UA128158C2 - Спосіб лікування раку молочної залози - Google Patents

Спосіб лікування раку молочної залози Download PDF

Info

Publication number
UA128158C2
UA128158C2 UAA202003420A UAA202003420A UA128158C2 UA 128158 C2 UA128158 C2 UA 128158C2 UA A202003420 A UAA202003420 A UA A202003420A UA A202003420 A UAA202003420 A UA A202003420A UA 128158 C2 UA128158 C2 UA 128158C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
days
fulvestrant
dose
approximately
weeks
Prior art date
Application number
UAA202003420A
Other languages
English (en)
Inventor
Фен-Цзин Чень
Стівен Л. Крілл
Стивен Л. КРИЛЛ
Рама Абу ШМЕЙС
Едріан Гепнер
Эдриан Гепнер
Чарльз Уескотт
Тара Ясковскі
Тара Ясковски
Майкл ДЖОЙС
Original Assignee
Іґл Фармасьютикалз, Інк
Игл Фармасьютикалз, Инк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=64650494&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA128158(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Іґл Фармасьютикалз, Інк, Игл Фармасьютикалз, Инк filed Critical Іґл Фармасьютикалз, Інк
Publication of UA128158C2 publication Critical patent/UA128158C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays or needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується способів лікування раку молочної залози, що включають введення водних суспензій, які містять солюбілізований фулвестрант, частинки несолюбілізованого фулвестранту, що мають один або більше з LD Dv(10) від приблизно 1,5 до приблизно 2,1 мкм, LD Dv(50) від приблизно 5,5 до приблизно 9,0 мкм і LD Dv(90) від приблизно 15 до приблизно 35 мкм, при цьому водні суспензії додатково включають поверхнево-активну речовину, полівінілпіролідон, цукровий спирт і водорозчинний ексципієнт. Водорозчинний ексципієнт може являти собою арил-C1-6-алк-OH, C1-6-алкіл-OH, буферну сіль, полісорбат, поліалкіленгліколь, C1-12-алкіленгліколь, фосфатидилхолін або їх комбінацію.

Description

ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
За даною заявкою запитується пріоритет на основі попередньої заявки США Мо 62/583403, поданої 8 листопада 2017 року, повний зміст якої включений в даний опис за допомогою посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід стосується складів, які містять фулвестрант, і способів їх застосування в лікуванні захворювання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Фулвестрант, або 7-(9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфініл)ноніл)естра-1,3,5(10)-трієн-3,17- діол, має структуру формули (1): он : о Е ЕЕ лох, 5 Е но
Фулвестрант є селективним супресором естрогенових рецепторів (ЗЕКО), який має показання для лікування гормон-рецептор-позитивного метастазуючого раку молочної залози у жінок після менопаузи з прогресуванням захворювання після антиестрогенової терапії.
Як і у випадку інших подібних стероїдам сполук, фулвестрант має фізичні властивості, що ускладнюють отримання його водних суспензій. Фулвестрант є особливо ліпофільною молекулою, навіть порівняно з іншими стероїдними сполуками, і його розчинність у воді є надто низькою.
Через погану розчинність і пероральну біодоступність фулвестранту, лікарський засіб зараз вводять за допомогою внутрішньом'язової ін'єкції складу фулвестранту на основі олії. Існуючий комерційний склад фулвестранту ГАЗІ ОБЕХФ вводять в дозі 500 мг, і у випадку нього необхідні дві внутрішньом'язові ін'єкції по 5 мл 50 мг/мл складу фулвестранту. Кожна ін'єкція 5 мл включає 1095 мас./об. спирту, 10 95 мас./об. бензилового спирту і 15 95 мас./о0б. бензилбензоату як співрозчинників, доповнених до 10095 мас./об. касторовою олією як додатковим співрозчинником і модифікатором швидкості вивільнення. Введення складу є повільним (1-2 хвилини на ін'єкцію) і хворобливим через в'язкий маслянистий носій, що використовується для солюбілізації фулвестранту. На вкладку до БАБ'ОЮЕХФ додане попередження,
Зо що стосується хворобливих ін'єкцій, ішіасу, невропатичного болю і периферичної невропатії.
Раніше повідомляли (патент США Мо 6774122 Авігалепеса), що внутрішньом'язові ін'єкції фулвестранту у формі водної суспензії непридатні для використання. Ці суспензії призводили до широкого місцевого подразнення тканин у місці ін'єкції а також поганого профілю вивільнення через наявність фулвестранту у формі твердих частинок. Крім того, повідомляли, що швидкість вивільнення фулвестранту не є клінічно значною.
Існує потреба у складах фулвестранту з поліпшеними властивостями, що стосуються введення. Даний винахід стосується цих і інших важливих потреб.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується водних суспензій, які містять солюбілізований фулвестрант, частинки несолюбілізованого фулвестранту, що мають один або більше з ГО Ом(10) від приблизно 1,5 до приблизно 2,1 мкм, ГО Ом(50) від приблизно 5,5 до приблизно 9,0 мкм і
ГО Ом(90) від приблизно 15 до приблизно 35 мкм, водних суспензій, які додатково містять поверхнево-активну речовину, полівінілпіролідон, цукровий спирт і водорозчинний ексципієнт.
Водорозчинний ексципієнт може бути арил-С:і--алк-ОН, Сі-в-алкіл- ОН, буферною сіллю, полісорбатом, поліалкіленгліколем, Сі-і2-алкіленгліколем, фосфатидилхоліном або їх комбінацією.
Даний винахід стосується способів лікування раку молочної залози у суб'єкта, що включають введення суб'єкту водних суспензій за винаходом. Рак молочної залози може бути гормон- рецептор (НК)-позитивним раком молочної залози.
Даний винахід також стосується способів отримання і застосування продуктів, представлених в даному описі.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
Суть винаходу, а також наступний детальний опис будуть більш зрозумілими при читанні разом з супутніми кресленнями. З метою ілюстрування винаходу на кресленнях показані приклади варіантів здійснення даного винаходу; однак, даний винахід не обмежений конкретними описаними способами, композиціями і пристроями. На кресленнях:
На фіг. 1 показані фармакокінетичні дані із введення комерційних складів фулвестранту (ЕАБГОРЕХФ)) і деяких ілюстративних водних суспензій за даним винаходом щурам.
На фіг. 2 показані фармакокінетичні дані із введення комерційних складів фулвестранту (ЕАБГООЕХФ)) і ілюстративної водної суспензії за даним винаходом людям.
На фіг. З показані фармакокінетичні дані із введення комерційних складів фулвестранту (ЕАБГООЕХФ)) і ілюстративної водної суспензії за даним винаходом людям.
На фіг. 4 показані фармакокінетичні дані із введення комерційних складів фулвестранту (ЕАБГООЕХФ)) і ілюстративної водної суспензії за даним винаходом людям.
На фіг. 5 показані фармакокінетичні дані із введення комерційних складів фулвестранту (ЕАБГООЕХФ)) і ілюстративної водної суспензії за даним винаходом людям.
На фіг. 6 показані фармакокінетичні дані із введення комерційних складів фулвестранту (ЕАБГООЕХФ)) і ілюстративної водної суспензії за даним винаходом людям.
На фіг. 7 показані фармакокінетичні дані із введення комерційних складів фулвестранту (ЕАБГООЕХФ)) і ілюстративної водної суспензії за даним винаходом людям.
Таким чином, всі позначення й анотації на фігурах включені в даний опис так, як якби вони були повністю наведені в даному описі
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ІЛЮСТРАТИВНИХ ВАРІАНТІВ ЗДІЙСНЕННЯ
Даний опис буде більш зрозумілим з урахуванням наступного детального опису і супутніх фігур і прикладів, які створюють частину даного опису. Потрібно розуміти, що даний винахід не обмежений конкретними пристроями, способами, застосуванням, умовами або параметрами, описаними і/або представленими в даному описі, і що термінологія, що використовується в даному описі, призначена для опису конкретних варіантів здійснення виключно як приклад, і не треба тлумачити її як обмеження заявленого винаходу.
У описі, що включає формулу винаходу, форми в однині включають посилання на множину, і
Зо посилання на конкретне числове значення включає щонайменше це конкретне значення, якщо контекст чітко не вказує на інше.
Якщо представлений діапазон значень, інший варіант здійснення включає діапазон від одного конкретного значення і/або до іншого конкретного значення. Всі діапазони є інклюзивними і комбінованими. Крім того, посилання на значення, вказані в діапазоні, включає кожне значення в межах діапазону. Якщо значення виражені як приблизні значення з використанням попереднього терміна "приблизно", потрібно розуміти, що конкретне значення утворює інший варіант здійснення. У межах винаходу термін "приблизно" відносно вимірного значення, такого як кількість, тривалість періоду часу і т. п., призначений для включення прийнятних коливань значення, таких як, наприклад, ж10 95 відносно вказаного значення.
Наприклад, фраза "приблизно 50 95» може включати х10 95 від 50 або від 45 95 до 55 95. (0024) Потрібно розуміти, що деякі ознаки винаходу для ясності представлені в даному описі в контексті окремих варіантів здійснення, також можна представляти в комбінації в одному варіанті здійснення. | навпаки: різні ознаки винаходу, скорочено описані в контексті одного варіанта здійснення, також можна представляти роздільно або в будь-якій підкомбінації.
ТЕРМІНИ
У межах винаходу потрібно розуміти, що фразу "спосіб лікування", окремо або в комбінації з іншим терміном або термінами, можна використовувати взаємозамінно з фразою "для застосування в лікуванні" конкретного захворювання.
У межах винаходу термін "фармацевтично прийнятний" окремо або в комбінації з іншим терміном або термінами означає, що вказана речовина, така як, наприклад, фармацевтично прийнятний ексципієнт, як правило, є хімічно і/або фізично сумісною з іншими інгредієнтами в складі і/або, як правило, є фізіологічно сумісною з її реципієнтом.
У межах винаходу терміни "суб'єкти" і "пацієнти" окремо або в комбінації з іншим терміном або термінами стосуються ссавців, включаючи людей. Термін "люди" стосується дитини, підлітка або дорослої людини і включає дитину, підлітка або дорослу людину.
У межах винаходу терміни "лікувати", що "піддається лікуванню" і "лікування" окремо або в комбінації з іншим терміном або термінами стосуються застосування, яке полегшує симптоми, паліативного і/або виліковувального застосування і результатів або будь-якої їх комбінації і включають їх. У інших варіантах здійснення способи, представлені в даному описі, можна бо використовувати профілактично. Потрібно розуміти, що терміни "профілактика" або
"профілактичне застосування або результат" не стосуються абсолютної або тотальної профілактики (тобто 100 95 профілактичного застосування або результату) і не включають його.
У межах винаходу терміни "профілактика" або "профілактичне застосування або результат" стосуються застосування і результатів, при яких введення сполуки або складу знижує тяжкість конкретного стану, симптому, порушення або захворювання, представлених в даному описі; знижує імовірність розвитку конкретного стану, симптому, порушення або захворювання, представлених в даному описі; або затримує дебют або рецидив конкретного стану, симптому, порушення або захворювання, представлених в даному описі; або має місце будь-яка комбінація вказаного вище.
У межах винаходу терміни "терапевтичний" і "птерапевтично ефективна кількість" окремо або в комбінації з іншим терміном або термінами стосуються кількості сполуки або складу, за допомогою якої (а) лікують конкретний стан, симптом, порушення або захворювання, представлений в даному описі; (Б) зменшують, поліпшують або усувають один або більше симптомів конкретного стану, порушення або захворювання, представленого в даному описі; (с) затримують дебют або рецидив конкретного стану, симптому, порушення або захворювання, представленого в даному описі. Потрібно розуміти, що терміни "терапевтичний" і ""ерапевтично ефективний" включають будь-який з вказаних вище ефектів (а)-(с) окремо або в комбінації з будь-яким з інших з (а)-(с).
У межах винаходу термін "терапевтичний засіб" окремо або в комбінації з іншим терміном або термінами стосується будь-якої речовини, яка включена в склад, який можна використовувати в лікуванні захворювання, стану або порушення або супутнього захворювання (тобто захворювання, стану або порушення, що існує одночасно з раком молочної залози), і яка не є фулвестрантом.
У межах винаходу термін "суспензія" окремо або в комбінації з іншим терміном або термінами стосується твердих частинок, диспергованих у рідкому носії. У межах винаходу термін "водна суспензія" окремо або в комбінації з іншим терміном або термінами стосується суспензії, в якій рідкий носій містить щонайменше приблизно 50 95 мас./мас. води. У межах винаходу термін "носій" окремо або в комбінації з іншим терміном або термінами означає суспензійне середовище, переважно - фармацевтично прийнятне суспензійне середовище.
Зо У межах винаходу терміни "доза" і "дозування" окремо або в комбінації з іншим терміном або термінами стосуються кількості фулвестранту у водній суспензії.
У межах винаходу термін "арил" окремо або в комбінації з іншим терміном або термінами, якщо його використовують окремо або як частину групи замісника, стосується моно- або біциклічної структури ароматичного вуглеводневого кільця, що містить від б до 10 атомів вуглецю. Переважні арильні залишки включають феніл і нафтил.
У межах винаходу термін "Сі-Св-алю" окремо або в комбінації з іншим терміном або термінами, якщо його використовують окремо або як частину групи замісника, стосується аліфатичного лінкеру, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, і включає, наприклад, -СНе-, -СнН(Снз)-, -СН(СНз)-СнНе- і -Ф(СНз)»2-. Термін «-Со-алк-» стосується зв'язку.
У межах винаходу термін "алкіл" окремо або в комбінації з іншим терміном або термінами, якщо його використовують окремо або як частину групи замісника, стосується нерозгалуженої або розгалуженої вуглеводневої групи, що містить від 1 до 12 атомів вуглецю ("С1-Сі2»), переважно - від 1 до 6 атомів вуглецю ("С1-Свє), в групі. Приклади алкільних груп включають метил (Ме, С1-алкіл), етил (Еї, Со-алкіл), п-пропіл (Сз-алкіл), ізопропіл (Сз-алкіл), бутил (С4-алкіл), ізобутил (С--алкіл), втор-бутил (С--алкіл), трет-бутил (С--алкіл), пентил (Св-алкіл), ізопентил (Св-алкіл), трет-пентил (Св-алкіл), гексил (Св-алкіл), ізогексил (Св-алкіл) і т. п.
Коли в даному описі використовують діапазон кількості атомів вуглецю, наприклад, С1-Св, він включає всі діапазони, а також окремі кількості атомів вуглецю. Наприклад, "С1-Сз" включає
С1-Сз, С1-С2, С2-Сз, Ст, Сг і Сз.
У межах винаходу за допомогою термінів "Ом(10)», "Ом(50)» і "Ом(90)» визначають середньозважені за об'ємом діаметри частинок, де в сукупності 10 95, 50 956 або 90 95 об./об. частинок при вимірюванні мають однаковий або менший діаметр, відповідно. Наприклад, якщо популяція частинок має Юм(50) приблизно 25 мкм, 50 95 частинок в об'ємі мають діаметр приблизно 25 мкм або менше.
У межах винаходу за допомогою термінів "Оп(10)», "Оп(50)» і "Оп(90)» визначають середньозважені за кількістю діаметри частинок, де в сукупності 10 9», 50 95 або 90 95 частинок при вимірюванні мають однаковий або менший діаметр, відповідно. Наприклад, якщо популяція частинок має Юп(50) приблизно 25 мкм, 50 95 частинок від загальної кількості мають діаметр приблизно 25 мкм або менше. бо Розмір частинок ії розподіли розміру частинок можна визначати за допомогою вимірювання за допомогою лазерної дифракції. Аналіз розміру частинок способами лазерної дифракції відомий в цій галузі і більш детально описаний в ІЗО 13320: 2009(Е), "Рапісіе 5і7е апаїувзів-І азег айткасноп теїтйоав5", Іпіегпайопа! Огдапігайоп Тог Зїапдагаігайоп, включеному в даний опис за допомогою посилання для всіх цілей в повному обсязі. Розміри частинок, що визначаються за допомогою лазерної дифракції, представлені у вигляді діаметра сфери, що має об'єм, еквівалентний об'єму частинки, що визначається відповідно до теорії розсіювання світла Мі.
Вимірювання за допомогою лазерної дифракції можна здійснювати з використанням зразків "у тому вигляді, як вони є" або "з ультразвуковою обробкою". Значення, що вимірюються за допомогою лазерної дифракції з використанням зразків "у тому вигляді, як вони є", вказані в такому вигляді в таблицях або їх позначають в даному описі як "Ом(ЗУ) при лазерній дифракції", "ОО Ом(Яй», "діаметр при лазерній дифракції" або "ГО діаметр". У даних для зразків, "підданих ультразвуковій обробці", вуказано, що зразок для вимірювання піддавали ультразвуковій обробці для диспергування агломератів безпосередньо перед аналізом, як більш детально описано в ІЗО 13320:2009(Е). Значення, що вимірюються за допомогою лазерної дифракції, для зразків, підданих ультразвуковій обробці, конкретно вказані в даному описі як "Ом(ЗЯ) при лазерній дифракції з ультразвуковою обробкою", "0 Ом(ЯЖйЖ)» при ультразвуковій обробці, "діаметр при лазерній дифракції з ультразвуковою обробкою", або "діаметр ГО при ультразвуковій обробці". У таблицях 3-6 представлені дані про розмір частинок і розподіл розміру частинок ("РБО") при лазерній дифракції для деяких прикладів варіантів здійснення даного винаходу.
Розмір частинок і розподіли розміру частинок також можна визначати за допомогою захоплення і аналізу зображень, отриманих за допомогою мікроскопії. При захопленні й аналізі зображень, отриманих за допомогою мікроскопії отримують двовимірне зображення тривимірної частинки і обчислюють різні параметри розміру і форми за допомогою двовимірного зображення. Розміри частинок, що визначаються за допомогою захоплення і аналізу зображень, отриманих за допомогою мікроскопії, представлені у вигляді діаметра кола з площею, еквівалентною двовимірному зображенню частинки, і позначені в даному описі як діаметр еквівалента кола або діаметр "СЕ". Аналіз розміру частинок за допомогою захоплення і аналізу зображень, отриманих за допомогою мікроскопії, відомий в цій галузі і більш детально описаний в ІЗО 13322-1:2014, "Рапісіє віге апаїувзібз-Ітаде апаїузіє теїйод5 «- Рай 1: Зіаїййс ітаде апаїувів теїпоав", Іпіегпайопаї! Огдапігайоп їТог Зіапаагаі2аноп, включеній в даний опис за допомогою посилання для всіх цілей в повному обсязі. Значення, що вимірюються за допомогою захоплення і аналізу зображень, отриманих за допомогою мікроскопії, в даному описі означають як "діаметр еквівалента кола", "діаметр СЕ", "Ом(ЗЕ) еквівалента кола", "СЕ Юм(Зю)» або "СЕ
Оп)». У таблиці 6 представлені дані про розмір частинок і розподіл розміру частинок, отримані за допомогою захоплення і аналізу зображень, отриманих за допомогою мікроскопії, для деяких прикладів варіантів здійснення даного винаходу.
Водні суспензії
У конкретних варіантах здійснення даний винахід стосується водних суспензій, які містять солюбілізований фулвестрант і частинки несолюбілізованого фулвестранту. Частинки несолюбілізованого фулвестранту можуть мати різні розподіли розміру частинок, як більш детально описано в іншому місці в даному описі. У деяких варіантах здійснення водні суспензії за винаходом можуть мати загальну концентрацію фулвестранту з обліком солюбілізованого фулвестранту і несолюбілізованого фулвестранту від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл, включаючи всі діапазони і піддіапазони між ними. У інших варіантах здійснення загальна концентрація фулвестранту становить від приблизно 75 мг/мл до приблизно 125 мг/мл. У конкретних варіантах здійснення загальна концентрація фулвестранту становить приблизно 75 мг/мл, приблизно 80 мг/мл, приблизно 85 мг/мл, приблизно 90 мг/мл, приблизно 95 мг/мл, приблизно 100 мг/мл, приблизно 105 мг/мл, приблизно 110 мг/мл, приблизно
БО 115 мг/мл, приблизно 120 мг/мл, приблизно 125 мг/мл, приблизно 130 мг/мл, приблизно 135 мг/мл, приблизно 140 мг/мл, приблизно 145 мг/мл, приблизно 150 мг/мл, приблизно 155 мг/мл, приблизно 160 мг/мл, приблизно 165 мг/мл або приблизно 170 мг/мл. У додаткових варіантах здійснення загальна концентрація фулвестранту становить приблизно 100 мг/мл.
Водні суспензії за винаходом містять солюбілізований фулвестрант, тобто фулвестрант, присутній в недисперсній формі, і який можна розчиняти у водному середовищі суспензії.
У деяких варіантах здійснення винаходу водні суспензії можуть містити від приблизно 0,01 мг/мл до приблизно 0,10 мг/мл, від приблизно 0,05 мг/мл до приблизно 0,10 мг/мл, від приблизно 0,05 мг/мл до приблизно 0,08 мг/мл або приблизно 0,06 мг/мл солюбілізованого фулвестранту. Наприклад, водні суспензії можуть містити 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 60 0,08, 0,09 або 0,1 мг/мл солюбілізованого фулвестранту.
У деяких варіантах здійснення водні суспензії, які містять солюбілізований фулвестрант і частинки несолюбілізованого фулвестранту, також містять поверхнево-активну речовину, полівінілпіролідон, цукровий спирт і водорозчинний ексципієнт.
У деяких варіантах здійснення винаходу, поверхнево-активні речовини можуть являти собою, як необмежувальні приклади, поліетиленоксид (РЕО), похідне РЕО, полісорбат 80, полісорбат 20, полоксамер 188 (включаючи, як необмежувальні приклади, полоксамер
РІ ОКОМІСТЮ Б-68, що продається ВАБЕ Согр. (УууапдоцйЦе, МІ, О5А)), полоксамер 124 (включаючи, як необмежувальні приклади, полоксамер РІ ШКОМІСФ І 44, що продається ВАБЕ
Согр. (УМуапдоце, МІ, ОБА)), полоксамер 407 (включаючи, як необмежувальні приклади, полоксамер РІШКОМІСФ 127, що продається ВАБЕ Согр. (Муапдоне, МІ, О5А)),, поліетоксиловані рослинні олії, поліетоксилованну касторову олію (включаючи, як необмежувальні приклади, КОГІІРНОКФ ЕїЇ, раніше відомий як СКЕМОРНОКФ ЕЇ, що продається ВАБЕ Согр. (УМуапдоце, МІ, ОБА)), сорбітан пальмітат (включаючи, як необмежувальні приклади, 5РАМ'"М 40, що продається Сгода Іпегпаїййопа! Ріс), лецитин, полівініловий спирт ("РМА"), сироватковий альбумін людини і їх суміші.
У деяких варіантах здійснення винаходу полівінілліролідони можуть являти собою, як необмежувальні приклади, повідон К12, повідон К17, повідон РЕ АБООМЕ М С-12 (АвПпіапа, Іпс.,
Соміпдаїоп, КМ, О5А), повідон Р АБООМЕ М С-17 (А5ПпІапа, Іпс., Соміпдіоп, КУ, ОА), повідон
РІГ АБООМЕ м С-30 (АзПпіапа, Іпс., Соміпдаїоп, КУ, ОА) і їх суміші. У деяких варіантах здійснення полівінілпіролідон є повідоном РЕ АБООМЕ М С-12, що має значення К 10,2-13,8 і номінальну молекулярну масу 4000 Да.
У деяких варіантах здійснення винаходу цукрові спирти можуть являти собою, як необмежувальні приклади, декстрозу, гліцерин, маніт, еритрит, треїт, арабіт, ксиліт, рибіт, сорбіт, галактит, фуцит, ідит, інозитол, волеміт, ізомальт, мальтит, лактитол, мальтотриїт, мальтотетраїт, полігліцит і їх суміші. У додаткових варіантах здійснення винаходу цукровий спирт являє собою маніт, ксиліт, мальтит, лактитол, мальтотриїт, сорбіт, гліцерин або їх суміш.
У додаткових варіантах здійснення винаходу цукровий спирт являє собою маніт.
У межах винаходу водні суспензії містять водорозчинний ексципієнт, який може являти собою арил-Сів-алк-ОН, Сів-алкіл- ОН, буферну сіль, полісорбат, поліалкіленгліколь,
Зо Сі-2-алкіленгліколь, фосфатидилхолін або їх комбінацію.
У деяких варіантах здійснення водні суспензії за винаходом містять від приблизно 0,1 95 до приблизно 5 95 (мас./мас.), від приблизно 0,5 95 до приблизно 5 95 (мас./мас.), від приблизно 0,596 до приблизно 2,5 95 (мас./мас.), від приблизно 0,995 до приблизно 1,5 95 (мас./маб.), приблизно 4 95 (мас./мас.) або приблизно 1 95 (мас./мас.) арил-С:-вє-алкь-ОН. Наприклад, водні суспензії можуть містити 0,1,0,2,0,3,0,4,0,5,0,6,0,7,0,68,0,9,1,1,1,1,2,1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 16,1,952,21,22,2,3,24,2,5,26,2,7,2,8,2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 41, 42, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 або 5 95 (мас./мас.) арил-С:і-в-алк-ОН. Арил-Сі-в-алк-ОН, переважно, являє собою феніл-С1-вє-алк-ОН, наприклад, феніл-С:1-2-ОН. У додаткових варіантах здійснення арил-С:-вє-алк-ОН являє собою бензиловий спирт (феніл-СН2-ОН).
У деяких варіантах здійснення водні суспензії містять від приблизно 1 95 до приблизно 10 95 (мас./мас.), від приблизно 5 95 до приблизно 10 95 (мас./мас.), від приблизно 2 95 до приблизно 495 (мас./мас.) приблизно 2 95 (мас./мас.), приблизно 495 (мас./мас.), приблизно 5 95 (мас./мас.) або приблизно 8 95 (мас./мас.) С:і-в-алкіл-ОН. Наприклад, водні суспензії можуть містити приблизно 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5 або 10 95 (мас./мас.) Сі-в-алкіл- ОН. Переважні Сі--алкіл- ОН включають метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, бутанол, втор-бутанол, трет-бутанол і їх комбінації. У додаткових варіантах здійснення Сі-в-алкіл-ОН являє собою етанол.
