UA128505C2

UA128505C2 - Гетероциклічні сполуки

Info

Publication number: UA128505C2
Application number: UAA202103201A
Authority: UA
Inventors: Бернд Кун; Уве ГРЕТЕР; Бенуа Хорнспергер; Ханс Ріхтер; Ханс РИХТЕР; Карстен КРОЛЛ; Цбінден Катрін Грьобкє; Цбинден Катрин Грьобке; Фіонн О'Хара; Фионн О'Хара; Дідьє Ромбах; Дидье РОМБАХ; Маріус Даніель Рінальдо Луц; Мариус Даниэль Ринальдо Луц
Original assignee: Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2018-11-22
Filing date: 2019-11-20
Publication date: 2024-07-31
Also published as: ES2955037T3; AU2019383500A1; US12577257B2; PL3883936T3; DK3883936T3; AU2019383500B2; SI3883936T1; SG11202104206SA; TW202039513A; JP2022507919A; CO2021007056A2; CA3119506A1; LT3883936T; BR112021009348A2; CN113166170A; NZ775640A; EP3883936B1; KR20210094540A; CL2021001330A1; IL283333A

Abstract

У цьому винаході запропоновано нові гетероциклічні сполуки, які мають загальну формулу (I): , (I) де A, B, L, X, R1, R2, R3 і R4 є такими, як описано в цьому документі, композиції, які містять сполуки, способи отримання сполук та способи застосування сполук. 174

Description

Галузь винаходу

Цей винахід стосується органічних сполук, ефективних для терапії або профілактики у ссавця, а особливо інгібіторів моноацилгліцеролліпази (МАСІ) для лікування або профілактики нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, раку, психічних розладів, розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, травматичного ушкодження головного мозку, нейтротоксичності, інсульту, епілепсії, тривоги, мігрені і/або депресії у ссавця.

Рівень техніки

Ендоканабіноїди (ЕС) являють собою сигнальні ліпіди, що чинять свою біологічну дію шляхом взаємодії з канабіноїдними рецепторами (СВК), СВІ та СВ2. Вони модулюють багато фізіологічних процесів, зокрема нейрозапалення, нейродегенерацію та регенерацію тканин (Іаппойі, Б.А., еї аї., Ргодгезз іп Ігріа гезеагсі 2016, 62, 107-28.). У головному мозку основний ендоканабіноїд, 2-арахідоноїлгліцерол (2-АС), виробляється діацилгліцеролліпазами (ОАДОЇ) та гідролізується моноацилгліцеролліпазою, МАСІ. МАСГ. гідролізує 8595 2-АС; а решта 1595 гідролізується за допомогою АВНОбЄ та АВОНІ1І2 (Мотига, О.К., еї аї., Зсіепсе 2011, 334, 809.).

МАСІ/. експресується усюди в головному мозку й у клітинах головного мозку більшості типів, зокрема нейронах, астроцитах, олігодендроцитах й мікрогліальних клітинах (Спапаа, Р.К., еї аІ., МоІесшаг рпаптасоїіоду 2010, 78, 996; Міадег, А., еї а!ї., СеїІ герогіз 2015, 12, 798.). Гідроліз 2-

Аб викликає утворення арахідонової кислоти (АА), попередника простагландинів (РО) та лейкотриєнів (ІТ). Окиснювальний метаболізм АА посилюється у запалених тканинах. Існує два основні ферментні шляхи оксигенування арахідонової кислоти, утягнені у запальні процеси, циклооксигеназа, яка продукує РО, й 5-ліпоксигеназа, яка продукує ІТ. Серед різноманітних циклооксигеназних продуктів, що утворюються при запаленні, РОЕ2 є одним з найбільш важливих. Ці продукти було виявлено у місцях запалення, наприклад у спинномозковій рідині пацієнтів, що страждають нейродегенеративними розладами, й вважають, що вони дають вклад у запальну відповідь і прогресування захворювання. Миші, в яких відсутня МАСІ (МоаЇїЇІ-/-) демонструють значно знижену активність гідролази 2-АО і підвищені рівні 2-АС у нервовій системі, тоді як інші арахідоноїл-вмісні фосфо- й нейтральні ліпідні молекули, зокрема анандамід (АЕА), а також інші вільні жирні кислоти, залишаються незмінними. Навпаки, рівні АА та отриманих з АА простагландинів та інших ейкозаноїдів, включаючи простагландин Е2 (РСЕ2), 02 (РОЮ), Е2 (РОБ) і тромбоксан В2 (ТХВ2), сильно знижені. Ферменти фосфоліпази А» (Рі Аг) розглядаються як основне джерело АА, проте в мишей, дефіцитних за сРі Аг, рівні АА в головному мозку не змінюються, що підкріплює ключову роль МАСЇ у головному мозку для продукування АА та регулювання запального процесу у головному мозку.

Нейрозапалення являє собою загальну характеристику патологічної зміни при захворюванні головного мозку, включаючи, але не обмежуючись ними, нейродегенеративні захворювання (наприклад, розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, травматичне пошкодження головного мозку, нейротоксичність, інсульт, епілепсія та психічні розлади, такі як тривога та мігрень). У головному мозку продукування ейкозаноїдів і простагландинів контролює нейрозапальний процес.

Прозапальний агент ліпополісахарид (ГР) дає стійке, залежне від часу підвищення ейкозаноїдів у головному мозку, яке помітно послаблюється у мишей МаїЇ-/-. Лікування І Р5 також викликає повсюдне підвищення прозапальних цитокінів, зокрема інтерлейкіну-1-а (ІЛ-1- а), ІЛ-1Б, ІЛ-6, і фактору некрозу пухлини-а (ФНП-а), яке відсутнє у мишей МаїЇ--/-.

Нейрозапалення характеризується активацією вроджених імунних клітин центральної нервової системи, мікроглії й астроцитів. Повідомлялося, що протизапальні лікарські засоби можуть пригнічувати активацію гліальних клітин і прогресування хвороб, включаючи хворобу

Альцгеймера та розсіяний склероз, у доклінічних моделях (І Ієо А., СеїЇ Мої Гте 5сі. 2007, 64, 14033). Важливо, що генетичне та/або фармакологічне порушення активності МАСІ. також блокує І Ро-індуковану активацію мікрогліальних клітин у головному мозку (Мотига, О.К., єї аї.,

Зсієпсе 2011, 334, 809.).

Додатково у декількох тваринних моделях нейродегенерації включаючи, проте не обмежуючись ними, хворобу Альцгейера, хворобу Паркінсона й розсіяний склероз, показано, що генетичне та/або фармакологічне порушення активності МАСІ є захисним. Наприклад, незворотній інгібітор МАСІ. широко використовується у доклінічних моделях нейрозапалення та нейродегенерації (І опо, .27., еї аЇ., Маїшге спетіса! Біоосду 2009, 5, 37.). Систематичне введення такого інгібітору відтворює фенотип мишей МаїІ-/- у головному мозку, включаючи підвищення рівнів 2-АС, зниження рівнів АА та виробку відповідних ейкозаноїдів, а також 60 запобігання продукуванню цитокінів та активації мікроглії з наступним ГІ Роз-індукованим нейрозапаленням (Мотига, О.К., еї аЇ.,, 5сіепсе 2011, 334, 809.), загалом підтверджуючи, що

МАСІ являє собою мішень, на яку можливо вплинути лікарськими засобами.

Паралельно з генетичним та/або фармакологічним порушенням активності МАО, підвищені ендогенні рівні природного субстрату МАСІ у головному мозку, 2-А(0.

Повідомлялося, що 2-АС демонструє корисну дію на біль з, наприклад, антиноцицептивними ефектами у мишей (Ідпаїом"5Ка-УапКомзкКа В. еї аї., У. Рпаптасої. Ехр. Тег. 2015, 353, 424.) та на психологічні розлади, такі як депресія у моделях хронічного стресу (попа Р. еї аї.,

Мепгорзуспорпаптасоїоду 2014, 39, 1763.).

Крім того, олігодендроцити (ОЇ, ОЛ), мієлинізуючі клітини центральної нервової системи, та їхні попередники (ОРС) експресують на своїх мембранах канабіноїдний рецептор 2 (СВ2). 2-АС являє собою ендогенний ліганд рецепторів СВІ і СВ2. Повідомлялося, що як канабіноїди, так і фармакологічне інгібування МАСІ. ослабляє сприйнятливість ОЇ та ОРС до ексайтотоксичних пошкоджень, а тому можуть бути нейрозахисними (Вегпа!-Снісо, А., єї аї!., СіІїа 2015, 63, 163.).

Додатково, фармакологічне інгібування МАСІ. підвищує кількість мієлінізуючих ОЇ. у головному мозку мишей, що свідчить про те, що інгібування МАСІ. може стимулювати диференціювання

ОРС в мієлінізуючі ОЇ. іп мімо (АїІраг, А., еї аЇ., Маштге соттипісайоп5 2014, 5, 4421). Також показано, що інгібування МАСІ стимулює ремієлінізацію та функціональне відновлення у мишачій моделі прогресуючого розсіяного склерозу (Реїїи А. еї аї., дУоигпаї! ої Меигозсіепсе 2017, 37 (35), 8385.).

Зрештою, в останні роки вважають, що метаболізм є дуже важливим при дослідженні раку, особливо метаболізм ліпідів. Дослідники вважають, що де помо синтез жирних кислот грає важливу роль у розвитку пухлини. В багатьох дослідженнях проілюстровано, що ендоканабіноїди мають протипухлинну дію, включаючи антипроліферацію, індукцію апоптозу та антиметастатичні ефекти. МАСІ, як важливий розщеплюючий фермент як для метаболізму ліпідів, так і для систем ендоканабіноїдів, додатково як частина сигнатури експресії генів, дає вклад у різні аспекти утворення пухлин (Оп, Н., еї аї., СеїЇ Віоспет. Віорпух. 2014, 70, 33;

Мотитга ОК еї а!., Сеї! 2009, 140(1), 49-61; Мотига ОК еї а!., Снет. Віої!. 2011, 18(7), 846-856).

Наприкінці необхідно зазначити, що пригнічення дії та/"або активації МАСЇ є новою перспективною терапевтичною стратегією для лікування або профілактики нейрозапалення, нейродегенеративних хвороб, болю, раку та психічних розладів. Крім того, пригнічення дії та/або активації МАС є новою перспективною стратегією для забезпечення нейрозахисту та регенерації мієліну. Відповідно, існує нереалізована медична потреба у нових інгібіторах

МАСІ.

Суть винаходу

У першому аспекті в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І) о

У Н

Ск в ще ва ра ' в (І) де, В, І, Х, В", Ве, ВЗ і В: є такими, як описано в цьому документі.

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано спосіб одержання сполук сечовини формули (І), описаних у цьому документі, та їх фармацевтично прийнятних солей, який включає: (а) взаємодію першого аміну формули 1, де КЕ! і Б є такими, як описано у цьому документі, переважно, де ЕК" і Кгявляють собою гідроген,

Н

М о нм Т в 1 з вторинним аміном 2, де А, В, І, Х, ЕЗ і В" є такими, як описано у цьому документі,

Ск - В Мн 2 у присутності основи та реагенту, що утворює сечовину, для утворення зазначеної сполуки формули (І); і за необхідності (б) перетворення зазначеної сполуки формули (І) у її фармацевтично прийнятні солі.

У додатковому аспекті, в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, отриману відповідно до способів, описаних у цьому документі.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, для застосування як терапевтично активної речовини.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (І), як описано в цьому документі, і терапевтично інертний носій.

У додатковому аспекті, в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або фармацевтичну композицію, описану в цьому документі, для застосування у способі інгібування моноацилгліцеролліпази у ссавця.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або фармацевтичну композицію, описану в цьому документі, для застосування в лікуванні або профілактиці нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, раку та/або психічних розладів у ссавця.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або фармацевтичну композицію, описану в цьому документі, для застосування в лікуванні або профілактиці розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби

Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, травматичного пошкодження головного мозку, нейротоксичності, інсульту, епілепсії, тривожності, мігрені, депресії, гепатоцелюлярної карциноми, канцерогенезу товстої кишки, раку яєчників, нейропатичного болю, нейропатії, викликаної хіміотерапією, гострого болю, хронічного болю та/або спастичності, зв'язаної з болем, у ссавця.

Детальний опис суті винаходу

Визначення

Необхідно розуміти, що ознаки, числа, характеристики, сполуки, хімічні фрагменти або групи, описані у поєднанні з конкретним аспектом, варіантом здійснення або прикладом за винаходом, можна застосовувати до будь-якого іншого аспекту, варіанту здійснення або прикладу, описаного в цьому документі, за винятком несумісності з ними. Усі ознаки, описані в цій заявці (включаючи будь-які супроводжуючі пункти формули, реферат та графічні матеріали), та/або усі стадії будь-якого розкритого способу або процесу, можна об'єднувати у будь-якій комбінації за виключенням комбінацій, в яких щонайменше деякі з таких ознак та/або стадій є взаємно виключними. Винахід не обмежено подробицями будь-якого з вищезгаданих варіантів здійснення. Винахід розповсюджується на будь-яку нову ознаку або будь-яку нову комбінацію ознак, описаних у цій заявці (включаючи супроводжуючі пункти формули, реферат та графічні матеріали) чи будь-яку нову стадію або будь-яку нову комбінацію стадій будь-якого розкритого способу або процесу.

Термін «алкіл» стосується моно- або мультивалентної, наприклад моно- або бівалентної, лінійної або розгалуженої насиченої вуглеводневої групи з від 1 до 6 атомів карбону («С1-Св- алкіл»), наприклад, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів карбону. В деяких варіантах здійснення алкільна група містить від 1 до 3 атомів карбону, наприклад 1, 2 або З атоми карбону. Деякі необмежуючі приклади алкілу включають метил, етил, пропіл, 2-пропіл (ізопропіл), н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил і 2,2-диметилпропіл. Особливо переважним, тим не менш необмежуючим прикладом алкілу є метил.

Термін «алкокси» стосується алкільної групи, як раніше визначено, приєднаної до вихідного молекулярного фрагмента через атом оксигену. Якщо інше не зазначено, алкокси- група містить від 1 до б атомів карбону («С1-Св-алкокси»). У деяких переважних варіантах здійснення алкокси- група містить від 1! до 4 атомів карбону. В інших варіантах здійснення винаходу алкокси-група містить від 1 до З атомів карбону. Деякі необмежуючі приклади алкокси-груп включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси та трет-бутокси.

Особливо переважним, тим не менш необмежуючим прикладом алкокси є метокси.

Термін «галоген» або «галогено» стосується фтору (Е), хлору (СІ), брому (Ві) або йоду (1).

Термін «галоген» або «галогено» переважно стосується фтору (ГЕ), хлору (СІ) або брому (Ві).

Особливо переважними, проте необмежуючими прикладами «галогену» або «галогено» є фтор (Р) ії хлор (СІ).

Термін «біциклічний спіроцикл» відноситься до хімічної одиниці, що складається з двох гетероциклільних або двох циклоалкільних фрагментів, визначених у цьому документі, або до комбінації одного гетероциклільного й одного циклоалкільного фрагменту, що мають один спільний кільцевий атом, тобто два кільця з'єднані через один спільний кільцевий атом. Деякі переважні необмежуючі приклади біциклічних спіроциклів включають 2-азаспіроїЇ3.3З|гептан, 2,6- діазаспіро|3.3|гептан, 2,7-діазаспіро|3.5|нонан, 7-азаспіроЇ3.5|нонан, 1-окса-8- азаспірої|4,5|декан, 2,7-діазаспіро|4 А|нонан і 2,7 --діазаспіро|ЇЗ,4|октан.

Термін «гетероцикліл» стосується насиченої або частково ненасиченої моноциклічної кільцевої системи з від З до 14 атомів у кільці, переважно від З до 10 атомів у кільці, більш переважно з від З до 8 атомів у кільці, де 1, 2 або З вказаних атомів у кільці являють собою гетероатоми, вибраніз М, О і 5, а решта атомів у кільці являють собою атоми карбону. 1 або 2 вказані атоми в кільці переважно вибирають з М й О, решта атомів у кільці являють собою карбон. Деякі необмежуючі приклади гетероциклільних груп включають азетидин-3-іл, азетидин-2-іл, оксетан-З-іл, оксетан-2-іл, 2-оксопіролідин-і1-іл, 2-оксопіролідин-З-іл, 5- оксопіролідин-2-іл, 5-оксопіролідин-З-іл, 2-оксо-1-піперидил, 2-оксо-З-піперидил, 2-оксо-4- піперидил, б-оксо-2-піперидил, б-оксо-3-піперидил, 1-піперидиніл, 2-піперидиніл, З-піперидиніл, 4-піперидиніл, морфоліно, морфолін-2-іл, морфолін-З-іл, піролідин-1-іл, піролідин-2-іл. і піролідин-З-іл.

Термін «циклоалкіл», при використанні в цьому документі, стосується насиченої або частково ненасиченої моноциклічної вуглеводневої групи з від З до 10 атомів карбону у кільці («Сз-ло-циклоалкіл»). У деяких переважних варіантах здійснення винаходу циклоалкільна група являє собою насичену моноциклічну вуглеводневу групу з від З до 8 атомів карбону.

Циклоалкільна група переважно являє собою насичену моноциклічну вуглеводневу групу з від

З до 6 атомів карбону в кільці, наприклад 3, 4, 5 або 6 атомів карбону. Деякі необмежуючі приклади циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Переважним, проте необмежуючим прикладом циклоалкілу є циклопропіл.

Термін «арил» стосується моноциклічної, біциклічної або трициклічної карбоциклічної кільцевої системи, що містить загалом від 6 до 14 кільцевих членів («Св-1і4--арил»), переважно від б до 12 кільцевих членів, і переважніше від 6 до 10 кільцевих членів, і де щонайменше одне кільце в системі є ароматичним. Особливо переважним, проте необмежуючим прикладом арилу є феніл.

Термін «гетероарил» стосується моно- або мультивалентної, моноциклічної або біциклічної, переважно біциклічної кільцевої системи, що містить загалом від 5 до 14 кільцевих членів, переважно від 5 до 12 кільцевих членів, і переважніше від 5 до 10 кільцевих членів, де щонайменше одне кільце в системі є ароматичним, і щонайменше одне кільце в системі містить один або більше гетероатомів. «Гетероарил» переважно стосується 5-10-членного гетероарилу, який містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, 5 і М. Більш переважно «гетероарил» стосується 5-10-членного гетероарилу, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з О і М. Деякі необмежуючі приклади гетероарилів включають 2-піридил, 3- піридил, 4-піридил, індол-1-іл, 1Н-індол-2-іл, 1Н-індол-З-іл, 1Н-індол-4-іл, 1Н-індол-5-іл, 1Н- індол-б-іл, 1Н-індол-7-іл, 1,2-бензоксазол-З-іл, 1,2-бензоксазол-4-іл, 1,2-бензоксазол-5-іл, 1,2- бензоксазол-б-іл, 1,2-бензоксазол-7-іл, 1Н-індазол-З-іл, 1Н-індазол-4-іл, 1Н-індазол-5-іл, 1Н- індазол-б-іл, 1Н-індазол-7-іл, піразол-1-іл, 1Н-піразол-З-іл, 1Н-піразол-4-іл, 1Н-піразол-5-іл, імідазол-1-іл, 1Н-імідазол-2-іл, 1Н-імідазол-4-іл, 1Н-імідазол-5-іл, оксазол-2-іл, оксазол-4-іл й оксазол-5-іл. Особливо переважний, проте необмежуючий приклад гетероарилу являє собою індоліл, особливо 1Н-індол-З-іл.

Термін «гідрокси» стосується групи -ОН.

Термін «ціано» стосується групи -СМ (нітрил).

Термін «карбоніл» стосується групи С(О).

Термін «оксо» стосується атома оксигену, зв'язаного з вихідною молекулою через подвійний зв'язок (20).

