UA125559C2 - Композиції інгібітора lsd1 - Google Patents

Abstract

Ця заявка належить до фармацевтичних композицій і дозованих форм інгібітора лізин-специфічної деметилази-1 (LSD1) або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, включаючи способи їх приготування, які застосовні у лікуванні LSD1-опосередкованих захворювань, таких як рак.

Description

Область техніки винаходу

Ця заявка відноситься до фармацевтичних композицій і твердих дозованих форм інгібітора лізин-специфічної деметилази-1 (1501) або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, включаючи способи їх приготування, які застосовні у лікуванні І! 501-опосередкованих захворювань, таких як рак.

Рівень техніки

Надекспресія лізин-специфічної деметилази-ї (І 501) часто спостерігається у разі багатьох типів раку, включаючи рак сечового міхура, НМРЛ, карциному молочної залози, рак яєчника, гліому, колоректальний рак, саркому, включаючи хондросаркому, саркому Юінга, остеосаркому та рабдоміосаркому, нейробластому, рак передміхурової залози, плоскоклітинну карциному стравоходу та папілярну карциному щитовидної залози. Слід зазначити, що дослідження дозволили виявити, що надекспресія І 501 асоціювалася значною мірою з клінічно агресивними раками, наприклад, рецидивуючим раком передміхурової залози, НМРЛ, гліомою, раком молочної залози, раком товстої кишки, раком яєчника, плоскоклітинною карциномою стравоходу та нейробластомою. У цих дослідженнях нокдаун експресії 1501 або лікування низькомолекулярними інгібіторами І 501 призводило до зниження проліферації ракових клітин і/або індукції апоптозу. Дивіться, наприклад, Науаті, 5., єї аі., Омегехргезвіоп оїЇ 50 сопітіршев

Юю питап сагсіподепевзів Іпгоцай спгтотаїіп гедшаїйоп іп магіои5 сапсегв5. Іпі ) Сапсег, 2011. 128(3): р. 574-86; Ім, Т., еї аіІ., Омег-ехргезвіоп ої І 50 1 рготоїев ргоїНегаййоп, тідгайоп апа іпмавіоп іп поп-зтаї сеї їмпд сапсег. Рі о5 Опе, 2012. 7(4): р. е35065; бегсе, М., єї аї., ЕІємаїєйд ехргезвіоп

ОП 5ОІ (Гувіпе-5ресіїїс детеїНуїазе 1) дигіпд їмтоиг ргодгезвіоп їтот рге-іпмавіме (о іпмавіме дисіаї сагсіпота ої ШТе ргєавзі. ВМО Сіїп Раїної, 2012. 12: р. 13; іт, 5., ві а!., І узіпе-5ресіїїс детеїНуїазе 1 (501) і5 підніу ехргеззей іп ЕВ-педаїїме Бгеавзі сапсегз апа а БіотагКег ргедісііпуд аддгезвіме ріоіоду. Сагсіподепевів, 2010. 31(3): р. 512-20; Копомаїом, 5. апа І. Сагсіа-Ваззеїв, Апаїувзів ої Те

Іеме!5 ої Іузіпе-5ресіїїс детеїнуїазе 1 (1501) тАМА іп питап омапап їШштоїв апа Ше ейПесів ої спетіса! І 501 іппіріюгв5 іп омаїап сапсег сеї! Іїпев5. У Омагїіап Нез, 2013. 6(1): р. 75; Загедау, ,а.В., еї аІ., КОМІ і5 а помеї Тегарешіїс їагдеї тог Те ігєаїтепі оїдіоюта»в. Опсоїагаєї, 2013. 4(1): р. 18- 28; Оіпо, 9., ег а!., І 50 1-теаіаїей ерідепеїїс тодіїсайоп сопігіршез о ргоїїТегайоп апа теїавзіавів ої соїоп сапсег. Вг ) Сапсег, 2013. 109(4): р. 994-1003; Веппапі-Ваїйї, І.М., єї аї!., І увіпе-5ресіїс детеїнуїазе 1 (Г5О1/КОМІТА/АОБГ2/ВНСІ10) із ехргез5зей апа і ап ерідепеїйс ад їагдеї іп спопагозагсота, Ем/іпд'є 5агсота, о5івєозагсота, апа "пардотуозагсота. Нит Раїної, 2012. 43(8): р. 1300-7; 5сп,Мйе, ..Н., єї аї., І узіпе-5ресіїїс детеїНуїазе 1 і5 вігопдіу ехргеззедй іп роопу айегепііаїєд пеигобіавіота: ітріїсайопв ог ІПегару. Сапсег Вев, 2009. 69(5): р. 2065-71; Стеа, Е., еї аІ., Тне етегдіпу гоЇе оїпізіопе Іузіпе детеїНуїазез іп рговіавге сапсег. Мої Сапсег, 2012. 11: р.

З5 52; ЗЦіККі, Н.Е., еї аї., Сепеїїс апегайопе апа спапдев іп ехргезвіоп оїпівіопе детеїНуїазезв іп розіаїє сапсег. Ргов5іаїє, 2010. 70(8): р. 889-98; Ми, У., еї аї., Нідн ехргезвіоп ої Іузіпе-5ресіїіс детеїНуїазе 1 соїтеїасге5 мій роог ргодпові5 ої раїєпів м/п езорпадеєа! запатоивз сеї! сагсіпота.

Віоспет Віорпуз Не5 Соттип, 2013. 437(2): р. 192-8; Копо, Г., еї аї., Іттипопівіоспетісаї ехргезвіоп ОТАВР2 апа І 50 1 іп раріїагу Іпугоїд сагсіпота. Кот У Могрпої! Етбгуої, 2013. 54(3): р. 499-503.

Нині інгібітори Ї501 розроблюють для лікування раку. Наприклад, молекули 1-(Ц4- (метоксиметил)-4-(К1НА, 25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)уциклобутанкарбонової кислоти (сполука 1) і інші низькомолекулярні інгібітори І 501 описані у публікаціях США Мо: 2015-0225394, 2015-0225375, 2015-0225401, 2015-0225379, 2016- 0009720, 2016-0009711, 2016-0009712 і 2016-0009721. Відповідно, існує потреба у нових лікарських композиціях і дозованих формах інгібіторів І 501. Цей винахід спрямований на цю мету.

Короткий опис суті винаходу

Цей винахід відноситься, окрім іншого, до фармацевтичної композиції, яка містить дітозилатну сіль 1-Ц4-(метоксиметил)-4-Ц(1А, 25)-2-фенілциклопропіл| аміно) метил) піперидин-1-іл|метил) циклобутанкарбонової кислоти (дітозилатну сіль сполуки 1) або її сольват або гідрат, і органічну кислоту.

Цей винахід додатково відноситься до дозованої форми, яка містить запропоновану у цьому документі фармацевтичну композицію.

Цей винахід додатково відноситься до способу лікування захворювання, пов'язаного з активністю 1501, який включає введення пацієнту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості запропонованої у цьому документі фармацевтичної композиції або дозованої форми.

Короткий опис графічних матеріалів

На Фіг. 1 наведено дифрактограму порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) дітозилатної солі сполуки 1, форма І.

На Фіг. 2 наведено ДСК-термограму дітозилатної солі сполуки 1, форма І.

На Фіг. З наведено ТГА-термограму дітозилатної солі сполуки 1, форма І.

На Фіг. 4 наведено ПРД-дифрактограму дітозилатної солі сполуки 1, форма НІ.

На Фіг. 5 наведено ДСК-термограму дітозилатної солі сполуки 1, форма НІ.

На Фіг. 6 наведено ТГА-термограму дітозилатної солі сполуки 1, форма НІ.

На Фіг. 7 наведено ПРД-дифрактограму дітозилатної солі сполуки 1, форма НП.

На Фіг. 8 наведено ДСК-термограму дітозилатної солі сполуки 1, форма НИ.

На Фіг. 9 наведено ТГА-термограму дітозилатної солі сполуки 1, форма НІГ

На Фіг. 10 наведено ПРД-дифрактограму дітозилатної солі сполуки 1, форма НШ.

На Фіг. 11 наведено ДСК-термограму дітозилатної солі сполуки 1, форма НІН.

На Фіг. 12 наведено ТГА-термограму дітозилатної солі сполуки 1, форма НШ.

На Фіг. 13 наведено ПРД-дифрактограму дітозилатної солі сполуки 1, форма ОН.

На Фіг. 14 наведено ДСК-термограму дітозилатної солі сполуки 1, форма ОН.

На Фіг. 15 наведено ТГА-термограму дітозилатної солі сполуки 1, форма ОН.

На Фіг. 16 наведено ДСП-ізотерму адсорбції-десорбції дітозилатної солі сполуки 1, форма І.

На Фіг. 17 наведено ДСП-ізотерму адсорбції-десорбції дітозилатної солі сполуки 1, форма

НІ.

На Фіг. 18 наведено ДСП-ізотерму адсорбції-десорбції дітозилатної солі сполуки 1, форма рн.

Детальний опис винаходу

Цей винахід відноситься до фармацевтичних композицій (або сумішей) і дозованих форм дітозилатної солі сполуки 1 або гідрату або сольвату, що мають поліпшену стабільність.

Зокрема, композиції та дозовані форми згідно з цим винаходом допомагають підвищувати стабільність дітозилатної солі сполуки 1 в умовах навколишнього середовища. Включення органічної кислоти, такої як фумарова кислота, переважно зменшує деградацію дітозилатної солі сполуки 1. Крім того, додаткову стабілізуючу перевагу може забезпечити застосування розчинника, такого як лактоза (наприклад, моногідрат лактози).

Зо Лікарські композиції

У цьому винаході запропоновано, окрім іншого, фармацевтичну композицію у твердій пероральній дозованій формі, яка містить: (а) інгібітор І 501, який являє собою дітозилатну сіль сполуки 1 або її сольват або гідрат, і (р) органічну кислоту.

Сполука 1 відноситься до 1-Ц44-(метоксиметил)-4-Ч((1Н, 25)-2- фенілциклопропілІіаміно)метил)піперидин-1-іл|метил)у циклобутанкарбонової кислоти, яка має формулу: ше ше. Бей

Сполука 1

Дітозилатна сіль сполуки 1 відноситься до біс(4-метилбензенсульфонату) 1-Ц4- (метоксиметил)-4- (ПИ, 25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин- 1- іл|метилуциклобутанкарбонової кислоти, який наведено нижче та також називається "біс-п- толуолсульфоновою кислотою сполуки 1", "сіллю біс-п--олуолсульфонової кислоти сполуки 1", "ді-п-толуолсульфоновою кислотою сполуки 1", "сіллю ді-п--олуолсульфонової кислоти сполуки 1", "біс(4-метилбензенсульфонатом) сполуки 1" або дітозилатною сіллю 1-Ц4-(метоксиметил)-4- (ОА, 25)-2-фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин-1-іл|іметил)циклобутанкарбонової кислоти.

Кз о шк іт тон

Се вчи З хи я «еТВсНЯ

Дітозилатна сіль сполуки 1

Сполуку 1 може бути отримано відповідно до процедур, описаних у публікації США Мо 2015/0225401, яку у повному обсязі включено за допомогою посилання. Дітозилатну сіль сполуки 1 і різні кристалічні форми може бути отримано відповідно до процедур, описаних у попередній заявці США 62/204105 і публікації США 2017/0044101, кожну з яких у повному обсязі включено за допомогою посилання. Також дивіться, наприклад, приклади 6-7.

У деяких варіантах реалізації винаходу застосовна у цьому документі дітозилатна сіль сполуки 1 знаходиться у формі І. В інших варіантах реалізації винаходу дітозилатна сіль сполуки 1 є гідратом, таким як форма НІ. Обидві форми - І і НІ - описано у патентній публікації

США Мо 2017/0044101. У контексті цього документу мається на увазі, що термін "гідрат" відноситься до твердої форми дітозилатної солі сполуки 1, яка містить воду. Вода у гідраті може бути присутньою у стехіометричній кількості по відношенню до кількості солі у твердій речовині або може бути присутньою у кількості, що варіюється, як можна виявити у зв'язку з канальними гідратами. У деяких варіантах реалізації винаходу дітозилатна сіль сполуки 1 є моногідратом (наприклад, молярне відношення солі до води складає близько 1:1). У деяких варіантах реалізації винаходу дітозилатна сіль сполуки 1 є дигідратом (наприклад, молярне відношення солі до води складає близько 1:2). У деяких варіантах реалізації винаходу дітозилатна сіль сполуки 1 є гемігідратом (наприклад, молярне відношення солі до води складає близько 2:1). У деяких варіантах реалізації винаходу дітозилатна сіль сполуки 1 містить одну або більше молекул води на молекулу солі.

Дітозилатна сіль сполуки 1 також може знаходитися у сольватованій формі. Термін "сольват" означає тверду форму, яка містить молекули розчинника з дітозилатною сіллю сполуки 1. Розчинник може бути органічною сполукою, неорганічною сполукою або їх сумішшю.

Деякі приклади розчинників включають метанол, етанол, | М, М-диметилформамід, тетрагідрофуран і диметилсульфоксид. Сольват, у якому розчинник є водою, у загальному випадку називається "гідратом" або "гідратованою формою".

У деяких варіантах реалізації у цьому винаході запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить: (а) інгібітор І 501, який являє собою дітозилатну сіль сполуки 1 або її сольват або гідрат, (р) органічну кислоту та

Зо (с) розчинник.

У певних варіантах реалізації винаходу запропонована у цьому документі фармацевтична композиція містить дітозилатну сіль сполуки 1 або її сольват або гідрат, органічну кислоту, розчинник і лубрикант.

У деяких варіантах реалізації винаходу запропонована у цьому документі фармацевтична композиція може додатково містити глідант, зв'язуючу речовину, розпушувач або їх комбінацію.

У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить від близько 0,5 мас. 95 до близько 25 мас. 95 або від близько 1 мас. 95 до близько 10 мас. 95 дітозилатної солі сполуки 1. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить від близько 1 мас.95 до близько 10 мас. 95 дітозилатної солі сполуки 1. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить від близько 1 мас. 95 до близько 5 мас. 96 дітозилатної солі сполуки 1. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить від близько 2 мас. 95 до близько 4 мас. 95 дітозилатної солі сполуки 1. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить близько 1 мас. 95, близько 2 мас. 95, близько 2,5 мас. 95, близько З мас. 95, близько 3,5 мас. 95, близько 4 мас. 95, близько 4,5 мас. 95 або близько 5 мас. 95 дітозилатної солі сполуки 1. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить близько З мас. 95 дітозилатної солі сполуки 1. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить близько 2,5 мас. 95 дітозилатної солі сполуки 1.

Дітозилатна сіль сполуки 1, одна або разом з фармацевтичними допоміжними речовинами, може руйнуватися з утворенням домішок. Одна з домішок, яка може утворюватися, являє собою сполуку 2, яка являє собою 1 -(4-(амінометил)-4-(метоксиметил)піперидин-1- іл)уметил)циклобутан-1-карбонову кислоту і має таку структуру: в ня ». ї М сх ОН

Сполука 2

Інша домішка, яка може утворюватися, являє собою сполуку 3, яка являє собою фенілпропілальдегід, що має таку структуру: рана ен я ЕЕ

Сполука З

Запропоновані у цьому документі композиції та дозовані форми можуть містити менш ніж близько 20 95, менш ніж близько 15 95, менш ніж близько 10 95, менш ніж близько 5 95, менш ніж близько 4 95, менш ніж близько 3 956, менш ніж близько 2 95, менш ніж близько 1 95, менш ніж близько 0,5 95 або менш ніж близько 0,1 95 за масою сполуки 2. У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновані у цьому документі фармацевтичні композиції містять менш ніж близько 2 мас. 965 сполуки 2 у вигляді домішки після дії температури близько 25 "С і близько 60 95 ВВ (відносної вологості) упродовж близько 2 тижнів. У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновані у цьому документі фармацевтичні композиції містять менш ніж близько 25 мас. 95, менш ніж близько 20 мас. 95, менш ніж близько 10 мас. 95, менш ніж близько 5 мас. 95, менш ніж близько 1 мас. 95 або менш ніж близько 0,1 мас. 95 сполуки 2 у вигляді домішки після дії температури близько 40 "С і близько 75 95 ВВ упродовж близько 2 тижнів. У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновані у цьому документі фармацевтичні композиції містять менш ніж близько 1 мас. 95 сполуки 2 у вигляді домішки після дії температури близько 25 "С і близько 6095 ВВ (відносної вологості) упродовж близько 1 місяця. У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновані у цьому документі фармацевтичні композиції містять менш ніж близько 2 мас. У6 або менш ніж близько 1 мас. 95 сполуки 2 у вигляді домішки після дії температури близько 40 "С і близько 75 95 ВВ упродовж близько 1 місяця.

Композиції згідно з винаходом містять органічну кислоту, яка забезпечує стабілізуючу дію.

Зокрема, органічна кислота може інгібувати деградацію дітозилатної солі сполуки 1 і запобігати утворенню сполуки 2 й інших домішок. Типові органічні кислоти включають, але не обмежуються цим, аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, фумарову кислоту, молочну кислоту, малеїнову кислоту, яблучну кислоту, сорбінову кислоту, бурштинову кислоту, винну кислоту та їх гідрати або сольвати. Органічна кислота у композиції може складати від близько 1 95 і до близько 50 95, від близько 1 95 до близько 20 95, від близько 1 95 до близько 15 95, від близько 5 95 до близько 15 95, від близько 8 95 до близько 12 95, від близько 9 95 до близько 11 95 або близько 10 95 за масою. Наприклад, органічна кислота у композиції може складати близько 1,2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 або 5095 за масою. У деяких варіантах реалізації винаходу органічна кислота є фумаровою кислотою або лимонною кислотою. У деяких варіантах реалізації винаходу органічна кислота є фумаровою кислотою. У деяких варіантах реалізації винаходу органічна кислота є лимонною кислотою (наприклад, моногідратом лимонної кислоти).

Не обмежуючись теорією, вважається, що присутність органічної кислоти може створювати локалізований рН у фармацевтичних композиціях і/або дозованій формі, який знижує рівень деградації.

У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить від близько 1 мас. 95 до близько 50 мас. 95, від близько 1 мас. 95 до близько 40 мас. 95, від близько 1 мас. 95 до близько 30 мас. 95, від близько 1 мас. 95 до близько 25 мас. 95, від близько 1 мас. 95 до близько 20 мас. 95, від близько 1 мас. 95 до близько 10 мас. 95 або від близько 1 мас. 95 до близько 5 мас. 95 фумарової кислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить від близько 1 мас. 95 до близько 50 мас. 95 фумарової кислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить від близько 1 мас. 95 до близько 20 мас. 95 фумарової кислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить від близько 1 мас. 95 до близько 15 мас. 95 фумарової кислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить від близько 5 мас. 95 до близько 15 мас. 95 фумарової кислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить від близько 8 мас. 95 до близько 12 мас. 95 або від близько 9 мас. 95 до близько 11 мас. 95 фумарової кислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить від близько 9 мас. 95 до близько 11 мас. 95 фумарової кислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить близько 1 мас. 95, 2 мас. 95, З мас. 95, 4 мас. 95, 5 мас. 956, близько 6 мас. 95, близько 7 мас. 95, близько 8 мас. 95, близько 9 мас. 95, близько 10 мас. 95, близько 11 мас. 95, близько 12 мас. 95, близько 13 мас. 95, близько 14 мас. 95, близько 15 мас. 95, близько 20 мас. 95, близько 25 мас. 95, близько 30 мас. 95, близько 35 мас. 95, близько 40 мас. 95, близько 45 мас. 95 або близько 50 мас. 95 фумарової кислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить близько 10 мас. 96 фумарової кислоти.

