення масляна фаза містить мінеральне масло та/або вазелін, кожен з них незалежно наявний у кількостях більше ніж З 95 мас/мас. В іншому варіанті здійснення масляна фаза містить мінеральне масло та/або вазелін, кожен з них незалежно наявний у кількостях більше ніж 5 95 мас/мас. В іншому варіанті здійснення масляна фаза містить мінеральне масло та/або вазелін, кожен з них незалежно наявний у кількостях більше ніж 10 95 мас/мас. В іншому варіанті здійснення масляна фаза містить мінеральне масло та/або вазелін, кожен з них незалежно наявний у кількостях більше ніж 15 95 мас/мас. В іншому варіанті здійснення масляна фаза містить мінеральне масло та/або вазелін, що наявні в кількостях більше ніж 5 95 мас/мас, у будь-якому поєднанні. В іншому варіанті здійснення масляна фаза містить мінеральне масло та/або вазелін, що наявні в кількостях більше ніж 10 95 мас/мас, у будь-якому поєднанні. В іншому варіанті здійснення масляна фаза містить мінеральне масло та/або вазелін, що наявні в кількостях більше ніж 15 95 мас/мас, у будь-якому поєднанні. В іншому варіанті здійснення масляна фаза містить мінеральне масло та/або вазелін, що наявні в кількостях більше ніж 20 95 мас/мас, у будь-якому поєднанні. В іншому варіанті здійснення масляна фаза містить мінеральне масло та/або вазелін, що наявні в кількостях більше ніж 25 95 мас/мас, у будь-якому поєднанні.
Хоча і не бажаючи обмежуватися цим поясненням, вважається, що, коли масляна фаза містить такі компоненти, що активний інгредієнт нерозчинний у ній, такі як мінеральне масло та/або вазелін, як ілюструється в даному документі за допомогою Препаратів 1, 12 і 41-42, активний інгредієнт солюбілізується в спірозчинниках, таких як, але, не обмежуючись цим, пропіленгліколь та/або простий моноетиловий ефір діетиленгліколю. Згодом, коли до масляної фази додається водна фаза, активний інгредієнт може розчинятися як у водній, так та/або в масляній фазі, залежно від того, де саме співрозчинник (співрозчинники) розподіляється в системі і скільки його.
У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить:
З,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль; масляну фазу, що містить щонайменше, одне масло та/або жир, який являє собою мінеральне масло або вазелін; водну фазу, що містить воду; щонайменше, один співрозчинник; і поверхнево-активну речовину, і, необов'язково, в цьому варіанті здійснення, фармацевтична композиція може також містити придатний для використання гелетвірний агент, вологоутримуючу речовину, агент для регулювання рН, хелатуючий агент, консервант, віддушку, барвник або речовину, що сприяє проникненню, або їх поєднання або суміш; і при цьому всі відсотки є масовими відсотками для кінцевої композиції, і всі вони разом складають 100 95 мас.
Відповідно, композиція являє собою крем типу масло у воді. В одному з варіантів здійснення поверхнево-активна речовина містить простий ефір етоксильованого жирного спирту. В іншому варіанті здійснення співрозчинник містить суміш пропіленгліколю і простого моноетилового ефіру діетиленгліколю.
У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить:
З,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль; масляну фазу, що містить, щонайменше, одне масло та/або жир, який являє собою мінеральне масло або вазелін, у кількості приблизно від 5 95 приблизно до 45 95 мас, водну фазу, що містить воду, в кількості приблизно від 50 95 приблизно до 99,9 95 мас, щонайменше, один співрозчинник у кількості приблизно від 1 95 приблизно до 30 95 мас; поверхнево-активну речовину в кількості приблизно від 1 95 приблизно до 20 95 мас; антиоксидант у кількості приблизно від 0,001 956 приблизно до 5 95 мас, і, необов'язково, гелетвірний агент, вологоутримуючу речовину, агент для регулювання рН, хелатуючий агент, консервант, віддушку, барвник або речовину, що сприяє проникненню, або їх поєднання або суміш; і при цьому всі відсотки є масовими відсотками для кінцевої композиції, і всі вони разом складають 100 95 мас.
У одному з варіантів здійснення поверхнево-активна речовина містить простий ефір етоксильованого жирного спирту. В іншому варіанті здійснення співрозчинник містить суміш пропіленгліколю і простого моноетилового ефіру діетиленгліколю.
У іншому варіанті здійснення антиоксидант вибирається з групи, що складається з бутильованого гідрокситолуолу, пропілгалату і токоферолу, і їх сумішей.
У іншому варіанті здійснення співрозчинник містить суміш пропіленгліколю і простого бо моноетилового ефіру діетиленгліколю.
У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить:
З,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль; масляну фазу, що містить, щонайменше, одне масло та/або жир, який являє собою мінеральне масло або вазелін; водну фазу, що містить воду; щонайменше, один співрозчинник; поверхнево-активну речовину; антиоксидант і хелатуючий агент, і, необов'язково, гелетвірний агент, вологоутримуючу речовину, агент для регулювання рН, консервант, віддушку, барвник або речовину, що сприяє проникненню, або їх поєднання або суміш; і при цьому всі відсотки є масовими відсотками для кінцевої композиції, і всі вони разом складають 100 95 мас.
У іншому варіанті здійснення співрозчинник містить суміш пропіленгліколю і простого моноетилового ефіру діетиленгліколю.
У одному з варіантів здійснення поверхнево-активна речовина містить простий ефір етоксильованого жирного спирту.
У іншому варіанті здійснення антиоксидант вибирається з групи, що складається з бутильованого гідрокситолуолу, пропілгалату і токоферолу, і їх сумішей.
У іншому варіанті здійснення композиція може додатково містити хелатуючий агент, що наявний у кількості приблизно від 0,01 95 приблизно до 195 мас щодо загальної маси композиції. В одному з варіантів здійснення хелатуючий агент являє собою суміш двох або більше хелатуючих агентів.
У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить:
З,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль; масляну фазу, що містить, щонайменше, одне масло та/або жир, який являє собою мінеральне масло або вазелін; водну фазу, що містить воду; щонайменше, один співрозчинник; поверхнево-активну речовину; антиоксидант, хелатуючий агент і консервант, і, необов'язково, гелетвірний агент, вологоутримуючу речовину, агент для регулювання рН, консервант, віддушку, барвник або речовину, що сприяє проникненню, або їх поєднання або суміш; і при цьому всі відсотки є масовими відсотками для кінцевої композиції, і всі вони разом складають 100 95 мас.
У одному з варіантів здійснення поверхнево-активна речовина містить простий ефір етоксильованого жирного спирту. В іншому варіанті здійснення є 2 поверхнево-активні речовини, що наявні у препараті. Відповідно, коли є 2 наявні поверхнево-активні речовини, кожна поверхнево-активна речовина наявна в кількості приблизно від 0,5 95 приблизно до 5 95 мас щодо загальної маси композиції. В іншому варіанті здійснення є З поверхнево-активні речовини, що наявні у препараті. Відповідно, коли є З наявні поверхнево-активні речовини, кожна поверхнево-активна речовина наявна в кількості приблизно від 0,5 95 приблизно до 5 95 мас щодо загальної маси композиції. Подібним же чином, якщо є 4 або більше наявні поверхнево-активні речовини, вони, кожна, наявні в кількості приблизно від 0,5 95 приблизно до 5 95 мас щодо загальної маси композиції.
У іншому варіанті здійснення антиоксидант вибирається з групи, що складається з бутильованого гідрокситолуолу, пропілгалату і токоферолу, і їх сумішей.
У іншому варіанті здійснення співрозчинник містить суміш пропіленгліколю і простого моноетилового ефіру діетиленгліколю.
У одному з варіантів здійснення хелатуючий агент являє собою ЕОТА або її сіль.
У іншому варіанті здійснення консервант являє собою бензойну кислоту.
У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить:
З,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, що містить щонайменше, одне масло та/або жир, який являє собою мінеральне масло або вазелін, водну фазу, що містить воду, бо поверхнево-активну речовину, що містить простий ефір етоксильованого жирного спирту,
антиоксидант, хелатуючий агент, консервант, співрозчинник і агент для регулювання рн, і, необов'язково, гелетвірний агент, вологоутримуючу речовину, консервант, віддушку, барвник або речовину, що сприяє проникненню, або їх поєднання або суміш; і при цьому всі відсотки є масовими відсотками для кінцевої композиції, і всі вони разом складають 100 95 мас.
У одному з варіантів здійснення поверхнево-активна речовина містить простий ефір етоксильованого жирного спирту.
У іншому варіанті здійснення антиоксидант вибирається з групи, що складається з бутильованого гідрокситолуолу, пропілгалату і токоферолу, і їх сумішей.
У іншому варіанті здійснення консервант вибирається з групи, що складається з бензилового спирту, феноксієтанолу і бензойної кислоти, і їх сумішей.
У іншому варіанті здійснення співрозчинник містить суміш пропіленгліколю і простого моноетилового ефіру діетиленгліколю.
У одному з варіантів здійснення хелатуючий агент являє собою ЕОТА або її сіль.
У іншому варіанті здійснення консервант являє собою бензойну кислоту.
У іншому варіанті здійснення агент для регулювання рН являє собою буфер цитрат/лимонна кислота.
Альтернативно, коли обговорюється щось відносно біологічної функції, може використовуватися термін доза, що наноситься. Як використовується в даному документі, доза, що наноситься, визначається як кількість лікарського продукту, що наноситься на одиницю площі поверхні тіла, позначається в одиницях мг/см-. Кількість активного інгредієнта, що доставляється в шари шкіри (епідерміс або дерміс), може позначатися в нанограмах (нг) або мікрограмах (мкг) на ділянку шкіри або на см". Альтернативно, кількість активного інгредієнта, що доставляється в епідерміс або дерміс, може позначатися як 95 від дози, що наноситься.
Кількість активного інгредієнта, що доставляється в поглинаючу рідину, може позначатися як кумулятивна кількість в нг або нг/см".
У одному з варіантів здійснення, композиція емульсії містить З3,5-дигідрокси-4-ізопропіл- транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль у композиції, яка має проникнення в шкіру людини, виміряне іп міо, щонайменше, 0,01-10 95 від дози активного інгредієнта, що наноситься, в епідермісі протягом періоду приблизно від 1 приблизно до 72 годин. В іншому варіанті здійснення період часу складає приблизно від 2 приблизно до 24 годин. В іншому варіанті здійснення період часу складає приблизно 1 приблизно до 15 годин. 95 від дози активного інгредієнта, що наноситься, може складати 0,01-10 95, 0,01-5 95, 0,01-3 95, 0,4-2,3 90 мас/мас.
У одному з варіантів здійснення композиція емульсії містить З,5-дигідрокси-4-ізопропіл- транс-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль у композиції, яка має проникнення в шкіру людини, виміряне іп міо, щонайменше, 0,01-10 95 від дози активного інгредієнта, що наноситься, в дермісі протягом періоду приблизно від 1 приблизно до 72 годин. В іншому варіанті здійснення період часу складає приблизно від 2 приблизно до 24 годин. В іншому варіанті здійснення період часу складає приблизно б приблизно до 15 годин. 95 від дози активного інгредієнта, що наноситься, може складати 0,01-7,5 Фо, 0,01-5 95, 0,01-3 Фо, 0,3-1,7 90.
В альтернативному варіанті здійснення доза, що наноситься, вимірюється в кількості 1-2 мкг/смге, наприклад, при 0,5 95 мас/об'єм.
Як ілюструється на Фігурі З, Препарат 17 доставляє вищу відносну кількість активного інгредієнта в дермісі в порівнянні з Препаратами 1 і 12. Навпаки, Препарат 17 доставляє порівняно меншу сполуку в поглинаючу рідину, як ілюструється на Фігурі 4. Препарати 1 і 12 є дуже схожими, з невеликими змінами в композиції буфера і консерванта (Таблиці 1 і 4, відповідно). Результати потоку через шкіру людини іп міо і дермального осадження підтверджують таку схожість і роблять можливою екстраполяцію для додаткового порівняння даних для будь-якого іншого препарату з Препаратом 12 і, отже, з Препаратом 1.
Хоча два препарати, показані на Фігурах 5 і 6, мають різні кількості активного інгредієнта (Препарат 12 містить 0,5 95 і Препарат 21 містить 1 95), можна зробити однакові виводи, коли застосовується нормування, наприклад, Препарат 21 також показує вищу відносну кількість у дермісі в порівнянні з поглинаючою рідиною, яка вимірюється як значення потоку через шкіру і як кумулятивні кількості, нормовані на дозу, що наноситься. Кумулятивна кількість показує скільки активного інгредієнта проникає через шкіру (500-100 мкм), досягаючи поглинаючої бо рідини, протягом конкретного періоду часу. Потік через шкіру являє собою крутість кривої кумулятивної кількості, що характеризується як лінійна фаза і згадується також як стаціонарний стан (В2 » 0,99), спостережуваний у ході експерименту.
Перетворюючи кількість у дермісі від кожної часової точки (Фігура 5) 3 95 дози, що наноситься, в нг активного інгредієнта і здійснюючи ділення цього значення на відповідну кумулятивну кількість в нг (Фігура 6) у години 3, 6, 9, 12 і 15, демонструється, що Препарат 21 сприяє цільовій доставці в дерміс, призводячи в результаті до меншого проникнення активного інгредієнта в поглинаючу рідину (незв'язаний активний інгредієнт проникає глибше ніж 500--100 мкм). Відношення дерміс/кумулятивна кількість у поглинаючій рідині (нг/нг) для Препарату 21 знаходяться в межах від 9038,0 і 12937 на годину З і годину 6, відповідно, до 909,3 і 1044,0 на годину 12 і годину 15, відповідно. Препарат 12 показує профіль, що значно відрізняється, його відношення знаходяться в межах від 7870,2 і 1428,7 на годину З і годину 6, відповідно, до 215,7 і 233,93 на годину 12 і годину 15, відповідно. Оскільки Препарат 21 показує хорошу пропорційність дозі при різній міцності активного інгредієнта, що знаходиться в межах від 0,5 Фо (Препарат 17) до 2,095 (Препарат 22), як спостерігається на Фігурах З і 4, відношення дерміс/кумулятивна кількість, що пояснюється вище, є придатною для демонстрації переваги
Препарату 21 над 12, не дивлячись на їх різну міцність (1,0 95 і 0,5 95, відповідно).
Лаг-фаза для активного інгредієнта в препаратах знаходиться в межах від 8 до 12 годин після дозування - після цього періоду часу активний інгредієнт досягає свого стаціонарного стану і демонструє постійний потік через шкіру. Відношення дерміс (нг) /потік через шкіру (нг-сме/год.) використовується як додатковий параметр для характеризації цільової доставки в дерміс, що спостережується для Препарату 21, в порівнянні з Препаратом 12. Згідно з даними, показаними на Фігурі 6, отриманий потік через шкіру (крутість з В: » 0,99) для Препаратів 21 і 12 складає, відповідно, 0,7251 нг.-см2/год. і 0,9935 нг-см-/год. Враховуючи різні міцності Препаратів 21112 (1,095 і 0,5 95, відповідно), нормовані значення потоку через шкіру (потік через шкіру, поділений на міцність активного інгредієнта) складає 0,7251 нг.смг/год. і 1,987 нг.см2/год., відповідно. З використанням цих нормованих значень потоку через шкіру і величин для дермісу, перетвореної в нг (згідно з Фігурою 6), що перекривають стаціонарну ділянку (через 8 годин), обчислюють відношення дерміс (нг) /нормований потік через шкіру (нг-см2е/год.). Препарат 21 демонструє селективну доставку активного інгредієнта в дерміс, при відношенні 1599,5, 11326 і 3200,7 на годину 9, на годину 12 і на годину 15, відповідно. Препарат 12 показує профіль доставки, що значно відрізняється, з відношеннями 213,25, 108,57 і 117,73 на годину 9, на годину 12 і на годину 15, відповідно.
Один з варіантів здійснення даного винаходу являє собою фармацевтичну композицію емульсії для місцевого застосування, що містить терапевтично ефективну кількість 3,5- дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, де емульсія є гомогенною, і при цьому композиція, що вводиться в систему іп міїто, дає в результаті відношення кількостей у дермісі (нг), виміряних у стаціонарному стані, до нормованого (на міцність активної сполуки) потоку через шкіру (нгосме/год.) від 1000 до 5000, з використанням свіжо-вирізаної абдомінальної шкіри людини. В одному з варіантів здійснення 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс- стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії.