У деяких варіантах здійснення водні суспензії за винаходом містять одну або більше буферних солей, які можуть являти собою засіб, який при додаванні у водну суспензію приводить до отримання водної суспензії, стійкої до змін рН, або до зміни рн. У межах винаходу рН вимірюють оз використанням загальноприйнятого обладнання при температурі навколишнього середовища, наприклад, від 20 "С до 25 "С, переважно - 23 "С. Буферна сіль може бути, наприклад, фосфатом натрію (наприклад, Маг?НРО»:НгО, МагНРО»:2Н2О, безводним
МагНРО»), фосфатом калію (наприклад, гідроортгофосфатом калію /(КгНРО»), дигідроортофосфатом калію (КНеРоОзх)), лимонною кислотою або її сіллю (наприклад, цитратом натрію), трометан(трис(гідроксиметил)ламінометаном ("Тріс") або їх сумішшю. В деяких варіантах здійснення водна суспензія містить приблизно від 1 мМ до 20 мМ буферних солей, включаючи всі діапазони і піддіапазони між цими значеннями. В конкретних варіантах здійснення винаходу водна суспензія містить приблизно від 1 до 2 мМ, від 1 до З мМ, від 1 до 60 5 ММ, від 2 до 8 мМ, від 5 до 6 мМ, від 5 до 10 мМ, від 8 до 12 мМ, від 10 до 15 мМ або від 15 до
20 мМ однієї або більше буферних солей, включаючи всі діапазони і піддіапазони між цими значеннями. В додаткових варіантах здійснення винаходу водна суспензія містить приблизно 1 ММ, 2 мМ, З мМ, 4 мМ, 5 мМ, 6 мМ, 7 мМ, 8 мМ, 9 мМ, 10 мМ, 11 мМ, 12 мМ, 13 мМ, 14 мМ, 15 мМ, 16 мм, 17 мМ, 18 мМ, 19 мм або 20 мм однієї або більше буферних солей.
У деяких варіантах здійснення водні суспензії можуть містити від приблизно 0,195 до приблизно 2 95 (мас./мас.), від приблизно 0,25 95 і приблизно 1,80 95 (мас./мас.) або приблизно 0,75 95 (мас./мас.) полісорбату. Наприклад, водні суспензії за винаходом можуть містити приблизно 0,1,002,0,3,0,4,0,5,06,0,7,0,75,0,8,0,961,1,1,1,2,1,3,1,4,1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 або приблизно 2 95 (мас./мас.) полісорбату. Полісорбати відомі в цій галузі як клас сполук, отриманих з етоксилованного сорбітану, етерифікованого жирними кислотами. У деяких варіантах здійснення полісорбат може являти собою ополісорбат 20, полісорбат 40, полісорбат 60, полісорбат 80 або їх комбінацію.
У деяких варіантах здійснення водні суспензії можуть містити від приблизно 1 95 до приблизно 10 95 (мас./мас.), від приблизно 0,5 95 до приблизно 8 95 (мас./мас.) або приблизно 595 (мас./мас.) поліалкіленгліколю. Наприклад, водні суспензії можуть містити приблизно 01,02,0,3,04,0,5,06,0,7,08,0,9,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,4,5,5,5,5,6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5 або приблизно 10 95 (мас./мас.) поліалкіленгліколю. Поліалкіленгліколи відомі в цій галузі.
Переважні поліалкіленгліколі включають поліетиленгліколі. Поліетиленгліколі, які можна використовувати у винаході, будуть мати молекулярну масу від приблизно 300 г/моль до приблизно 10000 г/моль, включаючи, як необмежувальні приклади, РЕС 200, РЕС 300,
РЕС 400, РЕС 540, РЕС 600, РЕС 1000, РЕС 1450, РЕС 1540, РЕС 3350, РЕСІ 3500, РЕС 4000,
РЕС 6000, РЕС 8000 або їх комбінації.
У деяких варіантах здійснення водні суспензії за винаходом можуть містити від приблизно 0,1 95 до приблизно 5 95 (мас./мас.), від приблизно 0,5 95 до приблизно 4 95 (мас./мас.) або приблизно 2,5 95 (мас./мас.) Сі-і2-алкіленгліколю. Наприклад, водні суспензії можуть містити приблизно 0,1,0,2,0,3,0,4,0,5,0,6,0,7,0,8,0,9,1,1,1,1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8,1,9,2,211, 2,2,2,3,2,4,2,5,26,2,7,2,8,2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9,4,4,1,4,2,4,3, 44, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 або приблизно 5 95 (мас./мас.) С:і-і2-алкіленгліколю. У межах винаходу термін "С1і-12-алкіленгліколь" стосується аліфатичного гліколю, що містить 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11
Зо або 12 атомів вуглецю. Приклади Сі-12-алкіленгліколей включають, наприклад, пропіленгліколь і етиленгліколь. У деяких варіантах здійснення винаходу С.-12-алкіленгліколь є пропіленгліколем.
У деяких варіантах здійснення водні суспензії за винаходом містять від приблизно 0,1 95 до приблизно 5 95 (мас./мас.), від приблизно 0,1 95 до приблизно 2 95 (мас./мас.) або приблизно 0,3 95 (мас./мас.) фосфатидилхоліну. Наприклад, водні суспензії можуть містити приблизно 0,1, 0,2,0,3,0,4,0,5,06,0,7,0,8,0,9,1,1,1,1,2,1,3,1,4,1,5,1,6,1,7,1,5,1,952,21,22,2,3, 2,4, 2,5, 2,6,2,7,2,8,2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9,4,4,1,4,2,4,3,4,4,4,5,4,6,4,7,4,68, 4,9 або приблизно 5 95 (мас./мас.) фосфатидилхоліну. Фосфатидилхоліни відомі в цій галузі як клас фосфоліпідів, що включають кінцеву групу холіну. У деяких варіантах здійснення винаходу фосфатидилхолін є лецитином.
У деяких варіантах здійснення водні суспензії можуть містити один або більше додаткових фармацевтично прийнятних ексципієнтів. У межах винаходу фармацевтично прийнятний ексципієнт, як правило, є хімічно і/або фізично сумісним з іншими інгредієнтами у водній суспензії і/або, як правило, фізіологічно сумісним з його реципієнтом. У деяких варіантах здійснення один або більше додаткових фармацевтично прийнятних ексципієнтів вибрані з групи, що складається з консервантів, антиоксидантів, протиспінювачів або їх сумішей. У додаткових варіантах здійснення винаходу додатковий фармацевтично прийнятний ексципієнт є консервантом, як необмежувальні приклади, таким як фенол, крезол, р-гідроксибензойний складний ефір, хлорбутанол або їх суміші. У додаткових варіантах здійснення винаходу додатковий фармацевтично прийнятний ексципієнт є антиоксидантом, як необмежувальні приклади, таким як аскорбінова кислота, піросульфіт натрію, пальмітинова кислота, бутилований гідроксіанізол, бутилований гідрокситолуол, токофероли або їх суміші.
У додаткових варіантах здійснення винаходу додатковий фармацевтично прийнятний ексципієнт є протиспінювачем, як необмежувальні приклади, таким як диметикон, симетикон або їх суміші.
У деяких варіантах здійснення винаходу водні суспензії можуть містити водорозчинний ексципієнт, що являє собою арил-С:1-є-алк-ОН, Сі-в-алкіл-ОН, полісорбат, буферну сіль або їх комбінацію. У деяких варіантах здійснення водорозчинний ексципієнт являє собою арил-С:-в- алк-ОН (наприклад, бензиловий спирт), Сі--алкіл- ОН (наприклад, етанол) і полісорбат.
У додаткових варіантах здійснення винаходу водорозчинний ексципієнт являє собою С-в-алкіл- 60 ОН (наприклад, етанол) і полісорбат. У додаткових варіантах здійснення винаходу, б водорозчинний ексципієнт являє собою арил-С1ів-алкю-ОН (наприклад, бензиловий спирт).
У інших варіантах здійснення винаходу водорозчинний ексципієнт являє собою арил-Сі-в-алк-
ОН (наприклад, бензиловий спирт) і полісорбат. У деяких варіантах здійснення винаходу водорозчинний ексципієнт являє собою арил-С1ів-алкь-ОН (наприклад, бензиловий спирт), полісорбат і одну або більше буферних солей. У деяких варіантах здійснення винаходу водорозчинний ексципієнт являє собою Сі-в-алкіл-ОН (наприклад, етанол), полісорбат і одну або більше буферних солей.
У деяких варіантах здійснення водні суспензії містять приблизно 100 мг/мл фулвестранту, приблизно 0,5 95 (мас./мас.) полісорбату 80, приблизно 5,0 95 (мас./мас.) маніту, приблизно 0,16 95 (мас./мас-) РІАБООМЕ М С-12, приблизно 1,295 (мас./мас.) бензилового спирту, приблизно 0,75 95 (мас./мас.) полісорбату 20 і 5 мМ буферних солей.
У деяких варіантах здійснення водні суспензії містять фулвестрант (приблизно 100 мг/мл), полісорбат 80 (приблизно 0,5 95 (мас./мас.)), маніт (приблизно 5,0 95 (мас./мас.)), РГЕАБООМЕ ТМ
С-12 (приблизно 0,16 95 (мас./мас.)), етанол (приблизно 4 95 (мас./мас.)) і полісорбат 20 (приблизно 0,75 95 (мас./мас.)).
У деяких варіантах здійснення водні суспензії містять фулвестрант (приблизно 100 мг/мл), полісорбат 80 (приблизно 0,5 95 (мас./мас.)), маніт (приблизно 5,0 95 (мас./мас.)), РГЕАБООМЕ ТМ
С-12 (приблизно 0,16 95 (мас./мас.)), етанол (приблизно 2 95 (мас./мас.)), полісорбат 20 (приблизно 0,25 95 (мас./мас.)) і 5 мМ буферних солей.
У деяких варіантах здійснення водні суспензії містять фулвестрант (приблизно 100 мг/мл), полісорбат 80 (приблизно 0,5 95 (мас./мас.)), маніт (приблизно 5,0 95 (мас./мас.)), РГЕАБООМЕ ТМ
С-12 (приблизно 0,16 95 (мас./мас.)), бензиловий спирт (приблизно 2 95 (мас./мас.)), полісорбат 20 (приблизно 1,5 95 (мас./мас.)) і 10 мМ буферних солей. У додаткових варіантах здійснення винаходу буферні солі включають дигідроортофосфат натрію (КНегРОз) (приблизно 0,24 95 (мас./маб.)).
У деяких варіантах здійснення водні суспензії містять фулвестрант (приблизно 100 мг/мл), полісорбат 80 (приблизно 0,5 95 (мас./мас.)), маніт (приблизно 5,0 95 (мас./мас.)), РГЕАБООМЕ ТМ
С-12 (приблизно 0,16 95 (мас./мас.)), бензиловий спирт (приблизно 1,295 (мабс./маб.)), полісорбат 20 (приблизно 0,75 95 (мас./мас.)) і 15 мМ буферних солей. У додаткових варіантах
Зо здійснення винаходу буферні солі включають дигідроортофосфат натрію (КНеРоОзх)) (приблизно 0,36 95 (мас./мабс.)).
У деяких варіантах здійснення водні суспензії містять фулвестрант (приблизно 100 мг/мл), полісорбат 80 (приблизно 0,5 95 (мас./мас.)), маніт (приблизно 5,0 95 (мас./мас.)), РГЕАБООМЕ ТМ
С-12 (приблизно 0,16 95 (мас./мас.)), бензиловий спирт (приблизно 2 95 (мас./мас.)), полісорбат 20 (приблизно 1,5 95 (мас./мас.)) і 10 мМ буферних солей. У додаткових варіантах здійснення винаходу, буферні солі включають дигідроортофосфат натрію (КНегРО»4)) (приблизно 0,24 95 (мас./мас.)).
У деяких варіантах здійснення водні суспензії містять фулвестрант (приблизно 100 мг/мл), полісорбат 80 (приблизно 0,5 95 (мас./мас.)), маніт (приблизно 5,0 95 (мас./мас.)), РЕАБООМЕ М
С-12 (приблизно 0,16 95 (мас./мас.)), бензиловий спирт (приблизно 1,695 (мабс./мабс.)), полісорбат 20 (приблизно 1,2 95 (мас./мас.)) ії 5 мМ буферних солей. У додаткових варіантах здійснення винаходу буферні солі включають дигідроортофосфат натрію (КНеРоОз)) (приблизно 0,12 95 (мас./мас.)). У додаткових варіантах здійснення винаходу водні суспензії можуть додатково містити хлорид натрію (приблизно 0,9 95 (мас./маб.)).
У деяких варіантах здійснення водні суспензії містять фулвестрант (приблизно 100 мг/мл), полісорбат 80 (приблизно 0,5 95 (мас./мас.)), маніт (приблизно 5,0 95 (мас./мас.)), РГЕАБООМЕ ТМ
С-12 (приблизно 0,16 95 (мас./мас.)), бензиловий спирт (приблизно 1,295 (мабс./маб.)), полісорбат 20 (приблизно 1,5 95 (мас./мас.)) ії 5 мМ буферних солей. У додаткових варіантах здійснення винаходу буферні солі включають дигідроортофосфат натрію (КНеРоОзх)) (приблизно 0,12 95 (мас./мабс.)).
У деяких варіантах здійснення водні суспензії мають рН приблизно 3-10, наприклад, приблизно 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або приблизно 10. У межах винаходу рН вимірюють з використанням загальноприйнятого обладнання при температурі навколишнього середовища, наприклад, від 20 С до 25 "С, переважно - 23 "С. У додаткових варіантах здійснення винаходу водна суспензія має рН приблизно 5-8. У додаткових варіантах здійснення винаходу водна суспензія має рн приблизно 6-8. У додаткових варіантах здійснення винаходу водна суспензія має рН приблизно 3-7. У деяких варіантах здійснення водна суспензія має рН приблизно від 6,0 до 8,0.
У конкретних варіантах здійснення винаходу водна суспензія має рН приблизно від 6,0 до 7,0, від 6,5 до 7,0, від 6,5 до 7,5, від 6,7 до 7,2, від 7,0 до 7,2, від 7,0 до 7,5, або від 7,0 до 8,0. 60 У додаткових варіантах здійснення винаходу водна суспензія має рН приблизно 7,0.
Способи отримання водних суспензій
У деяких варіантах здійснення винаходу способи отримання водної суспензії включають змішування водного середовища і щонайменше однієї з поверхнево-активної речовини, полівінілпліролідону, цукрового спирту і водорозчинного ексципієнта для отримання суспензійного носія, додавання кількості фулвестранту до суспензійного носія і диспергування фулвестранту в суспензійному носієві для отримання водної суспензії. У додаткових варіантах здійснення ці способи можуть включати гомогенізацію водної суспензії. У додаткових варіантах здійснення способи зі стадією гомогенізації або без неї можуть додатково включати концентрування водної суспензії за допомогою фазового розділення водної суспензії і видалення частини супернатанту. У конкретних додаткових варіантах здійснення після стадії концентрування способи можуть додатково включати додавання до гомогенізованної водної суспензії фулвестранту однієї або більше поверхнево-активних речовин, полівінілпіролідонів, цукрових спиртів і водорозчинних ексципієнтів, і змішування однієї або більше поверхнево- активних речовин, полівінілпіролідонів, цукрових спиртів і водорозчинних ексципієнтів в суспензію. У деяких варіантах здійснення винаходу способи включають стадію диспергування, здійснювану з використанням перемішування з високим зусиллям зсуву, стадію гомогенізації, здійснювану з використанням гомогенізації під високим тиском, або і стадію диспергування, здійснювану з використанням перемішування з високим зусиллям зсуву, і стадію гомогенізації, здійснювану з використанням гомогенізації під високим тиском.
У додаткових варіантах здійснення винаходу, що включають одну або більше поверхнево- активних речовин, полівінілпіролідонів, цукрових спиртів і водорозчинних ексципієнтів, одну або більше поверхнево-активних речовин, полівінілпіролідонів, цукрових спиртів і водорозчинних ексципієнтів можна включати в склади на одній або більше стадіях способів отримання водних суспензій. У деяких варіантах здійснення щонайменше частину або всі з поверхнево-активних речовин, полівінілпіролідонів, цукрових спиртів і водорозчинних ексципієнтів у водній суспензії додають у водне середовище разом з кількістю фулвестранту перед деякими або всіма з будь- яких стадій змішування, гомогенізації або видалення супернатанту. У інших варіантах здійснення щонайменше частину або всі з однієї або більше поверхнево-активних речовин, полівінілпіролідонів, цукрових спиртів і водорозчинних ексципієнтів у водній суспензії додають у водні суспензії після завершення деяких або всіх з будь-яких стадій змішування, гомогенізації або видалення супернатанту. У додаткових варіантах здійснення щонайменше частину або всі з поверхнево-активних речовин, полівінілпіролідонів і водорозчинних ексципієнтів у водних суспензіях комбінують з водним середовищем і фулвестрантом перед деякими або всіма з будь-яких стадій змішування, гомогенізації або видалення супернатанту і щонайменше частину або всі з цукрових спиртів і водорозчинних ексципієнтів додають у водну суспензію після деяких або всіх з будь-яких стадій змішування, гомогенізації або видалення супернатанту.
Частинки фулвестранту, представлені в даному описі, можна отримувати способом, що включає стадії диспергування частинок фулвестранту в рідкому суспензійному середовищі і прикладання механічних сил в присутності абразивних середовищ для зниження розміру частинок несолюбілізованого фулвестранту до бажаного розміру.
У додаткових варіантах здійснення винаходу один або більше розчинників, таких як вода, спирт або їх комбінація, присутніх у водній суспензії, можна видаляти частково або повністю відповідними способами, відомими в цій галузі, такими як ліофілізація або сушіння розпиленням, для отримання висушеної фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення висушена фармацевтична композиція може містити до приблизно 1 95, приблизно 29», приблизно 5595, або приблизно 1095 одного або більше розчинників. Висушені фармацевтичні композиції, отримані за допомогою ліофілізації, можуть знаходитися у формі ліофілізованої таблетки.
У деяких варіантах здійснення водні суспензії можна отримувати за допомогою відновлення висушеної фармацевтичної композиції (наприклад, ліофілізованої таблетки). Відновлення можна здійснювати з використанням придатного розріджувача. У деяких варіантах здійснення розріджувач може являти собою воду для ін'єкцій (М/РІ). У додаткових варіантах здійснення розріджувач може являти собою УМРІ з хлоридом натрію в кількості від приблизно 0,01 95 до приблизно 1,8 95 мас./мас., як необмежувальні приклади, таку як нормальний фізіологічний розчин з 0,9 9о мас./мас. хлориду натрію. У деяких варіантах здійснення винаходу щонайменше частина ексципієнтів, інших, ніж фулвестрант, можна виключати з водної суспензії і включати як частину розріджувача і додавати у водну суспензію після відновлення висушеної фармацевтичної композиції з допомогою розріджувача для отримання кінцевого складу.
У додаткових варіантах здійснення розріджувач може являти собою М/РІ і один або більше з 60 водорозчинних ексципієнтів, представлених де-небудь в даному описі. У додаткових варіантах здійснення розріджувач може являти собою М/РІ, один або більше з водорозчинних ексципієнтів, представлених де-небудь в даному описі, і одну або більше з поверхнево-активних речовин, полівінілпіролідонів і цукрових спиртів, представлених де-небудь в даному описі. У додаткових варіантах здійснення водні суспензії можна отримувати з використанням більш високих або більш низьких концентрацій компонентів, ніж бажана концентрація у водних суспензіях для введення, отримувати з них фармацевтичні композиції і вміщувати у флакони у придатних кількостях висушених фармацевтичних композицій для досягнення цільових доз фулвестранту на флакон для подальшого відновлення з використанням придатного розріджувача для отримання бажаної водної суспензії для введення.
Фармакокинетіка
У деяких варіантах здійснення водні суспензії біоеквівалентні комерційній фармацевтичній композиції РАБ ОБЕХФО) Параметри РК однократної дози у пацієнтів після менопаузи з раком молочної залози на пізній стадії, яким вводили ЕАБІ ОБЕХФ внутрішньом'язово в дозі 500 мг з додатковою дозою в день 15, представлені як геометричні середні і коефіцієнт варіації (95), С тах 25,1 (35,3) нг/мл, Стіп 16,3 (25,9) нг/мл і АОС 11,400 (33,4) нг-"ч/мл.
У додаткових варіантах здійснення винаходу 90 95-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої Стах, АЛОСхо-в і АОсСуо-«) водної суспензії за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої Стах, АШС(ою ії АМОСуо-), відповідно, для РАБІОЮЕХФ. У додаткових варіантах здійснення винаходу 90 95-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої Стах, АОСуо-; і
АЦсСуіо-гу водної суспензії за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої
Стах, АШС(ов і АШИсСуо-») відповідно, для БАБОЮЕХТ натщесерце. У додаткових варіантах здійснення винаходу 90 95-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої Стах, АОС(ов Її АОС (о-«) водної суспензії за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої Стах,
АШсСоо-в і АОсуо-»), відповідно, для ЕАБІ О0БЕХФ після їжі.
У інших варіантах здійснення винаходу 90 9о-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої
Стах, АОсСхо-б ї АОсСхо-«у водної суспензії за винаходом, що має концентрацію фулвестранту 100 мг/мл, становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої Стах, АОСуо-ю ії АОСуо-»«), відповідно, для РАБ'ОЮЕХФ. У інших варіантах здійснення винаходу 90 Фо-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої Стах, АОС(о-в і АОСсСуо-«у водної суспензії за винаходом, що має концентрацію
Зо фулвестранту 100 мг/мл, становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої Стах, АОСуо-; і
АиШсСуіо-«, відповідно, для ЕАБІ ОБЕХФО натщесерце. У інших варіантах здійснення винаходу 90 9б- ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої Стах, АОС(о-у ії АОС (о-»«) водютї СУСПЕНЗІЇ за винаходом, що має концентрацію фулвестранту 100 мг/мл, становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої Стах, АОСхсо-у ії АОСуо-«), відпоВіДНО, Для ГАЗІ О0ЕХФ після їжі.
У конкретних варіантах здійснення винаходу водна суспензія має фармакокінетичні параметри однократної і багаторазових доз, наведені в таблиці 1 і 2. В таблиці 1 наведені фармакокінетичні параметри для дози 500 мг водних суспензій за винаходом. У випадку даних, помічених як "однократна доза" в таблиці 1, дані про концентрацію фулвестранту в плазмі крові наведені для початкової дози 500 мг з додатковою дозою 500 мг, що вводиться в день 15.
У випадку даних, помічених як "рівноважний стан для багаторазових доз" в таблиці 1, дані про концентрацію фулвестранту в плазмі крові наведені для вимірювання в місяць 3, після введення дози 500 мг в дні 1, 15, 20, а потім один раз на місяць. У таблиці 2 наведені фармакокінетичні параметри для однократної дози 250 мг водних суспензій за винаходом. У таблиці 2 дані виражені як геометричне середнє (СМо9б), за винятком Т тах, представленого у вигляді медіанного значення з діапазоном, вказаним у дужках.
Таблиця 1 11111110 Стах(нимлу | Сто(нимлу | АОС(нгч/мл)
Таблиця 2 11111111 шт 1м їм 1 м | м
Стіп(мкг/мл) | 2,62(33,4) |2,38(47,7)| 26 | 2030 тео 1 ШИ тр іева тар но
У конкретних варіантах здійснення доза приблизно 500 мг фулвестранту у водній суспензії за винаходом є біоеквівалентною 500 мг комерційної фармацевтичної композиції РАБ ОБЕХФ).
У деяких варіантах здійснення доза менше ніж 500 мг фулвестранту у водній суспензії за винаходом є біоеквівалентною 500 мг комерційної фармацевтичної композиції РАБ ОБЕХФ).
У додаткових варіантах здійснення доза приблизно від 400 до 450 мг фулвестранту у водній суспензії за винаходом є біоеквівалентною 500 мг комерційної фармацевтичної композиції
ЕАБ'ОЮОЕХФ. У додаткових варіантах здійснення доза приблизно від 350 до 400 мг фулвестранту у водній суспензії за винаходом є біоеквівалентною 500 мг комерційної фармацевтичної композиції РЕАБІОМЕХФ). У додаткових варіантах здійснення доза приблизно від 300 до 350 мг фулвестранту у водній суспензії за винаходом є біоеквівалентною 500 мг комерційної фармацевтичної композиції РАБ ОБЕХФ). У додаткових варіантах здійснення доза приблизно від 250 до 300 мг фулвестранту у водній суспензії за винаходом є біоеквівалентною 500 мг комерційної фармацевтичної композиції ЕАБІ ООЕХФ)
У інших варіантах здійснення винаходу доза 500 мг фулвестранту у водній суспензії за винаходом забезпечує 90 95-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої Стах, АОС(о-в і АОСу(о-»), які становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої Стах, АОСуо- і АОС о-«), відповідно, для дози 500 мг РАЗІ ОСЕХФ).
У інших варіантах здійснення винаходу доза менше ніж 500 мг фулвестранту у водній суспензії за винаходом забезпечує 90 95-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої Стах,
АШбС(ов ії АШсСуо-є), які становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої Стах, АОСусо-о і
АШсСуіо-»«), відповідно, дози 500 мг РЕАБІ ООЕХФ)
У деяких варіантах здійснення винаходу водні суспензії за винаходом можна вводити у вигляді однократної внутрішньом'язової ін'єкції, при цьому 90 95-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої Стах, АС(ов і АШС(о-гу фулвестранту становили від 80 95 до 125 95 від відносної середньої Стах, АС(ою Її АсСу(о-»«), відповідно, фулвестранту після введення 500 мг фулвестранту у формі ЕАБІ ОБЕХФ, що вводиться внутрішньом'язово у вигляді двох ін'єкцій по 5 мл. У додаткових варіантах здійснення такі водні суспензії що вводяться у вигляді однократної внутрішньом'язової ін'єкції містять дозу приблизно 500 мг фулвестранту.
