UA128348C2 - Сполуки для лікування кіназозалежних розладів - Google Patents

Сполуки для лікування кіназозалежних розладів Download PDF

Info

Publication number
UA128348C2
UA128348C2 UAA202005478A UAA202005478A UA128348C2 UA 128348 C2 UA128348 C2 UA 128348C2 UA A202005478 A UAA202005478 A UA A202005478A UA A202005478 A UAA202005478 A UA A202005478A UA 128348 C2 UA128348 C2 UA 128348C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
fluorophenyl
alkyl
cyclopropane
dicarboxamide
methoxy
Prior art date
Application number
UAA202005478A
Other languages
English (en)
Inventor
Лінн Канн Баннен
Линн Канн Баннен
Мінна Буі
Минна Буи
Феймінґ Цзян
Фейминг Цзян
Йонґ Ванґ
Йонг Ванг
Вей Сюй
Original Assignee
Екселіксіс, Інк.
Экселиксис, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Екселіксіс, Інк., Экселиксис, Инк. filed Critical Екселіксіс, Інк.
Publication of UA128348C2 publication Critical patent/UA128348C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

У цьому документі розкриті сполуки Формули (I'). (I') Сполуки формули (I') інгібують, регулюють та/або модулюють рецептор кінази, зокрема шляхи передачі сигналів Axl і Mer, пов'язані зі змінами клітинної активності, як зазначено вище, композиції, які містять ці сполуки, і способи їх використання для лікування кіназозалежних захворювань і станів. Цей винахід також стосується способів отримання сполук, згаданих вище, і композицій, які містять ці сполуки.

Description

(Кор
Кк (Рз)п М М (Чат о о
У
І
А
М (Гу
Сполуки формули (І) інгібують, регулюють та/або модулюють рецептор кінази, зокрема шляхи передачі сигналів Ахі і Мег, пов'язані зі змінами клітинної активності, як зазначено вище, композиції, які містять ці сполуки, і способи їх використання для лікування кіназозалежних захворювань і станів. Цей винахід також стосується способів отримання сполук, згаданих вище, і композицій, які містять ці сполуки.
Галузь Галузь техніки
Винахід стосується сполук для модуляції ферментативної активності протеїнкінази для модуляції клітинної активності, як-от проліферація, диференціація, запрограмована загибель клітин, міграція і хемоїнвазія. Ще більш конкретно, винахід стосується сполук, які інгібують, регулюють та/"або модулюють рецепторні тирозинкінази Ахі і Мег, композицій, які містять ці сполуки, способів їх застосування для лікування кіназозалежних захворювань і станів, синтезу сполук і способів складання препаративних форм сполук для фармацевтичних цілей.
Перехресне посилання на споріднені заявки
Ця заявка витребовує пріоритет за попередньою заявкою США Мо 62/622626, поданою 26 січня 2018 р., і за попередньою заявкою США Мо 62/622629, поданою 26 січня 2018 р., вміст яких повністю включений в даний документ шляхом посилання.
Рівень техніки
Ах! людини належить до підродини ТАМ рецепторних тирозинкіназ, що включає Мег. ТАМ- кінази характеризуються позаклітинним ліганд-зв'язуючим доменом, який складається з двох імуноглобулін-подібних доменів та двох доменів фібронектину типу І. АхіІ надекспресується в багатьох типах пухлинних клітин і спочатку його клонували від пацієнтів з хронічним мієлогенним лейкозом. Ах! проявляє трансформуючий потенціал в разі надекспресії.
Вважається, що передача сигналів Ах! викликає ріст пухлини шляхом активації проліферативних і антиапоптотичних сигнальних шляхів. Ах! асоціюється з такими видами раку, як рак легень, мієлолейкоз, рак матки, рак яєчників, гліоми, меланома, рак щитовидної залози, нирково-клітинний рак, остеосаркома, рак шлунка, рак передміхурової залози і рак молочної залози. Надекспресія Ах! призводить до поганого прогнозу у пацієнтів із зазначеним видом раку.
Активація Мег, подібно Ахі, передає спадні сигнальні шляхи, які викликають ріст і активацію пухлини. Мег зв'язує ліганди, як-от розчинний білок ба5-б6. Зв'язування Са5-б6 з Мег індукує автофосфорилювання Мег на його внутрішньоклітинному домені, що призводить до активації спадного сигналу. Надекспресія Мег в ракових клітинах призводить до посилення метастазування, швидше за все, шляхом утворення розчинного білка позаклітинного домену
Мег в якості рецептора-пастки. Пухлинні клітини секретують розчинну форму позаклітинного рецептора Мег, яка знижує здатність розчинного ліганду Саз5з-б активувати Мег на ендотеліальних клітинах, що призводить до прогресування раку.
Отже, існує потреба в сполуках, які інгібують рецепторні тирозинкінази ТАМ, як-от АХі і Мег, для лікування окремих видів раку.
Сутність винаходу
В одному аспекті цей винахід включає сполуку для модуляції активності кінази відповідно до
Формули !, Формули І або Формули ІІ.
В одному аспекті винахід включає сполуку формули І": (Кор
Кв (Коза Ох о о
У
-х я " (З або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
Х являє собою М або СН;
УМ вибраний з 0, 5, 50, 50», МН і -М(Сч-в алкілу)-;
Ко
Кк
Кк я Кк (І) кільце А являє собою " ;
Ав вибраний з групи, що складається з (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Св-Сіо)арилу, (Сз-
Сіо)циклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, -СМ, -МНОН, - с()в8е, -С(О)МНана, -С(О)МНОНе, -С(0)ОНе, -С(О)МАНаБ(О)2»Не, -ОС(О)МНена, сС(-МАе)Вае, -
Фб(-МОН)На, -С(-МОН)МАе, -С(-МОоМ)МАгвег, -Мнагс(-МОоММАене, -С(-МмАг)МАгВег, -5(О)МАеНа, -
З(О2гМмнгас(О)На, -Р(С)НеНае, - РІО ОН), -«В(ОН)», -В(ОВ2)2 і Б(О)2МАеНУ; і
Ві? вибраний з -Н, галогену, (Сі-Св)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сч-
Св)галогеналкілу, (С1-Св)галогеналкокси, (Св-Сіо)арил-(С1-Са4)алкілену-, (Сз-С:о)циклоалкіл-(Сч1-
Сал)алкілену-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-Са4)алкілену-, (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-
Са4)алкілену-, -СМ, -МО», -Ова, -55332, -«МНОНВа, -С(О)На, -«С(О)МНана, -С(О)МНО Ва, -С(О)ОНа, -
С()МмНав(О)звае, -Об(0)не, -ОоОС()МНана, -МНАа, -МАанае, -мМвасб(О)На, -мМнас(-МАа)Ва, - мяаХб(о)вг, -мвес(О)Ммнене, -с(-МНе)Не, -С(-МОН)Не, -С(-МОН)МНА:г, -С(-МСМ)МАеНе, -
Ммнабі-МмоМимнане, -б-МмваМмвнане, 0 -мнаебі-МмАаМмАеве, 0 -МНеБ(О)Не, -МНе5(О)з»Не, 0-
МмА(О)»мМАанаг, -(О)Не, -(О0)МНенаг, -5(О)2Н2, -5(0)2МНгС(О)Не, -Р(С)ВаНа, -Р(ІХОВУОНУ), -
В(ОН)», -В(ОН2)» і -5(0)2МА2На, де (С:1-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Св-Сто)арил-(Сі-Са)алкілен-, (Сз-Сто)циклоалкіл-(С1-Са)алкілен-, (5--14--ленний гетероарил)-(С:-
Сл)алкілен- і (4-14-ч-ленний гетероциклоалкіл)-(С1-С43) алкілен- з Вів або Ві7, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Не, за умови, що
Вів або Ві; являє собою 5-членний гетероарил або 5-7-членний гетероциклоалкіл, тоді 5- членний гетероарил або 5-7-членний гетероциклоалкіл не з'єднується з конденсованим фенільним кільцевим фрагментом через кільцевий атом нітрогену; або
Вів вибраний оз -Н, галогену, (Сі-Св)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сч-
Св)галогеналкілу, (С1-Св)галогеналкокси, (Св-Сто)арилу, (Сз-Сзо)циклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, (Св-Сто)арил-(С:1-С4)алкілену-, (Сз-
Сзіо)циклоалкіл-(С1і-С4)алкілену-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-С4)алкілену-, (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-Сл4)алкілену-, -СМ, -МО», -ОНе, -5532, -МНОНа, -С(0)Н2, -С(О)МАеНае, - с(о)МнОНае, -С(О)ОНе, -«С(О)МАаБ(О)2гНа, -ОС(О)На, -ОС(О)МАагнаг, -МНАг, -МАеваг, -МНаС(О) На, - мАаС(-МАг)Аа, -мМнес(о)Не, -мМнеб()Ммнане, -С(-МНе)Не, -С(-МОН)Не, -С(-МОН)МНАе, - сбіІ-МоМмАана, -Меабі-МоММНене о, -б0-МваУмМАана, -МмАнабі-МмАМАенНг, -МАеБ(О)Не, - зо МАаБ(О)2На, -МНаБ(О)амМнана, -5(0)Не, -5(0)МНенНе, -5(0)2Н2, -550)2МНаС(О)На, -Р(О)НеНа, -
РІОХОВУ (ОН), -«В(ОН)», -В(ОНВ2)» і -5(0)2МНА2На, де (Сі1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Св-Сто)арил, (Сз-Сіо)циклоалкіл, 5-14-ч-ленний гетероарил, 4-14-членний гетероциклоалкіл, (Св-Сто)арил-(Сі-Са) алкілен-, (Сз-Счо) циклоалкіл-(С1-Са4) алкілен-, (5--14-членний гетероарил)-(С:-
Сл)алкілен- і (4-14-ч-ленний гетероциклоалкіл)-(С1-Сл)алкілен- з Аівєб, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Ре; і
Ві? вибраний з групи, що складається з (Сг2-Св)алкенілу, (Сг-Св)алкінілу, -СМ, -МНОН, - с()в8е, -С(О)МНана, -С(О)МНОНе, -С(0)ОНе, -С(О)МАНаБ(О)2»Не, -ОС(О)МНена, сС(-МАе)Вае, -
С(-МОН)уНве, -С(-МОН)МАг, -С(-МмОоММвевег, -МНаес(-МОоММАегваг, -С0-МмвМвенвег, -(О)МАеНа, -
З(О2гМнаф(О)Нае, -Р(С)ВНеНа, -Р(ІООВОНг), -В(ОН)», -«В(ОНУг)2 ії 5(0)2МНеНВе, за умови, що Вів або В:і7 являє собою 5-членний гетероарил або 5-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, тоді 5-членний гетероарил або 5-7-ч-ленний гетероциклоалкіл не з'єднується з конденсованим фенільним кільцевим фрагментом через кільцевий атом нітрогену; або
Вів і В:7, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване Сз- 7циклоалкільне кільце або конденсоване 4-10-членне гетероциклоалкільне кільце, де конденсоване Сз-7циклоалкільне кільце і конденсоване 4-10-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, кожне, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Не; або
А о А о
Кк | М : ху Кк | хх
М
Кв 2 ок Кв й тк Х тк (ї) кільце А являє собою й ; Ан або и ;
Вів ії Ко, кожен незалежно вибраний з -Н, галогену, (С1-Св)алкілу, (Сго-Св)алкенілу, (С2-
Св)алкінілу, (С1-Св)галогеналкілу, (С1-Св)галогеналкокси, (Св-Сідарилу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (Св-
Сіо)арил-(С1-С4)алкілену-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-(С1-С4)алкілену-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-
Са)алкілену-, (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-Са)алкілену-, -СМ, -МО», -ОВае, -5132, -МНОНАа, - с(с)вг, -С(О)МАегна, -С(О)МНО Ве, -«С(О)ОНа, -«С(О)МАНгВ(О)28е, -ОС(О)Не, -ОС(О)МАеНВае, -МННУ, - мана, -МНас(О)Ваг, -«МНаС(-МАг)На, -МНас(Оо)ОвВа, -мнас(о)мнана, -С(-МНАг)Нг, -С(-МОН)На, - сС(-МОон)МА:Х, -С(-МмСМм)МАана, -мнасі-мМоМм)Ммнанта , -С(-мвНаМмНАана, -мМнаб(-МмНгмМнана, -
МмАа(О)Ва, -МАНа(О)2На, -мМНаБ(О)2МНана, -5(0)На, -5(0)МНанНа, -55(0)2828,. -5(0)2МНаС(О)На, -
Р(С)ВаНа, -Р(ІФХОВУХОНг), -В(ОН)», -«В(О г)» і -5(0)2МА2На, де (С:1-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (Се-
Св)алкініл, (Св-Счо)арил, (Сз-Счо)циклоалкіл, (Св-Сіо)арил-(С:і-Са)алкілен-, (Сз-Сто)циклоалкіл-(Сч-
Са)алкілен-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-Сл)алкілен- і (4-14-ч-ленний гетероциклоалкіл)-(С1-
Сд)алкілен- з Кв або К:о, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Ре; або
Вів ї Кі, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване Сз-7 циклоалкільне кільце або конденсоване 4-10-членне гетероциклоалкільне кільце, де конденсоване Сз-7 циклоалкільне кільце і конденсоване 4-10-членне гетероциклоалкільне кільце, кожне, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Ке;
Вів і Ки, кожен незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, (С:і-Св)алкілу, 20. (С1-Св)галогеналкілу, (С1-Св)галогеналкокси, (Св-Сід)арилу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, (Св-Сто)арил-(С1-Са4)алкілену-, (Сз-
Сіо)циклоалкіл-(С1-Сл.алкілену-, (5-14-ч-ленний гетероарил)-(С1-Сл)алкілену-, (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілену-, -СМ, -МО», -ОНа, -5538а, -МНОНа, -С(0)На, -С(О)МАеНае, - с(Ф)ювна, -Ф(О)МНаВ(О2гНе, -ОС(О)Не, -ОС(О)Ммнегнае, -МНАе, -МАанаг, -мнас(о)вна, -МнНасС(-МАг) Ва, -мМееС()ОювНе, -Ммвес(Ммнане, -С(-МНе)Ва, -С(-МОН)Не, -С(-МОН)МАе, -С(-МОМ)МАеНВе, - мАаб(-МмоМ)Ммнане 0 -б0О-МмваМмАава, 0 -мМнаб(-МваМАаНа, -МНаБ(О)На, -МНеБ(О)2На, -
МмА(О)»мМАанаг, -(О)Не, -(О0)МНенаг, -5(О)2Н2, -5(0)2МНгС(О)Не, -Р(С)ВаНа, -Р(ІХОВУОНУ), -
В(ОН)»г, -В(ОВ2)2 і 5(0)2МНеНае, де (Сі-Св)алкіл, (Св-Сіод)арил, (Сз-Сіо)циклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-14-членний гетероциклоалкіл, (Св-Сіо)арил-(С1-С4)алкілен-, (Сз-Счіо) циклоалкіл- (С1-Сд)алкілен-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-Са4)алкілен- і (4-14-членний гетероциклоалкіл)- (С1-Са)алкілен- з Кі або Кг, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Ке; кожен Кіз незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -ОН, -СМ, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, (С1-Св)галогеналкокси, -МНег, --МН (Сч1-
Св)алкілу, -М(Сі-Свалкілу)г, І (Сз-Св)циклоалкілу, де (Сі-Св)алкокси, -МН (С:1-Св)алкіл, -М(Сч-
Свалкіл)», і (Сз-Св)циклоалкіл з Кз, кожен необов'язково заміщений 1, 2, або 3 незалежно вибраними замісниками Ко; кожен К:і4 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, -ОН, -МН», -СМ, (Сч1-
Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, (С:і-Св)галогеналкілу, (Сі-Св)галогеналкокси, -СООН, -МН(Сз-
Св)алкілу, -М(Сі-Свалкілу)2, фенілу, феніл-(Сі-Сг)алкілену, (Сз-Св)циклоалкілу, (Сз-
Св)циклоалкіл- (С1-Са)алкілену-, 4-6--ленного гетероциклоалкілу, (4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл)-(С1-Са)алкілену-, 5-6-ч-ленного гетероарилу, (5-6-ч-ленний гетероарил)-(С1-Са) алкілену- і -ОНе, де (С:і-Сє) алкіл, феніл, феніл-(С1-Сг) алкілен, (Сз-Св) циклоалкіл, (Сз-
Св)циклоалкіл-(С1-С4)алкілен-, 4-6--ленний гетероциклоалкіл, (4-6--ленний гетероциклоалкіл)- (Сі-Сд)алкілен-, 5-6-членний гетероарил і (5-6-членний гетероарил)-(С1-Слалкілен- з К:і4, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КУ,
Ві» являє собою НН; кожен К:іг незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -ОН, -СООНВУ, -
СОМ вере, -СМ, -МНе, -МН(Сз-Св)алкілу), -М(С1-Св) алкілу)г, (С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси, (С1-
БО Св)галогеналкілу, (Сі-Св)галогеналкокси, -СОМНене, -МНеСОНВе, -МвеСОМНенНа, -502Н8, -
МмАаБ(О)2гНг, -МАБ(О)2»МВеНае, (Сз-Св)циклоалкілу, 4-6-членного гетероциклоалкілу, фенілу, 5--6- членного гетероарилу, (Сз-Св)циклоалкіл-(С1-С.алкілену-, (4-6-членний гетероциклоалкіл)-(С1-
Са)алкілену-, феніл-(С1-Сг)алкілену і (5- або б-членний гетероарил)-(С1-С4)алкілену-, де (С1-
Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, 4-6-членний гетероциклоалкіл, феніл, 5- або б--ленний гетероарил, (Сз-Св) циклоалкіл-(С1-Са4)алкілен-, (4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл)-(С1-С.алкілен-, феніл-(С1-
Сг)алкілен і (5- або б-ч-ленний гетероарил)-(С1-Са)алкілен- з Кг, кожен необов'язково заміщений 1,2 або З незалежно вибраними замісниками Б"; кожен МК? незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, -СМ, (С1і-Св)алкілу, (Сі-
Св)галогеналкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Св-Сід)арилу, (Сз-Сіо)цилклоалкілу, 5-14- членного гетероарилу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, (Св-Сіо)арилу-(С1-Са)алкілену-, (Сз-
Сіо)циклоалкілу-(С1-Слалкілену-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-С4)алкілену- і (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілену-, де (С:-Св)алкіл, (С1-Св)галогеналкіл, (С2-Св)алкеніл, (Со-
Св)алкініл, (Св-Сто)дарил, (Сз-Сіо)циклоалкіл, 5-14-ч-ленний гетероарил, 4-14-членний гетероциклоалкіл, (Св-Сіо)арил-(Сі-Сд)алкілен-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-(Сі-Са)алкілен-, (5-14- членний гетероарил)-(С1-С4)алкілен- и (4-14-ч-ленний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілен- з Ка, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками КУ; кожен К? незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, (С:і-Св)алкілу, (С2-
Св)алкенілу, (Сг2-Св)алкінілу, (С1-Св)галогеналкілу, (С:і-Св)галогеналкокси, (Св-Сід)арилу, (Сз-
Сіо)циклоалкілу, 5--10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (Св-Сіо)арил- (С1-Са)алкілену-, (Сз-Сто)циклоалкіл-(С:1-С4)алкілену-, (5-10-членний гетероарил)-(Сч-
Са)алкілену-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4) алкілену-, -СМ, -ОН, -МН», -МО», -МНОНУ, - ово, -5842, -б(0)Не, -С(О)МАеНе, -С(0)ОНе, -С(О)МАУВ(О)2Не, -ОС(О)Не, -ОС(О)МАеНе, -
Фб(-МОН)Не, 0 -Ф(-МОН)МАЄ, -б(-МОМ)МАеВе, 0 -МАе(-МСМІМАеАНе, 0 -б(-МАМАеВе, СС- мА -МАгМНАеВе, -МНАг, -МАеве, -МАеС(О)Ве, -МАес(-МАг)ве, -МАеС(О)О Ве, -МАеС(О)МАеНе, -
МмАБ(О)Не, -МАеБ(О)2гне, -МАБ(О)2гМНеНе, -5(0)Не, -5(0)МАенг, -5(0)2Не, -5(О)2МАеС(О)Не, - зІ(Ве)з, -Р(О)ВеНе, -Р(ІЮДОВКОНе), -В(ОН)г, -В(ОНе)» і -5(0)2МАеНе, де (С:1-Св)алкіл, (Сч-
Св)галогеналкіл, (Сі-Св)галогеналкокси, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Св-Сіод)арил, (Сз-
Со)циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, (Св-Сіо)арил-(Сч-
Са)алкілен-, (Сз-Стіо)циклоалкіл-(С1-С4)алкілен-, (5--10-ч-ленний гетероарил)-(С1-Слалкілен- і (4- 10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-Са) алкілен- з КЕ", кожен додатково необов'язково заміщений 1,2 або З незалежно вибраними замісниками КУ; кожен Ко незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, (Сі-Св)алкілу, (Сі-
Св)галогеналкілу, (С2-Св)алкенілу, (Сг2-Св)алкінілу, (Св-Сід)арилу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (Св-Сіо)арил-(С:і-С4)алкілену-, (Сз-
Сіо)циклоалкіл-(С1-С4)алкілену-, (5-10-членний гетероарил)-(С1і-С3алкілену- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілену-, де (С1-Св)алкіл, (Сго-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Св-Сіод)арил, (Сз-Сіо)циклоалкіл, 5--10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, (Св-Сто)арил-(Сч-
Сдалкілен-, (Сз-С1о)циклоалкіл-(С1-Слуалкілен-, (5-10-членний гетероарил)-(С1-Слуалкілен- і (4- 10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-Слалкілен- з К-, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками ВГ; кожен НУ незалежно вибраний з групи, що складається з (С:-Св)алкілу, (Сі-Св)галогеналкілу, галогену, (Св-«Сіо)арилу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (Св-Стіо)арил-(Сі-С4)алкілену-, (Сз-С1іо)циклоалкіл-(С1-С3алкілену-, (5-10- членний гетероарил)-(С1-С4)алкілену-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-Са)алкілену-, -СМ, -
Мне, -МНОоВе, -Ове, -582, -Ф(О)Не, -С(О)МАеве, -С(О)ОНе, -ОС(О)Не, -ОС(О)МАеВе, -МНН, - мене, -мМАеС(О)Не, -мМА«С(О)МАеНе, -МАНеС(о)ОНе, -б(-МАе)МАеНВе, -МАеС(-МАг)МАеВе, -
МмАС(-МОНІМАеНВе, /-МАеС(-МОСМ)МАеВе, -5(0)Не, -5(0)МАеНе, -5(0)282, -МАе5Б(О)2Не, О- 0 МАБ(О)2МАеНе ї -5(0)2МАеНе, де (Сі-Св)алкіл, (С1-Св)галогеналкіл, (Св-Сіо)арил, 5-10-членний гетероарил, (Сз-Сіо)циклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, (Св-С1о0)арил-(С1-С4)алкілен-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-(С1-С4)алкілен-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-(С1-Са)алкілен- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-Са)алкілен- з НО, кожен необов'язково заміщений 1, 2, і 3 незалежно вибраними замісниками Кі; кожен Ве незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, (Сі-Св)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, (Сз-Св)циклоалкіл-(С1-Саалкілену-, (Св-Стіо)арилу, (Св-Сіо)дарил-(С:і-Са)алкілену-, 5- або б-членного гетероарилу, (5- або б-членний гетероарил)-(С1-С4) алкілену-, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, (4-7--ленний гетероциклоалкіл)-(С1-С.алкілену-, (С1-Св)галогеналкілу, (Сч1-
Св)галогеналкокси, (С2о-Слалкенілу і (С2-Са)алкінілу, де (С1і-С4)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (Св-
Сіо)арил, 5- або б-членний гетероарил, 4-7--ленний гетероциклоалкіл, (Свє-Сіод)арил- (Сч-
Са)алкілен-, (5- або б-ч-ленний гетероарил)-(С1-Са4)алкілен-, (4-7--ленний гетероциклоалкіл)-(С1-
Са)алкілен-, (Сго-С4)алкеніл і (Сг-С4)алкініл з Ще, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками В!, або будь-які два замісники Не разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 60 Б-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членний гетероциклоалкіл, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або
З незалежно вибраними замісниками В; або будь-які два замісники К: разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членний гетероциклоалкіл, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Б"; або будь-які два замісники КК: разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членний гетероциклоалкіл, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Б"; кожен Е! незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, -«ОН, -СМ, -СООН, -МНу», -
МН-(Сі-Св)алкілу, -М(Сі-Св)алкілу)г, (Сі-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, (С:і-Св)алкілтіо, /(Сч1-
Св)галогеналкілу, (Сі-Св)галогеналкокси, фенілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, 4-6б-членного гетероциклоалкілу і (Сз-Св)циклоалкілу, де (С1-Св)алкіл, феніл, (Сз-Св)циклоалкіл, 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл і 5-6-ч-ленний гетероарил з В, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, вибраними з галогену, -ОН, -СМ, -СООН, -МН», (С1-Са)алкілу, (Сі-Слалкокси, (Сч1-
Са4)галогеналкілу, (С1-С4)галогеналкокси, фенілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу і 4-6-членного гетероциклоалкілу; кожен КУ незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, -ОН, -СМ, -ССООН, -СО0- (С1-Са) алкілу, -МНе, -МН-(С:і-Св)алкілу, -М(С1-Св)алкілу)г», (С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси, (С1-
Св)алкілтіо, (С1-Св)галогеналкілу, (Сі-Св)галогеналкокси, фенілу, 5-6-членного гетероарилу, 4-6- членного гетероциклоалкілу і (Сз-Св)циклоалкілу; кільцевий атом нітрогену в хіноліновому фрагменті формули А необов'язково окислений; підрядковий індекс п дорівнює цілому числу 1, 2, З або 4; підрядковий індекс т дорівнює цілому числу 1, 2, 3, 4 або 5; і підрядковий індекс р дорівнює цілому числу 0, 1, 2, З або 4;
А о в М
Що ЛО й --
Кв тк Кв тк за умови, що коли Х являє собою С-Н, кільце А являє собою ви ; А
А о
Кк
Що
Кк або " .
У одному варіанті здійснення сполука формули І являє собою сполуку формули І: спо, и (Ког)т о о
У
ЩІ в
М де:
Х вибраний з М і С-Н;
У являє собою О, 5, 50, 50», МН або М-(С1-Свалкіл);
Віз вибраний з -Н, галогену, -СМ і необов'язково заміщеного Сі-валкілу;
Віг2 являє собою -Н або галоген;
необов'язково заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену і С:і-Свалкілу, де « "7 » вказує точки приєднання;
Кк М -х Мм' пд р ря ги Кв Кв ї вибраний з групи, яка складається з ; і
Кк в
М ря з ; де Кв і Ко вибрані з групи, що складається з Н, галогену, -СМ, необов'язково заміщеного
Сі-Свалкілу, С(О)МК5Нвє, 5- або б-членного гетероарилу і необов'язково заміщеного С1-С6 алкокси; або
Кк М ех
Кк Х коли являє собою ("79 ; Вів ії Кіо можуть бути зв'язані один з одним з утворенням 5- або б-членного необов'язково заміщеного циклоалкілу або гетероциклоалкілу;
В5 і Ке вибрані з групи, що складається з Н, необов'язково заміщеного Сі-валкілу або К5 і Кб, взятих разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, з утворенням 5- або б-членного необов'язково заміщеного гетероциклу; т і п, кожен незалежно дорівнює 1 або 2; і о р в ко за умови, що коли являє собою (73 і Х являє собою С-Н, Во не є необов'язково заміщеним Сі-Свалкілом, галогеном або необов'язково заміщеним Сі-
Свалкокси.
У одному варіанті здійснення сполука формули І являє собою сполуку формули ІІ:
Н Н
(Кіз)а и (Кт о о
У
Кк ех
А
Кк М 17 ІЇ або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
В'іввибраний з групи, що складається з -СМ і -С2О-МА5бв;
Ві? вибраний з Н та необов'язково заміщеного Сі-Свалкокси;
Віз вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ або необов'язково заміщеного Сч- валкілу;
Віг2 являє собою -Н або галоген; б необов'язково заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену і С:і-Свалкілу, де « 777 » вказує точки приєднання;
В5 і Кв, кожен незалежно вибраний з групи, що складається з Н, необов'язково заміщеного
С:і-Свалкілу, необов'язково заміщеного Сз-Свгетероциклоалкілу і необов'язково заміщеного С1-
Сеєциклоалкілу;
У являє собою О, 5, 50, 50», МН або М-(С1-Свалкіл); і т і п, кожен незалежно дорівнює 1 або 2.
В одному аспекті винахід включає фармацевтичну композицію, що містить сполуку, описану в цьому документі, і фармацевтично прийнятний носій або наповнювач.
В іншому аспекті винахід включає спосіб лікування захворювання, розладу або синдрому, опосередкованого щонайменше частково, шляхом модуляції активності протеїнкінази іп мімо, що включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної в цьому документі або її фармацевтичної композиції.
Детальний опис сутності винаходу
Скорочення і визначення
Наступні скорочення і терміни мають вказані значення по всьому тексту цього документа: до 11111110 |Дублет/////1111111111111111111111111111сС ддо 000 |Дублегдублелів7////СсСсСС дддо 0 |Дублетдублетівдублетів7//-/://с1 1,1 -біс (дифенілфосфано)фероцен мо 77777111 фМультипллет7//////////////7771111111111111111111111111ссСсС
Символ «-» означає одинарний зв'язок, а «-» означає подвійний зв'язок.
У контексті цього документу форми однини включають посилання на множину, якщо в контексті явно не зазначено інше.
Коли змінна визначена загалом, з низкою можливих замісників, кожен окремий радикал може бути визначений зі зв'язком або без нього. Наприклад, якщо К:7 може бути воднем, це може бути позначено як «-Н» або «Н» у визначенні КУ.
При зображенні або описанні хімічних структур, якщо явно не вказано інше, передбачається, що всі атоми вуглецю мають заміщення воднем, щоб відповідати валентності, що дорівнює чотирьом. Наприклад, в структурі з лівого боку схеми, наведеної нижче, мається на увазі дев'ять атомів водню. Дев'ять воднів зображені на структурі справа. Іноді конкретний атом в структурі описується в текстовій формулі як той, що має водень або водні в якості заміщення (чітко визначений водень), наприклад, -СНаСНо-. Фахівцю в цій області техніки зрозуміло, що вищезгадані описові методики є загальновідомими в області хімії для забезпечення стислості і простоти опису інших складних структур.
НН нн
Н
Вг Вг т.
Н
Н н н
Якщо група «К» зображується як «плаваюча» в кільцевій системі, як наприклад, у формулі: х.
Є тоді, якщо не вказано інше, замісник «К» може знаходитися на будь-якому атомі кільцевої системи, припускаючи заміну зображеного, того, що мається на увазі або явно визначеного гідрогену одного з кільцевих атомів, до утворення стабільної структури.
Якщо група «К» зображується як «плаваюча» в конденсованій кільцевій системі, як наприклад, у формулі:
Н
Кк ху в М х. у «г А ду
Н , і тоді якщо не вказано інше, замісник «К» може знаходитися на будь-якому атомі конденсованої кільцевої системи, припускаючи заміну зображеного водню (наприклад, -МН- в наведеній вище формулі), водню, що мається на увазі (наприклад, в наведеній вище формулі, де атоми водню не показані, але розуміються як присутні) або чітко визначений водень (наприклад, де в наведеній вище формулі «2» дорівнює - СН-) від одного з кільцевих атомів, до утворення стабільної структури. У наданому прикладі «К» може перебувати або в 5-членному, або в б-членному кільці конденсованої кільцевої системи. Коли група «К» зображується як існуюча в кільцевій системі, що містить насичені атоми вуглецю, наприклад у формулі: (ку де в цьому прикладі «у» може бути більше одного, припускаючи, що кожен з них замінює зображений в даний час, той, що мається на увазі або явно визначений водень в кільці; тоді, якщо не вказано інше, де отримана структура є стабільною, два «К» можуть перебувати на одному і тому ж атомі вуглецю. Простий приклад: коли К являє собою метильну групу, на атомі вуглецю зображеного кільця («кільцевий» вуглець) може існувати гемінальний диметил. В іншому прикладі два К на одному і тому самому атомі вуглецю, включаючи цей атом вуглецю, можуть утворювати кільце, створюючи структуру спіроциклічного кільця («спіроциклічної групи») із зображеним кільцем, як наприклад, у формулі:
НМ , і ; «Галоген» або «гало» стосується фтору, хлору, брому або йоду.
Термін«Сп-т» або «Си-Ст» означає діапазон, який включає кінцеві точки, де п і т дорівнюють цілим числам і вказують на число атомів вуглецю. Приклади включають Сч1-4, С1-С4, С1-6, С1-С6 тощо. «Алкіл» стосується розгалуженого або прямого вуглеводневого ланцюга з числом атомів вуглецю від одного до восьми, як-от метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор- бутил, трет-бутил, пентил, гексил і гептил. (Сі-Св)алкіл є переважним. Термін «Сп-т алкіл» або (Сп-Ст) алкіл стосується алкільної групи, яка має від п до т атомів вуглецю. При необов'язковому заміщенні один або більше атомів водню алкільної групи (наприклад, від 1 до 4, від 1 до 2 або 1) можуть бути замінені фрагментом, як описано нижче в розділі «Необов'язкове заміщення». У деяких аспектах алкільна група є незаміщеною або необов'язково заміщеною. «Алкілен» стосується необов'язково заміщеного двовалентного насиченого аліфатичного радикалу, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, від 1 до 8 атомів вуглецю, від 1 до 6 атомів вуглецю, від 1ї до 4 атомів вуглецю або від 1 до 2 атомів вуглецю. При необов'язковому заміщенні один або більше атомів водню алкіленової групи (наприклад, від 1 до 4, від 1 до 2 або 1) можуть бути замінені фрагментом, як описано нижче в розділі «Необов'язкове заміщення». У деяких аспектах алкіленова група являє собою незаміщену або необов'язково заміщену. Термін «Сп-т алкілен» стосується алкіленової групи, яка має від п до т атомів вуглецю. Приклади алкіленових груп включають, але не обмежуються ними, метилен, етан-1,2-диїл, пропан-1,3- диїл, пропан-1,2-диїл, бутан-1,4-диїл, бутан-1,3 диїл, бутан-1,2-диїл, 2-метил-пропан-1,3-диїл тощо.
Термін «алкеніл» стосується вуглеводневої групі з прямим або розгалуженим ланцюгом, що відповідає алкільній групі, що має один або більше подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків.
Алкенільна група формально відповідає алкену з одним С-Н-зв'язком, заміщеним точкою приєднання алкенільної групи до залишку сполуки. Термін «Сп-т алкеніл» або (Сп-Ст) алкеніл стосується алкенільної групи, яка має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкенільний фрагмент містить від 2 до 6, від 2 до 4 або від 2 до З атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп включають, але не обмежуються ними, етеніл, н-пропеніл, ізопропеніл, н- бутеніл, втор-бутеніл тощо.
Термін «алкініл» стосується вуглеводневої групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що відповідає алкільній групі, що має один або більше потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків.
Алкінільна група формально відповідає алкіну з одним С-Н-зв'язком, заміненим точкою приєднання алкінільної групи до залишку сполуки. Термін «Сп-т алкініл» або (Сп-Ст) алкініл стосується алкінільної групи, яка має від п до т атомів вуглецю. Приклади алкінільних груп включають, але не обмежуються ними, етиніл, пропін-1-іл, пропін-2-іл тощо. У деяких варіантах здійснення алкінільний фрагмент містить від 2 до 6, від 2 до 4 або від 2 до З атомів вуглецю. «Алкокси» стосується фрагменту формули -ОК, де КК являє собою (С1-Св) алкільний фрагмент, як визначено в цьому документі. Термін «Сп-т алкокси »або (Сп-Ст) алкокси стосується алкоксигрупи, алкільна група якої має від п до т атомів вуглецю. Приклади алкоксифрагментів включають, але не обмежуються ними, метокси, етокси, ізопропокси тощо.
Алкоксигрупа може бути незаміщеною або необов'язково заміщеною. При необов'язковому заміщенні один або більше атомів водню алкоксигрупи (наприклад, від 1 до 4, від 1 до 2 або 1) можуть бути замінені фрагментом, як описано нижче в розділі «Необов'язкове заміщення», за умови відсутності заміщення атома водню альфа до етерного кисню гідрокси, аміно або тіогрупою. У деяких аспектах алкоксигрупа є незаміщеною або необов'язково заміщеною. «Алкоксикарбоніл» стосується групи -С(0)-Е7, де К являє собою (С:і-Св)алкокси, як визначено в цьому документі.
Термін «аміно» стосується групи формули -МН».
Термін «карбаміл» стосується групи формули -С(О)МН».
Термін «карбоніл», який використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, стосується групи -С(-0)-, яка також може бути записана як С(О).
Термін «ціано» або «нітрил» стосується групи формули -СЕМ, яка також може бути записана як -СМ або СМ.
Зо Термін «оксо» стосується атома кисню в якості двовалентного замісника, що утворює карбонільну групу при приєднанні до вуглецю або приєднанні до гетероатому з утворенням сульфоксидної або сульфонової групи або М-оксидної групи. У деяких варіантах здійснення гетероциклічні групи можуть бути необов'язково заміщені 1 або 2 оксо (- 0) замісниками.
Термін «сульфід» стосується атома сірки в якості двовалентного замісника, що утворює тіокарбонільну групу (С-5) при приєднанні до вуглецю.
Термін «гетероатом» в контексті цього документа включає бор, фосфор, сірку, кисень і азот.
Термін «галогеналкіл» в контексті цього документа стосується алкільної групи, в якій один або більше атомів водню заміщені атомом галогену. Термін «Спи-т галогеналкіл» або (Сп-Ст) галогеналкіл стосується Сп-т алкільної групи, яка має від п до т атомів вуглецю та від щонайменше одного до /2(від п до Іт)41) атомів галогену, які можуть бути однаковими або різними. У деяких варіантах здійснення атомами галогену є атоми фтору. У деяких варіантах галогеналкільна група містить від 1 до б або від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади галогеналкільних груп включають СЕз, С2Е5, СНЕ», ССіз, СНО», С2Сі5 тощо. У деяких варіантах здійснення галогеналкільна група являє собою фторалкільну групу.
Термін «галогеналкокси», який використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, належить до групи формули -О-галогеналкілу, де галогеналкільна група відповідає визначенням вище. Термін «Сп-т галогеналкокси» або (Си-Ст) галогеналкокси стосується галогеналкоксигрупи, галогеналкільної групи, яка має від п до т атомів вуглецю. Приклади галогеналкоксигруп включають трифторметокси тощо. У деяких варіантах здійснення галогеналкоксигрупа має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю. «Арил» означає одновалентне 6-14-членне моно- або бікарбоциклічне кільце (наприклад, має два конденсованих кільця), причому моноциклічне кільце є ароматичним і щонайменше одне з кілець в біциклічному кільці є ароматичним. Термін«Сптт арил» або «(Сп-Ст) арил» стосується арильної групи, яка містить від п до т кільцевих атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення арильні групи мають від б до близько 10 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення арильні групи мають 6 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення арильні групи мають 10 атомів вуглецю. Якщо не вказано інше, валентність групи може бути розташована на будь-якому атомі будь-якого кільця в межах радикала, якщо дозволяють правила валентності.
Типові приклади включають феніл, нафтил та інданіл тощо. 60 Арильна група може бути незаміщеною або необов'язково заміщеною. При необов'язковому заміщенні один або більше атомів водню арильної групи (наприклад, від 1 до 5, від 1 до 2 або 1) можуть бути замінені фрагментом, як описано нижче в розділі «Необов'язкове заміщення». У деяких аспектах алкоксигрупа є незаміщеною або необов'язково заміщеною. «Арилен» означає двовалентне 6-14-членне моно- або бікарбоциклічне кільце, причому моноциклічне кільце є ароматичним і щонайменше одне з кілець в біциклічному кільці є ароматичним. Типові приклади включають фенілен, нафтилен і інданілен тощо. «Циклоалкіл» стосується неароматичної вуглеводневої кільцевої системи (моноциклічної, біциклічної або поліциклічної), включаючи циклізовані алкільні і алкенільні групи. Термін «Сп-т циклоалкіл» або «(Сп-Ст) циклоалкіл» стосується циклоалкілу, який має від п до т атомів вуглецю в якості членів кільця. Циклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, що мають 2, З або 4 конденсованих кільця) групи і спіроцикли. Циклоалкільні групи можуть мати 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 кільцеутворюючих атомів вуглецю (Сз-14). У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група має від З до 14 членів кільця, від З до 10 членів кільця, від З до б членів кільця, від З до 5 членів кільця або від З до 4 членів кільця. У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група є моноциклічною. У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група є моноциклічною або біциклічною. У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група являє собою моноциклічну Сз6є циклоалкільну групу.
Кільцеутворюючі атоми вуглецю циклоалкільної групи можуть бути необов'язково окислені з утворенням оксо або сульфідогрупи. Циклоалкільні групи також включають циклоалкілідени. У деяких варіантах здійснення циклоалкіл являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадіеніл, циклогептатріеніл, норборніл, норпініл, норкарніл, біцикло|1.1.1|пентаніл, біцикло|2.1.1|гексаніл тощо. У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. У деяких варіантах здійснення циклоалкіл включає одне насичене карбоциклічне кільце з трьох-восьми кільцевих атомів вуглецю, як-от циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Циклоалкіл може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, як-от один, два або три замісника. У деяких варіантах здійснення циклоалкільний замісник вибраний з групи, що складається з (С1-
Св)алкілу, гідрокси, (С1-Св)алкокси, галоген(Сі-Св) алкілу, галоген(Сі-Св)алкокси, галогену, аміно, моно- і ди(Сі-Св)алкіламіно, гетеро(С:і-Св)алкілу, ацилу, арилу і гетероарилу.
Циклоалкільна група може бути незаміщеною або необов'язково заміщеною. При необов'язковому заміщенні один або більше атомів водню циклоалкільної групи (наприклад, від 1 до 4, від 1 до 2 або 1) можуть бути замінені фрагментом, як описано нижче в розділі «Необов'язкове заміщення». У деяких аспектах заміщена циклоалкільна група може включати екзо- або ендоциклічний алкен (наприклад, циклогексен-2-ен-1-іл). У деяких аспектах циклоалкільна група є незаміщеною або необов'язково заміщеною. «Циклоалкілоксикарбоніл» означає групу -2(0)-ОВ', де В" являє собою (Сз-Св) циклоалкіл, як визначено в цьому документі. «Фенілоксикарбоніл» стосується групи -С(0)-О феніл. «Гетероарил» означає моноциклічний, конденсований біциклічний або конденсований трициклічний одновалентний радикал з 5-14 кільцевими атомами, що містить один або більше, переважно один, два, три або чотири кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з -О-, -5(О)п- (п дорівнює 0, 1 або 2), -М- і -Щ(К)-, а інші кільцеві атоми являють собою вуглець, причому кільце, що містить моноциклічний радикал, є ароматичним і, причому, щонайменше, одне з конденсованих кілець, що містять біциклічний або трициклічний радикал, є ароматичним. Один або два кільцевих атоми вуглецю будь-яких неароматичних кілець, що містять біциклічний або трициклічний радикал, можуть бути замінені групою -С(0)-, -С(5)- або -С(-МН)-. КЕ являє собою водень, алкіл, гідрокси, алкокси, ацил або алкілсульфоніл. Якщо не вказано інше, валентність може бути розташована на будь-якому атомі будь-якого кільця гетероарильної групи, якщо дозволяють правила валентності. Зокрема, коли точка валентності знаходиться на азоті, додатковий азотний замісник відсутній. Більш конкретно, термін гетероарил включає, але не обмежується ними, 1,2,4-тріазоліл, 1,3,5-тріазоліл, фталімідил, піридиніл, піроліл, імідазоліл, тієніл, фураніл, індоліл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл (включаючи, наприклад, 2,3-дигідро-1Н-індол-г2-іл або 2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл тощо), ізоіндоліл, індолініл, ізоіїндолініл, бензимідазоліл, бензодіоксол-4-іл, бензофураніл, цинолініл, індолізиніл, нафтиридин-З3-іл, фталазин-З-їл, фталазин-4-іл, птеридиніл, пуриніл, хіназолініл, хіноксалініл, тетразоліл, піразоліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, бензоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, тетрагідроіїзохінолініл (включаючи, наприклад, тетрагідроізохінолін-4-іл або 60 тетрагідроізохінолін-б-іл тощо), піроло|З3,2-с|Іпіридиніл (включаючи, наприклад, піролої|3,2-
с|Іпіридин-2-іл або піроло!|3,2-с|Іпіридин-7-іл тощо), бензопіраніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, бензотіазоліл, бензотієніл та їх похідні, а також М-оксид або його захищений похідний.
П'ятичленне гетероарильне кільце являє собою гетероарильну групу, що має п'ять кільцевих атомів, де один або більше (наприклад, 1, 2, З або 4) кільцевих атоми незалежно вибрані з М, О їі 5. Ілюстративні п'ятичленні кільцеві гетероарили включають тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-тріазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-тріазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4- оксадіазоліл, 1,3,4-тріазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл і 1,3,4-оксадіазоліл.
Шестичленне гетероарильне кільце являє собою гетероарильну групу, що має шість кільцевих атомів, де один або більше (наприклад, 1, 2, З або 4) кільцевих атоми незалежно вибрані з М, О і 5. Ілюстративними шестичленними кільцевими гетероарилами є піридил, піразиніл, піримідиніл, тріазиніл і піридазиніл. «Гетероарилен» означає моноциклічний, конденсований біциклічний або конденсований трициклічний двовалентний радикал з 5-14 кільцевими атомами, що містить один або більше, переважно один, два, три або чотири кільцевих гетероатоми, незалежно вибрані з -О-, -5(О)н- (п дорівнює 0, 1 або 2), -М- и -М(В"2)-, а інші кільцеві атоми являють собою вуглець, причому кільце, що містить моноциклічний радикал, є ароматичним і, причому, щонайменше, одне з конденсованих кілець, що містять біциклічний або трициклічний радикал, є ароматичним. Один або два кільцевих атоми вуглецю будь-яких неароматичних кілець, що містять біциклічний або трициклічний радикал, можуть бути замінені групою -С(0)-, -С(5)- або -С(-МН)-. В"? являє собою водень, алкіл або алкеніл. Якщо не вказано інше, валентності можуть бути розташовані на будь- якому атомі будь-якого кільця гетероариленової групи, якщо дозволяють правила валентності.
Зокрема, коли точка валентності знаходиться на азоті, додатковий азотний замісник відсутній.
Більш конкретно, термін гетероарил включає, але не обмежується ними, тієн-диїл, бензої|дч|ізоксазол-диїл, бензо|д|ізотіазол-диїл, 1Н-індазол-диїл (необов'язково заміщений Б? в положенні М), бензо|д|Іоксазол-диїл, бензо|д|гіазол-диїл, 1Н-бензої|д|імідазол-диїл (необов'язково заміщений Б'?в положенні М1), 1Н-бензої|а| (1,2,3)тріазол-диїл (необов'язково заміщений В"? в положенні М1), імідазо|1,2-а|Іпіридин-диїл, цинолін-диїл, хінолін-диїл, піридин- диїл, 1-оксидо-піридин-диїл, (1,2,4|тріазоло|4,3-а| піридин-диїл і 2,3-дигідроіїмідазо|1,2-а|піридин- диїл тощо.
У контексті цього документа «гетероциклоалкіл» або «гетероцикло» стосується неароматичного кільця або кільцевої системи, яка може необов'язково містити одну або кілька алкеніленових груп в якості частини кільцевої структури, яка має щонайменше один гетероатомний член кільця, незалежно вибраний з бору, азоту, сірки, кисню і фосфору, і який має 4-14 кільцевих членів, 4-10 кільцевих членів, 4-7 кільцевих членів або 4-6 кільцевих членів. В термін «гетероциклоалкіл» включені моноциклічні 4-, 5-, 6- і 7-членні гетероциклоалкільні групи. Гетероциклоалкільні групи можуть включати моно- або біциклічні або поліциклічні (наприклад, що мають два або три конденсованих або місточкових кільця) кільцеві системи або спіроцикли. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група являє собою моноциклічну групу, що має 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з нітрогену, сульфуру і оксигену. Кільцеві атоми вуглецю і гетероатоми гетероциклоалкільної групи можуть бути необов'язково окислені з утворенням оксо або сульфідогрупи або іншого окисленого зв'язку (наприклад, С(О), 5(0), С(5), З(О0)2, М-оксиду тощо) або атом азоту може бути кватернізований.
Гетероциклоалкільна група може бути приєднана через кільцеутворюючий атом вуглецю або кільцеутворюючий гетероатом. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від 0 до З подвійних зв'язків. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від 0 до 2 подвійних зв'язків. Також у визначення гетероциклоалкілу включені фрагменти, які мають одне або більше ароматичних кілець, конденсованих (тобто що мають спільний зв'язок) з гетероциклоалкільним кільцем, наприклад бензо- або тієнільні похідні піперидину, морфоліну, азепіну тощо. Гетероциклоалкільна група, яка містить конденсоване ароматичне кільце, може бути приєднана через будь-який кільцеутворюючий атом, включаючи кільцеутворюючий атом конденсованого ароматичного кільця. Приклади гетероциклоалкільних груп включають азетидин, азепаніл, дигідробензофураніл, дигідрофураніл, дигідропіраніл, морфоліно, З-окса-9-азаспіро|5.5)ундеканіл, 1-окса-в8-азаспіро|4.5|деканіл, піперидиніл, піперазиніл, оксопіперазиніл, піраніл, піролідиніл, хінуклідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, тропаніл, 4,5,6,7-тетрагідротіазоло|5,4-с|Іпіридиніл і тіоморфоліно. «Гетероциклоалкіл» або «гетероцикло» може бути незаміщеним або необов'язково заміщеним. При необов'язковому заміщенні один або більше атомів гідрогену в групі 60 (наприклад, від 1 до 4, від 1 до 2 або 1) можуть бути замінені групою, незалежно вибраною з фтору, гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно, ациламіно, тіо і алкілтіо. У деяких аспектах заміщена гетероциклільна група може включати екзо- або ендоциклічний алкен (наприклад, циклогекс-2-ен-1-іл). У деяких аспектах гетероциклільна група є незаміщеною або необов'язково заміщеною.
Необов'язкове заміщення
У контексті цього документа група необов'язково заміщена, якщо спеціально не вказано інше. Термін «необов'язково заміщений» стосується заміщеного або незаміщеного елементу. У деяких варіантах здійснення алкільні, алкенільні, алкінільні, карбоциклоалкільні, гетероциклоалкільні, арильні і гетероарильні групи являють собою необов'язково заміщені. «Необов'язково заміщений» стосується групи, яка може бути заміщена або незаміщена (наприклад, «заміщена» або «незаміщена» алкільна, «заміщена» або «незаміщена» алкенільна, «заміщена» або «незаміщена» алкінільна, «заміщена» або «незаміщена» циклоалкільна, «заміщена» або «незаміщена» гетероциклоалкільна, «заміщена» або «незаміщена» арильна або «заміщена» або «незаміщена» гетероарильна група). Загалом, термін «заміщений» означає, що щонайменше один гідроген, присутній в групі, замінений допустимим замісником, наприклад замісником, який при заміщенні призводить до стабільної сполуки, наприклад, до сполуки, яка сама по собі не піддається трансформації, як-от перегрупування, циклізація, елімінування або інша реакція. Якщо не вказано інше, «заміщена» група має замісник в одному або декількох заміщуваних положеннях групи та коли заміщено більше одного положення в будь-якій даній структурі, замісник є або однаковим, або різним в кожній позиції.
Передбачається, що термін «заміщений» включає заміщення всіма допустимими замісниками органічних сполук і включає будь-який із замісників, описаних в цьому документі, що призводить до утворення стабільної сполуки. У цьому винаході розглядаються будь-які та всі такі комбінації, щоб отримати стабільну сполуку. Для цілей цього винаходу гетероатоми, як-от нітроген, можуть мати водневі замісники та/або будь-який придатний замісник, як описано в цьому документі, які задовольняють валентності гетероатомів та призводять до утворення стабільного фрагмента.
Винахід не призначений для обмеження будь-яким чином ілюстративними замісниками, описаними в цьому документі.
Ілюстративні замісники атома карбону включають, але не обмежуються ними, галоген, -СМ,
Зо -МО», -Мз, -5О2Н, -5ОзН, -ОН, -Оокаа, -ОМ(КРБ)», -М(КБ)», -М(БРВ)з3Х -М(Ос)Веь, -5Н, -Каа, -55К, -б(БО)МКеа, -СО2Н, -СНО, -с(ОКе)», -бОоНя, -00(-0)МК, -ОоСО2раз, -С(5ОМ(К)», -ОС(О)М(Кев)», -МАЬС(-О)Наа, -МАРЬСО»Ваа, -МАРЬС(-О)М(АеЬ)», -С(е М) даа, -с(-МеОвВаа, -ОС(-МЕ)Ваа, -ОС(-МАРОВа, 0 -С(-Ме)М(ВЬв)», -ОС(-МАМ(ВЕВ)», -МАрЬО(-МАЬ) МА)», -С(О)МАРЬБО»Наа, -МАРЬБОНаа, -5О2М(НЬ)», -802Наа, -502ОН8а, -0502Н28а8, -5(ЗО)Маа, -О5(-50)Наа, -5І(К28)з, -ОБІ(Ка)з -С( 5)», -С(-0)51К8а, -С(-5)5Каа, -8С(ж Б), -55(5:0)518а, -ОС(5О)5Каа, -525(50)ОК8а, -5С(О)Каа, -Р(О)2Наа, -ОР(О)2ІНаа, -рР(-Оу(Ке)», -ОР(-О)(Ка)», -ОР(-ОХОев)», -Р(ЗО)2М(Н)», -ОР(-О)2М(Н)», -Р(І-ОХМАО)», -ОР(-О)(МАВ)», -МАРІ-ОДОНс)», -МАРеР(-ОУМАЬ)», -ОР(Бе)», -ОР(Кес)з, -В(ОВ)», -вк(Орвссе), Сі-валкіл, Сі-о пергалогеналкіл, Сг-зосалкеніл, Сг-ібсалкініл, (Сз-Сіо)укарбоциклоалкіл, 3-14--ленний гетероциклоалкіл, (Св-Сі4)дарил і 5-14-членний гетероарил, де кожен адлкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами ча; або два гемінальних гідрогени на атомі карбону замінені групою 0, -5, -МІМ(2Б)»,
ММ АьС(-О)Ааа, -ММАЬС(-О)ОНага, -ММАРЬБ(-О)2Наа, -МАРЕ або «МО Кес; кожен приклад Ка незалежно вибраний з (С1і-С:іо)алкілу, (Сі-Сіо) пергалогеналкілу, (Се-
Сіо)алкенілу, (С2-Стіо)алкінілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, 3-14-членного гетероциклоалкілу, (Св-
Сі4)арилу і 5-14-членного гетероарилу або дві групи Ка об'єднуютсья з утворенням 3-14- членного гетероциклоалкільного або 5-14-членного гетероарильного кільця, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами ча; кожен приклад Бе незалежно вибраний з гідрогену, (С1-С:іо) пергалогеналкілу, (Се-
Со)алкенілу, (С2-Сіод)алкінілу, (Сз-Стіо)циклоалкілу, Св-4 арилу і 5-14-членного гетероарилу або дві групи Б? об'єднуються з утворенням 3-14-членного гетероциклоалкільного або 5-14- членного гетероарильного кільця, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Ка; кожен приклад Кг незалежно вибраний з гідрогену, (С1-Счо)алкілу, (С1-С:о) пергалогеналкілу, (С2-Сто)алкенілу, (С2-С:іо)алкінілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, 3-14-членного гетероциклоалкілу, (Св-
Сі4)арилу і 5-14-членного гетероарилу або дві групи Кес об'єднуються з утворенням 3-14- членного гетероциклоалкільного або 5-14-членного гетероарильного кільця, де кожен алкіл, 60 алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2,
3, 4 або 5 групами Ка; кожен приклад Р незалежно вибраний з галогену, -СМ, -МО», -502Н, -5ОЗН, -ОН, -Ореє, -ОМ(2Е», -М(ВО2, -М(Е)зХУ -М(ОНее)В, -5Н, -5ее, -5Ое, -С(-0)Вее, -СО2Н, -СОзрее, -о06(-0)не, -ОоСбОоНее, -С(5О)М(В7)», -ОС(-0)М(К», 0 -МАИС(-0)Неє, 0 -МАСО»вее, 0 -МАИС(-О)М(ВЙ», -с(МеДО ре», -ос(-МАВее, -ос(-МКДО ве, -С(-МЕМ(ВО)», -ОоС(МАОМА», -МАС(-МАМ(В)», -МАИ5О»нее, -5БОгМ(НИ)2, -5ОгНее, -5020852, -О502Нее, -5(-0)1К22, -8і(Кее)з3, -О5і(Кее)з3, -С(-5)М(К)», -С(-0)5Кеє, -0(-5)5882, -5ОС(-5)5ее, -Р(-О)2нее, -Р(ЕОХКе2)», -ОР(ОХ(Ке2)», -ОР(-ОХ(ОКе2)», (С1-Сзо)алкілу, (С1-Счо) пергалогеналкілу, (Со-Сіо)алкенілу, (С2-Сіо)алкінілу, (Сз-Стіо)циклоалкілу, 3-10-членного гетероциклоалкілу, (Св-Стіо)дарилу, 5--10-членного гетероарилу, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил незалежно заміщені 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами
Вез або два гемінальних замісники КЗ можуть бути з'єднані з утворенням -О або -9; кожен приклад Кее незалежно вибраний з (Сі-Св)алкілу, (Сі-Свє) пергалогеналкілу, (С2-
Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сз-С:іо)циклоалкілу, (Св-Сіо)арилу і 3-10-членного гетероциклоалкілу і 3-10-членного гетероарилу, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Ке9; кожен приклад К"7 незалежно вибраний з гідрогену, (С:1-Св) алкілу, (С1-Сє) пергалогеналкілу, (С2-Св)алкенілу, (Сг2-Св)алкінілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (Св-Стіо)дарилу і 5-10-членного гетероарилу або дві групи Е7 об'єднуються з утворенням 3-10-членного гетероциклоалкільного або 5-10- членного гетероарильного кільця, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами К95; і кожен приклад Ко незалежно являє собою галоген, -СМ, -МО», -5О2Н, -503Н, -ОН, -ОС: 6 алкіл, -ОМ(Сі-валкіл)», -М(Сі-валкіл)г, -М(Сз-валкіл)зХ7, -МН(Сз-валкіл)2Х7, -МНе(Сі-валкіл) "Х", -МНахХу, -М(ОС: -валкіл)(С:-валкіл), - ОН) (С: -валкіл), -МН(ОН), -5Н, -5С.-валкіл, -55(Сз-валкіл), -С(2О)(Сі-валкіл), -СО2Н, -СОз(Сівалкіл), -ОС(5О)(Сі-валкіл), -ОСО»з(Сі-валкіл), -С(ОМН», -Сб(О)М(С: валкіл)г, -ОС(О)МН(С: -валкіл), -МНО(:О)(Сз -валкіл), -М(С:-валкіл)С(:О)(Сз-в алкіл), -МНОО»(С:з валкіл), -МНО(-О)М(С: валкіл)»г, -МНОТсомМнН(сС: валкіл), -МНОТс(сОМН», -б(1-МН)О (С: валкіл), -ОС(-МН) (С: валкіл), -ОС(-МН)ОС: валкіл, -С(-МН)М(Сз валкіл)», -С(-МНМН(С:-валкіл), -С(аМНМН», -ОС(-МНУМ(С. валкіл)», -ОС(МНМН(С: валкіл), -ОС(МНМН»г, /-МНОС(МН)М(Сз-валкіл)г,8 -МНОС(-МН)МН», -МНЗОз(Сз-валкіл), -5О2М(Сі-валкіл)»г, -5О2МН(Сі-валкіл), -5ЗО2МНг, -5О2С:і-валкіл, -5О2ОСі-валкіл, -О5О2Сі-валкіл, -5ОСіз-валкіл, -5І(Сі-валкіл)з, О5і(Сі-валкіл)з -С(5)М(Сі-валкіл)», С(-5)МН(Сз-валкіл), С(-5)МН», -С(5О0)5(С- валкіл), -С(55)5Сі-валкіл, -5С(55)5Сі-валкіл, -Р(О)2(Сі-валкіл), -Р(5О)(Сз-валкіл)г, -ОР(хОХ(С- валкіл)», -ОР(«ОХ(ОсСі-валкіл)2, (С1-Св)алкіл, (С1-Сє) пергалогеналкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-
Св)алкініл, (Сз-Стіо)циклоалкіл, (Св-Сіо)арил, 3-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил; або два гемінальних замісники Ке9 можуть бути з'єднані з утворенням -О або -5; де Х- являє собою протиіон.
Як було зазначено раніше, атоми нітрогену можуть бути заміщеними або незаміщеними, якщо дозволяє валентність, і включають первинні, вторинні, третинні і четвертинні атоми нітрогену. Ілюстративні замісники атома нітрогену включають, але не обмежуються ними, гідроген, -ОН, -Оваа, -М()», -СМ, -С(-0)К2а, -С(-0)М(К с)», -СО»Ваа, -502Наа, -С(- МА) да, -б(-МАееОНаа, -С(-МКес)М(Нес)», -5О2М(Не)», -502Не, -50201Нсс, -5БОМаа, -С(-5)М(Ке)», -6(-50)5Ке, -б(-5)51К, -Р(-О)2Ная, -Р(-О)(Каа)», -Р(-О)2М(Нес)», -Р(ІЗОХМАе)», (С1-Сзо)алкіл, (С1-Сіо) пергалогеналкіл, (С2-Счо)алкеніл, (С2-Сзо)алкініл, (Сз-Сіо)циклоалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл, (Св-С1.)арил і 5--14-членний гетероарил або дві групи Кс, приєднані до атома
М, з'єднані з утворенням 3-14-членного гетероциклоалкілу або 5-14-членного гетероарильного кільця, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Ба ї, де аа, ДБ, Вес і ря відповідають визначенням вище.
У деяких варіантах здійснення замісник, присутній на атомі нітрогену, являє собою азотозахисну групу (що також називається в цьому документі «амінозахисною групою»).
Азотозахисні групи включають, але не обмежуються ними, -ОН, -ОК22, -М(Кес)», -б(О)Каа, -б(іЕО)М(Кее)», -бО»Наа, -50О2Н8а, -С(еМАКссВаа, -С(МАОвВаа, -С(ЕМА (Ве, -5ОМ(Не)», -50О2Нс, -5О2гОВНе, -5БОМКаа, -С(5БМЩ(К)», -Сб(О)5БКес, -С(х5)5, (С1-Сто)алкіл (наприклад, аралкіл, гетероаралкіл), (С2-Счіо)алкеніл, (Сг2-Сзо)алкініл, (Сз-Сіо)циклоалкіл, 3-14-членний гетероциклоалкіл, (Св-Сі4)дарил і 5-14-членні гетероарильні групи, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аралкіл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Вч Її, де К2а, ДеБ, Дег і КЗ відповідають визначенням вище. Азотозахисні групи 60 добре відомі в цій області техніки і включають групи, детально описані в публікації Ргоїесіїпа
Стоирз іп Огдапіс Зупіпезів, Т. МУ. Стеепе апа Р. а. М. УМ/цїв, 3 еайіоп, допп Уміеу х бопв, 1999, включеній в цей документ за допомогою посилання.
Наприклад, азотозахисні групи, як-от амідні групи (наприклад, -С(-:О)К22), включають, але не обмежуються ними, формамід, ацетамід, хлорацетамід, трихлорацетамід, трифторацетамід, фенілацетамід, З-фенілпропанамід, піколінамід, З-піридилкарбоксамід, похідна М- бензоїлфенілаланілу, бензамід, п-фенілбензамід, о-нітрофенілацетамід, о- нітрофеноксіацетамід, ацетоацетамід, (М'-дитіобензилоксиациламіно)ацетамід, 3-(п- гідроксифеніл)пропанамід, 3-(о-нітрофеніл)пропанамід, 2-метил-2-(о- фенілазофенокси)пропанамід, 2-метил-2-(о-нітрофенокси)пропанамід 4-хлорбутанамід, /3- метил-З-нітробутанамід, о-нітроцинамід, похідна М-ацетилметіоніну, о-нітробензамід і о- (бензоїлоксиметил)бензамід.
Азотозахисні групи, як-от карбаматні групи (наприклад, -С(-0)ОК22), включають, але не обмежуються ними, метилкарбамат, етилкарбамат, 9-флуоренілметилкарбамат (Етос), 9-(2- сульфо)флуоренілметилкарбамат, 9-(2,7-дибром)флуоренілметилкарбамат, 2,7-ди-трет-бутил-
І9-(10,10-діоксо-10,10,10,10-тетрагідротіоксантил)|метилкарбамат (080-Ттос), д- метоксифенацилкарбамат (Рпепос), 2,2,2-трихлоретилкарбамат (Тгос), 2- триметилсилілетилкарбамат (Теос), 2-фенілетилкарбамат (2), 1-1-адамантил)-1- метилетилкарбамат (Адрос), 1,1-диметил-2-галогенетилкарбамат, 1,1-диметил-2,2- диброметилкарбамат (ОВ-трет-ВОС), 1,1-диметил-2,2,2-трихлоретилкарбамат (ТСВОС), 1- метил-1-(4-біфеніліл)уетилкарбамат (Врос), 1-(3,5-ди-трет-бутилфеніл)-1-метилетилкарбамат (трет-Витеос), 2-(2- і 4 -піридил)етилкарбамат (Руос), 2-(М,М- дициклогексилкарбоксамідо)етилкарбамат, трет-бутил карбамат (ВОС або Вос), 1- адамантилкарбамат (Адос), вінілкарбамат (Мос), алілкарбамат (АПШос), 1-ізопропілалілкарбамат (Іраос), цинамілкарбамат (Сос), 4-нітроцинамілкарбамат (Мос), 8-хінолілкарбамат, /-М- гідроксипіперидинілкарбамат, алкілдитіокарбамат, бензилкарбамат (СЬ?7), п- метоксибензилкарбамат (Моз), п-нітробензилкарбамат, п-бромбензилкарбамат, п- хлорбензилкарбамат, 2,4-дихлорбензилкарбамат, 4-метилсульфінілбензилкарбамат (М57), 9- антрилметилкарбамат, дифенілметилкарбамат, 2-метилтіоетилкарбамат, 2- метилсульфонілетилкарбамат, 2-(п-толуенсульфоніл)етилкарбамат, (2-(1,5- дитіаніл)|метилкарбамат (Отос), 4-метилтіофенілкарбамат (Мірс), 2,4- диметилтіофенілкарбамат (Вітпрс), 2-фосфоніоєтилкарбамат (Реос), 2- трифенілфосфоніоіїзопропілкарбамат (Ррос), 1,1-диметил-2-ціаноетилкарбамат, м-хлор-п- ацилоксибензилкарбамат, п-(дигідроксиборил)бензилкарбамат, 5- бензизоксазолілметилкарбамат, 2-(трифторметил)-6-хромонілметилкарбамат (Тсгос), - м- нітрофенілкарбамат, 3,5-диметоксибензилкарбамат, о-нітробензилкарбамат, 3,4-диметокси-6- нітробензилкарбамат, феніл (о-нітрофеніл)метилкарбамат, трет-амілкарбамат, 5- бензилтіокарбамат, п-ціанобензилкарбамат, циклобутилкарбамат, циклогексилкарбамат, циклопентилкарбамат, циклопропілметилкарбамат, п-децилоксибензилкарбамат, 2,2- диметоксіацилвінілкарбамат, 0о-(М.М-диметилкарбоксамідо)бензилкарбамат, 1,1-диметил-3- (М.М-диметилкарбоксамідо)пропілкарбамат, 1,1-диметилпропінілкарбамат, ди(2- піридил)уметилкарбамат, 2-фуранілметилкарбамат, 2-йодетилкарбамат, ізоборинілкарбамат, ізобутилкарбамат, ізонікотинілкарбамат, п-(пі-метоксифенілазо)бензилкарбамат, 1- метилциклобутилкарбамат, 1-метилциклогексилкарбамат, 1-метил-1- циклопропілметилкарбамат, 1-метил-1-(3,5-диметоксифеніл)етилкарбамат, 1-метил-1-(п- фенілазофеніл)етилкарбамат, 1-метил-1-фенілетилкарбамат, 1-метил-1-(4- піридил)етилкарбамат, фенілкарбамат, п-(фенілазо)бензилкарбамат, 2,4,6-три-трет- бутилфенілкарбамат, 4-(триметиламоній)бензилкарбамат і 2,4,6-триметилбензилкарбамат.
Азотозахисні групи, як-от сульфонамідні групи (наприклад, -5(-0)28322), включають, але не обмежуються ними, п-толуенсульфонамід (Т5), бензолсульфонамід, 2,3,б-триметил-4- метоксибензолсульфонамід (Міг), 2,4,6-триметоксибензолсульфонамід (МІБ), 2,6-диметил-4- метоксибензолсульфонамід (Ріпе), 2,3,5,6-тетраметил-4-метоксибензолсульфонамід (Міє), 4- метоксибензолсульфонамід (Мбр5), 2,4,6-триметилбензолсульфонамід (Мі5), 2,6-диметокси-4- метилбензолсульфонамід (Мав), 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-б-сульфонамід (Ріпс), метансульфонамід (М5), В-триметилсилілетансульфонамід (ЗЕ5), 9-антраценсульфонамід, 4- (48'-диметоксинафтилметил)бензолсульфонамід (ОММВ5), бензилсульфонамід, трифторметилсульфонамід і фенацилсульфонамід.
Інші захисні групи нітрогену включають, але не обмежуються ними, похідне фенотіазиніл- (10)-ацилу, похідне М'-п-толуенсульфоніламіноацилу, похідне М'-феніламінотіоацилу, похідне М- бензоїлфенілаланілу, похідне М-ацетилметіоніну, 4,5-дифеніл-3-оксазолін-2-он, М-фталімід, М- 60 дитіасукцинімід (Об), М-2,3-дифенілмалеїмід, М-2,5-диметилпірол, М-1,1,4,4-
тетраметилдисилілазациклопентановий аддукт (ЗТАВАЗБЕ), 5-заміщений 1,3-диметил-1,3,5- тріазациклогексан-2-он, 5-заміщений 1,3-дибензил-1,3,5-тріазациклогексан-2-он, 1-заміщений
З,Б-динітро-4-піридон, М-метиламін, М-аліламін, М-(2-«триметилсиліл)етокси|метиламін (ЗЕМ),
М-З-ацетоксипропіламін, М-(1-ізопропіл-4-нітро-2-оксо-З-піроолін-З-ілламін, четвертні амонієві солі, М-бензиламін, М-ди(4-метоксифеніл)метиламін, М-5-дибензосубериламін, М- трифенілметиламін (Тю, М-К4-метоксифеніл)дифенілметил|амін (ММТ"), М-9- фенілфлуореніламін (РИБ), М-2,7-дихлор-9-флуоренілметиленамін, М-фероценілметиламіно (Ест), М-2-піколіламіно М'-оксид, М-1,1-диметилтіометиленамін, М-бензиліденамін, /- М-р- метоксибензиліденамін, М-дифенілметиленамін, М-(2-піридил)мезитил|метиленамін, М-(М'М'- диметиламінометилен)амін, М,М'-ізопропілідендіамін, М-р-нітробензиліденамін, М- саліциліденамін, М-5-хлорсаліциліденамін, М-(5-хлор-2-гідроксифеніл)фенілметиленамін, /-М- циклогексиліденамін, М-(5,5-диметил-3-оксо-1-циклогексенил)амін, похідне М-борану, похідне М- дифенілборинової кислоти, М-Іфеніл(пзентаацилхром- або вольфрам)ацилі|амін, хелат М-міді, хелат М-цинку, М-нітроамін, М-нітрозоамін, М-оксид аміну, дифенілфосфінамід (Орр), диметилтіофосфінамід (Мр, дифенілтіофосфінамід (РрО), диалкілфосфорамідати, дибензилфосфорамідат, дифенілфосфорамідат, бензолсульфенамід, о- нітробензолсульфенамід (Мрз), 2,4-динітробензолсульфенамід, пентахлорбензолсульфенамід, 2-нітро-4-метоксибензолсульфенамід, трифенілметилсульфенамід і З-нітропіридинсульфенамід (Мруз).
У деяких варіантах здійснення замісник, присутній на атомі оксигену, являє собою захисну групу оксигену (що також називається в цьому документі «гідроксил-захисною групою»). Захисні групи оксигену включають, але не обмежуються ними, -Е8аа, -М(К)», -С(-50)51К8а, -С(-50)Каа, -боОгнаа, -С(О)М(Кв)», -С(-МЕе)Наа, -С(-МАРОНаа, -С(-МА)М(Нев)», -5(:0)К2а, -5ОгНаа, -зі(каа)з, -Р(Вес)», -рР(Кес)з, -Р(жО)»Ннаа, -Р(О)(Ваа)», -Р(-О)(ОКес)», -Р(-О)2М(ВЬ)». і -Р(хО)(МЕв)», де Ка, ДЕБ ії Кег відповідають визначенням вище. Захисні групи оксигену добре відомі в цій області техніки і включають групи, детально описані в публікації Ргоїесіїпд СгоиМрз іп
Огдапіс бБупіевів, Т. М/. Стеєпе апа Р. с. М. МУ/цїв, 39 еайіоп, допп Уміеу « 5опвь, 1999, включеній в цей документ за допомогою посилання.
Ілюстративні захисні групи оксигену включають, але не обмежуються ними, метил, метоксилметил (МОМ), метилтіометил (МТМ), трет-бутилтіометил, (фенілдиметилсиліл)метоксиметил (5МОМ), бензилоксиметил (ВОМ), п- метоксибензилоксиметил (РМВМ), (4-метоксифенокси)метил (п-АОМ), гваяколметил. (СИМ), трет-бутоксиметил, 4-пентенілоксиметил (РОМ), силоксиметил, 2-метоксиетоксиметил (МЕМ), 2,2,2-трихлоретоксиметил, біс (2-хлоретокси)метил , 2-(триметилсиліл)етоксиметил (БЕМОК), тетрагідропіраніл (ТНР), 3-бромтетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1-метоксициклогексил, 4- метокситетрагідропіраніл (МТНР), 4-метокситетрагідротіопіраніл, 4-метокситетрагідротіопіраніл 5,5-діоксид, 1-К(2-хлор-4-метил)феніл|-4-метоксипіперидин-4-іл (СТМР), 1,4-діоксан-2-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофураніл, 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагідро-7,8,8-триметил-4,7- метанобензофуран-2-іл, 1-етоксіетил, 1-(2-хлоретокси)етил, 1-метил-1-метоксиетил, 1-метил-1- бензилоксієтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторетил, 2,2,2-трихлоретил, 2-триметилсилілетил, 2- (фенілселеніл)етил, трет-бутил, аліл, п-хлорфеніл, п-метоксифеніл, 2,4-динітрофеніл, бензил (Вп), п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нітробензил, п-нітробензил, п-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, п-ціанобензил, п-фенілбензил, 2-піколіл, 4-піколіл, З-метил-2-піколіл М- оксидо, дифенілметил, п,п'-динітробензгідрил, 5-дибензосуберил, трифенілметил, а- нафтилдифенілметил, п-метоксифенілдифенілметил, ди(п-метоксифеніл)фенілметил, три(п- метоксифеніл)метил, 4-(4-бромофенацилоксифеніл)дифенілметил, 4,4,4"-трис(4,5- дихлорфталімідофеніл)метил, 4,4 4"-трис(левуліноілоксифеніл) метил, 4,4 47- трис(бензоїлоксифеніл)метил, 3-(іімідазол-1-іл)біс(4",4"-диметоксифеніл)метил, 1,1-біс(4- метоксифеніл)-1-піренілметил, 9-антрил, 9-(9-феніл)ксантеніл, 9-(9-феніл-10-оксо)антрил, 1,3- бензодитіолан-2-іл, бензізотіазоліл 5, 5-діоксидо, триметилсиліл (ТМ5), триеєетилсиліл (ТЕ5), триїзопропілсиліл (ТІР5), диметилізопропілсиліл (ІРОМ5), діетилізопропілсиліл (ОБЇІРБ), диметилтексилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл (ТВОМ5), трет-бутилдифенілсиліл (ТВОРБ), трибензилсиліл, три-п-ксилілсиліл, трифенілсиліл, дифенілметилсиліл (ОРМ5), трет- бутилметоксифенілсиліл (ТВМР5), форміат, бензоїлформіат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксіацетат, трифенілметоксіацетат, феноксіацетат, п-хлорфеноксіацетат, З-фенілпропіонат, 4-оксопентаноат (левулінат), 4,4- (етилендитіо)пентаноат (левуліноїлдитіоацеталь), півалоат, адамантоат, кротонат, 4- метоксикротонат, бензоат, р-фенілбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитоат), метилкарбонат, 9-флуоренілметилкарбонат (Етос), етилкарбонат, 2,2,2-трихлоретилкарбонат (Тгос), 2- 60 (триметилсиліл)етилкарбонат (ТМЗЕС), 2- (фенілсульфоніл)етилкарбонат (Рбес), 2-
(трифенілфосфоніо)етилкарбонат (Реос), ізобутилкарбонат, вінілкарбонат, алілкарбонат, трет- бутилкарбонат (ВОС або Вос), п-нітрофенілкарбонат, бензилкарбонат, п- метоксибензилкарбонат, 3,4-диметоксибензилкарбонат, о-нітробензилкарбонат, п- нітробензилкарбонат, 5-бензилтіокарбонат, 4-етокси-1-нафтилкарбонат, метилдитіокарбонат, 2- йодобензоат, 4-азидобутират, 4-нітро-4-метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, -2- формілбензолсульфонат, 2-(метилтіометокси)етил, 4-(метилтіометокси)бутират, 2- (метилтіометоксиметил)бензаоат, 2,6-дихлор-4-метилфеноксіацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3- тетраметилбутил)феноксіацетат, 2,4-біс(1,1-диметилпропіл)/феноксіацетат, хлордифенілацетат, ізобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2-бутеноат, о-(метоксіацил)бензоат, а-нафтоат, нітрат,алкіл М,М,М',М'-тетраметилфосфородіамідат, алкіл М-фенілкарбамат, борат, диметилфосфінотіоїл, алкіл 2,4-динітрофенілсульфенат, сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат і тозилат (15).
У деяких варіантах здійснення замісник, присутній на атомі сульфуру, являє собою серозахисну групу (що також називається «тіолозахисною групою»). Захисні групи сульфуру включають, але не обмежуються ними, -БК8а, -М(Б2Ь)», -С(-0)58К2а, -0(-0)К8а, -СО2рва8, -С(2ОМ(ВЬ)», -С(-МАр)Ваа, -С(-МАеОНаа, -С(-МАЬ)М(АЬ)», -5(-:0)нК2а, -5ОгНая, -5І(28)з, -рР(вес)», -Р(Кес)з, -Р(О)2наа, -Р(:О)(К22)», -Р(хОХО с)», -Р(-О)2М(ВВЬ)» і -Р(-ОХ(МАЬ)», де аа, ев ії ес відповідають визначенням вище. Серозахисні групи добре відомі в цій області техніки і включають групи, детально описані в публікації Ргоїесііпд Сгоир5 іп Огдапіс Зупіпевів, Т. МУ.
Стеєпе апа Р. 2. М. МУців, 3 вайоп, допп Ууїеу боп5, 1999, включеній в цей документ за допомогою посилання.
У контексті цього документа термін «відхідна група» (0) -- це термін, зрозумілий в цій області техніки, що стосується молекулярного фрагменту, який відходить з парою електронів при розщепленні гетеролітичного зв'язку, причому молекулярний фрагмент являє собою аніон або нейтральну молекулу. У контексті цього документа відхідна група може являти собою атом або групу, здатну до заміщення нуклеофілом. Див., наприклад, 5тіїй, Магсп Адмапсед Огдапіс
СНетівігу 6Ійп єа. (501-502). Ілюстративні відхідні групи включають, але не обмежуються ними, галоген (наприклад, хлор, бром, йод), ОК (коли атом О приєднаний до карбонільної групи, де ва відповідає визначенню вище),-О(С-О0)8'Є2 або -О -О(50028!Є (наприклад, тозил, мезил, безил), де К 12 являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У певних варіантах здійснення відхідна група являє собою галоген.
Терміни, для яких наведені визначення вище, конкретно наведені в Прикладах. «Вихід» для кожної з реакцій, описаних в цьому документі, виражається у відсотках від теоретичного виходу. «Пацієнт» для цілей цього винаходу включає людей і будь-яких інших тварин, зокрема ссавців, а також інші організми. Таким чином, способи застосовні як для лікування людини, так і для застосування у ветеринарії. У переважному варіанті здійснення пацієнт є ссавцем, а в найбільш переважному варіанті здійснення пацієнт є людиною. Приклади переважних ссавців включають мишей, пацюків, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, велику рогату худобу, овець, коней і приматів. «Кіназозалежні захворювання або стани» стосуються патологічних станів, які залежать від активності однієї або більше кіназ. Кінази прямо або опосередковано беруть участь в шляхах трансдукції сигналів різних клітинних активностей, включаючи проліферацію, адгезію, міграцію, диференціювання та інвазію. Захворювання, асоційовані з кіназною активністю, включають ріст пухлини, патологічну неоваскуляризацію, яка підтримує зростання солідної пухлини, і асоційовані з іншими захворюваннями, в які залучена надмірна місцева васкуляризація, як-от очні захворювання (діабетична ретинопатія, вікова дегенерація жовтої плями тощо) і запальні захворювання (псоріаз, ревматоїдний артрит тощо). 5О0 «Терапевтично ефективна кількість» являє собою кількість сполуки за цим винаходом, яка при введенні пацієнту послаблює симптом захворювання. Кількість сполуки за винаходом, яка становить «терапевтично ефективну кількість», буде варіюватися залежно від сполуки, хворобливого стану та його тяжкості, віку пацієнта, який підлягає лікуванню, тощо.
Терапевтично ефективна кількість може бути визначена зазвичай фахівцем в цій галузі з урахуванням його власних знань та цього розкриття. «Рак» стосується клітинно-проліферативних захворювань, що включають: серцеві: саркома (ангіосаркома, фібросаркома, рабдоміосаркома, ліпосаркома), міксома, рабдоміома, фіброма, ліпома і тератома; голови та шиї: плоскоклітинний рак голови та шиї, рак гортані та гортаноглотки, рак порожнини носа і навколоносових пазух, рак носоглотки, рак слинної залози, бо рак ротової порожнини і ротоглотки; легеневі: бронхогенна карцинома (плоскоклітинна,
недиференційована дрібноклітинна, недиференційована крупноклітинна, аденокарцинома, недрібноклітинний рак легенів), альвеолярна (бронхіолярна) карцинома, бронхіальна аденома, саркома, лімфома, хондроматозна гамартома, мезотеліома; товстої кишки: колоректальний рак, аденокарцинома, гастроінтестинальні стромальні пухлини, лімфома, нейроендокринні пухлини, синдром Туркота; гастроінтестинальні: рак шлунка, аденокарцинома шлунково-стравохідного переходу, стравоходу (плоскоклітинна карцинома, аденокарцинома, лейоміосаркома, лімфома), шлунка (карцинома, лімфома, лейоміосаркома), підшлункової залози (протокова аденокарцинома, інсулінома, глюкагонома, ульцерогенна аденома підшлункової залози, карциноїдна пухлина, віпома), тонкої кишки (аденокарцинома, лімфома, карциноїдні пухлини, саркома Капоші, лейоміома, гемангіома, ліпома, нейрофіброма, фіброма), товстої кишки (аденокарцинома, трубчаста аденома, ворсинчата аденома, гамартома, лейоміома); молочної залози: метастатичний рак молочної залози, протокова карцинома іп 5йи, інвазивна протокова карцинома, трубчаста карцинома, медулярна карцинома, слизова карцинома, лобулярна карцинома іп 5йи, потрійний негативний рак молочної залози; сечостатевих шляхів: нирки (аденокарцинома, пухлина Вільма Інефробластома|, лімфома, лейкоз, нирково-клітинна карцинома), сечового міхура і уретри (плоскоклітинний рак, карцинома перехідних клітин, аденокарцинома, уротеліальна карцинома), передміхурової залози (аденокарцинома, саркома, кастраційно-резистентний рак передміхурової залози), яєчок (семінома, тератома, ембріональна карцинома, тератокарцинома, хоріокарцинома, саркома, інтерстиціально- клітинний рак, фіброма, фіброаденома, аденоматоїдні пухлини, ліпома), світлоклітинна карцинома, папілярна карцинома; печінки: гепатома (гепатоцелюлярна карцинома), холангіокарцинома, гепатобластома, ангіосаркома, гепатоцелюлярна аденома, гемангіома; кісткові: остеогенна саркома (остеосаркома), фібросаркоми, злоякісна фіброзна гістіоцитома, хондросаркома, саркома Юінга, злоякісна лімфома (саркома клітин ретикулума), множинна мієлома, злоякісна гігантська хордома пухлинних клітин, остеохрондрома (кістково-хрящові екзостози), доброякісна хондрома, хондробластома, хондроміксофіброма, остеоїдна остеома і гігантоклітинні пухлини; щитовидної залози: медулярний рак щитовидної залози, диференційований рак щитовидної залози, папілярний рак щитовидної залози, фолікулярний рак щитовидної залози, гюортле-клітинний рак і анапластичний рак щитовидної залози; нервової системи: черепа (остеома, гемангіома, гранульома, ксантома, деформуючий остоз), мозкової оболонки (менінгіома, менінгіосаркома, гліоматоз), мозку (астроцитома, медулобластома, гліома, епендимома, гермінома (пінеалома|, поліморфна гліобластома, лігодендрогліома, шваннома, ретинобластома, вроджені пухлини ), нейрофіброма спинного мозку, менінгіома, гліома, саркома); гінекологічні: матки (рак ендометрію), шийки матки (рак шийки матки, передпухлинна дисплазія шийки матки), яєчників (рак яєчника (серозна цистаденокарцинома, слизова цистаденокарцинома, некласифікований рак), гранульозно-текальні клітинні пухлини, пухлина зі сертолі-лейдиговських клітин, дисгермінома, злоякісна тератома), вульви (плоскоклітинна карцинома, інтраєпітеліальна карцинома, аденокарцинома, фібросаркома, меланома), піхви (прозора клітинна карцинома, плоскоклітинна карцинома, ботріоїдна саркома (ембріональна рабдоміосаркома), фаллопієвих труб (карцинома); гематологічні захворювання: кров (мієлоїдний лейкоз (гострий і хронічний|, гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфолейкоз, мієлопроліферативні захворювання, множинна мієлома, мієлодиспластичний синдром), хвороба Ходжкіна, неходжкінська лімфома |Ізлоякісна лімфома); шкіри: злоякісна меланома, базальноклітинний рак, плоскоклітинний рак, саркома Капоші, дисплазія родимок, ліпома, ангіома, дерматофіброма, келоїди, псоріаз; і наднирників: нейробластома.
Таким чином, термін «ракова клітина» в даному документі включає клітину, уражену будь-яким із зазначених вище- станів. «Фармацевтично прийнятні солі» включають «фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти» і «фармацевтично прийнятні солі приєднання основи». «Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти» стосуються тих солей, які зберігають біологічну ефективність вільних основ і які не є біологічно або іншим чином небажаними, утвореними з неорганічними кислотами, як-от хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, тощо, а також з органічними кислотами, як-от оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуенсульфонова кислота, саліцилова кислота тощо. «Фармацевтично прийнятні солі приєднання основ» включають солі, отримані з 60 неорганічних основ, як-от солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді,
марганцю, алюмінію тощо. Прикладами солей є солі амонію, калію, натрію, кальцію і магнію.
Солі, отримані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають, але не обмежуються ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни і основні іонообмінні смоли, як-от ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, тріетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2-диметиламіноетанол, 2-діетиламіноетанол, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, М-етилпіперидин, поліамінні смоли тощо. Прикладами органічних основ є ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметиламін, дициклогексиламін, холін і кофеїн. (Див., наприклад, публікації 5. М. Вегде, еї аїЇ.,, "Рпагтасеціїса! Занв," 9. Рпагт. 5сі., 1977;66:1-19, який включений в цей документ за допомогою посилання.
У контексті цього документа термін «сполука» означає все стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери і ізотопи зображених структур. Термін також стосується сполук цього винаходу незалежно від способу їх отримання, наприклад, синтетично, за допомогою біологічного процесу (наприклад, метаболізму або перетворення ферменту) або їх комбінації.
Сполуки за винаходом також можуть включати всі ізотопи атомів, присутніх в проміжних або кінцевих сполуках. Ізотопи включають ті атоми, що мають однаковий атомний номер, але різні масові значення. Наприклад, ізотопи гідрогену включають тритій і дейтерій.
Будь-яка зі стадій або послідовностей способу, розкритих в цьому документі та/або заявлених у формулі винаходу, може бути виконана в атмосфері інертного газу, більш конкретно в атмосфері аргону або азоту. Крім того, способи за цим винаходом можуть здійснюватися у вигляді напівбезперервних або безперервних процесів, більш переважно у вигляді безперервних процесів.
Крім того, багато стадій і послідовностей способу, які описані в цьому документі, можуть бути телескопованими.
В цілому, номенклатура, яка використовується в цій заявці, базується на угодах з присвоєння імен, прийнятих Міжнародним союзом теоретичної і прикладної хімії (РАС). Хімічні структури, показані в цьому документі, були отримані з використанням СНЕМОКАМУФ. Будь-яка відкрита валентність, присутня на атомі карбону, оксигену або нітрогену в структурах, наведених в цьому документі, вказує на присутність атома гідрогену.
Варіанти здійснення цього винаходу
В одному аспекті цей винахід включає сполуку для модуляції активності кінази відповідно до
Формули !, Формули І або Формули ІІ.
В одному аспекті винахід включає сполуку формули І": (Кор
Н кв (Рз)в М М о о
У
Щі 2 " (7) або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
УМ вибраний з 0, 5, 50, 50», МН і -М(Сч-в алкілу)-;
А о
Кк
Кк по в . (і) кільце А являє собою " і Х являє собою М;
А:в вибраний з групи, що складається з (С2-Св) алкенілу, (С2-Св) алкінілу, (Св-С:о) арилу, (Сз-
Сто) циклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, -СМ, -МНОН, - (она, -С(О)мМНана, -С(О)МНОВа, -С(0)ОНа, -С(О)МНав(О)2Аа, -ОС(О)МНана, сСі(-МНаг)На, - с(-МОНн)На, -С(-МОнН)ІМАег, -С(-МмСМ)Мванаг, -мнас(-МоМ)МмАенае, -С(-мва)МмАгнваг, -5(О)МНеНае, - 5(О2гМмнес(О)На, -Р(С)ВНеаВае, -Р(ФООВУОНУ), -«В(ОН)», -В(ОН2)» і (О0)2МНеНа; і
Ві? вибраний з -Н, галогену, (С:-Св)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сч-Св) галогеналкілу, (С1-Св)галогеналкокси, (Св-Счо)арил-(С:-Са)алкілену-, (Сз-Сто)циклоалкіл-(Сч-
Сал)алкілену-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-Са4)алкілену-, (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(Сч-
Са) алкілену-, -СМ, -МО», -ОНе, -5582, -«МНОВе, -Ф(О)На, -Ф(О)МАевг, -С(О)МНО Ве, -С(О)ОНУ, -
С(О)МмнНав(О)зрна, -ОС(0)На, -ОС(О)Ммнана, -МНАа, -МАана, -МНасб(О)На, -Ммнасб(-МНАг)ВНа, -
Ммва(О)На, -мнас(О)Ммнана, -С(-МНа)На, -С(-МОН)На, -С(-МОН)МАа, -С(-МСМ)МНана, - мАасі-МмоМ)МАана, 0 -б(-МмваМмАана 0 -мМнаб(-МмАХМмАана, -МНаБ(О)НаТ, 0 -МНаеБ(О)»На, -
МмАБ(О)»МАана, -(О)На, -5(О0)МНена, -5(О)2На, -5(0)2МНаС(О) На, -Р(С)ВаНаг, -Р(ІХОВНУОНУ), -
В(ОН)», -В(ОНВа)» і -5(0)2МА2На, де (С1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Св-Сто)арил-(Сі-
Сал)алкілен-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-(С1-Са4)алкілен-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-Са4)алкілен- і (4- 14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілен- з Віє або Н:і7, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Рг, за умови, що В:іє або Кі7 являє собою 5- членний гетероарил або 5-7-членний гетероциклоалкіл, тоді 5--ленний гетероарил або 5-7- членний гетероциклоалкіл не з'єднується з конденсованим фенільним кільцевим фрагментом через кільцевий атом нітрогену; або
Вів вибраний з -Н, галогену, (С:-Св)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сч-Св) галогеналкілу, (С1-Св)галогеналкокси, (Св-Стіо)арилу, (Сз-Счто)циклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, (Св-Сто)арил-(С1-С4)алкілену-, (Сз-
Сто)циклоалкіл-(С1-С4)алкілену-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-С4)алкілену-, (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілену-, -СМ, -МО», -ОНа, -5538а, -МНОНа, -С(0)На, -С(О)МАеНае, -
ФС(СО)МНОВа, -Ф(О0)ОНа, -«Ф(О)МАг(О)2Нае, -ОС(О)Ва, -ОС(О)МАагНа, -МНАаг, -МНгна, -МНаС(О) На, - миасі-МмАгНа, -мнаес(о)ове, -мваес()Ммнене, -С(-МНг)На, -С(-МОН)Не, -С(-МОН)МАе, - сі-моМм)Мнене, -мМАаСб(-МОоМ)МнаНа о, -С(-мваМмАаНе, -Мнас(-МАМАаНа, -МАеБ(О)Не, -
МмАаБ(О)2гНа, -мМНаБ(О)»мМнана, -5(0)На, -5(0)МнеНе, -5(0)282, -5(0)2МНаС(О)Не, -Р(О)ВеНа, -
РОХОВУ(ОНУ), -В(ОН)», -В(ОНВ2)» ії -5(0)2МННае, де (Сі1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Св-Сіо)арил, (Сз-Сіо)циклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-14-членний гетероциклоалкіл, (Св-Сто)арил-(С1-Са)алкілен-, (Сз-Сто)уциклоалкіл-(С1-Са4)алкілен-, (5--14-членний гетероарил)-(Сч-
Сл)алкілен- і (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-Сл)алкілен- з В:іє, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Ре; і
Ві? вибраний з групи, що складається з (Сг2-Св)алкенілу, (Сг-Св)алкінілу, -СМ, -МНОН, -
Ф(О)на, -«С(О)МНаНна, -С(О)МНО На, -С(0)ОНа, -С(О)МНав(О)з»нНа, -ОС(О)МНАана, сС(-МНАг)На, - с(-МОНн)На, -С(-МОН)МАаг, -С(-МмСМ)МмАанаг, -Мнас(-МмомМ)МмАанаг, -С(-Ммвга)МмАанаг, -5(О)МНагНа, -
З(О2гМнаф(О)Вае, -Р(С)ВНаНна, -Р(ІООВУОНг), -В(ОН)», -«В(ОН2г)»2 ії 5(0)2МНеНае, за умови, що Вів або В:і7 являє собою 5-членний гетероарил або 5-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, тоді 5-членний гетероарил або 5-7-ч-ленний гетероциклоалкіл не з'єднується з конденсованим фенільним кільцевим фрагментом через кільцевий атом нітрогену; або
Вів ї Ву7, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване Сз-7 циклоалкільне кільце або конденсоване 4-10-членне гетероциклоалкільне кільце, де конденсоване (Сз.7 циклоалкільне кільце і конденсоване 4-10-членне гетероциклоалкільне кільце, кожне, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Не; або
Ко А о
Кк | М : ху Кк | хх
М
Кв Х к. Кв 4 дк й ІК (ї) кільце А являє собою й ; А або и ,і Х являє собою М або СН, де
Вів ії Аїю, кожен незалежно вибраний з -Н, галогену, (С1-Св)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (Сег-
Св)алкінілу, (С1-Св) галогеналкілу, (С1-Св)галогеналкокси, (Св-Сіо)арилу, (Сз-С:о)циклоалкілу, (Св-
Сто)арил-(С1-Са)алкілену-, (Сз-Стіо)циклоалкіл-(С1-С4)алкілену-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-
Са)алкілену-, (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілену-, -СМ, -МО», -ОВае, -5132, -МНОНАа, - с(О)вг, -(О)Ммнгнаг, -ФС(О)МНО Не, -С(О0)ОНа, -«С(О)МААБ(О)2Не, -ОС(О)Ве, -ОС(О)МНеНае, -МН, - мара, -МНеС(О)На, -«МмнасС(-мМАг)ве, -«МНеС(Оо)ОвВе, -мнгес(О)МмнАенег, -С(-МАг)Ве, -С(-МОН)НУ, - сС(-МОон)МА:Х, -С(-МмСМм)МАана, -мнасі-мМоМм)Ммнанта , -С(-мвНаМмНАана, -мМнаб(-МмНгмМнана, -
МмАаБ(О)На, -МНав(О)2гНа, -МНав(О)24Мнана, -5(0)На, -5(О)МНаНа, -5(0)282,. -5(0)2МНаС(О) На, -
РІ)ВаНна, -Р(ІФХОВУ ОН), -«В(ОН)»г, -«В(ОН2)» і -550)2МА2На, де (С:1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (Се2-
Св)алкініл, (Св-Счо)арил, (Сз-Счо)циклоалкіл, (Св-Сто)арил-(С:-Са)алкілен-, (Сз-Счо)циклоалкіл-(Сч-
Сал)алкілен-, (5-14--ленний гетероарил)-(Сі-Са4)алкілен- і (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-
Са)алкілен- з Вів або Ві», кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками РЕ; або
Вів ї Ач, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване Сз-7 циклоалкільне кільце або конденсоване 4-10-членне гетероциклоалкільне кільце, де конденсоване Сз-7 циклоалкільне кільце і конденсоване 4-10-членне гетероциклоалкільне кільце, кожне, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Не;
Віо ї Ви, кожен незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, (С1-Св)алкілу, (С1-Св)галогеналкілу, (С1-Св)галогеналкокси, (Св-Сіо)арилу, (Сз-Стіо)циклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, (Св-Сіо) арил-(Сі-С4)алкілену-, (Сз-
Сто)циклоалкіл-(С1-С4)алкілену-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-С4)алкілену-, (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілену-, -СМ, -МО», -ОНе, -532, -МНОНе, -С(0)На, -С(О)МАеНае, - с(Ф)ювна, -Ф(О)МНаВ(О2гНе, -ОС(О)Не, -ОС(О)Ммнегнае, -МНАе, -МАанаг, -мнас(о)вна, -МнНасС(-МАг) Ва, -мнес(о)Ова, -мнас()Ммнане, -С(-МНе)На, -С(-МОН)Не, -С(-МОН)МАе, -С(-МСМ)МНеНе, - мАаб(-МмоМ)Ммнане 0 -б0О-МмваМмАава, 0 -мМнаб(-МваМАаНа, -МНаБ(О)На, -МНеБ(О)2На, -
МмА(О)»мМАанаг, -(О)Не, -(О0)МНенаг, -5(О)2Н2, -5(0)2МНгС(О)Не, -Р(С)ВаНа, -Р(ІХОВУОНУ), - вВ(ОН)», -В(ОНВ2)» і 5(О)2МВеНВе, де (С1-Св)алкіл, (Св-Сіо)дарил, (Сз-Сіо)циклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-14-членний гетероциклоалкіл, (Св-Сіо)арил-(С1-С4)алкілен-, (Сз-С:о)циклоалкіл- (С1-Са)алкілен-, (5--14-членний гетероарил)-(С1-С4)алкілен- і (4-14-членний гетероциклоалкіл)- (С1-С4)алкілен- з Ві або Рг, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Не; кожен Віз незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -ОН, -СМ, необов'язково заміщеного (С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси, (С1-Св)галогеналкокси, -МН», --МН (Сч1-
Св)алкілу, -М(С1-Свалкілу)», І (Сз-Св)циклоалкілу, де (Сі-Св)алкокси, -МН (Сі-Св)алкіл, -М(Сч-
Свалкіл)», і (Сз-Св)циклоалкіл з Нз, кожен необов'язково заміщений 1, 2, або З незалежно вибраними замісниками Ре;
Зо кожен Ні4 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, -ОН, -МН», -СМ, (Сч1-
Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, (С1-Св)галогеналкілу, (Сі-Св)галогеналкокси, -СООН, -МН(Сз-
Св)алкілу, -М(С:і-Свалкілу)», фенілу, феніл-(Сі-Сг)алкілену, (Сз-Св)циклоалкілу, / (Сз-
Св)циклоалкіл- (С1-С4)алкілену-, 4-6-ч-ленного гетероциклоалкілу, (4-6--ленний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілену-, 5-6--ленного гетероарилу, (5-6-ч-ленний гетероарил)-(С1-
Сл)алкілену- і -ОНе, де (Сі-Св)алкіл, феніл, феніл-(С1-Сг)алкілен, (Сз-Св)циклоалкіл, (Сз-
Св)циклоалкіл-(С1-С4)алкілен-, 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, (4-6--ленний гетероциклоалкіл)- (С1-Са)алкілен-, 5-6-членний гетероарил і (5-6--ленний гетероарил)-(С1-Са4)алкілен- з В:4, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками НУ,
Ві» являє собою Н; кожен Ніг2 незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -ОН, -СООНВУ, -
СОоМмАене, -СМ, -МН»е, -МН(С:-Св)алкілу),. -М(С:-Св)алкілу)г, (С1-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, (Сч-
Св)галогеналкілу, (Сі-Св)галогеналкокси, -СОМНеНе, -МНеСбОвВе -МАНеСОМНАенНе, -502Н8, -
МмАаБ(О)2гНа, -МАО(О)2МАаНа, (Сз-Св)циклоалкілу, 4-6-членного гетероциклоалкілу, фенілу, 5--6- членного гетероарилу, (Сз-Св)циклоалкіл-(С1-С4)алкілену-, (4-6-членний гетероциклоалкіл)-(С1-
Сд)алкілену-, феніл-(Сі-Сг)алкілену і (5- або б-членний гетероарил)-(С1-Са4)алкілену-, де (Сч-
Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, 4-6-членний гетероциклоалкіл, феніл, 5- або б-ч-ленний гетероарил, (Сз-Св)циклоалкіл-(С1-С4)алкілен-, (4-6--ленний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілен-, феніл-(С1-
Сг)алкілен і (5- або б--ленний гетероарил)-(С:1-Са)алкілен- з В:2, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В";
БО кожен На незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, -СМ, (Сі-Св)алкілу, (Сч-
Св)галогеналкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Се-Сто)арилу, (Сз-Сіо)цилклоалкілу, 5-14- членного гетероарилу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, (Св-Сіо)арилу-(С1-Са) алкілену-, (Сз-
Сто)циклоалкілу-(С1-С4)алкілену-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-С4)алкілену- і (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілену-, де (Сі-Св)алкіл, (С1і-Св)галогеналкіл, (С2-Св)алкеніл, (Сг-
Св)алкініл, (Св-Стіо)арил, (Сз-Сіо)циклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-14-членний гетероциклоалкіл, (Св-Сіо)арил-(С1-С4)алкілен-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-(Сі-Сал)алкілен-, (5-14- членний гетероарил)-(С1-С4)алкілен- і (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілен- з На, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Не; кожен В? незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, (С:і-Св)алкілу, (Сег- 60 Св)алкенілу, (Сг-Св)алкінілу, (С1-Св)галогеналкілу, (С1-Св)галогеналкокси, (Св-Сіо)арилу, (Сз-
Сіо)циклоалкілу, 5--10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (Св-Стіо)арил- (С1-Са)алкілену-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-(С1-С4)алкілену-, (5-10-членний гетероарил)-(С1-
Са)алкілену-, (4-140-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілену-, -СМ, -«ОН, -МН», -МО», -МНОНЕ, - ово, -5842, -б(0)Не, -С(О)МАеНе, -С(0)ОНе, -С(О)МАУВ(О)2Не, -ОС(О)Не, -ОС(О)МАеНе, -
Фб(-МОН)Не, 0 -б(-МОН)МАЄ, 0 -б(-МОМ)МАеНе, 0 -МАеС(-МОСМ)МАеНУ, 0 -б(-МА)МАеНе, сС- мА -МмАМАеВе, -МНАг, -МАеве, -МАеС(О)Ве, -МАес(-МАоВе, -МАС(О)О Ве, -МАС(О)МАеНУ, -
МмАСВ(О)Не, -МАеБ(О)2гНе, -МАБ(О)2МНеНе, -5(0)Не, -5(О)МАеНе, -5(О)2Не, -5(0)2МАеС(О)Не, - зі(Ае)з, -Р(О)ВеНе, -Р(ІХОВУОНУ), -В(ОН)», -В(ОНУ)» ії -5(0)2МАеНе, де (С:1-Св)алкіл, (Сч1-
Св)галогеналкіл, (С1-Св)галогеналкокси, (Сг-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Св-Счо)арил, (Сз-
Сзо)циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, (Св-С1о)арил-(Сч-
Сал)алкілен-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-(С1-С4)алкілен-, (5--10-ч-ленний гетероарил)-(С1-Са4)алкілен- і (4- 10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-Са4)алкілен- з Ве, кожен додатково необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками НУ; кожен Во незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, (Сі-Св)алкілу, (Сч-
Св)галогеналкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Св-Сіо)арилу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (Св-Сіо)арил-(С1-С4)алкілену-, (Сз-
Сто)циклоалкіл-(С1-С4)алкілену-, (5-10-членний гетероарил)-(С1і-С4)алкілену- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілену-, де (С1-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл, (Сг-Св)алкініл, (Св-Счо)арил, (Сз-Стіо)циклоалкіл, 5--10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, (Св-Сто)арил-(С1-
Сд)алкілен-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-(С1-С4)алкілен-, (5--10-членний гетероарил)-(С1-Са)алкілен- і (4- 10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілен- з Ве, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Ві; кожен НУ незалежно вибраний з групи, що складається з (С1-Св)алкілу, (С1-Св)галогеналкілу, галогену, (Св-Сіо)арилу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (Св-С1іо)дарил-(С1-Сл)алкілену-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-(С1-С4)алкілену-, (5-10- членний гетероарил)-(С1-Са)алкілену-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-Са4)алкілену-, -СМ, -
Мне, -МНОНе, -ОВе, -5382, -С(0)Не, -С(О)МАеВе, -С(0)ОНе, -ОС(О)Не, -ОС(О)МНАеВе, -МННе, - мене, -МАеС(О)Не, -МА«С(О)МАеНе, -МАеС(ООНе, -б(-МАе)МАеВе, -МАеС(-МАг)МАеВе, -
МмАС(-МОН)ІМАеНе, /-МАеС(-МОМ)МАеВе, -5(0)Не, -5(0)МАеНе, -5(0)282, -МАе5Б(О)2Не, О- зо 0 МА5(О)2МНАеНВе ї -5(0)2МАеНг, де (С1-Св)алкіл, (С1-Св)галогеналкіл, (Св-Сіо)арил, 5-10-членний гетероарил, (Сз-Сіо)циклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, (Св-Сіо)арил-(С1-С4)алкілен-, (Сз-Сто)циклоалкіл-(С1-С4)алкілен-, (5-10--ленний гетероарил)-(С1-С4)алкілен- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-Сл)алкілен- з НО, кожен необов'язково заміщений 1, 2, і З незалежно вибраними замісниками В"; кожен Ве незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, (Сі-Св)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, (Сз-Св)циклоалкіл-(С1-Са)алкілену-, (Св-Сто)арилу, (Се-Сто)арил-(С1-Са)алкілену-, 5- або б-членного гетероарилу, (5- або б-членний гетероарил)-(С1-С4)алкілену-, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, (4-7--ленний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілену-, (С1-Св)галогеналкілу, (С1-
Св)галогеналкокси, (С2-Са4)алкенілу і (С2-С4)алкінілу, де (Сі-Са4)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (Св-
Сіо)арил, 5- або б-членний гетероарил, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, (Св-Сід)арил- (Сч-
Сал)алкілен-, (5- або б-членний гетероарил)-(С1-Са)алкілен-, (4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл)-(Сч1-
Сал)алкілен-, (Сг-Са)алкеніл і (Со-С4)алкініл з Ще, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками В!, або будь-які два замісники Не разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-,
Б-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленний гетероциклоалкіл, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або
З незалежно вибраними замісниками В"; або будь-які два замісники ЕК: разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членний гетероциклоалкіл, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Б"; або будь-які два замісники К: разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членний гетероциклоалкіл, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Б"; кожен Е! незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, -«ОН, -СМ, -СООН, -МНу», -
МН-(Сі-Св)алкілу, /-М(С:і-Св)алкілу)2, (Сі-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, (С:і-Св)алкілтіо, /(Сч1-
Св)галогеналкілу, (Сі-Св)галогеналкокси, фенілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, 4-6б-членного гетероциклоалкілу і (Сз-Св)циклоалкілу, де (С1-Св)алкіл, феніл, (Сз-Св)циклоалкіл, 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл і 5-6-ч-ленний гетероарил з В, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, вибраними з галогену, -ОН, -СМ, -СООН, -МН», (С1-Са)алкілу, (Сі-Слалкокси, (Сч1-
Са4)галогеналкілу, (С1-С4)галогеналкокси, фенілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу 60 і 4-6-членного гетероциклоалкілу;
кожен Ко незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, -ОН, -СМ, -ССООН, -СО0- (С1-Са)алкілу, -МНе, -МН-(С:і-Св)алкілу, -М(С:1-Св)алкілу)г, (С1і-Св)алкілу, (С1і-Св)алкокси, (С1-
Св)алкілтіо, (С1-Св)галогеналкілу, (С1-Св)галогеналкокси, фенілу, 5-6-членного гетероарилу, 4-6- членного гетероциклоалкілу їі (Сз-Св)циклоалкілу; кільцевий атом нітрогену в хіноліновому фрагменті формули А необов'язково окислений; підрядковий індекс п дорівнює цілому числу 1, 2, З або 4; підрядковий індекс т дорівнює цілому числу 1, 2, 3, 4 або 5; і підрядковий індекс р дорівнює цілому числу 0, 1, 2, З або 4;
Кк М ох ж . Кк за умови, що коли Х являє собою С-Н, кільце А являє собою " ;
А о А о
Кк
Мм' с | хх до М ях
Кв пк тк
Кк й або " .