У іншому варіанті здійснення даного винаходу є гомогенна фармацевтична композиція емульсії для місцевого застосування, що містить ефективну кількість 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл- транс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, де композиція дає площу під кривою (АОС)
АЦС(О-Тау) менше ніж 30 нггод/мл або менше ніж 23,5 нг-год./мл або менше ніж 16 нггод/мл для людини при введенні в шкіру при величині, що не перевищує 35 95 площі поверхні тіла (В5А). В іншому варіанті здійснення ця величина не перевищує 30 95 ВБА.
У одному з варіантів здійснення АОС відповідає стаціонарному стану. В іншому варіанті здійснення величина площі поверхні тіла (В5А), на яку наноситься лікарський засіб, менше ніж 50 95, В іншому варіанті здійснення ця величина менше ніж 35 95, В іншому варіанті здійснення ця величина менше ніж 30 95. Спостерігається, що, якщо ВБ5А »10 95, АОС може збільшуватися відповідним чином.
Як використовується в даному документі, термін "АОС(О-закінчення)" означає площу під кривою залежності концентрації у плазмі крові від часу, від часу 0 до останньої вимірюваної концентрації, як обчислюється за допомогою лінійно-логарифмічного методу трапецій.
Як використовується в даному документі, термін "АОС (0-1293" означає площу під кривою залежності концентрація в плазмі від часу, від часу 0 до часової точки 12 годин, як бо обчислюється за допомогою лінійно-логарифмічного методу трапецій.
Як використовується в даному документі, термін "АОС(О-Тау)" означає площу під кривою залежності концентрації у плазмі крові від часу, від часу 0 до кінця інтервалу дозування, як обчислюється за допомогою лінійно-логарифмічного методу трапецій.
У іншому варіанті здійснення даного винаходу є гомогенна фармацевтична композиція емульсії для місцевого застосування, що містить ефективну кількість 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл- транс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, де композиція дає Стах (максимальний рівень лікарського засобу в плазмі) в стаціонарному стані, і величина площі поверхні тіла (В5А), на яку наноситься активний інгредієнт (міцність 1 95) складає 15-35 95, і це дає Стах нижче 4 нг/мл і
АС (0-8 год.) не більш ніж 16 нг-год./мл. 000111 Дослідження.//З/ | 77777771
Вк 77777717 018-65рокв///////////// |18-6брокв..:.:.-.9у::.: ЛЗ: З Ьь;Ь . 1-10 те ВБА, виключаючи 15-35 95 В5А, виключаючи
Уражена ділянка обличчя, пахову ділянку, скальп скальп, геніталії носієм немає)
Перед дозуванням, 1, 2, 4, 8, годин після дозування дозування м 11121116
Зміна ураженої ВЗА в порівнянні З фоновим 52 о (-21 905-100 о) 77 Уо (Ьб 95-94 95) значенням на День 21
Атопічний дерматит оцінюють клінічно, і оцінка грунтується на особливостях історії хвороби, морфології, розподілі уражень шкіри і на асоційованих клінічних ознаках. Розроблена безліч формальних наборів критеріїв для полегшення класифікації. Для виміру важкості захворювання існує, щонайменше, 28 різних шкал. Найширше використовувані з них включають показник
ЗСОВАЮ, Есгета Агєа апа бемепу Іпаєх (ЕА5БІ), Іпуевіїдаюгв Сіовра! Аззеззтепі (ІСА) і оцінку важкості атопічного дерматиту 5іх агєа, 5іх зідп Аоріс ЮОептаййів (БАББАЮ). Для цілей даного документа згадуватимуться шкала ІСА або шкала ЕАФбБІ.
ІСА являє собою статичну 5-бальну морфологічну оцінку загальної важкості захворювання, як визначається лікарем, з використанням клінічних характеристик еритеми, інфільтрації, утворення папул, мокнутія та утворення струпів як показників. ІА здійснюють без згадування попередніх оцінок ІСА.
ІСА дозволяє дослідникам оцінювати загальну важкість захворювання в одній даній часовій точці, і вона складається з б-бальної шкали важкості від чистої шкіри до дуже важкого захворювання (0-чиста шкіра, 1-майже чиста шкіра, 2-легке захворювання, З-помірне захворювання, 4-важке захворювання; в деяких випадках, хоча рідко, може використовуватися оцінка 5-дуже важке захворювання). ІША використовує клінічні характеристики еритеми, інфільтрації, утворення папул, мокнутія і утворення струпів як показників для оцінки загальної важкості. Хоча, мабуть, ІСА не підтверджується як вихідна міра, ІА використовують для підтвердження інших вихідних шкал як одне із "золотих стандартів". Хоча поєднане використання ІЇ2С іншою підтвердженою шкалою не робить саму ІА окремим підтвердженим інструментом, ІА, мабуть добре корелює з ЕАБІ і вважається інструментом з розумним номінальним підтвердженням.
Система оцінок ЕАбІ являє собою клінічний інструмент для оцінки важкості АЮ, який враховує загальну важкість еритеми, інфільтрації/утворення папул, екскоріації і ліхенізації, а також величини В5А, ураженої АЮ. 4 клінічних ознаки, кожна, градуюється на 4-бальній шкалі (від 0 до 3) для кожної з 4 вибраних ділянок тіла (голова і шия, верхні кінцівки, нижні кінцівки і тулуб). ЕАБІ також являє собою статичну оцінку, здійснювану без згадки попередніх оцінок.
Один з варіантів здійснення даного винаходу являє собою спосіб лікування атопічного дерматиту (АЮ) у пацієнта, що потребує цього, що включає введення вказаному пацієнтові фармацевтичної композиції емульсії для місцевого застосування, що містить ефективну кількість активного 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, де композиція емульсії є гомогенною, і де дозування здійснюють до тих пір, поки пацієнт не досягне оцінки ІСА чиста шкіра (0) або майже чиста шкіра (1) або пацієнт не матиме 2-бального поліпшення оцінки ІА. В одному з варіантів здійснення активна сполука солюбілізована в масляній фазі композиції.
У одному з варіантів здійснення пацієнт досягає оцінки ІСА чиста шкіра (0) або майже чиста шкіра (1) у порівнянні з фоновим значенням. В іншому варіанті здійснення пацієнт досягає 2- бального поліпшення в порівнянні з фоновим значенням для оцінки ІА. Як рівень виміру важкості, для цілей даного документа пацієнт починатиме з оцінки ІА 53 у порівнянні з фоновим значенням.
У одному з варіантів здійснення, час, протягом якого пацієнт підтримується без рецидивів, наприклад, після лікування, складає 1 місяць або більше, або 2 місяці або більше, або З місяці або більше. В одному з варіантів здійснення курс лікування складає 28 тижнів або менше за тривалістю лікування, або він складає 21 тиждень або менше за тривалістю лікування, або він складає 16 тижнів або менше за тривалістю лікування, або він складає 12 тижнів або менше, або він складає 8 тижнів або менше. В одному з варіантів здійснення даного винаходу час до рецидиву не залежить від тривалості лікування.
У іншому варіанті здійснення є спосіб поліпшення 95 площі поверхні тіла (В5А) в особи,
Зо ураженої атопічним дерматитом (АБ), спосіб включає введення вказаній особі фармацевтичної композиції емульсії для місцевого застосування, що містить ефективну кількість З3,5-дигідрокси- 4-ізопропіл-трансо-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, де композиція емульсії є гомогенною і де поліпшення 95 В5А, спостережуване для пацієнта, складає приблизно 10-29 95 або він складає 2230-49 95 або він складає »50-69 95 або він складає »70-89 95 або він складає 90-100 95.
Свербіння являє собою найчастіший симптом АЙ і потенційно надає найбільшу дію на якість життя. В іншому варіанті здійснення є спосіб зменшення свербіння в особи з атопічним дерматитом (А), що включає введення вказаній особі фармацевтичної композиції емульсії для місцевого застосування, що містить ефективну кількість 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс- стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, масляну фазу, водну фазу, поверхнево- активну речовину й антиоксидант, і при цьому композиція емульсії є гомогенною, і час до зменшення свербіння та/або 95 В5А, ураженої свербінням, зменшується в порівнянні з фоновим виміром. В одному з варіантів здійснення, препарати за даним винаходом можуть порівнюватися з Препаратом 1 або 12.
Один з варіантів здійснення даного винаходу являє собою спосіб отримання оптимального дозування для лікування атопічного дерматиту у пацієнта, що потребує цього, спосіб включає введення вказаному пацієнтові фармацевтичної композиції емульсії для місцевого застосування, що містить ефективну кількість 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, і при цьому емульсія є гомогенною, і дозування продовжується до тих пір, поки пацієнт не досягає оцінки ІСА чиста шкіра або майже чиста шкіра або не досягається 2-бальне зменшення оцінки ІСА. В одному з варіантів здійснення пацієнт досягає оцінки ІА чиста шкіра або майже чиста шкіра. В одному з варіантів здійснення курс лікування складає 28 тижнів або менше за тривалістю лікування, або він складає 21 тиждень або менше, або він складає 16 тижнів або менше за тривалістю лікування, або він складає 12 тижнів або менше за тривалістю лікування. В одному з варіантів здійснення час до рецидиву після лікування складає З місяці або більше. В іншому варіанті здійснення час до рецидиву після лікування складає 1 місяць або більше. В іншому варіанті здійснення час до рецидиву після лікування складає З місяці або більше. В іншому варіанті здійснення час до рецидиву після лікування складає 6 місяців або більше. В одному з варіантів здійснення даного винаходу час до рецидиву не залежить від тривалості лікування.
Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою спосіб зменшення часу до досягнення »50 95 поліпшення оцінок ІА чиста шкіра або майже чиста шкіра або 2-бального зменшення оцінки ІСА у пацієнта з атопічним дерматитом, що потребує цього, спосіб включає введення вказаному пацієнтові фармацевтичної композиції емульсії для місцевого застосування, що містить ефективну кількість З3,5-дигідрокси-Д-ізопропіл-транс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, де композиція емульсії є гомогенною. Відповідний порівняльний препарат має являти собою препарат 1/1а або 12 (із схожим 95 мас/мас активної сполуки). В одному з варіантів здійснення час до досягнення 50 956 зменшення складає 12 тижнів. В іншому варіанті здійснення час до досягнення 50 95 зменшення складає 8 тижнів.
У одному з варіантів здійснення кількість 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, що вводиться щодня, складає від 10 мг до 100 мг. В іншому варіанті здійснення щоденна кількість, що вводиться, складає від 10 мгдо 50 мг.
Псоріаз може оцінюватися схожим чином. З безлічі доступних у даний час інструментів для оцінки псоріазу, найчастіше використовують інструменти Рзогіавів Агєа апа бемепйу Іпадех (РАБІ) і РНузісіап Сіора! Авззевзв5тепі (РЕА). Оцінку РАбБІ використовують для виміру важкості і поширеності псоріазу.
РАБІ досліджує чотири ділянкі тіла: ї) голову і шию, її) долоні і руки, їїї) груди, живіт і спину (тулуб) і ім) сідниці, стегна і ноги. Кожна ділянка отримує оцінку, аби показати наскільки ділянка уражена псоріазом (площа) і оцінку для реєстрації того, наскільки важкий псоріаз (важкість).
Оцінка площі може знаходитися в межах від 0 (псоріазу немає) до 6 (вся шкіра уражена). Оцінка важкості для кожної ділянки досягається за допомогою додавання балів для почервоніння, товщини і лусочок, кожна з яких градуюється від 0 до 4, даючи максимум 12. Оцінка РАБІ 510, як правило, використовується для вказівки пацієнта з бляшечним псоріазом, від помірного до важкого.
Шкала РОА при її типовому використанні являє собою 7-бальну шкалу в межах від чистої шкіри до важкого захворювання.
Коо) еритема захворювання
Один з варіантів здійснення даного винаходу являє собою відсоток пацієнтів, що досягають 5095 або 7595 зменшення в оцінці РАБІ (РАБІ 50 або РАБІ 75), яке досягається при використанні композиції емульсії для місцевого застосування, як описано в даному документі.
Це може являти собою окремий клінічний результат, або це може використовуватися з пацієнтом, що також досягає в поєднанні оцінки РЕА 0 або 1 (чиста шкіра або майже чиста шкіра) в певній часовій точці, як-от 8, 12 тижнів, 16 тижнів, 20 або 24 тижні, або більше ніж 24 тижні лікування. Як рівень виміру важкості захворювання, для цілей даного документа, пацієнт найімовірніше почне з фонового значення оцінки РОА »4, тобто, це пацієнт з помірним - важким бляшечним псоріазом.
Один з варіантів здійснення даного винаходу являє собою спосіб отримання оптимального дозування для лікування псоріазу у пацієнта, що потребує цього, спосіб включає введення вказаному пацієнтові фармацевтичної композиції емульсії для місцевого застосування, що містить ефективну кількість 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, де композиція емульсії є гомогенною, і де дозування продовжується до тих пір, поки пацієнт не досягає оцінки РОА чиста шкіра або майже чиста шкіра. В одному з варіантів здійснення курс лікування складає 28 тижнів або менше за тривалістю лікування, або він складає 21 тиждень або менше, або він складає 16 тижнів або менше за тривалістю лікування, або він складає 12 тижнів або менше за тривалістю лікування. В одному з варіантів здійснення час до рецидиву після лікування складає З місяці або більше. В іншому варіанті здійснення час до рецидиву після лікування складає 6 місяців або більше. В одному з варіантів здійснення даного винаходу час до рецидиву не залежить від тривалості лікування.
Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою спосіб зменшення часу до досягнення »50 95 поліпшення оцінок РЕА чиста шкіра або майже чиста шкіра або 2-бального зменшення оцінки РОСА у пацієнта з псоріазом, що потребує цього, спосіб включає введення вказаному пацієнтові фармацевтичної композиції емульсії для місцевого застосування, що містить ефективну кількість 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, і при цьому композиція емульсії є гомогенною. В одному з варіантів здійснення час до досягнення 50 96 зменшення складає 12 тижнів. В іншому варіанті здійснення час до досягнення 50 96 зменшення складає 8 тижнів. В одному з варіантів здійснення зменшення часу може порівнюватися з введенням відповідного порівняльного препарату, такого як препарат 1/1 а або 12 (у порівнянні 95 мас/мас активної сполуки).
Альтернативно, є спосіб, що являє собою досягнення 50 95 або 75 95 зменшення оцінки РАБІ у пацієнта з псоріазом, що потребує цього, спосіб включає введення вказаному пацієнтові фармацевтичної композиції емульсії для місцевого застосування, що містить ефективну кількість 3,5-дигідрокси"-ізопропіл-транс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, і при цьому композиція емульсії є гомогенною.
У одному з варіантів здійснення курс лікування складає 28 тижнів або менше за тривалістю лікування, або він складає 21 тиждень або менше, або він складає 16 тижнів або менше за тривалістю лікування, або він складає 12 тижнів або менше за тривалістю лікування. В одному з варіантів здійснення час до рецидиву після лікування складає З місяці або більше. В іншому варіанті здійснення час до рецидиву після лікування складає 6 місяців або більше. В одному з варіантів здійснення даного винаходу час до рецидиву не залежить від тривалості лікування.
Порівняльний препарат може являти собою препарат 1/1 а. В одному з варіантів здійснення час до досягнення 5095 зменшення складає 12 тижнів. В іншому варіанті здійснення час до досягнення 50 95 зменшення складає 8 тижнів.
У іншому варіанті здійснення є спосіб зменшення часу до досягнення »50 95 поліпшення
Зо оцінок РА чиста шкіра або майже чиста шкіра або 2-бального зменшення оцінки РОА і зменшення РАБІ 50 або РАБІ 75 у пацієнта з псоріазом, який потребує цього, що включає введення вказаному пацієнтові фармацевтичної композиції емульсії для місцевого застосування, що містить ефективну кількість 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, і при цьому композиція емульсії є гомогенною. В одному з варіантів здійснення оцінка РАБІ складає РАбБІ 75. В іншому варіанті здійснення пацієнт досягає оцінки РОА чиста шкіра або майже чиста шкіра.
У іншому варіанті здійснення є спосіб поліпшення часу до досягнення оцінки РАБІ 50 або
РАбБІ 75 в особи, ураженої псоріазом, спосіб включає введення вказаній особі фФрармацевтичної композиції емульсії для місцевого застосування, що містить ефективну кількість З,5-дигідрокси- 4-ізопропіл-трансо-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, і при цьому композиція емульсії є гомогенною. В одному з варіантів здійснення час до досягнення РАбБІ 50 складає 16 тижнів або 12 тижнів, або 8 тижнів. В іншому варіанті здійснення час до досягнення РАБІ 70 складає 16 тижнів або 12 тижнів, або 8 тижнів. Відповідний порівняльний препарат має являти собою препарат 1/1а або 12 (у порівнянні 95 мас/мас активної сполуки).