У додаткових варіантах здійснення такі водні суспензії, що вводяться у вигляді однократної
Зо внутрішньом'язової ін'єкції, містять дозу приблизно 500 мг фулвестранту в об'ємі ін'єкції від приблизно 3,0 мл до приблизно 6,0 мл, від приблизно 3,0 мл до приблизно 5,0 мл, від приблизно 4,5 мл до приблизно 5,5 мл, від приблизно 3,5 мл до приблизно 4,5 мл, приблизно 3,0 мл, приблизно 3,5 мл, приблизно 4,0 мл, приблизно 4,5 мл або приблизно 5,0 мл. У деяких варіантах здійснення винаходу водні суспензії за винаходом можна вводити у вигляді однократної підшкірної ін'єкції, при цьому 90 Фо-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої
Стах, АОСхо- і АОСуо-»у фулвестранту становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої Стах,
АШбС(ов ії АОсоо-«) відповідно, фулвестранту після введення 500 мг фулвестранту у формі
ЕАБГОЮЕХФ),, що вводиться внутрішньом'язово у вигляді двох ін'єкцій по 5 мл. У додаткових варіантах здійснення такі водні суспензії, що вводяться у вигляді однократної підшкірної ін'єкції, містять дозу приблизно 500 мг фулвестранту. У додаткових варіантах здійснення такі водні суспензії, що вводяться у вигляді однократної підшкірної ін'єкції, містять дозу приблизно 500 мг фулвестранту в об'ємі ін'єкції від приблизно 3,0 мл до приблизно 6,0 мл, від приблизно 3,0 мл до приблизно 5,0 мл, від приблизно 4,5 мл до приблизно 5,5 мл, приблизно від 3,5 мл до приблизно 4,5 мл, приблизно 3,0 мл, приблизно 3,5 мл, приблизно 4,0 мл, приблизно 4,5 мл або приблизно 5,0 мл.
У деяких варіантах здійснення 90 95-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АОС (0-у, відносної середньої АС (о-«з або і тієї, й іншої для водних суспензій за винаходом становлять від 8095 до 12595 від відносної середньої АОСуіов і відносної середньої АИсСуо-«, відповідно,
ЕАБІ ООЕХ,, і відносна середня Стах водних суспензій за винаходом становить менше ніж 80 95 від відносної середньої Стах РАБ ОЮБЕХФ. Вважають, що такі варіанти здійснення можуть забезпечувати переваги, забезпечуючи вплив терапевтично ефективної кількості фулвестранту на суб'єкта, при цьому знижуючи ступінь одного або більше Стах-регульованих побічних ефектів або токсичностей порівняно зі ступенем побічних ефектів або токсичностей, переносимих суб'єктом при введенні терапевтично ефективної кількості фулвестранту з допомогою однією або більше доз ЕАБІ ООЕХФ)
У деяких варіантах здійснення винаходу 90 Фо-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої
АШсСоо-ю, відносної середньої АШсСуо-гєу або і тієї й іншої для водних суспензій за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої АОсуо-у і відносної середньої АОС (о-»), відповідно, для ЕАБІ ООЕХФ), і відносна середня Стах ВоДНИХ суспензій за винаходом становить 60 менше ніж 80 95, менше ніж 75 95, менше ніж 70 95, менше ніж 65 95, менше ніж 60 95, менше ніж
5595, менше ніж 50 95, менше ніж 4595 або менше ніж 40 95 від відносної середньої Стах
ЕАБ'ОЮЕХФ. У додаткових варіантах здійснення такі водні суспензії вводять у вигляді однократної внутрішньом'язової ін'єкції, і вони містять дозу приблизно 500 мг фулвестранту в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл.
У додаткових варіантах здійснення винаходу 90 95-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АШсСуо-), відносної середньої АШсСуо-«у або і тієї й іншої для водних суспензій за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої АШсСуо-) і відносної середньої
АШсСуіо-«), відповідно, для РАБ ООЕХФ), і відносна середня Стах водних суспензій за винаходом становить менше ніж 80 95, менше ніж 75 95, менше ніж 70 95, менше ніж 65 96, менше ніж 60 95, менше ніж 55 95, менше ніж 50 95, менше ніж 45 95 або менше ніж 40 95 від відносної середньої
Стах РАЗІ ОБЕХФ натщесерце. У додаткових варіантах здійснення такі водні суспензії вводять у вигляді однократної внутрішньом'язової ін'єкції і вони містять дозу приблизно 500 мг фулвестранту в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл.
У додаткових варіантах здійснення винаходу 90 95-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АШсСуо-б, відносної середньої АШС(о-г) або і тієї й іншої для водних суспензій за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої АШсСуо-) і відносної середньої
АШсСуіо-«), відповідно, для РАБ ООЕХФ), і відносна середня Стах водних суспензій за винаходом становить менше ніж 80 95, менше ніж 75 95, менше ніж 70 95, менше ніж 65 96, менше ніж 60 95, менше ніж 55 95, менше ніж 50 95, менше ніж 45 95 або менше ніж 40 95 від відносної середньої
Стах РАБ ОБЕХО після їжі. У додаткових варіантах здійснення такі водні суспензії вводять у вигляді однократної внутрішньом'язової ін'єкції і вони містять дозу приблизно 500 мг фулвестранту в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл.
У деяких варіантах здійснення винаходу 90 Фо-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої
АМС, відносної середньої АШОсСуо-«з або і тієї й іншої для водних суспензій за винаходом становить від 80 95 до 125 95 від відносної середньої АОсСуою і відносної середньої Ас (о-»), відповідно, для ЕАБІ ООЕХФ), і відносна середня Стах ВодНИХ суспензій за винаходом становить приблизно 45 95, приблизно 50 95, приблизно 55 95, приблизно 60 95, приблизно 65 95, приблизно
Зо 70 965, приблизно 75 95, приблизно 80 95, приблизно 85 95, приблизно 90 95, від приблизно 45 95 до приблизно 55 95, від приблизно 55 95 до приблизно 65 95, від приблизно 65 95 до приблизно 75 95, від приблизно 50 95 до приблизно 60 95, від приблизно 60 95 до приблизно 70 95 або від приблизно 70 95 до приблизно 80 95 від відносної середньої Стах РАБ ОЮЕХФ). У додаткових варіантах здійснення такі водні суспензії вводять у вигляді однократної внутрішньом'язової ін'єкції, і вони містять дозу приблизно 500 мг фулвестранту в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл. У додаткових варіантах здійснення такі водні суспензії вводять у вигляді однократної підшкірної ін'єкції, ії вони містять дозу приблизно 500 мг фулвестранту в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл.
У додаткових варіантах здійснення винаходу 90 95-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АИсСуо-у, відносної середньої АШСуо- або і тієї й іншої для водних суспензій за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої АШсСуо-) і відносної середньої
АЦсСуіо-»«), відповідно, для ЕАБІ ООЕХФ, відносна середня Стах водних суспензій за винаходом становить приблизно 45 95, приблизно 50 95, приблизно 55 95, приблизно 60 95, приблизно 65 95, приблизно 7095, приблизно 7595, приблизно 80 95, приблизно 8595, приблизно 90 95, від приблизно 45 95 до приблизно 55 95, від приблизно 55 95 до приблизно 65 95, від приблизно 65 95 до приблизно 75 95, від приблизно 50 95 до приблизно 60 95, від приблизно 60 95 до приблизно 7095 або від приблизно 70 95 до приблизно 80 95 від відносної середньої Стах РАБ ОСЕХФ натщесерце. У додаткових варіантах здійснення такі водні суспензії вводять у вигляді однократної внутрішньом'язової ін'єкції, і вони містять дозу приблизно 500 мг фулвестранту в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл.
У додаткових варіантах здійснення такі водні суспензії вводять у вигляді однократної підшкірної ін'єкції і вони містять дозу приблизно 500 мг фулвестранту в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл.
ЇУ додаткових варіантах здійснення винаходу, 90 95-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АИсСуо-у, відносної середньої АШСуо- або і тієї й іншої для водних суспензій за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої АШсСуо-) і відносної середньої
АШсСуіо-«), відповідно, для ГАБІ ООЕХФ), і відносна середня Стах водних суспензій за винаходом становить приблизно 45 95, приблизно 50 95, приблизно 55 95, приблизно 60 95, приблизно 65 95, 60 приблизно 7095, приблизно 7595, приблизно 80 95, приблизно 8595, приблизно 90 95, від приблизно 45 95 до приблизно 55 95, від приблизно 55 95 до приблизно 65 95, від приблизно 65 95 до приблизно 75 95, від приблизно 50 95 до приблизно 60 95, від приблизно 60 95 до приблизно 7095 або від приблизно 70 95 до приблизно 80 95 від відносної середньої Стах РАБ ОСЕХФ після їжі. У додаткових варіантах здійснення такі водні суспензії вводять у вигляді однократної внутрішньом'язової ін'єкції, і вони містять дозу приблизно 500 мг фулвестранту в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл. У додаткових варіантах здійснення такі водні суспензії вводять у вигляді однократної підшкірної ін'єкції, і вони містять дозу приблизно 500 мг фулвестранту в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл.
У конкретних варіантах здійснення доза більше 500 мг фулвестранту у водній суспензії за винаходом, наприклад, до приблизно 3000 мг, є біоеквівалентною 500 мг комерційної фармацевтичної композиції РАБ О0БЕХФ). У деяких варіантах здійснення доза приблизно 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту у водній суспензії за винаходом є біоеквівалентною 500 мг комерційної фармацевтичної композиції РАБ ОБЕХФ. У додаткових варіантах здійснення доза приблизно від 500 до 1000 мг фулвестранту у водній суспензії за винаходом є біоеквівалентною 500 мг комерційної фармацевтичної композиції ЕАБІООЕХФ) У додаткових варіантах здійснення доза приблизно від 1000 до 2000 мг фулвестранту у водній суспензії за винаходом є біоеквівалентною 500 мг комерційної фармацевтичної композиції РАЗІ ОБЕХФ. У додаткових варіантах здійснення доза приблизно від 2000 до 3000 мг фулвестранту у водній суспензії за винаходом є біоеквівалентною 500 мг комерційної фармацевтичної композиції, ГАЗІ ОБЕХФ).
У додаткових варіантах здійснення доза приблизно від 750 до 1000 мг фулвестранту у водній суспензії за винаходом є біоеквівалентною 500 мг комерційної фармацевтичної композиції
ЕАБІО0ОЕХФ.
У інших варіантах здійснення винаходу доза більше 500 мг фулвестранту у водній суспензії за винаходом, наприклад, до приблизно 3000 мг, забезпечує 90 9о5-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої Стах, АШС(ою і АШСуо-) від 80 95 до 125 95 від відносної середньої Стах,
АМС ї АОСхо-»), відповідно, для дози 500 мг ЕАБІОБЕХФ). Наприклад, доза приблизно 550,
Зо 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту у водній суспензії за винаходом забезпечує 90 95-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої Стах, АСу(ою і АШСуо-«) від 80 95 до 125 95 від відносної середньої Стах,
АШМсуоо-в і АОСуо-»), відповідно, для дози 500 мг РЕАБІ ОБЕХФ).
У деяких варіантах здійснення винаходу водні суспензії за винаходом, які містять більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг, можна вводити у вигляді однократної внутрішньом'язової ін'єкції, при цьому 90 9о-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої Стах,
АШсСі(ов і АОСіо-єз фулвестранту становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої Стах,
АШбСі(ов і АсСуіо-»), відповідно, фулвестранту після введення 500 мг фулвестранту у формі
ЕАБІОЮЕХФ), що вводиться внутрішньом'язово у вигляді двох ін'єкцій по 5 мл. Наприклад, водні суспензії за винаходом, які містять приблизно 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту можна вводити у вигляді однократної внутрішньом'язової ін'єкції, при цьому 90 9о-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої Стах,
АШсС(ов ії АсСуо- фулвестранту становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої Стах,
АШбС(ов і АОсСуіо-»), відповідно, фулвестранту після введення 500 мг фулвестранту у формі
ЕАБІОЮЕХФ), що вводиться внутрішньом'язово у вигляді двох ін'єкцій по 5 мл.
У додаткових варіантах здійснення такі водні суспензії, що вводяться у вигляді однократної внутрішньом'язової ін'єкції, містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг фулвестранту, в об'ємі ін'єкції від приблизно 3,0 мл до приблизно 6,0 мл, від приблизно 3,0 мл до приблизно 5,0 мл, від приблизно 4,5 мл до приблизно 5,5 мл, від приблизно 3,5 мл до приблизно 4,5 мл, приблизно 3,0 мл, приблизно 3,5 мл, приблизно 4,0 мл, приблизно 4,5 мл або приблизно 5,0 мл. Наприклад, водні суспензії за винаходом, що вводяться у вигляді однократної внутрішньом'язової ін'єкції, містять приблизно 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту в об'ємі ін'єкції від приблизно 3,0 мл до приблизно 6,0 мл, від приблизно 3,0 мл до приблизно 5,0 мл, від приблизно 4,5 мл до приблизно 5,5 мл, від приблизно 3,5 мл до приблизно 4,5 мл, приблизно 3,0 мл, приблизно 3,5 мл, приблизно 4,0 мл, приблизно 4,5 мл або приблизно 5,0 мл. 60 У деяких варіантах здійснення винаходу водні суспензії за винаходом, які містять більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг, можна вводити у вигляді однократної підшкірної ін'єкції, при цьому 90 95-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої Стах, АОСуо-; і
АЦС(о-) фулвестранту становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої Стах, АОСуо-у і
АШСоо-»), відповідно, фулвестранту після введення 500 мг фулвестранту у формі ЕАБІ ООЕХФ, що вводиться внутрішньом'язово у вигляді двох ін'єкцій по 5 мл. У додаткових варіантах здійснення такі водні суспензії, що вводяться у вигляді однократної підшкірної ін'єкції, містять дозу 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту. У додаткових варіантах здійснення такі водні суспензії, що вводяться у вигляді однократної підшкірної ін'єкції, містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг, в об'ємі ін'єкції від приблизно 3,0 мл до приблизно 6,0 мл, від приблизно 3,0 мл до приблизно 5,0 мл, від приблизно 4,5 мл до приблизно 5,5 мл, від приблизно 3,5 мл до приблизно 4,5 мл, приблизно 3,0 мл, приблизно 3,5 мл, приблизно 4,0 мл, приблизно 4,5 мл або приблизно 5,0 мл.
У деяких варіантах здійснення винаходу водні суспензії вводять у вигляді однократної внутрішньом'язової ін'єкції, і вони містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг (наприклад, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту), в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл, і 90 95-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АОсСуою, відносної середньої АОсСуо-єз або і тієї й іншої для водних суспензій за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 відносної середньої АсСуо-у і відносної середньої
АЦСіо-»г), відповідно, РЕАБОМЕХФ, і відносна середня Стах водних суспензій за винаходом становить менше ніж 80 95, менше ніж 75 95, менше ніж 70 95, менше ніж 65 96, менше ніж 60 95, менше ніж 55 95, менше ніж 50 95, менше ніж 45 95 або менше ніж 40 95 від відносної середньої
Стах ЕАБІ ООЕХФ.
У додаткових варіантах здійснення винаходу водні суспензії вводять у вигляді однократної внутрішньом'язової ін'єкції, і вони містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг (наприклад, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200,
Зо 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту), в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл, і 90 9о-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АОсСуою, відносної середньої АОсСуо-єз або і тієї й іншої для водних суспензій за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої АШсСуо-) і відносної середньої
АЦСіо-»г), відповідно, ЕАБОМЕХФ, і відносна середня Стах водних суспензій за винаходом становить менше ніж 80 95, менше ніж 75 95, менше ніж 70 95, менше ніж 65 96, менше ніж 60 95, менше ніж 55 95, менше ніж 50 95, менше ніж 45 95 або менше ніж 40 95 від відносної середньої
Стах РАЗІ ОСЕХФ натщесерце.
У додаткових варіантах здійснення винаходу, водні суспензії вводять у вигляді однократної внутрішньом'язової ін'єкції, і вони містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг (наприклад, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту), в концентрації приблизно від 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл, і 90 9о-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АОсСуою, відносної середньої АОсСуо-єз або і тієї й іншої для водних суспензій за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої АШсСуо-) і відносної середньої
АЦсСуіо-»«), відповідно, для РАБ ООЕХФ, і відносна середня Стах водних суспензій за винаходом становить менше ніж 80 95, менше ніж 75 95, менше ніж 70 95, менше ніж 65 96, менше ніж 60 95, менше ніж 55 95, менше ніж 50 95, менше ніж 45 95 або менше ніж 40 95 від відносної середньої
БО Стах ЕАБІ О0ЕХФ після їжі.
У деяких варіантах здійснення винаходу водні суспензії вводять у вигляді однократної внутрішньом'язової ін'єкції, і вони містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг (наприклад, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту), в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл, і 90 9о-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АОсСуою, відносної середньої АОсСуо-єз або і тієї й іншої для водних суспензій за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 відносної середньої АсСуо-у і відносної середньої
АЦсСуіо-»«), відповідно, для РАБ ООЕХФ), і відносна середня Стах водних суспензій за винаходом 60 становить приблизно 45 95, приблизно 50 95, приблизно 55 95, приблизно 60 95, приблизно 65 95,
приблизно 7095, приблизно 7595, приблизно 80 95, приблизно 8595, приблизно 90 95, від приблизно 45 95 до приблизно 55 95, від приблизно 55 95 до приблизно 65 95, від приблизно 65 95 до приблизно 75 95, від приблизно 50 95 до приблизно 60 95, від приблизно 60 95 до приблизно 70 95 або від приблизно 70 95 до приблизно 80 95 від відносної середньої Стах РАЗІ ОСЕХФ)
У додаткових варіантах здійснення винаходу водні суспензії вводять у вигляді однократної внутрішньом'язової ін'єкції, і вони містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг (наприклад, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту), в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл, і 90 9о-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АОсСуою, відносної середньої АОсСуо-єз або і тієї й іншої для водних суспензій за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої АШсСуо-) і відносної середньої
АЦсСуіо-»«), відповідно, для ЕАБІ ООЕХФ), відносна середня Стах водних суспензій за винаходом становить приблизно 45 95, приблизно 50 95, приблизно 55 95, приблизно 60 95, приблизно 65 95, приблизно 7095, приблизно 7595, приблизно 80 95, приблизно 8595, приблизно 90 95, від приблизно 45 95 до приблизно 55 95, від приблизно 55 95 до приблизно 65 95, від приблизно 65 95 до приблизно 75 95, від приблизно 50 95 до приблизно 60 95, від приблизно 60 95 до приблизно 7095 або від приблизно 70 95 до приблизно 80 95 від відносної середньої Стах РАБ ОСЕХФ натщесерце.
У додаткових варіантах здійснення винаходу водні суспензії вводять у вигляді однократної внутрішньом'язової ін'єкції, і вони містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг (наприклад, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту), в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл, і 90 9о-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АОсСуою, відносної середньої АОсСуо-єз або і тієї й іншої для водних суспензій за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої АШсСуо-) і відносної середньої
АЦсСуіо-»«), відповідно, для РАБ ООЕХФ), і відносна середня Стах водних суспензій за винаходом становить приблизно 45 95, приблизно 50 95, приблизно 55 95, приблизно 60 95, приблизно 65 95,
Зо приблизно 7095, приблизно 7595, приблизно 80 95, приблизно 8595, приблизно 90 95, від приблизно 45 95 до приблизно 55 95, від приблизно 55 95 до приблизно 65 95, від приблизно 65 95 до приблизно 75 95, від приблизно 50 95 до приблизно 60 95, від приблизно 60 95 до приблизно 7095 або від приблизно 70 95 до приблизно 80 95 від відносної середньої Стах РАБ ОСЕХФ після їжі.
У деяких варіантах здійснення винаходу водні суспензії за винаходом, які містять більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг, можна вводити у вигляді двох внутрішньом'язових ін'єкцій, при цьому 90 95-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої Стах,
АШсСіою ї АОСуіо-єу фулвестранту становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої Стах,
АШбСі(ов і АсСуіо-»), відповідно, фулвестранту після введення 500 мг фулвестранту у формі
ЕАБІОЮЕХФ), що вводиться внутрішньом'язово у вигляді двох ін'єкцій по 5 мл. Наприклад, водні суспензії за винаходом, які містять приблизно 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту можна вводити у вигляді двох внутрішньом'язових ін'єкцій, при цьому 90 95-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої Стах,
АШсС(ов ії АсСуо- фулвестранту становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої Стах,
АШбС(ов ії АОсСоо-«) відповідно, фулвестранту після введення 500 мг фулвестранту у формі
ЕАБІОЮЕХФ), що вводиться внутрішньом'язово у вигляді двох ін'єкцій по 5 мл.
У додаткових варіантах здійснення такі водні суспензії що вводяться у вигляді двох внутрішньом'язових ін'єкцій, містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно
З000 мг фулвестранту, в об'ємі ін'єкції у випадку кожної ін'єкції від приблизно 3,0 мл до приблизно 6,0 мл, від приблизно 3,0 мл до приблизно 5,0 мл, від приблизно 4,5 мл до приблизно 5,5 мл, від приблизно 3,5 мл до приблизно 4,5 мл, приблизно 3,0 мл, приблизно 3,5 мл, приблизно 4,0 мл, приблизно 4,5 мл або приблизно 5,0 мл. Наприклад, водні суспензії за винаходом, що вводяться у вигляді двох внутрішньом'язових ін'єкцій, містять приблизно 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту в об'ємі ін'єкції у випадку кожної ін'єкції від приблизно 3,0 мл до приблизно 6,0 мл, від приблизно 3,0 мл до приблизно 5,0 мл, від приблизно 4,5 мл до приблизно 5,5 мл, від приблизно 3,5 мл до приблизно 4,5 мл, приблизно 3,0 мл, приблизно 3,5 мл, приблизно 4,0 мл, 60 приблизно 4,5 мл або приблизно 5,0 мл.
У деяких варіантах здійснення винаходу водні суспензії за винаходом, які містять більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг, можна вводити у вигляді двох підшкірних ін'єкцій, при цьому 90 95-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої Стах, АОСхо-) ї
АШС(о-у фулвестранту становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої Стах, АОСуо- і
АШСоо-»), відповідно, фулвестранту після введення 500 мг фулвестранту у формі ЕАБІ ООЕХФ, що вводиться внутрішньом'язово у вигляді двох ін'єкцій по 5 мл. У додаткових варіантах здійснення такі водні суспензії, що вводяться у вигляді двох підшкірних ін'єкцій, містять дозу 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту. У додаткових варіантах здійснення такі водні суспензії, що вводяться у вигляді двох підшкірних ін'єкцій, містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг, в об'ємі ін'єкції у випадку кожної ін'єкції від приблизно 3,0 мл до приблизно 6,0 мл, від приблизно 3,0 мл до приблизно 5,0 мл, від приблизно 4,5 мл до приблизно 5,5 мл, від приблизно 3,5 мл до приблизно 4,5 мл, приблизно 3,0 мл, приблизно 3,5 мл, приблизно 4,0 мл, приблизно 4,5 мл або приблизно 5,0 мл.
У деяких варіантах здійснення винаходу водні суспензії вводять у вигляді двох внутрішньом'язових ін'єкцій, і вони містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг (наприклад, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту), в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл, і 90 9о-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АОсСуою, відносної середньої АОсСуо-єз або і тієї й іншої для водних суспензій за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 відносної середньої АсСуо-у і відносної середньої
АЦсСуіо-»«), відповідно, для РАБ ООЕХФ), і відносна середня Стах водних суспензій за винаходом становить менше ніж 80 95, менше ніж 75 95, менше ніж 70 95, менше ніж 65 96, менше ніж 60 95, менше ніж 55 95, менше ніж 50 95, менше ніж 45 95 або менше ніж 40 95 від відносної середньої
Стах ЕАБІ ОБЕХФ.
У додаткових варіантах здійснення винаходу водні суспензії вводять у вигляді двох внутрішньом'язових ін'єкцій, і вони містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до
Зо приблизно 3000 мг (наприклад, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту), в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл, і 90 9о-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АОсСуо, відносної середньої АОсСуо-єз або і тієї й іншої для водних суспензій за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 відносної середньої АсСуо-у і відносної середньої
АЦсСуіо-»«), відповідно, для РАБ ООЕХФ), і відносна середня Стах водних суспензій за винаходом становить менше ніж 80 95, менше ніж 75 95, менше ніж 70 95, менше ніж 65 96, менше ніж 60 95, менше ніж 55 95, менше ніж 50 95, менше ніж 45 95 або менше ніж 40 95 від відносної середньої
Стах РАЗІ ОСЕХФ натщесерце.
У додаткових варіантах здійснення винаходу водні суспензії вводять у вигляді двох внутрішньом'язових ін'єкцій, і вони містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг (наприклад, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту), в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл, і 90 9о-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АОсСуою, відносної середньої АОсСуо-єз або і тієї й іншої для водних суспензій за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 відносної середньої АсСуо-у і відносної середньої
АЦсСуіо-»«), відповідно, для РАБ ООЕХФ), і відносна середня Стах водних суспензій за винаходом становить менше ніж 80 95, менше ніж 75 95, менше ніж 70 95, менше ніж 65 96, менше ніж 60 95, менше ніж 55 95, менше ніж 50 95, менше ніж 45 95 або менше ніж 40 95 від відносної середньої
Стах ЕАБІ О0ЕХФ після їжі.
У деяких варіантах здійснення винаходу водні суспензії вводять у вигляді двох внутрішньом'язових ін'єкцій, і вони містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг (наприклад, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту), в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл, і 90 9о-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АОсСуою, відносної середньої АОсСуо-єз або і тієї й іншої для водних суспензій за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 відносної середньої АсСуо-у і відносної середньої 60 АЦсСуіо-»«), відповідно, для РАБ ООЕХФ), і відносна середня Стах водних суспензій за винаходом становить приблизно 45 95, приблизно 50 95, приблизно 55 95, приблизно 60 95, приблизно 65 95, приблизно 7095, приблизно 7595, приблизно 80 95, приблизно 8595, приблизно 90 95, від приблизно 45 95 до приблизно 55 95, від приблизно 55 95 до приблизно 65 95, від приблизно 65 95 до приблизно 75 95, від приблизно 50 95 до приблизно 60 95, від приблизно 60 95 до приблизно 70 95 або від приблизно 70 95 до приблизно 80 95 від відносної середньої Стах РАЗІ ОСЕХФ)
У додаткових варіантах здійснення винаходу водні суспензії вводять у вигляді двох внутрішньом'язових ін'єкцій, і вони містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг (наприклад, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту), в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл, і 90 9о-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АИсСуо-, відносної середньої АШСуіо-«у або і тієї й іншої для водних суспензій за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 відносної середньої АсСуо-у і відносної середньої
АЦсСуіо-»«), відповідно, для ЕАБІ ООЕХФ), відносна середня Стах водних суспензій за винаходом становить приблизно 45 95, приблизно 50 95, приблизно 55 95, приблизно 60 95, приблизно 65 95, приблизно 7095, приблизно 7595, приблизно 80 95, приблизно 8595, приблизно 90 95, від приблизно 45 95 до приблизно 55 95, від приблизно 55 95 до приблизно 65 95, від приблизно 65 95 до приблизно 75 95, від приблизно 50 95 до приблизно 60 95, від приблизно 60 95 до приблизно 7095 або від приблизно 70 95 до приблизно 80 95 від відносної середньої Стах РАБ ОСЕХФ натщесерце.
