UA128498C2 - Агоніст рецептора glp-1 і його застосування - Google Patents

Агоніст рецептора glp-1 і його застосування Download PDF

Info

Publication number
UA128498C2
UA128498C2 UAA202202036A UAA202202036A UA128498C2 UA 128498 C2 UA128498 C2 UA 128498C2 UA A202202036 A UAA202202036 A UA A202202036A UA A202202036 A UAA202202036 A UA A202202036A UA 128498 C2 UA128498 C2 UA 128498C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
disease
methyl
pharmaceutically acceptable
halogen
Prior art date
Application number
UAA202202036A
Other languages
English (en)
Inventor
Хон Чхул Юн
Кйон Мі Ан
Кйон Ми Ан
Мйон Чже Лі
Мйон Чже Ли
Джін Хі Лі
Джин Хи Ли
Чжон-гин Кім
Чжон-гин Ким
А-ран Ім
А-ран Им
Ву Джін Чжон
Ву Джин Чжон
Джін А Чжон
Джин А Чжон
Чжехо Хо
Чанхі Хон
Чанхи Хон
Кйоджін Кім
Кйоджин Ким
Чжун-ин Пак
Те-ік Сон
Те-ик Сон
Чанмок О
Да Хе Хон
Да Хэ Хон
Сун Вук Квон
Чжун Хо Кім
Чжун Хо Ким
Чже И Шін
Чжэ И Шин
Йонран Ю
Мін Ван Чан
Мин Ван Чан
Ин Хе Чжан
Ын Хе Чжан
Ін-гю Чже
Ин-гю Чже
Джі Хе Чхой
Джи Хе Чхой
Гунхі Кім
Гунхи Ким
Ерін Чжун
Эрин Чжун
Original Assignee
Ільдон Фармасьютікал Ко., Лтд.
Ильдон Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020200022485A external-priority patent/KR20210059584A/ko
Application filed by Ільдон Фармасьютікал Ко., Лтд., Ильдон Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Ільдон Фармасьютікал Ко., Лтд.
Publication of UA128498C2 publication Critical patent/UA128498C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Запропоновані нові сполуки хімічної формули 1, оптичні ізомери зазначених сполук і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук або оптичних ізомерів. Сполуки, ізомери та солі проявляють високу активність як агоністи рецептора GLP-1. Зокрема, сполуки, як агоністи рецептора GLP-1, проявляють високу толерантність до глюкози і, таким чином, мають більший потенціал при застосуванні як терапевтичні агенти при метаболічних захворюваннях. Крім того, вони демонструють значну фармакологічну безпеку відносно серцево-судинної системи.

Description

(57) Реферат:
Запропоновані нові сполуки хімічної формули 1, оптичні ізомери зазначених сполук і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук або оптичних ізомерів. Сполуки, ізомери та солі проявляють високу активність як агоністи рецептора СІ Р-1. Зокрема, сполуки, як агоністи рецептора СІ Р-1, проявляють високу толерантність до глюкози і, таким чином, мають більший потенціал при застосуванні як терапевтичні агенти при метаболічних захворюваннях. Крім того, вони демонструють значну фармакологічну безпеку відносно серцево-судинної системи.
Область техніки
У даній заявці запропоновані нові сполуки-агоністи сі Р-1К й їх застосування.
Рівень техніки
Інсулін являє собою пептид, що секретується бета-клітинами підшлункової залози, й є речовиною, яка відіграє дуже важливу роль у регуляції рівня цукру в крові в організмі. Діабет являє собою метаболічне захворювання, при якому рівень глюкози в крові збільшується через недостатню секрецію інсуліну або порушення нормального функціонування. Випадки захворювання, при якому рівень цукру в крові підвищується через недостатнє продукування інсуліну підшлунковою залозою, називають діабетом 1 типу. Таким чином, для лікування цукрового діабету 1 типу потрібне застосування інсуліну. З іншого боку, коли секреція інсуліну недостатня або інсулін, що секретується, не має належного ефекту та, таким чином, рівень цукру в крові в організмі не контролюється та підвищується, захворювання називається цукровим діабетом 2 типу, який лікують за допомогою гіпоглікемічного засобу на основі хімічної речовини.
На підставі даних великомасштабних клінічних досліджень добре відомо, що суворий контроль рівня цукру в крові щодо нормального рівня при лікуванні діабету важливий для запобігання різних ускладнень, викликаних діабетом.
Сполука-кандидат, яка може знизити рівень цукру в крові за рахунок значної стимуляції секреції інсуліну, являє собою гормон, що називається глюкагонподібним пептидом-ї (СІ Р-1).
СІ Р-1 був відкритий в 1985 році як гормон інкретину, що секретується І -клітинами в здухвинній та товстій кишці. І Р-1 підвищує секрецію інсуліну при впливі на рецептор, що називається
СІ Р-1К (рецептор глюкагонподібного пептиду-1). СІ Р-1 секретується за допомогою стимуляції поглиненими живильними речовинами або певним рівнем цукру в крові. Лікування діабету з використанням СІ Р-1 має певні переваги, які полягають у тому, що гіпоглікемія не виникає, оскільки інсулін секретується з урахуванням концентрації глюкози. Крім того, цей гормон, як відомо, ефективний для зменшення руху верхніх відділів шлунково-кишкового тракту та придушення апетиту, а також для проліферації наявних бета-клітин підшлункової залози.
Тому з урахуванням цих характеристик СІ Р-1 являв собою сполуку-кандидат, яку застосовували в рамках способу лікування діабету 2 типу, але для його розробки як лікарського засобу було багато перешкод, оскільки період напіввиведення з крові становив усього 2 хвилини. Для подолання недоліків Сі Р-1, пов'язаних з коротким часом дії, за останній час були розроблені терапевтичні агенти з використанням аналога СІ Р-1 й інгібітора ОРР-4, які стійкі до ферменту, що називається дипептидилпептидазою ІМ (ОРР-ІМ), що руйнує СІ Р-1 в крові (ОН, 5 "Сіисадоп-їКе Реріїде-ї Апаіодце апа Оірерііау! Реріідазе-ім Іппірйогв" доцтпа! ої Ше Когєеап
Епадостіпе Босіеїу Мої. 21(6), рр. 437-447, 2006; Ноїві, 9У. У. "Сіисадоп ЇїКе рерііде 1: а пеміу дібзсомегей давзігоїпіевіїпа! пПогтопе" Сіаазігтоепіегоіоду Мої. 107, рр. 1848-1855, 1994).
Серед інсулін-секретуючих пептидів, відмінних від СІ Р-1, ексендин являє собою пептид, що виявляється у слинних секретах мексиканської ящірки (Негодепта Погтідит) й ядозуба (НеїПодегпта зизресішт), ендогенних рептилій Арізони та Північної Мексики. Ексендин-3 є присутнім у слинних секретах Негодепта Погтідит, а ексендин-4 у слинних секретах НеПодегта зивзресійт, обидва мають значну гомологію з послідовністю СІ Р-1 (СокКе еї аї., у. ВіоЇ. Снет.
Мо1. 268, рр. 19650-19655, 1993). У звітах про фармакологічні дослідження зазначено, що ексендин-4 може впливати на рецептори СІ Р-1 і специфічні інсулін-секретовані клітини, дисперговані клітини складних альвеолярних залоз із підшлункової залози морських свинок і клітин стінок шлунка. Повідомлялося, що цей пептид стимулює вивільнення соматостатину й інгібує вивільнення гастрину з виділеного шлунка.
У даний час розроблені та використовуються як терапевтичний засіб для лікування цукрового діабету 2 типу різні аналоги СІ Р-1, що мають стійкість до ферменту ОРР-4, який руйнує СІ Р-1 в крові. Ці аналоги СІ Р-1 мають значно більше тривалий період напіввиведення у порівнянні з СІ Р-1, і, таким чином, мають перевагу у підтримці гіпоглікемічного ефекту протягом тривалого періоду часу. Однак пероральне введення цих аналогів неможливе, що знижує зручність застосування лікарського засобу в тому розумінні, що потрібне ін'єкційне введення.
Тому недавно були проведені дослідження для виявлення низькомолекулярного агоніста сі р- 1К, який можна вводити перорально й як засіб для лікування діабету. Нещодавно в Кореї отримані дані про те, що ЮБА-15864, будучи низькомолекулярною сполукою, яка дозволяє селективно стимулювати рецептор СІ Р-1 у людей та мишей, діє як агоніст рецептора СІ Р-1, який можна вводити перорально для лікування діабету й ожиріння (Мооп, Н.-5. еї аї., "Те демеортепі ої поп-реріїде діисадоп-їкКе реріїде 1 гесеріог адопівї Тог Ше ігеаїтепі ої їуре 2 аіареїез" Агсй. РІПапт. Нев5. Мої. 34(7), рр. 1041-1043, 2011). Ці пероральні форми мають особливу значимість для розробки, оскільки вони діють як агоністи СІ Р-1К з високою легкістю введення.
Крім того, регуляторні органі, такі як ЕСОА США, звертають увагу на побічні ефекти препаратів з боку серцево-судинної системи, які можуть викликати раптову смерть, особливо подовження інтервалу ОТ і затримку реполяризації шлуночків. Слід звернути увагу на фармакологічне дослідження безпеки нової речовини відносно серцево-судинної системи. У зв'язку з цим ген альфа-субодиниці калієвого каналу людини (ПЕКС) являє собою ген, який кодує субодиницю калійних каналів людини, що відповідає за калієвий струм уповільненого випрямлення (ІКг), який, вочевидь, відіграє найбільше важливу роль у визначенні тривалості потенціалу дії й, отже, інтервалу ОТ. Якщо канал НЕКС інгібується лікарськими засобами, то реполяризація шлуночків, обумовлена за тривалістю потенціалу дії серця, затримується, що можна оцінити за подовженням інтервалу ОТ на ЕКГ. Це пов'язано з кардіотоксичністю, наприклад, серцевою аритмією, включаючи двонаправлену тахікардію (ТаР). Новий лікарський препарат слід оцінювати з погляду інгібування каналів ПЕКС, які значно впливають на подовження інтервалу ОТ відносно небажаних явищ з боку серцево-судинної системи. У рамках цього процесу більшість лікарських засобів впливають на інгібування каналів НЕКС, тому процес їх розробки може зупинитися.
Зокрема, при розробці засобів для лікування цукрового діабету важливе значення має подовження інтервалу ОТ. У випадку цукрового діабету причина смерті від ішемічної хвороби серця збільшується у 2-3 рази та більше. Відомо, що жінки з діабетом у віці до 30 років мають значно підвищений ризик інфаркту міокарда або смертельної ішемічної хвороби серця. Таким чином, якщо антидіабетичний препарат викликає подовження інтервалу ОТ, то виявляється скрутним розробити сам препарат з неминучим обмеженням при тривалому застосуванні, навіть якщо він має значний ефект.
Розкриття винаходу
Технічне завдання
Таким чином, існує потреба в новому терапевтичному агенті. Для задоволення цієї потреби у даному винаході запропоновані нові сполуки-агоністи рецептора СІ Р-1, які дозволяють значно підвищити активність рецептора СІ Р-1, з різних речовин-кандидатів.
Технічне рішення
В одному аспекті даний винахід відноситься до сполук, представлених зазначеною хімічною формулою 1, оптичних ізомерів сполук або фармацевтично прийнятних солей сполук або оптичних ізомерів:
ЇХімічна формула 1) с
М ж в, -
М М т
С у
А хо - - у де Кі являє собою -С(-О)На, де Ка являє собою -ОН або -О-(С1-Са алкіл);
У являє собою -СН- або -М-;
Аг вибраний з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного Св-С:і2 арилу, заміщеного або незаміщеного С5-Сі2 гетероарилу, заміщеного або незаміщеного Сз-Св гетероциклоалкілу, заміщеного або незаміщеного С1-С4 алкілу та заміщеного або незаміщеного
Сз-Св циклоалкілу, де заміщений арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, алкіл і циклоалкіл включають щонайменше одне заміщення на -ОН, -(С1-Са алкіл), галоген або -СМ;
Аь являє собою водень або -(С1-Са алкіл);
У являє собою -СН- або -М-;
Х являє собою -СЕс- або -М-, де Ке вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -
ОН, -0О-(С1-Ся алкілу), -МН», -МО» і -С1-Са4 галогеналкілу;
М/х являє собою -СВа-, де Ка вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -ОН, -О- (С1-Са алкілу), -МН», -МО:» і -С1-С4 галогеналкілу;
М/г2 являє собою -СВе- або -М-, де Ке вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -
ОН, -0О-(С1-Ся алкілу), -МН», -МО» і -С1-Са4 галогеналкілу;
М/з являє собою -СВе, де Кі вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -ОН, -О- (С1-Са алкілу), -МН»е, -МО» і -С1-Са галогеналкілу; і 25
Я А
ЩО т
А являє собою ,де: 71 являє собою -СВ»- або -М-, де Ку вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -
ОН, -0О-(С1-Ся алкілу), -МН», -МО» і -С1-Са4 галогеналкілу; 72 являє собою -СВь- або -М-, де Ки вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -
ОН, -0О-(С1-Ся алкілу), -МН», -МО» і -С1-Са4 галогеналкілу; 7з являє собою -СЕ:- або -М-, де Кі вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -
ОН, -0О-(С1-Ся алкілу), -МН», -МО» і -С1-Са4 галогеналкілу; 74 являє собою -СВ;- або -М-, де К) вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -
ОН, -0-(С1-Сха алкілу), -МНг», -МО» і -С1-С4 галогеналкілу; 75 являє собою -СЕАк- або -М-, де Кк вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -
ОН, -0-(С1-Сха алкілу), -МНг», -МО:» і -С1-С4 галогеналкілу; і 21-75 задовольняють одній з наступних умов: ї) щонайменше один із 21-75 являє собою -ІМ-; і її) 2: являє собою -СВу»-, 72 являє собою -СВ-, 7з являє собою -СВ:-, 74 являє собою -СВ.-, 75 являє собою -СВе, і при цьому, коли 21-75 задовольняє умові ії),
Кк,
М-55 - Ка Х , Ка 3 У, М хе // в - 1 мм являє собою НК. або Кк, . / являє собою /або /.
В іншому аспекті у даному винаході запропоновані сполуки, представлені наступною хімічною формулою 1, оптичні ізомери сполук або фармацевтично прийнятні солі сполук або оптичні ізомери:
ЇХімічна формула 1)
Кк;
К У Кк / х
ЯА-М М Ж
У
А хХ- бо- «
М
М Г/М
МУ ММ, де Кі являє собою -С(-О)На, де Ка являє собою -ОН або -О-(С1-Са алкіл);
У являє собою -СН- або -М-;
Аг вибраний з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного Св-С:і2 арилу, заміщеного або незаміщеного С5-Сі2 гетероарилу, заміщеного або незаміщеного Сз-Св гетероциклоалкілу, заміщеного або незаміщеного С1-С4 алкілу та заміщеного або незаміщеного
Сз-Св циклоалкілу, де заміщений арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, алкіл і циклоалкіл включають щонайменше одне заміщення на -ОН, -(С1-Са алкіл), галоген або -СМ;
Аь являє собою водень або -(С1-Са алкіл);
У являє собою -СН- або -М-;
Х являє собою -СЕс- або -М-, де Ке вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -
ОН, -0О-(С1-Ся алкілу), -МН», -МО» і -С1-Са4 галогеналкілу;
М/х являє собою -СВа-, де Ка вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -ОН, -О- (С1-Са алкілу), -МН», -МО:» і -С1-С4 галогеналкілу;
М/г2 являє собою -СВе- або -М-, де Ке вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -
ОН, -0О-(С1-Ся алкілу), -МН», -МО» і -С1-Са4 галогеналкілу;
М/з являє собою -СВе, де Кі вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -ОН, -О- 15. (С1-Сх4 алкілу), -МН», -МО5 і -С1-Са4 галогеналкілу; і 25
Я чл т
А являє собою ,де: 71 являє собою -СВ»- або -М-, де Ку вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -
ОН, -0О-(С1-Ся алкілу), -МН», -МО» і -С1-Са4 галогеналкілу; 72 являє собою -СВь- або -М-, де Ки вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -
ОН, -0-(С1-Сха алкілу), -МНг», -МО» і -С1-С4 галогеналкілу; 7з являє собою -СЕ:- або -М-, де Кі вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -
ОН, -0О-(С1-Ся алкілу), -МН», -МО» і -С1-Са4 галогеналкілу; 74 являє собою -СВ;- або -М-, де К) вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -
ОН, -0О-(С1-Ся алкілу), -МН», -МО» і -С1-Са4 галогеналкілу; 75 являє собою -СЕАк- або -М-, де Кк вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -
ОН, -0-(С1-Сха алкілу), -МНг», -МО:» і -С1-С4 галогеналкілу; і 21-75 задовольняють одній з наступних умов: ї) щонайменше один із 21-75 являє собою -ІМ-; і її) 2: являє собою -СВу»-, 72 являє собою -СВ-, 7з являє собою -СВ:-, 74 являє собою -СВ.-, 75 являє собою -СВе, ко
М- - Ка Х /Й Ка
М де Еш являє собою ' ке або Кк, і де:
М-.З - Х , Ка
М
- и " коли МУ являє собою Кк, ; Вь являє собою -(С1-Схя алкіл);
Кк, - щ-
М
- и
Му-Му Кк, в .
Коли 32 являє собою е ід являє собою -СН-, У являє собою -М-; і
Кк - йо м //
Му-Му Кк. в .
Коли 372 являє собою е і ) являє собою -М-, Рг являє собою заміщений або незаміщений Сз-Св циклоалкіл. 5 Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу згідно з хімічною формулою 1 71 являє собою -СВ»у- або -М-, 72 являє собою -СВь- або -М-, 7з являє собою -СВ:- або -М-, 74 являє собою -СВ;- або -М-, 75 являє собою -СВк- або -М-, а тільки один із 71-75 являє собою -ІМ-.
У деяких варіантах реалізації винаходу в хімічній формулі 1 ) являє собою -М-, Х являє собою -М-; М/г являє собою -СВе-, 71 являє собою -СВу- або -М-, 72 являє собою -СВь- або -М-, 73 являє собою -СВ;- або -М-, 74 являє собою -СВ/- або -М-, 75 являє собою -СВк- або -М-, а тільки один із 71-75 являє собою -М-.
У деяких варіантах реалізації винаходу в хімічній формулі 1 Ко являє собою замісник, вибраний з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного оксазолу, заміщеного або незаміщеного оксациклобутану, що містить хіральний центральний вуглець, заміщеного або незаміщеного імідазолу, заміщеного або незаміщеного Сі-С. алкілу та заміщеного або незаміщеного Сз-С5 циклоалкілу, де заміщений оксазол, оксациклобутан, імідазол, алкіл і циклоалкіл включають щонайменше одне заміщення на -ОН, -(С1-Сх алкіл), галоген або -СМ.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу в хімічній формулі 1 Р» являє собою щі, х заміщений або незаміщений , заміщений або незаміщений , або заміщений або т т
М М незаміщений ; де заміщений ; і включає щонайменше одне заміщення на -ОН, -(С1-Сх алкіл), галоген або -СМ.
У деяких варіантах реалізації в хімічній формулі 1 У являє собою -СН-.
В іншому аспекті у даному винаході запропоновані сполуки наступної хімічної формули 2, оптичні ізомери сполук або фармацевтично прийнятні солі сполук або оптичні ізомери:
ЇХімічна формула 2)
ко
К У Кк
М | - 1 / х
Ю-М М Ж д -ш У // р ш- у о- М ме шт Х // 1 дО МУЗ УМ, де 71 являє собою -СЕР»- або -М-, 72 являє собою -СВь- або -М-, 7з являє собою -СВ;- або -ІМ-, 74 являє собою -СВ./- або -М-, 75 являє собою -СНК- або -М- і щонайменше один із 21-75 являє собою -М-, де Х, М/ч1, МУ/г, Муз, у, Р, Н», У і ЕК: є замісниками, які визначені для хімічної формули 1.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу згідно з хімічною формулою 2 71 являє собою -СВ»у- або -М-, 72 являє собою -СВь- або -М-, 7з являє собою -СВ:- або -М-, 74 являє собою -СВ;- або -М-, 75 являє собою -СВк- або -М-, а тільки один із 71-75 являє собою -ІМ-.
В іншому аспекті у даному винаході запропоновані сполуки наступної хімічної формули 3, оптичні ізомери сполук або фармацевтично прийнятні солі сполук або оптичні ізомери:
ЇХімічна формула 3)
Кк;
К У Кк
М | с 1 / х
М М Ж в, ( о--
Ро у к- о в, х Й в. МУ,
В,
Кк. -
Кк
Х- 9 Кк пу ж
М М
М 1
З К. в в де 372 являє собою е або 1 ; Ве А, Н,, В,
Ак, Х, М, М/г, Муз, Не, Ва, Ве, Не, у, Нь, Р», У і К: є тими ж замісниками, які визначені для хімічної формули 1, показаної вище. б
-
М ї Х у" . . не у . МУЗ УМ,
У деяких варіантах реалізації в хімічній формулі 3, коли являє собою
М-
Кк
Ми
М
Кк, ; Вь являє собою -(С1-Са алкіл). -
М
Ї у у й . не у й МУ М,
У деяких варіантах реалізації в хімічній формулі 3, коли являє собою
Кк,
ВК. в е і У являє собою -СН-, У являє собою -М-. -
М
Ї х у" . . не у . МУЗ УМ,
У деяких варіантах реалізації в хімічній формулі 3, коли являє собою
Кк,
ВК. в | | - о, е і дУ являє собою -М-, В2 являє собою заміщений або незаміщений Сз-Св циклоалкіл.
