BRPI0708615A2 - compostos de pirazol heterobicìclicos e métodos de uso - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS DE PIRAZOL HETEROBICICLICOS E MéTODOS DE USO. Compostos de Fórmulas (la) e (lb), e estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabólitos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, são úteis para inibir tirosina cinases receptoras e para tratar distúrbios mediados desse modo. Métodos de utilizar compostos de Fórmula la e lb, e estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, para diagnóstico ín vitro, in situ e ín vivo, prevenção ou tratamento de tais distúrbios em células mamífero ou condições patológicas associadas, são descritos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOSDE PIRAZOL HETEROBICÍCLICOS E MÉTODOS DE USO".
PRIORIDADE DA INVENÇÃO
Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório dos Esta-dos Unidos Número 60/779.805 que que foi depositado em 7 de março de2006 e Pedido Provisório dos Estados Unidos Número 60/874.832 que quefoi depositado no dia 14 de dezembro de 2006. O conteúdo total destes pe-didos provisórias está por este meio incorporado aqui por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se aos comostos de pirazol heterobicíclicostendo atividade de proteína tirosina cinase. Os compostos de pirazol hetero-bicíclicos podem ser úteis no tratamento de distúrbios hiperproliferativos, talcomo câncer, em mamíferos. A invenção também refere-se às composiçõesfarmacêuticas e formulações, métodos de síntese, e métodos de uso tal co-mo para tratar distúrbios hiperproliferativos.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
Met tirosina cinase é um receptor de transmembrana de alta afi-nidade para o fator de crescimento de hepatócito (HGF, Bottaro e outro,(1991) Science 251:802-804). Met foi clonada, nomeada (Cooper e outro,(1984) 311:29-33) e identificada como um oncogene (Park e outro (1986)Cell 45:895-904). Quando desregulada por super-expressão ou mutações,tirosina cinase do receptor de Met leva ao crescimento e invação de tumor(Cristiani e outro, (2005) Biochem. 44:14110-14119). A estimulação de Metpelo ligando HGF, também conhecido como Fator de Dispersão, inicia nume-rosos processos fisiológicos, incluindo a proliferação celular, dispersão, dife-renciação morfogênica, angiogênese, cicatrização de ferimento, regeneraçãode tecido, e desenvolvimento embriológico (Parr e outro, (2004) Clin. CâncerRes. 10(1, Pt. 1) 202-211; Comoglio e outro, (2002) J. Clin. Invest. 109:857-862; Maulik e outro, (2002) Cytokine Growth Factor Reviews 13:41-59; Hechte outro, (2004) Câncer Res. 64(17):6109-6118). c-Met de receptor é interiori-zado rapidamente por vesículas revestidas por clatrina e tráfegos através deum compartimento endossômico precoce depois da estimulação do fator decrescimento de hepatócito. c-Met acumula-se progressivamente em compar-timentos perinucleares, que em parte, incluem o Golgi (Kermorgant e outro,
(2003) J. Biol. Chem. 278(31 ):28921 -28929).
Os fenômenos de: desregulação(deregulation) ou desregula-ção(dysregulation) de Met e/ou HGF; super-expressão de Met; e mutaçõesde Met são implicadas na sobrevivência e proliferação celular descontrolada,e desempenham um papel fundamental na tumorigênese de fase precoce,crescimento invasivo de células de câncer, e metástase (Danilcovitch-Miagkova e outro, (2002) J. Clin. Invista. 109(7):863-867; Di Renzo e outro,(1994) Int. J. Câncer 58:658-662; Matsumoto e outro, (1994) J. Biol. Chem.269:31807-31813; Tusolino e outro, (1998) J. Cell Biol. 142:1145-1156; Jef-fers e outro, (1996) Mol. Cell. Biol. 16:1115-1125; Wong e outro, (2004) Ex-per. Cell Res. 299(1 ):248-256; Konda e outro, (2004) J. Urology 171(6), Pt.1:2166-2170; Heideman e outro, (2004) J. Gene Med. 6(3):317-327; Ma eoutro, (2003) Câncer Res. 63(19):6272-6281; Maulik e outro, (2002) Clin.Câncer Res. 8:620-627), que tornam Met um alvo importante para o desen-volvimento de fármaco anti-câncer (Cohen, P. (2002) Nat. Rev. Drug Disco-very 1:309-315). A super-expressão de Met e HGF está associada comprognóstico inferior.
Dados recentes que demonstram a supressão da proliferaçãocelular de câncer, sobrevivência, e invasão na inibição da ligação de Met aoHGF e dimerização do receptor de Met (Furge e outro, (2001) Proc. Natl.Acad. Sei. U.S.A 98:10722-10727; Michieli e outro, (2004) Câncer Cell 6:61-73) confirmam a relevância de Met em neoplasia e fornecem outra prova doconceito para o desenvolvimento de compostos de molécula pequeno paraterapia antineoplástica, por exemplo, contra mieloma múltiplo (Hov e outro,
(2004) Clin. Câncer Res. 10(19):6686-6694). Inibição de Met resulta na re-dução do crescimento de tumor em modelos de camundongo de xenoenxer-to. Anticorpos específico para c-Met foram expressos para bloquear a Iiga-ção de HGF em c-Met (US 2005/0037431; US 2004/0166544).
Proteína cinases (PK) são enzimas que catalisam a fosforilaçãode grupos hidróxi em resíduos de tirosina, serina e treonina de proteínas portransferência do fosfato terminal (gama) de ATP. Através das séries de rea-ções de transdução de sinal, estas enzimas modulam o crescimento celular,diferenciação e proliferação, isto é, virtualmente todos os aspectos de vidacelular de uma maneira ou de outra dependem da atividade de PK. Alémdisso, atividade de PK anormal foi relacionada a um hospedeiro de distúr-bios, variando de doenças relativamente não ameaçadoras da vida tal comopsoríase em doenças extremamente virulentas como glioblastoma (câncercerebral). Proteína cinases incluem duas classes; proteína tirosina cinases(PTK) e serina-treonina cinases (STK).
Um dos aspectos principais da atividade de PTK é seu envolvi-mento com receptores de fator de crescimento que são proteínas de superfí-cie celular. Quando ligado por um ligando de fator de crescimento, recepto-res de fator de crescimento são convertidos para uma forma ativa que inte-rage com proteínas na superfície interna de uma membrana celular. Isto levaà fosforilação em resíduos de tirosina do receptor e outras proteínas e à for-mação dentro da célula de complexos com uma variedade de moléculas desinalização citoplásmicas que, por sua vez, realizam numerosas respostascelulares como divisão celular (proliferação), diferenciação celular, cresci-mento celular, expressão de efeitos metabólicos para o microambiente ex-tracelular, etc. Para uma discussão mais completa, veja Sclessinger e Ullri-ch, (1992) Neuron 9:303-391.
Receptores do fator de crescimento com atividade de PTK sãoconhecidos como tirosina cinases de receptor (RTK, Plowman e outro,(1994) DN&P, 7(6):334-339), que compreendem uma família grande de re-ceptores de transmembrana com atividade biológica diversa. No momento,pelo menos dezenove (19) subfamílias distintas de RTK foram identificadas.Um exemplo destes é a subfamília designada RTK de "HER", que inclui EG-FR (receptor do fator de crescimento epitelial), HER2, HER3 e HER4. EstaRTK consiste em um domínio de ligação de ligando glicosilado extracelular,um domínio de transmembrana e um domínio catalítico citoplásmico intrace-lular que podem fosforilar resíduos de tirosina em proteínas. Outra subfamí-lia de RTK consiste no receptor de insulina (IR), receptor de fator 1 de cres-cimento semelhante à insulina (IGF-1R) e receptor relacionado ao receptorde insulina (IRR). IR e IGF-1R interagem com insulina, IGF-I e IGF-II paraformar um heterotetrâmero de duas sub-unidades alfa glicosiladas comple-tamente extracelulares e duas subunidades beta que cruzam a membranacelular e que contêm o domínio de tirosina cinase . Uma terceira subfamíliade RTK é referida como o grupo do receptor de fator de crescimento deriva-do de plaquetas (PDGFR) que inclui PDGFR-alfa PDGFR-beta, CSFIR, c-kite c-fms. Estes receptores consistem em domínios extracelulares glicosiladoscompostos de números variáveis de alças semelhantes à imunoglobina e umdomínio intracelular em que o domínio de tirosina cinase é interrompido porseqüências de aminoácido não relacionadas. Outro grupo que, por causa desua semelhança à subfamília de PDGFR, é às vezes incluído no grupo pos-terior é a subfamília do receptor de cinase de fígado de feto (flk). Acredita-seque este grupo é feito de cinase-1 de fígado fetal do receptor de domínio deinserção de cinase (KDR/FLK-1), flk-1 R, flk-4 e tirosina cinase 1 semelhanteà fms (flt-1). Outro membro da família do receptor do fator de crescimento detirosina cinase é o subgrupo do receptor de fator de crescimento de fibro-blasto ("FGF"). Este grupo consiste em quatro receptores, FGFR1-4, e seteligandos, FGF1-7. Enquanto não ainda bem definido, parece que estes re-ceptores consistem em um domínio extracelular glicosilado contendo umnúmero variável de alças semelhantes à imunoglobina e um domínio intrace-lular nos quais a seqüência de tirosina cinase é interrompida por regiões deseqüências de aminoácido não relacionadas. Ainda outro membro da famíliado receptor de fator de crescimento de tirosina cinase é o subgrupo de re-ceptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). VEGF é uma gli-coproteína dimérica similar ao PDGF porém tem funções biológicas diferen-tes e especificidade de célula alvo in vivo. Em particular, acredita-se queVEGF presentemente desempenha um papel essencial na vasculogênese eangiogênese.
Met ainda é outro membro da família do receptor de fator decrescimento de tirosina cinase, e freqüentemente referido como c-Met outirosina cinase do receptor de fator de crescimento de hepatócito humano(hHGFR). Acredita-se que a expressão de c-Met desempenha um papel nocrescimento de tumor primário e metástase (Kim e outro, Clin. Câncer Res.(2003) 9(14):5161 -5170).
Modulação da série de reação de sinalização de HGF/c-Met po-de ser realizada regulando-se a ligação da cadeia de HGF beta em cMet.Em modalidades particular, a forma semelhante ao zimogênio de mutante deHGF beta mostrou ligar Met com afinidade 14 vezes mais baixa do que aforma semelhante à proteína cinase tipo selvagem, sugerindo resultado deinterações ideais de mudanças conformacionais na clivagem da forma decadeia única (US 2005/0037431). Mutagênese extensa da região de HGFbeta que corresponde ao local ativo e domínio de ativação de serina protea-se mostrou que 17 dos 38 mutantes de HCF de duas cadeias purificadasresultaram na migração celular prejudicada ou fosforilação de Met mas ne-nhuma perda na ligação de Met. Porém, atividades biológicas reduzidas fo-ram bem correlacionadas com ligação de Met reduzida de mutantes corres-pondentes de HGF beta propriamente dito em ensaios que eliminam as con-tribuições de ligação de cadeia alfa dominantes.
Proteína-tirosina cinases (PTK) são componentes críticos dasséries de reações de sinalização que controlam a diferenciação e prolifera-ção celular. PTK são subdivididas em duas famílias grandes, tirosina cinasesde receptor (RTK) e tirosina cinases de não receptor (NRTK). RTK abran-gem a membrana plasmática e contêm um domínio extra-celular que liga oligando e uma porção intracelular que possui atividade catalítica e seqüên-cas reguladoras. A maioria das RTK, como o c-Met do receptor de fator decrescimento de hepatócito, possuem uma único cadeia de polipeptídeo e sãomonoméricas na ausência de um ligando. Ligação de ligando à porção ex-tracelular de RTK, dimeriza receptores monoméricos, que resultam na auto-fosforilação de resíduos de tirosina específicos na porção citoplásmica (pararevisão veja: Blume-Jensen, P., e Hunter, T., Nature (2001) 411:355-365;Hubbard, S. R., e outro, J. Biol. Chem. 273 (1998) 11987-11990; Zwick, E., eoutro, Trends Mol. Med. (2002) 8:17-23). Em geral, a autofosforilação de ti-rosina estimula a atividade de cinase catalítica intrínseca do receptor ou gerasítios de recrutamento para proteínas de sinalização a jusantes que contêmdomínios de reconhecimento de fosfotirosina, tal como o domínio de homo-Iogia de Src 2 (SH2) ou o domínio de ligação de fosfotirosina (PTB).
PTK se tornaram alvos primários para o desenvolvimento de no-vos terapêuticos designados para bloquear a proliferação celular de câncer,metástase, e angiogênese e promover apoptose. A estratégia que progrediumais no desenvolvimento clínico é o uso de anticorpos monoclonais paraalvejar as tirosinas cinases do receptor do fator de crescimento. O uso deinibidores de tirosina cinase de molécula pequena, entretanto, poderia tervantagens teóricas significantes sobre anticorpos monoclonais. Inibidores demolécula pequena poderiam ter melhor penetração de tecido, poderiam teratividade contra alvos intracelulares e alvos mutados e podem ser designa-dos para ter biodisponibilidade oral. Vários compostos de chumbo mostra-ram atividade promissora contra tais alvos como o EGFR, o receptor de fatorde crescimento celular endotelial vascular e bcr-abl. A c-Met do receptor decrescimento de hepatócito foi primeiro identificada como um oncogene emuma linhagem celular de sarcoma osteogênico humana tratada por N-metil-Ν'-nitrosoguanidínico (MUNG-HOS) por sua capacidade de transformar fi-broblastos de camundongo NIH 3T3. O receptor codificado pelo protoonco-gene de c-Met (situado no cromossoma 7) é uma proteína de duas cadeiascomposta de dissulfeto de cadeia de 50 kDa (alfa) ligada a uma cadeia de145 kDa (beta) em um complexo alfa-beta de 190 kDa. A cadeia alfa estáexposta na superfície celular enquanto a cadeia beta abrange a membranacelular e possui um domínio de tirosina cinase intracelular. A presença destedomínio de tirosina cinase intracelulares agrupa c-Met como um membro dafamília de tirosina cinase de receptor (RTK) das moléculas de superfície ce-lular.
Muita evidência apóia o papel de HGF como um regulador decarcinogênese, invasão e metástase de câncer (para revisão veja: Herink, M. H., e Radinski, R. (2000) In Vivo 14:587-596; Jiang e outro, (1999) Crit. Rev.Oncol. Hematol. 29:209-248; Longati (2001) Curr. Drug Targets 2:41-55;Maulik e outro, (2002) Cytocine Growth Factor Rev. 13:41-59; Parr, C., e Ji-ang, W. G., (2001) Histol. Histopatol. 16:251-268). HGF liga-se a e induz afosforilação de tirosina da cadeia beta do receptor de c-met madura. Acredi-ta-se que tais eventos promovem a ligação de proteínas de sinalização intra-celulares que contêm regiões de homologia de src (SH) tais como PLC-gama, Ras-GAP, PI-3 Cinase pp60c-src e o complexo GRB-2 Socs ao recep-tor ativado. Cada proteína contendo SH2 pode ativar um subconjunto dife-rente de fosfopeptídeos sinalizadores, desse modo elicinado as respostasdiferentes dentro da célula. Mutações de c-Met foram bem descritas em car-cinomas renais papilares humanos hereditários e esporádicos e foram rela-tadas em câncer ovariano, carcinoma de hepatocelular da infância, carcino-mas de célula escamosa de cabeça e pescoço metastáticos e câncer gástri-co. c-Met é da mesma forma super-expressa igualmente em células de cân-cer pulmonar de pequenas células e câncer pulmonar de não pequenas cé-lulas, em tumores de pulmão, mama, cólon e prostáticos (Herynk e outro,(2003) Câncer Res. 63(11):2990-2996; Maulik e outro, (2002) Clin. CâncerRes. 8:620-627). Visto que c-Met parece desempenhar um papel importantena oncogênese de uma variedade de tumores, várias estratégias de inibiçãoforam empregadas para terapeuticamente alvejar esta tirosina cinase de re-ceptor. A utilidade da inibição da c-Met de proteína-tirosina cinase para inibira invação e crescimento de tumor foi mostrada em muitas experiências pré-clínicas bem documentadas (Abounader e outro, (1999) J. Natl. Câncer Inst.91:1548-1556; Laterra e outro, (1997) Lab. Invest. 76:565-577; Tomioka1 D.(2001) Câncer Res. 61:7518-7524; Wang e outro, (2001) J. Cell Biology153:1023-1033).
Inibidores de c-Met foram relatados (US 2004/0242603; US2004/0110758; US 2005/0009845; WO 2003/000660; WO 98/007695; US5.792.783; US 5.834.504; US 5.880.141; US 2003/0125370; US 6.599.902;WO 2005/030140; WO 2005/070891; US 2004/0198750; US 6.790.852; WO2003/087026; US 6.790.852; WO 2003/097641; US 6.297.238; WO2005/005378; WO 2004/076412; WO 2005/004808; WO 2005/010005; US2005/0009840; WO 2005/121125; WO 2006/014325). PHA-665752 é uminibidor de sítio ativo, competitivo de ATP, e molécula pequena da atividadecatalítica de c-Met, bem como fenótipos como tais como crescimento celular,motilidade celular, invasão, e morfologia de uma variedade de células detumor (Ma e outro, (2C05) Clin. Câncer Res. 11:2312-2319; Christensen eoutro, (2003) Câncer Res. 63:7345-7355).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a invenção refere-se aos compostos de pirazolheterobicíclicos que são inibidores de tirosina cinases de receptor (RTK),incluindo c-Meta. Certos distúrbios hiperproliferativos são caracterizados pe-la super-ativação da função da c-Met cinase, por exemplo por mutações ousuper-expressão da proteína. Conseqüentemente, os compostos da inven-ção são úteis no tratamento de distúrbios hiperproliferativos tal como câncer.
Mais especificamente, um aspecto da invenção fornece compos-tos de pirazol heterobicíclicos de Fórmulas Ia e Ib:
<formula>formula see original document page 9</formula>
e estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvates, metabólitose sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos destes, em que R1, R2,R3, X, Z2 e Z3 são como definidos aqui.
Outro aspecto da invenção fornece uma composição farmacêuti-ca que compreende um composto de pirazol heterobicíclicos de Fórmulas Iaou Ib e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêuticapode também compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais se-lecionados de agentes anti-proliferativos, agentes antiinflamatórios, agentesimunomoduladores, fatores neurotrópicos, agentes para tratar doença cardi-ovascular, agentes para tratar doença hepática, agentes antivirais, agentespara tratar distúrbios sangüíneos, agentes para tratar diabetes e agentespara tratar distúrbios de imunodeficiência.
Outro aspecto da invenção fornece métodos de inibir ou modularatividade de tirosina cinase de receptor, compreendendo contatar a cinasecom uma quantidade inibidora eficaz de um composto de Fórmula Ia ou Ib.
Outro aspecto da invenção fornece métodos de inibir atividadede c-Met cinase, compreendendo contatar uma c-Met cinase com uma quan-tidade inibidora eficaz de um composto de Fórmula Ia ou Ib, ou um estereoi-sômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, ou sal farma-ceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
Outro aspecto da invenção fornece métodos de prevenir ou trataruma doença ou distúrbio modulado por de c-Met cinases, compreendendoadministrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantida-de eficaz de um composto de Fórmula Ia ou Ib1 ou um estereoisômero, isô-mero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamenteaceitável ou pró-fármaco deste. Exemplos de tais doenças, condições e dis-túrbios incluem, mas não estão limitados a, distúrbios hiperproliferativos (porexemplo, câncer, incluindo melánoma e outros cânceres de pele), neurode-generação, hipertrofia cardíaca, dor, enxaqueca, doenças neurotraumáticas,acidente vascular cerebral, diabetes, hepatomegalia, doença cardiovascular,doença de Alzheimer, fibrose cística, doença viral, doenças autoimunes, ate-rosclerose, reestenose, psoríase, distúrbios alérgicos, inflamação, distúrbiosneurológicos, doenças relacionadas ao hormônio, condições associadascom transplante de órgão, distúrbios de imunodeficiência, distúrbios ósseosdestrutivos, distúrbios proliferativos, doenças infecciosas, condições associ-adas com morte celular, agregação de plaquetas induzida por trombina, leu-cemia mielogenosa crônica (CML), doença hepática, condições imunes pato-lógicas envolvendo a ativação de célula T e distúrbios de CNS.
Outro aspecto da invenção fornece métodos de prevenir ou tratarum distúrbio hiperproliferativo, compreendendo administrar a um mamíferoem necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um compostode Fórmula Ia ou Ib1 ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero,solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco des-te, sozinho ou em combinação com um ou mais compostos adicionais quetêm propriedades anti-hiperproliferativas.Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um métodode utilizar um composto desta invenção para tratar uma doença ou condiçãomodulada por por c-Met em um mamífero.
Um aspecto adicional da invenção é o uso de um composto des-ta invenção na preparação de um medicamento para o tratamento ou pre-venção de uma doença ou condição modulada por c-Met em um mamífero.
Outro aspecto da invenção inclui kits que compreendem umcomposto de Fórmula Ia ou Ib, ou um estereoisômero, isômero geométrico,tautômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste, um recipiente, e opcionalmente uma inserção de pacote ourótulo que indica um tratamento.
Outro aspecto da invenção inclui métodos de preparar, métodosde separar, e métodos de purificar compostos de Fórmula Ia e Ib.
Vantagens adicionais e novos aspectos desta invenção serãomencionados em parte na descrição que segue, e em parte ficará evidentepor aqueles versados na técnica no exame da seguinte especificação oupodem ser aprendidos pela prática da invenção. As vantagens da invençãopodem ser realizadas e atingidas por meio das instrumentalidades, combina-ções, composições, e métodos particularmente apontados nas reivindica-ções anexas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE MODALIDADES EXEMPLARES
Referência será feita agora em detalhes às certas modalidadesda invenção, exemplos dos quais são ilustrados nas estruturas acompanhan-tes e fórmulas. Enquanto a invenção será descrita junto com as modalidadesenumeradas, será entendido que elas não são pretendidas limitar a invençãoa essas modalidades. Pelo contrário, é pretendido que a invenção abranjatodas as alternativas, modificações, e equivalentes que podem ser incluídosno escopo da presente invenção como definidos pelas reivindicações. Al-guém versado na técnica reconhecerá muitos métodos e materiais similaresou equivalentes àqueles descritos aqui, que podem ser utilizados na práticada presente invenção. A presente invenção não está limitada de maneiranenhuma aos métodos e materiais descritos. No evento que um ou maisdentre a literatura incorporada, patentes, e materiais similars diferem-se doou contradizem este pedido, incluindo mas não limitados aos termos defini-das, uso do termo, técnicas descritas, ou similares, este pedido controla-se.
DEFINIÇÕES
O termo "alquila" quando aqui utilizado se refere a um radical dehidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada saturado de uma doze átomos de carbono, em que o radical de alquila pode ser opcional-mente substituído independentemente com um ou mais substituints descritosabaixo. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não são limitados a, metila(Me, -CH3), etila (Et, -CH2CH3), 1-propila (n-Pr, n-propila,-CH2CH2CH3), 2-propila (i-Pr, i-propila, -CH(CH3)2), 1-butila (n-Bu, n-butila,-CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propila (i-Bu, i-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butila (s-Bu, s-butila, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1-pentila (n-pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentila (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1 -butila
(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-meti1-1 -butila (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila(-Ch2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentila (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-meti|-2-pentila (-CH(CH3)CH2 CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentila (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butila (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butila (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptila, 1-octila, e similares.
O termo "alquila" inclui radicais hidrocarboneto monovalente decadeia linear ou ramificada saturado de um a seis átomos de carbono (porexemplo, CrC6 alquila), em que o radical de alquila pode ser opcionalmentesubstituído independentemente com um ou mais substituintes descritos abaixo.
O termo "CrC6 fluoroalquila" inclui um grupo alquila de 1-6 car-bonos substituído com um grupo flúor. O grupo flúor pode ser substituído emqualquer lugar no grupo alquila. Exemplos incluem, mas não são limitados,CH2F, CH2CH2F, CH2CH2CH2F, CH2CH2CH2CH2F, CH2CH2CH2CH2CH2F, esimilares.
O termo "alquenila" se refere ao radical de hidrocarboneto mo·novalente de cadeia linear ou ramificada de dois a doze átomos de carbonocom pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação dupla de sp2,carbono-carbono, em que o radical de alquenila pode ser opcionalmentesubstituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui,e inclui radicais que têm orientações "eis" e "trans", ou alternativamente, ori-entações "E" e "Z". Exemplos incluem, mas não são limitados a, etilenila ouvinila (-CH(CH2), alil(-CH2CH(CH2), e similares.
O termo "alquinila" se refere a um radical de hidrocarboneto mo-novalente de cadeia linear ou ramificada de dois a doze átomos de carbonocom pelo menos um sítio de insaturação, isto é, uma ligação tripla de sp,carbono-carbono, em que o radical de alquinila pode ser opcionalmentesubstituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.Exemplos incluem, mas não são limitados a, etinila (-C=CH), propinila (pro-pargila, CH2C=CH), e similares.
Os termos "carbociclo", "carbociclila", "anel carbocíclico" e "ciclo-alquila" referem-se a um anel monovalente não aromático, saturado ou par-cialmente insaturado que tem 3 a 12 átomos de carbono como um anel mo-nocíclico ou 7 a 12 átomos de carbono como um anel bicíclico. Carbociclosbicíclicos que têm 7 a 12 átomos podem ser organizados, por exemplo, co-mo um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], e carbociclos bicíclicos quetêm 9 ou 10 átomos de anel podem ser organizados como um sistema bici-clo [5,6] ou [6,6], ou como sistemas em ponte tais como biciclo[2,2,1] hepta-no, biciclo[2,2,2]octano e biciclo[3,2,2]nonano. Exemplos de carbociclos mo-nocíclicos incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila, 1-ciclopent-1-enila, 1-ciclopent-2-enila, 1-ciclopent-3-enila, cicloexila,1-cicloex-1-enila, 1-cicloex-2-enila, 1-cicloex-3-enila, cicloexadienila, cicloep-tila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila, cicloundecila, ciclododecila, e simila-res.
"Arila" significa um radical de hidrocarboneto aromático monova-lente de 6-20 átomos de carbono derivados pela remoção de um átomo dehidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromáticode origem. Alguns grupos arila são representados nas estruturas exemplarescomo "Ar". Arila inclui radicais bicíclicos que compreendem um anel aromáti-co fundidos a um anel parcialmente insaturado, saturado, ou anel heterocí-clico ou carbocíclico aromático. Grupos arila típicos incluem, mas não sãolimitados a radicais derivados de benzeno, benzeno substituído, naftaleno,antracene, bifenila, indenila, indanila, 1,2-diidronaftaleno, 1,2,3,4-tetraidronafti-la, e similares.
Os termos "heterociclo", "heterciclila" e "anel heterocíclico" sãoutilizados intercambialmente aqui e se referem a um radical de carbocíclicosaturado ou a um parcialmente insaturado (isto é, tendo uma ou mais liga-ções duplas e/ou ligações triplas com o anel) de 3 a 20 átomos de anel emque pelo menos um átomo de anel é um heteroátomo selecionado de nitro-gênio, oxigênio e enxofre, os átomos de anel restantes sendo C, onde um oumais átomos de anel são opcionalmente substituídos independentementecom um ou mais substituintes descritos abaixo. Um heterociclo pode ser ummonociclo que tem 3 a 7 membros de anel (2 a 6 átomos de carbono e 1 a 3heteroátomos selecionados de Ν, O, P, e S) ou um biciclo que tem 7 a 10membros de anel (4 a 9 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos seleciona-dos de Ν, O, P, e S), por exemplo: um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6], ou[6,6]. Heterociclos são descritos em Paquette, Leo A.,; "Principies of ModernHeterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamim, New York, 1968), particularmenteCapítulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Aseries of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 até presente),em particular Volumes 13, 14, 16, 19, e 28; e J. Am. Chem. Soe. (1960)82:5566. A heterociclila pode ser um radical de carbono ou radical de hete-roátomo. O termo "heterociclo" inclui heterocicloalcóxi. "Heterociclila" damesma forma inclui onde os radicais de heterociclo são fundidos com umanel saturado, parcialmente insaturado ou anel heterocíclico ou carbocíclicoaromático. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas não são limitadosa, pirrolidinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidropiranila,diidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila,piperazinila, homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila,oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 2-pirrolinila, 3-pirro-Iinila1 indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolini-la, ditianila, ditiolanila, diidropiranila, diidrotienila, diidrofuranila, pirazolidinili-midazolinila, imidazolidinila, 3-azabicico[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanila, azabiciclo[2,2,2]hexanila, 3H-indolil quinolizinila e N-piridil uréias.Porções de espiro são da mesma forma incluídas dentro do escopo destadefinição. Exemplos de um grupo heterocíclico em que 2 átomos de carbonode anel são substituídos com porções de oxo (=0) são pirimidinonila e 1,1-dioxo-tiomorfolinila. Os grupos heterociclo aqui são opcionalmente substituí-dos independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
O termo "heteroarila" refere-se a um radical aromático monova-Iente de anéis de 5, 6, ou 7 membros, e inclui sistemas de anel fundidos (pe-lo menos um dos quais é aromático) de 5-20 átomos, contendo um ou maisheteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, eenxofre. Exemplos de grupos heteroarila são piridinila (incluindo, por exem-plo, 2-hidroxipiridinila), imidazolila, imidazopiridinila, pirimidinila (incluindo,por exemplo, 4-hidroxipirimidinila), pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila,furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila,isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila,indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila,oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila,benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naf-tiridinila, e furopiridinila. Grupos heteroarila são opcionalmente substituídosindependentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
Os grupos heterociclo ou heteroarila podem ser ligados or C ouligados por N onde tal é possível. Por meio de exemplo e não limitação, he-teroarila ou heterociclos ligados por carbono são ligados na posição 2, 3, 4,5, ou 6 de um piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4,5, ou 6 de um pirimidina, posição 2, 3, 5, ou 6 de um pirazina, posição 2, 3,4, ou 5 de um furano, tetraidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetraidropir-rol, posição 2, 4, ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 deum isoxazol, pirazol, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2,3, ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ouposição 1, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de um isoquinolina.
Por meio de exemplo e não limitação, heteroarilas ou heteroci-cios ligados por nitrogênio são ligadas na posição 1 de uma aziridina, azeti-dina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imi-dazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperi-dina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posição 2 de um isoindol, ouisoindolina, posição 4 de um morfolina, e posição 9 de um carbazol, ou β-carbolina.
"Alquila substituída", "alquenila substituída", "alquinila substituí-da", "arila substituída", "heteroarila substituída", "heterociclila substituída" e"cicloalquila substituída" significa alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroari-la, heterociclila e cicloalquila, respectivamente, em que um ou mais átomosde hidrogênio são independentemente cada qual substituído com um substi-tuinte. Substituintes típicos incluem, mas não são limitados a, F, Cl, Br, I,CN, CF3, OR, R, =0, =S, =NR, =N+(O)(R), =N(OR), =N+(O)(OR), =N-NRR',
-C(=0)R, -C(=0)0R, -C(=0)NRR', -NRR', -N+RR1R", -N(R)C(=0)R\ -N(R)C (=0)0R\ -N(R)C(=0)NR'R", -SR, -0C(=0)R, -0C(=0)0R, -0C(=0)NRR, -OS(O)2(OR), -0P(=0)(0R)(0R'), -OP(OR)(OR'), -P(=0)(0R)(OR'), -P(=0) (OR)NR1R", -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2NR, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -SC (=0)R, -SC(=0)0R, =O e -SC(=0)NRR'; em que cada R, R' e R"é selecionado independentemente de H, CrCi2 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8alquinila, C6-C20 arila e C2-C20 heterociclila. Substituintes podem da mesmaforma ser combinações de radicais de alquila, alquenila, alquinila, carbociclo,arila, e heteroarila, tais como ciclopropilmetila, cicloexiletila, benzila, e N-etil-morfolino, e formas substituídas destes.
Os termos "tratar" e "tratamento" referem-se igualmente ao tra-tamento terapêutico e medidas profiláticas ou preventivas, em que o objetivoé prevenir ou reduzir (diminuir) um distúrbio ou mudança fisiológica indese-jada, como o desenvolvimento ou expansão do câncer. Para propósitos des-ta invenção, resultados clínicos desejados ou benéficos incluem, mas não élimitados a, alívio de sintomas, diminuição da extensão da doença, estadoestabilizado (isto é, não piora) da doença, retardo ou redução do progressoda doença, melhora ou mitigação do estado de doença, e enfraquecimento(parcial ou total), seja detectável ou não detectável. "Tratamento" pode damesma forma significar o prolongamento da sobrevivência quando compara-do à sobrevivência esperada se não receber o tratamento. Aqueles em ne-cessidade de tratamento incluem aqueles já com a condição ou distúrbiobem como aqueles propensos a ter a condição ou distúrbio ou aqueles emque a condição ou distúrbio deve ser prevenido.
A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quan-tidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne a do-ença, condição, ou distúrbio particular, (ii) atenua, melhora ou elimina um oumais sintomas da doença, condição ou distúrbio particular ou (iii) previne ouatrasa o começo de um ou mais sintomas da doença, condição, ou distúrbioparticular descrito aqui. No caso de câncer, a quantidade terapeuticamenteeficaz do fármaco pode reduzir o número de células cancerígenas; reduzir otamanho de tumor; inibir (isto é, reduzir até certo ponto e preferivelmenteinterromper) a infiltração da célula cancerígena em órgãos periféricos; inibir(isto é, reduzir até certo ponto e preferivelmente interromper) a metástase detumor; inibir, até certo ponto, o crescimento de tumor; e/ou aliviar até certoponto um ou mais dos sintomas associados com o câncer. Na medida que ofármaco pode prevenir o crescimento e/ou exterminar células cancerígenasexistentes, pode ser citoestático e/ou citotóxico. Para terapia de câncer, efi-cácia pode ser medida, por exemplo, avaliando-se o tempo para o progressoda doença (TTP) e/ou determinando-se a taxa de resposta (RR).
O termo "biodisponibilidade" refere-se à disponibilidade sistêmica(isto é, níveis de sangue/plasma) de uma determinada quantidade de fárma-co administrado a um paciente. A biodisponibilidade é um termo absolutoque indica a medição tanto do tempo (taxa) e quanto da quantidade total (ex-tensão) do fármaco que alcança a circulação geral de uma forma de dosa-gem administrada.
Os termos "câncer" e "cancerígeno" referem-se a ou descrevema condição fisiológica em mamíferos que são caracterizados tipicamente porcrescimento celular desregulado. Um "tumor" compreende uma ou mais cé-lulas cancerígenas. Exemplos de câncer incluem, mas não são limitados,carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, e leucemia ou malignidades linfói-des. Exemplos mais particulares de tais cânceres incluem câncer de célulaescamosa (por exemplo, câncer de célula escamosa epitelial), câncer depulmão que inclui câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pulmãode não pequenas célula ("NSCLC"), adenocarcinoma do pulmão e carcino-ma escamoso de pulmão, câncer do peritôneo, câncer hepatocelular, câncergástrico ou de estômago que inclui câncer gastrointestinal, câncer pancreáti-co, glioblastoma, câncer cervical, câncer ovariano, câncer de fígado, câncerde bexiga, hepatoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal, cân-cer colorretal, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma de glândula sali-var, câncer renal(renal) ou renal (kidney), câncer prostático, câncer vulvar,câncer de tireóide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma peniano,bem como câncer de cabeça e pescoço.
Um "agente quimioterapêutico" é um composto químico útil notratamento de câncer. Exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem Er-Iotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), Bortezomib (VELCADE®, Mil-Iennium Pharm.), Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), Sutent(SU11248, Pfizer), Letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de Imatinib(GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Oxaliplatin (Eloxa-tin®, Sanofi), 5-FU (5-fluorouracila), Leucovorin, Rapamycin (Sirolimus, RA-PAMUNE®, Wyeth), Lapatinib (GSK572016, Glaxo Smit Kline), Lonafarnib(SCH 66336), Sorafenib (BAY43-9006, Bayer Labs), e Gefitinib (IRESSA®,AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), agentes de alquilaçãotais como tiotepa e ciclosfosfamida de CYTOXAN®; sulfonatos de alquila taiscomo bussulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas tais como benzo-dopa, carboquona, meturedopa, e uredopa; etileniminas e metilamelaminasincluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotio-fosforamida e trimetilomelamina; açetogeninas (especialmente bulatacina ebulatacinona); um camptotecina (incluindo o análogo sintético topotecana);briostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos adozele-sina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 ecriptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos,KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; uma sarcodictina; es-pongistatina; mostardas nitrogenadas tais como clorambucila, clornafazina,colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de oxidode mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina,trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosuréias tais como carmustina, cloro-zotocina, fotemustina, Iomustina1 nimustina, e ranimnustina; antibióticos taiscomo os antibióticos de enediina (por exemplo, caliqueamicina, especial-mente caliqueamicina gamai I e caliqueamicina omegaM (Angew Chem. Intl.Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, incluindo dinemicina A; bisfosfona-tos, tais como clodronato; uma esperamicina; bem como cromóforos antibió-ticos de cromoproteína enedina relacionados e cromóforo de neocarzinosta-tina), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azasserina, bleomicinas,cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dacti-nomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRI-AMYCIN® (doxorrubicina), morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina e desoxidoxorrubicina), epirrubicina,esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas tais como mitomicinaC, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromici-na, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina,tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; anti-metabóolites tais comometotrexato e 5-fluorouracila (5-FU); análogos de ácido fólico tais como de-nopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina taiscomo fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pi-rimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina,didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgênios tais comocalusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testo-lactona; anti-adrenais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; repo-sitor de ácido fólico tais como ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida gli-cosídeo; ácido aminolevulínico; eniluracila; ansacrina; bestrabucila; bisantre-no; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato deeliptínio; uma epotilona; etoglucide; nitrato de gálio; hidroxiuréia; lentinano;lonidainina; maitansinóides tais como maitansina e ansamitocinas; mitogua-zona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamete; pirarru-bicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilidrazida; procarbazina; comple-xo de polissacarídeo PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OU); razoxano;rizoxina; sizofirano; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A,roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mi-tobronitoi; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosídeo ("Ara-C"); ciclo-fosfamida; tiotepa; taxóides, por exemplo, TAXOL® (paclitaxel; Bristol-MyersSquibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (Cremophor-free), formula-ções de nanopartícula construída por albumina de paclitaxel (AmericanPharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois), e TAXOTERE® (doxetaxel;Rhône-Poulenc Rorer, Antony, France); clorambucila; GEMZAR® (gencitabi-na); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina tais co-mo cisplatina e carboplatina; vimblastina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida;mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® (vinorrelbina); novantrona; teniposí-deo; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; CPT-11;inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinóidestais como ácido retinóico; capecitabina; e sais farmaceuticamente aceitáveis,ácidos e derivados de quaisquer dos acima.
Da mesma forma incluídos na definição de "agente quimiotera-pêutico" são: (i) agentes anti-hormonais que agem para regular ou inibir aação de hormônio em tumores tais como anti-estrogênios e moduladores doreceptor de estrogênio seletivo (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifeno(incluindo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, LY117018, onapristona, e FARES-TON® (citrato de toremifina); (ii) inibidores de aromatase que inibem a enzi-ma aromatase, que regula a produção de estrogênio nas glândula renais,tais como, por exemplo, 4(5)-imidazóis, aminoglutetimida, MEGASE® (aceta-to de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestanie, fadrozol,RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis), e ARIMIDEX® (anas-trozol; AstraZeneca); (iii) anti-androgênios tais como fiutamida, nilutamida,bicalutamida, leuprolida, e gosserrelina; bem como troxacitabina (um análo-go 1,3-dioxolano nucleosídeo citosina); (iv) inibidores de proteína cinase; (v)inibidores de lipídio cinase; (vi) oligonucleotídeos anti-sentido, particularmen-te aqueles que inibem a expressão de genes nas séries de reações de sina-lização implicadas na proliferação celular aberrante, tais como, por exemplo,PKC-alfa, Ralf e H-Ras; (vii) ribozimas tais como inibidores de expressão deVEGF (por exemplo, ANGIOZYME®) e inibidores de expressão de HER2; (viii)vacinas tais como vacinas de terapia de gene, por exemplo, ALLOVECTIN®,LEUVECTIN®, e VAXID®; PROLEUKIN® rlL-2; um inibidor de topoisomerase1 tais como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes anti-angiogênicos tais como bevacizumabe (AVASTIN®, Genentech); e (x) saisfarmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de quaisquer dos anteriores.
O termo "pró-fármaco" quanto utilizado neste pedido refere-se aum precursor ou forma derivada de um composto da invenção que é menoscitotóxico às células comparado ao composto de origem ou fármaco e é ca-paz de ser enzimaticamente ou hidroliticamente ativado ou convertido naforma de origem mais ativa. Veja, por exemplo, Wilman, "Prodrugs in CâncerChemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, págs. 375-382, 615ãMeeting Belfast (1986) e Stella e outro, "Prodrugs: A Chemical Approach toTargetèd Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt e outro, (ed.),págs. 247-267, Humana Press (1985). Os pró-fármacos desta invenção in-cluem, mas não são limitados a, pró-fármacos contendo fosfato, pró-fármacos contendo tiofosfato, pró-fármacos contendo sulfato, pró-fármacoscontendo peptídeo, pró-fármacos modificados por D- ácidoamino, pró-fármacos glicosilados, pró-fármacos contendo lactam, pró-fármacos conten-do fenoxiacetamida opcionalmente substituída, pró-fármacos contendo feni-Iacetamida opcionalmente substituída, 5-fluorocitosina e outros pró-fármacosde 5-fluorouridina que podem ser convertidos no fármaco livre citotóxicomais ativo. Exemplos de fármacos citotóxicos que podem ser derivados emuma forma de pró-fármaco para uso nesta invenção incluem, mas não sãolimitados aos compostos da invenção e agentes quimioterapêuticos comodescrito acima.
Um "metabólito" é um produto produzido através do metabolismono corpo de um composto especificado ou sal deste. Metabólitos de umcomposto podem ser identificados utilizando-se técnicas rotineiras conheci-das na técnica e suas atividades determinadas utilizando-se testes comoaquees descritos aqui. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxida-ção, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesterifi-cação, clivagem enzimática, e similares, do composto administrado. Conse-qüentemente, a invenção inclui metabólitos de compostos da invenção, in-cluindo compostos produzidos um processo compreendendo contatar umcomposto desta invenção com um mamífero durante um período de temposuficiente para produzir um produto metabólico deste.
Um "lipossoma" é uma vesícula pequena composta de váriostipos de lipídios, fosfolipídeos é/ou tensoativos que são úteis para a libera-ção de um fármaco (tais como os inibidores de cMet descritos aqui e, opcio-nalmente, um agente quimioterapêutico) a um mamífero. Os componentesdo lipossoma são organizados geralmente em uma formação de bicamada,similar à organização de Mpfdio de membranas biológicas.
O termo "inserção de pacote" é utilizado para referir-se às instru-ções habitualmente incluídas nos pacotes comerciais de produtos terapêuti-cos, que contêm informação sobre as indicações, uso, dosagem, administra-ção, contra-indicações e/ou advertências relativos ao uso de tais produtosterapêuticos.
O termo "quiral" refere-se às moléculas que têm a propriedadede não sobreponibilidade do par de imagem refletida, enquanto o termo "a-quiral" refere-se às moléculas que são sobreponíveis em seu par de imagemrefletida.
O termo "estereoisômeros" refere-se a compostos que têm cons-tituição química idêntica, mas diferem-se com respeito à organização dosátomos ou grupos no espaço.
"Diastereômero" refere-se a um estereoisômero com dois oumais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens refletidasuma da outra. Diastereômeros têm propriedades físicas diferentes, por e-xemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais e rea-tividades. Misturas de diastereômeros podem separar-se sob procedimentosanalíticos de resolução alta como eletroforese e cromatografia.
"Enantiômeros" referem-se a dois estereoisômeros de um com-posto que são imagens refletidas não sobreponíveis entre si.
Conversões e definições estereoquímicas utilizadas aqui geral-mente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-HiII Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-HiIi Book Company, New York; e Eliel, E. e Wilen, S., "Ste-reochemistry of Organic Componds", John Wiley & Sons, Inc., New York,1994. Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou qui-rais, e portanto, existem em formas estereoisoméricas diferentes. Entende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, in-cluindo mas não limitados a, diastereômeros, enantiômeros e atropisômeros,bem como misturas destes tais como misturas racêmicas, formam parte dapresente invenção. Muitos compostos orgânicos existem em formas otica-mente ativas, isto é, eles têm a capacidade de girar o plano de luz polarizadado plano. Na descrição de um composto oticamente ativo, os prefixos DeL,ou R e S, são utilizados para denotar a configuração absoluta da moléculasobre seu(s) centro(s) quiral(ais). Os prefixos d e I ou (+) e (-) são emprega-dos para designar o sinal de rotação da luz polarizada do plano pelo com-posto, com (-) ou 1 significado que o composto é levogratório. Um compostocom prefixo (+) ou d é dextrogiratório. Em uma determinada estrutura quími-ca, estes estereoisômeros são idênticos exceto que eles são imagens refle-tidas um do outro. Um estereoisômero específico pode da mesma forma serreferido como um enantiômero, e uma mistura de tais isômeros é freqüente-mente chamada uma mistura enantiomérica. Uma mistura de 50:50 de enan-tiômeros é referida como uma mistura racêmica ou um racemato, que podemocorrer onde não houve estereosseleção ou estereoespecificidade em umareação química ou processo. Os termos "mistura racêmico" e "racemato"referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desti-tu idas de atividade ótica.
O termo "tautômero" ou "forma tautomérica" refere-se aos isôme-ros estruturais de energias diferentes que são interconversíveis por meio deuma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautômeros de próton (tambémconhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões pormigração de um próton, tal como ceto-enol e isomerizações de imina-enamína. Tautômeros de valência incluem interconversões por reorganiza-ção de alguns dos elétrons de ligação.
A frase "sal farmaceuticamente aceitável," quando aqui utilizado,refere-se aos sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis deum composto da invenção. Sais exemplares incluem, mas não são limitadosaos sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato,bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido,tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, sucinato, malea-to, gentisinato, fumarato, gliconato, glicuronato, sacarato, formato, benzoato,glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-tolue-nossulfonato, e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)). Um salfarmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula comoum íon de acetato, um íon de sucinato ou outro contra-íon. O contra-íon podeser qualquer porção orgânica ou inorgânica que estabilizam a carga no com-posto de origem. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter maisque um átomo carregada em sua estrutura. Exemplos onde múltiplos átomoscarregados fazem parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter múlti-plos contra íons. Conseqüentemente, um sal farmaceuticamente aceitávelpode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contra íons.
Os compostos de Fórmulas Ia e Ib da mesma forma incluem ou-tros sais de tais compostos que não são necessariamente sais farmaceuti-camente aceitáveis, e que podem ser úteis como intermediários para prepa-rar e/ou purificar compostos de Fórmulas Ia ou Ib e/ou para separar enanti-ômeros de compostos de Fórmulas Ia ou Ib.
Se o composto da invenção é uma base, o sal farmaceuticamen-te aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequadodisponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácidoinorgânico, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulíúrico, áci-do nítrico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, tais comoácido acético, ácido maléico, ácido sucínico, ácido mandélico, ácido fumári-co, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicí-lico, um ácido de piranosidila, tal como ácido glicurônico ou ácido galacturô-nico, um ácido de alfa hidróxi, ta como ácido cítrico ou ácido tartárico, umaminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromáti-co, tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal comoácido p-toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou similares.
Se o composto da invenção é um ácido, o sal farmaceuticamenteaceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, porexemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, talcomo uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metalde álcali ou hidróxido de metal alcalino terroso, ou similares. Exemplos ilus-trativos de sais adequados incluem, mas não são limitados a, sais orgânicosderivados de aminoácidos, tais como glicina e arginina, amônia, aminas pri-mária, secundária, e terciária, e aminas cíclicas, tais como piperidina, morfo-Iina e piperazina, e sais inorgânicos derivados a partir de sódio, cálcio, po-tássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.
A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância oucomposição devem ser compatíveis quimicamente e/ou toxicologicamente,com os outros ingredientes que compreendem uma formulação, e/ou o ma-mífero que é tratado com isto.
Um "solvato" refere-se a uma associação ou complexo de umaou mais moléculas de solvente e um composto da invenção. Exemplos de sol-ventes que formam solvatos incluem, porém não são limitados a, água, isopro-panol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético e etanolamina. Otermo "hidrato" refere-se ao complexo onde a molécula de solvente é água.
O termo "grupo de proteção" ou "Pg" refere-se a um substituinteque é geralmente empregado para bloquear ou proteger uma funcionalidadeparticular, ao mesmo tempo que reagindo outros grupos funcionais no com-posto. Por exemplo, um "grupo de proteção de amino" é um substituinte li-gado a um grupo amino que bloqueia ou protege a funcionalidade de aminono composto. Os grupos proteção de amino adequados incluem acetila, tri-fluoroacetila, t-butoxicarbonila (BOC), benziloxicarbonila (CBZ) e 9-fluore-nilmetilenoxicarbonila (Fmoc). Similarmente, um "grupo de proteção de hi-dróxi" refere-se a um substituinte de um grupo hidróxi que bloqueia ou pro-tege a funcionalidade de hidróxi. Os grupos proteção adequados incluemacetila e silila. Um "grupo de proteção de carbóxi" refere-se a um substituintedo grupo carbóxi que bloqueia ou protege a funcionalidade de carbóxi. Osgrupos proteção de carbóxi comuns IncIuem -CH2CH2SO2Ph1 cianoetila,2-(trimetilsilil)etila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, 2-(p-toluenossulfonil)etila, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etila, 2-(difenilfosfino)-etila, nitroetila e similares. Para umadescrição geral de grupos proteção e seu uso, veja T. W. Greene, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Os termos "composto desta invenção" e compostos da presenteinvenção" e "compostos de Fórmula Ia e Ib", incluem compostos de Fórmu-las Ia e Ib e estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvatos,metabólitos e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos
O termo "mamífero" inclui, porém não é limitado a, humanos,cachorros, gatos, cavalos, vacas, porcos, ovelhas e aves domésticas.
COMPOSTOS INIBIDORES de C-MET
A presente invenção fornece compostos de pirazol heterobicícli-cos e formulações farmacêuticas destes, que são potencialmente úteis notratamento de doenças, condições e/ou distúrbios modulados por c-Met.Mais especificamente, a presente invenção fornece compostos de FórmulasIaelb
<formula>formula see original document page 26</formulae estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvatos, metabólitose sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos destes, em que:X é O, SouNR10;
Z2 e Z3 são independentemente selecionados a partir de CR4 eN, em que zero ou um dentre Z2 e Z3 é N;
R1 é H, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, -C(=O)NR10R11 ou -(CR14R15)tNR10R11 ou
R1 é C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C2O arila ou C1-C20heteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heteroci-clila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais gru-pos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, CF3, oxo,-OR10, SR101 -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)n-NR10R11,-NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, -OC(=Y)R101 -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10)1 -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10)1 -S(O)2(OR10)1 -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R1\ C1-C12 alquila, C2-C8alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 ari-la, C1-C20 heteroarila, -(CR14R15)-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11 e (CR14R15)tNR10R11 ou
R1 é NRxRy;
R2 é H, CF3, CN, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=O)NR12"cR14R15)tNR10R11, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, S(O)2NR10R111 -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila ou C1-C20 heteroarila, em queas referidas alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e he-teroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos indepen-dentemente selecionados a partir de F1 Cl1 Br, II (CH2)nOR10, (CH2)nNR10R11lheteroarila e heterociclila;
R3 é C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila ou C1-C20heteroarila, em que as referidas carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila sãoopcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente se-lecionados a partir de F, Cl1 Br, I1 CN1 CF3l OR101 SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R111 -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR1\ -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12C(=O)C(=O)R10R11, -NR12C(=0)C(=0)0Ra, -NR12SO2R101-NR1í?C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11, -NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11,-NR12C(=Y1) (CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10,-OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10)1 -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(ORio)(OR11)1-S(O)R101 -S(O)2R101 -S(O)2NR10R111 -S(O)(OR10)1 -S(O)2(OR10)1 -SC(=Y)R10,-SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, CrOi2 alquita, C2-C8 alquenila, C2-C8 alqui-mia, C3-Ci2 cicloalquila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila e CrC20 heteroarila,em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila,arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais gruposindependentemente selecionados a partir de F, Cl, Br1 I, OH1 CrCi2 alquila,NR10R11 e (CR14R15)n-arila;
R4 é H1 F1 Cl, Br1 CF3l CN1 -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, NR10C(=Y)R11, NR10C(=Y)OR11, NR12C(=Y)NR10R11,-NR12SO2NR10R11, -OR101 -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11,-C(=0)NR12"cR14R15),NR10R11, -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -SR10,-S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, CrC12 alqui-la, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-Ci2 carbociclila, C2-C20 heterociclila,C8-C20 arila ou CrC20 heteroarila;
R10, R11 e R12 são independentemente H1 CrC12 alquila, C2-C8alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, (CR14R15)nC2-C20 heterociclila,(CR14R15) nC6-C20 arila ou C1-C20 heteroarila, em que as referidas alquila, al-quenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila são opcional-mente substituídas com um ou mais grupos independentemente seleciona-dos a partir de F, Cl1 Br1 I1 SO2Rc1 CN1 ORa1 NRaRb, C(=0)NRaRb, CRaC(=0)Rb, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila,C6-C20 arila e C1-C20 heteroarila,
ou R10 e R11 juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados,opcionalmente formam um anel heterocíclico de C3-C20, saturado, parcial-mente insaturado ou completamente insaturado opcionalmente contendo umou mais átomos de anel adicionais selecionados a partir de Ν, O ou S, emque o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um oumais grupos independentemente selecionados a partir de oxo, (CH2)nORa1NRaRbj CF3, F1 Cl, Br, I, SO2Ra1 C(=0)Ra, NR10C(=Y)R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C2-C20 heteroci-clila, C6-C20 arila e C1-C20 heteroarila,
ou R10 e R12 juntos com os átomos aos quais eles são ligados,formam um anel heterocíclico de C3-C20 substituído por oxo opcionalmentefundido a um anel de benzeno;
R13 é H, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, (CR14R15)n-cicloalquila, (CR14R15)n-heterociclila, (CR14R15)n-arila, (CR14R15)n-hete-roarila, (CR14R15)n-0-(CR14R15)m-arila, (CR14R15)n -OR10, (CR14R16)n-NR10Ri1,(CR14R15)n-NR10C(=O)R11 ou (CR14R15)n-NR10(SO2Me)-R11, em que as refe-ridas porções de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila eheteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos inde-pendentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, oxo, SO2Rc, CN, ORa,C(=0)Ra, C(=0)0Ra, NRaRb, NRaC(=0)Rb, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila,C2-C8 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila e C1-C20heteroarila;
cada R14 e R15 -é indopondentemente-H, GrCr2 alquila ou (GH2)t-arila,
ou R14 e R15 juntos com os átomos aos quais eles são ligados,formam um anel heterocíclico de C3-C12 saturado ou parcialmente insaturado,
ou R10 e R15 juntos com os átomos aos quais eles são ligados,formam um anel heterocíclico de C1-C20 substituído por oxo, saturado ouparcialmente insaturado, monocíclico ou bicíclico opcionalmente tambémsubstituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a par-tir de F, Cl, Br, I, ORa, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12cicloalquila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila ou C1-C20 heteroarila, em queas referidas alquila e arila são opcionalmente substituídas com um ou maisgrupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br e I,
ou R14 é nulo e R10 e R15 juntos com os átomos aos quais elessão ligados, formam um anel de C1-C20 heteroarila tendo um ou mais hete-roátomos;Ra e Rb são independentemente Η, CrCi2 alquila, C2-C8 alquenila,C2-C8 alquinila, C3-Ci2 carbociclila, C2-C2O heterociclila, C6-C2o arila ou CrC20heteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquiniia, carbociclila, he-terociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um oumais grupos independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila ehalogênio;
Rc é CrCi2 alquila ou C8-C2O arila, em que as referidas alquila earila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independen-temente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, ORa e C(=0)NRaRb;
Rx é H ou CrC6 alquila;
Ry é (i) (C1-C6 alquil)NR'Rk, em que Ri e Rk são independente-mente H ou CrC8 alquila; (ii) C5-C6 cicloalquila opcionalmente substituídacom OH ou -0C(=0)CF3; ou (iii) um anel heterocíclico de 5-6 membros tendo1 a 2 heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de N e O15 e opcionalmente substituídos cõm um grupo halogênio, CrC6 alquila, (CrC6alquil)OH, (CrC6 alquil)0(CrC6 alquil) ou CrC6 fluoroalquila;
Y, Y1 e Y2 são independentemente O ou S;
té 1, 2, 3,4,5 ou 6;e
nem são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
Composto de Fórmula Ia e Ib incluem compostos em que:
X é O, SouNR10;
Z2 e Z3 são independentemente selecionados a partir de CR4 eN1 em que zero ou um dentre Z2 e Z3 é N;
R1 é H, CrCi2 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, -C(=O)NR10R11 ou -(CR14R15)tNR10R11 ou
R1 é C3-Ci2 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C2O arila ou CrC2Oheteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, he-terociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um oumais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN,CF3, oxo, -OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)n-NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10)1 -OP (=Y)30
(OR10)(OR11)1 -OP(ORio)(OR11)i -S(O)R101 -S(O)2R101 -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10)1 -S(O)2(OR10)1 -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-Ci2alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-Ci2 cicloalquila, C2-C20 heteroci-clila, C6-C20 arila, C1-C20 heteroarila, -(CR14R15)-NR12C(=0)(CR14R15)5 NR10R11 e (CR4R5)tNR10R11 ou
R2 é H1 CF3lON1 -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=0)NR12-cR14R15),NR10R111 -SR10, -S(O)R101 -S(O)2R101 S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12carbociclila, C2-C20 heterociclila, C8-C20 arila ou C1-C20 heteroarila, em queas referidas alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e he-teroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos indepen-dentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, (CH2)nOR10, (CH2)nNR10R11,heteroarila e heterociclila;
R3 é C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila ou C1-C20heteroarila, em que as referidas carbociclila, heterociclila, arila e heteroarilasão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentementeselecionados a partir de F1 Cl, Br1 I, CN, CF3, OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11j -NR10C(HY)R13j -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12C(=O)C(=O)R10R11, -NR12C(=0)C(=0)0Ra, -NR12SO2R10, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11, -NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10, -OC(=Y)R10, -OC(^Y)OR101 -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10)1 -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11)1 -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R111 -S(O)(OR10)1 -S(O)2(OR10)1 -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 alquila, C2-C8alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 ari-la e C1-C20 heteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, ciclo-alquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas comum ou mais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I,OH, C1-C12 alquila, NR10R11 e (CR14R15)n-arila;
R4 é H, F, Cl, Br, CF3, CN, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, NR10C(=Y)R11, NR10C(=Y)OR11, NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2NR10R111 -OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -C(=0)NR12-cR14R15),NR10R11, -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(C)R11), -SR101 -S(O)R101 -S(O)2R101 -S(O)2NR10R1 V-SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, CrCi2 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-Ci2 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20arila ou CrC20 heteroarila;
R10, R11 e R12 são independentemente H, CrCi2 alquila, C2-C8alquenila, C2-C8 alquinila, C3-Ci2 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 ari-la ou CrC20 heteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, car-bociclila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas comum ou mais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I,SO2Rc, CN, ORa, NRaRb, C(=0)NRaRb, CRaC(=0)Rb, C1-C12 alquila, C2-C8alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C6-C20 arila e C1-C20 heteroari-la,
ou R10 e R11 juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados,opcionalmente formam um anel heterocíclico de C3-C20, saturado, parcial-mente insaturado ou completamente insaturado opcionalmente contendo umou mais átomos de anel adicionais selecionados a partir de Ν, O ou S, emque o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um oumais grupos independentemente selecionados a partir de oxo, (CH2)nORa1NRaRb, CF3, F, Cl, Br, I, SO2Ra, C(=0)Ra, NR10C(=Y)R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C2-C20 heteroci-clila, C6-C20 arila e C1-C20 heteroarila,
ou R10 e R12 juntos com os átomos aos quais eles são ligados,formam um anel heterocíclico de C3-C20 substituído por oxo opcionalmentefundido a um anel de benzeno;
R13 é H, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, (CR14R15)n-cicloalquila, (CR14R15)n-heterociclila, (CR14R1VariIa, (CR14R15)n-hete-roarila, (CR14R15)n-0-(CR14R15)m-arila, (CR14R15)n-OR10, (CR14R15)n-NR10R11,(CR14R15)n-NR10C(=O)R11 ou (CR14R15)n-NR10(SO2Me)-R11, em que as refe-ridas porções de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila eheteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos inde-pendentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, oxo, SO2Rc, CN1 ORa,C(=0)Ra, C(=0)0Ra, NRaRb, NRaC(=0)Rb, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila,C2-C8 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila e C1-C20heteroarila;
cada R14 e R15 é independentemente H, C1-C12 alquila ou (CH2)t-
arila,
ou R14 e R15 juntos com os átomos aos quais eles são ligados,formam um anel heterocíclico de C3-C-12 saturado ou parcialmente insatura-do,
ou R10 e R15 juntos com os átomos aos quais eles são ligados,formam um anel heterocíclico de C1-C20 substituído por oxo saturado ou par-cialmente insaturado, opcionalmente também substituído com um ou maisgrupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, ORa, CrCi2alquila, C2-C8 alquenila, C2-C 8 alquinila, C3-C-|2 cicloalquila, C2-C2O heteroci-clila, C6-C20 arila ou CrC20 heteroarila, em que as referidas alquila e arilasão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentementeselecionados a partir de F, Cl, Br e I,
ou R14 é nulo e R10 e R15 juntos com os átomos aos quais elessão ligados, formam um anel de Ci-C20 heteroarila tendo um ou mais hete-roátomos;
Ra e Rb são independentemente H, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila,C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila ou C1-C20heteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, he-terociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um oumais grupos alquila;
Rc é C1-C12 alquila ou C6-C20 arila, em que as referidas alquila earila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independen-temente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, ORa e C(=0)NRaRb;
Y, Y1 e Y2 são independentemente O ou S;
té 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e
nem são independentemente O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.Compostos de Fórmula Ia e Ib também incluem compostos de Fórmula Ia eIb:<formula>formula see original document page 34</formula>
em que R1 é H, CrCi2 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, -C(=0)NR10R11 ou -(CR14R15),NR10R11 ou
R1 é C3-Ci2 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C2O arila ou CrC20heteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, he-terociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um oumais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN,CF3, oxo, -OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)n-NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR1c), -OP(=Y)(OR10)(OR11)j -OP(ORio)(OR11)1 -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10)1 -S(O)2(OR10)1 -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-Ci2 cicloalquila, C2-C20 heteroci-clila, C6-C20 arila, C1-C20 heteroarila, -(CR14R15)-NR12C(=0)(CR14R15)NR10R11 e (CR14R15)tNR10R11 ou
R1 é NRxRy; e
R3 é C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila ouCrC20 heteroarila, em que as referidas carbociclila, heterociclila, arila e hete-roarila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independen-temente selecionados a partir de F, Cl1 Br, I, CN, CF3, OR10, SR101 -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(^Y)NR10R111 -NR10R111 -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR111 -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12C(=O)C(=O)R10R11, -NR12C(=0)C(=0)0Ra,-NR12SO2R10, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC (= Y2JNR10R11, -NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2) (CR14R15)mR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10)1 -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(ORio)(OR11)1 -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10)1 -S(O)2(OR10)1 -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, CrC12 alquila, C2-C8alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 ari-Ia e C1-C20 heteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, ciclo-alquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas comum ou mais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I,OH, C1-C12 alquila, NR10R11 e (CR14R15)n-arila.
Em certas modalidades, X é O.
Em certas modalidades, X é S.
Em certas modalidades, X é NR10. Em certas modalidades, R10 éCrC6 alquila.
Em certas modalidades, X é NH.
Em certas modalidades, X é NR10. Em certas modalidades, R10 é(CR14R15)nC2-C2O heterociclila. Em certas modalidades, R14 e R15 são hidro-gênio. Em certas modalidades η é 2. Em certas modalidades R10 é(CH2CH2)C4 heterociclila. Em certas modalidades, a heterociclila é um grupomorfolinila.
Modalidades exemplares de X incluem as seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que as linhas onduladas indicam os pontos de ligação ao pirazolo[3,4-b]piridina e R3.
Em certas modalidades, Z2 é CH, CCI, CF ou CC(=0)NH2.
Em certas modalidades, Z3 é CH.
Os compostos de Fórmula Ia e Ib são regioisômeros, diferindopela ligação de R2 aos átomos de nitrogênio não equivalentes do anel depirazol. Os compostos de Fórmula Ia e Ib incluem modalidades em que:
<formula>formula see original document page 35</formula><table>table see original document page 36</column></row><table>
Modalidades exemplares de compostos de Fórmula Ia e Ib inclu-em, porém não são limitadas às, seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 19</formula>
Em certas modalidades, R2 é H, C1-C4 alquila, CF3, CHF2 ouEm modalidades particulares, R2 é CrC6 alquila.Em outras modalidades, R2 é H.
Em certas modalidades, R1 é H, CrC4 alquila, CF3, CHF2 ou
Em certas modalidades, R1 é alquinila opcionalmente substituída.Por exemplo, em certas modalidades R1 é alquinila opcionalmente substituí-da por ((CR14R15)-NR12C(=0) (CR14R15)NR10R11 ou ((CR4R5)tNR10R11, emque t, R101 R111 R121 R14 e R15 são como aqui definido.
Em certas modalidades, t é 1.
Em certas modalidades, R10 é H ou CrC6 alquila.
Em certas modalidades, R11 é H ou CrC6 alquila.
Em outras modalidades, R10 e R11 juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 5-6 mem-bros opcionalmente tendo um segundo heteroátomo de anel selecionado apartir de N, O, SO e SO2 e opcionalmente substituído com um ou dois gru-pos independentemente selecionados a partir de N(CrC6 alquil)2, OH, CF3 eC(=0) (Ci-C6 alquila).
Em certas modalidades, R12 é H ou CrC6 alquila.
Em certas modalidades, R14 e R15 são H ou Me.
Modalidades exemplares incluem as seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 37</formulaEm certas modalidades, R1 é uma arila ou heteroarila opcional-mente substituída.
Em certas modalidades, R1 é fenila opcionalmente substituídacom halogênio (por exemplo, F or Cl), CrC6 alquila, C(=0)C1-C6 alquila,C(=0)(C3-C6 cicloalquil), C(=0)0(C1-C6 alquil), CH2-heteroarila (onde a refe-rida heteroarila é um anel de 5 membros tendo 2-3 átomos de nitrogênio deanel), CH2-lietCyc (em que hetCyc é um anel de 6 membros tendo 1 a 2 he-teroátomos de anel independentemente selecionados a partir de N e O, eopcionalmente substituídos com CrC6 alquil), C(=0)NH(CH2)2-hetCyc emque hetCyc é um anel de 6 membros tendo 1 a 2 heteroátomos de anel in-dependentemente selecionados a partir de N e O), S02NH(C1-C6 alquil),NMeOMe, C(=0)NRhRy, or NRhRy, em que Rh e Ry são independentementeH ou C1-C6 alquila.
Em certas modalidades, R1 é um grupo fenila fundido a um anel15 azacíclico de 6, 7 ou 8 membros (como um anel de piperidinila) opcional-mente substituído com oxo.
Em certas modalidades, R1 é uma heteroarila de 5-6 membrosque tem um heteroátomo de anel selecionado a partir de N e O, e opcional-mente substituída com C(=0)NH (C1-C6 alquila) ou CH2-hetCyc, em quehetCyc é um azaciclo de 6 membros (como um grupo piperazinila) opcional-mente substituído com CrC6 alquila.
Modalidades exemplares de R1 incluem as seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula
e formas substituídas destas.
Outras modalidades exemplares de R1 incluem as seguintes es-truturas:
<formula>formula see original document page 39</formula>
Em certas modalidades, R1 é uma heteroarila de 5 membros quetem pelo menos um heteroátomo de N e opcionalmente substituída com CrC6alquila.
Modalidades Exemplares de R1 incluem as seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 39</formula>
Em certas modalidades, R1 é -C(=O)NR10R11 ou -(CR14R15),NR10R11.Em certas modalidades, R14 e R15 são H.
Em certas modalidades, R10 é H ou Ci-C6 alquila.
Em certas modalidades, R11 á CrC6 alquila ou (CrC6 alquil)ORh,em que Rh é H ou CrC6 alquila.
Em certas modalidades, R10 e R11 juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados, formam um anel de 6 membros opcionalmentetendo um segundo heteroátomo de anel selecionado a partir de N e O opcio-nalmente substituídos com CrC6 alquila.
Modalidades exemplares de R1 incluem as seguintes estruturas:O
H I
e formas substituídas destas.
Outras modalidades exemplares de R1 incluem as seguintes es-truturas:
-O^Vx H0-Vx ^vx "Vx
O OlO O
o Vj—^ —N YJ—^x—/ o N—/ o .
Outras modalidades exemplares de R1 incluem a seguinte estrutura:
!N
o .
Em certas modalidades de compostos de Fórmula Ia e lb, R1 éalquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos independente-mente selecionados a partir de OR10, (CH2)nNR10R11, heterociclila e heteroa-rila.
Em certas modalidades, R1 é alquila substituida.com um grupoheterocíclico de 6 membros tendo um átomo de nitrogênio de anel e opcio-nalmente tendo um segundo heteroátomo de anel selecionado a partir de Ne O, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com -O (CrC6 alquila) ou Ci-C6 alquila.Em certas modalidades, R1 é alquila substituída com um grupoheteroarila de 5 membros tendo um ou dois heteroátomos de nitrogênio deanel.
Modalidades exemplares de R1 incluem, porém não são limitadasa, metila, CH2OH, CH2CH2OH1 CH2CH2CH2OH1 CH(OH)CH2OH1
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma modalidade exemplar adicional inclui
Uma outra modalidade exemplar de R1 inclui a estrutura:
Em certas modalidades de compostos de Fórmula Ia e Ib1 R1 éheteroarila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades, R1 é um anel de heteroarila de 5-6membros tendo 1 a 2 heteroátomos de anel independentemente seleciona-dos a partir de N e O e opcionalmente substituídos com um ou dois gruposindependentemente selecionados a partir de Br, hetCyc e CH2-InetCyc1 emque hetCyc é um anel heterocíclico de 6 membros tendo um átomo de nitro-gênio de anel e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo de anel sele-cionado a partir de N e O1 em que hetCyc é opcionalmente substituído comCrC6 alquila ou (CrC6 alquil)OH.
Modalidades exemplares de R1 incluem, porém não são limitadas às, seguin-tes estruturas:
<formula>formula see original document page 42</formula>
Outras modalidades exemplares de R1 incluem, porém não sãolimitadas às, seguintes estruturas,:
um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, monocíclico oubicíclico de 5-10 membros, em que o referido anel tem um ou dois átomosde anel independentemente selecionados a partir de N e O e é opcionalmen-te substituído com CrC6 alquila, -(Ci-C6 alquil)0(CrC6 alquil), NR10R11 ouCH2NR10R11, em que R10 e R11 são independentemente H, C1-C6 alquila,hetCyc ou CH2IietCyc, em que hetCyc é um anel de 5 ou 6 membros tendoum ou 2 átomos de nitrogênio de anel. Modalidades exemplares de R1 inclu-em, porém não são limitadas às, seguintes estruturas:
Em certas modalidades de compostos de Fórmula Ia e lb, R1 é<formula>formula see original document page 43</formula>
Em certas modalidades de compostos de Fórmula Ia e lb, R1 éEm certas modalidades, Rx é H ou Me.
Em certas modalidades, Ry é (i) (C1-C6 alquil)NRiRk, em que Ri eRk são independentemente H ou C1-C6 alquila; (ii) cicloexila opcionalmentesubstituída com OH ou 0C(=0)CF3; ou (iii) um anel heterocíclico de 5-6membros tendo um heteroátomo de anel selecionado a partir de N e O e op-cionalmente substituído com F, (C1-C6 alquila), (C1-C6alquil)OH, (C1-C6 al-quil)0(C1-C6 alquil) ou (C1-C6 fluoroalquila).
Modalidades exemplares de R1 incluem, porém não são limitadas às, seguin-tes estruturas:
<formula>formula see original document page 43</formula>
Em certas modalidades de compostos de Fórmula la e lb, R1 é -alquila.Modalidades exemplares de R1 incluem a estrutura:
Em certas modalidades de compostos de Fórmula Ia e Ib1 R1 é -C(=Y)OR10. Em certas modalidades, Y é O. Em certas modalidades, R10 éCrC6 alquila. Um exemplo particular é -C(O)OCH3.
Em certas modalidades de compostos de Fórmula Ia e Ib1 R3 tema estrutura:
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que a linha ondulada indica o ponto de ligação a X;
Z4, Z51 Z6 e Z7 são independentemente CR4a ou N e O, 1 ou 2 deZ41 Z51 Z6 e Z7 é N1 em que quando Z4 e Z5 ou Z6 e Z7 forem CR4a, então Z4 eZ5 ou Z6 e Z7 opcionalmente formem um anel carbocíclico ou heterocíclico,saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado;
cada R4a é independentemente H, F, Cl, Br, CF3, CN, -C(=Y)R10,-C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, NR10C(=Y)R11, NR10C(=Y)OR11, NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2NR10R11, -OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)ÜR10, -OC(=Y)NR10R11, -C(=0)NR12-CR14R15),NR10R11, -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11)1 -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR , C
1-C12 alquila, C2-Ce alquenila, C2-Ce alquinila, C3-Ci2 carbociclila,C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila ou CrC20 heteroarila; e
R5 é F, Cl, Br, I, CN, CF3, OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C20 (=Y)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12C(=O)C(=O)R10R11, -NR12C(=0)C(=0)0Ra, -NR12SO2R10,-NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11, -NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10,-OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10)1 -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -25 S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10)1 -S(O)2(OR10)1 -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquim-ia, C3-Ci2 cicloalquila, C2-C2O heterociclila, C6-C20 arila e CrC20 heteroarila,em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila,arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais gruposindependentemente selecionados a partir de alquila, NR10R11 e (CR14R15)n-arila.
Em certas modalidades de R3 como definido sobre, R4a é CH ouN.