В одному аспекті винахід включає сполуку формули І": (Вдде
Кв (Кз) 55: г не о о
У
Щі
А
М (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
Х являє собою М або СН;
М вибраний з 0, 5, 50, 50», МН і -М(Сз-валкілу)-;
А о
Кк
Кк я Кк () кільце А являє собою " ;
Ав вибраний з групи, що складається з (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Св-Сіо)арилу, (Сз-
Сіо)циклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, -СМ, -МНОН, - сС(О)ва, -С(О)Мнана, -С(О)МНОВа, -С()ОНа, -С(О)МНа(О)2На, -ОоОС()МмНана, Сі-МАа)На, -
С(-МОН)уНве, -С(-МОН)МАг, -С(-МмОоММвевег, -МНаес(-МОоММАегваг, -С0-МмвМвенвег, -(О)МАеНа, -
З(О)2МнаС(О)Вае, -Р(С)ВеВа, -Р(ІДОВОНВУг), -«В(ОН)», -В(ОВ2)» і Б(0)2М Вега; і
Ві? вибраний з -Н, галогену, (Сі-Св)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сч-
Св)галогеналкілу, (С1-Св)галогеналкокси, (Св-Сіо)арил-(С1-Са)алкілену-, (Сз-Сто)циклоалкіл-(С1-
Сал)алкілену-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-Са4)алкілену-, (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-
Са4)алкілену-, -СМ, -МО», -ОНе, -5532, -«МНО Ве, -Ф(О)Нг, -С(О)МАеВг, -С(О)МНО Ве, -С(О)ОНУ, -
С()МмНав(О)звае, -Об(0)не, -ОоОС()МНана, -МНАа, -МАанае, -мМвасб(О)На, -мМнас(-МАа)Ва, - мвас()Ова, -Ммнаб(О)Мнана, -С(-МНа)На, -С(-МОН)На, -С(-МОН)МАа, -С(-МСМ)МАава, -
Ммнабі-МмоМимнане, -б-МмваМмвнане, 0 -мнаебі-МмАаМмАеве, 0 -МНеБ(О)Не, -МНе5(О)з»Не, 0-
МмА(О)»мМАанаг, -(О)Не, -(О0)МНенаг, -5(О)2Н2, -5(0)2МНгС(О)Не, -Р(С)ВаНа, -Р(ІХОВУОНУ), -
В(ОН)», -«В(ОНг)» і -5(0)2МНеНае, де (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Св-Сіо)арил-(Сч1-
Сал)алкілен-, (Сз-С1о)циклоалкіл-(С1-С4)алкілен-, (5--14-членний гетероарил)-(С1-С4)алкілен- і (4- 14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілен- з Віє або Н:і7, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Рг, за умови, що В:іє або Кі7 являє собою 5- членний гетероарил або 5-7-членний гетероциклоалкіл, тоді 5--ленний гетероарил або 5-7- членний гетероциклоалкіл не з'єднується з конденсованим фенільним кільцевим фрагментом через кільцевий атом нітрогену; або
Вів вибраний оз -Н, галогену, (Сі-Св)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сч-
Св)галогеналкілу, (С1-Св)галогеналкокси, (Св-Сто)арилу, (Сз-Сзо)циклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, (Св-Сто)арил-(С1-С4)алкілену-, (Сз- 15. Сзіо)циклоалкіл-(Сі-Са4)алкілену-, (5-14-ч-ленний гетероарил)-(С1-С4)алкілену-, (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілену-, -СМ, -МО», -ОНе, -532, -МНОНе, -С(0)На, -С(О)МАеНае, - сС(ОІМнОВае, -(О)ОНе, -С(О)МАНгВ(О)2Н8е, -ОС(О)Ва, -ОС(О)МмАегвег, -«МНАг, -МАгваг, -МНеС(О)На, -
МмАасб(-МАгНа, -МвНесб()ОНе, -МмнаХеб(О)Мнане, -С(-МНе)На, -С(-МОН)Не, -С(-МОН)МАе, - сбіІ-МоМмАана, -Меабі-МоММНене о, -б0-МваУмМАана, -МмАнабі-МмАМАенНг, -МАеБ(О)Не, -
МмАнаБ(О)2На, -МНаБ(О)2МАНана, -5(0)Не, -5(0)МНеНе, -5(0)282,. -530)2МНаС(О)Не, -Р(О)ВеНВе, -
РІОХОВУ (ОН), -«В(ОН)», -В(ОНВ2)» і -5(0)2МНА2На, де (Сі1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Св-Сто)арил, (Сз-Сіо)циклоалкіл, 5-14-ч-ленний гетероарил, 4-14-членний гетероциклоалкіл, (Св-Сто)арил-(С1-Са)алкілен-, (Сз-Сто)уциклоалкіл-(С1-Са4)алкілен-, (5--14-членний гетероарил)-(Сч-
Сл)алкілен- і (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-Сл)алкілен- з В:іє, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Ре; і
Ві? вибраний з групи, що складається з (С2-Св) алкенілу, (Сг-Св)алкінілу, -СМ, -МНОН, - сб), -С()Ммнене, -С()МНОВе, -С()ОНе, -С(О)МНе(О)2Не, -ОС()МмНеНе, С(-МАг)Не, -
С(-МОН)уНве, -С(-МОН)МАг, -С(-МмОоММвевег, -МНаес(-МОоММАегваг, -С0-МмвМвенвег, -(О)МАеНа, -
З(О2гМнаф(О)Нае, -Р(С)ВНеНа, -Р(ІООВОНг), -В(ОН)», -«В(ОНУг)2 ії 5(0)2МНеНВе, за умови, що Вів або В:і7 являє собою 5-членний гетероарил або 5-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, тоді 5-членний гетероарил або 5-7-ч-ленний гетероциклоалкіл не з'єднується з конденсованим фенільним кільцевим фрагментом через кільцевий атом нітрогену; або
Вів і Ві, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване Сз-7 циклоалкільне кільце або конденсоване 4-10-членне гетероциклоалкільне кільце, де конденсоване (Сз.7 циклоалкільне кільце і конденсоване 4-10-членне гетероциклоалкільне кільце, кожне, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Не; або
А о А о
Кк | М : ху Кк | хх
М
Кв 4 ок Кв й тк Х тк (ї) кільце А являє собою й ; Ан або и ;
Вів ії Ко, кожен незалежно вибраний з -Н, галогену, (С1-Св)алкілу, (Сго-Св)алкенілу, (С2-
Св)алкінілу, (Сі-Св)галогеналкілу, (С1-Св) галогеналкокси, (Св-Сіо)дарилу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, (Св-
Сіо)арил-(С1-Са4)алкілену-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-(С1-С4)алкілену-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-
Са)алкілену-, (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-Са)алкілену-, -СМ, -МО», -ОНВа, -5132, -МНОНАа, - с(О)ва, -(О)мМнвана, -ФС(О)МНО На, -С(О0)ОНа, -«С(О)МАНаБ(О)2Не, -ОС(О)На, -ОС(О)МНагна, -МНА, -
Ммвава, -«Мнас(О)На, -Мнас(-МАава, -Мнас(о)вВа, -мнас(О)МАана, -С(-Мва)Ва, -С(-МОН)На, -
С(-МОн)ІМАа, -С(-МОМмНана, -Ммнасб(-МоМимНана , -б(-МмвУМмНана, -Мнасб(-МАМАеНа, -
МмАаБ(О)На, -МНаБ(О)2На, -МНаБ(О)2мМнанга, -5(0)На, -5(0)МНенНе, -5(0)282,. -550)2МНаС(О) На, -
РІ)ВаНна, -Р(ІФХОВУ ОН), -«В(ОН)»г, -«В(ОН2)» і -550)2МА2На, де (С:1-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (Се-
Св)алкініл, (Св-Счіо)арил, (Сз-Счіо)циклоалкіл, (Св-Сіо)дарил-(С1-С4)алкілен-, (Сз-Сто)циклоалкіл-(С1-
Са)алкілен-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-Сл)алкілен- і (4-14-ч-ленний гетероциклоалкіл)-(С1-
Сд)алкілен- з Кв або К:о, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Ре; або
Вів і Кі», взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване Сз-7 циклоалкільне кільце або конденсоване 4-10-членне гетероциклоалкільне кільце, де конденсоване Сз-7 циклоалкільне кільце і конденсоване 4-10-членне гетероциклоалкільне кільце,
кожне, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Ке;
Вів і Ки, кожен незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, (С:і-Св)алкілу, (С1-Св)галогеналкілу, (С1-Св)галогеналкокси, (Св-Сіо)арилу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, (Св-Сто)арил-(С1-Са4)алкілену-, (Сз-
С:іо)циклоалкіл-(С1-С4)алкілену-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-С4)алкілену-, (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілену-, -СМ, -МО», -ОНе, -532, -МНОНе, -С(0)На, -С(О)МАеНае, - с(Ф)ювна, -Ф(О)МНаВ(О2гНе, -ОС(О)Не, -ОС(О)Ммнегнае, -МНАе, -МАанаг, -мнас(о)вна, -МнНасС(-МАг) Ва, -мнес(о)юНВа, -мнеаес(оМмнеана, -с(-МвНе)на, -С(-МОН)На, -С(-МОН)МНа, -С(-МСМ)МАеНае, - мАасі-МмоМ)МАана, 0 -б(-МмваМмАана 0 -мМнаб(-МмАХМмАана, -МНаБ(О)НаТ, 0 -МНаеБ(О)»На, -
МмАаБ(О2»МАана, -5(0)На, -Б(0)МВана, -5(0)282, -550)2МНаС(О)На, -Р(О)ВаНа, -Р(ХОВОНУ), -
В(ОН)г, -В(ОВ2)2 і 5(0)2МНеНа, де (Сі-Св)алкіл, (Св-Сіод)арил, (Сз-Сіо)циклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-14-членний гетероциклоалкіл, (Св-Сідарил-(С1-Са4)алкілен-, (Сз-С1о)циклоалкіл- (С1-Са)алкілен-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-Са)алкілен- і (4-14-членний гетероциклоалкіл)- (С1-Са)алкілен- з Кі або Ко, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками Бе; кожен Кз незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -ОН, -СМ, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, (С1-Св)галогеналкокси, -МНег, --МН (Сч1-
Св)алкілу, -М(С1-Свалкілу)г, І (Сз-Св)циклоалкілу, де (Сі-Св)алкокси, -МН (С:-Св)алкіл, -М(Сч1-
Свалкіл)», і (Сз-Св)циклоалкіл з Кз, кожен необов'язково заміщений 1, 2, або 3 незалежно вибраними замісниками Ко; кожен К:і4 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, -ОН, -МН», -СМ, (Сч1-
Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, (С:і-Св)галогеналкілу, (Сі-Св)галогеналкокси, -СООН, -МН(Сз-
Св)алкілу, -М(Сі-Свалкілу)2, фенілу, феніл-(Сі-Сг)алкілену, (Сз-Св)циклоалкілу, / (Сз-
Св)циклоалкіл- (С1-Са)алкілену-, 4-6--ленного гетероциклоалкілу, (4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілену-, 5-6--ленного гетероарилу, (5-6--ленний гетероарил)-(С1-
Сд)алкілену- і -ОНе, де (Сі-Св)алкіл, феніл, феніл-(Сі-Сг)алкілен, (Сз-Св)циклоалкіл, (Сз-
Св)циклоалкіл-(С1-Са)алкілен-, 4-6--ленний гетероциклоалкіл, (4-6--ленний гетероциклоалкіл)- (С1-Са)алкілен-, 5-6-членний гетероарил і (5-6-ч-ленний гетероарил)-(С1-Слуалкілен- з К:4, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КУ,
Зо Ві» являє собою НН; кожен К:іг незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -ОН, -СООНВУ, -
СОМмвеве, -СМ, -МНе, -МН(Сі-Св)алкілу), -М(С:-Св)алкілу)г, (С1-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, (С1-
Св)галогеналкілу, (Сі-Св)галогеналкокси, -СОМНана -МнаСбОтаТ -мМваХСбОоМНана, -502Н8, -
МмАаБ(О)2гНа, -МАНгБ(О)2»Мвана, (Сз-Св)циклоалкілу, 4-6-членного гетероциклоалкілу, фенілу, 5--6- членного гетероарилу, (Сз-Св)циклоалкіл-(С1-С.алкілену-, (4-6-членний гетероциклоалкіл)-(Сч-
Са)алкілену-, феніл-(С1-Сг)алкілену і (5- або б-членний гетероарил)-(С1-С4)алкілену-, де (С1-
Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, 4-6-членний гетероциклоалкіл, феніл, 5- або б--ленний гетероарил, (Сз-Св)циклоалкіл-(С1-Сл)алкілен-, (4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілен-, феніл-(С1-
Сг)алкілен і (5- або б-ч-ленний гетероарил)-(С1-Са)алкілен- з Кг, кожен необов'язково заміщений 1,2 або З незалежно вибраними замісниками Б"; кожен Ка незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, -СМ, (С1-Св) алкілу, (Сі-
Св)галогеналкілу, (С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Св-Сід)арилу, (Сз-Сіо)цилклоалкілу, 5-14- членного гетероарилу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, (Св-Сіо)арилу-(С1-Са)алкілену-, (Сз-
Сіо)циклоалкілу-(С1-Слуалкілену-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-С4)алкілену- і (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілену-, де (С:-Св)алкіл, (С1і-Св)галогеналкіл, (С2-Св)алкеніл, (Се-
Св)алкініл, (Св-Сто)арил, (Сз-Сіо)циклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-14-членний гетероциклоалкіл, (Св-Сіо)арил-(С1і-Са)алкілен-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-(С1-С4)алкілен-, (5-14- членний гетероарил)-(С1-С4)алкілен- і (4-14-ч-ленний гетероциклоалкіл)-(Сі-С4)алкілен- з Ка, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками КУ; кожен КЕ? незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-Св)алкілу, (Се-
Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (С1-Св)галогеналкілу, (С:-Св)галогеналкокси, (Св-Сідарилу, (Сз-
Сіо)циклоалкілу, 5--10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (Св-Сіо)арил- (С1-Са)алкілену-, (Сз-Сто)циклоалкіл-(С1-Са)алкілену-, (5-10-членний гетероарил)-(С1-
Са)алкілену-, (4-140-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С.алкілену-, -СМ, -«ОН, -МН», -МО», -МНОНЕ, -
ОНе, -5818х, -6(0)Не, -С(О)МАене, -С(0)ОНе, -С(О)МАе5(О)2Не, -ОС(0)Не, -ОС(О)МАеНе, - сС(-МОН)АН:, 0 -б(-МОН)МАЄ, 0 -б(-МСММАеве, 0 -МАеС(-МОоМ)МАеА», 0 -б(-МАе)МАеНе, сС- мА -МАгМНАеВе, -МНАг, -МАеве, -МАеС(О)Ве, -МАес(-МАг)ве, -МАеС(О)О Ве, -МАеС(О)МАеНе, -
МА(О)Не, -МАУБ(О)28е, -МАБ(О)2»МАеНе, -5(0)Не, -5(0)МАеНе, -5(0)282,. -5(0)2МАеС(О)НВе, -
ЗІ(Ве)з, -Р(О)ВеНе, -Р(ІОХДОВУОВе), -В(ОН):, -В(ОНе)» і -5(0)2МАеНе, де (С:1-Св)алкіл, (С1- 60 Св)галогеналкіл, (Сі-Св)галогеналкокси, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Св-Сід)арил, (Сз-
Сіо)циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, (Св-Сідарил-(С-
Са)алкілен-, (Сз-Сто)циклоалкіл-(С1-Са)алкілен-, (5-10-членний гетероарил)-(С1-Сл)алкілен- і (4- 10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-Са4)алкілен- з ЕР, кожен додатково необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КУ; кожен Ко незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, (Сі-Св)алкілу, (Сі-
Св)галогеналкілу, (С2-Св)алкенілу, (Со-Св)алкінілу, (Св-Сіод)дарилу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (Св-Сіо)арил-(С1-С4)алкілену-, (Сз-
Сіо)циклоалкіл-(С1-С4)алкілену-, (5-10-членний гетероарил)-(С1і-С3алкілену- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-Са)алкілену-, де (С1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Св-Сіод)арил, 10. (Сз-Сіо)циклоалкіл, 5--10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, (Св-Сіо)арил-(Сч-
Са)алкілен-, (Сз-Сто)циклоалкіл-(С1-С4)алкілен-, (5-10-членний гетероарил)-(С1-С4)алкілен- і (4- 10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілен- з Кг, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками ВГ; кожен НУ незалежно вибраний з групи, що складається з (С:-Св)алкілу, (С1-Св)галогеналкілу, галогену, (Св-Сіо)арилу, 5-10-членного гетероарилу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (Св-Сіо)арил-(С1-С4)алкілену-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-(Сі-Саалкілену-, (5-10- членний гетероарил)-(С1-С4)алкілену-, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С.алкілену-, -СМ, -
Мне, -МНОВе, -ОНе, -552, -Ф(О)ВНе, -С(О)МВеВе, -С(О)ОНе, -ОС(О0)Не, -ОС(О)МАеВе, -МННе, - ме, -МАеС(О)Не, -МАеС(ОМАеВе, -МАеС()ОВе, -Сб(-МАеМАеве, -МАеС(-МАе)МАеВе, -
МАеб(-МОН)МАеВе, -МНеСб(-МОММАНеВе, -5(0)Не, -5(О)МНеНе, -54(0)282, -МАе5(О)2Не, -
МмАБ(О)2гМАеНе ї -5(0)2М ее, де (С1-Св)алкіл, (С1-Св)галогеналкіл, (Св-Сіо)дарил, 5-10-членний гетероарил, (Сз-Сіо)циклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, (Св-Сіод)арил-(С1-С4)алкілен-, (Сз-Стіо)циклоалкіл-(С1-С4)алкілен-, (5-10-членний гетероарил)-(С1-С4)алкілен- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-(С1-Са)алкілен- з НО, кожен необов'язково заміщений 1, 2, і 3 незалежно вибраними замісниками В"; кожен Ве незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, (Сі-Св)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, (Сз-Св)циклоалкіл-(С1-Са)алкілену-, (Св-Сід)арилу, (Се-Сто)арил-(С:1-Са)алкілену-, 5- або б-членного гетероарилу, (5- або б-членний гетероарил)-(С1-С4)алкілену-, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, (4-7--ленний гетероциклоалкіл)-(С1-С.алкілену-, (С1-Св)галогеналкілу, (Сч1-
Св)галогеналкокси, (Сг-Сл)алкенілу і (С2-Са)алкінілу, де (С1-Са)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (Св-
Стіо)арил, 5- або б-членний гетероарил, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, (Св-Сід)арил- (Сч1-
Са)алкілен-, (5- або б-ч-ленний гетероарил)-(С1-Са4)алкілен-, (4-7--ленний гетероциклоалкіл)-(С1-
Са)алкілен-, (С2о-Сл)алкеніл і (Сг-С4) алкініл з Ве, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками В!, або будь-які два замісники Не разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-,
Б-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членний гетероциклоалкіл, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або
З незалежно вибраними замісниками В; або будь-які два замісники ЕК: разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членний гетероциклоалкіл, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Б"; або будь-які два замісники К: разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членний гетероциклоалкіл, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Б"; кожен Е"! незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, -ОН, -СМ, -СООН, -МН», -
МН-(Сі-Св)алкілу, -М(С1-Св)алкілу)», (С1-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, (С1і-Св)алкілтіо, (Сі-
Св)галогеналкілу, (Сі-Св)галогеналкокси, фенілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, 4-6-членного гетероциклоалкілу і (Сз-Св)циклоалкілу, де (С1-Св)алкіл, феніл, (Сз-Св)циклоалкіл, 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл і 5-6-ч-ленний гетероарил з В, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, вибраними з галогену, -ОН, -СМ, -СООН, -МН», (С1-Са)алкілу, (Сі-Слалкокси, (Сч1-
Са4)галогеналкілу, (С1-С4)галогеналкокси, фенілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу і 4-6-членного гетероциклоалкілу; кожен КУ незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, -ОН, -СМ, -ССООН, -СО0- (С1-Са)алкілу, -МНе, -МН-(С:і-Св)алкілу, -М(С:1-Св)алкілу)г, (С1і-Св)алкілу, (С1і-Св)алкокси, (С1-
Св)алкілтіо, (С1-Св)галогеналкілу, (С1-Св)галогеналкокси, фенілу, 5-6-членного гетероарилу, 4-6- членного гетероциклоалкілу і (Сз-Св)циклоалкілу; кільцевий атом нітрогену в хіноліновому фрагменті формули А необов'язково окислений; підрядковий індекс п дорівнює цілому числу 1, 2, З або 4; підрядковий індекс т дорівнює цілому числу 1, 2, 3, 4 або 5; і підрядковий індекс р дорівнює цілому числу 0, 1, 2, З або 4;
Кк М ох д зву . Кк за умови, що коли Х являє собою С-Н, кільце А являє собою " ;
А о А о
Кк ї хх хх д М. й
Кв тк Кк пи або Й и .
В одному варіанті здійснення цього аспекту Х являє собою М. У іншому варіанті Х являє собою СН;
В одному варіанті цього аспекту У вибраний з О, -М(С:-валкілу)-. У додатковому аспекті У являє собою 0.
В одному варіанті здійснення цього аспекту Кіє вибраний з -Н, галогену, -СМ, (С1-Св)алкілу, (Св-Сзо)арилу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, -СМ, -МО», -ОВа, -582, -«МНОНег, -С(О)Ва, -«С(О)МмАгвег, -«ССО)МНО Ве, -С(О)О а, -С(О)МмНаБ(О)2На, -ОС(О)ва, -ОС(О)Мвана, -МНАаг, -МВавВа ї -МНаС(О) Ва. У додатковому варіанті здійснення Кв вибраний з -Н, галогену, -СМ, (С1-Св)алкілу, 5-14-членного гетероарилу, -О(С1-
Св), -С(О)(С1-Свалкілу),, -С(О)М(Сі-Свалкілу)г2, -С(О)МН(С:і-Свалкілу),, -С(О)МН», -С(О)МН(4-6- членного гетероциклоалкілу), -«С(О)МН(Сз-Стіоциклоалкілу),, -«С(О)МН(С:і-Слалкілен-(4-6-членного гетероциклоалкілу)),, -С(О)МН(С:і-Сзалкілен-(Сз-Сіоциклоалкілу)),, -С(О)О(С:1-Свалкілу), -МН(С1-
Свалкілу), -М(Сі-Свалкілу)д»2 і -МНО(О)(Сі-Свалкілу). У ще одному додатковому варіанті здійснення Кіє вибраний з -Н, -СМ, 5-14-членного гетероарилу, -С(О)МН», -С(О)МН(4-6- членного гетероциклоалкілу), -«С(О)МН(Сз-Стіоциклоалкілу),, -«С(О)МН(С:і-Слалкілен-(4-6-членного гетероциклоалкілу)), -С(О)О(С:1-Свалкілу), -МН(С:і-Свалкілу), -М(С:-Свалкілу)» і -МНО(О)(Сч-
Свалкілу).
У деяких варіантах здійснення кожен (С1-Св)алкіл, (Св-Сід)арил, (Сз-Сіо)циклоалкіл, 5-14- членний гетероарил або 4-14-членний гетероциклоалкіл з К:/6 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, (С1-Св)алкілу, -СМ, -МО», фенілу, (Сі-
Св)алкокси та оксо. У додатковому варіанті здійснення кожен (С1-Св)алкіл, (Св-Сід)арил, (Сз-
С:іо)циклоалкіл, 5-14-членний гетероарил або 4-14-ч-ленний гетероциклоалкіл з Ків необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 (Сі-Св)алкільними замісниками.
В одному варіанті здійснення Кіє вибраний з НН, -СМ, (оксетан-З-іл/укарбамоїлу, циклопропілкарбамоїлу, карбамоїлу, 2-(піролідин-1-іл)/етилкарбамоїлу, 1-(трет- бутоксикарбонілпіролідин-2-іл)уметилкарбамоїлу, 1-(піролідин-2-іл)уметилкарбамоїлу, піразол-4- ілу, 1-метилпіразол-4-ілу.
У деяких варіантах здійснення К/:7 вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, (С1-Св) алкілу, (Со-Св) алкенілу, (С2-Св) алкінілу, -СМ, -МО», -ОВ82, -552, -МНОН, -С(0)В8ег, -С(О)МРана, - сС(ОІМнОВае, -С(О3ОВег, -«С(О)МАг(О)28а, -ОС(О)МАгнаг, С(-Мве)Ва, -С(-МОН) Ве, -«С(-МОН)МНУ, - с(І-МоМ)МмАагнва, -«Мнасі-МОоМ)Мвана, -С(-МмАаМмАана, -(О)МАана, -5(О)2мнаС(О)Вае, -Р(О)ВеНа, -
РІОХОВУ(ОН), -«В(ОН)», -В(ОН2)» і 5(0)2МНАегНа. У додатковому варіанті здійснення К:7 вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, (С1-Св)алкілу, -СМ, -МО», -О(С1-Св)алкілу,ї -(ОХ(Сч-
Св)алкілу,, -С(О)МН(С:і-Св)алкілу,, -С(О)М((С1-Св)алкілу)2 і -С(0)О(С1-Св)алкілу. У ще одному додатковому варіанті здійснення, К:і7 вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, (С1-Св) алкілу, -СМ, -МО»5 і -О (С1-Св)алкілу. У ще одному додатковому варіанті здійснення К17 вибраний з групи, що складається з Н, галогену, (С1-Св)алкілу і -О(С1-Св)алкілу. У ще одному додатковому варіанті здійснення К:7 вибраний з групи, що складається з -Н і метокси.
Кк М реа
В одному варіанті здійснення цього аспекту кільце А являє собою и - В
А о ї М: р
Кв ри іншому варіанті здійснення цього аспекту кільце А являє собою А . У ще одному
А о
Кк | ху
М ря 4 о. . Кк варіанті здійснення цього аспекту кільце А являє собою " .
В одному варіанті здійснення цього аспекту Ків і Кі», кожен незалежно вибраний з -Н, галогену, (С:і-Св)алкілу, (С1-Св)галогеналкілу, (С:і-Св)галогеналкокси, (Св-Стіод)арилу, (Сз-
С:іо)циклоалкілу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, фенілу, 5-14-членного гетероарилу, (Св-
Сіо)арил-(Сі-Са)алкілену-, (Сз-С1о)циклоалкіл-(С1-С4)алкілену-, (5-14-ч-ленний гетероарил)-(С1-
Са)алкілену-, (4-14-членний гетероарил)-(С1-Слалкілену-, -СМ, -МО», -ОНа, -5582, -МНОНа, - с(С)ува, -С(О)МАагна, -С(О)МНО Ва, -«С(О)ОНа, -«С(О)МАНгВ(О)2На, -ОС(О)На, -ОС(О)МВана, -МНа, - мара, -МНаС(О) На, -МНасСі(-МАг)Ва, -«МНС(О)ОНа ї -МНаС(О)МАегНа. В іншому варіанті здійснення
Вів і Кі», кожен незалежно вибраний з -Н, галогену, (Сі-Св)алкілу, (С:і-Св)галогеналкілу, (С1-
Св)галогеналкокси, (Св-Сіо)дарилу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, 4-14--ленного гетероциклоалкілу, фенілу, 5-14-членного гетероарилу, -СМ, -МО», -ОВа, -5532, -С(О)0На, -«С(О)МНАеНвг, -С(О)ОНУ, -
МНнАг, -МАНавНаг ї -МАгС(О)На. В додатковому варіанті здійснення Ків і Кі», кожен незалежно вибраний з -Н, галогену, (Сі-Св)алкілу, фенілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, -СМ, -О(С1-Св)алкілу,, -С(О)(С1-Св)алкілу, -
С(О)МН», -С(О)МН(С:1-Св)алкілу, -С(О)М((С1-Св)алкілу)г, -С(О)О(С1-Св)алкілу, -МН(С:-Св)алкілу, -
М(С1-Св)алкілу)», ії -МНО(О)(С1-Св)алкілу. В додатковому варіанті здійснення Кв і Ко, кожен незалежно вибраний з -Н, галогену, (Сі-Св)алкілу, 5-14-членного гетероарилу, -СМ, -О(С1-
Сзалкілен-(4-14-ч-ленний гетероциклоалкіл)), О(Сі-Свалкокси-Сі-Свалкілу)), -С(О)МН», (--
С(О)МН(С:і-Св)алкілу, -С(О)М(С1-Св)алкілу)» і -МН».
В одному варіанті здійснення (С1-Св)алкіл, (С1-Св)галогеналкіл, (Сі-Св)галогеналкокси, (Св-
Сіо)арил, (Сз-Сіо)циклоалкіл, 4-14-членний гетероциклоалкіл, феніл, 5--14-членний гетероарил, (Св-Сто)дарил-(Сі-Сал)алкілен-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-(С1-Са)алкілен-, (5--14-членний гетероарил)-(Сч-
Сл)алкілен- або (4-14--ленний гетероциклоалкіл)-(Сі-С4)алкілен- з Ків або Ко, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену (С1-Св) алкілу, -СМ, -«ОН і -С(О)ОВ;», де Кх являє собою (С1-Св)алкіл, феніл або бензил. В додатковому варіанті здійснення (Сі-Св)алкіл, (С1-Св)галогеналкіл, (С1-Св)галогеналкокси, (Св-Сіод)арил, (Сз-
Сіо)циклоалкіл, 4-14-членний гетероциклоалкіл, феніл, 5--14-членний гетероарил, (Св-Сіо)дарил- (С1-Сдалкілен-, (Сз-Стіо)циклоалкіл-(С1-С3алкілен-, (5-14-членний гетероарил)-(С1-С4)алкілен- або (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1і-С4)алкілен- з Ків або Ко, кожен необов'язково заміщений -С(О)ОВ;», де Ех являє собою (Сі-Св)алкіл, феніл або бензил.
В іншому варіанті здійснення Кв і К:іо, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване СзС7 циклоалкільне кільце або конденсоване 4-10-членне гетероциклоалкільне кільце, де конденсоване Сз-С7 циклоалкільне кільце і конденсоване 4-10- членне гетероциклоалкільне кільце, кожне, необов'язково заміщене 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками ЕЕ». В додатковому варіанті здійснення Рв і Б», взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване Сз-7 циклоалкільне кільце або конденсоване 4-10-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, де конденсоване Сз(С7 циклоалкільне кільце і конденсоване 4-10-членне гетероциклоалкільне кільце, кожне, необов'язково заміщене 1, 2 або
З замісниками, незалежно вибраними з галогену, -СМ, -МО», -ОН, оксо, (Сі-Св)алкілу, -О(С1-
Св)алкілу, -С(О)(С1-Св)алкілу, -С(О)МН», -С(О)МН(Сі-Св)алкілу, -С(О)М(Сі-Св)алкілу)г, -
С(О)О(С:-Св)алкілу, -МН(С:-Св)алкілу, -М(С1-Св)алкілу)г, і -МНО(О)(С:-Св)алкілу. У ще одному додатковому варіанті здійснення Ків і Ко, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване СзС7 циклоалкільне кільце або конденсоване 4-10-членне гетероциклоалкільне кільце, де конденсоване Сз-С7 циклоалкільне кільце і конденсоване 4-10-
членне гетероциклоалкільне кільце, кожне, необов'язково заміщене 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, (Сі-Св)алкілу і -О(С1-Св)алкілу. У ще одному варіанті здійснення Ків ії Ко, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване 7 сх ох кільце, вибране з і .
В одному варіанті здійснення Ків вибраний з Н, галогену, МНго, метокси, метилу, -СМ, карбамоїлу, диметилкарбамоїлу, метилкарбамоїлу, піразол-4-ілу, 1-метилпіразол-4-ілу і 2- метилпіразол-З-ілу.
В одному варіанті здійснення Кіо вибраний з Н, галогену, метокси, метилу, 3- морфолінопропокси, 2-метоксіетокси, 1-метилпіразол-4-ілу.
В одному варіанті здійснення цього аспекту кожен Кіз незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -ОН, -СМ, необов'язково заміщеного (С1-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, (С1-Св)галогеналкокси, -МНег, -МН(С:і-Св)алкілу, -М(С1-Свалкілу)2 і (Сз-Св)циклоалкілу, де (Сч1-
Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, -МН(С:і-Св)алкіл, -М(Сі-Свалкіл)» і (Сз-Св)циклоалкіл з Кз, кожен, необов'язково заміщений 1, 2, або З незалежно вибраними замісниками КУ. В додатковому варіанті цього аспекту кожен Кіз незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -
ОН, -СМ, (Сі-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси, -МН», -МН(С:-Св)алкілу ії -М(С1-Св алкілу)г, де (Сі-Св)алкіл, (С1-Св)алкокси, -МН(С1-Св)алкіл і -М(С1-Св алкіл)г з Кз, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОН, -СМ, (С1-Св) алкілу і -МН». У ще одному варіанті здійснення цього аспекту кожен Кіз незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, (С1-Св)алкілу і (Сі-Св)алкокси.
В одному варіанті здійснення цього аспекту кожен Кі4 незалежно вибраний з групи, що складається з Н, галогену, -ОН, -МН», -СМ, (С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси, (Сі-Св)галогеналкілу, (С1-Св)галогеналкокси, -СООН, -МН(Сі-Св)алкілу, -М(С:і-Свалкілу)2, фенілу, феніл-(Сз-
Сг)алкілену, (Сз-Св)циклоалкілу, (Сз-Св)циклоалкіл-(С1-С4)алкілену- і 4 6-членного гетероциклоалкілу. В додатковому варіанті здійснення кожен К:4 незалежно вибраний з групи, що складається з Н, галогену, -ОН, -МН», -СМ, (С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси, -СООН, -МН(Сч-
Св)алкілу, -М(Сі-Свалкілу)»2 і фенілу. У ще одному додатковому варіанті здійснення кожен Кі4 незалежно вибраний з групи, що складається з Н, галогену і (С1-Свє) алкілу. У ще одному додатковому варіанті здійснення К':4 являє собою Н.
В одному варіанті здійснення цього аспекту кожен Кі» незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -ОН, -СОО(С:-Св)алкілу, -СМ, -МН», -МН((Сі-Св)алкілу), -«М(Сч1-
Св)алкілу)», -С(О)МН», /-С(О)МН(Сі-Св)алкілу), -С(О)М(Сі-Св)алкілу)г, (Сі-Св)алкілу, (Сі-
Св)алкокси, (Сз-Св)циклоалкілу, 4-6-членного гетероциклоалкілу, фенілу, 5- або б-членного гетероарилу. В додатковому варіанті здійснення кожен К:іг2 незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -ОН, -СМ, -МН», -МН(С1-Св)алкілу), -М(С1-Св)алкілу)»2, (С1-Св)алкілу і (С1-Св)алкокси. У ще одному додатковому варіанті здійснення кожен К:іг незалежно вибраний з групи, що складається з -Н і галогену. У ще одному додатковому варіанті здійснення т дорівнює одиниці, а Кіг являє собою Б. У ще одному додатковому варіанті здійснення т дорівнює одиниці, а К:іг2 являє собою Е, який є пара-замісником аміну на фенільному кільці.
В одному варіанті здійснення цього аспекту кожен Ка незалежно вибраний з групи, що складається з -Н, -СМ, (С1-Св)алкілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-14- членного гетероциклоалкілу, (Сз-Сто)циклоалкіл-(С:1-С4)алкілену- і (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(Сі-С4)алкілену-, де (Сі-Св)алкіл, (Сз-Сіо)циклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-14-членний гетероциклоалкіл, (Сз-Сіо)циклоалкіл-(С1-С4)алкілен- і (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілен- з Ка, кожен, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 незалежно вибраними замісниками КУ. В одному варіанті здійснення цього аспекту кожен Ка незалежно вибраний з групи, що складається з такого: -Н, (С1-Св)алкіл, (Сз-Сіо)циклоалкіл, 4-14- членний гетероциклоалкіл і (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-С4)алкілен-, де (Сі-Св)алкіл, (Сз-Сто)циклоалкіл, 4-14-членний гетероциклоалкіл і (4-14-членний гетероциклоалкіл)-(С1-
Са)алкілен- з Ка, кожен, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з (С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси і -С(О)О(С1-Са) алкілу.
В одному варіанті здійснення цього аспекту кожен БЕ? незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-Св)алкілу, -СМ, -ОН, -МН»е, -МО» і -Х0)0(С1-Са)алкілу. В додатковому варіанті здійснення кожен КЕ? незалежно вибраний з групи, що складається з (С1-Св)алкілу і -
ФС(0О)О(С1-Сл)алкілу.
В одному варіанті здійснення цього аспекту кожен К: являє собою -Н або (С:і-Св)алкіл.
В одному варіанті здійснення цього аспекту кожен КО незалежно вибраний з групи, що складається з (Сі-Св)алкілу, галогену, фенілу, 5--10-членного гетероарилу, (Сз-Со)циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкіл, (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-(С1-Саалкілену-, -СМ ії -
С(О)О(С1-Сд)алкілу.
В одному варіанті здійснення цього аспекту кожен К? являє собою -Н або (С:-Св)алкіл.
В іншому варіанті здійснення будь-які два замісники Ка», взяті разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-ч-ленний гетероциклоалкіл.
В іншому варіанті здійснення будь-які два замісники К-, взяті разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-ч-ленний гетероциклоалкіл.
В іншому варіанті здійснення будь-які два замісники К-, взяті разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-ч-ленний гетероциклоалкіл.
В одному варіанті здійснення кожен КК! незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, -ОН, -СМ, -СООН, -МН», (С1-Св)алкілу і (Сі-Св)алкокси.
В одному варіанті здійснення кожен Ко незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, -ОН, -СМ, -СООН, (С:1-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси і -С(О)О(С1-Са)алкілу.
В одному варіанті здійснення п дорівнює 1 або 2.
В одному варіанті здійснення т дорівнює 1 або 2. В додатковому варіанті здійснення т дорівнює 1.
В одному варіанті здійснення р дорівнює 1 або 2.
В одному варіанті здійснення цього аспекту сполука формули І являє собою сполуку формули Га, де змінні Ко - Н/7 визначені в цьому документі: (Кор
Кв
Н / (Кіз) и (Рг)т о о
А о У
Кк
М
А
К.7 М
Кк " (Га).
В іншому варіанті здійснення цього аспекту сполука формули І являє собою сполуку формули ГГ, Іс або Га, де змінні Ко -- Вл» визначені в цьому документі: (Кор
Кв
Н / (Кз)а Си (Рот о о
У
Кк М
ОЇ р АВ
К в М
Кк 11 (Гр),
(Кор
Кв (Віз) Сх (Рг) о о
А го У ше є АВ
К ло М
Кк 11 (Гео), (Кор
Кв (Кіз) Сх (Кг)т о о
А о У
Кк
ШН
М
Кк 11 (Га).
В іншому варіанті здійснення цього аспекту сполука формули І являє собою сполуку формули (Га-1), де змінні Ко - ЩВ/і7 визначені в цьому документі: (Ко
Кв (Кіз) Ох (Кг) о о
А о У
Кк
М
А
Кі М
Кк 11 (Га-1).
В іншому варіанті здійснення цього аспекту сполука формули І являє собою сполуку формули (І'Б-1), де змінні К:о- В: визначені в цьому документі:
(Кр
Кв (в.з) Сх (Ко) о о
У
Кк М
І р АВ
К ло М
Кк " (Гр-1).
В іншому варіанті здійснення цього аспекту сполука формули І являє собою сполуку формули (1І'Б-2), де змінні К:о- В: визначені в цьому документі: (Кр
Кв (Кз) Сх (Ко) о о
У
Кк М чл те до -
К ло М
Кк " (ГЬ-2).
В іншому варіанті здійснення цього аспекту сполука формули І являє собою сполуку формули (Гс-1), де змінні К:о- НВ: визначені в цьому документі: (Кор
Кв (Кз) Сх (Ве о о
А о У
МИ М я АВ
Кв М
Кк " (Гс-1).
В іншому варіанті здійснення цього аспекту сполука формули І являє собою сполуку формули (І с-2), де змінні К:о- НВ: визначені в цьому документі:
(Кор
Кв (Віз); Сх (Кот о о
А го У
Мо Ух
Ж
К ло М
Кк " (Гс-2).
В іншому варіанті здійснення цього аспекту сполука формули І являє собою сполуку формули (Га-1), де змінні К:о- Вів визначені в цьому документі: (Кор
Кв (Кз) Сх (Кот о о
А го У
Кк
ВН
М 2 АВ
М
Кк " (га-1).
В іншому варіанті здійснення цього аспекту сполука формули І являє собою сполуку формули (4-2), де змінні К:о- Вів визначені в цьому документі: (Кор
Кв (Кіз) Сх (Кг)т о о
А о У
Кк кут тх
М ЖК ол
М
Кк " (га-г).
В одному варіанті здійснення Кіє вибраний з -Н, (Сі-Св)алкілу, (Сг2-Св)алкенілу, (С2-
Св)алкініл, -С(-МО-(С1-Св)алкілу)КУ; галогену, -СМ, Ова, -«400)0ОНа; -«С(О)МАВана, -С(О)МНОНА, - 5(0О)2МНеНе, фенілу, 5-6-членного гетероарилу, (Сз-Св)циклоалкілу і 4-6-членного гетероциклоалкілу, де (Сі-Св)алкіл; (Со-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, феніл, 5-6-членний гетероарил, (Сз-Св)циклоалкіл і 4-6-членний гетероциклоалкіл з Кв, кожен необов'язково заміщений 1, 2, або З замісниками КУ.
В одному варіанті здійснення Кі? вибраний з -Н, (Сі-Св)алкілу, (Сг2-Св)алкенілу, (С2-
Св)алкініл,, -С(-МО-(С1-Св) алкілу)Ке, галогену, -СМ, ОВае, -«С(О)ОНа; -С(О)МвеНаг, -С(О)МНО а, -
З(О)2МНаНа, фенілу, 5-6-членного гетероарилу, (Сз-Св)циклоалкілу і 4-6-членного гетероциклоалкілу, де (С:1-Сєв) алкіл, (С2-Сє) алкеніл, (С2-Св)алкініл, феніл, 5-6-членний гетероарил, (Сз-Св)циклоалкіл і 4-6-членний гетероциклоалкіл з Кі7, кожен необов'язково заміщений 1, 2, або З замісниками КУ.
В одному варіанті здійснення Кв і Кі», кожен незалежно вибраний з -Н, (С1-Св)алкілу, (Сг-
Св) алкенілу, (С2-Св)алкініл, -С(-МО-(С1-Св)алкілу)Ке; галогену, -СМ, ОНе, -С(О)ОНг; -С(О)МАегва, -Ф(О)МнО ва, -Б(0)2МВаВа, фенілу, 5--6-ч-ленного гетероарилу, (Сз-Св)циклоалкілу і 4-6-членного гетероциклоалкілу, де (Сі-Св)алкіл; (Со-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, феніл, 5-6-членний гетероарил, (Сз-Св)циклоалкіл і 4-6-членний гетероциклоалкіл з Ків або Ко, кожен необов'язково заміщений 1, 2, або З замісниками Ке.
В одному варіанті здійснення Кіє вибраний з Н, галогену, МН», МН(С:-валкілу), М(Сз-валкілу), метокси, метилу, СМ, З-морфолінопропокси, 2-метоксіетокси, (оксетан-З-ілокси)карбамоїлу, циклопропілкарбамоїлу, карбамоїлу, 2-(піролідин-1-іл)/етилкарбамоїлу, 1-(трет- бутоксикарбонілпіролідин-2-іл)уметилкарбамоїлу, 1-(піролідин-2-іл)уметилкарбамоїлу, 2- метоксіетиламіно, азетидин-1-ілу, диметилкарбамоїлу, метиламіно, З-морфолінопропокси, 2- метоксіетокси, 2-гідроксіетокси, пропокси, 2-гідроксипропокси, метоксикарбонілу, карбокси, метилкарбамоїлу, 2-оксазолілу, піразол-З-ілу, піразол-4-ілу, 4-ізоксазолілу, 3,5- диметилізоксазол-4-ілу, 1-метилпіразол-4-ілу, 2-метилпіразол-З-ілу, 2-етилпіразол-З-ілу, 2-(2- гідроксіетил)піразол-З-ілу, 2-(2,2,2-трифторетил)піразол-З-ілу, 2-(2-фторетил)піразол-зЗ-ілу, 2- (2,2-дифторетил)піразол-З-ілу, 2-трифторметилпіразол-З-ілу, 2-дифторметилпіразол-З-ілу, 1- метилімідазол-4-ілу, 1-метилімідазол-2-ілу, 1Н-імідазол-2-ілу, (2-гідроксіетокси)карбамоїлу, (2,2- дигідроксіетокси)карбамоїлу, (оксетан-З-іл)укарбамоїлу, метоксикарбамоїлу, 2- триметилсилілетинілу, етинілу, 1,3,4-оксадіазол-З-ілу, 1Н-1,2,3-тріазол-б5-ілу, сульфамоїлу, ацетилу і -«С(-МОСНз)СНз.
В одному варіанті здійснення Вів і Кі», кожен незалежно вибраний з Н, галогену, МНег, МН(Сз- валкілу), М(С:-валкілу), метокси, метилу, СМ, З-морфолінопропокси, 2-метоксіетокси, (оксетан-3- ілокси)укарбамоїлу, циклопропілкарбамоїлу, карбамоїлу, 2-(піролідин-1-іл)'етилкарбамоїлу, 1- (трет-бутоксикарбонілпіролідин-2-іл)уметилкарбамоїлу, 1-(піролідин-2-іл)уметилкарбамоїлу, -2- метоксиетиламіно; азетидин-1-ілу, диметилкарбамоїлу, метиламіно, З-морфолінопропокси, 2- метоксіетокси, 2-гідроксіетокси, пропокси, 2-гідроксипропокси, метоксикарбонілу, карбокси, метилкарбамоїлу, 2-оксазолілу, піразол-З-ілу, піразол-4-ілу, 4-ізоксазолілу, 3,5- диметилізоксазол-4-ілу, 1-метилпіразол-4-ілу, 2-метилпіразол-З-ілу, 2-етилпіразол-З-ілу, 2-(2- гідроксіетил)піразол-З-ілу, 2-(2,2,2-трифторетил)піразол-З-ілу, 2-(2-фторетил)піразол-З-ілу, 2- (2,2-дифторетил)піразол-З-ілу, 2-трифторметилпіразол-З-ілу, 2-дифторметилпіразол-З-ілу, 1- метилімідазол-4-ілу, 1-метилімідазол-2-ілу, 1Н-імідазол-2-ілу, (2-гідроксіетокси)карбамоїлу, (2,2- дигідроксіетокси)карбамоїлу, (оксетан-З-іл)укарбамоїлу, метоксикарбамоїлу, 2- триметилсилілетинілу, етинілу, 1,3,4-оксадіазол-З-ілу, 1Н-1,2,3-тріазол-б5-ілу, сульфамоїлу, ацетилу і -«СХ-МОСНз)СН»з.
В одному варіанті здійснення К:є являє собою КУМНС(О)-, а К:і7 являє собою Н або -ОН2.
В іншому варіанті здійснення К:іє являє собою 5- або б-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Ке, і КЕ:7 являє собою Н.
В іншому варіанті здійснення К:іє являє собою Н, а Кі; являє собою 5- або б-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками К»е.
В іншому варіанті здійснення Ків і Кі», кожен незалежно являє собою Н, галоген, СМ,
ВаМНО(О)-, -ОВ2 або 5- або б-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками Ке.
В іншому варіанті здійснення Киів являє собою Н, а К:о являє собою -ОНУ.
БО В іншому варіанті здійснення К':»о являє собою, а Ків являє собою -ОНУ.
В іншому варіанті здійснення Кв і Кіо, кожен незалежно являє собою -О1На.
В іншому варіанті здійснення Кв являє собою 5- або б-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками Р», і Вл являє собою Н або -ОН.
В іншому варіанті здійснення Ків являє собою Н або -ОВ2, а К:іо являє собою 5- або 6- членний гетероарил, необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками Ре.
В іншому варіанті здійснення Кв являє собою КаМНО(О)-, а Ко являє собою Н або -ОН8.
В іншому варіанті здійснення Ко являє собою КаМНО(О)-, а Кв являє собою Н або -ОН8.
В одному варіанті здійснення Ко і Ки, кожен являє собою Н.
В одному варіанті здійснення підрядковий індекс т дорівнює 1. 60 В іншому варіанті здійснення підрядковий індекс п дорівнює 1.
В іншому варіанті здійснення підрядковий індекс р дорівнює 1.
У деяких варіантах здійснення являє собою ї Ех р
М ї І М ї І х Х
М М
/ / ни хх м
ДІ! І! / ке М М М -ье М
Що Що Щ о й а й о уд ; ; ; о о о М
М ко М хм В: нд їх: М Ж ну 7 а -д- о - ра ДА | А ! рам А ! о Кк о Ж ХУ
М о М М
СО С
Ж ру хх о
Мо Ж | дп ! А -о хх МАХ, У
М М
ХМ ХМ
ІФ Вг ; ;
ло Я ша с
А ак ло й ло оз
С ин й Отто ря ,; о ,; но Ж ХУ МО
СІ Мео ,; мо ,; ,; ,;
СІ д | ех
МАК с о о
М "М
Н Н
СС ФІ р ; ,; о с о
М ж тв 7о то
Х
А есе о ,; кт о
Су
Н то о 6 о о
ТА М М з ср чі М
Н Н
7о 7о , або о
Н
М
М ср
ОС
У деяких варіантах здійснення сполука формули ГІ або її фармацевтично прийнятна сіль вибрані зі сполук, перерахованих в Таблиці 1, або їх фармацевтично прийнятної солі.
Таблиця 1
Сполуки формули Г
Структура Назва за ІОРАС
Н Н
М М
ДТ У с 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-(4-піридо|3,2- 7 о оо є да|піримідин-4-
М ілоксифеніл)циклопропан-1,1- й | м дикарбоксамід
Ки
М
М М ду пф 1-М-І4-(7-хлорпіридо|3,2-4|піримідин- 12 о оо в 4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4- м фторфеніл)циклопропан-1,1- 7 А дикарбоксамід сі Ж- М
М М
Дт фі 1-М-(4-(7-бромпіридоїЇ3,2-4|піримідин- 13 о 9 є 4-іл)оксифеніл|-1-М'-(4- м фторфеніл)циклопропан-1,1- им дикарбоксамід
Вг Жї-Х й
М М уд Сх 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(7- 16 о о 09 в метоксипіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4- м іл)уоксифеніл|циклопропан-1, 1- що в дикарбоксамід я - р н Н
Й шо 1-М-(2,5-дифтор-4-(7- 58 с метоксипіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4- 19 о Е Е іл)оксифеніл|-1-М-(4- р с фторфеніл)циклопропан-1,1- чо я дикарбоксамід
М М ду Фе 1-І4-І4-(6,7-диметоксипіридоїЗ,2- 28 о оо в а|піримідин-4-іл)оксифеніл|-1-М'-(4- ом фторфеніл)циклопропан-1,1- щ ГО тм дикарбоксамід ве
Н Н а що 1-М'-ІЗ-хлор-4-(6,7- г 05 не диметоксипіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4- 23 о Е іл)оксифеніл|-1-М-(4- ос фторфеніл)циклопропан-1,1-
І |, я дикарбоксамід
Е М М . г т 1-М'-І(4-(6,7-диметоксипіридо!|3,2- о оо в д9|піримідин-4-іл)окси-3-фторфеніл|)-1- окт М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- ще А дикарбоксамід 7о Ж- М
Е
М М
1-М'-І(4-(6,7-диметоксипіридоїЗ,2- 24 о о о Е а|піримідин-4-іл)уокси-2-фторфеніл|-1- ок М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- я Що дикарбоксамід
АХА сі що 1-М-(2-хлор-4-(6,7-
В с диметоксипіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4- 32 о Е іл)оксифеніл|-1-М-(4- тео фторфеніл)циклопропан-1,1- «УА я дикарбоксамід
Н Н
М М су У 1-М'-І(4-(6,7-диметоксипіридоїЗ,2- 33 о о о є 4|піримідин-4-іл)уокси-2-метилфеніл|- о м 1-4-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- них Щ дикарбоксамід
ОАЖА
Е
Н Н
Й М М 1-М-І4-(6,7-диметоксипіридої3,2-
В а|піримідин-4-іл)окси-2,3- 34 о Р дифторфеніл|-1-М-(4-
Фо фторфеніл)циклопропан-1 1- дикарбоксамід чу о М н Н
Й М " 1-Мм-І4-(6,7-диметоксипіридої|3,2- 5 5 а|піримідин-4-іл)окси-2,5- о Е Р дифторфеніл|-1-М-(4- ру с фторфеніл)циклопропан-1,1-
Сол А дикарбоксамід
Н Н
М М
Дт У пф 1-4-(4-(6,7-диметилпіридоїЇ3,2- 43 о о о Е а|піримідин-4-іл)оксифеніл|-1-М'-(4-
М фторфеніл)циклопропан-1,1- им дикарбоксамід кое
М
М М ду Є 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(6,7,8,9-
Бо о оо в тетрагідропіримідо|5,4-Б)хінолін-4- м ілокси)феніл|циклопропан-1, 1- 7 м дикарбоксамід
Ж А
М М ди пф 1-4-І(4-(6-ціано-7-метоксипіридої|3,2- 57 о оо Е а|піримідин-4-іл)оксифеніл|-1-М'-(4- й м фторфеніл)циклопропан-1,1- и м дикарбоксамід
ЖЖ
97 С шо С 1-м'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-І(б-метокси- о им 7-(З-морфолін-4- 65 о и 2 ілпропокси)піридо|З3,2-4|піримідин-4- іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- уй дикарбоксамід і - 7 ІФ 1-М'-ІЗ-хлор-4-Іб-метокси- 7-(3- а иа морфолін-4-ілпропокси)піридоїЇЗ3,2- о ши а а|піримідин-4-іл|оксифеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід ох ? Е 1-М'-ІЗ-фтор-4-(6-метокси-7-(3- о ие морфолін-4-ілпропокси)піридої3,2- 67 ши А а|піримідин-4-іл|оксифеніл|-1-М-(4- ї " фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід
М
С сут 1-М-(4-фторфеніл)-1-М'-(4-(б-метокси- о ши Е 7-(З-морфолін-4- го ки тен ілпропокси)піридо!|З3,2-4|піримідин-4- я А іл|окси-З-метилфеніл|циклопропан-
Су м 1,1-дикарбоксамід гу 1-М-(2-фтор-4-(6-метокси-7-(3- о оо їХ морфолін-4-ілпропокси)піридої|3,2- окр а|піримідин-4-іл|оксифеніл|-1-М-(4- хо І А фторфеніл)циклопропан-1,1- г 7 " дикарбоксамід сут 1-М-(2-хлор-4-Іб-метокси- 7-(3- о оо Е морфолін-4-ілпропокси)піридої3,2- 70 тео а|піримідин-4-іл|оксифеніл|-1-М-(4- я фторфеніл)циклопропан-1,1-
С й 2 дикарбоксамід сус 1-4-(4-фторфеніл)-1-М'-І(4-(б-метокси- о оо Е 7-(З-морфолін-4- 71 тео ілпропокси)піридо|З3,2-4|піримідин-4- р іл|окси-2-метилфеніл|циклопропан- ру ї 2 1,1-дикарбоксамід рова 1-М-(2,5-дифтор-4-|б-метокси-7-(3- о г 9 Е морфолін-4-ілпропокси)піридої3,2- 72 оо фтерфенігуцикнопронан 1. -М-(4- я торфеніл)циклопропан-1, 1-
С й. 2 дикарбоксамід сут 1-4-(2,3-дифтор-4-(б-метокси-7-(3- о оо Е морфолін-4-ілпропокси)піридої3,2- 73 ет а|піримідин-4-іл|оксифеніл|-1-М-(4- щі А фторфеніл)циклопропан-1,1-
С ЗАи дикарбоксамід "пу тео 1-4-(4-фторфеніл)-1-М'-ІЗ-метокси-4- о 9 о Е Іб-метокси-7-(З-морфолін-4- 74 р ілпропокси)піридо!|З3,2-4|піримідин-4- го І, А іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1-
Іф й " дикарбоксамід ут Її А 1-М-ІЗ-ціано-4-(б-метокси-7-(3- о оо Е морфолін-4-ілпропокси)піридої3,2- 75 р а|піримідин-4-іл|оксифеніл|-1-М-(4- го і А фторфеніл)циклопропан-1,1-
Іф й " дикарбоксамід " сх 1-М-І(З,5-дифтор-4-Іб-метокси-7-(3- о оо Е морфолін-4-ілпропокси)піридої3,2- 76 тор Е дторфеніцик ан р торфеніл)циклопропан-1, 1-
С і 2 дикарбоксамід и 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-|(б-метокси- ув Кі с 7-(2-метоксіетокси)піридої|3,2- 78 ? Е а|піримідин-4- а иа іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- оку ж я дикарбоксамід є и 1-М'-ІЗ-фтор-4-|б-метокси-7-(2-
У пе с метоксіетокси)піридоЇЗ,2-4|піримідин- 79 о Е 4-іл|юоксифенілі|-1-М-(4- о ин фторфеніл)циклопропан-1,1- оку я дикарбоксамід сі и 1-М'-ІЗ-хлор-4-Іб-метокси-7-(2- ве пе Фе метоксіетокси)піридоЇЗ,2-4|піримідин- о Е 4-іл|юоксифенілі|-1-М-(4- ми чин фторфеніл)циклопропан-1,1- убутчо жх я дикарбоксамід
Е и 1-М-(2-фтор-4-(б-метокси-7-(2-
В т метоксіетокси)піридоїЇЗ,2-4|піримідин- 81 о Е 4-іл|юоксифенілі|-1-М-(4-
Фо фторфеніл)циклопропан-1,1- вк до я дикарбоксамід
Е
Е що 1-М-(2,3-дифтор-4-(б-метокси-7-(2-
В Фе метоксіетокси)піридоЇЗ,2-4|піримідин- в2 о Е 4-іл|юоксифенілі|-1-М-(4- о и жен фторфеніл)циклопропан-1,1- др я дикарбоксамід
Р мо 1-М-(2,5-дифтор-4-І|Іб-метокси- 7-(2- 7 Й с метоксіетокси)піридоЇЗ,2-4|піримідин- 83 9 Р Е 4-іл|оксифеніл|-1-М-(4- и з фторфеніл)циклопропан-1,1- як дол я дикарбоксамід
М М
Дт пф 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-піридоїЇ3,4- в5 о 079 Е а|піримідин-4- ілоксифеніл)циклопропан-1,1- хм дикарбоксамід
ХА
Н Н
М М
Дт У пф 1-4-І(І4-(б-хлорпіридої|З,4-4|піримідин- яв о оо є 4-іл)оксифеніл)|)-1-М'-(4- с фторфеніл)циклопропан-1,1- им дикарбоксамід
ЩІ
Н Н
М М ди не 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(6- 94 о оо Е метоксипіридо|3,4-а|піримідин-4- іл)уоксифеніл|циклопропан-1, 1- о т з А дикарбоксамід
М КК
М
Н Н
М М
Дт чи фі 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-піридо|4,3- 95 о оо є а|піримідин-4- ілоксифеніл)циклопропан-1,1-
Ми м дикарбоксамід
А А
М
М М
Дт пф 1-4-І4-(7-хлорпіридо|4,3-4|піримідин- 101 о оо в 4-іл)оксифенілі/-1 -М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1- ї и Тем дикарбоксамід
СІ Ж 2 н Н
М М ди чу не 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-(7- 104 о 9 в метоксипіридоїЇ4,3-4|Іпіримідин-4- іл)уоксифеніл|циклопропан-1, 1- ї и тем дикарбоксамід
ОХЖА н Н
М М ду чи не 1-4-(4-(6-ціанохіназолін-4- 106 о оо Е іл)оксифеніл)-1 -М'-(4-
М фторфеніл)циклопропан-1,1- тем дикарбоксамід 2
М
М М ду " 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси- 115 о о оо в 6-(оксетан-3-ілкарбамоїл)хіназолін-4- м іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1-
М тм дикарбоксамід; о а
М М ди фе 1-М-І4-(6-"(циклопропілкарбамоїл)-7- 116 о о оо в метоксихіназолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'- м (4-фторфеніл)циклопропан-1,1- й тт дикарбоксамід со а
М М
Дт не 1-М-(4-(6-карбамоїл-7- 117 о о оо в метоксихіназолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'- (4-фторфеніл)циклопропан-1,1-
Нм ТМ дикарбоксамід
ХХ ри 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-|(7-метокси- ду Пт Фе 6-(2-піролідин-1- 118 с 9 9 є ілетилкарбамоїл)хіназолін-4- соро іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- о а дикарбоксамід н н трет-бутил (2К)-2-((4-(А-((11-(4- р:й сут фторфеніл)карбамоїл|циклопропанка оо о о оо Е рбонілІіаміно|фенокси |-7- 119 ве Ї метоксихіназолін-6- срт А карбоніліаміно|метилі|піролідин-1-
То к карбоксилат
Ч н трет-бутил (25)-2-(Ц4-(4-(1-(4- - ду г т фторфеніл)карбамоїл|циклопропанка 120 и о о 99 Е рбонілІіаміно|фенокси |-7-
М м с метоксихіназолін-6-
С А карбоніліаміно|метил|піролідин-1- о " карбоксилат и 1-ми-(4-фторфеніл)-1-М-(4-|(7-метокси- ду ІМК пф 6-Щ(2В)-піролідин-2- 121 ц п о Е іл|метилкарбамоїл)хіназолін-4- ср Хек іл|оксифеніл|циклопропан-1,1- о 2 дикарбоксамід; й й 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси- ув т ТА 6-((25)-піролідин-2- 122 н ГІ! ЇЇ є іл|метилкарбамоїліхіназолін-4- остео іл|оксифеніл|циклопропан-1,1- о р дикарбоксамід;
Н Н
М М х рве У Фе 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-І(6-(1- 126 М о 09 Е метилпіразол-4-іл)хіназолін-4-
Мк І іл|оксифеніл|циклопропан-1,1- тем дикарбоксамід 2 й у Фе 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-Г7-(1- о й метилпіразол-4-іл)піридоїЇЗ3,2- 129 А с а|піримідин-4- ко | А іп|)оксифеніл|циклопропан-1, 1- ге М дикарбоксамід / р пишу с 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-Г7-(1- о Е метилпіразол-4-іл)піридої|4,3- 130 ща с а|Іпіримідин-4- , к | 2 іп|)оксифеніл|циклопропан-1, 1- і дикарбоксамід /
М М
Дт т 1-М-(А-К(6,7-диметокси-1,5- 139 о оо Е нафтиридин-4-іл)окси|феніл|-1-ІМ'-(4- ок фторфеніл)циклопропан-1,1- й | ху дикарбоксамід 7о 4 М
ХГ У л 1-М'-І4-К(6,7-диметокси-1,5- 140 о оо Е нафтиридин-4-іл)окси|-3-фторфеніл|- ом 1-4-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- т | ху та дикарбоксамід 7о Жї-Х М
Кг пф 1-М'-ЇЗ-хлор-4-((6,7-диметокси-1,5- 144 о оо Е нафтиридин-4-іл)окси|феніл|-1-М-(4- ом фторфеніл)циклопропан-1,1- то дикарбоксамід 7о 4 М
Н н
Й и 1-м-І4-((6,7-диметокси-1,5-
Фе о 0 т нафтиридин-4-іл)окси|-2,5- 142 о Е Е дифторфеніл|-1-М-(4- р фторфеніл)циклопропан-1,1-
С С дикарбоксамід о М
С т 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(А-((б-метокси- 149 о оо в 7-(2-метоксіетокси)-1,5-нафтиридин- ом 4-іл|кси|феніл|циклопропан-1,1- т Фо дикарбоксамід мито Ж є и 1-М-(З-фтор-4-|(б-метокси-7-(2- ве пиши І не метоксіетокси)-1,5-нафтиридин-4- 150 о Е іл|окси|феніл|-1-М-(4- мо и хх фторфеніл)циклопропан-1,1- р «і - дикарбоксамід сі ИЙ 1-М'-ІЗ-хлор-4-((б-метокси-7-(2- с пиши І с метоксіетокси)-1,5-нафтиридин-4- 151 9 Е іл|окси|фенілі|-1-М-(4-
Мои и хх фторфеніл)циклопропан-1,1- р «і - дикарбоксамід в ИЙ 1-М-(2,5-дифтор-4-|(б-метокси-7-(2-
ХК ниш фе метоксіетокси)-1,5-нафтиридин-4- 152 о Е Р іл|окси|феніл/|-1-М-(4- и ви Ж фторфеніл)циклопропан-1,1- бідно | в дикарбоксамід є мо 1-М-(2,5-дифтор-4-|((б-метокси-7-(2-
ХК Пе т морфолін-4-ілетокси)-1,5- 153 о Е є нафтиридин-4-іл|окси|феніл|-1-М-(4- 5775 мо пора фторфеніл)циклопропан-1,1-
Сом, | ко дикарбоксамід
М М ре т 1-М-(4-(2,3-дигідро-М1 4Ідіоксино|2,3- о о ї ї 157 о Е БІ 79|нафтиридин-6-ілокси)феніл/-1 - ок М'««(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-
С 4 | хх дикарбоксамід о Же М н Н
Й р 1-М4-І4-(2,3-дигідро-П 4|діоксино|2,3- 8 БІП,5Інафтиридин-б-ілокси)-3- 158 о Е фторфеніл|-1-М-(4-
С А хх фторфенілуциклопропантї до - дикарбоксамід н Н а ри 1-М'-ІЗ-хлор-4-(2,3-дигідро- 5 о П1,4)діоксиноЇ2,3-5ІП1,5|Інафтиридин-6- 159 о Е ілокси)феніл|-1-М-(4-
С А хх фторфенілуциклопропантї до р. дикарбоксамід
М М ду пф 1-М-І4-((6-ціано-7-метокси-1,5- 164 й о 9 о в нафтиридин-4-іл)окси|феніл|-1 -М'-(4- м фторфеніл)циклопропан-1 1- в: дикарбоксамід то 4 М
Е М М г 7 1-М4-І4-(6-ціано-7-метокси-1,5- о о -Д і -8 іпі- 165 я о Е нафлпридин 4 іл)окси) З фторфенлі м -М-( "фторфеніл)циклопропан- 1- у дикарбоксамід 7о Ж М
СІ М М
ХК т 1-М'-ІЗ-хлор-4-|(6б-ціано-7-метокси-1,5- о о ї іпі-1-КМ-(4- 166 о в нафтиридин-4-іл)окси|феніл) 1-4-(4
М м фторфеніл)циклопропан-1,1- з-у ла дикарбоксамід 7о 4 М
Н Н сут 1-М-І4-((б-карбамоїл-7-метокси-1,5- 167 о о оо в нафтиридин-4-іл)окси|феніл|-1 -М'-(4- м фторфеніл)циклопропан-1,1-
Б роз дикарбоксамід то ї-Хх М хг т 1-М-(4-(6б-карбамоїл-7-метокси-1,5- 168 о о 79 Е нафтиридин-4-іл)окси|-3-фторфеніл|- м 1-4-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- нм | у е дикарбоксамід 7о Жї-Хх М сі М М
Ху т 1-М-І4-(б-карбамоїл-7-метокси-1,5- 169 о о 09 в нафтиридин-4-іл)окси|-З-хлорфеніл|- м 1-4-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- нд | роз дикарбоксамід ія
СУ гл с 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-((7-метокси- 172 о о Е 6-(метилкарбамоїл)-1,5-нафтиридин- чн Ах хх 4-іл|кси|феніл|циклопропан-1,1-
Н УА | 2 дикарбоксамід
Е М М
У У 1-М'-І(З-фтор-4-|(7-метокси-6- о о оо є (метилкарбамоїл)-1,5-нафтиридин-4- 173 с м іл|окси|фенілі|-1-М-(4-
Й хх | 7 фторфеніл)циклопропан-1,1- о7 ЖЕ дикарбоксамід
І
Н Н и 1-М-І4-((6-(диметилкарбамоїл)-7- 8 пф метокси-1,5-нафтиридин-4- 174 ті о Е іл|окси|феніл|-1-М'-(4- тм М и Ж фторфеніл)циклопропан-1,1- т | дикарбоксамід - шин о М
Н н
Е М М
ХК ня т 1-М-(2,5-дифтор-4-((7-метокси-1,5- 176 о в 9 Е нафтиридин-4-іл)окси|феніл|-1-М-(4- м фторфеніл)циклопропан-1,1- вза: дикарбоксамід 7о - М
М М ув Фе 1-М-І4-((в-аміно-7-метокси-1,5- 181 о оо в нафтиридин-4-іл)окси|феніл|-1-ІМ'-(4- нд фторфеніл)циклопропан-1,1- 7 Те дикарбоксамід 7о Ж МУ и 1-М'-(4-фторфеніл)у-1-М-І(4-|(7-метокси-
Х й 0 не 6-(1-метилпіразол-4-іл)-1,5- 182 г Ї о є нафтиридин-4- х ДА ж іл|ІоксиЇфеніл|циклопропан-1,1- кол | я дикарбоксамід
М М й Фе 1-м-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-((7-метокси- 183 А о оо в 6-(1Н-піразол-4-іл)-1,5-нафтиридин-4-
С | м іл|ІоксиЇфеніл|циклопропан-1,1- 4 і те дикарбоксамід о ж и 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-((7-метокси- их у 08 не 6-(2-метилпіразол-З-іл)-1,5- 184 фі о є нафтиридин-4- ди Ж іл|ІоксиЇфеніл|циклопропан-1,1- кол | р дикарбоксамід
М М х С с 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-((6-(1- 189 А о оо Е метилпіразол-4-іл)-1,5-нафтиридин-4-
Мх і м іл|ІоксиЇфеніл|циклопропан-1,1- й і те дикарбоксамід хо -
М
У одному варіанті здійснення сполука формули І являє собою сполуку формули І: (Кг) о о
У
І
А
Б М І де:
Х вибраний з М і С-Н;
У являє собою О, 5, 50, 50», МН або М-(С1-Свалкіл);
Віз вибраний з -Н, галогену, -СМ і необов'язково заміщеного Сі-валкілу;
Віг2 являє собою -Н або галоген; необов'язково заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену і С:і-Свалкілу, де « "7 » вказує точки приєднання;
Кк М о ув уд | уд - в в ко вибраний з групи, яка складається 3.7 из і
Кк
Що
М ря з де Вів і Во вибрані з групи, що складається з Н, галогену, -СМ, необов'язково заміщеного
Сі-Свалкілу, С(О)МА5Авє, 5- або б-членного гетероарилу і необов'язково заміщеного Сі-
Свалкокси; або
Кк М ех
Кк Х коли являє собою ("79 ; Вів і Віо можуть бути зв'язані один з одним з утворенням 5- або б-членного необов'язково заміщеного циклоалкілу або гетероциклоалкілу;
В5 і Ев вибрані з групи, що складається з Н, необов'язково заміщеного С: -є алкілу або В5 і Нв, взятих разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, з утворенням 5- або б-членного необов'язково заміщеного гетероциклу; т і п, кожен незалежно дорівнює 1 або 2; її СС я в ко за умови, що коли являє собою (" і Х являє собою С-Н, Ні не є необов'язково заміщеним С:1-Свє алкілом, галогеном або необов'язково заміщеним Сі1-
Свалкокси.
В одному варіанті здійснення Кіо вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного Сі-Свалкокси і -СМ. В іншому варіанті здійснення С:і-Свалкокси необов'язково заміщений алкокси або гетероциклоалкілом.
В деяких варіантах здійснення являє собою
М"
Її 7 ХХ
МІ МІ х х / / нм М щ м ке М ХХ М
Щ дк д з з х м / | / хх М - М
Що Що ру о д о о о М
М ко М хм В:
НА 7 М те
ДИ 07 о ря о -д- у-о п | р | Я р о Ж -о не Кк
М о М М М М й | (С | сх й | й
А о й К а ХУ
МАК Ж хх
СІ
; ; ;
Я й м - | диАКАД
Вг Сх 5
У о / М уло / М
С кино до Ото НЕ о "Ж | 4 | Ж | р | хх
ХУ ХУ хх Му ий
СІ Мео ; ; ; або
СІ щ т
В одному варіанті здійснення Х являє собою М.
В іншому варіанті здійснення Кіз являє собою -Н.
В одному варіанті здійснення сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль вибрані зі сполук, перерахованих в Таблиці 2, або їх фармацевтично прийнятної солі.
Таблиця 2
Сполука формули
Структура Назва за ІОРАС и
М М ду Фе 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-піридоїЇ3,2- 7 о оо во |аІпіримідин-4- ілоксифеніл)циклопропан-1,1- я м дикарбоксамід щ
М
Н Н
М М
Дт У пф 1-4-І4-(7-хлорпіридоїЇЗ,2-4|піримідин- 19 о оо во |А-іл)оксифенілі-1-М'-(4-
М фторфеніл)циклопропан-1,1- кайе дикарбоксамід
СІ 4 А
Н Н
М М
Дт ня пф 1-М-(4-(7-бромпіридоїЇ3,2-4|піримідин- 13 о оо во |4-іл)оксифенілі-1-М'-(4-
М фторфеніл)циклопропан-1,1- жим дикарбоксамід
Вг 4 й
Н Н
М М
Дт ня не 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7- 16 о о о Е метоксипіридо|3,2-а|піримідин-4-
М іл)уоксифеніл|циклопропан-1, 1- им дикарбоксамід
КАЧА
Е М М
1-М-(2,5-дифтор-4-(7- о о метоксипіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4- 19 о й Е іл)оксифеніл|-1-М-(4- дк с фторфеніл)циклопропан-1,1- я дикарбоксамід дих 2 о М
Н Н
М М
Дт У пф 1-І4-І4-(6,7-диметоксипіридоїЗ,2- 28 о о о є |аІпіримідин-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4- о м фторфеніл)циклопропан-1,1- т им дикарбоксамід
ХА сі М М 1-М'-ІЗ-хлор-4-(6,7- о о диметоксипіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4- 23 о ЕЕ ТПл)оксифеніл|-1-М-(4- уе Ми ЖеМ фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід кока о М
Н Н
Е М М г У не 1-М'-І(4-(6,7-диметоксипіридоїЗ,2- о о о Е а|піримідин-4-іл)окси-3-фторфеніл!|-1- о М М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- т | ум дикарбоксамід
ХА
Е
М М
1-М'-І(4-(6,7-диметоксипіридоїЗ,2- 24 о о о є а|піримідин-4-іл)уокси-2-фторфеніл|-1- о м М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- чу Шо дикарбоксамід
САМА
СІ
Н Н ох 1-М'-(2-хлор-4-(6,7- не с диметоксипіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4- 32 о Е іл)оксифеніл|-1-М-(4- 7 де с фторфеніл)циклопропан-1,1-
А дикарбоксамід -- Сх - о М
Н Н
М М
СУ У 1-М'-І(4-(6,7-диметоксипіридоїЗ,2- 33 о о о Е 4|піримідин-4-іл)уокси-2-метилфеніл|- 1-4-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- и і дикарбоксамід
АХА
Е н Н
Й М М 1-М-(4-(6,7-диметоксипіридої3,2- ниш а|піримідин-4-іл)окси-2,3- 34 о Е дифторфеніл|-1-М-(4- гло дей с фторфеніл)циклопропан-1,1-
А дикарбоксамід 7о З М
Е М М
1-М'-І(4-(6,7-диметоксипіридоїЗ,2- о д а|піримідин-4-іл)окси-2,5- о й Е дифторфеніл|-1-М-(4- од с фторфеніл)циклопропан-1,1- я дикарбоксамід 7о се М
Н Н
М М
Дт чу фе 1-4-(4-(6,7-диметилпіридоїЇ3,2- 43 о оо є а|Іпіримідин-4-іл)оксифеніл|)-1-М'-(4-
М фторфеніл)циклопропан-1,1- жим дикарбоксамід жа
М
М М ду Фе 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-|4-(6,7,8,9-
Бо о о о Е тетрагідропіримідо|5,4-Б)хінолін-4-
М ілокси)феніл|циклопропан-1, 1- хи ем дикарбоксамід
Ж
М
Н Н
М М
Дт У пф 1-4-І(4-(6-ціано-7-метоксипіридої|3,2- 57 о оо Е а|піримідин-4-іл)оксифеніл|-1-М'-(4-
Мед м фторфеніл)циклопропан-1,1- ва дикарбоксамід
ХХ ста о ше 0001 4-М-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(в-метокси- ра ит 7-(З-морфолін-4- 65 ки а ілпропокси)піридо|З3,2-4|піримідин-4- ї " іл|оксифеніл|циклопропан-1,1- г дикарбоксамід
М
С тло ? Е 1-М'-ЇЗ-хлор-4-Іб-метокси-7-(3- ра и морфолін-4-ілпропокси)піридої3,2- ши А а|піримідин-4-іл|оксифеніл|-1-М-(4- 7 " фторфеніл)циклопропан-1,1- г дикарбоксамід с с р
Е М М
ЛУ о о ТС ом 1-М'-ІЗ-фтор-4-(6-метокси-7-(3- ти м морфолін-4-ілпропокси)піридої3,2- 67 і А а|піримідин-4-іл|оксифеніл|-1-М-(4- 2 " фторфеніл)циклопропан-1,1- г дикарбоксамід
М
С
Ху пф 1-М-(4-фторфеніл)-1-М'-(4-|(в-метокси- о ши к| 7-(З-морфолін-4- о ть ілпропокси)піридо|З3,2-4|піримідин-4-
А іл|окси-З-метилфеніл|циклопропан- пу чі 1,1-дикарбоксамід о
Е
М М
Су У пФ 1-М'-(2-фтор-4-(6-метокси-7-(3- о 9 є! морфолін-4-ілпропокси)піридоїЇ3,2- от ч а|піримідин-4-іл|оксифеніл|-1-М-(4- з А фторфеніл)циклопропан-1,1-
Су я дикарбоксамід о а
М М не 1-М'-(2-хлор-4-Іб-метокси-7-(3- о 9 є| морфолін-4-ілпропокси)піридої|3,2- 70 р і а|піримідин-4-іл|оксифеніл|-1-М-(4- й. А фторфеніл)циклопропан-1,1-
Су й дикарбоксамід о суттс 1-4-(4-фторфеніл)-1-М'-І(4-(б-метокси- о оо в 7-(З-морфолін-4- 71 річ ілпропокси)піридо|З3,2-4|піримідин-4-
А іл|окси-2-метилфеніл|Іциклопропан-
Су й 1,1-дикарбоксамід ве т 1-М-(2,5-дифтор-4-(б-метокси-7-(3- о 77 є| морфолін-4-ілпропокси)піридої3,2- 72 ро; с а|піримідин-4-іл|оксифеніл|-1-М-(4- я фторфеніл)циклопропан-1,1- пу іа дикарбоксамід о
Е
Е М М су чи т 1-М-(2,3-дифтор-4-І|Іб-метокси- 7-(3- о 9 є! морфолін-4-ілпропокси)піридої|3,2- 73 т а|піримідин-4-іл|оксифеніл|-1-М-(4- і А фторфеніл)циклопропан-1,1- пу и дикарбоксамід о у
ХК пФ 1-4-(4-фторфеніл)-1-М'-ІЗ-метокси-4- о 7 є| (б-метокси-7-(З-морфолін-4- 74 ро ілпропокси)піридо|З3,2-4|піримідин-4-
А іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- пу ся дикарбоксамід о зу "ру пф 1-М-(З-ціано-4-Іб-метокси-7-(3- о 7 є| морфолін-4-ілпропокси)піридої3,2- 75 гло й с а|піримідин-4-іл|оксифеніл|-1-М-(4- я фторфеніл)циклопропан-1,1- пу Й дикарбоксамід о
ХУ пФ 1-М-(ІЗ,5-дифтор-4-(б-метокси-7-(3- о 9 є| морфолін-4-ілпропокси)піридоїЇЗ,2- 76 гло й Є а|піримідин-4-іл|оксифеніл|-1-М-(4-
А фторфеніл)циклопропан-1,1- пу іа дикарбоксамід о мо 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(б-метокси- у пиш не 7-(2-метоксіетокси)піридої|3,2- 78 9 Е а|піримідин-4- ми и зон іл|оксифеніл|циклопропан-1,1-
Ак дуть | а дикарбоксамід
Е Н н " " 1-М'-І(З-фтор-4-|Іб-метокси-7-(2-
В метоксіетокси)піридоЇЗ,2-4|піримідин- 79 о Р |4-іл|юоксифенілі|-1-М-(4-
Од с фторфеніл)циклопропан-1,1- сх Ак | А дикарбоксамід т о м сі н н " " 1-М-(З-хлор-4-(б-метокси-7-(2- 5 В метоксіетокси)піридоЇЗ,2-4|піримідин- о Р |4-іл|юоксифенілі|-1-М-(4-
Од с фторфеніл)циклопропан-1,1- сх А | А дикарбоксамід - о М
Ї Н н " М 1-М-(2-фтор-4-|б-метокси-7-(2- наш т метоксіетокси)піридоЇЗ,2-4|піримідин- 81 о | 4-іл|Іиксифеніл|-1-М-(4- от с фторфеніл)циклопропан-1 1- о с | А дикарбоксамід
Но М
Ї Н н
Й " " 1-М-(2,3-дифтор-4-Іб-метокси-7-(2- наш метоксіетокси)піридоЇЗ,2-4|піримідин- в2 о | 4-іл|Іиксифеніл|-1-М-(4- от с фторфеніл)циклопропан-1 1- о с | А дикарбоксамід
Но М
Е Н Н
" " 1-Мм-(2,5-дифтор-4-І|вб-метокси-7-(2- 5 В метоксіетокси)піридоЇЗ,2-4|піримідин- 83 о Е Р |4-іл|юоксифенілі|-1-М-(4-
Од с фторфеніл)циклопропан-1,1- с А | А дикарбоксамід - о М
М М
Дт не 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-піридоїЇ3,4- 85 о о о г | аІпіримідин-4- ілоксифеніл)циклопропан-1,1- хм дикарбоксамід я
М ик
М и
М М
Дт Хх 1-4-І(І4-(б-хлорпіридої|З,4-4|піримідин- вв о оо в | А-іл)оксифенілі-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1- с з М дикарбоксамід
І Ха шо
М М
Дт Фе 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(6- 91 о оо є метоксипіридо|3,4-а|піримідин-4- іл)уоксифеніл|циклопропан-1, 1- ра оз ом дикарбоксамід
ХА в
М М
Дт сх 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-піридої|4,3- 95 о о о ег | Зпіримідин-4- ілоксифеніл)циклопропан-1,1- аа дикарбоксамід
А А
М
Н Н
М М
Дт У пФ 1-4-І4-(7-хлорпіридо|4,3-4|піримідин- 101 о 9 ко 4 іл)оксифенілі/-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1- ї им дикарбоксамід
СІ ї- А
Н Н
М М
Дт чу Фе 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(7- 104 о оо в |метоксипіридої|4,3-4|піримідин-4- іл)уоксифеніл|циклопропан-1, 1- ї жим дикарбоксамід о д 2
М М
ХУ о о с 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-Г7-(1-
Й метилпіразол-4-іл)піридоїЇЗ3,2- 129 Й с а|піримідин-4-
А іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1-
К Ж МЕ дикарбоксамід хі
М
/
М М
ХУ о о с 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-Г7-(1-
Й метилпіразол-4-іл)піридої|4,3- 130 а Зм а|піримідин-4-
А іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- щК Ж МЕ дикарбоксамід хі
М
/ и
М М
Дт сх 1-І4-І4-К6, 7-диметокси-1,5- 139 о о о г нафтиридин-4-іл)окси|феніл|)-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1- йУхо г хх дикарбоксамід 7о Ж Ми и
Е М М
ХК сх 1-М'-І4-К(6,7-диметокси-1,5- 140 о о о г) нафтиридин-4-іл)окси|-З-фторфеніл|)- 1-4-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- йУхо г хх дикарбоксамід 7о Ж Ми сі М М
Кг пф 1-М'-ЇЗ-хлор-4-((6,7-диметокси-1,5- о о нафтиридин-4-іл)окси|феніл|-1-М-(4- 144 о г і о М фторфеніл)циклопропан-1,1- т | Ххубсе дикарбоксамід 7о 4 М
Е М М
1-М'-І4-К(6,7-диметокси-1,5- о о нафтиридин-4-іл)окси|-2,5- 142 о Р Е Тдифторфеніл|-1-М-(4- те фторфеніл)циклопропан-1 1- дикарбоксамід бо 4 М
М М
СУ Фе 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-((б-метокси- 149 о 909 в 7-(2-метоксіетокси)-1 ,о-нафтиридин- ом 4-іл|кси|феніл|циклопропан-1,1- яти | 7 дикарбоксамід мото Житія ; о 1-М-ІЗ-фтор-4-(|(б-метокси-7-(2-
У В с метоксіетокси)-1,5-нафтиридин-4- 150 9 є Тіл|окси|феніл|-1-М-(4- ий хх фторфеніл)циклопропан-1,1- руч | я дикарбоксамід а ри 1-М'-ІЗ-хлор-4-|(6б-метокси- 7-(2-
У 5 В т метоксіетокси)-1,5-нафтиридин-4- 151 о є ТПіл|окси|феніл|)-1-М-(4- ой хх фторфеніл)циклопропан-1,1- де дол, | я дикарбоксамід
Й що 1-М-(2,5-дифтор-4-((б-метокси-7-(2-
ХК ОВ пф метоксіетокси)-1,5-нафтиридин-4- 152 о Е ОО іл|окси|феніл|-1-М-(4- р ж фторфеніл)циклопропан-1,1- одн | Ж я дикарбоксамід
Н Н г о 1-М-(2,5-дифтор-4-((б-метокси-7-(2-
В фе морфолін-4-ілетокси)-1,5- 153 о Е Е| нафтиридин-4-іл|окси|феніл|-1-М-(4- е775 о и Же фторфеніл)циклопропан-1,1-
С | Ж дикарбоксамід о М
Н Н
М М
С ня с 1-І4-І(4-(2,3-дигідро-П1 4|діоксино|2,3- 157 о о о Е БІП,5|нафтиридин-б-ілокси)феніл|)-1-
М'««(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- о Й ХУ дикарбоксамід ху - о М
Н Н
Е М М
У 1-м-Ід-(2,3-дигідро-|1,4|діоксино|2,3- в в БІП,5Інафтиридин-б-ілокси)-3- 158 о Е| фторфеніл|-1-М-(4- о М фторфеніл)циклопропан-1,1- (С хх | в: дикарбоксамід о Же М
Н Н
СІ М М
У 1-М'-ЇЗ-хлор-4-(2,3-дигідро- о о П1,4)діоксиноЇ2,3-5ІП1,5|Інафтиридин-6- 159 о Е | ілокси)феніл|-1-М-(4- о М фторфеніл)циклопропан-1,1- (С хх | в: дикарбоксамід о Же М
Н Н
М М
Дт п сх 1-М4-(А-Кб-ціано-7-метокси-1,5- 164 о оо г|нафтиридин-4-іл)окси|феніл/-1-М'-(4-
М фторфеніл)циклопропан-1,1-
М У дикарбоксамід 7о ї- М
Н Н
Е М М
ХК п хх 1-М-(А-К(6б-ціано-7-метокси-1,5- 165 о о о Е нафтиридин-4-іл)окси|-З-фторфеніл|-
Мед 1-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1, 1- т хх дикарбоксамід то й Ми
Н Н
СІ М М
ХК п хх 1-М'-ІЗ-хлор-4-|(6б-ціано-7-метокси-1,5- 166 о о о Е нафтиридин-4-іл)окси|феніл|-1-М-(4-
Мед фторфеніл)циклопропан-1,1- т хх дикарбоксамід то й Ми бо
М М ди пф 1-М-І4-((6-карбамоїл-7-метокси-1,5- 167 о о оо в нафтиридин-4-іл)окси|феніл|-1 -М'-(4- м фторфеніл)циклопропан-1,1- нд | ие дикарбоксамід 7о Жї-Х М
Н Н
Е М М
Кг ж сх 1-М-(4-(6б-карбамоїл-7-метокси-1,5- 168 о о оо є|нафтиридин-4-іл)окси|-З-фторфенілі-
М 1-4-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- нм ах дикарбоксамід 7о 4 М
ХК сх 1-М-(4-(6б-карбамоїл-7-метокси-1,5- 169 о о оо г|нафтиридин-4-іл)окси|-З-хлорфенілі-
М 1-4-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- на ах дикарбоксамід 7о 4 М шо
М М й о в) с 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-І((7-метокси- а о Е| 6-(метилкарбамоїл)-1,5-нафтиридин- 172 й - - М 4-іл|кси|феніл|циклопропан-1,1-
М й хх .
Н | дикарбоксамід с й о М
Е М М ве с 1-М'-ІЗ-фтор-4-((7-метокси-6- о о оо є| (метилкарбамоїл)-1,5-нафтиридин-4- 173 М іл|окси|фенілі|-1-М-(4- и т 5 фторфеніл)циклопропан-1,1- ко - дикарбоксамід о М
М М
1-М-І4-((6-(диметилкарбамоїл)-7- о о метокси-1,5-нафтиридин-4- 174 9 о Е Пл|окси|феніл|-1-М'-(4- вв фторфеніл)циклопропан-1 1-
Ух | дикарбоксамід 7о й М и
Е М М
ХК Фі 1-М-(2,5-дифтор-4-((7-метокси-1,5- 176 о Е о о г нафтиридин-4-іл)окси|феніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-
Мои Ху дикарбоксамід 7о й МУ и
М М
СУ с 1-М-(А-Кб-аміно-7-метокси-1,5- 181 о оо є|нафтиридин-4-іл)окси|феніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1- ес Ех дикарбоксамід 7о Же М
М М
1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-((7-метокси- у о о 6-(1-метилпіразол-4-іл)-1,5- 182 / Ї о Е| нафтиридин-4-
Я М с іл|ІоксиЇфеніл|циклопропан-1,1- 4 | дикарбоксамід 7о а М
Н Н
М М
СУ ня с 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-((7-метокси- 183 М о о о г! 6-11 Н-піразол-4-іл)-1,5-нафтиридин-4-
М | М іл|окси|феніл|циклопропан-1,1- 4 сх дикарбоксамід
Тим чо Ж м
М М
1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-((7-метокси- ми о о 6-(2-метилпіразол-З-іл)-1,5- 184 и о Е| нафтиридин-4- дн т с іл|ІоксиЇфеніл|циклопропан-1,1- дикарбоксамід 7о а М
М М х С с 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-(6-(1- 189 А о оо Е метилпіразол-4-іл)-1,5-нафтиридин-4-
С і м іл|окси|феніл|циклопропан-1,1- й і 7 дикарбоксамід хо й-
М
У одному варіанті здійснення сполука формули І являє собою сполуку формули ІІ:
Н Н
(Кіз)п и (КЧ2)т що о о
У М
Кк
М
В в 17 М ІЇ або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
Віввибраний з групи, що складається з -СМ і -С2О-МА5бв;
Ві? вибраний з Н та необов'язково заміщеного С:і-Св алкокси;
Віз вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ або необов'язково заміщеного С1-6 алкілу;
Віг2 являє собою -Н або галоген; необов'язково заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену і Сі-Свалкілу, де «УЛЛЛл» вказує точки приєднання;
В5 і Кв, кожен незалежно вибраний з групи, що складається з Н, необов'язково заміщеного
С:і-Свалкілу, необов'язково заміщеного Сз-Свгетероциклоалкілу і необов'язково заміщеного С1-
Св циклоалкілу;
У являє собою О, 5, 50, 50», МН або М-(С1-Св алкіл); і т і п, кожен незалежно дорівнює 1 або 2.
В одному варіанті здійснення К:7 являє собою Н.
В іншому варіанті здійснення являє собою незаміщений.
В іншому варіанті здійснення Кг являє собою галоген.
В додатковому варіанті здійснення Кіг являє собою пара-фтор.
В одному варіанті здійснення К:є являє собою -СМ або -С5О-МА5Нв.
В додатковому варіанті здійснення Кв являє собою -СО-МН».
В одному варіанті здійснення Кв і К:7 об'єднані разом з атомами, до яких вони приєднані, з утворенням 5- або б--ленного необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу.
В одному варіанті здійснення У являє собою 0.
М
В деяких варіантах здійснення являє собою ; о о о ще га 7
М М
Н Н НМ о о о о Х /
М о М М І
Н то о | о кА Її ще Я «ї тм ср
Н Н
7о 7о о | о
Мн, М «7 М ср
Н Н
7о 7о або .
В одному варіанті здійснення сполука формули ІЇ або її фармацевтично прийнятна сіль вибрані зі сполук, перерахованих в Таблиці 3, або їх фармацевтично прийнятної солі.
Таблиця З
Сполука формули ЇЇ
Структура Назва за ІОРАС
М М
Дт фе 1-М-(4-(6-ціанохіназолін-4- 106 о оо Е іл)уоксифеніл|-1-М'-(4-
Мед фторфеніл)циклопропан-1,1- тем дикарбоксамід 2
М
М М ду Фе 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси- 115 о о оо в 6-(оксетан-3-ілкарбамоїл)хіназолін-4- м іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- й тв дикарбоксамід; чо р
М М ди Є 1-М-І4-(6-"(циклопропілкарбамоїл)-7- оо метоксихіназолін-4-іл|Іоксифеніл/|-1-М'- 116 м п 7 " (4-фторфеніл)циклопропан-1,1-
М А дикарбоксамід 7о М
Дт т 1-М-(4-(6-карбамоїл-7- 117 о о оо в метоксихіназолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'- (4-фторфеніл)циклопропан-1,1- осо дикарбоксамід со 2 р 1-м'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси- ду І не 6-(2-піролідин- 1- 118 с В о Е ілетилкарбамоїл)хіназолін-4- со іл|оксифеніл|циклопропан-1,1- о я дикарбоксамід н н трет-бутил (2К)-2-|((4-І4-(1-Ц4- р:й ст фторфеніл)карбамоїл|циклопропанка 119 ай о о оо їХ рбоніл|аміно|фенокси)-7- і метоксихіназолін-6- стОесо карбоніліаміно|метил|піролідин-1-
То Ми карбоксилат н н трет-бутил (25)-2-((Ц4-(4-І(1-(4- - сут. фторфеніл)карбамоїл|циклопропанка 120 5-й о о оо в рбоніл|аміно|фенокси)-7-
М м ем метоксихіназолін-6- стос карбоніл|аміно|метил|піролідин- 1- " " карбоксилат ри 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І4-І|7-метокси- ду М т 6-((2В)-піролідин-2- 121 ц 9 о є іл|метилкарбамоїл)хіназолін-4- стесо іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- о а дикарбоксамід; и 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-(/-метокси- ув оо т 6-((25)-піролідин-2- 122 ц (ї 1 є іл|метилкарбамоїліхіназолін-4- остео іл|оксифеніл|циклопропан-1,1- ча а дикарбоксамід;
М М
СУ С 1-м'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-(6-(1- 126 у о оо в метилпіразол-4-іл)хіназолін-4-
М | іл|оксифеніл|Іциклопропан-1,1- с дикарбоксамід а
В одному аспекті винахід включає фармацевтичну композицію, що містить сполуку, описану в цьому документі, і фармацевтично прийнятний носій або наповнювач.
В іншому аспекті винахід включає спосіб лікування захворювання, розладу або синдрому, опосередкованого щонайменше частково, шляхом модуляції активності протеїнкінази іп мімо, що включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної в цьому документі або її фармацевтичної композиції.
Загальна інформація щодо способів введення
Введення сполук за винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей в чистому вигляді або у відповідній фармацевтичній композиції може бути здійснено за допомогою будь-якого з прийнятих способів введення або агентів, призначених для використання в аналогічних цілях.
Таким чином, введення може здійснюватися, наприклад, перорально, назально, парентерально (внутрішньовенно, внутрішньом'язово або підшкірно), місцево, трансдермально, вагінально, внутрішньоміхурово, інтрацистемально або ректально, в формі твердого, напівтвердого, ліофілізованого порошку або рідкої дозованої форми, такої як, наприклад, таблетки, супозиторії, пілюлі, м'які еластичні та тверді желатинові капсули, порошки, розчини, суспензії та аерозолі тощо, переважно в одиничних дозованих формах, придатних для простого введення точних дозувань.
Композиції будуть включати звичайний фармацевтичний носій або наповнювач і сполуку за винаходом в якості діючої речовини і, крім того, можуть включати інші лікарські агенти, фармацевтичні агенти, носії, ад'юванти тощо. Композиції за винаходом можна використовувати в комбінації з протираковими або іншими агентами, які зазвичай вводять пацієнту, який проходить лікування від раку. Ад'юванти включають консервуючі, змочуючі, суспендуючі, підсолоджуючі, ароматизуючі, смакові, емульгуючі та дозуючі агенти. Запобігання дії мікроорганізмів може бути забезпечене різними антибактеріальними та протигрибковими засобами, наприклад, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбіновою кислотою тощо.
Також може бути бажаним включити ізотонічні агенти, наприклад, цукри, хлорид натрію тощо.
Крім того, продовжене всмоктування ін'єкційної фармацевтичної форми може бути забезпечено шляхом використання агентів, які уповільнюють всмоктування, наприклад, моностеарату алюмінію і желатину.
За бажанням фармацевтична композиція за винаходом може також містити незначні кількості допоміжних речовин, таких як змочуючі або емульгуючі агенти, рН-буферні агенти, антиоксиданти тощо, як-от, наприклад, лимонна кислота, сорбітанмонолаурат, триетаноламінолеат, бутильований гідрокситолуен тощо.
Композиції, які підходять для парентерального введення, можуть містити фізіологічно прийнятні стерильні водні або неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії, а також стерильні порошки для відновлення в стерильні ін'єкційні розчини або дисперсії. Приклади відповідних водних і неводних носіїв, розріджувачів, розчинників або базових розчинів включають воду, етанол, поліоли (пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гліцерин тощо), їх відповідні суміші, рослинні олії (як-от оливкова олія) і ін'єкційні органічні естери, як-от етилолеат. Належну текучість можна підтримувати, наприклад, шляхом застосування матеріалів для покриття, як-от лецитин, шляхом підтримки необхідного розміру частинок у разі дисперсії й шляхом застосування поверхнево-активних речовин.
Одним переважним шляхом введення є пероральне введення з використанням зручного добового режиму дозування, який можна регулювати залежно від ступеня тяжкості хворобливого стану, що підлягає лікуванню.
Тверді лікарські форми для перорального застосування включають капсули, таблетки, пігулки, порошки та гранули. У таких твердих лікарських формах активна сполука змішана щонайменше з одним інертним звичайним наповнювачем (або носієм), як-от цитрат натрію або дикальційфосфат, або (а) наповнювачами або розріджувачами, як-от, наприклад, крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт та кремнієва кислота, (Б) зв'язуючими, як, наприклад, похідні целюлози, крохмаль, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза та аравійська камідь, (с) зволожувачами, як-от наприклад, гліцерин, (4) розпушувачами, як-от, наприклад, агар-агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль або крохмаль тапіоки, альгінова кислота, кроскармелоза натрію, складні силікати та карбонат натрію, (є) уповільнювачами розчинення, як-от, наприклад, парафін, (Ї) прискорювачами абсорбції, як-от, наприклад, четвертинні амонієві сполуки, (9) змочуючими агентами, як-от, наприклад, цетиловий спирт, та моностеарат гліцерину, стеарат магнію та тому подібними (п) адсорбентами, як-от, наприклад, каолін та бентоніт, та () змащуючими речовинами, як наприклад, тальк, стеарат кальцію, магнію стеарат, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію або їх суміші. У випадку капсул, таблеток і пігулок дозовані форми також можуть містити буферні агенти.
Тверді лікарські форми, як описано вище, можуть бути приготовлені з покриттями і оболонками, як-от ентеросолюбільні покриття та інші, добре відомі в даній області. Вони можуть містити пом'якшувальні агенти, а також можуть бути такою композицією, яка вивільняє активну сполуку або сполуки в певній частині кишкового тракту з затримкою. Прикладами вбудованих композицій, які можна використовувати, є полімерні речовини та воски. Активні сполуки також можуть бути в мікроіїнкапсульованій формі, якщо це необхідно, з одним або декількома з вищезазначених наповнювачів.
Рідкі лікарські форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи й еліксири. Такі лікарські форми отримують, наприклад, шляхом розчинення, диспергування тощо сполук(и) за цим винаходом або їх фармацевтично прийнятної солі та необов'язкових фармацевтичних ад'ювантів в носії, як-от, наприклад, вода, сольовий розчин, водний розчин декстрози, гліцерин, етанол тощо; солюбілізуючі агенти та емульгатори, такі як, наприклад, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь |і диметилформамід; масла (олії), зокрема, бавовняна олія, арахісове масло, олія кукурудзяного 60 зародка, оливкова олія, рицинова олія й кунжутна олія, гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт,
поліеєтиленгліколі та етери жирних кислот сорбітану; або суміші цих речовин тощо, щоб тим самим утворити розчин або суспензію.
Суспензії, на додаток до активних сполук, можуть містити суспендуючі агенти, такі як, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксиетиленсорбіт та естери сорбіту, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант, або суміші цих речовин тощо.
Композиції для ректального введення являють собою, наприклад, супозиторії, які можуть бути приготовлені шляхом змішування активної(их) сполуки(-) або твердої форми активної(их) сполуки(-) з, наприклад, відповідними неподразнюючими наповнювачами або носіями, такими як какао масло, поліетиленгліколь або віск для супозиторіїв, який є твердим при звичайних температурах, але рідким при температурі тіла й тому плавиться в потрібній порожнини тіла і вивільняє активний компонент в ньому.
Лікарські форми для місцевого застосування сполуки за цим винаходом включають мазі, порошки, спреї та інгалянти. Активний компонент змішують в стерильних умовах з фізіологічно прийнятним носієм і будь-якими консервантами, буферами або пропелентами, які можуть знадобитися. Офтальмологічні композиції, очні мазі, порошки й розчини також розглядаються як такі, що входять в обсяг цьому винаходу.
Як правило, залежно від передбачуваного способу введення, фармацевтично прийнятні композиції будуть містити від близько 1 95 до близько 99 95 за масою сполуки(-) за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі та від 99 95 до 195 за масою відповідного фармацевтичного наповнювача. В одному прикладі композиція буде становити від близько 5 90 до близько 75 95 за масою сполуки(-) за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, а іншу частину становитимуть відповідні фармацевтичні наповнювачі.
Фактичні способи отримання таких лікарських форм відомі або будуть очевидні для фахівців в цій області; наприклад, див. НКетіпдіоп'є Рнаптасешіса! бсієпсе5, 18? Еа., (Маск Рибіїзпіпд
Сотрапу, Еазіоп, Ра., 1990). Композиція, що підлягає введенню, в будь-якому випадку буде містити терапевтично ефективну кількість сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі для лікування хворобливого стану відповідно до положень цього винаходу.
Сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі вводять в терапевтично ефективній кількості, яка буде варіюватися залежно від багатьох факторів, включаючи активність конкретної використовуваної сполуки, метаболічну стабільність і тривалість дії сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, режим і час введення, швидкість виведення, комбінацію лікарського препарату, тяжкість конкретних хворобливих станів і суб'єкта, що проходить терапію. Сполуки за цим винаходом можна вводити пацієнту в дозах від близько 0,1 до близько 1000 мг на добу. Для нормальної дорослої людини, що має масу тіла близько 70 кг, прикладом є дозування в діапазоні від близько 0,01 до близько 100 мг на кілограм маси тіла на добу. Однак конкретне дозування може варіюватися. Наприклад, дозування може залежати від низки факторів, включаючи вимоги пацієнта, тяжкість стану, який лікують, і фармакологічної активності використовуваної сполуки. Процес визначення оптимальних дозувань для конкретного пацієнта добре відомий фахівцеві в даній області.
Комбінована терапія
Сполука, розкрита в цьому документі, може бути введена в якості монотерапії або в комбінації («спільне введення») з однією або декількома додатковими терапіями для лікування захворювання або розладу, наприклад захворювання або розладу, пов'язаного з гіперпроліферацією, як-от рак. Терапія, яка може використовуватися в комбінації зі сполукою, розкритою в цьому документі, включає: (ії) хірургічні втручання; (ії) радіотерапію (наприклад, гамма-випромінювання, нейтронно-променеву радіотерапію, електронно-променеву радіотерапію, протонну терапію, брахітерапію і системні радіоактивні ізотопи); (ії) ендокринну терапію; (ім) ад'ювантну терапію, імунотерапію, САК Т-клітинну терапію; і (м) інші хіміотерапевтичні агенти.
Термін «спільно введений» («спільне введення») стосується або одночасного введення, або будь-якого способу окремого послідовного введення сполуки Формули І або її солі та іншого активного фармацевтичного інгредієнта або інгредієнтів, включаючи цитотоксичні агенти і променеву терапію. Якщо введення не є одночасним, сполуки вводять з невеликим інтервалом між введеннями. Крім того, не має значення, чи вводяться сполуки в одній і тій самій лікарській формі, наприклад одна сполука може застосовуватися місцево, а інша сполука може вводитися перорально.
Як правило, будь-який агент, який має активність проти захворювання або стану, що піддається лікуванню, може вводитися спільно. Приклади таких препаратів для лікування раку бо можна знайти, наприклад, за посиланням ПИрз//ммли.сапсег.дом/ароці-сапсег/Лгеаїтепі/дгид
(останнє відвідування 22 січня 2019 г.) і в загальнодоступних джерелах, як-от Сапсег Ргіпсіріе5 апа Ргасіїсе ої Опсоіоду, Бу М. Т. Оеміа апа 5. НеїІтап (еапйогв), 11 еайоп (2018), Пірріпсої
ММіШате « М/їКіпе Рибіїзпеге. Фахівець у цій галузі техніки зможе визначити, які комбінації агентів будуть застосовні на підставі конкретних характеристик лікарських препаратів і захворювання.
В одному варіанті здійснення спосіб лікування включає спільне введення сполуки, розкритої в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі і щонайменше одну імунотерапію.
Імунотерапія (що також називається терапією, що модифікує біологічну відповідь, біологічною терапією, біотерапією, імунологічної терапією або біологічною терапією) -- це лікування, в якому для боротьби із захворюванням використовуються частини імунної системи. Імунотерапія може допомогти імунній системі розпізнати ракові клітини або посилити реакцію на ракові клітини. Імунотерапія включає активну і пасивну імунотерапію. Активні імунотерапії слимулюють власну імунну систему організму, в той час як в пасивних видах імунотерапії зазвичай використовують компоненти імунної системи, створені поза організмом.
Приклади активної імунотерапії включають, але не обмежуються ними, вакцини, включаючи протиракові вакцини, пухлинноклітинні вакцини (аутологічні або алогенні), вакцини на основі дендритних клітин, антигенні вакцини, антиіїдіотипові вакцини, ДНК-вакцини, вірусні вакцини або вакцину на основі інфільтруючих пухлину Т лімфоцитів(ТІГ) з клітинною терапією інтерлейкіном- 2 (1-2) або лімфокін-активованими клітинами-кілерами (І АК).
Приклади пасивної імунотерапії включають, але не обмежуються ними, моноклональні антитіла і таргетну терапію, яка містить токсини. Моноклональні антитіла включають голі антитіла і кон'юговані моноклональні антитіла (також звані міченими або навантаженими антитілами). Голі моноклональні антитіла не мають приєднаного лікарського засобу або радіоактивного матеріалу, в той час як кон'юговані моноклональні антитіла пов'язані, наприклад, з хіміотерапевтичним лікарським засобом (хімічно міченим), радіоактивної частинкою (радіоактивно міченим) або токсином (імунотоксином). Приклади цих препаратів для лікування голими моноклональними антитілами включають, але не обмежуються ними, ритуксимаб (Рітуксан), антитіло проти антигену СО20О0, що застосовується для лікування, наприклад, В- клітинної неходжкінської лімфоми; трастузумаб (Герцептин), антитіло проти білка НЕК2, що використовується для лікування, наприклад, поширеного раку молочної залози; алемтузумаб (Кемпас), антитіло проти антигену СО52, що використовується для лікування, наприклад, хронічного В-клітинного лімфоцитарного лейкозу (В-СІ І); цетуксимаб (Ербітукс), антитіло проти білка ЕСЕК, що використовується, наприклад, в комбінації з іринотеканом для лікування, наприклад, поширеного раку прямої кишки і раку голови і шиї; і бевацизумаб (Авастин), який являє собою антиангіогенезну терапію, яка працює проти білка МЕСЕ і використовується, наприклад, в комбінації з хіміотерапією для лікування, наприклад, метастатичного колоректального раку. Приклади кон'юЮпгованих моноклональних антитіл включають, але не обмежуються ними, мічене радіоактивним ізотопом антитіло ібрітумомаб тіуксетан (Зевалін), що доставляє радіоактивний агент безпосередньо до ракових В-лімфоцитів і використовується для лікування, наприклад, В-клітинної неходжкінської лімфоми; радіоактивно мічене антитіло тозітумомаб (Бексар), що використовують для лікування, наприклад, певних типів неходжкінської лімфоми; і імунотоксин гемтузумаб озогаміцин (Мілотарг), що містить каліхеаміцин і використовується для лікування, наприклад, гострого мієлогенного лейкозу (ГМЛ). ВІ/22 являє собою кон'юговане моноклональне антитіло для лікування, наприклад, волосатоклітинного лейкозу, імунотоксини для лікування, наприклад, лейкозів, лімфом і пухлин головного мозку, і радіоактивно мічені антитіла, як-от, наприклад, ОнкоСцинт, для лікування колоректального раку і раку яєчників і ПростатаСцинт, наприклад, для лікування раку передміхурової залози.
Додаткові приклади терапевтичних антитіл, які можуть бути використані, включають, але не обмежуються ними, ГЕРЦЕПТИН'"М |(трастузумаб) (Сепепіесі, Саїїї), який являє собою гуманізоване моноклональне антитіло проти НЕК2 для лікування пацієнтів з метастатичним раком молочної залози; КЕОРКО.КТМ. (абциксимаб) (Сепіосог), який є рецептором анти- глікопротетну ПБ/ЛІа на тромбоцитах для запобігання утворенню тромбів; ЗЕНАПАКС мМ (даклізумаб) (Коспе РпПагтасеціїсаїж6, Швейцария), який являє собою імунодепресивне гуманізоване моноклональне антитіло проти СО25 для запобігання гострому відторгненню ниркового алотрансплантату; ПАНОРЕКС М, який являє собою мишаче антитіло Їдб2а проти антигену клітинної поверхні 17-ІА (Сіахо Му/ейЙсоте/Сепіосог); ВЕС2, яке є мишачим антиідіотиповим антитілом (5ОЗерійоре) класу Їдс (ІтСіопе бузіет); ІМС-С225, який являє собою химерне антитіло ЇДб проти ЕСЕК (ІтпСіопе Зузієет); ВІНТАКСИН М, який являє собою 60 гуманізоване анти-альфа М бета 3 інтегринове антитіло (Арріей /МоїіІесшаг
ЕмоІшіоп/Медіттипе); Кемпас 1Н/ ОР-03, який являє собою гуманізоване антитіло ЇДС1 проти
СО52 (І еиКозіїє); ЗХтап М195, який являє собою гуманізоване антитіло Їдс проти СОЗЗ (Ргоїеїп
Оезідп Гар/Капебо); РИТУКСАН""М, який являє собою химерне антитіло Їде1 проти СО20 (ІЕС
Рпапт/Сепепіесії, Коспе/гейуаки); ЛИМФОЦИД "М, який є гуманізованим антитілом дО проти
СбО022 (Іттипотеаіс5); ЛІМФОЦИД'М У-90 (Іттипотеаїіс5); Лімфоскан (Тс-99т-мічений; радіовізуалізація; Іттипотеадісв); Нувіон (проти СОЗ; Ргоївєїп ЮОєзідп І арх); СМЗ3 являє собою гуманізоване антитіло проти ІСАМЗ3 (СбО5 РНапт); ІЮОЕС-114 являє собою приматизоване антитіло проти СО8О (ІЕС РПапт/Мміїзибізпі); ЗЕВАЛІН"М являє собою мічене радіоактивною міткою мишаче антитіло проти СО20 (І0ЕС/5спегіпд Ас); ІОЕС-131 являє собою гуманізоване антитіло проти СО40І. (ІОЕС/Еїзаї); ІОЕС-151 являє собою приматизоване антитіло проти СО4 (ІЕС); ІЕС-152 являє собою приматизоване антитіло проти СО23 (І0ОЕС/ЗеїКадаки); ЗМАКТ анти-СОЗ є гуманізованим антитілом проти Ідс (Ргоїєвїп ЮОезідп аб); 551.1 являє собою гуманізоване антитіло проти фактора комплементу 5 (С5) (АІехіоп Рпагт); 02Е7 являє собою гуманізоване антитіло проти ФНІП-альфа (САТ/ВАБЕ); СОР8Ф7О являє собою гуманізоване антитіло проти ФНП-альфа. Фрагмент Раб (СеїШесі); ІОЕС-151 являє собою приматизоване антитіло ЇЯ61 проти СО4 (І0ЕС РІіагт/ЗтіїйКіїпе Вееспат); МОХ-СО4 являє собою людське антитіло ЇЯ0 проти СО4 (Медагех/Еізайзбептаб); СО20-стрептавідин (кбіотин-ітрій 90; Меокх);
СОР571 являє собою гуманізоване антитіло проти ФНП-альфа. Антитіло Ід04 (СеїІКесі); ГОР-02 являє собою гуманізоване антитіло проти альфа4 бета7 (ІеиКкоЗпйе/сепепіесіп); ОппоСіопе
ОКТАА являє собою гуманізоване антитіло (39 проти СО4 (Опійпо Віоїесі); АНТОВАТМ являє собою гуманізоване антитіло ЇдС проти СО40Ї (Віодеп); АНТЕГРЕН""М являє собою гуманізоване антитіло ЇдсС проти МІ А-4 (ЕІап); і САТ-152 являє собою людське антитіло проти ТОЕ-бетаг (Сатбгідде АЬ Тесі). Інші наведені в наступних пунктах.
