ES2916874T3 - Derivados de N-fenil-piridina-2-carboxamida y su uso como moduladores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1 - Google Patents

Derivados de N-fenil-piridina-2-carboxamida y su uso como moduladores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1 Download PDF

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Abstract

Se revelan compuestos de fórmula (I), métodos de uso de los compuestos como inmunomoduladores y composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos. Los compuestos son útiles para tratar, prevenir o mejorar las enfermedades o trastornos como el cáncer o las infecciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de W-fenil-piridina-2-carboxamida y su uso como moduladores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente solicitud se refiere a compuestos farmacéuticamente activos. La descripción proporciona compuestos así como sus composiciones y usos en métodos de tratamiento. Los compuestos modulan la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1 y son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades, incluidas enfermedades infecciosas y cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] El sistema inmunitario juega un papel importante en el control y erradicación de enfermedades como el cáncer. Sin embargo, las células cancerosas a menudo desarrollan estrategias para evadir o suprimir el sistema inmunológico con el fin de favorecer su crecimiento. Uno de esos mecanismos es la alteración de la expresión de moléculas coestimuladoras y coinhibidoras expresadas en las células inmunitarias (Postow et al, J. Clinical Oncology 2015, 1-9). El bloqueo de la señalización de un punto de control inmunitario inhibidor, como PD-1, ha demostrado ser una modalidad de tratamiento prometedora y eficaz.
[0003] La muerte celular programada-1 (PD-1), también conocida como CD279, es un receptor de superficie celular expresado en células T activadas, células T asesinas naturales, células B y macrófagos (Greenwald et al, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548;Okazaki y Honjo, Trends Immunol 2006, (4): 195-201). Funciona como un sistema de retroalimentación negativa intrínseco para prevenir la activación de las células T, lo que a su vez reduce la autoinmunidad y promueve la autotolerancia. Además, también se sabe que PD-1 desempeña un papel fundamental en la supresión de la respuesta de células T específicas de antígeno en enfermedades como el cáncer y la infección viral (Sharpe et al, Nat Immunol 20078, 239-245; Postow et al, J Clínica Oncol 2015, 1 -9).
[0004] PD-1 consiste en un dominio de tipo variable de inmunoglobulina extracelular seguido de una región transmembrana y un dominio intracelular (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). El dominio intracelular contiene dos sitios de fosforilación ubicados en un motivo inhibidor basado en tirosina de inmunorreceptor y un motivo de cambio basado en tirosina de inmunorreceptor, lo que sugiere que PD-1 regula negativamente las señales mediadas por el receptor de células T. PD-1 tiene dos ligandos, PD-L1 y PD-L2 (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman et al, Nat Immunol 2001, 2, 261-268), y difieren en sus patrones de expresión. La proteína PD-L1 se regula positivamente en los macrófagos y las células dendríticas en respuesta al tratamiento con lipopolisacáridos y GM-LCR, y en las células T y las células B tras la señalización del receptor de células T y del receptor de células B. PD-L1 también se expresa en gran medida en casi todas las células tumorales, y la expresión aumenta aún más después del tratamiento con IFN— y (Iwai et al, PNAS2002, 99(19): 12293-7; Blank et al, Cancer Res 2004, 64(3): 1140-5). De hecho, se ha demostrado que el estado de expresión de PD-L1 en el tumor es pronóstico en múltiples tipos de tumores (Wang et al, Eur J Surg Oncol 2015; Huang et al, Oncol Rep 2015; Sabatier et al, Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464). La expresión de PD-L2, por el contrario, está más restringida y se expresa principalmente en células dendríticas (Nakae et al, J Immunol 2006, 177:566-73). La unión de PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 en las células T genera una señal que inhibe la producción de IL-2 e IFN- y , así como la proliferación celular inducida por la activación del receptor de células T (Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43, Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34). El mecanismo implica el reclutamiento de fosfatasas SHP-2 o SHP-1 para inhibir la señalización del receptor de células T, como la fosforilación de Syk y Lck (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245). La activación del eje de señalización PD-1 también atenúa la fosforilación del bucle de activación de PKC-0, que es necesaria para la activación de las vías NF- k B y AP1, y para la producción de citoquinas como IL-2, IFN- y y TNF (Sharpe et al., Nat Immunol 2007, 8, 239-245, Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43, Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7): 1027-34).
[0005] Varias líneas de evidencia de estudios preclínicos en animales indican que PD-1 y sus ligandos regulan negativamente las respuestas inmunitarias. Se ha demostrado que los ratones deficientes en PD-1 desarrollan glomerulonefritis similar al lupus y miocardiopatía dilatada (Nishimura et al, Immunity 1999, 11:141-151; Nishimura et al, Science 2001, 291:319-322). Usando un modelo LCMV de infección crónica, se ha demostrado que la interacción PD-1/PD-L1 inhibe la activación, expansión y adquisición de funciones efectoras de células T CD8 específicas de virus (Barber et al, Nature 2006, 439, 682-7). Juntos, estos datos respaldan el desarrollo de un enfoque terapéutico para bloquear la cascada de señalización inhibidora mediada por PD-1 para aumentar o "rescatar" la respuesta de las células T. En consecuencia, existe la necesidad de nuevos compuestos que bloqueen la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1.067
[0006] WO2015/034820 A1 describe algunos compuestos útiles como inhibidores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1.
RESUMEN
[0007] La presente descripción proporciona, entre otros, un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de la misma, en el que las variables constituyentes se definen aquí.
[0008] La presente divulgación proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0009] Los compuestos de la invención pueden usarse en métodos para modular o inhibir la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1, que comprende administrar a un individuo un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
[0010] La presente divulgación proporciona además un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, para usar en métodos para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
I. Compuestos
[0011] Los compuestos de la invención son compuestos de Fórmula (II):
Figure imgf000003_0002
o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, en la que:
X1 es N o CR1;
X3 es N o CR3;
X4 es N o CR4;
donde no más de dos de X1, X3 y X4 son simultáneamente N;
R2 es alquilo C1-4 sustituido con Rb;
R1, R3, R4 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, y S(O)2NRaRa, en los que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5­ 14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R1, R3, R4 y R7 están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes Rb; R5 es alquilo C1-4, halo, CN, OH, ciclopropilo, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, NHOR11, C(O)R11, C(O)NR11R11, C(O)OR11, OC(O)R11, OC(O)NR11R11, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R11, C(=NR11)R11, C(=NR11) NR11R11, NR11C(=NR11)NR11R11, NR11 S(O)R11, NRS(O)2R11, NR11S(O)2NR11R11, S(O)R11, S(O)n R11R11, S(O)2R11, y S(O)2NR11R11, donde cada R11 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 halo, OH, CN u OCH3;
cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, CN, OH, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, n Ho R10, C(O)R10, C(O)NR10R10, C(O)OR10, OC(O)R10, OC(O)NR10R10, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR10, NR10C(O)NR10R10, C(=NR10)R10, C(=NR10)NR10R10, NR10C(=NR10)NR10R10, NR10S(O)R10, NR10S(O)2R10, NR10S(O)2NR10R10, S(O)R10, S(O)NR10R10, S(O)2R10, y S(O)2NR10R10, donde cada R10 es independientemente H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de halo, OH, CN y alcoxi C1-4, y donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalquilo C2-4 alquenilo y alquinilo C2-4 de R6 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, OH, CN, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4;
0 dos sustituyentes R7 adyacentes, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fenilo condensado, un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros fusionado, un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado o un anillo de cicloalquilo C5-6, en el que el anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros condensados y el anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros condensados tienen cada uno de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S y en el que el anillo de fenilo condensado, cada anillo heterocicloalquilo fusionado de 5 a 7 miembros, anillo heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros y anillo cicloalquilo C3-10 fusionado están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Ra están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rd;
cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, y S(O)2NReRe, en el que el alquilo C1-4, el cicloalquilo C3-10 y el heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Rd están opcionalmente sustituidos cada uno con 1 -3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros) -alquilo C1-4-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc y S(O)2NRcRc; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de cada uno de los Rb está adicionalmente opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes Rd seleccionados independientemente;
cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4- , cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rc están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rf seleccionados independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, halo, Cn , NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, y S(O)2NRgRg; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5- 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 de Rf están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rn seleccionados independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, CN, R o, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRcRc, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NR° C(O)NR° R° , NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(= NRo)NRoRo, S(O)Rc, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, y S(O)2NRoRo;
cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes Rp seleccionados independientemente;
o cualquiera de los dos sustituyentes Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C&.
10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4-, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, y S(O)2NRiRi, donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C 3-i0-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4- de Rh son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj seleccionados independientemente de cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, CN, NHORk, ORk, S R k, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, y S(O)2NRkRk;
o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;
o dos sustituyentes Rc cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o dos sustituyentes Re cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o cualquiera de los dos sustituyentes Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o cualquiera de los dos sustituyentes Ro junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; y cada Re, Ri, Rk, Ro o Rp se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C2-4, y alquinilo C2-4 de Re, Ri, Rk, Ro o Rp están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq;
cada Rq se selecciona independientemente de OH, CN, -COOH, NH2, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C3-6, NHR8, NR8R8, y haloalcoxi C1-4, en el que el alquilo C1-4, el fenilo y el heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están opcionalmente sustituidos con OH, CN, -COOH, NH2, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 4 , 5 o 6 miembros y cada R8 es independientemente alquilo C1-6; el subíndice n es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5 ; y
el subíndice m es un número entero de 1, 2 o 3.
[0012] En ciertas formas de realización, cada R7 es H.
[0013] En algunas formas de realización, R7 es t-butoxicarbonilo o alquilo C1-6.
[0014] En algunas formas de realización, la presente descripción proporciona compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, que tiene la fórmula (II):
Figure imgf000005_0002
en la que:
X 1 es N o C R 1
X3 es N o C R 3
X4 es N o C R 4
donde no más de dos de X1, X3 y X4 son simultáneamente N;
R2 es alquilo C1-4 sustituido con Rb;
R1, R3, R4 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, y S(O)2NRaRa, en los que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5­ 14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R1, R3, R4 y R7 están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes Rb; R5 es alquilo C1-4, halo, CN, OH, ciclopropilo, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, NHOR11, C(O)R11, C(O)NR11R11, C(O)OR11, OC(O)R11, OC(O)NR11R11, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R11, C(=NR11)R11, C(=NR11)NR11R11, NR11C(=NR11)NR11R11, NR11S(O)R11, NR11S(O)2R11, NR11S(O)2NR11R11, S(O)R11, S(O)NR11R11, S(O)2R11, y S(O)2NR11R11, donde cada R11 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 halo, OH, CN u OCH3;
cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, CN, OH, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, n Ho R10, C(O)R10, C(O)NR10R10, C(O)OR10, OC(O)R10, OC(O)NR10R10, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR10, NR10C(O)NR10R10, C(=NR10)R10, C(=NR10)NR10R10, NR10C(=NR10)NR10R10, NR10S(O)R10, NR10S(O)2R10, NR10S(O)2NR10R10, S(O)R10, S(O)NR10R10, S(O)2R10, y S(O)2NR10R10, donde cada R10 es independientemente H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de halo, OH, CN y alcoxi C1-4, y donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 de R6 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, OH, CN, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; o dos sustituyentes R7 adyacentes, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fenilo condensado, un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros fusionado, un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado o un anillo de cicloalquilo C5-6, en el que el anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros condensados y el anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros condensados tienen cada uno de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S y en el que el anillo de fenilo condensado, cada anillo heterocicloalquilo fusionado de 5 a 7 miembros, anillo heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros y anillo cicloalquilo C3-10 fusionado están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Ra están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rd;
cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, y S(O)2NReRe, en el que el alquilo C1-4, el cicloalquilo C3-10 y el heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Rd están opcionalmente sustituidos cada uno con 1-3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRoS(O)2Ro, NRcS(O)2NRcRc, s (o )Rc, S(O)NRcRc, S(O)2R c y S(O)2NRcRc; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-y (heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros)-alquilo C1-4- de cada uno de los Rb está adicionalmente opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes Rd seleccionados independientemente;
cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rf seleccionados independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 -alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)R9, C(O)NRSRS, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRSRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, y S(O)2NRgRg; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C&.
10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 de Rf están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rn seleccionados independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, CN, R o, n Ho Ro, O o, s R°, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRcRc, NHR°, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(= NRo)NRoRo, S(O)Rc, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, y S(O)2NRoRo;
cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4- , cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes Rp seleccionados independientemente;
o cualquiera de los dos sustituyentes Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 Rh sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C&.
10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4-, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, y S(O)2NRiRi, donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5- 6 miembros, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4- de Rh están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj seleccionados independientemente de cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, 5 o heteroarilo de 6 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, y S(O)2NRkRk; o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;
o dos sustituyentes Rc cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o dos sustituyentes Re cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o cualquiera de los dos sustituyentes Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
o cualquiera de los dos sustituyentes Ro junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; y
cada Re, Ri, Rk, Ro o Rp se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C2-4, y alquinilo C2-4 de Re, Ri, opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes Rq;
cada Rq se selecciona independientemente de OH, CN, -COOH, NH2, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C3-6, NHR8, NR8R8, y haloalcoxi C1-4, en el que el alquilo C1-4, el fenilo y el heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están opcionalmente sustituidos con OH, CN, -COOH, NH2, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros y cada R8 es independientemente alquilo C1-6;
el subíndice n es un número entero de 1,2, 3, 4 o 5; y
el subíndice m es un número entero de 1, 2 o 3. En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula (II), el subíndice m es un número entero de 1, 2 o 3. Los compuestos, o sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, como se describe en el presente documento, son útiles como inhibidores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1. Por ejemplo, los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables o los estereoisómeros de los mismos, como se describe en el presente documento, pueden interrumpir la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1 en la vía PD-1.
[0015] En algunas formas de realización, la presente descripción proporciona compuestos que tienen la fórmula (II):
Figure imgf000008_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo. Otras variables de fórmula (II) son como se definen aquí. En otra forma de realización, R5 es CH3 o CN.
[0016] En algunas formas de realización, la presente descripción proporciona compuestos que tienen la Fórmula (III):
Figure imgf000008_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos. Otras variables de Fórmula (III) son como se definen en la Fórmula (II) o cualquier realización de los compuestos de Fórmula (II) como se describe en el presente documento.
[0017] En algunas formas de realización, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (IV):
Figure imgf000008_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde las variables de Fórmula (IV) son como se definen en la Fórmula (II) o cualquier realización de compuestos de Fórmula (II) como se describe en este documento.
[0018] En algunas formas de realización, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la Fórmula (V):
Figure imgf000008_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde las variables de Fórmula (V) son como se definen en la Fórmula (II) o cualquier realización de compuestos de Fórmula (II) como se describe en este documento.
[0019] En algunas formas de realización, la presente descripción proporciona compuestos que tienen la Fórmula (VI):
Figure imgf000008_0005
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, donde las variables de fórmula (VI) son como se definen en la fórmula (II) o cualquier realización de compuestos de fórmula (II) como se describe en este documento.
[0020] En algunas formas de realización de los compuestos de fórmula II, III, IV, V o VI, o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, el resto
Figure imgf000009_0001
se selecciona de:
Figure imgf000009_0002
donde los sustituyentes R 1, R 2, R3 y R4 son como se definen en la fórmula (II) como se describe en este documento. En ciertas formas de realización, en cada aparición, R1, R3 y R4 son cada uno H.
[0021] En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula II, III, IV, V o VI, o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, X 1 es C R 1, X3 es C R 3 y X4 es C R 4.
[0022] En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula II, III, IV, V o VI, o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, X 1 es C R 1, X3 es C R 3 y X4 es N.
[0023] En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula II, III, IV, V o VI, o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, X 1 es C R 1, X3 es N y X4 es C R 4.
[0024] En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula II, III, IV, V o VI, o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, X 1 es N, X3 es C R 3 y X4 es C R 4.
[0025] En algunas formas de realización, R1, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, CN, -N(alquilo C1-6)2 y halo.
[0026] En algunas formas de realización, cada uno de R1 y R4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, CN, -N(alquilo C1-6)2 y halo.
[0027] En algunas formas de realización, R1, R3, R4, R6 y R7 son cada uno H.
[0028] En algunas formas de realización, R1, R4, R6 y R7 son cada uno H.
[0029] En algunas formas de realización, dos sustituyentes R7 adyacentes en el anillo de fenilo tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo condensado de 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq. En ciertos casos, el heterocicloalquilo condensado tiene carbono y 1 o 2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S, donde el átomo de carbono del anillo se oxida opcionalmente para formar carbonilo, el átomo de N del anillo se oxida opcionalmente para formar NO y el S el átomo del anillo se oxida opcionalmente para formar SO o SO2.
[0030] En algunas formas de realización, el subíndice n es 2 y el subíndice m es 1.
[0031] En algunas formas de realización, R5 es alquilo C1-4 o CN.
[0032] En algunas formas de realización, R5 es CH3 o CN.
[0033] En algunas formas de realización, R6 y R7 son cada uno H.
[0034] En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula II, III, III, IV, V o VI, R2 es alquilo C1-4 sustituido con Rb. En ciertas formas de realización, Rb es NHRc o NRcRc. En ciertas formas de realización, Rb es NRcRc. En otras formas de realización, Rb es 2-hidroxietilamino, 2-hidroxietil(metil)amino, 2-carboxipiperidin-1-ilo, (cianometil)amino, (S)-2-carboxipiperidin-1-ilo, (R)-2-carboxipiperidin-1-ilo o 2-carboxipiperidin-1-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq. En otras formas de realización, R2 es alquilo C1-4 sustituido con Rq.
[0035] En algunas formas de realización, cuando X1 es N, X3 es CH y X4 es CH, R2 es distinto de cis-2,6-dimetilmorfolino. En otras formas de realización, X1 es N, X3 es CH y X4 es CH, R2 es distinto de 2,6-dimetilmorfolino. En otras formas de realización, X1 es N, X3 es CH y X4 es CH, R2 es distinto de heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido con 1 o 2 alquilo C1-6 , en el que el heterocicloalquilo tiene N y O como miembros del anillo. En otras formas de realización, el anillo A es distinto de 6-(2,6-dimetilmorfolino)piridazin-3-ilo.
[0036] En algunas formas de realización de compuestos de fórmula II, R3 es alquilo C1-4 sustituido con Rb. En ciertas formas de realización, Rb es NHRc o NRcRc.
[0037] En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula II, III, IV, V o VI, R3 es 2-hidroxietilaminometilo, 2-hidroxietil(metil)aminometilo, 2-carboxipiperidin-1 -ilmetilo, (cianometil)aminometilo, (S)-2-carboxipiperidin-1 -ilmetilo, (R)-2-carboxipiperidin-1 -ilmetilo, 2-carboxipiperidin-1 -ilmetilo, benciloxi, 2-cianobenciloxi, 3-cianobenciloxi, 4-cianobenciloxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi o 4-piridilmetoxi. En ciertas formas de realización, R3 es 2-hidroxietilaminometilo, 2-carboxipiperidin-1-ilmetilo, (S)-2-carboxipiperidin-1-ilmetilo, (R)-2-carboxipiperidin-1-ilmetilo o (3-cianobencil)oxi, En algunas formas de realización de compuestos de Fórmula II, III o V, R6 es H, halo, CN, N(CH3)2 o CH3.