Розчинник, присутній у деяких композиціях згідно з винаходом, допомагає запобігати деградації дітозилатної солі сполуки 1. Типові розчинники включають, але не обмежуються цим, лактозу, моногідрат лактози, висушений розпиленням моногідрат лактози, лактозу-316 Гаві

НоФ), манітол, мікрокристалічну целюлозу, підкислену целюлозу, крохмаль 1500, просолв МКЦ і колоїдний діоксид кремнію. У певних випадках розчинники включають лактозу, моногідрат лактози, висушений розпиленням моногідрат лактози, лактозу-316 Бавбі РіоФ, манітол і підкислену целюлозу. Розчинник у композиції може складати від близько 5 95 до близько 97 95 за масою. Наприклад, розчинник у композиції може складати близько 5, близько 10, близько 15, близько 20, близько 25, близько 30, близько 35, близько 40, близько 45, близько 50, близько 55, близько 60, близько 65, близько 70, близько 75, близько 80, близько 85, близько 90, близько 95, близько 96 або близько 97 956 за масою. У деяких варіантах реалізації винаходу розчинник є лактозою або манітом. У деяких варіантах реалізації винаходу розчинник є лактозою. У деяких варіантах реалізації винаходу лактоза є безводою лактозою або моногідратом лактози.

Застосовний у цьому документі моногідрат лактози може мати аморфну, кристалічну форму або їх суміш. У деяких варіантах реалізації винаходу розчинник є висушеним розпиленням моногідратом лактози або лактозою-316 Еаві РіоФ).

Запропоновані у цьому документі фармацевтичні композиції можуть містити від близько 5 мас. 95 до близько 97 мас. 95, від близько 70 мас. 95 до близько 97 мас. 95 або від близько 75 мас. 9 до близько 97 мас. 95 моногідрату лактози. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить від близько 80 мас. 95 до близько 97 мас. 95 моногідрату лактози. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить від близько 85 мас. 95 до близько 97 мас. 95 моногідрату лактози. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить близько 86 мас. 95 моногідрату лактози. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить близько 96 мас. 95 моногідрату лактози.

Запропонована у цьому документі фармацевтична композиція може містити близько 5, близько 10, близько 15, близько 20, близько 25, близько 30, близько 35, близько 40, близько 45, близько 50, близько 55, близько 60, близько 65, близько 70, близько 75, близько 80, близько 85, близько

Ко) 90, близько 95, близько 96 або близько 97 95 моногідрату лактози за масою.

У композиціях згідно з винаходом можуть бути присутніми інші розчинники, наприклад, у кількості від 0 до близько 85 95 за масою. У деяких варіантах реалізації винаходу композиція містить від близько 50 до близько 80 95, від близько 55 до близько 75 95 або від близько 60 до близько 70 95 за масою наповнювача. Необмежуючі приклади інших розчинників включають мікрокристалічну целюлозу, крохмаль 1500 і безводу лактозу або їх комбінації.

У деяких варіантах реалізації винаходу композиції згідно з винаходом містять лубрикант.

Лубриканти можуть бути присутніми у композиціях і дозованих формах згідно з винаходом у кількості від близько 0 до близько 1095 за масою. Необмежуючі приклади лубрикантів включають стеарат магнію, стеаринову кислоту (стеарин), гідрогенізовану олію, поліетиленгліколь, стеарилфумарат натрію та бегенат гліцерину. У деяких варіантах реалізації винаходу лубрикант є стеарилфумаратом натрію або стеариновою кислотою. У деяких варіантах реалізації винаходу лубрикант є стеарилфумаратом натрію. У деяких варіантах реалізації винаходу лубрикант є стеариновою кислотою.

Фармацевтична композиція може містити від близько 1 мас. 95 до близько 10 мас. 95 лубриканта (наприклад, стеарилфумарату натрію). У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить від близько 1 мас. 95 до близько 5 мас. 95 лубриканта (наприклад, стеарилфумарату натрію). У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить від близько 1 мас.» до близько З мас.9о лубриканта (наприклад, стеарилфумарату натрію). У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція

БО містить від близько 1 мас. 95, близько 2 мас. 95 близько З мас. 95, близько 4 мас. 95 або близько 5 мас. 96 лубриканта (наприклад, стеарилфумарату натрію). У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить близько 2 мас.95 лубриканта (наприклад, стеарилфумарату натрію). У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить від близько 1 мас. 95 до близько 5 мас. 95 стеаринової кислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить близько 2 мас. 95 стеаринової кислоти.

У певних варіантах реалізації винаходу лубрикант у композиції може складати від близько 0,1 95 до близько З 95 за масою. Наприклад, лубрикант може складати близько 0,1 95, близько 0,2 Об, близько 0,3 95, близько 0,4 95, близько 0,5 95, близько 0,6 95, близько 0,7 95, близько 0,8 95, близько 0,995, близько 1 95, близько 1,1 95, близько 1,295, близько 1,3 95, близько 1,4 95,

близько 1,5 95, близько 1,6 95, близько 1,7 95, близько 1,895, близько 1,995, близько 2 95, близько 2,5 95 або близько З 95 за масою.

У деяких варіантах реалізації винаходу композиції згідно з винаходом містять глідант.

Гліданти можуть бути присутніми у композиціях і дозованих формах згідно з винаходом у кількості від близько 0 до близько 5 95 за масою. Необмежуючі приклади глідантів включають тальк, колоїдний двоокис кремнію (колоїдний діоксид кремнію) і кукурудзяний крохмаль. У деяких варіантах реалізації винаходу глідант є колоїдним діоксидом кремнію.

У деяких варіантах реалізації винаходу композиції згідно з винаходом містять розпушувач.

Розпушувачі можуть бути присутніми у дозованих формах згідно з винаходом у кількості від близько 0 до близько 1095 за масою. Необмежуючі приклади розпушувачів включають кроскармелозу натрію, кросповідон, крохмаль, целюлозу та гідроксипропілцелюлозу з низьким ступенем заміщення. У деяких варіантах реалізації винаходу розпушувач є кроскармелозою натрію, натрію крохмальгліколятом або кросповідоном.

У певних ситуаціях у композиції можна використовувати зв'язуючу речовину. Типова зв'язуюча речовина включає полівінілпіролідон.

У деяких варіантах реалізації винаходу плівкоутворювачі можуть бути присутніми у кількості від 0 до близько 5595 за масою. Необмежуючі ілюстративні приклади плівкоутворювачів включають покриття на основі гіпромелози або полівінілового спирту з діоксидом титану, тальком і, необов'язково, барвниками, доступні у декількох комерційно доступних системах повного покриття.

У деяких варіантах реалізації винаходу, в яких, наприклад, композиції та дозовані форми згідно з винаходом призначені для застосування у вигляді дозованих форм з тривалим вивільненням, може бути включено матрицеутворюючу речовину для тривалого вивільнення.

Приклади матрицеутворюючих речовин для тривалого вивільнення включають целюлозні ефіри, такі як гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ, гіпромелоза), яка є полімером з високою в'язкістю. Дозовані форми з тривалим вивільненням згідно з винаходом можуть містити, наприклад, від близько 10 до близько 30 95, від близько 15 до близько 25 95 або від близько 18 до близько 24 95 за масою матрицеутворюючої речовини для тривалого вивільнення.

У деяких варіантах реалізації у цьому документі запропоновано фармацевтичну композицію,

Зо яка містить: (а) від близько 1 мас. 95 до близько 5 мас. 905 дітозилатної солі сполуки 1 або її сольвату або гідрату; і (Б) від близько 1 мас. 95 до близько 15 мас. 95 фумарової кислоти.

У деяких варіантах реалізації у цьому документі запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить: (а) близько З мас. 95 дітозилатної солі сполуки 1; і (Б) від близько 10 мас. 95 до близько 15 мас. 95 фумарової кислоти.

У деяких варіантах реалізації у цьому документі запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить: (а) дітозилатну сіль сполуки 1 або її сольват або гідрат; (р) фумарову кислоту; і (с) лактозу або манітол або їх сольват або гідрат.

У деяких варіантах реалізації у цьому документі запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить: (а) дітозилатну сіль сполуки 1 або її сольват або гідрат; (р) фумарову кислоту; і (с) лактозу або її сольват або гідрат.

У деяких варіантах реалізації у цьому документі запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить: (а) від близько 1 мас. 95 до близько 5 мас. 95 дітозилатної солі сполуки 1 або її сольвату або гідрату; (Б) від близько 1 мас. 95 до близько 15 мас. 95 фумарової кислоти. (с) від близько 80 мас. 95 до близько 97 мас. 95 лактози (наприклад, моногідрату лактози).

У деяких варіантах реалізації у цьому документі запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить: (а) дітозилатну сіль сполуки 1 або її сольват або гідрат; (р) фумарову кислоту; (с) лактозу або її сольват або гідрат; і (а) лубрикант.

У деяких варіантах реалізації у цьому документі запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить: (а) від близько 1 мас. 95 до близько 5 мас. 905 дітозилатної солі сполуки 1 або її сольвату або гідрату; (Б) від близько 1 мас. 95 до близько 15 мас. 95 фумарової кислоти; (с) від близько 80 мас. 95 до близько 97 мас. 95 моногідрату лактози; і (8) від близько 1 мас. 95 до близько 5 мас. 95 лубриканта (наприклад, стеарилфумарату натрію).

У деяких варіантах реалізації у цьому документі запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить: (а) від близько 1 мас. 95 до близько 5 мас. 905 дітозилатної солі сполуки 1 або її сольвату або гідрату; (Б) від близько 1 мас. 95 до близько 15 мас. 95 фумарової кислоти; (с) від близько 80 мас. 95 до близько 97 мас. 95 моногідрату лактози; і (8) від близько 1 мас. 95 до близько 5 мас. 95 стеаринової кислоти.

У деяких варіантах реалізації у цьому документі запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить: (а) близько З мас. 95 дітозилатної солі сполуки 1; (Б) від близько 10 мас. 95 до близько 15 мас. 95 фумарової кислоти; (с) близько 86 мас. 95 моногідрату лактози; і (8) близько 2 мас. 95 лубриканта (наприклад, стеарилфумарату натрію).

У деяких варіантах реалізації у цьому документі запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить: (а) близько З мас. 95 дітозилатної солі сполуки 1; (Б) від близько 10 мас. 95 до близько 15 мас. 95 фумарової кислоти; (с) близько 86 мас. 95 моногідрату лактози; і (а) близько 2 мас. 95 стеаринової кислоти.

Запропоновані у цьому документі фармацевтичні композиції у твердих дозованих формах, які підходять для перорального введення, можна отримувати шляхом змішування дітозилатної

Зо солі 1-Ц44-(метоксиметил)-4-(К18, 25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин- 1- іл|метилуциклобутанкарбонової кислоти з органічною кислотою. Отриману фармацевтичну композицію можна додатково пресувати до утворення таблетки. У деяких варіантах реалізації винаходу органічна кислота є фумаровою кислотою.

Запропоновані у цьому документі фармацевтичні композиції у твердій дозованій формі, які підходять для перорального введення, можна отримувати шляхом змішування дітозилатної солі 1-Ц44-(метоксиметил)-4-Ц((1А, 25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин- 1- іл|метил)циклобутанкарбонової кислоти з органічною кислотою та однією або більше частинами розчинника. Отриману фармацевтичну композицію можна додатково пресувати до утворення таблетки. У деяких варіантах реалізації винаходу органічна кислота є фумаровою кислотою, а розчинник є моногідратом лактози.

Запропоновані у цьому документі фармацевтичні композиції у твердій дозованій формі, які підходять для перорального введення, можна отримувати шляхом: а) змішування дітозилатної солі 1-Ц44-(метоксиметил)-4-Ц((1А, 25)-2- фенілциклопропілІіаміно)метил)піперидин-і1 -іл|метил)уциклобутанкарбонової кислоти з однією або більше частинами розчинника з утворенням першої гомогенної суміші; р) змішування першої суміші з органічною кислотою з утворенням другої гомогенної суміші; і с) змішування другої суміші з лубрикантом з утворенням фармацевтичної композиції.

Отриману фармацевтичну композицію можна додатково пресувати до утворення таблетки. У деяких варіантах реалізації винаходу органічна кислота є фумаровою кислотою, розчинник є моногідратом лактози, а лубрикант є стеарилфумаратом натрію або стеариновою кислотою.

Запропоновано інший спосіб отримання описаних у цьому документі фармацевтичних композицій, які підходять для перорального введення. Цей спосіб включає: а) змішування дітозилатної солі 1-Ц44-(метоксиметил)-4-Ц((1А, 25)-2- фенілциклопропілІіаміно)метил)піперидин-1-іл|метил)циклобутанкарбонової кислоти, органічної кислоти та однієї або більше частин розчинника з утворенням гомогенної суміші;

Б) змішування другої суміші з лубрикантом з утворенням фармацевтичної композиції.

Отриману фармацевтичну композицію можна додатково пресувати до утворення таблетки. У деяких варіантах реалізації винаходу органічна кислота є фумаровою кислотою, розчинник є моногідратом лактози, а лубрикант є стеарилфумаратом натрію або стеариновою кислотою.

Запропоновано інший спосіб отримання описаних у цьому документі фармацевтичних композицій, які підходять для перорального введення. Цей спосіб включає: а) змішування органічної кислоти та розчинника з утворенням першої гомогенної суміші; р) вологу грануляцію першої суміші та сушку для отримання висушеної суміші; с) змішування висушеної суміші з дітозилатною сіллю 1-(4-(метоксиметил)-4-((1А, 25)-2- фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин-1-ілІметил)уциклобутанкарбонової кислоти З утворенням другої гомогенної суміші; і

Я) змішування другої суміші з лубрикантом з утворенням фармацевтичної композиції.

Отриману фармацевтичну композицію можна додатково пресувати до утворення таблетки. У деяких варіантах реалізації винаходу органічна кислота є фумаровою кислотою, розчинник є моногідратом лактози, а лубрикант є стеарилфумаратом натрію або стеариновою кислотою.

Дітозилатну сіль сполуки 1, розчинник, такий як моногідрат лактози, органічну кислоту, таку як фумарова кислота, або їх суміші можна заздалегідь просіювати для отримання однорідного розміру частинок, наприклад, від 40 до 100 меш, перед тим, як піддавати їх етапам змішування у процесі отримання фармацевтичних композицій або таблеток. У деяких варіантах реалізації винаходу розмір частинок складає 30, 40, 60, 70 або 80 меш.

У контексті цього документу терміни "суміш", "змішування" і "змішаний" відносяться до комбінування або змішування різних речовин для отримання суміші. Отримана у результаті суміш може бути гомогенною.

У контексті цього документу термін "грануляція" відноситься до процесу, в якому частинки порошку перетворюють у більші гранули. Волога грануляція відноситься до ситуації, коли гранули утворюються шляхом додавання у суміш гранулюючої рідини, такої як вода.

У деяких варіантах реалізації винаходу дітозилатна сіль сполуки 1 або її гідрат або сольват знаходиться у кристалічній формі. Кристалічні форми дітозилатної солі сполуки 1 (наприклад, форма І) описані у попередній заявці США 62/204105 і публікації США Ме 5 20170044101, повний зміст яких включено за допомогою посилання. У деяких варіантах реалізації винаходу кристалічна форма включає форму І. Також дивіться, наприклад, приклади 6-7.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма !/ має опорошкову рентгенівську дифрактограму, яка містить один або більше характерних піків, вибраних з близько 3,6, близько

Ко) 4,9, близько 6,2, близько 7,7 і близько 22,7 градусів 2-тета. У деяких варіантах реалізації винаходу форма І має порошкову рентгенівську дифрактограму, що додатково містить один або більше характерних піків, вибраних з близько 8,9, близько 10,0, близько 11,5, близько 14,3, близько 15,0, близько 15,5, близько 16,3, близько 17,8, близько 19,1, близько 19,8, близько 20,9 і близько 22,2 градусів 2-тета та їх комбінацій.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма І має щонайменше один характерний пік ПРД в одиницях 2-тета на близько 3,6 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма І має щонайменше один характерний пік ПРД в одиницях 2-тета на близько 4,9 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма І має щонайменше один характерний пік ПРД в одиницях 2--ета на близько 6,2 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма ! має щонайменше один характерний пік ПРД в одиницях 2-тета на близько 7,7 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма І має щонайменше один характерний пік ПРД в одиницях 2-тета на близько 22,7 градусах.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма І має щонайменше один характерний пік ПРД в одиницях 2-тета на близько 4,9 або близько 6,2 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма | має щонайменше один характерний пік ПРД в одиницях 2-тета на близько 3,6, близько 4,9 або близько 6,2 градусах.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма І має щонайменше один характерний пік ПРД в одиницях 2-тета, вибраний з близько 3,6, близько 4,9, близько 6,2, близько 7,7 і близько 22,7 градусів. У деяких варіантах реалізації винаходу форма І має два або більше характерних піків

БО ПРД в одиницях 2-тета, вибраних з близько 3,6, близько 4,9, близько 6,2, близько 7,7, близько 22,1, близько 8,9, близько 10,0, близько 11,5, близько 14,3, близько 15,0, близько 15,5, близько 16,3, близько 17,8, близько 19,1, близько 19,8, близько 20,9 і близько 22,2 градусів.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма І має три або більше характерних піків ПРД в одиницях 2-тета, вибраних з близько 3,6, близько 4,9, близько 6,2, близько 7,7, близько 22,7, близько 8,9, близько 10,0, близько 11,5, близько 14,3, близько 15,0, близько 15,5, близько 16,3, близько 17,8, близько 19,1, близько 19,8, близько 20,9 і близько 22,2 градусів.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма І має чотири або більше характерних піків

ПРД в одиницях 2-тета, вибраних з близько 3,6, близько 4,9, близько 6,2, близько 7,7, близько 22,1, близько 8,9, близько 10,0, близько 11,5, близько 14,3, близько 15,0, близько 15,5, близько 60 16,3, близько 17,8, близько 19,1, близько 19,8, близько 20,9 і близько 22,2 градусів.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма !/ має опорошкову рентгенівську дифрактограму, що містить один або більше характерних піків, вибраних з близько 3,6, близько 4,9, близько 6,2, близько 7,7, близько 22,7, близько 8,9, близько 10,0, близько 11,5, близько 14,3, близько 15,0, близько 15,5, близько 16,3, близько 17,8, близько 19,1, близько 19,8, близько 20,9 і близько 22,2 градусів 2-тета та їх комбінацій.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма І демонструє термограму, отриману методом диференціальної скануючої калориметрії, що має ендотермічний пік за температури близько 103 "С. У деяких варіантах реалізації винаходу форма | демонструє термограму, отриману методом диференціальної скануючої калориметрії, що має ендотерму з температурою початку переходу близько 95 "С і піковою температурою близько 103 "С. У деяких варіантах реалізації винаходу форма І демонструє термограму, отриману методом диференціальної скануючої калориметрії, що має ендотерму з температурою початку переходу близько 94,6 "С і піковою температурою близько 103,17С. У деяких варіантах реалізації винаходу форма !/ має ендотермічний пік (наприклад, точку плавлення) за температури близько 103 С. У деяких варіантах реалізації винаходу форма І має екзотермічний пік за температури близько 187 "С. У деяких варіантах реалізації винаходу форма І має точку плавлення близько 103,1 "С.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма | демонструє ДСК-термограму, що має ендотерму з температурою початку переходу близько 95 "С і піковою температурою близько 103 "С; і порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить один або більше характерних піків на близько 3,6, близько 4,9, близько 6,2, близько 7,7 або близько 22,7 градусів 2-тета.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма І демонструє ДСК-термограму, що має ендотермічний пік за близько 103 "С; і порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить один або більше характерних піків на близько 3,6, близько 4,9, близько 6,2, близько 7,7 або близько 22,7 градусів 2-тета.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма І демонструє термограму, отриману методом диференціальної скануючої калориметрії, що має ендотерму з температурою початку переходу близько 94,6С і піковою температурою близько 103,1С; і порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характерний пік на близько 3,6, близько 4,9, близько 6,2, близько 7,7 або близько 22,7 градусів 2-тета.