Por exemplo, em certas modalidades de compostos de FórmulaIa e lb, R3 é selecionado a partir das estruturas:
<formula>formula see original document page 45</formula>
e formas substituídas destas, em que a linha ondulada indica o ponto de li-gação a X, e R5 é como aqui definido. Modalidades exemplares de R3 inclu-em as seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 45</formula>
Em certas modalidades de compostos de Fórmula Ia e lb, R3 éum anel de heteroarila bicíclico substituído com um grupo R5, em que R5 écomo definido acima. Uma modalidade exemplar é a estrutura:
Em certas modalidades de compostos de Fórmula Ia e lb, R3 éselecionado a partir da estrutura:em que a linha ondulada indica o ponto de ligação a X1 e R4a e R5 são comoaqui definido.
Em certas modalidades, cada R4a é independentemente selecio-nado a partir de H, F1 Cl, C1-C6 alquila, 0-(Ci-C6 alquila) e CN.Modalidades exemplares de R3 incluem as seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que a linha ondulada indica o ponto de ligação a X, e R5 é como aquidefinido.
Modalidades exemplares adicionais de R3 incluem as estruturas:Outras modalidades exemplares de compostos de Fórmula Ia e Ib incluemcompostos, em que R3 éR4a
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que R4a e R5 são como aqui definido, e dois grupos R4a adja-centes juntos com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anelcarbocíclico ou heterocíclico, saturado, parcialmente insaturado ou comple-tamente insaturado. Por exemplo, em certas modalidades, R3 é selecionadoa partir das seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 47</formula>
Modalidades exemplares de compostos de Fórmulas Ia e Ib incluem as se-guintes estruturas:
<formula>formula see original document page 47</formula><formula>formula see original document page 48</formula>
Em certas modalidades de compostos de Fórmulas Ia e lb, R5tem a estrutura:
em que R10, R11, R12, R141 R151 Y1 e Y2 são como aqui definido.Em certas modalidades, Y1 é O.
Em certas modalidades, Y2 é O.
Em certas modalidades, R12 é H ou C1-C6 alquila.
Em certas modalidades, R14 é H.
Em certas modalidades, R15 é H.
Em certas modalidades, R10 é H.
Em certas modalidades, R11 é fenila opcionalmente substituídacom um grupo halogênio.
Modalidades exemplares de R5 incluem a estrutura
<formula>formula see original document page 148</formula>Em outras modalidades exemplares, R14 e R15 juntos com o áto-mo ao qual eles são ligados, formam um anel carbocíclico opcionalmentesubstituído. Em certas modalidades, R'4 e R15 juntos com o átomo de carbo-no ao qual eles são ligados, formam um grupo ciclopropilidina.Por exemplo, em certas modalidades R5 é:
Em outras modalidades exemplares, R15 e R10 juntos com o áto-mo ao qual eles são ligados, formam um anei heterocíclico substituído poroxo, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente também substituí-do.
Em certas modalidades, R10 e R15 juntos com os átomos aosquais eles são ligados, formam um anel azacíclico de 5, 6 ou 7 membrossubstituído por oxo.
Por exemplo, em certas modalidades, R5 é selecionado a partirdas estruturas:
Em certas modalidades, R12 é H.
Em certas modalidades, R14 é H, metila ou benzila.
Em certas modalidades, R11 é H, CrC6 alquila ou fenila opcio-nalmente substituída com um ou dois grupos independentemente seleciona-dos a partir de F e Cl.
Por exemplo, em certas modalidades, R5 é selecionado a partirdas estruturas:<formula>formula see original document page 50</formula>
Em outras modalidades exemplares, R15 e R10 juntos com os á-tomos aos quais eles são ligados, formam um anel azacíclico bicíclico substi-tuído por oxo, por exemplo um anel azacíclico bicíclico de 6 membros substi-tuído por oxo, como um grupo azabiciclo[3.1.0]hexano. Uma modalidade e-xemplar de R5 inclui a estrutura:<formula>formula see original document page 50</formula>Em outras modalidades exemplares, R14 é nulo e R10 e R15 jun-tos com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel de heteroari-Ia que tem um átomo de nitrogênio de anel e substituído com =Y, em que oreferido anel de heteroarila opcionalmente tem um ou mais heteroátomosadicionais independentemente selecionados a partir de N, O e S
Em certas modalidades, R10 e R15 juntos com os átomos aosquais eles são ligados, formam um anel de heteroarila de 6 membros substi-tuído por oxo tendo um ou dois átomos de nitrogênio de anel.
Por exemplo, em certas modalidades R5 é selecionado a partirdas estruturas:
<formula>formula see original document page 51</formula>
e formas substituídas destas, em que Y1, Y2 e R11 são como aqui definido.
Em certas modalidades, R11 é arila, cicloalquila ou alquila opcionalmentesubstituída.
<formula>formula see original document page 51</formula>
Em certas modalidades, Y é O.
Em certas modalidades, Y2 é O.
Em certas modalidades, R11 é fenila opcionalmente substituídacom F.
Em certas modalidades, R é benzila.
Em certas modalidades, R11 é CrC6 alquila.
Por exemplo, em certas modalidades, R5 é selecionado a partirdas estruturas:
<formula>formula see original document page 51</formula><formula>formula see original document page 52</formula>
em que os grupos fenila e cicloexila são opcionalmente substituídos com umou mais grupos Rd independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I,5 SO2Rc1 CN1 ORa, NRaRb, C(=0)NRaRb, CRaC(=0)Rb, Cv-C12 alquila, C2-C8alquenila, C2-C8 alquinila, C6-C20 arila e CrC20 heteroarila. Em certas moda-lidades, os grupos fenila e cicloexila são opcionalmente substituídos com umgrupo Rd. Em certas modalidades, Rd é F.Modalidades exemplares de R5 incluem as estruturas:
Outras modalidades exemplares de R5 incluem a estrutura:
Em certas modalidades, R11 é uma heteroarila opcionalmentesubstituída, tal como um grupo piridila. Uma modalidade exemplar de R5 in-clui a estrutura:Em certas modalidades de compostos de Fórmula Ia e Ibl R5 tema estrutura:
<formula>formula see original document page 53</formula>
em que R10, R121 R14, R151 Y1 e Y2 são como aqui definido. Em certas moda-lidades, R14 e R15 juntos com os átomos aos quais eles são ligados, formamum anel carbocíclico opcionalmente substituído.
Um exemplo particular de R5 é a estrutura:
<formula>formula see original document page 53</formula>
em que R101 R12, Y1 e Y2 são como aqui definidos e R14a e R15ajuntos com o átomo de carbono ao qual eles são igualmente ligados, formamum carbociclo espirocíclico, tal como um grupo ciclopropilidina.
Em certas modalidades, Y1 é O.
Em certas modalidades, Y2 é O.
Em certas modalidades, R14 e R15 são H.
Em certas modalidades, R10 é fenila opcionalmente substituídacom um grupo halogênio. Em certa modalidade, a referida fenila é substituí-da com F.
Por exemplo, em certas modalidades, R5 é selecionado a partir das estrutu-ras:
<formula>formula see original document page 53</formula>
Em certas modalidades de compostos de Fórmula Ia e lb, R5 tema estrutura:
<formula>formula see original document page 53</formula>em que Y1, Y2, R101 R111 R121 R14 e R15 são como aqui definido.Em certas modalidades, R11 é arila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades, R12 é H ou CrC6 alquila.Em certas modalidades, R10 é H ou Ci-Ce alquila.Em certas modalidades, R14 é H.Em certas modalidades, R15 é H.
Em certas modalidades, R11 é fenila opcionalmente substituídacom halogênio, por exemplo um grupo fluoro.
Por exemplo, em certas modalidades R5 é:
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma outra modalidade exemplar R5 é:
<formula>formula see original document page 54</formula>
Em certas modalidades de compostos de Fórmula Ia e lb, R5 tema seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 54</formula>
em que Y, R10 e R13 são como aqui definido.
Em certas modalidades, Y é O.
Em certas modalidades, R10 é H.
Em certas modalidades, R10 é CH2Ph.
Em certas modalidades, R13 é alquila, (CR14R15)n-O-(CR14R15)m-arila, (CR14R15)-arila, (CR14R15)-IieteroariIa, (CR14R15)-heterociclila, (CR14R15)-N(S02Ra)(CR14R15)R11 ou (CR14R15)NR10C(=O)-arila, em que as referi-das porções de alquila, arila, heteroarila e heterociclila são opcionalmentesubstituídas.
Em modalidades particulares, R13 é CR14R150(CH2)m-fenila, emque fenila é opcionalmente substituída com halogênio (por exemplo Cl), R14e R15 são independentemente H ou metila e m é 0 ou 1.
Em modalidades particulares, R13 é ORa, em que Ra é Ci-C6 al-quila ou fenila.
Em modalidades particulares, R13 é (CrC3 alquil)-fenila.
Em modalidades particulares, R13 é (CrC2 alquil)-hetAr, em quehetAr é um anel de heteroarila de 6 membros tendo um ou dois átomos denitrogênio de anel. Um exemplo particular de R13 é (C1-C2 alquil)-piridila.
Em modalidades particulares, R13 é um anel de heteroarila de 5-6membros tendo 1 a 2 átomos de anel independentemente selecionados apartir de N, O e S e opcionalmente substituídos com um ou dois grupos in-dependentemente selecionados a partir de NH-fenila, morfolinila, fenila e CrC6alquila.
Em modalidades particulares, R13 é fenila opcionalmente substi-tuída com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir deCN, F, fenila, O-fenila.NÍCrCe alquil)2 e NHC(=0)(C1-C6 alquila).
Em modalidades particulares, R13 é CH2-N(C1-C4 alquil)S02Ra ouCH2-N(CH2Ph)SO2Ra. Em modalidades particulares, Ra é C1-C6 alquila, feni-la ou um anel de heteroarila de 5 membros tendo um ou dois heteroátomosde anel independentemente selecionado a partir de N e O e opcionalmentesubstituído com C1-C6 alquila.
Em certas modalidades, R13 é (CH2)n-hetCyc, em que η é O ou 1e hetCyc é um anel heterocíclico de 6 membros saturado ou parcialmentesaturado tendo um átomo de nitrogênio de anel e opcionalmente substituídocom oxo, C(=0)(CrC6 alquila), S02(CrC6 alquila), S02-fenila ou C(0)0(C1-C6alquila).
Em modalidades particulares, R13 é CrC6 alquila opcionalmentesubstituído com (C3-C6)CiCloaIquiIa ou 0-(CrC6 alquila).
Em modalidades particulares, R13 é CH2N(C1-C6 alquil)C(=0)fenila.
Por exemplo, em certas modalidades, R5 é selecionado a partirdas estruturas:<formula>formula see original document page 56</formula><formula>formula see original document page 57</formula>
Em certas modalidades de compostos de Fórmula Ia e Ib1 R5 tema seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 57</formula>
em que Y e R10 são como aqui definido e R13 é alquilâ ou(CR14R15)-hetAr.
Em certas modalidades, R14 e R15 são H. Em outras modalida-des, R14 e R15 juntos com o carbono ao qual eles são ligados, formam umanel de ciclopropilidina. Em certas modalidades, Y é O. Em certas modalida-des, hetAr é um anel monocíclico ou bicíclico de 5-9 membros tendo um oudois heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de N eO. Modalidades exemplares de R5 incluem as estruturas:
<formula>formula see original document page 58</formula>
Em certas modalidades de compostos de Fórmula Ia e lb, R5 tema estrutura:
<formula>formula see original document page 58</formula>
em que R10, R11 e R12 são como aqui definido.
Em certas modalidades, R11 é arila ou heteroarila opcionalmentesubstituída.
Em certas modalidades, R11 é um anel de heteroarila monocícli-co ou bicíclico de 5-10 membros que têm um átomo de nitrogênio de anel eopcionalmente tendo um segundo heteroátomo selecionado a partir de N eO, em que a referida heteroarila é opcionalmente substituída com C1-C6 alquila.
Em certas modalidades, R12 é H.Em certas modalidades, R10 é H ou metila.Por exemplo, em certas modalidades, R5 é selecionado a partirdas estruturas:
<formula>formula see original document page 58</formula>
Em outras modalidades, R10 e R12 juntos com os átomos aosquais eles são ligados, formam um anel heterocíclico substituído por oxo, emque o referido anel heterocíclico é opcionalmente fundido a um anel de feni-Ia. Por exemplo, em certas modalidades, R5 é selecionado a partir das estru-turas:
<formula>formula see original document page 59</formula>
Em uma modalidade particular, R11 é H.
Em certas modalidades de compostos de Fórmula Ia e Ibt R5 éNR12SO2R10, em que R10 e R12 são como aqui definido.
Em certas modalidades, R12 é H.
Em certas modalidades, R10 é fenila opcionalmente substituídacom halogênio, 0-(Ci-C6 alquila) ou C(=0)NH(Ci-Ce alquila).
Em certas modalidades, R10 é uma arila opcionalmente substituí-da. Modalidades exemplares de R5 incluem as estruturas:
<formula>formula see original document page 59</formula>
Em certas modalidades de compostos de Fórmula Ia e lb, R5 éNR12C(=O)C(=O)NR10R11, em que R10, R11 e R12 são como aqui definido.Em certas modalidades, R11 é H.Em certas modalidades, R12 é H.
Em certas modalidades, R10 é H, CrC6 alquila, (CH2)0-2-fenilaopcionalmente substituída com halogênio ou um anel azacíclico de 5 mem-bros como pirrolidinila.
Por exemplo, em certas modalidades R5 é selecionado a partir das estrutu-ras:
<formula>formula see original document page 60</formula>
Em certas modalidades de compostos de Fórmula Ia e Ib, R5 éNR12C(=0)C(=0)0Ra, em que R12 e Ra são como aqui definido.Em certas modalidades, R12 é H.Em certas modalidades, Ra é C1-C6 alquila.Por exemplo, em certas modalidades R5 é
<formula>formula see original document page 60</formula>
Em certas modalidades de compostos de Fórmula Ia e lb, R5 éuma heteroarila opcionalmente substituída. Por exemplo, em certas modali-dades, R5 é selecionado a partir das estruturas:
<formula>formula see original document page 60</formula>
em que R20 é alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila e R21 e R22 são inde-pendentemente selecionados a partir de H ou alquila, em que as referidasalquila, cicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas comum ou mais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I,alquila e C3-C6 cicloalquila.Modalidades exemplares de R5 incluem as seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 61</formula>
em que Rd é como aqui definido é Re é H ou uma CrC4 alquila opcionalmen-te substituída.
Em certas modalidades, o grupo fenila é substituído com umgrupo Rd.
Em certas modalidades, Rd é F, Cl, Br, I, SO2Rc1 CN, ORa, N-RaRb, C(=0)NRaRb, CRaC(=0)Rb, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 al-quinila, C8-C20 arila e C1-C20 heteroarila.
Em certas modalidades, R6 é independentemente H ou CrC4alquila.
Outras modalidades exemplares de R5 incluem as estruturas:
<formula>formula see original document page 61</formula>
Modalidades particulares de R5 incluem as estruturas:
<formula>formula see original document page 61</formula><formula>formula see original document page 62</formula>
Em certas modalidades de compostos de Fórmula Ia e Ib1 R5 éNR10R11. Em certas modalidades, R10 é H. Em certas modalidades, R11 éhetAr, em que hetAr é um grupo heteroarila de 5-6 membros substituído ounão substituído tendo pelo menos um átomo de nitrogênio de anel e opcio-nalmente tendo um segundo heteroátomo de anel selecionado a partir de Ne O. Exemplos de hetAr incluem grupos piridila, isoxazolila e piridazinila. Emcertas modalidades, hetAr é substituído com um ou dois grupos independen-temente selecionados a partir de CrC6 alquila e C(=0)NRaRb. Em certasmodalidades, Ra é H. Em certas modalidades, Rb é fenila opcionalmentesubstituída com um grupo halogênio. Em certa modalidade, Rb é CrC6 alqui-la, tal como, mas não limitada a, metila, etila ou isopropila. Em certas moda-lidades, Rb é uma heteroarila de 6 membros que tem pelo menos um átomode nitrogênio, por exemplo piridila.
Modalidade exemplar de R5 inclui as estruturas:
<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma modalidade particular de R é a estrutura:
<formula>formula see original document page 62</formula>
Modalidades particulares de R3 incluem as estruturas:<formula>formula see original document page 63</formula><formula>formula see original document page 64</formula>
Os compostos de pirazol heterobicíclicos da invenção podemconter centros assimétrico ou quirais e portanto existem em formas estereoi-soméricas diferentes. Entende-se que todas as formas estereoisoméricasdos compostos da invenção, que incluem, porém não limitadas a, diastereô-meros, enantiômeros e atropisômeros, bem como, misturas destas, tais co-mo misturas racêmicas, formam parte da presente invenção.
Além disso, a presente invenção abrange todos os isômeros ge-ométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto de pirazol heterobicí-clico da presente invenção incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido,as formas eis e trans, bem como, misturas destas, são abrangidas dentro doescopo da invenção/Igualmente, os isômeros posicionais simples e misturade isômeros posicionais, por exemplo, que resultam da N-oxidação dos a-néis de pirimidina e pirazina, estão da mesma forma dentro do escopo dapresente invenção.
Nas estruturas aqui mostradas, onde a estereoquímica de qual-quer átomo quiral particular não é especificada, então todos os estereoisô-meros são considerados e incluídos como os compostos da invenção. Ondea estereoquímica é especificada por uma cunha sólida ou linha tracejadaque representa uma configuração particular, então esse estereoisômero éassim especificado e definido.
Os compostos da presente invenção podem existir em formasnão solvatadas, bem como solvatadas com solventes farmaceuticamenteaceitáveis, tais como água, etanol e similares, e entende-se que a invençãoabranja igualmente formas solvatadas e não solvatadas.
Os compostos da presente invenção podem da mesma formaexistir em formas tautoméricas diferentes, e todas as tais formas são abran-gidas dentro do escopo da invenção. O termo "tautômero" ou" "forma tauto-mérica refere-se a isômeros estruturais de energias diferentes que são inter-convertiveis por meio de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautô-meros de próton (da mesma forma conhecidos como tautômeros prototrópi-cos) incluem interconversões por meio de migração de um próton, tal comoisomerizações de ceto-enol e imina-enamina. Tautômeros de valência inclu-em interconversões por reorganização de alguns dos elétrons de ligação.
A presente invenção também abrange compostos isotopicamen-te rotulados da presente invenção, que são idênticos àqueles aqui relaciona-dos, se não fosse pelo fato que um ou mais átomos são substituídos por umátomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente da mas-sa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. To-dos os isótopos de qualquer elemento ou átomo particular, quando especifi-cados, são considerados com estando dentro do escopo dos compostos dainvenção, e seus usos. Os isótopos exemplares que podem ser incorporadosnos compostos da invenção incluem, isótopos de hidrogênio, carbono, nitro-gênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como, 2H, 3H1 11C,13C, 14C1 13N1 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36CI, 123I e 125I. Certoscompostos isotopicamente rotulados da presente invenção (por exemplo, aqueles rotulados com 3H e 14C), são úteis nos ensaios de distribuição detecido de substrato e/ou composto. Isótopos triciados (3H) e carbono-14 (14C)são úteis por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, asubstituição com isótopos mais pesados, tal como, deutério (isto é, 2H), po-de proporcionar certas vantagens terapêuticas que são o resultado de maiorestabilidade metabólica (por exemplo, exigências de dose reduzida ou meiavida in vivo aumentada) e portanto pode ser preferida em algumas circuns-tâncias. isótopos emissores de pósitron, tais como, 15O, 13N, 11C e 18F sãoúteis para estudos de tomografia de emissão positrônica (PET) para exami-nar a ocupação receptora de substrato. Os compostos isotopicamente rotu-lados da presente invenção geralmente podem ser preparados seguindo osprocedimentos análogos àqueles descritos nos Esquemas e/ou Exemplosaqui abaixo, substituindo-se um reagente isotopicamente rotulado por umreagente não isotopicamente rotulado.
SÍNTESE DE COMPOSTOS INIBIDORES de cMET
Os compostos de pirazol heterobicíclicos de Fórmula Ia e Ib dapresente invenção, podem ser sintetizados por rotinas sintéticas que incluemprocessos análogos àqueles conhecidos nas técnicas químicas, particular-mente na luz da descrição aqui contida. Os materiais de partida são geral-mente disponibilizados por fontes comerciais tal como, Aldrich Chemicals(Milwaukee, Wl) ou são facilmente preparados utilizando-se métodos bemconhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, preparados pelosmétodos geralmente descritos em Louis F. Fieser e Mary Fieser, Reagentsfor Organic Synthesis, ν. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), ou BeilsteinsHandbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag1 Berlin, in-clusive suplementos (também disponíveis pelo banco de dados on-line deBeilstein).
Em certas modalidades, compostos de Fórmula Ia ou Ib podemser facilmente preparados utilizando-se procedimentos bem conhecidos parapreparar pirazolo[3,4-b]piridinas (6531475, WO 01/098301, WO 01/081348 eWO 99/030710); e outros heterociclos, os quais são descritos em: Compre-hensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, PergamonPress, 1984; Klemm e outro (1970) J. Hetero. Chem. 7(2):373-379; Klemm eoutro (1974) J. Hetero. Chem. 11(3): 355-361; Klemm e outro (1976) J. Hete-ro. Chem. 13:273-275; Klemm e outro (1985) J. Hetero. Chem. 22(5): 1395-1396; Bisagni e outro (1974) Buli. Soe. Chim. Fr. (3-4, Pt. 2):515-518; Frehele outro (1984) Heterocycles 22(5): 1235-1247; WO 93/13664; WO2004/012671; WO 2005/061476; Publicação de Pedido US Nos. 2003/0045540,US 2003/0105089 e 2004/0024210; e Patente US Nos. 5.252.581, 6.232.320 e 6.579.882.
Os compostos de Fórmula Ia e Ib podem ser isoladamente pre-parados ou como bibliotecas de compostos que compreendem pelo menos2, por exemplo 5 a 1.000 compostos, ou 10 a 100 compostos. Bibliotecas decompostos de Fórmula Ia ou Ib podem ser preparadas por um método com-binatorial de divisão e mistura ou por sínteses paralelas múltiplas utilizando-se química de fase de solução ou fase sólida, por procedimentos conhecidospor aqueles versados na técnica. Desse modo, de acordo com um outro as-pecto da invenção, é fornecido uma biblioteca composta que compreendepelo menos 2 compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Para propósitos ilustrativos, Os Esquemas 1-25 mostram méto-dos gerais para preparar os compostos da presente invenção, bem comointermediários fundamentais. Em uma descrição mais detalhada das etapasde reação individuais, veja a seção dos Exemplos abaixo. Aqueles versadosna técnica apreciarão que outras rotinas sintéticas podem ser utilizadas parasintetizar os compostos inventivos. Embora os materiais de partida específi-cos e reagentes sejam descritos nos Esquemas e discutidos abaixo, outrosmateriais de partida e reagentes podem ser substituídos facilmente para for-necer uma variedade de derivados e/ou condições de reação. Além disso,muitos dos compostos preparados pelos métodos descritos abaixo, podemser também modificados mais adiante na luz desta descrição, utilizando-sequímica convencional bem conhecida por aqueles versados na técnica.
Na preparação dos compostos de Fórmulas I, a proteção da fun-cionalidade remota (por exemplo, amina primaria ou secundária) de interme-diários, pode ser necessária. A necessidade para tal proteção variará, de-pendendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos méto-dos de preparação. Os grupos de proteção de amino adequados (NH-Pg)incluem acetila, trifluoroacetila, t-butoxicarbonila (BOC), benziloxicarbonila(CBz) e 9-fluorenilmetilenooxicarbonila (Fmoc). A necessidade para tal pro-teção é facilmente determinada por alguém versado na técnica. Em umadescrição geral de grupos de proteção e seu uso, veja T. W. Greene, Protec-tive Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
<formula>formula see original document page 68</formula>
Esquema 1
LEGENDA DA FIGURA:
- ou outro reagente de halogenação
- base
O Esquema 1 mostra um esquema geral para a síntese do com-posto intermediário 5, que é útil para a síntese de compostos de Fórmula I.Como mostrado no Esquema 1, a reação de um 5-aminopirazol substituído 1(R1 é, por exemplo, H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicliía,arila, heteroarila ou halogênio; veja, Misra, R.N. e outro, Bioorg. Med. Chem.Lett. 2003, 13, 1133-1136), em que N1 é protegido por um grupo de prote-ção apropriado (PG pode ser p-metoxibenzila, fenilsulfonila ou similares),com um éter vinílico do ácido de Meldrum 2 (R = alquila, como metila ou eti-Ia) ao aquecer fornece uma enamina de ácido de Meldrum do 5-aminopirazol(não mostrado). Uma tal enamina pode ser ciclizada ao aquecer para forne-cer fenol 3, em que R1 pode ser independentemente H, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, etc. A conversão do fe-nol 3 em um haleto de arila 4 (Y = halogênio ou outro grupo de saída comotriflato, etc.) pode ser alcançada na reação com um reagente eletrofílico a-propriado (por exemplo, POCI3, cloreto de oxalila, NCS/PPh3, POBr3,NBS/PPh3, CF3S02CI/2,6-lutidina, etc.). A substituição nucleofílica de haletode arila 4 com um composto da fórmula HX-Ar-NH2, em que X é O, N ou S eAr é um anel de arila ou heteroarila como aqui definido, pode ser conduzidautilizando-se uma base apropriada (por exemplo, Cs2CO3, NaH, KOt-Bu,DMAP, ou similares) para produzir o intermediário 5.
Esquema 2
LEGENDA DA FIGURA:
- base
- agente de redução
O Esquema 2 mostra um método alternativo de preparar o inter-mediário 5, em que X é O, N ou S. O intermediário 5 pode ser preparado porsubstituição nucleofílica de fenol 3 com um composto da fórmula X1-Ar-NO2(em que X1 é F, Cl, triflato ou outro grupo de saída apropriado e Ar é um anelde arila ou heteroarila como aqui definido), na presença de uma base apro-priada (por exemplo, Cs2CO3, NaH, KOt-Bu, DMAP, ou similares) para pro-duzir o intermediário 6 (onde X = O). O intermediário 6 pode ser subseqüen-temente reduzido para produzir a anilina 5 utilizando-se um agente de redu-ção apropriado (por exemplo, Zn, Fe, H2/Pd, SnCl2-2H20, ou similares). Al-ternativamente, o intermediário 6, em que X é O, N ou S (como determinadopela escolha de HX-Ar-NO2), também pode ser preparado por substituiçãonucleofílica do intermediário 4 com um composto de fórmula HX-Ar-NO2 deacordo com o protocolo descrito pelo Esquema 1.
<formula>formula see original document page 70</formula>
Esquema 3LEGENDA DA FIGURA:
- ou outro reagente de halogenação
- base
- halogênio ou outro grupo de saída
- agente de redução
O Esquema 3 mostra um esquema geral para a síntese de in-termediário 11 que contém um grupo de retirada de elétron (EWG) que é útilpara a síntese de compostos de Fórmula I. De acordo com o Esquema 3,uma pirazolopiridina 11 5-substituída pode ser obtida reagindo-se um 5-aminopirazol 1 protegido com um éter vinílico de um isóstere de malonato 7(por exemplo, malonato de dietila, 2-cianoacetato de etila, 3-oxobutanoatode etila, ou similares) contendo grupo de retirada de elétron EWG, em queEWG é, por exemplo, carboxila, carbonila, ciano, sulfonila e similares, parafornecer o composto 8. Metodologia similar foi descrita em WO 01/081348 eWO 99/030710. O Composto 8 pode ser também elaborado de uma maneirasimilar como descrito pelos Esquemas 1 ou 2, para produzir o intermediário11 , em que X, Ar e R1 são como definido no Esquema 1.
<formula>formula see original document page 71</formula>
Esquema 4
LEGENDA DA FIGURA:
- ou outro reagente de halogenação
- base
- halogênio ou outro grupo de saída- flúor seleto ou outra fonte de halogênio
- agente de redução
O Esquema 4 mostra um esquema geral para a síntese do in-termediário 15 que é útil para a síntese de compostos de Fórmula I. Comomostrado no Esquema 4, a substituição ao posição 5 do núcleo de pirazolo-piridina pode ser executada por halogenação do composto 3, com um rea^gente de halogenação apropriado (por exemplo, flúor seleto, bromo, hipoclo-rito de sódio, ou similares) para produzir o composto 12, em que X2 é halo-gênio. O Composto 12 pode ser também elaborado de uma maneira similarcomo descrito pelos Esquemas 1 ou 2, para produzir o intermediário 15, emque X, Ar e R1 são como definido no Esquema 1.
<formula>formula see original document page 72</formula>
Esquema 5
LEGENDA DA FIGURA:
- base
- fonte de halogênio
- agente de redução
- ou ácido forte
O Esquema 5 mostra um esquema geral para a síntese dos in-termediários 19 e 20 (R1 = H; grupos de proteção PG e PG1 podem variarindependentemente), que são úteis para a síntese dos compostos de Fórmu-la I. Como mostrado no Esquema 5, a substituição na posição 3 do núcleode pirazolopiridina pode ser alcançada por halogenação (utilizando I2, Br2,NIS1 NBS ou outro reagente de halogenação) do intermediário 6 (PG = fenil-sulfonila ou outro grupo de proteção apropriado) que pode requerer a pre-sença de uma base tal como, KOH1 KOt-Bu, n-BuLi, ou similares, para pro-duzir 17 (X2 = halogênio, por exemplo, iodo ou bromo). Alternativamente, aremoção do grupo de proteção PG, utilizando TFA, ácido forte ou outrascondições de desproteção apropriadas para remoção de PG, fornece o in-termediário 16. O intermediário 16 pode ser de certa forma halogenado co-mo o intermediário 6 seguido por introdução de um segundo grupo de prote-ção (PG1 pode ser p-metoxibenzila, Boc, fenilsulfonila ou similares; e Y podeser um grupo de saída apropriado tal como, halogênio) para produzir o com-posto 18. Os intermediários 17 e 18 podem ser reduzidos para suas anilinascorrespondentes 19 e 20, respectivamente, de acordo com o protocolo des-crito pelo Esquema 2.
<formula>formula see original document page 73</formula>
Esquema 6
LEGENDA DA FIGURA:
- ou outra reação de acoplamento mediada por metal de transição
- agente de redução
O Esquema 6 mostra um esquema geral para a síntese dos in-termediários 21 e 22, que são úteis para a síntese do compostos de FórmulaI. O intermediário 17 (X2 = bromo ou iodo) pode ser também elaborado naposição 3 por uma reação de acoplamento mediada por metal de transição(por exemplo, Sonogashira, Stille, Suzuki, Negishi, Heck1 ou reações de a -coplamento similares conhecidas por aqueles versados na técnica) paraproduzir o intermediário 21, em que R1 é, por exemplo, arila, heteroarila, al-quila, alquenila, alquinila, ou outra funcionalidade que pode ser incorporadapor acoplamento mediado por metal de transição relacionado com interme-diário 17, e X e Ar são como definidos no Esquema 1. O intermediário 21pode ser também elaborado como descrito abaixo ou convertido para anilina22 utilizando-se um agente de redução apropriado como descrito pelo Es-quema 2. Alternativamente, anilina 20 pode ser elaborada de certa formacomo intermediário 17 por uma reação de acoplamento mediada por metalde transição para produzir o intermediário 22. Intermediários 18 e 19, sinteti-zados de acordo com Esquema 5, podem da mesma forma ser modificadosde acordo com o método de Esquema 6.
<formula>formula see original document page 74</formula>
Esquema 7
Esquema 7 mostra um esquema geral para a síntese de amidas,sulfonamidas, carbamatos e uréias 23. Compostos 23 podem ser preparadospor reação de um intermediário contendo amino 5 (preparado como nos Es-quemas 1 ou 2) com um reagente contendo carboxila ou sulfonila ativado napresença de uma base apropriada (por exemplo, TEA, DlEA, /V-metilmorfo-lina, piridina, DMAP, ou similares), quando necesário. Reagentes contendocarboxila ou sulfonila adequados incluem, porém não são limitadas a, clore-tos ácidos, fluoretos ácidos, cloretos de sulfonila, fluoretos de sulfonila, poli-estireno-2,3,5,6-tetrafluoro-4-(metilcarbamoil)fenol (PS-TFP)-carboxilatos,PS-TFP-sulfonatos, cloretos de carbamoíla, isocianatos, isotiocianatos, ani-dridos, cloroformatos, éster de HOBtl O-aciluréia derivada de carbodiimida, esimilares. Por exemplo, compostos 23, em que R10 é acila, tiocarbonila, car-bamoila, alcoxicarbonila ou sulfonila foram preparados por este método. Al-ternativamente, intermediário 5 pode ser convertido ao composto 23, em queR10 é alquila por métodos de alquilação redutiva. O intermediário 5 pode damesa forma ser acoplado com um haleto de heteroarila ou arila de acordocom os procedimentos de Buchwald e Hartwig para fornecer uma aminasubstituída 23, em que R10 = arila ou heteroarila.
Compostos intermediários 11, 15, 19, 20 e 22, descritos nos es-quemas mais recentes, podem similarmente ser convertidos nas aminassubstituídas correspondentes por quaisquer dos métodos anteriores descri-tos para intermediário 5.
<figure>figure see original document page 75</figure>
LEGENDA DA FIGURA:
- ou outra reação de acoplamento mediada por metal de transição
Esquema 8
Esquema 8 mostra um método alternativo de preparar o compos-to 23 a partir do intermediário 20 (X2 = bromo ou iodo) em um processo deduas etapas. A elaboração do grupo amino do intermediário 20 utilizando-seum reagente contendo carboxila ou sulfonila ativada, tal como descrito peloEsquema 7, fornece o intermediário 24, em que R10 é como descrito no Es-quema 7. O intermediário 24 pode ser elaborado por acoplamento mediadopor Pd (ou outras condições de conhecidas por aqueles versados na técnica)utilizando-se o protocolo descrito pelo Esquema 6 para produzir o composto23, em que R1 = arila, heteroarila, alquila, alquenila, alquinila ou outra fun-cionalidade, que pode ser incorporada por meio de acoplamento mediadopor metal de transição relacionado com intermediário 24, e X e Ar são comodefinido no Esquema 1.
<figure>figure see original document page 76</figure>
2) NaOH1 H2O2
25a: Z = NO225b: Z = NH225c: Z = R10NH
26a: Z = NO226b: Z = NH226c: Z = R10NH
Esquema 9
LEGENDA DA FIGURA:
- ou outro reagente de hidroboração
O Esquema 9 mostra um método geral para a síntese de álcoóis26a-c (em que Z pode ser NO2, NH2 ou R10NH; Re1 Rf e R9 são independen-temente H, alquila, cicloalquila, heterocíclico, arila ou heteroarila ou Rf e R9juntos podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico com o átomo decarbono ao qual eles são ligados, alternativamente R9 e Re podem formarjuntos um anel carbocíclico ou heterocíclico contendo os 2 átomos de carbo-no derivados a partir da funcionalidade de alceno em 25a-c; R10 é comodescrito no Esquema 7) a partir de alcenos 25a-c, que podem ser derivadosutilizando-se métodos sintéticos descrito pelos Esquemas 6 e 8 (por exem-pio, acoplamento de Heck ou Suzuki e variaçõesconhecidas por aquelesversados na técnica, tais como publicado por Molander e outro). Hidrobora-ção de 25a-c utilizando-se 9-BBN ou outro reagente de hidroboração ade-quado seguido por um extinção oxidativa por adição de NaOH de base ousimilares, e H2O2 oxidante fornece compostos 26a-c, em que X, Ar e PG sãocomo definido no Esquema 1. Os Compostos 26a e 26b pode ser tambémelaborados como descrito pelos Esquemas 2 e 7.
Os compostos intermediários 4, 5, 6, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16,21, 22 e 23 descritos nos esquemas anteriores, em que R1 contém um grupoalquenila, podem ser convertido similarmente para os álcoóis corresponden-tes pelo método acima descrito pelos intermediários 25a-c.<figure>figure see original document page 77</figure>
Esquema 10
LEGENDA DA FIGURA:- oxidação
O Esquema 10 mostra um método geral para a síntese de ami-nas 29a-c, em que Z, Re1 Rf e R9 são como definido pelo Esquema 9, e R10 écomo descrito pelo Esquema 7. A ativação do grupo hidroxila nos compostos26a-c por reação com LG-Y (em que LG é um grupo de saída apropriado,por exemplo, mesilato, tosilato, halogênio, aduto de diazo-dicarboxilato, ousimilares; e Y é halogênio ou outro grupo de saída apropriado para reagen-tes de ativação de hidróxi conhecidos por aqueles versados na técnica) for-nece intermediários 27a-c. A substituição nucleofílica subseqüente dos com-postos 27a-c com uma amina da fórmula R10R11NH (em que R10 e R11 sãoindependentemente selecionados a partir de H, alquila, arila e heteroarila, ouR10 e R11 juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anelheterocíclico) na presença de uma base apropriada quando necessário (Dl-EA, TEA1 piridina, DMAP, Cs2CO3, ou similares) fornecem aminas 29a-c.
Alternativamente, álcoóis 26a-c podem ser oxidados com umreagente de oxidação apropriado (Dess-Martin, Swern, ou similares) parafornecer cetonas intermediárias ou aldeídos 28a-c. A aminação redutiva dosintermediários 28a-c utilizando-se uma amina da fórmula R10R11NH mediadapor um agente de redução apropriado (por exemplo, cianoboroidreto de só-dio, triacetoxiboroidreto de sódio, ou similares) fornece aminas 29a-c, emque X, Ar, e PG são como definido no Esquema 1. Os Compostos 29a e 29bpodem ser também elaborados como descrito pelos Esquemas 2 e 7.
<formula>formula see original document page 78</formula>
Esquema 11
O Esquema 11 mostra um método geral para a síntese de alcina31, que pode ser utilizado para preparar derivado alquinilados 32a e 32b.Amina propargílica 31 pode ser preparada por reação de brometo de propar-gila 30 com uma amina da fórmula R10R11NH (em que R10 e R11 são inde-pendentemente selecionados a partir de H, alquila, cicloalquila, heterocíclico,arila e heteroarila ou R10 e R11 juntos com o nitrogênio ao qual eles são liga-dos, formam um anel heterocíclico) na presença de uma base apropriada(CS2CO3, ou similares). Em revisões de alquinil aminas e sínteses relaciona-das veja Booker-Milburn, K.I., Comprehensive Organic Functional GroupTransformations, 1995, 2, 1039-1074; e Viehe, H.G., Angew. Chem., Int. Ed.Eng. 1967, 6(9), 767-778. Alcina 31 pode ser reagida subseqüentementecom intermediário 20 ou 24 (por meio de acoplamento de Sonogashira), deacordo com as descrições fornecidas pelos Esquemas 6 e 8, para fornecercompostos 32a e 32b, respectivamente, em que X, Ar e PG são como defini-do no Esquema 1 e NHR10 é como descrito no Esquema 7. O Composto 32apode ser também elaborado como descrito pelo Esquema 7.<figure>figure see original document page 79</figure>
Esquema 12
O Esquema 12 mostra um método geral para a síntese de alci-nas 34, que pode ser utilizado para preparar derivados alquinilados 32c e32d. As aminas propargílicas de gem-dialquila 34, podem ser preparadasutilizando-se métodos descritos por Zaragoza1F. e outro, J. Med. Chem.2004, 47, 2833. De acordo com o Esquema 12, cloreto de alquinila 33 (emque cada R é independentemente metila, etila ou outro grupo alquila, ou osgrupos R juntos com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel car-bocíclico) pode ser reagido com uma amina da fórmula R10R11NH (em queR10 e R11 são independentemente H, alquila, arila ou heteroarila ou R10 e R11juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocí-clico) na presença de CuCI, e uma base apropriada (por exemplo, TEA, ousimilares) para fornecer a alcina 34. A alcina 34 pode ser reagida com o in-termediário 20 ou 24 (por meio de acoplamento de Sonogashira), de acordocom as descrições fornecidas pelos Esquemas 6 e 8, para fornecer os com-postos 32c e 32d, respectivamente, em que X, Ar e PG são como definido noEsquema 1 e NHR10 é como descrito no Esquema 7. O Composto 32c podeser também elaborado como descrito pelo Esquema 7.<formula>formula see original document page 80</formula>
Esquema 13
O Esquema 13 mostra um esquema geral para a síntese de alci-nas 36, que pode ser utilizado para preparar derivados alquinilados 32e e32f. But-3-in-1-amina 36 (em que R8 e R9 são independentemente H, alquila,cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, ou R8 e R9 juntos com o átomode carbono ao qual eles são ligados, formam um anel carbocíclico ou hete-rocíclico) pode ser preparado a partir da reação de alcinas 35 (LG = tosilatoou outro grupo de saída) com uma amina da fórmula R10R11NH (em que R10e R11 são independentemente SH, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ouheteroarila, ou R10 e R11 juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados,formam um anel heterocíclico) utilizando-se o protocolo descrito por Olo-mucki, M. e outro, Ann. Chim. 1960, 5, 845. Alcinas 36 pode ser reagidosubseqüentemente com intermediários 20 ou 24 (por meio de acoplamentoe Sonogashira), de acordo com as descrições fornecidas pelos Esquemas6 e 8 para fornecer compostos 32e e 32f, respectivamente, em que X, Ar ePG são como definido no Esquema 1, e NHR10 é como descrito no Esquema7. O Composto 32e pode ser também elaborado como descrito no Esquema7.<figure>figure see original document page 81</figure>
Esquema 14
LEGENDA DA FIGURA:
- catalisador de Pd ou Ni
- alquenila ou alquinila
- alquila
O Esquema 14 mostra várias rotinas para a síntese de 3-alquil-pirazolopiridina 37 e a amida correspondente 38. A hidrogenação catalisadapor Pd ou Ni da ligação dupla ou tripla do intermediário 5 (R1 é uma alqueni-la ou alquinila opcionalmente substituída), fornece pirazolopiridina 37 substi-tuída por alquila (em que R1a é alquila, cicloalquila ou heterociclila opcional-mente substituída). O intermediário 37 pode ser também elaborado subse-qüentemente em amida 38 utilizando-se métodos sdescrito pelo Esquema 7.
Alternativamente, a substituição na posição 3 do núcleo de pira-zolopiridina com um grupo alquila, pode ser alcançada por acoplamento deNegishi do intermediário 20 ou 24 com um reagente de zinco de alquila a-propriado (R1a)2Zn [em que R1a é alquila, cicloalquila ou heterociclila opcio-nalmente substituída] de acordo com as descrições fornecidas pelos Es-quemas 6 e 8.
<formula>formula see original document page 82</formula>
Esquema 15LEGENDA DA FIGURA:
- carbonilação mediada por metal de transição
- redução
- carboxilação mediada por metal de transição
- reagente de acoplamento de amida
O Esquema 15 mostra várias rotinas sintéticas para a síntese deamina e compostos de amida 41 e 42, respectivamente (em que R10 e R11são independentemente H, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou hetero-arila, ou R10 e R11 juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formamum anel heterocíclico; Z é NO2, NH2 ou R2NH que dependem da escolha de17, 20 ou 24, respectivamente, como material de partida). As carbonilaçõese carboxilações mediadas por metal de transição (por exemplo, Pd, Zn, Ni, esimilares) utilizando-se monóxido de carbono ou outras fontes de formila (porexemplo, formato de sódio) fornecem aldeídos 39 ou ácidos carboxílicos ouésteres 40 (R é H ou alquila, respectivamente) sob condições de reação a-propriadas conhecidas por aqueles versados na técnica. Aldeídos 39 tam-bém podem ser preparados por redução de carboxilatos 40 para um inter-mediário de álcool benzílico (não mostrado), seguido por oxidação utilizan-do-se reagente de Swern, Dess-Martin ou condições similares. A aminaçãoredutiva de aldeído 39 com uma amina da fórmula R10R11NH de acordo como protocolo descrito pelo Esquema 10, fornece amina 41, em que X, Ar e PGsão como definido no Esquema 1. Alternativamente, a amina 41 pode serderivada por redução (utilizando LiAIH4 ou agente de redução similar) de a-mida 42, preparada por acoplamento de uma amina com fórmula R10R11NHao ácido carboxílico 40 (em que R é H) utilizando-se condições de formaçãode amida como descrito pelo Esquema 7.
<formula>formula see original document page 83</formula>
Esquema 16
Esquema 16 mostra um método para preparar pirazolopiridinasN-alquiladas 43 e 44 (R2 é alquila). A reação do intermediário 16 (em que Xé O), preparado de acordo com a descrição para o Esquema 5, com um a-gente de alquilação R2-Y (em que Y é um grupo de saída apropriado tal co-mo halogênio, tosilato, mesilato, triflato, ou similares) mediado por uma baseapropriada (por exemplo, alcóxidos de sódio, hidreto de sódio, ou similares)fornece uma mistura de isômeros 43 e 44. Isômeros 43 e 44 podem ser se-parados utilizando-se técnicas de purificação conhecidas por aqueles versa-dos na técnica (por exemplo, cromatografia flash, HPLC de fase reversa, ousimilar). Alternativamente, composto 43 pode ser seletivamente preparadode acordo com Esquemas 1 e 2 substituindo-se o grupo protetor PG com umgrupo alquila alternativo de escolha durante a síntese do material de partidaaminopirazol 1 utilizando-se a metodologia descrita por Misra, R.N., e outro,Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1133-1136. Compostos 43 e 44 podemser também elaborados como descrito para os Esquemas 2 e 5.<figure>figure see original document page 84</figure>
LEGENDA DAS FIGURAS
- hidrólise de éster
- base
Esquema 17
Esquema 17 mostra rotinas para a preparação do intermediárioácido 48. Ácidos deste tipo podem ser preparados da reação da carboxipiro-na éster 45 comercialmente disponível com um amina apropriada NH2R11(em que R11 é, por exemplo, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou hete-roarila), ou de carbóxi piridona éster 46 comercialmente disponível por rea-ção com o eletrófilo ativado apropriado Y-R11 (em que Y é um grupo de saí-da apropriado tal como halogênio, mesilato ou tosilato; e R11 é, por exemplo,alquila, cicloalquila, ou heterociclila) seguido por hidrólise do metil éster 47resultante ao ácido 48. O ácido 48 pode em seguida ser acoplado em umintermediário de anilina apropriado como nos Esquemas 7 ou 14.
<figure>figure see original document page 84</figure>
LEGENDA DAS FIGURAS
- condensação
- ciclizaçãoEsquema 18
Esquema 18 mostra uma rotina para a preparação do intermedi-ário ácido 52 de acordo com os métodos gerais descritos por McNab H., eoutro, J. Chem. Soe. Perkin Trans. 1, 1982, 1845. Hidrazina substituída 49(em que R11 é, por exemplo, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou hete-roarila) pode ser convertida em acetaldeído de hidrazono 50 com condiçõesde desidratação padrão como na presença de ácido acético em temperaturaambiente. O produto de condensação do ácido de Meldrum/ aldeído 51 épreparado em um solvente orgânico adequado tal como tolueno, benzeno oudioxano em temperatura ambiente utilizando-se acetato de piperidínio comocatalisador. Piridazinona de ácido carboxílico 52 é preparada a partir de etili-deno de hidrazono 51 por ciclização sob condições básicas (metóxido desódio em metanol) a 70°C. O ácido pode em seguida ser acoplado em inter-mediários de anilina apropriados como nos Esquemas 7 ou 14.
<formula>formula see original document page 85</formula>
LEGENDA DAS FIGURAS:
- catalisador
- desprotonação
Esquema 19
Esquema 19 mostra uma rotina para a preparação de intermedi-ário de fenol 57. 2-Cloro-4-metoxipirimidina comercialmente disponível 53 éreagido com o reagente de zinco apropriado (em que R14 é, por exemplo,alquila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou arila) e catalisador de paládiopara produzir 4-metoxipirimidina 2-substituída 54. A desproteção de metoxi-pirimidina com HBr em ácido acético fornece pirimidinona 2-substituída 55.Bromação na posição 5 produz o intermediário de pirimidinona 56. Acopla-mento de Suzuki de 56 em um ácido borônico apropriado produz um inter-mediário bicíclico que depois da desproteção final do fenol produz o inter-mediário 57. Intermediário 57 pode ser substituído para um derivado de fe-nóxi anilina e pode ser reagido com intermediários de núcleo apropriadoscomo nos Esquemas 1, 2, 3 e 4.
<figure>figure see original document page 86</figure>
LEGENDA DAS FIGURAS:
- refluxo
- base
- desproteção
Esquema 20
Esquema 20 mostra um método para preparar intermediário defenol 63 (em que R10 e R11 são selecionados independentemente de H1 al-quila, cicloalquila, heterocíclico, arila e heteroarila). Substituição nucleofílicade 2-cloro-4-metoxipirimidina 53 com um composto da fórmula H-X-R10 (emque X é O, N ou S) pode ser realizada em um solvente apropriado tal comon-butanol, em temperatura de refluxo. A desproteção da metoxipirimidinacom HBr em ácido acético fornece pirimidinona 2-substituída 59. Alquilaçãode 59 para fornecer a pirimidinona 1-substituída 61 pode ser realizada comum agente de alquilação R11-Xl (em que X+ é um grupo de saída apropriadotal como halogênio, mesilato, ou tosilato) mediada por uma base apropriada(por exemplo, alcóxido de sódio, lítio ou hidreto de sódio, ou similares) for-necendo uma mistura de isômeros 60 e 61. Isômeros 60 e 61 podem serseparados utilizando-se técnicas de purificação conhecidas por aqueles ver-sados na técnica (por exemplo, cromatografÍa f/as/7, HPLC de fase reverse,ou similares). Bromação na posição 5 com agente de bromação tal como Br2ou NBS produz o intermediário de pirimidinona 62. Acoplamento de Suzukide 62 a um ácido borônico apropriado produz um intermediário bíciclico quedepois da desproteção final do fenol produz o intermediário 63 como descritopara o Esquema 19. Intermediário 63 pode ser substituído por um derivadode fenóxi anilina e reagido com intermediários de núcleo apropriados comonos Esquemas 1, 2, 3 e 4.
<formula>formula see original document page 87</formula>
LEGENDA DAS FIGURAS:
- desproteção
Esquema 21
Alternativamente, intermediário de fenol 63 (em que R10 e R11são selecionados independentemente de H, alquila, cicloalquila, heterocícli-co, arila e heteroarila) pode ser preparado como mostrado no Esquema 21.5-Bromo-2,4-dicloropirimidina 64 é hidrolizado com NaOH para produzir 5-bromo-2-cloropirimidin-4(3H)-ona 65 como descrito em EP 1506967A1. Al-quilação de 65 para fornecer a pirimidinona 1-substituída 67 pode ser reali-zada com um agente de alquilação R11-X1 (em que X1 é um grupo de saídaapropriado tal como halogênio, mesilato, ou tosilate) mediado por uma baseapropriada (por exemplo, alcóxido de sódio, lítio ou hidreto de sódio, ou simi-lares) fornecendo uma mistura de isômeros 66 e 67. Isômeros 66 e 67 po-dem ser separados utilizando-se técnicas de purificação conhecidas por a-queles versados na técnica (por exemplo, cromatografia flash, HPLC de fasereverse, ou similares). Substituição nucleofílica 67 com um composto dafórmula H-X-R10, (em que X é O, N ou S) pode ser realizada em temperaturaelevada com uma base tal como NaHCO3 em um solvente apropriado talcomo n-butanol. Acoplamento de Suzuki 62 em um ácido borônico apropria-is do produz um intermediário bicíclico que depois da desproteção final do fe-nol produz o intermediário 63. Intermediário 63 pode ser substituído por umderivado de fenóxi anilina e pode ser reagido com intermediários de núcleoapropriados como nos Esquemas 1, 2, 3 e 4.
LEGENDA DAS FIGURAS:
- alquilação com
- acoplamento mediado por Cu
- hidrólise
Esquema 22
O ácido pirazino carboxílico substituído 70 pode ser preparadode acordo com o Esquema 22. 3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxilato de me-tila 68 pode ser convertido em carboxilato de alquil pirazino 69 por condiçõesde alquilação básica padrão utilizando-se um haleto de alquila apropriadoR11-X1 (em que R11 pode ser alquila, cicloalquila, ou heterocíclico, e X1 é umgrupo de saída apropriado tal como halogênio, mesilato, ou tosilato). Condi-ções de alquilação adequadas incluem mas não são limitadas a K2CO3 emum solvente adequado tal como acetona ou DMF em temperatura ambienteou temperatura elevada, ou NaH em THF em temperatura ambiente ou ele-vada seguida por adição de R11-X1. Preferivelmente, esta alquilação é alcan-çada com LiH em DMF a 0°C, seguido por adição de cloreto de alquila oubrometo de alquila ou iodeto de alquila e aquecendo-se em temperatura am-biente. Quando R11 = arila ou heteroarila, o pirazinona éster 69 pode serpreparado por uma reação de acoplamento cruzado mediada por cobre com iodobenzeno, catalisador de Cul1 um ligando de diamina e uma base apro-priada em um solvente orgânico adequado tal como THF, DMF, PhMe,MeCN ou dioxano em temperatura elevada. Por exemplo, em certas modali-dades, condições de reação incluem, Cul, Λ/,Λ/'-dimetiletilenodiamina eK3PO4 em dioxano a 110°C. Ácido carboxílico 70 pode em seguida ser obti- do utilizando-se condições de saponificação padrão tal como LiOH ou NaOHem sistemas de solvente orgânico/aquoso. O ácido 70 pode, em seguida, seracoplado aos intermediários de anilina apropriada como nos Esquemas 7 ou 14.
<figure>figure see original document page 89</figure>
LEGENDA DAS FIGURAS
- condensação
- ciclização
- hidrólise
Esquema 23Uma síntese alternativa de ácido pirazino carboxílico substituído74 (em que Rh e R1 são independentemente H, alquila, cicloalquila, heterocí-clico, ou heteroarila, e R18 pode ser fenila ou heteroarila) é mostrada no Es-quema 23. Composto 71 pode ser convertido em comosto de imino carbonila72 por condições de desidratação padrão tal como na presença de ácidoacético em temperatura ambiente. O produto de condensação/ciclização decarbonila 73 é preparado em duas etapas utilizando malonato de amino se-guido por ciclização do intermediário resultante (não descrito). Composto 72pode ser condensado com malonato de amino sob condições de desidrata-.. ção padrão utilizando uma armadilha de Dean-Stark e um solvente orgânicoadequado tal como benzeno ou tolueno em temperaturas que variam de 80 a120°C. O produto de ciclização 73 é, em seguida preparado sob condiçõesbásicas (metóxido de sódio em metanol) a 70°C. Ácido carboxílico 74 podeem seguida ser preparado por hidrólise de éster como descrito para o Es-quema 22. O ácido 74 pode, em seguida, ser acoplado aos intermediários deanilina apropriados como nos Esquemas 7 ou 14.
<formula>formula see original document page 90</formula>
Esquema 24
Ácido 2-oxopirrolidina-3-carboxílico N-alquilado 77 (em que R11pode ser alquila, cicloalquila, heterocíclico, heteroarila, ou arila) pode sersintetizado de acordo com o Esquema 24. Composto 75 pode ser convertidoem éster 76 por reação com cloroformato de metila ou metil carbono-bro-minato na presença de uma base apropriada (por exemplo, LDA, LHMDS, ousimilares). Ácido carboxílico 77 pode em seguida ser preparado de 76 por dehidrólise de éster como descrito pelo Esquema 22 ou utilizando-se o trimetil-silanolato de potássio, ou similar. O ácido 77 pode em seguida ser acopladoaos intermediários de anilina apropriados como nos Esquemas 7 ou 14.
<formula>formula see original document page 91</formula>
LEGENDA DAS FIGURAS?
- TFA ou ácido forte
Esquema 25
Esquema 25 mostra um método para a preparação de composto78, em que R11 X, e Ar são como descrito pelo Esquema 1, e R10 é comodescrito pelo Esquema 7. Composto 78 pode ser preparado de composto 23(preparado como no Esquema 7) por remoção do grupo protetor PG (porexemplo, p-metoxibenzila, fenilsulfonila, ou similares) aquecendo-se (40-80°C) quando necessário com TFA ou ácido forte, ou utilizando-se condi-ções de desproteção alternativas quando necessário para remover PG (veja,T. O W. Greene e P. G. M. Wuts, Protectiong Groups in Organic Synthesis,Segunda Edição, Wiley, New York, 1991). Compostos 26, 29, 32, 38, 41, e42 podem ser substituídos pelo composto 23 para remoção de PG quandoapropriado.
<formula>formula see original document page 91</formula>
LEGENDA DAS FIGURAS:
- hidrogenação ou alquilação
- hidróliseEsquema 26
Esquema 26 mostra uma rotina para a preparação do intermedi-ário de ácido de pirazinona 84 em que Rh é selecionado independentementede H, alquila, cicloalquila, heterocíclico, ou heteroarila, que é útil para a sín-tese de compostos de Fórmula I. Anilina substituída 79 pode ser convertidaem composto de amino acetonitrilo 80 tratando-se com KCN e um formalde-ído equivalente com condições de desidratação padrão, tal como na presen-ça de ácido acético em temperatura ambiente. O produto de ciclização 81 épreparado tratando-se 80 com dicloreto de oxalila em um solvente orgânicoadequado tal como diclorobenzeno em temperatura elevada (100°C). Pirazi-nona 82 pode ser preparada em uma seqüência de duas etapas do compos-to de 3,5-dicloro pirazinona 81. Primeiro, o composto 81 é tratado com metó-xido de sódio em um solvente orgânico adequado tal como MeOH ou THFou mistura de MeOH/THF em temperaturas que variam de 0°C até refluxo,seguido por conversão do intermediário 5-cloropirazinona (não mostrado)para a 5-H pirazinona 82. A conversão pode ser realizada sob condiçõesredutivas, ou, quando Rh for alquila, cicloalquila, heterocíclico, ou heteroarila,utilizando-se condições de acoplamento cruzado mediadas por Pd. Nitrilo 83pode ser sintetizado de metoxi pirazinona 82 por cloração seguida por nitri-lação. A cloração pode ser realizada com POCI3, cloreto de tionila, cloreto deoxalila, ou PCI5. Preferivelmente, esta transformação é alcançada com PO-CI3 utilizando-se DMF como solvente em temperatura elevada (aproximada-mente 90°C). Nitrilação pode ser alcançada por condições padrão comCuCN em um solvente orgânico adequado tal como NMP em temperaturaelevada (150°C). Pirazinona de ácido carboxílico 84 pode ser preparada emuma reação de um pote, de três etapas. Primeiro, composto de nitrilo 83 étratado com H2SO4 concentrado líquido em temperatura ambiente. O inter-mediário de amida resultante é em seguida tratado com MeOH1 e esta mistu-ra é refluxada para gerar o intermediário de metil éster pirazinona. Em se-guida, a pirazinona de ácido carboxílico desejado 74 pode ser preparada porhidrólise básica do intermediário de metil éster pirazinona sob condições pa-drão que utilizam NaOH ou LiOH em sistemas de solvente orgânico/aquosode mistura padrão. O ácido 84 pode em seguida ser acoplado em um inter-mediário de anilina apropriado como nos Esquemas 7 ou 14 para fornecer oscompostos de Fórmula I.
Esquema 27
Esquema 27 mostra um esquema geral para a síntese de inter-mediário 90, em que Het é um grupo heteroarila de 5-6 membros substituídoou não substituído tendo pelo menos um átomo de nitrogênio de anel e op-cionalmente tendo um segundo heteroátomo de anel selecionado de N e O.Compostos intermediários 90 são úteis para a síntese de compostos deFórmula I. Como mostrado no Esquema 27, elaboração do grupo fenóxi deposição 4 de pirazolopiridina em uma heteroaril amida ligado por amino podeproceder por vários caminhos. Intermediário 85 suportando um grupo de sa-ída apropriado X1 pode ser reagido tipicamente com um heteroaril amino és-ter 87 sob catálise de metal de transição para fornecer o éster 89. Éster 89pode em seguida ser convertido ao composto 90 utilizando condições dehidrólise de éster padrão seguido por condições de formação de ligação deamida padrão. Alternativamente, 85 pode ser reagido com uma heteroarilamino amida 91 sob catálise de metal de transição para produzir o interme-diário 90 diretamente. Alternativamente, o modo de acoplamento pode serrevertido, em que um intermediário 86 suportando um grupo amino pode serreagido com um heteroaril éster 88 suportando o grupo de saída X2 tipica-mente sob condições térmicas ou catalizadas de metal de transição paraproduzir o intermediário 89. Intermediário 89 pode em seguida ser converti-dos no intermediário 90 utilizando condições de hidrólise de éster padrãoseguida por condições de formação de ligação de amida padrão. Alternati-vamente, 86 pode ser reagido com uma heteroaril amida 92 suportando ogrupo de saída X2, tipicamente sob condições térmicas ou catalizadas pormetal de transição para produzir o intermediário 90 diretamente. Quando R1for um substituinte apropriado, intermediário 90 pode ser desprotegido paraproduzir compostos finais de Fórmula I. Se R1 for uma alça para outra elabo-ração, intermediário 90 pode ser submetido a outra elaboração como nosEsquemas 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 15 por exemplo seguido por desproteçãopara produzir compostos de Fórmula I.
MÉTODOS DE SEPARAÇÃO
Nos métodos de preparar os compostos desta invenção, podeser vantajoso separar produtos de reação um do outro e/ou de materiais departida. Os produtos desejados de cada etapa ou série de etapas é separa-do e/ou purificado (em seguida separado) ao grau desejado de homogenei-dade pelas técnicas comuns na técnica. Tipicamente, tais separações envol-vem extração de múltiplas fases, cristalização de um solvente ou mistura desolvente, destilação, sublimação, ou cromatografia. Cromatografia pode en-volver qualquer número de métodos incluindo, por exemplo: fase reversa efase normal; exclusão de tamanho; troca iônica; mecanismo e métodos decromatografia líquida de alta, média e baixa pressão; analítica em pequenaescala; leito móvel simulado (SMB) e cromatografia de camada espessa oufina preparativa, bem como técnicas de cromatografia flash e de camada finaem pequena escala.
Outra classe de métodos de separação envolve o tratamento deuma mistura com um reagente selecionado para ligar-se a ou tornar de outramaneira separável um produto desejado, material de partida não reagido,reação por produto, ou similar. Tais reagentes incluem adsorventes ou ab-sorventes tais como carbono ativado, peneiras moleculares, meios de trocaiônica, ou similares. Alternativamente, os reagentes podem ser ácidos nocaso de um material básico, bases no caso de um material ácido, reagentesde ligação tais como anticorpos, proteínas de ligação, queladores seletivostais como éteres de coroa, reagentes de extração de íon líquido/líquido (LIX),ou similares.
Seleção de métodos apropriados de separação depende da na-tureza dos materiais envolvidos. Por exemplo, ponto de ebulição e peso mo-lecular na destilação e sublimação, presença ou ausência de grupos funcio-nais polares em cromatografia, estabilidade de materiais em meios ácidas ebásicos em extração de múltiplas fases, e similares. Alguém versado na téc-nica aplicará técnicas mais prováveis de alcançar a separação desejada.
Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diaste-reômeros individual na base de suas diferenças fisico-químicas por métodosbem conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como por cromatogra-fia e/ou cristalização fracionária. Enantiômeros podem ser separados con-vertendo-se a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomériea porreação com um composto oticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliarquira tal como um álcool quiral ou cloreto ácido de Mosher), separando-se osdiastereômeros e convertendo-se (por exemplo, hidrolizando-se) os diaste-reoisômeros individuais aos enantiômeros puros correspondentes. Da mes-ma forma, alguns dos compostos da presente invenção podem ser atropisô-meros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como partedesta invenção. Enantiômeros podem da mesma forma ser separado poruso de uma coluna quiral de HPLC.
Um único estereoisômero, por exemplo, um enantiômero, subs-tancialmente livre de seu estereoisômero pode ser obtido por resolução damistura racêmica utilizando um método tal como formação de diastereôme-ros utilizando reagentes de resolução oticamente ativos (Eliel, E. e Wilen, S."Stereochemistry of Orgnic Compounds, "John Wiley & Sons, Inc., New York,1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). Misturasracêmicas de compostos quirais da invenção podem ser separadas e isola-das por qualquer método adequado, incluindo: (1) formação de sais diaste-reoméricos, iônicos com compostos quirais e separação por cristalizaçãofracionária ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricoscom reagentes de derivação quiral, separação dos diastereômeros, e con-versão para os estereoisômeros puros e (3) separação dos estereoisômerossubstancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais.Veja: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, "IrvingW. Wainer, Ed., Mareei Dekker, Inc., New York (1993).
Sob método (1), sais diastereoméricos podem ser formados porreação de bases quirais enantiomericamente puras tais como brucina, quini-na, efedrina, estriquipina, a-metil-p-feniletilamina (anfetamina), e similarescom compostos assimétricos suportando funcionalidade ácida, tais comoácido carboxílico e ácido sulfônico. Os sais diastereoméricos podem ser in-duzidos para separar por cristalização fracionária ou cromatografia iônica.Para separação dos isômeros óticos de compostos de amino, adição de áci-dos sulfônicos ou carboxílicos quirais, tais como ácido canforsulfônico, ácidotartárico, ácido mandélica, ou ácido láctico pode resultar na formação dossais diastereoméricos.
Alternativamente, pelo método (2), o substrato a ser resolvido éreagido com um enantiômero de um composto quiral para formar um pardiastereomérico (E. e Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley & Sons, Inc., 1994, pág. 322). Compostos diastereoméricos po-dem ser formados reagindo-se compostos assimétricos com reagentes dederivação quiral enantiomericamente puros, tais como derivados de mentila,seguido por separação dos diastereômeros e hidrólise para produzir o enan- tiômero puro ou enriquecido. Um método de determinar a pureza óptica en-volve a preparação de ésteres quirais, tal como um éster de mentila, por e-xemplo, cloroformato de (-)mentila na presença de base, or Mosher éster,acetato de a-metóxi-a-(trifluorometil)fenila (Jacob III. J. Org. Chem., (1982)47:4165), da mistura racêmica, e análise do espectro de 1H RMN quanto a presença dos dois enantiômeros atropisoméricos ou diastereômeros. Diaste-reômeros estáveis de compostos atropisoméricos podem ser separados eisolados por cromatografia de fase reversa e normal seguindo métodos paraseparação de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111). Pelo mé-todo (3), uma mistura racêmico de dois enantiômeros pode ser separada porcromatografia utilizando-se uma fase estacionária quiral ("Chiral Liquid C-hromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman e Hall, New York; Oka-moto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378). Enantiômeros enriquecidos oupurificados podem ser distinguidos por métodos utilizados para distinguiroutras moléculas quirais com átomos de carbono assimétricos, tal como ro-tação ótica e dicroismo circular.
AVALIAÇÃO BIOLÓGICA
Determinação da atividade de atividade de c-Met cinase de um
composto de Fórmula Ia ou Ib é possível por vários métodos de detecçãodireta e indireta. Um exemplo de um ensaio utilizado para a determinação deatividade de c-Met cinase é baseado em um ensaio imunossorvente ligado àenzima (ELISA). O ensaio inclui um composto de Fórmula Ia ou Ib, c-Met(Met humana recombinante rotulada por His (aminoácidos 974-endzzzz),expressa por baculovírus), e ATP em tampão de ensaio, como descrito noExemplo A.
Em células MKN45, a atividade de inibidores de cMet de Fórmu-las Ia e Ib foi determinada pelo em ensaio de fluorescência in vitro comodescrito no Exemplo B.
Certos compostos exemplares descritos aqui foram preparados,caracterizados e analisados quanto a sua atividade de ligação de c-Met eatividade in vitro contra células de tumor. A faixa de atividades de ligação dec-Mets foi menor que 1 nM a cerca de O μΜ. Certos compostos exemplaresda invenção tiveram valores de IC5o de atividade de ligação de c-Met meno-res que 10 nM. Certos compostos da invenção tiveram valores de IC50 deatividade baseada em célula MKN45 menores que 100 nM.
ADMINISTRAÇÃO DE COMPOSTOS DE FÓRMULAS Ia E Ib
Os compostos da invenção podem ser administrados por qual-quer rotina apropriado para a condição a ser tratada. Rotinas adequadasincluem oral, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa,intraarterial, intradérmica, intratecal e epidural), transdérmica, retal, nasal,tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar eintranasal. Para tratamento imunossupressor local, os compostos podem seradministrados por administração intralesional, incluindo perfundir ou de outramaneira contatar o enxerto com o inibidor antes do transplante. Será eviden-ciado que a rotina preferida pode variar com, por exemplo, a condição dorecipiente. Onde o composto é administrado oralmente, pode ser formuladocomo uma pílula, cápsula, comprimido, etc. com um excipiente ou veículofarmaceuticamente aceitável. Onde o composto é administrado parenteral-mente, pode ser formulado com um veículo parenteral farmaceuticamenteaceitável e em uma forma injetável de dosagem unitária, como detalhadoabaixo.
MÉTODOS DE TRATAMENTO COM COMPOSTOS DE FÓRMULAS Ia OU Ib
Compostos da presente invenção são úteis para tratar doenças,condições e/ou distúrbios incluindo, mas não limitados àqueles caracteriza-dos por super-expressão de tirosina cinases de receptor (RTK), por exemplo,c-Met cinase. Conseqüentemente, outro aspecto desta invenção inclui méto-dos de tratar ou prevenir doenças ou condições que podem ser tratadas ouprevenidas inibindo-se tirosina cinases de receptor (RTK), incluindo c-Met.Em uma modalidade, o método compreende administrar a um mamífero emnecessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos-to de Fórmula Ia ou Ib, ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautôme-ro, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármacodeste.
Doenças e condições tratáveis de acordo com os métodos desta invenção incluem, mas não são limitados a, câncer, acidente vascular cere-bral, diabetes, hepatomegalia, doença cardiovascular, doença de Alzheimer,fibrose cística, doença viral, doenças auto-imunes, aterosclerose, reesteno-se, psoríase, distúrbios alérgicos, inflamação, distúrbios neurológicos, umadoença relacionada ao hormônio, condições associadas com transplante de órgão, distúrbios de imunodeficiência, distúrbios ósseos destrutivos, distúr-bios proliferativos, doenças infecciosas, condições associadas com mortecelular, agregação de plaquetas induzida por trombina, leucemia mielogeno-sa crônica (CML), doença hepática, condições imunes patológicas que en-volvem ativação de célula T, e distúrbios de CNS em um paciente. Em umamodalidade, um paciente humano é tratado com um composto de Fórmula Iaou Ib e um veículo farmaceuticamente aceitável, adjuvante ou veículo, emque o referido composto de Fórmula Ia ou Ib está presente em uma quanti-dade para detectavelmente inibir a atividade de cMet cinase.
Cânceres que podem ser tratados de acordo com os métodosdesta invenção incluem, mas não são limitados a, mama, ovário, cerviz,próstata, testículos, área genitourinária, esôfago, laringe, glioblastoma, neu-roblastoma, estômago, pele, ceratoacantoma, pulmão, carcinoma epider-móide, carcinoma de célula grande, carcinoma pulmonar de não pequenascélulas (NSCLC), carcinoma de pequenas células, adenocarcinoma pulmo-nar, osso, cólon, adenoma, pânçreas, adenocarcinoma, tiróide, carcinomafolicular, carcinoma não diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, mela-noma, sarcoma, carcinoma de bexiga, carcinoma de fígado e passagensbiliares, carcinoma de rim, distúrbios mielóides, distúrbios linfóides, célulaspilosas, cavidade bucal e faringe (oral), lábio, língua, boca, faringe, intestinodelgado, cólon-reto, intestino grosso, reto, cérebro e sistema nervoso cen-tral, de Hodgkin e leucemia.
Doenças cardiovasculares que podem ser tratadas de acordocom os métodos desta invenção incluem, mas não são limitadas a, reeste-nose, cardiomegalia, aterosclerose, infarto do miocárdio, e insuficiência car-díaca congestiva.
Doença neurodegenerativa que pode ser tratada de acordo comos métodos desta invenção incluem, mas não está limitada a, doença deAlzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença deHuntington e isquemia cerebral, e doença neurodegenerativa causada porlesão traumática, neurotoxicidade de glutamato e hipoxia.
Doenças inflamatórias que podem ser tratadas de acordo com osmétodos desta invenção incluem, mas não são limitadas a, artrite reumatóide,psoríase, dermatite de contato, e reações por hipersensibilidade atrasada.
Outro aspecto desta invenção fornece um composto desta in-venção para uso no tratamento das doenças ou condições descritas aqui emum mamífero, por exemplo, um humano, que sofre de tal doença ou condi-ção. Da mesma forma fornecido é o uso de um composto desta invenção napreparação de um medicamento para o tratamento das doenças e condiçõesdescritas aqui em um aninal de sangue quente, tal como um mamífero, porexemplo, um humano, sofrendo de tal distúrbio.
FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
Para utilizar um composto desta invenção para o tratamento te-rapêutico (incluindo tratamento profilático) de mamíferos incluindo humanos,é formulado normalmente de acordo com a prática farmacêutica padrão co-mo uma composição farmacêutica. De acordo com este aspecto da invençãoé fornecido uma composição farmacêutica que compreende um compostodesta invenção em associação com um veículo ou diluente farmaceutica-mente aceitável.
Uma formulação típica é preparada misturando-se um compostoda presente invenção e veículo, diluente ou excipiente. Os veículos, diluen-tee e excipientes adequados são bem conhecidos por aqueles versados naarte e incluem materiais tais como carboidrato, ceras, polímeros dilatáveise/ou solúveis erri água, materiais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos,solventes/água e similares. O veículo, diluente ou excipiente particular utili-zado dependerá dos meios e propósito parao qual o composto da presenteinvenção está sendo aplicado. Solventes são geralmente selecionados combase nos solventes reconhecidos por pessoas versadas na técnica comoseguro (GRAS) a ser administrados a um mamífero. Em geral, solventes se-guros são solventes aquosos não tóxicos tal como água e outros solventesnão tóxicos que são solúveis ou miscíveis em água. Solventes aquosos ade-quados incluem água, etanol, propileno glicol, polietileno glicol (por exemplo,PEG 400, PEG 300), etc. e misturas destes. As formulações podem damesma forma incluir um ou mais tampãos, agentes de estabilização, tensoa-tivos, agentes de umectação, agentes de lubrificação, emulsificadores, agen-tes de suspensão, preservativos, antioxidantes, agentes de opacificação,deslizantes, auxiliares de processamento, corantes, adoçantes, agentes per-fumantes, agentes aromatizantes e outros aditivos conhecidos para forneceruma apresentação elegante do fármaco (isto é, um composto da presenteinvenção ou composição farmacêutica deste) ou ajudar na fabricação doproduto farmacêutico (isto é, medicamento).