[0038] Se aprecia además que ciertas características de la invención, que, para mayor claridad, se describen en el contexto de formas de realización separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una sola forma de realización (mientras que las formas de realización están destinadas a combinarse como si estuvieran escritas en forma multidependiente). A la inversa, diversas características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola forma de realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Por lo tanto, se contempla que las características descritas como formas de realización de los compuestos de fórmula (II) se pueden combinar en cualquier combinación adecuada.
[0039] En varios lugares de la presente especificación, ciertas características de los compuestos se describen en grupos o en rangos. Se pretende específicamente que tal divulgación incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos y rangos. Por ejemplo, el término "alquilo C1-6" pretende específicamente describir individualmente (sin limitación) metilo, etilo, alquilo C3 , alquilo C4 , alquilo C5 y alquilo C6.
[0040] El término "n-miembro", donde n es un número entero, típicamente describe el número de átomos que forman el anillo en un resto donde el número de átomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros y 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.
[0041] En varios lugares de la presente especificación, se pueden describir variables que definen grupos de enlace divalentes. Se pretende específicamente que cada sustituyente de enlace incluya tanto la forma directa como la inversa del sustituyente de enlace. Por ejemplo, -NR(CR'R")n- incluye tanto -NR(CR'R")n- como -(CR'R”)nNR- y pretende divulgar cada una de las formas individualmente. Donde la estructura requiere un grupo de enlace, las variables de Markush enumeradas para ese grupo se entiende que son grupos de enlace. Por ejemplo, si la estructura requiere un grupo de enlace y la definición de grupo de Markush para esa variable enumera "alquilo" o "arilo", entonces se entiende que el "alquilo" o "arilo" representa un grupo alquileno de enlace o un grupo arileno, respectivamente.
[0042] El término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos reemplaza formalmente al hidrógeno como un "sustituyente" unido a otro grupo. El término "sustituido", a menos que se indique lo contrario, se refiere a cualquier nivel de sustitución, p. e j, mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustitución, donde dicha sustitución esté permitida. Los sustituyentes se seleccionan independientemente y la sustitución puede estar en cualquier posición químicamente accesible. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado da como resultado una molécula químicamente estable. La frase "opcionalmente sustituido" significa sin sustituir o sustituido. El término "sustituido" significa que se elimina un átomo de hidrógeno y se reemplaza por un sustituyente. Un solo sustituyente divalente, p. ej., oxo, puede reemplazar dos átomos de hidrógeno.
[0043] El término "Cn-m" indica un rango que incluye los puntos finales, donde n y m son números enteros e indican el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C1-4 , C1-6 y similares.
[0044] El término "alquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada. El término "alquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Un grupo alquilo corresponde formalmente a un alcano con un enlace CH reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. En algunas formas de realización, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos más altos tales como 2-metil-1 -butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo y similares.
[0045] El término "alquenilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que corresponde a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Un grupo alquenilo corresponde formalmente a un alqueno con un enlace CH reemplazado por el punto de unión del grupo alquenilo al resto del compuesto. El término "alquenilo Cn-m" se refiere a un grupo alquenilo que tiene n am carbonos. En algunas formas de realización, el resto alquenilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo y similares.
[0046] El término "alquinilo”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que corresponde a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces carbono-carbono triples. Un grupo alquinilo corresponde formalmente a un alquino con un enlace CH reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. El término "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquinilo que tiene n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a etinilo, propin-1 -ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas formas de realización, el resto alquinilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.
[0047] El término "alquileno", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de enlace alquilo divalente. Un grupo alquileno corresponde formalmente a un alcano con dos enlaces C-H reemplazados por puntos de unión del grupo alquileno al resto del compuesto. El término "alquileno Cn-m" se refiere a un grupo alquileno que tiene de n a m átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, entre otros, etano-1,2-diilo, propan-1,3-diilo, propan-1,2-diilo, butan-1,4-diilo, butan-1,3- diilo, butan-1,2-diilo, 2-metil-propan-1,3-diilo y similares.
[0048] El término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula-O-alquilo, en el que el grupo alquilo es como se define anteriormente. El término "alcoxi Cn-m" se refiere a un grupo alcoxi, cuyo grupo alquilo tiene n a m carbonos. Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), f-butoxi y similares. En algunas formas de realización, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0049] El término "amino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NH2.
[0050] El término "carbamilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -C(O)NH2.
[0051] El término "carbonilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -C(=O)-, que también puede escribirse como C(O).
[0052] El término "ciano" o "nitrilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -C=N, que también puede escribirse como -CN.
[0053] Los términos "halo" o "halógeno", usados solos o en combinación con otros términos, se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. En algunas formas de realización, "halo" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado entre F, Cl o Br. En algunas formas de realización, los grupos halo son F.
[0054] El término "haloalquilo”, empleado solo o en combinación con otros términos, como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un átomo de halógeno. El término "haloalquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo Cn-m que tiene n a m átomos de carbono y desde al menos uno hasta {2(n a m)+1} átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. En algunas formas de realización, los átomos de halógeno son átomos de flúor. En algunas formas de realización, el grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3 , C2 F5 , CHF2 , CCl3, CHCl2 , C2Cl5 y similares. En algunas formas de realización, el grupo haloalquilo es un grupo fluoroalquilo.
[0055] El término "haloalcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo, donde el grupo haloalquilo es como se define anteriormente. El término "haloalcoxi Cn-m" se refiere a un grupo haloalcoxi, cuyo grupo haloalquilo tiene n a m carbonos. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen trifluorometoxi y similares. En algunas formas de realización, el grupo haloalcoxi tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0056] El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno como un sustituyente divalente, que forma un grupo carbonilo cuando se une al carbono, o se une a un heteroátomo que forma un grupo sulfóxido o sulfona, o un grupo W-óxido. En algunas formas de realización, los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes oxo (=O).
[0057] El término "sulfido" se refiere a un átomo de azufre como sustituyente divalente, que forma un grupo tiocarbonilo (C=S) cuando se une al carbono.
[0058] El término "aromático" se refiere a un carbociclo o heterociclo que tiene uno o más anillos poliinsaturados que tienen carácter aromático (es decir, que tiene (4n 2) electrones n (pi) deslocalizados donde n es un número entero).
[0059] El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático, que puede ser monocíclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2 anillos condensados). El término "arilo Cn-m" se refiere a un grupo arilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas formas de realización, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En algunas formas de realización, los grupos arilo tienen 6 átomos de carbono. En algunas formas de realización, los grupos arilo tienen 10 átomos de carbono. En algunas formas de realización, el grupo arilo es fenilo. En algunas formas de realización, el grupo arilo es naftilo.
[0060] El término "heteroarilo" o "heteroaromático", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o policíclico que tiene al menos un heteroátomo miembro del anillo seleccionado de azufre, oxígeno y nitrógeno. En algunas formas de realización, el anillo de heteroarilo tiene 1,2, 3 o 4 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, cualquier N formador de anillo en un resto heteroarilo puede ser un W-óxido. En algunas formas de realización, el heteroarilo tiene de 5 a 14 átomos en el anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, el heteroarilo tiene de 5 a 10 átomos en el anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, el heteroarilo tiene 5-6 átomos en el anillo y 1 o 2 miembros del anillo heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, el heteroarilo es un anillo de heteroarilo de cinco o seis miembros. En otras formas de realización, el heteroarilo es un anillo de heteroarilo bicíclico condensado de ocho miembros, nueve miembros o diez miembros. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a piridintilo (piridilo), pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo (incluyendo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- y 2,6-naftiridina), indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencisoxazolilo, imidazo[1,2-¿>]tiazolilo, purinilo y similares.
[0061] Un anillo heteroarilo de cinco miembros es un grupo heteroarilo que tiene cinco átomos en el anillo en el que uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos en el anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Ejemplo de anillo de cinco miembros los heteroarilo incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.
[0062] Un anillo heteroarilo de seis miembros es un grupo heteroarilo que tiene seis átomos en el anillo en el que uno o más (p. e j, 1, 2 o 3) átomos en el anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Ejemplo de anillo de seis miembros los heteroarilos son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.
[0063] El término "cicloalquilo”, empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo no aromático (monocíclico, bicíclico o policíclico), que incluye grupos alquilo y alquenilo ciclados. El término "cicloalquilo Cn-m" se refiere a un cicloalquilo que tiene de n a m átomos de carbono en los miembros del anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos mono o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados) y espirociclos. Los grupos cicloalquilo pueden tener 3, 4, 5, 6 o 7 carbonos formadores de anillos (C3-7). En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 miembros en el anillo, de 3 a 5 miembros en el anillo o de 3 a 4 miembros en el anillo. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es monocíclico. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es monocíclico o bicíclico. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo monocíclico C3-6. Los átomos de carbono formadores de anillos de un grupo cicloalquilo pueden oxidarse opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfido. Los grupos cicloalquilo también incluyen cicloalquilidenos. En algunas formas de realización, cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. También se incluyen en la definición de cicloalquilo restos que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados de benzo o tienilo de ciclopentano, ciclohexano y similares. Un grupo cicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado se puede unir a través de cualquier átomo formador de anillo, incluido un átomo formador de anillo del anillo aromático fusionado. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo[2.1.1]hexanilo y similares. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
[0064] El término "heterocicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un anillo o sistema de anillo no aromático, que puede contener opcionalmente uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura del anillo, que tiene al menos un heteroátomo miembro del anillo seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre, oxígeno y fósforo, y que tiene de 4 a 10 miembros del anillo, de 4 a 7 miembros del anillo o de 4 a 6 miembros del anillo.
incluidos dentro del término "heterocicloalquilo" están los grupos heterocicloalquilo monocíclicos de 4, 5, 6 y 7 miembros. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono o bicíclicos (p. e j, que tienen dos anillos fusionados o con puente). En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo es un grupo monocíclico que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Los átomos de carbono formadores de anillos y los heteroátomos de un grupo heterocicloalquilo pueden oxidarse opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfido u otro enlace oxidado (p. ej., C(O), S(O), C(S) o S(O)2 , W-óxido, etc.) o un átomo de nitrógeno puede cuaternizarse. El grupo heterocicloalquilo se puede unir a través de un átomo de carbono formador de anillo o un heteroátomo formador de anillo. En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 dobles enlaces. En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 dobles enlaces. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo restos que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo heterocicloalquilo, p. ej., derivados de benzo o tienilo de piperidina, morfolina, azepina, etc. Un grupo heterocicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado se puede unir a través de cualquier átomo formador de anillo que incluye un átomo formador de anillo del anillo aromático fusionado. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen azetidinilo, azepanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, morfolino, 3-oxa-9-azaspiro[5.5]undecanilo, 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decanilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, tropanilo y tiomorfolino.
[0065] En ciertos lugares, las definiciones o realizaciones se refieren a anillos específicos (por ejemplo, un anillo de azetidina, un anillo de piridina, etc.). A menos que se indique lo contrario, estos anillos se pueden unir a cualquier miembro del anillo siempre que no se exceda la valencia del átomo. Por ejemplo, un anillo de azetidina puede estar unido en cualquier posición del anillo, mientras que un anillo de azetidin-3-ilo está unido en la posición 3.
[0066] Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser asimétricos (p. ej., tener uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, están destinados a menos que se indique lo contrario. compuestos del presente que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos son conocidos en la técnica, como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en el presente documento, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
[0067] La resolución de mezclas racémicas de compuestos se puede llevar a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método incluye la recristalización fraccionada utilizando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico formador de sal ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccionada son, p. ej., ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos tales como ácido p-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (p. ej., formas S y R, o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, W-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares.
[0068] La resolución de mezclas racémicas también se puede llevar a cabo mediante elución en una columna rellena con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). La composición de disolvente de elución adecuada puede ser determinada por un experto en la técnica.
[0069] En algunas formas de realización, los compuestos de la invención tienen la configuración (R). En otras formas de realización, los compuestos tienen la configuración (S). En compuestos con más de un centro quiral, cada uno de los centros quirales en el compuesto puede ser independientemente (R) o (S), a menos que se indique lo contrario.
[0070] Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace simple con un doble enlace adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares de cetona - enol, pares de amida -ácido imídico, pares de lactama - lactima, pares de enamina - imina y formas anulares en las que un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, p. ej., 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H-1,2,4-triazol, 1H- y 2H-isoindol y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estar bloqueadas estéricamente en una forma por sustitución apropiada.
[0071] Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Uno o más átomos constituyentes de Los compuestos de la invención se pueden reemplazar o sustituir con isótopos de los átomos en abundancia natural o no natural. En algunas formas de realización, el compuesto incluye al menos un átomo de deuterio. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno en un compuesto de la presente divulgación pueden ser reemplazados o sustituidos por deuterio. En algunas formas de realización, el compuesto incluye dos o más átomos de deuterio. En algunas formas de realización, el compuesto incluye 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de deuterio. Los métodos sintéticos para incluir isótopos en compuestos orgánicos son conocidos en la técnica.
[0072] El término "compuesto", como se usa en este documento, pretende incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. El término también se refiere a los compuestos de las invenciones, independientemente de cómo se preparen, por ejemplo, sintéticamente, a través de un proceso biológico (por ejemplo, metabolismo o conversión enzimática), o una combinación de los mismos.
[0073] Todos los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden encontrar junto con otras sustancias tales como agua y disolventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o se pueden aislar. Cuando están en estado sólido, los compuestos descritos en este documento y sus sales pueden presentarse en varias formas y pueden, p. ej., tomar la forma de solvatos, incluidos los hidratos. Los compuestos pueden estar en cualquier forma de estado sólido, como un polimorfo o un solvato, por lo que, a menos que se indique claramente lo contrario, la referencia en la especificación a Los compuestos y sales de los mismos debe entenderse que abarca cualquier forma de estado sólido del compuesto.
[0074] En algunas formas de realización, Los compuestos de la invención, o sus sales, se aíslan sustancialmente. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en Los compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos alrededor del 50 %, al menos alrededor del 60 %, al menos alrededor del 70 %, al menos alrededor del 80 %, al menos alrededor del 90 %, al menos alrededor del 95 %, al menos alrededor del 97 %, o al menos al menos alrededor del 99 % en peso de Los compuestos de la invención, o sal de los mismos.
[0075] La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación riesgo/beneficio razonable.
[0076] Las expresiones "temperatura ambiente" y "temperatura de habitación", tal como se usan en este documento, se entienden en la técnica y se refieren generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la que se lleva a cabo la reacción, por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C.
[0077] La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica convirtiendo un resto ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas del compuesto original formado, p. ej., de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (MeCN). Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), pág. 1418, Berge y col., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 y en Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). En algunas formas de realización, Los compuestos descritos en este documento incluyen las formas de W-óxido.
II. Síntesis
[0078] Los compuestos de la invención, incluidas las sales de los mismos, se pueden preparar utilizando técnicas de síntesis orgánica conocidas y se pueden sintetizar según cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles, como las de los esquemas siguientes.
[0079] Las reacciones para preparar los compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden ser fácilmente seleccionados por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, el experto en la materia puede seleccionar los disolventes adecuados para un paso de reacción particular.
[0080] La preparación de compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados, puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica. La química de los grupos protectores se describe, p. ej., en Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry", J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; y Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed., (Wiley, 2006).
[0081] Las reacciones se pueden controlar según cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de productos se puede controlar por medios espectroscópicos, como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (p. e j, 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (p. ej., UV-visible), espectrometría de masas o por métodos cromatográficos como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o la cromatografía en capa fina (TLC).
[0082] Los esquemas siguientes proporcionan una guía general en relación con la preparación de los compuestos de la invención. Un experto en la técnica entenderá que las preparaciones que se muestran en los Esquemas pueden modificarse u optimizarse utilizando conocimientos generales de química orgánica para preparar varios compuestos de la invención.
[0083] Los compuestos de Fórmula (II) se pueden sintetizar utilizando un proceso que se muestra en el Esquema 1. En el Esquema 1, una amina aromática sustituida con halo (Wi) adecuada 1 se hace reaccionar con un reactivo de acoplamiento adecuado 2 (donde M es, por ejemplo, -B(OH)2) para producir el compuesto 3 en condiciones estándar de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metales (como la reacción de acoplamiento de Suzuki, p. ej., en presencia de un catalizador de paladio (p. ej., 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II)) y una base (por ejemplo, un bicarbonato o una base de carbonato). Luego, la amina aromática 3 se hace reaccionar con un ácido de fórmula 4 en condiciones adecuadas formando un enlace amida para proporcionar el producto de fórmula (I) usando reactivos de acoplamiento tales como, pero sin limitación, HATU y DIPEA.
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[0084] Los compuestos de la invención (8a) se pueden sintetizar utilizando un proceso que se muestra en el Esquema 2. La amina aromática 3 se hace reaccionar con un ácido de fórmula 5 en condiciones adecuadas formando un enlace amida para proporcionar el producto 6, usando reactivos de acoplamiento tales como, pero sin limitación, HATU y DIPEA. El compuesto de fórmula 7 se puede sintetizar acoplando el grupo halo (W2) de 6 con un reactivo de vinilo (por ejemplo, éster de pinacol de ácido borónico vinílico) en condiciones de reacción de acoplamiento estándar (como la reacción de acoplamiento de Suzuki, por ejemplo., en presencia de un catalizador de paladio (p. ej., 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)) y una base (p. ej., un bicarbonato o una base de carbonato). El grupo vinilo en el compuesto 7 se escinde por oxidación para proporcionar un aldehído de fórmula 8 en presencia de reactivos adecuados tales como, pero sin limitación, OsO4 y NaIO4. Luego, Los compuestos de fórmula 8a se obtienen mediante una aminación reductora entre el compuesto de fórmula 8 y una amina adecuada en un solvente apropiado como THF o DCM usando un agente reductor como, entre otros, triacetoxiborohidruro de sodio, opcionalmente en presencia de un ácido como el ácido acético.
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[0085] Los compuestos de fórmula 8a se pueden sintetizar alternativamente usando un proceso que se muestra en el Esquema 3. La amina aromática 3 se hace reaccionar con un ácido de fórmula 9 en condiciones adecuadas para formar un enlace amida proporcionando el producto de fórmula 10, usando reactivos de acoplamiento tales como, pero no limitado a HATU y DIPEA. La reducción subsiguiente del grupo éster en el compuesto 10 puede dar un alcohol de fórmula 11 usando un agente reductor adecuado tal como, pero sin limitación, hidruro de litio y aluminio. La unidad de alcohol en el compuesto 11 se oxidó a aldehído en el compuesto 8 con un oxidante adecuado tal como, pero sin limitación, peryodinano de Dess-Martin. Luego, el compuesto de fórmula 8a se obtuvo mediante una aminación reductora entre la fórmula 8 y una amina adecuada en un solvente adecuado como THF o DCM usando un agente reductor como, entre otros, triacetoxiborohidruro de sodio, opcionalmente en presencia de un ácido. como el ácido acético.