Зо У деяких варіантах реалізації винаходу форма | демонструє ДСК-термограму, що має екзотермічний пік за близько 187 "С; і порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить один або більше характерних піків на близько 3,6, близько 4,9, близько 6,2, близько 7,7 або близько 22,7 градусів 2-тета.

ПРД-аналіз, який проводився для форми І, здійснювали на порошковому рентгенівському дифрактометрі Відаки Міпігієх (ПРД). Загальні експериментальні процедури для ПРД були такими: (1) рентгенівське випромінювання від міді на 1,054056 А з фільтром Ку; (2) джерело рентгенівського випромінювання за 30 КВ, 15 мА; і (3) порошок зразка розподіляли по утримувачу зразків з нульовим фоном. Загальні умови вимірів для ПРД були такими:

Початковий кут - З градуси; граничний кут - 45 градусів; отримання даних - 0,02 градуса; і швидкість сканування - 2 градуси/хв. Дані ПРД наведено у Таблиці 1.

Таблиця 1

Дані ПРД для форми І нини: пиши пили ех тили 11501111111717711111111111117981111111111711111111111171491

Таблиця 1

Дані ПРД для форми І нишпхжнишниннни ж нини пиши 98811115 11111118

ДСК форми І проводили на інструменті для диференціальної скануючої калориметрії від ТА

Іпвігпитепів, модель 0200 з автосамплером. Параметри ДСК-інструменту були такими: 30- 300 "С за 10 "С/хв; Тьуль алюмінієва кювета для зразків і кришка; і потік газоподібного азоту за 50 мл/хв. ДСК-термограма дозволила виявити основне ендотермічне явище за температури початку переходу 94,6 7С з піковою температурою 103,1 7С, що за припущенням відповідає плавленню сполуки.

ТГА форми І! проводили на термогравіметричному аналізаторі від ТА Інвзігитепів, модель

О500. Загальні експериментальні умови для ТГА були такими: зміна температури від 20 "С до 600 С за 20 "С/хв; продування азотом, потік газу за 40 мл/хв з подальшим урівноваженням продувального потоку; продувний потік зразка за 60 мл/хв; платинова кювета для зразків.

Спостерігали втрату маси близько 3,5 95 до 150 "С, яка за припущенням пов'язана з втратою вологи та залишкових розчинників. Сполука починала розкладатися значною мірою після 20076.

У деяких варіантах реалізації винаходу кристалічна форма включає форму НІ.

Експериментальні дані показують, що форма НІ є гідратованою формою.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІ має ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 7,0 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІ має ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 10,4 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма Ні має ПРД- дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 13,6 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма Ні має ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 15,5 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІ має ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 17,3 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма Ні має ПРД- дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 22,2 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма Ні має ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 24,0 градусах.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІ має ПРД-дифрактограму, що містить два

Ко) або більше характерних піків в одиницях 2-тета, вибраних з близько 7,0, близько 10,4, близько 13,6, близько 15,5, близько 17,3, близько 22,2 і близько 24,0 градусів. У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІ має порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить три або більше характерних піків в одиницях 2-тета, вибраних з близько 7,0, близько 10,4, близько 13,6, близько 15,5, близько 17,3, близько 22,2 і близько 24,0 градусів.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІ має ПРД-дифрактограму, що містить один або більше характерних піків в одиницях 2-тета, вибраних з близько 7,0, близько 10,4, близько 13,6, близько 15,5, близько 16,6, близько 17,3, близько 18,7, близько 19,8, близько 20,2, близько 20,5, близько 20,8, близько 21,7, близько 22,2, близько 23,1, близько 24,0 і близько 28,2 градусів.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІ має ПРД-дифрактограму, що містить два або більше характерних піків в одиницях 2-тета, вибраних з близько 7,0, близько 10,4, близько 13,6, близько 15,5, близько 16,6, близько 17,3, близько 18,7, близько 19,8, близько 20,2, близько 20,5, близько 20,8, близько 21,7, близько 22,2, близько 23,1, близько 24,0 і близько 28,2 градусів.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІ має ПРД-дифрактограму, що містить три або більше характерних піків в одиницях 2-тета, вибраних з близько 7,0, близько 10,4, близько 13,6, близько 15,5, близько 16,6, близько 17,3, близько 18,7, близько 19,8, близько 20,2, близько 20,5, близько 20,8, близько 21,7, близько 22,2, близько 23,1, близько 24,0 і близько 28,2 градусів.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІ має ПРД-дифрактограму, що містить чотири або більше характерних піків в одиницях 2-тета, вибраних з близько 7,0, близько 10,4, близько 13,6, близько 15,5, близько 16,6, близько 17,3, близько 18,7, близько 19,8, близько 202, близько 20,5, близько 20,8, близько 21,7, близько 22,2, близько 23,1, близько 24,0 і близько 28,2 градусів.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма Ні демонструє термограму, отриману методом диференціальної скануючої калориметрії, що має ендотерму з температурою початку переходу близько 74 "С і піковою температурою близько 80 "С. У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІ має ендотермічний пік (наприклад, явище дегідратації) за температури близько 80 "С.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма Ні демонструє термограму, отриману методом диференціальної скануючої калориметрії, що має ендотермічний пік за температури близько 80 "С; і ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік, вибраний з близько 7,0, близько 15,5 і близько 17,3 градусів 2-тета. У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІ

Зо демонструє термограму, отриману методом диференціальної скануючої калориметрії, що має ендотерму з температурою початку переходу близько 74 "С і піковою температурою близько 80 "С; і ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік, вибраний з близько 7,0, близько 15,5 і близько 17,3 градусів 2-тета.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма Ні демонструє термограму, отриману методом диференціальної скануючої калориметрії, що має ендотермічний пік за температури близько 80 "С; і ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік, вибраний з близько 7,0, близько 10,4, близько 13,6, близько 15,5, близько 17,3, близько 22,2 і близько 24,0 градусів. У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІ демонструє термограму, отриману методом диференціальної скануючої калориметрії, що має ендотерму з температурою початку переходу близько 74 С і піковою температурою близько 80 С; і ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік, вибраний з близько 7,0, близько 10,4, близько 13,6, близько 15,5, близько 17,3, близько 22,2 і близько 24,0 градусів.

Форму Ні дітозилатної солі сполуки 1 отримували у процесі сушки вологого зразка дітозилатної солі сполуки 1, форми І, в умовах навколишнього середовища. Форма І повільно поглинала атмосферну вологу та поступово перетворювалася на кристалічну форму НІ. В умовах зберігання за 25 "С/60 95 ВВ і 40 "С/75 95 ВВ форма І також перетворювалася на форму

НІ.

ПРД форми НІ отримували на рентгенівському порошковому дифрактометрі ВгикКег 02

РНА5БЕВК (ПРД). Загальні експериментальні процедури для ПРД були такими: (1) рентгенівське випромінювання від міді на 1,054056 А з фільтром Кб» і детектором І ММХЕМЕ "М; (2) джерело рентгенівського випромінювання за 30 КВ, 10 мА; і (3) порошок зразка розподіляли по утримувачу зразків з нульовим фоном. Загальні умови вимірів для ПРД були такими:

Початковий кут - 5 градуси; граничний кут - 30 градусів; отримання даних - 0,015 градуса; і швидкість сканування - 2 градуси/хв. Дані ПРД наведено у Таблиці 2.

Таблиця 2

Дані ПРД для форми НІ нинпнихининшишни пиши ся: пили 10 1111711111111111660111111111111111111111171181 61111608 026017111117111111111178791111111111111111111111168сСс21

ДСК форми НІ проводили на інструменті для диференціальної скануючої калориметрії від

ТА Інвігитепів, модель 02000 з автосамплером. Параметри ДСК-інструменту були такими: 25- 150 "С за 10 "С/хв; Тьуль алюмінієва кювета для зразків і кришка; і потік газоподібного азоту за 50 мл/хв. ДСК-термограма дозволила виявити основне ендотермічне явище за температури початку переходу 73,57С з піковою температурою 79,8"С, що за припущенням відповідає явищу дегідратації.

ТГА форми НІ проводили на термогравіметричному аналізаторі РегКкіпЕІтег, модель Ругів 1.

Загальні експериментальні умови для ТГА були такими: зміна температури від 20 "С до 2007 за 10 "С/хв; продування азотом, потік газу за 60 мл/хв; керамічний тигель для зразків.

Спостерігали втрату маси близько 5,3 95 до 110 "С, яка за припущенням пов'язана в основному із втратою води.

У деяких варіантах реалізації винаходу кристалічна форма включає форму НП.

Експериментальні дані показують, що форма НП є гідратованою формою.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма НП має ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 8,7 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма НП має ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 10,1 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма НИ має ПРД- дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 14,8 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма НП має ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 21,3 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма НП має ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 22,0 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма НП має ПРД- дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 22,7 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма НП має ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 24,3 градусах.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма НП має ПРД-дифрактограму, що містить два або більше характерних піків в одиницях 2-тета, вибраних з близько 8,7, близько 10,1, близько 14,8, близько 21,3, близько 22,0, близько 22,7 і близько 24,3 градусів 2-тета.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІЇ має ПРД-дифрактограму, що містить три або більше характерних піків в одиницях 2-тета, вибраних з близько 8,7, близько 10,1, близько 14,8, близько 21,3, близько 22,0, близько 22,7 і близько 24,3 градусів 2-тета.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма НіІЇ демонструє термограму, отриману методом диференціальної скануючої калориметрії, що має ендотермічний пік за температури близько 52 "С.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма НіІЇ демонструє термограму, отриману методом диференціальної скануючої калориметрії, що має ендотермічний пік за температури близько 52 "С; і порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характерний пік, вибраний з близько 8,7, близько 10,1, близько 14,8, близько 21,3, близько 22,0, близько 22,7 і близько 24,3 градусів 2-тета.

Форму НІЇ отримували шляхом витримування форми І! у воді упродовж З днів за кімнатної температури. Отриману у результаті суспензію фільтрували. Залишок твердої речовини збирали та сушили на повітрі упродовж 5-7 днів в умовах навколишнього середовища.

Характеристики форми Ні! отримували за допомогою ПРД. ПРД отримували на рентгенівському порошковому дифрактометрі ВгиКкег 02 РНАБЕВ. Загальні експериментальні процедури для ПРД аналогічні процедурам, описаним для форми НІ. Дані ПРД наведено у

Таблиці 3.

Таблиця З

Дані ПРД для форми НІЇ 11176817 17777711111111111717397777777777117 17771171 4301 о во1111111111111174111111 11111118 11027155. 7/7 6997... 1771717171717171711116871С

Таблиця З

Дані ПРД для форми НІЇ

Характеристики форми НІЇ отримували за допомогою ДСК. ДСК проводили на інструменті для диференціальної скануючої калориметрії від ТА Іпвігитеєпіх, модель (02000 з автосамплером. Параметри ДСК-інструменту аналогічні параметрам, описаним для форми НІ.

ДСК-термограма дозволила виявити основне ендотермічне явище за температури початку переходу 49,0 "С з піковою температурою 52,3 "С, що за припущенням відповідає дегідратації сполуки.

Характеристики форми НіЇ отримували за допомогою ТГА. ТГА проводили на термогравіметричному аналізаторі РеїЖКіпЕІтег, модель Ругі5 1. Загальні експериментальні умови для ТГА аналогічні умовам, описаним для форми НІ. Спостерігали втрату маси близько 11,3 95 до 120 "С, яка за припущенням пов'язана в основному із втратою води.

У деяких варіантах реалізації винаходу кристалічна форма включає форму НІШ.

Експериментальні дані показують, що форма НІЇ є гідратованою формою.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІЇЇ має ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 7,0 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІЇЇ має ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 9,0 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма Ні! має ПРД- дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 9,2 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІ! має ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 10,2 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІН має ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 17,9 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІ має ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 20,3 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІІЇ має ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 22,0 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІЇЇ має ПРД- дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 23,8 градусах.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІЇЇ має ПРД-дифрактограму, що містить два або більше характерних піків в одиницях 2-тета, вибраних з близько 7,0, близько 9,0, близько 9,2, близько 10,2, близько 17,9, близько 20,3, близько 22,0 і близько 23,8 градусів.

Зо У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІЇЇ має ПРД-дифрактограму, що містить три або більше характерних піків в одиницях 2-тета, вибраних з близько 7,0, близько 9,0, близько 9,2, близько 10,2, близько 17,9, близько 20,3, близько 22,0 і близько 23,8 градусів 2-тета.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІ! демонструє термограму, отриману методом диференціальної скануючої калориметрії, що має ендотермічний пік за температури близько 67 "С. У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІЇЇ додатково демонструє ендотермічний пік за температури близько 98 "С.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма НІ! демонструє термограму, отриману методом диференціальної скануючої калориметрії, що має ендотермічний пік за температурах близько 67"С і близько 98"С; і порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характерний пік, вибраний з близько 7,0, близько 9,0, близько 9,2, близько 10,2, близько 17,9, близько 20,3, близько 22,0 і близько 23,8 градусів 2-тета.

Форму НІ отримували, висушуючи форму НІ на аналізаторі сорбції пари (ТА Іпзігитепів

МТІ-БА») за 40 "С с 0 95 ВВ Мо упродовж 3 год., а потім піддаючи її дії вологості за близько 30- 5095 ВВ за 25 "С упродовж 1 доби. Форма НІЇЇ може перетворюватися на форму НІ, коли її додатково піддають дії високої вологості за близько 60-85 95 ВВ.

Характеристики форми Ні! отримували за допомогою ПРД. ПРД отримували на рентгенівському порошковому дифрактометрі ВіиКег 02 РНАБЕН (ПРД). Загальні експериментальні процедури для ПРД аналогічні процедурам, описаним для форми НІ. Дані

ПРД наведено у Таблиці 4.

Таблиця 4

Дані ПРД для форми НІЇЇ нннхлжнннишш: пиши шик или 00186011 171111111111112232 |11111111111405 С 1835 1111Ї17111111111799611111117 11111118 16811113 11111181 21981111111111Ї111111111111147511111111111111186сСсС1С

Характеристики форми НІ отримували за допомогою ДСК. ДСК проводили на інструменті для диференціальної скануючої калориметрії від ТА Іпвігитеєпіх, модель (02000 з автосамплером. Параметри ДСК-інструменту аналогічні з параметрами для форми НІ. ДСК- термограма дозволила виявити два основні ендотермічні явища. Перше відбувалося за температури початку переходу 54,3 "С з піковою температурою 66,8 "С, що за припущенням відповідає дегідратації сполуки. Друге явище відбувалося за температури початку переходу 92,6 "С з піковою температурою 98,4 "С, що за припущенням відповідає плавленню сполуки.

Характеристики форми НіІй отримували за допомогою ТГА. ТГА проводили на термогравіметричному аналізаторі РеїЖКіпЕІтег, модель Ругі5 1. Загальні експериментальні умови для ТГА аналогічні умовам, описаним для форми НІ. Спостерігали втрату маси близько 4,8 95 до 120 "С, яка за припущенням пов'язана в основному із втратою води.

У деяких варіантах реалізації винаходу кристалічна форма включає форму ОН.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма ОН має ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 7,5 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма ОН має ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 9,6 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма ОН має ПРД- дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 10,7 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма ОН має ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 14,8 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма ОН має ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 20,1 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма ОН має ПРД- дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 20,7 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма ОН має ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 21,6 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма ОН має ПРД-дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 22,9 градусах. У деяких варіантах реалізації винаходу форма ОН має ПРД- дифрактограму, що містить характерний пік в одиницях 2-тета на близько 24,7 градусах.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма ОН має ПРД-дифрактограму, що містить два або більше характерних піків в одиницях 2-тета, вибраних з близько 7,5, близько 9,6, близько 10,7, близько 14,8, близько 20,1, близько 20,7, близько 21,6, близько 22,9 і близько 24,7 градусів 2-тета.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма ОН має ПРД-дифрактограму, що містить три або більше характерних піків в одиницях 2-тета, вибраних з близько 7,5, близько 9,6, близько

Ко) 10,7, близько 14,8, близько 20,1, близько 20,7, близько 21,6, близько 22,9 і близько 24,7 градусів 2-тета.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма ОН демонструє термограму, отриману методом диференціальної скануючої калориметрії, що має ендотермічний пік за температури близько 98 "С.

У деяких варіантах реалізації винаходу форма ОН демонструє термограму, отриману методом диференціальної скануючої калориметрії, що має ендотермічний пік за температури близько 98 "С; і порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характерний пік, вибраний з близько 7,5, близько 9,6, близько 10,7, близько 14,8, близько 20,1, близько 20,7, близько 21,6, близько 22,9 і близько 24,7 градусів 2-тета.

Форму ОН отримували, висушуючи форму НІ на аналізаторі сорбції пари (ТА Іпвігитепів

МТІ-БА") за 25 "С з 095 ВВ Мо упродовж 2 діб. Коли форма ОН піддається дії вологості, вона може поглинати воду та перетворюватися на форму НІЇЇ за близько 30-50 95 ВВ або у форму НІ за високої вологості близько 60-85 95 ВВ.

Характеристики форми ОН отримували за допомогою ПРД. ПРД отримували на рентгенівському порошковому дифрактометрі ВіиКег 02 РНАБЕН (ПРД). Загальні експериментальні процедури для ПРД аналогічні процедурам, описаним для форми НІ. Дані

ПРД наведено у Таблиці 5.

Таблиця 5

Дані ПРД для форми ОН 00661117111117171111111111111116в2111111 11111111 нишисжинининнши нини ет пи ГТ: я ПО: КУ ПО: Ж ОО

Таблиця 5

Дані ПРД для форми ОН 21601158 11111190

Характеристики форми ОН отримували за допомогою ДСК. ДСК проводили на інструменті для диференціальної скануючої калориметрії від ТА Іпвігитеєпіх, модель (02000 з автосамплером. Параметри ДСК-інструменту аналогічні параметрам, описаним для форми НІ.

ДСК-термограма дозволила виявити основне ендотермічне явище за температури початку переходу 93,8 С з піковою температурою 97,5"С, що згідно з припущенням відповідає плавленню сполуки.

Характеристики форми ОН отримували за допомогою ТГА. ТГА проводили на термогравіметричному аналізаторі РеїЖКіпЕІтег, модель Ругі5 1. Загальні експериментальні умови для ТГА аналогічні умовам, описаним для форми НІ. Спостерігали втрату маси близько 2,3 Чо до 120 "С, яка за припущенням пов'язана в основному із втратою води.

Характеристики форми ОН отримували за допомогою ДСП. ДСП-аналіз проводили на аналізаторі сорбції пари від ТА Іпвзігитепі5, модель МТІ-5А". Форму ОН отримували шляхом попередньої сушки форми НІ на МТІ за 40"С з 095 ВВ Мо упродовж З год. Потім профіль поглинання вологи завершували в один цикл з інкрементом 5 95 ВВ з адсорбцією від 0 95 ВВ до 95 95 ВВ з подальшою десорбцією з інкрементом 5 95 від 95 95 до 85 95 ВВ. Критерієм рівноваги були 0,0010 мас. 95 за 5 хвилин з максимальним часом досягнення рівноваги 180 хвилин. Усі експерименти з адсорбцією і десорбцією проводили за 25 "С.

Форма ОН є гігроскопічною та може поетапно поглинати воду з утворенням різних гідратів.

Тверда речовина, зібрана після ДСП за 85 95 ВВ, була визначена як форма НІ.

Ця заявка також відноситься до твердої дозованої форми, яка містить запропоновану у цьому документі фармацевтичну композицію.

У деяких варіантах реалізації винаходу тверда дозована форма підходить для перорального введення.

У деяких варіантах реалізації винаходу запропонована у цьому документі дозована форма знаходиться у формі таблеток, капсул, пігулок, порошків, саше та м'яких і твердих желатинових капсул. В інших варіантах реалізації винаходу запропонована у цьому документі дозована форма знаходиться у формі капсули.