As formulações podem ser preparadas utilizando dissoluçãoconvencional e procedimentos de misturação. Por exemplo, a substância defármaco em volume (isto é, composto da presente invenção ou forma estabi-lizada do composto (por exemplo, complexo com um derivado de ciclodextri-na ou outro agente de complexação conhecido) é dissolvida em um solventeadequado na presença de um ou mais dos excipientes descritos acima. Ocomposto da presente invenção é formulado tipicamente em formas de do-sagem farmacêuticas para fornecer uma dosagem facilmente controlável dofármaco e permitir a complacência do paciente com o regime prescrito.
A composição farmacêutica (ou formulação) para aplicação podeser empacotada em uma variedade de modos que dependem do métodoutilizado para administrar a droga. Geralmente, um artigo para distribuiçãoinclui um recipiente que tem depositado nele a formulação farmacêutica emuma forma apropriada. Recipientes adequados são bem conhecidos por a-queles versados na técnica e incluem materiais tais como frascos (plástico evidro), sachês, ampolas, sacolas plásticas, cilindros de metal, e similares. Orecipiente pode da mesma forma incluir um dispositivo à prova cie agitaçãopara prevenir o acesso indiscreto aos teores do pacote. Além disso, o recipi-ente tem depositado nele um rótulo que descreve os teores do recipiente. Orótulo pode da mesma forma incluir advertências apropriadas.
Formulações farmacêuticas dos compostos da presente inven-ção podem ser preparadas por várias rotinas e tipos de administração. Porexemplo, um composto de Fórmula Ia ou Ib que têm o grau desejado de pu-reza pode opcionalmente ser misturado com diluentes farmaceuticamenteaceitáveis, veículos, excipientes ou estabilizadores (Remington's Pharma-ceutical Sciences (1980) 16ã edição, Osol, A. Ed.), na forma de uma formu-lação liofilizada, pó moido, ou uma solução aquosa. A formulação pode serconduzida misturando-se em temperatura ambiente ao pH apropriado, e aograu desejado de pureza, com veículos fisiologicamente aceitáveis, isto é,veículos que são não tóxicos a recipientes nas dosagens e concentraçõesempregadas. O pH da formulação depende principalmente do uso particulare da concentração de composto, mas pode variar de cerca de 3 a cerca de8. Formulação em um tampão de acetato em pH 5 é uma modalidade ade-quada.
O composto desta invenção para uso aqui é preferivelmente es-téril. Em particular, formulações a ser utilizadas para administração in vivodevem ser estéreis. Tal esterilização é facilmente realizada por filtração atra-vés de membranas de filtração estéreis.
O composto ordinariamente pode ser armazenado como umacomposição sólida, uma formulação Iiofilizada ou como uma solução aquosa.
As composições farmacêuticas da invenção serão formuladas,dosadas e administradas de uma forma, isto é, quantidades, concentrações,horários, curso, veículos e rotina de administração, consistentes com a boaprática médica. Fatores para consideração neste contexto incluem o distúr-bio particular a ser tratado, o mamífero particular a ser é tratado, a condiçãoclínica do paciente individual, a causa do distúrbio, o local de liberação doagente, o método de administração, a programação de administração, e ou-tros fatores conhecidos pelos médicos. A "quantidade terapeuticamente efi-caz" do composto a ser administrado será governada por tais considerações,eéa quantidade mínima necessária para prevenir, melhorar, ou tratar o dis-túrbio mediado por fator de coagulação. Tal quantidade está preferivelmenteabaixo da quantidade que é tóxica ao hospedeiro ou que torna o hospedeirosignificativamente mais suscetível ao sangramento.
Como uma proposição geral, a quantidade farmaceuticamenteeficaz inicial do inibidor administrada parenteramente por dose estará nafaixa de cerca de 0,01-100 mg/kg, isto é cerca de 0,1 a 20 mg/kg do pesocorporal do paciente por dia, com a faixa inicial típica do composto utilizadosendo 0,3 a 15 mg/kg/dia.
Diluentes, veículos, excipientes e estabilizadores aceitáveis sãonão tóxicos aos recipientes nas dosagens e concentrações empregadas, eincluem tampãos tais como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; antio-xidantes incluindo ácido ascórbico e metionina; preservativos (tais como clo-reto de octadecildimetilbenzil amônio; cloreto de hexametônio; cloreto debenzalcônio, cloreto de benzetônio; fenol, butil ou álcool benzílicoa; alquilparabenos tal como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; cicloexanol;3-pentanol; e m-cresol); polipeptídeo de baixo peso molecular (menor quecerca de 10 resíduos); proteínas, tal como albumina de soro, gelatina ou i-munoglobulinas; polímeros hidrofílicos tal como polivinilpirrolidona; aminoá-cidos tal como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, ou lisina;monossacarídeos, dissacarídeos é outros carboidratos incluindo glicose,manose, ou dextrinas; agentes de quelação tais como EDTA; açúcares talcomo sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; contra-íons de formação de saltal como sódio; complexos de metal (por exemplo, complexos de Zn-proteína); e/ou tensoativos não iônicos tal como TWEEN™, PLURONICS™ou polietileno glicol (PEG). Os ingredientes farmacêuticos ativos podem damesma forma ser em microcápsulaes preparadas, por exemplo, por técnicasde co-acervação ou por polimerização interfacial, por exemplo, hidroximetil-celulose ou microcápsulas de gelatina e microcápsulas de poli-(metilmeta-cilato), respectivamente, em sistemas de liberação de fármaco coloidais (porexemplo, lipossomas, microesferas de albumina, microemulsões, nano-partículas e nanocápsulas) ου em macroemulsões. Tais técnicas são descri-tas em Remingtons's Pharmaceutical Sciences 16ã edição, Osol, A. Ed.(1980).
Preparações de liberação prolongada de compostos de FórmulaI podem ser preparadas. Exemplos adequados de preparações de liberaçãoprolongada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos só-lidos que contêm um composto de Fórmula Ia ou Ib, cujas matrizes são naforma de artigos moldados, por exemplo, películas ou microcápsulas. Exem-plos de matrizes de liberação prolongada incluem poliésteres, hidrogéis (porexemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato), ou álcool polivinílico, polilactídeos(Patente U.S. No. 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutâmico e gama-etil-L-glutamato, acetato de vinila-etileno não degradável, copolímeros de ácidoglicólico-ácido láctico degradável tais como o LUPRON DEPOT® (microesfe-ras injetáveis compostas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico e a-cetato de leuprolida) e ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
As formulações incluem aquelas adequadas para as rotinas deadministração detalhadas aqui. As formulações podem ser apresentadasconvenientemente em forma de dosagem unitária e podem ser preparadaspor quaisquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Técni-cas e formulações geralmente são encontradas em Remington's Pharma-ceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton1 PA). Tais métodos incluemo etapa de trazer em associação o ingrediente ativo com o veículo que cons-titui um ou mais ingredientes adicionais. Em geral, as formulações são pre-paradas trazendo uniformemente e intimamente em associação o ingredien-te ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou am-bos, e então, se necessário, moldando o produto.
Formulações de um composto de Fórmula Ia ou Ib adequadospara administração oral podem ser preparadas como unidades discretas taiscomo pílulas, cápsulas, sinetes ou comprimidos cada qual contendo umaquantidade pré-determinada de um composto de Fórmula Ia ou Ib.
Comprimidos prensados podem ser preparados prensando-seem uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livretais como-um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinan-te, lubrificante, diluente inerte, preservativo, tensoativo ou agente de disper-são. Comprimidos moldados podem ser feitos moldando-se em uma máqui-na adequada uma mistura do ingrediente ativo em pó umedecido com umdiluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidosou marcados e opcionalmente são formulados para fornecer liberação lentaou controlada do ingrediente ativo destes.
Comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões de óleo ou aquo-sas, grânulos ou pós dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou macias, porexemplo, cápsulas de gelatina, xaropes ou elixires podem ser preparadospara uso oral. Formulações de compostos de Fórmula Ia ou Ib pretendidaspara uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método co-nhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e taiscomposições podem conter um ou mais agentes incluindo agentes adoçan-tes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes preservantes, parafornecer uma preparação saborosa. Comprimidos que contêm o ingredienteativo em mistura com excipient aceitável farmaceuticamente aceitável nãotóxico que são adequados para fabricação de comprimidos são aceitáveis.Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tal como car-bonato de cálcio ou sódio, lactose, fosfato de cálcio ou sódio; agentes degranulação e desintegração, tal como amido de milho, ou ácido algínico; a-gentes de ligação, tal como goma, gelatina ou acácia; e agentes de Iubrifica-ção, tal como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Comprimidospodem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidasincluindo microencapsulação para atrasar a desintegração e adsorção notrato gastrointestinal e desse modo fornecer uma ação contínua em um perí-odo mais longo. Por exemplo, um material de atraso de tempo tal como mo-noestearato de glicerila ou diestearato de glicerila sozinho ou com uma cerapode ser empregado.
Para tratamento do olho ou outros tecidos externos, por exem-plo, boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como umungüento tópico ou creme contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) em umaquantidade de, por exemplo, 0,075 a 20% em p/p. Quando formulados emum ungüento, os ingredientes ativos podem ser empregados com uma basede ungüento miscível em água ou parafínica. Alternativamente, os ingredien-tes ativos podem ser formulados em um creme com uma base em creme deóleo-em-água.
Se desejado, a fase aquosa da base em creme pode incluir umálcool poliídrico, isto é, um álcool que tem dois ou mais grupos hidroxila taiscomo propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietilenoglicol (incluindo PEG 400) e misturas destes. As formulações tópicas podemdesejavelmente incluir um composto que realça a absorção ou penetraçãodo ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos detais realçadores de penetração dérmica incluem dimetil sulfóxido e análogosrelacionados.
A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituídade ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Enquanto a fasepode compreender somente um emulsificador, desejavelmente compreendeuma mistura de pelo menos um emulsificador com uma gordura ou um óleoou com uma gordura e um óleo. Preferivelmente, um emulsificador hidrofílicoé incluído junto com um emulsificador lipofílico que age como um estabiliza-dor. É da mesma forma preferido incluir um óleo e uma gordura. Juntos, oemulsificador(es) com ou sem estabilizador(es) preparam a denominaa ceraemulsificante, e a cera junto com o óleo e a gordura preparam a denominadabase de ungüento emulsificante que forma a fase dispersa oleosa das formu-lações em creme. Emulsificadores e estabilizadores de emulsão adequadospara uso na formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, álcoolcetostearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, mono-estearato de glicerila e Iauril sulfato de sódio.
Suspensões aquosas de compostos de Fórmula Ia ou Ib contêmos materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricaçãode suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão,tais como carboximetilcelulose sódico, croscarmelose, povidona, metilcelulo-se, hidroxipropil metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, gomatragacanto e goma acácia, e agentes de dispersão ou umectação como umfosfatídeó de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto de con-densação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, este-árato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno comum álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxiceta-nol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcialderivado de um ácido graxo e um anidreto de hexitol (por exempo, monoole-ato de sorbitano de polioxietileno). A suspensão aquosa pode da mesmaforma conter um ou mais preservativos tal como p-hidroxibenzoato de etilaou n-propila, um ou mais os agentes de coloração, um ou mais agentes a-romatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tal como sacarose ou saca-rina.As composições farmacêuticas de compostos de Fórmula Ia ouIb podem ser na forma de uma preparação injetável estéril, como uma sus-pensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode serformulada de acordo com a técnica conhecida utilizando-se aqueles agentesde dispersão ou umectação e agentes de suspensão que foram menciona-dos acima. A preparação injetável estérila pode da mesma forma ser umasuspensão ou solução injetável estéril em um solvente ou dilente parente-ralmente aceitável não tóxica, tal como uma solução em 1,3-butanodiol oupreparada como um pó liofilizado. Entre os solventes e veículos aceitáveisque podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução decloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis podem ser em-pregados convencionalmente como um solvente ou meio de suspensão.Para este propósito, qualquer óleo fixo insípido pode ser empregado incluin-do mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como áci-do oléico podem da mesma maneira ser utilizados na preparação de injetá-veis.
A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada como material de veículo para produzir uma única forma de dosagem variará,dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração.Por exemplo, uma formulação de liberação de tempo pretendida para admi-nistração oral a humanos pode conter 1 a 1000 mg de material ativo com-posto com uma quantidade apropriada e conveniente de material de veículoque pode variar de cerca de 5 a cerca de 95% das composições totais (pe-so:peso). A composição farmacêutica pode estar preparada para fornecerquantidades mensuráveis facilmente para administração. Por exemplo, umasolução aquosa pretendida para infusão intravenosa pode conter de cercade 3 a 500 μg do ingrediente ativo por mililitro de solução para que a infusãode um volume adequado em uma taxa de cerca de 30 mL/hr possa ocorrer.
Formulações adequadas para administração parenteral incluisoluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter anti-oxidantes, tampãos, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotô-nica com o sangue do recipiente planejado; e suspensões estéreis aquosase não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espes-santes.
Formulações adequadas para administração tópica ao olho damesma forma inclui colírios em que o ingrediente ativo é dissolvido ou sus-penso em um veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para oingrediente ativo. O ingrediente ativo está preferivelmente presente em taisformulações em uma concentração de cerca de 0,5 a 20% em p/p, por e-xemplo, aproximadamente 0,5 a 10% em p/p, por exemplo cerca de 1,5%em p/p.
Formulações adequadas para administração tópica-na boca in-cluem pastilhas que compreendem o ingrediente ativo em uma base aroma-tizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas que com-preendem o ingrediente ativo em uma base inerte como gelatina, e glicerina,ou sacarose e acácia; e antissépticos bucais que compreendem o ingredien-te ativo em um veículo líquido adequado.
Formulações para administração retal podem ser apresentadascomo um supositório com uma base adequada que compreende, por exem-plo, manteiga de cacau ou um salicilato.
Formulações adequadas para administração nasal ou intrapul-monar têm um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 0,1 a 500 mí-crons (incluindo tamanhos de partícula em uma faixa entre 0,1 e 500 mí-crons em mícrons com incrementos tais como 0,5, 1, 30 mícrons, 35 mí-crons, etc.), que são administradas por inalação rápida através da passagemnasal ou por inalação através da boca para alcançar os sacos alveolares.Formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingredien-te ativo. Formulações adequadas para administração de pó seco ou aerossolpodem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem serliberadas com outros agentes terapêuticos tais como compostos utilizadosnos distúrbios de profilaxia ou tratamento como descrito abaixo.
Formulações adequadas para administração vaginal podem serapresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ouformulações em spray que contêm além do ingrediente ativo tais veículoscomo são conhecidos na técnica a ser apropriada.
As formulações podem ser empacotadas em recipientes de doseúnica ou múltiplas doses, por exemplo, frasconetes e ampolas seladas, epodem ser armazenadas em uma condição secã por congelamento (liofiliza-da) que requer apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo água,para injeção imediatamente antes do uso. Suspensões e soluções de injeçãoextemporâneas são preparadas de pós estéreis, grânulos e comprimidos dotipo previamente descrito. Formulações de dosagem unitária preferidas sãoaquelas contendo uma dose diária ou uma sub-dose diária unitária, comoaqui acima relatado, ou uma fração apropriada desta, do ingrediente ativo.
A invenção também fornece composições veterinárias que com-preendem pelo menos um ingrediente ativo como acima definido junto comum veículo veterinário por consegüinte. Os portadores veterinários são mate-riais úteis com a finalidade de administrar a composição e podem ser mate- riais sólidos, líquidos ou gasosos que são de outra maneira inertes ou acei-táveis na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Es-tas composições veterinárias podem ser administradas parenteralmente,oralmente ou por qualquer outra rotina desejada.
Da mesma forma fornecido são composições que compreendemum composto da reivindicação 1 em uma quantidade para detectavelmenteinibir a atividade de Met cinase e um veículo(portador), adjuvante, ou veícu-lo(vehicle) farmaceuticamente aceitável.
TERAPIA DE COMBINAÇÃO
Os compostos de Fórmulas Ia e Ib podem ser empregados sozi-nhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos para o tratamentode uma doença ou distúrbio descrito aqui, como um distúrbio hiperproliferati-vo (por exemplo, câncer). Em certas modalidades, um composto de FórmulaIa ou Ib é combinado em uma formulação de combinação farmacêutica, ouregime de dosagem como terapia de combinação, com um segundo com-posto que tem propriedades anti-hiperproliferativas ou que é útil para tratarum distúrbio hiperproliferativo (por exemplo, câncer). O segundo compostoda formulação de combinação farmacêutica ou regime de dosagem preferi-velmente tem atividades complementares ao composto de Fórmula Ia ou Ibtal que eles não afetam um ao outro adversamente. Tais compostos estãoapropriadamente presentes em combinação em quantidades que são efica-zes para o propósito pretendido. Em uma modalidade, uma composição des-ta invenção compreende um composto de Fórmula Ia ou Ib1 ou um estereoi-sômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, ou sal farma-ceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste, em combinação com um agen-te quimioterapêutico como descrito aqui.
A terapia de combinação pode ser administrada como um regimesimultâneo ou seqüencial.. Quando administrada consecutivamente, a com-binação pode ser administrada em duas ou mais administrações. A adminis-tração combinada inclui co-administração, utilizando-se formulações separa-das ou uma única formulação farmacêutica, e administração sucessiva emqualquer ordem, em que preferivelmente há um período de tempo enquantoambos (ou todos) os agentes ativos mostram simultaneamente suas ativida-des biológicas.
Dosagens adequadas para quaisquer dos agentes co-administra-dos anteriores são aquelas presentemente utilizadas e podem ser diminuí-das devido à ação combinada (sinergia) do agente recentemente identificadoe outros agentes quimioterapêuticos ou tratamentos.
A terapia de combinação pode fornecer "sinergia" e pode mostrarser "sinergístico", isto é, o efeito alcançado quando os ingredientes ativosutilizados juntos são maiores do que a soma dos efeitos que resulta da utili-zação dos compostos separadamente. Um efeito sinergístico pode ser atin-gido quando os ingredientes ativos são: (T) co-formulados e administradosou liberados simultaneamente em uma formulação de dosagem unitária,combinada; (2) liberados por alternação ou em paralelo como formulaçõesseparadas; ou (3) por algum outro regime. Quando liberado na terapia dealternação, um efeito sinergístico pode ser atingido quando os compostossão administrados ou liberados consecutivamente, por exemplo, por injeçõesdiferentes em seringas separadas. Em geral, durante a terapia de alterna-ção, é administrada uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo consecu-tivamente, istp é, serialmente, considerando que na terapia de combinação,dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradosjuntos.
Em uma modalidade particular de terapia anti-câncer, um com-posto de Fórmula Ia ou Ib, ou um estereoisômero, isômero geométrico, tau-tômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste, pode ser combinado com outros agentes de anticorpo ouhormonais, quimioterapêuticos tais como aqueles descritos aqui, bem comocombinados com terapia cirúrgica e radioterapia. Terapias de combinação deacordo.com a presente invenção compreendem a administração de pelomenos um composto de Fórmula Ia ou Ib, ou um estereoisômero, isômerogeométrico, tautômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente acei-tável ou pró-fármaco deste, e o uso de pelo menos um outro método de tra-tamento de câncer. As quantidades do(s) composto(s) de Fórmula Ia ou Ib eo outro(s) agente(s) quimioterapêutico(s) farmaceuticamente ativo(s) e ascronometragens relativas de administração serão selecionadas para alcan-çar o efeito terapêutico combinado desejado.
Da mesma forma fornecido são composições que compreendemum composto de Fórmula Ia ou Ib em combinação com um agente terapêuti-co adicional selecionado de um agente anti-proliferativo, agente antiinflama-tório, um agente de imunomodulator, um fator neurotrópico, agente para tra-tar doença cardiovascular, agente para tratar doença hepática, agente antivi-ral, agente para tratar distúrbios sangüíneos, agente para tratar diabetes, ouagente para tratar distúrbios de imunodeficiência.
METABÓLITOS DE COMPOSTOS DE FÓRMULAS Ia E Ib
Da mesma forma incluídos no escopo desta invenção são osprodutos metabólicos in vivo de compostos de pirazol heterobicíclicos deFórmulas Ia e Ib descritos aqui. Tais produtos podem ser o resultado, porexemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterifi-cação, desesterificação, divisão enzimática, e similares, do composto admi-nistrado. Adequadamente, a invenção inclui metabólitos de compostos deFórmulas Ia e Ib, incluindo compostos produzidos por um processo compre-endendo contatar um composto desta invenção com um mamífero duranteum período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico deste.
Produtos de metabólito são identificados tipicamente preparan-do-se um isótopo radiorrotulado (por exemplo, 14C ou de um compostoda invenção, administrando-o parenteralmente em uma dose detectável (porexemplo, maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal tal como rato, ca-mundongo, cobaia, macaco, ou ao homem, permitindo tempo suficiente parao metabolismo acontecer (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horas) eisolando-se seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amos- tras biológicas. Estes produtos estão facilmente isolados desde que eles-se-jam rotulados (outros estão isolados pelo uso de anticorpos capazes de ligarepítopos que sobrevivem no metabólito). As estruturas de metabólito sãodeterminadas de um modo convencional, por exemplo, por análise de MS,LC/MS ou RMN. Em geral, análise de metabólitos é feita da mesma maneiracomo estudos de metabolismo de fármaco convencional bem conhecidos poraqueles versados na técnica. Os produtos de metabólito, contanto que elesnão sejam constatados in vivo, são úteis em ensaios diagnósticos para do-sagem terapêutico dos compostos da invenção.
PRÓ-FÁRMACOS DE COMPOSTOS DE FÓRMULAS Ia E Ib
Além dos compostos de Fórmulas Ia e Ib, a invenção tambéminclui pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. Pró-fár-macos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma ca-deia de polipeptide de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resí-duos de aminoácidos, é covalentemente unida através de uma ligação deamida ou éster a um grupo amino livre, hidróxi ou ácido carboxílico de umcomposto da presente invenção. Os resíduos de aminoácido incluem masgeralmente não são limitados aos 20 aminoácidos de ocorrência natural de-signados por três símbolos de letra e da mesma forma incluem fosfosserina,fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isode-mosina, gama-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octaidroindol-2-car-boxílico, estatina, ácido 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-3-carboxílico, penicila-mina, ornitina, 3-metilistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-amino-butírico, cirtulina, homocisteína, homosserina, metil-alanina, para-benzoil-fenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metionina sulfona e terc-butilglicina.
Tipos adicionais de pró-fármacos são da mesma forma abrangi-dos. Por exemplo, um grupo carboxila livre de um composto de Fórmula Iaou Ib pode ser derivado de uma amida ou alquil éster. Como outro exemplo,compostos desta invenção que compreendem grupos hidroxi livre podem serderivados como pró-fármacos convertendo-se o grupo hidróxi em um grupotal como, mas não limitados a um grupo fosfato éster, hemissucinato, dimeti-laminoacetato, ou fosforiloximetiloxicarbonila, como esboçado em AdvancedDrug Delivery Reviews, (1996) 19:115. Pró-fármacos de carbamato de gru-pos hidróxi e amino são da mesma forma incluídos, visto que são pró-fármacos de carbonato, sulfonato ésteres e sulfato ésteres de grupos hidróxi.Derivação de grupos hidroxi como (acilóxi)metil e (acilóxi)etil éteres, em queo grupo acila pode ser um alquil éster opcionalmente substituído com gruposincluindo, mas não limitados a, éter, amina e funcionalidades de ácido car-boxílico, ou onde o grupo acila é um aminoácido éster como descrito acima,é da mesma forma abrangido. Pró-fármacos deste tipo são descritos em J.Med. Chem., (1996), 39:10. Exemplos mais específicos incluem substituição doátomo de hidrogênio do grupo álcool com um grupo tais como (Ci-C6) alca-noiloximetüa, 1-((Ci-C6)alcanoilóxi)etila, 1-metil-1-((C1-C6)alcanoilóxi) etila,(Ci-C6)alcoxicarboniloximetila, N-(Ci-C6)alcoxicarbonilaminometila, sucinoíla,(CrC6)alcanoila, a-amino(Ci-C4)alcanoíla, arilacila e α-aminoacila, ou a-aminoacil-a-aminoacila, onde cada grupo α-aminoacila é selecionado inde-pendentemente dos L-aminoácido de ocorrência natural, P(O)(OH)2,
-P(0)(0(Ci-C6)alquil)2 ou glicosila (o radical resultando da remoção de umgrupo hidroxila da forma de hemiacetal de um carboidrato).
Grupos amina livre de compostos de Fórmulas Ia e Ib podem damesma forma ser derivados como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas.Todas estas porções podem incorporar grupos incluindo, mas não limitadasa, éter, amina e funcionalidades de ácido carboxílico. Por exemplo, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição de um átomo de hidrogênio nogrupo amina com um grupo tais como R-carbonila, RO-carbonila, NRR1-carbonila, em que R e R' são cada qual independentemente (Ci-Ci0)alquila,(C3-C7)cicloalquila, ou benzila, ou R-carbonila é uma α-aminoacila natural ouα-aminoacila natural-a-aminoacila natural, -C(OH)C(O)OY em que Y é H,(Ci-C6)alquila ou benzila, -C(OY0)Yi em que Y0 é (Ci-C4) alquila e Yi é (CrC6)alquila, carbóxi(Ci-C6)alquila, amino(Ci-C4)alquila ou mono-N- ou di-N,N-(CrC6)alquilaminoalquila, ou -C(Y2)Y3 em que Y2 é H ou metila e Y3 é mono-N- ou di-N,N-(Ci-C6)alquilamino, morfolino, piperidin-1-ila ou pirrolidin-1-ila.
Para exemplos adicionais de derivados de pró-fármaco, veja, porexemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)e Methods in Enzymology, Vol. 42, págs. 309-396, editado por K. Widder, eoutro, (Academic Press, 1985); b) A Text of Drug Design and Development,editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Ap-plication of Prodrugs," por H. Bundgaard págs. 113-191 (1991); c) H. Bund-gaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, eoutro, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); e e) N. Kakeya, eoutro, Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
ARTIGOS DE FABRRICACÃO
Em outra modalidade da invenção, um artigo de fabricação, ou"/c/T, contendo materiais úteis para o tratamento das doenças e distúrbiosdescritos acima é fornecido. Em uma modalidade, o kit compreende um re-cipiente que compreende um composto de pirazol heterobicíclico de Fórmulala ou lb, ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato,metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste. O kitpode também compreender um rótulo ou inserção de pacote no ou associa-do com o recipiente. O termo "inserção de pacote" é utilizado para referir-seàs instruções habitualmente incluídas em pacotes comerciais de produtosterapêuticos, que contêm informação sobre as indicações, uso, dosagem,administração, contra-indicações e/ou advertências relativos ao uso de taisprodutos terapêuticos. Recipientes adequados incluem, por exemplo, fras-cos, frasconetes, seringas, pacote de bolha, etc. O recipiente pode ser for-mado de uma variedade de materiais tal como vidro ou plástico. O recipientepode sustentar um composto de Fórmula Ia ou Ib ou uma formulação desteque é eficaz para tratar a condição e pode ter um orifício de acesso estéril(por exemplo, o recipiente pode ser uma bolsa de solução intravenosa ou umfrasconete que tem um tampão penetrável por uma agulha de injeção hipo-dérmica). Pelo menos um agente ativo na composição é um composto deFórmula Ia ou lb. O rótulo ou inserção de pacote indica que a composição éutilizada para tratar a condição de escolha, tal como câncer. Além disso, orótulo ou inserção de pacote pode indicar que o paciente a ser tratado é a-quele tendo um distúrbio como um distúrbio hiperproliferativo, neurodegene-ração, hipertrofia..cardíaco, dor, enxaqueca ou uma doença neurotraumáticaou evento. Em uma modalidade, o rótulo ou inserções de pacote indicamque a composição que compreende um composto de Fórmula Ia ou Ib podeser utilizada para tratar um distúrbio que resulta do crescimento de célulaanormal. O rótulo ou inserção de pacote pode da mesma forma indicar que acomposição pode ser utilizada para tratar outros distúrbios. Alternativamen-te, ou adicionalmente, o artigo de fabricação pode também compreender umsegundo recipiente compreendendo um tampão farmaceuticamerite aceitá-vel, tal como água bacteriostática para injeção (BWFI), solução salina tam-ponada de fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. Pode tambémincluir outros materiais desejáveis de um ponto de vista do usuário e comer-cial, incluindo outros tampãos, diluentes, filtros, agulhas, e seringas.
O kit pode também compreender direções para a administraçãodo composto de Fórmula Ia ou Ib e, se presente, a segundo formulação far-macêutica. Por exemplo, se o Wfcompreende uma primeira composiçãocompreendendo um composto de Fórmula Ia ou Ib e uma segundo formula-ção farmacêutica, o kit pode também compreender direções para a adminis-tração simultânea, seqüencial ou separada da primeira e segunda composi-ções farmacêuticas a um paciente em necessidade destas.
Em outra modalidade, os kits são adequados para a liberação deformas orais sólidas de um composto de Fórmula Ia ou Ib, tais como com-primidos ou cápsulas. Um tal /c/f preferivelmente inclui várias dosagens unitá-rias. Tais kits podem incluir um cartão que tem as dosagens orientadaso naordem de seu uso planejado. Um exemplo de um tal kité um "pacote de bo-lha". Pacotes de bolha são bem conhecidos na indústria de embalagem esão extensamente utilizados para empacotar formas de dosagem unitáriasfarmacêuticas. Se desejado, um auxiliar de memória pode ser fornecido, porexemplo, na forma de números, letras, ou outras marcações ou com umainserção de calendário, designando os dias no programa de tratamento emque as dosagens podem ser administradas.
De acordo com uma modalidade, um kit pode compreender (a)um primeiro recipiente com um composto de Fórmula Ia ou Ib contido nele; eopcionalmente (b) um segundo recipiente com uma segunda formulaçãofarmacêutica contida nele, em que a segundo formulação farmacêutica com-preende um segundo composto com atividade anti-hiperproliferativa. Alterna-tivamente, ou adicionalmente, o kit pode compreender um terceiro recipientetambém compreendendo um tampão farmaceuticamente aceitável, tal como água bacteriostática para injeção (BWFI), solução salina tamponada por fos-fato, solução de Ringer e solução de dextrose. Pode também incluir outrosmateriais desejáveis de um ponto de vista do usuário ou comercial, incluindooutros tampãos, diluente, filtros, agulhas, e seringas.
Em certas outras modalidades em que o kit compreende umacomposição de Fórmula Ia ou Ib e um segundo agente terapêutico, o kit po-de compreender um recipiente para conter as composições separadas comoum frasco dividido ou um pacote de folha dividida, porém, as composiçõesseparadas podem da mesma forma estar contidas em um único recipientenão dividido. Tipicamente, o kit compreende direções para a administração dos componentes separados. A forma dé kit é particularmente vantajosaquando os componentes separados são administrados preferivelmente emformas de dosagem diferentes (por exemplo, oral e parenteral), são adminis-trados em intervalos de dosagem diferentes, ou quando a titulação dos com-ponentes individuais da combinação é desejada pelo médico prescrevente.
EXEMPLOS
Para ilustrar a invenção, os exemplos seguintes são incluídos.Porém, deve ser entendido que estes exemplos não limitam a invenção esão apenas significados para sugerir um método de praticar a invenção.Pessoas versadas na técnica reconhecerão que as reações químicas descri-tas podem ser adaptadas facilmente para preparar vários outros inibidoresde c-Mets da invenção, e métodos alternativos para preparar os compostosdesta invenção são julgados estar incluído no escopo desta invenção. Porexemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a in-venção pode ser realizada bem-sucedidamente por por modificações eviden-tes paa aqueles versados na técnica, por exemplo, por grupos interferentesapropriadamente protetores, utilizando-se outros reagentes adequados co-nhecidos na técnica exceto aqueles -
Exemplo 1
Preparação de N-(4-(1 H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamoti-οίΠ-2-fenilacetamida
descritos, e/ou preparando-se modificações rotineiras de condições de rea-ção. Alternativamente, outras reações descritas aqui ou conhecidas na téc-nica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparar outroscompostos da invenção.
Nos exemplos descritos abaixo, a menos que de outra maneiraindicado, todas as temperaturas são mencionadas em graus Célsius. Rea-gentes foram adquiridos de fornecedores comerciais tal como Aldrich Che-mical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram utilizados sem outrapurificação a menos que de outra maneira indicado.
As reações mencionadas abaixo foram geralmente feitas sobuma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem(a menos que de outra maneira declarado) em solventes anidrosos, e osfrascos de reação foram tipicamente adaptados com septos de borracha pa-ra a introdução de substratos e reagentes por seringa. Artigos de vidro foisecado em forno e/ou secado por calor.
A cromatografia de coluna foi conduzida em um sistema Biotage(Fabricante: Dyax Corporation) tendo uma coluna em sílica gel ou em umcartucho de sílica SEP PAK® (Waters). Espectros de 1H RMN foram regis-trados em um instrumento Varian que opera a 400 MHz. Espectros de 1HRMN foram obtidos como soluções de CDCI3, d6-DMSO, CH3OD ou d6-acetona (informado em ppm), utilizando-se tetrametilsilano (0,00 ppm) ousolvente residual (CDCI3: 7,25 ppm; d6-DMSO: 2,50 ppm; CD3OD: 3,31 ppm)como o padrão de referência. Quando multiplicidades de pico são relatadas, as seguintes abreviações são utilizadas: s (singleto), d (dubleto), t (tripleto),q (quarteto), m (multipleto), br (ampliado), dd (dubleto de dubletos), dt (du-bleto de tripletos). As constantes de acoplamento, quando determinadas,são relatadas em Hertz (Hz).
Etapa A: Preparação de 5-((1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-5-ilamino)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona: Uma mistura agitada detrietoximetano (339 mL, 2037 mmols) e 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona(ácido de Meldrum) (35,2 g, 244 mmols) foi aquecida a 80°C durante 1 hora.Uma suspensão de 1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazol-5-amina [41,4 g, 204mmols; preparada de acordo com o procedimento descrito por Misra, R.N., e outro, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003,13, 1133-1136, a não ser que a dessa-linização tenha sido realizada como segue: cloridrato de 1 -(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-5-amina (44 g) foi dividido entre MTBE (300 mL) e 1N de NaOHaquoso (300 mL), depois de separar as fases, a suspensão aquosa foi re-extraída com MTBE (8 χ 100 mL), seguida por secagem (Na2SO4) das fases orgânicas combinadas, e concentração em vácuo para obter o 1-(4-metoxi-benzil)-1 H-pirazol-5-amina com base livre (30 g)] em trietoximetano (339 mL,2037 mmols) foi adicionada imediatamente e o aquecimento a 80°C foi con-tinuado durante 18 horas sob N2. Depois de resfriar em temperatura ambien-te, azeótropo de tolueno (2 χ 200 mL) foi utilizado para remover EtOH. Asuspensão resultante foi diluída com dietil éter (500 mL) e filtrada para obterum sólido amarelo (33,5 g, 46%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 11,13 (d,J =13 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 13 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9 Hz,2Η), 6,88 (d, J = 9 Hz1 2H), 6,21 (d, J = 2 Hz, 1 Η), 5,28 (s, 2H), 3,78 (s, 3H),1,74 (s, 6H).
Etapa B: Preparação de 1-(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol: Em um bifenil-difenil éter eutético agitado (também chamadoDowtherm) (100 mL) a 240°C sob N2, foi adicionado 5-((1-(4-metoxibenzil)-1 H-pirazol-5-ilamino)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (33,5 g,93,7 mmols) em porções, como um sólido durante um período de 10 minu-tos. Depois que a adição foi concluída, a mistura foi aquecida a 240°C du-rante 10 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foiiluída com hexano (300 .mL), e os hexano foram decantados junto com amaior parte de Dowtherm.Ό resíduo restante foi diluído com dietil éter (200mL), e o éter foi decantado a partir do resíduo e descartado. Por fim, o resí-duo foi suspenso em DCM (100 mL). A suspensão agitada foi diluída comdietil éter (300 mL) e filtrada. O sólido quase branco resultante (22,7 g, 91%)foi secado sob alto vácuo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,7 (br s, 1H),8,17 (br s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,20 (d, J = 9 Hz1 2H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 2H),6,45 (br s, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,70 (s, 3H).
Etapa C: Preparação de 1 -(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-nitrofe-nóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina: Uma mistura agitada de 1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol (22,00 g, 86,18 mmols), carbonato de césio(28,08 g, 86,18 mmols), 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno (13,71 g, 86,18 mmols) eDMA (100 mL), foi aquecida a IOO0C durante 1 hora. Depois de resfriar emtemperatura ambiente, a mistura foi dividida entre DCM (500 mL) e água(500 mL). As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com água(3 χ 200 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduoresultante foi triturado com dietil éter (100 mL) e co-solvente de hexanos(200 mL), e o pó bege resultante foi filtrado. Uma segunda coleita foi obtidadepois de resfriar em um congelador a -10°C durante a noite. As duas colei-tas foram combinadas (28 g, 82%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,45 (d, J =5,5 Hz, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz,2H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,76 (s,3H). 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -124,2 (m).Etapa D: Preparação de 4-(1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina: Em uma solução agitada de 1-(4-meto-xibenzil)-4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,560 g, 1,42mmol) em um MeOH (20 mL) e co-solvente de THF (5 ml_), foi adicionadozinco (0,464 g, 7,10 mmols), seguido por NH4CI aquoso saturado (5 mL).Logo, 6N de HCI aquoso (3-4 mL) foram adicionados até que todos os sóli-dos dissolvessem e o pH fosse 1 -2. A reação foi agitada em temperaturaambiente durante 18 horas. A mistura resultante foi dividida entre DCM (30mL) e NH4CI aquoso saturado (30 mL). As fases foram separadas, e a faseaquosa foi re-extraída com DCM (20 mL). As fases orgânicas combinadasforam secadas (NaaSO4), filtradas e concentradas em vácuo. O sólido cero-so resultante (504 mg, 72%) foi utilizado na próxima etapa sem purificação.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,32 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,40 - 6,55 (m, 3H),5,61 (s, 2H), 3,82 (br s, 2H), 3,75 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -129,0 (m).
Etapa E: Preparação de 1-(4-(1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia: Em uma solução agita-da de 4-(1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzena-mina (0,504 g, 1,38 mmol; obtida a partir do Exemplo 1, Etapa D em THF (5mL), foi adicionado isotiocianato de 2-feniletanoíla (0,294 g, 1,66 mmol; pre-parado de acordo com J. Org. Chem. 1964, 29, 1115-1119). A reação foiagitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacionalfoi diretamente carregada em um placa de TLC preparativa, eluindo com 5%de MeOH/DCM. O produto foi obtido como um sólido ceroso (630 mg, 71%).LRMS (APCI+): 93% de pureza, 220 nm, m/z 542 (M+1) detectado; 1H RMN(400 MHz, CDCI3) δ 12,49 (br s, 1H), 8,50 (br s, 1H), 8,38 (d,J = 5,5 Hz, 1H),7,94 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,32 (m, 4H), 7,26 (m, 1H, sobrepo-sições CHCI3), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H),3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -126,3 (m).
Etapa F: Preparação de N-(4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida: Uma mistura agitada de l-(4-(1-(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia (0,630 g, 1,16 mmol) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (TFA) (1,79 mL,23,3 mmols) foi aquecida a 65°C durante 3 horas sob N2. A mistura foi con-centrada em vácuo utilizando-se tolueno (3 χ 5 mL) em TFA residual de aze-ótropo. O resíduo foi dividido entre NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e E-tOAc (10 mL). As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada comsalmoura (10 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O re-síduo foi purificado parcialmente por TLC preparativa eluindo com EtOAc. Ocru foi em seguida triturado com DCM (5 mL) e resfriado a -10°C para obtero produto como um pó branco. O sólido foi suspenso em EtOH abs (2-x 2mL) e concentrado em vácuo para remover o DCM residual. O pó branco (61mg, 12%) foi em seguida secado a 60°C sob alto vácuo durante 1 hora.LRMS (APCI+): 100% de pureza, 220 nm, m/z 422 (M+1); 1H RMN (400MHz, DMSO-de) δ 13,79 (s, 1H), 12,49 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,5Hz, 1H), 7,99 (d, J= 12,1 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,35 (m, 4H),7,29 (m, 1H), 6,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H); 19F RMN (376 MHz, DM-SO-de) δ -129,2 (m).Exemplo 2
Preparação de N-(4-(1 H-Dirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-flu-orofenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
Etapa A: Preparação de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxami-da: Em uma mistura agitada de 4-(1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo [3,4-b] piri-din-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (73 mg, 0,20 mmol; obtida a partir do E-xemplo 1, Etapa D) e ácido ((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropanocarboxílico(49 mg, 0,220 mmol; preparado a partir de ácido ciclopropano-1,1-dicar-boxílico e 4-fluoroanilina utilizando-se os métodos de WO 2005/030140 e porShih e Rankin, Synth. Comm. 1996, 26(4), 833-836) em DMA (2 mL), foi adi-cionado cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (EDCI) (77 mg, 0,400 mmol). A reação foi agitada durante 1 hora emtemperatura ambiente. A reação foi diluída com EtOAc (10 mL) e água (10mL). As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com água (3 χ10 mL), salmoura (10 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vá-cuo. O cru foi purificado por TLC preparativa eluindo com 3% de Me-OH/DCM. O produto foi obtido como um sólido ceroso (42 mg, 33%). 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,97 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H),7,77 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,26 (m, 4H), 7,06 (m, 2H), 6,83 (d, J = 9 Hz,2H), 6,40 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), -1,79 (m, 2H), 1,62 (m,2H, sobreposições com água).
Etapa B: Preparação de N-(4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Preparado deacordo com o procedimento para o Exemplo 1, Etapa F, substituindo-se (4-(1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluoro-fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (0,040 g, 0,0702 mmol) por 1-(4-(1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia. O produto foi obtido como um pó branco (7 mg, 20%). LRMS (ESI+):94% de pureza, 220 nm, m/z 450 (M+1) detectado; 1H RMN (MeOD, 400 MHz) δ 8,34 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,35(m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,49 (d, J = 5 Hz, 1H), 1,64 (s, 4H).
Exemplo 3
Preparação de N-(3-fluoro-4-(1 -metil-1 H-pirazolor3.4-blpiridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofeni0ciclopropano-1.1-dicarboxamida
Etapa A: Preparação de 4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina: Uma mistura agitada de 1-(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (27,6 g, 70,0 mmols; obtida a partir doExemplo 1, Etapa C) e TFA (53,9 mL, 700 mmols), foi aquecida em refluxodurante 18 horas sob N2. A reação foi permitida resfriar em temperatura am-biente, e em seguida concentrada em vácuo utilizando-se tolueno (4 χ 100mL) em TFA residual de azeótropo. O resíduo foi diluído com EtOAc (200mL) e cuidadosamente neutralizado (pH = 8-9) com NaHCO3 aquoso satura-do (100 mL). A suspensão bifásica foi agitada em temperatura ambiente du-rante 30 minutos. A suspensão foi filtrada. O sólido resultante foi secado porazeótropo de tolueno (2 χ 200 mL) para obter o produto (18,7 g, 97%). 1HRMN (DMSO-de, 400 MHz) δ 13,85 (br s, 1H), 8,40 (m, 2H), 8,15 (m, 1H),7,91 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 6,65 (m,1H).
Etapa B: Preparação de 4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina: Um protocolo de alquilação de pirazol similar foi utili-zado por Lynche, B. e outro, Can, J. Chem. 1988, 66, 420-428. Em uma mis-tura agitada de 4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,250 g,0,912 mmol), EtOH absoluto (0,5 mL), e uma solução de etóxido de sódio-etanol de 1,5 M (1,22 mL, 1,82 mmol; preparada a partir de EtOH absoluto emetal de Na) a 0°C sob N2, foi adicionado iodometano (0,114 mL, 1,82mmol). A suspensão foi permitida aquecer lentamente em temperatura am-biente como o gelo derretido, e a agitação foi continuada durante 18 horasem temperatura ambiente. A reação foi concentrada em vácuo, suspensa emDCM e carregada em uma placa de TLC preparativa, eluindo com 3% deMeOH/DCM para separar o dois regioisômeros de pirazol. O isômero de 1-metila desejado foi obtido como um sólido branco (49 mg, 19%). 1H RMN(400 MHz, CDCI3) δ 8,44 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,17 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,41(m, 1H), 6,49 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,18 (s, 3H).
Etapa C: Preparação de 3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)benzenamina: Preparado de acordo com o procedimento doExemplo 1, Etapa D, substituindo-se 4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (49 mg, 0,17 mmol; obtido a partir do Exemplo 3, Eta-pa B) por 1-(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b] piri-dina. Rendimento: 22 mg, 42%. O produto foi utilizado na próxima etapa sempurificação. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 0 8,34 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H),7,04 (m, 1 Η), 6,55 (m, 1Η), 6,49 (m, 1Η), 6,42 (d, J = 6 Hz1 1Η), 4,13 (s, 3H),3,86 (br s, 2H).
Etapa D: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Prepa-rado de acordo com o procedimento para o Exemplo 2, Etapa A, substituin-do-se 3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)benzenamina (22mg, 0,085 mmol; obtido a partir do Exemplo 3, Etapa C) por 4-(1-(4-metoxi-benzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina. Além disso, aquantidade de EDCI (94 mg, 0,51 mmol) e ácido ((4-fluorofenil) carbamo-il)ciclopropanocarboxílico (117 mg, 0,51 mmol) foi igualmente aumentada. Ocru foi purificado por TLC preparativa eluindo com EtOAc. O produto foi obti-do como um sólido branco (1,4 mg, 3%). LRMS (ESI+): 97% de pureza, 220nm, m/z 464 (M+1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,0 (br s, 1H),8,35 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,45 (m, 2H),7,23 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,41 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 1,81 (m, 2H),1,62 (m,2H).
Exemplo 4
Preparação de N-(3-fluoro-4-(2-metil-2H-pirazolor3.4-blpiridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofeniDciclopropano-1.1 -dicarboxamida
<formula>formula see original document page 124</formula>
Etapa A: Preparação de 4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)-2-metil-2H-pirazoio[3,4-b]piridina: Preparado a partir de 4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (250 mg, 0,91 mmol; obtido a partir do Exemplo 3, E-tapa A) de acordo com o procedimento do Exemplo 3, Etapa B. Os dois regi-oisômeros de pirazol foram separados por TLC preparativa, eluindo com 3%de MeOH/DCM. O isômero de 2-metila desejado foi obtido como um sólidobranco (63 mg, 23%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,57 (d, J = 5 Hz, 1H),8,16 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,36 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,27 (s, 3H).Etapa Β: Preparação de 3-fluoro-4-(2-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)benzenamina: Preparado de acordo com o procedimento pa-ra o Exemplo 1, Etapa D, substituindo-se 4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (63 mg, 0,22 mmol; obtido a partir do Exemplo 4,Etapa A) por 1-(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina. Rendimento: 22 mg, 30%. O produto foi utilizado na próxima etapasem purificação. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 8,48 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,81 (s,1H), 7,02 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,25 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,22 (s,3H), 3,89 (br s, 2H).
..Etapa C: Preparação de N-(3-fluoro-4-(2-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Prepa-rado de acordo com o procedimento do Exemplo 3, Etapa D substituindo-se3-fluoro-4-(2-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)benzenamina (22 mg,0,085 mmol; obtido a partir do Exemplo 4, Etapa B) por 3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)benzenamina. O cru foi purificado por TLCpreparativa eluindo com 10% de MeOH/EtOAc. O produto foi obtido comoum sólido branco (3,5 mg, 9%). LCMS (ESI+): 99% de pureza, 220 nm, m/z464 (M+1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,25 (brs, 1H), 8,48 (m,2H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,20 (m, 1H),7,05 (m, 2H), 6,25 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
Exemplo 5 -
Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-metil-1 H-Dirazolof3.4-b1piridin-4-ilóxi) fenil-carbamotioil)-2-fenilacetamida
<formula>formula see original document page 125</formula>
Etapa A: Preparação de 5-((1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazol-5-ilamino)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona: Uma misturaagitada de trimetoximetano (118 mL, 1077 mmols) e 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (ácido Meldrum) (15,5 g, 108 mmols), foi aquecida sob refluxo du-rante 1 hora. Uma suspensão de 1 -(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazol-5-amina (23,4 g, 108 mmols; preparado de acordo com o procedimento descri-to por Misra, R.N.; e outro, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1133-1136)em ortoformato de trimetila (110 mL, 1075 mmols) foi adicionada imediata-mente, e a reação laranja escura foi refluxada durante 3 horas sob N2. De-pois de resfriar em temperatura ambiente, a reação foi concentrada em vá-cuo, utilizando-se tolueno (3 χ 100 mL) em ortoformato de trimetila residualde azeótropo. O resíduo laranja intenso resultante foi triturado/sonicado comdietil éter (200 mL). O sólido de cor pêssego resultante foi filtrado, Iavando-se com dietil éter (3 χ 50 mL). Rendimento: 28,0 g, 70%. 1H RMN (400 MHz,DMSO-de) δ 11,13 (d, J = 11 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 11 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9Hz, 2H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,32 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,14(s, 3Η), 1,65 (s, 6H).
Etapa B: Preparação de 1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1,Etapa B substituindo-se 5-((1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazol-5-ilamino)-metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (9,3 g, 25 mmols) por 5-((1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-5-ilamino)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona e realizando-se a reação a 220°C no lugar de 240°C. O cru foi purifi-cado por Biotage Flash 65, eluindo com 1:1 EtOAc/hexanos, EtOAc líquido,em seguida 5% de MeOH/EtOAc para eluir o produto. O produto foi obtidocomo um sólido amarelo pálido (5,0 g, 74%). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3 +poucas gotas de DMSO-d6) δ 11,34 (br s, 1H), 7,91 (br s, 1H), 7,21 (d, J = 9Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,32 (br s, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,74 (s, 3H),2,63 (s,3H).
Etapa C: Preparação de 1-(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-nitrofe-nóxi)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina: Preparado de acordo com o proce-dimento do Exemplo 1, Etapa Ç substituindo-se 1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol (2,69 g, 10,0 mmols) por 1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol e substituindo-se EtOAc por DCM durante a prepa-ração. O produto foi obtido como um sólido bege (3,90 g, 96%) e utilizado napróxima etapa sem purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,36 (d, J = 5Hz, 1 Η), 8,16 (m, 2Η), 7,37 (m, 1 Η), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2Η), 6,83 (d, J = 9 Hz,2Η), 6,27 (d, J = 5 Hz, 1 Η), 5,58 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).
Etapa D: Preparação de 4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina: Preparado de acordo com o pro-cedimento do Exemplo 1, Etapa D, substituindo-se 1-(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (7,4 g, 18 mmols) por1-(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-nitrofenóxÍ)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina, e
substituindo-se EtOAc por DCM durante a preparação. O produto foi obtidocomo uma goma (7,2 g, 94%) e utilizado na próxima etapa sem purificação.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,25 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H),7,00 (m, 1H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,54 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,16 (d, J =5 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,83 (brs, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,71 (s, 3Η).
Etapa E: Preparação de 1-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia: Preparadode acordo com o procedimento do Exemplo 1, Etapa E, substituindo-se 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina(378 mg, 1,00 mmol) por 4-(1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina, e utilizando-se 1:1 etanol/tolueno (2 mL) como osolvente. O cru foi purificado por TLC preparativa, eluindo com 1:1 EtO-Ac/hexanos. O sólido resultante foi também purificado por digestão a partirde etanol quente (10 mL) e trituração em etanol quente, seguido por resfria-mento em temperatura ambiente e filtração. Rendimento: 260 mg, 46%. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ 12,48 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,28 (d, J = 6 Hz, 1H),7,91 (d, J= 11 Hz, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,31 (m, 5H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H),6,19 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 2,70 (s, 3H).
Etapa F: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida: Preparado de acordo como procedimento do Exemplo 1, Etapa F, substituindo-se 1-(4-(1-(4-metoxi-benzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenÍI)-3-(2-fenilacetil)tiouréia (250 mg, 0,45 mmol) por 1-(4-(1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-feni|acetil)tiouréia. O cru foi purificado porTLC preparativa, eluindo com 10% de MeOH/DCM. O produto foi obtido co-mo um pó branco (120 mg, 61%). LRMS (APCI-): 100% de pureza, 220 nm,m/z 434 (M-1) detectado; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,32 (s, 1H),12,51 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,52 (m,2H), 7,36 (m, 5H), 6,23 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,62 (s, 3H).
Exemplo 6
Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-metil-1 H-pirazolor3.4-blpiridin-4-ilóxi)fenilVN-(4-fluorofenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
Etapa A: Preparação de fluoreto de 1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropanocarbonila: baseado em um procedimento de Ryan, K., e outro,10 Tetrahedron, 2000, 56, 3309-3318. Um frasco com base arredondada de 100mL, foi carregado com 2,4,6-trifluoro-1,3,5-triazina (2,66 mL, 19,7 mmols) eDCM (25 mL), e em seguida 1-((4-fluorofenil)carbamoil) ácido ciclopropano-carboxílico (2,20g, 9,86 mmols) e piridina (0,797 mL, 9,86 mmols) em DCM(20 mL) foi adicionada sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada durante2 horas, e em seguida diluída com água (50 mL). As camadas orgânicas fo-ram separadas, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas parafornecer o fluoreto ácido como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCI3)δ 10,44 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 1,69 (m, 4H).
Etapa B: N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b] pirj-din-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida:Uma mistura agitada de 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b] piri-din-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (1,89 g, 5,00 mmols; preparada como noExemplo 5, Etapa D), fluoreto de 1-((4-fluorofenil)carbamoil) ciclopropano-carbonila (1,69 g, 7,50 mmols; obtido a partir do Exemplo 6, Etapa A), e THFanidroso (50 mL), foi aquecida em refluxo durante 22 horas sob N2. A mistu-ra reacional foi concentrada em vácuo, e parcialmente purificada por BiotageFlash 40M, eluindo com 1:1 EtOAc/hexanos, 3:1 EtOAc/hexanos, em segui-da EtOAc líquido (1 L). O produto foi re-cromatografado em Biotage Flash40M, eluindo com 1% de MeOH/DCM, em seguida 1,5% de MeOH/DCM pa-ra eluir o produto. O produto foi obtido como um sólido ceroso (1,79 g, 61%).1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,01 (s, 1H), 8,27 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,46(m, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,06 (m, 2H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,14 (d, J = 6 Hz,1H), 5,56 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,60 (m, 2H).
Etapa C: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Prepa-rado de acordo com o procedimento do Exemplo 1, Etapa F substituindo-seN-(4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (320 mg, 0,55 mmols) por1 -(4-(1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3(4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia. O cru foi purificado por TLC preparativa, eluindo com 10%de MeOH/DCM. Rendimento: 180 mg. LRMS (APCI -): 100% de pureza, 220nm, m/z 462 (M-1) detectado; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,29 (s, 1H),10,39 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,26 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,64 (m,2H), 7,51 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,17 (d, J = 6 Hz, 1H), 2,62 (s,3H), 1,48 (m, 4H).
Exemplo 7
Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(3-(4-metilpiperazin-1 -il)prop-1 -inil)-1 H-pirazolo
Etapa A: Preparação de 1-(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-nitrofe-nóxi)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina: Em uma solução agitada de 4-(2-flu-oro-4-nitrofenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (16,7 g, 60,9 mmols; obtido apartir do Exemplo 3, Etapa A) em DMF (250 mL) foi adicionado hidróxido depotássio recentemente moído (10,3 g, 183 mmols) seguido por iodo (23,2 g,91,4 mmols) sob N2 em temperatura ambiente. A reação escura foi agitadaem temperatura ambiente durante 18 horas, revestida por uma folha paraminimizar a exposição à luz. A reação foi em seguida aquecida a 50°C du-rante 3 horas. A reação foi permitida resfriar em temperatura ambiente. Amistura reacional crua foi transferida por meio de cânula em uma soluçãoagitada de 1 -(clorometil)-4-metoxibenzeno (11,1 g, 70,7 mmols) em DMF(100 mL), que foi resfriada em um banho de gelo sob N2. A reação foi permi-tida agitar durante 18 horas sob N2 em temperatura ambiente. A mistura foiem seguida diluída com DCM (1L) e lavada com 5% de Na2S203 aquoso (1L). A fase aquosa foi extraída novamente com DCM (2 χ 200 mL). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com água (4 χ 500 mL), secadas(Na2SO4)1 filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi tritu-rado com DCM (100 mL), e o sólido não dissolvido removido por filtração. Ofiltrado foi purificado por Biotage Flash 65, eluindo com 10% de EtOAc/ he-xanos, 20% de EtOAc/hexanos, em seguida 30% de EtOAc/hexânos paraeluir o produto desejado. O produto foi obtido como um sólido amarelo pálido(16,6 g, 47%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,42 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,16 (m,2H), 7,38 (d, J = 9 Hz1 2H), 7,34 (m, 1H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,36 (d, J =6 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
Etapa B: Preparação de 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina: Uma mistura agitada de 1-(4-- metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (10,4g, 20,0 mmols), cloreto-diidrato estanoso (22,6 g, 100,0 mmols), e EtOH ab-soluto (200 mL), foi aquecida a 65°C durante 1,5 hora sob N2. Depois de res-friar em temperatura ambiente, a reação foi concentrada em vácuo, e emseguida diluída com DCM (100 mL) e água (100 mL). 2N de NaOH aquosoforam adicionados até o pH da fase aquosa ficar na faixa de 11-12. A sus-pensão bifásica foi filtrada através de uma almofada de celite, enxaguandocom DCM (3 χ 100 mL). A bifase filtrada foi separada, e a fase aquosa foi re-extraída com DCM (3 χ 75 mL). As fases orgânicas combinadas foram seca-das (Na2SO4), filtradas e concentradas. Rendimento: 7,90 g, 78%. O produtofoi utilizado na próxima etapa sem purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ8,30 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 9 Hz1 2Η), 6,53 (m, 2Η), 6,24 (m, 1 Η), 5,61 (s, 2Η), 3,81 (s, 2Η), 3,76 (s,3Η).
Etapa C: Preparação de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pira-zolo [3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -di-carboxamida: Em uma solução agitada de ácido 1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropanocarboxílico (0,341 g, 1,53 mmol; preparado a partir de ácido ci-clopropano-1,1-dicarboxílico e 4-fluoroanilina utilizando-se os métodos deWO 2005/030140 e por Shih e Rankin, Synth. Comm., 1996, 26(4), 833-836), DMF catalítica (5 microlitros) e THF (5 mL), foi adicionado dicloreto deoxalila (0,194 g, 1,53-mmol) em temperatura ambiente sob N2. A reação foiagitada durante 30 minutos em temperatura ambiente, como CO2 evoluído.Por conseguinte, 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (0,500 g, 1,02 mmol) foi adicionado como umasolução em THF (2 mL). Depois de agitar durante 1 hora em temperaturaambiente, a mistura reacional foi diluída com 5% de MeOH/DCM (100 mL),NaHCO3 aquoso saturado (25 mL), e água (125 mL). As fases turvas foramfiltradas através de celite. As fases foram separadas, e a fase orgânica foilavada com 1N de NaOH (50 mL) e em seguida salmoura (50 mL). As fasesorgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo. Oresíduo resultante foi triturado com dietil éter (50 mL) e filtrado. O sólido foidescartado. O filtrado foi concentrado, e o resíduo purificado por TLC prepa-rativa, eluindo com 10% de MeOH/DCM. O produto foi utilizado na próximaetapa sem outra purificação. Rendimento: 25 mg, 2,5%. LRMS (APCI+): m/z696 (M+1) detectado.
Etapa D: Preparação de 1-metil-4-(prop-2-inil)piperazina: Emuma suspensão resfriada, agitada de 1-metilpiperazina (10,0 g, 100,0 mmols) ecarbonato de césio (32,6 g, 100,0 mmols) em acetona (200 mL), foi adicio-nado 3-bromoprop-1-ina (11,0 mL, 100 mmols) (80% em tolueno). A reaçãofoi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente sob N2. A suspensãofoi diluída com dietil éter (200 mL) e filtrada, e o filtrado foi concentrado emvácuo. O resíduo resultante foi re-suspenso em dietil éter (100 mL) e re-filtrado. O filtrado foi concentrado até um óleo laranja (8,2 g). O produto foidestilado sob alto vácuo. O produto destilado entre temperatura de entradade 95-120°C. O produto foi obtido como um óleo incolor (5,46 g, 32%). 1HRMN (400 MHz1 CDCI3) δ 3,31 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,3-2,6 (m, 8H), 2,30(m, 3H).
Etapa E: Preparação de N-(4-(1-(4-metoxibenzíl)-3-(3-(4-metil-piperazin-1-il)prop-1-inil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Uma mistura agitada de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (25 mg, 0,036 mmol), 1-metil-4-(prop-2-inil)piperazina (10 mg, 0,072 mmol; obtido a partir do Exemplo 7,Etapa D), iodeto de cobre(l) (0,3 mg, 0,002 mmol), trietilamina (0,25 mL, 1,8mmols) e THF (0,5 mL), foi purgado com N2 durante 2 minutos, em seguidatetracis(trifenilfosfina)paládio (2 mg, 0,002 mmol) foi adicionado. A reaçãoselada foi aquecida a 50°C durante 18 horas. 1-Metil-4-(prop-2-inil)pipera-zina adicional (10 mg, 0,07 mmol), iodeto de cobre(l) (0,3 mg, 0,002 mmol),e tetracis(trifenilfosfina)paládio (2 mg, 0,002 mmol) foi adicionado e o aque-cimento foi continuado a 80°C durante 5 horas. Depois de resfriar em tempe-ratura ambiente, a mistura reacional inteira foi diretamente carregada emuma placa de TLC preparativa, eluindo com 10% de MeOH (contendo 7N deNH3) em CHCI3. O produto foi obtido como um sólido ceroso (10 mg, 37%).1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,06 (s, 1H), 8,30 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,25 (s,1H), 7,77 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,06(m, 2H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,25 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,76 (s,3H), 3,55 (s, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,39 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,62(m, 2H).
Etapa F: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1 -inil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropa-no-1,1-dicarboxamida. Preparado de acordo com o procedimento do Exem-plo 1, Etapa F, substituindo-se N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-(4-metilpipera-zin-1 -il)prop-1 -inil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fiuorofenil)-N-(4-fluoro-fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (10 mg, 0,01 mmol) por 1-(4-(1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia. O cru foi purificado por TLC preparativa, eluindo com 10% de MeOH(contendo 7N de NH3) em CHCI3. O produto foi obtido como um sólido cero-so (4 mg, 44%). LRMS (APCI+): 92% de pureza, 220 nm, m/z 586 (M+1) de-tectado; 1H RMN (400 MHz, MeOD-d3) δ 8,24 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,81 (m,1H), 7,51 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,29 (d, J = 5Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,69 (m, 4H), 2,36 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,60 (m, 4H).
Exemplo 8
Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(2-hidroxietil)-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofeni0ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
<formula>formula see original document page 133</formula>
Etapa A: Preparação de 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-vinil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina: Uma mistura agitada de 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina(2,45 g, 5,00 mmols; preparada como no Exemplo 7, Etapa B), viniltrifluoro-borato de potássio (0,804 g, 6,00 mmols), trietilamina (0,693 mL, 5,00mmols) e n-propanol (20 mL), foi purgada com N2 durante 5 minutos, e emseguida Pd(dppf)CI2 (82 mg, 0,10 mmol) foi adicionado. A reação lacrada foiaquecida a 100°C durante 2 horas. O produto e o material de partida residu-al foram separados a partir de catalisador e outros subprodutos e re-submetidos às condições de reação como segue. A reação foi concentradaem vácuo. O resíduo foi dividido entre DCM (30 mL) e água (30 mL). As fa-ses foram separadas, e a fase aquosa foi re-extraída com DCM (2 χ 10 mL).As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concen-tradas em vácuo. O cru foi separado a partir de catalisador e outros subpro-dutos por Biotage Flash 40, eluindo com 20% de EtOAc/hexanos, em segui-da 1:1 EtOAc/hexanos. O produto e o material de partida (relação de 1:1 por1H RMN) foi re-submetido às mesmas condições de reação como acima.Depois de 2 horas a 100°C, todo o material de partida tinham sido consumi-do. Depois da preparação e purificação por Biotage Flash 40 como antes, oproduto foi obtido como um sólido quase branco (1,29 g, 66%). 1H RMN (400MHz1 CDCI3) d 8,27 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (m, 1H),7,01 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,52 (m, 2H), 6,34 (m, 1H), 6,23(m 1H), 5,62 (s, 2H), 5,45 (m, 1H), 3,81 (br s, 2H), 3,76 (s, 3H).
Etapa B: Preparação de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-vinil-1H-pira-zolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-f luorofenil)ciclopropano-1,1 -dicar-boxamida: Preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 7, E-tapa C, substituindo-se 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-vinil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (0,781 g, 2,00 mmols; obtido a partir do Exem-plo 8, Etapa C) por 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina. O cru foi purificado por Biotage Flash 40M, elu-indo com 20% de EtOAc/hexanos, 1:1 EtOAc/hexanos, em seguida EtOAclíquido. O produto foi obtido como um sólido ceroso (479 mg, 39%). 1H RMN(400 MHz, CDCI3) δ 10,07 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,77(m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 3H), 7,07 (t, J = 9Hz, 2H), 6,82 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 18 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 5 Hz,1H), 5,62 (s, 2H), 5,45 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (m,2H).
Etapa C: Preparação de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(2-hidroxietil)-1H-pir-azolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Em uma solução agitada de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-vinil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil) ciclopro-pano-1,1-dicarboxamida (0,357 g, 0,60 mmol) em THF (5 mL), foi adicionadauma solução de 0,5 M de 9-BBN (3,60 mL, 1,80 mmol) em THF. A reação foiagitada durante 18 horas em temperatura ambiente. A reação foi resfriadaem um banho de gelo, e em seguida foi extinguida por adição de 2N de Na-OH aquoso (3 mL). Depois de agitar durante 10 minutos no banho de gelo,peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (0,577 mL, 6,00 mmols) foi adiciona-do. A mistura reacional foi dividida entre água (20 mL) e EtOAc (20 mL). Asfases foram separadas, e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc (2x10mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL),secadas (Na2SO4)1 filtradas e concentradas. O cru foi purificado parcialmen-te por Biotage Flash 40, eluindo com 30% de EtOAc/hexanos, 1:1 EtO-Ac/hexanos, 2:1 EtOAc/hexanos, em seguida EtOAc líquido. O sólido resul-tante foi também purificado por TLC preparativa, eluindo com 5% de MeOH(contendo 7N de NH3) em DCM. O produto foi obtido como um sólido ceroso,branco (179 mg, 48%). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 10,18 (s, 1H), 8,49 (s,1H), 8,28 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,32 (d, J = 9 Hz,2H), 7,27 (m, 1H, sobreposições de clorofórmio), 7,18 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,06(t, J = 9 Hzl 2H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,17 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,36 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,76 (s, 1H), 1,80 (m, 2H),1,63 (m,2H).
Etapa D: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(2-hidroxietil)-1H-pira-zolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxami-da: Preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 1, Etapa F,substituindo-se N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(2-hidroxietil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-f luorofenil)-N-(4-f luorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida(20 mg, 0,033 mmols) por 1-(4-(1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiouréia, a não ser que a seguinte modifi-cação tenha sido feita. Depois da remoção de TFA em vácuo, utilizando-setolueno (3x5 mL) em azeótropo, o cru foi utilizado na próxima etapa em sa-ponificação do éster de TFA resultante sem purificação. O cru foi dissolvidoem MeOH (1 mL), e uma solução de K2CO3 (22 mg, 0,16 mmol) em água(0,5 mL) foi adicionada. A mistura escura foi agitada vigorosamente em tem-peratura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi concentrada em vácuo.O resíduo foi dividido entre EtOAc (10 mL) e uma mistura 1:1 de á-gua/NaHC03 aquoso saturado (10 mL). As fases foram separadas, e a faseaquosa foi re-extraída com EtOAc (2x5 mL). As fases orgânicas combina-das foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O cru foi purificadopor TLC preparativa, eluindo com 10% de MeOH/DCM. O produto foi obtidocomo um pó branco (5 mg, 31%). LCMS (ESI+): 99% de pureza, 220 nm,m/z 494 (M+1) detectado; 1H RMN (400 MHz, THF-d8) δ 12,36 (br s, 0,7H),10,83 (s, 0,3H; tautômero de pirazol), 10,29 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,16 (d, J =5 Hz1 1 Η), 7,91 (m, 1Η), 7,61 (m, 2Η), 7,40 (m, 1Η), 7,29 (t, J = 9 Hz, 1 Η),7,04 (t, J = 9 Hz, 2Η), 6,14 (d, J = 5 Hz, 1 Η), 3,93 (m, 2Η), 3,63 (t, J = 6 Hz,1 Η), 3,25 (t, J = 7 Hz, 2Η), 1,58 (m, 4H).
Exemplo 9
Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)-1 H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenill·N-(4-flüorofenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
<formula>formula see original document page 136</formula>
Etapa A: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-Ílóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Em uma mistura agitada de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(2-hidroxietil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida (100 mg, 0,16 mmol; prepa-rado como no Exemplo 8, Etapa C), DIEA (0,057 mL, 0,33 mmol), e cloro-fórmio (5 mL), resfriada em um banho de gelo sob N2, foi adicionado cloretode metanossulfonila (0,0189 mL, 0,244 mmol). A reação foi permitida aque-cer lentamente em temperatura ambiente como o gelo derretido. A soluçãofoi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Uma porção damistura reacional (1,25 mL) foi transferida para um segundo frasco e concen-trada em vácuo. No resíduo, foi adicionado 1-metilpiperazina (0,023 mL, 0,20mmol). A mistura reacional líquida foi aquecida a 100°Q durante 1 hora. Ocru foi dividido entre DCM (2 mL) e uma mistura 1:1 de NaHCCVágua aquo-sa saturada (2 mL). As fases foram separadas, e a fase orgânica foi secada(Na2SO4) e carregada diretamente em uma placa de TLC preparativa, eluin-do com 10% de MeOH (contendo 7N de NH3) em CHCI3. Rendimento: 4 mg,12%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,02 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,28 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,26 (m, 1H, so-breposições de clorofórmio), 7,18 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 9 Hz, 2H),6,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,18 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,29(m, 2Η), 2,93 (m, 2Η), 2,5 - 2,8 (m, 8Η), 2,42 (s, 3Η), 1,82 (m, 2Η), 1,64 (m,2H).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Uma mistura agitada de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etii)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (4 mg, 0,006 mmol) e TFA (0,5mL), foi aquecida a 70°C durante 18 horas. A mistura foi concentrada emvácuo, utilizando-se tolueno (2 χ 5 mL) em TFA residual de azeótropo. Oresíduo foi dividido entre EtOAc (5 mL) e uma mistura 1:1 de água/NaHC03 -aquoso saturado (5 mL). As fases foram separadas, e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc (2 χ 2 mL). As fases orgânicas combinadas foram con-centradas em vácuo. O resíduo foi carregado em uma placa de TLC prepara-tiva, eluindo com 10% de MeOH (contendo 7N de NH3) em CHCI3. O produtofoi também purificado em uma coluna em sílica gel Waters SepPak (2 g desílica), eluindo com DCM, 5% de MeOH/DCM, em seguida 5% de MeOH(contendo 7N de NH3) em DCM para eluir o produto. O produto foi obtidocomo um sólido ceroso (1,2 mg, 34%). LCMS (ESI+): 93% de pureza, 220nm, m/z 576 (M+1) detectado; 1H RMN (400 MHz, MeOD-d3) δ 8,27 (d, J = 6Hz, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,37 (t, J = 9 Hz1 1H), 7,07(t, J = 9 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,65 (m, 1H, sobreposições MeOD),3,57 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,64 (m, 8H), 2,37 (s, 3H), 1,64 (m, 4H).
Exemplo 10
Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(2-morfolinoetil)-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
<formula>formula see original document page 137</formula>
Etapa A: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(2-morfolinoetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil) ciclopro-pano-1,1-dicarboxamida: Preparado de acordo com o procedimento do E-xemplo 9, Etapa A, substituindo-se morfolina (0,018 mL, 0,20 mmol) por 1-metilpiperazina. Rendimento: 4 mg, 10%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,04(s, 1H), 8,27 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,29(d, J = 9 Hz, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,20 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 9 Hz, 2H),6,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,17 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,74(m, 4H), 3,35 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,63 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 1,61 (m, 2H).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(2-morfolinoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxa-mida: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 9, Etapa B,substituindo-se N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(2-morfolinoetil)-1 H-pira-zolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxami-da (4 mg, 0,006 mmol; obtido a partir do Exemplo 10, Etapa A) por N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. Rendi-mento: 0,5 mg, 13%. LCMS (ESI+): 86% de pureza, 220 nm, m/z 563 (M+1)detectado; 1H RMN (400 MHz, MeOD-d3) δ 8,27 (d, J = 6Hz, 1H), 7,84 (m,1H), 7,55 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 9 Hz1 2H),6,29 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,69 (m, 4H), 3,2 - 3,7 (m, 2H, sobreposições de Me-OD), 2,94 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 1,64 (m, 4H).
