UA128475C2 - Антибактеріальні сполуки - Google Patents

Антибактеріальні сполуки Download PDF

Info

Publication number
UA128475C2
UA128475C2 UAA202003341A UAA202003341A UA128475C2 UA 128475 C2 UA128475 C2 UA 128475C2 UA A202003341 A UAA202003341 A UA A202003341A UA A202003341 A UAA202003341 A UA A202003341A UA 128475 C2 UA128475 C2 UA 128475C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
optionally substituted
oxo
Prior art date
Application number
UAA202003341A
Other languages
English (en)
Inventor
Пол Мео
Могаммед Наваз Кган
Седрік Шаррьє
Седрик Шаррье
Original Assignee
Дискува Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=60664899&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA128475(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дискува Лтд. filed Critical Дискува Лтд.
Publication of UA128475C2 publication Critical patent/UA128475C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Warehouses Or Storage Devices (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується сполук загальної формули (II), композицій, які містять ці сполуки, і способів лікування бактеріальних захворювань і інфекцій, викликаних Enterobacteriaceae із застосуванням сполук. Сполуки знаходять застосування в лікуванні інфекції і захворювання, викликаних Enterobacteriaceae. (формула II)

Description

(54) АНТИБАКТЕРІАЛЬНІ СПОЛУКИ (57) Реферат:
Даний винахід стосується сполук загальної формули (ІІ), композицій, які містять ці сполуки, і способів лікування бактеріальних захворювань і інфекцій, викликаних Епіегобасіеєгіасеає із застосуванням сполук. Сполуки знаходять застосування в лікуванні інфекції і захворювання, викликаних Епіегобасіегасеає. 7 в М
Пе 1 е Х (формула Ії)
Галузь техніки
Даний винахід стосується нового ряду антибактеріальних сполук, як визначено тут, композицій, які містять ці сполуки і способів лікування бактеріальних захворювань і інфекцій
Епіегорасієпасеає із застосуванням сполук. Сполуки знаходять застосування в лікуванні інфекцій і захворювань, викликаних грамнегативними бактеріями виду Епіегобасієгіасеає, які розвили резистентність до існуючих антибіотиків.
Рівень техніки
Існує гостра необхідність в нових антибактеріальних сполуках для протидії появі нових бактеріальних патогенів з резистентністю до існуючих антибактеріальних сполук. Зростаюча резистентність бактерій до існуючих антибіотиків загрожує значно збільшити тягар, який звичайні інфекції покладають на суспільство, а множинна лікарська резистентність стає поширеною серед ряду бактеріальних патогенів. Наприклад, стійкі до антибіотиків штами збудників ЕЗКАРЕ (Епіегососсив Таесішт, 5іарпуіососси5 ацгеив, Кіерзієйа рпештопіає,
Асіпеобасіег рБацйтаппії, Рзенидотопах аегидіпоза і види Епіегобрасіег), такі як резистентні до карбапенему Епіегорасієгіасеаеє (СКЕ), Асіпеїюобасіег з множинною лікарською резистентністю (МЛР), Реепйдотопаз аегидіпоза з МЛР, резистентні до метициліну єїарпуіососсив ашцйгецйв5 (МА5А) і резистентні до ванкоміцину Епіегососси5 (МЕКЕ) були включені в список резистентних до антибіотиків мікроорганізмів, ідентифікованих як такі, що представляють актуальну і серйозну загрозу здоров'ю людини. Інші відомі резистентні до антибіотиків патогени включають грампозитивні анаеробні Сіовігідіцт аїйісіЄє, резистентні до лікарських засобів Меїіззепа допоітпоеає і резистентні до лікарських засобів їшбегсицовів.
Резистентні до антибіотиків грамнегативні штами, такі як виробляючі карбапенемази
Епіегорасієгіасеає, наприклад, Езспегісніа соїї МОМ-1 (Нью Делі метало-рВ-лактамаза) і КіерзіеНа рпештопіає, важко піддаються лікуванню і стають все більш вірулентними. Більше того, були ідентифіковані нові які розвиваються гіпервірулентні, які мають множинну лікарську резистентність і високо трансмісивні штами резистентних до карбапенему КіІебзієвЇМа рпешйтопіає, асоційовані з неминучою появою епідемії, наприклад, 5111, резистентні до карбапенему, гіпервірулентні штами Кіерзіеєйа рпештопіає. Такі штами резистентні до рекомендованих раніше і в даний чай антибіотиків, і зараз є глобальною проблемою суспільної охорони здоров'я.
Тому існує необхідність в нових в нових антибактеріальних сполуках, які можуть забезпечувати ефективне лікування надійним чином, зокрема, для інфекцій Епіегорасієгіасеає, які включають інфекційні агенти, які мають множинну лікарську резистентність. Додатково існує необхідність в отриманні антибіотиків, які не мають або мають знижені побічні ефекти, пов'язані з відомими антибактеріальними сполуками.
Об'єктом аспектів даного винаходу є отримання рішення вказаних вище або інших проблем.
Суть винаходу
Згідно з першим аспектом даного винаходу, представлена сполука загальної формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір: 7
В М д-
Хх й (1) де
Х! вибирають з МЕ! або 5;
Е! вибирають з водню або С -галкілу;
В2 вибирають з групи, яка складається з 5 (сульфінілу), О (оксо), МАЕЗВ", ціано, -СН2МА»Ее, метилу (-СНз), галогену, гідроксилу, -СОМАЗВУ, СООН і моноциклічного 4-7-членного гетероциклілу, де 4-7--ленний гетероцикліл необов'язково заміщений однією або більше С-- 4алкільними групами;
ВЗ ї Е" незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, С:-залкілу, СОБ5, СОМ,
СО2Н», Сі галкіл-МА5Н; або ЕЗ ї КЕ" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють моноциклічну 4-7- членну циклічну амінову групу, де група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з МЕ:НеЄ, С:-галкокси і оксо;
В? ї 29 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і С: -залкілу;
В" вибирають з групи, яка складається з фенілу, моноциклічного 5-7-членного гетероциклілу і моноциклічного 5- або б-ч-ленного гетероарилу, де феніл, 5-7-членні гетероциклільні і 5- або 6- членні гетероарильні кільця необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-галкілу, Сігалкокси, МЕЗА", СОМАЗА", ОН, ОС», Сі- галкокси-СМ і гідроксилу; або К" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з будь- якої з (Іа)-(ІК): о ще о
М і тя о о о 11
В В В
11 1 в" е Кк в" (а) (Ів) (Іс) (Па) 12
МВ М ЩО о
Ка о М МА о в" в" в7 ек
М. 11 в" в" е ВИ! (є) (І (9) (ІР)
ЕТ о е 1 в" (о 12 12
МАК МК о в" в 1 в" в" (ІЙ (ю де кожен К!! незалежно вибирають з водню, галогену, О (оксо) і С:.-«алкілу; і Б'Є вибирають з водню, С:-залкілу, Сз-7уциклоалкілу, С47гетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сі-лалкіл-СО2ВЯ, Сі -залкіл-
ОВ, Сі лалкіл-МАА5, Су далкіл-Сз7циклоалкілу, СОС: -лалкіл-МА'"Я"?, амінокислоти. і четвертинного амонієвого катіона (МА ба);
ВАЗ вибирають з Сі-алкілу, Сзуциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, де феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу),
МАЗА", ОВЗ і 5;
А" ї В незалежно вибирають з водню, С:-4алкілу, Сі-4алкілгідроксилу, Сз-циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-б-ч-ленного гетероарилу і 50283, де феніл або 5-6б-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С.і-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МАЕЗА", ОВЗ і 53;
В'Є групи незалежно вибирають з С:-залкілу і фенілу, де феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-галкілу, О
(оксо), З (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ ї БК;
А вибирають з групи, яка складається з 3-5-членного циклоалкілу і СН2Ве;
В? вибирають з групи, яка складається з фенілу, моноциклічного 5- або б-членного гетероарилу і моноциклічного Сз-.7циклоалкілу, де феніл або 5- або б-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МЕЗАЯ, ОВЗ ії 5ЕЗ;
В? вибирають з групи, яка складається з фенілу і моноциклічного 5- або б-членного гетероарильного кільця, де феніл і 5- або б-членне гетероарильне кільце необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С- лалкілу, О (оксо), 5(сульфінілу), Сі-алкокси, СОМАЗА", МАЗНЯ, ОН, гідроксилу, ОСЕ»з, -СЕз,
В8,Сз-7циклоалкілу, С«7гетероциклілу, СОК'З, 50283, Сі лалкіл-СО2ВЯ, Сі лалкіл-ОВ'Я, Сі -залкіл-
МАЯ", Су лалкіл-Сз7циклоалкілу, СОС: -лалкіл-МА"Я!», амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА ба); або КО є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з будь- якої з (Іа)-(Ії): о ще о
М ц тя о о о 11 в в в в' в" в" в' (Ів) (Ів) (Іс) (а) 12 в ом не
КО о М МА в) в" в' е 1 ЗЩєх
Му; 11 в" в" ве в (є) (І (19) (іп)
ЕТ о е 1 в" (1) де кожен В" незалежно вибирають з водню, галогену і С:-залкілу, і КЕ"? вибирають з водню і
Сі .-«алкілу; за умови, що сполука формули (Ії) не є:
сі
М о
Вг Ще Н
М о ой щі
Н
Вг , ,
М | у
Ї М. мн, Мн, а й ФІ то де с ; 2
Мн, І х 2- й
Ще Н Ще Н сі сс ; ! с сі
М Е | У мн,
У мн, М
Ді
ЕС Е
Фе
І х МН. х МН. де в. 5
Ух 5»
Її і Є
Я. У, у. г і 1 і сі М Ф М ще ум і її
Е
СІ сі Фі
М М
ХУ м, | У мн,
М М
ЇЇ М
І. І жк -9
Ф Е с
М М
Ї М кн, | Х-кн,
Щі | Щі
Н
М ЇЇ
І. жк І
Е
М
Ух М
Н
М. 2
Згідно з іншим аспектом даного винаходу, представлена сполука загальної формули (ІЇ) або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір: 7 в М х й (в) де
Х вибирають з МЕ! або 5;
Е! вибирають з водню або С -галкілу;
В2 вибирають з групи, яка складається з 5 (сульфінілу), О (оксо), МАЕЗВ", ціано, -СН2МА»Ее, метилу (-СНЗз), галогену, гідроксилу, -«СОМАЗА" ії СООН;
ВЗ ї Е? незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, С:залкілу, СОБ?, СОМА5Не,
СО2Н», Сі галкіл-МА5Н; або ЕЗ ї КЕ" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють моноциклічну 4-7- членну циклічну амінову групу, де група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з МЕН, С:-галкокси і оксо;
Ві 29 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і С:-залкілу;
В' вибирають з групи, яка складається з фенілу, моноциклічного 5-7-членного гетероциклілу б і моноциклічного 5- або б-членного гетероарилу, де феніл заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з МЕЗА", СОМАЗА", ОН8, ОСЕ:з, ОСНоСМ і гідроксилу, і моноциклічний 5-7-членний гетероцикліл і моноциклічний 5- або б-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, Сігалкокси, МЕЗА", СОМАЗА, ОВУ, ОС», Сі-галкокси-СМ і гідроксилу; або К" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з будь- якої з (Іа)-(ІК): о ще о
М і тя о о о 11 в В в 11 1 в е Кк в" (а) (Ів) (Іс) (а) 12 св с що
Ка о М МА о в" в" в7 ек
М. 11 в" в" е Ви! (є) (І (9) (ІР)
ЕТ о е 1 в" (1) 12 12 (ою щ о в" в 1 в" в' (ІЙ (пюЮ де кожен К!! незалежно вибирають з водню, галогену, О (оксо) і С:-«алкілу; і Б'Є вибирають з водню, С:-залкілу, Сз7циклоалкілу, С-7гетероциклілу, СОК!З, 50283, С1-4-СО028/Я, Сі.лалкіл- ОВУ,
Сі-лалкіл-МАЯВ"», Суі-лалкіл-Сз-7циклоалкілу, СОС: -залкіл-МА В", амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МВА);
ВЗ вибирають з Сі-лалкілу, Сз-уциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, де феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу),
МАЗА", ОВЗ і 5;
В ї В'5 незалежно вибирають з водню, С:-залкілу, С:-4алкілгідроксилу, Сз-7циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6б-ч-ленного гетероарилу і 5О2Н!З, де феніл або 5-6-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МЕЗА", ОВЗ і 53;
В'Є групи незалежно вибирають з Сі-4залкілу і фенілу, де феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МЕЗВ", ОВЗ і ЗК;
ВАЗ вибирають з групи, яка складається з 3-5-членного циклоалкілу і СН2ВУ;
А? вибирають з групи, яка складається з фенілу, моноциклічного 5- або б-членного гетероарилу і моноциклічного Сз-.7циклоалкілу, де феніл або 5- або б-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МЕЗАЯ, ОВЗ ії 5ЕЗ;
В? вибирають з групи, яка складається з фенілу і моноциклічного 5- або б-членного гетероарильного кільця, де феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з Сі-залкілу, О (оксо), З(сульфінілу), СОМАЗА", МАЗАУ, ОН, гідроксилу, ОСЕз, -СЕз, НЯ, Сзуциклоалкілу, С-7гетероциклілу, СОК"З, 50283, Сі-лалкіл-СО2ВЯ,
Сі-лалкіл-ОВ'Я, Сі-залкіл-МА!ЯВА"5, Су-лалкіл-Сз7циклоалкілу, СОС: -залкіл-МА "В", амінокислота і четвертинного амонієвого катіона (МА 54»), ії 5- або б-членні гетероарильні кільця необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С- 4алкілу, О (оксо), З(сульфінілу), Сі--алкокси, СОМЕЗА", МАЗА", ОН, гідроксилу, ОСЕз, -СЕз, НУ,
Сз-циклоалкілу, С-угетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сі-лалкіл-СО2В"", Сілалкіл-ОВ'Я, Сі.лалкіл-
МАЯ, Су лалкіл-Сз7циклоалкілу, СОС: -лалкіл-МА'"В!5, амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МВА); або КО є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з будь- якої з (Іа)-(Ії): о ще о
М і тя о о о 11 в В в 11 1 в" е Кк в" (Ів) (Ів) (Іс) (Па) 12 св ом що
КО
МК о М о в" в' в7 ЧЩХ
Му, 2 11 в" в" е що (є) (І (9) (І)
Гр о е 1 в" (1) , де кожен В!!! незалежно вибирають з водню, галогену і Сч:-4алкілу і В? вибирають з водню і
Сі-залкілу.
Згідно з третім аспектом даного винаходу, представлена сполука відповідно до даного винаходу, як визначено вище в першому і другому аспектах, або її фармацевтично прийнятна сіль, похідне, гідрат, сольват, комплекс, ізомер, таутомер, біоізостер, М-оксид, складний ефір, проліки, ізотоп або захищена форма.
Згідно з четвертим аспектом даного винаходу, представлена сполука відповідно до даного винаходу, як визначено вище в першому і другому аспектах, або її фармацевтично прийнятна сіль, похідне, гідрат, сольват, комплекс, ізомер, таутомер, біоіїзостер, М-оксид, складний ефір,
проліки, ізотоп або захищена форма для застосування в терапії або профілактиці інфекції або захворювання, викликаного Епіегобасіегіасеає.
Згідно з іншим аспектом даного винаходу, представлена сполука відповідно до даного винаходу, як визначено вище в першому і другому аспектах, або її фармацевтично прийнятна сіль, похідне, гідрат, сольват, комплекс, ізомер, таутомер, біоіїзостер, М-оксид, складний ефір, проліки, ізотоп або захищена форма для застосування в способі лікування інфекції або захворювання, викликаного Епіегобасіегіасеає.
Згідно з іншим аспектом даного винаходу, представлена сполука відповідно до даного винаходу, як визначено вище в першому і другому аспектах, або її фармацевтично прийнятна сіль, похідне, гідрат, сольват, комплекс, ізомер, таутомер, біоіїзостер, М-оксид, складний ефір, проліки, ізотоп або захищена форма, разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм.
Згідно з іншим аспектом даного винаходу, представлена сполука згідно з даним винаходом, як визначено вище в першому і другому аспектах, або її фармацевтично прийнятна сіль, похідне, гідрат, сольват, комплекс, ізомер, таутомер, біоізостер, М-оксид, складний ефір, проліки, ізотоп або захищена форма для виробництва лікарського засобу для застосування в лікуванні інфекції або захворювання, викликаного Епіегобрасіеєгіасеає.
В другому аспекті даного винаходу представлений спосіб лікування інфекції або захворювання, викликаного Епіегобасієгіасеає, у суб'єкта, який потребує такого, що включає введення вказаному суб'єкту ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом, визначеної вище в першому і другому аспектах, або її фармацевтично прийнятної солі, похідного, гідрату, сольвату, комплексу, ізомеру, таутомеру, біоізостеру, М-оксиду, складного ефіру, проліків, ізотопу або захищеної форми.
В другому аспекті даного винаходу представлена Епіегорасієгіасеає бактерицидна або бактеріостатична композиція, яка містить сполуку або композицію відповідно до даного винаходу, визначену вище в першому і другому аспектах.
В другому аспекті даного винаходу представлений фармацевтичний склад, який містить сполуку відповідно до даного винаходу, визначену вище в першому і другому аспектах, і фармацевтично прийнятний ексципієнт.
Сполуки відповідно до даного винаходу, визначені в першому і другому аспектах, мають бактерицидну і/або бактеріостатичну дію проти Епіегобасієгіасєає і можуть застосовуватися в лікуванні або профілактиці інфекції або захворювання, викликаного Епіегорасієгіасеає.
В другому аспекті даного винаходу представлена сполука загальної формули (ІІ) або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір для застосування в лікуванні інфекції або захворювання, викликаного бактерією Епіегобасієгіасеає: 7 в М
ГУ х й (1) де
Х! вибирають з МЕ! або 5;
В вибирають з водню або С. -галкілу;
В? вибирають з групи, яка складається з 5 (сульфінілу), О (оксо), МЕЗВУ, ціано, -СНгМАУНе, метилу (-СНз), галогену, гідроксилу, -СОМАЗН, СООН і моноциклічного 4-7-членного гетероциклілу, де 4-7--ленний гетероцикліл необов'язково заміщений однією або більше С-- залкільними групами;
ВЗ ї Е" незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, С:-залкілу, СОБ5, СОМ,
СО», С: галкіл-МА?ВЄ; або ВЗ ї В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють моноциклічну 4-7- членну циклічну амінову групу, де група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з МЕРА, С: -галкокси і оксо;
В? ї 29 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і С: -залкілу;
В" вибирають з групи, яка складається з фенілу, моноциклічного 5-7-членного гетероциклілу і моноциклічного 5- або б-ч-ленного гетероарилу, де феніл, 5-7-членний гетероцикліл і 5- або 6- членний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:і-галкілу, Сігалкокси, МЕЗНЯ, СОМАЗНАЯ, ОН, ОСЕ», Сі галкокси-СМ і гідроксилу;
або К" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з будь- якої з (Іа)-(ІК): о п о
М ц тя о о о в в" в 11 1 в" е Кк в" (Ів) (Ів) (Іс) (Па) 12 «в с що
КТ о М МА в) в'" в' е 1 ЗХ
М. 11 11 " в в К в" (є) (І (9) (ІР) ур о е 1 в" (1) 12 12
МАК МК о в" в 1 в в' (ІЙ (пюЮ де кожен ЕВ"! незалежно вибирають з водню, галогену, О (оксо) і С:.залкілу; і К!2 вибирають з водню, С:-4залкілу, Сзуциклоалкілу, Са7гетероциклілу, СОВ"З, 50283, С1.4-СО28/У, Сі.лалкіл-ОВ"",
Сі-«алкіл-МА'ЯВА"5, Су -4алкіл-Сз-7уциклоалкілу, СОС: -4алкіл-МА "В", амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА ба);
ВАЗ вибирають з Сі-алкілу, Сзуциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, де феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу),
МАЗА", ОВЗ ї КЗ;
А" ї В незалежно вибирають з водню, С:-4алкілу, Сі-4алкілгідроксилу, Сз-циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-б--ленного гетероарилу і 50283, де феніл або 5-6б-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МАЗАУ, ОВЗ і 523;
В! групи незалежно вибирають з С:-лалкілу і фенілу, де феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ ї БК;
В? вибирають з групи, яка складається з 3-5-членного циклоалкілу і СН2ВУ;
АВ? вибирають з групи, яка складається з фенілу, моноциклічного 5- або б-членного гетероарилу і моноциклічного Сз-.7циклоалкілу, де феніл або 5- або б-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ і 5;
В? вибирають з групи, яка складається з фенілу і моноциклічного 5- або б-членного гетероарильного кільця, де феніл і 5- або б-членні гетероарильні кільця необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-залкілу, О (оксо), З(сульфінілу), Сілалкокси, СОМЕЗА", МАЗА", ОВ, гідроксилу, ОСЕз, -СЕз, ВВ, Сз- 7циклоалкілу, Сагетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сі.лалкіл-СО2Н!Я, Сі-лалкіл-«ОВ'Я, Сі .залкіл-
МАЯ, Су лалкіл-Сз7циклоалкілу, СОС: -лалкіл-МА'"В!5, амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА ба); або КО є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з будь- якої з (Іа)-(Ії): о го 11 /-890 в о о о о 11 1 1 в Кк в 11 1 1ї Кк 1 в Кк в (а) (Ів) (Іс) (Па) 12 ме тем ! о
КО
МК о М о 11 11 в в в" | В:
М. 11 11 "
Кк Кк К 11
Кк (є) (ІВ (19) (ІР)
Лінн о
Х
Кк 11
Кк
Її (о де кожен К' незалежно вибирають з водню, галогену і С:-залкілу і К'? вибирають з водню і
Сі-залкілу.
Інші аспекти і варіанти винаходу такі, як визначені в доданій формулі винаходу.
Визначення
При використанні тут і якщо не указано інше, наступні терміни призначені для того, щоб мати наступні значення в доповнення до будь-яких більш широких (або більш вузьких) значень, які терміни можуть приймати в даній галузі техніки:
Якщо інше не потрібно контекстом, використання в даному документі однини потрібно розуміти як таке, що включає множину і навпаки. Термін «а» або «ап», що використовується відносно об'єкта, потрібно розуміти як такий, що стосується одного або декількох об'єктів. Як такі, терміни «а» (або «ап»), «один або більше» і «щонайменше один» використовуються тут взаємозамінно.
У даному описі термін "містити" або його варіанти, такі як "містить" або «що "містить", повинні читатися як такі, що включають будь-яке перераховане ціле (наприклад, ознаку, елемент, характеристику, властивість, стадію способу/процесу або обмеження) або групу цілого (наприклад, ознак, елементів, характеристик, властивостей, стадій способу/процесу або обмежень), але не виключає будь-яке інше ціле або групи цілого. Таким чином, в даному описі термін "що містить" є включним або відкритим і не виключає додаткове, не перераховане ціле або стадії способу/процесу.
У даному описі термін «що складається" застосовується для позначення присутності перерахованого цілого (наприклад, ознаки, елемента, характеристики, властивості, стадії способу/процесу або обмеження) або групи цілого (наприклад, ознак, елементів, характеристик, властивостей, стадій способу/процесу або обмежень) окремо.
У даному описі термін "захворювання" використовується для визначення будь-якого аномального стану, яке погіршує фізіологічну функцію і пов'язане з конкретними симптомами.
Термін широко використовується для позначення будь-якого розладу, хвороби, аномалії, патології, хворобливого стану, стану або синдрому, при яких порушується фізіологічна функція, незалежно від природи етіології (або навіть від того, чи встановлена етіологічна основа для захворювання). Отже, воно включає стани, які виникають в результаті травми, пошкодження, хірургічного втручання, радіологічної абляції, отруєння або дефіциту поживних речовин.
В даному описі термін "бактеріальне захворювання" стосується будь-якого захворювання, яке включає (наприклад, викликане, ускладнене, пов'язане з або характеризується присутністю) бактерії, що постійно знаходиться і/або відтворюється в тілі і/або клітинах суб'єкта. Тому термін включає захворювання, викликані або ускладнені бактеріальними токсинами (що також може бути названо тут "бактеріальна інтоксикація").
У даному описі термін "бактеріальна інфекція" застосовують для визначення стану, в якому суб'єкт заражений бактеріями. Інфекція може бути симптоматичною або асимптоматичною. У першому випадку, суб'єкт може бути ідентифікований як заражений на основі встановлених діагностичних критеріїв. У останньому випадку, суб'єкт може бути ідентифікований як заражений на основі різних тестів, включаючи, наприклад, біохімічні тести, серологічні тести, мікробіологічну культуру і/або мікроскопію.
Таким чином, винахід знаходить застосування в лікуванні суб'єктів, у яких була діагностована або визначена бактеріальна інфекція.
У даному описі термін "лікування" або "лікувати" стосується втручання (наприклад, введення агенту суб'єкту), яке лікує, полегшує або зменшує симптоми захворювання або видаляє (або знижує вплив) його причини (наприклад, викликаючої бактерії). У цьому випадку, термін застосовують синонімічно з терміном "терапія". Таким чином, лікування інфекції відповідно до даного винаходу може бути охарактеризоване (прямо або опосередковано) бактеріостатичною і/або бактерицидною дією сполук відповідно до даного винаходу. Таким чином, сполуки відповідно до даного винаходу знаходять застосування в способах знищення або профілактики росту бактеріальних клітин.
Додатково, терміни "лікування" або "лікувати" стосується втручання (наприклад, введенню агента суб'єкту), яке запобігає або затримує настання або розвиток захворювання, або знижує (або знищує) частоту захворюваності в лікованій популяції. У цьому випадку, термін лікування застосовують синонімічно з терміном "профілактика".
Термін "суб'єкт" (який повинен вважатися як такий, що включає "індивідуум", "тварина", "пацієнт" або "ссавець", де це допускається контекстом) визначає будь-якого суб'єкта, зокрема, ссавця суб'єкта, якому показано лікування. Ссавців суб'єкти включають, але не обмежуються ними, людей, домашніх тварин, сільськогосподарських тварин, тварин зоопарку, спортивних тварин, домашніх вихованців, таких як собаки, кішки, морські свинки, кролики, пацюки, миші, коні, велика рогата худоба, корови; приматів, таких як мавпи, мавпочки, орангутани і шимпанзе; псових, таких як собаки і вовки; котячих, таких як кішки, леви і тигри; непарнокопитних, таких як коні, осли і зебри; сільськогосподарських тварин, таких як корови, свині і вівці; копитних, таких як олені і жираф; гризунів, таких як миші, пацюки, хом'яки і морські свинки; і так далі. У переважних варіантах, суб'єктом є людина, наприклад немовля або немолода людина.
Терміни "грамнегативна бактерія" і "г рампозитивна бактерія" є термінами даної галузі техніки, що визначають два різні класи бактерій на основі певних характеристик фарбування клітинної стінки.
У даному описі термін "поєднання", що застосовується до двох або більше сполук і/або агентів (які також називаються тут компоненти), визначає продукт, в якому сполучені два або більше сполук/агентів. Терміни "об'єднаний" і "об'єднання" в цьому контексті інтерпретують так само.
Об'єднання двох або більше сполук/агентів в поєднанні може бути фізичним або не фізичним. Приклади фізично об'єднаних в поєднанні сполук/агентів включають: композиції (наприклад, однорідні склади), що містять дві або більше сполук/агентів в суміші (наприклад, в одній одиничній дозі); композиції, що містять продукт, в якому дві або більше сполук/агентів хімічно/фізико-хімічно зв'язані (наприклад, поперечним зшиттям, молекулярною агломерацією або зв'язуванням з 60 групою звичайного носія);
композиції, які містять продукт, в якому дві або більше сполук/агентів хімічно/фізико-хімічно спільно упаковані (наприклад, розташовані на або в жирових везикулах, частинках (наприклад, мікро- або наночастинках) або краплях емульсії); фармацевтичні набори, фармацевтичні упаковки або упаковки для пацієнтів, в яких дві або більше сполук/агентів спільно упаковані і спільно представлені (наприклад, як частина діапазону одиничних доз);
Приклади не фізично об'єднаних в поєднанні сполук/агента включають: продукт (наприклад, не однорідний склад), що містить щонайменше одну з двох або більше сполук/агентів разом з інструкціями для змішування для негайного прийому щонайменше однієї сполуки/агента для отримання фізичного об'єднання двох або більше сполук/агентів; продукт (наприклад, не однорідний склад), що містить щонайменше одну з двох або більше сполук/агентів разом з інструкціями для комбінованої терапії двома або більше сполуками/агентами; продукт, що містить щонайменше одну з двох або більше сполук/агентів разом з інструкціями для введення пацієнту, якому введені (або вводяться) інші з двох або більше сполук/агентів; продукт, що містить щонайменше одну з двох або більше сполук/агентів в кількості або в формі, яка специфічно адаптована для застосування в поєднанні з іншими з двох або більше сполуками/агентами.
У даному описі термін "комбінована терапія" призначений для визначення терапій, які включають застосування поєднання двох або більше сполук/агентів (як визначено вище). Таким чином, посилання на "комбіновану терапію", "поєднання" і застосування сполук/агентів "в поєднанні" в цій заявці можуть стосуватися сполук/агента, які вводять як частину однієї і тієї ж загальної схеми лікування. Як такий, режим дозування кожного з двох або більше сполук/агентів може відрізнятися: кожний може бути введений в один і той же час або в різний час. Тому повинно бути зрозуміло, що сполуки/агенти поєднання можуть вводитися послідовно (наприклад, до або після) або одночасно, або в одному і тому ж фармацевтичному складі (тобто разом), або в різних фармацевтичних складах (тобто окремо). Одночасно в одному і тому ж складі, значить у вигляді однорідного складу, тоді як одночасно в різних фармацевтичних складах, значить у вигляді не однорідного складу. Кожне з двох або більше сполук/агентів в комбінованій терапії може також вводитися іншим шляхом і/або відповідно до іншої схеми/гтривалості дозування.
У даному описі термін "фармацевтичний набір" визначає ряд з однієї або більше одиничних доз фармацевтичної композиції разом з засобами дозування (наприклад, мірним пристроєм) іабо засобами доставки (наприклад, інгалятором або шприцом), де необов'язково всі вони містяться в звичайній зовнішній упаковці. У фармацевтичних наборах, що містять поєднання двох або більше сполук/агентів, окремі сполуки/агенти можуть мати однорідні або не однорідні склади. У фармацевтичних наборах, що містять поєднання двох або більше сполук/агентів, окремі сполуки/агенти можуть бути однорідними або не однорідними складами. Одиничні дози можуть міститися в блістерній упаковці. Фармацевтичний набір може необов'язково додатково містити інструкції із застосування.
У даному описі термін "фармацевтична упаковка" визначає ряд з однієї або більше одиничних доз фармацевтичної композиції, що необов'язково містяться в звичайній зовнішній упаковці. У фФармацевтичних упаковках, що містять поєднання двох або більше сполук/агентів, окремі сполуки/агенти можуть мати однорідні або не однорідні склади. Одиничні дози можуть міститися в блістерній упаковці. Фармацевтична упаковка може необов'язково додатково містити інструкції із застосування.
У даному описі термін "упаковка для пацієнта" визначає упаковку, прописану пацієнту, яка містить фармацевтичні композиції на весь курс лікування. Упаковки для пацієнта звичайно містять одну або більше блістерних упаковок. Упаковки для пацієнта мають перевагу над традиційними призначеннями, коли фармацевт відділяє запас ліків для пацієнта від оптового постачання, при цьому у пацієнта завжди є доступ до вкладиша, що міститься в упаковці для пацієнта, який звичайно відсутній в призначеннях для пацієнтів. Було показано, що включення вкладиша поліпшує комплаентність пацієнта до інструкцій терапевта. Поєднання відповідно до даного винаходу можуть давати поліпшений терапевтичний ефект порівняно з терапевтичним ефектом окремих сполук/агентів при окремому введенні.
У даному описі "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" сполуки визначає кількість, яка може бути введена суб'єкту без зайвої токсичності, подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення, пропорційно з розумним бо співвідношенням користь/ризик, але яка є достатньою для отримання бажаного ефекту,
наприклад, лікування або профілактики, що виявляється в постійному або тимчасовому поліпшенні стану суб'єкта. Кількість варіюється для кожного конкретного суб'єкта залежно від віку і загального стану індивідуума, способу введення і інших чинників. Таким чином, хоча неможливо визначити точну ефективну кількість, фахівець в даній галузі техніки зможе визначити відповідну "ефективну" кількість в будь-якому конкретному випадку за допомогою звичайних експериментів і загальних наявних знань. Терапевтичний результат в даному контексті включає усунення або зменшення симптомів, зниження болю або дискомфорту, продовження виживаності, поліпшення рухливості і інші ознаки клінічного поліпшення.
Терапевтичним результатом не обов'язково є повне лікування.
У даному описі термін "профілактично ефективна кількість" стосується кількості, ефективної, в дозах і необхідних часових періодах, для досягнення бажаного профілактичного результату.
Звичайно, оскільки профілактична доза застосовується у суб'єктів до або на ранній стадії захворювання, профілактично ефективна кількість менша, ніж терапевтично ефективна кількість.
Термін "додатковий агент" в даному описі призначений для визначення будь-якої сполуки або композиції, що дає ефективне поєднання (як визначено тут) при об'єднанні зі сполукою відповідно до даного винаходу. Тому додатковий агент або лікування може сприяти ефективності (наприклад, через синергетичний або адитивний ефект або через посилення активності сполуки відповідно до даного винаходу).
Термін "ефективне" включає переважні ефекти, такі як адитивність, синергізм, зниження побічних ефектів, зниження токсичності або поліпшення ефективності або активності.
Переважно, ефективна дія дозволяє знизити дози кожного або будь-якого компонента, що вводиться пацієнту, тим самим знижуючи токсичність при одночасному отриманні і/або збереженні того ж терапевтичного ефекту. Синергетична дія в даному контексті стосується терапевтичного ефекту, отриманого поєднанням, який більший, ніж сума терапевтичних ефектів компонентів поєднання при введенні окремо. Адитивна дія в даному контексті стосується терапевтичного ефекту, отриманого поєднанням, який більший, ніж терапевтичний ефект будь-якого з компонентів поєднання при введенні окремо.
Термін "додатковий" відносно застосування сполук і композицій відповідно до даного винаходу в терапії або профілактиці, визначає застосування, в якому продукти вводять разом з одним або більше іншими лікарськими засобами, втручаннями, схемами або терапіями (такими як хірургічне втручання і/або опромінення). Такі додаткові терапії можуть містити одночасне, окреме або послідовне введення/нанесення продуктів відповідно до даного винаходу і інших схем лікування. Таким чином, в деяких варіантах, додаткове застосування продуктів відповідно до даного винаходу відбивається в складі фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу. Наприклад, додаткове застосування може бути відображене в конкретній одиничній дозі або в складах, в яких сполука відповідно до даного винаходу присутня в суміші з іншими лікарськими засобами, в якими вони застосовуються додатково (або ще фізично зв'язаними з іншими лікарськими засобами в одній одиничній дозі). У інших варіантах, додаткове застосування сполук або композицій відповідно до даного винаходу може бути відображене в композиціях фармацевтичних наборів відповідно до даного винаходу, де сполука відповідно до даного винаходу спільно упакована (наприклад, як частина ряду одиничних доз) з іншими лікарськими засобами, з якими вони застосовуються додатково. У інших варіантах, додаткове застосування сполук відповідно до даного винаходу може бути відображене у вмісті інформаційних листків і/або інструкцій, спільно упакованих зі сполуками, що стосується складу і/або режиму дозування.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль", що застосовується до сполук відповідно до даного винаходу, визначає будь-яку не токсичну адитивну сіль органічної або неорганічної кислоти вільної основи, яка підходить для застосування в контакті з тканинами людини і нижчих тваринах, не викликаючи зайвої токсичності, подразнення, алергічної реакції, і яка пропорційна з розумним співвідношенням користь/ризик. Прийнятні фармацевтично прийнятні солі добре відомі в даній галузі техніки. Прикладами є солі з неорганічними кислотами (наприклад, хлористоводневою, бромистоводневою, сірчаною і фосфорною кислотами), органічними карбоновими кислотами (наприклад, оцтовою, пропіоновою, гліколевою, молочною, піровиноградною, малоновою, бурштиновою, фумаровою, яблучною, винною, лимонною, аскорбіновою, малеїновою, гідроксималеїновою, дигідроксималеїновою, бензойною, фенілоцтовою, 4-амінобензойною, 4-гідроксибензойною, антраніловою, коричною, саліциловою, 2-феноксибензойною, 2-ацетоксибензойною і омигдалевою кислотами) і органічними сульфоновими кислотами (наприклад, метансульфоновою кислотою і п- 60 толуолсульфоновою кислотою).
Термін "фармацевтично прийнятне похідне" застосовно сполук відповідно до даного винаходу, визначає сполуки, які отримані (або отримуються) хімічною дериватизацією вихідних сполук відповідно до даного винаходу. Фармацевтично прийнятні похідні тому підходять для введення або застосування в контакті з тканинами ссавців без зайвої токсичності, подразнення або алергічної реакції (тобто пропорційно розумному співвідношенню користь/ризик).
Переважними похідними є такі, які отримані (або отримуються) алкілуванням, естерифікацією або ацилуванням вихідних сполук відповідно до даного винаходу. Похідні можуть бути активними рег зе, або можуть бути неактивними до обробки іп мімо. У останньому випадку, похідні відповідно до даного винаходу діють як проліки. Особливо переважними проліками є похідні складного ефіру, які естерифіковани як один або більше з вільних гідроксилів, і які активовані гідролізом іп мімо. Інші переважні проліки є ковалентно зв'язаними сполуками, які виділяють активний вихідний лікарський засіб загальної формули (І) після відщеплення ковалентного зв'язку(ів) іп мімо.
У найширшому аспекті, даний винахід охоплює всі оптичні ізомери, рацемічні форми і діастереомери сполук, описану тут. Фахівці в даній галузі техніки зрозуміє, що завдяки асиметрично заміщеним атомам вуглецю, присутнім в сполуках відповідно до даного винаходу, сполуки можуть бути отримані в оптично активній і рацемічній формах. Якщо хіральний центр або інша форма ізомерного центра присутній в сполуці відповідно до даного винаходу, всі форми такого ізомеру або ізомерів, включаючи енантіомери і діастереоіїізомери, охоплюються тут. Сполуки відповідно до даного винаходу, які містять хіральний центр (або множину хіральних центрів) можуть застосовуватися у вигляді рацемічної суміші, енантіомерно збагаченої суміші, або рацемічна суміш може бути розділена добре відомими методами, і окремий енантіомер може застосовуватися окремо. Таким чином, посилання на конкретні сполуки відповідно до даного винаходу охоплюють продукти у вигляді суміші діастереоізомерів, окремих діастереоізомерів, у вигляді суміші енантіомерів, а також в формі окремих енантіомерів.
Тому даний винахід охоплює всі оптичні ізомери і їх рацемічні форми сполук відповідно до даного винаходу, і якщо не указано інакше (наприклад, із застосуванням пунктирно- клиновидних структурних формул) сполуки, показані тут, охоплюють всі можливі оптичні ізомери зображених сполук. У випадках, коли стереохімічна форма сполуки важлива для фармацевтичного застосування, винахід охоплює застосування виділеного еутомера.
Термін "біоїзостерна сполука" (або просто "ізостерна сполука") є терміном відомого рівня техніки, що застосовуються для визначення лікарських аналогів, в яких один або більше атомів (або груп атомів) заміщені заміщувальними атомами (або групами атомів), які мають подобні просторові і/або електронні характеристики тем атомам, які вони заміщують. Заміщення атома водню або гідроксильної групи атомом фтору є звичайно застосовуваним біоізостерним заміщенням. 5іїа-заміщення (С/5і-обмін) є відносно свіжою методикою отримання ізостерних сполук. Цей підхід включає заміщення одного або більше конкретних атомів вуглецю в сполученні з кремнієм (огляд див. в ТасКе апа 4іїЇсп (1986) Епаеамоиг, Мем Зепев 10: 191-197).
ЗіІа-заміщені ізостерні сполуки (кремнієві ізостерні сполуки) можуть демонструвати покращені фармакологічні властивості і можуть, наприклад, краще переноситися, мати більш тривалий період напіввиведення або демонструвати підвищену ефективність (див., наприклад,
Еподіеріеппе (2005) Мей. Спет., 1(3): 215-226). Також, заміщення атома одним з його ізотопів, наприклад, водню дейтерієм, також може привести до покращених фармакологічних властивостей, наприклад, надати більш тривалий період напіввиведення (див., наприклад,
КизНпег вї а! (1999) Сап У РНузіо! Рнаптасої. 77(2):79-88). В найширшому аспекті, даний винахід охоплює всі біоізостерні сполуки (і, конкретно, всі кремнієві біоізостерні сполуки і всі дейтерієві біоізостерні сполуки) сполук відповідно до даного винаходу.
Термін "дозволений лікарський засіб" в даному описі стосується лікарського засобу, який дозволений 5 Роса і Огид Адтіпізігайоп (05 ЕБА) або Еигореап Медісіпе5 Адепсу (ЕМА) до 1 жовтня 2016.
Термін "резистентні штами" в даному описі стосується штамів бактерій, які показали резистентність або несприйнятливість до одного або більше відомих антибактеріальних лікарських засобів. "Несприйнятливим штамом" є такий, в якому МІК (мінімальна інгібуюча концентрація) даної сполуки або класу сполук для цього штаму зсувається до більшої кількості, ніж для відповідних сприйнятливих штамів. Наприклад, це може стосуватися штамів, які не сприйнятливі до ВД-лактамових антибіотиків, штамів, які не сприйнятливі до одного або більше фторхінолонів, і/або штамів, які несприйнятливі до одного або більше інших антибіотиків (тобто, антибіотиків, які відрізняються від В-лактамів і фторхінолонів). У певних варіантах, термін 60 "резистентний" може стосуватися такого, в якому МІК даної сполуки або класу сполук для штаму зсунута до значно більшої кількості, ніж для відповідних сприйнятливих штамів.
Бактеріальний штам може бути названий резистентним до даного антибіотика, якщо він інгібується іп мійго такою концентрацією цього лікарського засобу, яка пов'язана з високою ймовірністю терапевтичної невдачі.
Термін "з множинною лікарською резистентністю" в даному описі стосується організмів, таких як високо резистентні грамнегативні бактерії (наприклад, які виробляють карбапенемазу
КІерзіейа рпешитопіає), які демонструють іп мйго резистентність до більше ніж одного антимікробного агенту. Такі організми можуть бути резистентні до всіх сучасних доступних антимікробних агентів або залишаються сприйнятливими до старих, потенційно більш токсичних антимікробних агентів.
Термін "гіпервірулентний" в даному описі стосується організмів, які виключно вірулентні, звичайно в результаті набуття плазмідою вірулентності. Такі організми здатні викликати тяжкі хвороби. Нарешті, "вірулентний" стосується організмів, здатних викликати надто тяжкі або шкідливі ефекти і захворювання.
Термін "мікобактеріальне захворювання" визначає будь-яке захворювання, розлад, патологію, симптом, клінічні стани або синдром, при якому бактерія роду Мусобасієгічт (тобто, мікобактерія) діє як етіологічні агенти, або в якому присутня, визначена або залучена мікобактерія. Будь-яка мікобактеріальна інфекція може бути лікована, включаючи ті, в які залучена бактерія комплексу Мусобасієгічт амішт (МАС). Цей термін визначає клас генетично споріднених бактерій, які належать до роду Мусобасіегішт і включають Мусобасіегішт амійт, підвиди амішт (МАА), Мусобрасіегішт амішт, підвиди потіпіз (МАН), і Мусобасіепйцт амійт, підвиди рагаїшбегсицо5із (МАР) разом з генетично відмінними Мусобасіегпут амічт іпігасеїІшІаге (МАЇ). Мікобактеріальна інфекція також може бути викликана мікобактеріями, вибраними з:
Мусобасіегішт шрегсшо5і5, М. арзсе5зив5, М. Іергає, М. ромі5, М. Капзавії, М. спеІопає, М. апісапит, М. сапенйі і М. тісгої. Тому термін включає різні форми ТБ, лепри, дитячого лімфаденіту і мікобактеріальних шкірних виразок. Тому термін охоплює мікобактеріальні стани, які виникають або пов'язані з інфекцією не туберкульозними мікобактеріями, а також туберкульозними мікобактеріями.
Всі посилання на конкретні хімічні сполуки в даному документі слід інтерпретувати як охоплюючі сполуки рег зе, а також, де це доречно, фармацевтично прийнятні солі, похідні, гідрати, сольвати, комплекси, ізомери, таутомери, біоізостери, М-оксиди, складні ефіри, проліків, ізотопи або їх захищені форми.
Термін "С:і-лалкіл" означає пряму або розгалужу алкільну групу, яка містить 1-4 атоми вуглецю. Для частин інтервалу С.і-залкілу розглядаються всі підгрупи, такі як С:-залкіл, С:-галкіл,
Сг-«алкіл, Сгзалкіл і Сзалкіл. Приклади вказаних С:-4залкілів включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил і трет-бутил.
Термін "Сі-залкілен' означає прямий або розгалужений двовалентний насичений вуглеводневий ланцюг, що містить 1-3 атоми вуглецю. Сі-залкіленовий ланцюг може бути приєднаний до залишку молекули і до радикальної групи через один атом вуглецю в ланцюгу або через будь-які два атома вуглецю в ланцюгу. Приклади Сі-залкіленових радикалів включають метилен |-СНе-|, 1,2-етилен |-СНе-СНе-|, 1,1-етилен |СН(СНЗ)-), 1,2-пропілен |СНе-
СН(СНз)-|Ї ії 1,3-пропілен |-СНа»-СНг-СНо-Її. При позначенні "С:-залкіленового" радикала розглядаються всі ці підгрупи, такі як С:-галкілен, С:-залкілен або Сгзалкілен.
Термін "С:і-4алкокси" стосується прямої або розгалуженої С:-4алкільної групи, яка приєднана до залишку молекули через атом кисню. Для частин інтервалу С:і-залкокси розглядаються всі його підгрупи, такі як С:-з-алкокси, С:і-галкокси, Сг--алкокси, Сг-залкокси і Сз--алкокси. Приклади вказаного Сіалкокси включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси і трет-бутокси.
Термін "С:-залкіл-Х", де Х є замісником, означає, що один замісник Х з'єднаний з будь-яким атомом вуглецю С:-залкілу. Вказаний Сі-залкіл-Х може бути приєднаний до залишку молекули через атом вуглецю С':-залкілу. Замісником Х може бути будь-який замісник, такий як С:і-4алкокси і Сз7циклоалкіл. Приклади "С.і-залкіл-Х" груп включають -«СНаСНгОснНз і -С«НуОСН»з)СН.