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[0086] Los compuestos de la invención (15a) se pueden sintetizar utilizando un proceso que se muestra en el Esquema 4. La amina aromática 3 se hace reaccionar con un ácido de fórmula 12 en condiciones adecuadas formando un enlace amida para proporcionar el producto de fórmula 13, usando reactivos de acoplamiento tales como, pero sin limitación, HATU y DIPEA. El compuesto de fórmula 14 se puede sintetizar acoplando el grupo halo (W3) de 13 con un reactivo vinílico (p. e j, éster de pinacol de ácido borónico vinílico) en condiciones de reacción de acoplamiento estándar (como la reacción de acoplamiento de Suzuki, p. ej., en presencia de un catalizador de paladio (p. ej., 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)) y una base (p. ej., un bicarbonato o una base de carbonato). El grupo vinilo del compuesto 14 se escinde por oxidación para proporcionar un aldehído de fórmula 15 en presencia de reactivos adecuados tales como, entre otros, OsO4 y NaIO4. A continuación, el compuesto de fórmula 15a se obtiene mediante una aminación reductora entre el compuesto de fórmula 15 y una amina adecuada en un disolvente adecuado como THF o DCM utilizando un agente reductor como, entre otros, triacetoxiborohidruro de sodio, opcionalmente en presencia de de un ácido como el ácido acético.
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[0087] Los compuestos de fórmula 19 se pueden preparar utilizando los procedimientos descritos en el esquema 5. Los ácidos de fórmula 4 pueden reaccionar con aminas aromáticas de fórmula 16 en condiciones de acoplamiento de amida [p. ej., en presencia de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H -1,2,3-triazolo[4 ,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato (HATU) y una base adecuada tal como N,NDiisopropiletilamina (DIPEA)] para dar derivados de amida de fórmula 17. El haluro (p. ej., Hal 1 = Cl, Br, I) en Los compuestos 17 se pueden acoplar a Los compuestos de fórmula 18, en la que M es un ácido borónico, un éster borónico o un metal adecuadamente sustituido [p. ej., M es B(OR)2, Sn(Alquilo)4, o Zn-Hal], en condiciones de acoplamiento de Suzuki (p. ej., en presencia de un catalizador de paladio y una base adecuada) o condiciones de acoplamiento de Stille (p. ej., en presencia de un catalizador de paladio), o condiciones de acoplamiento de Negishi (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio) para dar derivados de fórmula 19. Alternativamente, el compuesto 18 puede ser una amina cíclica (donde M es H y está unido a un nitrógeno de amina en el anillo A) y el acoplamiento del haluro de arilo 17 con la amina cíclica 18 se puede realizar en condiciones de aminación de Buchwald (p. ej., en presencia de un catalizador de paladio y una base como el terc-butóxido de sodio).
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[0088] Alternativamente, Los compuestos de fórmula 19 también se pueden preparar usando la secuencia de reacción como se describe en el Esquema 6. El acoplamiento de haluros aromáticos de fórmula 16 con compuestos de fórmula 18 se puede lograr en condiciones similares a las descritas en el Esquema 5 (p. ej., condiciones utilizadas para el acoplamiento de los compuestos 17 y 18) para dar compuestos de fórmula 20. Los ácidos de fórmula 4 pueden reaccionar con aminas aromáticas de fórmula 20 en condiciones de acoplamiento de amida para dar compuestos de fórmula 19.
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III. Usos de los compuestos
[0089] Los compuestos de la presente divulgación pueden inhibir la actividad de la interacción proteína/proteína PD -1/PD-L1 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la actividad de PD-1 y las enfermedades y trastornos asociados con PD -L1, incluida su interacción con otras proteínas como PD-1 y B7-1 (CD80). En ciertas formas de realización, los 55 compuestos de la presente descripción, o sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, son útiles para la administración terapéutica para mejorar, estimular y/o aumentar la inmunidad en el cáncer o la infección crónica, incluida la mejora de la respuesta a la vacunación. En algunas formas de realización, la presente descripción proporciona compuestos para usar en un método para inhibir la interacción proteína/proteína PD -1/P D -L1. El método incluye la administración a un individuo o paciente de un compuesto de Fórmula (II) o de cualquiera de las fórmulas que se describen en el presente documento, o de un compuesto como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable. del mismo. Los compuestos de la presente descripción se pueden usar solos, en combinación con otros agentes o terapias o como adyuvante o neoadyuvante para el tratamiento de enfermedades o trastornos, que incluyen cáncer o enfermedades infecciosas. Para los usos aquí descritos, se pueden usar cualquiera de los compuestos de la divulgación, incluyendo cualquiera de sus formas de realización.
[0090] Los compuestos de la presente divulgación inhiben la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1, dando como resultado un bloqueo de la vía PD-1. El bloqueo de PD-1 puede mejorar la respuesta inmune a las células cancerosas y las enfermedades infecciosas en los mamíferos, incluidos los humanos. En algunas formas de realización, la presente divulgación proporciona el tratamiento de un individuo o un paciente in vivo usando un compuesto de Fórmula (II) o una de sus sales o estereoisómeros de manera que se inhiba el crecimiento de tumores cancerosos. Un compuesto de Fórmula (II) o de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, o un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o una de sus sales o estereoisómeros, puede usarse para inhibir el crecimiento de tumores cancerosos. Alternativamente, un compuesto de Fórmula (II) o de cualquiera de las fórmulas como se describe en este documento, o un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en este documento, o una de sus sales o estereoisómeros, puede usarse junto con otros agentes o estándar. tratamientos contra el cáncer, como se describe a continuación. En una forma de realización, la presente descripción proporciona un método para inhibir el crecimiento de células tumorales in vitro. El método incluye poner en contacto las células tumorales in vitro con un compuesto de Fórmula (II) o de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, o de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o de una de sus sales o estereoisómeros. En otra forma de realización, la presente descripción proporciona compuestos para uso en un método para inhibir el crecimiento de células tumorales en un individuo o paciente. El método incluye administrar al individuo o paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (II) o de cualquiera de las fórmulas que se describen en el presente documento, o de un compuesto como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o una sal o un estereoisómero del mismo.
[0091] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporcionan compuestos para usar en un método para tratar el cáncer. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (II) o cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o una de sus sales. Los ejemplos de cánceres incluyen aquellos cuyo crecimiento se puede inhibir utilizando Los compuestos de la descripción y los cánceres que normalmente responden a la inmunoterapia.
[0092] En algunas formas de realización, la presente descripción proporciona compuestos para usar en un método para potenciar, estimular y/o aumentar la respuesta inmunitaria en un paciente. El método incluye administrar al paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (II) o cualquiera de las fórmulas que se describen en el presente documento, un compuesto o composición como se indica en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o una de sus sales.
[0093] Los ejemplos de cánceres que son tratables usando Los compuestos o combinaciones de la presente descripción incluyen, entre otros, sarcoma de Ewing, colangiocarcinoma, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, cáncer cutáneo o intraocular. melanoma maligno, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, cáncer de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de glándula tiroides, cáncer de glándula paratiroides, cáncer de glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, leucemias crónicas o agudas, incluida la leucemia mieloide aguda, la leucemia mieloide crónica, la leucemia linfoblástica aguda, la leucemia linfoblástica crónica leucemia ítica, tumores sólidos de la infancia, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uretra, carcinoma de pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma de tronco encefálico, adenoma pituitario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de células T, cánceres inducidos por el medio ambiente, incluidos los inducidos por amianto, y combinaciones de dichos cánceres. Los compuestos de la presente divulgación también son útiles para el tratamiento de cánceres metastásicos, especialmente cánceres metastásicos que expresan PD-L1.
[0094] En algunas formas de realización, los cánceres tratables con compuestos o combinaciones de la presente descripción incluyen melanoma (p. ej., melanoma maligno metastásico), cáncer renal (p. ej., carcinoma de células claras), cáncer de próstata (p. ej., adenocarcinoma de próstata refractario a hormonas), cáncer de mama, cáncer de colon cáncer y cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas). Además, la divulgación incluye neoplasias malignas refractarias o recurrentes cuyo crecimiento puede inhibirse usando Los compuestos de la divulgación.
[0095] En algunas formas de realización, los cánceres que son tratables usando Los compuestos o combinaciones de la presente divulgación incluyen, entre otros, tumores sólidos (p. ej., cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de endometrio, cáncer de ovario)., cáncer uterino, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, sarcoma, cáncer de vejiga, etc.), cánceres hematológicos (p, linfoma, leucemia como leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), LDCBG, linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (incluido el LNH en recaída o refractario y folicular recurrente), linfoma de Hodgkin o mieloma múltiple) y combinaciones de dichos cánceres.
[0096] El bloqueo de la ruta de PD-1 con compuestos de la presente divulgación también se puede usar para tratar infecciones tales como infecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias. La presente descripción proporciona compuestos para usar en un método para tratar infecciones tales como infecciones virales. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (II) o cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, una de sus sales. Ejemplos de virus que causan infecciones tratables por métodos de la presente descripción incluye, pero no se limita a virus de la inmunodeficiencia humana, virus del papiloma humano, influenza, virus de la hepatitis A, B, C o D, adenovirus, poxvirus, virus del herpes simple, citomegalovirus humano, virus respiratorio agudo severo virus del síndrome, virus del ébola y virus del sarampión. En algunas formas de realización, los virus que causan infecciones que se pueden tratar mediante los métodos de la presente divulgación incluyen, entre otros, hepatitis (A, B o C), virus del herpes (p. ej., VZV, HSV-1,HAV-6, HSV-II y CMV, virus de Epstein Barr), adenovirus, virus de la influenza, flavivirus, echovirus, rinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus respiratorio sincitial, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco, virus de la poliomielitis, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral.
[0097] La presente descripción proporciona compuestos para usar en un método para tratar infecciones bacterianas. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (II) o cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o una de sus sales. Los ejemplos no limitativos de bacterias patógenas que provocan infecciones tratables mediante métodos de la descripción incluyen clamidia, bacterias rickettsiales, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme.
[0098] La presente descripción proporciona compuestos para usar en un método para tratar infecciones fúngicas. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (II) o cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o una de sus sales. Los ejemplos no limitativos de hongos patógenos que provocan infecciones tratables mediante métodos de la divulgación incluyen Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Género Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.
[0099] La presente descripción proporciona compuestos para usar en un método para tratar infecciones parasitarias. El método incluye administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (II) o cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones y descrito en este documento, o una de sus sales. Ejemplos no limitantes de parásitos patógenos que causan infecciones tratables por métodos de divulgación incluyen Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi y Nippostrongylus brasiliensis.
[0100] Los términos "individuo" o "paciente", utilizados indistintamente, se refieren a cualquier animal, incluidos los mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y lo más preferiblemente humanos.
[0101] La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro médico.
[0102] Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) inhibir la enfermedad; p. ej., inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, deteniendo el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (2) mejorar la enfermedad; p. ej., mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) como disminuir la gravedad de la enfermedad.
[0103] En algunas formas de realización, Los compuestos de la invención son útiles para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar cualquiera de las enfermedades mencionadas en el presente documento; p. ej., prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, condición o trastorno pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.
Terapias combinadas
[0104] El crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas pueden verse afectados por múltiples rutas de señalización. Por lo tanto, es útil combinar diferentes inhibidores de enzimas/proteínas/receptores, que muestran diferentes preferencias en los objetivos cuyas actividades modulan, para tratar dichas afecciones. Dirigirse a más de una vía de señalización (o más de una molécula biológica involucrada en una vía de señalización determinada) puede reducir la probabilidad de que surja resistencia a los fármacos en una población celular y/o reducir la toxicidad del tratamiento.
[0105] Los compuestos de la presente divulgación se pueden usar en combinación con uno o más inhibidores de enzimas/proteínas/receptores para el tratamiento de enfermedades, tales como cáncer o infecciones. Los ejemplos de cánceres incluyen tumores sólidos y tumores líquidos, como los cánceres de la sangre. Los ejemplos de infecciones incluyen infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones por hongos o infecciones por parásitos. Por ejemplo, Los compuestos de la presente divulgación se pueden combinar con uno o más inhibidores de las siguientes quinasas para el tratamiento del cáncer: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-pR, PKA, PKG, PKC, CaM-quinasa, fosforilasa quinasa, MEKK, Er K, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFpR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, j Ak , ABL, ALK y B-Raf. En algunas formas de realización, Los compuestos de la presente divulgación se pueden combinar con uno o más de los siguientes inhibidores para el tratamiento de cáncer o infecciones. Los ejemplos no limitantes de inhibidores que se pueden combinar con los compuestos de la presente descripción para el tratamiento del cáncer y las infecciones incluyen un inhibidor de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 o FGFR4, por ejemplo, INCB54828, INCB62079 e INCB63904), un inhibidor de JAK (JAK1 y/o JAK2, por ejemplo, ruxolitinib, baricitinib o INCB39110), un inhibidor de IDO (por ejemplo, epacadostat y NLG919), un inhibidor de lSd 1 (por ejemplo, INCB59872 e INCB60003), un inhibidor de Td O, un inhibidor de PI3K-delta, un inhibidor de PI3K-gamma, como el inhibidor selectivo de PI3K-gamma (p. ej., INCB50797), un inhibidor de Pim, un inhibidor de CSFIR, quinasas de tirosina de receptor TAM (Tyro-3, Axl y Mer), un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor del receptor de interleucina, bromo y inhibidores de miembros de la familia extraterminales (por ejemplo, inhibidores de bromodominio o inhibidores de BET tales como INCB54329 e INCB57643) y un antagonista del receptor de adenosina o combinaciones de los mismos.
[0106] Los compuestos de la presente descripción se pueden usar en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios. Los ejemplos de inhibidores de puntos de control inmunitarios incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunitarios tales como CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginasa, CD137 (también conocido como 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VIsTa , p D-1,PD-L1 y PD-L2. En algunas formas de realización, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control estimulante seleccionada de CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR y CD137. En algunas formas de realización, la molécula del punto de control inmunitario es una molécula del punto de control inhibidor seleccionada de A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 y VISTA. En algunas formas de realización, Los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden usar en combinación con uno o más agentes seleccionados de inhibidores de KIR, inhibidores de TIGIT, inhibidores de LAIR1, inhibidores de CD160, inhibidores de 2B4 e inhibidores de TGFR beta.
[0107] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD1, un anticuerpo anti-PD-L1 o un anticuerpo anti-CTLA-4.
[0108] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 o AMP-224. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab o pembrolizumab. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti PD-1 es SHR-1210.
[0109] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-Ll es b Ms -935559, MEDI4736, MPDL3280A (también conocido como RG7446) o MSB0010718C. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es MPDL3280A o MEDI4736.
[0110] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4, por ejemplo, un anticuerpo antiCTLA-4. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab.
[0111] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de LAG3, por ejemplo, un anticuerpo antiLAG3. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-LAG3 es BMS-986016 o LAG525.
[0112] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de GITR, por ejemplo, un anticuerpo antiGITR. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-GITR es TRX518 o MK4166.
[0113] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de OX40, por ejemplo, un anticuerpo antiOX40 o una proteína de fusión OX40L. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-OX40 es MEDI0562. En algunas formas de realización, la proteína de fusión OX40L es MEDI6383.
[0114] Los compuestos de la presente descripción se pueden usar en combinación con uno o más agentes para el tratamiento de enfermedades como el cáncer. En algunas formas de realización, el agente es un agente alquilante, un inhibidor del proteasoma, un corticosteroide o un agente inmunomodulador. Los ejemplos de un agente alquilante incluyen ciclofosfamida (CY), melfalán (MEL) y bendamustina. En algunas formas de realización, el inhibidor del proteasoma es carfilzomib. En algunas formas de realización, el corticosteroide es dexametasona (DEX). En algunas formas de realización, el agente inmunomodulador es lenalidomida (LEN) o pomalidomida (POM).
[0115] Los compuestos de la presente descripción se pueden usar además en combinación con otros métodos de tratamiento de cánceres, por ejemplo, mediante quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida al tumor, terapia adyuvante, inmunoterapia o cirugía. Los ejemplos de inmunoterapia incluyen tratamiento con citocinas (p. ej., interferones, GM-LCR, G-LCR, IL-2), inmunoterapia CRS-207, vacuna contra el cáncer, anticuerpo monoclonal, transferencia de células T adoptivas, viroterapia oncolítica y moléculas pequeñas inmunomoduladoras, incluida la talidomida o inhibidor de JAK1/2 y similares. Los compuestos se pueden administrar en combinación con uno o más fármacos anticancerosos, como los quimioterapéuticos. Los ejemplos de quimioterapia incluyen cualquiera de: abarelix, aldesleukina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, bevacizumab, bexaroteno, baricitinib, bleomicina, bortezombi, bortezomib, busulfán intravenoso, busulfán oral, calusterona, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumab, epirrubicina, erlotinib, estramustina, etopósido fosfato, etopósido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, irinotecán, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobroman, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, sunitinib maleato, tamoxifeno, temozolomida, testolactona, teniposido, testolactona talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, uracilo mostaza, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat y zoledronato.
[0116] Otro(s) agente(s) anticancerígeno(s) incluyen agentes terapéuticos de anticuerpos tales como trastuzumab (Herceptin), anticuerpos contra moléculas coestimuladoras tales como CTLA-4 (p. ej., ipilimumab), 4-1BB, anticuerpos contra PD-1 y PD-L1, o anticuerpos frente a citoquinas (IL-10, TGF-p, etc.). Los ejemplos de anticuerpos contra PD-1 y/o PD-L1 que pueden combinarse con compuestos de la presente descripción para el tratamiento de cáncer o infecciones tales como infecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias incluyen, entre otros, nivolumab, pembrolizumab, MPDL3280A, MEDI-4736 y SHR-1210.
[0117] En algunas formas de realización, el agente anticanceroso es un agente alquilante, un inhibidor de proteasoma, un corticosteroide o un agente inmunomodulador. Los ejemplos de un agente alquilante incluyen ciclofosfamida (CY), melfalán (MEL) y bendamustina. En algunas formas de realización, el inhibidor del proteasoma es carfilzomib. En algunas formas de realización, el corticosteroide es dexametasona (DEX). En algunas formas de realización, el agente inmunomodulador es lenalidomida (LEN) o pomalidomida (POM).
[0118] Los compuestos de la presente descripción se pueden usar en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios para el tratamiento de enfermedades, como el cáncer o las infecciones. Los ejemplos de inhibidores de puntos de control inmunitarios incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunitarios tales como CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginasa, CD137 (también conocido como 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1,PD-L1 y PD-L2. En algunas formas de realización, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control estimulante seleccionada de CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR y CD137. En algunas formas de realización, la molécula del punto de control inmunitario es una molécula del punto de control inhibidor seleccionada de A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1,TIM3 y VISTA. En algunas formas de realización, Los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden usar en combinación con uno o más agentes seleccionados de inhibidores de KIR, inhibidores de TIGIT, inhibidores de LAIR1, inhibidores de CD160, inhibidores de 2B4 e inhibidores de TGFR beta.
[0119] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD1, un anticuerpo anti-PD-Ll o un anticuerpo anti-CTLA-4.
[0120] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 o AMP-224. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab o pembrolizumab. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab.
[0121] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-Ll es b Ms -935559, MEDI4736, MPDL3280A (también conocido como RG7446) o MSB0010718C. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es MPDL3280A o MEDI4736.
[0122] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4, por ejemplo, un anticuerpo antiCTLA-4. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab.
[0123] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de LAG3, por ejemplo, un anticuerpo antiLAG3. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-LAG3 es BMS-986016 o LAG525.
[0124] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de GITR, por ejemplo, un anticuerpo antiGITR. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-GITR es TRX518 o MK-4166.