У деяких варіантах реалізації винаходу запропонована у цьому документі дозована форма знаходиться у формі таблетки або капсули. У деяких варіантах реалізації винаходу запропонована у цьому документі дозована форма знаходиться у формі таблетки.

Під час приготування композиції дітозилатну сіль сполуки ї можна розмелювати, щоб забезпечити відповідний розмір частинок, перед змішуванням з іншими інгредієнтами.

Дітозилатну сіль сполуки 1 можна розмелювати до розміру частинок менше 200 меш. Розмір частинок можна коригувати шляхом помолу, щоб забезпечити по суті рівномірний розподіл у композиції, наприклад, близько 40 меш.

Дітозилатну сіль сполуки 1 можна розмелювати, застосовуючи відомі способи помолу, такі як вологий помол, для отримання розміру частинок, придатного для формування таблеток і для інших типів лікарських композицій. Дрібнодисперсні (такі що складаються з наночастинок) препарати сполук згідно з винаходом можна отримувати відомими у цій галузі техніки способами, наприклад, дивіться міжнародну заявку Ме МО 2002/000196.

Композиції згідно з винаходом можуть містити додаткові допоміжні речовини. Приклади придатних додаткових речовин включають декстрозу, сахарозу, сорбіт, манітол, крохмалі, аравійську камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, сироп і метилцелюлозу. Інші допоміжні речовини включають: змащуючі агенти, такі як тальк, стеарат магнію та мінеральна олія; змочуючі агенти; емульсифікуючі та суспендуючі агенти; консерванти, такі як метил- і пропілгідрокси-бензоати; підсолоджувачі; і ароматизатори. Композиції згідно з винаходом можна готувати так, щоб забезпечувати швидке, тривале або уповільнене вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнту, застосовуючи відомі у цій галузі техніки процедури.

У цьому винаході додатково запропоновано дозовану форму, яка містить будь-яку з

Зо вищеописаних композицій згідно з винаходом. Термін "дозована форма" відноситься до фізично дискретної одиниці, придатної для застосування у вигляді одноразових дозувань суб'єктами- людьми та іншими ссавцями, при цьому кожна одиниця містить задану кількість активного матеріалу, розраховану так, щоб чинити бажану терапевтичну дію, разом з відповідною фармацевтичною допоміжною речовиною. У деяких варіантах реалізації винаходу дозована форма є твердою дозованою формою, такою як таблетка або капсула.

Для приготування твердих дозованих форм, таких як таблетки, дітозилатну сіль сполуки 1 можна змішувати з допоміжними речовинами для утворення твердої композиції-попередниці готової форми, що містить гомогенну суміш сполуки згідно з цим винаходом. Коли говориться, що ці композиції-попередниці готової форми є гомогенними, активний інгредієнт, як правило, рівномірно дисперговано у композиції так, щоб композицію можна було без зусиль розділяти на однаково ефективні одиничні дозовані форми, такі як таблетки, пігулки та капсули. Потім цей попередник готової форми розділяють на одиничні дозовані форми вищеописаного типу, які містять, наприклад, від близько 0,1 до близько 1000 мг дітозилатної солі сполуки 1.

Запропоновані у цьому документі таблетки або пігулки можна покривати або будь-яким іншим чином готувати, щоб отримати дозовану форму, що забезпечує перевагу у вигляді тривалої дії. Наприклад, таблетка або пігулка може містити внутрішній і зовнішній компонент дозування, при цьому останній знаходиться у формі оболонки для першого. Два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який слугує для надання стійкості до розщеплювання у шлунку та дозволяє внутрішньому компоненту потрапляти до дванадцятипалої кишки в інтактному вигляді або вивільнятися з уповільненням. Для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів можна використовувати велику кількість різних матеріалів, які включають велике число полімерних кислот і суміші полімерних кислот з такими матеріалами як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози.

Дітозилатна сіль сполуки 1 може бути ефективною у широкому діапазоні дозувань і в загальному випадку вводиться у фармацевтично ефективній кількості. При цьому слід розуміти, що кількість сполуки, що вводиться насправді, зазвичай визначає лікар відповідно до обставин, включаючи призначений для лікування патологічний стан, вибраний шлях введення, фактичну композицію, що вводиться, вік, масу та чутливість окремого пацієнта, тяжкість симптомів пацієнта і т. ін.

Мається на увазі, що певні характеристики винаходу, які у цілях ясності описано у контексті окремих варіантів реалізації, також можуть комбінуватися в одному варіанті реалізації (при цьому передбачається можливість комбінування варіантів реалізації як у разі написання у множинній залежній формі). | навпаки, різні характеристики винаходу, які у цілях стислості описано у контексті одного варіанту реалізації, також можуть бути представлені окремо або у будь-якій відповідній підкомбінації.

У контексті цього документу Т5ОН відноситься до п-толуолсульфонової кислоти, 4- метилбензенсульфонової кислоти або тозилової кислоти.

У контексті цього документу і якщо не вказане інше, термін "близько", вживаний у зв'язку з числовим значенням або діапазоном значень, наведеним для опису конкретної солі або твердої форми, наприклад, конкретної температури або діапазону температур, наприклад, таких, які описують плавлення, дегідратацію або перехід в склоподібний стан; зміни маси, наприклад, зміни маси у вигляді функції від температури або вологості; розчинника або вмісту води в одиницях, наприклад, маси або відсоткового відношення; або позиції піку, наприклад, в аналізі, наприклад, методом С ЯМР, ДСК, ТГА і ПРД; вказує, що значення або діапазон значень можуть відхилятися у ступені, який фахівець у цій галузі техніки визнає розумним, але таким, що при цьому описує конкретну тверду форму. Зокрема, термін "близько", вживаний у цьому контексті, вказує, що числове значення або діапазон значень можуть варіюватися на 5 95, 4 95,

З об, 2 то, 1 то, 0,9 то, 0,8 то, 0,7 то, 0,6 то, 0,5 то, 0,4 то, 0,3 то, 02 о або 0,1 Фо від наведеного значення або діапазону значень, описуючи при цьому конкретну тверду форму. Термін "близько", вживаний щодо значення 2-тета, відноситься до 4/-0,3 градусам 2-тета або ї/-0,2 градусам 2-тета.

У контексті цього документу термін "пік" або "характерний пік" відноситься до відображення, що має відносну висоту/інтенсивність яка складає щонайменше 3905 від максимальної висоти/інтенсивності піку.

У контексті цього документу термін "кристалічний" або "кристалічна форма" відноситься до кристалічної твердої форми хімічної сполуки, включаючи, але не обмежуючись цим, однокомпонентну або багатокомпонентну кристалічну форму, наприклад, включаючи сольвати, гідрати, клатрати та сокристали.

Зо Мається на увазі, що термін "кристалічна форма" відноситься до певної конфігурації гратки кристалічної речовини. Різні кристалічні форми однієї речовини зазвичай мають різні кристалічні гратки (наприклад, елементарні комірки), зазвичай мають різні фізичні властивості завдяки своїм різним кристалічним граткам і, у деяких випадках, мають різний вміст води або розчинника. Різні кристалічні гратки можна визначити методами отримання характеристик твердого стану, такими як порошкова рентгенівська дифракція (ПРД). Інші методи отримання характеристик, такі як диференціальна скануюча калориметрія (ДСК), термогравіметричний аналіз (ТГА), динамічна сорбція пари (ДСП) і т. ін, додатково допомагають у визначенні кристалічної форми, а також допомагають у визначенні стабільності та вмісту розчинника/води.

Різні кристалічні форми конкретної речовини, такої як дітозилатна сіль сполуки 1, можуть включати як безводі форми цієї речовини, так і сольватовані/гідратовані форми цієї речовини, при цьому безводі форми та сольватовані/гідратовані форми відрізняються одна від одної різними ПРД-дифрактограмами або даними інших методів отримання характеристик твердого стану, що підтверджують наявність різних кристалічних граток. У деяких випадках одна кристалічна форма (наприклад, визначувана за унікальною ПРД-дифрактограмою) може мати вміст води або розчинника, що варіюється, причому гратка залишається по суті незмінною (як і

ПРД-дифрактограма), незважаючи на композиційну варіацію щодо води і/або розчинника.

ПРД-дифрактограма відображень (піків) зазвичай вважається характерною ознакою конкретної кристалічної форми. Добре відомо, що відносні інтенсивності піків ПРД можуть сильно варіюватися у залежності, окрім іншого, від методики приготування зразка, розподілу кристалів за розмірами, вживаних фільтрів, процедури кріплення зразка та конкретного вживаного інструменту. У деяких випадках можуть спостерігатися нові піки або ж існуючі піки можуть зникати залежно від типу приладу або налаштувань (наприклад, залежно від того, використовується нікелевий фільтр або ні). У контексті цього документу термін "пік" відноситься до відображення, що має відносну висоту/інтенсивність, яка складає щонайменше З 95 або щонайменше 4 95 від максимальної висоти/інтенсивності піку. Крім того, інструментальні варіації та інші чинники можуть впливати на значення 2-тета. Таким чином, віднесення піків, таке, як наведене у цьому документі, може варіюватися на плюс-мінус близько 0,2" (2-тета) або близько 0,37 (2-тета), і мається на увазі, що термін "по суті", використовуваний у цьому документі у контексті ПРД, включає вищезгадані варіації.

Аналогічно, температурні дані, отримані у зв'язку з ДСК, ТГА або іншими температурними експериментами, можуть варіюватися на близько ж3 С залежно від приладу, конкретних налаштувань, приготування зразків і т. ін.

Кристалічні форми речовини можна отримувати великою кількістю способів, як відомо у цій галузі техніки. Такі способи включають, але не обмежуються цим, перекристалізацію з розплаву, охолодження з розплаву, перекристалізацію з розчинника, перекристалізацію у тісному просторі, такому як, наприклад, нанопори або капіляри, перекристалізацію на поверхнях або матрицях, таких як, наприклад, полімери, перекристалізацію у присутності добавок, таких як, наприклад, сокристалічні протимолекули, десольватацію, дегідратацію, швидке випаровування, швидке охолодження, повільне охолодження, дифузію пари, сублімацію, дію вологи, подрібнення та подрібнення з краплями розчинника.

У контексті цього документу мається на увазі, що термін "аморфний" або "аморфна форма" означає, що дана речовина, компонент або продукт по суті не є кристалічним згідно з визначенням, наприклад, методом ПРД, або дана речовина, компонент або продукт, наприклад, не характеризується двопроменезаломленням у разі спостереження у мікроскоп. У певних варіантах реалізації винаходу зразок, який містить аморфну форму речовини, може по суті не містити інші аморфні форми і/або кристалічні форми. Наприклад, аморфна речовина може бути визначена за спектром ПРД з відсутністю відображень.

У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновану у цьому документі дітозилатну сіль сполуки 1 (або її гідрати та сольвати) готують партіями, що називаються партіями, зразками або препаратами. Партії, зразки або препарати можуть містити дітозилатну сіль сполуки 1 у будь- яких кристалічних або некристалічних формах, описаних у цьому документі, включаючи гідратовані та не гідратовані форми, і їх сумішей.

У контексті цього документу термін "чистота" означає відсоткову долю кристалічної форми у препараті або зразку, який може містити інші форми, такі як аморфна форма тієї ж сполуки, або щонайменше іншу кристалічну форму сполуки, або їх суміші.

У контексті цього документу термін "по суті кристалічний" означає, що велика частина маси зразка або препарату дітозилатної солі сполуки 1 (або його гідрату або сольвату) є кристалічною, а залишок зразка представлений некристалічною формою (наприклад,

Зо аморфною формою) дітозилатної солі сполуки 1. У деяких варіантах реалізації винаходу по суті кристалічний зразок має щонайменше близько 95 95 кристалічності (наприклад, близько 5 95 некристалічної форми дітозилатної солі сполуки 1), переважно щонайменше близько 96 95 кристалічності (наприклад, близько 4 95 некристалічної форми дітозилатної солі сполуки 1), переважніше щонайменше близько 97 95 кристалічності (наприклад, близько З 95 некристалічної форми дітозилатної солі сполуки 1), навіть переважніше щонайменше близько 98 95 кристалічності (наприклад, близько 2 95 некристалічної форми дітозилатної солі сполуки 1), ще переважніше щонайменше близько 99 95 кристалічності (наприклад, близько 1 95 некристалічної форми дітозилатної солі сполуки 1) і найбільш переважно 100 95 кристалічності (наприклад, близько 0 95 некристалічної форми дітозилатної солі сполуки 1). У деяких варіантах реалізації винаходу термін "повністю кристалічний" означає щонайменше близько 99 95 або близько 100 95 кристалічності.

Вираз "фармацевтично прийнятний" застосовується у цьому документі для позначення тих сполук, матеріалів, композицій і/або дозованих форм, які з медичної точки зору підходять для застосування у контакті з тканинами людей і тварин, не призводячи до зайвої токсичності, роздратування, алергічної реакції, імуногенності або інших проблем або ускладнень, відповідно до розумного відношення користь/ризик.

У контексті цього документу вираз "фармацевтично прийнятний носій або допоміжна речовина" відноситься фармацевтично прийнятного матеріалу, композиції або базового розчину, такого як рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, розчинник або інкапсулюючий матеріал. Допоміжні речовини або носії у загальному випадку є безпечними, нетоксичними та не є небажаними з біологічних або будь-яких інших причин, і включають допоміжні речовини або носії, які доступні для застосування у ветеринарії, а також в області людської фармацевтики. В одному варіанті реалізації винаходу кожен компонент є "фармацевтично прийнятним" згідно з визначенням цього документу. Дивіться, наприклад, НКетіпдіоп: Те Зсієпсе апа Ргасіїсе ої

РПпаптасу, 2151 ей; Пірріпсой ММШіате 4 МУМіИКіпє: РНийаде!рніа, Ра., 2005; Напароок ої

Рпаптасешііса! Ехсірієпів, бій єйд.; Ноуе еї аї., Еда5.; Те РНаптасеціїса! Рге55 апа Ше Атегісап

Рпаптасешіісаї! Ав55осіайоп: 2009; Напабоок ої Рпаптасеціїса! Адаїймев, Згаєа.; А5П апа Ав Еав.;

Сомег Риріїзпіпд Сотрапу: 2007; Рпаптасеціїса! Ргегоптиїайоп апа Рогтиїайоп, 2па єдй.; сірвоп

ЕЯ.; СВО Ргезз І І С: Воса Ваюп, Ріа., 2009.

У контексті цього документу термін "приведення у контакт" відноситься до сполучення вказаних компонентів у іп міго системі або іп мімо системі. Наприклад, "приведення у контакт" ферменту 501 із сполукою згідно з винаходом включає введення сполуки згідно з цим винаходом індивіду або пацієнту, такому як людина, що має фермент І 501, а також, наприклад, внесення сполуки згідно з винаходом у зразок, що містить клітинний або очищений препарат, який містить фермент І 501.

У контексті цього документу терміни "індивід" або "пацієнт", використовувані взаємозамінно, відносяться до будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно до мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, великої рогатої худоби, овець, коней або приматів, і найприйнятніше до людей.

У контексті цього документу вираз "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або медичну відповідь, яка очікувалася у тканині, системі, організмі тварини, індивіда або людини дослідником, ветеринаром, доктором або іншим медичним працівником. Терапевтично ефективна кількість варіюється залежно від сполуки, захворювання, порушення або патологічного стану та його тяжкості, а також віку, маси і т. ін. ссавця, якого мають лікувати. У цілому, передбачається отримання задовільних результатів у суб'єктів у разі застосування добової дози від близько 0,1 до близько 10 г/кг маси тіла суб'єкта. У деяких варіантах реалізації винаходу добова доза знаходиться у діапазоні від близько 0,10 до 10,0 мг/кг маси тіла, від близько 1,0 до 3,0 мг/кг маси тіла, від близько З до 10 мг/кг маси тіла, від близько З до 150 мг/кг маси тіла, від близько З до 100 мг/кг маси тіла, від близько 10 до 100 мг/кг маси тіла, від близько 10 до 150 мг/кг маси тіла або від близько 150 до 1000 мг/кг маси тіла. Дозу можна вводити зручним чином, наприклад, у вигляді розділених доз до чотирьох разів на добу або у формі з тривалим вивільненням.

У контексті цього документу термін "лікування" відноситься до пригнічення захворювання; наприклад, пригнічення захворювання, патологічного стану або порушення у індивіда, який має або демонструє патологію або симптоматику захворювання, патологічного стану або порушення (тобто припинення подальшого розвитку патології і/або симптоматики), або зменшення інтенсивності захворювання; наприклад, зменшення інтенсивності захворювання у індивіда,

Зо який має або демонструє патологію або симптоматику захворювання, патологічного стану або порушення (тобто купірування патології або симптоматики), наприклад, зниження тяжкості захворювання.

Способи застосування

Описані у цьому документі фармацевтичні композиції можуть інгібувати активність І 501, і отже, застосовні у лікуванні захворювань і порушень, пов'язаних з активністю І 501. У цьому винаході запропоновано способи лікування пов'язаного з 501 або опосередкованого ним захворювання або порушення у індивіда (наприклад, пацієнта) шляхом введення індивіду, що потребує такого лікування, запропонованої у цьому документі фармацевтичної композиції. У цьому винаході також запропоновано описані у цьому документі фармацевтичні композиції для застосування у лікуванні пов'язаного з 501 або опосередкованого ним захворювання або порушення. Також запропоновано застосування описаної у цьому документі фармацевтичної композиції у виробництві медикаменту для лікування пов'язаного з І 501 або опосередкованого ним захворювання або порушення.

У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновано спосіб інгібування І 50 1, причому вказаний спосіб включає: приведення у контакт 501 із запропонованою у цьому документі фармацевтичною композицією.

У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновано дозовану форму (наприклад, пероральну дозовану форму, таку як таблетки або капсули), яка містить запропоновану у цьому документі фармацевтичну композицію, що може інгібувати активність І 501 і, отже, застосовна у лікуванні захворювань і порушень, пов'язаних з активністю 1501. У цьому винаході запропоновано способи лікування пов'язаного з І 501 або опосередкованого ним захворювання або порушення у індивіда (наприклад, пацієнта) шляхом введення індивіду, що потребує такого лікування, дозованої форми (наприклад, пероральної дозованої форми, такої як таблетки або капсули), яка містить запропоновану у цьому документі фармацевтичну композицію. У цьому винаході також запропоновано дозовану форму (наприклад, пероральну дозовану форму, таку як таблетки або капсули), яка містить запропоновану у цьому документі фармацевтичну композицію, для застосування у лікуванні пов'язаного з 501 або опосередкованого ним захворювання або порушення. Також запропоновано застосування дозованої форми (наприклад, пероральної дозованої форми, такої як таблетки або капсули), яка містить запропоновану у цьому документі фармацевтичну композицію, у виробництві медикаменту для лікування пов'язаного з І 501 або опосередкованого ним захворювання або порушення.

У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновано спосіб інгібування І 501, причому вказаний спосіб включає: приведення у контакт 501 з дозованою формою (наприклад, пероральною дозованою формою, такою як таблетки або капсули), яка містить запропоновану у цьому документі фармацевтичну композицію.

Пов'язане з 501 або опосередковане ним захворювання відноситься до будь-якого захворювання або патологічного стану, в якому Ї501 відіграє істотну роль, або якщо захворювання або патологічний стан пов'язані з експресією або активністю І 501. Пов'язане з

ІЇ 501 захворювання може включати будь-яке захворювання, порушення або патологічний стан, які прямо або непрямо пов'язані з експресією або активністю 501, включаючи надекспресію іабо аномальні рівні активності. Аномальні рівні активності можна визначити, порівнюючи рівень активності у нормальних, здорових тканинах або клітинах з рівнем активності в уражених захворюванням клітинах. Пов'язане з 501 захворювання також може включати будь-яке захворювання, порушення або патологічний стан, яким можна запобігти, знизити їх інтенсивність, інгібувати або вилікувати, модулюючи активність Ї501. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання характеризується аномальною активністю або експресією (наприклад, надекспресією) Ї501. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання характеризується наявністю мутантного 501. Пов'язане з 501 захворювання також може відноситися до будь-якого захворювання, порушення або патологічного стану, за яких модуляція експресії або активності І 501 може приносити користь. Отже, тозилатні солі згідно з цим винаходом можна використовувати для лікування або зменшення тяжкості захворювань і патологічних станів, у яких, як відомо, І 501 відіграє істотну роль.