Відповідно до одного з варіантів здійснення, даний винахід пропонує спосіб лікування дерматологічного стану або розладу у пацієнта, який потребує цього, спосіб включає введення вказаному пацієнтові фармацевтичної композиції емульсії для місцевого застосування, що містить ефективну кількість 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, і при цьому композиція емульсії є гомогенною. В іншому варіанті здійснення 3,5- дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить мінеральне масло або вазелін, тоді наявний другий компонент масляної фази, і, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, тоді наявний третій компонент масляної фази.
Інший аспект даного винаходу являє собою використання фармацевтичної композиції емульсії для місцевого застосування, що містить ефективну кількість активного інгредієнта 3,5- дигідрокси-4-ізопропіл-ліранс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі, масляну бо фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, і при цьому композиція емульсії є гомогенною, при приготуванні лікарського препарату для лікування запальних захворювань або розладів шкіри у пацієнта. В одному з варіантів здійснення активний інгредієнт солюбілізований у масляній фазі композиції емульсії. В іншому варіанті здійснення, якщо масляна фаза містить мінеральне масло або вазелін, тоді наявний другий компонент масляної фази, і, якщо масляна фаза містить як мінеральне масло, так і вазелін, тоді наявний третій компонент масляної фази. В одному з варіантів здійснення захворювання або розлад являє собою атопічний дерматит, псоріаз або акне.
Композиції за даним винаходом можуть використовуватися при ветеринарних проблемах або при медичних проблемах, місцевим чином. Спостерігається, що пацієнт або суб'єкт може являти собою тварину, домашню тварину, таку як ссавець, включаючи коней, корів, свиней, овець, свійську птицю, рибу, кішок, собак і тварин із зоопарків. В одному з варіантів здійснення пацієнт являє собою тварину. В іншому варіанті здійснення падієнт являє собою ссавця. В іншому варіанті здійснення ссавець являє собою людину. В іншому варіанті здійснення людина являє собою дорослого або педіатричного пацієнта. В одному з варіантів здійснення педіатричний пацієнт являє собою дитину. В іншому варіанті здійснення педіатричний пацієнт має вік від З місяців до 2 років і старше.
У одному з варіантів здійснення дерматологічний стан або розлад, для якого розглядається лікування, являє собою запальне захворювання шкіри (наприклад, хронічне запальне захворювання шкіри, таке як дерматит (наприклад, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзематозний дерматит або себорейний дерматит), акне, псоріаз, рожеві вугрі або старіюча шкіра.
У деяких аспектах дерматологічний стан або розлад для лікування вибирається з групи захворювань шкіри, де захворювання шкіри включає розлади шкіри стійкого запалення, клітинної кінетики і диференціації (наприклад, псоріаз, псоріатичний артрит, ексфоліативний дерматит, рожевий лишай, червоний плескатий лишай, лишай блискучий або порокератоз); розлади шкіри епідермальної когезії, везикулярні і бульозні розлади (наприклад, пемфігус, бульозний пемфігоїд, придбаний бульозний епідермамоліз або пустульозні висипання на долонях або підошвах стопи); розлади епідермальних наростів і спорідненні розлади (наприклад, розлади волосся, нігтів, рожеві вугрі, періоральний дерматит або фолікулярні
Зо синдроми); розлад шкіри, як-от епідермальні пухлини і пухлини придатків (наприклад, плоскоклітинна карцинома, базально-клітинна карцинома, кератоакантома, доброякісні епітеліальні пухлини або карцинома Меркеля); розлад меланоцитів (наприклад, пігментарні розлади, альбінізм, гіпомеланоз і гіпергіпомеланоз, меланоцитарний невус або меланома); розлад шкіри із запальних розладів і новоутворень дермісу (наприклад, стійка підвищувана еритема, ацидофільний гранулоцит, еозинофільна гранульома обличчя, гангренозна пріодермія, атрофічний папульозно-лускатий дерматит, фіброзні пошкодження дермісу і м'яких тканин або саркома Капоші); розлади підшкірних тканин (наприклад, панінкуліт або ліподистрофія); розлад шкіри, що включає шкірні зміни із зміненою реактивністю (наприклад, алергічний висип, ангіобласти, реакція трансплантат проти господаря, алергічний контактний дерматит, аутосенсибілізаційний дерматит, атопічний дерматит або себорейний дерматит); зміни шкіри, що викликаються механічними і фізичними чинниками, наприклад, термічне пошкодження, радіаційний дерматит, шкірні нарости або мозолі); фотопошкодження (наприклад, гостре і хронічне ультрафіолетове опромінення або фотосенсибілізація); або розлад шкіри, що викликається мікробними агентами (наприклад, проказа, хвороба Лайма, оніхомікоз, кам'яний лишай, краснуха, коровий висип, герпетична лихоманка, ЕВМ (вірус Епштейна-Барра), НРМ (папіломавірус людини) (наприклад, НРУб 457), бородавки або пріони).
У одному з варіантів здійснення запальний розлад вибирається з групи, що складається з псоріазу й атопічного дерматиту, та акне. В одному з варіантів здійснення дерматологічний стан або розлад являє собою псоріаз. В іншому варіанті здійснення дерматологічний стан або розлад являє собою атопічний дерматит. В іншому варіанті здійснення дерматологічний стан або розлад являє собою акне.
Визначення фрази "терапевтично ефективна кількість" або "ефективна кількість" використовується в даному документі для згадки кількості активного інгредієнта, достатнього для надання терапевтичної дії при введенні, тобто, такої кількості, яка викличе поліпшення або зміну стану, при якому вона застосовується, коли наноситься на уражену ділянку багато разів протягом деякого періоду часу. Ефективні кількості змінюватимуться разом з конкретним станом, який лікується, з важкістю стану, тривалістю лікування, стадією занедбаності стану, площею поверхні тіла, ураженої клінічним станом, і з конкретними компонентами композиції.
Ефективна кількість активного інгредієнта для лікування стану або розладу може визначатися 60 за допомогою стандартних клінічних методик. Відповідні кількості в будь-якому даному випадку будуть очевидні фахівцям у даній галузі або доступні для визначення за допомогою рутинних експериментів. Композиції, як правило, наносяться місцевим чином на уражену ділянку, тобто, передбачається локалізоване нанесення на ділянку шкіри, де виявляється клінічна аномалія.
Концентрації, кількості, розчинності та інші чисельні дані можуть бути представлені в даному документі у форматі діапазонів. Необхідно зрозуміти, що такий формат діапазонів використовується лише для зручності і стислості і повинен інтерпретуватися гнучко для включення не лише чисельних значень, що згадуються в явному вигляді, як межі діапазону, але також з включенням всіх індивідуальних чисельних значень або піддіапазонів, що охоплюються в цьому діапазоні, неначебто кожне чисельне значення і піддіапазон згадувався в явному вигляді. Всі числа, що виражають кількості, відсотки або пропорції, та інші чисельні значення, використовувані в описі, повинні розумітися як модифіковані у всіх випадках за допомогою терміну "приблизно".
Наприклад, діапазон концентрацій від 0,1 до 5 нг/мл повинен інтерпретуватися як такий, що включає не лише згадувані в явному вигляді діапазони концентрацій 0,1 нг/мл і 5 нг/мл, але також такий, що включає індивідуальні концентрації, такі як 0,2 нг/мл, 0,8 нг/мл, 1,0 нг/мл 2,2 нг/мл, 3,6 нг/моль і піддіапазони, такі як 0,3-2,5 нг/мл, 1,8-3,2 нг/мл і тощо. Ця інтерпретація має застосовуватися незалежно від ширини діапазону або описуваної характеристики.
Терміни "введення" і "застосування" використовується в даному документі для позначення будь-якого способу, який у поширеній медичній практиці доставляє фармацевтичну композицію емульсії пацієнтові так, аби забезпечити бажану терапевтичну дію.
Як використовується в даному документі, "місцеве" введення фармацевтичної композиції емульсії стосується нанесення і дифузії через роговий шар, включаючи нанесення на псоріатичні ураження і на пошкоджену шкіру.
Як використовується в даному документі, при дослідженнях проникнення в шкіру іп міто термін "епідерміс" включає роговий шар і тканини або шари під базальною мембраною, як виділяється за допомогою обробки за допомогою термічного розділення.
Як використовується в даному документі, дослідження проникнення в шкіру іп міо за допомогою шкіри з живота людини ех-мімо, отриманої за допомогою дерматомії при товщині 500 мікрон (-47-100 мікрон); термін "епідерміс" являє собою верхній/зовнішній шар, отриманий за
Зо допомогою процедури термічного розділення, а термін "дерміс" означає шар, що лежить під ним (після процедури промивання/розділення за допомогою липкої стрічки).
Термін "лікування" або "санація" дерматологічного стану або розладу охоплює полегшення, щонайменше, одного його симптому, зменшення його важкості, або відстрочення, запобігання або уповільнення його розвитку. Необхідність у лікуванні не означає, що стан або розлад повністю виліковується. Придатна для використання фармацевтична композиція емульсії у даному документі має лише зменшувати важкість стану або розладу, зменшувати важкість симптомів, асоційованих з ним, забезпечувати поліпшення якості життя пацієнта або відстрочувати, запобігати або уповільнювати появу стану або розладу. Лікування не має бути ефективним для кожного члена популяції, наприклад, популяції пацієнтів з атопічним дерматитом, для того, щоб воно було корисним клінічно, як спостерігається в галузі медицини і фармацевтики.
Термін "їх фармацевтично прийнятна сіль" стосується солей, які є безпечними та ефективними при місцевому використанні для пацієнта і мають бажану фармацевтичну активність. Такі солі включають солі, що утворюються, коли кислотний протон замінюється іоном металу (наприклад, іоном лужного металу, і0сном лужноземельного металу або іоном алюмінію).
Терміни "фармацевтично прийнятний" і "дерматологічно прийнятний" означають схвалений регулюючою інстанцією або згаданий серед інших у Фармакопеї або в іншому повсюдно визнаному довіднику для використання на тваринах, а конкретніше, на людях.
Як використовується в даному документі термін "проникнення в шкіру" стосується дифузії
З,5-дигідрокси-"ізопропіл-транс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі через роговий шар і в епідерміс та/або дерміс шкіри.
Як використовується в даному документі "пацієнти" включають пацієнтів людей, включаючи дорослих, підлітків і дітей (наприклад, педіатричних пацієнтів). Педіатричні пацієнти можуть включати підлітків у віці до 18 років. Дитина, для цілей даного документа, знаходиться у віці до 12 років.
Як використовується в даному документі "солюбілізація" означає розчинення в конкретній фазі в кількості 250 95 мас/мас або х60 95 мас/мас або »70 95 мас/мас або х80 95 мас/мас або 290 95 мас/мас або х95 95 мас/мас щодо масового відсотка кінцевої приготованої композиції.
Зо
Як використовується в даному документі "гомогенний" означає однорідне диспергування однієї фази в іншій. В разі емульсії олу це однорідне диспергування масляної фази у водній фазі.
Будь-який діапазон концентрацій, діапазон відсотків або діапазон відношень, що згадується в даному документі, має розумітися як такий, що включає концентрації, відсотки або відношення у вигляді будь-якого цілого числа в цьому діапазоні і їх дробів, наприклад, однієї десятої та однієї сотої від цілого числа, якщо не вказано іншого.
Якщо не вказано іншого, всі відсотки є масовими відсотками щодо кінцевої приготованої композиції, і всі разом вони складають 100 95 мас.
Повинно бути зрозуміло, що терміни, що означають однину, як використовується в даному документі, стосуються "одного або декількох" згадуваних компонентів. Фахівцеві в даній галузі буде зрозуміло, що використання однини включає множину, якщо конкретно не затверджується іншого.
У даний заявці, описи різних варіантів здійснення використовують вираження "що містить", хоча в деяких конкретних випадках, один з варіантів здійснення може альтернативно описуватися з використанням вираження "що складається по суті з" або "що складається з". "Що по суті не містить" вказаного компонента стосується композиції з менше приблизно, ніж 1 95 мас вказаного компонента. "Що не містить" вказаного компонента стосується композиції, де вказаний компонент відсутній.
Оскільки біологічний профіль, або рк/ро 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену або фармацевтично прийнятної солі, залежить від продуктів деградації і доставки активного інгредієнта у відповідні шари шкіри в ефективних кількостях, композиції, такі як описано в даному документі, пропонують пацієнтам нову опцію терапевтичного лікування для різних запальних станів шкіри.
Інші терміни, використовувані в даному документі, як передбачається, визначаються їх значеннями, добре відомими в даній галузі. Приклади, приведені нижче, ілюструють даний винахід і не призначені для обмеження будь-яким чином рамок даного винаходу. Наступні далі приклади ілюструють даний винахід. Ці приклади не призначені для обмеження рамок даного винаходу, але замість цього, вони призначені для забезпечення інструкцій фахівцеві в даній
Зо галузі відносно приготування і використання сполук, композицій і способів за даним винаходом.
Хоча описуються конкретні варіанти здійснення даного винаходу, фахівці в даній галузі побачать, що різні зміни і модифікації можуть бути здійснені без відхилення від духу і рамок даного винаходу.
Приклади
Приклад 1 - Приготування крему, що містить 0,5 9о мас/мас 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс- стильбену
Готують наступну композицію крему:
Таблиця 1: (Мінеральнемаслої 77777771 11111600 | 16002
Стварет20ї///////777777777111111111111111111111111111111111111111111090 |. 0902щ 111111111111111лобоо | лобою
Через хімічну деградацію активного інгредієнта, спостережувану при дослідженні стабільності цього препарату, потім готують альтернативні препарати, куди додають антиоксидант, і використовуються альтернативний консервант і системи буферів. Також,
Стодех м може альтернативно замінюватися Роіамжлах "М. Дивися Приклади 2-А, нижче.
Приклад 2 - Приготування композицій кремів, що містять 0,5 956 мас/мас 3,5-дигідрокси-4- ізопропіл-транс-стильбену
Потім готують наступні композиції кремів:
Таблиця 2:
Полісорбат80 77777711 111-11-10 (Світлемінеральнемаслої | 600 | 600 | 600 | 600
Стварет2г0///////////7777сс77111111111111111111 111090 | 090 | 090 | 090 (Неннийемульгованийвіск.///////////////// | 1720 | 1220 | 800 | - ок о кисні ШШБШІ ПШЕНІ ПНЕНІ НЕТ спирт (КоїПірног С5 А) " 11111111 лоб | лоб | ло000 | 100,00
Приклад З - Додаткові композиції кремів, що містять 0,595 мас/мас З,5-дигідрокси-4- ізопропіл-транс-стильбену
Таблиця 3:
Номерпрепаратуї //-:/ г | .16 177 18 | 9
Полісорбат80 77777711 11288 111100 177777 - оо
Полісорбат20 77777111 288 (Світлемінеральнемаслої | 600 | 600 | 600 | 600
Стварет20 сс 11109017. 090 1 090 | 090 (Цетеариловийспирто//////////7777777111111111 11432111 -111492 | -
Гліцерилстеаратя РЕ 100 стварат.//-/:///.ООЇ. 77/11 |11750
РЕЯ .4Огідрованакастороваолія.д//-/:// | 777-100 1111-11-11 11111111 лоб0о | лоб | лобоо | чо000
Приклад 4 - Додаткові композиції кремів, що містять 0,595 мас/мас 3,5-дигідрокси-4- ізопропіл-транс-стильбену
На підставі даних з Прикладів 2 і 3, Препарати 10-14 вибираються для додаткової розробки.
Препарати 10-14 є однаковими з тим виключенням, що присутні різні рівні активного інгредієнта (в межах 0 95 - 2 95 мас/мас) і рівень води регулюється відповідним чином.
Таблиця 4:
Активнийінгредієнт | 000 | оо | 050 | 00 | 200 ефір діетиленгліколю (Світлемінеральнемасло| 600 | 600 | 600 | 600 | 600 11111111 олово | лобоо | лобоо | лоб00 | ч0000
Приклад 5 - Спосіб приготування
Композиції крему, описані в Прикладах 1-4, готують з використанням наступного загального способу: Масляна фаза: 1. У ємність відповідних розмірів додають інгредієнти масляної фази (наприклад, білий вазелін, мінеральне масло, стеарет 2 і стеарет 20), починають перемішування і нагрів до 70- 80 с. 2. Коли масляна фаза досягає 70-80"С, повільно додають Роіажах"М, Стодех або цетеариловий спирт (які можуть використовуватися). Перемішують до тих пір, поки всі матеріали не розплавляться/розчиняться, і масляна фаза не стане однорідною на вигляд.