Термін «алкоксикарбоніл» стосується -0(0)-О-алкільної групи (тобто алкилового естеру).

Особливо переважний, проте необмежуючий приклад алкоксикарбонілу є трет- бутоксикарбоніл.

Термін «арилоксикарбоніл» стосується -0(0)-О-арильної групи (тобто арилового естеру).

Особливо переважний, проте необмежуючий приклад алкоксикарбонілу являє собою бо феноксикарбоніл.

Термін «гетероарилоксикарбоніл» стосується -0(0)-О-гетероарильної групи (тобто гетероарильного естеру) Особливо переважний, проте необмежуючий приклад алкоксикарбонілу являє собою піридилоксікарбоніл.

Термін «галогеналкіл» стосується алкільної групи, причому щонайменше один з атомів гідрогену алкільної групи було заміщено атомом галогену, переважно фтором. «Галогеналкіл» переважно стосується алкільної групи, де 1, 2 або З атоми гідрогену алкільної групи було заміщено атомом галогену, переважно фтором. Особливо переважним, проте необмежуючим прикладом галогеналкілу є трифлуорметил (СЕз).

Термін «галогеналкокси» стосується алкокси- групи, причому щонайменше один з атомів гідрогену алкокси- групи було заміщено атомом галогену, переважно фтором. «Галогеналкокси» переважно стосується алкокси- групи, в якій 1, 2 або З атоми гідрогену алкокси- групи було заміщено атомом галогену, переважно фтором. Особливо переважним, проте необмежуючим прикладом галогеналкокси є трифлуорметокси (-ОСЕз).

Термін «фармацевтично прийнятна сіль» стосується тих солей, що зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ або вільних кислот та які не є біологічно чи іншим чином небажаними. Солі утворюються з такими неорганічними кислотами, як хлоридна кислота, бромідна кислота, сульфатна кислота, нітратна кислота, фосфатна кислота і таке інше, зокрема хлоридна кислота, та такими органічними кислотами, як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, М-ацетилцистеїн і таке інше. Крім того, ці солі можна отримати при додаванні неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, отримані з неорганічної основи, включають, проте не обмежуються ними, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію і таке інше. Солі, отримані з органічних основ, включають, проте не обмежуються ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, зокрема заміщених амінів, що зустрічаються у природі, циклічних амінів й основних Ййонообмінних смол, наприклад ізопропіламіну, триметиламіну, діетиламіну, триетиламіну, трипропіламіну, етаноламіну, лізину, аргініну, М- етилпіперидину, піперидину, поліїмінних смол і таке інше. Конкретні фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (І) являють собою гідрохлоридні солі.

Термін «захисна група» (РОС) позначає групу, яка селективно блокує реакційний сайт у багатофункціональній сполуці, так що хімічну реакцію можна провести селективно за іншим незахищеним реакційним сайтом у значенні, яке традиційно зв'язане з ним у синтетичній хімії.

Захисні групи можуть бути видалені з відповідних положень. Ілюстративні захисні групи являють собою аміно-захисні групи, карбокси-захисні групи або гідрокси-захисні групи.

Конкретні захисні групи являють собою трет-бутоксикарбоніл (Вос), бензилоксикарбоніл (Сб), флуоренілметоксикарбоніл (Етос) і бензил (Вп). Додаткові конкретні захисні групи являють собою трет-бутоксикарбоніл (Вос) і флуоренілметоксикарбоніл (Бтос). Більш конкретна захисна група являє собою трет-бутоксикарбоніл (Вос). Ілюстративні захисні групи та їх застосування в органічному синтезі описано, наприклад, в "Ргоїесіме Сгопр5 іп Огдапіс

Спетівігу" Бу Т. МУ. Стеепе апа Р. б. М. Мушнв, Бій Еа., 2014, допп УмМіеу 5 5опв, М.У.

Термін «реагент, що утворює сечовину» стосується хімічної сполуки, яка здатна перетворювати перший амін на молекули, які будуть реагувати з другим аміном, утворюючи таким чином похідне сечовини. Необмежуючі приклади реагентів, що утворюють сечовину, включають біс(трихлорметил)карбонат, фосген, трихлорметилхлорформіат, (4- нітрофеніл)карбонат та 1,1"-карбонілдіімідазол. Реагенти, що утворюють сечовину, які описані в б. Запогі еї аі., Сгееп СПетізігу 2000, 2, 140, включено до цього документу шляхом посилання.

Сполуки формули (І) можуть містити декілька асиметричних центрів і можуть знаходитися у формі оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, наприклад рацематів, оптично чистих діастереомерів, сумішей діастереомерів, діастереомерних рацематів або сумішей діастереомерних рацематів. У переважному варіанті здійснення винаходу сполука формули (І) відповідно до винаходу являє собою цис-енантіомер формули (Іа) або (ІБ), відповідно, як описано в цьому документі.

Відповідно до правила Кана-Інгольда-Прелонга асиметричний атом карбону може знаходитися в «К»- або «б»-конфігурації.

Скорочення «МАСІ» стосується ферменту моноацилгліцеролліпази. Терміни «МАСІ» та «моноацилгліцеролліпаза» використовуються в цьому документі взаємозамінно. 60 Термін «лікування», при використанні в цьому документі, включає: (1) інгібування захворювання, розладу або патологічного стану (наприклад, зупинка, сповільнення або відстрочення розвитку захворювання або його рецидиву у випадку підтримуючого лікування або щонайменше одного його клінічного чи субклінічного симптому); та/або (2) полегшення патологічного стану (тобто здійснення регресії захворювання, розладу або патологічного стану або щонайменше одного з його клінічних чи субклінічних симптомів). Користь для пацієнта, якого лікують, є або статистично значущою, або щонайменше помітною для пацієнта або лікаря. Проте зрозуміло, що коли лікарський препарат вводять пацієнту для лікування захворювання, результатом не завжди буде ефективне лікування.

Термін «профілактика», при використанні в цьому документі, включає: усунення або відстрочення виникнення клінічних симптомів захворювання, розладу або патологічного стану, що розвивається у ссавця, а особливо людини, який може бути уражений або схильний до захворювання, розладу або патологічного стану, але ще не відчуває чи не демонструє клінічних чи субклінічних симптомів захворювання, розладу або патологічного стану.

Термін «нейрозапалення», при використанні в цьому документі, стосується гострого або хронічного запалення нервової тканини, яка являє собою основний тканинний компонент двох частин нервової системи; головного мозку та спинного мозку центральної нервової системи (ЦНС) та розгалужених периферичних нервів периферичної нервової системи (ПНО). Хронічне нейрозапалення зв'язане з нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба

Альцгеймера, хвороба Паркінсона та розсіяний склероз. Гостре нейрозапалення звичайно безпосередньо супроводжує ушкодження центральної нервової системи, наприклад в результаті травматичного ушкодження головного мозку (ТВІ).

Термін «травматичне ушкодження головного мозку» («ТВІ», також відоме як «внутрішньочерепне ушкодження») стосується пошкодження головного мозку, що виникає внаслідок зовнішньої механічної сили, такої як швидке прискорення або гальмування, удар, вибухова хвиля або проникнення снаряду.

Термін «нейродегенеративні захворювання» стосується захворювань, які зв'язані з прогресуючою втратою структури або функції нейронів, включаючи загибель нейронів.

Приклади нейродегенеративних захворювань включають, проте не обмежуються ними, розсіяний склероз, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона та бічний аміотрофічний склероз.

Термін «психічні розлади» (також називають психічні хвороби або психіатричні розлади) стосується поведінкових або психологічних моделей, що можуть викликати страждання чи погану здатність до рутинної діяльності. Такі ознаки можуть бути постійними, рецидивуючими або затухаючими чи відбуватися як однократний епізод. Приклади психічних розладів включають, проте не обмежуються ними, тривогу та депресію.

Термін «біль» стосується неприємного відчуття та емоційного досвіду, зв'язаних з фактичним або можливим пошкодженням тканин. Приклади болю включають, проте не обмежуються ними, ноцицептивний біль, хронічний біль (включаючи ідіопатичний біль), нейропатичний біль, включаючи нейропатію, викликану хіміотерапією, фантомний біль та психогенний біль. Конкретний приклад болю являє собою нейропатичний біль, який викликаний пошкодженням або хворобою, яка вражає будь-яку частину нервової системи, утягнену у відчуття організму (тобто соматосенсорну систему). В одному варіанті здійснення винаходу «біль» являє собою нейропатичний біль, що виникає внаслідок ампутації або торакотомії. В одному варіанті здійснення винаходу «біль» являє собою нейропатію, викликану хіміотерапією.

Термін «нейротоксичність» стосується токсичності в нервовій системі. Вона виникає, коли вплив природних або штучних токсичних речовин (нейротоксинів) змінює нормальну активність нервової системи таким чином, що викликає пошкодження нервової тканини. Приклади нейротоксичності включають, проте не обмежуються ними, нейротоксичність, що виникає внаслідок впливу речовин, що використовуються у хіміотерапії, радіаційному лікуванні, медикаментозній терапії, при наркотичній залежності та трансплантації органів, а також внаслідок впливу важких металів, деяких харчових продуктів та харчових добавок, пестицидів, промислових та/або очисних розчинників, косметики та деяких речовин, що зустрічаються у природі.

Термін «рак» стосується захворювання, що характеризується наявністю новоутворення або пухлини, що виникає внаслідок аномального неконтрольованого росту клітин (такі клітини являють собою «ракові клітини»). При використанні в цьому документі термін «рак» явно включає, але не обмежується цим, гепатоцелюлярну карциному, канцерогенез товстої кишки та рак яєчників.

Термін «ссавець», при використанні в цьому документі, включає як людей, так і інших 60 тварин та включає, але не обмежується ними, людей, інших приматів, представників родини псових, котячих, мишей або пацюків, жуйних тварин, коней та свиней. В особливо кращому варіанті здійснення винаходу термін «ссавець» стосується людей.

Сполуки за винаходом

У Н

Ск в м ва ра ' в" в? ; о Кк к (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де (Ї) Х являє собою С-Р»;

Ї являє собою ковалентний зв'язок, -(СНг)п-М(Сі-в-алкіл)-.. -(СНг)-МН-, -М(Сч-в-алкіл)- (СНг)в6-, -МН-(СНг)р-, -(СНг)-О-, -0-(СНг)р-, -502-М(Сі-в-алкіл)-ж3. -502-МН-, -М(Сз-в-алкіл)- 502-, -МН-502-, карбоніл, -(СНг)п-, -СНАб-, -СБ2-(СНг)п-, -(СНг)р-СЕ2-, -(СНг)п-5-, -9- (СНг)р-, -502-, -6(0)-МН-, -60(0)-М(Сі-в-алкіл)-; -МН-С(О)- або -М(Сі-в-алкіл)-С(О)-; і

А являє собою: () Св-а-арил, заміщений В", ВВ і КУ; або (ії) 5-14-членний гетероарил, заміщений БО, В" і В"; або (ї) Х являє собою М;

Ї являє собою ковалентний зв'язок, -(СНг)-, -СНАб-, -502-, карбоніл, -М(Сз-в-алкіл)- (СНг)р-, -МН-А(СНг)в-, -0-(СНг)р-, -СЕБ2-СНе-, -М(Сі-в-алкіл)-502-, -МН-502-, -МН-С(О)- або - 20. М(Сі-в-алкіл)-С(О)-; і

А являє собою: (І) Св-ла-арил, заміщений К", ВВ ії КУ; або (ії) 5-14-членний гетероарил, заміщений КО, В ї Кг; або (її) Х являє собою М;

Ї являє собою Сі-в-алкоксикарбоніл, Св-4-арилоксикарбоніл або 5-14-членний гетероарилоксикарбоніл; і

А відсутній;

В являє собою біциклічний спіроцикл;

А", Ве, ВЗ, В ї КЗ незалежно являють собою гідроген, галоген, гідрокси, С:-в-алкіл або галоген-Сз-в-алкіл;

Ве являє собою Св-14-арил або 5-14-членний гетероарил; кожен К", НВ, Ве, Во, В ї Кг у кожному випадку незалежно являє собою гідроген, гідрокси,

Сі-в-алкіл, галоген-Сі-в-алкіл, галоген, С.і--алкокси, галоген-Сів-алкокси, ЗЕ5, Сі-6- и ся с3 . 2. Кк алкілсульфоніл, ціано або групу ;

С являє собою 5-14-членний гетероарил, 3-14-членний гетероцикліл або Сз-о-циклоалкіл; кожен ВС, дог и КЗ незалежно являє собою гідроген, Сі-в-алкіл, галоген-С:-в-алкіл, оксо, галоген, гідрокси, Сі-в-алкокси або галоген-С:-в-алкокси; п у кожному випадку незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3; р у кожному випадку незалежно дорівнює 1, 2 або 3; і да дорівнює 0, 1 або 2.

В одному варіанті здіснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, де: (Ї) Х являє собою С-Р»;

Ї являє собою -(СНг)п-М(Сі-в-алкіл)-, -(СНг)-МН-, -М(Сі-в-алкіл)-(СНг)р-, -МН-(СНег)р-, - (СНг)-О-, -0-(СНг)р-, -502-М(Сз-в-алкіл)-к -502-МН-, -М(Сі-в-алкіл)-502-, -МН-502-, карбоніл, -(СНг)-, -СНАб-, -СБ2-(СНг)н-, -(СНг)р-СЕ2-, -(СНг)п-5-, -9-(СНг)р-, -902-, -0(0)-МН-, -

С(0)-М(Сз-в-алкіл)--; -МН-С(О)- або -М(С1-в-алкіл)-С(О)-; і

А являє собою: () Св-а-арил, заміщений В", ВВ і КУ; або

(ії) 5-14-членний гетероарил, заміщений КО, В ї Кг; або (ї) Х являє собою М;

Ї являє собою -(СНг)п-, -СНАЯ-, -502-, карбоніл, -М(Сч-в-алкіл)-(СНг)р-, -МН-(СНг)р-, -О- (СНг)р-, -СЕБ2-СНо-, -М(Сі в-алкіл)-502-, -МН-50О02-, -МН-С(О)-- або -М(Сі-в-алкіл)-С(О)-; і

А являє собою: () Св-а-арил, заміщений В", ВВ і КУ; або (ії) 5-14-членний гетероарил, заміщений БО, В" і В"; або (її) Х являє собою М;

А відсутній;

В являє собою біциклічний спіроцикл;

ВА" являє собою гідроген або С -в-алкіл;

В? являє собою гідроген або С -в-алкіл;

ВАЗ являє собою гідроген, Сч-в-алкіл, галоген-С:-в-алкіл, галоген або гідрокси;

А" являє собою гідроген, Сч-в-алкіл, галоген-С:-в-алкіл, галоген або гідрокси;

В? являє собою гідроген, С: -в-алкіл, галоген-С:-в-алкіл, галоген або гідрокси;

А? являє собою Св-14-арил або 5-14-ч-ленний гетероарил; кожен В", 8, В?, ВО, А" ії В у кожному випадку незалежно являє собою гідроген, С1-6- алкіл, галоген-С:-в-алкіл, галоген, С:-в-алкокси, галоген-С:і-вє-алкокси, ЗЕ5, 502 Н»з, ціано, групу з х-я

С в" вк" 14 в" 14 о73- -

Кк " групу в ; групу або групу ;

Аз являє собою гідроген, Сз-в-алкіл, галоген-С:-в-алкіл, галоген, гідрокси або С.-в-алкокси; і

ДА" являє собою гідроген, Сі-в-алкіл, галоген-С: -в-алкіл, галоген, гідрокси, С:-в-алкокси; або

АЗК", узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членне 25 кільце, що містить 0, 1 або 2 гетероатоми, вибрані з оксигену й МК 8;

В": являє собою гідроген, Сі-в-алкіл або галоген-С:-в-алкіл;

В'Є являє собою гідроген, Сі-в-алкіл, галоген-С: -в-алкіл, гідрокси або ціано;

А" являє собою гідроген, гідрокси, ціано, галоген-С:-в-алкіл або Сч-в-алкіл;

В!8 являє собою гідроген або Січ .-в-алкіл; п у кожному випадку незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3; р у кожному випадку незалежно дорівнює 1, 2 або 3; і да дорівнює 0, 1 або 2.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К! являє собою гідроген.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К2 являє собою гідроген.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де обидва Кі К2 являють собою фтор.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (Її), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЗ являє собою гідроген.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де Б" являє собою гідроген.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де обидва КЗ і В" являють собою фтор.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де В, В2, ВЗ і Е" всі являють собою гідроген.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою гідроген або галоген-Сі-в-алкіл.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де РЕ? являє собою гідроген.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де КУ являє собою Св-14-

арил.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К/ являє собою гідроген, гідрокси, С: .в-алкіл, галоген-Сі-в-алкіл, галоген, Сі-в-алкокси, галоген-Сі-в-алкокси, 5Ез або групу ве!

ВУ

; де

С являє собою 5-14-членний гетероарил або 3-14-членний гетероцикліл;

ВУ являє собою С.в-алкіл, галоген- С: .-в-алкіл або оксо; і обидва Кг і КУЗ являють собою гідроген.

У переважному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К/ являє собою гідроген, Сі-в-алкіл, галоген-Сі-в-алкіл, галоген, С:і-вє-алкокси, галоген-С:-вє-алкокси або 5Е5.

В особливо переважному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К" являє собою гідроген, флуор, хлор, СЕз, метил, метокси, трифлуорметокси або ЗЕ».

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К/ являє собою гідроген,

Сі.-в-алкіл, галоген-С:-в-алкіл, галоген, Сі-в-алкокси або галоген-С:-6-алкокси.

У переважному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К/ являє собою гідроген, флуор, хлор, СЕз, метил, метокси або трифлуорметокси.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою гідроген,

Сі-в-алкокси, галоген-С:-в-алкіл або галоген.

У переважному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ являє собою гідроген, галоген-С:-в-алкіл або галоген.

В особливо переважному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де 28 являє собою гідроген, СЕз, хлор або флуор.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де Е? являє собою гідроген.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де:

В" являє собою гідроген, Сі-в-алкіл, галоген-С:-в-алкіл, галоген, С:і-в-алкокси або галоген-Сч- в-алкокси;

В? являє собою гідроген, галоген-С:-в-алкіл або галоген; і

Е? являє собою гідроген.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де КО являє собою галоген або галоген-С:-в-алкіл.

У переважному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де Б'Є являє собою галоген-Сі-в-алкіл.

В особливо переважному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де КО являє собою СЕз.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де В"! являє собою гідроген або галоген-Сі-в-алкіл.

В кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де В"! являє собою гідроген або СЕз.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де Кг являє собою гідроген.

В!? являє собою галоген-Сз-в-алкіл;

А" являє собою гідроген або галоген-С:-в-алкіл; і

В"? являє собою гідроген.

У переважному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де А являє собою феніл або піридил.

Х являє собою С-Н9;

Ї являє собою ковалентний зв'язок, -(СНг)п-М(Сз-в-алкіл)-5. -(СНг)н-МН-, -(СНг)-О-, -

ОосСНне-,-СНо-, -502-, --502-М(Сі1-в-алкіл)-- або -502-МН-; п дорівнює 0 або 1; і

В? є таким, як визначено в цьому документі.

У переважному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де:

Х являє собою С-Е5;

Ї являє собою ковалентний зв'язок, -СНгО-, -0-, -ОСНа-, -СНе- або -502-М(Сз-в-алкіл)-; и

В? є таким, як визначено в цьому документі.

В особливо переважному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де:

Х являє собою С-Н9;

Ї являє собою ковалентний зв'язок, -СНгО-, -0-, -ОСНе-, -СНо- або -502-М(метил)-; і

В? є таким, як визначено в цьому документі.

Х являє собою С-Е5;

Ї являє собою -СНо-М(Сі-в-алкіл)-, -СН2-МН-., -«СНг)п-0О-, -0-СНа-, -502-М(Сз-в-алкіл)-- або -502-МН-; п дорівнює 0 або 1; і

В? є таким, як визначено в цьому документі.