Захворювання та патологічні стани, які можна лікувати за допомогою тозилатних солей згідно з цим винаходом, включають, у загальному випадку, онкологічні захворювання, запалення, аутоїмунні захворювання, індукований вірусом патогенез, бета-глобінопатії та інші захворювання, пов'язані з активністю І 501.

Онкологічні захворювання, які можна лікувати відповідно до цього винаходу, включають, наприклад, гематологічні онкологічні захворювання, саркоми, онкологічні захворювання легенів,

Зо онкологічні захворювання шлунково-кишкового // тракту, онкологічні захворювання урогенітального тракту, онкологічні захворювання печінки, онкологічні захворювання кісток, онкологічні захворювання нервової системи, гінекологічні онкологічні захворювання та онкологічні захворювання шкіри.

Типові гематологічні онкологічні захворювання включають лімфоми та лейкози, такі як гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), гострий мієлогенний лейкоз (ГМЛ), гострий промієлоцитарний лейкоз (ГПЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), дифузна крупноклітинна В-клітинна лімфома (ДКВКЛ), мантійноклітинна лімфома, неходжкінська лімфома (включаючи рецидивну та рефрактерну НХЛ і рецидивуючу фолікулярну форму), лімфома Ходжкіна, мієлопроліферативні захворювання (наприклад, первинний мієлофіброз (ПМФ), істинна поліцитемія (ІП), есенціальний тромбоцитоз (ЕТ)), мієлодиспластичний синдром (МДС) і множинна мієлома.

Типові саркоми включають хондросаркому, саркому Юінга, остеосаркому, рабдоміосаркому, ангіосаркому, фібросаркому, ліпосаркому, міксому, рабдоміому, фіброму, ліпому, гамартому та тератому.

Типові онкологічні захворювання легенів включають недрібноклітинний рак легенів (НМРЛ), дрібноклітинний рак легенів, бронхогенну карциному (плоскоклітинну, недиференційовану дрібноклітинну, недиференційовану крупноклітинну, аденокарциному), альвеолярну (бронхіолярну) карциному, бронхіальну аденому, хондроматозну гамартому та мезотеліому.

Типові онкологічні захворювання шлунково-кишкового тракту включають онкологічні захворювання стравоходу (плоскоклітинну карциному, аденокарциному, лейоміосаркому, лімфому), шлунку (карциному, лімфому, лейоміосаркому), підшлункової залози (протокову аденокарциному, інсуліому, глюкагоному, гастриному, карциноїдні пухлини, віпому), тонкого кишківника (аденокарциному, лімфому, карциноїдні пухлини, саркому Капоші, лейоміому, гемангіому, ліпому, нейрофіброму, фіброму), товстого кишківника (аденокарциному, тубулярну аденому, ворсинчасту аденому, гамартому, лейоміому) і колоректальний рак.

Типові урогенітальні онкологічні захворювання включають онкологічні захворювання нирки (аденокарциному, пухлину Вільмса |нефробластому|), сечового міхура та уретри (плоскоклітинну карциному, перехідно-клітинну карциному, аденокарциному), передміхурової залози (аденокарциному, саркому) і яєчка (семіному, тератому, ембріональну карциному,

тератокарциному, хоріокарциному, саркому, карциному з інтерстиціальних клітин, фіброму, фіброаденому, аденоматоїдні пухлини, ліпому).

Типові онкологічні захворювання печінки включають гепатому (гепатоцелюлярну карциному), холангіокарциному, гепатобластому, ангіосаркому, гепатоцелюлярну аденому та гемангіому.

Типові онкологічні захворювання кісток включають, наприклад, остеогенну саркому (остеосаркому), фібросаркому, злоякісну фіброзну гістіоцитому, хондросаркому, саркому Юінга, злоякісну лімфому (ретикулоклітинну саркому), множинну мієлому, злоякісну гігантоклітинну пухлинну хордому, остеохронфрому (кістково-хрящовий екзостоз), доброякісну хондрому, хондробластому, хондроміксофіброму, остеоїдну саркому ті гігантоклітинні пухлини.

Типові онкологічні захворювання нервової системи включають онкологічні захворювання черепа (остеому, гемангіому, гранулому, ксантому, деформувальний остоз), оболонки головного мозку (менінгіому, менінгіосаркому, гліоматоз), головного мозку (астроцитому, медулобластому, гліому, епендімому, герміному (пінеалому), мультиформову гліому, олігодендрогліому, шваному, ретинобластому, вроджені пухлини) і спинного мозку (нейрофіброму, менінгіому, гліому, саркому), а також нейробластому та хворобу Лермітта-Дюкло.

Типові гінекологічні онкологічні захворювання включають онкологічні захворювання матки (карциному ендометрія), шийки матки (карциному шийки матки, передпухлинну дисплазію шийки матки), яєчників (карциному яєчників (серозну цистаденокарциному, муцинозну цистаденокарциному, некласифіковану карциному), гранульозотекаклітинні пухлини, пухлини з клітин Сертолі-Лейдіга, дисгерміному, злоякісну тератому), вульви (плоскоклітинну карциному, внутрішньоепітеліальну карциному, аденокарциному, фібросаркому, меланому), вагіни (світглоклітинну карциному, плоскоклітинну карциному, ботріоїдну саркому (ембріональну рабдоміосаркому) і фаллопієвих труб (карциному).

Типові онкологічні захворювання шкіри включають меланому, базальноклітинну карциному, плоскоклітинну карциному, саркому Капоші, диспластичний невус, ліпому, ангіому, дерматофіброму та келоїди.

Тозилатні солі згідно з цим винаходом можна додатково використовувати для лікування тих типів раку, за яких може спостерігатися надекспресія І 501, включаючи, наприклад, онкологічні

Зо захворювання молочної залози, передміхурової залози, голови та шиї, гортані, порожнини рота та щитовидної залози (наприклад, папілярну карциному щитовидної залози).

Тозилатні солі згідно з цим винаходом можна додатково використовувати для лікування генетичних порушень, таких як синдром Каудена та синдром Банаяна-Зонана.

Тозилатні солі згідно з цим винаходом можна додатково використовувати для лікування вірусних захворювань, таких як вірус простого герпесу (ВПГ), вірус вітряної віспи (ВВВ), цитомегаловірус людини, вірус гепатиту В (ВГВ) і аденовірус.

Тозилатні солі згідно з цим винаходом можна додатково використовувати для лікування бета-глобінопатій, включаючи, наприклад, бета-таласемію та серповидноклітинну анемію.

У деяких варіантах реалізації винаходу солі згідно з цим винаходом можна застосовувати для попередження або зниження ризику розвитку захворювання; наприклад, попередження або зниження ризику розвитку захворювання, патологічного стану або порушення у індивіда, який може бути схильним до захворювання, патологічного стану або порушення, але досі не мав або не демонстрував патологію або симптоматику захворювання.

Приклади

Приклад 1. Сумісність допоміжних речовин

Це дослідження проводили, щоб визначити стабільність дітозилатної солі сполуки 1, форма

Ї У комбінації з різними допоміжними речовинами для твердих дозованих форм.

Спостережувані зміни у домішковому профілі (аналіз методом ВЕРХ) вказують на наявність хімічної несумісності. Дані для сумішей порівнювали з контрольним зразком (одна дітозилатна сіль сполуки 1), щоб оцінити вплив кожної допоміжної речовини порівняно з однією дітозилатною сіллю сполуки 1.

Суміші готували, просіюючи компоненти всі разом; потім відважували аліквоти для дослідження стабільності. Зразки бінарних сумішей спочатку зберігали у режимі прискореного старіння (50 "С/сухі умови, 50 "С/75 95 ВВ) у відкритих скляних флаконах і аналізували методом

ВЕРХ, щоб визначити ймовірність деградації лікарської речовини з кожною допоміжною речовиною. На підставі цих результатів готували додаткові бінарні та третинні суміші та піддавали їх стресу за 40 "С/сухих умов і 40 "С/75 95 ВВ. Аналіз контролю (одна дітозилатна сіль сполуки 1) був включений для порівняння за кожних умов.

У дослідження були включені наступні допоміжні речовини (та їх відповідні функції): бо мікрокристалічна целюлоза (МКЦ) - розчинник, моногідрат лактози - розчинник, просолв

(МКЦ/колоїдний діоксид кремнію) - розчинник, фумарова кислота - модифікатор рН, лимонна кислота - модифікатор рн, манітол - розчинник, прежелатинізований крохмаль (крохмаль 1500) - розчинник/розпушувач/зв'язуюча речовина, стеарат магнію - лубрикант, стеарилфумарат натрію - лубрикант, стеаринова кислота - лубрикант, колоїдний діоксид кремнію - глідант, полівінілпіролідон - зв'язуюча речовина, кроскармелоза натрію - розпушувач, кросповідон - розпушувач і натрію крохмальгліколят - розпушувач.

Матеріали перераховано у Таблиці 6. Дітозилатну сіль сполуки 1 змішували у необхідному співвідношенні допоміжної та лікарської речовини (дивіться Таблицю 7, нижче), зважуючи кожен матеріал, перемішуючи лопаткою у флаконі та просіюючи суміш 5 разів за допомогою сита з розміром чарунок 18 меш. Контрольний зразок було включено для порівняння сумішей. У кожен скляний флакон додавали масовий еквівалент дітозилатної солі сполуки 1, який становить приблизно 4 мг, і спочатку встановлювали умови 50 "С/сухі умови («20 95 ВВ) і 50 "С/75 95 ВВ.

На підставі результатів через 1 тиждень за 50 "С для додаткових зразків встановлювали умови 40 "С/сухі умови і 40 "С/75 956 ВВ. Додаткові зразки включали третинні суміші дітозилатна сіль сполуки 1/лактоза/фумарова кислота або лимонна кислота моногідрат. Комбінацію лактоза/фумарова кислота досліджували за деякої кількості співвідношень лактози та фумарової кислоти. 75 95 ВВ у камері підтримували, використовуючи насичений розчин хлориду натрію у воді (всередині закритої камери). Значення вологості 75 95 ВВ у камері підтверджували за допомогою гігрометра (марки ММ/В). Зразки досліджували методом ВЕРХ через 1 тиждень за "С і 1 або 2 тижні за 40 "С (низька і висока ВВ за обох температур). Також отримували дані для зразків за 20 "С у закритих флаконах.

Таблиця 6

Матеріали ни ПИ сь НК С СИ

Матеріал Фармакопея очищення

Таблиця 7

Масове співвідношення

Дітозилатна сіль допоміжна сіль сполуки 1 (г) речовина (г) речовина

Же Ше | 5 | з 1 2 сполуки 1 контролю

Мікрокристалічна

Таблиця 7

Масове співвідношення

Дітозилатна сіль сполуки 1 і Дітозилатна Допоміжна

Компонент допоміжна сіль сполуки 1 (г) речовина (г) мг/флакон речовина

Кроскармелоза натрію

Крохмальгліколят

Колоїдний діоксид

Гості ННШЕУ ЛИН ПОС НИ ПОС УНН НОСТНЯ

Стеаратмавнію. | їдої | 030 | 050 2 щЩ | 8

Стеарилфумарат натрію 1 дої 0,30 0,30 1 до 49

Лимонна кислота 1 до 49 питну тю он НКУ пекоонря тю

Лактоза/фумарова кислота 20-1 1 до 49 0,20 9,80 200 х Дітозилатну сіль сполуки 1/стеаринову кислоту додавали у кожен флакон окремо.

Зразки аналізували за допомогою ВЕРХ, використовуючи описаний нижче метод, після розведення у 8595 НгО (0,195 ТФО) /1595 ацетонітрилі до 4 мл, обробки ультразвуком упродовж 5 хвилин і фільтрації (0,45 мкм Асгодієс СНР). За кожного стабільного стану проводили одне введення зразка. Для дослідження стабільності зразків використовували два методи: метод ВЕРХ на основі УФ і метод мас-спектроскопії-ВЕРХ, що проводиться для однієї домішки (сполука 2). Сполука 2 відноситься до 1-((4-(амінометил)-4-(метоксиметил)піперидин-1- іл)уметил)циклобутан-1-карбонової кислоти, яка має таку структуру:

ЕВ

Є Я

Сполука 2

Вважається, що сполука 2 утворюється внаслідок розщеплювання аміно-циклопропільного зв'язку у сполуці 1.

Метод УФ-ВЕРХ - інструмент: Адіїепі 1260 для ВЕРХ; колонка: Авсепіїв Ехрге55 С18 4,б6х150 мм; рухома фаза А: вода (0,1 95 ТФО); рухома фаза В: ацетонітрил (0,1 96 ТФО); швидкість потоку: 1,0 мл/хв; об'єм проби, що вводиться: 10 мкл; УФ-детекція на 214 нм; температура колонки: 30 "С; час хроматографування: 33 хв; концентрація зразка: 1,0 мг/мл у вигляді солі; поріг: 0,1 95; градієнтна послідовність: нини: нини о л51111111111111601111111171111111111111401 них ж нини и нннннхжннннннннншншши пиши пиши поли

Значення деградації (за відсотковою долею площі піку) дітозилатної солі сполуки 1 перераховано у Таблицях 8, 9, 10 і 11 у вигляді функції від типу допоміжної речовини та умов зберігання. Режим прискореного старіння (50 "С, 40 "С) застосовували, щоб виявити потенційні взаємодії між лікарською та допоміжною речовиною. Використовувана у цьому дослідженні лікарська речовина мала початкові загальні домішкові рівні приблизно 0,3-0,4 95 за даними аналізу методом УФ-ВЕРХ і приблизно 0,395 для сполуки 2. Сполуку 2 можна визначити методом мас-спектроскопії-ВЕРХ.

Для сумішей з усіма допоміжними речовинами рівні деградації (на підставі даних методу УФ-

ВЕРХ для домішок, відмінних від сполуки 2) перевищували 1 95 після зберігання упродовж 1 тижня за 50 С/сухих умов («2095 ВВ). За 5022/7595 ВВ (Таблиця 8) деякі зразки демонстрували більш високі рівні деградації у порівнянні з нижчою ВВ, тоді як у інших вони були нижчими. Зразок з лактозою та контрольний зразок (одна дітозилатна сіль сполуки 1) демонстрували нижчі рівні за 50 "С/75 95 ВВ у порівнянні з 50 "С/сухими умовами. Для зразка з лактозою рівень деградації знизився від 1,4 95 за 50 "С/сухих умов до 0,1 95 за 50 "С/75 95 ВВ.

При цьому для зразків з крохмалем 1500, кроскармелозою натрію, натрію крохмальгліколятом, стеаратом магнію та стеарилфумаратом натрію за 50 "С/75 95 домішкові рівні збільшилися у порівнянні із зразками за 50 "С/сухих умов.

За 50 "С/сухих умов рівні сполуки 2 були у цілому вищі за 2 95 як для сумішей з різними допоміжними речовинами, так і для контролю (одна дітозилатна сіль сполуки 1). Для більшості зразків рівні сполуки 2 зростали за 75 95 ВВ у порівнянні з низькою ВВ. На підставі загальних рівнів деградації, спостережуваних за 50 "С, дослідження розширювали, включаючи декілька додаткових допоміжних речовин, а температуру знижували до 40 "С. Вплив рН допоміжних речовин досліджували, включаючи кислі допоміжні речовини, такі як фумарова кислота та лимонна кислота. Також готували третинні суміші з фумаровою кислотою, лактозою та дітозилатною сіллю сполуки 1, щоб визначити, чи може додавання кислої допоміжної речовини знижувати швидкість деградації у зразках з лактозою.

Результати, отримані для зразків, досліджених за 40 "С/сухих умов і 40 С/755965 ВВ, перераховано у Таблицях 10 (УФ-метод) і 11 (96 МС-метод для сполуки 2). Дані для методу УФ-

Зо ВЕРХ продемонстрували аналогічну тенденцію з даними за 50 "С, коли контроль і суміш з лактозою показували кращу стабільність за більш високої ВВ у порівнянні зі зберіганням у сухих умовах. Багато які з інших допоміжних речовин (тобто крохмаль 1500, кроскармелоза натрію, натрію крохмальгліколят, стеарат магнію, стеарилфумарат натрію, лимонна кислота моногідрат) продемонстрували підвищену деградацію за високої ВВ. Суміш із стеаратом магнію продемонструвала дуже високу швидкість реакції за 40 "С/75 95 ВВ за даними обох аналітичних методів. Суміші з кислими допоміжними речовинами (фумаровою кислотою, лимонною кислотою) продемонстрували найнижчі рівні деградації в умовах сухості. Крім того, третинні суміші з лактозою/фумаровою кислотою/дітозилатною сіллю сполуки 1 продемонстрували найнижчі рівні деградації у порівнянні з сумішшю тільки з однією лактозою в умовах сухості.

Також виявилось, що третинні суміш відчувають менший вплив вологості за 40 "С.

Результати за відсотковою долею сполуки 2 за 40 "С/сухих умов і 40 "С/75 95 ВВ показали, що рівні цієї домішки є істотними у порівнянні з результатами, отримані методом УФ-ВЕРХ для інших домішок. Для однієї дітозилатної солі сполуки 1 рівні сполуки 2, спостережувані через 2 тижні за 40 "С/сухих умов і 2 тижні 40 "С/75 95 ВВ, складали 3,4 9б і 1,9 95 відповідно. Хоча суміш з лактозою продемонструвала більш високі рівні ніж одна дітозилатна сіль сполуки 1, суміші з фумаровою кислотою та лимонною кислотою продемонстрували нижчі рівні сполуки 2 як за високої, так і за низької вологості. Крім того, третинні суміші з лактозою/фумаровою кислотою/дітозилатною сіллю сполуки 1 продемонстрували істотно нижчі рівні ніж суміші з чистою лактозою. Виявилось, що включення фумарової кислоти призводить до рівнів сполуки 2, аналогічних спостережуваним для однієї дітозилатної солі сполуки 1. Через 2 тижні за 40 "С/75 95 ВВ третинні суміші з лактозою/фумаровою кислотою/дітозилатною сіллю сполуки 1 демонстрували 1,5-1,9 95 сполуки 2, тоді як одна дітозилатна сіль сполуки 1 демонструвала 1,9 Фо.

На підставі цих спостережень додавання фумарової кислоти до композиції на основі лактози продемонструвало зниження швидкості деградації; рівні фумарової кислоти, які складали лише 96, демонстрували істотну перевагу.

Також отримували дані через 2 тижні за 20 "С для обох аналітичних методів. Рівні деградації 5 були істотно нижчими у порівнянні з даними для 40 "С. Зразки з лактозою демонстрували нижчі рівні зміни у порівнянні з іншими розчинниками (тобто мікрокристалічною целюлозою, крохмалем 1500, просолвом). Згідно із спостереженнями за 40 "С стеарат магнію призводив до більш високих рівнів деградації у порівнянні з іншими лубрикантами.