В ще одному аспекті у даному винаході запропоновані сполуки наступної хімічної формули 3-1, оптичні ізомери сполук або фармацевтично прийнятні солі сполук або оптичні ізомери:
ЇХімічна формула 3-11
Ко
К У Кк / х
ЮА- М М т
Кк, Кк
У
В, о Ка
Кк, в, В. в
Кк, е де Ко, Р, Ні, В), Ак, Ве, На, Ве, Ні, У, Нь, МН», У і Кі є тими ж замісниками, які визначені для хімічної формули 1, показаної вище.
Згідно з ще одним аспектом у даному винаході запропоновані сполуки наступної хімічної формули 3-2, оптичні ізомери сполук або фармацевтично прийнятні солі сполук або оптичні ізомери:
ЇХімічна формула 3-2
Ко « У Кк
М | сх 1 / х
ЮА- М М й
Ки у
КЕ,
А. о , Ка
Кк, У, в, В.
В, де Ку, Ни, Ні, Ну, Ек, Ва, Ве, у, ВЬь, Н», У і К: є тими ж замісниками, які визначені для хімічної формули 1, показаної вище.
В іншому аспекті у даному винаході запропоновані сполуки, представлені наступною хімічною формулою 4, оптичні ізомери сполук або фармацевтично прийнятні солі сполук або оптичні ізомери:
ЇХімічна формула 4)
С
У Кк / х
ЮА- М М т тн 2 ' 7 Ї рто- М. ех - М / 2, З
Кк. де 71 являє собою -СВ»- або -М-; 72 являє собою -СВь- або -М-; 7з являє собою -СВ;- або -М-; 74 являє собою -СВ;- або -М-; 75 являє собою -СВк- або -М-; і тільки один із 71-75 являє собою -М- де М/ї, Ве, МУз, Нь, В», У їі Кі є тими ж замісниками, які визначені для хімічної формули 1, показаної вище.
В іншому аспекті у даному винаході запропоновані сполуки, представлені наступною хімічною формулою 5, оптичні ізомери сполук або фармацевтично прийнятні солі сполук або оптичні ізомери:
ЇХімічна формула 5)
С
М в, / х
А-3 М М у
А к-
То- М
Х Г/л утує де А, Х, М/ї, МУ/г, МУз, у, Вь, Р» і К: є тими ж замісниками, які визначені для хімічної формули 1, показаної вище.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу запропоновані сполуки, перераховані нижче, оптичні ізомери сполук або фармацевтично прийнятні солі сполук або оптичних ізомерів: 1-(оксазол-2-ілметил)-2-((4-(6-(піридин-4-ілметокси)піридин-2-іл)піперазин-1-іл) метил)-1 Н- бензо|д|імідазол-б-карбонової кислоти; 1-(оксазол-2-ілметил)-2-((4-(6-(піридин-2-ілметокси)піридин-2-іл)піперазин-1-іл) метил)-1 Н- бензо|д|імідазол-б-карбонової кислоти; (5)-2-(4-(6-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метокси)піридин-2-іл)піперазин-1-іл)метил)- 1- (оксетан-2-ілметил)-1Н-бензої|д|імідазол-б-карбонової кислоти; (5)-2-(4-(6-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метокси)піридин-2-іл)піперидин-1-іл)метил)-1- (оксетан-2-ілметил)-1Н-бензої|д|імідазол-б-карбонової кислоти; (5)-2-(4-(6-(5-ціанопіридин-2-іл)уметокси)піридин-2-іл)піперидин-1-іл)метил)-1-(оксетан-2- ілметил)-1Н-бензо|д|іімідазол-б6-карбонової кислоти; 1-(оксазол-2-ілметил)-2-((4-(6-(піридин-3З-ілметокси)піридин-2-іл)піперазин-1-іл) метил)-1 Н- бензо|д|імідазол-б-карбонової кислоти; (5)-2-(4-(6-(5-ціанопіридин-2-іл)уметокси)піридин-2-іл)піперазин-1-іл)метил)-1-(оксетан-2- ілметил)-1Н-бензо|д|іімідазол-б6-карбонової кислоти; (5)-2-(4-(3-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметокси)феніл)піперидин-1-іл)метил)-1-(оксетан-2- ілметил)-1Н-бензо|д|іімідазол-б6-карбонової кислоти;
(5)-2-(4-(6-(5-ціанопіридин-2-іл)метокси)піразин-2-іл)піперазин-1-іл)метил)-1-(оксетан-2- ілметил)-1Н-бензо|д|іімідазол-б6-карбонової кислоти; (5)-2-(4-(3-(5-ціанопіридин-2-іл)уметокси)феніл)піперазин-1-іл)метил)-1-(оксетан-2-ілметил)- 1Н-бензої|д|імідазол-б6-карбонової кислоти; (5)-2-(4-(6-(5-ціанопіридин-2-іл)уметокси)піридин-2-іл)піперазин-1-іл)уметил)-3-(оксетан-2- ілметил)-ЗН-імідазо|(4,5-5|Іпіридин-5-карбонової кислоти; (5)-2-(4-(3-(5-ціанопіридин-2-іл)уметокси)феніл)піперазин-1-іл)метил)-3-(оксетан-2-ілметил)-
ЗН-імідазо(4,5-б|Іпіридин-5-карбонової кислоти; (5)-2-(4-(6-(5-хлорпіридин-2-іл)метокси)піридин-2-іл)піперазин-1-іл)метил)-1-(оксетан-2- ілметил)-1Н-бензо|д|іімідазол-б6-карбонової кислоти; 2-(((5)-4-(6-((5-ціанопіридин-2-іл)уметокси)піридин-2-іл)-2-метилпіперазин-1-іл)метил)-1-(((5)- оксетан-2-іл)уметил)-1Н-бензо|д|імідазол-б6-карбонової кислоти; 2-(((5)-4-(6-((5-ціанопіридин-2-іл)уметокси)піридин-2-іл)-2-метилпіперазин-1-іл)метил)-3-(((5)- оксетан-2-іл)уметил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-5-карбонової кислоти; (5)-2-(4-(3-(4-ціано-2-фторбензил)окси)феніл)піперидин-1-іл)метил)-3-(оксетан-2-ілметил)-
ЗН-імідазо(4,5-б|Іпіридин-5-карбонової кислоти; 2-(4-(3-(4-ціано-2-фторбензил)окси)феніл)піперазин-1-іл)метил)-1-((1- фторциклопропіл)метил)-1 Н-бензо|дІімідазол-б-карбонової кислоти; і 2-(((5)-4-(6-(4-ціано-2-фторбензил)окси)піразин-2-іл)-2-метилпіперазин-1-іл)метил)-1-(((5)- оксетан-2-іл)уметил)-1Н-бензо|д|імідазол-б-карбонової кислоти; її оптичний ізомер або її фармацевтично прийнятна сіль.
Згідно з ще одним аспектом даного винаходу запропоновані фармацевтичні композиції, які містять щонайменше одну зі сполук хімічної формули 1, 2, 3, 3-1, 3-2, 4 або 5, щонайменше один із оптичних ізомерів сполук, щонайменше одну з фармацевтично прийнятних солей сполук або оптичних ізомерів або будь-яку їх комбінацію.
В ще одному аспекті даного винаходу запропоновані фармацевтичні композиції, які містять щонайменше одну зі сполук хімічної формули 1, 2, 3, 3-1, 3-2, 4 або 5, щонайменше один із оптичних ізомерів сполук, щонайменше одну з фармацевтично прийнятних солей сполук або оптичних ізомерів, або будь-яку їх комбінацію, і фармацевтично прийнятний носій.
Згідно з ще одним аспектом даного винаходу запропоновані сполуки хімічної формули 1, 2, 3, 3-1, 3-2, 4 або 5, щонайменше один із оптичних ізомерів сполук, щонайменше одна з фармацевтично прийнятних солей сполук або оптичних ізомерів або будь-яка їх комбінація для застосування при лікуванні та/або профілактиці метаболічних захворювань.
Згідно з ще одним аспектом даний винахід відноситься до способів лікування метаболічних захворювань, причому зазначений спосіб включає введення суб'єкту щонайменше однієї зі сполук хімічної формули 1, 2, 3, 3-1, 3-2, 4 або 5, щонайменше одного з оптичних ізомерів зазначених сполук, щонайменше однієї з фармацевтично прийнятних солей зазначених сполук або оптичних ізомерів або будь-якої їх комбінації.
У додатковому аспекті даний винахід відноситься до способів застосування сполук хімічної формули 1, 2, 3, 3-1, 3-2, 4 або 5, щонайменше одного з оптичних ізомерів сполук, щонайменше однієї з фармацевтично прийнятних солей сполук або оптичних ізомерів або будь-якої їх комбінації для профілактики або лікування метаболічних захворювань.
У додатковому аспекті у даному винаході запропоновані способи застосування сполук хімічної формули 1, 2, 3, 3-1, 3-2, 4 або 5, щонайменше одного з оптичних ізомерів сполук, щонайменше однієї з фармацевтично прийнятних солей сполук або оптичних ізомерів або будь- якої їх комбінації для одержання лікарського засобу для профілактики або лікування метаболічних захворювань.
У додатковому аспекті даного винаходу запропоновані фармацевтичні композиції для профілактики або лікування метаболічних захворювань, які містять щонайменше одну зі сполук хімічної формули 1, 2, 3, 3-1, 3-2, 4 або 5, щонайменше один із оптичних ізомерів сполук, щонайменше одну з фармацевтично прийнятних солей сполук або оптичних ізомерів або будь- яку їх комбінацію.
У додатковому аспекті даного винаходу запропоновані агоністи (СІ Р-1К, які містять щонайменше одну зі сполук хімічної формули 1, 2, 3, 3-1, 3-2, 4 або 5, щонайменше один із оптичних ізомерів сполук, щонайменше одну з фармацевтично прийнятних солей сполук або оптичних ізомерів або будь-яку їх комбінацію.
Сполуки, оптичні ізомери та фармацевтично прийнятні солі згідно з даним винаходом проявляють значні ефекти як агоністи СІ Р-1. Зокрема, результати конкурентного імуноаналізу між внутрішнім цАМФ, що продукується у клітині, і чужорідним цАМФ, міченим барвником, 60 показують, що сполуки, оптичні ізомери та фармацевтично прийнятні солі згідно з даним винаходом мають значні ефекти як агоністи СІ Р-1. Крім того, тест на толерантність до глюкози у мавп показує, що сполуки, оптичні ізомери та фармацевтично прийнятні солі згідно з даним винаходом мають високу толерантність до глюкози як при внутрішньовенному, так і при пероральному застосуванні, а також мають прекрасні фармакокінетичні властивості.
Крім того, сполуки, оптичні ізомери та фармацевтично прийнятні солі згідно з даним винаходом проявляють гарну фармакологічну безпеку відносно серцево-судинних систем.
Зокрема, результат аналізу на ПНЕКС показує, що сполуки, оптичні ізомери та фармацевтично прийнятні солі згідно з даним винаходом мають значну безпеку відносно серцево-судинної системи та значно нижчий ризик кардіальної токсичності, наприклад, відносно аритмії, протягом тривалого періоду введення. Таким чином, ефект сполук, оптичних ізомерів і фармацевтично прийнятних солей згідно з даним винаходом відрізняється або перевершує дію наявних сполук.
У даному документі термін "метаболічне захворювання" включає, наприклад, діабет (СДІ1 і/або СД2, такий як переддіабет), ідіопатичний СДІ1 (тип 1Б), латентний аутоїмунний діабет у дорослих (ГАБВА), ранній початок СД2 (ЕОБ), атиповий діабет у пацієнтів молодого віку (УОАВ), діабет зрілого віку у молодих пацієнтів (МОУ), діабет, пов'язаний з недоїданням, гестаційний діабет, гіперглікемію, інсулінорезистентність, печінкову інсулінорезистентність, порушення толерантності до глюкози, діабетичну нейропатію, діабетичну нефропатію, захворювання нирок (наприклад, гостра ниркова недостатність, тубулярна дисфункція, прозапальні зміни проксимального канальця), діабетичну ретинопатію, дисфункцію адипоцитів, накопичення вісцерального жиру, апное уві сні, ожиріння (наприклад, гіпоталамічне ожиріння та моногенне ожиріння) та пов'язані з цим супутні захворювання (наприклад, остеоартрит і нетримання сечі), розлади харчової поведінки (наприклад, синдром переїдання, нервова анорексія та синдром ожиріння, такий як синдром Прадера-Віллі та синдром Барде-Бідля), збільшення маси тіла внаслідок застосування інших лікарських засобів (наприклад, при використанні стероїдів й антипсихотиків), надмірне споживання цукру, дисліпідемію (включаючи гіперліпідемію, гіпертригліцеридемію, високий рівень загального холестерину, високий рівень холестерину
ЛИНЦ та низький рівень холестерину ЛІИВЩ), гіперінсулінемію, НАЖХП (включаючи пов'язані з цим захворювання, такі як стеатоз, НАСГ, фіброз, цироз і гепатоцелюлярну карциному), серцево-судинні захворювання, атеросклероз (включаючи ішемічну хворобу серця), захворювання периферичних судин, артеріальну гіпертензію, ендотеліальну дисфункцію, порушення судинної відповідності, застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда (наприклад, некроз й апоптоз), інсульт, геморагічний інсульт, ішемічний інсульт, черепно- мозкову травму, легеневу гіпертензію, рестеноз після ангіопластики, переміжну хромоту, постпрандіальну ліпідемію, метаболічний ацидоз, кетоз, артрит, остеопороз, хворобу
Паркінсона, гіпертрофію лівого шлуночка, захворювання периферичних артерій, втрату зору, катаракту, гломерулосклероз, хронічну ниркову недостатність, метаболічний синдром, синдром
Х, передменструальний синдром, стенокардію, тромбоз, атеросклероз, транзиторну ішемічну атаку, судинний рестеноз, порушення метаболізму глюкози, симптоми порушення цукру крові натще, гіперурикемію, подагру, еректильну дисфункцію, порушення з боку шкіри та сполучної тканини, псоріаз, виразки стопи, виразковий коліт, ліпопротеїнемію гіпер-апо В, хворобу
Альцгеймера, шизофренію, когнітивні порушення, запальне захворювання кишечнику, синдром короткого кишечнику, хворобу Крона, коліти, синдром роздратованого кишечнику, синдром полікістозних яєчників і залежність (наприклад, зловживання алкоголем і/або наркотиками).
У контексті даного опису термін "алкіл" відноситься до одновалентної вуглеводневої групи з прямим або розгалуженим ланцюгом структурної формули -СяН(глн)о. Необмежуючі приклади включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, пентил, гексил і т.п. Наприклад, "С1-Са4 алкіл" може відноситися до алкілу, такого як метил, етил, пропіл, бутил, 2-метилпропіл або ізопропіл.
У контексті даного опису термін "Се-Сі2 арил" відноситься до ароматичного вуглеводню, що містить б або 12 атомів вуглецю. Термін "Св-Сі2 арил" відноситься, наприклад, до кільцевої системи, такої як моноциклічна (наприклад, феніл) або біциклічна (наприклад, інденіл, нафталеніл, тетрагідронафтил, тетрагідроінденіл).
У контексті даного опису термін "С5-Сі2 гетероарил" відноситься до ароматичного вуглеводню, що містить від 5 до 12 атомів вуглецю, в якому щонайменше один із кільцевих атомів вуглецю заміщений гетероатомом, вибраним із кисню, азоту та сірки. Гетероарильна група може бути приєднана через кільцевий атом вуглецю або, якщо дозволяє валентність, через кільцевий атом азоту або т.п. Гетероарильна група включає бензоконденсовану кільцеву систему, що має від 2 до З кілець.
У контексті даної заявки термін "Сз-Св циклоалкіл" відноситься до циклічної одновалентної 60 вуглеводневої групи структурної формули -СиН/(гп-), що містить від З до 8 атомів вуглецю.
Необмежуючі приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил.
У контексті даного опису термін "Сз-Св гетероциклоалкіл" відноситься до циклоалкільної групи, що містить від З до 8 атомів вуглецю, в якій щонайменше одна з кільцевих метиленових груп (-СНо-) замінена групою, вибраною з -0О-, -5- й азоту. У даному випадку азот може забезпечувати точку приєднання або може бути заміщений відповідно до варіантів реалізації винаходу.
У контексті даного опису термін "незаміщений" означає стан, при якому водень не заміщений яким-небудь замісником.
У даному контексті термін "заміщений арил, гетероарил, гетероциклоалкіл і циклоалкіл" може включати щонайменше одне заміщення, тобто 1, 2, 3, 4, 5, 6 або більше заміщень на -ОН, -(С1-Сх; алкіл), галоген або -СМ. Кожне з цих заміщень може бути виконане незалежно.
У контексті даного опису термін "галоген" відноситься до фториду, хлориду, броміду або йодиду.
У контексті даного опису термін "галогеналкіл" відноситься до алкільної групи, в якій водень заміщений одним або більше галогенами (наприклад, фторидом, хлоридом, бромідом або йодидоМ).
Наступні скорочення у даному винаході відносяться до наступних термінів:
ЕА: етилацетат
МС: метилхлорид
ВІМАР: 2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінаптил
ДХМ: дихлорметан
МТВЕ: метил-трет-бутиловий ефір
МРІС: рідинна хроматографія середнього тиску
ТЕА: триетиламін
ДМФ: диметилформамід
ТГФ: тетрагідрофуран р-Т5А: пара-толуолсульфонова кислота твор: триазабіциклодецен
РТС: препаративна тонкошарова хроматографія
ДМСО: диметилсульфоксид
Раз(ава)з: трис(дибензиліденацетон)дипаладій(о)
Меон: метанол
КОЇВи: калію трет-бутоксид
АБОР: 1,1--(азодикарбоніл)дипіперидин
Хвиляста лінія Ж у даному документі вказує на точку приєднання замісника до іншої групи.
У деяких варіантах реалізації в хімічній формулі 1 Кі являє собою -С(-О)Ва, і Ка являє собою -ОН або -О-(С1-Са алкіл). Переважно К: може являти собою -С(-О)ОН.
У хімічній формулі 1 Ко вибраний з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного
Св-Сі2 арилу, заміщеного або незаміщеного С5-С12 гетероарилу, заміщеного або незаміщеного
Сз3з-Св гетероциклоалкілу, заміщеного або незаміщеного С1-С4 алкілу та заміщеного або незаміщеного Сз-Св циклоалкілу, де заміщений арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, алкіл і циклоалкіл включають щонайменше одне заміщення на -ОН, -(С1-С4 алкіл), галоген або -СМ.
Переважно, Кг може бути вибраний з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного оксазолу, заміщеного або незаміщеного оксациклобутану, що містить хіральний центральний вуглець, заміщеного або незаміщеного імідазолу, заміщеного або незаміщеного С1-Са4 алкілу та заміщеного або незаміщеного Сз-С5 циклоалкілу, де заміщений оксазол, оксациклобутан, імідазол, алкіл і циклоалкіл включають щонайменше одне заміщення на -ОН, -(С1-С4 алкіл), галоген або -СМ.
щі
Зокрема, Кг може бути заміщеним або незаміщеним ; заміщеним або незаміщеним т т
М М або заміщеним або незаміщеним , де заміщений і включають щонайменше одне заміщення на -ОН, -(С1-Са алкіл), галоген або -СМ.
У деяких варіантах реалізації У може являти собою -СН-.
У деяких варіантах реалізації згідно з хімічною формулою 1, коли А являє собою заміщений /Я-М
У або незаміщений піридин, може бути вибраний з групи, що складається з наступних сполук: их у пух щу ща х | ох
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу А являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений піридин, де заміщення може включати щонайменше одну заміну, вибрану з групи, що складається з галогену, -СМ, -ОН, -0-(С01-С4 алкілу), -«МН»е, -МО» і -С1-С4 галогеналкілу.
У деяких варіантах реалізації винаходу, коли А являє собою феніл, А може являти собою заміщений феніл, де заміщення являє собою одне або більше заміщень галогеном і/або -СМ.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу, коли А являє собою піридин, А може являти собою заміщений або незаміщений піридин, причому заміна являє собою одне або більше заміщень галогеном і/або -СМ.
У деяких варіантах реалізації винаходу А може бути вибране з групи, що складається з наступних сполук:
Мо - й -
М М з з з
СІ Е СІ Ме Е
Що І Що
М 2 - ї-
М М з з і, т
У деяких варіантах реалізації, коли А являє собою заміщений або незаміщений піридин, -
М
- / 1
МУЗ УМ, я . може бути вибраний з групи, що складається з наступних сполук:
М М ре б , рі М .
Сполуки та проміжні продукти, описані нижче, одержали назви з використанням угоди про найменування, наданого СПпетВіоОгамж ОКга. Умовне позначення в цілому відповідає рекомендаціям Міжнародного союзу чистої та прикладної хімії (РАС) з номенклатури назв для органічної хімії та правилам імен індексів САБ5. Слід розуміти, що хімічні назви можуть включати тільки дужки або як круглі дужки, так і квадратні дужки. Стереохімічний опис може бути наведений в різних місцях усередині назви з урахуванням угоди про найменування. Фахівцям у даній галузі техніки відомо про такі варіації форматування та зрозуміло, що вони забезпечують однакову хімічну структуру.
Сполуки, оптичні ізомери сполук або фармацевтично прийнятні солі сполук або оптичні ізомери згідно з даним винаходом можуть містити солі приєднання кислоти та солі приєднання основи.
Підходящі солі приєднання кислоти утворюються з кислот, які формують нетоксичні солі.