Термін "-5С1-4алкіл" означає, що Сі-залкіл приєднаний до залишку молекули через атом 5 (сірки). Приклади "-5С1-залкільних" груп включають -5СНаСНв. "Галоген" стосується фтору, хлору, брому або йоду, переважно, фтору і хлору, найбільш переважно, фтору. "Гідрокси" і "тідроксил" стосується -ОН радикалу. "Ціано" стосується -СМ радикалу. "Оксо" стосується карбонільної групи -О. Повинно бути зрозуміло, що якщо оксо є 60 замісником на ароматичній групі, такій як фенільна група, оксо буде утворювати частину кон'югованої системи ароматичної групи. "Сульфініл" стосується сульфінільної групи -5. Повинно бути зрозуміло, що якщо сульфінілом є замісник на ароматичній групі, такій як фенільна група, сульфініл буде утворювати частину кон'югованої системи ароматичної групи. "Вос" стосується трет-бутилоксикарбонільної захисної групи. "Амінокислота" стосується органічної сполуки, яка складається переважно з атомів вуглецю, водню, кисню і азоту, що містить амінову (-МНге) і карбоксильну (-СООН) функціональну групу, в доповнення до бічного ланцюга, специфічного для кожної амінокислоти. "Четвертинний амонієвий катіон" стосується позитивно зарядженого іону, що має структуру
МА, де Е є алкільною або арильною групою, не воднем. "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що описана далі подія або обставина може виникнути, але не обов'язково, і що описані включає варіанти, де подія або обставина має місце, і варіанти, коли ні.
Термін "Сз.-циклоалкіл" стосується моноциклічної насиченої або частково ненасиченої вуглеводневої кільцевою системи, яка має 3-7 атомів вуглецю. Приклади вказаного Сз-7- циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил і циклогептеніл. Для частин інтервалу "Сз.;-циклоалкіл" розглядаються всі його підгрупи, такі як Сз7-циклоалкіл, Сз-є-циклоалкіл, Сз-5-циклоалкіл, Сз-4-циклоалкіл, Сд-7- циклоалкіл, С4в-циклоалкіл, Сл.5-циклоалкіл, Св7-циклоалкіл, Св-6-циклоалкіл і Св7-циклоалкіл.
Терміни "тетероцикліл", "Сал7гетероцикліл" і "гетероциклічне кільце" означають не ароматичну повністю насичену або частково ненасичену, переважно, повністю насичену моноциклічну кільцеву систему, яка має 4-7 атомів в кільці, особливо 5 або 6 атомів в кільці, в якій один або більше атомів кільця відрізняються від вуглецю, такі як азот, сірка або кисень.
Вказана кільцева система може бути приєднана до залишку молекули через гетероатом або атом вуглецю кільцевої системи. Приклади гетероциклічних груп включають, але не обмежується ними, піперидиніл, морфолініл, гомоморфолініл, азепаніл, піперазиніл, оксопіперазиніл, діазепиніл, тетрагідропіридиніл, тетрагідропіраніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл і дигідропіроліл.
Терміни "тетероарил" і "гетероароматичне кільце" означають /моноциклічне гетероароматичне кільце, яке містить 5-6 атомів в кільці, в якому один або більше атомів кільця відрізняються від вуглецю, такі як азот, сірка або кисень. Звичайно гетероарильне кільце містить аж до 4 гетероатомів, більше переважно, аж до З гетероатомів, більше переважно, аж до 2, наприклад, один гетероатом. Вказане гетероароматичне кільце може бути приєднане до залишку молекули через гетероатом або атом вуглецю кільцевої системи. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежується ними, фурил, піроліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, імідазоліл, оксатриазол, тіазоліл, ізотіазоліл, тетразоліл, піразоліл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл і тіадіазоліл. В деяких варіантах гетероарильне кільце містить, щонайменше, один атом азоту в кільці. Атоми азоту в гетероарильних кільцях можуть бути основаними, як у випадку імідазолу або піридину, або по суті не основними, як у випадку азоту індолу або піролу. Загалом, кількість основних атомів азоту, які присутні в гетероарильній групі, включаючи будь-які замісники аміногрупи кільця, буде складати менше п'яти.
Термін "ненасичене" і "частково насичене" стосується кілець, де структура кільця містить атоми, які ділять більше одного валентного зв'язку, тобто, кільце містить, щонайменше, один множинний зв'язок, наприклад, С-С, СЕС або М-С зв'язок. Термін "повністю насичене" стосується кілець, де не існує множинних зв'язків між атомами кільця. Насичені карбоциклічні групи включають циклоалкільні групи, як визначено нижче. Частково насичені карбоциклічні групи включають циклоалкенові групи, визначені нижче.
Приклади моноциклічних не ароматичних гетероциклічних груп включають 5-, 6- і 7-членні моноциклічні гетероциклічні групи. Моноциклічні не ароматичні гетероциклічні групи можуть бути приєднані до залишку молекули через гетероатом або атом вуглецю гетероциклічної групи.
Конкретні приклади включають морфолін, піперидин (наприклад, 1-піперидиніл, 2-піперидиніл,
З-піперидиніл і 4-піперидиніл), піролідин (наприклад, 1-піролідиніл, 2-піролідиніл і З-піролідиніл), піролідон, піран (2Н-піран або 4Н-піран), дигідротіофен, дигідропіран, дигідрофуран, дигідротіазол, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, діоксан, тетрагідропіран (наприклад, 4- тетрагідропіраніл), імідазолін, імідазолідинон, оксазолін, тіазолін, 2-піразолін, піразолідин, піперазин і М-алкілпіперазини, такі як М-метилпіперазин. Інші приклади включають тіоморфолін і його З-оксид і 5, 5-діоксид (зокрема, тіоморфолін). Інші приклади включають азетидин, піперидон, піперазон і М-алкілпіперидини, такі як М-метилпіперидин. 60 Термін "циклічна аміногрупа" стосується не ароматичної, повністю насиченої або частково ненасиченої, переважно, повністю насиченої моноциклічної кільцевої системи, яка має 4-7 атомів в кільці, особливо 5 або 6 атомів в кільці, в якій одним з атомів кільця є азот, і група приєднана до залишку молекули через цей атом азоту. В таких циклічних аміногрупах один або більше атомів кільця, які залишилися, може відрізнятися від вуглецю, наприклад, азот, сірка або кисень. Приклади таких циклічних аміногруп включають піперидин (1-піперидиніл), піролідин (1- піролідиніл), піролідон, морфолін або піперазин.
Термін "конденсоване біциклічне" в даному описі стосується біциклічних сполук, в яких два кільця ділять два сусідні атоми вуглецю.
Повинно бути зрозуміло, що хімічна група приєднана до залишку молекули через атом або групу, перераховані першими. В деяких випадках, характеристика "-" також означає приєднання хімічних груп одна до одної або до залишку молекули.
Термін "один або більше замісників", переважно, стосується одного або двох замісників, більше переважно, одного замісника.
Детальний опис
Згідно з першим переважним варіантом сполуки загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або складного ефіру згідно з першим аспектом даного винаходу, представлена сполука загальної формули (ІІ) або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір: 7
Кк
М
Й
Х
Кк ; (ПІ) де
Х вибирають з МН або 5;
Вг? вибирають з групи, яка складається з МНЕ, СІ, гідроксилу, -«СН2МА5Ае, СООН і -СОМАЗВУ;
ВЗ і 27 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і С: -залкілу;
Ві 29 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і С: -галкілу;
В' вибирають з групи, яка складається з фенілу, моноциклічного б-ч-ленного азотовмісного гетероциклілу і моноциклічного б-ч-ленного азотовмісного гетероарилу, де феніл, б-ч-ленна гетероциклільна і б--ленна гетероарильна група необов'язково заміщені одним або більше
Зо замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Е, МНег, МНМе, С:-галкілу, С:і-галкокси,
СОМАЗНАЯ, ОСНеВУ, ОСЕ:з, ОСНеСМ, і гідроксилу; або К" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з будь-
ЯКОЇ 3: о го 11 /-0 в о о о о 11 1 1 ве в ве 11 1 1 Кк 1 е Кк е (Ів) (Ів) (Іс) (Па) 12 12 12 го п (ою Ме о М о 11 11 11 в в Кк в" 11 11 11 11
Кк Кк Кк Кк (є) (ІЗ (Й (ю де кожен ЩВ!! незалежно вибирають з водню, галогену, О (оксо) і С:-«алкілу; і Б'Є вибирають з водню, С:-залкілу, Сз-7уциклоалкілу, С47гетероциклілу, СОК!З, 50283, Сі-лалкіл-СО2ВЯ, Сі -залкіл-
ОВ, 0 Сулалкіл-МА"ЯА5, /Сі-лалкіл-Сз-7циклоалкілу, СОС: -залкіл-МА'ЯВ!», амінокислоти |і четвертинного амонієвого катіона (МА 547);
ВЗ вибирають з Сі-лалкілу, Сз-уциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, де феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу),
МАЗА", ОВЗ і 5;
А" ї В незалежно вибирають з водню, С:-4алкілу, Сі-4алкілгідроксилу, Сз-циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6б-ч-ленного гетероарилу і 5О2Н!З, де феніл або 5-6-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МЕЗА", ОВЗ і 53;
В'Є групи незалежно вибирають з Сі-4залкілу і фенілу, де феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ ї БК;
А? вибирають з групи, яка складається з фенілу, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з Сі, Е, метилу, МНе, МНМе і ОН;
В"9 вибирають з групи, яка складається з фенілу і моноциклічного б-членного азотовмісного гетероарилу і моноциклічного б--ленного азотовмісного гетероциклілу, де феніл, б-членна гетероарильна і б-ч-ленна гетероциклільна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-залкілу, О (оксо), З(сульфінілу),
Сілалкокси, СОМЕЗА", МАЗНЯ, ОН, гідроксилу, ОСЕз, -СЕз, НВ, Сзуциклоалкілу, Са 7гетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сі-залкіл-СО2ВЯ, Сі -лалкіл-ОВ'Я, Сі-залкіл-«МАЯВ"», С -лалкіл-Сз- 7циклоалкілу, СОС :-залкіл-МА"В"5, амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА 54»); або Ко є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з: о го 11 о в о / о о о 11 1 1 в Кк в 11 1 1ї Кк 1 в в в (Ів) (Ів) (Іс) (а) 12 о М 11 11
Кк Кк 11 11
Кк Кк (є) (Ю де кожен В!!! незалежно вибирають з водню, галогену і С.:-4алкілу і В? вибирають з водню і
Сілалкілу.
Спеціалісту в даній галузі техніки повинно бути зрозуміло, що для всіх аспектів даного винаходу група К!! є замісником, який може бути розташований в одному або більше положеннях кільця, до якого вони належать. Отже, кожне кільце, до якого належить група К", може мати одну або більше груп К", заміщених на різних положеннях кільця. Наприклад, може бути одна група КЕ", заміщена на кільці, або може бути дві групи К', заміщені на кільці.
Згідно з іншим переважним варіантом першого аспекту даного винаходу, представлена сполука загальної формули (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір:
в М --
М
ОН (М) де
Вг? вибирають з групи, яка складається з МНЕЗ або -СН2МА»Ее;
ВЗ і 27 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і С: -залкілу;
Ві 29 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і С: -галкілу;
А" вибирають з групи, яка складається з фенілу, піридилу і піримідину, де фенільна і піридильна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Е, МНо, Ме, МНМе, метокси, етокси, СОМН:, СОМНМе, ОСНеВУ, ОСЕ:»,
ОСНеСМ і гідроксилу; або К" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з: о ще о
М і тя о о о в в в 11 1 в" е Кк в" (Ів) (Ів) (Іс) (Па) 12 12 12 о М о 11 в" в" е е 1 в" в" в" в" (Іє) (І (ІЙ (юЮ де кожен КЕ!!! незалежно вибирають з водню, Е, О (оксо), метилу і етилу; і К"2 вибирають з водню, С:-4залкілу, Сз-уциклоалкілу, С47гетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сі-лалкіл-«СО2ВЯ, Сі.-залкіл-
ОВ, 0 Сулалкіл-МА"ЯА5, /Сі-лалкіл-Сз-7циклоалкілу, СОС: -залкіл-МА'ЯВ!», амінокислоти |і четвертинного амонієвого катіона (МА ба);
ВАЗ вибирають з Сі-алкілу, Сзуциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, де феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу),
МАЗА", ОВЗ ї КЗ;
В" ї В незалежно вибирають з водню, С:-4алкілу, Сі-4алкілгідроксилу, Сз-циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-б-ч-ленного гетероарилу і 50283, де феніл або 5-6б-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С.і-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МАЕЗА", ОВЗ і 53;
В! групи незалежно вибирають з С:-лалкілу і фенілу, де феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ ї БК;
В? вибирають з групи, яка складається з фенілу, необов'язково заміщеного Е, метилом, МН іон;
В? вибирають з групи, яка складається з фенілу, піридилу і піридинону, де фенільна і піридильна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:і-4залкілу, О (оксо), З(сульфінілу), Сі4алкокси, СОМЕЗВ", МАЗВУ,
ОН, гідроксилу, ОСЕз, -СЕз, 8, Сзуциклоалкілу, С-угетероциклілу, СОВ"З, 50283, Суі.лалкіл-
СО2А", о Сілалкіл-ОВ, /Сілалкіл-«МАЯВ5, Сі -4алкіл-Сз7циклоалкілу, СОС: -залкіл- МАВ», амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА 547).
Переважно, В2 є МН» в будь-якому з представлених вище варіантів першого аспекту даного винаходу.
Згідно з іншим переважним варіантом першого аспекту даного винаходу, представлена сполука загальної формули (М) або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір: 7 в М
М
К Н
; (М) де
В2 є МН»;
В" вибирають з групи, яка складається з фенілу і піридилу, де фенільна і піридильна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з
СІ, Е, МН», Ме, МНМе, метокси, СОМН»:, ОСНегфторфенілу і гідроксилу; або К" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з: о п о о о ц /7 о о о 11 в в в 11 1 в' е Кк в" (Ів) (Ів) (Іс) (а) 12 12 12 шк Ся (ою чв о М о 11 в" в" в е 1 в" в" в" в" (Іє) (ІЗ (ІЙ (пю де кожен К'' є воднем, і В? вибирають з водню, С':-залкілу, Сз-7циклоалкілу, Са4- 7гетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сі-залкіл-СО2ВЯ, Сі -лалкіл-ОВ'Я, Сі-залкіл-«МАЯВ"», С -лалкіл-Сз- 7циклоалкілу, СОС :-залкіл-МА"В"5, амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА 54»);
ВАЗ вибирають з Сі-алкілу, Сзуциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6-членного гетероарилу, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу),
МАЗА", ОВЗ і 5;
В" ї В незалежно вибирають з водню, С:-залкілу, Сі-4алкілгідроксилу, Сз-циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6--ленного гетероарилу і 50283, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МЕЗАЯ, ОВЗ ії 5ЕЗ;
В"є групи незалежно вибирають з С-залкілу і фенілу, феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С.:-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МАКЗА", ОВЗ і 5АЗ; і
В"? вибирають з групи, яка складається з фенілу і піридилу, де фенільна і піридильна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-лалкілу, О (оксо), 5(сульфінілу), Сілалкокси, СОМЕЗВ", МАЗА", ОН, гідроксилу,
ОС», -СЕз, НАВ, Сзуциклоалкілу, Сіу7гетероциклілу, СОВ"З, 50283, Сі-лалкіл-«СО2В/Я, Сі.лалкіл-
ОВ, 0 Сілалкіл-МА'А», Сі лалкіл-Сзуциклоалкілу, СОС: -алкіл-МА'"В!», амінокислоти. і четвертинного амонієвого катіона (МА 547).
Згідно з іншим переважним варіантом першого аспекту даного винаходу, представлена сполука загальної формули (М) або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір: 7 в М
М
Кк
Н (М) де
В2 є МН»;
В" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з: о п о
М 6 ик о о о 11 в" в в" 11 1 в" е Кк в" (Ів) (Ів) (Іс) (а) 12 12 12 ня п (ою Ме о М о 11 в" в" е ве 1 в" в" в" в" (І) (6 (ІЙ пю де кожен ЕК є воднем, і К!? вибирають з водню, Сі-залкілу, Сз-7уциклоалкілу, Са- летероциклілу, СОВ"З, 50283, Сі.лалкіл-«СО2В/Я, Сі-лалкіл-ОВ'Я, Сі-лалкіл-«МА"В"5, Суі.лалкіл-Сз- 7циклоалкілу, СОС: залкіл-МА "В", амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА ба»);
ВАЗ вибирають з Сі-лалкілу, Сз-уциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу),
МАЗА", ОВЗ ї КЗ;
В ї В'5 незалежно вибирають з водню, С:-залкілу, С:-4алкілгідроксилу, Сз-7циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6-членного гетероарилу і 50283, феніл або 5-6-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МЕЗАЯ, ОВЗ ії 5ЕЗ;
В"!5 групи незалежно вибирають з Сз.лалкілу і фенілу, феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ і 5ЕЗ; і
В"9 вибирають з групи, яка складається з фенілу і піридилу, де фенільна і піридильна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-алкілу, О (оксо), 5(сульфінілу), Сі-лалкокси, СОМАЗА", МАЗАЯ, ОН, гідроксилу,
ОС», -СЕз, Н8, Сзуциклоалкілу, С-у7гетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сі лалкіл-СО2В8!Я, Сі-залкіл-
ОВ, 0 Сулалкіл-МА"ЯА5, /Сі-лалкіл-Сз-7циклоалкілу, СОС: -залкіл-МА'ЯВ!», амінокислоти |і четвертинного амонієвого катіона (МА 647).
Переважно, К!? вибирають з групи, яка складається з фенілу і піридилу, де фенільна і піридильна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з Сі, Е,
МН», МНМе, С:і-галкілу, С:ігалкокси, СОМН:;, СОМНМе, СОММег, ОСсСНгСзциклоалкілу,
ОСзциклоалкілу, ОСЕз і гідроксилу. Більше переважно, фенільна і піридильна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з СІ, Е, МН, МНМе і Сч-
галкілу.
Переважно, К" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається 3: о п о
М ц тя о о о 11 в в в в' в" в" в' (Ів) (Ів) (Іс) (а) 12 12 12 о М о в' в" в" в 1 в" в" в" в" (є) (ІЗ (ІЙ (ю) де кожен К'' є воднем, і В? вибирають з водню, С':-залкілу, Сз-7циклоалкілу, Са4- 7гетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сі-залкіл-СО2ВЯ, Сі -лалкіл-ОВ'Я, Сі-залкіл-«МАЯВ"», С -лалкіл-Сз- 7циклоалкілу, СОС :-залкіл-МА"В"5, амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА 54»);
ВАЗ вибирають з Сі-алкілу, Сзуциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу),
МАЗА", ОВЗ і 5;
А" ї В незалежно вибирають з водню, С:-4алкілу, Сі-4алкілгідроксилу, Сз-циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6--ленного гетероарилу і 50283, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ і 5;
В"є групи незалежно вибирають з С-залкілу і фенілу, феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МАКЗАУ, ОВЗ ї БАЗ.
Переважно, Во є піридильною групою, де піридильна група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з Сі, Р, МН, МНМе, Сі-галкілу, Сігалкокси, СОМН»,
СОМНМе, СОММег, ОСНеоСзциклоалкілу, ОСзциклоалкілу, ОСЕ:» і гідроксилу. Більше переважно, один або більше замісників вибирають з СІ, Е, МНго, МНМЕе і С: -галкілу.
Згідно з іншим переважним варіантом першого аспекту даного винаходу, представлена сполука загальної формули (М) або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір: 7 в М
М
Кк
Зо й М де В2 є МНе;
МК о в" в"
В" є (Іє) і кожен К!! є воднем і В"? вибирають з водню, С:-залкілу, Сз- 7циклоалкілу, Сі-залкіл-СО2В8/Я, Сі-лалкіл-«ОВ'Я ї Сі. лалкіл-МАЯВ»;
АМІ Е5 незалежно вибирають з водню, Сі-залкілу, Сз-7/циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6-членного гетероарилу і 50283, феніл або 5-6-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:і-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МЕЗВ", ОВЗ і ЗК;
ВЗ вибирають з Сі-лалкілу, Сз-уциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу),
МАЗА", ОВЗ і 5; і
Ве є піридильною групою, де піридильна група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Е, МН» і метилу.
Згідно з іншим переважним варіантом першого аспекту даного винаходу, представлена сполука загальної формули (М) або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір: 7 в М -е
М
К Н
; (М) де ВБ2 є МН»; 12 пов о в" в"
В' є (Іє) і кожен К! є воднем і К'2 вибирають з водню, С:-залкілу, Сз- 7циклоалкілу, С:і-залкіл-«СО2В'Я, Сілалкіл-ОВ' і Сі-лалкіл- МАВ;
ВА ї КЕ» незалежно вибирають з водню, С:-залкілу, Сз-7уциклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6-членного гетероарилу і 50283, феніл або 5-6-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ ї БК;
ВАЗ вибирають з Сі-алкілу, Сзуциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу),
Зо МАЗА", ОВЗ і 5; і
В"о є піридильною групою, де піридильна група необов'язково заміщена метилом.
Згідно з іншим переважним варіантом першого аспекту даного винаходу, представлена сполука загальної формули (М) або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір: 7 в М
М
В Н
; (М)
де В2 є МНе; го о в" в"
В' є (іє) і кожен КЕ!!! є воднем і КЕ"? вибирають з водню, С:-залкілу, Сз- 7циклоалкілу, Сі-залкіл-СО2В8/Я, Сі-лалкіл-«ОВ'Я ї Сі. лалкіл-МАЯВ»;
АМІ Е5 незалежно вибирають з водню, Сі-залкілу, Сз-7/циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6-ч-ленного гетероарилу і 50283, феніл або 5-6-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МЕЗВ", ОВЗ і ЗК;
ВАЗ вибирають з Сі-лалкілу, Сз-уциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу),
МАЗВА", ОВЗ і ЗАЗ; і
М" я
В"9 є піридильною групою, заміщеною метилом, переважно, ВЗ є .
Згідно з першим переважним аспектом сполуки загальної формули (ІІ) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або складного ефіру згідно з іншим аспектом даного винаходу, представлена сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, що має загальну формулу (І): 7 в М х й ; (п) де
Х вибирають з МН або 5;
Вг? вибирають з групи, яка складається з МНЕ, СІ, гідроксилу, -«СН2МА5Ае, СООН і -СОМАЗВУ;
ВЗ ї 27 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і С: залкілу;
В? ї 29 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і С: галкілу;
В" вибирають з групи, яка складається з фенілу, моноциклічного б--ленного азотовмісного гетероциклілу і моноциклічного б-ч-ленного азотовмісного гетероарилу, де фенільне кільце замещено одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з МНг, МНМе,
СОМАЗНАЯ, ОНУ, ОСЕз, ОСНеСМ і гідроксилу, і б-членна азотовмісна гетероциклільна і б--ленна азотовмісна гетероарильна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Е, МНео, МНМе, С:-галкілу, Сігалкокси, СОМЕЗА", ОН,
ОСЕ:з, ОСНСМ і гідроксилу; або В" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з: о ще о
М і тя о о о 11 в В в 11 1 в е Кк в" (Ів) (Ів) (Іс) (Па)
12 12 12 шк Се (ою «в о М о 11 в" в" в е 1 в" в" в" в" (І) (6 (ІЙ пю де кожен ЕК" незалежно вибирають з водню, галогену, О (оксо) і С:-залкілу; і Б'Є вибирають з водню, С:-залкілу, Сз-7уциклоалкілу, С47гетероциклілу, СОК!З, 50283, Сі-лалкіл-СО2ВЯ, Сі -залкіл-
ОВ, Сі лалкіл-МАА5, Су далкіл-Сз7циклоалкілу, СОС: -лалкіл-МА'"Я"?, амінокислоти. і четвертинного амонієвого катіона (МА ба);
ВЗ вибирають з Сі-лалкілу, Сз-уциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу),
МАЗА", ОВЗ і 5;
А" ї В незалежно вибирають з водню, С:-4алкілу, Сі-4алкілгідроксилу, Сз-циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6-членного гетероарилу і 50283, феніл або 5-6-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ і 5;
В"є групи незалежно вибирають з С-залкілу і фенілу, феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С.:-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МАКЗАУ, ОВЗ ї БЕЗ;
В? вибирають з групи, яка складається з фенілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Е, метилу, МНег, МНМе і ОН;
В!? вибирають з групи, яка складається з фенілу і моноциклічного б-членного азотовмісного гетероарилу, моноциклічного б--ленного азотовмісного гетероциклілу, де феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з С:-залкілу, О (оксо), З(сульфінілу), СОМЕЗА", МАЗА", ОН, гідроксилу, ОСЕз, -СЕз, В, Сз-циклоалкілу, Са- 7гетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сі-залкіл-СО2ВЯ, Сі -лалкіл-ОВ'Я, Сі-залкіл-«МАЯВ"», С -лалкіл-Сз- 7циклоалкілу, СОС. -залкіл-МА""В"5, амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА 545), і 6- членна гетероарильна і б-ч-ленна гетероциклільна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:і-4залкілу, О (оксо),
З(сульфінілу), Сі4алкокси, СОМЕЗА", МАЗА", ОН, гідроксилу, ОСЕз, -СЕз, НУ, Сзуциклоалкілу,
Сагетероциклілу, СОК!З, 50283, Сі-залкіл-«СО2НЯ, Сі-лалкіл-ОВ'Я, Сі -лалкіл-МАЯВ"», Суі-залкіл-
Сзуциклоалкілу, СОС: -4алкіл-МВ'"В"», амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА 547); або Ко є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з: о п о о г Ї р- о о о 11 в в в 11 1 в' е Кк в' (Ів) (Ів) (Іс) (а) 12 о М в" в" в" в" (Ів) (І де кожен К!! незалежно вибирають з водню, галогену і С:-4залкілу і К"2 вибирають з водню і
Сі-залкілу.
Згідно з іншим переважним варіантом другого аспекту даного винаходу, представлена сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, що має загальну формулу (ІМ): 7 в М
М
КН (М) де
В? вибирають з групи, яка складається з МНЕЗ або -СН2МА»Не;
ВЗ ї 27 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і С: залкілу;
В? ї 29 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і С: галкілу;
В" вибирають з групи, яка складається з фенілу, піридилу і піримідину, де фенільна група заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з МН, МНМе,
СОМН, СОМНМе, ОСН2В?, ОСЕз, ОСН»СМ і гідроксил, і піридильна група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Е, МН», Ме,
МНМе, метокси, етокси, СОМНг, СОМНМе, ОСНеНУ, ОСЕз, ОСНеСМ; або К" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з: о ще о
М і тя о о о 11 в В в 11 1 в" е Кк в" 29 (Ів) (Ів) (Іс) (а) 12 12 12
Ся С (ою МВ о М о 11 в" в" е е 1 в" в" в" в" (І) (6 (ІЙ (ю) де кожен В"! незалежно вибирають з водню, Е, О (оксо), метилу і етилу; і К!? вибирають з водню, С:-4залкілу, Сз-уциклоалкілу, С47гетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сі-лалкіл-«СО2ВЯ, Сі.-залкіл-
ОВ, о Сілалкіл-«МА'ЯА5, Сі лалкіл-Сз7циклоалкілу, СОС: -залкіл-МА'"В"?, амінокислоти |і четвертинного амонієвого катіона (МА 547);
ВЗ вибирають з Сі-лалкілу, Сз-уциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу),
МАЗА", ОВЗ ї КЗ;
В ї В'5 незалежно вибирають з водню, С:-залкілу, С:-4алкілгідроксилу, Сз-7циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6-членного гетероарилу і 50283, феніл або 5-6-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ і 5;
В"!5 групи незалежно вибирають з Сз.лалкілу і фенілу, феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МЕЗА", ОВЗ і ЗАЗ;
Е? вибирають з групи, яка складається з фенілу, необов'язково заміщеного Е, метилом, МНе2 іон;
В? вибирають з групи, яка складається з фенілу, піридилу і піридинону, де феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з
Сі-лалкілу, О (оксо), З(сульфінілу), СОМЕАЗА", МАЗА", ОВ, гідроксилу, ОСЕз, -СЕз, ВВ, Сз- 7 7циклоалкілу, Са«угетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сі-лалкіл-«СО2В, Сілалкіл-ОВ'Я, Сі.лалкіл-
МАЯ, Су лалкіл-Сз7циклоалкілу, СОС: -лалкіл-МА'"В!5, амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА"92), і піридил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-залкілу, О (оксо), 5(сульфінілу), Сі-4-алкокси,
СОМАЗАЯ, МАЗА», ОН, гідроксилу, ОСЕз, -СЕз, НВ, Сз-7циклоалкілу, С«7гетероциклілу, СОК'З,
ЗОЗ, Сі лалкіл-«СО2НЯ, Стлалкіл-ОВ'Я, Ст-лалкіл-МАА"5, Су залкіл-Сз7циклоалкілу, СОС- 4алкіл-МА!ЯА"», амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА 647).
Переважно, КК? є МН в вказаних вище переважних варіантах другого аспекту даного винаходу.
Згідно з іншим переважним варіантом другого аспекту даного винаходу, представлена сполука, або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, що має загальну формулу (М): 7 в М
М
К Н
; (М) де
В2 є МН»;
В" вибирають з групи, яка складається з фенілу і піридилу, де фенільна група заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з МНг, МНМе, СОМН»,
ОСНгофторфенілу і гідроксилу, і піридильна група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Е, МН», Ме, МНМе, метокси, СОМН»,
ОСНгфторфенілу і гідроксилу; або К" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з: о п о
М ц тя о о о 11 в в в в' в" в" в' (Ів) (Ів) (Іс) (а) 12 12 12 о М о в" в" в" в 1 в" в" в" в" зо (є) (9 ()) пю) де кожен К'' є воднем, і К"? вибирають з водню, Сі-залкілу, Сз-7циклоалкілу, Си- тетероциклілу, СОК"З, 50283, Сі лалкіл-СО2В"", Сі-лалкіл-«ОВЯ, Сі-залкіл-МАВ"»5, Су-лалкіл-Сз- тідроксилу, СОС :-залкіл-МА""В"»5, амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА баз);
ВЗ вибирають з Сі-лалкілу, Сз-уциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), З (сульфінілу),
МАЗА", ОВЗ і 5;
В ї В'5 незалежно вибирають з водню, С:-залкілу, С:-4алкілгідроксилу, Сз-7циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6-членного гетероарилу і 50283, феніл або 5-6-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МЕЗАЯ, ОВЗ ії 5ЕЗ;
В!5 групи незалежно вибирають з С:-4залкілу і фенілу, феніл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ і 5ЕЗ; і
В? вибирають з групи, яка складається з фенілу і піридилу, де феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з С:-алкілу, О (оксо), З(сульфінілу), СОМЕЗА", МАЗАЯ, ОН, гідроксилу, ОСЕз, -СЕз, НЯ, Сзуциклоалкілу, Са- 7гетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сі-залкіл-СО2ВЯ, Сі -лалкіл-ОВ'Я, Сі-залкіл-«МАЯВ"», С -лалкіл-Сз- 7циклоалкілу, СОС -залкіл-МА!"В"5, амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА 54»), і піридил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-залкілу, О (оксо), З(сульфінілу), Сілалкокси, СОМАЗА", МАЗНАЯ, ОН, гідроксилу, ОСЕз, -СЕз, ВЗ, Сзуциклоалкілу, С-7гетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сз-залкіл-СО2В,
Сі-лалкіл-ОВ'Я, Сз-лалкіл-МАЯВ"», Сз-4залкіл-Сзуциклоалкілу, СОС. .лалкіл-МА!"В"», амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА 547).
Згідно з іншим переважним варіантом другого аспекту даного винаходу, представлена сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, що має загальну формулу (М): 7 в М --
М
Кк й М де В2 є МНе;
В" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з: о п о
М ц тя о о о 11 в в в 11 1 в' е Кк в" (Ів) (Ів) (Іс) (Па) 12 12 12 о М о в" в" в" в 1 в" в" в" в" (І) (6 (ІЙ пю де кожен К'' є воднем, і В? вибирають з водню, С':-залкілу, Сз-7циклоалкілу, Са4- 7гетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сі-залкіл-СО2ВЯ, Сі -лалкіл-ОВ'Я, Сі-залкіл-«МАЯВ"», С -лалкіл-Сз- 7циклоалкілу, СОС :-залкіл-МА"В"5, амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА 54»);
ВАЗ вибирають з Сі-алкілу, Сзуциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6-членного гетероарилу, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу),
МАЗА", ОВЗ і 5;
В" ї В незалежно вибирають з водню, С:-залкілу, Сі-4алкілгідроксилу, Сз-циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6--ленного гетероарилу і 50283, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ і 5;
В!5 групи незалежно вибирають з С:-4залкілу і фенілу, феніл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С.:-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МЕЗВ", ОВЗ і 585; і
В? вибирають з групи, яка складається з фенілу і піридилу, де феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з С:-алкілу, О (оксо), З(сульфінілу), СОМЕЗА", МАЗА", ОН, гідроксилу, ОСЕз, -СЕз, В, Сз-циклоалкілу, Са- 7гетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сі-залкіл-СО2ВЯ, Сі -лалкіл-ОВ'Я, Сі-залкіл-«МАЯВ"», С -лалкіл-Сз- 7циклоалкілу, СОС -залкіл-МА!"В"5, амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА 54»), і піридил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-залкілу, О (оксо), З(сульфінілу), Сілалкокси, СОМАЗА", МАЗНАЯ, ОН, гідроксилу, ОСЕз, -СЕз, НЯ, Сзуциклоалкілу, С-7гетероциклілу, СОК"З, 50283, Сі-лалкіл-СО2ВЯ,
Сі-лалкіл-ОВЯ, Сі-залкіл-МА'ЯВ"5, Су-лалкіл-Сз-циклоалкілу, СОС: -залкіл-МА""В"5, амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА).
Переважно, БК'? вибирають з групи, яка складається з фенілу і піридилу, де феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з МНг, МНМе, С'-галкіл,
СОМНг, СОМНМе, СОММег, ОСНегСзциклоалкілу, ОСзциклоалкілу, ОСЕз і гідроксилу, і піридил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з СІ, РЕ, МНо, МНМе, Сч- галкілу, Сігалкокси, СОМН:, СОМНМе, СОММег, ОСНеоСзциклоалкілу, ОСзциклоалкілу, ОСЕ: і гідроксилу. Більше переважно, феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з МН, Ме і С:ігалкілу, і піридил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з СІ, Е, МНг, МНМе і С: -галкілу.
Переважно, К" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається 3: о о о в в" в в' в" в" в" (Ів) (Ів) (Іс) (а) 12 п п (ою ма? о М о в" в" в" в 1 в" в" в" в" (Іє) (19 | (ІІ (пю , де кожен К'' є воднем, і В? вибирають з водню, С':-залкілу, Сз-7циклоалкілу, Са4-
Зо 7гетероциклілу, СОВ"З, 50283, Сі лалкіл-СО2ВЯ , Сілалкіл-«ОВ/Я, Сі -лалкіл-МАЯВ"», С -лалкіл-Сз- 7циклоалкілу, СОС :-залкіл-МА"В"5, амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА 54»);
ВАЗ вибирають з Сі-алкілу, Сзуциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), 35 МАЗА", ОВЗ і 5;
А" ї В незалежно вибирають з водню, С:-4алкілу, Сі-4алкілгідроксилу, Сз-циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6--ленного гетероарилу і 50283, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МЕЗАЯ, ОВЗ ії 5ЕЗ; 40 В"!5 групи незалежно вибирають з Сз.лалкілу і фенілу, феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МАКЗАУ, ОВЗ ї БАЗ.
Переважно, КО є піридилом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з Сі, ЕЕ, МН», МНМе, Сі-галкілу, Стігалкокси, СОМН:, СОМНМе, СОММег,
ОСНоСзциклоалкілу, ОСзциклоалкілу, ОСЕз і гідроксилу. Більше переважно, піридил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з СІ, Е, МН2, МНМе і Сч- галкілу.
Згідно з іншим переважним варіантом другого аспекту даного винаходу, представлена сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, що має загальну формулу (М): 7 в М
М
Кк
Н ЩА де В2 є МНе; 12 го о в" в"
В' є (іє) і кожен КЕ!!! є воднем і КЕ"? вибирають з водню, С:-залкілу, Сз- 7циклоалкілу, Сі-залкіл-СО2В8/Я, Сі-лалкіл-«ОВ'Я ї Сі. лалкіл-МАЯВ»;
АМІ Е5 незалежно вибирають з водню, Сі-залкілу, Сз-7/циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6-ч-ленного гетероарилу і 50283, феніл або 5-6-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ ї БК;
ВЗ вибирають з Сі-лалкілу, Сз-уциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу),
МАЗВА", ОВЗ і ЗАЗ; і
В" є піридильною групою, де піридильна група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Е, МН», і метилу.
Згідно з іншим переважним варіантом другого аспекту даного винаходу, представлена сполука, або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, що має загальну формулу (М): 7 в М
М
Кк й М де
В2 є МН»; 12 пов о в" в"
В' є (Іє) і кожен К! є воднем і К'2 вибирають з водню, С:-залкілу, Сз- 7 циклоалкілу, Сі-залкіл-СО2В!Я, Сі-лалкіл-ОВ' ї Сі.лалкіл-« МАВ;
ВА ї КЕ» незалежно вибирають з водню, С:-залкілу, Сз-7уциклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6-членного гетероарилу і 50283, феніл або 5-6-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ ї БК;
ВЗ вибирають з Сі-лалкілу, Сз-уциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), З (сульфінілу),
МАЗВА", ОВЗ і ЗАЗ; і
В"о є піридильною групою, де піридильна група необов'язково заміщена метилом.
Згідно з іншим переважним варіантом другого аспекту даного винаходу, представлена сполука загальної формули (М), або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір: 7 в М --
М
В Н
; (М) де В2 є МНе; 12 пов о в" в"
В' є (Іє) і кожен К! є воднем і К'2 вибирають з водню, С:-залкілу, Сз- 7циклоалкілу, Сі-залкіл-СО2В8/Я, Сі-лалкіл-«ОВ'Я ї Сі. лалкіл-МАЯВ»;
АМІ Е5 незалежно вибирають з водню, Сі-залкілу, Сз-7/циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6-членного гетероарилу і 50283, феніл або 5-6-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МЕЗВ", ОВЗ і ЗК;
ВЗ вибирають з Сі-лалкілу, Сз-уциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу),
МАЗА", ОВЗ і 5; і
Мб я
В"9 є піридильною групою, заміщеною метилом, переважно, ВЗ є .
Згідно з першим варіантом сполуки загальної формули (ІІ) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або складного ефіру для застосування в лікуванні інфекції або захворювання, викликаного бактерією Епіегорасіепйасеає згідно з іншим аспектом даного винаходу, представлена сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, що має загальну формулу (І): 7 в М --
Хх в ; (І) де
Х! вибирають з МН або 5;
В? вибирають з групи, яка складається з МНЕ, СІ, гідроксилу, -«СН2МА5Не, СООН і -СОМАЗНАЯ;
ВЗ ї 27 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і С: залкілу;
В? ї 29 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і С: галкілу;
В" вибирають з групи, яка складається з фенілу, моноциклічного б-ч-ленного азотовмісного гетероциклілу і моноциклічного б-ч-ленного азотовмісного гетероарилу, де феніл, б-членна гетероциклільна і б--ленна гетероарильна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Е, МНег, МНМе, С:-галкілу, С:і-галкокси,
СОМАЗАУ, ОСНеЕ?, ОСЕ», ОСНеСМ, і гідроксилу; або К" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з: о п о
М ц тя о о о 11 в в в 11 1 в' е Кк в" (Ів) (Ів) (Іс) (а) 12 12 12 о М о 11 в" в" в е 1 в" в" в" в" (Іє) (19 (ІІ (пю де кожен ЕК" незалежно вибирають з водню, галогену, О (оксо) і С:-залкілу; і Б'Є вибирають з водню, С:-залкілу, Сз-7уциклоалкілу, С47гетероциклілу, СОК!З, 50283, Сі-лалкіл-СО2ВЯ, Сі -залкіл-
ОВ, 0 Сілалкіл-МА'А», Сі лалкіл-Сзуциклоалкілу, СОС: -алкіл-МА'"В!», амінокислота і четвертинного амонієвого катіона (МА 547);
ВЗ вибирають з Сі-лалкілу, Сз-уциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу),
МАЗА", ОВЗ і 5;
В ї В'5 незалежно вибирають з водню, С:-залкілу, С:-4алкілгідроксилу, Сз-7циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6-членного гетероарилу і 50283, феніл або 5-6-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ і 5;
В"є групи незалежно вибирають з С-залкілу і фенілу, феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С.:-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МЕЗА", ОВЗ і ЗАЗ;
А? вибирають з групи, яка складається з фенілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Е, метилу, МНег, МНМе і ОН;
В"9 вибирають з групи, яка складається з фенілу і моноциклічного б-членного азотовмісного гетероарилу і моноциклічного б--ленного азотовмісного гетероциклілу, де феніл, б-членна гетероарильна і б-ч-ленна гетероциклільна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-залкілу, О (оксо), З(сульфінілу),
Сілалкокси, СОМЕЗА", МАЗНЯ, ОН, гідроксилу, ОСЕз, -СЕз, НВ, Сзуциклоалкілу, Са 7гетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сі-залкіл-СО2ВЯ, Сі -лалкіл-ОВ'Я, Сі-залкіл-«МАЯВ"», С -лалкіл-Сз- 7циклоалкілу, СОС :-залкіл-МА"В"5, амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА 54»); або Ко є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з:
о ще о
М і тя о о); о 11 в" В в" 11 1 в" е Кк в" (Ів) (Ів) (Іс) (а) 12 о М в" в" в" в" (є) (І де кожен ВЕ"! незалежно вибирають з водню, галогену і С:-залкілу і В? вибирають з водню і
Сілалкілу.
Згідно з іншим переважним варіантом другого аспекту даного винаходу, представлена сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, що має загальну формулу (ІМ): 7 в М
М он М де
В? вибирають з групи, яка складається з МНЕАЗ або -СНг2МА»Не;
ВЗ ї 27 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і С: залкілу;
Ві 29 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і С: -галкілу;
А" вибирають з групи, яка складається з фенілу, піридилу і піримідину, де фенільна і піридильна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Е, МНо, Ме, МНМе, метокси, етокси, СОМН:, СОМНМе, ОСНеВУ, ОСЕ:»,
ОСНеСМ і гідроксилу; або В" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з: о п о
М 6 ик о о); о 11 в" в в" 11 1 в" е Кк в" (Ів) (Ів) (Іс) (а)
12 12 12 о М о 11 в" в" в е 1 в" в" в" в" (І) (6 (ІЙ пю де кожен В"! незалежно вибирають з водню, Е, О (оксо), метилу і етилу; і К!? вибирають з водню, Сі-4залкілу, Сз-7циклоалкілу, Са7гетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сілалкіл-СО2НІЯ , С. з4алкіл-ОВ'Я, Суі-залкіл-МА!ЯА"5, Су -лалкіл-Сз7циклоалкілу,, СОС: -залкіл-МА'ЯВ"5, амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА 647);
ВЗ вибирають з Сі-лалкілу, Сз-уциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу),
МАЗА", ОВЗ і 5;
А" ї В незалежно вибирають з водню, С:-4алкілу, Сі-4алкілгідроксилу, Сз-циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6-членного гетероарилу і 50283, феніл або 5-6-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ і 5;
В"є групи незалежно вибирають з С-залкілу і фенілу, феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МАКЗАУ, ОВЗ ї БЕЗ;
Е? вибирають з групи, яка складається з фенілу, необов'язково заміщеного Е, метилом, МНе2 іон;
В? вибирають з групи, яка складається з фенілу, піридилу і піридинону, де фенільна і піридильна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-залкілу, О (оксо), З(сульфінілу), Сі4алкокси, СОМЕЗА", МАЗВУ,
ОН, гідроксилу, ОСЕз, -СЕз, 8, Сзуциклоалкілу, С-угетероциклілу, СОВ"З, 50283, Суі.лалкіл-
СО», о Сілалкіл-ОВЯ, Сі лалкіл-«МАЯА"», /Су-лалкіл-Сз7циклоалкілу, СОсСі-алкіл-МА'ЯА5, амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА 647).
Переважно, КК? є МНо в вказаних вище переважних варіантах другого аспекта даного винаходу.
Згідно з іншим переважним варіантом другого аспекту даного винаходу, представлена сполука, або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, що має загальну формулу (М): 7 в М
М
К Н
; (М) де
В2 є МН»;
В" вибирають з групи, яка складається з фенілу і піридилу, де фенільна і піридильна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з
СІ, Е, МН», Ме, МНМе, метокси, СОМН»:, ОСНегфторфенілу і гідроксилу; або К" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з:
о ще о
М і тя о о о 11 в в в 11 1 в" е Кк в" (а) (Ів) (Іс) (Па) 12 12 12
Ся С (ою МВ о М о 11 в" в" е в 1 в" в" в" в" (І) (6 (ІЙ пю де кожен ЕК є воднем, і К!? вибирають з водню, Сі-залкілу, Сз-7уциклоалкілу, Са- 7 летероциклілу, СОВ"З, 50283, Сзі.лалкіл-«СО2ВИЯ, Сі-лалкіл-ОВ'Я, Сі-4алкіл-«МА""В"5, Суі.-лалкіл-Сз- 7циклоалкілу, СОС :-залкіл-МА"В"5, амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА 54»);
ВАЗ вибирають з Сі-алкілу, Сзуциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), З (сульфінілу),
МАЗА", ОВЗ ї КЗ;
В ї В'5 незалежно вибирають з водню, С:-залкілу, С:-4алкілгідроксилу, Сз-7циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6--ленного гетероарилу і 50283, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МЕЗАЯ, ОВЗ ії 5ЕЗ;
В"!5 групи незалежно вибирають з Сз.лалкілу і фенілу, феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ і 5ЕЗ; і
В"? вибирають з групи, яка складається з фенілу і піридилу, де фенільна і піридильна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-алкілу, О (оксо), 5(сульфінілу), Сі-лалкокси, СОМАЗА", МАЗАЯ, ОН, гідроксилу,
ОС», -СЕз, Н8, Сзуциклоалкілу, С-у7гетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сі лалкіл-СО2В8!Я, Сі-залкіл-
ОВ, 0 Сулалкіл-МА"ЯА5, /Сі-лалкіл-Сз-7циклоалкілу, СОС: -залкіл-МА'ЯВ!», амінокислоти |і четвертинного амонієвого катіона (МА 547).