Exemplo11
Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolor3.4-b1 piri-din-4-ilóx0fenil)-N-(4-f IuorofeniDcicIopropano-1.1 -dicarboxamida
(piperidin-1 -il)etil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil) ciclo-propano-1,1-dicarboxamida: Preparado de acordo com o procedimento doExemplo 9, Etapa A, substituindo-se piperidina (0,020 mL, 0,20 mmol) por 1-metilpiperazina. Rendimento: 5 mg, 7%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,01(s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,26 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,29(d, J = 9 Hz, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,19 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,82 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,15 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,32 (m, 2H),2,90 (m, 2H), 2,54 (m, 4H), 1,79 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,42 (m,2H).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-f luorofenil)cidopropano-1,1 -dicar-boxamida: Preparado de acordo com o-procedimento do Exemplo 9, EtapaB, substituindo-se N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicar-boxamida (5 mg, 0,007 mmol; obtido a partir do Exemplo 11, Etapa A) por N-(4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)-1 H-pirazolo[3,4-b] piri-in-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida.Rendimento: 0,9 mg. LCMS (ESI+): 88% de pureza, 220 nm, m/z 561 (M+1)detectado; 1H RMN (400 MHz, MeOD-d3) δ 8,28 (m, 1H), 7,88 (m, ΊΗ), 7,58(m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,30 (m, 1H), 3,2 - 3,7 (m,6H, sobreposições de MeOD), 3,01 (m, 2H), 2,71 (m, 4H), 1,65 (m, 4H), 1,50(m, 2H). zzzzz (esta parte em negrito não consta no papel oriainah
- Exemplo 12
Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(2-(4-(hidroximetil)piperidin-1 -il)etil)-1 H-Pira-zolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
Etapa A: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(2-(4-(hidroximetil) pipe-ridin-1 -il)etil)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropanô-1,1-dicarboxamida: Preparado de acordo com o pro-cedimento do Exemplo 9, Etapa A, substituindo-se piperidin-4-ilmetanol (23mg, 0,20 mmol) por 1-metilpiperazina. Rendimento: 1 mg (3%). 1H RMN (400MHz1 CDCI3) δ 10,04 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,30 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,80 (m,1H), 7,50 (m, 2H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,21 (t, J = 9 Hz, 1H),7,03 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,55 (s,2H), 3,76 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,48 (d, J= 6 Hz, 2H), 3,36 (m, 4H), 2,55 (m,2H), 1,82 (m,4H), 1,67 (m,6H).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(2-(4-(hidroximetil) pipe-ridin-1 -il)etil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil) ciclopro-pano-1,1-dicarboxamida: Preparado de acordo com o procedimento do E-xemplo 8, Etapa D, substituindo-se N-(3-fluoro-4-(3-(2-(4-(hidroximetil) pipe-ridin-1 -iljetil)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (1 mg, 0,001 mmol) por N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(2-hidroxietil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. O cru foi purificado porTLC preparativa, eluindo com 10% de MeOH (contendo 7N de NH3) emDCM. O produto foi também purificado em uma coluna em sílica gel WatersSepPak (2 g de sílica), eluindo com DCM, 5% de MeOH/DCM, em seguida5% de MeOH (contendo 7N de NH3) em DCM para eluir o produto. O produ-to foi obtido como um sólido ceroso (0,8 mg, 85%). LRMS (ESI+): m/z 591(M+1) detectado; 1H RMN (400 MHz1 MeOD-d3) δ 8,31 (d, J = 6 Hz, 1H),7,88 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,07 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,34 (d, J = 6Hz, 1H), 3,56 (m, 4H), 3,46 (m, 4H), 3,13 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,02 (m, 2H),1,78 (m, 1H), 1,65 (m,4H).
Exemplo 13
Preparação de N-(4-fluorofenil)-N-(4-(3-metil-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida<formula>formula see original document page 141</formula>
Etapa A: Preparação de 1-(4-metoxibenzil)-3-metil-4-(4-nitro-fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina: Um tubo selável de 20 mL sob nitrogênio,foi carregado com 1 -(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol(0,150 g, 0,557 mmol; preparado como no Exemplo 5, Etapa B), 1-fluoro-4- nitrobenzeno (0,0786 g, 0,557 mmol), Cs2CO3 (0,272 g, 0,836 mmol) e DMA(4 mL). A mistura reacional foi aquecida a 90°C durante 2 horas, em seguidaresfriada em temperatura ambiente, diluída com água (10 mL) e extraídacom EtOAc (15 mL). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, fil-trada e concentrada. O cru foi purificado por coluna Biotage 40S eluindo comHexano/EtOAc 3:1, em seguida EtOAc. O produto foi obtido(185 mg, 79%)como um sólido quase branco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,39 (d, J = 5,1Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,4Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,58(s, 3H). LRMS (esi pos) m/e 391 (M+1).
Etapa B: Preparação de 4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo
[3,4-b]piridin-4-ilóxi)anilina: A um frasco com base arredondada de 100 mLcom barra agitadora contendo 1-(4-metoxibenzil)-3-metil-4-(4-nitrofenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,185 g, 0,474 mmol), foram adicionados MeOH(10 mL) e THF (10 mL) seguido por zinco (0,155 g, 2,37 mmols). Logo,NH4CI saturado (0,5 mL) foi adicionado com agitação. HCI concentrado (0,5mL) foi adicionado até que todos os sólidos dissolvessem (com exceção deum pouco de pó de zinco) e o pH foi baixado para 2. A reação foi agitadadurante 18 horas em temperatura ambiente. A reação foi concentrada e divi-dida entre EtOAc (100 mL) e 1:1 NaHCO3 saturado/água (100 mL). A faseaquosa foi lavada com EtOAc (75 mL). As fases orgânicas combinadas fo-ram lavadas com salmoura (50 mL), secadas (Na2SO4), filtradas e concen-tradas em vácuo. O produto (160 mg, 82%) foi obtido como uma goma ama-rela. LRMS (esi pos) m/e 361 (M+1).
Etapa C: Preparação de N-(4-fluorofenil)-N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H^irazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)ciclopropano-1,1-dicarbox
Um frasco com base arredondada de 100 mL, foi carregado com ácido 1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropanocarboxílico (0,3516 g, 0,9767 mmol; prepa-rado a partir de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico e 4-fluoroanilina emTHF (25 mL) utilizando-se os métodos de WO 2005/030140 e Shih e Rankin,Synth. Comm., 1996, 26(4), 833-836). Logo, DMF catalítica (10 microlitros)foi adicionada. Ao agitar, dicloreto de oxalila (0,08387 mL, 0,9767 mmol) foiadicionado. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos e -4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi) benzenamina (0,160 g,0,3907 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitadadurante 1 hora, diluída com água (50 mL) e NaHCO3 saturado (50 mL). Amistura reacional foi extraída com EtOAc1 lavada com salmoura, orgânicasecada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A mistura reacional foipurificada por TLC preparativa (0,5 mm) eluindo com EtOAc. O produto (90mg, 28%) foi obtido como um sólido branco. LRMS (esi pos) m/e 566 (M+1).
Etapa D: Preparação de N-(4-fluorofenil)-N-(4-(3-metil-1H-pira-zolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Um frasco de40 mL, foi carregado com N-(4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-ftuorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (90 mg,0,11 mmol) e TFA (2,0 mL). A mistura reacional foi aquecida a 65°C sob ni-trogênio durante 2 horas, diluída com Na2CO3 saturado (15 mL) e extraídacom EtOAc. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada econcentrada. O material cru foi purificado por TLC preparativa (0,5 mm) elu-indo com EtOAc/MeOH (9:1) para fornecer o produto como um sólido bran-co. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,22 (d, J = 5,5 Hz1 1H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz,2H), 7,56 (m, 2H), 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,27 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,64 (s, 4H). LRMS (esi pos) m/e 446 (M+1).Exemplo 14
Preparação de N-(2-cloro-5-metil-4-(3-metil-1 H-pirazoloí3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofeniDciclopropano-1,1 -dicarboxamida
Etapa A: Preparação de 4-(5-cloro-2-metil-4-nitrofenóxi)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina: Preparado a partir de 1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol (0,150 g, 0,557 mmol;preparado como no Exemplo 5, Etapa B) e 1-cloro-5-fluoro-4-metil-2-nitrobenzeno (0,106 g, 0,557 mmol), de acordo com o procedimento do E-xemplo 13, Etapa A. Purificado por coluna Biotage 40S eluindo com 3:1 he-xano/EtOAc em seguida EtOAc, para obter o produto (184 mg, 75%) comoum sólido quase branco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,36 (d, J = 5,1 Hz,1H), 7,95 (s, 1H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz1 1H), 7,21 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz,1H), 6,23 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,31 (s,3H). LRMS (APCI pos) m/e 439 (M+1).
Etapa B: Preparação de 2-cloro-4-(1 -(4-metoxibenzi!)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-5-metilanilina: Preparado a partir de 1-(4-metoxi-benzil)-4-(5-cloro-2-metil-4-nitrofenóxi)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina(0,184 g, 0,419 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 13, EtapaB. Obtém o produto (170 mg, 48%) como uma goma vermelha. LRMS (esipos) m/e 409 (M+1).
Etapa C: Preparação de N-(2-cloro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-5-metilfenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Preparado a partir de ácido 1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropanocarboxílico (0,1796 g, 0,4989 mmol (preparado a partir de ácidociclopropano-1,1-dicarboxílico e 4-fluoroanilina utilizando-se os métodos deWO 2005/030140 e por Shih e Rankin, Synth. Comm. 1996, 26(4), 833-836)e 4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-2-cloro-5-metilbenzenamina (0,170 g, 0,1996 mmol) de acordo com o procedimento doExemplo 13, Etapa C. Purificado por TLC preparativa (0,5 mm) eluindo comEtOAc. O produto (23 mg, 17%) foi obtido como um sólido laranja. LRMS(esi pos) m/e 614 (M+1).
Etapa D: Preparação de N-(2-cloro-5-metil-4-(3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida:Preparado a partir de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b] piri-din-4-ilóxi)-2-cloro-5-metilfenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxami-da (23 mg, 0,034 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 13, Eta-pa D. Purificado por TLC preparativa (0,5 mm) eluindo com EtOAc/MeOH(9:1) para fornecer o produto como um sólido branco (6 mg, 33%). 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) δ 8,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,35(s, 1H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,19 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,18 (s,3H), 1,73 (m, 4H). LRMS (esi pos) m/e 494 (M+1).
Exemplo 15
Preparação de N-(3-ciano-4-(3-metil-1 H-pirazoloí3.4-blpiridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
Etapa A: Preparação de 4-(5-cloro-2-metil-4-nitrofenóxi)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina: Preparado a partir de 1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol (0,150 g, 0,557 mmol;preparado como no Exemplo 5, Etapa B) e 2-fluoro-5-nitrobenzonitrilo(0,0925 g, 0,557 mmol), de acordo com o procedimento do Exemplo 13, Eta-pa A. O produto cru foi purificado por coluna Biotage 40S eluindo com 3:1hexano/EtOAc, em seguida EtOAc para obter o produto (200 mg, 69%) comoum sólido quase branco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,65 (d, J = 2,7 Hz,1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 2,7, 9,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,6Hz, 2H), 7,17 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 5,5Hz1 1 Η), 5,60 (s, 2Η), 3,77 (s, 3Η), 2,53 (s, 3Η). LRMS (esi pos) m/e 416(Μ+1).
Etapa Β: Preparação de 5-amino-2-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)benzonitrilo: Preparado a partir de 5-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolofS^-^piridin^-ilóxiJ^-nitrobenzonitrilo(0,200 g, 0,481 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 13, EtapaΒ. O produto (170 mg, 50%) foi obtido como uma goma amarela. LRMS (esipos) m/e 386 (M+1).
Etapa C: Preparação de N-(3-ciano-4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicar-boxamida: Preparado a partir de ácido 1-((4-fluorofenil)carbamoil) ciclopro-panocarboxílico (0,2183 g, 0,6065 mmol; preparado a partir de ácido ciclo-propano-1,1-dicarboxílico e 4-fluoroanilina utilizando-se os métodos de WO2005/030140 e por Shih e Rankin, Synth. Comm. 1996, 26(4), 833-836) e 5-(1 -(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-2-aminobenzoni-trilo (0,170 g, 0,2426 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 13,Etapa C. O produto cru foi purificado por TLC preparativa (0,5 mm) eluindocom EtOAc. O produto (80 mg, 29%) foi obtido como um sólido laranja.LRMS (esi pos) m/e 591 (M+1).
Etapa D: Preparação de N-(3-ciano-4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-iióxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Prepa-rado a partir de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-cianofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (80 mg,0,069 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 13, Etapa D. Oproduto cru foi purificado por TLC preparativa (0,5 mm) eluindo com EtO-Ac/MeOH (9:1) e o produto foi obtido como um sólido branco (11 mg, 31%).1H RMN (CDCi3, 400 MHz) δ 8,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,93 (m,1H), 7,55 (m, 2H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,34 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,65 (s, 4H). LRMS (esi pos) m/e 471 (M+1).Exemplo 16
Preparação de N-(3.4-dicloro-4-(3-metil-1 H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
<formula>formula see original document page 146</formula>
Etapa A: Preparação de 4-(2,6-dicloro-4-nitrofenóxi)-1-(4-metoxi-benzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina: Preparado a partir de 1-(4-metoxi-benzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol (0,150 g, 0,557 mmol; preparadocomo no Exemplo 5, Etapa B) e 1,3-dicloro-2-fluoro-5-nitrobenzeno (0,117 g,0,557 mmol), de acordo com o procedimento do Exemplo 13, Etapa A. Oproduto cru foi purificado por coluna Biotage 40S eluindo com 3:1 hexa-no/EtOAc em seguida EtOAc para obter o produto (195 mg, 73%) como umsólido quase branco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,37 (s, 1H), 8,29 (d, J =5,5 Hz,1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,93 (d, J = 5,5Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,75 (s, 3H). LRMS (esi pos) m/e 460(M+1).
Etapa B: Preparação de 3,5-dicloro-4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)anilina: Preparado a partir de 1-(4-metoxiben-zil)-4-(2,6-dicloro-4-nitrofenóxi)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,195 g,0,425 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 13, Etapa Β. O pro-duto (170 mg, 35%) foi obtido como uma goma amarela. LRMS (esi pos) m/e430 (M+1).
Etapa C: Preparação de N-(3,5-dicloro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida: Preparado a partir de ácido 1 -((4-fluorofenil)carbamoil) ciclo-propanocarboxílico (0,1354 g, 0,3762 mmol; preparado a partir de ácido ci-clopropano-1,1-dicarboxílico e 4-fluoroanilina utilizando-se os métodos deWO 2005/030140 e por Shih e Rankin, Synth. Comm. 1996, 26(4), 833-836)e 4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3,5-dicloro-benzenamina (0,170 g, 0,1505 mmol) de acordo com o procedimento do E-xemplo 13, Etapa C. O produto cru foi purificado por TLC preparativa (0,5mm) eluindo com EtOAc. Produto (12 mg, 7%) foi obtido como um sólidolaranja. LRMS (esi pos) m/e 634 (M+1).
Etapa D: Preparação de N-(3,5-dicloro-4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciciopropano-1,1-dicarboxamida:Preparado a partir de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b] piri-din-4-ilóxi)-3,5-diclorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida(12 mg, 0,011 mmols) de acordo com o procedimento do Exemplo 13, EtapaD. O produto cru foi purificado por TLC preparativa (0,5 mm) eluindo comEtOAc/MeOH (9:1) para fornecer o produto como um sólido branco (1,3 mg,19%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,24 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 2H),7,56 (m, 2H), 7,07 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,13 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H),1,64 (s, 4H). LRMS (esi pos) m/e 514 (M+1).
Exemplo 17
Preparação de N-(4-fluorofenil)-N-(3-metil-4-(3-metil-1 H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
<formula>formula see original document page 147</formula>
Etapa A: Preparação de 1-(4-metoxibenzil)-3-metil-4-(2-metil-4-nitrofenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina: Preparado a partir de 1-(4-metoxiben-zil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol (0,150 g, 0,557 mmol; preparadocomo no Exemplo 5, Etapa B) e 1-fluoro-2-metil-4-nitrobenzeno (0,0864 g,0,557 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 13, Etapa A. Oproduto cru foi purificado por coluna Biotage 40S eluindo com 3:1 hexa-no/EtOAc em seguida EtOAc para obter o produto (107 mg, 48%) como umsólido quase branco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H),8,25 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H),6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,77 (s, 3H),2,64 (s, 3Η), 2,36 (s, 3Η). LRMS (esi pos) m/e 405 (M+1).
Etapa B: Preparação de 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-metilanilina: Preparado a partir de 1 -(4-metoxibenzil)-3-metíl-4-(2-metil-4-nitrofenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,107 g, 0,265mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 13, Etapa Β. O produto(91 mg, 48%) foi obtido como uma goma amarela. LRMS (esi pos) m/e 375(M+1).
Etapa C: Preparação de N-(4-fluorofenil)-N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-metilfenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxa-mida: Preparado a partir de ácido 1 -((4-fluorofenil)carbamoil) ciclopropano-carboxílico (0,2187 g, 0,6076 mmol; preparado a partir de ácido ciclopropa-no-1,1-dicarboxílico e 4-fluoroanilina utilizando-se os métodos de WO2005/030140 e por Shih e Rankin, Synth. Comm. 1996, 26(4), 833-836) e 4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-metilbenzena-mina (0,091 g, 0,2430 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 13,Etapa C. O produto cru foi purificado por TLC preparativa (0,5 mm) eluindocom EtOAc. O produto (18 mg, 11%) foi obtido como um sólido laranja. L-RMS (esi pos) m/e 579 (M+1).
Etapa D: Preparação de N-(4-fluorofenil)-N-(3-metil-4-(3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Prepa-- rado a partir de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-metilfenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (18 mg,0,027 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 13, Etapa D. Oproduto cru foi purificado por TLC preparativa (0,5 mm) eluindo com EtO-Ac/MeOH (9:1) para fornecer o produto como um sólido branco (3,6 mg,29%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,57 (m, 4H),7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,13 (d,J = 5,5 Hz, 1H),2,72 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,63 (s, 4H). LRMS (esi pos) m/e 460 (M+1).Exemplo 18
Preparação de N-(4-fluorofenil)-N-(6-(3-metil-1 H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)piridin-3-il)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
Etapa A: Preparação de 1-(4-metoxibenzil)-3-metil-4-(2-metil-4-nitrofenóxi)-1H-pirazolõ[3,4-b]piridina: Preparado a partir de 1 -(4-metoxiben-zil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol (1,00 g, 3,71 mmols; obtido a partirdo Exemplo 5, Etapa B) e 2-cloro-5-nitropiridina (0,589 g, 3,71 mmols) deacordo com o procedimento do Exemplo 13, Etapa A. O material cru foi puri-ficado em uma coluna Biotage 40S, eluindo com 3;1 hexano/EtOAc e emseguida EtOAc, para obter o produto (107 mg, 48%) como um sólido mar-rom. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 9,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 2,3,8,6 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 9,0Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,59 (s, 2H), 3,77(s, 3H), 2,40 (s, 3H). LRMS (esipos) m/e 392 (M+1).
Etapa B: Preparação de 6-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pira-zolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)piridin-3-amina: Um frasco com base arredondadade 25 mL, foi carregado com 1-(4-metoxibenzil)-3-metil-4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1,25 g, 3,19 mmols) e EtOH (10 mL). Diidra-to de SnCI2 (3,60 g, 16,0 mmols) foi adicionado sob nitrogênio e a misturareacional foi aquecida a 80 0C durante 4 horas. A mistura reacional foi resfri-ada em temperatura ambiente, diluída com Na2CO3 (100 mL, 2N) e extraídacom clorofórmio (2 X 100 mL). A camada orgânica foi secada em sulfato desódio, filtrada e concentrada até um óleo escuro. O material cru foi purificadoem uma coluna Biotage 40S, eluindo com EtOAc, para fornecer o produto(800 mg, 65%) como um óleo verde. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,31 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz,1H), 6,82 (m, 2H), 6,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,76 (m, 5H), 2,63(s, 3Η). LRMS (APCI pos) m/e 362 (Μ+1).
Etapa C: Preparação de N-(4-fluorofenil)-N-(6-(1-(4-metoxiben-zil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)piridin-3-il)ciclopropano-1,1 -dicar-boxamida: Um frasco com base arredondada de 100 ml_, foi carregado com6-(1 -(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)piridin-3-amina(0,500 g, 1,38 mmol), fluoreto de 1-((4-fluorofenil)carbamoil) ciclopropano-carbonila (0,545 g, 2,42 mmols; preparado como no Exemplo 6, Etapa A), eDMF (10 mL). DIEA (0,723 mL, 4,15 mmols) foi adicionado sob nitrogênio, ea mistura reacional foi aquecida a 50 0C durante 18 horas. A mistura reacio-nal foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água (100 mL), e ex-traída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi secada em sulfato de só-dio, filtrada e concentrada para fornecer o produto cru (1,55g, 59%). LRMS(esi +) 567 (M+H).
Etapa D: Preparação de N-(4-fluorofenil)-N-(6-(3-metil-1H-pira-zolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)piridin-3-il)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Prepara-do a partir de N-(6-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)piridin-3-il)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (1,55 g,0,821 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 13, Etapa D. O ma-terial cru foi purificado por TLC preparativa (0,5 mm) eluindo com EtO-Ac/MeOH (9:1) para fornecer o produto como um sólido branco (6,0 mg,1,6%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 11,50 (br s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,40 (m,2H), 8,27 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,08(m, 2H), 6,64 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,63 (m, 2H).LRMS (esi pos) m/e 446 (M+1).
Exemplo 19
Preparação de 2-(4-fluorofenil)-N-(6-(3-metil-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-4-ilóxi)piridin-3-il)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida
Etapa A: Preparação de (E)-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazono) acetal-deído: Uma mistura de cloridrato de 1-(4-fluorofenil)hidrazina (5,0 g, 30,75mmols), água (20 ml_), e ácido acético (20 ml_), foi adicionada com agitaçãoa uma solução aquosa a 40% de glioxal (17,6 ml_, 153,8 mmols) durante 20minutos. A agitação foi continuada por 2 horas e a mistura foi em seguidafiltrada. O precipitado foi lavado com água e secado para proporcionar 5,0 g(98%) do produto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,56 (d, 1H), 8,63(br s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,06 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz,CDCI3) δ-120,3. LRMS (ESI pos) m/e 151,1 (M-16).
Etapa B: Preparação de (E)-5-(2-(2-(4-fluorofenil)hidrazono) etili-deno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona: Uma suspensão de dioxan-diona(1,44 g, 10,0 mmols) e (E)-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazono)acetaldeído (1,66 g,10,0 mmols) em tolueno (15 mL), foi tratada com ácido acético (5 gotas) epiperidina (5 gotas). A mistura reacional foi em seguida agitada em tempera-tura ambiente durante 17 horas. O produto de condensação precipitado foifiltrado e completamente lavado com petróleo leve para proporcionar 2,87 g(98%) do produto desejado. 1H RMN (400 MHz, CD3OD/CDCI3) δ 8,72 (d,1H), 8,24 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,08 (t, 2H), 1,76 (s, 6H); 19F RMN (376 MHz,CDCI3) δ-119,1.
Etapa C: Preparação de ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropi-ridazina-4-carboxílico: Uma mistura de (E)-5-(2-(2-(4-fluorofenil)hidrazono)etilideno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (0,60 g, 2,05 mmols) e NaOMe(0,133 g, 2,46 mmols) em MeOH (10 mL), foi aquecida sob refluxo durantehoras. O sal foi tratado com 1 N de solução de HCI fria, extraído comDCM, secado em MgSO4, e concentrado para proporcionar 0,42 g (87%) doproduto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 13,57 (br s, 1H), 8,29 (m,2H), 7,63 (m, 2H), 7,24 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -110,7. LRMS(ESI pos) m/e 235,1 (M+1).
Etapa D: Preparação de 2-(4-fluorofenil)-N-(6-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)piridin-3-il)-3-oxo-2,3-diidropiridazi4-carboxamida: Um frasco com base arredondada de 25 mL, foi carregadocom 6-(1 -(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)piridin-3-amina (15 mg, 0,0415 mmol), ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropirida-zina-4-carboxílico (24,3 mg, 0,104 mmol; preparado como no Exemplo 19,Etapa C) HOBT-H2O (6,36 mg, 0,0415 mmol), EDCI (7,96 mg, 0,0415 mmol),N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (5,36 mg, 0,0415 mmol) e DMF (3 mL). Amistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas.
Diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL). A camada orgâni-ca foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter o produ-to (30 mg, 90%) como um sólido marrom claro. LRMS (esi +) 578 (M+H).
Etapa E: Preparação de 2-(4-fluorofenil)-N-(6-(3-metil-1H-pira-zolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)piridin-3-il)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida:
Preparado a partir de N-(6-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b] piri-din-4-ilóxi)piridin-3-il)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carbo-xamida (30 mg, 0,037 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 13,Etapa D. Purificado por TLC preparativa (0,5 mm) eluindo com EtOAc/MeOH(9:1) para fornecer o produto como um sólido branco (6,0 mg, 1,6%). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) δ 11,50 (br s, 1H),'10,12 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 8,27(s, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H),6,64 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H). LRMS (esi pos) m/e 458 (M+1).
Exemplo 20
1 -(3-Fluoro-4-(3-metil-1 H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-3-(piridin-2-il) uréia
Etapa A: Preparação de 1-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-(piridin-2-il)uréia: Um frasco com basearredondada de 100 mL, foi carregado com azida de piridina-2-carbonila(39,1 mg, 0,264 mmol) e THF (10 mL). A mistura reacional foi agitada a 80°Cdurante 4 horas. 4-(1-(4-Metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (20,0 mg, 0,0529 mmol; preparado como no E-xemplo 5, Etapa D), foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durantea noite. Água (10 mL) foi adicionada, e a mistura reacional foi extraída comCH2C^ (3 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas emNa2SO4, filtradas e concentradas, e o resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna (Sílica gel, DCM/7M de NH3 em MeOH de 50/1 a 10/1, v/v) pa-ra proporcionar o produto (21 mg, 81%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,20-8,30 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz,2H), 7,22 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,83 (d, J =8,8 Hz, 2H), 6,19(d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,73 (s, 3H).
Etapa B: Preparação de 1-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-(piridin-2-il)uréia: Um frasco com base arredondada de 100 mL, foi carregado com 1-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(piridin-2-ii)uréia (21,3 mg, 0,0427 mmol)do Exemplo 20, Etapa A e ácido 2,2,2-trifiuoroacético (487 mg, 4,27 mmols).A mistura reacional foi agitada a 80°C durante 8 horas. O CF3COOH foi re-movido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia decoluna (Sílica gel, DCM/7M de NH3 em MeOH de 50/1 a 10/1, v/v) para for-necer o produto (14 mg, 85%). LRMS (APCI -): 100% de pureza, 220 nm,m/z 377 (M-1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8,31 (m, 1H),8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,21 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,28 (d, J =5,6 Hz1 1H), 2,72 (s, 3H)
Exemplo 21
N-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolor3^-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-1-(4-fluorofehil)-2-oxo-1.2-diidropiridina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 153</formula>
Etapa A: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-diidropiridiria-3-carboxamida: Uma mistura de ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-diidropiri-dina-3-carboxílico (37 mg, 0,16 mmol), EDCI (91 mg, 0,48 mmol), e HOBt(64 mg, 0,48 mmol) em DMF (2 mL), foi agitada em temperatura ambientedurante 1 hora. 3-Fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b] piri-din-4-ilóxi)anilina (30 mg, 0,079 mmol; preparado como no Exemplo 5, EtapaD) foi adicionado, seguido por Et3N (0,066 mL, 0,48 mmols). Depois de agi-tar durante 15 horas, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada comNH4CI aquoso saturado, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camadaorgânica foi secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida paraproduzir o material cru que foi purificado por cromatografia de coluna flashem sílica gel (2% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar 45 mg (96%) doproduto desejado. LRMS (ESI pos) m/e 594,2 (M+1). 1H-RMN (400 MHz,CD3OD/CDCI3) δ 8,72 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H),7,51 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,24 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 6,75 (t,1H), 6,28 (d, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,71 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz,CD3OD/CDCI3) δ-113,2, -128,7.
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-diidropiridina-3-carboxamida:Uma mistura de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-diidropiridina-3-carboxamida(0,045 g, 0,0758 mmol) e TFA (0,58 mL, 7,58 mmols), foi colocada em umfrasco e aquecida a 50°C durante 4 horas. A mistura reacional foi concentra-da sob pressão reduzida utilizando-se tolueno em azeótropo. O cru foi trata-do com THF e Et3N e purificado por cromatografia dè coluna flash em sílicagel (2% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar 26,5 mg (74%) do produtodesejado. LRMS (ESI pos) m/e 474,2 (M+1). 1H-RMN (400 MHz,CD3OD/CDCI3) δ 8,72 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H),7,51 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,32 (t, 3H), 6,75 (t, 1H), 6,26 (d, 1H), 2,73 (s,3H); 19F RMN (376 MHz, CD3OD/CDCI3) δ -113,2, -128,8.Exemplo 22
N-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolor3,4-b1piridin-4Hlóxi)fenil)-2-(4-fluorofenin-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 155</formula>
Preparado por um processo de 2 etapas a partir de 3-fluoro-4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)anilina (obtido a par-tir do Exemplo 5, Etapa D) e ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico (preparado como no Exemplo 19, Etapa C) de acordo com ométodo do Exemplo 21, Etapas A e Β. O material cru foi purificado por cro-matografia de coluna flash em sílica gel (2% de MeOH em CH2CI2) para pro-porcionar 25 mg (68% para o processo de 2 etapas) do produto desejado.LRMS (ESI pos) m/e 475,2 (M+1). 1H-RMN (400 MHz1 CD3OD/CDCI3) δ 8,42(d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,46 (m, 1H),7,34 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,26 (d, 1H), 2,75 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz,CD3OD/CDCI3) δ-112,6,-127,6.
Exemplo 23
N-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-2-metil-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 155</formula>
Preparado por processo de 2 etapas a partir de 3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)anilina (preparado comono Exemplo 5, Etapa D) e ácido 2-metil-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carbo-xílico (preparado de acordo com o procedimento de 3 etapas do Exemplo 19,Etapas A-C1 substituindo-se metilidrazina por cloridrato de 1-(4-fluorofenil)hidrazina) de acordo com o procedimento do Exemplo 21, Etapas AeB.Omaterial cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (3%de MeOH em CH2CI2) para proporcionar 17 mg (64% para o processo de 2etapas) do produto desejado. LRMS (ESI pos) m/e 395,2 (M+1). 1H-RMN(400 MHz1 CD3OD/CDCI3) δ 8,30 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,02 (dd,1H), 7,51 (m, 1H), 7,37 (t, 1H), 6,27 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,75 (s, 3H); 19FRMN (376 MHz1 CD3OD/CDCI3) δ -128,3.
Exemplo 24
N-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-1--(4-fluorofenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 156</formula>
Preparado por um processo de 2 etapas a partir de 3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)anilina (preparadocomo no Exemplo 5, Etapa D) e ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxílico de acordo com o procedimento do Exemplo 21, Etapas A e Β. Ocru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (3% de Me-OH em CH2CI2) para proporcionar 4 mg (47% para o processo de 2 etapas)do produto desejado. LRMS (ESI pos) m/e 464,2 (M+1). 1H-RMN (400 MHz,CD3OD/CDCI3) δ 8,25 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,36(t, 1H), 7,14 (t, 2H), 6,27 (d, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 2,71 (s, 3H),2,61 (m, 1H), 2,49 (m, 1H); 19F RMN (376 MHz, CD3OD/CDCI3) δ -119,2, -130,1.
Compostos adicionais que podem ser feitos de acordo com osmétodos desta invenção, incluem as seguintes estruturas:<table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><formula>formula see original document page 159</formula><table>table see original document page 160</column></row><table>
Exemplo 43
3-(4-clorobenzil)-5-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)feninPIRIDIN-4(3H)-ONA
<formula>formula see original document page 160</formula>
Etapa A: Preparação de 5-bromopirimidin-4(3H)-ona: Bromo16,0 mL, 312 mmols) foradicionado a uma suspensão de pirimidin-4(3H)-ona (30 g, 312 mmols) em clorofórmio (1 L) a 0°C. Metanol (10 mL) foi adi-cionado, e a mistura reacional foi agitada durante 12 horas. O sólido resul-tante foi coletado por filtração, lavado com hexano e éter, e secado sob vá-cuo para proporcionar o composto título como um sólido branco (50 g, 91,5%de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,15 (amplo s, 1H), 8,42(s, 1H), 8,40(s, 1H).
Etapa B: Preparação de 3-(4-clorobenzil)-5-bromopirimidin-4(3H)-ona: Hidreto de sódio (0,343 g, 8,57 mmols) foi adicionado a uma so-lução de 5-bromopirimidin-4(3H)-ona (1,5 g, 8,57 mmols) em THF (10 mL) eDMF (6 mL), e a mistura reacional foi agitada durante 10 minutos. Brometode 4-clorobenzila (1,76 g, 8,57 mmols) foi adicionado, e a mistura reacionalfoi agitada durante uma 1 hora adicional. A reação foi extinguida vertendo-sea mistura reacional em gelo e diluindo-se com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com salmoura, secada com Na2SO4, filtrada e concen-trada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (Biotage 40S)para proporcionar o composto título como sólido branco (0,388 g, 15,1%).LRMS (APCI pos) m/e 300,9 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,20 (s,1H), 8,10 (s, 1H), 7,29-7,37 (m, 4H), 5,15 (s,2H).
Etapa C: Preparação de 3-(4-clorobenzil)-5-(4-(benzilóxi)-3-fluorofenil)pirimidin-4(3H)-ona: Em um frasco de base arredondada, foi adi-cionado 3-(4-clorobenzil)-5-bromopirímidin-4(3H)-ona (0,388 g, 1,30 mmol),ácido 4-benzilóxi-3-fluorofenilborônico (0,382 g, 1,55 mmol), Pd(PPh3)4(0,0748 g, 0,0648 mmol), LiCI (0,275 g, 6,48 mmols), dioxano (10 mL) e 2 Mde solução de carbonato de sódio aquosa (5 mL). A mistura reacional foi agi-tada a 100°C durante 1 hora, em seguida extinguida a reação vertendo-se amistura em água e diluindo-se com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com salmoura, secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resí-duo foi purificado por cromatografia em sílica gel (Biotage 40S) para propor-cionar o composto título como sólido branco (0,17 g, 31,2% de rendimento).LRMS (APCI pos) m/e 421,0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,15 (s,1H), 8,02 (s, 1H), 7,49 - 7,54 (m, 1H), 7,42 - 7,46 (m, 2H), 7,36 - 7,41 (m,3H), 7,32-7,35 (m,5H), 5,18 (s,2H), 5,12 (s,2H).
Etapa D: Preparação de 3-(4-clorobenzil)-5-(3-fluoro-4-hidro-xifenil)pirimidin-4(3H)-ona: Em um frasco de base arredondada pequeno,uma solução de 3-(4-clorobenzil)-5-(4-(benzilóxi)-3-fluorofenil)pirimidin-4(3H)-ona (0,17 g, 0,40 mmol), foi aquecida em ácido trifluoroacético (5 mL) du-rante 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi secado sob vácuopara proporcionar o composto título como um sólido de cor branca (0,1 g,75%). LRMS (APCI pos) m/e 331,0 (M+1).
Etapa E: Preparação de 4-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina: Em um frasco de base arredondada de 500 mL, foiadicionado oxicloreto fosforoso (6,63 mL, 72,4 mmols) seguido por dicloroe-tano (120 mL). 1-(4-Metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol (6,5 g,24,1 mmols), preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 5, EtapaB, foi adicionado diretamente como um sólido. A mistura reacional foi agitadadurante 1 hora em temperatura de refluxo (115°C) sob N2. A mistura reacio-nal foi resfriada em temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sobpressão reduzida. Qualquer solvente restante foi removido por azeótropo detolueno (2 χ 50 mL). O material cru resultante foi dissolvido em diclorometa-no (50 mL), e NaHCO3 saturado foi adicionado lentamente até que o borbu-Ihamento vigoroso cessasse. A mistura bifásica foi diluída com diclorometa-no adicional e bicarbonato de sódio aquoso, e a camada orgânica foi lavadaseparada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e evaporadapara proporcionar 6,6 g de sólido quase branco. O cru foi cromatografadoem Sílica (Biotage 40M) carregando com diclorometano e eluindo com 80/20hexanos/acetato de etila para obter o produto (6,0 g, 87%) como um sólidocristalino branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H),7,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H),5,46 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
Etapa F: Preparação de 3-(4-clorobenzil)-5-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)pirimidin-4(3H)-ona: Em um frasco de base arredondada de 10 mL, foi adicionado 1-(4-metoxibenzil)-4-cloro-3-metil-1H-pirazólo[3,4-b]piridina (13,0 mg, 0,0454mmol), preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 43, Etapa E,3-(4-clorobenzil)-5-(3-fluoro-4-hidroxifenil)pirimidin-4(3H)-ona (10 mg, 0,0302mmol) preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 43, Etapa D edissolvido em DMF (0,5 mL). Uma solução de 1M de t-butóxido de potássioem THF (0,0454 mL, 0,0454 mmol) e carbonato de potássio (6,27 mg,0,0454 mmol) foi igualmente adicionada, e a mistura resultante foi agitada a110°C durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada em temperatura am-biente e a mistura crua foi dividida entre água (10 mL) e acetato de etila (15mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de só-dio e evaporada para proporcionar 24,1 mg de óleo marrom. O produto crufoi purificado por cromatografia em sílica gel (Biotage 12M), carregando comclorofórmio e eluindo com 1,5% de MeOH em CHCI3 para proporcionar oproduto desejado como um sólido quase branco (5 mg, 28%). LRMS (APCIpos) m/e 583,2 (M+1).
Etapa G: Preparação de 3-(4-clorobenzil)-5-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)pirimidin-4(3H)-ona: Em um tubo de rea-ção com capacidade de 15 ml_, foi adicionado 3-(4-clorobenzil)-5-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)pirimidin-4(3H)-ona (5 mg, 0,00859 mmol) e dissolvido em ácido trifluoroacético (0,5ml_). A solução foi agitada a 80°C durante 30 minutos em um tubo seladosob nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, eo solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo cru foi trituradocom uma mistura 1:1 de éter:hexano. O sólido resultante foi filtrado, lavadocom éter, e secado para proporcionar sólido quase branco como o sal demono-TFA (3,2 mg, 65%). 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ 8,64 (s, 1H), 8,38(amplo s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,80 (d, J = 11,78 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz,1H), 7,50 - 7,37 (m, 6H), 6,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 2,78 (s, 3H).
Exemplo 44
3-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolor3.4-blDiridin-4-ilóxi)fenin-3.4-diidroauinazo-lin-2(1H)-ona
Etapa A: Preparação de 2-amino-N-(3-fluoro-4-metoxifenil) ben-zamida: Em uma suspensão agitada de anidrido isatóico (1,63 g, 10 mmols)em 15 mL de dioxano em temperatura ambiente sob nitrogênio, foi adiciona-do hidróxido de sódio em pó seguida por 3-fluoro-4-metoxianilina (1,41 g, 10mmols). A mistura foi imersa em um banho de óleo em temperatura ambien-te e lentamente aquecida em refluxo. Evolução de gás dióxido de carbono foievidente. Depois de agitar em refluxo durante 2 horas, a mistura reacional foiresfriada em temperatura ambiente e os inorgânicos foram filtrados com dio-xano. O filtrado foi concentrado até a secura até um sólido marrom. O produ-to cru foi dissolvido em um mínimo de 95% de EtOH quente e cristais forma-do ao resfriar. Os cristais foram filtrados e enxaguados com um mínimo de95% de EtOH resfriado com gelo para produzir um sólido castanho (1,0 g,39%). 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 7,66 (br s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,44 (dd,1H), 7,26 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,71 (m, 2H), 5,50 (br s, 2H),3,89 (s, 3H).
Etapa B: Preparação de N-(2-aminobenzil)-3-fluoro-4-metoxia-nilina: Em uma suspensão agitada de hidreto de alumínio de lítio (121 mg,3,2 mmols) em 2 mL de dioxano em refluxo sob nitrogênio, foi adicionado 2-amino-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)benzamida (260 mg, 1 mmol) como uma so-lução em 2 mL de dioxano. Depois de refluxar durante a noite, a reação foiresfriada em temperatura ambiente e extinguida por tratamento seqüencialcom H2O (150 μL), 15% de NaOH (150 μL) e H2O (450 μL). Depois de agitardurante vários minutos, a mistura heterogênea foi filtrada através de papelde filtrar de GF/F com dioxano e concentrada até um resíduo marrom (246mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,14 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 6,74 (m,2H), 6,60 (dd, 1H), 6,42 (dd, 1H), 4,15 (d, 2H), 4,12 (br s, 2H), 3,83 (s, 3H),3,54 (br s, 1H).
Etapa C: Preparação de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3,4-diidroqui-nazolin-2(1 H)-ona: Em uma suspensão agitada de N-(2-aminobenzil)-3-fluoro-4-metoxianilina cru (246 mg, 1 mmol) em 10 mL de tolueno a O0C sobum tubo de secagem, foi adicionada solução de fosgênio (20% em tolueno,683 μL 1,30 mmol). O banho de resfriamento foi removido e a reação permi-tida aquecer em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução foi emseguida aquecida em refluxo. Depois de 1 hora, a reação foi concentrada atéa secura e o resíduo dissolvido em um mínimo de 95% de EtOH quente. Umprecipitado formou-se, o qual foi isolado por filtração com 95% de EtOH esecado para produzir um sólido castanho (65 mg, 24%). 1H RMN (400 MHz,CDCI3) δ 7,23 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,81 (d, 1H),4,80 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).Etapa D: Preparação de S-O-fluoro^-hidroxifeniO-S^-diidroqui-nazolin-2(1 H)-ona: Em uma solução agitada de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3,4-diidroquinazolin-2(1 H)-ona (60 mg, 0,22 mmol) em 2,2 mL de diclorometanoa O0C sob um tubo de secagem, foi adicionado tribrometo de boro (104 pL,1,1 mmol) líquido por seringa. Depois de 5 minutos, TLC em 1/1 EtO-Ac/hexanos, mostrou consumo completo de material de partida e uma novamancha de rf ligeiramente mais baixa. A reação foi extinguida vertendo-seem NaHCO3 saturado (30 mL) com agitação. 9/1 Diclorometano/metanol (30mL) foi adicionado, e a mistura agitada rapidamente. As camadas foram se-paradas e os orgânicos foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados atéum sólido branco (40 mg, 70%). LRMS (APCI pos) m/e 259 (M+1). 1H RMN(400 MHz, CDCI3) δ 7,40 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,98 (m, 2H),6,83 (m, 1H), 4,78 (s, 2H)
Etapa E: Preparação de 3-(3-fluoro-4-( 1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3,4-diidroquinazolin-2(1 H)-ona: Em umfrasco de base arredondada, foi adicionado 3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-3,4-diidroquinazolin-2(1 H)-ona (19 mg, 0,074 mmol) e DMF (0,7 mL). 1-(4-Meto-xibenzil)-4-cloro-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (25,4 mg, 0,088 mmol),preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 43, Etapa E, foi adi-cionado seguido por carbonato de potássio (12,2 mg, 0,088 mmol) e umasolução de 1 M de t-butóxido de potássio em THF (0,088 mL, 0,088 mmol). Amistura foi agitada a 110°C durante 4 horas sob nitrogênio. A reação foi res-friada em temperatura ambiente e a mistura reacional foi dividida entre água(10 mL) e acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi separada e a ca-mada aquosa foi extraída com uma segunda porção de acetato de etila (10mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se-cadas em sulfato de sódio e evaporadas para produzir 29,8 mg de óleo mar-rom. O óleo cru foi triturado com uma mistura de diclorometano:éter, e o só-lido resultante foi filtrado e secado para proporcionar o produto desejadocomo um sólido castanho (17,6 mg, 47%). LRMS (APCI pos): m/e 510,2(M+1).
Etapa F: Preparação de 3-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3,4-diidroquinazolin-2(1H)-ona: Em um tubo de reação,foi adicionado 3-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3,4-diidroquinazolin-2(1H)-ona (17,6 mg, 0,035 mmol) eácido trifluoroacético em excesso (0,5 mL). A solução foi agitada a 80°C du-rante 30 minutos em um tubo selado sob nitrogênio. A mistura reacional foiresfriada em temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. O resíduo cru foi triturado com dietiléter. O sólido resultante foi fil-trado, lavado com éter e secado, para proporcionar o produto desejado co-mo um sólido quase branco como o sal de mono-TFA (12,8 mg, 74%). LRMS(APCI pos) m/e 390,3 (M+1). 1H RMN-(400 MHz, DMSO-d6) δ 9,77 (s, 1H),8,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 9,0 Hz, 1H),7,38 (d,J = 9,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H),6,90 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 2,64 (s, 3H).
Exemplo 45
5-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenih-3-metil-2-(fenila-mino)pirimidin-4(3H)-ona
Etapa A: Preparação de 4-metóxi-N-fenilpirimidin-2-amina: Emum tubo selado foi adicionado 2-cloro-4-metoxipirimidina (1,00 g, 6,92mmols) em 2-propanol (5 mL). Anilina (0,757 mL, 8,30 mmols) e DIEA (1,45mL, 8,30 mmols) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada a100°C, até que a reação foi concluída por HPLC. A mistura reacional foi res-friada em temperatura ambiente. A suspensão espessa resultante foi filtrada,lavada com etanol, coletada e secada sob vácuo para produzir o produtodesejado (0,164 g) como um sólido branco. O filtrado foi concentrado e emseguida dividido entre EtOAc e NaCI aquoso saturado. As fases foram sepa-radas, e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc (1x). As camadas orgâni-cas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas para pro-duzir um sólido amarelo. O produto cru foi purificado por cromatografia decoluna flash, eluindo com 25:1 diclorometano/EtOAc. O produto desejado(0,548 g) foi obtido como um sólido branco que foi combinado com o produtofiltrado para produzir 0,712 g (51%) de produto desejado total. 1H RMN (400MHz, DMSO-de) ( 9,51 (s, 1H), 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 8,0Hz, 2H), 6,94 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H). LRMS (ESI pos) m/e 202(M+l).
Etapa B: Preparação de 2-(fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona: Em uma solução de 4-metóxi-N-fenilpirimidin-2-amina (0,632 g, 3,14 mmols) em ácido acético (20 mL), foi adicionadoHBr (2,132 mL, 18,84 mmols; 48 % em peso em H20). A mistura reacional foi agitada a 90-95 0Cdurante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com H20. O pHda mistura reacional foi ajustado em 5-6 com 6 M de NaOH aquoso, o que resultou na formação deum precipitado sólido. O sólido foi filtrado, lavado com H20, coletado e secado sob vácuo para pro-duzir o produto desejado (0,553 g, 94%) como um sólido branco. IH RMN (400 MHz, DMSO-d6) (10,74 (br s, 1H), 8,81 (br s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02(t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H). LRMS (ESI pos) m/e 188 (M+l).
Etapa C: Preparação de 3-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona. Em uma solução de 2-(fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona (0,250 g, 1,34mmol) em DMF (10 mL), foi adicionado LiH (0,012 g, 1,47 mmol). A misturareacional foi agitada durante 25 minutos e em seguida iodometano (0,166mL, 2,67 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambi-ente durante 18 horas, extinguida com H2O e dividida entre EtOAc e NaCIaquoso saturado. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi re-extraídacom EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas(Na2SO4), filtradas e concentradas para produzir um óleo amarelo cru. Oproduto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com30:1 diclorometano/metanol. O produto desejado (0,166 g, 62%) foi obtidocomo um sólido cristalino branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,68 (d, J =6,2 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H),6,48 (s, 1H), 6,01 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H). LRMS (ESI pos) m/e 202(M+1).
Etapa D: Preparação de 5-bromo-3^metil-2-(fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona: Em uma solução de 3-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona(0,104 g, 0,517 mmol) em CHCI3 (5 mL)/MeOH (1 mL) a 0°C, foi adicionadobromo (0,027 mL, 0,517 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 30minutos em temperatura ambiente e em seguida extinguida com solução debisulfito de sódio aquosa a 10%. A mistura reacional foi dividida entre EtOAce H2O. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi re-extraída com EtO-Ac (1x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4)1 filtra-das e concentradas para produzir o produto desejado (0,145 g; 100%) comoum sólido branco que foi utilizado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz,DMSO-de) δ 8,95 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,34 (t,J = 7,4 Hz, 2H),7,14 (t, J = 7,4 Hz1 1H), 3,53 (s, 3H). LRMS (ESI pos) m/e 280, 282 (M+1,padrão de Br).
Etapa E: Preparação de 5-(4-(benzilóxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona: Uma suspensão de 5-bromo-3-métil-2 - (fe-nilamino)pirimidin-4(3H)-ona (0,145 g, 0,518 mmol), ácido 4-(benzilóxi)-3-fluorofenilborônico (0,153 g, 0,621 mmol), Pd(PPh3)4 (0,030 g, 0,026 mmol) ecloreto de lítio (0,110 g, 2,59 mmols) em dioxano (1,5 mL) e 2 M de Na2CO3aquoso (1,5 mL), foi agitada a 100°C durante 20 minutos. A mistura reacio-nal foi resfriada em temperatura ambiente e em seguida dividida entre EtOAce H2O. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi re-extraída com EtO-Ac (1x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtra-das e concentradas para produzir um sólido preto cru. O produto cru foi puri-ficado por cromatografia de coluna flash, eluindo com 10:1 diclorometa-no/EtOAc. O produto desejado (0,133 g, 64%) foi obtido como um sólido ce-roso quase branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (br s, 1H), 7,93 (s,1H), 7,59 (dd, J = 1,95, 13,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,31 (m, 10H), 7,22 (t, J = 9,0Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,55 (s, 3H). LRMS (ESI pos)m/e 402 (M+1).
Etapa F: Preparação de 5-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-3-metil-2-(fenila-mino)pirimidin-4(3H)-ona: Uma solução de 5-(4-(benzilóxi)-3-fluorofenil)-3-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona (0,133 g, 0,331 mmol) em TFA (1,5mL), foi agitada a 40°C durante 3,5 horas. A mistura reacional foi concentra-da até a secura e em seguida purificada por cromatografia de coluna flash,eluindo com 20:1 diclorometano/MeOH. O produto desejado (0,103 g, 100%)foi obtido como um sólido branco espumoso. 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6)δ 9,81 (br s, 1H), 8,96 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 3H), 7,37 (t, J =7,4 Hz, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,15 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 9,0 Hz, 1H),3,54 (s, 3H). LRMS (APCI pos) m/e 312 (M+1).
Etapa G: Preparação de 5-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona:
Em um frasco de base arredondada de 10 mL, foi adicionado 1-(4-metoxi-benzil)-4-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (18,7 mg, 0,065 mmol; pre-parado de acordo com o procedimento do Exemplo 43, Etapa E), 5-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-3-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona (13,5 mg, 0,043mmol), e os sólidos foram dissolvidos em DMF (0,5 mL). Carbonato de po-tássio (9,0 mg, 0,065 mmol) foi adicionado seguido por uma solução de 1Mde t-butóxido de potássio em THF (0,065 mL, 0,065 mmol), e a mistura foiagitada a 110°C durante 18 horas. A mistura reacional foi resfriada em tem-peratura ambiente e em seguida dividida entre água (5 mL) e acetato de etila(10 mL). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada emNa2SO3 e concentrada para proporcionar 24,3 mg de óleo cru. O produto crufoi triturado com éter para proporcionar o produto desejado (16 mg, 65%)como um sólido castanho. LRMS (APCI pos) m/e 563,3 (M+1).
Etapa H: Preparação de 5-(3-fluòro-4-(3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona: Em um tubode reação de 15 mL, foi adicionado 5-(3-fluoro-4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona (16 mg, 0,028 mmol) e os sólidos foram dissolvidos em ácido trifluoroa-cético (0,5 mL, excesso), A solução foi agitada em um tubo selado durante 1hora a 80°C. O solvente foi removido e o material cru foi purificado carre-gando em uma placa de TLC preparativa de 0,5 mm, eluindo com 8% deMeOH em acetato de etila. O produto foi obtido como um semi-sólido laranjapálido (1,9 mg, 15%). LRMS (APCI pos) m/e 443,3 (M+1). 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,26 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,94 (br s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,54(br d, 1 Η), 7,48 (br d, 1H), 7,39 (m, J = 7,4 Hz1 6H), 7,23 (t, J = 7,4 Hz, 1H),6,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,72 (s, 3H).
Exemplo 46
2-(ciclopropilmetilamino)-5-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona
Etapa A: Preparação de 5-bromo-2-cloropirimidin-4(3H)-ona: 5-Bromo-2-cloropirimidin-4(3H)-ona (4,59 g, 50%) foi preparado a partir de 5-bromo-2,4-dicloropirimidína (10,00 g, 43,88 mmols) como descrito em EP1506967.
Etapa B: Preparação de 5-bromo-2-cloro-3-metilpirimidin-4(3H)-ona: Em uma solução de 5-bromo-2-cloropirimidin-4(3H)-ona (1,00 g, 4,78mmols) em DME (12 mL)/DMF (3 mL) sob N2 a O0C, foi adicionado LiH(0,044 g, 5,25 mmols), e a mistura reacional foi agitada durante 15 minutosem temperatura ambiente. Iodometano (0,589 mL, 9,45 mmols) foi em se-guida adicionado, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambientedurante 30 minutos, e em seguida a 60°C durante 1,5 hora. A mistura rea-cional foi extinguida com H2O e em seguida dividida entre EtOAc e NaGI a -quoso saturado. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi re-extraídacom EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas(Na2SO4), filtradas e concentradas para produzir um óleo amarelo cru. Oproduto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com25:1 diclorometano/EtOAc. O produto desejado (0,764 g, 72%) foi obtidocomo um sólido cristalino amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (s,1H), 3,59 (s, 3H). LRMS (ESI pos) m/e 223, 225 (M+1, padrão de Br).
Etapa C: Preparação de 5-bromo-2-(ciclopropilmetilamino)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona: Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-3-metilpirimidin-4(3H)-ona (0,100 g, 0,45 mmol), ciclopropilmetanamina (0,051 mL, 0,58mmol) e NaHCO3 (0,150 g, 1,79 mmol) em n-BuOH (3 mL), foi agitada a60°C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambi-ente e em seguida diluída com EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada comH2O e NaCI aquoso saturado. A fase aquosa foi re-extraída com EtOAc (1x).
As camadas de EtOAc combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas econcentradas para produzir o produto desejado (0,114 g, 98%) como umsólido amarelo pálido, que foi utilizado sem outra purificação. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (s, 1H), 7,46 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,19 (t,J = 6,2 Hz, 2H), 1,12 (m, 1H)V 0,43 (m, 2H), 0,24 (m, 2H). LRMS (ESI pos)m/e 258, 260 (M+1, padrão de Br).
Etapa D: Preparação de 5-(4-(benzilóxi)-3-fluorofenil)-2-(ciclo-propilmetilamino)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona: Uma suspensão de 5-bromo-2-(ciclopropilmetilamino)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona (0,112 g, 0,434 mmol), á-cido 4-(benzilóxi)-3-fluorofenilborônico (0,128 g, 0,521 mmol), Pd(PPh3)4(0,025 g, 0,022 mmol) e cloreto de Iftio (0,092 g, 2,17 mmols) em dioxano(1,5 mL) e 2M de Na2CO3 aquoso (1,5 mL), foi agitada a 100°C durante 30minutos.. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e emseguida dividida entre EtOAc e H2O. As fases foram separadas, e a fase a-quosa foi re-extraída com EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadasforam secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas para produzir um sólidopreto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash, elu-indo com 10:1 diclorometano/EtOAc. O produto desejado (0,128 g, 78%) foiobtido como um sólido quase branco espumoso. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 7,93 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 2,0, 13,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,31 (m, 7H), 7,19 (t,J = 9,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,24 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,16 (m,1H), 0,44 (m, 2H), 0,25 (m, 1H). LRMS (APCI pos) m/e 380 (M+1).
Etapa E: Preparação de 2-(ciclopropilmetilamino)-5-(3-fluoro-4-hidroxifeni|)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona: Uma solução de 5-(4-(benzilóxi)-3-fluorofenil)-2-(ciclopropilmetilamino)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona (0,128 g,0,337 mmol) em TFA (2 mL), foi agitada a 40°C durante 2 horas e 45 minu-tos. A mistura reacional foi concentrada até a secura e em seguida purificadapor cromatografia de coluna flash, eluindo com 20:1 diclorometano/MeOH. Oproduto desejado (0,080 g, 82%) foi obtido como um sólido vítreo incolor. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,71 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 2,3,13,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 5,3 Hz1 1H), 7,24 (dd, J = 2,3, 8,4 Hz, 1H), 6,90 (dd,J = 8,4, 9,6 Hz, TH), 3,34 (s, 3H), 3,24 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,16 (m, 1H), 0,44(m,2H), 0,26 (m,2H). LRMS (ESI pos) m/e 290 (M+1).
Etapa F: Preparação de 2-(ciclopropilmetilamino)-5-(3-fluoro-4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-metilpirimi-din-4(3H)-ona: Em um tubo de reação com capacidade de 15 mL, foi adicio-nado 1-(4-metoxibenzil)-4-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (20 mg,0,07 mmol; preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 43, EtapaE) e 2-(ciclopropilmetilamino)-5-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona (22,1 mg, 0,077 mmol) e os sólidos foram dissolvidos em DMF (ImL)sob nitrogênio. Carbonato de potássio (10,6 mg, 0,0765 mmol) foi adiciona-do, seguido por KOtBu (0,077 mL, 0,077 mmol, solução de 1M em THF). Otubo de reação foi selado, e a mistura reacional foi agitada a 110°C durante1 hora. A mistura reacional foi dividida entre água (5 mL) e acetato de etila(10 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraídacom uma segunda porção de acetato de etila. As camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas com NaCI aquoso saturado, secadas em sulfato desódio e evaporadas para proporcionar 37,5 mg de um semi-sólido vermelho.O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (Biotage 12M),eluindo com 2% de MeOH/DCM para proporcionar um vidro de cor vermelha(23,8 mg, 63%). LRMS (APCI pos) m/e 541,3 (M+1).
Etapa G: Preparação de 2-(ciclopropilmetilamino)-5-(3-fluoro-4-(3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona: Emum tubo de reação com capacidade de 15 mL, foi adicionado 2-(ciclopropil-metilamino)-5-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona (23,8 mg, 0,044 mmol), e os sólidosforam dissolvidos em TFA (0,5 mL, excesso). A mistura reacional foi agitadaa 80°C durante 1 hora em um tubo selado. O solvente em excesso foi evapo-rado, e o resíduo cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (Biotage12Μ) carregando com EtOAc e eluindo com 3% de MeOH/EtOAc para pro-duzir o composto título como sólido rosa (8,5 mg, 46%). LRMS (APCI pos)m/e 421,3 (M+1). 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 13,29 (s, 1H), 8,27 (d,J =5,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,85 (br d, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,53 (t,J =5,5 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,6 Hz1 1H), 6,23 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H),3,28 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 0,46 (q, J = 6,8Hz, 2H), 0,28 (q, J = 4,9 Hz, 2H).
Exemplo 47
4-benzil-N-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolof3.4-blDiridin-4-ilóxi)fenil)-3-oxo-3.4-diidropirazina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 173</formula>
Etapa A: Preparação de 4-benzil-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxilato de metila: LiH foi adicionado à solução de 3-oxo-3,4-diidropira-zina-2-carboxilato de metila (0,10 g, 0,65 mmol) em DMF (3 mL) a 0°C. De-pois de agitar durante 30 minutos, cloreto de benzila (0,15 mL, 1,30 mmol)foi adicionado à mistura reacional na temperatura, e a reação foi aquecidaem temperatura ambiente. Depois de agitar durante 3 dias, a mistura reacio-nal foi diluída com EtOAc, extinguida com água gelada, extraída com EtOAc1secada em MgSO4, e concentrada para produzir o produto desejado, que foipurificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (2% de MeOH emCH2CI2, 0,102 g, 64%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,35 - 7,40 (m, 6H),7,29 (d, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,99 (s, 3H).
Etapa B: Preparação de ácido 4-benzil-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxílico: LiOH (0,82 mL, 0,82 mmol, 1,0 M) foi adicionado a uma solu-ção de 4-benzil-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxilato de metila (0,10 g, 0,41mmol) em uma mistura de THF-MeOH (relação de 3:1, 6 mL) em temperatu-ra ambiente. Depois de agitar durante 4 horas, 1 N de HCI (0,9 mL) foi adi-cionado. A mistura reacional foi extraída com EtOAc, secada em MgSO4, econcentrada para produzir o produto desejado (0,077 g, 82%). 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,0 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,36. 7,42 (m, 5H), 5,29 (s, 2H).
Etapa C: Preparação de 4-benzil-N-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pira-zolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxamida: Prepa-rado por um processo de 2 etapas a partir de 3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)anilina (preparado de acordo com oExemplo 5, Etapa D) e ácido 4-benzil-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxílicode acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 21 (Etapas A e B).O cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (5% deMeOH em CH2CI2) para proporcionar 18 mg com sal de TFA (49% para oprocesso de 2 etapas) do produto desejado. LRMS (APCI pos) m/e 471,3(M+1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD / CDCI3) δ 8,25 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H),7,99 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,35. 7,46 (m, 6H), 6,28 (d, 1H), 5,33(s, 2H), 2,73 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CD3OD / CDCI3) δ -129,0.Exemplo 48
N-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 174</formula>
Etapa A: Preparação de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pira-zolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida: Umfrasco com base arredondada de 100 mL, foi carregado com 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina(20,0 mg, 0,053 mmol; obtido a partir do Exemplo 5, Etapa D), ácido 2-oxo-pirrolidina-3-carboxílico (34,1 mg, 0,26 mmol), cloridrato de N1-((etilimino)25 metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (50,7 mg, 0,26 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (35,7 mg, 0,26 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina(34,2 mg, 0,26 mmol), e THF (10 mL). A mistura reacional foi agitada emtemperatura ambiente até que a LC-MS mostrasse que o material de partidafoi consumido (2 dias). Água (10 mL) foi adicionada e extraída com CH2CI2(3 χ 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO4e concentradas. O resíduo purificado por çromatografia em sílica gel (DCM/7M de NH3 em MeOH de 50/1 a 10/1, v/v) para proporcionar o produto dese-jado (22,3 mg, 86,2%). LRMS (APCI neg) m/e 488 (M-1).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida: Um frasco com basearredondada de 100 mL, foi carregado com N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida(22,3 mg, 0,046 mmo|) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (259,7 mg, 2,28 mmols).A mistura reacional foi agitada a 60°C até que a LC-MS mostrasse que omaterial de partida foi consumido (8 horas). O CF3COOH foi removido sobpressão reduzida e o resíduo purificado por coluna (Sílica gel, DCM/7 M deNH3 em MeOH de 50/1 a 10/1, v/v) para produzir o produto desejado (14,9mg, 88,6%). HPLC: >99% dé pureza, 1,91 minuto (254 nm); LRMS (APCIneg) m/e 368 (M-1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 (d, J = 5,6 Hz1 1Ή),7,85 (dd, J = 12,4, 2,4 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,37 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,25(dd, J = 5,6, 0,8 Hz, 1H), 3,52-3,38 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,52 -2,59 (m, 1H), 2,38 - 2,44 (m, 1H).
Exemplo 49
N-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolor3.4-blDiridin-4-ilóxi)fenil)-1-metil-2-oxopirro-lidina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 175</formula>
Etapa A: Preparação de 1 -metil-2-oxopirrolidina-3-carboxilato demetila: Um frasco com base arredondada de 250 mL, foi carregado com 1-metilpirrolidin-2-ona (5,05 mL, 52,5 mmols), LDA (43,8 mL, 78,8 mmols, 1,8M), e THF (125 mL). A mistura reacional agitada a -78°C durante 1 hora.Cloroformato de metila (6,06 mL, 78,8 mmols), foi adicionado, e a misturareacional foi agitada em temperatura ambiente até que a LC-MS mostrasseque o material de partida foi consumido (4 horas). Água (125 mL) foi adicio-nada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 250 mL). As camadasorgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas para pro-porcionar o produto cru 7,35 g (89%), que foi utilizado na próxima etapa semoutra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,37 (s, 3H), 3,28-3,25 (m,2H), 2,85 (s, 3H), 2,62 - 2,67 (m, 1H), 2,13 - 2,22 (m, 1H), 1,99 - 2,06 (m, 1H).
Etapa B: Preparação de ácido 1-metil-2-oxopirrolidina-3-carbo-xílico: Um frasco com base arredondada de 250 mL, foi carregado com 1-metil-2-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila (1,89 g, 12,0 mmols), trimetilsi-Ianolato de potássio (4,64 g, 36,1 mmols), e THF (100 mL). A mistura rea-cional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida HCI(50 mL, 2,0 M em Et2O) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada du-rante 5 minutos. O sólido foi removido por filtração e o filtrado concentradopara produzir o produto cru 1,28 g (74,2%), que foi utilizado na próxima eta-pa sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,40-3,49 (m, 3H),2,94 (s, 3H), 2,37 - 2,47 (m, 2H).
Etapa C: Preparação de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pira-zolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-1 -metil-2-oxopirrolidina-3-carboxamida:
Um frasco com base arredondada de 100 mL, foi carregado com 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina(15,0 mg, 0,040 mmol; obtido a partir do Exemplo 5, Etapa D), ácido 1-metil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico (28,4 mg, 0,20 mmol), cloridrato de N1-((etili-mino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (38,0 mg, 0,20 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (26,8 mg, 0,20 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-ámina (0,035 mL, 0,20 mmol) e CH2CI2 (10 mL). A mistura reacional foi agi-tada em temperatura ambiente até que a LC-MS mostrasse que o materialde partida foi consumido. Água (10 mL) foi adicionada, e a camada aquosafoi extraída com CH2CI2 (3 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas fo-ram secadas (Na2SO4) e concentradas, e o resíduo resultante foi purificadopor cromatografia em sílica gel (DCM/7 M de NH3 em MeOH de 50/1 a 10/1,v/v) para proporcionar ο produto desejado (14,8 mg, 74,1%). LRMS (APCIneg) m/e 502 (M-1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,03 (s, 1H), 8,25 (d, J =5,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 12,4, 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 -7,34 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,14 (m, 1H), 5,56 (s,2H), 3,78 (s, 3H), 3,38 - 3,49 (m, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,36 - 2,48(m, 1H), 2,22-2,31 (m, 1H).
Etapa D: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-1-metil-2-oxopirrolidina-3-carboxamida: Um frasco combase arredondada de 100 mL, foi carregado com N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-1 -metil-2-oxopirrolidina-3-carboxamida (14,8 mg, 0,0294 mmol) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (335 mg,2,94 mmols). A mistura reacional foi agitada a 60°C até que a LC-MS mos-trasse que o material de partida foi consumido. O CF3COOH foi removidosob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografiaem sílica gel (DCM/7 M de NH3 em MeOH de 50/1 a 10/1, v/v) para produziro produto desejado (10,2 mg, 90,5%). LRMS (APCI neg) m/e 382 (M-1). 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 12,8, 2,4Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 3,44 - 3,59 (m, 2H), 3,31(m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,44 - 2,49 (m, 1H), 2,30 - 2,37 (m, 1H).
Exemplo 50
N-(3-fluoro-4-(3-metil-1 H-pirazoloí3.4-b1pirÍdin-4-ilóxi)feniO-1 -metil-2-oxo-1.2-diidropiridina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 177</formula>
Etapa A: Preparação de 1-metil-2-oxo-1,2-diidropiridina-3-carbo-xilato de metila: LiH (10 mg, 1,3 mmol) foi adicionado à solução de 2-oxo-1,2-diidropiridina-3-carboxilato de metila (0,10 g, 0,65 mmol) em DMF (3 mL)a 0°C. Depois de agitar durante 30 minutos, iodometano (0,08 mL, 1,30mmol) foi adicionado à mistura reacional na temperatura, e a reação foi a-quecida em temperatura ambiente. Depois de agitar durante 3 dias, a mistu-ra reacional foi diluída com EtOAc, extinguida com água gelada, extraídacom EtOAc, secada em MgSO4, e concentrada para produzir o produto de-sejado.
Etapa B: Preparação de ácido 1 -metil-2-oxo-1,2-diidropjridina-3-carboxílico: LiOH (1,3 mL, 1,3 mmol, 1,0 M) foi adicionado a uma solução de1-metil-2-oxo-1,2-diidropiridina-3-carboxilato de metila (0,11 g, 0,65 mmol)em uma mistura de THF-MeOH (relação de 3:1, 8 mL) em temperatura am-biente. Depois de agitar durante 2 horas, 1 N de HCI (1,3 mL) foi adicionado.A mistura reacional foi extraída com EtOAc, secada em MgSO4, é concen-trada para produzir o produto desejado (0,044 g, 44% para o processo de 2etapas).
Etapa C: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-1 -metil-2-oxo-1,2-diidropiridina-3-carboxamida: Preparadopor um processo de 2 etapas a partir de 3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)anilina (preparado de acordo com o E-xemplo 5, Etapa D) e ácido 1-metil-2-oxo-1,2-diidropiridina-3-carboxílico deacordo com o procedimento descrito para o Exemplo 21 (Etapas A e B). Õcru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (3% de Me-OH em CH2CI2) para proporcionar 16 mg (99%) do produto desejado. LRMS(ESI pos) m/e 394,2 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,56 (dd, 1H), 8,26(d, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 6,62 (t, 1H), 6,29 (d, 1H),3,72 (s, 3H), 2,72 (s, 3H); 19F-RMN (376 MHz, CD3OD) δ 130,0.Exemplo 51
5-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolor3,4-b1piridin-4-ilóxi)fenin-2-(4-fluorofenilamino)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 179</formula>
Etapa A: Preparação de 5-bromo-2-(4-fluorofenilamino)-3-metil-pirimidin-4(3H)-ona: Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-3-metilpirimidin-4(3H)-ona (0,100 g, 0,448 mmol; preparado de acordo com o procedimento do E-xemplo 46, Etapa B), 4-fluorobenzenamina (0,056 ml, 0,582 mmol) e NaH-CO3 (0,150 g, 1,79 mmol) em n-BuOH (3 mL), foi agitada durante a noite a60SC. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e em se-guida diluída com EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com H2O e NaCIaquoso saturado. A fase aquosa foi re-extraída com EtOAc. As camadas deEtOAc combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas paraproduzir o produto desejado (0,132 g, 99%) como um sólido amarelo pálidoque foi utilizado sem outra purificação.
Etapa B: Preparação de 5-(4-(benzilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluoro-fenilamino)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona: Uma suspensão de 5-bromo-2-(4-fluorofenilamino)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona (0,130 g, 0,436 mmol), ácido 4-(benzilóxi)-3-fluorofenilborônico (0,129 g, 0,523 mmol), Pd(PPh3)4 (0,025 g,0,022 mmol) e cloreto de lítio (0,092 g, 2,18 mmols) em dioxano (1,5 mL) e 2M de Na2CO3 aquoso (1,5 mL), foi agitada a IOOsC durante 30 minutos. Amistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e em seguida dividi-da entre EtOAc e H2O. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas(Na2SO4), filtradas e concentradas para produzir um sólido preto cru. O pro-duto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com 10:1diclorometano/EtOAc. O produto desejado (0,139 g, 76%) foi obtido comoum sólido cinzento-branco.
Etapa C: Preparação de 5-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-fluorofe-nilamino)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona: Uma solução de 5-(4-(benzilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenilamino)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona (0,139 g, 0,331mmol) em TFA (1,5 mL) foi agitada a 40eC durante 3 horas. A mistura rea-cional foi concentrada até a secura e em seguida purificada por cromatogra-fia de coluna flash, eluindo com 20:1 diclorometano/MeOH. O produto dese-jado (0,089 g, 82%) foi obtido como um sólido branco.
Etapa D: Preparação de 5-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]pÍridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenilamino)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona: Em uma mistura de 5-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-2-(4-fluorofenila-mino)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona (25,2 mg, 0,077 mmol) e 1 -(4-metoxibenzil)-4-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (20 mg, 0,070 mmol) dissolvido emDMF (0,5 mL), adicionada solução de 1M de KOtBu (0,077 ml, 0,077 mmol)em THF, e carbonato de potássio (10,6 mg, 0,077 mmol). A mistura foi agi-tada durante a noite a 110°C. Resfriada em temperatura ambiente e divididaentre EtOAc (15 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi secada comsalmoura, Na2SO4, e evaporada para proporcionar 27 mg de produto cru.Purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (Biotage 12M) eluindocom 5% de MeOH/EtOAc para proporcionar o produto desejado como sólidobranco (4,6 mg, 11 %). LRMS (APCI pos) m/e 581,2 (M+1).
Etapa E: Preparação de 5-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenilamino)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona: Umamistura agitada de 5-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenilamino)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona (4,6mg, 0,008 mmol) e TFA (0,5 mL), foi aquecida a 50°C durante 1 hora. A mis-tura foi concentrada em vácuo, utilizando-se tolueno (2 χ 5 mL) em TFA resi-dual de azeótropo. Purificada por trituração com 1:1 éter:hexanos, e o sólidobranco resultante foi removido por filtração e secado para proporcionar oproduto desejado como o sal de TFA (3,9 mg, 86%). 1H RMN (400 MHz,DMSO-de) δ 9,09 (amplo s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,67(d, 2H), 7,53 (amplo s, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,22 (t, 2H), 6,25 (d, 1H), 3,57 (s,3Η), 2,63 (s, 3Η). LRMS (APCI pos) m/e 461,4 (Μ+Η).Exemplo 52
N-(3-fluoro-4-(3-(2-hidroxietil)-1H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenin-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 181</formula>
Etapa A: Preparação de 4^(1-(4-metoxibenzil)-3-vinil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina: Uma mistura de 4-(1-(4-metoxi-benzil)-3-iodo-1 H-pirazolotS^-blpiridin^-ilóxO-S-fluorobenzenamina (3,68 g,7,50 mmols, preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 7,Etapa B), viniltrifluoroborato de potássio (2,01 g, 15,0 mmols), trietilamina(2,08 ml, 15,0 mmols) e n-propanol (20 mL) foi purgada com N2 durante 5minutos, e em seguida Pd(dppf)CI2 (0,306 g, 0,375 mmol) foi adicionado. Areação foi aquecida a 100°C durante 3 horas em um vaso selado. Depois deresfriar em temperatura ambiente, a reação foi concentrada em vácuo. Oresíduo foi dividido entre DCM (30 mL) e água (30 mL). As fases foram sepa-radas, e a fase aquosa foi re-extraída com DCM (2x10 mL). As fases orgâ-nicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vá-cuo. O cru foi purificado por sistema de cromatografia Biotage Flash 65, elu-indo com 20% de EtOAc/hexanos (1L), 1:1 EtOAc/hexanos (1L), em seguida2:1 EtOAc/hexanos (2L). O produto foi obtido como um sólido de cor aver-melhada (2,00 g, 64%).
Etapa B: Preparação de 2-(1-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)etanol: Em uma solução agitada de4-(1-(4-metoxibenzii)-3-vinil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenze-namina (1,17 g, 3,00 mmols) em THF (5 mL), foi adicionado 9-BBN (24,0 ml,25 12,0 mmols, 0,5 M em THF). A reação foi agitada durante 18 horas em tem-peratura ambiente. A reação foi resfriada (submersa em um banho de gelo),e em seguida extinguida por adição de 5N de hidróxido de sódio aquoso(6,00 mL, 30,0 mmols). Depois de agitar durante 30 minutos no banho degelo, peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (2,88 mL, 30,0 mmols) foi adi-cionado. Depois de agitar durante 5 minutos a O0C, a reação foi permitidaagitar durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foidividida entre água (20 mL) e EtOAc (20 mL). As fases foram separadas, e afase aquosa foi re-extraída com EtOAc (2 χ 10 mL). As fases orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas (Na2SO4), filtra-das e concentradas. O cru foi purificado por Biotage Flash 40M, eluindo comg, 78%).