Х являє собою С-Н9;

В? являє собою гідроген.

Х являє собою С-Н9;

Ї являє собою -(СНг)п-0О-, -0О-СНа- або -502-М(Сі-в-алкіл)-; п дорівнює 0 або 1; і

В» являє собою гідроген.

Х являє собою С-Е5;

БО Ї являє собою -(СНг)п-0О-, -0-СНо- або -502-М(метил)-; п дорівнює 0 або 1; і

В? являє собою гідроген.

Х являє собою М;

Ї являє собою ковалентний зв'язок, -СНо-, -СНЕАЄ- або -502-; і

Ве є таким, як визначено в цьому документі.

У переважному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де: бо Х являє собою М; і

Ї являє собою -СНо- або -502-.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (Її), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де:

Х являє собою М;

Ї являє собою -(СНг)п-, -СНАЄ- або -502-; і п дорівнює 1; і

В? є таким, як визначено в цьому документі.

Х являє собою М;

Ве являє собою Св-14-арил.

Х являє собою М;

Ї являє собою -(СНг)п- або -502-; і п дорівнює 1.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де В являє собою біциклічний спіроцикл, що має формулу (ІІ):

Ук 1 ! - м

Є

(1) де:

Х є таким, як визначено в цьому документі; кожен У", У2, УЗ ії У незалежно являє собою -(СНг)т-, -(СНг)тО-, -О(СНг)т-, -«СНг)тМН-- або -МН(СНг)т-; т у кожному випадку незалежно дорівнює 1, 2 або 3; хвиляста лінія позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до Ї у формулі (І); і зірочка позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до залишку формули (1).

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де В являє собою біциклічний спіроцикл, що має формулу (І):

Ук 1 / у

У

(1) де:

Х є таким, як визначено в цьому документі;

У являє собою -(СНг)т- або -(СНг)тО-, де т дорівнює 1 або 2; уг являє собою -СНо- або -СНгО-; кожен УЗ ії У? незалежно являє собою -(СНг)т-, де т дорівнює 1 або 2; хвиляста лінія позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до Г. у формулі (І); і зірочка позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до залишку формули (1).

В переважному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де В являє собою біциклічний спіроцикл, що має формулу (ІІ):

Ук ч / / -ї й

КУ

(1) де:

Х є таким, як визначено в цьому документі;

У являє собою -СНео-; уг являє собою -СНе- або -СНгО-; кожен УЗ ї У? незалежно являє собою -(СНг)т-, де т дорівнює 1 або 2; хвиляста лінія позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до Г. у формулі (І); і зірочка позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до залишку формули (1).

В додатковому переважному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де В являє собою біциклічний спіроцикл, вибраний із групи, що складається з:

Мн

Ер Ен . Нм . о .

МН МН М

М М нм х ; ; , М, і

МН і

М

Нн де: () хвиляста лінія позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до Г. у формулі (І); і зірочка позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до залишку формули (І); або (ї) хвиляста лінія позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до залишку формули (І); і зірочка позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до І у формулі (І).

В особливо переважному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де В являє собою біциклічний спіроцикл, вибраний із групи, що складається з: ж ж ра ж а ш- о) м

М М о ше ох 5 і ; де хвиляста лінія позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до Г. у формулі (І); і зірочка позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до залишку формули (1).

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де: (Ї) Х являє собою С-В5;

Ї являє собою ковалентний зв'язок, -СНе-М(Сі-в-алкіл)--х -СН2-МН-, -0-, -СНгОо-, -ОСНо-, -СбНа-,-502-, -502-М(С1-в-алкіл)-- або -502-МН-; і

А являє собою: (І) Св-ла-арил, заміщений К", ВВ ії КУ; або (ії) 5-14-членний гетероарил, заміщений КО, В ї Кг; або (ї) Х являє собою М;

А являє собою Св-і4-арил, заміщений ЕК", ВВ і РУ; або (її) Х являє собою М;

Ї являє собою Сі-в-алкоксикарбоніл; і

А відсутній;

В являє собою біциклічний спіроцикл, що має формулу (ІІ):

Ук 1 / м є (1) де:

У являє собою -(СНг)т- або -(СНг)тО-, де т дорівнює 1 або 2; уг являє собою -СНо- або -СНгО-; кожен УЗ ії У? незалежно являє собою -(СНг)т-, де т дорівнює 1 або 2; хвиляста лінія позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до Ї у формулі (І); і зірочка позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до залишку формули (1); кожен В", 82, ВЗ, ВУ, ВУ і ЕК": являє собою гідроген;

В» являє собою гідроген або С--в-алкіл;

Ве являє собою Св-14-арил;

Зо В" являє собою гідроген, гідрокси, Сі-в-алкіл, галоген-С:-в-алкіл, галоген, Сі-в-алкокси або в

ВОЗ галоген-С1-в-алкокси, 5Е5 або групу ;

ВАЗ являє собою гідроген, С:-в-алкокси, галоген-С:-в-алкіл або галоген;

В!? являє собою галоген-Сз-в-алкіл;

А" являє собою гідроген або галоген-Сз-в-алкіл;

ВУ являє собою С.в-алкіл, галоген- С:.-в-алкіл або оксо; обидва Кг і ВУЗ являють собою гідроген; і

С являє собою 5-14-членний гетероарил або 3-14-членний гетероцикліл.

У переважному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де: (Ї) Х являє собою С-Р»;

Ї являє собою -СНгО-, -ОСНо-, -0-, -СНа- або -502-М(Сі-в-алкіл)-; і

А являє собою: () Св-а-арил, заміщений В", ВВ і КУ; або (її) 5-14-членний гетероарил, заміщений ВО, В" і В"; або (ї) Х являє собою М;

Ї являє собою -СНо- або -502-; 1

А являє собою Св-14-арил, заміщений Б", ВВ і БУ; або

Ук - м (1) де:

У являє собою -СНео-; уг являє собою -СНе- або -СНгО-; кожен УЗ ї У? незалежно являє собою -(СНг)т-, де т дорівнює 1 або 2; хвиляста лінія позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до Г. у формулі (І); і зірочка позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до залишку формули (1); кожен В", 82, ВЗ, ВУ, В», ВУ і К2 являє собою гідроген;

В" являє собою гідроген, Сі-в-алкіл, галоген-С:.-в-алкіл, галоген, Сі-в-алкокси, галоген-С1-6- алкокси або 5Е5;

А? являє собою гідроген, галоген-Сз-в-алкіл або галоген;

В? являє собою галоген-Сз-в-алкіл; і

А" являє собою гідроген або галоген-Сз-в-алкіл.

В особливо переважному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де: (Ї) Х являє собою С-Р;

Ї являє собою -СНгО-, -ОСНе2-, -0-, -СНо- або -502-М(метил)-; і

А являє собою: (ї) феніл, заміщений К", ВВ ї КУ; або (ї) піридил, заміщений ВС, АВ" і В/г; або (ї) Х являє собою М;

Ї являє собою -СНо- або -502-; 1

А являє собою феніл, заміщений В", В8 ї ЕУ; або

В Являє собою біциклічний спіроцикл, вибраний із групи, що складається з: шт - ой ге х

Є ок ; і де хвиляста лінія позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до ГІ. у формулі (І); і зірочка позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до залишку формули (1); кожен ВЕ", В2, ВЗ, ВУ, В», В? і В/72 являє собою гідроген;

В" являє собою гідроген, флуор, хлор, СЕз, метил, метокси, трифлуорметокси або 5Е5;

Ве являє собою гідроген, СЕз, хлор або флуор;

В! являє собою СЕ»; і

А" являє собою гідроген або СЕз.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де: (Ї) Х являє собою С-Р»;

Ї являє собою -СНо-М(Сі-в-алкіл)-, -СН2-МН-., -«СНг)п-0О-, -0-СНа-, -502-М(Сз-в-алкіл)-- або -502-МН-;і

Ї являє собою -СН2-, -СННАЄ- або -502-; і

Ї являє собою Сі-в-алкоксикарбоніл; і

А відсутній;

Ук - ; ем (1) де:

У являє собою -(СНг)т- або -(СНг)тО-, де т дорівнює 1 або 2; уг являє собою -СНе- або -СНгО-; кожен УЗ ї У? незалежно являє собою -(СНг)т-, де т дорівнює 1 або 2; хвиляста лінія позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до Г. у формулі (І); і зірочка позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до залишку формули (І); кожен В", 82, ВЗ, ВУ, В», ВУ і К2 являє собою гідроген;

В? являє собою Св-1і4-арил;

В" являє собою гідроген, Сі-в-алкіл, галоген-Сі-в-алкіл, галоген, Сі-в-алкокси або галоген-С-- в-алкокси;

В!? являє собою галоген-Сз-в-алкіл;

А" являє собою гідроген або галоген-С:-в-алкіл; і п дорівнює 0 або 1.

Ї являє собою -(СНг)н-0-, -0О-СНе- або -502-М(Сі-в-алкіл)-; і

А являє собою: () Св-а-арил, заміщений В", ВВ і КУ; або (її) 5-14-членний гетероарил, заміщений БО, В" і В"; або (ї) Х являє собою М;

Ї являє собою -СНо- або -502-; 1

Ук 1 ! - м (1) де:

У являє собою -СНе--; уг являє собою -СНе- або -СНгО-; кожен УЗ ї У? незалежно являє собою -(СНг)т-, де т дорівнює 1 або 2; хвиляста лінія позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до Ї у формулі (І); і зірочка позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до залишку формули (1); кожен В", 82, ВЗ, ВУ, В», ВУ і К2 являє собою гідроген;

В!? являє собою галоген-Сз-в-алкіл;

В особливо переважному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де: (Ї) Х являє собою С-Р»;

Ї являє собою -(СНг)п-О-, -0-СНо- або -502-М(метил)-; і

А являє собою: () феніл, заміщений КК", Не і РУ; або

БО (її) піридил, заміщений КО, А ї Кг; або (ї) Х являє собою М;

Ї являє собою -СНо- або -502-; 1

А являє собою феніл, заміщений В", Ве і Е?; або

В Являє собою біциклічний спіроцикл, вибраний із групи, що складається з:

Щ іш що . ге є

К ; о і де хвиляста лінія позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до Г. у формулі (І); і зірочка позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до залишку формули (І); кожен ВЕ", В2, ВЗ, ВУ, В», В? і В/72 являє собою гідроген;

В" являє собою гідроген, флуор, хлор, СЕз, метил, метокси або трифлуорметокси;

ВЗ являє собою гідроген, СЕз, хлор або флуор;

В!? являє собою СЕз;

А" являє собою гідроген або СЕ»; і п дорівнює 0 або 1.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, причому зазначена сполука формули (І) вибрана з групи, що складається з: (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Хлор-4-«(трифлуорметокси)феноксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(2-(2-Флуор-4-(трифлуорметил)феноксі)-7-азаспіро|3.5|нонан-7- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Флуор-4-«(трифлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Метокси-5-(трифлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Флуор-4-«(трифлуорметокси)феноксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Хлор-4-флуорфеноксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І111 4|оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(4-"«Трифлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.З|)гептан-2-карбоніл)гексагідро-2 Н- піридо|4,3-5І111 4|оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(4-Хлор-2-(трифлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(-2,4-Дифлуорфеноксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2 Н- піридо|4,3-5І111 4|оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб5)-6-(6-(3-Фтор-5-(трифлуорметил)феноксі)-2-азаспіроЇ3.З)гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Флуор-4-«(трифлуорметил)бензил) -2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Хлор-4-флуорбензил)-2,6-діазаспіро|3.3|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І111 4|оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(2-(2-Флуор-4-«(трифлуорметил)бензил)-2,7-діазаспіро|З.5|нонан- 7- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Хлор-4-флуорфеніл)сульфоніл)-2,6-діазаспіро|3.3З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(7-(2-Флуор-4-«(трифлуорметил)бензил)-2,7-діазаспіро|4 4А|Інонан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Флуор-4-«(трифлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(2-(2-Флуор-4-(трифлуорметил)бензил)-2,6-діазаспіро|З3.4|октан-6- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; рац-(4аВ,вавб)-М-(А)-8-(3-Оксооктагідро-2Н-піридо (4,3-5111,4оксазин-6-карбоніл)-1-окса-8- азаспіро І4.5)декан-3-іл)бензолсульфонаміду; рац-(4аВ,ваб)-М-((5)-8-(3-Оксооктагідро-2Н-піридо (4,3-5111,4оксазин-6-карбоніл)-1-окса-8- азаспіро І4.5)декан-3-іл)бензолсульфонаміду; рац-(4аВ,ваб)-6-(2-Бензгідрил-2,6-діазаспіро|З3.4|октан-б6-карбоніл) гексагідро-2Н-піридої|4,3-

БІП,Яоксазин-3(4Н)-ону; рац-(4аВ,ваб)-6-(4-(4-флуорфеніл)сульфоніл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(4,5-біс(трифрлуорметил)піридин-2-іл)оксі)-2-азаспіро|3.3З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-((5,6-Біс(трифлуорметил)піридин-2-іл)оксі)-2-азаспіроЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; 2-Хлор-4-флуор-М-метил-М-(8)-8-(4ав,вавб)-3-оксооктагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 ,Аоксазин- б-карбоніл)-1-окса-8-азаспіро|4.5|)декан-3-іл)бензолсульфонаміду; (4аВ,ваб)-6-(6-(5-«Трифлуорметил)піридин-2-іл)оксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(4-Метил-3-(трифлуорметил)бензил)оксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(2-(2-Хлор-4-флуорфеніл)сульфоніл)-2,7-діазаспіро|З.5|нонан- 7- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Флуор-4-«(трифлуорметил)бензил)оксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону;

М-((5)-8-(4аВ,ваб5)-3-оксооктагідро-2Н-піридо|4,3-5ІП1 ,А|оксазин-6-карбоніл)-1-окса-8- азаспіро|4.5|декан-3-іл)-4--'трифлуорметил)бензолсульфонаміду;

М-((5)-8-(4аВ,ваб)-3-оксооктагідро-2Н-піридо|4,3-5ІП1 ,А|оксазин-6-карбоніл)-1-окса-8- азаспіро|4.5|декан-3-іл)-3-(трифлуорметил)бензолсульфонаміду; (4аВ,ваб)-6-(3-(2-Хлор-4-флуорбензил)(метил)аміно)-1-окса-в-азаспіро|4 .5|декан-8- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(3-(2-Хлор-4-флуорбензил)(метил)аміно)-1-окса-в-азаспіро|4 .5|декан-8- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(3-(2-Хлор-4-флуорбензил)аміно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(3-(2-Хлор-4-флуорбензил)аміно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(2-(4-«Трифлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-7- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; рац-(4аВ,ваб)-6-(3-(2-Хлор-4-флуорбензил)аміно)-1-окса-8-азаспіро|4 .5|декан-8- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб5)-6-(2-(Фенілсульфоніл)-2, 7-діазаспіро|3.5|нонан- 7-карбоніл)гексагідро-2Н- піридоЇ4,3-5І1 ,Яоксазин-3(4Н)-ону; рац-трет-бутил 6-(4аВ,ваб)-3-оксооктагідро-2Н-піридоІ4,3-5111,4оксазин-6-карбоніл)-2,6- діазаспіроЇ3.4|октан-2-карбоксилату; (4аВ,ваб)-6-(6-(4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)феніл)-2-азаспіро|3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб5)-6-(6-(2-Флуор-6-гідроксибензил)-2-азаспіро|3.3|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І111 4|оксазин-З(4Н)-ону; (даВ,ваб)-6-(6-(2-гідроксибензил)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-

БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону.

В переважному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, причому азаначена сполука формули (І) вибрана з групи, що складається з: (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Хлор-4-«(трифлуорметокси)феноксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(2-(2-Флуор-4-(трифлуорметил)феноксі)-7-азаспіро|3.5|нонан-7- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Флуор-4-«(трифлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Метокси-5-(трифлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Флуор-4-«(трифлуорметокси)феноксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Хлор-4-флуорфеноксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І111 4|оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(4-"«Трифлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.З|)гептан-2-карбоніл)гексагідро-2 Н- 60 піридо|4,3-5І111 4|оксазин-З(4Н)-ону;

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, причому зазначена сполука формули (І) вибрана з групи, що складається з: (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Хлор-4-«(трифлуорметокси)феноксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(2-(2-Флуор-4-(трифлуорметил)феноксі)-7-азаспіро|3.5|нонан-7- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Флуор-4-«(трифлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Метокси-5-(трифлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Флуор-4-«(трифлуорметокси)феноксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Хлор-4-флуорфеноксі)-2-азаспіро|3.З|)гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І111 4|оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(4-"«Трифлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.З|)гептан-2-карбоніл)гексагідро-2 Н- піридо|4,3-5І111 4|оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(4-Хлор-2-(трифлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(-2,4-Дифлуорфеноксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2 Н- піридо|4,3-5І111 4|оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб5)-6-(6-(3-Фтор-5-(трифлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Флуор-4-«(трифлуорметил)бензил) -2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Хлор-4-флуорбензил)-2,6-діазаспіро|3.3|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І111 4|оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(2-(2-Флуор-4-«(трифлуорметил)бензил)-2,7-діазаспіро|З.5|нонан- 7- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Хлор-4-флуорфеніл)сульфоніл)-2,6-діазаспіро|3.3З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(7-(2-Флуор-4-«(трифлуорметил)бензил)-2,7-діазаспіро|4 4А|Інонан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Флуор-4-«(трифлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,6-діазаспіро|3.3З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(2-(2-Флуор-4-(трифлуорметил)бензил)-2,6-діазаспіро|З3.4|октан-6- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; рац-(4аВ,ваб)-М-(А)-8-(3-Оксооктагідро-2Н-піридо (4,3-5111,4оксазин-6-карбоніл)-1-окса-8- азаспіро І4.5)декан-3-іл)бензолсульфонаміду; рац-(4аВ,ваб)-М-((5)-8-(3-Оксооктагідро-2Н-піридо (4,3-5111,4оксазин-6-карбоніл)-1-окса-8- азаспіро І4.5)декан-3-іл)бензолсульфонаміду; 60 рац-(4аВ,ваб)-6-(2-Бензгідрил-2,6-діазаспіро|З3.4|октан-б6-карбоніл) гексагідро-2Н-піридої|4,3-

БІП,Яоксазин-3(4Н)-ону; рац-(4аВ,ваб)-6-(4-(4-флуорфеніл)сульфоніл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(4,5-Біс(трифлуорметил)піридин-2-іл)оксі)-2-азаспіроЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-((5,6-Біс(трифлуорметил)піридин-2-іл)оксі)-2-азаспіроЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; 2-Хлор-4-флуор-М-метил-М-(8)-8-(4ав,вавб)-3-оксооктагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 ,Аоксазин- б-карбоніл)-1-окса-8-азаспіро|4.5|)декан-3-іл)бензолсульфонаміду; (4аВ,ваб)-6-(6-(5-«Трифлуорметил)піридин-2-іл)оксі)-2-азаспіроЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(4-Метил-3-(трифлуорметил)бензил)оксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(2-(2-Хлор-4-флуорфеніл)сульфоніл)-2,7-діазаспіро|З.5|нонан- 7- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Флуор-4-«(трифлуорметил)бензил)оксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону;

М-((5)-8-(4аВ ваб5)-3-оксооктагідро-2Н-піридо|4,3-5ІП1 ,А|оксазин-6-карбоніл)-1-окса-8- азаспіро|4.5|декан-3-іл)-4--'трифлуорметил)бензолсульфонаміду;

М-((5)-8-(4аВ,ваб)-3-оксооктагідро-2Н-піридо|4,3-5ІП1 ,А|оксазин-6-карбоніл)-1-окса-8- азаспіро|4.5|декан-3-іл)-3-(трифлуорметил)бензолсульфонаміду; (4аВ,ваб)-6-(3-(2-Хлор-4-флуорбензил)(метил)аміно)-1-окса-в-азаспіро|4 .5|декан-8- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(3-(2-Хлор-4-флуорбензил)(метил)аміно)-1-окса-в-азаспіро|4 .5|декан-8- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(3-(2-Хлор-4-флуорбензил)аміно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(3-(2-Хлор-4-флуорбензил)аміно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(2-(4-«Трифлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-7- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; рац-(4аВ,ваб)-6-(3-(2-Хлор-4-флуорбензил)аміно)-1-окса-8-азаспіро|4 .5|декан-8- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб5)-6-(2-(Фенілсульфоніл)-2, 7-діазаспіро|3.5|нонан- 7-карбоніл)гексагідро-2Н- піридоЇ4,3-5І1 ,Яоксазин-3(4Н)-ону; і рац-трет-Бутил 6-((4аВ,вавб)-3-оксооктагідро-2Н-піридоЇ4,3-5111,4оксазин-6-карбоніл)-2,6- діазаспіроЇ3.4|октан-2-карбоксилату.