Згідно з іншим переважним варіантом другого аспекту даного винаходу, представлена сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, що має загальну формулу (М): 7 в М
М
К Н
; (М) де В2 є МНе;
В" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з:
Зб о ще о
М і тя о о о 11 в В в 11 1 в" е Кк в" (Ів) (Ів) (Іс) (Па) 12 12 12
Ся С (ою МВ о М о в" в' в" в 1 в" в" в" в" (Іє) (І (ІЙ (юЮ де кожен БК" є воднем і К'"? вибирають з водню, Сі-4алкілу, Сз-циклоалкілу, Са4- 7 летероциклілу, СОВ"З, 50283, Сзі.лалкіл-«СО2ВИЯ, Сі-лалкіл-ОВ'Я, Сі-4алкіл-«МА""В"5, Суі.-лалкіл-Сз- 7циклоалкілу, СОС :-залкіл-МА"В"5, амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА 54»);
ВАЗ вибирають з Сі-алкілу, Сзуциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу),
МАЗА", ОВЗ ї КЗ;
В ї В'5 незалежно вибирають з водню, С:-залкілу, С:-4алкілгідроксилу, Сз-7циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6--ленного гетероарилу і 50283, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МЕЗАЯ, ОВЗ ії 5ЕЗ;
В"!5 групи незалежно вибирають з С.-лалкілу і фенілу, феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С.:-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ і 5ЕЗ; і
В"? вибирають з групи, яка складається з фенілу і піридилу, де фенільна і піридильна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-алкілу, О (оксо), 5(сульфінілу), Сі-лалкокси, СОМАЗА", МАЗАЯ, ОН, гідроксилу,
ОС», -СЕз, Н8, Сзуциклоалкілу, С-у7гетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сі лалкіл-СО2В8!Я, Сі-залкіл-
ОВ, 0 Сулалкіл-МА"ЯА5, /Сі-лалкіл-Сз-7циклоалкілу, СОС: -залкіл-МА'ЯВ!», амінокислоти |і четвертинного амонієвого катіона (МА 547).
Переважно, К!? вибирають з групи, яка складається з фенілу і піридилу, де фенільна і піридильна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з СІ, Е,
МН», МНМе, С:і-галкілу, С:ігалкокси, СОМН:;, СОМНМе, СОММег, ОСсСНгСзциклоалкілу,
ОСзциклоалкілу, ОСЕз і гідроксилу. Більше переважно, фенільна і піридильна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з СІ, Е, МН, МНМе і Сч- галкілу.
Переважно, К" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається 3: о п о
М 6 ик о о о 11 в В в 11 1 в" е Кк в" (Ів) (Ів) (Іс) (Па)
12 12 12 о М о 11 в" в" в е 1 в" в" в" в" (І) (І (І) (ю де кожен К'' є воднем, і В? вибирають з водню, С':-залкілу, Сз-7циклоалкілу, Са4- 7гетероциклілу, СОВ"З, 50283, Сі лалкіл-СО2ВЯ , Сілалкіл-«ОВ/Я, Сі -лалкіл-МАЯВ"», С -лалкіл-Сз- 7циклоалкілу, СОС :-залкіл-МА"В"5, амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА 54»);
ВАЗ вибирають з Сі-алкілу, Сзуциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу),
МАЗА", ОВЗ і 5;
А" ї В незалежно вибирають з водню, С:-4алкілу, Сі-4алкілгідроксилу, Сз-циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6--ленного гетероарилу і 50283, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ і 5;
В"є групи незалежно вибирають з С-залкілу і фенілу, феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С.:-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МАКАЗА", ОВЗ ї 5КЗ.
Переважно, КО є піридилом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з Сі, ЕЕ, МН», МНМе, Сі-галкілу, Стігалкокси, СОМН:, СОМНМе, СОММег,
ОСНоСзциклоалкілу, ОСзциклоалкілу, ОСЕз і гідроксилу. Більше переважно, піридил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з СІ, Е, МН2, МНМе і Сч- галкілу.
Згідно з іншим переважним варіантом другого аспекту даного винаходу, представлена сполука, або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, що має загальну формулу (М): 7 в М
М
Кк
А (М) де В2 є МНе; 12 готів о в" в"
В' є (іє) і кожен В" є воднем і В? вибирають з водню, Сч-залкілу, Сз-
Зо 7циклоалкілу, Сі-залкіл-СО2В8/Я, Сі-лалкіл-«ОВ'Я ї Сі. лалкіл-МАЯВ»;
АМІ Е5 незалежно вибирають з водню, Сі-залкілу, Сз-7/циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6-ч-ленного гетероарилу і 50283, феніл або 5-6-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МЕЗВ", ОВЗ і ЗК;
ВЗ вибирають з Сі-лалкілу, Сз-уциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу),
МАЗВА", ОВЗ і ЗАЗ; і
Ве є піридильною групою, де піридильна група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Е, МН» і метилу.
Згідно з іншим переважним варіантом другого аспекту даного винаходу, представлена сполука, або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, що має загальну формулу (М): 7 в М --
М
К Н
; (М) де ВБ2 є МН»; 12 готів о в" в"
В' є (Іє) і кожен В"! є воднем, і В? вибирають з водню, С:-залкілу, Сз- 7циклоалкілу, С:і-залкіл-«СО2В'Я, Сілалкіл-ОВ' і Сі-лалкіл- МАВ;
ВА ї КЕ» незалежно вибирають з водню, С:-залкілу, Сз-7уциклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6-ч-ленного гетероарилу і 50283, феніл або 5-6-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ ї БК;
ВАЗ вибирають з Сі-алкілу, Сзуциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу),
МАЗВА", ОВЗ і ЗАЗ; і
В!о є піридильною групою, де піридильна група необов'язково заміщена метилом.
Згідно з іншим переважним варіантом другого аспекту даного винаходу, представлена сполука загальної формули (М) або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір: 7 в М
М
Кк
А ,М) де В2 є МНе; 12 готів о в" в"
В' є (іє) і кожен В" є воднем і В? вибирають з водню, Сч-залкілу, Сз-
Зо 7циклоалкілу, Сі-залкіл-СО2В8/Я, Сі-лалкіл-«ОВ'Я ї Сі. лалкіл-МАЯВ»;
АМІ Е5 незалежно вибирають з водню, Сі-залкілу, Сз-7/циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6-ч-ленного гетероарилу і 50283, феніл або 5-6-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МЕЗВ", ОВЗ і ЗК;
ВЗ вибирають з Сі-лалкілу, Сз-уциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6б-членного гетероарилу, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: -галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу),
МАЗА", ОВЗ і 5; і
Ї Те -д
В"о є піридильною групою, заміщеною метилом, переважно ВЗ є .
Медичне застосування, способи лікування і фармацевтичні склади
Сполуки загальної формули (І), (ІІ), (І), (ІМ) ї (М) або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або складні ефіри можуть застосовуватися в лікуванні бактеріальних інфекцій і захворювань, викликаних Епіегорасіегіасеаеє. Таким чином, винахід охоплює сполуки, описані тут, для застосування в медицині (наприклад, для застосування в лікуванні або профілактиці), способи медичного лікування або профілактики, які включають введення сполук, описаних тут, а також фармацевтичне композиції, які містять сполуки, описанні тут.
Сполуки загальної формули (1), (І), (ПІ), (ІМ) ї «М) або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або складні ефіри можуть мати бактеріостатичну або бактерицидну дію проти
Епегобрасіегіасеає.
Сполуки загальної формули (І), (ІІ), (І), (ІМ) ї (М) або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або складні ефіри можуть вражати одну або більше бактерій наступних родів
Епіегорасієгіасеає: Агзепорпопи5, Вгеппегіа, Висіпега, Виамісіа, ВийціаихеїМйа, Седесвєа,
Сікорасієї, Созеплаєа, Стопобасієг, Оіскеуа, Едулагазівіа, Епіегорасійв5, Епіегобрасієг, Егміпіа,
ЕзсПетісніа, Ем/іпдеїІа, Егапсопірасієг, СіррзівїЇІа, Наїпіа, І7НакКівЇа, КозаКопіа, КіерзівеІа, Кісумега,
Ї есієгсіа, І еПоціа, ІетіпогеїЇПа, І еміпеа, ІГоп5адаІєа, Мападгомірасієї, МоеїПегеПйа, МогдапегїІа,
ОрезитбБрасіеєгішт, Рапіоєва, Ресіорасієгйт, РНавзеоїїрасієї, РПоїогпарадив, Ріезіотопав,
Рішгаїїбасіеєг, Ргадіа, Ргоївив, Ргомідепсіа, Рзейдосіїгорасієг, Ранппеїа, РБаошнеїа, КозепрегаівПа,
Воихієїа, ЗассНагорасієї, ЗаІтопеЇа, батвзопіа, бетайа, 5НідеМйа, оПітуеїйа, зіссірасіевг, зЗодаїйв5, ТаїитегПа, ПогзеїПа, ТгабивівНа, М/ддіезу7опійпіа, Хепогпавра и», Уегвзіпіа і МХоКепеПа.
Сполуки загальної формули (І), (ІІ), (І), (ІМ) ї (М) або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або складні ефіри особливо ефективні в лікуванні інфекцій, викликаних
Епегобрасіегіасеає.
Переважно, сполуки загальної формули (І), (І), (ПІ), (ІМ) і (М) або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або складні ефіри можуть застосовуватися для лікування інфекцій, викликаних Епіегорасієгіасеає, які мають форму біоплівки.
Переважно, сполуки загальної формули (І), (І), (ПІ), (ІМ) і (М) або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або складні ефіри також можуть застосовуватися в лікуванні інших станів, які лікуються знищенням або зниженням інфекції Епієгобасієегіасеає. В цьому випадку вони будуть діяти вторинно разом, наприклад, з хіміотерапевтичним агентом, що застосовуються в лікуванні раку.
Переважно, сполуки загальної формули (І), (І), (ПІ), (ІМ) ії (М) або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або складні ефіри можуть застосовуватися в лікуванні тіла людини. Вони можуть застосовуватися в лікуванні тіла тварини. Зокрема, сполуки загальної формули (І), (1), (ПІ), (ІМ) і (М) або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або складні ефіри можуть застосовуватися для лікування комерційних тварин, таких як домашній скот. Альтернативно, сполуки загальної формули (І), (І), (ПП), (ІМ) ї (М) або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або складні ефіри можуть застосовуватися для лікування домашніх улюбленців, таких як кішки, собаки і т.д.
Захворювання або інфекція Епіегорасієїсеає може включати інтоксикацію одним або більше бактеріальними токсинами, включаючи, наприклад, ендотоксини, екзотоксини і/або токсичні ферменти. Таким чином, сполуки загальної формули (І), (І), (ПІ), (ІМ) ї (М) або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або складні ефіри знаходять застосування в лікуванні інтоксикації Епіегорасіегіасеає. В таких варіантах, переважним є лікування інтоксикації бактеріальними ендотоксинами, екзотоксинами і/або токсичними ферментами, наприклад, ендотоксинами, екзотоксинами і/або токсичними ферментами, які виробляються
Епегобрасіегіасеає.
Переважно, для сполук загальної формули (1), (І), (І), (ІМ) ії (М) або їхні фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів або складних ефірів, доза, яка вводиться, звичайно, буде варіюватися залежно від застосовуваної сполуки, способу введення, бажаного лікування і вказаного розладу. Наприклад, якщо сполука загальної формули (І), (ІІ), (ПІ), (ІМ) і (М) або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або складні ефіри вводять перорально, то добова доза сполуки відповідно до даного винаходу буде складати від 0,01 мікрограмів на кілограм маси тіла (мкг/кг) до 100 міліграмів на кілограм маси тіла (мг/кг).
Розмір дози для терапевтичних цілей сполук загальної формули (І), (ІІ), (ПІ), (ІМ) ї (М) або їхні фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів або складних ефірів буде природним чином варіюватися залежно від природи і тяжкості станів, віку і статі тварини або пацієнта і способу введення, згідно з добре відомими принципами медицини.
Рівні дозування, частота введення і тривалість лікування сполук загальної формули (1), (ІІ), (І), (ІМ) ї (М) або їхні фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів або складних ефірів відрізняються залежно від складу і клінічних показань, віку і коморбідних медичних станів пацієнта. Очікується, що стандартна тривалість лікування сполуками загальної формули (1), (Ії), (ІП), (М) ї (М) або їхні фармацевтично прийнятними солями, гідратами, сольватами або складними ефірами буде варіюватися від одного до семи днів для більшості клінічних показаний. Може бути необхідним продовження тривалості лікування більше семи днів в випадках рецидивуючих інфекцій або інфекцій, зв'язаних з тканями або імплантованими матеріалами, які погано забезпечуються кров'ю, включаючи кістки/суглоби, дихальні шляхи, ендокард і зубні тканини.
Переважно, сполуки загальної формули (І), (І), (І), (ІМ) ї (М) або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або складні ефіри можуть приймати будь-яку форму. Вони можуть бути синтетичними, очищеними або виділеними з природних джерел із застосуванням методів, описаних в даній галузі техніки.
Сполуки загальної формули (І), (І), (ПІ), (ІМ) ї (М) можуть бути отримані, можуть зберігатися іМабо вводиться у формі фармацевтично прийнятної солі. Ілюстративні фармацевтично прийнятні солі отримують з мурашиної, оцтової, пропіонової, бурштинової, гліколевої, глюконової, молочної, яблучної, винної, лимонної, аскорбінової, глюкуронової, малеїнової, фумарової, піровиноградної, аспарагінової, глутамінової, бензойної, антранілової, мезилової, стеаринової, саліцилової, п-гідроксибензойної, фенілоцтової, мигдальної, ембонової (памоєвої), метансульфонової, етансульфонової, бензолсульфонової, пантотенової, толуолсульфонової, 2- гідроксіетансульфонової, сульфанілової, циклогексиламіносульфонової, альгенової, |В- гідроксимасляної, галактарової і галактуронової кислот.
Прийнятні фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі включають солі металічного іону і солі органічного іону. Солі металічного іону включають, але не обмежені ними, прийнятні солі лужного металу (групи Іа), солі лужноземельного металу (групи Па) і інших фізіологічно прийнятних іонів металу. Такі солі можуть бути отримані з іонів алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію і цинку. Органічні солі можуть бути отримані з третинних амінів і солей четвертинного амонію, включаючи, зокрема, триметиламін, дієтиламін, М,М'- дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, дієтаноламін, етилендіамін, меглумін /(М- метилглюкамін) і прокаїн. Всі вказані вище солі можуть бути отримані фахівцями в даній галузі техніки звичайними засобами з відповідної сполуки. Звичайні методики для вибору і отримання прийнятних фармацевтичних складів описані в, наприклад, "Рпагтасеціїсаіїє - Те 5сієпсе ої
Бозаде Рогт Оезідпв", М. Е. АшПоп, Спитгенії! І іміпдеїопе, 1988.
Переважно, сполуки загальної формули (І), (І), (ПІ), (ІМ) і (М) або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або складні ефіри складені у вигляді фармацевтичної композиції, яка містить фармацевтично прийнятний носій.
Фармацевтичні композиції можуть включати стабілізатори, антиоксиданти, барвники і розріджувачі. Фармацевтично прийнятні носії і добавки вибираються таким чином, щоб побічні ефекти від фармацевтичної сполуки були мінімізовані, і ефективність сполуки не знижувалась до такого ступеню, що лікування стає неефективним.
Фармацевтичні композиції можуть вводиться ентерально і/або парентерально. Пероральний (внутрішньошлунковий) є типовим шляхом введення. Фармацевтично прийнятні носії можуть бути в твердих дозованих формах, включаючи таблетки, капсули, пілюлі і гранули, які можуть бути приготовані з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття і інші, добре відомі в даній галузі. Рідні дозовані форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. Парентеральне введення включає підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньошкірний, внутрішньовенний і інші способи, відомі в даній галузі техніки. Ентеральне введення включає розчини, таблетки, капсули сповільненого вивільнення, капсули з ентеросолюбільним покриттям і сиропи. При введенні фармацевтична композиція може мати температуру, яка дорівнює або близька до температури тіла.
Композиції, призначені для перорального застосування, можуть бути виготовлені відповідно до будь-якого способу, відомого в даній галузі техніко, для виробництва фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити один або декілька агентів, вибраних з групи, яка 60 складається з підсолоджувачів, ароматизаторів, барвників і консервантів для отримання фармацевтично естетичних і приємних на смак препаратів. Таблетки містять активний інгредієнт в суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними ексципієнтами, які підходять для виробництва таблеток. Цими ексципієнтами можуть бути, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію, гранулюючі і розпушуючі агенти, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота, зв'язувальні агенти, наприклад, крохмаль, желатин або аравійська камедь, і мастильні агенти, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути без покриття або можуть бути покриті відомими методами, наприклад, для затримки розкладання і всмоктування в шлунково-кишковий тракт, і тим самим забезпечити стійку дію протягом більш тривалого періоду. Наприклад, може застосовуватися уповільнюючий матеріал, такий як гліцерил моностеарат або гліцерил дистеарат. Склади для перорального застосування також можуть бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, де активні інгредієнти змішані з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, де активні інгредієнти присутні як такі або змішані з водною або масляним середовищем, наприклад, арахісовим маслом, рідким парафіном або оливковою олією.
Можуть бути отримані водні суспензії, які містять активні продукти в суміші з ексципієнтами, прийнятними для виробництва водних суспензій. Такі ексципієнти включають суспендуючі агенти, наприклад, карбоксиметилцелюлозу натрію, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантову камедь і аравійську камедь; диспергуючими або змочувальними агентами можуть бути природні фосфатиди, наприклад, лецитин, або продукти конденсації оксиду алкілену з жирними кислотами, наприклад, поліоксіетиленстеарат, або продукти конденсації етиленоксиду з довголанцюжковими аліфатичними спиртами, наприклад, гептадекаетиленоксіоксіетанол, або продукти конденсації етиленоксиду з частковими складними ефірами, отриманими з жирних кислот і огекситу, такі як поліоксіетиленсорбітолмоноолеат, або продукти конденсації етиленоксиду з частковими складними ефірами, отриманими з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, поліоксіеєтиленсорбітанмоноолеат. Водні суспензії також можуть містити один або більше консервантів, наприклад, етил- або М-пропіл-п-гідроксибензоат, один або
Зо більше барвників, один або більше ароматизаторів, або один або більше підсолоджувачів, таких як сахароза або сахарин. Прийнятні водні носії включають розчин Рінгера і ізотонічний хлорид натрію. Водні суспензії відповідно до даного винаходу можуть включати суспендуючі агенти, такі як похідні целюлози, альгінат натрію, полівінілпіролідон і трагакант, і змочувальний агент, такий як лецитин. Прийнятні консерванти для водних суспензій включають етил- і М-пропіл-п- гідроксибензоат.
Масляні суспензії можуть бути складені суспендуванням активних інгредієнтів в омега-3 жирній кислоті, рослинній олії, наприклад, арахісовій олії, оливковій олії, конопляній олії або кокосовій олії, і в мінеральному маслі, такому як рідкий парафін. Масляні суспензії можуть містити загусник, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт.
Підсолоджувачі, такі як вказані вище, і ароматизатори можуть бути додані для забезпечення приємного на смак перорального препарату. Ці композиції можуть бути збережені шляхом додавання антиоксиданта, такого як аскорбінова кислота.
Дисперговані порошки і гранули, прийнятні для отримання водної суспензії додаванням води, дають активний інгредієнт в суміші з диспергуючим або змочувальним агентом, суспендуючим агентом і одним або більше консервантами. Прийнятні диспергуючі або змочувальні агенти і суспендуючі агенти представлені уже вказаними вище. Додаткові ексципієнти, наприклад, підсолоджувачі, ароматизатори і барвники, також можуть бути присутніми.
Сиропи і еліксири, які містять сполуку відповідно до даного винаходу, можуть бути складені з підсолоджувачами, наприклад, гліцерином, сорбітом або сахарозою. Такі склади також можуть містити пом'якшувачі, консервант і ароматизатори і барвники.
Переважно, сполуки загальної формули (І), (І), (ПІ), (ІМ) і (М) або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або складні ефіри можуть вводиться парентерально, наприклад, підшкірно, внутрішньовенно або внутрішньом'язово, або методами вливання, у формі стерильних водних або масляних суспензій для ін'єкцій. Такі суспензії можуть бути складені згідно з відомим рівнем техніки із застосуванням прийнятних диспергуючих або змочувальних агентів і суспендуючих агентів, таких як указані вище, або інших прийнятних агентів. Стерильним препаратом для ін'єкцій може бути стерильний розчин або суспензія для ін'єкцій в не токсичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, 60 розчин в 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних носіїв і розчинників, які можуть застосовуватися, є вода, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелеткі олії звичайно застосовують як розчинник або суспендуюче середовище. Для цієї мети може застосовуватися будь-яка легка нелетка олія, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди.
Крім того, омега-3 поліненасичі жирні кислоти можуть знайти застосування в препаратах для ін'єкцій. Введення також може здійснюватися інгаляцією, у формі аерозолів або розчинів для небулайзерів, або ректально, у формі супозиторіїв, отриманих змішуванням лікарського засобу з прийнятним не подразнювальним ексципієнтом, який є твердим при звичайній температурі, але рідким при ректальній температурі і тому плавиться в прямій кишці з виділенням лікарського засобу. Такими матеріалами є олія какао і полієтиленгліколі. Також в даний винахід включені букальне і під'язикове введення, включаючи введення у формі таблеток для розсмоктування, пастилок або жувальної гумки, яка містить сполуки, вказані тут. Сполуки можуть бути поміщені в ароматичну основу, звичайно сахарозу і аравійську камедь або трагакант.
Інші способи введення сполук загальної формули (І), (І), (І), (ІМ) ї (М) або їхні фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів або складних ефірів включають шкірні пластири, які виділяють лікарські засоби безпосередньо в і/або через шкіру суб'єкта.
Місцеві системи доставки також включені в даний винахід і включають мазі, порошки, спреї, креми, желе, очні примочки, розчини або суспензії.
В композиції відповідно до даного винаходу можуть бути додані додаткові агенти, такі як, наприклад, покращувачі в'язкості, консерванти, поверхнево-активні речовини і покращувачі проникнення. Агенти, які утворюють в'язкість, включають, наприклад, полівініловий спирт, полівінілліролідон, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілцоелюлозу або інші агенти, відомі фахівцям в даній галузі техніки. Такі агенти звичайно застосовують в кількості від близько 0,0195 до близько 295 масових фармацевтичної композиції.
Консерванти необов'язково застосовують для запобігання росту мікробів до або під час застосування. Прийнятні консерванти включають полікватерній-ії, хлорид бензалконію, тимеросал, хлорбутанол, метилпарабен, пропілпарабен, фенілетиловий спирт, динатрійєдетат, сорбінову кислоту або інші агенти, відомі фахівцям в даній галузі техніки. Звичайно такі консерванти застосовують в кількості від близько 0,00195 до близько 1,095 масових фармацевтичної композиції.
Розчинність компонентів даних композицій може бути покращена поверхнево-активною речовиною або іншим прийнятним співрозчинником в композиції. Такі співрозчинники включають полісорбати 20, 60 і 80, поліоксіетиленові/поліоксипропіленові поверхнево-активні речовини (наприклад, Ріигопіс Е-68, Е-84 і Р-103), циклодекстрин або інші агенти, відомі фахівцям в даній галузі техніки. Звичайно такі співрозчинники застосовують в кількості від близько 0,0195 до близько 296 масових фармацевтичної композиції.
Фармацевтично прийнятні ексципієнти і носії включають всі, вказані вище, і подібні.
Наведені вище міркування, які стосуються ефективних складів і методів введення, добре відомі в даній галузі і описані в стандартних підручниках. Див., наприклад, Кетіпдїоп: Те Зсіепсе і
Ргасіїсе ої Рпагтасу, 201 Еайоп (Гірріпсой, УМіПате і УМіИКіп5), 2000; Перегтап еї аї., ей.,
РПпаптасецшіїйса! Оозаде Еоптв5, Магсе! ОесКег, Мем/ МогК, М. У. (1980) і Кіббе еї а!., ед., Напароок ої Рпаппасешісаї Ехсіріепів (Зга Еайіоп), Атегісап Рпаптасецшісаї Аззосіайоп, УУазпіпдіюоп (1999).
Таким чином, у варіантах, де сполука відповідно до даного винаходу складена разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом, може бути використаний будь-який прийнятний ексципієнт, включаючи, наприклад, інертні розріджувачі, розпушувачі, зв'язувальні агенти, мастильні агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники і консерванти. Прийнятні інертні розріджувачі включають карбонат натрію і кальцію, фосфат натрію і кальцію і лактозу, в той час як кукурудзяний крохмаль і альгінова кислота є прийнятними розпушувачами. Зв'язувальні агенти можуть включати крохмаль і желатин, в той час як мастильний агент, якщо присутній, звичайно являє собою стеарат магнію, стеаринову кислоту або тальк. Фармацевтичні композиції можуть приймати будь-яку прийнятну форму і включають, наприклад, таблетки, еліксири, капсули, розчини, суспензії, порошки, гранули, лаки для нігтів, лаки і вініри, шкірні пластири і аерозолі.
Фармацевтична композиція може набувати форму набору частин, причому цей набор може включати композицію відповідно до даного винаходу разом з інструкціями із застосування і/або множиною різних компонентів в стандартній дозованій формі.
Для перорального введення сполука відповідно до даного винаходу може бути складена в тверді або рідні препарати, такі як капсули, пілюлі, таблетки, пастилки, таблетки для бо розсмоктування, розплави, порошки, гранули, розчини, суспензії, дисперсії або емульсії (де розчини, суспензії, дисперсії або емульсії можуть бути водними або не водними). Тверді одиничні дозовані форми можуть бути капсулами, які можуть бути звичайними твердими або м'якими желатиновими капсулами, які містять, наприклад, поверхнево-активні речовини, мастильні агенти і інертні наповнювачі, такі як лактоза, сахароза, фосфат кальцію і кукурудзяний крохмаль. Таблетки для перорального застосування можуть включати сполуку відповідно до даного винаходу або окремо, або разом з фармацевтично прийнятними ексципієнтами, такими як інертні розріджувачі, розпушувачі, зв'язувальні агенти, мастильні агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники і консерванти. Прийнятні інертні розріджувачі включають карбонат натрію і кальцію, фосфат натрію і кальцію і лактозу, в той час як кукурудзяний крохмаль і альгінова кислота є прийнятними розпушувачами. Зв'язувальні агенти можуть включати крохмаль і желатин, в той час як мастильний агент, якщо присутній, звичайно являє собою стеарат магнію, стеаринову кислоту або тальк. За бажанням таблетки можуть бути покриті матеріалом, таким як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, для затримки всмоктування в шлунково-кишковому тракті. Капсули для перорального застосування включають тверді желатинові капсули, в яких сполука відповідно до даного винаходу змішана з твердим розріджувачем, і м'які желатинові капсули, в яких активний інгредієнт змішаний з водою або олією, такою як арахісова олія, рідкий парафін або оливкова олія. Склади для ректального введення можуть бути представлені у вигляді супозиторію з прийнятною основою, яка містить, наприклад, олію какао або саліцилат. Склади, прийнятні для вагінального введення, можуть бути представлені у вигляді песаріїв, тампонів, кремів, гелів, паст, пін або складів для розпилювання, які містять в доповнення до активного інгредієнта такі носії, які відомі в даній галузі техніки як прийнятні. Для внутрішньом'язового, внутрішньоочеревинного, підшкірного і внутрішньовенного введення сполуки відповідно до даного винаходу, як правило, представлені в стерильних водних розчинах або суспензіях, забуферених до прийнятного рн і ізотонічності.
Сполуки загальної формули (І), (ІІ), (І), (ІМ) ї (М) або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або складні ефіри також можуть бути представлені у вигляді ліпосомних складів.
В іншому варіанті, сполуки загальної формули (І), (І), (ПІ), (ІМ) ї (М) або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або складні ефіри таблетовані зі звичайними основами для таблеток, такими як лактоза, сахароза і кукурудзяний крохмаль, в поєднанні зі зв'язувальними агентами, такими як аравійська камедь, кукурудзяний крохмаль або желатин, розпушувачами, призначеними для сприяння руйнуванню і розчинення таблетки після введення, такими як картопляний крохмаль, альгінова кислота, кукурудзяний крохмаль і гуарова камедь, мастильними агентами, призначеними для покращення плинності порошків для таблеток і для запобігання прилипанню матеріалу таблетки до поверхонь прес-форм і поршнів для таблеток, наприклад, тальком, стеариновою кислотою або стеаратом магнію, кальцію або цинку, барвниками, пігментами і ароматизаторами, призначеними для покращення естетичних якостей таблеток і щоб зробити їх більш прийнятними для пацієнта.
Прийнятні ексципієнти для застосування в пероральних рідких дозованих формах включають розріджувачі, такі як вода і спирти, наприклад, етанол, бензиловий спирт і поліетиленові спирти, з або без додавання фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини, суспендуючого агента або емульгуючого агента.
Сполуки загальної формули (І), (ІІ), (ПІ), (ІМ) ї (М) або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або складні ефіри також можуть вводиться парентерально, тобто, підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово або внутрішньоочеревинно. В таких варіантах сполука представлена у вигляді доз для ін'єкцій в фізіологічно прийнятному розріджувачі разом з фармацевтичним носієм (який може бути стерильною рідиною або сумішшю рідин). Прийнятні рідини включають воду, фізіологічний розчин, водну декстрозу і споріднені сполуці розчини, спирт (такий як етанол, ізопропанол або гексадециловий спирт), гліколі (такі як пропіленгліколь або полієтиленгліколь), гліцеринкеталі (такі як 2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-метанол), прості ефіри (такі як полі(етиленгліколь) 400), масло, жирну кислоту, складний ефір або гліцерид жирної кислоти, або ацетилований гліцерид жирної кислоти з або без додавання фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини (такої як мило або мийний засіб), суспендуючий агент (такий як пектин, карбомери, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза або карбоксиметилцелюлоза), або емульгуючий агент і інші фармацевтичні ад'юванти. Прийнятні олії, які можуть застосовуватися в парентеральних складах відповідно до даного винаходу, включають масла нафтового, тваринного, рослинного або синтетичного походження, наприклад, арахісова олія, соєва олія, конопляна олія, 60 бавовняна олія, кукурудзяна олія, оливкова олія, вазелін і мінеральне масло.
Прийнятні жирні кислоти включають олеїнову кислоту, стеаринову кислоту і ізостеаринову кислоту. Прийнятними ефірами жирних кислот є, наприклад, етилолеат і ізопропілміристат.
Прийнятні мила включають солі жирних лужних металів, амонію і триетаноламіну, а прийнятні мийні засоби включають катіонні мийні засоби, наприклад, галогеніди диметилдіалкіламонію, галогеніди алкілпіридинію і ацетати алкіламінів; аніонні мийні засоби, наприклад, сульфонати алкілу, арилу і олефіну, сульфати алкілу, олефіну, простого ефіру і моногліцериду, і сульфосукцинати; неіонні мийні засоби, наприклад, оксиди жирних амінів, алканоламіди жирних кислот і співполімери поліоксіетиленполіпропілену; і амфотерні мийні засоби, наприклад, алкіл- бета-амінопропіонати і солі четвертинного амонію 2-алкілімідазоліну, а також їхні суміші.
Парентеральні композиції відповідно до даного винаходу звичайно містять від близько 0,5 до близько 2595 масових сполуки відповідно до даного винаходу в розчині. Консерванти і буфери також можуть застосовуватися. Для мінімізації або виключення подразнення в місці ін'єкції такі композиції можуть містити неіїонну поверхнево-активну речовину, що має гідрофільно-ліпофільний баланс (ГЛБ) від близько 12 до близько 17. Кількість поверхнево- активної речовини в таких складах варіюється від близько 5 до близько 1595 масових.
Поверхнево-активне речовина може бути окремим компонентом, що має вказаний вище ГЛБ, або може бути сумішшю двох або більше компонентів, що мають бажаний ГЛБ. Ілюстративні приклади поверхнево-активних речовин, що застосовуються в парентеральних складах, включають клас складних ефірів жирних кислот з поліетиленсорбітаном, наприклад, сорбітан моноолеат і високомолекулярні продукти приєднання етиленоксиду з гідрофобною основою, утворені конденсацією пропіленоксиду з пропіленгліколем.
Сполуки загальної формули (І), (ІІ), (І), (ІМ) ї (М) або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або складні ефіри також можуть вводиться місцево, і при цьому носій може прийнятним чином містити розчин, мазь або гелеву основу. Основа, наприклад, може містити один або більше з наступних: вазелін, ланолін, поліетиленгліколі, бджолиний віск, мінеральне масло, розріджувачі, такі як вода і спирт, і емульгатори і стабілізатори. Місцеві склади можуть містити концентрацію сполуки від близько 0,1 до близько 1095 мас./об. (маса на одиницю об'єму).
При додатковому застосуванні, сполуки загальної формули (1), (1), (ПІ), (ІМ) і (М) або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або складні ефіри можуть бути складені для застосування з одним або більше іншими лікарськими засобами. Зокрема, сполуки загальної формули (І), (І), (ПІ), (ІМ) і (М) або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або складні ефіри можуть застосовуватися в поєднанні з анальгетиками, протизапальними (наприклад, стероїдами), імуномодулюючими агентами і протисудомними.
Таким чином, додаткове застосування може бути відбите в конкретному одиничному дозуванні, розробленому щоб бути сумісним (або синергізованим) з іншими лікарськими засобами, або в складах, в яких сполука змішана з одним або більше протизапальними, цитокінами або імунодепресивними агентами (або ж фізично зв'язане з іншими лікарськими засобами в одиничній дозованій формі). Додаткові застосування також можуть бути відбиті в композиціях фармацевтичних наборів відповідно до даного винаходу, в яких сполука спільно упакована (наприклад, як частина ряду одиничних доз) з антимікробними агентами і/або протизапальними. Додаткове застосування також може бути відбите в інформації і/або інструкціях, які стосуються спільного введення сполуки з антимікробними агентами і/або протизапальними.
Сполуки загальної формули (1), (І), (ПІ), (ІМ) ії (М) або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або складні ефіри можуть вводиться в поєднанні з іншими активними сполуками (наприклад, протигрибковими сполуками, противірусними сполуками) і, зокрема, з іншими антибактеріальними сполуками. Сполуки загальної формули (І), (ІІ), (ПІ), (ІМ) ї (М) або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або складні ефіри і інший активний агент (наприклад, інша антибактеріальна сполука) можуть бути введені в різних фармацевтичних складах або одночасно, або послідовно з іншим активним агентом. Альтернативно, сполуки загальної формули (І), (І), (ПП), (ІМ) ії (М) або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або складні ефіри і інший активний агент (наприклад, інша антибактеріальна сполука) можуть утворювати частину одного і того ж фармацевтичного складу.
Всі публікації, патенти, заявки на патенти і інші посилання, згадані тут, даним включені як посилання у всій їхні повноті для всіх цілей, як якщо би кожна окрема публікація, патент або заявка на патент були конкретно і індивідуально вказані для включення як посилання і їхні змісти викладені повністю.
Признаки, цілі об'єкти, характеристики, сполуки, хімічні фрагменти або групи, описанні в 60 зв'язку з конкретним аспектом, варіантом або прикладом відповідно до даного винаходу, слід розуміти як застосування до будь-якого іншого аспекту, варіанту або прикладу, описаних тут, за винятком несумісності з ними.
Приклади
Винахід далі описаний з посиланням на конкретні приклади. Вони є тільки зразковими і призначені тільки для ілюстративних цілей; вони не повинні розглядатися як такі, що обмежують будь-яким чином об'єм заявлених домагань або описаний винахід. Ці приклади складають найкращий спосіб, що розглядається в цей час для практики винаходу.
Застосовують наступні абревіатури:
КД Ікарбонілддймідазол..7/://:СС:(/«4ииССС777777777777 до Їдень//////////ССССССССССС11
Метод експерименту
Реакції проводять при кімнатній температурі, якщо не указано інакше. Мікрохвильові реакції проводять із застосуванням мікрохвильового реактора СЕМ бОізсомег із застосуванням технологічних флаконів з алюмінієвими кришками і мембраною. Препаративну флеш- хроматографію проводять із застосуванням силікагелю (100-200 меш).
Преп. ВЕРХ проводять із застосуванням одного з наступних способів: інструмент - АдіЇепі- 1260 іпйпйу; колонка: Зипіге С8 (19х250) мм, 5 мк або Б!цпіге С18 (19х250) мм, 5 мк; розчинники: розчинник А-5 мМ ацетату амонію у воді; розчинник В-:ацетонітрил/розчинник
А-0,195 ТФК; розчинник В-ацетонітрил/; довжина хвилі визначення 214 нм. Інструмент - УМаїетг5 2767 ашоргер з датчиком 2998; колонка: Х ТЕККА С18 (19х250) мм, 10 мк або Зипіїге С18 (19х250) мм, 10 мк; розчинники: розчинник А-5 мМ ацетат амонію у воді; розчинник
В:ацетонітрил/розчинник А-ацетонітрил; розчинник В-0,195 ТФК у воді; довжина хвилі визначення 214 нм. Збирають найчистіші фракції, концентрують і сушать в вакуумі. Сполуки звичайно сушать в вакуумній печі при 40"7С до аналізу чистоти. Аналіз сполуки проводять на
Умаїег5 Асдийу СВЕРХ, Умаїег: 3100 РОА датчик, 500; колонка: Асдийу ВЕН С-18, 1,7 мікрона, 2,1х100 мм; градієнт Ічас (хв.)/розчинник В в А (95)1:0,00/10, 1,00/110, 2,00/15, 4,50/55, 6,00/90, 8,00/90, 9,00/10, 10,00/10; розчинники: розчинник А-5 мМ ацетат амонію у воді; розчинник
В-:ацетонітрил; об'єм вприскування 1 мкл; довжина хвилі визначення 214 нм; температура колонки 30"С; швидкість потоку 0,3 мл/хв. або УМаїег5 Асдийу СВЕРХ, Умаїег: 3100 РОА датчик,
ОБ; колонка: Асдийу Н5З5З-Т3, 1,8 мікрона, 2,1х100 мм; градієнт Ічас (хв.)/розчинник В в А (95)|: 0,00/10, 1,00/10, 2,00/15, 4,50/55, 6,00/90, 8,00/90, 9,00/10, 10,00/10; розчинники: розчинник
А-0,195 трифтороцтова кислота у воді; розчинник В-:ацетонітрил; об'єм вприскування 1 мкл; довжина хвилі визначення 214 нм; температура колонки 30"С; швидкість потоку 0,3 мл/хв. 400 МГц спектр 1Н ядерного магнітного резонансу (ЯМР) записують на спектрометрі Амапсе
Вгикег АМ400. В ЯМР спектрі хімічні зсуви (б) виражені в ч./млн. відносно піка залишкового розчинника. Абревіатури мають наступні значення: ш-широкий сигнал, с-синглет, д-дублет, т:триплет, дд-дублет дублетів, ддд-дублет подвійних дублетів. Абревіатури можуть бути об'єднані і інші схеми не мають скорочень.
Отримані сполуки називають із застосуванням СпетВіоЮОгам! ОКга 13,0 від Сатбргіддезой.
За відсутністю проміжного синтезу сполуки є комерційно доступними.
Приклади і проміжні сполуки
Спосіб синтезу 1 5-(3,4-диметоксифеніл)-4-(2-метилпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-2-амін (Приклад 1)
Вг
М Мн, рук рун сус не тост ач ЕЮН, 100 С, З ч, 67 96 С /Й о РФ(ОАС),, КОАс, то о ДМА, 145 С, 16 ч, бо і 0-5 о а / льно й Мн
С / 7 МеоН, 100С, ) - 5 чб 55 95 п с Шк
М
2-Бром-1-(3,4-диметоксифеніл)етан-1-он
До розчину 1-(3,4-диметоксифеніл)етан-1-ону (5,0 г, 27,7 ммоль) в СНеСЇіз (100 мл) додають розчин брому (1,4 мл, 27,7 ммоль) в СНСЇі»з (25 мл) при 0"С по краплях протягом періоду 1 год.
Реакційну суміш перемішують при 0"С протягом З год. і нагрівають до кт. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш гасять насиченим розчином бікарбонату (100 мл) і екстрагують ДХМ (2х100 мл). Органічний шар промивають насиченим розчином солі (100мл), сушать (Маг250»), фільтрують і концентрують при зниженому тиску з отриманням 2-бром-1-(3,4- диметоксифеніл)етан-1-ону у вигляді коричневої твердої речовини. Вихід: 3,1 г (неочищений).
Неочищений продукт застосовують без подальшого очищення. 2-(3,4-диметоксифеніл)імідазо|1,2-а|піримідин
До розчину 2-бром-1-(3,4-диметоксифеніл)етан-1-ону (3,0 г, 11,6 ммоль) в ЕЮН (30 мл) додають піримідин-2-амін (1,1 г, 11,6 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при 1007С протягом З год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш охолоджують до кт.
Твердий осад фільтрують, промивають ЕСО (50 мл) і сушать при зниженому тиску з отриманням 2-(3,4-диметоксифеніл)імідазо|1,2-а|піримідину у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 2,01 г (6795); МС (ЕР) для СНМО5 т/2 256,17 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 9,20 (д, 9-6,6
Гц, 1Н), 8,90 (д, 9-23 Гц, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,50-7,68 (м, ЗН), 7,16 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,84 (с, ЗН). 2-(3,4-диметоксифеніл)-3-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин
Суміш 2-(3,4-диметоксифеніл)імідазо|(1,2-а|піримідину (1,0 г, 3,92 ммоль), 4-бром-2- метилпіридину (539 мг, 3,13 ммоль) і ацетату калію (768 мг, 7,84 ммоль) в диметилацетаміді (10,0 мл) продувають Ма газом протягом 10 хв. і додають РЯа(ОАС)»: (43 мг, 0,19 ммоль) в атмосфері азоту. Реакційну суміш продувають Ма газом протягом 5 хв. і перемішують ще при 1457С протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють НгО (50 мл) і екстрагують ЕОАс (3х50 мл), об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі (100 мл), сушать (Маг5О4), фільтрують і концентрують при зниженому тиску.
Неочищена РХМС показала утворення двох регіоїззомерів з бажаною масою бО9У5 і 3395, відповідно. Неочищений продукт застосовують на наступній стадії без подальшого очищення.
Вихід: 620 мг (неочищений). МС (ІЕР-) для СНМО5 т/2 347,17 МАНІ" 5-(3,4-диметоксифеніл)-4-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2-амін
До розчину 2-(3,4-диметоксифеніл)-3-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідину (400 мг, 1,15 ммоль) додають гідрат гідразину (0,3 мл, 5,8 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при 100"7С протягом 5 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш охолоджують до кт і концентрують при зниженому тиску. Залишок розбавляють водою (20 мл) і тверду речовину, яка випала в осад, збирають фільтрацією, промивають водою (25 мл) і сушать при зниженому тиску. Тверду речовину далі розтирають з ЕТО (10 мл) і сушать при зниженому тиску з отриманням /5-(3,4-диметоксифеніл)-4-(2-метилпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-2-аміну у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 200 мг (5595); МС (ЕР) для СНМО5 Іп/2 311,21 МАНІ"; РХ чистота 99,795 (Час. утрим. - 4,42 хв.); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб): б 10,93 (шс, 1Н), 8,19 (д, 09-48 Гц, 1Н), 6,93-7,45 (м, 5Н), 5,37 (шс, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН).
Проміжна сполука 1 1-(6-Метоксипіридин-3-іл)етан-1-он
М на її х --4 чл су Мемавг (3.0 М в ЕБО) су» о ТГФ, 0 оС, 1 ч, 95 95
МИ реерх хи п Ж
М,6б-диметокси-М-метилникотинамід
До розчину б-метоксинікотинової кислоти (5 г, 32,6 ммоль) в ДХМ (50 мл) додають ЕОСІ.НСІ (12,5 г, 65,3 ммоль), ГОБТ (4,99 г, 32,6 ммоль) і триетиламін (13,7 мл, 98,0 ммоль) при кт.
Реакційну суміш перемішують при кт протягом 15 хв. і додають гідрохлорид М, О- диметилгідроксиламіну (3,8 г, 39,2 ммоль). Реакційну суміш далі перемішують при кт протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють водою (100 мл) і екстрагують ДХМ (2х50 мл), і органічний шар промивають насиченим розчином солі (100 мл), сушать (Ма»25О4), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують хроматографією на колонці із застосуванням силікагелю (100-200 меш), елююючи 1095 ЕТАс в гексані з отриманням М,б-диметокси-М-метилнікотинаміду у вигляді жовтої рідини. Вихід: 4,8 г (7595); МС (ЕР) для СНМО5 т/ 197,17 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б 8,49 (с, 1Н), 7,96 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 6,88 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,57 (с, ЗН), 3,26 (с, ЗН). 1-(6-Метоксипіридин-3-іл)етан-1-он
До розчину М,б-диметокси-М-метилнікотинаміду (4,8 г, 24,4 ммоль) в ТГФ (50 мл) додають бромід метилмагнію (ЗМ в ЕСО, 24,4 мл, 73,3 ммоль) при 0"С. Реакційну суміш перемішують при 0"С протягом 1 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш гасять насиченим водним розчином хлориду амонію (25 мл) і екстрагують ЕАс (3х25 мл), і органічний шар промивають насиченим розчином солі (50 мл), сушать (Маг5054), фільтрують і концентрують при зниженому тиску з отриманням 1-(6б-метоксипіридин-3-іл)етан-1-ону у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 3,51 г (9595); МС (ЕР) для СНМО5 т/:2 152,13 МАНІ». "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав): 6 8,82 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), (дд, 9У-2,3, 8,7 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН).
Проміжна сполука 2 1-(4-(4-Фторбензил)окси)феніл)етан-1-он о о
Е К.СО,, ОМЕ -н- з-- --е- я с. бо о,твч, виь р он
Е
До розчину 1-(4-гідроксифеніл)етан-1-ону (5 г, 36,6 ммоль) в ДМФ (50мл) додають 1- (хлорметил)-4-фторбензол (5,3 г, 36,6 ммоль) і К»СОз (15,17 г, 109,9 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при 807"С протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш охолоджують до кт, розбавляють НгО (100 мл) і екстрагують ЕАс (3х100 мл). Органічні фази сушать (Маг5054), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок розтирають з ЕСО (50 мл), фільтрують і сушать при зниженому тиску з отриманням 1-(4-((4- фторбензил)окси)феніл)етан-1-ону у вигляді білуватої твердої речовини. Вихід: 8,5 г (9495); МС (ЕР кю) для СНМО5 т/ 245,08 МАНІ"; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 7,92 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,47- 7,57 (м, 2Н), 7,18-7,27 (м, 2Н), 7,11 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 5,18 (с, 2 Н), 2,52 (с, ЗН).