Активна фаза: 3. У іншу ємність відповідних розмірів додають інгредієнти активної фази (наприклад, пропіленгліколь і простий моноетиловий ефір діетиленгліколю). Нагрівають до 50-60 "С при перемішуванні. 4. Після досягнення потрібної температури до активної фази повільно додають активний інгредієнт при перемішуванні. Підтримують температуру при 50-60 "С і перемішують до тих пір, поки суміш не стане однорідною і не перестане містити нерозчинені частинки, і активна фаза не стане однорідною на вигляд.
Водна фаза: 5. Додають інгредієнти водної фази в головну змішувальну ємність (наприклад, воду і буфер). Починають перемішування і нагрів до 70-80 "С. Перемішують до тих пір, поки, всі матеріали повністю не розчинятися, і водна фаза не стане однорідною на вигляд.
Емульгування: 6. Після того, як водна і масляна фази перестануть містити нерозчинені частинки, стануть однорідними на вигляд і досягнуть температури 70-80 "С, масляну фазу повільно переносять у вакуумі в головну ємність, що містить водну фазу. Вишкрібають ємність з масляною фазою і переносять вміст у головну ємність. 7. Після завершення перенесення і вишкрібання, зберігають установки змішувача і здійснюють перемішування протягом 5-10 хвилин, при цьому зберігаючи температуру продукту в межах 70-80 "С. Перевіряють, чи є продукт однорідним на вигляд. 8. Коли він стає однорідним продовжують перемішування і охолоджують до 50-60 "С. 9. Коли температури продукту та активної фази стають рівними 50-60 "С, підсилюють перемішування і повільно переносять у вакуумі активну фазу в головну ємність. Вишкрібають і промивають ємкість для активної фази, використовуючи приготований заздалегідь пропіленгліколь, і переносять вміст у головну ємність. 10. Після завершення перенесення і вишкрібання, підвищують рівень вакууму і зберігають налаштування змішувача, і перемішують протягом 5-10 хвилин зберігаючи при цьому температуру продукту в межах 50-60 "С. Перевіряють, чи є продукт однорідним на вигляд. 11. Після повного перемішування, перемішування продовжують, і охолоджують завантаження до 30 "С (25-35 "С). 12. Після досягнення потрібної температури, зменшують перемішування і охолоджують завантаження до «25 76. 13. Коли температура продукту стає «25 "С, його перемішують протягом 15 хвилин при високій швидкості. Температуру продукту підтримують «25 76. 14. Після повного перемішування, швидкості перемішування зменшують, і перевіряють, чи є продукт однорідним на вигляд. При необхідності, продукт охолоджують до «25 "С перед початком вивантаження продукт. 15. Після того, як продукт стає однорідним, і температура продукту стає «25 "С, продукт вивантажують у відповідні контейнери для зберігання, відбираючи зразки при необхідності.
Альтернативний спосіб, де водну фазу додають до масляної фази (тобто, в протилежність розглянутому вище способу), дає в результаті продукт з незадовільним фізичним зовнішнім виглядом і погіршеною хімічною стабільністю.
Приклад 6 - Хімічна і фізична стабільність
Зразки Препаратів 2-5 зберігають при 25, 30 і 40"С протягом З місяців і піддають візуальному аналізу. Препарати 2-4 не демонструють знебварвлення або фізичного розділення протягом З-місячного періоду. Проте препарат 5 має ознаки негомогенності.
Зразки також піддають аналізу хімічної стабільності за допомогою ВЕРХ з використанням наступних умов:
Колонка з оберненою фазою 7ограх Вопив: 150 х 4,6 мм, розмір частинок 3,5 мкм з 4-мм бо спеченим попереднім фільтром
Температура колонки: 2570
Температура пристрою для автоматичного відбору зразків: температура довкілля
Швидкість потоку: 1,0 мл/хв
Об'єм інжектування: 15 мкл
Детектування: 235 нм
Час експерименту: 50 хвилин
Рухлива фаза А: 0,1 95 ТЕА у воді
Рухлива фаза В: ацетонітрил
Таблиця 5: градієнт елюювання ВЕРХ ни"?":жжЖІЖІЯЖЙЙЙЙНнннниИншинннншни нини
Препарати 2-5 задовольняють специфікаціям хімічної стабільності при зберіганні за стандартних умов ІСН протягом до З місяців. Препарати 6-9 демонструють схожу хімічну і фізичну стабільність. На підставі цих даних, Препарати 10-14 вибирають для подальшої розробки. Проте в процесі розробки Препаратів 10-14 спостерігається, за допомогою мікроскопічного аналізу, що структура емульсії цих препаратів є неоднорідною і містить наявний воскоподібний матеріал. Неоднорідна емульсія ілюструється на фігурі 1, і, як визначено, це залежить від концентрації активного інгредієнта. Іншими словами, такого спостереження немає для Препарату 10 (плацебо), і підвищені рівні гетерогенності спостерігаються при збільшенні рівнів активного інгредієнта.
Для ідентифікації того, який саме напівтвердий інгредієнт є відповідальним за утворення неоднорідної емульсії, здійснюють експерименти, де кожен напівтвердий інгредієнт систематично заміщається таким чином:
Таблиця 6:
Препарат, який не містить вазеліну, як спостерігається, має однорідну емульсію. Додаткову характеризацію здійснюють з використанням оптичної мікроскопії на гарячому столику, ХНО, ІЧ мікроскопії і флуоресцентній мікроскопії. Ці методики підтверджують, що воскоподібний матеріал складається з вазеліну, і його властивості є функцією концентрації наявного активного інгредієнта. Ці спостереження говорять, що вазелін не емульгується адекватно, і що активний
Зо інгредієнт не солюбілізується ні у водній фазі, ні в масляній фазі емульсії.
Приклад 7 - Розробка кінцевого фізично і хімічно стабільного препарату крему, що містить 0,5 95 мас/мас З3"-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбену, для клінічних випробувань
Визначають розчинність активного інгредієнта в різних розчинниках. Активний інгредієнт, як спостерігається, має хорошу розчинність у середньоланцюжкових тригліцеридах (МСТ), які вибирають для заміни білого вазеліну і мінерального масла в масляній фазі композиції емульсії.
Готують наступні препарати з 5 95, 10 У, 15 9о5 ії 20 96 МСТ (Препарати 15-18). Також готують два препарати (Препарати 19 і 20), де Роїажах (патентована суміш цетостеарилового спирту та емульгаторів) замінюється цетостеариловим спиртом і додатковим емульгатором.
Таблиця 7:
Простий моноетиловий ефір 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 діетиленгліколю
Роїмах | 720 | 720 | 720 | 720 | - | - пня де жи | тд | яд 11 спирт 77777717 | лобоо | лобоо | ло000 | 70000 | лобоо | 100,00
Препарати 15-20 піддають мікроскопічному аналізу. Всі шість препаратів, як виявлено, є гомогенними, і дисперсна масляна фаза має малий розмір частинок, і спостерігається однорідна емульсія. Відмінності зовнішнього вигляду препарату з 10 96 МСТ як масляної фази у порівнянні з препаратом з вищими кількостями білого вазеліну і мінерального масла як масляної фази ілюструються на Фігурі 2. Без бажання обмежуватися теорією, вважається, що оскільки активний інгредієнт є амфіфільним, він має потенціал для дестабілізації емульсії, особливо, коли не здійснюється відповідного вибору розчинника. Вважається, що при використанні відповідного розчинника для активного інгредієнта в масляній фазі, можна отримати стабільнішу емульсію.
Готують Препарат 17 (0,5 95 активного інгредієнта), разом з еквівалентними препаратами, що містять 1 95 активного інгредієнта, 2 95 активного інгредієнта (Препарати 21 і 22, відповідно) і
З о активного інгредієнта (Препарат 26). Також готують альтернативні препарати, де 7,2 95
Роїаулах замінюють 5,90 95 цетостеарилового спирту і збільшеними рівнями поверхнево- активної речовини (Препарати 23 і 24). Варіант Препарату 17, але з 0,1 95 активного інгредієнта, показаний як Препарат 25. Препарат 17 задовольняє всім специфікаціям для хімічної і фізичної стабільності, коли зберігається за стандартних умов ІСН протягом 6 місяців. Таким чином один з варіантів здійснення даного винаходу являє собою хімічно і фізично стабільну фармацевтичну композицію емульсії, коли вона зберігається за стандартних умов ІСН протягом до 6 місяців, що містить активний інгредієнт 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трано-стильбену або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, і при цьому активна сполука солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії.
Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою хімічно і фізично стабільну фармацевтичну композицію емульсії, коли вона зберігається за стандартних умов ІСН протягом до 6 місяців, що містить активний інгредієнт 3,5-дигідрокси"-ізопропіл-транс-стильбену або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу, водну фазу, поверхнево-активну речовину й антиоксидант, і при цьому емульсія є гомогенною. В іншому варіанті здійснення активна сполука солюбілізована в масляній фазі композиції емульсії. В іншому варіанті здійснення середній
Зо розмір крапель дисперсної фази складає 1 мікрон або менше.
Також готують додаткові препарати із зміною співрозчинників, наприклад, Препарати 27-29.
Ці дані говорять, що пропіленгліколь або Тгапзвсціо! не є необхідними для фізичної стабільності препаратів, забезпечуючи таким чином можливості для використання альтернативних розчинників для солюбілізації активних інгредієнтів.
Препарати показані в Таблиці 8 нижче:
Таблиця 8: мас | мас | мас | мас | мас | мас | мас | мас | мас | мас
Пропіленглкюль |10,00 1 10,00|10,00110,00 1 10,00|10,00110,001 - /1000| -
Простий моноетиловий сфрдетмлентююло | 200 200 200 200 або або|аюаю!
Емульгований віск, МЕ | 7,20 | 720| 7201 - | - |720 1720 7201720 | 720 (Цетостеариловийспирт| - | - | - 15901590| - | - / - | - | - 77777юржмр7рю Д1о0,00 100,00)100,00)100,00 100,00)1100,001100,00/100,001100,00)100,00
Приклад 8 - Спосіб приготування кінцевих препаратів
Композиції кремів, описані в Прикладі 7, готують з використанням наступного загального способу: Масляна фаза: 1. У ємність відповідних розмірів додають інгредієнти масляної фази (наприклад, МСТ,
Роїаулах"М, бензойну кислоту, ВНТ, пропіленгліколь, простий моноетиловий ефір діетиленгліколю, полісорбат 80, стеарет 2, стеарет 20 і активний інгредієнт), починають перемішування і нагрів до 70-80 "С, продовжують перемішування до тих пір, поки активний інгредієнт не розчиниться, і фаза не стане однорідною на вигляд.
Водна фаза: 2. Додають інгредієнти водної фази в головну ємність змішувача (наприклад, воду і цитрат натрію, лимонну кислоту і динатрій едетат). Починають перемішування і нагрів до 70-80 70.
Перемішують до тих пір, поки всі матеріали повністю не розчиняться, і водна фаза не стане однорідною на вигляд.
Емульгування:
З. Після того, як водна і масляна фази перестануть містити нерозчинені частинки, стануть однорідними на вигляд і досягнуть температури 70-80 "С, масляну фазу повільно переносять у вакуумі в головну ємність, що містить водну фазу. Вишкрібають ємність з масляною фазою і переносять вміст у головну ємність. 4. Після завершення перенесення і вишкрібання, зберігають установки змішувача і здійснюють перемішування протягом 5-10 хвилин при цьому зберігаючи температуру продукту в межах 70-80 "С. Перевіряють, чи є продукт однорідним на вигляд. 5. Переносять завантаження в ємність для витримки. Охолоджують.
Таким чином, інший варіант здійснення даного винаходу являє собою спосіб приготування композиції емульсії, що включає ї) перемішування і нагрів інгредієнтів масляної фази і активного інгредієнта 3,5-дигідрокси-4- ізопропіл-транс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі до тих пір, поки вони не розчиняться; і) перемішування інгредієнтів водної фази до тих пір, поки вони повністю не розчиняться; додавання інгредієнтів масляної фази із стадії (ї) і інгредієнтів водної фази із стадії (ії) і перемішування до тих пір, поки суміш не стане однорідною на вигляд. В одному з варіантів здійснення отримана в результаті композиція емульсії є гомогенною. В іншому варіанті здійснення активний інгредієнт солюбілізований у масляній фазі. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази складає приблизно 35 мікрон або менше. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази менше приблизно, ніж 25 мікрон.
В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази менше приблизно, ніж 15 мікрон. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази менше приблизно, ніж 10 мікрон. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази менше приблизно, ніж 5 мікрон. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази приблизно рівний або менше приблизно, ніж 1 мікрон. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази складає приблизно 0,5 мікрон. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази складає приблизно від 0,05 приблизно до 35 мікрон. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази складає приблизно від 0,05 приблизно до 5 мікрон. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази складає приблизно від 0,05 приблизно до 1 мікрона. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази складає приблизно від 0,1 приблизно до 0,75 мікрона. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази складає приблизно від 0,05 приблизно до 35 мікрон. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази (050) менше ніж 5 мікрон. В іншому варіанті здійснення середній розмір крапель дисперсної фази (050) менше ніж 1 мікрон.
У іншому варіанті здійснення, є спосіб приготування композиції емульсії, що включає ї) перемішування і нагрів інгредієнтів масляної фази і активного інгредієнта 3,5-дигідрокси"- ізопропіл-транс-стильбену або його фармацевтично прийнятної солі до тих пір, поки вони не розчиняться; і) перемішування інгредієнтів водної фази до тих пір, поки вони повністю не розчиняться; додавання інгредієнтів масляної фази із стадії (і) та інгредієнтів водної фази із стадії (ії) і перемішування до тих пір, поки суміш не стане однорідною на вигляд, і емульсія не стане гомогенною і, необов'язково, не матиме середнього розміру крапель масляної фази/дисперсної фази (050) менше ніж 5 мікрон.
Приклад 9 - Інші композиції кремів, що містять 1,0 95 мас/мас 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл- транс-стильбену
Для полегшення ідентифікації напівтвердих інгредієнтів, відповідальних за утворення неоднорідної емульсії, здійснюють додаткові експерименти, де вазелін зберігають у препараті, мінеральне масло видаляють і замінюють середньоланцюжковими тригліцеридами (МСТ) у масляній фазі композиції емульсії (дивися Таблицю 9). Як правило, змінним для Препаратів 30- 32 є 95 кількості вазеліну і подальші концентрації води. Препарати 33 і 37 демонструють нижчий рівень вазеліну (4 95 і 2 95) при 10 95 МСТ. Препарат 34 демонструє МСТ і мінеральне масло разом.
Препарат 35 і 36 демонструє низький рівень мінерального масла і вазеліну разом з МСТ, і нарешті, Препарати 38 і 39 демонструють низький рівень мінерального масла і вазеліну разом без МСТ. У Препаратах 34-37 видно характеристики неоднорідної емульсії різних розмірів.
Препарати, що містять нижчі рівні вазеліну, як і раніше призводять до характеристик неоднорідної емульсії з активним інгредієнтом, який може в принципі як і раніше бути стабільним, але в даний час це невідомо. Тобто, мінеральне масло може додаватися в препарати у поєднанні з МСТ.
Таблиця 9:
Номер питнни МЕТ ШЕ ен ее мас | мас | мас | мас | мас | мас | мас | мас | мас | мас мас
Лимонна кислота (безводна або 0,08 | 0,08 | 0,08 | 0,08 0,08 | 0,08 | 0,08 моногідрат)
Динатрій йти ою аю |аю| ою | 19051 05 ооо | ол | ло | от. інгредієнт
Простий моноетиловий ефір 2,00 | 2,00 2,00 2,0012,0012,00012,00 12,00 12,00 | 2,00 | 2,00 дієтиленглі колю кислота | | 1 її ЇЇ ЇЇ 1 1 1 1
Білий вазелін | 16,50 1200) 800 |400| - |4001/200|400|300/300| - мст | т10боо 1000) 1000 |10б00|1000|1000110,00|10,00| - | - | -
Речі ШЕ НЕ МЕНІ НЕ СС ПЕСПКС НИНІ масло 77777.7ю7ю7ю Поб.о01100,00| 100,00 |100,00)100,00|100,001100,00|100,00|100,001100,001 100,00
Відзначимо, що Приклад З патенту США Мо 7868047 містить активну сполуку в основі крему "Саїах", яка, мабуть, не є патентованою або комерційно доступною основою. Там комерційний продукт доступний від М/еїбЗргіпа РНаптасеціїсаІ5, Ріа., О5А, він називається основа крему "СіІаха!", вона містить воду, вазелін, цетеариловий спирт, вазелінове масло, цетеарет-20, фосфат натрію і п-хлор-крезол.