Імунотерапії, які можуть бути використані в комбінації зі сполукою, як описано в даному документі, включають ад'ювантну імунотерапію. Приклади включають цитокіни, як-от гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (ГМ-КСФ), гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ), макрофагальний білок запалення (МІР) -1-альфа, інтерлейкіни (включаючи 1-1, І -2, 1/-4, 1-6, 1-7, 11-12, 11-15, 1-18, 11-21 ї 1-27), фактори некрозу пухлин (включаючи ФНП-альфа) і інтерферони (включаючи ІЕМ-альфа, ІЕМ-бета і ТЕМ- гамма); гідроксид алюмінію (галун); бацила Кальмета-Герена (БЦЖ); гемоціанин лімфи равлика (КІН); неповний ад'ювант Фрейнда (ІРА); 05-21; ОЕТОХ; левамізол; і динітрофеніл (ОМР) і їх комбінації, як-от, наприклад, комбінації інтерлейкінів, наприклад 1-2 з іншими цитокінами, як-от
ІЕМ-альфа.
У різних варіантах здійснення імунологічна терапія або імунологічний терапевтичний агент може включати одне або більше з наступного: адоптивне перенесення клітин, інгібітор ангіогенезу, терапія бацилою Кальмета-Герена, біохіміотерапія, протиракова вакцина, Т- клітинна терапія химерним антигенним рецептором (САК), цитокінова терапія, генна терапія, модулятор контрольних точок імунної відповіді, імунокон'югат, радіокон'югат, онколітична вірусна терапія або таргетна лікарська терапія. Функція або щонайменше одна з функцій імунологічної терапії або імунологічного терапевтичного агента в цьому документі спільно іменовані «імунотерапевтичним агентом».
Винахід стосується способу запобігання, лікування, зменшення, пригнічення або контролю неоплазії пухлини або раку у суб'єкта, який потребує цього, що включає введення терапевтично ефективної кількості комбінації яка містить сполуку Формули ГГ і імунотерапевтичний агент. В одному необмежуючому варіанті здійснення спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості комбінації, яка містить сполуку Формули Г!, в комбінації з імунотерапевтичним агентом. У різних варіантах здійснення комбінація забезпечує кооперативний ефект, адитивний ефект або синергетичний ефект у зменшенні кількості ракових клітин при лікуванні комбінацією в порівнянні з монотерапією. У деяких варіантах здійснення введення терапевтично ефективної кількості комбінації, яка містить сполуку Формули І і імунотерапевтичний агент, призводить до синергетичної протипухлинної активності і/або протипухлинної активності, яка є більш потужною, ніж адитивний ефект від введення сполуки
Формули І! або тільки імунотерапевтичного агента.
Види раку, що виникають у людини, таять в собі безліч генетичних і епігенетичних змін, що генерують неоантигени, які потенційно розпізнаються імунною системою (5|обіот еї аї. (2006)
Зсіепсе 314:268-74). Адаптивна імунна система, що складається з Т- і В-лімфоцитів, має потужний протираковий потенціал з широкою здатністю і винятковою специфічністю до генерації відповіді на різноманітні пухлинні антигени. Крім того, імунна система демонструє значну пластичність і компонент пам'яті. Успішне використання всіх цих ознак адаптивної 60 імунної системи зробило 6 імунотерапію унікальною серед усіх методів лікування раку.
В цьому розкритті запропонована комбінація сполуки Формули Г і імунотерапевтичного агента. Ці наведені в якості прикладу комбінації можуть бути використані для лікування суб'єкта, що страждає на рак. У різних варіантах здійснення імунотерапевтичні агенти, які знаходять застосування в цих композиціях і способах, можуть включати один або більше агентів або методів лікування, включаючи такі: адоптивне перенесення клітин, інгібітор ангіогенезу, терапія бацилою Кальмета-Герена, біохіміотерапія, протиракова вакцина, Т-клітинна терапія химерним антигенними рецептором (САК), цитокінова терапія, генна терапія, модулятор контрольних точок імунної відповіді, наприклад, інгібітор контрольних точок імунної відповіді, імунокон'югат, радіокон'югат, онколітична вірусна терапія або таргетна лікарська терапія.
У конкретних варіантах здійснення даного розкриття терапевтично ефективна комбінація включає сполуку Формули Г і імунотерапевтичний агент. У різних подібних варіантах здійснення сполука Формули ! посилює активність імунотерапевтичного агента.
У конкретних варіантах здійснення кожного з вищезгаданих аспектів, а також інших аспектів і варіантів здійснення, описаних в іншому місці цього документа, імунотерапевтичний агент посилює активність сполуки Формули Г.
У конкретних варіантах здійснення кожного з вищезгаданих аспектів, а також інших аспектів і варіантів здійснення, описаних в іншому місці цього документа, сполука Формули І і імунотерапевтичний агент діють синергетично. У різних варіантах здійснення, описаних в даному документі, ілюстративний імунотерапевтичний агент являє собою модулятор імунної клітини (наприклад, Т-клітини, дендритної клітини, природної клітини-кілера тощо), вибраний з агоніста або активатора костимулюючої молекули, причому модулятор являє собою моноклональне антитіло, біспецифічне антитіло, що містить один або більше антигензв'язуючих фрагментів імунної контрольної точки, триспецифічне антитіло або зв'язуюче імунні клітини полівалентне антитіло/злитий білок/конструкцію, відомі в цій області). У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний засіб може являти собою антитіло, яке модулює костимулюючу молекулу, зв'язується з антигеном на поверхні імунної клітини або раковою клітиною. У кожному з цих різних варіантів здійснення модулятор антитіла може являти собою моноклональне антитіло, поліклональне антитіло, біспецифічне антитіло, антитіло триспецифічного або мультиспецифічного формату, злитий білок або його фрагмент, наприклад, діатіло, одноланцюгове(ол)-діатіло (з5сЕм) 2, мініантитіло, мінітіло, барназа-барстар, 5сЕм-Ес, зс(Бар)2, тримірну конструкцію антитіла, конструкцію антитіла тріатіла, конструкцію антитіла тримертіла, конструкцію антитіла тритіла, конструкцію антитіла колателу, конструкцію антитіла (зсСЕУу-ТМЕРа)зЗ або Е(аб)З/ОМІ..
У конкретних варіантах здійснення кожного з вищезгаданих аспектів, а також інших аспектів і варіантів здійснення, описаних в іншому місці цього документа, імунотерапевтичний агент являє собою агент, який модулює імунні відповіді, наприклад, інгібітор контрольної точки або агоніст контрольної точки. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який підсилює протипухлинні імунні відповіді. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який підвищує клітинний імунітет. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який підвищує активність Т- клітин. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який підвищує цитолітичну активність Т-клітин (СТІ). У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою модулятор антитіла, який націлений на РО-1, РО-І1,
РО-І2, СЕАСАМ (наприклад, СЕАСАМ-1, -3 і/або -5), СТІ А-4, ТІМ-3, ГГ АС-3, МІ5ТА, ВТ А, ТІСІТ,
ГАІКТ, СО160, 284, ТОР бета, ОХ40, 4188, ПІСНТ, С040, СІТК, ТОЕ-бета, ТІМ-3, 5БІВР-альфа,
У5ІС8, ВТ А, ЗІБ ЕС7, ІСІ ЕСО, ІСО5, В7НЗ, В7НА, ГАЗ і/або ВТМІ2 серед інших відомих в цій області. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який підвищує активність природних клітин-кілерів (МК). У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який інгібує пригнічення імунної системи. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який пригнічує клітини-супресори або активність клітин-супресорів. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент або терапію, який(яка) інгібує активність Тгед. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який інгібує активність інгібіторних рецепторів контрольних точок імунної відповіді. У деяких варіантах здійснення комбінація за даним винаходом включає сполуку Формули Г! і імунотерапевтичний агент, причому імунотерапевтичний агент включає модулятор Т-клітин, вибраний з агоніста або активатора костимулюючої молекули. В одному варіанті здійснення агоніст костимулюючої молекули вибраний з агоніста (наприклад, агоністичного антитіла або його антигензв'язуючого фрагмента або розчинного злиття) ліганду СІТК, ОХ40, ІСО5, 5І АМ (наприклад, 5ІАМЕ?7), бо НУЕМ, /ЛОНТ, С02, 0027, 0028, СО5, ІСАМ-1, І ЕА-1 (СО1т1а/С018), ІСО5 (00278), 4-18
(Сб0137), 2030, 2040, ВАРЕНЕ, 207, МКОа2со, МКрво, 20160, В7-НЗ або СО83. В інших варіантах здійснення комбінація ефекторних клітин включає привертаючий Т-клітини біспецифічний активатор (наприклад, молекулу біспецифічного антитіла, яка зв'язується з СОЗ, і пухлинний антиген (наприклад, серед іншого, ЕСЕК, РОСА, РОМА, ЕрСАМ, НЕКЗ).
У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою модулятор активності
РО-1, модулятор активності РО-11, модулятор активності РО-І/2, модулятор активності СТІ А-4, модулятор активності СО28, модулятор активності СО80, модулятор активності СО86, модулятор активності 4-188, модулятор активності ОХ40, модулятор активності КІК, модулятор активності Тіт-3, модулятор активності ГАЗ, модулятор активності СО27, модулятор активності СО40, модулятор активності СІТК, модулятор активності ТІСІТ, модулятор активності СО20, модулятор активності СО09УбЄ, модулятор активності ІБО1, модулятор активності
ЗІВР-альфа, модулятор активності ТІСІТ, модулятор активності М5ІС8, модулятор активності
ВТА, модулятор активності 5ІСІ ЕС7, модулятор активності ЗІСІ ЕСО9, модулятор активності
ІСО5, модулятор активності В7/НЗ, модулятор активності В/Н4, модулятор активності ЕА5, модулятор активності ВТМІ2, цитокін, хемокін, інтерферон, інтерлейкін, лімфокин, член сімейства факторів некрозу пухлин (ФНП) або імуностимулюючий олігонуклеотид. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою модулятор контрольної точки імунної відповіді (наприклад, інгібітор контрольної точки імунної відповіді, наприклад, інгібітор активності РО-1, модулятор активності РО-І1, модулятор активності РО-12, модулятор СТІ А-4 або агоніст СО40 (наприклад, молекула антитіла проти СО40), (хі) агоніст ОХ40 (наприклад, молекула антитіла проти ОХ40) або (хії) агоніст СО27 (наприклад, молекула антитіла проти
С027). В одному варіанті здійснення імуномодулятор являє собою інгібітор РО-1, РО-І 1, РО-І2,
СТІ А-4, ТІМ-3, І АС-3, СЕАСАМ (наприклад, СЕАСАМ-1, -3 і/або -5), МІЗТА, ВТ А, ТІСІТ, І АВТ,
СО160, 284 та/або ТОБ бета. В одному варіанті здійснення інгібітор молекули контрольної точки імунної відповіді інгібує РО-1, РО-І 1, ГАС-3, ТІМ-3, СЕАСАМ (наприклад, СЕАСАМ-1, -3 і/або -5),
СТІ А-4 або будь-яку їх комбінацію.
Інгібування інгібуючої молекули можна проводити на рівні ДНК, РНК або білка. У варіантах здійснення інгібуюча нуклеїнова кислота (наприклад, длРНК, міРНК або кшРНК) може бути використана для інгібування експресії інгібуючої молекули. В інших варіантах здійснення інгібітор інгібуючого сигналу являє собою поліпептид, наприклад розчинний ліганд (наприклад,
РО-1-Ід або СТІ А-4 Ід), або антитіло або його антигензв'язуючий фрагмент, наприклад моноклональне антитіло, біспецифічне антитіло, що містить один або більше антигензв'язуючих фрагментів контрольної точки імунної відповіді, триспецифічне антитіло або зв'язуюче імунні клітини полівалентне антитіло/злитий білок/конструкцію, відому в цій області техніки, яка зв'язується з інгібуючою молекулою; наприклад, антитіло або його фрагмент (що також називається в цьому документі «молекулою антитіла»), яке зв'язується з РО-1, РО-І1, РО-І2,
СЕАСАМ (наприклад, СЕАСАМ-1, -3 і/або -5), СТІ А-4, ТІМ-3, І АС-3, МІ5ТА, ВТ А, ТІСІТ, І АІВТ,
СО160, 284, ТОБ бета або їх комбінацію.
У деяких варіантах здійснення комбінація включає сполуку Формули ! і імунотерапевтичний агент, де імунотерапевтичний агент являє собою моноклональне антитіло або біспецифічне антитіло. Наприклад, моноклональне або біспецифічне антитіло може специфічно зв'язувати член шляху с-Меї і/або модулятор контрольної точки імунної відповіді (наприклад, біспецифічне антитіло зв'язується як з рецептором фактора росту гепатоцитів (НОЕК), так і з модулятором контрольної точки імунної відповіді, описаним в даному документі, як-от антитіло, яке зв'язує
РО-1, РО-ІТ, РО-І2 або СТІ А-4, | дО-3, ОХ40, 4188, ПСНТ, 2040, СІТАВ, ТОавБ-бета, ТІМ-3,
ЗІВР-альфа, ТІСІТ, М5І08, ВТІА, 5ІСІ ЕС7, 5ІСІЕСУ9, ІСО5, В7НЗ, В7Н4, БА5, ВТМІ2 або
СО027). У конкретних варіантах здійснення біспецифічне антитіло специфічно зв'язує білок
НОЕК людини і один із РО-1, РО-І 1 ї СТІ А-4.
У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою цитокін, наприклад, хемокін, інтерферон, інтерлейкін, лімфокін або член сімейства факторів некрозу пухлин. У деяких варіантах здійснення цитокін являє собою ІІ -2, І.15 або інтерферон-гамма.
У деяких варіантах здійснення будь-якого з вищевказаних аспектів або аспектів, описаних в іншому місці цього документа, рак вибраний з групи, що складається з раку легенів, раку підшлункової залози, раку молочної залози, раку товстої кишки, колоректального раку, меланоми, раку шлунково-кишкового тракту, раку шлунка, раку нирки, раку яєчників, раку печінки, раку ендометрію, раку нирки, раку передміхурової залози, раку щитовидної залози, нейробластоми, гліоми, гліобластоми, мультиформної гліобластоми, раку шийки матки, раку шлунка, раку сечового міхура, раку голови і шиї і гепатоми.
У деяких варіантах здійснення будь-якого з вищевказаних аспектів або аспектів, описаних в 60 іншому місці цього документа, рак або пухлина суб'єкта не відповідає на інгібування контрольної точки імунної відповіді (наприклад, на будь-який інгібітор контрольної точки імунної відповіді, описаний в даному документі, як-от антагоніст РО-1 або антагоніст РО-11) або рак або пухлина суб'єкта прогресували після початкової відповіді на інгібування контрольної точки імунної відповіді (наприклад, на будь-який інгібітор контрольної точки імунної відповіді, описаний в даному документі, як-от антагоніст РО-1 або антагоніст РО-ЇІ 1).
У деяких варіантах здійснення будь-якого з вищевказаних аспектів або аспектів, описаних в іншому місці цього документа, суб'єктом є людина.
Інгібітором контрольної точки може бути будь-яка молекула, агент, лікування та/або спосіб інгібування контрольної точки імунної відповіді і/або стимуляції інгібітору контрольної точки імунної відповіді, наприклад, шляхом введення внутрішнього інгібітору контрольної точки імунної відповіді; інгібування транскрипційного фактора, який бере участь в експресії контрольної точки імунної відповіді; і спільної дії з якимось додатковим зовнішнім фактором.
Наприклад, інгібітор контрольної точки може включати лікування, яке пригнічує фактори транскрипції, що включають експресію генів контрольної точки імунної відповіді, або сприяє експресії факторів транскрипції для генів-супресорів пухлин, наприклад, ВАСНАІ (І цап еї аї., (2016). Тгапвстіріоп Расіогз апа СПпесКроїпі Іппірйог Ехргебзбзіоп м/йй Аде: МаїКеї!5 ої
Іттипозепезсепсе. Віоса, 128(22), 5983). Крім того, інгібітор контрольної точки може інгібувати транскрипцію генів контрольної точки імунної відповіді; модифікацію і/або процесинг мРНК контрольної точки імунної відповіді; трансляцію контрольних точок імунної відповіді білків; і/або молекули, задіяні в імунітеті або шляхи контрольної точки імунної відповіді, наприклад, транскрипційні фактори РО-1, як-от НІБ-1, 5ТАТЗ, МЕ-кВ ії АР-1, або активацію загальних онкогенних шляхів, як-от ЧАК/5ТАТ, ВАБ/ЕВК, або РІЗК/"АКТ/тТОйг (7егаез еї аї., Сепеїіс, їгапзсегірійопа! апа розі-ігапвіайнопа! геашаїйоп ої Ше ргодгаттеа авеаїйй ргоївїп Ідапа 1 іп сапсег:
Біоіосду апа сіїпіса! соттеїайопе, Опсодепемоїште 37, радез 4639-4661 (2018), розкриття яких включено в цей документ за допомогою посилання у всій своїй повноті).
Інгібітори контрольних точок можуть включати лікування, молекули, агенти та/або способи, які регулюють контрольні точки імунної відповіді на рівні транскрипції, наприклад, з використанням косупресії шляху РНК-інтерференції і/або посттранскрипційного сайленсингу генів (РТ) (наприклад, мікроРНК, міРНК; сайлесинг РНК, мала інтерферуюча РНК або коротка інтерферуюча РНК (кіРНК). Було показано, що транскрипційна регуляція молекул контрольних точок включає піг-16б, який, як було показано, націлений на ЗТА мРНК контрольних точок СО8О, СО274 (РО-І 1) ї С040 (І еіром/ї» еї аї., Рові-ігапзсгіріїопа! гедшаїйоп ої іттипе сПесКроїіпі депез Бу тії-16 іп теіапота, Аппаї5 ої Опсоіоду (2017) 28; м428-м448). Також було показано, що Міг-3За залучений у регуляцію експресії РО-1 у випадках аденокарциноми
З5 легені (Воїдіпі еї аїЇ., Ноїе ої тістВМА-ЗЗа іп гедшайнпуд Ше ехргебзбвіоп ої РО-1 іп Ішпд адепосагсіпота, Сапсег Сеї| Іпі. 2017; 17: 105, вміст роботи повністю включений в цей документ шляхом посилання).
Химери Т-клітинно-специфічний аптамер-міРНК були запропоновані в якості високоспецифічного методу інгібування молекул на шляху контрольної точки імунної відповіді (Ноззаїп еї аї., Те аріатег!-5ійМА сопіцдаїев: гергодгаттіпу Т сеї для сапсег Іпегару, ТНег".
Оеїїм. 2015 дап; 6(1): 1-4, вміст роботи повністю включений в цей опис шляхом посилання).
В альтернативному варіанті, члени шляху контрольних точок імунної відповіді можуть бути інгібовані з використанням видів лікування, які впливають на асоційовані шляхи, наприклад, на метаболізм. Наприклад, надмірне надходження гліколітичного проміжного пірувату в мітохондрії з макрофагів САО сприяє експресії РО-Ї1 за допомогою індукції сигнального шляху морфогенетичного білка 4/фосфорильованого ЗМАО1/5/ регуляторного фактора ІЕМ 1 (ВМРА4/р-
ЗМАЮБІ1Т/5/ЛКЕ1). Відповідно, здійснення лікування, яке модулює метаболічний шлях, може призвести до подальшої модуляції імуноінгібуючого шляху контрольної точки РО-1/РО-Ї 1 (У/азапабе сеї а!ї., Ругимаїе сопігої5 їйе спескКроїпі іппірйог РО-І 1 апа з ,ирргевзез Т сеї! іттипйу, У
Сіїп Іпмезі. 2017 дип 30; 127(7): 2725-2738).
Імунітет до контрольних точок можна регулювати за допомогою онколітичних вірусів, які вибірково реплікуються в пухлинних клітинах і індукують гострі імунні відповіді в мікрооточенні пухлини, тобто, діючи як генетичні вектори, які несуть специфічні агенти (наприклад, антитіла, мікроРНК, міРНК тощо) раковим клітинам і впливаючи на їх онколіз і секрецію цитокінів та хемокінів для синергізму з інгібуванням контрольних точок імунної відповіді (ЗП еї аЇ., Сапсег
ІттипоїНегару: А Росив оп Те ВРеашіаїйоп ої Іттипе СпескКроїіпів, Іпі ) Мої 5сі. 2018 Мау; 19(5): 1389). В даний час проводяться клінічні випробування, в яких в якості інгібіторів контрольних точок використовують такі віруси: поліовірус, вірус кору, аденовіруси, поксвіруси, вірус простого герпесу (ВПГ), віруси Коксакі, реовірус, вірус ньюкаслської хвороби (МОМ), Т-МЕС (вірус герпес, 60 кодований ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором)) і НІТО1
(Пі еїгаї., вище).
Інгібітори контрольних точок можуть діяти на трансляційному рівні імунітету контрольних точок. Трансляція мРНК в білок являє собою ключову подію в регуляції експресії генів, таким чином, інгібування трансляції контрольних точок імунної відповіді є методом, в якому шлях контрольної точки імунної відповіді можна інгібувати.
Інгібування шляху контрольної точки імунної відповіді може відбуватися на будь-якій стадії трансляційного процесу контрольної точки імунної відповіді. Наприклад, лікарські препарати, молекули, агенти, види лікування і/або способи можуть інгібувати процес ініціації (в результаті чого рибосомна субодиниця 405 рекрутується на 5-кінець мРНК і сканує УОТК мРНК в напрямку її 3"-кінця. Інгібування може відбуватися шляхом націлювання на антикодон ініціатора метіоніл-транспортуючої РНК (тРНК) (Мей(АМАЇ), його спаровування основ зі стартовим кодоном або рекрутування субодиниці 605 для початку елонгації і послідовного додавання амінокислот в трансляцію специфічних для імунної контрольної точки генів. В альтернативному варіанті, інгібітор контрольної точки може інгібувати контрольні точки на трансляційному рівні шляхом запобігання утворенню потрійного комплексу (ТС), тобто еукаріотичного фактора ініціації (еІР) 2 (або однієї або декількох його субодиниць с, ВД і у); СТР; і Меї-тР НКІ.
Інгібування контрольної точки може відбуватися за допомогою дестабілізації еяїг24 шляхом виключення його фосфорилювання за допомогою протеїнкінази К (РКК), РЕКК, ССМ2 або НК або шляхом виключення асоціації ТС з рибосомою 405 і/або іншими факторами ініціації, таким чином запобігаючи утворенню преініціюючого комплексу (РІС); інгібування комплексу еІР4Е і/або його кеп-зв'язуючого білка еІг4Е, каркасного білка єІб40 або гелікази еІг4А. Методи, в яких описано трансляційний контроль раку, обговорюються в публікації ТгШїн еї аї., Мем топіегв5 іп тмапзіайопаї сопігої ої Ше сапсег депоте, Маї Нем Сапсег. 2016 Арг 26; 16(5): 288-304, вміст якої повністю включено в цей документ шляхом посилання.
Інгібітори контрольних точок також можуть включати варіанти лікування, молекули, агенти та/або способи, які регулюють контрольні точки імунної відповіді на клітинному і/або білковому рівні, наприклад, шляхом інгібування рецептора контрольної точки імунної відповіді. Інгібування контрольних точок може відбуватися за допомогою використання антитіл, фрагментів антитіл, антигензв'язуючих фрагментів, малих молекул і/або інших лікарських препаратів, агентів, видів лікування і/або способів.
Контрольні точки імунної відповіді стосуються шляхів інгібування в імунній системі, які відповідають за підтримання аутотолерантності і модулювання ступеня відповіді імунної системи для мінімізації пошкодження периферичних тканин. Проте, пухлинні клітини також можуть активувати контрольні точки імунної системи для зниження ефективності імунної відповіді («блокування» імунної відповіді) проти пухлинних тканин. На відміну від більшості протиракових агентів, інгібітори контрольних точок не націлені безпосередньо на пухлинні клітини, а націлені на рецептори лімфоцитів або їх ліганди для посилення ендогенної протипухлинної активності імунної системи. (Рагабоїї, 2012, Маїиге Кеміем5 Сапсег 12:252-264).
До недавнього часу імунотерапія раку була сфокусована на підходах, які підсилюють протипухлинні імунні відповіді шляхом адоптивного перенесення активованих ефекторних клітин, імунізації проти відповідних антигенів або надання неспецифічних імуностимулюючих агентів, як-от цитокіни. Однак в останнє десятиліття в ході інтенсивних зусиль по розробці специфічних інгібіторів шляху контрольної точки імунної відповіді почали пропонувати нові імунотерапевтичні підходи для лікування раку, включаючи розробку антитіла (АБ), іпілімумабу (ЕРВОЙ.ЕТМ.), який зв'язується і інгібує СТІА-4 для лікування пацієнтів з поширеною меланомою (Ноаді еї аіІ. (2010) М Епо! У Мей 363:711-23), і розробку антитіл, як-от ніволумаб і пембролізумаб (раніше ламбролізумаб; ОБАМ Соцпсії (аїетепі (2013) Ретргоїї2гитар:
Зіагетепі оп а попргоріїєїагу пате адорієа Бу Ше ОБАМ Соипсії (272-165), Моу. 27, 2013), який специфічно зв'язується з рецептором запрограмованої загибелі клітин-ї (РО-1) і блокує шлях інгібуючого ліганду РО-1/РО-1 (Тораїйап еї аї. (2012а) М Епоі У Мей 366:2443-54; Тораїїап еї аї. (20125) Ситт Оріп Іттипої 24:207-12; Тораїап еї а. (2014) У Сіїп Опсої 32(10):1020-30; Натіа єї а!. (2013) М Епої У Мей 369:134-144; Натіа апа Сагуаїйа! (2013) Ехреп Оріп Віо! ТНег 13(6):847-61;
МеОетгтої апа Аккіп5 (2013) Сапсег Меа 2(5):662-73).
РО-1 є ключовим рецептором контрольної точки імунної відповіді, що експресується активованими Т- і В-клітинами, і опосередковує імуносупресію. Ніволумаб (що раніше позначався 5024, ВМ5-936558, МОХ-1106 або ОМО-4538) являє собою повністю людське ІДИ (5228Р) антитіло-інгібітор контрольних точок імунної відповіді до РО-1, яке селективно запобігає взаємодії з лігандами РО-1 (РО-І 1 і РО-І 2), таким чином блокуючи зниження активності функцій протипухлинних Т-клітин (патент США Мо 8008449; Уапод еї аї. (2014) Іп міго спагасіегігайоп ої 60 Ше апіі-РО-1 апібоду пімоїштар, ВМ5-936558, апа іп мімо їохісоїоду іп поп-питап ргітаїезв.
Ніволумаб був схвалений для лікування пацієнтів із неоперабельною або метастатичною меланомою і прогресуванням захворювання після застосування іпілімумабу і, в разі позитивної мутації ВВАЕ Уб00, інгібітору ВВАЕ і для лікування плоскоклітинного недрібноклітинного раку легені.
Останні дані свідчать про вторинний механізм антитіл проти СТІ А-4, який може відбуватися в самій пухлині. Виявлено, що СТІ А-4 експресується в пухлинах на більш високих рівнях на регуляторних Т-клітинах (що також називаються в даному документі «Тгед-клітинами») в порівнянні з внутрішньопухлинними ефекторними Т-клітинами (що також називаються в даному документі «Тей-клітинами»), що призвело до гіпотези про анти-СТІ А-4, що переважно впливає на Тгед-клітину. "Пегарешііс иве ої апіі-СТІ А-4 апіїродієв", Спгізіап ). ВіапК апа Аіехапаєг Епк,
Іптегпаїййопа! Іттипоіоду, Мої. 27, Мо. 1, рр. 3-10. Нещодавнє дослідження комбінації РО-1 і
СТІ А-4 показало, що взаємодія комбінованої блокади шляхів СТІ А-4 і РО-1 також направлена на підвищення відношення клітин Теїї як до регуляторних Т-клітин, так і до МО5С, тим самим зменшуючи пригнічення і стимулювання запалення в мікрооточенні пухлини. "СотрБіпайоп ої
СТІ А-4 апа РО-1 ріосКкаде ехрапав іпіййгайпу Т-сеїї апа гедисез гедшайюгу Т апа туеє!їоіа сеїЇв5 м/йпіп В16 теіапота штотгв", Ситап еї аї., РМАБ|Маг. 2, 2010; мої. 107 (по. 9); рр. 4275-4280, вміст якої повністю включено в цей документ шляхом посилання. Комбінація |інгібітору контрольної точки і іншого терапевтичного агента(ів) може посилювати або продовжувати протипухлинну відповідь інгібітору контрольної точки і/або ефекти терапевтичного агента. У зв'язку з цим в УМО 2015/069770 розкрито комбіноване лікування, засноване на активації адаптивної імунної відповіді, зокрема комбінації інгібіторів СТІ А-4 ії РО-1 для лікування раку.
Вміст МО 2015/069770 повністю включено в розкриття цієї заявки за допомогою посилання.
Один механізм, за допомогою якого блокуючі контрольні точки анти-СТІ А-4-антитіла опосередковують протипухлинний ефект, полягає в зменшенні числа регуляторних Т-клітин.
Завдяки чіткому механізму дії анти-СТІ А-4-антитіл, вони можуть успішно поєднуватися з блокуючими контрольними точками анти-РО1-антитілами, які працюють для вивільнення супресивної передачі сигналів, властивої ефекторним Т-клітинам. Подвійну блокаду цими антитілами комбінують для поліпшення протипухлинної відповіді як доклінічно (Ргос Маї! Асай
Зсі ОБА 2010, 107, 4275-4280), так і в клінічній практиці (М Епаді У Меа 2013, 369, 122-133; М Епаї
У Меа2015, 372, 2006-2017).
СТІ А-4 послаблює ранню активацію наївних Т-клітин і Т-клітин пам'яті завдяки взаємодії з його лігандами В7-1 (СО80) ії В7-2 (СО86) (Фіг. 1А). РО-1 є рецептором, що експресується на поверхні активованих зрілих Т-клітин, активованих МК-клітин, В-клітин, моноцитів і безлічі нормальних тканин і відіграє вирішальну роль в підтримці периферичної толерантності (20-211 (Фіг. 1А). На відміну від СТІ А-4, РО-1 діє через взаємодії зі своїми лігандами РО-11 (також відомий як В7-НІ або СО274) і залучений в модуляцію активності Т-клітин в периферичних тканинах, а також в забезпечення основного механізму імунної резистентності в мікрооточенні пухлини.
У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою модулятор активності
РО-1, модулятор активності РО-11, модулятор активності РО-І/2, модулятор активності СТІ А-4, модулятор активності СО28, модулятор активності СО80, модулятор активності СО86, модулятор активності 4-188, модулятор активності ОХ40, модулятор активності КІК, модулятор активності Тіт-3, модулятор активності ГАЗ, модулятор активності СО27, модулятор активності СО40, модулятор активності СІТК, модулятор активності ТІСІТ, модулятор активності СО2О, модулятор активності СЮО9б6, модулятор активності І0О1, цитокін, хемокін, інтерферон, інтерлейкін, лімфокін, член сімейства факторів некрозу пухлин (ФНП) або імуностимулюючий олігонуклеотид. У деяких варіантах здійснення модулятор контрольної точки імунної відповіді, тобто являє собою інгібітор або антагоніст, або являє собою активатор або агоніст, наприклад, модулятор СО28, модулятор 4-188, модулятор ОХ40, модулятор СО27, модулятор СО80, модулятор СО86, модулятор СО40 або модулятор СІТЕ, модулятор І ад-3, модулятор 41ВВ, модулятор ГІСНТ, модулятор СО40, модулятор СІТК, модулятор ТОЕ-бета, модулятор ТІМ-3, модулятор 5ІК;-альфа, модулятор ТІСІТ, модулятор М5ІС8, модулятор
ВТА, модулятор 5ІСГЕС7, модулятор 5ІСГЕСЯ, модулятор ІСО5, модулятор В7НЗ, модулятор
В7Н4-, модулятор БАБ і/або модулятор ВТМІ2. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою модулятор контрольної точки імунної відповіді, як описано вище (наприклад, антитіло-модулятор контрольної точки імунної відповіді, яке може бути у формі моноклонального антитіла, біспецифічне антитіло, що містить один або більше антигензв'язуючих фрагментів контрольної точки імунної відповіді, триспецифічне антитіло або зв'язуюче імунні клітини полівалентне антитіло/злитий білок/конструкція, відома в цій області). 60 Комбіноване лікування імунотерапевтичним агентом з інгібітором контрольної точки може включати антитіла, які специфічно націлені на контрольні точки імунної системи, як-от СТІ А4,
РО! і РО-Ї1 1, які є одним із найбільш перспективних нових напрямків імунотерапії раку та інших захворювань. Додаткові контрольні точки, як-от ТІМ-3, І Аа-3, різні ліганди В-7, кінази СНК 1 і
СНК2, ВТІА, Адак і інші, також знаходяться на стадії дослідження. В даний час три інгібітори контрольних точок отримали швидке схвалення від Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США для лікування раку, включаючи іпілімумаб (Ервойг), інгібітор СТІ А-4 і пембролізумаб (Кейтрудає) і ніволумаб (Опдіво"), обидва є інгібіторами РО-1.
Крім того, кілька інгібіторів контрольних точок знаходяться на етапі клінічних досліджень.
Білок запрограмованої загибелі клітин 1 (РО-1 або СО279), трансмембранний білок з масою 55 кДа 1-го типу, є членом сімейства СО28 костимулюючих рецепторів Т-клітин, які включають член суперсімейства імуноглобулінів СО28, СТІ А-4, індуцибельний ко-стимулятор (ІСОБ5) і
ВТА. РО-1 високо експресується на активованих Т-клітинах і В-клітинах. Експресія РО-1 також може бути виявлена в підмножинах Т-клітин пам'яті з мінливими рівнями експресії. Були ідентифіковані два ліганди, специфічні для РО-1: ліганд білка запрограмованої загибелі 1 (РО- 1, також відомий як В7-НІ або СО274) і РО-І2 (також відомий як В7-ОС або СО273). Було показано, що РО-І 1 і РО-12 пригнічують активацію Т-клітин при зв'язуванні з РО-1 як в мишачій, так і в людській системах (ОКалакі еї аї., Тйї Іттипо)!., 2007; 19: 813-824). Взаємодія РО-1 з його лігандами, РО-Ї1 ії РО-І2, які експресуються на антиген-презентуюючих клітинах (АРОС) і дендритних клітинах (ОС), передає негативні регуляторні стимули для пригнічення активованої імунної відповіді Т-клітин. Блокада РО-1 пригнічує цей негативний сигнал і підсилює відповіді Т- клітин.
Численні дослідження показують, що мікросередовище раку маніпулює сигнальним шляхом
РО-І1-/РО-1 і, що індукція експресії РО-І1 пов'язана з інгібуванням імунних відповідей проти раку, що дозволяє раку прогресувати і метастазувати. Сигнальний шлях РО-І1/РО-1 є основним механізмом ухилення від розпізнавання імунною системою раку з кількох причин. По-перше, і що найбільш важливо, цей шлях бере участь в негативній регуляції імунних відповідей активованих Т-ефекторних клітин, виявлених на периферії. По-друге, РО-І/1 активується в мікрооточенні раку, в той час як РО-1 також активується в активованих інфільтруючих пухлину
Т-клітинах, таким чином можливо посилюючи порочний цикл інгібування. По-третє, цей шлях тісно залучений як у вроджену, так і адаптивну імунну регуляцію за допомогою двобічної передачі сигналів. Ці фактори роблять комплекс РО-1/РО-І 1 центральною точкою, через яку рак може маніпулювати імунними реакціями і сприяти своєму прогресуванню.
СТІ А-4 (також відомий як асоційований з Т-лімфоцитами цитотоксичний білок 4, СТІ А4,
СТІ А-4, СО0О152, кластер диференціювання 152; АГРБ55, СО, СЕПАСЗ, ОКО4, О5Е і ІЮОМ12).
СТІ А-4 являє собою однопрохідний мембранний білок 1-го типу масою близько 24,6 кДа, який відіграє інгібуючу роль у функції Т-клітин. СТГ А-4 був спочатку ідентифікований шляхом диференціального скринінгу бібліотеки КДНК мишачих цитолітичних Т-клітин, див. Вгипеї єї а. А пем/у тетрбег ої ШТе іттиподіобиїйп 5зирепатіу--СТІ А-4, Маїшге. 1987 Уш! 16-22;328(6127):267-70.
Було показано, що СТІ А взаємодіє з лігандами СОВ8О сімейства Б7 (також відомими як кластер диференціювання 80 і В7-1); і СО86 (також відомий як кластер диференціювання 86 або В7-2).
Див. І іпвієу вї а!., СТІ А-4 і5 а зесопа гесеріог для Пе В сеї! асіїмайіоп апіїдеп В7, У Ехр Мей. 1991 зер 1:174(3):561-9. Порівняння послідовностей між областю, що кодує ДНК СТІ А-4 людини, і областю СО28, виявило значну гомологію між обома послідовностями з найбільшою подібністю між коломембранною і цитоплазматичною областями; відповідно, СТІ А-4 бере участь у скасуванні/зниженні активності Т-клітин і протидіє активності СО28. Було показано, що у мишей з дефіцитом СТІ А-4 спостерігається масивна лімфопроліферація. Спатбег5 еї аї.,
Гутрпоргоїїїтегайоп іп СТІ А-4-деїїсіепі тісе із теадіаїед ру совіїтиайоп-дерепаепі асіїмайоп ої
СОр44 Т сеїів5, Іттиппу. 1997 Оес;7(6):885-95. Повідомлялося, що блокада СТІ А-4 підсилює відповіді Т-клітин як іп міо, так і іп мімо, підсилює індуковане аутоїмунне захворювання і підвищує протипухлинний імунітет. (См. І ипаег, У. Ехр. Мей. 1998; 187:427-432; Маїшпаз еї аї.,
Іттициййу. 1994; 1:405-413; Кеагппеу, У. Іттипої. 1995; 155:1032-1036); І еасі, бсіепсе 1996; 271:1734-1736). Також повідомлялося, що СТІ А-4 чинить альтернативний і/або додатковий вплив на початковий характер Т-клітинної імунної відповіді (Спатбегв, Сит. Оріп. Іттипої. 1997; 9:396-404; Віпевіопе, у. Іттипої. 1997; 158:1989-1993; Тпотрзоп, Іттипіцйу 1997; 7:445- 450).
Першим інгібітором імунної контрольної точки, який випробуваний в клінічних дослідженнях, був іпілімумаб (Ервой, ВгізіоІі-Муег5 ЗапцірьЬ), мАТ СТІ А-4. СТІ А-4 належить до суперсімейства рецепторів імуноглобулінів, яке також включає РО-1, ВТІА, ТІМ-3 і М-доменний імуноглобуліновий супресор активації Т-клітин (МІ5ТА). мАТ анти-СТІ А-4 являє собою потужний 60 інгібітор контрольних точок, який усуває «розрив» як у наївних клітин, так і у клітин, що піддавалися впливу антигену. Терапія підсилює протипухлинну функцію СО8 -- Т-клітин, збільшує відношення СОв- Т-клітин до Гохр3 -ї- регуляторних Т-клітин та інгібує пригнічуючу функцію Т-регуляторних клітин. Основним недоліком терапії мАТ анти-СТІ А-4-є генерація аутоїмунних токсичних ефектів внаслідок надмірного впливу надлишкової імунної системи на ціль, яка втратила здатність до автономного відключення. Повідомлялося, що у до 2595 пацієнтів, які отримували іпілімумаб, розвинулися серйозні побічні ефекти 3-4 ступеня/побічні ефекти аутоїмунного типу, включаючи дерматит, ентероколіт, гепатит, ендокринопатію (включаючи гіпофізит, тиреоїдит і адреналіт), артрит, увеїт, нефрит і асептичний менінгіт. На відміну від досвіду застосування анти-СТІ А-4, терапія анти-РО-1, мабуть, краще переноситься і викликає відносно більш низьку частоту виникнення побічних ефектів аутоімунного типу.
У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який інгібує активність РО-1. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який інгібує активність РО-І 1 і/або РО-І2. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який інгібує активність СТІ А-4. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який інгібує активність СО8О і/або СО86. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який інгібує активність
ТІСІТ. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який інгібує активність КІФ. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою агент, який підсилює або стимулює активність активації рецепторів контрольної точки імунної відповіді.
У деяких варіантах здійснення способів, описаних в даному документі, імунотерапевтичний агент являє собою антагоніст РО-1, антагоніст РО-І 1, антагоніст РО-І/2, антагоніст СТІ А-4, антагоніст СО80О, антагоніст СО86, антагоніст КІН, антагоніст Тіт-3, антагоніст І ДСЗ, антагоніст
ТІСІТ, антагоніст СО20, антагоніст СЮ9б або антагоніст ІОЇ.
У деяких варіантах здійснення антагоніст РО-1 являє собою антитіло, яке специфічно зв'язує
РО-1. У деяких варіантах здійснення антитіло, яке пов'язує РО-1, являє собою пембролізумаб (КЕЙТРУДАФ, МК-3475; МегскК), підилізумаб (СТ-011; Ситеїесі І .), ніволумаб (ОПДІВОФ, ВМ5- 936558, МОХ-1106; Вгізіо! Муег 5бапцірбв), МЕ0ІО680 (АМР-514; Азіга/епепса/МеаІттипе),
ВЕСМ2810 (Недепегоп РІаптасеціїсаІв), ВЕВ-АЗ17 (Веібепе Па.) РОВ-001 (Момапів) або 5Т1-
А1110 (боїтепіо ТНегарешіісв). У деяких варіантах здійснення антитіло, яке пов'язує РО-1, описано в публікації РСТ УМО 2014/179664, наприклад, антитіло, ідентифіковане як АРЕ2О58,
АРЕ1922, АРЕ1923, АРЕ1924, АРЕ 1950 або АРЕ1963 (Апаріузріо), або антитіло, що містить області СОВА будь-якого з цих антитіл. В інших варіантах здійснення антагоніст РО-1 являє собою злитий білок, який містить позаклітинний домен РО-11 або РО-І2, наприклад, АМР-224 (Азіга/епеса/Медітітипе). В інших варіантах здійснення антагоніст РО-1ї являє собою пептидний інгібітор, наприклад, АОМР-12 (Айгідепе).
У деяких варіантах здійснення антагоніст РО-І1 являє собою антитіло, яке специфічно зв'язує РО-І1. У деяких варіантах здійснення антитіло, яке пов'язує РО-1І1, являє собою атезолізумаб (827446, МРОЇ 3280А; Сепепієесн), МЕОІ4736 (Авіга/епеса/МедіІттипе), ВМ5- 936559 (МОХ-1105; Вгізіо! Муеєг5 баці), авелумаб (М580010718С; Метгк КсСаАа) , КрозЗ (Кадтоп), частина антитіл КООЗЗ або 5ТІ-АТ014 (Зотепіо Тегарешіісв). У деяких варіантах здійснення антитіло, яке пов'язує РО-І 1, описано в публікації РСТ М/О 2014/055897, наприклад,
АБр-14, Ар-16, АБ-30, АБ-31, АБ-42, Ар-50, Ар-52, або АБр-55, або антитіло, яке містить області
СОВ будь-якого з цих антитіл, вміст яких повністю включено в даний документ за допомогою посилання.
У деяких варіантах здійснення антагоніст СТІ А-4 являє собою антитіло, яке специфічно зв'язує СТІ А-4. У деяких варіантах здійснення антитіло, яке зв'язує СТІ А-4, являє собою іпілімумаб (ЕРВОЙФ; Вгізіої! Муег бацірр) або тремелімумаб (СР-675,206; Ріїгег). У деяких варіантах антагоніст СТІ А-4 являє собою злитий білок СТІ А-4 або розчинний рецептор СТІ А-4, наприклад, КАНВ-102 (Капйг Меаіса! а.).
У деяких варіантах здійснення антагоніст | ДСЗ являє собою антитіло, яке специфічно зв'язує | АС3. У деяких варіантах здійснення антитіло, яке зв'язує | АСЗ, являє собою ІМР7О1 (Ріта ВіомМейд), ІМР7З1 (Ргіта ВіомМед/СіахобтінКіІїпе), ВМ5-986016 (Вгізіої! Муег 5ЗапіБбб),
ГАСюь525 (Момапів) і 45К2831781 (СтціахобтійНКіІїпе). У деяких варіантах здійснення антагоніст
ГАСЗ містить розчинний рецептор І АСІЗ, наприклад, ІМРЗ21 (Ріїта ВіомМеа).
У деяких варіантах здійснення антагоніст КІВ являє собою антитіло, яке специфічно зв'язує
КІВ. У деяких варіантах здійснення антитіло, яке зв'язує КІВ, являє собою лірилумаб (Вгізіої!
Муег ЗацібБр/Іппаїе РНагта).
У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент, який використовується в комбінаціях, розкритих в даному документі (наприклад, в комбінації зі сполукою Формули Г), 60 являє собою активатор або агоніст костимулюючої молекули. В одному варіанті здійснення агоніст костимулюючої молекули вибраний з агоніста (наприклад, агоністичного антитіла або його антигензв'язуючого фрагмента або розчинного злиття) лігандів ОХ40, С02, СО027, Сра8,
СО5, ІСАМ-1, І ЕА-1 (СО1т1а/С018), ІСО5 (00278), 4-188 (20137), СІТА, 2030, С040, ВАРЕВ,
НУЕМ, СО7, ПОНТ, МКОгс, 5І АМЕ7, МКрвОо, 20160, В7-НЗ або СОв83.
У деяких варіантах здійснення агоніст ОХ40 включає ліганд ОХ40 або його ОХ40-зв'язуючу частину. Наприклад, агоністом ОХ40 може бути МЕ0І6ЄЗ383 (Авігал/епеса). У деяких варіантах здійснення агоніст ОХ40 являє собою антитіло, яке специфічно зв'язує ОХ40. У деяких варіантах здійснення антитіло, яке зв'язує ОХха40, являє собою МЕОІбЄ469 (Азіга/епеса/Медітітипе), МЕБ0ІО562 (Авігалепеса/Медіттипе) або МОХКО916 (КОо7888;
Сепепіесі). У деяких варіантах здійснення агоніст ОХ40 являє собою вектор (наприклад, вектор експресії або вірус, як-от аденовірус), здатний експресувати ліганд ОХ40. У деяких варіантах здійснення вектор, експресуючий ОХ40, являє собою Юепка-24-КОрох (ОМАГіх) або ОМХ2401 (ОМАіх).
У деяких варіантах здійснення агоніст 4-18В (СО137) являє собою зв'язуючу молекулу, як-от антикалін. У деяких варіантах здійснення антикалін являє собою РК5З-343 (Рієгіз АС). У деяких варіантах здійснення агоніст 4-1АВВ являє собою антитіло, яке специфічно зв'язує 4-188. У деяких варіантах здійснення антитіло, яке зв'язує 4-188В, являє собою РЕ-2566 (РЕ-О5082566;
Ріїгеї) або урелумаб (ВМ5-663513; Вгізіо! Муег Запібб)
У деяких варіантах здійснення агоніст СО27 являє собою антитіло, яке специфічно зв'язує
С027. У деяких варіантах здійснення антитіло, яке зв'язує СО27, являє собою варлілумаб (СОХ- 1127; СеїПаех).
У деяких варіантах здійснення агоніст СІТК включає ліганд СІТК або його СІТК-зв'язуючу частину. У деяких варіантах здійснення агоніст ІТК являє собою антитіло, яке специфічно зв'язує СІТК. У деяких варіантах здійснення антитіло, що зв'язується з СІТК, являє собою
ТАХ5Б18 (СІТА, Іпс.), МК-4166 (МегсК) або ІМВАХ-110 (Ріме Ргїте ТПегарешісз/Іппібгх).
ТІМ-3 був ідентифікований як ще один важливий інгібуючий рецептор, що експресується виснаженими СО8 - Т-клітинами. На мишачих моделях раку було показано, що найбільш дисфункціональні інфільтруючі пухлину СОВ8 -- Т-клітини фактично коекспресують РО-1 і ТІМ-3.
ІГАСбб-З являє собою ще один нещодавно ідентифікований інгібуючий рецептор, який обмежує функцію ефекторних Т-клітин і підсилює супресивну активність Т-регуляторних клітин.
Нещодавно було виявлено, що РО-1 і ГАС-3 широко коекспресуються інфільтруючими пухлину
Т-клітинами у мишей, і що комбінована блокада РО-1 і ГАС-3 провокує потужні синергетичні протипухлинні імунні відповіді на мишачих моделях раку.
Блокада шляху РО-1ї може бути комбінована з вакцинами або іншою сполукою антитіл
Формули І для підвищення терапевтичної ефективності (Нігапо, Р. еї аіІ, Сапсег Вез., 65(3): 1089-1096 (2005); Ії, В. еї а, Сі. Сапсег Нев., 15: 1507-1509 (2009); і Ситап, М. А. еї аї, Ргос.
Маї!. Асай. 5еї, 107(9):4275-4280 (2010)).
У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичні агенти, які застосовуються в композиціях і способах, описаних в даному документі, можуть включати моноклональне антитіло, біспецифічне антитіло, що містить один або більше антигензв'язуючих фрагментів контрольної точки імунної відповіді, триспецифічне антитіло або зв'язуюче імунні клітини полівалентне антитіло/злитий білок/конструкцію, відому в даній області, які специфічно націлені як на РО-1, так і на ліганд РО-1 1.
РО-1 (також відомий як білок запрограмованої загибелі 1, СО279, РОСО1) є рецептором клітинної поверхні, що відіграє критичну роль в регулюванні балансу між стимулюючими і інгібуючими сигналами в імунній системі і підтриманні периферичної толерантності (Ізпіда, М єї аІ. 1992 ЕМВО ). 11 3887; Ківг, Магу Е еї а. 2008 Аппи ВНем Іттипої! 26 677-704; ОКагакі, Таки єї а. 2007 Іпіегпайопа! Іттипоіоду 19 813-824). РО-1 є інгібуючим членом суперсімейства імуноглобулінів з гомологією до СО28. Структура РО-1 являє собою одновимірний трансмембранний білок 1-го типу, що складається з одного позаклітинного варіабельного домену імуноглобуліну і цитоплазматичного домену, що містить імунорецепторний мотив на основі тирозину (ІТІМ) ії імунорецепторний мотив перемикання на основі тирозину (ІТ5М).
Експресія РО-1 індукується на Т-клітинах, В-клітинах, природних клітинах-кілерах (МК) і моноцитах, наприклад, при активації лімфоцитів за допомогою передачі сигналів Т-клітинного рецептора (ТСК) або В-клітинного рецептора (ВСЕ) (Кієг, Магу Е еї а). 2008 Аппи Кем ІттипоЇ 26 677-704; Адаїа, У єї а! 1996 Іпі Іттипої! 8 765-72). РО-1 являє собою рецептор для лігандів сСорво, Ср86, РО-І 1 (87-НІ1, С0274) і РО-1/ 2 (87-ОС, СО273), які являють собою члени сімейства
В7, що експресуються на клітинній поверхні (Егеетап, Согдоп еїг а! . 2000 У Ехр Меа 192 1027;
Гаїсптап, У еї аІ. 2001 Маг Іттипої 2 261). Після захоплення ліганду РО-1 рекрутує фосфатази, 60 як-от ЗНР-1 і ЗНР-2, в свої внутрішньоклітинні мотиви тирозину, які згодом дефосфорилюють ефекторні молекули, активовані передачею сигналів ТСК або ВСК (Спетпії, у еї аІ. 2004 у
Ітітипої 173 945-954; ВіІєу, датез І 2009 Іттипоодіса! Немівемв5 229 114-125). Таким чином, РО- 1 передає інгібуючі сигнали Т- і В-клітинам тільки тоді, коли він задіяний одночасно з ТСК або
ВС.
Було продемонстровано, що РО-1 пригнічує реакції ефекторних Т-клітин за допомогою як внутрішніх, так і зовнішніх функціональних механізмів клітини. Інгібуюча передача сигналів через РО-1 викликає стан несприйнятливості в Т-клітинах, в результаті чого клітини не можуть клонально розмножуватися або продукувати оптимальні рівні ефекторних цитокінів. РО-1 може також індукувати апоптоз в Т-клітинах завдяки своїй здатності інгібувати сигнали виживання від костимуляції, що призводить до зниження експресії ключових антиапоптотичних молекул, як-от
Всі-ХІ. (Кієг, Магу Е еїгаї. 2008 Аппи Нем Іттипої 26 677-704). На додаток до цих прямих ефектів нещодавні публікації вказують на те, що РО-1 бере участь у пригніченні ефекторних клітин шляхом стимулювання індукції і підтримання регуляторних Т-клітин (ТКЕС). Наприклад, було показано, що РО-І1, який експресується на дендритних клітинах, діє синергетично з ТОБЕ-ВД, сприяючи індукції СЮО4- ГохР3-ТКЕС з посиленою супресорною функцією (Егапсівсо, І оіїве М еї а!. 2009 У Ехр Меа 206 3015-3029).
ТІМ-3 (також відомий як білок 3, що містить домени Т-клітинного імуноглобуліну і муцину,
ТІМ-3, клітинний рецептор 2 вірусу гепатиту А, НАМСК2, НАмМеаег-2, КІМ-3, ТІМО-3, ТІМОЗ, Тіт-3 і
СО366) являє собою однопрохідний мембранний білок 1-го типу з масою близько 33,4 кДа, який бере участь в імунних реакціях (Запспе2-Риєуо еї аї., Тіт-З іппірії5 Т НеІрег їуре 1-теаіаїєйд ашо- апа айоіїттипе тгезропзе5 апа рготоїе5 іттипоіодіса!І їіегапсе, Маї. Іттипої. 4:1093- 1101(2003)).
ТІМ-3 вибірково експресується на Тп1-клітинах і фагоцитуючих клітинах (наприклад, макрофагах і дендритних клітинах). Використання міРНК або блокуючого антитіла для зниження експресії у людини призводило до збільшення секреції інтерферону у (ІЕМ-у) з СО4-позитивних
Т-клітин, що передбачає інгібуючу роль ТІМ-3 в Т-клітинах людини. Аналіз клінічних зразків пацієнтів з аутоїмунним захворюванням показав відсутність експресії ТІМ-З3 в СО4-позитивних клітинах. Зокрема, рівень експресії ТІМ-З нижче, а секреція ІЕМ-у вище в клонах Т-клітин, отриманих із спинномозкової рідини пацієнтів з розсіяним склерозом, ніж в клонах, отриманих від нормальних здорових людей (Кодиспі К еї аї., У Ехр Меа. 203:1413-8. (2006)).
ТІМ-3 є рецептором для лігандів СаїПесііп-9, який є членом сімейства галектинів, молекули якого повсюдно експресуються на різних типах клітин і який зв'язує рВ-галактозид; фосфатидилсерін (Ріазег) (ОекКгуїй еї а!І., Т сеПйгапететргапе, Ід, апіа тисіп-З аїІеїйс магапів ажшегтепіапнйу гесодпіге рпозрпайау!5егіпе апа теадіаге рпадосуїюзів ої ароріоїїс сеї5, У Іттипої. 2010 Рер 15:184(4):1918-30); білок групи з високою рухливістю 1 (також відомий як НМОВІ,
НМаї, НМаЗ3, 5ВР-1, НМО-1 і група з високою рухливістю 1) Спіба еї аї., Титог-іпійганйптпд ОС5 в5иррге55 писівїс асід-теаіаїеай іппаїе іттипе гезропз5ез Іпгоцд іпіегасіп5 ремееп Ше гесеріог
ТІМ-3 апа ї(йе аіагтіп НМОВІ, Маї Іттипої. 2012 Зер;13(9):832-42); і молекула адгезії клітин, пов'язаних з карциноембріональним антигеном 1 (також відома як СЕАСАМІ, ВСР, ВОРІ, ВОРІ, молекула клітинної адгезії, пов'язана з карциноембріональним антигеном 1) (Ниапд еї аї.,
СЕАСАМІ гедшіаїез ТІМ-3-теаіаїеа іоіІегапсе апа ехнаизійоп, Майте. 2015 дап 15;517(7534):386- 90).
ВТА (також відомий як атенюатор В- і Т-лімфоцитів, пов'язаний з ВТ АТ, СОр27218 і тТ- лімфоцитами) являє собою однопрохідний мембранний білок 1-го типу масою 27,3 кДа, який бере участь в інгібуванні лімфоцитів під час імунної відповіді. ВТІГА конститутивно експресується як в В, так і в Т клітинах. ВТ А взаємодіє з НМЕМ (медіатором проникнення вірусу герпесу), членом сімейства рецепторів фактора некрозу пухлини (РФНП) (Соплаїе? еї аї.,
Ргос Маї). Асай. сі. ОБА, 2005, 102: 1116--21). Взаємодія ВТ А, що належить до сімейства СО28 суперсімейства імуноглобулінів, і НМЕМ, костимулюючого рецептора (РФНП) фактора некрозу пухлини (ФНПІ), є унікальною в тому сенсі, що вона визначає рівень перехресних перешкод між цими двома родинами рецепторів. ВТ А містить мембранопроксімальний імунорецепторний інгібуючий мотив на основі тирозину (ІТІМ) і мембранодистальний мотив перемикання на основі тирозину (ІТ5М). Руйнування або ІТІМ, або ІТ5М анулювало здатність ВТІ А рекрутувати 5НР1 або 5НР2, припускаючи, що ВТГА рекрутує ЗНРІ1 і БНР2 способом, відмінним від РО-1, і обидва тирозинових мотиви необхідні для блокування активації Т-клітин. Цитоплазматичний хвіст ВТ А також містить третій консервативний тирозинвмісний мотив всередині цитоплазматичного домену, подібний за послідовністю до сайту рекрутування (5гр-2 (УХМ). Крім того, фосфорильований пептид, що містить цей М-кінцевий тирозиновий мотив ВТІГА, може взаємодіяти з СКВ2 і субодиницею р85 РІЗК іп міїго, хоча функціональні ефекти цієї взаємодії 60 залишаються недослідженими іп мімо (Самгієїї еї аІ., Віосооспет. Віорпузі Кез Соттип, 2003 312,
1236-43). ВТ А є рецептором для лігандів РТРМб/5НР-1; РТРМ11/5НР-2; ТМЕВ5Е14/НМЕМ; і вна.
МІ5ТА (також відомий як М-доменний Ід-супресор активації Т-клітин М5ІК, В7-Н5, В7Н5,
СІ24, РР2135, 5І5РІ, ЮО1-альфа, МІ5ТА, С1Оогі54, відкрита рамка зчитування 54 хромосоми 10, РО-1ІН ії імунорегуляторний рецептор, що містить варіабельний домен) являє собою однопрохідний мембранний білок 1-го типу з масою близько 33,9 кДа, який бере участь в інгібуванні Т-клітин, диференціюванні ембріональних стовбурових клітин за допомогою інгібування передачі сигналів ВМРА4 і ММР14-опосередкованої активації ММР2 (мМооп еї аї.,
Сопіго! ої 5зідпаіїпд-теаіаїєй сієагапсе ої ароріоїіс сеї Бу Ше їштог зирргеззог р53, Зсіепсе. 102015 )ш! 31; 349(6247): 1261669). МІ5ТА взаємодіє з лігандом М510-3 (Умапд еї аї., М5ІС-3З аза
Ідапа ої МІ5ТА іппіріїв питап Т-сеї! Типсііоп, Іттипоїіоду. 2019 дап;156(1):74-85)
ГАС-3 (також відомий як ген активації лімфоцитів-3, активація І АСЗ3, СО223 і активуючий лімфоцити 3) являє собою однопрохідний мембранний білок 1-го типу з масою близько 57,4 кДа, що бере участь у активації лімфоцитів, який також зв'язується з антигенами НІ А класу ІІ.
Г АС-3 є членом сімейства супергенів імуноглобулінів і експресується на активованих Т-клітинах (Ниага еї аї., 1994, Іттиподепеїйсв5 39:213), МК сеїї5 (Тиіебеї! еї аї!., 1990, 9. Ехр. Меа. 171:1393- 1405), регуляторних Т-клітинах (Ниапо еї аї!., 2004, Іттипйу 21:503-513; Сатівзазсні еї аї., 2010,
У Іттипої. 184:6545-6551; Садіїапі еї аї., 2013, Маї Мей 19:739-746) і -плазмоцитоїдних дендритних клітинах (ОС) (Уу/октап еї аї!.,2009, У Іттипої! 182:1885-1891). | А2-3 являє собою мембранний білок, який кодується геном, розташованим на хромосомі 12, і є структурно і генетично зв'язаним з СО4. Подібно до СО4, | АС-3 може взаємодіяти з молекулами МНС класу
ІЇ на клітинній поверхні (Ваїхегаз еї аї., 1992, 9. Ехр. Мед. 176:327-337; Ниага еї а!., 1996, Єиг. у.
Іттипої. 26:1180-1186). Передбачається, що пряме зв'язування І АС-3 з МНС класу ІІ відіграє роль в пригніченні антиген-залежної стимуляції СО4- Т-лімфоцитів (Ниага еї аї., 1994, Еиг. ..
Іттипої. 24:3216-3221) і також було показано, що блокада І АС-3 оживляє СО8-- лімфоцити як в пухлині, так і в аутоантигені (Сго55 еї аї., 2007, У Сііп Іпмеві. 117:3383-3392) і вірусних моделях (Віаскрит еї а!., 2009 Маї. Іттипої. 10:29-37). Крім того, внутрішньоцитоплазматична область
ГАФСб--3 може взаємодіяти з ГАР (білок, асоційований з ГАС-3), який є молекулою сигнальної трансдукції, що бере участь в пригніченні шляху активації СОЗ/ТСК (Іоигаїеп еї аї., 2001, Єиг. 9.
Іттипої. 31:2885-2891). Крім того, було показано, що СО4-С025- регуляторні Т-клітини (Тгеа) експресують ГАС-3 при активації, що сприяє пригніченню активності Тгед-клітин (Ниапо, С. еї аІ,, 2004, Ітптипйу 21:503-513). | АС-3 може також негативно регулювати гомеостаз Т-клітин
Тгед-клітинами як в Т-клітинно-залежних, так і в незалежних механізмах (М/огктап, Су апа
Мідпаїї, 0. А., 2005, У. Іттипої. 1 74:688-695).
Було показано, що | АС-3 взаємодіє з молекулами МНС класу ІІ (Ниага еї аї., СО4/та|ог півтосотраїйібіїйу сотріех сіав5 ІІ іпіегасіп апаіулей мййп С04- апа Іутрпосуїе асіїмайоп депе-3 (ГАа-3)-Ід Тивіоп ргоївіпв, Єиг У Іттипої!. 1995 Зер;25(9):2718-21).
Крім того, відомо, що декілька кіназ є інгібіторами контрольних точок. Наприклад, СНЕК-1,
СНЕК-2 і Агак.
СНЕК-1 (також відомий як кіназа СНК 1, СНК'І і кіназа 1 контрольної точки) являє собою серин/треонін-протеїнкіназу з масою близько 54,4 кДа, яка бере участь в опосередкованому контрольній точці блокуванні клітинного циклу і активації репарації ДНК у відповідь на пошкодження ДНК і/або нерипліковану ДНК.
СНЕК-2 (також відомий як кіназа СНК2, 2051, СНК2, НисСав»І1, І 52, РР1425, ВАОБЗ, пСаві1 і кіназа 2 контрольної точки) являє собою серин/гтреонін-протеїнкіназу масою близько 60,9 кДа, задіяну в блокуванні клітинного циклу, опосередковану контрольною точкою, активації репарації
ДНК і апоптозі, опосередкованому двухланцюговим розривом.
Агак (також відомий як рецептор аденозину АгА, АБОКАЗ2А, рецептор аденозину Ага,
Агак, АРОКА?2 і КОС8) являє собою багатопрохідний мембранний рецептор з масою близько 44,7 кДа для аденозину та інших лігандів.
У різних варіантах здійснення імунотерапевтичний агент може містити антитіло або його антигензв'язуючий фрагмент. В рамках цього визначення інгібітори контрольної точки імунної відповіді включають біспецифічні антитіла і зв'язуюче імунні клітини полівалентне антитіло/злитий білок/конструкції, відомі в даній області У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичні агенти, які містять біспецифічні антитіла, можуть включати біспецифічні антитіла, які є двовалентними і зв'язують або один і той самий епітоп молекули контрольної точки імунної відповіді, два різних епітопи однієї і тієї самої молекули контрольної точки імунної відповіді або різні епітопи двох різних контрольних точок імунної відповіді.
Фахівці в цій галузі можуть реалізувати кілька форматів біспецифічних антитіл, відомих в бо даній області, для націлювання на один або більше з СТІ А4, РОТ, РО-І 1 ТІМ-3, І АС-3, різних лігандів В-7, В/НЗ, В7НА, кінази СНК 1 ії СНК2, ВТ А, Агак, охХ40, 4188, ПОНТ, С040, СІТК,
Таг-бета, ЗІКР;-альфа, ТІСІТ, М5ІС8, 5ЗІСІЕС7У, 5ІБІЕС9, ІСО5, ЕА5, ВТМІ2 і інші для використання в комбінації, описаної в даному документі.
У різних варіантах здійснення імунотерапевтичний агент може містити зв'язуюче імунні клітини полівалентне антитіло/злитий білок/конструкцію.
В одному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор контрольної точки в комбінації зі сполукою формули І використовують для зниження або пригнічення метастазування первинної пухлини або раку в інші місцях або утворення, або встановлення наявності метастатичних пухлин або раку в інших місцях, розташованих дистальніше первинної пухлини або раку, тим самим пригнічуючи або зменшуючи рецидив пухлини або раку, або прогресування пухлини або раку.
У додатковому варіанті здійснення даного винаходу запропонована комбінована терапія для лікування раку, що включає сполуку Формули Г і блокаду інгібіторів контрольних точок, які здатні викликати потужні і тривалі імунні відповіді з поліпшеним сприятливим терапевтичним ефектом і токсичністю, що більше піддається контролю.
У наступному варіанті здійснення винаходу запропонована комбінована терапія для лікування раку, що включає сполуку Формули Г і інгібітор контрольної точки імунної відповіді. В одному варіанті здійснення даного винаходу запропоновано спосіб лікування раку і/або запобігання утворенню метастазів шляхом застосування інгібітору контрольної точки, який діє синергетично зі сполукою Формули Г.
У додаткових варіантах здійснення способи за цим винаходом включають одне або більше з наступного: 1) зниження або інгібування росту, проліферації, рухливості або інвазивності пухлинних або ракових клітин, у яких можливий розвиток метастазів або, у яких розвиваються метастази, 2) зниження або інгібування утворення або встановлення метастазів, що виникають в результаті первинної пухлини або раку, в одному або більше інших місцях, локаціях або областях, відмінних від первинної пухлини або раку; 3) зниження або інгібування росту або проліферації метастазів в одному або більше інших місцях, локаціях або областях, відмінних від первинної пухлини або раку після того, як метастаз сформувався або було встановлено його наявність, 4) зниження або інгібування утворення або встановлення додаткових метастазів після того, як метастаз сформувався або було встановлено його наявність, 5) збільшена загальна виживаність, б) збільшена виживаність без прогресування захворювання або 7) стабілізація захворювання.
В одному варіанті здійснення даного винаходу введення імунотерапевтичного агента в рамках комбінованої терапії зі сполукою Формули І забезпечує помітне або вимірюване поліпшення стану вказаного суб'єкта, як-от полегшення або ослаблення одного або більше небажаних (фізичних) симптомів або наслідків, пов'язаних з наявністю клітинного проліферативного або клітинного гіперпроліферативного розладу, новоутворення, пухлини або раку, або метастазування, тобто сприятливого терапевтичного ефекту або сприятливого впливу.
Сприятливий терапевтичний ефект або сприятливий вплив - це будь-яке об'єктивне або суб'єктивне, транзиторне, тимчасове або довгострокове поліпшення стану або патології або зменшення появи, тяжкості, тривалості або частоти небажаних симптомів, пов'язаних з або викликаних проліферацією клітин або клітинним гіперпроліферативним розладом, як-от новоутворення, пухлина або рак, або метастазування. Це може привести до поліпшення показника виживання. Задовільна клінічна кінцева точка способу лікування відповідно до цього розкриття досягається, наприклад, коли відбувається поступове або часткове зниження тяжкості, тривалості або частоти однієї або більше асоційованих патологій, небажаних симптомів або ускладнень, або інгібування або реверсія одного або більше фізіологічних, біохімічних або клітинних проявів або характеристик клітинної проліферації або клітинного гіперпроліферативного розладу, як-от новоутворення, пухлина або рак, або метастазування.
Отже, сприятливим терапевтичним ефектом або поліпшенням може бути, без обмеження, руйнування проліферуючих клітин-мішеней (наприклад, новоутворення, пухлина або рак, або метастазування) або усунення однієї або декількох, більшості або всіх патологій, небажаних симптомів або ускладнень, пов'язаних з або викликаних клітинною проліферацією або клітинним гіперпроліферативним розладом, як-от новоутворення, пухлина або рак, або метастазування.
Однак сприятливий терапевтичний ефект або поліпшення не обов'язково повинні бути лікуванням або повним знищенням всіх проліферуючих клітин-мішеней (наприклад, новоутворення, пухлини або раку або метастазування) або усуненням всіх патологій, небажаних симптомів або ускладнень, пов'язаних з або викликаних клітинною проліферацією або клітинним бо гіперпроліферативним розладом, як-от новоутворення, пухлина або рак, або метастазування.
Наприклад, часткове руйнування пухлинної або ракової клітинної маси або стабілізація пухлинної або ракової маси, розміру або кількості клітин шляхом інгібування прогресування або погіршення стану пухлини або раку може знизити смертність і збільшити тривалість життя, навіть якщо тільки на кілька днів, тижнів або місяців, навіть якщо частина або маса пухлини або ракова маса, розмір або клітини залишаться колишніми.
Конкретні необмежуючі приклади сприятливого терапевтичного ефекту включають зменшення новоутворення, пухлини або раку, або обсягу метастазування (розміру або клітинної маси) або кількості клітин, інгібування або запобігання збільшенню новоутворення, пухлини або обсягу раку (наприклад, стабілізацію), уповільнення або інгібування новоутворення, прогресування пухлини або раку, погіршення або метастазування, або інгібування новоутворення, проліферації пухлини або раку, зростання або метастазування.
В одному з варіантів здійснення винаходу введення імунотерапевтичного агента в комбінованій терапії зі сполукою Формули І!" забезпечує помітне або вимірюване поліпшення або загальну відповідь відповідно до ігКС (як отримано з оцінок відповідей в конкретні моменти часу і на підставі пухлинного навантаження), в тому числі одне з наступних: (і) іїгСК - повне зникнення всіх уражень, незалежно від того, чи піддається воно вимірюванню чи ні, і відсутність нових уражень (підтвердження повторною послідовною оцінкою не менш ніж через 4 тижні з дати першої задокументованої оцінки), (ії) ігРК - зниження пухлинного навантаження.діогед.5090 щодо вихідного рівня (підтверджено послідовною оцінкою щонайменше через 4 тижні з дати першої задокументованої оцінки).
Необов'язково, будь-який спосіб, описаний в даному документі, може не мати негайного ефекту. Наприклад, лікування може супроводжуватися збільшенням кількості або маси новоутворень, пухлинних або ракових клітин, але з часом може статися можлива стабілізація або зменшення пухлинної маси, розміру пухлини або кількості пухлинних клітин у даного суб'єкта.
Додаткові небажані симптоми і ускладнення, пов'язані з новоутворенням, пухлиною, раком і метастазуванням, які можна інгібувати, зменшити, знизити, відстрочити або запобігти, включають, наприклад, нудоту, відсутність апетиту, млявість, біль і дискомфорт. Таким чином, часткове або повне зменшення або зниження тяжкості, тривалості або частоти небажаних симптомів або ускладнень, пов'язаних або викликаних клітинним гіперпроліферативним розладом, поліпшення якості життя і/або благополуччя суб'єктів, наприклад, підвищення рівня енергії, поліпшення апетиту, психологічне благополуччя - все це конкретні необмежуючі приклади сприятливого терапевтичного ефекту.
Отже, сприятливий терапевтичний ефект або поліпшення може також включати суб'єктивне поліпшення якості життя суб'єкта, який отримує лікування. У додатковому варіанті здійснення спосіб подовжує або збільшує тривалість життя (виживання) суб'єкта. У додатковому варіанті здійснення спосіб покращує якість життя суб'єкта.
В одному варіанті здійснення введення імунотерапевтиченого агента в комбінованій терапії зі сполукою Формули І призводить до клінічно значущого поліпшення одного або більше маркерів статусу захворювання і прогресування, вибраного з одного або більше з таких: (1): загальна виживаність, (ії): виживання без прогресування захворювання, (іїї): частота загальної відповіді, (м): зниження метастатичного захворювання, (м): циркулюючі рівні пухлинних антигенів, як-от вуглеводний антиген, 19.9 (СА19.9) і карцинембріональний антиген (КЕА) або інші, залежно від пухлини, (мії) аліментарний статус (маса тіла, апетит, сироватковий альбумін), (мії): контроль болю або застосування анальгетиків, (їх): співвідношення СРБ/альбумін.
Лікування сполукою Формули І в комбінації з імунотерапевтичним агентом викликає розвиток складнішого імунітету, включаючи не тільки розвиток вродженого імунітету та імунітету типу 1, але й імунорегуляцію, яка більш ефективно відновлює відповідні імунні функції.
У різних ілюстративних способах антитіло-інгібітор контрольних точок (моноклональних або поліклональних, біспецифічне, триспецифічне або зв'язуюче імунні клітини полівалентне антитіло/злитий білок/конструкція), спрямоване на молекулу контрольної точки, що становить інтерес (наприклад, РО-1), може бути секвеноване, а потім полінуклеотидна послідовність може бути клонована у вектор для експресії або розмноження. Послідовність, що кодує антитіло або його антигензв'язуючий фрагмент, може бути збережена у векторі в клітині-господарі, а потім клітина--господар може бути розмножена і заморожена для застосування в майбутньому.
Отримання рекомбінантних моноклональних антитіл в клітинній культурі може бути здійснено шляхом клонування генів антитіл з В-клітин способами, відомими в даній галузі. Див., наприклад, ТШег еї аї., 2008, 9. Іттипої. Меїйоаз» 329, 112; патент США Мо. 7314622.
У деяких варіантах здійснення способи отримання рекомбінантних антитіл можуть включати 60 стадії культивування клітини-господаря, що містить виділену(і) нуклеїнову(і) кислоту(и), що кодує(ють) антитіла за цим винаходом. Способи культивування клітини-господаря, що містить виділену(ї) нуклеїнову(ї) кислоту (и), що кодує(ють) антитіла за цим винаходом, можуть бути виконані різними шляхами залежно від природи антитіла. У деяких варіантах здійснення в разі, коли антитіла за винаходом являють собою повнорозмірні традиційні антитіла, наприклад, варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга в умовах, при яких антитіло продукується і може бути виділено.
Як правило, запропоновані нуклеїнові кислоти, які кодують антитіла або їх антигензв'язуючі фрагменти за цим винаходом. Такі полінуклеотиди кодують як варіабельні, так і константні області кожного з важкого і легкого ланцюгів, хоча в даному розкритті також розглядаються інші комбінації. В даному розкритті також розглядаються олігонуклеотидні фрагменти, отримані з розкритих полінуклеотидів і послідовностей нуклеїнових кислот, комплементарних цим полінуклеотидам.
Полінуклеотиди можуть бути в формі РНК, ДНК, кДНК, геномної ДНК, аналогів нуклеїнових кислот і синтетичної ДНК. ДНК може бути дволанцюговою або одноланцюговою і, якщо вона одноланцюгова, це може бути кодуючий (сенсовий) ланцюг або не кодуючий (антисенсовий) ланцюг. Кодуюча послідовність, що кодує поліпептид, може бути ідентична кодуючій послідовності або може бути іншою кодуючою послідовністю, причому ця послідовність в результаті надмірності або вирожденості генетичного коду кодує одні і ті самі поліпептиди.
У деяких варіантах здійснення нуклеїнову(ї) кислоту(и), що кодує(ють) антитіла за даним винаходом, включають в вектори експресії, які можуть бути позахромосомними або сконструйованими з можливістю інтеграції в геном клітини-господаря, в яку вона введена.
Вектори експресії можуть містити будь-яку кількість відповідних регуляторних послідовностей (включаючи, але не обмежуючись ними, послідовності контролю транскрипції і трансляції, промотори, сайти зв'язування рибосом, енхансери, джерела реплікації тощо) або інші компоненти (гени відбору тощо), всі з яких функціонально пов'язані, як добре відомо в даній області. У деяких випадках використовують дві нуклеїнові кислоти, і кожна поміщається в інший вектор експресії (наприклад, важкий ланцюг в перший вектор експресії, легкий ланцюг в другий вектор експресії) або, альтернативно, вони можуть бути поміщені в один і той же вектор експресії. Фахівцям в даній області буде зрозуміло, що конструкція вектора(ів) експресії, включаючи вибір регуляторних послідовностей, може залежати від таких факторів, як вибір клітини-господаря, необхідний рівень експресії білка тощо.
Як правило, нуклеїнові кислоти і/або експресію можна вводити у відповідну клітину- господаря для створення рекомбінантної клітини-господаря, використовуючи будь-який спосіб, що підходить для вибраної клітини-господаря (наприклад, трансформацію, трансфекцію, електропорацію, інфекцію), таким чином, щоб молекула(и) нуклеїнової кислоти були функціонально пов'язані з одним або більше елементами контролю експресії (наприклад, в векторі, в конструкції, створеній процесами в клітині, інтегрованій в геном клітини-господаря).
Отримана рекомбінантна клітина-господар може підтримуватися в умовах, що підходять для експресії (наприклад, в присутності індуктора, у відповідної тварини, яка не є людиною, у відповідних культуральних середовищах, доповнених відповідними солями, факторами росту, антибіотиками, харчовими добавками тощо), внаслідок чого кодується поліпептид(и). У деяких випадках важкі ланцюги продукуються в одній клітині, а легкі ланцюги - в іншій.
Клітинні лінії ссавців, доступні в якості господарів для експресії, відомі в даній області і включають безліч іморталізованих клітинних ліній, доступних з Американської колекції типових культур (АТСС), Манассас, Вірджинія, США, включаючи, але не обмежуючись ними, клітини яєчника китайського хом'яка (СНО), клітини НЕК 293, клітини М5О, клітини Нега, клітини нирки новонародженого хом'яка (ВНК), клітини нирки мавпи (СО5), клітини гепатоцелюлярної карциноми людини (наприклад, Нер 52) і низку інших клітинних ліній. Клітини, що не належать до ссавців, включаючи, але не обмежуючись ними, бактерії, дріжджі, комах і рослини також можна використовувати для експресії рекомбінантних антитіл. У деяких варіантах здійснення антитіла можна продукувати у трансгенних тварин, як-от корови або курчата.
Зразкові і ілюстративні рекомбінантні способи молекулярної біології, експресії, очищення та скринінгу антитіл описані, наприклад, в Апіїбоду Епдіпеегіпуд, еайей Бу Копіегптапп « Юибеї,
Зргіпдег, НеїдеІрего, 2001 апа 2010 Наупитгві 4 Ссеогдіоим, 2001, Си. Оріп. Спет. Віої!. 5:683-689;
Маупага 4 Сеогдіош, 2000, Аппи. Вем. Віотей. Епа. 2:339-76; апа Мотізоп, 5. (1985) бсіепсе 229:1202, вміст яких повністю включений в даний документ за допомогою посилання.
У різних варіантах здійснення полінуклеотидна послідовність, що кодує вибрані варіабельні важкі і легкі ланцюги, може використовуватися для генетичної маніпуляції з метою гуманізації антитіла або для поліпшення афінності або інших характеристик антитіла. Антитіла також бо можуть бути адаптовані для використання, наприклад, у собак, кішок, приматів, коней і великої рогатої худоби.
У деяких варіантах здійснення повністю людські антитіла можуть бути отримані з використанням комерційно доступних мишей, які були сконструйовані для експресії специфічних білків імуноглобуліну людини. Трансгенні тварини, які призначені для отримання більш бажаної (наприклад, повністю людського антитіла) або більш стійкої імунної відповіді, також можуть бути використані для отримання гуманізованих або людських антитіл. Прикладами такої технології є
Хепотоизе "м від Ардепіх, Іпс. (Фрімонт, Каліфорнія) і НИМАБ-Моизе? і ТС Моизе "м від Медагех,
Іпс. (Прінстон, Нью-Джерсі).
Антитіла модулятора контрольної точки імунної відповіді за цим винаходом можуть бути отримані рекомбінантним шляхом, спочатку шляхом виділення антитіл і клітин, що продукують антитіла, від тварин-господарів з отриманням послідовності гена і використання послідовності гена для рекомбінантної експресії антитіла в клітинах-господарях (наприклад, клітинах СНО).
Інший спосіб, який можна використовувати, полягає в експресії послідовності антитіл в рослинах (наприклад, тютюні) або в дріжджових клітинах (наприклад, Ріспіа равіогіз або басспготусев сегемізіає). Були розкриті способи експресії антитіл рекомбінантним методом в рослинах або дріжджах. Див., наприклад, Рееїег»5, еї а. Массіпе 19:2756, 2001; І опрего, М. апа 0. Низлаг Іпі.
Веу. Іттипої! 13:65, 1995; апа Ногмія, А. Н. еї аї., Ргос. Маї)!. Асай. 5сі. 85:8678-8682; вміст яких в повному обсязі включено в даний документ за допомогою посилання. Способи отримання похідних антитіл, наприклад домену, одного ланцюга тощо, відомі в даній області.
Імуноаналіз і методи сортування за допомогою проточної цитометрії, як-от сортування флуоресцентно-активованих клітин (БАС5), також можуть бути використані для виділення антитіл, специфічних для молекул контрольних точок.
У деяких варіантах здійснення полінуклеотид містить послідовність, що кодує варіабельні області важкого ланцюга і/або легкого ланцюга антитіла-інгібітора контрольних точок або його антигензв'язуючого фрагмента за даним винаходом. Послідовність, що кодує антитіло або його антигензв'язуючий фрагмент, може бути збережена у векторі в клітині-господарі, а потім клітина--господар може бути розмножена і заморожена для застосування в майбутньому.
Вектори (включаючи вектори експресії) і клітини-господарі додатково описані в цьому документі.
Розкриття включає афінно зрілі антитіла модулятора контрольної точки. Наприклад, афінно зрілі антитіла можуть бути отримані за допомогою процедур, відомих в цій області Магкз еї аї., 1992, Віо/Гесппоіоду, 10:779-783; Ваїбаз еї а!., 1994, Ргос Маї. Асай. 5сі. ОБА 91:3809-3813.
Один спосіб, яким можна охарактеризувати СОК антитіла і/або змінити (наприклад поліпшити) афінність зв'язування поліпептиду, такого як антитіло, називається «мутагенез сканування бібліотек». Ілюстративний спосіб забезпечення афінно зрілих антитіл і антигензв'язуючих фрагментів може включати заміну одного або більше амінокислотних положень в СОК двома або більше (такими як 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20) амінокислотами з використанням відомих в даній галузі методів, генерується бібліотека клонів, кожен з яких складається з двох або більше членів (якщо дві або більше амінокислот заміщені в кожній позиції). Як правило, бібліотека також включає клон, що містить нативну (незаміщену) амінокислоту. Невелику кількість клонів, наприклад, близько 20-80 клонів (залежно від складності бібліотеки) з кожної бібліотеки піддають скринінгу на афінність зв'язування з цільовим поліпептидом (або іншою мішенню зв'язування), і ідентифікують кандидати з підвищеною, однаковою, зниженою зв'язуваністю або її відсутністю. Способи визначення афінності зв'язування добре відомі в даній області. Афінність зв'язування може бути визначена з використанням, наприклад, аналізу поверхневого плазмонного резонансу Віасоге"мМ, який виявляє відмінності в афінності зв'язування приблизно в 2 рази або більше, біодатчиків Кіпеха?, сцинтиляційного аналізу зближення, ІФА, імуноаналізу ОВБІСЕМ?У, гасіння флуоресценції, перенесення флуоресценції і/або дріжджового дисплея. Афінність зв'язування також може бути перевірена з використанням відповідного бісаналізу. Віасоге"М особливо корисний, коли вихідне антитіло вже зв'язується з відносно високою афінністю, наприклад, КО близько 10 нМ або нижче. Потім бібліотека клонів може бути рекомбінантно введена в селекційну конструкцію з використанням будь-якого способу, відомого в даній галузі для селекції, включаючи фаговий дисплей, дріжджовий дисплей і рибосомний дисплей.
Антитіла також можуть бути модифіковані, наприклад, у варіабельних доменах важких і/або легких ланцюгів, наприклад, для зміни властивості зв'язування антитіла. Зміни у варіабельній області можуть призвести до зміни афінності зв'язування і/або специфічності. У деяких варіантах здійснення в домені СОК проводять не більше від однієї до п'яти консервативних амінокислотних замін. В інших варіантах здійснення в домені СОМ проводять не більше від однієї до трьох консервативних амінокислотних замін. Наприклад, мутація може бути виконана бо в одній або більше областях СОК, щоб збільшити або зменшити КО антитіла, спрямованого на молекулу контрольної точки, збільшити або зменшити Коп або змінити специфічність зв'язування антитіла. Методи сайт-спрямованого мутагенезу добре відомі в даній області. Див., наприклад, хатьгоок еї аї. і Аизибеї еї аї.
Фармацевтичні композиції, що містять сполуку Формули Г! за цим розкриттям, будуть містити ефективну кількість сполуки Формули Г!, імунотерапевтичного агента і/або обох, як правило диспергованих у фармацевтично прийнятному носії. Фраза «фармацевтично або фармакологічно прийнятний» стосується молекулярних речовин і композицій, які не викликають небажану, алергічну або іншу несприятливу реакцію при введенні тварині, як-от, наприклад, людині, залежно від ситуації. Процес отримання фармацевтичної композиції, яка містить сполуку Формули Г, буде відомий фахівцям в даній області в світлі цього відкриття, приклад якого описаний в Кетіпдіоп'є Рнаптасешіса! 5сіепсев, 181й Ей. Маск Р'гіпіїпа Сотрапу, 1990.
Крім того, слід розуміти, що для введення тваринам (наприклад, людині) препарати повинні відповідати стандартам стерильності, пірогенності, загальної безпеки і чистоти. Конкретним прикладом фармакологічно прийнятного носія для комбінованих композицій, що містять сполуку
Формули ! в суміші з імунотерапевтичним агентом, як описано в даному документі, є боратний буфер або стерильний фізіологічний розчин (0,995 Масі).
Композиції імунотерапевтичного агента, наприклад антитіла-модулятора контрольної точки імунної відповіді, що використовується відповідно до цього винаходу, можуть бути приготовлені для зберігання шляхом змішування антитіла, що має бажану ступінь чистоти, з необов'язковими фармацевтично прийнятними носіями, наповнювачами або стабілізаторами, як детально описано і проілюстровано в Кетіпдіоп'5 Рпаптасеціїса! 5сіепсез 161 еайоп, О5ої, А. Еа. (19801 у формі ліофілізованих композицій або водних розчинів і/або суспензій. Прийнятні носії, наповнювачі, буферні речовини або стабілізатори є нетоксичними для реципієнтів в застосовуваних дозах і концентраціях і включають прийнятні водні та/або неводні наповнювачі, які можна застосовувати в фармацевтичних композиціях даного опису, наприклад воду, етанол, поліоли (як-от гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь тощо) і їх прийнятні суміші, рослинні олії, як-от оливкова олиія, і ін'єкційні органічні естери, як-от етилолеат. Належну текучість можна підтримувати, наприклад, шляхом використання речовин для покриття, таких як лецитин, шляхом підтримки необхідного розміру частинок у разі дисперсії і шляхом використання поверхнево-активних речовин, буферних речовин, таких як фосфат, цитрат і інші органічні кислоти. Антиоксиданти можуть включати, наприклад, (1) водорозчинні антиоксиданти, як-от аскорбінова кислота, цистеїну гідрохлорид, натрію бісульфат, натрію метабісульфіт, натрію сульфіт тощо; (2) олієрозчинні антиоксиданти, як-от аскорбілпальмітат, бутильований гідроксіанізол. (ВНА), бутильований гідрокситолуен (ВНТ), лецитин, пропілгалат, альфа- токоферол тощо і (3) хелатуючі іони металів засоби, як-от лимонна кислота, етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТА), сорбіт, винна кислота, фосфорна кислота тощо; консерванти (як-от октадецилдіметилбензиламонію хлорид; гексаметонію хлорид; бензалконію хлорид; бензетонію хлорид; фенол, бутиловий або бензиловий спирт; алкілпарабени, як-от метил або етилпарабен; пірокатехін; резорцин; циклогексанол; З-пентанол і м-крезол); низька молекулярна маса (менше близько 10 залишків). Інші приклади фармацевтично прийнятних наповнювачів можуть включати поліпептиди; білки, як-от сироватковий альбумін, желатин або імуноглобуліни; гідрофільні полімери, як-от полівінілпіролідон; амінокислоти, як-от гліцин, глутамін, аспарагін, гістидин, аргінін або лізин; моносахариди, дисахариди та інші вуглеводи, які включають глюкозу, манозу або декстрини; хелатуючі засоби, як-от ЕДТА; цукри, як-от сахароза, маніт, трегалоза або сорбіт; солеутворюючі противоіони, як-от натрій, комплекси іонів металів (наприклад, 2п-білкові комплекси) і/або неіонні поверхнево-активні речовини, як-от
ТУМЕЕМ М, РІ ОКОМІС5 М або поліетиленгліколь (ПЕГ).
В одному ілюстративному варіанті здійснення винаходу фармацевтичні композиції необов'язково можуть містити фармацевтично прийнятні допоміжні субстанції, необхідні для забезпечення майже фізіологічних умов, як-от коригуючі рН, буферизуючі і регулюючі тонічність засоби, наприклад натрію ацетат, натрію хлорид, калію хлорид, кальцію хлорид і натрію лактат.
У деяких варіантах антитіла-інгібітори контрольних точок або їх антигензв'язуючі фрагменти даного опису готують в композиціях і можуть ліофілізувати перед застосуванням відповідно до відомих з рівня техніки методик ліофілізації і розчинення, в належному наповнювачі для зберігання і розчинення. В одному прикладі фармацевтична композиція містить одне або більше антитіл-інгібіторів контрольних точок або їх антигензв'язуючий фрагмент, композиція складена у вигляді стерильного розчину, що не містить консервантів, одного або більше антитіл-інгібіторів контрольних точок або їх антигензв'язуючого фрагмента для внутрішньовенного або підшкірного введення. Даний склад можна поставляти у вигляді, або бо попередньо наповненої ручки для одноразового введення, у вигляді попередньо наповненого скляного шприца, що, наприклад містить близько 1 мл, або у вигляді флакона для одноразового застосування в медичній установі. Переважно фармацевтична композиція, що містить антитіло- інгібітор контрольних точок або його антигензв'язуючий фрагмент, є прозорою і безбарвною з рН близько 6,9-5,0, переважно з рН близько 6,5-5,0 і навіть більш переважно з рН в діапазоні від близько 6,0 до близько 5,0. У різних варіантах здійснення винаходу композиції, що містять фармацевтичні композиції, при розчиненні і введенні суб'єкту можуть містити від близько 500 мг до близько 10 мг, або від близько 400 мг до близько 20 мг, або від близько 300 мг до близько 30 мг або від близько 200 мг до близько 50 мг антитіла-інгібітора контрольних точок або його антигензв'язуючого фрагмента на мл розчину. Приклади наповнювачів для ін'єкцій або інфузії можуть включати маніт, моногідрат лимонної кислоти, двоосновний дигідрат натрію фосфат, моноосновний дигідрат натрію фосфат, полісорбат 80, натрію хлорид, натрію цитрат і воду для парентерального введення, наприклад, внутрішньовенного, внутрішньом'язового, внутрішньоочеревинного або підшкірного введення.
В іншому прикладі варіанта здійснення один або кілька імунотерапевтичних агентів або їх антигензв'язуючий фрагмент складені для внутрішньовенного або підшкірного введення у вигляді стерильного водного розчину, що містить 1-75 мг/мл, або більш переважно близько 5-60 мг/мл, або ще більш переважно близько 10-50 мг/мл, або навіть ще більш переважно близько 10-40 мг/мл антитіла з ацетатом натрію, полісорбатом 80 і хлоридом натрію з рН в діапазоні від близько 5 до 6. Переважно композиція для внутрішньовенного або підшкірного введення являє собою стерильний водний розчин, що містить 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 або 50 мг/мл імунотерапевтичного агента, наприклад, антитіла-інгібітору контрольних точок імунної відповіді або його антигензв'язуючого фрагмента з 20 мМ ацетатом натрію, 0,2 мг/мл полісорбату 80 і 140
ММ хлориду натрію при рН 5,5. Додатково розчин, що містить антитіло-інгібітор контрольних точок або його антигензв'язуючий фрагмент, може містити, серед багатьох інших сполук, гістидин, маніт, сахарозу, трегалозу, гліцин, поліетиленгліколь, ЕДТА, метіонін і будь-яку їх комбінацію, і багато інших сполук, відомих у відповідній області.
В одному варіанті здійснення винаходу фармацевтична композиція даного опису містить наступні компоненти: 5-500 мг імунотерапевтичного агента або його антигензв'язуючого фрагмента за даним винаходом, 10 мМ гістидину, 595 сахарози і 0,0195 полісорбату 80 при рн 5,8 зі сполукою Формули Г або без неї. Дана композиція може пропонуватися у вигляді порошку.
При розчиненні порошку в повному обсязі композиція зберігає той самий склад. В альтернативному варіанті порошок може бути відновлений в половинному об'ємі, і в цьому випадку композиція містить 10-500 мг імунотерапевтичного агента або його антигензв'язуючого фрагмента згідно з цим описом, 20 мМ гістидину, 1095 сахарози і 0,0295 полісорбату 80 при рн 5,6.
В одному варіанті здійснення частину дози вводять внутрішньовенним болюсним вливанням, а залишок - інфузією композиції імунотерапевтичного агента. Наприклад, внутрішньовенна ін'єкція імунотерапевтичного агента або його антигензв'язуючого фрагмента може бути введена у вигляді болюсного вливання в дозі від близько 0,001 до близько 200 мг/кг, наприклад, від близько 0,001 мг/кг до близько 100 мг/кг, або від близько 0,001 мг/кг до близько 50 мг/кг, або від близько 0,001 мг/кг до близько 10 мг/кг, а інша частина дози антитіла може бути введена шляхом внутрішньовенної ін'єкції. Попередньо задану дозу імунотерапевтичного агента або його антигензв'язуючого фрагмента можна вводити, наприклад, протягом періоду часу від однієї години до двох годин або п'яти годин.
У додатковому варіанті здійснення частину дози вводять шляхом підшкірної ін'єкції і/або інфузії у вигляді болюсного вливання, а іншу частину вводять шляхом інфузії композиції імунотерапевтичного агента. У деяких прикладах дозувань композицію імунотерапевтичного агента можна вводити внутрішньовенно або підшкірно в діапазоні доз від близько 0,001 до близько 200 мг/кг, наприклад від близько 0,001 до близько 100 мг/кг, або від близько 0,001 до близько 50 мг/кг, або від близько 0,001 до близько 10 мг/кг внутрішньовенної ін'єкції імунотерапевтичного агента або його антигензв'язуючого фрагмента. У деяких варіантах здійснення дозу можуть вводити у вигляді болюсного вливання, а решту дозу антитіла можуть вводити підшкірною або шляхом внутрішньовенної ін'єкції. Попередньо задану дозу імунотерапевтичного агента або його антигензв'язуючого фрагмента можна вводити, наприклад, протягом періоду часу від однієї години до двох годин або п'яти годин.
Композиція, описана в даному документі, може містити більше одної активної сполуки, якщо це необхідно для лікування за конкретними показаннями, переважно сполуки зі взаємодоповнюючими активностями, що не чинять небажаної дії одна на одну. Наприклад, може знадобитися надання одного або більше імунотерапевтичних агентів з іншою 60 специфічністю. Альтернативно або додатково композиція може містити протизапальний засіб,
хіміотерапевтичний засіб, цитотоксичний засіб, цитокін, інгібуючий ріст клітин засіб і/або низькомолекулярний антагоніст. Такі молекули присутні в передбаченій винаходом комбінації в кількостях, які ефективні для передбачуваного застосування.
Композиції, призначені для введення іп мімо, повинні бути стерильними або практично стерильними. Ця умова легко досягається проведенням фільтрації через мембрани для стерильної фільтрації.
У різних варіантах здійснення винаходу ілюстративні склади фармацевтичних композицій, описаних в даному документі, можна готувати використовуючи способи, загальновідомі в даній області отримання фармацевтичних композицій. В цілому, такі способи приготування можуть включати стадію приведення активного інгредієнта в сполуку з носієм або одним або більше іншими допоміжними інгредієнтами, а потім, при необхідності, упаковку продукту в необхідну однодозову або багатодозову одиницю дозування.
У деяких варіантах здійснення композиція, що містить сполуку Формули Г, може бути також доставлена у везикулі, а імунотерапевтичний агент може бути доставлений в тій самій ліпосомній композиції або в окремій композиції, яка сумісна з ліпосомною композицією, яка містить сполуку Формули Г. У деяких ілюстративних прикладах ліпосома, що містить одну або кілька ліпосомних поверхневих фрагментів, наприклад, поліетиленгліколь, антитіла та їх фрагменти, які націлені на бажаний поверхневий пухлинний антиген, рецептор, фактор росту, глікопротеїн, гліколіпід або неоантиген, які вибірково транспортуються в конкретні клітини або органи, тим самим посилюючи цільову доставку лікарського препарату.
В іншому варіанті здійснення сполука Формули І" може бути доставлена у везикулі, зокрема в ліпосомі (див. Іапдег, Зсіепсе 249:1527-1533 (1990); Ттєаї єї аЇ., іп ГПІРОБОМЕ5 ІМ ТНЕ
ТНЕВАРМУ ОЕ ІМЕЕСТІОО5 РІБЕАЗЕ АМО САМСЕН, І оре:-Вегезівїп апа Ріаіег (едв.), І івв, М.У., рр. 353-365 (1989); І оре2-Вегезівіп, іріа., рр. 317-327; див. загалом там же).
У ще одному варіанті здійснення сполуку Формули І або композицію, що містить комбінацію, або композицію, що містить імунотерапевтичний засіб, можуть доставляти в системі з контрольованим вивільненням. В одному варіанті здійснення може використовуватися насос (див. І апдег, вище; Зейоп, СКС Стій. Кеї. Віотеа. Епд. 14:201 (1987); Виспуаїй еї а!., 5игдегу 88:507 (1980); Зацаек еї аї., М. Епоаі/. У. Мей. 321:574 (1989)). В іншому варіанті здійснення контрольоване вивільнення сполуки Формули І може містити полімерні матеріали для забезпечення уповільненого, проміжного, пульсуючого або альтернативного вивільнення (див.
МЕПІСАЇ АРРІИІСАТІОМ5 ОР СОМТРОЇ ТЕО ВЕЇ ЕАЗБЕ, І апдег апа М/ізе (ед5.), САС Ргез., Воса
Ваюп, Ріа. (1974); СОМТВОЇЇГЕО РРО ВІОАМАПАВНИІТМ, ОВО РАВОБОСТ РЕБІСМ АМО
РЕКДЛЯМАМСЕ, бтоїеп апа Ваї (еадз.), ММІеу, Мем/ ХогК (1984); Капдег апа Реррав, У. Мастотої.
Зсі. Кеу. Масготої. Спет. 23:61 (1983); див. також І ему єї аІ., 5сіепсе 228:190 (1985); Ошгіпд еї аі!. Апп. МеийгоЇ. 25:351(1989); Ноулага еї аї., 9. Мецйгозигуд. 71:105 (1989)). Можуть бути використані інші системи з контрольованим вивільненням, розглянуті в огляді (Зсіепсе 249:1527-1533 (1990)).
Оптимальну концентрацію активного(их) інгредієнта(ів) у вибраному середовищі можна визначати емпірично, відповідно до добре відомих кваліфікованому фахівцю процедур, і вона буде залежати від необхідної первинної фармацевтичної композиції і прийнятого способу використання.
В даному описі також запропонована фармацевтична упаковка або набір, що містять один або більше контейнерів, наповнених одним або більше інгредієнтами фармацевтичних композицій даного опису, які, як мінімум будуть містити сполуку Формули Г і одне або більше антитіл-інгібіторів контрольних точок або їх антигензв'язуючий фрагмент, як описано в даному документі. В інших варіантах здійснення винаходу набір може містити один або більше додаткових контейнерів, що надають фармацевтично прийнятний наповнювач, наприклад розчинник. В одному варіанті здійснення набір може містити щонайменше один контейнер, причому контейнер може містити сполуку Формули Г!, антитіло-інгібітор контрольних точок або його антигензв'язуючий фрагмент за цим винаходом. Набір також може містити низку інструкцій для приготування і введення суб'єкту, що потребує цього, кінцевої фармацевтичної композиції для лікування опосередкованого молекулою контрольної точки захворювання або розладу.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу імунотерапевтичний агент являє собою популяцію імунних клітин, яку можна вводити в комбінації зі сполукою Формули Г! для лікування суб'єкта, що має рак. У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент являє собою популяцію імунних клітин, як-от лейкоцити (ядровмісні лейкоцити), що включають (наприклад, експресують) рецептор, який зв'язується з антигеном, що становить інтерес. Лейкоцитом за цим винаходом може бути, наприклад, нейтрофіл, еозинофіл, базофіл, лімфоцит або моноцит. У 60 деяких варіантах здійснення лейкоцит являє собою лімфоцит. Приклади лімфоцитів включають
Т-клітини, В-клітини, природні клітини-кілери (МК) або МКТ-клітини. У деяких варіантах здійснення Т-клітина являє собою СО4- Ти-клітину (Т-хелпер), СЮО8 яї цитотоксичну Т-клітину, убТ-клітину або регуляторну (супресорну) Т-клітину. У деяких варіантах здійснення імунна клітина являє собою дендритну клітину.
Імунні клітини за цим винаходом в деяких варіантах здійснення генетично сконструйовані з можливістю експресії антигензв'язуючого рецептора. Клітина вважається «сконструйованою», якщо вона містить сконструйовану (екзогенну) нуклеїнову кислоту. Сконструйовані нуклеїнові кислоти за цим винаходом можуть бути введені в клітину будь-яким відомим (наприклад, звичайним) способом. Наприклад, сконструйована нуклеїнова кислота може бути введена в клітину шляхом електропорації (див., наприклад, Неїзег МУ. С. Тгапзсгпіріоп Расіог Ргоїосої5:
Меїпоаз іп МоїІесшаг Віоіоду. ТМ. 2000; 130: 117-134), введення хімічної речовини (наприклад, фосфату або ліпіду кальцію), трансфекції (див., наприклад, І ем/і5 МУ. Н., еї аї., Зотаїйіс СеїЇ
Сепеї. 1980 Мау; 6(3): 333-47; Спеп С., вї аї!., Мої Сеї! ВіоІ. 1987 А!йдиві; 7(8): 2745-2752), злиття з бактеріальними протопластами, що містять рекомбінантні плазміди (див., наприклад, 5спайпег
МУ. Ргос Маї! Асай 5сі ОБА. 1980 Аргії; 77(4): 2163-7), мікроін'єкції очищеної ДНК безпосередньо в ядро клітини (див., наприклад, Саресспі М. К. СеїЇ. 1980 Мометрег; 22(2 РІ 2): 479-88), або трансдукції ретровірусу.
У деяких аспектах цього опису запропонований підхід «адоптивних клітин», який включає виділення імунних клітин (наприклад, Т-клітин) від суб'єкта з раком, генетичну інженерію імунних клітин (наприклад, для експресії антигензв'язуючого рецептора, як-от химерний антигенний рецептор), експансію клітин ех мімо, а потім повторне введення імунних клітин суб'єкту. Цей спосіб призводить до більшої кількості сконструйованих імунних клітин у суб'єкта в порівнянні з тим, що може бути досягнуто за допомогою звичайних способів доставки генів і вакцинації. У деяких варіантах здійснення імунні клітини виділяють від суб'єкта, проводять їх експансію ех мімо без генетичної модифікації, а потім повторно вводять суб'єкту.
Імунні клітини за цим винаходом містять рецептори, які зв'язуються з антигенами, як-от антиген, який кодується екзогенно доставленою нуклеїновою кислотою, як запропоновано в даному документі. У деяких варіантах здійснення лейкоцит модифікований (наприклад, генетично модифікований) для експресії рецептора, який зв'язується з антигеном. У деяких варіантах здійснення рецептор може являти собою природний антигенний рецептор (що зазвичай експресується на імунній клітині), рекомбінантний антигенний рецептор (що зазвичай не експресується на імунній клітині) або химерний антигенний рецептор (САК). Природні і рекомбінантні антигенні рецептори, що охоплюються даним описом, включають рецептори Т- клітин, рецептори В-клітин, рецептори МК-клітин, рецептори МКТ-клітин і рецептори дендритних клітин. Термін «химерний антигенний рецептор» стосується рецептора штучних імунних клітин, сконструйованого із можливістю розпізнавання і зв'язування антигену, що експресується пухлинними клітинами. Як правило, САК призначений для Т-клітин і являє собою химеру сигнального домену комплексу Т-клітинних рецепторів (ТСК) і домену, що розпізнає антиген (наприклад, одноланцюгового фрагмента (з5сЕм) антитіла) (Епріай еї аІ., Нитап Сепе Тпегару. 2015; 26 (8):498-505), вміст якого повністю включено в цей документ шляхом посилання.
У деяких варіантах здійснення антигензв'язуючий рецептор являє собою химерний антигенний рецептор (САК). Т-клітина, яка експресувала САК, називається «Т-клітиною САК».
Рецептор САК-клітин в деяких варіантах здійснення містить сигнальний домен комплексу Т- клітинних рецепторів (ТК) і домен, що розпізнає антиген (наприклад, одноланцюгового фрагмента (зсЕм) антитіла) (Епріай еїаїІ., Нитап Сепе ТПпегару. 2015; 26 (8):498-505), опис якого повністю включено в цей документ шляхом посилання.
Існує чотири покоління САК, кожне з яких містить різні компоненти. САК першого покоління приєднують отриманий з антитіл 5сЕм до внутрішньоклітинного сигнального домену СОЗ2еїа (дзета або 7) Т-клітинного рецептора через шарнірний і трансмембранний домени. САК другого покоління включають додатковий домен, наприклад, СО28, 4-188 (4188) або ІСО5, для подачі костимулюючого сигналу. САК третього покоління містять два костимулюючих домени, злиті з
СОЗ-дзета-ланцюгом ТсК. Костимулюючі домени третього покоління можуть включати, наприклад, комбінацію СО37, 2027, С028, 4-188, ІСО5 або ОХ40. САК в деяких варіантах здійснення містять ектодомен (наприклад, СОЗ3), зазвичай отриманий з одноланцюгового варіабельного фрагмента (зсЕм), шарнірний, трансмембранний домен і ендодомен з одним (першого покоління), двома (другого покоління) або трьома (третього покоління) сигнальними доменами, отриманими з СО37 і/або костимулюючих молекул (Мацйде еї аї., Віоод. 2015; 125(26):4017-4023; КаКапа апа СонзснаїК, Сапсег У. 2014; 20(2):151-155), опис якого повністю включено в цей документ шляхом посилання. 60 У деяких варіантах здійснення химерний антигенний рецептор (САК) являє собою Т-клітину,
перенаправлену на універсальне знищення цитокінів (ТКОСК), також відому як САК четвертого покоління. ТКОСК являють собою Т-клітини з перенаправленням САК, що використовуються в якості носіїв для продукування і вивільнення трансгенного цитокіну, який накопичується в тканині-мішені, наприклад в тканині пухлини-мішені. Трансгенний цитокін вивільняється після залучення САК в мішень. Клітини ТКОСК можуть депонувати різні терапевтичні цитокіни в мішені. Це може призвести до терапевтичних концентрацій в цільовому місці їі можливості уникнути системної токсичності.
САК, як правило, відрізняються за своїми функціональними властивостями. Сигнальний домен СОЗ37еїа Т-клітинного рецептора, в разі задіяння, буде активувати і індукувати проліферацію Т-клітин, але може призвести до анергії (відсутність реакції захисних механізмів організму, що призводить до прямої індукції толерантність периферичних лімфоцитів).
Лімфоцити вважаються анергічними, коли вони не відповідають на певний антиген. Додавання костимуляторного домену в САК другого покоління поліпшило реплікативну здатність і стійкість модифікованих Т-клітин. Подібні протипухлинні ефекти спостерігаються іп мйго з САК С028 або 4-188, але доклінічні дослідження іп мімо свідчать про те, що САК 4-188 можуть викликати перевищуючу проліферацію і/або стійкість. Клінічні випробування показують, що обидва ці САК другого покоління здатні індукувати істотну проліферацію Т-клітин іп мімо, але САК, що містять костимулюючий домен 4-188, мабуть, мають більш тривалу стійкість. САК третього покоління об'єднують декілька сигнальних доменів (костимулюючих) для посилення активності. САК четвертого покоління додатково модифікують конститувною або індуцибельною експресійною касетою для трансгенного цитокіну, який вивільняється Т-клітиною САК для модуляції Т- клітинної відповіді. Див., наприклад, Епріайд еї аі., Нитап Сепе ТПпегару. 2015; 26(8):498-505;
СптієїемувКі апа Ніпгісн, Ехреп Оріпіоп оп Віоіодіса! Тпегару. 2015; 15(8): 1145-1154; опис яких включений в цей документ у повному обсязі шляхом посилання.
У деяких варіантах здійснення ілюстративний імунотерапевтичний агент являє собою химерний антигенний рецептор (САК) першого покоління. У деяких варіантах здійснення химерний антигенний рецептор являє собою САК третього покоління. У деяких варіантах здійснення химерний антигенний рецептор являє собою САК другого покоління. У деяких варіантах здійснення химерний антигенний рецептор являє собою САК третього покоління. У деяких варіантах здійснення химерний антигенний рецептор являє собою САК четвертого покоління або Т-клітину, перенаправлену для універсального знищення цитокінів (ТКОСК).
У деяких варіантах здійснення химерний антигенний рецептор (САК) містить позаклітинний домен, що містить антигензв'язуючий домен, трансмембранний домен і цитоплазматичний домен. У деяких варіантах здійснення САК є повністю людським. У деяких варіантах антигензв'язуючий домен САК є специфічним для одного або декількох антигенів. У деяких варіантах здійснення «спейсерний» домен або «шарнірний» домен розташований між позаклітинним доменом (що містить антигензв'язуючий домен) і трансмембраним доменом
САК, або між цитоплазматичним доменом і трансмембранним доменом САК. «Спейсерний домен» стосується будь-якого олігопептиду або поліпептиду, який функціонує для зв'язування трансмембранного домену з позаклітинним доменом і/або цитоплазматичним доменом в поліпептидному ланцюзі. «Шарнірний домен» стосується будь-якого олігопептиду або поліпептиду, який функціонує для забезпечення гнучкості САК або його доменів або для запобігання стеричній перешкоді САК або його доменів. У деяких варіантах здійснення спейсерний домен або шарнірний домен можуть містити до 300 амінокислот (наприклад, від 10 до 100 амінокислот або від 5 до 20 амінокислот). У деяких варіантах здійснення один або більше спейсерних доменів можуть бути включені в інші області САК.