Приклади можуть включати ацетат, адипат, аспартат, бензоат, бесилат, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, цикламат, едиселат, езилат, форміат, фумарат, глюптат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гібензат, гідрохлорид/хлорид, гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, ізетіонат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-нафсилат, нікотинат, нітрат, оротат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфат, піроглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, танат, тартрат, тозилат, трифторацетат, 1,5-нафталендисульфонову кислоту та ксинафоатні солі.
Підходящі солі приєднання основи утворюються з основ, що формують нетоксичні солі.
Приклади можуть включати солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, біс(2-гідроксіетилламіну (діоламіну), гліцину, лізину, магнію, меглюміну, 2-аміноетанолу (оламіну), калію, натрію, 2-аміно-2-(«гідроксиметил)пропан-1,3-діолу (трис- або триметаміну) та цинку.
Крім того, можуть утворюватися гемісолі кислот й основ, такі як гемісульфати та гемікальцієві солі.
Сполуки, оптичні ізомери сполук або фармацевтично прийнятні солі сполук або оптичні ізомери згідно з даним винаходом можуть існувати у несольватованих і сольватованих формах.
У рамках даного документа термін "сольват" відноситься до молекулярного комплексу, який містить одну або більше фармацевтично прийнятних молекул розчинника (наприклад, етанол), а також сполуку хімічної формули 1, оптичний ізомер сполуки або фармацевтично прийнятну сіль сполуки або оптичного ізомеру. Термін "гідрат" відноситься до сольвату, коли розчинник являє собою воду.
Багатокомпонентний комплекс (крім солей та сольватів) також включений в обсяг даного винаходу. В зв'язку з цим лікарський засіб й один або більше інших компонентів присутні в стехіометричній або нестехіометричній кількості. Комплекс даного типу включає сполуки включення (комплекси включення лікарський засіб-хазяїн) і співкристали. Співкристали, як правило, визначаються як кристалічні комплекси нейтральних молекулярних компонентів, які зв'язані один з одним за допомогою нековалентних взаємодій, але співкристали можуть бути комплексами нейтральних молекул із солями. Співкристали можуть бути отримані шляхом кристалізації розплаву, перекристалізації з розчинника або шляхом спільного фізичного подрібнювання компонентів.
Сполуки, оптичні ізомери сполук або фармацевтично прийнятні солі сполук або оптичні ізомери згідно з даним винаходом можуть існувати у вигляді твердотільних форм в діапазоні від повністю аморфної до повністю кристалічної речовини. Термін "аморфний" відноситься до стану, в якому речовина втрачає регулярність розташування на відстані на молекулярному рівні, а фізичні властивості твердої речовини або рідини проявляються залежно від температури. Як правило, речовина не дає унікальної дифрактограми та проявляє властивості твердої речовини і формально описується як рідина. При їх нагріванні відбувається перехід речовини від твердої речовини до рідини. Речовина характеризується зміною стану (зазвичай вторинного) ("фазовий перехід другого ряду"). Термін "кристалічний" відноситься до твердої фази, в якій речовина має регулярність розташування на молекулярному рівні та дає дифрактограму з певними піками. Речовина також буде проявляти властивості рідини при достатньому нагріванні, але її перехід з твердого стану в рідкий характеризується фазовою зміною (зазвичай первинною) ("температура плавлення").
Сполуки згідно з даним винаходом, які містять один або більше асиметричних атомів вуглецю, можуть існувати у вигляді двох або більше стереоізомерів. При перетворенні структурних ізомерів один в одного через низькоенергетичний бар'єр може відбуватися таутомерна ізомеризація або таутомеризація. Це може, наприклад, відбуватися у вигляді таутомеризма протонів у сполуці з хімічною формулою 1, що містить іміно-, кето- або оксимні групи, або мати форму валентного таутомеризма у сполуці, що містить ароматичні залишки.
Тому одна сполука може проявляти щонайменше два типи ізомеризма.
Фармацевтично прийнятні солі сполук згідно з даним винаходом можуть містити протиіони, які є оптично активними або рацемічними.
Традиційні способи одержання/виділення окремих енантіомерів включають хіральний синтез із підхдодящих оптично чистих попередників, наприклад, поділ рацемічних форм (або рацемічних форм солей або похідних) з використанням хіральної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). В альтернативному варіанті рацемічна форма (або рацемічний попередник) може вступати в реакцію з основою або кислотою (наприклад, 1-фенілетиламіном або винною кислотою), коли оптично активна сполука, що підходить, наприклад, спирт, або сполука хімічної формули 1 містить кислотні або основні залишки. Отримана діастереомерна суміш може бути відділена з використанням хроматографії та/або фракційної кристалізації, й один або обидва діастереомери можуть бути перетворені у відповідний чистий енантіомер(и) з використанням засобів, добре відомих фахівцям у даній галузі техніки. Хіральна сполука хімічної формули 1 (й її хіральний попередник) може бути отримана у формі з високим вмістом енантіомера за допомогою хроматографії, зазвичай ВЕРХ, на асиметричних смолах з використанням рухомої фази, що складається з вуглеводнів, зазвичай гептану або гексану, що містить від 0 до 50 95 об., зазвичай від 2 95 до 20 95 об. ізопропанолу та від 0 до 5 95 об. алкіламіну, зазвичай 0,1 95 об. діетиламіну. Концентрування елюеєнта призводить до утворення збагаченої суміші. Можна використовувати хіральну хроматографію з використанням надкритичних і понадкритичних рідин. Способи хіральної хроматографії придатні у деяких варіантах реалізації даного винаходу, відомі у даній галузі техніки.
Коли будь-яка рацемічна форма кристалізується, можливі два різних типи кристалів.
Перший тип являє собою вищезгадану рацемічну сполуку (внутрішня рацемічна форма), в якій утворюється кристал однієї однорідної форми, що включає обидва енантіомери в рівноважній кількості. Другий тип являє собою рацемічну суміш або конгломерат, у якому кристали двох форм, кожна з яких містить один енантіомер, перебувають в рівноважній кількості. Незважаючи на те, що обидві кристалічні форми, що присутні в рацемічній суміші, мають порівнянні фізичні властивості, вони можуть мати відмінність фізичних властивостей та властивостей дійсної рацемічної форми. Рацемічна суміш може бути розділена з використанням загальноприйнятих способів, відомих фахівцям у даній галузі техніки.
Сполуки, оптичні ізомери сполук або фармацевтично прийнятні солі сполук або оптичні ізомери згідно з даним винаходом можуть існувати у вигляді проліків.
Спосіб застосування та дозування
Як правило, сполуки, оптичні ізомери сполук або фармацевтично прийнятні солі сполук або оптичні ізомери згідно з даним винаходом можуть бути введені в кількості, ефективній для зняття симптомів, описаних у даному документі. З метою введення та дозування сполуки, оптичні ізомери або фармацевтично прийнятні солі згідно з даним винаходом для простоти можуть називатися сполукою або сполуками згідно з даним винаходом.
Сполуку згідно з даним винаходом вводять будь-яким підходящим способом у формі фармацевтичної композиції, що підходить для зазначеного способу застосування, і в дозі, ефективній для передбачуваного лікування. Сполука згідно з даним винаходом може бути введена перорально або ректально, вагінально, парентерально або місцево.
Сполука згідно з даним винаходом переважно може бути введена перорально. Пероральне застосування може включати ковтання для того, щоб сполука попадала у шлунково-кишковий тракт, або може включати букальне або сублінгвальне застосування, що дозволяє сполуці потрапити у кровоток безпосередньо з порожнини рота.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу сполуку згідно з даним винаходом можна вводити безпосередньо в кровоток, м'яз або внутрішні органи. Підходящі способи парентерального застосування включають внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, інтраперитонеальне, інтратекальне, інтравентрикулярне, інтрауретральне, інтрастернальне, інтракраніальне, внутрішньом'язове та підшкірне введення. Пристрої що підходять для парентерального введення, включають шприци з голкою (у тому числі з мікроголкою), шприци без голки й інфузії.
В інших варіантах реалізації сполука згідно з даним винаходом може бути введена місцево (тобто епідермально або трансдермально) при нанесенні на шкіру або слизувату оболонку. В ще одному варіанті реалізації сполука згідно з даним винаходом може бути введена інтраназально або шляхом інгаляції. Згідно з іншими варіантами реалізації сполуку згідно з даним винаходом можна вводити ректально або інтравагінально. В інших варіантах реалізації сполуку згідно з даним винаходом можна вводити безпосередньо в око або вухо.
Сполуку згідно з даним винаходом і/або композицію, що містить сполуку, можна вводити з урахуванням різних факторів, включаючи тип, вік, масу тіла, стать та медичний симптом пацієнта; ступінь важкості симптомів; спосіб застосування; й активність певної сполуки при використанні. Таким чином, спосіб застосування може значно відрізнятися. Згідно з деякими варіантами реалізації загальна добова доза сполуки згідно з даним винаходом може становити, як правило, від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг/кг (тобто, мг сполуки згідно з даним винаходом на кг маси тіла) при лікуванні симптомів, обговорюваних у даному документі. В інших варіантах реалізації загальна добова доза сполуки згідно з даним винаходом може становити від приблизно 0,01 до приблизно 30 мг/кг, від приблизно 0,03 до приблизно 10 мг/кг або від приблизно 0,1 до приблизно З мг/кг. Нерідко введення сполуки згідно з даним винаходом повторюють декілька разів на добу (зазвичай не більше 4 разів на добу). При необхідності для збільшення загальної добової дози зазвичай можна використовувати багаторазові добові дози.
При пероральному застосуванні композиція може бути у формі таблеток, капсул, рідин і т.д. для контролю дози з урахуванням симптомів у пацієнта. Лікарський засіб зазвичай містить від приблизно 0,01 мг до приблизно 500 мг активного інгредієнта.
Підходящими суб'єктами згідно з даним винаходом є ссавці. У деяких варіантах реалізації підходящими суб'єктами є люди. Суб'єкти можуть бути чоловічої або жіночої статі та можуть перебувати у будь-якій стадії росту.
Фармацевтичні композиції
Згідно з одним аспектом даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій.
Зокрема, у деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані фармацевтичні композиції для профілактики та лікування метаболічних захворювань, при цьому кожна з композицій містить щонайменше одну зі сполук, представлених хімічною формулою 1, щонайменше один із оптичних ізомерів сполук, щонайменше одну з фармацевтично прийнятних солей сполук або оптичних ізомерів або будь-яку їх комбінацію. Кожна з фармацевтичних композицій може додатково містити щонайменше один із фармацевтично прийнятних носіїв. У даному документі термін "фармацевтично прийнятний носій" означає будь-який та всі фізіологічно сумісні розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні та протигрибкові агенти, ізотонічні та сповільнюючі всмоктування агенти і т.п. Приклади фармацевтично прийнятних носіїв включають один або більше носіїв, вибраних із води, сольового розчину, забуференого фосфатом сольового розчину, декстрози, гліцерину, етанолу, а також їх комбінацій. У складі композиції можуть міститися ізотонічні агенти, такі як цукор, хлорид натрію або поліспирти, такі як маніт або сорбіт.
Кожна фармацевтична композиція може додатково містити щонайменше один із фармакологічно активних інгредієнтів. Наприклад, фармацевтично прийнятний інгредієнт (наприклад, змочувальний агент) або невелику кількість допоміжного інгредієнта (наприклад, змочувального агента, емульгуючого агента, консерванту або буфера), який може збільшити строк придатності або ефективність антитіла або його частини в складі композиції.
Композиція згідно з даним винаходом може перебувати у різних формах. Композиція згідно з даним винаходом може перебувати у формі, наприклад, рідкій, напівтвердій та твердій, такій як рідкі розчини (наприклад, форма для ін'єкцій та розчини для ін'єкцій), дисперсії або суспензії, таблетки, пігулки, порошки, ліпосоми та супозиторії. Вибір форми залежить від передбачуваного способу застосування і його терапевтичного призначення.
Типова композиція має форму ін'єкційних й інфузійних розчинів. Одним зі способів застосування є парентеральний (наприклад, внутрішньовенний, підшкірний, внутрішньочеревинний, внутрішньом'язовий). У деяких варіантах реалізації лікарський засіб можна вводити шляхом внутрішньовенної інфузії або ін'єкції. У деяких інших варіантах реалізації даного винаходу лікарський засіб можна вводити шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції.
Пероральне застосування твердої форми виконується, наприклад, з використанням твердих або м'яких капсул, пігулок, капсул, пастилок або таблеток, кожна з яких містить певну кількість однієї або більше сполук згідно з даним винаходом. У деяких варіантах реалізації даного винаходу пероральне застосування виконується з використанням порошкоподібної або 60 гранульованої форми. У деяких інших варіантах реалізації даного винаходу зазначена лікарська форма для перорального застосування може являти собою сублінгвальну форму, наприклад, таблетку для розсмоктування. У твердій лікарській формі сполука хімічної формули 1 зазвичай об'єднана з однією або більше допоміжними речовинами. Капсули або таблетки можуть включати сполуки з контрольованим вивільненням. Капсули, таблетки та пігулки також можуть містити буферний агент або можуть бути отримані з ентеросолюбільним покриттям.
Згідно з іншими варіантами реалізації даного винаходу пероральне застосування виконується з використанням рідкої лікарської форми. Рідкі лікарські форми для перорального застосування включають, наприклад, фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи й еліксири, що містять інертні розріджувачі (наприклад, воду), широко використовувані у даній галузі техніки. Композиція може містити допоміжні речовини, такі як змочувальні агенти, емульгатори, суспендуючі агенти, ароматизатори (наприклад, підсолоджувачі) та/або запашники.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу запропоновані парентеральні лікарські форми композиції. У контексті даного опису термін "парентеральне застосування" включає, наприклад, підшкірну ін'єкцію, внутрішньовенну ін'єкцію, внутрішньочеревинну ін'єкцію, внутрішньом'язову ін'єкцію, внутрішньогрудинну ін'єкцію й інфузію. Ін'єкційні препарати (тобто стерильні водні або масляні суспензії для ін'єкцій) можуть бути приготовлені відповідно до відомих способів із застосуванням підходящих диспергуючих, змочуючих і/або суспендуючих агентів.
Можуть бути використані інші речовини-носії та способи застосування, відомі у фармацевтиці. Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може бути отримана за допомогою будь-якого добре відомого фармацевтичного способу, такого як ефективні способи приготування та застосування. Міркування, пов'язані з ефективними способами приготування та введення, добре відомі у даній галузі техніки, й описані у стандартних посібниках.
Набори
Згідно з іншим аспектом у даному винаході запропоновані набори, кожний з яких містить щонайменше одну зі сполук згідно з даним винаходом, щонайменше один із оптичних ізомерів сполук, щонайменше одну з фармацевтично прийнятних солей сполук або оптичних ізомерів, або будь-яку їх комбінацію. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу запропоновані набори, кожний з яких містить композицію, що включає щонайменше одну зі сполук, щонайменше один із оптичних ізомерів сполук, щонайменше одну з фармацевтично прийнятних солей сполук або оптичних ізомерів або будь-яку їх комбінацію.
Типовий набір може містити діагностичний агент або терапевтичний агент на додаток до сполуки, оптичного ізомеру, фармацевтично прийнятної солі або композиції. Набір включає інструкції із застосування з описом способу діагностики або лікування. У деяких варіантах реалізації набір містить сполуку хімічної формули 1, 2, 3, 3-1, 3-2, 4 або 5 або фармацевтичну композицію, що містить сполуку, і діагностичний агент. У деяких інших варіантах реалізації набір містить сполуку хімічної формули 1, 2, 3, 3-1, 3-2, 4 або 5 або фармацевтичну композицію, що містить сполуку.
Згідно з іншими варіантами реалізації даного винаходу запропоновані набори, кожний з яких підходить для застосування при здійсненні способів лікування, описаних у даному винаході.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу набір містить першу лікарську форму, що містить одну або більше сполук згідно з даним винаходом в кількості, достатній для здійснення способу згідно з даним винаходом. У деяких інших варіантах реалізації винаходу набір містить одну або більше сполук згідно з даним винаходом в кількості, достатній для здійснення способу згідно з даним винаходом, і контейнер для застосування.
Способи одержання
Реакційні формули, описані нижче, призначені для загального опису способу, який використовується для одержання сполук, оптичних ізомерів або фармацевтично прийнятних солей згідно з даним винаходом. Деякі зі сполук згідно з даним винаходом можуть містити один або декілька хіральних центрів зі стереохімічними (К)- або (5)- позначеннями. Фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що незалежно від того, чи збагачена речовина енантіомером або містить рацемат, усі перетворення в ході синтезу можуть бути здійснені аналогічним чином.
Крім того, поділ оптично активної цільової речовини може проводитися у будь-якій потрібній точці послідовності з використанням відомих способів, описаних у даній заявці й у хімічній літературі.
У наступних реакційних формулах змінні Х, М, Мч, МУг2, Муз, 21, 22, 23, 24, 275, у, Ві, В», Ва, Нь,
Ве, На, Ве, Не, Во, Нь, В, НЕ, і Ак є такими ж, як описано у даному винаході відносно сполуки хімічної формули 1, 2, 3, 3-1, 3-2, 4 або 5, якщо не зазначено інше.
Сполуки хімічної формули 1, 2, 3, 3-1, 3-2, 4 або 5 відповідно до даного винаходу включають сполуки за наступними прикладами, наведеними нижче. Сполуки за наведеними прикладами можуть бути отримані або надані згідно з різними способами, описаними в літературі, і загальним технічним знанням, відомим фахівцям у даній галузі техніки, з урахуванням двох або більше з наступних проміжних сполук. Проміжні сполуки можуть бути отримані або надані з використанням різних способів, описаних в літературі, і загальних технічних знань, відомих фахівцям у даній галузі техніки, на додаток до зазначених нижче описів.
Способи одержання проміжних сполук, які використовуються для одержання сполук хімічних формул 1, 2, 3, 3-1, 3-2, 4 або 5, описані в способах одержання 1-6, наведених нижче.
Позитивні ефекти
Нові сполуки згідно з даним винаходом проявляють високу активність як агоністи рецептора
СІ Р-1. Зокрема, сполуки згідно з даним винаходом як агоністи рецептора СІ Р-1 демонструють високу толерантність до глюкози, що демонструє значимий ефект як терапевтичний агент при метаболічних захворюваннях. Крім того, нові сполуки згідно з даним винаходом демонструють високу фармакологічну безпеку відносно серцево-судинних систем.
Принцип винаходу
Нижче наведені основні приклади, які дозволяють зрозуміти сутність даного винаходу.
Проте, наведені нижче приклади представлені для кращого розуміння даного винаходу, але не обмежують винахід.
Реагенти та розчинники, зазначені нижче, отримані від бідта-Аїагісй, ТС! й інших виробників, якщо не зазначено інше. Використовували систему високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) МУУаїегз АйШапсе. Як силікагель, що використовується для колонкової хроматографії, застосовували систему миттєвого очищення Віоїаде "НН ЯМР-спектри реєстрували з використанням системи ВгиКег 400 МН Авсепа"М. Використовувалася мас- спектрометрична система Умаїег5 Мазв5іупх.
Всі спектри ядерного магнітного резонансу "Н (ЯМР) узгоджуються з хімічними структурами сполук згідно з прикладами, наведеними у даному винаході.
Характерні хімічні зсуви (а) наведені в частинах на мільйон (ррт) щодо залишкового сигналу протона в дейтерованому розчиннику (СОСІз:7,27 ррт; СОзО0: 3,31 ррт; ДМСО-ав: 2,50 ррт) і представлені з використанням традиційних скорочень для позначення основних піків: наприклад, 5: синглет; а: дублет; : триплет; д: квартет; т: мультиплет; і Бг: широкий пік.
Приклади синтезу
Приклад синтезу 1: Синтез проміжних сполук 1-19
Типові способи одержання проміжних сполук з 1 по 19 докладно описані нижче.
Використовуючи способи одержання 1-6, описані нижче, фахівці у даній галузі техніки можуть одержати сполуки, перераховані як проміжні сполуки 1-19, з відповідних вихідних матеріалів, які доступні у продажу або можуть бути отримані за допомогою способів, відомих у даній галузі техніки. 1. Спосіб одержання 1
Зм2 Виспжмаїа
Ж, -8- ай т патч М Оу но, сі сх хх с
Ж
-0--к | - о М ща
М й но (1) Синтез проміжної сполуки 1: (5)-6-((6-(З-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іл) окси)метил)нікотинонітрил) 1) Синтез 6-((б-хлорпіридин-2-іл)окси)метил)нікотинонітрилу б-бромметил-нікотинонітрил (1,52 г) і б-хлор-2-гідроксипіридин (1,0 г) поміщали в круглодонну колбу та перемішували в толуолі (50 мл). Додавали АдгСОз (4,26 г) і суміш нагрівали до 100 "С і перемішували протягом 1 дня. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції суміш розбавляли з використанням етилацетату (ЕА) та фільтрували через шар целіту та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з гексаном/етилацетатом з одержанням цільової сполуки (1,55 г, 82 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХ-МС(ЕР-): 246 (МАН): 2) Синтез трет-бутил (5)-4-(6-(5-ціанопіридин-2-іл)метокси)піридин-2-іл)-2-метилпіперазин- 1-карбоксилату
Сполуку (600 мг), синтезовану на стадії 1), трет-бутил (5)-2-метилпіперазин-1-карбоксилат (539 мг), Раг(аба)з (112 мг), С52бОз (1,6 г) і ВІМАР (152 мг) поміщали в круглодонну колбу та перемішували в толуолі (20 мл). Суміш нагрівали до 120 "С в атмосфері М2 та перемішували протягом 1 год. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції суміш розбавляли ЕА, фільтрували за допомогою шару целіту та концентрували при зниженому тиску.
Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі з використанням системи елюентів гексан/етилацетат з одержанням цільової сполуки (603 мг, 60 90) у вигляді сиропу РХ-МС(ЕР»): 410 (МАН):
З) Синтез (5)-6-(((6-(З-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іл)окси)метил)нікотино нітрилу
Сполуку (603 мг), синтезовану на стадії 2), поміщали в круглодонну колбу, розчиняли у ДХМ (10 мл) і перемішували. При перемішуванні до суміші по краплях додавали ТФО (1,5 мл) при
ОС. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом б год. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції суміш нейтралізували насиченим водним розчином МанНсоОз, екстрагували 10 95 розчином ДХМ/МеонН, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували при зниженому тиску та концентрували при зниженому тиску, в результаті одержували цільову сполуку (512 мг) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. РХ-МС(ЕР"»): 310 (МАН):
МО Е гів с, М щу т г хх
М ТЕА
(2) Синтез проміжної сполуки 2: (5)-3-фтор-4-((6-(З-метилпіперазин-1-іл)піразин-2- іл)окси)метил)бензонітрил трифтороцтової кислоти сіль
Проміжну сполуку 2 синтезували згідно зі способом одержання 1. 1) Синтез 4-((6б-хлорпіразин-2-іл)окси)метил)-3-фторбензонітрилу б-хлорпіразин-2-ол (1 екв.) і 4-(бромметил)-3-фторбензонітрил (1 екв.) поміщали в круглодонну колбу та перемішували у СНзЗСМ (0,1 М). Після додавання КгСОз (З екв.), отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції суміш розбавляли водою та піддавали екстракції з використанням ЕА. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та фільтрували при зниженому тиску з одержанням фільтрату.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з гексаном/етилацетатом з одержанням цільової сполуки (82 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХ-МС(ЕР"): 264 (МАН): 2) Синтез трет-бутил (5)-4-(6-(4-ціано-2-фторбензил)окси)піразин-2-іл)-2-метилпіперазин- 1- карбоксилату
Сполуку (1 екв.), синтезовану на стадії 1), трет-бутил (5)-2-метилпіперазин-1-карбоксилат (1,1 екв.), С52СОз (2 екв.), ВІМАР (0,1 екв.) і Разх(аба)з (0,05 екв.) поміщали в круглодонну колбу та перемішували у толуолі (0,2 М). Суміш нагрівали до 120С в атмосфері азоту та перемішували протягом 16 год. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції реакційну суміш розбавляли ЕА та фільтрували через шар целіту. До фільтрату додавали воду, а фільтрат екстрагували за допомогою ЕА. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та фільтрували при зниженому тиску з одержанням фільтрату. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з гексаном/етилацетатом з одержанням цільової сполуки (73 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХ-МС(ЕР-): 428 (МАН): 3) Синтез (5)-3-фтор-4-((6-(З-метилпіперазин-1-іл)піразин-2-іл)окси)метил)бензо нітрилу
Сполуку (710 мг), синтезовану на стадії 2), поміщали в круглодонну колбу та перемішували у
ДХМ (2 мл). При перемішуванні по краплях до суміші додавали ТФО (1,68 мл) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням цільової сполуки у вигляді маслянистої речовини ясно-жовтого кольору. РХ-
МС(ЕР-»): 328 (МАН).
Мо Е г о. " хо (3) Синтез проміжної сполуки 3: 6-((6-(піперазин-1-іл)піридин-2-іл)окси)метил) нікотинонітрил
Проміжну сполуку З синтезували згідно зі способом одержання 1. 1) Синтез 4-((3-Бборомфенокси)метил)-3-фторбензонітрилу
За допомогою 4-(бромметил)-3З-фторбензонітрилу (10 г), З-бромфенолу (5,46 мл) та карбонату калію (9,68 г) і СНз3СМ (100 мл) одержували цільову сполуку (11,88 г, 83 95). РХ-
МС(ЕР»): 307 (МАН). 2) Синтез трет-бутил-4-(3-(4-ціано-2-фторбензил)окси)феніл)піперазин-1-карбоксилату
Проводили реакцію сполуки (2,45 г), синтезовану на стадії 1), 1-Вос-піперазину (1,79 г),
Раг(ара)з (367 мг), ВІМАР (498 мг) і С520Оз (5,21 г) у толуолі (40 мл) протягом 14 годин з одержанням цільової сполуки (668 мг) з виходом 20 95. РХ-МС(ЕР-): 412 (М.-Н): 3) Синтез 3-фтор-4-((3-(піперазин-1-іл/уфенокси)метил)бензонітрилу
Сполуку (411 мг), синтезовану на стадії 2, розчиняли у ДХМ (5 мл). Додавали ТФО (5 мл).
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції суміш концентрували при зниженому тиску. Додавали діетиловий ефір. Отриманий залишок розтирали з одержанням цільової сполуки (410 мг, 81 95). РХ-МС(ЕР»): 312 (М--Н)-
Мо
СКК
У о М й
М -
СГ
(4) Синтез проміжної сполуки 4: 6-((6-(піперазин-1-іл)піридин-2-іл)окси)метил) нікотинонітрил
Проміжну сполуку 4 синтезували згідно зі способом одержання 1. 1) Синтез 6-((б-хлорпіридин-2-іл)окси)метил)нікотинонітрилу 6-(бромметил)нікотинонітрил (1,52 г) і б-хлор-2-гідроксипіридин (1,0 г) поміщали в круглодонну колбу та перемішували у толуолі (50 мл). До суміші додавали АдгСОз (4,26 г).
Отриману суміш нагрівали до 100 "С і потім перемішували протягом 1 дня. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції суміш розбавляли ЕА та фільтрували через шар целіту для одержання фільтрату. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з гексаном/етилацетатом з одержанням цільової сполуки (1,55 г, 82 90). РХ-МС(ЕР-): 246 (МАН): 2) Синтез трет-бутил-4-(6-(5-ціанопіридин-2-іл)метокси)піридин-2-іл)піперазин- 1- карбоксилату
Сполуку (600 мг), синтезовану на стадії 1), 1-Вос-піперазин (500 мг), Раг(ара)з (112 мг),
С52бОз (1,6 г) і ВІМАР (152 мг) поміщали в круглодонну колбу та перемішували у толуолі (20 мл). Суміш нагрівали до 120 "С в атмосфері азоту та перемішували протягом 1 год. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції суміш розбавляли ЕА та фільтрували через шар целіту для одержання фільтрату. Фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з гексаном/етилацетатом з одержанням цільової сполуки (751 мг, 78 95) у вигляді прозорого сиропу. РХ-МС(ЕР"): 396 (МАН) 3) Синтез 6-(((6-(піперазин-1-іл)піридин-2-іл)окси)метил)нікотинонітрилу
Сполуку (751 мг), синтезовану на стадії 2), поміщали в круглодонну колбу, розчиняли у ДХМ (10 мл) і перемішували. До суміші при перемішуванні по краплях додавали ТФО (1 мл) при 0 "С.
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 год. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції суміш нейтралізували насиченим водним розчином
Мансо», екстрагували 10 95 розчином ДХМ/Меон, сушили над безводним сульфатом магнію та фільтрували при зниженому тиску. Отриманий фільтрат концентрували при зниженому тиску, в результаті одержували цільову сполуку (600 мг) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. РХ-МС(ЕР-»): 296 (МАН):
2. Спосіб одержання 2 я Вос а Мт а ЗнАг С. Виспумаїй С. ще о Ма о му сі М о М що ух | Напумід
А не ше)
Мах о | м й й (1) Синтез проміжної сполуки 5: 1-(6-(піридин-3З-ілметокси)піридин-2-іл)піперазин 1) Синтез 2-хлор-6-(піридин-3З-ілметокси)піридину
З-піридинметанол (885 мг) поміщали в круглодонну колбу та перемішували у ТГФ (17 мл). До суміші порціями додавали КОЇВи (1,37 г). Отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин.
Потім до суміші додавали 2,6-хлорпіридин (1000 мг) й отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 дня. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції суміш додавали до суміші насиченого водного розчину МНАСІ й ЕА. Отриману суміш перемішували протягом 15 хвилин. Суміш фільтрували через шар целіту та піддавали екстракції з використанням ЕА. Отриманий органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію та фільтрували при зниженому тиску. Отриманий фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з гексаном/етилацетатом з одержанням цільової сполуки (1,20 г, 86 95) у вигляді білої твердої речовини РХ-МС(ЕР-): 221 (МАН). 2) Синтез трет-бутил-4-(6-(піридин-3-ілметокси)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату
Сполуку (441 мг), синтезовану на стадії 1), 1-Вос-піперазин (559 мг), Раз(ава)з (92 мг), ВІМАР (125 мг) і Св2бОз (1,30 г) поміщали в круглодонну колбу та перемішували у толуолі (б мл). В атмосфері азоту суміш нагрівали до 90 "С і перемішували протягом 1 год. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції суміш фільтрували за допомогою шару целіту.
Отриманий фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з гексаном/етилацетатом з одержанням цільової сполуки (225 мг, 31 90). РХ-МС(ЕР-): 371 (М.Н) 3) Синтез 1-(6-(піридин-З-ілметокси)піридин-2-іл)піперазину
Ацетилхлорид (0,3 мл) по краплях повільно додавали до змішаного розчинника етанолу (0,4 мл) й ЕА (3 мл), а отриману суміш перемішували при 40 "С протягом 1 год. Сполуку (225 мг"), синтезовану на стадії 2), додавали до суміші й отриману суміш перемішували при 40" протягом 2 год. До суміші додавали ЕА, отриману суміш інтенсивно перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. і фільтрували з одержанням твердої речовини. Тверду речовину розчиняли у 5 95 розчині МС/МеоН. Додавали насичений водний розчин МагСбОз й отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин. Органічний шар, отриманий в результаті поділу шарів, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням цільової сполуки (135 мг, 86 95). РХ-МС(ЕР-): 271 (МАН); 3. Спосіб одержання З сі д Е сі д Е
С. лт с,
М М с Е ре м Е Як
ТС, М Я - т ОС, М ко
С чих й А ТРА н нм о, М СІ й но. М к 5 но (1) Синтез проміжної сполуки 6: 1-(6-(5-хлор-3З-фторпіридин-2-іл)уметокси) піридин-2- іл)упіперазин трифтороцтової кислоти сіль 1) Синтез 5-хлор-2-(хлорметил)-3-фторпіридину (5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метанол (324 мг) розчиняли у ДХМ (20 мл) і суміш охолоджували до 0 "С. До суміші повільно додавали 5ОСіІ2г (0,3 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції отриману суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням цільової сполуки. Цільову сполуку застосовували на наступній стадії, описаній нижче, без додаткового очищення. РХ-
МС(ЕР-): 181 (МАН) 2) Синтез трет-бутил-4-(6-гідроксипіридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату б-хлорпіридин-2(1 Н)-он (2 г) і М-Вос-піперазин (7,2 г) розчиняли у н-бутанолі (16 мл). Суміш перемішували при 140 "С протягом З днів. До суміші додавали водний розчин МНАСІ і сольовий розчин. Отриману суміш двічі піддавали екстракції з використанням ЕА. Отриманий органічний шар сушили над безводним Маг5О:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Отриманий залишок розбавляли СНЗСМ (40 мл) і НгО (200 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Потім отриману суміш фільтрували з одержанням цільової сполуки (1,49 г, 35 95) у вигляді твердої речовини. РХ-МС(ЕР-): 280 (МАН): 3) Синтез трет-бутил-4-(6-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метокси)піридин-2-іл) піперазин-1- карбоксилату
Трет-бутил-4-(6-гідроксипіридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилат (559 мг) розчиняли у СНЗСМ (5 мл). До суміші додавали 5-хлор-2-(хлорметил)-3З-фторпіридин (2 ммоль) і карбонат калію (553 мг) й отриману суміш перемішували при 40 "С протягом 14 год. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції суміш розбавляли дистильованою НгО та піддавали дворазовій екстракції з використанням ЕА. Отриманий органічний шар сушили над безводним
Маг50», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з гексаном/етилацетатом з одержанням цільової сполуки (249 мг, 29 95) у вигляді рідини жовтого кольору. РХ-МС(ЕР-): 423 (М.--Н)- 4) Синтез солі 1-(6-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метокси)піридин-2-іл)піперазину трифтороцтової кислоти
Сполуку (220 мг), синтезовану на стадії 3), розчиняли у ДХМ (10 мл). До суміші додавали
ТФО (10 мл) й отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням цільової сполуки, яку використовували без додаткового очищення. РХ-
МС(ЕР-»): З23 (МАН) 4. Спосіб одержання 4
МН пани Мо Е мивее но що НО по о
Мо Е
МН
-0-4о ХХ, неї
Зо (1) Синтез проміжної сполуки 7: /З-фтор-4-((6б-(піперидин-4-іл)піридин-2-іл)окси) метил)бензонітрилу гідрохлоридна сіль 1) Синтез трет-бутил-4-(3-гідроксифеніл)піперидин-1-карбоксилату
З-(піперидин-4-іл)уфенол (1 ммоль) і (Вос)2О (1 ммоль) поміщали в круглодонну колбу, розчиняли у ДХМ (2 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції суміш розбавляли водою та піддавали екстракції з використанням ДХМ. Отриманий органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Цільову сполуку одержували та застосовували без додаткового очищення. РХ-МС (ЕР"): 278 (МАН): 2) Синтез трет-бутил-4-(6-((4-ціано-2-фторбензил)окси)піридин-2-іл)піперидин-1- карбоксилату
Сполуку (1 екв.), синтезовану на стадії 1), і 4-(бромметил)-З-фторбензонітрил (1 екв.) поміщали в круглодонну колбу та перемішували у СНзСМ (0,1 М). Після додавання карбонату калію (1,5 екв.) суміш перемішували при 50 С протягом 2 год. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції суміш додавали до відповідної кількості води та піддавали екстракції з використанням ЕА. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували при зниженому тиску та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням цільової сполуки (70 95) у вигляді безбарвної рідини. РХ-МС(ЕР-): 412 (МАНУ. 3) Синтез З-фтор-4-((6-(піперидин-4-іл)піридин-2-іл)уокси)метил)бензонітрилу гідрохлоридної солі
Сполуку (560 мг), синтезовану на стадії 2), розчиняли в 1,4-діоксані (4 мл). 4 н. розчин НСІ 1,4-діоксану (2,6 мл) додавали при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 4 год.
Потім суміш концентрували при зниженому тиску, а отриманий залишок обробляли МТБЕ з одержанням твердої речовини. Тверду речовину розтирали з МТБЕ протягом 2 год. Розтерту у порошок тверду речовину фільтрували та сушили з одержанням цільової сполуки (85 905) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХ-МС(ЕР"): 312 (МАН): 5. Спосіб одержання 5 мус сі с Е мувое но А СІ вигикі о м Міївипори С. май соцріїпо хх ог Зме М о А хх
Ж хх
СС су - 3-3 й о М
М й
НСЇІ
У
(1) Синтез проміжної сполуки 8: 5-хлор-фтор-2-((6-(піперидин-4-іл)піридин-2-іл) окси)метил)піридину гідрохлоридна сіль 1) Синтез трет-бутил-4-(3-гідроксифеніл)піперидин-1-карбоксилату
Трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксабораїн-2-іл)-3,6-дигідроксипіридин-1(2Н)- карбоксилат, хлоргідроксипіридин, Ра(РРИз). і Ма»бОз поміщали у реакційну посудину, забезпечену дефлегматором. У посудину додавали 1,4-діоксан (7 мл), етанол (3 мл) і воду (1 мл). Отриману суміш нагрівали до 120 "С в атмосфері азоту. Після перемішування протягом ночі суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через шар целіту з використанням ЕА (50 мл). Суміш розбавляли водою (20 мл), а водний шар піддавали екстракції з використанням ЕА (З х 50 мл). Отриманий органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували при зниженому тиску й очищали за допомогою колонкової хроматографії (595 Меон/дХмМ) з одержанням трет-бутил-б-гідрокси-3',6'-дигідро-(2,4"-біпіридин|-1" (2'Н)- карбоксилату у вигляді твердої речовини білого кольору.
Трет-бутил-6-гідрокси-3',6'-дигідро-(2,4-біпіридині|-1(2'Н)-карбоксилат розчиняли в мМеон.
Додавали 1095 Ра/С. Суміш піддавали впливу атмосфери водню (при тиску у балоні) при кімнатній температурі. Через 2 години після підтвердження завершення реакції до суміші додавали ще 1095 Ра/С. Через З години після підтвердження завершення реакції суміш фільтрували через шар целіту, промивали за допомогою Меон і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (33 95 етилацетат/гексан) з одержанням цільової сполуки (45 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХ-МС(ЕР-): 278 (МАН): 2) Синтез трет-бутил-4-(6-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метокси)піридин-2-іл) піперидин-1- карбоксилату
До розчину (5-хлор-3-фтор-2-піридил)метанолу, сполуки, синтезованої на попередній стадії 1), ії толуолу додавали (Ви)зР при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 15 хвилин. При кімнатній температурі додавали АБОР. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Суміш вливали в гексан (30 мл) і фільтрували через скло для фільтра. Отриманий органічний екстракт концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (50 96 етилацетат/гексан) з одержанням цільової сполуки (30 95) у вигляді безбарвної маслянистої речовини. РХ-МС(ЕР-): 422 (МАНУ
З) Синтез 5-хлор-3-фтор-2-((6-(піперидин-4-іл)піридин-2-іл)окси)метил)піридину гідрохлоридної солі
Сполуку, синтезовану на стадії 2), поміщали в круглодонну колбу та перемішували у 1,4- діоксані (4 мл). До суміші додавали 4 н. розчин 1,4-діоксану НСІ (1 мл) й отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням цільової сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС(ЕР"): 322 (МАН):
6. Спосіб одержання 6 сі НМ НМ
М о о М о М о - о-- нм - о-- - о-- т
М
-- в ат М о к-И ОХ -- о-- (1) Синтез проміжної сполуки 9: метил (5)-2-(хлорметил)-3-(оксетан-2-ілметил)-ЗН- імідазо(4,5-б|Іпіридин-5-карбоксилат 1) Синтез метил (5)-5-нітро-6-(оксетан-2-ілметил)аміно)піколінату
Метил-б-хлор-5-нітропіколінат (1,0 г), ТЕА (1,93 мл) і (5)-оксетан-2-ілметанамін (402 мг) розчиняли у ДМФА (10 мл) й отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували для видалення ТГФ, розбавляли ЕА та промивали сольовим розчином (х2). Отриманий органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували, концентрували й очищали за допомогою колонкової хроматографії з одержанням цільової сполуки (1,1 г, 89 9о) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХ-МС(ЕР:): 268 (МАН): 2) Синтез метил (5)-5-аміно-6-(оксетан-2-ілметил)аміно)піколінату
Сполуку (1,1 г), синтезовану на стадії 1), і Ра/С (110 мг) додавали до МеОнН (3,8 мл) й отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Суміш фільтрували через шар целіту для видалення металевого каталізатора, а отриманий фільтрат концентрували з одержанням цільової сполуки (1,0 г, 100 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХ-МС(ЕР"): 238 (МАН) 3) Синтез метил (5)-2-«хлорметил)-3-(оксетан-2-ілметил)-ЗН-імідазо|(4,5-Б| піридин-5- карбоксилату
Сполуку (1,0 г), синтезовану на стадії 2), і хлороцтовий ангідрид (754 мг) додавали до ТГФ (21 мл) й отриману суміш перемішували при 60 "С протягом 1,5 год. Суміш концентрували з видаленням ТГФ і додавали ЕА та насичений водний розчин МансСОз. Отриману суміш піддавали екстракції з використанням ЕА (х2). Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з одержанням цільової сполуки (760 мг, 61 905) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХ-МС(ЕР-У): 296 (МАН):
Е о о о но Ео-- нм ро ЙЗУ8В8353х нм Е -- що рай
Неї о
ОМ
Е
Е щк о Ре о
НМ о М 07 --ш- --- - нм СІ М
(2) Синтез проміжної сполуки 10: метил-2-(хлорметил)-1-(1-фторциклопропіл) метил)-1Н- бензо|д|імідазол-б-карбоксилат 1) Синтез 1-фторциклопропан-1-карбоксаміду
До тіонілхлориду (1,8 мл) додавали 1-фторциклопропан-1-карбонову кислоту (38, 4,0 г) |і суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням 1-фторпропан-1-карбонілхлориду в рідкому вигляді, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. В окремій реакційній колбі змішували 2895 водний розчин аміаку (10 мл) та ТГФ (2 мл). Потім повільно по краплях додавали розчин 1-фторпропан-1-карбонілхлориду (38,4 ммоль) до суміші при 0 "С. Отриману суміш перемішували у відкритій колбі протягом ночі. Отриману тверду речовину білого кольору фільтрували, промивали крижаною водою та сушили з одержанням цільової сполуки (500 мг) у вигляді твердої речовини ясно-жовтого кольору. РХ-МС(ЕР»): 104 (М.Н); 2) Синтез (1-фторциклопропіл)метанаміну гідрохлоридної солі
Сполуку (270 мг), синтезовану на стадії 1), розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали 1 М розчин
ТГФ ВнН»з (10,4 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 70 "С протягом ночі. Повільно додавали 10 95 розчин НСЇІ (2 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год.