[0125] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de OX40, por ejemplo, un anticuerpo anti-OX40 o una proteína de fusión OX40L. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-OX40 es MEDI0562. En algunas formas de realización, la proteína de fusión OX40L es MEDI6383.
[0126] Los compuestos de la presente descripción se pueden usar además en combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores o anticuerpos terapéuticos.
[0127] Los compuestos de Fórmula (II) o cualquiera de las fórmulas como se describe en el presente documento, un compuesto como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o sus sales pueden combinarse con otro agente inmunogénico, como células cancerosas, tumor purificado antígenos (incluyendo proteínas recombinantes, péptidos y moléculas de carbohidratos), células y células transfectadas con genes que codifican citocinas inmunoestimulantes. Los ejemplos no limitativos de vacunas tumorales que pueden usarse incluyen péptidos de antígenos de melanoma, tales como péptidos de gp100, antígenos MAGE, Trp-2, MARTI y/o tirosinasa, o células tumorales transfectadas para expresar la citoquina GM-LCR.
[0128] Los compuestos de Fórmula (II) o cualquiera de las fórmulas como se describe en el presente documento, un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones y las descritas en el presente documento, o sus sales, pueden usarse en combinación con un protocolo de vacunación para el tratamiento del cáncer. En algunas formas de realización, las células tumorales se transducen para expresar GM-LCR. En algunas formas de realización, las vacunas contra tumores incluyen proteínas de virus implicados en cánceres humanos tales como virus del papiloma humano (VPH), virus de la hepatitis (VHB y VHC) y virus del sarcoma del herpes de Kaposi (KHSV). En algunas formas de realización, Los compuestos de la presente descripción se pueden usar en combinación con antígenos específicos de tumores tales como proteínas de choque térmico aisladas del propio tejido tumoral. En algunas formas de realización, Los compuestos de fórmula (II) o cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento, un compuesto mencionado en cualquiera de las reivindicaciones y descrito en el presente documento, o sus sales pueden combinarse con la inmunización de células dendríticas para activar potentes respuestas antitumorales.
[0129] Los compuestos de la presente descripción se pueden usar en combinación con péptidos macrocíclicos biespecíficos que se dirigen a células efectoras que expresan el receptor Fe alfa o Fe gamma a células tumorales. Los compuestos de la presente descripción también se pueden combinar con péptidos macrocíclicos que activan la capacidad de respuesta inmunitaria del huésped.
[0130] Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con trasplante de médula ósea para el tratamiento de una variedad de tumores de origen hematopoyético.
[0131] Los compuestos de fórmula (II) o cualquiera de las fórmulas como se describe en el presente documento, un compuesto como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o sus sales pueden usarse en combinación con vacunas, para estimular la respuesta inmunitaria a los patógenos, toxinas y autoantígenos. Los ejemplos de patógenos para los que este enfoque terapéutico puede ser particularmente útil incluyen patógenos para los que actualmente no existe una vacuna eficaz o patógenos para los que las vacunas convencionales no son completamente eficaces. Estos incluyen, entre otros, VIH, Hepatitis (A, B y C), Influenza, Herpes, Giardia, Malaria, Leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.
[0132] Los virus que causan infecciones que se pueden tratar mediante los métodos de la presente descripción incluyen, pero no se limitan a virus del papiloma humano, influenza, virus de la hepatitis A, B, C o D, adenovirus, poxvirus, virus del herpes simple, citomegalovirus humano, síndrome respiratorio agudo severo virus, virus del ébola, virus del sarampión, virus del herpes (p. ej., VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II y CMV, virus de Epstein Barr), flavivirus, echovirus, rinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus respiratorio sincitial, virus de la parotiditis, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco, poliovirus, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral.
[0133] Las bacterias patógenas que causan infecciones que se pueden tratar mediante los métodos de la divulgación incluyen, pero no se limitan a clamidia, bacterias rickettsiales, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme.
[0134] Los hongos patógenos que causan infecciones que se pueden tratar mediante los métodos de la descripción incluyen, entre otros, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Género Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.
[0135] Los parásitos patógenos que causan infecciones que se pueden tratar mediante los métodos de la descripción incluyen, entre otros, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi y Nippostrongylus brasiliensis.
[0136] Cuando se administra más de un agente farmacéutico a un paciente, se pueden administrar simultáneamente, por separado, secuencialmente o en combinación (p. ej., para más de dos agentes).
IV. Formulación, formas de dosificación y administración
[0137] Cuando se emplean como productos farmacéuticos, Los compuestos de la presente descripción se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, la presente descripción proporciona una composición que comprende un compuesto de Fórmula (II) o cualquiera de las fórmulas que se describen en el presente documento, un compuesto como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquiera de sus formas de realización y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y se pueden administrar por una variedad de vías, dependiendo de si se indica un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluida la transdérmica, epidérmica, oftálmica y en las membranas mucosas, incluida la administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluso mediante nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o; o intracraneal, p. ej., administración intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolo, o puede ser, p. ej., por una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables vehículos farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo o oleosas, espesantes y similares.
[0138] Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, el compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más farmacéuticamente vehículos o excipientes aceptables. En algunas formas de realización, la composición es adecuada para administración tópica. Al preparar las composiciones de la invención, el ingrediente activo normalmente se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho vehículo en forma de, p. ej., una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio del ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma sólida o en medio líquido), ungüentos que contienen, p. ej., hasta un 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[0139] Al preparar una formulación, el compuesto activo se puede moler para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se puede moler hasta un tamaño de partícula de menos de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula puede ajustarse mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, p. ej., alrededor de 40 mesh.
[0140] Los compuestos de la invención se pueden moler utilizando procedimientos de molienda conocidos, como la molienda en húmedo, para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de tabletas y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanopartículas) de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante procesos conocidos en la técnica, véase, p. ej., WO 2002/000196.
[0141] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
[0142] En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina silicificada (SMCC) y al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas formas de realización, la celulosa microcristalina silicificada comprende alrededor del 98 % de celulosa microcristalina y alrededor del 2 % de dióxido de silicio p/p.
[0143] En algunas formas de realización, la composición es una composición de liberación sostenida que comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas formas de realización, la composición comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un componente seleccionado entre celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polietileno. En algunas formas de realización, la composición comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato e hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas formas de realización, la composición comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato y óxido de polietileno. En algunas formas de realización, la composición comprende además estearato de magnesio o dióxido de silicio. En algunas formas de realización, la celulosa microcristalina es Avicel PH102™. En algunas formas de realización, la lactosa monohidrato es Fast-flo 316™. En algunas formas de realización, la hidroxipropilmetilcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K4M (p. ej., Methocel K4 M Premier™) y/o hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K100LV (p. ej, Methocel K00LV™). En algunas formas de realización, el óxido de polietileno es óxido de polietileno WSR 1105 (por ejemplo, Polyox w Sr 1105™).
[0144] En algunas formas de realización, se usa un proceso de granulación en húmedo para producir la composición. En algunas formas de realización, se usa un proceso de granulación en seco para producir la composición.
[0145] Los composiciones se pueden formular en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1g), más generalmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. En algunas formas de realización, cada dosificación contiene aproximadamente 10 mg del ingrediente activo. En algunas formas de realización, cada dosificación contiene aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. En algunas formas de realización, cada dosificación contiene aproximadamente 25 mg del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
[0146] Los componentes usados para formular las composiciones farmacéuticas son de alta pureza y están sustancialmente libres de contaminantes potencialmente dañinos (por ejemplo, al menos grado alimentario nacional, generalmente al menos grado analítico y más típicamente al menos grado farmacéutico). Particularmente para el consumo humano, la composición se fabrica o formula preferiblemente bajo los estándares de Buenas Prácticas de Fabricación como se define en las regulaciones aplicables de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas pueden ser estériles y/o sustancialmente isotónicas y/o en pleno cumplimiento de todas las normas de Buenas Prácticas de Fabricación de la Administración de Drogas y Alimentos de EE.UU.
[0147] El compuesto activo puede ser efectivo en un amplio rango de dosificación y generalmente se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrada generalmente la determinará un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluida la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
[0148] La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar según, p. ej., el uso particular para el cual se hace el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y condición del paciente, y el juicio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (p. ej., hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, Los compuestos de la invención se pueden proporcionar en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos rangos de dosis típicos son de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas formas de realización, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de variables tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba en modelos animales o in vitro.
[0149] Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo normalmente se dispersa uniformemente por toda la composición para que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas, como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de, p. e j, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.
[0150] Las tabletas o píldoras de la presente invención se pueden recubrir o combinar de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un dosificador interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de envoltorio sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o que su liberación se retrase. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0151] Las formas líquidas en las que Los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden incorporar para la administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas o oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo aceite, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
[0152] Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe anteriormente. En algunas formas de realización, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden respirar directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede conectar a una máscara facial, tienda de campaña o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se pueden administrar por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.
[0153] Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más vehículos convencionales. En algunas formas de realización, los ungüentos pueden contener agua y uno o más vehículos hidrófobos seleccionados entre, p. ej., parafina líquida, polioxietilen alquil éter, propilen glicol, vaselina blanca y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más componentes, por ejemplo, monoestearato de glicerina, monoestearato de glicerina-PEG y alcohol cetilestearílico. Los geles se pueden formular usando alcohol isopropílico y agua, adecuadamente en combinación con otros componentes tales como, p. ej., glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas formas de realización, las formulaciones tópicas contienen al menos alrededor de 0,1, al menos alrededor de 0,25, al menos alrededor de 0,5, al menos alrededor de 1, al menos alrededor de 2 o al menos alrededor de 5 % en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas se pueden envasar adecuadamente en tubos de, por ejemplo, 100 g que se asocian opcionalmente con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, p. ej., psoriasis u otra afección de la piel.
[0154] La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se administre, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán del estado patológico que se esté tratando, así como del criterio del médico tratante, dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente y similares.
[0155] Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales, o se pueden esterilizar por filtración. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, combinándose la preparación liofilizada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos típicamente estará entre 3 y 11, más preferiblemente de 5 a 9 y lo más preferiblemente de 7 a 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, vehículos o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.
[0156] La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar según, p. ej., el uso particular para el que se hace el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y condición del paciente, y el juicio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas ( p. ej., hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, Los compuestos de la invención se pueden proporcionar en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos rangos de dosis típicos son de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas formas de realización, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de variables tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba en modelos animales o in vitro.
V. Compuestos marcados y métodos de ensayo
[0157] Los compuestos de la presente descripción pueden ser útiles además en investigaciones de procesos biológicos en tejidos normales y anormales. Así, otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la invención marcados (radiomarcados, fluorescentes, etc.) que serían útiles no solo en técnicas de imagen sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar la proteína PD-1 o PD -L1 en muestras de tejido, incluido el humano, y para identificar ligandos de PD -L1 mediante la inhibición de la unión de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invención incluye ensayos de unión de PD -1/P D -L1 que contienen tales compuestos marcados.
[0158] La presente invención incluye además los compuestos de la descripción sustituidos isotópicamente. Un compuesto "sustituido isotópicamente" es un compuesto de la invención en el que uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa que normalmente se encuentran en la naturaleza (es decir, de origen natural). Debe entenderse que un compuesto ''radiomarcado'' es un compuesto que ha incorporado al menos un isótopo que es radiactivo (p. ej., un radionúclido). Los radionúclidos adecuados que se pueden incorporar en Los compuestos de la presente invención incluyen, entre otros, 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionúclido que se incorpora en los compuestos radiomarcados presentes dependerá de la especificidad aplicación de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para ensayos de competición y marcaje de proteína PDL1 in vitro, Los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S o generalmente serán los más útiles. Para aplicaciones de radioimagen, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br generalmente serán los más útiles. En algunas formas de realización, el radionúclido se selecciona del grupo que consta de 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son conocidos en la técnica.
[0159] Específicamente, un compuesto marcado de la invención se puede usar en un ensayo de selección para identificar y/o evaluar compuestos. Por ejemplo, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de prueba) que está marcado puede evaluarse por su capacidad para unirse a una proteína PD -L1 mediante el control de su variación de concentración cuando entra en contacto con la proteína PDL1, mediante el seguimiento de la etiquetado Por ejemplo, un compuesto de prueba (marcado) puede evaluarse por su capacidad para reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a una proteína PD -L1 (es decir, un compuesto estándar). En consecuencia, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto estándar para unirse a la proteína PD -L1 se correlaciona directamente con su afinidad de unión. Por el contrario, en algunos otros ensayos de detección, el compuesto estándar está marcado y Los compuestos de prueba no están marcados. En consecuencia, se controla la concentración del compuesto estándar marcado para evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de prueba, y así se determina la afinidad de unión relativa del compuesto de prueba.
VI. Kits
[0160] La presente divulgación también incluye kits farmacéuticos útiles, p. ej, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados a la actividad de PD-L1 incluyendo su interacción con otras proteínas como PD-1 y B7-1 (CD80), como cáncer o infecciones, que incluyen una o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (II), o cualquiera de sus realizaciones. Dichos kits pueden incluir además uno o más de varios componentes de kits farmacéuticos convencionales, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será fácilmente evidente para los expertos en la materia. También se pueden incluir en el kit instrucciones, ya sea como insertos o etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes que se administrarán, las pautas para la administración y/o las pautas para mezclar los componentes.
[0161] La invención se describirá con mayor detalle a modo de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que se pueden cambiar o modificar para producir esencialmente los mismos resultados. Se ha encontrado que Los compuestos de los Ejemplos inhiben la actividad de la interacción proteína/proteína PD -1/P D -L1 según al menos un ensayo descrito en el presente documento.
EJEMPLOS
[0162] A continuación se proporcionan procedimientos experimentales para Los compuestos de la invención. CL-EM preparativa de acceso abierto La purificación de algunos de los compuestos preparados se realizó en sistemas de fraccionamiento dirigido por masas de Waters. La configuración básica del equipo, los protocolos y el software de control para la operación de estos sistemas se han descrito en detalle en la literatura. Véase, e. g., Blom, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative CL-EM", K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al., "Optimizing Preparative CL-EM Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification'', J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; y Blom et al., "Preparative CL-EM Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883.
Ejemplo 1: Ácido (2S)-1-[(6-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}piridin-3-il)metil] piperidin-2-carboxílico
[0163]
Figure imgf000027_0001
Paso 1:2-metilbifenil-3-amina
[0164]
Figure imgf000027_0002
[0165] Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (300 mg, 0,3 mmol) a una mezcla de 3-bromo-2-metilanilina (1000 mg, 5 mmol), ácido fenilborónico (600 mg, 5 mmol), 1,4-dioxano (20 ml, 200 mmol) y agua (3 ml, 200 mmol), y la mezcla se dejó en agitación a 100°C durante la noche. Después de la concentración, el residuo se disolvió en diclorometano (DCM) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto deseado como un sólido pardo, que se usó en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C13H14N (M+H)+: m/z = 184,1; encontrado 184,1.
Paso 2: 6-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}nicotinato de metilo
[0166]
Figure imgf000027_0003
[0167] N,N-diisopropiletilamina (200 pL, 1 mmol) a una mezcla de 2-metilbifenilo-3-amina (70 mg, 0,4 mmol), ácido 5-(metoxicarbonil)piridin-2-carboxílico (Oakwood Chemical, N° cat. 017196, 75 mg, 0,42 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametilo-0-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (220 mg, 0,57 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml, 20 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente (ta) durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexanos (0-35 %) para proporcionar el producto deseado. CL-EM calculado para C21H19N2O3 (M+H)+: m /z = 347,1; encontrado 347,1.
Paso 3 :5-(hidroximetil)-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0168]
Figure imgf000028_0001
[0169] Tetrahidroaluminato de litio 1,0 M en THF (0,6 ml, 0,6 mmol) se añadió a una solución en THF (4,0 ml) de 6-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}nicotinato de metilo (100 mg, 0,3 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0°C durante 1 h para alcanzar la conversión total. La mezcla se inactivó con tartrato de potasio y sodio acuoso. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 X10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla se secó, se concentró y el residuo se usó en el paso siguiente sin más purificación. CL-EM calculado para C20H19N2O2 (M+H)+: m/z = 319,1; encontrado 319,0.
Paso 4 :5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0170]
Figure imgf000028_0002
[0171] Se añadió peryodinano de Dess-Martin (76 mg, 0,18 mmol) a una mezcla de 5-(hidroximetil)-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida (48 mg, 0,15 mmol), bicarbonato de sodio (40 mg, 0,4 mmol) y cloruro de metileno (1 ml, 20 mmol), y la mezcla se dejó agitar a ta durante 2 h para alcanzar la conversión completa. Después de la concentración, el residuo se disolvió en DCM y se filtró. La capa orgánica se concentró para proporcionar el producto deseado que se usó en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C20H17N2O2 (M+H)+: m /z = 317,1; encontrado 317,0.
Paso 5: Ácido (2S)-1-[(6-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}piridin-3-il)metil]piperidin-2-carboxílico
[0172]
Figure imgf000028_0003
[0173] Se añadieron ácido (2S)-piperidina-2-carboxílico (20 mg, 0,1 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (60 mg, 0,3 mmol) y una gota de ácido acético a una solución de cloruro de metileno (1 mL) de 5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida, y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C26H28N3O3 (M+H)+ : m/z = 430,2; encontrado 430.2.
Ejemplo 2: 5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0174]
Figure imgf000029_0001
[0175] Se añadieron etanolamina (20 ml, 0,3 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (60 mg, 0,3 mmol) a una solución de cloruro de metileno (1 mL) de 5-formil-N-(2-metilbifenilo).-3-il)piridin-2-carboxamida (Ejemplo 1, Paso 4), y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C22H24N3O2 (M+H)+: m/z = 362,2 ; encontrado 362,2.
Ejemplo 3: Ácido (2S)-1-[(5-metil-6-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}piridin-3-il)metil]piperidina-2-carboxílico [0176]
Figure imgf000029_0002
Paso 1 :5-bromo-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0177]
Figure imgf000029_0003
[0178] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 2 con 5-bromo-2-carboxi-3-metilpiridina reemplazando al ácido 5-(metoxicarbonil)piridin-2-carboxílico. CLEM calculada para C2üH18BrN2O (M+H)+: m /z = 381,0 ; encontrado: 381,1.
Paso 2 :3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridin-2-carboxamida
[0179]
Figure imgf000029_0004
[0180] Una mezcla de 5-bromo-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida (150 mg, 0,39 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) complejado con DCM (20 mg, 0,02 mmol), bicarbonato de sodio y se desgasificó y selló 4 ,4 ,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (70 gL, 0,4 mmol) en dioxano (2,83 ml, 29,6 mmol) y agua (1ml, 60 mmol). Se agitó a 95°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó y se concentró para dar el producto deseado, que se usó en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C22H21N2O (M+H)+: m/z = 329,2 ; encontrado: 329,2.
Paso 3 :5-formil-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0181]
Figure imgf000030_0001
[0182] Se disolvió 3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridin-2-carboxamida (100 mg, 0,4 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml, 80 mmol) y agua (1 ml, 70 mmol). A esta mezcla se le añadió una mezcla de tetraóxido de osmio (4 % p/p en agua, 0,38 ml, 0,06 mmol). Después de agitar durante 5 min, se añadió peryodato de sodio (342 mg, 1,60 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante 1 h para alcanzar la conversión total. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado, que se usó en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C21H19N2O2 (M+H)+: m/z = 331,1; encontrado: 331,1.