У деяких варіантах здійснення САК за цим винаходом містить антигензв'язуючий домен, як- от одноланцюговий Ем (з5сЕм), специфічний для пухлинного антигену. Вибір домену зв'язування залежить від типу та кількості ліганд, які визначають поверхню клітини-мішені. Наприклад, антигензв'язуючий домен може бути вибраний для розпізнавання ліганду, який виступає в якості маркера клітинної поверхні на клітинах-мішенях, зв'язаних з конкретним хворобливим станом, як-от рак або аутоїмунне захворювання. Таким чином, приклади маркерів клітинної поверхні, які можуть виступати в якості лігандів для антигензв'язуючого домену в САК за цим винаходом, включають маркери, зв'язані з раковими клітинами і/або іншими формами уражених клітин У деяких варіантах здійснення САК конструюють з можливістю націлювання на пухлинний антиген, який становить інтерес, шляхом конструювання бажаного антигензв'язуючого домену, який специфічно зв'язується з антигеном на пухлинній клітині, що кодується сконструйованою нуклеїновою кислотою, як запропоновано в даному документі.
Антигензв'язуючий домен (наприклад, 5сЕм), який «специфічно зв'язується» з мішенню або 60 епітопом, є терміном, зрозумілим в цій області техніки, і способи визначення такого специфічного зв'язування також відомі в даній області. Кажуть, що молекула проявляє «специфічне зв'язування», якщо вона реагує або асоціюється частіше, швидше, з більшою тривалістю і/або з більшою афінністю з конкретним антигеном-мішенню, ніж з альтернативними мішенями. Антигензв'язуючий домен (наприклад, 5сЕм) який специфічно зв'язується з першим антигеном-мішенню, може специфічно зв'язуватися або не зв'язуватися з другим антигеном- мішенню. Зокрема, термін «специфічне зв'язування» необов'язково включає (хоча може включати) виключне зв'язування.
У деяких варіантах здійснення імунні клітини, які експресують САК, генетично модифіковані для розпізнавання безлічі мішеней або антигенів, що дозволяє розпізнавати унікальні патерни експресії мішені або антигену на пухлинних клітинах. Приклади САК, які можуть зв'язувати кілька цілей, включають: «САК з розділеним сигналом», які обмежують повну активацію імунних клітин пухлинами, експресуючими багато антигенів; «тандемні САК» (ТапсАК), які містять ектодомени, що мають два 5сгУ; і «універсальні ектодоменні САК», які включають авідин або специфічний для флуоресцеїну ізотіоціанат (РІТС) зсЕм для розпізнавання пухлинних клітин, які були інкубовані з міченими моноклональними антитілами (мАТ).
САК вважається «біспецифічним», якщо він розпізнає два різних антигени (має два окремих домени розпізнавання антигену). У деяких варіантах здійснення біспецифічний САК складається з двох окремих доменів розпізнавання антигену, присутніх в тандемі на одному трансгенному рецепторі (що називається ТапсСАК; див., наприклад, Сгада 7 еї аІ. МоІесшаг
Тпегару Мисівїс Асіаз 2013; 2:е105, повністю включений в цей документ шляхом посилання).
Таким чином, способи в деяких варіантах здійснення включають доставку до пухлини комбінації яка містить сполуку Формули | і імунотерапевтичний агент, причому імунотерапевтичний агент являє собою сконструйовану нуклеїнову кислоту, що кодує антиген, або доставку до пухлини сконструйованої нуклеїнової кислоти, що викликає експресію аутоантигена і доставку до пухлини імунної клітини, що експресує біспецифічний САК, який зв'язується з двома антигенами, один з яких кодується сконструйованою нуклеїновою кислотою.
У деяких варіантах здійснення САК є антигенспецифічним інгібуючим САК (ІСАК), який можна використовувати, наприклад, для запобігання позапухлинній токсичності (Гедогом, МО єї аі!. сі. Тгап5і. Мей опубліковано в Інтернеті 11 грудня 2013 року, повністю включено в цей документ шляхом посилання). іСАК містять антигенспецифічний інгібуючий рецептор, наприклад, для блокування неспецифічної імуносупресії, яка може бути результатом додаткової експресії пухлини-мішені. ІСАК можуть базуватися, наприклад, на інгібуючих молекулах СТІ А-4 або РО-1. В деяких варіантах здійснення ці ІСАК блокують Т-клітинні відповіді від Т-клітин, активованих або їх ендогенним Т-клітинним рецептором, або активуючим САК. У деяких варіантах здійснення цей інгібуючий ефект є тимчасовим.
У деяких варіантах здійснення САК можуть бути використані для адоптивного перенесення клітин, при цьому імунні клітини видаляють у суб'єкта і модифікують в такий спосіб, що вони експресують рецептори, специфічні для антигена, наприклад пухлинноспецифіного антигена.
Модифіковані імунні клітини, які потім можуть розпізнавати і вбивати ракові клітини, повторно вводяться суб'єкту (Риіе еї аїЇ., Суїофегару. 2003; 5(3): 211-226; Мацае еї аї., Віоса. 2015; 125(26): 4017-4023, кожен з яких включений в цей документ у повному обсязі шляхом посилання).
Відповідно до інших аспектів винаходу, антигенний компонент пухлини у вакцині за винаходом являє собою будь-який природний або синтетичний асоційований з пухлиною білок або пептид або комбінацію асоційованих з пухлиною білків і/або пептидів або глікопротеїнів або глікопептидів. У ще інших аспектах антигенний компонент може бути специфічним для пацієнта або загальним для багатьох або більшості пацієнтів з конкретним типом раку. Відповідно до одного аспекту антигенний компонент складається з клітинного лізату, отриманого з пухлинної тканини, видаленої у пацієнта, що проходить лікування. В іншому аспекті лізат може бути сконструйований або синтезований із екзосом, отриманих з пухлинної тканини. У ще одному аспекті антигенний компонент складається з клітинного лізату, отриманого з пухлинної тканини, виділеної у одного або декількох неспоріднених індивідуумів або з ліній пухлинних клітин.
У різних варіантах здійснення ілюстративний імунотерапевтичний агент включає одну або більше протиракових вакцин для застосування в комбінації з сполукою Формули Г.
Асоційований з пухлиною антигенний компонент вакцини може бути виготовлений будь-яким з безлічі добре відомих способів. Для окремих білкових компонентів антигенний білок виділяють з пухлинної тканини або лінії пухлинних клітин стандартними хроматографічними методами, як-от високоефективна рідинна хроматографія або афінна хроматографія, або, як альтернативний варіант, його синтезують за допомогою стандартної технології рекомбінантної ДНК у відповідній 60 системі експресії, як-от кишкова паличка, дріжджі або рослини. Асоційований з пухлиною антигенний білок потім очищають з системи експресії стандартними хроматографічними методами. У разі пептидних антигенних компонентів їх зазвичай отримують стандартним автоматичним синтезом. Білки і пептиди можуть бути модифіковані шляхом додавання амінокислот, ліпідів і інших агентів для поліпшення їх включення в систему доставки вакцини (як-от мультиламелярна ліпосома). Для асоційованого з пухлиною антигенного компонента, отриманого з власної пухлини пацієнта, або пухлин від інших індивідуумів або клітинних ліній, пухлинну тканину або суспензію окремих клітин, отриману з пухлинної тканини, зазвичай гомогенізують у відповідному буфері. Гомогенат також можна фракціонувати, наприклад, центрифугуванням, для виділення конкретних клітинних компонентів, як-от клітинні мембрани або розчинний матеріал. Матеріал пухлини може бути використаний безпосередньо або антигени, асоційовані з пухлиною, можуть бути екстраговані для включення в вакцину з використанням буфера, що містить низьку концентрацію відповідного агента, як-от детергент.
Прикладом відповідного детергенту для екстракції антигенних білків з пухлинної тканини, пухлинних клітин і мембран пухлинних клітин є дигептаноїлфосфатиділхолін. Екзосоми, отримані з пухлинної тканини або пухлинних клітин, як аутологічні, так і гетерологічні для пацієнта, можна використовувати в якості антигенного компонента для включення в вакцину або в якості вихідного матеріалу для екстракції асоційованих з пухлиною антигенів.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу протиракова вакцина включає щонайменше один асоційований з пухлиною антиген, щонайменше один імуностимулятор і необов'язково, щонайменше один імунотерапевтичний агент на основі клітин, в деяких варіантах здійснення імуностимулюючий компонент в протираковій вакцині за винаходом являє собою будь-який модифікатор біологічної відповіді (ВКМ), що має здатність підвищувати ефективність терапевтичної протиракової вакцини щодо індукції гуморальної і клітинної імунної відповіді проти ракових клітин у пацієнта. Відповідно до одного аспекту імуностимулятор являє собою цитокін або комбінацію цитокінів. Приклади таких цитокінів включають інтерферони, як-от ІЕМ- гамма, інтерлейкіни, як-от ІІ -2, ІІ -15 і 1-23, колонієстимулюючі чинники, як-от М-КСФ і ГМ-КСФ, і фактор некрозу пухлини. Відповідно до іншого аспекту імуностимулюючий компонент розкритої протиракової вакцини включає один або більше імуностимулюючих агентів ад'ювантного типу, як-от агоністи ТоїІ-подібного рецептора АРС або костимулюючі білки/мембранні білки клітинної адгезії з імуностимулюючими цитокінами або без них. Приклади агоністів ТоїЇІ- подібного рецептора включають ліпід А і Сро і костимулюючі/адгезійні білки, як-от СО80О, СО86 і ІСАМ-1.
У деяких варіантах здійснення імуностимулятор вибраний з групи, що складається з ІЕМ- гамма (ІЕМ-у), 1-2, 11-15, І -23, М-С5Е, СМ-С5Е, фактора некрозу пухлини, ліпіду А, Сро, СО80,
СО86 і ІСАМ-1 або їх комбінації. Згідно з іншими аспектами клітинний імунотерапевтичний агент вибирають з групи, що складається з дендритних клітин, інфільтруючих пухлину Т-лімфоцитів, модифікованих рецептором химерного антигену Т-ефекторних клітин, спрямованих на тип пухлини пацієнта, В-лімфоцити, природні клітини-кілери, клітини кісткового мозку і будь-які інші клітини імунної системи пацієнта або їх комбінації В одному аспекті імуностимулятор протиракової вакцини включає один або більше цитокінів, як-от інтерлейкін 2 (1-2), ГМ-КСФ, М-
КСФ і інтерферон-гамма (ІЕМ-у), один або більше агоністів ТоіІ-подібних рецепторів і/або ад'юванти, як-от монофосфорилліпід А, ліпід А, ліпідний кон'югат мурамілдипептиду (МОР) і дволанцюгової РНК, або один або більше костимулюючих мембранних білків і/або білків клітинної адгезії, як-от СО80О, СО86 і ІСАМ-1, або будь-яку комбінацію перерахованого вище. В одному аспекті протиракова вакцина включає імуностимулятор, який являє собою цитокін, вибраний з групи, що складається з інтерлейкіну 2 (1-2), ГМ-КСФ, М-КОФ і інтерферону-гамма (ІЕМ-у). В іншому аспекті протиракова вакцина включає імуностимулятор, який являє собою агоніст і/або ад'ювант ТоїЇЇ-подібного рецептора, вибраний з групи, що складається з монофосфорилліпіду А, ліпіду А і ліпідного кон'югату мурамілдипептиду (МОР) і дволанцюгової
РНК. У ще одному аспекті протиракова вакцина включає імуностимулятор, який являє собою костимулюючий мембранний білок і/або білок клітинної адгезії вибраний з групи, що складається з СО80, СО86 і ІСАМ-1.
У різних варіантах здійснення імунотерапевтичний агент може включати протиракову вакцину, причому протиракова вакцина включає будь-який пухлинний антиген, який може бути потенційно використаний для конструювання злитого білка за винаходом і, зокрема, наступне: (а) антигени раку яєчка, включаючи поліпептиди сімейств МУ-Е5БО-1, 55Х2, ЗОРІ, а також
ЕАСЕ, ВАСЕ, САСЕ і МАСЕ, наприклад, ЗОАСЕ-1, ЧАСЕ-2, МАСЕ-1 МАСЕ-2, МАСЕ-3, МАСЕ-4,
МАСЕ-5, МАСЕ-6 і МАСЕ-12, які можна використовувати, наприклад, для лікування меланоми, пухлин легенів, голови і шиї, НМРЛ, пухлин молочної залози, шлунково-кишкового тракту і сечового міхура; (Б) мутовані антигени, включаючи роЗ, асоційовані з різними солідними 60 пухлинами, наприклад, колоректальним раком, раком легенів, голови і шиї; р21/Казв,
асоційований, наприклад, з меланомою, раком підшлункової залози і колоректальним раком;
СОКА, асоційований, наприклад, з меланомою; МОМ'І, асоційований, наприклад, з меланомою; сазразе-8, асоційований, наприклад, з раком голови і шиї; СІА 0205, асоційований, наприклад, з раком сечового міхура; НІ А-А2-К1701, бета-катенин, пов'язаний, наприклад, з меланомою;
ТСК, асоційований, наприклад, з Т-клітинною неходжкінською лімфомою; ВСК-абі, асоційований, наприклад, з хронічним мієлогенним лейкозом; тріозофосфатізомеразу; КІА 0205;
СОС-27 і ГО К-РИиТ; (с) антигени, які надекспресуються, в тому числі Галектин 4, пов'язаний, наприклад, з колоректальним раком; Галектин 9, асоційований, наприклад, з хворобою
Ходжкіна; протеїназу З, асоційовану, наприклад, з хронічним мієлогенним лейкозом; УМТ 1, асоційований, наприклад, з різними видами лейкозів; карбоангідразу, асоційовану, наприклад, з раком нирки; альдолазу А, асоційовану, наприклад, з раком легені; РКАМЕ, асоційований, наприклад, з меланомою; НЕК-2/пеи, асоційований, наприклад, з раком молочної залози, товстої кишки, легенів і яєчника; мамаглобін, альфа-фетопротеїн, асоційовані, наприклад, з гепатомою; К5А, асоційований, наприклад, з колоректальним раком; гастрин, асоційований, наприклад, з раком підшлункової залози і шлунка; каталітичний білок теломерази, МОС-1, асоційований, наприклад, з раком молочної залози і яєчників; 5-250, асоційований, наприклад, з нирково-клітинним раком; ро3, асоційований, наприклад, з раком молочної залози, товстої кишки; і карциноембріональний антиген, асоційований, наприклад, з раком молочної залози, раком легені та видами раку шлунково-кишкового тракту, як-от колоректальний рак; (4) загальні антигени, включаючи антигени диференціювання меланоми і меланоцитів, як-от МАКТ-1/Меїап
А; о9дрі00; МСТК; рецептор меланоцитостимулюючого гормону; тирозинази; пов'язаний з тирозиназою білок 1/ТЕРІ1 і пов'язаний з тирозиназою білок 2/ТКР2, асоційований, наприклад, з меланомою; (є) антигени, асоційовані з передміхурової залозою, включаючи РАР, РБА, РОМА,
РБН-РІ, РБОМ-РІ, РБОМ-Р2, асоційовані, наприклад, з раком передміхурової залози; (Її) імуноглобулінові ідіотипи, асоційовані з мієломою і В-клітинними лімфомами. У певних варіантах здійснення один або більше ТАА можуть бути вибрані з антигенів рі 5, Нот/Ме!1-40, Н-
Ваз, Е2А-РАЇ, Н4А-ВЕТ, ІСН-ІЯК, МУ -КАК, вірусу Епштейна-Барра, ЕВМА, антигенів вірусу папіломи людини (ВПЛ), включаючи антигени Еб і Е7, антигенів вірусу гепатиту В і С, антигенів
Т-клітинного лімфотропного вірусу людини, Т5Р-180, рівбегтоВаг, рі вбегбВ-3, с-теї, тп-2ЗНІ1,
Зо ТАа-72-4, СА 19-9, СА 72-4, САМ 17.1, МиМа, К-газ, рі 6, ТАСЕ, РБСА, СТ7, 43-9Е, 514, 791
Тар72, Ббеїа- НСС, ВСА225, ВТАА, СА 125, СА 15-3 (СА 27.29ВСАА), СА 195, СА 242, СА-50,
САМА4З3, СОб6ВЖРІ, СО-029, РГСЕ-5, Са733 (ЕРСАМ), НТор-175, М344, МА-50, МОЕ7-Ад, МОМ'18,
МВ/7ОК, ММ-СО-1, АСАБбІ, 5ОССАСІ6, ТА-90 (білок, що зв'язує Мас-2/білок, асоційований з циклофіліном С), ТААЇГ 6, ТАС72, ТІ Р, ТР5 або будь-яких їх комбінацій.
У деяких варіантах здійснення протиракові вакцини за цим винаходом для застосування в комбінації зі сполукою Формули І можуть включати пухлинний антиген, що містить всю амінокислотну послідовність, її частину або специфічні імуногенні епітопи одного з наступних білків людини: ТСТМ1 (ЗЕО ІО МО. 1; ідентифікатор гена: ЕМ5О500000204852), ТСТМ2 (5ЕО І
МО. 2; ідентифікатор гена: ЕМ5О500000168778), ТСТМЗ3 (ЗЕО ІО МО. 3; ідентифікатор гена:
ЕМ5000000119977), НІСО2А (5ЕО ІО МО. 4; ідентифікатор гена: ЕМ5О500000146066), НІСВ2В (ЗЕО ІО МО. 5; ідентифікатор гена: ЕМ5С00000175202), С4ОКЕЗ2 (5ЕО ІО МО. 6; ідентифікатор гена: ЕМ5ЗО00000174749) БАМб2А (Е-5УТ1, ЗЕБЕО ІО МО. 7; ідентифікатор гена:
ЕМ5000000139641), СОЇ ЕС11 (ЗЕО ІО МО. 8; ідентифікатор гена: ЕМ5С00000118004), Е5ТІ 5 (ЗЕО ІС МО. 9; ідентифікатор гена: ЕМ5О500000168843) БАМ82А2 (5БО ІЮО МО. 10; ідентифікатор гена: ЕМ50500000137824), З5САКА5 (5БО ІО МО. 11; ідентифікатор гена:
ЕМ500000168079), М5ТМ1 (ЗЕО ІО МО. 12; ідентифікатор гена: ЕМ5С500000189068), ЕМЕ5 (ЗЕБЕО ІО МО. 13; ідентифікатор гена: ЕМ5О500000183574), 0ОМОб6126 (5БО ІЮО МО. 14; ідентифікатор гена: 9|169216088), ОРМУ1913 (5БО ІО МО. 15; ідентифікатор гена:
ЕМ5О00000178904), 5ІСЗ9АТО (5БО ІО МО. 16; ідентифікатор гена: ЕМ5О00000196950),
СРКІ107 (5ЕО ІО МО. 17; ідентифікатор гена: ЕМ5С00000148358), СОЇ 20А1 (5ЕО ІЮО МО. 18; ідентифікатор гена: ЕМ50500000101203), 01712502 (5БО ІО МО. 19; ідентифікатор гена:
ЕМ5000000198756), 5УТІ З (5ЕО ІО МО. 20; ідентифікатор гена: ЕМ5с00000164674), ОЄММО1В (ЗЕО ІО МО. 21; ідентифікатор гена: ЕМ50500000162701), Сбопт98 (ЗЕО ІО МО. 22; ідентифікатор гена: ЕС: 387079), РЕАМб69В (ЗЕО ІО МО. 23; ідентифікатор гена: ЕМ5О00000165716), ЕМІО1 (ЗЕО ІС МО. 24; ідентифікатор гена: ОТТНОМО00000030824), КІКОС2 (5БО ІО МО. 25; ідентифікатор гена: ЕМ5000000188883), ЕКМРІ (5БО ІО МО. 26; ідентифікатор гена:
ЕМ5ОС00000099219), ММО!Т (5ЕО ІО МО. 27; ідентифікатор гена: ЕМ5О500000182853), СдопАб (ЗЕБЕО ІО МО. 28; ідентифікатор гена: ЕМ5ЗО00000107020), Е1137107 (5ЕБЕО ІЮО МО. 29; ідентифікатор гена: ЕМ50500000177990), МІРЕ2 (5БО ІО МО. 30; ідентифікатор гена: 60 ЕМ5ОСО00000130733), ТАУХЗ (5ЕО І МО. 31; РА5558, ЕМ5О,О0О0000258223.2), С14оп135 (5ЕО І
МО. 32; ідентифікатор гена: ЕМ5500000126773), АМОРТІ 7 (ЗЕО ІО МО. 33; ідентифікатор гена:
ЕМ50500000171819), ТРОМ2 (5ЕО ІО МО. 34; ідентифікатор гена: ЕМ5с500000162341), С1во"19 (ЗЕБЕО ІС МО. 35; ідентифікатор гена: ЕМ5О00000177150), О1ЕМІ1 (5ЕБО ІЮО МО. 36; ідентифікатор гена: ЕМ5ЗО00000183801), ІМРО4- (5БО ОО МО. 37; ідентифікатор гена:
ЕМ5000000101203), МЕСЕ8 (5ЕО ІО МО. 38; ідентифікатор гена: ЕМ5О500000105429), Е1142986 (ЗЕО ІО МО. 39; ідентифікатор гена: ЕМ5ЗО500000196460), 51С46А1 (5ЕБО ІО МО. 40; ідентифікатор гена: ЕМ50500000076351), РАМІ8ОА (5ЕБО ІЮО МО. 41; ідентифікатор гена:
ЕМ5ОСО00000189320), СВІБР-З3 (ЗЕО ІО МО. 42; ідентифікатор гена: ЕМЗО00000096006) або їхні комбінації. Ці пухлинні антигени розкриті в УУО2010/086162, МО2010/086163, УУО2011/051278,
МО2011/051276, УМО2011/051277, М/О2011/051280, УМ/О2011/051271, М О2011/135068,
МО2014/198919, вміст яких включено в цей документ шляхом посилання в усій своїй повноті.
У різних варіантах здійснення ілюстративний імунотерапевтичний агент може включати
МРНК, здатну кодувати будь-який один або більше з вищезазначених ракових антигенів, які використовуються для синтезу протиракової вакцини. У деяких ілюстративних варіантах здійснення протиракова вакцина на основі мРНК може мати одну або більше з таких властивостей: а) мРНК, що кодує кожен раковий антиген, перемежовується сайтами, чутливими до розщеплення; Б) МРНК, що кодує кожен раковий антиген, зв'язана одна з одною без лінкеру; с) МРНК, що кодує кожен раковий антиген, зв'язана одна з одною нуклеотидним лінкером; 4) кожен раковий антиген містить 20-40 амінокислот і включає центрально розташовану мутацію
ЗМР; е) щонайменше 4095 ракових антигенів мають найвищу афінність до молекул МНС класу від суб'єкта; ї) щонайменше 4095 ракових антигенів мають найвищу афінність до молекул МНС класу ІЇ від суб'єктах; 9у щонайменше 4095 ракових антигенів мають передбачену афінність зв'язування ІС» 500 нМ для НІ А-А, НІ А-В і/або ОКВІ1; п) мРНК кодує від 1 до 15 ракових антигенів; і) 10-6095 ракових антигенів мають афінність зв'язування з МНС класу І, і 10-6095 ракових антигенів мають афінність зв'язування з МНС класу ІІ; і/або |) мРНК, що кодує ракові антигени, розташована так, що ракові антигени упорядковуються для мінімізації псевдоепітопів.
У різних варіантах здійснення комбінація, яка містить сполуку Формули ГГ і імунотерапевтичний агент протиракової вакцини, як описано в цьому документі, може бути використана для прояву імунної відповіді у суб'єкта проти ракового антигену. Спосіб включає введення суб'єкту РНК-вакцини, що містить щонайменше один РНК-полінуклеотид, що має відкриту рамку зчитування, що кодує щонайменше один антигенний поліпептид або його імуногенний фрагмент, таким чином індукуючи у суб'єкта імунну відповідь, специфічну до антигенного поліпептиду або його імуногенного фрагменту в поєднанні з введенням сполуки
Формули Г або в тій же композиції, або в окремій композиції, що вводиться в один і той же час або послідовно дозованою, при цьому титр анти-антигенного поліпептидного антитіла у суб'єкта підвищується після вакцинації щодо анти-антигенного поліпептидного антитіла у суб'єкта, вакцинованого профілактично ефективною дозою традиційною протираковою вакциною. «Анти- антигенне поліпептидне антитіло» являє собою сироваткове антитіло, яке специфічно зв'язується з антигенними поліпептидом.
Профілактично ефективна доза являє собою терапевтично ефективну дозу, яка запобігає прогресуванню раку на клінічно прийнятному рівні. У деяких варіантах здійснення терапевтично ефективною дозою є доза, вказана в інструкції із застосування вакцини. У контексті даного документа традиційна вакцина стосується вакцини, відмінної від мРНК-вакцин за винаходом.
Наприклад, традиційна вакцина включає, але не обмежується ними, вакцини з живими мікроорганізмами, вакцини з убитими мікроорганізмами, субодиничні вакцини, вакцини з білковим антигеном, ДНК-вакцини тощо. В ілюстративних варіантах здійснення традиційна вакцина являє собою вакцину, яка отримала схвалення регуляторних органів та/або зареєстрована національним регуляторним органом з контролю за лікарськими препаратами, наприклад, Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів
США (ЕВА) або Європейським агентством з лікарських засобів (ЕМА).
У деяких варіантах здійснення титр антиантигенного поліпептидного антитіла у суб'єкта підвищується від 1 од до 10 од після вакцинації щодо титру антиантигенного поліпептидного антитіла у суб'єкта, вакцинованого профілактично ефективною дозою традиційною протираковою вакциною. У деяких варіантах здійснення титр антиантигенного поліпептидного антитіла у суб'єкта підвищується на 1 суд після вакцинації щодо титру антиантигенного поліпептидного антитіла у суб'єкта, вакцинованого профілактично ефективною дозою традиційною протираковою вакциною. У деяких варіантах здійснення титр антиантигенного поліпептидного антитіла у суб'єкта підвищується на 2 од після вакцинації щодо титру антиантигенного поліпептидного антитіла у суб'єкта, вакцинованого профілактично ефективною 60 дозою традиційною протираковою вакциною.
В аспектах винаходу запропоновані вакцини на основі нуклеїнових кислот, що містять один або більше полінуклеотидів РНК, що мають відкриту рамку зчитування, що кодує перший антигенний поліпептид, причому полінуклеотид РНК присутній в композиції для введення господареві іп мімо, який надає титр антитіла, що перевершує критерій серозахисту для першого антигена для прийнятного відсотка суб'єктів, які є людьми. У деяких варіантах здійснення титр антитіл, що продукується мРНК-вакцинами за винаходом, являє собою титр нейтралізуючих антитіл. У деяких варіантах титр нейтралізуючого антитіла є більшим, ніж у білкової вакцини. В інших варіантах здійснення титр нейтралізуючого антитіла, що продукується мРНК-вакцинами за винаходом, є більшим, ніж у ад'ювантної білкової вакцини. У ще інших варіантах здійснення титр нейтралізуючих антитіл, що продукується мРНК-вакцинами за винаходом, становить 1000-- 10000, 1200-10 000, 1400-10 000, 1500-10 000, 1000-5000, 1000-4000, 1800-10 000, 2000- 10000, 2000 -5000, 2000-3000, 2000-4000, 3000-5000, 3000-4000 або 2000-2500. Титр нейтралізації зазвичай виражають як найбільше розведення сироватки, необхідне для досягнення 5095 зниження кількості бляшок.
У бажаних аспектах РНК-вакцинні імунотерапевтичні агенти за цим винаходом (наприклад,
МРНАК-вакцини) продукують профілактично і/або терапевтично ефективні рівні, концентрації та/або титри антиген-специфічних антитіл в крові або сироватці вакцинованого суб'єкта. Згідно з визначенням, наведеним в даному документі, термін «титр антитіл» стосується кількості антиген-специфічного антитіла, що продукується у суб'єкта, наприклад у людини. В ілюстративних варіантах здійснення титр антитіл виражається як зворотна величина найбільшого розведення (в серійному розведенні), яке все ще дає позитивний результат. В ілюстративних варіантах здійснення титр антитіл визначають або вимірюють за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА) В ілюстративних варіантах здійснення титр антитіл визначають або вимірюють за допомогою аналізу нейтралізації, наприклад, за допомогою аналізу мікронейтралізації. У певних аспектах вимірювання титру антитіл виражають у вигляді співвідношення, такого як 1:40, 1:100 тощо.
В ілюстративних варіантах здійснення винаходу ефективна вакцина дає титр антитіл більш 1:40, більше 1:100, більше 1:400, більше 1:1000, більше 1:2000, більше 1:3000, більше 1:4000, більше 1:500, більше 1:6000, більше 1:7500, більше 1:10 000. В ілюстративних варіантах здійснення титр антитіл продукується або досягається через 10 днів після вакцинації, через 20 днів після вакцинації, через 30 днів після вакцинації, через 40 днів після вакцинації або через 50 або більше днів після вакцинації. В ілюстративних варіантах здійснення титр отримують або досягають після одноразового введення вакцини суб'єкту. В інших варіантах здійснення титр отримують або досягають після декількох доз, наприклад, після першої і другої дози (наприклад, бустерної дози). В ілюстративних аспектах винаходу антиген-специфічні антитіла вимірюються в одиницях г/мл або в одиницях МО/л (міжнародних одиниць на літр) або мМоО/мл (мільйон міжнародних одиниць на мл). В ілюстративних варіантах здійснення винаходу ефективна вакцина дає » 0,5 мкг/мл, » 0,1 мкг/мл, » 0,2 мкг/мл, » 0,35 мкг/мл, » 0,5 мкг/мл, » 1 мкг/мл, » 2 мкг/мл, » 5 мкг/мл або » 10 мкг/мл. В ілюстративних варіантах здійснення винаходу ефективна вакцина дає » 10 мМО/мл,» 20 мМО/мл,» 50 мМО/мл,» 100 мМО/мл,» 200 мМоО/мл,» 500
ММоО/мл або » 1000 мМоО/мл. В ілюстративних варіантах здійснення рівень або концентрація антитіл виробляється або досягається через 10 днів після вакцинації, через 20 днів після вакцинації, через 30 днів після вакцинації, через 40 днів після вакцинації або через 50 або більше днів після вакцинації. В ілюстративних варіантах здійснення рівень або концентрація виробляється або досягається після одноразового введення вакцини суб'єкту. В інших варіантах здійснення рівень або концентрація виробляється або досягається після декількох доз, наприклад, після першої і другої дози (наприклад, бустерної дози). В ілюстративних варіантах здійснення рівень або концентрацію визначають або вимірюють за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА). В ілюстративних варіантах здійснення рівень або концентрацію визначають або вимірюють за допомогою аналізу нейтралізації, наприклад, за допомогою аналізу мікронейтралізації. Також запропоновані вакцини на основі нуклеїнових кислот, що містять один або більше полінуклеотидів РНК, що мають відкриту рамку зчитування, що кодує перший антигенний поліпептид або конкатемерний поліпептид, причому полінуклеотид
РНК присутній в композиції для введення господареві іп мімо для отримання більш тривалого титру антитіла, ніж титр антитіл, викликаний мРНК-вакциною, що має стабілізуючий елемент, або що містить ад'ювант і кодує перший антигенний поліпептид. У деяких варіантах здійснення
РНК-полінуклеотид складений для отримання нейтралізуючих антитіл протягом одного тижня після одноразового введення. У деяких варіантах здійснення ад'ювант вибраний з катіонного пептиду і імуностимулюючої нуклеїнової кислоти. У деяких варіантах катіонний пептид являє бо собою протамін.
Імунотерапевтичні агенти, які містять вакцину на основі нуклеїнової кислоти, що містить один або більше полінуклеотидів РНК, що мають відкриту рамку зчитування, що містить щонайменше одну хімічну модифікацію або необов'язково не має модифікацію нуклеотиду, відкриту рамку зчитування, що кодує перший антигенний поліпептид або конкатемерний поліпептид, причому полінуклеотид РНК присутній в композиції для введення господареві іп мімо, так що рівень експресії антигену в господаря значно перевищує рівень експресії антигену, що продукується вакциною мРНК, що має стабілізуючий елемент, або що містить ад'ювант і кодує перший антигенний поліпептид.
В інших аспектах запропоновані вакцини на основі нуклеїнових кислот, що містять один або більше полінуклеотидів РНК, що мають відкриту рамку зчитування, що містить щонайменше одну хімічну модифікацію або необов'язково не має модифікацію нуклеотиду, відкриту рамку зчитування, що кодує перший антигенний поліпептид або конкатемерний поліпептид, причому вакцина має щонайменше в 10 разів менше полінуклеотиду РНК, ніж потрібно для немодифікованої вакцини мРНК для отримання еквівалентного титру антитіл. У деяких варіантах здійснення полінуклеотид РНК присутній в дозуванні 25-100 мкг.
В аспектах винаходу також запропонована одиниця застосування вакцини, яка містить від 10 мкг до 400 мкг одного або більше полінуклеотидів РНК, що мають відкриту рамку зчитування, що містить щонайменше одну хімічну модифікацію або необов'язково не має модифікацію нуклеотиду, відкриту рамку зчитування, що кодує перший антигенний поліпептид або конкатемерний поліпептид і фармацевтично прийнятний носій або наповнювач, складений для доставки людині. У деяких варіантах здійснення вакцина додатково містить катіонну ліпідну наночастинку.
В аспектах винаходу запропоновані способи створення, підтримання або відновлення антигенної пам'яті пухлини у індивідуума або популяції індивідуумів, що включають введення зазначеному індивідууму або популяції антигенної вакцини на основі нуклеїнової кислоти для посилення пам'яті, що містить (а) щонайменше один ополінуклеотид РНК, вказаний полінуклеотид містить щонайменше одну хімічну модифікацію або необов'язково не має модифікацію нуклеотиду і дві або більше оптимізованих за кодоном відкритих рамок зчитування, зазначені відкриті рамки зчитування, які кодують набір еталонних антигенних поліпептидів, і (Б) необов'язково фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. У деяких варіантах здійснення вакцину вводять індивідууму шляхом, вибраним з групи, що складається з внутрішньом'язового введення, внутрішньошкірного введення і підшкірного введення. У деяких варіантах здійснення стадія введення включає введення в контакт м'язової тканини суб'єкта з пристроєм, придатним для ін'єкції композиції. У деяких варіантах здійснення стадія введення включає введення в контакт м'язової тканини суб'єкта з пристроєм, придатним для ін'єкції композиції в комбінації з електропорацією.
В аспектах винаходу запропоновані способи вакцинації суб'єкта, що включають введення суб'єкту одноразової дози від 25 мкг/кг до 400 мкг/кг вакцини нуклеїнової кислоти, що містить один або більше полінуклеотидів РНК, що мають відкриту рамку зчитування, що кодує перший антигенний поліпептид або конкатемерний поліпептид в ефективній кількості для вакцинації суб'єкта.
В інших аспектах запропоновані вакцини на основі нуклеїнових кислот, що містять один або більше полінуклеотидів РНК, що мають відкриту рамку зчитування, що містить щонайменше одну хімічну модифікацію, відкриту рамку зчитування, що кодує перший антигенний поліпептид або конкатемерний поліпептид, причому вакцина має щонайменше в 10 разів менше полінуклеотиду РНК, ніж потрібно для немодифікованої вакцини мРНК для отримання еквівалентного титру антитіл. У деяких варіантах здійснення полінуклеотид РНК присутній в дозуванні 25-100 мкг.
У деяких варіантах здійснення ілюстративний імунотерапевтичний агент може містити одну або кілька інтерферуючих РНК, які можна вводити в комбінації з сполукою Формули Г. У контексті цього документа термін «РНК-інтерферуючий агент», визначений як будь-який агент, який перешкоджає або інгібує експресію гена-мішені біомаркера за рахунок РНК-інтерференції (РНКІ). Такі РНК-інтерферуючі агенти включають, але не обмежуються ними, молекули нуклеїнової кислоти, включаючи молекули РНК, які гомологічні цільовому гену біомаркера за цим винаходом або його фрагменту, малу інтерферуючу РНК (міРНК) і невеликі молекули, які інтерферують з або інгібують експресію нуклеїнової кислоти цільового біомаркера за допомогою
РНК-інтерференції (РНКі). Мала інтерферуюча РНК «(міРНК)» визначена як агент, який функціонує для інгібування експресії нуклеїнової кислоти цільового біомаркера, наприклад,
РНКІ. МІРНК може бути хімічно синтезована, може бути отримана шляхом транскрипції іп міїго 60 або може бути отримана в клітині-господарі. В одному варіанті здійснення міРНК являє собою молекулу дволанцюгової РНК (ддРНК) довжиною від близько 15 до близько 40 нуклеотидів, переважно від близько 15 до близько 28 нуклеотидів і більш переважно від близько 19 до близько 25 нуклеотидів і більш переважно близько 19, 20 21 або 22 нуклеотиди і може містити 3' іл або 5' виступ по кожному ланцюзі довжиною близько 0, 1, 2, 3, 4 або 5 нуклеотидів. Довжина виступу є незалежною в двох ланцюгах, тобто довжина виступу на одному ланцюзі не залежить від довжини виступу на другому ланцюзі. Переважно міРнНК здатна стимулювати РНК- інтерференцію шляхом деградації або специфічного посттранскрипційного генного сайленсингу (РТО5) цільової матричної РНК (мРНК).
Антисенсовий олігонуклеотид може мати довжину, наприклад, близько 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 або 50 або більше нуклеотидів. Антисенсова нуклеїнова кислота може бути сконструйована з використанням реакцій хімічного синтезу і ферментативного лігування з використанням процедур, відомих в цій області. Наприклад, антисенсова нуклеїнова кислота (наприклад, антисенсовий олігонуклеотид) може бути синтезована хімічним шляхом з використанням природних нуклеотидів або різних модифікованих нуклеотидів, призначених для підвищення біологічної стабільності молекул або для підвищення фізичної стабільності дуплекса, утвореного між антисенсовою і сенсовою нуклеїновими кислотами, наприклад, можуть бути використані похідні фосфортіоату і заміщені акридином нуклеотиди. Приклади модифікованих нуклеотидів, які можна використовувати для створення антисенсової нуклеїнової кислоти, включають 5-фторурацил, 5-бромурацил, 5-хлороурацил, 5-йодурацил, гіпоксантин, ксантин, 4-ацетилцитозин, 5-(карбоксигідроксилметил)урацил, 5- карбоксиметиламінометил-2-тіоуридин, 5-карбоксиметиламінометилурацил, дигідроурацил, бета-О-галактозилкеозин, інозин, Мб-ізопентеніладенін, 1-метилгуанін, 1-метилінозин, 2,2- диметилгуанін, 2-метиладенін, 2-метилгуанін, З-метилцитозин, 5-метилцитозин, Ме-аденін, 7- метилгуанін, 5-метиламінометилурацил, 5-метоксиамінометил-2-тіоурацил, бета-О- манозилкеозин, 5'-метоксикарбоксиметилурацил, 5-метоксиурацил, 2-метилтіо-Мв- ізопентеніладенін, урацил-5-оксиоцтову кислоту (м), вибутоксозин, псевдоурацил, кеозин, 2- тіоцитозин, 5-метил-2-тіоурацил, 2-тіоурацил, 4-тіоурацил, 5-метилурацил, метиловий етер урацил-5-оксиоцтової кислоти, урацил-5-оксиоцтову кислоту (м), 5-метил-2-тіоурацил, 3-(3- аміно-3-М-2-карбоксипропіл)уурацил, (аср3)м/ і 2,6-діамінопурин. В альтернативному варіанті, антисенсова нуклеїнова кислота може бути отримана біологічним шляхом з використанням вектора експресії, в який нуклеїнова кислота була субклонована в антисенсовій орієнтації (тобто РНК, транскрибована зі вставленої нуклеїнової кислоти, матиме антисенсову орієнтацію для цільової нуклеїнової кислоти, що становить інтерес і описана далі в наступному підрозділі).
Молекули антисенсової нуклеїнової кислоти за цим винаходом зазвичай вводять суб'єкту або генерують іп зйи таким чином, що вони гібридизуються або зв'язуються з клітинною мРНК іл або геномною ДНК, що кодує поліпептид, що відповідає обраному маркеру за цим винаходом, щоб тим самим інгібувати експресію маркера, наприклад, шляхом інгібування транскрипції і/або трансляції. Гібридизація може здійснюватися за допомогою звичайної нуклеотидної комплементарності з утворенням стабільного дуплекса або, наприклад, в разі антисенсової молекули нуклеїнової кислоти, яка зв'язується з ДНК-дуплексами, за допомогою специфічних взаємодій у великій борозенці подвійної спіралі. Приклади шляху введення антисенсових молекул нуклеїнової кислоти за цим винаходом включають пряму ін'єкцію в ділянку тканини або інфузію антисенсової нуклеїнової кислоти в рідину організму, пов'язану з кров'ю або кістковим мозком. В альтернативному варіанті, антисенсові молекули нуклеїнової кислоти можуть бути модифіковані для націлювання на вибрані клітини і потім вводитися системно. Наприклад, для системного введення антисенсові молекули можуть бути модифіковані таким чином, щоб вони специфічно зв'язувалися з рецепторами або антигенами, які експресуються на вибраній клітинній поверхні, наприклад, шляхом зв'язування антисенсових молекул нуклеїнової кислоти з пептидами або антитілами, які зв'язуються з рецепторами або антигенами клітинної поверхні.
Молекули антисенсової нуклеїнової кислоти також можуть бути доставлені в клітини з використанням описаних в цьому документі векторів. Для досягнення достатніх внутрішньоклітинних концентрацій антисенсових молекул переважними є векторні конструкції, в яких антисенсова молекула нуклеїнової кислоти знаходиться під контролем сильного промотора рої! ІЇ або рої І.
Антигени, які можуть бути націлені на синтез відповідної молекули антисенсової РНК, можуть включати будь-який антиген, специфічний для однієї або більше пухлин, наприклад, антигени, наведені як приклад вище з посиланням на протиракові вакцини.
У деяких варіантах здійснення комбінація імунотерапевтичного агента і сполуки Формули !" може включати імунотерапевтичний агент на основі біспецифічних антитіл. Біспецифічне 60 антитіло може включати білкову конструкцію, що має перший антигензв'язуючий фрагмент і другий антигензв'язуючий сайт, який зв'язується з цитотоксичною імунною клітиною. Перший антигензв'язуючий сайт може зв'язуватися з пухлинним антигеном, який специфічно лікується комбінацією за цим винаходом. Наприклад, перший антигензв'язуючий фрагмент може зв'язуватися з необмежуючим прикладом пухлинних антигенів, вибраних з: ЕСЕК, НОЕЕК, Неї,
Ер-САМ, СО20, 2030, С033, 2047, 6052, СО133, СЕА, одрАЗЗ, муцинів, ТАС-72, СІХ, РОМА, фолат-зв'язуючого білка, 502, 503, ОМ2, МЕСЕ, МЕСЕК, інтегрину смМр3, інтегрину с5р1,
МИиИС1, ЕКВВ2, ЕКВВЗ, МЕТ, ІСЕТК, ЕРНАЗ, ТКА, ТКАЇІК2, КАМКІ., ЕАР і тенасцину, поряд з деякими іншими. У деяких варіантах здійснення перший антигензв'язуючий фрагмент має специфічність до білка або пептиду, який надекспресується в пухлинній клітині в порівнянні з відповідною непухлинною клітиною У деяких варіантах здійснення перший антигензв'язуючий фрагмент має специфічність до білка, який надекспресується в пухлинній клітині в порівнянні з відповідною непухлинною клітиною У контексті цього документа термін «відповідна непухлинна клітина» стосується непухлинної клітини того ж типу, що і пухлинна клітина. Зазначено, що такі білки не обов'язково відрізняються від пухлинних антигенів. Необмежуючі приклади включають карциноембріональний антиген (КЕА), який надекспресується в більшості випадків раку товстої кишки, прямої кишки, молочної залози, легень, підшлункової залози і шлунково-кишкового тракту; рецептори херегуліну (НЕК-2, пеи або с-етЬВ-2), які часто надекспресуються при раку молочної залози, яєчників, товстої кишки, легенів, передміхурової залози та шийки матки; рецептор епідермального фактора росту (ЕСЕК), який високо експресується в низці солідних пухлин, включаючи пухлини молочної залози, голови та шиї, недрібноклітинні пухлини легенів і передміхурової залози; асіалоглікопротеїновий рецептор; рецептор трансферину; рецептор комплексу серпін-фермент, який експресується на гепатоцитах; рецептор фактора росту фібробластів (БОЕК), який надекспресується в клітинах протокової аденокарциноми підшлункової залози; рецептор фактора росту ендотелію судин (МЕСЕК) для генної терапії проти ангіогенезу; рецептор фолату, який вибірково надекспресується в 9095 немуцинозних карцином яєчників; глікокалікс клітинної поверхні; вуглеводні рецептори; і полімерний рецептор імуноглобуліну.
Другий антигензв'язуючий фрагмент являє собою будь-яку молекулу, яка специфічно зв'язується з антигеном або білком, або поліпептидом, що експресується на поверхні цитотоксичної імунної клітини (СІК-клітини). Ілюстративні необмежуючі антигени, що експресуються на поверхні цитотоксичних імунних клітин, які підходять для використання в цьому винаході, можуть включати СО2, СОЗ, 204, СО5, 208, СО11а, СО116, С014, СО1ба,
Сбр2г7, ср2гв, с0раб5, Сра45ВА, СО056, СОб21, Бс-рецептор, ІЕБА, І ЕА-1, ТСКор, СС, макрофагальний білок запалення Та, перфорин, РО-1, РО-І1, РО-І? або СТІ А-4, І ДО-3, ОХ40,
А1вВ, ПОНТ, СО40, СІТА, ТОБ-бета, ТІМ-3, 5ІВР;-альфа, ТІСІТ, М5ІС8, ВТІА, ІС ЕС7,
ІСІ ЕСе, ІСО5, В7НЗ, В7Н4, ЕА5, ВТМІ2, С027 і ліганд Раз. У деяких варіантах здійснення другий антигензв'язуючий фрагмент зв'язується з СЮОЗ цитотоксичної імунної клітини, наприклад
СіІК-клітини. У деяких варіантах здійснення другий антигензв'язуючий фрагмент зв'язується з
СО56 цитотоксичної імунної клітини. У деяких варіантах здійснення другий антигензв'язуючий фрагмент зв'язується з Ес-рецептором цитотоксичної імунної клітини. У деяких варіантах здійснення Ес-область біспецифічного антитіла зв'язується з Ес-рецептором цитотоксичної імунної клітини. У деяких варіантах здійснення другий антигензв'язуючий фрагмент являє собою будь-яку молекулу, яка специфічно зв'язується з антигеном, що експресується на поверхні цитотоксичної імунної клітини (наприклад, СІК-клітини). Другий антигензв'язуючий фрагмент є специфічним для антигену на цитотоксичній імунній клітині. Ілюстративні цитотоксичні імунні клітини включають, але не обмежуються ними, СіК-клітини, Т-клітини, СО8- Т-клітини, активовані Т-клітини, моноцити, природні клітини-кілери (МК), МК Т-клітини, лімфокін-активовані клітини-кілери (АК), макрофаги і дендритні клітини. Другий антигензв'язуючий фрагмент специфічно зв'язується з антигеном, що експресується на поверхні цитотоксичної імунної клітини. Ілюстративні необмежуючі антигени, що експресуються на поверхні цитотоксичних імунних клітин, які підходять для модуляції в цьому винаході, можуть включати СО2, СОЗ, СО4,
Сор5, 008, Сбр1та, СО116, 0014, Сбріба, б027, СбОр28, Ср45, СО045ВА, 0056, СО621, Ес- рецептор, І ГА, І ЕА-1, ТОКафр, ССК7, макрофагальний білок запалення Та, перфорин, РО-1, РО-
ІТ, РО-І? або СТІ А-4, І ДОа-3, ОХ40, 4188, ПСНТ, 2040, СІТВ, ТОЕ-бета, ТІМ-3, 5БІВР-альфа,
ТІСІТ, М5ІС8, ВТ А, 5ІСІ ЕС7, 5ІСІ ЕС9, ІСО5, В7НЗ, В7Н4І, БА5, ВТМІ2, С027 і ліганд Раз. В інших варіантах здійснення модулятор біспецифічного антитіла являє собою активатор костимулюючої молекули (наприклад, агоніст ОХ40). В одному варіанті здійснення агоніст ОХ40 являє собою молекулу біспецифічного антитіла до ОХ40 і інший пухлинний антиген або костимулюючий антиген. Агоніст ОХ40 можна вводити окремо або в комбінації з іншими 60 імуномодуляторами, наприклад, в комбінації з інгібітором (наприклад, конструкцією антитіла)
РО-1, РО-І1, СТІ А-4, СЕАСАМ (наприклад, СЕАСАМ-1, -3 і/або -5), ТІМ-3 або І АС-3. У деяких варіантах здійснення молекула антитіла проти ОХ40 являє собою біспецифічне антитіло, яке зв'язується з СІТК і РО-1, РО-І1, СТІ А-4, СЕАСАМ (наприклад, СЕАСАМ-1, -3 і/або -5), ТІМ-3 або ГАС-3. В одному ілюстративному варіанті здійснення молекулу антитіла ОХ40 вводять в комбінації з молекулою антитіла проти РО-1 (наприклад, молекулою проти РО-1, як описано в даному документі). Молекула антитіла ОХ40 і молекула антитіла проти РО-1 можуть бути в формі окремої композиції антитіла або у вигляді молекули біспецифічного антитіла. В інших варіантах здійснення агоніст ОХ40 можна вводити в комбінації з іншою костимулюючою молекулою, наприклад, агоністом СІТК, СО2, 6027, 6028, СО5, ІСАМ-1, І ЕА-1 (СО1т1а/С018),
ІСО5 (00278), 4-188 (00137), СО030, 0040, ВАРЕВ, НУЕМ, 207, ПОНТ, МКОа2гс, 5І АМЕ?7,
МКрвО, СО160, В7-НЗ або лігандом СО83. У деяких варіантах здійснення другий антигензв'язуючий фрагмент зв'язується з Ес-рецептором на цитотоксичній імунній клітині, наприклад, СІК-клітині.
У деяких варіантах здійснення імунотерапевтичний агент на основі біспецифічних антитіл має специфічність до пухлинного антигену і СІК-клітини, яка приводить пухлинну клітину, що експресує пухлинний антиген, в безпосередню близькість до СіІК-клітини, що призводить до елімінації пухлинної клітини за рахунок протипухлинної цитотоксичності СІК-клітини. У деяких варіантах здійснення біспецифічне антитіло має специфічність до пухлинного антигена, але не має специфічність до СІК-клітини, однак Ес-область біспецифічного антитіла може зв'язуватися з Ес-рецептором СіК-клітини, яка в свою чергу приводить пухлинну клітину в безпосередню близькість до СіК-клітини, що призводить до елімінації пухлинної клітини за допомогою протипухлинної цитотоксичності СІК-клітини. У деяких варіантах здійснення біспецифічне антитіло має специфічність до СІК-клітини, але не має специфічність до пухлинної клітини, однак Ес-область біспецифічного антитіла може зв'язуватися з Ес-рецептором пухлинної клітини, яка в свою чергу приводить пухлинну клітину в безпосередню близькість до СІК- клітини, що призводить до елімінації пухлинної клітини за допомогою протипухлинної цитотоксичності СІК-клітини.
У деяких варіантах здійснення комбінація імунотерапевтичного агента і сполуки Формули !" може включати імунотерапевтичний агент на основі зв'язуючого імунні клітини полівалентного антитіла/злитого білка/конструкції. У різних варіантах здійснення ілюстративний імунотерапевтичний агент може включати зв'язуюче імунні клітини полівалентне антитіло/злитий білок/конструкцію, що включає імунні клітини, які можуть містити рекомбінантну структуру, наприклад, всі сконструйовані антитіла, які не імітують вихідну структуру Ід. В цьому описі використовуються різні стратегії для мультимеризації фрагментів антитіл.
Наприклад, скорочення пептидного лінкеру між М-доменами змушує 5сЕм самоасоціюватися в димер (діатіло; 55 кДа). Біспецифічні діатіла утворюються нековалентною асоціацією двох фрагментів МНА-МІ В і МНВ-МІА, експресованих в одній і тій самій клітині. Це призводить до утворення гетеродимеру з двома різними сайтами зв'язування. Одноланцюгові діатіла (ол- діатіла) являють собою біспецифічні молекули, в яких фрагменти МНА-МІ В і МНВ-МІ А зв'язані один з одним додатковим третім лінкером. Тандемні діатіла (Тапдар5) являють собою чотирьохваленті біспецифічні антитіла, які генеруються двома ол-діатілами.
Також включені ді-діатіла, відомі в цій області. Ця молекула з молекулярною масою 130 кДа утворюється шляхом злиття діатіла з М-кінцем домену СНЗ до, що призводить до утворення
ІдСі-подібної структури. Іншими похідними діатіл є тріатіло і тетратіло, які складаються в тримірні і тетрамірні фрагменти шляхом скорочення лінкеру до «5 або 0-2 залишків. Також наведені приклади конструкцій (зсЕм)2, відомих як «привертаючий Т-клітини біспецифічний активатор» (ВІТЕ). ВІТЕ являють собою біспецифічні одноланцюгові антитіла, що складаються з двох фрагментів зсЕм антитіл, з'єднаних гнучким лінкером, які спрямовані проти поверхневого антигену на клітинах-мішенях і СОЗ на Т-клітинах. Прикладами також є формати двовалентних (Рар)2 і тривалентних (Рар)3 антитіл. Також прикладами є мінітіла і тримірні тіла, отримані з 5сЕм. Ілюстративні конструкції, які використовуються для націлювання на пухлинні антигени, можуть включати одне або більше з: діатіла, одноланцюгового (ол)-діатіла (зсЕм) 2, мініантитіла, мінітіла, барназа-барстар, 5сЕм-Ес, зс(Бар)2, конструкції тримірних антитіл, конструкції антитіла тіатіла, конструкції антитіла тримертіла, конструкції антитіла тритіла, конструкції антитіла колатіла, (5сЕм-ТМЕа)З3, Е(аБ)3/ЮОМІ. У кожній наведеній як приклад конструкції щонайменше один зв'язуючий фрагмент може зв'язуватися з антигеном, білком або поліпептидом, що експресується на поверхні цитотоксичної імунної клітини, і щонайменше один зв'язуючий фрагмент буде специфічно зв'язуватися з антигеном на цитотоксичній імунній клітині. Ілюстративні цитотоксичні імунні клітини включають, але не обмежуються ними, СІК- 60 клітини, Т-клітини, СО8- Т-клітини, активовані Т-клітини, моноцити, природні клітини-кілери
(МК), МК Т-клітини, лімфокін-активовані клітини-кілери (ГАК), макрофаги і дендритні клітини.
У деяких варіантах здійснення комбінація імунотерапевтичного агента і сполуки Формули !" може включати радіокон'югований імунотерапевтичний агент.
У різних варіантах здійснення радіокон'югат являє собою невелику молекулу або велику молекулу (що називається в цьому документі «агентом, націлювальним на клітини»), наприклад, і поліпептид, антитіло або його фрагмент антитіла, який зв'язаний або іншим чином приєднаний до радіонукліду або багатьох радіонуклідів таким чином, що зв'язування радіокон'югата з його мішенню (білком або молекулою на раковій клітині або всередині неї) призведе до загибелі або захворюваності зазначеної ракової клітини. У різних варіантах здійснення радіокон'югат може бути агентом, націлювальним на клітини, міченим радіонуклідом або агент, націлювальний на клітини, може бути зв'язаний або іншим чином прикріплений до частинки, або мікрочастинки, або наночастинки, що містить безліч радіонуклідів, при цьому радіонукліди є однаковими або різними. Способи синтезу радіокон'югатів відомі в даній області і можуть включати клас імуноглобулінів або їх антигензв'язуючих частин, які кон'юговані з токсичним радіонуклідом.
У деяких варіантах здійснення молекула, яка зв'язується з раковими клітинами, може бути відома як «агент, націлювальний на клітини». Використовуваний в цьому документі ілюстративний агент, націлювальний на клітини, може дозволити наночастинкам, що містять лікарський засіб, або радіонукліду націлюватися на конкретні типи клітин, що становлять інтерес. Приклади агентів, націлювальних на клітини, включають, але не обмежуються ними, малі молекули (наприклад, фолат, аденозин, пурин) та великі молекули (наприклад, пептид або антитіло), які зв'язуються з антигеном, асоційованим з пухлиною, або націлені на нього.
Приклади пухлиноасоційованих антигенів включають, але не обмежуються ними, аденозинові рецептори, альфа і бета 3, амінопептидазу Р, альфа фетопротеїн, раковий антиген 125, карциноембріональний антиген, кавеолін-1, хемокінові рецептори, кластерин, онкофетальні антигени, СО20, епітеліальний пухлинний антиген, асоційований з меланомою антиген, Кав, ро3, Негг/Меци, ЕгтоВ2, ЕгЬВ3, ЕгЬВ4, фолатний рецептор, простат-специфічний мембранний антиген, простат-специфічний антиген, пуринові рецептори, радіаційно-індукований рецептор клітинної поверхні, серпін ВЗ, серпін В4, антигени плоскоклітинної карциноми, тромбоспондин, пухлинний антиген 4, асоційований з пухлиною глікопротеїн 72, тирозиназу і тирозинкінази. У деяких варіантах здійснення агент, націлювальний на клітини, являє собою фолат або похідне фолату, яке специфічно зв'язується з фолатними рецепторами (ЕК). У деяких варіантах здійснення агент, націлювальний на клітини, являє собою антитіло, біспецифічне антитіло, триспецифічне антитіло або його антигензв'язуючу конструкцію, яка специфічно зв'язується з раковим антигеном, обраним з: ЕСЕК, НОЕК, Нег2, Ер-САМ, СО20, 2030, СО033, 2047, СО52,
СО0133, СЕА, аоарАЗЗ, муцинів, ТАС-72, СІХ, РОМА, фолат-зв'язуючого білка, 602, 503, СМ2,
МЕСБЕ, МЕСЕБК, інтегрину асМр3, інтегрину 0581, МОС1, ЕКВВ2, ЕКВВЗ, МЕТ, ІСЕ1ТК, ЕРНАЗ,
ТЕАЇКІ, ТЕКА К2, КАМКІ., БАР і тенасцину, поряд з деякими іншими.
Використання фолату в якості націлювального агента в радіокон'югаті також дозволяє направляти на руйнування як пухлинні клітини, так і регуляторні Т-клітини (Тгед). Добре відомо, що велика кількість Тгед-клітин пригнічує пухлинний імунітет. Зокрема, Тгед-клітини пригнічують (чужорідні і аутологічні) реактивні Т-клітини, не знищуючи їх шляхом контакт-залежної або цитокінової (наприклад, ІЇ-10, ТОБ-В тощо) секреції. ЕК4 вибірково активується на Тгед- клітинах. Було показано, що блокада антитіл ЕК4 виснажує Тгед-клітини і викликає пухлинний імунітет у мишей, що мають пухлини. Таким чином, покриті фолатом наночастинки РВМ, що несуть цитотоксичний агент, будуть приймати ЕК-експресуючі клітини для свого руйнування, які як безпосередньо (тобто клітина ВгСа), так і опосередковано (тобто пов'язані з пухлиною молочної залози і периферичні Тгед -клітини) будуть інгібувати прогресування пухлини.
В іншому додатковому варіанті здійснення націлювальний агент являє собою антитіло або пептид, або зв'язуюче імунні клітини полівалентне антитіло/злитий білок/конструкції, здатні зв'язувати асоційовані з пухлиною антигени, що складаються з, але не обмежуються ними: аденозинових рецепторів, альфа і бета 3, амінопептидази Р, альфа фетопротеїну, ракового антигену 125, карциноембріонального антигену, кавеоліну-і, хемокінових рецепторів, кластерину, онкофетальних антигенів, СО2О0, рецептора фактора росту гепатоцитів (НОЕК), епітеліального пухлинного антигену, асоційованого з меланомою антигену, МОСІ, Ка», роз,
Негг2/Меи, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3, ЕгЬВ4, фолатного рецептора, простат-специфічного мембранного антигену, простат-специфічного антигену, пуринових рецепторів, радіаційно-індукованого рецептора клітинної поверхні, серпіну ВЗ, серпіну В4, антигенів плоскоклітинної карциноми, тромбоспондину, пухлинного антигену 4, асоційованого з пухлиною глікопротеїну 72, тирозинази, тирозинкінази тощо. 60 В одному варіанті здійснення спосіб лікування включає спільне введення сполуки, розкритої в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі і щонайменше одного цитотоксичного агента. У контексті цього документа термін «цитотоксичний агент» стосується речовини, яка інгібує або запобігає клітинній функції і/або викликає загибель або руйнування клітини. Цитотоксичні агенти включають, але не обмежуються ними, радіоактивні ізотопи (наприклад, АБ", 1191, 125, узо Де!86 Де88 брів Віг!2, рзг, рре2 і радіоактивні ізотопи и); хіміотерапевтичні агенти; агенти, які інгібують зростання; ферменти і їх фрагменти, як-от нуклеолітичні ферменти; і токсини, як-от низькомолекулярні токсини або ферментативно активні токсини бактеріального, грибкового, рослинного або тваринного походження, включаючи їх фрагменти і/або варіанти.
Ілюстративні цитотоксичні агенти можуть бути вибрані з агентів, які чинять вплив на мікротрубки, координаційних комплексів платини, алкілуючих агентів, антибіотиків, інгібіторів топоізомерази ІЇ, антиметаболітів, інгібіторів топоізомерази І, гормонів і гормональних аналогів, інгібіторів шляху трансдукції сигналів, інгібіторів ангіогенезу нерецепторної тирозинкінази, імунотерапевтичних агентів, проапоптотичних агентів, інгібіторів ЛДГ-А; інгібіторів біосинтезу жирних кислот; інгібіторів передачі сигналів клітинного циклу; інгібіторів НОАС, інгібіторів протеасом; і інгібіторів метаболізму раку. «Хіміотерапевтичні агенти» включають хімічні сполуки, які застосовуються для лікування раку. Приклади хіміотерапевтичних агентів включають ерлотиніб (ТАРЦЕВАЄ, Сепепіесп/оО51І
Рпагт.), бортезоміб (ВЕЛКЕЙДУ, МіПеппішт РНіапт.), дисульфірам, епігалокатехін галат, саліноспорамід А, карфілзоміб, 17-ААС(гелданаміцин), радицикол, лактатдегідрогеназу А (ЛДГ-
А), фулвестрант (ФАЗЛОДЕКС?, Авіга7епеса), сунітиб (СУТЕНТ?У, Ріїгег/Зидеп), летрозол (ФЕМАРАХ?, Момапіі5), мезилат іматинібу (ГЛІВЕКУ, Момагпів), фінасунат (ВАТАЛАНІБФ),, Момапів), оксаліплатин (ЕЛОКСАТИНЯ, 5апоїї), 5-ФУ (5-фторурацил), лейковорин, рапаміцин (Сиролімус,
РАПАМУНЕе, Умуеїй), лапатиніб (ТАЙКЕРБУ, С5К572016, Сіахо Зтіїй Кіїпе), лонафаміб (5СН 66336), сорафеніб (МЕХАМАР?, Вауєг Іарзв), гефітиніб (ІКЕБЗБАЄ, Авіга/еєпеса), АС1478; алкілуючі агенти, як-от тіотепа і ЦИТОКСАН?; циклофосфамід; алкілсульфонати, як-от бусульфан, імпросульфан і піпосульфан; азиридіни, як-от бензодопа, карбохон, метуредопа і уредопа; етиленіміни та метиламеламіни, включаючи альтретамін, триетиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід і триметиломеламін; ацетогеніни (зокрема булатацин і булатацинон); камптотецин (включаючи топотекан і іринотекан); бріостатин; калістатин; СС-1065 (включаючи його синтетичні аналоги адозелезін, карзелезін та бізелезін); криптофіцини (зокрема криптофіцин 1 і криптофіцин 8); адренокортикостероїди (включаючи преднізон і преднізолон); ципротерону ацетат; 5 альфа-редуктази, включаючи фінастерид і дутастерид); вориностат, ромідепсин, панобіностат, вальпроєву кислоту, моцетиностат, доластатин; альдеслейкін, тальк, дуокарміцин (включаючи синтетичні аналоги, КМ/-2189 і СВ1-
ТМІ1); елейтеробін; панкратистатин; саркодиктин; спонгістатин; азотисті іприти, як-от хлорамбуцил, хломафазин, хлорфосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, гідрохлорид оксиду мехлоретаміну, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урациловий іприт; нітрозосечовини, як-от кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, німустин і ранімнустин; антибіотики, як-от ендиїнові антибіотики (наприклад, каліхеаміцин, зокрема каліхеаміцин гамма 11 і каліхеаміцин омега 11 (Апдем Спет. Іпії. Ед. Епаї. 1994 33:183-186); динеміцин, в тому числі динеміцин А; бісфосфонати, як-от клодронат; еспераміцин; а також хромофор неокарциностатин і родинні хромофори хромопротеїнових ендеїнових антибіотиків), аклациномізини, актиноміцин, автраміцин, азасерин, блеомиціни, кактиноміцин, карабіцин, карміноміцин, карцинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5-оксо-Ї-норлейцин, АдріаміцинФ (доксорубіцин), морфоліно-доксорубіцин, ціаноморфоліно-доксорубіцин, 2-піроліно-доксорубіцин і дезоксидокорубіцин), епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, марцеломіцин, мітоміцини, як-от мітоміцин С, мікофенолову кислоту, ногаламіцин, оливоміцини, пепломіцин, порфіроміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцідин, убенімекс, циностатин, зорубіцин; антиметаболіти, як-от метотрексат і 5-фторурацил (5-ФУ); аналоги фолієвої кислоти, як-от деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурину, як-от флударабін, б-меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; аналоги піримідину, як-от анцитабін, азацитидін, б-азауридін, кармофур, цитарабін, дидезоксіуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин; андрогени, як-от калустерон, пропіонат дромостанолону, епітіостанол, мепітіостан, тестолактон; засоби, що пригнічують функції надниркових залоз, як-от аміноглютетимід, мітотан, трилостан; поповнювач фолієвої кислоти, як-от фролінова кислота; ацеглатон; альдофосфамідглікозид; амінолевулинову кислоту; енілурацил; амсакрин; бестрабуцил; бізантрен; єедатраксат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; ельфорнітин; 60 елиптиній ацетат; епотілон; етоглюцид; нітрат галію; гідроксисечовину; лентінан; лонідайнін;
майтанзіноїди, як-от майтанзин і ансамітоцини; мітогуазон; мітоксантрон; мопіданмол; нітраерин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; лозоксантрон; подофілінову кислоту; 2- етилгідразид; прокарбазин; полісахаридний комплекс РУК? ()Н5 Маїйсшга! Ргодисів, Еидепе, Оге.); разоксан; різоксин; сизофіран; спірогерманій; тенуазонову кислоту; тріазиквон; 2,227- трихлортриетиламін; трихотецени (особливо токсин Т-2, веракурин А, рорідин А і ангідин); уретан; віндезин; дакарбазин; маномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид («Ага-С»); циклофосфамід; тіотепу; таксоїди, наприклад, ТАКСОЛ (паклітаксел;
Вгізі0І-Муегз ЗацірБ Опсоіоду, Рііпсеоп, М.).), АБРАКСАН? (що не містить кремофор), альбумінові нанокомпозиції паклітакселу (Атегісап РНагптасеціїса! Раппег5, ЗспаштрБбегод,
Шіпоїв), і ТАКСОТЕР? (доцетаксел, доксетаксел; БЗапой-Амепіїз); хлоранбуцил; ГЕМЗАРеУ (гемцитабін); б-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платини, як-от цисплатин, оксаліплатин і карбоплатин; вінбластин; платина; етопозид (МР-16); іросфамід; мітоксантрон; вінкристин; НАВЕЛБІН? (вінорелбін); новантрон; теніпозид; едатрексат; дауноміцин; аміноптерин; капецитабін (КСЕЛОДАЗЄ); ібандронат; СРТ-11; інгібітор топоїзомерази КЕ 2000; дифторметиломітин (ДМФО); ретиноїди, як-от ретиноєва кислота; і фармацевтично прийнятні солі, кислоти і похідні будь-якого з вищевказаних.
Хіміотерапевтичні агенти також включають (ї) антигормональні агенти, які регулюють або інгібують дію гормонів на пухлини, як-от антиестрогени і селективні модулятори рецепторів естрогену (ЗЕЕМ), включаючи, наприклад, тамоксифен (включаючи НОЛВАДЕКС?; цитрат тамоксифену), ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен, 4-гідрокситамоксифен, тріоксифен, кеоксифен, І М117018, онапрістон і ФАРЕСТОН? (цитрат тореміфіну); (ії) інгібітори ароматази, які інгібують фермент ароматазу, що регулює вироблення естрогену в надниркових залозах, як- от, наприклад, 4(5)-імідазоли, аміноглутетимід, МЕГЕЙС? (мегестролу ацетат), АРОМАЗИН? (екземестан; Ріїгег), форместан, фадрозол, РІВІЗОР? (ворозол), ФЕМАРАЗ? (летрозол; Момапів5) і
АРИМІДЕКС? (анастрозол; Авіга/епеса); (ії) антиандрогени, як-от флутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід і гозерелін; бусерелін, триптерелін, медроксипрогестерону ацетат, діетилстилбестрол, премарин, флуоксиместерон, трансретіонова кислота, фенретинід, а також троксацитабін (1,3-діоксолан аналог нуклеозидцитозину); (ім) інгібітори протеїнкінази; (м) інгібітори ліпідкінази; (уї) антисенсові олігонуклеотиди, зокрема ті, які інгібують експресію генів в сигнальних шляхах, що беруть участь в аберантній проліферації клітин, як-от, наприклад, РКСО- альфа, Каїї і Н-Кав; (мії) рибозими, як-от інгібітори експресії МЕСЕ (наприклад, АНГІОЗИМФ8) та інгібітори експресії НЕК2; (мії) вакцини, як-от вакцини для генної терапії, наприклад,
АЛОВЕКТИН?У, ЛЕЙВЕКТИН? і ВАКСИДе; ПРОЛЕЙКІНУ, пі -2; інгібітор топоізомерази 1, такої як
ЛУРТОТЕКАНЄ: АБАРЕЛІКСЄ: і (їх) фармацевтично прийнятні солі, кислоти і похідні будь-якого з вищевказаних.
Хіміотерапевтичні агенти також включають антитіла, як описано вище, включаючи алемтузумаб (Кампат), бевацизумаб (АВАСТІНЄ, Сепепіесі); цетуксимаб (ЕРБІТУКСЗ, Ітсіопе); панітумумаб (ВЕКТИБІКСУ, Атодеп), ритуксимаб (РИТУКСАН?У, Сепепіесп/Віодеп дес), пертузумаб (ОМНІТАРГУ, 204, Сепепіесп), трастузумаб (ГЕРЦЕПТИНУ, Сепепіевсн), тозитумомаб (Бексар, Согіхіа), гемтузумаб озогаміцин (МІЛОТАРГ?У, Умуеф). Додаткові гуманізовані моноклональні антитіла з терапевтичним потенціалом в якості агентів в комбінації зі сполуками за цим винаходом включають: аполізумаб, азелізумаб, атлізумаб, бапінеузумаб, біватузумаб мертансин, кантузумаб, мертансин, цеделізумаб, цертолізумаб пегол, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклізумаб, екулізумаб, ефалізумаб, епратузумаб, ерлізумаб, фельвізумаб, фонтолізумаб, гемтузумаб озогаміцин, інотузумаб огаміцин, іпілімумаб, лабетузумаб, лінтузумаб, матузумаб, меполізумаб, мотавізумаб, мотовізумаб, наталізумаб, німотузумаб, ніволумаб, ноловізумаб, нумавізумаб, окрелизумаб, омалізумаб, палівізумаб, пасколізумаб, пекфузитузумаб, пектузумаб, пекселізумаб, ралівізумаб, ранібізумаб, реслівізумаб, реслізумаб, ресивізумаб, ровелізумаб, руплізумаб, сибротузумаб, сиплізумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, талізумаб, тефібазумаб, тоцилізумаб, торалізумаб, тукотузумаб, целмолейкін, тукуситузумаб, умавізумаб, уртоксазумаб, устекінумаб, візилізумаб і анти-інтерлейкін-12 (АВТ-8744695, Уууеїй Кезеагсі апа АбБрої І абогафогіе5), який являє собою рекомбінантне повнорозмірне антитіло ЇдС.5иб.1 Латада. з виключно людською послідовністю, генетично модифіковане для розпізнавання білка р40 інтерлейкіну-12.
Хіміотерапевтичні агенти також включають «інгібітори тирозинкінази», включаючи інгібітори
ЕСРЕК; низькомолекулярний інгібітор тирозинкінази НЕК2, як-от мубритоніб (ТАК165, ТакКеда);
СрР-724.714, (Ахоп Меайспет ВМ, пероральний селективний інгібітор тирозинкіназового рецептора ЕгрВ2); подвійні інгібітори НЕК, як-от ЕКВ-569 (доступний від УУуеїй), який переважно зв'язує ЕСЕК, але інгібує як НЕК2, так і клітини, що надекспресують ЕСЕК; 60 лапатиніб (855К572016; доступний від Сіахо-ЗптійНКіїпе), пероральний інгібітор тирозинкінази
НЕКЗ2 ї ЕСРЕЕК; РКІ-166 (доступний від Момапів); пан-інгібітори НЕК, як-от канертиніб (СІ-1033;
РПагтасіа); інгібітори Каї-ї4, як-от антисенсовий агент 1515-5132, доступний від 1515
РПпагтасеціїсаі5, який інгібує передачу сигналу Каї-1; інгібітори ТК, не націлені на НЕК, як-от іматиніб мезилат (ГЛІВЕКУ, доступний від СІахо ЗтіїйКіїпе); багатоцільові інгібітори тирозинкінази, як-от сунитиніб (СУТЕНТУ, доступний від Рії2ег); тирозинкіназові інгібітори рецептора МЕСЕ, як-от ваталаніб (РТК787/2К222584, доступний від Момапіз/5спегіпд Ас); інгібітор позаклітинної регульованої кінази 1 МАРК СІ-1040 (доступний від РВагтасіа); хіназоліни, як-от РО 153035,4-(З-хлораніліно)хіназолін; піридопіримідини; піримідопіримідини; піролопіримідини, як-от СОР 59326, СОР 60261 і СОР 62706; піразолопіримідини, 4- (феніламіно)-7Н-піроло((2,3-4|Іпіримідини; куркумін (диферулоїлметан, 4,5-біс(4- фтораніліно)фталімід); тірфостини, що містять нітротіофенові фрагменти; антисенсові молекули (наприклад, ті, які зв'язуються з НЕК-кодуючою нуклеїновою кислотою); хіноксаліни (патент
США Мо 5804396); трифостіни (патент США Мо 5804396); афінітак (ІСІС 3521; Івіз// Шу); РКІ! 66 (Момагів); семаксиніб (Ріїгег); ІМС-1С11 (ІтсіІопе), рапаміцин (сиролімус, РАПАМУНУ); або як описано в будь-якій з наступних патентних публікацій: патенти США Мо 5804396; УМО 1999/09016 (Атегісап Суапатід); У/О 1998/43960 (Атегісап Суапатід); У/О 1997/38983 (Уатег І атбеп);
МО 1999/06378 (Уатег І атбреп); УМО 1999/06396 (У/атег І атбреп); УМО 1996/30347 (РІіі2ег, Іпс);
МО 1996/33978 (7епеса); МО 1996/3397 (Лепеса) і УМО 1996/33980 (7епеса). Інгібітори тирозинкінази також включають ерлотиніб (Тарцева?), гефітиніб (Іресагє), дазатиніб (Спрайсел?), нілотиніб (Тасигна?), кризотиніб (Ксалкорі"), руксолитиніб (Джакафіє), вемурафеніб (Зелборафе), вандетаніб (Капрелса?), пазопаніб (Вотріент"), афатиніб, алісертіб, амуватиніб, акситиніб, босутиніб, бриваніб, канертиніб, кабозантиніб, цедираніб, креноланіб, дабрафеніб, дакомітиніб, данусертиб, довітиніб, форетиніб, ганетеспіб, ібрутиніб, ініпариб, ленватиніб, лініфаніб, лінзитиніб, маситиніб, момелотиніб, мотесаніб, нератиніб, нірапариб, опрозоміб, олапариб, піктилисиб, понатиніб, кізартиніб, регорафеніб, ригосертиб, рукапариб, саракатиніб, саридегіб, тандутиніб, тасоцитиніб, телатиніб, тивантиніб, тивозаніб, тофацитиніб, траметиніб, велипариб, висмодегіб, воласертиб, кобиметиніб (Котелік) та інші.
Хіміотерапевтичні агенти також включають дексаметазон, інтерферони, колхіцин, метоприн, циклоспорин, амфотерицин, метронідазол, алемтузумаб, алітретиноїн, алопуринол, аміфостин, триоксид миш'яку, аспарагіназу, живу БЦЖ, бевакузимаб, бексаротен, кладрибин, клофарабін, дарбепоетин альфа, денілейкін, дексразоксан, епоетин альфа, елотиніб, філграстим, гістреліну ацетат, ібритумомаб, інтерферон альфа-2а, інтерферон альфа-2Бр, леналідомід, левамізол, месна, метоксален, нандролон, неларабін, нофетумомаб, опрелвекін, паліфермін, памідронат, пегадемазу, пегаспаргазу, пегфілграстим, пеметрексед динатрію, плікамицин, порфімер натрию, хінакрин, расбуриказу, сарграмостим, темозоломід, ММ-26, 6-ТО, тореміфен, третиноїн,
АТЕА, валрубіцин, золедронат і золедронову кислоту, а також їх фармацевтично прийнятні солі.
Хіміотерапевтичні агенти також включають гідрокортизон, гідрокортизону ацетат, кортизону ацетат, тиксокортолу півалат, тріамцинолону ацетонід, тріамцинолоновий спирт, мометазон, амцинонід, будесонід, дезонід, флуоцинонід, флуоцинолону ацетонід, бетаметазон, бетаметазону натрію фосфат, дексаметазон, дексаметазону натрію фосфат, флуокортолон, гідрокортизон-17-бутират, гідрокортизон-17-валерат, аклометазону дипропіонат, бетаметазону валерат, бетаметазону дипропіонат, предикарбат, клобетазон-17-бутират, клобетазол-17- пропіонат, флуокортолону капроат, флуокортолону півалат і флупредніденацетат; імуноселективні протизапальні пептиди (Іп5АЇ!ІО), як-от фенілаланін-глутамін-гліцин (РЕ) і його
О-іїізомерну форму (Теб) (МИОГАМ ВіоТнпегарешіс5, С); протиревматичні препарати, як-от азатіоприн, циклоспорин (циклоспорин А), О-пеніциламін, солі золота, гідроксихлорохін, лефлуномідеміноциклін, сульфасалазин, блокатори фактора некрозу пухлини альфа (ФНП- альфа), як-от етанерцепт (Енбрел), інфліксимаб (Ремікейд), адалімумаб (Хуміра), цертолізумаб пегол (Симзія), голімумаб (Симпоні), блокатори інтерлейкіну 1 (1-1), як-от анакінра «Кінерет), блокатори костимуляції Т-клітин, як-от абатацепт (Оренсія), блокатори інтерлейкіну 6 (ІІ-6), як- от тоцилізумаб (АКТЕМЕРАСГ); блокатори інтерлейкіну 13 (1І-13), як-от лебрикізумаб; блокатори інтерферону альфа (ІЕМ), як-от ронталізумаб; блокатори інтегрину бета 7, як-от ГПИМАБЬ Веїа?7; блокатори шляху ІДЕ, як-от Апіі-М1 ргіте; блокатори секретованого гомотримірного І Таз і мембранозв'язаного гетеротримірного І Та1/132, як-от антилімфотоксин альфа (ІТа); різні досліджувані агенти, як-от тіоплатин, Ре-341, фенілбутират, ЕТ-18-ОСН», або інгібітори фамезилтрансферази (1-739749, 1-744832); поліфеноли, як-от кверцетин, ресвератрол, піцеатанол, епігалокатехіну галат, теафлавіни, флаваноли, проціанідини, бетулінова кислота та їх похідні; інгібітори аутофагії, як-от хлорохін; дельта-9-тетрагідроканабінол (дронабінол,
МАРИНОЛІЕ); бета-лапакон; лапахол; колхіцини; бетулинова кислота; ацетилкамптотецин, 60 скополектин і 9-амінокамптотецин); подофілотоксин; тегафур (УФТОРАЛЕУ); бексаротен
(ТАРГРЕТИНФ)); бісфосфонати, як-от клодронат (наприклад, БОНЕФОС? або ОСТАКУ), етидронат (ДИДРОКАЛФ), МЕ-58095, золедронова кислота/золедронат (ЗОМЕТАЄ), алендронат (ФОСАМАКСФ), памідронат (АРЕДІАЄ), тилудронат (СКЕЛІДУ) або ризедронат (АКТОНЕЛФ)); і рецептор епідермального фактора росту (ЕСЕ-К); вакцини, як-от вакцина ТЕРАТОПе; періфозин, інгібітор ЦОГ-2 (наприклад, целекоксиб або еторикоксиб), інгібітор протеосом (наприклад, Р5ЗЗ341); ССІ-779; типіфарніб (К11577); орафеніб, АВТ510; інгібітор Всі-2, такий як облімерсен натрій (ГЕНАСЕНОС), піксантрон; інгібітори фарнезилтрансферази, як-от лонафаміб (ЗСН 6636, БАКАЗАК"М); і фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-якого з вищевказаних; а також комбінації двох або більше з вищевказаних, як-от СНОР, скорочення для позначення комбінованої терапії циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином (Іі преднізолоном; і РОЇБОХ, скорочення для позначення схеми лікування оксаліплатином (ЕЛОКСАТИН М) в комбінації з 5-ФУ і лейковорином.
Хіміотерапевтичні агенти також включають інгібітори полі-АДФ-рибоза-полимерази (РАКР): олапариб (Лінпарзає), рукаприб (Рубракає), нірапариб (Зеджулає), тальзопариб (ТалзеннаФ).
Ефективні комбінації сполук Формули І" або будь-яких формул, описаних в цьому документі, з іншими агентами можуть бути ідентифіковані за допомогою доклінічних і клінічних досліджень комбінацій і будуть залежати від багатьох факторів, включаючи тип захворювання і стадію розвитку захворювання, загальний стан здоров'я пацієнта, токсичність і побічні ефекти агентів тощо.
У деяких варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, можна використовувати в комбінованій терапії з будь-яким із інгібіторів кіназ, розкритих в даному документі, для лікування таких захворювань, як рак. Приклади інгібіторів кіназ включають іматиніб, барицитиніб, гефітиніб, ерлотиніб, сорафеніб, дасатиніб, сунитиніб, лапатиніб, нилотиніб, пірфенідон, пазопаніб, кризотиніб, вемурафеніб, вандетаніб, руксолитиніб, акситиніб, босутиніб, регорафеніб, тофацитиніб, кабозантиніб, понатиніб, траметиніб, дабрафеніб, афатиніб, ібрутиніб, церитиніб, іделализіб, нінтеданіб, палбоцикліб, ленватиніб, кобіметиніб, ХІ -147, ХІ - 765, ХІ-499 і ХІ-880. У деяких варіантах здійснення сполуку, описану в даному документі, можна використовувати в комбінації з інгібітором НЗРОО (наприклад, ХІ 888), модуляторами печінкового Х-рецептора (ХК), ретиноїд-спорідненого орфанного рецептора гамма (КОКУ), модуляторами інгібітором СК, інгібітором СК1-а, інгібітором шляху МУпі (наприклад, З5Т-215) або інгібітором мінералокортикоїдних рецепторів (наприклад, езаксеренон або ХіІ-550) для лікування описаного в даному документі захворювання, такого як рак.
У деяких варіантах здійснення сполуки для лікування раку, описані в даному документі, можна використовувати в комбінації з інгібіторами РО-1 або інгібіторами РО-І1, наприклад, моноклональним антитілом проти РО-1 або моноклональним антитілом проти РБ-І1, наприклад, ніволумабом (Опдіво), пембролізумабом (Кейтруда, МК-3475), атезолізумабом, авелумабом, АМР-224, АМР-514, РОВООТ, дурвалумабом, підилізумабом (СТ-011), СК-301,
ВМ5 936559 і МРОЇ 32804А; інгібіторами СТІ А-4, наприклад, антитілом проти СТІ А-4, наприклад, іпілімумабом (Ервой) і тремелімумабом; і інгібіторами фосфатиділсерину, наприклад, бавітуксимабом (РОМА01); антитілами до цитокінів (І/-10, ТаБ-В тощо); іншими протираковими агентами, такими як цеміплімаб.
У деяких варіантах здійснення сполуку, описану в даному документі, можна використовувати в комбінації з протоколом вакцинації для лікування раку. У деяких варіантах здійснення сполуку, описану в даному документі, можна використовувати в комбінації з вакцинами для стимуляції імунної відповіді на патогени, токсини і аутоантигени. Приклади патогенів, для яких цей терапевтичний підхід може бути особливо корисний, включають патогени, проти яких в даний час не існує ефективної вакцини, або патогени, проти яких звичайні вакцини менш ніж повністю ефективні. До них належать, окрім іншого, ВІЛ, гепатит (А, В і С), грип, герпес, лямблії, малярія, лейшманія, золотистий стафілокок, синьогнійна паличка.
У деяких варіантах здійснення сполуки, описані в даному документі, можна використовувати в комбінації з інгібіторами РАЕР, наприклад олапарибом (Лінпарза"), рукаприбом (Рубрака?), нірапарибом (Зеджулаг), тальзопарибом (Талзена?).
Кількість як сполуки, описаної в даному документі, або її солі, так і додаткового одного або декількох додаткових терапевтичних агентів (в тих композиціях, які містять додатковий терапевтичний агент, як описано вище), які можна комбінувати з матеріалами носія для отримання єдиної лікарської форми, буде варіюватися залежно від господаря, якого лікують, і від конкретного способу введення. У певних варіантах здійснення композиції за цим винаходом складені таким чином, що дозування сполуки, що вводиться, може становити від 0,01 до 100 мг/кг маси тіла/добу. 60 Додатковий терапевтичний засіб і сполука, описані в даному документі, можуть діяти синергетично. Отже, кількість додаткового терапевтичного агента в таких композиціях може бути менше, ніж потрібно при монотерапії, в якій використовується тільки цей терапевтичний агент, або може бути менше побічних ефектів для пацієнта, якщо використовувати більш низьку дозу. У деяких варіантах здійснення при таких комбінаціях можна вводити дозу від 0,01 до 10 000 мкг/кг маса тіла/добу додаткового терапевтичного агента.
Мічені сполуки і способи аналізу
Інший аспект цього винаходу стосується мічених сполук за винаходом (радіоактивно мічених, флуоресцентно мічених тощо), які були б корисні не тільки в методах візуалізації, але й в аналізах, як іп міїго, так і іп мімо, для локалізації та кількісного визначення ТАМ-кіназ в зразках тканини, включаючи людину, і для ідентифікації ТАМ-кіназних лігандів шляхом інгібування зв'язування міченої сполуки. Відповідно, цей винахід включає аналізи ТАМ-кінази, які містять такі мічені сполуки.
Цей винахід додатково включає мічені ізотопами сполуки за винаходом. «Ізотопно» або «радіоактивно мічена» сполука являє собою сполуку за винаходом, в якій один або більше атомів замінені або заміщені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, які зазвичай можна виявити в природі (тобто природних).
Відповідні радіонукліди, які можуть бути включені в сполуки за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, "Н (що також позначається як О для дейтерію), ЗН (що також позначається як Т для тритію), "С, 190, 140, 13М, 15М, 150, 170, 180, 18р, 355, 360, 82Ву, 75Вг, "9Вг, 20. 77Вг, 129|, 124), 125) ї 191), Радіонуклід, який включається в ці радіоактивно мічені сполуки, буде залежати від конкретного застосування цієї радіоактивно міченої сполуки. Наприклад, як правило, найбільш застосовними для мічення металопротеїназ іп міго і конкурентних аналізів будуть сполуки, які включають ЗН, 17, 82Вг, 125І, 191| і 355, Для застосування при радіовізуалізації, як правило, найбільш корисними будуть "С, 8, 1251, 129|, 124|, 191), 75Ву, 76Вг або "Ву.
Зрозуміло, що «мічена радіоактивним ізотопом» або «мічена сполука» являє собою сполуку, яка включає щонайменше один радіонуклід. У деяких варіантах здійснення радіонуклід вибраний з групи, що складається з ЗН, 170, 125І, 355 та 82ВІ.
Цей винахід може додатково включати синтетичні методи включення радіосізотопів в сполуки за винаходом. Синтетичні способи включення радіоізотопів в органічні сполуки добре відомі в даній області, і спеціаліст у даній області легко зрозуміє способи, застосовні для сполук за винаходом.
Мічену сполуку за даним винаходом можна використовувати в скринінговому аналізі для ідентифікації/оцінки сполук. Наприклад, нещодавно синтезовану або ідентифіковану сполуку (тобто тестовану сполуку), яка є міченою, можна оцінити на предмет її здатності зв'язувати
ТАМ, відстежуючи зміну її концентрації при контакті з ТАМ-кіназами, шляхом відстеження мічення. Наприклад, тестована сполука (мічена) може бути оцінена на предмет її здатності знижувати зв'язування іншої сполуки, яка, як відомо, зв'язується з ТАМ-кіназою (тобто стандартною сполукою). Відповідно, здатність тестованої сполуки конкурувати зі стандартною сполукою за зв'язування з ТАМ-кіназою безпосередньо корелює з її афінністю зв'язування.
Навпаки, в деяких інших скринінгових аналізах стандартна сполука є міченою, а випробовувані сполуки неміченими. Відповідно, концентрацію міченої стандартної сполуки відстежують, щоб оцінити конкуренцію між стандартною сполукою і тестованою сполукою, і таким чином встановлюють відносну афінність зв'язування тестованої сполуки.
Синтез
Сполуки за цим винаходом можуть бути отримані синтетичними процедурами, описаними нижче. Вихідні матеріали і реагенти, що застосовуються для отримання цих сполук і композицій, доступні від комерційних постачальників, таких як 5ідта АїЇагіспй Спетіса! Со. (МіжаиКее, М/і5.) або Васпет (Тогтапсе, Саїї.), або отримані методами, відомими фахівцям в цій області техніки, дотримуючись процедур, наведених в посиланнях, як-от БРіезег апі Ріезег5 Кеадепів для
Огдапіс бупіпезіз, Моїштевз 1-17 (доп МУуйеу апа Зоп5, 1991); Кодаз СНетівігу ої Сагроп
Сотроцпаз, Моіштев5 1-5 апа БЗиррієтепіаі!є (ЕІземіеї Зсієпсе РибіїзНегх5, 1989); Огадапіс
Веасіопз5, Моїштез 1-40 опп Уміеу апа 5опз, 1991); Магсп5 Адмапсей Огдапіс Спетівігу, (допп
УМіеу апа бопв, 4" Едйоп); апа Гагоск'є Сотргепепвіме Огдапіс Тгапеїогтаїйоп5 (МСН РибіїзНегв
Іпс., 1989). Ці схеми є всього лише ілюстрацією деяких способів, за допомогою яких можуть бути синтезовані сполуки за цим винаходом, і в ці схеми можуть бути внесені різні модифікації, які будуть запропоновані фахівцю в цій області, який має посилання на цей опис. Вихідні матеріали та проміжні продукти реакції можуть бути виділені і очищені, якщо бажано, з використанням звичайних методик, включаючи, але не обмежуючись ними, фільтрацію, дистиляцію, кристалізацію, хроматографію тощо. Такі матеріали можна охарактеризувати з 60 використанням звичайних засобів, включаючи фізичні константи і дані спектрів.
Якщо не вказано інше, реакції, описані в даному документі, протікають при атмосферному тиску і в діапазоні температур від близько -78 "С до близько 150 "С, більш переважно від близько 0 9С до близько 125 9С, і найбільш переважно при кімнатній температурі (або температурі навколишнього середовища), наприклад, близько 20 "С. Якщо не вказано інше (як у випадку гідрування), всі реакції проводять в атмосфері азоту.
Сполуки, розкриті і заявлені в цьому документі, мають асиметричні атоми карбону або кватернізовані атоми нітрогену в своїй структурі і можуть бути отримані за допомогою описаних в даному документі способів синтезу у вигляді окремих стереоізомерів, рацематів або сумішей енантіомерів і діастереомерів. Сполуки також можуть існувати у вигляді геометричних ізомерів.
Передбачається, що всі такі поодинокі стереоізомери, рацемати і геометричні ізомери, а також їх суміші входять в обсяг даного винаходу.
Деякі зі сполук за цим винаходом можуть існувати у вигляді таутомерів. Наприклад, в разі присутності кетону або альдегіду молекула може існувати в енольній формі; в разі присутності аміду молекула може існувати у вигляді імідокислоти; і в разі присутності енаміну, молекула може існувати у вигляді іміну. Всі такі таутомери входять в обсяг винаходу.
Способи отримання і/або розділення та виділення окремих стереоізомерів з рацемічних сумішей або нерацемічних сумішей стереоізомерів добре відомі в цій області техніки.
Наприклад, оптично активні (К)- та (5)- ізомери можуть бути отримані з використанням хіральних синтонів або хіральних реагентів або розділені з використанням відомих методик.
Енантіомери (К- і 5-ізомери) можуть бути розділені способами, відомими фахівцеві в даній області, наприклад, шляхом: утворення діастереомерних солей або комплексів, які можна розділити, наприклад, кристалізацією; шляхом утворення діастереомерних похідних, які можна розділити, наприклад, кристалізацією; селективної реакції одного енантіомеру з енантіомер- специфічним реагентом, наприклад, шляхом ферментативного окислення або відновлення з подальшим розділенням модифікованих і немодифікованих енантіомерів; або газорідинної або рідинної хроматографії в хіральному середовищі, наприклад, на хіральній підкладці, як-от діоксид кремнію зі зв'язаним хіральних лігандом або в присутності хірального розчинника. Слід розуміти, що якщо бажаний енантіомер перетворюється в іншу хімічну сполуку за допомогою однієї з описаних вище процедур розділення, може знадобитися додаткова стадія для вивільнення бажаної енантіомерної форми. Як альтернативний варіант, конкретні енантіомери можуть бути синтезовані асиметричним синтезом з використанням оптично активних реагентів, субстратів, каталізаторів або розчинників або шляхом перетворення енантіомеру в інший шляхом асиметричного перетворення. Для суміші енантіомерів, збагаченої конкретним енантіомером, основний компонент енантіомеру може бути додатково збагачений (із супутньою втратою на виході) шляхом повторної кристалізації.
Крім того, сполуки за цим винаходом можуть існувати в несольватованих, а також в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол тощо. Як правило, сольватовані форми вважаються еквівалентними несольватованим формам для цілей даного винаходу.
Способи за даним винаходом можуть здійснюватися у вигляді напівбезперервних або безперервних процесів, більш переважно у вигляді безперервних процесів.
Цей винахід, як описано вище, якщо не вказано інше, може бути здійснено в присутності розчинника або суміші двох або більше розчинників. Зокрема, розчинник являє собою водний або органічний розчинник, такий як етероподібний розчинник (наприклад, тетрагідрофуран, метилтетрагідрофуран, диізопропіловий етер, метилтретинний бутиловий етер або дибутиловий етер), аліфатичний вуглеводневий розчинник (наприклад, гексан, гептан або пентан), насичений аліциклічний вуглеводневий розчинник (наприклад, циклогексан або циклопентан) або ароматичний розчинник (наприклад, толуен, о-, м- або п-ксилол, або трет- бутилбензол) або їх суміш.
Вихідні матеріали і реагенти, які не мають свого шляху синтезу, чітко описаного в даному документі, зазвичай доступні з комерційних джерел або їх легко отримати з використанням способів, добре відомих фахівцеві в даній області.
Способи отримання
В одному аспекті у винаході запропоновано спосіб отримання сполуки Формули І":
(чар
Кв / (Кз)й и г не о о
У
Щі
А
М Г або її фармацевтично прийнятної солі, що включає: приведення в контакт сполуки формули Х: (Кор
Кв (Кз) Сх (Ро)т о о 2 х зі сполукою формули ХІ:
М
Щі
А
М Хі де кільце А, У, Х, Кі2, Віз, Віа і К:5 визначені в цьому документі: 2 вибраний з групи, що складається з МН», 5НІі Он; і
М являє собою відхідну групу.
В іншому аспекті у винаході запропоновано спосіб отримання сполуки Формули І": (чар
Кв (Кз) Сх (Р о)т о о
У
Щі
В
М Г або її фармацевтично прийнятної солі, що включає: приведення в контакт сполуки формули ХІЇ:
(Кар
Кк т я но М (Ко)т о о
ХІЇ зі сполукою формули ХІПІ:
ЩІ і МН.
У
Щі
А
Б М ХІЇ де кільце А, У, Х, Кі2, Віз, Віа і К:5 визначені в цьому документі.
В одному варіанті здійснення цього аспекту у винаході запропоновано отримання сполуки формули ХПГ"
ЩІ і МН. о
Щі
А
М хи приведення в контакт сполуки формули ХІМ: о о
М
Я хм зі сполукою формули ХМ: (Кз)п і И/МО,
М ХУ з утворенням сполуки Формули ХМІ:
(Віз) і ;/МО, о
Щі
А
М ХМ! та відновлення сполуки Формули ХМІ з утворенням сполуки формули ХІПІ,
Наступні приклади запропоновані для додаткової ілюстрації і не призначені для обмеження обсягу формули винаходу.
Приклади
Загальні експериментальні процедури:
Представлені нижче загальні процедури є прикладами синтезу сполук за цим винаходом.
Фахівцю в цій області техніки буде зрозуміло, що загальні процедури можуть бути адаптовані для отримання інших сполук формули |.
Загальна процедура А (Б із)в
Мн. но М КТ ев» М но о М в о о 6 о в)
Е но Е 1 с
Сполука 1 карбонової кислоти може бути перетворена в сполуку формули С шляхом сполучення з проміжною сполукою формули В з використанням відомих зв'язуючих реагентів, яксот ЕОСІ, ОСС, НАТО, ВОР тощо. Реакція може відбуватися в присутності основи, як-от триетиламін, СІЕА, піридин тощо. Реакція сполучення також може відбуватися в присутності розчинника, як-от ДМФА, ДМА, ДХМ, ТГФ тощо.
Загальна процедура В
СІ
(Кізі Н Н до 0 дО (Кіз) що 7 я о о о є с к дю ттгО. Со о но Е в 87 р о
Сполука формули В може бути перетворена в сполуку формули Ю шляхом приведення в контакт зі сполукою формули С в присутності сильної основи, як-от трет-бутоксид калію або карбонат калію, в полярному органічному розчиннику, як от ДМСО або ДМФА. Сполука формули В також може бути перетворена в сполуку формули Ю шляхом реакції зі сполукою формули С в умовах сполучення перехідних металів. Приклади умов включають паладієвий зв'язуючий агент, як-от РА(ОАс)г, в присутності 1) ТгіхіеРноз і анізолу або 2) Хрпоз5, КзРоОх, толуену і М-метил-2-піролідину (ММР).
Загальна процедура С
(Аз) и (Візу ри
М М то. Кто о о о о Е о о т есе В. М
В. А Е 7 я Е ку, М
Естери формули Е можуть бути перетворені у відповідні амідні сполуки формули Е спочатку гідролізом до відповідної карбонової кислоти, а потім сполученням з аміном формули МН (Ка)», де кожен Ка може бути однаковим або різним, або де обидва замісники Ка разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, утворюють циклічну структуру. Стадія гідролізу може бути виконана з використанням гідроксидної основи, як-от гідроксид натрію або літію, в полярному розчиннику, як-от вода, метанол, ТГФ, ДМФА, ДМСО або будь-якій їх комбінації. Стадія сполучення може бути виконана з використанням відомих зв'язуючих реагентів, як-от ЕОСІ, ОСС, НАТИ, ВОР тощо, в присутності основи, як-от триетиламін, ОІЕА, піридин тощо, і в присутності розчинника, як-от ДМФА, ДМА, ДХМ, ТГФ тощо.
Загальна процедура Ю (Кізі мн, си (Кіз) р
І ГО, го чий А в й о " р
Сполука формули С може бути перетворена в сполуку формули О за допомогою 1) прямого сполучення зі Сполукою 1 або 2) активації фрагмента карбонової кислоти Сполуки 1 з подальшим нуклеофільним заміщенням Формули б. Шлях сполучення може бути виконаний з використанням відомих зв'язуючих реагентів, як-от ЕОСІ, ОСС, НАТО, ВОР тощо, в присутності основи, як-от триетиламін, ОІЕА, піридин тощо, і в присутності розчинника, як-от ДМФА, ДМА,
ДХМ, ТГФ тощо. Активація фрагмента карбонової кислоти Сполуки 1 може бути здійснена шляхом першої етерифікації карбонової кислоти Сполуки 1 фенольною сполукою, як-от пентафторфенол або пара-нітрофенол, з використанням засобів, відомих фахівцеві в цій області техніки, для утворення відповідного феноляту. По-друге, в результаті нуклеофільного заміщення активованої Сполуки 1 сполукою Формули С буде отримано сполуку Формули 0.
Загальна процедура Е о СІ
Кк Кк
М тем --- -
Кк М Кк; М н С
Сполука Формули Н може бути перетворена в сполуку Формули С шляхом впливу хлоруючого реагенту, як-от оксалілхлорид, ОСІ» і РОСІз. Перетворення може бути виконано в присутності розчинника або в чистих умовах.
Загальна процедура ЕЕ
(Кізда
МН. (Кіз)п г о в.6-Ве о в ) от м ---- в
А р й 7о М - А о М ! Кк
Сполука Формули ІІ може бути перетворена в сполуку Формули К з використанням хімічних методів сполучення. Наприклад, сполука Формули | може бути приведена в контакт зі сполукою
Формули .) в присутності каталізатора перехідного металу, як-от біс(ди-трет-бутил(4- диметиламінофеніл)/фосфін)дихлорпаладій(Ії) в розчиннику, як-от 1,4-доксан в присутності основи, як-от карбонат натрію, необов'язково при мікрохвильовому опроміненні.
Загальна процедура б (Різ) о МН, (Кіз)
Р Мн,
Су КВК ого К-В Су х о о о
ВГ. М М
Же
К А А о М й--- то М - Кк
Сполука Формули І. може бути перетворена в сполуку формули К з використанням хімічних методів сполучення, наприклад, сполука Формули І може бути приведена в контакт зі сполукою формули М або М в присутності каталізатора перехідного металу, як-от біс(ди-трет-бутил(4- диметиламінофеніл)фосфін)дихлорпаладій(І!) в розчиннику, як-от 1,4-доксан в присутності основи, як-от карбонат натрію, необов'язково при мікрохвильовому опроміненні.
Загальна процедура Н (Кізп Н Н (Віз дутто. дутте. о Е е о о о Е в". хо М - -- о М о Зо кс в
Сполука Формули О може бути перетворена у відповідні аміносполуки Формули Р шляхом сполучення з аміном формули МН (Ка)г2, де кожен Ка може бути однаковим або різним, або де обидва замісники Ка разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, утворюють циклічну структуру. Стадія сполучення може бути виконана з використанням каталізатора перехідного металу, як-от біс(три-трет-бутилфосфін) паладій (0), в присутності основи, як-от КзРО»4, в полярному розчиннику, як-от ДМФА, ДМСО або ДМА.
Загальна процедура
Кіз) (Ве) шо яр в о Е а о 9 9 Е 7о 2 то а о в
Сполука Формули О також може бути перетворена у сполуку Формули К шляхом сполучення зі сполукою боронової кислоти Формули О в присутності каталізатора перехідного металу, як-от біс(ди-трет-бутил(4-диметиламінофеніл)/фосфін)дихлорпаладій(ІЇ), основи, як-от карбонат натрію, і розчинника, як-от 1,4-діоксан, необов'язково при мікрохвильовому опроміненні.
Загальна процедура У
Кк СМ й Ж
Кк Мн, нсон о он о
Кк Кк Кк
Мн, СНОЕВ,; Хм 0 НеОМН, он --- 523» -Е- - я
Кк Мн, Кк М Кк Мн,
З н т
Сполука формули Н (представлена в цьому документі як енольний таутомер) також може бути синтезована з ціаносполук Формули , амідної сполуки формули 5 або сполуки карбонової кислоти Формули Т. Сполука Формули 5 перетворюється у формулу Н в присутності тріетилортоформіату в чистих умовах при підвищених температурах, необов'язково при мікрохвильовому опроміненні. Сполука Формули Т перетворюється у сполуку Формули Н в присутності формаміду в чистих умовах при підвищених температурах, необов'язково при мікрохвильовому опроміненні. Сполука Формули О перетворюється у сполуку Формули Н в присутності мурашиної кислоти в чистих умовах при підвищених температурах.
Загальна процедура К н СІ
І (Ав) Н Н ха 0 дУтгО (бів н Н ій но 9 Е
М М ЩІ мМ Ї (С ---- у о о ІЇ но в Е вх ух м М
Сполука Формули В може бути перетворена в сполуку Формули УМ шляхом приведення в контакт зі сполукою формули М, де Х являє собою карбон або нітроген, і де Кв і/або Ко відсутні, коли змінна Х, до якої вони приєднані, являє собою нітроген, в присутності сильної основи, як-от трет-бутоксид калію або карбонат калію, в полярному органічному розчиннику, як- от ДМСО або ДМФА. Сполука формули В також може бути перетворена в сполуку формули М/ шляхом приведення в контакт зі сполукою формули М в умовах сполучення перехідних металів.
Приклади умов включають паладієвий зв'язуючий агент, як-от Ра(ОАс)г, в присутності 1)
ТіхіеРНоз і анізолу або 2) Хріпо5, КзРОх, толуену і М-метил-2-піролідину (ММР).
Загальна процедура Ї о нН о Оо-- І --- в Хх н Он
Ї ра ша 9 в А в Хх о ту ХУ ху ой ху ЕХ р ІЇ о в 7 о ж
ДІ АА т Н ! УК
АК Ол -Ш- Н-- - - Стадія? в, М
Кв МН, Стадія 1 о о 7 х У
Стадія 1
Сполука формули У може бути отримана шляхом приведення в контакт сполуки формули Х, де змінна Х являє собою карбон або нітроген, і де Кв і/або Ко відсутні, коли змінна Х, до якої вони приєднані, являє собою нітроген, з адетальною сполукою Формули АА при підвищених температурах в розчиннику, як-от триметоксиметан або ізопропанол. Сполука формули АА також може бути отримана іп зйи спочатку шляхом приведення в контакт 2,2-диметил-1,3- діоксан-4,6-діону в триметоксиметані перед додаванням сполуки Формули Х.
Стадія 2
Сполука формули 7 може бути отримана шляхом інтрациклізації сполуки формули У при підвищених температурах у високотемпературному розчиннику, як-от дифеніловий етер або даутерм.
Загальна процедура М (ех
Вади А зда (Ав) мо, мо, (Я) чн, 7 гу г
Ша ху Ів са ї о Г о
Кк Х. 19 ІЇ 7 ХЕ - 7 М7осо в ЧИ ооо
Стадія 1
Сполука Формули 7, де Х являє собою карбон або нітроген і, де Кв і/або Ко відсутні, коли змінна Х, до якої вони приєднані, являє собою нітроген, може бути перетворена у сполуку
Формули СС шляхом приведення в контакт зі сполукою Формули ВВ, де «ІС» являє собою відхідну групу в присутності 1) карбонату цезію або 2) оксиду срібла в розчиннику, як-от ацетонітрил, ДМФА, ДМСО або ДМА.
Стадія 2
Нітрогрупа сполуки Формули СС може бути відновлена з отриманням сполуки Формули ОО з використанням способів, відомих фахівцям в цій області техніки, як-от газоподібний водень в присутності Ра/С або металу нікелю, або шляхом відновлення металом (залізо) в присутності
МНЕ:СІ в розчиннику, як-от вода, метанол, етанол або їх комбінації.
Загальна процедура М (Вів) у Мн; з те а я
Ку о о Су о о фі ; о Е " о Е ч к Хх. --- 55656щЩщ щ ж
Со р о
ЇЇ М
Ду х - 7 М ро й 24 М
Сполука Формули 00, де Х являє собою карбон або нітроген і, де Вів і/або Во відсутні, коли змінна Х, до якої вони приєднані, являє собою нітроген, може бути перетворена у сполуку
Формули МУ за допомогою 1) прямого сполучення зі Сполукою 1 або 2) активації фрагмента карбонової кислоти Сполуки 1 з подальшим нуклеофільним заміщенням Формули БО. Шлях сполучення може бути виконаний з використанням відомих зв'язуючих реагентів, як-от ЕОСІ,
ОСС, НАТИУ, ВОР тощо, в присутності основи, як-от триетиламін, ОІЕА, піридин тощо, і в присутності розчинника, як-от ДМФА, ДМА, ДХМ, ТГФ тощо. Активація фрагмента карбонової кислоти Сполуки 1 може бути здійснена шляхом першої етерифікації карбонової кислоти
Сполуки 1 фенольною сполукою, як-от пентафторфенол або пара-нітрофенол, з використанням засобів, відомих фахівцеві в цій області техніки, для утворення відповідного феноляту. По- друге, в результаті нуклеофільного заміщення активованої Сполуки 1 сполукою Формули ЮЮ буде отримано сполуку Формули УУ.
Загальна процедура О
Н он 7 Сі в х Кк р зу м чу щу хх -
Хо ут й --д - 7 М Кв М 7 М
Сполука Формули 7, де Х являє собою карбон або нітроген і, де Вів і/або В.о відсутні, коли змінна Х, до якої вони приєднані, являє собою нітроген, може бути перетворена у сполуку
Формули М шляхом впливу хлоруючого реагенту, як-от оксалілхлорид, 5ОСіІ2 і РОСІ».
Перетворення може бути виконано в присутності розчинника або в чистих умовах.
Загальна процедура Р в Х см
ЕЕ ІЇ
ХУ й
Кв МН, нсоН " о ; он ' о в Х в Х в х ул мн, сСНОБО у ЖИ змо 0 СОМН; Шо ех он --7 | А -86--25- М я
ХХ ХХ 2-2 - 7 Мн. 7 М в Мн,
ЕЕ НН со
Сполука формули НН, де Х являє собою карбон або нітроген і, де Вів і/або Во відсутні, коли змінна Х, до якої вони приєднані, являє собою нітроген, може бути синтезована з ціаносполук
Формули ЕЕ, амідної сполуки Формули ЕЕ або сполуки карбонової кислоти Формули (Са.
Сполука Формули ЕЕ перетворюється у сполуку Формули НН в присутності тріетилортоформіату в чистих умовах при підвищених температурах, необов'язково при мікрохвильовому опроміненні. Сполука Формули 50 перетворюється в сполуку Формули НН в присутності формаміду в чистих умовах при підвищених температурах, необов'язково при мікрохвильовому опроміненні. Сполука Формули ЕЕ перетворюється в сполуку Формули НН в присутності мурашиної кислоти в чистих умовах при підвищених температурах.