Суміш концентрували при зниженому тиску, промивали ЕСО, нейтралізували до рН 10 10 95 водним розчином МаОН й екстрагували ЕСО (х3). Отриманий органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску. По краплях додавали 1,5 мл 2 н. НСІ у розчині ЕСО при 0 "С. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. ії фільтрували з одержанням цільової сполуки (102 мг, 31 95) у вигляді зеленої твердої речовини без додаткового очищення. РХ-МС(ЕР-): 90 (МАН): 3) Синтез метил-3-(1-фторциклопропіл)метил)аміно)-4-нітробензоату
Сполуку (100 мг), синтезовану на стадії 2), і метил-З-фтор-4-нітробензоат (158 мг) розчиняли у СНІСМ (2,5 мл) і по краплях додавали ТЕА (0,33 мл). Суміш перемішували при 85 "С протягом ночі. Суміш концентрували при зниженому тиску, відокремлювали й очищали за допомогою колонкової хроматографії (12 г 5іОг, 2095 ЕА -» 5095 ЕА), в результаті одержували цільову сполуку (119 мг, 56 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХ-МС(ЕР"): 269 (МАН): 4) Синтез метил-4-аміно-3-((1-фторциклопропіл)метил)аміно)бензоату
Сполуку (100 мг), синтезовану на стадії 3), розчиняли у ТГФ (5 мл) і додавали Ра/сС (118 мг).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. в атмосфері газоподібного водню. Суміш фільтрували та концентрували при зниженому тиску, в результаті одержували цільову сполуку (71 мг, 80 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХ-МС(ЕР"): 239 (МАН): 5) Синтез метил-2-(хлорметил)-1-(1-фторциклопропіл)метил)-1Н-бензо|4| імідазол-6- карбоксилату
Сполуку (70 мг), синтезовану на стадії 4), і 2-хлор-1,1,1-триметоксіетан (0,04 мл) розчиняли у СНІСМ (З мл) та додавали р-Т5А (З мг). Суміш перемішували при 85 "С протягом З год. Суміш концентрували при зниженому тиску й очищали за допомогою колонкової хроматографії (12 г 5ІО», 2095 ЕА -з 5095 ЕА) з одержанням цільової сполуки (89 мг, 52 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХ-МС(ЕР"): 297 (МАН):
Синтез проміжних продуктів 11-19
Сполуки, перераховані як проміжні продукти 11-19 у таблиці 17 нижче, одержували із застосуванням способів, ідентичних або аналогічних способам одержання 1-6 відповідних вихідних матеріалів, які доступні у продажу або можуть бути отримані способами, відомими у даній галузі техніки. Сполуки очищали з використанням способів, відомих фахівцям у даній галузі техніки, які можуть включати хроматографію на силікагелі, ВЕРХ або перекристалізацію.
Кінцеві сполуки можуть бути виділені у вигляді нейтральних або у вигляді солей приєднання кислоти або основи. Назви сполук і дані РХ-МС отриманих проміжних сполук наведені нижче в таблиці 1.
Таблиця 1
Проміжна Спосіб Структура Назва сполуки Дані РХ-МС (ЕР 5) сполука Мо | одержання руктур У 6-((6-(піперазин- 1-
МС. Мн Іл)піразин-2- 14 і ІФ: л ОО ілокси)метил) 297 (МАНУ нікотинонітрил т ї ТЕА м трифтороцтової кислоти сіль 6-(3-(піперазин-1- мо (нн іл)уфенокси)метил) 12 1 С м нікотинонітрил 295 (МАН):
С ТЕА трифтороцтової кислоти сіль
М МН
С, М г 1-(6-(піридин-4- 13 2 й ілметокси) піридин-2- 271 (МАН): - іл) піперазин й МН
С, М г 1-(6-(піридин-2- 14 2 " 7 ілметокси) піридин-2- 271 (МАН): 2 іл) піперазин
СІ д ге ж | ом й 1-(6-(5-хлорпіридин-2-
З " ней іл) метокси)піридин-2- 305 (МАН). й: іл)піперазин 6-(6-(піперидин-4-
МО. их МН іл)упіридин-2-іл) 16 5 о, окси)метил) 295(МаН) -й нікотинонітрилу гідрохлоридна сіль
Б-хлор-3-фтор-2-((3-
СІ. ие МН (піперидин-4-іл) 17 5 о фенокси)метил) 321 (МАН): нс піридину гідрохлоридна сіль о метил (5)-2- (хлорметил)-1- 18 сі М (оксетан-2-ілметил)- 295 (МАН): ще о 1Н-бензо |дЧімідазол- " б-карбоксилат
Оо-
У
7, метил-2-(хлорметил)- 1- (оксазол-2-ілметил)- а 19 а 1Н-бензо (|дімідазол- 292 (МУН) дя б-карбоксилат
М он
Приклади
Синтез сполук за прикладами 1-18 з використанням зазначених вище проміжних сполук докладно описаний нижче. У наступних прикладах одержання А, В і С показані типові способи синтезу сполук за прикладами 1-18 з використанням зазначених вище проміжних сполук.
Використовуючи приклади одержання А, В і С, фахівці у даній галузі техніки можуть одержати сполуки за прикладами 1-18 згідно з даним винаходом. 1. Приклад одержання А
А
Мо ху тет
А | й й й о М М М
М рай он
СГ
(1) Синтез за прикладом 1: 2-((5)-4-(6-(5-ціанопіридин-2-іл)уметокси)піридин-2-іл)-2- метилпіперазин-1-іл)уметил)-1-((5)-оксетан-2-іл)метил)-1Н-бензої|д|імідазол-б-карбонова кислота 1) Синтез метил-2-(((5)-4-(6-(5-ціанопіридин-2-іл)метокси)піридин-2-іл)-2-метил піперазин- 1- іл)уметил)-1-((5)-оксетан-2-іл)метил)-1 Н-бензо|дЧІімідазол-б6-карбоксилату
Проміжну сполуку 1 (194 мг), проміжну сполуку 18 (185 мг) і карбонат калію (350 мг) розчиняли у СНзСМ (10 мл) в круглодонній колбі, а отриману суміш перемішували при 60 С протягом одного дня. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції суміш розбавляли з використанням ЕА, а отриманий органічний шар послідовно промивали з використанням насиченого водного розчину МаНсСОз, насиченого водного розчину МНАСІ і соляного розчину у зазначеному порядку. Потім органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію та фільтрували при зниженому тиску з одержанням фільтрату. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Зазначений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з гексаном/«етилом з одержанням метил-2-(((5)-4-(6-((5- ціанопіридин-2-іл)метокси)піридин-2-іл)-2-метилпіперазин-1-іл) метил)-1-(5)-оксетан-2- іл)уметил)-1Н-бензо|д|імідазол-б-карбоксилату (241 мг, 67 95) у вигляді прозорого сиропу. РХ-
МС(ЕР-): 568 (МАН) 2) Синтез кінцевої сполуки
Сполуку (241 мг), отриману на стадії 1), розчиняли у СНЗСМ (10 мл) в круглодонній колбі, а отриману суміш перемішували. При перемішуванні суміші по краплях додавали 1,0 М водний розчин ТВО (0,85 мл). До суміші додавали очищену воду (1 мл) й отриману суміш перемішували при 60 "С протягом одного дня. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції суміш нейтралізували до рН 7 з використанням 1 н. водного розчину НСІ. Отриману суміш екстрагували 1095 розчином ДХМ/МеоН, сушили над безводним сульфатом магнію та фільтрували при зниженому тиску з одержанням фільтрату. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з
ДХМ/МЕОН з одержанням кінцевої сполуки (55 мг, 24 95) у вигляді твердої речовини блідо- зеленого кольору. "Н ЯМР (ДМСО-айв): а 8,97 (5, 1Н), 8,27 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 7,81 (а, у-8,4 Гц, 1Н), 7,64 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,53 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 7,47 (ї, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,31 (а, 9-84 Гц, 1Н), 6,16 (а, 9-76 Гц, 1Н), 5,40 (5, 2Н), 5,14 (т, 1Н), 4,73 (т, 2Н), 4,47-4,46 (т, 1Н), 4,34-4,25 (т, 2Н), 3,70-3,59 (т, 4Н), 2,90 (І, 9У-10,0 Гц, 1Н), 2,72-2,61 (т, ЗН), 2,38-2,33 (т, 1Н), 2,26-2,21 (т, 1Н), 1,03 (а, 9-6,0 Гц, ЗН); РХ-МС (ЕР-»): 554 (МАНІ.
А
С, тет т / - о М щу М
М ХЕ дб (2) Синтез за прикладом 2: (5)-2-(4-(6-(5-ціанопіридин-2-іл)уметокси)піридин-2-іл)піперазин- 1-ілуметил)-1-(оксетан-2-ілметил)-1Н-бензо|д|імідазол-6-карбонова кислота 1) Синтез /метил-(5)-2-(4-(6-(5-ціанопіридин-2-іл)уметокси)піридин-2-іл) піперазин-1- іл)уметил)-1-(оксетан-2-ілметил)-1Н-бензо|д|іімідазол-б6-карбоксилату
Проміжну сполуку 4 (233 мг), проміжну сполуку 18 (232 мг), карбонат калію (436 мг) розчиняли у СНіІЗСМ (10 мл) в круглодонній колбі й отриману суміш перемішували при 60 С протягом одного дня. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції суміш розбавляли з використанням ЕА, а отриманий органічний шар послідовно промивали з використанням насиченого водного розчину МанНсСОз, насиченого водного розчину МНАСІ та сольового розчину. Потім органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію та фільтрували при зниженому тиску з одержанням фільтрату. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Зазначений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі за допомогою гексану/етилу з одержанням метил- (5)-2-((4-(6-(5-ціанопіридин-2- іл)уметокси)піридин-2-іл)піперазин-1-іл)метил)-1-(оксетан-2-ілметил)-1Н-бензо|д|імідазол-6- карбоксилату (390 мг, 89 95) у вигляді прозорого сиропу. РХ-МС(ЕР"): 554 (Ман). 2) Синтез кінцевої сполуки
Сполуку (387 мг), отриману на стадії 1), розчиняли у СНІСМ (10 мл) в круглодонній колбі й отриману суміш перемішували. При перемішуванні до суміші по краплях додавали 1,0 М водний розчин ТВО (1,4 мл). До суміші додавали очищену воду (0,6 мл) і суміш перемішували при 60 С протягом 1 дня. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції суміш нейтралізували до рН 7 1 н. водним розчином НС, екстрагували 10 95 розчином ДХМ/МеЕеОН, сушили над безводним сульфатом магнію та фільтрували при зниженому тиску з одержанням фільтрату. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з ДХМ/МеонН з одержанням кінцевої сполуки (225 мг, 60 95) у вигляді твердої речовини блідо-зеленого кольору. "Н ЯМР (ДМСО-ав): а 8,97 (5, 1Н), 8,28 (й, 9-8,2 Гу, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 7,80 (й, 9-28 Гц, 1Н), 7,62 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,56 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,49 (ї, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,32 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,18 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 5,41 (5, 2Н), 5,11-5,05 (т, 1Н), 4,79 (а, 9-72 Гц, 1Н), 4,75 (а, 9-7,2 Гц, 1Н), 4,65-4,60 (т, 1Н), 4,50-4,45 (т, 1Н), 4,39-4,34 (т, 1Н), 3,94 (й, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,76 (а, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,34-3,29 (т, ЗН, приблизно; частково закрите піком води), 2,66 (т, 1Н), 2,50-2,42 (т, 6Н, приблизно; частково закрите піком розчинника); РХ-МС(ЕР-»): 540 (МАН):
А
Мо Е М
Ж, -/ - он (3) Синтез за прикладом 3: (5)-2-((4-(3-(4-ціано-2-фторбензил)окси)феніл) піперидин-1- іл)уметил)-3-(оксетан-2-ілметил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-5-карбонова кислота 1) Синтез метил-(5)-2-((4-(3-(4-ціано--2-фторбензил)окси)феніл)піперидин-1-іл)у. метил)-3- (оксетан-2-ілметил)-ЗН-імідазо|(4,5-б|Іпіридин-5-карбоксилату
Проміжну сполуку 7 (1,0 екв.), проміжну сполуку 9 (1,0 екв.) і карбонат калію (3,0 екв.) розчиняли у СНзСМ (0,1 М) в круглодонній колбі та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції до суміші додавали очищену воду. Суміш екстрагували ЕА, а отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням метил-(5)-2-((4-(3-((4-ціано-2-фторбензил)окси)феніл)піперидин- 1- іл)уметил)-3-(оксетан-2-ілметил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-5-карбоксилату (91 95). РХ-МС(ЕР"У): 570 (МАН); 2) Синтез кінцевої сполуки
Сполуку, отриману на стадії 1), розчиняли у СНЗСМ (0,1 М) в круглодонній колбі й отриману суміш перемішували. Після додавання 1,0 М водного розчину ТВО суміш перемішували при 50 "С протягом 4 годин. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції суміш підкисляли до рН б з використанням 2 М водного розчину лимонної кислоти (7,0 мл) і розбавляли очищеною водою. Отриманий водний шар екстрагували 5 96 розчином ДХМ/МеОН.
Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з
ДХМ/Меон з одержанням кінцевої сполуки (55 95) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) а 13,08-12,98 (т, 1Н), 8,16-8,13 (т, 1Н), 8,01-7,90 (т, 2Н), 7,77-1,15 (т, 2Н), 7,22 (І, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,94-6,84 (т, ЗН), 5,23-5,21 (т, ЗН), 4,87 (аа, 9-14,6, 6,3
Гц, 1), 4,74 (да, 9У-14,6, 4,2 Гу, 1Н), 4,53-4,46 (т, 1Н), 4,41-4,34 (т, 1Н), 4,03-3,91 (т, 2Н), 2,95 (аа, 9-15,1, 12,8 Гц, 2Н), 2,75-2,65 (т, 1Н), 2,30-2,18 (т, 2Н), 1,80-1,63 (т, 4Н); РХ-МС(ЕР"): 556 (МАН);
А
Мо Е М
М ши о с, м ща у й
С он що
М
(4) Синтез за прикладом 4: 2-((5)-4-(6-(4-ціано-2-фторбензил)окси)піразин-2-іл)-2- метилпіперазин-1-іл)уметил)-1-((5)-оксетан-2-іл)метил)-1Н-бензої|д|імідазол-б-карбонова кислота 1) Синтез метил-2-(((5)-4-(6-(4-ціано-2-фторбензил)окси)піразин-2-іл)-2-метил піперазин-1- іл)уметил)-1-((5)-оксетан-2-іл)метил)-1 Н-бензо|дЧІімідазол-б6-карбоксилату
Проміжну сполуку 2 (1,0 екв.), проміжну сполуку 18 (1,0 екв.) і карбонат калію (5,0 екв.) розчиняли у СНзСМ (0,1 М) в круглодонній колбі та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Було встановлено, що проміжна сполука 2 залишалася непрореагованою, оскільки реакція не була завершена. Тому до суміші додавали 0,5 екв. проміжної сполуки 18 і суміш нагрівали до 60 "С. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали очищену воду.
Суміш піддавали екстракції з використанням ЕА, а отриманий органічний шар промивали сольовим розчином. Потім органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію,
З5 фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з гексаном/етилом з одержанням метил-2- ((5)-4-(6-(4-ціано-2-фторбензил)окси)піразин-2-іл)-2-метилпіперазин-1-іл)метил)-1-(((5)- оксетан-2-іл)уметил)-1Н-бензо|д|імідазол-б6-карбоксилату (70 95) у вигляді безбарвної рідини. РХ-
МС (ЕР"): 586 (МАН) 2) Синтез кінцевої сполуки
Сполуку, отриману на стадії 1), поміщали в круглодонну колбу та перемішували у СНзЗСМ (0,1 М). Після додавання 1,0 М водного розчину ТВО суміш перемішували при 60 "С протягом З годин. Після підтвердження з використанням ТШХ завершення реакції суміш підкисляли до рН 6 з використанням 2 М водного розчину лимонної кислоти (7,0 мл) і розбавляли очищеною водою.
Суміш екстрагували 5595 розчином ДХМ/МеоОН. Отриманий органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з ДХМ/МеонН з одержанням кінцевої сполуки. Чистота сполуки було недостатньою для МРІС. Тому подальший поділ проводили з використанням РТС (7 96 ДХМ/МеОонН) з одержанням кінцевої сполуки (26 95) у
БО вигляді жовтої піни. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) а 12,83 (Бгв, 1Н), 8,28 (й, 9-08 Гц, 1Н), 7,89 (аа,
9-9,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,82 (да, 9У-8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,73-7,65 (т, ЗН), 7,53 (5, 1Н), 5,43 (5, 2Н), 5,18-5,15 (т, 1Н), 4,76 (9, 9-44 Гц, 2Н), 4,49-4,45 (т, 1Н), 4,36 (а, 9-14,0 Гц, 1Н), 4,31-4,26 (т, 1Н), 3,88 (й, 9У-10,8 Гц, 1Н), 3,80 (а, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,68 (а, 9-14,0 Гц, 1Н), 3,15-3,09 (т, 1Н), 2,94 (а, 9-12,8, 8,6 Гц, 1Н), 2,73-2,62 (т, ЗН), 2,42-2,31 (т, 2Н), 1,11 (а, 9-6,2 Гц, ЗН); РХ-МС (ЕР"): 572 (МАН) (5) Синтез за прикладами 5-10
Використовуючи способи, ідентичні або аналогічні способам одержання сполук за прикладами 1, 2, З і 4, сполуки за прикладами 5-10 у таблиці 2 нижче одержували з відповідних вихідних матеріалів, які доступні або можуть бути отримані способами, відомими у даній галузі техніки. Сполуки очищали з використанням способів, добре відомих фахівцям у даній галузі техніки, які можуть включати хроматографію на силікагелі, ВЕРХ або перекристалізацію. Кінцеві сполуки можуть бути виділені у вигляді нейтральних або у вигляді солей приєднання кислоти або основ. Назви, дані ЯМР і дані РХ-МС сполук згідно з прикладами 5-10 наведені в таблиці 2 нижче.
Таблиця 2
Проміжна . .
ІН ЯМР (ДМСО-
Ов): 6 8,97 (5, 1Н), 8,28 (аа, -8,0, 2,4 Гц, 1Н), 8,15 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,00 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,55 (а, 9У-8,4
Гц, ТН), 7,48 (ї, 28,0 Гц, 1Н), 6,32 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), (5)-2-(4-(6-(5- 6,18 (а, 9-8,0 Гц, ціанопіридин-2- 1Н), 5,41 (5, 2Н), іл)метокси) піридин-2-іл))5,16 (т, 1Н), 4,86- 5 4 піперазин-1-іл) метил)-3-4,81 (т, 2Н), 4,72-|. 541 (МАН): (оксетан-2-ілметил)-ЗН- /|4,68 (т, 1Н), 4,49- імідазо|4,5-5| піридин-5-4,47 (т, 1Н), 4,38- карбонова кислота 4,35 (т, 1Н), 4,00- 3,89 (т, 2Н), 3,95-
З,3З (рів, АН, імовірно; частково перекрито піком води), 2,68-2,66 (т, 2Н), 2,50-2,47 (т, ЗН; імовірно частково перекрито піком розчинника).
ІН ЯМР (ДМСО-
Ов): 6 8,97 (с, 1Н), 8,27 (аа, 9-82, 2-((5)-4-(6-(5- 2,0 Гц, 1Н), 8,26 о Ціанопіридин-- | (9, у-24 гу, тн) іл)уметокси) піридин-2-іл)- 8 14 (4, -84 Гц, 1 / 2-метил піперазин-ї- р), 799(4,9-80| 555 (Ману іл)метил)-3-((5) -оксетан- гц, 1Н), 7,54 (а 2-іл) метил)-ЗН- ва г т у .. ; -8,4 Гц, 1Н), 747 імідазо|4,5-БІ| піридин-5- й карбонова кислота (6 528,0 Гц, тн), 6,32 (й, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,17 (а, У-8,0
Гц, 1Н), 5,40 (в,
Зо
Таблиця 2
Проміжна . . 2Н), 5,23-5,21 (т, 1Н), 4,77-4,76 (т, 2Н), 4,50-4,44 (т, 2Н), 4,21-4,18 (т, 1Н), 3,76-3,63 (т,
ЗН), 2,88 (т, 1Н), 2,68-2,60 (т, 4Н), 2,5 (т, 1Н), 2,25 (т, 1Н), 1,06 (а, 3-6,0 Гц, ЗН).
ІН ЯМЕР (ДМСОО- дв): б 12,89 (рів, 1Н), 8,51 (а, 9У-6,0
Гц, 2Н), 8,21 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 1-(оксазол-2-ілметил)-2- | 7,85-7,83 (т, 1Н), ((4-(6-(піридин-4- 7,70-7,68 (т, 1Н), ілметокси) 7,44 (І, 9-80 Гц, 7 13 19 піридин-2-іл) піперазин-1-І1Н), 7,35 (а, 9-6,01. 526 (МАН): іл) метил)-1Н-бензо|а| Гц, 2Н), 7,11 (5, імідазол-бЄ-карбонова /|1Н), 6,26 (а, 9У-8,0 кислота Гц, 1Н), 6,13 (й, -8,0 Гц, 1Н), 5,89 (5, 2Н), 5,29 (5, 2Н), 3,87 (в, 2Н), 3,19-3,13 (т, 4Н), 2,39-2,35 (т, АН).