Paso 4: Ácido (2S)-1 -[(5-metil-6-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}piridin-3-il)metil]piperidin-2-carboxílico
[0183]
Figure imgf000030_0002
[0184] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 5, con 5-formil-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida reemplazando 5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C27H30N3O3 (M+H)+ : m/z = 444,2; encontrado 444,2.
Ejemplo 4: 5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0185]
Figure imgf000030_0003
[0186] Etanolamina (20 pl, 0,3 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (60 mg, 0,3 mmol) a una solución de cloruro de metileno (1 mL) de 5-formil-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida (Ejemplo 3, Paso 3), y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C23H26N3O2 (M+H)+: m/z = 376,2; encontrado 376,1.
Ejemplo 5: Ácido (2S)-1-[(2-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}pirimidin-5-il)metil]piperidin-2-carboxílico
[0187]
Figure imgf000030_0004
Paso 1:5-bromo-N-(2-metilbifenil-3-il)pirimidin-2-carboxamida
[0188]
Figure imgf000031_0001
[0189] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 2, con ácido 5-bromopirimidina-2-carboxílico (Ark Pharma, N° Cat. AK-21808) en sustitución del ácido 5-(metoxicarbonil)piridina-2-carboxílico. CL-EM calculado para C 1sH15BrN3O (M+H)+: m /z = 368,0 ; encontrado 368,0.
Paso 2: N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpirimidina-2-carboxamida
[0190]
Figure imgf000031_0002
[0191] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 2, con 5-bromo-N-(2-metilbifenil-3-il)pirimidin-2-carboxamida en sustitución de 5-bromo-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. C L -e M calculado para C20H18N3O (M+H)+: m/z = 316,1; encontrado 316,1.
Paso 3 :5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)pirimidin-2-carboxamida
[0192]
Figure imgf000031_0003
[0193] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 3, con N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpirimidina-2-carboxamida en sustitución de 3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpirimidina-2-carboxamida. CL-EM calculado para C19H16N3O2 (M+H)+: m/z = 318,2 ; encontrado 318,1.
Paso 4: Ácido (2S)-1 -[(2-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}pirimidin-5-il)metil]piperidina-2-carboxílico
[0194]
Figure imgf000031_0004
[0195] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 5, con 5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)pirimidin-2-carboxamida reemplazando 5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C25H27N4O3 (M H)+ : m/z = 431,2 ; encontrado 431,1.
Ejemplo 6: 5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)pirimidin-2-carboxamida
[0196]
Figure imgf000032_0001
[0197] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 4 con 5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)pirimidin-2-carboxamida (Ejemplo 5, Paso 3) reemplazando 5-formil-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridina-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C21H23N4O2 (M H)+: m/z = 363,2 ; encontrado 363.2.
Ejemplo 7: Ácido (2S)-1-[(6-{[(2-cianobifenil-3-il)amino]carbonil}piridin-3-il)metil]piperidin-2-carboxílico [0198]
Figure imgf000032_0002
Paso 1 :3-aminobifenil-2-carbonitrilo
[0199]
Figure imgf000032_0003
[0200] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 1, con 2-amino-6-bromobenzonitrilo (Astatech, cat#CL8148) reemplazando 3-bromo-2-metilanilina. CL-EM calculado para C13H11N2 (M+H)+: m/z = 195,1; encontrado 195,1.
Paso 2:5-bromo-N-(2-cianobifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0201]
Figure imgf000032_0004
[0202] N,N-diisopropiletilamina (200 pL, 1 mmol) a una mezcla de 3-aminobifenil-2-carbonitrilo (80 mg, 0,4 mmol), ácido 5-bromopiridin-2-carboxílico (Frontier Scientific cat#B1704, 96 mg, 0,47 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (250 mg, 0,65 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml, 20 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexanos (0-35 % ) para proporcionar el producto deseado. CLEM calculada para C 1gH13BrN3O (M+H)+: m /z = 378,0 ; encontrado 378,0.
Paso 3: N-(2-cianobifenil-3-il)-5-vinilpiridin-2-carboxamida
[0203]
Figure imgf000033_0001
[0204] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 2, con 5-bromo-N-(2-cianobifenil-3-il)piridin-2-carboxamida en sustitución de 5-bromo-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. CL-EM calculado para C 21H16N3O (M+H)+: m/z = 326,1; encontrado 326,1.
Paso 4: N-(2-cianobifenil-3-il)-5-formilpiridin-2-carboxamida
[0205]
Figure imgf000033_0002
[0206] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 3, con N-(2 -cianobifenil-3-il)-5-vinilpiridin-2-carboxamida en sustitución de 3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridin-2-carboxamida. CL-EM calculado para C 20H14N3O2 (M+H)+: m/z = 328,1; encontrado 328,1.
Paso 5: Ácido (2S)-1-[(6-{[(2-cianobifenil-3-il)amino]carbonil}piridin-3-il)metil]piperidina-2-carboxílico
[0207]
Figure imgf000033_0003
[0208] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 5, con N-(2-cianobifenil-3-il)-5-formilpiridin-2-carboxamida reemplazando 5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 26H25N4O3 (M+H)+ : m/z = 441,2; encontrado 441.1.
Ejemplo 8: N-(2-cianobifenil-3-il)-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}piridin-2-carboxamida
[0209]
Figure imgf000033_0004
[0210] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 4 con N-(2-cianobifenil-3-il)-5-formilpiridin-2-carboxamida (Ejemplo 7, Paso 4) reemplazando 5-formil-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridina-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 22H21N4O2 (M+H)+: m/z = 373,2; encontrado 373,2.
Ejemplo 9: Ácido (2S)-1-{[6-({[2-ciano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenil]amino}carbonil)piridin-3-il]metil}piperidin-2-carboxílico
[0211]
Figure imgf000034_0001
Paso 1:2-amino-6-(2,3-dihidro- 1,4-benzodioxin-6-il)benzonitrílo
[0212]
Figure imgf000034_0002
[0213] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 1, con ácido 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilborónico (Sigma-Aldrich, cat#635995) reemplazando ácido fenilborónico, y con ácido 2-amino-6- bromobenzonitrilo (Astatech, cat#CL8148) reemplazando 3-bromo-2-metilanilina. CL-EM calculado para C 15H13N2O2 (M+H)+: m/z = 253,1; encontrado 253,1.
Paso 2 :5-bromo-N-[2-ciano-3-(2, 3-dihidro- 1,4-benzodioxin-6-il)fenil]piridin-2-carboxamida
[0214]
Figure imgf000034_0003
[0215] Se añadió N,N-diisopropiletilamina (200 pL, 1 mmol) a una mezcla de 2-amino-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzonitrilo (100 mg, 0,4 mmol), ácido 5-bromopiridin-2-carboxílico (Frontier Scientific cat#B1704, 96 mg, 0,47 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (250 mg, 0,65 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml, 20 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexanos (0-35 % ) para proporcionar el producto deseado. CL-EM calculado para C21H15BrN3O3 (M+H)+: m/z = 436,0; encontrado 436,0.
Paso 3: N-[2-ciano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenil]-5-vinilpiridin-2-carboxamida
[0216]
Figure imgf000035_0001
[0217] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 2, con 5-bromo-N-[2-ciano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenil]piridin-2-carboxamida reemplazando 5-bromo-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. CL-EM calculado para C 23H18N3O3 (M+H)+ : m/z = 384,1; encontrado 384,1.
Paso 4: N-[2-ciano-3-(2, 3-dihidro- 1,4-benzodioxin-6-il)fenil]-5-formilpiridin-2-carboxamida
[0218]
Figure imgf000035_0002
[0219] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 3, con N-[2-ciano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenil]-5-vinilpiridin-2-carboxamida reemplazando 3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridin-2-carboxamida. CL-EM calculado para C 22H16N3O4 (M+H)+: m /z = 386,1; encontrado 386,1.
Paso 5: Ácido (2S)-1 -{[6-({[2-ciano-3-(2,3-dihidro- 1,4-benzodioxin-6-il)fenil]amino}carbonil)piridin-3-ilo]metil}piperidina-2-carboxílico
[0220]
Figure imgf000035_0003
[0221] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 5, con N-[2-ciano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-il)fenil]-5-formilpiridin-2-carboxamida en sustitución de 5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 28H27N4O5 (M+H)+: m /z = 499,2; encontrado 499,2. Ejemplo 10: N-(2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)fenil)-5-((2-hidroxietilamino)metil)picolinamida [0222]
Figure imgf000035_0004
[0223] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 4 con N-[2-ciano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenil]-5-formilpiridina-2 -carboxamida (Ejemplo 9, Paso 4) reemplazando 5-formil-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 22H21N4O2 (M+H)+: m/z = 431,2; encontrado 431,2.
Ejemplo 11: 5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)pirazina-2-carboxamida
[0224]
Figure imgf000036_0001
Paso 1: Ácido pirazina-2,5-dicarboxílico
[0225]
Figure imgf000036_0002
[0226] Se añadió ácido sulfúrico (19 ml, 0,36 mmol) a una solución de metanol (1,2 ml, 29 mmol) de ácido pirazina-2,5-dicarboxílico (Ark Pharma cat# AK-76746, 100 mg, 0,6 mmol). Luego, la mezcla se dejó en agitación a 90°C durante la noche. Después de enfriar a ta, la mezcla se diluyó con metanol y se alcalinizó con NaOH ac. Luego, la mezcla se dejó agitar a ta durante 5 h para alcanzar una conversión de ~50 % para producir el monoéster. Luego, la mezcla se acidificó con HCl acuoso y se extrajo con DCM/iPrOH x 3. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto deseado, que se usó en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C 7 H7 N2O4 (M+H)+ : m/z = 183,0; encontrado 183,0.
Paso 2 :5-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}pirazina-2-carboxilato de metilo
[0227]
Figure imgf000036_0003
[0228] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 2, con ácido pirazina-2,5-dicarboxílico en sustitución del ácido 5-(metoxicarbonil)piridin-2-carboxílico. CL-EM calculado para C 20H18N3O3 (M+H)+: m /z = 348,1; encontrado 348,1.
Paso 3 :5-(hidroximetil)-N-(2-metilbifenil-3-il)pirazina-2-carboxamida
[0229]
Figure imgf000036_0004
[0230] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 3, con 5-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}pirazina-2-carboxilato de metilo en sustitución del 6-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}nicotinato de metilo. Parte de la mezcla de reacción se purificó mediante prep-HPLC (pH = 10, acetonitrilo/agua+NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 19H18N3O2 (M+H)+: m/z = 320,1; encontrado 320,1.
Paso 4 :5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)pirazina-2-carboxamida
[0231]
Figure imgf000037_0001
[0232] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 4, con 5-(hidroximetil)-N-(2-metilbifenil-3-il)pirazina-2-carboxamida en sustitución de 5-(hidroximetil)-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. c L-EM calculado para C 19H16N3O2 (M+H)+: m/z = 318 ,1; encontrado 318,1.
Paso 5 :5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)pirazina-2-carboxamida
[0233]
Figure imgf000037_0002
[0234] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 4 con 5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)pirazina-2-carboxamida reemplazando 5-formil-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 21H23N4O2 (M H)+: m/z = 3 6 3 ,2 ; encontrado 363,2.
Ejemplo 12: 6-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)piridazina-3-carboxamida
[0235]
Figure imgf000037_0003
Paso 1: Ácido 6-(metoxicarbonil)piridazina-3-carboxílico
[0236]
Figure imgf000037_0004
[0237] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 11, Paso 1, con ácido piridazina-3,6-dicarboxílico (Astatech, Cat N° 37156) reemplazando al ácido pirazina-2,5-dicarboxílico. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 7 H7 N2O4 (M+H)+ : m/z = 183,0; encontrado 183,0.
Paso 2: 6-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}piridazina-3-carboxilato de metilo
[0238]
Figure imgf000038_0001
[0239] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 2, con ácido 6-(metoxicarbonil)piridazina-3-carboxílico en sustitución del ácido 5-(metoxicarbonil)piridin-2-carboxílico. CL-EM calculado para C 21H17N3O3 (M+H)+: m /z = 348,1; encontrado 348,1.
Paso 3: 6-(hidroximetil)-N-(2-metilbifenil-3-il)piridazina-3-carboxamida
[0240]
Figure imgf000038_0002
[0241] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 3, con 6-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}piridazina-3-carboxilato de metilo reemplazando al 6-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}nicotinato de metilo. CL-EM calculado para C 19H18N3O2 (M+H)+: m/z = 320,1; encontrado 320,1.
Paso 4: 6-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridazina-3-carboxamida
[0242]
Figure imgf000038_0003
[0243] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 4, con 6-(hidroximetil)-N-(2-metilbifenil-3-il)piridazina-3-carboxamida en sustitución de 5-(hidroximetil)-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. CL-EM calculado para C 19H16N3O2 (M+H)+: m/z = 318 ,1; encontrado 318,1.
Paso 5: 6-{[(2-hidroxietil)amino]metil]}-N-(2-metilbifenil-3-il)piridazina-3-carboxamida
[0244]
Figure imgf000038_0004
[0245] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 4 con 6-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridazin-3-carboxamida en sustitución de 5-formil-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 21H23N4O2 (M H)+: m/z = 3 6 3 ,2 ; encontrado 363,2.
Ejemplo 13: Ácido (2S)-1-[(2-metil-6-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}piridin-3-il)metil]piperidin-2-carboxílico [0246]
Figure imgf000039_0001
Paso 1 :5-bromo-6-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0247]
Figure imgf000039_0002
[0248] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 2, con ácido 5-bromo-6-metilpiridin-2-carboxílico (Ark Pharma cat#Ak-61563) reemplazando ácido 5-(metoxicarbonil)piridin-2-carboxílico. CLEM calculada para C 20H18BrN2O (M+H)+: m /z = 381,0; encontrado 381,0.
Paso 2: 6-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridin-2-carboxamida
[0249]
Figure imgf000039_0003
[0250] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 2, con 5-bromo-6-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida en sustitución de 5-bromo-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. CL-EM calculado para C 22H21N2O (M+H)+: m/z = 329,2; encontrado 329,2.
Paso 3 :5-formil-6-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0251]
Figure imgf000039_0004
[0252] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 3, con 6-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridina-2-carboxamida en sustitución de 3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridina-2-carboxamida. CL-EM calculado para C 21H19N2O2 (M+H)+: m/z = 331,1; encontrado 331,1.
Paso 4: Ácido (2S)-1 -[(2-metil-6-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}piridin-3-il)metil]piperidin-2-carboxílico
[0253]
Figure imgf000040_0001
[0254] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 5, con 5-formil-6-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida reemplazando 5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 27H30N3O3 (M+H)+ : m/z = 444,2; encontrado 444.2.
Ejemplo 14: 5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-6-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0255]
Figure imgf000040_0002
[0256] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 4 con 5-formil-6-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida (Ejemplo 13, Paso 3) reemplazando 5-formil-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 23H26N3O2 (M+H)+: m/z = 376,2; encontrado 376,2. Ejemplo 15: Ácido (2S)-1-[(5-cloro-6-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}piridin-3-il)metil]piperidin-2-carboxílico [0257]
Figure imgf000040_0003
Paso 1 :5-bromo-3-cloro-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0258]
Figure imgf000040_0004
[0259] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 2, con ácido 5-bromo-3-cloropiridin-2-carboxílico (Ark Pharma cat#AK-53906) reemplazando al ácido 5-(metoxicarbonil)piridin-2-carboxílico. c Le M calculada para C19H15BrClN2O (M+H)+: m/z = 401,0; encontrado 401,1.
Paso 2 :3-cloro-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridin-2-carboxamida
[0260]
Figure imgf000041_0001
[0261] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 2, con 5-bromo-3-cloro-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida en sustitución de 5-bromo-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. CLEM calculada para C21H18ClN2O (M+H)+: m/z = 349,1; encontrado 349,0.
Paso 3 :3-cloro-5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0262]
Figure imgf000041_0002
[0263] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 3, con 3-cloro-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridin-2-carboxamida reemplazando 3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridina-2-carboxamida. CLEM calculada para C2üH16CIN2O2 (M+H)+: m/z = 351,1; encontrado 351,0.
Paso 4: Ácido (2S)-1 -[(5-cloro-6-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}piridin-3-il)metil]piperidin-2-carboxílico
[0264]
Figure imgf000041_0003
[0265] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 5 con 3-cloro-5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida reemplazando 5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CLEM calculada para C26H27CIN3O3 (M+H)+: m/z = 464,2; encontrado 464,0.
Ejemplo 16: 3-cloro-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0266]
Figure imgf000041_0004
[0267] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento como se describe para el Ejemplo 4 con 3-cloro-5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida (Ejemplo 15, Paso 3) reemplazando 5-formil-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CLEM calculada para C22H23CIN3O2 (M+H)+: m/z = 396,1; encontrado 396,1. Ejemplo 17: 3-fluoro-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0268]
Figure imgf000042_0001
Paso 1 :5-bromo-3-fluoro-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0269]
Figure imgf000042_0002
[0270] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1, Paso 2, con ácido 5-bromo-3-fluoropiridin-2-carboxílico (Aldrich, N° Cat. 753483) reemplazando ácido 5-(metoxicarbonil)piridin-2-carboxílico y prolongar el tiempo de reacción a 3 días. CLEM calculada para C19H15BrFN2O (M+H)+: m/z = 385,0; encontrado 385,0. Paso 2 :3-fluoro-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridin-2-carboxamida
[0271]
Figure imgf000042_0003
[0272] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 2, con 5-bromo-3-fluoro-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida en sustitución de 5-bromo-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. CLEM calculada para C 21H18FN2O (M+H)+: m/z = 333,1; encontrado 333,1.
Paso 3 :3-fluoro-5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0273]
Figure imgf000042_0004
[0274] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 3, con 3-fluoro-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridina-2-carboxamida en sustitución de 3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridina-2-carboxamida. CLEM calculada para C 20H16FN2O2 (M+H)+: m/z = 335,1; encontrado 335,1.
Paso 4 :3-fluoro-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0275]
Figure imgf000043_0001
[0276] Este compuesto se preparó usando un procedimiento como se describe en el Ejemplo 4 con 3-fluoro-5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida reemplazando 5-formil-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridina-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CLEM calculada para C 22H23 FN3O2 (M+H)+: m/z = 3 8 0 ,2 ; encontrado 380,2.
Ejemplo 18:4-[(3-cianobencil)oxi]-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida [0277]
Figure imgf000043_0002
Paso 1 :5-bromo-4-cloro-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0278]
Figure imgf000043_0003
[0279] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 2 con ácido 5-bromo-4-cloropiridin-2-carboxílico (Ark Pharma, N° Cat. AK-55136) en sustitución del ácido 5-(metoxicarbonil)piridin-2-carboxílico. c Le M calculada para C19H15BrClN2O (M+H)+: m/z = 401,0; encontrado 401,0.