Загальна процедура О н ОН " он е Хх Кк р чу -е М чу й М
Ка КК
ЕІ ут що ря М
Кв М 19
І У) нтсо КК
Сполука Формули 4), де Х являє собою карбон або нітроген і, де Кв і/або Ко відсутні, коли змінна Х, до якої вони приєднані, являє собою нітроген, може бути перетворена в сполуку формули КК шляхом приведення в контакт з МаОСНз в розчиннику, переважно безводному метанолі при підвищеній температурі, необов'язково при мікрохвильовому опроміненні.
Наведені нижче конкретні приклади представлені для подальшого розуміння винаходу і жодним чином не призначені для обмеження обсягу винаходу.
Конкретні експериментальні процедури:
Приклад 1: М-(4-Фторфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (3)
Мн, но М Дт М Н но 2 о о - - - - л- --- - - 5-х о о 1 Р ЕЮСІ но Е
З
М-(4-Фторфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (3): До розчину сполуки 1 (10 г, 44,80 ммоль, 1 екв.) і сполуки 2 (5,87 г, 53,8 ммоль, 1,2 екв.) в диметилацетаміді (ОМА) (60 мл) додавали 3-(етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-амін гідрохлорид (ЕОСІ) (10,31 г, 53,68 ммоль, 1,2 екв.). Суміш інтенсивно перемішували при 20 "С до завершення реакції.
Суміш виливали у водний (водн.) насичений МанНсСоО»з (400 мл) і екстрагували з використанням
Ес (4 х 100 мл). Об'єднані органічні фази промивали водн. насиченим Масі (100 мл), сушили над безводним (безводн.) Маг5О: і упарювали. Було отримано сполуку З (21 г, неочищений) (чистота 5095). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 10,16 (уш. с, 1Н), 9,72 (уш. с, 1Н), 7,61 (дд, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 7,13 (т, 2Н) 6,68 (д, 2Н), 1,42 (с, 4Н); МС (ЕЇ) для С17НіБЕМ2Оз, знайдено 314,9 (МНУ).
Приклад 2: 1-М'(4-Фторфеніл)-1-М-(4-піридо|3,2-4|Іпіримідин-4-ілоксифеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (7) он СІ
М сооНн М (СОС М
С нсомн, Со каталітичний ДМФ Со
Ж Мн, 180 С ш я ДХМ, зворотній холодильник -- я
А 5 6
Н Н М М
М М сс, Кут. о о о Е но з Е --п0И 6 6Ь6Ь2Ь 26 Ь6055 (ОС косо», ДМФ жк А 7
М
ПіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідин-4-ол (5): Суміш сполуки 4 (1,0 г, 7,2 ммоль) у формаміді (2,5 мл) перемішували при 140 "С протягом 1 години, потім при 170 "С протягом 1 години і, нарешті, при 180 "С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали воду. Отриману суспензію фільтрували, тверду речовину промивали водою і суспендували в МеоОН. Суспензію фільтрували, тверду речовину промивали ДХМ, а потім гексанами і сушили у вакуумі з отриманням сполуки 5 у вигляді коричневої твердої речовини (280 мг, вихід 2695). МС для С7НьМзО, знайдено 148 (МН). 4-ХлорпіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідин (6): До суміші сполуки 5 (160 мг, 1,1 ммоль) і ДМФА (1 крапля) в сухому ДХМ (2,0 мл) по краплях додавали оксалілхлорид (0,24 мл, - 2,5 екв.), і отриману суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш упарювали і залишок обробляли холодним водн. насиченим МаНсСоОз («10 "С), а потім екстрагували ЕЮАс (3х). Об'єднані екстракти сушили над безводним Маг5О і упарювали з отриманням сполуки 6 у вигляді коричневої твердої речовини (83 мг, чистота - 9095, вихід - 4095). Матеріал використовували без подальшого очищення на наступних стадіях. МС для С7НаСіІМ»з, знайдено
166 (МН..). 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-піридо|3,2-4|Іпіримідин-4-ілоксифеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (7): Суміш сполуки 6 (39 мг, 0,24 ммоль), сполуки З (63 мг, 0,2 ммоль) і КгСОз (76 мг, 0,55 ммоль) у ДМФА (1,0 мл) перемішували при 80 "С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали воду. Отриману суспензію фільтрували, тверду речовину промивали водою і сушили у вакуумі з отриманням неочищеної сполуки 7 у вигляді коричневої твердої речовини (89 мг, чистота - 9095). Неочищену сполуку 7 (80 мг) піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-10095 Ес в гексані, з отриманням чистої сполуки 7 у вигляді білої твердої речовини (70 мг, вихід 7995). МС для СгаНівЕМ5Оз, знайдено 444 (МН).
Приклад 3: 1-М-І4-(7-Хлорпіридої|3,2-4|Іпіримідин-4-іл)оксифеніл|-1-ІМ'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (12) он а
М СМ М СОМмН,
ЇХ 1. ад МН,ОН Ж СН(ОЕО, сс ст со сі й Мо, 2.Ма,Ж5,.0; С й МН. ТВО М З я 130 7с, МУ с дО р 8 З 10 11
Н Н ве сто гл що о о о Е но з Е се ди 12
КоСО,, ОМЕ а Ж-Б а
З-аміно-5-хлорпіколінамід (9): До сполуки 8 (1,83 г, 10,0 ммоль) у воді (20 мл) додавали 2890 водн. МНАОН (4,0 мл, 28,5 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Додавали гідросульфіт натрію (10,0 г, 8595, 57,3 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Жовтий осад збирали вакуумною фільтрацією з отриманням сполуки 9 у вигляді жовтої твердої речовини (0,77 г, вихід 45 95). МС для СеНеСіІМзО, знайдено 172 (МН). 7-ХлорпіридоїЇЗ3,2-4|Іпіримідин-4-ол (10): Суспензію сполуки 9 (220 мг, 1,27 ммоль) в тріетилортоформіаті (2,5 мл) опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 180 "С протягом 30 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури коричневий осад збирали вакуумною фільтрацією і промивали гексаном, з отриманням сполуки 10 (220 мг, вихід 95 95). МС для
С7НАаСІМзО, знайдено 182 (МН). 4,7-ДилорпіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідин (11): До суміші сполуки 10 (90 мг, 0,5 ммоль) в толуені (4 мл) додавали ОСІЕА (0,25 мл, 1,44 ммоль) і оксихлорид фосфору (0,15 мл, 1,64 ммоль), і реакційну суміш перемішували при 130 С при мікрохвильовому опроміненні протягом 1 години.
Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш упарювали, а отриманий залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-80 95 Ес в гексані, з отриманням сполуки 11 у вигляді білих кристалів (71 мг, вихід 71 90). МС для С7НзСі28Мз, знайдено 200 (МН). 1-4-І4-(7-ХлорпіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4-іл)оксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1, 1- дикарбоксамід (12): Сполуку 12 отримували зі сполуки 11 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 на стадії З в Прикладі 2. МС для СгаН:і7СІЕМ5Оз, знайдено 478 (МН). 1-4-І(І4-(7-Бромпіридо!|З3,2-4|Іпіримідин-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1, 1- дикарбоксамід (13). Сполуку 13 отримували способом, аналогічним способу отримання сполуки 12 в Прикладі 3, починаючи послідовність реакцій з 5-бром-З-нітропіколінонітрилу замість сполуки 8. МС для Сг4НІ7ВгЕМ5Оз, знайдено 522 (МН).
Приклад 4: 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-(7-метоксипіридоїЇЗ3,2-4|піримідин-4- іл)оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксамід (16)
он он сі со маоме, меон у РОСІ», ОІБА со ос й -о 150 9С, МУУ РИМ с м мо й БМ ро я 10 14 15 и
М М
М М ду тт не ХХ о о не о о о Е но з Е тн
КСО, ОМЕ, 40-60 оС К - А 16 о М 7-МетоксипіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин-4-ол (143: В посудину для мікрохвильової обробки завантажували сполуку 10 (220 мг, 1,22 ммоль) і 1,0 М розчин метоксиду натрію в метанолі (6,5 мл, 6,5 ммоль). Посудину закривали і опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 150 "С протягом 90 хв. Реакцію нейтралізували водн. насиченим МНАСІ (5 мл), упарювали і розбавляли холодною водою. Отриманий осад збирали вакуумною фільтрацією і сушили в вакуумі з отриманням сполуки 14 у вигляді брудно-білої твердої речовини (183 мг, вихід 85 95). МС для
СвіН?7МзО», знайдено 178 (МН). 4-Хлор-7-метоксипіридо|ЇЗ,2-а|Іпіримідин (15): Сполуку 15 отримували зі сполуки 14 способом, аналогічним способу отримання сполуки 11 зі сполуки 10 на стадії З в Прикладі 3. МС для СвНесСіІМзО, знайдено 196 (МН). -М'«(4-фторфеніл)-1-М-І(4-(7-метоксипіридо|З,2-4|Іпіримідин-4-іл)уоксифеніл|циклопропан-1,1- дикарбоксамід (16): Сполуку 16 отримували зі сполуки 15 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 на стадії З в Прикладі 2. МС для С2г5НгоЕМ5О4, знайдено 474 (МН).
Приклад 5: М-(2,5-Дифтор-4-гідроксифеніл)-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (18) и но М
Е о о пФ Е чн, 1 Й | и (СОСІ),, ОМЕ, ОСМ нФфе о о но --656262626262И2ИИ ІІТЗО 2"5ЮОН о Е
Е ОМА і 1 18
М-(2,5-Дифтор-4-гідроксифеніл)-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (18): До розчину сполуки 1 (242,87 мг, 1,03 ммоль, 1,5 екв.) у ДХМ (10 мл) додавали (СОСІ)» (157,45 мг, 1,24 ммоль, 1,8 екв.), а потім ДМФА (68,91 мкмоль, 5,30 мкл, 0,1 екв.). Суміш перемішували протягом 1 години при 15 9С. До суміші додавали розчин сполуки 17 (100 мг, 689,15 мкмоль, 1,0 екв.) у ДМА (Є мл), і отриману суміш перемішували протягом 1 години при 15 "С. Реакцію гасили водним МанНСОз (50 мл), екстрагували ЕТОАс (3 х 30 мл). Об'єднані екстракти промивали водним насиченим Масі (2 х 100 мл), сушили над безводним Маг25054 і упарювали. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (0-4095 МеонН в ДХМ) з утворенням сполуки 18 у вигляді коричневої твердої речовини (180 мг, 67.195 вихід). "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-йдв) А 10,32 (с, 1Н), 10,22 (с, 1Н), 9,97 (с, 1Н), 7,66-7,54 (м, ЗН), 7,16 (т, 2Н), 6,83 (дд, 1Н), 1,61-1,48 (м, 4Н); МС для Сі17НізЕзМ2гОз, знайдено 350,9 (МН т).
Приклад 6: 1-М-(2,5-Дифтор-4-(7-метоксипіридої|З3,2-4|піримідин-4-іл)оксифеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (19)
Е т Е М М
СІ о о
Мито ду Е Хо оо ,
ЖК у уч
МмеО о М що о | р А й о М 1-М-(2,5-Дифтор-4-(7-метоксипіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4-іл)уоксифеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (19): Сполуку 19 отримували зі сполуки 15 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 на стадії З в Прикладі 2. МС для С2г5НівЕзМ5О4, знайдено 510 (МН).
Приклад 7: 4-Хлор-6,7-диметоксипіридо|З,2-4|піримідин (27) вай меї, КСО, вай Ново, СО маоме СО СсисМ но мо МеО хх вс мео7 З мо, МО мой З Мо, 1706, ММу 20 21 22 23 он а
СО ге/АсоН мео. дк СсОМН, (ворсн Со РОС А Со
МеО ха МО, ШТ АК 1807, МУУ мес" ї а 1 МУУ МеО й - 24 25 26 27 2,6-Дибром-3-метоксипіридин (21): До розчину сполуки 20 (2,62 г, 10,4 ммоль) в ДМСО (4,5 мл) додавали КгСОз (1,35 г, 9,8 ммоль) і метилйийодид (2,2 мл, 35,3 ммоль), і реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 1 години. Суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали у воду (50 мл) і фільтрували. Отримані тверді речовини промивали крижаною водою і сушили у вакуумі з отриманням сполуки 21 (2,5 г, вихід 90 95). МС для СеН5ВІ2гМО, знайдено 268 (МН). 2,6-Дибром-3-метокси-5-нітропіридин (22): До кінц.Нг5Ох (15 мл) при 0 "С додавали азотну кислоту (6795, 4,0 мл) і КМОз (2,0 г), а потім сполуку 21 (2,0 г, 7,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 65 "С протягом ночі, після чого її виливали на колотий лід і обережно нейтралізували твердим МагСбОз, потім екстрагували ЕТОАс (2 рази). Об'єднані органічні екстракти упарювали та отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (0- 8096 ЕТоАс у гексанах) з отриманням сполуки 22 (732 мг, вихід 31 90). 2-Бром-5,6-диметокси-З-нітропіридин (23): До розчину сполуки 22 (200 мг, 0,64 ммоль) в безводному Меон (6 мл) додавали МаОМе (46 мг, 0,85 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, а потім упарювали під вакуумом. Отриманий залишок промивали водою і фільтрували. Зібрані тверді речовини промивали крижаною водою і сушили у вакуумі з отриманням сполуки 23 (150 мг, вихід 89 965). 5,6-Диметокси-3-нітропіколінонітрил (24): Суміш сполуки 23 (150 мг, 0,57 ммоль) і СиСМ (170 мг, 1,90 ммоль) в ММР (5 мл) нагрівали при 170 "С під впливом мікрохвильового випромінювання протягом 10 хвилин, а потім охолоджували до кімнатної температури.
Реакційну суміш виливали в крижану воду, отриману суспензію фільтрували, промивали водою і ресуспендували в гарячому ЕДАс протягом 30 хв. Отриману суміш фільтрували через СеїїеФ), і фільтрат упарювали у вакуумі з отриманням сполуки 24, яку використовували без додаткового очищення.
З-Аміно-5,6-диметоксипіколінамід (25): Сполуку 24 змішували з Ре (130 мг, 2,0 ммоль), АСОН (0,4 мл, 6,7 ммоль), водою (6 мл) і ЕЮН (14 мл). Суміш перемішували при 90 "С протягом 20 хвилин і потім охолоджували до кімнатної температури. Значення рН доводили водним 2895
МНАаОН до лужного стану. Отриману суміш фільтрували через Сеїйе?. Летючі органічні речовини видаляли з фільтрату під вакуумом, і отриману суміш екстрагували ЕІЮАс (2 рази). Об'єднані екстракти ЕІЮДс упарювали, і отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕЮАс в гексанах) з отриманням сполуки 25 у вигляді брудно-білої твердої речовини (49 мг, вихід 4495 за 2 стадії). МС для СвНіїМзОз, знайдено 198 (МН). 6б,7-Диметоксипіридо!|З,2-4|Іпіримідин-4-ол (26): Сполуку 26 отримували зі сполуки 25 способом, аналогічним способу отримання сполуки 10 зі сполуки 9 на стадії 2 в Прикладі 3. МС для СеНеМзОз, знайдено 208 (МН). 6б,7-ДиметоксипіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідин-4-ол. (27): Сполуку 27 отримували зі сполуки 26 способом, аналогічним способу отримання сполуки 11 зі сполуки 10 на стадії З в Прикладі 3. МС для СоНевСІМзО», знайдено 226 (МН).
Приклад 8: 1-4-(4-(6,7-диметоксипіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (28) т
Н Н М М
М М сбдуттОо, МТ. о о о Е меоО. М Зм но з Е меО м
А 1, ЗХ М
МеО Ж МЕ К.СО,, ОМА, 80 оС | Кк А 28 27 мМмеОо М 1-4-І(4-(6,7-диметоксипіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідин-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан- 1,1-дикарбоксамід (28): Сполуку 28 отримували зі сполуки 27 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 на стадії З в Прикладі 2. МС для СгвН2гЕМ5О5, знайдено 504 (МН).
Наступні сполуки були отримані зі сполуки 27 способом, аналогічним способу отримання сполуки 28 в Прикладі 8, з використанням відповідно заміщених М-(4-фторфеніл)-М-(4- гідроксифеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамідів, які були синтезовані з використанням способів, аналогічних тим, які були використані в Прикладі 1 або Прикладі 5. 1-М'-ЇЗ-Хлор-4-(6,7-диметоксипіридоїЇЗ3,2-4|піримідин-4-іл)оксифеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (293: МС (ІЕУ) для Сг2вНа(СІЕМ5О5, знайдено 538 (МН). 1-М'-(4-(6,7-ДиметоксипіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідин-4-іл)окси-З-фторфеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (30): МС (ІЕУ) для СгвНагїР2М5О5, знайдено 522 (МН -). 1-М'-(4-(6,7-ДиметоксипіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідин-4-іл)окси-2-фторфеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (31): МС (ІЕУ) для СгвНагїР2М5О5, знайдено 522 (МН -). 1-М'-(2-Хлор-4-(6,7-диметоксипіридоїЇЗ3,2-4|піримідин-4-іл)оксифеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (32): МС (ІЕУ) для Сг2вНа(СІЕМ5О5, знайдено 538 (МН). 1-М'-(4-(6,7-ДиметоксипіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідин-4-іл)уокси-2-метилфеніл|-1-М-(4-фторфеніл) циклопропан-1,1-дикарбоксамід (33): МС (ІЕБУ) для С27НгаЕМ5О5, знайдено 518 (МН). 1-М'-(4-(6,7-ДиметоксипіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідин-4-іл)окси-2,3-дифторфенілі|- 1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (34): МС (ІЕУ) для СгвНгоЕзім5О5, знайдено 540 (МН -). 1-М'-(4-(6,7-ДиметоксипіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідин-4-іл)окси-2,5-дифторфеніл|- 1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (35): МС (ІЕУ) для СгвНгоЕзім5О5, знайдено 540 (МН т).
Приклад 9: 1-М-І4-(6,7-Диметоксипіридо|З,2-4|Іпіримідин-4-іл)оксифеніл|- 1-ІМ'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (43) о | Ома прю, й он росі р СМ війсон р сОоМмн, (ЕОВСН со РОСЬ ОА й: йо з М І І -ї-- Ї РиМе же Со 1809, МУУ 7, а 1250С, МУ 7 а косо, ОМЕ Ї - а в 5,6-Диметил-З-хлорхінолін-2-ол. (37): Сполуку 37 було отримано модифікацією відомих способів отримання З-ціанопіридинонів з приведення в контакт сполук, подібних сполуці З6, з 2- ціаноацетамідом (У. Мей. Спет. 2005, 48(6), 1948-1964). 2-ціаноацетамід замінювали 2- нітроацетамідом (1,7 г, 16,3 ммоль) і приводили в контакт зі сполукою 36 (2,0 г, 14,7 ммоль) з утворенням сполуки 37 (780 мг, вихід 3295). МС для С7НаМгОз, знайдено 169 (МН). 2-Хлор-5,6-диметил-З-нітропіридин (38): Суміш сполуки 37 (330 мг, 1,96 ммоль) і РОСІз (1,5 мл) перемішували при 85 "С протягом 4 годин. Суміш упарювали під вакуумом, обробляли крижаною водою, нейтралізували насиченим водн. розчином Мансоз і екстрагували ЕЮАс (З рази). Об'єднані екстракти ЕТОАс упарювали, і залишок піддавали фільтруванню через силікагель, елююючи ДХМ, з отриманням сполуки 38 (310 мг, вихід 85 95). МС для С7Н7СІМгО», знайдено 187 (МНя). 5,6-диметил-З-нітропіколінонітрил (39): Суміш сполуки 38 (230 мг, 1,23 ммоль) і СиСМ (440 мг, 4,91 ммоль) в ММР (8 мл) нагрівали при 180 "С при мікрохвильовому опроміненні протягом 60 хв. Додавали ЕЮАс (40 мл) і отриману суміш фільтрували. Фільтрат промивали водою і упарювали під вакуумом з отриманням сполуки 39, забрудненої ММР, яку використовували без додаткового очищення. МС для СвН7МзО:», знайдено 178 (МН).
З-аміно-5,6-диметилпіколінамід (40): Неочищену сполуку 39 змішували з Ре (240 мг, 4,28 ммоль), АСОН (1,0 мл, 16,7 ммоль), водою (5 мл) і ЕЮН (16 мл). Отриману суміш перемішували при 90 "С протягом 30 хвилин і потім охолоджували до кімнатної температури. Значення рн доводили до основного за допомогою 28 95 водн. МНАОН, і суміш упарювали у вакуумі для видалення летючих органічних речовин. Отриману суміш фільтрували через Сеїйеф і фільтрат екстрагували ЕТОАс (3 рази). Об'єднані екстракти ЕЮАс сушили над безводним Маг25О4 й упарювали з отриманням сполуки 40, все ще забрудненої ММР з попередньої реакції. МС для
СвНіМзО, знайдено 166 (МН). 6,7-Диметилпіридої3,2-4|Іпіримідин-4-ол (41): Сполуку 41 отримували зі сполуки 40 способом, аналогічним способу отримання сполуки 10 зі сполуки 9 на стадії 2 в Прикладі 3. МС для
СеНоМзО, знайдено 176 (МН). 4 4-Хлор-6,7-диметоксипіридоЇЗ,2-4|Іпіримідин (42): Сполуку 42 отримували зі сполуки 41 способом, аналогічним способу отримання сполуки 11 зі сполуки 10 на стадії З в Прикладі 3. МС для СоНвСіІМз, знайдено 194 (МН). 1-4-І(4-(6,7-ДиметоксипіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4-іл)оксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан- 1,1-дикарбоксамід (43): Сполуку 43 отримували зі сполуки 42 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 на стадії З в Прикладі 2. МС для СгбН2гЕМ5Оз, знайдено 472 (МН).
Приклад 10: 1-М-(4-Фторфеніл)-1-ІМ-(4-(6,7,8,9-тетрагідропіримідо|5,4-Б|хінолін-4- ілокси)феніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (52) о
М он р он М СІ М СМ но, С НМО» С РОСІВ С СисМ СО см сх Ново, ха мо, З57о сх мо, 170, Му з мо, 44 45 46 47 48 он а р соМмн, М х м с вона С (Ео)сН се МО РОСІ,, ОІЕА, РоМе се -е З мн, осс, ММ Є р а 1309с, ММУ ї МЕ ту т о Е
З М
230 | и М
Косо,, ОМЕ, 80 С ССО е 5,6,7,8-Тетрагідрохінолін-2-ол (45): Сполуку 44 (2,0 г, 13 ммоль) по краплях додавали до крижаного Нг50О5х (12 мл), і отриману суміш перемішували протягом З годин при нагріванні до кімнатної температури. Потім реакційну суміш виливали на лід, нейтралізували концентрованим
МНАОН ї екстрагували ДХМ (2 рази). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг50О4, фільтрували через СеїЇйеб і упарювали з отриманням сполуки 45 у вигляді білої твердої речовини (1,04 г, вихід 5495), яку використовували на наступних стадіях без додаткового очищення. МС для СеНії МО, знайдено 150 (МН..).
З-нітро-5,6,7,8-тетрагідрохінолін-2-ол (46): Азотну кислоту (0,5 мл, 6795) повільно додавали при 5"С до розчину сполуки 45 (900 мг, 6,04 ммоль) в Н25О4 (8 мл, 9855), підтримуючи температуру нижче 157С. Суміш перемішували при 5 "С ще 1 годину, а потім виливали на лід.
Отриманий осад відфільтровували, промивали водою і сушили з отриманням сполуки 46 (766 мг). Фільтрат екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Мд5ох і упарювали з отриманням додаткових 280 мг сполуки 46 (загальний вихід 89950). МС для
СеНіоМгОз, знайдено 195 (МН). 2-Хлор-3-нітро-5,6,7 ,в-тетрагідрохінолін (47): РОСІз (4 мл) додавали до сполуки 46 (766 мг, 3,95 ммоль), і суміш перемішували при 85 "С протягом ночі. Після упарювання реакційної суміші отриманий залишок розподіляли між водним насиченим МанНсСоОз і ДХМ. Органічний шар один раз промивали водн. насиченим МасСі, сушили над безводним Ма»25О4 і упарювали з отриманням сполуки 47, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. МС для СеНеСіІМгО», знайдено 213 (МН).
З-нітро-5,6,7,8-тетрагідрохінолін-2-карбонітрил (48): Суміш сполуки 47 (106 мг, 0,5 ммоль) і
СисМ (90 мг, 1,0 ммоль) в ММР (2,0 мл) нагрівали при 170 "С при мікрохвильовому опроміненні протягом 20 хвилин. Додавали ще одну порцію СиСМ (40 мг) і продовжували опромінення ще протягом 40 хв. Отриману суміш виливали в крижану воду (20 мл) і екстрагували ЕЮдАс (2 рази).
Об'єднані екстракти ЕЮАс сушили над безводним Маг50.4 й упарювали з отриманням сполуки 48, яку використовували без додаткового очищення. МС для СчіоНеМзО», знайдено 204 (МН).
З-аміно-5,6,7,8-тетрагідрохінолін-2-карбоксамід (49): Неочищену сполуку 48 змішували з Ре (140 мг, 2,5 ммоль), АСОН (0,4 мл, 6,7 ммоль), водою (6 мл) і ЕН (14 мл). Суміш перемішували при 90 "С протягом 20 хвилин і потім охолоджували до кімнатної температури. Значення рн отриманої суміші доводили до основного за допомогою 2895 водн. МНАОН. Летючі органічні розчинники видаляли під вакуумом. Отриману суміш фільтрували через СеїйеФф, фільтрат упарювали і потім екстрагували ЕЮОАс (2 рази). Об'єднані екстракти ЕЮАс сушили над безводним Маг250 і упарювали з отриманням сполуки 49 у вигляді коричневої твердої речовини (83 мг, вихід 8795 за 2 стадії). МС для СчоНізіМзО, знайдено 192 (МН). 6,7,8,9-Тетрагідропіримідо|5,4-Б|хінолін-4-ол (50): Сполуку 50 отримували зі сполуки 49 способом, аналогічним способу отримання сполуки 10 зі сполуки 9 на стадії 2 в Прикладі 3. МС для СиНіиМзО, знайдено 202 (МН). 4-Хлор-6,7,8,9-тетрагідропіримідо|5,4-Б)хінолін (51): Сполуку 51 отримували зі сполуки 50 способом, аналогічним способу отримання сполуки 11 зі сполуки 10 на стадії З в Прикладі 3. МС для СтН:осСіМ»з, знайдено 220 (МН). 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(6,7,8,9-тетрагідропіримідої|5,4-б|хінолін-4- ілокси)феніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (52): Сполуку 52 отримували зі сполуки 51 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 на стадії З в Прикладі 2. МС для СгвНг«ЕМ5Оз, знайдено 498 (МН).
Приклад 11: 1-4-І4-(6-ціано-7-метоксипіридо!ЇЗ,2-4|піримідин-4-іл)уоксифеніл|)|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (57) са ге/дсОН ес Р сисм Шо СМ неон 7 ен
А м ХК я ХК пе то
РОСЬ, ОІЕА Со но г ХУ 7 7 "7, шо ФІ й 3 Тео 1250с, МУУ Бв ксО», ОМЕ мо | - а 2,6-Дибром-5-метоксипіридин-З-амін (53): До сполуки 22 (360 мг, 1,15 ммоль) додавали
АсОнН (4 мл), а потім порошок ЕРе (260 мг, 4,64 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин та потім виливали у крижану воду. Значення рн отриманої суміші доводили до 7 за допомогою МагСОз. Отримані тверді речовини фільтрували, а потім промивали ДХМ. Фільтрат сушили над безводним Маг5О54 і упарювали з отриманням неочищеної сполуки 53 (340 мг, вихід - 10095). МС для СеНеВг2М5О, знайдено 283 (МН).
З3-Аміно-5-метоксипіридин-2,6-дикарбонітрил (54): Суміш сполуки 53 (270 мг, 0,96 ммоль) і
СисмМ (260 мг, 2,89 ммоль) в ОМ5О (4,5 мл) нагрівали при 140 С при мікрохвильовому опроміненні протягом 60 хв. Додавали ЕТОАс (40 мл) і отриману суспензію фільтрували.
Фільтрат ЕЮАс промивали водою і упарювали під вакуумом. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-140095 ЕЮАс в ДХМ) з утворенням сполуки 54 (78 мг, вихід 4790). МС для СвНеМаО, знайдено 173 (М-Н). 4-гідрокси-7-метоксипіридо|З3,2-4| піримідин-б-карбонітрил (55): Сполуку 54 (70 мг, 0,40 ммоль) в мурашиній кислоті (1,2 мл,» 9595) перемішували при 100-110 "С протягом З днів і упарювали до твердої речовини. Тверду речовину промивали ЕІЮАс і сушили з отриманням сполуки 55 (52 мг, вихід 6495). МС для СеНеМаО», знайдено 203 (МН). 4-Хлор-7-метоксипіридо/3,2-4| піримідин-б-карбонітрил (56): Сполуку 56 отримували зі сполуки 55 способом, аналогічним способу отримання сполуки 11 зі сполуки 10 на стадії З в
Прикладі 3. МС для СеН5СІМаО, знайдено 221 (МН). 1-4-І4-(6-ціано-7-метоксипіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4-іл)уоксифеніл|)|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (57): Сполуку 57 отримували зі сполуки 56 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 на стадії З в Прикладі 2. МС для СгвНіоЕМеО4, знайдено 499 (МН).
Приклад 12: 4-(3-((4-Хлор-6-метоксипіридоїЇЗ,2-4| піримідин-7-іл)окси)пропіл)уморфолін (64) ву. М В рлЖтта т й: 7 то, 7 чо " маоме т т» 7
ХГ Б г нок ди КК тях дин, 6 --т ся Ше Мо»
Ммео М см Моди СО Мн, (ЕЮБСН мо й м
Соввтю ру водне г й 2 г з п Але 1250С, МУ г м 4-(3-(2,6-Дибромпіридин-3-іл)уокси)пропіл)уморфолін (58): Сполуку 58 синтезували зі сполуки способом, аналогічним тому, який використовували для перетворення сполуки 20 в сполуку 21 на стадії 1 Прикладу 7, замінюючи Ме! 4-(З-хлорпропілуморфоліном. МС (ІЄУ) для
Сі2НівВі2М2О», знайдено 379 (МН). 4-(3-(2,6-Дибром-5-нітропіридин-З3-іл)уокси)пропіл)уморфолін (59): Сполуку 59 синтезували зі сполуки 58 способом, аналогічним способу, використаному для перетворення сполуки 21 у 20 сполуку 22 в Прикладі 7: 4-(3-((6-Бром-2-метокси-5-нітропіридин-З3-іл)уокси)пропіл)уморфолін (60): Сполуку 60 синтезували зі сполуки 59 способом, аналогічним способу, використаному для перетворення сполуки 22 у сполуку 23 в Прикладі 7: 6б-Метокси-5-(З-морфолінопропокси)-3-нітропіколінонітрил (61): Сполуку 61 синтезували зі сполуки 60 способом, аналогічним способу, використаному для перетворення сполуки 23 у сполуку 24 в Прикладі 7: 6б-Метокси-5-(З-морфолінопропокси)-З-нітропіколінамід (62): Сполуку 62 синтезували зі сполуки 61 способом, аналогічним способу, використаному для перетворення сполуки 24 у сполуку 25 в Прикладі 7: МС (ІЕУ) для С14Нгг2МаО», 311 (МН.). б-Метокси-7-(З-морфолінопропокси)піридо ІЗ,2-4|Іпіримідин-4-ол (63): Сполуку 63 отримували зі сполуки 62 способом, аналогічним способу отримання сполуки 10 зі сполуки 9 на стадії 2 в Прикладі 3. МС (ІЕУ) для Сі5НгоМаОх4, 321 (МН..). 4-(3-(4-Хлор-6-метоксипіридоїЗ3,2-4| піримідин-7-іл)уокси)пропілуморфолін (64): Сполуку 64 отримували зі сполуки 63 способом, аналогічним способу отримання сполуки 11 зі сполуки 10 на стадії З в Прикладі 3. МС (ІЕУ) для С15Н:іоСі«Оз, знайдено 339 (МН).
Приклад 13: 1-М(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(б-метокси-7-(З-морфолін-4-ілпропокси)піридої|3,2- а|Іпіримідин-4-іл|Іоксифеніл|Іциклопропан-1,1-дикарбоксамід (65)
Су ї с КоСО,, ОМА, 80 с су й 2 65 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(б-метокси-7-(З-морфолін-4-ілпропокси)піридої|З,2-а4|піримідин-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (65): Сполуку 65 отримували зі сполуки 64 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 на стадії З в Прикладі 2. МС для Сз2НззЕМеОбв, знайдено 617 (МН).
Наступні сполуки були отримані зі сполуки 64 способом, аналогічним способу отримання сполуки 65 в Прикладі 13, з використанням відповідно заміщених М-(4-фторфеніл)-М-(4- гідроксифеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамідів, які були синтезовані з використанням способів, аналогічних тим, які були використані в Прикладі 1 або Прикладі 5: 1-М'-ЇЗ-Хлор-4-І|Іб-метокси-7-(З-морфолін-4-ілпропокси)піридо|З3,2-4|Іпіримідин-4-іл|Іоксифеніл)|- 1-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (66): МС (ІЕУ) для Сзг2Нзг2СІЕМеОв, знайдено 651 (МН..). 1-М'-(З-Фтор-4-(6-метокси-7-(З-морфолін-4-ілпропокси)піридоїЗ,2-4|піримідин-4-іл|Іоксифеніл|- 1-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (67): МС (ІЕУ) для Сз2НзгЕР»2МеОв, знайдено 635 (МН .). 1-4-(4-Фторфеніл)-1-М'-(4-(б-метокси-7-(З-морфолін-4-ілпропокси)піридої|З,2-а4|піримідин-4- іл|кси-З-метилфеніл|Іциклопропан-1,1-дикарбоксамід (68): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,07 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,52 - 7,43 (м, ЗН), 7,43 (с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,05 (т, 15. 2Н), 4,28 (т, 2Н), 4,22 (с, ЗН), 3,74 (т, АН), 2,58 (т, 2Н), 2,55 - 2,43 (м, 4Н), 2,19 (с, ЗН), 2,17 - 2,08 (м, 2Н), 1,72 - 1,67 (м, 2Н), 1,67 - 1,62 (м, 2Н); МС (ЕЇ) для СззНз5ЕМеОв, знайдено 631,2 (МН). 1-М'-(2-Фтор-4-(б-метокси-7-(З-морфолін-4-ілпропокси)піридоїЗ,2-4|піримідин-4-іл|Іоксифеніл|- 1-м-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (69): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 9,16 (с, 1Н), 8,97 (уш. с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,32 (т, 1Н), 7,51 (дд, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,18 - 7,09 (м, 2Н), 7,05 (т, 2Н), 4,28 (т, 2Н), 4,21 (с, ЗН), 3,74 (т, АН), 2,58 (т, 2Н), 2,54 - 2,45 (м, АН), 2,18 - 2,09 (м, 2Н), 1,79 - 1,73 (м, 2Н), 1,72 - 1,66 (м, 2Н); МО (ЕЇ) для СзгНзаР2МеОвб, знайдено 635,1 (МН). 1-М'-(2-Хлор-4-Іб-метокси-7-(З-морфолін-4-ілпропокси)піридо|З3,2-4|Іпіримідин-4-іл|Іоксифеніл)|- 1-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (70): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,52 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 7,52 (дд, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,05 (т, 2Н), 4,29 (т, 2Н), 4,21 (с, ЗН), 3,77 - 3,69 (м, 4Н), 2,58 (т, 2Н), 2,55 - 2,42(м, 4Н), 2,20 - 2,06 (м, 2Н), 1,86 - 1,78 (м, 2Н), 1,71 - 1,63 (м, 2Н); МС (ЕЇ) для СзгНзгСІЕМеОвб, знайдено 651,1 (МН). 1-4-(4-Фторфеніл)-1-М'-(4-(б-метокси-7-(З-морфолін-4-ілпропокси)піридої|З,2-а4|піримідин-4- іл|Іокси-2-метилфеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (71): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,13 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,50 (дд, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,18 - 7,12 (м, 2Н), 7,05 (т, 2Н), 4,28 (т, 2Н), 4,22 (с, ЗН), 3,74 (т, АН), 2,58 (т, 2Н), 2,55 - 2,42 (м, 4Н), 2,35 (с, ЗН), 2,18 - 2,09 (м, 2Н), 1,76 - 1,71 (м, 2Н), 1,71 - 1,67 (м, 2Н); МС (ЕЇ) для СззНз5ЕМеОв, знайдено 631,2 (МН). 1-М-(2,5-Дифтор-4-Іб-метокси-7-(З-морфолін-4-ілпропокси)піридо|З3,2-а|піримідин-4- іл|Іоксифеніл|-1-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (72): Мо (БУ) для
Сз2Назі ЕзМеОб, знайдено 653 (МН 5). 1-М-(2,3-Дифтор-4-Іб-метокси-7-(З-морфолін-4-ілпропокси)піридо|З3,2-а|піримідин-4- іл|Іоксифеніл|-1-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (73): Мо (БУ) для
Сз2Назі ЕзМеОб, знайдено 653 (МН 5). 1-4-(4-Фторфеніл)-1-М'-ЇЗ-метокси-4-Іб-метокси-7-(З-морфолін-4-ілпропокси)піридоїЇ3,2- д|Іпіримідин-4-іл|їіоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (74): "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) 5 9,20 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,48 (дд, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,10 - 7,02 (м, ЗН), 4,28 (т, 2Н), 4,23 (с, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 3,74 (т, 4Н), 2,57 (т, 2Н), 2,54 - 2,44 (м, 4Н), 2,17 - 2,08 (м, 2Н), 1,74 - 1,68 (м, 2Н), 1,66 - 1,62 (м, 2Н); МС (ЕїЇ) для СззНа5ЕМеО;, знайдено 647,2 (МН). 1-М'-ІЗ-ціано-4-(б-метокси-7-(З-морфолін-4-ілпропокси)піридоїЇЗ,2-4|піримідин-4- іл|Іоксифеніл|-1-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (75): МС (ІЕУ) для СззНзгЕМ?7Ов, знайдено 642,2 (МН). 1-М'-ІЗ,5-Дифтор-4-Іб-метокси-7-(З-морфолін-4-ілпропокси)піридо|З3,2-а|піримідин-4- іл|Іоксифеніл|-1-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (76): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б 10,49 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,67-7,58 (м, 4Н), 7,16 (т, 2Н), 4,30 (т, 2Н), 4,10 (с, ЗН), 3,58 (т, 4Н), 2,45 (т, 2Н), 2,38 (с, 4Н), 1,98 (квін, 2Н), 1,46 (д, 4Н); МС (ЕЇ) для
Сз2Наї ЕзМеОб, знайдено 653,1 (МН).
Приклад 14: 1-М'«4-Фторфеніл)-1-М-(4-(б-метокси-7-(2-метоксіетокси)піридо|З,2-4|піримідин- 4-іл|Іиксифеніл|Іциклопропан-1,1-дикарбоксамід (78) н н меОо М но о о Е ? Й о. АК ол ть т те " косо», ОМА, 80зс Тит 2 тв
4-Хлор-6б-метокси-7-(2-метоксіетокси)піридо|3,2-4| опіримідин (77): Сполуку 77 можна отримати, дотримуючись послідовності стадій, аналогічних тим, які використовувалися для отримання сполуки 64 в Прикладі 12, із заміною 1-бром-2-метоксіетану або 1-хлор-2- метоксіетану на 4-(З-хлорпропіл)морфолін, який використовується на першій стадії. 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(б-метокси-7-(2-метоксіетокси)піридо|З,2-4|Іпіримідин-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (78): Сполуку 78 отримували зі сполуки 77 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 на стадії З в Прикладі 2. МС для СгвНгвЕМ5Ов, знайдено 548 (МН).
Наступні сполуки були отримані зі сполуки 77 способом, аналогічним способу отримання сполуки 78 в Прикладі 14, з використанням відповідно заміщених М-(4-фторфеніл)-М-(4- гідроксифеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамідів, які були синтезовані з використанням способів, аналогічних тим, які були використані в Прикладі 1 або Прикладі 5: 1-М'-ІЗ-Фтор-4-(6-метокси-7-(2-метоксіетокси)піридо|3,2-4|піримідин-4-іл|оксифеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (79): МС для СгвНг5ЕРгМ5Ов, знайдено 566 (МН). 1-М'-ЇІЗ-Хлор-4-І|Іб-метокси-7-(2-метоксіетокси)піридо|З3,2-4|піримідин-4-іл|оксифенілі|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (80): МС для СгвНа5СІЕМ5Ов, знайдено 582 (МН). 1-М'-(2-Фтор-4-(6-метокси-7-(2-метоксіетокси)піридо|3,2-4|піримідин-4-іл|оксифеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (81): МС для СгвНг5ЕРгМ5Ов, знайдено 566 (МН). 1-М-(2,3-Дифтор-4-Іб-метокси-7-(2-метоксіетокси)піридоїЇЗ,2--4|Іпіримідин-4-іл|Іоксифеніл|-1-М- (4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (82): МС для СгвНгаЕзМ5Ов, знайдено 584 (МН). 1-М-(2,5-Дифтор-4-Іб-метокси-7-(2-метоксіетокси)піридоїЇЗ,2--4|Іпіримідин-4-іл|Іоксифеніл|-1-М- (4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (83): МС для СгвНгаЕзМ5Ов, знайдено 584 (МН).
Приклад 15: 1-М(4-Фторфеніл)-1-М-(4-піридоЇЗ3,4-4|піримідин-4-ілоксифеніл)циклопропан- 1,1-дикарбоксамід (85) с м ДУ 9 ве о пт Е во их
КИ ва К,СО,, ОМЕ Ж кс 85
М-(4-фторфеніл)-М-(4-(піридоЇЗ3,4-4|піримідин-4-ілокси)феніл)уциклопропан-1,1-дикарбоксамід (228): Сполуку 85 отримували зі сполуки 84 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 на стадії З в Прикладі 2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 10,19 (уш. с, 1Н), 10,08 (уш. с, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,86 (д, 1 Н), 8,22 (д, 1 Н), 7,74 (д, 2 Н), 7,63-7,65 (м, 2Н), 7,32 (д, 2 Н), 7,15 (д, 2 Н), 1,48 (с, 4Н); МС для Сг4НівЕМ5Оз, знайдено 444,0 (МН х).
Приклад 16: 1-М-І4-(6-Хлорпіридо!|З3,4-4|піримідин-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (88) о ай БА, "со 9, й й о, а. І В, в; моно ве М 1250С, МУУ вт м юс, ОМЕ Ми 2 вв 4,6-ДилорпіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин (87): Сполуку 87 отримували зі сполуки 86 способом, аналогічним способу отримання сполуки 11 зі сполуки 10 на стадії З в Прикладі 3. 1-4-І4-(6-Хлорпіридо!ЇЗ,4-4|піримідин-4-іл)оксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1, 1- дикарбоксамід (88): Сполуку 88 отримували зі сполуки 87 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 на стадії З в Прикладі 2. МС для СгаН:і7СІЕМ5Оз, знайдено 478 (МН).
Приклад 17: 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-(б-метоксипіридоїЇ3,4-а|піримідин-4- іл)оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксамід (91)
он он с сі о РОСІв, ОІЕА о
РиМе Ма у -я я 150 2С, МУУ у 1259С, МУ м 86 во 90 о ду 9 о ТХ. о 7 Е з "со
КСО», ОМЕ, 80 С - р 91 6-Метоксипіридої3,4-4|Іпіримідин-4-ол (89): Сполуку 89 отримували зі сполуки 86 способом, аналогічним способу отримання сполуки 14 зі сполуки 10 на стадії 1 в Прикладі 4. 4-Хлор-6б-метоксипіридо!ЇЗ,4-4|Іпіримідин (90): Сполуку 90 отримували зі сполуки 89 способом, аналогічним способу отримання сполуки 11 зі сполуки 10 на стадії З в Прикладі 3. 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(б-метоксипіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)уоксифеніл|циклопропан-1,1- дикарбоксамід (91): Сполуку 91 отримували зі сполуки 90 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 на стадії З в Прикладі 2. МС для С2г5НгоЕМ5О4, знайдено 474 (МН.).
Приклад 18: 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-піридоІ4,3-4|піримідин-4-ілоксифеніл)циклопропан- 1,1-дикарбоксамід (95)
М М
РОСІ,; но 9 9 Е "т | оно носом, мб ум 0 ОБ МО тм --- --яюж» З хх МН 1809 ж Ж, А жМме ж их А - ( Я - - - -- - -А : 7 МУу М 1а5ло " косо», ОМЕ, 50-60 С
МУУ 2595, , 92 93 94 дО о Е я А
М 95
ПіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-4-ол. (93): Сполуку 93 отримували зі сполуки 92 способом, аналогічним способу отримання сполуки 5 зі сполуки 4 на стадії 1 в Прикладі 2. МС для
С7НьМзО, знайдено 148 (МН). 4-Хлорпіридо|4,3-4|Іпіримідин (94): Сполуку 94 отримували зі сполуки 93 способом, аналогічним способу отримання сполуки 11 зі сполуки 10 на стадії З в Прикладі 3. МС для
С7НоСіІМ», знайдено 166 (МН). 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-піридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілоксифеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (95): Сполуку 95 отримували зі сполуки 94 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 на стадії З в Прикладі 2. МС для Сг4НівЕМ5Оз, знайдено 444 (МН.).
Приклад 19: 1-М-І4-(7-Хлорпіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (101)
сс 1. осо, оМЕ, "Ех мн, МНУ(7М іп МеОН) до (Осн
УК стопи тай, тя ее, І мит ОІБА м ти тм не " Е Ї г 125 9с, ММ 100 юс», ОМ с й МЕ щи 4,6-Дихлорнікотинамід (97): До суспензії сполуки 96 (2,0 г, 10,4 ммоль) в ДХМ (40 мл), охолодженої до 5 "С, додавали оксалілхлорид (З мл, 33,8 ммоль), а потім ДМФА (0,3 мл).
Реакційну суміш перемішували при 0-5 "С протягом 2 годин, а потім залишали нагріватися до кімнатної температури протягом 1,5 години. Летючі компоненти видаляли у вакуумі, неочищений залишок суспендували в ТГФ (40 мл), а потім охолоджували до 0-5 "С. До цієї суспензії, що перемішується, по краплях додавали концентрований МНАОН (15 мл, 28905), і отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Летючі речовини видаляли у вакуумі, а неочищений залишок розподіляли між Е(Ас і водою. Водну фазу додатково екстрагували ЕІЮАс (2 рази). Об'єднані фази ЕТОАс сушили над безводним
Маг50»х і упарювали з отриманням сполуки 97 у вигляді білої твердої речовини (1,8 г, вихід 9196). 4-Аміно-6-хлорнікотинамід (98): Суміш сполуки 97 (191 мг, 1,0 ммоль) і МНз (7/М в меон, 0,15 мл, 1,05 ммоль) в 1,4-діоксані (3,5 мл) нагрівали при 130 "С при мікрохвильовому опроміненні протягом 1 години. Додавали додатковий МНз (7М в Меон, 0,55 мл, 3,85 ммоль) і продовжували мікрохвильове опромінення при 130 "С протягом додаткової 1 години. Додавали ще одну аліквоту МНз (/М в Меон, 0,50 мл, 3,75 ммоль) і продовжували мікрохвильове опромінення при 140 "С протягом 2 годин. Отриману реакційну суміш упарювали, і залишок суспендували в ДХМ. Отримані тверді речовини фільтрували, промивали ДХМ і сушили з отриманням сполуки 98 (158 мг, вихід 92 95). МС для СеНеСІМзО, знайдено 172 (МН). 7-ХлорпіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-4-ол (99): Сполуку 99 отримували зі сполуки 98 способом, аналогічним способу отримання сполуки 10 зі сполуки 9 на стадії 2 в Прикладі 3. МС для
С7НАаСІМзО, знайдено 182 (МН). 4,7-Дилорпіридо|4,3-4|Іпіримідин (100): Сполуку 100 отримували зі сполуки 99 способом, аналогічним способу отримання сполуки 11 зі сполуки 10 на стадії З в Прикладі 3. МС для
С7НзСі2Мз, знайдено 200 (МН). 1-4-І4-(7-Хлорпіридої|4,3-4|піримідин-4-іл)оксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1, 1- дикарбоксамід (101): Сполуку 101 отримували зі сполуки 100 способом, аналогічним способу
Зо отримання сполуки 7 зі сполуки 6 на стадії З в Прикладі 2. МС для СгаН:і7СІЕМ5Оз, знайдено 478 (МН).
Приклад 20: 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-(7-метоксипіридо|4,3-4|піримідин-4- іл)оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксамід (104) он он сі
МУ Туя ТМ 0 маоме, меон мае са росі» ВІРА чим АГ о " Фе хх - - ю« «Щ - - хо - РиМе А з сі М 150 СМ ме М 12БОС, ММ ме жи у - ( -4 - 4 - - - - з зл гу иіш и км 99 102 103 КоСО,, ОМЕ, в0 С ду о о пф о Е з А мео М 104 7-Метоксипіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ол (102): Сполуку 102 отримували зі сполуки 99 способом, аналогічним способу отримання сполуки 14 зі сполуки 10 на стадії 1 в Прикладі 4. МС для СвіН7МзО», знайдено 178 (МН).
4-Хлор-7-метоксипіридо|4,3-4|Іпіримідин (103): Сполуку 103 отримували зі сполуки 102 способом, аналогічним способу отримання сполуки 11 зі сполуки 10 на стадії З в Прикладі 3. 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метоксипіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-іл)уоксифеніл|циклопропан-1,1- дикарбоксамід (104): Сполуку 104 отримували зі сполуки 103 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 на стадії З в Прикладі 2. МС для С2г5НгоЕМ5О4, знайдено 474 (МН).
Приклад 21: 1-М-(4-(б-ціанохіназолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (106)
М М М М
АТО дО
Мо. Жом но о о Е о о о Е
А з МС с
М - 5(. - - -- 4 - 4 К « 4. -вм 105 Ко,СО,, ОМЕ, 80 с А
М 106 1-М-(4-(6-ціанохіназолін-4-іл)уоксифеніл/|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (106): Сполуку 106 отримували зі сполуки 105 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 на стадії З в Прикладі 2. МС для СгбНівЕМ5Оз, знайдено 468 (МН).
Приклад 22: 4-Хлор-7-метоксихіназолін-6-карбонілхлорид (112) о о о
МеО 8, МеОо Є МеОо к нсоНн
АСОНІОСМ РІ(РРРа); товлло о о-по ос
Мео Мн, МеО мн, ОМ, 0 МеО Мн, 107 108 109 о он о он о СІ
Мео мо Ммаон - то свівуіо ЗМ -со
МеО 2 Меоналмаїег МеО 2 ОСЕ, 80 оС МеО 2 110 111 112
Метил-4-аміно-5-йод-2-метоксибензоат (108): При 0-5 "С додавали М-йодсукцинімід (2,30 г, 10,2 ммоль) до суспензії сполуки 107 (1,81 г, 10 ммоль) в АСОН (25 мл) і ДХМ (12 мл). Суміш перемішували при 5 С протягом 10 хвилин з подальшим перемішуванням при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш упарювали, і отриманий залишок обробляли водним насиченим МансСоО»з до досягнення рН 8. Отриману суспензію фільтрували, і отримані тверді речовини промивали водою, а потім і-РГОН і гексанами і сушили з отриманням сполуки 108 (2,72 г, вихід 8895), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС для
СеНіоїМОз, знайдено 308 (МН..).
Метил-4-аміно-5-ціано-2-метоксибензоат (109): До розчину сполуки 108 (2,5 г, 8,1 ммоль) і диціаноцинку (1,5 г, 12,8 ммоль) в ДМФА (25 мл) в атмосфері аргону додавали Ра(РРз)4 (1,0 г, 0,87 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом ночі. Додавали воду, і отриману суспензію фільтрували, промивали водою, сушили, а потім ресуспендували в ЕЮАс.
Суспензію ЕЮАс перемішували протягом 15 хвилин, потім фільтрували і сушили з отриманням сполуки 109 у вигляді брудно-білого порошку (1,5 г, вихід 9095). МС для СчіоНіоМгОз, знайдено 207 (МН).
Метил-4-гідрокси-7-метоксихіназолін-б6-карбоксилат (110): Сполуку 109 (1,5 г, неочищена з попередньої стадії) в мурашиній кислоті (22 мл,» 9595) перемішували при 100-110" протягом 1 дня і фільтрували для видалення білої твердої речовини. Фільтрат розбавляли етером (100 мл), і отриману суспензію фільтрували з отриманням сполуки 110 (1,01 г, вихід 8895). МС для
СіуНіоМгОх, знайдено 235 (МН). 4-гідрокси-7-метоксихіназолін-б6-карбонова кислота (111): Суміш сполуки 110 (508 мг, 2,17 ммоль) і Маон (1,0 г, 25 ммоль) у воді (5 мл) і МеоН (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, упарювали і доводили рН до З за допомогою кінц. НОСІ.
Отриману суспензію фільтрували, і отримані тверді речовини промивали водою і сушили з отриманням сполуки 111 (390 мг, вихід 8295). МС для СіоНаМгО4, знайдено 221 (МН).
4-Хлор-7-метоксихіназолін-6-карбонілхлорид (112): До суміші сполуки 111 (110 мг, 0,5 ммоль) в 1,2-дихлоретані (5 мл) додавали оксалілхлорид (0,6 мл, 7 ммоль), а потім каталітичну кількість ДМФА. Реакційну суміш перемішували у герметичній пробірці при 80 С протягом З годин і упарювали з отриманням сирої сполуки 112, яку використовували безпосередньо на наступних стадіях без додаткового очищення.
Приклад 23: 1-М'4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-(оксетан-3-ілкарбамоїл)хіназолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (115) я ДУ, ці ТО, 4-Хлор-7-метокси-М-(оксетан-З-іл)хіназолін-б6-карбоксамід (114): Неочищену сполуку 112 розчиняли в ДХМ (5 мл) і розчин охолоджували до 5 С. До розчину додавали ТЕА (0,2 мл, 1,44 ммоль), а потім по краплях сполуку 113 (40 мг, 0,55 ммоль). Отриману суміш перемішували при 5 С протягом 30 хвилин, а потім упарювали з отриманням неочищеної сполуки 114, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС для СізНі2гСІМзОз, знайдено 294 (МН). 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-Г7-метокси-6-(оксетан-З-ілкарбамоїл)хіназолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (115) Сполуку 115 отримували зі сполуки 114 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 на стадії З в Прикладі 2. МС для СзоНогбЕМ5Ов, знайдено 572 (МН).
Наступні сполуки були отримані з використанням способу, аналогічного способу, що використовується для сполуки 115 в Прикладі 23, шляхом початкового приведення в контакт сполуки 112 з відповідним аміном з подальшим зв'язуванням цього продукту зі сполукою З з використанням способу, аналогічного способу, що використовувався для зв'язування сполуки б зі сполукою З на стадії З Прикладу 2: 1-М-(4-(6--"Циклопропілкарбамоїл)-7-метоксихіназолін-4-іл|Іоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (116): Циклопропіламін використовували замість сполуки 113. МС для СзоНгвЕМ5О», знайдено 556 (МН). 1-М-(4-(6-карбамоїл-7-метоксихіназолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (117): Амоній використовували замість сполуки 113. МС для С27Нагг2ЕМ5О»5, знайдено 516 (МН). 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-(4-Г7-метокси-6-(2-піролідин-1-ілетилкарбамоїл)хіназолін-4- іл|Іиксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (118): 2-(піролідин-1-іл)етан-1-амін використовували замість сполуки 113. МС для СззНззЕМеО5», знайдено 613 (МН). трет-Бутил-(28)-2-((4-(4-(1-К(К4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|-аміно|фенокси|- 7-метоксихіназолін-6-карбоніл|Іаміно|метил|піролідин-і-карбоксилат (119):трет-Бутил /(К)-2- (амінометил)піролідин-1-карбоксилат використовували замість сполуки 113. МС для
Сз7НзеЕМеО?, знайдено 699 (МН). трет-Бутил(25)-2-|((4-І4-(1-(4-фторфеніл)карбамоїл|циклопропанкарбоніл|-аміно|.фенокси|- 7-метоксихіназолін-6-карбоніл| аміно| метилі| піролідин-1-карбоксилат (120): трет-Бутил (5)-2- (амінометил)піролідин-1-карбоксилат використовували замість сполуки 113. МС для
Сз7НзеЕМеО?, знайдено 699 (МН).
Приклад 24: 1-М(4-Фторфеніл)-1-ІМ-І4-(/-метокси-6-І(2А)-піролідин-2- іл|Іметилкарбамоїліхіназолін-4-іл|!іоксифеніл|Іциклопропан-1,1-дикарбоксамід (121): ту с м сс
О Осо мео й 121 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-І((2А)-піролідин-2-іл|метилкарбамоїліхіназолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (121) Сполуку 121 синтезували зі сполуки 119 з використанням стандартних процедур зняття захисту з М-Вос з використанням ТФК в ДХМ при кімнатній температурі або злегка підвищених температурах. МС для Сзг2НзіЕМеб5, знайдено 599
(МН).
Наступна сполука була отримана зі сполуки 120 способом, аналогічним способу, використаному для перетворення сполуки 119 в сполуку 121 в Прикладі 24: 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-|((25)-піролідин-2-ілметилкарбамоїл)хіназолін-4- іл|Іиксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (122) МС для Сзг2НзіЕМеО5, знайдено 599 (МН).
Приклад 25: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-І4-(6-(1-метилпіразол-4-іл)хіназолін-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (126) он ше о. у, 1. РОСІ,, ОІБА, РИмМе що
СО - Зуб Ул МО
А т І. р Зичу 2 потен 125 2 АХ 7 7 7 шов 126 6-(1-Метил-1Н-піразол-4-іл)хіназолін-4-ол (125): У реакційній пробірці для мікрохвильової обробки змішували доступну на ринку сполуку 123 (225 мг, 1,0 ммоль), сполуку 124 (270 мг, 1,3 ммоль), КзРОх (636 мг, 3,0 ммоль), РА(РРз)4 (115 мг, 0,1 ммоль), 1,4-діоксан (6 мл) і воду (3 мл). Реакційну суміш опромінювали протягом 20 хвилин при 150 С. Після охолодження суміш розбавляли ЕІЮАс. Фази розділяли, і водну фазу екстрагували 1595 МеОН в ЕЮАс. В результаті видалення розчинників було отримано неочищену сполуку 125 (вихід неочищеної сполуки 225 мг), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(6-(1-метилпіразол-4-іл)хіназолін-4-іл|іоксифеніл|циклопропан-1,1- дикарбоксамід (126): До суміші неочищеної сполуки 125, (225 мг, 1,0 ммоль) і ОІЕА (650 мг, 5 ммоль) в РиМе (З мл) додавали РОСіз (766 мг, 5,0 ммоль). Суміш нагрівали при 105 С протягом 2 годин і потім охолоджували до кімнатної температури. Отриману суміш упарювали, нейтралізували холодним насиченим МанНнсСоОз і екстрагували ЕЮАс. Екстракти упарювали у вакуумі. Суміш отриманого залишку (100 мг, 0,41 ммоль), сполуки З (128 мг, 0,41 ммоль) і
С520Оз (267 мг, 0,82 ммоль) в ДМА (1,5 мл) перемішували при 60 С протягом 10 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш розбавляли водою й екстрагували ЕЮАс.
Органічну фазу упарювали, а отриманий залишок очищали колонковою флеш-хроматографією і препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки 126 (80 мг, 0,1595 загальний вихід за три стадії).
МС (ІЕУ) для СгеНгзЕМеОз, знайдено: 523 (МН).
Приклад 26: 1-М'«4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-(1-метилпіразол-4-іл)піридо|З,2-4|піримідин-4- іл|оксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (129) водити ОВ од го, /
М-(4-(7-БромпіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4-іл)окси)феніл)-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (128): Сполуку 128 отримували зі сполуки 127 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 на стадії З в Прикладі 2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 10,17 (уш. с, 1Н), 10,07 («уш. с, 1Н), 9,19 (д, 1Н), 8,82-8,77 (м, 2Н), 7,73 (д, 2Н), 7,68-7,60 (м, 2Н), 7,28 (д, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 1,47 (с, АН); МС для СгаН:І7ВгЕМ5Оз, знайдено 524,2 (МН). 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-(1-метилпіразол-4-іл)піридо|З3,2-4|піримідин-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (129): Суміш сполуки 128 (115 мг, 220,17 мкмоль, 1 екв.), сполуки 124 (69 мг, 331,63 мкмоль, 1,51 екв.), КзРОх- (127 мг, 598,31 мкмоль, 2,72 екв.) і
Рас(аррі Сі» (10 мг, 13,67 мкмоль, 6,21е-2 екв.) у ДМФА (1 мл) дегазували і продували азотом 3 рази, після чого суміш перемішували при 1057С протягом 16 годин в атмосфері азоту до завершення реакції. Суміш охолоджували до кімнатної температури і очищали за допомогою комбінованої флеш-хроматографії (флеш-колонка з діоксидом кремнію, елюент 50-10095 етилацетат/петролейний етер градієнт) з утворенням сполуки 129 у вигляді твердої брудно- білої речовини (64,0 мг, вихід 55,5905). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,20 (д, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,93 (уш. с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,66 (д, 2Н), 7,51-7,45 (м, 2Н), 7,30 (д, 2Н), 7,04 (т, 2Н), 4,04 (с, ЗН), 1,67 (с, 4Н); МС для СгвНггЕМ?О», знайдено 5242 (МН).
Приклад 27: 1-М'«4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-(1-метилпіразол-4-іл)піридо|4,3-4|піримідин-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (130)
Нн н М--О у суто, гУттО о о о Е 14 «2 с
Ра(аррАСЬ, КУРО, | А й м ОМЕ, 1050с хо - іо
Со др сі а М 101 М / 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-(7-(1-метилпіразол-4-іл)піридо|4,3-4|піримідин-4- іл|Іоксифеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (130): Сполуку 130 отримували зі сполуки 101 способом, аналогічним способу отримання сполуки 129 зі сполуки 128 на стадії 2 в Прикладі 26.
МС для СгвНггЕМ?Оз, знайдено 524,1 (МН).
Приклад 28: 6,7-Диметокси-1,5-нафтиридин-4-ол (136) о
ТС маоме вої ни Ра, БЮ МеО М ра
Ммео7 З Мо, МОНО В мо, м Ж у 131 132 е 133 2 (меорСН, Бейих меО. М
ХХ о он ж - МмеО М
МеОо во РИ,О, 2300С то о Ук МеО й 135 136 2,3-Диметокси-5-нітропіридин (132): Свіжо подрібнений натрій (0,6 г, 26 ммоль) порціями додавали до Меон (50 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі до розчинення натрію. Додавали сполуку 131 (3,0 г, 15,9 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали воду (100 мл) і суміш фільтрували. Тверді речовини промивали водою і сушили з отриманням сполуки 132 (2,78 г, вихід 9595). МС для С7НаМгОх, знайдено 185 (МН). 2,3-Диметокси-5-нітропіридин (133): До розчину сполуки 132 (2,78 г, 15,1 ммоль) в ЕЮАс (40 мл) в атмосфері аргону додавали 1095 Ра/С (5395 води, 880 мг). Реакційну суміш перемішували в атмосфері Не при кімнатній температурі протягом ночі, а потім фільтрували крізь Сеїйнеф.
Фільтрат концентрували під вакуумом з отриманням неочищеної сполуки 133 у вигляді коричневої твердої речовини (2,31 г, вихід 10095). МС для С7НіоМгО», знайдено 155 (МН). 5-((5,6-Диметоксипіридин-3-іл)іміно)метил)-2,2-диметил-1,З-діоксан-4,6-діон (135): Розчин тріетилортоформіату (12 мл) і сполуку 134 (1,44 г, 10,0 ммоль) перемішували при 106 "С протягом 2,5 годин з подальшим додаванням сполуки 133 (1,54 г, 10,0 ммоль) при підтриманні тієї ж температури. Осад з'явився протягом декількох хвилин. Гетерогенну суміш нагрівали при 105 "С протягом 10 хв, охолоджували до кімнатної температури й фільтрували. Тверді речовини промивали гексаном і сушили з отриманням неочищеної сполуки 135 (3,6 г). МС для Сі4НієМгОвб, знайдено 309 (МН). 6б,7-Диметокси-1,5-нафтиридин-4-ол (136): Розчин сполуки 135 (1,55 г, 5,03 ммоль) в дифеніловому етері (12 мл) нагрівали при 250 "С протягом 30 хвилин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали діетиловий етер, і суміш фільтрували з отриманням неочищеної сполуки 136 у вигляді коричневої твердої речовини (0,92 г, вихід 8995). МС для
СтоНітоМгОз, знайдено 207 (МН).
Приклад 29: 1-4-І4-К(6,7-Диметокси-1,5-нафтиридин-4-іл)окси|феніл|-1-ІМ'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (139)
мо, МО, мн, он ду дХ Ее, МН.СІ, ду
ЕЮН/НО меО. Мах с сво; з Ме М сх -- ф-- Мео М ху
АСМ/ОМЕ,
МмеО - М певото меО й М меО я 136 137 138 шо Н н
М М шим Фе Су ж кв
Е о о о Е ! меОо М
НАТИ, ОІЕА | зр
МЕ Мео 7? С 139 2,3-Диметокси-8-(4-нітрофенокси)-1,5--нафтиридин (137): Суміш сполуки 136 (61 мг, 0,30 ммоль), 1-фтор-4-нітробензолу (63 мг, 0,45 ммоль) і С52СОз (198 мг, 0,60 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл) перемішували при 60 "С до завершення реакції. Реакційну суміш розбавляли ЕЮАс (8 мл) і фільтрували. Відфільтрований продукт очищали на колонці з силікагелем і елюювали 0- 10095 ЕТОАс в гексані з отриманням сполуки 137 (36 мг, вихід 3795). МС для СівНізМзО5, знайдено 328 (МН). 4-(6,7-Диметокси-1,5-нафтиридин-4-іл)окси)анілін (138): Сполуку 137 (36 мг, 0,11 ммоль) змішували з Ре (56 мг, 1,0 ммоль), МНАСІ (108 мг, 2,0 ммоль), водою (1 мл) і ЕЮН (З мл). Суміш перемішували при 85 "С протягом 60 хв, охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували та отриманий залишок розподіляли між насиченим водним
Мансо:з (2 мл) і ЕЮАс. Водну фазу додатково екстрагували Е(ОАс (2х). Об'єднаний екстракт сушили над Ма»5О5 та упарювали з отриманням неочищеної сполуки 138 (30 мг, вихід 9195). МС для Сі6Ні5МзОз, знайдено 298 (МН). 1-4-І4-К(6,7-Диметокси-1,5-нафтиридин-4-іл)окси|феніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1, 1- дикарбоксамід (139): До суміші сполуки 138 (30 мг, 0,1 ммоль), сполуки 1 (36 мг, 0,15 ммоль) і
ПІЕА (60 мг, 0,46 ммоль) в ДМФА (1 мл) додавали НАТИ (114 мг, 0,30 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Насичений водн. розчин МансСоОз додавали для осадження продукту, який потім фільтрували, промивали водою і піддавали очищенню за допомогою ВЕРХ з отриманням сполуки 139 (12 мг, вихід 2490). МС для
С27НгзЕМаО5, знайдено 503 (МН).
Наступні сполуки були отримані з використанням способу, аналогічного тристадійному способу, використаному при синтезі сполуки 139 в Прикладі 29, шляхом початкового приведення в контакт сполуки 136 з відповідним чином заміщеним 1-фтор-4-нітробензолом. На перших стадіях використовували більш низькі температури (40 90): 1-М'-І4-((6,7-Диметокси-1,5-нафтиридин-4-іл)окси|-З3-фторфеніл|- 1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (140): 1,2-Дифтор-4-нітробензол використовували замість 1-фтор-4-нітробензолу на стадії 1. МС (ІЕУ) для С27НггЕР2Маб5, знайдено 521 (МН х). 1-М'-ЇІЗ-Хлор-4-І((6,7-диметокси-1,5-нафтиридин-4-іл)окси|феніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (141): 2-Хлор-1-фтор-4-нітробензол використовували замість 1-фтор-4-нітробензолу на стадії 1. МС (ІЕУ) для С27НггСІЕМаС5, знайдено 537 (МН). 1-М'-І4-((6,7-Диметокси-1,5-нафтиридин-4-іл)окси|-2,5-дифторфеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (142): 1,2,5-Трифтор-4-нітробензол використовували замість 1-фтор-4-нітробензолу на стадії 1. МС (ІЕУ) для С27На21ЕзМаб5, знайдено 539 (МН).
Приклад 30: 1-М'«(4-фторфеніл)-1-М-(4-(б-метокси-7-(2-метоксіетокси)-1,5-нафтиридин-4- іл|Іокси|Їфеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (149)
ит ву МеО м мео М
ЗИ вся рон ве 52905, ,; 80С, о ух -- - - 6 Я - - -к о МН.
ЖД 2. МаОМе, 70 9С о/п то Вгз,не, тн, п 145 143 144
Ок о
МН, о УК тн по о 2. РАЮ, 22500 ото - М перо ото | - М 147 2. Ге, МН,СІ,
ЕЮН/Н,О, 80 оС 148
М М
СО су г СХ
Е о о о Е 1 мео М
НАТИ, ОІЕА | роз рми ото чі 149 2,3-Диметокси-8-(4-нітрофенокси)-1,5--нафтиридин (144): Суміш сполуки 143 (2,10 г, 10,0 ммоль), 1-бром-2-метоксіеєтану (1,50 г, 10,86 ммоль) і С52СбОз (6,6 г, 20,22 ммоль) в ДМФ перемішували при 80 С протягом 2 годин, гасили водою і екстрагували ЕАс (2х). Об'єднані екстракти промивали водним насиченим Масі, сушили над Ма50О54 і упарювали з отриманням неочищеного проміжного продукту у вигляді брудно-білої твердої речовини (2,68 г, МС для
СвНеВіСІМО», знайдено 268 (МН х)). Цей проміжний продукт (2,68 г, 10,0 ммоль) змішували з
Маоме (3,0 г, 55,5 ммоль) в Меон (40 мл) і нагрівали при 70 С протягом ночі. Реакційну суміш упарювали для видалення Меон, і отриманий залишок розподіляли між водою і Е(Ас. Фазу
ЕТАс промивали водним насиченим розчином МасСі, сушили над Маг5О4 і упарювали з отриманням неочищеної сполуки 144 у вигляді олії, яка містить деяку кількість залишкового розчинника (3,0 г). МС для СеНі2ВІ МО», знайдено 262/264 (МН). 6б-Метокси-5-(2-метоксіетокси)піридин-З-амін (145): Сполуку 144 (3,0 г, неочищена) змішували з дифенілметаніміном (3,6 г, 20 ммоль), РЯА(ОАс)2 (360 мг, 1,61 ммоль), ВІМАР (1,3 г, 2,08 ммоль) і МаС'Ви (1,6 г, 16,7 ммоль) в толуені (60 мл). Отриману суміш дегазували аргоном і перемішували при 85 С протягом ночі. Реакційну суміш розділяли між водою і Е(Ас. Органічну фазу відокремлювали та упарювали насухо. До залишку додавали ТГФ (40 мл) і НСІ (водн., 2М, 40 мл), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Значення рн реакційної суміші доводили до рНІО за допомогою МанНсСоОз і екстрагували ЕТАс. Екстракт концентрували, і отриманий залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-9095
КЕОДдс в гексані з утворенням сполуки 145 у вигляді коричневої олії (1,4 г, вихід 7195 зі сполуки 143). МС для СеНіаМ2Оз, знайдено 199 (МН). 6б,7-Диметокси-1,5-нафтиридин-4-іл)окси)анілін (147): Сполуку 147 отримували зі сполук 145 і 146 способом, аналогічним способу отримання сполуки 136 зі сполук 133 і сполуки 134 на стадіях З і 4 в Прикладі 28. МС для Сі2НіаМгО», знайдено 251 (МН). 6б,7-Диметокси-1,5-нафтиридин-4-іл)окси)анілін (148): Сполуку 148 отримували зі сполуки 147 способом, аналогічним способу отримання сполуки 138 зі сполуки 136 на стадіях 1 і2 в
Прикладі 29. 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(б-метокси-7-(2-метоксіетокси)-1,5-нафтиридин-4- іл|Іокси|Їфеніл|Іциклопропан-1,1-дикарбоксамід (149): Сполуку 149 отримували зі сполуки 148 способом, аналогічним способу отримання сполуки 139 зі сполуки 138 на стадії З в Прикладі 29.
МС для СгоН27ЕМаОбв, знайдено 547 (МН).
Наведені нижче сполуки були отримані з використанням багатостадійного способу, аналогічного тому, який використовували для синтезу сполуки 149 в Прикладі 30. Для сполук 150-152, сполуку 147 приводили в контакт з відповідним чином заміщеним 1-фтор-4- нітробензолом. Для сполуки 153 4-(2-брометил)морфолін замінили 1-бром-2-метоксиетаном на першій стадії: 1-М'-ІЗ-Фтор-4-((б-метокси-7-(2-метоксіетокси)-1,5-нафтиридин-4-іл|окси|феніл|)-1-М-(4-
фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (150): 1,2-Дифтор-4-нітробензол використовували замість 1-фтор-4-нітробензолу. МС (ІЕУ) для СгоНгвЕ2МаОв, знайдено 565 (МН). 1-М'-ЇЗ-Хлор-4-|((б-метокси-7-(2-метоксіетокси)-1,5-нафтиридин-4-іл|окси|феніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (151): 2-Хлор-1-фтор-4-нітробензол використовували замість 1-фтор-4-нітробензолу. МС (ІЕУ) для СгоНовСІЕМаОвє, знайдено 581 (МН). 1-М-(2,5-Дифтор-4-І((6б-метокси-7-(2-метоксіетокси)-1,5-нафтиридин-4-іл|окси|феніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (152): 1,2,5-Трифтор-4-нітробензол використовували замість 1-фтор-4-нітробензолу. МС (ІЕУ) для СгоНо5ЕзМаОв, знайдено 583 (МН). 1-М-(2,5-Дифтор-4-І|(6-метокси-7-(2-морфолін-4-ілетокси)-1,5-нафтиридин-4-іл|окси|феніл|-1-
М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (153): 1,2,5-Трифтор-4-нітробензол використовували замість 1-фтор-4-нітробензолу. МС (ІЕУ) для СзгНзоЕзМ5Ов, знайдено 638 (МН).
Приклад 31: 1-М-(4-(2,3-Дигідро-(П1,4|діоксиноЇ2,3-5І1,5Інафтиридин-б-ілокси)феніл|-1-ІМ'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (157) о о МН, 1. а МО, ду о он
СХ 7 ик о у Хо ХУ о. им Ї о -д- мн, 146 С | АК 1. Св,СО,, АСМ, С СО 154 2. РИ, 2250С о тв " ЮНИНоО во с се а 156 ' о М -- 5: -2 1 : : : 1.1.1.» дух
НАТИ, ПІЕА С СО
ОМЕ п о -- МЕ 157 2,3-Дигідро-(1,4|діоксино|2,3-5111,5|Інафтиридин-б6-ол (155): Сполуку 155 отримували зі сполук 154 і 146 способом, аналогічним способу отримання сполуки 136 зі сполук 133 і сполуки 134 на стадіях З і 4 в Прикладі 28. МС для СіоНаМгОз, знайдено 205 (МН). 4-(2,3-дигідро|1,4|діоксино|2,3-5111,5|Інафтиридин-б-іл)окси)анілін (156): Сполуку 156 отримували зі сполуки 155 способом, аналогічним способу отримання сполуки 138 зі сполуки 136 на стадіях 1 і 2 в Прикладі 29. 1-4-І4-(2,3-Дигідро-(1,4|діоксино|(2,3-511,5Інафтиридин-б-ілокси)феніл|-1-ІМ'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (157): Сполуку 157 отримували зі сполуки 156 способом, аналогічним способу отримання сполуки 139 зі сполуки 138 на стадії З в Прикладі 29.
МС для С27На1ЕМабО5, знайдено 501 (МН).
Наступні сполуки були отримані зі сполуки 155 з використанням способу, аналогічного тристадійному способу, використаному при синтезі сполуки 139 зі сполуки 136 в Прикладі 29, шляхом початкового приведення в контакт сполуки 155 з відповідним чином заміщеним 1-фтор- 4-нітробензолом. 1-М'-І(4-(2,3-дигідро-(1,4|діоксино|2,3-5І1,5|Інафтиридин-6-ілокси)-3-фторфеніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (158): 1,2-Дифтор-4-нітробензол використовували замість 1-фтор-4-нітробензолу. МС (ІЕУ) для С27НгоЕ2МаО», знайдено 519 (МН). 1-М'-ЇІЗ-Хлор-4-(2,3-дигідро-(1,4|діоксино|2,3-БІ111,5|Інафтиридин-6-ілокси)феніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (159): 2-Хлор-1-фтор-4-нітробензол використовували замість 1-фтор-4-нітробензолу. МС (ІЕУ) для С27НгоСІЕМаО5, знайдено 535 (МН).
Приклад 32: 1-4-І4-Кб-ціано-7-метокси-1,5-нафтиридин-4-іл)окси|феніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (164)
М он
Мо М М п Мо М 4 | оо - РА,О, 230 оС | и у 0 Рос ж А, Мео " 0 Аа мео МН; меО М 160 134 о УК -Ш62682828ИВ2БИВИВШОШОШОШЗО 162 (ЕЮВСН 161 10509С
М М й АХ й ? "7, Дт о о фе
Мо М о Е 7 те З Мо М ХУ меО - М ССО», ОМА, 100 9С | Ж 163 мео М Шо 5-((2,2-Диметил-4,6-діоксо-1,3-діоксан-5-іл)уметилен)аміно)-З-метоксипіколінонітрил (161):
Сполуку 161 отримували зі сполук 160 і 134 способом, аналогічним способу отримання сполуки 135 зі сполук 133 і сполуки 134 на стадії З в Прикладі 28. МС (БУ) для С1«4НізМзО5, знайдено 304 (МН). 8-гідрокси-3-метокси-1,5-нафтиридин-2-карбонітрил (162): Сполуку 162 отримували зі сполуки 161 способом, аналогічним способу отримання сполуки 136 зі сполуки 135 на стадії 4 в
Прикладі 28. МС (ІЕУ) для СіоН7МзО», знайдено 202 (МН). 8-Хлор-3-метокси-1,5-нафтиридин-2-карбонітрил (163): Сполуку 163 отримували зі сполуки 162 способом, аналогічним способу отримання сполуки 38 зі сполуки 37 на стадії 2 в Прикладі 9. 1-4-І4-К6б-ціано-7-метокси-1,5-нафтиридин-4-іл)окси|феніл/|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан- 1,1-дикарбоксамід (164): Сполуку 164 отримували зі сполуки 163 і сполуки З з використанням різновиду способу, використовуваного для отримання сполуки 7 зі сполуки б на стадії З в
Прикладі 2. С52С0О» в ДМВ використовували замість КгСОз в ДМФА. МС (ІЕУ) для С2г7Нгоє М5О4, знайдено 498 (МН).
Наступні сполуки були отримані зі сполуки 163 способом, аналогічним способу отримання сполуки 28 зі сполуки 27 в Прикладі 8, з використанням відповідно заміщених М-(4-фторфеніл)-
М-(4-гідроксифеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамідів, які були синтезовані з використанням способів, аналогічних тим, які були використані в Прикладі 1 або Прикладі 5. 1-М4'-І4-(6б-ціано-7-метокси-1,5-нафтиридин-4-іл)окси|-3-фторфеніл|-1-М-(4-фторфеніл) циклопропан-1,1-дикарбоксамід (165): МС (ІЕУ) для С27НіоР2М5О»4, знайдено 516 (МН 5). 1-М'-ЇЗ-Хлор-4-((6-ціано-7-диметокси-1,5-нафтиридин-4-іл)окси|феніл|)-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (166): МС (ІЕУ) для С27Ні9СІЕМ5О»4, знайдено 532 (МН).
Приклад 33: 1-М-(А4-(6б-карбамоїл-7-метокси-1,5-нафтиридин-4-іл)окси|феніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (167) ду о о ве Н.О» маон о ХУ й й 7, о ЕЕ - - - - мео й кі 164 МеО -- МЕ 167
Зо 1-М4-(4-К(б-карбамоїл-7-метокси-1,5-нафтиридин-4-іл)окси|феніл|-1- -М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (167): До суміші сполуки 164 (17 мг, 0,034 ммоль) і
Маон (водн., 5095, 0,2 мл) додавали НгОг (3095 водн., 1,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин, обробляли насиченим МанНсоз і екстрагували ЕЮАс.
Екстракти ЕОАс упарювали у вакуумі й отриманий залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (0-1095 МеоОН в ДХМ) з отриманням сполуки 167 (З мг, вихід 1795). МС (ІЕУ) для
С27Н2г2ЕМ5О», знайдено 516 (МН).
Наступні сполуки були отримані з використанням способу, аналогічного способу, використовуваному для отримання сполуки 167 в Прикладі 33: 1-М-І4-(б-карбамоїл-7-метокси-1,5-нафтиридин-4-іл)окси|-3-фторфеніл|-1-М-(4-фторфеніл) циклопропан-1,1-дикарбоксамід (168): Використання сполуки 165 замість сполуки 164. МС (ІБУ)
для С27На1ЕР2М5О5, знайдено 534 (МН 5). 1-М-І4-(б-карбамоїл-7-метокси-1,5-нафтиридин-4-іл)окси|-З-хлорфеніл|-1-М-(4-фторфеніл) циклопропан-1,1-дикарбоксамід (169): Використання сполуки 166 замість сполуки 164. МС (ІБУ) для С27На« СІЕМ5О5, знайдено 550 (МН).
Приклад 34: 1-М'«4-Фторфеніл)-1-М-(4-((7-метокси-6-(метилкарбамоїл)-1,5-нафтиридин-4- іл|Іокси|Їфеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (172) г он о сі
Мо М мо -- М о ж 2. мемн, хо | - я 162 170 17 ду о о ве ню» маон о о ? ? Е
СвсО», ОМА, 100 С о в 2 т 8-гідрокси-3-метокси-1,5-нафтиридин-2-карбонова кислота (170). Сполуку 162 (100 мг, 0,5 ммоль) в концентрованому НСЇІ (3695) (2 мл) перемішували при 85 С протягом ночі. Отриману реакційну суміш упарювали насухо з отриманням неочищеної сполуки 170, яку використовували в подальших реакціях без додаткового очищення. МС (ІЕУ) для СтоНеМгО», знайдено 221 (МН). 8-Хлор-3-метокси-М-метил-1,5-нафтиридин-2-карбоксамід (171). До неочищеної сполуки 170 додавали ОСЕ (З мл) і (СОСІ)2 (0,3 мл). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин і упарювали у вакуумі, а отриманий залишок розчиняли в ДХМ (5 мл). При ефективному перемішуванні при 0 "С додавали ТЕА (0,8 мл), а потім МемМнН».НСЇ (120 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і упарювали з отриманням неочищеної сполуки 171. МС (ІЕУ) для СНіоСіІМзО», знайдено 252 (МН). 1-М-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-((7-метокси-6-(метилкарбамоїл)-1,5-нафтиридин-4- іл|Іокси|Їфеніл|Іциклопропан-1,1-дикарбоксамід (172): Сполуку 172 отримували зі сполуки 171 і сполуки З з використанням різновиду способу, використовуваного для отримання сполуки 7 зі сполуки 6 на стадії З в Прикладі 2. С520О» в ДМВ використовували замість КеСОз в ДМФА. МС (ІЕУ) для СгвНгаЕМ5О5, знайдено 530 (МН).
Наступна сполука була отримана зі сполуки 171 способом, аналогічним способу отримання сполуки 28 зі сполуки 27 в Прикладі 8, з використанням відповідно заміщеного М-(4- фторфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)уциклопропан-1,1-дикарбоксаміду, який був синтезований з використанням способу, аналогічного тому, який був використаний в Прикладі 1 або Прикладі 5. 1-М'-ІЗ3-Фтор-4-((7-метокси-6-(метилкарбамоїл)-1,5-нафтиридин-4-іл|окси|феніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (173). МС (ІЕУ) для СгвНгзЕ2гМ5О5, знайдено 548 (МН -).
Наступна сполука може бути отримана зі сполуки 170 в ході виконання послідовності реакцій, аналогічній тій, що описана в Прикладі 34, з утворенням сполуки 172 зі сполуки 170, із заміною диметиламіну на МемМнН».НСЇ в частині 2 стадії 2: 1-М4-І4-(6-"«Диметилкарбамоїл)-7-метокси-1,5-нафтиридин-4-іл|окси|феніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (174) МС (ІЕУ) для СгоНовЕМ5О5, знайдено 544 (МН).
Приклад 35: 1-М-(2,5-Дифтор-4-(7-метокси-1,5-нафтиридин-4-іл)окси|феніл|-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (176)
Е
М М н н
Ото у а но о о Е ду о о фі 18 о Е й ех Е М Е - 5 4 - - - -- зи о -- МЕ КСО», ОМЕ, 40-60
МмеО шЖ МЕ 176
1-М-(2,5-Дифтор-4-(7-метокси-1,5-нафтиридин-4-іл)окси|феніл|- 1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (176): Сполуку 176 отримували зі сполуки 175 способом, аналогічним способу отримання сполуки 7 зі сполуки 6 на стадії З в Прикладі 2. МС для СгвНіоЕзМаОх4, знайдено 509 (МН).
Приклад 36: /1-М-І4-К(Кб-аміно-7-метокси-1,5-нафтиридин-4-іл)окси|феніл|-1- (- 00 -М'--(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (181) щ у с но
ХХ, 2.РНО,2250с Ме й Ме ки свсО8, ОМА 177 7 178 179
МН р я сг во о о Х пев о о о ТЕ
Ммео З М 180 мео а М 181 6-Бром-7-метокси-1,5-нафтиридин-4-ол (178): Сполука 178 може бути отримана зі сполуки 177 і сполуки 146 способом, аналогічним способу отримання сполуки 136 зі сполук 133 і сполуки 134 на стадіях З і 4 в Прикладі 28. МС для СеН7ВІіМ2гО», знайдено 255/257 (МН). 2-Бром-8-хлор-3-метокси-1,5-нафтиридин (179): Сполуку 179 отримували зі сполуки 178 способом, аналогічним способу отримання сполуки 38 зі сполуки 37 на стадії 2 в Прикладі 9.
М-(4-(6-Бром-7-метокси-1,5-нафтиридин-4-іл)окси)феніл)-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід (180): Сполуку 180 отримували зі сполуки 179 і сполуки 3 з використанням різновиду способу, використовуваного для отримання сполуки 7 зі сполуки б на стадії З в
Прикладі 2. С520О2 в ДМВ використовували замість К»гбОз в ДМФА. МС (ІЕУ) для
СгвНгоВгЕМаб», знайдено 550 (МН). 1-4-І4-Кб-аміно-7-метокси-1,5-нафтиридин-4-іл)окси|феніл|-1- - -М'--(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід (181): Суміш сполуки 180 (50 мг, 0,091 ммоль), дифенілметаніміну (181 мг, 1 ммоль), Раг(абва)з (18 мг, 0,02 ммоль), ВІМАР (12 мг, 0,02 ммоль) і
С52бО»з (49 мг, 0,16 ммоль) в 1,4-діоксані (1,5 мл) перемішували при 1207С протягом 6 годин.
Суміш охолоджували до 20 "С, розбавляли ЕЮАс і фільтрували. Фільтрат упарювали і очищали колонковою флеш-хроматографією і препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки 181 у вигляді твердої речовини (0,8 мг, вихід 1,895). МС (ІЕУ) для СгвНггЕМ5О», знайдено 488 (МН).
Приклад 37: 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-((7-метокси-6-(1-метилпіразол-4-іл)-1,5-нафтиридин- 4-іл|юокси|Їфеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (182)
Зо д- о. сУгу до сутеа о о о То у и о о о є "СО после вс р шоу | я й ММ 10 тіп шоу т 2 і 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-І(4-((7-метокси-6-(1-метилпіразол-4-іл)-1,5-нафтиридин-4- іл|Іокси|Їфеніл|Іциклопропан-1,1-дикарбоксамід (182): У пробірку для мікрохвильової обробки додавали сполуку 180 (50 мг, 0,09 ммоль), сполуку 124 (31 мг, 0,15 ммоль), МагСОз (32 мг, 0,3 ммоль), Ра(Атрпо5) Сі» (10 мг, 0,014 ммоль), 1,4-діоксан (З мл) і воду (0,6 мл). Реакційну суміш опромінювали протягом 10 хвилин при 150 С. Після охолодження суміш екстрагували ЕЮАс, промивали водним насиченим Масі і упарювали. Отриманий неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки 182 (2 мг, 3,695). МС (ІЕУ) для СзоНг25ЕМеОа, знайдено 553 (МН).
Наступні сполуки отримували зі сполуки 180 способом, аналогічним способу отримання сполуки 182 в Прикладі 37:
1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-І(4-((7-метокси-6-(1 Н-піразол-4-іл)-1,5-нафтиридин-4- іл|Іокси|Їфеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (183): МС для СгоНгзЕМеО», знайдено 539 (МН). 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-І4-((7-метокси-6-(2-метилпіразол-3-іл)-1,5-нафтиридин-4- іл|Іокси|Їфеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (184): МС для СзоНг5ЕМеО», знайдено 553 (МН).
Приклад 38: 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-І4-((6-(1-метилпіразол-4-іл)-1,5-нафтиридин-4- іл|Іокси|Їфеніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (189) о о о
М-О / 1. з 9 Ге о жк он РОСІ,, в м о В ий пря М зх рі»
ОХ 146 | Ме сх 124 Сай - МН 2. РП.О, 2250С 4 М Ра(Атрпов)Сі;, Ма;СО» а М ів5 2 186 піохале мвіег, 15096С, 187 у ту тк сі ув 7 р о о не
Ж І я З со 189 188 С5,СО,, ОМА Ж М 6-Бром-1,5-нафтиридин-4-ол (186): Сполука 186 може бути отримана зі сполуки 185 і сполуки 146 способом, аналогічним способу отримання сполуки 136 зі сполук 133 і сполуки 134 на стадіях З і 4 в Прикладі 28. 6-(1-Метил-1Н-піразол-4-іл)-ї1,5-нафтиридин-4-ол (187): У реакційній пробірці для мікрохвильової обробки змішували сполуку 186 (225 мг, 1,0 ммоль), сполуку 124 (270 мг, 1,3 ммоль), КзРОх (636 мг, 3,0 ммоль), РА(РРз)4 (115 мг, 0,1 ммоль), 1,4-діоксан (7 мл) і воду (3 мл). Реакційну суміш опромінювали протягом 20 хвилин при 150 С. Після охолодження суміш розбавляли ЕОАс. Фази розділяли, і водну фазу додатково екстрагували 1595 МеОН в ЕЮАс.
Розчинники видаляли з об'єднаних органічних фаз з отриманням неочищеної сполуки 187(227 мг), яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. 8-Хлор-2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-1,5-нафтиридин (188): Сполуку 188 отримували зі сполуки 187 способом, аналогічним способу отримання сполуки 11 зі сполуки 10 на стадії З в
Прикладі 3. Неочищений продукт (36 мг) використовували для наступної стадії без додаткового очищення. 1-М'-(4-Фторфеніл)-1-М-(4-((6-(1-метилпіразол-4-іл)-1,5-нафтиридин-4- іл|окси|феніл|циклопропан-1,1-дикарбоксамід (189): Сполуку 189 (2 мг, загальний вихід 0,495 за
З стадії зі сполуки 186) отримували зі сполуки 188 і сполуки З з використанням різновиду способу, використовуваного для отримання 7 зі сполуки Є на стадії З в Прикладі 2. С52С0О»2 в
ДМВ використовували замість КгСОз в ДМФА. (ІЕУ) для СгоНгзЕМеОз, знайдено 523 (МН).
Біологічні приклади
Аналізи кіназної активності
Кіназну активність і інгібування сполуки досліджували з використанням радіометричного аналізу визначення активності перенесення ЗЗР-фосфорилу кіназами, виконуваного з використанням служби КіпазеРгойег"М компанії Еигоїп5 Рпагта Оізсомегу Зег/ісе5 ОК Гітійей.
Експерименти залежності «доза-відповідь» проводили з використанням дев'яти концентрацій сполуки в 9б-лунковому мікротитрувальному планшеті. Для кожного аналізу всі сполуки готували до 50-кратної аналітичної кінцевої концентрації (50 мкМ) в 10095 ДМСО, потім розбавляли серіями напівлогарифмічних розведень з кінцевою максимальною концентрацією 1
МКМ. Цей робочий запас сполуки додавали в аналітичну лунку в якості першого компонента реакції а потім компоненти, що залишилися, як детально описано в нижченаведених протоколах аналізів. Лунки з позитивним контролем (10095 активність кінази) містять всі компоненти реакції, включаючи 295 ДМСО (контроль ефектів розчинника), за винятком сполуки, що становить інтерес. Порожні лунки містять всі компоненти реакції, включаючи еталонний інгібітор стауроспорин. Цю еталонну сполуку використовували для пригнічення кіназної активності і генерували базовий рівень 095 кіназної активності. Значення ІСзхо розраховували за допомогою нелінійного регресійного аналізу з використанням сигмоїдальної кривої залежності доза-відповідь (змінний нахил), підібраної на ХІ РЇїї версії 5.3 (10 Вивіпе55 БоІшіопв).
Приклад А: Аналіз кінази АХІ. людини
АХІ людини (залишки Н4і73-А894 з 0764, 161 нМ) інкубували з 8 мМ МОРБ5 рн 7,0,0,2 мМ
ЕДТА, 250 мкм ККЗЕКООУМтТМОїО (5ЕО ІО МО. 43), 10 мм ацетату магнію і 10 мкМ (у-З3Р-АТРІ.
Реакцію ініціювали додаванням суміші Мод/АТР. Після інкубації протягом 40 хвилин при кімнатній температурі реакцію зупиняли додаванням фосфорної кислоти до концентрації 0,595. Потім аліквоту реакційної суміші об'ємом 10 мкл наносили краплями на фільтрувальний мат РЗО і промивали чотири рази протягом 4 хвилин 0,42596 фосфорною кислотою і один раз в метанолі перед сушінням і сцинтиляційним підрахунком. Включений ЗЗР вимірювали з використанням сцинтиляційного лічильника УмаЇЇїас Місгобеїа (Регкіп ЕІтег).
Приклад В: Аналіз кінази КОК людини
КОК людини (залишки К790-М1356, 55 нМ) інкубували з 8 ММ МОР5 рн 7,0, 0,2 мМ ЕДТА, 0,33 мг/мл основного білка мієліну, 10 мМ ацетату магнію і 10 мкм (|уУ-ЗР-АТРІ|. Реакцію ініціювали додаванням суміші Ма/АТР. Після інкубації протягом 40 хвилин при кімнатній температурі реакцію зупиняли додаванням фосфорної кислоти до концентрації 0,595. Потім аліквоту реакційної суміші об'ємом 10 мкл наносили краплями на фільтрувальний мат РЗО і промивали чотири рази протягом 4 хвилин 0,42595 фосфорною кислотою і один раз в метанолі перед сушінням і сцинтиляційним підрахунком. Включений ЗЗР вимірювали з використанням сцинтиляційного лічильника УЛаас Місгобейа (Регкіп ЕІтег).
Приклад С: Аналіз кінази Мег людини
Мег людини (залишки К557-Е882 з Нб280 і К794А, 0,7 нМ) інкубували з 8 мМ МОР рн 7,0, 0,2 мМ ЕДТА, 30 мм Масі, 250 мк«М СОМЕОІМРЕЕМОСККК, 10 мМ ацетату магнію і 10 мкМ |у - ззр-АТРІ. Реакцію ініціювали додаванням суміші Мод/АТР. Після інкубації протягом 40 хвилин при кімнатній температурі реакцію зупиняли додаванням фосфорної кислоти до концентрації 0,595.
Потім аліквоту реакційної суміші об'ємом 10 мкл наносили краплями на фільтрувальний мат РЗО і промивали чотири рази протягом 4 хвилин 0,42595 фосфорною кислотою і один раз в метанолі перед сушінням і сцинтиляційним підрахунком. Включений ЗЗР вимірювали з використанням сцинтиляційного лічильника УмаїЇас Місгобеїа (РегкКіп ЕІтег).
Приклад 0: Аналіз кінази Меї людини
Меї людини (залишки КУ74-51390 з А12096 і М12901І, 3,4 нМ) інкубували з 8 ММ МОРБ5 рн 7,0, 0,2 мМ ЕДТА, 250 мкМ КККОСОЕЕЕТУМРІЕ (5ЕО ІО МО. 45), 1 мМ ортованадат натрію, 5 мМ натрію-б-гліцерофосфат, 10 мМ ацетат магнію і 10 мкМ |у-З3З3Р-АТРІ|. Реакцію ініціювали додаванням суміші Мо/АТР. Після інкубації протягом 40 хвилин при кімнатній температурі реакцію зупиняли додаванням фосфорної кислоти до концентрації 0,5 95. Потім аліквоту реакційної суміші об'ємом 10 мкл наносили краплями на фільтрувальний мат РЗО і промивали чотири рази протягом 4 хвилин 0,42595 фосфорною кислотою і один раз в метанолі перед сушінням і сцинтиляційним підрахунком. Включений ЗЗР вимірювали з використанням сцинтиляційного лічильника УмаЇЇас Місгобеїа (Регкіп ЕІтег).
Дані активності, отримані для сполук прикладу з використанням аналізів кінази в Прикладах
А, С і Ор, представлені в таблиці 4 (А: ІСво «10 нМ; В: 10 нМ «ІС5БО «100 нМ; С: 100 нМ « ІСьох 1000 нм; 0: ІСво » 1000 нм).
Таблиця 4
Біологічна активність вибраних сполук
АХІ Мет | с-Меї
Сполука Мо Назва за ІОРАС ІСво ІСво ІСво (НМ) | (нм) | (нм) 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-піридо|3,2-а|піримідин-4- вою с ілоксифеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М-(4-(7-хлорпіридої|3,2-4|піримідин-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4- ос с фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М-(4-(7-бромпіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-(7-метоксипіридої|3,2-а|Іпіримідин- сс в 4-іл)оксифеніл|Іциклопропан-1,1-дикарбоксамід о диметоксипіридо ве Іпіримідин і ілоксифені А ЗА ЇВ 1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід
1-М'-ЇЗ-хлор-4-(6,7-диметоксипіридоїЗ3,2-4|піримідин-4- 23 іл)оксифеніл|-1-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1, 1- А А дикарбоксамід 1-М'-І(4-(6,7-диметоксипіридо!|З,2-4|піримідин-4-іл)окси-3- фторфеніл|-1-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1, 1- А А А дикарбоксамід 1-4-(І4-(6,7-диметилпіридо!|З,2-4|піримідин-4-іл)уоксифеніл|-1- 43 ' : : С С С
М'«(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(6,7,8,9-тетрагідропіримідої|5,4- 52 А. і . й С С С
БіІхінолін-4-ілокси)фенілІциклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-І4-І(4-(6-ціано-7-метоксипіридо|З3,2-4|піримідин-4- 57 іл)оксифеніл|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- С С дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(б-метокси-7-(З-морфолін-4- 65 ілпропокси)піридо|З3,2-4|піримідин-4- А іл|оксифенілІциклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М'-ІЗ-хлор-4-(Іб-метокси-7-(З-морфолін-4- ілпропокси)піридо|З3,2-4|Іпіримідин-4-іл|оксифеніл|-1-М-(4- А А А фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М'-ЇЗ-фтор-4-(6-метокси-7-(З-морфолін-4- 67 ілпропокси)піридо|З3,2-4|Іпіримідин-4-іл|оксифеніл|-1-М-(4- А А А фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-піридої!3,4-4|піримідин-4- 85 . : . С С С ілоксифеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-І4-(І4-(б-хлорпіридо!|З,4-д|піримідин-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4- 88 : . С С фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(б-метоксипіридоїЇЗ,4-4|піримідин- 91 : ! : С С 4-іл)оксифеніл|Іциклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-піридо|4,3-4|піримідин-4- 95 . : . С С С ілоксифеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-4-І4-(7-хлорпіридо|4,3-4|піримідин-4-іл)уоксифеніл|-1-М'-(4- 101 : . С С С фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-(7-метоксипіридо|4,3-а4|Іпіримідин- вв во 4-іл)у'оксифеніліциклопропан-1,1-дикарбоксамід 106 1-4-(4-(6-ціанохіназолін-4-іл)уоксифеніл|-1-ІМ'-(4- с фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід
1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-(оксетан-3- 115 ілкарбамоїл)хіназолін-4-іл|оксифеніл|циклопропан- 1, 1- дикарбоксамід; 1-М-(4-(6-(циклопропілкарбамоїл)-7-метоксихіназолін-4- 116 іл|оксифеніл/|-1-М'-(4-фторфеніл)циклопропан-1, 1- дикарбоксамід 1-М-(4-(б-карбамоїл-7-метоксихіназолін-4-іл)уоксифеніл|-1-М'- ВОДА в 4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-І(4-(7-метокси-6-(2-піролідин-1- 118 ілетилкарбамоїл)хіназолін-4-іл|!іоксифеніл|циклопропан-1,1- А дикарбоксамід трет-бутил (2К)-2-ІЩ4-І4-(1-К4- 119 фторфеніл)карбамоїл|Іциклопропанкарбоніл|іаміно|Їфенокси|- с 7-метоксихіназолін-6-карбоніл|аміно|метил|піролідин-1- карбоксилат трет-бутил (25)-2-(Щ4-14-(Ц1-К4- 120 фторфеніл)карбамоїл|Іциклопропанкарбоніл|аміно|Їфенокси|- с 7-метоксихіназолін-6-карбоніл|аміно|метил|піролідин-1- карбоксилат 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-Г/-метокси-6-|(2Е)-піролідин-2- 121 іл|метилкарбамоїліхіназолін-4-іл|іоксифеніл|циклопропан- |А А А 1,1-дикарбоксамід; 1-М-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(7-метокси-6-|(25)-піролідин-2- 122 іл|метилкарбамоїліхіназолін-4-іл|іоксифеніл|Іциклопропан- |А А 1,1-дикарбоксамід; 1-М-І4-((6,7-диметокси-1,5-нафтиридин-4-іл)окси|феніл|- 1-
М'«(4-фторфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід 1-М'-І(4-К(6,7-диметокси-1,5-нафтиридин-4-іл)окси|-3- 140 фторфеніл|-1-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1, 1- А А А дикарбоксамід 1-М'-ЇЗ-хлор-4-((6,7-диметокси-1,5-нафтиридин-4- 141 іл)окси|феніл)|-1-М-(4-фторфеніл)циклопропан-1, 1- А А дикарбоксамід
Приклад Е: ІФА для автофосфорилювання АХІ в клітинах А-172
Клітини гліобластоми А-172 (АТО я СВІ -1620) висівали з розрахунку 2,5 х 105 клітин/лунку на 24-лункові планшети (Сгеїпег 5662165) в середовищі ОМЕМ (Тпегто Різпег 211995-040), що містить 1090 ФБС (Тпегто Різпег 226140-079), 1956 МЕМ МЕАА (Тпепто Різпег 211140-050), 195
СішаМах (Тнепто Різнег Ж35050-061) і 1 95 пеніциліну-стрептоміцину (Тепто Різпег й15140- 122). Клітини А-172 інкубували при 37 б, 5 95 СО»2 протягом 24 год, а потім культивували протягом 24 год в безсироватковому середовищі. Випробовувані сполуки серійно розбавляли для отримання 8-точкової кривої дози в свіжому безсироватковому середовищі до кінцевої концентрації 0,395 ДМСО (носій), додавали до клітин і інкубували протягом 1 год. Потім клітини стимулювали 1 нг/мл рекомбінантного Са5зб людини (КО Зузієт5 й885-2358-500) протягом 15 хв, промивали холодним ФБС і негайно лізували 150 пл холодного буфера для одноразового лізису (20 мМ Тріс, 137 мМ хлорид натрію, 2 мМ ЕДТА, 1095 гліцерин, як альтернатива 195 МР - 40, 1 мм активований ортованадат натрію, 1 мМ Реїавіос 5С (5ідта-Аїагіси й411429868001), таблетка інгібітору протеази/фосфатази (ТПегто Еізпег ЖАЗ32959)). Лізати збирали і додавали 100 рнл/лунку в набір для ІФА фосфо-АХІ людини Юпозеї ІС (КО Зузіето ЯЮУС2228-2). Аналіз виконували відповідно до інструкцій виробника, і концентрації в зразках фосфо-АХІ. екстраполювали з використанням контролю фосфо-АХІ людини (КО бузівт5 Я841645) в якості стандарту. Лунки з позитивним контролем (активність 10095) містили лізати клітин, стимульовані Сазб, оброблені ДМСО. Лунки з негативним контролем (активність 095) містили лізати клітин, стимульовані (за5б, оброблені контрольним інгібітором. Значення ІіСво розраховували за допомогою нелінійного регресійного аналізу з використанням «4- параметричної логістичної кривої, підібраної в АсіїмпуВазе ХЕ (ІЮВ5).
Приклад ЕК: ІФА для автофосфорилювання Меї в клітинах РО-3
Клітини раку передміхурової залози РО-3 (АТОС ЯСВІ -1 435) висівали з розрахунку 4 х 107 клітин/лунку на 24-лункові планшети (Сгеіпег 25662165) в середовищі ОМЕМ (Тпегто РізНег
Я11995-040), що містить 1095 ФБС (Тпепто Різпег 226140-079), 195 МЕМ МЕАА (Тпепто РізНег
Я11140-050), 195 СсішамМах (Тпепто Різнег 2535050-061) і 195 пеніциліну-стрептоміцину (Тпегто
Еізпег 215140-122). Клітини РО-3 інкубували при 372С, 595 СО» протягом 24 год, а потім культивували протягом З ч в безсироватковому середовищі. Випробовувані сполуки серійно розбавляли для отримання 8-точкової кривої дози в свіжому безсироватковому середовищі до кінцевої концентрації 0,395 ДМСО (носій), додавали до клітин і інкубували протягом 1 год. Потім клітини стимулювали 100 нг/мл рекомбінантного НОЕ людини (К 5 О БЗузівтв й294-НОа-250) протягом 10 хв, промивали холодним ФБС і негайно лізували 130 пл холодного буфера для одноразового лізису (20 мМ Тріс, 137 мМ хлорид натрію, 2 мМ ЕДТА, 1095 гліцерин, як альтернатива 195 МР-40, 1 мМ активований ортованадат натрію, 1 мМ РеїавВіос 5С (5ідта-
Аїагісп Я11429868001), таблетка інгібітору протеази/фосфатази (Тпегто Різпег ЖА32959)). Лізати освітлювали центрифугуванням і додавали 100 нмк/лунку в сендвіч-ІФА фосфо-Меї (рапГуг)
Раїйбсап (Се! 5бідпаїйпу Тесппоїосду Ж7333). Аналіз проводили відповідно до інструкцій виробника. Лунки з позитивним контролем (активність 10095) містили лізати клітин, стимульовані НОЕ, оброблені ДМСО. Лунки з негативним контролем (активність 095) містили лізати клітин, стимульовані НО, оброблені контрольним інгібітором. Значення ІСво розраховували за допомогою нелінійного регресійного аналізу з використанням «4- параметричної логістичної кривої, підібраної в АсіїмпуВазе ХЕ (ІЮВ5).
Приклад С: ІФА для автофосфорилювання КОК в клітинах НОМЕС
Ендотеліальні клітини пупкової вени людини або НОМЕС (ї0пла йЖС2519А) висівали з розрахунку 2 х 107 клітин/лунку на 96-лункові планшети (Согпіпд 23904) в середовищі зростання
ЕСМ-2 (І опга 2700-3162), що містить 1 95 пеніцилін-стрептоміцин (Тпепто Різпег Ж15140-122).
Клітини НОМЕС інкубували при 3720, 595 СО» протягом 24 год, а потім культивували протягом 24 год в безсироватковому базовому середовищі ЕВМ-2 (Гопла ЯСОС-3156), що містить 1 95 пеніцилін-стрептоміцин. Випробовувані сполуки серійно розбавляли для отримання 8-точкової кривої дози в свіжому безсироватковому середовищі до кінцевої концентрації 0,395 ДМСО (носій), додавали до клітин і інкубували протягом 1 год. Потім клітини стимулювали 100 нг/мл рекомбінантного МЕСЕ165 людини (КУ0О бЗувзієт5в й293-МЕ-500) протягом 5 хв, промивали холодним ФБС і негайно лізували 130 пл холодного буфера для одноразового лізису (20 мМ
Тріс, 137 мМ хлорид натрію, 2 мМ ЕДТА, 1095 гліцерин, як альтернатива 195 МР-40, 1 мМ активований ортованадат натрію, 1 мМ РеїаВіос С (Зідта-АїІагісн Ж11429868001), таблетка інгібітору протеази/фосфатази (Тпегто Різпег ЖАЗ32959))|. Лізати збирали і додавали 100 нмкл/лунку в набір для ІФА фосфо-КОК людини Юиозеї ІС (КО бузіет5 20ОУС1766-2). Аналіз виконували відповідно до інструкцій виробника, і концентрації в зразках фосфо-КОВ екстраполювали з використанням контролю фосфо-КОК людини (КО БЗузіет5 5841421) в якості стандарту. Лунки з позитивним контролем (активність 10095) містили лізати клітин, стимульовані МЕСЕ165, оброблені ДМСО. Лунки з негативним контролем (активність 095) містили нестимульовані лізати клітин. Значення ІСво розраховували за допомогою нелінійного регресійного аналізу з використанням 4-параметричної логістичної кривої, підібраної в
АсіїміуВазе ХЕ (1І0В5).
Приклад Н: ІФА для автофосфорилювання Мег в тимчасово трансфікованих клітинах 293А
Клітини 293А (Тпепто Різпег 2К70507) висівали з розрахунку 1,5 х 105 клітин/лунку на 100 мм чашку (Сгеіпег 24664169) в середовищі ОМЕМ (Тпепто Різпег Ж11995-040), що містить 1095
ФБС (Тнегто Різпег Ж26140-079), 195 МЕМ МЕАА (Тнепто Різпег 411140-050), 195 СішаМах (Тпепто Різпег 2535050-061) і 195 пеніциліну-стрептоміцину (Тпегто Різпег Ж15140-122). Клітини 293А інкубували при 37 20, 595 СО» протягом 24 год, а потім трансфікували б иг ДНК МЕКТК (Сепесоровіа ХЕХ-278208-МО2) з використанням реагенту для трансфекції Тгапвіт І Т1 (Мігив5-Віо
ЯМІК2305). Після 24 год інкубації трансфіковані клітини 293А висівали в кількості з розрахунку 1 х 105 клітин/лунку на 96-лункові планшети (Согпіпд 23904) в середовищі зростання ОМЕМ протягом ночі. Випробовувані сполуки серійно розбавляли для отримання 8-точкової кривої дози в свіжому безсироватковому середовищі до кінцевої концентрації 0,395 ДМСО (носій), додавали до клітин і інкубували протягом 1 год. Потім клітини негайно лізували 150 дл холодного буфера для одноразового лізису (20 мМ Тріс, 137 мМ хлорид натрію, 2 мМ ЕДТА, 1095 гліцерин, як альтернатива 195 МР-40, 1 мМ активований ортованадат натрію, 1 мМ Регїавіос
ЗО (бідта-АїЇагісн й11429868001), таблетка інгібітору протеази/фосфатази (ТНепто РівНег
ЯАЗ2959)|. Лізати освітлювали центрифугуванням і додавали 50 нл/лунку в набір фосфо-Ме"г людини для ІФА ЮпобБеї ІС (К2О0 Бузіет5 ОУС2579-2). Аналіз виконували відповідно до інструкцій виробника, і концентрації в зразках фосфо-Мег екстраполювали з використанням контролю фосфо-Мег людини (КО бузівт5 54841793) в якості стандарту. Лунки з позитивним 60 контролем (активність 10095) містили лізати клітин, оброблені ДМСО. Лунки з негативним контролем (активність 095) містили лізати клітин, оброблені контрольним інгібітором. Значення
ІСво розраховували за допомогою нелінійного регресійного аналізу з використанням 4- параметричної логістичної кривої, підібраної в АсіїмпуВазе ХЕ (ІЮВ5).