ІН ЯМР (400 МГц,
Меор): б 8,39 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,83- 7,81 (т, 1Н), 7,70- 7,68 (т, 1Н), 7,60- (8)-2-(а46-(Бхлор-3- вот Ну. тетокси) піридин-2-ілу 6 65 (т, 1Н), 5,55- . . . 5,47 (т, 2Н), 5,33- 18 піридин-2-іл) піперидин-ї 7527 (т,1Н), 4,78. 567 (Ману іл) метил)-1-(оксетан-2- (т 1Н), 4 75-4 74 мідазол-б-карбонова 71) БТ киспота (т, 1Н), 4,13-3,99 (т, 2Н), 3,15-3,11 (т, 1Н), 3,04-3,01 (т, 1Н), 2,88-2,80 (т, 1Н), 2,70-2,51 (т, 2Н), 2,46-2,35 (т, 2Н), 1,89-1,82 т, 4Н). (5)-2-(4-(6-(5- ІН ЯМР (400 МГц, ціанопіридин-2- СОФІ»): б 8,89 (5, іл)метокси) піридин-2-іл)| 1Н) 8,33 (5, 1Н), 16 18 піперидин-1-іл) метил)-1-8,16-8,13 (т, 1Н),| 539 (М-ААН)- (оксетан-2-ілметил)-1Н- /|7,99-7,97 (т, 2Н), бензог|а) 7,68-7,61 (т, ЗН), імідазол-6-карбонова 6,87-6,85 (т, 1Н),
Таблиця 2
Проміжна . . кислота 6,78-6,76 (т, 1Н), 5,57 (5, 2Н), 5,30- 5,28 (т, 1Н), 4,72- 4,65 (т, 1Н), 4,52- 4,46 (т, 1Н), 4,07- 4,04 (т, 1Н), 3,96- 3,91 (т, 1Н), 3,08- 3,05 (т, 1Н), 2,97- 2,94 (т, 1Н), 2,86- 2,82 (т, 1Н), 2,58- 2,51 (т, 2Н), 2,38- 2,28 (т, 2Н), 1,82- 1,72 (т, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав): 6 8,56 (а, 9-13 Гц, 1Н), 8,28-8,26 (т, 1Н), 8,18 (аа, 9-9,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,83- 7,79 (т, 1Н), 7,65- 7,81 (т, 1Н), 7,24- 7,18 (т, 1Н), 6,90- 6,84 (т, ЗН), 5,21- (5)-2-(4-(3-(5-хлор-3- 5,19 (т, 2Н), 5,16- фтор піридин-2-іл)| 5,06 (т, 1Н), 4,81 метокси)феніл)піперидин-| (аа, -15,93, 7,3 10 17 18 1-іл) метил)-1- (оксетан-2-| Гц, 1Н), 4,67 (да,| 566 (М--Н)" ілметил)-1Н-бензої|а) у-15,2, 2,6 Гц, імідазол-6-карбонова 1Н), 4,54-4 47 (т, кислота 1Н), 4,42-4,34 (т, 1Н), 3,95 (а, 213,5 Гц, 1Н),
З,82-3,76 (т, 1Н), 3,00 (а, 9-11,0 Гц, 1Н), 2,87 (І, 7,6 Гц, 1Н), 2,78-2,67 (т, 1Н), 2,47-2,39 (т, 1Н), 2,28-2,12- 212 (т, 2Н), 1,76- 1,76 (т, 4Н). 2. Приклад одержання В ,
Мо Е М
М
Се о
КАМ у (1) Синтез за прикладом 11: 2-((4-(3-(4-ціано-2-фторбензил)окси)феніл)піперазин-1- іл)уметил)-1-((1-фторциклопропіл)метил)-1Н-бензої|д|імідазол-б-карбонової кислоти
1) Синтез метил-2-((4-(3-((4-ціано-2-фторбензил)окси)феніл)піперазин-1-іл) метил)-1-(1- фторциклопропіл)метил)-1 Н-бензо|дІімідазол-б6-карбоксилату
Проміжну сполуку З (0,3 ммоль), проміжну сполуку 10 (89 мг) і карбонат калію (124 мг, 0,9 ммоль) розчиняли у СНзЗСМ (3,0 мл) в круглодонній колбі, а отриману суміш перемішували при 80 "С або протягом 4 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через шар целіту з одержанням фільтрату. Фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилу, в результаті чого одержували метил-2-((4-(3-(4-ціано-2- фторбензил)окси)феніл)піперазин-1-іл)метил)-1-(1-фторцикло пропіл)метил)-1 Н- бензо|д|імідазол-б-карбоксилат (93 мг, 57 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХ-
МС(ЕР»): 572 (МАН). 2) Синтез кінцевої сполуки
Сполуку (60 мг), отриману на стадії 1), розчиняли в 1,4-діоксані/воді (4:1, 2,5 мл). Після того, як по краплях додавали 1 н. водний розчин Маон (0,2 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Суміш нейтралізували 1 н. водним розчином НС. Потім суміш піддавали екстракції 590 розчином ДХМ/МеоН. Отриманий органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з ДХМ/МеОнН (12 г 510», 5 95 метанолу в ДХМ -з 10 956 метанолу в ДХМ) з одержанням кінцевої сполуки (25 мг, 46 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) а 12,82 (т, 1Н), 8,29 (в, 1Н), 7,91 (а, 9-10,4 Гц, 1Н), 7,83-7,80 (т, 1Н), 7,77-7,73 (т, 2Н), 7,70-7,64 (т, 1Н), 7,14-7,09 (т, 1Н), 6,57-6,55 (т, 2Н), 6,47-6,45 (т, 1Н), 5,20 (5, 2Н), 4,99 (а, 9-22,0 Гц, 2Н), 3,87 (5, 2Н), 3,13 (т,
АН), 2,60 (5, 4Н), 1,07-1,02 (т, 4Н); РХ-МС(Е5-:): 556 (М-АН)- (2) Синтез за прикладами 12-17
Використовуючи способи, ідентичні або аналогічні способу одержання сполуки за прикладом 11, сполуки за прикладами 12-17 у таблиці З нижче одержували з відповідних вихідних матеріалів, які доступні у продажу або можуть бути отримані способами, відомими у даній галузі техніки. Сполуки очищали з використанням способів, добре відомих фахівцям у даній галузі техніки, які можуть включати хроматографію на силікагелі, ВЕРХ або перекристалізацію. Кінцеві сполуки можуть бути виділені у вигляді нейтральних або у вигляді солей приєднання кислоти або основи. Назви, дані ЯМР і дані РХ-МС сполук за прикладами 12-17 наведені нижче в таблиці 3.
Таблиця З
Проміжна | Проміжна Дані РХ-
Приклад Мо| сполука А | сполука В Назва сполуки Дані ЯМР Мо
Мо Мо (ЕР к)
ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): б 8,84 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 8,05 оо М ридиоо- (ча, 7-84, 1,2 Гц, 1Н), 7,96 іл)метокси) (ад, 9-80, 2,0 Гц, 1Н), 7,81 (а, піразин-2-іл) 28,8 Гц, 1Н), 7,68 (а, 9У-3,6 . . Гц, 2Н), 7,57 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), піперазин-1-іл) БА 12 11 18 метил)-1-(оксетан- 5,48 (5, 2Н), 5,30 (в, 2Н), 5,24- (Ману 2іпметил)-1Н- 5,22 (т, 1Н), 4,71-4,62 (т, ЗН), бензо|чІімідазол- 4,39-4,36 (т, 1Н), 4,10-3,95 в-карбонова (т, ЗН), 3,48 (5, 4Н), 2,79-2,68 киспота (т, 1Н), 2,63 (5, 4Н), 2,47-2,44 (т, 1Н), 2,04 (5, ЗН), 1,31-1,23 т, ЗН), 0,89-0,85 (т, 1Н). (5)-2-(4-(3-((5- ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): ціанопіридин-2- б 9,04 (рів, 1Н), 8,35 (аа, іл)метокси) у-8,2,2,2 Гц, 1Н), 8,03 (а, феніл)піперазин- 8,0 Гу, 1Н), 7,96 (а, У-8,0 5БАО 13 12 1-ілуметил)-3- Гц, 1Н), 7,70 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), (Ману (оксетан-2-іл- 7,11 (4, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,58-6,54 метил)-ЗНн- (т, 2Н), 6,44 (да, 9-8,0, 2,0 Гц, імідазо|4,5-Б) 1Н), 5,25 (5, 2Н), 5,19-5,17 (т, піридин-5- 1Н), 4,78 (ріг, 2Н), 4,48-4,45
Таблиця З
Проміжна | Проміжна Дані РХ-
Приклад Мо| сполука А | сполука В Назва сполуки Дані ЯМР Мо
Мо Мо (ЕР к) карбонова кислота((т, 1Н), 4,28-4,25 (т, 1Н), 3,94 (д, 9-14,0 Гц, 2Н), 3,13 (5, 4Н), 2,65-2,60 (т, 5Н), 2,51-2,45 т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 12,83 (ріх, 1Н), 9,04 (аа, у-2,0, 0,8 Гц, 1Н), 8,36 (аа, 9-6,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,28 (аа, 9У-1,2 Гц, 1Н), 7,81 (ай, 9-84, оо рили. 1,6 Гц, 1Н), 7,67 (аа, 9-18,0, іл)метокси) 8,0 Гц, 2Н), 7,11 (І, 9-8,0 Гц, фенілпіперазин- 1Н), 6,58-6,54 (т, 2Н), 6,43 14 В (аа, 9У-8,0, 2,0 Гц, 1Н), 5,25 (5, іл)уметил)-1 539 14 12 18 (оксетан-2- 1Н), 5,12-5,07 (т, 1Н), 4,79 (Ману ілметил)-тН- (аа, 9У-15,2, 7,4 Гц, 1Н), 4,65 бензо|чІімідазол- (ад, 9-15,2, 2,6 Гц, 1Н), 4,51- в-карбонова 4,46 (т, 1Н), 4,41-4,35 (т, 1Н), киспота 4,00 (а, 9-13,5 Гц, 1Н), 3,81 (а, 9-13,5, 1Н), 3,13-3,12 (т, 1Н), 2,714-2,67 (т, 1Н), 2,65-2,56 (т, 4Н), 2,46-2,35 (т, 2Н), 2,47-2,А41 (т, 1Н), 1,89-1,82 т, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): б 1-(оксазол-2- 8,60 (а, 9-4,0 Гц, 1Н), 8,29 (5, ілметил)-2-(4-(6- 1Н), 8,05 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), (піридин-2- 7,80 (а, 9-8,0 Гц, 1), 7,69 (ї, ілметокси) піридин- -8,0 Гц, 1НУ, 757 (5, 1Н), 747 14 19. | 24л) піперазин-1- (979,0 ГЦ, ТР), ЛАТ (5801526 іл) метил)-1Н- Гу, 1Н), 7,22-7,19 (т, 1Н), 7,08| (МАН) бензо Ід|мідазол- (5, 1Н), 6,21 (9, 5-8,0 Гц, 1Н), в-карбонова 6,13 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 5,81 (5, киспота 2Н), 5,48 (5, 2Н), 3,99 (5, 2Н), 3,49 (5, 1Н), 3,37 (5, 4Н), 2,59 5, АН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б 8,50 (а, 9-1,2 Гц, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 8,10 (аа, 9У-9,8, 1,8 Гц, (5)-2-(4-(6-((5- 1Н), 7,82 (а9, У-8,4,1,2 Гц, хлор-3-фтор 1Н), 7,65 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), піридин-2-іл) 7,45 (І, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,32 (а, метокси)піридин- у-8,0 Гу, 1Н), 6,09 (а, 9-76 2-іл)піперазин-1- |Гц, 1), 5,38 (а, 9-1,6 Гц, 2Н), 5в7 16 18 іл)метил)-1- 5,11 (аа, д-7,2, 2,4 Гц, 1Н), (Ману (оксетан-2- 4,80 (аа, 9-15,4, 7,4 Гц, 1Н), ілметил)-1Н- 4,65 (да, 9У-15,0, 2,6 Гц, 1Н), бензо|Ч|імідазол- 4,51-4,46 (т, 1Н), 4,41-4,37 б-карбонова (т, 1Н), 3,97 (й, 9-13,2 Гц, кислота 1Н), 3,80 (а, 9У-13,6 Гц, 1Н), 3,41 (, 20-46 Гц, 4Н), 2,74-2,68 (т, 1Н), 2,56-2,48 (т, 4Н), 2,46-2,43 (т, 1Н). (5)-2-(4-(6-((5- ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): БАЗ 17 15 18 хлорпіридин-2- б 12,78 (ріг, 1Н), 8,58 (ай, (Ману іл)метокси) 922,5 Гц, 1Н), 8,27 (й, 9-10
Таблиця З
Проміжна | Проміжна Дані РХ-
Приклад Мо| сполука А | сполука В Назва сполуки Дані ЯМР Мо
Мо Мо (ЕР к) піридин-2-іл) Гу, 1), 7,91 (ай, 2-8,4, 2,5 Гц, піперазин-1-іл) 1Н), 7,81 (да, 2-8,4,1,5 Гц, метил)-1-(оксетан-| 1Н), 7,65 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 2-ілметил)-1 Н- 7,50-7,43 (т, 2Н), 6,32 (а, бензо|Ч|імідазол- | 9-81 Гц, 1Н), 6,15 (а, 2-78 б-карбонова Гц, 1Н), 5,34 (5, 2Н), 5,11-5,068 кислота (т, 1Н), 4,79 (да, О-15,3, 74
Гц, 1Н), 4,65 (аа, 9У-15,2, 2,5
Гц, 1Н), 4,51-4,46 (т, 1Н), 4,0- 4,35 (т, 1Н), 3,96 (а, У-13,6
Гц, 1Н), 3,78 (й, 9-13,6 Гц, 1Н), 3,41-3,36 (т, 4Н), 2,74- 2,66 (т, 1Н), 2,48-2,38 (т, 4Н). 3. Приклад одержання С
Су
У о Тит
М | о М щу і 7 ну С он
А
(1) Синтез за прикладом 18: 1-(оксазол-2-ілметил)-2-((4-(6-(піридин-З-ілметокси) піридин-2- іл)упіперазин-1-іл)уметил)-1Н-бензої|д|імідазол-б-карбонова кислота 1) Синтез метил-1-(оксазол-2-ілметил)-2-((4-(6-(піридин-3-ілметокси)піридин-2-іл) піперазин- 1-ілуметил)-1Н-бензо|д|імідазол-6-карбоксилату
Проміжну сполуку 5 (130 мг), проміжну сполуку 19 (147 мг) та карбонат калію (332 мг) розчиняли у СНзЗСМ (1,5 мл) в круглодонній колбі, а отриману суміш перемішували при 50 С протягом 4 годин. Після додавання очищеної води суміш охолоджували до кімнатної температури та перемішували при зазначеній температурі протягом 2 годин. Отриману тверду речовину фільтрували, промивали очищеною водою: СНзСМ (2:1) і сушили з одержанням метил-1-(оксазол-2-ілметил)-2-((4-(6-(піридин-3-ілметокси)піридин-2-іл)піперазин-1-іл)метил)- 1Н-бензої|д|імідазол-б6-карбоксилату (52 мг, 20 95). РХ-МС(ЕР-): 540 (МАН): 2) Синтез кінцевої сполуки
Сполуку (45 мг), отриману на стадії 1), розчиняли у 1,2-дихлоретані (3,0 мл). Після додавання Мез5пОН (49 мг) суміш перемішували при 80"С протягом б днів. Суміш концентрували та піддавали екстракції з використанням ЕА. Отриманий органічний шар промивали водним розчином соляної кислоти, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з ДХМ/МеоН/Асон з одержанням кінцевої сполуки (8 мг, 18 95) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, МеОб): а 8,60 (а, 9-1,68 Гц, 1Н), 8,46 (да, 9-48, 0,8 Гц, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 8,03 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,91-7,89 (т, 2Н), 7,72 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,46-7,42 (т, 2Н), 7,14 (5, 1Н), 6,25 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,14 (а, 9-76 Гц, 1Н), 5,38 (5, 2Н), 3,98 (5, 2Н), 3,37-3,34 (т, 4Н), 2,55 (І, У-4,8 Гц, 4Н); РХ-МС(ЕР»): 526 (М.Н);
Хімічні структури та назви сполук за прикладами 1-18, що отримані з використанням прикладів одержання А, В і С, наведені нижче в таблиці 4.
Таблиця 4
Структура що 2-((5)-4-(6-(5-ціанопіридин-2-іл)уметокси) 1 Мел м М піридин-2-іл)-2-метилпіперазин-1-іл) метил)-1- с, м ОО ((5)-оксетан-2-іл)уметил)-1Н-бензо|д|імідазол-6-
Й Ту он карбонова кислота
А, (5)-2-(4-(6-(5-ціанопіридин-2-іл)уметокси) 2 Ме. и м м піридин-2-іл)піперазин-1-іл)метил)-1-(оксетан-2- т, м ОО ілметил)-1Н-бензо|д|імідазол-6-карбонова " Ту сні КИСЛОТа
Ж.
А, (5)-2-(4-(3-(4-ціано-2-фторбензил)окси)
З ме Е м м феніл)піперидин-1-іл)метил)-3-(оксетан-2-іл- т, ду метил)-ЗН-імідазо|4,5-Б|Іпіридин-5-карбонова -/ ні кислота
А 2-((5)-4-(6-(4-ціано-2-фторбензил)окси) 4 ме є ка піразин-2-іл)-2-метилпіперазин-1-іл) метил)-1- с, м ко К ді ((5)-оксетан-2-іл)уметил)-1Н-бензо|д|імідазол-6- т Г он карбонова кислота
А, (5)-2-(4-(6-(5-ціанопіридин-2-іл)уметокси)
Ме. их 7 м піридин-2-іл)піперазин-1-іл)метил)-3-(оксетан-2- т, м ОО ілметил)-ЗН-імідазо|4,5-Б| піридин-5-карбонова й ТУ -/ 0 | кислота в що 2-((5)-4-(6-(5-ціанопіридин-2-іл)уметокси)
Мел м М піридин-2-іл)-2-метилпіперазин-1-іл) метил)-3- с, м ОО ((5)-оксетан-2-іл)уметил)-ЗН-імідазої|4,5- " Ту -/ он Б|піридин-5-карбонова кислота
З 1-(оксазол-2-ілметил)-2-((4-(6-(піридин-4- 7 "й м " о ілметокси)піридин-2-іл)піперазин-1-іл) метил)-
С, й ОО у 1Н-бензої|д|імідазол-6-карбонова кислота
А (5)-2-(4-(6-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл) сили м М метокси)піридин-2-іл)піперидин-1-іл) метил)-1-
С, м 3 (оксетан-2-ілметил)-1Н-бензо|а| імідазол-6- " ЩЕ сні карбонова кислота
С
А (5)-2-(4-(6-(5-ціанопіридин-2-іл)уметокси)
Ме их м М піридин-2-іл)піперидин-1-іл)метил)-1-(оксетан-2- с, м Оу ілметил)-1Н-бензо|д|імідазол-6-карбонова " і ні КИСЛОТ
С,
Я, (5)-2-(4-(3-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл) ми "7 метокси)феніл)піперидин-1-іл)уметил)-1-
Сх, у (оксетан-2-ілметил)-1Н-бензо|д4|імідазол-б- " сні карбонова кислота
Зб
Таблиця 4
Структура ке 2-((4-(3-(4-ціано-2-фторбензил)окси) ме Е м М феніл)піперазин-1-іл)метил)-1-(1-фтор 1 с, ОО циклопропіл)метил)-1Н-бензо|дч|імідазол-6- й он карбонова кислота
А, (5)-2-((4-(6-(5-ціанопіридин-2-іл)метокси)
Ме м М піразин-2-іл)піперазин-1-іл)метил)-1-(оксетан-2- 12 с, т ОО ілметил)-1Н-бензо|д|імідазол-6-карбонова " С сні КИСЛОТ
А, (5)-2-((4-(3-((5-ціанопіридин-2-іл)метокси) ме ц М феніл)піперазин-1-іл)метил)-3-(оксетан-2- 13 с, ОО ілметил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-5-карбонова " й -і/ | кислота
А (5)-2-((4-(3-((5-ціанопіридин-2-іл)метокси) ме м М феніл)піперазин-1-іл)метил)-1-(оксетан-2- 14 нещ ОО ілметил)-1Н-бензо|д|імідазол-6-карбонова " не он КкиИСЛОТа що 1-(оксазол-2-ілметил)-2-((4-(6-(піридин-2- 15 - м й о ілметокси)піридин-2-іл)піперазин-1-іл) метил)- ще М ОО 1Н-бензої|д|імідазол-6-карбонова кислота й -
А (5)-2-(4-(6-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл) сі Е м М метокси)піридин-2-іл)піперазин-1-іл) метил)-1- 16 С, м ОО (оксетан-2-ілметил)-1Н-бензо|а| імідазол-б- й й оні Карбонова кислота
А (5)-2-((4-(6-(5-хлорпіридин-2-іл)метокси) сі м М піридин-2-іл)піперазин-1-іл)метил)-1-(оксетан-2- 17 С, м ОО ілметил)-1Н-бензо|д|імідазол-6-карбонова " й ні КИСЛОТа с д шк 1-(оксазол-2-ілметил)-2-((4-(6-(піридин-3- 18 - м " о ілметокси)піридин-2-іл)піперазин-1-іл) метил)-
С, р ОО 1Н-бензо|д|іімідазол-6-карбонова кислота
Експериментальні приклади 1. Експериментальний приклад 1: аналіз на цАМФ
Тест з аналізом на ЦАМФ проводили відповідно до методу, оптимізованого на підставі протоколу, наданого виробником набору для аналізу на цАМФ (СІЗВІО). Клітини СНО-К1 рецептора СІ Р-1 розподіляли у 96-ямкові планшети для визначення ЦАМФ (малий об'єм, білий) в кількості б х 103 клітин/ямку/5 мл. В якості контрольної речовини обробляли по 5 мл ексендину-4 в концентрації 0, 1, 10, 100, 1000 ї 10000 пМ в кожній з ямок одного з планшетів.