Використовуючи Приклад З як інструкцію, готують два препарати з використанням основи
Сіпаха!, УеПеЗргіпа. Активний інгредієнт 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену розчиняють в етанолі, а потім додають до основи Сіахаі при перемішуванні. Перемішування продовжують протягом 15 хв, до тих пір, поки препарати не стануть гомогенними на вигляд, а потім аналізують за допомогою мікроскопії.
Препарати 41 з 195 активного інгредієнта і 42 з 2 95 активного інгредієнта готують з наступними композиціями: ізопропіл-транс-стильбен 100
Як показує мікроскопія, розмір краплі/частинки збільшується, коли до основи додають активний інгредієнт, і він залежить від кількості активної сполуки, що додається. Це схоже на спостереження, які бачать для препаратів, схожих з Препаратом 12, який також містить як мінеральне масло, так і вазелін.
Приклад 10 - Дії композицій кремів, що містять 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен, на властивості проникнення в шкіру
Метою даного дослідження є визначення проникнення в шкіру іп-міго З,5-дигідрокси-4- ізопропіл-транс-стильбену.
Зокрема, Препарати 17 і 21-24 досліджують щодо їх спроможності до доставки активного інгредієнта в епідерміс і дерміс і порівнюють їх з Препаратами 1 і 12.
Коротко, Препарати 1, 12, 17 і 21-24, що містять 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен, оцінюють з використанням аналізу проникнення в шкіру. Це дослідження планують для визначення проникнення лікарського засобу в епідерміс, дерміс і поглинаючу рідину. Свіжо- вирізану шкіру з живота людини отримують за допомогою дерматомії при товщині 5002100 мкм і встановлюють на проточних дифузійних лунких з використанням донорних блоків для забезпечення захищеного від протікання ущільнення, експонуючи площу поверхні 1,0 см".
Дифузійні лунки з'єднують з багатоканальними насосами із швидкістю потоку приблизно 0,6 мл/год., 3 РВ5. Потім кожна лунка врівноважують у нагрівальному колекторі для забезпечення температури поверхні шкіри 32"С (щонайменше, протягом З0 хв перед дозуванням).
Досліджувані вироби наносять при дозі 10 мкл на ділянку шкіри (10 мг досліджуваного виробу/см2). Досліджувані вироби наносять двом окремим донорам, для виявлення розкиду між різними індивідуумами, і, щонайменше, на сім ділянок шкіри кожного донора, для виявлення розкиду для кожного індивідуума. В год. 15 після нанесення, поверхню шкіри промокають бавовняними тампонами й очищають за допомогою липкої стрічки три рази для видалення будь-яких залишків досліджуваного виробу. Промиту шкіру термічно розділяють по сполученню між епідермісом і дермісом. Шари шкіри поміщають в окремі флакони для гомогенізації, і лікарський засіб екстрагують. Екстрагування активного інгредієнта з окремих досліджуваних виробів служить для оцінки ефективності екстракційного розчинника. Концентрації вилученого лікарського засобу використовують для обчислення проникнення в шкіру, в епідерміс і дерміс як відсоток від доз, що наносяться. 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен детектують з використанням рідинної хроматографії/мас-спектрометрії.
Кількість 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену, що доставляється в епідерміс, дерміс (через 15 годин після нанесення) з Препаратів 1, 12, 17 і 21-24, показано на Фігурі 3.
Планки погрішностей представляють стандартну помилку для середнього значення (ЗЕМ), 8-14 повторів для кожного препарату (чотири донори шкіри). Примітка: оскільки площа дозування дифузійного лунки складає 1 см, кількості 3З,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс- стильбену, що ілюструються на Фігурі 3, являють собою мкг/см".
Порівнюючи препарати з 0,595 мас/мас 3,5-дигідрокси"-ізопропіл-трансо-стильбену спостерігається, що кількість 3,5-дигідрокси"-ізопропіл-транс-стильбену, що доставляється в епідерміс, є схожою з Препаратом 17, Препаратом 1 і Препаратом 12. Проте Препарат 17 доставляє приблизно в З рази більше 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену в дерміс в порівнянні з Препаратом 12 і Препаратом 1. На додаток до цього, з даних для Препаратів 17, 21 і 22 спостерігається, що активний інгредієнт доставляється залежним від дози чином. Подібним же чином, з даних для Препаратів 23 і 24 спостерігається, що активний інгредієнт доставляється залежним від дози чином.
Мабуть, є зворотне співвідношення для кількості 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбену, що доставляється в поглинаючу рідину протягом п'ятнадцяти годин, де Препарат 17 показує в 2-4 рази меншу кількість у порівнянні з Препаратом 12 і Препаратом 1. Подібно до кількостей,
Зо що доставляються в шари шкіри (епідерміс і дерміс), з даних для Препаратів 17, 21 і 22 спостерігається, що активний інгредієнт доставляється в поглинаючу рідину залежним від дози чином. Подібним же чином, з даних для Препаратів 23 і 24 спостерігається, що активний інгредієнт доставляється в поглинаючу рідину залежним від дози чином.
Приклад 11 - Дія композицій кремів, що містять З3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен, на осадження в шкірі
Попередні дослідження показують, що Препарат 17 доставляє вищі кількості 3,5-дигідрокси- 4-ізопропіл-трансо-стильбену в дерміс при нижчих кількостях, що розподіляються в поглинаючу рідину, в порівнянні з Препаратом 12. Для додаткового дослідження цього спостереження здійснюють дослідження на шкірі людини ех мімо для виміру дермальних рівнів кожні три години (0-15 годин), і через 24 години їх порівнюють з концентраціями, виміряними в поглинаючій рідині.
Препарати 12 ї 21, що містять 0,5 95 і 1,0 95 З,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбену, відповідно, оцінюють з використанням аналізу проникнення в шкіру людини ех мімо. Це дослідження планують для визначення проникнення лікарського засобу в епідерміс, дерміс і поглинаючу рідину з додатковим відбором зразків для осадження в шкірі. Свіжо-вирізану шкіру з живота людини отримують за допомогою дерматомії при товщині 5002100 мкм і встановлюють на проточних дифузійних лунких з використанням донорних блоків для забезпечення захищеного від протікання ущільнення, експонуючи площу поверхні 1,0 см. Дифузійні лунки сполучають з багатоканальними насосами із швидкістю потоку приблизно 0,6 мл/год., з РВ5.
Для підтримки цілісності шкіри і запобігання зростанню бактерій, для сімдесятидвогодинного дослідження, поглинальна рідина містить 1 95 антибіотика-антимікотика. Потім кожну лунку врівноважують в нагрівальному колекторі для забезпечення температури поверхні шкіри 32 С (щонайменше, протягом 30 хв перед дозуванням). Досліджувані вироби наносять при дозі 10 мкл на ділянку шкіри (10 мг досліджуваного виробу/см7). Досліджувані вироби наносять двом окремим донорам, для виявлення розкиду між різними індивідуумами, і, щонайменше, на сім ділянок шкіри кожного донора, для виявлення розкиду для кожного індивідуума. Поглинальну рідину збирають щогодини протягом 72 годин для виміру проникнення активного інгредієнта через шкіру. У години 3, 6, 9, 12 і 15 після нанесення, поверхню шкіри промокають бавовняним тампоном та очищають за допомогою липкої стрічки три рази для видалення будь-яких залишків бо досліджуваного виробу, що вважається не проникаючим у шкіру. Промиту шкіру термічно розділяють по сполученню між епідермісом і дермісом. Шари шкіри поміщають в окремі флакони для гомогенізації, і лікарський засіб екстрагують з використанням кульового гомогенізатора Отпі. Концентрації вилученого лікарського засобу використовують для обчислення проникнення в шкіру, в епідерміс і дерміс, як відсотка від доз, що наносяться. 3,5- дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен детектують з використанням способу рідинної хроматографії/мас-спектрометрії, описаного раніше.
Препарат 21 показує такий же тренд, як спостерігалося раніше, де концентрації 3,5- дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену, що доставляються в дерміс, вище, в порівнянні з
Препаратами 12. Дивися Фіг.5. Тренд підвищення дермального осадження або утримування в тканинах для Препарату 21 з'являється вже через З години після нанесення і продовжується протягом 15 годин дозування.
Пізніші часові точки (тобто, більш ніж 15 годин) не розглядаються для аналізу тканин (епідермісу і дермісу), оскільки шкіра починає втрачати свою цілісність, що могло б потенційно призвести в результаті до неточного виміру рівнів активного інгредієнта.
Спостерігається таке ж зворотне відношення для кількості 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс- стильбену, що доставляється в поглинальну рідину, де Препарат 21 показує в 1,4 рази нижчу кількість у порівнянні з Препаратом 12 (Фіг.6). Цей тренд пониження доставки в поглинальну рідину підтримується протягом всіх 72 годин дозування, оскільки обидва препарати, мабуть, знаходяться в стаціонарному стані після 12 годин (лаг-фаза). Хоча Препарат 21 (1 95 мас/мас) має концентрацію активного інгредієнта удвічі більшу, ніж Препарат 12 (0,595 мас/мабс),
Препарат 21 не може доставляти еквівалентні кількості в поглинальну рідину. Це говорить про те, що Препарат 21 може змінювати утримування в тканинах, запобігаючи розподілу активного інгредієнта з шкіри в поглинальну рідину.
Один з варіантів здійснення даного винаходу являє собою застосування препарату, такого як описано вище, який може забезпечити нижче системне експонування активного інгредієнта для пацієнта під час використання. В іншому варіанті здійснення частота дозування для ураженої ділянки (ділянок) може тепер бути менше, ніж передбачалося раніше. Нанесення композиції за даним винаходом на уражені ділянки може здійснюватися два рази на день, раз на день, через день; два рази на тиждень; три рази на тиждень або раз на тиждень, при цьому доза відповідає будь-якому з варіантів здійснення в даному документі. В іншому варіанті здійснення лікування може вводитися в дві фази, за початковою частотою дозування, наприклад, один раз або два рази на день, слідує фаза підтримки, наприклад, через день; два рази на тиждень; три рази на тиждень або один раз на тиждень.
Приклад 12 - Біологічна активність у шкірі людини ех мімо для композицій кремів, що містять
З,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трано-стильбен
Визначення цільового профілю показує, що 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен являє собою активатор шляху АНА при кишковій аденокарциномі товстої кишки людини. ВіомМАР "М, система, яка може давати фізіологічно релевантні дані про сполуку до тривалих і дорогих досліджень на тваринах або клінічних досліджень, підтверджує, що АнНг, ймовірно, являє собою первинну мішень 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбену. 3,5-дигідрокси"-ізопропіл-транс- стильбен також, як показано, індукує експресію цільового гена АНВ, суріаій, у первинних кератиноцитах людини і в лейкоцитах людини або гризунів. Розроблена модель з використанням свіжо-посіченої шкіри людини для дослідження власної ефективності активних інгредієнтів (тобто, цільової взаємодії). Ця модель робить можливим застосування препаратів для місцевого введення з метою дослідження фармакодинамічної активності в шкірі. Це дослідження порівнює біологічну активність 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трано-стильбену за допомогою індукування СуртА!1 для Препаратів 17, 21 і 22 у порівнянні з Препаратом 12.
Культивування тканини з використанням статичних лунок: Свіжо-посічена здорова шкіра людини виходить за допомогою дерматомії при 750 мкм і очищається за допомогою розчину
БО антибіотика/(антимікотика, приготованого як 1 95 антибіотика-антимікотика СІВСО М (100Х), 0,1 95 гентаміцину в їх фосфатному буфері Дюльбекко. Зразки біопсії діаметром дванадцять мм вирізують з використанням одноразових пробійників для біопсії і промивають в розчині антибіотика/(антимікотика протягом 5-10 хвилин. Зразки біопсії шкіри поміщають в автоклавовані 7-мм (0,38 см") статичні лунки без кожуха з приймальним об'ємом 2 мл, і підтримують захищене від протікань ущільнення з використанням металевих затисків і донорної камери. Приймальну камеру заповнюють середовищем для кератинізації з використанням піпетки Пастера для розподілу в порт для прийому зразків. Потім статичні лунки поміщають в зволожуваний інкубатор при 37 "С. Досліджувані вироби наносяться місцевим чином (на експонований/сухий епідерміс) на День 1. (День-1). Через двадцять чотири години (День 0), середовище в бо приймальній камері замінюють оактивуючим коктейлем, розробленим для стимуляції резидентних імунокомпетентних клітин шкіри. Через двадцять чотири години (День 1) тканину видаляють, подрібнюють до шматочків менших ніж 1 х 1 х 1 мм і зберігають в 10х об'ємі ВМА, потім разом з 300 мкл лізисного буфера ВМеавзу, доповненого 1 95 2-бета-меркапто-етанолу, для виділення ВМА.
Середовища для кератинізашУ: Середовища складаються з 237 мл середовища Ігла, модифікованого Дюльбекко (ОМЕМ), 237 мл середовища Хема Е-12К, 1 мл 90 мм аденіну, 1 мл 0.94М Сасі, 1 мл 10 нМ три-йодтироніну, 1 мл інсуліну-трансферину-селену-етаноламіну (ІТ5-Х) (100Х), 5 мл антибіотика-антимікотика (100Х), 10 мл фетальної сироватки теляти (ЕВ5), 5 мл допоміжної речовини СішамАХ "М, 0,1 мл 50 мг/мл гентаміцину.
Активуючий коктейль: Модель цільової взаємодії у шкірі людини ех мімо спочатку була розроблена для моделювання прозапального стану ураженої псоріатичної шкіри. Модель можна знайти в Зтіїй єї аІ., Р О5 ОМЕ, 0О01:10.1371/Лоштаї.ропе.0147979; Еебр 12, 2016, і вона згадується в даному документі як аналіз 5ВІСА (активації резидентних імунних клітин шкіри). Як такі, резидентні імунокомпетентні клітини шкіри активуються іп 5їйш за допомогою поєднання 1 мкг/мл очищеного МАЛЕ миші анти-СОЗ людини, 2 мкг/мл СО28, 1 мкг/мл анти-ІЕМ-гамМа людини, 1 мкг/мл антитіл анти-іІЇ -4 людини і 10 нг/мл рекомбінантного ІЇ-1Б/ЛІ-1Е2 людини (ГП), 10 нг/мл ий 1-6 (НОБбувієтв), 1 нг/мл "п Тав-ЬІ і "й 1-21. Всі компоненти включаються в одну суміш із середовищем для кератинізації (тобто, в активуючий коктейль).
Виділення і кількісне визначення ВМА: Приблизно 40 мг подрібнених тканин додають у пробірки для гомогенізації, 2,8-, що містять, і 1,4-мм керамічні кульки. Тканина руйнується з використанням високопродуктивного пристрою гомогенізатора на основі кульового млина при 6300 об/хв протягом 30 секунд і 10 циклів з 2-хвилинними перервами з охолоджуванням на льоду. Гомогенат дигестують за допомогою додавання 490 мкл води, що містить 10 мкл
Ргоївіпазе К, при 55 "С протягом 15 хвилин. Дигестовані тканини центрифугують протягом З хвилин при 10000х 9 для відділення коржика клітинних залишків, і супернатант використовують для виділення АМА з використанням набору Міпі АМА Ізоїайоп Кіїї Оіадеп, відповідно до протоколу виробника. ВМА в цілому кількісно визначають з використанням Маподгор 2000.
Виділену АМА (1,4 мкг) з тканин шкіри використовують як шаблон в 20-мкл об'ємі РСВ, використовуючи Зирегзсгірі МІГО сОМА Зупіневів Кії, Іпмігодеп, для створення шаблону сОМА. сСОМА розбавляють 1:25 для подальшої ОРСОВ з конкретним зондом ТадМап для кожного гена, який має визначатися кількісно. Пристрій РОСА АМії7, Ме Тесппоіодієз, використовують для 40 циклів ампліфікації ФРСВ. Рівні ВМА відносно експресії Суріа17 обчислюють з використанням формули Оеїа СТ і нормують на необроблені ділянки шкіри.
Препарати 17, 21 їі 22 і Препарат 12 показують біологічну активність для 3,5-дигідрокси-4- ізопропіл-транс-стильбену в шкірі людини, як виміряно побічно за допомогою СуріА7 тАМА.