Сполуки за цим винаходом, як проілюстровано в цьому документі, показали значення ІСво в наступних діапазонах: А: ІСво х 10 нМ; В: 10 нМ « ІСвох 100 нМ; С: 100 нМ « ІСвох 300 нМ; 0: ІСво » 300 НМ. «НД» означає не досліджено.
Дані активності, отримані для сполук прикладу з використанням аналізів кінази на основі клітин в прикладах ЕК, С, Н і І представлені в Таблиці 5.
Таблиця 5
Клітинна активність вибраних сполук
АХІ Мег с-Меї ков
Сполука Мо
ІСво (НМ) ІСво (НМ) ІСво (НМ) ІЇСво (НМ) 02719 ІВ 7777777 Ів ІВ с 7228 ІВ Ів с в 777729. ІВ 77777777 (нд ІВ АС 111780 ТА 77777777 ФА ІВ АС 281 ТА 77777777 Ів ІВ в'Ї 777782 ІВ 77777777 (нд / |ЇС 77777777 с 77783 ЇЄ 77777777 нд рос 71717784 ФА 77777 ФА ІВ вс 1171785. ІА 77777 ФА ФА вс 7117765 ІА 77777777 ІВ ІВ САС 777.66 А 77777777 (нд ІВ АС 111767 ФА ФА ІВ АС 777768 |ІВ 77777777 Ів Є в 77717769 ТА 7777777 ФА ІВ вс 02270 ІВ Ів 16777 с
Ів р св 0272 ФА Ів Ів в' 11273 ФА 7 ФА ІВ АС 7774. |6Є 77777717 нд о в 02275. ІВ 77777777 Ів Ів в' 1171776 ФА 77 ФА ІВ в'Ї 17778 |В 77777777 (нд / |сС 7 7 сАСССС 110279 ФА 7 ФА ІВ АС 77780 ІВ 77777777 ФА ІВ АС 8111 ТА 77777777 ФА ІВ в' С 7717782 ФА 7777777 Ів ІВ АС 7717783 ФА 7777777 ФА ІВ АС 8 0р777777111111 нд ро 61
77104 (07777777 (нд ро рос 21715 (00777777 нд с в 716 .ЇСЄ 77777777 нд с в 111117. ЇФА 777777 (нд с в 227486 ІВ Ів 1677777 с 79 ЇсЄС 77777777 нд ро в' 77120 (р нд рос 22121 ІВ 77777777 (нд с 77 с 177122 ІВ 77777777 (нд / |Їс 7 6; 1717126. |ЇСЄС 77777777 (нд ро 6; 1717129. ІВ 7777777 |Є 77777777 1677777 с 107180 |В 77777777 Ів ІВ АС 11017189. ТА 77777777 ФА ІВ АС ла ІВ 77777777 (нд ФА АС 111742 ФА 7 (нд ІВ АС 11171749. ФА 77777 ФА ІВ АС 22151 ІВ Ів ІВ САС 1177152 ІА 7777777 (Нд ІВ АС 11177158. ІА 777777 (НД ІВ АС 1007157. р нд ро 61 177158... (07777777 нд ро 61 11771598... (07777777 (нд / |ЇСс 77 61 77164... ЇСЄС 77777777 нд рос 71656... |В 7777777 (нд |ЇС 77777777 с 7166... ЇСЄС 7777777 інд с в 1177167... |ЇСЄС 77777777 нд ро 6; 77168. (р нд с 61 1.716977. |В 77777777 (нд ІВ в'Ї 172.67 нд о 6; 117174. р нд с 6; 11717176. ФА 77777 (нд ІВ сс 271883 (07777777 (нд ро 6 77184. 07777777 нд ро 61
Приклад !: Фармакокінетичні дослідження
Фармакокінетичні властивості вибраних сполук, як описано в цьому документі, оцінювали на самцях пацюків лінії 5ргадие-Оамжміеу. Дослідження, проведене не відповідно до СІ Р, було розроблено для вивчення фармакокінетики вибраних сполук в плазмі після внутрішньовенного або перорального введення дози самцям пацюків лінії Зргадое-Оаміеу.У двох групах пацюкам- самцям лінії хргадое-Оау/леєу (по три тварини в групі) вводили внутрішньовенно або перорально (через шлунковий зонд) дозу сполуки при рівні цільової дози З мг/кг. Тварин спостерігали на предмет будь-яких клінічно значущих відхилень під час дозування і в кожен період взяття зразків.
Тваринам в групі перорального введення не давали приймати корм протягом ночі перед введенням дози. Корм повертали після взяття зразка крові через 4 години після дозування.
Воду не забирали.
Безпосередньо перед дозуванням реєстрували масу тіла кожної тварини. Дози (з точністю до 0,001 мл) були розраховані на основі маси тіла перед лікуванням (кг) і обсягу дози 2,5 мл/кг для внутрішньовенного введення і 5 мл/кг для перорального введення. Композиції для внутрішньовенного введення вводили через канюлю в яремну вену. Відразу після дозування канюлю промивали фізіологічним розчином і лінію перекривали. Пероральну дозу вводили через зонд-голку для годування з кульковим наконечником. Дозуючі об'єми шприців для введення перевірялися другою особою перед дозуванням, і цей об'єм разом з результатами аналізу перевірки концентрації використовували для розрахунку фактично введеної дози.
Дозуючі шприци зважували безпосередньо перед і одразу після дозування кожної тварини в якості гравіметричної перевірки.
Серійні зразки крові (близько 200 мкл на зразок) були взяті у кожної тварини через 0,083 (тільки ЇМ дозування), 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6 (тільки РО пероральне дозування), 8, 24, 32, 48 і 72 годин після дозування. Зразки крові збирали в пробірки, що містять КгЕДТА, через недозуючу канюлю яремної вени (МС), яку після кожного взяття промивали приблизно рівним обсягом фізіологічного розчину.
Зразки крові зберігали на вологому льоду до отримання плазми центрифугуванням (3500 об/хв при 5 "С протягом 10 хвилин) протягом 1 години після взяття. Зразки плазми переносили в матричні пробірки, а потім зберігали в морозильній камері при -80 "С.
Зразки плазми і зразки дозованої композиції аналізували на сполуки, що становлять інтерес, з використанням методів рідинної хроматографії і тандемної мас-спектрометрії. (РХ-МС/МС).
Оцінки фармакокінетичних параметрів були розраховані на основі даних про концентрації в плазмі окремих тварин і часу з використанням фактичної дози на основі результатів аналізу дозованих складів, номінального часу взяття зразків (всі взяті зразки знаходилися в прийнятному діапазоні цільових значень) і некомпартментних методів. Дані залежності концентрації від часу були проаналізовані для відповідності моделі аналізу плазми при внутрішньовенному болюсі (ІМ) (201) або моделі аналізу плазми при позасудинному (РО) (200) дозуванні з використанням програмного забезпечення УміпМопіїп Рроепіх версії 6.3 (РНпаг5ідню).
Оцінювані фармакокінетичні параметри одноразової дози включають, при необхідності: Стах (пікова або максимальна концентрація, що спостерігається); Ттлах (час максимальної концентрації, що спостерігається); ГТ» (кінцевий період напіввиведення); М; (обсяг розподілу по кінцевій фазі); Меє (обсяг розподілу у рівноважному стані); АШСімє (площа під кривою «концентрація в плазмі-час»), розрахована від нуля до нескінченності; АОСізяи (площа під кривою «концентрація в плазмі-час» від нуля до часу досягнення останньої концентрації, що піддається кількісному визначенню); Со (зворотно екстрапольована концентрації в нульовий момент часу); Сі (загальний кліренс організму); М2/Е (обсяг розподілу для позасудинного введення на основі термінальної фази); СІ /Е (загальний кліренс організму для позасудинного введення); Е95 (біодоступність); і МКТіа« (середній час утримання).
Площі під кривою «концентрація в плазмі-ч-ас» (АОС) оцінювали з використанням лінійно- логарифмічного правила трапецій. Площу в часі «(«Тах) останньої концентрації, що спостерігається (Сіах)у реєструють як АОсСіая. АОС, екстрапольовану на нескінченність, (АОСме) оцінювали шляхом додавання АШсСіан і відношення Сіа«ул:, де 7, являє собою константу термінальної швидкості. Уявний кінцевий період напіввиведення (Ті») розраховували як Іп (2) /Х2 і визначали з використанням нахилу лог-лінійної кривої концентрація-час кінцевої фази, яка визначається мінімум трьома крапками концентрації-час в плазмі. Період напіввиведення повідомляють, якщо кореляція для лінії регресії, виміряна за допомогою г в квадраті, становить 2 0,9 при округленні. Після внутрішньовенного введення обсяг розподілу (М7) розраховували як доза/л; " АШСімегове, Кліренс (СІ) розраховували як доза/АОСімесьс і обсяг розподілу в рівноважному стані (Мез) розраховували як МКТме СІ. Середній час утримання (МЕТ) від часу дозування до моменту останньої вимірюваної концентрації розраховували як АОМСіззуАЦШсСіач.
Для моделі 200 біодоступність (тобто частина загальної дози, яка досягає системної циркуляції) не може бути розрахована. Отже, обсяг і кліренс для цієї моделі являє собою М2/Е або СІ /Е відповідно; де Е визначається як біодоступність (тобто частка загальної дози, яка досягає системної циркуляції; (середнє АОсСіаз-ро/середнє АОсСазну) |дозам/дозарої 100).
Інші варіанти здійснення
Вищевикладений опис був розкритий більш детально за допомогою ілюстрації та прикладу з метою ясності й розуміння. Винахід був описаний з посиланням на різні конкретні та переважні варіанти здійснення й методики. Однак слід розуміти, що може бути зроблено багато змін і модифікацій, залишаючись в межах суті та обсягу винаходу. Для фахівця в даній області техніки буде очевидним, що зміни і модифікації можуть бути здійснені в рамках обсягу прикладеної формули винаходу. Отже, слід розуміти, що наведений вище опис призначений для ілюстрації, а не для обмеження.
Отже, обсяг винаходу має бути визначений не з посиланням на вищенаведений опис, а має бути визначений з посиланням на наступну прикладену формулу винаходу разом з повним обсягом еквівалентів, на які має право така формула винаходу. 60
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
-110» Ехеїїхів, Іпс. «1205» СПОЛУКИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ КІНАЗОЗАЛЕЖНИХ РОЗЛАДІВ -130» 224990/18-001-РС/443525 -1405 РСОТ/О52019/015289 10. «1415» 25.01.2019 -150» 62/622 626 -151» 26.01.2018 «150» 62/622 629 -151» 26.01.2018 -160» 45 «170» Раїепіп версія 3.5 «2105 1 «2115» 587 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «400» 1
Меї Агу Рго Ага Су ГГ еи Рго Рго Г єи І еи Маї Ма! Г еи Геи Сіу Сув 305 10 15
Тр Аа 5ег Маї 5ег Аа Сп ТНиг Азр Аа Тнг Рго Аа Маї Тит Тниг 20 25 Зо
Сіи Су Геи Авп 5ег Тиг Си Аа Ага Геи Аа Тиг Рне Стпу Тиг Рпе 35 40 45
Рго 5ег ТНиг Агу Рго Рго Сіу Тнг Рго Ага Аа Рго Сіу Рго 5ег Зег 50 55 60 ау Рго Агу Рго Тнг Рго Маї Тнг Ар Маї Аа Маї Геи Суз Ма! Суз 65 70 75 80
Азр І еи 5ег Рго Аа СіІп Суз Авр Пе Азп Суз Суз Суз Авр Рго Азр 85 90 95
Суз бег 5ег Ма! Азр РНе 5ег Маї Рне 5ег Аа Суз 5ег Маї Рго Маї 100 105 110 ма! Тнг Спу Азр 5ег Сп Рне Суз Зег СіІп Гуз Аа Ма! Пе Туг 5ег 115 120 125 бо
Ї еи Азп РНе Тнг Аїа Азп Рго Рго СіІп Агу Маї РНе Сім ГГ еи Маї Азр 130 135 140
Сп Ше Авп Рго 5ег Пе РНе Суз Їе Ніз Пе ТНиг Авп Туг Гуз Рго 145 150 155 160
Аа Геи 5ег РНе Пе Авп Рго Сі Маї Рго Ар Сім Азп Азп Рпе Азр 10165 170 175
ТигГеи Меї Гуз Тнг Зег Азр Сіу Рпе ТНг Геи Авп Аа Си 5ег Туг 180 185 190 ма! Бег Рпе Тнг Тнг Гуз І еи Авр Іе Рго Тнг Аа Аа Гуз Туг Си 195 200 205
Туг аїчу Маї Рго І еи Сип Тиг Зег Авр Зег РНе ГІ еи Агу РНе Рго 5ег 210 215 220 зЗегеи ТНг Зег ЗегіІ ви Суз ТНг Ав5р Азп Азп Рго Аа Аїа Рне ГІ єи 225 230 235 240 ма! Азп ап Аа Маї Гуз Суз ТНг Ага Гуз Пе Авп Гей Спи Сіп Сув 245 250 255
Сіш Си Пе Си Ага Г еи бег Меї Аа Рне Туг Зег 5ег Рго Сі Пе 260 265 270
Ї еи Агу Маї Рго Авр 5ег Ага Гуз Гуз Маї Рго Пе ТАг Ма! Спп Бег 275 280 285
Пе Маї Пе Сіп Зег ГГ еи Авп Гуз ТНг ГГ еи ТАг Агу Агу Си Авр ТНг 290 295 00
Ар Маї І єи Сп Рго ТНг І еи Маї Азп Аа Сіу Ніз Рне 56ег І єи Суз 305 з10 315 з2г0 ма! Азп Маї Маї Геи Сім Ма! Гуз Туг 5ег ГГ еи ТАг Туг ТНг Азвр Аа 0325 330 335
Стпу Спи Маї Тк Гуз Аа Азвр І єи бег РНе Маї І єи Сіу Тиг Маї бег 340 345 з50 зег Маї Маї Маї Рго Геи Сп Сип Гуз Ре Сіш Пе Ні РНе ГГ еи Сп 355 360 365 60
Сіш Азп ТНг Сп Рго Маї Рго Геи Зег Спіу Азп Рго Сіу Туг Ма! Маї 370 375 зво ау еи Рго Г еи Аа Аіа Стпу РНе Сп Рго Ні Гуз Сіу Зег СпПу Пе 385 390 395 400
Пе Сп Тк ТНг Авп Аг Туг Спу Сіп Геи ТНг Пе Геи Ні Зег ТНг 405 10 415
Тиг Си Сіп Авр Суз І ви Аа Геи Си С1іу Маї Агу Тнг Рго Маї І еи 420 425 430
Рпе Сту Туг Тиг Меї Сіп 5ег Спу Суз Гуз Геи Аго ГГ еи Тиг слу Аа 435 440 445
Ї еи Рго Суз Сп І еи Маї Аїа Сіп Гуз Маї Гуз 5ег Геи І еи Ттр Спу 450 455 460
Сп Спіу РНе Рго Азвр Туг Маї Аіа Рго РНе Сіу Азп 5ег Сп Аа Сп 485 470 475 480
Азр Меї І еи Авр Ттгр Маї Рго Пе Ні Рне Пе Тнг Сіп бег Рне Ап зо 485 490 495
Ага Гуз Авзр бег Суз Сіп І єи Рго Сіу Аа І єи Маї! Пе Спи Ма! Гуз 500 505 510
Тер Тиг Гуз Туг Су 5Зегі еи І еи Азп Рго Сп Аа ГГ уз Пе Маї Азп 515 520 525
Уа! Тнг Ада Авт І єи Пе бег 5ег бег Рне Рго Сіи Аа Азп 5ег Спу 530 535 540
Авп Сім Агу Тпг Пе Гей Пе 5ег ТНг Аа Маї Тнг Рне Маї Азр Маї 545 550 555 560 зег Аа Рго Аа Сім Аа Сіу РНе Аг Аїа Рго Рго Аїа Пе Азп Аа
Бо 565 570 575
Агу Геи Рго Рпе Азп РНе Ре РнНе Рго Ре Маї 580 585 «2105» 2 «211» 697 «212» Білок бо «213» Ното заріеп5
«400» 2
Меї Сіу РНе Сіп Рго Рго Айа Аа ГІ еи І єи ГГ еи Агу ГІ єи РНе Геи І ви 5 10 15
Сіп С1у Пе І еи Ага Геи І еи Тгтр Су Азр І ви Аа РНе Пе Рго Рго 20 25 Зо
Ре ПІПе Аг Меї 5ег Сіу Рго Аїа Маї 5ег Аа 5ег І еи Ма! Сіу Азр 35 40 45
ТАг сю Слу Маї Тнг Маї 5ег І еи Аа Маї І еи Сп Азр Сіши Аа Спіу 50 55 60
Пе Геи Рго Пе Рго ТАиг Суз Спу Ма! Геи Авп Азп Си ТНг Сім Авр 65 70 75 80
Тр Зег Ма! Тиг Ма! Пе Рго Су Аа Гуз Маї! І еи Спи Маї Тнг Маї 85 90 95
Ага9 Ттр Гуз Аго С1у Геи Авр Тгр Суз 5ег 5ег Азп Спи ТАг Азр 5ег 100 105 110
Зо
Рне 5ег Сім бег Рго Суз Пе І еи Сп ТНг І еи І еи Маї бег Аа 5ег 115 120 125
Ні Азп 5ег бег Суз 5ег Аа Ніз І еи І еи Пе Сп Ма! Спи Пе Туг 130 135 140
Аа Авп бег 5ег І еи ТНг Ні Авзп Аа 5ег Сім Азп Маї Тниг Ма! Пе 145 150 155 160
Рго Азп ап Маї Туг Сп Рго І еи С1пу Рго Суз Рго Суз Авп І ви ТНг 165 170 175
Аа Сіу АІа Суз Азр Маї Ага Суз Суз Суз Авр Сп Сіи Суз5 бег Зег 180 185 190
Азп Геи ТАг Тпг ГГ еи Рне Агу Ага 5ег Суз Рпе ТНиг Сіу Ма! Рпе Спу 195 200 205
Сіу Азр Маї Авзп Рго Рго РНе Азвр ап І еи Суз Зег Аіа Стпу ТНг ТНг 210 215 220 60
Тпиг Агу Су Маї Рго Азвр Тгр Ре Рго Рпе І єи Суз Маї Сп 5ег Рго 225 230 235 240
Гей Аа Азп Тиг Рго РНе ГГ еи Сіу Туг Рне Туг Ніз Сту Аа Маї 5ег 245 250 255
Рго Гуз СіІп Авр 5ег 5ег РНе Си Маї Туг Ма! Азр Тнг Азр Аа Гуз 10260 265 270
Азр Ре Аа Азр Ре Су Туг Гуз Сіп Спу Авр Рго Пе Меї Тнг Маї 275 280 285
Гуз Гуз Аа Туг Ріє Тнг Те Рго Сіп Ма! Зег ГГ еи Аа Спіу Сп Сув 290 295 00
Меї Сіп Авп Аа Рго Маї Аа РНе Геи Ні Азп РНе Азр Маї І уз Сув 305 з10 315 зго
Ма! Тиг Авзп Геи Сім Геи Туг Сіп См Агу Авр сту Пе Пе Азп Аа 325 330 335
Гуз Пе Гуз Азп Маї Аа Геи Спу Спту Пе Маї ТАг Рго Гуз Ма! Пе 340 345 з50
Туг Си Сім Аа ТАг Авр Геи Ар Гуз РНе Пе ТНг Азп ТНиг Си ТАг 355 360 365
Рго Геи Авп Авп Су 5ег ТНг Рго Ага Іе Маї Азп Маї Спи Спи Нів 370 375 зво
ТугпПе Рне Гуз Тр Азп Авзп Азп Тнг Ге 5ег Спи Пе Авзп Маї Гуз 385 390 395 400
Пе РНе Ага Аїа Сіи Пе Авп Аїа Ні Сп Гуз Спіу Пе Меї ТАг Сп 405 а410 415
Аго Ре Маї Маї Гуз Рне І ви 5ег Туг Азп Зег Спу Азп Спи Спи Спи 420 425 430
Ї еи Зег Сіу Азп Рго Сіпу Туг Сп Геи Спу Гуз Рго Маї Агу Аїа І ви 435 440 445
Азп Пе Азп Ага Меї Азп Азп Маї Тиг ТНг Геи Нів І еи Ттр СіІп бег 450 455 460 60
Аа Сіу Аг Су І еи Суз ТНг Зег Аа Тнг Ре Гуз Рго Пе І еи Рпе 465 470 475 480 ау си Авп МаїЇ І еи 5ег Сіу Суз І еи Її еи Си Маї Спу Пе Азп Сі 485 490 495
Азп Суз Тиг Сп Геи Агу Сім Авп Аїа Маї Сім Аго І еи Азр 5ег І еи 10500 505 510
Пе Сп Аа Тнг Ніз Маї Аіа Меї Агу Сіпу Азп 5ег Азр Туг Аіа Азр 515 520 525
Ї еи Зег Авр Сіу Тр Геи Си Пе Пе Агу Маї Авр Аа Рго Авр Рго 530 535 540
Стпу Аа Ар Рго І єи Аа бег 5ег Ма! Азп Спу Меї Суз І ви Азр Пе 545 550 555 560
Рго Аа Ні І еи 5ег Пе Аг Іе І еи Пе бег Авр Аа Сіу Аїа Маї 565 570 575
Сі Су Пе ТНг Сип Сп Сім Пе Геи Спу Ма! Сім Тнг Агу Ре 5ег
Зо 580 585 590 зег Ма! Азп Тгр Сп Туг СІп Су Спу І еи Тиг Суз Си Ніз Гуз Аа 595 600 605
Азр Геи І ви Рго Пе 5ег Аа 5ег Ма! СіІп РНе Пе Гуз Пе Рго Аіа 610 615 в2го
Сіп Гей Рго Ні Рго Геи ТНг Агу Ре Сп Пе Авзп Туг ТНиг Сіи Туг 625 630 635 640
А5р Суз Азп Агу Азп Си Маї Суз Тгр Рго Сп І еи Ге Туг Рго Ттр 645 650 655
Тиг Сп Туг Туг СІп Спу Спи Г еи Ні Зег Сіп Суз Маї Ага Гуз Су 5о 660 665 670
ІеиГ еп ГеиГеи ГГ еи Рне Геи Тнг Геи Аа Г еи Рне ГГ еи 5ег Авп Рго 675 680 685
Тер Тнг Ага Пе Суз Гуз Аїа Туг 5ег 690 695 60
«2105» З «211» 607 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «4005» З
Меї Агу ТАг Рго Сп Г еи Аа Г еи Г еи Сп Маї Ре РнНе ГГ еи Ма! Ре 5 10 15
Рго Азр Сіу Маї Агу Рго СіІп Рго бег 5ег бег Рго 5ег Сіу Аа Маї 20 25 Зо
Рго Тнг 5ег І еи Спи Гей Сп Агу Су ТАг Авр Спу Спу ТНг еи Сп 35 40 45
Зег Рго 5ег Сіи Аа ТНиг Авіа Тнг Аго Рго Аїа Маї Рго Су І еи Рго 50 55 60
Тиг Маї Маї Рго Тнг Г еи Маї Тнг Рго 5ег Аа Рго Су Азп Аго Тиг
Лб5 70 75 80
Уаї Азр І єи Рне Рго Маї І єи Рго Пе Суз Маї Суз Азвр І єи Тиг Рго 85 90 95
Стпу Аіа Суз Авр Пе Азп Су Суз Суз Азр Ага Азр Суз Тупгіец І еи 100 105 110
Ні Рго Агу ТНг Маї Рне 5ег РНпе Суз І еи Рго Сіпу 5ег Маї Ага 5ег 115 120 125 зег 5ег Тгр Ма! Суз Ма! Азр Азп 5ег Ма! Пе Рне Агу 5ег Азп 5ег 130 135 140
Рго Ре Рго 5ег Аг Маї Рне Меї Азвр 5ег Азп С1у Пе Агу СіІп Рпе 145 150 155 160
Суз Маї Ні Маї Авп Авп 5ег Азп І ви Азп Туг РНе Сп Гуз І еи Сп 165 170 175
І уз Ма! Азп Аа Тниг Азп РнНе ап Аа І єи Аа Аа Сіи Рне Спу Спу 180 185 190
Сіи Зег Рпе Тниг Зег ТАг РНе Сп Тиг Сп 5ег Рго Рго бег Рпе Туг 195 200 205 бо
Ага Аїа Сіу Азр Рго Пе І еи Тниг Туг Рне Рго Гуз Тгтр 5ег Ма! Пе 210 215 220 зегпГеці ви Аг Сп Рго Аїа Сіту Маї Спу Аа Сіу Спу Геи Суз Аіа 225 230 235 240
Сіи Зег Азп Рго АЇа Спіу Рпе Геи Си Зег Гуз Зег Тиг ТНг Суб ТНг 245 250 255
Агу Ре РнНе Гуз Азвп І єи Аа 5ег Зег Су ТНг ГГ еи Авр 5ег Аа Гей 260 265 270
Азп Аїа Аа 5ег Туг Туг Азп Ріє Тнг Маї І еи Гуз Маї Рго Ага 5ег 275 280 285
Меї Тнг Авр Рго Сіп Азп Меї Сіи РНе Сп Маї Рго Маї! Пе І еи ТНг 290 295 00
Зег Сп Аа Авзп Аа Рго І єи ГІ ви Аа Сіу Азп ТНг Суз Сіп Азп Маї 305 з10 315 з2г0 ма! Бег СіІп Маї Тиг Туг Сіи Пе Спи ТНг Азп Стпу ТНг Рне Стпу Пе 325 330 335
Сіп Гуз Маї Зег Ма! Зег Геи Спу Сп ТНг Авп Геи ТАг Маї Спи Рго 340 345 з50
Сіу Аа 5ег І еи Сп Сп Ніз Ре Пе І еи Агу РНе Ага Аїа РНе Сп 355 360 365
Сіп Зег ТАг Аїа Аа 5ег І єи ТНиг 5ег Рго Агу 5ег Сіу Авп Рго Спу 370 375 зво
ТупПІе Маї Сіпу Гуз Рго Геи ГІ еи Аа Геи ТНг Ар Азр Іе 5ег Туг 385 390 395 400 зег Меї ТНгГеи І еи Сп 5ег Сіп Спіу Азп Спіу Зег Сув 5ег Маї ГІ ув
Бо 405 а410 415
Ага Ніз Сіиш МаїЇ СіІп Рне Су Маї Азп Аа Пе бег Спу Суз І уз І єи 420 425 430
Ага І єи Гуз І уз Аіа Азр Суз 5ег Нів І еи Сп Сп Спи Пе Туг Сп 435 440 445 60
ТигГеи Ніз Стпу Ага Рго Ага Рго Си Туг Маї Аїа Пе Рне Сіпу Азп 450 455 460
Аа Авр Рго Аа Сіп Гуз Спу Спу Ттр ТНг Аго Іе І еи Авзп Аг Нів 465 470 475 480
Сув 5ег Пе 5ег Аа Пе Азп Суз Тиг 5ег Сув Суз І еи Пе Рго Маї 485 490 495 зег І еи Сім Пе Сіп Ма! І еи Тгр Аа Туг Маї С1лУу Гей Г еи Зег Авп 500 505 510
Рго Сп Аа Ні Маї 5ег Сіпу Маї Агу Рне ГГ еи Туг Сип Суз Сп Бег 515 520 525
Пе Сп Ар 5ег Сіп Сп Ма! ТНг Сіи Маї Бег І еи ТАг ТНг І еи Маї 530 535 540
Ав5п РНе Маї Азвр Іе Тнг Сп Гуз Рго Сіп Рго Рго Агу Спу Сп Рго 545 550 555 560
Гуз Меї Азр Тр Гуз Тгр Рго РНе Азр Ріе РнНе Рго РНе Гуз Маї Аіа
Зо 565 570 575
Рпе 5ег Аг Сіу Ма! Рпе 5ег Сіп Гуз Суз Зег Маї 5ег Рго Іе І еи 580 585 590
Пе їГеи Сузіецй ей ГГ еи ГГ еи Стпу Ма! І еи Авп І и Си ТАг Меї 595 600 605 «210» 4 «211» 106 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «400» 4
Меї Ага Тниг Рго С1у Рго Маї! Пе Рго Спи Маї Рго Рне Сім Рго Зег 5 10 15
Гуз Рго Рго Ма! Пе Спи С1у І еи Бег Рго Тнг Маї Туг Агу Авп Рго 20 25 Зо
Сіи Зег Рпе Гуз Сіи Гуз РНе Маї Ага Гуз Тниг Агу С1іи Авзп Рго Маї 35 40 45 60 ма! Рго Пе Стпу Суз ГІ еи Аа ТНг Аа Аїа Аа І єи Тниг Туг Су І еи 50 55 60
ТугЗег РНе Ні Агу Сіу Азп 5ег Сіп Ага 5ег Сіп Ї еи Меї Меї Ага 65 70 75 80
Тиг Ага Іе Аїа Аїа Сіп Спу Ре Тнг Маї Аа Аїа Іе ГІ єи Геи Спу 1085 90 95
Ї еи Аїа Маї Тнг Аа Меї І уз 5ег Агу Рго 100 105 «2105» 5 «211» 106 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «400» 5
Меї Ага Тнг ГГ еи Сіу Ріє Маї Тнг Рго Сі Аа Рго Ре Си Зег Зег 25. 5 10 15
Гуз Рго Рго Пе Ре Сім Спу Геи 5ег Рго ТАг Ма! Туг Зег Авп Рго 20 25 Зо
Зо
Сі Сіу Рпе Гуз Спи Гуз РНе ГІ еи Аг Гуз Тниг Агу Сім Авп Рго Маї 35 ма! Рго Пе Спу Рне Геи Суз Тнг Аа Аїйа Маї Геи Тниг Авп Су ГГ еи 60 40 Тут Сув РНе Ні Сіп Сіу Азп 5ег Сіп Суз бег Ага І еи Меї Меї Ніз 65 70 75 80
Тпиг Сп Пе Аа Аїа Сіп Спу Ре Тнг Іе Аїа Аїа Іе Геи І еи Спу 45 85 90 95
Ї еи Аа Ада Тнг Аа Меї І уз 5ег Рго Рго 100 105 50 «210» 6 «2115 132 «212» Білок 55 «213» Ното 5арієеп5 «-400» 6
Меї Суз 5ег Аа Стпу Спиши Гей ГГ еи Ага Спіу Сіу Азр Сіу Спу Спи Ага бо 5 10 15
Азр Сім Азр Сіу Азвр Аа г єи Аа Сі Агу Си Аа Аа Сіу Тнг Спу 20 25 Зо
Тр Авр Рго Су Айа 5ег Рго Агу Агу Агу Сіу Сіп Агу Рго Гуз Сі 35 40 45 зег Си Сп Авр Маї Сіи Авр 5ег Сп Авп Ні ТНг Спу Спи Рго Маї 50 55 60
Спу Азр Ар Туг Гуз І уз Меї СІу ТАг І еи Рпе Су Си Ї еи Авп ГГ уз 65 70 75 80
Авп Ге Пе Азп Меї Сіу Рпе ТНиг Агу Меї Туг Рне Стпу Сіи Ага Пе 85 90 95
Уа! Си Рго Ма! Іе Маї Ме Рне РнНе Тр Ма! Меї І єи Тр РНе І еи 100 105 110
СПУ Ї єи Сіп Аа І и Су І єи Маї Аа Маї І еи Суз І еи Ма! Пе Пе 115 120 125
Туг Маї СіІп Сп 130 «2105» 7 «2115» 1104 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «4005» 7
Меї Сіш Агу 5ег Рго Сіу Спи СпПу Рго бег Рго бег Рго Меї Азвр Сп 5 10 15
Рго 5ег Аїа Рго 5ег Ар Рго ТНиг Авр Сп Рго Рго Аа Аїа Ні Аіа 20 25 Зо
Гуз Рго Авр Рго Сіу бег Спу Сіу Сип Рго Аа Сіу Рго Сіу Аа Аа 35 40 45
Сіу Си Аа І еи Айа Маї І еи Тниг 5ег Ріє Сіу Аго Ага ГГ еи ГГ еи Маї 550 55 60
І еи Пе Рго Маї Туг І еи Аа Сіу Аа Маї Су І ви 5ег Ма! Сіу Ре 65 70 75 80 бо
Ма! Геи РнНе СУ І єи Аа І єи Туг Геи Спу Тгр Аго Аг Маї Ага Аз5р 85 90 95
Сіи Гуз Сім Ага 5ег ГГ еи Агу Аїа Аа Ага Сіп І еи І еи Азр Авр Си 100 105 110
Сім Сип єи ТАг Авіа Гуз Тнг ГГ еи Туг Меї Зег Ніз Аг Си І еи Рго 115 120 125
Аа Тр Маї Зег Рне Рго Азвр Маї Спи Гуз Аа Си Тр ГГ еи Авп ГГ уз 15. 130 135 140
Пе Маї Аїа Сіп Маї Тр Рго РнНе Г еи Стпу Сип Туг Меї Сім Гуз І еи 145 150 155 160
Ї еи Аа Сім Тнг Маї Аа Рго Аїа Маї Агу Сіу 5ег Авп Рго Нізв І ви 165 170 175
Сп ТАг Ре Тнг Рне Тнг Агу Маї Спи Гей Спіу Спи Гуз Рго І еи Агу 180 185 190
Зо Пе Пе Спу Маї Гуз Маї Ні Рго Сіу Сп Агу Гуз Спи СІп Пе Гей 195 200 205
Ї еи Авр Г еи Азп Пе 5ег Туг Ма! Сіу Азр Маї Сіп Пе Азр Маї Спи (210 215 220 ма! Гуз Гуз Туг Рне Суз Гуз Аа Сіу Маї Гуз Спу Меї Сп І еи Ніб 225 230 235 240
Сіу Ма! Ге Агу Маї Пе Геи Си Рго ГГ еи Пе Спу Азвр ГІ еи Рго Рпе 245 250 255 ма! ау Аа Маї 5ег Меї Рнпе Рне Пе Ага Аг Рго ТНг Гей Авр Пе 260 265 270
Авп Пр ТНг Суу Меї Тнг Авп І еи Гей Азр Іе Рго Сту І еи Зег Зег 275 280 285
Ї еи Зег Азр Тиг Ме! Пе Меї Азр зе" Іе Аа Аїа Рне Г єи Маї Гей 290 295 00
Рго Азп Ага І єи І еи Маї Рго І еи Маї Рго Азр І еи СіІп Авр Маї Аіа 305 з10 315 зго 60
Сіп Гей Агу 5ег Рго І єи Рго Аго Сіу Пе Пе Ага Іе Ніз Ге І еи 325 330 335
Аа АІа Аг СІУу І еи 5ег бе" І уз Авр І уз Туг Ма! Гуз Слу І ей Пе 340 345 з50
Си Спу Гуз 5ег А5р Рго Туг Аа Геи Маї Аго Геи Спу Тиг Сп ТАг 355 збо 365
Рпе Суз 5ег Аго Ма! Пе Азр Сіи Спи І еи Авп Рго Сіп Тгтр Спу Спи 15. 370 375 зво
Тиг Туг Сім Маї Меї Маї Ніз Спи Маї Рго Спіу Сип Спи Пе Спи Маї 385 390 395 400
Сі Маї Ріє Азр Гуз Авр Рго Авр Гуз Ар Азр Рне І єи Спу Ага Меї 405 а410 415
Гуз Геи Азр Маї ау Гуз Ма! І еи Сп Аа 5ег Маї! І еи Азвр Ар Тр 420 425 430
Зо Рпе Рго І єи Сип Спу Су Сп пу Сп Маї Ніз І еи Ага ГГ еи Сім Тр 435 440 445
Ї еи бегі еи І еи бег Азр Аа Сім Гуз І еи Спіи Сп Ма! Геи Сп Тр (450 455 460
Азп Тр Су Маї Зег 5ег Агу Рго Авр Рго Рго 5ег Аїа Аа Іе І еи 465 470 475 480 маї ма! ТугІ еи Ар Ага Аїа Сіп Азвр Геи Рго ГГ еи Гуз Гуз Сіу Авп 485 490 495
Гуз Сіи Рго Азп Рго Меї Маї ап І еи Зег Пе СіІп Авр Маї Тиг Сп 500 505 510
Сім Бег Гуз Аа Маї Туг 5ег ТНг Азп Суз Рго Маї Тгр Спи Сім Аа 515 520 525
Ре Агу Ріе РнНе ГГ еи Сіп Авр Рго Сіп 5ег Сп Сім І еи Азр Маї Сп 530 535 540
Уа! Гуз Азр Азвр 5ег Ага Аа І єи ТНг І еи Стпу Аа Г еи ТНг еи Рго 545 550 555 560 60
Ї еи Аіа Аг Г еи ГГ єи Тпг Аа Рго Сі ГГ еи Пе І еи Авр Сп Ттр Рпе 565 570 575
Сіп Гей бег Зег 5ег Су Рго Азп 5бег Ага І єи Туг Меї І уз І еи Маї 580 585 590
Меї Ага Іе Геи Туг І еи Азр 5ег бег Сі Пе Суз РНе Рго Тнг Ма! 595 600 605
Рго Сіпу Суз Рго ау Аа Тгр Авр Маї Ар 5ег Си Авп Рго Сп Аг9 15. 610 615 620
Сіу Зег 5ег Маї Азр Аа Рго Рго Аг Рго Суз Ні Тит ТНиг Рго А5р 625 630 635 640 зег СІп Ре Сіу Тиг Сіи Ні Маї І еи Ага Іе Ні Маї І еи Сім Аа 645 650 655
Сіп Азр І єи Іе Аа Гуз Азр Агу РНе І ви Спу СПУ Гей Ма! Гуз Спу 660 665 670
Гуз 5ег А5р Рго Туг Ма! Гуз ГІ еи Гуз І еи Аа Су Ага 5ег Рпе Ага 675 680 685 зег Ніз Ма! Ма! Агу Си Азр І еи Авзп Рго Ага Ттр Азп Сіи Маї Рпе 690 695 700
Сі Ма! Пе Маї Тниг 5ег Маї Рго Сіу Сп Спи Геи Спи Маї Сім Маї 705 710 715 720
РНе Азр Гуз Азвр І єи Авр Гуз Авзр Авр РнНе І єи Сіу Агу Суз І уз Маї 725 730 735
Ага Г еи Тиг Тпг Маї Геи Авп 5ег Спу Ре І еи Ар Си Тгр І еи ТНг 740 745 750
Ге Си Авр Маї Рго 5ег Су Аго Г еи Ніз І еи Агу І еи Спи Ага І еи 755 760 765 /ТНгРго Агу Рго ТНг Аа Аа Си І еи СПш Сім Маї І еи Сп Ма! Азп 770 715 780 зег І еи Пе Сп Тиг Сп Гуз 5ег Аа Си І еи Аа Аа Аа Ген Ї еи 60 785 790 795 800 зег Пе Туг Меї Сім Ага Аа Си Азр І єи Рго Г еи Агу Гуз СпПу ТАг 805 810 815
Гуз Нів І еи 5ег Рго Туг Аіа ТНг Геи ТНг Маї Счіу Авр Зег Зег Нів в2го 825 830
Гуз Тиг Гуз Тиг Пе Зег Сп ТНг 5ег Аїа Рго Ма! Тр Азр Сіи Зег 835 840 845
Аа беї Рпє І еи Пе Аг ГІ уз Рго Ні Тнг Спи 5ег І ей Спи Ге (п 850 855 860 ма! Агуд Сіу Спи Спу Тиг слу Ма! Геи Сіу Зег І еи Зег Г еи Рго ГГ еи 865 870 875 880 зег Си І еи І еи Маї Аа Ар Сп Г еи Суз Геи Авр Агу Тгр Ре Тиг 885 890 895
Ї еи Зег Зег Сіу СіІп Спу Сп Маї Геи І еи Агу Аа Сп І еи Спу Пе 900 905 910
Зо
Ї еи Маї 5ег Сп Ні Зег Спіу Маї Сім Ага Ні 5ег Ніз 5ег Туг Зег 915 920 925
Нів Зег бег Зег 5ег І ви Зег Сіи Си Рго С1іи Гей Зег Спу Спіу Рго 930 935 940
Рго Ніз Пе ТАг Зег Зег Аіа Рго Сім І еи Ага Сіп Ага ГГ еи ТАг Нів 945 950 955 960 ма! Ар 5ег Рго І еи Си Аа Рго Аа Сіу Рго І еи Спу Сіп Маї Гуз 965 970 975
Ї еи ТигІ еи Ттр Туг Туг Зег Сіи Си Агу Гуз І еи Маї 5ег Пе Маї 980 985 990
Ніз Слу Су Агу 5ег І еи Ага Сп Авп сту Аго Авр Рго Рго Авр Рго 995 1000 1005
ТугМаїЇ Зегі еи Ге ей Гей Рго Ар Гуз Азп Ага ау ТНг Гув 1010 1015 1020
Аг Агу ТАг Зег СіІп Гуз Гуз Аг Тигі еи 5ег Рго Си Рпе Авзп 60 1025 1030 1035
Сі Ага Ріе Сім Тгтр Сім Геи Рго І еи Ар Си Аа Сіп Ага Ага 1040 1045 1050
Гуз еи Авзр Маї бег Ма! Гуз 5ег Азп 5ег бег Рпе Меї 5ег Ага 1055 1060 1065
Сій Ага Сі еи Її еи Спу Гуз. Ма! Сіп Гей Азр ей Аа Спи ТАг 1070 1075 1080
Ав5ріеи Зег Сп Слу Маї Аа Ага Тгр Туг Азр Їеи Меї Авр Авп 1085 1090 1095
Гуз Авзр ГІ уз Спу бег 5ег 1100 «210» 8 «2115» 271 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «400» 8
Меї Агу Су Азвп І еи Аа І еи Маї Спу Ма! І еи Пе 5ег І еи Аа Рне 5 10 15
Ї ви Бег І єи Геи Рго Зег Сіу Нів Рго Сіп Рго Аїа Стпу Азр Азр Аа
ДЦ 20 25 Зо
Суз 5ег Маї Сіп Пе ГГ еи Маї Рго Стпу І еи Гуз Спу Азр Аа Сіу Спи 35 40 45
Гуз Спу Ар Гуз С1у Аїа Рго Слпу Ага Рго Сіу Ага Ма! Спу Рго Тиг 50 55 60 сту Сіш Гуз Спіу Азр Меї Сіу Азр І уз Сіу Сп Гуз Спу Зег Ма! СПУ 65 70 75 80
Аго Ніз Слу Гуз Пе Спу Рго Пе Спу бег Гуз Спіу Спи Гуз Спу А5р 85 90 95 зег Сіу Азр Іе Сіу Рго Рго Сіу Рго Азп Сіу Сіи Рго С1Іу І еи Рго 100 105 110
Суз Сіи Суз бег Сп І еи Аго Гуз Аа Пе Спіу Сім Меї Ар Авзп Сп 600115 120 125 ма! Бег Сіп Геи Тиг Зег Си Гей Гу Ре Пе Гуз Азп Аїа Маї Аа 130 135 140
Сіу Ма! Агу Сім Тиг Спи 5ег Гуз Пе Туг Гей Г еи Ма! Гуз СІМ Спи 145 150 155 160
Гуз Аго Туг Аа Азр Аїа Сіп ГГ еи 5ег Суз СіІп Спу Агу Спу Спу ТНг 165 170 175
Геи бег Меї Рго Гуз Авр Си Аа Аа Азп ау І єи Меї Аїа Аа Туг 180 185 190
Ї еи Аіа Сіп Аїа Су ГІ еи Аа Агу Маї Ре Пе Спу Пе Авп Азр І єи 195 200 205
Сім Гуз Си Спу Аа РНе Маї Туг 5ег Авр Ні 5ег Рго Меї Ага ТНиг 210 215 220
Рпе Авп Гуз Тгр Агу 5ег Су Сім Рго Авп Авп Аїа Туг Азр Сіи Сі 225 230 235 240
Зо
Азр Суз Маї Сіи Меї Маї Аа 5ег Сіу Спіу Тгтр Азп Авр Маї Аіа Суз 245 250 255
Ні5 Тниг ТНг Меї Туг Рне Меї Суз Сіи РНе Азвр Гуз Си Азп Меї 260 265 270 «210» 9 «2115» 847 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «400» 9
Меї Рне Гуз Суз Тгр 5ег Маї Ма! І еи Ма! Геи Спіу Рпе Пе Ре Геи 5 10 15
Сім Бег Спи Спу Агу Рго Тиг Гуз Спи Спіу Спу Туг С1у Геи Гуз Бег 20 25 Зо
Туг Сп Рго Геи Меї Ага Г єи Ага Ні Гуз Сіп Си Гув Азп Сп Си 35 40 45 зег Зег Аго Ма! Гуз Сіу Рне Ме! Пе Сп Азр Су Рго РНе Стпу 5ег 50 55 60 60
Суз Сіи Авп Гуз Туг Суз Стпу Геи Стпу Аго Ніз Суз Маї Тнг Зег Ага 65 70 75 80
Сіи ТНг Су Сп Аа Си Суз Аа Суз Меї Азр І єи Суз Гуз Ага Ніб 85 90 95
Туп Гуз Рго МаїЇ Суз Сіу бег Азр Сіу Сіи РНе Туг Сім Авп Ні Суз 100 105 110
Сіш Маї Ніз Ага Аїа Айа Суз І ви Гуз І уз Сп Гуз Пе ТАг Пе Маї 15. 115 120 125
Ні Авзп Си Азр Су Ре Ре Гуз С1пу Авр Гуз Суз Гуз ТНиг ТАг Спи 130 135 140
Туг Зег Гуз Меї І уз Азп Меї І єи І еи Авр ГГ еи Сп Авп Сп Гуз Туг 145 150 155 160
Пе Меї Сп Спи Авп Си Авп Рго Авп Су Авр Ар Іе 5ег Ага ГГ уз 165 170 175
Гуз Ге еи Маї Азр СіІп Меї Ре Гуз Туг Рне Авр Аа Авр 5ег Авп 180 185 190
СПУ Ї єи Маї Азр Пе Азп Си І еи ТНг Сп Ма! Пе Гуз Сп Спи Си 195 200 205
Ї еи Спу Гуз Авр І еи Рпе Ар Суз ТНг ІІ єи Туг Ма! І еи Ї еи Гуз Туг 210 215 220
Азр Ар РНе Авп Аа Азр Гуз Ніз І ви Аа Геи Спи Си РНе Туг Ага 225 230 235 240
Аа Рне СіІп Маї Пе Сіп І еи 5ег І еи Рго Си Авр Сп Гуз І еи 5ег 245 250 255 5О0 Пе ТНиг Айва Аа Тнг Маї Спу Сип 5ег Аа Маї! І еи 5ег Суз Аа Іе 260 265 270
Сіп Сіу ТАг ГГ еи Ага Рго Рго Іе Пе Тр Гуз Агу Азп Авзп Пе Пе 275 280 285
Ї еи Азп Авп І еи Авр І ви Спи Авр Пе Азп Ар Ре Сіу Азр Авр Су 290 295 00 60 зег І еи Туг Пе ТАг Гуз Маї Тнг Тниг Тиг Ніз Ма! Спу Азп Тут ТНг 305 з10 315 з2г0
Суз Туг Аа Азр Сту Туг Спи Сп Ма! Туг Сп Тнг Ні Пе Рпе Сіп 325 330 335
Маї Азп Маї Рго Рго Маї Іе Агу Маї Туг Рго Спи 5ег Сіп Аа Ага 340 345 з50
Сіш Рго Слу Маї Тнг Айа 5ег І еи Агу Суз Ні Аіа Спи Спу Пе Рго 355 360 365
Гуз Рго Сіп ГГ еи Сну Тгтр Геи Гуз Азп С1пу Пе Ар Пе Тнг Рго Гуз 370 375 зво
Ї еи Зег Гуз СіІп Гей Тиг Геи Сп Аа Азп Стпу бег Спи Маї Ніз Пе 385 390 395 400 зег Азп Маї Агоу Туг Сім Азр Тиг Са1у Аа Туг Тиг Суз Пе Аа Гуз 405 а410 415
Авп Сім Аа Сіу Маї Азр Си Азр Пе 5ег 5ег І еи Рпе Ма! Спи Азр 420 425 430 зег Аа Ага Гуз ТНг І єи Аа Авзп Іе І еи Тгтр Агу Спи Сі Спу Ї еи 435 440 445
Сіу Пе Спу Азп Меї РНе Туг Ма! Рне Туг Сім Азр Су Пе Гуз Маї 450 455 460
Пе Сп Рго Пе Сіи Суз Сіи РНе Сіп Агу Ніз Іе І уз Рго бег Си 465 470 475 480
Гуз Геи Г еи Спу Рне Сіп Азр Сі Маї Суз Рго Гуз Аа Спи Спіу А5р 485 490 495
Си Маї Сіп Ага Суз Маї Тгр Аа 5ег Аа Маї Азп Маї Гуз Авр Гуз 500 505 510
Ре Те Туг Маї Аїа Сіп Рго ТНг І еи Авр Ага Маї І еи Пе Маї Азр 515 520 525 ма! ап 5ег Сп Гуз Маї Ма! Сп Ага Ма! Зег ТНг Азр Рго Маї Рго 530 535 540 60 ма! Гуз І еи Ніз Туг Ар Гуз Зег Ні Азр СіІп Маї Тр Ма! Геи 5ег 545 550 555 560
Тр слу Тиг Гей Си Гуз ТНг Зег Рго Тниг Геи СіІп Ма! Пе ТНиг Гей 565 570 575
Аа бег Су Авзп Маї Рго Ніз Ніз Тнг Пе Ні ТНг Сіп Рго Ма! Су 580 585 590
Гуз Сіп Ріе Авр Ага Маї Авр Азр Рпє РнНе Пе Рго ТНг ТНиг ТАг І еи 595 600 605
Пе Пе Тнг Ніз Меї Ага РНе Су Ре Іе Геи Ніз Гуз Ар Сім Аа 610 615 620
Аа Геи Сп Гуз Пе Авр Геи Сім ТНг Меї Зег Туг Пе Гуз Тнг Пе 625 630 635 640
Авп Геи Гуз Авр Туг Гуз Суз Маї Рго Сп Зег Гей Аа Туг Тнг Нів 645 650 655
Геш Сіу Су Туг Туг Рпе Пе Сту Суз Гуз Рго Авр 5ег ТНг С1пу Аа 660 665 670 ма! 5ег Рго Сіп Маї Меї Маї Ар Сіу Ма! Тиг Азвр 5ег Ма! Пе Спу 675 680 685
Рпе Авп 5ег Азр Маї Тиг Стпу Тнг Рго Туг Маї 5ег Рго Ар ау Ніб 690 695 700
ТугГеи Маї 5ег Пе Азп Азр Маї Гуз Стпу Геи Маї Ага Маї Сіп Туг 705 710 715 720
Пе Тиг Пе Ага Стпу Спи Пе Сп Си Аа Рпє Азр Пе Туг ТАг Ап 725 730 735
Ї еи Ніз Пе 5ег Авр І еи Аа Рне СіІп Рго 5ег РНе Тнг Си Аа Ніз 740 745 750
Сіп Туг Азп Пе Туг Сіу бег 5ег Зег ТНг Сп ТНг Авр Маї Геи Ре 755 760 765
Уа! Сіши Ї еи 5ег бег СПУ Гуз Ма! І уз Меї Іе І уз 5ег І еи І уз Спи 770 715 780 60
Рго ГІ еи Гуз Аа Спи Си Тр Рго Тгр Азп Ага Гуз Авп Ага Сп Пе 785 790 795 800
Сіп Авр 5ег Су І еи Рпе Стпу Сп Туг І еи Меї Тнг Рго 5ег Гуз Азр 805 810 815
Бегі єуи РНе Іе І єи Азвр Су Ага І єи Авп І уз І еи Азп Суз Сі Пе в20 825 830
Тиг Си Маї Сіи Гуз Спіу Азп ТНг Маї Пе Ттр Маї Спу Ар Аіа 835 840 845 «210» 10 «211» 470 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «400» 10
Меї 5ег Аго І еи Сіу Аа І еи Спу Сіу Аа Ага Айїа Спу І еи СПУ І еи 5 10 15
Ї еи І єи Сіу ТНг Айва Аа Су І еи Спу РНе І єи Суз Гей Ї еи Туг Бег зо 20 25 Зо
Сіп Ага Ттр Гуз Агу ТАг Сп Агу Ніз Сіу Агу 5ег Сп 5ег І еи Рго 35
Азп Зег ГГ еи Азр Туг Тиг Сп ТНг Зег Авр Рго Сіу Ага Ніз Ма! Меї 60 40
І е!и І еи Аг Аа Маї Рго Спу Стпу Аа Сіу Азвр Аїа 5ег Маї І еи Рго 65 70 75 80 45 Зегеи Рго Агу Сі Сіу Сп Спи Гуз Ма! Геи Ар Ага Геи Азр Ре 85 90 95
Уа! Геи Тнг 5ег І еи Маї Ага І еи Агу Ага Си МаїЇ Спи Сіш Гей Аго 50 100 105 110 зег Зег І еи Агу а1у І еи Аа Сту Сім Пе Маї Спіу Спи Маї Ага Суз 115 120 125 55
Ні Меї Сіи Спи Авп Сп Аго Маї Айїа Аг Агу Агу Агу Ре Рго Рпе 130 135 140 60 маї Агу Сім Агу 5ег Азр 5ег ТНг Спу 5ег 5ег 5ег Маї Туг Рпе Тиг 145 150 155 160
Аа бег Зег Су Аа Тиг Рпе ТНг Азвр Аа Сім Бег СПи Сту Спу Туг 165 170 175
ТАг Тнг Авіа Азп Аа Сі бег Азр Азп Си Ага Азр 5ег Авр І уз СПИ 180 185 190 зег Сіи Азр Сіу Сіши Азр Спи Ма! Зег Суз Сім ТНАг Ма! Гуз Меї СПУ 195 200 205
Ага Гуз Авзр 5ег І еи Авр І еи Сіи Си Спи Аа Аа бег Су Аа 5ег 210 215 220 зег Аа І еи Сім Аа Сіу Спу б5ег бег Су Г еи Спи Авр Маї І еи Рго 225 230 235 240
ГецГеи Сп Сп Аа Авр Си ГГ еи Ні Агу Сіу Азр Сі Сп пу Суб 245 250 255
Ага Сіиш Спіу РНе Сп І єи І еи І еи Авп Авт І уз І ви Маї Туг Сіу 5ег зо 260 265 270
Ага Сп Авр Рне Г єи Ттр Ага І єи Аа Аг Аа Туг бег Азр Меї Суз 275 280 285
Сіш Гей Тниг Спи Спи Маї Зег Сім Гуз Гуз 5ег Туг Аа І еи Азр Су 290 295 00
Гуз Спи Сім Аа Сім Аїа Аїа ГГ еи Си Г ув С1іу Азр Спи 5ег Аа А5р 305 310 315 зго
Суз Ніз І єи Тгр Туг Авіа Ма! І еи Суз Спу Сп І ей Аа Си Ні Спи 325 330 335 зег Пе Сп Агу Ага Пе Сіп бЗег Сіу Ре Зег РНе Гуз Сім Ніз Маї 5О 340 345 350
Азр ГІ уз Аа Іе Аїа І єи Сп Рго Си Азп Рго Меї Аїа Ні РнНе І єи 355 360 365
Ї ви Су Аго Тгр Суз Туг СіІп Маї 5ег Ніз Геи Зег Тр І еи См Гув 370 375 380 бо
Гуз Тнг Ага ТНиг Ага Геи І еи Спи З5ег Рго І еи Зег Аа Тниг Ма! Спи 385 390 395 400
А5р Аа! єи Сп 5ег РНе І еи І уз АІа Си Спи Ї еи Сп Рго Сіу Рпе 405 а410 415 зег Гуз Аа Сіу Аго Маї Туг Пе 5Зег Гуз Суз Туг Ага Спи Гей Сіу 10420 425 430
Гуз Авп 5ег Сім Аа Агу Тр Тгр Меї Гуз Геи Аа Геи Си ГГ еи Рго 435 440 445
Азр Маї Тиг Гуз Спи Азр І єи Аа Пе Сіп Гуз Авр І еи Спи Спи Гей 450 455 460
Сі Ма! Пе Ге Агу Азр 465 470 «2105» 11 «211» 495 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «4005 11
Меї Си Авп Гуз Аа Меї Туг Геи Ніз Тнг Ма! Зег Азр Суз Авр ТНг 5 10 15 зег бег Пе Суз Сім Азр 5ег РНе Ар Сіу Агу 56ег І єи 5ег І уз І еи 20 25 Зо
Авпі еи Суз Сім Авр ау Рго Суз Нів Гуз Агу Агу Аа 5ег Пе Суз 35 40 45
Суз Тиг ап І еи Стпу Зег І еи 5ег Аа ГГ еи Гуз Ніз Аа Маї! І еи Спу 60
Ї ви ТугГеи ГГ еи Маї Рне Г еи Пе ГІ еи Маї Спу Пе РНе Пе Гей Аа 65 70 75 80 50 ма! Бег Агу Рго Агу 5ег Зег Рго Азр Азр І єи Гуз Аа І єи ТНиг Ага 85 90 95 55
Азп Маї Азп Аг І еи Азп Си бег РНе Ага Азвр І еи Сп І еи Агу І еи 100 105 110 60
Ї еи СіІп Айїа Рго ГГ еи Сп Айа Авр Геи ТНг Сім Сп Маї Тгтр Гуз Маї 115 120 125
Сп Авр Айва Г єи Сп Авп Сп бег Авр 5егі еи І еи Аа І єи Аа СПУ 130 135 140
Аа Маї Сіп Аго І еи Спи Спу Айа І еи Тгр Су Гей Сп Аїа Сіп Аа 10145 150 155 160
Уа! Сіп Тнг Си Сп Айа Маї Авіа Геи І еи Агу Авр Агу Тнг Спу Сп 165 170 175
Сіп Зег Азр ТАг Аа Сіп І еи Си Гей Туг Сп Геи Сп Ма! Спи Бег 180 185 190
Авп 5ег бег Сіпі ей Гей Гей Агу Ага Ні Аа Су І еи І еи Авзр Су 195 200 205
Ге Аа Агу Аго Маї С1у Пе Геи Спу Сім Спи І еи Авіа Авр Маї Спу 210 215 220
Сіу Ма! Ге Агу Су ГГ еи Авп Нів 5ег І ви 5ег Туг Азр Маї Аа І ви 225 230 235 240
Ні Аг ТАг Ага І єи Сіп Авр І еи Агу Маї ГГ еи Маї 5ег Авп Аа 5ег 245 250 255
Сім Ар ТНг Аго Ага І єи Аг Гей Айа Ні Ма! Сіу Меї Си І еи Сп 260 265 270
Ї еи Гуз Сп Си Гей Аа Меї І еи Азп Аїа Маї Тиг Си Азр І еи Ага 275 280 285
Ї еи Гуз Азр Тгр Сі Нів 5ег Іе Аїа І єи Агу Азп Пе 5ег І еи Аа 290 295 00
Гуз Сіу Рго Рго ау Рго Гуз Сіу Азр Сп Сіу Азр Сім Спу Гув Спи 305 з10 315 зго
Сіу Аг Рго Су Пе Рго Сіу Геи Рго С1пу Геи Агу Спу Геи Рго Спіу 325 30 335
Сі Ага Сну ТАг Рго Су Геи Рго Сіу Рго Гуз СпПу Азр Авр Су Гуз 340 345 з50 60
Ї ви Су АІа Тиг Сіу Рго Меї Стпу Меї Агу Сіу Рпе Гуз Спу Азр Ага 355 360 365 ау Рго Гуз Спіу Спи Гуз Сіу Сім Гуз Спу Азр Агу Аа Сіу Азр Аа 370 375 зво зег Су Маї Сім Аа Рго Меї Ме! Пе Агу ГГ еи Маї Азп сту Зег СПу 10385 390 395 400
Рго Ніз Сім Спу Ага Маї Сім Маї Туг Ніз Азр Ага Ага Тгр Спу ТНг 405 а410 415 ма! Суз Ар Азр Су Тгр Ар Гуз Гуз Азр Сіу Азр Маї Ма! Суз Агу 420 425 430
Меї ГГ еи Сіу Ре Ага Су Маї Сім С1іи Маї Туг Агоу Тнг Аа Ага Ре 435 440 445
Сіу Сип Счу Тиг Сіу Агу Пе Тгр Меї Азр Азр Маї Аа Суз Гуз СПУ 450 455 460
Тиг Си Спи Ти Пе Рне Аго Суз 5ег РНе 5ег Гуз Тгр Спу Ма! Тиг зо 465 470 475 480
Азп Суз С1у Ні АІа Сіи Ар Аа 5ег Маї Тиг Суз Авзп Аго Нів 485 490 495 «2105» 12 «2115» 236 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «4005» 12
Меї Тнг АІа Си Рне І єи 5ег І єи І єи Суз І еи Стпу Гей Суз І еи Спу 5 10 15
Туг Си Ар Си Гуз Гуз Авп Си Гуз Рго Рго Гуз Рго 5ег І еи Нів 20 25 Зо
Аа Тр Рго 5ег Зег Маї Маї Сім Аа Сіи бег Азп Маї Тнг Гей Гуз 35 40 45
Суз Сп Аа Ні бег Сп Азп Маї Тнг РНе Маї І веи Агоу Гуз Маї Азп 50 55 60 60
Азр Бег Сіу Туг Гуз Сп Спи (п Бег 5ег Аа Спи Авзп Спи Аа Спи 65 70 75 80
Рпе Рго РНе ТНиг Авр Г еи Гуз Рго Гуз Азр Аїа Сіу Агу Туг Рпе Суз 85 90 95
Аа Туг Гуз ТНг Тнг Аа 5ег Ніз Сім Тгтр 5ег Спи Зег Зег Сім Нів 10100 105 110
Ї еи Сп І еи Маї Ма! Тниг Ар Гуз Ніз Авр Спи ГГ еи Сім Айа Рго 5ег 115 120 125
Меї Гуз Тнг Авр Тнг Ага Тнг Пе Рне Маї Аїа Пе Ре 5ег Суз Пе 130 135 140 зе Пе еи І єи І еи РНе ГГ еи бег Ма! РНе Іе Пе Туг Агу Суз 5ег 145 150 155 160
Вій Ні бег 5ег бег Зег Сіи Си 5ег ТНг Гуз Агу Тнг 5ег Ні 5ег 165 170 175
Гуз Геи Рго Сі Сіп Сім Айїа Аїа Си Аїа Азр І ви 5ег Азп Меї Си 180 185 190
Аго Ма! 5ег Геи 5ег ТНг Аа Авр Рго СіІп Слу Ма! Тнг Туг АІа Спи 195 200 205
Ї еи Зег ТАиг 5ег Аа Геи Зег Си Аа Аа 5ег Азр Тиг ТНиг Сп Спи 210 215 220
Рго Рго Сіу 5ег Ніз Спи Туг Аа Аа Г єи Гуз Маї 225 230 235 «2105» 13 «2115» 180 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «4005 13
Меї Аїа Аїа Аїіа Спи Спи Спи Авзр Спу Спу Рго Сім Спу Рго Азп Ага 5 10 15
Сі Ага Спу Сіу Аа Слу Аа Тиг Ре Сіи Суз Авп ЇІе Суз І еи Спи 20 25 Зо 60
Тиг Айва Ага Сіи Айа Маї Маї 5ег Ма! Суз Су Нів І еи Туг Сув Тр 35 40 45
Рго Суз І еи Ні Сіп Тгтр Гей Си ТНг Агу Рго Си Ага Сп Сі Сув 50 55 60
Рго Маї Суз І уз Аа Сту Пе 5ег Аг9 Сім Гуз Маї Маї Рго І еи Туг (655 70 75 80
Сіу Агу Сіу бег Сп Гуз Рго СіІп Авр Рго Агу ГГ еи Гуз ТНг Рго Рго 85 90 95
Аг Рго СіІп Су Сп Агу Рго Аа Рго Спи 5ег Агу Сіу Спу Рпе Сіп 100 105 110
Рго Ре Су Азвр Тниг Сіу Спіу Ре Ні Ре 5ег РНе Су Маї Сіу Аа 115 120 125
Рпе Рго РНе Сіу Ре РНе Тнг Тнг Маї Рне Азвп Аїа Ніз Сіи Рго Рпе 130 135 140
Аго Агу Сіу Тнг сапу Маї Азр І еи Стпу Сіпп Су Ні Рго Аа 5ег 5ег 145 150 155 160
Тр Сп Авр 5ег ГГ еи Ре Г еи Ре ГГ еи Аа Пе Ріе Рне РНе Ре Ттр 165 170 175
Геи Геи 5ег Пе 180 «210» 14 «2115» 157 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «400» 14
Меї І єи Рго Спи СІп С1у Рго Сіп Рго бег ТНг Меї Рго І єи Тер Суз 5 10 15
І еи Г еи Аа Аа Суз Тнпг 5ег І еи Рго Агу СіІп Айа Аа Тиг Меї І еи 20 25 Зо
Сіш Си Айа АПа 5ег Рго Азвп Си Аїа Маї Ні Аа 5ег ТНг 5ег Спу 35 40 45 60 зЗег С1іу Аа І еи ТАг Азр Сп Тит Ре Тнг Азр Г єи 5ег Аа Аа Си 50 55 60
Аа б5ег бег Сіи Сіш Ма! Рго Азр Рне Меї Си Маї Рго Ні 5ег Маї 65 70 75 80
Ніз Ніз Гуз Пе Азп Суз РНе Рне Тут І єи Си І уз Сіп Ї еи Сувз Сп 1085 90 95
Ї еи Рго 5ег Рго Геи Суз Геи бег Зегі еи ГГ еи ТНиг І еи Гуз І еи Гув 100 105 110
Тиг Тниг Маї Рго Ага Рго Сту Аго Тр Тр 5ег РНе Сп Рго Нів Гуз 115 120 125
Аа Рне Рго Геи І ви Маї Сіу ТАиг Рго Сіу 5ег Тгр Сп 5ег Тнг Пе 130 135 140
А5р Рго Аа Тр Аа Аа Рго 5ег СіІп Рго бег Рго Сіу 145 150 155 «2105» 15 0«2115 716 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «4005» 15
Меї Меї з5ег Пе Ага Сп Аго Аго Си Пе Агоу Аа Тиг Сіи Маї Зег 5 10 15
Си Ар РНе Рго Аа Сп Спи Спи Авп Маї Гуз І еи Си Авп Гуз ї еи 20 25 Зо
Рго бЗег Спу Су ТНг 5ег Аго Ага І єи Тр Гуз Пе І еи бег І єи ТНг 35 40 45
Пе Спу Счу Тпг Пе Айїа Геи Суз Пе Спу Ге ГГ еи ТНг Зег Ма! Туг 60 50
І еи Аіа Тиг Гени Ніз Спи Авп Ар ГГ еи Тр Ре 5ег Авп Їе Гуз Спи 65 70 75 80 55 ма! Сім Агу Си Пе 5ег Рпе Агу Тниг Сім Суз Спу Геи Туг Туг Зег 85 90 95 60
Туг Туг Гуз Сп Меї І еи Сп Аа Рго ТАг І еи Ма! Сп Спу Ре Нів 100 105 110
СПУ І єи Пе Туг Азр Авп І уз Тнг Си бег Меї Гуз Тнг Пе Авп І еи 115 120 125
І еи Сп Агу Меї Авп ЇІе Туг Сп Сіи Ма! Рне Геи 5ег Пе І еи Туг 10130 135 140
Ага Ма! Геи Рго Іе Сіп Гуз Туг Геи Си Рго Маї Туг Рпе Туг Пе 145 150 155 160
Туг Тиг Геи Рпе Су Геи СіІп Аа Пе Туг Ма! Тнг Аа ГГ еи Туг Пе 165 170 175
Тпиг Зег Тр Геи І ви 5ег Спу ТНиг Ттр І еи Зег Су Геи ГГ еи Аа Аіа 180 185 190
Рпе Ттр Туг Маї Тниг Авп Аго Іе Азр ТНг Тнг Аго Маї Спи Рпе ТНг 195 200 205
Пе Ро І еи Ага Спи Авп Тр Аа Гей Рго РНе Рне Аїа Пе Сіп Пе 210 215 220
Аа Аа Ме Тнг Туг Рне ГГ еи Агу Рго Авп ГГ єи Сп Рго Геи 5ег Си 225 230 235 240
Ага Геи ТНгГ еи ГГ еи Аа Пе Ре Пе 5ег ТНг Ре ГГ еи РНе 5ег ей 245 250 255
Тиг Ттр Сп Рпе Азвп Сп Рпе Меї Меї І еи Меї ап Аїа ГГ еи Маї Гей 260 265 270
Рпе Тниг Ге Азр 5ег І ви Азр Меї І єи Рго Аа Маї Гуз Аа ТАг Ттр 275 280 285
Ї еи Туг Спу Пе Стп Пе Тниг 5ег І еи Г еи І еи Маї Суз Пе Геи Сп 5О 290 295 00
Рпе Рпе Авп 5ег Ме! Пе І ви СпПу 5ег Геи І еи Пе бег РНе Азвп І вєи 305 з10 315 з2г0 зег Маї Рпе ПІе Аїа Ага Гуз Геи Сп Гуз Авп І ви Гуз Тиг Спу Бег 325 330 335 60
Рпе ГГ еи Авп Ага Г еи Су Гуз еи ГГ еи І еи Ні І еи Рне Меї Маї І еи 340 345 З50
СузГеи ТигГеи Рпе Геи Азп Азвп Пе Іе Гуз Гуз Пе Г еи Авп Гей 355 360 365
Гуз Зег А5р Сім Ні Пе Ре Гуз РНе І ви Гуз Аа Гуз РНе С1у ГГ еи 10370 375 з80
Стпу Аа Тиг Ага Азр Рне Ар Айа Авп І еи Туг І еи Суз Сіи Спи Аа 385 390 395 400
Рпе Су Геи Гей Рго РНе Азп Тнг РНе Сіу Агу І еи бег Авр ТНг І еи 405 а410 415
Ї еи Рне Туг Аа Тут Пе Рне Маї І еи бег Пе Тнг Ма! Ме Маї Аа 420 425 430
Ре Маї Маї Аїіа Ре Нів Авп І єи 5ег Азр 5ег ТНг Азп Сп Сп Зег 435 440 445 ма! слу Гуз Меї Спи Гуз Спу Тиг Маї Авр Гей Гуз Рго Спи ТНг Аа зо 450 455 460
Туг Азп ГГ еи ЇІе Ні ТАг Пе І еи Рне Слу Рне Геи Аа Геи 5ег ТНг 465 470 475 480
Меї Агу Меї Гуз Туг І еи Ттр Тниг Зег Ні Меї Суз Маї Рне Аа 5ег 485 490 495
Рпе Су Геи Суз 5ег Рго Сіш Пе Ттр сій ей еи І еи Гуз бег Маї 500 505 510
Ні І еи Туг Азп Рго Гуз Ага Пе Су Пе Меї Ага Туг 5ег Маї Рго 515 520 525
Пе Геи Пе її ей еи ТугіІ еи Суз Туг Гуз Рне Тгр Рго Спу Меї Меї 530 535 540
Азр Си Геи бег Си Гей Агу Си РНе Туг Азвр Рго Азвр ТНг Маї СІ 545 550 555 560
Ї еи Меї Азп Тр Іе Авзп 5ег Азп Тниг Рго Ага Гуз Аа Маї Ріє Аїа 565 570 575 60
Сіу Зег Меї Сп І еи І еи Аа Слу Ма! Гуз Геи Суз ТАг Спу Агу ТАг 580 585 590
Гей ТНг Авп Ні Рго Ні Туг Сім Авр 5ег Зег І ви Агу Спи Аго ТАг 595 600 605
Ага Аїа Маї Туг Сіп Пе Туг Айва Гуз Агу Ага Рго Спи Спи Маї Ні 10610 615 620
Ага Г ец І еи Ага бег Рне Сіу Тнг Азр Туг Маї! Пе І еи Сіи Азр 5ег 625 630 635 640
Пе Суз Туг Си Агу Ага Нів Агу Аг Сіу Суз Аго ГГ еи Агу Авр Гей 645 650 655
І еи Азр Іе Аа Авп Су Ніз Меї Меї Азр Сту Рго Спіу Сіи Азп Авр 660 665 670
Рго Авр Г еи Гуз Рго Аа Авр Ні Рго Агу Рпе Суз Спи Сім Пе Гув 675 680 685
Агу Авп Г еи Рго Рго Туг Маї Аіа Туг Рпе Тнг Аго Маї Рне Сп Авзп 690 695 700
Гуз Тиг РНе Ніз Маї Туг Гуз Геи 5ег Агу Авп Гуз 705 710 715 «2105» 16 «211» 831 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «400» 16
Ме! Гуз Маї Ніз Меї Ніз Тиг Гуз РНе Суз І еи Пе Суз ГІ еи І еи ТНг 5 10 15
РНе Пе Рне Ніз Ніз Сув Авп Ні Суз Ніз Си Спи Ніз Азр Ні Спу 20 25 Зо
Рго Сіли Аїа Геи Ніз Агоу Сп Ніз Агуд Спу Меї Тнг Спи ГГ еи Сім Рго 35 40 45 зег Гуз Рпе з5ег Гуз Сіп Аа Аа Спи Авп Си Гуз Гуз Туг Туг Пе 50 55 60 60
Сім Гуз І еи РНе Сі Агу Туг Спу Си Авп сту Агу Ге 5ег Рпе Рне 65 70 75 80 ам Геи Сіи Гуз І еи Геи ТНг Авп ГГ еи С1пу Гей Спу Спи Ага Гуз Маї 85 90 95 маї Спи Ме Авп Ні Спи Авр І єи Су Ні Авр Ні Маї Зег Ні І еи 10100 105 110
Азр Іе Гей Аїа Маї Сіп Спи С1іу Гуз Ні Ре Ні 5ег Ні Авп Нів 115 120 125
Сіп Ніз 5ег Нів Авп Нів І еи Азп бег Сіи Азп Сп ТАг Маї Тиг Зег 130 135 140 ма! Бег Тиг Гуз Агу Авп Нів Гуз Суз Авр Рго Си Гуз Си ТАг Маї 145 150 155 160
Си МаїЇ Зег Ма! Гуз 5ег Авр Азр Гуз Ні Меї Нів Ар Нів Авп Ні 165 170 175
Ага ГГ еи Агу Ні Ні Ні Аг9 Гей Нів Ні Ні І еи Ар Ні Азп Авп 180 185 190
ТАг Нів Ні Рне Ні Азп Авр 5ег Пе ТНг Рго бег Сіш Агу Спіу Спи 195 200 205
Рго 5ег Азп Сии Рго 5ег ТНг Спи ТНг Авп Гуз ТНг Сп Спи Спи Бег 210 215 220
Азр Маї Гуз ГІ еи Рго Гуз С1лу Гуз Агу Гуз Гуз Гуз Спіу Агу Гуз Зег 225 230 235 240
Авп Сім Авп 5ег Сім Ма! Пе Тк Рго Спу Ре Рго Рго Авп Ні Азр 245 250 255
Сіп Сіу Сіш Сп Туг Сім Нів Авзп Агу Маї Ніз Гуз Рго Азр Ага Маї 5о 260 265 270
Ніз Азп Рго Су Нів 5ег Ніз Маї Ніз І еи Рго Си Ага Авзп Су Нів 275 280 285
Азр Рго ау Аго аїу Ні Сіп Авр Геи Авр Рго Авр Азп Си Спу Спи 290 295 00 60
І еи Агу Ніз Тнг Аг Гуз Агу Спи Аїа Рго Ніз Маї Гуз Авп Азп Аїа 305 з10 315 зго
Пе Пе 5ег І еи Агу І уз Авр І еи Азп Си Авр Авр Нів Нів Ні Си 325 330 335
Суз І еи Азп Маї Тниг Сп Геи ГГ еи Гуз Туг Туг Су Ні Стпу Аа Авп 10340 345 з50 зег Рго Пе 5ег ТАиг Авр І еи Ре ТНг Туг І еи Суз Рго Айа І єи І еи 355 360 365
Туг Сп Пе Ар 5ег Ага ГІ еи Суз Пе Спи Ні Рпе Азр Гуз І еи Гей 370 375 зво ма! Сім Азр Іе Авп Гуз Азр Гуз Азп І ви Маї Рго Сім Авр Сіш Аа 385 390 395 400
А5п Пе Слу Аа 5ег Аа Ттр Пе Су Стпу Пе Пе 5ег Пе Тнг Маї 405 10 415
Пе 5егі еи ГГ еи 5ег І еи ГГ еи Стпу Ма! Пе ГГ еи Маї Рго Іе Пе Авп з0 420 425 430
Сіп Счіу Суз РНе Гуз Рне Ге Гей Тнг Рне Геи Маї Ага Геи Аа Маї 435 440 445
Спу Тиг Меї 5ег Сіу Авр Аа! еи І еи Нів І єи І еи Рго Ні 5ег Сп 450 455 460
Стпу Су Ні Авр Ні 5ег Ні СіІп Ні Аа Ні Сіу Нів Спу Ні 5ег 465 470 475 480
Ні Су Ніз Спи Зег Авп Гуз Ре Геи Спи С1іи Туг Авр Аїйа Маї І еи 485 490 495
Гуз Счу Геи Маї Аа ГГ еи Спу Спу Пе Туг І еи Гей РНе Пе Пе Спи 500 505 510
Ні5 Суз Пе Аго Меї Рне Гуз Ніз Туг Гуз Сп Сп Ага Стпу Гуз Спп 515 520 525
Гуз Ттр Рпе Меї Гуз Сіп Азп Тиг Спи Спи Зег ТАг Пе Спу Ага Гуз 530 535 540 60
І еи бег Авр Ніз Гуз Ге Азп Азп ТНг Рго Ар 5ег Авр Тр І еи Сп 545 550 555 560
Гей Гуз Рго ГГ еи АІа Сіу ТНг Азр Авр 5ег Маї Ма! Зег Сім Азр Ага 565 570 575
Ї еи Азп Сіи Тиг Сім Геи ТАг Авр Геи Спи Спту Сп сій Спи бег Рго 10580 585 590
Рго Гуз Азп Туг Геи Суз Пе Спи СіПи Спи Гуз Пе Пе Ар Ні Зег 595 600 605
Ні5 Зег Азр Су Геи Ні ТНг Пе Ні Сі Ні Авр Геи Ніз Аа Аіа 610 615 620
Аа Ні Авп Ні Ні Спу Спи Авп Гуз ТНг Маї І еи Агу Гуз Нів Авп 625 630 635 640
Ні5 Сп Тер Ні Ні Гуз Нів 5ег Нів Ні 5ег Ніз Спу Рго Суз Нів 645 650 655 зег Сіу Зег Азр І еи І уз Си Тнг Спу Пе Аа Азп Пе Аа Ттр Меї зо 660 665 670 ма! Пе Меї Сіу Азр Су Пе Ні Азп РНе 5ег Азр Су Ге Аїа Пе 675 680 685
Сіу Аїа Аа Рне 5ег Аа Су Геи Тиг Сіу Спу Пе 5ег ТНг 5ег Пе 690 695 700
Аа Ма! Рне Суз Ні Сім І єи Рго Ні Си І ей Спіу Азр РНе Аїа Маї 705 710 715 720
Геці си Гуз АІа Сіу Меї Тнг Маї Гуз Сіп Айа Пе Маї Туг Авп ГІ єи 725 730 735
Ї еи бБег АІа Меї Меї Аа Туг Пе Сіу Меї І еи Пе Спу Тниг Аа Маї
БО 740 745 750
Сіу Сп Туг Аіа Азп Азп Їе ТНг ГГ еи Ттр Пе Ре Аїа Маї Тнг Аа 755 760 765
Сіу Меї Рне Геи Туг Маї Ага Геи Маї Азр Меї І ви Рго Сім Меї Гей 770 715 780 60
Ніз Слу Азр Стпу Ар Авп Си Си Ніз Сіу Рпе Суз Рго Маї Спу Сп 785 790 795 800
Рпе Пе Геи Сп Авп ГГ еи Спу Гей ГГ еи Рпе Сіу РНе Аїа Пе Меї І еи 805 810 815 ма! Ме Аа ГГ еи Туг Сі Азр Гуз Пе Маї Рне Азр Пе Сіп Рпе 10820 825 830 «2105» 17 «211» 600 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «4005» 17
Меї Ада Айа І ви Аа Рго Маї Сіу 5ег Рго Аа 5ег Аго Сіпу Рго Ага 5 10 15
Ї еи Аїа Аа Су І еи Аго Ге ГГ еи Рго Меї І еи СТУ І еи І ви Сп Ї еи 20 25 Зо
Ї еи Аа Сім Рго Сіу Геи С1у Аго Маї Ні Ніз ГІ еи Аа Г еи Гуз А5р
Зо
Азр Маї Аг Ніз Гуз Маї Ні І еи Азп Тиг РНе Сіу РНе РНе Гуз Авр 60 35
Сіу Туг Меї Маї Маї Азп Маї 5ег 5ег І єи 5ег І еи Азп Сім Рго Спи 65 70 75 80 40 Ав5р Гуз Авр Маї Тит Пе Спу Ре 5ег Геи Авр Аг Тпг Гуз Азп Авзр 85 90 95
Спу Рпе 5ег 5ег ТугІ еи Авр Си Авр Маї Азп Туг Суз Те І єи І уз 45 100 105 110
Гуз Сіп 5ег Маї Зег Ма! Тиг Ге ГГ еи Пе Ге Азр Пе 5ег Агу 5ег 115 120 125 50
Сіш Маї Агу Ма! Гуз 5ег Рго Рго Сім Аа Спіу ТНг Сп ГГ еи Рго ГГ ув 130 135 140 55
Пе Пе РНе 5ег Агу Азвр Си Гуз Маї І еи Спіу Сіп 5ег Сп Спи Рго 145 150 155 160 60
Азп Маї Авзп Рго Аїа 5ег Аа Сіу Авзп Сп Тиг Сп Гу5 ТНг Сп Ар 165 170 175
Стпу СІу Гуз бег І уз Агу 5ег ТНг Ма! Авр 5ег І уз АІа Меї Спіу Спи 180 185 190
Гуз Зег Рпе Зег Маї Ні Азп Азп Сіу С1у Аїа Ма! Зег Рпе Сіп Рпе 10195 200 205
Рпе Ре Азп Іе 5ег Тиг Азр Авр Сп Си слу І еи Туг Зег І еи Туг 210 215 220
Ре Ніз Гуз Суз І еи Су І уз Си Гей Рго бег Авр І уз Рпе Тиг Рне 225 230 235 240 зег І еи Ар Пе Сім Пе Тиг Сі Гуз Азп Рго Азвр 5ег Туг Гей Зег 245 250 255
Аа Сіу Сіш Ме Рго І еи Рго Гуз І еи Туг Пе бег Меї Аа Рне Рпе 260 265 270
Рпе Ре ГГ еи Зег Спіу ТАг Пе Тгр Пе Ніз Пе І еи Аго Гуз Аго Аг9 275 280 285
Авп Азр Маї РНе Гуз Пе Ніз Тр І еи Меї Айа Аа Г еи Рго Рпе ТНг 290 295 00
Гуз 5ег І еи Зег І еи Маї Рне Ні Аа Іе Авр Туг Ніз Туг Пе 5ег 305 310 315 зго зег Сп Су РНе Рго Пе Спи Спу Тгр Айа Маї Ма! Туг Туг Пе ТНиг 325 330 335
Ніз Ге Гей Гуз Су АіаїГеи Ге РНе Іе Тнг Пе Аа І єи Пе Спу 340 345 з50
ТАиг ау Ттр Авіа РнНе Пе Гуз Ніз Іе І еи 5ег Азр І уз Азр І уз І ув 355 360 365
Пе Рпе Ме! Пе Маї Іе Рго Геи Сп Ма! І еи Аа Азп Маї Аа Туг 370 375 зво
Пе Пе Пе Спи Бег Тиг Сім Спи СПІу ТАг Тиг Спи Тук Сну Гей Ттр 385 390 395 400 60
Гуз Авзр 5егІ еи РНе І єи Маї Азр І еи І еи Суз Суз Спу Аа Пе І еи 405 а410 415
Ре Рго Маї Маї Ттр 5ег Пе Ага Нів Геи СіІп Си Аа 5ег Аа Тпг 420 425 430
Азр СІу Гуз Спіу Азр бег Меї Сіу Рго І еи Сп Сп Агу Ада Авп І еи 435 440 445
Ага Аа Сіу 5ег Ага ІПе Спи Зег Ні Ніз Ре Аа СіІп Аа Авр ГГ еи 450 455 460
СіІш Гей Ге Аа бег 5ег Суз Рго Рго Аа 5ег Ма! 5ег Сп Аго Аіа 465 470 475 480
Су Пе Тиг Аа Айа Іе Авп Г еи Аїйа Гуз І єи Гуз І еи РНе Аг Нів 485 490 495
Тут Туг Ма! Геши Пе Маї Суз Туг Пе Туг Рпе ТНг Агу Іе Пе Аа 500 505 510
Рпе Геи Геи Гуз ГІ еи Аа Маї Рго Ре ап Тгр Гуз Тгр Геи Туг Сп 515 520 525
Ї ей Г еи Ар Сім ТНг Аа Тнг Ге Маї Рне Рпеє Маї Геи Тнг Спу Туг 530 535 540
Гуз Ре Аго Рго Аа 5ег Авр Авп Рго Туг ГГ еи Сп Гей Бег СіІп Си 545 550 555 560
Сіш Си Авр ГГ еи Сім Меї Сім 5ег Маї Ма! Тиг Тиг Зег Спіу Ма! Меї 565 570 575
Сі бег Меї І уз І уз Ма! Гуз І уз Ма! Тиг Азп Сіу бег Ма! Сім Рго 580 585 590
Сіп Спу Сі Тгтр Сім Су Аа Маї 595 600 «2105» 18 «2115» 1284 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «4005» 18 60
Меї 5ег Зег Су Авр Рго Аїа Нів І єи Су І еи Суз ГГ еи Тгр Геи Тр 5 Ге Сіуу Аіа Тиг еи Сту Агу Спи Сп Маї Сип Аа Зег С1Іу І еи Гей
Зо
Ага Г еи Аа Маї Геи Рго Сі Азр Агу ГІ єи Сип Меї Гуз Тгр Ага Си 10.35 40 45 зег Сі Сіу бег Су І єи Спу Туг І еи Маї Сп Маї Гуз Рго Меї Аїа 50 55 60 15
Сіу Азр 5ег Си Сп Си Ма! Пе Геи ТНг Тнг Гуз Тнг Рго Гуз Аа 65 70 75 80 20
Тпиг Маї Су СІУу Геи 5ег Рго Зег Гуз Спу Туг Тиг ГГ еи Сп Пе Рпе 85 90 95 25 СіІш Геи Тиг Сіу бег Сіу Агу Рпе І еи Геи Аа Агу Ага Спи Ре Маї 100 105 110
Пе Сім Авр Геи Гуз Зег Зег Зег І еи Авр Агу 5ег 5ег Сп Агу Рго 115 120 125
Ї еи Сіу бег Су Аа Рго Си Рго Тнг Рго 5ег Ніз Тнг слу бег Рго 130 135 140
Ар Рго Сіи С1Іп Аа 5ег Си Рго Сіп Маї АІа Рне Тнг Рго бег Сп 145 150 155 160
Азр Рго Аго9 Тнг Рго Аїа Сіу Рго Сп РНе Ага Суз І ви Рго Рго Маї 165 170 175
Рго Аа Азр Меї Маї! Рне Г єи Маї Азр Су Зег Ттр 5ег Пе ау Нів 180 185 190 зег Ніз Рпе Сп Сіп Маї Гуз Азр РнНе Г еи Ага 5ег Маї Іе Аїа Рго 195 200 205
Рпе Ст Пе Спу Рго Ар Гуз Маї Сіп Маї СпІу Геи ТАг Сп Туг Зег 210 215 220
Сіу Азр Аа Сіп Тиг Си Тер Азр І єи Авп 5ег Геи 5ег ТНг Гу Спи 225 230 235 240 60
Сіп Ма! І єи Айа Аїа Маї Агу Ага Геи Аго Туг Гуз Спу Спу Азп Тиг 245 250 255
Рпе Тнг ау Ге Аа Геи ТНг Ніз Маї! І еи Спу Сіп Авп Геи Сп Рго 260 265 270
Аа Аа Су І еи Агу Рго Сіи Аїа Аїа Гуз Маї Ма! Іе І еи Маї Тег 10275 280 285
Азр Сту Гуз 5ег Сп Азр Азр Маї Ніз ТНг Аа Аїа Ага Маї І еи Гуз 290 295 з00
Азр Геи Су Маї Азп Маї Ре Аїа Маї Сіу Маї Гуз Авп Аа Азр Спи 305 з10 315 зго
Аа Сі І єи Агу І еи І еи Аа 5ег Рго Рго Ага Азр Пе Тнг Маї Ніб 325 330 335
Зеї Ма І єи Азр Ріє І єи Сіп І еи Су Ага І еи Аа Су І єи Ї ей бег 340 345 З50
Ага ГГ еи Пе Суз СіІп Ага Гей СіІп Спіу Спіу 5ег Рго Агу Сп Сіу Рго 355 збо 365
Аа Айа Ага Рго Аа Г єи Авр ТнНг І єи Рго Аа Рго Тнг 5ег ГГ еи Маї 370 375 з80
Ї еи 5Зег СіІп Маї Тнг Зег 5ег Зег Пе Аго Геи Зег Ттр ТНг Рго Аа 385 390 395 400
Рго Агу Ні Рго ГГ еи Гуз Туг І еи Пе Маї Тгр Агу Аа 5ег Ага Спу 405 а410 415
Стпу Тиг Рго Агу Сіш Маї Маї Маї Сіи С1іу Рго Аа Аа бег Тнг Си 420 425 430
І еи Ніз Авп Гей Айа 5ег Агу ТНиг Си Туг ГГ еи Ма! Зег Ма! Рпе Рго
Бо 435 440 445
Пе Туг Си чу Сіу Ма! Спу Спи Стпу Гей Агу сту Ге Маї Тит Тнг 450 455 460
Аа Рго І єи Рго Рго Рго Агу Аа Гей ТНг І еи Аа Аа Маї Тиг Рго 465 470 475 480 60
Агу Тнг Маї Ніз І еи Тниг Ттр Сп Рго Зег АйЇа Сіу Аа Тиг Ніз Туг 485 490 495
ТГеи Маї Агу Суз 5ег Рго Аа 5ег Рго Гуз Спу Спи СІм СТИ СпПми Ага 500 505 510
Сі Маї Сіп Маї Сіпу Ага Рго Спи Маї Геи Геи Авр Су Г еи Сім Рго 10515 520 525
Сіпу Агу Азр Туг Сіш Маї 5ег Ма! Сіп бег І ей Ага Су Рго Сім Спу 530 535 540 зег Си Аа Агу Су Пе Аго Аїа Ага Тнг Рго ТНг І еи Аїа Рго Рго 545 550 555 560
Ага Ніз Геи Спу РНе 5ег Авр Маї Зег Ні Азр Аа Аа Агу Маї Ре 565 570 575
Пр аш слу Аа Рго Аго Рго Маї Ага Г єи Маї Агу Маї Тнг Туг Маї 580 585 590 зег Зег Сім Сіу Су Ніз бБег Спіу Сіп ТНк Си Аїа Рго Сіу Азп Аїа 595 600 605
Тпиг Бег Аа ТНг І еи Сіпу Рго Геи 5ег Зег Зег Тиг ТНг Туг Тнг Маї 610 615 620
Агоу Маї Тниг Суз І ви Туг Рго Спіу Спу Сіу Зег Зег ТАг ГГ еи Тиг Сіу 625 630 635 640
Аго Маї Тиг Тниг Гуз Гуз Аа Рго 5ег Рго Зег Сп Ї еи 5ег Меї ТНг 645 650 655
Си Гей Рго Сіу Азр Аа Маї Сіп І еи Айва Тгтр Маї Аа Аа Аа Рго 660 665 670 зег Су Ма! І еи Ма! Туг Сп Пе ТАг Тгтр Тнг Рго ГГ еи Спу Спи СПУ 675 680 685
Гуз Аа Ніз Сім Пе 5ег Маї Рго Слпу Авп ГІ ви Спу ТНиг Айва Маї Гей 690 695 700
Рго сту Геи Сту Агу Ніз Тнг Сім Туг Азр Маї Тнпг Пе Геи Аа Туг 705 710 715 720 60
Туг Агу Ар Су Аїа Агу 5ег Авр Рго Маї 5ег І веи Аго Туг Тиг Рго 725 730 735 зе ТНг Ма! Зег Агу 5ег Рго Рго 5ег Авп І еи Аа І ви Аа 5ег Спи 740 745 750
Тиг Рго Ар 5ег І еи Сп Маї 5ег Тгр Тнг Рго Рго Геи Стпу Аг Маї 10755 760 765
І еи Ніз Туг Ттр І еи Тнг Туг Авіа Рго Аа 5ег С1пу Г еи Спу Рго Спи 770 715 780
Гуз 5ег Ма! бег Маї Рго Суу Аа Ага 5ег Ні Маї Тниг І еи Рго Азр 785 790 795 800
Ї еи СіІп Аїа Аа Тиг Гуз Туг Агу Маї! І еи Маї 5ег Аа Пе Туг Аа 805 810 815
Аа Сіу Агу бег Сіи Аа Маї бег Аа Тиг Стпу Сіп Тнг Аа Суз Рго в2го 825 830
Аа Гей Агу Рго Авр Сту 5ег Геи Рго Сіу Рне Азр І єи Меї Маї Аа
Зо 835 840 845
Рпе 5ег І єи Маї Сім Гуз Аа Туг Аа 5ег Пе Агу Сіпу Ма! Аіа Меї 850 855 860
Сіш Рго Зег Аа Рпе Сіу Спу Тиг Рго ТАг РНе ТАг ГГ еи Рне Гуз А5р 865 870 875 880
Аа Сіп Геи ТАг Агу Агу Маї 5ег Ар Маї Туг Рго Аа Рго Геи Рго 885 890 895
Рго Сіли Ніз Тнг Пе Маї Ре Геи Маї Ага І єи І еи Рго Си ТНг Рго 900 905 910
Аго Си Аа Ре Аа Г еи Тгр Сип Меї ТАг Аа Сім Ар РНе Сп Рго 915 920 925
Ї ей І єи Сту Маї І еи Геи Авр Аа Су Гуз Гуз 5ег Гей ТНг Туг Рне 930 935 940
Ні Аг Азр Рго Аго Айа Аа І ви Сіп Си Аа Тиг Рне Авр Рго Сп 945 950 955 960 60
Сіш Маї Аго Гуз Пе РНе Рпє Стпу 5ег РНе Ніз Гуз Маї Ніз Ма! Аіа 965 970 975
Маї Слу Агу 5ег І уз Маї Аго Г еи Туг Маї Ар Суз Аг Гуз Маї Аіа 980 985 990
Сім Ага Рго І еи Спу Си Меї Сіу Зег Рго Рго Аа АІа Сіу Рне Маї 995 1000 1005
ТигГеи ау Ага Геий Аа Гуз АЇа Агу Сіу Рго Ага З5ег 5ег 5ег 1010 1015 1020
Аа Аіа РнНе СіІп Гей Сіп Меї ГГ еи Сп Пе Ма! Суз 5ег Авр ТНиг 1025 1030 1035
Тр АіІа Азвр Сіш Авзр Агу Суз. Суз Сім І еи Рго Аіа 5ег Агу Азр 1040 1045 1050
Сіу Сім Тнг Суз Рго Аа Рне Маї 5ег Аа Суз Зег Суз 5еї 5ег 1055 1060 1065
Сіи Тиг Рго Су Рго Рго Сіу Рго Сип СПу Рго Рго ау Геи Рго 1070 1075 1080
Сіу Агу Авзп Су ТНг Рго Спчу Спи Сп Сіу Ре Рго ау Рго Ага 1085 1090 1095
Сіу Рго Рго Сіу Ма! Гуз Сіу Си Гуз С1іу Азр Нів ау Геи Рго 1100 1105 1110
Су Геи ап Сту Нів Рго Спіу Ні Сп С1у Пе Рго сту Аг Маї 1115 1120 1125
СІУїеи Сп Спу Рго Гуз Сіу Меї Агу СіІу Їеи сій Спу Те Аа 1130 1135 1140
СІуУГеи Рго Сіуу Рго Рго Спіу Рго Агу Спіу Рпе Сіп Спу Меї Аа 1145 1150 1155
Сіу АІа Аго Стпу Тиг Зег Су Спи Агу Спу Рго Рго Сіу Тнг Маї 1160 1165 1170
Сіу Рго ТАг Су Геи Рго Спіу Рго Гуз Спіу Сім Агу Сіу Сім Суб 1175 1180 1185 60
Сіу Сіш Рго Сип 5ег Гей Аіа ТНг Ге Туг Сіп ем Маї Зег Сп 1190 1195 1200
Аа бег Ні Маї б5ег Гуз Рпе Азр 5ег РНе Ні Спи Авп ТНг Ага 1205 1210 1215
Рго Рго Меї Рго Пе Геи Сі Сп ув Геи Си Рго Спу Тиг Спи 101220 1225 1230
Рго Геи ау 5ег Рго Спіу Тиг Аг 5ег Гуз Аа Гей Маї Рго Спу 1235 1240 1245
Сіи Тр ау Аг Сіу Сту Аг Нів Ге Спи Сіу Агу Спу Сім Рго 1250 1255 1260
Сіу АІа Маї Сіу Сип Меї Спчу Зег Рго Сіу Сіп Сп СПу Аа 5ег 1265 1270 1275
Тигаїп Суу Г еи Ттр Си 1280 «210» 19 0«2115» 626 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «400» 19
Меї Ага Аа Ага Рго Аїа Айа Тнг І єи Аа Тгтр Зегі еп еи ГГ еи ЇЇ еи 5 10 15
Зег 5ег Аа І еи І еи Аго Сіи Спіу Суз Агу Айїа Агу Ре Маї Аа Си 20 25 Зо
Агу Авр 5ег Сім Авр Ар Су Спи Си Рго Маї Маї Рне Рго Сім Бег 35 40 45
Рго І еи Сп 5ег Рго ТНг Маї І еи Маї Аа Маї І еи Ага Агу Азп Аїа 60 50
Аа Ні Тнг І єи Рго Ні Рне І ви Сіу Суз І еи Сім Агу ГГ еи Авр Туг 65 70 75 80 55
Рго Гуз 5ег Агу Меї Аїа Іе Тгр Аа Аа Тиг Ар Ні Авзп Маї А5р 85 90 95 60
Азп Тпиг ТАг Си Пе Рне Аг Сім Ттр Геи Гуз Азп Маї Сіп Агу І еи 100 105 110
ТугНіз Туг Ма! Сім Тгр Агу Рго Меї Азр Си Рго Спи Зег Туг Рго 115 120 125
Азр Сіи Пе Сту Рго Гуз Нів Тгр Рго Тнг 5ег Агу Ре Аїа Ні Маї 10130 135 140
Меї Гуз І ви Аго ап Аїа Аа І еи Ага Тнг Айа Аго Си Гуз Ттр 5ег 145 150 155 160
Азр Туг Пе І еи РНе Пе Азр Маї Азр Азп РНе ГГ еи ТАг Авп Рго Сіп 165 170 175
ТигГеи Авп І єи Ге Іе Аа Сі Авп Гуз ТНг Пе Маї Аа Рго Меї 180 185 190
Геи Сіи Зег Агу С1у І еи Туг Зег Азп РНе Ттр Суз Спу Пе Тнг Рго 195 200 205
Гуз Спіу Ре Туг Гуз Агу Тиг Рго Авр Туг Маї Сіп Пе Агу Сім Ттр 210 215 220
Гуз Агу Тиг Спіу Су РНе Рго Маї Рго Меї Маї Ніз Бег ТНг Ре Гей 225 230 235 240
Пе Авр Гей Аг Гуз С1и Аа 5ег Ар Гуз Геи ТНг Ре Туг Рго Рго 245 250 255
Ні5 Сп Азр Туг Тиг Ттр ТНг РНе Азвр Азр Іе Іе Маї РНе Аїа Ріе 260 265 270
Зег 5ег Агу Сп Аа Спу Пе Сіп Меї Туг Геи Суз Азп Ага Си Нів 275 280 285
Тугаїу Туп єи Рго Іе Рго Геи Гуз Рго Ніз Сип Тиг Гей Сп Си 5О 290 295 з00
Азр Іе Спи Авп І єи Іе Ні Маї Сіп Пе Спи Аа Меї Пе Авр Аг 305 з10 315 320
Рго Рго Меї Сіи Рго 5ег Сіп Туг Ма! Зег Маї Ма! Рго Гуз Туг Рго 325 330 335 60
Азр І уз Меї Сіу Ре Азвр Сіш Пе Рне Ме! Пе Азвп І еи І уз Агу Ага 340 345 з50
Гуз Азр Агу Ага Азр Агу Меї І еи Аго ТАг Ге Туг Спи Сп Си Пе 355 360 365
Сіш Ма! Гуз Пе Маї Спи Аа Маї Ар Су Гуз Айа ГГ еи Азп ТАг Зег 10370 375 зво
Сіп Гей Гуз Аа І єи Азп Пе Спи Меї Гей Рго Спу Туг Агу Авр Рго 385 390 395 400
Туг Зег 5ег Агу Рго І еи Тиг Агу Сіу Сім Пе Сіу Суз РНе І еи 5ег 405 а410 415
Ні Туг 5ег Ма! Тр Гуз Сіи Ма! Пе Азр Аго Сім Геи Си Гув ТНг 420 425 430
Геи Ма! Пе Сіи Азр Азр Маї Агу РНе Си Ні Сп Рпеє Гуз Гуз Гуз 435 440 445
Ї еи Меї Гуз І еи Меї Азвр Азп Іе Азр Сп Аа Сп І еи Авр Тгр Си зо 450 455 460
Ї еи Пе Тук Пе Стпу Агу Гуз Агу Меї Сп Маї Гуз Сім Рго СіІи Гув 465 470 475 480
Аа Маї Рго Азп Маї Аа Авп І еи Маї Сіи Аа Ар Туг Зег Туг Ттр 485 490 495
ТАгІ еи Сту Туг Ма! Пе 5ег І еи Спи С1у Аа Сіп Гуз І еи Ма! СПУ 500 505 510
Аа Азп Рго РНе Су Гуз Меї І еи Рго Маї Азр Сіи Рне І еи Рго Маї 515 520 525
Меї Туг Авп Гуз Ні Рго Маї Аа Си Туг Гуз Спи Туг Туг Сіи Зег 530 535 540
Ага Азр І єи Гуз Аа Ре 5ег Аїа Сіи Рго І еи Гей Пе Туг Рго ТНг 545 550 555 560
Ні5 Туг Тиг Сіпу Сип Рго Стпу Туг І еи Зег Азр Тиг Сіи ТАг Зег ТНг 565 570 575 60
Пе Ттр Авр Авзп Си ТНг Маї Аіа ТАг Авр Тр Ар Ага Тиг Ні Аа 580 585 590
Тер Гуз 5ег Аго Гуз Сп 5ег Аг Пе Туг 5ег Авзп Аа ГГ уз Азп ТНг 595 600 605
Сі Аїа ГІ єи Рго Рго Рго ТНг 5ег Геи Азр Тниг Маї Рго 5ег Ага А5р 10610 615 620
Сіш Гей 625 «210» 20 «211» 610 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «400» 20
Меї Аїа СіІп Спи Пе Азвр І єи бег Аа І єи Гуз Сіш Ї еи СП Агу Си 5 10 15
Аа Іе ГГ еи Сіп Маї І еи Туг Агу Ар Сп Аа Маї Сіп Авп ТНиг Сі 20 25 Зо
Зо
Сіш Си Ага Тйг Агу Гуз Гей Гуз ТНг Нів Геи Сп Нів І еи Агу Тр 35
Гуз Сілу Аа Гуз Азп Тпг Ар Тр Си Ні Гуз Сім Гуз Суз Су Аа 60 40 Агу Суз Сіп Сп Маї Г еи Спу РНе Геи ГГ еи Ні Ага С1у Аїа Ма! Су 65 70 75 80
Агу Сіпу Суз Зег Ніз Агу Маї Суз Аа Сіп Суз Агу Маї РнНе І єи Ага 45 85 90 95
Сіу Тиг Ніз Ада Ттр Гуз Суз Тниг Ма! Су РНе Си Азр Агу Азп Маї 100 105 110 50
Гуз Пе Гуз Тиг Спіу Спи Тгтр Ре Туг Спи Спи Аг Аа Гуз Гуз Рпе 115 120 125 55
Рго Тнг Спу С1у Гуз Ні Сіи ТНг Маї СЧу Спу Стіп Гей Гей Сп бег 130 135 140 60
Туг Сп Гуз І еи 5ег І уз Пе 5ег Маї Маї Рго Рго Тнг Рго Рго Рго 145 150 155 160
Ма! бег Си Зег СІп Суз Зег Агу 5ег Рго Сіпу Агу Гей Сп Сім Рпе 165 170 175
Сіу Сп РНе Агу Сіу Ре Азп Гуз 5ег Ма! Сіи Авп ГГ еи РНе ГІ еи 5ег 10180 185 190
Ї еи Аа Тнг Ніз Маї Гуз Гуз Геи 5ег Гуз Зег Сп Азп Азр Меї ТНг 195 200 205 зег Си Гуз Ніз І ви Геи Аа ТНиг Сіпу Рго Ага Сіп Суз Ма! Сіу Сп 210 215 220
Тиг си Агу Агу 5ег СіІп Зег Азр Тиг Аа Маї Азп Маї Тиг ТАг Аг9у 225 230 235 240
Гуз Маї Бег Аіа Рго Азр Іе ГГ еи Гуз Рго ГГ еи Азп Сіп Спи Авр Рго 245 250 255
Гуз Суз бег ТНг Азп Рго ЇІе І єи Гуз Сп Сп Авп І еи Рго 5ег 5ег зо 260 265 270
Рго Аїа Рго 5ег ТНиг Пе Рне 5ег Сіу Сіу РНне Агу Ні Слу 5егі еи 275 280 285
Пе 5ег Пе Ар 5ег Тиг Суз ТНг Спи Меї Сіу Азп Рне Азр Азп Аїа 290 295 00
Азп Маї Тиг Спу Сі Пе Си РНе Аа Іе Ніз Туг Суз РНе Гуз ТНг 305 з10 315 зго
Ні5 Зег І ви Си Пе Суз Пе Гуз Аа Суз Гуз Авп І єеи Аа Туг Спу 325 30 335
Спи Сім Гуз І уз І уз І уз Су Азп Рго Туг Ма! Гуз Тнг Тугі ей Ї еи 340 345 з50
Рго Авр Аг 5ег 5ег СіІп Спу Гуз Агу Гуз ТАг сту Маї Сіп Ага Авп 355 360 365
Тиг Маї Азр Рго Тиг Ріє Сп Сіи ТАг ГГ еи Гуз Туг Сп Маї Аа Рго 370 375 зво 60
Аа Сіп І єи Маї Тнг Ага Сп І еи Сій Маї бЗег Ма! Тгр Ніз І еи Спу 385 390 395 400
ТАгІ еи Аа Ага Аго Маї РнНе Г еи Стпу Спи Маї Пе Пе Рго І еи Аа 405 а410 415
Тиг Тгр Авр Ре Сіи Авр Зег ТНг Тнг Сп 5ег РНе Аго Тр Нів Рго 10420 425 430
Ї еи Агу Айа Гуз Аа Сім Гуз Туг Сі Азр 5ег Маї Рго Сіп 5ег Авп 435 440 445
Сіу Спи І еи Тнг Маї Агу Аїа Гуз І єи Маї І еи Рго 5ег Агу Рго Аг9 450 455 460
Гуз Геи Сп Си Аа Сип Спи Спту ТНг Авр Сп Рго 5ег Геи Ніз Спу 465 470 475 480
Сп Ге Суз І ви Маї Ма! І еи Сіпу Аа Гуз Авп Геи Рго Маї Агоу Рго 485 490 495
Азр Сіу ТАг Гей Азп 5ег РНе Маї Гуз Спіу Суз І еи ТНг Гей Рго Азр 500 505 510
Сіп Сп Гуз Гей Ага ГІ еи Гуз 5ег Рго Ма! І еи Аго Гуз Сіп Аа Суз 515 520 525
Рго СіІп Ттр Гуз Ні 5ег Рпе Маї Рне 5бег С1у Маї Тнг Рго Аа Сіп 530 535 540
Ї еи Агу Сп Зег Зег І еи Спи Геи ТНг Маї Тгтр Авр Сп Айа І еи Рпе 545 550 555 560
Сіу Мег Азп Авр Аго Г еи ГГ єеи Сту Спу Тиг Ага Гей Спу 5ег Гуз Спу 565 570 575
Азр ТНг Аїа Маї Сіу Спіу Азр Аа Суз 5ег І єи 5ег І уз І еи Сіп Тр 5О 580 585 590
Сіп Гуз Ма! Г еи 5ег Зег Рго Авп І єи Тгтр Тиг Азр Меї ТНг Геи Маї 595 600 605
І еи Ні5 610 60
«2105» 21 «2115 775 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «4005» 21
Меї Азр Суз Аго Тпг Гуз Аа Авзп Рго Азр Аго ТАг РНе Азр І еи Маї 5 10 15
Ї еи Гуз Ма! Гуз Суз Ні Аа 5ег Си Азп Спи Авр Рго Маї Ма! І еи 20 25 Зо
Тр Гуз Рпе Рго Си Азр Ріє Су Азр Сп Спи Пе Геи Сіп 5ег Маї 35 40 45
Рго Гуз Рпе Су Ре Рго Ре Азр Маї Сім Аго Ма! Зег СіІп Азп Сп 50 55 60
Уа! Су Сіп Ніз РНе Тнг Рне Маї І єи Тиг Азр Пе Спи 5ег І уз Сп
Лб5 70 75 80
Агу Ре Су Ріє Суз Ага Геи Тиг Зег Сіу Сіу Тнг Пе Суз Геи Сув 85 90 95
Зо
Пе Геи бег Туг І еи Рго Ттр Рне Си Маї Туг Туг Гуз Гей Гей Ап 100 105 110