Paso 2 :5-bromo-4-[(3-cianobencil)oxi]-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0280]
Figure imgf000043_0004
[0281] Hidruro de sodio (60 % p/p en aceite, 9 mg, 0,4 mmol) a una mezcla de 5-bromo-4-cloro-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida (50 mg, 0,1 mmol), 3-(hidroximetil)benzonitrilo (TCI cat#C1510, 40 mg, 0,30 mmol) y N,N-dimetilformamida (1 ml, 10 mmol) a temperatura ambiente. Luego, la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 h para alcanzar la conversión total. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc x 3 y las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron para proporcionar el producto deseado. CL-EM calculado para C27H21BrN3O2 (M+H)+: m/z = 498,1; encontrado 498,1.
Paso 3 :4-[(3-cianobencil)oxi]-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridin-2-carboxamida
[0282]
Figure imgf000044_0001
[0283] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 2, con 5-bromo-4-[(3-cianobencil)oxi]-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida en sustitución de 5-bromo-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. CL-EM calculado para C 29H24N3O2 (M+H)+: m/z = 446,2; encontrado 446,1.
Paso 4 :4-[(3-cianobencil)oxi]-5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0284]
Figure imgf000044_0002
[0285] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 3, con 4-[(3-cianobencil)oxi]-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridin-2-carboxamida reemplazando 3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridina-2-carboxamida. CL-EM calculado para C 28H22N3O3 (M+H)+ : m/z = 448,2; encontrado 448,1.
Paso 5 :4-[(3-cianobencil)oxi]-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0286]
Figure imgf000044_0003
[0287] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 4 con 4-[(3-cianobencil)oxi]-5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida reemplazando 5-formil-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 30H29N4O3 (M+H)+ : m/z = 493,2; encontrado 493,2. Ejemplo 19: 5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)-4-(piridin-3-ilmetoxi)piridin-2-carboxamida
[0288]
Figure imgf000044_0004
Paso 1 :5-bromo-N-(2-metilbifenil-3-il)-4-(piridin-3-ilmetoxi)piridin-2-carboxamida
[0289]
Figure imgf000045_0001
[0290] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 18, Paso 2, reemplazando el 3-(hidroximetil)benzonitrilo con alcohol nicotinílico. CLEM calculada para C25H21BrN3O2 (M+H)+: m/z = 474,0; encontrado 474,1.
Paso 2: N-(2-metilbifenil-3-il)-4-(piridin-3-ilmetoxi)-5-vinilpiridin-2-carboxamida
[0291]
Figure imgf000045_0002
[0292] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 2, con 5-bromo-N-(2-metilbifenil-3-il)-4-(piridin-3-ilmetoxi)piridin-2-carboxamida reemplazando 5-bromo-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. CL-EM calculado para C 27H24N3O2 (M+H)+: m/z = 422,2; encontrado 422,1.
Paso 3 :5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)-4-(piridin-3-ilmetoxi)piridin-2-carboxamida
[0293]
Figure imgf000045_0003
[0294] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 3, Paso 3, con N-(2-metilbifenil-3-il)-4-(piridin-3-ilmetoxi)-5-vinilpiridin-2-carboxamida reemplazando 3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridina-2-carboxamida. CL-EM calculado para C 26H22N3O3 (M+H)+: m/z = 424,2; encontrado 424,2.
Paso 4 :5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)-4-(piridin-3-ilmetoxi)piridin-2-carboxamida
[0295]
Figure imgf000045_0004
[0296] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 4 con 5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)-4-(piridin-3-ilmetoxi)piridin-2-carboxamida reemplazando 5-formil-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrilo/agua+NH4OH) para dar el producto deseado, que se purificó más por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como su sal TFA. CL-EM calculado para C 28H29N4O3 (M+h )+: m/z = 469,2; encontrado 469,2.
Ejemplo 20: 5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)-4-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-2-carboxamida
[0297]
Figure imgf000046_0001
Paso 1 :5-bromo-N-(2-metilbifenil-3-il)-4-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-2-carboxamida
[0298]
Figure imgf000046_0002
[0299] Este compuesto se preparo usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 18, Paso 2, reemplazando el 3-(hidroximetil)benzonitrilo por piridin-2-ilmetanol. CLEM calculada para C25H21BrN3O2 (M+H)+: m/z = 474,0; encontrado 474,1.
Paso 2: N-(2-metilbifenil-3-il)-4-(piridin-2-ilmetoxi)-5-vinilpiridin-2-carboxamida
[0300]
Figure imgf000046_0003
[0301] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 2, con 5-bromo-N-(2-metilbifenil-3-il)-4-(piridin-2-ilmetoxi) piridin-2-carboxamida reemplazando a 5-bromo-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. CL-EM calculado para C 27H24N3O2 (M+H)+: m/z = 422,2; encontrado 422,1.
Paso 3: 5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)-4-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-2-carboxamida
[0302]
Figure imgf000046_0004
[0303] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 3, Paso 3, con N-(2-metilbifenil-3-il)-4-(piridin-2-ilmetoxi)-5-vinilpiridin-2-carboxamida reemplazando 3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridina-2-carboxamida. CL-EM calculado para C 26H22N3O3 (M+H)+: m/z = 424,2; encontrado 424,2.
Paso 4 :5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)-4-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-2-carboxamida
[0304]
Figure imgf000047_0001
[0305] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 4 con 5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)-4-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-2-carboxamida reemplazando 5-formil-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 28H29N4O3 (M+H)+: m/z = 469,2; encontrado 469,2.
Ejemplo 21: 3-(dimetilamino)-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0306]
Figure imgf000047_0002
Paso 1 :5-bromo-3-(dimetilamino)-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0307]
Figure imgf000047_0003
[0308] Dimetilamina 1,0 M en THF (0,3 ml, 0,3 mmol) se añadió a 5-bromo-3-fluoro-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida (Ejemplo 17, Paso 1, 40 mg, 0,1 mmol) a temperatura ambiente, luego la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró para dar el producto deseado, que se usó en el paso siguiente sin más purificación. CLEM calculada para C 21H21BrN3O (M+H)+: m/z = 410,1; encontrado 410,1.
Paso 2 :3-(dimetilamino)-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridin-2-carboxamida
[0309]
Figure imgf000047_0004
[0310] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 2, con 5-bromo-3-(dimetilamino)-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida en sustitución de 5-bromo-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridina- 2-carboxamida. CL-EM calculado para C 23H24N3O (M+H)+: m/z = 358,2; encontrado 358,1.
Paso 3 :3-(dimetilamino)--5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0311]
Figure imgf000048_0001
[0312] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 3, con 3-(dimetilamino)-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridina-2-carboxamida reemplazando 3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridina- 2-carboxamida. C L -e M calculado para C 22H22N3O2 (M+H)+: m/z = 360,2; encontrado 360,1.
Paso 4 :3-(dimetilamino)-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0313]
Figure imgf000048_0002
[0314] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 4 con 3-(dimetilamino)-5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida reemplazando 5-formil-3-metil-N-(2-metilbifenilo)-3-il)piridin-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrilo/agua+NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 24H29N4O2 (M H)+: m/z = 405,2; encontrado 405,2.
Ejemplo de referencia 22: Ácido (2S)-1-[(2-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}piridin-4-il)metil]piperidin-2-carboxílico
[0315]
Figure imgf000048_0003
Paso 1: 4-bromo-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0316]
Figure imgf000048_0004
[0317] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 2, con ácido 4-bromopiridin-2-carboxílico (Ark Pharm, cat#AK-23753) que reemplaza al ácido 5-(metoxicarbonil)piridin-2-carboxílico. CLEM calculada para C19H16BrN2O (M+H)+: m/z = 367,0; encontrado 367,0.
Paso 2: N-(2-metilbifenil-3-il)-4-vinilpiridin-2-carboxamida
[0318]
Figure imgf000048_0005
[0319] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 2, con 4-bromo-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida en sustitución de 5-bromo-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. CL-EM calculado para C 21H19N2O (M+H)+: m/z = 315 ,1; encontrado 315,2.
Paso 3 :4-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0320]
Figure imgf000049_0001
[0321] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 3, con N-(2-metilbifenil-3-il)-4-vinilpiridina-2-carboxamida en sustitución de 3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridina-2-carboxamida. CL-EM calculado para C 20H17N2O2 (M+H)+: m/z = 317 ,1; encontrado 317 ,1.
Paso 4: Ácido (2S)-1 -[(2-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}piridin-4-il)metil]piperidina-2-carboxílico
[0322]
Figure imgf000049_0002
[0323] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 5, con 4-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida reemplazando 5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 26H28N3O3 (M+H)+ : m/z = 430,2; encontrado 430.2.
Ejemplo de referencia 23: -4-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0324]
Figure imgf000049_0003
[0325] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 4 con 4-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida (Ejemplo 25, Paso 3) reemplazando 5-formil-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrilo/agua+NH4OH) para dar el producto deseado, que se concentró y se purificó más por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como su sal TFA. CL-EM calculado para C 22H24N3O2 (M+H)+: m/z = 362,2; encontrado 362,2.
Ejemplo de referencia 24: N-(2-metilbifenil-3-il)-6-(piridin-3-ilmetoxi)pirim idin-4-carboxamida
[0326]
Figure imgf000049_0004
Paso 1: Ácido 6-(piridin-3-ilmetoxi)pirimidin-4-carboxílico
[0327]
Figure imgf000050_0001
[0328] Se añadió alcohol nicotinílico (73 gL, 0,76 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (20 mg, 0,9 mmol) a ta, y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se añadió a la mezcla una solución en THF (1 mL) de ácido 6-cloropirimidina-4-carboxílico (Matrix Scientific cat#073471,50 mg, 0,3 mmol), que se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se inactivó con agua y 1 N HCl, la mezcla se extrajo con DCM/iPrOH. La capa orgánica se secó y se concentró para dar un producto que se usó en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C 11H10N3O3 (M+H)+: m/z = 232,1; encontrado 232,2.
Paso 2: N-(2-metilbifenil-3-il)-6-(piridin-3-ilmetoxi)pirimidin-4-carboxamida
[0329]
Figure imgf000050_0002
[0330] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 2, reemplazando el ácido 5-(metoxicarbonil)piridin-2-carboxílico por ácido 6-(piridin-3-ilmetoxi)pirimidin-4-carboxílico. CL-EM calculado para C 24H21N4O2 (M+H)+: m/z = 397,2; encontrado 397,1.
Ejemplo de referencia 25: 4-ciano-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0331]
Figure imgf000050_0003
[0332] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 2, con ácido 4-cianopiridin-2-carboxílico (Bionet Intermediates, N° Cat. BB-0608) en sustitución del ácido 5-(metoxicarbonil)piridin-2-carboxílico. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 20H16N3O (M+H)+: m/z = 314 ,1; encontrado 314,1.
Ejemplo de referencia 26: N-(2-metilbifenil-3-il)pirazina-2-carboxamida
[0333]
Figure imgf000050_0004
[0334] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 2, con ácido 2-pirazincarboxílico (Sigma -Aldrich, N° Cat. P56100) en sustitución del ácido 5-(metoxicarbonil)piridin-2-carboxílico. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 18H16N3O (M+H)+: m/z = 290,1; encontrado 290,2.
Ejemplo de referencia 27: N-(2-metilbifenil-3-il)pirimidin-4-carboxamida
[0335]
Figure imgf000051_0001
[0336] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 2, con ácido pirimidina-4-carboxílico (VWR International, cat#101390) reemplazando ácido 5-(metoxicarbonil)piridina-2-carboxílico. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 18H16N3O (M+H)+: m/z = 290,1; encontrado 290.2.
Ejemplo de referencia 28: N-(2-metilbifenil-3-il)pirimidin-2-carboxamida
[0337]
Figure imgf000051_0002
[0338] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 2, con ácido pirimidin-2-carboxílico (Ark Pham, N° Cat. AK-24353) en sustitución del ácido 5-(metoxicarbonil)piridin-2-carboxílico. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 18H16N3O (M+H)+: m/z = 290,1; encontrado 290,2.
Ejemplo de referencia 29: N-(2-metilbifenil-3-il)piridazina-3-carboxamida
[0339]
Figure imgf000051_0003
[0340] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 2, con ácido piridazina-3-carboxílico (Ark Pham, N° Cat. AK-28139) en sustitución del ácido 5-(metoxicarbonil)piridin-2-carboxílico. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 18H16N3O (M+H)+: m/z = 290,1; encontrado 290,1.
Ejemplo de referencia 30: N-(2-metilbifenil-3-il)-2-(piridin-3-ilmetoxi)pirim idin-4-carboxamida
[0341]
Figure imgf000051_0004
Paso 1: Ácido 2-(piridin-3-ilmetoxi)pirimidin-4-carboxílico
[0342]
Figure imgf000052_0001
[0343] Se añadió hidruro de sodio (20 mg, 0,9 mmol) a tetrahidrofurano (2 ml, 20 mmol) solución de ácido 2-cloropirimidina-4-carboxílico (Ark Pharm, cat#AK-28365, 50 mg, 0,3 mmol) y alcohol nicotinílico (73 ml, 0,76 mmol), que se dejó en agitación a 70°C durante 1 h para llegar a la conversión completa. La mezcla de reacción se inactivo con agua y se extrajo con DCM/iPrOH y la capa orgánica se secó y concentró para proporcionar el producto deseado. Luego, el residuo se usó en el siguiente paso sin más purificación. CL-EM calculado para C 11H10N3O3 (M+H)+: m/z = 232,1; encontrado: 232,1. Paso 2: N-(2-metilbifenil-3-il)-2-(piridin-3-ilmetoxi)pirimidin-4-carboxamida
[0344]
Figure imgf000052_0002
[0345] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 2, reemplazando el ácido 5-(metoxicarbonil)piridin-2-carboxílico por ácido 2-(piridin-3-ilmetoxi)pirimidin-4-carboxílico. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 24H21N4O2 (M+H)+: m/z = 397,2; encontrado 397,2.
Ejemplo 31: 5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)-4,4'-bipiridin-2-carboxamida
[0346]
Figure imgf000052_0003
Paso 1: N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinil-4,4’-bipiridin-2-carboxamida
[0347]
Figure imgf000052_0004
[0348] Una mezcla de 5-bromo-4-cloro-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida (Ejemplo 18, Paso 1, 50 mg, 0,1 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (20 pl, 0,1 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) en complejo con diclorometano ( 1 :1) (6 mg, 0,008 mmol) en 1,4-dioxano (0,9 ml) y agua (0,3 ml) se desgasificó y selló. Se agitó a 90°C durante 1 h para alcanzar la conversión total. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró, seguido de la adición de ácido 4-piridinilborónico (30 mg, 0,2 mmol), carbonato de cesio (100 mg, 0,4 mmol) y dicloro[1,1' bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]paladio(II) (Pd-127: 9 mg, 0,01 mmol), alcohol terc-butílico (1 mL) y agua (0,5 ml). La mezcla se desgasificó con N2 y se calentó a 100°C durante 2 h. Después de enfriar a ta, la mezcla se purificó con 0 a 40 % de EtOAc en DCM. CL-EM calculado para C 26H22N3O (M+H)+: m/z = 392,2; encontrado: 392,1.
Paso 2 :5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)-4,4'-bipiridin-2-carboxamida
[0349]
Figure imgf000053_0001
[0350] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 3 con N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinil-4,4’-bipiridina-2-carboxamida en sustitución de 3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridina-2 -carboxamida. CL-EM calculado para C 25H20N3O2 (M+H)+: m/z = 394,2; encontrado 394,1.
Paso 3 :5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)-4,4’-bipiridin-2-carboxamida
[0351] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar como se describe en el Ejemplo 4 con 5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)-4,4’-bipiridin-2-carboxamida (Paso 2) reemplazando 5 -formil-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrilo/agua+NH4OH) para dar el producto deseado, que se concentró y se purificó más por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como su sal TFA. CL-EM calculado para C 27H27N4O2 (M H)+: m/z = 439,2; encontrado 439,2.
Ejemplo 32: Ácido (2S)-1-[(4-metil-6-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}piridin-3-il)metil]piperidina-2-carboxílico [0352]
Figure imgf000053_0002
Paso 1: 5-bromo-4-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0353]
Figure imgf000053_0003
[0354] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 2 con ácido 5-bromo-4-metilpiridin-2-carboxílico ( Ark Pharm, cat# AK-37510) en sustitución del ácido 5-(metoxicarbonil)piridin-2-carboxílico. CLEM calculada para C 2üH18BrN2O (M+H)+: m/z = 381,0; encontrado 381,0.
Paso 2: 4-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridin-2-carboxamida
[0355]
Figure imgf000053_0004
[0356] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, paso 2 con 5-bromo- 4-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida en sustitución de 5-bromo-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridina-2-carboxamida. CL-EMcalculado para C 22H21N2O (M+H)+: m/z = 329,2; encontrado 329,1.
Paso 3 :5-formil-4-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0357]
Figure imgf000054_0001
[0358] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 3 con 4-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridina-2-carboxamida en sustitución de 3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridina-2-carboxamida. CL-EM calculado para C 21H19N2O2 (M+H)+: m/z = 331,1; encontrado 331,1.
Paso 4: Ácido (2S)-1 -[(4-metil-6-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}piridin-3-il)metil]piperidin-2-carboxílico
[0359]
Figure imgf000054_0002
[0360] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 5 con 5-formil-4-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida reemplazando 5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 27H30N3O3 (M+H)+: m/z = 444,2; encontrado 444,2.
Ejemplo 33: 5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-4-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0361]
Figure imgf000054_0003
[0362] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento como se describe para el Ejemplo 4 con 5-formil-4-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida (Ejemplo 32, Paso 3) reemplazando 5-formil-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridina-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 23H26N3O2 (M+H)+: m/z = 376,2; encontrado 376,2. Ejemplo 34: 4-(ciclopropilmetoxi)-5-((2-hidroxietilamino)metil)-N-(2-metilbifenil-3-il)picolinamida
[0363]
Figure imgf000054_0004
Paso 1: 5-bromo-4-(ciclopropilmetiioxi)-N-(2-metilbifenil-3-il)picolinamida
[0364]
Figure imgf000055_0001
[0365] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 18, Paso 2 con ciclopropilmetanol reemplazando 3-(hidroximetil)benzonitrilo. CL-EM calculado para C23H22BrN2O2 (M+H)+: m/z = 437,1; encontrado 437,1.
Paso 2 :4-(ciclopropilmetoxi)-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpicolinamida
[0366]
Figure imgf000055_0002
[0367] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 2 con 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-N-(2-metilbifenil-3-il)picolinamida en sustitución de 5-bromo-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. CL-EM calculado para C 25H24N2O2 (M+H)+: m/z = 385,2; encontrado 385,2.
Paso 3: 4-(ciclopropilmetoxi)-5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)picolinamida
[0368]
Figure imgf000055_0003
[0369] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 3 con 4-(ciclopropilmetoxi)-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpicolinamida en sustitución de 3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridin-2-carboxamida. CL-EM calculado para C 24H23N2O3 (M H)+: m/z = 387,2; encontrado 387,2.
Paso 4 :4-(ciclopropilmetoxi)-5-((2-hidroxietilamino)metil)-N-(2-metilbifenil-3-il)picolinamida
[0370]
Figure imgf000055_0004
[0371] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 4 con 4-(ciclopropilmetoxi)-5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)picolinamida reemplazando 5 -formil-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridina-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 26H30N3O3 (M+H)+: m/z = 432,2; encontrado 432,2.