Таблиця 8

Деградація дітозилатної солі сполуки 1 (УФ-метод) у вигляді функції від типу допоміжної речовини за 50 "С/сухих умов, 50 "С/75 95 ВВ

Крохмаль1500 -:/777777С/СЇ71171717171716Ї111111111171601с1

Таблиця 9

Деградація дітозилатної солі сполуки 1 (9о сполуки 2) у вигляді функції від типу допоміжної речовини за 50 "С/сухих умов, 50 "С/75 95 ВВ

Таблиця 10

Деградація дітозилатної солі сполуки 1 (УФ-метод) у вигляді функції від типу допоміжної речовини за 40 "С/сухих умов, 40 "С/75 956 ВВ умови умови вв вв (Моногідратлактози. 17106017 1 Ї1к0 Їм (Мікрокристалчнацелюлозаї | 2,5 | 26 | 08 | 70

Крохмаль1500 -:/ 77/17/0111 11114011 66

Таблиця 10

Деградація дітозилатної солі сполуки 1 (УФ-метод) у вигляді функції від типу допоміжної речовини за 40 "С/сухих умов, 40 "С/75 956 ВВ

Компонент 1т, 40 "С/сухі| 2 т, 40 "С/сухі | 1т, 40 "С/75 95 | 2 т, 40 "С/75 95 умови умови вв вв (Колоїднийдіоксидкремнію.у///// 12 726 | 10 | 060

Стеарилфумарат натрію

Лактоза/фумарова кислота (50 95

Лактоза/лимонна кислота (50 95

Лактоза/фумарова кислота (25 95

Лактоза/фумарова кислота (5 95

Таблиця 11

Деградація дітозилатної солі сполуки 1 (90 сполуки 2) у вигляді функції від типу допоміжної речовини за 40 "С/сухих умов, 40 "С/75 95 ВВ о о,

Компонент догс,їт | 40ес,ат Мосслвавввиїт о б ВВ,

Мікрокристалічнацелюлоза | 59 | 89 / 68 | 0

Крохмаль 1500

Просолв МКЦ 53 | 82 | 80 | 145

Кроскармелоза натрію (Крохмальгліколятнатрю | 6,7 2 | 99 | 347 | »5095

Полівінілліролідон.д | 144 | 68 | 2 щ(546 2 щЩ | 71 (Колоїдний діоксидкремнію.у | 1,7. | 99 | 06 / М В«!/

Стеарилфумарат натрію

Лактоза: фумарова кислота тою лактоза: Лимонна кислота 1:1 чий

Лактоза: фумарова кислота яю

Лактоза: фумарова кислота тю,

Таблиця 12

Сумісність для дітозилатної солі сполуки 1 за 20 С

Манол./////777777771111111111111111Ї111111100654111111171111111111060сС1С

Дітозилатна сіль сполуки 1 продемонструвала зміни у домішковому профілі після зберігання за 40 "С (низька та висока ВВ) як у разі однієї дітозилатної солі сполуки 1, так і сумішей із загальноприйнятими допоміжними речовинами, демонструючи наявність деградації для широкого ряду допоміжних речовин. Хоча згідно із спостереженнями дітозилатна сіль сполуки 1 була відносно стабільною за 40 "С/75 95 (2 тижні) за даними методу УФ-ВЕРХ, методом МО-

ВЕРХ було зареєстровано підвищені рівні сполуки 2.

За 40 "С/75 95 ВВ головна причина деградації пов'язана з утворенням сполуки 2. Крім того, за 40 7С/7595 ВВ одна дітозилатна сіль сполуки 1 є стабільнішою за 40 "С/сухих умов; це спостереження також справедливо для дітозилатної солі сполуки 1, змішаної з моногідратом лактози. Суміш з лактозою продемонструвала нижчі рівні змін у порівнянні з іншими загальноприйнятими розчинниками, такими як мікрокристалічна целюлоза та крохмаль 1500. За 40 С рівні домішок були нижчими у присутності деяких допоміжних речовин, зокрема, фумарової кислоти. Третинні суміші з лактозою/фумаровою кислотою/дітозилатною сіллю сполуки 1 були стабільнішими, ніж бінарні суміші тільки з лактозою.

Приклад 2. Дослідження стабільності

Наступне дослідження проводили, щоб визначити хімічну стабільності 1 мг таблеток дітозилату сполуки 1, форма Ії, в умовах різної температури та вологості. Використовували процес прямого пресування для приготування сумішей, які потім пресували у дозуванні 1 мг.

Суміші складалися з дітозилатної солі сполуки 1 (АФі), моногідрата лактози (Рабі Ріо) з фумаровою кислотою/без фумарової кислоти та стеарилфумарату натрію. Таблетки у цьому дослідженні запаковували у пляшечки з ПЕВП (з індукційною герметизацією) і зберігали за 5 "С, 70/60 95 ВВ і 40 "С/75 95 ВВ; аналіз проводили двома методами ВЕРХ (для УФ-виявлюваних 25 домішок і 95 сполуки 2 методом ВЕРХ на основі МС). Композиції таблеток наведено у Таблиці 13 у вигляді 95 і мг/таблетка.

Таблиця 13

Композиція для партій 1 мг таблеток 1 і 2 (2,0 мг сполуки 1 у вигляді солі еквівалентно 1,0 мг у вигляді вільної основи) 11111111 композиції | о мг/таблета.///-З 11111111 Партія! | Партія2 | Партія! | Партія2

Фумаровакислота НФ | 00 | 100 | 00 | 80 111111111лобо | лобо | 800 | 800 2

Готували дві партії таблеток. Процедури приготування 1 мг таблеток такі:

Й зважування фумарової кислоти композиції) просіювання за меш 60 порції 1 (10 95 композиції)

ЗО до композиції) просіювання за меш 60 хв і просіювання за меш 60 композиції) ша ово (55,5 95 композиції) і додавання у суміш з | АФі/лактоза з етапу 4 упродовж 5 хв і етапу 5 просіювання за меш 60

Змішування суміші з етапу 6 упродовж 5 Зважування просіяної порції лактози З 7 ХВ (45,5 95 композиції) і додавання у суміш з етапу 6 5 рен зважування стеарилфумарату натрію етапу 7 і змішування упродовж 5 хвилин о дик диня зважування

З хвилин о ень Гн |допомогою 7/32-дюймового круглого 9 з АФІ/лактозою/фумаровою кислотою інструменту (цільова маса 80 мг, 5 кгс) упродовж З хвилин

КОП ен ІЙ 11 7/З2-дюймового круглого інструменту (цільова маса 80 мг, 5 кгс)

АФІ - дітозилатна сіль сполуки 1 5

Змішування проводили, використовуючи блендер ТигрШа, а пресування таблеток проводили, використовуючи мініпрес Сіоре РНпапта з 7/32-дюймовим круглим інструментом.

Інформацію про допоміжні речовини наведено нижче: (Дітозилатнасільсполуки! ДІМСМТЕ 77777771 Їнд 10

Зо

Процес подрібнення для фумарової кислоти для партії 2 здійснювали за допомогою млина

Огцадгто Сотії. Матеріал пропускали через сита 032ВА і 0182 за 2500 об/хв (одне пропускання для кожного розміру сита).

Дані по розчиненню отримували, використовуючи апарат О5Р ІІ: 50 об/хв, вода, рН 2, в якості середовища, об'єм 500 мл і за 37 "С. Дані по розчиненню для партії 2 (з фумаровою кислотою) наведено у таблиці нижче.

Таблиця 14

Розчинення таблеток з фумаровою кислотою хв Ї7111111111111111111111111111111168111111111111111111 1 8бхв С Ї771111111111111111111111111111111198111111111111с1 о 45хв С Ї711118911111111111

Таблетки запаковували (25 таблеток/лпляшечка) у пляшечки з ПЕВП 40сс і герметизували індукційним способом. Пляшечки зберігали за 5 "С, 25 "С/60 95 ВВ і 40 "С/75 95 ВВ.

Зразки аналізували за допомогою ВЕРХ, використовуючи описаний нижче метод, після розведення у 85595 НО (0,195 ТФО) /15 95 ацетонітрилі (4 таблетки у 20 мл), обробки ультразвуком упродовж 10 хвилин і фільтрації (0,45 мкм Асгодізс СНР). За кожного стабільного стану проводили по два введення зразків. Для дослідження стабільності зразків використовували два методи: метод ВЕРХ на основі УФ (для аналізу, споріднені речовини) і метод мас-спектроскопії- ВЕРХ, що проводиться для однієї домішки (сполука 2). Стандартні зразки готували з АФІ у такій самій теоретичній концентрації, що й у разі методу ВЕРХ на основі

Уф для аналітичного визначення.

Метод УФ-ВЕРХ - інструмент: Адіїепі 1260 для ВЕРХ, колонка: Авсепіїв Ехрге55 С18 4,б6х150 мм; рухома фаза А: вода (0,1 95 ТФО); рухома фаза В: ацетонітрил (0,1 96 ТФО); швидкість потоку: 1,0 мл/хв; об'єм проби, що вводиться: 25 мкл; Уф-детекція: 214 нм; температура колонки: 30 "С; час хроматографування: 33 хв; поріг: 0,1 95; градієнтна послідовність: нини нини ин 61111161 юсИсИЙИЙ; 288111Г1111111111981111111111112сСсС них пиши: пи ПО по

Стабільність 1 мг таблеток (Таблиця 15) наведено у вигляді функції від умов зберігання через 2 тижні. Використовувана у цьому дослідженні лікарська речовина мала початкові загальні домішкові рівні приблизно 0,3-0,4 95 за даними аналізу методом УФ-ВЕРХ і приблизно 0,3 956 для сполуки 2. Дослідження сумісності допоміжних речовин з прикладу 1 для порошкових сумішей продемонструвало істотну захисну дію фумарової кислоти як у бінарних сумішах з АФІ,

Зо так і в третинних сумішах з АФі/моногідратом лактози.

Стабільність 1 мг таблеток показала сильний вплив температури зберігання та вплив фумарової кислоти. Партія 1 не містила фумарову кислоту, тоді як партія 2 містила 10 95 фумарової кислоти. Через 2 тижні за 40 "С/75 95 ВВ аналітичні значення складали 42,9 95 і 77,5 95 для партій 1 і 2 відповідно. Відсоток сполуки 2 зростав до більш ніж 50 95 для партії 1 (без фумарової кислоти), тоді як партія 2 демонструвала 20 95 сполуки 2, що свідчить про захисну дію фумарової кислоти. УФ-виявлювані домішки продемонстрували аналогічну тенденцію, причому партія 2 демонструвала поліпшену стабільність.

Через 2 тижні за 25 "С/60 95 ВВ поліпшену стабільність також спостерігали для партії 2. Рівні сполуки 2 для партії 1 (без фумарової кислоти) були істотно вищими (4,6 95) у порівнянні з партією 2 (1,8 95).

За 5 "С (2 тижні) виявилось, що обидві композиції є відносно стабільними щодо хімічної деградації у контексті аналізу, УФ-виявлюваних домішок і відсотка сполуки 2.

Таблиця 15

Стабільність 1 мг таблеток у пляшечках з ПЕВП 1 яенян | нив скло 71111111... |Партія! |Партяг )|Партія! |Партіяг (Партія! |Партія?2

Початковийрівень | 9852 | 969 | 034 / 033 / 046 | 029 25'С/ВОЗВВ | 909 | 958 | 092 / 064 | 46 | 18

Партія 1 (без фумарової кислоти), партія 2 (з 10 95 фумарової кислоти)

Таблетки дітозилатної солі сполуки 1 (дозування - 1 мг вільної основи) пресували із композицій на основі моногідрату лактози з фумаровою кислотою та без неї. Дослідження сумісності допоміжних речовин з прикладу 1 показали, що суміші АФІ, що містять лактозу та фумарову кислоту, були стабільнішими, ніж суміші тільки з лактозою. Дві композиції для таблеток пресували з композиціями, переліченими у Таблиці 13, і запаковували у пляшечки з

ПЕВП 40сб. Обидві композиції містили моногідрат лактози в якості розчинника та стеарилфумарат натрію в якості лубриканта. Партія 2, яка містила 10 95 фумарової кислоти, продемонструвала істотно меншу швидкість деградації через 2 тижні за 25 "С/60 95 ВВ і 40 "С/75 95 ВВ, що свідчить про перевагу вмісту у композиції фумарової кислоти.

Приклад 3. Таблетки, приготовані з формою Ні дітозилатної солі сполуки 1

Таблетки із форми НІ дітозилатної солі сполуки 1 готували з такими композиціями.

Таблиця 16

Композиція для 1 мг таблетки 11111111 |обкомп.///// |мотаблетка:З/

Фумаровакислота НФ. сс 111111110о1 1111801 11111111111лобо1 1118001 (2,0 мг сполуки 1 у вигляді солі еквівалентно 1,0 мг у вигляді вільної основи)

Процедури приготування таблеток такі.

Еали!

Просіювання за меш 60 і змішування суміші упродовж 5 хв етапу З упродовж 5 хв і просіювання за меш 60 4. Змішування отриманої в результаті суміші упродовж 5 хв 6 |Просіюваннятазважуваннястеарилфумаратунатрію./:-.///:////:4НО/С:(«/С кислоти з етапу 5 упродовж З хвилин з Тед плення тенет житт ення (цільова маса 80 мг, 5 кгс)

Дослідження стабільності таблеток проводили, застосовуючи аналогічні описаним у прикладі 2 процедури, і отримали такі результати.

Таблиця 17

Стабільність таблеток, 1 місяць за 5 "С, 25 "С/60 95 ВВ

Умови: 17777777 15 с 177 гб'с/вовВ 40 "С/75 95 ВВ рівень 100 100,6 | 101,8

УуФ-виявлювані -0,05 -005 | «0,05 | «0,05 0,08 0,39 домішки (90)

Сполука 2 (95)

Приклад 4. Процес вологої грануляції із застосуванням форми НІ дітозилатної солі сполуки 1

Описані у цьому документі таблетки також можна готувати згідно з описаним нижче процесом вологої грануляції. Вологу грануляцію здійснювали на грануляторі з великим зусиллям зсуву з змішувальною лопаткою та лопаткою ударного типу, що обертається у разі додавання води. Кількість води регулювали, щоб запобігти надмірному змочуванню. Вологі гранули можна сушити у статичній сушарній печі або сушарці з псевдозрідженим шаром. Цей процес здійснювали для створення суміші з гарним розподілом моногідрату лактози та фумарової кислоти. У наведеній нижче Таблиці 19 наведено композиції таблеток, приготованих за допомогою процесу вологої грануляції. Дані по стабільності для композиції А, приготованої відповідно до описаного нижче процесу (процесу вологої грануляції), і композиції, аналогічної таблеткам у Таблиці 16, наведено у Таблиці 18. Знижені рівні сполуки 2 спостерігали через 1 місяць зберігання для таблеток, приготованих за допомогою процесу вологої грануляції. Дані по стабільності для композиції В, приготованої відповідно до описаного нижче процесу, наведено у

Таблиці 20.

Етапи!

Просіювання АФІ, меш 60 або 80, і зважування

Просіювання фумарової кислоти та лактози (меш 40) і зважування

Змішування фумарової кислоти з лактозою упродовж 10 хв

Волога грануляція фумарової кислоти та лактози та сушка

Обробка висушеного продукту вологої грануляції з етапу 4 на млині Соптії і просіювання (меш 40). Змішування підданої вологій грануляції суміші 5 лактоза/фумарова кислота з АФІіІ (у 2 етапи). Просіювання лубриканта (стеарилфумарату натрію або стеаринової кислоти) і додавання лубриканта у суміш

АФі/лактоза/фумарова кислота 6 |Змішування лубриканта з АФі/лактозою/фумаровою кислотою упродовж 3 хвилин

У разі потреби додавання у суміш з етапу 6 гліданта (колоїдного діоксиду кремнію)

Пресування суміші з етапу 6 або 7 за допомогою 7/32-дюймового круглого інструменту (цільова маса 80 мг)

АФІ - дітозилатна сіль сполуки 1

Таблиця 18

Стабільність таблеток, 1 місяць за 5 "С, 25 "С/60 95 ВВ, 40 "С/75 95 ВВ для композиції А 0 |Волога грануляція, сполука 2 (95) Суха суміш, сполука 2 (95)

Початковийрівень.///////|1777777777771111000677711Ї1111111111111007сС1С нини пи ЕК: ПНЯ ПОЛО Як С ПО 25 "С/80 95 ВВ 40 "С/75 95 ВВ

Таблиця 19

Композиція таблеток

Дітозилатна сіль сполуки 1, форма НІ

Моногідрат лактози, ГРаві Міо, НФ

Фумарова кислота, НФ 100 ЇЇ ..юЮЙ80 г гжЮ.

Стеарилфумарат натрію, НФ нІнНнцІИЮСОІІЮВВВЕШЯИИШККИИОООООООИЕТЬТХ ню;яниииининининшиннниншинишшшш

Дітозилатна сіль сполуки 1, форма НІ

Моногідрат лактози, ГРаві Міо, НФ

Фумарова кислота, НФ 100 ЇЇ ..ЮИЙ80 г гж2г

Стеаринова кислота, НФ

Колоїдний діоксид кремнію, НФ 11111111лово Ї11111118о0с721

Таблиця 20

Стабільність таблеток за 5 "С, 25 "С/60 95 ВВ, 40 "С/75 95 ВВ для композиції В нн т на я ПО 111111 Умови | їм | Зм | бм 25 "С/60 95 ВВ 30 "С/65 95 ВВ 40 "с/75 95 ВВ

Початковий рівень: 0,12 95 нини

Приклад 5. Інкапсульована композиція, приготована з формою НІ дітозилатної солі сполуки 1

Інкапсульовану композицію готували з композицією, наведеною у Таблиці 21, відповідно до описаних нижче етапів і процесу вологої грануляції, описаного у прикладі 4. Стабільність визначали після зберігання упродовж З місяців у пляшечках з ПЕВП 40сс за 25 "С/60 95 ВВ і 40 "С/75 95 ВВ. Результати по стабільності у Таблиці 22 демонструють знижені рівні сполуки 2.

Етаплиї

Просіювання АФІ, меш 60 або 80, і зважування

Просіювання фумарової кислоти та лактози (меш 40) і зважування

Змішування фумарової кислоти з лактозою упродовж 10 хв

Волога грануляція фумарової кислоти та лактози та сушка

Обробка висушеного продукту вологої грануляції з етапу 4 на млині Сотії і просіювання 5 (меш 40). Змішування підданої вологій грануляції суміші лактоза/фумарова кислота з

АФІ (у 2 етапи).

Просіювання лубриканта (стеаринової кислоти) і гліданта (колоїдного діоксиду кремнію), зважування, додавання до суміші АФі/лактози/фумарової кислоти 7 Змішування з АФі/лактозою/фумаровою кислотою упродовж З хвилин. Виливання з блендера. 8 |Наповнення капсул розміру З

Таблиця 21

Інкапсульована композиція сполуки 1: 1 мг 11111111 ббкомп. | мг/капсула.:/7

Дітозилатна сіль сполуки 1, форма НІ

Моногідрат лактози, ГРаві Міо, НФ

Фумарова кислота, НФ нн пи п:

Стеаринова кислота, НФ

Колоїдний діоксид кремнію, НФ пннннІ"Н;киИНВИНиИнИш 100,0 80

Таблиця 22

Стабільність капсул, З місяці за 25 "С/60 95 ВВ, 40 "С/75 95 АВ

Стабільність 1 мг капсул 25 "С/60 95 ВВ 40/75 95 ВВ

Приклад 6

Синтез біс(4-метилбензенсульфонату) 1-Ц44-(метоксиметил)-4-Ц(1Н, 25)-2- фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин-1-ілІметил)уциклобутанкарбонової кислоти (12) (дітозилатної солі сполуки 1)

Схема 1 кВ У м вл но дир Каси нд : МЕБОЄ Сук і ! є ТКА ій веб ще г т ЯКЕ Я ї : Ї й ЦК че т ЩЕ і ож Я я спектри. я би печін чук Ж НО я я дінннннтнс КК я я х -

НН тд най су Я гу ММА. Ні. хе й Її Ї В ее и -? 3 ї р Кк шч е Я

Н ке Ї Я і й я Ух с, ех, й й

Сея ре . дим КОД дкОх схкка м не де Ж що КеНзЗиВОромія й І ще г МНК, Ще На Ї

МНС КЗ . як Я гі в ї Е: х з Ка : в че зе пу учня ячнчнячттиф жи зе, них сюлкюкннжнюєюєюєюсксс ою г як и ой

У КУ 4 М зе я я г щи женуть ж я зуп тА ма я со ї ВНУ с Я Ї МАВКА. ТКА ї ї яАМОМ ї ї ВУ Н Кк Н т Її Фе ЕН Н

Е А КУ й хе е і Ї ляхучлччлннчтчк ну кхччакуччєчьінняяюю М -Я -3 С х ди

ВЕ ки гий - ші ЯЗ не Ж пон нив НО и юн ее ве

М КО ДЖЕМ. ою, 1 год у

Кк Я 1 " и кох т ов о

Не З і З п зесалілееорвий що ай р пу Е ЗЕ р:4 чу и й до бли, МНК БМ МО. плжккжкккююєквакатАнАЮ г М : й К В і 7 Й Хв Пжкккєкккєтіє я хкжккккюккюкк ок века Я Зцйи ЕН і пиМм о З г

З М й ПЕМ, зос Та гед й щ з ММ, аБоо Та тод

В Бе - В їх ї і :

КЕ

Ії їх о о а о чн ЧИ и В с: їй КЕ й и и ея же с Ж х ж т й : Е Си і ї ї

А м А . й ща Я Е ї й п хх х ї і К. а ї й ї к ШК тр Я ве Ва ва в и ее ше св ї Се ду й й й

Ж Ех я ї Ї в З ї кет

К м т й у хи ше Ук і ох і 8 т

У які жк ее на я Ж хх пед й

КОН се шо В не ШЕ ц є ЯК зов : У ге ц ГЕ ї я й чбеіеєнччкіноваееееччндих ом Н Я КІ зежететтттттоет т ттеечжчетчифжю КХ, хД К я й до аб дитя - ре «ве их гум Ме я Ж т Ой ї ї й в й а и ді щ ЕД со од Ї бо шт та : павутині ше Ве о пекристалЕмниВ х Це і У я ї я й ШК

АЖ КАЖ ЖАВ МАВ КАК АКА А Вся т ДВК Кі: ко Ту Я й

УА ї гл М кос тк

ДН У

Ша !