ТигГеи Аа Авр Туг ГГ еи Аа Гуз Спи Гей Спи Авп Авр Гей Авзп Си 115 120 125
ТАигГеи Агу 5ег І еи Туг Авп Нів Рго Маї Рго Гуз Аа Авп ТНг Рго 130 135 140
Уаї Авп І єи 5ег Ма! Азп Сп Си Пе РНе Пе Аа Суз Си Сп Маї 145 150 155 160
Ї еи Гуз Авр Сп Рго Апа І єи Маї Рго Ніз бег Туг РНе Іе Аа Рго 165 170 175
Азр Маї Тиг Су І еи Рго Тнг Пе Рго Сіи бег Аго Авп І ви Тиг Си 180 185 190
Туг Рне Маї Аїа Маї Азвр Маї Азп Азп Меї І єи Сп І еи Туг Аа Зег 195 200 205 60
Меї ГГ еи Ні Сім Аго Ага Пе Маї Пе Пе 5ег 5ег Гуз І еи Зег ТНг 210 215 220
Гей ТНг Аа Суз Іе Ніз Спу 5ег Аїа Аа І єи Геи Туг Рго Меї Туг 225 230 235 240
Тер Сп Ніз Пе Туг Пе Рго Маї І єи Рго Рго Ніз Геи І ви Авр Туг 245 250 255
Суз Суз АІа Рго Меї Рго Туг І еи Пе С1у Пе Ніз бег 5ег І єи Пе 260 265 270
Сіш Ага Маї Гуз Авп Гуз 5ег І еи Спиши Авр Маї Ма! Меї І еи Азп Маї 275 280 285
Азр Тпиг Азп ТАг ГГ еи Сім 5ег Рго Рпе 5ег Авр І еи Авп Авт І ви Рго 290 295 00
Зег Авр Маї Маї 5ег Аа І єи Гуз Авп Гуз І еи Гуз Гуз Сп Зег ТНг 305 з10 315 з2г0
Аа Тиг Су Азр Су Маї Ага Аг Аїа РнНе Г еи Аго Аїа Сіп Аа Аіа 325 330 335
Ї еи Рне Су 5ег Туг Ага Азр Аа І еи Аго Туг Гуз Рго Спіу Спи Рго 340 345 з50
Пе ТНк Рне Суз Сіш СіПш бег РНе Маї Гуз Ніз Агу 5ег бег Ма! Меї 355 360 365
Гуз Сіп Ре ГГ еи Спи ТАг Айїа Пе Авп Геи Сп І еи Рне Гуз Сіп Рпе 370 375 зво
Пе Ар Сту Аг Г еи Ага Гуз Геи Авп Аа Стпу Ага Спіу Рпе 5ег А5р 385 390 395 400
Уа! Рне Сіи Си Спи Пе Тнг бег Сіу СпІу Рпе Суз Спу Спіу Азп Рго
Бо 405 а410 415
Агу 5ег Туг Сп Сп Тгр Маї Ніз Тниг Ма! Гуз Гуз Спу Спу Аа Гей 420 425 430
Рпе Азп ТНг Аа Меї ТНг Гуз Аа Тнг Рго Аа Маї Ага Тиг Аа Туг 435 440 445 60
Гуз РНе Аїа Гуз Авп Ніз Аа Гуз І єи С1у І еи Гуз Сім Ма! Гуз Зег 450 455 460
Гуз ви Гуз Нів І уз Сі Авзп Си Сі Авр Туг Сіу Тниг Суз бег 5ег 465 470 475 480 зег Ма! Сіп Туг Тиг Рго Маї Туг Гуз Геи Ні Азп См Гуз СПу Спу 485 490 495
Азп Зег Сім Гуз Ага Гуз І єи Аа Сп Аа Ага І еи Гуз Агу Рго І еи 500 505 510
І уз 5ег І еи Авр Су Аа І еи Туг Азр Ар Сі Авр Азр Ар Азр Іе 515 520 525
Сім Ага Айа 5ег Гуз І еи 5ег 5ег Си Ар Стпу Сім Сім Аа бег Аіа 530 535 540
ТугІГеи Туг Сім Бег А5р Авр 5ег Маї Спи Тниг Агу Маї Гуз ТАг Рго 545 550 555 560
Туг Зег Спу Спи Меї Азр ГГ еи ГГ еи Стпу Сім Пе Геи Авр ТНг Ге 5ег
Зо 565 570 575
Тиг Ні бег Зег Авр СіІп С1у Гуз І еи Аа Аа Аїйа Гуз 5ег І еи Азр 580 585 590
Рпе Ре Агу 5ег Меї Азр Азр Іе Азр Туг Гуз Рго ТНг Авп Гуз 5ег 595 600 605
Азп Аїа Рго 5ег Си Азп Авп І еи Аа РНе І еи Суз Спіу Спу Зег Су 610 615 620
А5р Сп Аа Сіи Ттр Авп І еи Стпу Сп Авр Авр 5ег Аа ГГ єи Ні Спу 625 630 635 640
І уз Ніз І єи Рго Рго 5ег Рго Агу Гуз Агу Ма! бЗег бег 5ег Су І еи 645 650 655
Тпиг Азр 5ег Геи РНе Іе І еи Гуз Сім СП Авп 5ег Авп Гуз Нів І ви 660 665 670
Сіу АІа Авр Азп Маї 5ег Авр Рго Тнг 5ег Су І еи Авр РНе Сп І еи 675 680 685 60
Тпиг Бег Рго Сім Маї Зег Сп Тиг Азр Гуз Стпу Гуз Тиг Си Гуз Ага 690 695 700
Сім ТАгГеи 5ег СіІп Пе 5ег Азр Авр Гени ГІ еи Пе Рго Стпу Гей Спу 705 710 715 720
Ага Ні 5ег Зег Тиг Ре Маї Рго Тгтр Сім Гуз Сіи Сіу Гуз Си Аа 10725 730 735
Гуз Спи ТАг б5ег Сіш Авр Пе СТУ І еи І еи Ніз Спи Маї Ма! 5ег І еи 740 745 750
Сув Ні Меї Тпг Зег Азр Ре ап Сп 5ег І єи Авзп Іе 5ег Авр Гуз 755 760 765
Азп Тпиг Азп су Авп Сп ТАг 770 715 «210» 22 «2115» 8797 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «-4005» 22
Меї Аа Тнг 5ег Ага Стпу Аа 5ег Агу Суз Рго Агу Ар Іе Аа Авп 5 10 15 ма! Меї Сіп Ага ГГ еи Сп Авр Спи Стпп Си Пе Ма! Сіп Гуз Ага ТНг 20 25 Зо
Рпе Тнг Гуз Тгр Пе Авп 5ег Ніз І єи Аа Гуз Аг Гуз Рго Рго Меї 35 40 45
Уа! Маї Азр Азр І еи Ре Си Ар Меї ГГ уз Азр Сіпу Ма! Гуз ей Ї еи 60
Ага Гец ГГ еи Спи Ма! Геи 5ег Спу Сп Гуз Геи Рго Суз Спи Сп Су 65 70 75 80 50
Агу Агу Меї Гуз Ага Іе Ні Аїа Маї Аїа Азп Пе Стпу ТНг Аа І еи 85 90 95 55
Гуз Рне Геи Спи Су Аг Гуз Пе ГІ уз І еи Ма! Азп Пе Авп 5ег ТНг 100 105 110 60
Азр Іе Аа Азр Суу Агу Рго Зег Іе Ма! І еи Спу Геи Меї Тр Тиг 115 120 125
Пе Пе Геи Туг Рне Сіп Пе Спи Спи І еи ТНг Зег Авп І ви Рго Сп 130 135 140
Ї еи Сп 5ег І еи бег Зег 5ег Аа 5ег 5ег Ма! Азр 5ег Пе Ма! Зег 10145 150 155 160 зег Си ТАг Рго 5ег Рго Рго Зег Гуз Ага Гуз Маї Тиг Тниг Гуз Пе 165 170 175
Сіп Су Авп Аа Гуз Гуз Аа / єи ГГ еи Гуз Тгтр Маї Сп Туг ТАиг Аіа 180 185 190
Сіу Гуз Сп ТНг Сту Пе Спи Маї Гуз Азр Ре Су Гуз Зег Тр Аг9 195 200 205
Зег Сіу Маї Аіа Ре Ні 5ег Маї! Іе Ніз Аа Пе Аг Рго Сім І еи 210 215 220 ма! А5р Геи Си ТАг Маї Гуз Спу Агу 5ег Азп Ага Сім Авп Ї еи Си 225 230 235 240
Азр Аа РНе Тнг Пе Аїа Спи ТНг Си І еи Спу Пе Рго Аг ей Ї еи 245 250 255
Азр Рго Си Авр Маї Азр Маї Ар Гуз Рго Авр Си Гуз Зег Пе Меї 260 265 270
Тиг Туг Маї АІа Сіп Рне Геи Гуз Ніз Туг Рго Азр Іе Нів Азп Аїа 275 280 285
Зег Тиг Азр Су Сп Си Азр Авр Си Пе Геи Рго Сіу РНе Рго 5ег 290 295 00
Рпе Аїа Авп 5ег Маї Сіп Азп РНе Гуз Агу Си Авр Аго Маї Пе Рпе 305 з10 315 з2г0
Гуз Спи Меї Гуз Маї Тгр Пе Спи Сп Рпе Си Агоу Азвр ГГ еи ТАг Ага 325 30 335
АІа СіІп Меї Маї Сіи 5ег Авп І еи Сп Азвр Гуз Туг Сп 5ег РНе ГІ уз 340 345 з50 60
Ні5 РНе Аг Маї Сіп Туг Сіи Меї Гуз Агу Гуз С1Іп Пе Спи Нів І еи 355 360 365
Ме Сп Рго Ге Ніз Агу Авр Су Гуз Геи Зег І ви Ар Сп Аа І єи 370 375 зво ма! Гуз Сп 5ег Тгтр Авр Аг Маї ТНиг Зег Ага ГГ еи Рпе Ар Тр Ні 10385 390 395 400
Пе Сп Геи Азвр Гуз Зег І еи Рго Аа Рго Геи Сіу Тниг Пе Слпу Аа 405 а410 415
Тр еи Туг Аг Аа Си Маї Ага Гей Ага Спи Спи Пе Тнг Ма! Сп 420 425 430
Сіп Маї Ніз Спи СП ТАг Авіа Азп ТНг Пе Сіп Аго Гуз Гей Сім Сп 435 440 445
Ні Гуз Азр ГІ єи ГГ еи Сп Авзп ТНг Азр Аа Нів Гуз Аго Аа РНе Ні 450 455 460
Сіш Пе Туг Агу Тнг Аго 5ег Маї Азп Су Пе Рго Маї Рго Рго А5р зо 465 470 475 480
Сіп Гей Сіи Азр Меї Аа Сіш Агу РнНе Ніз РНе Маї 5ег 5ег ТНг 5ег 485 490 495
СІШ Г еи Нів Геи Меї Гуз Меї Сіш РНе І ви Сіи І еи Гуз Туг Агу І еи 500 505 510
Ї еи 5ег І єи Геи Ма! І еи Аа Си 5ег Гуз І еи Гуз 5ег Тгр Пе Пе 515 520 525
Гуз Туг Су Агу Агу Спи бег Ма! Спи Сп еи Її еи Сп Азп Туг Маї 530 535 540 зег РНе Пе Сіи Авп 5ег Гуз Рпе РнНе Си Сіп Туг Сім Маї ТАг Туг 545 550 555 560
Сіп Пе Геи Гуз Сіп Тнг Аа Сіи Меї Туг Ма! Гуз Аа Азр С1лу Зег 565 570 575 ма! Сім Сім Аа Сім Азп Маї Меї Гуз Рпе Меї Авп Сім Тнг ТНг Аїа 580 585 590 60
Сіп Тгр Агу Азвп І еи 5ег Маї Сіи Маї Агу 5ег Маї Агу 5ег Меї І ви 595 600 605
Сім Сі Ма! Пе бег Азп Тгр Авр Ага Туг Сіу Азп ТНиг Маї Аа 5ег 610 615 620
Ї еи Сп Айа Тгр Геи Си Авр Аа Спи Гуз Меї І ви Азп Сп 5ег Спи 10625 630 635 640
Авзп Аа Гуз Гуз Азр Рпе Рне Аг Азвп ГГ еи Рго Ніз Ттр Пе Сіп Сп 645 650 655
Ні5 Тниг Аа Меї Авзп Азр Аїа Сіу Азп РнНе ГІ еи Пе Спи ТАг Су Азр 660 665 670
Сім Меї Маї 5ег Агу Авр І еи Гуз Сіп Сіпі еп ей ей ей Ап Су 675 680 685
Аг9у Тр Аг Сі Г еи Ре Меї Сім Маї Гуз С1іп Туг Аа Сіп Аа Азр 690 695 700
Сім Меї Азр Аго Меї Гуз Гуз Сім Туг ТНг Авр Суз Маї Ма! Тиг Гей 705 710 715 720 зег Аіа Ре Аа Тнг Сі Аа Ніз І уз І уз І еи бег Сім Рго І еи Си 725 730 735
Уа! Зег Рне Меї Азп Маї ГГ уз І еи І еи Пе СіІп Авр І ви Си Ар Пе 740 745 750
Сіш Сп Аго Маї Рго Маї Меї Азр Аїа Сіп Туг Гуз Пе Пе Те Гуз 755 760 765
ТАг Аа Ніз Ге Пе ТНг Гуз Спи 5ег Рго Сіп Спи Сіи су Суб Спи 770 715 780
Меї Рне Аїа Тнг Меї 5ег Гуз І ви Гуз Спи Сип ГГ еи ТНг Гуз Ма! Гуз
БО 785 790 795 800
Сім Суз Туг бЗег Рго І еи Ї еи Туг Спи бег Сіп Сіп Г еи І еи Пе Рго 805 810 815
Їеи Спи Си Геши Спи Гуз Сп Меї Тнг Зег Рне Туг Азр 5ег І еи Спу в20 825 830 60
Гуз Пе Азп Сіи Пе Пе Тнг Ма! Геи Спи Агу Ст Аа Сіп 5ег 5ег 835 840 845
Аа еи РНе Гуз Сіп Гуз Ніз Сіп Си І еи І еи Аа Суз Сіп Си Авп 850 855 860
Суз Гуз Гуз ТИгІ еи ТНг І еи Пе Спи Гуз Спу Зег СіІп 5ег Маї Сип 865 870 875 880
Гуз Ре Маї Тпиг І еи 5ег Азп Маї І єи Гуз Ні Ре Азр Сп ТНг Ага 885 890 895
І еи Сп Агу Сп Пе Аїа Азр Іе Ні Маї Аа Рне СіІп бег Меї Маї 900 905 910
Гуз Гуз Тиг Сіу Азр Тр Гуз Гуз Ніз Ма! Спи ТАг Авзп 5ег Ага І ви 915 920 925
Меї Гуз Гуз Рпе Сім Спи Зег Агу Аа Сі ГГ еи Спи Гуз Ма! Геи Агу 930 935 940
Пе Аа Сіп Спи Спу Гей Спи Спи Гуз Сіу Азр Рго Спи Спи Ї ей Ї ей 945 950 955 960
Ага Агу Ніз Тнг Сім Рне РнНе 5ег Сіп Гей Авр Сп Агу Маї Геи Авп 965 970 975
Аа РНе Геи Гуз Аа Суз Азр Си І еи Тниг Ар Іе ГГ еи Рго Сім Сп 980 985 990
Сі Сп Сп Спу Гей Стп Сім Аа Маї Агу Гуз Гей Нів Гуз Сіп Тр 995 1000 1005
Гуз Авр І еи Сп Спіу Си Аа Рго Туг Ні І еи Геи Нів І єи Гув 1010 1015 1020
Пе Азр Маї Спи Гуз Азп Агу РнНе І еи Аа 5ег Ма! Сім Спи Сув 1025 1030 1035
Агу Тиг Сі Гей Ар Аг сій ТНг Гуз Гей Меї Рго іп Сім СіІу 1040 1045 1050 зег Си Гуз Пе Пе Гуз Спи Ні Ага Ма! Рпе Рпе Зег Азр Гуз 1055 1060 1065 60
Стпу Рго Ніз Ніз І єи Суз Сіи Гуз Аг9 Ї еи Сіп Її еи Пе Сіи Си 1070 1075 1080
Геи Су Маї Гуз Геи Рго Ма! Агу Азр Рго Маї Агу Азвр Тниг Рго 1085 1090 1095
Сіу Тиг Суз Ніз Ма! ТигГеи Гуз Спи Ге Ага Аа Аа Пе Азр 101100 1105 1110 зЗег ТНг Туг Агу Гуз І еи Меї Си Азвр Рго Азвр Гуз Тр Гуз Авр 1115 1120 1125
Тут Тиг Зег Агу Рпе 5ег Сі РНе 5ег 5ег Тр Пе 5ег ТНг Авзп 1130 1135 1140
Сі Тиг Сіп Гей Гуз Сіу Пе Гуз Спу Сім Аа Пе Авр ТНг Аа 1145 1150 1155
Авп Ні5 Сіу Спи Маї Гуз Агу Аїа Маї Спи Сіи Пе Агу Азп Сіу 1160 1165 1170 ма! Тиг Гуз Агу Сіпу Сім ТНиг Геи Зег Ттреи Гуз Зег Агу ГГ еи 1175 1180 1185
Гуз Ма! Геи Тнг Сім Маї Зег 5ег Сім Авп Сім Аа ап Гуз Сп 1190 1195 1200
Сіу Азр Сі ЇЇ єи Аа Гуз еи бег 5ег бег Рпе Гуз Аа І еи Маї 1205 1210 1215
ТигГеи Гей Зег Си Ма! Сім Гуз Меї Геи Зег Азп. РНе Сіу Азр 1220 1225 1230
Суз МаЇ Сіп ТугІ уз Сіш Пе Маї Гуз Азп бегі ви. Си Сім І еи 1235 1240 1245
Пе Зег Стпу Зег І уз Сіи Ма! Сп Спи Сп Аа Сім уз Пе її еи
БО 1250 1255 1260
Азр Тиг См Авп Геи РНе Сіши Аїа Сіп Сп І еи Ге ГГ еи Нів Ні 1265 1270 1275
Сіп Сіп Гуз Тиг Гуз Ага Пе зег Аїа Гуз Гуз Ага Ар Маї Сп 1280 1285 1290 60
Сіп Сій Пе Аа Сіп Аа Сіп Сп Сіу Си Спчу Лу Геи Рго Азр 1295 1300 1305
Ага спкіу Нів Сім Спи Гей Агу Гуз Гей Спи Бег ТНг Гей Ар Спу 1310 1315 1320
Їеи Спи Агу бег Агу Сім Агу Сп Спи Агу Агу Пе Сп Ма! ТНг 101325 1330 1335
Ї еи Агу Гуз Тгтр Сім Агу Ре Сіи ТАг Азп І уз Спи Те Маї Ма! 1340 1345 1350
Аг9 Туг Геи Рпе Сіп ТАг Спу Зег 5ег Ніз Сі Агу РнНе ГГ еи 5ег 1355 1360 1365
Рпе бег Зегі еи Спи б5егі еи Зег 5ег Сі Гей Си Сіп ТНг Гуз 1370 1375 1380
Сіи Рпе Зег І уз Агу Тиг Сім 5ег Пе Аа Ма! Сіп Аа Сіш Авп 1385 1390 1395
Ї еи Ма! Гуз Сіш Аа 5ег Спи Пе Рго І ви Спу Рго ап Авп Гуз з0 1400 1405 1410
Сіп Гей Гей Сп Сп Стпп Аа Гуз Бег Пе Гуз Сім Сп Ма! Гуз 1415 1420 1425
Гуз Геи Спи Азр Тпгі еи Сім Спи Авр Пе Гуз Тиг Меї Сім Меї 1430 1435 1440 ма! Суз. Тит Гуз Тгтр Авр Ніх. РНе Сіпу бег Азп Рпе Си ТАг еи 1445 1450 1455
Бе Ма!ї Ттр Пе Тиг Сі Гуз СП Гуз Сі ЇЇ еи Азп Аа еи Сі 1460 1465 1470
ТигЗег 5ег 5ег АІа Меї Азр Меї Сіп Пе Бег Сп Пе Гуз Маї 1475 1480 1485
Тиг Пе сСіп Спи Пе Сі Зег Гуз еи Бег Зег Пе Маї Спіу Гей 1490 1495 1500
Сі Сім См Аа Сіп Зег Рпе Аїа Сіп Ре Ма! Тиг Тнг Спу Спи 1505 1510 1515 60 зЗег Аіа Ага Пе Гуз Аїа Гуз І еи ТНг Сп Пе Ага Аго Туг Сіу 1520 1525 1530 ам Сім Гей Аго Спи Ні Аіа Сіп Сув І еи Спи сту Тпг Пе Гей 1535 1540 1545
Сіу Ніз Геи Зег СІп Сип іп Гу5 Рпе Спи Си Авп І еи Ага Гуз 101550 1555 1560
Пе СіІп Стій бег Ма! Зег СІ РНе Сі Азвр Гуз І еи Аа Маї Рго 1565 1570 1575
Пе Гуз Пе Суз Бег 5ег Аїа. Тиг Сім Тиг Туг Гуз Ма! Геи Сп 1580 1585 1590
Сім Ніб Меї Авр І єи Суз Сіп Аа еи Сі бегіеи бег 5ег Аа 1595 1600 1605
Пе Тиг Аїа РнНе 5ег Аа 5ег Аїа Аго Гуз Маї Ма! Авп Агу Азр 1610 1615 1620 зег Суз Маї СіІп Сіи Аа Аа Аїа І еи Сіп СПп іп. Туг Сі Азр зо 1625 1630 1635
Пе Геи Ага Ага Аїа Гуз Спи Агу Сп ТНг Аа еи сі Авп І еи 1640 1645 1650
І еи Аа Ні Тгтр Сіп Ага Гей Сі Гуз Спи Гей Бег Зег РНе І еи 1655 1660 1665
Тиг Тр Геи Сі Ага Спу Спи Аїйа Гуз Аа 5ег 5ег Рго Спи Меї 1670 1675 1680
Ав5р Пе 5ег Аа Азр Агу Ма! Гуз МаїЇ Сіи Сіу Си Гей Сп ей 1685 1690 1695
Пе Сп Аїа ГГ еи Сіп Азп Сім Маї Ма! Зег Сп Аіа 5ег Рпе Туг 1700 1705 1710 зегіуз Геці и Сіпі еи уз СТІ бег і еи Рне 5ег Маї Аа 5ег 1715 1720 1725
Гуз А5р Ар Маї Гуз Меї Меї Гуз еи Ніз Геи Сі Сп Гей Авр 1730 1735 1740 60
Сіш Ага Ттр Ага Авр ГГ еи Рго ап Пе Пе Авзп Гуз Агу Іе Авп 1745 1750 1755
Рпе Геи сп 5ег Маї Ма! Аіа Сі Ніз Сип Сіп Рне Азр Сіш Ї еи 1760 1765 1770
Геї еи 5ег РНе 5ег Маї! Тгтр Пе Гуз Ї еи Рпе Їеи бег Си Ї еи 101775 1780 1785
Сіп Тиг Тнг Зег Сім Пе бег Пе Меї Авр Ні СіІп Маї Аа І єи 1790 1795 1800
Тиг Агу Ніз Гуз Авр Ні Аа Аїа Сім Маї Сіи Зег Гуз Гуз Спу 1805 1810 1815 сій ей Сп бегі еи Сіп Сіу Ніз Ії еи Аа Гуз ей Стпу бегІ еи 1820 1825 1830 ау Ага Аа Сіли Авр ГГ еи Ні Гей еи Сп Спу Гуз Аа Сіи Азр 1835 1840 1845
Су Рпе сп Геи Рпе Спи Сіи Аа 5ег Сіп Ма! Ма! Сіи Агу Ага зо 1850 1855 1860
Сіп еи Аа Геи 5ег Ніз Геи Аїа Сіи Ре І ви Сіп 5ег Нів Аіа 1865 1870 1875 зегіеи Зег С1іу Пе Г еи Ага ап Ге Ага Сіп Тиг Маї Сіш Аіа 1880 1885 1890
ТАг Азп Бег Меї Авп Гуз Азп Си бег Авр І ей Пе Спи Гуз Азр 1895 1900 1905
Гей Авп Азр Аа ГГ еи Сп Азп Аїйа Гуз Аа Гей Сіи 5ег Аа Аіа 1910 1915 1920
Уа! Зег І еи Азр Су Пе її ей 5ег І уз Аа СіІп Туг Нів І еи ГГ ув
БО 1925 1930 1935
Пе СПу Зег 5ег Сім Сіп Агу Тпг Зег Суз Агу Аа ТНг Аа Азр 1940 1945 1950
Сіп І еи Суз Сіу Спи Ма! Сім Аго Пе Сп Авп Ге ГІ еи Спу ТНг 1955 1960 1965 бо
Гуз Сип Зег Си Аа Азвр Айа І! єи Аа Маї Геи Гуз Гуз Аа Рпе 1970 1975 1980
Сп Ар Сп Гуз Спи Сі Гей Ге Гуз бЗег Пе Си Авр Іе Сіи 1985 1990 1995
Сіш Ага. ТНг Азр Гуз Сі Агу Геи Гуз Спи Рго Тиг Ага Сп Аа 2000 2005 2010
Їеи Сп. Сп Ага Ге Агу Ма! РНе Авп ап ГГ еи Спи Авр Сім Гей 2015 2020 2025
Авп 5ег Ні Сі Ніз Сі еи Суз Тр ец Гуз Авр Гуз Аа Гуз 2030 2035 2040
Сіп Пе Аїа Сіп Гуз Авр Ма! Аїа РНе Аа Рго Сіи Маї Ар Ага 2045 2050 2055
Суши Пе Авзп Аг9 І еи Си Ма! Тнг Тгтр Азр Ар ТНг Гуз Агу Ї еи 2060 2065 2070
Пе Ніз Спи Авп Сп Спіу Сіп Суз Суз С1іу ей Пе Азр І єи Меї зо 2075 2080 2085
Агу Спи Туг Сіп Азп Ге Гуз Зег Аа Ма! Зег Гуз Ма! Геи Си 2090 2095 2100
Азп Аа 5ег 5ег Ма! Пе Ма! Тнг Агу Тиг Тк Ше Гуз Азвр Сп 2105 2110 2115
Сім Авр І еи Гуз Ттр Аа Рне 5ег Гуз Ні Сіи ТНг Аа Гуз Азп 2120 2125 2130
Гуз Меї Азп Туг Гуз Сіп Гуз Азр І еи Азр Азп Рпе ТнНг Зег ГГ ув 2135 2140 2145
Спу Гуз Ніз І єи І єи бег Сім І єи Гуз І уз Пе Нів бег 5ег Азр 2150 2155 2160
Рпе 5ег І єи Ма! Гуз ТАг Азр Меї Сім 5ег ТНг Ма! Азр Гуз Тр 2165 2170 2175
Ї еи Азр Маї бег Сі Гуз Геи Спи Спи Азп Меї Азр Ага ГГ еи Аго 2180 2185 2190 бо ма! Бег І ви Бег Пе Ттр Азр Ар Маї Г еи бег ТНиг Агу Ар Сі 2195 2200 2205
Пе Сім Спу Ттр бег Азп Азп Суз Маї Рго Сіп Меї Аа Сіи Авп 2210 2215 2220
Пе бЗег Авп І еи Авр Азп Ні І еи Ага Аа Спи Си І ей ей ув 102225 2230 2235
Сіи Рпе Си бег Сіи Ма! Гуз Авп І уз Аа Гей Агу І еи Си Спи 2240 2245 2250
Ї еи Ні 5ег Гуз Ма! Азп Авр І єи Гуз Си Гей ТАг Гуз Авп І еи 2255 2260 2265
Сіи Те Рго Рго Авр ГГ еи Сп. РНе Іе Си Аа Ар ГГ еи Меї Сп 2270 2275 2280
Гуз Геи Сі Ні Аа Гуз Спи Пе Тиг Спи Маї Аіа Гуз СПУ ТНг 2285 2290 2295
Їеи Гуз Авр Рпе ТНг Аа Сп 5ег ТНг Сп Ма! Сіш Гуз РНе Пе зо 2300 2305 2310
Азп Азр Іе Тиг ТАг Ттр Рпе ТНг Гуз Ма! Спи Спи Зег ЇЇ еи Меї 2315 2320 2325
Азп Суз АїЇа Сп Азп Сіи Тиг Суз Сім Ага Геи Гуз Гуз Маї Гуз 2330 2335 2340
Азр Пе Сіп Гуз Сі ЇЇ еи Сбіп Бег Сіп Сп бег Азп Пе 5ег 5ег 2345 2350 2355
ТАигаїіп Спи Авп Ге Авзп 5ег ГІ єи Суз Агу Гуз Туг Ні Зег Аа 2360 2365 2370
Сіш Гей Спи Бег І еи Спіу Ага Аїа Меї Тиг Спу Геи Пе Гуз Гув
БО 2375 2380 2385
Ніз Си Аїа Маї бег Сіп Геи Суз Зег Гуз Тиг Сп Аїа 5ег І ви 2390 2395 2400
Сіп Сім Бегі еи Спи Гуз Ні РНе 5бег Си бег Меї Сіп Сіи Рпе 2405 2410 2415 бо
Сіп Сі Тер Ре Геи Су Аа Гуз Аа Аа Аа Гуз Сім Бег 5ег 2420 2425 2430
Ав5р Ага ТНг Су Авр 5ег Гуз Маї І еи Сли Аа Гуз Геий Нів Азр 2435 2440 2445
Ї еи Сіп Авзп Іе І еи Ар 5ег Ма! бег Азр Сіу Сіп 5егІІ уз І еи 2450 2455 2460
Азр Аа Маї ТАиг Сп Сі Спіу Сп ТАг І єи Туг Авіа Ніз Геи Зег 2465 2470 2475
Гуз Сіп Пе Ма! Зег Зег Пе Сп Спи Стпп Пе Тиг Гуз Аа Авзп 2480 2485 2490
Сі Сім РНе Сп Аа РНе І еи Гуз Сіп Суз5 Геи Гуз Авр Гуз Сп 2495 2500 2505
Аа еи аСіп Азр Суз Аа бег Сім ЇЇ еи Сіу Зег Рпе Спи Ар Сіп 2510 2515 2520
Ні5 Агу Гуз Геи Авп ГГ еи Тр Пе Ніз Сіи Меї Сім Спи Агу Рпе 2525 2530 2535
Ап Тиг Спи Авп ЇЇ еи Су Сі бег І уз Сп Ніз Пе Рго Си Гуз 2540 2545 2550
Гуз Азп Си Маї Ніз Гуз Ма! СПми Меї РНе Геи Сіу Сіш еи Гей 2555 2560 2565
Аа Аіа Агу Си 5егі еи А5р Гуз І еи Зег Сп Агу Спу Сіп Ї еи 2570 2575 2580
Гей Бег Сіш Спи Сіу Ніз Су Аїа Сіу Сіп Сі Сіу Агу ей Сувз 2585 2590 2595 зегСІп Геи Геи Тнг Зег Ні Сп Авп І еи Ге Ага Меї Тнг Гуз
Бо 2600 2605 2810
Сі Гуз Ге Агу Зег Суз Сіп Маї Аа Геи Сіп Спи Ні Сіш Аа 2615 2620 2625
Ї ви Си Си Аа І еи Сіп бег Меї Тгр РНе Тр Ма! Гуз Аїа ІПе 26530 2635 2640 60
Сіп Азр Ага ГГ еи Аа Суз Аіа Сі Зег ТИгіІ еи Сіу Зег Гуз А5р 2645 2650 2655
ТАгГеи Спи Гуз Ага Геи 5ег Сп Пе Сіп Азр Пе І еи Геи Меї 2660 2665 2670
Гуз Сіу Сім Спу Сім Ма! Гу5 Гей Азп Меї Аа Пе Спу Гуз Спу 102675 2680 2685
Сіи Сп Аа Гей Агу Бег 5ег Авп Гуз Сім Сіу Сіп Аго Ма! Пе 2690 2695 2700
Сіп Тиг Сп Гей Сі Тиг Ге Гуз Сім Маї Ттр Аа Азр Пе Меї 2705 2710 2715 зегЗег Зег Маї Ніз Аа Сіп 5ег ТНгІеи Спи Зег Ма! Пе 5ег 2720 2725 2730
Сіп Тр Авп Авр Туг Маї Сім Аго Гуз Авп Сіп ей Спи Спп Тгтр 2735 2740 2745
Меї Сіи Зег Ма! Азр Сп Гуз Пе Си Нів Рго Гей Сп Рго Сп з0 02750 21755 2760
Рго СІу І еи Гуз Спи І уз Рпє Маї І еи І еи Авр Ні І еи Сп бег 2765 27170 27175
Пе Ге Зег Сім Аа Сіи Азр Ні Тнг Ага Аа Гей Ніз Ага ГГ еи 2780 2785 2790
Пе АІа Гуз бег Ага Сі ей Туг Сі Гуз Тиг Сім Авр Сім бег 2795 2800 2805
Рпе Гуз Азвр ТНг Аа Сіп Сім Спи Ге Гуз ТИг іп Ре Авп Азр 2810 2815 2820
Пе Меї Тнг Маї Аа Гуз Сім Гуз Меї Ага Гуз Ма! Сім Спи Пе
БО 2825 2830 2835
Уа! Гуз Азр Ніз І єи Меї Туг І еи Азр Аа Маї Ні. Си Рне ТНг 2840 2845 2850
Азр Тір Геи Ні 5ег Аа Гуз Спи Спи ГГ еи Ні Агу Ттр бег Авр 2855 2860 2865 60
Меї бег Сіу Азр бег Зег Аіа. Тпг Сп Гуз Гуз еи Зег Гуз Пе 2870 2875 2880
Гуз Сіш Ге Ше Азр 5ег Агу Сі Пе Спу Аіа бег Аго Гей 5ег 2885 2890 2895
Агоу Ма! Сім 5ег І еи Аа Рго Сіи Ма! Гуз Сп Азп.Тпг Тнг Аа 102900 2905 2910 зег Су Суз Сіш ЇЇ еи Меї Ні. ТНг Си Меї Сіп Аа І еи Ага Аа 2915 2920 2925
Азр Тр Гуз Сіп Ттр Сім Азр 5ег Маї Рне Сп Тиг Сп Зег Суз 2930 2935 2940
Ї еи Си Авп І ви МаїЇ Зег Сп Меї Аа Геи бег Сі Сп Сім Рпе 2945 2950 2955 зег Су Сп Ма! АІа Сіп! єи. Стіш Сіп Аіа ей Сі Сп Рне 5ег 2960 2965 2970
Ада Геи І еи Гуз Тнг Ттр Аіа Сіп Сп Ге ТигГеи Геи Сіш Спу 2975 2980 2985
Гуз Азп. ТНг Авр Сім Спи Ме Маї Сіи Суз Тгр Ніз Гуз СпПу Сп 2990 2995 ооо
Сіш Ме Гей Азр Аа Г еи Сп Гуз Аа Си Рго Агу ТАг Сі Азр 005 010 3015
Їеи Гуз Зег Сіп Геи Авзп Си Геи Суз Аг Рпе 5ег Агу Азр І єи зо2о з025 030
Зег Тиг Туг Зег Сіу Гуз Ма! Зег С1Іу Геи Пе Гуз. Сім Туг Азп 3035 3040 3045
Суз Геи Суз ГГ еи Сп Аа 5ег Гуз Сіу Суз Сіп Азп Гуз Сім Сп 5О 3050 3055 3060
Пе Геи Сп Сп Ага РНе Аго Гуз Аа Рпе Агу Азр РнНе Сп Сіп 3065 3070 3075
Тр Геи Маї Авзп Аїа Гуз Пе Тнг ТАг Аа Гуз Сувз. Ре Азр Пе 080 3085 3090 60
Рго Сіп Авзп Пе бег Сіи Ма! бег ТНг 5ег І еи Сп Гуз Пе Сп 3095 3100 3105
Сім Ре Геи бег Сім Зег Сім Авп Спу Сп Ніз Гуз Геи Азп Меї 3110 3115 3120
МеїЇ єи 5ег Гуз Сіу Сіш ей І еи 5ег ТиИгіГ ей Гей ТНг Гуз Сіш 103125 3130 3135
Гуз Аа Гуз Спу Пе Сп Аа Гуз Маї Тниг Аа Аіа Гуз Сім Азр 3140 3145 3150
Тер Гуз Авп Рпеє Ніз 5ег Авзп Геи Ні Сп Гуз Сіи Зег Аа еи 3155 3160 3165
Сім Авп І еи Гуз Пе Сп Меї Гуз Азр Ріе Сіи Ма! 5ег Аа Си 3170 3175 3180
Рго Пе Сп Авр Тгтр Геи бег Гуз ТНг Сім Гуз Меї Маї Ні Сі 3185 3190 3195 зег Зег Авп Ага Геи Туг Авр Геи Рго Аа Гуз Агу Агу Сіи Сп зо з200 3205 З210
Сіп Гуз І и Сіп бег Ма! еи Спи Си Пе Ніз Суз Туг Сім Рго 3215 3220 3225
Сіп Гей Авзп Аго ГГ еи Гуз Сім Гуз Аа Сіп Сіп Ге Ттр Сіш Сіу 3230 3235 3240
Сіп Аа Аїа 5ег Гуз 5ег Рпе Аго Ні Агу МаїЇ бЗег ап еи Бег
З245 3250 3255
Зегап ТугГеи Аіа Геи Зег Авп І єи Тиг Гуз Сіи Гуз Маї Зег 3260 3265 3270
Аг9 Геи Азр Ага Іе Маї Аа Сім Ні Азп Сп Рпе Зег ей Спу 003275 з280 3285
Пе Гуз Сіш Їеи Сп Ар Ттр Меї ТНг Авр Аа Пе Ні Меї І еи 3290 3295 з300
Азр Зег Туг Суз Ні Рго Тпг Зег Азр Гуз 5ег Ма! Геи Азр 5ег 3305 3910 3315 60
Аг9 Тниг Геи Гуз Геи Си Аа Геи Геи Зег Ма! Гуз. Сп Сіш Гув з320 3325 3330
Сім Ше Сіп Меї Гуз Меї Пе Маї ТНг Ага Счіу Сім Зег Маї І еи 3335 3340 3345
Сіп АзпоТАг бег Рго Си СМІу Пе Рго ТАг Пе Сп Сп Сп Гей 3350 3355 3360
Сіп Зег Маї Гуз Азр Меї Ттр Аа 5ег і ец ЇЇ еи Зег Аа Спу Пе 3365 3370 3375
Агу Суз Гуз бЗег Сп | еи Сім Спу АіІа Гей Зег Гуз Ттр ТНг Бег 3380 3385 3390
Тугаїп Азр Су Маї Агу Сіп РНе Зег Спіу Ттр Меї Авр 5ег Меї 3395 3400 3405
Сім Аіа Авп Ге Авзп Си Бег Си Агу Сп Ніз Аіа Спи Ге Агу 3410 3415 3420
Азр Гуз. Тиг Тиг Меї І еи Спіу Гуз Аа Гуз Гей Гей. Авп Сім Спи 3425 3430 3435
Ма! Геи зЗег Туг Зег Зегі ви І еи Спи ТНг Пе Сіи Маї Гуз Су 3440 3445 3450
Аа Сіу Меї Тиг Си Ніз Туг Ма! Тнг Сп Геи Сі Геи Сіп Азр 3455 3460 3465
Їеи Сп. Си Ага Туг Агу Аа Пе Сіп Сім Агу Аа Гуз Спи Аа 3470 3475 3480
Маї Тиг Гуз Зег Си Гуз Гей Маї Аг ГГ еи Ні Сп. Спи Туг Сп 3485 3490 3495
Агу Авр Геи Гуз Аа Рпе Сіи Маї Тгтр Геи Сіу Сіп. СТИ сли СПИ 5О 3500 3505 3510
Гуз Геи Азр СіІп Туг бег Ма! Геи Сім Спу Авр Аа Ні Тнг Ні 3515 зь2го 3525
Сі Тиг ТАг І еи Агу Азр Гей Сп Спи Гей Сп Ма! Ні Суз Аіа 3530 3535 3540 60
Сі Сіу Сп Аа І еи Гей Ап 5ег Маї Геи Ніз Тиг Агу Сім А5р 3545 3550 3555
Уа! Пе Рго бЗег Спу Пе Рго Сп АІа Сім Аз5р Ага Аа еи Си 3560 3565 3570 зегі еи Аго Сіп Авр Тгр Сіп Ага Туг Сп Ні Агу ГІ еи 5ег Си 3575 3580 3585
ТАиг Аг ТНг Сп Рне Азп Азп Маї Ма! Азп Гуз ей Ага І еи Меї 3590 3595 3600
Сі іп Гуз Рпе Сп Сп Ма! Ар Сім Тгтреи Гуз ТНг Аа Спи 3605 3610 3615
Сіи Гуз Маї Зег Рго Агу Тиг Аг Ага Сіп 5ег Азп Аг Аа ТНг 3620 3625 3630
Гуз Сім Пе Сп І еи Ніз СіІп Меї І уз Гуз Тр Ні. Си Си Маї 3635 3640 3645
Тиг Аа Туг Агу Азр Сім Ма! Сіи Спи Маї Спу Аа Агу Аа Сіп зо 3650 3655 3660
Сім Пе Геи Азвр Спи бег Ніз Маї Азп бег Ага Меї Сіу Суз Сіп 3665 3670 3675
Аа Тиг Сп Геи ТНг Зег Агу Туг СіІп Аа Геиц ГГ еи ГГ еи Сп Маї 3680 3685 3690
Їеи Сі Сп Пе Гуз Рне Гей Сі Си си Ме Сп Зег Гей Си 3695 3700 3705
Сі Бег Сі ЗегЗегі ви 5ег Бег Туг Зег А5р Ттр Туг Сіу Бег 3710 3715 3720
Тит Ні Гуз Азп РНе Гуз Азп Маї Аа ТНг Гуз Пе Азр Гуз Маї
БО 3725 3730 3735
Азр Тиг Маї Меї Меї Спіу Гуз Гуз Ге Гуз ТАИгіІ еи Спи Маї Гей 3740 3745 3750
Ї еи Гуз Авр Меї Сіш І уз СЛу Ніз 5егі еи ЇЇ еи Гуз. 5ег Аа Ага 3755 3760 3765 60
Сіи Гуз Спу Сім Ага Аа Ма! Гуз ТугГеи Си Си Спу Сім Аїйа 3770 3775 3780
Сім Агу Г є Ага Гуз Сім Пе Ні Азвр Ніз Меї Сіи Сп Гей Гув 3785 3790 3795
Сіш Гей ТНг Зег ТНг Ма! Ага Гуз Спи Нів Меї ТНг ГІ еи См Гуз з800 3805 3810
СІуУї еи Ніз І еи Аа Гуз Сім РНе 5ег Авр Гуз Суз І уз Аа! єеи 3815 зв2го 3825
Тиг ап Тгр Пе Аа Спи Туг Сп Спи Пе Гей Ні. Маї Рго Си 3830 3835 3840
Сіи Рго Гуз Меї Сіи Гей Тук Спи Гуз Гуз Аа Сіп ГГ еи 5ег ГГ ув 3845 3850 3855
ТугГув ЗегІ еи Сп Сіп ТАг Ма! І еи Зег Ні Сіш Рго 5ег Маї 3860 3865 3870
Гуз Зег Маї Ага Сім Гуз Спу Спи Аа Ге І еи Спи ГГ еи Маї Сп 3875 3880 3885
Азр Ма! Тиг еи Гуз Азр Гуз Пе Азр Сп ей Стіп Зег Азр Туг 3890 3895 3900
Сіп Азр Гей Суз 5ег Пе Сіу Гуз Сіи Ніз Ма! Рне 5ег еи Си 3905 3910 3915
Аа Гуз Маї Гуз Авр Ніз Спи Авр Туг Абп Зег Сім Геи Сіп Си 3920 3925 3930
Ма! Сіш Гуз ТтрГецй еи Сп Меї Зег Сіу Агу Гей Маї Аа Рго 3935 3940 3945
Авр І еи еи Си Тнг бег бег І ви Си Тпг Ше ТАг Сп Сп І еи 5О 3950 3955 3960
Аа Нів. Ніз І уз АІа Меї Меї Спи Стіи Пе Аіа Су РНе Спи Авр 3965 3970 3975
Аг Геи Авп Авп ГІ ви Сп Меї Гуз Спіу Азр Тиг І еи Пе Спу Сіпп 3980 3985 3990 60
Сув Аіа Азр Ніз І єи Сіп Аа Гуз Геи Гуз Сіп Азп Маї Ні Аа 3995 4000 4005
Ні еи ап Стпу Тиг Гуз А5зр 5ег Туг Зег Аа Пе Суз 5ег ТНг 4010 4015 4020
Аа Сіп Аго Меї Туг СіІп Зег Геи Сіш Ніз Сіи Гей Сп Гуз Нів 4025 4030 4035 ма! Бег Аг Сіп Азр ТигГеи Сп Сіп Суз Сп Аа Тр еи зег 4040 4045 4050
Аа Ма! Сп Рго Азр Г еи Спи Рго 5ег Рго Сіп Рго Рго Гей Зег 4055 4060 4065
Аг9 АІа Си Аїа Пе Гуз Сп Маї Гуз Ніз Ре Агу Аїа Геи Сіп 4070 4075 4080
Сі СіІп Аа Аг9у ТНг Тугі еи Аврі ей еи Суз бЗег Меї Суз А5р 4085 4090 4095
Ї еи Бег Авп Аа 5ег Ма! Гуз. ТНг ТНг Аа Гуз Азр Пе Сіп Сп
АТО 4105 4110
Тиг а Сп ТАг Пе Спи Стпп Гуз ей Маї Сп Аа Сп Авп Ї ви 4115 4120 4125
Тиг ап сту Тгтр Сім Спи Пе Гуз Нів Гей Гуз бег Си І еи Ттр 4130 4135 4140
Пе Туг Гей Сп Азр Аа Азр ап Сп Геи Сп Азп Меї Гуз Агу 4145 4150 4155
АганНів бег іш ей СІ ЇЇ еи Авзп Пе Аа Сіп Азп Меї Маї 5ег 4160 4165 4170
Сіп Ма! Гуз Азр РНе Маї Гуз Гуз І еи Сп Зег Гуз ап Аа 5ег 4175 4180 4185 ма! Азп. ТНг Пе Пе спіши Гуз Маї Авп Гуз І еи Тиг Гуз Гуз Спи 4190 4195 4200
Сіи Зег Рго Сім Нів Гуз Спи Пе Авп Ні Геи Абп Авр сп Ттр 4205 4210 4215 60
Ї еи Азр І еи Суз Агу Сп бег Авп Азп І єи Суз Гей. Сп Агу Сім 4220 4225 4230
Сім А5р Геи Сп Аго ТАг Агу Азр Туг Ніз Азр Суз Меї Азп Маї 4235 4240 4245
Уа! Сім Маї Рне Геи Сіш Гуз. Рпе Тнг ТНг Спи Тгтр Авр Авп І єи 104250 4255 4260
Аа Ага 5ег Ар Аа Сіи Зег ТНг Аа Маї Ні Їеи Сім Аа Гей 42685 4270 4275
Гуз Гуз І еи Аа І еи Аа І еи Сп Сім Аго Гуз Туг. Аа Пе Спи 4280 4285 4290
Азр Геи Гуз Ар Сп Гуз Сп Гуз Меї Пе Сім Ні ГІ еи Авп Гей 4295 4300 4305
Авр А5р Гуз Сіи Геи Ма! Гуз. Сі Сп ТАг бег Ніз І еи Сім Сп 4310 4315 4320
Аг9 Ттр РнНе сіп І ви Сім Азр ГГ еи Пе Гуз Агу Гуз Пе Сп Маї зо 4325 4330 4335 зег Ма! Тнг Авп І єи Си Сі Гей Азп Маї Ма! Сіп 5ег Агу Рне 4340 4345 4350
Сіп Сіи І и Меї Сіш Ттр АІа Сі Сі Сп Сп Рго Авзп Іе Аїа 4355 4360 4365
Сім Аїа І єи Гуз Сп 5ег Рго Рго Рго Азр Меї Аіа Сп Авп І єи 4370 4375 4380
Гей Меї Авзр Ніз І єи Аа Ме Суз бег Сіш І еи Спи АїГа Гуз Сп 4385 4390 4395
Меї Г еи Геи Гуз Бег І еи Пе Гуз Азр Аа Азр Ага Маї Меї Аа
БО 4400 4405 4410
Азр Геи Стпу Геи Азп Сім Ага Сп Ма! Пе Сіп Гуз Аїа Гей Бег 4415 4420 4425
Азр Аа асп 5ег Ні Ма! А5п Суз ГГ еи Зег Азр І еи. Маї Спу Сп 4430 4435 4440 60
Аг9 Агу Гуз ТугІ еи Азп Гуз Аа еи бег Сіи Гуз. ТНг СіІп Рпе 4445 4450 4455
Ї еи Меї Аїа Маї РНе Сіп Аа Тнг Зег Сп Пе Сіп Сп Нів Си 4460 4465 4470
Аго Гуз Іе Меї РНе Аго Сім Нів Пе Суз Гей Гей Рго Азвр А5р 4475 4480 4485 ма! Бег Гуз Сіп Ма! Гуз Тиг Суз Гуз 5ег Аа Сп АЇа 5ег І еи 4490 4495 4500
Гуз Тиг Туг Сп Азп Си Ма! ТНг сту Геи Ттр Аіа Сп Сіту Ага 4505 4510 4515
Сіш ЇЇ еи Меї Гуз Спи Ма! Тиг Спи Сп Сі Гуз Бег. Спи Маї І еи 4520 4525 4530
СіуГуз Геи Сіп Сіи Гей Сіп Зег Ма! Туг А5р Зег Маї І ви Сп 4535 4540 4545
Гуз Суз 5ег Ні Аг ЇЇ еи Сіп Си ЇЇ ей Си Гуз Азп І еи Маї бег зо 4550 4555 4560
Аг9 Гуз Нів Рпе Гуз Сіи Азр РнНе Азр Гуз Аа Суз Ні Тгтр Ге 4565 4570 4575
Гуз Сіп АїЇа Азр Іе Ма! Тиг Ре Рго Сі Пе Азп ГІ еи Меї Авп 4580 4585 4590
Сі Зег 5ег Сі Геи Ні Тнг ап І еи Аа Гуз Туг Сип Авп Пе 4595 4600 4605
Ге сСіи Сп бег Рго Сіи Туг Сій Азпіейі ее еи ТНгІ еи Сп 4610 4615 4620
Агу Тиг сту Сіп ТНг Пе Геи Рго Бег ГГ еи Азп Спи Маї Авр Ніб
Бо 4625 4630 4635 зег Туг Їеи 5ег Сі Гуз І и. Авп Аа І еи Рго Агу Сп Рне Азп 4640 4645 4650 ма! Пе Маї Аа Г еи Аа Гуз Азр Гуз РНе Туг Гуз Маї Сип Спи 4655 4660 4665 60
Аа Пе Гей Аа Ага Гуз Сіи Туг Аіа бег І еи Пе Сі Ї еи ТАг 4670 4675 4680
ТАгасп Зегі еи Зег Сі Гей Си Аіа Сіп Рпе Геи Аг Меї Зег 4685 4690 4695
Гуз Ма! Рго Тнг Азр І єи Аа Маї Сіи Сі Аіаїеи зег Ге Сіп 4700 4705 4710
Азр Спіу Суз Аг Аїа Іе Геи Авр Сім Маї Аіа Су Гей Спу Спи 4715 4720 4725
Аа Ма! Азр Сіш І еи Азп Сп Гуз Гуз Спи Сіу Рпе Агу 5ег ТНг 4730 4735 4740
Сіу Сіп Рго Тр Сп Рго Азр Гуз Меї еи Ніз Їеи Маї ТАг І еи 4745 4750 4755
ТугНів Ага ви Гуз Агу Сіп. ТНг Си Сп Агу Ма! 5егі еи Гей 4760 4765 4770
Сі Азр. ТАг Тпг 5ег Аа Туг. Сп Сім Нів Сі Гуз Меї Суз Сіп 4775 4780 4785
Сіп Гей Спи Агу Сп Гей ув Зег Ма! Гуз Сіи Стіи Сп Зег Г ув 4790 4795 4800 ма! Азп. Си Сім ТНг Ге Рго Аїа Сі Сіи Гуз Гей Гуз Меї Туг 4805 4810 4815
Ні Зег ГІ еи Аа Счіу ЗегГеи Сп Азр бег Спіу Пе Маї Геи Гув 4820 4825 4830
Аг Ма! Тпг ПШе Ніз Ї еи Спи Авр Геий Аїа Рго Ніз Геи Авр Рго 4835 4840 4845
Ї еи Аіа. Туг Сім Гуз Аа Агу Нів Сп Пе Спіп Зег Тгр Сп Спу
Бо 4850 4855 4860
СішГеи Гуз еи Геи ТАг Бег Аїа Пе Спіу Спи Тиг Маї Тниг Спи 4865 4870 4875
Суз Сіш бег Ага Меї Ма! Сіп 5ег Пе Азр Рне Сіп ТНг Сі Меї 4880 4885 4890 60 зег Агуд зЗег і еи Авр Тгтр Геи Ага Ага Маї Гуз Аіа Си Їеи Бег 4895 4900 4905 ау Ріо Маї Тугі еи Азр Ге Авп І еи Сп Авр Пе Сіп СПИ Си 4910 4915 4920
Пе Агу Гуз Пе Сп Пе Нів Стіп Сім Спи Ма! Сіп Зег 5ег Гей 4925 4930 4935
Аг9 Пе Меї Авп Аа І єи 5ег Нів Гуз СПИ Губ Спи Гуз Ре Тиг 4940 4945 4950
Гуз Аа Гуз Сім Ге Ме 5ег Аа Авр Геи Сіш Ні 5ег І еи Аа 4955 4960 4965
Сіш Гей Зег Сі Гей А5р Сіу Азр Пе Сіп Сі Аа І еи Аг9 ТНг 4970 4975 4980
Агу ап Аа ТНг Гей ТНг Сі Пе Туг Зег Сіп Суз Сп Ага Туг 4985 4990 4995
Тугаїп Маї Ре Сіп Аа Аа Авзп Авр Тр Геи Спи Азр Аа Сіп
Зо 5000 5005 5010
Сі Гей Гей Сп Ге Аа Сіу Авп ау Геи Авзр Ма! Спи 5ег Аа 5015 5020 5025
Сі Сі Авп Гей Гуз Зег Ніз Меї Сім Рпе Рпе 5ег ТНг Спи Авзр 5030 5035 5040
Сіп Ре Нів 5ег Азп І еи Сім Спи Ге Ні Зегі еи Маї Аа ТНг 5045 5050 5055
Гей Авр Рго І еи Пе Гуз Рго ТНнг Спу Гуз Сім Ар Геи Си Сп 5060 5065 5070
Гуз Ма! Аа 5ег І ви Сіи Гей Агу бег Сп Агу Меї 5ег Ага А5р 5075 5080 5085 зег Су Аїа Сіп Маї Авр Г еи І єи Сп Ага Суз ТАг Аїа Сіп Ттр 5090 5095 5100
Ні Азр Туг Сп Гуз Аа Ага Сім Спи Ма! Пе Сі Геи Меї Ап 5105 5110 5115 60
Азр Тиг См Гуз Гуз Геи Бег Си Рпе 5егі еи Гей Гуз ТАг Зег 5120 5125 5130
ЗегЗег Нів Сім Аа Си Си Гуз Гей Зег Си Ні Гуз Аа еи 5135 5140 5145
Уа! Зег Маї Ма! Азп 5ег Рне Ніз Си І уз Пе Ма! Аїйа І ви Спи 105150 5155 5160
Сі Гуз Аа бег СіІп ей Сіш Гу5 Тиг Спу Азп Ар Аа 5ег І уз 5165 5170 5175
Аа Тиг Геи 5ег Агу Зег Меї Тпг Тнг Маї Ттр Сп Ага Ттр ТНг 5180 5185 5190
Аг9 Геи Ага Аа Маї Аа Сіп Авр Сп Спи Гуз Пе Геи Сім А5р 5195 5200 5205
Аа Ма! Авр Си Тгтр Тиг Сіу РнНе Авп Азвп Гуз Ма! Гуз Гуз Аа 5210 5215 5220
ТАгаїш Меї Пе Азвр Сіпі еи Сп Азр Гуз Гей Рго сту бег 5ег зо 5225 Б230 5235
Аа Сім Гуз Аа бегІ уз Аіа Сі! еп еи ТНг І єи Гей Спи Туг 5240 Б245 5250
Ніз Азр. Тиг Ріє Маї Геи Спи Гей Сім Сп Сп б3іпоЗбег Аа І еи 5255 5260 5265
Сіу Меї Геи Ага Сіп Сп ТАг о Геи бег Меї Геи Сп Азр Сіу Аа 5270 Б275 5280
Аа Рго ТНг Рго Сіу Сі Сім Рго Рго Ї еи Меї Сіп Си Пе ТНг 5285 Б290 5295
Аа Меї Сіп Азр Ага Суз Гей Азп Меї Сіп Сі Гуз Маї Гуз ТНг 5О 5300 5305 5310
Азп Сіу Гуз еи Ма! Гуз Сіп Спи Гей Гуз Азр Агу Спи Меї Маї 5315 5320 5325
Сі Тк Сп Пе Азп 5ег Ма! Гуз Суз Тгр Ма! Сіп. Си ТНг Гуз 5330 5335 5340 бо
Сі Туг Геи Стпу Авп Рго Тиг Пе Сіи Пе Азр Аа ап Геи Си 5345 5350 5355
Сім Геи Сіп Пе Гец ГГ еи Тиг Спи Аа Тнг Авп Ні. Агу Сп Авп 5360 5365 5370
Пе Сім Гуз Меї Аіа Сі Си Сп Гуз Си Гуз Туг І ви Су Гей 105375 5380 5385
Туг Тиг Пе Гей Рго бег Сім Геи 5ег І ви Сіп Геи Аїа Сіш Маї 5390 5395 5400
Ада Геци Азр І єи Гуз Пе Агу Азр Сіп Пе Сп Авр Гуз Пе Гуз 5405 5410 5415
Сіи Ма! Сіш Сп бЗег Гуз Аіа Тит Зег Сп Сі Гей Зег Агу Сп 5420 5425 5430
Пе Сп Гуз І еи Аа Гуз Азр І еи Тиг ТАг Ше Гей Тнг Гуз Гей 5435 5440 5445
Гуз Аа Гуз Тиг Азр Азп Маї Маї Сп Айа Гуз Тиг Авр ап Гуз 0 5450 5455 5460
Уа! Геи Сіу Сію СіІш ЇЇ еи Азр Стпу Суз Авп 5ег І уз І еи Меї Си 5465 5470 5475
Ї еи Азр Аїа Аїа Маї Сіп Гуз. РНе ГГ еи Спи Сіп Азп Су Сіп І еи 5480 5485 5490
Сіу Гуз Рго Геи Аа Гуз Гуз Пе Спу Гуз Геи ТАг Си І еи Нів 5495 5500 5505
Сп Сп Тег Пе Агу Сіп Аа Сім Авп Аго Ге 5ег Гуз еи Авп 5510 5515 5520
Сіп Аа Аїа бег Ні Їеи Сі Си Туг Азп Си Меї І еи Сім І еи 5525 5530 5535
Пе їеи Гуз Тгр Пе Сіш Гуз АПа Гуз Ма! І еи Аа Нів Спу ТАг 5540 5545 5550
Пе АІа Ттр Азп 5ег Аіа бег Сп І еи Агу Спи Спо Туг Пе І еи 5555 5560 5565 60
Ніз Сіп ТигіГ ей еи Ст ій 5ег Гуз Сіи Пе А5р 5ег Сім І еи 5570 5575 5580
Сім Аіа Меї Тниг Си Гуз еи Сп Тугі єи ТНг Зег Маї Туг Суз 5585 5590 5595
ТАгаїш Гуз Меї бег Сіп Сіп Маї Аа Сіши ЇЇ еи Сіу Агу Сім ТАг 5600 5605 5610
Сі бій Гей Агу Сп Меї Пе Гуз Пе Агу Гей Сп Авп Геи Сіп 5615 5620 5625
Азр Аа Аїа Гуз Авр Меї Гуз Гуз Рпеє Сім Аа Спи ГГ еи Гуз Гув 5630 5635 5640
Ї еи Сп Аїа Аа Геи Сі Сп Аїа Сіп Аіа ТигГеи ТНг 5ег Рго 5645 5650 5655
Си Маї Стпу Ага Геи бЗегі еи Гуз Сім Сп еи Бег Ні Аг Сіп 5660 5665 5670
Ніз Геи І еи 5ег Сім Меї Сі 5ег І еи І уз Рго Гуз Маї СІп Аа зо 5675 5680 5685
Уа! Сіп І еи Суз Сп 5ег Аа І єи Аг Пе Рго Сі Азр Маї Маї 5690 5695 5700
Аа 5ег ГГ еи Рго Геи Суз Ні Аїа Аа Ге Агу Гей Сп Сім Спи 5705 5710 5715
Аа Зег Ага ГГ еи Сп Ні ТНг Аа Пе Сіп Сіп Суз Авп Пе Меї 5720 5725 5730
Сіп Сіш Аїа Маї Маї Сій Туг Сіш Сіп Туг СІ біІп СПИ Меї І уз 5735 5740 5745
Ніз Геи Сп Сп ей Пе Сі Спу Аїа Ніз Агу Сі Пе Спи Аз5р 5БО 5750 5755 5760
Гуз Рго Маї Аїа Тниг Зег Азп Пе Сп СіІи Геи Сп Аа Сп Пе 5765 5770 5775 зег Агу Ні Сіи Сіш Гей Аа Сп Гуз Пе Гуз Сіу Туг Сп Спи 5780 5785 5790 бо
Сп Пе Аїа бегІ еи Авзп бег І уз Суз І уз Мей еи Тнг Меї Гуз 5795 5800 5805
Аа Гуз Ні Аа ТНг Меї І єи ГГ еи ТАг Ма! Тиг Стіи Ма! Спи СІу 5810 5815 5820
Ї еи Аіа Си Сіу Тнг Си Авр Геи Азр Стпу Сі Геи Геи Рго ТНг 5825 5830 5835
Рго бег Аа Ніз Рго 5ег Ма! Маї Меї Меї Тнг АІа Сіу Агу Суз 5840 5845 5850
Ні Тиг Ге еи бег Рго Ма! Тк Сіш Сім бБег СіІу Ст Спи Спу 5855 5860 5865
ТАг Азп Бег Си Пе бег бег Рго Рго Аіа Суз Ага 5ег Рго 5ег 5870 5875 5880
Рго Ма! Аа Азп ТНг Авр Аа З5ег Маї Азп Сп Азр Пе Аа Туг 5885 5890 5895
Тугаїп Аа еи 5ег Аа Спи Аго еи Сп ТНг Азр Аїа Аїа ГГ ув
Зо 5900 5905 5910
Пе Ніз Рго бег ТНг 5ег АІа 5ег СіІп Сіи РНне Туг Спи Рго Спу 5915 5920 5925
Їеи Спи Рго Зег Аа ТАг Аа Гуз Геи Сіу Азр Геи ап Агу 5ег 5930 5935 5940
Ттраїи ТигГеи Гуз Азп Ма! Пе бег Си Гуз Сп Аг ТНг і еи 5945 5950 5955
Тугсїм Аа еи Спи Агод Сип Сп Гуз Туг Сп Авр Бе" І ви Сіп 5960 5965 5970 зег Пе Зег ТНг Гуз Меї Сім Аїа Пе Спи Геи Гуз Геи Бег Си 5975 5980 5985 зЗег Рго Си Рго Сіпу Ага Зег Рго Сіи Зег Сп Меї АїІа Сім Ніб 5990 5995 6000
Сіп Аа І єи Меї Азр Си Пе І еи Меї ГГ еи Сіп Азр Сім Пе Авп 6005 6010 6015 60 сій ей Сп бег 5егіІ еи АІа Сі Си Гей Ма! Зег Спи бег Суз вого 6025 6030
Сім Аіа Авр Рго Аа Си Сп І еи Аа Геи Сп бег. ТНг Гей ТАг 6035 6040 6045
Ма! Геи Аїа Спи Агу Меї бБег ТНг Пе Ага Меї Гуз Аа 5ег Спу 6050 6055 6060
Гуз Агд Сп І еи Ге Си Сіш Гуз Геи Азп Азр ап І єи СПи Спи 6065 6070 6075
Сіп Ага ап Спи С1п Аа Гей Сп Агу Туг Агу Суз. Си Аа А5р 6080 6085 6090
Сіш Гей Авр 5ег ТтрІГецшГеи 5ег ТНг Гуз Аа Тиг Геи Авр ТНг 6095 6100 6105
Аа еи 5ег Рго Рго Гуз Сіи Рго Меї Азр Меї Сім АїГа Сіп Гей 6110 6115 6120
Меї Азр Суз Сп Азп Меї І еи. Маї Си Пе Си Стій Гуз Маї Маї зо 6125 6130 6135
Ада Геий Зег Сім Гей 5ег Ма! Нів Азп Си Авп єм ГГ еи Ї еи Спи 6140 6145 6150
Сіу Гуз Аа Ніз ТНиг Гуз Азр Си Аа Спи Сіп Гей АїЇа сіпу Гув 6155 6160 6165
І еи Агу Аго Геи Гуз Сіу Бег І еи Ге Си Гей Сип Агу Аа еи 6170 6175 6180
Ні Азр Гуз Сіп і еи Азп Меї Сп Спу ТНг Аа Сіп. Си Суб Спи 6185 6190 6195
Сім бег Азр Маї Авр І еи ТНг Аа Тниг Сп бег Рго Сіу Маї Сп
Бо 6200 6205 6210
Сіш Тр Ге Аа Сіп Аа Агу ТНг ТАг Тгтр ТНг Сп Сп Агу Сп 6215 6220 6225 зегБег І ви Сп Сіп Сіп Гуз СІ Ї еи Си Спи Сі І еи Аа Си 6230 6235 6240 бо
Сіп Гуз Зегі еи І ви Ага бег Маї Аа 5ег Агу Сіу Сі Си Пе 6245 6250 6255
Геш Пе Сіп Ніз 5ег Аа Аіа Си ТАг бег Сіу Азр Аа Сіпу Сі 6260 6265 6270
Гуз Рго Авр МаїЇ І еи бег Сіп С1и ЇЇ еи Сіу Меї Сім Спу Спи І ув 106275 6280 6285 зег Бег Аа Сіш Азр Сп Меї Ага Меї І уз Ттр Сім 5ег 1 єеи Ніб 6290 6295 6300
Сіп Сі Ре 5ег ТНиг Гуз Сіп Гуз еи Геи Сіп Азп Маї Гей Си 6305 6310 6315
Сіп Сі Сп Спи Сп Ма! Гей Туг 5ег Агу Рго Азп Аг ї еи Гей 6320 6325 6330
Зег пу Маї Рго Геи Туг Гуз пу Авр Маї Рго Тиг Сп Азр Гуз 6335 6340 6345 зег Аіа Маї Тиг ЗегІеи ЇЇ еи Авр Сіу Геи Авзп Сп Аа Рпе Спи зо 6350 6355 6360
Сіи Ма! Зег Зег Сіп Зег Сіу сту Аа Гуз Агу Сіп Зег Іе Нів 6365 6370 6375 ви Сі Сп Гуз Геи Туг Азр Сту Маї Зег Аіа Тиг 5ег ТНг Тр 6380 6385 6390
І еи Азр Азр Маї Сім Сім Ага ГГ еи РНе Маї Аа Тниг Аа Ї єи Гей 6395 6400 6405
Рго Сіш Спи ТАг Си ТАг Суз І еи РНне Азп Сіп Спи Пе Геи Аа 6410 6415 6420
Гуз Азр Пе Гуз Сім Меї Зег Сім Сіи Меї Азр Гуз Авп Гуз Авп 6425 6430 6435
Їеи Рпе Зег Сіп Аа РНе Рго Сім Авп Сіу Азр Азп Аг Азр Маї 6440 6445 6450
Пе Сім Авр ТНгІеи Сіу Суз І еи Ї ви Су Ага єи бегі ей еи 6455 6460 6465 60
Азр Зег Маї Ма! Авп Сіп Агу Суз Нів Сип Меї Гуз Спи Аго І еи 6470 6475 6480
Сп іп Пе Геи Азп РНе Сп Авп Азр ГІ еи Гуз Ма! Гей Рпе Тнг 6485 6490 6495 зегі еи Аа Авр Азп І уз Туг Пе Пе ГГ еи Сп Гуз І еи Аа Авп 6500 6505 6510 ма! Рпе Си Сп Рго Маї АіІа. Спи Сп Пе Спи Аа Пе Сп Сіп 6515 6520 6525
Аа Сіи Авр Спу Гей Гуз Спи РНе Ар Аїа Спіу Пе Пе Сі ей 6530 6535 6540
Гуз Агу Аго Сіу Авр Гуз Ге СіІп Ма! Спи Сп Рго Зег Меї Сп 6545 6550 6555
Сі еєи бегІГ уз еи Сіп Азр Меї Туг Азр Сі Ї еи Меї Меї Пе 6560 6565 6570
Пе Спу 5ег Агу Агу бег Сіу Геи Авп Сп Азп і еи ТНг ей Гув 6575 6580 6585 зегОІп Туг Си Агу Авіа Геи ап Авр Ге Аа Ар ГГ еи Ї ви Спи 6590 6595 6600
Тиг ау ап Сіи Гуз Меї Аіа Сіу Авр Сп Гуз Пе Пе Маї Зег 6605 6610 6615 зегІ уз Сім СП Пе Сіп Сп І еи Гей Авр Гуз Ніз Гуз Спи Туг 6620 6625 6630
Рпе Сіп С1уУ Ї ви Си бег Ніз Меї Пе ГГ еи Тиг іш Тк еи Рпе 6635 6640 6645
Ага Гуз Пе Пе бег Рпе Аа Маї Сіп Гуз Спи Тиг Сп РНе Ні 5о 6650 6655 6660
ТАигаїш Ге Меї Аа Сіп Аа 5ег Аа Ма! І еи Гуз Аг Аа Ніз 6665 6670 6675
Гуз Аг Сіу МаїЇ Спи Гей Сім Туг Пе Геи Си ТАг Тр 5ег Нів 6680 6685 6690 60
Ї еи Азр Ст Авр Сп Сп Сіи І єи бег Агу Сіпі еи. Спи Маї Маї 6695 6700 6705 сім Бег Бе Пе Рго 5ег Ма! Стпу Геи Маї Спи Сіш Авзп Сім Авр 6710 6715 6720
Аг9 Геи Пе Ар Аго Іе ТАг Геи Туг Сип Ніз Геи Гуз 5ег 5ег 6725 6730 6735
Їеи Азп Си Туг Сп Рго Гуз І еи Туг Сіп Ма! Гей Авр Азр Спу 6740 6745 6750
Гуз Агу І еи Геи Пе Зег Пе 5бег Суз 5ег Азр Геи Сім 5ег Сп 6755 6760 6765
Ї еи Азп сп еи Сіу Сіи Сувз Тгр Геи бег Азп ТНг Авп Гуз Меї 6770 6775 6780 зЗег Гуз Сіш І ви Ніз Ага Гей Сі ТНг Пе Геи Гув Ні Тгтр ТНг 6785 6790 6795
Аго Туг ап бЗег Си 5ег Аіа Азвр Геи Пе Ні Ттр Геи Сп 5ег зо 6800 6805 6810
Аа Гуз Авр Ага Геи Сі Рпе Тр ТАг Сіп Сіп Зег Маї Тнг Маї 6815 6820 6825
Рго Сип Спи Гей Спи Меї Ма! Агу Азр Ніз Геи Азп АїЇа Ре І еи 6830 6835 6840
Сіи Рпе 5е" І уз Сіи Ма! Азр Аїа Сіп бег 5егі еи Гуз 5ег 5ег 6845 6850 6855
Ма! Геи 5бег ТНг Сіу Азп Сп Ге ГГ еи Аг І еи Гуз Гуз Маї Азр 6860 6865 6870
ТАг Аїа Тниг Гей Ага бег Сіи І и бег Агу Пе Ар Зег Сп Тр 6875 6880 6885
Тиг Авр Геи Геи Тнг Авп Пе Рго Аїа Маї Сіп Си Гуз ей Нів 6890 6895 6900
Сіп ей Сп Меї Ар Гуз Геи Рго 5ег Ага Ні Аіа Іе 5ег Сі 6905 6910 6915 60
Уа! Меї 5ег Тгтр Пе 5егіеи Меї Сіиш Азп Ма! Пе Сп Гуз Азр 6920 6925 6930 сім А5р Авп ЇІе Гуз Азп бег Пе Сіу Туг Гуз АІа ПІе Ні Си 6935 6940 6945
ТугГеи Сп Гуз Туг Гуз Сіу РНе Гуз Пе Азр Пе Авзп Суз Гуз 6950 6955 6960
Сіп ей ТНг Маї Азр РНе Маї Авзп іп 5ег Ма! Геи Сп Пе бег 6965 6970 6975 зег Сп Авр Маї Сіи ЗегІ уз Агу Зег Азр Гуз Тиг Азвр РНе Аа 6980 6985 6990
Сі Сп Гей С1пу Аа Меї Азп Гуз 5ег Тгтр СіІп Пе Геи Сіп СІу 6995 7000 7005
Ге Ма! Тигаїи Гуз Пе Сіп І еи Ге Си Сіу Геи Гей Сі бег 7010 7015 7020
Тр 5ег Сім Туг Сі Азп Азп Маї Сіп Суз Ге Гуз. Те Тр Ре зо 7025 7030 7035
Сі Тиг Сп Сім Гуз Ага Гей Гуз Спп Стій Ніз Агу Пе Спіу Азр 7040 7045 7050
Сіп Аіа 5ег Маї СіІп Авп Аа Геи Гуз Азр Суз Сіп Авр і еи Спи 7055 7060 7065
Азр Геи Пе Гуз Аа Гуз Сіи Гуз Ст Ма! Спи ув Пе Спи (п 7070 7075 7080
Ав5п ау Геи Аа ГГ еи Пе Сп Авп І уз І уз Си Азр Маї бег 5ег 7085 7090 7095
Пе Ма! Меї 5ег ТНг І еи Агу Спи Гей Спіу Сіп ТАг Тр Авіа Азп 5О 7100 7105 7110
І еи Азр Ні Меї Маї Сіпу Сіп І еи Гуз Пе Гей еи Гуз 5ег Маї 7115 7120 7125
Ї еи Азр асп Ттр 5ег Зег Ніз Гуз Маї АІа РНе Азр Гуз Іе Авп 7130 7135 7140 60 зЗег Туг І еи Меї Сіи Аа Агу Туг 5ег ГГ еи Зег Агу РНе Аг І еи 7145 7150 7155
Геи Тиг слу 5егІ еи Сім Аа Маї Сіп Ма! Сіп Ма! Авр Ав І ви 7160 7165 7170
Сіп Авзп Гей Сп Азр А5р Ге Си Гуз Сп Сім Агу 5ег еи Сп 107175 7180 7185
Гуз Рпе ау 5ег Пе Тиг Азп Сп Ге І еи Гуз Спи Суз Нів Рго 7190 7195 7200
Рго Ма! Тиг Си ТАг Гей Тнг Авп ТАг Гей Гуз Сі Маї Азп Меї 7205 7210 7215
Агу Тр Авп Авп Ге І ви Сім Си Пе Аа Сім Сбіп Геи Сп 5ег 7220 7225 7230 зЗегГуз АіаГецГеи іп еи Тр СіІп Ага Туг Гуз Азр Туг Зег 7235 7240 7245
Гуз Сіп Суз Аа бег ТАг Ма! Сіп Сіп Сп Сіи Авр Агу Тпг Авп 7250 7255 7260
Сіш Ї еи ГІ єи Гуз Аа Аіа Тиг Авп Гуз Авр Пе Аа Азр Азр Си 7265 7270 7215 ма! Аа. Тнг Тгтр Пе Сіп Азр Суз Азп Авр Гец І ви Гуз С1у І еи 7280 7285 7290
Сіу Тиг Маї Гуз Азр 5егГеи РнНе Рне ГГ еи Ні Спи Гей Спу Си 7295 7300 7305
СіпГеи Гуз Сп Сп Маї Азр Аа 5ег Аа Аа 5ег Аа Пе Сп 7310 7315 7320 зег Азр Сп еи 5егі еи Зег ап Нів І єи Суз Аа Геи Сім Сп 007325 7330 7335
Аа Геий Суз Гуз Сп Сп Тиг Зег ГГ еи Сп Аа Сіу Маї Геи А5р 7340 7345 7350
Туга ТНг Рне Аа Гуз 5ег ГІ еи Спи Аа Геи Сім Аїа Тгр Пе 7355 7360 7365 60
Уа! Сім Аа Сіи Сі Пе ей Сп Сіу Сіп Авр Рго 5ег Ні 5ег 7370 7375 7380 зЗегАвр Ге бег ТП Пе Сіп Спи Ага Меї Сіи Спи Гей Гуз Спу 7385 7390 7395
Сіп Меї Геи Гуз Рпе 5ег 5ег Меї Аа Рго Азр І еи Азр Ага ГІ єи 7400 7405 7410
Азп Спи Геи Сну Туг Агу Гей Рго Геи Азп Авр Гуз Сі Пе Гуз 7415 7420 7425
Агу Меї аїп Авп Геи Авзп Аго Нів Тгтр 5егі еи Пе 5ег Зег Сп 7430 7435 7440
Тиг Тиг сім Агу РНе 5ег Гуз І ви Сп 5ег Рпє Г еи Геи Сп Нів 7445 7450 7455
Сп Тиг Ре Геи Спи Гуз Суз Сім Тиг Ттр Меї Спи Рне ГГ еи Маї 7460 7465 7470
Сіп Тк спи Сп Гуз Гей Аа Маї Спи Пе Зег Сіу Авзп Туг Сп 0 7475 7480 7485
Ні Геи Геи Сім Сп Сп Ага Аа Ні Си ГГ еи Рпе ап Аа Сі 7490 7495 7500
Меї Рпе зЗег Аго Сіп Сп Пе Геи Нівз 5ег Пе Пе Пе Ар Спу 7505 7510 7515
Сіп Ага І еи ЇЇ ви Спи Стій Сіу Сіп Ма! Азр Азр Аг Авр Си Ре 7520 7525 7530
Абпіеи Гуз єи ТигГешіеи з5ег Авп ап Тгр Сіп Спу Ма! Пе 7535 7540 7545
Аг9 Агу Аїа Сіп Сп Агу Агу сту Пе Пе Авр 5ег Сп Пе Агу
БО 7550 7555 7560
Сіп Тр Сп Ага Туг Агу Сі Меї Аа Спи Гуз еи Ага Гуз Ттр 7565 7570 7575
Ї еи Ма! Си Маї Зег ТугіІ еи Рго Меї Зег Спіу Геи Стпу бег Маї 7580 7585 7590 60
Рго Пе Рго І еи Сп Сп Аа Ага ТНг Гей Рпе Азр Си Маї Сіп 7595 7600 7605
Рпе Гуз Си Гуз Ма! Рне Геи Аг Сп Сіп Счу бег Тут Пе Гей 7610 7615 7620
Тиг Ма! Сім Аа Сіу Гуз Сіп Гей еи Геи 5ег Аіа Авр 5ег Спу 107625 7630 7635
Аа Сім Аїа Аа І еи Сіп Аа Спи ЇЇ еи Аа Си Пе Сп Спи І ув 7640 7645 7650
Тер Гуз Зег Аіа бег Меї Агу Геи Сім Си Сіп Гуз Гуз Гуз ей 7655 7660 7665
Аа Рпе Гей Геи Гуз Азр Ттр Сі Гуз Суз Си І уз. Су Пе Аїа 7670 7675 7680
Авр Зег І еи Си Гуз Гей Агу ТАг РНе Гуз Гуз Гуз Геи 5ег Сп 7685 7690 7695 зегі еи Рго Азвр Ні Ні5 Сіи Спи Гей Ні Аіа Спи Сіп Меї Агу зо 7700 7705 7710
Суз Гуз Спи Гей Спи Азп Аа Маї Сіу Зег Ттр Тиг Авр Авр Геи 7715 7720 7125
ТАигаїй Ге Зегіеи ЇЇ еи Гуз Авр ТНгГеи бег АІа Туг Пе 5ег 7730 7735 7140
Аа Азр Авр Іе бег Пе Їеи Азп Спи Агу Маї Спи Геи І еи Сп 7145 7750 7155
Ага сіп Тгтр Сіш Сі еи Суз5 Нів СіпіІ еи бегі еи Агу Ага Сп 71760 717165 7770
Сіп Пе Спу Спи Агу Гей Азп Си Ттр Аа Ма! Рне 5ег Сім Гув 007775 7780 7185
Авп І уз Сі Ї еи Суз Сіш Ттр І еи ТАг Сп Меї Сіи 5ег І уз Маї 7790 7795 7800 зег СІп Авп Сіу Азр Пе Геи Пе Сім Сім Меї Пе Спи Гуз Гей 7805 7810 7815 бо
Гуз Гуз Авр Туг Сп Си Спи Пе Аа Пе Аа Сіп Спи Авп Гуз 7820 7825 7830
Пе СіІп Геи Сп Сіп Меї Сіу Сіш Аг9у Гей Аа Гуз Аа 5ег Ніб 7835 7840 7845
Сі Зег Гуз Аа бег Си Ме Си Туг Гуз Їеи Сіу Гуз Ма! Азп 7850 7855 7860
Азр Агу Ттр ап Ніз Геш ей 0 Авр Геи Пе Аїа Аа Ага Маї Гуз 7865 7870 7875
Гуз Геи Гуз Сім ТНг І еи Маї Аа Маї Сіп Сіпі еи Авр Гуз Авзп 7880 7885 7890
Меї бег Зег ГГ еи Агу ТНиг Тгр ГГ еи Айа Ніз Пе Сіи 5ег Сіи І еи 7895 7900 7905
Аа Гуз Рго Пе Маї Туг Азр 5ег Суз Азп бег Сім. Спи Пе Сп 7910 7915 7920
Ага Гуз Ге Авзп Си Сійп Спо Спи Гей Сп Агу Азр Пе Спи Гуз 7925 7930 7935
Ні Зег. Тиг Сіу Маї Ага 5ег Маї І еи Авп ГГ еи Суз. Си Ма! І еи 7940 7945 7950
І еи Ніз Авр Суз Азвр Аа Суз Аа ТНг Азвр Аіа Сі Суз Авр 5ег 7955 7960 7965
Пе Сип Сп Айа Тнг Агу Азп Гей Азр Ага Аго Тгтр Аго Авп Пе 7970 7975 7980
Суз Аіа Меї 5ег Меї Сіи Агу Ага ГГ еи Гуз Пе Сі Спи ТНиг Ттр 7985 7990 7995
Ага еи Тр іп Гуз Рпеїеи Азр Ар Туг бег Агу РНе Сі Азр 5О 8000 8005 8010
ТірГеи Гуз 5ег 5ег Сім Агу ТНг Аа Аа Рпе Рго 5ег Зег 5ег 8015 вого 8025
Сіу Ма! Пе Туг Тиг Маї Аіа Гуз Спи Сі Ге Гуз Гуз Рпе Сі 8030 8035 8040 60
Аа Рне ап Аго ап Маї Ніз Сі Суз І еи Тиг Сіп Гей Си Гей 8045 8050 8055
Пе Азп Гуз Сп Туг Ага Ага І еи Аа Агу Си Азп Агу ТАг Ар 8060 8065 8070 зег Аіа Суз 5егі єеи Гуз Сип Меї Маї Ніз СПИ Сіу Авп Сп Ага 8075 8080 8085
Тр Азр. Авп ГГ еи Сп Гуз Агу Маї ТНг Зег Пе Геи Аго Ага І еи 8090 8095 8100
Гуз Ні Ре Пе Спу Сііп Агу Спи Спи Ре Сім Тнг Аа Агу Азр 8105 8110 8115 зег Пе Геи Маї Тр Геи Тиг Спи Меї Авр ГГ еи Сп ГІ еи Тиг Авп 8120 8125 8130
Пе Сім Нів Рпе 5ег Сіи Суз Авзр Маї Сіп Аа Гуз Пе Гуз Сп 8135 8140 8145
Їеи Гуз Аїа Рпе Сп Сіп Сі Пе бег Геи Авп Нів Авп Гуз Пе 8150 8155 8160
Сі Сп Пе Пе Аіа Сіп Сіу Спи Сіп Гей Пе Спи Гуз Зег Си 8165 8170 8175
Рго Геи Авр Аїа Аїа Пе Пе Спи СІм Сі Ге Авзр Си І еи Аго 8180 8185 8190
Аг9 Туг Суз СіІп Спи Ма! Рне Сту Аго Маї Сіш Агу Туг Ніз Гуз 8195 8200 в2го5
Гуз Ге Пе Ага Ге Рго Геи Рго Авр Авр Си Ніз Азр І еи 5ег в210 8215 8220
Ар Аг Сі ЇЇ еи іш Її ей Сі Азгр 5ег Аа Аа! єи 5ег Азвр І єи 8225 8230 8235
Ні Тгтр Ніз Авр Агу 5ег Аа Авр 5егі єи ЇЇ еи Бег Рго Сіп Рго 8240 8245 8250 зегЗег Авп і еи 5егіІ еи бег І еи Аа Сп Рго Геи Агу 5ег Си 8255 8260 8265 60
Агу Зег Сіу Агу Авр ТНг Рго Аїа 5ег Маї Авр 5ег Пе Рго Гей 8270 8275 8280 аби Тр Авр Нів Авр Туг Авр І и бег Агу Азр Їеи Си бег Аа 8285 8290 8295
Меї 5ег Аг Аа І еи Рго бег Си Ар Спи Спи Сіу Сп Азр А5р 8300 8305 8310
Гуз Азр Ре Туг І еи Агу Сіу Аїа Маї Спу Геи Зег Сіу Авр Нів 8315 8320 8325 зег Аіа І ви Спи Бег Сп Пе Аго Сп І еи Спіу Гуз Аа ей Авр 8330 8335 8340
Азр бег Ага РНе Сіп Пе Сіпй Сп ТНг іш Авп Пе Пе Ага бег 8345 8350 8355
Гуз Тиг Рго Тнг Стпу Рго Сіи Гей Азвр ТАг Бег Туг Гуз Спу Туг 8360 8365 8370
Меї Гуз ІГец ЇЇ ви Спіу Сіи Суз Бег бЗег бег Пе А5р 5ег Маї І уз 8375 8380 8385
Ага їеи Сі Ніз Гуз Гей Гуз. Стіш Сі Сі Си бег ГІ еи Рго Спіу 8390 8395 8400
Рпе Маї Авп ГГ еи Ні 5ег Тиг Сім Тк Сіп ТНг Аа Сту Ма! Пе 8405 8410 8415
Азр Агу Ттр Сі ГГ еи Гей Сп Аїйа Сіп Аа І еи 5ег І уз Си І еи 8420 8425 8430
Агу Меї Гуз Сп Азп Гей Сп Гуз Ттр Сіп Сп Рпе Авп Зег Азр 8435 8440 8445
Ї еи Азп Зег Пе Тгр Аа Ттр Геи Сіу Азр ТАг Спи Спи Спи Гей 5О 8450 8455 8460
Сі Сіп Гей Сп Агу Гей Спи Гей Бег ТНг А5р Пе Сп ТНг Пе 8465 8470 8475
Сіш Гей Сп Пе Гуз Гуз Їеи Гуз Сі Ї еи Сп Гуз Аїа Маї Азр 8480 8485 8490 60
Ні Агу Гуз Аїа Пе Пе еи Зег Пе Ав5п ей Сувз 5ег Рго Спи 8495 8500 8505
Рпе Тнг ап Аа Авр бегГ уз Сім Бег Агу Азр Геи Сп Авр Ага 8510 8515 8520
Ї еи Зег Сп Меї Азп Сіу Аг9 Тр Азр Агу Ма! Суз 5егі ец І еи 8525 8530 8535
Спи Сім Тер Ага Сіу ГешЇ еи Сп Авр Ада Геи Меї Сіп Суз Сп 8540 8545 8550
Сіу Рпе Ні Сіи Меї Зег Ні С1у І еи Ге ГГ еи Меї Гей Сі Авп 8555 8560 8565
Пе Азр Ага Ага Гуз Азп Сім Пе Маї Рго Пе Азр 5ег Авп І ви 8570 8575 8580
Авр Аіа Си Пе І еи Сп Авр Нізв Ні Гуз Сіпіеи Меї Сіп Пе 8585 8590 8595
Гуз Ні Сім Ге І еи Сім Бег ап І еи Агу Ма! Аіа 5ег І ви Сіп зо 8600 8605 8610
Азр Меї 5ег Суз Сіп і ей Ї еи Маї Азп Аа Си Сіу Тнг Азр Суз 8615 8620 8625
Їеи Си Аїа Гуз Спи Гуз Ма! Ні Ма! Пе Сіу Азп Ага Геи Гуз 8630 8635 8640
Геи її еи Гей Гуз Си Маї бег Аг Нів Пе І уз Си І ей Сі І ув 8645 8650 8655
Гешеи Азр Маї бег 5ег Зег Сп Сіп Азр Ге Зег Зег Тр 5ег 8660 8665 8670 зег Аіа Авр Си Ї еи Азр Тиг бег Спіу Зег Ма! бег. Рго ТНг бег 8675 8680 8685
Сіу Агу з5ег ТНг Рго Азп Агу ап Гуз Тнг Рго Ага ау Гуз Суз 8690 8695 8700 зегіеи Зег Сп Рго Спіу Рго Зег Маї Зег Зег Рго Нів 5ег Аг9 8705 8710 8715 бо зЗег ТАг Гуз Сіу Су Зег Азр бег 5ег І ви бег Сім Рго Спу Рго 8720 8725 8730
Спіу Агу бег Сіу Агу Сіу Рпе Геи Рне Аг Ма! Гей Ага Аа Аіа 8735 8740 8745
Ї еи Ро Геи Сіпіепіецйіеи Її ешї ей еи Пе Сіу Гей Аа Суз 8750 8755 8760
Ї еи Ма! Рго Меї Зег Сі Сі Авр Туг бег Суз Аа І еи бег Авп 8765 8770 8775
Азп Ріе АїЇа Ага 5ег Ре Ніз Рго Меї І еи Агу Туг ТНг Азп Спіу 8780 8785 8790
Рго Рго Рго Гей 8795 «210» 23 «211» 431 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «4005» 23
Меї Агу Агу ГІ еи Агу Аг ГГ еи Айа Нів І еи Маї І еи Рне Суз Рго Рне 5 10 15 зег Гуз Ага ГГ еи Сп Сіу Ага ГГ еи Рго Сту Гей Агу Маї Агу Суз Пе 20 25 Зо
Рпеє Г ем Айа Ттр І єи Слу Маї РНе Аїа Сту 5ег Тр І еи Маї Туг Ма! 35 40 45
Ні Туг Зег 5ег Туг Зег Сім Агу Суз Ага Са1у Ніз Ма! Суз Сп Маї 60 ма! Те Суз Ар СіІп Туг Аго Гуз Су Пе Пе 5ег Спу 5ег Ма! Сув 65 70 75 80 50
Сп Авр І еи Суз Си І еи Ні Меї Маї Сі Ттр Ага Тнг Суз І еи 5ег 85 90 95 55
Уаї Аа Рго Сіу Сіп Сп Ма! Туг Зег Сіпу І єи Тгтр Агу Авр Гуз Азр 100 105 110 бо ма! Тнг Пе Гуз Суз Спіу Пе Сім Си ТАг І еи Ар з5ег Гуз АйЇа Аг9у 115 120 125 зег Азр Аа Аа Рго Ага Аг Си ГГ еи Маї Геи РнНе Азр Гуз Рго ТНг 130 135 140
Аг Сіу Тиг Зег Пе Гуз Сім Рпе Агу Сім Меї ТНг ГІ еи 5ег РНеє ГІ єи 10145 150 155 160
Гуз Аа Азвп І єм Са1у Азр Г єи Рго Зег І еи Рго Аїйа І єи Маї Сіу Сп 165 170 175
Уа! Геи І еи Меї Аа Азвр Рне Азвп Гуз Авр Азп Агу Маї 5ег І єи Аа 180 185 190
Сім Аїа Гуз 5ег Маї Тгр Аа Г єи ГГ еи Сп Агу Азп Си Ре І еи ей 195 200 205
Гешеи 5ег еи Сіп Спи Гуз Сім Нів Аа 5ег Аго І еи Геи Спу Туг 210 215 220
Суз Сіу Авр Геи Туг ГГ еи Тиг Си С1пу Маї Рго Ніз Спу Айва Тгр Ніб 225 230 235 240
Ада Аа Аа ГІ єи Ро Ріо Геи І еи Агу Рго ГІ еи ГГ еи Ріо Рго Аа ГІ еи 245 250 255
Сіп слу Ага ГГ еи Сп Сп Тер Гей Су Рго Айа Тгр Рго Тгр Ага Аа 260 265 270
Гуз Іе Аїа Іе Су Геи ГГ еи Спи РНе Маї Спи Сім Геи Ре Нів Спу 275 280 285 зег Туг СПУ ТНг Рпе Туг Меї Суз Си ТНг ТНг І еи Аа Азп Маї Су 290 295 00
Туг Тиг Авіа Тнг Туг Азр РНе Гуз Меї Аїа Азр І ви Сіп Сіп Маї! Аіа 305 з10 315 320
Рго Сі Аа Тнг Маї Агу Аго Рне ГІ ви Сіп Стпу Агу Агу Суз Сім Нів 325 330 335 зег ТНг Азр Суз ТНиг Туг Сіу Агу Авр Суз Агу Аа Рго Суз Авр Аг9 340 345 350 60
Ї еи Меї Ага Сіп Суз Гуз Спу Ар ГГ еи Пе Сіп Рго Авп Ге Айа Гуз 355 360 365
Маї Суз Аа Геи І ви Ага Сту Туг І еи Геи Рго Сіу Аїа Рго Аа Азр 370 375 зво
І еи Агу Си Си Гей Спту ТНг Сп Гей Агу Тнг Суз Тпг ТАг ЇЇ еи Бег 10385 390 395 400
СІУ І єи Аа 5ег СіІп Маї Сім Аа Ні Ні 5ег І еи Маї І еи Зег Нів 405 а410 415
Ї еи Гуз ТАгІ еи Геи Тгр Гуз Гуз Пе 5ег Авзп Тпг Гуз Туг Зег 420 425 430 «210» 24 «2115 441 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «400» 24
Меї Спу Су Рго Аго Аа Тр Ага І еи Геи Суз Геи СПУ І еи Ге І ви 5 10 15
Зо
Рго Стпу Стпу Су Аа Ага Тгр 5ег Пе Спу Ага Аа Рго РНе 5ег Спіу 20 25 Зо
Агу Агу Азп Тгр Суз Зег Туг Маї Ма! ТАиг Аго ТАг Пе 5ег Суз Ніб 35 40 45
Маї Сіп Азп Сіу Тнг Туг ГГ еи Сіп Агу Маї Геи Сп Азп Суз Рго Тр 50 55 60
Рго Меї 5ег Суз Рго Сіу Зег Зег Туг Агу ТАг Маї Маї Агу Рго ТНг 65 70 75 80
Туг Гуз Маї Меї Туг Гуз Пе Маї Тнг Аа Агу Сі Тгр Агу Суз Сувз 85 90 95
Рго Су Ні бег Сіу Ма! Зег Суз СІм Спи Аа бег 5ег Аа 5ег І еи 100 105 110
Сіш Рго Меї Тгр 5ег Спіу 5ег Тиг Меї Агу Агу Меї Аїа ГГ еи Агу Рго 115 120 125 60
ТАг Аа РнНе 5ег Сіу Суз І еи Азп Суз бе! І уз Ма! бег Сіш ГГ еи ТНг 130 135 140
Сім Ага І єи Гуз Ма! І еи Си Аа І уз Меї Тнг Меї І еи Тнг Ма! Пе 145 150 155 160
Сі Сп Рго Маї Рго Рго ТНг Рго Аїа Тнг Рго Сім Авр Рго Аїа Рго 10165 170 175
Ї еи Ттр Сіу Рго Рго Рго АїІа Сіп Сіу 5ег Рго Сіу Авзр Сіу С1У І еи 180 185 190
Сіп Азр СіІп Маї Сіу Аа Тр Су Г еи Рго Стпу Рго ТАг Спу Рго Гуз 195 200 205
Сіу Азр Аа Сіу бег Ага Сіу Рго Меї Сіу Меї Агу Сс1у Рго Рго Сіу 210 215 220
Рго Сп Сіу Рго Рго Стпу 5ег Рго Сіу Аг Аїа Сіу Аа Маї Су ТНг 225 230 235 240
Рго Сіпу Спи Агу Сіу Рго Рго Са1у Рго Рго Сіу Рго Рго Стпу Рго Рго 245 250 255
Сіу Рго Рго Аїа Рго Маї Сіу Рго Рго Ні Аїа Ага Іе 5ег Сп Ніб 260 265 270
Стпу Авр Рго І єи І єи бег Азп Тпг РНе ТНг Спи ТНг Авп Авп Ніз Тр 275 280 285
Рго Сп Сіу Рго Тниг Стпу Рго Рго Сіу Рго Рго Сіу Рго Меї Сіу Рго 290 295 00
Рго Сіу Рго Рго Су Рго Тнг Сіу Маї Рго Сіу 5ег Рго Су Нів Пе 305 з10 315 зго
Сіу Рго Рго Су Рго Тиг Спу Рго Гуз Сіу Пе 5ег Су Ні Рго Сіу 0325 330 335
Сі Суз Су Си Агу С1у Гей Агоу Стпу Спи Рго С1у Рго Сіп СПу Бег 340 345 з50
АІа Сіу СіІп Ага Сіу Сі Рго Сіу Рго Гуз Спу Азр Рго Сіу Спи Гуз 355 360 365 60 зег Ні Ттр Сіу Спи СПУ І еи Ніз Сп Ї еи Агу Си Аа І єи ГГ уз Пе 370 375 380
Геи Аа Суши Агу Ма! Геи Пе Геи Спи Тиг Меї Пе Спу Геи Туг Спи 385 390 395 400
Рго Сі І еи Спу Зег Спіу Аа Сіпу Рго Аа Спіу Тиг Сту Тнг Рго Бег 405 а410 415
Ї ей Г еи Аго Сту Гуз Ага Сіу Спу Ні Аа Тнг Азп Туг Ага Їе Маї 420 425 430
Аа Рго Ага 5ег Агу Ар Спи Ага Спу 435 440 «2105» 25 «211» 409 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «4005» 25
Меї Спи Сі Зег Ттр Сіи Аа Аа Рго Сіу Спу СіІп Аа Стпу Аа Си 5 10 15
Зо
Ї еи Рго Меї Си Рго Маї Спу 5ег І еи Маї Рго Тнг І еи СП Сп Рго 20 25 Зо
Сіп Маї Рго Ага Гуз Маї Агу Сп Рго Спи Сіу Рго Сім Зег 5ег Рго 35 40 45
Зег Рго Аа Сіу Аїа Маї Сіи Гуз Аїа Айїа Стпу Аа С1у І еи См Рго 50 55 60 зег Зег І уз Гуз Гуз Рго Рго 5ег Рго Агу Рго Су 5ег Рго Агу Маї 65 70 75 80
Рго Рго І еи 5ег І еи Сіу Туг Су Ма! Су Рго Си Рго Рго 5ег Рго 85 90 95
Сіу Рго Аа ГІ єи Маї Гуз ГГ еи Рго Агу Азп Су Спи Аа Рго Сіу Аа 100 105 110
Сіи Рго Айїа Рго 5ег Ага Тгр Аа Рго Меї Сім І еи Сп Маї Азр Маї 115 120 125 60
Ага Ма! Гуз Рго Маї Сіу Аа Аа Сіу Сіу 5ег 5ег ТНг Рго 5ег Рго 130 135 140
Ага Рго 5ег ТНг Агу Ре Геи І уз Маї Рго Маї Рго Спи 5ег Рго Аа 145 150 155 160
Рпе 5ег Аго Ніз Аа Азр Рго Аїа Ні Сіп Гей І еи ГГ еи Агу Аа Рго 10165 170 175 зег Сп Сіу Су Тниг Тгтр Сіу Аго Агу 5ег Рго Ге Аїа Аїа Аа Агд 180 185 190
Тиг Си Бег Сіу Суз Авр Аїа Сіи Стпу Агу Аа 5ег Рго Аа Сіи СПУ 195 200 205 зег Аіа Сіу бег Рго Сіу бег Рго Тиг Суз Суз Агу Суз І уз Сім І еи 210 215 220 сІУГеи Спи Гуз Си Азр Аїа Аа Г еи ГГ еи Рго Агу Аа Сіу Геи Азр 225 230 235 240
Сіу Авр Си Гуз І еи Рго Ага Аїа Маї Тиг Геи ТАг Стпу Геи Рго Меї 245 250 255
Туг Ма! Гуз Зег І ви Туг Тр Ага ГГ еи Аїа РНе Меї Аїа Маї! І еи І еи 260 265 270
Аа Ма! бЗег Сіу Маї Ма! Пе Маї Ма! Гей Аа 5ег Аго Аа Сіу Аа 275 280 285
Агу Суз Сп Сп Суз Рго Рго Са1у Тгр Ма! Геи 5ег Сім Сім Ні Суз 290 295 00
Туг Туг РнНе 5ег АІа Си Аа Сіп Аа Тгр Сі Аа бег Сп Аіа Рпе 305 з10 315 зго
Суз 5ег Аа Туг Ніз Аа ТНг І єи Рго І еи І еи 5ег Ні ТНиг Сп Азр 0325 330 335
Ре Г еи Слу Ага Туг Рго Ма! 5ег Аг Ні 5ег Тгр Маї Сіу Аіа Ттр 340 345 з50
Аго Сіу Рго Сп Су Тгр Ні Тгр Пе Азвр Сіи Аїа Рго Геи Рго Рго 355 360 365 60
Сіп Гей Геи Рго Сіи Азр Спу Сім Авр Авп Ге Азр Пе Азп Суз Спу 370 375 зво
Аа еи Сім Спи Спу ТНг Гей Маї Аїа Аа Азп Суз Зег ТНг Рго Агу 385 390 395 400
Рго Тгр Ма! Суз Аа Гуз Спу Тиг Сп 405 «2105» 26 «211» 904 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «400» 26
Меї Сіиш Тер Сіу бег Сім 5ег Аа Аа Маї Агу Аго Ніз Агу Маї Спу 5 10 15 ма! Сім Агу Аг Сім Су Аа Айа Аа Аа Рго Рго Рго Си Ага Спи 20 25 Зо
Аа Ага Аа СіІп Сі Рго Геи Маї Азр Спіу Су Зег Сіу Спу Спу Ага
Зо
Тпиг Агу Гуз Агу 5ег Рго Спу Спу Зег Сіу Спу Аа 5ег Агу Сіу Аа 60 35
Сіу Тиг Су Г еи бег Сім Маї Агу Аїа Ага Гей Су І еи Аа І еи Туг 65 70 75 80 40 Ї еи Пе Ага І еи Аг ТнНг І еи Маї Сіп І ей бег І еи Сп Сп І еи Маї 85 90 95
І еи Аг Су Ага Аа Су Ніз Ага Сіу Сіи РНе Ар Аа ! єи Сіп Аа 45 100 105 110
Аг9 Авр ТугГ еи Си Ніз Пе Тиг Зег Пе Сіу Рго Агу Тиг ТНг Су 115 120 125 50 зЗег Рго Си Азп Си Пе І еи Тнг Маї Ніз Туг ГГ еи Геи Си Сп Пе 130 135 140 55
Гуз Геи Пе Спи Маї Сп 5ег Авп з5ег І еи Ніз Гуз Пе 5ег Ма! Азр 145 150 155 160 60 маї СіІп Ага Рго Тнг Су бег РНе 5ег Пе Ар Ре І єи Спу Спіу Рне 165 170 175
ТАгЗег Туг Туг Азр Азп ЇІе Тнг Азп Маї Маї Маї Гуз Гей Сім Рго 180 185 190
Аг9 Азр ау Аа Сіп Ні Аа Маї І еи Аа Авп Суз Ні РНе Азр 5ег 10195 200 205 ма! АІа Авп 5ег Рго Сіу Аа 5ег Авр Азр Аа Маї 5ег Суз Зег Маї 210 215 220
Ме! І еи Сім Маї Геи Агу Маї Геи 5ег Тиг 5ег Зег Си Аа Геи Нів 225 230 235 240
Ні Аїа Ма! Іе Рне І ви Ре Авп ау Аа Си Спи Авп Маї Геи Сп 245 250 255
Аа Зег Ніз Сіу Ре ІПе Тнг Сп Ні Рго Ттр Ага 5ег Геи Пе Агу 260 265 270
Аа Ре Іе Авп І еи Си Аа Аа Спу Маї Сіу Су І уз Спи І еи Маї 275 280 285
Рпе Сіп Тниг Сту Рго Си Авп Рго Тр Геи Маї Сп Аа Туг Ма! 5ег 290 295 00
Аа Аїа Гуз Ні Рго РНе Аа 5ег Маї Маї Аа Сп Сіи Ма! Рпе Сп 305 з10 315 з2г0 зег С1у Пе Пе Рго 5ег Авр ТНг Азр РНе Ага Іе Туг Агу Азр Ріе 325 330 335
Сіу Ап Їе Рго Стпу Пе Авр Ге АїЇа Рпе Пе Спи Авп сту Туг Пе 340 345 з50
Туг Ніз Тиг Гуз Туг Азр ТАг Аа Азр Ага Іе Геи ТНг Авр 5ег Пе 355 360 365
Сіп Ага Аа Сту Авр Азп Пе І єи Аа Маї І еи Гуз Нів І еи Аа ТНг 370 375 зво зег Азр Меї І еи Айа Аїа Аїйа 5ег Гуз Туг Агу Ні Спу Азп Меї Маї 385 390 395 400 60
Рпе Ре Азр Маї ГІ єи С1у Геи РНе Маї Пе Аа Туг Рго 5ег Ага Іе 405 10 415 ау Бег Пе Пе Азп Туг Меї Маї Маї Меї Суу Ма! Ма! Г еи Туг І еи 420 425 430
Сіу Гуз Гуз РНе І ви Сіп Рго Гуз Нівз Гуз Тиг Спіу Азп Туг Гуз Гуз 435 440 445
Азр Рпе Геи Суз Спу Геи Су Пе ТНг І еи Пе 5ег Тгр РНе ТНг Зег 450 455 460
Ї еи Маї Тнг Маї І еи Пе Пе Аа Маї РНе Іе 5ег І еи Пе Спіу Сп 465 470 475 480 зег і еи 5ег Тгр Туг Азп Ніз РНе Туг Маї 5ег Ма! Суз І ви Туг Спу 485 490 495
Тк Ага Тнг Маї Айа Гуз Пе Пе І еи Пе Ні ТНг ГГ еи Аа Гуз Ага 500 505 510
Рпе Туг Туг Меї Авп Аа 5ег Ага Сіп Туг Геи Сіу Спи Ма! Рне Рпе 515 520 525
Азр ІПе 5ег ГГ еи Ре Маї Ні5 Суз Суз РНе І єи Маї ТАг ГГ еи Тнг Туг 530 535 540
Сіп С1у І еи Суз 5ег Аа РНе Іе 5ег Аїа Маї Тгр Маї Аа Рне Рго 545 550 555 560
Ї еи І єи ТНг Гуз І єи Суз Маї Ніз І уз Азр РнНе ГГ уз Сіп Ніз Сіу Аа 565 570 575
СіІп Спу Гуз Ре Іе Аа РНе Туг І єи Геи Сіу Меї РНе Пе Рго Туг 580 585 590
Ї еи Туг Аа Г єи Туг Геи Пе Тгр Аа Ма! Рне Сіи Меї Рне Тнг Рго 595 600 605
Пе Геи Су Агу Зег Спу Зег Си Пе Рго Рго Азр Маї Ма! І еи Аа 610 615 620 зег Пе І еи Аа Сіу Суз Тиг Ме! Пе І єи бег 5ег Туг Рпе Пе Азп 625 630 635 640 60
Рпе Їе Туг Геи Аа Гуз 5ег Тиг Гуз Гуз ТНг Меї ГГ еи ТНг Геи ТНг 645 650 655
Теи Маї Суз Аа Пе Тнг Рпеє Г еи І еи Маї Суз Зег Спіу Тиг Рпе Ре 660 665 670
Рго Туг бег 5ег Азп Рго Аа Авп Рго Гуз Рго І уз Ага Маї Рне І еи 10675 680 685
Сіп Ніз Меї Тнг Агу Тнг РНе Ніз Ар І еи Сім С1іу Авп Аа Маї Гуз 690 695 700
Аг9 Ар 5ег Сту Пе Ттр Пе Азп Сіу Рпе Азр Туг Тиг Сіу Пе Бег 705 710 715 720
Ніз Пе Тнг Рго Ніз Пе Рго Спи Пе Авзп Азр 5ег Пе Ага Аїа Ніз 725 730 735
Суз Сім Сіи Авп Айа Рго І еи Суз Сіу Рне Рго Тр Туг І єи Рго Маї 740 745 750
Ні РНе І єи Іе Ага Гуз Авзп Тр Туг ГІ еи Рго Аїйа Рго Си Маї Зег 755 760 765
Рго Агу Авп Рго Рго Ніз Ре Ага Геи Пе 5Зег І уз Си Сп ТАг Рго 770 715 780
Тр Авр 5ег Іе Гуз Геи ТНг Ріє Сіи Аа Тниг Су Рго 5ег Ні Меї 785 790 795 800 зег РНе Туг Маї Аг Аїа Ніз Гуз Спу 5ег ТНг І ви Зег Сп Тгр Бег 805 810 815
Ге Су Азп слу Тнг Рго Маї Тнг 5ег Гуз Сіу Спу Авр Туг Рпе Маї в20 825 830
Рпе Туг Зег Ніз Су І еи С1п Аа 5ег Ага Тгр Сіп Рне Тр Іе Сі 835 840 845
Уа! СіІп Маї бег Сіш Спи Ні Рго Си Сіу Меї Ма! Тнг Маї Ага Пе 850 855 860
Аа Аа Ні Туг І єи бЗег Спіу Спи Азвр Гуз Агу 5ег Рго Сп Гей Азр 865 870 875 880 60
Аа Гей Гуз Си Гуз Рне Рго Азр Тр ТНг Ре Рго 5ег Аа Ттр Маї 885 890 895
Суз Тиг Туг А5р Геи РНе Маї Ріе 900 «2105» 27 10. «2115» 202 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «4005» 27
Меї Сіи Аг Су Аїа Стпу Аа Гуз Гец Ї еи Ріо! ем Гец І еи Геи Ї еи 5 10 15
Агу Аа Тиг Сіу Ре Тнг Суз Аа Сп Тиг Азр Спу Агу Авп ау Туг 20 25 Зо
ТАг Аа Ма! Пе Спи Маї Тиг 5ег Сіу Сіу Рго Ттр Сіу Авр Тгр Аа 25. 35 40 45
Тер Рго Сім Меї Суз Рго Азр Сіу Ре Рне Аїа 5ег Спу Рне 5егі еи 50 55 60
Зо
Гуз Маї Си Рго Рго Сіп С1пу Пе Рго Спу Азр Авр ТНг Айа І еи Ап 65 70 75 80
Су Пе Агу І єи Ніз Суз Аа Агу Стпу Азп Маї І еи С1пу Авп Тнг Ніб 85 90 95
Маї МаїЇ Сіи бег Сп бег Спу бег Ттр Сіу Сіи Тгтр бег Си Рго І еи 100 105 110
Тр Суз Агу Стпу Сіу Аа Туг І еи Маї Аіа Рне 5ег І еи Агу Маї Сі 115 120 125
Аа Рго Тиг ТНиг І еи Спу Авр Азп ТНг Аа Айа Азп Азп Маї Ага Рпе 130 135 140
Агу Суз 5ег Азр Стпу Сім Спи Гей Сп Сіу Рго Стпу Геи Зег Ттр СПУ 145 150 155 160
Азр Ре Су Азр Тр 5ег Авр Ні Суз Рго І уз Спу Аіа Суз Спу Гей 165 170 175 60
Сіп Тег Гуз Пе Сіп Сіу Рго Агу Сіу Геи Спіу Азр Авр Тнг Ага еи 180 185 190
Авп Авр Аа Аг І еи Рпе Суз Суз Ага 5ег 195 200 «2105» 28 10. «2115 147 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «400» 28
Меї Сіу РНе Іе Рне 5е" І уз бег Меї Азп Си бег Меї Гуз Азп Сіп 5 10 15
Гуз Сім Ре Меї І еи Меї Азп Аїа Ага І єи Сіп Гей Си Агу Сп Гей 20 25 Зо
Пе Меї Сп бег Сім Меї Аг Спи Агу Сп Меї Аа Меї Сіп Пе Аа 25. 35 40 45
Тр Зег Аг Сім РНе І єи Гуз Туг Рне Спіу Тиг Рне Рпе Сту Геи Аа 50 55 60
Зо
Аа Пе Зег І еи Тнг Аа Сіу Аа Пе Гуз Гуз Гуз Гуз Рго Аіа Рпе 65 70 75 80
Ї еи Маї Рго Іе Маї Рго ГГ еи 5ег Рпе Іе Геи Тиг Туг Сп Туг Азр 85 90 95
Геиш Сіу Тут Спу ТиИгГ еи Геи Спи Ага Меї Гуз Спу Сім Аа Сім А5р 100 105 110
Пе Геи Си ТАг Си Гуз Зег І уз І еи Сп І еи Рго Агу Сіу Меї Пе 115 120 125
Тиг Рпе Сім Зег Пе Сім Гуз Аїа Ага Гуз Сім Сп 5ег Агу Рне Рпе 130 135 140
Пе Азр Гуз 145 «210» 29 «2115 758 «212» Білок «213» Ното заріеп5 60
«400» 29
Меї Агу Гуз Сіп Спу Маї Бег Зег Гуз Агу ГГ еи Сп 5ег 5ег Сіу Ага 5 зег СіІп Зег І уз Сіу Ага Агу Сіу Аа 5ег І еи АіІа Ага Си Рго Си
Зо 10 ма! Сім Спи Си Меї Сі Гуз 5ег Аа І еи Спу Спу Су Гуз І еи Рго 15 Аг слу 5ег Тгтр Ага 5ег Зег Рго Сіпу Аго Пе Сп 5ег ГГ еи Гуз Сіи 60
Агао Гуз СІу Геи Спи Гей Си Маї Маї Аа Гуз Тниг Рне Геи ГГ еи Спу 20 65 70 75 80
Рго РНе Сп Рне Маї Ага Азп 5ег Гей АїЇа Сіп І еи Агу Си Гуз Маї 85 90 95 25
Сіп Си Гей Сп Айа Ага Аг Ре 5ег 5ег Агу Тиг Тиг ГГ еи Спу Пе 100 105 110
Зо
Аа Ма! Рне Маї Аа Іе Г еи Ні Тгр ГІ еи Ні Гей Маї Тнг Геи Ре 115 120 125 35 Сі Азп Авр Ага Ні Ре 5ег Ніз І еи бег 5ег І еи СІш Агу Сі Меї 130 135 140
Тиг Рне Аго Тнг Сім Меї Су І еи Туг Туг 5ег Туг Рне Гуз ТНг Пе 40 (145 150 155 160
Пе Сім Аїа Рго бег Рпе Геи Сіи Спу І еи Ттр Меї Пе Меї Азп Азр 165 170 175 45
Ага ГГ еи Тнг Сім Туг Рго Г еи Пе Пе Авзп Аа Іе Гуз Агу РНе Ніб 180 185 190 50
Ї еи Туг Рго Спи Ма! Пе Пе Ага 5ег Тгр Туг Су5 Тиг Рне Меї Спіу 195 200 205 55 Пе Меї Азп І еи Ре Сту Гей Сім Тиг Гуз Тиг Суз Тр Азп Маї Тнг 210 215 220
Ага Іе Спи Рго І еи Азп С1и Маї Сип бег Суз Си СПУ Їеи Су Азр 60 00225 230 235 240
Рго АІа Суз Ре Туг Маї Спу Ма! Пе РНе Іе Ге Авзп Су І еи Меї 245 250 255
Меї С1у І еи Рпе РНе Меї Туг С1у Аа Туг І еи Зег Сіу ТНг Сп І еи 260 265 270
Сіу СПУ І еи Пе ТАг Ма! Геиш Су РНе Рнпе Рне Авп Ні Стпу См Аїйа 275 280 285
ТАг Агу Маї Меї Ттр ТАг Рго Рго Ге Агу Си Зег РНе Зег Туг Рго 290 295 00
Рпеє Г єм Маї І еи Сііп Меї Суз Іе І еи ТНАг І еи Пе Ге Агоу ТАг Зег 305 310 315 зго зег Азп Авр Аг Ага Рго Ре Пе Аа І еи Суз І еи 5ег Азп Маї Аіа 325 330 335
Рпе Меї Г еи Рго Тгр Сіп Ре Аїа Сп Рне Пе Гей Рне Тнг Сп Пе 340 345 з50
Зо
Аа 5ег І єи Рне Рго Меї Туг Маї Ма! Спіу Тук Пе Спи Рго 5ег І уз 355 360 365
РНе Сп ГІ уз Пе Пе Тук Меї Азп Меї Пе 5ег Ма! ТНг І еи бег Рне 370 375 зво
Пе Геи Меї Рне Сіу Авзп 5ег Меї Туг І еи 5ег бег Туг Туг Зег 5ег 385 390 395 400 зегі еи ГГ еи Меї ТНг Ттр Аїа Іе Пе ГІ еи Гуз Ага Азп Си Пе Ссіп 405 а410 415
Гуз І еи Су Маї 5ег І уз І еи Азп РНе Тр І еи Пе Сп Сіу бег Аа 420 425 430
Тр Тр Суз Сіу ТАг Пе Пе Геи Гуз РНе ГГ еи Тнг 5ег Гуз Пе І еи 435 440 445 ау Маї Зег Авр Ніз Іе Аг Г еи 5ег Азр І єи Іе Айа Аїа Ага Пе 450 455 460
І еи Агу Туг Тиг Авр Рне Азр ТНг І єи Пе Туг ТНг Суз Аа Рго Сі во 465 470 475 480
Рпе Ар РНе Меї Си Гуз Аа ТНг Рго ГГ еи Ага Туг ТАг Гуз ТНг І еи 485 490 495
І еи І єи Рго Маї Ма! Меї Маї! Пе Тниг Суз РНе Пе Рне Гуз Гуз ТНг 500 505 510
Ммаї Агу Азр Іе 5ег Туг Ма! Г еи Аа Тниг Азп Іе Туг І еи Ага Гуз 515 520 525 іп Ге ей Си Ні 5ег Сім Ге Аїа Ре Ні ТНг І єи Сіп І еи Гей 530 535 540
Ма! Рне ТНг Аа Г еи Апа Іе І еи Пе Меї Агу Г еи ГГ уз Меї Рне ГІ еи 545 550 555 560