В переважному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, причому азаначена сполука формули (І) вибрана з групи, що складається з: (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Хлор-4-«(трифлуорметокси)феноксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(2-(2-Флуор-4-(трифлуорметил)феноксі)-7-азаспіро|3.5|нонан-7- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Флуор-4-«(трифлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Метокси-5-(трифлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Флуор-4-«(трифлуорметокси)феноксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Хлор-4-флуорфеноксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І111 4|оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(4-"«Трифлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.З|)гептан-2-карбоніл)гексагідро-2 Н- піридо|4,3-5І111 4|оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(4-Хлор-2-(трифлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- 60 карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону;

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, причому зазначена сполука формули (І) не являє собою (4аК,ваз)-6-(6-(-2-Флуор-6-метоксибензил)-2-азаспіроЇ3.3З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону.

У конкретному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І), як описано в цьому документі, особливо гідрохлоридні солі.

У додатковому конкретному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуки формули (І), як описано в цьому документі.

У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки формули (І) є ізотопно-міченими, оскільки мають один або більше атомів у своєму складі, замінених атомом, який має відмінну атомну масу або масове число. Вважають, що такі ізотопно-мічені (тобто радіомічені) сполуки формули (І) знаходяться в межах обсягу цього винаходу. Приклади ізотопів, які можна включати у сполуки формули (І), включають ізотопи гідрогену, карбону, нітрогену, оксигену, фосфору, сульфуру, фтору, хлору та йоду, наприклад, але без обмеження 2Н, ЗН, "С, 190, 7146, 13М, 15М, 150, 170, 180, ЗР, гр, 355 18, 360, 123) і 125), відповідно. Деякі ізотопно-мічені сполуки формули (І), наприклад, ті, що містять радіоактивний ізотоп, придатні для використання в дослідження розподілу лікарського засобу та/або субстрату в тканинах. Радіоактивні ізотопи тритій, тобто ЗН, і карбон-14, тобто "С, є особливо ефективними для цієї мети з огляду на простоту їх включення та наявні засоби виявлення. Наприклад, сполука формули (І) може бути збагачена 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95 або 99 відсотками конкретного ізотопу.

Заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій, тобто 2Н, може дати певні терапевтичні переваги завдяки більшій метаболічній стабільності, наприклад подовжений період напіввиведення іп мімо або знижені необхідні дозування.

Заміщення ізотопами, що випромінюють позитрони, такими як "С, "8Е, 150 їі ЗМ, може бути ефективним у дослідженнях з використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) для вивчення зайнятості рецепторами субстрату. Ізотопно-мічені сполуки формули (І) можна загалом отримати за традиційними способами, відомими фахівцям у цій галузі техніки, або способами, аналогічними описаним у Прикладах, наведеним нижче, з використанням відповідних ізотопно-мічених реагентів замість немічених реагентів, що використовувалися раніше.

Способи отримання

Отримання сполук формули (І) за цим винаходом можна здійснювати за послідовними або конвергентними синтетичними шляхами. Синтези за винаходом наведені на наступних загальних схемах. Прийоми, які необхідні для проведення реакції та очищення отриманих продуктів, відомі фахівцям у цій галузі техніки. Замісники та індекси, що використовуються у наступному описі способів, мають значення, вказане в цьому документі, якщо не зазначено протилежне.

Якщо одна з вихідних речовин, проміжних речовин або сполук формули (І) містить одну або більше функціональних груп, які є нестабільними або реакційноздатними в реакційних умовах однієї або більше стадій реакції можна вводити придатні захисні групи перед ключовою стадією, використовуючи способи, добре відомі в цій галузі техніки (як описано, наприклад, у "Ргоїесіїме Сгомрз5 іп Огдапіс Спетівігу" Бу Т. МУ. Сгеепе апа Р. с. М. М/цшйв5, Бій Еа., 2014, донп

ММйПеу 4 Боп5, М.М.). Такі захисні групи можна видаляти на наступній стадії синтезу, використовуючи стандартні способи, описані в літературі.

Якщо вихідні речовини або проміжні сполуки містять стереогенні центри, сполуки формули (І) можна отримати у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можна розділити способами, добре відомими у цій галузі техніки, наприклад хіральною ВЕРХ, хіральною 5ЕС або хіральною кристалізацією. Рацемічні сполуки можна, наприклад, розділяти на антиподи з використанням діастереомерних солей шляхом кристалізації з оптично чистими кислотами або шляхом розділення антиподів специфічними хроматографічними способами з використанням або хірального адсорбенту, або хірального елюенту. Рівноможливо розділити вихідні речовини та проміжні речовини, що містять стереогенні центри, щоб отримати діастереомерно/енантіомерно збагачені вихідні речовини і проміжні сполуки. Використання 60 таких діастереомерно/енантіомерно збагачених вихідних речовин та проміжних сполук у синтезі сполук формули (І) зазвичай буде викликати утворення відповідних діастереомерно/енантіомерно збагачених сполук формули (1).

Фахівець у цій галузі техніки повинен розуміти, що в синтезі сполук формули (І), доки інше не є бажаним, буде застосовуватися «ортогональна стратегія захисних груп», яка дозволяє відщеплювати декілька захисних груп по черзі, не впливаючи на інші захисні групи в молекулі.

Принцип ортогонального захисту добре відомий у цій галузі техніки і також описаний в літературі (наприклад, Вагапу апа К. В. Мепптійеіа, У. Ат. Спет. бос. 1977, 99, 7363; Н.

Маідтапп еї а!., Апдем/. Спет. пі. Ей. Епоі. 1996, 35, 2056).

Фахівець у цій галузі техніки повинен розуміти, що послідовність реакцій може змінюватися в залежності від реакційної здатності та природи проміжних сполук.

Більш детально, сполуки формули (І) можна отримати за допомогою способів, поданих нижче, за допомогою способів, наведених у прикладах або за аналогічними способами.

Придатні умови реакції для окремих стадій реакції відомі фахівцю у цій галузі техніки. Також щодо реакційних умов, описаних у літературі, які впливають на описані реакції, див., наприклад: Сотргепепвзіме Огдапіс ТгтапеТогтайоп5: А Сціде то Рипсіїопа! Сгоир Ргерагайоп5, 2па Еайіоп, Віснага С. ІагосК. дойп МуПеу 5 Зоп5, Мемж/ МогкК, МУ. 1999). Традиційно реакції проводять у присутності та за відсутності розчинника. Немає конкретного обмеження на природу розчинника, який можна застосовувати, за умови, що немає побічного ефекту на реакцію або залучені реагенти, і що він може розчиняти реагенти, щонайменше у деякій мірі.

Описані реакції можуть відбуватися у широкому діапазоні температур, і точна температура не є критичною для винаходу. Традиційно описані реакції проводять у температурному діапазоні від -78 "С до температури кипіння. Час, необхідний для реакції, також може сильно варіюватися в залежності від багатьох факторів, особливо температури реакції та природи реагентів. Проте період часу від 0,5 години до декількох діб зазвичай є достатнім для отримання описаних проміжних речовин та сполук. Послідовність реакцій не обмежена однією, зображеною на схемах, проте в залежності від вихідних речовин та їх відповідної реакційної здатності послідовність стадій реакцій можна вільно змінювати.

Якщо вихідні речовини та проміжні речовини не наявні у продажу або їх синтез не описано в літературі, їх можна отримати аналогічно до існуючих способів для близьких аналогів або як висвітлено в експериментальному розділі.

У цьому тексті використовуються наступні скорочення:

АсСОН «г оцтова кислота, АСМ « ацетонітрил, Вп - бензил, Вос - трет-бутилоксикарбоніл, реєстр. Ме САбБ - реєстраційний номер Хімічної реферативної служби, СбБ7 - бензилоксикарбоніл, С520Оз - карбонат цезію, СО - монооксид карбону, СиСІ « хлорид купруму (), СиСМ - ціанід купруму (І), Сші - йодид купруму (), СА5Т - (діетиламіно)сульфуру трифторид, ДХМ - дихлорметан, ОВО - 2 1,6-діазабіциклоЇ5,4,01ундец-7-ен, ОЕАО - діеєтилазодикарбоксилат, ІА ж діззопропілазодикарбоксилат, ДМАП ж 4- диметиламінопіридин, ДМЕ - диметоксіетан, ОМЕСА - М,М'-диметилетилендіамін, ДМФА -

М,М-диметилформамід, ДІПЕА ж М,М-діїзопропілетиламін, аррі ж 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен, ЕОС.НСІ - М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид, ЕІ - електронний удар, ЕРІ - іонізація електророзпилюванням, ЕТОАДАс - етилацетат, ЕТОН - етанол, год - година(-и), РЕА - мурашина кислота, НгО - вода, Н250О4 - сульфатна кислота, НАТИ « 1-|Ібіс(ідиметиламіно)метилені|-1 Н-1,2,3-триазолої|4,5-Б|піридиній-3- оксиду гексафторфосфат, нвти Е О-бензотриазол-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат, НСІ - хлорид гідрогену, НОВІ - 1-гідрокси-1Н-бензотриазол; ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія, ІРІМОСІ - хлорид ізопропілмагнію, І2 - йод, ІПС - 2- пропанол, ІБР - розпилення позитивних йонів (режим), ІМ - розпилення негативних йонів (режим), КаСОз - карбонат калію, КНСОз - гідрокарбонат калію, КІ - йодид калію, КОН - гідроксид калію, КзРО4 - триосновний фосфат калію, ГіАІН. або ЛАГ « алюмогідрид літію,

ИНМОЗ5 :« біс(триметилсиліл)амід літію, ГІОН « гідроксид літію, Мда5О» - сульфат магнію, хв. - хвилинас-и), мл - мілілітр, МРІ С « рідинна хроматографія середнього тиску, МО - мас-спектр,

МТБЕ - Метил трет-бутил етер, н-Виїі - н-бутиллітій, МаВНізСМ - ціаноборгідрид натрію, Ман т гідрид натрію, МанСОз - гідрокарбонат натрію, МамМмО» - нітрит натрію, Мавн(Одс)з - триацетоксиборгідрид натрію, МасонН - гідроксид натрію, Маг6СбОз - карбонат натрію, Маг5О4 - сульфат натрію, Маг52Оз - тіосульфат натрію, МВ5 - М-бромсукцинімід, н-Виїі « н-бутиллітій,

МЕЇз - триєтиламін (ТЕА), МНАСІ - хлорид амонію, ММР - М-метил-2-піролідон, ОАс - ацетокси,

ТзР - пропілфосфоновий ангідрид, ПЕ - петролейний етер, РО - захисна група, Ра-С - паладій на активованому вугіллі, Расіхаррі)-СНесі» Е комплекс дихлориду 1,7- бісідифенілфосфіно)фероценпаладію (І) та дихлорметану, Рагзава)з - 60 трис(ідибензиліденацетон)дипаладій (0), Ра(ОАс)2 « ацетат паладію (І), РЯ(ОН)» « гідроксид паладію, Ра(РРПз)4 - тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0), РТБА - п-толуолсульфонова кислота, К - будь-яка група, КТ - кімнатна температура, ЗЕС - надкритична флюїдна хроматографія, 5-РНО5 - 2-дициклогексилфосфіно-2',6'-диметоксибіфеніл, ТВАЇ - йодид тетрабутиламонію, ТЕА - триетиламін, ТФК - трифтороцтова кислота, ТГФ - тетрагідрофуран,

ТМЕБВА - М,М,М',М'-тетраметилетилендіамін, 7пСі2 - хлорид цинку, Наї - галоген.

Сполуки формули Ї, де А, І, Х, В, Ве, ВЗ і В" є такими, як описано в цьому документі, можна синтезувати аналогічно наведеним у літературі способам та/або як зображено, наприклад, на

Схемі Та. о

М о і со ча оси осв р з 4 з осв в в в в2 В й» ' !

Схема Та

Відповідно, 4а,5,6,7,8,ва-гексагідро-4Н-піридо|4,3-6БІ11,4|оксазин-З-они 1 приводять у реакцію з проміжними сполуками 2 у присутності реагенту, що утворює сечовину, такого як бісстрихлорметил)карбонат, з використанням придатної основи й розчинника, наприклад, гідрокарбонату натрію в ДХМ, що дає сполуки формули І (стадія а). Додаткові реагенти, що утворюють сечовину, включають, проте не обмежуються ними, фосген, трихлорметилхлорформіат, (4-нітрофеніл)карбонат, 1,1"-карбонілдіїімідазол або 1,1"-карбоніл- ді-(1,2,4-триазол). Реакції цього типу й застосування цих реагентів широко описано в літературі (наприклад, 0. Запогі еї аі., огееп Спетівігу 2000, 2, 140). Фахівець у цій галузі техніки розуміє, що порядок додавання реагентів може бути важливим для цього типу реакцій внаслідок реакційної здатності й стабільності проміжних карбамоїлхлоридів, а також для запобігання утворенню небажаних симетричних побічних продуктів сечовини.

Сполуки формули (І), де ЕК", Ве, ВЗ і КЕ" є такими, як визначено в цьому документі, та де В" являє собою Сі або Вг, можуть бути додатково модифіковані відповідно до загального способу, висвітленого на Схемі 16. ві ОХ Н /т о ві Н

Олива онквовя 4 з ов! ' в В це во ві СХ, в

І І Й

- СІ, Вг Е"- алкіл, гетероцикліл, циклоалкіл, гетероарил

Схема 16

Обробка сполук формули І, що містять бромо- або хлорарил як А, в типових умовах реакції

Сузукі-Міяури, реакції Бухвальда-Хартвіга або інші перехресні металоорганічні поєднання СС або СМ, відомі у цій галузі, призводить до заміщених сполук формули І, де бром заміщений алкільним, гетероциклільним, циклоалкільним або гетероарильним фрагментом. Як правило, для цього потрібен відповідний партнер по реакції, такий як борна кислота, трифторборат калію, пінаколь боронат, амін або цинкоорганічна сполука, відповідний каталізатор, наприклад тетракіс (трифенілфосфін)паладій (0), РаСІ2(ОРРЕ)-СН2СІ2, Раг (аба)з - Хапірпоз, саїасХійт

А ра с2, КиРпоз Ра с2, органічна або неорганічна основа, така як карбонат натрію, ТЕА,

ТМЕДА або карбонат цезію в системі розчинників, такі як діоксан/вода, ДМФА або толуол/вода.

Реакції зазвичай проводять при підвищеній температурі від 100 до 120"С в інертній атмосфері (аргон).

Проміжні сполуки 1 можуть бути синтезовані, як зображено, наприклад, на Схемі 2 та/або за аналогією з способами, описаними в літературі.

в' в' озив о

СІ са

РО МН. стадіяа РО МН стадяб РО. М о і М о

М М Т стадія в НМ т с за СХ, в' СХ, в' в ве в2 ве

З 5 6 1

Схема 2

Отже, похідні З-амінопіперидин-4-олу 3, в яких «РО» позначає придатну захисну групу, таку як захисна група Сбр2 або Вос, і К2 є таким, як описано в цьому документі, можна ацилювати, наприклад, ацилхлоридами 4, в яких Е' є таким, як описано в цьому документі, і «| б» позначає придатну відхідну групу (наприклад, СІ або Вг), з використанням придатної основи, такої як карбонат натрію або калію, гідроксид натрію або ацетат натрію, у придатному розчиннику, такому як ТГФ, вода, ацетон або їх суміш, щоб отримати проміжні сполуки 5 (стадія а).

Проміжні сполуки 4 або наявні у продажу, або можна отримати відповідно до літературних способів в ахіральній (Б' - Н), рацемічній (Б' не являє собою Н) або енантіомерно чистій формі (Е! не являє собою Н).

Проміжні сполуки 5 можна циклізувати з утворенням проміжних сполук 6 з використанням способів, добре відомих у цій галузі техніки, наприклад, обробкою 5 гідридом натрію в ТГФ або трет-бутоксидом калію в ІПС і воді (стадія б). Реакції цього типу описано в літературі (наприклад, 2. Каїйпекі еї аї., У. Огд. Спет. 2015, 80, 7468; 5. Юидаг еї а!., 5упіпезів 2015, 47(5), 712; О2005/066187).

Видалення захисної групи в проміжних сполуках 6 із застосуванням способів, відомих у цій галузі техніки (наприклад, групи Вос з використанням ТФК у ДХМ при температурах між 0 "С та кімнатною температурою, групи Ср; з використанням водню в присутності придатного каталізатору, такого як Ра або Ра(ОН): на вугіллі у придатному розчиннику, такому як Меон,

ЕЮН, ЕОДдАс або їх суміші, та як описано, наприклад, у "Ргоїесіїме Стгтоимирз іп Огдапіс Спетівігу" ру Т.М. Стеепе апа Р.о.М. Умиїв, 4 Еа., 2006, УМіеу М.У.), дає проміжні сполуки 1 (стадія в).

Проміжні сполуки 1 можна отримати у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, відповідно, або у вигляді окремих стереоізомерів в залежності від того, застосовують в їх синтезі рацемічні суміші чи енантіомерно чисті форми похідних цис- або транс-3- амінопіперидин-4-олу З і хлорангідриди 4 (коли КК! не являє собою Н). Якщо рацемізація відбувається у стереоцентрі, що несе ЕК", під час перетворення 3 в 5 (стадія а) й/або 5 в 6 (стадія б), отримані діастереомери можуть бути розділені хроматографією (наприклад, ВЕРХ, хіральна ВЕРХ) або іншими способами, відомими в даній галузі техніки. Проміжні сполуки З наявні у продажу, та їх синтез також було описано в літературі (наприклад, М/О02005/066187;

МО2011/0059118; М/О2016/185279). Оптично чисті проміжні сполуки з цис-конфігурацією 18 і 1С можна отримати, наприклад, відповідно до Схеми З за допомогою хірального розділення наявного у продажу рац-(4аВ,ваб)-4а,5,6,7,8,ва-гексагідро-4Н-піридо|4,3-5І11,А|оксазин-З-ону (1А) (необов'язково у формі солі, такої як, наприклад, гідрохлоридна сіль) з використанням способів, відомих у цій галузі техніки, наприклад кристалізацією з діастереомерними солями або хіральною хроматографією (стадія а). нн нн нн

М о тм о М о

НМ Т стадіяа НМ т НМ т - аю» в

ТОВ Тов: ов в Н д2 Н в Н (цис-рац) ТА тв 1

Схема З

У деяких варіантах здійснення винаходу проміжні сполуки 2 являють собою проміжні сполуки типу А. Проміжні сполуки типу А, в яких А, В, БЕЗ їі Б є такими, як описано в цьому документі, і КЕ? являє собою гідроген, Сі-в-алкіл або галоген-С:-в-алкіл, можна отримати за допомогою способів, добре відомих фахівцю у цій галузі техніки, та як ілюстративно наведено в загальному способі синтезу, висвітленій на Схемі 4. 8 в в? в? до- З стадія а ХХ стадія б р-р ----- о- |-РЕ ОО -- -- 2 о-с 8 мн в" ві ві в3 в? в3 7 9 А в? 8 стадія в

С цв-- М--Ро в в? 10

РО - Захисна група

І о - Відхідна група

Схема 4

Спіроциклічні сполуки 7, в яких РО означає відповідну захисну групу, таку як захисна група

Вос, СЬБ72 або Вп (наявна у продажу або отримана відповідно до літературних способів, наприклад Еишг. .). Огуд. Спет. 2017, 36, 5316; Торісз іп Неї. Спет. 2014, 35, 189; УМопа дошигпаї! ої

Рпаптасу апа РНаптасецшійса! бсіепсе5 2014, 3(12), 536; Спет. Веу. 2014, 114(16), 8257-8322) можна піддавати реакції Міцунобу з проміжними сполуками 8, використовуючи придатний фосфін, наприклад трифенілфосфін і діалкілазодикарбоксилат, наприклад ОЕАО або ОІАбО, у придатному розчиннику, наприклад ТГФ, що дає проміжні сполуки 9 (стадія а). Реакції Міцунобу такого типу широко описані в літературі (наприклад, Огод. Спет. Егопі. 2015, 2, 739; Спет. Кеу. 2009, 109 (6), 2551).