Проміжна сполука З 1-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)етан-1-он
Х
СТ ос і ----
АІСІ;, ДХМ о лоос,97963ч о
До розчину 2,3-дигідробензофурану (1 г, 8,3 ммоль) в ДХМ (10 мл) додають ацетилхлорид (1,3 г, 16,6 ммоль) і АЇСіз (3,3 г, 24,6 ммоль) повільно при -10"С. Реакційну суміш перемішують при -107С протягом З год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють 595 водною НСІ (10 мл) і екстрагують ДХМ (3х10 мл). Об'єднані органічні шари промивають насиченим водним розчином бікарбонату (100 мл), насиченим розчином солі (100 мл), сушать (Маг5О4), фільтрують і концентрують при зниженому тиску з отриманням 1-(2,3- дигідробензофуран-5-іл)етан-1-ону у вигляді коричневої рідини. Вихід: 1,34 г (9795); МС (ЕР) для СНМО5 т/ 163,0|М--НІ"; "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7,86 (с, 1Н), 7,79 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,66 (т, У-8,8 Гц, 2Н), 3,25 (т, У-8,8 Гц, 2Н), 2,52 (с, ЗН).
Проміжна сполука 4 1-(2-(Метиламіно)піридин-4-іл)етан-1-он соон они, о о о й пна й мо бНеМовг МЕ р д сНМН.(2.0М в ТГФ) х | ЗденеРОБГЕВМ | | ТГФ,ОоС- кт, 8 ч, 49 96 | сво, дМе, я
М Е /ДХМ, 16ч, кт, 74 96 сх мах 1009С, 16 ч, 23 96 хо й в 2-Фтор-М-метокси-М-метилізонікотинамід
До розчину 2-фторізонікотинової кислоти (5,0 г, 36,5 ммоль) в ДХМ (100 мл) додають гідрохлорид М-метоксиметанаміну (5,3 г, 54,7 ммоль), ГОБТ (5,17 г, 38,32 ммоль), ЕДК.НСЇІ (141 г, 91,2 ммоль) і ЕВМ (20,4 мл, 146 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при кт протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють водою (100 мл) і екстрагують ДХМ (3х100 мл). Органічний шар сушать (Маг5054), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують хроматографією на системі СотбріПазій із застосуванням
40 г колонки з двоокисом кремнію, елююючи 2095 ЕТОАс в гексані з отриманням 2-фтор-М- метокси-М-метилізонікотинаміду у вигляді світло-коричневої твердої речовини. Вихід: 5,0 г (7495); МС (ЕР для СНМО5 т/2 185,29|М НІ"; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): 6 8,27-8,31 (м, 1Н), 7,38-7,43 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 3,37 (с, ЗН), 3,55 (с, ЗН). 1-(2-Фторпіридин-4-іл)етан-1-он
До розчину 2-фтор-М-метокси-М-метилізонікотинаміду (5,0 г, 27,0 ммоль) в сухому ТГФ (120 мл) додають МемаВг (1,5М р-р в ЕСО, 27 мл, 40,5 ммоль) повільно при кт. Реакційну суміш перемішують при кт протягом 8 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш гасять льодом-водою (50 мл) і екстрагують Е(Ас (3х50 мл). Органічний шар сушать (Ма»5Очй), фільтрують і концентрують при зниженому тиску з отриманням 1-(2-фторпіридин-4-іл)етан-1-ону у вигляді блідо-жовтої рідини, яку застосовують для наступної реакції без подальшого очищення. Вихід: 2,2 г (49,695); МС (ЕР) для СНМО5 т/2 140,15 МАНІ"; "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОФІ»): б 8,39 (д, 9-51 Гц, 1Н), 7,63 (д, 9-51 Гц, 1Н), 7,37 (шс, 1Н), 2,63 (с, ЗН). 1-(2-(Метиламіно)піридин-4-іл)етан-1-он
До суміші 1-(2-фторпіридин-4-іл)етан-1-ону (6,0 г, 42,9 ммоль) і Св2СОз (41,9 г, 128,6 ммоль) в сухому ДМФ (60 мл) додають метиламін (2,0М в ТГФ, 42,7 мл, 85,7 ммоль) при кт. Реакційну посудину герметично закривають, і реакційну суміш перемішують при 1207С протягом 16 год.
ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють холодною водою (50 мл) і екстрагують ЕЮДАс (3х50 мл). Органічний шар сушать (Маг5054), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують хроматографією на системі СотрШазхі із застосуванням 40 г колонки з двоокисом кремнію, елююючи 1095 ЕТОАс в гексані з отриманням 1-(2- (метиламіно)піридин-4-іл)етан-1-ону у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 1,5 г (23,495); (МС (ЕР для СНМО5 т/2 151,10(М-НІ "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,13 (д, 9У-5,84 Гц, 1Н), 6б,85-6,87 (м, 2Н), 6,79 (шс, 1Н), 2,80 (шс, ЗН), 2,49 (с, ЗН).
Наступну проміжну сполуку отримують по методиці отримання /2-бром-1-(3,4- диметоксифеніл)етан-1-ону. я . Спектральні дані
Вг МС (ЕР) для СНМО5 т/2 241,09 МАНІ; "Н ЯМР (400 2-Бром-1-(2,3- МГц, ДМСО-ав): 6 7,81-7,96 дигідробензофуран- 5 о БО (м, 2Н), 6,89 (д, 9У-8,3 Гц,
Б-іл)етан-1-он 1Н), 4,75 (с, 2Н), 4,65 (т, о 98,8 Гц, 2Н), 3,24 (т, 9-88
Гц, 2Н)
Вг
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- 1-оН о 7,41 (м, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 3,94 (с, ЗН). то
Вг 2-Бром-1-(З-хлор-4- сі МС (ЕР-) для СНМО5 т/» метоксифеніл)етан" 7 у» 5696 261,23 МАНІ то
Проміжна сполука 8 1-(Бензої|4|11,3|діоксол-5-іл)-2-брометан-1-он 5О0
Її ор
М Вг
Ф В о о
Вг о о о « ТГФ, 60 9С, 16 ч с о о
До розчину 1-(бензо|4|1И1,3)|діоксол-5-іл)етан-1-ону (1 г, 6,09 ммоль) в ТГФ (20 мл) додають трибромід триметилфеніламонію (2,75 г, 7,01 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при 60"С протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють водою (20 мл) і екстрагують етилацетатом (2х30 мл). Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі (100 мл), сушать (Маг25054), фільтрують і концентрують при зниженому тиску з отриманням 1-(бензо|41(/1,3|діоксол-5-іл)-2-брометан-і-ону у вигляді коричневої твердої речовини. Вихід: 1,4 г (неочищений); МС (ЕР) для СНМО5 т/2 243,19 МАНІ". Неочищений продукт застосовують на наступній стадії без подальшого очищення.
Наступну проміжну сполуку отримують по методиці отримання 1-(бензої|4|/1,З|діоксол-5-іл)- 2-брометан-1-ону. я . Спектральні дані ІН ЯМР о 2-Бром-1-(4-((4- су о МС (ІЕР-) для. СНМО5 фторбензил)окси) о 7690 т/г 321,02 (М-НІ феніл)етан-1-он
Е
Вг
МС (ІЕР-) для. СНМО5 . 4 в. . т/2 231,04ІМ-НІ; "Н ЯМР рн | лю то | 000 Мгц, ДМСОчаХ 5 етан-1-он о 11,05 (шс, 1Н), 7,55-7,94 (м, 2Н), 6,95-7,18 (м, 1Н), че 4,82 (с, 2Н) о МС (ІЕР-) для. СНМО5 т/2 320,92М-НІ; "НН ЯМР 2-Бром-1-(4-((4- " (400 МГц, ДМСО-4в): б фторбензил)окси) 11 9495 7,93-8,02 (м, 2Н), 7,44- феніл)етан-1-он Дощ 7,58 (м, ?2Н), 7,12-7,21 (м,
Е АН), 5,21 (с, 2Н), 4,84 (с, ан
Вг
МС (ІЕР-) для. СНМО5 . 4 й. т/2 212,94 |М-НЕ; "НН дроксифеніл) 12 БО яМР (400 МГц, ДМСО Ов) етан-1-он о 71.6 10,52 (шс, 1Н), 7,65- 8,01 (м, 2Н), 6,65-7,01 (м, но 2Н), 4,78 (с, 2 Н)
Проміжна сполука 13 2-Бром-1-(2-метилпіридин-4-іл)етан-1-он. гідробромід
Трибутил 1- «(3 ви кл " Ма ХСН 5 т Вг,НВгв АсОН о -
М Й дцневію вч вах МИ жтзчвая М ИЙ о тоостта вот ов х " -НВг 4-(1-Етоксивініл)-2-метилпіридин
До суміші 4-бром-2-метилпіридину (2,5 г, 14,5 ммоль) і трибутил 1-етоксивініл олова (10,5 г, 29,1 ммоль) в толуолі (15 мл) продувають газом Ме при кт протягом 10 хв. і туди додають
РДА(РРз)4 (1,7 г, 1,45 ммоль) в атмосфері М». Реакційну суміш продувають газом Ме протягом 5 хв. при кт і перемішують ще при 1107С протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції.
Реакційну суміш охолоджують до кт, потім розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок перемішують з гексаном (25 мл) і фільтрують через шар целіту. Шар целіту промивають гексаном (50 мл). Об'єднаний фільтрат концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок очищують хроматографією на колонці із застосуванням силікагелю, елююючи 0-595
КЕОдАс в гексані з отриманням 4-(1-етоксивініл)-2-метилпіридину у вигляді безбарвного масла.
Вихід: 2,35 г (9895); (МС (ЕР для СНМОЗ т/ 164,10 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в): б 8,41 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 8,41 (д, 9У-4,7 Гц, 1Н), 5,01 (с, 1Н), 4,46 (с, 1Н), 3,91 (кв, 9У-6,9
Гц, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 1,35 (т, 9У-6,9 Гц, ЗН). 1-(2-Метилпіридин-4-іл)етан-1-он
Суспензію 4-(1-етоксивініл)-2-метилпіридину (2,6 г, 15,9 ммоль) в б6М НСІ (10 мл) перемішують при кт протягом З год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють водою (20 мл), підлуговують до рН 11 з 5М Маон і екстрагують ЕЮАС (3х20 мл).
Органічний шар сушать (Ма»5О4), фільтрують і концентрують при зниженому тиску з отриманням 1-(2-метилпіридин-4-іл)етан-1-ону у вигляді безбарвного масла. Вихід: 1,8 г (8295); (МС (ЕР кю) для СНМО5 т/з 136,05 МАНІ; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,65 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,60 (д, 9-4,2 Гц, 1Н), 2,49 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН). 2-Бром-1-(2-метилпіридин-4-іл)етан-1-он
До розчину 1-(2-метилпіридин-4-іл)етан-1-ону (1,85 г, 13,6 ммоль) в НВг (3395 в АСОН, 15 мл) повільно додають розчин брому (0,7 мл, 13,6 ммоль) в НВг (3395 в АсОнН, 3,5 мл) при ОС.
Реакційну суміш перемішують при 40"С протягом 1 год. і потім додатково перемішують при 807С протягом 1 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш охолоджують до кт, виливають в ЕСО (100 мл) і перемішують при кт протягом 30 хв. Осад фільтрують, промивають
ЕБО (20 мл) і сушать при зниженому тиску з отриманням 2-бром-1-(2-метилпіридин-4-іл)етан-1- ону (сіль НВі) у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 2,8 г (9695); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-
Ов): б 8,89 (д, У-5,5 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,00 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 2,70 (с, ЗН).
Наступну проміжну сполуку отримують по методиці отримання 1-(2-метилпіридин-4-іл)етан- 1-ону. я . Спектральні дані о - диметинпіридин- 14 М 45 МС (ЕРЮ для СНМОЗ ділетани -он х Й й т/2 150,08 (МЕНІ
Проміжна сполука 15 1-(3,4-дигідро-2Н-бензо|Б|/1,оксазин-б-іл)етан-1-он он он
ОМ НМ п
Вг Н й Но, Ра/С й и ву М --- ---я ш :жтш - --є - -нннн--я я я 4 4-2
Меон, кт, 16 ч, 97 96 КСО, ДМФ, С 90 оС, 16 ч, 43 95 о о о 1-(3-Аміно-4-гідроксифеніл)етан-1-он
До перемішуваного розчину 1-(4-гідрокси-З-нітрофеніл)етан-1-ону (10 г, 55 ммоль) в Меон (100 мл) додають 1095 Ра/сС (1,0 г) при кт. Реакційну суміш перемішують при кт в атмосфері Но (1 атм.) протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш фільтрують через шар целіту. Шар целіту промивають Меон (30 м). Фільтрат концентрують при зниженому тиску.
Залишок очищують хроматографією на системі СотрШази із застосуванням 40 г колонки з двоокисом кремнію, елююючи 1095 Е(ОАс в гексані з отриманням /1-(З-аміно-4- гідроксифеніл)етан-1-ону у вигляді коричневої твердої речовини. Вихід: 8,1 г (9795); МС (ПЕР) для СНМОЗ т/2 150,02|М-НІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 10,1 (шс, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,11- 7,14 (м, 1Н), 6,60 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 4,76 (шс, 2Н), 2,40 (с, ЗН). 1-(3,4-дигідро-2Н-бензо|Б|/1,оксазин-б-іл)етан-1-он
До розчину 1-(З-аміно-4-гідроксифеніл)етан-1-ону (8,0 г, 52,6 ммоль) в ДМФ (100 мл) додають К»СОз (29 г, 210 ммоль) і 1,2-диброметан (39,5 г, 210 ммоль) при кт. Реакційну суміш далі перемішують при 907"С протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють холодною водою (200 мл) і екстрагують ЕЮАс (3х100 мл). Органічний шар сушать (Ма»25О4), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують хроматографією на системі СотбБійазп із застосуванням 40 г колонки з двоокисом кремнію, елююючи 5095 ЕІЮАс в гексані з отриманням 1-(3,4-дигідро-2Н-бензо|5І(/1,оксазин-б-іл)етан-1- ону у вигляді коричневої твердої речовини. Вихід: 4,03 г (4390); МС (ЕР) для СНМО5 Іп/2 219,19 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 7,15-7,21 (м, 2Н), 6,68-6,72 (д, 9У-8,12 Гц, 1Н), 6,01 (шс, 1Н), 4,15-4,21 (м, 2Н), 3,25-3,31 (м, 2Н), 2,51 (с, ЗН).
Наступну проміжну сполуку отримують по методиці отримання 2-бром-1-(2-метилпіридин-4- іл)етан-1-ону.гідроброміду. я . Спектральні дані 2-Бром-1-(2,6- о - диметилпіридин-4- М о МС (ЕР») для СНМО5 іл)етан-1-он 16 Ми ЗЕ ОЇ ту 327,98 (МАНІ гідробромід Вг «"НВг
Вг о МС (ЕР. для СНМО5 2-Бром-1-(2- т/2 229,01 |ІМАНІГ; "НН (мехиламіно) "НВг ЯМР (400 МГц, ДМСО-ов): піридин-4-іл)етан- 17 8495 б 8,78 (шс, 1Н), 8,09 (д,
Тон нгідробромід й 9-64 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7 (дд, 9-5,24 ГЦ, МН),
Бе М 4,94 (с, 2Н), 2,96 (с, ЗН)
Н
МС (ЕР. для СНМО5 2-Бром-1-(3,4- о т/2 256,03 |МаАНІ; "Н дигідро-2Н- З ЯМР (400 МГц, ДМСО-ов): бензої|БІ(1,41 18 В м б2оо б 7,15-7,28 (м, 2Н), 7,65 оксазин-б-іл)етан- і Н «НВг (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,73 (с, 1-он. гідробромід о 2Н), 4,31 (шс, 2Н), 3,34 (шс, 2Н)
Проміжна сполука 19 1-(6-Бром-2-метил-2,3-дигідро-4Н-бензо|Б5І(1,4|оксазин-4-іл)етан-1-он нм Вг о Н сі мансоз, ДМЕ: Н.О (41). Вг М о в -- -хфнж с 90 оС, 16 ч, 97 96 Фе й но о сОсн,
Н
ВН. - ДМС (2.0 М в толуолі) 9" М сньсосі Ве м ------шЛ4 7л 6йф'ф'7: --- - -я- -- -иезл
ТГФ, кт, 18 ч, 9576 Фе хх ТГФ, кт, Бч, 78 96 Фе М о о 6-Бром-2-метил-2Н-бензо|БІ/1,4оксазин-З(4Н)-он
До суміші 2-аміно-4-бромфенолу (2,0 г, 10,7 ммоль), МанНсСоОз (2,7 г, 32,1 ммоль) в ДМЕ:НгО (41, 20 мл) додають 2-хлорпропаноїлхлорид (1,3 мл, 12,8 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при 907С протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють водою (50 мл) і екстрагують ЕЮАс (3х50 мл). Органічні фази сушать (Ма25Ох), фільтрують і концентрують при зниженому тиску з отриманням б-бром-2-метил-2ІН- бензо|бІ/1,оксазин-3(4Н)-ону у вигляді коричневої твердої речовини. Вихід: 2,5 г (9795). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 5 10,74 (шс, 1Н), 6,88-7,12 (м, ЗН), 4,68 (кв, 9У-6,7 Гц, 1Н), 1,41 (д, 9У-6,7 Гц,
ЗН). МС (ІЕР-) для СНМО5 т/ 239. 93|М-НІ. 6-Бром-2-метил-3,4-дигідро-2Н-бензої|Б5І(1,4оксазин
До розчину 6-бром-2-метил-2Н-бензо|Б|/1,4оксазин-З(4Н)-ону (1,0 г, 4,14 ммоль) в сухому
ТГФ (30 мл) повільно додають ВНз-ДМС (2,0М в толуолі, 6,3 мл, 12,5 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при кт протягом 18 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш гасять холодним метанолом (10 мл) і отриману суміш випарюють при зниженому тиску.
Залишок розбавляють насиченим водн. МаНСОз (20 мл) і екстрагують ЕЮАс (3х20 мл).
Органічні фази сушать (Маг50О54), фільтрують і концентрують при зниженому тиску до б-бром-2- метил-3,4-дигідро-2Н-бензої|Б5|(1,4|оксазину у вигляді коричневої твердої речовини. Вихід: 900 мг (9595), "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 6,50-6,77 (м, ЗН), 6,06 (шс, 1Н), 4,03-4,06 (м, 1Н), 3,31 (шс, 1Н), 2,86-2,93 (м, 1Н), 1,25 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН). МС (ЕР У) для СНМО5 / 227,88 МАНІ». 1-(6-Бром-2-метил-2,3-дигідро-4Н-бензо|Б5І(1,4|оксазин-4-іл)етан-1-он
До розчину 6-бром-2-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|Б5|(1,4|оксазину (800 мг, 3,52 ммоль) в сухому ТГФ (20 мл) додають ацетилхлорид (0,5 мл, 7,01 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при кт протягом 5 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють холодною НегО (20 мл) і екстрагують ЕЮАс (3х25 мл). Об'єднаний органічний шар сушать (Маг50О54), фільтрують і концентрують при зниженому тиску з отриманням 1-(6-бром-2- метил-2,3-дигідро-4Н-бензої|Б5І(1,4|оксазин-4-іл)етан-і-ону у вигляді коричневої твердої речовини. Вихід: 830 мг (7895), "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в6): б 8,20 (шс, 1Н), 7,10-7,23 (м, 1Н), 6,84 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 4,29-4,40 (м, 1Н), 4,10 (шс, 1Н), 3,32 (шс, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 1,29 (д, 9-61
Гц, ЗН). МС (ЕР) для СНМО5 т/ 269,90 (МАНІ.
Проміжна сполука 20 6-Бром-3,4-дигідро-2Н-бензо|бІ11,оксазин-2-он о сі он 5 /- в вас», ЕОН о В АцнНюсо, пох 4-Бром-2-нітрофеніл 2-хлорацетат
До суспензії Ман (6095 дисперсія в мінеральному маслі, 1,44 г, 36,7 ммоль) в сухому ТГФ (30 мл) додають розчин 4-бром-2-нітрофенолу (4,0 г, 18,3 ммоль) в ТГФф (20 мл) по краплях при 0"С.
Отриману суміш перемішують при 0"С протягом 1 год. і туди повільно додають 2- хлорацетилхлорид (2,0 мл, 25,6 ммоль). Отриману реакційну суміш нагрівають до кт і перемішують ще протягом 7 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють холодною НегО (50 мл) і екстрагують ЕЮАс (3х50 мл). Об'єднаний органічний шар сушать (Маг25О4), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок очищують хроматографією на колонці із застосуванням силікагелю (100-200 меш), елююючи 0- 1095 ЕТОАс в гексані з отриманням 4-бром-2-нітрофеніл 2-хлорацетату у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 3,2 г (6095), "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 8,38 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,07 (дд, 109-523, 8,7 Гц, 1Н), 7,52 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 4,81 (с, 2Н). 2-Аміно-4-бромфеніл 2-хлорацетат
До розчину 4-бром-2-нітрофеніл 2-хлорацетату (3,0 г, 10,3 ммоль) в ЕЮН (40 мл) додають конц. НСІ (2,5 мл) ї 5псСі2 (9,8 г, 51,7 ммоль) при кт. Отриману суміш перемішують при 907 протягом 5 год. ТШХ показала завершення реакції. Розчинник випарюють при зниженому тиску.
Залишок нейтралізують до рН 7 із застосуванням насиченого водн. розчина МагСОз і екстрагують ЕЮАс (3х50 мл). Органічні фази сушать (Маг505), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок очищують хроматографією на колонці із застосуванням силікагелю (100-200 меш), елююючи 0-2095 ЕОДАс в гексані з отриманням 2-аміно-4-бромфеніл 2-хлорацетату у вигляді коричневої твердої речовини. Вихід: 2,2 г (8195). МС (ЕР) для СНМО5 т/2 264,01 МАНІ. 6-Бром-3,4-дигідро-2Н-бензо|бІ11,оксазин-2-он
До розчину 2-аміно-4-бромфеніл 2-хлорацетату (1,2 г, 4,58 ммоль) в СНзСМ (15 мл) додають
КСО (3,2 г, 22,9 ммоль) при кт. Отриману суміш перемішують при 907С протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції. Розчинник випарюють у вакуумі. Залишок розбавляють НгО (25 мл) і екстрагують ЕТОАс (3х25 мл). Органічні фази сушать (Маг5054), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок очищують хроматографією на колонці із застосуванням силікагелю (100-200 меш), елююючи 0-2095 ЕАс в гексані з отриманням 656- бром-3,4-дигідро-2Н-бензої|Б5І(1,4|оксазин-2-он у вигляді коричневої твердої речовини. Вихід: 680 мг (6695), "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -дв): б 7,08 (дд, 9-21, 8,5 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9-21 Гц, 1Н), 6,91 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н). МС (ІЕР-) для СНМО5 іт/2 226,01 |М-НІ".
Проміжна сполука 21 6-Бром-8-фтор-2Н-бензої|5|/1,4оксазин-З(4Н)-он
МО, 1 аг Н но о М Вг но
Ге порошок, МН, СІ о г -н--х -т ЯєЯнєя - ----
Фі ЕЮН НО Фі ман, тгФ, ЕБМ, лІ
Е Вг/100С, З ч, 90 96 Р ВГ окрліачеї оо
Е
2-Аміно-4-бром-6-фторфенол
До розчину 4-бром-2-фтор-6-нітрофенолу (8,0 г, 33,9 ммоль) в ЕЮН:Н2гО (4:11, 100 мл) додають порошок Ре (9,1 г, 169,4 ммоль) і АїСіз (22,5 г, 169,4 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом З год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш фільтрують через шар целіту. Шар целіту потім промивають ЕН (50 мл). Розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок розбавляють
НгО (50 мл) і екстрагують ЕЮАс (3х50 мл). Об'єднаний органічний шар сушать (Маг5Ох), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок очищують хроматографією на колонці із застосуванням силікагелю (100-200 меш), елююючи 0-595 ЕЮАс в гексані з отриманням 2-аміно-4-бром-б6-фторфенолу у вигляді коричневої твердої речовини.
Вихід: 6,2 г (9095). МС (ІЕР-) для СНМОЗ5 Ітп/2 203,89 |М-НІ". 6-Бром-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-бензо|5|/1,4оксазин
До розчину 2-аміно-4-бром-6-фторфенолу (5,0 г, 24,4 ммоль) в сухому ТГФ (50 мл) додають
ЕзМ (5,1 мл, 36,6 ммоль) і 2-хлорацетилхлорид (2,1 мл, 26,4 ммоль) при 0"С. Реакційну суміш нагрівають до кт і перемішують протягом 2 год. Через 2 год. реакційну суміш знову охолоджують до 0"С і порціями додають Ман (6095 дисперсія в мінеральному маслі, 2,43 г, 6,10 ммоль).
Реакційну суміш далі перемішують при кт протягом 12 год. ТШХ показала завершення реакції.
Реакційну суміш розбавляють холодною НгО (50 мл) і екстрагують ЕЮАс (3х50 мл). Об'єднаний органічний шар сушать (Маг5О4), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок розтирають з ЕСО (50 мл) з отриманням 6б-бром-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-бензо|б|11,4оксазину у вигляді коричневої твердої речовини. Вихід: 5,3 г (9195), "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,01 (шс, 1Н), 7,18-7,29 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 4,68 (с, 2Н) МС (ІЕР-) для СНМОЗ5 Іп/2 243,98 (М-НІ".
Наступну проміжну сполуку отримують по методиці отримання 1-(6-бром-2-метил-2,3- дигідро-4Н-бензо|(Б5ІП1,4оксазин-4-іл)етан-1-ону. я . Спектральні дані
Н МС (ІЕР-) для СНМО5
М Вг т/» 230,10 |М-НІ; "Н б-Бром-8-фтор-3,4- ЯМР (400 МГц, ДМСО- дигідро-2Н- 22 2696 дв): 6 6,49-6,63 (м, 2Н), бензо|бІП ,Яоксазин о 6,38 (шс, 1Н), 4,13 (т, у-4,4 Гц, 2Н), 3,30 (шс,
Р 2н
Проміжна сполука 23 1-(6-Бром-2,3-дигідро-4Н-бензої|Б|/1,4оксазин-4-іл)етан-1-он о г тя СХ З -----
ТГФ, кг, 2 ч, 48 90
ВГ М Вг М і А о
До розчину б-бром-3,4-дигідро-2Н-бензо|Б|(1,4оксазину (600 мг, 2,8 ммоль) в ТГФ (10 мл) додають ацетилхлорид (330 мг, 4,2 ммоль) повільно при кт. Реакційну суміш перемішують при кт протягом 2 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш гасять насиченим водн. розчином МанНсоз (10 мл) і екстрагують ЕЮАс (3х10 мл). Органічний шар сушать (Маг5Ох), фільтрують і концентрують при зниженому тиску з отриманням 1-(6-бром-2,3-дигідро-4Н- бензоїбІ(1,4оксазин-4-іл)етан-1-ону у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 350 мг (4895); /"Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 8,21 (шс, 1Н), 7,18 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,85 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,25-4,27 (м, 2Н), 3,82-3,85 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН).
Наступну проміжну сполуку отримують по методиці отримання 1-(6-бром-2-метил-2,3- дигідро-4Н-бензо|б|П1,4оксазин-4-іл)етан-1-ону. ) 1-(4-Ацетил-3,4- З дигідро-2Н- о МС (ІЕРж) для СНМО5 бензо|Б/|(/1 А 24 Ве М бо т/» 298,04 (Ма НЕ оксазин-б6-іл)-2- брометан-1-он о о и
ІН ЯМР (400 МГЦ, 1-(6'Бром-8-фтор- м Ве ДМСО-дв): 5 8,01 (ше, 2,3-дигідро-4Н- бензо(Б|/1 4) 25 вве |, Из (м, 1, оксазин-4-іл)етан- 4,34 (т, 354,5 Гц, 2Н), 1-он о 3,66 (т, У-4,5 Гц, 2Н), 2,26 (с, ЗН)
Е
Е о 1-(6-Бром-7-фтор- 2,3-дигідро-4Н- о МС (ІЕРж) для СНМО5 бензо|Б|1 А) 26 Ве М б5оо т/» 273,98 МАНІ" оксазин-4-іл)етан- 1-он о осн,» 1-(7-Бром-3,4- М Вг дигідрохінолін- 27 6996 й б М 1(2Н)-іл)етан-1-он ни
Проміжна сполука 28
Б-Бром-2-((4-фторбензил)окси)піридин
Е
Вг
СУ он .Ман, тГ/Ф, М ди
В ----- й - О9С-кт, 4 ч ХТ
Е М Е у
Вг
До розчину (4-фторфеніл)метанолу (1 г, 5,08 ммоль) в ТГФ (10 мл) повільно додають Ман (6095 в мінеральному маслі, 455 мг, 11,36 ммоль) при 0"С. Реакційну суміш перемішують при
ОС протягом 30 хв. і повільно додають 5-бром-2-фторпіридин (1,1 г, 8,52 ммоль) при 0"С.
Реакційну суміш далі перемішують при 80"С протягом З год. ТШХ показала завершення реакції.
Реакційну суміш гасять насиченим водн. МНАСІ (25 мл) і екстрагують ЕЮАс (3х25 мл). Органічні фази сушать (Маг5054), фільтрують і концентрують при зниженому тиску з отриманням 5-бром-2- ((4-фторбензил)окси)піридину у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 1,5 г (неочищений). МС (ІЕР'к) для СНМО5 іп/2 281,90 (М.-НІх.
Проміжна сполука 29 трет-Бутил 7-бром-3,4-дигідробензо|Б|/1,оксазепин-5(2Н)-карбоксилат ре
Вг Вг М щ (Вос),О, К.СО,, 1,3 - дибромпропан --5353535353 53 3 3 3 32323---- - нн -ДО--Ь- 62. й 5 6 565-533 но ТГФ, Н.О, 4 ч, 28 96 но КоСО,, ацетон С Я 75 оС, 16 ч, 30 96 о
МН, АН
Вос трет-Бутил (5-бром-2-гідроксифеніл)/укарбамат
До перемішуваного розчину 2-аміно-4-бромфенолу (5,0 г, 26,6 ммоль) в ТГФ:НгО (171, 100 мл) додають КгСОз (18,3 г, 133 ммоль), потім ди-трет-бутилдикарбонат (15,1 г, 69,14 ммоль).
Реакційну суміш перемішують при кт протягом 4 год. ТШХ показала завершення реакції.
Реакційну суміш екстрагують ЕЮАс (3х50 мл). Органічні фази сушать (Маг5054), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений продукт розбавляють метанолом (10 мл) і 1,0
М водн. Ман (20 мл) ї НгО (20 мл). Отриману реакційну суміш перемішують протягом 30 хв. при кт і МеОН видаляють при зниженому тиску. Залишок нейтралізують до рН 7 із застосуванням 1,0 М НСЇ і екстрагують ДХМ (3х50 мл). Органічні фази сушать (Маг»5Ох), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок очищують хроматографією на колонці із застосуванням силікагелю (100-200 меш), елююючи 0-595 ЕЮАс в гексані з отриманням трет-бутил (5-бром-2-гідроксифеніл)карбамату у вигляді коричневої твердої речовини. Вихід: 2,1 г (2895). МС (ЕР) для СНМО іт/2 187,92 |М-100-АНІЦУ. трет-Бутил 7-бром-3,4-дигідробензо|Б|/1,оксазепин-5(2Н)-карбоксилат
До перемішуваного розчину трет-бутил (5-бром-2-гідроксифеніл)карбамату (1,85 г, 6,42 ммоль) в ацетоні (50 мл) додають КгСОз (7,0 г, 51,36 ммоль) і 1,3-дибромпропан (3,9 г, 19,26 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при 757"С протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш фільтрують через шар целіту. Шар целіту промивають ацетоном (20 мл). Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок розбавляють НгО (20 мл) і екстрагують ЕТОАс (3х20 мл). Органічні фази сушать (Маг5054), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок очищують хроматографією на колонці із застосуванням силікагелю (100-200 меш), елююючи 0-595 Е(ОАс в гексані з отриманням трет- бутил 7-бром-3,4-дигідробензо|Б5|(1,4|оксазепин-5(2Н)-карбоксилату у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 620 мг (3095). МС (ІЕР'к) для СНМО Іт/27328,17 |М'-НІ".
Наступну проміжну сполуку отримують по методиці отримання 2-(3,4- диметоксифеніл)імідазо|1,2-а|Іпіримідину.
Спектральні
Найменування Пром. Структура Вихід Ін'ЯМР 8
РХМС
МС (ЕР) для СНМО5 т/2 238,08
ІМАНЕ; Н
ЯМР (400
МГц, ДМСО-
Ов): 6 9,24 (д, У-6,0 Гу, 1Н), 8,92 (с, вот в Ж дж б 1Н), 8,57 (с, "лімідавом 2 арпіримідин | 030 То-о- таз | ну тов, ' 1Н), 7,76 (д, 928,5 Гц, 1Н), 7,55- 7,60 (м, 1Н), 6,90-7,01 (м, 1Н), 4,64 (т, 28,8 Гц, 2Н), 3,27 (т, 28,8 Гц, ан
МС (ЕР) для СНМО5 т/2 230,11
ІМ-АНІЄ; РХ чистота 99,7 о (Час. утрим. - 4,27 хв.) "НЯМ (400 МГц,
Я ДМСО-ав): б 2-(4-Хлорфеніл)імідазо|1,2- ві С-КИ- зв, 897 (дд. - : п о а|Іпіримідин у-1,9, 6,7
Гц, 1Н), 8,56 (дд, 9У-1,9, 4,0 Гц, 1), 8,43 (с, 1Н), 8,03 (д, 28,6 Гц, 2Н), 7,52 (д, 28,6 Гц, 2), 7,08 (дд, 9-4,0,
Г11111111111111111бигин . г МС (ЕР У 2-(3,4-дигідро-2Н- М М З бензо|51(1,4| диоксепин-7- 32 7о-- 46 95 ту ввів іл)імідазо|1,2-а|піримідин Ж" Мене "
МС (ЕР х) для СНМО5 т/2 24411
ІМАНІС Н
ЯМР (400
МГц, ДМСО- о дв): 6 9,11
М - 2-(4-Фтор-3-метоксифеніл) 33 ХХ то 57 ву Сова є ! імідазо|1,2-а|піримідин ЧК 9 Інв и 1Н)У, 7,79 (д,
У-71 Гц, 1Н), 7,55- 7,65 (м, 1Н), 7,25-7,А1 (м, 2Н), 3,96 (с,
ЗН).
МС (ЕР х) для СНМО5 т/2 320,22
ІМАНЕ; Н
ЯМР (400
МГц, ДМСО- дв): 6 9,21 3-64 Г за рр (вод,
Фторбензил)окси)феніл)іміда 34 СОо-09- ЗЗ 9о д-28 Г ' зо|11,2-а|піримідин 1н) 8 Ба (с 1Н), 7,95 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,50- 7,61 (м, ЗН), 7,15-7,30 (м,
АН), 5,19 (с, 2н
МС (ЕР х) для СНМО5 т/2 24415
ІМАНІС Н
ЯМР (400
МГц, ДМСО- г дв): 6 8,94 2-(3-Фтор-4-метоксифеніл) 35 їй 5-0 29 5/ свв Фі імідазо|1,2-а|піримідин ШК, о От, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,73- 7,87 (м, 2Н), 7,19-7,31 (м, 1Н),7,02- 7,07 (м, 1Нн), 3,89 (м, ЗН)
СІ
М м / МС (ЕР) 2-(З-хлор-4-метоксифеніл) зв С о ВО 97 для СНМО5 імідазо|1,2-а|піримідин хо ИЙ / й т/2260,05
ІМ-АНІ"
МС (ЕР) для СНМО5 т/2 230,05
ІМАНІС Н
ЯМР (400
МГц, ДМСО- г дв): 6 10,33 . Ше . ль (шс, 1Н), зетеаіннейа, ох | СУ я» 3-62 Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,50- 7,90 (м, 2Н), 7,20 (ше, 1Н), 6,92- 7,20 (м, 1Н)
МС (ЕР) для СНМО5 т/2 320,07
ІМАНІС Н
ЯМР (400
МГц, ДМСО- дв): 6 8,98
ВкК)- (д, 9-5, Гу, 2-(4-((4-Фторбензил)окси) 38 СО-9- Бо о/ 1Н), 8,55 (д, феніл)імідазо/1,2-а|піримідин й й 9-21 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,94 (д, 28,6 Гц, 2Н), 7,50- 7,60 (м, 2Н), 7,07-7,29 (м, 5Н), 5,15 (с, ан мм МС (ЕР) 2-(4-(трифторметокси) СО9-- 7-й о для СНКОВ феніл)імідазо|1,2-а|піримідин 39 жи" Тв т/г , 280,15ІМ-АНІ
МС (ЕР) для СНМО5 т/2 226,12
ІМАНІС НН
ЯМР (400 чи МГц, ДМСО- . йо о дв): 6 9,28 оіемевютеня, | ою СУКИ вт | доввть ' 1Н), 8,97 (шс, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,96 (д, 928,5 Гц, 2Н), 7,58- 7,63 (м, 1Н), бо
6,93 (д, 928,5 Гц, 2Н),3,85 (с, зн
МС (ЕР) для СНМО5 т/2 226,06
ІМ-АНІЄ; РХ чистота 98,3 95 (Час. утрим. - 4,3 хв.) Н'ЯМР х (400 МГЦ, о ДМСО-ав), 2-(3-Метоксифеніл) М М о 9,20 (д, імідазо|1,2-а|Іпіримідин я х --о 9176 9-68 Гц, фа 1Н), 8,88 (д, 922,9 Гц, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,56- 7,62 (м, 2Н), 7,45-7,50 (м, 2Н), 7,07 (д,
У-7,5 Гц, 1Н), 3,86 (с, зн о м З МС (ЕР 2-(Бензо|4|(1,3| діоксол-5- до С о АВ 9, для СНМО5 іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин що ИЙ / о т/2 240,06
ІМ-АНІ"
М М -- (МС (ЕР) 2-(2-Метилпіридин-4- 43 са ва М БВ 95 для СНМО5 іл)імідазо|1,2-а|піримідин «І / М т/2 211,17
ІМ-АНІ"
МС (ЕР) для СНМО5 т/2 227,06
ІМАНЕ; Н
ЯМР (400
МГц, ДМСО- дв): 6 8,97 (д, м м -- / 9-65 Гц, 2-(6-Метоксипіридин-3- 7 тА о 1Н)У, 8,81 (с, іл)імідазо|(1,2-а|піримідин 44 У М а ть 1Н), 8,53 ' (шс, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,27 (д, 28,7 Гц, 1Н), 7,01- 7,08 (м, 1Н), 6,87-6,96 (с, 1Н), 3,85 (с, зн о дигід обензої БІ! лІдіоксин-6- 45 Я Що В; б для сНКО ілмідазог 2-аІпіримідин С х и 7 й т/2 254,12 , М Манн
ЯМР (400
МГц, ДМСО- дв): 6 8,91(д, 3-62 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,37- 7,58 (м, 2Н), 6,683-7,09 (м, 2Н), 4,29 (с, 4н
Дт МС (ЕР) 4-(Імідазо|1,2-а|Іпіримідин-2- тА для СНМО5 . 46 що и 88 95 іл)фенол т/2 212,00
М-А-НІ-
М М - МС (ЕР) 2-(2,6-диметилпіридин-4- 47 х і Х / 30 97 для СНМО іл)імідазо|1,2-а|піримідин ж М й т/2 225,12
ІМ-АНІ"
Я - МС (ЕР ю) 2-(Піридин-4-іл)імідазо|1,2- 48 С. Й Х ИЙ 43 91 для СНМО а|Іпіримідин Ж й т/2 197,13
ІМ-АНІ" х пн МС (ЕР 4-(Імідазо|1,2-а|Іпіримідин-2- М М - о для СНМО іл)-М-метилпіридин-2-амін 43 7 т, Х Й 36 т т/2 226,08 «фа ІМ-АНІ" -М о 1-(6-(Імідазо|1,2-а|піримідин- с кни и Ме ЕР . . М для СНМО5 2-іл)-2,3-дигідро-4|Н- до М неочище бензо|бІ/1,4) оксазин-4- 50 н ний т/г ! , 295,11ІМ--НІ іл)етан-1-он о я
Проміжна сполука 51 4-(Імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл)піридин-2-амін
М д т
МН
Мох в / 7, М МН - о / М а й в-7 Ма,СО», РІ(РРА»),, ДМФ
Н.О (31), кт - 90 9С, 17 ч тщш.-і- М о
Суміш 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)піридин-2-аміну (1,0 г, 4,54 ммоль), 3- бромімідазо|1,2-а|піримідину (899 мг, 4,54 ммоль) і МагСОз (963 мг, 9,09 ммоль) в ДМФ:Н2О (3-1, 20 мл) дегазують з Мг2 протягом 15 хв. при кт. РА(РРз)4 (525 мг, 0,45 ммоль) додають до цієї дегазованої суміші при кт. Реакційну суміш знову продувають М2г протягом 5 хв. Реакційну посудину герметично закривають і перемішують при 907"С протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш охолоджують до кт і концентрують при зниженому тиску.
Неочищений залишок розтирають з МеонН (25 мл), і тверду речовину, яка випала в осад, фільтрують через спечену лійку. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують хроматографією на системі СотрШавзп із застосуванням 12 г колонки з двоокисом кремнію, елююючи 1095 МеОН в ДХМ з отриманням 4-(імідазо|1,2-а|піримідин-З-іл)піридин-2- аміну у вигляді коричневої твердої речовини. Вихід: 500 мг (5195); МС (ЕР) для СНМО5 Іп/2 212,9ІМеАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,96-9,05 (м, 1Н), 8,55-8,61 (м, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,94-8,01 (м, 1Н), 6,98-7,15 (м, ЗН), 6,05-6,15 (шс, 2Н).
Наступну проміжну сполуку отримують по методиці отримання 2-(3,4-диметоксифеніл)-3-(2- метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідину.