Ejemplo 35: 5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-4-metoxi-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0372]
Figure imgf000056_0001
Paso 1 :5-bromo-4-metoxi-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0373]
Figure imgf000056_0002
[0374] Se añadió una mezcla de metóxido de sodio (80 |ul, 0,4 mmol) a 5-bromo-4-cloro-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida (Ejemplo 18, Paso 1, 50 mg, 0,1 mmol) a temperatura ambiente. Luego, la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 h para alcanzar la conversión total. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se secó y concentró para proporcionar el producto deseado que se usó para el paso siguiente sin purificación adicional. CL-EM calculado para C 2üH^BrN2O2 (M+H)+: m/z = 397,0; encontrado 397,0.
Paso 2: 4-metoxi-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridin-2-carboxamida
[0375]
Figure imgf000056_0003
[0376] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 2 con 5-bromo-4-metoxi-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida en sustitución de 5-bromo-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. CL-EM calculado para C 22H21N2O2 (M+H)+: m/z = 345,2; encontrado 345,1.
Paso 3: 5-formil-4-metoxi-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0377]
Figure imgf000056_0004
[0378] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 3, Paso 3 con 4-metoxi-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridina-2-carboxamida reemplazando 3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridina-2-carboxamida. CL-EM calculado para C 21H19N2O3 (M+H)+: m/z = 347,1; encontrado 347,1.
Paso 4: 5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-4-metoxi-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0379]
Figure imgf000056_0005
[0380] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento como se describe en el Ejemplo 4 con 5-formil-4-metoxi-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida reemplazando 5-formil-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridina-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 23H26N3O3 (M+H)+: m/z = 392,2; encontrado 392,2.
Ejemplo de referencia 36: Ácido (2S)-1-[(5-metil-2-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}piridin-4-il)metil]piperidina-2-carboxílico
[0381]
Figure imgf000057_0001
Paso 1: 4-bromo-5-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0382]
Figure imgf000057_0002
[0383] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 2 con ácido 4-bromo-5-metilpiridin-2-carboxílico ( Ark Pharm, cat# AK-37510) que sustituye al ácido 5-(metoxicarbonil)piridin-2-carboxílico. CLEM calculada para C 2üH18BrN2O (M+H)+: m/z = 381,0; encontrado 381,0.
Paso 2: 5-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-4-vinilpiridin-2-carboxamida
[0384]
Figure imgf000057_0003
[0385] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 2 con 4-bromo-5-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida reemplazando 5-bromo-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridina-2-carboxamida. CL-EM calculado para C 22H21N2O (M+H)+: m/z = 329,1; encontrado 329,2.
Paso 3 :4-formil-5-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0386]
Figure imgf000057_0004
[0387] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 3 con 5-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-4-vinilpiridina-2-carboxamida en sustitución de 3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridina-2-carboxamida. CL-EM calculado para C 21H19N2O2 (M+H)+: m/z = 331,1; encontrado 331,1.
Paso 4: Ácido (2S)-1 -[(5-metil-2-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil)piridin-4-il)metil]piperidina-2-carboxílico
[0388]
Figure imgf000058_0001
[0389] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 5 con 4-formii-5-metii-N-(2-metiibifenii-3-ii)pirídin-2-carboxamida reemplazando 5-formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 27H30N3O3 (M+H)+: m/z = 444,2; encontrado 444.2.
Ejemplo de referencia 37: 4-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-5-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida
[0390]
Figure imgf000058_0002
[0391] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 4 con 4-formii-5-metii-N-(2-metiibifenii-3-ii)piridin-2-carboxamida (Ejemplo 36, Paso 3) reemplazando 5-formii-3-metii-N-(2-metiibifenii-3-ii)piridin-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como su sal TFA. CL-EM calculado para C 23H26N3O2 (M+H)+: m/z = 376,2; encontrado 376,2.
Ejemplo de referencia 38: N-(2-ciano-3-ciclohex-1-en-1-ilfenil)-b5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}piridin-2-carboxamida
[0392]
Figure imgf000058_0003
Paso 1 :5-viniipiridin-2-carboxiiato de metiio
[0393]
Figure imgf000058_0004
[0394] Carbonato de sodio (1200 mg, 12 mmol),[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) complejado con diclorometano [PdCb(dppf), 100 mg, 0,1 mmol], 1,4-dioxano (15 mL), agua (3 mL), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (628 pL, 3,70 mmol) se añadieron al éster metílico del ácido 5-bromopiridin-2-carboxílico ( CombiBiocks, cat# CA-4117, 800 mg, 4 mmol) y se desgasificaron con N2. La mezcla se calentó a 90°C durante 2 h para alcanzar la conversión total. La mezcla se purificó con 0 a 35 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco.
Paso 2: Ácido 5-viniipiridin-2-carboxíiico
[0395]
Figure imgf000059_0001
[0396] Se añadieron 3 mL de solución de 1 M NaOH (3 mmol) a 5-vinilpiridin-2-carboxilato de metilo y se calentó a 45°C durante 2 h para alcanzar la conversión completa. La mezcla se concentró para dar el producto deseado como un sólido blanco, que se usó para el siguiente paso sin más purificación.
Paso 3: N-(3-bromo-2-cianofenil)-5-vinilpiridin-2-carboxamida
[0397]
Figure imgf000059_0002
[0398] Cloruro de oxalilo 2,0 M en DCM (4,7 ml, 9,3 mmol), N,N-dimetilformamida (30 |uL, 0,3 mmol) se añadió a ácido 5-vinilpiridin-2-carboxílico (522 mg, 3,50 mmol) bajo N2 a 0°C. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h, luego la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se usó para el siguiente paso sin más purificación. Se añadieron al residuo 2-amino-6-bromobenzonitrilo ( Ark Pharm, AK-36350, 690 mg, 3,5 mmol) y cloruro de metileno (10 mL), seguido de la adición de trietilamina (1000 |uL, 10 mmol) a 0° C gota a gota. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h para alcanzar la conversión total. La mezcla se concentró y se purificó con 0 a 50 % de EtOAc en Hex. CL-EM calculado para C15HnBrN3O (M+H)+: m/z = 328,0; encontrado 328,0.
Paso 4: N-(3-bromo-2-cianofenil)-5-formilpiridin-2-carboxamida
[0399]
Figure imgf000059_0003
[0400] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, Paso 3 con N-(3-bromo-2-cianofenil)-5-vinilpiridina-2-carboxamida en sustitución de 3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)-5-vinilpiridina-2-carboxamida. CLEM calculada para CuH9BrNaO2 (M+H)+: m/z = 329,0; encontrado 329,0.
Paso 5: N-(3-bromo-2-cianofenil)-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil)piridin-2-carboxamida
[0401]
Figure imgf000059_0004
[0402] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 4 con N-(3-bromo-2-cianofenil)-5-formilpiridin-2-carboxamida reemplazando 5-formil-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó con 0 a 12 % de MeOH en DCM para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C16H16BrN4O2 (M+H)+: m/z = 375,0; encontrado 375,0.
Paso 6: N-(2-ciano-3-ciclohex-1 -en-1 -ilfenil)-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}piridin-2-carboxamida
[0403] Una mezcla de N-(3-bromo-2-cianofenil)-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}piridin-2-carboxamida (10 mg, 0,03 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) complejado con DCM (1mg, 0,002 mmol), carbonato de sodio (10 mg) y 2-ciclohex-1-en-1-il-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6,66 mg, 0,0320 mmol) en 1,4-dioxano (0,2 ml) y agua (0,07 ml) se desgasificó con N2 y se selló. Se agitó a 95°C durante 2 h para alcanzar la conversión total. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 22H25N4O2 (M+H)+: m/z = 377,2; encontrado 377,1.
Ejemplo de referencia 39: N-(2-ciano-3-piperidin-1-ilfenil)-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}piridin-2-carboxamida [0404]
Figure imgf000060_0001
[0405] Una mezcla agitada de piperidina (10 pL, 0,1 mmol), N-(3-bromo-2-cianofenil)-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}pirídina-2-carboxamida (Ejemplo 38, Paso 5, 11,2 mg, 0,03 mmol), (2'-aminobifenil-2-il)(cloro)[diciclohexil(2',6'-diisopropoxibifenil-2-il)fosforanil]paladio (2,28 mg, 0,003 mmol) y terc-butóxido de sodio (20 mg, 0,2 mmol) en 1,4-dioxano (0,083 ml) se calentó a 110SC durante 2 h para alcanzar la conversión completa. Se eliminaron los volátiles y el residuo se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C 21H26N5O2 (M H)+: m/z = 380,2; encontrado 380,2.
Ejemplo de referencia 40: 5-(2-ciano-3-{[(5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}piridin-2-il)carbonil]amino}fenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
[0406]
Figure imgf000060_0002
[0407] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 38, Paso 6 con 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (Combi-Blocks, cat# FM-2863) en sustitución de 2-ciclohex-1 -en-1 -il-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. Se eliminaron los volátiles y el residuo se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C 26H32N5O4 (M+H)+: m/z = 478,2; encontrado 478,2.
Ejemplo de referencia 41: N-(2-ciano-3-ciclohexilfenil)-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}piridin-2-carboxamida [0408]
Figure imgf000060_0003
Paso 1: 2-amino-6-ciclohex- 1-en-1 -ilbenzonitrilo
[0409]
Figure imgf000060_0004
[0410] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 1 con 2-ciclohex-1-en-1-il-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano reemplazando al ácido fenilborónico, y con 2-amino-6-bromobenzonitrilo (Astatech, cat#CL8148) reemplazando a 3-bromo-2-metilanilina. CL-EM calculado para C 13H15N2 (M+H)+: m/z = 199,1; encontrado 199,1.
Paso 2 :2-amino-6-ciclohexilbenzonitrilo
[ 0411 ]
Figure imgf000061_0001
[0412] Una mezcla de 2-amino-6-ciclohex-1-en-1-ilbenzonitrilo (100 mg, 0,5 mmol) y Pd/C al 10 % (53 mg, 0,050 mmol) en metanol (5 mL) se agitó bajo una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 3 h para alcanzar la conversión completa. La mezcla se filtró a través de gel de sílice y se concentró y usó para el siguiente paso sin más purificación. C L -E m calculado para C 13H17N2 (M+H)+: m/z = 201,1; encontrado 201,1.
Paso 3: Cloruro de 5-(clorometil)picolinoilo
[0413]
Figure imgf000061_0002
[0414] Se añadió una solución de IN NaOH a una solución en THF (1 mL) de 5-(bromometil)piridin-2-carboxilato de metilo (ArkPharm, cat# AK153186, 20 mg, 0,08 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se acidificó con solución de 1N HCl hasta pH = 4 y luego la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, secaron y concentraron. Al residuo se añadió cloruro de oxalilo 2,0 M en DCM (0,10 ml, 0,20 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,6 ml, 0,008 mmol) a 0°C en N2. Se permitió que la mezcla se agitara a ta durante 2 horas y luego se concentró y el residuo se usó para el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 4: 5-(clorometil)-N-(2-ciano-3-ciclohexilfenil)piridin-2-carboxamida
[0415]
Figure imgf000061_0003
[0416] La solución en DCM (1 mL) de cloruro de 5-(clorometil)picolinoílo bruto se añadió a una Solución de DCM (1 mL) de 2-amino-6-ciclohexilbenzonitrilo (20 mg, 0,1 mmol) y trietilamina (30 ml, 0,2 mmol) a 0°C gota a gota. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h para alcanzar la conversión total. La mezcla se concentró y se usó para el siguiente paso sin más purificación. CLEM calculada para C2üH21ClN3O (M+H)+: m/z = 354,1; encontrado 354,1.
Paso 5: N-(2-ciano-3-ciclohexilfenil)-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}piridin-2-carboxamida
[0417]
Figure imgf000062_0001
[0418] Una mezcla de 5-(clorometil)-N-(2-ciano-3-ciclohexilfenil)piridin-2-carboxamida (40 mg, 0,1 mmol), etanolamina (10 gl, 0,2 mmol) y carbonato de potasio (41 mg, 0,30 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,3 ml, 4 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C 22H27N4O2 (M H)+: m/z = 379,2; encontrado 379,2. Ejemplo de referencia 42: Ácido (S)-1-((6-(3-metil-2-fenilpiridin-4-ilcarbamoil)piridin-3-il)metil)piperidina-2-carboxílico
[0419]
Figure imgf000062_0002
Paso 1: 6-(clorocarbonil)nicotinato de metilo
[0420]
Figure imgf000062_0003
[0421] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 41, Paso 3 con ácido 5-(metoxicarbonil)piridin-2-carboxílico ( Oakwood Chemical, cat#017196) reemplazando metilo 5-(bromometil)piridina-2-carboxilato.
Paso 2: 6-{[(2-cloro-3-metilpiridin-4-il)amino]carbonil}nicotinato de metilo
[0422]
Figure imgf000062_0004
[0423] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 41, Paso 4 con 2-cloro-3-metilpiridin-4-amina (Astatech, cat# 25664) en sustitución del 2-amino-6-ciclohexilbenzonitrilo, y con 6-(clorocarbonil)nicotinato de metilo en sustitución del cloruro de 5-(clorometil)picolinoílo. CLEM calculada para Cu^aClN aO s (M+H)+: m/z = 306,1; encontrado 306,1.
Paso 3: 6-{[(3-metil-2-fenilpiridin-4-il)amino]carbonil}nicotinato de metilo
[0424]
Figure imgf000063_0001
[0425] Se añadió Pd-127 (40 mg, 0,06 mmol) a la mezcla de 6-{[(2-cloro-3-metilpiridin-4-il)amino]carbonil}nicotinato de metilo (200 mg, 0,6 mmol), ácido fenilborónico (132 mg, 1,08 mmol) y carbonato de cesio (400 mg, 1 mmol) en 1,4-dioxano (3,69 mL) y agua (216 mL). La mezcla se agitó a 90°C durante 1 h. Después de la concentración, la mezcla se purificó con 0 a 50 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el producto deseado. CL-EM calculado para C 20H18N3O3 (M+H)+: m/z = 348,1; encontrado 348,1.
Paso 4 :5-(hidroximetil)-N-(3-metil-2-fenilpiridin-4-il)piridin-2-carboxamida
[0426]
Figure imgf000063_0002
[0427] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 3 con 6-{[(3-metil-2-fenilpiridin-4-il)amino]carbonil}nicotinato de metilo reemplazando 6-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}nicotinato de metilo. CL-EM calculado para C 19H18N3O2 (M+H)+: m/z = 320,1; encontrado 320,1.
Paso 5 :5-formil-N-(3-metil-2-fenilpiridin-4-il)piridin-2-carboxamida
[0428]
Figure imgf000063_0003
[0429] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Paso 4 con 5-(hidroximetil)-N-(3-metil-2-fenilpiridin-4-il)piridin-2-carboxamida en sustitución de 5-(hidroximetil)-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. CL-e M calculado para C 19H16N3O2 (M+H)+: m/z = 318 ,1; encontrado 318,1.
Paso 6: Ácido (S)-1-((6-(3-metil-2-fenilpiridin-4-ilcarbamoil)piridin-3-il)metil)piperidin-2-carboxílico
[0430] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento como se describe para el Ejemplo 1, Paso 5 con 5-formil-N-(3-metil-2-fenilpiridin-4-il)piridin-2-carboxamida reemplazando 5 -formil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridina-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 25H27N4O3 (M H)+: m/z = 431,2; encontrado 431.2.
Ejemplo de referencia 43: 5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(3-metil-2-fenilpiridin-4-il)piridin-2-carboxamida [0431]
Figure imgf000063_0004
[0432] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 4 con 5-formil-N-(3-metil-2-fenilpiridin-4-il)piridin-2-carboxamida (Ejemplo 42, Paso 5) reemplazando 5-formil-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 10, acetonitrilo/agua NH4OH) para dar el producto deseado. CL-EM calculado para C 21H23N4O2 (M H)+: m/z = 3 6 3 ,1 ; encontrado 363,2.
Ejemplo de referencia 44: N-[2-c¡ano-3-(3,4-d¡h¡dro-2H-p¡ran-5-¡l)fen¡l]-5-{[(2-h¡drox¡et¡l)am¡no]met¡l}p¡r¡d¡n-2-carboxamida
[0433]
Figure imgf000064_0001
[0434] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 38, Paso 6 con 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3, 4-dihidro-2H-pirano (Combi-Blocks, cat# PN-6040) reemplazando 2-ciclohex-1-en-1-il-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. Se eliminaron los volátiles y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C 21H23N4O3 (m H)+: m/z = 379,2; encontrado 379,2.
Ejemplo 45: N-[3-(2,3-d¡h¡dro-1,4-benzod¡ox¡n-6-¡l)-5-fluoro-2-met¡lfen¡l]-5-{[(2-h¡drox¡et¡l)am¡no]met¡l}p¡r¡d¡na-2-carboxam¡da
[0435]
Figure imgf000064_0002
Paso 1: N-(3-bromo-5-fluoro-2-metilfenil)-5-(clorometil)piridin-2-carboxamida
[0436]
Figure imgf000064_0003
[0437] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 41, Paso 4 con 3-bromo-5-fluoro-2-metilanilina (Combi-Blocks, cat# ST-8934) reemplazando 2-amino-6-ciclohexilbenzonitrilo.
Paso 2: N-(3-bromo-5-fluoro-2-metilfenil)-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}piridin-2-carboxamida
[0438]
Figure imgf000064_0004
[0439] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 41, Paso 5 con N-(3-bromo-5-fluoro-2-metilfenil)-5-(clorometil)piridin-2-carboxamida reemplazando 5-(clorometil)-N-(2-ciano-3-ciclohexilfenil)piridin-2-carboxamida. CLEMcalculada para C16H18BrFN3O2 (M+H)+: m/z = 382,1; encontrado 382,0. Paso 3: N-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-5-fluoro-2-metilfenil]-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}piridina-2-carboxamida
[0440]
Figure imgf000065_0001
[0441] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 38, Paso 6 con ácido 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilborónico (Sigma-Aldrich, cat#635995) reemplazando 2-ciclohex-1-en-1-il-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, y con N-(3-bromo-5-fluoro-2-metilfenil)-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}piridin-2-carboxamida en sustitución de N-(3-bromo-2-cianofenil)-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}piridin-2-carboxamida. Se eliminaron los volátiles y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. CLEM calculada para C 24H25 FN3O4 (M+H)+: m/z = 438,2; encontrado 438,1.
Ejemplo 46: N-[2-c¡ano-3-(4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-7-¡l)fen¡l]-5-{[(2-h¡drox¡et¡l)am¡no]met¡lo}p¡r¡d¡n-2-carboxamida
[0442]
Figure imgf000065_0002
[0443] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 38, Paso 6 con 4-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina (Bloques de construcción Maybridge, cat# CC13539) en sustitución de 2-ciclohex-1-en-1-il-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. Se eliminaron los volátiles y el residuo se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C 25H26N5O3 (M+H)+: m/z = 444,2; encontrado 444,2.