Дірозмаана пльополУукн і

Етап 1. Синтез 1-трет-бутил 4-(метоксиметил)піперидин-1,4-дикарбоксилату (2):

яю, а в их роде ЗИШНИ

У З їх й

У розчин М,М-дизопрошламшу (165,0 мл, 1180 ммоль) у ТГФ додавали 2,5 М н-бутиллітію у гексані (0,46 л, 1150 ммоль) за -78 "С. Реакційну суміш перемішували за -78 "С упродовж 15 хвилин і нагрівали до 0 "С упродовж 20 хвилин.

Вищеприготований розчин ІА додавали у колбу, яка містила 1 -трет-бутил 4- метилпіперидин-1,4-дикарбоксилат (200,0 г, 822,03 ммоль) у ТГФ (2,4 л) за -78 "С. Реакційну суміш перемішували за -78 "С упродовж 10 хвилин, потім нагрівали до -40 "С упродовж 1 години. Реакційну суміш повторно охолоджували до -78 "С, потім краплинами додавали хлорметил метиловий ефір (93,6 мл, 1230 ммоль). Суміш перемішували упродовж 2,5 годин, дозволяючи реакції нагрітися до кімнатної температури. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанНсо», і екстрагували етилацетатом (2х1,5 л). Об'єднані органічні речовини промивали водою та сольовим розчином, сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували з отриманням маслянистого продукту (2). Залишок використовували на наступному етапі без додаткового очищення (кількісний вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОС) 5 3,85 (д, У-13,9 Гц, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 3,39 (с, 2Н), 3,31 (с, ЗН), 3,02-2,90 (м, 2Н), 2,13-2,03 (м, 2Н), 1,40-1,46 (м, 11Н).

Етап 2. Синтез трет-бутил 4-(гідроксиметил)-4-(метоксиметил)піперидин-1-карбоксилату (3)

ГОСМВоЄ фАн, те ГО нвос

Ше ще нн ее ще ї - й ж ой - й

В Ж Н х

У суху 22 л круглодонну колбу з 5 шийками, оснащену лопаткою для механічного перемішування, термопарою, впускним отвором для Ме, додатковою трубкою та жовтим ковпачком для зменшення тиску, наповнювали 3225 мл сухого ТГФ. Розчин охолоджували до - 15 С, використовуючи баню з сухим льодом/ІПС і заливали 1,0 М тетрагідроалюмінат літію у

ТГФ (1180 мл, 1180 ммоль) у реактор через канюлю безпосередньо з торгових пляшечок (додатковий АН використовували для ЕїТОАс, який присутній у субстраті ЯМР). Суміш залишали нагріватися до -5 "С. Готували розчин 1-трет-бутил 4-(метоксиметил)піперидин-1,4- дикарбоксилату (429,50 г, 1494,7 ммоль) у ТГФ (4000 мл) і переносили у 12 л круглодонну колбу. У розчин І АН повільно додавали складний ефір, використовуючи позитивний тиск М2 для доставки розчину через додаткову трубку (наприклад, пластикову канюлю). Під час додавання

Зо внутрішню температуру підтримували нижче 8 "С, регулюючи швидкість додавання. Реакційну суміш перемішували за 0 "С упродовж 1 години.

Реакційну суміш гасили, використовуючи водн. 1,0 М розчин Маон (260 мл). Початковий об'єм 21 мл повільно додавали у атмосфері Мг. Під час цієї частини гасіння спостерігали інтенсивне виділення Нео і підвищення температури. Температурі не давали піднятися вище 8 С. Коли починалося утворення твердих речовин, додавання води можна було проводити швидше без помітного виділення газу та підвищення температури. Загальний час гасіння склав 20 хвилин. Суміш залишали перемішуватися упродовж 15 хвилин, щоб подрібнити тверді речовини. Додавали целіт (500 г) і перемішували упродовж 45 хвилин. Суміш фільтрували.

Фільтрат промивали етилацетатом (Е(Ас) (2000 мл). Фільтрат додавали у ділильну лійку та розділяли між ЕТОАс (6000 мл) і водою (1000 мл). Розділення шарів відбувалося повільно.

Спостерігали деяку кількість емульсії. Матеріал очищували за допомогою Віоїаде (0-30 96 ЕЮАс у гексані), щоб отримати чистий продукт (3) (369,5 г, 95,3 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 3,62 (с, 2Н), 3,45 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 3,41-3,32 (м, 7Н), 2,33 (с, 2Н), 1,55-1,42 (м, 1ЗН).

Етап 3. Синтез (4-(метоксиметил)піперидин-іл|метанолу гідрохлориду (4):

КО МвВос мне

НО ния пусті ря ВО диня "а з й 4

Е

У розчин трет-бутип 4-(гідроксиметил)-4-(метоксиметил)піперидин-1-карбоксилату (113,70 г, 438,42 ммоль) у ДХМ (0,667 л) додавали 4,0 М НСЇ у діоксані (0,767 мл, 3070 ммоль) за 0 "с.

Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури упродовж 1 години. Фільтрація реакційної суміші дозволяла отримати чистий продукт (4) (77,0 г, 89,8 965). Дані РХ-МС, розраховані для СгаНівСІМО» (МАНІ т/л: 196,1; отримані 196,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 9,02 (с, 1Н), 3,31-3,18 (м, 7Н), 2,98 (д, 9У-6,0 Гц, 4Н), 1,61-1,53 (м, 4Н).

Етап 4. Синтез дибензил циклобутан-1,1-дикарбоксилату (56): их Бензаноромць КБ ту У щ не. й он нн М с ше г ї ВДС ку, Упродовж ночі ій й КІ ій М й о 0 о

У розчин 1,1-циклобутандикарбонової кислоти (50,00 г, 346,9 ммоль) у ДМФ (180 мл) додавали триметиламін (102 мл, 728 ммоль) за 0 "С (підтримуючи температуру нижче 15 "С під час додавання). Реакційну суміш перемішували за 0 "С упродовж 15 хвилин, потім додавали бензилбромід (144 мл, 1210 ммоль) (підтримуючи температуру нижче 30 "С). Через 10 хвилин крижану баню прибирали. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури упродовж ночі.

У реакційну суміш додавали воду (300 мл). Суміш розподіляли між ДХМ (300 мл) і водним розчином. Органічні речовини промивали 1,0 М розчином НС (200 мл), 10 956 розчином МансСоз (200 мл) і сольовим розчином (200 мл), потім сушили над Ма5О5х і концентрували з отриманням неочищеного матеріалу (55) (111,10 г), який використовували для наступного етапу. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 7,37-7,24 (м, 10ОН), 5,17 (с, 4Н), 2,64-2,55 (т, 92-8,0 Гц, 4Н), 2,02 (п, 9У-8,0 Гц, 2Н).

Етап 5. Синтез бензил 1-формілциклобутанкарбоксилату (5): ва ан пн т и печнеече тече ік учня ееч нет чути, шк, ре ди Ж її т

ГОЛИ) ро оз Кк чих Б

У розчин дибензил циклобутан-1,1-дикарбоксилату (30,00 г, 92,49 ммоль) у ДХМ (200,00 мл) за -75"С краплинами додавали 1,0 М діїзобутилалюміній гідрид (185 мл). Температуру регулювали між -70 "С і -60 "С. Реакційну суміш перемішували за -75 "С упродовж 1 години.

Зо Реакцію гасили повільним додаванням 1,0 М хлориду водню у воді (200,0 мл). Отриману у результаті суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували ще упродовж 30 хвилин.

Суміш розподіляли між ДХМ і водним розчином. Органічний шар промивали водою та сольовим розчином, сушили над Ма5бОї та концентрували з отриманням неочищеного продукту.

Очищення Віоїаде (0-10 95 ЕІОАс у гексані) дозволило отримати чистий продукт (5), 11,6 г. 'Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 9,82 (с, 1Н), 7,37 (п, 9-43 Гц, 5Н), 5,25 (с, 2Н), 2,51 (т, 9У-8,0 Гц, 4Н), 2,11-1,89 (п, У- 8,0 Гц, 2Н).

Етап б. Синтез бензил 1-(4-(гідроксиметил)-4-(метоксиметил)піперидин-1- іл)уметил)циклобутан-1-карбоксилату (6): ву ктннне я, ябту ВЕОЖЬЕМ, ТЕКА Бан ше і ше нн в мир і й то а в за. і ї Б 4 5

У розчин (|4-(метоксиметил)піперидин-4-іл|метанол гідрохлориду (10,8 г, 55,4 ммоль) і бензил. 1-формілциклобутанкарбоксилату (14,40 г, 52,78 ммоль) у ДХМ (300 мл) додавали триметиламін (18,4 мл, 132 ммоль) за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури упродовж 1 години. Триацетоксиборогідрид натрію (22,4 г, 106 ммоль) порціями додавали із застосуванням водяної бані. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури упродовж ночі.

У реакційну суміш додавали насичений розчин Мансоз (200 мл). Суміш розподіляли між

ДХМ ії розчином МансСоОз. Органічні речовини сушили та концентрували для отримання неочищеного маслянистого продукту. Очищення Віоїаде (ЕІОАс/гексан: 0-45 95) дозволяло отримати чистий продукт (6) (16,6 г, 87 95). Дані РХ-МС, розраховані для С2г/НзіМОх (МАНІ т/2: 362,2; отримані 362,2. "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) 5 7,47-7,30 (м, 5Н), 5,16 (с, 2Н), 3,38 (с, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 3,24 (с, 2Н), 2,71 (с, 2Н), 2,43 (ддд, У-12,1, 9,4, 7,2 Гц, 2Н), 2,36-2,28 (м, 4Н), 2,09- 1,82 (м, 4Н), 1,39-1,31 (м, 4Н).

Етап 7. Синтез бензил 1-Ц4-форміл-4-(метоксиметил)піперидин- 1- іл|метил)циклобутанкарбоксилату (7): 9 9 ши ше: ши ше: о а» ї в Н

У розчин оксалілхлориду (226 мл, 339 г, 2,67 моль) у діхлорметані (1,1 л) додавали розчин диметилсульфоксиду (378 мл, 416 г, 5,32 моль) у дихлорметані (500 мл) упродовж однієї години, підтримуючи внутрішню температуру нижче -55 "С. Після перемішування за -5070 упродовж 30 хвилин додавали розчин бензил 1 -(4-(гідроксиметил)-4-(метоксиметил)піперидин- 1-ілуметил)уциклобутан-1-карбоксилату (475 г, 1,315 моль) у дихлорметані (1,1 л) упродовж 45 хвилин, підтримуючи внутрішню температуру нижче -50 "С. Після перемішування за - 507 упродовж 30 хвилин додавали триеєтиламін (1480 мл, 10,62 моль). Температура реакції підвищувалася до 15 "С під час додавання. Після перемішування упродовж 20 хвилин додавали крижану воду (5 л) і розділяли шари. Органічний шар промивали водою (2 л) і 10 95 бікарбонатом натрію (6,2 л). Кожен водний шар повторно екстрагували дихлорметаном (3,5 л).

Об'єднані органічні шари концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищували на силікагелі (5 ку), елююючи градієнтом від 0 до 100 95 етилацетату у гептані, для отримання сполуки (7) (402 г, вихід 85 95, чистота 98 95) у вигляді безбарвної олії. Дані РХ-МС, розраховані для С2гіНгоМО»Х (МАНІ т/: 361,2; отримані 361,2. "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) 5 9,47 (с, 1Н), 7,47-

Зо 7,33 (м, 5Н), 5,16 (с, 2Н), 3,38 (с, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 2,67 (с, 2Н), 2,54-2,38 (м, 4Н), 2,16-1,93 (м,

АН), 1,91-1,78 (м, 4Н), 1,38 (ддд, уУ-13,9, 10,9, 4,0 Гц, 2Н).

Етап 8. Синтез бензил 1-(4-(метоксиметил)-4-((1Н,25)-2- фенілциклопропіламіно)метил)піперидин-1-ілуметил)уциклобутанкарбоксилату (9) і бензил 1-Ц4- (Ктрет-бутоксикарбоніл) (18, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)-4-(метоксиметил)піперидин- 1-іл|метил)уциклобутанкарбоксилату (10): о й

І Жан вит» мов я нм те м Ходи ай за й зо

Я - ? н 7 я" оковя Шк ж ше оди

МеВ дев то пас - Восро М долини че моно ннни И К. нн Й г

АКОБДеМ ! і що нм ї її ів; вай і і ше Її с зо

Бензил 1 - Л4-форміл-4-(метоксиметил)піперидин-1-іл|метил)у циклобутанкарбоксилат (7) (136,10 г, 378,62 ммоль) і (18, 25)-2-фенілциклопропанамін (8) (61,0 г, 458,0 ммоль) змішували у метиленхлориді (1225 мл). Потім суміш концентрували в умовах вакууму з температурою бані 40 "С. Маслянистий залишок перерозчиняли у метиленхлориді (1225 мл). Потім розчин концентрували в умовах вакууму з температурою бані 40 "С. Утворення іміну підтверджували методом РХ-МС за рН 10.

Залишок розчиняли у метиленхлориді (1225 мл), додавали оцтову кислоту (45,1 мл, 793,0 ммоль), а після цього - триацетоксиборогідрид натрію (79,4 г, 793,0 ммоль). Суміш перемішували упродовж 1,5 години. ВЕРХ підтвердила завершення реакції. Для розведення реакції додавали метиленхлорид (1225 мл). У суміш додавали 7 95 водний розчин бікарбонату натрію (2449,6 г), перемішували суміш упродовж 30 хвилин і збирали ДХМ-фазу. Органічну фазу промивали 7 95 водним розчином бікарбонату натрію (2449,6 г), потім концентрували в умовах вакууму до об'єму близько 1300-1500 мл і безпосередньо використовували на наступному етапі.

У вищезгаданий розчин додавали ди-трет-бутилдикарбонат (180,0 г, 377,63 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури упродовж ночі. У реакційну суміш додавали 7 95 водний розчин бікарбонату натрію та після перемішування упродовж 30 хвилин збирали органічну фазу, сушили над Ма5О: і концентрували. Залишок очищували за допомогою Віоїаде (0-20 95 етилацетат у гексані, перевірка анісовим альдегідом у якості барвника) для отримання сполуки (10) (190,0 г, 87,2 965). Сполука (9): Дані РХ-МС, розраховані для СзоНаоМ2гОз МАНІ" т/2: 477,3; отримані 477,3. "Н ЯМР (400 МГц, 020) 5 7,49-7,23 (м, 8Н), 7,18 (д, 9-7,3 Гц, 2Н); 5,23 (с, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 3,23 (с, 2Н), 3,16 (с, ЗН), 3,01 (с, 2Н), 2,48 (дт, У-11,2, 8,1 Гц, ЗН), 2,17- 1,93 (м, 4Н), 1,55-1,49 (м, 5Н), 1,37 (кв, У- 7,2 Гц, 1Н). Сполука (10): Дані РХ-МС, розраховані для Сз5НавМ2гОв (МАНІ т/2: 577,3; отримані 577,3. "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) 5 7,46-7,23 (м, 8Н), 1,15 (дд, 9У-28,9, 7,3 Гц, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 3,44 (д, У-14,5 Гц, 1Н), 3,31-3,07 (м, 5Н), 2,78-2,67 (м,

ЗН), 2,43 (дд, 9-11,1, 5,8 Гц, 4Н), 2,26 (ддд, 9уУ-24,0, 11,7, 4,7 Гц, 4Н), 2,08-1,95 (м, 4Н), 1,86 (п, у-7,3, 6,6 Гц, 2Н), 1,55-1,44 (м, 1Н), 1,44-1,28 (м, 1З3Н), 1,21 (дкв, У-13,5, 6,8 Гц, 1Н).

Сполуку (10) також можна очищувати за допомогою проведення реакції сполуки (10) з 1 - винною кислотою у присутності ізопропанолу, метанолу та н-гептану з утворенням І -тартрату сполуки (10) ії реакції І-тартрату сполуки (10) з МанСОз у дихлорметані для отримання очищеної сполуки (10). Процедури утворення відповідної солі та нейтралізації описано нижче.

Неочищену сполуку 10 і 2-пропанол перемішують за 15-30 "С упродовж близько 15 хвилин

Зо до отримання розчину. І - винну кислоту та метанол перемішують за 15-30 "С упродовж близько 1 години до отримання розчину. Розчин 2-винної кислоти потім додають у розчин неочищеної сполуки 10 і перемішують реакційну суміш за 15-30 "С упродовж близько 1 години. Потім у реакційну суміш додають н-гептан і перемішують отриману у результаті суміш за 15-30 70 упродовж близько 1 години. Реакційну суміш фільтрують, а вологий фільтрат промивають н- гептаном і сушать для отримання відповідної солі 7-винної кислоти сполуки 10.

Дихлорметан (ДХМ) і сіль І -винної кислоти сполуки 10 заливають у реактор за температури навколишнього середовища, а водний розчин МанНсСО»з заливають у реактор, підтримуючи реакційну суміш за температури не більше 30 "С. Реакційну суміш перемішують за 15-30 С упродовж близько 30 хвилин і розділяють фази. Органічну фазу концентрують за зниженого тиску до зупинки дистиляції. Потім дистиляційний залишок оброблюють етанолом (ЕН), а отриманий у результаті розчин сполуки 10 в етанолі (ЕЮН) безпосередньо використовують у подальшій реакції без додаткового очищення.

Етап 9. Синтез 1-Ц4-((трет-бутоксикарбонілІ(1А, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)-4- (метоксиметил)піперидин-1-іл|метил)циклобутанкарбонової кислоти (11): 10 чт

Бензил 1-Ц4-((трет-бутоксикарбонілу (А, 25)-2-фенілциклопропіл| аміно) метил)-4- (метоксиметил)піперидин-1-іл|метилуциклобутанкарбоксилат (10) (449,10 г, 778,65 ммоль) розчиняли в етанолі (1570 мл). Розчин концентрували в умовах вакууму з температурою бані 40 "С. Залишок знову розчиняли в етанолі (1570 мл) і концентрували розчин в умовах вакууму з температурою бані 40 "С. У залишок додавали розчин гідроксиду калію (89,9 г, 1604 ммоль) в етанолі (1570 мл) і воді (224,6 мл). Потім суміш нагрівали у бані за 40 "С. ВЕРХ підтвердила завершення реакції (РСТ 0,5 95) через 8 годин.