Найменування Пром Структура Вихід Спектральні дані . 1ТН ЯМР 5 РХМС 5- 2-(3,4- | а / диметоксифеніл)- І у о МС (ЕР) для метилпіридин- | ва Бор СНМОЗВ т/г іл)імідазо|1,2- жк 347,17 (МАНІ. а|Іпіримідин м
М М - 2-(6- й т6т /
Метокситіридин-3- СО Х ли " іл)-3-(2- м МС (ЕР х) для й 53 3490 СНМО5 т/2 метилпіридин-4- ХО 318,08 ІМАНІ іл)імідазо|1,2- - ' а|Іпіримідин " 2г-(2,3- Я 5 зртдвобнне, СО Мо ЕР» для метилпіридин-4- 54 БОЮ СНМО5 т/2 іл)імідазо| 1 2- жк 329,10 (МАНІ а|Іпіримідин М
М М
, С СІ "-метилпіридин- ва МС (ЕР для 2. 55 9295 СНМО5 т/2 4-іл)імідазої|1,2- й М 321,03 ІМаНЕ а|Іпіримідин с "
З
2-(3,4-дигідро-2Н- М М й й ков 80 СИ Ме (ЕР для 2-метилпіридин- 5 5195 СНМОЗ т/г 4-іл)імідазо|1 2- 7 35917 МН а|Іпіримідин сем о 2-(4-Фтор-3- Я г метоксифеніл)-3- - /Й МС (ЕР х) для (2-метилпіридин- 57 4390 СНМО5 т/2 4-іл)імідазо|1,2- Ї 335,23 МАНІ" а|Іпіримідин Х м нииюю:нинннншниннннишишишишин ши 4-(2-(4-((4- че як
Фторбензил)окси) С / 7 МС (ЕР х) для феніл)імідазо|1,2- 58 А 6195 СНМО5 т/2 а|піримідин-3- Що мн, 412,08 (МАНІ. іл)піридин-2-амін 7 4-(2-(2,3- Яр й п рманв хи МС (ЕР) для лімідазог з. 59 2095 СНМОЗ т/г мідазоЇ, ХХ 330,10 (МАНІ. а|піримідин-3- МН іл)піридин-2-амін м 7 4-(2-(2,3- М М дигідробензо х те о фуран-5- хи МС (ЕР) для іл)імідазо|1,2- 3990 СНМО5 т/2 а|піримідин-З-іл)- М, 344,12 (МАНІ
М-метилпіридин-2- щ ї амін М
ЕЙ дм т
М, М-диметил-3- що Х й -(2- ні еилпі идин-4- МС (ЕР) для ілі во з. 61 о 2495 СНМОЗ т/г мідазо| 1, 358,09 (МАНІ: а|піримідин-3- іл)бензамід ці ра -
Е
М
2-(3-Фтор-4- ат 7 метоксифеніл)-3- «І / МС (ЕР х) для (2-метилпіридин- 62 БОЮ СНМО5 т/2 4-іл)імідазої|1,2- шк 335,11 (МАНІ а|Іпіримідин пок
СІ
М
2-(3-Хлор-4- Я 7 метоксифеніл)-3- «ф / МС (ЕР х) для (2-метилпіридин- 63 6295 СНМО5 т/2 4-іл)імідазо|1,2- 7 Х 351,25 (МАНІ. а|Іпіримідин м
Е
М
2-Фтор-4-(3-(2- Я он метилпіридин-4- «фі / МС (ІЕР хх) для іл)імідазо|1,2- 64 4290 СНМО5 т/2 а|Іпіримідин-2- й Х 321,04 МАНІ іл)фенол ш-к о 4-(2-(2,3- дигідробензо|б) М
П,4|діоксин-6- -й І 9 МС (ЕР х) для іл)імідазо|1,2- 65 г М Адор СНМОЗ5 т/г а|піримідин-3- - - о 347,26 МАНІ" іл)упіридин-2(1 Н)- ХХ кн он 2-(А-(А- РВК
Фторбензил)окси) С о МС (ЕР для метилпіриднн-4- 7 7 зт СНМОЗ т/г етилприд ї 411,26 (МАНІ. іл)імідазої|1,2- р а|Іпіримідин
З-(2- С Осе, ун тий МС (ЕР) для 67 3195 СНМО5 т/2 (трифторметокси) жк и 371,23 (МАНІ феніл)імідазо|1,2- не а|Іпіримідин
М М / й
Метоксифеніл)-3- МС (ЕР х) для (2-метилпіридин- Її Неочищений СНМО5 т/2 4-іл)імідазо|1,2- Х 317,27 МАНІ" а|Іпіримідин ог о 2-(2,3- о дя У ї о дяетенвв С мс еродия
З-(піридин-3- Неочищений СНМО5 т/2 іл)імідазо|1,2- их 381,21 (МН а|Іпіримідин хх о 2-(2,3- од Що, дигідробензо|б| ХХ те с
П1,4Ідіоксин-б-іл)- що Й МС (ЕР 5) для
З-(2- 70 Неочищений СНМО5 т/2 метилпіридин-4- Ох 345,12 (МАНІ іл)імідазої|1,2- м а|Іпіримідин -М 4-(2-(2,3- фо - дигідробензо|б) о (МС (ЕР) для
ПП 4Ідіоксин-б- 71 Неочищений СНМО5 т/: іл)імідазо|1,2- - щ зимі о 346,11 (МАНІ. а|піримідин-3- х / іл)піридин-2-амін МН х о
М М
2-(3- й Ва
Метоксифеніл)-3- хо м Й Пик 1, МС (ЕР к) (2-метилпіридин- 72 7196 для СНМО5 т/2 4-іл)імідазо|1,2- 317,10 (МАНІ. а|піримідин й Х
М о ком З 2-(Бензо|4|(1 3) СС А 4 діоксол-5-іл)-3-(2- Ж МС (ЕР х) для метилпіридин-4- 73 Неочищений СНМО5 т/2 іл)імідазої|1,2- Ї Х 331,27 МАНІ" а|піримідин с 1-(6-(2-(2- я
Метилпіридин-4- Й іл)імідазої|1,2- М с й : : МС (ЕР х) для аІпіримідин-З-іл)- 74 й- | тру 4690 СНО пів 2,3-дигідро-4Н- См М 386,47 ІМАНІ бензої|БІ(1,41 - " оксазин-4-іл)етан- І 1-он о
Яру - -0ЬеИ
М
С Й М и сторо си) як торбензил)окси Х М . вот, й МС (ІЕР хх) для пПіридин З іл)-2(2 75 Неочищений СНМО5 т/2 метилпіридин-4- У 412,18 МАНІ іл)імідазої|1,2- " а|піримідин
Е р М - -ЬеИ 3-(5-Фтор-6- Фо Х ИЙ метоксипіридин-3- Ж МС (ЕР) для ілу-2(2 76 по Неочищений СНМОЗ5 т/ 336,2 метилпіридин-4- Мені іл)імідазо|1 2- М а|Іпіримідин Е о-
М
6-(2-(2- 7 Х
Метилпіридин-4- М Сх МС (ІЕР хх) для іл)імідазо|1,2- 77 -ї | Неочищений СНМО5 т/2 а|Іпіримідин-3- Її М М 339,09 |М--НІ" іл)ухиноксалин Су З д- -
М
2-Метил-6-(2-(2- о метилпіридин-4- С ї іл)імідазо|1,2- м м7 о а|Іпіримідин-3-іл)- 78 - І й Н - сно тя 2Н-бензог|Ь| (1,4) " х еочищений 372 08 М. Н , оксазин-З(4Н)-он Ї "08 ІМУН)І
Проміжна сполука я для 1-(2-Метил-6-(2-(2- о метилпіридин-4- С у іл)імідазо|1,2- и м . нори чн МС (ІЕР хх) для з дийдво ЯН. 79 що х А Неочищений СНМОЗ5 т/2 400,2 бензо|Б|(1,41 / (Мен оксазин-4-іл)етан- д-" 1-он
М М й т 4-(3-(2- СС он
Метилпіридин-4- МС (ІЕР хх) для іл)імідазо|1,2- Ї Неочищений СНМО5 т/2 а|Іпіримідин-2- Х 303,01 (МАНІ. іл)фенол вен 1-(6-(2-(2,6- диметилпіридин-4- 7 Ії іл)імідазої|1,2- М хх злети ЙО полиця | КСО вя 2,3-дигідро-4Н- М еочищений «Не т 7 ; бензоГБ|/1,4) - М ІМУННІ оксазин-4-іл)етан- І 1-он о а ЙШ- 2-Метил-5-(2-(2- кл / Ми метилпіридин-4- МС (ЕР для
ВІліоинідин З. 82 Неочищений СНМОЗ5 т/г2 іл)бензо|4) м 341,96 (МАНІ. оксазол І о 2-(2,3- М М - й т игідробензо о фуран--іл)-3- С МО (Єрю для (піридин-4- 83 Неочищений СНМО5 т/2 ілуімідазо|1,2- ХХ 314,96 (МАНІ а|піримідин с нииюн:кжння ня ннааажШашаОаОО І ПО
Ж М
1-(6-(2-(Піридин-4- Х іл)імідазо|1,2- м ж о . нори е чне МС (ІЕР хх) для аІпіримідин Злл) 84 н-Ф0 | т Неочищений СНМО пт/2371,98 2,3-дигідро-4Н- / М Мені бензо(51(1,41 Є у оксазин-4-іл о 1-(6-(2-(2- Шк (Метиламіно) Дн піридин-4- ХМ іл)імідазої|1,2- Хе о МС (ЕР х) для а|піримідин-З-іл)- 85 що Й 5 Неочищений СНМО5 т/2 2,3-дигідро-4Н- М М М 401,19 (МАНІ бензо(51/1,4) а, у оксазин-4-іл)етан- -- о 1-он
М М д -
З-(2-Метил- а М 2,3,За,7а- ХМ М Й х / тетрагидолбензо МС (ІЕР-) для фуран-5-іл)-2-(2- Неочищений СНМО5 т/2 метилпіридин-4- 343,14 |ІМ-НІ іл)імідазої|1,2- а|Іпіримідин о нм 1-(6-(2-(2-
Амінопіридин-4- ХХ М гіпіримідин-З-іл)- НИ ж МО (ЕР) для 2 З-дигідро-4Н 87 -ї у | Неочищений СНМО5 т/2 з т т т М М Ж бензо|51(/1,4) Є 387,22 |МАНІ оксазин-4-іл)етан- д- 1-он о 1-(6-(3-(2- о
Хлорпіридин-4- З іл)імідазо|1,2- й М . : : М МС (ЕР х) для аІпіримідин-2-іл)- 88 Як | Ко Неочищений СНМО5 т/: 2,3-дигідро-4Н- с. ос 406,16 М.НІ" бензої|б|(1,4) / , оксазин-4-іл)етан- д-м 1-он 1-(6-(3-(2- о (трифторметил) З піридин-4- М іл)імідазої|1,2- М-43йи т МС (ІЕР хх) для а|Іпіримідин-2-іл)- ї що ща Неочищений СНМО5 т/2 2,3-дигідро-4Н- - роз 440,18|М-НІ" бензої|БІ(1,41 -й оксазин-4-іл)етан- 1-он
1-(6-(3-(2- о
Фторпіридин-4- З іл)імідазо|1,2- ХХ м кА ; М МС (ЕР х) для аІпіримідин-2-іл)- ух АК Неочищений СНМОЗ5 т/г 2,3-дигідро-4Н- - хуя 390,12ІМаНІ бензо||(1,4) Ї оксазин-4-іл)етан- ду 1-он трет-Бутил 7-(2- (2-метилпіридин- ДМ 4-іл)імідазо|(1,2- Х а|Іпіримідин-З-іл)- М З во МС (ЕР) для 3,А- 91 -ї Х у Неочищений СНМО т/г2458,18 дигідробензо|б) і; м ІМАНГ
П,Яоксазепин- Є у щ(гн)- о карбоксилат 1-(8-Фтор-6-(3-(2- ' ШЕ метилпіридин-4- - р ілуімідазо|1,2- ф щі ї 5 МС (ЕР) для аІпіримідин-2-іл)- 92 Б " Неочищений СНМОЗ5 т/2 2,3-дигідро-Н- 404,14 МАНІ бензо|б1(1,41 о ' оксазин-4-іл)етан- 1-он г о не о 8-Фтор-6-(3-(2- метилпіридин-4- М МС (ЕР для іл)імідазо/1,2- 93 Й | У-х Неочищений СНМОЗ5 т/г2 а|піримідин-2-іл)- х 376,08 МАНІ" 2Н-бензо|б1(1,4) п М ) ' оксазин-З(4Н)-он М -
М. о ке о 6-(3-(2-
Метилпіридин-4- М МС (ЕР для іл)імідазо|1,2- 94 | 5-к Неочищений СНМО5 т/г а|Іпіримідин-2-іл)- х З5В,12ІМаНІ 2Н-бензо|б1(1,4) п- М У ' оксазин-З(4Н)-он М -
Мі
1-(7-Фтор-6-(2-(2- ем метилпіридин-4- у р іл)імідазо|1,2- М о . нори е чне МС (ІЕР хх) для аІпіримідин Злл) 95 - | ре Неочищений СНМО5 т/2 2,3-дигідро-4Н- ЛИ 404,13 |МАНЕ бензо|б1(1,4) Є у ' оксазин-4-іл)етан- Е о 1-он 6-(3-(2- би
Метилпіридин-4- м м іл)імідазо|1,2- Н І У-х МС (ЕР х) для а|Іпіримідин-2-іл)- М У Неочищений СНМО5 т/2 3,4-дигідро-2Н- 4 Х -Щ 358,29ІМ--НІ" бензої|БІ(1,41 М оксазин-2-он
ЕМ
7-Фтор-6-(2-(2- у у метилпіридин-4- м МС (ЕР) с. для іл)їімідазо 1,2- 97 -й І М. ло | Неочищений СНМО5 т/г а|піримідин-З-іл)- ом 376,13ІМаНІ 2Н-бензої|Б1(1,41 щ- ' оксазин-З(4Н)-он Е о
З-(8-Фтор-2,3- М М ше дигідробензо|б) ла / М
П1,4|діоксин-6-іл)- - и МС (ЕР х) для 2-(2- Неочищений СНМО5 т/2 метилпіридин-4- 363,21|М-АНІ" іл)імідазо|1,2- о а|Іпіримідин »
Е о
ЕМ
М 1-(7-(2-(2- 4 у й етилпіридин-4- іл)імідазо|1,2- / ї тон; . МС (ЕР х) для аІпіримідин-3-іл)- М М Неочищений СНМО5 т/2 римІДИНООЛЛ, / тм 384,27 (МАНІ. 3,4-дигідрохінолін- ше 1(2Н)-іл)етан-1-он
Ф о 2-(7-Фтор-2,3- дигідробензо|б) М 1,4Ідіоксин-б6-іл)- Ї У М МС (ЕР) для
З-(2- 100 Е М х Неочищений СНМО5 т/2 метилпіридин-4- Ж М У 363,18 (МАНІ. іл)імідазої|1,2- у а|піримідин МАМ
М
3-(5-Фтор-2,3- ух дигідробензо|б) -
П1,4|діоксин-6-іл)- МС (ЕР х) для 2-(2- 101 Лк Неочищений СНМОЗ т/г метилпіридин-4- ХМ 363,15 (МАНІ. ілімідазо|1,2- о т а|Іпіримідин (у Е Я
РХМС неочищеного продукту показала 2490 бажаного продукту.
Неочищений 6-(2-(2- й М продукт
Метилпіридин-4- збагачують аж до іл)імідазо|1,2- , пи 8895 на МС (ЕР) для а|піримідин-З-іл)- 02 м-й | М о| Сотбрійаві із СНМОБ т/г 358,04 |М-АНІ" 2Н-бензої|Б1(1,41 С Т застосуванням 40 оксазин-З(4Н)-он --О о г КОЛОНКИ З двоокисом кремнію, елююючи 0-1295
МеонН в ДХМ, потім розтирають з діетиловим ефіром
Проміжна сполука 103 2-(4-(циклопропілметокси)-З-фторфеніл)-3-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин
Е Е ль А, Я т-
С й он Вг й Й о
КоСО,, ДМФ, о,
Ї Х 100 оС, 18 ч Й Х
Ш Шо;
До розчину 2-фтор-4-(3-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-2-іл)уфенолу (350 мг, 1,09 ммоль) в ДМФ (5 мл) додають К»2СОз (453 мг, 3,28 ммоль) і (бромметил)циклопропан (295 мг, 2,19 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при 1007С протягом 18 год. ТШХ показує завершення реакції. Реакційну суміш охолоджують до кт, розбавляють водою (100 мл) і екстрагують ЕЮАс (3х50 мл). Органічні шари промивають насиченим розчином солі (100 мл), сушать (Ма»25О4), фільтрують і концентрують при зниженому тиску з отриманням 2-(4- (циклопропілметокси)-З-фторфеніл)-3-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідину у вигляді коричневого воску. Вихід: 380 мг (неочищений). РХМС неочищеного продукту показала два піки з бажаною масою 25595 і 6795, відповідно. МС (ЕР) для СНМО5 т/:2 375,05 МАНІ».
Наступну проміжну сполуку отримують по методиці отримання 2-(4-(циклопропілметокси)-3- фторфеніл)-3-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідину.
стуку секретні
Е
2-(4- т м ее. чел мо (єр для : 104 5 699 СНМОЗ5 пт/ 361,11 метилпіридин-4- Мені іллімідазо|1,2- й Х а|Іпіримідин с 2-(3-фтор-4-((4- Е фторбензил)окси) Со . о МС (ЕР х) для -3.(2- й феніл) 92 то5 | МИ | ав 000 СНМОВ т/х 429,23 метилпіридин-4- А Мені іл)імідазо|1,2- Що а|Іпіримідин "
Е
2-(4-Етокси-3- а фторфеніл)-3-(2- С Й М МС (ЕР х) для метилпіридин-4- 106 6495 СНМОЗ5 пт/; 349,09 іл)лімідазо|1,2- Її ІМАНІ" а|Іпіримідин Х
М
СМ
Мо 2-(4-(2-(2-
Метилпіридин-4- т. . п МС (ЕР х) для пінідеой о 27 | йеечнцен | снков ле іл)фенокси) 7 Ж 342,09ІМаНІ ацетонітрил М м --
Проміжна сполука 108 4-Метил-6-(2-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|б|/1 Яоксазин
А Дт ХО х М щ Х - о Конц. НСІ щш-- несооНн, нНСоНн М
С М т меон, 100 ос, 16 ч -4 М Ч мавн,, АЦН. кт, 16 ч у М І » ОТО - З - о С о о 6-(2-(2-Метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|5ІП,4|оксазин
До розчину 1-(6-(2-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-З3-іл)-2,3-дигідро-4Н- бензо|бІП1,оксазин-4-іл)етан-1-ону (3,5 г, 6,47ммоль) в ЕЮН (30 мл) додають конц. НОСІ (5 мл) при кт. Реакційну суміш перемішують при 1007С протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш охолоджують до кт, нейтралізують насиченим водн. розчином Мансозі екстрагують 1095 МеОН в ДХМ (3х50 мл). Органічні шари промивають насиченим розчином солі (100 мл), сушать (Маг250О54), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок збагачують аж до 8295 хроматографією на колонці із застосуванням силікагелю (100- 200 меш), елююючи 0-595 МеоОН в ДХМ з отриманням 6-(2-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2- а|піримідин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензої|Б|/1,4оксазину у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 1,7 г (суміш регіоїізомерів). РХМС показала два піки з бажаною масою 3195 і 5295, відповідно. (ІЕР'к) для СНМО5 Іп/2 34412 М-АНІ". 4-Метил-6-(2-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-
бензо|бІП ,Яоксазин
До розчину 6-(2-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|б|1 Яоксазину (150 мг, 0,436 ммоль) в СНз3СМ (10 мл) додають формальдегід (136 мг, 4,36 ммоль), мурашину кислоту (201 мг, 4,36 ммоль) і оцтову кислоту (0,1 мл) при кт. Реакційну суміш перемішують при кт протягом 30 хв. і туди додають МавВнае (166 мг, 4,36 ммоль). Реакційну суміш далі перемішують при кт протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють водою (20 мл) і екстрагують 1095 МеонН в ДХМ (3х20 мл). Органічні шари
У р промивають насиченим розчином солі (20 мл), сушать (Маг5054), фільтрують і концентрують при зниженому тиску з отриманням 4-метил-6-(2-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-З-іл)- 3,4-дигідро-2Н-бензо|Б|(1,4|оксазину у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 130 мг (неочищений); МС (ЕР) для СНМОЗ5 п/2 358,15|М АНІ».
Наступну проміжну сполуку отримують по методиці отримання 6-(2-(2-метилпіридин-4- іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|Б|/1,4оксазину.
Спектральні я . дані
Найменування Пром. Структура Вихід ІН 'ЯМР 8
РХМС
6-(2-(2,6- й ї диметилпіридин-4- ілімідазо|1,2- вх | МС спЕВЮУ . . . 109 М Неочищенний | для СнМО а|піримідин-З3-іл)-3,4- - | Н т/г 358 13 дигідро-2Н- й М М ' бензо|бІП ,Яоксазин Є у З о о 2-Метил-6-(2-(2- с метилпіридин-4- С Мо (ЕР) іл)імідазої|1,2- 110 -Х І Н Неочищен для СсСнМО5 а|Іпіримідин-З-іл)-3,4- М ний т/: 358,02 дигідро-2Н- Ї вх ІМ--НІ бензо|бІП ,Яоксазин с-
Я -е25-
М
(2-(пі й М й 6-(2(Піридин'-4 І / МС (РУ іл)імідазої|1,2- а|Іпіримідин-З-іл)-3,4- 111 Неочищенний для СНМО - ' т/2329,98 дигідро-2Н- ІМеНЕ бензо|бІП ,Яоксазин МН и
МН
. М 4-(3-(3,4-дигідро-2Н- ХХ х Ме (ЕР) бензо|(б5І1,4|оксазин-6- пай -- - | для СснМО іл)імідазої|1,2- 112 М Неочищенний . ол / т/2359,04 а|Іпіримідин-2-іл)-М м-Фй | Н Мен метилпіридин-2-амін Є З о нл -(3-(3 А-дигідро-2Н- А: бе (3-(3,4-дигідро-2Н М Ме (ЕР) ензо|БІ/1,4оксазин-6- щш- пай -| для СсСНнМО5 іл)імідазо|1,2- 113 М Неочищенний а|Іпіримідин-2- - І Н т/г 345,19 1, . М М ІМ-АНІ" іл)піридин-2-амін С / З о о
С імідаво Й й мо сіре а|піримідин-2-іл)-3,4- 114 - І в Неочищенний д - М т/2 364,01 дигідро-2Н- ШИ с Мені бензо|б11,4|оксазин / -к о 6-(3-(2- (трифторметил)піридин- Й в Мо (ЕР к) 4-іл)імідазо 1,2- 115 - І Н Неочищенний для СснНнМО5 а|піримідин-2-іл)-3,4- с М т/2 398,20 дигідро-2ІН- - Ї ХА ОН, ІМ-АНІ" бензо|бІП ,Яоксазин - о слбмдя у чт ско? а|піримідин-2-іл)-3,4- 116 - І Н Неочищенний д - М т/2 348,14 дигідро-2Н- ШИ Хв Мен бензо|б11,4|оксазин Ї -
Гн о 8-Фтор-6-(3-(2- метилпіридин-4- М Мо (ЕР) іл)імідазо|1,2- Е З -| для СНМО5 а|піримідин-2-іл)-3,4- 117 | х Неочищенний т/2 дигідро-2Н- п- М 362,13ІМеНІ бензо|бІП ,Яоксазин | - ж
ММ и 7-Фтор-6-(2-(2- у метилпіридин-4- м ХХ Ме (ЕР У) іл)імідазо|1,2- -| для СНнНМО5 аіпіримідин-3іл)-34- 1801 ж- Ч Неочищенний ух 0 3623 дигідро-2Н- С / ІМАНІ" бензо|бІП ,Яоксазин шщ-
Е о
ЕМ
7-(2-(2-Метилпіридин-4- у д Ме (ЕР іл)імідазої|1,2- М для СНМО5 а|піримідин-З-іл)- 119 н-0 | Н Неочищенний т/? 34218 1,2,5,4- М со ФВ; (мене тетрагідрохінолін
Проміжна сполука 120 7-(2-(2-Метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-З-іл)-2,3,4,5- тетрагідробензоїб|/1,оксазепин й у М ще М / Вод А4М НС в 1,4 М м-Ф( | М діоксан -40 | М -- -» / М ДХМ, кт, Ів ч І/ М шт ння о о
До розчину трет-бутил 7-бром-3,4-дигідробензо|б1/1,4оксазепин-5(2Н)-карбоксилату (5, 350 мг, 0,765 ммоль) в ДХМ (10 мл) додають 4,0 М НСЇ в діоксані (2,0 мл). Реакційну суміш перемішують при кт протягом 16 год. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, розтирають з ЕСО (5,0 мл) і сушать при зниженому тиску з отриманням 7-(2-(2-метилпіридин-4- іл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл)-2,3,4,5-тетрагідробензо|Б|(1,4|оксазепіну у вигляді коричневої твердої речовини. Вихід: 410 мг (неочищений). МС (ЕР) для СНМО т/2358,12 (МАНІ.
Проміжна сполука 121 6-(2-(2-Метилпіридин-4-іл)імідазо|(1,2-а|піримідин-3-іл)-4--"метилсульфонил)-3,4-дигідро-2Н- бензо|бІП ,Яоксазин й М Ж ї шт
М М Шен М -Ф0 | М М5СІ, ЕБМ, ДХМ -4ф7 | І / м "
Ос -кт, 16 ч / М нт д- о о
До 6-(2-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|бІП1,оксазину (200 мг, 0,58 ммоль) в ДХМ (5 мл) додають ЕЇїзМ (117 мг, 1,16 ммоль) при 0"С. Реакційну суміш перемішують при 0"С протягом 0,5 год. туди і додають мезилхлорид (100 мг, 0,87 ммоль). Реакційну суміш нагрівають до кт і потім перемішують протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють насиченим водн. розчином МансСоОз (10 мл) і екстрагують 10950 МеонН в ДХМ (3х20 мл). Органічні шари промивають насиченим розчином солі (100 мл), сушать (Маг5О4), фільтрують і концентрують при зниженому тиску.
Залишок розтирають з ЕБО (5,0 мл) і сушать при зниженому тиску з отриманням 6-(2-(2- метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл)-4--сметилсульфонил)-3,4-дигідро-2Н- бензо|бІП1,оксазину у вигляді коричневого воскоподібної твердої речовини. Дані неочищеного продукту показали продукт, і його застосовують на наступній стадії без подальшого очищення.
Проміжна сполука 122 4-Етил-6-(2-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-
бензо|бІП ,Яоксазин й М й ї -
М М ех -4Ф0 | Н ЕЧ, С5.СО., ДМФ -ї | т
М - Я--т ялвт лу л - -от М
Су 5О ОС, 48 Ч / М . З Су З о о
До розчину 6-(2-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|бІП1,оксазину (300 мг, 0,87 ммоль) в ДМФ (10 мл) додають С52СОз (284 мг, 8,7 ммоль) і етилиодид (953 мг, 6,1 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при 50"С протягом 48 год.
ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють водою (10 мл) і екстрагують
ЕЮОАс (3х10 мл). Органічний шар сушать (Маг50О4), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок збагачують до 7495 чистоти на Сотрійазй із застосуванням 12 г колонки з двоокисом кремнію, елююючи 595 МеОН в ДХМ з отриманням 4-етил-6-(2-(2-метилпіридин-4- іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|Б|(1,4оксазину у вигляді світло-коричневої твердої речовини. Вихід: 71 мг (суміш регіоіїізомерів); (МС (ЕР-) для СНМОЗ5 Іп/2 372,21 |М АНІ.
РХМС показала два піки з бажаною масою 3695 і 3895, відповідно.
Проміжна сполука 123
Метил 3-(6-(2-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл)-2,3-дигідро-4Н- бензо|бІП1 ,оксазин-4-іл)упропаноат
А ДМ ох осн,
Х о х с ш- / вач у н-Ф( | М ту н-0 | М
С З СвСО», ДМСО, 120 0С, 16 ч Є З о о
До розчину 6-(2-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|бІП1,4оксазину (500 мг, 1,45 ммоль) в ДМСО (5,0 мл) додають КІ (50 мг, кат.), С52СОз (1,49 г, 4,3 ммоль) і метил-3-бромпропаноат (243 мг, 1,45 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при 1207С протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють холодною водою (20 мл) і екстрагують 595 МеОН в ДХМ (3х25 мл). Органічний шар сушать (Ма»25О4), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують хроматографією на системі Сотрійазп із застосуванням 12 г колонки з двоокисом кремнію, елююючи 1095 МеоОН в ДХМ з отриманням метил 3-(6-(2-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2- а|піримідин-З-іл)-2,3-дигідро-4Н-бензої|Б|/1,4оксазин-4-іл)упропаноату у вигляді жовтої воскоподібної рідини, яку збагачують аж до 3395 розтиранням з ЕбО. Вихід: 398 мг (неочищений); МС (ЕР) для СНМО5 т/2 430,38|М АНІ"; РХМС неочищеного продукту показала два піки з бажаною масою 2595 і 895, відповідно.
Синтез проміжної сполуки 124 2-(2-(6-(2-(2-Метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл)-2,3-дигідро-4Н- бензо|бІП1 Яоксазин-4-іл)-2-оксоетил)ізоіндолін-1,3-діон о
Кк: 2 Со й о о
Мой сі У її
Си а їх с у 5
Гу у КА бе У д- о СУ А - о х й
М
2-Хлор-1-(6-(2-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл)-2,3-дигідро-4Н- бензо|бІП1,Яоксазин-4-іл)етан-1-он
До розчину 6-(2-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|б|П1,оксазину (400 мг, 1,1 ммоль) в ДХМ (20 мл) додають ЕїЇзМ (0,5 мл, 3,4 ммоль), потім хлорацетилхлорид (197 мг, 1,7 ммоль) повільно при 0"С. Реакційну суміш перемішують при кт протягом 4 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють водою (30 мл) і екстрагують 1095 МеОН в ДХМ (3х25 мл). Органічний шар сушать (Маг25054), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують хроматографією на системі СотрШавзн із застосуванням 12 г колонки з двоокисом кремнію, елююючи 595 МеОН в ДХМ з отриманням 2- хлор-1-(6-(2-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл)-2,3-дигідро-4Н- бензо|бІП1,оксазин-4-іл)етан-і-ону у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 320 мг (65905, суміш регіоїзомерів); МС (ЕР) для СНМО5 т/72 419,97 МАНІ". РХМС показала два піки з бажаною масою 7295 і 2395, відповідно. 2-(2-(6-(2-(2-Метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл)-2,3-дигідро-4Н- бензо|б|П1 Яоксазин-4-іл)-2-оксоетил)ізоиндолин-1,3-діон
До розчину 2-хлор-1-(6-(2-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|(1,2-а|піримідин-3-іл)-2,3-дигідро-4Н- бензо|бІП1,оксазин-4-іл)етан-1-ону (300 мг, 0,70 ммоль) в ДМФ (10 мл) додають фталімід калію (198 мг, 1,07 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при кт протягом 5 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють водою (10 мл) і екстрагують 1095 МеонН в
ДХМ (3х10 мл). Органічний шар сушать (Маг5054), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок розтирають з ЕБО (10 мл) з отриманням 2-(2-(6-(2-(2-метилпіридин-4- іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл)-2,3-дигідро-4Н-бензо|Б|/1,4оксазин-4-іл)-2-оксоетил)ізоіндолін- 1,3-діону у вигляді воскової твердої речовини. Вихід: 180 мг (неочищений, суміш регіоізомерів);
МС (ЕР) для СНМО5 т/2 531,03 (МАНІ.
Проміжна сполука 125 2-(2,3-дигідробензої|б1І/1,4|діоксин-6б-іл)-3-(піримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин тт (79 М мн, р 9 ХУ 1 о 2 З т У
В С м ме, дФМ г А С С о
ОБГ манмов, тгФф, 00С, зч Ї | ДІ к.1ч я ЕЮН, 90 С, 18 ч й? з 30 . їо 1-(2,3-дигідробензої|бІ11,4|діоксин-б-іл)-2-(піримідин-4-іл)етан-1-он
До розчину 4-метилпіримідина (543 мг, 5,8 ммоль) в ТГФ (30 мл) додають МаНМО5 (1М в
ТГФ, 12 мл, 12 моль) повільно при кт. Реакційну суміш перемішують при кт протягом 30 хв. і повільно додають розчин етил 2,3-дигідробензої|б1І/1,4|діоксині-б-карбоксилату (1 г, 4,8 ммоль) в
ТГФ (5 мл) при кт. Реакційну суміш перемішують при кт протягом 2 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш виливають в насичений водн. МНАСІ (50 мл) і екстрагують
ЕЮАс (3х50 мл). Органічні шари промивають насиченим розчином солі (100 мл), сушать (Маг5054), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок збагачують аж до 8095 чистоти розтиранням з пентаном (25 мл), фільтрують і сушать при зниженому тиску з отриманням 1-(2,3-дигідробензо|(Б5ІП1,4|діоксин-б-іл)-2-(піримідин-4-іл)етан-1-ону у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 1 г (8195). МС ЕР) для СНМОЗ5 ітп/2 257,18 (МАНІ. 2-Бром-1-(2,3-дигідробензої|Б|/1,4|діоксин-6б-іл)-2-(піримідин-4-іл)етан-1-он
До розчину 1-(2,3-дигідробензо|Б|/1 4|діоксин-6б-іл)-2-(піримідин-4-іл)етан-і-ону (1 г, 3,9 ммоль) в ДМФ (5 мл) додають МВ5 (0,83 г, 4,7 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при кт протягом 1 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють водою (25 мл) і екстрагують Е(ЮАс (3х25 мл). Органічні шари промивають насиченим розчином солі (50 мл), сушать (Маг5054), фільтрують і концентрують при зниженому тиску з отриманням 2-бром-1- (2,3-дигідробензої|б1І11,4|діоксин-б-іл)-2-(піримідин-4-іл)етан-1-ону у вигляді коричневої воскоподібної твердої речовини. Вихід: 1,2 г неочищений (8495 по РХМСОС). МС (ІЕРж) для
СНМО5 т/; 335,05 |МАНІ. Неочищений продукт застосовують на наступній стадії без подальшого очищення. 2-(2,3-дигідробензої|бІ11,4|діоксин-6б-іл)-3-(піримідин-4-іл)імідазо|,2-а|піримідину
До розчину 2-бром-1-(2,3-дигідробензо|Б1|/1,4|діоксин-б-іл)-2-(піримідин-4-іл)етан-1-ону (1,2 г, 3,59 ммоль) в ЕЮН (30 мл) додають піримідин-2-амін (341 мг, 35,9 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 90"С протягом 48 год. ТШХ показала завершення реакції. Розчинник випарюють при зниженому тиску. Неочищений залишок розбавляють НгО (25 мл) і екстрагують
ЕЮАс (3х25 мл). Органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать (Маг5Ох), фільтрують і концентрують при зниженому тиску З отриманням 2-(2,3- дигідробензо|БІ(1,4|діоксин-б-іл)-3-(піримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідину у вигляді коричневого воскового масла. Вихід: 600 мг (неочищений, 3795 РХМС); МС (ЕР) для СНМО5З т/2 332,21
ІМ-АНІ. Неочищений застосовують на наступній стадії без подальшого очищення.
Проміжна сполука 126 4-(2-Гідроксіетил)-6-(2-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл)-2Н- бензо|б|И1 Яоксазин-З(4Н)-он о ж АХ о М М о М 7 х Ка ви є М М
М М - - - - - ке М а о Н - косо», ДМФ он М 80 оС, 16 ч
ХМ ЩІ
М М /
М
До розчину 6-(2-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-3-іл)-2Н-бензо|Б5|(1,4|оксазин-
З(4Н)-ону (600 мг, 1,68 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) додають К»СОз (1,16 г, 8,40 ммоль) і 2-брометан- 1-ол (421 мг, 3,36 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при 80"7С протягом 16 год. ТШХ показує завершення реакції. Реакційну суміш охолоджують до кт, розбавляють водою (50 мл) і екстрагують 1095 МеОН в ДХМ (3х50 мл). Органічні шари промивають насиченим розчином солі (100 мл), сушать (Маг25О4), фільтрують і концентрують при зниженому тиску до 4-(2- гідроксіетил)-6-(2-(2-метилпіридин-4-іл)імідазо|(1,2-а|Іпіримідин-3-іл)-2Н-бензо|Б|(1 Яоксазин-
З(4Н)-ону у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 470 мг (неочищений, 74956 по РХМО).
Неочищений продукт збагачують аж до 7495 на Сотбрійазп із застосуванням 12 г колонки з двоокисом кремнію, елююючи 0-595 МеоН в ДХМ. МС (ІЕР т) для СНМО5 Ітп/2 402,17 МАНІ".
Наступну проміжну сполуку отримують по методиці, описаній для 4-(2-гідроксіетил)-6-(2-(2- метилпіридин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-З-іл)-2Н-бензо|бІИ1,4оксазин-З(4Н)-ону.
Спектральні . . дані
Найменування Пром. Структура Вихід ІН 'ЯМР 8
РХМС
339 трет-Бутил (2-(6-(2- о РХМО (2-метилпіридин-4- Ж що; неочищеного іл)імідазої|1,2- о М М / продукту Мо (ЕР х) а|піримідин-З-іл)-3- 127 й | Ї- показала «4695 для СсСнНнМО5 . М оксо-2,3-дигідро-4Н- Же перетворення на | т/2 бензо|бІП1,41 АН у я бажаний 501,19ІМ-АНІ: : Вос М оксазин-4-іл)етил) продукт. карбамат Неочищений продукт збагачують аж до 8395 на
СотріШавни із застосуванням 12 г колонки з двоокисом кремнію, елююючи 0-1095
МеонН в ДХМ
Данні неочищеного продукту 4-(Циклопропіл ч показали 3290 -8-(2-(2- ХХ метилиридин ОХ допом 00Мообвео іл)імідазо|1,2- 128 ї Збагачують аж для а|піримідин-3-іл)-2Н- н-й | до 4695 на т/г
М о : . 412,21|МАНЕ бензо|бІ/1,4)| оксазин- С у СотріШавни із
З(4Н)-он -- застосуванням о 12 г колонки, елююючи 0-1095
МеонН в ДХМ 409о
РХМС неочищеного продукту показала два піки з бажаною . М масою 119; і 4-Ізопропіл-б-(24(2- 7 Х 2095, відповідно. метилпіридин-4- м Б: Збагачують аж Мо (ЕРЮ оіпіриміднх 2. 129 -Ф4 | т до 6595 суміші для СНМОЗ римідин-3-іл)-2Н- М М о с. . т/: бензо|Б|/1,4| оксазин- Є / двох пово пе | 400чл9(мень
З(4Н)-он - ж масою на о СотріШавни із застосуванням 12 г колонки з двоокисом кремнію, елююючи 0-1095
МеонН в ДХМ 599
РХМС неочищеного продукту показала два о піки з бажаною 4-Циклопентил-6-(2- Ж що; масою 21595 і (2-метилпіридин-4- М 1, 2090 відповідно. іл)імідазої|1,2- 9 т | - Збагачують аж Мо сиза а|піримідин-3-іл)-2Н- 130 М до 9095 суміші для де г. т/2 бензо|бІ/1,4)| оксазин- у двох піків з 426,22ІМа НЕ
З(4Н)-он М. М однаковою '
Для 923-453 масою по
СотріШавни із застосуванням 12 г колонки з двоокисом кремнію, елююючи 0-1095
11111111 меонвдхМ | о
РХМС неочищеного продукту показала «43905 о перетворення на 4-(2-(2- щ- бажаний
Гідроксиетокси)етил)- Ж т продукт. Ме (ЕР 6-(2-(2-метилпіридин- М | З Неочищений сиза 4-іл)імідазо|1,2- 131 й М продукт для й - . й б т/2 а|піримідин-3-іл)-2Н- о збагачують аж і бензо|бІ/1,4)| оксазин- р ї 7 до 8095 на 4а6блМан!
З(4Н)-он но Сотбійаві із застосуванням 12 г колонки з двоокисом кремнію, елююючи 0-1095
МеонН в ДХМ
Наступні сполуки отримують із застосуванням методики отримання 5-(3,4-диметоксифеніл)- 4-(2-метилпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-2-аміну.
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 282,06 М--НІ";
РХ чистота о 97695 (Час. дк утрим. - 3,67
І хв.); "Н ЯМР
Мах М (400 МГц, 4-(6-Метоксипіридин-3- | Ук ДМСО-дйв): б іл)-5-(2-метилпіридин-4- 2 М н. | 1795 11,09 (ше, 1Н), іл)-1Н-імідазол-2-амін ТЕ Н 8,18-8,23 (м, 2Н),
І я 7,68 (дд, 4-24, 8,6 Гц, 1Н), 7,21 (шс, 1Н), 7,04 (д, 3-4,6 Гц, 1Н), 6,83 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,51 (шс, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 о 293,7 |МАНІ; РХ чистота 96,195 й І (Час. утрим. - 4-(2,3-дигідробензо М М оо во); диму фуран-5-іл)-5-(2- Х ( й Д г і ділу н- З | У-нн 1895 | двна-тФК)): б метилпіридин-4-іл)-1 Н 2 8,б4(д, 4-65 Г ще ще М ба(дД, І Ц, імідазол-2-амін - М 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,56 (д, 9У-6,2 Гц,
М 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,27 (д, 928,5 Гц, 1Н), 6,93 (д, 3-6,2 Гц, 1Н),
4,60-4,67 (м, 2Н), 3,20-3,26 (м, 2Н), 2,63 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для сі СНМО5 т/2 284,98 (М.АНІ";
РХ чистота
М 97,395 (Час. 5-(4-Хлорфеніл)-4-(2- | Д--чя утрим.- 4,49 хв.); метилпіридин-4-іл)-1 Н- 4 Й 7 | Був | "Н ЯМР (400 імідазол-2-амін тех М МГц, ДМСО-
І дв-4-ТФЮ): б 8,55
М (д, 9-64 Гц, 1Н), 7,12 (ше, 1Н), 7,20-7,50 (м, 5Н), 2,97 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМОЗ5 т/2 323,03 (М.-НІ"; ( о РХ чистота о 95,495 (Час. утрим.- 4,05 хв.); 4-(3,4-дигідро-2Н- ІН ЯМЕ (400 бензої|бІ/1,4) диоксепин-7- 5 М 99, МГц, ДМСО- іл)-5-(2-метилпіридин-4- | У-пн, й абла- ФК): 6 іл)-1Н-імідазол-2-амін к М 8,63 (д, 9У-6,0 Гц,
Н 1Н), 7,78 (с, 1Н),
М. Ж 7,56 (шс, 1Н), 7,04-7,20 (м, ЗН), 4,16-4,21 (м, 4Н), 2,61 (с, ЗН), 2,14 (шс, 2Н)
МС (ІЕР хх) для
СНМОЗ5 т/2
ШО 299,03 (М.-НІ";
РХ чистота
Е 98,395 (Час. ватра. : ме типпісиин Я лу | ф-т 3097 Мгц, ДМСО-дв): метилпіридин-4-іл)-1 Н- 2 " й імідазол-2-амін хе М В зд бно те
І Ж 1Н), 7,05-7,30 (м,
АН), 6,97 (с, 1Н), 5,50 (шс, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМОЗ5 т/2 376,02 (М.-НІ"; й РХ чистота о, 4-(2-Аміно-4-(4-(4- що гг утрим.. 486 хв) фторбензил)окси)феніл)- 7 о) БВУ; | "Н ЯМР (400 1Н-їмідазол-5-іл)піридин- нм Мгц, ДМСО- г-амін 7 У в, дв. 020): 5 7,74 м (д, 9-6,8 Гц, 1Н), 7,45-7,51 (м, 2Н), 7,38 (д, 9-86 Гц, 2Н), 7,15-7,23 (м,
2Н), 7,10 (д, 28,6 Гц, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,58 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 294,04 (МАНІ; о РХ чистота 93,195 (Час. утрим.- 3,58 хв.); 1 4-(2-Аміно-4-(2,3- М мг дМСО- ов) дигідробензо фуран-5-іл)- | У -кн во 5 10 76 (с, 18) 1Н-імідазол-5-іл)піридин- М 2 7 66 (ше 1н) ' 2-амін т Н 7,00-7,40 (м, 2Н),
М. Ж 6,55-6,90 (м, 2Н), 6,10-6,55 (м, 1Н), 5,60 (шс, 2Н),
МН; 5,20 (ше, 2Н), 4,53 (шс, 2Н), 3,16 (шс, 2Н)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 308,04 (М.-НІ";
РХ чистота 92,295 (Час. утрим.- 3,82 хв.); о ІН ЯМР (400
МГц, ДМСО- ав): б 10,87 (шс, 1Н), 4-(2-Аміно-4-(2,3- М 7,75 (д, 955,2 Гц, дигідробензо фуран-5-іл)- | У-птв, ве 1Н), 7,27 (с, 1Н), 1Н-імідазол-5-іл)-М- М 7,12 (д, 9-78 Гц, метилпіридин-2-амін Ї те Н 1Н), 6,73 (д,
У-8,1 Гц, 1Н),
М 6,42-6,52 (м, 2Н), 6,20 (д, 9-43 Гц,
ДН 1Н), 5,26 (шс, 2Н), 4,53 (т, 28,6 Гц, 2Н), 3,15 (т, У-8,6 Гц, 2Н), 2,68 (д, -4,8 Гц, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 322,02 |(М.-НІ"; ет РХ чистота 97,995 (Час. о утрим.- 4,63 хв.); 4-(2-Аміно-4-(2- Ч ІН ЯМР (400 метилпіридин-4-іл)-1 Н- о МГц, ДМСО-ав): імідазол-5-іл)-М, М- 10 | й-ч| ве | во (шс, 1Н), диметилбензамід ї й: " 8,23 (д, 9-49 Гц, й 1Н), 7,43-7,52 (м, 2Н), 7,34-7,42 (м, 2Н), 7,24 (шс, 1Н), 7,07-7,16 (м, 1Н), 5,56 (шс, 2Н), 2,97 (шс,
11111111 вн), зв, зн)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 299,00 (МАНІ;
Е РХ чистота
За 97,495 (Час. утрим.- 4,02 хв.); 5-(3-Фтор-4- М ІН ЯМР (400 метоксифеніл)-4-(2- МН о МГц, ДМСО- аб): метилпіридин-4-іл)-1Н- 1 2- | 2175 | 541,31 (шс, 1Н), імідазол-2-амін і Ве 8,23 (д, 9-5,2ГЦ,
М. 1Н), 7,11-7,29 (м,
АН), 7,08 (д, 9-46 Гц, 1), 5,62 (ше, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 315,00 (МАНІ;
Е РХ чистота о 98,495 (Час. т утрим.- 4,34 хв.); 4-(3-Хлор-4- М ІН ЯМР (400 метоксифеніл)-5-(2- М мн о МГц, ДМСО- дв): метилпіридин-4-іл)-1Н- 12 - б) 1976 | 541,07 (шс, 1Н), імідазол-2-амін і я 8,22 (д, 9-52 ГЦ,
М. и 1н), 7,44 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,05-7,40 (м, 4Н), 5,48 (шс, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 339,03 (МАНІ;
РХ чистота 96,795 (Час. 2 Е утрим.- 4,87 хв.); 6 ІН ЯМР (400 5-(4-"Циклопропіл у МГц, ДМСО-ав): метокси)-3-фторфеніл)-4- М о б 11,04 (шс, 1Н), (2-метилпіридин-4-іл)-1 Н- 13 Гн. | 2 вот (д,де52 Гц, імідазол-2-амін се м 1Н), 7,02-7,40 (м, 5Н), 5,46 (шс, -й 2), 3,90 (д, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 1,21-1,25 (м, 1Н), 0,56-0,60 (м, 2Н), 0,32-0,35 (м, 2Н) є МС (ІЕР хх) для о СНМО5 т/2 5-(4-Циклопропокси-3- х Н Зг5,бг ІМЕНІ; фторфеніл)-4-(2- М РХ чистота р ' 14 | д-я 2295 97,295 (Час. метилпіридин-4-іл)-1 Н- Кк , імідазол-2-амін 7 утрим.- 4,54 хв.);
М 'Н ЯМР (400
МГц, ДМСО- дв): б 11,00 (шс, 1Н),
8,22 (с, 1Н), 6,91-7,51 (м, 5Н), 5,36-5,60 (м, 2Н), 3,96 (шс, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 0,59-0,90 (м, 4Н)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2
Е 285,02 (М.АНІ";
РХ чистота
Но 98,395 (Час. . н утрим.- 3,50 хв.); метилліридин-я Н- " "нями (400 імідазол- бл). 15 | ф-м, ово; | МГц, ДМСО- фторфенол с М дв-а-тФК): 6 8,64 (д, 9У-6,5 Гц, 1Н),
М и 7,77 (с, 1Н), 7,56 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,32-7,38 (м, 1Н), 7,05-7,19 (м, 2Н), 2,61 (с, ЗН
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 393,03 (М.-НІ";
Е РХ чистота 9095 (Час. утрим.- є 5,27 хв.); "Н ЯМР 5-(3-Фтор-4-((4- о (400 МГц, фторбензил)окси)феніл)- 16 н ББо/ ДМСО-ав): б 4-(2-метилпіридин-4-іл)- | ф-- о 11,01 (шс, 1Н), 1Н-імідазол-2-амін хе М 8,16-8,29 (м, 1Н),
Й 7,49-7,58 (м, 2Н), 7,01-7,36 (м, 7Н), 5,51 (шс, 1Н), 5,38 (шс, 1Н), 5,14-5,20 (м, 2Н), 2,36 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 313,03 (М.-НІ";
Е РХ чистота 92,795 (Час. зи? утрим.- 4,53 хв.); 5-(4-Етокси-3- Н ІН ЯМР (400 фторфеніл)-4-(2- МН о МГц, ДМСО-ав): метилпіридин-4-іл)-1Н- 17 що - "| баб 510,99 (шс, 1Н), імідазол-2-амін | 9,19-8,30 (м, 1Н),
Ме 7,01-7,39 (м, 5Н), 5,35-550 (м, 2Н), 4,11 (кв, 9-63
Гц, 2Н), 2,36 (с,
ЗН), 1,35 (т, -6,3Гц, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
Ге СНМОЗ т/г о 310,97 (М.-НІ";
РХ чистота 4-(2-Аміно-4-(2,3- 96,095 (Час. дигідробензо|б) М утрим.- 4,65 хв.);
ГП .4Ідіоксин-б-іл)-1 Н- 18 | У-кн 1695 | "Н ЯМР (400 імідазол-5-іл)піридин- 2 МГц, ДМСО- 2(1Н)-он У Й дв-а-тФК): 6 7,76
НМ | (шс, 1Н), 6,78- 7,08 (м, 4Н), 6,71 (шс, 1Н), 4,22 (с, о дн
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 375,03 МАНІ";
РХ чистота 96,995 (Час.