У додаткових варіантах здійснення винаходу водні суспензії вводять у вигляді двох внутрішньом'язових ін'єкцій, і вони містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг (наприклад, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту), в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл, і 90 9о-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АОсСуою, відносної середньої АОсСуо-єз або і тієї й іншої для водних суспензій за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 відносної середньої АсСуо-у і відносної середньої
АЦсСуіо-»«), відповідно, для РАБ ООЕХФ), і відносна середня Стах водних суспензій за винаходом
Зо становить приблизно 45 95, приблизно 50 95, приблизно 55 95, приблизно 60 95, приблизно 65 95, приблизно 7095, приблизно 7595, приблизно 80 95, приблизно 8595, приблизно 90 95, від приблизно 45 95 до приблизно 55 95, від приблизно 55 95 до приблизно 65 95, від приблизно 65 95 до приблизно 75 95, від приблизно 50 95 до приблизно 60 95, від приблизно 60 95 до приблизно 7095 або від приблизно 70 95 до приблизно 80 95 від відносної середньої Стах РАБ ОСЕХФ після їжі.
У деяких варіантах здійснення винаходу водні суспензії за винаходом, які містять більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг, можна вводити у вигляді трьох або більше внутрішньом'язових ін'єкцій, при цьому 90 95-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої Стах,
АШсСіою ї АОСуіо-єу фулвестранту становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої Стах,
АШбСі(ов ї АС»), відповідно, фулвестранту після введення 500 мг фулвестранту у формі
ЕАБІОЮЕХФ), що вводиться внутрішньом'язово у вигляді двох ін'єкцій по 5 мл. Наприклад, водні суспензії за винаходом, які містять 550, 600, 650 приблизно 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту можна вводити у вигляді трьох або більше внутрішньом'язових ін'єкцій, при цьому 90 95-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої
Стах, АОСхо- і АОСуо-»у фулвестранту становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої Стах,
АШбС(ов ії АОсСу(о-г), відповідно, фулвестранту після введення 500 мг фулвестранту у формі
ЕАБІОЮЕХФ), що вводиться внутрішньом'язово у вигляді двох ін'єкцій по 5 мл.
У додаткових варіантах здійснення такі водні суспензії, що вводяться у вигляді трьох або більше внутрішньом'язових ін'єкцій, містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг фулвестранту, в об'ємі ін'єкції у випадку кожної ін'єкції від приблизно 3,0 мл до приблизно 6,0 мл, від приблизно 3,0 мл до приблизно 5,0 мл, від приблизно 4,5 мл до приблизно 5,5 мл, від приблизно 3,5 мл до приблизно 4,5 мл, приблизно 3,0 мл, приблизно 3,5 мл, приблизно 4,0 мл, приблизно 4,5 мл або приблизно 5,0 мл. Наприклад, водні суспензії за винаходом, що вводяться у вигляді трьох або більше внутрішньом'язових ін'єкцій, містять приблизно 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту в об'ємі ін'єкції у випадку кожної ін'єкції від приблизно 3,0 мл до приблизно 6,0 мл, від приблизно 3,0 мл до приблизно 5,0 мл, від приблизно 4,5 мл до 60 приблизно 5,5 мл, від приблизно 3,5 мл до приблизно 4,5 мл, приблизно 3,0 мл, приблизно
3,5 мл, приблизно 4,0 мл, приблизно 4,5 мл або приблизно 5,0 мл.
У деяких варіантах здійснення винаходу водні суспензії за винаходом, які містять більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг, можна вводити у вигляді трьох або більше підшкірних ін'єкцій, при цьому 90 9Фо-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої Стах,
АС(ов і АОСоо-єу фулвестранту становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої Стах,
АШбСі(ов і АсСуіо-»), відповідно, фулвестранту після введення 500 мг фулвестранту у формі
ЕАБГОЮЕХФ),, що вводиться внутрішньом'язово у вигляді двох ін'єкцій по 5 мл. У додаткових варіантах здійснення такі водні суспензії, що вводяться у вигляді трьох або більше підшкірних ін'єкцій, містять дозу 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту. У додаткових варіантах здійснення такі водні суспензії, що вводяться у вигляді трьох або більше підшкірних ін'єкцій, містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг, в об'ємі ін'єкції у випадку кожної ін'єкції від приблизно 3,0 мл до приблизно 6,0 мл, від приблизно 3,0 мл до приблизно 5,0 мл, від приблизно 4,5 мл до приблизно 5,5 мл, від приблизно 3,5 мл до приблизно 4,5 мл, приблизно 3,0 мл, приблизно 3,5 мл, приблизно 4,0 мл, приблизно 4,5 мл або приблизно 5,0 мл.
У деяких варіантах здійснення винаходу водні суспензії вводять у вигляді трьох або більше внутрішньом'язових ін'єкцій, і вони містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг (наприклад, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту), в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл, і 90 9о-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АОсСуою, відносної середньої АОсСуо-єз або і тієї й іншої для водних суспензій за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої АШсСуо-) і відносної середньої
АЦсСуіо-»«), відповідно, для РАБ ООЕХФ), і відносна середня Стах водних суспензій за винаходом становлять менше ніж 80 95, менше ніж 75 95, менше ніж 70 9о, менше ніж 65 95, менше ніж 60 95, менше ніж 55 95, менше ніж 50 95, менше ніж 4595 або менше ніж чем40 95 від відносної середньої Стах РАБІ ООЕХФ).
У додаткових варіантах здійснення винаходу водні суспензії вводять у вигляді трьох або
Зо більше внутрішньом'язових ін'єкцій, і вони містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг (наприклад, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту), в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл, і 90 9о-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АОсСуою, відносної середньої АОсСуо-єз або і тієї й іншої для водних суспензій за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої АШсСуо-) і відносної середньої
АЦсСуіо-»«), відповідно, для РАБ ООЕХФ), і відносна середня Стах водних суспензій за винаходом становить менше ніж 80 95, менше ніж 75 95, менше ніж 70 95, менше ніж 65 96, менше ніж 60 95, менше ніж 55 95, менше ніж 50 95, менше ніж 45 95 або менше ніж 40 95 від відносної середньої
Стах РАБІ ОБЕХФ натщесерце.
У додаткових варіантах здійснення винаходу водні суспензії вводять у вигляді трьох або більше внутрішньом'язових ін'єкцій, і вони містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг (наприклад, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту), в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл, і 90 9о-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АШсСуіою, відносної середньої АОсСуо-єз або і тієї й іншої для водних суспензій за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої АШсСуо-) і відносної середньої
АЦсСуіо-»«), відповідно, для РАБ ООЕХФ), і відносна середня Стах водних суспензій за винаходом становить менше ніж 80 95, менше ніж 75 95, менше ніж 70 95, менше ніж 65 96, менше ніж 60 95, менше ніж 55 95, менше ніж 50 95, менше ніж 45 95 або менше ніж 40 95 від відносної середньої
Стах ЕАБІ О0ЕХФ після їжі.
У деяких варіантах здійснення винаходу водні суспензії вводять у вигляді трьох або більше внутрішньом'язових ін'єкцій, і вони містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг (наприклад, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту), в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл, і 90 9о-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АОсСуою, відносної середньої АОсСуо-єз або і тієї й іншої для водних суспензій за 60 винаходом становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої АШсСуо-) і відносної середньої
АЦсСуіо-»«), відповідно, для РАБ ООЕХФ), і відносна середня Стах водних суспензій за винаходом становить приблизно 45 95, приблизно 50 95, приблизно 55 95, приблизно 60 95, приблизно 65 95, приблизно 7095, приблизно 7595, приблизно 80 95, приблизно 8595, приблизно 90 95, від приблизно 45 95 до приблизно 55 95, від приблизно 55 95 до приблизно 65 95, від приблизно 65 95 до приблизно 75 95, від приблизно 50 95 до приблизно 60 95, від приблизно 60 95 до приблизно 70 95 або від приблизно 70 95 до приблизно 80 95 від відносної середньої Стах РАЗІ ОСЕХФ)
У додаткових варіантах здійснення винаходу водні суспензії вводять у вигляді трьох або більше внутрішньом'язових ін'єкцій, і вони містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг (наприклад, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту), в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл, і 90 9о-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АОсСуо, відносної середньої АОсСуо-єз або і тієї й іншої для водних суспензій за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої АШсСуо-) і відносної середньої
АЦсСуіо-»«), відповідно, для ЕАБІ ООЕХФ), відносна середня Стах водних суспензій за винаходом становить приблизно 45 95, приблизно 50 95, приблизно 55 95, приблизно 60 95, приблизно 65 95, приблизно 7095, приблизно 7595, приблизно 80 95, приблизно 8595, приблизно 90 95, від приблизно 45 95 до приблизно 55 95, від приблизно 55 95 до приблизно 65 95, від приблизно 65 95 до приблизно 75 95, від приблизно 50 95 до приблизно 60 95, від приблизно 60 95 до приблизно 7095 або від приблизно 70 95 до приблизно 80 95 від відносної середньої Стах РАБ ОСЕХФ натщесерце.
У додаткових варіантах здійснення винаходу водні суспензії вводять у вигляді трьох або більше внутрішньом'язових ін'єкцій, і вони містять дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг (наприклад, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг фулвестранту), в концентрації від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл, і 90 9о-ні довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АОсСуо, відносної середньої АОсСуо-єз або і тієї й іншої для водних суспензій за винаходом становлять від 80 95 до 125 95 від відносної середньої АШсСуо-) і відносної середньої
Зо АЦсСуіо-»«), відповідно, для РАБ ООЕХФ), і відносна середня Стах водних суспензій за винаходом становить приблизно 45 95, приблизно 50 95, приблизно 55 95, приблизно 60 95, приблизно 65 95, приблизно 7095, приблизно 7595, приблизно 80 95, приблизно 8595, приблизно 90 95, від приблизно 45 95 до приблизно 55 95, від приблизно 55 95 до приблизно 65 95, від приблизно 65 95 до приблизно 75 95, від приблизно 50 95 до приблизно 60 95, від приблизно 60 95 до приблизно 70 95, або від приблизно 70 95 до приблизно 80 95 від відносної середньої Стах РАБ ОБЕХФ після їжі.
Способи лікування
У додаткових варіантах здійснення винахід стосується способів лікування, які включають введення фармацевтично ефективної кількості будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, пацієнту, який цього потребує. У конкретних варіантах здійснення винахід стосується способу лікування раку молочної залози, що включає введення фармацевтично прийнятної кількості будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі. У деяких варіантах здійснення рак молочної залози є метастазуючим раком молочної залози. У інших варіантах здійснення винаходу рак молочної залози є гормон-рецептор (НК)-позитивним раком молочної залози. У інших варіантах здійснення винаходу винахід стосується способу лікування гормон-рецептор (НК)-позитивного раку молочної залози у жінок після менопаузи, що включає введення фармацевтично ефективної кількості будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі. У інших варіантах здійснення винахід стосується способу лікування гормон- рецептор (НК)-позитивного раку молочної залози у жінок після менопаузи з прогресуванням захворювання після антиестрогенової терапії що включає введення фармацевтично ефективної кількості будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі. У додаткових варіантах здійснення винахід стосується способу лікування НКЕК-позитивного, негативного за рецептором епідермального фактора росту 2 людини (НЕК2) раку молочної залози на пізній стадії або метастазуючого раку молочної залози у жінок з прогресуванням захворювання після ендокринної терапії. В додаткових варіантах здійснення винахід стосується способів лікування, які включають введення за допомогою внутрішньом'язової ін'єкції у вентро-сідничний квадрант або верхній зовнішній квадрант. У інших варіантах здійснення винахід стосується способів лікування, що включають введення водних суспензій, представлених в даному описі, за допомогою підшкірної ін'єкції. бо У конкретних варіантах здійснення винаходу водну суспензію, представлену в даному описі,
вводять в дні 1, 15, 29, а потім раз на місяць. У додаткових варіантах здійснення винаходу дозу 500 мг будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять в дні 1, 15, 29, а потім раз на місяць. У додаткових варіантах здійснення винаходу дозу 250 мг будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять в дні 1, 15, 29, а потім раз на місяць.
У деяких варіантах здійснення водну суспензію, представлену в даному описі, вводять у вигляді однократної ін'єкції. У інших варіантах здійснення винаходу дозу 500 мг будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді однократної ін'єкції. У інших варіантах здійснення винаходу дозу 500 мг будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді однократної ін'єкції 5 мл. У додаткових варіантах здійснення винаходу дозу 500 мг будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді однократної ін'єкції 4 мл. У додаткових варіантах здійснення дозу 500 мг будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді однократної ін'єкції З мл.
У інших варіантах здійснення винаходу вводять загальну дозу фулвестранту більше 500 мг, наприклад, до приблизно 3000 мг, будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі.
Наприклад, загальну дозу фулвестранту, що становить приблизно 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг, вводять у вигляді будь-якої водної суспензії, представленої в даному описі.
У деяких варіантах здійснення винаходу водну суспензію, представлену в даному описі, вводять у вигляді однократної ін'єкції. У інших варіантах здійснення винаходу дозу фулвестранту більше 500 мг, наприклад, до приблизно 3000 мг, будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді однократної ін'єкції. У інших варіантах здійснення винаходу дозу фулвестранту більше 500 мг, наприклад, до приблизно 3000 мг, будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді однократної ін'єкції 5 мл. У додаткових варіантах здійснення винаходу дозу 500 мг, наприклад, до приблизно 3000 мг, будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді однократної ін'єкції 4 мл.
У додаткових варіантах здійснення дозу фулвестранту більше 500 мг, наприклад, до приблизно 3000 мг, будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді однократної ін'єкції З мл. У додаткових варіантах здійснення дозу фулвестранту більше 500 мг, наприклад, до приблизно 3000 мг, будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді однократної ін'єкції б мл. У додаткових варіантах здійснення дозу фулвестранту більше 500 мг, наприклад, до приблизно 3000 мг, будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді однократної ін'єкції приблизно 5,5 мл, приблизно 6,0 мл, приблизно 6,5 мл, приблизно 7,0 мл або приблизно 7,5 мл.
У конкретних варіантах здійснення винаходу водну суспензію, представлену в даному описі, вводять у вигляді двох ін'єкцій. У додаткових варіантах здійснення винаходу дозу 500 мг будь- якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді двох ін'єкцій.
У додаткових варіантах здійснення винаходу дозу 500 мг будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді двох ін'єкцій по 5 мл. У додаткових варіантах здійснення винаходу дозу 500 мг будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді двох ін'єкцій по 1,5 мл, двох ін'єкцій по 2 мл, двох ін'єкцій по 2,5 мл, двох ін'єкцій по З мл, двох ін'єкцій по 3,5 мл або двох ін'єкцій по 4 мл.
У додаткових варіантах здійснення винаходу дозу фулвестранту більше 500 мг, наприклад, до приблизно 3000 мг, будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді двох ін'єкцій. Наприклад, загальну дозу фулвестранту, що становить приблизно 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг, у вигляді будь-якої водної суспензії, представленої в даному описі, вводять у вигляді двох ін'єкцій. У додаткових варіантах здійснення винаходу дозу фулвестранту більше 500 мг, наприклад, до приблизно 3000 мг, будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді двох ін'єкцій по приблизно 4,5 мл, приблизно 5,0 мл, приблизно 5,5 мл, приблизно 6,0 мл, приблизно 6,5 мл, приблизно 7,0 мл або приблизно 7,5 мл. У додаткових варіантах здійснення винаходу дозу фулвестранту більше 500 мг, наприклад, до приблизно 3000 мг, будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді двох ін'єкцій по 5 мл. У додаткових варіантах здійснення винаходу дозу фулвестранту більше 500 мг, наприклад, до приблизно 3000 мг, будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді двох ін'єкцій по 1,5 мл, двох ін'єкцій по 2 мл, двох ін'єкцій по 2,5 мл, двох ін'єкцій по З мл, двох ін'єкцій по 3,5 мл або двох ін'єкцій по 4 мл.
У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді двох ін'єкцій в дозах бо приблизно 500 мг фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 1000 мг.
У деяких варіантах здійснення дві ін'єкції в дозах по приблизно 500 мг фулвестранту в кожній є ін'єкціями по приблизно 5,0 мл. У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді двох ін'єкцій в дозах приблизно 550 мг фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 1100 мг. У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді двох ін'єкцій в дозах приблизно 600 мг фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 1200 мг. У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді двох ін'єкцій в дозах приблизно 650 мг фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 1300 мг.
У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді двох ін'єкцій в дозах приблизно 700 мг фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 1400 мг.
У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді двох ін'єкцій в дозах приблизно 750 мг фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 1500 мг.
У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді двох ін'єкцій в дозах приблизно 800 мг фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 1600 мг.
У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді двох ін'єкцій в дозах приблизно 850 мг фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 1700 мг.
У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді двох ін'єкцій в дозах приблизно 900 мг фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 1800 мг.
У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді двох ін'єкцій в дозах приблизно 950 мг фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 1900 мг.
У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді двох ін'єкцій в дозах приблизно 1000 мг фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 2000 мг.
У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді двох ін'єкцій в дозах приблизно 1100 мг фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 2200 мг.
У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді двох ін'єкцій в дозах приблизно 1200 мг фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 2400 мг.
У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді двох ін'єкцій в дозах приблизно 1300 мг фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 2600 мг.
У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді двох ін'єкцій в дозах приблизно 1400 мг фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 2800 мг.
У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді двох ін'єкцій в дозах приблизно 1500 мг фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 3000 мг.
У конкретних варіантах здійснення винаходу водну суспензію, представлену в даному описі, вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій. У додаткових варіантах здійснення винаходу дозу 500 мг будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій. У додаткових варіантах здійснення винаходу дозу 500 мг будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій 5 мл.
У додаткових варіантах здійснення винаходу дозу 500 мг будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій 1,5 мл, три або більше ін'єкції 2 мл, три або більше ін'єкції 2,5 мл, три або більше ін'єкції З мл, три або більше ін'єкції 3,5 мл або трьох або більше ін'єкцій 4 мл.
У додаткових варіантах здійснення винаходу дозу фулвестранту більше 500 мг, наприклад, до приблизно 3000 мг, будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій з однаковою кількістю фулвестранту в кожній ін'єкції.
Наприклад, загальну дозу фулвестранту, що становить приблизно 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925,950, 975, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 або приблизно 3000 мг, у вигляді будь-якої водної суспензії, представленої в даному описі, вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій У додаткових варіантах здійснення винаходу дозу фулвестранту більше 500 мг, наприклад, до приблизно 3000 мг, будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій приблизно 4,5 мл, приблизно 5,0 мл, приблизно 5,5 мл, приблизно 6,0 мл, приблизно 6,5 мл, приблизно 7,0 мл або приблизно 7,5 мл. У додаткових варіантах здійснення винаходу дозу фулвестранту більше 500 мг, наприклад, до приблизно 3000 мг, будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій 5 мл. У додаткових варіантах здійснення винаходу дозу фулвестранту більше 500 мг, наприклад, до приблизно 3000 мг, будь-якої з водних суспензій, представлених в даному описі, вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій 1,5 мл, трьох або більше ін'єкцій 2 мл, трьох або більше ін'єкцій 2,5 мл, трьох або більше ін'єкцій
З мл, трьох або більше ін'єкцій 3,5 мл або трьох або більше ін'єкцій 4 мл.
У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій бо однакових кількостей фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 1000 мг.
У деяких варіантах здійснення дві ін'єкції в дозах приблизно 500 мг фулвестранту в кожній ін'єкції являють собою ін'єкції по приблизно 5,0 мл. У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій однакових кількостей фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 1100 мг. У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій однакових кількостей фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 1200 мг. У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій однакових кількостей фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 1300 мг. У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій однакових кількостей фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 1400 мг. У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій однакових кількостей фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 1500 мг. У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій однакових кількостей фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 1600 мг. У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій однакових кількостей фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 1700 мг. У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій однакових кількостей фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 1800 мг. У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій однакових кількостей фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 1900 мг. У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій однакових кількостей фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 2000 мг. У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій однакових кількостей фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 2200 мг. У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій однакових кількостей фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 2400 мг. У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій однакових кількостей фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 2600 мг. У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій однакових кількостей фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 2800 мг. У деяких варіантах здійснення водну суспензію вводять у вигляді трьох або більше ін'єкцій однакових кількостей фулвестранту в кожній ін'єкції із загальною дозою приблизно 3000 мг.
Водні суспензії, представлені в даному описі, можна вводити окремо або в комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними засобами, представленими в даному описі.
Додатковий терапевтичний засіб можна використовувати для лікування одного або більше основних симптомів і/або супутніх захворювань, асоційованих зі злоякісним новоутворенням загалом або раком молочної залози зокрема. У одному з аспектів фулвестрант складають (і вводять) щонайменше з одним терапевтичним засобом ув фіксованій дозі. У іншому аспекті фулвестрант складають (і вводять) окремо від терапевтичних засобів.
Деякі необмежувальні приклади терапевтичних засобів, які можна використовувати в комбінації з водними суспензіями, включають, наприклад, інгібітор кінази ЕСЕБЕ, інгібітор кінази
РОСЕР, інгібітор кінази ЕСЕЖК або будь-який з інших цитотоксичних, хіміотерапевтичних, протигормональних, антіангіогенних, антипроліферативних, проапоптотичних засобів, засобів проти НЕК, променевої терапії або радіофармацевтичних засобів, інгібіторів передачі сигналу або інших протипухлинних засобів або способів лікування. Приклади конкретних засобів, які можна використовувати в комбінації з водними суспензіями за винаходом, включають палбоцикліб, летрозол, анастрозол, доксорубіцин, паклітаксел, доцетаксел, винорелбін і
Б-фторурацил. У інших варіантах здійснення терапевтичні засоби, які можна використовувати в комбінації з водними суспензіями, включають, як необмежувальні приклади, засоби або способи
БО лікування одного або більше з болю, нудоти, блювоти, припливів, запору і запаморочення.
Способи введення доз
У деяких варіантах здійснення водні суспензії, представлені в даному описі, можна вводити в багаторазових дозах. У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі, можна вводити в день 1. В додаткових варіантах здійснення винаходу другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі, можна вводити після першого періоду часу, що слідує після першої дози. У додаткових варіантах здійснення винаходу одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі, можна вводити після другого періоду часу, що слідує за другою дозою, іповторювати з частотою одна доза на третій період часу. У деяких варіантах здійснення 60 винаходу введення в багаторазових дозах, представлених в даному описі, можна використовувати в способах лікування раку молочної залози за винаходом.
У деяких варіантах здійснення винаходу кількість фулвестранту, що відповідає першій дозі, може становити від приблизно 500 мг до приблизно 3000 мг, від приблизно 500 мг до приблизно 1500 мг, від приблизно 750 мг до приблизно 1500 мг, від приблизно 750 мг до приблизно 1250 мг, від приблизно 750 мг до приблизно 1000 мг, від приблизно 800 мг до приблизно 1200 мг, від приблизно 850 мг до приблизно 1150 мг, від приблизно 900 мг до приблизно 1100 мг або від приблизно 950 мг до приблизно 1050 мг. У додаткових варіантах здійснення винаходу кількість фулвестранту, що відповідає першій дозі, може становити приблизно 500 мг, приблизно 550 мг, приблизно 600 мг, приблизно 650 мг, приблизно 700 мг, приблизно 750 мг, приблизно 800 мг, приблизно 850 мг, приблизно 900 мг, приблизно 950 мг, приблизно 1000 мг, приблизно 1050 мг, приблизно 1100 мг, приблизно 1150 мг, приблизно 1200 мг, приблизно 1250 мг, приблизно 1300 мг, приблизно 1350 мг, приблизно 1400 мг, приблизно 1450 мг, приблизно 1500 мг, приблизно 1550 мг, приблизно 1600 мг, приблизно 1650 мг, приблизно 1700 мг, приблизно 1750 мг, приблизно 1800 мг, приблизно 1850 мг, приблизно 1900 мг, приблизно 1950 мг, приблизно 2000 мг, приблизно 2050 мг, приблизно 2100 мг, приблизно 2150 мг, приблизно 2200 мг, приблизно 2250 мг, приблизно 2300 мг, приблизно 2350 мг, приблизно 2400 мг, приблизно 2450 мг, приблизно 2500 мг, приблизно 2550 мг, приблизно 2600 мг, приблизно 2650 мг, приблизно 2700 мг, приблизно 2750 мг, приблизно 2800 мг, приблизно 2850 мг, приблизно 2900 мг, приблизно 2950 мг або приблизно 3000 мг.