Відмінностей у біологічній активності між цими препаратами немає. Відсутність реакції на дозу для Препаратів 17, 21 і 22 говорить, що це ап-регуляція досягає максимуму або плато, яке, ймовірно, досягається за допомогою препаратів, що містять 0,5 95 З3,5-дигідрокси-4-ізопропіл- транс-стильбену або менше. Ці дані підтверджують, що концентрації, кількісно визначені при дослідженнях проникнення в шкіру іп міо, є біологічно доступними і можуть взаємодіяти з мішенями в шкірі людини. Те, що виявлене, це те, що цей аналіз не дає статистично значимих відмінностей між препаратами та/або концентраціями активної сполуки в цих препаратах.
Приклад 13 - Системне експонування і концентрації в шкірі 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс- стильбену після 7-денного місцевого введення мінісвиням Сойіпдеп
Для оцінки концентрацій у тканинах і системного експонування, здійснюють дослідження токсикокінетики на мінісвинях Сойіпдеп при багатократному місцевому введенні 3,5-дигідрокси"- ізопропіл-транс-стильбену протягом 7 днів. Для порівняння системного експонування з локальними рівнями в тканинах шкіри, зразки тканин для біопсії збирають, секціонують і аналізують відносно активного інгредієнта, і порівнюють з концентраціями в плазмі крові на
День 1 і День 7. Схожа методологія біопсії шкіри у мінісвиней описана в літературі, наприклад,
Міга А, еї а!., Ове ої Міпірід 5Кіп Віорзу Модеї аз ап Іппомаїїме Тоо! (о Оевідп Торіса! Гоптиіайоп то Аспієме Оезігей Рпаптасокіпеїйсз іп Нитапв. У Рінапт 5сі. 2015, Беб 17.
Препарат 22 (2 95 активного інгредієнта) і Препарат 12 (2,0 95, наприклад, Препарат 14) наносять на шкіру мінісвиней, що не має подряпин, (3 самця/група) при дозі 2 95 щодня (протягом періоду приблизно 23 години) протягом 7 днів. Місця нанесення на шкіру для цих груп складають 10 95 від загальної площі поверхні тіла. Маса дози складає 2 г/кг/день, як визначено за допомогою дослідження доступності препарату, здійснюваного перед початком дозування (відповідний носій наноситься на 10 95 від загальної площі поверхні тіла першої мінісвині в кожній із розглянутих вище груп дозування протягом приблизно 23 годин). Шерсть із спини і 60 боків кожної тварини видаляють у Дні 1, 7 і 14, ії за потребою, протягом дослідження. Місця нанесення є напівзакритими за допомогою марлевих пов'язок, що утримуються на місці за допомогою стрічки і трубчастої сітки. В кінці експонування, сітку і пов'язки видаляють, і всі ці місця промокають теплою водою, отриманою від зворотного осмосу, і бавовняною марлею.
Оцінюють наступні кінцеві показники/параметри: клінічні спостереження, подразнення шкіри (оцінюють з використанням методу ОЮгаіїге, маси тіла і макроскопічних і мікроскопічних спостережень (оброблена і необроблена шкіра). Здійснюють токсикокінетичну оцінку на зразках, зібраних у Дні 1 і 7, щодо концентрацій у плазмі крові і шкірі.
На День 7, мінісвиней піддають евтаназії і поверхню шкіри очищають за допомогою поєднання декількох стадій промивання, включаючи м'які миючі засоби, розчинники, гоління й очищення за допомогою липкої стрічки, для забезпечення видалення залишкового препарату з поверхні шкіри. Потім шкіру вирізають і поміщають шкіру стороною епідермісу вниз на чисту поверхню. Зразки біопсії шкіри (8 мм) з ділянок дозування збирають, поміщають у кріопробірки і безпосередньо заморожують до аналізу. Коли він як і раніше заморожений, гіподерміс видаляють з використанням бритвеного леза і верхню ділянку зразка (епідерміс і верхній дерміс, ділянка від О до 500 мкм) відрізують потім від дермісу. Отже, епідерміс відноситься до верхньої ділянки зразка шкіри, що складається з рогового шару, епідермісу і верхнього дермісу (приблизно 500 мкм), і дерміс являє собою глибший дерміс (приблизно 1500 мкм, що означає надріз середнього дермісу до підшкірного жиру). Потім ділянки епідермісу і дермісу зважують і гомогенізують в 1 мл розчину вода:ацетонітрил, 75:25, що містить 0,1 95 мурашиної кислоти.
Гомогенат додатково обробляють за допомогою преципітації білків з використанням розчину 100 95 ацетонітрилу з 0,1 96 мурашиної кислоти і внутрішнього стандарту (5 нг/мл). Супернатант від преципітації білків проходить через 96-лунковий планшет Овіго для видалення фосфоліпідів.
Препарат 22 дає в результаті вище осадження в шкірі 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс- стильбену, у верхніх 500-мкм і в нижніх 1500-мкм ділянках, у порівнянні з Препаратом 12 (з 2 95 активного інгредієнта, також згадується в даному документі як Препарат 14). Збільшення навантаження в шкірі спостерігається на День 1 і продовжується після 7 днів багатократного дозування. Ці дані говорять, що Препарат 22 може змінювати мікрооточення шкіри після одного нанесення, але може також підтримувати цю дію протягом триваліших періодів дозування.
Несподівано, системне експонування, як виміряно за допомогою АС, на День 1 і День 7
Зо для Препарату 22 нижче, у порівнянні з Препаратом 12 (з 2 Фо активного інгредієнта, наприклад,
Препарат 14). Концентрації у плазмі крові мабуть знижуються додатково для Препарату 22 на
День 7, де рівні для Препарату 22 приблизно в 2,5 рази нижче, у порівнянні з Препаратом 12 (з 2 У активного інгредієнта, наприклад, Препарат 14). Ці дані корелюють з тим, що спостерігають при дослідженні проникнення в шкіру людини іп міо, де Препарат 22 показує вище осадження в шкірі при нижчих концентраціях 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену, що доставляються в поглинальну рідину. Поєднання цих даних говорить, що Препарат 22 може доставляти великі кількості до цільового місця в тканинах, зводячи при цьому до мінімуму системне експонування.
На основі даних для потоку проникнення через шкіру іп міо і даних на людях, передбачуванні значення АОС для людей, як очікується, будуть нижчі 50 нггод/мл або нижче 42,5 нггод/мл, і передбачена Стах як очікується, буде нижче за 15 нг/ мл або 12,5 нг/мл.
Таблиця 10: пн п ТТ п ПО с .. МОАЕЇ. -
Неклінічне Передбаче не . МОАЕЇ |Передбаче не Межі й (нггод Межі безпеки оашшетя | тех "АД мекв ДОМ (СИ вйтви
Дермально 4 95 крем, ВІО, 42,5 2 73 12,5 «4 мінісвиня, 13 тижнів
Підшкірно З мг/кг/день, щур, 13 42,5 2 31,6 12,5 2,5 тижнів
На основі даних для мінісвинеий Іі даних для людей іп мімо, передбачені АШЇ. для людей, як очікується, будуть нижче 30,0 нггод/мл або нижче 23,5 нггод/мл. На основі даних для мінісвинейи і даних для людей іп мімо, передбачена Стах, як очікується, буде нижче 15 нг/мл або нижче 11,3 нг/мл.
Тепер, на основі обмежених даних для людей, АОС для людини (0-8 год.), як очікується, будуть нижче 16,0 нггод/мл, або нижче 14 нггод/мл, або нижче 11 нггод/мл. В іншому варіанті здійснення Стах, як очікується, буде нижче 5 нг/мл, або нижче 4 нг/мл, або нижче З нг/мл.
Таблиця 11:
АЄ1111111111Ї11111111стах1
Неклінічне МОДНІ. Передбаче Межі МОАЕЇ | Передбаче Межі й (нггод/ дослідження МЛ не (нггод/мл)| безпеки (нг/мл) не (нг/мл) безпеки
Дермально 4 95 крем,
ВІБЮ, мінісвиня, 13 23,5 4 7,137 11,3 1 тижнів
Підшкірно З мг/кг/день, щур, 13 23,5 4 31,6 11,3 З тижнів
Приклад 14 - Системне експонування і концентрації в шкірі 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс- стильбену після 28-денного місцевого введення мінісвиням Сойіпдеп 7-денне місцеве введення 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену в Препараті 22 показує значні концентрації 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену в шкірі мінісвиней
Соцніпдеп. Системні рівні для цього дослідження знижуються від Дня 1 до Дня 7, це говорить про те, що Препарат 22 може доставляти вищі кількості в тканинах до цільового місця, зводячи при цьому до мінімуму системне експонування. Аби побачити, чи продовжується цей тренд протягом тривалішого періоду дозування, здійснюють багатократне дозування місцевого введення 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбену протягом 28 днів для оцінки концентрацій у тканинах, дермальної токсичності, дермального подразнення і токсикокінетики від Препарату 22.
Препарати вводяться як місцеве нанесення двічі на день (через 10-41 год.) на шкіру спини (-10 95 від загальної площі поверхні тіла) мінісвиней Сойіпдеп (З/стать/група) протягом 28 днів, і визначають дермальну токсичність, дермальне подразнення від 3З,5-дигідрокси-4-ізопропіл- транс-стильбену. Початкові щоденні дози складають 0 (носій), 10, 20 або 60 мг/кг/день 3,5- дигідрокси-74-ізопропіл-транс-стильбену (концентрації при 0, 0,5, 1,0 і 3,095 мас/мас, відповідно), при масі дози препарату 1 г/кг/доза (2 г/кг/день). Після нанесення дози в кожен день дозування, місця дозування наполовину прикриваються протягом приблизний 20-51 год. від першої дози, а потім обережно промиваються перед нанесенням наступної дози.
Таблиця 12:
Середні токсикокінетичні параметри для плазми і шкіри після дермального введення двічі на день 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбену в Препараті 22 самцям і самкам мінісвиней
Соцніпдеп 11111111111111бамці////////// | 77777771 Самки///////
Щоденнадоза(мг/к/день» | 0 | 10 | 20 | 60 | 0 | 10 | 20 | 60
Р пінні ПНО нг/г)
Епідерміс/верхнійдерміс | - /|4830 | 3950 | 10000 | - )/|2540| 2270 | 6530 (Нижнійдерміс 1 - 1166 | 615 | 3660 | - |мОо | з05 | з04
МА: непридатно; МА: не повідомляється через обмежені дані; МО): не визначається кількісно, концентрація нижче межі кількісного визначення (0,300 нг/мл для плазми і 0,25 нг/мл для шкіри) а Дози виражені в термінах вихідної сполуки
В дні 1 і 28, 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс-стильбен не визначається кількісно в плазмі крові при 5 ії 10 мг/кг/доза (10 і 20 мг/кг/день) за винятком 2 часових точок на День 28 (З і 24 години після першої дози), що дає 1 значення концентрації у кожній часовій точці для самок при мг/кг/доза (10 мг/кг/день). При ЗО мг/кг/доза (60 мг/кг/день), 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс- 5 стильбен кількісно визначається в плазмі протягом до З годин після дозування (або перша, або друга доза) в Дні 1 і 28.
Значення Ттах знаходяться в межах від 1 до З годин після дозування (або першої, або другої дози) в Дні 1 і 28 при рівні дози 60 мг/кг/день. Значення Стах знаходяться в межах від 0,306 до 1,81 нг/мл для самців і самок. Як правило, АОСої не можуть реєструватися через те, що більшість значень концентрацій нижче ніж межа кількісного визначення.
Концентрації //3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбену, як правило, вище в епідермісі/верхньому дермісі як у самців, так і у самок, ніж у нижньому дермісі. Усереднені за статтю індивідуальні концентрації в шкірі тварин при розтині є найвищими в групі з 60 мг/кг/ день, при 8265 нг/г в епідермісілїверхньому дермісі і 1830 нг/г у нижньому дермісі.
Порівняння концентрацій у шкірі і в плазмі крові не може оцінюватися оскільки на День 28 концентрації у плазмі крові через 24 години нижче за межу кількісного визначення.
Всі тварини доживають до їх розтину згідно з часовим графіком. Досліджень дермального подразнення, пов'язаного з виробом, на основі дермальної оцінки місця дозування немає.
Немає системної токсичності на основі клінічних спостережень, серцево-судинних (ЕСС) і офтальмоскопічних оцінок, маси тіла, споживання корму, клінічної патології і посмертних оцінок (маси органів, макроскопічної і мікроскопічної патології). Таким чином, один з варіантів здійснення даного винаходу являє собою неподразливу або таку фармацевтичну композицію, яка дає зменшене подразнення, що містить З3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-трано-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, у порівнянні з препаратом, що має композицію 1 або 12 (у порівнянні 9о мас/мас активної сполуки).
Як вивід, після місцевого введення два рази на день 3,5-дигідрокси-4-ізопропіл-транс- стильбену при дозах 0 (носій), 0,5, 1,0 ї 3,0 95 мас/мас (дослідження на тваринах) у препаратах за даним винаходом, описаних у Прикладі 7 (10, 20 мг/кг/день) і Прикладі 8 (60 мг/кг/день, відповідно), на -10 9о від загальної площі поверхні тіла мінісвиней (п-:З/стать/група) протягом 28 днів, у результаті немає дермального подразнення або системної токсичності. Отже, "Мо
Орз5егуед Адуєїзе ЕПесі Іемея" (МОАЕЇ) для дермального подразнення або системної токсичності складає 395 (мас/мас) або 60 мг/кг/день, найвищу досліджувану дозу. 3,5- дигідрокси-4-ізопропіл-трансо-стильбен досягає пікової середньої концентрації 8265 нг/г у шкірі (епідерміс/верхній дерміс) у групі з 60 мг/кг/день, при цьому системне експонування є набагато нижчим або воно часто нижче за межу кількісного визначення у всіх лікувальних групах.
Всі публікації, включаючи, але, не обмежуючись цим, патенти і заявки на патенти, що цитуються в даному описі, включаються в даний документ як посилання, неначебто кожна індивідуальна публікація конкретно та індивідуально вказувалася як включена в даний документ як посилання, у повному обсязі.
Приведений вище опис повністю описує винахід, включаючи його переважні варіанти здійснення. Модифікації і поліпшення варіантів здійснення, конкретно описаних у даному документі, знаходяться в рамках наступної далі формули винаходу. Не заглиблюючись, вважається, що фахівець у даній галузі, використовуючи попередній опис, може використовувати даний винахід до найповнішої міри. Отже, Приклади в даному документі повинні розглядатися лише як ілюстративні і не обмежуючі рамки даного винаходу будь-яким чином. Варіанти здійснення даного винаходу, в яких заявляється виняткова власність або привілей визначаються таким чином.

Claims (30)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 50
1. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування, що містить: З,о-дигідроксі-4-ізопропіл-трансо-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль, масляну фазу в кількості від близько 0,05 95 до близько 2 95 мас., відносно загальної маси композиції, 55 масляну фазу, що містить середньоланцюгові тригліцериди з довжиною вуглецевого ланцюга від Сб до С12, в кількості від близько 2 96 до близько 30 95 мас., відносно загальної маси композиції, водну фазу,
поверхнево-активну речовину в кількості від близько 1 95 до близько 20 95 мас., відносно загальної маси композиції де поверхнево-активна речовина включає щонайменше один неіонний емульгований віск МЕ, та антиоксидант, та де 3,5-дигідроксі-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізований(а) в масляній фазі та є єдиним активним інгредієнтом в масляній фазі, де композиція емульсії є гомогенною та де масляна фаза по суті не містить вазелін та мінеральне масло, та де середній розмір крапель масляної фази становить від близько 0,1 мікрона до близько 35 мікрон.
2. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за п. 1, де композиція за додатково містить один або більше додаткових дерматологічно прийнятних наповнювачів, вибраних з агента, що регулює рН, хелатуючого агента, консерванту, співрозчинника, посилювача проникнення, вологоутримуючого агента, згущувача, гелетвірного агента, агента, підвищуючого в'язкість, віддушки, барвника та їхніх сумішей.
3. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за п. 2, де регулюючий рН агент наявний у кількості від близько 0,01 95 до близько 10 95 мас., відносно загальної маси композиції.
4. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за п. З, де регулюючий рН агент вибраний з групи, що включає молочну кислоту, оцтову кислоту, малеїнову кислоту, бурштинову кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, борну кислоту, сорбінову кислоту, винну кислоту, едетову кислоту, фосфорну кислоту, азотну кислоту, сірчану кислоту та хлористоводневу кислоту та їхні суміші.
5. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за п. З або 4, де регулюючим рН агентом є буфер.
6. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за п. 5, де буфер вибрано з групи, яка включає цитрат/лимону кислоту, ацетат/оцтову кислоту, фосфат/фосфорну кислоту, пропіонат/пропіонову кислоту, лактат/молочну кислоту, амоній/аміак й едетат/едетову кислоту. Зо
7. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за будь-яким з пп. 2-6, де наявний хелатуючий агент, який наявний у кількості від близько 0,01 95 до близько 1 Фо мас., або близько 0,1 95 мас., відносно загальної маси композиції.
8. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за п. 7, де хелатуючий агент вибраний з групи, що включає лимонну кислоту, глюкуронову кислоту, натрію гексаметафосфат, цинку гексаметафосфат, етилендіамінтетраоцтову кислоту, фосфонати, їхні солі та суміші.
9. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за будь-яким з пп. 2-8, де наявний консервант, який наявний у кількості від близько 0,01 95 до близько 2 95 мас., або близько 0,25 95 мас., відносно загальної маси композиції.
10. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за п. 9, де консервант вибраний з групи, яка включає бензиловий спирт, імідазолідинілсечовину, діазолідинілсечовину, дихлорбензиловий спирт, хлороксиленол, метилпарабен, етилпарабен, пропілпарабен, бутилпарабен, феноксієтанол, сорбінову кислоту, бензойну кислоту, їхні солі та суміші.
11. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за будь-яким з пп. 2-10, де наявний співрозчинник, який наявний у кількості від близько 5 95 до близько 20 95 мас., відносно загальної маси композиції.
12. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за п. 11, де співрозчинник являє собою суміш пропіленгліколю та моноетилового ефіру діетиленгліколю.
13. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за п. 1, де середньоланцюгові тригліцериди наявні в кількості від близько 5 95 до близько 10 95, від близько 15 95 до близько 20 95, від близько 25 95 до близько 30 95 мас., відносно загальної маси композиції.
14. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де поверхнево-активно речовина наявна в кількості від близько 5 95 до близько 15 95 мас., відносно загальної маси композиції.
15. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за п. 1, де поверхнево-активна речовина додатково містить одну або більше неіонних поверхнево- активних речовин.
16. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за п. 15, де одна або більше неійонних поверхнево-активних речовин вибрані з простого ефіру етоксилованого жирного спирту, РЕС касторових масел, РЕС складних ефірів, складних ефірів пропіленгліколів, складних ефірів та похідних гліцерилу, полімерних ефірів, сорбітанових похідних, жирних спиртів, емульгованих восків та їх сумішей.
17. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за п. 1, де щонайменше один неіонний емульсований віск МЕ являє собою суміш цетеарилового спирту та полісорбату 60.
18. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за п. 1, де поверхнево-активна речовина містить суміш щонайменше одного неіонного емульгованого воску МЕ та поверхнево-активної речовини, вибраної з групи, що включає ефіри етоксилованого жирного спирту, сорбітанову похідну та їх поєднання.
19. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за п. 1, де поверхнево-активна речовина містить суміш неіїонного емульгованого воску МЕ, стеарат-2, стеарат-20, полісорбат 80.
20. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за п. 1, де антиоксидант наявний у кількості від близько 0,001 95 до близько 5 95 мас., від близько 0,01 до 1 Фо мас., від близько 0,05 95 мас., або близько 0,1 95 мас., відносно загальної маси композиції.
21. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де антиоксидант вибраний з групи, що включає пропілгалат, бутилований гідрокситолуол, токоферол та їх суміші.
22. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де рН становить від близько 2 до близько 6, від близько 4 до близько 7 або від близько 4,5 до близько 6,5.
23. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за п. 1, де водна фаза наявна в кількості від близько 50 95 до близько 99,9 95 мас., відносно загальної маси композиції.
24. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за п. 1, де середній розмір крапель масляної фази становить від близько 0,05 мікрона до близько 35 Ко) мікрон, від близько 0,05 мікрона до близько 5 мікрон, від близько 0,05 мікрона до близько 1 мікрона, від близько 0,1 мікрона до менше за 15 мікрон, від близько 0,1 мікрона до близько 5 мікрон, від близько 0,1 мікрона до близько 0,75 мікрона або близько 0,5 мікрона.
25. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за п. 1, де ре середнього розміру крапель масляної фази становить від близько 0,05 мікрона до близько 35 мікрон, від близько 0,05 мікрона до близько 5 мікрон, від близько 0,05 мікрона до близько 1 мікрона, від близько 0,1 мікрона до менше за 15 мікрон, від близько 0,1 мікрона до близько 5 мікрон, від близько 0,1 мікрона до близько 0,75 мікрона або близько 0,5 мікрона.
26. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за п. 1, де композиція включає: З,о-дигідроксі-4-ізопропіл-трансо-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль у кількості від близько 0,5 95 мас., відносно загальної маси композиції; масляну фазу, що містить середньоланцюгові тригліцериди в кількості від близько 10 95 мас., відносно загальної маси композиції; фазу очищеної води в кількості від близько 65,18 95 мас., відносно загальної маси композиції; поверхнево-активну речовину, де поверхнево-активна речовина являє собою суміш близько 7,20 95 мас. щонайменше одного неіїонного емульгованого воску МЕ, близько 1,80 95 мас. стеарату-2, близько 1,10 95 мас. стеарату-20 та 1,5 95 мас. полісорбату 80, відносно загальної маси композиції; антиоксидант у кількості від близько 0,10 95, відносно загальної маси композиції, де антиоксидант являє собою бутилований гідрокситолуол; регулюючий рН агент у кількості від близько 0,27 95 мас., відносно загальної маси композиції, де регулюючий рН агент являє собою буфер цитрат/лимонної кислоти; хелатуючий агент у кількості від близько 0,10 95 мас., відносно загальної маси композиції, де хелатуючий агент являє собою динатрій етилендіамінтетраоцтової кислоти; консервант у кількості від близько 0,25 95 мас., відносно загальної маси композиції, де консервант являє собою бензойну кислоту; та співрозчинник, де співрозчинник являє собою суміш близько 10 95 мас. пропіленгліколю та близько 2 95 мас. моноетилового ефіру діетиленгліколю, відносно загальної маси композиції; де 3,5-дигідроксі-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль 60 солюбілізований(а) в масляній фазі;
де масляна фаза по суті не містить мінеральне масло.
27. Фармацевтична композиція емульсії масло-у-воді для місцевого застосування за п. 1, де композиція містить: З,о-дигідроксі-4-ізопропіл-трансо-стильбен або його фармацевтично прийнятну сіль у кількості від близько 1,0 95 мас., відносно загальної маси композиції; масляну фазу, що містить середньоланцюгові тригліцериди від близько 10 95 мас., відносно загальної маси композиції; фазу очищеної води в кількості від близько 64,68 95 мас., відносно загальної маси композиції; поверхнево-активну речовину, де поверхнево-активна речовина являє собою суміш близько 7,20 95 мас. щонайменше одного неіонного емульгованого воску МЕ мас., близько 1,80 95 мас. стеарату-2, близько 1,10 95 мас. стеарату-20 та 1,5 95 мас. полісорбату 80 мас., відносно загальної маси композиції; антиоксидант у кількості від близько 0,10 95, відносно загальної маси композиції, де антиоксидант являє собою бутилований гідрокситолуол; регулюючий рН агент у кількості від близько 0,27 95 мас., відносно загальної маси композиції, де регулюючий рН агент являє собою буфер цитрат/лимонної кислоти; хелатуючий агент у кількості від близько 0,10 95 мас., відносно загальної маси композиції, де хелатуючий агент являє собою динатрій етилендіамінтетраоцтової кислоти; консервант у кількості від близько 0,25 95 мас., відносно загальної маси композиції, де консервант є бензойною кислотою; та співрозчинник, де співрозчинник являє собою суміш близько 10 95 мас. пропіленгліколю, та близько 2 95 моноетилового ефіру діетиленгліколю, відносно загальної маси композиції; де 3,5-дигідроксі-4-ізопропіл-транс-стильбен або його фармацевтично прийнятна сіль солюбілізований(а) в масляній фазі; де масляна фаза по суті не містить мінеральне масло.
28. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів для застосування в лікуванні дерматологічного стану або розладу.
29. Композиція для застосування за п. 28, де дерматологічний стан або розлад вибрано з групи, що включає псоріаз, псоріатичний артрит, ексфоліативний дерматит, рожевий лишай, червоний Зо плаский лишай, лишай блискучий або порокератоз, пемфігус, бульозний пемфігоїд, набутий бульозний епідермоліз, пустульозні висипання на долонях або підошвах ступень, розлади волосся, нігтів, рожеві вугри, періоральний дерматит або фолікулярні синдроми, плоскоклітинну карциному, базально клітинну карциному, кератоакантому, доброякісні епітеліальні пухлини, пухлини або карциному Меркеля, пігментарні розлади, альбінізм, гіпомеланоз, гіпергіпомеланоз, меланоцитарний невус, меланому, стійку зростаючу еритему, ацидофільний гранулоцит, еозинофільну гранульому обличчя, гангренозну пріодермію, атрофічний папульозно-лускуватий дерматит, фіброзні ушкодження дермісу та м'яких тканин, саркому Капоші, панінкуліт, ліподистрофію, алергічний висип, ангіобласти, реакцію трансплантат проти хазяїна, алергічний контактний дерматит, аутосенсибілізаційний дерматит, атопічний дерматит, себорейний дерматит, термічне ушкодження, радіаційний дерматит, шкірні нарости, мозолі, гостре та хронічне ультрафіолетове опромінення, фотосенсибілізацію, лепру, хворобу Лайма, оніхомікоз, кам'яний лишай, краснуху, коровий висип, герпетичну лихоманку, ЕВМ (вірус Епштейна-Барра), НРМ (папіломавірус людини) та бородавки.
30. Композиція за будь-яким з пп. 1-27 для застосування в терапії.
Кх 5 ї я - ЩЕ Й генах: Ко У УК ; ОО Активна сполук І ут іо по. ск, о МНН б хх ОО Ще вчення ї Працею лов : Б ОО : ЩІ ОХ. ВАК ПУХ В СЯ РОН СОМ ОХ Ох Я ВАСІ . . . о й с о. 0 же ОО В ОККО Х У Е ХХХ ОККО хе я ЗЕ ОКОМ ОХ ОКХ ОВ А . о й ц о ОХ КУЗОВ ОККО ох ЗХ. сх ЗЕ п п Ох с лох ОО ОВ КОВО ОХ ох ОО СЕ і я.
о. Б КО ВО З В ЗО ісханолійна! МК о ВО ОО ХО ОПО НЕ ДПІ юю зізаюді : с ОО о ОХ Ох З о ОО с с зо . о. о КО Я ОХ ОО ОХ Ах ЗО МОМ НКИ МБО о ЩЕ. п. 3 пІЛЯНЕИ п о ОК ЩЕ ! с о. 5. ОО КК КК ОО о. 5 о СК КО я БУХ СУ СХ З ОКХ о 000 Й. ОЦ ХК п БО шо о КО КОКО ОК х. З З о . . Ще ОО М в се з еУНяєве с ОО рої 6 Активна со щука ОХ УМУКОХ ке лек. Косик я 7 соки РК ЗО УКТОСКМУХ й поро КЗ ООН лк, Повх ОО КОХ ЗУ АЕН ЗЕ у ще в п ; спи ко ЗА УМ Я 7 КК ВК еВ ОО с ПО Дктинна споп УК ке кноввовоя шо 5 с вів позннеене КОКО ОК ОВ а.
що. о. 0 ще УС У КО УКХ МУ ших дО . ВЕК ОК зе са 0: о о ше оо Се о МО. с З ке ОО КК ЕК ще ОО КК Ох МОЯ КК Ко ОО ов о Ох МОЯ ОКО ОО МИ ОВО шо
ОН . п ОО ОО ОВ по В с ОК КВ Я с о пи ОО А с БЕХ п ОХ ож ОО КО с
8. р оо с о. ОО ВК с п ек с оС. ше ШКО а пов В У о яв КОХ МОМ ОКО Кн Ви Ми ЕК ОО их С КУ МАК Ох з 0 с ВТК ОК ХК й ах пен ВХ КО ОКХ ОХ ЗК АХ: 0
(я. ко с ОК В М я Мк, я ММК ЕК В ОВУ о - ОБ З У Же СОУ МКК СЕМИ о Я я ех СОН з о. : ї- ОО ММ і Ше ЯМОК ії Ш і Ш | нм : Й ЕІ З Ву « Ж джу об'єкт "вкополюна" ділянка Об'єкти соки Я - ОСИ оооах Н прудко а МО КОХ МОЯ ще я с кан ОО п песмое Во с |. ОК я ОО. ех п с ОКХ У ОККО ОО: я с КВК Я а о г ох ОО СУХО ОО тс ОК ХОМ ХОМ 5 З ХК о о с оо ев с а ПО ОО я с У ЗХ НК МТМ ти в М с жа МЕМ МО МЕТО Кн с Ко Я МО ня Є ас КЕКС їх с с : 5 ДОК ХУ СОМ КОХА ОО Я МКК о У ОКО ОО ОКО ОКО КК КЕ КВ Ух с ОМ ОКХ ХК ОА У ОК Жя КО КАК ЯКЕ КЕ ОК я с КК ОК ДК МО ОККО о с МУК ПОВЕ шо ЗХ МКК ХХ ОККО о КУ КУКА Ко а ОО ог ОО ТИМИ ОК КИ МОХ ТКА СОМ МОМ ОК В ОК КО СКК п ОО ОККО ОО ОО З с о. с С. с КЕ о: с За я я По СУ ЗК ; й ОО ОКХ Ох М 5 КО сх с с ОВО МО а МОКІЯ щі ;
UAA201712681A 2015-05-21 2016-05-19 Фармацевтичні композиції для місцевого застосування UA125500C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562165097P 2015-05-21 2015-05-21
US201662324450P 2016-04-19 2016-04-19
PCT/IB2016/052955 WO2016185428A1 (en) 2015-05-21 2016-05-19 Topical pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125500C2 true UA125500C2 (uk) 2022-04-13

Family

ID=56081527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201712681A UA125500C2 (uk) 2015-05-21 2016-05-19 Фармацевтичні композиції для місцевого застосування

Country Status (35)

Country Link
US (5) US10195160B2 (uk)
EP (2) EP3297605B1 (uk)
JP (4) JP6863904B2 (uk)
KR (2) KR20240090730A (uk)
CN (2) CN114042041B (uk)
AU (2) AU2016263161B2 (uk)
BR (1) BR112017024934A8 (uk)
CA (1) CA2986251A1 (uk)
CL (1) CL2017002939A1 (uk)
CO (1) CO2017011795A2 (uk)
CR (1) CR20170528A (uk)
CY (1) CY1125318T1 (uk)
DK (1) DK3297605T3 (uk)
DO (1) DOP2017000270A (uk)
EA (1) EA038624B1 (uk)
ES (1) ES2914112T3 (uk)
HR (1) HRP20220670T1 (uk)
HU (1) HUE059066T2 (uk)
IL (3) IL316851A (uk)
JO (1) JO3680B1 (uk)
LT (1) LT3297605T (uk)
MX (2) MX377629B (uk)
PE (1) PE20180038A1 (uk)
PH (1) PH12017502092A1 (uk)
PL (1) PL3297605T3 (uk)
PT (1) PT3297605T (uk)
RS (1) RS63402B1 (uk)
SG (1) SG11201708666RA (uk)
SI (1) SI3297605T1 (uk)
SM (1) SMT202200224T1 (uk)
TW (1) TWI705831B (uk)
UA (1) UA125500C2 (uk)
UY (1) UY36682A (uk)
WO (1) WO2016185428A1 (uk)
ZA (1) ZA202007965B (uk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007009796A (es) 2007-08-14 2009-02-25 Cell Therapy And Technology S Gel conteniendo pirfenidona.
US11617724B2 (en) * 2015-05-21 2023-04-04 Dermavant Sciences GmbH Topical pharmaceutical compositions
IL316851A (en) * 2015-05-21 2025-01-01 Dermavant Sciences GmbH Preparations that are pharmaceutical emulsions for topical use containing 5,3-dihydroxy-4-isopropyl-trans-stilbene and their use for the treatment or prevention of dermatological conditions or disorders
CA3082115A1 (en) * 2017-11-10 2019-05-16 Dermavant Sciences GmbH Process for preparing tapinarof
CN109085257B (zh) * 2018-07-05 2021-04-06 中央民族大学 一种同时定量检测小鼠血浆中黄芪甲苷-iv、环黄芪醇的方法
MX368750B (es) * 2018-08-31 2019-10-15 Cell Therapy And Tech S A De C V Composiciones farmaceuticas semisolidas de base oleosa conteniendo pirfenidona para su aplicacion en la reparacion tisular.