ТАг Рго Ні Меї Суз Маї Меї Аа 5ег І еи Пе Суз бег Агу Сіп І еи 565 570 575
Рпе Сту Тгтр Геи РНе Аг Агу Маї Агу РНе Сім Гуз Ма! Пе Рпе Спу 580 585 590
Зо
Пе Геи Тиг Маї Меї Зег Пе Сіп Спіу Туг Аіа Авп ГГ еи Агу Авп Сп 595 600 605
Тер Зег Пе Пе Сіу Спи Рне Авп Авп Гей Рго Сп Спи Спи Гей Ге 610 615 в2го
Сіп Тгр Пе Гуз Туг 5ег Тиг ТАг Зег Азр Аа Маї Ре Аїа Сіу Аа 625 630 635 640
Меї Рго Тнг Меї Аїйа 5ег Пе Гуз І еи 5ег ТНг І еи Ні Рго ЇІе Маї 645 650 655
Авп Ні Рго Ніз Туг Спи Ар Аа Авр Ге Ага Аа Аго ТНг Гуз Пе 660 665 670 ма! Туг Зег Тиг Туг Бег Агу Гуз 5ег Аїа Гуз Сім Маї Агу Авр Гуз 675 680 685
Ї еи І єи Сі І еи Ні Маї Азп Туг Туг Ма! Гей СіПш Си Аа Тгтр Суз 690 695 700 маї маї Ага ТНг Гуз Рго Сіу Суз Зег Меї І еи Си Пе Тгтр Азр Маї 60 705 710 715 720
Сі Авр Рго Зег Авзп Аа Айа Авзп Рго Рго І єи Суз Зег Ма! І еи ГГ еи 725 730 735
Сіш Азр Аїа Аго Рго Туг Рпе Тпиг Тиг Маї Ре Сп Авп з5ег Ма! Туг 740 745 750
Ага Маї І єи Гуз Маї Авп 755 «210» 30 «211» 316 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «400» 30
Меї Аїйа 5ег Аа Авр Сі І еи Тнг РНе Ні Сі Рне Спи Си Аа ТНг 5 10 15
Азп Ге І ви Аа Азвр ТНг Рго Азр Аа Аа Тнг Тнг 5ег Агу 5ег Азр 20 25 Зо іп Ге Тиг Ро СіІп Сіу Ніз Ма! Ага Маї Аа Маї Спу бЗег Сіу Су зег Туг Су АІа Си Ар Сі Ма! Спи Сім СпПш бег Авр І уз Аа Аа 35 50 55 60
Ї ей Геи Сп Спи Спп Сіп Сп Сп Сп Сп Рго Сіу РНе Тгр Тиг Ріе 65 70 75 80 40 зег Туг Туг Сп 5ег Ріпе РНе Азр Маї Авр Тниг 5ег Сіп Ма! І еи Азр 85 90 95 45
Ага Пе Гуз Спу Бег еи І еи Рго Агу Рго С1у Ніз Азп РНе Маї Аг9 100 105 110
Ніз Ніз І еи Ага Авп Агу Рго Азр І еи Туг Спіу Рго РНе Тгр Пе Суз 115 120 125
Аа ТНг І еи АЇа РнНе Маї І еи Аа Ма! Тнг сту Авп І еи ТНг Гей Маї 130 135 140
І еи Аа Сіп Агу Аг Авр Рго зе" Іе Ніз Туг 5ег Рго Сп Ре Нів 145 150 155 160 60
Гуз Ма! Тиг Маї Аа Су Пе 5ег Пе Туг Суз Туг Аа Тр І єи Маї 165 170 175
Рго Г єм Аа Г єи Тгтр Сіу РНе ГГ еи Аго Тгр Аго Гуз Сту Маї Слп Сі 180 185 190
Агу Меї Су Рго Туг Тиг Рпе Геи Сіи ТАг Ма! Суз Пе Туг Спу Туг 195 200 205 зег І еи Ре Маї РНе Іе Рго Меї Маї Маї І єи Тр Геи Іе Рго Маї 15. ДЦ210 215 220
Рго Тр еи Сіп Тгр Гей Рне Су Аїпа І єи Аа І еи Стпу І еи 5ег Аа 225 230 235 240
Аа СУ І еи Маї Рне Тнг ГГ еи Тр Рго Маї Маї Аг Сіи Авр ТНг Ага 245 250 255
Ї еи Маї Аа Тнг Маї ГГ еи І еи 5ег Маї Маї Маї Геи І ви Ніз Ага Гей 260 265 270
Гей Аа Меї Сіу Суз І уз І еи Туг Рне РНе Сп 5ег І еи Рго Рго Сі 275 280 285
Азп Маї Аа Рго Рго Рго Сп Пе Тнг 5ег І еи Рго 5ег Авп ЇІе Аіа (290 295 з00
Ї еи 5ег Рго ТАг І еи Рго Сп 5ег І еи Аа Рго Зег 305 310 315 «2105 31 «2115 241 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «4005 31
Меї Гуз РНе ПІе ГІ еи ГІ еи Тгтр Ага ГІ еи І еи Авп Г єи ТНг Маї Аа І еи 5 10 15
Аа Рне Авп Рго Азр Туг Тнг Маї Зег Зег ТАг Рго Рго Туг І еи Маї 20 25 Зо
ТугГеи Гуз Зег Азр Туг Геи Рго Суз Аа Слу Маї І еи Пе Нів Рго 35 40 45 60
Ї еи Ттр Ма! Іе Тнг Айва Аа Ніз Суз Авп І ви Рго Гуз І еи Аго Маї 50 55 60
Пе Геи Су Маї Тнг Пе Рго Аа Авр 5ег Азп Си Гуз Нів І ви Сп 65 70 75 80
Уа! Пе Спіу Тук Сіи Гуз Ме Пе Ні Ні Рго Ні Рне 5ег Маї ТНг 1085 90 95 зег Пе Азвр Ні Азр Іе Меї І єи Пе Гуз І еи Гуз Тиг Спи Аа Спи 100 105 110
І еи Азп Азр Туг Маї Гуз І еи Аа Азвп І єи Рго Туг СіІп ТАг Пе Бег 115 120 125
Сіи Азп ТНг Меї Суз Зег Маї 5ег Тниг Тгтр Зег Туг Азп Ма! Суз Азр 130 135 140
Пе Тук Гуз Си Рго Авр 5ег І еи Сп Тнг Ма! Азп Пе 5ег Ма! Пе 145 150 155 160 зег Гуз Рго Сп Суз Агу Азр Аа Туг Гуз ТНиг Туг Азп Пе Тиг Спи 165 170 175
Азп Меї І єи Суз Маї Спіу Пе Маї Рго Стпу Ага Ага Сіп Рго Суз ГГ ув 180 185 190
Сіш Маї 5ег Аїа Аїа Рго Аа Пе Суз Азп Сіу Меї Геи Сп С1у Пе 195 200 205
Ї еи бег РНе Аа Ар аїу Суз Ма! І еи Ага Аа Азр Маї Су Пе Туг 210 215 220
Аа Гуз Пе РНе Туг Туг Пе Рго Тр Іе Си Азп Маї Пе Сіп Авзп 225 230 235 240
Авп «2105» 32 «2115 1172 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «4005» 32 60
Меї 5ег Рго Ар Маї Рго І єи І єи Азп Ар Туг Гуз Сіп Азр Рпе Рпе 5 Гей Гуз Агу Ре Рго СіІп ТНг Маї Геи Спіу Су Рго Агу РНе Гуз ГІ еи
Зо
Сіу Туг Суз Аа Рго Рго Тут Пе Туг Маї Азп Сіп Пе Пе Геи Рпе 10.35 40 45
Ї еи Меї Рго Тгр Ма! Ттр Спіу Сіу Ма! СІуУ ТНг І еи Геи Туг Сіп ГГ еи 50 55 60 15
Су Пе Г еи Гуз Азр Туг Туг ТНАг Аа Ага Геи 5ег Сіу Спу Ї еи Меї 65 70 75 80 20
Ї еи Рне ТНг Аа РНе Ма! Пе Сіп РНе Тнг 5ег І єи Туг Авіа Гуз Авп 85 90 95 25 Гуз Бег ТНиг ТАг Ма! Сіи Ага Іе І еи Тиг Тнг Ар Пе ГГ еи Аа Сі 100 105 110
Сіш Авр Си Ніз Спи Рпе Тнг 5ег Суз Тнг Спу Аа Сім Тнг Ма! Гуз 115 120 125
Ре ГГ еи Пе Рго Су Гуз Гуз Туг Маї Аа Азп Тнг Маї Ре Нів 5ег 130 135 140
Пе Ге Аїа Су І еи Аа Суз Стпу Геи Су Тиг Ттр ТугІ еи Геи Рго 145 150 155 160
Азп Ага Іе ТНг Геи І еи Туг Спу 5ег Тиг Спу Спу ТНиг Айва Г еи І еи 165 170 175
Рпе Ріє РНе Су Тгр Меї ТнНг І єи Суз Іе Аїа Сім Туг Зег І еи Пе 180 185 190 ма! Азп Тнг Ага Тнг Сіи Тнг Аа Тиг Рне СіІп ТАг Сіп Авр Тнг Туг 195 200 205
Сіш Пе Пе Рго І еи Меї Агу Рго ГГ еи Туг Пе Рпе Рне РнНе Маї 5ег 210 215 220 ма! Авр Геи Айа Ніз Ага РнНе Маї Маї Азп Меї Рго Аїа Геи Сі Нів 225 230 235 240 60
Меї Азп аїп Їе Геи Ніз Пе І еи Ре Маї РнНе І єи Рго РНе Геи Ттр 245 250 255
Аа! еи пу ТНг еи Рго Рго Рго Азвр Аа Геиц ГГ еи ГГ еи Тгр Аа Меї 260 265 270
Сіш Сп Ма! Геи СПи Рпе Стпу Геи Спіу Спіу Зег Зег Меї Зег ТАг Нів 10275 280 285
Ї еи Агу І єи Геи Маї Меї РнНе Іе Меї 5ег Аа Спіу ТНг Аа Пе Аа 290 295 з00 зег Туг Ре ЇІе Рго 5ег ТНг Ма! Сіу Маї Ма! Геи Рпе Меї ТАиг Стпу 305 з10 315 зго
Рпе Стпу РНе ГГ еи ГІ еи 5ег І еи Авзп І ви 5ег Азр Меї Су Нів Гуз Пе 325 330 335
СПУ ТАг Гуз бег І уз Азр І еи Рго бег Су Рго Сі Гуз Ні Рне 5ег 340 345 350
Тр Гуз Сі Суз І еи Рпе Туг Пе Іе Пе І еи Ма! Гей Ада Гей Ї еи 355 360 365
Сіи Тиг Зег еи Г еи Ні Ніз Ре Аїа Сіу Ре Зег Сп Пе 5ег Гуз 370 375 з80 зег Азп 5ег С1Іп Аа Пе Ма! Спу Туг Спу Геи Меї Пе Гени І еи Пе 385 390 395 400
Пе Геи Тер Іе ГІ еи Ага Сти Пе Сіп Зег Ма! Туг Пе Пе Спу Пе 405 а410 415
Рпеє Агу Авп Рго Ре Туг Рго Гуз Ар Маї Сіп Тнг Ма! Тнг Ма! Рне 420 425 430
Рпе Спи Гуз Сп ТНг Аго Геи Меї Гуз Пе Сіу Пе Маї Ага Ага ІПе
Бо 435 440 445
Геи Геи Тнг Гей Маї Зег Рго Рне Аїа Меї Ге Аа Рне І єи 5ег І еи 450 455 460
Азр Зег 5ег І еи Сп Су Гей Нів Зег Ма! Зег Ма! Суз Пе Сіу Ре 465 470 475 480 60
Тпиг Агу Аа Рне Аг Меї Маї Тр Сп Азп Тпг Сім Авзп Ага гГеи Ї єи 485 490 495
Сім ТАг Ма! Пе Маї 5ег Тнг Маї Ніз І еи Пе бег 5ег ТНг Азр Пе 500 505 510
Тр Тр Авп Ага 5ег Гей Ар Тпг Су ГГ еи Агу І еи Геи ГГ еи Ма! Спу 10515 520 525
Пе Пе Аго Авр Ага Геи Пе Сіп РНе Пе 5ег Гуз І еи Сп Рпе Аа 530 535 540 ма! Тнг Маї І еи Геи ТАг Зег Тгтр Тнг Сім Гуз Гуз Сп Агу Агу Гуз 545 550 555 560
Тиг Тиг Ага Тнг ГГ еи Суз Пе І еи Азп Пе Маї Ре 5ег Рго Ре Маї 565 570 575
Ге Маї Пе Ге Маї Рне 5ег ТАг Ге Геи 5ег Зег Ріо Ге Геи Рго 580 585 590
Ї еи Рне ТНг І еи Рго Маї Рне І єи Маї Сіу Рне Рго Агу Рго Іе Сіп 595 600 605 зЗег Пр Рго Су Аа Аа Сіу Тнг Тниг Аа Суз Ма! Суз Аа Азр ТНг 610 615 620 ма! Туг Туг Туг Сіп Меї Маї Рго Ага Г еи Тнг Аа Маї Геи Сп ТНг 625 630 635 640
Аа Меї Аа Аа Сіу бегі еи СПУ Г еи Ї еи Ї еи Рго Сіпу 5ег Ні Туг 645 650 655
Ге Су Агу Ре СіІп Азр Аго ГІ єи Меї Ттр Пе Ме! Пе І еи Спи Сув 660 665 670
Сіу Туг Тиг Туг Су 5ег Пе Авп Пе Гуз Спу Геи Си Геи Сп Спи 675 680 685
Тпиг Бег Суз Ні ТНиг Ага Сім Аа Агу Ага Маї Азр Сіи Маї Рпе Сі 690 695 700
Азр Аа Рпе Си Сіп СПм Туг Тиг Агу Маї Суз Зег І еи Авп Си Ніб 705 710 715 720 60
Рпе Сту Авп Маї І єи Тиг Рго Суз Тниг Ма! І еи Рго Маї Гуз І еи Туг 725 730 735
Зег А5р Аа Агу Авзп Маї ГГ еи 5ег Спу Пе Пе Ар 5ег Ніз Сіи Авп 740 745 750
Ї еи Гуз Сіи РНе Гуз Сіу Азвр І єи Пе Гуз Маї І еи Маї Тгр Пе І еи 10755 760 765 ма! Сп Туг Суз Зег Гуз Агу Рго Сіу Меї Гуз Си Авзп Маї Ні5 Авп 770 715 780
Тиг ам Авп Гуз ау Гуз Айа Рго І єи Меї І еи Рго Аа Геи Авп ТНг 785 790 795 800
Ї еи Рго Рго Рго Гуз 5ег Рго Си Авр Пе Авр 5ег І еи Азп 5ег Си 805 810 815
ТНгРНе Авп Азр Тр 5ег Азр Ар Азп Іе РНе Азр Азр Си Рго Тиг в20 825 830
Пе Гуз Гуз Ма! Пе Спи Спи Гуз Ні Сп І еи Гуз Авр Геи Рго Спіу
Зо 835 840 845
ТАг Авп І єи РНе ЇІе Рго Сіу бег Ма! СІш бег СіІп Агу Ма! Спу Азр 850 855 860
Ні5 Зег ТАиг Спу Тнг Маї Рго Сім Авзп Азр І єи Туг Гуз Аа Маї Гей 865 870 875 880
Ї ви Су Туг Рго Аа Маї Ар Гуз Спу Гуз Сп СПм Ар Меї Рго Туг 885 890 895
Пе Ро І еи Меї Сіи Рне 5ег Суз 5ег Ні 5ег Нів І еи Маї Суз І єи 900 905 910
Рго Аа Сім Тгтр Ага Тниг бег Суз Меї Рго 5ег Зег І уз Меї Гуз Спи 915 920 925
Меї 5ег 5ег І еи РНе Рго Сіи Авр Тр Туг Сп РнНе Маї Г еи Аг Сіп 930 935 940
Ї еи Си Суз Туг Ні Зег Си Си Гуз Аа 5ег Азп Маї Геи Сім Спи 945 950 955 960 60
Пе Аїа Гуз Ар Гуз Ма! І еи Гуз Азр РНе Туг Маї Ніз ТНг Ма! Меї 965 970 975
ТАгСуз Тут Рпе 5ег І еи Ре Слу Пе Азр Азп Меї Аїа Рго 5ег Рго 980 985 990
Су Ніз Пе Геи Агу Маї Туг Сіу Спу Ма! Гей Рго Ттр Зег Маї Аа 995 1000 1005
Ї еи Азр Тр еи Тиг Сі Гуз Рго Сім Геи РНе Сп Геи Аа Гей 1010 1015 1020
Гуз Аіа РНе Ага Туг ТигіІєеи Гуз Геи Меї Пе Ар Гуз Аа 5ег 1025 1030 1035
Ї еи Сіу Рго Пе Сіи Азр Рпе Аг9 Сі Ї ей Пе Гуз. Тугі еи Сім 1040 1045 1050
Сім Туг Си Агу Авр Ттр Туг Пе СІу І еи Ма! Зег Азвр Си ГГ ув 1055 1060 1065
Тр Гуз Си Аа Пе Геи Сіп Сім Гув Рго Тугі ей РНе 5ег І еи 1070 1075 1080
Сіу Туг Авр 5ег Азп Меї Сіу Пе Туг Тиг Спу Ага Ма! І еи 5ег 1085 1090 1095
Їеи Сіп Спи Гей еи Пе Сіп Маї Спу Гуз Гей Азп Рго Сім Аа 1100 1105 1110 ма! Агд Су Сіп Тгр Аа Азп Геи 5ег Тгтр Сіи Г еи Геи Туг Аа 1115 1120 1125
ТАгАвзп Авзр Авр Си Си Агу Туг Зег Пе Сп Аа Нів Рго І ей 1130 1135 1140
Геи Гени Агу Авп Геи ТНг Ма! Сп Аа Аа Сіи Рго Рго Геи Спу 1145 1150 1155
Туг Рго Те Туг Зег Зег Гуз Рго ГГ еи Ніз Пе Ні Геи Туг 1160 1165 1170 «2105» ЗЗ3 «2115» 346 «212» Білок 60 0 «2135» Ното заріеп5
«4005» ЗЗ3
Меї ГГ еи Гуз Гуз Рго І еи 5ег Аїа Маї Тнг Ттр І еи Суз Пе РНе Пе 5 10 15
Уаї АІа Рне Маї 5ег Ні Рго Аа Тгр І єи Сп ГГ уз І єи бе" І уз Нів 20 25 Зо
Гуз Тнг Рго Аа Сіп Рго Сп І еи ГГ уз Аа Аа Азп Суз Суз Си Си 35 40 45 ма! Гуз Сім І еи Гуз Аїа Сіп Маї Аа Ази І єи 5ег 5ег І еи ГГ еи Зег 50 55 60 сій Ге Авп Гуз Гуз Сіп Си Агу Авр Тр Маї Зег Ма! Ма! Меї Сп 65 70 75 80 ма! Меї Сім Геи Спи 5ег Азп 5ег Гуз Агу Меї Сім Бег Ага ГІ еи ТНг 85 90 95
Азр Аа Си Зег Гуз Туг Зег Сіи Меї Азп Азп Сп Пе Азр Іе Меї 100 105 110
Зо
Сіп ГГ еи Сп Аа Аа Сп Тнг Маї ТАиг Сп ТАг Зег Аа Азвр Аа Пе 115 120 125
Туг Азр Суз 5ег Зег І еи Туг СіІп Гуз Азп Туг Ага Пе Зег Спіу Маї 130 135 140
ТугГуз Гей Рго Рго Азр Ар РНе І еи Сіу 5ег Рго Сім І еи Си Маї 145 150 155 160
Рпе Суз Азр Меї Спи Тит Зег Сіу Спіу Спу Ттр ТНг Пе Пе Стій Аг 165 170 175
Агао Гуз 5ег С1у І еи Маї Зег Рпе Туг Агоу Азр Ттр Гуз Сіп Туг Гув 180 185 190
Сіп Сіу Рпе Су Зег Пе Агу Сіу Авр Ре Ттгр ГГ еи Сіу Авп Си Нів 195 200 205
Пе Нів Ага ГГ еи 5ег Аг СіІп Рго ТАг Аго І еи Агу Маї Си Меї Спи 210 215 220 60
Азр Тір Сі Стпу Авп І ви Аго Туг Аа Сіи Туг 5ег Ніз РНе Маї І еи 225 230 235 240 ау Азп Си ГГ еи Авп 5ег Туг Агу ГГ еи Ре ГІ еи Стпу Азп Туг Тиг Спу 245 250 255
Азп Маї сіу Азп Азр Аа ГІ єи Сіп Туг Ні5 Азп Азп Тпг Аа Рпе 5ег 10260 265 270
Тиг Гуз Азр Гуз Авр Азп Азр Авзп Суз І еи Авр Гуз Суз Аа Сп І еи 275 280 285
Аго Гуз Сіу Стпу Туг Тгтр Туг Азп Суз Суз ТНг Авр Зег Авп Гей Авп 290 295 00
Сіу Ма! Туг Туг Аго Геи Сіпу Сім Нів Авп Гуз Ніз Геи Ар Су Пе 305 з10 315 з2г0
ТНг Тр Туг Сіу Тр Ніз Сіу 5ег Тиг Туг Зег І еи Гуз Агу Маї Спи 325 330 335
Меї Гуз Пе Агоу Рго Сіш Азвр РНе Гуз Рго 340 345 «210» 34 «2115 752 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «400» 34
Меї Аа Сти Рго Сп Аа Спи 5ег Спи Рго І еи Геи Спіу Спу Аа Агу 5 10 15
Спу Сіу Спу Су Авр Тр Рго Аа С1у І еи Тк Тнг Туг Ага бег Пе 20 25 Зо
Сіп Маї Суу Рго Сіу Айа Ага Аїа Ага Тр Азр І єи Суз Пе Авр Сп 35 40 45
Аа Маї Маї Рне Іе Сім Азр Аїа Іе Сіп Туг Ага 5ег Пе Авп Нів 50 55 60
Аго Маї Авр Аа 5ег 5ег Меї Тр ГГ еи Туг Ага Аго Туг Туг 5ег Авп 65 70 75 80 60 ма! Суз Сп Агу ТНг Геи Зег Рпе ТАг Пе РнНе І! єи Пе Геи Рпеє ГІ єи 85 90 95
Аа РНе Іе Си Тиг Рго 5ег 5ег І еи ТНг Зег ТНг Аа Азр Маї Аг9 100 105 110
Туг Агу Аа Аїа Рго Тгр Сім Рго Рго Суз СІу Гей Тнг Спи 5ег Маї 10115 120 125
Сім Ма! І еи Суз І еи І еи Маї РнНе Аїйа АїІа Ар І єи 5ег Маї! Гуз СЛУ 130 135 140
ТугГеи РНе Су Тгр Аа Ніз РНе ап Гуз Авп Г еи Ттр І еи Ге сту 145 150 155 160
ТугГеи Маї Маї І єи Маї Ма! 5ег І єи Маї Азвр Тгр Тнг Ма! Зег І еи 165 170 175 зЗегеи мМаї Суз Ніз Сіли Рго Геи Ага Пе Агу Ага ГІ єи Геи Агу Рго 180 185 190
Ре РнНе Гени ЇЇ еи Сип Авп бег 5ег Меї Меї І уз Гуз ТНг І еи Гуз Сувз 195 200 205
Пе Ага Ттр 5ег ГГ еи Рго Сіи Меї Аїа 5ег Ма! СЛУ І еи ГГ еи ГГ еи Аа 210 215 220
Пе Ніз І єи Суз І еи Рпе Тнг Меї Рне Сіпу Меї І еи І еи РНе Аа Спу 225 230 235 240
Сіу Гуз Сп Азр Авр Сіу Сп Авр Ага Сі Ага Геи ТАиг Туг Ре Сіп 245 250 255
Авпі еи Рго Си Зег І еи ТНиг Зег І еи І веи Маї Геи І еи Тиг ТАг Аа 260 265 270
Азп Авп Рго Азр Маї Меї Іе Рго Аїа Туг 5ег Гуз Азп Ага Аа Туг 00275 280 285
Аа Іе Рне РнНе Іе Маї Рне Тнг Ма! Пе Сіу 5ег І еи РНе І еи Меї 290 295 00
Авпіі еи І еи Тнг Аа Пе Пе Тук бег Сп Рне Аго Сіу Туг І еи Меї 305 з10 315 320 60
Гуз Зег ГГ еи Сп ТАг 5ег І еи Ре Аго Аго Аг І еи Спу ТНг Аго Аа 325 330 335
Аа Ре Сі Маї Геи Зег 5ег Меї Маї Спу Спи СПу Спіу Аіа Рпе Рго 340 345 з50
Сіп Аїа Маї Слу Маї Гуз Рго Сп Авп І єеи Геи Сп Ма! Геи Сп Гув 10355 360 365 ма! ап ГГ еи Авр 5ег Зег Ніз Гуз Сіп Аа Меї Меї Си Гуз Маї Агд 370 375 зво зег Туг Су Зег Ма! І ей І еи 5ег АІа Си Сіи РНе Сіп Гуз І еи Рне 385 390 395 400
Азп Спи Геи Авр Агу 5ег Маї Ма! Гуз Си Нів Рго Рго Агу Рго Сі 405 а410 415
Туг Сп бег Рго Ре Геи Сп Зег Аа СіІп РНе І ви Ре Су Ніз Туг 420 425 430
Туг Ре Ар Туг І єи Су Азвп І єи Їе Аа Г єи Аа Азвп І єи Маї Зег
Зо 435 440 445
Пе Суз Маї РнНе Г єи Маї І еи Авр Аа Азр Маї ГГ еи Рго Айїа Си Агу 450 455 460
Азр Ар РНе Пе ГІ еи Сту Пе Геи Азп Суз Маї Ре Пе Маї Туг Туг 465 470 475 480
Ї ей Г еи Сім Меї І еи Ге Гуз Маї Рпе Аа Геи Су І еи Ага Спу Туг 485 490 495
Ге Бег Туг Рго бег Азп Маї Ре Азр Су ГГ еи Г еи ТАг Маї Маї І еи 500 505 510
Ї еи Ма! Геи Си Пе Зег ТАг І еи Аа Маї Туг Аг Геи Рго Нів Рго 515 520 525
Стпу Ттр Ага Рго Сіи Меї Маї Сіу Геи Ї еи 5ег І єи Тгтр Азр Меї ТНг 530 535 540
Ага меї! єи Азп Меї ГГ еи Пе Маї Рне Ага РНе Гей Агу Пе Пе Рго 545 550 555 560 60 зЗег Меї Гуз І еи Меї Аїа Маї Маї Аа 5ег Тниг Ма! Геи Су І еи Маї 565 570 575
Сп Азп Меї Агу АїЇа РНе Су С1у Пе Г еи Маї Маї Ма! Туг Туг Маї 580 585 590
Ре Аїа Іе Пе Спу Пе Авп Геи РНе Аг Сіу Маї Пе Маї Ага Гей 10595 600 605
Рго Сіпу Авп 5ег 5ег І еи Аїа Рго Аа Авп Су 5ег Аа Рго Суз Спіу 610 615 620 зег Рпе Спи Сп Геи Сім Туг Тгтр Аа Азп Азп Ріє Азр Ар РНе Аїа 625 630 635 640
Аа Аїа І єи Маї ТАг І еи Тр Аз І єи Меї Маї Ма! Азп Авп Тгр Сіп 645 650 655
Маї Рпе І еи Азвр Аа Туг Аго Агу Туг 5ег ау Рго Тгр Зег Гуз Пе 660 665 670
Туг Рне Маї ГГ еи Тр Тр Геи Маї Зег 5ег Ма! Ме Тр Маї Авп І єи 675 680 685
Рпеє Г еи Айа І єи Пе Гей Спи Авзп РнНе ГГ еи Нів Гуз Ттр Авр Рго Аг9 690 695 700 зег Ніз Геи Сп Рго Геи Аа Сіпу Тниг Рго Сім Аа ТАиг Туг Сп Меї 705 710 715 720
Тпиг Ма! Си Гей Геи Рне Ага Азр Пе І еи Спи Спи Рго Спіу Спи А5р 725 730 735
Сіш Ге Тиг СіІш Агу ГГ еи 5ег Сп Ні Рго Ніз І єи Тр Геи Суз Аго 740 745 750 «2105» 35 «2115 272 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «А00» 35
Меї Сіп Тер Азп Маї Рго Ага ТАг Маї 5ег Агу І еи Аа Аг Агу Тиг 5 10 15 60
Сув І еи Сім Рго Нів Азп Аа Сіу Геи РНе Сту Ні5 Су Сіп Авзп Маї 20 25 Зо
Гуз Сіу Рго Г еи І еи І еи Туг Азп Аа Сі 5ег І уз Ма! Ма! І еи Маї 35 40 45
Сіп слу Рго СіІп Гуз Сп Ттр Геи Ніз І еи 5ег Аа Аа Сіп Суз Маї 10.50 55 60
Аа Гуз Сім Агу Аго Рго ГГ еи Авр Айа Ні Рго Рго Сіп Рго Сіу Маї 65 70 75 80
І еи Агу Ніз Гуз Сіп Спу Гуз Сіп Ні Ма! Зег РНе Агу Агу Ма! Рпе 85 90 95 зег Зег Зег Аіа ТНг Аа Сп Спу ТАг Рго Сі Гуз Гуз Си Си Рго 100 105 110
А5р Ріо еи СіІп Авр Гуз 5ег Пе 5ег І єи Туг СіІп Агу РнНе Гуз Гуз 115 120 125
Тиг Рне Ага Сіп Туг Сіу Гуз Маї Г еи Пе Рго Маї Ніз І еи Пе ТНг 130 135 140 зег Су Маї Ттр Рпе Сіу ТАг Рне Туг Туг Аа Аїа ГГ еи Гуз Сіу Маї 145 150 155 160
Азп Маї Маї Рго РНе І єи Си І еи Пе С1у І еи Рго Авр 5ег Маї Маї 165 170 175 зег Пе ГГ еи Гуз Ап 5ег Сп 5ег Сіу Азп Аїйа І єи ТНг Ага Туг Аіа 180 185 190
Геи РНе Гуз Іе Аа Тнг Рго Аїа Ага Туг ТАг Ма! Тниг І ви Спіу Спу 195 200 205
Тпиг Зег Маї Тиг Ма! Гуз Туг І еи Агу 5ег Ні Счіу Туг Меї Зег ТНг 210 215 220
Рго Рго Рго Маї Гуз Си Туг І еи Сіп Азр Ага Меї Спи Спіи ТНк Гуз 225 230 235 240
Сіш Гей Пе Тнг СІ Гуз Меї Спи Спи ТАг Гуз Ар Агу ГІ еи Тиг Спи 245 250 255 60
Гуз Геи Сп Си ТАг Гуз Си Гуз Маї Зег РНе Гуз Гуз Гуз Маї Спи 260 265 270 «210» 36 «2115 402 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «4005» 36
Меї Меї Маї Ага ГІ еи Ага Сіу Аа 5ег Аа Г еи І єи Маї І еи Рне Геи 5 10 15
Аа Аа Рнпе Г єи Рго Рго Рго Сіп Суз ТНг Сип Ар Рго Аа Меї Маї
Зо 20 Ні ТупПе Туг Сп Ага Рне Ага Маї Геи Спи Сіп Спу Гей Спи Гув
Суз Тиг ап Аа Тниг Ага Аа Туг Пе Сіп Спи Рпе Сп Спи Рпе Зег 25. 50 55 60
Гуз Ап ЇІе бег Ма! Меї І еи Стпу Агу Суз Сп Тиг Туг Тнг 5ег Си 65 70 75 80
Зо
Туг Гуз 5ег Аа Маї Саіу Азвп Г єи Аа ГІ єи Аго Маї Сім Агу Аа Сп 85 90 95 35
Ага Си Ме Азвр Туг Пе Сп Туг ГГ еи Агу Сім Аа Азр Сіи Суз Пе 100 105 110 40 Си бег Сіи Азр Гуз ТНг і еи Аа Сіи Меї І єи І ви Сп Суши Аа Спи 115 120 125
Сім Сім Гуз І уз Пе Ага ТНг Гей Гей Азп Аа бег Суз Азр Азп Меї 45 130 135 140
Ї еи Меї Сіу Пе Гуз 5ег І єи І уз Пе Маї І уз І уз Меї Меї Авр ТНг 145 150 155 160
Ніз Слу 5ег Тгтр Меї Гуз Азр Аїа Маї Туг Азп з5ег Рго Гуз Ма! Туг 165 170 175
Ї ей Г еи Пе Стпу Зег Агу Азп Азп ТНг Маї Ттр Си Рне Аа Азп Пе 180 185 190 60
Аг Аа Рпе Меї Сіи Азр Азп ТНг Гуз Рго Аа Рго Аг Гуз Сп Пе 195 200 205
Гей Тип еи Зег Ттр Сп Спу ТАг Су Сип Ма! Ме Туг Гуз Сіу Ре 210 215 220
І еи РНе РНе Ні Авп Сп Аа Тнг 5ег Азп Сі Пе Пе Гуз Туг Авп 10225 230 235 240
Ї еи Сп Гуз Агу ТАг Маї Си Азр Ага Меї І еи Геи Рго Сіу Спу Маї 245 250 255
Сіу Аг Аа ГІ єи Маї Туг Сп Ні 5ег Рго 5ег ТАг Туг Пе Авр І єи 260 265 270
Аа Маї Азр Сім Ні Слу І еи Тгр Аа Іе Ні 5ег Сіу Рго Спу ТНг 275 280 285
Ні5 Зег Ніз І еи Ма! І еи Тиг Гуз Пе Си Рго Спіу ТАг ГГ еи Спу Маї 290 295 з00
Сім Ні 5ег Ттр Ар ТНг Рго Суз Ага 5ег Сп Авр Аа Сіи Аа 5ег 305 з10 315 320
Рпе Геи Геи Суз Стпу Ма! І еи Туг Маї Ма! Туг Зег ТАиг Спу Спу Сп 325 330 335
Сіу Рго Ніз Агу Пе Тнг Суз Пе Туг Авр Рго І еи Спіу ТАг Пе 5ег 340 345 з50
Сіш Си Авр ГГ еи Рго Авп ГГ еи РНе Рне Рго Гуз Агу Рго Агу 5ег Ніб 355 360 365 зег Меї Іе Нів Туг Азп Рго Агу Авр Гуз Сп ГГ еи Туг Аа Тр Азп 370 375 зво
Сіи Спу Азп Сп Пе Пе Туг Гуз Гей Сп Тниг Гуз Ага Гуз Геи Рго 385 390 395 400
Ї еи Гуз «2105» 37 «211» 246 «212» Білок бо «213» Ното заріеп5
«4005» 37
Меї С1іу Рго ап Ніз Ге Ага ГГ еи Ма! Сіп Геи Рпе Суз ГІ еи ГГ еи Спу 5 10 15
Аа Пе 5ег ТНг І єи Рго Ага Аа Сіу Ага І еи Гей Суз Туг Спи Аа 20 25 Зо
Тиг Ада бег Ага Рне Ага Аїа Маї Аа Рне Ні Авп Ттгр Гуз Тр І еи 35 40 45
Ї еи Меї Агу Азп Меї Маї Суз І уз Ї еи Сіп Сі Сіу Суз Спи Си ТНг 50 55 60
Ге Маї Ре Пе Спи Тнг Спу ТАг Аа Аго Сіу Ма! Маї Сіу Рпе Гуз 65 70 75 80
Спіу Суз 5ег Зег 5ег бег 5ег Туг Рго Аа Сіп Пе 5ег Туг І еи Ма! 85 90 95 зег Рго Рго Сіу Маї 5ег Пе Аа Зег Туг 5ег Агу Ма! Суз Ага зег 100 105 110
Зо
ТугГеи Суз Авзп Авп Геи ТНг Авп ГГ еи Си Рго РНе Маї Гуз І еи ГГ ув 115 120 125
Аа 5ег Тпиг Рго Гуз 5ег Пе ТАг 5ег Аіа 5ег Суз 5ег Суз Рго ТНг 130 135 140
Суз МаїЇ Слу Сіш Ніз Меї Гуз Азр Суз І ви Рго Азп РНе Маї ТНг ТНг 145 150 155 160
Азп Зег Суз Рго І еи Аа Аа бег Тиг Су Туг 5ег Зег ТНг ГГ еи Гуз 165 170 175
Рпе Сп Аїа Стпу РНе Геи Азп Тнг Тиг Рне Геи І еи Меї Сіу Суз Аа 180 185 190
Ага Си Нів Азп Сп І еи І еи Аа Авр РНе Ніз Ні Пе Спіу 5ег Пе 195 200 205
Гуз Ма! ТАиг Си Маї Геи Авп Іе Геи Си Гуз 5ег Сіп Пе Ма! Спу 210 215 220 60
Аа Аа бег 5ег Агу СіІп Авр Рго Аа Тгр Су Маї Ма! І єи СПУ І еи 225 230 235 240
Гей Рпе Аа Рне Ага Азр 245 «210» З8 10. «211» 2845 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «400» З8
Меї Аа І еи Су І уз Ма! І еи Аа Меї Айа ГГ еи Маї І еи Аа І еи Аа 5 10 15
Ма Геиш Стпу ЗегІ еи 5ег Рго Сіу Аа Агу Аа Сіу Азр Суз І уз СЛУ 20 25 Зо
Сіп Ага Сп Маї І ви Ага Сі Аа Рго Сіу РНе Маї Тниг Ар Сіу Аіа (ЗБ 40 45
Сіу Азп Туг бег Маї Азп Стпу Азп Суз Сі Тр Гей Пе Сім Аа Рго 50 55 60 зег Рго Сп Ніз Ага Іе І еи Геи Ар РнНе ГГ еи РНе ГГ еи Авр ТНг Сі 65 70 75 80
Су Тиг Туг Азр Туг І еи РНе Маї Туг Азр Су Авр 5ег Рго Агу Сіу 85 90 95
Рго Г еи ГГ еи Аа 5ег Геи Зег Су Зег ТАг Агу Рго Рго Рго Пе Си 100 105 110
Аа бег 5ег Спу Гуз Меї І еи Гей Ніз Геи Рне 5ег Азр Аа Азп Туг 115 120 125
Авп І еи Ї еи Стпу Рпе Авзп Аа 5ег Рпе Агу РнНе 5ег І еи Суз Рго Сіу 130 135 140
Сіу Суз Сп 5ег Ніз Спу Сіп Суз Сп Рго Рго Сіпу Ма! Суз АІа Су 145 150 155 160
Сім Рго Сіу Ттр Спу Су Рго Азр Суз СЛУ Ї еи Сп Сі Суз бег Аа 165 170 175 бо
Туг Суз Су бег Ніз СЛу ТНг Суз Аа 5ег Рго І єи С1іу Рго Суз Агу 180 185 190
Суз Сім Рго Су РНеє І єи Сіу Агу Аа Суз Азр І єи Ніз І єи Ттр Сім 195 200 205
Азп Сіп ау Аа Су Тр Тр Ні Азп Маї 5ег Аа Ага Азвр Рго Аіа 10210 215 220
Рпе 5ег Аа Ага Іе Стпу Аа Аа Сіу Аа РНе ГГ еи 5ег Рго Рго Сіу 225 230 235 240
І еи І еи Аа Маї Рне Стпу Сіпу Сп Авр ГГ еи Авп Авп Аа ГГ еи С1пу Азр 245 250 255
Ї еи Ма! Геи Туг Азп РНе 5ег Аа Азп ТНг Тгр Сіи бег Ттр Авр І ги 260 265 270
Зег Рго Аа Рго Айа Аа Аго Ні 5ег Ні Маї Аа Маї Аа Тгр Аа 275 280 285
Стпу БегІ єи Ма! Ї еиш Меї Су Спіу Спи І еи Авіа Азр Сіпу 5ег І еи ТАг зо 290 295 00
Азп Азр Маї Ттр АІа Рне 5ег Рго І єи Сіу Ага Су Ні Ттр Сім І еи 305 310 315 зго
І еи Аа Рго Рго Аа 5ег 5ег Зег 5ег Су Рго Рго Сіпу Геи Аа Спу 325 330 335
Ніз Ада Аа Аїа І єи Маї Ар Азр Маї Ттр І єи Туг Ма! Зег Спіу Спу 340 345 з50
Агу Тпг Рго Ніз Азвр І ви Ре 5ег 5ег С1пу І еи Рпе Агу РнНе Аг ГІ еи 355 360 365
Азр Бег Тиг Зег Спіу Спіу Туг Ттр Си Сп Ма! Пе Рго Аа Спу Спу 370 375 зво
Аг Рго Рго Аїа Аа ТНиг Суу Ні Зег Меї Маї РнНе Нів Аїа Рго 5ег 385 390 395 400
Ага Аа ГГ еи ГГ еи Маї Ніз Стпу Стпу Ні Агоу Рго 5ег ТАг Аа Ага Ріе 405 а410 415 60 зег Ма! Агу Маї Азп 5ег Тиг Си ГГ еи Рне Ніз Маї Азр Ага Ні Маї 420 425 430
Тер Ти ТАг і єи Гуз Стпу Агу Азр Су І ви Сп Спу Рго Аг Сі Аг9 435 440 445
Аа РНе Ні ТНиг Аа 5ег Ма! І еи Спу Азп Туг Меї Маї Маї Туг пу 450 455 460
Сіу Азп Маї Ніз Тнг Ніз Туг Сп Си си Гуз Суз Туг СПм Ар Стпу 465 470 475 480
Пе Ре Рпе Туг Ні І єи Спу Суз Ніз СіІп Тгр Ма! Зег Су Аа Спи 485 490 495
І еи Аїа Рго Рго Сіу Тниг Рго Сім Спу Ага Аїа Аа Рго Рго 5ег Спу 500 505 510
Аг9 Туг Зег Ні Маї Аа Аа Ма! І еи Спіу Спу Зег Маї І еи Геи Маї 515 520 525
Аа Сіу Спіу Туг 5ег Сіпу Аго Рго Агу Сіу Авр Геи Меї Аа Туг Гуз 530 535 540
Уа! Рго Рго Рне Маї Рне сСіІп Аа Рго Айа Рго Азвр Туг Нів І еи Азр 545 550 555 560
Туг Суз Зег Меї Туг ТНг Авр Ніз бег Ма! Суз бег Ага Авр Рго Си 565 570 575
Суз бег Ттр Суз Сіп Су Аа Суз Сіп Аа Аа Рго Рго Рго С1у Тиг 580 585 590
РгоГеи Су Аа Суз Рго Аїа Авіа 5ег Суз І еи Су І еи Спіу Ага Гей 595 600 605
Ї еи Сіу Авр Суз СіІп Аа Суз І єи Аа Рне 5ег 5ег Рго ТНг Аа Рго 610 615 620
Рго Аг Сіу Рго Су Тиг Геи Сіу Тгтр Суз Маї Ніз Авп Спи Бег Сувз 625 630 635 640
І еи Рго Агу Рго Си Сп Аа Агу Суз Агу Спу Сім Сіп Пе 5ег Спу 645 650 655 60
Тпиг Маї Сіу Тгтр Тгр Су Рго Аїа Рго Маї Ре Маї Тниг 5ег І еи Спи 660 665 670
Аа Суз Маї Тиг Сп бег РНе Г еи Рго С1у Г еи Ні Г еи Гей Тк Рпе 675 680 685
Сіп Сп Рго Рго Азп ТАг Зег СіІп Рго Азр Гуз Маї Зег Пе Ма! Аг9у 690 695 700 зег ТАг Ти Пе Тнг І еи Тнк Рго 5ег Аа Сіи Тнг Азр Маї 5ег І єи 705 710 715 720 ма! Туг Ага Сіу РНе Іе Туг Рго Меї ГГ еи Рго Спу Спіу Рго Спу Спу 725 730 735
Рго Сіу Аа Сі Азр Маї Аа Маї Тгр Тнг Ага Аїа Сп Аг ГГ еи Нів 740 745 750
Ма! І еи Аа Ага Меї Аа Ага Су Рго Ар Тиг Сіи Азп Меї Сім Спи 755 760 765 ма! ау Ага Тгр Маї Аїа Ніз Сіп Сім Гуз СПи ТАг Агу Ага Гей Сп 770 715 780
Ага Рго Сіу бег Аа Ага І єи РНе Рго ГГ еи Рго Сіу Агу Авр Нізв І уз 785 790 795 800
Туг АІа Маї Спи Пе Сп Спіу Сій Геи Азп Спу 5ег Аа Спіу Рго Спіу 805 810 815
Ні5 Зег Си Г еи ТНг Ге ГГ еи Тр Авр Аго Тпг Сіу Маї Рго Сіу Спу в20 825 830
Бег Си Пе бег Рне Рне РнНе І еи Си Рго Туг Агу 5ег Зег 5ег Суз 835 840 845
ТАг Бег Туг 5ег Зег Суз І еи Спіу Суз І еи Аіа Азр Сіп Сіу Суз Спу
Бо 850 855 860
Тр Суз Геи ТАг 5ег Аа ТНиг Суз Нів ГГ еи Ага Сіп СпПу Спу Айа Ніб 865 870 875 880
Суз Сіу Азр Азр Су Аа Стпу Стпу 5егіІ еи І еи Маї І еи Маї Рго Тнг 885 890 895 60
Ї еи Суз Рго І еи Суз Спи Си Ні Агу Авр Суз Ніз Аіа Суз ТНг Сп 900 905 910
А5р Рго Рпе Суз Си Тр Ніз Сіп 5ег ТНг Зег Аго Гуз Спу Азр Аа 915 920 925
Аа Суз Зег Ага Агу Су Ага С1пу Ага С1у Аа ГГ еи Гуз 5ег Рго Спи 10930 935 940
Сім Суз Рго Рго І еи Суз бег Сп Агу Ї еи Тнг Суз Си Авр Суз І єи 945 950 955 960
Аа Азп 5ег Зег СіІп Суз Аа Тр Суз Сп 5ег ТНг Ні5 Тиг Суз Рпе 965 970 975
Ї еи Рне Аїа Аїа Туг І єи Аа Агу Туг Рго Ніз Сіу Спу Суз Ага Спу 980 985 990
Тр Авр Авр 5ег Маї Ніз бег Сім Рго Агу Суз Агу бег Суз Азр Су 995 1000 1005
Рпе Геи Тнг Суз Ніз Сіи Суз Геи Сп Зег Ні Си Суз СПУ Ттр 1010 1015 1020
Суз Сіу Авзп Си Авр Авп Рго ТНг ГГ еи С1пу Агу Суз ГГ еи Сп Спу 1025 1030 1035
Ар Рпе 5ег Су Рго Ї еи Сіу Спіу Спу Азп Суз 5ег І єи Тр Маї 1040 1045 1050
Спіу Сі Су Ї еи С1пу І еи Рго Маї Аа І еи Рго АІа Агу Тгр Аіа 1055 1060 1065
ТугАїа Агу Суз Рго Авр Ма! Азр Спи Суз Ага Ге Су ГГ еи Аа 1070 1075 1080
Агу Суз Нів Рго Агу Аа Тиг Суз І еи Авп ТиАг Рго Геи 5ег Туг 1085 1090 1095
Сіи Суз Ні Суз Сп Агу Спу Туг Сип Спу Азр СІу Пе 5ег Нів 1100 1105 1110
Суз Азп Ага ТНиг Суз І еи Сім Авр Суз Сіу Ні Сіу Маї Суз бег 1115 1120 1125 60
Сіу Рго Рго Азр РНе ТАг Су Маї Суз Азвр І еи Сіу Тгтр Тиг Зег 1130 1135 1140
Ав5реи Ртго Рго Рго ТНг Рго Аїа Рго С1у Рго Рго Аїа Рго Аг9 1145 1150 1155
Суз бег Агу Азр Суз СЛу Суз 5ег Ре Нів 5ег Ні Суз Агу І уз 101160 1165 1170
Агу Спу Рго Сіу Рне Суз Азр Си Суз Сіп А5р Тр Типг Ттр Стпу 1175 1180 1185
Сім Ніз Суз Спи Ага Суз Агу Рго Сіу бег Рнпе Су Авзп Аа ТНг 1190 1195 1200
Спіу бег Агу Сіу Суз Агу Рго Суз Сіп Суз Азп СпПу Нів Сіу А5р 1205 1210 1215
Рго Агу Агу Су Ніз Суз Азр Азп і єеи бег Сіу Їеи Су Рпе Су 1220 1225 1230
Сіп Азр. Ніз Тнг Спи С1пу Аа Ні Суз Сіп Ге Суз 5ег Рго Спу зо 1235 1240 1245
Туг Туг саму Авр Рго Аго Аа Сіу Спу Зег Суз Рпе Аго Си Сувз 1250 1255 1260
Сіу Су Агу Ага Г еи ГГ еи Тнг Авп Маї 5ег Зег Ма! Аа ГГ еи Спу 1265 1270 1275 зег Агу Аг Ма! Сіу Спу Гей ГІ еи Рго Рго Сіу Сіу Су Аа Аа 1280 1285 1290
Агу Аа Стпу Рго Сіу Геи 5ег Туг Суз Маї Тгтр Ма! Маї 5ег Аїа 1295 1300 1305
ТАгаїш Сі ЇЇ еи Сп Рго Суз Аїа Рго Сіу Тигіеи Суз Рго Рго 1910 1315 1320
Ї еи Тиг Геи Тнг РНе 5ег Рго Авр 5ег 5ег ТНг Рго Суз ТНг І еи 1325 1330 1335 зЗег Туг Ма! Геи Аа Рпе Азр ау РНе Рго Агу РНе г еи Авр ТНг 1340 1345 1350 бо
Сіу Ма! Маї Сіп 5ег Азр Ага зе" 1 еи Іе Аіа Аіа РНе Суз Сіу 1355 1360 1365
Сп Агд Агу Авр Аго Рго Геи. Тнг Маї Сп Аа Гей Зег Сну Гей 1370 1375 1380
Ї еи Ма! Геи Ні Тгтр Сім АіІа Авп Су бег Зег Зег Тр Сіу Рпе 1385 1390 1395
Азп Аа 5ег Ма! Сіу 5ег АІа Агу Суз Спу 5ег Сіу ау Рго Спу 1400 1405 1410 зег Суз Рго Маї Рго Сіп Сіш Суз Маї Рго Сіп Азр ау Аа Аіа 1415 1420 1425
Сіу АІа сту Геи Суз Агу Суз. Рго Сп Спу Ттр Аа Сту Рго Нів 1430 1435 1440
Сбуз Ат Меї Аа І еи Суз Рго Сіи Азп Суз Азп Аа Ні Тиг Спіу 1445 1450 1455
Аа Сіу ТНг Суз Авзп Сп бег І ви Су Ма! Суз Ме Суз Аа Сі 0 1460 1465 1470
Сіу Рнпе Су Сіу Рго Азр Суз Аа ТНг Гуз еи Азр Сіу Спіу Сп 1475 1480 1485
Ї еи Ма! Тгтр Сіи ТигГеи Меї Азр 5ег Аг9 Геи Зег Аїа Азр ТНг 1490 1495 1500
Аа Зег Аго Ре Г єи Ні Ага І! єи Спу Ніз ТАиг Меї Маї Азр Су 1505 1510 1515
Рго Азр Аїа ТНг Гей Тгр Меї РНе Су С1пу Геи Спу Геи Рго Сіп 1520 1525 1530
СІуУГ єи Геи Су Авп І еи Туг Ага Туг Зег Ма! Зег. Сім Аго Агу 1535 1540 1545
Тр Тиг Сіп Меї І єи Аа Сіу Аа Сі Азр Сіу Спу Рго Сіу Рго 1550 1555 1560 зЗег Рго Агу Бег РНе Ні Аа АЇа Аа Туг Ма! Рго Аїа Сіу Аг9 1565 1570 1575 60
Сіу Аїа Меї ТугІ еи Гей Спіу С1у Їеи Тиг Аа Сіу. Спу Ма! ТНг 1580 1585 1590
Ага Азр РнНе Тр Маї! Геи Азп І еи Тиг ТНг Гей Сіп Тр Агу Сп 1595 1600 1605
Сіи Гуз Аа Рго Сп ТАг Ма! Си Г еи Рго Аа Маї Аїа су Нів 101610 1615 1620
ТигГеи ТНг Аа Агу Агу Су І еи 5егі еи ГГ еи ей Маї Сіу Спу 1625 1630 1635
ТугЗег Рго Сім Азп Сіу Рнпе Авп Сп Сіп Геш Гей Спи Туг Сп 1640 1645 1650
Ї еи Аіа. Тнг Су ТНиг Ттр Ма! Зег Спу Аа Сіп бБег Спу ТАг Рго 1655 1660 1665
Рго Тиг Су Г еи Туг Сіу Ніб Зег Аа Маї Туг Ні. Сіи Аа ТНг 1670 1675 1680
Азр 5ег І єи Туг Ма! Рне Сіу Су Рпе Аго РНе Ніз Маї Сі І еи 1685 1690 1695
Аа Аіа Рго бег Рго Сім Ге Туг ЗегГ еи Ні5 Суз Рго Авр Ага 1700 1705 1710
Тиг Тр 5ег еи ГГ еи Аа Рго 5ег Сіп Стпу Аа Гуз Агу Авр Ага 1715 1720 1725
Меї Агу Азп Маї Агу Сіу Зег Бег Агу Су Їеи Сіу Сп Маї Рго 1730 1735 1740
Ссіу Сім Сп Рго Стпу бег Тгтр Сіпу Рпе Аго Сім Ма! Аго Гуз Гуз 1745 1750 1755
Меї Аа Геиц Тр Аа Аа Г еи Аа Сіу Тиг Спіу Сіу РнНе І єи Спи 1760 1765 1770
Сіш Ме Зег Рго Ні5 Геи Гуз Спи Рго Агу Рго Агу Геи РнНе Нів 1775 1780 1785
Аа бег Аа еи її еи Сіу Азр ТНг Меї Маї Ма! Геи Спу Спу Ага 1790 1795 1800 60 зег Авр Рго Азр Си Рпе бег Зег Ав5р Ма Геи Гей Туг Сп Маї 1805 1810 1815
Авп Суз Авзп Аа Тр ей еи Рго Авр Геи ТНг Агу 5ег Аа 5ег 1820 1825 1830
Уа! Сіу Рго Рго Меї Сіи Сіи 5ег Маї АІа Ніз Аіа Маї Аа Аа 1835 1840 1845 ма! Спу З5ег Агу І еи Туг Пе Зег Сіу Сіу Рне Сіу Спу Маї Аа 1850 1855 1860
Їеи пу Агу Геи ГГ еи Аа Геи ТНг Гей Рго Рго Авр Рго Суз Ага 1865 1870 1875
Ге еи 5ег 5ег Рго Сім Аіа Суз Авп Сп Зег Сіу Аа Су5 ТНг 1880 1885 1890
Тр Суз Ні Сіу АІа Суз Ї еи бег Спу Азвр Сіп Аа Ніз Агу І еи 1895 1900 1905
Сіу Суз Спіу Спу бег Рго Суз Зег Рго Меї Рго Ага 5ег Рго Си 1910 1915 1920
Спи Суз Аг Ага І еи Агу Тиг Суз бег Сім Суз І ей Аа Аго Ніб 1925 1930 1935
Рго Агу ТНг І еи Сп Рго Спу Ар С1у Си Аа бег ТНг Рго Аг9 1940 1945 1950
Суз Гуз Тгтр Суз ТНг Азп Суз. Рго Си Сіу АІа Суз Пе Спіу Агу 1955 1960 1965
Ав5п Сіу Бег Суз Тиг Зег Сі Авп Азр Суз Аг Пе Авп Сп Агу 1970 1975 1980
Сіи Ма! РНе Ттр Аа Сіу Азп Суз 5ег Си Аа Аіа Суз С1пу Аа 1985 1990 1995
Аа Азр Суз Спи Сіп Суз Тиг Ага Спи Сіу Гуз Суз Меї Тгр ТНиг 2000 2005 2010
Аг Сп РНе Гуз Ага Тиг сіу Спи ТНг Ага Ага Пе Геи 5ег Маї 2015 2020 2025 60
Сіп Рго ТНг Туг Авр Тгтр Тиг Суз РНе 5ег Ніз 5ег І еи Ї еи Ап 2030 2035 2040
Ма! бег Рго Меї Рго Маї Си Зег 5ег Рго Рго Геи Рго Сув Рго 2045 2050 2055
ТАг Рго Суз Ніз І еи Ї еи Рго Азп Суз ТНг бег Су І еи Авр 5ег 2060 2065 2070
Гуз Счпу Аа Азр Спу Сіпу Ттр ап Ніз Суз Ма! Ттр 5ег 5ег 5ег 2075 2080 2085
Ї еи СіІп Сп Суз І еи бег Рго 5ег Тугі еи Рго Їеи Агу Суз Меї 2090 2095 2100
Аа Сіу Спіу Суз Сіу Аг ГГ еи Геи Ага Спу Рго Сіи 5Бег Сувз 5ег 2105 2110 2115
Ге аїу Суз Аа Сіп Аа ТАиг Сп Суз Айа І єи Суз Ге Аго Аг9 2120 2125 2130
Рго Ніз Суз Сіу Ттр Су Аіа Тгр Спіу Спу Сип Азр. Стпу Спу Спу 2135 2140 2145
Ага Суз Меї Сі Сіу Сіу Її еи бег СІу Рго Агу Азр Су еи ТНг 2150 2155 2160
Суз Сіу Ага Рго Сіу Аа бег Тр Аіа Рнеє І еи 5ег. Суз Рго Рго 2165 2170 2175 сій Азр Си Суз Аа Азп Стпу Нів Ніз Азр Суз Азп. Си ТНг Сп 2180 2185 2190
Авп Суз Нів Авр Сп Рго Ніз Спу Туг Си Суз Зег Суз Гуз ТНг 2195 2200 2205
Сіу Туг Тнг Меї Азр Азп Меї Тнг Су ГГ еи Суз Ага Рго Маї Суз 002210 2215 2220
Аа Сіп Сспу Суз Ма! Азп Спу 5ег Суз Ма! Си Рго Авр Ні Сувз 2225 2230 2235
Ага Суз Ні Рпе Сіу Рпе Ма! Сіу Ага Азп Суз 5ег. ТНг Сі Суз 2240 2245 2250 бо
Агу Суз Авзп Аго Ні бЗег Сім Суз Аа Сіу Ма! Спу Аа Агу Азр 2255 2260 2265
Ні Суз І еи Ге Суз Агу Азп Ні ТНг Гуз СПу Зег Ні Суз Си 2270 2215 2280
Сіп Суз Гей Рго Геи РНе Ма! Сіу бег Аіа Ма! Сіу Сіу СПУ ТНг 2285 2290 2295
Суз Агу Рго Суз Ні АІа Рне Суз Агу Сіу Азп 5ег Ні Пе Суз 2300 2305 2310
Пе Зег Аго Гуз Си ЇЇ еи СіІп Меї 5ег І уз Сіу СіІш Рго Гуз І уз 2315 2320 2325
ТугЗег Геи Авр Рго Спи Си Пе Сім Азп Ттр Ма! ТНг Спи Спу 2330 2335 2340
Рго 5ег Сіи Азр Си Аа Ма! Суз Маї Азп Суз Сіп Авп Авп 5ег 2345 2350 2355
Тугачїу сім Гуз Суз Сім Зег Суз Геи Сп Сіу Туг Ре Ге Гей зо 2360 2365 2370
Азр Счіу Гуз Суз Тиг Гуз Суз Сп Суз Авзп Су Ні Аа Азр Тиг 2375 2380 2385
Сув5 Азп. Си Сп Азр Спу Тиг Стпу Суз Рго Сувз Сіп Авп Авп ТНг 2390 2395 2400
Сі Тиг сту ТАг Суз Сіп Спчу 5ег 5ег Рго бег Азр Аг Агу Азр 2405 2410 2415
Суз Туг Гуз Туг СіІп Суз АІа Гуз Суз Агу Сіи бег. РНе Ніз СІу 2420 2425 2430 зЗег Рго Геи Сіу Спіу Сіп Сіп Суз Туг Аг Геи Пе З5ег Ма! Си
Бо 2435 2440 2445
Сіп Сім Суз Суз Гей А5р Рго Тпг Бег Сіп Тиг Азп Суз Ре Ні 2450 2455 2460
Сі Рго Гуз Агу Аго Аа Гей ау Рго Сіу Агу ТНг Маї Геи Рпе 2465 2470 2475 60
Сіу Ма! Сп Рго Гуз Ре Тпг Азп Маї Азр Іе Аг9 Геи ТАг І еи 2480 2485 2490
Ав5р Ма! ТНг Ріє Сту Аа Ма! Азр І єи Туг Ма! Зег. ТНг Зег Туг 2495 2500 2505
Азр Тиг РнНе Маї Маї Агу Маї Аїа Рго Азвр Тиг Сіу Маї Ні ТНг 102510 2515 2520 ма! Ніз Пе Сп Рго Рго Рго АЇа Рго Рго Рго Рго Рго Рго Рго 2525 2530 2535
Аа Азр Су Сіу Рго Агу Сіу Аїа Сіу Авр Рго Сіу Сіпу Аа Су 2540 2545 2550
Аа бЗег 5ег Спу Рго Сіпу Аіа Рго Айїа Сіи Рго Агу Маї Ага Спи 2555 2560 2565
Ма! Тр Рго Ага Сіу Геи Пе Тнг Туг Ма! Тнг Ма! Тиг Си Рго 2570 2575 2580 зег Аіа Маї Ге Маї Ма! Агу Су Маї Агу Авр Аго ГГ еи Ма! Пе 2585 2590 2595
ТАг Туг Рго Ніз Си Ні Ні Аїа її єи Гуз бег Зег Ага Рпе Туг 2600 2605 2610
Ге еи Геи Геи Сіу Ма! Су Азвр Рго бег Сіу Рго Су Аа Авп 2615 2620 2625
Спу бег Аа Азвр 5ег Сп СіуУ І еи ЇЇ еи Рне Рпе Аг асп Авр Сп 26530 2635 2640
Аа Ні5 Пе Авр Г еи Ре Ма! Рне РнНе 5ег Ма! Рпе РнНе 5ег Су 2645 2650 2655
РНе РнНе І еи Рне І єи бегіеи Суз Маї І еи І еи Тгр Гуз Аїа Гуз 5о 2660 2665 2670
Сіп Айа І єи Авр Сп Ага Сіп Спи Сп Агу Агу Ні Гей Сп Си 2675 2680 2685
Меї Тиг Гуз Меї Аа 5ег Ага Рго РНе Аїа Гуз Ма! Тниг Ма! Сувз 2690 2695 2700 60
Ре Ріо Рго Азвр Рго ТНг Аіа Рго Аа 5ег Аа Тгр Гуз Рго Аа 2705 2710 2715 ауГеи Рго Ріо Рго Аіа Рпе Аг Аг 5ег Сім Рго РнНе І еи Аа 2720 2725 2730
Рго Геи Геи Геи Тит Спіу Аіа сту Сіу Рго Тгтр Спу Рго Меї Спіу 102735 2740 2745
Сіу Су Суз Суз Рго Рго Аа Пе Рго Аа ТНг Тиг Аїа сту Гей 2750 21755 2760
Аг9 Аа ау Рго Пе ТиИгГеи Спи Рго Тпг Спи Азр Спу Меї Аіа 2765 2770 27175
Сіу Ма! Аа ТигіІ еиеи Гей Сп Гей Рго Сіу Сіу Рго Ні Аа 2780 2785 2790
Рго Азп ау Аа Суз І еи Сіу 5ег Аа Геи Маї Тиг ГІ еи Аго Ніб 2795 2800 2805
Ага Геи Ні Сіи Туг Суз Сіу Спіу Сіу Сіу Сіу АІа Спіу Спу бег зо 2810 2815 2820
Сіу Ніз. Сту Тиг слу Аіа Спу Аг Гуз СПУ Гей Гей Зег Сп А5р 2825 2830 2835
Азп Геи ТНг Зег Меї 5ег І еи 2840 2845 «210» 39 «2115» 586 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «400» 39
Меї Аїа Сім Спу Маї Рго Ага 5ег Рго 5ег 5ег Спіу Сім Спу 5ег Ага 5 10 15
Сіу Рго Ні 5ег Сіу Ма! Пе Сіп Тгр І еи Ма! Азр Азп Рне Суз Пе 20 25 Зо
Суз Сіи Спи Суз 5ег Маї Рго Агу Суз І еи Меї Туг Сім Пе Туг Маї 35 40 45 60
Сім ТАг Суз Сіу СіІп Азп Тнг Спи Авп Сп Маї Азп Рго Аа Тнг Рне 50 55 60 ау Гуз еи Маї Ага Геи Маї Рпе Рго Авр І еи Спу ТАг Агу Агу Ге 65 70 75 80
Сіу Тиг Аго Су 5ег Аїа Аго Туг Ніз Туг Азр Сіу Пе Суз Пе Г ув 1085 90 95
Гуз бег бег Рне РНе Туг Аа Сп Туг Суз Туг І еи Пе Спу Си Гуз 100 105 110
Ага Туг Ні Зег Сіу Азвр Аа Іе Аіа Рпе Сі Гуз 5ег ТНг Азп Туг 115 120 125
Авп 5ег Пе Пе СіІп Сп Сі Аа Тнг Суз Сі Авр Ні 5ег Рго Меї 130 135 140
Гуз Тиг Авр Рго Маї Сіу 5ег Рго І ви 5ег Сім Рпє Аг Агу Сув Рго 145 150 155 160
Рпе Геи Спи Сп Спи Сп Аа Гуз Гуз Туг Зег Су5 Азп Меї Меї Аа 165 170 175
Ре ГГ еи Аїа Азр Сти Туг Суз Азп Туг Суз Ага Азр Іе І ви Агу Авп 180 185 190 ма! Сім Авр Геи І еи Тиг Зег РНе Тр Гуз Зег І еи СіІп Сп Азр Тпг 195 200 205
Ма! Меї І еи Меї зе" ГГ еи Рго Авр Маї Суз Сіп Гей РНе Гуз Суз Туг 210 215 220
Ар Маї Сіп І еи Туг І уз Сіу Пе Си Ар Маї І еи І еи Ні Азр Ре 225 230 235 240
Ї еи Си Авр Маї Зег Пе Сп Туг І еи Гуз 5ег Маї Сіп Геи РНе Зег 245 250 255
Гуз Гуз Ре Гуз Г єи Тр І еи Геи Азп Аїйа Геи Си Спу Маї Рго Аа 260 265 270
Ї ей Г еи Сп Пе 5ег Гуз Геи Гуз Спи Ма! ТНг Геи Рне Маї Гуз Агу 275 280 285 60
І еи Агу Агу Гуз ТАг Туг Гей Зег Азп Меї Аа Гуз ТАиг Меї Ага Меї 290 295 00
Уа! Геи Гуз 5ег І уз Ага Агу Маї 5ег Ма! І еи Гуз бег Авр І еи Сп 305 з10 315 зго
Аа Пе Пе Азп Сп Спу ТНг І еи Аа Тнг 5ег Гуз І уз Аа І єи Аа 10325 330 335 зег Азр Агу бег Сіу Аа Ар Сім Геи Си Авп Авп Рго Сім Меї Гуз 340 345 з50
Сув І еи Агу Авп Гей Пе 5ег І еи Геи Сіу Тит 5ег ТНг Авр ГГ еи Ага 355 360 365
Уа! РНне Геи 5ег Суз І еи бег 5ег Ніз І еи Сп АІа РНе Маї РНе Сіп 370 375 зво
ТНгЗег Агу 5ег Гуз Сім Сім Ре Тиг Гуз Ге Айа Аа 5ег Рне Сіп 385 390 395 400
Ї еи Агу Тр Авп Г єи Г еи ГГ еи ТАг Аа Маї 5ег Гуз Аа Меї Тнг І ви
Зо 405 а410 415
Сув Ніз Ага Ар 5ег Ре Су 5ег Тр Ні І еи РНе Ніз Г еи Г еи І еи 420 425 430
Їеи Сли Туг Ме! Пе Ніз Пе Геи Сп бЗег Суз І еи Сім Спи Си Спи 435 440 445
Сім Сі Сім Азр Меї Спу ТНиг Ма! Гуз Си Меї І еи Рго Авр Азвр Рго 450 455 460
ТАгІГеи Сіу Сп Рго Авр Сп Аа Геи РнНе Ніз 5ег І еи Азп бег Зег 465 470 475 480
Ї еи бег СіІп Аа Суз Аа 5ег Рго бег Меї Сіи Рго І еи Спіу Ма! Меї
Бо 485 490 495
Рго Тнг Ніз Меї Сіу Сіп Спу Ага Туг Рго Маї Сіу Ма! Зег Азп Меї 500 505 510
Уа! Ге Агу Іе І єи Сіу РнНе І еи Маї Азр ТНг Аа Меї Су Авп ГГ уз 515 520 525 60
Ї еи Пе Сп Маї Ге ГГ еи Сім Ар Спи Тиг ТАг Ст Зег Аїа Маї Гуз 530 535 540
Геи Бегі ви Рго Меї Сіу Сіп Спи Аа І єи Пе ТАг Гей Гуз Ар Стпу 545 550 555 560
Сіп Сп РНе Ма! Пе Сіп Пе 5ег Ар Маї Рго Сіп Зег Зег Сім Азр 565 570 575
Пе Туг Ре Аг Сім Авп Азп Аїа Азп Маї 580 585 «210» 40 «211» 459 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «400» 40
Меї Спи Сіу бег Аа 5ег Рго Рго Спи Гуз Рго Агу Аа Агу Рго Аа 5 10 15
Аа Айа Маї І еи Суз Агу Су Рго Маї Сім Рго Геи Маї Рне І єи Аа 20 25 Зо
Зо
Азп Рне Аа ГГ еи Маї І еи Сп Спу Рго Геи Тиг ТНг Сп Туг Ге Ттр 35
Нів Агу Рпе 5ег Аа Авр І еи Спу Туг Азп Сіпу ТАг Агу Сп Агу Спу 60 40 ау Суз бег Азп Агу 5ег Аа Азр Рго Тиг Меї Сіп Спи Ма! Спи Те 65 70 75 80
Ї еи Тиг Зег Ніз Ттр ТНиг І еи Туг Меї Азп Маї Спіу Спу РНе І єи Маї 45 85 90 95
СПУ Ї єи Рне 5ег 5ег ТНг І єи І єи Су Аа Тр бег Азвр 5ег Ма! СЛУ 100 105 110 50
Ага Агу Рго ГГ еи Г еи Маї І еи Аа 5ег І еи Спу Геи ГГ еи ГГ еи Сп Аа 115 120 125 55
Ї еи Маї 5ег Маї Рне Маї Ма! Сіп Геи Сп Гей Ніз Ма! Спу Туг Рне 130 135 140 60
Уа! Геи Сіу Аг Пе Геи Суз Аа І еи І еи Сіу Азр Рпе Сіпу Су І еи 145 150 155 160
Теи Аа Аа бег РНе Аа 5ег Маї Аа Азр Маї 5ег Зег 5ег Агу 5ег 165 170 175
Агу Тнг Рне Аго Меї Аа ! єи ГГ еи Си Аа 5ег Пе Спу Ма! АІа Спу 10180 185 190
Меї ГІ еи Аа 5ег Гей ГГ еи Стпу Спу Ніз Тгтр Ге Агу Аа Сіп Стпу Туг 195 200 205
Аа Авп Рго Рне Ттр І єи Аа І єи Аа І єи І єи Пе Аа Меї ТнНг І еи 210 215 220
Туг Аа Аіа Ре Суз Ре Стіу Спи Тиг і еи Гуз Си Рго Гуз 5ег ТНг 225 230 235 240
Аг Ге Рпе ТНг РНеє Агу Ніз Ніз Агу 5ег Пе Маї Сіп І еи Туг Маї 245 250 255
Аа Рго Аа Рго Сіи Гуз Зег Ага Гуз Нізв І еи Аа ГІ еи Туг Зег І еи 260 265 270
Аа Іе Рне Маї Маї Іе ТАг Маї Ні Рне Су Аїа Сіп Азр Іе Гей 275 280 285
ТАгІ еи Туг Сім Гей 5ег ТНг Рго І еи Суз Тр Авр 5е" І уз І еи Пе 290 295 з00
Сіу Туг Спу 5ег Аа Аа Сп Ні І еи Рго Туг Геи Тиг Зег І еи Гей 305 310 315 з2г0
АаїеигГузіеиї еи Сп Туг Суз І ви Аа Авр Аа Тгр Маї Аа Сти 325 330 335
Пе Сну Геи Аїа РНе Азп Іе І еи Спу Меї Маї Ма! Рне Аїа Рпе Аа 340 345 З50
ТА Пе Тнг Рго І єи Меї РНе Тнг Спу Туг СІуУ Гей Ї еи РнНе І єи 5ег 355 360 365
І еи Ма! Пе Тнг Рго Маї Іе Аго Аїа Гуз Геи зе" Гуз І ви Маї Ага 370 375 з80 60
Сіи Тиг Сі Сп С1у Ага Геи РНе 5ег Айа Маї Аіа Суз Маї Азп 5ег 385 390 395 400
Гей Аа Меї І еи Тнг Аа бег Спу Пе Рне Авп 5ег І єи Туг Рго Аіа 405 а410 415
Тиг Геи Азп Рпе Меї Гуз Спіу Ре Рго Ре ГІ єи ГГ еи Сту Аа Су Гей 10420 425 430
Ї еи І єи Пе Рго Аїйа Маї І еи Пе Спіу Меї Геи Сі І уз Аа Азвр Рго 435 440 445
Ніз Геи Сім Ре Сп Сип Рне Рго Сп 5ег Рго 450 455 «2105» 41 «2115 173 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «4005» 41
Меї Ніз Ттр Гуз Меї ГеиГ еи Гей Ге ГГ еи І еи Туг Туг Азп Аа Сіи 5 10 15
Зо
Аа 5ег Меї Суз Ні Ага Тр 5ег Ага Аа Маї Г еи Рне Рго Аа Аіа 20 25 Зо
Ні Агу Рго Гуз Агу 5ег Зег 5ег І еи Рго ГІ еи Авп Рго Маї І еи Сп 35 40 45
Тиг5егі еи Сіш Си Маї Сім І еи Ї еи Туг Сі РНе Геи І еи Аа Спи 50 55 60
Ї еи Сі Пе бег Рго Ар І еи Сіп Пе 5ег Пе І уз Азр Сіи Спи Ї ей 65 70 75 80
Аа 5ег ГГ еи Агу Гуз Аа 5ег Азр РНе Ага Тиг Маї Су Азп Азп Маї 85 90 95
Пе Рго Гуз Зег Пе Рго Азр Іе Аг Ага ГІ єи 5ег Аа 5ег І еи 5ег 100 105 110 зег Ні Рго Сіу Пе Геи Гуз Гуз СПИ Азр Ре Сі Ага ТНг Ма! І еи 115 120 125 60
ТигГеи Аа Туг Тниг Аїа Туг Агу ТАг Аа Ге Зег Ні Сіу Нів Сп 130 135 140
І уз Азр Іе Тгтр Аа Сп 5ег І єи Маї Зег І еи РНе Сіп Аа І еи Аг 145 150 155 160
Ні Авр І єи Меї Агу 5ег Зег СіІп Рго С1пу Маї Рго Рго 10165 170 «210» 42 «211» 245 «212» Білок «213» Ното заріеп5 «400» 42
Меї ТНг Ге Рне Рго МаїЇ І ей І еи Рне І єи Маї Аа СУ І ей Ї еи Рго 5 10 15 зЗег РНе Рго Аїа Авзп Сіи Авр Гуз Азр Рго Аа РНе Тнг Аа ГІ еи І еи 20 25 Зо
Тиг Тиг Сп Тиг Сп Маї Сіп Агу Спи Пе Маї Авп Гуз Ні Авзп Си
Зо
І еи Агу Аг Аїа Маї 5ег Рго Рго Аа Агу Азп Меї І еи І уз Меї Спи 60 35
Тр Авп Гуз Сіи Аїа Аа Аа Азп Аїа Сіп Гуз Тгр Аа Авп Сіп Сувз 65 70 75 80 40 Авп Туг Аг Ніз 5ег Азп Рго Гуз Азр Ага Меї ТАг 5ег І ви Гуз Сувз 85 90 95
Стпу Спи Авп І єи Туг Меї 5ег 5ег Аа 5ег 5ег 5ег Тгтр бег Сп Аа 45 100 105 110
Пе Сп Зег Тгтр Рпе Ар Сі Туг Азп Азр Ре Ар Ре Сіу Маї Спу 115 120 125 50
Рго Гуз Тниг Рго Азп Аїа Маї Маї сіу Ніз Туг Тиг Сп Маї Маї Ттр 130 135 140 55
Туг Зег 5ег Туг І еи Маї Спу Су Спу Азп Аа Туг Су Рго Авп Сіп 145 150 155 160 60
Гуз Ма! Геи Гуз Туг Туг Туг Ма! Суз СіІп Туг Суз Рго Аа Сіу Азп 165 170 175
Пер Аа Авп Аго Ге Туг Маї Рго Туг Си Сп С1у Аа Рго Суз Аа 180 185 190 зег Суз Рго Азр Азп Суз Авр Азвр Су І еи Суз ТНг Азп Стпу Суз І уз 195 200 205
Туг Си Авр І еи Туг 5ег Азп Суз І уз Зегіі еи І уз І и ТНг Ї еи ТАг 210 215 220
Суз Гуз Ні С1Іп І еи Маї Агу Авр 5ег Суз І уз АІа 5ег Су Азп Суз 225 230 235 240 зег Азп 5ег Пе Туг 245 «210» 43 «2115 13 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» «223» Пептид, отриманий синтетичним шляхом «400» 43
Гуз Гуз Бег Агу Спу Азр Туг Меї Тиг Меї Сіп Пе Спу 5 10 «210» 44 «2115» 16 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» «223» Пептид, отриманий синтетичним шляхом «400» 44
Спу Спу Меї Сі Азр Пе Туг Рне Сіи Рне Меї Сіу С1у Гуз І уз І уз 5О0 5 10 15 «210» 45 «2115 13 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» 223» Пептид, отриманий синтетичним шляхом бо
«400» 45
Гуз Гуз Гуз Спу Сп Спи Спи Спи Туг Ма! Рне Пе Спи

Claims (15)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (ГГ) (Кор Кв /ї (Кіз)й и (Візде о о у Щі 2 10 М (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: М являє собою 0; Кк М ЗЕ р К 19 . Кк кільце А являє собою " ;,де Вів і Кіо, кожний незалежно, вибрані із галогену, (Сі-Св)алкілу, (С:1-Св)галогеналкілу, (С1- Св)галогеналкокси, (Св-Стіо)дарилу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, фенілу, 5-14-членного гетероарилу, -СМ, -МО», -ОНе, -5532, -Б(0)На, -С(О)МАгНа, -С(О)ОНУ, - МНАг, -МАаВа ії -МНаС(О)На; де (С:і-Св)алкіл, (С1-Св)галогеналкіл, (С:1-Св)галогеналкокси, (Св- Сіо)арил, (Сз-Сіо)циклоалкіл, 4-14-членний гетероциклоалкіл, феніл і 5-14-членний гетероарил, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними із галогену, (С1-Св)алкілу, -СМ і -ОН; Ві: являє собою -Н; кожний Кіз незалежно являє собою -Н, галоген, -ОН, -СМ, (С1-Св)алкіл, (С1-Св)алкокси, (Сі- Св)галогеналкокси, -МН»е, -МН(С1-Св)алкіл, -М(С1-Свалкіл)2 або (Сз-Св)циклоалкіл; кожний К:4 незалежно являє собою Н, галоген або (С:-Св)алкіл, Ві» являє собою НН; кожний К:і2 незалежно являє собою -Н або галоген; кожний Ка незалежно являє собою -Н, (С:і-Св)алкіл, (Сз-Сіо)цилклоалкіл, 4-14-членний гетероциклоалкіл або (4-14-ч-ленний гетероциклоалкіл)-(С1і-С4)алкілен-, де (Сі-Св)алкіл, (Сз- Стіо)циклоалкіл, 4-14--ленний гетероциклоалкіл і (4-14-ч-ленний гетероциклоалкіл)-(С1- Сад)алкілен- із Ка, кожний необов'язково, заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними із (С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси і -С(О)О(С1-Са)алкілу; підрядковий індекс п дорівнює цілому числу 1, 2, З або 4; підрядковий індекс т дорівнює цілому числу 1, 2, 3, 4 або 5; підрядковий індекс р дорівнює цілому числу 0, 1, 2, З або 4; і Х являє собою М або СН.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, що має формулу (ГБ)
(Кор Кв (Віз) Сх (Ро) о о У Кк М ЇЇ Хо К ло М Кк 11 (ГБ).
3. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, що має формулу (І'Б-1) або (ГБ-2): (Кор Кв (Кіз) Ох (Ро)т о о у Кк М І Ж Кв М Кк " ;(пь-1) (Кор Кв (Кіз) Сх (Вуз) о о У Кк М ху те т --- Кв М Кк " (Гр-2).
4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Кв і Ко, КОЖНИЙ незалежно, вибрані із галогену, (С1-Св)алкілу, фенілу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, -СМ, -О(С1-Св)алкілу, -С(О)(С1-Св)алкілу, - С(О)МН», -С(О)МН(С:1-Св)алкілу, -С(О)М((С1-Св)алкілу)г, -С(О)О(С1-Св)алкілу, -МН(С:-Св)алкілу, - М(С1-Св)алкілу)г,, -МНО(О)(Сі-Св)алкілу,, -О(С1-Сзалкілен-(4-14-членного гетероциклоалкілу)) і
МН».
5. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Ків і Кіо, кожний незалежно, являють собою галоген, СМ, КМНО(О)-, -ОВ2 або 5- або 6- членний гетероарил, необов'язково заміщений (С1-Св)алкілом.
6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що підрядковий індекс т дорівнює 1; підрядковий індекс п дорівнює 1 і підрядковий індекс р дорівнює 1.
7. Сполука за п. 1, яка має формулу (1): спо, и (Вод о о У І А " ,() або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Віз являє собою -Н, галоген, -СМ або С .валкіл; Вів і Кто незалежно являють собою галоген, -СМ, Сі-Свалкіл, С(О)МЕ5Ав, 5- або б-членний гетероарил або С:і-Свалкокси; В5 і Кє незалежно являють собою Н або С: валкіл; і т і п, кожний незалежно, дорівнюють 1 або 2.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Кі являє собою С1і-Свалкокси або -СМ.
9. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що являє собою: Нм М мк к КИ / М М хх М хх М - М р - р бо то бо з з о з о о М ьо М ко М М 7 НА же М вх я у 07-х й й о о о М М Мо М гі Ф і ж У КМ о бо з з з о М Ж до о М ти Ж о т ее я о щу - Тито Ж , або М йо | хх о
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Х являє собою М.
11. Сполука за будь-яким із пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Кіз являє собою -Н.
12. Сполука за будь-яким із пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Кг являє собою галоген.
13. Сполука за будь-яким із пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Кг» являє собою пара-фтор.
14. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука вибрана із: ЮСпол. Структура Назва за ІОРАС Ии М М Дт Фі 1-І4-І4-(6,7-диметоксипіридоїЗ,2- ов о о о Е а|піримідин-4-іл)оксифеніл)-1-М'-(4- в фторфеніл)циклопропан-1,1- о М - ра | М дикарбоксамід Ж а Н Н СІ М М У 1-М'-(З-хлор-4-(6,7- о о диметоксипіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідин-4- 23 о Р Дл)оксифеніл|-1-М-(4- що М фторфеніл)циклопропан-1,1- чх М - А дикарбоксамід а - МЕ н н е М М і У пф 1-М'-(4-(6,7-диметоксипіридої3,2- о 09 во ВІпіримідин-4-іл)окси-3-фторфенілі-1- о М М-(4-фторфеніл)циклопропан-1, 1- т | УМ дикарбоксамід то 4 й Е Н Н М М су що 1-М'-(4-(6,7-диметоксипіридої3,2- 81 о о о Е а|Іпіримідин-4-іл)окси-2-фторфенілі/|-1- М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- тео дикарбоксамід АЛ А с Н Н М М У 1-М'-(2-хлор-4-(6,7- о о диметоксипіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідин-4- 32 о є л)оксифеніл|-1-М-(4- ре М хх фторфеніл)циклопропан-1,1- о | А дикарбоксамід - ХУ - о М н н М М У 1-М'-І(4-(6,7-диметоксипіридоїЗ,2- 33 о о о Е а|Іпіримідин-4-іл)окси-2-метилфеніл|-1- М-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- о | ем дикарбоксамід Я Я Е Н Н Е М М , У 1-Мм-І4-(6,7-диметоксипіридої|3,2- о а|Іпіримідин-4-іл)окси-2,3- 34 о є |дифторфеніл|-1-М-(4- р М фторфеніл)циклопропан-1,1- 4 | А дикарбоксамід - Ж - о М н н е М М ' . п 1-М'-І(4-(6,7-диметоксипіридоїЗ,2- о о а|Іпіримідин-4-іл)окси-2,5- о Е РЕ дифторфеніл|-1-М-(4- р с фторфеніл)циклопропан-1,1- А дикарбоксамід - хх - о М и М М ду нФфе 1-4-(4-(6,7-диметилпіридоїЇ3,2- 43 о о о г ВіІпіримідин-4-іл)оксифеніл|)-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1- з М дикарбоксамід Ж А Н н М М Дт ня пф 1-М-(4-(6-ціано-7-метоксипіридої3,2- 57 о о о г ВІпіримідин-4-іл)оксифеніл|-1-М'-(4- Му М фторфеніл)циклопропан-1,1- ТМ дикарбоксамід коки о М л о о То І 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(б-метокси- о ем 7-(З-морфолін-4- 65 і А ілпропокси)піридо|З3,2-4|піримідин-4- ? " іл|Іоксифеніл|Іциклопропан-1,1- г дикарбоксамід М С у СІ М М У о о То 1-М'-(З-хлор-4-(б-метокси-7-(3- аль иа морфолін-4-ілпропокси)піридої3,2- і А а|Іпіримідин-4-іл|Іоксифеніл|-1-М-(4- З " фторфеніл)циклопропан-1,1- г дикарбоксамід М С 1-М'-(З-фтор-4-(б-метокси-7-(3- ли й морфолін-4-ілпропокси)піридої|3,2- 67 і А а|Іпіримідин-4-іл|Іоксифеніл|-1-М-(4- т " фторфеніл)циклопропан-1,1- г дикарбоксамід М С М М Ху т 1-м-(4-фторфеніл)-1-М'-(4-|(в-метокси- о 9 во И-(З-морфолін-4- пох ть ілпропокси)піридо|З3,2-4|піримідин-4- А іл|окси-З-метилфеніл|циклопропан- су й 1,1-дикарбоксамід о Е М М Су чу Фе 1-М'-(2-фтор-4-(б-метокси-7-(3- о 979 є морфолін-4-ілпропокси)піридої|3,2- тк а|Іпіримідин-4-іл|Іоксифеніл|-1-М-(4- З А фторфеніл)циклопропан-1,1- су й дикарбоксамід о сі М М Су У пф 1-М'-(2-хлор-4-|(б-метокси-7-(3- о по є морфолін-4-ілпропокси)піридої|3,2- 70 от а|Іпіримідин-4-іл|Іоксифеніл|-1-М-(4- З А фторфеніл)циклопропан-1,1- гул я дикарбоксамід о
М М су У Є 1-4-(4-фторфеніл)-1-М'-І(4-(б-метокси- о а в И-(З-морфолін-4- 71 хр у ілпропокси)піридо!ЇЗ3,2-4|піримідин-4- З А іл|Іокси-2-метилфеніл|Іциклопропан- а й 1,1-дикарбоксамід ве с 1-М-(2,5-дифтор-4-(б-метокси-7-(3- о в є Мморфолін-4-ілпропокси)піридої|3,2- 72 тео а|Іпіримідин-4-іл|Іоксифеніл|-1-М-(4- А фторфеніл)циклопропан-1,1- ша ій дикарбоксамід що Е не 1-М-(2,З-дифтор-4-|б-метокси-7-(3- о оо є морфолін-4-ілпропокси)піридоїЇ3,2- 73 рост а|Іпіримідин-4-іл|Іоксифеніл|-1-М-(4- ще Я фторфеніл)циклопропан-1,1- а ія дикарбоксамід в о М М т Кг чи пф 1-4-(4-фторфеніл)-1-М'-ІЗ-метокси-4- о ши є (б-метокси-7-(З-морфолін-4- 74 тео ілпропокси)піридо|З3,2-4|піримідин-4- А іл|оксифеніл|циклопропан-1,1- а й дикарбоксамід 5 ех М М су У Фе 1-М'-ІЗ-ціано-4-(б-метокси-7-(3- о я є Ііморфолін-4-ілпропокси)піридоїЗ,2- 75 гло й ща а|Іпіримідин-4-іл|Іоксифеніл|-1-М-(4- А фторфеніл)циклопропан-1,1- то МИ дикарбоксамід ЩО в М М чи Є 1-М-(З,5-дифтор-4-(б-метокси-7-(3- о 9 є Мморфолін-4-ілпропокси)піридої|3,2- 76 со Е а|Іпіримідин-4-іл|Іоксифеніл|-1-М-(4- А фторфеніл)циклопропан-1,1- ша ій дикарбоксамід - Н Н мо 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-(б-метокси- СУ 5 дв Фе 7-(2-метоксіетокси)піридої|3,2- 78 о є А|піримідин-4- т де с іл|Іоксифеніл|Іциклопропан-1,1- о | А дикарбоксамід лита Ж М н Н г що 1-М'-ІЗ-фтор-4-|б-метокси-7-(2- і 58 С метоксіетокси)піридоїЗ,2-4|піримідин- 79 о КО и-іл|юоксифеніл|-1-М-(4- Фо фторфеніл)циклопропан-1,1- рр а дикарбоксамід н Н а що 1-М'-І(З-хлор-4-(б-метокси-7-(2- В не метоксіетокси)піридоЇЗ,2-4|піримідин- о КО и-іл|юоксифеніл|-1-М-(4- тео фторфеніл)циклопропан-1,1- б - руч я дикарбоксамід Е н и 1-М'-(2-фтор-4-(6б-метокси-7-(2- неши не метоксіетокси)піридоЇЗ,2-4|піримідин- 81 о є й-іл|оксифеніл|-1-М-(4- р с фторфеніл)циклопропан-1,1- й дикарбоксамід мито ій Е Й мо 1-М-(2,3-дифтор-4-Іб-метокси-7-(2- неш Фе метоксіетокси)піридоЇЗ,2-4|піримідин- 82 о є К-іл|оксифеніл|-1-М-(4- р с фторфеніл)циклопропан-1,1- А дикарбоксамід мото Н Н г " " 1-М-(2,5-дифтор-4-Іб-метокси-7-(2- 5 8 метоксіетокси)піридоЇЗ,2-4|піримідин- 83 о Е є К-іл|оксифеніл|-1-М-(4- Од с фторфеніл)циклопропан-1,1- А дикарбоксамід Оу Ж и М М Дт пФ 1-М-І4-(6,7-диметокси-1,5- 139 о о о г Ннафтиридин-4-іл)окси|феніл)-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1- о М т МИТОМ дикарбоксамід Ж Ай Н Н Е М М г ня фі 1-М'-І(4-К(6,7-диметокси-1,5- 140 о оо є.
Нафтиридин-4-іл)окси|-3-фторфеніл|- 1-4-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- йУто з ом дикарбоксамід ЖЖ Н Н с М М Х жу пФ 1-М'-(З-хлор-4-І|(6,7-диметокси-1,5- 144 о о о г Ннафтиридин-4-іл)окси|феніл)-1-М-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1- о М т щи дикарбоксамід Кая и Е М М Ж не 1-М'-І(4-К(6,7-диметокси-1,5- о Е о о г нафтиридин-4-іл)окси|-2,5- 142 дифторфеніл|)-1-М-(4- йЩхо Ми ХУ фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід о - М М М й с 1-м-(4-фторфеніл)-1-М-(4-||(в-метокси- 149 о оо в /-(2-метоксіетокси)-1,5-нафтиридин-4- ок іл|ІоксиЇфеніл|Іциклопропан-1,1- ту | ж дикарбоксамід ото ій Н Н г " " 1-М'-І(З-фтор-4-((б-метокси-7-(2- 9 о метоксіетокси)-1,5-нафтиридин-4- 150 о є Пл|окси|фенілі|-1-М-(4- Од с фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід ото Ж Н Н з " " 1-М'-ІЗ-хлор-4-|(б-метокси-7-(2- о метоксіетокси)-1,5-нафтиридин-4- 151 о є Тл|окси|феніл|-1-М-(4- о де с фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід тою ж Н Н г " " 1-Мм-(2,5-дифтор-4-((б-метокси-7-(2- 9 о метоксіетокси)-1,5-нафтиридин-4- 152 о Р є Пл|окси|фенілі|-1-М-(4- о и и ж фторфеніл)циклопропан-1,1- дикарбоксамід ут чі Й о 1-М-(2,5-дифтор-4-|(б-метокси-7-(2- Фе 5 В пф морфолін-4-ілетокси)-1,5-нафтиридин- 153 о Е є и-іл|окси|феніл|-1-М-(4- 577 р фторфеніл)циклопропан-1,1- С м | дикарбоксамід то я и М М Дт фі 1-М4-(А-Кб-ціано-7-метокси-1,5- 164 о оо є ІНафтиридин-4-іл)окси|фенілі-1-М'-(4- Му фторфеніл)циклопропан-1,1- з Ех дикарбоксамід 7о 4 М н Н Е М М г я не 1-М4-І4-(6-ціано-7-метокси-1,5- 165 о оо в. нафтиридин-4-іл)окси|-3-фторфенілі- Мед М 1-4-(4-фторфеніл)циклопропан-1, 1- ул дикарбоксамід ШО дб М и СІ М М Фі фі 1-М'-ІЗ-хлор-4-|(6б-ціано-7-метокси-1,5- 166 о о о г Ннафтиридин-4-іл)окси|феніл|)-1-М-(4- Мох фторфеніл)циклопропан-1,1- М и дикарбоксамід а -- М Н Н М М Дт ня Фе 1-М-І4-К(б-карбамоїл-7-метокси-1,5- 167 о о о о г нафтиридин-4-іл)окси|феніл|-1-М'-(4- фторфеніл)циклопропан-1,1- на Мои Ж дикарбоксамід 7о й М Н Н Е М М г ж пф 1-М'-І(4-(6б-карбамоїл-7-метокси-1,5- 168 о о 09 в.
Інафтиридин-4-іл)окси|-3-фторфенілі|- м 1-4-(4-фторфеніл)циклопропан-1,1- нм | ул дикарбоксамід то 4 М Н Н СІ М М т ж Фе 1-М'-І(4-(6б-карбамоїл-7-метокси-1,5- 169 о о о о г Інафтиридин-4-іл)окси|-З-хлорфеніл|-1- М-(4-фторфеніл)циклопропан-1, 1- на | Мои ХУ дикарбоксамід 7о ї-6 М р М М й о о с 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-((7-метокси- 172 Гі о ОО в-(метилкарбамоїл)-1,5-нафтиридин- - М 4-іл|окси|феніл|Іциклопропан-1,1- М т ох й Н | дикарбоксамід хе й о М Н Н Е М М У У с 1-М'-ЇЗ-фтор-4-|(7-метокси-6- о о оо в. (метилкарбамоїл)-1,5-нафтиридин-4- 173 м іл|Іокси|феніл|-1-М-(4- тк 4 7 фторфеніл)циклопропан-1,1- ко | - дикарбоксамід о М
М М 1-М-І4-((6-(диметилкарбамоїл)-7- о о метокси-1,5-нафтиридин-4- 174 о о є Пл|окси|фенілі|-1-ІМ'-(4- косо фторфеніл)циклопропан-1 1- ра | дикарбоксамід бо 4 М и М М СУ с 1-М-(А-Кб-аміно-7-метокси-1,5- 181 о оо є ІНнафтиридин-4-іл)окси|фенілі|-1-М'-(4- ще фторфеніл)циклопропан-1,1- 7 М хх дикарбоксамід о ХУ МЕ М М 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-((7-метокси- ух о о 6-(1-метилпіразол-4-іл)-1,5- 182 / | о Е Інафтиридин-4- шк М іл|ІоксиЇфеніл|Іциклопропан-1,1- й сх : дикарбоксамід 7о Ха М Н Н М М у У с 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-((7-метокси- М о о 6-(1Н-піразол-4-іл)-1,5-нафтиридин-4- 183 / | о й ; М М іл|Іокси|феніл|Іциклопропан-1,1- до хх дикарбоксамід то Ха М Н Н " 1-М'-(4-фторфеніл)-1-М-(4-((7-метокси- ш-й о о 6б-(2-метилпіразол-З-іл)-1,5- 184 / о Р нафтиридин-4- с с іп|)окси|феніл|циклопропан-1 1- дикарбоксамід то й: М або її фармацевтично прийнятна сіль.
15. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій або наповнювач.
UAA202005478A 2018-01-26 2019-01-25 Сполуки для лікування кіназозалежних розладів UA128348C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862622626P 2018-01-26 2018-01-26
US201862622629P 2018-01-26 2018-01-26
PCT/US2019/015289 WO2019148036A1 (en) 2018-01-26 2019-01-25 Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA128348C2 true UA128348C2 (uk) 2024-06-19

Family

ID=65409542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202005478A UA128348C2 (uk) 2018-01-26 2019-01-25 Сполуки для лікування кіназозалежних розладів

Country Status (19)

Country Link
US (2) US11708367B2 (uk)
EP (1) EP3743068B1 (uk)
JP (2) JP7307733B2 (uk)
KR (1) KR102759973B1 (uk)
CN (1) CN112312909B (uk)
AU (1) AU2019212719B2 (uk)
CA (1) CA3088127A1 (uk)
CL (1) CL2020001930A1 (uk)
CO (1) CO2020010467A2 (uk)
CR (2) CR20200355A (uk)
IL (2) IL276028B2 (uk)
MA (1) MA51672A (uk)
MX (2) MX2020007759A (uk)
PE (1) PE20210044A1 (uk)
PH (1) PH12020551059A1 (uk)
SA (1) SA520412488B1 (uk)
SG (1) SG11202006945PA (uk)
UA (1) UA128348C2 (uk)
WO (1) WO2019148036A1 (uk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA128348C2 (uk) * 2018-01-26 2024-06-19 Екселіксіс, Інк. Сполуки для лікування кіназозалежних розладів
MA51679A (fr) 2018-01-26 2020-12-02 Exelixis Inc Composés destinés au traitement de troubles dépendant de la kinase
UA128476C2 (uk) * 2018-01-26 2024-07-24 Екселіксіс, Інк. Сполуки для лікування кіназозалежних розладів
CN112457308B (zh) 2019-09-09 2024-01-02 上海长森药业有限公司 新型三环芳香杂环化合物，及其制备方法、药物组合物和应用
WO2021180006A1 (zh) * 2020-03-10 2021-09-16 南京明德新药研发有限公司 乙烯基取代吡啶类化合物
GB202004960D0 (en) * 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
TWI887405B (zh) 2020-04-30 2025-06-21 美商艾克塞里克斯公司 製備激酶抑制劑之方法
EP4323356A1 (en) 2021-04-13 2024-02-21 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
CN117164527B (zh) * 2022-05-25 2026-02-17 大连理工大学 一种钒催化杂环芳香腈水解制备杂环芳香酰胺的方法

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5804396A (en) 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
MX9707453A (es) 1995-03-30 1997-12-31 Pfizer Derivados de quinazolina.
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
HU228446B1 (en) 1996-04-12 2013-03-28 Warner Lambert Co Kinazoline derivatives as irreversible inhibitors of protein-kinase, pharmaceutical compositions containing these compounds and use thereof
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
JP4679517B2 (ja) 2003-07-23 2011-04-27 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 薬剤としてのアゼピン誘導体
PT2213661E (pt) * 2003-09-26 2011-12-15 Exelixis Inc Moduladores de c-met e métodos de uso
WO2006113546A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Neogenix Oncology, Inc. Recombinant monoclonal antibodies and corresponding antigens for colon and pancreatic cancers
RU2494107C2 (ru) 2005-05-09 2013-09-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами
BRPI0708615A2 (pt) 2006-03-07 2011-06-07 Array Biopharma Inc compostos de pirazol heterobicìclicos e métodos de uso
EP2340244A4 (en) * 2008-10-14 2012-07-25 Ning Xi COMPOUNDS AND APPLICATION PROCEDURES
EP2213686A1 (en) 2009-01-28 2010-08-04 Externautics S.p.A. Tumor markers and methods of use thereof
EP2214019A1 (en) 2009-01-28 2010-08-04 Externautics S.p.A. Tumor markers and methods of use thereof
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
WO2011051277A1 (en) 2009-10-26 2011-05-05 Externautics S.P.A. Breast tumor markers and methods of use thereof
EP2493916B1 (en) 2009-10-26 2016-06-08 Externautics S.p.A. Lung tumor markers and methods of use thereof
EP2494361B2 (en) 2009-10-26 2019-01-09 Externautics S.p.A. Ovary tumor markers and methods of use thereof
WO2011051271A2 (en) 2009-10-26 2011-05-05 Externautics S.P.A. Prostate tumor markers and methods of use thereof
EP2494351B1 (en) 2009-10-26 2016-06-08 Externautics S.p.A. Colon and rectal tumor markers and methods of use thereof
EP2383578A1 (en) 2010-04-30 2011-11-02 Externautics S.p.A. Tumor marker and methods of use thereof
WO2012006960A1 (en) * 2010-07-14 2012-01-19 Zhejiang Beta Pharma Inc. NOVEL FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVES USEFUL AS c-MET TYROSINE KINASE INHIBITORS
US8664244B2 (en) * 2010-09-12 2014-03-04 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Compounds as c-Met kinase inhibitors
CN102093421B (zh) 2011-01-28 2014-07-02 北京康辰药业有限公司 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
CN102408411B (zh) 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
CA2886433C (en) 2012-10-04 2022-01-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use
JP6742903B2 (ja) 2013-05-02 2020-08-19 アナプティスバイオ インコーポレイティッド プログラム死−１（ｐｄ−１）に対する抗体
US10359428B2 (en) 2013-06-14 2019-07-23 Externautics S.P.A. Tumor marker, monoclonal antibodies and methods of use thereof
KR20160093012A (ko) 2013-11-05 2016-08-05 코그네이트 바이오서비시즈, 인코포레이티드 암 치료를 위한 체크포인트 억제제 및 치료제의 배합물
IL248408B (en) 2014-04-25 2022-06-01 Exelixis Inc A method for treating adenocarcinoma of the lungs
CN104817497B (zh) 2015-03-20 2017-03-08 南京众睿缘生物科技有限公司 一种炔代喹啉衍生物及其制备方法和用途
CN106279147A (zh) * 2015-05-21 2017-01-04 中国科学院上海药物研究所 一种吡啶并氮杂环化合物及其制备方法和用途
US20180009758A1 (en) 2015-06-29 2018-01-11 Ontogenesis, Llc Multi-Tyrosine Kinase Inhibitors Derivatives and Methods of Use
CN105797123A (zh) 2016-05-18 2016-07-27 王超 一种治疗不孕不育的中药组合物
CN106400155A (zh) 2016-08-31 2017-02-15 飞佛特种纺织品（宁波）有限公司 一种防老化阳光面料
CN107235896B (zh) 2016-09-13 2019-11-05 上海翔锦生物科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及其应用
SG11202005719UA (en) 2017-12-20 2020-07-29 Angex Pharmaceutical Inc Carbamate and urea compounds as multikinase inhibitors
UA128348C2 (uk) * 2018-01-26 2024-06-19 Екселіксіс, Інк. Сполуки для лікування кіназозалежних розладів

Also Published As

Publication number Publication date
CO2020010467A2 (es) 2020-10-30
IL276028B2 (en) 2025-02-01
PH12020551059A1 (en) 2021-05-31
CL2020001930A1 (es) 2020-12-11
CN112312909B (zh) 2024-07-02
PE20210044A1 (es) 2021-01-08
IL302626B2 (en) 2025-12-01
US12195475B2 (en) 2025-01-14
SG11202006945PA (en) 2020-08-28
CR20250117A (es) 2025-05-09
MA51672A (fr) 2020-12-02
KR102759973B1 (ko) 2025-01-23
JP7596427B2 (ja) 2024-12-09
CN112312909A (zh) 2021-02-02
AU2019212719A1 (en) 2020-08-20
AU2019212719B2 (en) 2024-12-05
IL302626B1 (en) 2025-08-01
IL276028A (en) 2020-08-31
US20230374024A1 (en) 2023-11-23
SA520412488B1 (ar) 2024-06-23
US11708367B2 (en) 2023-07-25
JP7307733B2 (ja) 2023-07-12
KR20200124678A (ko) 2020-11-03
BR112020015199A2 (pt) 2021-05-04
JP2023082042A (ja) 2023-06-13
JP2021511359A (ja) 2021-05-06
WO2019148036A1 (en) 2019-08-01
CA3088127A1 (en) 2019-08-01
EP3743068B1 (en) 2026-04-29
MX2022014351A (es) 2022-12-13
CR20200355A (es) 2021-02-22
IL302626A (en) 2023-07-01
US20210040099A1 (en) 2021-02-11
IL276028B1 (en) 2024-10-01
MX2020007759A (es) 2020-09-24
EP3743068A1 (en) 2020-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7690517B2 (ja) キナーゼ依存的障害を処置するための化合物
UA128348C2 (uk) Сполуки для лікування кіназозалежних розладів
US11673897B2 (en) Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
HK40043088A (en) Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
HK40039571A (en) Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
HK40046174A (en) Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
HK40043088B (zh) 用於治疗激酶依赖性病症的化合物