Мт утрим.- 5,14 хв.); 4-(4-((4- х ІН ЯМР (400
Фторбензил)окси)феніл)- М о МГц, ДМСО-ав): 5-(2-метилпіридин-4-іл)- 19 ЇХ ні | б 510,93 (ше, 1Н), 1Н-імідазол-2-амін Аут " 8,12-8,23 (м, 1Н), 7,48-7,58 (м, 2Н), 7,19-7,42 (м, 5Н), 6,94-7,16 (м, ЗН), 5,29-5,56 (м, 2Н), 5,07-5,15 (м, 2Н), 2,33 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 гзсО 334,94 ІМА-НІ"; ц РХ чистота
Я : М 99,395 (Час. 5-2 Метиин 4-іл) | й, утрим.- 4,09 хв.); . 20 М 3796 | "Н ЯМР (400 (трифторметокси)феніл)- сх о 1Н-імідазол-2-амін і Мгц, ДМСО 05);
М. и б 11,09 (шс, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,0- 7,65 (м, 6Н), 5,50 (шс, 2Н), 2,36 (с, зн
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 281,16 (М.-НІ";
РХ чистота
Ко 97495 (Час. о утрим.- 3,95 хв.); ц ІН ЯМР (400 5-(4-Метоксифеніл)-4-(2- де вою метилпіридин-4-іл)-1Н- 21 Й |) рве; | при 369,2К); імідазол-2-амін те " 11,09 (ше, 19), 8,19 (д, 95,2 Гц,
М 1Н), 7,35 (д, 928,4 Гц, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,08 (шс, 1Н), 6,94 (д, 928,4 Гц, 2Н), 5,06 (шс, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 2,36
1111111111сзнИ72ш1
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 295,03 МАНІ";
РХ чистота т о 98,495 (Час. о утрим.- 3,90 хв.); 1 4-(2,3-дигідробензо|б) МГ, ДМСО-о5)
ПП 4Ідіоксин-б-іл)-5- 22 м веб | 611,37 (шс, 1Н), (піридин-З-іл)-1Н- | У -пн 8,57 (с, 1Н), 8,35 імідазол-2-амін 2 (д, у-36 гц, 1Н), м: Н 7,74 (д, 9-7,9 Гц, й 1Н), 7,390 (дд, 9-4,8, 7,6 Гц, 1Н), 6,80-6,90 (м,
ЗН), 5,69 (ше, 2Н), 4,23 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 т о 309,16 (Ме НІ"; о РХ чистота 99,795 (Час. 4-(2,3-дигідробензо|б) МР
П,4Ідіоксин-б-іл)-5-(2- 23 х 1197 МГц, ДМСО- дв): метилпіридин-4-іл)-1 Н- | У-нв, Й 510 92 (ше 1н) імідазол-2-амін ж М 819 (д, д-52 гц, 1Н), 7,01-7,91 (м,
М и 2Н), 6,82-6,99 (м,
ЗН), 5,34 (ше, 2Н), 4,26 (с, 4Н), 2,36 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2
Ге 310,03 ІМЕНІ: о РХ чистота 91,895 (Час. 4-(2-Аміно-4-(2,3- утрим.-3,53 хв.); дигідробензої|б) М ІН ЯМЕ (400
П1,4)діоксин-6-іл)-1 Н- 24 | У -пв, 19956 | МГу, ДМСО-4в): імідазол-5-іл)піридин-2- М б 10,79 (ше, 1Н), амін ех Н 7,70 (д, 9У-4,9 Гц,
І 1Н), 6,74-6,94 (м,
М ЗН), 5,38-6,62 (м, 2Н), 5,70 (ше,
Мн, 2Н), 5,26 (ше, 2Н), 4,24 (с, 4Н)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 а 281,16 (МАНІ; о РХ чистота 96,495 (Час. утрим.- 4,03 хв.);
ІН ЯМР (400 4-(3-Метоксифеніл)-5-(2- М МГц, ДМСО-ав): метилпіридин-4-іл)-1Н- 25 х 1897 б 11,07 (ше, 1Н), імідазол-2-амін | У-кн, 8,22 (д, 4-49 Гу,
М 1Н), 7,20-7,31 (м, те Н 2Н), 7,12 (ше, 1Н), 6,98 (шс,
М 2Н), 6,84 (д, у-8,6 Гц, 1), 5,47 (с, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 2,25 (с, зн
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 у/то 295,03 (МАНІ; о РХ чистота 95,395 (Час. утрим.- 3,94 хв.); 4-(Бензо|41(1,3Ї діоксол-5- М оо іл)-5-(2-метилпіридин-4- 26 | У-пн БО ц,Д -Ов): іл)-1Н-імідазол-2-амін ? б 11,16 (шс, 1Н), ж М 8,21 (д, 9-52 ГЦ, 1Н), 7,25 (с, 1Н),
М м 7,08 (д, 4-49 ГЦ, 1Н), 6,86-6,95 (м,
ЗН), 6,08 (с, 2Н), 5,51 (шс, 2Н), 2,36 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 308,05 (Ма НІ";
РХ чистота то МН 93,895 (Час. о утрим.- 3,85 хв.);
ІН ЯМР (400 4-(3,4-дигідро-2Н- МГц, ДМСО-б): бензо|бІ(1,4| оксазин-6- М б 10,81 (шс, 1Н), і тил 27 х 3695 8,15 (д, У-5,2 ГЦ, іл)-5-(2-метилпіридин-4- | У--пн, іл)-1Н-імідазол-2-амін М 1Н), 7,29 (с, 1Н), тя Н 7,12 (шс, 1Н),
І 6,63 (шс, 2Н),
М 6,50 (д, 4-7,7 ГЦ, 1Н), 5,81 (шс, 1Н), 5,28 (шс, 2Н), 4,12-4,15 (м, 2Н), 3,23-3,38 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
М- СНМО5 т/2
Фторбензин)окси)піридин- 4 376,02 МЕНІ";
З-іл)-5-(2-метилпіридин-4- 28 Я 2275 | РХ чистота іл)-1Н-імідазол-2-амін з й, 91,85 (Час.
МА ут» М- утрим.- 4,94 хв.);
ІН ЯМЕ (400
МГц, ДМСО- ав): б 11,17 (шс, 1Н), 8,19-8,29 (м, 2Н), 7,71 (д, 98,0 Гц, 1Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,16-7,29 (м,
ЗН), 7,05 (д, 3-4,2 Гц, 1Н), 6,89 (д, 9-84 Гц, 1Н), 5,58 (шс, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 2,36 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 300,0 (МАНІ; РХ
Е чистота 98,290 -о (Час. утрим.- т ! 3,97 хв.); "Н ЯМР (400 МГц, 4-(5-Фтор'б- й: м ДМСО-б6): б метоксипіридин-З-іл)-5-(2- 29 | У -пн 2196 | 11,33 (шс, 1Н) метилпіридин-4-іл)-1 Н- М 7 8 26 (Д е53 гц імідазол-2-амін і тя Н 1н) 8 01 (с, 1н) '
М и 7,60-7,66 (м, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,07 (д, У-4,6 Гц, 1Н), 5,64 (шс, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 295,97 (М.-НІ";
Ге РХ чистота о 92,695 (Час. утрим.- 3,96 хв.); 2-(2,3-дигідробензої|р| ІН ЯМЕ (400
П1,4|діоксин-б6-іл)-3- 30 М Бо, МГц, ДМСО- дв): (піримідин-4- о б 11,21 (ше, 1Н), іл)імідазо|1,2-а|піримідин | ф-т. 8,91 (с, 1Н), 8,44 сх М (д, 9-5,3 Гц, 1Н), і 7,34 (шс, 1Н),
М. и 7,02-7,15 (м, 2Н), а 6,88 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 5,76 (шс, 2Н), 4,28 (с, 4Н
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 п 300,00 (МАНІ;
М РХ чистота 98,995 (Час. утрим.- 4,72 хв.); 5-(2-Метилпіридин-4-іл)- М ІН ЯМЕ (400 4-(хиноксалин-6-іл)-1Н- 31 | У-нн Боб | МГц, ДМСО-дв): імідазол-2-амін 2 б 11,49 (шс, 1Н), вх Й 8,90 (д, 9-10 Гу, 2Н), 8,30 (д,
М и 9-5,0 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,02 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,88 (д, У-8,6 Гц,
1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,17 (д, 9-44 Гц, 1Н), 5,72 (шс, 2Н), 2,40(з, ЗН)
Очищено із застосуванням 100-200 меш силікагелю в 595
Ге меон/дхм.
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 309,16 (М.-НІ"; 4-(2,3-дигідробензої|р| РХ чистота
П,4|діоксин-б-іл)-5-(2- 32 х 1197 99,79о (Час. метилпіридин-4-іл)-1 Н- | У-кв, 7 | утрим.-3,57 хв.); імідазол-2-амін ж М ІН ЯМЕ (400
МГц, ДМСО- ав): б б 10,92 (шс, 1Н), 8,19 (д, 95,2 Гц, 1Н), 7,01-7,91 (м, 2Н), 6,82-6,99 (м,
ЗН), 5,34 (шс, 2Н), 4,26 (с, 4Н), 2,36 (с, ЗН)
Очищено преп.
ВЕРХ.
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 о 336,04 (М.-НІ";
РХ чистота
МН 98,79о (Час. о утрим.- 3,88 хв.); 6-(2-Аміно-5-(2- ІН ЯМР (400 метилпіридин-4-іл)-1 Н- МГц, ДМСО-ав): імідазол-4-іл)-2-метил- в) М боб б 11,28 (шс, 1Н), 2Н-бензої|б111,4| оксазин- | У-пв, 10,67 (с, 1Н),
З(4Н)-он М 8,23 (д, 95,4 Гц,
Ся 1Н), 7.24 (с, 1Н),
М. и 7,09 (д, У-4,8 Гц, 1Н), 6,93-7,02 (м,
ЗН), 5,59 (шс, 2Н), 4,69 (кв, 5-66 Гц, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 1,43 д, 32,4 Гц)ЗН
М5(ІЕР х) для
СНМО5 т/2 тт 322,10 (МаНІ";
РХ чистота о 97,195 (Час. 4-(2-Метил-3,4-дигідро- ав 2Н-бензої|б111,4| оксазин- М ( , . й 34 хх 4596 | МГц, ДМСО-4в): б-іл)-5-(2-метилпіридин-4- | У-птв, 511 06 . . . 706 (шс, 1Н), іл)-1Н-імідазол-2-амін ж Мі 8,17 (д, 4-52 ГЦ 1Н), 7,28 (с, 1Н), и 7,12 (Д, 2-45 ГЦ, 1Н), 6,60-6,64 (м, 2Н), 6,50 (д, 3-6,9 Гц, 1Н),
5,84 (шс, 1Н), 5,41 (шс, 2Н), 4,09-4,14 (м, 1Н), 3,33 (шс, 1Н), 2,89-2,96 (м, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 1,28 (д, 9-61 Гц, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 306,06 (М--НІ";
Мо РХ чистота й 98,595 (Час. о утрим.- 3,96 хв.); 2-(4-(2-Аміно-5-(2- нями метилпіридин-4-іл)-1Н- М Мгц, ДМСО 05); імідазол-4-ілуфенокси) 35 | У-кн 2976 | 611,04 (шс, 1Н), а і 7 8,19 (д, У-5,2 Гц, цетонітрил ха М 1Н), 7,40 (д,
М Ч-8,3 ГЦ, ?Н), 7,22 (ше, 1Н), 6,99-7,13 (м, ЗН), 5,44 (шс, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 2,34 (с, ЗН).
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2
ГОовн 322,10 (МАТ: о РХ чистота 99,495 (Час. 4-(3,4-дигідро-2Н- утрим.- 3,75 хв.); бензо(|БІ(1,4) оксазин-6- М ІН ЯМР (400 іл)-5-(2,6- 36 | У-пн 1495 | МГц, ДМСО-йва- диметилпіридин-4-іл)-1 Н- М ? ТФК): 7,53 (с, імідазол-2-амін і т Н 2Н), 6,70-6,82 (м, 2Н), 6,65 (д,
М 9-75 ГЦ, 1Н), 4,20 (шс, 2Н), 3,34 (шс, 2Н), 2,56 (с, 6Н)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 306,06 (МА1Г";
М РХ чистота
М 90,095 (Час. о утрим.- 4,70 хв.);
ІН ЯМР (400 4-(2-Метилбензог|а) МГц, ДМСО-ав): оксазол-5-іл)-5-(2- 37 М 99, б 11,46 (шс, 1Н), метилпіридин-4-іл)-1Н- | У -кн 2 | 8,20 (д, 9-53 Гц, імідазол-2-амін 7 1Н), 7,62-7,67 (м, вх Й 2Н), 7,37 (д, 3-8,5 Гц, 1Н),
М и 7,24 (с, 1Н), 7,04 (д, 9-5,3 Гц, 1Н), 5,69 (ше, 2Н), 2,61 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 279,04 МАНІ;
РХ чистота о 99,695 (Час. утрим.- 3,48 хв.);
ІН ЯМР (400 4-(2,3-дигідробензо М к ФВ фуран-5-іл)-5-(піридин-4- 38 | У-пн, 896 | 1-68 Гц 2н) ' іл)-1Н-імідазол-2-амін М 7 81 (д д-6 8 Гц
Н 2Н), 7,42 (с, 1Н),
М. 7,28 (д, 9-72 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9-82 Гц, 1Н), 4,62 (т, 3-8,8 Гц, 2Н), 3,23 (т, 4-8,8 Гц, 2Н)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 294,08 МАНІ";
РХ чистота 99,795 (Час.
Гоян утрим.- 4,62 хв.); о ІН ЯМЕ (400 4-(3,4-дигідро-2Н- ово 8 64 бензо|бІ(1,4| оксазин-6- 39 М оо, ( тв 4 ги он . - . о Д, з Ц, ), іл)-5-(піридин-4-іл)-1 Н- | У-пн 7,65 (д, 4-64 ГЦ імідазол-2-амін 2 2Н) 677 ' ' с МН п, о, Д,
І бе і ля г ,65 (д, У-1,7 Гц, -я 1Н), 6,60 (дд, 9-1,7, 81 Гц, 1Н), 4,16 (шс, 2Н), 3,28 (ше, 2н
МС (ІЕР хх) для
СНМОЗ5 т/2 323 т МН (МАНІ; РХ о чистота 92,595 (Час. утрим.- 4-(2-Аміно-4-(3,4-дигідро- к те хву НЯМР 2Н-бензої|б111,4| оксазин- ( В, єллуномі 40 | У-пн 18956 | ДМСО-йв- -іл)-1Н-імідазол-5-іл)-М- 2 ТФЮ: 5 7,80 (Д метилпіридин-2-амін У МН дев Б гц 1 н) ' й 6,74-6,98 (м, 4Н),
М 6,60 (д, 4-6,5 Гц, 1Н), 4,22 (шс,
НМ 2Н), 3,39 (шс, 2Н), 2,87 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 307,06 (МАНІ;
РХ чистота 93,69о (Час. о утрим.- 4,09 хв.);
ІН ЯМР (400 4-(2-Метил-2,3- МГц, ДМСО-ав): дигідробензо фуран-5-іл)- 41 М 199, б 10,91 (шс, 1Н), 5-(2-метилпіридин-4-іл)- | Рацемічне | У-кн о 8,16 (с, 1Н), 1Н-імідазол-2-амін 7 6,98-7,38 (м, 4Н), й: Н 6,65-6,69 (м, 1Н),
І 5,28-5,46 (м, 2Н),
М и 4,94 (шс, 1Н), 3,26-3,29 (м, 1Н), 2,74-2,79 (м, 1Н), 2,34 (с, ЗН), 1,40 (д, У-6,0 Гц, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 309,2 (МАНІ; РХ гн чистота 98,195 (Час. утрим.- 3,27 хв); "Н ЯМР 4-(2-Аміно-4-(3,А-дигідро- (400 Мгц, 2Н-бензо|(5111,4) оксазин- х дмоо вв): 6 віт Но імідазол в. 42 | У -нн, 1295 | 10,68 (шс, 1Н), дазол "7 іл)піридин-2-амін ке МН 7,66 (д, 747 Гу, 1Н), 6,41-6,69 (м,
М. 5Н), 5,77 (ше, 1Н), 5,64 (шс, мно 2Н), 5,20 (шс, 2Н), 41,2 (шс, 2Н), 3,28 (шс, 2н
СНМО5 т/2 308,17 (МАНІ;
РХ чистота 99,39о5 (Час. тв утрим.- 3,79 хв.);
ІН ЯМР (400 о Мгц, ДМСО-дв): 4-(3,А-дигідро-2Н- 611,13 (ше, 1), бензо|01/1,4| оксазин-6- Ж 8,18 (д, 225,3 Гу, бензо|БІ/Т 4) оксазин-б- 43 | У нн, | зве | 1Н), 729 (с, 1Н), іл)-5-(2-метилпіридин-4 2 В іл)-1Н-імідазол-2-амін с МН 7.13 (д, УА Гу, 1Н), 6,63 (шс,
М є 2Н), 6,50 (дд, 9-1,6, 81 Гц, 1Н), 5,83 (шс, 1Н), 5,47 (шс, 2Н), 4,13 (шс, 2Н), 3,32 (шс, 2Н), 2,35 (с, ЗН)
СНМО5 т/2 322,09 (М.-НІ"; ра РХ чистота г М 97,395 (Час. о утрим.- 4,05 хв.);
ІН ЯМР (400 4-(4-Метил-3,4-дигідро- М МГц, ДМСО- 2Н-бензої|б111,4| оксазин- 44 Х во дв--020): 6 8,17 в-іл)-5-(2-метилпіридин-4- | У-нв, 2) (д,90-5,9 Гц, 1Н), іл)-1Н-імідазол-2-амін не М 7,28 (с, 1Н), 7,14 (д, 9У-4,2 Гц, 1Н),
М 6,56-6,70 (м, ЗН), 4,22 (шс, 2Н), 3,21 (шс, 2Н), 2,71 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 328,10 (М.-НІ";
РХ чистота т МН 98,395 (Час. о утрим.- 4,41 хв.);
ІН ЯМР (400 5-(2-Хлорпіридин-4-іл)-4- М БА (ше, я 6 (З.4-дигідро-2Н- 45 Х 1196 | 8,11 (д, 9-5,3 Гц, ензої|Б1(1,4| оксазин-6- | МН, 1Н), 7,42 (с, 1Н) іл)-1Н-імідазол-2-амін дж м 7 22 (ше 1н) '
М | 6,60-6,70 (м, 2Н),
У 6,51 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 5,90 (шс,
СІ 1Н), 5,52 (шс, 2Н), 4,15 (шс, 2Н), 3,29 (шс, ан
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 362,12 (М.-НІ"; шк РХ чистота о 99,195 (Час. утрим.- 4,71 хв.); 4-(3,4-дигідро-2Н- ІН ЯМР (400 бензо(|БІ(1,4| оксазин-6- М МГц, ДМСО-ава- іл)-5-(2-«трифторметил) 46 | У -пн 25Ую | ТФК): 6 8,65 (д, піридин-4-іл)-1Н-імідазол- М 7 95,1 Гц, 1), 2-амін й | Н 7,83 (с, 1Н), 7,52 (д, У-4,6 Гц, 1Н),
Ше 6,81-6,89 (м, 2Н), 6,76 (д, 9-81 Гц,
СЕЗ 1Н), 4,22 (шс, 2Н), 3,34 (шс, ан
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 312,06 (М.-НІ";
Гн РХ чистота 99,495 (Час. о утрим.- 4,14 хв.); 1 4-(3,4-дигідро-2Н- к мг дМСО- бензо|БІГ 1,4) оксазин-6- 47 | У мн, | 1996 | дені ТФЮ: 6 816 іл)-5-(2-фторпіридин-4- 2 (д, 95,3 Гц, 1Н) іл)-1Н-імідазол-2-амін ех МН о (д, Б ги
І ЖК 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,80-6,89 (м, 2Н), ь 6,78 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 4,23 (шс, 2Н), 3,38 (шс, 2н
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 322,17 (М.АНІ";
РХ чистота 99,795 (Час. (Су утрим.- 3,84 хв.); о ІН ЯМР (400 5-(2-Метилпіридин-4-іл)- к ФВ 4-(2,3,4,5-тетрагідробензо А М о -ї ' '
ІЙ, оксазепин-7-іл)-1 Н- 8 | У-пв, 1696) 3-64 Гц, 1Н),
ВІТ ) 7,77 (с, 1Н), 7,63 імідазол-2-амін с МН (д -62 гц. 1н)
М 7,Ав (с, 1Н), 7,37 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,26 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 4,17 (ше, 2Н), 3,36 (шс, 2Н), 2,61 (с, ЗН), 2,16 (шс, 2Н)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 326,15 (М.-НІ"; тв РХ чистота о 98,295 (Час. утрим.- 3,92 хв.); 4-(8-Фтор-3,4-дигідро-2Н- М ІН ЯМР (400 бензо(|БІ(1,4| оксазин-6- 49 | У-нн 159 МГц, ДМСО-ава- іл)-5-(2-метилпіридин-4- 2 " | ТФК): 5 8,65 (д, іл)-1Н-імідазол-2-амін Хе МН 5-64 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,60
М. и (д, 9-5,1 Гц, 1Н), 6,52-6,58 (м, 2Н), 4,22 (шс, 2Н), 3,35 (шс, 2Н), 2,63 (с, ЗН) є МС (ІЕР хх) для 6-(2-Аміно-5-(2- о Зоя Ми Не метилпіридин-4-іл)-1 Н- Ж М РХ чистота " імідазол-4-іл)-8-фтор-2Н- 50 о М | У кв, 1290 98,695 (Час бензо|бІП1,4) оксазин- й ма утрим га 83 хв); (АН) он | НЯМРІ(ОЮ 75 Мгц, ДМСО-
дв--020): 6 8,21 (д, 95,3 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,07 (д, У-4,6 Гц, 1Н), 6,76-6,88 (м, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 2,36 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для о СНМОЗ т/г2 322,24 |М.НІ";
Мн РХ чистота о 99,895 (Час. 6-(2-Аміно-5-(2- утрим.- 3,50 хв.); метилпіридин-4-іл)-1 Н- ІН ЯМЕ (400 імідазол-4-іл)-2Н- 51 Х 9 МГц, ДМСО- бензої|Б|І(/1,41| оксазин- | У--нв, дв-а-тФкК): 6 8,65
З(4Н)-он с МН (д, 9-6,5 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,58
Ми (д, 5-62 Гц, 1Н), 6,68-7,10 (м, ЗН), 4,65 (с, 2Н), 2,62 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 о 326,21 (М.-НІ";
РХ чистота
С 92,995 (Час.
НМ Е утрим.- 3,54 хв.); 4-(7-Фтор-3,4-дигідро-2Н- ІН ЯМР (400 бензо(|БІ(1,4| оксазин-6- Бо 99, МГц, ДМСО- іл)-5-(2-метилпіридин-4- / М й дв--020): 6 8,12 іл)-1Н-імідазол-2-амін / в р (д, 95,3 Гц, 1Н),
М М МН. 7,15 (шс, 1Н), -- Н 6,97 (шс, 1Н), 6,50-6,70 (м, 2Н), 4,15 (шс, 2Н), 3,35 (шс, 2Н), 2,31 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 322,14 (МАНІ;
РХ чистота о о 98,695 (Час. 6-(2-Аміно-5-(2- ї утрим.- 3,57 хв.); метилпіридин-4-іл)-1 Н- м М ІН ЯМР (400 імідазол-4-іл)-3,4-дигідро- 53 Н | У нн, 1195 | МГц, ДМСО-айв.а- 2Н-бензо|бІ(1,41| оксазин- я МН ТФЮ: 5 8,62 (д, 2-он щу -6,5 ГЦ, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,57 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 6,67-7,09 (м, ЗН), 4,63 (с, 2Н), 2,61 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 340,14 (МАНІ; о РХ чистота я- 99,395 (Час. . утрим.- 3,55 хв.); 6-(2-Аміно-5-(2- Щі г "Н' ЯМР (400 метилпіридин-4-іл)-1 Н- мгц, ДМСО- імідазол-4-іл)-7-фтор-2Н- 54 М 9 а р о): 5 8.43 бензоїб1(/1,4| оксазин- х / М вк ): 68,
З(4Н)-он / ХХ (д, 9-61 Гц, 1Н),
М МОМ 7,51 (с, 1Н), 7,32 (д, 95,5 Гц, 1Н), 7,05-7,10 (м, 1Н), 6,95 (д, 9-71 Гц, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 2,54 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 чх 386,17 (М.-НІ"; в РХ чистота г ХУ, 96,395 (Час. о утрим.- 3,71 хв.); 5-(2-Метилпіридин-4-іл)- ІН ЯМЕ (400 4-(4--(метилсульфонил)- МГц, ДМСО-
З3,4-дигідро-2Н- 55 х 1895 | ав.-020): 6 8,17 бензої|51І(1,4| оксазин-6- | У--кв, (д, 9-5,2 Гц, 1Н), іл)-1Н-імідазол-2-амін ж МН 7,59 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,03-7,16 я (м, 2Н), 6,96 (д, 928,4 Гц, 1Н), 4,27 (с, 2Н), 3,78 (шс, 2Н), 3,04 (с,
ЗН), 2,34 (с, ЗН
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 32712 (МАНІ; (о РХ чистота о 97695 (Час. утрим.- 3,68 хв.); ди а побензо В М ми яМ оо (1,4)діоксин-б-іл)-5-(2- 5в г | У -нв, 1396 | г, дмМсо- : : в-020): 6 8,21 метилпіридин-4-іл)-1 Н- МН х імідазол-2-амін й: (д, 45,2 Гу, ТН), 7,21 (с, 1Н), 7,08
М (д, 9-46 Гц, 1Н), 6,70-6,79 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 4,26 (шс, АН), 2,37 (с, зн
МС (ІЕР хх) для
СНМОЗ5 т/2 336,24 М.-НІ";
РХ чистота 91,895 (Час. утрим.- 4,01 хв.); г ле ІН ЯМР (400 о МГц, ДМСО- дв): б 10,92 (шс, 1Н), 4-(4-Етил-3,4-дигідро-2Н- М 8,17 (д, 9-5,3 Гц, бензо(|БІ(1,4| оксазин-6- о 1Н), 7,29 (шс, іл)-5-(2-метилпіридин-4- 97 | У -нв, Зоте 1Н), 7,15 (шс, іл)-1Н-імідазол-2-амін н- Мн 1Н), 6,62-6,78 (м, 2Н), 6,56 (д,
М и 9У-7,8 Гц, 1Н), 5,32(шс, 2Н), 4,18 (шс, 2Н), 3,30 (шс, 2Н), 3,23 (кв, 9-7,0
Гц, 2Н), 2,34 (с,
ЗН), 0,99 (т, 3-7,0 Гц, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМОЗ5 т/2 306,28 (М.-НІ";
РХ чистота 98,295 (Час.
МН утрим.- 4,55 хв.);
ІН ЯМР (400
МГц, ДМСО-ава- 5-(2-Метилпіридин-4-іл)- М ТФК): 5 8,66 (д, 4-(1,2,3,4-тетрагідро о 9-64 Гц, 1), хінолін-7-іл)-1Н-імідазол- 58 | У -пв, 2е7ь | 777 (с, 1Н), 7,58 2-амін У Мн (д, 9-61 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9-7,8 Гц,
МИХ 1Н), 7,02 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 3,30-3,35 (м, 2Н), 2,718-2,85 (м, 2Н), 2,63 (с, ЗН), 1,90-1,95 (м, 2Н)
МС (ІЕР хх) для
СНМОЗ5 т/2 (о 327,19 (МАНІ";
РХ чистота о 99,895 (Час. 4-(7-Фтор-2,3- утрим.- 3,68 хв.); дигідробензоїб| М ІН ЯМЕ (400
П,4|діоксин-б-іл)-5-(2- 59 | У-нв, 21у5 | МГц, ДМСО-йв.а- метилпіридин-4-іл)-1 Н- МН ТФК): 6 8,63 (д, імідазол-2-амін і й: 9-64 Гц, 1Н), м. Ж 7,75 (с, 1Н), 7,53 (д, 9-61 Гц, 1Н), 6,89-7,15 (м, 2Н), 424-434 (м, 4Н), 2,62 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМОЗ5 т/2 327,20 |(М.-НІ";
Як РХ чистота о Е 95,195 (Час. «(вотороо. им); дигідробензо М о
И1,4діоксин-б-іл)-5-(2- | У -нв, зво А То (ше, я метилпіридин-4-іл)-1Н- - МН 8,18 (д, 94-53 ГЦ, імідазол-2-амін | 1Н), 7,19 (с, 1Н),
М их 6,95 (а, 9-48 Гц, 1Н), 6,73-6,88 (м, 2Н), 5,57 (шс, 2Н), 4,34 (с, АН), 2,35 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМОЗ5 т/2
Ку 394,30 |(М-АНІ"; о РХ чистота 99,495 (Час. о утрим.- 4,72 хв.);
ІН ЯМЕ (400 г МГц, ДМСО-
Метил 3-(6-(2-аміно-5-(2- дв-020):6 8,13 метилпіридин-4-іл)-1 Н- о (д, 95,3 Гц, 1Н), імідазол-4-іл)-2,3- 61 Зо 7,26 (с, 1Н), 7,13 дигідро-4АН-бензої|бІ(1,41 М (д, 9У-4,6 Гц, 1Н), оксазин-4-іл)упропансоат | У-пн 6,60-6,74 (м, 2Н), ке 7 6,53 (д, 9-7,9 Гц,
ШЕ: 1Н), 4,12 (шс,
І 2Н), 3,82 (с, ЗН),
Ще 3,40 (т, 4-6,5 ГЦ, 2Н), 3,26 (шс, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,23 (т, У-6,5 Гц, 2н
МС (ІЕР хх) для
СНМОЗ5 т/2 365,21 (М.-НІ"; о РХ чистота
Ж ж 98,495 (Час. г утрим.- 2,95 хв.); о ІН ЯМР (400 2-Аміно-1-(6-(2-аміно-5- Мгц, ДМСО- (2-метилпіридин-4-іл)-1 Н- дв-а-тФкК): 6 8,67 імідазол-4-іл)-2,3-дигідро- 62 М 1696 (д, 9-6,1 Гц, 1Н), 4Н-бензої|б111,4| оксазин- | У -нв, 8,16 (шс, 1Н), 4-іл)етан-1-он У МН 7,81 (с, 1Н), 7,65
І (д, 9-44 Гц, 1Н),
Мо 7,29 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,14 (д, 9-5,3 Гц, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 3,88 (шс, 2Н), 2,63 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 о 350,16 (М.-НІ";
Ж РХ чистота 9795 шк (Час. утрим.- о 1,32 хв.); "Н ЯМР 1-(6-(2-Аміно-5-(2- пс й в метилпіридин-4-іл)-1Н- м 09 70): імідазол-4-іл)-2,3-дигідро- 63 М 4390 ; (ше, 1), 8,19 (д, 9-61 Гц, 4Н-бензої|б111,4| оксазин- | У -кн 2 4-іл)етан-1-он 1Н), 730 (с, 1Н),
ФО Й 7,05-7,18 (м, ЗН), 6,89 (д, 4-8,0 Гц,
М 1Н), 5,52 (шо, 2Н), 4,29 (шс, 2Н), 3,86 (шс, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 366,26 (М.-НІ";
РХ чистота о 96,195 (Час. пет 7 утрим.- 4,59 хв.); о ІН ЯМР (400 4-(4-(2-Метоксіетил)-3,4- вт лдмео в); . 12 (шс, 1Н), дигідро-2Н-бензої|Б1(1,41 М 819 - . 19 (д, 9У-5,3 Гц, оксазин-б-іл)-5-(2- 64 | У-пн 1396 метилпіридин-4-іл)-1 Н- й 19), 7,29 (с, 19), імідазол-2-амін й МН 714 (д, 424,5 Гу, 1Н), 6,64-6,74 (м,
Ма 2Н), 6,56 (дд, 9-12, 8,0 Гц, 1Н), 5,50 (шс, 2Н), 4,15 (шс, 2Н), 3,30-3,46 (м,
ЄН), 3,19 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН)
МС (ІЕР хх) для
СНМО5 т/2 348,25 М.НІ";
РХ чистота
Д 98,595 (Час. г утрим.- 4,16 хв.);
ІН ЯМР (400 4-(4-Циклопропіл-3,4- МГц, ДМСО-ав ): дигідро-2Н-бензої|Б1(1,41 б 10,95 (шс, 1Н), оксазин-6-іл)-5-(2- 65 М 1596 8,20 (д, 9-52 Гу, метилпіридин-4-іл)-1 Н- | У -нв, 1Н), 7,30 (с, 1Н), імідазол-2-амін ж МН 7,17 (шс, 2Н), 6,62-6,78 (м, 2Н),
М. 5,39 (шс, 2Н), 4,21 (шс, 2Н), 3,25 (шс, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 2,12 (шс, 1Н), 0,35- 0,60 (м, 4Н)
Очищено
СотбріШавни (4 г колонка), елююючи 0-1595
МеонН в ДХМ з наступним розтиранням з
ЕРО
МС (ІЕР хх) для о СНМО5 т/2 6-(2-Аміно-4-(2- Ж 366,21 (МАНІ; метилпіридин-4-іл)-1 Н- о м х РХ чистота імідазол-5-іл)-4-(2- | У-нн, 279/ 98,695 (Час. гідроксіетил)-2Н- сх МА 7 | утрим.- 3,38 хв.); бензо|бІП1,4) оксазин- но І - ІН ЯМЕ (400
З(4Н)-он МГц, ДМСО- дв-а-тФК): 6 8,64 (д, 9У-6,2 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,60 (д, 9У-6,2 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,11-7,19 (м, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 3,92 (шс, 2Н), 3,52- 3,56 (м, 2Н), 2,62 (с, ЗН)
Очищено о СотьШавни (4 г . у, трет-бутил (2-(6-(2-аміно- Ж оЛююючи 0-10 4-(2-метилпіридин-4-іл)- м й 1Н-імідазол-5-іл)-3-оксо- По. 132 7 1 | У -кв, 299 МеОН в ДХМ з 2 3-дигідро-4Н- р. 7 с МН Зо наступним бензо|б)Ц1,4| оксазин-4- тн І я розгиранням З : Вос іл)етил)укарбамат МС (ЕР) для
СНМО5 т/2 465,13 (МАНІ:
Збагачено аж до 9295 на
СотбріПави (12 мг колонка), елююючи 0-1095
МеонН в ДХМ з наступним о розтиранням З . ЕС 6-(2-Аміно-4-(2- Ж метилпіридин-4-іл)-1 Н- о М М сно тя імідазол-о-іл)-4- 67 Іова | 3762 ІМеНЕ; (циклопропіл метил)-2Н- хх Й РХ чистота ' бензо|бІП1,4) оксазин- І й 96 995 (Ч
З(4Н)-он З(Чає утрим.- 4,31 хв.);
ІН ЯМР (400
МГц, ДМСО- дв-а-тФК): 6 8,64 (д, 9У-6,5 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,59 (д, 9У-6,5 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,11-7,20 (м, 2Н),
4,75 (с, 2Н), 3,79 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 2,62 (с, ЗН), 1,13 (шс, 1Н), 0,37- 0,42 (м, 2Н), 0,29-0,33 (м, 2Н)
Збагачено аж до 709 на
СотріШавзи (12 г колонка), елююючи 0-1095
МеонН в ДХМ з наступним розтиранням з
ЕРО
МС (ІЕР хх) для о СНМОЗ5 т/2 во дно» Х зоеоо мен, метилпіридин-4-іл)-1 Н- 07 м х 98,99 (Час імідазол-5-іл)-4-ізопропіл- АЖ | У-мв, 2296 т , им гз 89 хв); 2Н-бензо|Б1(1,4| оксазин- Е МН ЯМ (400 п
З(4Н)-он х
М МГц, ДМСО-ав ): б 11,08 (шс, 1Н), 8,24 (д, 95,2 Гц, 1Н), 7,24 (шс, 2Н), 7,05-7,18 (м, 2Н), 7,01 (д, 28,2 Гц, 1Н), 5,50 (шс, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 4,46-4,53 (м, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 1,36 (д, У-6,9 Гц, бН)
Очищено
СотбріШавни (4 г колонка), елююючи 0-1095
МеонН в ДХМ з наступним розтиранням з
ЕРО
МС (ІЕР хх) для о СНМОЗ5 т/г2 6-(2-Аміно-4-(2- Ж 390,27 (М.-НІ"; метилпіридин-4-іл)-1 Н- о М х РХ чистота імідазол-5-іл)-4- | У-к», за», 93,695 (Час. циклопентил-2Н- до чн 7 | утрим.- 4,47 хв.); бензо|бІП1,4) оксазин- Х р ІН ЯМЕ (400
З(4Н)-он М МГц, ДМСО-дв): б 11,12 (шс, 1Н), 8,25 (д, 95,2 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,07-7,20 (м, ЗН), 7,02 (д, 958,2 Гц, 1Н), 5,51 (шс, 2Н), 4,69-4,50 (м, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 1,86-1,93 (м, 2Н),
1,70-1,80 (м, 2Н), 1,59 (шс, 2Н), 1,39-1,50 (м, 2Н)
Збагачено аж до 9095 на
СотбріПави (12 мг колонка), елююючи 0-1095
МеонН в ДХМ з наступним розтиранням з
ЕБРО
МС (ІЕР хх) для о СНМО5 т/2 6-(2-Аміно-4-(2- Х 410,25 МАНІ"; метилпіридин-4-іл)-1 Н- 07 тм х РХ чистота імідазол-5-іл)-4-(2-(2- 70 й | й 1696 | 97,596 (Час. гідроксиетокси) етил)-2Н- ж н 7 | утрим.- 4,72 хв.); бензо|бІП1,4) оксазин- о х й ІН ЯМР (400
З(4Н)-он ГТ МГц, ДМСО- по дв-а-тФкК): 5 8,64 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,58 (д, 95,2 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,11-7,19 (м, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 4,03 (т, 925,6 Гц, 2Н), 3,57 (т, 925,6 Гц, 2Н), 3,32-3,85 (м,
АН), 2,63 (с, ЗН)
Спосіб синтезу 2 4-(2-Аміно-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-4-іл)бензол-1,2-діол (Приклад 71) зо он но ут
М ВВг5(1,0 М в ДХМ) "
ЗВ 5у-кн ----ш--о-7'72
Зу--кв, ДХМ, кт, 16 ч, 37 96 | м "
МН Сх Н т
М є -й
До розчину 4-(3,4-диметоксифеніл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-2-аміну (300 мг, 0,96 ммоль) в ДХМ (20 мл) додають бор ВВгіз (ІМ в ДХМ, З мл, 0,29 ммоль) повільно при 0"С.
Реакційну суміш нагрівають до кт і потім перемішують протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакцию гасять Меон їі концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок збагачують розтиранням з ЕСЄО (20 мл). Збагачений залишок потім очищують преп.
ВЕРХ з отриманням 4-(2-аміно-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-4-іл)бензол-1,2-діолу.- у вигляді сірої твердої речовини. Вихід: 100 мг (3795); МС (ЕР) для СНМО5 т/2 282,99 МАНІ»;
РХ чистота 95,695; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йдв--а-ТФкК): б 8,60 (д, 9-64 Гц, 1Н), 7,77 (д, 9-12 Гц, 1Н), 7,56 (дд, У-1,6, 6,4 Гц, 1Н), 6,85-6,91 (м, 2Н), 6,78 (дд, У-2,0, 8,1 Гц, 1Н), 2,49 (с, ЗН).
Спосіб синтезу З
М-(4-(2,3-дигідробензо|Б5І(1,4|діоксин-б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2-іл)уацетамід (Приклад 72) о ге т о о о х лови зни У Ду цтовии анпдрид вх -- --- З : Л Я .-.ЙМ ж МН
Зу--кв, ЕСМ, ДХМ, кт, 24 ч, 20 96 | щі
МН -- -
Х М. М
М.М
До розчину 4-(2,3-дигідробензо|(Б5|П,4|діоксин-б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2- аміну (300 мг, 0,97 ммоль) в ДХМ (20 мл) додають триетиламін (197 мг, 1,95 ммоль) і оцтовий ангідрид (149 мг, 1,46 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при кт протягом 24 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють водою (25 мл) і екстрагують ДХМ (3х20 мл). Органічний шар промивають насиченим розчином солі (50 мл), сушать (Ма»5Ох), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок очищують хроматографією на колонці із застосуванням силікагелю (100-200 меш), елююючи 0-100905
ЕОдАс в гексані з отриманням М-(4-(2,3-дигідробензо(|БІ(1 4|діоксин-6б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)- 1Н-імідазол-2-іл)ацетаміду у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 70 мг (2095); МС (ІЕР-к) для
СНМО5 т/2 351,00 МАНІ"; РХ чистота 96,295; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,71 (шс, 1Н), 11,13 (шс, 1Н), 8,22-8,38 (м, 1Н), 7,27-7,37 (м, 1Н), 7,10-7,20 (м, 1Н), 6,77-6,98 (м, ЗН), 4,24-4,28 (м, 4Н), 2,42 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН).
Спосіб синтезу 4 4-(2,3-дигідробензої|б1І11,4|діоксин-6б-іл)-1-метил-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-2-амін (Приклад 73) гу г г г
Ї У. дв, 130, зоч ! ХУ н-у, и - Си 100 ос, вч - Ва
ЛИ шиши. и
М'-(4-(2,3-дигідробензої|БІ(1 4|діоксин-6-іл)-1-метил-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2-іл)-
М, М-диметилформімідамід і М'-(5-(2,3-дигідробензої|бІП1,4|діоксин-6-іл)-1-метил-4-(2- метилпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-2-іл)-М, М-диметилформімідамід
Розчин /4-(2,3-дигідробензо(|Б51І(/1,4|діоксин-б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2-аміну (700 мг, 0,22 ммоль) в ДМФ-ДМА (З мл) перемішують при 130"С протягом 30 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску з отриманням суміші
М'-(4-(2,3-дигідробензої|БІ(1 4|діоксин-6-іл)-1-метил-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2-іл)-М,
М-диметилформімідаміду і М'-(5-(2,3-дигідробензої|бІП1,4|діоксин-6-іл)-1-метил-4-(2- метилпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-2-іл)-М, М-диметилформімідаміду у вигляді коричневої твердої речовини. Вихід: 840 мг (неочищений). МС ПЕР) для СНМО5 т/2 253,17 МАНІ". Неочищений продукт застосовують на наступній стадії без подальшого очищення. 4-(2,3-дигідробензої|б1І11,4|діоксин-6б-іл)-1-метил-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-2-амін
Неочищену суміш М'-(4-(2,3-дигідробензо|б5ІП1,4|діоксин-б6-іл)-1-метил-5-(2-метилпіридин-4- іл)-1Н-імідазол-2-іл)-М, М-диметилформімідаміду і М'-(5-(2,3-дигідробензої|Б|/П1 4|діоксин-б6-іл)-1- метил-4-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2-іл)-М, М-диметилформімідаміду (68 мг, 0,18 ммоль) додають до концентрованого розчину гідрохлориду (2 мл) і перемішують при 1007С протягом 8 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску з отриманням суміші двох регіоізомерів. Оба регіоїзомера виділяють преп. ВЕРХ з отриманням 4- (2,3-дигідробензої|бІ11,4|діоксин-6б-іл)-1-метил-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-2-аміну у вигляді жовтої твердої речовини, вихід-5 мг; МС (ЕР) для СНМО5 Іп/2 323,06 МАНІ"; РХ чистота 9795; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4бв): 5 8,10 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,98 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,92 (д, У-4,9 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 6,78 (дд, У-1,6, 8,2 Гц, 1Н), 5,66 (шс, 2Н), 4,28- 4,31 (м, 4Н), 3,10(з, ЗН), 2,31 (с, ЗН).
Спосіб синтезу 5 4-(2,3-дигідробензої|б111,4|діоксин-6б-іл)-М-метил-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2-амін (Приклад 74) «5 4-(2,3-дигідробензої|5І/1,4|діоксин-6б-іл)-М, М-диметил-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н- імідазол-2-амін (Приклад 75) г
Мтщн бує 5 м Ж М х - 4-6 5 - я ь- Мн 8 з г» и» ач а с ! 2
Му и С 5 , о
Ге Ге о о мавн,, ЕЮН, тт ж м , щи
ВОос, оч | У І - з М | Ве й її ж чи 4-(2,3-дигідробензої|б1І11,4|діоксин-6б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-М-((п-толілтіо)метил)-1 Н- імідазол-2-амін 45 4-(2,3-дигідробензо|(Б5|П1,4|діоксин-б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-М, М-біс(п- толілтіо)метил-1Н-імідазол-2-амін
До розчину 4-(2,3-дигідробензо|(Б5|П,4|діоксин-б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2- аміну (600 мг, 1,94 ммоль), 4-метилбензолтіолу (484 мг, 3,89 ммоль) в ЕЮН (20 мл) додають формальдегід (3795 в НгО, 0,6 мл) при кт. Реакційну суміш перемішують при 90"С протягом 4 год. ТШХ показала завершення реакції. Розчинник концентрують при зниженому тиску. Залишок розбавляють НгО (20 мл) і екстрагують ЕТАс (3х20 мл). Органічні фази сушать (Маг5Ох), фільтрують і концентрують при зниженому тиску з отриманням -1:1 суміші двох сполук у вигляді коричневої воскоподібної твердої речовини, яку застосовують на наступній стадії без подальшого очищення. Вихід: 1,3 г (неочищена суміш). 4-(2,3-дигідробензої|б1І11,4|діоксин-6б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-М-((п-толілтіо)метил)-1 Н- імідазол-2-амін
МС (ЕР) для СНМОЗ ітп/72 445,03 МАНІ" (2095 по РХМС неочищеного продукту). 4-(2,3-дигідробензої|бІ11,4|діоксин-6б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-М, М-біс(п-толілтіо)метил)- 1Н-імідазол-2-амін
МС (ЕР) для СНМО5 т/2 581,04 |М.-НІ" (1895 по РХМС неочищеного продукту). 4-(2,3-дигідробензої|б1І11,4|діоксин-6б-іл)-М-метил-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2-амін 5 4-(2,3-дигідробензої|б1І11,4|діоксин-6б-іл)-М, М-диметил-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2-амін
До неочищеної суміші 4-(2,3-дигідробензо|б5|П1,4|діоксин-б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-М-((п- толілтіо)метил)-1Н-імідазол-2-аміну « 4-(2,3-дигідробензої|б1І/И1,4|діоксин-6б-іл)-5-(2-метилпіридин- 4-іл)-М, М-біс((п-толілтіо)метил)-1 Н-імідазол-2-аміну (1,2 г) в ЕЮН (50 мл) додають МавВна (770 мг, 20,3 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при 807С протягом 2 год. ТШХ показала завершення реакції. Розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок розбавляють льдом- водою (30 мл), перемішують протягом 15 хв. і екстрагують ЕТАс (3х30 мл). Органічні фази сушать (Маг25О4), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок очищують преп. ВЕРХ. 4-(2,3-дигідробензої|б111,4|діоксин-6б-іл)-М-метил-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2-амін
Жовта тверда речовина. Вихід: 35 мг (495). МС ЕР) для СНМО5 т/2 323,18 МАНІ"; РХ чистота 99,795 (Час. утрим.- 4,11 хв.); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4дв-а-ТФК): 5 8,60 (д, 9-6,5 Гц,
1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,58 (д, 9У-6,5 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9-1,4 Гц, 1Н), 6,90-7,01 (м, 2Н), 4,27 (шс, 4Н), 2,97 (с, ЗН), 2,61 (с, ЗН). 4-(2,3-дигідробензої|бІ11,4|діоксин-б-іл)-М, М-диметил-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2- амін
Жовта тверда речовина. Вихід: 70 мг (895). МС (ЕР) для СНМО5 т/2 337,22 МАНІ"; РХ чистота 93,795 (Час. утрим.- 4,22 хв.); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4дв-а-ТФК): 5 8,65 (д, 9-6,5 Гц, 1Н), 7,687 (с, 1Н), 7,60 (д, 95,7 Гц, 1Н), 7,05 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 6,89-7,01 (м, 2Н), 4,28 (шс, 4Н), 3,18 (с, ЄН), 2,62 (с, ЗН).