US11497718B2 (en) 2018-11-13 2022-11-15 Dermavant Sciences GmbH Use of tapinarof for the treatment of atopic dermatitis
JP6898622B2 (ja) * 2019-01-30 2021-07-07 学校法人神奈川大学 皮膚又は粘膜の外用剤及びその製造方法、並びに皮膚又は粘膜の外用剤の基剤
EP4252844A3 (en) * 2019-04-17 2023-12-06 Azora Therapeutics, Inc. Topical compositions and methods for treating inflammatory skin diseases
FI3968997T3 (fi) * 2019-05-15 2026-06-09 Leo Pharma As Delgositinibin formulaatio voiteen muodossa
US20200383887A1 (en) * 2019-06-04 2020-12-10 L'oreal Oxygenate skin treatment system
US11807810B2 (en) 2019-06-26 2023-11-07 Locus Solutions Ipco, Llc Multi-functional compositions comprising concentrated acids for enhanced oil and gas recovery
KR20220041125A (ko) * 2019-07-24 2022-03-31 솔-겔 테크놀로지스 리미티드 국부 타피나로프-egfr 억제제 조성물을 이용한 피부 장애의 치료
WO2021059283A1 (en) * 2019-09-26 2021-04-01 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of cutaneous adverse effects caused by oncological therapy with topical tapinarof compositions
WO2021059281A1 (en) * 2019-09-26 2021-04-01 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of skin disorders with topical combination compositions comprising tapinarof and an additional ahr activator
CA3160126A1 (en) * 2019-11-06 2021-05-14 Sol-Gel Technologies Ltd. Method of treating palmoplantar keratoderma
EP4061332A4 (en) * 2019-11-24 2023-11-29 Sol-Gel Technologies Ltd. TREATMENT OF SKIN DISEASES USING TOPICAL COMPOSITIONS CONTAINING TAPINAROF AND A PDE4 INHIBITOR
GB202000167D0 (en) * 2020-01-07 2020-02-19 Cytovation As Composition for treatment of neoplastic lesions
US11154486B2 (en) 2020-02-14 2021-10-26 William M. Yarbrough Foundation Detergent compositions for washing urushiol and methods of treating urushiol induced contact dermatitis
US11191708B2 (en) * 2020-02-17 2021-12-07 William M. Yarbrough Foundation Sodium lauroyl sarcosinate containing detergent compositions
CA3183195A1 (en) * 2020-06-24 2021-12-30 Piyush Jain Topical pharmaceutical compositions
IL298928A (en) * 2020-06-30 2023-02-01 Dermira Inc RORγt INHIBITORS AND TOPICAL USES THEREOF
US12440529B2 (en) 2020-09-22 2025-10-14 Alphyn Biologics, Inc. Topical Croton lechleri compositions and their use in the treatment of a bacterial colonization or primary or secondary bacterial infection of an underlying skin disorder
CN116723864A (zh) * 2020-11-23 2023-09-08 德玛万科学有限责任公司 Tapinarof的凝胶、软膏和泡沫配制剂及使用方法
JP2024506953A (ja) * 2021-02-17 2024-02-15 ダーマバント、サイエンシーズ、ゲゼルシャフト、ミット、ベシュレンクテル、ハフツング Ｐｌａｑｕｅ乾癬、アトピー性皮膚炎、放射線性皮膚炎の治療におけるタピナロフの改善効果
AU2022226676A1 (en) * 2021-02-25 2023-09-28 Alphyn Biologics, Llc Composition for treatment of topical dermatological bacterial skin conditions
CN113797159A (zh) * 2021-10-22 2021-12-17 冠昊生物科技股份有限公司 一种本维莫德乳膏剂及其制备方法和用途
JP2025529076A (ja) * 2022-08-30 2025-09-04 ダーマヴァント サイエンシーズ ゲーエムベーハー ＡｈＲ媒介疾患の治療に使用するタピナロおよびそのアナログ製剤
JP2026501135A (ja) * 2022-12-08 2026-01-14 ヘアダオ ペイメンツ エルエルシー 脱毛及び白髪の治療又は予防のための局所組成物
WO2025031935A1 (en) 2023-08-04 2025-02-13 Sandoz Ag Crystalline forms of tapinarof
AU2024371477A1 (en) 2023-11-02 2026-04-16 Thederma Shanghai Co., Ltd. Pharmaceutical composition of phenol derivative having improved stability and use thereof
WO2026090700A1 (pt) * 2024-10-29 2026-05-07 Chemyunion Ltda Composição para condicionamento de fibras; usos e métodos relacionados

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5111748A (en) 1974-07-16 1976-01-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Suchirubenjudotaino seizoho
US4048310A (en) 1976-02-24 1977-09-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Topical steroid formulation in form of lotion or cream
JPS58159410A (ja) 1982-03-18 1983-09-21 Mitsubishi Chem Ind Ltd 抗炎症剤
WO1990014837A1 (en) * 1989-05-25 1990-12-13 Chiron Corporation Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion
US5008100A (en) 1989-08-11 1991-04-16 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Oil-in-water emulsions containing polyethylene
US6113921A (en) * 1993-03-23 2000-09-05 Pharmos Corp. Topical and transdermal delivery system utilizing submicron oil spheres
AU7513994A (en) 1993-07-27 1995-02-28 Agro-Biotech Corporation Novel fungicidal properties of metabolites, culture broth, stilbene derivatives and indole derivatives produced by the bacteria (xenorhabdus) and (photorhabdus) spp.
US5961970A (en) * 1993-10-29 1999-10-05 Pharmos Corporation Submicron emulsions as vaccine adjuvants
JPH1072330A (ja) 1996-09-03 1998-03-17 Kansai Kouso Kk チロシナーゼ活性阻害剤及び化粧料
JPH1143436A (ja) * 1997-07-25 1999-02-16 Showa Denko Kk 末梢血流障害予防・治療剤
US6210693B1 (en) 1998-02-10 2001-04-03 Shiseido Company, Ltd. Oil-in-water type emulsified composition
SE9800729L (sv) 1998-03-06 1999-09-07 Scotia Lipidteknik Ab Ny topikal formulering I
FR2777183B1 (fr) 1998-04-10 2001-03-02 Oreal Utilisation d'au moins un hydroxystilbene dans une composition destinee a favoriser la desquamation de la peau et composition le comprenant
AU4084599A (en) 1998-05-18 1999-12-06 Oklahoma Medical Research Foundation Resveratrol inhibition of myeloperoxidase
DE19842730A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-23 Beiersdorf Ag Emulgatorfreie feindisperse Systeme vom Typ Öl-in-Wasser und Wasser-in-Öl
FR2785284B1 (fr) 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
US6761903B2 (en) * 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US20020054895A1 (en) * 1999-07-23 2002-05-09 Alwyn Company, Inc. Allantoin-containing skin cream
ATE444960T1 (de) * 1999-12-06 2009-10-15 Welichem Biotech Inc Polyhydroxystilbene und -stilbenoxide als antipsoriasismittel und proteinkinasehemmer
US7321050B2 (en) * 1999-12-06 2008-01-22 Welichem Biotech Inc. Anti-inflammatory and psoriasis treatment and protein kinase inhibition by hydroxy stilbenes and novel stilbene derivatives and analogues
FR2811564B1 (fr) * 2000-07-13 2002-12-27 Oreal Nanoemulsion contenant des polymeres non ioniques, et ses utilisations notamment dans les domaines cosmetique, dermatologique, pharmaceutique et/ou ophtalmologique
DE10036871A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-14 Pharmasol Gmbh Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe
US20040102517A1 (en) 2001-01-18 2004-05-27 Genhui Chen Novel1,2-diphenylethene derivatives for treatment of immune diseases
WO2003009807A2 (en) 2001-07-23 2003-02-06 Galileo Laboratories, Inc. Cytoprotective compounds, pharmaceutical and cosmetic formulations, and methods
RU2212763C2 (ru) * 2001-08-16 2003-09-20 Общество с ограниченной ответственностью "Подсолнечник Технологии" Система открытой оптической связи
AU2003218121A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-29 Playtex Products, Inc. Lotion compositions
US20040202634A1 (en) * 2003-03-19 2004-10-14 L'oreal Composition useful for cosmetic or dermatological use containing a block copolymer
WO2005087195A2 (en) 2004-03-18 2005-09-22 Panacea Biotec Ltd. Novel compositions for topical delivery
US20060018861A1 (en) * 2004-07-23 2006-01-26 Minghua Chen Skin care composition
ATE402740T1 (de) * 2004-10-19 2008-08-15 Boots Co Plc Kosmetische zusammensetzungen
US20060246098A1 (en) * 2005-03-16 2006-11-02 Srinivasa Rao Stable aqueous-based emulsion formulation comprising urea and salicylic acid and method of using same
KR20070057660A (ko) * 2005-12-01 2007-06-07 롬 앤드 하아스 컴패니 활성물을 안정시키기 위한 수성 폴리머 분산액
FR2898498B1 (fr) * 2006-03-15 2008-11-28 Galderma Sa Nouvelles compositions topiques sous forme d'emulsion h/e comprenant un glycol pro-penetrant
AU2007356328A1 (en) * 2006-11-14 2009-01-15 Tal Berman Stable non-alcoholic foamable pharmaceutical emulsion compositions with an unctuous emollient and their uses
EP1930499A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-11 Cognis IP Management GmbH Tissue paper comprising a softening lotion
EP1938801A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Biofrontera Bioscience GmbH Nanoemulsion
WO2009108762A2 (en) 2008-02-26 2009-09-03 The Penn State Research Foundation Methods and compositions for treatment of retinoid-responsive conditions
US8226965B2 (en) * 2008-04-25 2012-07-24 Nanobio Corporation Methods of treating fungal, yeast and mold infections
JP2009291133A (ja) * 2008-06-05 2009-12-17 Snow Brand Milk Prod Co Ltd チーズ食品
WO2010096868A1 (en) * 2009-02-25 2010-09-02 Stiefel Research Australia Pty Ltd Topical foam composition
AU2010302350B2 (en) 2009-10-02 2015-06-18 Journey Medical Corporation Surfactant-free water-free foamable compositions, breakable foams and gels and their uses
CN101822638A (zh) * 2009-12-01 2010-09-08 河北科技大学 二苯乙烯类化合物的纳米乳及其制备方法
US20130303495A1 (en) * 2009-12-31 2013-11-14 Sov Therapeutics Emulsion formulations
JP2013521251A (ja) * 2010-03-01 2013-06-10 フォトキュア エイエスエイ 美容組成物
MX2013004296A (es) * 2010-10-21 2013-09-26 Cadila Healthcare Ltd Composiciones farmaceuticas topicas que contienen gotas de tamaño nanometrico para el tratamiento de soriasis.
DK2645993T3 (en) 2010-12-03 2017-02-13 Allergan Inc Pharmaceutical cream compositions comprising oxymetazoline
BR112013033617B1 (pt) 2011-06-27 2021-10-26 Galderma Research & Development Uso de mrna, método para o diagnóstico de acne, métodos para o monitoramento da progressão ou variação de acne e da eficácia de um tratamento para tratar acne, e de triagem in vitro para a identificação de inibidores de diferenciação de células th17
WO2013130535A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Newgen Biopharma Corporation Topical delivery of hormonal and non hormonal nano formulations, methods of making and using the same
CN102657610A (zh) 2012-05-11 2012-09-12 河北科技大学 3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯微乳剂及其制备方法
CN102657602B (zh) 2012-05-22 2013-08-07 河北科技大学 3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯壳聚糖凝胶剂及其制备方法
US9433680B2 (en) * 2013-01-31 2016-09-06 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
CN103315958B (zh) 2013-07-19 2014-10-29 河北科技大学 苯烯莫德纳米乳及其制备方法
WO2015085143A2 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Stc.Unm Therapeutic agents for skin diseases and conditions
CN103992212B (zh) * 2014-05-29 2015-07-01 河北科技大学 顺式苯烯莫德的合成方法及顺式苯烯莫德的应用
KR102607222B1 (ko) 2014-12-12 2023-11-29 더마반트 사이언시즈 게엠베하 신규 사용 방법
US11617724B2 (en) 2015-05-21 2023-04-04 Dermavant Sciences GmbH Topical pharmaceutical compositions
IL316851A (en) 2015-05-21 2025-01-01 Dermavant Sciences GmbH Preparations that are pharmaceutical emulsions for topical use containing 5,3-dihydroxy-4-isopropyl-trans-stilbene and their use for the treatment or prevention of dermatological conditions or disorders
CA3082115A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Dermavant Sciences GmbH Process for preparing tapinarof

Also Published As

Publication number Publication date
IL255203A0 (en) 2017-12-31
EP4094752A1 (en) 2022-11-30
AU2016263161A1 (en) 2017-11-16
CY1125318T1 (el) 2024-12-13
AU2016263161B2 (en) 2019-02-28
US20160338973A1 (en) 2016-11-24
JP7864160B2 (ja) 2026-05-22
CO2017011795A2 (es) 2018-02-28
EP3297605A1 (en) 2018-03-28
IL255203B (en) 2021-05-31
US20190151255A1 (en) 2019-05-23
EA201792559A1 (ru) 2018-04-30
PE20180038A1 (es) 2018-01-09
HK1245074A1 (en) 2018-08-24
CA2986251A1 (en) 2016-11-24
MX2017014804A (es) 2018-02-15
UY36682A (es) 2016-12-30
JP2023113829A (ja) 2023-08-16
US20200101027A1 (en) 2020-04-02
WO2016185428A1 (en) 2016-11-24
US10195160B2 (en) 2019-02-05
BR112017024934A8 (pt) 2021-03-30
TWI705831B (zh) 2020-10-01
PL3297605T3 (pl) 2022-07-11
SI3297605T1 (sl) 2022-08-31
IL316851A (en) 2025-01-01
US11612573B2 (en) 2023-03-28
JO3680B1 (ar) 2020-08-27
DOP2017000270A (es) 2017-12-15
CR20170528A (es) 2018-01-22
NZ736602A (en) 2024-10-25
LT3297605T (lt) 2022-06-27
US11622945B2 (en) 2023-04-11
EP3297605B1 (en) 2022-05-04
CN114042041A (zh) 2022-02-15
AU2019203627A1 (en) 2019-06-13
KR20240090730A (ko) 2024-06-21
CN107666902A (zh) 2018-02-06
US11458108B2 (en) 2022-10-04
CN114042041B (zh) 2023-08-22
KR20180008490A (ko) 2018-01-24
US20190192445A1 (en) 2019-06-27
KR102669247B1 (ko) 2024-05-27
BR112017024934A2 (pt) 2018-07-31
JP6863904B2 (ja) 2021-04-21
IL282304A (en) 2021-05-31
SMT202200224T1 (it) 2022-07-21
ES2914112T3 (es) 2022-06-07
IL282304B1 (en) 2024-12-01
JP2018515561A (ja) 2018-06-14
MX2020012595A (es) 2021-02-09
AU2019203627B2 (en) 2020-12-24
SG11201708666RA (en) 2017-12-28
HUE059066T2 (hu) 2022-10-28
EA038624B1 (ru) 2021-09-24
DK3297605T3 (da) 2022-06-07
JP7531658B2 (ja) 2024-08-09
MX377629B (es) 2025-03-10
JP2024153800A (ja) 2024-10-29
PT3297605T (pt) 2022-05-30
JP2021105027A (ja) 2021-07-26
CL2017002939A1 (es) 2018-03-16
RS63402B1 (sr) 2022-08-31
ZA202007965B (en) 2022-12-21
CN107666902B (zh) 2021-09-21
PH12017502092A1 (en) 2018-05-07
HRP20220670T1 (hr) 2022-08-19
US10426743B2 (en) 2019-10-01
TW201705940A (zh) 2017-02-16
IL282304B2 (en) 2025-04-01
US20190192446A1 (en) 2019-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7864160B2 (ja) 局所用医薬組成物
US20240285550A1 (en) Topical pharmaceutical compositions
JP2022501314A (ja) 局所用組成物
EP1660029A2 (en) Compositions containing topical active agents and pentylene glycol
Denei et al. A review on formulation and evaluation of emulgel
CN118831050A (zh) 一种5α-还原酶抑制剂的含醇乳液及其制备方法和应用
JP2023531489A (ja) 局所用医薬組成物
HK40084201A (en) Topical pharmaceutical compositions
HK1245074B (en) Topical pharmaceutical compositions