У деяких варіантах здійснення винаходу кількість фулвестранту, що відповідає другій дозі, може становити від приблизно 500 мг до приблизно 3000 мг, від приблизно 500 мг до приблизно 1500 мг, від приблизно 750 мг до приблизно 1500 мг, від приблизно 750 мг до приблизно 1250 мг, від приблизно 750 мг до приблизно 1000 мг, від приблизно 800 мг до приблизно 1200 мг, від приблизно 850 мг до приблизно 1150 мг, від приблизно 900 мг до приблизно 1100 мг або від приблизно 950 мг до приблизно 1050 мг. У додаткових варіантах здійснення винаходу кількість фулвестранту, що відповідає другій дозі, може становити приблизно 500 мг, приблизно 550 мг, приблизно 600 мг, приблизно 650 мг, приблизно 700 мг, приблизно 750 мг, приблизно 800 мг, приблизно 850 мг, приблизно 900 мг, приблизно 950 мг, приблизно 1000 мг, приблизно 1050 мг, приблизно 1100 мг, приблизно 1150 мг, приблизно 1200 мг, приблизно 1250
Зо мг, приблизно 1300 мг, приблизно 1350 мг, приблизно 1400 мг, приблизно 1450 мг, приблизно 1500 мг, приблизно 1550 мг, приблизно 1600 мг, приблизно 1650 мг, приблизно 1700 мг, приблизно 1750 мг, приблизно 1800 мг, приблизно 1850 мг, приблизно 1900 мг, приблизно 1950 мг, приблизно 2000 мг, приблизно 2050 мг, приблизно 2100 мг, приблизно 2150 мг, приблизно 2200 мг, приблизно 2250 мг, приблизно 2300 мг, приблизно 2350 мг, приблизно 2400 мг, приблизно 2450 мг, приблизно 2500 мг, приблизно 2550 мг, приблизно 2600 мг, приблизно 2650 мг, приблизно 2700 мг, приблизно 2750 мг, приблизно 2800 мг, приблизно 2850 мг, приблизно 2900 мг, приблизно 2950 мг або приблизно 3000 мг.
У деяких варіантах здійснення винаходу кількість фулвестранту, що відповідає третій дозі, може становити від приблизно 500 мг до приблизно 3000 мг, від приблизно 500 мг до приблизно 1500 мг, від приблизно 750 мг до приблизно 1500 мг, від приблизно 750 мг до приблизно 1250 мг, від приблизно 750 мг до приблизно 1000 мг, від приблизно 800 мг до приблизно 1200 мг, від приблизно 850 мг до приблизно 1150 мг, від приблизно 900 мг до приблизно 1100 мг або від приблизно 950 мг до приблизно 1050 мг. У додаткових варіантах здійснення винаходу кількість фулвестранту, що відповідає третій дозі, може становити приблизно 500 мг, приблизно 550 мг, приблизно 600 мг, приблизно 650 мг, приблизно 700 мг, приблизно 750 мг, приблизно 800 мг, приблизно 850 мг, приблизно 900 мг, приблизно 950 мг, приблизно 1000 мг, приблизно 1050 мг, приблизно 1100 мг, приблизно 1150 мг, приблизно 1200 мг, приблизно 1250 мг, приблизно 1300 мг, приблизно 1350 мг, приблизно 1400 мг, приблизно 1450 мг, приблизно 1500 мг, приблизно 1550 мг, приблизно 1600 мг, приблизно 1650 мг, приблизно
БО 1700 мг, приблизно 1750 мг, приблизно 1800 мг, приблизно 1850 мг, приблизно 1900 мг, приблизно 1950 мг, приблизно 2000 мг, приблизно 2050 мг, приблизно 2100 мг, приблизно 2150 мг, приблизно 2200 мг, приблизно 2250 мг, приблизно 2300 мг, приблизно 2350 мг, приблизно 2400 мг, приблизно 2450 мг, приблизно 2500 мг, приблизно 2550 мг, приблизно 2600 мг, приблизно 2650 мг, приблизно 2700 мг, приблизно 2750 мг, приблизно 2800 мг, приблизно 2850 мг, приблизно 2900 мг, приблизно 2950 мг або приблизно 3000 мг.
У деяких варіантах здійснення перший період часу, що слідує після першої дози, коли можна вводити другу дозу, може становити від приблизно 1 дня до приблизно 30 днів, від приблизно 5 днів до приблизно 25 днів, від приблизно 10 днів до приблизно 20 днів, від приблизно 10 днів до приблизно 15 днів, від приблизно 12 днів до приблизно 16 днів або від приблизно 13 днів до бо приблизно 15 днів. У деяких варіантах здійснення перший період часу, що слідує після першої дози, коли можна вводити другу дозу, може становити приблизно 1 день, приблизно 2 дні, приблизно З дні, приблизно 4 дні, приблизно 5 днів, приблизно б днів, приблизно 7 днів, приблизно 8 днів, приблизно 9 днів, приблизно 10 днів, приблизно 11 днів, приблизно 12 днів, приблизно 13 днів, приблизно 14 днів, приблизно 15 днів, приблизно 16 днів, приблизно 17 днів, приблизно 18 днів, приблизно 19 днів, приблизно 20 днів, приблизно 21 день, приблизно 22 дні, приблизно 23 дні, приблизно 24 дні, приблизно 25 днів, приблизно 26 днів, приблизно 27 днів, приблизно 28 днів, приблизно 29 днів або приблизно 30 днів.
У деяких варіантах здійснення другий період часу, що слідує після другої дози, коли можна вводити першу з однієї або більше додаткових доз, може становити від приблизно 1 дня до приблизно 30 днів, від приблизно 5 днів до приблизно 25 днів, від приблизно 10 днів до приблизно 20 днів, від приблизно 10 днів до приблизно 15 днів, від приблизно 12 днів до приблизно 16 днів або від приблизно 13 днів до приблизно 15 днів. У додаткових варіантах здійснення винаходу другий період часу, що слідує після другої дози, коли можна вводити першу з однієї або більше додаткових доз, може становити приблизно 1 день, приблизно 2 дні, приблизно З дні, приблизно 4 дні, приблизно 5 днів, приблизно б днів, приблизно 7 днів, приблизно 8 днів, приблизно 9 днів, приблизно 10 днів, приблизно 11 днів, приблизно 12 днів, приблизно 13 днів, приблизно 14 днів, приблизно 15 днів, приблизно 16 днів, приблизно 17 днів, приблизно 18 днів, приблизно 19 днів, приблизно 20 днів, приблизно 21 день, приблизно 22 дні, приблизно 23 дні, приблизно 24 дні, приблизно 25 днів, приблизно 26 днів, приблизно 27 днів, приблизно 28 днів, приблизно 29 днів або приблизно 30 днів.
У деяких варіантах здійснення винаходу одну або більше додаткових доз можна повторно вводити з частотою одна доза на третій період часу, який може становити від приблизно 1 дня до приблизно 180 днів, від приблизно 1 дня до приблизно 150 днів, від приблизно 1 дня до приблизно 120 днів, від приблизно 1 дня до приблизно 90 днів, від приблизно 60 днів до приблизно 90 днів, від приблизно 75 днів до приблизно 90 днів, від приблизно 30 днів до приблизно 60 днів, від приблизно 45 днів до приблизно 60 днів, від приблизно 45 днів до приблизно 75 днів, від приблизно 50 днів до приблизно 70 днів, від приблизно 55 днів до приблизно 65 днів, від приблизно 10 днів до приблизно 50 днів, від приблизно 15 днів до приблизно 45 днів, від приблизно 20 днів до приблизно 40 днів, від приблизно 25 днів до
Зо приблизно 35 днів, від приблизно 5 днів до приблизно 35 днів, від приблизно 10 днів до приблизно 30 днів, від приблизно 15 днів до приблизно 25 днів, від приблизно 1 тижня до приблизно 12 тижнів, від приблизно 6 тижнів до приблизно 12 тижнів, від приблизно 7 тижнів до приблизно 12 тижнів, від приблизно 8 тижнів до приблизно 12 тижнів, від приблизно 9 тижнів до приблизно 12 тижнів, від приблизно 10 тижнів до приблизно 12 тижнів, від приблизно 11 тижнів до приблизно 12 тижнів, від приблизно 4 тижнів до приблизно 10 тижнів, від приблизно 5 тижнів до приблизно 10 тижнів, від приблизно 6 тижнів до приблизно 10 тижнів, від приблизно 7 тижнів до приблизно 10 тижнів, від приблизно 8 тижнів до приблизно 10 тижнів, від приблизно 9 тижнів до приблизно 10 тижнів, від приблизно 2 тижнів до приблизно 8 тижнів, від приблизно З тижнів до приблизно 8 тижнів, від приблизно 4 тижнів до приблизно 8 тижнів, від приблизно 5 тижнів до приблизно 8 тижнів, від приблизно б тижнів до приблизно 8 тижнів, від приблизно 7 тижнів до приблизно 8 тижнів, від приблизно 1 тижня до приблизно 6 тижнів, від приблизно 2 тижнів до приблизно 6 тижнів, від приблизно З тижнів до приблизно 6 тижнів, від приблизно 4 тижнів до приблизно 6 тижнів, від приблизно 5 тижнів до приблизно 6 тижнів, від приблизно 1 тижня до приблизно 4 тижнів, від приблизно 2 тижнів до приблизно 4 тижнів, від приблизно З тижнів до приблизно 4 тижнів, від приблизно 1 тижня до приблизно З тижнів, від приблизно 2 тижнів до приблизно З тижнів, від приблизно 1 місяця до приблизно З місяців, від приблизно 2 місяців до приблизно З місяців, приблизно від 1,5 місяцяв до 2,5 місяцяв, приблизно від 1,5 місяцяв до 3,5 місяцяв, від приблизно 2,0 місяців до приблизно 3,5 місяцяв або від приблизно 2,0 місяців до приблизно 2,5 місяцяв. У додаткових варіантах здійснення винаходу одну або більше додаткових доз можна повторно вводити з частотою одна доза на третій період часу, який може становити приблизно 1 день, приблизно 2 дні, приблизно З дні, приблизно 4 дні, приблизно 5 днів, приблизно 6 днів, приблизно 7 днів, приблизно 8 днів, приблизно 9 днів, приблизно 10 днів, приблизно 11 днів, приблизно 12 днів, приблизно 13 днів, приблизно 14 днів, приблизно 15 днів, приблизно 16 днів, приблизно 17 днів, приблизно 18 днів, приблизно 19 днів, приблизно 20 днів, приблизно 21 день, приблизно 22 дні, приблизно 23 дні, приблизно 24 дні, приблизно 25 днів, приблизно 26 днів, приблизно 27 днів, приблизно 28 днів, приблизно 29 днів, приблизно 30 днів, приблизно 31 день, приблизно 32 дні, приблизно 33 дні, приблизно 34 дні, приблизно 35 днів, приблизно 36 днів, приблизно 37 днів, приблизно 38 днів, приблизно 39 днів, приблизно 40 днів, приблизно 41 день, приблизно 42 дні, приблизно 43 дні, приблизно 44 дні, 60 приблизно 45 днів, приблизно 46 днів, приблизно 47 днів, приблизно 48 днів, приблизно 49 днів,
приблизно 50 днів, приблизно 51 день, приблизно 52 дні, приблизно 53 дні, приблизно 54 дні, приблизно 55 днів, приблизно 56 днів, приблизно 57 днів, приблизно 58 днів, приблизно 59 днів, приблизно 60 днів, приблизно 61 день, приблизно 62 дні, приблизно 63 дні, приблизно 64 дні, приблизно 65 днів, приблизно 66 днів, приблизно 67 днів, приблизно 68 днів, приблизно 69 днів, приблизно 70 днів, приблизно 71 день, приблизно 72 дні, приблизно 73 дні, приблизно 74 дні, приблизно 75 днів, приблизно 76 днів, приблизно 77 днів, приблизно 78 днів, приблизно 79 днів, приблизно 80 днів, приблизно 81 день, приблизно 82 дні, приблизно 83 дні, приблизно 84 дні, приблизно 85 днів, приблизно 86 днів, приблизно 87 днів, приблизно 88 днів, приблизно 89 днів, приблизно 90 днів, приблизно 1 місяць, приблизно 1,5 місяця, приблизно 2 місяці, приблизно 2,5 місяця, приблизно З місяці або приблизно 3,5 місяця.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі, можна вводити в день 1. В додаткових варіантах здійснення винаходу другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі, можна вводити після першого періоду часу, що слідує після першої дози. У додаткових варіантах здійснення винаходу одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі, можна вводити після другого періоду часу, що слідує після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 550 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 550 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 2 місяці.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 600 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 600 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 2 місяці.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 650 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 650 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 2 місяці.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 700 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 700 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 2 місяці.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 750 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 750 мг можна, вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 2 місяці.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 800 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 800 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 2 місяці. бо У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 850 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 850 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 2 місяці.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 900 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 900 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 2 місяці.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 950 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 950 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 2 місяці.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1000 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1000 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 2 місяці.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1050 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту,
Зо що відповідає другій дозі приблизно 1050 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 2 місяці.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1100 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1100 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 2 місяці.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1150 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1150 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 2 місяці.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1200 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1200 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 2 місяці.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1250 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1250 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз бо із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 2 місяці.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 550 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 550 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 1 місяць.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 600 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 600 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 1 місяць.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 650 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 650 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 1 місяць.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 700 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 700 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози,
Зо і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 1 місяць.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 750 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 750 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 1 місяць.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 800 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 800 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 1 місяць.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 850 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 850 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 1 місяць.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 900 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 900 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 1 місяць.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає бо першій дозі приблизно 950 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 950 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 1 місяць.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1000 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1000 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 1 місяць.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1050 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1050 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 1 місяць.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1100 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1100 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 1 місяць.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1150 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1150 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 1 місяць.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1200 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1200 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 1 місяць.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1250 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1250 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 1 місяць.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 550 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 550 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 4 тижні.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 600 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 600 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після 60 другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози,
і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 4 тижні.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 650 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 650 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 4 тижні.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 700 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 700 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 4 тижні.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 750 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 750 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 4 тижні.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 800 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 800 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 4 тижні.
Зо У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 850 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 850 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після
З5 другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 4 тижні.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 900 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 900 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 4 тижні.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 950 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 950 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 4 тижні.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1000 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1000 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 4 тижні.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1050 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, бо що відповідає другій дозі приблизно 1050 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 4 тижні.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1100 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1100 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 4 тижні.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1150 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1150 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 4 тижні.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1200 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1200 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 4 тижні.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1250 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1250 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз
Зо із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 4 тижні.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 550 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 550 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 6 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 600 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 600 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 6 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 650 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 650 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 6 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 700 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 700 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, бо і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 6 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 750 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 750 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 6 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 800 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 800 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 6 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 850 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 850 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 6 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 900 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 900 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 6 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає
Зо першій дозі приблизно 950 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 950 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 6 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1000 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1000 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 6 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1050 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1050 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 6 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1100 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1100 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 6 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1150 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1150 мг, можна вводити після першого періоду часу, що 60 становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз
Зо із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 6 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1200 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1200 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 6 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1250 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1250 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 6 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 550 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 550 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 8 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 600 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 600 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 8 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 650 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 650 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 8 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 700 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 700 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 8 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 750 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 750 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 8 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 800 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 800 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 8 тижнів. бо У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 850 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 850 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 8 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 900 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 900 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 8 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 950 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 950 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 8 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1000 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1000 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 8 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1050 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту,
Зо що відповідає другій дозі приблизно 1050 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 8 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1100 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1100 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 8 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1150 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1150 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 8 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1200 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1200 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 мг, можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 8 тижнів.
У деяких варіантах здійснення винаходу першу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі приблизно 1250 мг, можна вводити в день 1, другу дозу з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі приблизно 1250 мг, можна вводити після першого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після першої дози, і одну або більше додаткових доз бо із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі приблизно 500 м, г можна вводити після другого періоду часу, що становить приблизно 14 днів, які слідують після другої дози, і повторювати з частотою одна доза на третій період часу, що становить приблизно 8 тижнів.
Частинки несолюбілізованого фулвестранту
У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають діаметр, що вимірюється за допомогою лазерної дифракції, приблизно 1 мкм або більше. У додаткових варіантах здійснення винаходу щонайменше частина частинок несолюбілізованого фулвестранту має діаметр при лазерній дифракції менше приблизно 1 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають діаметр при лазерній дифракції приблизно 2 мкм або більше. У інших варіантах здійснення винаходу щонайменше частина частинок несолюбілізованого фулвестранту має діаметр при лазерній дифракції менше приблизно 2 мкм.
У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають діаметр при лазерній дифракції приблизно 0,5 мкм або більше. У інших варіантах здійснення винаходу щонайменше частина частинок несолюбілізованого фулвестранту має діаметр при лазерній дифракції менше приблизно 0,5 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають діаметр при лазерній дифракції приблизно 1 мкм або більше. У інших варіантах здійснення винаходу щонайменше частина частинок несолюбілізованого фулвестранту має діаметр при лазерній дифракції менше приблизно 1 мкм.
У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають діаметр при лазерній дифракції приблизно 1,5 мкм або більше. У інших варіантах здійснення винаходу щонайменше частина частинок несолюбілізованого фулвестранту має діаметр при лазерній дифракції менше приблизно 1,5 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають діаметр при лазерній дифракції приблизно 2 мкм або більше. У інших варіантах здійснення винаходу щонайменше частина частинок несолюбілізованого фулвестранту має діаметр при лазерній дифракції менше приблизно 2 мкм.
У додаткових варіантах здійснення винаходу приблизно 98 95 частинок несолюбілізованого фулвестранту мають діаметр при лазерній дифракції приблизно 0,5 мкм або більше. У інших варіантах здійснення винаходу, приблизно 98 95 частинок несолюбілізованого фулвестранту мають діаметр при лазерній дифракції приблизно 1 мкм або більше. У інших варіантах
Зо здійснення винаходу, приблизно 9895 частинок несолюбілізованого фулвестранту мають діаметр при лазерній дифракції приблизно 1,5 мкм або більше. У інших варіантах здійснення винаходу приблизно 9895 частинок несолюбілізованого фулвестранту мають діаметр при лазерній дифракції приблизно 2 мкм або більше.
У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО Ом(90) від приблизно 4 мкм до приблизно 120 мкм, від приблизно 4 мкм до приблизно 100 мкм, від приблизно 4 мкм до приблизно 75 мкм, від приблизно 4 мкм до приблизно 60 мкм, від приблизно 4 мкм до приблизно 50 мкм, від приблизно 4 мкм до приблизно 40 мкм, від приблизно 4 мкм до приблизно 30 мкм, від приблизно 4 мкм до приблизно 20 мкм, від приблизно 4 мкм до приблизно 15 мкм, від приблизно 4 мкм до приблизно 10 мкм, від приблизно 15 мкм до приблизно 35 мкм, від приблизно 20 мкм до приблизно 60 мкм, від приблизно 20 мкм до приблизно 45 мкм, від приблизно 20 мкм до приблизно 30 мкм, від приблизно 30 мкм до приблизно 50 мкм або від приблизно 4 мкм до приблизно 9 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО Ом(90), що дорівнює приблизно 4 мкм, приблизно 5 мкм, приблизно 6 мкм, приблизно 7 мкм, приблизно 8 мкм, приблизно 9 мкм, приблизно 10 мкм, приблизно 11 мкм, приблизно 12 мкм, приблизно 13 мкм, приблизно 14 мкм, приблизно 15 мкм, приблизно 16 мкм, приблизно 17 мкм, приблизно 18 мкм, приблизно 19 мкм, приблизно 20 мкм, приблизно 25 мкм, приблизно 30 мкм, приблизно 35 мкм, приблизно 40 мкм, приблизно 45 мкм, приблизно 50 мкм, приблизно 55 мкм, приблизно 60 мкм, приблизно 65 мкм, приблизно 70 мкм, приблизно 75 мкм, приблизно 80 мкм, приблизно
БО 85 мкм, приблизно 90 мкм, приблизно 95 мкм, приблизно 100 мкм, приблизно 105 мкм, приблизно 110 мкм, приблизно 115 мкм або приблизно 120 мкм.
У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО Ом(90) приблизно 120 мкм або менше. У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО Ом(90) приблизно 100 мкм або менше. У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО Ом(90) приблизно 80 мкм або менше. У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО ЮОм(90) приблизно 60 мкм або менше. У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО Ом(90) приблизно 50 мкм або менше. У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО Ом(90) приблизно 40 мкм або менше. бо У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО ЮОм(90)
приблизно 30 мкм або менше. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки мають І О рм(90) приблизно 25 мкм або менше. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(90) приблизно 18 мкм або менше. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(90) приблизно 16 мкм або менше. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(90) приблизно 14 мкм або менше. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(90) приблизно 11 мкм або менше. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО ЮОм(90) приблизно 9 мкм або менше.
У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО ЮОм(90) приблизно 7 мкм або менше. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО ЮОм(90) приблизно
Б мкм або менше. У конкретних варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(90) приблизно 9-14 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО ЮОм(90) приблизно 12-14 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО ЮОм(90) приблизно 9-11 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Юм(90) приблизно 7-9 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки мають 0 Юм(90) приблизно 6-8 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки мають 0 Юм(90) приблизно 6-7 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО ЮОм(90) приблизно 3-6 мкм.
У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО Ом(50) від приблизно 2 мкм до приблизно 35 мкм, від приблизно 2 мкм до приблизно 25 мкм, від приблизно 2 мкм до приблизно 20 мкм, від приблизно 2 мкм до приблизно 15 мкм, від приблизно 2 мкм до приблизно 10 мкм, від приблизно 2 мкм до приблизно 8 мкм, від приблизно 2 мкм до приблизно 7 мкм, від приблизно 2 мкм до приблизно 6 мкм, від приблизно 2 мкм до приблизно 5 мкм, від приблизно 2 мкм до приблизно 4 мкм, від приблизно 5 мкм до приблизно 10 мкм, від приблизно 5,5 мкм до приблизно 9,0 мкм, від приблизно 5 мкм до приблизно 15 мкм, від приблизно 7 мкм до приблизно 10 мкм, від приблизно 8 мкм до приблизно 10 мкм або від приблизно 9 мкм до приблизно 16 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО Ом(50), що дорівнює приблизно 2 мкм, З мкм, 4 мкм, приблизно 5 мкм, приблизно 6 мкм, приблизно 7 мкм, приблизно 8 мкм, приблизно 9 мкм, приблизно 10 мкм, приблизно 11 мкм, приблизно 12 мкм, приблизно 13 мкм, приблизно 14 мкм,
Зо приблизно 15 мкм, приблизно 16 мкм, приблизно 17 мкм, приблизно 18 мкм, приблизно 19 мкм, приблизно 20 мкм, приблизно 25 мкм, приблизно 30 мкм або приблизно 35 мкм.
У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО Ом(50) приблизно 9 мкм або менше. У інших варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(50) приблизно 7 мкм або менше. У інших варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(50) приблизно 6 мкм або менше. У інших варіантах здійснення винаходу частинки мають І Ю Юм(50) приблизно 5 мкм або менше. У конкретних варіантах здійснення винаходу частинки мають І 0
Ом(50) приблизно 4 мкм або менше. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО ЮОм(50) приблизно З мкм або менше. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(50) приблизно 4-6 мкм. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(50) приблизно 3-5 мкм. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(50) приблизно 3-4 мкм. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки мають І О Ом(50) приблизно 2-3 мкм.
У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО Ом(10) не більше приблизно З мкм, приблизно 2 мкм або приблизно 1 мкм. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(10) від приблизно 1 мкм до приблизно З мкм.
У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(10) приблизно 2 мкм або більше. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(10) від приблизно 1,5 мкм до приблизно 2,5 мкм. У інших варіантах здійснення частинки мають ГО Ом(10) від приблизно 1,5 мкм до приблизно 2,1 мкм. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(10) від приблизно 1 мкм до приблизно 2 мкм. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(10) від приблизно 1,0 мкм до приблизно 1,5 мкм. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки мають 0 Ом(10) приблизно 2 мкм. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки мають І.О Ом(10) приблизно 1,5 мкм.
У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО Ом(90) приблизно 25 мкм або менше і ГО Ом(50) приблизно 9 мкм або менше. У конкретних варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО ЮОм(90) приблизно 16 мкм або менше і 0 ЮОм(50) приблизно 6 мкм або менше. У інших варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Юм(90) приблизно 11 мкм або менше і ГО Ом(50) приблизно 5 мкм або менше. У інших варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(90) приблизно 9 мкм або менше і 0 ЮОм(50) бо приблизно 4 мкм або менше. У інших варіантах здійснення винаходу частинки мають І.О Ом(90)
приблизно 8 мкм або менше і ГО Ом(50) приблизно 4 мкм або менше.
У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО Ом(90) приблизно 9-14 мкм ії ГО Ом(50) приблизно 4-6б мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(90) приблизно 9-11 мкм і ГО Ом(50) приблизно 4-6 мкм. У конкретних варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(90) приблизно 12-14 мкм ії ГО рум(50) приблизно 4-б мкм. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Юм(90) приблизно 6-8 мкм і ГО Ом(50) приблизно 2-4 мкм. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають діаметр при лазерній дифракції приблизно 1 мкм або більше. У додаткових варіантах здійснення винаходу щонайменше частина частинок несолюбілізованого фулвестранту має діаметр при лазерній дифракції менше приблизно 1 мкм.
У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають діаметр при лазерній дифракції приблизно 2 мкм або більше. У інших варіантах здійснення винаходу щонайменше частина частинок несолюбілізованого фулвестранту має діаметр при лазерній дифракції менше приблизно 2 мкм.
У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають І О Ом(90) приблизно 9-14 мкм, ГО Юм(50) приблизно 4-6 мкм і ГО Ом(10) приблизно 2-3 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО ЮОм(90) приблизно 9-11 мкм, 0 ЮОм(50) приблизно 4-6 мкм і ГО Ом(10) приблизно 2-3 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(90) приблизно 12-14 мкм, ГО Ом(50) приблизно 4-6бмкм і 0 Ом(10) приблизно 2-3 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки мають Її Юм(90) приблизно 6-9 мкм, ГО Ом(50) приблизно 2-4 мкм і ГО Ом(10) приблизно 1-2 мкм. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають діаметр при лазерній дифракції приблизно 1 мкм або більше. У додаткових варіантах здійснення винаходу щонайменше частина частинок несолюбілізованого фулвестранту має діаметр при лазерній дифракції менше приблизно 1 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають діаметр при лазерній дифракції приблизно 2 мкм або більше. У інших варіантах здійснення винаходу щонайменше частина частинок несолюбілізованого фулвестранту має діаметр при лазерній дифракції менше приблизно 2 мкм.
У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО Ом(90)
Зо приблизно 9-14 мкм, ГО Ом(50) від приблизно 4-6 мкм і ГО Ом(10) приблизно 2-3 мкм, і частинки несолюбілізованого фулвестранту мають діаметр при лазерній дифракції приблизно 1 мкм або більше. У інших варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(90) приблизно 9-14 мкм,
ГО Ом(50) приблизно 4-6 мкм і ГО Ом(10) приблизно 2-3 мкм, і щонайменше частина частинок несолюбілізованого фулвестранту має діаметр при лазерній дифракції менше приблизно 1 мкм.