Etapa C: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]2% de MeOH em DCM (2L). O produto foi obtido como um sólido ceroso (1,0piridin-4-ilóxi)fenil)-1 -metil-2-oxo-1,2-diidropiridina-3-carboxamida: Preparadopor um processo de 2 etapas a partir de 2-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)etanol e ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiri-dazina-4-carboxílico (preparado como no Exemplo 19, Etapa C) de acordocom o procedimento descrito para o Exemplo 21, Etapas A e B, a não serque o cru fosse tratado com solução de NaHC03 aquosa. O cru foi purificadopor cromatografia de coluna flash em sílica gel (4% de MeOH em CH2CI2)para proporcionar 6,6 mg (64%) do produto desejado. LRMS (ESI pos) m/e505,2 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3/CD3OD) δ 8,41 (d, 1H), 8,32 (d, 1H),8,25 (d, 1H), 8,0 (dd, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,28 (m,2H), 6,26 (d, 1H), 4,06 (t, 2H), 3,38 (t, 2H); 19F RMN (376 MHz, CD-CI3/CD3OD) δ 112,4,-127,5.
Exemplo 53
N-(3-fluoro-4-(3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida
<formula>formula see original document page 182</formula>
Etapa A: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzíl)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Uma mistura agitada de N-(3-fluoro-4-(3-iodo-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenciclopropano-1,1-dicarboxamida (100 mg, 0,144 mmol; preparado como noExemplo 7, Etapa C), ácido 3-(N-metilaminocarbonil)fenilborônico (51,47 mg,0,288 mmol), Pd(PPh3)4 (8,31 mg, 0,0072 mmol) dissolvido em 3:1 DME:2Nde Na2CO3 aquoso (8 mL), foi aquecida a 70°C. A reação foi monitorada porTLC (90/10 CHCI3ZMeOH). Depois de agitar durante 6 horas, a mistura rea-cional foi dividida entre acetato de etila (25 mL) e água (50 mL). A camadaorgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e e-vaporada para proporcionar o produto cru. O cru foi purificado por cromato-grafia de coluna em sílica gel (Biotage 12M) eluindo com 2% de MeOH/DCMpara produzir o produto como vidro laranja pálido (36 mg, 35%). LRMS (AP-Cl pos) m/e 703,2 (M+H).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3I4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicar-boxamida: Uma mistura agitada de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (35 mg, 0,050 mmol) e TFA (0,5 mL), foiaquecida à 70°C durante 3 horas, ou até que a reação fosse concluída comodeterminado por LC/MS. A mistura foi concentrada em vácuo, utilizando-setolueno (2 χ 5 mL) em TFA residual de azeótropo. O cru foi purificado porcromatografia de coluna em sílica gel (Biotage 12M) eluindo com 1-10% deMeOH/CHCI3 para produzir o produto desejado como sólido quase branco(19 mg, 55%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,03 (s, 1H), 10,39 (s, 1H),10,00 (s, ΊΗ), 8,49 (s, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,64 (m,2H), 7,55 (t, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,32 (d, 1H), 2,78 (d, 3H), 1,47(d, 4H). LRMS (APCI pos) m/e 583,1 (M+H).Exemplo 54
N-(4-(3-(4-carbamoilfenil)-1H-pirazolor-)3-N-(fluorofenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
<formula>formula see original document page 184</formula>
benzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluo^pano-1,1 -dicarboxamida: Preparado de acordo com o procedimento do E-xemplo 53, Etapa A1 substituindo-se ácido benzamida-4-borônico (47,4 mg,0,288 mmol) por ácido 3-(N-metilaminocarbonil)fenilborônico. Rendimento:12 mg, 12%. LRMS (APCI pos) m/e 689,1 (M+H).
Etapa B: Preparação de N-(4-(3-(4-carbamoilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarbo-xamida: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 53, Etapa B,substituindo-se N-(4-(3-(4-carbamoilfenil)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida(12 mg, 0,017 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarba-moil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. Rendimento: 5,2 mg, 53%. LRMS (APCI pos) m/e 569,1(M+H).
Exemplo 55
N-(3-fluoro-4-(3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-1H-pirazolof3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
<formula>formula see original document page 184</formula>
Etapa A: Preparação de N-(4-(3-(4-carbamoilfenil)-1-(4-metoxi-Etapa A: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-iloxi)fenil)-N-(4-fluoro-fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Preparado de acordo com o procedi-mento do Exemplo 53, Etapa A1 substituindo-se ácido 4-(morfolina-4-carbonil)fenilborônico (67,6 mg, 0,288 mmol) por ácido 3-(N-metilaminocar-bonil)fenilborônico. Rendimento: 62 mg a 75% de pureza, 43%. O materialcru utilizado diretamente como na próxima etapa sem outra purificação.LRMS (APCI pos) m/e 759,1 (M+H).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(4-(morfolina-4-carbo-nil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo53, Etapa B, substituindo-se N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-(morfo-lina-4-carbonil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (62 mg, 0,0817 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. Rendimento: 31 mg,50%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,05 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 10,0 (s,1H), 8,38 (d, 1H), 8,07 (d, 2H), 7,89 (amplo d, 1H), 7,64 (q, 2H), 7,51 (d, 2H),7,47 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,34 (d, 1H), 3,61 (amplo d, 8H), 1,47 (d, 4H).LRMS (APCI pos) m/e 639,1 (M+H).
Exemplo 56
N-(3-fluoro-4-(3-(4-(metoxi(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirazolof3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
<formula>formula see original document page 185</formula>
Etapa A: Preparacao de N-(3-fluoro-4-(3-(4-(metoxi(metil) car-bamoil)fenil)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Preparado de acordo com o pro-cedimento do Exemplo 53, Etapa A, substituindo-se ácido 4-(N,0-dime-tilidroxilaminocarbonil)fenilborônico (60,1 mg, 0,288 mmol) por ácido 3-(N-metilaminocarbonil)fenilborônico. Rendimento: 59 mg, 56%. LRMS (APCIpos) m/e 733,0 (M+H).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(4-(metoxi(metil) car-bamoil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil) ciclopro-pano-1,1-dicarboxamida: Preparado de acordo com o procedimento do E-xemplò 53, Etapa B, substituindo-se N-(3-fluoro-4-(3-(4-(metoxi(metil) car-bamoil)fenil)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo [3,4-b]piridina-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (59 mg, 0,0805 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b] piri-din-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida. Rendimen-to: 15,2 mg, 26%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 14,05 (s, 1H), 10,39 (s,1H), 10 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,07 (d, 2H), 7,90 (amplo d, 1H), 7,69 (d, 2H),7,64 (q, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,34 (d, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,27 (s,3H), 1,47 (d, 4H). LRMS (APCI pos) m/e 613,1 (M+H).
Exemplo 57
N-(4-(3-(4-((1 H-pirazol-1 -il)metil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-flu-orofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
<formula>formula see original document page 186</formula>
(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofe-nil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Preparado de acordo com o procedi-mento do Exemplo 53, Etapa A, substituindo-se 1 H-pirazol-1-benzil-4-borônico ácido (58,1 mg, 0,288 mmol) por ácido 3-(N-metilaminocarbonil)fenilborônico. Rendimento: 52 mg, 47%. LRMS (APCI pos) m/e 726,2 (M+H).
Etapa B: Preparação de N-(4-(3-(4-((1 H-pirazol-1-il)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo53, Etapa B1 substituindo-se N-(4-(3-(4-((1H-pirazol-1-il)metil)fenil)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fl^ciclopropano-1,1-dicarboxamida (51,7 mg, 0,0712 mmols) por N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. Rendimento: 12mg, 23%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,37 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,12 (s,1H), 7,86 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,07 (t, 2H), 6,40(s, 1H), 5,38 (s, 2H), 1,65 (d, 4H). LRMS (APCI pos) m/e 606,2 (M+H).
Exemplo 58
N-(4-fluorofenil)-N-(6-(3-metil-1H-pirazolof3.4-blpiridin-4-ilóxi)benzord1 tiazol-2-il)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
<formula>formula see original document page 187</formula>
Etapa A: Preparação de 6-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-amina: Um tubo selável de 20 mL, foi carregado com 1-(4-metoxibenzil)-4-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,500 g, 1,74mmol; preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 43, Etapa E),2-aminobenzo[d]tiazol-6-ol (0,433 g, 2,61 mmols), N,N-dimetilpiridin-4-amina(0,0425 g, 0,348 mmol) e bromobenzeno (4 mL). A mistura reacional foi a-quecida sob nitrogênio durante 150°C durante 12 horas, em seguida resfria-da em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O materi-al cru foi diretamente utilizado na próxima etapa. LRMS (APCI pos) m/e418,2 (M+1).
Etapa B: Preparação de N-(4-fluorofenil)-N-(6-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)benzo[d] tiazol-2-il)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida: Pre-parado pelo processo de 2 etapas (Exemplo 6, Etapas B e C) a partir de 6-(1 -(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)benzo[d]tiazol-2-amina (0,700 g, 1,68 mmol), e fluoreto de 1-((4-fluorofenil) carbamo-il)ciclopropanocarbonila (0,415 g, 1,84 mmol; obtido a partir do Exemplo 6,Etapa A). O material cru foi purificado por TLC preparativa (espessura de 0,5mm, EtOAc) para proporcionará mg (1% para o processo de 2 etapas) doproduto desejado. LRMS (ESI pos) m/e 503,2 (M+1).Exemplo 59
N-(2,5-dimetil-4-(3-metil-1H-pirazolof3,4-blpiridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
<formula>formula see original document page 188</formula>
Etapa A: Preparação de 2,5-dimetil-4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)anilina: Preparado de acordo com o procedimento para o E-xemplo 58 etapa A, substituindo, 4-amino-2,5-dimetilfenol (0,358 g, 2,61mmols), por 2-aminobenzo[d]tiazol-6-ol. O material cru foi diretamente Litili-zado na próxima etapa. LRMS (APCI pos) m/e 389,2 (M+1).
Etapa B: Preparação de N-(2,5-dimetil-4-(3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida: Prepa-rado pelo processo de 2 etapas (Exemplo 6, Etapas B e C) a partir de 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-2,5-dimetilbenzena-mina (0,675 g, 1,74 mmol) e fluoreto de 1 -((4-fluorofenil)carbamoil) ciclopro-panocarbonila (0,391 g, 1,74 mmol; obtido a partir do Exemplo 6, Etapa A).
O material cru foi purificado por TLC preparativa (espessura de 2,0 mm, E-tOAc/Hexano 4:1) para proporcionar 5,3 mg (1% para o processo de 2 eta-pas) do produto desejado. LRMS M+1 (474,3) observado. 1H RMN (400MHz, DMSO-de) δ 8,10 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,49 (m, 3H), 6,98 (m, 3H), 6,07 (d,J = 5 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,60 (m, 4H).Exemplo 60
N-(4-fluorofenilVN-(2-metil-4-(3-metiHciclopropano-1.1-dicarboxamida
<formula>formula see original document page 189</formula>
Etapa A: Preparação de 2-metil-4-(3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b] piri-din-4-ilóxi)anilina: Preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo58 etapa A1 substituindo, 4-amino-3-metilfenol (0,321 g, 2,61 mmols) por 2-aminobenzo[d]tiazol-6-ol. O material cru foi diretamente utilizado na próximaetapa. LRMS (APCI pos) m/e 375,2 (M+1).
Etapa B: Preparação de N-(4-fluorofenil)-N-(2-metil-4-(3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Prepa-rado pelo processo de 2 etapas (Exemplo 6, Etapas BeCja partir de 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-2-metilbenzenamina(0,650 g, 1,74 mmol), e fluoreto de 1-((4-fluorofenil)carbamoil) ciclopropano-carbonila (0,391 g, 1,74 mmol; obtido a partir do Exemplo 6, Etapa A). O ma-terial cru foi purificado por TLC preparativa (espessura de 2,0 mm, EtO-Ac/Hexano 4:1) para proporcionar 11,1 mg (1% para o processo de 2 eta-pas) do produto desejado. LRMS M+1 (460,3) observado. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,44 (m,2H), 7,03 (m, 1H), 6,96 (m, 3H), 6,19 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,23(s, 3H), 1,62 (m,4H).
Exemplo 61
N-(4-(3-(4-(ciclopropilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)-3-flu-orofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
<formula>formula see original document page 189</formula>Etapa A: Preparação de N-(4-(3-(4-(ciclopropilcarbamoil)fenil)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4^]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-flunil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Preparado de acordo com o procedi-mento do Exemplo 53, Etapa A, substituindo-se ácido 4-ciclopropilami-nocarbonilfenilborônico (59,0 mg, 0,288 mmol) por ácido 3-(N-metilamino-carbonil)fenilborônico. Rendimento: 37,6 mg a 80% de pureza, 29%. LRMS(APCI pos) m/e 729,0 (M+H).
Etapa B: Preparação de N-(4-(3-(4-(cÍclopropilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo53, Etapa B, substituindo-se N-(4-(3-(4-(ciclopropilcarbamoil)fenil)-1-(4-meto-xÍbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirÍdin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil) ciclo-propano-1,1-dicarboxamida (37 mg, 0,0508 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi) fe-nil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. Rendimento: 11 mg,30%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,46 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,56 (d,1H), 8,35 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,40(amplo d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,06 (t, 2H), 6,39 (d, 1H), 1,63 (s, 4H), 0,80 (m,2H), 0,64 (m, 2H). LRMS (APCI pos) m/e 609,1 (M+H).
Exemplo 62
N-(2-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
Etapa A: Preparação de 2-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)anilina: Preparado de acordo com o procedimento para o E-xemplo 58 etapa A, substituindo-se 4-amino-3-fluorofenol (0,331 g, 2,61mmols) por 2-aminobenzo[d]tiazol-6-ol. O material cru foi diretamente utiliza-do na próxima etapa. LRMS (APCI pos) m/e 379,1 (M+1).
Etapa B: Preparação de N-(2-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Prepa-rado pelo processo de 2 etapas (Exemplo 6, Etapas B e C) a partir de 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-2-fluoromina (0,250 g, 0,661 mmol) e fluoreto de 1-((4-fluorofenil)carbamoil) ciclo-propanocarbonila (0,164 g, 0,727 mmol; obtido a partir do Exemplo 6, EtapaA). O material cru foi purificado por TLC preparativa (espessura de 1,0 mm,EtOAc/Hexano 4:1) para proporcionar 1,7 mg (0,5% para o processo de 2etapas) do produto desejado. LRMS M+1 (464,2) observado. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ 10,13 (s, 1H), 8,45 (t, J = 9 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 6 Hz, 2H),7,47 (m, 2H), 7,07 (t, J = 8 Hz, 3H), 6,47 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,20 (br s, 2H),2,90 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,68 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -76,5(3F), -116,8(1 F),-123,8(1 F).
Exemplo 63
N-(3-fluoro-4-(3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-1H-pirazolor3.4-blpiridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidroDiridazina-4-carboxamida
Etapa A: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-iodo-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropirida^zina-4-carboxamida: Em uma mistura de 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (1,50 g, 3,06 mmols; pre-parado como no Exemplo 7, Etapa B), ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico (1,43 g, 6,12 mmols; preparado como no E-xemplo 19, Etapa C), e HOBT-H2O (2,81 g, 18,4 mmols) dissolvido em DMFseca (30 mL), foi adicionado EDCI (3,52 g, 18,4 mmols). A mistura foi agita-da em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi emseguida dividida entre acetato de etila (60 mL) e NH4CI aquoso (100 mL). Acamada orgânica foi separada, lavada com NaHCO3 saturado, secada emNaSO4, e evaporada até a secura. O material cru foi triturado com MeOH e osólido removido por filtração, secado para proporcionar o composto títulocomo sólido amarelo. Rendimento: 1,93 g, 89%. LRMS (APCI pos) m/e 707,0 (M+H).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-(morfoKna-4-carbonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]p^nil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Em um frasco de base arredon-dada pequeno, foi adicionado N-(3-fluoro-4-(3-iodo-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluoro4-carboxamida (30 mg, 0,0425 mmol), ácido 4-(morfolina-4-carbonil) fenilbo-rônico (20,0 mg, 0,0849 mmol), e Pd(PPh3)4 (2,45 mg, 0,00212 mmol), e amistura foi dissolvida em 3:1 DME:2N de Na2CO3 aquoso (2 mL). A misturafoi agitada a 70°C até que a reação fosse determinada estar concluída porLC/MS (1-18 horas). A mistura reacional foi em seguida dividida entre aceta-to de etila (15 mL) e água (30 mL). A camada orgânica foi lavada com sal-moura, secada em Na2SO4 e evaporada para proporcionar o produto cru.Purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (Biotage 12M) eluindocom 1-5% de MeOH/CHCI3) para produzir o produto desejado. Rendimento:40,2 mg, 81%. LRMS (APCI pos) m/e 770,1 (M+H).
Etapa C: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidro-piridazina-4-carboxamida: Preparado de acordo com o procedimento do E-xemplo 53, Etapa B, substituindo-se N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida (40 mg, 0,0520 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. Purifica-do por cromatografia de coluna em sílica gel (Biotage 12M) eluindo com 1-2% de MeOH/CHCI3 para produzir o produto desejado como sólido amarelo(16,2 mg, 48%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (s, 1H), 8,39 (t, 2H),8,27 (d, 1H), 8,07 (d, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,53 (t,2H), 7,41 (t, 2H), 6,40 (d, 1H), 3,61 (amplo s, 8H). LRMS (APCI pos) m/e650.1 (M+H).Exemplo 64
N-(3-fluoro-4-(3-fenil-1H-pirazolof3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-f IuorofeniDcicIopropano-1.1 -dicarboxamida
Etapa A: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-fenil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicar-boxamida: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 53, EtapaA, substituindo-se ácido fenilborônico (35 mg, 0,28 mmol) por ácido 3-(N-metilaminocarbonil)fenilborônico. Purificado por cromatografia de coluna emsílica gel (Biotage 12M) eluindo com 50:50 hexanos:acetato de etila. Rendi-mento: 32 mg, 35%. LRMS (APCI pos) m/e 646,2 (M+H).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Prepa-rado de acordo com o procedimento do Exemplo 53, Etapa B, substituindo-se N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-fenil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (32 mg, 0,049 mmol)por N-(3-fluoro-4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-f!uorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida.Purificado por trituração de cru com 1:1 éter:hexanos para proporcionar oproduto desejado como o sal de TFA. Rendimento: 19 mg, 61%. 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ 13,96 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 10 (s, 1H), 8,36 (d, 1H),7,98 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,15 (t,2H), 6,31 (d, 1H), 5,75 (s, 1H) 1,47 (d, 4H). LRMS (APCI pos) m/e 526,2(M+H).Exemplo 65
ácido 4-(4-(2-fluoro-4-(1-(4-fluorofenilcarbamoinciclopropanocarboxamido)fenóxi)-1H-pirazolor3.4-blDiridin-3-il)benzóico
Etapa A: Preparação de 4-(4-(2-fluoro-4-(1-(4-f Iuorofenilcarba-moil)ciclopropanocarboxamido)fenóxi)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzoato de metila: Preparado de acordo com o procedimento doExemplo 53, Etapa A, substituindo-se ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico(207 mg, 1,15 mmol) por ácido 3-(N-metilaminocarbonil)fenilborônico. O ma-terial cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Biotage12M) eluindo com 50:50 hexanos:acetato de etila. Rendimento: 223 mg a92% de pureza, 50%. LRMS (APCI pos) m/e 704,1 (M+H).
Etapa B: Preparação de ácido 4-(4-(2-fluoro-4-(1-(4-fIuorofenil-carbamoil)ciclopropanocarboxamido)fenóxi)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzóico: Dissolvido 4-(4-(2-fluoro-4-(1 -(4-fluorofenilcarba-moil)ciclopropanocarboxamido)fenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzoato de metila (230 mg, 0,327 mmol) em MeOH (5 mL) e adi-cionada solução aquosa a 10% de NaOH (0,65 ml, 1,63 mmol). A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi evaporadoaté um volume mínimo e o cru foi dividido entre acetato de etila (50 mL) eágua (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada emNa2SO4 e evaporada para proporcionar o produto desejado como sólidobranco (191 mg a 90% de pureza, 76%) LRMS (APCI pos) m/e 690,2 (M+H).
Etapa C: Preparação de ácido 4-(4-(2-fluoro-4-(1-(4-f Iuorofenil-carbamoil)ciclopropanocarboxamido)fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzóico: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 53, EtapaB, substituindo-se ácido 4-(4-(2-fluoro-4-(1-(4-fluorofenilcarbamoil) ciclopro-panocarboxamido)fenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzóico (20 mg, 0,029 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]pciclopropano-1,1-dicarboxamida. O material cru foi purificado por trituraçãode cru com 1:1 éter:hexanos, para proporcionar o produto desejado como salde TFA. Rendimento: 9,2 mg, 46%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,39(s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,02 (d, 2Η), 7,92 (s, 1H),7,64 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,35 (d, 1H), 1,47 (d, 4H). LRMS(APCI pos) m/e 570,2 (M+H).
Exemplo 66
N-(3-fluoro-4-(3-(5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)furan-3-in-1H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
<formula>formula see original document page 195</formula>
Etapa A: Preparação de 1-((4-bromofuran-2-il)metil)-4-metilpi-perazina: Em uma mistura agitada de 4-bromofuran-2-carbaldeído (2,10 g,12,0 mmols) e THF (10 mL), que foi resfriada em um banho de gelo, foi adi-cionado 1-metilpiperazina (1,60 ml, 14,4 mmols) gota a gota, seguido portriacetoxiboroidreto de sódio (3,81 g, 18,0 mmols) em 3 porções como sólido.
Ácido acético (0,343 ml, 6,00 mmols) foi adicionado, e a reação foi agitadadurante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura escura foi diluída comágua (10 mL) e basificada em pH>12 por adição de 5N de NaOH. A misturafoi extraída com dietil éter (3 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas fo-ram secadas (Na2S04), filtradas e concentradas em vácuo. O óleo preto re-sultante (2,10 g, 66%) foi levado adiante sem purificação.
Etapa B: Preparação de 1-metil-4-((4-(tributilestanil)furan-2-il)metil)piperazina: Uma mistura agitada de 1-((4-bromofuran-2-il)metil)-4-metil-piperazina (2,10 g, 8,10 mmols) e THF (50 mL) foi resfriada a -78°C em umbanho de gelo seco/acetona. terc-Butillítio (7,60 mL, 12,2 mmols; 1,6 M empentano) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos.Logo, tributilcloroestanano (2,09 ml, 7,70 mmols) foi adicionado, e a misturareacional foi agitada durante 30 minutos. A reação foi extinguida por adiçãode tampão de fosfato de pH 7 (20 mL) e aquecendo-se em temperatura am-biente. A mistura foi extraída com dietil éter, secada em sulfato de sódio,filtrada e concentrada. O material cru foi purificado em uma coluna Biotage40S, eluindo com 1:1 EtOAc/hexanos (500 mL), 2:1 EtOAc/hexanos (500mL), em seguida EtOAc (1L), para fornecer uma mistura de produto comoum óleo amarelo claro (0,77 g, relação de 86:14 de 1-((4-bromo-5-(tributiles-tanil)furan-2-il)metil)-4-metilpiperazina para 1 -metil-4-((4-(tributilestanil)furan-2-il)metil)piperazina por 1H-RMN). A mistura foi levada adiante sem separa-ção nesta etapa.
Etapa C: Preparação de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pira-zolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-f luorofenil)-N-(4-f luorofenil)ciclopropano-1,1 -dicar-boxamida: 4-(1 -(4-Metoxibenzil)-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (0,490 g, 1,0 mmol, preparado de acordo com ò Exemplo7, Etapa B) e acetonitrilo (5 mL), foi aquecido com fluoreto de 1-((4-fluorofenil)carbamoil)-ciclopropanocarbonila (0,450 g, 2,00 mmols, preparadode acordo com o Exemplo 6, Etapa A) a 100°C em um vaso selado durante 4horas. A suspensão foi permitida resfriar em temperatura ambiente, e emseguida em um banho de gelo durante 15 minutos. O sólido foi filtrado parafornecer produto desejado puro (0,52 g, 75%) por LRMS (APCI-): 100% depureza, 220 nm, m/z 694 (M-1) detectado.
Etapa D: Preparação de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(5-((4-metilpi-perazin-1-il)metil)furan-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Uma mistura agitada de N-(4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (35 mg, 0,0503 mmol) e uma mis-tura 14:86 de 1-metil-4-((4-(tributilestanil)furan-2-il)metil)piperazina e 1-((4-bromo-5-(tributilestanil)furan-2-il)metil)-4-metilpiperazina (26,0 mg, 0,0554mmol, preparado no Exemplo 66, Etapa B) em dioxano (0,5 mL), foi purgadacom N2 durante 2 minutos. PdCI2(PPh3)2 (2 mg, 0,003 mmol) foi adicionado,e a reação foi aquecida a 90°C durante 18 horas em um vaso selado. Depoisde resfriar em temperatura ambiente, a mistura reacional crua foi diretamen-te carregada em uma placa de TLC preparativa (espessura de 0,5 mm, Rf =0,60) eluindo com 90:10 CHCh/MeOH (contendo 7N de NH3). Produto isola-do como um sólido quase branco (27 mg, mistura 83:17 de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-bromo-5-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)furan-2-il)-1 H-pirazo-lo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarbo-xamida e N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)furan-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida por 1H-RMN). A mistura de produtos foi levada adiantesem outra purificação.
Etapa E: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)furan-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclo-propano-1,1-dicarboxamida: Uma mistura 17:83 de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(5-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)furan-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida e N-(4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-(3-bromo-5-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)furan-2-il)-1 H-pira-zolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-f luorofenil)-N-(4-fluorofenil)-ciclopropano-1, 1 -dicarboxamida (26 mg, 0,035 mmol), foi aquecida com TFA (0,5 mL) a 8Õ°Cdurante 2 horas em um vaso selado. Depois de resfriar em temperatura am-biente, a mistura foi concentrada em vácuo, utilizando-se tolueno em azeó-tropo. O sólido resultante foi repartido entre EtOAc (5 mL) e 1:1 NaHCO3aquoso saturado/água (5 mL). As fases foram separadas, e a fase aquosafoi re-extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura (5 mL), secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. Os pro-dutos crus foram separados por TLC preparativa (espessura de 0,5 mm; N-(4-(3-(3-bromo-5-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)furan-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida:Rf = 0,33; N-(3-fluoro-4-(3-(5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)furan-3-il)-1H-pira-zolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida:Rf = 0,25), eluindo com 10% de MeOH (contendo 7N de NH3) em CHCI3. Oproduto, N-(3-fluoro-4-(3-(5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)furan-3-il)-1 H-pirazo-lo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,foi obtido como um pó branco (1 mg, 5%). HPLC: 98% de pureza (254 nm);LRMS (ESI+): 100% de pureza, 220 nm, 628 m/z (M+1) detectado; 1H RMN(400 MHz, CDCI3) δ 10,06 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,77(m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,07 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,32(d, J = 5 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,64 (br s, 8H), 2,37 (s, 3H), 1,83 (m, 2H),1,63 (m, 2H).
Exemplo 67
N-(4-(3-(3-bromo-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)furan-2-il)-1H-pirazolof3.4-b1piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1.1-dicarboxamida
<formula>formula see original document page 198</formula>
Etapa A: Preparação de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-bromo-5-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)furan-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-flu-orofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Uma mistura agi-tada de N-(4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (35 mg, 0,0503mmol, preparada de acordo com o Exemplo 66, Etapa C) e uma mistura14:86 de 1 -metil-4-((4-(tributilestanil)furan-2-il)metil)piperazina e 1 -((4-bromo-5-(tributilestanil)furan-2-il)metil)-4-metilpiperazina (26,0 mg, 0,0554 mmol,preparada de acordo com o Exemplo 66, Etapa B) em dioxano (0,5 ml_), foipurgada com N2 durante 2 minutos, e em seguida PdCI2(PPh3)Z (2 mg, 0,003mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 90°C durante 18 horas em umvaso selado. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura reacio-nal crua foi diretamente carregada em uma placa de TLC preparativa (es-pessura de 0,5 mm, Rf = 0,60) eluindo com 90:10 CHCI3ZMeOH (contendo7N de NH3). O produto foi isolado como um sólido quase branco (27 mg,mistura 83:17 de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-bromo-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)furan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluoro-fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida e N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(5-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)furan-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamidâ). 1H-RMN (400MHz1 CDCI3) δ 9,95 (s, 1H), 8,32 (d, J = 6Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,71 (m, 1H),7,42 (m, 4H), 7,21 (m, 2H), 7,06 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 9 Hz1 2H), 6,41(s, 1H), 6,26 (d, J = 6 Hz1 1H), 5,70 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 2,25 -2,63 (m, 8H), 2,19 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,61 (m, 2H). A mistura de produtosfoi diretamente utilizada na próxima etapa.
Etapa B: Preparação de N-(4-(3-(3-bromo-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)furan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin^
nil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Uma mistura 17:83 de N-(4-(1-(4-metoxi-benzil)-3-(5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)furan-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridiilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida e N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-bromo-5-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)furan-2-il)-1 H-pira-zolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)-ciclopropano-1,1 -di-
carboxamida (26 mg, 0,035 mmol), foi aquecida com TFA (0,5 mL) a 80°Cdurante 2 horas em um vaso selado. Depois de resfriar em temperatura am-biente, a mistura foi concentrada em vácuo, utilizando-se tolueno em azeó-tropo. O sólido resultante foi dividido entre EtOAc (5 mL) e 1:1 NaHCO3/ á-gua aquoso saturado (5 mL). As fases foram separadas, e a fase aquosa foire-extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. Os produtos crus fo-ram separados por TLC preparativa (espessura de 0,5 mm; N-(4-(3-(3-
bromo-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)furan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Rf =0,33; N-(3-fluoro-4-(3-(5-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)furan-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida: Rf= 0,25), eluindo com 10% de MeOH (contendo 7N de NH3) em CHCI3. O
produto, N-(4-(3-(3-bromo-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)furan-2-il)-1H-pira-zolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicar-boxamida, foi obtido como um pó branco (8 mg, 32%). HPLC: 98% de pure-za (254 nm); LRMS (ESI+): 100% de pureza, 220 nm, 708, 606 (perda depiperazina) m/z (M+1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCI3 + poucas gotasde CD3OD) δ 8,31 (d, J = 5 Hz, 1 Η), 7,73 (m, 1 Η), 7,48 (m, 2H), 7,32 (m, 1 Η),7,21 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,33 (d, J = 5 Hz,ΊΗ), 3,55 (s, 2H), 2,48 (m, 8H), 2,21 (s, 3H), 1,69 (m, 4H). espectroscopia decorrelação de 1H RMN/13C-RMN foi consistente com o regioisômero de bro-mo-f urano descrito.
Exemplo 68
N-(3-fluoro-4-(3-(4-(4-metilpiperazina-1 -carbonihfeniO-1 H-pirazolof3.4-blpiridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-f luorofenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
Etapa A: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-(4-metilpiperazina-1 -carbonil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxl)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Em uma mistura de ácido 4-(4-(2-fluoro-4-(1 -(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarboxamido)fenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzóico (20,7 mg, 0,0300 mmol;preparada no Exemplo 66, Etapa B) e HOBt-H2O (4,59 mg, 0,0300 mmol)em DMF (2 mL), foi adicionado EDCI (5,74 mg, 0,030 mmol), e a misturareacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. 1 -MetiI-piperazina (0,0028 ml, 0,025 mmol) foi adicionado seguido por TEA (0,0042ml, 0,0300 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob at-mosfera de nitrogênio até que todo o material de partida fosse consumidocomo determinado por LC/MS. A mistura reacional crua foi dividida entreNH4CI aquoso (10 mL) e acetato de etila (15 mL). A camada orgânica foi la-vada com NaHCO3 saturado, secada em Na2SO4, e evaporada para propor-cionar o produto cru como óleo incolor. Purificada por cromatografia de colu-na em sílica gel (Biotage 12M) eluindo com 4% de MeOH/CHCI3 para produ-zir o produto desejado como vidro incolor (10 mg a 95% de pureza, 49%).LRMS (APCI pos) m/e 772,2 (M+H).Etapa Β: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil) ciclopro-pano-1,1-dicarboxamida: Preparado de acordo com o procedimento do E-xemplo 53, Etapa B, substituindo-se N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-(4-metilpiperazina-1 -carbonil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (10 mg, 0,013 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b] piri-din-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. O materialcru foi purificado por trituração com 5% de MeOH em éter para proporcionaro produto desejado como o sal de di-TFA (7,82 mg, 68%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,90(d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,35 (d, 1H),1,48 (d, 4H). LRMS (APCI pos) m/e 652,2 (M+H).
Exemplo 69
N-(3-fluoro-4-(3-(4-(2-metoxietilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
<formula>formula see original document page 201</formula>
Etapa A: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-(2-metoxietilcarbamoil)fenil)-1H^irazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofe-nil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Preparado de acordo com o procedi-mento do Exemplo 68, Etapa A, substituindo-se 2-metoxietanamina (0,0031ml, 0,036 mmol) por 1-metilpiperazina. O material cru foi purificado por cro-matografia de coluna em sílica gel (Biotage 12M) eluindo com 3% de Me-OH/CHCb para proporcionar o produto desejado como vidro incolor (21,7 mga 90% de pureza, 73%). LRMS (APCI pos) m/e 747,1 (M+H).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(4-(2-metoxietilcarba-moil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo53, Etapa B, substituindo-se N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-(2-metoxi-etilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil) ci-clopropano-1,1-dicarboxamida (21,7 mg, 0,029 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenilHfenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. O material cru foi puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica gel (Biotage 12M) eluindo com5% de MeOH/CHCI3 para produzir o produto desejado como sólido branco(9,7 mg a 95% de pureza, 50%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,4 (s,10- 1H), 10 (s, 1H), 8,54 (t, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,07 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 7,88 (s,1H), 7,64 (m, 2Η), 7,50 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,34 (d, 1H), 3,45 (m, 4H), 3,26(s, 3H), 1,47 (d, 4H). LRMS (APCI pos) m/e 627,2 (M+H).
Exemplo 70
N-(3-fluoro-4-(3-(4-(2-hidroxietilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolof3.4-b1piridin-4-ilóx0fenil)-N-(4-f luorofenil)ciclopropano-1.1 -dicarboxamida
Etapa A: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(4-(2-hidroxietilcarba-moil)fenil)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-flu-orofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida: Preparado de acordo com o proce-dimento do Exemplo 68, Etapa A, substituindo-se 2-aminoetanol (0,0027 ml,0,044 mmol) por 1-metilpiperazina. O material cru foi purificado por recristali-zação a partir de DCM/éter, para proporcionar o produto desejado como só-lido branco (17,2 mg a 95% de pureza, 50%). LRMS (APCI pos) m/e 733,1(M+H).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(4-(2-hidroxietilcarba-moil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano1,1-dicarboxamida: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo53, Etapa Β, substituindo-se N-(3-fluoro-4-(3-(4-(2-hidroxietilcarbamoil)fenil)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil) cl·clopropano-1,1-dicarboxamida (17,2 mg, 0,0235 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. O cru foi dissolvi-do em MeOH (2 mL), e adicionado bicarbonato de sódio aquoso (~1 mL). Amistura reacional foi agitada durante 2 horas e monitorada por LC/MS. Ometanol foi evaporado e o aquoso restante foi dividido entre acetato de etilae solução de Na2CO3 a 10%. O orgânico foi separado, secado em Na2SO4 eevaporado para proporcionar o composto título como sólido branco (12,1 mg,84%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10,4 (s, 1H), 10 (s, 1H), 8,45 (t, 1H),8,38 (d, 1H), 8,07 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,62 (m,2H), 7,50 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,34 (d, ΊΗ), 3,50 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 1,47(d, 4H). LRMS (APCI pos) m/e 613,1 (M+H).
Exemplo 71
N-(4-(3-(4-(2-(dimetilamino)etilcarbamoil)fenil)-1H-pÍrazolor3.4-blpiridin-4-ilóxi)-3-fluorofenin-N-(4-fluorofenil)cicloDropano-1.1-dicarboxamida
<formula>formula see original document page 203</formula>
Etapa A: Preparação de N-(4-(3-(4-(2-(dimetilamino) etilcarbamo-il)fenil)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirMfluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida: Preparado de acordo com o pro-cedimento do Exemplo 68, Etapa A, substituindo-se N,N-dimetiletano-1,2-diamina (0,0035 ml, 0,032 mmol) por 1-metilpiperazina. O material cru foipurificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Biotage 12M) eluindocom 10% de MeOH/CHCI3 para proporcionar o produto desejado como semi-sólido opaco. Rendimento 18 mg, 75%. LRMS (APCI pos) m/e 760,2 (M+H).
Etapa B: Preparação de N-(4-(3-(4-(2-(dimetilamino) etilcarbamo-il)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil) ciclo-propano-1,1-dicarboxamida: Preparado de acordo com o procedimento doExemplo 53, Etapa B, substituindo-se N-(4-(3-(4-(2-(dimetilamino) etilcarba-moil)fenil)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]p^(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (18 mg, 0,0237 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida. O mate-rial cru foi utilizado purificado por trituração de cru com éter:hexanos paraproporcionar o produto desejado como o sal de di-TFA (14 mg, 71%). 1HRMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 10,42 (s, 1H)r9,97 (s, 1H), 8,69 (t, 1H), 8,39(d, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,50 (m, 2H),7,16 (t, 2H), 6,35 (d, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,85 (s, 6H) 1,48 (d,4H). LRMS (APCI pos) m/e 640,2 (M+H).
Exemplo 72
15 N-(3-fluoro-4-(3-(4-(metilcarbamoil)fenil)-1 H-Dirazolor3.4-blDiridin-4-ilóxi) fe-
Etapa A: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-iodo-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-1 -metil-2-oxopirrolidina-3-carboxamida:Um frasco com base arredondada de 100 mL, foi carregado com 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina(300,0 mg, 0,6119 mmol), ácido 1-metil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico (87,59mg, 0,6119 mmol), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpro-pano-1,3-diamina (351,9 mg, 1,836 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]trÍazol-1-ol(248,0 mg, 1,836 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (395,4 mg, 3,060mmols) e THF (50 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura am-biente durante a noite, e em seguida dividida entre EtOAc e H2O. As fasesforam separadas, e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc. As camadasorgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4)1JiItradas e concentradaspara produzir um produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografiaem sílica gel (DCM/7 M de NH3 em MeOH de 100/1 a 10/1, v/v) para propor-cionar o produto (0,360 g, 95,6%). LRMS (APCI pos): m/e 616 (M+1). 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,04 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,36 (d,2H), 7,29 (m, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,20 (d, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,78(s, 3H), 3,42 - 3,50 (m, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,50 - 2,61 (m, 1H), 2,35 - 2,48 (m,1H).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-1-metil-2-oxopilidina-3-carboxamida: Um frasco com base arredondada de 50 mL, foi carre-gado com N-(4-(1-(4-metoxibenzi|)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-1-metil-2-oxopirrolidina-3-carboxamida (20,0 mg, 0,0325 mmol),ácido 4-(metilcarbamoil)fenilborônico (17,5 mg, 0,0975 mmol), tetra-cis(trifenilfosfina) paládio (7,51 mg, 0,00650 mmol), Na2CO3 (0,0812 ml,0,162 mmol) e DME (10 mL). A mistura reacional foi agitada a 60°C durante4 horas, e em seguida dividida entre EtOAc e H2O- As fases foram separa-das, e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc. As camadas orgânicascombinadas foram secadas (Na2SO4)1 filtradas e concentradas para produzirum produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel(DCM/7 M de NH3 em MeOH de 100/1 a 10/1, v/v) para proporcionar o pro-duto (10,8 mg, 53,4%). LRMS (APCI pos) m/e 623 (M+1).
Etapa C: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(4-(metilcarbamoil) fe-nil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-1 -metil-2-oxopirrolidina-3-carboxa-mida: Um frasco com base arredondada de 50 mL, foi carregado com N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-1-metil-2-oxopirrolidina-3-carboxamida (10,8 mg, 0,0173mmol) e CF3COOH (2 mL). A mistura reacional foi agitada a 80°C durante 4horas. Por conseguinte, o CF3COOH foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/7 M de NH3 emMeOH de 50/1 a 10/1, v/v) para proporcionar o produto (3,9 mg, 44,7%).LRMS (APCI pos): >99% de pureza, 254 nm, m/e 503 (M+1). 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,35 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,83 - 7,90 (m, 3H), 7,40 (d, 1H),7,32 (t, 1H), 6,40 (d, 1H), 3,44 - 3,60 (m, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,28- 2,51 (m, 2H).
Exemplo 73
N-(3-fluoro-4-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazolof3.4^1piridin-4-ilóxi)feni[)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 206</formula>
Etapa A: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo- 2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado de acordo com o procedimen-to do Exemplo 63, Etapa B, substituindo-se ácido 4-fluorofenilborônico (11,9mg, 0,0849 mmol) por ácido 4-(morfolina-4-carbonil)fenilborônico. O materialcru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Biotage 12M)eluindo com 1,5% de MeOH/CHCI3 para proporcionar o produto desejado.Rendimento: 34 mg a 65% de pureza, 77%. LRMS (APCI pos) m/e 675,3(M+H).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(4-fluorofenil)-1 H-pira-zolo[3,4-b]piridin-4Hlóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 53, Etapa B, substituindo-se N-(3-fluoro-4-(3-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropirtízina-4-carboxamida (34 mg, 0,033 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxi-benzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. O material cru foi purificado porcromatografia de coluna em sílica gel (Biotage 12M) eluindo com 3% deMeOH/CHCI3 para proporcionar o produto desejado. Rendimento: 10 mg,55%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,97 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,38 (t,2Η), 8,27 (d, 1H), 8,06 (m, 3H), 7,70 (q, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,31(t, 2H), 6,36 (d, 1H). LRMS (APCI pos) m/e 555,3 (M+H).Exemplo 74
N-(2-cloro-5-metil-4-(3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-1H-pirazolof3.4-bT piri-din-4-ilóxi)fenilV2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
nitrofenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina: Uma mistura agitada de 1-(4-metoxi-benzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol (255 g, 999 mmols, preparado utilizan-do-se o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B), 1-cloro-5-fluoro-4-metil-2-nitrobenzeno (94,7 g, 499 mmols), carbonato de césio (325 g, 1,0mol) e DMF (2L), foi aquecida a 95°C durante 6 horas. A reação foi resfriadaem temperatura ambiente e dividida entre EtOAc e água. As fases foramfiltradas e em seguida separadas. A fase aquosa foi re-extraída com EtOAc.As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, seca-das (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo. O cru foi purificado porsistema cromatográfico Biotage Flash 75L, eluindo com 5% de EtO-Ac/hexanos (12L), 10% de EtOAc/hexanos (6L), 20% de EtOAc/hexanos(6L), em seguida 30% de EtOAc/hexanos (6L). O produto foi obtido como umóleo viscoso (42 g, 9%).
Etapa B: Preparação de 4-(5-cloro-2-metil-4-nitrofenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina: 1 -(4-Metoxibenzil)-4-(5-cloro-2-metil-4-nitrofenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (42 g, 98,9 mmols) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (76,2ml, 989 mmols), foram agitados em refluxo durante 4 horas. A reação foiconcentrada em vácuo, utilizando-se tolueno em azeótropo. O resíduo foidiluído com EtOAc e NaHCO3 saturado foi adicionado para neutralizar o áci-do, e a suspensão resultante foi agitada durante 20 minutos. O precipitadofoi filtrado e lavado com água para remover NaHCO3 residual. O sólido foitambém secado por azeótropo de tolueno. O sólido castanho foi deixado sobalto vácuo durante 18 horas. O produto (22 g, 70%) foi levado adiante semoutra purificação.
Etapa C: Preparação de 4-(5-cloro-2-metil-4-nitrofenóxi)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina: Em uma solução agitada de 4-(5-cloro-2-metil-4-nitrofenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (21,0 g, 68,9 mmols) em DMF (100mL), foi adicionado hidróxido de potássio recentemente moído (almofa-riz/pilão) (11,6 g, 207 mmols) flocos seguidos imediatamente por iodo (26,2g, 103 mmols) sob N2 a 25°C. A reação escura foi aquecida a 50°C durante6 horas. A mistura foi extinguida por adição de NaHSO3 a 10% aquoso (75mL). A suspensão foi também diluída por adição de água (100 mL) e filtrada.O precipitado resultante foi lavado com água, secado por azeótropo de tolu-eno, e em seguida deixado sob a|to vácuo durante 2 dias. O pó bege (26,5 g,69%) foi levado adiante sem outra purificação.
Etapa D: Preparação de 1-(4-metoxibenzil)-4-(5-cloro-2-metil-4-nitrofenóxi)-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina: 4-(5-Cloro-2-metil-4-nitrofenóxi)-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (26,5 g, 61,5 mmols) foi dissolvido em DMFem agitação (100 mL). K2CO3 (17,0 g, 123 mmols) e 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (10,1 ml, 73,9 mmols) foram adicionados, e a mistura reacio-nal foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 18 horas. A misturafoi diluída com água, e em seguida a água foi decantada. A goma foi lavadauma segunda vez com água, e a água decantada. O resíduo foi dividido en-tre EtOAc (250 mL) e salmoura (100 mL). As fases foram separadas, e afase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O sólido resultan-te foi triturado com dietil éter (100 mL), e o pó amarelo (27,3 g, 80%) filtrado.O produto foi uma mistura 9:1 de regioisômeros de pirazol como determina-do por 1H RMN: (400 MHz, CDCI3, regioisômero principal relatado). 8,43 (d, J= 5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,84 (d, J = 9Hz,2H), 6,35 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Etapa E: Preparação de 2-cloro-4-(3-iodo-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-5-metilanilina: Em um frasco de base arredon-dada de 100 mL foi adicionado 1-(4-metoxibenzil)-4-(5-cloro-2-metil-4-nitrofenóxi)-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (544 mg, 0,99 mmol) e suspen-so em etanol absoluto (10 mL). Adicionado diidrato de cloreto de estanho(ll)(1,1 g, 4,94 mmols) e agitado a 25°C sob N2(g) durante 18 horas durante asquais um precipitado branco formou-se. A mistura reacional foi resfriada a0°C e o sólido foi removido por filtração e lavado com etanol frio. O sólido foisecado a ar para proporcionar o produto desejado como sólido branco. Ren-dimento: 417 mg, 81%. LRMS (APCI pos) m/e 521,1 (M+H).
Etapa F: Preparação de N-(2-cloro-4-(3-iodo-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-5-metilfenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado de acordo com o procedimentodo Exemplo 82, Etapa B, substituindo-se 2-cloro-4-(3-iodo-1-(4-metoxiben-zil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-5-metilanilina (70 mg, 0,13 mmol) por A-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila. O material cru foi purificado por cro-matografia de coluna em sílica gel (Biotage 25M) eluindo com 70/30 hexa-nos/EtOAc para proporcionar o produto desejado. Rendimento: 62 mg, 63%.LRMS (APCI pos) m/e 737,1 (M+H).
Etapa G: Preparação de N-(2-cloro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-5-metilfenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado de acordocom o procedimento do Exemplo 63, Etapa B, substituindo-sé N-(2-cloro-4-(3-iodo-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-5-metilfenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida (22 mg, 0,030 mmol)por N-(3-fluoro-4-(3-iodo-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida. O materialcru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Biotage 12M)eluindo com 2% de MeOH/CHCI3 para proporcionar o produto desejado.Rendimento: 23 mg, 96%. LRMS (APCI pos) m/e 800,2 (M+H).
Etapa H: Preparação de N-(2-cloro-5-metil-4-(3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado de acordo com o procedimen-to do Exemplo 53, Etapa B, substituindo-se N-(2-cloro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-(morfoIina-4-carbonil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-5-metílfenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida (23 mg, 0,0287mmol) por N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxa-mida. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel(Biotage 12M) eluindo com 2% de MeOH/CHCI3 para proporcionar o produtodesejado. Rendimento: 9,7 mg, 50%, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,02(s, 1H), 12,08 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,36 (t, 2H), 8,09 (d, 2H),7,68 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 6,30 (d, 1H), 3,60 (am-pio s, 8H), 3,29 (s, 3H). LRMS (APCI pos) m/e 680,2 (M+H).
Exemplo 75
N-(3-fluoro-4-(3-(piridin-3-il)-1H-Dirazolof3.4-blDiridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fl^fenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 210</formula>
Etapa A: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(piri-din-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-dii-dropiridazina-4-carboxamida: Preparado de acordo com o procedimento doExemplo 63, Etapa B, substituindo-se ácido piridina-3-borônico (10,4 mg,0,085 mmol) por ácido 4-(morfolina-4-carbonil)fenilborônico. O material crufoi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Biotage 12M) eluin-do com 2% de MeOH/CHCI3 para proporcionar o produto desejado. Rendi-mento: 18 mg a 85% de pureza, 55%. LRMS (APCI pos) m/e 658,3 (M+H).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(piridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carbo-xamida: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 53, Etapa B,substituindo-se N-(3-fluoro-4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-(piridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirÍdin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofemxamida (18 mg, 0,0274 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. O material cru foi purificado por cromato-grafia de coluna em sílica gel (Biotage 12M) eluindo com 3% de Me-OH/CHCI3 para proporcionar o produto desejado. Rendimento: 7 mg, 47%.LRMS (APCI pos) m/e 538,3 (M+H).
Exemplo 76
N-(3-fluoro-4-n-metil-3-fenil-1H-pirazolof3.4-blpirtá^fenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 211</formula>
Etapa A: Preparação de 4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)-3-iodo-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina: Em uma solução agitada de 4-(2-fluoro-4-nitrofe-nóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (12,0 g, 43,8 mmols, preparada utilizando-seo procedimento descrito no Exemplo 3, Etapa A) em DMF (100 mL), foi adi-cionado hidróxido de potássio recentemente moído (almofariz/pilão) (7,37 g,131 mmols) seguido imediatamente por iodo (16,7 g, 65,6 mmols) sob N2(g)a 25°C. A reação escura foi aquecida a 50°C durante 3 horas. Um terço dovolume de mistura reacional foi vertido em uma solução agitada de iodome-tano (3,09 g, 21,7 mmols) em DMF (25 mL) a 0°C sob N2. A reação foi per-mitida aquecer a 25°C e agitada durante 18 horas sob N2. A mistura foi diluí-da com CH2CI2 (50 mL) e lavada com um co-solvente de Na2S2O3 aquososaturado (10 mL) e água (40 mL). A fase aquosa foi extraída com 10% deMeOH em CH2CI2 (30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadascom a mistura de Na2S2O3Mgua seguida por água, secada (Na2SO4), filtradae concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi triturado com dietil éter, eo sólido filtrado para proporcionar o produto desejado (4,01 g, 62%).
Etapa B: Preparação de 3-fluoro-4-(3-iodo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)benzenamina: Preparado a partir de 4-(2-fluoro-4-nitrofe-nóxi)-3-iodo-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (2,07 g, 5,0 mmols) e diidratode SnCI2 (5,64 g, 25,0 mmols) de acordo com o procedimento do Exemplo18, Etapa Β. O produto (1,30 g, 68%) foi diretamente utilizado na próximaetapa sem purificação.
[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofen^
xamida: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 63, Etapa A,substituindo-se 3-fluoro-4-(3-iodo-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)anilina (100 mg, 0,260 mmol) por 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina. O material cru foi purificado porcromatografia de coluna em sílica gel (Biotage 25M) eluindo com 2% deMeOH/CHCI3 para proporcionar o produto desejado como sólido amarelo.Rendimento: 125 mg, 80%. LRMS (APCI pos) m/e 601,2 (M+H).
15 [3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofeni^^
xamida: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 63, Etapa B,substituindo-se ácido fenilborônico (12 mg, 0,100 mmol) por ácido 4-(morfolina-4-carbonil)fenilborônico. O material cru foi purificado por cromato-grafia de coluna em sílica gel (Biotage 12M) eluindo com 2% de Me-OH/CHCI3 para proporcionar o produto desejado. Rendimento: 15 mg a 92%de pureza, 50%. 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 11,7 (s, 1H), 8,42 (d, 1H),8,38 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,69 (q, 2H), 7,58 (m,3H), 7,47 (t, 2H), 7,41 (t, 3H), 6,41 (d, 1H), 4,13 (s, 3H). LRMS (APCI pos)m/e 551,3 (M+H).25 Exemplo 77
N-(3-fluoro-4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1 H-pirazolof3.4-blpiridin-4-ilóxi)fenin-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
Etapa C: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-iodo-1 -metil-1 H-pirazolo
Etapa D: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-metil-3-fenil-1 H-pirazoloEtapa A: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2I3-diidna-4-carboxamida: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo63, Etapa B, substituindo-se ácido 4-fluorofenilborônico (14,0 mg, 0,10mmol) por ácido 4-(morfolina-4-carbonil)fenilborônico e utilizando-se N-(3r-:fluoro-4-(3-iodo-1-metiMH-pirazolo[3,4-b]piridM
3-0X0-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida como preparado no Exemplo 76,Etapa Β. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílicagel (Biotage 12M) eluindo com 2% de MeOH/CHCI3 para proporcionar o pro-duto desejado. Rendimento: 19,8 mg a 93% de pureza, 65%. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (s, 1H), 8,40 (dd, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,03 (m, 3H),7,69 (t, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,41 (t, 2H), 7,32 (t, 2Η), 6,41 (d, 1H), 4,12 (s, 3H).LRMS (APCI pos) m/e 569,3 (M+H).
Exemplo 78
15 N-(3-Fluoro-4-(3-(1.2.3.6-tetraidropiridin-4-il)-1H-pirazoloí3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 213</formula>
Etapa A: Preparação de 4-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1-(4-meto-xibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5,6-diidropiridina-1 (2H)-carboxilato deterc-butila: Um frasco com base arredondada de 100 mL, foi carregado com4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenze-namina (250,0 mg, 0,5099 mmol, preparado no Exemplo 7, etapa B), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-diidropiridina-1(2H)-carboxilatode terc-butila (315,3 mg, 1,020 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (117,8mg, 0,1020 mmol), Na2CO3 (1,275 ml, 2,550 mmols) e DME (25 mL). A mis-tura reacional foi agitada durante a noite a 100°C, em seguida dividida entreEtOAc (100 mL) e H2O (100 mL). As fases foram separadas e a fase aquosafoi re-extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram seca-das (Na2SO4)1 filtradas e concentradas para produzir um produto cru. O pro-duto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/7 M de NH3 emMeOH de 100/1 a 10/1, v/v) para proporcionar o produto (273,3 mg, 98%).LRMS (APCI pos) m/e 546 (M+1).
Etapa B: Preparação de 4-(4-(2-fluoro-4-(2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamido)fenóxi)-1-(4rmetoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5,6-diidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila: Um fras-co com base arredondada de 50 mL, foi carregado com 4-(1-(4-metoxiben-zil)-4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5,6-diidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 0,0916 mmol), ácido 2-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico (42,9 mg, 0,183 mmol), clori-drato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (52,7mg, 0,275 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (37,1 mg, 0,275 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,0818 ml, 0,458 mmol) e DMF (5 mL). Amistura reacional foi agitada em temperatura ambiente até que a LC-MSmostrasse que o material de partida foi consumido (2 dias). A reação foi divi-dida entre EtOAc e H2O. As fases foram separadas e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas(Na2SO4), filtradas e concentradas para produzir um produto cru. O materialcru foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/7 M de NH3 em Me-OH de 100/1 a 10/1, v/v) para proporcionar o produto (38,3 mg, 54,9%). L-RMS (APCI pos) m/e 662 (M-99).
Etapa C: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropirl·dazina-4-carboxamida: Um frasco com base arredondada de 50 mL, foi carre-gado com 4-(1-(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(1-(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-diidro-piridazina-5-carboxamido)fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5,6-diidropiri-dina-1 (2H)-carboxilato de terc-butila (38,3 mg, 0,0503 mmol) e CF3COOH (5mL). A mistura reacional foi agitada a 60°C durante 4 horas. Por conseguin-te, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia emsílica gel (DCM/7 M de NH3 em MeOH de 50/1 a 10/1, v/v) para produzir oproduto 21,8 mg, o rendimento é 80,1%. LRMS (APCI pos): >99% de pure-za, 254 nm, m/e 542 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (s, 1H),8,38 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,59 (d,1H), 7,49 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,31 (d, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,94(m, 2H), 2,58 (m, 2H).Exemplo 79
N-(4-(3-(4-(dimetilamino)fenil)-1H-pirazolo[3.4-b1piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenH2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
Etapa A: Preparação de N-(4-(3-(4-(dimetilamino)fenil)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi^3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado de acordo com o pro-cedimento do Exemplo 63, Etapa B, substituindo-se ácido 4^(dimetila-mino)fenilborônico (23 mg, 0,14 mmol) por ácido 4-(morfolina-4-carbo-nil)fenilborônico. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna emsílica gel (Biotage 12M) eluindo com 1% de MeOHZCHCI3 para proporcionaro produto desejado. Rendimento: 39 mg, 79%. LRMS (APCI pos) m/e 700,3(M+H).
Etapa B: Preparação de N-(4-(3-(4-(dimetilamino)fenil)-1H-pira-zolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropirida-zina-4-carboxamida: Preparado de açordo com o procedimento do Exemplo53, Etapa B, substituindo-se N-(4-(3-(4-(dimetilamino)fenil)-1-(4-metoxiben-zil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida (39 mg, 0,0557 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi) fe-nii)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. O material cru foi purifi-cado por cromatografia de coluna em sílica gel (Biotage 12M) eluindo com2% de MeOH/CHCI3 para proporcionar o produto desejado. Rendimento: 18mg a 90% de pureza, 50%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,68 (s, 1H),11,7 (S, 1 Η), 8,38 (d, 1Η), 8,32 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,83 (d,2H), 7,69 (q, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,41 (t, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 2,93(s, 6H). LRMS (APCI pos) m/e 580,4 (M+H).
Exemplo 80
N-(4-(3-(3-clorofenil)-1H-pirazolor3.4-b1porofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 216</formula>
1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado de acordo com o procedimentodo Exemplo 63, Etapa B, substituindo-se ácido 3-clorofenilborônico (17,7 mg,0,113 mmol) por ácido 4-(morfolina-4-carbonil)fenilborônico. O material crufoi purificado por trituração com 60/40 hexanos/EtOAc para proporcionar oproduto desejado como sólido amarelo. Rendimento: 32 mg, 82%. LRMS(APCI pos) m/e 691,2 (M+H).
Etapa B: Preparação de N-(4-(3-(3-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-car-boxamida: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 53, EtapaB, substituindo-se N-(4-(3-(3-clorofenil)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluoro^^carboxamida (32 mg, 0,0463 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. O material cru foi purificado por trituraçãocom 20% de MeOH/éter para proporcionar o produto desejado como sólidoamarelo pálido. Rendimento: 24 mg, 90%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ11,71 (s, 1H), 8,39 (t, 2H), 8,37 (d, 1H), 8,27 (dd, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,69 (q,2H), 7,59 - 7,44 (m, 3H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 6,41 (d, 1H). LRMS (APCI pos)m/e 571,3 (M+H).Exemplo 81
N-(4-(3-( 1 H-Pirazol-4-il)-1 H-pirazolor3.4-blDiridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenin-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
Etapa A: Preparação de 4-(4-(2-fluoro-4-(2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamido)fenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de terc-butila: Um frasco com basearredondada de 50 mL, foi carregado com N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1 H-pirazolo[3I4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida (40,0 mg, 0,0566 mmol, preparado no Exem-pio 63, etapa A), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 0,170 mmol), Pd(OAc)2 (2,54 mg, 0,0113mmols), tricicloexilfosfina (4,76 mg, 0,0170 mmol), fluoreto de césio (77,4mg, 0,510 mmol) e CH3CN (10 mL). A mistura reacional foi agitada a 100°Cdurante 1 hora. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e em segui-da a reação foi dividida entre EtOAc e H2O. As fases foram separadas e afase aquosa foi re-extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadasforam secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas para produzir um produtocru. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/7 Mde NH3 em MeOH de 100/1 a 10/1, v/v) para proporcionar o produto (29,7mg, 70,2%). LRMS (APCI neg): >96% de pureza, 254 nm, m/e 745 (M-1).
Etapa B: Preparação de N-(4-(3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2I3-diidropiridãzina-4-carboxamida: Um frasco com base arredondada de 50 mL, foi carregadocom 4-(1 -(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(1 -(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-diidropiri-dazina-5-carboxamido) fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de terc-butila (29,7 mg, 0,0398 mmol) e CF3COOH (5 mL). A mis-tura reacional foi agitada a 60°C durante 4 horas. Por conseguinte, o solven-te foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel(DCM/7 M de NH3 em MeOH de 50/1 a 10/1, v/v) para produzir o produto(17,8 mg, 85,0%). LRMS (APCI pos): >99% de pureza, 254 nm, m/e 527(M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,65 (s, 1H), 13,0 (s, 1H), 11,74 (s,1H), 8,38 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,01-8,12 (m, 2H),7,69 (m, 2H), 7,61 (m,2H), 7,42 (m, 2H), 6,32 (d, 1H).
Exemplo 82
N-(3-Fluoro-4-(3-(DiDerazin-1-il)-1H-pirazoloí3.4-blpiridin-4-ilóxi)fenin-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 218</formula>
Etapa A: Preparação de 4-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1-(4-meto-xibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila:Um frasco com base arredondada de 100 mL, foi carregado com 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenami(100,0 mg, 0,2040 mmol, preparado no Exemplo 7, etapa B), piperazina-1-carboxilato de terc-butila (114,0 mg, 0,6119 mmol), iodeto de cobre(l) (7,769mg, 0,04079 mmol), ácido (S)-pirrolidina-2-carboxílico (9,393 mg, 0,08159mmol), K2CO3 (140,9 mg, 1,020 mmol) e DMSO (10 mL). A mistura reacionalfoi agitada a 100°C durante 4 horas. A reação foi resfriada em temperaturaambiente e dividida entre EtOAc e H2O. As fases foram separadas e a faseaquosa foi re-extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foramsecadas (Na2SO4), filtradas e concentradas para produzir um produto cru. Omaterial cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/7 M de NH3em MeOH de 50/1 a 10/1, v/v) para proporcionar o produto (63,5 mg,56,75%). LRMS (APCI pos) m/e 549 (M+1).
Etapa B: Preparação de 4-(4-(2-fluoro-4-(2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamido)fenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: Um frasco com basearredondada de 50 mL, foi carregado com 4-(1-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperazina-1 -carboxilato de terc-butila (63,5 mg, 0,1157 mmol), ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiri-dazina-4-carboxílico (54,21 mg, 0,2315 mmol), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (110,9 mg, 0,5787 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (78,20 mg, 0,5787 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,2066 ml, 1,157 mmol) e DMF (10 mL). A mistura reacional foi agi-tada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi dividida entreEtOAc e H2O. As fases foram separadas e a fase aquosa foi re-extraída comEtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtra-das e concentradas para produzir um produto cru. O produto cru foi purifica-do por cromatografia em sílica gel (DCM/7 M de NH3 em MeOH de 100/1 a10/1, v/v) para proporcionar o produto (56,8 mg, 64,17%). LRMS (APCI pos)m/e 765 (M+1).
Etapa C: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Um frasco com base arredondada de 50 mL, foi carregadocom 4-(1 -(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(1 -(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-diidropiri-dazina-5-carboxamido)fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperazina-1-car-boxilato de terc-butila (56,8 mg, 0,0743 mmol) e CF3COOH (5 mL). A misturareacional foi agitada durante a noite a 60°C. O solvente foi removido e o re-síduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/7 M de NH3 emMeOH de 50/1 a 10/1, v/v) para proporcionar o produto (35,3 mg, 87,3%).LRMS (APCI pos): >99% de pureza, 254 nm, m/e 545 (M+1). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ 11,83 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,24 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,60(m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,24 (m, 3H), 6,21 (d, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,04 (m, 4H).Exemplo 83
N-(3-fluoro-4-(3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 220</formula>
Etapa A: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Um frasco com base arredondadade 100 mL, foi carregado com N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazÍna4-carboxamida (50,0 mg, 0,0708 mmol, preparado no Exemplo 63, etapa A),1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazo| (44,2 mg,0,212 mmol), Pd(OAc)2 (3,18 mg, 0,0142 mmol), tricicloexilfosfina (5,95 mg,0,0212 mmol), fluoreto de césio (96,8 mg, 0,637 mmol) e CH3CN (10 mL). Amistura reacional foi agitada a 100°C durante 1 hora. A reação foi resfriadaem temperatura ambiente e dividida entre EtOAc e H2O. As fases foram se-paradas e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc. As camadas orgânicascombinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas para produzirum produto cru. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel(DCM/7 M de NH3 em MeOH de 100/1 a 10/1, v/v) para proporcionar o pro-duto (23,8 mg, 50,9%). LRMS (APCI pos): >95% de pureza, 254 nm, m/e661 (M+1).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazi-na-4-carboxamida: Um frasco com base arredondada de 50 mL, foi carrega-do com N-(4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-car-boxamida (23,8 mg, 0,0360 mmol) e CF3COOH (5 mL). A mistura reacionalfoi agitada a 60°C até que a LC-MS mostrasse que o material de partida foiconsumido (durante a noite). O solvente foi removido sob pressão reduzida eo resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/7 M de NH3 emMeOH de 50/1 a 10/1, v/v) para produzir o produto (11,3 mg, 58%). LRMS(APCI pos): >99% de pureza, 254 nrn, m/e 541 (M+1). 1H RMN (400 MHz1DMSO-de) δ 13,66 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,27 (d,1H), 8,18 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,60 (m, 2H),7,42 (m, 2H), 6,31 (d, 1H), 3,89 (s, 3H).
Exemplo 84
5-(3-fluoro-4-(3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-1H-pirazolof3.4^lpiridin-4-ilóxi)fenil)-3-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 221</formula>
Etapa A: Preparação de 4-cloro-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina: Em uma solução de tricloreto de fosforila (3,227 ml, 35,26mmols) em dicloroetano (60 mL), foi adicionado 1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol (3,00 g, 11,75 mmols; preparado de acordo com oprocedimento do Exemplo 1, Etapa B) como um sólido em uma porção. Areação foi agitada sob N2 em refluxo durante 4 horas. A mistura reacional foiresfriada em temperatura ambiente e em seguida vertida lentamente sobreágua gelada. NaHCO3 saturado foi adicionado lentamente até que a misturareacional fosse neutra por papel de pH e em seguida extraída com CH2CI2(adicionada uma quantidade pequena de metanol para ajudar a resolver ascamadas). A fase aquosa foi re-extraída com CH2CI2. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas econcentradas para produzir o produto cru como um óleo preto. O materialcru foi purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com 10:1 hexa-nos/EtOAc. O produto desejado (1,056 g, 47%) foi obtido como um sólidocristalino branco. LRMS (APCI pos) m/e 274, 276 (M+, padrão de Cl).
Etapa B: Preparação de 4-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina: 4-cloro-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1,506 g, 5,502 mmols) foidissolvido em TFA líquido (8,478 ml, 110,0 mmols), e ã mistura reacional foiagitada a 75°C durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada até umóleo amarelo escuro e MeOH foi adicionado para produzir um precipitadobranco espesso, que foi filtrado e lavado com MeOH. O filtrado, que continhao produto desejado, foi concentrado até um óleo amarelo que foi secado du-rante a noite em vácuo para produzir um sólido ceroso amarelo. O sólido crufoi dividido entre EtOAc e NaHCO3 saturado. As fases foram separadas, e acamada aquosa foi re-extraída com EtOAc (1x). As fases orgânicas combi-nadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir oproduto desejado (0,845 g, 100%) como um sólido amarelo. LRMS (APCIpos) m/e 154, 156 (M+, padrão de Cl).
Etapa C: Preparação de 4-cloro-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina:Em uma solução de 4-cloro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,849 g, 5,53 mmols)em DMF (25 mL), foi adicionado flocos de hidróxido de potássio (0,931 g,16,6 mmols), seguidos por I2 (2,53 g, 9,95 mmols). A mistura reacional foiagitada a 50°C durante 1,5 hora. A mistura reacional foi resfriada em tempe-ratura ambiente e em seguida extinguida com solução de bisulfito de sódioaquosa a 10%, durante o qual um precipitado formou-se. A suspensão resul-tante foi diluída com H2O, filtrada e lavada com H2O, para produzir um sólidoamarelo pálido. O sólido foi dissolvido com CH2CI2/MeOH, concentrado, esecado durante a noite em vácuo para produzir o produto desejado (1,41 g,91%) como um sólido amarelo. LRMS (APCI pos) m/e 280, 282 (M+, padrãode Cl).
Etapa D: Preparação de 4-cloro-3-iodo-1-(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina: Em uma solução de 4-cloro-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridtna (1,31 g, 4,688 mmols) em DMF (40 mL), foi adicionado K2CO3(1,30 g, 9,38 mmols) e 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (0,766 ml, 5,63mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante anoite para produzir dois produtos regioisoméricos, que é uma relação de5,5:1 por LC-MS. A mistura foi dividida entre EtOAc e H2O. As fases foramseparadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada emNa2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar um sólido amarelo escuro.O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com3:1 hexanos/EtOAc e carregado com 10:1:1 CH2CI2/MeOH/THF devido asolubilidade pobre. O produto N1-regioisomérico desejado (1,256 g, 67%) foiobtido como um sólido cristalino branco. LRMS (APCI pos) m/e 400, 402(M+, padrão de Cl). O N2-regioisômero indesejado, 4-cloro-3-iodo-2-(4-metoxibenzil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridina, não foi isolado.
Etapa E: Preparação de 5-(3-fluoro-4-(3-iodo-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-me^^ona:
Uma mistura de 5-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-3-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona (0,009 g, 0,03 mmol, preparado no Exemplo 45, etapaF), 4-cloro-3-iodo-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,010 g,0,0250 mmol) e DMAP (0,006 g, 0,05 mmol) em bromobenzeno (0,300 mL) sob N2, foi agitada a 150aC durante 3 dias. A reação foi concentrada em vá-cuo para remover tanto bromobenzeno quanto possível, e em seguida purifi-cada diretamente por cromatografia de coluna flash, eluindo com 10:1CH2CI2/MeOH. O produto desejado (0,013 g, 76%) foi obtido como um sólidoamarelo. LRMS (APCI pos) m/e 675 (M+1).
Etapa F: Preparação de 5-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-meti(fenilamirio)pirimidin-4(3H)-ona: Uma suspensão de 5-(3-fluoro-4-(3-iodo-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona (0,013 g, 0,019 mmol), ácido 4-(morfolina-4-carbonil)fenilborônico (0,005 g, 0,02 mmol), Pd(PPh3)4 (0,001 g, 0,0009 mmol) e clo-reto de lítio (0,003 g, 0,08 mmol) em dioxano (0,5 mL) e 2 M de Na2CO3 a-quoso (0,5 mL), foi agitada a 100SC durante 1 hora. A mistura reacional foiresfriada em temperatura ambiente e em seguida dividida entre EtOAc eH2O. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi re-extraída comEtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, fil-tradas e concentradas para produzir 0,014 g de produto cru como uma gomaamarela. O material cru foi utilizado sem outra purificação na etapa seguinte.LRMS (APCI pos) m/e 738 (Μ+1).
Etapa G: Preparação de 5-(3-fluoro-4-(3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-1 H-pirazolotS^-blpiridin-^ilóxOfeniO-S-metil^-ífenilaminoJpirim4(3H)-ona: Uma solução de 5-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-metil-2-(fenpirimidin-4(3H)-ona (0,014 g, 0,0190 mmol) em TFA (1 mL), foi agitada a60eG durante 3,5 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo paraproduzir uma goma amarela crua. O produto cru foi purificado por cromato-grafia de coluna flash, eluindo com 10:1 CH2CI2ZMeOH. O produto isolado foidividido em seguida entre EtOAc e NaHCO3 saturado. As camadas foramseparadas e a camada aquosa foi re-extraída com EtOAc. As camadas deEtOAc combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas pa-ra produzir o produto desejado (6,9 mg; 59%) como um sólido amarelo. 1HRMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 9,03 (br s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,08(m, 2Η), 7,86 (dd, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 5H), 7,38 (m, 2H), 7,16(m, 1H), 6,41 (d, 1H), 3,60 (m, 8H), 3,58 (s, 3H). LRMS (APCI pos) m/e 618(M+1).Exemplo 85
N-(3-fluoro-4-(3-o-tolil-1H-pirazolo[3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenin-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
Etapa A: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-o-tolil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiri-dazina-4-carboxamida: Preparado de acordo com o procedimento do Exem-plo 63, Etapa B, substituindo-se ácido o-tolilborônico (15,4 mg, 0,113 mmol)por ácido 4-(morfolina-4-carbonil)fenilborônico. O produto desejado isoladocomo óleo amarelo e não foi também purificado. Rendimento: 42 mg a 70%de pureza, 77%. LRMS (APCI pos) m/e 671,2 (M+H).Etapa Β: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-o-tolil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxa-mida: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 53, Etapa B1substituindo-se N-(3-fluoro-4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-o-tolil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxami(42 mg, 0,0438 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcar-bamoíl)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil) ciclopro-pano-1,1-dicarboxamida. O material cru foi purificado por cromatografia decoluna em sílica gel (Biotage 12M) eluindo com 2% de MeOH/CHCI3 paraproporcionar o produto desejado como sólido amarelo. Rendimento: "12,5mg, 52%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,87 (s, 1H), 11,66 (s, 1H), 8,37(d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,96 (dd, 2H), 7,68 (q, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,47 (d, 1H),7,43 - 7,33 (m, 4H), 7,30 (d, 2H), 6,32 (d, 1H), 2,32 (s, 3H). LRMS (APCIpos) m/e 551,3 (M+H).
Exemplo 86
N-(3-Fluoro-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirazolor3.4-blDiridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 225</formula>
Etapa A: Preparação de 3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)anilina: Um frasco com basearredondada de 100 mL, foi carregado com 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (100,0 mg, 0,2040 mmol,preparado no Exemplo 7, etapa B), 1-metilpiperazina (61,29 mg, 0,6119mmols), iodeto de cobre(l) (11,65 mg, 0,06119 mmol), ácido (S)-pirrolidina-2-carboxílico (7,045 mg, 0,06119 mmol), K2CO3 (140,9 mg, 1,020 mmol) eDMSO (10 mL). A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 8 horas. Areação foi resfriada em temperatura ambiente e dividida entre EtOAc e H2O.As fases foram separadas e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc. Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4)1 filtradas e con-centradas para produzir um produto cru. O produto cru foi purificado porcromatografia em sílica gel (DCM/7 M de NH3 em MeOH de 100/1 a 10/1,v/v) para proporcionar o produto (36,8 mg, 39,01%). LRMS (APCI pos):>99% de pureza, 254 nm, m/e 463 (M+1).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Um frasco com base arredondadade 100 mL, foi carregado com 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pÍridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (36,8 mg, 0,07956mmol), ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico (27,95mg, 0,1193 mmol), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetÍlpro-pano-1,3-diamina (45,76 mg, 0,2387 mmol), 1 H-benzo[d][1,2,3] triazol-1-ol(32,25 mg, 0,2387 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,07102 ml,0,3978 mmol) e DMF (10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatu-ra ambiente até que a LC-MS mostrasse que o material de partida foi con-sumido (durante a noite). Por conseguinte, a reação foi dividida entre EtÒAce H2O. As fases foram separadas e a fase aquosa foi re-extraída com EtO-Ac. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas econcentradas. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel(DCM/7 M de NH3 em MeOH de 100/1 a 10/1, v/v) para proporcionar o pro-duto (33,2 mg, 61,48%). LRMS (APCI neg): >95% de pureza, 254 nm, m/e677 (M-1).