Обробляли по 5 мл сполук відповідно до прикладів 1, 2, 3, 4, 5, 10, 11, 13, 14, 16 і 17 в концентрації 0, 1, 10, 100, 1000, 10000 нМ в кожній з ямок інших планшетів, відповідно. Клітини інкубували при кімнатній температурі протягом 7 хвилин. Реагент на основі кон'югату ЦАМФ -йд2 одержували шляхом змішування кон'югату ЦАМФ з елюючим буфером у співвідношенні 1:4.
Кон'югат на основі антитіла до ЦАМФ із криптатом одержували шляхом змішування кон'югату
ЦГМФ з елюючим буфером у співвідношенні 1:4. Потім в кожну з ямок додавали по 5 мл кон'югату ЦАМФ-й2. Потім в кожну з ямок додавали по 5 мл кон'югату антитіла до ЦАМФ з криптатом. Після інкубації клітин при кімнатній температурі протягом 1 години визначали сигнали НТКЕ на довжинах хвиль 665 нм і 620 нм для культури з використанням приладу
Нехбіаюп З (МоїІесшаг Оемісе5з). Співвідношення 665/620 розраховували за виміряними значеннями на довжині хвилі 665 нм і 620 нм відносно ексендину-4 і сполук згідно з прикладами, відповідно. При перетворенні співвідношення відносно ексендину-4 в 100 95 значення Етах для сполук згідно з наведеними прикладами розраховували як співвідношення при гормональній стимуляції ЦАМФ для сполук. Результати наведені нижче в таблиці 5. У таблиці знак «жк» означає, що ЕСзо становить менше 50 нМ, а «я», що ЕСзо становить 50-100 нм.
Таблиця 5 2. Експериментальний приклад 2: Аналіз внутрішньовенної толерантності до глюкози шляхом внутрішньовенного введення (1) Приготування зразка
Перед проведенням тесту на толерантність до глюкози (мет) при внутрішньовенному введенні, мавпи, які будуть брати участь в тесті, не одержували їжі протягом 16 годин. Після голодування рівень цукру в крові визначали в день тесту, при цьому мавпи були згруповані, щоб звести до мінімуму відхилення рівнів цукру в крові. Кожну з мавп закріплювали на коригувальному кріслі й анестезували. Трубчастий катетер уводили у підшкірну вену мавпи безпосередньо перед уведенням глюкози (0 хвилин), а досліджувану речовину (1 мг/мл/кг) вводили внутрішньовенно. Після введення лікарського засобу глюкозу (0,25 г/кг, 50 95 розчин декстрози 0,5 мл/кг) вводили внутрішньовенно через трубчастий катетер, вставлений у вену.
Кров відбирали зі стегнової вени безпосередньо перед уведенням глюкози (0 хвилин) і через 15, 30, 40, 50, 60 ї 120 хвилин після введення глюкози, а потім плазму відокремлювали центрифугуванням протягом 30 хвилин після збору крові. Виділені зразки плазми зберігали у замороженому стані перед аналізом на інсулін. (2) Метод аналізу інсуліну
Заморожені зразки плазми повільно розморожували на льоді. Випробування методом ІФА проводили відповідно до протоколу, представленого з набором для ІФА інсуліну мавпи (І 5ВІіо, каталожний номер І 5-Е10306). Концентрацію інсуліну розраховували за каліброваною кривою з урахуванням поглинання стандартного зразка інсуліну та порівняння з поглинанням кожного аналізованого зразка. Результати аналізу відносно сполук, показаних у деяких прикладах, наведені нижче в таблиці 6. У таблиці знак «ї-» означає, що максимальна концентрація інсуліну перевищує 250 МО/мл, а «ж», що максимальна концентрація інсуліну становить 200-250 МО/мл.
Таблиця 6
ЇХОТТ мавп (в/в)
Приклад Мо інсулінтах
МО/мл 611
Таблиця 6
ЇХОТТ мавп (в/в)
Приклад Мо інсулінтах (МО/мл)
Результати аналізу толерантності до глюкози при внутрішньовенному введенні показують, що сполуки згідно з даним винаходом продемонстрували ефективність секреції інсуліну. 3. Експериментальний приклад 3: Аналіз внутрішньовенної толерантності до глюкози при пероральному застосуванні (1) Підготовка до експерименту
Перед проведенням імсТТ, мавпи, які будуть брати участь в тесті, не одержували їжі протягом 16 годин. Після періоду голодування в день проведення тесту визначали рівень цукру в крові, а потім групували мавп, щоб звести до мінімуму відхилення рівнів цукру в крові. За 60 хвилин до введення глюкози (-60 хвилин) кожну з мавп фіксували на коригувальному кріслі, а досліджувану речовину (50 мг/5 мл/кг) застосовували перорально з використанням катетера для перорального застосування. Мавпу, закріплену на коригувальному кріслі, анестезували, а глюкозу (0,25 г/кг, 50 95 розчин декстрози 0,5 мл/кг) вводили внутрішньовенно через трубчастий катетер, вставлений у вену. Кров відбирали зі стегнової вени безпосередньо перед уведенням глюкози (0 хвилин) і через 15, 30, 40, 50, 60 ї 120 хвилин після введення глюкози, а плазму відокремлювали центрифугуванням протягом 30 хвилин після збору крові. Виділені зразки плазми зберігали у замороженому стані перед аналізом на інсулін. (2) Метод аналізу інсуліну
Заморожені зразки плазми повільно розморожували на льоді. Випробування методом ІФА проводили відповідно до протоколу, представленого з набором для ІФА інсуліну мавпи (І 5Віо, каталожний номер І 5-Е10306). Концентрацію інсуліну розраховували за каліброваною кривою з урахуванням поглинання стандартного зразка інсуліну та порівняння з поглинанням кожного аналізованого зразка. Результати аналізу відносно сполук, показаних у деяких прикладах, наведені нижче в таблиці 7. У таблиці знак «ї-» означає, що максимальна концентрація інсуліну перевищує 100 МО/мл, а «я», що максимальна концентрація інсуліну становить 50-100
МО/мл.
Таблиця 7
ЇМО ТТ мавп (п/о) інсулін тах 6
Сполуки згідно з даним винаходом також продемонстрували високу ефективність секреції інсуліну при пероральному застосуванні. 4. Експериментальний приклад 4: аналіз НЕКО
Інгібування активності калієвого каналу РЕКС (ген альфа-субодиниці калієвого каналу людини) сполуками оцінювали за допомогою автоматичної системи цільноклітинної фіксації потенціалу (ОРаїсі 48 НТ, 5орпіоп Віозсіепсе), яка дозволяє прямо визначати потік іонів через калієвий канал у клітинах. Використовували клітинну лінію СНО-К1, стабільно експресуючу
КДНК пЕКО людини (Км11.1, КОСМН2г). До складу внутрішньоклітинного розчину (мМ), використовуваного в ході аналізу, входить: 70 КЕ, 60 КСІ, 15 Масі, 5 НЕРЕЗ5, 5 ЕСТА, 5 МоАТР, рН 7,3 при використанні КОН. До складу позаклітинного розчину (мМ), використовуваного для аналізу, входить: 137 Масі, 4 КСІ, 1 Мосі», 1,8 СасСі», 10 НЕРЕб5, 10 глюкози, рН 7,35 при використанні Маон.
Клітинну лінію СНО-КІ, що експресує ПЕКС, обробляли кожною сполукою у п'ятьох концентраціях (1, 3, 10, 30 ї 100 НМ) й інкубували при кожній досліджуваній концентрації протягом 5 хвилин у двох повторностях. Всі експерименти проводили при кімнатній температурі.
Зміну амплітуди струму через канал НЕКС реєстрували кожні 8 секунд.
Вихідний розчин для кожної сполуки готували у ДМСО в З300-кратній концентрації для підсумкового визначення та зберігали при температурі -20"С до дня визначення. В день експерименту вихідний розчин розбавляли у позаклітинному розчині для приготування розчину для підсумкової обробки. Для забезпечення дійсності результатів тест-системи в кожному тесті використовували позитивну контрольну речовину Е-4031 (від 0,003 до 0,3 НМ). Кінцева концентрація 0,33 96 ДМСО підтримувалася для кожної концентрації аналізованих сполук і контрольних зразків.
Зміну струму ЕКО до та після обробки досліджуваною речовиною реєстрували з використанням автоматичної цільноклітинної системи фіксації потенціалу, а відсоток інгібування
ЕКО (95) розраховували у порівнянні з контрольною групою.
ІСво (концентрацію сполуки, при якій спостерігається 5095 інгібування каналу) розраховували з використанням СгарпРаа Ргізт на підставі середнього процентного значення інгібування ПЕКС (95) з урахуванням концентрацій кожної речовини. У ході розрахунків використовували криву залежності "доза-ефект" інгібітора, проаналізовану з використанням програми апроксимації кривої з урахуванням 4-параметричного логістичного рівняння "доза- ефект". Таким чином, прогнозували потенційний ризик подовження інтервалу ОТ залежно від дози кожної досліджуваної речовини. Результати аналізу відносно сполук за деякими з прикладів показані в таблиці 8 нижче. Сполуку за прикладом 4А-01, описану у ММО2018109607
Ріїгег, використовували як контрольну речовину.
Таблиця 8
Приклад Мо ІСво (НИМ) 61111111
Результати експерименту, згідно з яким відсоток інгібування НЕКС сполук згідно з даним винаходом нижче, ніж у контрольної речовини, показують, що безпека сполук згідно з даним винаходом підвищується.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука, представлена наступною хімічною формулою 1, оптичний ізомер зазначеної сполуки або її фармацевтично прийнятна сіль: Кк; « У Кк / х М М Ж де н) А - "о МУ Мои У З- У 3 ; формула 1 де: А: являє собою -С(-О)Ва, де Ка вибраний з -ОН або -О-(С1-Сзалкілу); У являє собою -СН- або -М-; Вг являє собою заміщений або незаміщений , заміщений або незаміщений Я Я або заміщений, або незаміщений ; де заміщені ; і включають щонайменше одне заміщення на -ОН, -(С1-Сзалкіл), галоген або -СМ; Рь являє собою водень або -(С1-Слалкіл); У являє собою -СН- або -М-; Х являє собою -СВРе- або -М-, де Кс вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -ОН, -
    10. О-(С1-Сзалкілу), -МН», -МОг5 і -Сі-Слгалогеналкілу; Му: являє собою -СВа-, де Ка вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -ОН, -0О-(С1- Слалкілу), -МН», -МО» і -С1-Слгалогеналкілу; М/г2 являє собою -СВе- або -М-, де Ке вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -ОН, -0-(С1-Сзалкілу), -МН», -МО:5 і -С1-Слгалогеналкілу; М/з являє собою -СВе, де Кі вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -ОН, -О-(С1- Слалкілу), -МН», -МО» і -С1-Слгалогеналкілу; і я ха По о А являє собою ; де: 71 являє собою -СВ»- або -М-, де Ко вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -ОН, -
    20. О-(С1-Сзалкілу), -МН», -МОг5 і -Сі-Слгалогеналкілу; 72 являє собою -СВь- або -М-, де Ки вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -ОН, - О-(С:1-Слалкілу), -МН», -МО:» і -С1-Слгалогеналкілу; 7з являє собою -СВ:- або -М-, де Кі вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -ОН, - О-(С:1-Слалкілу), -МН», -МО:» і -С1-Слгалогеналкілу; 25 74 являє собою -СВ;- або -М-, де К; вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, -СМ, -ОН, - О-(С:1-Слалкілу), -МН», -МО:» і -С1-Слгалогеналкілу; 25 являє собою -СЕАк- або -М-, де Кк вибраний з групи, що складається з -Н, галогену, - СМ, -ОН, -0-(С1-Сзалкілу), -МН», -МО:» і -С1-Слгалогеналкілу; й один із 71-75 являє собою -М-.
    2. Сполука, оптичний ізомер або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, яка відрізняється тим, що 2» або 7з являє собою -ІМ-.
    3. Сполука, оптичний ізомер або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, яка відрізняється тим, що 7з являє собою -М-; 71 являє собою -СВНу-; 72 являє собою -СВк-; 74 являє собою -СВ.- і 75 являє собою -СВк.
    4. Сполука, оптичний ізомер або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, яка відрізняється тим,
    що .) являє собою -М-.
    5. Сполука, оптичний ізомер або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, яка відрізняється тим,
    що .) являє собою -М-; Х являє собою -М- і М/г являє собою -СВе-.
    6. Сполука, оптичний ізомер або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де Ко являє собою м і с й незаміщений ; заміщений галогеном або незаміщений . ді
    7. Сполука, оптичний ізомер або фармацевтично прийнятна сіль за п. 6, яка відрізняється тим, т і, я що Кг являє собою незаміщений або незаміщений .
    8. Сполука, оптичний ізомер або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де У являє собою -М-; Х являє собою -М-; М/г являє собою -СВе-; У являє собою -СН-; один із 21-75 являє собою -М-; і В: являє собою заміщений або незаміщений , заміщений або незаміщений м ем -ї і. ще ях або заміщений, або незаміщений ; де заміщені ; і включають щонайменше одне заміщення на -ОН, -(С1-Сзалкіл), галоген або -СМ.
    9. Сполука, оптичний ізомер або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де У являє собою -М-; Х являє собою -М-; У являє собою -СН-; 7з являє собою -М-; 71 являє собою -СВу-; 72 являє собою -СНк-; 74 являє собою -СВ;.- і 75 являє собою -СВк-; і Вг являє собою заміщений або незаміщений , заміщений або незаміщений т т о і с о або заміщений, або незаміщений ; де заміщені ; і включають щонайменше одне заміщення на -ОН, -(С1-Сзалкіл), галоген або -СМ.
    10. Сполука, оптичний ізомер або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де Вг являє собою заміщений або незаміщений , заміщений або незаміщений Я Я 5 і, ще я або заміщений, або незаміщений ; де заміщені ; і включають щонайменше одне заміщення на -ОН, -(С1-Сзалкіл), галоген або -СМ; Х являє собою -СНе- або -М-, де Рс являє собою -Н; Му: являє собою -СВа-, де Ка являє собою -Н; М/г являє собою -СВе- або -М-, де Ке являє собою -Н; М/з являє собою -СВе, де Кеявляє собою -Н; 71 являє собою -СВ»5-, де Ко являє собою -Н, галоген або -СМ; Зо 72 являє собою -СВь- або -М-, де Ки являє собою -Н, галоген або -СМ;
    2з являє собою -М-; 74 являє собою -СІВ;-, де К) являє собою -Н, галоген або -СМ; 25 являє собою -СВ, де Кк являє собою -Н, галоген або -СМ.
    11. Сполука, оптичний ізомер або фармацевтично прийнятна сіль зап.1, де Вг являє собою заміщений або незаміщений , заміщений або незаміщений 2 Я о або заміщений, або незаміщений ; де заміщені ; і включають щонайменше одне заміщення на -ОН, -(С1-Сзалкіл), галоген або -СМ; У являє собою -М-; Х являє собою -СНе- або -М-, де Рс являє собою -Н; Му: являє собою -СВа-, де Ка являє собою -Н; М/г являє собою -СВе- або -М-, де Ке являє собою -Н; М/з являє собою -СВе, де Кеявляє собою -Н; 71 являє собою -СВ»5-, де Ко являє собою -Н, галоген або -СМ; 72 являє собою -СВь- або -М-, де Ки являє собою -Н, галоген або -СМ; 2з являє собою -М-; 74 являє собою -СІВ;-, де К) являє собою -Н, галоген або -СМ; 25 являє собою -СВ, де Кк являє собою -Н, галоген або -СМ.
    12. Сполука, оптичний ізомер або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука, представлена хімічною формулою 1, являє собою сполуку, вибрану з групи, що складається з: 1-(оксазол-2-ілметил)-2-((4-(6-(піридин-4-ілметокси)піридин-2-іл)піперазин-1-іл)метил)-1 Н- бензо|д|імідазол-б-карбонової кислоти; 1-(оксазол-2-ілметил)-2-((4-(6-(піридин-2-ілметокси)піридин-2-іл)піперазин-1-іл)метил)-1 Н- бензо|д|імідазол-б-карбонової кислоти; (5)-2-(4-(6-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метокси)піридин-2-іл)піперазин-1-іл)метил)-1-(оксетан-2- ілметил)-1Н-бензо|д|іімідазол-б6-карбонової кислоти; (5)-2-(4-(6-(5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)метокси)піридин-2-іл)піперидин-1-іл)метил)-1-(оксетан- 2-ілметил)-1Н-бензо|д|імідазол-б-карбонової кислоти; (5)-2-(4-(6-(5-ціанопіридин-2-іл)уметокси)піридин-2-іл)піперидин-1-іл)метил)-1-(оксетан-2- ілметил)-1Н-бензо|д|іімідазол-б6-карбонової кислоти; 1-(оксазол-2-ілметил)-2-((4-(6-(піридин-3З-ілметокси)піридин-2-іл)піперазин-1-іл)метил)-1 Н- бензо|д|імідазол-б-карбонової кислоти; (5)-2-(4-(6-(5-ціанопіридин-2-іл)уметокси)піридин-2-іл)піперазин-1-іл)метил)-1-(оксетан-2- ілметил)-1Н-бензо|д|іімідазол-б6-карбонової кислоти; (5)-2-(4-(3-((5-хлор-3-фторпіридин-2-іл)уметокси)феніл)піперидин-1-іл)метил)-1-(оксетан-2- ілметил)-1Н-бензо|д|іімідазол-б6-карбонової кислоти; (5)-2-(4-(6-(5-ціанопіридин-2-іл)метокси)піразин-2-іл)піперазин-1-іл)метил)-1-(оксетан-2- ілметил)-1Н-бензо|д|іімідазол-б6-карбонової кислоти; (5)-2-(4-(3-(5-ціанопіридин-2-іл)уметокси)феніл)піперазин-1-іл)метил)-1-(оксетан-2-ілметил)-1 Н- бензо|д|імідазол-б-карбонової кислоти; (5)-2-(4-(6-(5-ціанопіридин-2-іл)уметокси)піридин-2-іл)піперазин-1-іл)уметил)-3-(оксетан-2- ілметил)-ЗН-імідазо|4,5-5|Іпіридин-5-карбонової кислоти; (5)-2-(4-(3-(5-ціанопіридин-2-іл)уметокси)феніл)піперазин-1-іл)метил)-3-(оксетан-2-ілметил)-ЗН- імідазо(4,5-б|Іпіридин-5-карбонової кислоти; (5)-2-(4-(6-(5-хлорпіридин-2-іл)метокси)піридин-2-іл)піперазин-1-іл)метил)-1-(оксетан-2- ілметил)-1Н-бензо|д|іімідазол-б6-карбонової кислоти; 2-(((5)-4-(6-((5-ціанопіридин-2-іл)уметокси)піридин-2-іл)-2-метилпіперазин-1-іл)метил)-1-(((5)- оксетан-2-іл)уметил)-1Н-бензо|д|імідазол-б-карбонової кислоти; і 2-(((5)-4-(6-((5-ціанопіридин-2-іл)уметокси)піридин-2-іл)-2-метилпіперазин-1-іл)метил)-3-(((5)- оксетан-2-іл)уметил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-5-карбонової кислоти.
    13. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, оптичний ізомер або фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким із пп. 1-12 і фармацевтично прийнятний носій.
    14. Сполука, оптичний ізомер або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-12 для застосування для одержання лікарського засобу для лікування або запобігання метаболічних захворювань.
    15. Сполука, оптичний ізомер або фармацевтично прийнятна сіль для застосування за п. 14, де метаболічні захворювання вибрані з групи, що включає діабет, ідіопатичний СДІ, латентний аутоїмунний діабет у дорослих (ГАБбА), ранній початок СД2 (ЕОБ), атиповий діабет у пацієнтів молодого віку (УОАО), діабет зрілого віку у молодих пацієнтів (МООУ), діабет, пов'язаний з недоїданням, гестаційний діабет, гіперглікемію, інсулінорезистентність, печінкову інсулінорезистентність, порушення толерантності до глюкози, діабетичну нейропатію, діабетичну нефропатію, захворювання нирок, діабетичну ретинопатію, дисфункцію адипоцитів, накопичення вісцерального жиру, апное уві сні, ожиріння, розлади харчової поведінки, дисліпідемію, гіперінсулінемію, неалкогольну жирову хворобу печінки (НАЖХП), серцево- судинні захворювання, атеросклероз, захворювання периферичних судин, артеріальну гіпертензію, застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, геморагічний інсульт, ішемічний інсульт, черепно-мозкову травму, легеневу гіпертензію, рестеноз після ангіопластики, переміжну кульгавість, постпрандіальну ліпідемію, метаболічний ацидоз, кетоз, артрит, остеопороз, хворобу Паркінсона, гіпертрофію лівого шлуночка, захворювання периферичних артерій, втрату зору, катаракту, гломерулосклероз, хронічну ниркову недостатність, метаболічний синдром, синдром Х, передменструальний синдром, стенокардію, тромбоз, транзиторну ішемічну атаку, судинний рестеноз, порушення метаболізму глюкози, симптоми порушення цукру крові натще, гіперурикемію, подагру, еректильну дисфункцію, псоріаз, виразки стопи, виразковий коліт, ліпопротеїнемію гіпер-апо-В, хворобу Альцгеймера, шизофренію, когнітивні порушення, запальне захворювання кишечнику, синдром короткого кишечнику, хворобу Крона, коліт, синдром роздратованого кишечнику та синдром полікістозних яєчників.