Наступну проміжну сполуку отримують по методиці отримання 4-(2,3- дигідробензо|БІ(1,4|діоксин-б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-М-((п-толілтіо)метил)-1 Н-імідазол-2- аміну і 4-(2,3-дигідробензо|БІ(1,4|діоксин-б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-М, М-біс((п- толілтіо)метил)-1Н-імідазол-2-аміну. я . Спектральні дані 1-(6-(5-(2- ги
Метилпіридин-4- Ж іл)-2-(Кп- ще толілтіо)метил) о с аміно)-1 Н- М » Неочишена МС (ЕР х) для імідазол-4-іл)-. | 1338134 Су суміш | ЯНМОВ т/ 2,3-дигідро-4Н- кв У І 486,12|ІМ-АНІ" бензо|бІП1,41 я оксазин-4- у й іл)етан-1-он 8 . о 1-(6-(2-(біс((п- че» толілтіо)метил) о аміно)-5-(2- З метилпіридин-4- М » МС (ІЕР х) для іл)-1Н-імідазол- | 5-х СНМО5 т/2 622,23 4-іл)-2,3-дигідро- п- МН » ІМАНЕ. 4Н-бензої|бІ(1,41 у З оксазин-4- М-и іл)етан-1-он
Наступні сполуки отримують із застосуванням методики отримання /-4-(2,3- дигідробензо|БІ(1,4|діоксин-б-іл)-М-метил-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-2-аміну 5 4-(2,3- дигідробензо|Б5І(1,4|діоксин-б-іл)-М, М-диметил-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2-аміну. . . Спектральні дані 1-(6-(5-(2- о
Метилпіридин-4- р іл)-2-((ие я толілтіо)метил) о аміно)-1 Н- імідазол-4-іл)-2,3- М МС (ІЕР-) для дигідро-4Н- тев ї У-й Несчищена / СНМОБ т/х 362,17 бензо|б1|11,41 щй У ОО м-ні; оксазин-4- сх іл)етан-1-он 7 ще 1-(6-(2-(біс((п-
Толілтіо)метил) я о чих а 05
М
У м аміно)-5-(2- метилпіридин-4- іл)-1Н-імідазол-4- МС (ІЕР х) для іл)-2,3-дигідро- СНМОЗ5 т/ 378,20 4Н-бензо|б1(11,41 ІМАНІ оксазин-4- іл)етан-1-он
Спосіб синтезу 6 4-(3,4-дигідро-2Н-бензої|Б|/1,4оксазин-6б-іл)-М-метил-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2- амін (Приклад 78) «5 4-(3,4-дигідро-2Н-бензо|б|І(/1,4оксазин-б-іл)-М, М-диметил-5-(2- метилпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-2-амін (Приклад 79)
ХМ і
І ак с с о
Ід Конц, НСІ М х - М Оу М : о | и - Ї и Ммеон, 100,4 ч п Ї вай т п Ї и
Нн
До розчину 1-(6-(2-(метиламіно)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-4-іл)-2,3-дигідро-4Н- бензо|б|1 Яоксазин-4-іл)етан-1-ону і 1-(6-(2-(диметиламіно)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н- імідазол-4-іл)-2,3-дигідро-4Н-бензої|б1/1,4оксазин-4-іл)етан-1-ону (500 мг, 1,34 ммоль) в Меон (15 мл) додають конц. НОСІ (5,0 мл) при кт. Реакційну суміш перемішують при 1007С протягом 4 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш охолоджують до кт, нейтралізують насиченим водн. розчином МанНсо»з і екстрагують 10905 МеОнН в ДХМ (3х10 мл). Органічні шари промивають насиченим розчином солі (20 мл), сушать (Маг504), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок очищують хроматографією на колонці із застосуванням силікагелю (100-200 меш), елююючи 0-1095 МеОН в ДХМ з наступним розтиранням з ЕСО і сушінням у вакуумі з отриманням 4-(3,4-дигідро-2Н-бензої|Б5|(/1,4|оксазин-б-іл)-М-метил-5-(2- метилпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-2-аміну «5 4-(3,4-дигідро-2Н-бензо|БІ(1,4оксазин-б-іл)-М, М- диметил-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2-аміну. 4-(3,4-дигідро-2Н-бензої|Б|/1,4оксазин-6б-іл)-М-метил-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2- амін
Жовта тверда речовина. Вихід: 40 мг (1595). МС (ЕР) для СНМО5 т/2 322,06 МАНІ"; РХ чистота 92,895 (Час. утрим.- 3,81 хв.); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,44 (шс, 1Н), 8,20 (д, удЕБ5,З Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,14 (д, 925,2 Гц, 1Н), 6,59-6,72 (м, 2Н), 6,51 (д, 9-81 Гц, 1Н), 5,97 (шс, 1Н), 5,86 (шс, 1Н), 4,14 (шс, 2Н), 3,26 (шс, 2Н), 2,80 (д, 9У-4,9 Гц, ЗН), 2,37 (с, ЗН). 4-(3,4-дигідро-2Н-бензої|Б|/1,4оксазин-6-іл)-М, М-диметил-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н- імідазол-2-амін
Жовта тверда речовина. Вихід: ЗО мг (1790). МС (ЕР) для СНМО5 т/72 336,06 МАНІ"; РХ
Зо чистота 96,295 (Час. утрим.- 4,14 хв.); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дйв): б 11,19 (шс, 1Н), 8,18 (д, 9-51 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,14 (д, 955,0 Гц, 1Н), 6,59-6,74 (м, 2Н), 6,50 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 5,85 (шс, 1Н), 4,14 (шс, 2Н), 3,26 (шс, 2Н), 2,93 (с, 6Н), 2,37 (с, ЗН).
Спосіб синтезу 7 4-(2,3-дигідробензої|б1І11,4|діоксин-6б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)тіазол-2-амін (Приклад 80)
о В 5 - о с З соту ко І о и, " 7 4
Регіоїзомер, визначених хроматографією на колонці ни Мн, г п о ї я 1-(2,3-дигідробензої|бІ11,4|діоксин-6б-іл)-2-(4-метилпіридин-2-іл)етан-1-он
До розчину 2,4-диметилпіридину (1,7 г, 15,85 ммоль) в ТГФ (10 мл) повільно додають
Манмо5 (1М в ТІФ, 36 мл, 36,2 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при кт протягом 1 год. і туди повільно додають етил 2,3-дигідробензої|б51І(/1,4|діоксин-б-карбоксилат (З г, 14,41 ммоль) при кт. Реакційну суміш далі перемішують при кт протягом 2 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш виливають в водн. МНАСІ (50 мл) і екстрагують ЕЮАс (3х50 мл). Органічні фази сушать (Маг250»4), фільтрують і концентрують при зниженому тиску.
РХМС неочищеного продукту показала утворення двох регіоїзомерів у вигляді меншого і більшого в співвідношенні 1:4. Неочищений залишок очищують хроматографією на колонці із застосуванням силікагелю (100-200 меш), елююючи 0-5095 Ес в гексані для виділення обох регіоізомерів. 1-(2,3-дигідробензої|бІ11,4|діоксин-6б-іл)-2-(2-метилпіридин-4-іл)етан-1-он
Жовта тверда речовина. 400 мг (1895); МС (ЕР) для СНМО5 Іп/2 270,20 |МІ"; РХ чистота 81,6965; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,34 (д, 9-5,0 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 9У-2,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,52 (д, 922,0 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,05 (д, 9У-4,9 Гц, 1Н), 6,99 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,27-4,35 (м, 6Н), 2,42 (с,
ЗН). Точна структура далі встановлюється пОе експериментом. 1-(2,3-дигідробензої|бІ11,4|діоксин-6б-іл)-2-(4-метилпіридин-2-іл)етан-1-он
Жовта тверда речовина. Вихід: 1,4 г (63905). МС (ЕР к) для СНМО5 Іт/2 270,20 |МІ" 2-Бром-1-(2,3-дигідробензої|Б|/1,4|діоксин-6б-іл)-2-(2-метилпіридин-4-іл)етан-1-он
До розчину 1-(2,3-дигідробензої|б1І/1,4|діоксин-6-іл)-2-(2-метилпіридин-4-іл)етан-1-ону (400 мг, 51,5 ммоль) в ДМФ (20 мл) додають МВ5 (278 мг, 1,56 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при кт протягом 40 хв. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють водою (20 мл) і екстрагують ДХМ (3х20 мл). Об'єднані органічні шари сушать (Маг5054), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок розтирають з діетиловим ефіром з отриманням / 2-бром-1-(2,3-дигідробензо|б|И1,4|діоксин-б-іл)-2-(2- метилпіридин-4-іл)етан-1-ону у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 605 мг (9595); (МС (ІЕР х) для СНМО5 т/ 347,98 МАНІ. 4-(2,3-дигідробензої|б1І/1,4|діоксин-6б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)тіазол-2-амін
До розчину 2-бром-1-(2,3-дигідробензо(|Б5І(1,4|діоксин-б-іл)-2-(2-метилпіридин-4-іл)етан-1-ону (500 мг, 1,44 ммоль) в ДМФ (20 мл) додають тіосечовину (131 мг, 1,72 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при 60"С протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють водою (20 мл) і екстрагують ДХМ (3х20 мл). Органічний шар промивають насиченим розчином солі (50 мл), сушать (Маг50»4), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок очищують хроматографією на колонці із застосуванням силікагелю (100-200 меш), елююючи 0-5095 ЕЮАс в гексані з отриманням 4-(2,3-дигідробензої|б|ІИ1,4|діоксин- б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)тіазол-2-аміну у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 16 мг (3,595); СНМО5 т/2 325,93 МАНІ"; РХ чистота 89,895; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,24 (д, 95,2 Гц, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 6,688 (шс, 2Н), 6,76-6,84 (м, 2Н), 4,22-4,24 (м, 4Н), 2,37 (с,
ЗН). Точну структуру підтверждують пОе експериментом.
Спосіб синтезу 8 4-(2,3-дигідробензої|б1І11,4|діоксин-6б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1,3-дигідро-2Н-імідазол-2-тіон (Приклад 81)
г ' що С й мамо, дасон, но с с І Ра/С, Меон г Ж | КеСМ, СОН М
Ї Ї т ОСдокт,4 ч он Но кт, вч чн, 130 С, 18 ч. 2 96 | рах
Геї НС й й (Е)-3-(диметиламіно)-1-(4-(4-фторфенокси)феніл)-2-(піридин-3-іл)проп-2-ен-1-он
До розчину 1-(2,3-дигідробензої|Б5|(1,4|діоксин-б-іл)-2-(2-метилпіридин-4-іл)етан-1-ону (2 г, 74 5 ммоль) в льодяній оцтовій кислоті (15 мл) додають розчин Мамо»? (1,6 г, 22,2 ммоль) в НгО (15 мл) по краплях при 0"С. Реакційну суміш перемішують при кт протягом 4 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють водою (25 мл), екстрагують ЕТОАс (3х25 мл).
Органічні фази сушать (Маг50»), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок очищують хроматографією на колонці із застосуванням силікагелю (100-200 меш), елююючи гексаном до 4095 ЕІЮАс в гексані з отриманням (Е)-1-(2,3-дигідробензо|Б|/П1 4|діоксин- б-іл)-2-«гідроксиимино)-2-(2-метилпіридин-4-іл)етан-1-ону у вигляді жовтої твердої речовини.
Вихід: 560 мг (6095 по РХМС). МС (ІЕР) для СНМО5 т/2 299,05 МАНІ". Сполука застосовують на следующей стадии без очистки. 2-Аміно-1-(2,3-дигідробензої|Б|І(1 4|діоксин-б-іл)-2-(2-метилпіридин-4-іл)етан-1-он.НСЇІ
До розчину (Е)-1-(2,3-дигідробензо|Б|/П1,4|діоксин-б-іл)-2-«гідроксиимино)-2-(2-метилпіридин- 4-іл)етан-1-он (225 мг, 0,76 ммоль) в ІПС (100 мл) додають 6М НСІ в ІПС (З мл) Ра/С (200 мг) при кт. Реакційну суміш перемішують при кт під тиском Н2 балона протягом 18 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш фільтрують через шар целіту. Шар целіту потім промивають ІПС (25 мл) і концентрують при зниженому тиску з отриманням 2-аміно-1-(2,3- дигідробензо|БІ(1,4|діоксин-б-іл)-2-(2-метилпіридин-4-іл)етан-1-ону.НСІ у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 300 мг (неочищений). МС ТЕР) для СНМО5 т/2 285,0 МАНІ». 4-(2,3-дигідробензої|б1І11,4|діоксин-6б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1,3-дигідро-2Н-імідазолі-2- тіон
До розчину 2-аміно-1-(2,3-дигідробензо(|Б5І(1,4|діоксин-б-іл)-2-(2-метилпіридин-4-іл)етан-1-ону
НОСІ (300 мг, 1,06 ммоль) в льодяній оцтовій кислоті (5 мл) додають тіоціанат калію (308 мг, 3,16 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при 1307"С протягом 18 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють водою (25 мл) і екстрагують ЕТАС (3х25 мл). Органічні фази сушать (Маг25О:), фільтрують і концентрують при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищують преп. ВЕРХ з отриманням 4-(2,3-дигідробензої|Б5|П1,4|діоксин-6б- іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1,3-дигідро-2Н-імідазол-2-тіону у вигляді білуватої твердої речовини.
Вихід: 8 мг (295), "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): б 12,56 (шс, 2Н), 8,33 (д, 9-5,2 Гц, 1Н) ,7,26 (с, 1Н), 7,06 (д, 9У-4,4 Гц, 1Н), 6,80-6,92 (м, ЗН), 4,27 (шс, 4Н), 2,39 (с, ЗН); МС (ЕР) для СНМО5 т/2 325,93 МАНІ"
Спосіб синтезу 9 4-(2,3-дигідробензої|б1І11,4|діоксин-6б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1,3-дигідро-2Н-імідазол-2-он (Приклад 82)
Фо
М о ге с о хх КОСМ, АСОН М - 0 Ф ФР | Уд-о 130 оС, 17 ч, 49 95 М
Мн, хх Н о «Неї ХМ р
До розчину 2-аміно-1-(2,3-дигідробензо|бІИ1,4|діоксин-6б-іл)-2-(2-метилпіридин-4-іл)етан-1- ону.НСІ (600 мг, 3795 по РХМС, 2,11 ммоль) в льодяній оцтовій кислоті (5 мл) додають ціанат калію (514 мг, 6,33 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при 130"7С протягом 17 год.
ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють водою (25 мл) і екстрагують
ЕФАС (3х25 мл). Органічні фази сушать (Маг2505), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок очищують хроматографією на колонці із застосуванням силікагелю (100-200 меш), елююючи 0-595 МеОН в ДХМ з отриманням 4-(2,3-дигідробензої|бІ/1,4|діоксин-6- іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1,3-дигідро-2Н-імідазол-2-ону у вигляді жовтої твердої речовини.
Вихід: 120 мг (4995). МС ПЕРУ для СНМОЗ т/2 309,96 М-А11"; РХ чистота 98,995; "Н ЯМР (400
МГц, ДМСоО -ав ): 6 10,56 (шс, 2Н), 8,26 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,01 (д, 9-5,0 Гц, 1Н), 6,79- 7,01 (м, ЗН), 4,26 (с, 4Н), 2,36 (с, ЗН).
Спосіб синтезу 10 4-(2-Хлор-4-(2,3-дигідробензої|51(/1,4|діоксин-б-іл)-1 Н-імідазол-5-іл)-2-метилпіридин. (Приклад 83) ге ге о о
М РОСІ,, АсОН М х -шшля-т Я яєляял и т -ж | 5у-о
ОН
У- 130 С, 18 ч, 66 96 с
М шо Н и ШЕ А
М Мі М
Розчин 4-(2,3-дигідробензо|БІ(1 4|діоксин-б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2-олу (300 мг, 0,970 ммоль) в РОСІз (5,0 мл) перемішують при 130"7С протягом 18 год. ТШХ показала завершення реакції. Розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок підлуговують до рН 8 із застосуванням насиченого водн. розчина МаНсСоО»з (20 мл) і екстрагують ЕЮАС (3х20 мл).
Органічні шари промивають насиченим розчином солі (50 мл), сушать (Маг250О54), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок очищують хроматографією на колонці із застосуванням силікагелю (100-200 меш), елююючи 0-1095 МеОН в ДХМ з отриманням 4-(2-хлор-4-(2,3-дигідробензо|(Б5|П1,4|діоксин-б-іл)-1 Н-імідазол-5-іл)-2-метилпіридину у вигляді білуватої твердої речовини. Вихід: 210 мг (6695). МС (ЕР) для СНМО5 т/2 328,13
ІМАНЕ; РХ чистота 99,295 (Час. утрим.- 4,77 хв.); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв при 353,2 К): б 12,98 (шс, 1Н), 8,30 (шс, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,15 (д, 9-5,1 Гц, 1Н), 6,83-6,98 (м, ЗН), 4,28 (с, 4Н), 2,41 (с, ЗН).
Спосіб синтезу 11 4-(4-(2,3-дигідробензої|б111,4|діоксин-6-іл)-2-метил-1 Н-імідазол-5-іл)-2-метилпіридин (Приклад84) 4 о. Ве -/ шк р ву тв зи БВ тях 7 ФТБА(,0Мв ТГФ) У я С с нн -- . -- --.|І д---- жов дх во Ра(ррну сі Мих ТГФ, ОС, 15 мин, 40 96 М ий Рогррнде ТА С "- г мансо,, Моз5о, З | о сн.Існо М пете( з ек, і - о Її» 2-Метил-4-(триметилсиліл)етиніл)піридин
До розчину 4-бром-2-метилпіридину (5 г, 29,2 ммоль) в триметиламіні (41 мл, 29,2 ммоль)
додають ТМС-ацетилен (6,2 мл, 43,8 ммоль) і Ра(РРиНз)Сі» в атмосфері М2 при кт. Реакційну суміш перемішують при кт протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш пропускають через шар целіту, який промивають Е(дАс (150 мл). Фільтрат промивають льодом- холодною водою (2х200 мл). Органічний шар промивають насиченим розчином солі (100 мл), сушать (Маг5О4), фільтрують і концентрують при зниженому тиску з отриманням 2-метил-4- (триметилсиліл)етиніл)піридину у вигляді чорної рідини. Вихід: 6,01 г (неочищений); МС (ЕР) для СНМОБ5 т/2 190,11 МАНІ". Неочищений продукт застосовують на наступній стадії без подальшого очищення. 4-Етиніл-2-метилпіридин
До розчину неочищеного 2-метил-4-(триметилсиліл)етиніл)піридину (6,0 г, 31,7 ммоль) в
ТГФ (50 мл) повільно додають ФТБА (1М в ТІФ, 35 мл, 34,4 ммоль) при 0"С. Реакційну суміш перемішують при 0"С протягом 15 хв. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш гасять насиченим розчином солі (50 мл) і екстрагують Е(ОАс (3х50 мл). Органічний шар сушать (Маг504), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок очищують хроматографією на колонці із застосуванням силікагелю (100-200 меш), елююючи 1095 ЕАс в гексані. Розчинник видаляють при 35"С при зниженому тиску з отриманням 4-етиніл-2- метилпіридину у вигляді жовтої напівтвердої речовини. Вихід: 1,51 г (40950); МС (ІЕР-) для
СНМО5 т/2 117,98 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 8,45 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,24 (д, 955,0 Гц, 1Н), 4,55 (с, 1Н), 2,46 (с, ЗН). 4-(2,3-дигідробензо|(Б5|П1,4|діоксин-б-іл)етиніл)-З-метилпіридин
До розчину 4-етиніл-2-метилпіридину (1 г, 8,5 ммоль) в ДМФ додають б6-бром-2,3- дигідробензої|БІ(1,4|Ідіоксин (1,82 г, 8,5 ммоль) і триетиламін (7,2 мл, 51,2 ммоль) при кт.
Реакційну суміш продувають газом Маг протягом 10 хв. і туди додають Ра(РРз)4«. Реакційну суміш знову продувають газом М2 протягом 5 хв. Реакційну посудину герметично закривають і перемішують при 807"С протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють льодом-холодною водою (50 мл) і екстрагують ЕЮАс (3х25 мл). Органічний шар сушать (Маг25О4), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок очищують хроматографією на колонці із застосуванням силікагелю (100-200 меш), елююючи 2295 БЕЮАс ов огексані з о отриманням /4-(2,3-дигідробензо|Б|/П1 4|діоксин-б-іл)етиніл)-3- метилпіридину у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 880 мг (4195); МС (ЕР) для СНМО5 т/2 252,09 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,45 (д, 9У-4,9 Гц, 1Н), 7,23-7,53 (м, 2Н), 7,05- 7,10 (м, 2Н), 6,92 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,28 (шс, 4Н), 2,47 (с, ЗН). 1-(2,3-дигідробензої|б1І11,4|діоксин-6б-іл)-2-(З-метилпіридин-4-іл)етан-1 2-діон
До розчину 4-((2,3-дигідробензо|б1/1,4|діоксин-б-іл)етиніл)-3-метилпіридину (870 мг, 3,5 ммоль) в суміші ацетону і води (1:11, 20 мл) додають Мансоз (174 мг, 2,07 ммоль) і МазО4.7НгО (1,34 г, 5,19 ммоль) при кт. Реакційну суміш охолоджують до 0"7С і порціями додають КМпох.
Реакційну суміш перемішують при 0"С протягом З год. ТШХ показала завершення реакції.
Реакційну суміш гасять водним насиченим розчином бісульфіту натрію (25 мл) і екстрагують
ЕЮОАс (3х25 мл). Органічний шар сушать (Маг50О4), фільтрують і концентрують при зниженому тиску з отриманням 1-(2,3-дигідробензо(|Б5І(1,4|діоксин-б-іл)-2-(З-метилпіридин-4-іл)етан-1,2-діону у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 610 мг (6295); МС (ЕР) для СНМО5 т/72 284,14
ІМАНГ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,72-8,79 (м, 1Н), 7,54-7,69 (м, 2Н), 7,48 (с, 2Н), 7,07 (д, 328,8 Гц, 1Н), 4,38 (шс, 2Н), 4,27 (шс, 2Н), 2,57 (с, ЗН). 4-(4-(2,3-дигідробензої|б111,4|діоксин-6-іл)-2-метил-1 Н-імідазол-5-іл)-2-метилпіридин
До розчину 1-(2,3-дигідробензої|бІ(/1,4|діоксин-6б-іл)-2-(З-метилпіридин-4-іл)етан-1 2-діону (300 мг, 1,06 ммоль) в оцтовій кислоті (5 мл) додають ацетат амонію (816 мг, 10,бммоль) і ацетальдегід (55 мг, 1,27 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при 120"С протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш охолоджують до кт, розбавляють льодом-холодною водою (25 мл), нейтралізують до рН 5-6 водним розчином аміаку і екстрагують ЕЮДАс (2х25 мл). Органічний шар сушать (Маг5054), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок очищують преп. ВЕРХ з отриманням 4-(4-(2,3- дигідробензо|БІ(1,4|діоксин-б-іл)-2-метил-1Н-імідазол-5-іл)-2-метилпіридину у вигляді білуватої твердої речовини. Вихід: 30 мг (995); МС (ІЕРж-) для СНМО5 т/2 308,02 МАНІ"; РХ чистота 99,8965; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ава-ТФЮ): б 8,77 (д, 9-64 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,72 (дд, 9-1,5, 6,4 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 6,96-7,04 (м, 2Н), 4,28-4,34 (м, 4Н), 2,68 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН).
Наступну проміжну сполуку отримують по методиці отримання 4-(2,3- дигідробензо|БІ(1,4|діоксин-б-іл)етиніл)-З3-метилпіридина.
я . Спектральні дані
МС (ЕР) для СНМО5 1-(6-((2- т/2 293,11 ІМАНІ; "НН . хх ЯМР (400 МГц, ДМСО-
Метилпіридин-4- М , г . . | о ав): 8,46 (д, 9-51 Гц іл)етиніл)-2,3- -д ж - хо о 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,39 (с, дигідро-4Н- 135 вх М БУ бензо|б|/1,4) 1Н), 7,26-7,31 (м, 2Н), х 6,94 (д, 9-83 Гц 1Н), оксазин-4-іл)етан- о 430-438 (М, 2Н), 3,85- 1-он 3,90 (м, 2Н), 2,90 (с,
ЗН), 2,72 (с, ЗН)
Наступну проміжну сполуку отримують по методиці отримання 1-(2,3- дигідробензо|БІ(1,4|діоксин-б-іл)-2-(З-метилпіридин-4-іл)етане-1 2-діону. . . Спектральні дані о 1-(4-Ацетил-3,4- 5 о дигідро-2Н- М о . М5(ІЕР х) для бензо|рІП «оксазин 136 Неочищений | СНМОЗ5 тп/2 б-іл)-2-(2- 325,12 (МАНІ метилпіридин-4- о | в: ' іл)етан-1,2-діон дк
М
Спосіб синтезу 12 5-(2,3-дигідробензої|51(1,4|діоксин-б-іл)-М-метил-4-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2- карбоксамід (Приклад 85) о о ч і г ( г с о во зввтотіол о Метиламин (33 95 н о
М в меон) М с З е. в толуоле.
С о Мебно кт 16. ч, | У-4 оливи ла, те, т, | уж 7 й: н ТЕ 7 ї я ї и
Етил 4-(2,3-дигідробензої|БІ/1,4|діоксин-6б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2- карбоксилат
До розчину 1-(2,3-дигідробензої|бІ/1,4|діоксин-6б-іл)-2-(З-метилпіридин-4-іл)етан-1 2-діону (500 мг, 1,76 ммоль) в ТГФ (5 мл) додають МНАОАс (1,36 г, 17,6 ммоль), МеонН (2 мл) і етил 2- оксоацетат (5095 в толуолі, 0,54 мл, 2,64 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при кт протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють ЕЮАс (25 мл) і промивають насиченим водним розчином МанНСОз (25 мл). Органічний шар сушать (Маг5О4), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. РХМС неочищеного продукту показала «1295 перетворення на бажану сполуку. Неочищений залишок очищують преп. ВЕРХ з отриманням етил 4-(2,3-дигідробензо|(Б5|П1,4|діоксин-б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2- карбоксилату у вигляді білуватої твердої речовини. МС (ЕР) для СНМО5 п/2 366,04 |М.-НІ";
РХ чистота 99,795; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ава-тФкК): 6 8,53 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,69 (д, 95,4 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,95 (с, 2Н), 4,34 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 4,27 (шс, 4Н), 2,64 (с, ЗН), 1,32 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН). 5-(2,3-дигідробензої|51(1,4|діоксин-б-іл)-М-метил-4-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2- карбоксамід
До розчину етил 4-(2,3-дигідробензої|бІ(/1,4|діоксин-6б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол- 2-карбоксилату (180 мг, 6095 по РХМС, 0,49 ммоль) в толуолі (3 мл) додають метиламін (3395 в
Меон, 0,1 мл, 0,98 ммоль) і триметилалюміній (2М в толуолі, 0,74 мл, 1,47 ммоль) при кт.
Реакційну суміш перемішують при 1207С протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції.
Реакційну суміш охолоджують до кт і випарюють при зниженому тиску. Неочищений залишок очищують хроматографією на колонці із застосуванням силікагелю (100-200 меш), елююючи 3-
МеоОН в ДХМ з отриманням жовтої твердої речовини. Жовту тверду речовину далі 5 розтирають з ЕБО (5 мл) з отриманням 5-(2,3-дигідробензо|Б|/1,4|діоксин-6б-іл)-М-метил-4-(2- метилпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-2-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 45 мг (4395); МС (ЕР кю) для СНМО5 Ітп/2 351,00 ІМ.-НІ"; РХ чистота 99,795; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, -а-тФкК): 6 8,57 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,72 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 6,92-7,09 (м, ЗН), 4,28 (шс,
АН), 2,82 (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН).
Наступну проміжну сполуку отримують по методиці отримання етил 4-(2,3- дигідробензо|БІ(1,4|діоксин-б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-2-карбоксилату. я . Спектральні дані г о трет-Бутил ((4-(2,3- дигідробензо|б) м МС (ІЕР х) для
П,4Ідіоксин-6-іл)-5- Х -| СНМО5 (2-метилпіридин-4- 137 | У во Неочищений т/2423,38 іл)-1Н-імідазол-2- де ин (МАНІ іл)метил)карбамат 3
М-
ХК
М трет-Бутил ((4-(4- ще ацетил-3,4-дигідро- о 2Н-бензої|Б1(1,41 МС (ІЕР-) для оксазин-6-іл)-5-(2- 138 КК Неочищений | СНМО5 т/2 метилпіридин-4-іл)- | У во 462,34 ІМ-НІ" 1Н-імідазол-2- п МН іл)уметил)карбамат ) )кар М р
Спосіб синтезу 13 4-(2,3-дигідробензої|б1І11,4|діоксин-6б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2-карбоксилат (Приклад 86)
Фі ФІ о ( о о 1оМм маон М он
М
У- меон | У- е , КИп. зов.хол
МН О 44,13 п-- МН о 7 у н- й -ї
До розчину етил 4-(2,3-дигідробензої|бІ(/1,4|діоксин-6б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол- 2-карбоксилату (160 мг, 0,43 ммоль) в МеонН (10 мл) додають 1М Маон (1,3 мл, 1,31 ммоль) при кт. Реакційну суміш перемішують при 807"С протягом 4 год. ТШХ показала завершення реакції.
Реакційну суміш охолоджують до кт і випарюють при зниженому тиску. Неочищений залишок збагачують розтиранням ЕБСО (5 мл). Продукт потім очищують очищенням преп. ВЕРХ з отриманням 4-(2,3-дигідробензо|Б5ІП1,4|діоксин-б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2- карбоксилату у вигляді білуватої твердої речовини. Вихід: 20 мг (1395); МС (ЕР для СНМО5 т/2 337,99 МАНІ; РХ чистота 96,695; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,27 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,14 (д, У-4,7 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,83-6,89 (м, 2Н), 4,26 (с, 4Н), 2,40 (с, ЗН).
Спосіб синтезу 14 (4-(2,3-дигідробензоїбІИ1,4|діоксин-6б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2-іл)уметанамін (Приклад 87)
Фі фі о о
М Конц. НОСІ, меон М вх 809С, 2ч, 10 96 | У- -- МН - МН Мн;
А хи МАМ
До розчину трет-бутил ((4-(2,3-дигідробензо|Б|/1 4|діоксин-6б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н- імідазол-2-іл)уметил)карбамату (370 мг, 0,87 ммоль) в МеонН (5,0 мл) додають конц. НСІ (2,0 мл) при кт. Отриману суміш перемішують при 907С протягом 2 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок нейтралізують водн. насиченим розчином МанНсСоОз (20 мл) і екстрагують ЕЮАс (3х20 мл). Органічні фази сушать (Маг504), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок очищують
СотбріПаві із застосуванням 12 г колонки з двоокисом кремнію, елююючи 0-1295 МеОН в ДХМ з наступним розтиранням отриманої твердої речовини з ЕСО (5 мл) і сушінням при зниженому тиску з отриманням /-4-(4-(2,3-дигідробензо|б1/И1,4|діоксин-6б-іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н- імідазол-2-іл)уметанаміну у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: ЗО мг (1095); МС (ЕР) для
СНМО5 т/2 323,21 МАНІ"; РХ чистота 95,295 (Час. утрим.- 3,83 хв.); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв-а-тФк): 5 8,58 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,75 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 6,93-7,09 (м, ЗН), 4,30 (шс,
АН), 4,16 (с, 2Н), 2,63 (с, ЗН).
Наступну сполуку отримують по методиці отримання (4-(2,3-дигідробензої|Б|/1,4|діоксин-6- іл)-5-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-2-іл)метанаміну. я . Спектральні дані
Структура 1ІН'ЯМР 8 РХМС
Гн МС (ЕР) для СНМО5 т/2 322,20 МАНІ; РХ : о чистота 97,09 (Час. му ай утрим.- 4,81 хв.); "Н ЯМР х М (400 МГц, ДМСО-ав--020): оксазин-б-іл)-5-(2- ї метилпіридин-4-іл)- 88 | у-кв, Зоо | 98,41 (д, 9-63 Гц, г. 1Н),7,94 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н-імідазол-2- МН . . . - 3-61 Гу, 1Н), 6,79 (д, іл)уметанамін . (метилтіо) піримідин | 28,0 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), м-. 6,61 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,16 (шс, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 3,29 сн, (шс, 2Н), 2,59 (с, ЗН)
Спосіб синтезу 15 6-(2-Аміно-4-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-5-іл)-4-(2-аміноетил)-2Н-бензо|б5|П1,4оксазин-
З(4Н)-он (Приклад 89)
о о
Ж М 4.0 М діоксан / НСІ р М : о М о М Ї у-мм, | У--нк,
ТГФ, кт, 16бч МН
Ж " и т
МН вт у й і М й
До розчину трет-бутил (2-(6-(2-аміно-4-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-5-іл)-3-оксо-2,3- дигідро-4Н-бензо|б|П1,4|оксазин-4-іл)етил)укарбамату (200 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) додають розчин НСІ (1,0 мл, 4,0М в діоксані) при кт. Отриману суміш перемішують при кт протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і розтирають з ЕБО з отриманням 6-(2-аміно-4-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н- імідазол-5-іл)-4-(2-аміноетил)-2Н-бензої|Б|/1,4оксазин-3(4Н)-ону у вигляді оранжевої твердої речовини. Вихід (150 мг, 8995 по РХМС і "Н ЯМР). МС (ІЕРЮ для СНМО5 т/2 365,24 МАНІ"; РХ чистота 98,195 (Час. утрим.- 4,47 хв.); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв.а-ТФК): б 8,64 (д, 9-64 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,60 (д, 9-5,4 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,11-7,20 (м, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 4,15 (шс, 2Н), 3,02 (шс, 2Н), 2,63 (с, ЗН),
Спосіб синтезу 16 2-(6-(2-Аміно-4-(2-метилпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-5-іл)-2,3-дигідро-4АН-бензо|бІ1И1,оксазин-4- іл)етан-1-ол (Приклад 90) о о
Ж М вна. ДМС с М . М ог | у-ї --- - 1. 4 - - - -- яю | --к й ТГФ, 809, 16ч, 12 95 МН
М
Ж - он Х но М ю КК
До розчину 6-(2-аміно-4-(2-метилпіридин-4-іл)-1Н-імідазол-5-іл)-4-(2-гідроксіетил)-2Н- бензо|б|И1 Яоксазин-3З(4Н)-ону (247 мг, 0,676 ммоль) в сухому ТГФ (5,0 мл) додають ВНз. ДМС (0,3 мл, 3,38 ммоль) при кт. Отриману суміш перемішують при 807"С протягом 16 год. ТШХ показала завершення реакції. Реакційну суміш охолоджують до кт і гасять повільно МеОнН (1,0 мл). Отриману суміш випарюють при зниженому тиску, розтирають з ЕСО, сушать і далі очищують препаративною ВЕРХ з отриманням 2-(6-(2-аміно-4-(2-метилпіридин-4-іл)-1 Н- імідазол-5-іл)-2,3-дигідро-4Н-бензої|б1/1,оксазин-4-іл)етан-ї-олу у вигляді жовтої твердої речовини. 28 мг (1295). МС (ЕР) для СНМО5 т/г 352,22 МАНІ"; РХ чистота 97,790 (Час. утрим.- 3,67 хв.); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав.а-ТФК): б 8,62 (д, 9-6,5 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,62 (д, 9-64
Гц, 1Н), 6,78-6,83 (м, 2Н), 6,62 (дд, 9У-1,5, 8,0 Гц, 1Н), 4,16-4,21 (м, 2Н), 3,48-3,55 (м, 2Н), 3,41- 3,46 (м, 2Н), 3,27-3,32 (м, 2Н), 2,61 (с, ЗН).
Наступні сполуки отримують із застосуванням методики отримання 2-(6-(2-аміно-4-(2- метилпіридин-4-іл)-1 Н-імідазол-5-іл)-2,3-дигідро-4Н-бензої|Б5І(1,4|оксазин-4-іл)етан-1-олу
Очищено преп.ВЕРХ дл ин, МС (ЕР) для СНМО5 т/ я 351,21 |МАНІ; РХ чистота о о о . 4-(4-(2-Аміноетил)- Н'ЯМР (00 Мгц ДМСО. 7 бенеоя м ава-тФК ): б 8,62 (д, 4-6,5 оксазин-б-іл).-5-(2- 91 | З-нв, 896 Гц, ТН), 7,80 (с, 1Н), 7,61 (д, й ї МН 5-6,4 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), метилпіридин-4-іл)- Же 6,84 (д, 9-81 ГЦ, 1), 6,72 1Н-імідазол-2-амін 3 р (дд де 4 81 ги 18) '
М ,; 4, 8,1 Гц, 1Н), 4,28 (шс, 2Н), 3,43-3,51 (м, 2Н), 3,39 (шс, 2Н), 2,97-3,02 (м, 2Н), 2,62 (с, ЗН)
Очищено преп. ВЕРХ у МС (ЕР) для СНМО5 т/ 362,25 |МАНІ; РХ чистота 4-(4- о 94,195 (Час. утрим.- 5,56 хв.); (Циклопропілметил)- ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6б): 3,4-дигідро-2Н- М б 11.15 (шс, 1Н), 8,27 (д, бензої|БІ(1,4) 92 | Зу-пн, 11956 | 0-5,8 Гц, 1Н), 7,15-7,69 (м, оксазин-б-іл)-5-(2- МН 2Н), 6,58-6,88 (м, ЗН), 5,47 метилпіридин-4-іл)- я (шс, 2Н), 4,22 (шс, 2Н), 3,40 1Н-імідазол-2-амін й жд (шс, 2Н), 3,06 (д, 9У-6,0 Гу, 2Н), 2,46 (с, ЗН), 0,94 (шс, 1Н), 0,40-0,52 (м, 2Н), 0,14- 0,22 (м, 2Н)
Очищено преп. ВЕРХ
ХХ МС (ЕР) для СНМО5 т/ гот 350,23 |МеНІЕ; РХ чистота о, - 4-(д-Ізопропіл-3,4- о НЯМР (00 Мгц ДМСО. дені 4) х двліа-тФк у: 5 8,53 (д, 9-64 я 93 896 Гц, ТН), 7,58 (с, 1Н), 7,34 (д, оксазин-б-іл)-5-(2- | у-пн, 9-5,8 Гц, 1Н), 6,84 (с, 1Н) метилпіридин-Я іл). мн 6,78 (д, / «813 Гц, 1Н), 6,62 1Н-імідазол-2-амін Ше: (дд З 1 А 81 гц, 1), 419
Й р (шс, 2Н), 3,90-4,01 (м, 1), 3,22 (шс, 2Н), 2,61 (с, ЗН), 1,05 (д, 9-6,5 Гц, 6Н)
Очищено преп. ВЕРХ
СУ МС (ЕР) для СНМО5 т/ гот 376,27 |МаНІ; РХ чистота о, - а (а-Циклопентил» о ЯМР оо Мгц, ДМСО- 7 бенеоя двіа-тФю: 5 8,55 (д, 9-6,3 ний 94 М 1096 Гц, ТН), 7,58 (с, 1Н), 7,34 (д, оксазин-б-іл)-5-(2- | ут, У-5,2 Гц, 1Н), 8,84 (с, 1Н), ме гапліридин лу Мн 6,78 (д, 4-82 Гц, 1Н), 6,61- пмідазол'єтамін Те 6,66 (м, 1Н), 4,21 (шс, 2Н), й ДА 3,99-4,05 (м, 1Н), 3,24 (шс, 2Н), 2,61 (с, ЗН), 1,47-1,80 (м, 8н)
о Очищують преп. ВЕРХ
Пт Тон МС (ЕР) для СНМО5 т/» 2-(2-(6-(2-Аміно-5-(2- о 396,32 |МаАНІ|; РХ чистота метилпіридин-4-іл)- 96,495 (Час. утрим.- 4,81 хв.); 1Н-імідазол-4-іл)- М ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв-- 2,3-дигідро-4Н- 95 | Зу--пн, 1495 рг0):6 8,27 (д, 9У-6,3 Гц, 1Н), бензо(БІ(1,41 с МН 7,49 (шс, 1Н), 7,32 (шс, 1Н), оксазин-4- у 6,61-6,79 (м, 2Н), 6,56 (д, іл)етокси)етан-1-ол М- 98,1 Гц, 1), 4,14 (шс, 2Н), 3,31-3,52 (м, ТОН), 2,46 (с, сн, зн
Приклад А: Антибактеріальна сприйнятливість
Мінімальні інгібуючі концентрації (МІК) до планктонних бактерій визначають методом мікророзведення в бульйоні згідно з інструкціями Сіїпіса! ап Іарогаїогу еїападагав5 Іпзійшіе (Сіїпіса|Ї апа І арогаюгу 5іапаагаз Іпзійше. Меїнодвз ог Оіїшіоп Апіїтістгоріа! Бивсеріїбійу Тевів Тог
Васіеїа Тнаї Стом АегобрісаПу; Арргомед біапаага-тепій Еайіоп. СІ 5І доситепі МО7-АТО, 2015).
Метод розведення в бульйоні включає двократне серійне розведення сполук в 9б-ямкових титрувальних мікропланшетах з отриманням інтервалу кінцевої концентрації 0,39-200 мкМ і максимальної кінцевої концентрації 295 ДМСО. Застосовувані бактеріальні штами включають
ЕзеПетісніа соїї К12 (ЕС), Е. соїї МСТО 13441 (ШРЕС), їарпуіососси5 аштеиз АТС 35556 (5А),
Асіпетюобрасієї Брацйтаппі АТСС 17978 (АВ), Рзепдотопаб5 аегидіпоза АТСС 33359 (РА),
Епіегорасієг сіосасае ОИМ 30054 (Есі), Зеїітаца тагсезсепв 51 1344 (5т), Заітопеїа їурпітигійт
ХМААБ5 (51), Кіерзіеєйа рпештопіае АТОС 10031 (КР2), К. рпештопіае МСТО 13438 (КР), К. рпештопіае АТСС 700603 (КРЗ)Кіерзівйа рпештопіае АТОСС 51504 (КР4)К. рпештопіає
НІТ54680676 (КРБ), К. рпепитопіае НІ54020667 (КРб), К. рпештопіаеє НІ54640784 (КР?7), К. рпештопіає НІ54600588 (КРВ), К. рпештопіає НІ54300688 (КРУ), К. рпептопіає НІ51440671 (КР1І0). Штами вирощують в катіон-скоригованому бульйоні МаїІег-Ніпіоп або на агарі І ига
Вепопі при 377"С в атмосфері навколишнього середовиша. МІК визначають як найменшу концентрацію сполуки, яка інгібує ріст після 20-24-годинного періоду інкубації. Результати показані в таблиці 1. В таблиці 1 МІК (мкМ) менша або дорівнює 1 позначена літерою А; МІК від 1 до 10 позначена літерою В; МІК від 10 до 100 позначена літерою С; і МІК більше 100 позначена літерою 0.
Таблиця 1:
Значення МІК для грамнегативних і грампозитивних бактеріальних штамів, включаючи бактеріальні штами Епіегобасієгіасеає
СіР ІА ІВ А |В ОО ТА ТА | (0 (о с о ор |сС | ЦАЦАА с5Т |В |В |А|О|В ТА |В | (0 |В ТА (в (А ТА ДА (АГА
ОХ ІА |С|В|А|С ТА |С | |С |С с с С |в |сС |в вів.