У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають 0
Ом(90) від приблизно 30 мкм до приблизно 110 мкм, ГО ЮОм(50) від приблизно 5 мкм до приблизно 30 мкм і ГО Ом(10) від приблизно 1,5 мкм до приблизно З мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(90) приблизно 9-14 мкм, ГО ЮОм(50) приблизно 4-6 мкм і ГО Ом(10) приблизно 2-3 мкм, і частинки несолюбілізованого фулвестранту мають діаметр при лазерній дифракції приблизно 2 мкм або більше. У інших варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(90) приблизно 9-14 мкм, ГО Ом(50) приблизно 4-6бмкм і10 рм(10) приблизно 2-3 мкм, і щонайменше частина частинок несолюбілізованого фулвестранту має діаметр при лазерній дифракції менше приблизно 2 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(90) приблизно 6-9 мкм, ГО Ом(50) приблизно 2-4 мкм, ГО Ом(10) приблизно 1-2 мкм, і частинки несолюбілізованого фулвестранту мають діаметр при лазерній дифракції приблизно 0,5 мкм або більше. У інших варіантах здійснення винаходу частинки мають ГО Ом(90) приблизно 6-9 мкм, ГО ЮОм(50) приблизно 2-4 мкм, 0 Ом(10) приблизно 1-2 мкм, і щонайменше частина частинок несолюбілізованого фулвестранту має діаметр при лазерній дифракції менше приблизно 0,5 мкм. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають діаметр при лазерній дифракції приблизно 1 мкм або більше. У додаткових варіантах здійснення винаходу щонайменше частина частинок несолюбілізованого фулвестранту має діаметр при лазерній дифракції менше приблизно 1 мкм.
У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають діаметр при лазерній дифракції приблизно 2 мкм або більше. У інших варіантах здійснення винаходу щонайменше частина частинок несолюбілізованого фулвестранту має діаметр при лазерній дифракції менше приблизно 2 мкм.
У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО Ом(90) від приблизно 15 мкм до приблизно 35 мкм, ГО Ом(50) від приблизно 5,5 мкм до приблизно 9,0 мкм і ГО Ом(10) від приблизно 1,5 мкм до приблизно 2,1 мкм. бо У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО Ом(10)
при обробці ультразвуком від приблизно 0,9 мкм до приблизно 1,5 мкм, від приблизно 1,0 мкм до приблизно 1,2 мкм або від приблизно 1,0 мкм до приблизно 1,3 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО Ом(10) при обробці ультразвуком, що дорівнює приблизно 0,9 мкм, 1,0 мкм, 1,1 мкм, приблизно 1,2 мкм, приблизно 1,3 мкм, приблизно 1,4 мкм або приблизно 1,5 мкм.
У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО Ом(50) при обробці ультразвуком від приблизно 2,5 мкм до приблизно 5,0 мкм, від приблизно 2,5 мкм до приблизно 4,5 мкм, від приблизно 2,5 мкм до приблизно 3,5 мкм, від приблизно 3,0 мкм до приблизно 4,0 мкм або від приблизно 3,0 мкм до приблизно 3,5 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО Ом(50) при обробці ультразвуком, що дорівнює приблизно 2,5 мкм, 2,6 мкм, 2,7 мкм, приблизно 2,8 мкм, приблизно 2,9 мкм, приблизно 3,0 мкм, приблизно 3,1 мкм, приблизно 3,2 мкм, приблизно 3,3 мкм, приблизно 3,4 мкм, приблизно 3,5 мкм, приблизно 3,6 мкм, приблизно 3,7 мкм, приблизно 3,8 мкм, приблизно 3,9 мкм, приблизно 4,0 мкм, приблизно 4,1 мкм, приблизно 4,2 мкм, приблизно 4,3 мкм, приблизно 4,4 мкм, приблизно 4,5 мкм або приблизно 5,0 мкм.
У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО Ом(90) при обробці ультразвуком від приблизно 6,0 мкм до приблизно 10,0 мкм, від приблизно 6,5 мкм до приблизно 9,0 мкм, від приблизно 6,0 мкм до приблизно 9,0 мкм, від приблизно 6,5 мкм до приблизно 7,5 мкм, або від приблизно 6,5 мкм до приблизно 8,5 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО Ом(90) при обробці ультразвуком, що дорівнює приблизно 6,0 мкм, 6,5 мкм, 7,0 мкм, приблизно 7,5 мкм, приблизно 8,0 мкм, приблизно 8,5 мкм, приблизно 9,0 мкм, приблизно 9,5 мкм або приблизно 10,0 мкм.
У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають
ГО Ом(90) при обробці ультразвуком, що дорівнює приблизно 6,1, 6,2, 6,3,6,4,6,6,6,7, 6,8, 6,9, 7,1,7,2,7,3,7,4,7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,1, 8,2, 8,3 або приблизно 8,4 мкм.
У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають ГО Ом(10) при обробці ультразвуком від приблизно 1,0 і приблизно 1,2 мкм, ГО ЮОм(50) при обробці ультразвуком від приблизно 3,0 і приблизно 4,0 мкм і ГО Ом(90) при обробці ультразвуком від приблизно 6 мкм до приблизно 9 мкм.
Зо У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ Ом(10) від приблизно 1 мкм до приблизно 25 мкм, від приблизно 2 мкм до приблизно 25 мкм, від приблизно З мкм до приблизно 7 мкм, від приблизно 4 мкм до приблизно 15 мкм, від приблизно 4 мкм до приблизно 10 мкм, від приблизно 4 мкм до приблизно 8 мкм, від приблизно 6 мкм до приблизно 8 мкм, від приблизно 6 мкм до приблизно 7 мкм, від приблизно 1 мкм до приблизно 35 10 мкм, від приблизно З мкм до приблизно б мкм або від приблизно 3,5 мкм до приблизно 5,2 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ Ом(10), що дорівнює приблизно 1 мкм, приблизно 2 мкм, приблизно З мкм, приблизно 4 мкм, приблизно 5 мкм, приблизно 6 мкм, приблизно 7 мкм, приблизно 8 мкм, приблизно 9 мкм, приблизно 10 мкм, приблизно 11 мкм, приблизно 12 мкм, приблизно 13 мкм, приблизно 14 мкм, 40 приблизно 15 мкм, приблизно 16 мкм, приблизно 17 мкм, приблизно 18 мкм, приблизно 19 мкм, приблизно 20 мкм, приблизно 21 мкм, приблизно 22 мкм, приблизно 23 мкм, приблизно 24 мкм або приблизно 25 мкм.
У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ Юм(50) від приблизно 5 мкм до приблизно 60 мкм, від приблизно 5 мкм до приблизно 50 мкм, від 45 приблизно 9 мкм до приблизно 20 мкм, від приблизно 9 мкм до приблизно 15 мкм, від приблизно 10 мкм до приблизно 50 мкм, від приблизно 10 мкм до приблизно 40 мкм, від приблизно 10 мкм до приблизно 30 мкм, від приблизно 10 мкм до приблизно 20 мкм, від приблизно 15 мкм до приблизно 30 мкм, від приблизно 15 мкм до приблизно 25 мкм, від приблизно 15 мкм до приблизно 20 мкм, від приблизно 10 мкм до приблизно 15 мкм, від
БО приблизно 8 мкм до приблизно 15 мкм, від приблизно 7,0 мкм до приблизно 16,0 мкм або від приблизно 7,8 мкм до приблизно 14,9 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ Ом(50), що дорівнює приблизно 5 мкм, приблизно б мкм, приблизно 7 мкм, приблизно 8 мкм, приблизно 9 мкм, приблизно 10 мкм, приблизно 11 мкм, приблизно 12 мкм, приблизно 13 мкм, приблизно 14 мкм, приблизно 15 мкм, приблизно 55 16 мкм, приблизно 17 мкм, приблизно 18 мкм, приблизно 19 мкм, приблизно 20 мкм, приблизно 21 мкм, приблизно 22 мкм, приблизно 23 мкм, приблизно 24 мкм, приблизно 25 мкм, приблизно мкм, приблизно 35 мкм, приблизно 40 мкм, приблизно 45 мкм, приблизно 50 мкм, приблизно мкм або приблизно 60 мкм.
У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ Юм(90) 60 від приблизно 10 мкм до приблизно 200 мкм, від приблизно 25 мкм до приблизно 150 мкм, від приблизно 25 мкм до приблизно 125 мкм, від приблизно 25 мкм до приблизно 100 мкм, від приблизно 20 мкм до приблизно 90 мкм, від приблизно 23,3 до приблизно 85,3 мкм, від приблизно 25 мкм до приблизно 75 мкм, від приблизно 25 мкм до приблизно 50 мкм, від приблизно 25 мкм до приблизно 40 мкм, від приблизно 25 мкм до приблизно 35 мкм, від приблизно 35 мкм до приблизно 90 мкм, від приблизно 35 мкм до приблизно 75 мкм, від приблизно 35 мкм до приблизно 50 мкм, від приблизно 35 мкм до приблизно 45 мкм, від приблизно 50 мкм до приблизно 100 мкм, від приблизно 50 мкм до приблизно 75 мкм або від приблизно 20 мкм до приблизно 40 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ Юм(90), що дорівнює приблизно 10 мкм, приблизно мкм, приблизно 20 мкм, приблизно 25 мкм, приблизно 30 мкм, приблизно 35 мкм, приблизно 40 мкм, приблизно 45 мкм, приблизно 50 мкм, приблизно 55 мкм, приблизно 60 мкм, приблизно 65 мкм, приблизно 70 мкм, приблизно 75 мкм, приблизно 80 мкм, приблизно 85 мкм, приблизно 90 мкм, приблизно 95 мкм, приблизно 100 мкм, приблизно 105 мкм, приблизно 110 мкм, приблизно 115 мкм, приблизно 120 мкм, приблизно 125 мкм, приблизно 130 мкм, приблизно 15 135 мкм, приблизно 140 мкм, приблизно 145 мкм, приблизно 150 мкм, приблизно 155 мкм, приблизно 160 мкм, приблизно 165 мкм, приблизно 170 мкм, приблизно 175 мкм або приблизно 200 мкм.
У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ Юм(90) від приблизно 35 мкм до приблизно 90 мкм, СЕ Ом(50) від приблизно 10 мкм до приблизно
З5 мкм і СЕ ЮОм(10) від приблизно 4 мкм до приблизно 10 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ Юм(90) від приблизно 25 мкм до приблизно 60 мкм, СЕ ЮОм(50) від приблизно 10 мкм до приблизно 25 мкм і СЕ Ом(10) від приблизно 4 мкм до приблизно 8 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ Юм(90) від приблизно 20 мкм до приблизно 35 мкм,
СЕ Ом(50) від приблизно 10 мкм до приблизно 20 мкм і СЕ Ом(10) від приблизно 4 мкм до приблизно 8 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ Юм(90) від приблизно 30 мкм до приблизно 100 мкм, СЕ ЮОм(50) від приблизно 10 мкм до приблизно 50 мкм і СЕ ЮОм(10) від приблизно 4 мкм до приблизно 10 мкм.
У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ
Зо Ом(90) від приблизно 50 мкм до приблизно 100 мкм, СЕ ЮОм(50) від приблизно 20 мкм до приблизно 50 мкм, СЕ Юм(10) від приблизно б мкм до приблизно 8 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ ЮОм(90) від приблизно 50 мкм до приблизно 75 мкм, СЕ Юм(50) від приблизно 30 мкм до приблизно 40 мкм,
СЕ Ом(10) від приблизно 8 мкм до приблизно 10 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ ЮОм(90) від приблизно 20 мкм до приблизно 60 мкм, СЕ Юм(50) від приблизно 9У мкм до приблизно 20 мкм і СЕ ЮОм(10) від приблизно З мкм до приблизно 7 мкм. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ Юм(90) від приблизно 20 мкм до приблизно 50 мкм,
СЕ Ом(50) від приблизно 9 мкм до приблизно 20 мкм і СЕ ЮОм(10) від приблизно З мкм до приблизно 7 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ ЮОм(90) від приблизно 20 мкм до приблизно 45 мкм, СЕ ЮОм(50) від приблизно 9 мкм до приблизно 20 мкм ії СЕ ЮОм(10) від приблизно З мкм до приблизно 7 мкм.
У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають
СЕ Ом(90) від приблизно 20 мкм до приблизно 40 мкм, СЕ Ом(50) від приблизно 9 мкм до приблизно 15 мкм ії СЕ ЮОм(10) від приблизно З мкм до приблизно 7 мкм. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ ЮОм(90) від приблизно 20 мкм до приблизно 35 мкм, СЕ Юм(50) від приблизно 9 мкм до приблизно 15 мкм і
СЕ Ом(10) від приблизно З мкм до приблизно 7 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ Юм(90) від приблизно 20 мкм до приблизно 45 мкм, СЕ ЮОм(50) від приблизно 9 мкм до приблизно 15 мкм і СЕ Ом(10) від приблизно З мкм до приблизно 7 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ ЮОм(10) від приблизно 3,0 мкм до приблизно 6,0 мкм, СЕ ЮОм(50) від приблизно 7,0 мкм до приблизно 16,0 мкм і СЕ Юм(90) від приблизно 20 мкм до приблизно 90 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ Юм(10) від приблизно 3,5 мкм до приблизно 5,2 мкм, СЕ Юм(50) від приблизно 7,8 мкм до приблизно 14,9 мкм і СЕ Юм(90) від приблизно 23,3 і приблизно 85,3 мкм.
У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ ЮОп(90) від приблизно 4 мкм до приблизно 20 мкм, від приблизно б мкм до приблизно 15 мкм, від 60 приблизно б мкм до приблизно 12 мкм, від приблизно 8 мкм до приблизно 12 мкм, від приблизно 8 мкм до приблизно 11 мкм, від приблизно 4 мкм до приблизно 10 мкм, від приблизно 4 мкм до приблизно 8 мкм, від приблизно 4 мкм до приблизно 7 мкм або від приблизно 4 мкм до приблизно б мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ Оп(90), що дорівнює приблизно 4 мкм, приблизно 5 мкм, приблизно б мкм, приблизно 7 мкм, приблизно 8 мкм, приблизно 9 мкм, приблизно мкм, приблизно 11 мкм, приблизно 12 мкм, приблизно 13 мкм, приблизно 14 мкм, приблизно мкм, приблизно 16 мкм, приблизно 17 мкм, приблизно 18 мкм, приблизно 19 мкм або приблизно 20 мкм.
У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ Оп(5о0) 10 від приблизно 2,0 мкм до приблизно 10,0 мкм, від приблизно 2,0 мкм до приблизно 8,0 мкм, від приблизно 2,0 мкм до приблизно 6,0 мкм, від приблизно 2,0 мкм до приблизно 5,0 мкм, від приблизно 3,0 мкм до приблизно 5,0 мкм, від приблизно 3,5 мкм до приблизно 4,5 мкм, від приблизно 2,0 мкм до приблизно 4,0 мкм, від приблизно 2,5 мкм до приблизно 4,5 мкм або від приблизно 2,5 мкм до приблизно 3,5 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки 15 несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ ОЮп(50), що дорівнює приблизно 2,0 мкм, приблизно 2,5 мкм, приблизно 3,0 мкм, приблизно 3,5 мкм, приблизно 4,0 мкм, приблизно 4,5 мкм, приблизно 5,0 мкм, приблизно 5,5 мкм, приблизно 6,0 мкм, приблизно 6,5 мкм, приблизно 7,0 мкм, приблизно 7,5 мкм, приблизно 8,0 мкм, приблизно 8,5 мкм, приблизно 9,0 мкм, приблизно 9,5 мкм або приблизно 10,0 мкм.
У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ Оп(10) від приблизно 0,5 мкм до приблизно 2,0 мкм, від приблизно 0,5 мкм до приблизно 1,5 мкм, від приблизно 1,0 мкм до приблизно 1,5 мкм, від приблизно 0,8 мкм до приблизно 1,2 мкм, від приблизно 0,9 мкм до приблизно 1,1 мкм, або від приблизно 0,5 мкм до приблизно 1,0 мкм.
У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ
Оп(10), що дорівнює приблизно 0,5, приблизно 0,6, приблизно 0,7, приблизно 0,8, приблизно 0,9, приблизно 1,0, приблизно 1,1, приблизно 1 2, приблизно 1,3, приблизно 1,4, приблизно 1,5, приблизно 1,6, приблизно 1,7, приблизно 1,8, приблизно 1,9 або приблизно 2,0 мкм.
У деяких варіантах здійснення частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ Оп(90) від приблизно 4 мкм до приблизно 20 мкм, СЕ Юп(50) від приблизно 2,0 мкм до приблизно 10,0 мкм і СЕ ЮОп(10) від приблизно 0,5 мкм до приблизно 2,0 мкм. У інших варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ Оп(90) від приблизно 6 мкм до приблизно 12 мкм, СЕ ЮОп(50) від приблизно 2,0 мкм до приблизно 6,0 мкм і СЕ Оп(10) від приблизно 0,5 мкм до приблизно 1,5 мкм. У додаткових варіантах здійснення винаходу частинки несолюбілізованого фулвестранту мають СЕ Оп(90) від приблизно 8 мкм до приблизно 1 мкм,
СЕ Оп(50) від приблизно 3,0 мкм до приблизно 5,0 мкм і СЕ Оп(10) від приблизно 0,8 мкм до приблизно 1,2 мкм.
Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що в переважних варіантах здійснення даного винаходу можна здійснювати численні зміни і модифікації, і що такі зміни і модифікації можна здійснювати без відхилення від суті винаходу. Таким чином, передбачають, що наступні приклади і формула винаходу охоплюють всі такі еквівалентні варіанти, що потрапляють у суть і обсяг даного винаходу.
Таким чином, описи кожного патенту, патентної заявки і публікації, процитованих або описаних в даній заявці, включені в даний опис за допомогою посилання в повному обсязі.
ПРИКЛАДИ
ПРИКЛАД 1: Аналітичні способи
У деяких аспектах кількість солюбілізованого фулвестранту у водних суспензіях вимірювали за допомогою аналізу ВЕРХ. Водні суспензії фільтрували з використанням шприцевих фільтрів
РМОБЕ 0,2 мкм, 25 мм для видалення дисперсних частинок, і відфільтровані зразки впорскували прямо в пристрій для ВЕРХ для аналізу. ВЕРХ здійснювали з використанням модуля АдіЇепі
ТесПпоіодієвз Адіїепі 1260 Іпіпйу Оцаїегтпагу С с13118 (Адіїепі Тесппоіодієв, Запіа Сіага, СА).
Для аналізу солюбілізованих концентрацій фулвестранту також можна використовувати інші пристрої для ВЕРХ.
У деяких аспектах розмір частинок і розподіли розміру частинок аналізували з використанням Маїмегп Мазіегзігег 3000 (Маїмегп Іпзігитепів Ца., Маїмегп, УмогсевіегоПіге, ОК) за допомогою лазерної дифракції. Відновлені суспензії аналізували в тому вигляді, в якому вони були, або після ультразвукової обробки з використанням приєднаного модуля для диспергування зразків із потоковим зондом для обробки ультразвуком перед аналізом за допомогою лазерної дифракції.
У деяких аспектах розмір частинок і розподіли розміру частинок аналізували з допомогою 60 Маїмегп Могрпоїоді 53 (Маїмегт Іпбзігитепів Ца., Маїмегп, М/огсезіегойіге, ОК) для визначення діаметрів еквівалента кола (СЕ) за допомогою захоплення і аналізу зображень, отриманих за допомогою мікроскопії. Діаметри СЕ вимірювали і визначали параметри середньозваженого за об'ємом розподілу розміру частинок.
ПРИКЛАД 2: Аналіз водних суспензій фулвестранту іп міго
Отримували тестові флакони з ліофілізованим лікарським складом фулвестранту, що складається з фулвестранту, 500 мг; полісорбату 80, 25 мг; маніту, 250 мг, і повідону
РІГ АБООМЕ "м С-12, 8,0 мг, ліофілізованим із суспензій, які містять фулвестрант, ОР 100 мг/мл, полісорбат 80, МЕ: 0,5 95 (мас./мас.), маніт, ОЗР: 5,0 95 (мас./мас.), РГЕІАБООМЕ М 0-12, МЕ (середня МУУ-4000): 0,16 95 (мас./мас.). Аналізи іп мйго проводили на водних суспензіях, отриманих з різними водними розріджувачами. Водні суспензії отримували, повільно ін'єктуючи водний розріджувач у тестовий флакон, і обережно обертали флакон рукою протягом п'яти хвилин для перемішування суспензії. Аналізували розмір частинок, розподіли розміру частинок і розчинність фулвестранту, як зазначено в таблицях 3-8 нижче.
Таблиця З
Розріджувач у зразку обробкою ультразвуком (мкм) (мкм) (мкм) (мкм) (мкм) | (мкм)
Бактеріостатична вода для ін'єкцій, ОР
Бактеріостатичний Масі, Ю5Р (містить 0,9 95
ПЕК ИМКВОВИМ | че | зе |(нсе) «в | вю | чо
Трис/Грис-НСЇ, 0,138 М масі, 0,0027 М КСІ, 1,99 8,42 визначені 4,22 8,76 16,3 полісорбат 20, 0,05 95 о
Таблиця 4
Роз- - |Етанол, Фосфатний| Відновлюваний «як Є»
Я зиловий о сорбат ' льтразвуком (мкм) | (мкм) | (мкм) | (мкм) | (мкм) | (мкм)
Ме Її 0 1 0101 0 | ющ5 1601 644|302і|1,051 5,22 8,91
Ме Її 0 11 0101 0 | юю ющ5 2191 89351431|1,44| 502 | 10,2
Стерильн сей 29101095. аю вови лає вов тов) тей 2551555 ререю ме|л зви 77 1 20 | 0 1051 що | 5 27218451 166|114) 3,86 | 7,96 78 1 25 10101 0 | 5 ющ юК5 25217811 157|121| 464) 9,67 101 72 | 0 |075| 5 | щ 5 20418601 23,0| 1,04 | 3,52 | 7,94 22 1юЮщБюР060й77.1 8 |075| 0 | щ 5 1961 696|24л1|т113, 3,72 | 7,59 23 | 0 | 4 |0751| 0 | 5 |180|603|23,6|104 328 | 6.79 24 | 0 | 2 |025| 5 | 5 11751606) 23,0| 1,22 409 | 8,98
Таблиця 5 вето не
Відно- . Бензи- | Вимірювання ГО «як є» обробкою
Розріджувач влюваний попроро Станол, ловий ультразвуком (мкм) | (мкм) | (мкм) | (мкм) | (мкм) | (мкм)
РозріджувачА-ї| Змл | 0,75 | 4 | 0 | 1,71 | 586 20,9 | 1,04 | 344 | 7,28 о РозріджувачА-ї| Змл | 0,75 | 4 | 0 | 1,73 | 584 | 214 | 11 | 3,70 | 7,62 о РозріджувачА-5| Змл | 1,50 | 4 | 0 | 1,75 | 592) 23,2 | 1,00 | 3.25 | 678
РозріджувачА-б| Змл | 1,50 | 4 | 0 | 1,76 | 603) 221 | 0,98 | 315 | 6.67
Таблиця 6
Розріджувач льтразвуком (мкм) (мкм) (мкм) (мкм) (мкм) (мкм) (мкм) (мкм) (мкм)
Таблиця 7 й - - й - Нормалізований , Відновлюваний | Бензиловий (Етанол, ІППолісорбат| Фосфатний но -
Контроль би 51609919 7117 17711175 | їп2 | 0 | 050 | 0 | ще 7254 ЇЇ 0 101 075 | 0 | (лав 73 | 45 | 0 | 0 | 050 | 0 | що 3548 7 74 5 5 5Ю Б щ| 20 | 0 | 025 | 5 | ї7л4 75 | 4 | 7172 | 0 0 1 0 | щ 40 76 | ща 1 0 101 050 | 0 | 3556 ( 27114 1 20 10 | 050 | що | (КБ 1338 ...:СУ/Ц 78 1 ю.5 5 Щщ| 25 | 0 | 0 | 0 | 202 ( 7.9 1 5 Ююжща5 | 25 | 0 | 025 | 0 | 476 ( 10. ...5 2 5 БЮ «УУЗ| ї2 | 0 | 075 | 5 | (3429 ( 11111417 25 1.0 | 075 | щ0 | 2 юЮюжщ (Р« 1845 ( 12. .ЮюЮюЮЙ4а4 4 Ющ| 20 | 0 | 025 | 5 | 887 13. | 5 | 0 | 8 | 050 | 0 | 6/2 714. 5 5 Ю Щщ| 0 101 075 | 0 | щ КК 4838 ( 15. | 45 | 0 | 0 | 050 | 0 | зв -: ( 16. Її 5 5 ЩщЩщ| 0 121 025 | 0 | 1857 ( 717... 4 11 0 181 0 1 0 11 юю ющ 868.щЩДщ Б ( 718. | щюЮхул4 | 0 101 050 | 0 | щ (з зба 19. ЇЇ ща | 0 121 050 | 0 | з4 720 | щющьєьБ | 0 | 4 0 | 5 | 1988. ГГ. ( 21. 45 | 0 141025 | 5 | 474 ( 722 | Ю5 БЮБ5Кф | 0 | 8 | 075 | 0 | ющ 55853 щЩ ( 723 | 4 БЮ ЮщЩщ| 0 141 075 | 0 | щ 56 г Щ 24 | ..ю.4 ЮДЮД.| 0 121 025 | 5 | 486989 г /
Таблиця 8 23А77777777111711711717171717171з3мл/// | 0075 | 3 | 2 щЩщ0 | рр 004552ЮЖ є 238.71 17717171 з3мл//// | 0225 | 3 | 2 щЩщфщ0 | 2 ющ 0018922 23677771 мл | 05 Щщ| 3 | 2 щЩщфщ0 | 2 южщ 00255 2щ Р 23077771 17717171 з3мл/// | 05. 1 4 | 2 щ0 1 2 юЮюк (00313
РозрджувачА-ї | Змл | 075 | 4 | 0 | 00383
РозріджувачА-ї | Змл | 075 | 4 | 0 2 БЮЖжю «КМЗ! 00388...