Etapa C: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazi-na-4-carboxamida: Um frasco com base arredondada de 50 mL, foi carrega-do com N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-car-boxamida (33,2 mg, 0,0489 mmol) e CF3COOH (5 mL). A mistura reacionalfoi agitada a 60°C até que a LC-MS mostrasse que o material de partida foiconsumido (durante a noite). Por conseguinte, o solvente foi removido e oresíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/7 M de NH3 emMeOH de 50/1 a 10/1, v/v) para proporcionar o produto (24,6 mg, 90%).LRMS (APCI pos): >99% de pureza, 254 nm, m/e 559 (M+1). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ 11,85 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,25 (m, 2H), 7,97(dd, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,23 - 7,30 (m, 3H), 6,20 (d, TH), 3,56(m, 4H), 2,69 (m, 4H), 2,40 (s, 3H).
Exemplo 87
4-benzil-N-(3-fluoro-4-(3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenin-1H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenin-3-oxo-3.4-diidropirazina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 227</formula>
Etapa A: Preparação de 4-benzil-3-oxo-3,4-dÍidropirazina-2-car-boxilato de metila: LiH (7,8 mg, 0,980 mmol) foi adicionado à solução de 3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxilato de metila (100 mg, 0,65 mmol) em DMF(3 mL) a 0°C Depois de 30 minutos de agitação, (clorometil)benzeno (0,15mL, 1,30 mmol) foi adicionado à mistura reacional a 0°C, e em seguida areação foi aquecida em temperatura ambiente. Depois de agitar durante 4horas, a mistura reacional foi extinguida com água gelada, com EtOAc, lava-da com salmoura, secada em MgSO4, e concentrada para produzir o materi-al cru, que foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (2%de MeOH em CH2CI2) para proporcionar 0,102 g (64%) do produto desejado.
Etapa B: Preparação de ácido 4-benzil-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxílico: LiOH (0,82 mL, 0,82 mmols, 1,0 M em H2O) foi adicionado auma solução de 4-benzil-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxilato de metila(100 mg, 0,41 mmol) em uma mistura de THF (4,5 mL) e MeOH (1,5 mL) emtemperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi acidificada empH 1, com solução de HCI aquosa de 1 N e tratada com água (5 mL), extraí-da com EtOAc, lavada com salmoura, secada em MgSO4, e concentradapara proporcionar 77 mg (82%) do produto desejado.
Etapa C: Preparação de (4-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1-(4-metoxibenzil)-1H^irazolo[3,4-b]piridin-3-il)fenil)(morfolino)metanona: Umamistura de 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H^irazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (0,30 g, 0,612 mmol; preparado como no Exemplo 7, E-tapa B), Cs2CO3 (0,299 g, 0,918 mmol), e ácido 4-(morfolina-4-carbonil) fe-nilborônico (0,151 g, 0,643 mmol) em DME (3 mL), foi desgaseificada sobnitrogênio durante 10 minutos e tetracistrifenilfosfinapaládio (0,035 g, 0,03mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida a 85°C durante 15horas. O precipitado foi removido por filtração com uma mistura de EtOAc eMeOH. O filtrado foi concentrado e o material cru foi purificado por cromato-grafia de coluna flash em sílica gel (1% de MeOH em CH2CI2), para propor-cionar 39 mg (12%) do produto desejado. LRMS (APCI pos) m/e 554,1(M+1).
Etapa D: Preparação de 4-benzil-N-(3-fluoro-4-(3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-oxo-3,4-diidro^^2-carboxamida: Preparado por um processo de 2 etapas a partir de (4-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi) -(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)fenil)(morfolino)metanona e ácido 4-benzil-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxílicode acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 21 (Etapas A e B).O cru foi enxaguado com Et2O para proporcionar 11 mg (45% para o pro-cesso de 2 etapas) do produto desejado como o sal de TFA. LRMS (ESIpos) m/e 646,4 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (d, 1H), 8,12 (d,2H), 8,03 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,33 - 7,45 (m, 7H), 6,42 (d,1H), 5,34 (s, 2H), 3,60 - 3,80 (m, 8H); 19F-RMN (376 MHz, CD3OD) (-129,8.
Exemplo 88
N-(3-fluoro-4-(3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-4-metil-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxamida
□ EMBED ChemDraw.Document.6.0 □□ □
Preparado por processo de 2 etapas a partir de (4-(4-(4-amino-2-fluorofen<5xi)-l-(4-metoxibenzil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)fenil)(morfolino) metanona (preparado como no Exem-plo 87, Etapa C) e ácido 4-metil-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxflico (preparado a partir de 3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxilato de metila com iodometano, seguido por hidrólise utilizando-se osmétodos descritos no Exemplo 87, etapas A e B) de acordo com o procedimento do Exemplo 21, Eta-pas A e Β. O cru foi enxaguado com Et20 para proporcionar 7 mg (35% para o processo de 2 etapas)do produto desejado como o sal de TFA. LRMS (ESI pos) m/e 570,3 (M+l). IH-RMN (400 MHz,CD30D) ( 8,37 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,05 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,38 (t, 1H), 6,44 (d,1H), 3,75 (s, 3H), 3,60 - 3,80 (m, 8H); 19F-RMN (376 MHz, CD30D) (-129,8.
Exemplo 89
N-(3-fluoro-4-(3-(4-(piperazin-1-il)fenil)-1H-pira^^2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 229</formula>
Etapa A: Preparação de 4-(4-(4-(2-fluoro-4-(2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamido)fenóxi)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridin-3-il)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: Preparado deacordo com o procedimento do Exemplo 63, Etapa B, substituindo-se ácido4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)fenilborônico (34,67 mg, 0,1132 mmõl)por ácido 4-(morfolina-4-carbonil)fenilborônico. O material cru foi purificadopor cromatografia de coluna em sílica gel (Biotage 12M) eluindo com 2% deMeOH/CHCI3 para proporcionar o produto desejado. Rendimento: 50 mg a85% de pureza, 89%. LRMS (APCI pos) m/e 785,2 (terc-butila de M-Boc).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(4-(piperazin-1-il)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazi -4-carboxamida: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 53,Etapa B, substituindo-se 4-(4-(4-(2-fluoro-4-(2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidro-piridazina-4-carboxamido)fenóxi)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,0595 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida. O mate-rial cru foi purificado por trituração de cru com DCM:éter para proporcionar oproduto desejado como o sal de di-TFA. Rendimento: 29 mg (54%) a 95% depureza. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,8 (s, 1Η), 11,71 (s, 1H), 8,68(amplo s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,90 (d,2H), 7,69 (q, 2H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,33 (d, 1H),3,61 - 3,39 (amplo m, 8H). LRMS (APCI pos) m/e 621,4 (M+H).Exemplo 90
5-(3-fluoro-4-(3-(4-fluorofenin-1H-Dirazolof3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-3-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona
xibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxijfenil)-3-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona: Uma suspensão de 5-(3-fluoro-4-(3-iodo-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4^]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona(0,025 g, 0,0371 mmol; preparado de acordo com o procedimento do Exem-plo 86, Etapa E), ácido 4-fluorofenilborônico (0,006 g, 0,04 mmol), Pd(PPh3)4(0,002 g, 0,002 mmol) e cloreto de lítio (0,006 g, 0,15 mmol) em dioxano (1mL) e 2 M de Na2CO3 aquoso (1 mL), foi agitada a 100SC durante 35 minu-tos e em seguida em temperatura ambiente durante a noite. A mistura rea-cíonal foi dividida entre EtOAc e H2O. As camadas foram separadas e a ca-mada aquosa foi re-extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadasforam secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 0,031 gproduto cru como uma goma amarela. O material cru foi utilizado sem outrapurificação na etapa seguinte. LRMS (APCI pos) m/e 643 (M+1).
Etapa B: Preparação de 5-(3-fluoro-4-(3-(4-fluorofenil)-1H-pira-zolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona. 5-(3-fluoro-4-(3-(4-fluorofenil)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-metil-2-(fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona (0,024 g, 0,037 mmol) foi dis-solvido em TFA (1 mL), e a mistura reacional foi agitada a 60SC durante 3horas e em seguida em temperatura ambiente durante a noite. A misturareacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dividido entre EtOAc eNaHCO3 saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (1x). As camadas de EtOAc combinadas foram secadasem Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por croma-tografia de coluna flash, eluindo com 10:1 CH2CI2/MeOH. O produto foi obti-do (15,2 mg; 78%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSOkJ6) <δ13,97 (br s, 1H).. 9,02 (br s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (m, 2H),7,85 (dd, 1H), 7,69 - 7,48 (m, 4H), 7,38 (t, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,17 (t, 1H), 6,38(d, 1H), 3,58 (s, 3H). LRMS (APCI pos) m/e 523 (M+1).
Exemplo 91
2-(cicloexilmetin-5-(3-fluoro-4-(3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 231</formula>
Etapa A: Preparação de 5-bromo-2-(cicloexilmetil)-3-metilpirimi-din-4(3H)-ona: Uma solução de 5-bromo-2-cloro-3-metilpirimidin-4(3H)-ona(0,100 g, 0,448 mmol; preparada de acordo com o procedimento do Exemplo46, Etapa B) e PdCI2(PPh3)2 (0,016 g, 0,022 mmol) em THF (2,5 mL), foipurgada com N2, e em seguida brometo de (cicloexilmetil)zinco(ll) (0,904 ml,0,452 mmol; solução de 0,5 M em THF) foi adicionado. A mistura reacionalfoi agitada a 100SC durante 1,5 hora. A mistura reacional foi resfriada emtemperatura ambiente e em seguida dividida entre EtOAc e H2O. A camadaaquosa foi re-extraída com EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadasforam secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O material cru foi puri-ficado por cromatografia de coluna flash, eluindo com 10:1 CH2CI2/EtOAcpara proporcionar 0,047 g (37%) do produto como um sólido amarelo ceroso.LRMS (APCI pos) m/e 285, 287 (M+, padrão de Br).
Etapa B: Preparação de 5-(4-(benzilóxi)-3-fluorofenil)-2-(cicloexil-metil)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona: Uma suspensão de 5-bromo-2-(cicloexil-metil)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona (0,047 g, 0,165 mmol), ácido 4-(benzilóxi)-3-fluorofenilborônico (0,049 g, 0,198 mmol), Pd(PPh3)4 (0,009 g, 0,008mmol) e cloreto de lítio (0,028 g, 0,659 mmol) em dioxano (1 mL) e 2 M deNa2CO3 aquoso (1 mL), foi agitada a 100SC durante 1 hora. A mistura rea-cional foi resfriada em temperatura ambiente e em seguida dividida entreEtOAc e H2O. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foram secadasem Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por croma-tografia de coluna flash, eluindo com 10:1 CH2CI2ZEtOAc. O produto foi obti-do (0,048 g; 72%) como um sólido quase branco. LRMS (APCI pos) m/e 407(M+1).
Etapa C: Preparação de 2-(cicloexilmetil)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona: Uma solução de 5-(4-(benzilóxi)-3-fluoro-fenil)-2-(cicloexilmetil)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona (0,046 g, 0,11 mmol) emTFA (2 mL) foi agitada a 40QC durante 2,5 horas. A mistura reacional foi res-friada em temperatura ambiente e concentrada até a secura. O produto crufoi purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com 20:1CH2CI2/MeOH. O produto foi obtido (0,026 g; 73%) como um sólido espumo-so branco. LRMS (APCI pos) m/e 317 (M+1).
Etapa D: Preparação de 2-(cicloexilmetil)-5-(3-fluoro-4-(3-iodo-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-metilpiriona: Uma mistura de 2-(cicloexilmetil)-5-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-3-metilpirimi-din-4(3H)-ona (0,026 g, 0,082 mmol), 4-cloro-3-iodo-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,033 g, 0,083 mmol; preparada de acordo com oprocedimento do Exemplo 84, Etapa D), e DMAP (0,020 g, 0,165 mmol) embromobenzeno (1 mL) sob N2, foi agitada a 150SC durante 4 dias. A reaçãofoi concentrada em vácuo para remover tanto bromobenzeno quanto possí-vel, e em seguida purificada diretamente por cromatografia de coluna flash,eluindo com 20:1 CH2CI2/MeOH. O produto desejado (0,048 g, 86%) foi obti-do como um sólido amarelo pálido. LRMS (APCI pos) m/e 680 (M+1).
Etapa E: Preparação de 2-(cicloexilmetil)-5-(3-fluoro-4-(1-(4-me-toxibenzil)-3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona: Uma suspensão de 2-(cicloexilmetil)-5-(3-fluoro-4-(3-iodo-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona (0,025 g, 0,037 mmol), ácido 4-(morfolina-4-carbo-nil)fenilborônico (0,010 g, 0,044 mmol), Pd(PPh3)4 (0,002 g, 0,002 mmol) ecloreto de lítio (0,006 g, 0,147 mmol) em dioxano (1 mL) e 2 M de Na2CO3aquoso (1 mL), foi agitada a 100°C durante 35 minutos e em seguida emtemperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi dividida entreEtOAc e H2O. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (1 x). As camadas orgânicas combinadas foram secadasem Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 0,027 g produto cru comouma goma amarela. O material cru foi utilizado sem outra purificação na eta-pa seguinte. LRMS (APCI pos) m/e 743 (M+1).
Etapa F: Preparação de 2-(cicloexilmetil)-5-(3-fluoro-4-(3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilM H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-metilpiri-midin-4(3H)-ona: Uma solução de 2-(cicloexilmetil)-5-(3-fluoro-4)-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilówfenil)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona (0,027 g, 0,0363 mmol) em TFA (1 mL), foiagitada a 60°C durante 3 minutos e em seguida em temperatura ambientedurante a noite. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foidividido entre EtOAc e NaHCO3 saturado. As camadas foram separadas e acamada aquosa foi re-extraída com EtOAc (1x). As camadas de EtOAc com-binadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto crufoi purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com 10:1CH2CI2/MeOH. O produto foi obtido (17,3 mg; 76%) como um sólido amarelo.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,89(m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 4H), 6,43 (d, 1H), 3,60 (m, 8H), 3,53 (s,3H), 2,73 (d, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,82-1,59 (m, 5H), 1,34-0,99 (m, 5H). LRMS(APCI pos) m/e 623 (M+1).
Exemplo 92
2-(4-fluorofenil)-N-(2-(3-metil-1H-pirazoloí3.4-b1piridin-4-ilóxi)Dirimidin-5-in-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida<formula>formula see original document page 234</formula>
Etapa A: 1 -(4-metoxibenzil)-3-metil-4-(5-nitropirimidin-2-ilóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina: Um frasco de 100 mL, foi carregado com 1-(4-metoxi-benzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol (1,00 g, 3,71 mmols obtidos apartir do Exemplo 5, etapa B), 2-cloro-5-nitropirimidina (0,592 g, 3,71mmols), carbonato de césio (1,21 g, 3,71 mmols) e DMF (20 mL). A soluçãofoi permitida agitar em temperatura ambiente durante a noite durante 16,5horas. O produto cru foi isolado por filtração e cromatografia flash (EtOAc /Hexano 1:2) para proporcionar 0,44 g (29%) do produto desejado. LRMSM+1 (393,0) observado.
Etapa B: 2-(1 -(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)pirimidin-5-amina: Um frasco com base arredondada de 250 mL, foi car-regado com 1-(4-metoxibenzil)-3-metil-4-(5-nitropirimidin-2-ilóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (,420 g, 1,07 mmol), diidrato de SnCI2 (1,45 g, 6,42 mmols), eEtOH (100 mL). A mistura reacional foi aquecida a 70°C sob nitrogênio du-rante 2 horas, em seguida concentradas em vácuo. O resíduo foi diluído comEtOAc, água, e salmoura. Na2CO3 saturado aquoso foi adicionado até que opH estivesse na faixa de 9-10. As fases orgânicas combinadas foram seca-das (Na2SO4). O produto foi isolado por filtração e cromatografia flash (EtO-Ac / MeOH 95:5) para proporcionar 0,10 g (25%). LRMS M+1 (363,0) obser-vado.
Etapa C: 2-(4-fluorofenil)-N-(2-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)pirimidin-5-il)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparadopelo processo de 2 etapas (Exemplo 19, Etapa D e Exemplo 13 Etapa D) deácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico (0,103 g, 0,442mmol obtido a partir do Exemplo 19, etapa C), e 2-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)pirimidin-5-amina (,04 g, 0,110 mmol).O material cru foi purificado por TLC preparativa (espessura de 1,0 mm, E-tOAc) para proporcionar 2,3 mg (9%) do produto desejado. LRMS M+1(459,0) observado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 11,88 (s, 1 Η), 9,04 (s, 2H),8,51 (br s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,94(m, 1H), 2,50 (s, 3H).
Exemplo 93
N-(4-(3-(4-(Dimetilamino)piperidin-1-iO-1H-pirazolo^^fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 235</formula>
Etapa A: Preparação de 1-(4-(4-amino-2-fluorofènóxi)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-amm Umfrasco com base arredondada de 100 mL, foi carregado com 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H^irazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina(50,0 mg, 0,102 mmol, preparado no Exemplo 7, etapa B), N,N-dimetil-piperidin-4-amina (39,2 mg, 0,306 mmol), iodeto de cobre(l) (3,88 mg,0,0204 mmol), ácido (S)-pirrolidina-2-carboxílico (4,70 mg, 0,0408 mmol),K2CO3 (70,5 mg, 0,510 mmol) e DMF (10 mL). A mistura reacional foi agitadadurante a noite a 100°C. Por conseguinte, a reação foi resfriada em tempera-tura ambiente e dividida entre EtOAc e H2O. As fases foram separadas e afase aquosa foi re-extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadasforam secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas para produzir um produtocru. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/7 M deNH3 em MeOH de 50/1 a 10/1, v/v) para proporcionar o produto (35,8 mg,71,6%). LRMS (APCI pos): >98% de pureza, 254 nm, m/e 491 (M+1).
Etapa B: Preparação de N-(4-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofe-nil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Um frasco com base arredon-dada de 100 mL, foi carregado com 1-(1-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina (35,8mg, 0,07298 mmol), ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxíliço (25,63 mg, 0,1095 mmol), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (69,95 mg, 0,3649 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1 -ol (49,30 mg, 0,3649 mmol), N-etil-N-isòpropilpropan-2-amina(47,16 mg, 0,3649 mmol) e DMF (5 mL). A mistura reacional foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. Por conseguinte, a reação foi divididaentre EtOAc e H2O. As fases foram separadas e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas(Na2SO4), filtradas e concentradas para produzir um produto cru. O produtocru foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/7 M de NH3 em Me-OH de 100/1 a 10/1, v/v) para proporcionar o produto (33,1 mg, 64,18%).LRMS (APCIpos): m/e 707 (M+1).
Etapa C: Preparação de N-(4-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Um frasco com base arredondada de 50 mL,foi carregado com N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-(dimetilamino)pipéridin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-
diidropiridazina-4-carboxamida (33,1 mg, 0,0468 mmol) e CF3COOH (5 mL).A mistura reacional foi agitada durante a noite a 80°C. Por conseguinte, osolvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílicagel (DCM/7 M de NH3 em MeOH de 50/1 a 10/1, v/v) para proporcionar oproduto (18,3 mg, 66,6%). LRMS (APCI pos): >99% de pureza, 254 nm, m/e587 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 11,83 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,42 (d,1H), 8,28 (d, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,41 (d, 1H),7,21 - 7,33 (m, 3H), 6,20 (d, 1H), 4,12 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,63 (m, 1H),2,47 (s, 6H), 2,01 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).Exemplo 94
N-(3-fluoro-4-(3-(piDeridin-4-il)-1H-pirazolor3.4-blDiridin-4-ilóxi)fenNorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 237</formula>
Um frasco com base arredondada de 50 mL, foi carregado com4-(4-(2-fluoro-4-(2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamido)fenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3HI)piperidina-1 -carbo-xilato de terc-butila (30,0 mg, 0,0393 mmol) (Exemplo 105, etapa D) eCF3COOH (5 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite a 80°C.
Por conseguinte, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cro-matografia em sílica gel (DCM/7 M de NH3 em MeOH de 50/1 a 10/1, v/v)para proporcionar o produto (19,5 mg, 91,3%). LRMS (APCI pos): >99% depureza, 254 nm, m/e 544 (M+1). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3 + CD3OD, 50/50,v/v) 6 11,94 (s, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,28 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 7,62 (m, 2H),7,46 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,24 - 7,32 (m, 2H), 6,16 (d, 1H), 3,64 (m, 1H),3,50 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,25 (m, 2H).
Exemplo 95
N-benzil-N-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolof3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil) acetamida
<formula>formula see original document page 237</formula>
Etapa A: Preparação de (E)-4-(benzilidenoamino)-2-fluorofenol:
Em uma solução agitada de 4-amino-2-fIuorofenol (1,27 g, 10 mmols) em 30mL de tolueno em temperatura ambiente sob nitrogênio em um mecanismode Dean Stark foi adicionado benzaldeído (1,01 ml, 10 mmols) seguido pormonoidrato de ácido p-toluenossulfônico (38 mg, 0,2 mmol). A mistura foiaquecida em refluxo durante 4 horas. A reação foi resfriada em temperaturaambiente e um sólido cristalizado fora da mistura reaciónal. A mistura foi res-friada a O0C, e em seguida foi filtrada e os sólidos enxaguados com tolueno.Os cristais castanhos isolados foram secados sob alto vácuo (1,5 gm, 70%de rendimento).
Etapa B: Preparação de N-benzil-N-(3-fluoro-4-hidroxifenil) ace-tamida: Em uma solução agitada de (E)-4-(benzilidenoamino)-2-fluorofenol(430 mg, 2 mmols) em 1 mL de ácido acético glacial a O0C sob nitrogênio, foiadicionada uma solução de complexo de trimetilamina/borano (160 mg, 2,2mmols) em 1 mL gota a gota de ácido acético glacial por seringa. Depois daadição completa, a reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente efoi em seguida aquecida durante a noite em refluxo. 6N de NaOH foram emseguida adicionados até que o pH fosse neutro. A solução aquosa foi extraí-da com éter, e os extratos de éter combinados foram secados (MgSO4), fil-trados e concentrados. O material foi carregado em uma coluna Biotage 40Scom diclorometano e eluído com 4/1 hexanos/EtOAc para proporcionar oproduto como um sólido branco (200 mg, 39% de rendimento).
Etapa C: Preparação de N-benzil-N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxiben-zil)-3-metil-1H-pírazolo[3,4-b]pÍridin-4-ilóxi)fenil)acetamida: Em uma soluçãoagitada de N-benzil-N-(3-fluoro-4-hidroxifenil)acetamida (34 mg, 0,13 mmol)e 1-(4-metoxibenzil)-4-cloro-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (29 mg, 0,1mmol) (preparado no Exemplo 43, etapa E) em 400 μΙ_ de bromobenzenoem um frasco de reação tamponado, foi adicionado DMAP (25 mg, 0,20mmol). A solução foi aquecida durante a noite a 150°C. A reação foi resfria-da em temperatura ambiente e carregada em uma coluna Biotage 12S comdiclorometano, e eluída com acetato de etila para fornecer o produto deseja-do como um sólido castanho (38 mg, 74% de rendimento).
Etapa D: Preparação de N-benzil-N-(3-fluoro-4-(3-metil-1H-pira-zolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)acetamida: Em um frasco que contém N-benzil-N-(3-fluoro-4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)acetamida (38 mg, 0,074 mmol) em temperatura ambiente sob um tubo desecagem, foi adicionado TFA (2 mL). A mistura foi aquecida a 50°C e agita-da durante 4 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e con-centrada. O resíduo foi tratado com 5 mL de carbonato de sódio a 10% e emseguida 5 mL de diclorometano. A mistura foi agitada rapidamente e as ca-madas separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano e as ca-madas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concen-tradas. O material cru foi carregado em uma coluna Biotage 12S com diclo-rometano e eluído com 7/3 EtOAc/hexanos para fornecer o produto desejadocomo uma espuma branca (17 mg, 59% de rendimento). 1H RMN (400 MHz1CDCI3) δ 11,68 (br s, 1H), 8,35 (m, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,23 (m, 3H), 6,93 (m,2H), 6,16 (d, 1H), 4,93 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,00 (br s, 3H). LCMS (APCI+):m/z 391 (M+1) detectado.Exemplo 96
N-(2.5-difluoro-4-(3-metil-1 H-pirazolof3.4-blDiridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
Etapa A: 4-(2,5-difluoro-4-nitrofenóxi)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina: Um frasco de 100 mL, foi carregado com 1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol (1,00 g, 3,71 mmols obti-dos a partir do Exemplo 5, etapa B), 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenzeno (1,32 g,7,43 mmols), carbonato de potássio (1,03 g, 7,43 mmols) e DMF (25 mL). Asolução foi permitida agitar em temperatura ambiente durante a noite duran-te 3 dias. O material cru foi isolado por filtração e cromatografia flash (EtOAc/ Hexano 1:3) para proporcionar 2,50 g (55%) do produto desejado. LRMSM+1 (426,9) observado.
Etapa B: 2,5-difluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)anilina: Preparado pelo processo do Exemplo 92, EtapaB, utilizando-se 1-(4-metoxibenzil)-4-(2,5-difluoro-4-nitrofenóxi)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (2,50 g, 5,86 mmols). O material cru foi purificado porcromotografia em sílica gel (EtOAc/Hexano 1:2) para proporcionar 0,75 g(35%) do produto desejado. LRMS M+1 (397,1) observado.
Etapa C: N-(2,5-difluoro-4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Carregadoum frasco com base arredondada de 100 mL com ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico (0,103 g, 0,442 mmol obtido a partir doExemplo 19, etapa C), e CH2CI2 (10 mL). Cloreto de oxalila em DCM (2M)(2,84 ml, 5,68 mmols) e DMF (3 gotas) foi adicionado. A mistura reacional foiagitada durante 1 hora e concentrada. O material cru foi re-suspenso emDCM e 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-2,5-di-fluorobenzenamina (0,750 g, 1,89 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,0231g, 0,189 mmol) e trietilamina (0,287 g, 2,84 mmols) foram adicionados. Amistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, emseguida diluída com água e DCM. À camada orgânica foi lavada com sal-moura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material cru foipurificado por cromatografia, eluindo com EtOAc e concentrado. Ao materialcru em um RBF de 25 mL foi adicionado TFA (3 mL). A mistura foi aquecidaa 70°C durante 2 horas, em seguida resfriada em temperatura ambiente econcentrada. O resíduo foi triturado com DCM/MeOH 1:1 (5 mL) para pro-porcionar 461 mg (46%) do produto desejado. LRMS M+1 (493,1) observa-do. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 12,14 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,43 (m, 1H),8,36 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 2H),6,35 (d, J = 5 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H).
Exemplo 97
N-(2.3-difluoro-4-(3-metil-1H-pirazoloí3 4-blDiridin-4-ilóxi)fenin-2-(4-fluorofe-nil)-3-oxo-2.3-diidroDiridazina-4-carboxamida
Etapa A: 1-(4-metoxibenzil)-4-(2,3-difluoro-4-nitrofenóxi)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina: Preparado de acordo com o procedimento do Exem-pio 96, substituindo-se 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenzeno (1,51 g, 8,54 mmols)por 1 ,2,4-trifluoro-5-nitrobenzeno para fornecer 2,24 g (67%) do produto de-sejado. LRMS M+1 (426,9) observado.
Etapa B: 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-2,3-difluorobenzenamina: Preparado por processo do Exemplo 92 Eta-pa B, substituindo-se 1 -(4-metoxibenzil)-4-(2,3-difluoro-4-nitrofenóxi)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (2,24 g, 5,25 mmols). O material cru foi purificadopor cromatografia (EtOAc/Hexano 1:2) para proporcionar 1,00 g (45%) comouma mistura do produto desejado e o produto de orto SnAr. O material cru foi na próxima etapa sem purificação. LRMS M+1 (397,1) observado.
Etapa C: N-(2,3-difluoro-4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Prepa-rado por processo do Exemplo 9 Etapa C, substituindo-se 4-(1-(4-metoxi-benzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-2,3-difluorobenzenamina (15 mg, 0,0378 mmol). O material cru foi purificado por TLC preparativa (espes-sura de 1,0 mm, EtOAc/Hexano 3:1) para proporcionar 4,3 mg (20%) do pro-duto desejado. LRMS M+1 (493,3) observado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,30 (m, 1H),7,68 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,35 (d, J = 5 Hz, 1H), 2,62(s, 3H).
Exemplo 98
N-(4-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-1H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-oxo-3-azabiciclor3.1.01hexano-1-carboxamida
<formula>formula see original document page 241</formula>
Etapa A: Preparação de N-alil-4-fluorobenzenamina: Uma sus-pensão de 4-fluorobenzenamina (25 g, 225 mmols), 3-bromoprop-1-eno(19,0 ml, 225 mmols) e K2CO3 (31,1 g, 225 mmols), foi agitada em THF (1L)durante 2 dias. Água (20 mL) e EtOAc (1L) foram adicionados na misturareacional. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, secadacom Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna flash (20% de EtOAc em hexano) para proporcionar o produto(16 g, 47,0% de rendimento) como um óleo íaranja.
Etapa B: Preparação de 3-(alil(4-fluorofenil)amino)-3-oxopropa-noato de metila: 3-Cloro-3-oxopropanoato de metila (9,4 ml, 87 mmols) foiadicionado em uma solução de N-alil-4-fluorobenzenamina (12 g, 79 mmols),DIEA (15 ml, 87 mmols) e DMAP (0,97 mg, 7,9 mmols) em CH2CI2 (200 mL)a O0C sob nitrogênio. A reação foi agitada a 0°C durante 1 hora. A misturareacional foi vertida em gelo e água, extraída com CH2CI2, lavada com NaH-CO3 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada comNa2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna flash (50% de EtOAc em hexano) para proporcionar o produto (18,3g, 92% de rendimento) como óleo marrom.
Etapa C: Preparação de metila 3-(4-fluorofenil)-2-oxo-3-aza-bici-clo[3.1.0]hexano-1-carboxilato: Uma solução de 3-(alil(4-fluorofenil)amino)-3-oxopropanoato de metila (10 g, 39,7 mmols) em ácido acético (50 mL) foiadicionada em uma suspensão de diidrato de acetato de manganês(lll) (21g, 79,7 mmols) e monoidrato de acetato de cobre (II) (7,9 g, 39,7 mmols) emácido acético (200 mL). A reação foi agitada durante 3 dias, em seguida ex-tinguida com solução de bisulfito de sódio aquosa a 10% (100 mL). A misturareacional foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso saturado, sal-moura, secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna flash (50% de EtOAc em hexano) para propor-cionar o produto (1,2 g, 12% de rendimento) como um pó marrom. LRMS(APCI pos) m/e 250,1 (M+1).
Etapa D: Preparação de ácido 3-(4-fluorofenil)-2-oxo-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1-carboxílico: LiOH (0,2 g, 8,4 mmols) foi adicionado emuma suspensão de 3-(4-fluorofenil)-2-oxo-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1-carbo-xilato de metila (1,2 g, 4,8 mmols) em THF (20 mL) e água (1 mL). A reaçãofoi agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi vertida em água e a solu-ção trazida para o pH 4 com 1M de HCI. A mistura foi extraída com EtOAc,lavada com salmoura, secada com Na2SO4, filtrada e concentrada para pro-porcionar o composto título (1 g, 79% de rendimento) como um sólido mar-rom claro. LRMS (APCI pos) m/e 235,9 (M+1).
Etapa E: Preparação de N-(4-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3I4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(4-fluorofe-nil)-2-oxo-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1 -carboxamida: Uma solução de i-(1 -(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenóxÍ)-1H-pirazolo[3)4-b]piridin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina (39 mg, 0,079 mmol, obtida a partir do Exemplo 93,Etapa A), ácido 3-(4-fluorofenil)-2-oxo-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1-carboxí-lico (37 mg, 0,16 mmol), EDCI (91 mg, 0,48 mmol) e HOBT (64 mg, 0,48mmol), foi agitada em DMF (10 mL) durante 12 horas. A mistura reacional foivertida em NH4CI aquoso saturado e extraída com EtOAc. A camada orgâni-ca foi lavada com NaHCO3, LiCI aquoso a 10%, secada com Na2SO4, filtradae concentrada. O resíduo foi purificado com flash sílica gel cromatografia(5% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar o produto (30 mg, 53%) comoum sólido branco. LRMS (APÇI pos) m/e 708,3 (M+1).
Etapa F: Preparação de N-(4-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-oxo-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1-carboxamida: Uma solução de N-(4-(1-(4-metoxiben-zil)-3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-1 H-pirazotofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-oxo-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1-carboxamida (30mg, 0,042 mmol), foi aquecida em TFA (2 mL) durante 4 horas. TFA em ex-cesso foi evaporado e o resíduo foi purificado em uma coluna SCX (7N deamônia em MeOH) para proporcionar o produto (17 mg, 68% de rendimento)como um sólido amarelo. LRMS (APCI pos) m/e 588,2 (M+1). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ 10,50 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,78 - 7,90 (m, 1H),7,40 - 7,60 (m, 2H), 7,00 - 7,40 (m, 4H), 6,10 - 6,20 (m, 1H), 4,00-4,20 (m,4H), 3,70 - 3,80 (m, 1.H), 2,80 - 3,00 (m, 4H), 2,40 (s, 6H), 1,20 - 2,10 (m, 5H).Exemplo 99
N-(3-fluoro-4-(3-(piperazin-1-il)-1H-pirazolo^^fluorofenil)-2-oxo-3-azabiciclor3.1 .OIhexano-1 -carboxamida
<formula>formula see original document page 244</formula>
Etapa A: Preparação de 4-(1-(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(3-(4-fluorofenil)-2-oxo-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1-carboxamido)fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: Uma soluçãode 4-(1-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1H-pÍrazolo[3,4-b)piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,182 mmol, obtidos apartir do Exemplo 82, Etapa A), ácido 3-(4-fluorofenil)-2-oxo-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1-carboxílico (85,7 mg, 0,365 mmol, obtida a partir do Exem-plo 98, Etapa D), EDCI (210 mg, 1,09 mmol) e HOBT (148 mg, 1,09 mmol)foi agitada em DMF (6 mL) durante 12 horas. A mistura reacional foi vertidaem NH4CI aquoso saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foilavada com NaHCO3 aquoso saturado, LiCI aquoso a 10%, secada comNa2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografiaflash em sílica gel (5% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar o produto(100 mg, 71,6% de rendimento) como um sólido branco. LRMS (APCI pos)m/e 766,2 (M+1).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-(4-fluorofeni|)-2-oxo-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1-carboxamida: Uma solução de 4-(1-(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(3-(4-fluorofenil)-2-oxo-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1 -carboxamido)fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg,0,131 mmol), foi aquecida em TFA (4 mL) durante 12 horas. TFA em exces-so foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash(20% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar o produto N-(3-fluoro-4-(3-(piperazin-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-(4-fluorofenil)-2-oxo-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-1 -carboxamida (32 mg, 44,9% de rendimento) comoum sólido amarelo. LRMS (APCI pos) m/e 546,3 (M+1). 1H RMN (DMSO-de,400 MHz) δ 12,90 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 8,88 (s, br, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,92(d, 1H), 7,60 - 7,69 (m, 2H), 7,47 - 7,53 (m, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 6,16 -6,22 (d, 1H), 4,09-4,17 (m, 1H), 3,77 - 3,80 (m, 1H), 3,50 - 3,60 (m, 1H), 3,35- 3,40 (m, 1H), 3,22- 3,33 (m, 4H), 3,16 - 3,21 (m, 1H), 2,66 - 2,74 (m, 1Ή),1,80-1,84 (m, 1H), 1,46 -1,52 (m, 1H), 1,06 -1,12 (m, 1H).
Exemplo 100
N-(2-cloro-5-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-flu-orofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 245</formula>
Etapa A: 1-(4-metoxibenzil)-4-(5-cloro-2-fluoro-4-nitrofenóxi)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina: Feita de acordo com o procedimento do E-xemplo 96, Etapa A substituindo-sê 1-cloro-4,5-difluoro-2-nitrobenzeno(0,791 g, 4,08 mmols feito a partir de US20040082784) por 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenzeno para fornecer o produto desejado (1,59; 96%). LRMS M+1(443,0) observado.
Etapa B: 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-2-cloro-5-fluorobenzenamina: Preparado pelo processo do Exemplo 92,Etapa B, substituindo-se 1-(4-metoxibenzil)-4-(5-cloro-2-fluoro-4-nitrofenóxi)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1,59 g, 3,59 mmols). A mistura reacionalfoi diluída com EtOAc (250 mL) e Na2CO3 saturado (50 mL) foi adicionado.Os sólidos foram filtrados através de um tampão de celite e a camada orgâ-nica foi secada em sulfato de sódio e concentrada para fornecer o produtodesejado (1,25 g, 85%). O material cru foi utilizado na próxima etapa sempurificação. LRMS M+1 (413,0) observado.
Etapa C: N-(2,3-difluoro-4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Prepa-rado pelo processo do Exemplo 9, Etapa C, substituindo-se 4-(1-(4-metoxi-benzil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-2-cloro-5-fluorobenzenamina(0,500 g, 1,21 mmol). O material cru foi purificado por HPLC de fase reversapara proporcionar 17,7 mg (3%). LRMS M+1 (508,9) observado. 1H RMN(400 MHz, CDCI3) δ 12,31 (s, 1H), 8,69 (d, J = 12 Hz, 1H), 8,41 (m, 2H), 8,28(d, J = 5 Hz1 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1 Hj1 7,69 (m, 3H), 7,43 (t, J = 8 Hz, 2H),6,34 (d, J = 5 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H)
Exemplo 101
N-(3-fluoro-4-(3-(1-metilpiperidin-4Hlamino)-1H-pÍrazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)- 10 fenin-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 246</formula>
Etapa A: Preparação de 4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 -(4-metoxi-benzil)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina: Uma mistu-ra de 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluoro-benzenamina (0,10 g, 0,20 mmol; preparada como no Exemplo 7, Etapa B),1-metilpiperidin-4-amina (0,070 g, 0,61 mmol), ácido (S)-pirrolidina-2-carboxílico (9,4 mg, 0,82 mmol), Cul (7,8 mg, 0,041 mmol) e K2CO3 (0,14 g,1,0 mmol), foi aquecida em DMSO (4 mL) com tubo selado a 100°C durante17 horas. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e trata-da com CH2CI2, lavada com água, secada em MgSO4, e concentrada paraproduzir material cru que foi purificado por cromatografia de coluna flash emsílica gel (10% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar 49 mg (50%) doproduto desejado. LRMS (ESI pos) m/e 477,1 (M+1).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(1-metilpiperidin-4-ila-mino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidro-piridazina-4-carboxamida: Preparado por um processo de 2 etapas a partirde 4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina e ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidro-piridazina-4-carboxílico (preparado como no Exemplo 19, Etapa C) de acor-do com o procedimento descrito para o Exemplo 21, Etapas A e B, a não serque o cru fosse tratado com NaHCO3 aquoso). O cru foi enxaguado comEt2O para proporcionar 34 mg (96%) do produto desejado. LRMS (ESI pos)m/e 573,0 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3/CD3OD) δ 8,39 (d, IM),. 8,32 (d,1H), 8,14 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,28(t, 2H), 6,12 (d, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,46 (s, 3H),2,25 (m, 2H), 1,73 (m, 2H); 19F-RMN (376 MHz, CDCI3/CD30D) δ 113,8, -128,4.
Exemplo 102.
2-(benzord1oxazol-2-il)-N-(4-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-1 H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)acetamida
<formula>formula see original document page 247</formula>
Preparado por um processo de 2 etapas a partir de 1-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina (preparado como no Exemplo 93, Etapa A) e ácido2-(benzo[d]oxazol-2-il)acético de acordo com o procedimento do Exemplo21, Etapas A e B, a não ser que o cru fosse tratado com solução de NaHCO3aquosa para remover TFA. O cru foi enxaguado com Et2O para proporcionar13 mg (80%) do produto desejado. LRMS (ESI pos) m/e 530,1 (M+1). 1H-RMN (400 MHz1 CD3OD/CDCI3) δ 8,20 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,72 (m, 1H),7,60 (m, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,30 (t, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,15 (m, 2H), 2,95 (t,3H), 2,64 (s, 6H), 2,09 (m, 2H), 1,84 (m, 2H); 19F-RMN (376 MHz,CD3OD/CDCI3) δ -128,7.Exemplo 103
(S)-N-(4-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 248</formula>
Etapa A: Preparação de (S)-1-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1-(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina: Emuma solução agitada de 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (49 mg, 0,1 mmol) (preparado no E-xemplo 7, etapa B) em 300 pL de DMSO em temperatura ambiente em umfrasconete de reação tamponado, foi adicionado (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (19 uL, 0,15 mmol) seguido por K2CO3 (27 mg, 0,2 mmol), Cu(I)I (19mg, 0,01 mmòls) e L-prolina (2,3 mg, 0,02 mmol). A mistura foi aquecida a90°C durante a noite, em seguida a mistura foi resfriada em temperaturaambiente, diluída em 30 ml_ com diclorometano e lavada com H2O. A cama-da orgânica foi secada (MgSO/j), filtrada e concentrada. O produto cru foicarregado em uma coluna Biotage 12S com diclorometano e eluído com5/95 MeOH/diclorometano para fornecer o produto como um óleo castanho(9,5 mg, 20% de rendimento).
Etapa B: Preparação de (S)-N-(4-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-flüorofenil)-2-(4-flu-orofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Em uma suspensão agi-tada de ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico (prepa-rado no Exemplo 19, etapa C) (7 mg, 0,03 mmol) em 300 pL de diclorometa-no em temperatura ambiente sob nitrogênio, foi adicionado DIEA (10 pL,0,06 mmol) seguido por EDCI (5,7 mg, 0,03 mmol) e HOBT-H2O (4,6 mg,0,03 mmol). Depois de agitar durante 10 minutos, uma solução de (S)-1-(1-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (9,5 mg, 0,02 mmol) em 300 pL de diclorome-tano foi adicionada. Depois de agitar durante a noite, a reação foi diluída a30 mL com CH2CI2 e lavada com solução de carbonato de sódio a 10%. Ascamadas orgânicas foram secadas (MgSO4)1 filtradas e concentradas. Oproduto cru foi carregado em uma coluna Biotage 12S com diclorometano eeluído com um gradiente de etapa de diclorometano (150 mL), 2,5/97,5 Me-OH/diclorometano (150 mL) e 5/95 MeOH/diclorometano (200 mL) para pro-porcionar o produto desejado como um óleo castanho (14 mg, 100%).
Etapa C: Preparação de (S)-N-(4-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Em um frasco que contém (S)-N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-cárboxamída(14 mg, 0,02 mmol) em temperatura ambiente sob um tubo de secagem, foiadicionado TFA (1 mL), e a mistura reacional foi aquecida a 50°C durante anoite. Depois de resfriar, a reação foi concentrada até a secura e em seguidare-dissolvida em 5 mL de diclorometano, aos quais 5 mL de carbonato desódio a 10% foram adicionados. Depois de agitar durante alguns minutos, ascamadas foram separadas e os orgânicos foram lavados com carbonato desódio a 10%. Os orgânicos foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados até um óleo cru. Biotage 12S com gradiente de etapa de diclorometano (100mL), 5/95 MeOH/diclorometano (100 mL), e 9/1 diclorometano/MeOH (200mL) eluído o produto. O produto que contém frações foi agrupado e concen-trado até um sólido amarelo (4,2 mg, 36%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ11,83 (br s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,40(m, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,16 (d, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,56 (m, 1H),2,87 (m, ÍH), 2,30 (s, 6H), 2,20 (m, 1H), 1,94 (m, 1H). LCMS (APCI+): m/z573 (M+1) detectado.Exemplo 104
(R)-N-(4-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidifluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 250</formula>
Etapa A: Preparação de (R)-1-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1-(4-metoxibenzil)-1H^irazolo[3,4-b]piridin-3-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amin Emuma suspensão agitada de 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (49 mg, 0,1 mmol) (preparado de acor-do com o Exemplo 7, etapa B) e (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (23 mg,0,2 mmol) em 300 μΙ_ de THF em temperatura ambiente em um frasconetede reação tamponado, foi adicionado Binap racêmico (9 mg, 0,015 mmol)seguido por NaOtBu (14 mg, 0,15 mmol) e 18-coroa-6 (40 mg, 0,1499mmol). A reação purgada com gás de nitrogênio e em seguida mantida sobum balão de nitrogênio. Pd(dba)2 (6 mg, 0,01 mmol) foi em seguida adicio-nado e a reação foi selada e aquecida a 40°C. Depois de agitar durante 72horas, a reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída em 30 mLcom diclorometano e lavada com solução de carbonato de sódio a 10%. Osorgânicos foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados. O resíduo mar-rom foi dissolvido em um mínimo de diclorometano e carregado em uma co-luna Biotage 12S. A coluna foi eluída com 95/5 diclorometano/MeOH parafornecer o produto como uma espuma castanha (40 mg, 84%).
Etapa B: Preparação de (R)-N-(4-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Realizada de acordo com oprocedimento do Exemplo 103, Etapa B, substituindo-se (R)-1-(1-(4-meto-xibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-N,N-dimetil-pirrolidin-3-amina por (S)-1-(1-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina. O produto foi iso-lado como um óleo castanho (36 mg, 99%).
Etapa C: Preparação de (R)-N-(4-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]-piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Realizada de acordo com o procedimento doExemplo 103, Etapa C, substituindo-se (R)-N-(4-(3-(3-(dimetilamino) pirroli-din-1 -il)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida por (S)-N-(4-(3-(3-(dime-tilamino)pirrolidin-1 -il)-1 -(4-metoxibenzil)-1H-pirazold[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida. O ma-terial cru foi purificado para fornecer o produto como um sólido amarelo (11mg, 37%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 11,83 (br s, 1H), 10,25 (br s, 1H),8,43 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,22 (brs, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,40 (d,1H), 7,25 (m, 3H), 6,15 (d, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,57 (m, 1H),2,88 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,20 (m, 1H), 1,95 (m, 1H). LCMS (APCI+): m/z573 (M+1) detectado.
Exemplo 105
N-(3-Fluoro-4-(3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3.4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 251</formula>
Etapa A: Preparação de 4-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1-(4-meto-xibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5,6-diidropiridina-1 (2H)-carboxilato deterc-butila: Um frasco com base arredondada de 100 mL, foi carregado com4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenze-namina (250,0 mg, 0,5099 mmol, preparado no Exemplo 7, etapa B), 4-(4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-diidropiridina-1 (2H)-carboxilatode terc-butila (315,3 mg, 1,020 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (117,8mg, 0,1020 mmols), 1M de Na2CO3 (1,275 ml, 2,550 mmols) e DME (25 mL).A mistura reacional foi agitada durante a noite a 100°C. A reação foi resfria-da em temperatura ambiente e dividida entre EtOAc e H2O, As fases foramseparadas e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc. As camadas orgâni-cas combinadas foram secadas (Na2SO4)1 filtradas e concentradas para pro-duzir um produto cru. O material cru foi purificado por cromatografia em síli-ca gel (DCM/7 M de NH3 em MeOH de 100/1 a 10/1, v/v) para proporcionar oproduto (273,3 mg, 98%). LRMS (APCI pos): >99% de pureza, 254 nm, m/e 546 (M+1).
Etapa B: Preparação de 4-(4-(4-amino-2-fÍuorofenóxi)-1-(4-meto-xibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila:
Um frasco com base arredondada de 100 mL, foi carregado com 4-(1-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5,6-diidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (0,248 g, 0,455 mmol), 4-metilbenzenossulfonoidrazida (0,0846 g, 0,455 mmol) e tolueno (10 mL). Amistura reacional foi agitada a 100°C durante 4 dias. A reação foi resfriadaem temperatura ambiente e dividida entre EtOAc e H2O. As fases foram se-paradas e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc. As camadas orgânicascombinadas foram secadas (Na2SO4)1 filtradas e concentradas. O materialcru foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/7 M de NH3 em Me-OH de 100/1 a 10/1, v/v) para proporcionar o produto (84,3 mg, 33,9%). L-RMS (APCI pos): >96% de pureza, 254 nm, m/e 548 (M+1).
Etapa C: Preparação de 4-(4-(2-fluoro-4-(2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamido)fenóxi)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: Um frasco de basearredondada, foi carregado com 4-(1-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofe-nóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (84,3mg, 0,1539 mmol), ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carbo-xílico (108,1 mg, 0,4618 mmol, preparado de acordo com o Exemplo 19, e-tapa C), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (147,6 mg, 0,7697 mmol), 1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (104,0 mg,0,7697 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (199,0 mg, 1,539 mmol) eDMF (10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente du-rante a noite. A reação foi dividida entre EtOAc e H2O. As fases foram sepa-radas e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc. As camadas orgânicascombinadas foram secadas (NaaSO4), filtradas e concentradas para produzirum produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel(DCM/7 M de NH3 em MeOH de 50/1 a 10/1, v/v) para proporcionar o produ-to desejado (108,3 mg, 92,11%). LRMS (APCI pos): m/e 664 (M-99).
Etapa D: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(pi-peridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-iló^
diidropiridazina-4-carboxamida: Um frasco de base arredondada, foi carre-gado com 4-(1-(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(1-(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6- diidropiridazina-5-carboxamido)fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il) piperidi-na-1-carboxilato de terc-butila (74,3 mg, 0,0973 mmol), ácido 2,2,2-triflu-oroacético (111 mg, 0,973 mmol) e CH2CI2 (10 mL). A mistura reacional foiagitada em temperatura ambiente 1 hora. O solvente foi removido e o resí-duo foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/7 M de NH3 em Me-OH de 50/1 a 10/1, v/v) para proporcionar o produto (58,8 mg, 91,1%). L-RMS (APCI pos): >99% de pureza, 254 nm, m/e 664 (M+1).
Etapa E: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin^oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Um frasco de base arredondada, foicarregado com N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida (20,0 mg, 0,0301 mmol), formaldéído (0,905 mg, 0,0301 mmol),triacetoxiboroidreto de sódio (6,39 mg, 0,0301 mmol) e CH2CI2 (10 mL). Amistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. Porconseguinte, a reação foi dividida entre EtOAc e H2O. As fases foram sepa-radas e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc. As camadas orgânicascombinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas para produzirum produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel(DCM/7 M de NH3 em MeOH de 100/1 a 10/1, v/v) para proporcionar o pro-duto (16,3 mg, 79,8%). LRMS (APCI pos): >99% de pureza, 254 nm, m/e678 (M+1).
Etapa F: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(1-metilpiperÍdin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropzina-4-carboxamida: Um frasco com base arredondada de 50 ml_, foi carre-gado com N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(1-métilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida (16,3 mg, 0,0241 mmol) e CF3COOH (5 mL). A mistura reacio-nal foi agitada durante a noite a 80°C. O solvente foi removido e o resíduo foipurificado por cromatografia em sílica gel (DCM/7 M de NH3 em MeOH de50/1 a 10/1, v/v) para proporcionar o produto que foi também purificado porHPLC preparativa, para proporcionar o produto desejado (3,2 mg, 16,9%).
LRMS (APGI pos): >99% de pureza, 254 nm, m/e 558 (M+1). 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 11,94 (s, 1H), 8,24-8,36 (m, 3H), 8,03 (dd, 1H), 7,65 (m,2H), 7,49 (m,1H), 7,41 (m, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 6,31 (d, 1H), 3,62 (m,2H), 3,45 (m, 1H), 3,14 - 3,26 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,39- 2,58 (m, 2H), 2,14- 2,32 (m, 2H).
Exemplo 106
N-(3-Fluoro-4-(3-(hexaidropirrolor3.4-ctoirrol-2( 1 H)-il)-1 H-pirazolof3.4-b1 piri-din-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 254</formula>
Etapa A: Preparação de 5-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1-(4-meto-xibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ii)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carbo-xilato de terc-butila: Um frasco com base arredondada de 100 mL, foi carre-gado com 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (100 mg, 0,204 mmol, preparado no Exemplo 7, etapaB), hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila (217 mg, 1,02mmol), iodeto de cobre(l) (15,5 mg, 0,0816 mmol), ácido (S)-pirrolidina-2-carboxílico (18,8 mg, 0,163 mmol), K2CO3 (141 mg, 1,02 mmol) e DMSO (10mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite a 100°C. A reação foiresfriada em temperatura ambiente e dividida entre EtOAc e H2O. As fasesforam separadas e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc. As camadasorgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. Oproduto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/7 M de NH3em MeOH de 50/1 a 10/1, v/v) para proporcionar o produto desejado (44,8mg, 38,2%). LRMS (APCI pos): m/e 575 (M+1).
Etapa B: Preparação de 5-(4-(2-fluoro-4-(2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamido)fenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila:
Um frasco de base arredondada, foi carregado com 5-(1-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 H-pÍrazolo[3,4-b]piridin-3-il)-hexaidropirrolo[3,4-c] ~pirrol-2(1 H)-carboxilato de terc-butila (44,8 mg, 0,0780 mmol), ácido 2-(4-fluorofenij)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-çarboxílico (54,8 mg, 0,234 mmol),cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (74,7mg, 0,390 mmol), 1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-1 -ol (52,7 mg, 0,390 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (101 mg, 0,780 mmol) e DMF (10 mL). A mis-tura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reaçãofoi dividida entre EtOAc e H2O- As fases foram separadas e a fase aquosafoi re-extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram seca-das (Na2SO4), filtradas e concentradas. O material cru foi purificado por cro-matografia em sílica gel (DCM/7 M de NH3 em MeOH de 50/1 a 10/1, v/v)para proporcionar o produto (42,5 mg, 68,9%). LRMS (APCI pos): m/e 691(M-99).
Etapa C: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Um frasco de base ar-redondada, foi carregado com 5-(1-(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(1-(4-flu-orofenil)-6-oxo-1,6-diidropiridazina-5-carboxamido)fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila (42,5mg, 0,0537 mmol), ácido 2,2,2-trífluoroacético (123 mg, 1,07 mmol) e CH2CI2(10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografiaem sílica gel (DCM/7 M de NH3 em MeOH de 50/1 a 10/1, v/v) para produzirO produto (13,8 mg, 37,2%). LRMS (APCI neg): m/e 690 (Μ).
Etapa D: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-1 Η-pirazolo[3,4-ό]piridin-4-iloxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-0χό-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Um frasco de base arredondada, foi car-regado com N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-oxo-2,3-diidro-piridazina-4-carboxamida (13,8 mg, 0,0200 mmol) e CF3COOH (5 mL). Amistura reacional foi agitada durante a noite a 80°C. Ò solvente foi removidoe o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/7 M de NH3em MeOH de 50/1 a 10/1, v/v) para produzir o produto que foi também purifi-cado por HPLC preparativa para proporcionar o produto desejado (2,1 mg,13,2%). LRMS (APCI pos): >99% de pureza, 254 nm, m/e 571 (M+1). 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ 11,92 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,21 (d,1H), 8,03 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,26(d, 1H), 3,74 (d, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,08 - 3,38 (m, 6H).
Exemplo 107
N-(4-(3-(1.4-Diazepan-1 -il)-1 H-pirazolor3.4-blDiridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 256</formula>
Etapa A: Preparação de 4-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1-(4-metò-xibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila: Um frasco de base arredondada, foi carregado com 4-(1-(4-metoxi-benzil)-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (100,0mg, 0,2040 mmol, preparado de acordo com o Exemplo 7, etapa B), 1,4-dia-zepano-1-carboxilato de terc-butila (204,3 mg, 1,020 mmol), iòdeto de co-bre(l) (15,54 mg, 0,08159 mmol), ácido (S)-pirrolidina-2-carboxílico (18,79mg, 0,1632 mmol), K2CO3 (140,9 mg, 1,020 mmol) e DMSO (10 mL). A mis-tura reacional foi agitada durante a noite a 100°C. A reação foi dividida entreEtOAc e H2O. As fases foram separadas e a fase aquosa foi re-extraída comEtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtra-das e concentradas para produzir um produto cru. O produto cru foi purifica-do por cromatografia em sílica gel (DÇM/7 M de NH3 em MeOH de 50/1 a10/1, v/v) para proporcionar o produto (110,4 mg, 96,2%). LRMS (APCI pos):m/e 563 (M+1).
Etapa B: Preparação de 4-(4-(2-fluoro-4-(2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamido)fenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila: Um frasco combase arredondada de 100 mL, foi carregado com 4-(1 -(4-metòxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ii)-1,4-diazepano-1-carboxi-lato de terc-butila (110,4 mg, 0,1962 mmol), ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico (137,9 mg, 0,5887 mmol, preparado de acordocom o Exemplo 19, etapa C), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (188,1 mg, 0,9811 mmol), 1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (132,6 mg, 0,9811 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-âmina(253,6 mg, 1,962 mmol) e DMSO (25 mL). A mistura reacional foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. A reação foi dividida entre EtOAc eH2O. As fases foram separadas e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc.As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas econcentradas. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica gel(DCM/7 M de NH3 em MeOH de 100/1 a 10/1, v/v) para proporcionar o pro-duto (118,3 mg, 77,4%). LRMS (APCI pos): m/e 679 (M-99).
Etapa C: Preparação de N-(4-(3-(1,4-diazepan-1-il)-1-(4-metoxi-benzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxò-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Um frasco de base arredondada, foi car-regado com 4-(1 -(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(1 -(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-diidropiridazina-5-carboxamido)fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1,4-dia-zepano-1-carboxilato de terc-butila (118,3 mg, 0,1519 mmol), ácido 2,2,2-trifluoroacético (346,4 mg, 3,038 mmols) e CH2CI2 (10 mL). A mistura reacio-nal foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. O solvente foiremovido e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/7 Mde NH3 em MeOH de 50/1 a 10/1, v/v) para produzir o produto (60,7 mg,58,88%). LRMS (APCI pos): m/e 679 (M+1).
Etapa D: Preparação de N-(4-(3-(1,4-diazepan-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(44luorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Um frasco com base arredondada de 100 mL, foi carregadocom N-(4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-(1,4-diazepan-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofeni!)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxami-da (60,7 mg, 0,0894 mmol) e CF3COOH (5 mL). A mistura reacional foi agi-tada durante a noite a 80°C. O solvente foi removido e o resíduo foi purifica-do por cromatografia-em sílica gel (DCM/7 M de NH3 em MeOH de 50/1 a10/1, v/v) para proporcionar o produto que foi também purificado por HPLCpreparativa para proporcionar o produto (0,9 mg, 1,28%). LRMS (APCI pos):>99% de pureza, 254 nm, m/e 559 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ8,34 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,43 (t,1H), 7,30 (m, 2H), 6,27 (d, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,48 (m, 2H),3,39 (m, 2H), 2,23 (m, 2H).Exemplo 108
N-(4-(3-(3-(dimetilamino)proDilamino)-1H-pirazolof3.4-blpiridin-4-ilóxi)-3-fluoro-fenil)-2-(4-fluorofenin-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
Etapa A: Preparação de N1 -(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 -(4-meto-xibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina:Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 82, Etapa A, substitu-indo-se N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (0,13 ml, 1,02 mmols) por piperazi-na-1 -carboxilato de terc-butila. Purificado por cromatografia dé coluna emsílica gel (Biotage 25S) eluindo com 5-10% de MeOH/CHCI3 para proporcio-nar o produto desejado como óleo opaco. Rendimento: 62 mg, 65%. LRMS(APCI pos) m/e 465,2 (M+H).Etapa Β: Preparação de N-(4-(3-(3-(dimetilamino)propilamino)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxOnil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado de acordo com oprocedimento do Exemplo 82, Etapa B, substituindo-se N1-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1-(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-N3,N3-dimetil-propano-1,3-diamina (60 mg, 0,129 mmol) por 4-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperazina-1 -carboxilato deterc-butila. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílicagel (Biotage 25S) eluindo com 5-7% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar oproduto desejado como óleo amarelo. Rendimento: 55 mg a 90% de pureza,56%. LRMS (APCI pos) m/e 681,2 (M+H).
Etapa C: Preparação de N-(4-(3-(3-(dimetilamino)propilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diiridazina-4-carboxamida: Preparado de acordo com o procedimento do E-xemplo 53, Etapa B, substituindo-se N-(4-(3-(3-(dimetilamino)propilamino)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluoròfe-nil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida (55 mg, 0,0808 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b] piri-din-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. O materialcru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Biotage 12M)eluindo com 5-10% de MeOHZCH2CI2 para proporcionar o produto desejadocomo o sal de di-TFA. Rendimento 17,5 mg, 27%, 1H RMN (400 MHz, DM-SO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 11,7 (s, 1H), 9,35 (amplo s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,26(d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,68 (q, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,49 (t, 1Η),7,42 (t, 2H), 6,04 (d, 1H), 5,87 (amplo s, 2H), 3,14 (amplo m, 2H), 2,79 (s,6H), 2,01 (m, 2H). LRMS (APCI pos) m/e 561,2 (M+H).Exemplo 109
N-(3-fluoro-4-(3-(1 -metilexaidropirrolor3,4-b1pirrol-5( 1 HViD-I H-pirazolof3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazi^carboxamida
Etapa A: Preparação de 3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(1-metilexaÍdropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-iloxi) aniii-na: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 82, Etapa A,substituindo-se 1-metil-octaidropirrolo[3,4-b]pirrol (129 mg, 1,02 mmol) pórpiperazina-1-cárboxilato de terc-butila. O material cru foi purificado por cro-matografia de coluna em sílica gel (Biotage 25S) eluindo com 5-10% de Me-OH/CHCI3 para proporcionar o produto desejado como óleo opaco. Rendi-mento: 35 mg, 35%. LRMS (APCI pos) m/e 489,2 (M+H).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(1-metilexaidropirrolo [3,4-b]pirrol-5(1 H)-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3 - diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado deacordo com o procedimento do Exemplo 82, Etapa B, substituindo-se 3-fluoro-4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-(1 -metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1 H)-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)anilina (35 mg, 0,072 mmol) por 4-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1-(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila. O material cru foi purificado por cromatografia decoluna em sílica gel (Biotage 25S) eluindo com 5-7% de MeOH/CH2Cl2 paraproporcionar o produto desejado. Rendimento: 22 mg, 44%. LRMS (APCIpos) m/e 705,3 (M+H).
Etapa C: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(1-metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1 H)-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado de acordo com o proce-dimento do Exemplo 53, Etapa B, substituindo-se N-(3-fluoro-4-(1-(4-meto-xibenzil)-3-(1 -metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1 H)-il)-1 H-pirazolo[3,4-b] piri-din-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo (22
mg, 0,0312 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1 H^irazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna emsílica gel (Biotage 12M) eluindo com 2% de MeOH/CH2CI2 para proporcionaro produto desejado como sal de 2TFA. Rendimento 14 mg, 55%. LRMS(APCI pos) m/e 585,3 (M+H).
Exemplo 110
N-(3-fluoro-4-(3-(piDeridin-4-ilamino)-lH-pirazoloí3.4^1piridin-4-ilóxi)fenin-2-(4-fluorofenin-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
Preparado por um processo de 2 etapas a partir de 4-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (preparado como descrito no Exemplo101, Etapa A, utilizando-se 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila) eácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico de acordo como procedimento do Exemplo 101, Etapa Β. O material cru foi purificado porcromatografia de coluna flash em sílica gel (60% de MeOH em CH2CI2) paraproporcionar 19 mg (34%) do produto desejado. LRMS (ESI pos) m/e 559,1(M+1). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD/CDCI3) δ 8,41 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,14(d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,28 (t, 2H),6,12 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,16 (d, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,24 (d, 2H), 1,53 (m,2H); 19F RMN (376 MHz, CD3OD/CDCI3) δ-113,1, -127,7.Exemplo 111
Preparação de ±N-(3-fluoro-4-(3-((3R*,7S*)-hexaidro-1 H-pirroloí3.2-c1piridin-
5(6H)-il)-1H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenin^^diidropiridazina-4-carboxamida
Etapa A: Preparação de 1H-pirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxilato deterc-butila: Em uma mistura agitada de 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina (2,3 g, 20mmols) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (2,4 g, 20 mmols) em CH3CN (20 mL),foi adicionado anidrido de Boc (3,9 g, 18 mmols). A mistura foi agitada du-rante 18 horas em temperatura ambiente. A reação foi concentrada em vá-cuo, e em seguida purificada por Biotage Flash 40S, eluindo com 1:1 EtO-Ac/hexanos.O produto foi obtido como um óleo incolor (4,0 g, 101%).
Etapa B: Preparação de octaidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxi-lato de terc-butila: Uma mistura de 1H-pirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxilato de±(3R*,7S*)-terc-butila (0,22 g, 1,0 mmol), EtOH (10 mL) e ácido acético (5mL), foi purgada com N2, e em seguida o catalisador de Adam PtO2 (69 mg,0,30 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em um mecanismo de Parrsob H2 a 3,51 kg/cm2, durante 3 dias em temperatura ambiente. A mistura foifiltrada através de um almofada de celite, lavando-se com DCM. O filtrado foiconcentrado em vácuo, em seguida re-suspenso em DCM (10 mL) e basifi-cado com Na2CO3 aquoso saturado (10 mL). As fases foram separadas, e afase aquosa foi re-extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foramsecadas (Na2SO4)1 filtradas e concentradas. O cru foi purificado por TLCpreparativa (espessura de 2 mm, Rf = 0,31), eluindo com 10% de MeOH(contendo 7N de NH3) em DCM. Rendimento: 95 mg (42%).
Etapa C: Preparação de 5-(1-(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(1-(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-diidropiridazina-5-carboxamido)fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-octaidropirrolo[3,2-c]piridina-1 -carboxilato de ±(3R*,7S*)-terc-butila: Uma mistura de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofeni^
carboxamida (0,0706 g, 0,10 mmol, preparada de acordo com o Exemplo 63,Etapa A), octaidropirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxilato de ±(3R*,7S*)-terc-butila(0,0951 g, 0,420 mmol), iodeto de cobre(l) (0,00381 g, 0,0200 mmol), ácido(S)-pirrolidina-2-carboxílico (0,00461 g, 0,0400 mmol), K2CO3 (0,0691 g,0,500 mmol) e DMSO (10 mL), foi agitada a 100°C durante 18 horas em umvaso selado. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, água (25 mL)foi adicionada, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgâni-cas combinadas foram secadas em (Na2SO4), concentradas e purificadaspor TLC preparativa (Rf=0,28, espessura de 1 mm), eluindo com 1:1 EtO*Ac/hexanos. O produto foi obtido como um sólido ceroso (8 mg, 9%).
Etapa D: Preparação de ±N-(3-fluoro-4-(3-((3R*,7S*)-hexaidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-5(6H)-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Uma mistura de 5-(1-(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(1-(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-diidropiridazina-5-carboxamido)fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]pÍridin-3-il)-octaidropirrolo[3,2-c] piri-dina-1-carboxilato de ±(3R*,7S*)-terc-butíla (8 mg, 0,00994 mmol) e ácido2,2,2-trifluoroacético (0,498 ml, 6,46 mmols), foi aquecida a 80°C em um va-so selado durante 6 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, areação foi concentrada em vácuo, utilizando-se tolueno em TFA residual deazeótropo (2x5 mL). O resíduo resultante foi dissolvido em DCM, e purifica-do por TLC preparativa (espessura de 0,5 mm, Rf = 0,03), eluindo com 10%de MeOH (contendo 7N de NH3) em CHCI3. O produto foi obtido como um póamarelo pálido (4,5 mg, 73%). HPLC: 94% de pureza (220 nm); LRMS (E-Sl+): 100% de pureza, 220 nm, m/z 585 (M+1) detectado; 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,35 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 4 Hz1 1H), 8,22 (d, J = 5Hz, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,41 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,29(t, J = 9 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,36 (m,2H), 3,17 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,01 (m,3H).Exemplo 112
±N-(3-fluoro-4-(3-((3S*JS*)-octaidropirrolor2.3-c1piridin-6-il)-1H-pirazoloí3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenin-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-c^
Etapa A: Preparação de 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxilato deterc-butila: Preparado a partir dè 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina (2,3 g, 20 mmols)utilizando-se o mesmo procedimento descrito para o Exemplo 111 , Etapa A.O produto foi obtido como um óleo incolòr (4,0 g, 101%).
Etapa B: Preparação de octaidropirrolo[2,3-c]piridina-1-çarbo-xilato de ±(3R*,7S*)-terc-butila: Preparado a partir de 1 H-pirrolo[2,3-c] piridi-na-1-carboxilato de terc-butila (0,218 g, 1,0 mmol) utilizando-se o mesmoprocedimento como descrito para o Exemplo 111, Etapa B. Rendimento: 91mg (40%).
Etapa C: Preparação de 6-(1 -(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(1 -(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-diidropiridazina-5-carboxamido)fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-octaidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxilato de ±(3R*,7S*)-terc-butila:Preparado a partir de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b] piri-din-4-ilóxij-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida (0,0706 g, 0,10 mmol) e octaidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxilato de±(3R*,7S*)-terc-butila (0,0905 g, 0,400 mmol) de acordo com o procedimentodescrito para o Exemplo 111, Etapa C. O produto foi obtido como um sólidoceroso (14 mg, 17%).
Etapa D: Preparação de ±N-(3-fluoro-4-(3-((3S*,7S*)-octaidro-pirrolo[2,3-c]piridin-6-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-0X0-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado 6-(1 -(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(1-(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-diidropiridazina-5-carboxamido) fenó-xi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-octaidropirrolo[2,3-c]piridina-1 -carboxilato de±(3R*,7S*)-terc-butila (14 mg, 0,0174 mmol) de acordo com o procedimentodescrito para o Exemplo 111,
Etapa D. O produto foi obtido como um pó amarelo pálido (4,5mg, 42%). HPLC: 95% de pureza (220 nm); LRMS (ESI+): 100% de pureza,220 nm, m/z 585 (M+1) detectado; 1H RMN (400 MHz1 MeOD-d3) δ 8,31 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,02 (m, 1H),7,64 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,22(d, J = 6 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,34 (m, 2H),3,14 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,59 (m,1H).
Exemplo 113
1 -(benzordloxazol-2-in-N-(4-(3-(4-(dimetilamino)DÍDeridin-1 -ih-1 H-pirazolo[3,4-b1piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)cicloproDanocarboxamida
<formula>formula see original document page 265</formula>
Etapa A: Preparação de 1 -(2-hidroxifenilcarbamoil) ciclopropano-carboxilato de metila: Em uma suspensão agitada de 1 -(metoxicarbonil) ci- clopropanocarboxilato de potássio (182 mg, 1 mmol) em 3 mL de THF emtemperatura ambiente sob nitrogênio, foram adicionados 15 pL de DMF. Clo-reto de oxalila (87 μΙ_, 1 mmol) foi em seguida adicionado gota a gota líquidopor seringa. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, areação foi resfriada a 0°C e tratada com DIEA (0,497 ml, 2,85 mmols), se- guida por 2-aminofenol (104 mg, 0,951 mmol) líquido como um sólido. O ba-nho de resfriamento foi permitido fundir, e a reação foi em seguida agitadaem temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída em 30 mL,com acetato de etila e lavada com 2N de HCI1 água, bicarbonato de sódiosaturado e salmoura. Os orgânicos foram secados (MgSO4)1 filtrados e con-centrados até um sólido amarelo (147 mg, 68% de rendimento).
Etapa B: Preparação de 1-(benzo[d]oxazol-2-il)ciclopropanocar-boxilato de metila: Em uma suspensão agitada de 1-((2-hidroxifenil) carba-moil)ciclopropanocarboxilato de metila (0,147 g, 0,62 mmol) em 2,5 mL deTHF em temperatura ambiente sob nitrogênio, foi adicionada trifenilfosfina(0,361 g, 1,375 mmol) seguida por DIAD (0,2663 ml, 1,375 mmol). Depois de2 horas, a mistura reacional foi diretamente carregada em uma coluna Biota-ge 40S em THF, e foi eluída com 9/1 hexanos/EtOAc para fornecer o produ-to desejado como um óleo amarelo (132 mg, 97%).
Etapa C: Preparação de ácido 1-(benzo[d]oxazol-2-il)ciclopropa-nocarboxílico: Em uma solução agitada de 1-(benzo[d]oxazol-2-ÍI)ciclopro-panocarboxilato de metila (0,132 g, 0,6077 mmol) em 3 mL de 3:2 THRH2Oem temperatura ambiente sob nitrogênio, foi adicionado LiOH (0,02911 g,1,215 mmol). Depois de agitar em temperatura ambiente durante a noite, areação foi diluída em 30 mL com acetato de etila e lavada com 2N de HCI1-água e salmoura. Os orgânicos foram secados (MgSO4), filtrados e concen-trados até um sólido branco (100 mg, 81% de rendimento).
Etapa D: Preparação de 1-(benzo[d]oxazol-2-il)-N-(4-(3-(4-(dime-tilamino)piperidin-1 -il)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida: Em uma solução agitada de ácido 1-(benzo[d]oxazol-2-il)ciclopropanocarboxílico (3,8 mg, 0,019 mmol) em 150pL de diclorometano em temperatura ambiente sob nitrogênio, foi adicionadoDIEA (8 pL, 0,047 mmol) seguido por EDCI (4,5 mg, 0,024 mmol) e HOBT-H2O (3,6 mg, 0,024 mmol). Depois de 15 minutos, uma solução de 1-(1-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina (7,7 mg, 0,016 mmol) (preparado no Exemplo 93,Etapa A) em 150 pL de diclorometano, foi adicionada. Depois de agitar du-rante 48 horas, a reação foi diluída em 30 mL com diclorometano e lavadacom solução de carbonato de sódio a 10%. Os orgânicos foram secados(MgS04), filtrados e concentrados. O produto cru foi carregado em uma co-luna Biotage 12S com diclorometano e eluído com um gradiente de etapa dediclorometano (100 mL), 2,5/97,5 MeOH/diclorometano (100 mL) e 5/95 Me-OH/diclorometano para fornecer o produto desejado como uma espumabranca (6,6 mg, 62% de rendimento).