Видалення захисної групи в проміжних сполуках 9 із застосуванням способів, відомих у цій галузі техніки наприклад, групи Вос з використанням ТФК у ДХМ або 4М НСЇІ в діоксані при температурах між 0"С та кімнатною температурою, групи Вп або СбБ2 з використанням водню в присутності придатного каталізатору, такого як Ра або Ра(ОН)» на вугіллі у придатному розчиннику, такому як МеОН, ЕН, ЕТОАс або їх суміші, та як описано, наприклад, у «Ргоїесіїме ОСгоцпр5 іп Огдапіс Спетівігу» Т.М/. Сгеепе апа Р.о.М. Уушїв5, 4Жй Еа., 2006, Уміеу

М.У.), дає проміжні сполуки А (стадія б).

Проміжні сполуки 9У можна альтернативно одержати шляхом алкілування сполук 8 зі спіроциклічними похідними 10 (або наявними у продажу, або одержаними за способами, відомими у цій галузі техніки), в яких Її являє собою придатну відхідну групу, таку як хлор, бром, йод, О5бОгалкіл (наприклад, мезилат (метансульфонат), ОЗОгфторалкіл (наприклад, трифлат (трифторметансульфонат) або О5Огарил (наприклад, тозилат (п-толуолсульфонат), з використанням придатної основи у придатному розчиннику (наприклад, гідрид натрію в ДМФА) при температурах між 0 "С і температурою кипіння розчинника (стадія в).

У деяких варіантах здійснення винаходу проміжні сполуки 2 являють собою проміжні сполуки типу В. Проміжні сполуки типу В, в яких А, В, БЕЗ ії Б" є такими, як описано в цьому документі, можна отримати за допомогою способів, добре відомих фахівцю у цій галузі техніки, та як ілюстративно наведено в загальному способі синтезу, висвітленій на Схемі 5.

С

Н

12 стадіяа стадія б в" в в" в? в? в3 11 13 в ра ро - Захисна група

Іо - Відхідна група стадія в 15 14

Схема 5

Сполуки типу 11 або наявні у продажу, або одержані за способами, відомими у цій галузі техніки, в яких РО означає відповідну захисну групу, таку як захисна група Вос, Сь? або Вп, можна піддавати реакції відновного амінування з альдегідами типу 12 з використанням придатного відновника й розчинника, таких як МавнНз3сМ в Меон, Асон або їх суміші, або

Мавн(ОАс)з в ОСЕ, ДХМ або ТГФ, що дає проміжні сполуки 13 (стадія а).

Видалення захисної групи у проміжних сполуках 13, застосовуючи способи, відомі у цій галузі техніки, і, наприклад, як описано на Схемі 4, стадії б, дає проміжні сполуки В (стадія б).

Альтернативно, проміжні сполуки 13 можна одержати шляхом алкілування сполук 11 сполуками 15 (наявних у продажу, або одержаних за способами, відомими у цій галузі техніки), в яких Ї б являє собою придатну відхідну групу, таку як хлор, бром, йод, О5Огалкіл (наприклад, метансульфонат), О5Огфторалкіл (наприклад, трифторметансульфонат) або О5Огарил (наприклад, п-толуолсульфонат), з використанням придатної основи у придатному розчиннику (наприклад, МЕЇїз або ДІПЕА в АСМ) при температурах між 0"С і температурою кипіння розчинника (стадія в). Реакції такого типу відомі в даній галузі техніки й широко описані в літературі (наприклад, АККІМОС 2005 (мі) 287-292).

У деяких варіантах здійснення винаходу проміжні сполуки 2 являють собою проміжні сполуки типу С, О або Е. Проміжні сполуки типу С, О або Е, в яких А, В, ЕЗ ії Е" є такими, як описано в цьому документі, можна отримати за допомогою способів, добре відомих фахівцю у цій галузі техніки, та як ілюстративно наведено в загальному способі синтезу, висвітленій на

Схемі 6.

о он 16 о о стадія а ус стадія б (5 -рО --- В мн

Мго Кк в в в хх 17

Н с 18 . бу й ко ри й в в" в3 в" в3 7 Ся» 19 р 8 стадія д У (в) стадія е (ку АХ о |Д-РО --к

РО - Захисна група о Се). що в" в ві е3 20 Е

Схема 6

Сполуки типу 11, або наявні у продажу, або одержані за способами, відомими у цій галузі техніки, в яких РО означає відповідну захисну групу, таку як захисна група Вос, Сь? або Вп, можна ацилювати карбоновими кислотами 16, що дає проміжні сполуки 17 (стадія а). Амідні поєднання цього типу широко описані в літературі і можуть бути здійснені за допомогою реагентів для реакції поєднання, таких як СОЇ, ОСС, НАТИ, НВТИ, НОВТ, ТВТИ, ТЗР, або реагенту Мукаями (наприклад, Апдем/. СПпет., пФ Ей. Епоі. 1979, 18, 707) у відповідному розчиннику, такому як ДМФА, ОМА, ДХМ або діоксан, необов'язково в присутності основи, наприклад МЕЇз, ДІПЕА (основа Хеніга) або ДМАП.

Альтернативно, карбонові кислоти 16 можуть бути перетворені у їх хлориди кислот за допомогою обробки, наприклад тіонілхилоридом або оксалілхлоридом, чистим або необов'язково у розчиннику, такому як ДХМ. Реакція хлориду кислоти з проміжними сполуками 11 у відповідному розчиннику, такому як ДХМ або ДМФА, і основі, наприклад МЕЇЗ, основа

Хенігі, піридин, ДМАП або біс(триметилсилил)амід літію при температурах від 0 "С до температури кипіння розчинника або суміші розчинників дає проміжні сполуки 17 (стадія а).

Видалення захисної групи у проміжних сполуках 17, застосовуючи способи, відомі у цій галузі техніки, і, наприклад, як описано на Схемі 4, стадії б, дає проміжні сполуки С (стадія б).

Сполуки типу 11 можуть бути сульфонільовані, наприклад, обробкою сульфонілхлоридами 18 (або наявними у продажу, або одержаними за способами, відомими у цій галузі техніки) з використанням відповідної основи й розчинника, такого як МЕЇЗ або піридину в ДХМ, щоб отримати проміжні сполуки 19 (стадія в).

Видалення захисної групи у проміжних сполуках 19, застосовуючи способи, відомі у цій галузі техніки, і, наприклад, як описано на Схемі 4, стадії б, дає проміжні сполуки О (стадія г).

Сполуки типу 11 можна перетворити у відповідні карбамати 20, наприклад, спочатку взаємодією 11 з активуючим і карбонілюючим реагентом, таким як біс(трихлорметил)карбонат, з використанням відповідної основи й розчинника, такого як, наприклад, бікарбонат натрію в

ДХМ, з подальшою реакцією проміжно утвореного карбамоїлхлориду зі спиртами типу 8 у присутності відповідної основи, такої як піридин або МЕВЗ, необов'язково при підвищених температурах (стадія д). Додаткові активуючі реагенти включають, проте не обмежуються ними, фосген, трихлорметилхлорформіат, (4-нітрофеніл)карбонат або 1,1'-карбонілдіімідазол.

Синтез карбаматів добре відомий в даній галузі техніки і широко описаний в літературі (е.9. 9.

Меа. Спет. 2015, 58(7), 2895).

Видалення захисної групи у проміжних сполуках 20, застосовуючи способи, відомі у цій галузі техніки, і, наприклад, як описано на Схемі 4, стадії б, дає проміжні сполуки Е (стадія є).

У деяких варіантах здійснення винаходу проміжні сполуки 2 являють собою проміжні сполуки типу Е, С і Н. Проміжні сполуки Е, С і Н, в яких А, В, ВЗ ї Б" є такими, як описано в цьому документі, і Е? являє собою гідроген, С:-в-алкіл або галоген-С:-в-алкіл, можна отримати за допомогою способів, добре відомих у цій галузі техніки, та як ілюстративно наведено в загальному способі синтезу, висвітленій на Схемі 7. в? в" в 21 РО - Захисна група

І о - Відхідна група о о в) ; стадія в М ж ; стадія а д 5 стадія д х

Н Н СІ

12 16 18 в? о оо

В ЖИ в

З

МН М--рО -

МН -Рв МН -РО в" з е в" в ві в3 22 23 24 стадія б й стадія г стадія е в? о оо а МИ во 5

МН-ЄС В (мн -

МН-Є В мн МН-с В мн 1 з ке еЕ в" в в в3

Е в Н

Схема 7

Проміжні сполуки 21, або наявні у продажу, або одержані за способами, відомими у цій галузі техніки, можуть бути перетворені в проміжні сполуки 22, наприклад, шляхом відновного амінування з використанням альдегідів 12 та із застосуванням умов, описаних на Схемі 5, стадії а (стадія а).

Видалення захисної групи у проміжних сполуках 22, застосовуючи способи, відомі у цій галузі техніки, і, наприклад, як описано на Схемі 4, стадії б, дає проміжні сполуки Е (стадія б).

Проміжні сполуки 21 можуть реагувати з карбоновими кислотами 16, з використанням, наприклад, умов, описаних на Схемі 6, стадії а, щоб отримати проміжні сполуки 23 (стадія в).

Видалення захисної групи у проміжних сполуках 23, застосовуючи способи, відомі у цій галузі техніки, і, наприклад, як описано на Схемі 4, стадії б, дає проміжні сполуки С (стадія г).

Проміжні сполуки 21 можуть бути сульфонільовані, наприклад, обробкою сульфонілхлоридами 18 (або наявними у продажу, або одержаними за способами, відомими у цій галузі тезніки) з використанням, наприклад, умов, описаних на Схемі 6, стадії в, з отриманням проміжних сполук 24 (стадія д).

Видалення захисної групи у проміжних сполуках 24, застосовуючи способи, відомі у цій галузі техніки, і, наприклад, як описано на Схемі 4, стадії б, дає проміжні сполуки Н (стадія є).

У деяких варіантах здійснення винаходу проміжні сполуки 2 являють собою проміжні сполуки типу У, К і С. Проміжні сполуки типу У, Кі Її, в яких А, В, ВЗ і Е" є такими, як описано в цьому документі, і КЕ? являє собою гідроген, Сз-в-алкіл і галоген-Сі-в-алкіл, а Б"? являє собою гідроген або С:-в-алкіл, можна отримати за способами, відомими у цій галузі техніки та як ілюстративно наведено в загальному способі синтезу, висвітленій на Схемі 8. во о оо

В Й в

З

МН - Ро

МН -Ра Мн -ро в в і з

В в в в" 22 23 24 2025 стадіяа й в'ЄСНО 26 Р191 о 25 | стадія в в19с25 | стадія д в? о оо

В МИ ов

М--ФК В МмРо ьо

Ї в й С ОВ МР М--С В -омро ев ві и» з Й е

Кк Кк в" в 27 28 29 стадія б й стадія Г стадія е в? о о о

В й в

М С В мн 5 і е Т С В мн т С В мн в" З 19 18

Кк Кк ві в3 в в в

У

Кк і ро - Захисна група 5 Іо - Відхідна група

Схема 8

Проміжні сполуки 22 можуть бути перетворені в проміжні сполуки 27, наприклад, шляхом відновного амінування з використанням альдегідів 26 та із застосуванням умов, описаних на

Схемі 5, стадії а (стадія а).

Альтернативно проміжні сполуки 22 можна алкілувати сполуками 25 типу Б29І б, в яких С являє собою придатну відхідну групу, таку як хлор, бром, йод, метансульфонат, трифторметансульфонат або п-толуолсульфонат, з використанням, наприклад, умов, описаних на Схемі 4, стадії в, для отримання проміжних сполук 27 (стадія а).

Видалення захисної групи у проміжних сполуках 27, застосовуючи способи, відомі у цій галузі техніки, і, наприклад, як описано на Схемі 4, стадії б, дає проміжні сполуки . (стадія б).

Проміжні сполуки 22 можна алкілувати сполуками 25 типу К29| б, в яких Ї б являє собою придатну відхідну групу, таку як хлор, бром, йод, метансульфонат, трифторметансульфонат або п-толуолсульфонат, з використанням, наприклад, умов, описаних на Схемі 4, стадії в, для отримання проміжних сполук 28 (стадія в).

Видалення захисної групи у проміжних сполуках 28, застосовуючи способи, відомі у цій галузі техніки, і, наприклад, як описано на Схемі 4, стадії б, дає проміжні сполуки К (стадія г).

Проміжні сполуки 24 можна алкілувати сполуками 25 типу Б20ІЇ С, в яких ЇС являє собою придатну відхідну групу, таку як хлор, бром, йод, метансульфонат, трифторметансульфонат або п-толуолсульфонат, з використанням, наприклад, умов, описаних на Схемі 4, стадії в, для отримання проміжних сполук 29 (стадія д).

Видалення захисної групи у проміжних сполуках 29, застосовуючи способи, відомі у цій галузі техніки, і, наприклад, як описано на Схемі 4, стадії б, дає проміжні сполуки І. (стадія г).

У деяких варіантах здійснення винаходу проміжні сполуки 2 являють собою проміжні сполуки типу М. Проміжні сполуки типу М, в яких, А, В, КЗ ї К" є такими, як описано в цьому документі, і К? являє собою гідроген; Сі-в-алкіл або галоген-С:ів-алкіл можна отримати за допомогою способів, добре відомих у цій галузі техніки, та як ілюстративно наведено в загальних способах синтезу, висвітлених на Схемі 9.

стадіяа в? в?

НО-йс В 0 М--во -2 стадія б ох во о-К 8 М-А-рсв - -» в в о-35 8 Юмн х пе к 31 Кк в

Зо зо М стадія в | ! стадія г й в? ро - Захисна група стадія д Іо - Відхідна група --5 5 5 5 - ов

З соломи 10 15 зо

Схема 9

Спіроциклічні сполуки 7, в яких РО являє собою придатну захисну групу, можна алкілувати сполуками 15, в яких б являє собою придатну відхідну групу, таку як хлор, бром, йод, метансульфонат, трифторметансульфонат або п-толуолсульфонат (одержані за способами, відомими у цій галузі техніки, наприклад, зі сполук 30) з використанням, наприклад, умов, описаних на Схемі 4, стадії в, для отримання проміжних сполук 31 (стадія а).

Видалення захисної групи у проміжних сполуках 31, застосовуючи способи, відомі у цій галузі техніки, і, наприклад, як описано на Схемі 4, стадії б, дає проміжні сполуки М (стадія б).

Альтернативно, проміжні сполуки 31 можна одержати з проміжних сполук 7 і сполук 30 шляхом реакції Міцунобу, із застосуванням, наприклад, умов, описаних на Схемі 4, стадії а (стадія в).

Крім того, проміжні сполуки 31 також можна одержати шляхом алкілування сполук 7 сполуками 10 і використання, наприклад, умов, описаних на Схемі 4, стадії в (стадія г).

Проміжні сполуки 10, у свою чергу, можна синтезувати із сполук 7, перетворюючи гідрокси- групу на відповідну вихідну групу, таку як алкилгалогенид (наприклад, бром із використанням

РВгз, хлор із використанням 5ОСІг) або алкіл- або арилсульфонат, такий як метансульфонат (з використанням мезилхлориду) або п-толуолсульфонату (з використанням хлористого хлориду). Реакції такого типу широко описані в літературі й добре відомі в даній галузі техніки.

У деяких варіантах здійснення винаходу проміжні сполуки 2 являють собою проміжні сполуки типу М. Проміжні сполуки типу М, в яких А, В, БЕЗ, В" і Е: є такими, як описано в цьому документі, можна отримати за допомогою способів, добре відомих у цій галузі техніки, та як ілюстративно наведено в загальних способах синтезу, висвітлених на Схемі 10.

стадіяа нок в?

С ОВО М-во о стадія б ве?

С в М--росо 5233333 о в з СВ мн в в

З

32 к 31 Кк Кк

ЗЗ М стадія в ро - Захисна група

Іо - Відхідна група 8 33

Схема 10 5 Сполуки типу 32, або наявні у продажу, або одержані за способами, відомими у цій галузі техніки, можна піддавати реакції Міцунобу з проміжними сполуками 8, із застосуванням, наприклад, умов, описаних на Схемі 4, стадії а, для отримання проміжних сполук 34 (стадія а).

Видалення захисної групи у проміжних сполуках 34, застосовуючи способи, відомі у цій галузі техніки, і, наприклад, як описано на Схемі 4, стадії б, дає проміжні сполуки М (стадія б).

Проміжні сполуки 34 можна альтернативно одержати шляхом алкілування сполук 32 сполуками 33, в яких Сб являє собою придатну вихідну групу, із застосуванням, наприклад, умов, описаних на Схемі 4, стадії в (стадія в).

Проміжні сполуки М можна альтернативно одержати як ілюстративно наведено в загальних способах синтезу, висвітлених на Схемі 11. 32 стадія а в? он о стадія б в?

Сов О МА-рд --т о

С В мн в в в"

З

Кк М в в 35 за стадія в ро - Захисна група в Іо - Відхідна група но Кк 5 а я

С ОВО М-РС

С ОВ оО0М-РС е ві е ві 32 зв

Схема 11

Сполуки 8 можна піддавати реакції Міцунобу з проміжними сполуками 32 з використанням умов, описаних на Схемі 4, стадії а, для отримання проміжних сполук 34 (стадія а).

Альтернативно сполуки 8 можна алкілувати сполуками 35, в яких б означає придатну відхідну групу, таку як хлор, бром, йод, метансульфонат, трифторметансульфонат або п- толуолсульфонат, з використанням, наприклад, умов, описаних на Схемі 4, стадії в, для отримання проміжних сполук 34 (стадія в).

У деяких варіантах здійснення винаходу проміжні сполуки 2 являють собою проміжні сполуки типу Р. Проміжні сполуки типу Р, в яких А, В, БЕЗ ії Б" є такими, як описано в цьому документі, і КЕ? являє собою гідроген, Сі-в-алкіл або галоген-С:-в-алкіл, можна отримати за допомогою способів, добре відомих фахівцю у цій галузі техніки, та як ілюстративно наведено в загальному способі синтезу, висвітленій на Схемі 12. о» в? 37 5 5 5 х стадія а й стадія Й стадія в І п Оу ОО ОГО ві в? і я о в в! о в? в зб зв зв Р ро - Захисна група

Іо - Відхідна група

Схема 12

Спіроциклічні сполуки 38, в яких РО означає відповідну захисну групу, таку як захисна група

Рпаптасу апа Ріпаптасешіса! бсіепсе5 2014, 3(12), 536; Снпет. Веу. 2014, 114(16), 8257-8322) можна альтернативно одержати шляхом алкілування тіолу 37 зі спіроциклічними похідними 36 (або наявними у продажу, або одержаними за способами, відомими у цій галузі техніки), в яких б являє собою придатну відхідну групу, таку як хлор, бром, йод, О5бОгалкіл (наприклад, мезилат (метансульфонат), О5Огфторалкіл (наприклад, трифлат (трифторметансульфонат) або О5Огарил (наприклад, тозилат (п-толуолсульфонат), з використанням придатної основи у придатному розчиннику (наприклад, КгСбОз в ДМФА) при температурах між 0"С й температурою кипіння розчинника (стадія а).