РозріджувачА-ї | Змл | 075 | 4 | 0 2 БЮЖжю «КМЗ| 00458.ЙД р
РозріджхувачА-ї | Змл | 075 | 4 | 0 2 БЮж (| -( 0.0357..Й.:К
РозріджувачА-.З3 | Змл | 075 | 10 | 0 | 00473. (б
РозрджувачА-3 | Змл | 075 | 10 | 0 Щ| 00436
РозріджувачА-3 | Змл | 075 | 10 | 0 щЩщ| 00504ЙЖ Я Ф
РозрджувачА-5 | Змл | 15 | 4 | 0 | 00778
РозріджувачА-5 | Змл | 75 | 4 | 0 | 00802 Крсзи«л
РозріджувачА-5 | Змл | 75 | 4 | 0 | 00804 КК
РозріджувачА-5 | Змл | 75 | 4 | 0 | (00847
РозріджхувачА-7 | Змл | 7,5 | 10 | 0 | 00633...
РозріджхувачА-7 | Змл | 7,5 | 10 | 0 | (005553 2 щ Ж
РозрджувачА-7 | Змл | 15 | 10 | 0 | 008087
МЕ 71171771 з3мл// | 701.01 юю ющ0 1 44 001042
МЕ 7 7717111 з3мл/ 17711701717717110 1110 |7777171711100147
МЕ 77777117 177771 зЗмл// | 0 10 5 ющюо0 | ющ001882
ПРИКЛАД 3: Фармакокінетичне дослідження внутрішньом'язового введення щурам
Фармакокінетичне дослідження однократної внутрішньом'язової дози на щурах здійснювали з використанням нових відновлених суспензій фулвестранту. Десяти самицям щурів Спрег-
Доулі (Сп:Ссре(5ОБ)/групу вводили однократні внутрішньом'язові (ІМ) болюсні дози 15 мг/кг нових відновлених суспензій фулвестранту або РАБ ОБЕХФ (засіб для порівняння) за допомогою ін'єкцій у великі м'язові маси в ліву задню кінцівку кожного щура. Об'єм дози нових відновлених суспензій становив 0,15 мл/кг. Об'єм дози ЕАБІ ОБЕХФ становив 0,3 мл/кг. Враховуючи площу поверхні тіла, 15 мг/кг становить приблизно одну третину рекомендованої дози для людини 500 мг/суб'єкта/місяць. Вік щурів становив щонайменше 10-13 тижнів, а вага становила 233- 282 грамів у день дослідження 1 (день введення дози). Нові відновлені суспензії фулвестранту отримували з ліофілізованого лікарського продукту, що складається з фулвестранту, 500 мг; полісорбату 80, 25 мг; маніту, 250 мг; і повідону РЕАБООМЕ М С-12, 8,0 мг, ліофілізованих з суспензій, які містять фулвестрант, О5Р 100 мг/мл, полісорбат 80, МЕ: 0,5 95 (мас./мас.), маніт,
ОБР: 5,095 (мас./мас.-) РІЕАБООМЕ "М 0-12, МЕ (середня МУУ-4000): 0,16 95 (мабс./мабс.), позначених в таблиці 9 як "тестовий продукт". Флакони з ліофілізованим лікарським продуктом відновлювали перед введенням з використанням розріджувачів, наведених в таблиці 9 нижче.
Комерційно доступний склад ЕАБІ ОБЕХФО використовували в такому вигляді, як він є, і описано, що він містить 10 95 мас./об. спирту, ОЗР; 10 95 мас./об. бензилового спирту, МЕ; і 15 95 мас./об. бензилбензоату, О5Р, в 100 95 мас./об. касторової олії, ОР.
Таблиця 9 ня , -. | Рівень | Об'єм
Група Введення Кількість Склад Розріджувач Об'єм Концентрація дози дози самок (мл/флакон) (мг/мл) (мг/кг). | (мл/кг)
Порівняльний засіб - Не
Теренявеніннов то |еавіоеке, - Розріджувач 23: 4 95 | Тестовийвиріб3 | 10 Тестовий |ЕЮН, 0,75 95 5 100 15. | 015 продукт полісорбату 20
Розріджувач 10: бензиловий спирт МЕ:- 12 мг/мл (1,2 95 мас./мас.); полісорбат
Тестовий 20, МЕ: 7,5 мг/мл
Тестовий виріб 4 10 продукт (0,75 95 мас./мас.); 5 100 15 0,15 дигідроортофосфат калію, МЕ: 0,12 У мас./мас); вода для ін'єкцій ОБР, в достатній кількості
Розріджувач 24: 2 95 - - Тестовий ЕЮН, 0,25 95 7 Тестовий виріб 5 10 продукт полісорбату 20, 5 ММ 5 100 15 0,15 фосфатний буфер
Тестовий Бактеріостатична вода
Тестовий виріб 6 10 для ін'єкцій (0,9 95 5 100 15 0,15 продукт бензилового спирту) - Розріджувач 23: 4 95
Тестовий виріб7 | 10 Тестовий |ЕЮН, 0,75 95 4 125 15. | 012 продукт полісорбату 20
Тестовий Бактеріостатична вода /) Тестовий виріб 8 10 для ін'єкцій (0,9 95 4 125 15 0,12 продукт бензилового спирту) - Розріджувач 23: 4 95 11 | Тестовийвиріб9 | 10 | Тестовий ГЕН, 0759 З 166,7 15 продукт полісорбату 20
Розріджувач 10: бензиловий спирт МЕ: 12 мг/мл (1,2 95 мас./мас.); дигідроортофосфат - - Тестовий калію, МЕ: 0,12 мг/мл 12 Тестовий виріб 4 10 продукт (0,012 95 мас./мас.); 4 125 15 0,12 гідроортофосфат калію, СОР: 0,71 мг/мл (0,071 95 мас./мас.); вода для ін'єкцій ОБР, в достатній кількості
Розріджувач 10: бензиловий спирт МЕ: 12 мг/мл (1,2 95 мас./мас.); дигідроортофосфат - - Тестовий калію, МЕ: 0,12 мг/мл 13 | Тестовий виріб 4 10 продукт (0,012 95 мас./мас.); З 166,7 15 гідроортофосфат калію, СОР: 0,71 мг/мл (0,071 95 мас./мас.); вода для ін'єкцій ОБР, в достатній кількості
АВикористовували комерційно доступний склад ЕАБІ ООЕХФ. сТестовий виріб для групи 4 розділяли між двома учасниками введения дози (лівою і правою задньою кінцівкою) і групі вводили 7,5 мг/кг в кожну кінцівку (загальний об'єм дози 0,30 мл/кг (0,15 мл/кг/кінцівку) і загальний рівень дози 15 мг/кг (7,5 мг/кг/кінцівку))
Час забору крові для всіх щурів являв собою момент до введення дози і 1, 3, 6, 12, 24, 48, 72, 120, 168, 216, 288, 360, 432, 576, 720, 888, 1056 і 1224 годин після введення дози. Плазму отримували зі зразків крові і аналізували на концентрацію фулвестранту з використанням сертифікованого аналізу. Вибір складу базувався на фармакокінетичних даних до 720 годин (30 днів) після введення дози на основі фіксації відповідної частини кінцевої фази елімінації.
Фармакокінетичні параметри обчислювали з використанням позамодельних способів для кожної тварини і кожної групи, і вони включали максимальну концентрацію, що спостерігається, в плазмі (Стах), час максимальної концентрації, що спостерігається, в плазмі (Ттах), Середній час утримання від моменту введення дози, екстрапольований до нескінченності (МЕТ)Іме), відкориговане Кз5а (Кг) і площу під кривою концентрація в плазмі-час (АОС). Для всіх тварин, що мають щонайменше три послідовні вимірні концентрації, використовували лінійний метод трапецій. Значення часу напівжиття (Т1/2) реєстрували для кожного профілю концентрації в плазмі-час, який включав достатні концентрації в плазмі кінцеву фазу елімінації (щонайменше три зразки, не включаючи Т тах). Додаткові оцінки включали щоденні клінічні огляди і щотижневе визначення маси тіла.
Середні фармакокінетичні параметри для групи б, розріджувача 10 в об'ємі 5 мл і
ЕАБІО0ЕХФ наведені в таблиці 10 нижче.
Таблиця 10
Геометричні середні (х стандартне відхилення) для фармакокінетичних параметрів після однократних ІМ ін'єкцій водних суспензій в групі 6, розріджувач 10 (об'єм 5 мл) або ГАБІ ООЕХФ у щурів
АЦШсСо-тгогод. МАТІМе? 00000 нецінумлу Тяиахоод) | Тояан(юдо Лоботиюня |Ту(од)) МАТМ
Група 6: Розріджувач 10 (5 мл) | 22,2219,8 720-720 4110341230 |4252267 | 6095364
ЕАБГОСЕХФ 13,45,17 1-68 720-720 40502615 605:5723| 884:985
Група 6: Розріджувач 10: Не Не 1 о, о, о, о, о, параметри РК, вираженіяк ою | 60,36 Фо визначено | визначено 98,5 95 142,395| 145,2 95 від фулвестрант
Параметри АШС для груп 5-13 наведені в таблиці 11 нижче.
Таблиця 11 до АОС однократної дози ЕАБІ ОСОЕХФ до АОС для розріджувача МУ/РІ (5 мл)
Група 5: Розріджувач 23, 5 мл | 58,08 У0| 77,96 90 | 81,1995 | 87,83 Уо | 113,50 95 | 129,50 95 | 120,60 о | 130,50 Уо
Група 6: Розріджувач 10, 5 мл 64,23 90| 91,94 75 | 95,38 95 | 98,54 о | 125,60 95 | 152,70 95 | 141,70 У0 | 146,40 95
Група 7: Розріджувач 24, 5 мл | 59,62 90| 74,73 0 | 85,1595 | 89,29 90 | 116,50 95 | 124,10 95 | 126,50 ую | 132,60 9о ура в: бактеріостатична 60,0095| 790395 | 81,5295 85,64 95 | 117,30 95 | 131,30 95 | 121,10 95 ши
Група 9: Розріджувач 23, 4 мл | 50,77 Уо| 65,59 0 | 67,9995 | 72,26 90 | 99,20 о | 108,90 95 | 101,00 до | 107,30 Уо урупа то: бактеріостатична 53,4695| 62,9095 | 65,3595 | 70,07 95 | 104,50965 104,5095| 97,1095 | 104,10 95
Група 11: Розріджувач 23, З мл| 53,85 У0| 61,83 5 | 66,34 95 | 72,26 9Уо | 105,30 5 | 102,70 95 | 98,50 95 | 107,30 Уо
Група 12: гг - о о Не Не о о Не Не
Розріджувач 10, 4 мл 83,46 95| 84,11 95 163,14 965 | 139,74 95 визначено! визначено
Група 13: Розріджувач 10, З млі 69,62 95 |. 81,18 95 Не Не |чзвлае|ззавая| Не Не
І " " " визначено) визначеної) " " визначено| визначено
Концентрації в плазмі крові для груп 1, 2, 3, 5, 6, 7 і 8 графічно представлені на фіг. 1.
ПРИКЛАД 4: Фармакокінетичне дослідження внутрішньом'язового введення на людях
Фармакокінетичне дослідження однократної внутрішньом'язової дози на людях здійснювали з використанням нових відновлених суспензій фулвестранту. 600 здоровим жінкам вводили однократні внутрішньом'язові (ІМ) дози відновлених суспензій фулвестранту або ГАЗІ ООЕХО (засоби для порівняння) в лівий або правий верхній зовнішній квадрант, рандомізували їх в групи лікування в співвідношенні 1:1. Дослідження проводили на здорових жінках в менопаузі і після менопаузи віком від 40 до 75 років з індексом маси від 18 кг/м? до 32 кг/м" і масою тіла щонайменше 50 кг при скринінгу. Приблизно половина жінок знаходилася в менопаузі, а половина - після менопаузи. Щонайменше 20 95 рандомізованих жінок після менопаузи мали вік 265 років.
Суб'єктам, яким вводили тестовий продукт, ін'єктували відновлені суспензії, які містять
500 мг (100 мг/мл) фулвестранту 1х5 мл (500 мг) за 1 хвилину в правий або лівий верхній зовнішній квадрант у день 1 (в інших аспектах суб'єктам, яким вводили тестовий продукт, вводили відновлені суспензії, які містять більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до приблизно 3000 мг, в лівий або правий верхній зовнішній квадрант у день 1). Іншим суб'єктам вводили комерційно доступний РАБ'ОЮЕХФ (250 мг/5 мл), що постачається в картонних упаковках, кожна з яких містить 2 попередньо наповнені шприци, який повільно ін'єктували за 1-2 хвилини в лівий або правий верхній зовнішній квадрант у вигляді 2 ін'єкцій по 5 мл (500 мг) в день 1.
Зразки крові збирали для аналізу РК фулвестранту перед введенням дози (в межах 60 хвилин
ЇХхвВ.Ї до введення дози) і через 3, 6, 12 год. після введення дози в день ! і в дні 2, З, 4, 5,6, 7, 8, 9,10, 12, 15, 18, 21, 28, 35, 42, 49 56, 63, 70, 77, 84, 98, 112, 126 і 140. Всі зразки для аналізу РК, зібрані в дні 2-10, отримували в межах 1 години від відповідного часу введення дози в день 1, в межах З годин від відповідного часу введення дози в дні 12-21, в межах 4 годин від відповідного часу введення дози в дні 28-84, і 41 день, але в межах 6 годин від відповідного часу введення дози в дні 98-140. Плазму збирали і аналізували на концентрації фулвестранту з використанням валідованого способу рідинної хроматографії-тандемної мас-спектрометрії.
Тестовий продукт в дослідженні надавали у флаконах, які необхідно відновлювати розріджувачем. Після відновлення 5 мл наданого розріджувача для досягнення концентрації фулвестранту 100 мг/мл у водній суспензії однократну дозу 5 мл (500 мг) вводили внутрішньом'язово за допомогою голки калібру 23 (завдовжки 1,5 дюйма) в лівий або правий верхній зовнішній квадрант (за вибором дослідника) в день 1 (в інших аспектах після відновлення з допомогою наданого розріджувача для досягнення концентрації фулвестранту 100 мг/мл у водній суспензії, однократну дозу більше 500 мг фулвестранту, наприклад, до 3000 мг фулвестранту, вводили внутрішньом'язово за допомогою голки калібру 23 (завдовжки 1,5 дюйма) в лівий або правий верхній зовнішній квадрант (за вибором дослідника) в день 1).
Відновлений продукт ін'єктували в межах 2 годин після отримання. Тестовий продукт зберігали в холодильній камері (2-8 7).
Відновлені суспензії фулвестранту отримували з ліофілізованого лікарського продукту з композицією, представленою в таблиці 12, що надається у вигляді білого або брудно-білого ліофілізованого порошку в скляному флаконі.
Таблиця 12
Флакони з ліофілізованим лікарським продуктом перед введенням відновлювали об'ємом 5,0 мл розріджувача, наведеного в таблиці 13. Відновлення здійснювали за допомогою перемішування обертанням вручну і обережного перевернення скляного флакона.
Таблиця 13
Бензиловийспирт | О5РЛЕ | 66777771 |711717171711112СсСсС
Відновлена суспензія мала композицію, наведену в таблиці 14. рН відновленої суспензії становив приблизно 7,6. Відновлена суспензія виглядала молочно-білою.
Таблиця 14
Полісорбат20 //-///1111111111111111111111111111111111111111661111111111111111сСсСс2С
Комерційно доступний склад РАЗІ ОБОЕХФ зберігали в холодильній камері при 2-8 70 (36- 46 Р) в його оригінальній картонній упаковці до використання і використовували його в тому вигляді, як він є. Описано, що склад РАБ ОЮЕХФ містить 10 95 мас./об. спирту, ОБР; 10 95 мас./об. бензилового спирту, МЕ; і 15 95 мас./об. бензилбензоату, ОБР в до 100 95 мабс./об. касторової олії, ОБР.
Плазму відділяли за допомогою центрифугування зразків крові при 1800х9 протягом 10 хв. і перенесення 1 мл супернатанту плазми в кріофлакон 2 мл, що зберігали при -20 "С до відправки в біоаналітичну лабораторію для визначення рівня фулвестранту.
В аналіз РК включали всіх суб'єктів, яким вводили лікарський засіб, що досліджується, і у яких були аналізи крові, достатні для визначення щонайменше одного параметра РК. Для включення у вибірку РК повинен був бути відсутнім не більше одного зразка крові протягом перших 15 днів після введення дози і не більше двох послідовних зразків крові в дні 18-140.
Дані про концентрацію підсумовували відповідно до номінального (певним протоколом) часу забору зразків. Параметри РК обчислювали некомпартментними способами і точний час, що минув із введення дози, використовували для оцінки індивідуальних параметрів РК у плазмі.
Загальний вплив (АМОСостан) фулвестранту порівнювали між 2 групами лікування з використанням дисперсійного аналізу. Дисперсійний аналіз з використанням загальної лінійної моделі здійснювали з допомогою логарифмічно перетвореної АШСостан. як залежної змінної і групи лікування (тестову або порівняння) і дозових когорт як фіксованих ефектів. Вторинний параметр РК Стах оцінювали за допомогою описової статистики. Площу під кривою від нуля до останньої виміряної концентрації (АШСостан) обчислювали лінійним методом трапецій. Як значення для відсутніх зразків не використовували передбачувані значення концентрації. Будь- який зразок з відсутнім значенням обробляли так, як якби зразок не планували збирати. Якщо суб'єкт мав проміжні рівні перед введенням дози (зразок 0 год.), які становлять більше 5 95 від їх виміряного значення Стах, суб'єкта виключали зі статистичного аналізу.
Перед аналізом АШсСостан. логарифмічно перетворювали. Дисперсійний аналіз (АМОМА) здійснювали за допомогою загальної лінійної моделі (ЗІ М) в ЗАЗ з перевіркою гіпотези про
Зо ефекти лікування при а4-0,05. Статистична модель включала основні ефекти лікування і дозову когорту. Всі ефекти тестували проти параметра середньоквадратичної помилки з АМОМА.
Використовуючи режим БАЗ ЕБТІМАТЕ, отримували середні значення, отримані методом найменших квадратів, для груп лікування (режим І ЗМЕАМ5), відмінності між цими середніми, стандартні помилки, асоційовані з відмінностями, і 90 95-ний довірчий інтервал для відмінностей. Співвідношення геометричних середніх, розрахованих методом найменших квадратів, для тестової групи і групи порівняння і 90 9У5-ний довірчий інтервал для співвідношення отримували, беручи антилогарифм відмінності і 90 Уо-ний довірчий інтервал цієї відмінності. Порівняння Стах здійснювали з використанням логарифмічно перетворених даних так само, як описано для АОсСостан. Результати представлені в таблиці 15. У таблиці 15 наведені обчислені значення "Кей ЗМ", що означає середнє значення, отримане методом найменших квадратів, логарифмічно перетвореного виміряного значення для всіх суб'єктів, яких лікували з допомогою ЕБАБІОЮЕХФ, "КеїйзеоЇ БМ", що означає геометричне середнє, розраховане методом найменших квадратів, виміряне значення для всіх суб'єктів, яких лікували з допомогою
ЕАБ'ООЕХФ, "Тез ЗМ", що означає середнє значення, отримане методом найменших квадратів, логарифмічно перетвореного виміряного значення для всіх суб'єктів, яких лікували тестовим продуктом, відновленою суспензією фулвестранту, "ТезібЗеоЇ БМ", що означає геометричне середнє, розраховане методом найменших квадратів, виміряного значення для всіх суб'єктів, яких лікували тестовим продуктом, відновленою суспензією фулвестранту.
У рядку, поміченому "І п(Стах)», вказані значення Стах в нг/мл, логарифмічно перетворені у вказаних стовпцях. У рядку, поміченому "Гп(АОСостан), "вказані значення АШсСостан. В ДНІ"НГ/МЛ, логарифмічно перетворені у вказаних стовпцях. Арифметичні середні значення і стандартні відхилення для Стах Її АСостан. Обчислювали для суб'єктів, яких лікували тестовим продуктом (включені дані для п-291 суб'єктів) зі середньою Стах-б,00 нг/мл (з 5О 7,47 нг/мл) і середньою
АШСостан-286 днів"нг/мл (з 5О 101 день"нг/мл).
Таблиця 15 о Аналіт |Залежназмінна| Вей5М | Вебесї5МІ! (Фулвестрант | Гп(Стад | 26156 | 13,6754 (Фулвестрант | Іп(АОСостн) | 60573 | 4272023
Аналіт |Залежназмінна | Тевй5М | ТевібеоїїЗМ| //:/ / | ( оФулвестрант | Сп(Ста) | 1,6047 | 49764 | / ( оФулвестрант | ІпП(АОСостн) | 55952 | 2691225 . . до співвідношення | Нижня межа | Верхня межа й доСУ
На фіг. 2-7 показані лінійні і напівлогарифмічні графіки середніх концентрацій фулвестранту в плазмі крові у випадку тестового продукту і РАБ'ОЮЕХФ. Точки даних про середні концентрації в плазмі крові, що використовуються на фіг. 2-7, наведені в таблиці 16.
Таблиця 16 введення 7760001 77771171000 | ...юЮюрюрюр296.... | ...777000... | .ЮюЮюЮ772972 176001... 7717171112997. |... 71370. | ...юЮю298..ЮюЮюЮШС 778500... .ЮюЮюЮюЮКЮю16877177717171711297711711171140 77717171 з300771
Коли в даному описі використовують діапазони для хімічних або фізичних властивостей, таких як розмір частинок або розподіл розміру частинок, концентрації компонентів складу або фармакокінетичні властивості, вони призначені для включення всіх комбінацій і підкомбінацій діапазонів у конкретних варіантах здійснення.
Описи кожного патенту, патентної заявки і публікації, процитованої або описаної в даний заявці, включені, таким чином, в даний опис за допомогою посилання в повному обсязі.
Фахівцям в цій галузі буде зрозуміло, що можна здійснювати численні зміни і модифікації переважних варіантів здійснення винаходу, і що такі зміни і модифікації можна здійснювати без відхилення від суті винаходу. Таким чином, передбачають, що формула винаходу охоплює всі такі еквівалентні варіанти як такі, що потрапляють в суть і обсяг даного винаходу.

Claims (56)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування раку молочної залози у суб'єкта, який включає введення суб'єкту водної суспензії, яка містить: солюбілізований фулвестрант; частинки несолюбілізованого фулвестранту, які мають один або більше з наступних: діаметр при лазерній дифракції (10) (0 Ом(10)) від приблизно 1,5 мкм до приблизно 2,1 мкм, ГО Ом(50) від приблизно 5,5 мкм до приблизно 9,0 мкм, і ГО Ом(90) від приблизно 15 мкм до приблизно 35 мкм, поверхнево-активну речовину, полівінілпіролідон, і цукровий спирт, і водорозчинний ексципієнт, що являє собою: арил-С:-в-алк-ОН, Сі-в-алкіл-ОН, буферну сіль, полісорбат, поліалкіленгліколь, Сі-12-алкіленгліколь, фосфатидилхолін, або їх комбінацію, де введення здійснюють у вигляді однієї або більше внутрішньом'язових ін'єкцій у вентро- сідничний квадрант або верхній зовнішній квадрант або у вигляді однієї або більше підшкірних Зо ін'єкцій.
2. Спосіб за п. 1, де рак молочної залози є гормон-рецептор (НЕ)-позитивним раком молочної залози.
З. Спосіб за будь-яким із пп. 1 і 2, де суб'єкт являє собою жінку після менопаузи з прогресуванням захворювання після антиестрогенової терапії.
4. Спосіб за будь-яким із пп. 2 і 3, де рак молочної залози є НК-позитивним, негативним за рецептором епідермального фактора росту 2 людини (НЕК2) раком молочної залози на пізній стадії або метастазуючим раком молочної залози.
5. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, де суб'єкт являє собою жінку з прогресуванням захворювання після ендокринної терапії.
б. Спосіб за будь-яким із пп. 1-5, де введення здійснюють у вигляді однократної внутрішньом'язової ін'єкції.
7. Спосіб за п. б, де здійснюють однократну внутрішньом'язову ін'єкцію у вентро-сідничний квадрант або верхній зовнішній квадрант.
8. Спосіб за будь-яким із пп. 1-5, де введення здійснюють у вигляді двох внутрішньом'язових ін'єкцій.
9. Спосіб за будь-яким із пп. 1-5, де введення здійснюють у вигляді однократної підшкірної ін'єкції.
10. Спосіб за будь-яким із пп. 1-5, де введення здійснюють у вигляді двох підшкірних ін'єкцій.
11. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який додатково включає введення додаткових терапевтичних засобів.
12. Спосіб за п. 11, де додатковий терапевтичний засіб являє собою палбоцикліб.
13. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де водна суспензія містить від приблизно 0,1 95 до приблизно 5 95 (мас./мас.), від приблизно 0,5 95 до приблизно 5 95 (мас./мас.), від приблизно 0,596 до приблизно 2,5 95 (мас./мас.), від приблизно 0,995 до приблизно 1,5 95 (мас./маб.), приблизно 4 95 (мас./мас.) або приблизно 1 95 (мас./мас.) арил-С:-в-алк-ОН.
14. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де арил-С:і--алк-ОН являє собою бензиловий спирт.
15. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де водна суспензія містить від приблизно 1 95 до приблизно 10 95 (мас./мас.), від приблизно 5 95 до приблизно 10 95 (мас./мас.), від приблизно 60 296 до приблизно 4 95 (мас./мас.), приблизно 2 95 (мас./мас.), приблизно 4 95 (мабс./мабс.),
приблизно 5 95 (мас./мас.) або приблизно 8 95 (мас./мас.) Сі-в-алкіл-ОН.
16. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де С:-в-алкіл-ОН являє собою етанол.
17. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де буферна сіль являє собою МанНгРО»х, КаНРО», КН»РО», лимонну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, трометан або його фармацевтично прийнятну сіль або їх суміш.
18. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де водна суспензія містить від приблизно 0,1 95 до приблизно 2 95 (мас./мас.), від приблизно 0,25 95 до приблизно 1,80 95 (мас./мас.) або приблизно 0,75 95 (мас./мас.) полісорбату.
19. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де полісорбат являє собою полісорбат-20, полісорбат-60, полісорбат-80 або їх комбінацію.
20. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де водна суспензія містить від приблизно 1 95 до приблизно 10 95 (мас./мас.), від приблизно 0,5 95 до приблизно 8 95 (мас./мас.) або приблизно 5 95 (мас./мас.) поліалкіленгліколю.
21. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де поліалкіленгліколь являє собою поліетиленгліколь.
22. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де водна суспензія містить від приблизно 0,1 95 до приблизно 5 95 (мас./мас.), від приблизно 0,5 95 до приблизно 4 95 (мас./мас.) або приблизно 2,5 95 (мас./мас.) Сі-12-алкіленгліколю.
23. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де Сі-і2-алкіленгліколь являє собою пропіленгліколь.
24. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де водна суспензія містить від приблизно 0,1 95 до приблизно 5 95 (мас./мас.), від приблизно 0,1 95 до приблизно 2 95 (мас./мас.) або приблизно 0,3 905 (мас./мас.) фосфатидилхоліну.
25. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де фосфатидилхолін являє собою лецитин.
26. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де водорозчинний ексципієнт являє собою арил- Сі-в-алк-ОН, Сі-в-алкіл-ОН, полісорбат, буферну сіль або їх комбінацію.
27. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де водна суспензія має рН від приблизно 6,0 до приблизно 8,0, приблизно 7 або приблизно 7,5.
28. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де цукровий спирт являє собою маніт, ксиліт, Зо мальтит, лактитол, мальтотриїт, сорбіт, гліцерин або їх суміш.
29. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де частинки несолюбілізованого фулвестранту у водній суспензії мають один або більше з: ГО Ом(10) при обробці ультразвуком від приблизно 1,0 мкм до приблизно 1,2 мкм; ГО Ом(50) при обробці ультразвуком від приблизно 3,0 мкм до приблизно 4,0 мкм; і ГО Ом(90) при обробці ультразвуком від приблизно 6 мкм до приблизно 9 мкм.
30. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де частинки несолюбілізованого фулвестранту у водній суспензії мають один або більше з наступних: діаметр еквівалента кола (10) (СЕ Ом(10)) від приблизно 3,0 мкм до приблизно 6,0 мкм; СЕ Ом(50) від приблизно 7,0 мкм до приблизно 16,0 мкм; і СЕ Ом(90) від приблизно 20 мкм до приблизно 90 мкм.
31. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де при введенні водної суспензії суб'єкту в однократній внутрішньом'язовій ін'єкції 90 95 довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АОС (0-5 і АЦСц(о-) фулвестранту становлять від 80 до 125 95 від відносної середньої АСхої і АИсу(о-е), відповідно, фулвестранту після введення 500 мг фулвестранту у формі ЕАБООЕХФ, що вводиться внутрішньом'язово у вигляді двох ін'єкцій по 5 мл.
32. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де при введенні водної суспензії суб'єкту в однократній внутрішньом'язовій ін'єкції 90 95 довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АОС (о-у і АЦС(о-) фулвестранту становлять від 90 до 110 95 від відносної середньої АОСуою і АШсСу(о-е), відповідно, фулвестранту після введення 500 мг фулвестранту у формі ЕАБООЕХФ, що вводиться внутрішньом'язово у вигляді двох ін'єкцій по 5 мл.
33. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де при введенні водної суспензії суб'єкту в однократній внутрішньом'язовій ін'єкції 90 95 довірчі інтервали (СІ) відносної середньої Стах фулвестранту становлять від 40 до 80 95 від відносної середньої Стах фулвестранту після введення 500 мг фулвестранту у формі РАБ ОБЕХФТ, що вводиться внутрішньом'язово у вигляді двох ін'єкцій по 5 мл.
34. Спосіб за будь-яким із пп. 1-30, де при введенні водної суспензії суб'єкту в двох внутрішньом'язових ін'єкціях 90 95 довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АсСхо-ю Її АОСу(о-») фулвестранту становлять від 80 до 125 95 від відносної середньої АсСхо- і АОСуо-»у, відповідно, фулвестранту після введення 500 мг фулвестранту у формі ГАБІ ООЕХФ, що вводиться бо внутрішньом'язово у вигляді двох ін'єкцій по 5 мл.
35. Спосіб за будь-яким із пп. 1-30, де при введенні водної суспензії суб'єкту в двох внутрішньом'язових ін'єкціях 90 95 довірчі інтервали (СІ) відносної середньої АСхо-в і АШСу(о-») фулвестранту становлять від 90 до 110 95 від відносної середньої АОСхо-в і АОСуо-»«у, відповідно, фулвестранту після введення 500 мг фулвестранту у формі ЕАБОЮОЕХФ, що вводиться внутрішньом'язово у вигляді двох ін'єкцій по 5 мл.
36. Спосіб за будь-яким із пп. 1-30, де при введенні водної суспензії суб'єкту в двох внутрішньом'язових ін'єкціях 90 95 довірчі інтервали (СІ) відносної середньої Стах фулвестранту становлять від 40 до 80 95 від відносної середньої Стах фулвестранту після введення 500 мг фулвестранту у формі ЕАБІ ОБЕХФ, що вводиться внутрішньом'язово у вигляді двох ін'єкцій по 5 мл.
37. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де водна суспензія має об'єм від приблизно 3,0 мл до приблизно 6,0 мл або приблизно 5 мл.
38. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де водна суспензія має об'єм від приблизно 8,0 мл до приблизно 12,0 мл або приблизно 10,0 мл.
39. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де загальна кількість фулвестранту з обліком солюбілізованого фулвестранту і частинок несолюбілізованого фулвестранту у водній суспензії становить від приблизно 80 мг/мл до приблизно 170 мг/мл або приблизно 100 мг/мл.
40. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де введення включає введення: першої дози з кількістю фулвестранту, що відповідає першій дозі, в день 1; другої дози з кількістю фулвестранту, що відповідає другій дозі, після першого періоду часу, що йде після першої дози; і однієї або більше додаткових доз із кількістю фулвестранту, що відповідає третій дозі, після другого періоду часу, що йде після другої дози, і їх повторення з частотою одна доза на третій період часу.
41. Спосіб за п. 40, де кількість фулвестранту, що відповідає першій дозі, становить від приблизно 500 мг до приблизно 3000 мг, від приблизно 500 мг до приблизно 1500 мг, від приблизно 750 мг до приблизно 1500 мг, від приблизно 750 мг до приблизно 1250 мг, від приблизно 750 мг до приблизно 1000 мг, від приблизно 800 мг до приблизно 1200 мг, від приблизно 850 мг до приблизно 1150 мг, від приблизно 900 мг до приблизно 1100 мг, Зо від приблизно 950 мг до приблизно 1050 мг, приблизно 500 мг, приблизно 550 мг, приблизно 600 мг, приблизно 650 мг, приблизно 700 мг, приблизно 750 мг, приблизно 800 мг, приблизно 850 мг, приблизно 900 мг, приблизно 950 мг, приблизно 1000 мг, приблизно 1050 мг, приблизно 1100 мг, приблизно 1150 мг, приблизно 1200 мг, приблизно 1250 мг, приблизно 1300 мг, приблизно 1350 мг, приблизно 1400 мг, приблизно 1450 мг або приблизно 1500 мг фулвестранту.
42. Спосіб за будь-яким із пп. 40-41, де кількість фулвестранту, що відповідає другій дозі, становить від приблизно 500 мг до приблизно 3000 мг, від приблизно 500 мг до приблизно 1500 мг, від приблизно 750 мг до приблизно 1500 мг, від приблизно 750 мг до приблизно 1250 мг, від приблизно 750 мг до приблизно 1000 мг, від приблизно 800 мг до приблизно 1200 мг, від приблизно 850 мг до приблизно 1150 мг, від приблизно 900 мг до приблизно 1100 мг, від приблизно 950 мг до приблизно 1050 мг, приблизно 500 мг, приблизно 550 мг, приблизно 600 мг, приблизно 650 мг, приблизно 700 мг, приблизно 750 мг, приблизно 800 мг, приблизно 850 мг, приблизно 900 мг, приблизно 950 мг, приблизно 1000 мг, приблизно 1050 мг, приблизно 1100 мг, приблизно 1150 мг, приблизно 1200 мг, приблизно 1250 мг, приблизно 1300 мг, приблизно 1350 мг, приблизно 1400 мг, приблизно 1450 мг або приблизно 1500 мг фулвестранту.
43. Спосіб за будь-яким із пп. 40-42, де кількість фулвестранту, що відповідає третій дозі, становить від приблизно 500 мг до приблизно 3000 мг, від приблизно 500 мг до приблизно 1500 мг, від приблизно 750 мг до приблизно 1500 мг, від приблизно 750 мг до приблизно 1250 БО мг, від приблизно 750 мг до приблизно 1000 мг, від приблизно 800 мг до приблизно 1200 мг, від приблизно 850 мг до приблизно 1150 мг, від приблизно 900 мг до приблизно 1100 мг, від приблизно 950 мг до приблизно 1050 мг, приблизно 500 мг, приблизно 550 мг, приблизно 600 мг, приблизно 650 мг, приблизно 700 мг, приблизно 750 мг, приблизно 800 мг, приблизно 850 мг, приблизно 900 мг, приблизно 950 мг, приблизно 1000 мг, приблизно 1050 мг, приблизно 1100 мг, приблизно 1150 мг, приблизно 1200 мг, приблизно 1250 мг, приблизно 1300 мг, приблизно 1350 мг, приблизно 1400 мг, приблизно 1450 мг або приблизно 1500 мг фулвестранту.
44. Спосіб за будь-яким із пп. 40-43, де перший період часу становить від приблизно 1 дня до приблизно 30 днів, від приблизно 5 днів до приблизно 25 днів, від приблизно 10 днів до 60 приблизно 20 днів, від приблизно 10 днів до приблизно 15 днів, від приблизно 12 днів до приблизно 16 днів, від приблизно 13 днів до приблизно 15 днів, приблизно 1 день, приблизно 2 дні, приблизно З дні, приблизно 4 дні, приблизно 5 днів, приблизно 6 днів, приблизно 7 днів, приблизно 8 днів, приблизно 9 днів, приблизно 10 днів, приблизно 11 днів, приблизно 12 днів, приблизно 13 днів, приблизно 14 днів, приблизно 15 днів, приблизно 16 днів, приблизно 17 днів, приблизно 18 днів, приблизно 19 днів, приблизно 20 днів, приблизно 21 день, приблизно 22 дні, приблизно 23 дні, приблизно 24 дні, приблизно 25 днів, приблизно 26 днів, приблизно 27 днів, приблизно 28 днів, приблизно 29 днів або приблизно 30 днів.
45. Спосіб за будь-яким із пп. 40-44, де другий період часу становить від приблизно 1 дня до приблизно 30 днів, від приблизно 5 днів до приблизно 25 днів, від приблизно 10 днів до приблизно 20 днів, від приблизно 10 днів до приблизно 15 днів, від приблизно 12 днів до приблизно 16 днів, від приблизно 13 днів до приблизно 15 днів, приблизно 1 день, приблизно 2 дні, приблизно З дні, приблизно 4 дні, приблизно 5 днів, приблизно 6 днів, приблизно 7 днів, приблизно 8 днів, приблизно 9 днів, приблизно 10 днів, приблизно 11 днів, приблизно 12 днів, приблизно 13 днів, приблизно 14 днів, приблизно 15 днів, приблизно 16 днів, приблизно 17 днів, приблизно 18 днів, приблизно 19 днів, приблизно 20 днів, приблизно 21 день, приблизно 22 дні, приблизно 23 дні, приблизно 24 дні, приблизно 25 днів, приблизно 26 днів, приблизно 27 днів, приблизно 28 днів, приблизно 29 днів або приблизно 30 днів.
46. Спосіб за будь-яким із пп. 40-45, де третій період часу становить від приблизно 1 дня до приблизно 90 днів, від приблизно 60 днів до приблизно 90 днів, від приблизно 75 днів до приблизно 90 днів, від приблизно 30 днів до приблизно 60 днів, від приблизно 45 днів до приблизно 60 днів, від приблизно 45 днів до приблизно 75 днів, від приблизно 50 днів до приблизно 70 днів, від приблизно 55 днів до приблизно 65 днів, від приблизно 10 днів до приблизно 50 днів, від приблизно 15 днів до приблизно 45 днів, від приблизно 20 днів до приблизно 40 днів, від приблизно 25 днів до приблизно 35 днів, від приблизно 5 днів до приблизно 35 днів, від приблизно 10 днів до приблизно 30 днів, від приблизно 15 днів до приблизно 25 днів, від приблизно 1 тижня до приблизно 12 тижнів, від приблизно 6 тижнів до приблизно 12 тижнів, від приблизно 7 тижнів до приблизно 12 тижнів, від приблизно 8 тижнів до приблизно 12 тижнів, від приблизно 9 тижнів до приблизно 12 тижнів, від приблизно 10 тижнів до приблизно 12 тижнів, від приблизно 11 тижнів до приблизно 12 тижнів, від приблизно Зо 4 тижнів до приблизно 10 тижнів, від приблизно 5 тижнів до приблизно 10 тижнів, від приблизно 6 тижнів до приблизно 10 тижнів, від приблизно 7 тижнів до приблизно 10 тижнів, від приблизно 8 тижнів до приблизно 10 тижнів, від приблизно 9 тижнів до приблизно 10 тижнів, від приблизно 2 тижнів до приблизно 8 тижнів, від приблизно З тижнів до приблизно 8 тижнів, від приблизно 4 тижнів до приблизно 8 тижнів, від приблизно 5 тижнів до приблизно 8 тижнів, від приблизно б тижнів до приблизно 8 тижнів, від приблизно 7 тижнів до приблизно 8 тижнів, від приблизно 1 тижня до приблизно 6 тижнів, від приблизно 2 тижнів до приблизно 6 тижнів, від приблизно З тижнів до приблизно 6 тижнів, від приблизно 4 тижнів до приблизно 6 тижнів, від приблизно 5 тижнів до приблизно 6 тижнів, від приблизно 1 тижня до приблизно 4 тижнів, від приблизно 2 тижнів до приблизно 4 тижнів, від приблизно З тижнів до приблизно 4 тижнів, від приблизно 1 тижня до приблизно З тижнів, від приблизно 2 тижнів до приблизно З тижнів, від приблизно 1 місяця до приблизно З місяців, від приблизно 2 місяців до приблизно З місяців, від приблизно 1,5 місяця до 2,5 місяців, від приблизно 1,5 місяця до 3,5 місяців, від приблизно 2 місяців до приблизно 3,5 місяців, від приблизно 2 місяців до приблизно 2,5 місяців, приблизно 1 день, приблизно 2 дні, приблизно З дні, приблизно 4 дні, приблизно 5 днів, приблизно 6 днів, приблизно 7 днів, приблизно 8 днів, приблизно 9 днів, приблизно 10 днів, приблизно 11 днів, приблизно 12 днів, приблизно 13 днів, приблизно 14 днів, приблизно 15 днів, приблизно 16 днів, приблизно 17 днів, приблизно 18 днів, приблизно 19 днів, приблизно 20 днів, приблизно 21 день, приблизно 22 дні, приблизно 23 дні, приблизно 24 дні, приблизно 25 днів, приблизно 26 днів, приблизно 27 днів, приблизно 28 днів, приблизно 29 днів, приблизно 30 днів, приблизно БО 31 день, приблизно 32 дні, приблизно 33 дні, приблизно 34 дні, приблизно 35 днів, приблизно 36 днів, приблизно 37 днів, приблизно 38 днів, приблизно 39 днів, приблизно 40 днів, приблизно 41 день, приблизно 42 дні, приблизно 43 дні, приблизно 44 дні, приблизно 45 днів, приблизно 46 днів, приблизно 47 днів, приблизно 48 днів, приблизно 49 днів, приблизно 50 днів, приблизно 51 день, приблизно 52 дні, приблизно 53 дні, приблизно 54 дні, приблизно 55 днів, приблизно 55 56 днів, приблизно 57 днів, приблизно 58 днів, приблизно 59 днів, приблизно 60 днів, приблизно 61 день, приблизно 62 дні, приблизно 63 дні, приблизно 64 дні, приблизно 65 днів, приблизно 66 днів, приблизно 67 днів, приблизно 68 днів, приблизно 69 днів, приблизно 70 днів, приблизно 71 день, приблизно 72 дні, приблизно 73 дні, приблизно 74 дні, приблизно 75 днів, приблизно 76 днів, приблизно 77 днів, приблизно 78 днів, приблизно 79 днів, приблизно 80 днів, приблизно 60 81 день, приблизно 82 дні, приблизно 83 дні, приблизно 84 дні, приблизно 85 днів, приблизно
86 днів, приблизно 87 днів, приблизно 88 днів, приблизно 89 днів, приблизно 90 днів, приблизно 1 місяць, приблизно 1,5 місяця, приблизно 2 місяці, приблизно 2,5 місяця, приблизно З місяці або приблизно 3,5 місяця.
47. Спосіб за п. 40, де: кількість фулвестранту, що відповідає першій дозі, становить від приблизно 750 мг до приблизно 1250 мг фулвестранту; кількість фулвестранту, що відповідає другій дозі, становить від приблизно 750 мг до приблизно 1250 мг фулвестранту; перший період часу становить приблизно 14 днів; кількість фулвестранту, що відповідає третій дозі, становить приблизно 500 мг фулвестранту; другий період часу становить приблизно 14 днів; і третій період часу становить приблизно 2 місяці.
48. Спосіб за п. 40, де: кількість фулвестранту, що відповідає першій дозі, становить від приблизно 750 мг до приблизно 1250 мг фулвестранту; кількість фулвестранту, що відповідає другій дозі, становить від приблизно 750 мг до приблизно 1250 мг фулвестранту; перший період часу становить приблизно 14 днів; кількість фулвестранту, що відповідає третій дозі, становить приблизно 500 мг фулвестранту; другий період часу становить приблизно 14 днів; і третій період часу становить приблизно 1 місяць.
49. Спосіб за будь-яким із пп. 47-48, де кількість фулвестранту, що відповідає першій дозі, становить від приблизно 750 мг до приблизно 1000 мг фулвестранту.
50. Спосіб за будь-яким із пп. 47-48, де кількість фулвестранту, що відповідає другій дозі, становить від приблизно 750 мг до приблизно 1000 мг фулвестранту.
51. Спосіб за будь-яким із пп. 47-48, де кількість фулвестранту, що відповідає першій дозі, становить приблизно 1000 мг фулвестранту.
52. Спосіб за будь-яким із пп. 47-48, де кількість фулвестранту, що відповідає другій дозі, становить приблизно 1000 мг фулвестранту.
53. Спосіб за п. 40, де кількість фулвестранту, що відповідає першій дозі, становить приблизно 1500 мг фулвестранту.
54. Спосіб за п. 40, де кількість фулвестранту, що відповідає другій дозі, становить приблизно 1500 мг фулвестранту.
55. Спосіб за п. 40, де кількість фулвестранту, що відповідає першій дозі, становить приблизно 2000 мг фулвестранту.
56. Спосіб за п. 40, де кількість фулвестранту, що відповідає другій дозі, становить приблизно 2000 мг фулвестранту. Порівняння даних про розріджувачі й) уїо Відповідь у дослідженні розріджувачів відносно однократної дози. РАБ ОПЕХОЮ 16 14 Ї - і Ж 12- Геометричне середнє для «т ; тиж однократ. лози ГАЗМОДЕКЬ ш мя о Кк с Теометричне середнє для 5 мл МБІ ж ; зх а х Ян Геометр. середнє для 5 мя розрідж. 23 я в в ко В сій тест еометр, середнє для 5 мл розрідж. 10 Ох о 5. і я сфе» Геометр. середнє для 5 мл ВХУЕЇ 5 КА т Ек к Ж; трун 5 4 І ак ВИТ Ку несення є в тд ПЕД няня що о 200 400 500 вп Час (год.)
Фіг. 1
UAA202003420A 2017-11-08 2018-11-08 Спосіб лікування раку молочної залози UA128158C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762583403P 2017-11-08 2017-11-08
PCT/US2018/059906 WO2019094650A1 (en) 2017-11-08 2018-11-08 Fulvestrant formulations and methods of their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA128158C2 true UA128158C2 (uk) 2024-04-24

Family

ID=64650494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202003420A UA128158C2 (uk) 2017-11-08 2018-11-08 Спосіб лікування раку молочної залози

Country Status (15)

Country Link
US (1) US12186427B2 (uk)
EP (1) EP3706719A1 (uk)
JP (1) JP7220712B2 (uk)
KR (1) KR102670293B1 (uk)
CN (1) CN111479556B (uk)
AU (1) AU2018366212B2 (uk)
BR (1) BR112020009141A2 (uk)
CO (1) CO2020006951A2 (uk)
IL (1) IL274433B2 (uk)
MA (1) MA50570A (uk)
MX (2) MX2020004792A (uk)
MY (1) MY204442A (uk)
UA (1) UA128158C2 (uk)
WO (1) WO2019094650A1 (uk)
ZA (1) ZA202002897B (uk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4074304A4 (en) * 2019-12-11 2024-01-10 Shanghai Bocimed Pharmaceutical Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF FULVESTRANT, PREPARATION METHOD AND APPLICATION THEREOF
CN120284882A (zh) * 2020-12-10 2025-07-11 上海云晟研新生物科技有限公司 氟维司群药物组合物、其制备方法及应用
KR20230094172A (ko) * 2021-12-20 2023-06-27 주식회사 삼양홀딩스 용해도가 개선된 풀베스트란트의 약학 조성물 및 그 제조 방법

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0000313D0 (en) 2000-01-10 2000-03-01 Astrazeneca Uk Ltd Formulation
US6495534B2 (en) * 2000-05-15 2002-12-17 Pharmacia & Upjohn Spa Stabilized aqueous suspensions for parenteral use
HUP0400115A3 (en) * 2001-07-07 2005-11-28 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition for the intramuscular administration of fulvestrant
PL1778187T3 (pl) 2004-08-04 2012-09-28 Camurus Ab Kompozycje tworzące nielamelarne dyspersje
JP2006089386A (ja) * 2004-09-21 2006-04-06 Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk ステロイドまたはステロイド誘導体を含有する懸濁性医薬組成物
CN101244029A (zh) * 2006-03-28 2008-08-20 济南康泉医药科技有限公司 含雌激素受体拮抗剂的抗癌缓释注射剂
CN1857217A (zh) * 2006-03-28 2006-11-08 济南康泉医药科技有限公司 一种含雌激素受体拮抗剂的抗癌缓释注射剂
JP2011514349A (ja) * 2008-03-07 2011-05-06 サイドース・エルエルシー フルベストラント配合物
CN101525364B (zh) 2008-03-07 2012-12-12 杭州九源基因工程有限公司 一种氟维司群的晶型及其制备方法
AU2010278601A1 (en) * 2009-07-31 2012-02-23 Xi'an Libang Medical Technology Co., Ltd Nanosphere or microsphere drug carrier, preparation method, composition and use thereof
EP2417975A4 (en) 2009-08-31 2012-11-14 Xi An Libang Medical Technology Co Ltd FULVESTRANT NANOPERLENES / MICROPERLES AND MANUFACTURING METHOD AND USE
CA2811258C (en) 2010-09-16 2019-10-15 Shimoda Biotech (Pty) Ltd Fulvestrant compositions and methods of use
ES2708302T3 (es) 2011-05-20 2019-04-09 Capital Business Y Gestion De Finanzas S L Composición farmacéutica
ES2983451T3 (es) * 2012-04-09 2024-10-23 Eagle Pharmaceuticals Inc Formulaciones de Fulvestrant
BR112014028376A2 (pt) * 2012-06-08 2018-04-24 Hoffmann La Roche métodos para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo, para a determinação dos compostos, para monitorar, para optimizar a eficácia terapêutica e de identificação de um biomarcador; formulação farmacêutica; utilização de uma combinação terapêutica e de gdc-0032, artigo de manufatura, produto e invenção
CN104782169B (zh) * 2013-07-08 2019-06-28 华为技术有限公司 视频播放的控制方法、设备及系统
CN104337761B (zh) * 2013-08-07 2019-03-26 江苏豪森药业集团有限公司 氟维司群药物组合物
JP2016529308A (ja) * 2013-09-06 2016-09-23 サラー ウッディン アハメド， フルベストラント組成物
US11590077B2 (en) * 2016-05-06 2023-02-28 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Fulvestrant formulations and methods of their use
IL285928B2 (en) * 2016-05-06 2025-06-01 Eagle Pharmaceuticals Inc Fulvestrant formulations and methods of their use

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021502362A (ja) 2021-01-28
BR112020009141A2 (pt) 2020-10-27
RU2020118559A3 (uk) 2021-12-08
CA3082193A1 (en) 2019-05-16
IL274433B1 (en) 2024-03-01
JP7220712B2 (ja) 2023-02-10
MA50570A (fr) 2020-09-16
MX2020004792A (es) 2020-08-13
ZA202002897B (en) 2023-10-25
US20230404918A1 (en) 2023-12-21
MY204442A (en) 2024-08-28
CO2020006951A2 (es) 2020-06-19
EP3706719A1 (en) 2020-09-16
CN111479556B (zh) 2023-09-01
CN111479556A (zh) 2020-07-31
KR20200085809A (ko) 2020-07-15
AU2018366212B2 (en) 2024-06-20
AU2018366212A1 (en) 2020-05-14
KR102670293B1 (ko) 2024-05-30
IL274433B2 (en) 2024-07-01
US12186427B2 (en) 2025-01-07
MX2024010323A (es) 2025-02-10
IL274433A (en) 2020-06-30
WO2019094650A1 (en) 2019-05-16
RU2020118559A (ru) 2021-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101451993B1 (ko) 치료용 조성물
US12370199B2 (en) Fulvestrant formulations and methods of their use
US12186427B2 (en) Fulvestrant formulations and methods of their use
JP6509193B2 (ja) 製剤の安定性を向上させるための、噴霧乾燥により得られる少なくとも２つの乾燥粉末類を含む組成物
JP6605047B2 (ja) 疼痛治療のためのセレコキシブの経口用組成物
Park et al. In vitro and in vivo comparative study of itraconazole bioavailability when formulated in highly soluble self‐emulsifying system and in solid dispersion
EP3706710B1 (en) Extended release formulations for intra-articular applications
US11590077B2 (en) Fulvestrant formulations and methods of their use
WO2021064730A1 (en) Liposomal cannabinoids and uses thereof
RU2800869C2 (ru) Составы фулвестранта и способы их применения
JP7497902B2 (ja) フルベストラント医薬組成物、その調製方法及び応用
CA3082193C (en) Fulvestrant formulations and methods of their use
US20230263732A1 (en) Compositions comprising quillaja extract and methods of preparations and use thereof
US11622947B2 (en) Compositions comprising quillaja extract and methods of preparations and use thereof
HK40027680B (en) Extended release formulations for intra-articular applications
HK40027680A (en) Extended release formulations for intra-articular applications
US20180071214A1 (en) Pharmaceutical Oral Dose Formulation and Composition of Matter