    16. Сполука, оптичний ізомер або фармацевтично прийнятна сіль для застосування за п. 15, де неалкогольна жирова хвороба печінки вибрана з групи, що включає стеатоз, неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), фіброз, цироз і гепатоцелюлярну карциному.
    17. Фармацевтична композиція для застосування для запобігання або лікування метаболічних захворювань, яка містить сполуку, оптичний ізомер або фармацевтично прийнятну сіль за будь- яким із пп. 1-12.
    18. Фармацевтична композиція для застосування за п. 17, де метаболічні захворювання вибрані з групи, що включає діабет, ідіопатичний СДІ, латентний аутоімунний діабет у дорослих (І АБА), ранній початок СД2 (ЕОБ), атиповий діабет у пацієнтів молодого віку (УСАВ), діабет зрілого віку у молодих пацієнтів (МОЮ), діабет, пов'язаний з недоїданням, гестаційний діабет, гіперглікемію, інсулінорезистентність, печінкову інсулінорезистентність, порушення толерантності до глюкози, діабетичну нейропатію, діабетичну нефропатію, захворювання нирок, діабетичну ретинопатію, дисфункцію адипоцитів, накопичення вісцерального жиру, апное уві сні, ожиріння, розлади харчової поведінки, дисліпідемію, гіперінсулінемію, неалкогольну жирову хворобу печінки (НАЖХП), серцево-судинне захворювання, атеросклероз, захворювання периферичних судин, артеріальну гіпертензію, застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, геморагічний інсульт, ішемічний інсульт, черепно-мозкову травму, легеневу гіпертензію, рестеноз після ангіопластики, переміжну кульгавість, постпрандіальну ліпідемію, метаболічний ацидоз, кетоз, артрит, остеопороз, хворобу Паркінсона, гіпертрофію лівого шлуночка, захворювання периферичних артерій, втрату зору, катаракту, гломерулосклероз, хронічну ниркову недостатність, метаболічний синдром, синдром Х, передменструальний синдром, стенокардію, тромбоз, транзиторну ішемічну атаку, судинний рестеноз, порушення метаболізму глюкози, симптоми порушення цукру крові натще, гіперурикемію, подагру, еректильну дисфункцію, псоріаз, виразки стопи, виразковий коліт, ліпопротеїнемію гіпер-апо-В, хворобу Альцгеймера, шизофренію, когнітивні порушення, запальне захворювання кишечнику, синдром короткого кишечнику, хворобу Крона, коліт, синдром роздратованого кишечнику та синдром полікістозних яєчників.
    19. Фармацевтична композиція для застосування за п. 18, де неалкогольна жирова хвороба печінки вибрана з групи, що включає стеатоз, неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), фіброз, цироз і гепатоцелюлярну карциному.
    20. Сполука, оптичний ізомер або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-12 для застосування для лікування або запобігання метаболічних захворювань.
    21. Сполука, оптичний ізомер або фармацевтично прийнятна сіль для застосування за п. 20, де метаболічні захворювання вибрані з групи, що включає діабет, ідіопатичний СДІ, латентний аутоїмунний діабет у дорослих (ГАБбА), ранній початок СД2 (ЕОБ), атиповий діабет у пацієнтів 60 молодого віку (УОАБ), діабет зрілого віку у молодих пацієнтів (МОБУ), діабет, пов'язаний з недоїданням, гестаційний діабет, гіперглікемію, інсулінорезистентність, печінкову інсулінорезистентність, порушення толерантності до глюкози, діабетичну нейропатію, діабетичну нефропатію, захворювання нирок, діабетичну ретинопатію, дисфункцію адипоцитів, накопичення вісцерального жиру, апное уві сні, ожиріння, розлади харчової поведінки, дисліпідемію, гіперінсулінемію, неалкогольну жирову хворобу печінки (НАЖХП), серцево- судинне захворювання, атеросклероз, захворювання периферичних судин, артеріальну гіпертензію, застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, геморагічний інсульт, ішемічний інсульт, черепно-мозкову травму, легеневу гіпертензію, рестеноз після ангіопластики, переміжну кульгавість, постпрандіальну ліпідемію, метаболічний ацидоз, кетоз, артрит, остеопороз, хворобу Паркінсона, гіпертрофію лівого шлуночка, захворювання периферичних артерій, втрату зору, катаракту, гломерулосклероз, хронічну ниркову недостатність, метаболічний синдром, синдром Х, передменструальний синдром, стенокардію, тромбоз, транзиторну ішемічну атаку, судинний рестеноз, порушення метаболізму глюкози, симптоми порушення цукру крові натще, гіперурикемію, подагру, еректильну дисфункцію, псоріаз, виразки стопи, виразковий коліт, ліпопротеїнемію гіпер-апо-В, хворобу Альцгеймера, шизофренію, когнітивні порушення, запальне захворювання кишечнику, синдром короткого кишечнику, хворобу Крона, коліт, синдром роздратованого кишечнику та синдром полікістозних яєчників.
    22. Сполука, оптичний ізомер або фармацевтично прийнятна сіль для застосування за п. 21, де неалкогольна жирова хвороба печінки вибрана з групи, що включає стеатоз, неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), фіброз, цироз і гепатоцелюлярну карциному.
    23. Сполука, оптичний ізомер або фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-12 для застосування в способі лікування метаболічного захворювання суб'єкта, що має в цьому потребу.
    24. Сполука, оптичний ізомер або фармацевтично прийнятна сіль для застосування за п. 23, де метаболічні захворювання вибрані з групи, що включає діабет, ідіопатичний СДІ, латентний аутоїмунний діабет у дорослих (ГАБбА), ранній початок СД2 (ЕОБ), атиповий діабет у пацієнтів молодого віку (УОАЮ), діабет зрілого віку у молодих пацієнтів (МОУ), діабет, пов'язаний з недоїданням, гестаційний діабет, гіперглікемію, інсулінорезистентність, печінкову інсулінорезистентність, порушення толерантності до глюкози, діабетичну нейропатію, діабетичну нефропатію, захворювання нирок, діабетичну ретинопатію, дисфункцію адипоцитів, накопичення вісцерального жиру, апное уві сні, ожиріння, розлади харчової поведінки, дисліпідемію, гіперінсулінемію, неалкогольну жирову хворобу печінки (НАЖХП), серцево- судинне захворювання, атеросклероз, захворювання периферичних судин, артеріальну гіпертензію, застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, геморагічний інсульт, ішемічний інсульт, черепно-мозкову травму, легеневу гіпертензію, рестеноз після ангіопластики, переміжну кульгавість, постпрандіальну ліпідемію, метаболічний ацидоз, кетоз, артрит, остеопороз, хворобу Паркінсона, гіпертрофію лівого шлуночка, захворювання периферичних артерій, втрату зору, катаракту, гломерулосклероз, хронічну ниркову недостатність, метаболічний синдром, синдром Х, передменструальний синдром, стенокардію, тромбоз, транзиторну ішемічну атаку, судинний рестеноз, порушення метаболізму глюкози, симптоми порушення цукру крові натще, гіперурикемію, подагру, еректильну дисфункцію, псоріаз, виразки стопи, виразковий коліт, ліпопротеїнемію гіпер-апо-В, хворобу Альцгеймера, шизофренію, когнітивні порушення, запальне захворювання кишечнику, синдром короткого кишечнику, хворобу Крона, коліт, синдром роздратованого кишечнику та синдром полікістозних яєчників.
    25. Сполука, оптичний ізомер або фармацевтично прийнятна сіль для застосування за п. 24, де неалкогольна жирова хвороба печінки вибрана з групи, що включає стеатоз, неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), фіброз, цироз і гепатоцелюлярну карциному.
UAA202202036A 2019-11-15 2020-11-13 Агоніст рецептора glp-1 і його застосування UA128498C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20190146798 2019-11-15
KR1020200022485A KR20210059584A (ko) 2019-11-15 2020-02-24 Glp-1 수용체 작용제 및 이의 용도
PCT/KR2020/016019 WO2021096304A1 (en) 2019-11-15 2020-11-13 Glp-1 receptor agonist and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA128498C2 true UA128498C2 (uk) 2024-07-24

Family

ID=75913064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202202036A UA128498C2 (uk) 2019-11-15 2020-11-13 Агоніст рецептора glp-1 і його застосування

Country Status (28)

Country Link
US (3) US11643403B2 (uk)
EP (2) EP4058445B1 (uk)
JP (2) JP7386997B2 (uk)
KR (3) KR102344561B1 (uk)
CN (2) CN114728940A (uk)
AU (1) AU2020384121B2 (uk)
BR (1) BR112022009287A2 (uk)
CA (1) CA3160518C (uk)
CL (1) CL2022001271A1 (uk)
CO (1) CO2022006183A2 (uk)
CU (1) CU24726B1 (uk)
DK (1) DK4058445T3 (uk)
DO (1) DOP2022000100A (uk)
ES (1) ES3029360T3 (uk)
FI (1) FI4058445T3 (uk)
HU (1) HUE071004T2 (uk)
IL (1) IL292943A (uk)
MA (1) MA57692B1 (uk)
MX (1) MX2022005886A (uk)
PE (1) PE20221422A1 (uk)
PH (1) PH12022551181A1 (uk)
PL (1) PL4058445T3 (uk)
PT (1) PT4058445T (uk)
TW (1) TWI817870B (uk)
UA (1) UA128498C2 (uk)
UY (1) UY38958A (uk)
WO (2) WO2021096284A1 (uk)
ZA (1) ZA202205346B (uk)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI751585B (zh) 2019-06-28 2022-01-01 美商美國禮來大藥廠 類升糖素肽1受體促效劑
CA3157525A1 (en) 2019-10-25 2021-04-29 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
JP7386997B2 (ja) * 2019-11-15 2023-11-27 イルドン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｇｌｐ－１受容体アゴニストおよびその使用
WO2021154796A1 (en) 2020-01-29 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
CN119841865A (zh) 2020-02-07 2025-04-18 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
FI4143183T3 (fi) 2020-04-29 2026-01-07 Gasherbrum Bio Inc Heterosyklisiä glp-1-agonisteja
WO2021259309A1 (zh) * 2020-06-24 2021-12-30 广州市恒诺康医药科技有限公司 Glp-1受体激动剂及其药物组合物和用途
PE20231181A1 (es) 2020-08-06 2023-08-11 Gasherbrum Bio Inc Agonistas del glp-1 heterociclicos
PE20231206A1 (es) * 2020-08-21 2023-08-17 Terns Pharmaceuticals Inc Compuestos como agonistas de glp-1r
WO2022042691A1 (en) * 2020-08-28 2022-03-03 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
EP4211139A4 (en) 2020-09-10 2024-12-18 Gasherbrum Bio, Inc. HETEROCYCLIC GLP-1 AGONISTS
JP2023546054A (ja) * 2020-10-13 2023-11-01 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト
EP4247804A1 (en) 2020-11-20 2023-09-27 Gilead Sciences, Inc. Polyheterocyclic glp-1 r modulating compounds
CA3209593A1 (en) * 2021-01-28 2022-08-04 Carmot Therapeutics, Inc. Gpcr receptor agonists, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods for their use
EP4304711A1 (en) * 2021-03-11 2024-01-17 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
WO2022192430A1 (en) 2021-03-11 2022-09-15 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
CN116940561A (zh) * 2021-03-22 2023-10-24 杭州中美华东制药有限公司 噻吩类glp-1受体激动剂及其用途
WO2022202864A1 (ja) 2021-03-24 2022-09-29 塩野義製薬株式会社 縮合環を有するｇｌｐ－１受容体作動薬を含有する医薬組成物
PH12023552860A1 (en) 2021-04-21 2024-05-20 Gilead Sciences Inc Carboxy-benzimidazole glp-1r modulating compounds
WO2022235717A1 (en) * 2021-05-03 2022-11-10 Carmot Therapeutics, Inc. Benzimidazoyl glp-1 receptor agonists, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods for their use
TWI843104B (zh) 2021-05-20 2024-05-21 美商美國禮來大藥廠 類升糖素肽1受體促效劑
WO2023001237A1 (en) * 2021-07-21 2023-01-26 Hepagene Therapeutics (HK) Limited Glucagon-like peptide-1 receptor modulators and uses thereof
EP4382525A4 (en) * 2021-08-04 2025-07-16 Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd CYCLOALKENE DERIVATIVE REGULATOR, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF
IL310377A (en) * 2021-08-30 2024-03-01 Mindrank Ai Ltd Novel aryl ether substituted heterocyclic compound as glp1r agonist
WO2023038039A1 (ja) 2021-09-08 2023-03-16 塩野義製薬株式会社 抗肥満作用の関与する疾患の予防及び治療用医薬
KR20240068737A (ko) 2021-09-27 2024-05-17 테른스 파마슈티칼스, 인크. Glp-1r 효능제로서의 벤즈이미다졸 카복실산
WO2023057414A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Astrazeneca Ab Certain octahydrofuro[3,4- b]pyrazines as glp-1 receptor modulators
WO2023057429A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Astrazeneca Ab Certain 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octanes and octahydrofuro[3,4- b]pyrazines as glp-1 receptor modulators
AU2022358915A1 (en) 2021-10-05 2024-05-09 Astrazeneca Ab Certain 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octanes as glp-1 receptor modulators
AU2022375634A1 (en) 2021-10-25 2024-06-06 Terns Pharmaceuticals, Inc. Compounds as glp-1r agonists
US20250066338A1 (en) 2021-12-16 2025-02-27 Astrazeneca Ab Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators
WO2023111145A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Astrazeneca Ab Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators
KR20240150488A (ko) 2022-02-23 2024-10-15 테른스 파마슈티칼스, 인크. Glp-1r 작용제로서의 화합물
WO2023169436A1 (zh) 2022-03-08 2023-09-14 广州市联瑞制药有限公司 苯并双环类化合物及其制备方法和应用
AU2023310481A1 (en) * 2022-07-18 2025-03-06 Mindrank Therapeutics (Suzhou) New Drug Research And Development Co., Ltd Polymorphic form of glp-1r agonist, preparation method therefor and use thereof
CN117417329A (zh) * 2022-07-18 2024-01-19 德睿智药(苏州)新药研发有限公司 一种glp-1r激动剂的多晶型物及其制备方法与用途
CN117417330A (zh) * 2022-07-18 2024-01-19 德睿智药(苏州)新药研发有限公司 一种glp-1r激动剂化合物的多晶型物及其制备方法与用途
CN119923395A (zh) * 2022-07-27 2025-05-02 卡莫特医疗有限公司 N-杂环gpcr受体激动剂、包含其的药物组合物和其使用方法
IL319453A (en) * 2022-09-06 2025-05-01 Mindrank Therapeutics Suzhou New Drug Res And Development Co Ltd Polymorph of a GLP-1R agonist compound, method of preparation thereof and use thereof
US20260097037A1 (en) 2022-09-22 2026-04-09 Shionogi & Co., Ltd. Fused ring compound having glp-1 receptor agonist effect
JPWO2024063140A1 (uk) * 2022-09-22 2024-03-28
WO2024102625A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide 1 receptor agonists
IL320810A (en) 2022-11-16 2025-07-01 Lilly Co Eli Glucagon-like peptide 1 receptor agonists
WO2024153041A1 (zh) * 2023-01-19 2024-07-25 杭州德睿智药科技有限公司 Glp-1r激动剂的制造方法与中间体及其用途
AU2024222719A1 (en) 2023-02-16 2025-08-21 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
US20240398794A1 (en) 2023-04-07 2024-12-05 Terns Pharmaceuticals, Inc. COMBINATIONS OF GLP-1R AND THRß AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2024212742A1 (zh) * 2023-04-10 2024-10-17 上海研健新药研发有限公司 一种glp-1r激动剂，其制备方法和应用
TW202504600A (zh) * 2023-07-04 2025-02-01 大陸商杭州中美華東製藥有限公司 Glp1r激動劑及其中間體的製備方法
CN121889388A (zh) * 2023-09-21 2026-04-17 尹诺卫医药有限公司 制备取代的稠合咪唑衍生物的方法
WO2025158275A1 (en) 2024-01-24 2025-07-31 Pfizer Inc. Combination therapy using glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonist compounds and glp-1 receptor agonist compounds
WO2025189141A1 (en) 2024-03-08 2025-09-12 Annapurna Bio, Inc. Methods for treating obesity and increasing weight loss
WO2025235995A1 (en) * 2024-05-10 2025-11-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Use of glp-1 receptor agonists alone or in combination with other gastrointestinal hormones that delay gastric emptying for treatment of postbariatric hypoglycemia

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1891069A1 (en) * 2005-05-24 2008-02-27 AstraZeneca AB 2-phenyl substituted imidazol [4,5b]pyridine/ pyrazine and purine derivatives as glucokinase modulators
EP2004613A2 (en) * 2006-03-31 2008-12-24 AstraZeneca AB Bicyclic benzimidazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
WO2007135527A2 (en) * 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
MA34300B1 (fr) * 2010-05-13 2013-06-01 Amgen Inc Composés azotés hétérocycliques convenant comme inhibiteurs de la pde10
AU2012352349B2 (en) * 2011-12-12 2017-08-17 Receptos Llc Carboxylic acid derivatives comprising four cycles acting as GLP-1 receptor modulators for therapy of diseases such as diabetes
US9550737B2 (en) 2012-06-11 2017-01-24 Ucb Biopharma Sprl TNF -α modulating benzimidazoles
TW201605811A (zh) 2013-12-11 2016-02-16 阿爾米雷爾有限公司 作為jak抑制劑之吡唑并嘧啶-2基衍生物
WO2015091531A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Almirall, S.A. Imidazolopyrimidin-2-yl derivatives as jak inhibitors
MA40957A (fr) * 2014-10-09 2017-09-19 Biomarin Pharm Inc Inhibiteurs de biosynthèse d'héparane sulfate pour traiter des maladies
US10938894B2 (en) * 2016-10-14 2021-03-02 Ribbon Communications Operating Company, Inc. Independent scaling of control and bearer nodes for distributed telecommunication systems
EP3555064B9 (en) * 2016-12-16 2023-03-01 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof
CR20210341A (es) 2018-11-22 2021-11-25 Qilu Regor Therapeutics Inc Agonistas de glp-ir y usos de los mismos
CA3157525A1 (en) 2019-10-25 2021-04-29 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
JP7386997B2 (ja) * 2019-11-15 2023-11-27 イルドン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｇｌｐ－１受容体アゴニストおよびその使用

Also Published As

Publication number Publication date
CL2022001271A1 (es) 2023-02-03
AU2020384121B2 (en) 2023-08-24
CU24726B1 (es) 2025-01-15
EP4059929A4 (en) 2023-11-01
JP2023502081A (ja) 2023-01-20
KR20210059653A (ko) 2021-05-25
PH12022551181A1 (en) 2023-04-03
IL292943A (en) 2022-07-01
DOP2022000100A (es) 2022-08-15
CN114728940A (zh) 2022-07-08
JP7386997B2 (ja) 2023-11-27
CA3160518A1 (en) 2021-05-20
UY38958A (es) 2021-05-31
US11932618B2 (en) 2024-03-19
US11643403B2 (en) 2023-05-09
KR102344561B1 (ko) 2021-12-29
NZ788954A (en) 2025-07-25
KR20210149005A (ko) 2021-12-08
CA3160518C (en) 2025-02-11
CN114728939A (zh) 2022-07-08
MX2022005886A (es) 2022-06-14
AU2020384121A1 (en) 2022-06-23
BR112022009287A2 (pt) 2022-08-09
PT4058445T (pt) 2025-05-02
WO2021096304A1 (en) 2021-05-20
HUE071004T2 (hu) 2025-07-28
EP4058445A4 (en) 2023-11-01
CO2022006183A2 (es) 2022-05-20
EP4058445A1 (en) 2022-09-21
ES3029360T3 (en) 2025-06-24
DK4058445T3 (da) 2025-05-12
JP2023502619A (ja) 2023-01-25
TWI817870B (zh) 2023-10-01
US20230212140A1 (en) 2023-07-06
JP7375194B2 (ja) 2023-11-07
PL4058445T3 (pl) 2025-06-23
EP4058445B1 (en) 2025-03-26
ZA202205346B (en) 2023-11-29
US20230002348A1 (en) 2023-01-05
TW202313586A (zh) 2023-04-01
US20230013143A1 (en) 2023-01-19
FI4058445T3 (fi) 2025-05-09
CN114728939B (zh) 2023-12-08
KR20220101092A (ko) 2022-07-19
CU20220028A7 (es) 2022-12-12
EP4059929A1 (en) 2022-09-21
MA57692B1 (fr) 2025-04-30
PE20221422A1 (es) 2022-09-20
WO2021096284A1 (ko) 2021-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA128498C2 (uk) Агоніст рецептора glp-1 і його застосування
JP7053900B2 (ja) Ｇｌｐ－１受容体アゴニストおよびその使用
CN112533674B (zh) Glp-1受体激动剂及其用途
TWI786467B (zh) Glp-1受體激動劑及其用途
US20230045419A1 (en) Solid Forms of 2-((4-((S)-2-(5-Chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid, 1,3-Dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-amine Salt
JP7809218B2 (ja) ベンズイミダゾールまたはアザベンズイミダゾール化合物、その調製方法およびその使用
US11261170B2 (en) Aromatic compound, pharmaceutical composition and use thereof
EA047423B1 (ru) Агонист рецептора glp-1 и его применение
HK40068381B (zh) Glp-1受体激动剂及其用途
HK40068381A (en) Glp-1 receptor agonist and use thereof
HK40072747A (en) Glp-1 receptor agonist and use thereof