Проміжні сполуки 38 можна окиснювати до проміжних сполук 39, використовуючи придатні окиснюючі реагенти, такі як тСРВА, у придатному розчиннику (наприклад, у ДХМ) при температурах між 0 "С й температурою кипіння розчинника (стадія б).

Видалення захисної групи в проміжних сполуках 39 із застосуванням способів, відомих у цій галузі техніки наприклад, групи Вос з використанням ТФК у ДХМ або 4М НСЇІ в діоксані при температурах між 0 "С й кімнатною температурою, групи Вп або СбБ2 з використанням водню в присутності придатного каталізатору, такого як Ра або Ра(ОН)2 на вугіллі у придатному розчиннику, такому як МеОН, ЕН, ЕТОАс або їх суміші, та як описано, наприклад, у «Ргоїесіїме ОСгоцпр5 іп Огдапіс Спетівігу» Т.М/. Сгеепе апа Р.о.М. Уушїв5, 4Жй Еа., 2006, Уміеу

М.У.), дає проміжні сполуки Р (стадія в).

У деяких варіантах здійснення винаходу проміжні сполуки 2 являють собою проміжні сполуки типу О. Проміжні сполуки типу О, в яких А, В, КЗ ї БЕ" є такими, як описано в цьому документі, і К? являє собою гідроген, С:і-в-алкіл або галоген-С:і-в-алкіл, можна отримати за допомогою способів, добре відомих фахівцю у цій галузі техніки, та як ілюстративно наведено в загальному способі синтезу, висвітленій на Схемі 13. в? 41 5

Кк 5

Х стадія а ХХ стадія б М ви--5- М--РО ----к -- «4 - рас - : - н в в" в'тв в" в3

РО - Захисна група

Схема 13

Альтернативно сполуки 40, функціоналізовані бромідом, можуть бути піддані перехресному електрофільному поєднанню з арил- або гетероарилбромідами 41 за умов опромінення лампою синього світла 420 нм з використанням відповідного фотокаталізатору, такого як ак(сСЕз)рру)2(аюру)|РЕвє «(14,4-біс(1,1-диметилетил)-2,2-біпіридин-М1,М1бісІЗ,5-дифтор-2-І|5- (трифлуорметил)-2-піридиніл-М|феніл-СТІТридій(ПІ)гексафторфосфат), нікелевого каталізатору, такого як глім МіСіІ» (дихлор(диметоксиєтан)нікель), 4,4"-ди-трет-бутил-2,2--дипіридил. і трис(триметилсиліл)усилану у присутності відповідної основи, такої як безводний карбонат натрію, у розчиннику, як ДМЕ. Реакції цього типу описані в літературі, наприклад, У). Ат. Спет. ос. 2016, 138, 8084. (стадія а).

Видалення захисної групи у проміжних сполуках 42, застосовуючи способи, добре відомі у цій галузі техніки, і, наприклад, як описано на Схемі 12, стадії в, дає проміжні сполуки О (стадія б).

У деяких варіантах здійснення винаходу проміжні сполуки 2 являють собою проміжні сполуки типу Е і 5. Проміжні сполуки типу Кі 5, в яких А, В, КЗ і Б" є такими, як описано в цьому документі, а КЕ? являє собою гідроген, можна отримати за допомогою способів, добре відомих фахівцю у цій галузі техніки, та як ілюстративно наведено в загальному способі синтезу, висвітленій на Схемі 14. 44а або 446 яв) стадія а -Свднк стадія б Св)» стадія в (з

В о М-н в в" в в? В в? 43 в в"

РО - Захисна група 45 46 Кк стадія г якщо К", КЕ? або то-ОМе С оо - вм оо»

ЕР й в в

О с зда 445

Схема 14

Кетони 43, або наявні у продажу, або одержані за способами, відомими у цій галузі тех ніки, можна піддавати, наприклад, реакції Віттіга з алкілідентрифенілфосфоранами типу 44а у придатному розчиннику, наприклад ТГФ, метил-ТГФ або ДМСО, що дає проміжні сполуки 45 (стадія а). Фосфорани 44а можна отримати шляхом обробки відповідних фосфонієвих солей придатною основою, наприклад Виїі, Ман або КОЇВи, у придатному розчиннику, наприклад

ТІФ, діоксан або метил-ТГФ, та можна виділити або використовувати іп 5йи. Фосфонієві солі у свою чергу легко отримати з арил/гетероарил/гетероциклічно-заміщених алкілгалогенідів (причому галогенід являє собою СІ, Вг ії йод) і трифенілфосфіну у придатному розчиннику, наприклад толуені. Можна застосувати нагрівання для прискорення реакції або протікання реакції повністю (наприклад, Н. у. Стівіаиц, Е. Рієпаї іп РАТА!5 СНетівігу ої Еипсіїопа! Стоирв,

Еайок(5): Егапк В. Напіеу, 0718 А!йаиві 2006, бегівз Еайог(з): Ргої. заці Раїаї).

Альтернативно, проміжні сполуки 45 можна отримати за допомогою реакції Хорнера-

Водмворта-Еммонса (НМУЕ), використовуючи кетони 43 і фосфонати 440, де Ка являє собою алкіл, наприклад метил або етил. Фосфонати 4456 а-метилюють іп 5йши, використовуючи придатну основу і розчинник, наприклад Ман, н-Виї і або КОЇВи у ТГФ (стадія а). Фосфонати 44р легко отримати, використовуючи, наприклад, реакцію Арбузова шляхом алкілування арил/гетероарил/гетероциклічного галогеніду (при цьому галогенід являє собою СІ, Вг та йод) наявним у продажу триалкілфосфітом (наприклад, Спет. Кеу. 1984, 84, 577).

Реакції олефінування обох типів широко описані в літературі (наприклад, Сшитепі Ога.

Спет. 2015, 19(9), раде 744; Спет. Веу. 1989, 89(4), 863; Ога. Неасі. 1977, 25, 73; Пебрід5

Апп./ВесивіїЇ 1997, 1283; Асс. Спет. Вевз. 1983, 16, 411).

Відновлення подвійного зв'язку в проміжних сполуках 45, використовуючи, наприклад, гідроген у присутності придатного каталізатору, наприклад паладію на активованому вугіллі, у придатному розчиннику або суміші розчинників, наприклад ЕТОАс, МеОН або АсонН, дає сполуки 46 (стадія б).

Видалення захисної групи в проміжних сполуках 45 із застосуванням способів, відомих у цій галузі техніки (наприклад, групи Вос з використанням ТФК у ДХМ або 4М НІ в діоксані при температурах між 0"С й кімнатною температурою, групи Ср2 з використанням гідрогену в присутності придатного каталізатору, такого як Ра або Ра(ОН)2 на вугіллі у придатному розчиннику, такому як МеонН, ЕЮН, Ес або їх суміші, та як описано, наприклад, у "Ргоїесіїме

Сгоцр5 іп Огдапіс Спетівігу" Т.М/. Сгеепе апа Р.О.М. Муців5, 4 Ейа., 2006, УМПеу М.У.), дає проміжні сполуки К (стадія в).

Якщо метокси є одним із замісників А (Е", ВЗ або РУ), деметилювання може призвести до гідроксизаміщених проміжних сполук 5. Для цього потрібен реагент, такий як ВВгЗ3, у відповідному розчиннику, такому як ДХМ, при температурах між 0 "С й температурою кипіння розчинника. Захисна група Вос також буде розщеплена в умовах реакції, що безпосередньо приводить до отримання проміжних сполук 5 (стадія г).

У деяких варіантах здійснення винаходу проміжні сполуки 2 являють собою проміжні сполуки типу Т. Проміжні сполуки типу Т, в яких А, В, БЕЗ ї БЕ" є такими, як описано в цьому документі, а Х являє собою нітроген, можна отримати за допомогою способів, добре відомих фахівцю у цій галузі техніки, та як ілюстративно наведено в загальному способі синтезу, висвітленій на Схемі 15.

С» 41 стадіяа стадія б н- М--РО - ---»- ши -рв - -якь | сн в' в в в3 в? в 47 48 т

РО - Захисна група

Схема 15

Обробка амінів 47 бромоарилом або бромогетероарилом 41 в типових умовах реакції

Бухвальда-Хартвіга або інші перехресні металоорганічні поєднання С-М, відомі в даній області техніки, призводить до отримання проміжних сполук 48. Як правило, для цього потрібна відповідна каталітична система, наприклад, РасіІ«ОРРЕ)-СНоСіг, Раз(ара)з - Хапірнов, сагаСХішт А Ра с2, КиРпоз Ра с2, органічна або неорганічна основа, така як карбонат цезію або трет-бутоксид натрію, у розчиннику, такому як Діоксан або толуол. Реакції зазвичай проводять при підвищеній температурі від 70 до 120 "С в інертній атмосфері (стадія а).

Видалення захисної групи у проміжних сполуках 48, застосовуючи способи, добре відомі у цій галузі техніки, і, наприклад, як описано на Схемі 12, стадії в, дає проміжні сполуки Т (стадія б).

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано спосіб одержання сполук сечовини формули (І), описаних у цьому документі, та їх фармацевтично прийнятних солей, який включає: (в) взаємодію першого аміну формули 1, де ЕК! і 2 є такими, як описано у цьому документі, переважно, де ЕК" і Кгявляють собою гідроген,

Н

М о нм т осв тя 1 з другим аміном 2, де А, В, І, Х, ВЗ і БЕ" є такими, як описано у цьому документі,

Су в у присутності основи та реагенту, що утворює сечовину, для утворення зазначеної сполуки формули (І); і за необхідності (г) перетворення зазначеної сполуки формули (І) у її фармацевтично прийнятні солі.

В одному варіанті здійснення винаходу запропоновано спосіб відповідно до винаходу, в якому вказана основа являє собою гідрокарбонат натрію.

В одному варіанті здійснення винаходу запропоновано спосіб відповідно до винаходу, причому вказаний реагент, що утворює сечовину, вибирають з біс(трихлорметил)карбонату, фосгену, трихлорметилхлорформіату, (4-нітрофеніл)укарбонату і 1,1"-карбонілдіімідазолу, переважно вказаний реагент, що утворює сечовину, являє собою біс(трихлорметил)карбонат.

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, отриману відповідно до будь-якого зі способів, описаних у цьому документі.

Активність інгібування МАСІ.

Сполуки за цим винаходом являють собою інгібітори МАС. Отже, в одному аспекті в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для інгібування МАС у ссавця.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано сполуки формули (І), як описано в цьому документі, для застосування у способі інгібування МАСІ у ссавця.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано використання сполук формули (І), як описано в цьому документі, для виготовлення лікарського препарату для інгібування МАСГ у ссавця.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано спосіб інгібування МАСІ. у ссавця, причому спосіб включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І), як описано в цьому документі.

Сполуки характеризували щодо активності інгібувати МАСі шляхом вимірювання ферментної активності МАСІ, спостерігаючи за гідролізом 4-нітрофенілацетату, в результаті якого утворюється 4-нітрофенол, що поглинає при 405-412 нм (05.0. Миссіоїї, 5. І абаг, О.М.

Іатбрен, Спет. Віо. Спет. 2008, 9, 2704-2710). Цей аналіз скорочено називають у цьому документі «аналіз з 4-МРА».

Аналіз з 4-МРА можна проводити в 384-лункових аналітичних планшетах (чорні з прозорим дном, незв'язуюча оброблена поверхня, Согпіпд Кеї. 3655) у загальному об'ємі 40 мкл.

Розведення сполук виконували в 100 95 ДМСО (МУУК СПпетісаіїє 23500297) у поліпропіленовому планшеті, послідовно розводячи у З рази, що давало кінцевий концентраційній діапазон в аналізі від 25 мкМ до 1,7 нМ. Сполуки, розведені до 1 мкл, (10095

ДМСО) додавали до 19 мкл МАС|. (рекомбінантний дикого типу) в буфері для аналізу (50 мМ

ТАІ5 (СІВСО, 15567-027), 1 мМ ЕДТА (РіиКа, 03690-100 мл)). Планшети струшували протягом 1 хв. при 2000 об./хв. (Магіотад ТеЇІезпакКке), а потім інкубували протягом 15 хв. при КТ. Для запуску реакції додавали 20 мкл 4-нітрофенілацетату (Зідта М-8130) в буфері для аналізу з бу ЕН. Кінцеві концентрації в аналізі становили 1 нМ МАС'. та 300 мкм 4-нітрофенілацетату.

Після струшування (1 хв., 2000 об./хв.) та інкубації протягом 5 хв. при КТ у перший раз вимірювали поглинання при 405 нм (МоЇесшаг Оемісе5, ЗресігаМах Рагадідт). Потім виконували друге вимірювання після інкубації протягом 80 хв. при КТ. З двох вимірювань розраховували кутовий коефіцієнт шляхом віднімання першого вимірювання від другого.

Альтернативно, сполуки характеризували за активністю інгібування МАСЇ шляхом визначення ферментної активності, спостерігаючи за гідролізом природного субстрату, 2- арахідоноїлгліцерину, в результаті якого утворюється арахідонова кислота, за якою можна слідкувати за допомогою мас-спектрометрії. Цей аналіз скорочено називають у цьому документі «аналіз з 2-АС».

Аналіз з 2-АС проводили в 384-лункових аналітичних планшетах (РР, кат. Мо Сгеїіпег 784201) у загальному об'ємі 20 мкл. Розведення сполук виконували в 100 95 ДМСО (ММК

Спетісаіє 23500.297) у поліпропіленовому планшеті, послідовно розводячи у З рази, що давало кінцевий концентраційній діапазон в аналізі від 12,5 мкМ до 0,8 пМ. Сполуки, розведені до 0,25 мкл, (10095 ДМСО) додавали до 9 мкл МАСІ в буфері для аналізу (50 мМ Трис (СІВСО,

15567-027), 1 мМ ЕДТА (Ріика, 03690-100 мл), 0,0195 (об./06.) Твіну. Після струшування планшети інкубували протягом 15 хв. при КТ. Для запуску реакції додавали 10 мкл 2- арахідоноїлгліцерину в буфері для аналізу. Кінцеві концентрації в аналізі становили 50 пМ

МАСІ і 8 мкМ 2-арахідоноїлгліцерину. Після струшування та інкубації протягом 30 хв. при КТ реакційну суміш гасили додаванням 40 мкл ацетонітрилу, який містить 4 мкм ав-арахідонової кислоти. Кількість арахідонової кислоти фіксували за допомогою проточної системи ЗРЕ (Адііепі Каріаїге), під'єднаної до триквадрупольного мас-спектрометру (Адіїепі 6460). Картридж

С18 5РЕ (59205А) використовували у режимі для рідин ацетонітрил/вода. Мас-спектрометр використовували в режимі електророзпилення негативних йонів з наступними масовими переходами 303,1 - 259,1 для арахідонової кислоти і 311,1 - 267,0 для ав-арахідонової кислоти. Активність сполук розраховували на основі співвідношення інтенсивностей (арахідонова кислота / 48-арахідонова кислота).

Таблиця 1 (дав, ваб)-6-(6-(2-Хлор-4- флуорфеноксі)-2- о нн 4 азаспіро|3.3З|гептан-2- Е сі «ХК БИ до 4 Біві карбоніл)гексагідро-2Н- Ж с 0 " піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- о н ону (4ай,ваб)-6-(6-(4- («Трифлуорметил)феноксі)-2- в ї нн азаспіро|З3.3|гептан-2- К мм до 2 карбоніл)гексагідро-2Н- Рос. ге С 5,0 піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- о в ону (дав, ваб)-6-(6-(2-Флуор-4- (трифлуорметил)феноксі) -2- в ї нн азаспіро|З3.3|гептан-2- К Е мм до

З карбоніл)гексагідро-2Н- сх ге С 2,3 піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- о в ону (дав, ваб)-6-(6-(2-Флуор-4- (трифлуорметокси)феноксі)-2- Її нн азаспіро|З3.3|гептан-2- ко Е ми зни до 4 карбоніл)гексагідро-2Н- С дя С Зо піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- о н ону (дав, ваб)-6-(6-(2-Хлор-4- (трифлуорметокси)феноксі)-2- ЇХ нн азаспіро|З3.3|гептан-2- в о сі ми шо 9 карбоніл)гексагідро-2Н- Р дя С 0,б піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- о н ону (4ай,ваб)-6-(6-(2-Метокси-5- (трифлуорметил)феноксі) -2- | Х нн о азаспіро|З3.3|гептан-2- о Мт карбоніл)гексагідро-2Н- ки С 2,8і піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- ть ону (дав, ваб)-6-(6-(4-Хлор-2- о (трифлуорметил)феноксі) -2- а «ХК УМ о 7 азаспіро|3.З|гептан-2- ра ге С 8 Біві - - ЕТО: карбоніл)гексагідро-2Н- о А ' піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- в ону

Таблиця 1 (4ай,ваб)-6-(6-(2,4-

Дифлуорфеноксі)-2- ї нн азаспіро|3.3|гептан-2- Е Е мб мити карбоніл)гексагідро-2Н- Со дя С 1о,7в піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- о Н ону (дав, ваб)-6-(6-(3-Фтор-5- (трифлуорметил)феноксі) -2- Е Х нн азаспіро|З3.3|гептан-2- Мт карбоніл)гексагідро-2Н- БО СУ 12,58 піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- ть ону (4ай,ваб)-6-(2-(2-Флуор-4- (трифлуорметил)феноксі) -7- Е Її нн азаспіроЇЗ3.5|нонан- 7- е МОм до карбоніл)гексагідро-2Н- Со С 0,2 піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- о й ону (дав, ваб)-6-(6-(2-Хлор-4- флуорбензил)-2,6- о нн 13 діазаспіро|3.3)гептан-2- Е сі щі си 19 Вів! карбоніл)гексагідро-2Н- ССО СТ ' піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- я ону (дав, ваб)-6-(6-(2-Флуор-4- (трифлуорметил)бензил)-2,6- в ї нн діазаспіро|3.З|гептан-2- Е Е м чи о 12 карбоніл)гексагідро-2Н- сов С 15,79 піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- й ону (4ай,ваб)-6-(2-(2-Флуор-4- (трифлуорметил)бензил)-2,7- й ї нн діазаспіро|3.5|нонан- 7- в мило 13 карбоніл)гексагідро-2Н- сб СО 76,48! піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- 7 ону (4ай,ваб)-6-(7-(2-Флуор-4- (трифлуорметил)бензил)-2,7- кв ї що діазаспіро|4.4|Інонан-2- в й М шо 14 карбоніл)гексагідро-2Н- Со СО 26812 піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- я ону (4аВ,ваб)-6-(2-(2-Флуор-4- А (трифлуорметил)бензил)-2,6- діазаспіроЇЗ.4|октан-6- Е о карбоніл)гексагідро-2Н- «КК УМ ло 203211 піридо|4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- К ФО ону ее (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Хлор-4- о флуорфеніл)сульфоніл)-2,6- щ УМ ло 16 діазаспіро|3.З|гептан-2- о Га в 22Вів карбоніл)гексагідро-2Н- в во піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- Ж ону