Ejemplo 47: N-[2-c¡ano-3-(2,3-d¡h¡dro-1-benzofuran-6-¡l)fen¡l]-5-{[(2-h¡drox¡et¡l)am¡no]met¡l}p¡r¡d¡na-2-carboxam¡da
[0444]
Figure imgf000065_0003
[0445] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 38, Paso 6 con ácido (2,3-dihidrobenzofuran-6 -il)borónico ( Ark Pharm, cat# AK143637) reemplazando 2-ciclohex-1-en-1-il-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. Se eliminaron los volátiles y el residuo se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C 24H23N4O3 (M+H)+: m/z = 415,2; encontrado 415,2.
Ejemplo 48: N-[2-c¡ano-3-(2-met¡l-2H-¡ndazol-6-¡l)fen¡l]-5-{[(2-h¡drox¡et¡l)am¡no]met¡l}p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da [0446]
Figure imgf000065_0004
[0447] Este compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 38, Paso 6 con éster de pinacol de ácido 2-metilindazol-6-borónico (Combi-Blocks, cat# PN-9131) en sustitución de 2-ciclohex-1-en-1-il-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. Se eliminaron los volátiles y el residuo se purificó mediante HPLC preparatoria (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C24H23N6 O2 (M+H)+: m/z = 427,2; encontrado 427.2.
Ejemplo 49: N-[2-etano-3-(1-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)fen¡l]-5-1[(2-h¡drox¡et¡l)am¡no]met¡l}p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da
[0448]
Figure imgf000066_0001
[0449] Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 38, Paso 6 con éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-indazol-4-borónico (Aldrich, cat# 725323) reemplazando 2-ciclohex-1-en-1-il-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. Se eliminaron los volátiles y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. CL-EM calculado para C24H23N6O2 (M+H)+: m/z = 427,2; encontrado 427,2.
Ejemplo A. Ensayo de un¡ón de fluorescenc¡a homogénea resuelta en el t¡empo (HTRF) de PD-1/PD-L1
[0450] Los ensayos se realizaron en una placa de poliestireno negra estándar de 384 pocillos con un volumen final de 20 pL. Los inhibidores primero se diluyeron en serie en DMSO y luego se agregaron a los pocillos de la placa antes de agregar otros componentes de la reacción. La concentración final de DMSO en el ensayo fue del 1 %. Los ensayos se llevaron a cabo a 25°C en tampón PBS (pH 7,4) con Tween-20 al 0,05 % y BSA al 0,1 %. La proteína PD-L1 humana recombinante (19-238) con una etiqueta His en el extremo C-terminal se adquirió de AcroBiosystems (PD1-H5229). La proteína PD-1 humana recombinante (25-167) con etiqueta Fc en el extremo C también se adquirió de AcroBiosystems (PD1-H5257). Las proteínas PD-L1 y PD-1 se diluyeron en el tampón de ensayo y se añadieron 10 pl al pocillo de la placa. Las placas se centrifugaron y las proteínas se preincubaron con inhibidores durante 40 minutos. La incubación fue seguida por la adición de 10 pl de tampón de detección HTRF suplementado con anti-IgG humana marcada con criptato de europio (PerkinElmer-AD0212) específica para Fc y anticuerpo anti-His conjugado con SureLight®-Aloficocianina (APC, PerkinElmer-AD0059H). Después de la centrifugación, la placa se incubó a 25°C durante 60 min. antes de leer en un lector de placas PHERAstar FS (relación 665 nm/620 nm). Las concentraciones finales en el ensayo fueron: PD1 3 nM, PDL1 10 nM, IgG antihumana de europio 1 nM y anti-His-aloficocianina 20 nM. La determinación de CI50 se realizó ajustando la curva de porcentaje de actividad de control frente al logaritmo de la concentración de inhibidor utilizando el software GraphPad Prism 5.0.
[0451] Los compuestos de la presente descripción, como se ejemplifica en los Ejemplos, mostraron valores de CI50 en los siguientes rangos: = CI50 á 10 nM; + = 10 nM < CI50 á 100 nM; ++ = 100 nM < CI50 á 1000 nM; +++ = CI50 > 1000 nM.
[0452] Los datos obtenidos para los compuestos del Ejemplo utilizando el ensayo de unión de fluorescencia resuelta en el tiempo homogéneo (HTRF) de PD-1/PD-L1 descrito en el Ejemplo A se proporcionan en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000066_0002
(Continuación)
Figure imgf000067_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (II):
    Figure imgf000068_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en la que:
    X 1 es N o C R 1;
    X 3 es N o C R 3;
    X 4 es N o C R 4;
    donde no más de dos de X 1, X3 y X4 son simultáneamente N;
    R2 es alquilo C 1-4 sustituido con Rb;
    R1, R3, R4 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C 1-6, alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2-6, haloalquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6, arilo C 6 -10, cicloalquilo C 3 -10 , heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo, arilo C 6 -10-alquilo C 1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C 1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C 1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1-4-, CN, NO2 , ORa, S R a, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2 Ra, NRaS(O)2 NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2 Ra, y S(O)2 NRaRa, en donde el alquilo C 1-6, alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , arilo C 6 -10 , cicloalquilo C 3 -10 , heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C 1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C 1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1-4 - de R1, R3, R4 y R7 están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes Rb;
    R5 es alquilo C 1-4, halo, CN, OH, ciclopropilo, alquinilo C 2 -4 , alcoxi C 1-4, haloalquilo C 1-4, haloalcoxi C 1-4, NH2 , -NH-alquilo C 1-4, -N(alquilo C 1-4)2 , NHOR11, C(O)R11, C(O)NR11R11, C(O)OR11, OC(O)R11, OC(O)NR11R11, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R11, C(=NR11)R11, C(=NR11)NR11R11, NR11C(=N R11)NR11R11, NR11S(O)R11, NR11S(O)2 R11, NR11S(O)2 NR11R11, S(O)R11, S(O)NR11R 11, S(O)2 R11, y S(O)2 NR11R11, donde cada R11 se selecciona independientemente de H y alquilo C 1-4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 halo, OH, CN u OCH3;
    cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C 1-4, cicloalquilo C 3 -6 , alquenilo C 2 -4, alquinilo C 2 -4 , halo, CN, OH, alcoxi C 1 -4, haloalquilo C 1-4, haloalcoxi C 1-4, NH2 , -NH-alquilo C 1-4, -N(alquilo C 1-4K n Ho R10, C(O)R10, C(O)NR10R10, C(O)OR10, OC(O)R10, OC(O)NR10R10, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR10, NR10C(O)NR10R10, C(=N R10)R10, C(=N R10)NR10R10, NR10C(=NR10)NR10R10, NR10S(O)R10, NR10S(O)2R10, NR10S(O)2NR10R10, S(O)R10, S(O)NR10R10, S(O)2 R10, y S(O)2 NR10R10, donde cada R10 es independientemente H o alquilo C 1-4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de halo, OH, CN y alcoxi C 1-4, y donde el alquilo C 1-4, cicloalquilo C 3 -4 , alquenilo C 2-4 y alquinilo C 2-4 de R6 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, alquilo C 1-4 y alcoxi C 1 -4 ;
    o dos sustituyentes R7 adyacentes, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fenilo condensado, un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros fusionado, un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado o un anillo de C anillo de cicloalquilo de 5-6, en el que el anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros condensados y el anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros condensados tienen cada uno de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S y en el que el anillo de fenilo condensado, cada anillo heterocicloalquilo fusionado de 5 a 7 miembros, anillo heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros y anillo cicloalquilo C 3-10 fusionado están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
    cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C 1-6, haloalquilo C 1-4, alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , arilo C 6 -10, cicloalquilo C 3 -10 , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C 6 -10-alquilo C 1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C 1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C 1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1-4-, en el que el alquilo C 1-6, alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , arilo C 6 -10 , cicloalquilo C 3 -10 , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C 6 -10-alquilo C 1-4-, cicloalquilo C 3 -10-alquilo C 1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1-4-de Ra están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rd;
    cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C 1-4, haloalquilo C 1-4, halo, cicloalquilo C 3 -10 , heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NH2 , NHORe, ORe, S R e, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2 Re, NReS(O)2 Re, NReS(O)2 NReRe, y S(O)2 NReRe, en el que el alquilo C 1-4, el cicloalquilo C 3-10 y el heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Rd están opcionalmente sustituidos cada uno con 1-3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;
    cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C 1-4, haloalquilo C 1-4, haloalcoxi C 1-4, arilo C 6 -10 , cicloalquilo C 3 -10 , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo, arilo C 6 -10-alquilo C 1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C 1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C 1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1-4 -, CN, OH, NH2 , NO2 , NHORc, ORc, S R c, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2 NRcRc, s (o )Rc, S(O)NRcRc, S(O)2 Rc y S(O)2 NRcRc; en donde el alquilo C 1-4, haloalquilo C 1-4, haloalcoxi C 1-4, arilo C 6 -10 , cicloalquilo C 3 -10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C 6-10 -4 alquilo-, cicloalquilo C3-10-alquilo C 1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-y (heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros)-alquilo C1-4-de Rb cada uno está adicionalmente sustituido opcionalmente con 1 -3 sustituyentes Rd seleccionados independientemente; cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C 1-6, haloalquilo C 1-4 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , arilo C 6 -10 , cicloalquilo C 3 -10 , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C 6 -10-alquilo C 1-4-, cicloalquilo C 3-10 alquilo C 1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C 1-4 -, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1-4-, en el que el alquilo C 1-6, alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , arilo C 6 -10 , cicloalquilo C 3 -10 , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C 6 -10-alquilo C 1-4 -, cicloalquilo C3-10-alquilo C 1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C 1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1-4-de Rc están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rf seleccionados independientemente de alquilo C 1-4, haloalquilo C 1-4, C 2-6 alquenilo, C 2 -6 alquinilo, arilo C 6 -10 , cicloalquilo C 3 -10 , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C 6-10-alquilo C 1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C 1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C 1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1-4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2 Rg, NRgS(O)2 Rg, NRgS(O)2 NRgR gy S(O)2 NRgRg; en donde el alquilo C 1-4, haloalquilo C 1-4, alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , arilo C 6 -10, cicloalquilo C 3 -10 , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C 6 -10-alquilo C 1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C 1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C 1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1-4 de Rf están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rn seleccionados independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, CN, Ro, NHORo, ORo, SR o, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(= NR°)NR°R°, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2 Ro, NRoS(O)2 Ro, NRoS(O)2 NRoRo, y S(O)2 NRoRo; cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C 1-6, haloalquilo C 1-4, alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , arilo C 6 -10 , cicloalquilo C 3 -10 , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C 6 -10-alquilo C 1-4 - , cicloalquilo C 3-10 alquilo C 1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C 1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en el que el alquilo C 1-6, alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , arilo C 6 -10 , cicloalquilo C 3 -10 , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C 6 -10-alquilo C 1-4-, cicloalquilo C 3 -10-alquilo C 1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C 1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1-4 de Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes Rp seleccionados independientemente; o cualquiera de los dos sustituyentes Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 Rh sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C 1 -6, cicloalquilo C 3 -10 , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C&.
    10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C3-10-alquilo C 1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C 1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C 1-4-, haloalquilo C 1-6, alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , halo, CN, O Ri, S R i, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=N Ri)NRiR i, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2 Ri, NRiS(O)2 Ri, NRiS(O)2 NRiRi, y S(O)2 NRiRi, donde el alquilo C 1 -6, cicloalquilo C 3 -10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C 6 -10 , heteroarilo de 5 - 6 miembros, cicloalquilo C3-10-alquilo C 1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C 1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C 1-4- de Rh están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj seleccionados independientemente de cicloalquilo C3-6, arilo C 6 -10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C 2 -4 , halo, alquilo C 1-4, haloalquilo C 1-4, CN, NHORk, ORk, S R k, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2 Rk, NRkS(O)2 Rk, NRkS(O)2 NRkRk, y S(O)2 NRkRk; o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C 3-6 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;
    o dos sustituyentes Rc cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; o dos sustituyentes Re cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; o cualquiera de los dos sustituyentes Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; o dos sustituyentes Ro cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;
    y cada Re, Ri, Rk, Ro o Rp se selecciona independientemente de H, alquilo C 1-4, cicloalquilo C 3 -6 , arilo C 6 -10 , heteroarilo de 5 o 6 miembros, haloalquilo C 1-4, alquenilo C 2-4 y alquinilo C 2 -4 , en el que el alquilo C 1 -4, cicloalquilo C 3 -6 , arilo C 6 -10 , heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C 2-4 y alquinilo C 2-4 de Re, Ri, Rk, Ro o Rp están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq;
    cada Rq se selecciona independientemente de OH, CN, -COOH, NH2 , halo, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-4, alquiltio C 1-4, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C 3 -6 , NHR8, NR8R8, y haloalcoxi C 1-4, en el que el alquilo C 1-4, el fenilo y el heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están opcionalmente sustituidos con OH, CN, -COOH, NH2 , alcoxi C 1-4, cicloalquilo C 3-10 y heterocicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros y cada R8 es independientemente alquilo C 1 -6 ; el subíndice n es un número entero de 1, 2 , 3, 4 o 5; y el subíndice m es un número entero de 1, 2 o 3.
    2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (III):
    Figure imgf000070_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
    3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, que tiene la Fórmula (IV):
    Figure imgf000070_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
    Figure imgf000070_0003
    o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
    5. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 4, que tiene la Fórmula (VI):
    Figure imgf000070_0004
    o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
    6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en el que el resto
    Figure imgf000070_0005
    se selecciona de:
    Figure imgf000071_0002
    7. El compuesto de una cualquiera de las
    Figure imgf000071_0001
    una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en el que:
    (a) X 1 es C R 1, X3 es C R 3 y X 4 es C R 4; o
    (b) X 1 es C R 1, X 3 es N y X 4 es C R 4; o
    (c) X 1 es N, X3 es C R 3 y X4 es C R 4; o
    (d) X 1 es C R 1, X 3 es C R 3 y X4 es N.
    8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en el que R1, R3 y R4, cuando corresponda, se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C 1-6 y halo.
    9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en el que:
    (a) R2 es -C H 2 -R b; o
    (b) R2 es -C H 2 -R b y Rb es -NRcRc; o
    (c) R2 es 2-hidroxietilaminometilo, 2-carboxipiperidin-1 -ilmetilo, (S)-2-carboxipiperidin-1-ilmetilo o (R)-2-carboxipiperidin-1 -ilmetilo.
    10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
    (a) El compuesto se selecciona de:
    ácido (2S)-1-[(6-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}piridin-3-il)metil]piperidin-2-carboxílico;
    5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida;
    ácido (2S)-1-[(5-metil-6-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}piridin-3-il)metil]piperidin-2-carboxílico; 5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-3-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida;
    ácido (2S)-1-[(2-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}pirimidin-5-il)metil]piperidin-2-carboxílico;
    5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)pirimidin-2-carboxamida;
    ácido (2S)-1-[(6-{[(2-cianobifenil-3-il)amino]carbonil}piridin-3-il)metil]piperidin-2-carboxílico;
    N-(2-cianobifenil-3-il)-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}piridin-2-carboxamida;
    ácido (2S)-1-{[6-({[2-ciano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenil]amino}carbonil)piridin-3-il]metilo}piperidin-2-carboxílico;
    N-(2-ciano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)fenil)-5-((2-hidroxietilamino)metil)picolinamida;
    5- {[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)pirazina-2-carboxamida;
    6- {[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)piridazina-3-carboxamida;
    ácido (2S)-1-[(2-metil-6-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}piridin-3-il)metil]piperidina-2-carboxílico; 5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-6-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida;
    ácido (2S)-1-[(5-cloro-6-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}piridin-3-il)metil]piperidin-2-carboxílico; 3-cloro-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida;
    3- fluoro-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida;
    4- [(3-cianobencil)oxi]-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida; 5- {[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)-4-(piridin-3-ilmetoxi)piridin-2-carboxamida;
    5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)-4-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-2-carboxamida; y 3-(dimetilamino)-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida;
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o
    (b) el compuesto se selecciona de:
    5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-N-(2-metilbifenil-3-il)-4,4'-bipiridin-2-carboxamida;
    ácido (2S)-1-[(4-metil-6-{[(2-metilbifenil-3-il)amino]carbonil}piridin-3-il)metil]piperidin-2-carboxílico;
    5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-4-metil-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida;
    4- (ciclopropilmetoxi)-5-((2-hidroxietilamino)metil)-N-(2-metilbifenil-3-il)picolinamida;
    5- {[(2-hidroxietil)amino]metil}-4-metoxi-N-(2-metilbifenil-3-il)piridin-2-carboxamida;
    N-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-5-fluoro-2-metilfenil]-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}piridin-2-carboxamida;
    N-[2-ciano-3-(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)fenil]-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}piridina-2-carboxamida;
    N-[2-ciano-3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)fenil]-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}piridin-2-carboxamida; N-[2-ciano-3-(2-metil-2H-indazol-6-il)fenil]-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}piridin-2-carboxamida; y N-[2-ciano-3-(1-metil-1 H-indazol-4-il)fenil]-5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}piridin-2-carboxamida;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, o un compuesto de la reivindicación 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
    12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, o un compuesto de la reivindicación 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método para inhibir la interacción P D -1/P D -L 1.
    13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, o un compuesto de la reivindicación 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de la reivindicación 11, para usar en un método para tratar un enfermedad o trastorno asociado con la interacción PD-1 /P D -L 1.
    14. El compuesto, su sal o esteisómero farmacéuticamente aceptable, o la composición, para su uso según la reivindicación 13, en el que la enfermedad o trastorno es una infección vírica o un cáncer.
    15. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o esteoisómero del mismo, o composición, para uso según la reivindicación 14, en el que la enfermedad o trastorno es cáncer.
    16. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o esteisómero del mismo, o composición, para uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde:
    (a) el cáncer se selecciona de sarcoma de Ewing, colangiocarcinoma, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma maligno cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de testículo, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, cáncer de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de las glándulas suprarrenales, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, leucemias crónicas o agudas, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, tumores sólidos de la infancia, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, carcinoma de pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma hipofisario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de células T, cánceres inducidos por el medio ambiente, incluidos los inducidos por amianto, melanoma, melanoma maligno metastásico, cáncer renal, carcinoma renal de células claras, cáncer de próstata, adenocarcinoma de próstata refractario a hormonas, cáncer de mama, cáncer de colon cáncer, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumores sólidos, cáncer hepático, cáncer gástrico, glioblastoma, sarcoma, cánceres hematológicos, linfoma, leucemia, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), LDCBG, linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin en recaída o refractario, linfoma folicular recurrente, linfoma de Hodgkin y mieloma múltiple; o
    (b) el cáncer es un cáncer metastásico que expresa P D -L 1; o
    (c) el cáncer es cáncer de pulmón; o
    (d) el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas; o
    (e) el cáncer es cáncer de riñón; o
    (f) el cáncer es cáncer hepático; o
    (g) el cáncer es melanoma; o
    (h) el cáncer es cáncer de vejiga; o
    (i) el cáncer es cáncer de uretra; o
    (j) el cáncer es cáncer renal; o
    (k) el cáncer es un carcinoma renal de células claras.
    17. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, o un compuesto de la reivindicación 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de la reivindicación 11, para usar en un método para mejorar, estimular, modular y/o aumentar la respuesta inmune en un paciente.
    18. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, o un compuesto de la reivindicación 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de la reivindicación 11, para usar en un método para inhibir el crecimiento, proliferación o metástasis de células cancerosas en un paciente.
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