Для вилучення етанолу застосовували умови вакууму, потім додавали воду (2000 мл), концентрували суміш і повторювали процес ще раз для отримання неочищеного продукту. У неочищений продукт додавали воду (1570 мл), 2-метокси-2-метилпропан (2246 мл) і хлорид натрію (200,0 мл). Потім збирали та концентрували органічний шар. Залишок перерозчиняли у воді (2000 мл), а потім концентрували до сухого стану.

Залишок перерозчиняли у воді (2000 мл), а розчин знову промивали 2-метокси-2- метилпропаном (2246 мл). Повторне промивання МТБЕ проводили доки бензиловий спирт не складав менше 0,5 95 у водному шарі. Потім водний шар охолоджували у водяній бані перед обробкою краплинами водного розчину НСІ, отриманого з концентрованої хлористоводневої кислоти (конц. НСІ, 95,0 г, 951 ммоль) і води (450,0 г), до рН 5.

Суміш двічі екстрагували метиленхлоридом (3000 мл х 2). Об'єднані ДХМ-шари концентрували для отримання необхідного продукту (11) у вигляді білої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступному етапі. Дані РХ-МС, розраховані для СгвіНа2М2О5

ІМАНІ" т/2: 487,3; отримані 487,3. "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) 5 7,29 (т, У-7,5 Гц, 2Н), 7,17 (дд, 159-241, 7,3 Гц, ЗН), 3,53 (д, 9-14,4 Гу, 1Н), 3,34-3,14 (м, 5Н), 3,01-2,73 (м, 7Н), 2,43-2,36 (м, 2Н), 2,21-1,82 (м, 7Н), 1,79-1,58 (м, 4Н), 1,38 (с, 9Н), 1,23 (кв, У-6,5 Гц, 1Н).

Етап 10. Синтез біс(4-метилбензенсульфонату) 1-Ц4-(метоксиметил)-4-Ч(1ВА, 25)-2- фенілциклопропілі аміно)метил)піперидин-1-іл|Іметил)циклобутанкарбонової кислоти (12): зе: ни и нед и

І ше ши Он цик щ ШИ. он

АОЛАСАКИ Юта АЙ в і Мові і днозаляаїна сльспануки і 1-14-((трет-бутоксикарбоніл) (1 В, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)-4- (метоксиметил)піперидин-1-іл|іметил)уциклобутанкарбонову кислоту (11) (370,0 г, 722,4 ммоль) розчиняли у тетрагідрофурані (2000,0 мл). У розчин додавали п-толуолсульфонової кислоти моногідрат (300,0 г, 1577 ммоль). Суміш нагрівали до 55-60 "С.

Через 14 годин ВЕРХ підтвердила завершення реакції (ЗМ. 95). Під час нагрівання у суміш додавали 2-метокси-2-метилпропан (4000 мл) через додаткову лійку. Реакційну суміш продовжували перемішувати упродовж б годин за 55 "0-60"С перед від'єднанням від нагрівання. Суміш охолоджували до кімнатної температури та перемішували упродовж ночі.

Зо Твердий продукт збирали за допомогою фільтрації, а фільтрат двічі промивали 2-метокси-2- метилпропаном (1000 мл) і сушили на фільтрі упродовж ночі. Матеріал біс(4- метилбензенсульфонат) 1 - ЦА-(метоксиметил)-4-Ц((18, 25)-2- фенілциклопропілІіаміно)метил)піперидин-1-іл|метил) циклобутанкарбонової кислоти (12), також відомий як дітозилатна сіль 1-Ц44-(метоксиметил)-4-Ц(1Н, 25)-2- фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин-1-ілметил)уциклобутанкарбонової кислоти, безпосередньо використовували для перекристалізації.

Етап 11. Кристалічна форма І біс(4-метилбензенсульфонату) 1-Ц4-(метоксиметил)-4-(ЦК18, 25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин-1-іл|метил)цитобутанкарбонової кислоти (дітозилатної солі сполуки 1, форма Ї)

Біс(4-метилбензенсульфонат) 1-Ц44-(метоксиметил)-4-Ц((1А, 25)-2- фенілциклопропілІіаміно)метил)піперидин-1-іл|Іметил)уциклобутанкарбонової кислоти (12) (532,9 г, 729,1 ммоль) змішували з 2-бутаноном (7223 мл). Суміш нагрівали до 55 "С (встановлена внутрішня температура), щоб вона перетворилася на прозорий розчин. Гарячий розчин фільтрували до просвітлення через вбудований фільтр, а прозорий розчин відганяли в умовах вакууму до об'єму близько 4 л, нагріваючи при цьому за 55 "С (встановлена внутрішня температура). У розчин додавали гептан (4676 мл) за перемішування. Після додавання суміш підтримували за 5 5 "С (встановлена внутрішня температура) упродовж 4 годин, потім давали вистигнути до кімнатної температури. Суміш перемішували упродовж ночі. Тверду речовину фільтрували та промивали сумішшю гептану (1000,0 мл) і 2-бутанону (1000,0 мл).

Перекристалізований продукт біс(4-метилбензенсульфонат) 1-Ц4-(метоксиметил)-4- (18, 25)- 2-фенілциклопропіл|Іаміно) метил) піперидин-1-ілметилуциклобутанкарбонової кислоти (12)

сушили на фільтрі упродовж ночі, а потім в умовах високого вакууму за 50 "С упродовж ночі для отримання чистого продукту. Дані РХ-МС, розраховані для Сз7Нь5оМ2Овб2г МАНІ т/г2: 387,2; отримані 387,2. "Н ЯМР (400 МГц, Меор) 5 7,73 (д, 9-82 Гц, 4Н), 7,34-7,19 (м, 7Н), 7,15 (д, 9-72

Гу, 2Н), 3,70-3,51 (м, 4Н), 3,43 (д, У-18,4 Гц, 7Н), 3,36-3,22 (м, ЗН), 3,13-2,97 (м, 1Н), 2,67-2,50 (м, ЗН), 2,38 (с, 6Н), 2,21 (кв, 9У-9,5, 8,6 Гц, 2Н), 2,05 (дт, У- 28,5, 11,6 Гц, 2Н), 1,94-1,78 (м, 1Н), 1,66-1,55 (м, 1Н), 1,32 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 0,92 (т, 9У-6,8 Гц, 1Н).

Приклад 7

Приготування кристалічних форм.

Форму Ні дітозилатної солі сполуки 1 отримували у процесі сушки вологого зразка дітозилатної солі сполуки 1, форми І, в умовах навколишнього середовища. Форма І повільно поглинала атмосферну вологу та поступово перетворювалася на кристалічну форму НІ. В умовах зберігання за 25 "С/60 95 ВВ і 40 "С/75 95 ВВ форма І також перетворювалася на форму

НІ. Форму НІ також можна отримувати за допомогою продування зволоженого повітря (наприклад, 60-85 95 ВВ) через тверду речовину форми І.

Форму НІЇ отримували шляхом витримування форми І! у воді упродовж З днів за кімнатної температури. Отриману у результаті суспензію фільтрували. Залишок твердої речовини збирали та сушили на повітрі упродовж 5-7 днів в умовах навколишнього середовища.

Форму НІ отримували, висушуючи форму НІ на аналізаторі сорбції пари (ТА Іпзігитепів

МТІ-БА") за 40 "С с 0 95 ВВ М2 упродовж З год., а потім піддаючи її дії вологості за близько 30- 5095 ВВ за 25 "С упродовж 1 доби. Форма НІЇЇ може перетворюватися на форму НІ ії разі додаткової дії високої вологості за близько 60-85 95 ВВ. Форму ОН можна отримували шляхом сушки форми НІ на аналізаторі сорбції пари (ТА Інвігитепів МТІ-5АУ за 25"С з 095 ВВ Ме упродовж 2 діб. Коли форма ОН піддається дії вологості, вона може поглинати воду та перетворюватися на форму НІЇЇ за близько 30-50 95 ВВ або у форму НІ за високої вологості близько 60-85 95 ВВ.

Різні модифікації винаходу на додаток до описаних у цьому документі стануть очевидні для фахівців у цій галузі техніки після вивчення наведеного вище опису. Мається на увазі, що такі модифікації також входять в об'єм формули винаходу, яка додається. Кожне посилання, включаючи усі патенти, патентні заявки та публікації, що цитуються у цій заявці, у повному

Зо обсязі включено у цей документ за допомогою посилання.

Claims (47)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Фармацевтичний склад у твердій пероральній дозованій формі, який містить: (а) інгібітор І 501, який являє собою дитозилатну сіль сполуки 1 формули А ЕВ; а нн Є ще й та. лихах а евІзОн або її сольват або гідрат, і (Б) органічну кислоту, де органічна кислота являє собою фумарову кислоту або лимонну кислоту.

2. Фармацевтичний склад за п. 1, який додатково містить розріджувач.

3. Фармацевтичний склад за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що органічна кислота являє собою фумарову кислоту.

4. Фармацевтичний склад за п. 3, який містить від близько 1 мас. 95 до близько 50 мас. 95 фумарової кислоти.

5. Фармацевтичний склад за п. 3, який містить від близько 1 мас. 95 до близько 15 мас. 95 фумарової кислоти.

6. Фармацевтичний склад за п. 3, який містить від близько 5 мас. 95 до близько 15 мас. 95 фумарової кислоти.

7. Фармацевтичний склад за п. 3, який містить від близько 9 мас. 95 до близько 11 мас. 95 фумарової кислоти.

8. Фармацевтичний склад за п. 3, що містить близько 10 мас. 95 фумарової кислоти.

9. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-8, який містить від близько 1 мас. 95 до близько 5 мас. 95 інгібітора І 501.

10. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-8, який містить від близько 2 мас. 95 до близько 4 мас. 95 інгібітора І 501.

11. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-8, що містить близько З мас. 95 інгібітора І 501.

12. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 2-11, який відрізняється тим, що розріджувач являє собою лактозу або маніт.

13. Фармацевтичний склад за п. 12, який відрізняється тим, що лактоза являє собою моногідрат лактози або лактозу-316 Раві РіоФ).

14. Фармацевтичний склад за п. 13, який містить від близько 80 мас. 95 до близько 97 мас. 95 моногідрату лактози.

15. Фармацевтичний склад за п. 13, який містить від близько 85 мас. 95 до близько 97 мас. 95 моногідрату лактози.

16. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-15, який додатково містить лубрикант, речовину, яка сприяє ковзанню, або їх обидва.

17. Фармацевтичний склад за п. 16, який відрізняється тим, що лубрикант являє собою стеарилфумарат натрію або стеаринову кислоту.

18. Фармацевтичний склад за п. 17, який відрізняється тим, що лубрикант являє собою стеарилфумарат натрію.

19. Фармацевтичний склад за п. 18, який містить від близько 1 мас. 95 до близько 5 мас. 95 стеарилфумарату натрію.

20. Фармацевтичний склад за п. 19, що містить близько 2 мас. 95 стеарилфумарату натрію.

21. Фармацевтичний склад за п. 17, який відрізняється тим, що лубрикант являє собою стеаринову кислоту.

22. Фармацевтичний склад за п. 21, який містить від близько 1 мас. 95 до близько 5 мас. 95 стеаринової кислоти.

23. Фармацевтичний склад за п. 21, що містить близько 2 мас. 95 стеаринової кислоти.

24. Фармацевтичний склад за п. 16, який відрізняється тим, що речовина, яка сприяє ковзанню, являє собою колоїдний діоксид кремнію.

25. Фармацевтичний склад за п. 1, який додатково містить: лактозу або маніт або їхній сольват або гідрат, де органічна кислота являє собою фумарову кислоту.

26. Фармацевтичний склад за п. 24, в якому: (а) дитозилатна сіль сполуки 1 або її сольват або гідрат міститься в кількості від 1 до 5 мас. 95 з Зо розрахунку на вказаний склад; (Б) фумарова кислота міститься в кількості від близько 1 мас. 95 до близько 15 мас. 95 з розрахунку на вказаний склад; і (с) лактоза або її сольват або гідрат міститься в кількості від близько 80 мас. 95 до близько 97 мас. 95 з розрахунку на вказаний склад.

21. Фармацевтичний склад за п. 25 або 26, який додатково містить стеарилфумарат натрію.

28. Фармацевтичний склад за п. 25 або 26, який додатково містить стеаринову кислоту.

29. Фармацевтичний склад за п. 26, в якому: (а) дитозилатна сіль сполуки 1 або її сольват або гідрат міститься в кількості від 1 до 5 мас. 95 з розрахунку на вказаний склад; (5) фумарова кислота міститься в кількості від близько 1 мас.95 до близько 15 мас. 95 з розрахунку на вказаний склад; (с) лактоза або її сольват або гідрат являє собою моногідрат лактози і міститься в кількості від близько 80 мас. 95 до близько 97 мас. 95 з розрахунку на вказаний склад; і (4) стеарилфумарат натрію міститься в кількості від близько 1 мас. 95 до близько 5 мас. 95 з розрахунку на вказаний склад.

30. Фармацевтичний склад за п. 27, в якому: (а) дитозилатна сіль сполуки 1 або її сольват або гідрат міститься в кількості від 1 до 5 мас. 95 з розрахунку на вказаний склад; (Б) фумарова кислота міститься в кількості від близько 1 мас. 95 до близько 15 мас. 95 з розрахунку на вказаний склад; (с) лактоза або її сольват або гідрат являє собою моногідрат лактози і міститься в кількості від близько 80 мас. 95 до близько 97 мас. 95 з розрахунку на вказаний склад; і (4) стеаринова кислота міститься в кількості від близько 1 мас. 95 до близько 5 мас. 95 з розрахунку на вказаний склад.

31. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-30, який додатково містить розпушувач.

32. Фармацевтичний склад за п. 31, який відрізняється тим, що розпушувач являє собою кроскармелозу натрію, натрію крохмальгліколят або кросповідон.

33. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-32, який відрізняється тим, що дитозилатна сіль сполуки 1 або її сольват або гідрат знаходиться у кристалічній формі.

34. Фармацевтичний склад за п. 33, який відрізняється тим, що кристалічна форма включає форму І.

35. Фармацевтичний склад за п. 33, який відрізняється тим, що кристалічна форма включає форму НІ.

36. Фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 1-35, який відрізняється тим, що дозована форма являє собою таблетку або капсулу.

37. Спосіб лікування захворювання, пов'язаного з активністю 501, що включає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості фармацевтичного складу за будь-яким з пп. 1-36.

38. Спосіб лікування захворювання, який включає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості фармацевтичного складу за будь-яким з пп. 1-35, де вказане захворювання являє собою: (а) рак або (5) вірусне захворювання або бета-глобінопатію.

39. Спосіб за п. 38, який відрізняється тим, що рак (онкологічне захворювання) вибраний з гематологічних онкологічних захворювань, сарком, онкологічних захворювань легень, онкологічних захворювань шлунково-кишкового тракту, онкологічних захворювань урогенітального тракту, онкологічних захворювань печінки, онкологічних захворювань кісток, онкологічних захворювань нервової системи, гінекологічних онкологічних захворювань і онкологічних захворювань шкіри.

40. Спосіб за п. 39, який відрізняється тим, що гематологічний рак вибрано з гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ), гострого мієлогенного лейкозу (ГМЛ), гострого промієлоцитарного лейкозу (ГПЛ), хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ), хронічного мієлогенного лейкозу (ХМЛ), дифузної крупноклітинної В-клітинної лімфоми (ДКВКЛ), мантійноклітинної лімфоми, неходжкінської лімфоми, лімфоми Ходжкіна, первинного мієлофіброзу (ПМФ), справжньої поліцитемії (ІП), есенціального тромбоцитозу (ЕТ)), мієлодиспластичного синдрому (МДСОС) і множинної мієломи.

41. Спосіб отримання фармацевтичного складу за будь-яким з пп. 2-36, що містить дитозилатну сіль 1-44-(метоксиметил)-4-(Ц(1В8,25)-2-фенілциклопропіл|іаміно)метил)піперидин-1- Зо іл|метилуциклобутанкарбонової кислоти, який включає змішування дитозилатної солі 1-4- (метоксиметил)-4-4Ц1 8,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин-1- іл|метил)уциклобутанкарбонової кислоти, органічної кислоти і однієї або більше частин розріджувача для утворення фармацевтичного складу, прийнятного для перорального введення.

42. Спосіб отримання фармацевтичного складу за будь-яким з пп. 16-36, який містить дитозилатну сіль 1-1Ц4-(метоксиметил)-4-((18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1-іл|метил)циклобутанкарбонової кислоти, який включає: а) змішування дитозилатної солі 1-Ч4-(метоксиметил)-4-4(Ц1А,25)-2- фенілциклопропілІіаміно)метил)піперидин-1-ілІметил)уциклобутанкарбонової кислоти з однією або більше частинами розріджувача для утворення першої гомогенної суміші; р) змішування першої суміші з органічною кислотою з утворенням другої гомогенної суміші; і с) змішування другої суміші з лубрикантом з утворенням фармацевтичного складу, придатного для перорального введення.

43. Спосіб отримання фармацевтичного складу за будь-яким з пп. 16-36, який містить дитозилатну сіль 1-1Ц4-(метоксиметил)-4-((18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1-іл|метил)уциклобутанкарбонової кислоти, який включає: а) змішування дитозилатної солі 1-Ч4-(метоксиметил)-4-4(Ц1А,25)-2- фенілциклопропілІіаміно)метил)піперидин-1-іл|метил)циклобутанкарбонової кислоти, органічної кислоти та однієї або більше частин розріджувача з утворенням гомогенної суміші; Б) змішування гомогенної суміші з лубрикантом з утворенням фармацевтичного складу, прийнятного для перорального введення.

44. Спосіб отримання фармацевтичного складу за будь-яким з пп. 16-36, який містить дитозилатну сіль 1-1Ц4-(метоксиметил)-4-((18,25)-2-фенілциклопропіл|аміно)метил)піперидин- 1-іл|метил)уциклобутанкарбонової кислоти, який включає: а) змішування органічної кислоти та розріджувача з утворенням першої гомогенної суміші; р) вологу грануляцію першої суміші і сушіння для отримання висушеної суміші; с) змішування висушеної суміші з дитозилатною сіллю 1-1Ц4-(метоксиметил)-4-(((1НА8,25)-2- фенілциклопропіліаміно)метил)піперидин-1-ілІметил)уциклобутанкарбонової кислоти З утворенням другої гомогенної суміші; і а) змішування другої суміші з лубрикантом з утворенням фармацевтичного складу, прийнятного для перорального введення.

45. Спосіб за будь-яким з пп. 41-44, який відрізняється тим, що органічна кислота являє собою фумарову кислоту, розріджувач являє собою моногідрат лактози, а лубрикант являє собою стеарилфумарат натрію або стеаринову кислоту.

46. Спосіб за будь-яким з пп. 41-45, який додатково включає пресування фармацевтичного складу для отримання таблетки.

47. фармацевтичний склад за будь-яким з пп. 2-36, отриманий способом за будь-яким з пп. 41-

46. пф ОЖ ух . | Е Ка Те- : Кк 5 5 у -х х : З ї В: х В ; т БИЙ. 5 В ! Ко КЕ їх ; Х мя І8 КОЛЕ Се З 18 -З но НІ. и г . - ЗзЕй ЕЕ І о з . Е 2 ї і З 3 Е ВО М її | . Е і пвх Оп | З ЗІ ВУ ХК З Е За Ех |. Н МП Е У З не От КА їз і а ке ; : ще : ІНН НИ а а ЗБ С Б В ВВ В В М В КК ДК ИН Я: ме зни ни нин ОН Во о о п АВ ях Е ни нн нн нн В о о п з у й Дватетз граді

Фіг. Я