Таблиця 1 (дав, ваб)-6-(6-(2-Флуор-4- о нн (трифлуорметил)феніл)сульфоні «Ки ро 17 л)-2,6-діазаспіро|З3.3|гептан-2- о, Та С : : 8 Н 7 68ІвІ карбоніл)гексагідро-2Н- зо піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- Б, ону й о НН рац-(4аВ,ва5)-м-((В)-8-(3- м У) оксооктагідро-2Н-піридо І4,3- о С Т 18 6І1,4оксазин-6б-карбоніл)-1-окса- ФО й о 31618 8-азаспіро І4.5|декан-3- НК іл)бензолсульфонамід ох. о о НН рац-(4аВ,8аб)-М-((5)-8-(3- м се) оксооктагідро-2Н-піридо І4,3- о С Т 19 ВІИ1,Яоксазин-б-карбоніл)-1-окса- 2 й о 82118 8-азаспіро І4.5|декан-3- ні іл)бензолсульфонамід «7 о рац-(4аВ,ваб5)-6-(2-Бензгідрил- 7 о 2,6-діазаспіро|3.4|октан-6- А НМ о карбоніл) гексагідро-2Н- ФО, С Т 268910 піридоЇ4,3-5111,оксазин-3(4Н)- В, я о ону о

ДУМ о

МОМ ї рац-(4айВ,Ваб)-6-(4-((4- о СТ Т флуорфеніл)сульфоніл)-1-окса- (С у о 24 4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- М Н 836 карбоніл)гексагідро-2Н- о2б2о піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)-

Е рац-трет-Бутил 6-(4аНВ,ваб5)-3- оксооктагідро-2Н-піридої|4,3- Хо о нн

Пром.сп.-1 | БІ1,оксазин-б-карбоніл)-2,6- мова ЗОБІ діазаспіро|З.Яоктан-2- о карбоксилат Н

Хіральна (4а8,8а5)-6-(6-((4,5- Хв

Біс(трифлуорметил)піридин-2- є М С Т 22 іл)оксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- Є им ун го з вів : : Н , карбоніл)гексагідро-2Н- С» піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- Е ону ЕЕ

Хіральна (4ай,ваб)-6-(6-((5,6- о

Біс(трифлуорметил)піридин-2- є Ве вч Н м. й 23 іл)оксі)-2-азаспіро|З3.З|гептан-2- Е Фі Т А Вів карбоніл)гексагідро-2Н- ем що " піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- г Її йо ону

Таблиця 1

Структура ІСво МАСІ. |НМІ

Хіральна 2-Хлор-4-флуор-М-метил-М-((ВА)-8- Її н ((4аВ,вавб5)-3З-оксооктагідро-2Н- М СС піридоЇ4,3-Щ111,оксазин-6- со АХ, я 24 . зви 4 го 20,98 карбоніл)-1-окса-8- хо н азаспіро|4.5|декан-3- іл/бензолсульфонамід Е (4ав,8аї)-6-(6-((5- Крот («Трифлуорметил)піридин-2- о н іл)оксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- ке АХ ие : | - Т 28,98 карбоніл)гексагідро-2Н- т М і піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- йо во ону (даВ,ваї5)-6-(6-((4-Метил-3- 00007 (трифлуорметил)бензил)оксі)-2- ХА м азаспіро|З3.3|гептан-2- є г С т 26 . : Е і 31,08 карбоніл)гексагідро-2Н- Е о по піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- ону

Хіральна (4ав,8аб)-6-(2-((2-Хлор-4- Х щи флуорфеніл)сульфоніл)-2,7- Мт Т діазаспіро|3.5|нонан- 7- а о з ів 27 карбоніл)гексагідро-2Н- Ме 7 З піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- о ону Р

Хіральна (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Флуор-4- Х ни (трифлуорметил)бензил)уоксі)-2- М СТ Т 28 азаспіро|З3.3|гептан-2- Ї то 36 АівІ карбоніл)гексагідро-2Н- о Н " піридоЇ4,3-5111,4оксазин-3(4Н)- | 7 ону Те

Хіральна

М-((5)-8-((4аВ,8аб)-3- Ж свя оксооктагідро-2Н-піридої|4,3- ц ї СТ т 29 ВІИ1,Яоксазин-б-карбоніл)-1-окса- бодий й го 47 Бів! 8-азаспіро|4.5|декан-3-іл)-4- то й " (трифлуорметил)бензолсульфон | є амід т

Хіральна

М-Метил-М-(А)-8-(4аВ,вав)-3- о ц оксооктагідро-2Н-піридої|4,3- «АХ, ЗИ до 6І1,4оксазин-6б-карбоніл)-1-окса- о а СУ 49, 318 8-азаспіро|4.5|декан-3- /вх о Н іл)бензолсульфонамід С

Таблиця 1

Структура ІСво МАСІ. |НМІ

Хіральна 2-Хлор-4-флуор-М-((5)-8- Х н ((4аВ,вавб5)-3З-оксооктагідро-2Н- М Фо піридоЇ4,3-5ІИ1,оксазин-6- со КМ : 31 - Би го 51,38 карбоніл)-1-окса-8- ба о Н ' азаспіро|4.5|декан-3- іл/бензолсульфонамід Е

М-(5)-8-(4ай,ваз)-3- о ц оксооктагідро-2Н-піридої|4,3- «АК 1 ла 32 ВІИ1,Яоксазин-б-карбоніл)-1-окса- о, о СТ 123 візі 8-азаспіро|4.5|декан-3-іл)-3- в вх о я " (трифлуорметил)бензолсульфон гу амід

Хіральна (4аВ,8аб5)-6-(3-((2-Хлор-4- Х нм флуорбензил)(метил)аміно)-1- м С Т 33 окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- ах г то 129,38 карбоніл)гексагідро-2Н- М н піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- сг ону Е

Хіральна (4аВ,8аб5)-6-(3-((2-Хлор-4- Х нм флуорбензил)(метил)аміно)-1- м С Т окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- то Іві 34 карбоніл)гексагідро-2Н- й ? н 132,62 піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- сг ону Е

Хіральна (4аВ,8аб5)-6-(3-((2-Хлор-4- Ж вд флуорбензил)аміно)-1-окса-8- М Її Т азаспіро|4.5|декан-8- а то 182 18 карбоніл)гексагідро-2Н- ни й н " піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- сг ону Е

Хіральна (4аВ,8аб8)-6-(3-((2-Хлор-4- Х нм флуорбензил)аміно)-1-окса-8- М Її Т азаспіро|4.5|декан-8- то Ів 36 карбоніл)гексагідро-2Н- они й н 213,3и піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- сг ону Е

Хіральна о (дав, ваб)-6-(2-((4- ДЖ де мо (Трифлуорметил)феніл)сульфоні чо фе т л)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-7- ом То 37 : : 87 н 389, 118 карбоніл)гексагідро-2Н- ХУ " піридоЇ4,3-5111,4оксазин-3(4Н)- ону і

Таблиця 1 рац-(4аНВ,ваб5)-6-(3-(2-Хлор-4- Н флуорбензил)аміно)-1-окса-8- Ж А до 38 азаспіро|4.5|декан-8- в СОУ 415 вів - - І о з карбоніл)гексагідро-2Н- нм н піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- щу ону

Хіральна о (дав, ваб)-6-(2-(Фенілсульфоніл)- «ЖК 9 м. 29 2,7-діазаспіро|3.5|нонан-7- Фе Т 39 карбоніл)гексагідро-2Н- о, о о 598,60 піридоЇ4,3-5111,4оксазин-3(4Н)- Зх й с (дав, ваб)-6-(2-(2,4- Хральна

Дифлуорфеноксі)-7- Х ни 40 азаспіро|3.5|нонан-7-карбоніл|- | є ог С т 11 зів 4,да,5,7,8,8а- т С , гексагідропіридо|4,3- о Н

БІ1,4оксазин-3-ону (4а5,ванв)-6-(6-(2-Хлор-4- о Хіральна флуорфеноксі)-2- Х Нм с да азаспіро|3.З|гептан-2- Р сі М С т 466,08 карбоніл)гексагідро-2Н- не г А ,; піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- о ЩІ он

Хіральна (4ай,ваб)-6-(2-(2-Хлор-4-флуор- о феноксі)-7-азаспіро|З3.5|нонан-7- ХХ У 42 карбонілі|-4,4а,5,7,8,8а- Е кв С т 218 гексагідропіридоїЇ4,3- ТК до

БІ1,оксазин-3-ону о

Хіральна (4ав,ваб)-6-(6-Ц2-Флуор-4- Х н (трифлуорметил)фенокси|метилі|- Е м СС 43 2-азаспіроЇ3.3З|гептан-2-карбоніл|- де то 41 бів 4 да,5,7,8,ва- Е й ' гексагідропіридоїЇ4,3- в

БІ1,4оксазин-3З-ону г (4аВ,8аб)-6-(6-((2-Флуор-4- 000 (трифлуорметил)бензил)окси)-6- ДЖ см о (трифлуорметил)-2- т ТТ Т 44 азаспіро|3.З|гептан-2- до 185,3 карбоніл)гексагідро-2Н- У Е піридо|4,3-51(11,4оксазин-З(4Н)- Е ши ону

Хіральна п Н (давВ,8аб5)-6-(6-(2-Флуор-4- ния Ві (трифлуорметил)феніл)-2- і 45 азаспіро|З3.3|гептан-2- но 370 карбоніл)гексагідро-2Н- " піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- Е ону Р

Ге

Таблиця 1

Хіральна п Н (4ав,8аб5)-6-(6-(4-«(пентафлуор-16- « а Ві сульфаніл)феніл)-2- і 46 азаспіро|З3.3|гептан-2- но 145 карбоніл)гексагідро-2Н- " піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- Е ону с ту (4аВ,ваб)-6-(6-(4-(2- Ж вно (трифлуорметил)піролідин-1- Її СТУ 47 іл)феніл)-2-азаспіро|3.3|гептан-2- о но 39 8 карбоніл)гексагідро-2Н- К ' піридо|4,3-5І1,4оксазин-З(4Н)- Р Кк ону

Хіральна у Н (4аВ,8аб5)-6-(6-(4-(1-метил-1Н- м СС піразол-5-іл)феніл)-2- то 48 азаспіро|3.3)гептан-2- Н 2229 карбоніл)гексагідро-2Н- піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- ХМ ону ме .

Хіральна (дав, ваб)-6-(6-(2-Флуор-4- о (трифлуорметил)бензил)-2- Е АХ жд 49 азаспіро|З3.3|гептан-2- ОСА С Т о оз карбоніл)гексагідро-2Н- й Ето ' піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- ону г

Хіральна (дав, ваб)-6-(6-(2-хлор-4- о флуорбензил)-2- Ж ема азаспіро|З3.3|гептан-2- Е " С Т 5о0 : . І 0,04 карбоніл)гексагідро-2Н- І7Оо піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- й ону а

Хіральна (4ай,ваб)-6-(6-(2,4- о

Дифлуорбензил)-2- Ж м. й азаспіро|З3.3|гептан-2- ОСА С Т 51 : . І 0,17 карбоніл)гексагідро-2Н- го піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- ону Е (4аВ,8аб)-6-(6-(2-метокси-4- Хральна (трифлуорметил)бензил)-2- ї ї Н

Б? азаспіро|3.3)гептан-2- Кв о М СГ 0.03 карбоніл)гексагідро-2Н- род їмо " піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- н ону

Таблиця 1

Структура ІСво МАСІ. |НМІ

Хіральна (дав, ваб)-6-(6-(2-Флуор-6- о (трифлуорметил)бензил)-2- Б. АХ 9 ке азаспіро|3.3З|гептан-2- Е От 53 : . І 0,05 карбоніл)гексагідро-2Н- Іо піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- н ону Е

Хіральна (4аВ,8аї)-6-(6-((2-хлор-4- б флуорфенокси)метил)-2- «Кі ЕМ а

БА азаспіроЇ3.З|гептан-2- а де СТ т 1 46 карбоніл)гексагідро-2Н- о до " піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- є ону

Хіральна п Н (дав,ваї)-6-(6-(4- «у Ві (трифлуорметил)феніл)-2,6- 5-8 1 діазаспіро|3.З|гептан-2- м но 55 : - 1038 карбоніл)гексагідро-2Н- піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- Е ону Е

Е

Хіральна о

Ж о Аблм. оо (4аВ,8аб)-6-(6-(3- Мом Т (трифлуорметил)феніл)-2,6- 5-8 і діазаспіро|3.3|гептан-2- М Н о зві карбоніл)гексагідро-2Н- піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- ону Е

КОТ

Хіральна (4аВ,8а5)-6-(2-(4- Хв (трифлуорметил)феніл)-2,6- М С діазаспіроЇЗ.4|октан-6- го 97 карбоніл)гексагідро-2Н- є " н 175 піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- є ону Е

Хіральна

Хе (4аВ,8а5)-6-(2-(3- ми во (трифлуорметил)феніл)-2,6- го

БВ діазаспіро|З.4|октан-6- М Н 70,7 карбоніл)гексагідро-2Н- піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- ону

Е ЦП

Таблиця 1

Структура ІСво МАСІ. |НМІ

Хіральна (дав, ваб)-6-(2-(4- о ц ізопропоксифеніл)-2,6- «Х не а діазаспіроЇЗ.4|октан-6- СТ у 59 : . то 297 карбоніл)гексагідро-2Н- м я піридоЇ4,3-5111,оксазин-3(4Н)- АСУ ону

Хіральна п Н (4аВ,8аї)-6-(6-(4- «у тм. 59 ізопропоксифеніл)-2,6- ГТ Т діазаспіро|3.З|гептан-2- Й Н о 1587 карбоніл)гексагідро-2Н- піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- ону Хо

Хіральна (4аВ,8а5)-6-(2-(4-(2- Х ся оксопіролідин-1-іл)феніл)-2,6- шо, СТ 61 діазаспіро|З.4|октан-6- М Ко 2296 карбоніл)гексагідро-2Н- З СХ й піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- І ону

Хіральна о (4авВ,Ваб)-6-(2-(4-метокси-3- А см метилфеніл)-2,6- ти С діазаспіроЇЗ.4|октан-6- М ЕТО б2 карбоніл)гексагідро-2Н- Н 58,8 піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- -о ону

Хіральна о н (4аВ,8аї)-6-(2-(4-хлор-3- рах Фі (трифлуорметил)феніл)-2,6- М то в3 діазаспіроЇЗ.4|октан-6- Н 159 карбоніл)гексагідро-2Н- " піридоЇ4,3-5111,4|оксазин-3З(4Н)- | сі ону Те

Е

Хіральна

Х

Н

(4ай,ваб)-6-(2-(2-флуорпіридин- мс В 4-іл)-2,6-діазаспіро|3.Яоктан-6- то 64 карбоніл)гексагідро-2Н- хо " я 4968 піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- 1 ону М. м

Е

Таблиця 1

Структура ІСво МАСІ. |НМІ

Хіральна о (4аВ,Ваб)-6-(6-(2,5- Ж Ум 9 бісстрифрлуорметил)феніл)-2,6- й У Т діазаспіро|3.З|гептан-2- о 65 карбоніл)гексагідро-2Н- Е і " й 1100 піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- яки ону Р ь

Хіральна (дав, ваб)-6-(6-(4-флуор-2- Х н (трифлуорметил)феніл)сульфоні мом ва л)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2- о г 1 : й и То 194,9 карбоніл)гексагідро-2Н- ЗХ н " піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- Ко, ону Е ! Е

Хіральна (4аВ,Ваб)-6-(6-(2-хлор-4- Х н флуорфеніл)сульфоніл)-2- Мотя Во азаспіро|3.З|гептан-2- о ге і 67 карбоніл)гексагід ро-2Н- ес до 67 піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- г о ону Р а

Хіральна (4аВ,8аї5)-6-(6-((З-хлор-4- Хв (трифлуорметил)феніл)сульфоні г Фо л)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2- хм що з57 карбоніл)гексагідро-2Н- х " піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- Й ону г Е сі

Хіральна (4аВ,8авб)-6-(6-((2,4- Х сви бісстрифлуорметил)феніл)сульф ге! СУ оніл)-2,6-діазаспіро|З3.З|гептан-2- хм д'о 213.9 карбоніл)гексагідро-2Н- Я " піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- Й Е ону ЩЕ м

Хіральна (4аВ,8а5)-6-(6-(2,6- Х н

Дифлуорбензил)-2- ми 70 азаспіро|З3.3|гептан-2- Е І 0 карбоніл)гексагідро-2Н- но " піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- ону

Е

Таблиця 1

Структура ІСво МАСІ. |НМІ

Хіральна (дав, ваб)-6-(6-(2-Флуор-6- Х ще метоксибензил)-2- мот азаспіро|З3.3|гептан-2- Е і т карбоніл)гексагідро-2Н- но б піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- ону о-

Хіральна (даВ,ваї)-6-(6-(2- Х ни метоксибензил)-2- Мт азаспіро|З3.3|гептан-2- І 72 карбоніл)гексагідро-2Н- но 0,2 піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- ону о- я

Хіральна о (4аВ,8а5)-6-(6-(2-Флуор-6- А чо гідроксибензил)-2- М М 73 азаспіро|З3.3|гептан-2- Е | 0 карбоніл)гексагідро-2Н- о ' піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- ону он

Хіральна (даВ,ваї)-6-(6-(2- Х нн гідроксибензил)-2- ми азаспіро|З3.3|гептан-2- І 14 карбоніл)гексагідро-2Н- но 0,5 піридоІ4,3-5111,4оксазин-З(4Н)- ону он

І(а!: виміряно в аналізі з 2-АС; ІБ): виміряно в аналізі з 4-МРА; н/д: немає даних.

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі або естери, як описано в цьому документі, причому вказані сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі або естери мають ІС5о щодо інгібування МАСІ. нижче 25 мкМ, переважно нижче 10 мкМ, ще переважніше нижче 5 мкМ, як виміряно в аналізах МАСІ, описаних в цьому документі.

В одному варіанті здійснення винаходу сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі або естери, як описано в цьому документі, мають значення ІСзхо (інгібування МАСІ) між 0,000001 мкМ та 25 мкМ, конкретні сполуки мають значення ІСзо між 0,000005 мкМ та 10 мкм, додаткові конкретні сполуки мають значення ІС5о між 0,00005 мкМ і 5 мкМ, як виміряно в аналізах МАСІ, описаних в цьому документі.

В одному варіанті здійснення винаходу в цьому винаході запропоновано сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі або естери, як описано в цьому документі, причому вказані сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі або естери мають ІСво по відношенню до МАСІ. нижче 25 мкМ, переважно нижче 10 мкМ, ще переважніше нижче 5 мкМ, як виміряно в аналізі, що включає стадії: а) приготування розчину сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або естеру в ДМСО; б) приготування розчину МАС. (рекомбінатного дикого типу) в буфері для аналізу (50 мМ трис(гідроксиметил)амінометану; 1 мМ етилендіамінтетраоцтової кислоти); в) додавання 1 мкл розчину сполуки зі стадії а) до 19 мкл розчину МАСІ зі стадії б); г) струшування суміші протягом 1 хв. при 2000 об./хв.; д) інкубування протягом 15 хв. при КТ; е) додавання 20 мкл розчину 4-нітрофенілацетату в буфері для аналізу (50 мМ трис(гідроксиметил)амінометану; 1 мМ етилендіамінтетраоцтової кислоти, 695 ЕН); є) струшування суміші протягом 1 хв. при 2000 об./хв.; ж) інкубування протягом 5 хв. при КТ; з) вимірювання поглинання суміші при 405 нм перший раз; и) інкубування ще 80 хв. при КТ; ії) вимірювання поглинання суміші при 405 нм другий раз;

І) віднімання поглинання, виміряного на стадії з), від поглинання, виміряного на стадії і), та розрахунок кутового коефіцієнту поглинання; де: їз концентрація сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі чи естеру в аналізі після стадії є) знаходиться в інтервалі від 25 мкМ до 1,7 нМ; ії) концентрація МАСІ в буфері для аналізу після стадії е) становить 1 нМ; ії) концентрація 4-нітрофенілацетату в аналізі після стадії е) становить 300 мкМ; і їм) стадії а)-ї) повторюють щонайменше З рази, кожен раз з відмінною концентрацією сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятної солі чи естеру.