РМ ТА ІВ А А (С |В |в | |в |в с о ор |сС А |В'|в(в 728 |сСіІвВ|в|вВ (о |в |С | |с |сС с о ро о; с |в свв тов |в Ів |в |в|С |в (о | (0 (о в о ро |в |о (с вВсА 1 ю0роісіроіоу(АЇ | | ЇЇ її її її с 1 1 2 (о роів|роісСу(ТАЇ | | | її її її Ів Її
З ОО ІА(|0О|вВ ТА |В | |в |в (в вв |в |в (А (АГА 4 ОАЄ ІТАЇ | | | її | | Ів |Ів'ів(с 5 | ро|Ів|роісСу(ТАЇ | | | Її ї/! |! Ів Її 6 о роів|роісу(ТАЇ | | | її її Ів ' Її 7 |О|О(А|С|ІВ ТА |В | (А (А (В (в СА А ДА (ЦААЦА 8 ОАЄ ТАЇ | | | Її | | А 9 |0О|О(1А|О|вВ ТА |В | |в (А (в в |в ТА (А (АЦА(СІ ло о0оіроір(іо ів | | Її Її її її юр 1 1 11 о 0о|в|роісС (ТА | | | Її І її Ів Її 712 |00роів(|оуіс ТА |С | |в |в (с с |в Ів Ів і 73 |о0о|ів|роісСу(АЇ | | Її 7ї її |! Ї Ів її
714 юЮ|9СІА| ВА | | | | | (| ТА 715 Ю|рісрсА | | | | | 1 Ів 716 о |9|АОАЦАЦА А А (А А А СА А САЛА 7177 ю|рів|рсА | | | | | 1 Ів 718 оррісіров' | | її 1 с 1 719 СІ9О|А|СА А А А ЦА |В |В А А ЦА СА АГА 20 о|рів|р/стА | | | | | її Ів 21 юо|рів|р/сА | | | | | її Ів рос 22 роірірірорв' її | | її 1 01 23 Ю|9СІА|р ВАВ А ЦА |В |В А А СА СА АВ 24 юоірів|росАС |в |в |сС |сС с в |В ( 25 Ю|рісрсА | | | | | її с 1 285 О|0ІА|рос АС |в |в |С |С В ІВ |В 27 Ю|9ОІА|О В АВ (А ЦА |В |В В А ЧА СА АВ 28 Ю|9СІА|р ВАВ ЦАЦА |В |В А СА А СА А 29 Ю|0СІА|рос АС |в |в |сС |сС в Ів СА | ( 30 оірісірорів' | | | | 1 с 1 3 о|рів|рсА | | | | | її Ів 32 О|0ІА|0 ВАВ В |В |В |В |В В (в ДА 33 оірів|р/сА | | | | | її Ів 34 оірів|рв'А | | | | | її Ів 35 о|рівВ|р/сА | | | | | її Ів 36 оірів|рв'А | | | | | | ТА 37 юо|рів|р/стА | | | | | її Ів 38 О||ІАЮ ВА | | | | | (| ТА ЇЇ 39 ОА СТА | | | | | (| ТА ЇЇ 40 о|рів|рв'А | | | | | | ТА 4 ю9О|9сІА В ІА | | | | | (| |Ї ТА 42 рюо|рів|р/сА | | | | | її Ів 43 Ю|ІАЮ ВА | | | | | | ТА 44 ро|рів|рв'А | | | | її Ів 45 Ю|9СІА|р ВАВ В |В |В |В |С В ІВ ЗА 46 ро|рів|р/сА | | | | | ї Ів 4 юо|рів|рсА | | | | | її Ів 48 ро|рів|рсоА | | | | | її Ів 49 Ю|0СІА|0 ВАВ А ЦА А |В |В В (В |В 50 оірів|р/стА | | | | | її Ів ю|рів|рсА | | | | | її Ів 52 Ю|9О|ІА|О В АВ А А ЦА |В |В В 'АЦА . | / 53 рірів|р/стА | | | | | її Ів 54 роірів|р/сА | | | | | її Ів 0|рів|рс АВ В |в |в |в |в В ' В |В 55 рів |р в АВ А А ЦА |В |В ВАВ | | / 5 Ю|9О|А|О В А |В А А А |В |В В'А ІВ 58 о|рів|рос АСВ |в |в |сС |сС Вв'Ів А 58 ОЮ|Ю|ІАр СА | | | | | Її | ТА ЇЇ во о|рів|р/стА | | | | | її Ів 861 о|рів|рвоА | | | | | її Ів 62 юірів|рв''А |В В |в |в |в |С в ' в А 63 роірісірорв' | | | с 1 64 оірів|рв'А В в |в |в |в |в в в (А 65 Ю|9СІА|0 ВАВ АЦАЦА |В |В АСА |В | / / 66 оірів|р/стА | | | | | її Ів 67 юо|рів|р/стА | | | | | її Ів 68 оі|рів|р/стА | | | | | її Ів 695 оі|рів|р/стА | | | | | її Ів 70 юо|рів|рсА | | | | | її Ів й роіфрісірірів| 1 її! її її 11717
72 |роірорірсіо (ів! | | Її її юр 11
З роіроіроіріо (ро! | | 1 1 її її о 11 74 |роірів|роісС(ТАЇ | | | Її |! | Ів /! 75 |Юіроісіро(р ів! | | | Її Її Іс 1 71 78 |оіроів|роісСу(ТАЇ | | | Її |! |! Ів Її 79 |роірісіро(р ів! | | ЇЇ Її Її Ів Її 80 |ороіроіріо ів! | | Її Її Її юр | 1 1 81 |0оірісіріроу(АЇ | | | Її |! | Іс її 17 82 |0ірісірір (А! | | | Її |! | Іс її 83 |0оірів|роіо (А ЇЇ | | | її ї/! |! Ів Її 84 |00роів(|роуіс ТА |С | |в |в (с с (с |в Ів 85 |рОіроіріріо ів! | | ЇЇ Її її її юр | 1 1 86 |роіріроіріо ів! | | Її Її Її ро | 1 1 87 |роірів|роісС(ТАЇ | | | Її |! |! Ів Її 88 |о0оірів|роісС (ТА | | | Її | |! Ів Її 89 |0оірів|рісС (ТА | | | її / ї/! /Ї Ів Її 980 |00роів|роів ТА Її | | | Її / | | А 91 |О|ОІАОСТА ТА ЇЇ | | | Її / | | А 92 |О|О(1А|О|вВ ТА |в |В (А ГА ІВ В |в |В Ів | || и 93 |0О|О(1А|О|В ТА |в ІА (А ТА ІВ (вв |в ДА ДА 94 |0О0ОІА|0|ІВ ТА Ї | | | Її (| | (А 95 |0оіроів|рісС (А | | | 7 її /! | Ів Її
СІР: о ципрофлоксацин, Сет: колістин, ОБОХ: доксициклін, ІРМ: іміпенем, ТР: піперацилін/тазобактам, ТОВ: тобраміцин
Таким чином, тестовані сполуки мають дуже хорошу ефективність (А або В) проти всіх тестованих штамів Епіегорасієгіасеає, включаючи ті, які мають множинну лікарську резистентність.
Приклад В: Життєздатність людських клітин
Сполуки оцінюють на потенціальні не специфічні цитотоксичні ефекти проти колонії клітин гепатокарциноми людини АТС НВ-8065 (Нерог). Клітини Нерба2 висівають в кількості 20000 клітин/'ямку в 9б-ямкові титрувальні мікропланшети в мінімальному поживному середовищі (МПС) з додаванням кінцевої концентрації 1095 ФТС. Через 24 год. розведення сполук готують в
МПС з додаванням кінцевої концентрації 195 ФТС і додають до клітин. Сполуки тестують в двократних серійних розведеннях з інтервалом кінцевої концентрації 0,2-100 мкМ в кінцевої концентрації ДМСО 195 об./0б. Тіоридазин застосовують як позитивний контроль. Клітини інкубують зі сполукам при 377С і 595 СО» протягом ще 24 год., після чого додають реагент
СеПТлекг-СіІо (Рготеда). Люмінесценцію вимірюють на планшетному рідері РегКкіп ЕІтег Епмізіоп.
Дані аналізують із застосуванням 4-параметричної логістичної регресії для визначення концентрації сполуки, яка інгібує життєздатність клітин на п'ятдесят процентів (ІС50).
Результати представлені в таблиці 2. В таблиці 2 ІС50 (мкМ) менше 25 позначена літерою С;
ІС5О від 25 до 100 позначена літерою В; і ІС50О більше 100 позначена літерою А.
Таблиця 2:
Значення ІС5О проти колонії клітин Нерс2 06111111111111111111111ЇС111111111111111111АССССС в, 8111Г111111АСИС 9111111111111АСССИС
С в111111111111111в' вв 811111111111111111111111111111в' 0 0111111111111111111111111111111111в' 281111111111111111111111111111111в' в111111111111111111111111111111111А1111111111 66111111 А11111111 во11111111111111111г1111111111111А111111111
8611111111111111111111Ї11111111111111АССИСИСИЙ 8911111111111111111Ї1111111111АССС 8о11111АСССИСЙС ва111111в', вв, и 111в'
С5Т: колістин
Таким чином, більшість тестованих сполук не демонструють токсичність (А) проти колонії клітин печінки людини, як продемонстровано проти клітин Нероса2.
Еквіваленти
Вищенаведений опис детально описує переважні в даний час варіанти здійснення даного винаходу. Очікується, що спеціалістам в даній галузі техніки при розгляді цих описів будуть видні численні модифікації і зміни в їхній практиці. Ці модифікації і варіанти повинні бути включені в формулу винаходу, яка додається.
Нумеровані описи 1. Сполука загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір: я ом
Кк Мо 2 10 С г м х ; (І) де
Х! вибирають з МЕ", О або 5;
Х2? вибирають з С або М; заумови, щоякщо Х'є 5, ХєС,іякщо Х'Є О, Х? є С;
Г7і12 є лінкерними групами, вибраними з прямого зв'язку або С.-залкілену;
Е! вибирають з водню або С. -лалкілу;
В2 вибирають з групи, яка складається з 5 (сульфінілу), О (оксо), МЕЗЕ", ціано, метилу (-
СН»), етилу (-СНаСНвз), Сз-7/циклоалкілу, Сі-залкокси, -5С1-залкілу, Сі-залкіл-Сі-4алкокси, Сі-залкіл- бОгАЗНЯ, -СОМАЗН, СООН ої 4-7-членного гетероциклілу, де 4-7-членний гетероцикліл необов'язково заміщений однією або більше С:-валкільними групами;
ВЗ ї Е? незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, С:-валкілу, СОБ?, СОМА5Не,
СО2Н», Сі.лалкіл-МА5Н; або З ї КЕ" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членну циклічну аміногрупу, де група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з МЕЗАЄ, С:і-4алкокси і оксо;
Ві 29 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і С: -валкілу;
В' вибирають з групи, яка складається з фенілу, моноциклічного 4-7-членного гетероциклілу і моноциклічного 5- або б-членного гетероарилу, де фенільне, 4-7-членне гетероциклільне і 5- або б-членне гетероарильне кільця необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-залкілу, Сі4алкокси, СОМЕЗВ?, ОВУ, ОСЕ:», гідроксилу і К8; або К" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з будь- якої з (Іа)-(Ії):
о ще о
М і тя о о о в в в в" в" в" в" (а) (Ів) (Іс) (Па) 12 хх
Ме Св п о
КО о М Ме о в" в в" | ве
ДА в в" М и
Кк (І) (9 (19) (ІР) ур о е 1 в" (1) де В" незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-залкілу, Сі- з4алкокси, МАЕЗАЯ, СООН, гідроксилу і СОМЕЗВ! і К!2 вибирають з групи, яка складається з водню,
Сі-«алкілу, СОК?, СОМА5НЄ, СО» і Сі-лалкіл- МАН;
ВЗ вибирають з групи, яка складається з моноциклічного 3-5-членного циклоалкілу і СНеВе;
А? вибирають з групи, яка складається з фенілу, моноциклічного 5- або б-членного гетероарилу і моноциклічного Сз-7циклоалкілу, феніл або 5- або б-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сз:-залкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МЕЗАЯ, ОВЗ ії 5ЕЗ;
АВ"? вибирають з групи, яка складається з фенільного і моноциклічного 5- або б-ч-ленного гетероарильного кільця, де фенільне і 5- або б-членне гетероарильне кільця необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С- залкілу, О (оксо), З(сульфінілу), Сі-лалкокси, МАЗА", ОН, гідроксилу і КУ; або КО є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з будь- якої з (Іа)-(Ії): о ще о
М і тя о о о 11 во в в в в" в" в" (а) (Ів) (Іс) (а)
12 хх шк; Св наро 12 о М Ме о 11 в" в в7 хх
Му; 11 11 в Кк К в" (І) (п (19) (ІР)
ЕТ о е 1 в" (1) де К!! незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-залкілу, Счі- з4алкокси, МАЕЗАЯ, СООН, гідроксилу і СОМЕЗВ! і К!2 вибирають з групи, яка складається з водню,
Сіалкілу, СОН? СОМА»АЄ, СО» і Сі-лалкіл-МА»НЕ. 2. Сполука загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, згідно з нумерованим описом 1, де Х! є МН або ММе, переважно МН. 3. Сполука загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, згідно з пронумерованим описом 1, де Х! є 5. 4. Сполука загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, згідно з будь-яким з пронумерованим описом 1-3, де К2 вибирають з групи, яка складається з МЕЗА", СОМАЗА! і СООН; де КЗ і КЕ! незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, С:-валкілу, СО», СОМА?Не, СО», Сі -лалкіл-МА?АЄ; де ЕЗ і 2? незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і С: -галкілу. 5. Сполука загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, згідно з пронумерованим описом 4, де Кг є МН». 6. Сполука загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, згідно з будь-яким представленим вище нумерованим описом, де і 12 переважно є прямо зв'язком або метиленом, переважно прямо зв'язком. 7. Сполука загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, згідно з будь-яким представленим вище нумерованим описом, де К" вибирають з групи, яка складається з фенілу і піридилу, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-галкілу, С:-галкокси,
СОМ АЗВН", ОН, ОС», і гідроксилу; або К" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з будь- якої з (Іа)-(Ії): о п о о
М ц /"7 о о о 11 в в в в' в" в" в' (Ів) (Ів) (Іс) (а)
12 хх
Ме Св Що о
КТ о М Ме о в" в в" | "з
Му; 11 11 в Кк К в" (Іє) (9 (9) (Іп)
ЕТ о е 1 в" (Ії) де К!! незалежно вибирають з водню, галогену, С:-алкілу, Сілалкокси, МЕЗА", СООН, гідроксилу і СОМЕЗНА" і КК? вибирають з групи, яка складається з водню, С:і-алкілу, СОК?,
СОМ, СО» і Сілалкіл-МА5Н; де БЕЗ є СН2НВУ, де Е? вибирають з групи, яка складається з фенілу, необов'язково заміщеного одним або більше галогеновими замісниками. 8. Сполука загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, згідно з будь-яким представленим вище нумерованим описом, де КО вибирають з групи, яка складається з фенілу і піридилу, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-4залкілу, С:-4алкокси,
МАЗНАУ, ОН, гідроксил і 28; або КК"? переважно є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з будь-якої з (Іа)- (Ії): о п о о г ц /"7 о о); о в" в" в" в' в" в" в' (Ів) (Ів) (Іс) (а) 12 хх
Ме Св Що о
КТ о М Ме о 11 в" в в7 Ух
Му; 11 11 в Кк К в" (Іє) (9 (9) (Іп)
ЕТ о е 1 в" (1) де К!! незалежно вибирають з водню, галогену, С:-алкілу, Сілалкокси, МЕЗА", СООН, гідроксилу і СОМЕЗНА" і КК? вибирають з групи, яка складається з водню, Сі-алкілу, СОК?,
СОМААЄ, СО» і Сі-далкіл- МАУ. 9. Сполука загальної формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, згідно з будь-яким представленим вище нумерованим описом, де якщо ЕК" є конденсованою біциклічною системою, КО? є моноциклічною системою, і якщо БЕ є моноциклічною системою, Во? є конденсованою біциклічною системою. 10. Сполука згідно з будь-яким представленим вище нумерованим описом, або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, що має загальну формулу (ПУ 7 в М
З--
Хх! й ; (1) де
Х вибирають з МН або 5;
В2 вибирають з групи, яка складається з 5 (сульфінілу), О (оксо), МЕЗВ", ціано, метилу, -
СОМАЗАЯ, СООН і моноциклічного 4-7-членного гетероциклілу, де 4-7-ч-ленний гетероцикліл необов'язково заміщений однією або більше С:-залкільними групами;
ВЗ ї Е? незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, С:залкілу, СОБ?, СОМА5Не,
СО2Н», Сі галкіл-МА5Н; або ЕЗ ї КЕ" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють моноциклічну 4-7- членну циклічну амінову групу, де група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з МЕРА, С: -галкокси і оксо;
Ві 29 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і С: -залкілу;
В' вибирають з групи, яка складається з фенілу, моноциклічного 5-7-членного гетероциклілу і моноциклічного 5- або б-ч-ленного гетероарилу, де феніл, 5-7-членні гетероциклільні і 5- або 6- членні гетероарильні кільця необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:і-галкілу, Сігалкокси, СОМЕЗНА", ОН, ОСЕ», і гідроксилу; або К" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з будь- якої з (Іа)-(Ії): о п о о
Ще І Р- о о о 11 в в в в' в" в" в" (Ів) (Ів) (Іс) (а)
12 хх
Ме Св Що о
КО о М Ме о 11 в" в в7 ох в в' в/" М
Кк (І) (п (19) (ІР)
ЕТ о е 1 в" (1) де В ї В'2г незалежно вибирають з водню, метилу і етилу;
А вибирають з групи, яка складається з 4-5-членного циклоалкілу і СН2Ве;
В? вибирають з групи, яка складається з фенілу, моноциклічного 5- або б-членного гетероарилу і моноциклічного Сз-7циклоалкілу, феніл або 5- або б-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МЕЗАЯ, ОВЗ ії 5ЕЗ;
В? вибирають з групи, яка складається з фенілу і моноциклічного 5- або б-членного гетероарильного кільця, де феніл і 5- або б-членне гетероарильне кільце необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С- 4алкілу, О (оксо), З(сульфінілу), Сі-алкокси, МАЕЗА", ОН, гідроксилу і К8; або КО є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з будь- якої з (Іа)-(Ії): о п о о о ц /"7 о о о 11 в в в в' в" в" в' (Ів) (Ів) (Іс) (а) 12 хх
Св Св о М в' ве " в' в" (І) (9 де кожен В" і К!2 є воднем. 11. Сполука за будь-яким представленим вище пронумерованим описом або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, що має загальну формулу (ПО):
в М
Хх!
Кк (1) де
Х вибирають з МН або 5;
В? вибирають з групи, яка складається з МНЕЗ, СООН і -«СОМАЗА";
ВЗ її 27 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, СОК», і СОМЕЗНе;
В? ї 29 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і С: галкілу;
В" вибирають з групи, яка складається з фенілу, моноциклічного б--ленного азотовмісного гетероциклілу і моноциклічного б-ч-ленного азотовмісного гетероарилу, де феніл, б-ч-ленна гетероциклільна і б-ч-ленна гетероарильна групи необов'язково заміщені одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Е, МНе2, МНМе, С:-галкілу, С:і-галкокси,
СОМАЗАУ, ОСНЕеЕ?, ОС», і гідроксилу; або К" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з: о ще о
М і тя о о о 11 в В в в" в" в" в" (а) (Ів) (Іс) (а) 12 хх
Св Св о М 11 в" е в' ве " (І) (9 де кожен з К" і КК"? є воднем;
В? вибирають з групи, яка складається з фенілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Е, метилу, МНег, МНМе і ОН;
В"9 вибирають з групи, яка складається з фенілу і моноциклічного б-членного азотовмісного гетероарилу, моноциклічного б-ч-ленного азотовмісного гетероциклілу, де феніл, б-членна гетероарильна і б-ч-ленна гетероциклільна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Е, МНег, МНМе, С:-галкілу, С:і-галкокси,
СОМН:, СОМНМе, СОММег, ОСНоСзциклоалкілу, ОСзциклоалкілу, ОСЕ: і гідроксилу; або Ко є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з: о п о о г І р- о о о 11 в в в в' в" в" в' (Ів) (Ів) (Іс) (а)
12 хх
Св Св о М в' ве " в' ве " (Іє) (І де кожен з В! і 2/2 є воднем. 12. Сполука згідно з будь-яким представленим вище нумерованим описом або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, що має загальну формулу (ІМ): 7 в М
М
КН (М) де
В? вибирають з групи, яка складається з МНЕ;
ВЗ її 27 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, СО і СОМЕЗНе;
В? ї 25 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і С: галкілу;
А" вибирають з групи, яка складається з фенілу, піридилу і піримідину, де фенільна і піридильна групи необов'язково заміщені одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Е, МН, Ме, МНМе, метокси, етокси, СОМН?, СОМНМе, ОСН»еВУ, ОСЕ: і гідроксилу; або К" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з: о ще о
М і тя о о о в в в 11 1 в" е Кк в" (а) (Ів) (Іс) (а) 12 хх о М в' в " в' в " (Іє) (І де кожен з В! і 2/2 є воднем;
В? вибирають з групи, яка складається з фенілу, необов'язково заміщеного Е, метилом, МН і ОН;
В? вибирають з групи, яка складається з фенілу, піридилу і піридинону, де фенільна і піридильна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Р, МНг, МНМе, Сі-галкілу, Сігалкокси, СОМН:, СОМНМе, СОММег,
ОСНгциклопропілу і ОСзциклопропілу;
або ВО є конденсованою біциклічною системою:
Фі о в" в" де кожен з ВЕ!! є воднем. 13. Сполука згідно з будь-яким представленим вище нумерованим описом, або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або складний ефір, що має загальну формулу (М): 7 в М
М
Кк
А м) де
Вг вибирають з групи, яка складається з МН?;
В' вибирають з групи, яка складається з фенілу і піридилу, де фенільна і піридильна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з
СІ, Е, МН», Ме, МНМе, метокси, СОМН»:, ОСНегфторфенілу і гідроксилу; або К" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з: о п о
М 6 ик о о о в в в 11 1 в" е Кк в" (Ів) (Ів) (Іс) (Па) 12 хх о М в' ве " в' в " (Ів) (6 де кожен з В! і 2/2 є воднем;
В"9 вибирають з групи, яка складається з фенілу і піридилу, де фенільна і піридильна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з
СІ, Е, МН», метилу, метокси СОМН:г, СОМНМе, СОММег, ОСНгциклопропілу і ОСзциклопропілу; або ВО є конденсованою біциклічною системою:
Ще о е 11 в" де кожен з ВЕ! є воднем. 14. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку згідно з будь-яким представленим вище нумерованим описом, або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або складний ефір, і фармацевтично прийнятний носій.
15. Сполука або фармацевтична композиція згідно з будь-яким представленим вище нумерованим описом, для застосування в терапії або профілактиці.
16. Сполука або фармацевтична композиція за будь-яким пронумерованим описом 1-14, для застосування в способі лікування інфекції або захворювання, викликаного бактерією.
17. Сполука або фармацевтична композиція за будь-яким пронумерованим описом 1-14, для виробництва лікарського засобу для застосування в лікуванні інфекції або захворювання, викликаного бактерією.
18. Сполука або фармацевтична композиція за пронумерованим описом 16 або 17, де бактерією є грамнегативна або грампозитивна бактерія.
19. Сполука або фармацевтична композиція за пронумерованим описом 18, де бактерією є грамнегативна бактерія, переважно Епіегобасіегіасеає.
20. Спосіб лікування інфекції або захворювання, викликаного бактерією, у суб'єкта, який потребує такого, що включає введення вказаному суб'єкту ефективної кількості сполуки або композиції за будь-яким з пронумерованих описів 1-14. 21. Спосіб за пронумерованим описом 20, де бактерією є грамнегативна або грампозитивна бактерія. 22. Спосіб за пронумерованим описом 21, де бактерією є грамнегативна бактерія, переважно Епіегобасіегіасеає.

Claims (16)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, що має загальну формулу (М): 7 в М -е М Кк зо Н ЩО де В2 є МН»; В" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з: 12 Кг 11 Кк о о о о 11 в 1 е в" в в" в" в' (Ів) (Ів) (Іс) (Іє)
(С 12 12 Ме Ме о в" в 1 в" в' (І) , (ю) , де кожен К"! незалежно вибирають з водню і галогену, і ЕК"? вибирають з водню, С:-залкілу, Сз- 7циклоалкілу, С«7гетероциклілу, СОК'З, 50283, Сі-лалкіл-СО2Н!Я, Сзі-лалкіл-ОВ', Сз-алкіл- МАЯ", Су лалкіл-Сз7циклоалкілу, СОС: -лалкіл-МА"Я!», амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МЕ б»); Аз вибирають з С:-залкілу, Сзуциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6-членного гетероарилу, феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С: галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МАЗ В", ОВЗ і Й 585; А 2!» незалежно вибирають з водню, С-залкілу, С:-4алкілгідроксилу, Сз-7/циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-6-ч-ленного гетероарилу і 50283, феніл або 5-6б-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ і 5; В'Є-групи незалежно вибирають з С.-залкілу і фенілу, феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МАКЗАУ, ОВЗ ї БЕЗ; ВЗ ї Е" незалежно вибирають із групи, яка включає водень, С:-залкіл, СОБ5, СОМА5АЄ, СО», Сігалкіл-МАВ5ВЄ: або ВАЗ ї КУ, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють моноциклічну 4-7- членну циклічну аміногрупу, необов'язково заміщену одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка складається із МЕН, С. .-галкокси і оксогрупи; В і 9 незалежно вибирають із водню і С:-залкілу; В"? вибирають з групи, яка складається з фенілу і піридилу, де феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з С:-алкілу, О (оксо), З (сульфінілу), СОМЕЗН?, МАЗА, ОНВ, гідроксилу, ОСЕз, -СЕз, НЯ, Сзуциклоалкілу, Са- 7гетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сі-залкіл-СО2ВЯ, Сі -лалкіл-ОВ'Я, Сі-залкіл-«МАЯВ"», С -лалкіл-Сз- 7циклоалкілу, СОС -залкіл-МА!"В"5, амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МК 545), і піридил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-залкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), Сі--алкокси, СОМЕЗА", МАЗА", ОН, гідроксилу, ОСЕз, -СЕз, ВЗ, Сзуциклоалкілу, С-7гетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сз-залкіл-СО2В, Сі-лалкіл-ОВ'Я, Сз-лалкіл-МАЯВ"», Сз-4залкіл-Сзуциклоалкілу, СОС. .лалкіл-МА!"В"», амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МЕ 647); і ВАЗ вибирають з групи, яка складається з 3-5-членного циклоалкілу і СН2ВУ; В? вибирають з групи, яка складається з фенілу, моноциклічного 5- або б--ленного гетероарилу і моноциклічного Сз-7циклоалкілу, феніл або 5- або б-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С1- галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МАКЗА", ОВЗ ї БАЗ.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен КЕ!" незалежно вибирають з водню і Е, переважно, кожен К" є воднем.
3. Сполука за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В'О вибирають з групи, яка складається з фенілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з МН, МНМе, Сігалкілу, СОМН:;, СОМНМе, СОММег, ОСНеоСзциклоалкілу, ОСзциклоалкілу, ОСЕ:з і гідроксилу, і піридилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Е, МНо, МНМе, С-- галкілу, Сі-галкокси, СОМН:, СОМНМе, СОММег, ОСНегСзциклоалкілу, ОСзциклоалкілу, ОСЕ:» і гідроксилу; переважно, фенільна група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з МН», МНМе і Сі -галкілу, і піридильна група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Е, МН», МНМе і С. галкілу.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В'9 є піридильною групою, необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з Сі, Е, МН, МНМе, С:-галкілу, Сігалкокси, СОМН:, СОМНМе, СОММег, ОСНоСзциклоалкілу, ОСзциклоалкілу, ОСЕз і гідроксилу; переважно, піридильна група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Е, МНе, МНМе і Сі -галкілу.
5. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з представлених вище пунктів або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
6. Сполука або фармацевтична композиція за будь-яким із представлених вище пунктів для застосування в терапії або профілактиці інфекції або захворювання, викликаного Епіегорасіегпасеавє.
7. Сполука або фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-5 для застосування в способі лікування інфекції або захворювання, викликаного Еліегобасіегасеавє.
8. Сполука або фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-5 для виробництва лікарського засобу для застосування в лікуванні інфекції або захворювання, викликаного Епіегорасіегпасеавє.
9. Спосіб лікування інфекції або захворювання, викликаного Еліеєгобасіегліасеаєеє, у суб'єкта, який цього потребує, що включає введення вказаному суб'єкту ефективної кількості сполуки або композиції за будь-яким з пп. 1-5.
10. Застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі для лікуванні інфекції або захворювання, викликаного бактерією Еліегобасієгіасеае, де сполука має загальну формулу (І): 7 в М ДУ х й (в) де Х вибирають з МЕ"; Е! вибирають з водню або С -галкілу; В2 є МАЗВУ; ВАЗ ї КЕ" незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, С:ізалкілу, СОБ5, СОМА»Не, СО2Н», Сі галкіл-МА5Н; В? ї 29 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і С: -залкілу; В" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з будь-якої з (Іа)- (ІК): о т о Ще 5 ,/-0 о о о 11 в в в 11 1 в" е Кк в" (а) (Ів) (Іс) (Па) 12 Ме м п о Ко о М МА о в' в" в7 Щх М, 2 11 в" в" е ВИ! 85, (є) , (ІВ , (9) , (п)
ЕТ о е 1 в" (1) 12 12 МАК Ме о в" в 1 в" в' (ІЙ) (юЮ де кожен КИ незалежно вибирають з водню, галогену, О (оксо) і С:-4алкілу; і КЕ? вибирають з водню, С:-залкілу, Сз-7уциклоалкілу, С47гетероциклілу, СОК!З, 50283, Сі-лалкіл-СО2ВЯ, Сі -залкіл- ОВ, 0 Сулалкіл-МА"ЯА5, /Сі-лалкіл-Сз-7циклоалкілу, СОС: -4алкіл-МА'ЯВ"», амінокислоти |і четвертинного амонієвого катіона (МК 647); ВАЗ вибирають з Сі-залкілу, Сз7циклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5-6--ленного гетероарилу, де феніл або 5-6-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками,
вибраними з групи, яка складається з галогену, С: галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МАЗ В", ОВЗ і ЗАЗ;
А 2!» незалежно вибирають з водню, С-залкілу, С:-4алкілгідроксилу, Сз-7/циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5-б-ч-ленного гетероарилу і 50283, де феніл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сігалкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МЕЗАЯ, ОВЗ і 53;
В'Є-групи незалежно вибирають з С.-залкілу і фенілу, де феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С.:-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МАКЗАУ, ОВЗ ї БЕЗ;
В? вибирають з групи, яка складається з 3-5-членного циклоалкілу і СН2ВУ;
А? вибирають з групи, яка складається з фенілу, моноциклічного 5- або б-членного гетероарилу і моноциклічного Сз.7циклоалкілу, де феніл або 5- або б-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С1- галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ і 523;
В? вибирають з групи, яка складається з фенілу і моноциклічного 5- або б-членного гетероарильного кільця, де феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з Сі-залкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), СОМАЗАЯ, МАЗАУ, ОН, гідроксилу, ОСЕз, -СЕз, НЯ, Сзуциклоалкілу, С-7гетероциклілу, СОК"З, 50283, Сі-лалкіл-СО2ВЯ, Сі-лалкіл-ОВ'Я, Сі-залкіл-МА!ЯВА"5, Су-лалкіл-Сз7циклоалкілу, СОС: -залкіл-МА "В", амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА 945), і 5- або б-членні гетероарильні кільця необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-залкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), Сі--алкокси, СОМАЗА", МАЗАУ, ОН, гідроксилу, ОСЕ», -СЕз, АВ, Сзуциклоалкілу, Саугетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сі-алкіл-СО2ВЯ, Сзалкіл-«ОВ'Я, С- з4алкіл-«МА!ЯВ"5, Сі-4алкіл-Сз7циклоалкілу,, СОС: -алкіл-МВ'ЯВ"», амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МЕ 547);
або ВО є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з будь-якої з (Іа)-(Ії):
о п о М ц тя о о о в" в" в" 11 1 в" е Кк в" (Ів) (Ів) (Іс) (а) 12 КТ о М МАК о в' в" в 1 ее Му; 2 11 11 1 е Кк Кк в" (є) (1) (9) (тп) ур о е 1 е 11 (Ії) де кожен В"! незалежно вибирають з водню, галогену або Сз-залкілу, і В? вибирають з водню і Сі-залкілу.
11. Застосування за п. 10, де сполука має загальну формулу (11): 7 К М ду х й ,() де Х є МН; В2 є МНЕЗ; ВЗ ї 27 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і С: залкілу; В" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з: С ост ск о в- о о 1 о Ли 1 о ВЕ е їв в" у в' в" в' в' (Ів) (Ів) (Іс) (а) (І)
12 12
Ся (ою «в
М о в" в" в 1 в'" в" в" (6 , (І , (Кю) ,
де кожен КИ незалежно вибирають з водню, галогену, О (оксо) і С:-4алкілу; і КЕ? вибирають з водню, С:-залкілу, Сз-7уциклоалкілу, С47гетероциклілу, СОК!З, 50283, Сі-лалкіл-СО2ВЯ, Сі -залкіл- ОВ, Сі лалкіл-МАА5, Су далкіл-Сз7циклоалкілу, СОС: -лалкіл-МА'"Я"?, амінокислоти. і четвертинного амонієвого катіона (МК 647);
ВАЗ вибирають з Сі-алкілу, Сзуциклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5- або б-членного гетероарилу, феніл або 5- або б-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-галкілу, О (оксо), З
(сульфінілу), МЕЗА", ОВЗ і ЗАЗ;
А 2!» незалежно вибирають з водню, С-залкілу, С:-4алкілгідроксилу, Сз-7/циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5- або б-членного гетероарилу і 50283, феніл або 5- або б-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ і 5;
В'Є-групи незалежно вибирають з С.-залкілу і фенілу, феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МАКЗАУ, ОВЗ ї БЕЗ;
Е? вибирають з групи, яка складається з фенілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Е, метилу, МНег, МНМе і ОН; В! вибирають з групи, яка складається з фенілу і моноциклічного б-ч-ленного азотовмісного гетероарилу і моноциклічного б--ленного азотовмісного гетероциклілу, де феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С1- з4алкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), СОМЕЗА", МАЗА", ОВ, гідроксилу, ОСЕз, -СЕз, НВ, Сз. 7циклоалкілу, С«7гетероциклілу, СОК'З, 50283, Сі-лалкіл-СО2Н!Я, Сзі-лалкіл-ОВ', Сз-алкіл- МАЯ", Су лалкіл-Сз7циклоалкілу, СОС: -лалкіл-МА"Я!», амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МЕ'545), і б-членна гетероарильна і б-членна гетероциклільна групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:і-залкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), Сі--алкокси, СОМАЗА", МАЗА", ОН, гідроксилу, ОС», -СЕз, Н8, Сзуциклоалкілу, С-у7гетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сі лалкіл-СО2В8!Я, Сі-залкіл- ОВ, о Сілалкіл-«МА'ЯА5, Сі лалкіл-Сз7циклоалкілу, СОС: -залкіл-МА'"В"?, амінокислоти |і четвертинного амонієвого катіона (МЕ 547); або Ко є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з: С т 11 Кк о о о е 1 в" в в 11 в" (Ів) (Ів) (Іс)
Ме п /78 о о М р 7 в" в" 11 11 в Кк Кк (Іа) (Іє) (ІЗ де кожен ВЕ"! незалежно вибирають з водню, галогену і С: .залкілу, і В? вибирають з водню і Сч- 4алкілу.
12. Застосування за п. 10 або 11, де сполука має загальну формулу (М): 7 К М М Кк А (М) де В2 є МН»; В" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з: Кр 11 Кк о о о е 1 в" в в 11 е 1 (Ів) (Ів) (Іс) 12 12 М МВ о о М о в 1 в' в' в" в" в" в" в" (Іа) (є) (І (1) 12 МК е 1 в" (ік) де кожен К!! незалежно вибирають з водню і Е, і К!? вибирають з водню, Сі-залкілу, Сз- 7циклоалкілу, С«7гетероциклілу, СОК'З, 50283, Сі-лалкіл-СО2Н!Я, Сзі-лалкіл-ОВ', Сз-алкіл- МАЯ", Су лалкіл-Сз7циклоалкілу, СОС: -лалкіл-МА"Я!», амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МЕ б»);
ВАЗ вибирають з Сі-алкілу, Сз--циклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5- або б-членного гетероарилу, феніл або 5- або б-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МЕЗА", ОВЗ і ЗАЗ; А 2!» незалежно вибирають з водню, С-залкілу, С:-4алкілгідроксилу, Сз-7/циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5- або б-членного гетероарилу і 50283, феніл або 5- або б-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МЕЗАЯ, ОВЗ ії 5ЕЗ; В'Є-групи незалежно вибирають з С.-залкілу і фенілу, феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МАКЗА", ОВЗ і ЗЕ; Ї В"? вибирають з групи, яка складається з фенілу і піридилу, де феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з С:-алкілу, О (оксо), З (сульфінілу), СОМЕЗН?, МАЗА, ОНВ, гідроксилу, ОСЕз, -СЕз, НЯ, Сзуциклоалкілу, Са- летероциклілу, СОВ"З, 50283, Сі.лалкіл-«СО2В/Я, Сі-лалкіл-ОВ'Я, Сі-лалкіл-«МА"В"5, Суі.лалкіл-Сз- 7циклоалкілу, СОС :-4алкіл-МА!"А"5, амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МАК 647), і піридильна групи необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-залкілу, О (оксо), З (сульфінілу), Сі4алкокси, СОМАЗА", МАЗВУ, ОН, гідроксилу, ОСЕз, -СЕз, 8, Сзуциклоалкілу, С-угетероциклілу, СОВ"З, 50283, Суі.лалкіл- СО2А", о Сілалкіл-ОВ, /Сілалкіл-«МАЯВ5, Сі -4алкіл-Сз7циклоалкілу, СОС: -залкіл- МАВ», амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МА 647).
13. Застосування за п. 12, де кожен К!'! є воднем.
14. Застосування за п. 12 або 13, де Вб вибирають з групи, яка складається з фенілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з МН», МНМе, С:-галкілу, СОМН:, СОМНМе, СОММег, ОСНегСзциклоалкілу, ОСзциклоалкілу, ОСЕз і гідроксилу, і піридилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Е, МНг, МНМе, С:-галкілу, Сігалкокси, СОМН:, СОМНМе, СОММег, ОСНеСзциклоалкілу, ОСзциклоалкілу, ОСЕз і гідроксилу, переважно фенільна група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з МН», МНМе і Сі-галкілу, і піридильна група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Е, МНег, МНМе і С. -галкілу.
15. Застосування за будь-яким з пп. 12-14, де К/" є конденсованою біциклічною системою, вибраною з групи, яка складається з: Как о в- х в) Кк в" в" (а) , (Ів) , го л-о п о о о в" е 1 в" ве 11 ви Б її (Іс) (а) (є)
12 12 С (ою МВ М о в" в" в 1 в'" в" в" (1 , (д , (ю , де кожен К" є воднем, і К"2 вибирають з водню, С:-залкілу, Сз7циклоалкілу, Са-7гетероциклілу, СОВ'З, 50283, Сі лалкіл-СО2Н8!Я, Сі лалкіл-ОВ'Я, Су-лалкіл-МА'ЯА"5, Су-4алкіл-Сз-7уциклоалкілу,
СОС. лалкіл-МА""В"», амінокислоти і четвертинного амонієвого катіона (МЕ баз); ВАЗ вибирають з Сі-алкілу, Сз--циклоалкілу, фенілу і моноциклічного 5- або б-членного гетероарилу, феніл або 5- або б-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МЕЗА", ОВЗ і ЗАЗ; А 2!» незалежно вибирають з водню, С-залкілу, С:-4алкілгідроксилу, Сз-7/циклоалкілу, фенілу, моноциклічного 5- або б-членного гетероарилу і 50283, феніл або 5- або б-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С:-галкілу, О (оксо), 5 (сульфінілу), МАЗА", ОВЗ і 5; В'Є-групи незалежно вибирають з С.-залкілу і фенілу, феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, Сі-галкілу, О (оксо), З (сульфінілу), МАКЗАУ, ОВЗ ї БАЗ.
16. Застосування за будь-яким з пп. 12-15, де Б'Є є піридильною групою, необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з СІ, Е, МН», МНМЕе, Сі-галкілу, Сі-галкокси, СОМН:г, СОМНМе, СОММег, ОСНгСзциклоалкілу, ОСзциклоалкілу, ОСЕ: і гідроксилу, переважно піридильна група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з Сі, Е, МН», МНМе і С. -галкілу.
UAA202003341A 2017-11-03 2018-11-02 Антибактеріальні сполуки UA128475C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1718285.8A GB201718285D0 (en) 2017-11-03 2017-11-03 Antibacterial Compounds
PCT/GB2018/053183 WO2019086890A1 (en) 2017-11-03 2018-11-02 Antibacterial compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA128475C2 true UA128475C2 (uk) 2024-07-24

Family

ID=60664899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202003341A UA128475C2 (uk) 2017-11-03 2018-11-02 Антибактеріальні сполуки

Country Status (22)

Country Link
US (2) US11345694B2 (uk)
EP (2) EP3704105B9 (uk)
JP (2) JP7348897B2 (uk)
KR (1) KR102470319B1 (uk)
CN (1) CN111566099B (uk)
AU (1) AU2018361828B2 (uk)
BR (1) BR112020008531A2 (uk)
CA (1) CA3081423A1 (uk)
CL (2) CL2020001147A1 (uk)
CO (1) CO2020005420A2 (uk)
EA (1) EA202091118A1 (uk)
ES (1) ES3005164T3 (uk)
GB (1) GB201718285D0 (uk)
GE (2) GEP20237522B (uk)
IL (1) IL274229B2 (uk)
MA (1) MA50504A (uk)
MX (2) MX2020004562A (uk)
PE (2) PE20211390A1 (uk)
SG (1) SG11202003717UA (uk)
UA (1) UA128475C2 (uk)
WO (1) WO2019086890A1 (uk)
ZA (1) ZA202002093B (uk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201718285D0 (en) * 2017-11-03 2017-12-20 Discuva Ltd Antibacterial Compounds
SG11202009438UA (en) 2018-04-18 2020-11-27 Constellation Pharmaceuticals Inc Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CN112262143A (zh) 2018-05-21 2021-01-22 星座制药公司 甲基修饰酶的调节剂、其组合物和用途
PH12022550188A1 (en) 2019-07-24 2022-11-21 Constellation Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of 7-chloro-2-(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-n-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
CN111635372B (zh) * 2020-06-28 2022-05-27 齐鲁工业大学 一种恶唑酮衍生物及其合成方法
CN117597337A (zh) * 2021-05-03 2024-02-23 迪斯库瓦有限公司 抗菌化合物的制备方法
US20240228474A1 (en) * 2021-05-03 2024-07-11 Discuva Limited Antibacterial compound
JP7807529B2 (ja) 2022-02-21 2026-01-27 三井化学株式会社 金属部材、金属樹脂接合体及び金属部材の製造方法
CN118164937A (zh) * 2024-03-13 2024-06-11 北京联本医药化学技术有限公司 一种铵盐离子液体催化制备5-乙酰基-2,3-苯丙二氢呋喃的方法
CN120208965B (zh) * 2025-05-28 2025-08-12 四川大学 靶向革兰氏阴性菌外膜组装关键蛋白质机器的4-(吡啶-4-基)-1h-咪唑-2-胺类衍生物、组合物
CN121471219A (zh) * 2026-01-09 2026-02-06 四川大学 用于革兰氏阴性菌特异性抗菌治疗的咪唑-2-胺类衍生物

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA869348B (en) 1985-12-12 1987-10-28 Smithkline Beckman Corp Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway
US4780470A (en) * 1986-08-19 1988-10-25 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of interleukin-1 by monocytes and/or macrophages
JP2808460B2 (ja) * 1989-11-16 1998-10-08 大正製薬株式会社 イミダゾール誘導体
JPH09124640A (ja) 1995-08-25 1997-05-13 Nippon Soda Co Ltd ピリジルイミダゾール化合物、製法および農園芸用殺菌剤
US6207687B1 (en) 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
CO5271680A1 (es) 2000-02-21 2003-04-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos
EP1532118A2 (en) * 2002-07-05 2005-05-25 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Imidazole compounds for the treatment of hepatitis c virus infections
JP2004196678A (ja) 2002-12-17 2004-07-15 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピラゾール系誘導体
DK1692113T3 (en) 2003-11-14 2018-01-08 Lorus Therapeutics Inc ARYLIMIDAZOLES AND USE THEREOF AS ANTICANCES
US7678810B2 (en) * 2004-03-05 2010-03-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Thiazole derivative
JP2007277230A (ja) * 2006-03-15 2007-10-25 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
US8865732B2 (en) 2008-03-21 2014-10-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2513064B1 (en) 2009-12-17 2018-07-04 Katholieke Universiteit Leuven K.U. Leuven R&D Compounds, compositions and methods for controlling biofilms
GB201016261D0 (en) 2010-09-28 2010-11-10 Univ Leuven Kath Compounds for controlling biofilms and process for their production
WO2012135016A2 (en) 2011-03-25 2012-10-04 North Carolina State University Inhibition of bacterial biofilms and microbial growth with imidazole derivatives
AU2012281281B2 (en) 2011-07-13 2017-06-01 Tiumbio Co., Ltd 2-pyridyl substituted imidazoles as ALK5 and/or ALK4 inhibitors
US8840912B2 (en) 2012-01-09 2014-09-23 North Carolina State University Imidazole derivatives useful for controlling microbial growth
WO2015173788A1 (en) * 2014-05-16 2015-11-19 Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster Novel anti-infective strategy against influenza virus and s. aureus coinfections
PE20171789A1 (es) 2015-03-02 2017-12-28 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores del factor beta de crecimiento de transformacion (tgf-beta)
WO2016141381A2 (en) 2015-03-05 2016-09-09 University Of Notre Dame Du Lac Potentiators of beta-lactam antibiotics
EP3325473A4 (en) 2015-07-22 2019-06-26 The Royal Institution for the Advancement of Learning / McGill University Compounds and uses thereof in the treatment of cancer and other medical disorders
GB201718285D0 (en) * 2017-11-03 2017-12-20 Discuva Ltd Antibacterial Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL274229B1 (en) 2023-01-01
CA3081423A1 (en) 2019-05-09
BR112020008531A2 (pt) 2020-10-20
ES3005164T3 (en) 2025-03-14
US20210163460A1 (en) 2021-06-03
IL274229A (en) 2020-06-30
JP2021501756A (ja) 2021-01-21
PE20211390A1 (es) 2021-07-27
IL274229B2 (en) 2023-05-01
KR20200084875A (ko) 2020-07-13
KR102470319B1 (ko) 2022-11-25
SG11202003717UA (en) 2020-05-28
AU2018361828A1 (en) 2020-05-28
EP4606375A2 (en) 2025-08-27
CL2020001147A1 (es) 2020-08-14
ZA202002093B (en) 2023-11-29
CO2020005420A2 (es) 2020-07-31
ES3005164T9 (en) 2025-03-24
MA50504A (fr) 2020-09-09
GEAP202315801A (en) 2023-03-27
GB201718285D0 (en) 2017-12-20
MX2021010246A (es) 2021-09-21
EP3704105B1 (en) 2024-10-16
JP2022025116A (ja) 2022-02-09
AU2018361828B2 (en) 2023-05-18
EA202091118A1 (ru) 2020-08-06
MX2020004562A (es) 2020-08-13
EP3704105A1 (en) 2020-09-09
WO2019086890A1 (en) 2019-05-09
NZ764310A (en) 2023-04-28
US20220372027A1 (en) 2022-11-24
JP7348897B2 (ja) 2023-09-21
US11345694B2 (en) 2022-05-31
CL2021002263A1 (es) 2022-04-01
CN111566099A (zh) 2020-08-21
EP3704105B9 (en) 2025-03-05
EP4606375A3 (en) 2025-11-19
PE20221006A1 (es) 2022-06-15
CN111566099B (zh) 2023-06-02
GEP20237522B (en) 2023-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7082446B2 (ja) スルホキシイミングリコシダーゼ阻害剤
EP3704105B1 (en) Antibacterial compounds
CN102131801B (zh) 1,2-二取代的杂环化合物
KR102169426B1 (ko) 신규 피라졸 유도체
CN103038229B (zh) 杂芳基化合物及其使用方法
CA2658506C (en) Acrylamide derivatives as fab 1 inhibitors
AU2018282747A1 (en) Compounds for modulating S1P1 activity and methods of using the same
AU2012205419B2 (en) Solid forms of gyrase inhibitor (R)-1-ethyl-3-[6-fluoro-5-[2-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl) pyrimidin-5-yl]-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]urea
EA025322B1 (ru) Производные дигидробензооксазина и дигидропиридооксазина
EP2744333B1 (en) Fatty acid synthase inhibitors
KR20200081424A (ko) 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 길항제
JP2021506838A (ja) 非環式ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
TW201945355A (zh) 作為crhr2拮抗劑之稠合環狀脲衍生物
CN107383002B (zh) 一类含氟三氮唑并吡啶类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CA3186436A1 (en) Arylsulfonyl derivatives and their use as muscarinic acetylcholine receptor m5 inhibitors
JP2010505904A (ja) 抗菌薬としての３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−（チオ）オキソ−２−（チオ）オキソ−アゾリジン−５−イリデン誘導体
KR101553600B1 (ko) 항균성 퀴놀린 유도체
TW202229254A (zh) 作為crhr2拮抗劑之3-羥基吲哚酮衍生物
EA041456B1 (ru) Антибактериальные соединения
WO2023150525A1 (en) Competitive and noncompetitive piperidine sulfonyl inhibitors of the muscarinic acetylcholine receptor m5
HK40043109A (en) Fused cyclic urea derivatives as crhr2 antagonist
HK40043109B (en) Fused cyclic urea derivatives as crhr2 antagonist