Etapa E: Preparação de 1-(benzo[d]oxazol-2-il)-N-(4-(3-(4-(dime-tilamino)piperidin-1-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil) ciclopro-panocarboxamida: Em um frasco que contém N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-(dimetilamino)piperidin-l -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-1 -(benzo[d]oxazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (6,6 mg, 0,01 mmol) em tem-peratura ambiente sob um tubo de secagem, foi adicionado TFA (2 mL). Areação foi aquecida durante a noite a 50°C. A reação foi resfriada em tempe-ratura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 10 mL de diclo-rometano e agitada rapidamente com 10 mL de solução de carbonato desódio a 10%. As camadas foram separadas e os orgânicos secados (Mg-SO4). O produto cru foi concentrado e o material cru foi carregado em umacoluna Biotage 12S com diclorometano. A coluna foi eluída com um gradien-te de etapa de diclorometano (150 mL) e 94,5/5/0,5 diclorometano/MeOH,hidróxido de amônio concentrado para fornecer o produto desejado como umvidro amarelo (2,7 mg, 50% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ12,17 (br s, 1H), 9,92 (br s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,73 (m, 1H),7,48 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,11 (m, 2H), 2,91 (m,2H), 2,40 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 2,08 (m, 2H), 1,96 (br m, 2H), 1,90 (m, 2H),1,74 (br m, 2H). LCMS (APCI+): m/z 556 (M+1) detectado.
Exemplo 114
N-(3-fluoro-4-(3-(4-(pirrolidin-1 -il)piperidin-1 -il)-1 H-pirazolor3.4-blpiridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
Etapa A: Preparação de 3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-(pirro-lidin-I -il)piperidin-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)anilina: Preparado deacordo com o procedimento do Exemplo 82, Etapa A, substituindo-se 4-(1-pirrolidinil)piperidina (315 mg, 2,04 mmols) por piperazina-1-carboxilato deterc-butila. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílicagel (Biotage 25S) eluindo com 7% de MeOH/CHCI3 para proporcionar o pro-duto desejado como semi-sólido laranja. Rendimento: 43 mg, 20%. LRMS(APCI pos) m/e 517,2 (M+H).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-(pirrolidin-1 -il)piperidin-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado de acordo com oprocedimento do Exemplo 82, Etapa B, substituindo-se 3-fluoro-4-(1-(4-me-toxibenzil)-3-(4-(pirrolidin-1 -il)piperidin-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)anilina (43 mg, 0,0832 mmol) por 4-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1-(4-metoxi-benzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila. Omaterial cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Biotage25S) eluindo com 5-10% de MeOHZCH2CI2 para proporcionar o produto de-sejado como sólido amarelo. Rendimento: 28,6 mg, 47%. LRMS (APCI pos)m/e 733,3 (M+H).
Etapa C: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(4-(pirroUdin-1-il)piperi-din-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-dndropiridazina-4-carboxamida: Preparado de acordo com o procedimento doExemplo 53, Etapa B, substituindo-se N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-(pirrolidin-1 -il)piperidin-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carbòxamida (28 mg, 0,0382 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida. O mate-rial cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Biotage 12M)eluindo com 5/95/0,1 MeOH/DCM/NH4OH para proporcionar o produto dese-jado como sólido amarelo pálido. Rendimento 10,4 mg, 44%. LRMS (APCIpos) m/e 613,2 (M+H).Exemplo 115
N-(4-(3-(2-((dimetilamino)metil)piperidm3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidroDiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 269</formula>
Etapa A: Preparação de 4-(3-(2-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluoroanilina: Prepa-rado de acordo com o procedimento do Exemplo 82, Etapa A, substituindo-se N-(2-piperidilmetil)-dimetilamina (145 mg, 1,02 mmol) por piperazina-1-carboxilato de terc-butila. O material cru foi purificado por cromatografia decoluna em sílica gel (Biotage 25S) eluindo com 10% de MeOH/CH2CI2 paraproporcionar o produto desejado como semi-sólido amarelo. Rendimento:9,6 mg, 9,3%. LRMS (APCI pos) m/e 505,2 (M+H).
Etapa B: Preparação de N-(4-(3-(2-((dimetilamino)metil)piperidin-1 -il)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazína-4-carboxamida: Preparado de acordocom o procedimento do Exemplo 82, Etapa B, substituindo-se 4-(3-(2-((dimetilamino)metil)piperidin-1 -il)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b] piri-din-4-ilóxi)-3-fluoroanilina (10 mg, 0,0198 mmol) por 4-(4-(4-amino-2-fluoro-fenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperazina-1 -carboxi-Iato de terc-butila. O material cru foi purificado por cromatografia de colunaem sílica gel (Biotage 12S) eluindo com 5% de MeOH/CH2CI2 para propo-rcionar o produto desejado como sólido amarelo. Rendimento: 7,2 mg, 50%.LRMS (APCI pos) m/e 721,3 (M+H).
Etapa C: Preparação de N-(4-(3-(2-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado de acordo com o procedimentodo Exemplo 53, Etapa B, substituindo-se N-(4-(3-(2-((dimetilamino)metil) pi-peridin-1 -il)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida (7,2 mg, 0,010mmol) por N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxa-mida. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel(Biotage 12M) eluindo com 5/95/0,1 MeOH/DCM/NH4OH para proporcionar oproduto desejado como sólido amarelo pálido. Rendimento 4,7 mg, 78%.LRMS (APCIpos) m/e 601,2 (M+H).
Exemplo 116
N-(5-cloro-2-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolof3.4-b1pm^orofenilV-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida~
<formula>formula see original document page 270</formula>
Etapa A: 1-(4-metoxibenzil)-4-(2-cloro-5-fluoro-4-nitrofenóxi)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina: Feito de acordo com o procedimento para oExemplo 96, Etapa A, substituindo-se 1-cloro-2,4-difluoro-5-nitrobenzeno0,826 g, 4,27 mmols feito a partir de US20040082784 substituindo-se 1-cloro-2,4-difluorobenzeno por 1-cloro-4,5-difluoro-benzeno) por 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenzeno. Obtido 1,01 g (52%) do produto desejado. LRMS M+1(442,9) observado.
Etapa B: 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-5-cloro-2-fluorobenzenamina: Preparado pelo processo do Exemplo 92,Etapa B, substituindo-se 1-(4-metoxibenzil)-4-(2-cloro-5-fluoro-4-nitrofenóxi)-
3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,850 g, 1,92 mmol). A mistura reacionalfoi diluída com EtOAc (250 mL), e Na2CO3 saturado (50 mL) foi adicionado.A solução foi filtrada através de celite e o filtrado foi secado em sulfato desódio e concentrado para fornecer o produto (0,325 g, 35%). O material crufoi utilizado na próxima etapa sem purificação.
Etapa C: N-(5-cloro-2-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-
4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Pre-parado pelo processo do Exemplo 9, Etapa C, substituindo-se 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4Hlóxi)-5-cloro-2-fluorobenze-namina (0,325 g, 0,787 mmol). O material cru foi purificado por HPLC de fa-se reversa para proporcionar 1 mg (1%) do produto desejado. LRMS M+1(508,9) observado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 12,31 (s, 1H), 8,69 (m, 1H),8,41 (m, 2H), 8,28 (m, 1H), 7,69 (m, 4H), 7,43 (m, 2H), 6,20 (m, 1H), 2,62 (s,3H)
Exemplo 117
(R)-N-(3-fluoro-4-(3-(2-(pirrolidin-1 -ilmetil)pirrolidin-1 -il)-1 H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida _
Etapa A: Preparação de (R)-3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(2-(pirrolidin-1 -ilmetil)pirrolidin-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)anilina: Pre-parado de acordo com o procedimento do Exemplo 82, Etapa A, substituin-do-se (S)-(+)-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (0,33 ml, 2,04 mmols) por pipera-zina-1-carboxilato de terc-butila. O material cru foi purificado por cromatogra-fia de coluna em sílica gel (Biotage 25S) eluindo com 7% de MeOH/CH2CI2para proporcionar o produto desejado como semi-sólido amarelo. Rendimen-to: 29,5 mg a 82% de pureza, 11,5% de rendimento. LRMS (APCI pos) m/e517,2 (M+H).
Etapa B: Preparação de (R)-N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(2-(pirroiidin-1 -ilmetil)pirrolidin-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado de acordocom o procedimento do Exemplo 82, Etapa B, substituindo-se (R)-3-fluoro-4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-(2-(pirrolidin-1 -ilmetil)pirrolidin-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)anilina (25 mg, 0,048 mmol) por 4-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperazina-1 -carboxilato deterc-butila. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílicagel (Biotage 12M) eluindo com 5% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar oproduto desejado. Rendimento: 6 mg, 17%. LRMS (APCI pos) m/e 733,3(M+H).
Etapa C: Preparação de (R)-N-(3-fluoro-4-(3-(2-(pirrolidin-1-ilme-til)pirrolidin-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado de acordo com o procedimen-to do Exemplo 53, Etapa B, substituindo-se (R)-N-(3-fluoro-4-(1-(4-meto-xibenzil)-3-(2-(pirrolidin-1 -ilmetil)pirrolidin-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida (6 mg,0,0082 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil) fe-nil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna emsílica gel (Biotage 12M) eluindo com 5/95/0,1 MeOH/DCM/NH4OH para pro-porcionar o produto desejado como semi-sólido amarelo. Rendimento 1,9 mga 90% de pureza, 34% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 11,84 (s,1H), 8,41 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,60 (q, 2H), 7,40(d, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 2H) 6,14 (d, 1H), 4,37 (amplo m, 2H), 3,95 (q, 2H),3,51 (m, 2H), 3,04 - 2,74 (amplo m, 6H), 2,33 (m, 2H), 2,01 (m, 2H). LRMS(APCI pos) m/e 613,2 (M+H).
Exemplo 118
N-(3-fluoro-4-(3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2-diidropiridina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 272</formula>
Preparado por um processo de 2 etapas a partir de 4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 -(4-metoxibenzi|)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (preparado no Exemplo 101, etapa A) e ácido 1-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-1,2-diidropiridina-3-carboxílico (preparado a partir de 2-oxo-2H-piran-3-carboxilato de metila com 4-fluoroanilina e seguido por hidrólise utili-zando-se os métodos descritos na Publicação US No. 2005/0239820) deacordo com o procedimento do Exemplo 101. O cru foi enxaguado com EtaOpara proporcionar 14 mg (73%) do produto desejado. LRMS (ESI pos) m/e572,0 (M+1). 1H-RMN (400 MHz1 CD3OD/CDCI3) δ 8,72 (d, 1H), 8,24 (d, 1H),8,02 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,38(m, 3H), 6,72 (m,ΊΗ), 6,12 (d, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,88 (d, 2H), 2,35 (s, 3H),2,24 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 1,62 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, CD3OD/CDÇI3)δ-112,6, -128,0.
Exemplo 119
N-(3-fluoro-4-(3-(metil(1-metilpiDeridin-4-il)amino)-1H-Dirazoíor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidroDiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 273</formula>
Preparado por um processo de 2 etapas a partir de 4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-N-metil-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (preparado como descrito no Exemplo 101, Etapa A,utilizando-se N1I -dimetilpiperidin-4-amina) e ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico de acordo com o procedimento do Exemplo101, Etapa Β. O cru foi enxaguado com Et2O para proporcionar 5,9 mg(55%) do produto desejado. LRMS (ESI pos) m/e 587,0 (M+1). 1H-RMN (400MHz, CD3OD/CDCI3) δ 8,42 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H),7,64 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,26 (m, 3H), 6,20 (d, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,98 (m,2H), 2,90 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,81 (m, 2H); 19FRMN (376 MHz, CD3OD/CDCI3) δ-112,1,-127,3.Exemplo 120
N-(3-fluoro-4-(3-(4-(metilamino)piperidmilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
Etapa A: Preparação de 1-(4-(2-fluoro-4-(2-(4-jluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamido)fenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidin-4-il(metil)carbamato de terc-butila: Um frasco debase arredondada, foi carregado com N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)^
piridazina-4-carboxamida (100 mg, 0,142 mmol, preparado no Exemplo 63,etapa A), metil(piperidin-4-il)carbamato de terc-butila (152 mg, 0,708 mmol),iodeto de cobre(l) (5,39 mg, 0,0283 mmol), ácido (S)-pirrolidina-2-carboxílico(6,52 mg, 0,0566 mmol), K2CO3 (97,8 mg, 0,708 mmol) e DMSO (10 mL). Amistura reacional foi agitada durante a noite a 100°C. A reação foi resfriadaem temperatura ambiente e dividida entre EtOAc e H2O. As fases foram se-paradas e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc. As camadas orgânicascombinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas para produzirum produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel(DCM/7 M de NH3 em MeOH de 100/1 a 10/1, v/v) para proporcionar o pro-duto (98,5 mg, 87,8%). LRMS (APCI pos): m/e 693 (M-99).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(4-(metilámino) piperidin-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2, 3-diidro-piridazina-4-carboxamida: Um frasco de base arredondada, foi carregadocom 1 -(1 -(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(1 -(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-diidropiri-dazina-5-carboxamido)fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidin-4-il (me-til)carbamato de terc-butila (98,5 mg, 0,124 mmol) e CF3COOH (5 mL). Amistura reacional foi agitada durante a noite a 80°C. O solvente foi removidoe o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/7 M de NH3em MeOH de 50/1 a 10/1, v/v) para produzir o produto que não foi puro obastante. O produto impuro foi também purificado por HPLC preparativa paraproporcionar o produto (17,3 mg, 24,3%). LRMS (APCI pos) m/e 573 (M+1).1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 11,97 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,25(d, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,28 (m, 2H),6,28 (d, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,18 (m,2H), 2,81 (m,2H).Exemplo 121
N-(3-Fluoro-4-(3-(pirrolidin-3-ilamino)-1H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
Etapa A: Preparação de 3-(4-(2-fluoro-4-(2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamido)fenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila: Um frasco debase arredondada, foi carregado com N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropi-rizdazina-4-carboxamida (100 mg, 0,142 mmol, preparado no Exemplo 63,etapa A), 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (132 mg, 0,708mmol), iodeto de cobre(l) (5,39 mg, 0,0283 mmol), ácido (S)-pirrolidina-2-carboxílico (6,52 mg, 0,0566 mmol), K2CO3 (97,8 mg, 0,708 mmol) e DMSO(10 mL). A mistura reacional foi agitada durante â noite a 80°C. A reação foiresfriada em temperatura ambiente e dividida entre EtOAc e H2O. As fasesforam separadas e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc. As camadasorgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradaspara produzir um produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografiaem sílica gel (DCM/7 M de NH3 em MeOH de 100/1 a 10/1, v/v) para propor-cionar o produto (61,3 mg, 56,6%). LRMS (APCI pos): m/e 765 (M+1).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(pirrolidin-3-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofeni!)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Um frasco de base arredondada, foicarregado com 3-(1-(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(1-(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-diidropiridazina-5-carboxamido)fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (61,3 mg, 0,08015 mmol), ácido 2,2,2-trifluoroacético (182,8 mg, 1,603 mmol) e CH2CI2 (5 mL). A mistura reacionalfoi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi removi-do e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/7 M deNH3 em MeOH de 50/1 a 10/1, v/v) para produzir o produto (40,8 mg,76,58%). LRMS (APÇIpos) m/e 665 (M+1).
Etapa C: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(pirrolidin-3-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Um frasco com base arredondada de 100 ml_, foi carregadocom N-(4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-(pirrolidin-3-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-f luorofenil)-2-(4-f luorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxami-da (40,8 mg, 0,0614 mmol) e CF3COOH (5 mL). A mistura reacional foi agi-tada durante a noite a 80°C. O solvente foi removido e o resíduo foi purifica-do por cromatografia em sílica gel (DCM/7 M de NH3 em MeOH de 50/1 a10/1, v/v) para produzir o produto que foi também purificado por HPLC pre-parativa para proporcionar o produto (1,9 mg, 5,68%). LRMS (APCI pos):m/e 545 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 11,96 (s, 1H), 8,36 (d, 1H),8,31 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,40 (t,1H), 7,29 (m, 2H), 6,16 (d, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,56 (m, 3H), 3,39 (m, 1H),2,42 (m, 1H), 2,32 (m, 1H).
Exemplo 122
N-(3-fluoro-4-(3-(tetraidro-2H-Diran-4-ilamino)-1H-pirazoloí3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamidaPreparado por um processo de 2 etapas a partir de 4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (preparado como descrito no Exemplo 101, Etapa A salvoutilizando-se tetraidro-2H-piran-4-amina) e ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico de acordo com o procedimento do Exemplo101, Etapa Β. O cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílicagel (2% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar 82 mg (77%) do produtodesejado. LRMS (ESI pos) m/e 560,0 (M+1). 1H RMN (400 MHz,CD3OD/CDCI3) δ 8,41 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,66(m, 2H),-7,47 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,28 (t, 2H), 6,12 (d, 1H), 4,02 (m, 2H),3,89 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,64 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz,CD3OD/CDCI3) δ-113,2,-127,8.
Exemplo 123
N-(3-fluoro-4-(3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1H-pirazolor3.4-blDiridin-4-ilóxn fenil)bifenil-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 277</formula>
Etapa A: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)bifenil-3-carbo-xamida: Em uma solução agitada de 1-(4-metoxibenzil)-4i(4-amino-2-fluoro-fenóxi)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (12 mg,0,026 mmol) (preparada no Exemplo 101, etapa A) em 260 μί de diclorome-tano a 0°C sob nitrogênio, foi adicionado DIEA (14 μΙ_, 0,078 mmol) seguidopor cloreto de bifenil-3-carbonila (7 mg, 0,031 mmol). A reação foi permitidaaquecer em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída em10 mL com diclorometano e agitada rapidamente com solução de carbonatode sódio a 10% durante 5 minutos. Os orgânicos foram isolados e secados(MgSO4). Os orgânicos foram filtrados e concentrados até um resíduo quefoi carregado em uma coluna Biotage 12S com diclorometano e eluído com4/1 EtOAc/hexanos. O produto que contém frações foi agrupado e concen-trado até um óleo amarelo (10 mg, 59% de rendimento).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(1-metilpiperidin-4-ilami-no)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)bifenil-3-carboxamida: Em um frascoque contém N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)bifenil-3-carboxamida (10 mg, 0,015mmol) em temperatura ambiente sob um tubo de secagem, foi adicionadoTFA (1 mL). A solução foi aquecida a 50°C durante 3 horas. Depois de res-friar em temperatura ambiente, a solução foi concentrada, e o resíduo foi re-dissolvido em 5 mL de diclorometano e agitado rapidamente com 5 mLdesolução de carbonato de sódio a 10% para fornecer a base livre. A camadaorgânica foi isolada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O produto crufoi passado através de um cartucho de sílica de gravidade pequena com95/5 diclorometano/MeOH para fornecer o produto desejado como um óleoclaro (2,2 mg, 27% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDGI3) δ 9,40 (br s,TH), 8,20 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,85 (m, 1H),7,82 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,30 (m,1H), 6,10 (d, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,73 (br m, 1H), 2,89 (br m,2H), 2,34 (s,3H),2,24 (br m, 3H), 1,68 (br m, 2H). LCMS (APCI+): m/z 537 (M+1) detectado.
Exemplo 124
N-(3-fluoro-4-(3-morfolino-1H-pirazolor3.4^1piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
Preparado por um processo de 2 etapas a partir de 3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-morfolino-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)anilina (prepara-do como descrito no Exemplo 101, Etapa A, salvo utilizando-se morfolina) eácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico de acordo como procedimento do Exemplo 101, Etapa Β. O cru foi purificado por cromato-grafia de coluna flash em sílica gel (2% de MeOH em CH2CI2) para propor-cionar 7,6 mg (37%) do produto desejado. LRMS (ESI pos) m/e 546,0 (M+1).1H-RMN (400 MHz, CD3OD/CDCI3) δ 8,41 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,21 (d, 1H),8,02 (dd, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,28 (t, 2H), 6,25 (d,1H), 3,89 (m, 4H), 3,47 (m, 4H); 19F-RMN (376 MHz, CD3OD/CDCI3) δ -113,1, -128,2.
Exemplo 125
N-(3-fluorò-4-(3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenin-4-(4-fluorofenin-3-oxo-3.4-diidropirazina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 279</formula>
Etapa A: Preparação de 5-cloro-1-(4-fluorofenil)-3-metoxipirazin-2(1H)-ona: 3,5-dicloro-1-(4-fluorofenil)pirazin-2(1H)-ona (13,0 g, 50,2 mmols;preparado de acordo com os métodos gerais descritos por M. Tutonda, eoutro, Tetrahedron, 1990, 46, 5715) dissolvido em metanol absoluto (100mL), foi tratado com NaOMe (6,78 g, 125 mmols). A mistura reacional foiagitada em temperatura ambiente durante 1 hora, neutralizado com 2 N deHCI (solução de Et2O), e evaporado o solvente sob pressão reduzida. O re-síduo foi tratado com EtOAc, lavado com 0,5 N de HCI1 secado em MgSO4, econcentrado sob pressão reduzida para produzir o produto desejado (12,8 g,100%). LRMS (ESI pos) m/e 254,9, 256,9 (M+1, padrão de Cl).
Etapa B: Preparação de 1-(4-fluorofenil)-3-metoxipirazin-2(1H)-ona: K2CO3 (1,09 g, 7,85 mmols) e 10% de Pd/C (0,42 g, 0,39 mmol) foi adi-cionado a 5-cloro-1-(4-fluorofenil)-3-metoxipirazin-2(1H)-ona (2,0 g, 7,85mmols) em MeOH (100 mL) em temperatura ambiente sob uma atmosferade H2, e a reação foi agitada durante 6 horas. A mistura reacional foi filtradacom MeOH e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi tratado comCH2CI2, lavado com água, secado em MgSO4 e concentrado para produzir oproduto desejado (1,55 g, 90%). LRMS (ESI pos) m/e 221,0 (M+1).Etapa C: Preparação de 3-cloro-1-(4-fluorofenil)pirazin-2(1H)-ona: POCI3 (5,6 ml_, 61,3 mmols) foi adicionado gota a gota a uma soluçãode 1-(4-fluorofenil)-3-metoxipirazin-2(1H)-ona em DMF (30 mL) com agitaçãoa 0°C, seguido por aquecimento a 90°C durante 1,5 hora. O resíduo foi res-friado a 0°C, extinguido adicionando-se solução de acetato de sódio satura-da, extraído com CH2CI2, lavado com água, secado em MgSO4, e concen-trado. O cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel(0,7% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar 3,52 g (64%) do produto de-sejado. LRMS (ESI pos) m/e 224,9, 227,0 (M+1 , padrão de Cl).
Etapa D: Preparação de 4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carbonitrilo: Uma mistura de 3-cloro-1 -(4-fluorofenil)pirazin-2(1 H)-ona (3,52g, 15,7 mmols), CuCN (2,81 g, 31,3 mmols) e N-metilpirrolidona (30 mL), foiaquecida durante 5,5 horas a 150°C, ao mesmo tempo que sendo agitada. Oresíduo foi triturado com CHCI3 quente e filtrado em carvão. O filtrado foi e-vaporado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado comCH2CI2 e a solução foi concentrada. O cru foi purificado por cromatografia decoluna flash em sílica gel (3:1 = CH2CI2: Hexano em seguida CH2CI2) paraproporcionar 0,78 g (23%) do produto desejado. LRMS (ESI pos) m/e 215,9(M+1).
Etapa E: Preparação de ácido 4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidro-pirazina-2-carboxílico: Uma mistura de 4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidropira-zina-2-carbonitrilo (0,42 g, 1,95 mmol) e H2SO4 (4,16 mL, 78,1 mmols) foiagitada em temperatura ambiente durante 17 horas. Por conseguinte, a mis-tura reacional (intermediário de amida) foi adicionada a MeOH (50 mL), e emseguida a reação foi aquecida a 70°C durante 2,5 horas. A mistura reacionalfoi extinguida com gelo-água e tratada com 2N de solução de NaOH aquosaa 0°C. A mistura foi acidificada com 1N de HCI aquoso, extraída com EtOAc,secada em MgSO4, e concentrada para proporcionar 0,315 g do produto de-sejado (69% para o processo de 3 etapas em reação de um pote), que foienxaguada com Et2O.
Etapa F: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(1-metilpiperidin-4-ilami-no)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidropira-zina-2-carboxamida: Preparado por um processo de 2 etapas a partir de 4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pira-zolo[3,4-b]piridin-3-amina e ácido 4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxílico de acordo com o procedimento do Exemplo 101, Etapa B. O crufoi enxaguado com Et2O para proporcionar 8,8 mg (53%) do produto deseja-do. LRMS (ESI pos) m/e 573,0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD/CDCI3) δ8,14 (d, 1H), 8,05 (dd, 1Ή), 7,86 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,34 (m,3H), 6,12 (d, 1H), 3,71 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,22(m, 2H), 1,65 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz1 CD3OD/CDCI3) δ -112,1, -129,4.
Exemplo 126
N-(3-fluoro-4-(3-(1-f2-hidroxietil)Diperidin-4-ilamino)-1H-pirazoloí3.4-blDiridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 281</formula>
Preparado por um processo de 2 etapas a partir de 2-(4-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)piperidin-1-il)etanol (preparado como descrito no Exemplo 101, Etapa A sal-vo utilizando-se 2-(4-aminopiperidin-1-il)etanol) e ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico de acordo com o procedimento do E-xemplo 101, Etapa Β. O material cru foi enxaguado com Et2O para propor-cionar 11 mg (55%) do produto desejado. LRMS (ESI pos) m/e 603,1 (M+1).1H-RMN (400 MHz1 CD3OD/CDCI3) δ 8,42 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,13 (d, 1H),8,0 (dd, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,28 (t, 2H), 6,10 (d,1H), 3,72 (m, 3H), 3,03 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,25 (m, 2H),1,67 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, CD3OD/CDCI3) δ -112,1, -126,9.Exemplo 127
N-(3-fluoro-4-(3-(1-metilpiperidin-4-iteilóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxoazepano-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 282</formula>
Etapa A: Preparação de 1 -(4-fluorofenil)azepan-2-ona: Uma sus-pensão de ε-caprolactam (10 g, 90 mmols), 1-fluoro-4-iodobenzeno (10 ml,90 mmols), L-prolina (4,1 g, 36 mmols), K2CO3 (37 g, 270 mmols), e Cu(I)I(3,4 g, 18 mmols) foi agitada em DMSO (50 mL) e aquecida a 100°C durante12 horas. Água (50 mL) foi adicionada, e a mistura reacional foi extraída comEtOAc. A camada orgânica foi lavada com água) e salmoura, secada comNa2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografiaem sílica gel (50% de EtOAc em hexano) para proporcionar o produto (1,2 g,6,4% de rendimento) como óleo marrom. LRMS (APCI pos) m/e 208,0(M+1).
Etapa B: Preparação de 1 -(4-fluorofenil)-2-oxoazepano-3-carbo-xilato de benzila: Uma solução de 1-(4-fluorofenil)azepan-2-ona (1,1 g, 5,3mmols) foi dissolvida em THF (5 mL) e foi adicionada em LDA (11 mmols) a-78°C, e agitada durante 5 minutos. Cloroformato de benzila (1,6 ml, 11mmols) foi adicionado a -78°C e a reação aquecida em temperatura ambien-te. A solução foi vertida em gelo e diluída com EtOAc (100 mL). A camadaorgânica foi lavada com salmoura, secada com Na2SO4, filtrada e concen-trada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (50% de EtOAcem hexano) para proporcionar o produto (1 g, 55% de rendimento) comoóleo marrom.
Etapa C: Preparação de ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxoazepano-3-carboxílico: Uma mistura de 1-(4-fluorofenil)-2-oxoazepano-3-carboxilato debenzila (1 g, 3 mmols) e Pd/C (0,1 g, umidade a 10%) foi agitada em MeOH(5 mL) sob uma atmosfera de H2. O catalisador foi removido por filtração a-través de um almofada em sílica gel com MeOH depois de 4 horas. O sol-vente foi evaporado para proporcionar o produto (0,3 g, 41% de rendimento)como um sólido branco. LRMS (APCI pos) m/e 251,8 (M+1).
Etapa D: Preparação de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(1-metilpipe-ridin-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-oxoazepano-3-carboxamida: EDCI (48 mg, 0,25 mmol) foi adicionado auma mistura do ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxoazepano-3-carboxílico (21 mg,0,084 mmol) e HOBT (34 mg, 0,25 mmol) em DMF (0,5 mL) em temperaturaambiente, e a mistura reacional foi agitada durante 10 minutos em tempera-tura ambiente. 1-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-N-(1-metilpipe-ridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (20 mg, 0,042 mmol, obtido doExemplo 101, Etapa A) e trietilamina (0,035 ml, 0,25 mmol) foram adiciona-dos. A mistura resultante foi agitada durante 12 horas em temperatura ambi-ente. A mistura reacional foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi Iava-da com LiCI aquoso a 10%, secada em Na2SO4, e concentrada. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna flash (5% de MeOH em CH2CI2)para proporcionar o produto (20 mg, 67% de rendimento) como um sólidobranco. LRMS (APCI pos) m/e 710,3 (M+1).
Etapa E: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(1-metilpiperidin-4-ila-mino)-íH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-oxoazepano-3-carboxamida: Uma solução de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-azepano-3-carboxamida (20 mg, 0,028 mmol), foi aquecida em TFA (1 mL) a55°C durante 3 horas. TFA foi evaporado e EtOAc foi adicionado para diluir amistura. A mistura foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, se-cada com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna flash (20% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar oproduto (5 mg, 30% de rendimento) como um sólido branco. LRMS (APCIpos) m/e 590,1 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,15 (s, 1H), 10,20(s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,18 - 7,50 (m, 7H), 5,98 - 6,00 (m, 1H),5,10-5,20 (m, 1H), 3,90-4,02 (m, 2H), 3,40 - 3,62 (m, 2H), 2,62 - 2,80 (m,1H), 2,15 (s, 3H), 1,90-2,02 (m,5H), 1,50 - 1,88 (m, 6H).Exemplo 128
N-(2-cloro-5-fluoro-4-(3-(1-metilpiperidin-4-ilam4Hlóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 284</formula>
Etapa A: Preparação de 1-cloro-4,5-difluoro-2-nitrobenzeno: Em4-cloro*1,2-difluorobenzeno (25,0 g, 168,3 mniols) resfriado a 0°C, foi adicio-nado ácido nítrico fumegante (50,0 ml, 168,3 mmols) gota a gota durante 30minutos. A solução foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante2 horas. A solução foi vertida lentamente em gelo e a mistura resultante comdietil éter. As camadas de dietil éter foram lavadas com salmoura, secadascom Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcionar o produto (28 g,81% de rendimento) como óleo laranja. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,89 (s,1H), 7,46 (s, 1H).
Etapa B: Preparação de 1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol: Uma mistura de 1-(4-metoxibenzil)-4-cloro-3-iodo-1 H-pira-zolo[3,4-b]piridina (7,00 g, 17,52 mmols, obtida a partir do Exemplo 84, Eta-pa D), acetato de césio (33,62 g, 175,2 mmols) e DMF (175 mL), foi aqueci-da a 100°C durante 12 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambien-te, diluída com água (50 mL), extraída com EtOAc (100 mL), secada em sul-fato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna flash (5% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar o produto(2,23 g, 79% de rendimento) como um sólido laranja claro. LRMS (APCI pos)m/e 381,9 (M+H).
Etapa C: Preparação de 1-(4-metoxibenzil)-4-(5-cloro-2-fluoro-4-nitrofenóxi)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina: Uma mistura de 1-cloro-4,5-difluoro-2-nitrobenzeno (2,23 g, 11,5 mmols), 1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol (4,00 g, 10,5 mmols), K2CO3 (1,60 g, 11,5 mmols) eDMF (100 mL), foi aquecida a 50°C durante 18 horas. A reação foi resfriadaem temperatura ambiente, diluída com água (500 mL), extraída com EtOAc,secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna flash (5% de MeOH em CH2CI2) para fornecerum sólido rosa claro. O sólido foi triturado com MeOH quente para propor-cionar o produto (2,35 g, 40% de rendimento) como um sólido branco. LRMS(APCI pos) m/e 554,8 (M+H).
Etapa D: Preparação de 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-2-cloro-5-fluorobenzenamina: Uma mistura de 1-(4-metoxi-benzil)-4-(5-cloro-2-fluoro-4-nitrofenóxi)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina(2,85 g, 5,14 mmols), diidrato de SnCI2 (4,64 g, 20,6 mmols) e EtOH (70 mL),foi aquecida a 70°C durante 8 horas. A mistura reacional foi resfriada emtemperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com Na2CO3 aquoso satu-rado, secada em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna flash (5% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar oproduto (2,02 g, 64% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LRMS(APCI pos) m/e 524,9 (M+H).
Etapa E: Preparação de 1 -(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-5-cloro-2-fluorofenóxi)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina: 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-2-cloro-5-f Iuoroben-zenamina (200 mg, 0,38 mmol) foi adicionado em uma suspensão de A-amino-1-metilpiperidina (131 mg, 1,14 mmols), Cu(I)I (14,5 mg, 0,0762mmol), K2CO3 (263 mg, 1,91 mmol) e L-prolina (17,6 mg, 0,152 mmols) emDMSO (6 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 12 horas,A reação com diluída com CH2CI2 e água (10 mL) foi adicionada. A camadaorgânica foi em seguida lavada com água (10 mL), salmoura, secada emNa2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna flash (5% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar o produto (130 mg,66,7% de rendimento) como um óleo marrom. LRMS (APCI pos) m/e 511,1(M+H).
Etapa F: Preparação de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(1-metilpi-peridin-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-2-cloro-5-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Uma solução de 1-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-5-cloro-2-fíuorofe^
pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (130 mg, 0,254 mmol) em CH2CI2 (1 mL), foiadicionada em uma solução de ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiri-dazina-4-carboxílico (119 mg, 0,509 mmol, obtida a partir do Exemplo 19Etapa C), trietilamina (0,213 ml, 1,53 mmol), EDCI (293 mg, i,53 mmol) eHOBT (206 mg, 1,53 mmol) em CH2CI2 (2 mL). A mistura reacional foi agita-da durante 12 horas em temperatura ambiente. A reação foi diluída comCH2Cl2 e lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada or-gânica obtida foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna flash (5% de MeOH em CH2CI2) paraproporcionar o produto (100 mg, 54,1% de rendimento) como um sólido a -mareio. LRMS (APCI pos) m/e 727,2 (M+H).
Etapa G: Preparação de N-(2-cloro-5-fluoro-4-(3-(1-metilpiperi-din-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Uma solução de N-(4-(1-(4-metoxiben-zil)-3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-2-^fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida (100mg, 0,138 mmol) foi dissolvida em TFA (2 mL) e a solução foi aquecida a50°C durante 1 hora. TFA em excesso foi evaporado e o material cru foi dis-solvido em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso satu-rado, salmoura, secada com Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcio-nar um sólido amarelo. O sólido foi lavado com dietil éter para proporcionar oproduto (35 mg, 41,9% de rendimento) como um sólido amarelo. LRMS(APCI pos) m/e 607,0 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,32 (s, 1 Hj112,22 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,42 (dd, 12H), 8,17 (d, ÍH), 7,91 (d, 1H), 7,74 -7,67 (m, 2H), 7,49 - 7,41 (m, 2Η), 6,17 - 6,13 (m, 1H), 5,23-5,18 (m, 1H),3,60 - 3,42 (m, 1H), 2,85 - 2,73 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,10 - 1,96 (m, 4H),1,65- 1,53 (m, 2H).Exemplo 129
N-(3-fluoro-4-(3-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil]-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamidal]
<formula>formula see original document page 287</formula>
Etapa A: Preparação de 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo-rolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila: Um frasco de1 gargalo de 1L, foi carregado com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (20,0 g, 103 mmols), e DMF (250 mL). A mistura reacional foiresfriada a 0°C, e NaH (2,73 g, 108 mmols) (95%) foi adicionado. A misturareacional foi agitada a 0°C durante 1 hora. 4-(Metilsulfonilóxi)piperidÍna-1-carboxilato de terc-butila (30,2 g, 108 mmols; preparado como em WO06/021881) foi adicionado, e a mistura reacional foi aquecida a 100°C duran-te a noite. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e diluí-da com água. A mistura reacional foi extraída com EtOAc, e a camada orgâ-nica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concen-trada. O material cru foi purificado em uma coluna Biotage 40S eluindo comEtOAc/Hexano 10% a 25% de EtOAc. O produto foi isolado como um sólido branco (11,3 g, 29%).
Etapa B: 4-(4-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1 H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila:
Um frasco com base arredondada de 100 mL, foi carregado com 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilatode terc-butila (0,289 g, 0,765 mmol), 4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (0,250 g, 0,510 mmol do Exemplo63, Etapa A), carbonato de potássio (0,106 g, 0,765 mmol), Pd(PPh3)4(0,0295 g, 0,0255 mmol), DMF desgaseificada (2 mL) e água (0,5 mL). Amistura reacional foi aquecida a 100°C utilizando-se um microondas de CEMdurante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente eextraída com EtOAc/água. A camada orgânica foi secada em sulfato de só-dio, filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por TLC preparativa(2,0 mm eluindo com EtOAc). Isolado 0,113 g (32%) do produto desejado.LRMS M+1 (614,1) observado.
Etapa C: 4-(4-(4-(2-fluoro-4-(2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiri-dazina-4-carboxamido)fenóxi)-1-(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: Um frasco com basearredondada de 25 mL, foi carregado com ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico (0,0840 g, 0,358 mmol obtidos a partir do E-xemplo 19, etapa C), EDCI (0,0687 g, 0,358 mmol), HOBT (0,0549 g, 0,358mmol) e DMF (5 mL). A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos e 4-(4-(1-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,110 g, 0,179 mmol)e a base de Hunig (0,0463 g, 0,358 mmol) foram adicionados. A mistura rea-cional foi agitada durante 18 horas, em seguida foi diluída com água e extra-ída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada econcentrada. O material cru foi purificado por TLC preparativa (espessura de0,5 mm) eluindo com CHCI3ZMeOH (NH3 7N) 4:1. Ao produto isolado foi adi-cionado TFA (2 mL), e a solução foi aquecida a 70°C durante 1 hora. A solu-ção foi concentrada e triturada com DCM / MeOH 1:1. Os sólidos foram cole-tados por filtração para fornecer 5,1 mg (5%) do produto desejado. LRMSM+1 (610,0) observado.Exemplo 130
2-(3-fluoro-4-(3-( 1 -metilpiperidin-4-ilamino)-1 H-pirazolof3.4-blDiridin-4-ilóxnfenilamino)-N-(4-fluorofenil)nicotinamida
<formula>formula see original document page 289</formula>
Etapa A: 2-amino-N-(4-fluorofenil)nicotinamida: Um frasco debase arrredondada de 1 L1 foi carregado com HOBT-H2O (20,37 g, 133,0mmols), EDCI (25,50 g, 133,0 mmols), ácido 2-aminonicotínico (12,25 g,88,69 mmols), e DMF (750 mL). A mistura reacional foi agitada durante 30minutos, em seguida a base de Hunig (30,90 ml, 177,4 mmols) e 4-fluoro-benzenamina (10,65 ml, 110,9 mmols) foram adicionados. A mistura reacio-nal foi agitada durante 18 horas, em seguida diluída com água. Depois de 30minutos, o precipitado resultante foi coletado por filtração e secado para for-necer o produto. LRMS M+1 (231,9) observado.
Etapa B: 2-(3-fluoro-4-metoxifenilamino)-N-(4-fluorofenil) nicoti-namida: Um frasco de base arrredondada de 1 L, foi carregado com carbo-nato de césio (11,1 g, 34,1 mmols), 4-bromo-2-fluoro-1-metoxibenzeno (5,00g, 24,4 mmols), 2-amino-N-(4-fluorofenil)nicotinamida (7,61 g, 32,9 mmols), edioxano (250 mL). A mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio du-rante 10 minutos, e Xanphos (0,564 g, 0,975 mmol) e Pd2dba3 (0,670 g,0,732 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 90°C du-rante 48 horas. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente ediluída com água. A mistura reacional foi extraída com EtOAc, secada emsulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por cro-matografia em sílica gel (biotage 65) eluindo com DCM/MeOH (3%). Isolado8,50 g (93%) do produto. LRMS M+1 (365,0) observado.Etapa C: 2-(3-fluoro-4-hidroxifenilamino)-N-(4-fluorofenil) nicoti-namida: Um frasco com base arredondada de 250 mL, foi carregado com 2-(3-fluoro-4-metoxifenilamino)-N-(4-fluorofenil)nicotinamida (8,00g, 22,5mmols) e DCM (75 mL). A mistura reacional foi resfriada a 0°C e BBr3 (10,9ml, 115 mmols) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos. A mistura rea-cional foi agitada durante 2 horas, em seguida lentamente extinguida porpipetagem da reação em um frasco (500 mL) contendo NaHCO3 saturado(20 mL), água (150 mL). Esta solução foi extraída com EtOAc. A camadaorgânica foi secada e concentrada para fornecer o produto 6,25g (73%).LRMS M-1 (339,9} observado.
Etapa D: 2-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenilamino)-N-(4-fluorofenil)nicotinamida: Um tubo selável de100 mL, foi carregado com 1 -(4-metoxibenzil)-4-cloro-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4-bjpiridina (0,250 g, 0,626 mmol Exemplo 84, Etapa D), 2-(3-fluoro-4-hidroxifenilamino)-N-(4-fluorofenil)nicotinamida (0,427 g, 1,25 mmol), carbo-nato de césio (0,408 g, 1,25 mmol) e 1 -bromobenzeno (6,26 ml, 0,626mmol). A mistura reacional foi aquecida a 160°C durante 18 horas. A misturareacional foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foidissolvido em EtOAc e lavado com salmoura. O material cru foi purificadopor sílica gel (Biotage 40S) eluindo com 4:1 Hexano / EtOAc para fornecer oproduto (0,35 g, 71%). LRMS M-1 (704,9) observado.
Etapa E: 2-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenilamino)-N-(4-fluorofenil) nicotina-mida: Um frasco com base arredondada de 25 mL, foi carregado com Cu(I)I(0,0108 g, 0,0568 mmol), 1-metilpiperidin-4-amina (0,0973 g, 0,852 mmol),K2CO3 (0,196 g, 1,42 mmol), L-Prolina (0,0131 g, 0,114 mmol) e DMSO (2,5mL). A mistura reacional foi agitada durante 5 minutos, e 2-(4-(1-(4-meto-xibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenilamino)-N-(4-flu-orofenil)nicotinamida (0,200 g, 0,284 mmol) em DMSO (2,5 mL) foi adiciona-do. A mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 18 horas. A misturareacional foi resfriada em temperatura ambiente e DCM e água (10 mL) fo-ram adicionados. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada emsulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por cro-matografia em sílica gel, eluindo com EtOAc para fornecer o produto (23 mg,11%). LRMS M-1 (691,2) observado.
Etapa F: 2-(3-fluoro-4-(3-(1-metilpipèridin-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenilamino)-N-(4-fluorofenil)nicotinamida: Um frasco combase arredondada de 25 mL, foi carregado com 2-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenilami-no)-N-(4-fluorofenil)nicotinamida (0,023 g, 0,0333 mmol) e TFA (3 mL). Amistura reacional foi aquecida a 70°C durante 1 hora. A reação foi concen-trada e o resíduo foi purificado por TLC preparativa [espessura de 0,5 mmeluindo com 15% de MeOH (NH3)/CHCI3] para fornecer o produto (9 mg,46%). LRMS M-1 (571,1) observado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,56 (s,ΊΗ), 10,12 (br s, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,91 (m, 1H),7,53 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,86 (m, 1H), 6,11 (m, 1H), 4,58 (d,J = 7 Hz, 1H), 3,74 (br s, 1H), 2,92 (br s, 2H), 2,37 (s, 3Η), 2,27 (br s, 2H),1,72 (br s, 2H), 1,59 (br s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -76,0 (3F), -117,0(1 F), -127,6 (1F).
Exemplo 131
2.2.2-trifluoroacetato de 3-(4-(2-fluoro-4-(2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiri-dazina-4-carboxamido)fenóxi)-1H-pirazolor3.4-b1pirídin-3-ilamino)cicloexila
<formula>formula see original document page 291</formula>
Etapa A: Preparação de 3-(1-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)cicloexanol: Uma suspensãode 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluoroben-zenamina (100 mg, 0,204 mmol, obtida a partir dó Exemplo 7, Etapa B), 3-aminocicloexanol (70,5 mg, 0,612 mmol), Cu(I)I (7,77 mg, 0,0408 mmol),K2CO3 (141 mg, 1,02 mmol) e L-prolina (9,39 mg, 0,082 mmol), foi agitadaem DMSO (5 mL) e aquecida a 100°C durante 12 horas. Água (5 mL) foi adi-cionada, e a mistura reacional foi extraída com CH2CI2. A camada orgânicafoi lavada com água e salmoura, secada com Na2SO4, filtrada e concentra-da. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (5% de MeOHem CH2CI2) para proporcionar o produto (47 mg, 48,3% de rendimento) co-mo um óleo marrom. LRMS (APCI pos) m/e 694,2 (M+H).
Etapa B: Preparação de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-hidroxici-cloexilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-ΟΧΟ-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Uma solução de 3-(1-(4-metoxi-benzil)-4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)ciclo-exanol (50 mg, 0,10 mmol), ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxíÍico (74 mg, 0,31 mmol, obtida a partir do Exemplo 19, Etapa C),EDCI (120 mg, 0,63 mmol), Et3N (0,1 mL) e HOBT-H2O (96 mg, 0,63 mmol),foi agitada em DMF (1 mL) durante 10 horas. A mistura reacional foi vertidaem água e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3aquoso saturado, LiCI aquoso a 10%, secada com Na2SO4, filtrada e con-centrada. O resíduo foi purificado com cromatografia flash em sílica gel (5%de MeOH em CH2CI2) para proporcionar o produto (35 mg, 48% de rendi-mento) como um sólido marrom. LRMS (APCI pos) m/e 694,2 (M+H).
Etapa C: Preparação de 2,2,2-trifluoroacetato de 3-(4-(2-fluoro-4-(1 -(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-diidropiridazina-5-carboxamido)fenóxi)-1 H-pirazo-lo[3,4-b]piridin-3-ilamino)cicloexila: Uma solução de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-hidroxicicloexilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]p^fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida (40 mg, 0,058 mmol)em TFA (1 mL), foi aquecida a 50°C durante 1 hora. TFA em excesso foi e-vaporado e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. A camada orgânica foi emseguida lavada com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, secada comNa2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar o produto (30 mg, 78% derendimento) como um sólido amarelo. LRMS (APCI pos) m/e 670,2 (M+H).30 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ 12,20 (d, 1H), 11,70 (s.-IH), 8,38 (d, 1H),8,26 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,66 - 7,70 (m, 2H), 7,56 - 7,62 (m,1H), 7,46 - 7,52 (m, 1H), 7,38 - 7,44 (m, 2H), 6,02 (d, 2H), 5,20-5,40 (m, 1H),3,60 - 3,80 (m, 1Η), 2,20 - 2,30 (m, 1Η), 2,00 - 2,10 (m, 2Η), 1,80 - 1,90 (m,2Η), 1,60-1,80 (m,2H), 1,30-1,45 (m, 1 Η).Exemplo 132
N-(3-fluoro-4-(3-(3-hidroxicicloexilami^ fe-nil)-2-(4-fluorofenin-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
LiOH (2M de solução, 2 gotas) foi adicionado em uma solução de2,2,2-trifluoroacetato de 3-(4-(2-fluoro-4-(1-(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-diidropiri-dazina-5-carboxamido)fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridM(10 mg, 0,015 mmol, obtida a partir do Exemplo 131, Etapa C) em THF(0,5mL) e MeOH (0,1 mL). HCI (5M, 0,1 mL). EtOAc foi adicionado para diluira mistura reacional. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura,secada com Na2SO4, filtrada é concentrada para proporcionar o produto (2,5mg, 29% de rendimento) como um sólido amarelo. LRMS (APCI pos) m/e574,2 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,38 (d, 1H), 8,26 (d, 1H),8,12 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,66 - 7,70 (m, 2H), 7,56 - 7,62 (m, 1H), 7,48 -7,54 (m, 1H), 7,38 - 7,44 (m, 2H), 6,80 - 7,00 (m, 1H), 6,00 - 6,05 (m, 1H),3,80-4,00 (m, 2H), 3,50 - 3,80 (m, 1H), 1,80 - 2,00 (m, 1H), 1,60 - 1,80 (m,2H), 1,40 - 1,60 (m, 1H), 1,10 -1,30 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 2H).
Exemplo 133
4-(2-fluoro-4-(2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamido) fe-nóxi)-1 H-pirazolor3.4-b1piridina-3-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 293</formula>Etapa A: Preparação de 4-(2-fluoro-4-(2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamido)fenóxi)-Hpiridina-3-carboxilato de metila: Em uma suspensão de N-(4-(1-(4-metoxi-benzil)-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida (1,0 g, 1,42 mmol; preparada comono Exemplo 7, Etapa B) em 1:2 DMF:MeOH (60 mL), foi adicionada trietila-mina (0,434 ml, 3,11 mmols) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropa-ládio(il) (0,116 g, 0,142 mmol). A mistura foi purgada com N2(g) e CO(g), eem seguida mantida sob pressão de balão CO(g). A mistura foi aquecida a70°C e agitada durante a noite (18 horas). O calor foi removido e o solventeem excesso foi evaporado. Dietil éter (100 mL) foi adicionado e o sólido re-sultante removido por filtração para proporcionar o produto desejado comosólido branco. Rendimento (735 mg, 81%). LRMS (APCI pos) m/e 639,1(M+H).
Etapa B: Preparação de 4-(2-fluoro-4-(2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamido)fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxi-Iato de metila: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 53,Etapa B, substituindo-se 4-(2-fluoro-4-(2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropirida-zina-4-carboxamido)fenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxilato de metila (735 mg, 1,04 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1 -(4-metoxiben-zil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-orofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. Purificado por trituração com 10%de MeOH/éter para proporcionar o produto desejado como sólido verde páli-do. Rendimento 504 mg/94%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,69 (s,1H), 8,41 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,69 (q, 2H), 7,57(d, 1H), 7,41 (m, 3H), 6,51 (d, 1H), 3,85 (s, 3H). LRMS (APCI pos) m/e 519,1(M+H).Exemplo 134
N-(3-fluoro-4-(3-(4-metilDiperazin-1-il)-1H-Dirazolof3^-blDirídin-4-ilóxi)fenoxo-2-(piridin-2-il)-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 295</formula>
Etapa A: Preparação de N-(4-(1-(4-metoxibenzi!)-3-(4-metilpipe-razin-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-oxo-2-(piridin-2-il)-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Ácido 3-oxo-2-(piridin-2-il)-2,3-diÍdropiri-dazina-4-carboxílico (0,0282 g, 0,130 mmol; preparado como no Exemplo141, Etapas Α-C) foi dissolvido em 5 mL de CH2CI2 e resfriado a 0°C. HOBt(0,0351 g, 0,259 mmol), EDCI (0,0497 g, 0,259 mmol) e NMM (0,0333 ml,0,303 mmols) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada sob N2(g) du-rante 15 minutos. 4-(1-(4-Metoxibenzil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (0,020 g, 0,0432 mmol; preparadode acordo com o Exemplo 86, Etapa A) em 2 mL de 1:1 CH2CI2/DMF foi adi-cionado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Amistura foi dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso. A camada orgânica foilavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (Flash 5g) eluindocom 3% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar o produto desejado como semi-sólido amarelo. Rendimento: 25,8 mg, 86%. LRMS (APCI pos) m/e 662(M+H).;
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-oxo-2-(piridin-2-il)-2,3-dii^4-carboxamida: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 53,Etapa B, substituindo-se N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-oxo-2-(piridin-2-il)-2,3-diidro-piridazina-4-carboxamida (25,8 mg, 0,039 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-f luorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida. O resíduo foi purificado portrituração com dietil éter para proporcionar o produto desejado como sólidoamarelo. Rendimento 14,7 mg, 69%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,78(s, 1H), 11,6 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,22 (d, 1H),8,12 (m, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 2H), 7,51 (t, 1H),6,18 (d, 1H). LRMS (APCI pos) m/e 542,3 (M+H).Exemplo 135
N-(3-fluoro-4-(3-((1.4-trans)-4-hidroxicicloexilamino)-1H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenih-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 296</formula>Preparado por um processo de 2 etapas a partir de (1,4-trans)-4-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ila-mino)cicloexanol (preparado como descrito no Exemplo 101, Etapa A salvoutilizando-se (1,4-trans)-4-aminocicloexanol) e ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico de acordo com o procedimento do Exemplo101, Etapa Β. O cru foi enxaguado com Et2O para proporcionar 28 mg (79%)do produto desejado. LRMS (APCI pos) m/e 574,3 (M+1). 1H-RMN (400MHz, CD3OD/CDCI3) δ 8,41 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,0 (dd, 1H),7,65 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,28 (t, 2H), 6,10 (d, 1H), 3,63 (m,2H), 2,27 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,47 (q, 2H), 1,37 (q, 2H); 19F RMN (376MHz, CD3OD/CDCI3) δ -113,0, -127,6.Exemplo 136
N-(3-fluoro-4-(3-(n.4-transM-hidroxi^
4-ilóxi)fenil)-4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3.4-diidropirazina-2-carboxamid^
<formula>formula see original document page 297</formula>
Preparado por um processo de 2 etapas a partir de (1,4-trans)-4-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ila-mino)cicloexanol (preparado como descrito no Exemplo 101, Etapa A salvoutilizando-se (1,4-trans)-4-aminocicloexanol) e ácido 4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxílico de acordo com o procedimento do Exemplo101, Etapa Β. O cru foi enxaguado com Et2O para proporcionar 24 mg (81%)do produto desejado. LRMS (ESIpos) m/e 574,1 (M+1). 1H-RMN (400 MHz,CD3OD) δ 8,14 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,61 (m,2H), 7,53 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,40 (t, 2H), 6,11 (d, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,21(m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,40 (m, 4H); 19F RMN (376 MHz, CD3OD/CDCI3) δ -113,5, -129,3.
Exemplo 137
N-(3-fluoro-4-(3-(piperidin-4-ilmeti0-1^(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 297</formula>
Etapa A: Preparação de 4-((4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1-(4-metoxibenzil)-1 H-pirazoIo[3,4-b]piridin-3-il)metil)piperidina-1 -carboxilato deterc-butila: Em um frasco de reação de 10 mL, foi adicionado 4-metileno-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (81 mg, 0,411 mmol), e foi purgadocom N2(g) três vezes. 9-BBN (0,821 ml, 0,411 mmol) foi adicionado e a solu-ção clara refluxada (72°C) durante 1 hora. A reação foi resfriada em tempie-ratura ambiente e em seguida adicionada diretamente a uma mistura dê 4-(l-í^metoxibenzilJ-S-iodo-IH-pirazolotS^-^piridin^-ilóxiJ-S-fluorobenzena-mina (181 mg, 0,370 mmol; preparada como no Exemplo 7, Etapa B), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio(ll) (10,1 mg, 0,0123 mmol) e carbo-nato de potássio (68,1 mg, 0,493 mmol) em DMFiH2O (1 mL:0,1 mL). A mis-tura laranja escura foi agitada a 60°C durante 6 horas, em seguida resfriadaem temperatura ambiente e vertida em água. O pH foi ajustado em 11 com1N de NaOH, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A cama-da orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, e evaporada. Oresíduo foi purificado por cromatografra de coluna em sílica gel (Biotage25M) eluindo com 3% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar o produto deseja-do. Rendimento: 25 mg, 11%. LRMS (APCI pos) m/e 562,1 (M+H).
Etapa B: Preparação de 4-((4-(2-fluoro-4-(2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamido)fenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: Preparado deacordo com o procedimento do Exemplo 82, Etapa B, substituindo-se 4-((4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1-(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il) me-til)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (25 mg, 0,045 mmol) por 4-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)pipera-zina-1-carboxilato de terc-butila. O material cru foi purificado por cromatogra-fia de coluna em sílica gel (Isolute 10 g) eluindo com 1% de MeOH/CH2CI2para proporcionar o produto desejado como semi-sólido amarelo pálido.Rendimento: 12 mg, 35%. LRMS (APCI pos) m/e 778,4 (M+H).
Etapa C: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(piperidin-4-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 53,Etapa B, substituindo-se 4-((4-(2-fluoro-4-(2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropi-ridazina-4-carboxamido)fenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metil)píperidina-1-carboxilato de terc-butila (12 mg, 0,0154 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. O mate-rial cru foi purificado por trituração com 10% de MeOH/éter para proporcio-nar o produto desejado como sólido amarelo. Rendimento: 7,5 mg, 87%. 1HRMN (400 MHz,). LRMS (APCI pos) m/e 558,3 (M+H).
Exemplo 138
Diidrocloreto de N-(3-fluoro-4-(3-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilamino)-1 H-pira-zolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 299</formula>
Etapa A: Preparação de 1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilcarbamatode terc-butila: Uma mistura agitada de piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila(1,1 g, 5,5 mmols), 1 -bromo-2-metoxietano (0,69 g, 5,0 mmols), iodeto depotássio (0,83 g, 5,0 mmols), K2CO3 (0,69 g, 5,0 mmols) e CH3CN (10 mL),foi aquecida a 80°C em um vaso selado durante 18 horas. Depois de resfriarem temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (15 mL) e água(15 mL). As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com água,salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi obtido co-mo um sólido ceroso (1,0 g, 77%).
Etapa B: Preparação de 1-(2-metoxietil)piperidin-4-amina: Umamistura de 1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (0,842 g,3,26 mmols) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (2,51 ml, 32,6 mmols) foi agitadadurante 15 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada emvácuo, utilizando-se tolueno (2 χ 10 mL) em TFA residual de azeótropo. Osal de TFA cru do produto foi convertido para a base livre utilizando-se cro-matografia flash Biotage Flash 40M, eluindo com 10% de MeOH (contendo7N de NH3) em DCM (500 mL), seguido por 20% de MeOH (contendo 7N deNH3) em DCM (500 mL). O produto foi obtido como um óleo (195 mg, 37%).
Etapa C: Preparação de 1-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fÍuoro-fenóxi)-N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina:Uma mistura de 4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (0,123 g, 0,25 mmol, preparada de acordo com o E-xemplo 7, Etapa B), 1-(2-metoxietil)piperidin-4-amina (0,119 g, 0,750 mmol),iodeto de cobre(l) (0,00952 g, 0,0500 mmol), ácido (S)-pirrolidina-2-carboxílico (0,0115 g, 0,100 mmol), K2CO3 (0,173 g, 1,25 mmol) e DMSO(0,5 mL), foi agitada a 100°C durante 3 dias em um vaso selado. A reação foidividida entre EtOAc e água. As fases foram separadas e a fase aquosa foire-extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas comágua, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O cru foi purificado porTLC preparativa (espessura de 1 mm) eluindo com 10% de MeOH/CHCI3.Rendimento: 42 mg (32%). LRMS (APCI+): 100% de pureza, 220 nm, m/z521 (M+1) detectado.
Etapa D: Preparação de N-(4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-(1 -(2-metoxi-etil)piperidin-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]p^orofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carbóxamida: EDCI (47 mg, 0,24 mmol)foi adicionado a uma mistura agitada de ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico (57 mg, 0,24 mmol, preparada de acordo com oprocedimento para o Exemplo 19, Etapa C), hidrato de HOBt (38 mg, 0,24mmol) e DIEA (0,070 mL, 0,404 mmol) em DCM (1 mL) em temperatura am-biente, e a reação foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente.1-(4-Metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (42 mg, 0,0807 mmol) foi adicionado, e asolução resultante foi agitada durante 2 dias em temperatura ambiente. Amistura reacional crua foi diretamente carregada em uma placa de TLC pre-parativa (espessura de 2 mm) e eluída com 10% de MeOH/DCM. O produtofoi obtido como um sólido ceroso (45 mg, 76%). LRMS (APCI+): 100% depureza, 220 nm, m/z 737 (M+1) detectado.
Etapa E: Preparação de diidrocloreto de N-(3-fluoro-4-(3-(1-(2-metoxietn)piperidin-4-ilamino)-1H^irazolo[3,4-b]p^orofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Uma mistura agitada deN-(4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-(1 -(2-metoxietil)piperidin-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropirída4-carboxamida (45 mg, 0,0611 mmol) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,471 ml,6,11 mmols), foi aquecida a 60°C em um vaso selado durante 18 horas. De-pois de resfriar em temperatura ambiente, a reação foi concentrada em vá-cuo, utilizando-se tolueno em TFA residual de azeótropo (2x5 mL). O cru foidividido entre DCM e NaHCO3 saturado aquoso. As fases foram separadas,e a fase aquosa foi re-extraída com DCM. As fases orgânicas combinadasforam secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo. O cru resultan-te foi re-dissolvido em DCM, e purificado por Biotage Flash 40S, eluindo com5% de MeOH/DCM (500 mL), 10% de MeOH/DCM (500 mL), e em seguida15% de MeOH/DCM (500 mL). A base livre resultante (21 mg) foi dissolvidaem DCM (1 mL) e MeOH (0,2 mL) e 2N de HCI em éter (0,5 mL) foram adi-cionados. A mistura foi concentrada em vácuo, utilizando-se EtOH absoluto(3x5 mL) para azeotropicamente remover solventes residuais. O produto foiobtido como um pó amarelo pálido (23 mg, 54%). HPLC: 98% de pureza(220 nm); LRMS (APCI+): 100% de pureza, 220 nm, m/z 617 (M+1) detecta-do; 1H RMN (400 MHz, MeOD-d3) δ 12,0 (s, 1H), 8,36 (m, 3H), 8,12 (m, 1H),7,68 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 6,38 (m, 1H), 3,94 (m, 1HJ1 3,75 (m,3H), 3,42 (m, 6H), 3,22 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,07 (m, 2H).
Exemplo 139
Diidrocloreto de N-(3-fluoro-4-(3-n-(2-fluoroetil)DÍDeridin-4-ilamino)-1 H-pirazolor3.4-blpiridin-4-ilóxi)fenilV2-^4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidroDiridazina-4-carboxamida
Etapa A: Preparação de 1-(2-fluoroetil)piperidin-4-ilcarbamato deterc-butila: Em uma mistura agitada de piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila(1,00 g, 5,0 mmols) e 1-bromo-2-fluoroetano (0,952 g, 7,50 mmols) em DMF(10 mL) foi adicionado NaH (0,180 g, 7,50 mmols) em temperatura ambiente.
A mistura foi aquecida a 50°C durante 18 horas sob N2. Depois de resfriarem temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e água. As fasesforam separadas, e a fase orgânica foi lavada com água, salmoura, secada(Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi obtido como um sólido ceroso(1,05 g, 84%).
Etapa B: Preparação de 1-(2-fluoroetil)piperidin-4-amina: Prepa-rado a partir de 1-(2-fluoroetil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (1,05 g,4,26 mmols) de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 138,Etapa Β. O produto foi obtido como um óleo (444 mg, 70%).
Etapa C: Preparação de 1-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluoro-fenóxi)-N-(1 -(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina:
Preparado a partir de 4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (245 mg, 0,500 mmol, preparado de acordo como Exemplo 7, Etapa B) e 1-(2-fluoroetil)piperidin-4-amina (219 mg, 1,50mmol) de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 138, EtapaC. Rendimento: 128 mg (50%). LRMS (APCI+): 100% de pureza, 220 nm,m/z 509 (M+1) detectado.
Etapa D: Preparação de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(1-(2-fluoro-etil)piperidin-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado a partir deácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico (177 mg, 0,755mmol, preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 19, EtapaC) e 1 -(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-N-(1 -(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (128 mg, 0,252 mmol) de acordo como procedimento para o Exemplo 138, Etapa D. O produto foi obtido como umsólido ceroso (145 mg, 80%). LRMS (APCI+): 100% de pureza, 220 nm, m/z725 (M+1) detectado.
Etapa E: Preparação de diidrocloreto de N-(3-fluoro-4-(3-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-iloxi)fenil)-2-(4-florofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado a partir de N-(4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-(1 -(2-fluoroetil)piperidin-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida (145 mg, 0,200 mmol) de acordo com o procedimento para oExemplo 138, Etapa Ε. O produto foi obtido como um pó amarelo pálido (83mg, 60%). HPLC: 98% de pureza (220 nm); LRMS (APCI+): 100% de pure-za, 220 nm, m/z 605 (M+1) detectado; 1H RMN (400 MHz1 MeOD-d3) δ 11,98(s, 1H), 8,32 (m, 4H), 8,10 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,54 (m, 2H),7,29 (m, 2H), 6,38 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,95 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,76 (m,2H), 3,61 (m, 4H), 2,42 (m, 3H), 2,Í3 (m, 2H).Exemplo 140
N-(3-fluoro-4-(3-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)-1H-Dirazolof3.4-blpiridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
Etapa A: Preparação de 4-(2-metoxietil)piperazina-1-carboxilatode terc-butila: Preparado a partir de piperazina-1-carboxilato de terc-butila(1,02 g, 5,50 mmols) e 1-bromo-2-metoxietano (0,695 g, 5,0 mmols) de a-cordo com o procedimento descrito para o Exemplo 138, Etapa A. O produtofoi obtido como um sólido ceroso (1,10 g, 89%).
Etapa B: Preparação de 1-(2-metoxietil)piperazina: Preparado apartir de 4-(2-metoxietil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,10 g, 4,50mmols) de acordo com o procedimento para o Exemplo 138, Etapa Β. Oproduto foi obtido como um óleo (246 mg, 38%).
Etapa C: Preparação de 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina: Prepa-rado a partir de 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (20 mg, 0,0408 mmol, preparado de acordo com o E-xemplo 7, Etapa B) e 1-(2-metoxietil)-piperazina (17,6 mg, 0,122 mmol) deacordo com o procedimento descrito para o Exemplo 138, Etapa C. Rendi-mento: 12 mg (51%).
Etapa D: Preparação de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-(2-metoxi-etil)piperazin-1-il)-1 Η-ρΐΓ8Ζ0ΐ0[3,4-ό]ρίπ€ΐΐη-4-ίΙόχί)-3-ίΙυ0Γ0ίΘηϊΙ)-2-(4-ίΙυ0Γ0ίθ-nil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: EDCI (27 mg, 0,14 mmol) foiadicionado a uma mistura agitada de ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidro-piridazina-4-carboxílico (11 mg, 0,047 mmol, preparado de acordo com oprocedimento descrito para o Exemplo 19, Etapa C) e hidrato de HOBt (22mg, 0,14 mmol) em DMF (0,3 mL) em temperatura ambiente, e a misturareacional foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. 4-(1-(4-Metoxibenzil)-3-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (12 mg, 0,024 mmol) e trietilamina (0,020 ml, 0,14mmol) foram em seguida adicionados, e a mistura resultante foi agitada du-rante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída comEtOAc e lavada com água. A fase aquosa foi re-extraída com EtOAc. As fa-ses orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas (Na2SO4), fil-tradas e concentradas em vácuo. O material cru foi purificado por TLC pre-parativa (0,5 mm) e eluído com 15% de MeOH/DCM (Rf=0,74). O produto foiobtido como um sólido ceroso (2 mg, 10%).
Etapa E: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(4-(2-metoxietil) piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diridazina-4-carboxamida: Uma mistura agitada de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(4-(2-metoxietil)piperazin-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida (2 mg, 0,002767mmol) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,2132 ml, 2,767 mmols), foi aquecida a60°C em um vaso selado durante 18 horas. Depois de resfriar em temperatu-ra ambiente, a reação foi concentrada em vácuo, utilizando-se tolueno emTFA residual de azeótropo. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM, epurificado por TLC preparativa (espessura de 0,5 mm, Rf = 0,50), eluindocom 10% de MeOH (contendo 7N de NH3) em DCM. O produto foi obtidocomo um pó amarelo pálido (1 mg, 48%). HPLC: 89% de pureza (220 nm);LRMS (APCI+): 100% de pureza, 220 nm, m/z 603 (M+1) detectado; 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ 11,87 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,26 (m,2H), 7,98 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,28 (m, 3H), 6,22 (m, 1H),3,75 (m, 1H), 3,61 (m, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,73 (m, 4H), 1,5 - 2,2 (m, 4H).Exemplo 141
N-(3-fluoro-4-(3-n-metilpiperidin-4-ite^ilóxi)fenin-3-oxo-2-(Diridin-2-il)-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 305</formula>
Etapa A: Preparação de (E)-2-(2-(piridin-2-il)hidrazono) acetalde-ido: Uma mistura de 1-(piridin-2-il)hidrazina (2,00 g, 18,33 mmols), água (13mL) e ácido acético (10,49 ml, 183,3 mmols), foi adicionada com agitaçãoem uma solução aquosa a 40% de glioxal (10,51 ml, 91,63 mmols) durante20 minutos. A agitação foi continuada durante 18 horas, e em seguida o a-quoso foi extraído com EtOAc. A camada aquosa diluída foi lentamente basi-ficada com carbonato de hidrogênio de sódio (15,40 g, 183,3 mmols). Ossólidos resultantes foram coletados por filtração e lavados com água paraproporcionar 1,65g (85%) do produto desejado e dímero. LRMS (apci pos):150 (M+H).
Etapa B: Preparação de (E)-2,2-dimetil-5-(2-(2-(piridin-2-il)hidra-zono)etilideno)-1,3-dioxano-4,6-diona: Uma suspensão de dioxan-diona(0,676 g, 4,69 mmols) e (E)-2-(2-(piridin-2-il)hidrazono)acetaldeído (0,700 g,4,69 mmols) em tolueno (20 mL), foi tratada com ácido acético (10 gotas) epiperidina (10 gotas). A mistura reacional foi em seguida agitada em tempe-ratura ambiente durante 17 horas. O precipitado foi filtrado e completamentelavado com petróleo leve para proporcionar 174,6 mg (12%) do produto de-sejado. LRMS (apci pos): 276 (M+H).
Etapa C: Preparação de ácido 3-oxo-2-(piridin-2-il)-2,3-diidropi-ridazina-4-carboxílico: Uma mistura de (E)-2,2-dimetil-5-(2-(2-(piridin-2-il)hidrazono)etilideno)-1,3-dioxano-4,6-diona (0,050 g, 0,182 mmol) e NaOMe(0,0118 g, 0,218 mmol) em MeOH (6 mL), foi aquecida sob refluxo durante15 horas. O sal foi tratado com 1 N de solução de HCI fria, extraído comDCM, secado em MgSO4, e concentrado para proporcionar 17,6 mg (45%)do produto desejado. LRMS (apci pos): 218 (M+H).
Etapa D: Preparação de N-(4-(1-(4-metoxibenzjl)-3-(1-metilpi-peridin-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-oxo-2-(piri-din-2-il)-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Em um frasco de base arredon-dada de 50 mL carregado com ácido 3-oxo-2-(piridin-2-il)-2,3-diidropiri-dazina-4-carboxílico (0,0273 g, 0,126 mmol) em 2 mL de DCM, foram adicio-nados HOBt (0,0340 g, 0,252 mmol), EDCI (0,0483 g, 0,252 mmol) e NMM(0,0323 ml, 0,294 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada sob N2 duran-te 15 minutos, e em seguida 1-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (0,020 g, 0,0420mmol, preparado de acordo com procedimento do Exemplo 101, Etapa A)em 1 mL foi adicionado DCM. A reação foi agitada durante 18 horas, em se-guida foi diluída com DCM e lavada com NaHCO3 e salmoura. A camadaorgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O material cru foipurificado por cromatografia flash em sílica gel, eluindo com 1-3% de Me-OH/DCM até 90:9:1 DCM:MeOH:NH4OH para proporcionar 43 mg de umresíduo amarelo que foi também purificado em uma Horizon 12M eluindocom 20-60% de ACN/H20 para proporcionar 10 mg (35%) de produto dese-jado. LRMS (apci pos) 676 (M+H).
Etapa E: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(1-metilpiperidin-4-ila-mino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-3-oxo-2-(piridin-2-il)-2,3-diidridazina-4-carboxamida: Uma mistura agitada de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-oxo-2-(piridin-2-il)-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida (0,014 g, 0,02072mmol) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (TFA) (0,1596 ml, 2,072 mmols), foi a-quecida a 60°C durante 18 horas sob N2. A mistura foi concentrada em vá-cuo utilizando-se tolueno (3 χ 5 mL) em TFA residual de azeótropo. O resí-duo foi dividido entre NaHCO3 aquoso saturado e EtOAc. As fases foramseparadas, e a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4),filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com éter e decanta-do para obter o produto como um pó marrom (10 mg, 86%). LRMS (apcipos): >99% de pureza, 220 nm, m/z 556 (M+H); 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ11,77 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,66 (d,1H), 7,53 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,10 (br s, 1H), 4,55 (bd, 1H),3,80 (br s, 1H), 3,16 (br s, 2H), 2,44 (m, 10H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -125,2 (m).
Exemplo 142
N-(4-(3-(1-etilpiperidin-4-ilaminoV1 H-pirazolo^nil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 307</formula>
Preparado por um processo de 2 etapas a partir de 4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-N-(1-etilpiperidin-4-il)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b] piri-din-3-amina (preparado como descrito no Exemplo 101, Etapa A salvo utili-zando-se 1 -etilpiperidin-4-amina) e ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidro-piridazÍna-4-carboxílico de acordo com o procedimento do Exemplo 101, E-tapa B. O cru foi enxaguado com Et2O para proporcionar 16 mg com sal deHCI (76%) do produto desejado. LRMS (APCI pos) m/e 587,2 (M+1). 1HRMN (400 MHz, CD3OD/CDCI3) δ 8,40 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,30 (m, 1H),8,10 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,29 (t, 2H), 6,35 (d,1H), 4,0 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,10(m, 2H), 1,41 (m, 3H); 19F RMN (376 MHz, CD3OD/CDCI3) δ -113,7, -128,1.Exemplo 143
N-(3-fluoro-4-(3-(1-isopropilpiperidin-4-ilamino)-1H-Dirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 308</formula>
Preparado por um processo de 2 etapas a partir de 4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-N-(1 -isopropilpiperidin-4-ÍI)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (preparado como descrito no Exemplo 101, Etapa A salvoutilizando-se 1-isopropilpiperidin-4-amina) e ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico de acordo com o procedimento do Exemplo101', Etapa Β. O cru foi enxaguado com Et2O para proporcionar 14 mg comsal de HCI (76%) do produto desejado. LRMS (APCI pos) m/e 601,3 (M+1).1H RMN (400 MHz, CD3OD/CDCI3) δ 8,41 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,15 (m, 1H),8,01 (dd, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,28 (t, 2H), 6,12 (d,1H), 3,83 (m, 1H), 3,23 (m, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,83 (m, 2H),1,27 (m, 6H); 19F RMN (376 MHz, CD3OD/CDCI3) δ -112,8, -127,6.
Exemplo 144
N-(3-fluoro-4-(3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-1H-pirazolof3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 308</formula>
Etapa A: Preparação de 3-fluoro-4-(3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b] pi-ridin-4-ilóxi)anilina: Dissolvido 4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (50 mg, 0,102 mmol; preparado como noExemplo 7, Etapa B) em TFA em excesso (1 mL). A solução escura foi agi-tada a 50°C durante 20 horas. A mistura foi concentrada em vácuo, utilizan-do-se tolueno (2x5 mL) em TFA residual de azeótropo. O cru foi divididoentre CH2CI2 e NaHCO3. A camada orgânica turva foi evaporada e o semi-sólido resultante triturado com dietil éter para proporcionar o produto deseja-do. Rendimento: 33 mg, 87%. LRMS (APCI pos) m/e 371,1 (M+H).
Etapa B: Preparação de (4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona: 3-Fluoro-4-(3-iodo-1 H-pira-zolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)anilina (30 mg, 0,0811 mmol) foi dissolvido em DMF(1 mL) e 1-metilpiperazina (0,045 ml, 0,405 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropalàdio(ll) (6,67 mg, 0,0081 mmol) foram adicionados. Amistura reacional foi purgada com N2(g), seguida por CO(g) e em seguidamantida sob pressão de balão de CO(g). A mistura foi agitada a 70°C duran-te 18 horas. A mistura crua foi dividida entre acetato de etila e água. A ca-mada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e evaporadapara proporcionar o produto cru. O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna em sílica gel (Biotage 12M) eluindo com 5% de MeOH/CHCl3 paraproporcionar o produto desejado. Rendimento: 14 mg a 80% de pureza,37%. LRMS (APCI pos) m/e 371,1 (M+H).
Etapa C: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado de acordo com o procedimentodo Exemplo 82, Etapa B, substituindo-se (4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona (14 mg, 0,0302 mmol)por 4-(4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila. O material cru foi purificado porTLC preparativa (espessura de 1 mm) eluindo com 5% de MeOH/CH2CI2. Osal de di-HCI foi preparado com 2N de HCI/éter para proporcionar o produtodesejado como sólido branco. Rendimento: 4,3 mg, 22%. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ 11,71 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,05 (dd,1H), 7,69 (q, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,41 (t, 2H), 6,34 (d, 1H), 3,89(amplo s, 8H). LRMS (APCI pos) m/e 587,1 (M+H).Exemplo 145
diidrocloreto de ±N-(3-fluoro-4-(3-((3R*.4S*y-3-fluoropiperidin-4-ilamino)-1 H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil4-carboxamida
<formula>formula see original document page 310</formula>
Etapa A: Preparação de 4-(1-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)-3-fluoropiperidina-1 -carboxi-Iato de ±(3R*,4S*)-terc-butila: Uma mistura de 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (0,123 g, 0,25 mmol,preparada de acordo com o Exemplo 7, Etapa B), 4-amino-3-fluoropi-peridina-1-carboxilato de ±(3S*,4R*)-terc-butila (0,164 g, 0,750 mmol, prepa-rado de acordo com WO 2006/087543), iodeto de cobre(l) (0,00952 g,0,0500 mmol), ácido (S)-pirrolidina-2-carboxílico (0,0115 g, 0,100 mmol),K2CO3 (0,173 g, 1,25 mmol) e DMSO (1 mL), foi agitada a 100°C durante 3dias. A reação foi dividida entre EtOAc e água. As fases foram separadas ea fase aquosa foi re-extraída com EtOAc (5 mL). As fases orgânicas combi-nadas foram lavadas com água, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas.O cru foi purificado por TLC preparativa (espessura de 1 mm, Rf = 0,56) elu-indo com 10% de MeOH/CHCI3. LRMS (APCI+): m/z 581 (M+1) detectado.
Etapa B: Preparação de 4-(1-(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(1-(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-diidropiridazina-5-carboxamido)fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de ±(3R*,4S*)-terc-butila:EDCI (43,6 mg, 0,227 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de ácido2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico (53,2 mg, 0,227 mmol,preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 19, Etapa C), hi-drato de HOBt (34,8 mg, 0,227 mmol) e DIEA (0,0792 ml, 0,455 mmol) emDCM (1 mL) em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada du-rante 15 minutos em temperatura ambiente. 4-(1-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)-3-fluoropiperidina'1-carboxilato de ±(3R*,4S*)-terc-butila (66 mg, 0,114 mmol) foi em seguidaadicionado. A solução resultante foi agitada durante 18 horas em temperatu-ra ambiente. Em um frasconete de 1 dracma separado, foi adicionado umadicional equivalente do ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico, HOBt, DIEA e EDCI em DCM (0,5 mL). Esta mistura foi agitadadurante 15 minutos, em seguida adicionada à mistura reacional original quefoi agitada durante um dia adicional em temperatura ambiente. A misturareacional crua foi diretamente carregada em uma placa de TLC preparativa(espessura de 2 mm) e eluída com 10% de MeOH/DCM (Rf=0,70). Uma se-gunda placa de TLC preparativa (espessura de 1 mm, Rf = 0,17) eluindocom 1:1 EtOAc/hexanos, foi utilizada para obter produto puro (35 mg, 39%)Etapa C: Preparação de diidrocloreto de ±N-(3-fluoro-4-(3-((3R*, 4S*)-3-fluoropiperidin-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Uma mistura agitadade 4-(1 -(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(1 -(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-diídropirida-zina-5-carboxamÍdo)fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)-3-fluoropipe-ridina-1-carboxilato de ±(3R*,4S*)-terc-butila (35 mg, 0,0439 mmol) e ácido2,2,2-trifluoroacético (0,338 ml, 4,39 mmols), foi aquecida a 80°C em um va-so selado durante 2 horas. A reação foi concentrada em vácuo, utilizando-setolueno (2 χ 5 mL) em TFA residual de azeótropo. O resíduo resultante foidissolvido em DCM, e purificado por TLC preparativa (espessura de 0,5 mm,Rf = 0,13), eluindo com 20% de MeOH/DCM. O produto purificado foi re-dissolvido em DCM (1 mL) e acidifiçado com 2N de HCI em dietil éter (0,5mL). O solvente e HCI em excesso foi removido em vácuo, utilizando-se E-tOH em azeótropo (3x5 mL). O produto foi obtido como um pó amarelo pá-lido (12 mg, 40%). HPLC: 96% de pureza (220 nm); LRMS (ESI+): 100% depureza, 220 nm, m/z 577 (M+1) detectado; 1H RMN (400 MHz, MeOD-d3) δ11,99 (s, 1H), 8,32 (m, 3H), 8,10 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,54 (m,2H), 7,30 (m, 2H), 6,42 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,78(m, 1H), 3,54 (m, 3H), 2,27 (m,2H).Exemplo 146
diidrocloreto de ±N-(3-fluoro-4-(3-((3S*.4S*)-3-fluoropÍperidin-4-ilamino)-1 H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiri^4-carboxamida
<formula>formula see original document page 312</formula>
Etapa A: Preparação de 4-(1-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-flu-orofenóxi)-1 H^Írazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilatode ±(3S*,4S*)-terc-butila: Preparado a partir de 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (0,123 g, 0,25 mmol,preparado de acordo com o Exemplo 7, Etapa B), e 4-amino-3-fluoropiperi-dina-1-carboxilato de ±(3S*,4S*)-terc-butila (0,164 g, 0,750 mmol, preparadode acordo com o procedimento descrito em WO 2006/087543) de acordocom o procedimento descrito para o Exemplo 143, Etapa A. LRMS (APCI+):m/z 581 (M+1) detectado.
Etapa B: Preparação de 4-(1-(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(1-(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-diidropiridazina-5-carboxamido)fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)-3-fluoropiperidina-1 -carboxilato de ±(3S*,4S*)-terc-butila:Preparado a partir de ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico (50,8 mg, 0,217 mmol, preparado de acordo com o procedimentopara o Exemplo 19, Etapa C) e 4-(1-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluoro-fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)-3-fluoropiperidina-1 -carboxilato de±(3S*,4S*)-terc-butila (63 mg, 0,109 mmol) de acordo com o procedimentodescrito para o Exemplo 143, Etapa B. Rendimento: 17 mg (20%).
Etapa C: Preparação de diidrocloreto de ±N-(3-fluoro-4-(3-((3S*,4S*)-3-fluoropiperidin-4-ilamino)-1H-pirazo^fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado a partir de4-(1 -(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(1 -(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-diidropiridazina-5-carboxamido)fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)-3-fluoropiperi-dina-1-carboxilato de ±(3S*,4S*)-terc-butila (17 mg, 0,0213 mmol) e ácido2,2,2-trifluoroacético (0,164 ml, 2,13 mmols) de acordo com o procedimentodescrito para o Exemplo 143, Etapa C. O produto foi obtido como um pó a-marelo pálido (9 mg, 63%). HPLC: 97% de pureza (220 nm); LRMS (E-Sl+): 100% de pureza, 220 nm, m/z 577 (M+1) detectado; 1H RMN (400 MHz,MeOD-d3) δ 11,99 (s, 1H), 8,36 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,32 (m, 2H), 8,11 (d, J =■12 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,29 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 6Hz, 1H), 5,27 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,70 (m,1H), 3,47 (m, 1H),3,41 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,18 (m, 1H).
Exemplo 147
N-(3-fluoro-4-(3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-1 H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenin-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida
1 H-imidazol-2-il)-1 H-pirazolo [3,4-b] piridin-4-iIóxi) anilina: 4-(1 -(4-Metoxiben-zil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina (200 mg,0,408 mmol, preparado no Exemplo 7, etapa B), 1-metil-2-(tributilestanil)-1 H-imidazol (908,4 mg, 2,45 mmols), tetracis (trifenilfosfina) paládio (94,28 mg,0,0816 mmol) e tolueno (4 mL), foram carregados em um frasco de basearredondada de gargalo único de 25 mL. A mistura reacional foi agitada a60°C até que o material de partida fosse consumido (4 horas). Por conse-guinte, a mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e divididaentre EtOAc (100 mL) e H2O (50 mL). As fases foram separadas, e a faseaquosa foi re-extraída com EtOAc (3x50 mL). As camadas orgânicas combi-nadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas para produzir umproduto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel(DCM/7 M de NH3 em MeOH de 100/1 a 10/1, v/v) para proporcionar o pro-duto (0,143 g, 79%). LRMS (APCI pos): >99% de pureza, 254 nm, m/e 445
<formula>formula see original document page 313</formula>
Etapa A: Preparação de 3-Fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(1-metil-(Μ+1).1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 8,31 (m, 1 Η), 7,71 (m, 1 Η), 7,50 (m, 1 Η),7,35 (m, 2Η), 6,94 (m, 1Η), 6,84 (m, 2Η), 6,50 (m, 1Η), 6,43 (m, 1 Η), 6,28 (d,1Η), 5,64 (s, 2H), 3,90 (s, 3Η), 3,75 (s, 3Η), 3,67 (s, 2Η, NH2).
Etapa Β: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-carboxamida: 4-(1-(4-Metoxibenzil)-3-(1 -metil-1H-imidazol-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina(143,2 mg, 0,322 mmol), ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazjna-4-carboxílico (377,3 mg, 1,61 mmol, preparado no Exemplo 19, etapa C), clori-drato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (308,8mg, 1,61 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (217,7 mg, 1,61 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (208,2 mg, 1,61 mmol) e CH2CI2 (5 mL), foramcarregados em um frasco de base arredondada de gargalo único de 25 mL.A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente até que o materialde partida fosse consumido (durante a noite). Por conseguinte, a misturareacional foi dividida entre EtOAc (50 mL) e H2O (50 mL). As fases foramseparadas e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc (3x50 mL). As cama-das orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentra-das para produzir um produto cru. O produto cru foi purificado por cromato-grafia em sílica gel (DCM/7 M de NH3 em MeOH de 100/1 a 10/1, v/v) paraproporcionar o produto (127 mg, 59,67%). LRMS (APCI pos): >99% de pure-za, 254 nm, m/e 661 (M+1).
Etapa C: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiri-dazina-4-carboxamida: N-(4-(1-(4-Metoxibenzil)-3-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida (127 mg, 0,192 mmol) e TFA (2 mL), foramcarregados em um frasco de base arredondada de gargalo único de 50 mL.A mistura reacional foi agitada a 60°C até que o material de partida fosseconsumido (durante a noite). Por conseguinte, a reação foi resfriada emtemperatura ambiente e o CF3COOH foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi dividido entre DCM (50 mL) e NaHCO3 saturado (50 mL). As fa-ses foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (3x50 mL). Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e con-centradas para produzir um produto cru. O produto cru foi purificado porcromatografia em sílica gel (DCM/7 M de NH3 em MeOH de 100/1 a 10/1,v/v) para proporcionar o produto (62,5 mg, 60,2%). LRMS (APCI pos): >99%de pureza, 254 nm, m/e 541 (M+1). 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ (14,01(s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,37 (m, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,76 (d, 1H),7,68 (m, 2H), 7,52 - 7,63 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 6,36 (d, 1H),3,31 (s,3H).
Exemplo 148
diidrocloreto de ±N^(4-(3-((3R*.4S*)-1 -etil-3-fluoropiperidin-4-ilamino)-1 H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxiV3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropi-ridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 315</formula>
Etapa A: Preparação de sal de ácido bis-trifluoroacético de ±N-(4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-((3R*,4S*)-3-fluoropiperidin-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Uma mistura de 4-(1-(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(1-(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-diidropiridazina-5-carboxamido)fenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de ±(3R*,4S*)-terc-butila(58 mg, 0,0728 mmol) preparado de acordo com o Exemplo 145, Etapa B eácido 2,2,2-trifluoroacético (0,280 ml, 3,64 mmols), foi agitada durante 5 mi-nutos em temperatura ambiente sob N2. A mistura foi concentrada em vácuo,utilizando-se tolueno em TFA residual de azeótropo (3x5 mL). O produtocru foi levado adiante como um sal de TFA sem purificação nesta etapa.LRMS (APCI+): m/z 697 (M+1) detectado.
Etapa B: Preparação de ±N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-((3R*,4S*)-1 -etil-3-fluoropiperidin-4-ilamino)-1 H-pírazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Umamistura de sal de ácido bis-trifluoroacético de ±N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-((3R*,4S*)-3-fluoropiperidin-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida (72 mg,0,0779 mmol), acetaldeído (5 mg, 0,1 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio(25 mg, 0,12 mmol) e DCM (0,5 mL), foi agitada em temperatura ambientedurante 18 horas. Água (5 mL) foi adicionada, e a camada aquosa foi extraí-da com DCM (3x5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e seca-das (Na2SO4). Concentradas e purificadas por TLC preparativa, eluindo com5% de MeOH (contendo 7N de NH3) em CHCI3. Rendimento: 8 mg (14%).LRMS (APCI+): m/z 725 (M+1) detectado.
Etapa C: Preparação de ±N-(4-(3-((3R*,4S*)-1-etil-3-fluoropipe-ridin-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-0X0-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado a partir de ±N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-((3R*,4S*)-1-etil-3-fluoropiperidin-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida (8 mg, 0,01 mmol) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,43 mL, 5,5mmols) de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 145, EtapaC. O produto foi obtido como um pó amarelo pálido (4 mg, 51%). HPLC: 95%de pureza (220 nm); LRMS (ESI+): 97% de pureza, 220 nm, m/z 605 (M+1)detectado; 1H RMN (400 MHz, MeOD-d3) δ 11,98 (s, 1H), 8,35 (m, 3H), 8,09(d, J = 13 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,29 (t, J = 9 Hz1 2H), 6,42 (d,J = 5 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 47 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,66 (m,1H), 3,52 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7 Hz, 3H).Exemplo 149diidrocloreto de ±N-(4-(3-((3S*,4S*)-1 -etil-3-fluoropiperidin-4-ilamino)-1 H-pi-razolor3^-b1piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenin-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropirídazina-4-carboxamida
Etapa A: Preparação de sal de ácido bis-trifluoroacético de ±N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-((3S*,4S*)-3-fluoropiperidin-4-ilamino)-1H-pirazolo[3I4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-213-diidropiri4-carboxamida: Preparado a partir de 4-(1-(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(1-(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-diidropiridazina-5-carboxamido)fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de ±(3S*,4S*)-terc-butila (13 mg, 0,016 mmol, obtido a partir do Exemplo 146, Etapa B) de a-cordo com o procedimento para o Exemplo 148, Etapa A. O produto cru foilevado adiante como um sal de TFA sem purificação nesta etapa. LRMS(APCI+): m/z 697 (M+1) detectado.
Etapa B: Preparação de ±N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-((3S*,4S*)-1-etil-3-fluoropiperidin-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluoro-fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado apartir de sal de ácido bis-trifluoroacético de ±N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-((3S*,4S*)-3-fluoropiperidin-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida (18 mg,0,020 mmol) de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 148,Etapa B. Rendimento: 5 mg (35%). LRMS (APCI+): m/z 725 (M+1) detecta-do.
Etapa C: Preparação de diidrocloreto de ±N-(4-(3-((3S*,4S*)-1-etil-3-fluoropiperidin-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado a partirde ± N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-((3S*,4S*)-1 -etil-3-fluoropiperidin-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida (5 mg, 0,007 mmol) e ácido 2,2,2-trifluoro-acético (0,27 mL, 3,5 mmols) de acordo com o procedimento para o Exemplo145, Etapa C. O produto foi obtido como um pó amarelo pálido (3 mg, 58%).HPLC: 91% de pureza (220 nm); LRMS (ESI+): 93% de pureza, 220 nm, m/z605 (M+1) detectado; 1H RMN (400 MHz, MeOD-d3j δ 11,97 (s, 1H), 8,36(m, 2H), 8,28 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,29 (t, J = 9Hz, 2H), 6,34 (d,J = Q Hz, 1H), 5,47 (d, J = 47 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,86(m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7 Hz, 3H).
Exemplo 150
N-(3-fluoro-4-(3-(1-isopropilpiperidin-4-ilamino)-1H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 318</formula>
Preparado por um processo de 2 etapas a partir de 4-(4-amino-2-fluorofenóxi) N-(1 -isopropilpiperidin-4-il)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (preparado como descrito no Exemplo 101, Etapa A salvoutilizando-se 1-isopropilpiperidin-4-amina) e ácido 4-(4-fluòrofenil)-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxílico (Exemplo 125, Etapa E) de acordo com o proce-dimento do Exemplo 101, Etapa Β. O cru foi enxaguado com Et2O para pro-porcionar 4,6 mg (64%) do produto desejado. O produto desejado foi tratadocom 2N de HCI (solução de Et2O) em uma solução de MeOH e EtOAc, paraproporcionar composto de sal de HCI. LRMS (APCI pos) m/e 601,3 (M+1).1H-RMN (400 MHz, CD3OD/CDCI3) δ 8,17 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,91 (d,1H), 7,84 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,34 (t, 3H), 6,14 (d, 1H), 3,93(m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,40 (d, 6H);19F RMN (376 MHz, CD3OD/CDCI3) δ -111,0, -127,6.Exemplo 151
N-(3-fluoro-4-(3-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-1 H-Dirazolof3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenin-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 319</formula>Etapa A: Preparação de 3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(1-metil-1 H-imidazol-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)anilina: 4-(1 -(4-Metoxibenzil)-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fIuorobenzenamina (300 mg, 0,612mmol, preparado no Exemplo 7, etapa B), 1-metil-5-(tributilestanil)-1H-imidazol (681 mg, 1,84 mmol) (Org. Proc. Res. & Dev., 2003, 7(5), 676-683),tetracis (trifenilfosfina) paládio (0) (141 mg, 0,122 mmol) e tolueno (5 ml_),foram carregados em um frasco de base arredondada de gargalo único de25 mL. A mistura reacional foi agitada a 100°C até que o material de partidafosse consumido (2 dias). Por conseguinte, a reação foi resfriada em tempe-ratura ambiente e em seguida dividida entre EtOAc (50 mL) e água (50 mL).As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas econcentradas para produzir um produto cru. O produto cru foi purificado porcromatografia em sílica gel (DCM/7 M de NH3 em MeOH de 100/1 a 10/1,v/v) para proporcionar o produto (213 mg, 78,3%). LRMS (APCI pos): >95%de pureza, 254 nm, m/e 445 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,32 (d,1H), 7,71 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,83 (m, 2H),6,52 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,77 (s,3H), 3,67 (s, 2H, NH2),
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofeniO3-0X0-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: 4-(1 -(4-Metoxibenzil)-3-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorobenzenamina(0,213 g, 0,479 mmol), ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico (0,561 g, 2,40 mmols, preparado no Exemplo 19, etapa C), clori-drato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (0,459 g,2,40 mmols), 1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidrato (0,367 g, 2,40 mmols), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,310 g, 2,40 mmols) e CH2CI2 (5 mL), foramcarregados em um frasco de base arredondada de gargalo único de 50 mL.A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente até LC-MS mostrarque o material de partida foi consumido (durante a noite). Por conseguinte, areação foi dividida entre EtOAc (50 mL) e água (50 mL). As fases foram se-paradas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x50 mL). As camadasorgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4)1 filtradas e concentradaspara produzir um produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografiaem sílica gel (CH2CI2/MeOH de 100/1 a 50/1, v/v) para proporcionar o produ-to (0,201 g, 63,5%). LRMS (APCI pos): >95% de pureza, 254 nm, m/e 661(M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (11,75 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,25 (d, 1H),8,14 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,28 (m,3H), 7,13 (m, 3H), 6,75 (m, 2H), 6,20 (d, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,67(s,3H).
Etapa C: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropkdazina-4-carboxamida: N-(4-(1-(4-Metoxibenzil)-3-(1-metil-1 H-imidazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida (0,201 g, 0,3043 mmol) e CF3COOH (2 mL),foram carregados em um frasco de base arredondada de gargalo único de25 mL. A mistura reacional foi agitada a 100°C até que o material de partidafosse consumido (7 dias). Por conseguinte, o CF3COOH foi removido sobpressão reduzida. O resíduo foi dividido entre DCM (50 mL) e NaHCO3 satu-rado (50 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída comDCM (3x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas(Na2SO4)1 filtradas e concentradas para produzir um produto cru. O produtocru foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/7 M de NH3 em Me-OH de 100/1 a 10/1, v/v) para proporcionar o produto (133,5 mg, 81,18%).LRMS (APCI pos): >98% de pureza, 254 nm, m/e 541 (M+1). 1H RMN (400MHz1 DMSO-Cl6) δ (11,74 (s, 1 Η), 9,31 (s, 1Η), 8,46 (d, 1Η), 8,39 (d, 1 Η),8,26 (d, 1 Η), 8,10 (s, 1Η), 8,07 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,42 (m,2H), 6,46 (d, 1H), 4,07 (sr3H).
Exemplo 152
N-(3-fluoro-4-(3-(piperidin-4-ilmetilV1H-pirazoM^(4-fluorofeniO-3-oxo-3.4-diidropirazina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 321</formula>
Etapa A: Preparação de 4-((4-(2-fluoro-4-(4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxamido)fenóxi)-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: Preparado de acor-do com o procedimento do Exemplo 137, Etapa B, substituindo-se ácido 4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxílico (40 mg, 0,17 mmol) porácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico. O compostotítulo foi purificado por cromatografia de coluna Si (Biotage 25M) carregandocom DCM e eluindo com 3% de MeOH em DCM, para proporcionar o produ-to desejado como espuma amarela. Rendimento: 43 mg, 65%. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,51(d, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,32 (t, 3H), 7,21 (t, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,21 (d, 1H),5,59 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,02 (d, 2H), 2,66 (br m, 2H), 2,03 (br m, 1H), 1,64(br m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,25 (br m, 3H). LRMS (APCI pos) m/e 778,0 (M+H).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(pipe-ridin-4-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxamida: Dissolvido 4-((4-(2-fluoro-4-(4-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxamido)fenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (43 mg,0,055 mmol) em DCM (1 mL) e adicionado TFA em excesso (d 1,48) (0,100ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O sol-vente foi removido, e o cru foi dividido entre DCM (15 mL) e 10% de Na2CO3aquoso (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada emsulfato de sódio e evaporada para proporcionar o composto título como baselivre. Rendimento 41 mg, 89% de pureza por HPLC, 97%. LRMS (APCI pos)m/e 678,3 (M+H).
Etapa C: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(piperidin-4-ilmetil)-1 H-
pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxamida: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 53,Etapa B, substituindo-se 4-((4-(2-fluoro-4-(4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidropi-razina-2-carboxamido)fenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (10 mg, 0,015 mmol) por N-(3-fluoro-4-(1 -(4-metoxibenzil)-3-(3-(metilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-b] piri-din-4-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida. O solventefoi removido, e o cru foi dividido entre DGM (15 mL) e 10% de Na2CO3 aquo-so (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato15 de sódio e evaporada para proporcionar a base livre crua. Sal de di-HCI foipreparado por dissolução em MeOH e adicionados 2N de HCI/éter. A solu-ção foi agitada durante 10 minutos. O solvente foi evaporado, e o resíduo foitriturado com 20% de MeOH/éter para proporcionar o composto título comosólido amarelo. Rendimento 4,2 mg, 90% de pureza por HPLC, 41%. LRMSAPCI pos) m/e 558,3 (M+H).
Exemplo 153
N-(4-(3-(n-etilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazolor3,4-b^nilM-(4-fluorofenil)-3-oxo-3.4-diidropirazina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 322</formula>
Etapa A: Preparação de N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-((1-etilpipe-ridin-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxamida: N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofénil)-4-(4-fluorofehil)-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxamida (17 mg, 0,025 mmol; preparado comono Exemplo 152, Etapa B) foi adicionado a um frasco de base arredondadapequeno e dissolvido em THF seco (1,5 mL). Acetaldeído (5,56 mg, 0,126mmol) e uma gota de ácido acético (d 1,049) foram adicionados. A misturareacional foi agitada durante 10 minutos sob N2(g) em temperatura ambien-te. NaBH(OAc)3 (53,5 mg, 0,252 mmol) foi adicionado e agitado em tempera-tura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi dividida entre água eDCM e extraída com uma segunda porção de DCM (10 mL). Os orgânicoscombinados foram secados em sulfato de sódio e evaporados para propor-cionar o produto desejado, utilizado como cru na próxima etapa. Rendimento18,6 mg, 90% de pureza por HPLC, 94%. LRMS (APCI pos) m/e 706,3 (M+H).
Etapa B: Preparação de N-(4-(3-((1-etilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidropi-razina-2-carboxamida: N-(4-(1-(4-metoxibenzil)-3-((1-etilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)-3-fluorofeníl)-4-(4-fluorofenil)-3-oxopirazina-2-carboxamida (18 mg, 0,025 mmol) foi adicionado até um frasco debase arredondada pequeno e dissolvido em TFA em excesso (d 1,48) (0,2ml, 2,550 mmols). A mistura foi agitada durante a noite a 70°C. O solventefoi evaporado, e o cru foi cromatografado em Si (TLC preparativa) espessurade 0,5 mm, eluindo com 10% de MeOH/DCM p/1% de NH4OH. O produtoisolado e determinado por sal de mono-TFA por 19F-RMN. Rendimento 1,4mg, 8%. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,29 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,93 (d,1H), 7,79 (d, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,54 (br d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,35 (t, 2H), 6,33(d, 1H), 3,10 (d, 2H), 2,75 (br s, 2H), 2,43 (brs, 2H), 2,11 (br m, 1H), 1,88 (d,2H), 1,55 (m, 2H), 1,19 (t, 3H). LRMS (APCI pos) m/e 586,3 (M+H).Exemplo 154
N-(3-fluoro-4-((2-morfolinoetilH IH-pirazoM^fluorofenin-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 324</formula>
Etapa A: Preparação de 1-(4-metoxibenzil)-N-(2-morfolinoetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina: 1 -(4-metoxibenzil)-4-cloro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,200 g, 0,731 mmol), foi carregado em um tubo de pressão em 5mL de NMP. 2-morfolinoetanamina (0,144 ml, 1,10 mmol) foi adicionado, e areação foi aquecida a 150°C durante 72 horas. Depois de resfriar, a misturareacional foi diluída com 25 mL de EtOAc e lavada com água (2X15 ml_) eem seguida secada com salmoura e Na2SO4. Purificação por Si flash 10g,eluindo com 1-5% de MeOH/DCM com NH4OH para proporcionar 151 mg(55%) de produto como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,20(d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,30 (t, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,14 (d, 1H), 5,56 (s, 2H),5,41 (s, 1H), 3,75 (m, 7H), 3,44 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,51 (bs, 4H).
Etapa B: Preparação de 1-(4-metoxibenzil)-N-(2-fluoro-4-nitrofe-nil)-N-(2-morfolinoetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina: 1-(4-Metoxibenzil)-N-(2-morfolinoetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (0,025 g, 0,06804mmol), foi carregado em um tubo de pressão em DMF (1 mL). NaH(0,004082 g, 0,1021 mmol) foi adicionado, e a reação foi permitida agitar emtemperatura ambiente durante 15 minutos. 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno(0,009389 ml, 0,08505 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada em tem-peratura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi diluída com EtO-Ac (25 mL) e lavada com água (15mL). Os orgânicos foram em seguida se^cados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. Purifi-cação por Si flash 5g eluindo com 1-5% de MeOH/DCM para proporcionar28 mg (80%) de produto como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3)δ 8,32 (d, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,82 (d, 3Η), 6,43 (d,1 Η), 5,54 (s, 2Η), 4,05 (t, 2Η), 3,75 (s, 3Η), 3,59 (t, 4Η), 2,76 (t, 2Η), 2,44 (m,4H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -113,92 (s, 1F); LRMS (apci pos): 307,1(Μ+Η)+.
Etapa C: Preparação de Ν1-(1 -(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2-fluoro-N1-(2-morfolinoetil)benzeno-1,4-diamina: 1-(4-metoxi-benzil)-N-(2-fluoro-4-nitrofenil)-N-(2-morfolinoetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (0,024 g, 0,0474 mmol) e diidrato de SnCI2 (0,0535 g, 0,237 mmol)foram agitados em EtOH (2 mL) durante 2 horas em refluxo. A reação foiresfriada em temperatura ambiente e em seguida concentrada sob pressãoreduzida e secada em vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado comNa2CO3 saturado (20 mL). Os orgânicos foram secados em Na2SO4. Os or-gânicos foram filtrados e concentrados para produzir 21 mg (92%) de produ-to como um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,21 (d, 1H),7,27 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,558 (bs, 1H), 6,49 (m, 2H), 6,29 (d, 1H), 5,48(s, 2H), 4,12 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,69 (m, 4H), 2,73 (t, 2H), 2,48 (m, 4H); FRMN (400 MHz, CDCI3) δ -120,43 (s, 1F); LRMS (apci pos): 477,3(M+H)+.
Etapa D: Preparação de N-(4-((1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)(2-morfolinoetil)amino)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofénil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropi-ridazina-4-carboxílico (0,0310 g, 0,132 mmol) (preparado de acordo com oprocedimento do Exemplo 19, Etapa C) foi apreendido em DMF (1 mL). ED-Cl (0,0422 g, 0,220 mmol), HOBt (0,0298 g, 0,220 mmol) e DIEA (0,0384 ml,0,220 mmol), foram em seguida adicionados. Depois de agitar sob N2 duran-te 15 minutos, N1-(1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2-fluoro-N1-(2-morfolinoetil)benzeno-1,4-diamina (0,021 g, 0,0441 mmol) foi adicio-nado em DMF (1 mL). Depois de agitar durante 5,5 horas, DCM foi removi-do. O produto foi apreendido em EtOAc e lavado com NaHCO3 diluído esalmoura. O produto foi secado em Na2SO4, filtrado e concentrado. Purifica-ção por Si Flash 5 g eluindo com 1-5% de MeOH/DCM com NH4OH paraobter 15,7 mg (51%) de produto como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz,CDCI3) δ 11,88 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,24 (m, 2H), 7,93 (dd, 1H), 7,63 (m,2H), 7,43 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,27 (m, 4H), 6,80 (m, 2H), 6,61 (br s, 1H),6,31 (d, 1 Η), 5,48 (s, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (t, 3H), 2,88 (s, 1H),2,75 (t, 2H), 2,47 (t, 4H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -111,41 (s, 1F), -117,59 (s, 1F); LRMS (apci pos): 693,3(M+H)+.
Etapa E: Preparação de N-(3-fluoro-4-((2-morfolinoetil)(1H-pira-zolo[3,4-b]piridin-4-il)amino)fenil)-2-(4-fl^4-carboxamida: N-(4-((1 -(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)(2-morfoÍinoetil)amino)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridaz^4-carboxamida (0,015 g, 0,02165 mmol) foi dissolvido em TFA (0,1668 ml,2,165 mmols) e agitada a 60°C durante 18 horas. TFA em excesso foi eva-porado, e o produto cru foi em seguida re-suspenso em tolueno e re-concentrado para remover TFA de rastro. O sólido cru foi em seguida dividi-do entre EtOAc e NaHCO3. A camada orgânica foi separada e secada emsulfato de sódio. Depois da filtração para remover sulfato de sódio e concen-tração, o sólido cru residual foi apreendido em uma quantidade peqüena deDCM, e tratado com 2N de HCI em éter. A suspensão foi evaporada até asecura para produzir 14mg (95%) de produto como um sólido marrom. L-RMS (apci pos): 573,3(M+H)+.
Exemplo 155
N-(3-fluoro-4-((2-morfolinoetil)(1H-pirazolof3.4-b1piridin-4-il)amino)fenil)-4-(4-fluorofenin-3-oxo-3.4-diidropirazina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 326</formula>
Etapa A: Preparação de N-(3-fluoro-4-((1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)(2-morfolinoetil)amino)fenil)-4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxamida: Preparado de acordo com o procedimentodo Exemplo 154, Etapa D substituindo-se ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropirazina-4-carboxílico por ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropirida-zina-4-carboxílico.
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-((2-morfolinoetil)(1H-pira-zoio[3,4-b]piridin-4-iI)amino)fenil)-4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidropirazi^carboxamida: Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 154,etapa E utilizando-se N-(3-fluoro-4-((1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)(2-morfolinoetil)amino)fenil)-4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidropira-zina-2-carboxamida. LRMS (apci pos): 573,2 (M+H)+.
Exemplo 156
N-(3-fluoro-4-(3-(4-isopropilpiperazina-1-carbonin-1H-pirazolo[3.4-b]piridin-4-
<formula>formula see original document page 327</formula>
Etapa A : Preparacao de N-(3-fluoro-4-(3-(4-isopropilpiperazina-1-çarbonil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidro-pirazina-2-carboxamida: Preparado de acordo com o procedimento do E-xemplo 158, Etapa B, substituindo-se ácido 4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidro-pirazina-2-carboxílico (18,5 mg, 0,0791 mmol) por ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico. O produto cru isolado foi o produto deadição dupla com formação de amida igualmente em anilina NH2 e pirazolNH. O cru foi dissolvido em MeOH (1 mL) e tratado com trietilamina (5 eq.) a50°C para afetar a hidrólise de pirazol amida. O composto título foi purificadopor TLC preparativa (espessura de 0,5 mm) eluindo com 90/10 DCM/MeOHpara proporcionar o produto desejado como sólido amarelo pálido, Rendi-mento: 3,4 mg, 20%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,04 (s, 1H), 11,32 (s,1H), 8,39 (d, 2H), 8,00 (m, ÍH), 7,99 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,56(d, 1H), 7,45 (m, 3H), 6,42 (d, 1H), 3,64 (br s, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,39 (br s,2H), 2,33 (br s, 2H), 0,91 (d, 6H). LRMS (APCI pos) m/e 615,3 (M+H).Exemplo 157
N-(3-fluoro-4-(3-(8-metil-8-azabicicloí3.2.1 loctan-3-ilamino)-1 H-pirazoloí3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3.4-diidropirazina-2-carb^
<formula>formula see original document page 328</formula>
Preparado por um processo de 2 etapas a partir de 4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 -(4-metoxibenzil)-N-(8-metil-8-azabiciclo[3,2,T]octan-3Hl)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (preparado como descrito no Exemplo 101,Etapa A salvo utilizando-se 8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina) e ácido4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxílico (Exemplo 125, EtapaE) de acordo com o procedimento do Exemplo 101, Etapa Β. O cru foi enxa-guado com Et2O para proporcionar 7 mg (18%) do produto desejado. O pro-duto desejado foi tratado com 2N de HGI (solução de Et2O) em uma soluçãode MeOH e EtOAc para proporcionar composto de sal de HCIvLRMS (ESI-pos) m/e 599,2 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,36 (m, 1H), 8,14 (d,1H), 7,94 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,35 (t, 2H), 6,54 (d, 1H), 4,07(m, 1H), 3,93 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,35. 2,58 (m, 8H); 19F RMN (376 MHz,CD3OD) δ 113,5, ,129,6.Exemplo 158
N-(3-fluoro-4-(3-(4-isopropilpiperazina-1-carbonil)-1H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2.3-diidropiridazina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 1328</formula>
Etapa A: Preparação de (4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)(4-isopropilpiperazin-1-il)metanona: Preparado de acordocom o procedimento do Exemplo 144, Etapa B1 substituindo-se 1-isopro-pilpiperazina (346 mg, 2,70 mmols) por 1 -metilpiperazina. Purificado por TLCpreparativa (espessura de 0,5 mm) eluindo com 90/10/1 DCM/MeOH/NH4OHpara proporcionar o produto desejado como sólido amarelo pálido. Rendi-mento: 30 mg, 28%. LRMS (APCI pos) m/e 399,2 (M+H).
Etapa B: Preparação de N-(3-fluoro-4-(3-(4-isopropilpiperazina-1-carbonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida: Preparado de acordo com o procedimentodo Exemplo 82, Etapa B, substituindo-se (4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)(4-isopropilpiperazin-1-il)metanona (30 mg, 0,075mmol) por 4-(1-(4-metoxÍbenzil)-4-(4-amino-2-fluorofenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila. Purificado por TLC pre-parativa (espessura de 0,5 mm) eluindo com 90/10/1 DCM/MeOH/NH4OHpara proporcionar o produto desejado como sólido amarelo pálido. Rendi-mento: 16 mg, 35%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,39 (m,2H), 8,27 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,41 (t, 3H), 6,43(d, 1H), 3,62 (br s, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,40 (br d, 4H), 0,90 (d, 6H). LRMS(APCI pos) m/e 615,3 (M+H).
Exemplo 159
diidrocloreto de ±N-(3-fluoro-4-(3-((3R*.4S*)-3-fluoroDÍDeridin-4-ilamino)-1 H-pirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-4-(4-fluorofenin-3-oxo-3.4-diidroDirazina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 329</formula>
Etapa A: Preparação de 4-(1-(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-diidropirazina-3-carboxamido)fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de ±(3R*,4S*)-terc-butila:Preparado a partir de ácido 4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxílico (190 mg, 0,811 mmol, preparado de acordo com o procedimentopara o Exemplo 125, Etapa E) e 4-(1-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluoro-fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)-3-fluoropiperidina-1 -carboxilato de±(3R*,4S*)-terc-butila (157 mg, 0,270 mmol, obtidos a partir do Exemplo 145,Etapa A) de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 145, Etapa
B. Rendimento: 138 mg (51%).
Etapa B: Preparação de diidrocloreto de ±N-(3-fluoro-4-(3-((3R*,4S*)-3-fluoropiperidin-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxamida: Preparado a partir de 4-(1 -(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(1 -(4-fluorofénil)-2-oxo-1,2-diidropirazina-3-carboxamido)fenóxi)-1H^irazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de ±(3R*,4S*)-terc-butila (138 mg, 0,173 mmol) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,33 mL, 17,3 mmols) de acordo com o procedimento descri-to para o Exemplo 145, Etapa C. O produto foi obtido como um pó amarelopálido (30 mg, 25%). HPLC: 94% de pureza (254 nm); LRMS (ESI+): 577m/z (M+1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCI3, base livre). 11,83 (s, 1H),10,22 (br s, 1H), 8,22 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 4Hz, 1H), 7,52 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,32 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,27 (m,3H), 6,10 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 42 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,06 (m,1H), 3,39 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,03 (m, 1H),1,76 (m,1H).Exemplo 160
diidrocloreto de ±N-(3-fluoro-4-(3-((3S*.4S*)-3-fluoropiperidin-4-ilamino)-1 H-Dirazolor3.4-b1piridin-4-ilóxi)fenil)-4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3.4-diidropirazina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 330</formula>
Etapa A: Preparação de 4-(1-(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-diidropirazina-3-carboxamido)fenóxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)-3-fluoropiperidina-1 -carboxilato de ±(3S*,4S*)-terc-butila:Preparado a partir de ácido 4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxílico (60 mg, 0,26 mmol, preparado de acordo com o procedimentopara o Exemplo 125, Etapa E) e 4-(1-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-2-fluorofe-nóxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de±(3S*,4S*)-terc-butila (50 mg, 0,086 mmol, obtido a partir do Exemplo 146,Etapa A) de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 145, EtapaB. Rendimento: 42 mg (58%).
Etapa B: Preparação de diidrocloreto de ±N-(3-fluoro-4-(3-((3S*,4S*)-3-fluoropiperidin-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilóxi)fenil)-4-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,4-diidropirazina-2-carboxamida: Preparado a partir de 4-(1 -(4-metoxibenzil)-4-(2-fluoro-4-(1 -(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-diidropirazina-3-carboxamido)fenóxi)-1H^irazolo[3,4-b]piridÍn-3-ilamino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de ±(3S*,4S*)-terc-butila (42 mg, 0,053 mmol) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,41 ml, 5,3 mmols) de acordo com o procedimento descritopara o Exemplo 145, Etapa C. O produto foi obtido como um pó amarelo pá-lido (19 mg, 55%). HPLC: 99% de pureza (254 nm); LRMS (ESI+): 577 m/z(M+1) detectado; 1H RMN (400 MHz, CDCI3, base livre). 11,84 (s, 1H), 9,92(br s, 1H), 8,21 (d, J = 5 Hz, 1Η), 8,02 (m, 1H), 7,94 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,52(d, J = A Hz, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,32 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,26 (m, 1H), 6,11 (d, J= 5 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 6 Hz1 1H), 4,58 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,39 (m, 1H),3,02 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 1,60 (m, 1H).
Exemplo A
Ensaio de enzima c-Met
O ensaio para a determinação de atividade de cMet cinase estábaseado em um ensaio imunossorvente ligado a enzima (ELISA). Um com-posto de Fórmula I, 50 pM de cMet (Met humano recombinante alvejado porHis (974 extremidades de aminoácidos), expresso por baculovirus), e 5 μΜde ATP em tampão de ensaio (25 mM de MOPS, pH 7,4, 5 mM de MgCI2,0,5 mM de MnCI2, 100 μΜ de Ortovanadato de sódio, 0,01% de Triton X-100,1 mM de DTT, concentração de DMSO final 1% (v/v)), são incubados emuma placa revestida com 0,25 mg/mL de PGT durante 20 minutos em tem-peratura ambiente. A mistura reacional é removida por lavagem e o substra-to de polímero fosforilado é detectado com 0,2 μς/ηΊΐ. de anticorpo de mono-clonal específico de fosfotirosina (PY2O) conjugado a peroxidase de rábano-picante (HRP). Depois da adição de 1M de ácido fosfórico para ineterrompero desenvolvimento, acor de substrato cromogênico (TMB) é quantificada porespectrofotometria a 450 nm. Certos compostos desta invenção tiveramIC50's de menos do que 1 μΜ neste ensaio.
Exemplo B
A atividade celular dos compostos da presente invenção, podeser determinada pelo seguinte procedimento. As células MKN45 foram se-meadas em em placas de 96 cavidades Costar 3904 pratos em meio de cul-tura (RPMI, FBS a 10%) a uma densidade de 15000 células/cavidade e in-cubadas a 37°C, 5% de CO2 durante a noite. No dia seguinte, um volume deum décimo de uma concentração de 10X de compostos, foi adicionado àscavidades em uma série de diluição de 11 pontos. A série de diluições foicomposta de uma diluição 1:3 inicial em DMSO, seguida por uma diluição1:20 em HBSS, para uma concentração de DMSO final em células de 0,5%.
Cavidades de controle foram tratadas com 0,5% de DMSO. A faixa típica dediluição foi 5 μΜ a 0,3 nM, que foi ampliada para 25 μΜ dependendo da po-tência do composto. Uma vez que o composto foi adicionado às células, asplacas foram incubadas durante uma hora a 37°C, 5% de CO2. As placasforam em seguida lavadas em PBS, fixadas em 4% de formaldeído e re-hidratadas com uma solução de metanol a 10%. As placas foram em segui-da bloqueadas com tampão de bloqueio Licor. Os níveis de cMet fosforiladatotais foram medidos incubando-se com um anticorpo policlonal de coelhocontra cMet fosforilada, seguido por um anticorpo anti-coelho conjugado aAlexa Fluor 680. O sinal foi normalizado quanto as diferenças em número decélula por referência aos níveis da proteína de manutenção GAPDH. As cé-lulas foram incubadas com um anticorpo monoclonal de camundongo contraGAPDH, seguido por um anticorpo anti-camundongo rotulado com IRdye800. O sinal foi medido no Licor. O sinal fluorescente total do Alexa Fluor680 é normalizado dividindo-se o valor pelo valor fluorescente do sinal deIRdye 800. O sinal fluorescente das cavidades de controle foi definido como100%, e o percentual de inibição de cMet fosforilada foi expresso como per-centual de controle. Os valores de IC5o foram determinados a partir do per-centual dos dados de controle, utilizando-se um modelo logístico de 4 parâ-metros padrão.
A descrição precedente é considerada como ilustrativa apenasdos princípios da invenção. Além disso, uma vez que numerosas modifica-ções e mudanças ficarão facilmente aparentes para aqueles versados naarte, não é desejado limitar a invenção à construção exata e processo mos-trado como descrito acima. Conseqüentemente, todas as modificações ade-quadas e equivalentes podem ser considerados que estão incluídos no es-copo da invenção como definido pelas reivindicações que seguem.
As palavras "compreende", "compreendendo" "inclui", "incluindo"e "incluir" quando utilizado nesta especificação e nas seguintes reivindica-ções, são pretendidas especificar a presença de características declaradas,números inteiros, componentes ou etapas, porém elas não impedem a pre-sença ou adição de um ou mais outras características, números inteiros,componentes, etapas ou gruposstes.
Claims (72)
1. Composto, selecionado a partir das Fórmulas Ia e Ib:<formula>formula see original document page 334</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:X é Q, S ou NR10;Z2 e Z3 são independentemente selecionados a partir de CR4 eN, em que zero ou um dentre Z2 e Z3 é N;R1 é H, C1-Ci2 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, -C(=O)NR10R11 ou-(CR14R15)tNR10R11 ouR1 é C3-Ci2 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila ou C1-C20heteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, he-terociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um oumais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN,CF3, oxo, -ORiu, SR , -C(=Y)R , -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)n,-NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2-OC(=Y)R10, -OC(=Y)ORlu, -0C(=Y)NR1ÜR1V, -OS(O)2(OR10)1 -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11,-S(O)(OR10)1 -S(O)2(OR10)1 -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R111 C1-C12alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C2-C20 heteroci-clila, C6-C20 arila, C1-C20 heteroarila, -(CR14R15)-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11e (CR14R15)tNR10R11 ouR1 é NRxRy;R2 é H, CF3, CN1 -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=O)NR12-CR14R15)tNR10R11, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R101 S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-Ci2 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila ou C1-C20 heteroarila, em que asreferidas alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarilasão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentementeselecionados a partir de F, Cl, Brj I, (CH2)nOR10, (CH2)nNR10R11, heteroarila eheterociclila;R3 é C3-Ci2 carbociclila, C2-C20 heterociclila, Ce-C2O arila ou CrC20heteroarila, em que as referidas carbociclila, heterociclila, arila e heteroarilasão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentementeselecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, CF3, OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12C(=O)C(=O)R10R11, -NR12C(=0)C(=0)0Ra, -NR12SO2 R10, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11, -NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR1d), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11)1 -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR1q), -S(O)2(OR10)1 -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila,C2-C8 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila e C1-C20heteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, he-terociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um oumais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, OH,C1-C12 alquila, NR10R11 e (CR14R1Varila;R4 é H, F, Cl, Br, CF3, CN, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, NR10C(=Y)R11, NR10C(=Y)OR11, NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2NR10R11, -OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -C(=0)NR12"CR14R15)tNR10R11, -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -SR10, -S(O)R101 -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 alqui-la, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila,C6-C20 arila ou C1-C20 heteroarila;R10, R11 e R12 são independentemente H, C1-C12 alquila, C2-C8alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, (CR14R15)nC2-C20 heterociclila,(CR14R15)nC6-C20 arila ou C1-C20 heteroarila, em que as referidas alquila, al-quenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila são opcional-mente substituídas com um ou mais grupos independentemente seleciona-dos a partir de F, Cl, Br, I, SO2Rc, CN, ORa, NRaRb, C(=0)NRaRb,CRaC(=0)Rb, CrC12 alquila, C2-C β alquenila, C2-Ce alquinila, C3-C12 carboci-CliIa1C6-C2OariIaeCi-C2OheteroariIa,ou R10 e R11 juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados,opcionalmente formam um anel heterocíclico de C3-C20, saturado, parcial-mente insaturado ou completamente insaturado, opcionalmente contendoum ou mais átomos de anel adicionais selecionados a partir de Ν, O ou S,em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um oumais grupos independentemente selecionados a partir de oxo, (CH2)nORa1NRaRb1 CF3, F, Cl, Br, I, SO2Ra, C(=0)Ra, NR10C(=Y)R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 cicloalquilã, C2-C20 hete-rociclila, C6-C20 arila e C1-C20 heteroarila,ou R10 e R12 juntos com os átomos aos quais eles são ligados,formam um anel heterocíclico de C3-C20 substituído por oxo opcionalmentefundido a um anel de benzeno;R13 é H, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila,(CR14R15)n-cicloalquila, (CR14R15)n-heterociclila, (CR14R15)n-arila, (CR14R15)n-heteroarila, (CR14R15)n-0-(CR14R15)m-arila, (CR14R15)n-OR10, (CR14R15)n-NR10R11, (CR14R15)n-NR10C(=O)R11 ou (CR14R15)n-NR10(SO2Me)-R11, em queas referidas porções de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclo-alquila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais gruposindependentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, If oxo, SO2Rc, CN,ORa, C(=0)Ra, C(=0)0Ra, NRaRb, NRaC(=0)Rb, C1-C12 alquila, C2-C8 alque-nila, C2-C8 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila eC1-C20 heteroarila;cada R14 e R15 é independentemente H1 C1-C12 alquila ou (CH2)t-arila,ou R14 e R15 juntos com os átomos aos quais eles são ligados,formam um anel heterocíclico de C3-C12 saturado ou parcialmente insatura-do,ou R10 e R15 juntos com os átomos aos quais eles são ligados,formam um anel heterocíclico de C1-C20 substituído por oxo, saturado ouparcialmente insaturado, monocíclico ou bicíclico, opcionalmente tambémsubstituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a par-tir de F1 Cl, Br, I, ORa, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12cicloalquila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila ou C1-C20 heteroarila, em queas referidas alquila e arila são opcionalmente substituídas com um ou maisgrupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br e I,ou R14 é nulo e R10 e R15 juntos com os átomos aos quais elessão ligados, formam um anel de C1-C20 heteroarila tendo um ou mais hete-roátomos;Ra e Rb são independentemente H, CrC12 alquila, C2-C8 alquenila,C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila ou C1-C20heteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, he-terociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um oumais grupos alquila;Rc é C1-C12 alquila ou C6-C20 arila, em que as referidas alquila earila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independen-temente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, ORa e C(=0)NRaRb;Rx é H ou C1-C6 alquila;Ry é (i) (C1-C6 alquiONRta*, em que Rj e Rk são independente-mente H ou C1-C6 alquila; (ii) C5-C6 cicloalquila opcionalmente substituídacom OH ou -0C(=0)CF3; ou (iii) um anel heterocíclico de 5-6 membros tendo-1 a 2 heteroátomos de anel independentemente selecionado a partir de N eO e opcionalmente substituído com um grupo halogênio, C1-C6 alquila, (C1-C6 alquil)OH, (C1-C6 alquil)0(CrC6 alquil) ou C1-C6 fluoroalquila;Y, Y1 e Y2 são independentemente O ou S;té 1,2, 3, 4, 5 ou 6; enem são independentemente 0,1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, errv que:X é O, SouNR10;Z2 e Z3 são independentemente selecionados a partir de CR4 êN1 em que zero ou um dentre Z2 e Z3 é N;R1 é H, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, -C(=O)NR10R11 ou-(CR14R15)tNR10R11 ouR1 é C3-C 12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila ou C1-C20heteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, he-terociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um oumais grupos independentemente selecionados a partir de F1 Cl, Br, I, CN,CF3, oxo, -OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)n-NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10)1 -OP(=Y)(OR10)(OR11)1 -OP(ORio)(OR11)i -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R111 -S(O)(OR10)1 -S(O)2(OR10)1 -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10Fl11, C1-Ci2alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-Ci2 cicloalquila, C2-C20 heteroci-clila, C6-C20 arila, Ci-C20 heteroarila, -(CR14R15)-NR12C(=0)(CR14R15)NR10R11 e (CR4R5)tNR10R11, R2 é H, CF3, CN, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=O)NR12"cR14R15)tNR10R11, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, S(O)2NR10R111 -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, CrC12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8alquinila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila ou C1-C20 hete-roarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heteroci-clila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais gru-pos independentemente selecionados a partir de F1 Cl, Br, I, (CH2)nOR10l(CH2)nNR10R11l heteroarila e heterociclila;R3 é C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila ou C1-C20heteroarila, em que as referidas carbociclila, heterociclila, arila e heteroarilasão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentementeselecionados a partir de F, Cl1 Br, I1 CN1 CF3l OR101 SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12C(=O)C(=O)R10R11, -NR12C(=0)C(=0)0Ra, -NR12SO2R101 -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11, -NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10, -OC(=Y)R10, -0C(=Y)OR101 -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10)1 -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11)1 -S(O)R10, -S(O)2R101 -S(O)2NR10R111 -S(O)(OR10)l -S(O)2(OR10)j -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila,C2-C8 alquinila, C3-Ci2 cicloalquila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila e C1-C20heteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, he-terociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um oumais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br1 I, OH1C1-C12 alquila, NR10R11 e (CR14R1VariIa;R4 é H, F, Cl, Br, CF3, CN, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, NR10C(=Y)R11, NR10C(=Y)OR11, NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2NR10R11, -OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -C(=O)NR12-cR14R15),NR10R11, -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11)r -SR10,-S(O)R101-S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 alqui-la, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C2-C2O heterociclila,C6-C2OariIaouC1-C2OheteroariIa;R10, R11 e R12 são independentemente H, C1-C12 alquila, C2-C8alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 ari-la ou C1-C20 heteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, car-bociclila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas comum ou mais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I,SO2Rc, CN, ORa, NRaRb, C(=0)NRaRb, CRaC(=0)Rb, CrC12 alquila, C2-C8alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C6-C20 arila e C1-C20 heteroarila,ou R10 e R11 juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados,opcionalmente formam um anel heterocíclico de C3-C20, saturado, parcial-mente insaturado ou completamente insaturado opcionalmente contendo umou mais átomos de anel adicionais selecionados a partir de Ν, O ou S, emque o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um oumais grupos independentemente selecionados a partir de oxo, (CH2)nORa,NRaRb, CF3, F, Cl, Br, I, SO2Ra, C(=0)Ra, NR10C(=Y)R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C2-C20 heteroci-clila, C6-C20 arila e C1-C20 heteroarila,ou R10 e R12 juntos com os átomos aos quais eles são ligados,formam um anel heterocíclico de C3-C20 substituído por oxo opcionalmentefundido a um anel de benzeno;R13 é H, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, (CR14R15)n-cicloalquila, (CR14R15)n-heterociclila, (CR14R15)n-arila, (CR14R15)n-hete-roarila, (CR14R15)n-0-(CR14R15)m-arila, (CR14R15)n-OR10, (CR14R15)n-NR10R11,(CR14R15)n-NR10C(=O)R11 ou (CR14R15)n-NR10(SO2Me)-R11, em que as refe-ridas porções de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila eheteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos inde-pendentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, oxo, SO2Rc, CN, ORa,C(=0)Ra, C(=0)0Ra, NRaRb, NRaC(=0)Rb, CrC12 alquila, C2-C8 alquenila,C2-C8 alquinila, C3-Cr2 cicloalquila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila e Ci-C20heteroarila;cada R14 e R15 é independentemente H, Ci-Ci2 alquila ou (CH2)t-arila,ou R14 e R15 juntos com os átomos aos quais eles são ligados,formam um anel heterocíclico de C8-Ci2 saturado ou parcialmente insaturado,ou R10 e R15 juntos com os átomos aos quais eles são ligados,formam um anel heterocíclico de C1-C20 substituído por oxo saturado ouparcialmente insaturado opcionalmente também substituído com um ou maisgrupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, ORa, Ci-C12alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C2-C20 heteroci-clila, C6-C20 arila ou C1-C20 heteroarila, em que as referidas alquila e arilasão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentementeselecionados a partir de F, Cl, Bre I,ou R14 é nulo e R10 e R15 juntos com os átomos aos quais elessão ligados, formam um anel de C1-C20 heteroarila tendo um ou mais hete-roátomos;Ra e Rb são independentemente H, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila,C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila ou C1-C20heteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, he-terociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um oumais grupos independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila ehalogênio;Rc é C1-C12 alquila ou C6-C20 arila, em que as referidas alquila earila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independen-temente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, ORa eC(=0)NRaRb;Y1 Y1 e Y2 são independentemente O ou S;té 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; enem são independentemente 0,1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que asFórmulas Ia e Ib são:em que R1 é H1 CrCi2 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, -C(=0)NR10R11 ou-(CR14R15)tNR10R11 ouR é C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C8-C2O arila ou Ci-C20heteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, he-terociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um oumais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN,CF3l oxo, -OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)n-NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R1\ -NR12SO2R10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10)1 -OP(=Y)(OR10)(OR11)1 -OP(ORio)(OR11)i -S(O)R10i -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10)1-S(O)2(OR10)1 -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C2-C20 heteroci-clila, C6-C20 arila, C1-C20 heteroarila, -(CR14R15)-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11e (CR14R15)tNR10R11 ouR1 é NRxRy; eR3 é C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila ou C1-C20heteroarila, em que as referidas carbociclila, heterociclila, arila e heteroarilasão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentementeselecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, CF3, OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12C(=O)C(=O)R10R11, -NR12C(=0)C(=0)0Ra, -NR12SO2R10,-NR12C(=Y1)(CR14R15)nC (= Y2)NR10R11, -NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11, -NR12Ci=Y1 )(CR14R15)nC(=Y2) (CR14R15)mR10l -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10)1 -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11)1 -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(0)(0R10), -S(O)2(OR1d), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, Ci-C12 alquila, C2-C8 alquenila,C2-C8 alquinila, C3-Ci2 cicloalquila, C2-C20 heterociclila, C6-C2O arila e Ci-C20heteroarila, em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, he-terociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um oumais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, OH,CrC12 alquila, NR10R11 e (CR14R1VariIa.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R2 éC1-C6 alquila ou H.
5. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1-2ou 4, em que Z2 e Z3 são CR4 e cada R4 é independente do outro.
6. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1-2ou 4-5, em que Z2 é CH, CCI, CF ou CC(=0)NH2 e Z3 é CH.
7. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1-2ou 4-5, em que Z2 é CH e Z3 é CH.
8. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1-2ou 4 - 7, em que X é O.
9. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1-2ou 4-7, em que X é NR10.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, em que X é aestrutura: <formula>formula see original document page 342</formula>
11. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1--10, em que R1 é H, C1-C4 alquila, CF3, CHF2 ou CH2F.
12. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1--10, em que R1 é alquinila opcionalmente substituída por (CR14R15)-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11 ou (CR4R5)tNR10R11.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, em que R1 éselecionado a partir das estruturas:<formula>formula see original document page 343</formula>
14. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1-10, em que R1 é(i) fenila opcionalmente substituída com halogênio, C1-C6alquila, C(=0)C1-C6 alquila, C(=0)(C3-C6 cicloalquila), C(=0)0(C1-C6 alqui-la), CH2-lieteroarila (em que a referida heteroarila é um anel de 5 membrostendo 2-3 átomos de nitrogênio de anel), CH2-lietCyc (em que hetCyc é umanel de 6 membros tendo 1 a 2 heteroátomos de anel independentementeselecionado a partir de N e O e opcionalmente substituído com C1-C6 alqui-la), C(=0)NH(CH2)2-hetCyc, em que hetCyc é um anel de 6 membros tendo- 1 a 2 heteroátomos de anel independentemente selecionado a partir de N eO), S02NH(C1-C6 alquila), NMeOMel C(=0)NRhRy ou NRhRy1 em que Rh eRy são independentemente H ou C1-C6 alquila ou(ii) uma heteroarila de 5-6 membros que têm um hetero-átomo de anel selecionado a partir de N e O, e opcionalmente substituídocom C(=0)NH(C1-C6 alquila) ou CH2-lietCyc1 em que hetCyc é um azaciclode 6 membros (como um grupo piperazinila) opcionalmente substituído comC1-C6 alquila.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, em que R1 éselecionado a partir de:<formula>formula see original document page 345</formula>
16. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1--10, em que R1 é uma heteroarila de 5 membros que tem pelo menos um he-teroátomo de N e opcionalmente substituída com CrC6 alquila.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, em que R1 éselecionado a partir das estruturas:
18. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1--10, em que R1 é (C(=O)NR10R11 ou -(CR14R15)tNR10R11.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, em que R1 éselecionado a partir das estruturas<formula>formula see original document page 345</formula>
20. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1--10, em que R1 é alquila opcionalmente substituída com um ou mais gruposindependentemente selecionados a partir de OR101 NR10R11, heterociclila eheteroarila.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, em que R1 émetila, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH2OH,<formula>formula see original document page 346</formula>
22. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1--10, em que R1 é um anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1 a 2 hete-roátomos de anel independentemente selecionados a partir de N e O e op-cionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente sele-cionados a partir de Br, hetCyc e CH2-hetCyc, em que hetCyc é um anel he-terocíclico de 6 membros tendo um átomo de nitrogênio de anel e opcional-mente tendo um segundo heteroátomo de anel selecionado a partir de N eO, em que hetCyc é opcionalmente substituído com Ci-C6 alquila ou (Ci-C6alquil)OH.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, em que R1 éselecionado a partir das estruturas:<formula>formula see original document page 346</formula>
24. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1--10, em que R1 é um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado,monocíclico ou bicíclico de 5-10 membros, em que o referido anel tem um oudois átomos de anel independentemente selecionados a partir de N e O, e éopcionalmente substituído com C1-C6 alquila, (C1-C6 alquil)0(C1-C6 alquil),NR10R11 ou CH2NR10R11, em que R10 e R11 são independentemente H, C1-C6alquila, hetCyc ou CH2lietCyc, em que hetCyc é um anel de 5 ou 6 membrostendo um ou dois átomos de nitrogênio de anel.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, em que R1 é:<formula>formula see original document page 347</formula>
26. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1-10, em que R1 é NRxRy.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, em que R1 é<formula>formula see original document page 347</formula><formula>formula see original document page 348</formula>
28. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1-10, em que R1 é (CR14R15)tNR10R11.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 28, em que R1 é aestrutura:<formula>formula see original document page 348</formula>
30. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1-29, em que:<formula>formula see original document page 348</formula>Z4, Z5, Z6 e Z7 são independentemente CR4a ou N e 0, 1 ou 2 deZ4, Z5, Z6 e Z7 é N, em que quando Z4 e Z5 ou Z6 e Z7 forem CR4a, então Z4 eZ5 ou Z6 e Z7 opcionalmente formem um anel carbocíclico ou heterocíclico,saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado;cada R4a é independentemente H, F, Cl, Br, CF3, CN, -C(=Y)R10,-C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, NR10C(=Y)R11, NR10C(=Y)OR11,NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2NR10R11, -OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=YJNR10R11f -C(=O)NR12CR14R15)tNR10R11, -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11)1 -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, CrC12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C 12 carbociclila,C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila ou Ci-C20 heteroarila; eR5 é F, Cl, Br, I, CN, CF3, OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y) NR10R11, -NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12C(=O)C(=O)R10R11, -NR12C(=0)C(=0)0Ra, -NR12SO2R10,-NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11, -NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10,-OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10)1 -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10)1 -S(O)2(OR10)1 -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, CrC12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquini-La1 C3-C12 cicloalquila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila e C1-C20 heteroarila,em que as referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila,arila e heteroarila, são opcionalmente substituídas com um ou mais gruposindependentemente selecionados a partir de alquila, NR10R11 e (CR14R15)n-arila.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, em que R3 éselecionado a partir das estruturas:e formas substituídas destas.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, em que R3 éselecionado a partir das estruturas
33. Composto, de acordo com a reivindicação 30, em que<formula>formula see original document page 349</formula>cada R4a é independentemente H, F, Cl, C1-C6 alquila, Ò-(C1-C6 alquila) ouCN.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 33, em que R3 éselecionado a partir das estruturas:<formula>formula see original document page 350</formula>
35. Composto, de acordo com a reivindicação 30, em que R3 é<formula>formula see original document page 350</formula>
36. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 30--35, em que R5 é<formula>formula see original document page 350</formula>
37. Composto, de acordo com a reivindicação 36, em que R11 éum grupo arila opcionalmente substituído com F.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 36 ou 37, em queR14 e R15 juntos com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel car-bocíclico opcionalmente substituído.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 36 ou 37, em queR15 e R10 juntos com os átomos aos quais eles são ligados, formam um hete-rociclo monocíclico ou bicíclico de 5, 6 ou 7 membros substituído por oxo.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 36, em que R5 é <formula>formula see original document page 351</formula>
41. Composto, de acordo com a reivindicação 36 ou 37, em queR14 é nulo, e R10 e R15 Juntos com os átomos aos quais eles são ligados,formam um anel heteroarila de 6 membros substituído por oxo tendo um oudois átomos de nitrogênio de anel.
42. Composto, de acordo com a reivindicação 41, em que R5 éselecionado a partir das estruturas:<formula>formula see original document page 352</formula>em que Rd é F1 Cl1 Br, I, SO2Rc1 CN1 ORa1 NRaRb1 C(=0)NRaRb, CRaC(=0)Rb, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C6-C20 arila ou CV-C20 heteroarila.
43. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 30--35, em que R5 tem a estrutura:<formula>formula see original document page 352</formula>em que R14a e R15a são H ou R14 e R15 juntos com os átomos aos quais elessão ligados, formam um grupo ciclopropilidina.
44. Composto, de acordo com a reivindicação 43, em que R10 éfenila ou CH2-fenila opcionalmente substituída com um grupo halogênio.
45. Composto, de acordo com a reivindicação 44, em que R5 éselecionado a partir das estruturas:
46. Composto, de acordo com a reivindicação quaisquer de rei-vindicações 30-35, em que R5 tem a estrutura:<formula>formula see original document page 353</formula>em que R11 é fenila opcionalmente substituída com halogênio.
47. Composto, de acordo com a reivindicação 46, em que R5 éselecionado a partir das estruturas<formula>formula see original document page 353</formula>
48. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 30-35, em que R5 tem a estrutura:<formula>formula see original document page 353</formula>(ii) (CR14R15)-0-(CH2)m-fenila, em que a referida fenila éopcionalmente substituída com halogênio, R14 e R15 são independentementeH ou metila e m é O ou 1;(iii) ORa, em que R1 é C1-C6 alquila ou fenila;(iv) (C1-C3 alquil)-fenila;(v) (C1-C2 alquil)-hetAr, em que hetAr é um anel de hete-roarila de 6 membros tendo um ou dois átomos de nitrogênio de anel. Umexemplo particular de R13 é (C1-C2 alquil)-piridila;(vi) um anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1 a 2átomos de anel independentemente selecionados a partir de N, O e S e op-cionalmente substituídos com um ou dois grupos independentemente sele-cionados a partir de NH-fenila, morfolinila, fenila e C1-C6 alquila;(vii) fenila opcionalmente substituída com um ou doisgrupos independentemente selecionados a partir de CN, F, O-fenila, N(C1-C6alquil)2 e NHC(=0)(C1-C6 alquila);(viii) CH2-NiC1-C4 alquil)S02Ra ou CH2-N(CH2Ph)SO2Ra,em que Ra é CrC6 alquila, fenila ou um anel de heteroarila de 5 membrostendo um ou dois heteroátomos de anel independentemente selecionados apartir de N e O e opcionalmente substituídos com CrC6 alquila;(ix) (CH2)n-hetCyc, em que η é O ou 1 e hetCyc é um a-nel heterocíclico de 6 membros saturado ou parcialmente saturado tendo umátomo de nitrogênio de anel e opcionalmente substituído com oxo, C(=0)(CrC6 alquila), S02-(CrC6 alquila), S02-fenila ou C(=0)0(Ci-C6 alquila);(x) CrC6 alquila opcionalmente substituída com (C3-C6)cicloalquila ou 0-(CrC6 alquila);(xi) CH2N(CrC6 alquil)C(=0)fenila; ou(xii) (CR14R15)hetAr.
49. Composto, de acordo com a reivindicação 48, em que R5 éselecionado a partir das estruturas: <formula>formula see original document page 354</formula><formula>formula see original document page 355</formula><formula>formula see original document page 356</formula>
50. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 30--35, em que R5 é<formula>formula see original document page 356</formula>em que R11 é arila ou heteroarila opcionalmente substituída com CrC6 alqui-la.
51. Composto, de acordo com a reivindicação 50, em que R5 éselecionado a partir das estruturas:<formula>formula see original document page 356</formula>
52. Composto, de acordo com a reivindicação 50, em que R10 eR12 juntos com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel hete-rocíclico de 6 membros substituído por oxo, em que o referido anel heterocí-clico é opcionalmente fundido a um anel de fenila.
53. Composto, de acordo com a reivindicação 52, em que R5 éselecionado a partir das estruturas:<formula>formula see original document page 357</formula>
54. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 30--35, em que R5 é NR12SO2R10, em que R10 é fenila opcionalmente substituídacom halogênio, 0-(CrC6 alquila) ou C(=0)NH(Ci-C6 alquila).
55. Composto, de acordo com a reivindicação 54, em que R5 éselecionado a partir das estruturas:<formula>formula see original document page 357</formula>
56. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 30--35, em que R5 é NR12C(=O)C(=O)NR10R11.
57. Composto, de acordo com a reivindicação 56, em que R5 é<formula>formula see original document page 357</formula>
58. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 30--35, em que R5 é NR12C(=0)C(=0)0Ra.
59. Composto, de acordo com a reivindicação 58, em que R5 é<formula>formula see original document page 358</formula>
60. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 30--35, em que R5 é selecionado a partir das estruturas:<formula>formula see original document page 358</formula>em que R20 é alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila e R21 e R22 são inde-pendentemente selecionados a partir de H ou alquila, em que as referidasalquila, cicloalquila, arila, heteroarila são opcionalmente substituídas com umou mais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, al-quila e C3-C6 cicloalquila.
61. Composto, de acordo com a reivindicação 60, em que R5 éselecionado a partir das estruturas:<formula>formula see original document page 358</formula>em que:-8Rd é F, Cl, Br, I, SO2RVCN1 ORa, NRaRb, C(=0)NRaRb,CRaC(=0)Rb, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C6-C20 arila eC1-C20 heteroarila; ecada Re é independentemente H ou C1-C4 alquila.
62. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 30-35, em que R5 é NR10R11, em que R10 é H e R11 é hetAr, em que hetAr é umgrupo heteroarila de 5-6 membros substituído ou não substituído tendo pelomenos um átomo de nitrogênio de anel e opcionalmente tendo um segundoheteroátomo de anel selecionado a partir de N e O e hetAr é opcionalmentesubstituído com um ou dois grupos independentemente" selecionados a partirde C1-C6 alquila e C(=0)NRaRb.
63. Composto, de acordo com a reivindicação 62, em que R5 é<formula>formula see original document page 359</formula>
64. Composto de Fórmuia 1, como definido na Reivindicação i enomeado nos Exemplos 1-160.
65. Composição farmacêutica, que compreende um composto deacordo com quaisquer das reivindicações 1 a 64 e um veículo farmaceutica-mente aceitável.
66. Composição, de acordo com reivindicação 65, também quecompreende agente terapêutico adicional selecionado a partir dé um agenteanti-proliferativo, agente antiinflamatório, um agente imunomodulador, umfator neurotrópico, um agente para tratar doença cardiovascular, um agentepara tratar doença hepática, agente antiviral, agente para tratar distúrbiossangüíneos, agente para tratar diabetes ou agente para tratar distúrbios deimunodeficiência.
67. Método de tratar uma doença ou condição selecionada a par-tir do grupo que consiste em câncer, acidente vascular, diabetes, hepatome-galia, doença cardiovascular, doença de Alzheimer, fibrose cística, doençaviral, doenças auto-imunes, aterosclerose, reestenose, psoríase, distúrbiosalérgicos, inflamação, distúrbios neurológicos, uma doença relacionada aohormônio, condições associadas com transplante de órgão, distúrbios deimunodeficiência, distúrbios ósseos destrutivos, distúrbios proliferativos, do-enças infecciosas, condições associadas com morte celular, agregação deplaqueta induzida por trombina, leucemia mielogenosa crônica (CML)1 doen-ça hepática, condições imunes patológicas que envolvem ativação de célulaT e distúrbios de CNS em um paciente, compreendendo administrar ao refe-rido paciente um composto de quaisquer das reivindicações 1 a 64.
68. Método, de acordo com a reivindicação 67, em que a referidadoença é câncer.
69. Uso, de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 -64, na fabricação de um medicamento para o tratamento deuma doença hiperproliferativa em um mamífero.
70. Composto, como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 -64, para uso em terapia.
71. Método, para inibir ou modular atividade de tirosina cinasereceptora, compreendendo contatar a cinase com uma quantidade inibidoraeficaz de um composto da reivindicação 1.
72. Método, de acordo com a reivindicação 71, em que a cinaseéc-Met.
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