Застосування сполук за винаходом

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано сполуки формули (І), як описано в цьому документі, для застосування як терапевтично активної речовини.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (1), як описано в цьому документі, для лікування або профілактики нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, раку та/або психічних розладів у ссавця.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для лікування або профілактики нейрозапалення та/або нейродегенеративних захворювань у ссавця.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для лікування або профілактики нейродегенеративних захворювань у ссавця.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для лікування або профілактики раку у ссавця.

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для лікування або профілактики розсіяного склерозу, хвороби

Альцгеймера, хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, травматичного пошкодження головного мозку, нейротоксичності, інсульту, епілепсії, тривожності, мігрені, депресії гепатоцелюлярної карциноми, канцерогенезу товстої кишки, раку яєчників, нейропатичного болю, нейропатії, викликаної хіміотерапією, гострого болю, хронічного болю та/або спастичності, зв'язаної з болем, у ссавця.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для лікування або профілактики розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера та/або хвороби Паркінсона у ссавця.

В особливо кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для лікування або профілактики розсіяного склерозу у ссавця.

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано сполуки формули (І), як описано в цьому документі, для застосування в лікуванні або профілактиці нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, раку та/або психічних розладів у ссавця.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуки формули (І), як описано в цьому документі, для застосування в лікуванні або профілактиці нейрозапалення та/або нейродегенеративних захворювань у ссавця.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуки формули (1), як описано в цьому документі, для застосування в лікуванні або профілактиці раку у ссавця.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуки формули (І), як описано в цьому документі, для застосування в лікуванні або профілактиці бо нейродегенеративних захворювань у ссавця.

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано сполуки формули (І), як описано в цьому документі, для застосування в лікуванні або профілактиці розсіяного склерозу, хвороби

Альцгеймера, хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, травматичного пошкодження головного мозку, нейротоксичності, інсульту, епілепсії, тривожності, мігрені, депресії, гепатоцелюлярної карциноми, канцерогенезу товстої кишки, раку яєчників, нейропатичного болю, нейропатії, викликаної хіміотерапією, гострого болю, хронічного болю та/або спастичності, зв'язаної з болем, у ссавця.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуки формули (І), як описано в цьому документі, для застосування в лікуванні або профілактиці розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера та/або хвороби Паркінсона у ссавця.

В особливо кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуки формули (І), як описано в цьому документі, для застосування в лікуванні або профілактиці розсіяного склерозу у ссавця.

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, раку та/або психічних розладів у ссавця.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики нейрозапалення та/або нейродегенеративних захворювань у ссавця.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики нейродегенеративних захворювань у ссавця.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики раку у ссавця.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (1), як описано в цьому документі, для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, травматичного пошкодження головного мозку, нейротоксичності, інсульту, епілепсії, тривожності, мігрені, депресії, гепатоцелюлярної карциноми, канцерогенезу товстої кишки, раку яєчників, нейропатичного болю, нейропатії, викликаної хіміотерапією, гострого болю, хронічного болю та/або спастичності, зв'язаної з болем, у ссавця.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера та/або хвороби

Паркінсона у ссавця.

В особливо кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики розсіяного склерозу у ссавця.

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано спосіб лікування або профілактики нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, раку та/або психічних розладів у ссавця, причому спосіб включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), як описано в цьому документі, ссавцю.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано спосіб лікування або профілактики нейрозапалення та/"або нейродегенеративних захворювань у ссавця, причому спосіб включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І), як описано в цьому документі.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано спосіб лікування або профілактики нейродегенеративних захворювань у ссавця, причому спосіб включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І), як описано в цьому документі.

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано спосіб лікування або профілактики розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, травматичного пошкодження головного мозку, нейротоксичності, інсульту, епілепсії, тривожності, мігрені, депресії та/або болю у ссавця, причому спосіб включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І), як описано в цьому документі.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано спосіб лікування або профілактики розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера та/або хвороби Паркінсона у ссавця, 60 причому спосіб включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І), як описано в цьому документі.

В особливо кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано спосіб лікування або профілактики розсіяного склерозу у ссавця, причому спосіб включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І), як описано в цьому документі.

Фармацевтичні композиції та введення

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (І), як описано в цьому документі, і терапевтично інертний носій.

Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі та естери можна використовувати як лікарські препарати (наприклад, у формі фармацевтичних препаратів). Фармацевтичні препарати можна вводити внутрішньо, наприклад перорально (наприклад, у формі таблеток, таблеток з оболонкою, драже, твердих та м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій), назально (наприклад, у формі назальних спреїв) або ректально (наприклад, у формі супозиторіїв). Проте, введення також можна здійснювати парентерально, наприклад внутрішньом'язово або внутрішньовенно (наприклад, у формі ін'єкційних розчинів).

Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі та естери можна обробляти разом з фармацевтично інертними неорганічними або органічними допоміжними речовинами для виготовлення таблеток, таблеток з оболонкою, драже та твердих желатинових капсул. Як такі допоміжні речовини для таблеток, драже та твердих желатинових капсул можна використовувати, наприклад, лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі тощо.

Придатні допоміжні речовини для м'яких желатинових капсул являють собою, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді речовини та рідкі поліоли тощо.

Придатні допоміжні речовини для виготовлення розчинів та сиропів являють собою, наприклад, воду, поліоли, цукрозу, інвертований цукор, глюкозу тощо.

Придатні допоміжні речовини для ін'єкційних розчинів являють собою, наприклад, воду, спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії тощо.

Придатні допоміжні речовини для супозиторіїв являють собою, наприклад, природні або гідрогенізовані олії, воски, жири, напівтверді або рідкі поліоли тощо.

Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, речовини, що підвищують в'язкість, стабілізатори, змочувальні агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буферні агенти, маскуючі агенти або антиоксиданти. Вони також можуть містити інші терапевтично корисні речовини.

Дозування може варіюватися у широких діапазонах і буде звичайно пристосоване до окремих потреб у кожному конкретному випадку. Загалом, у випадку перорального введення прийнятною є добова доза приблизно від 0,1 мг до 20 мг на кг маси тіла, краще приблизно від 0,5 мг до 4 мг на кг маси тіла (наприклад, приблизно 300 мг на людину), переважно розділені на 1-3 окремі дози, які можуть, наприклад, складатися з однакових кількостей. Проте, зрозуміло, що верхня межа, наведена в цьому документі, може бути перевищена, коли продемонстровано, що це може бути показано.

Приклади

Винахід буде зрозумілішим на основі наступних прикладів. Проте не слід вважати, що

Claims

формула винаходу обмежена обсягом прикладів.

У випадку, якщо препаративні приклади отримані у вигляді суміші енантіомерів, чисті енантіомери можна розділити способами, описаними в цьому документі, або способами, відомими фахівцю в цій галузі техніки, такими як, наприклад, хіральна хроматографія (наприклад, хіральна 5ЕС) або кристалізація.

Усі реакційні приклади та проміжні речовини отримані в атмосфері аргону, якщо не вказано інше.

Спосіб А1

Приклад 4

(4аВ,ваб)-6-(6-(2-Флуор-4-«(трифлуорметокси)феноксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону о ЖАБ ко Е Мом що о Н о До розчину ВВО (143,7 мг, 284 мкмоль) в АСМ (1,42 мл) додавали ДІПЕА (110 мг, 149 мкл,

851 мкмоль) і 4-нітрофеніл (4акК,ваб5х)-3-оксогексагідро-2Н-піридо|4,3-5111,4|оксазин-6(5Н)- карбоксилат (91,1 мг, 284 мкмоль, ВВг2а). Реакційний флакон піддавали перемішуванню при 80 С протягом 4 годин.

Неочищений матеріал очищали зворотньо-фазовою ВЕРХ, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (66,8 мг, 134 мкмоль, 47,395) у вигляді білої твердої речовини.

МС (ЕРІ): п/2 - 474,3 МАНІ". Спосіб А2 Приклад 1 (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Хлор-4-флуорфеноксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4|оксазин-3(4Н)-ону о Ж А тм о Со Оу о Н До розчину 6-(2-хлор-4-флуорфеноксі)-2-азаспіроЇ3.З|гептан трифторацетату (1026 мг, 2,31 ммоль, ВВб) в АСМ (11,5 мл) додавали ДІПЕА (895 мг, 1,21 мл, 6,92 ммоль) і 4-нітрофеніл (4аВ,ваб)-3-оксогексагідро-2Н-піридоЇ4,3-5І/1 оксазин-6(5Н)-карбоксилат (816 мг, 2,54 ммоль, ВВ2га). Реакційний флакон піддавали перемішуванню при 80 "С протягом 2,5 год.

Розчин випаровували.

Залишок розчиняли у насиченому водному розчині МанНсСоО» (30 мл) і ЕЮ Ас (30 мл), і шари розділяли.

Органічний шар один раз промивали насиченим водним розчином Мансоз (30 мл). Комбіновані водні шари один раз екстрагували ЕЮАс (100 мл). Органічні шари один раз промивали насиченим водним розчином МанНсСОз (100 мл) й сольовим розчином, сушили над МазО», фільтрували, обробляли силікагелем і випарювали.

Сполуку очищали хроматографією на силікагелі з використанням колонки, 40 г і системи МРІС елююванням градієнтом н-гептан: ЕТОАсС/ЕЮН 3/1 (від 70: 30 до 0: 100) і випарювали щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни (841,2 мг, 1,94 ммоль, 84,395). МС (ЕРІ): т/2 - 424,4 МАНІ". Спосіб АЗ Приклад 18 рац-(4аВ,ваб)-М-(А)-8-(З-оксооктагідро-2Н-піридо (4,3-5111,4оксазин-6-карбоніл)-1-окса-8- азаспіро І4.5)декан-3-іл)бензолсульфонамід 9 нн А М До М М ї зов, :7О Н НМ Се о Зо До крижаної суспензії біс(трихлорметил) карбонату (45,3 мг, 153 мкмоль) і МанНсСоО»з (73,3 мг, 873 мкмоль) у ДХМ (1 мл) додавали (К)-М-(1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-3-іл)бензолсульфонамід 2,2,2-трифторацетат (89,6 мг, 218 мкмоль, отриманий, як описано в Ш5З20170029390) однією порцією й суміш перемішували при КТ протягом ночі.

Її охолоджували в крижаній бані й додавали рац-(4анВ,ваб)-гексагідро-2Н-піридо|4,3-51(11,4|оксазин-З3(4Н)-ону дигідрохлорид (50 мг, 218 мкмоль, ВВ) і ДІПЕА (113 мг, 152 мкл, 873 мкмоль). Суспензію перемішували при КТ протягом 4 год.

Реакційну суміш виливали у воду і ДХМ, а шари розділяли.

Водний шар двічі екстрагували ДХМ.

Органічні шари сушили над Мда5О54, фільтрували, обробляли силікагелем і випарювали.

Продукт очищали на препаративній ВЕРХ (колонка Сетіпі МХ) з використанням градієнту АСМ:вода (що містить 0,195 мурашиної кислоти) (20: 80 до 98: 2), щоб отримати необхідну сполуку у вигляді безбарвної смоли (0,025 г; 23,995). МС (ЕРІ): т/2 - 479,2 МАНІ». Спосіб А4 Приклад 22 Круглодонну колбу висушували нагрівальним феном при НМУ, знову наповнювали аргоном і завантажували біс(трихлорметил) карбонатом (39,9 мг, 134 мкмоль) і бікарбонатом натрію (64,5 мг, 768 мкмоль). Для отримання сусупензії додавали ДХМ (2 мл). До суспензії додавали (4аВ,ваб)-гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111,Аоксазин-3(4Н)-ону (30 мг, 192 мкмоль) при 0 "С.

Суміш 5О0 перемішували при 0 "С протягом 5 хв. і при КТ протягом 20 годин. Додавали ВВ22 (84,6 мг, 192 мкмоль) і ДІПЕА (99,3 мг, 134 мкл, 768 мкмоль). Отриману брудно-білу суспензію перемішували при КТ протягом 1 години. Реакційну суміш виливали у 5 мл НгО й екстрагували ДХМ (2 х 10 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»25О4 й концентрували іп масо. Неочищений матеріал очищали флеш- хроматографією (силікагель, 10 г, 095 - 1095 МеонН у ОСМ). Фракції об'єднували і випарювали для отримання продукту у вигляді білої піни, 69 мг, вихід 7095. Спосіб А5 Хіральне розділення стереоізомерів за допомогою колонки МК Два стереоізомери рац-(4айВ ваб5)-6-(3-(2-хлор-4-флуорбензил)(метил)аміно)-1-окса-8- азаспіро|4.5|декан-8-карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111,4|оксазин-3(4Н)-ону (Приклади 33 і 34) розділяли препаративною хіральною ВЕРХ (колонка Керговзії Спіга! МК) з використанням ізократичної суміші ЕН (що містить 0,0595 МНаОАс): н-гептан (40: 60). Абсолютна стереохімія ізомерів не визначена. Спосіб Аб Хіральне розділення стереоізомерів за допомогою колонки 00 Два стереоізомери рац-(4аВ,ваб5)-6-(3-(2-Хлор-4-флуорбензил)аміно)-1-окса-8- азаспіро|4.5|декан-8-карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111,4|оксазин-3(4Н)-ону (Приклад 38) розділяли препаративною хіральною ВЕРХ (колонка Керговзі! Спіга, ОО) з використанням ізократичної суміші ЕЮН (що містить 0,0595 МНаОАс): н-гептан (40: 60). Абсолютна стереохімія ізомерів не визначена. Спосіб А7 Препаративна НРІ С: Колонка Сетіпі МХ, 12 нм, 5 мкм, 100 х 30 мм, час пробігу 15 хв., градієнт 25-45-60-10095 АСМ у воді ї- 0,196 НСООН Спосіб Ав Препаративна НРІ С: Колонка УМО-Тіатй С18, 12 нм, 5 мкм, 100 х 30 мм, час пробігу 11 хв., градієнт 30-50-60-10095 АСМ у воді ї- 0,196 НСООН Спосіб ДО Препаративна НРІ С: Колонка Сетіпі МХ, 12 нм, 5 мкм, 100 х 30 мм, градієнт АСМ у воді ях 0,195 ТЕА Спосіб А10 Препаративна НРІ С: Колонка УМО-Тіатй С18, 12 нм, 5 мкм, 100 х 20 мм, час пробігу 11 хв., градієнт 30-40-60-10095 АСМ у воді я- 0,195 ТЕА Спосіб А11 Препаративна НРІ С: Колонка УМСО-Тіаг С18, 12 нм, 5 мкм, 100 х 15 мм, час пробігу 11 хв., градієнт 30-35-50-10095 АСМ у воді ї- 0,196 НСООН Наступні приклади були підготовлені з відповідних будівельних блоків і способів, як зазначено в Таблиці 2. Таблиця 2 (4аВ,ваб)-6-(6-(4- («Трифлуорметил)феноксі)-2- азаспіроїЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- ВВга 440,3 2 || Яоксазин-3(4Н)-ону що Ман А ке Ж ско Е М М ОС (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Флуор-4- (трифлуорметил)феноксі)-2- азаспіроїЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- ВВга 458,4 З ||, Яоксазин-3(4Н)-ону вв ІМаНІ дг

0. 0 Дю Е М М ї

Таблиця 2 Систематична назва/Структура Будівельний блок (блоки) (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Хлор-4- (трифлуорметокси)феноксі)-2- азаспіроїЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- ВВга в. | ,оксазин-3(4Н)-ону і 430,4 ді о ІМАНГ ко сі ще СК ло во РОБ С (4ав,ваб)-6-(6-(2-Метокси-5- (трифлуорметил)феноксі)-2- азаспіроїЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- ВВга 470 З БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону і М Це АТ ко вві МУ НІ о М М , в і (дав,ваб)-6-(6-(4-Хлор-2- (трифлуорметил)феноксі)-2- азаспіроїЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- вв

7. |БІП,Яоксазин-З(4Н)-ону а 474,3 ді 7 нн ІМАНГ с «ХК тро вВ11 ЕСЕ Е (4аВ,ваб)-6-(6-(2,4-Дифлуорфеноксі)-2- азаспіроїЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- ввга ІП, Яоксазин-3(4Н)-ону і 408,3 ді Ж ко вв12 ІМ НІ (4ар,вах)-6-(6-(3-Фтор-5- (трифлуорметил)феноксі)-2- азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо!|4,3- ВВга 458.4 БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону і ' А о ІМАНГ Е Хо но вВІ13 М М , БД С в і (дав, ваб)-6-(2-(2-Флуор-4- (трифлуорметил)феноксі)- 7- азаспіро|3.5|нонан-7- А карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3- ВВга 4д8в4д 0/0 |Нагріван | 51Щ1,2|оксазин-3(4Н)-ону І ІМаНЕ ня о протягом в Е дос ро год. Е со іо

Таблиця 2 Систематична назва/Структура Будівельний блок (блоки) (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Хлор-4-флуорбензил)- 2,6-діазаспіро|ЇЗ3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3- ввга

14. | БІП,4оксазин-З(4Н)-ону : 423,3 ді Х ни ВВІ5 мене оС ССО Іо н (дав, ваб)-6-(6-(2-Флуор-4- (трифлуорметил)бензил)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2- 12 карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- ВВга 457,3 ді 5І1,Яоксазин-3(4Н)-он І 4 І І їй їй ввів ІМАНІ е. Е М М Б) о Со С (4аВ,ваб)-6-(2-(2-Флуор-4- (трифлуорметил)бензил)-2,7- діазаспіро|3.5|нонан-7- і карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- ВВга 485,4 ді З БІ11,Яоксазин-З(4Н)-ону ща ІМеНЕ І «КА ою СС С (дав, ваб)-6-(7-(2-Флуор-4- (трифлуорметил)бензил)-2,7- діазаспіро|4.4|нонан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4, 3- ВВга 4854 14 | щЩ1,2оксазин-3(4Н)-ону і ІМаНЕ АТ ке о ввВ18 Шобозаови (дав, ваб)-6-(2-(2-Флуор-4- (трифлуорметил)бензил)-2,6- діазаспіро|3.4|октан-6- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- 511,4 -З(4Н)- І; Локсазин (4Н)-ону ВВга ат

|. і і А1 вв19 ІМЕН) й Х нн т,М. о ас (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Хлор-4- флуорфеніл)сульфоніл)-2,6- діазаспіро|Ї3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- вв тв. БІЙ, оксазин-З(4Н)-ону а 473,3 ді 7 нн ІМАНГ су ввго и В о в е СІ

Таблиця 2 (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Флуор-4- (трифлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП,4оксазин-З(4Н)-ону ВВга 17 ні і Мане ді м СС ввг1 оС о МОВ й Е Що рац-(4аВН,ваб)-М-((5)-8-(З-оксооктагідро- 2Н-піридо І4,3-5111,4оксазин-6б- карбоніл)-1-окса-8-азаспіро (4.5|декан-3- вВ1 іл)бензолсульфонамід і о (5)-М-(1-окса-8- 19 ХК, УМ о азаспіро|4.5|декан-3- 479,2 З о ГТ Т іл)бензолсульфонамід ІМАНГ то 2,2,2-трифторацетат З н (отриманий, як описано в НМ О52О170029390) Оо5- о рац-(4аВ,ваб)-6-(2-Бензгідрил-2,6- діазаспіро|3.4октан-б-карбоніл) гексагідро-2Н-піридоІ4,3-5111,4оксазин- З(4Н)-ону вВІ1 і ча о нн 2-Бензгідрил-2,6- 461,3 (МАНІ АЗ щ т М о діазаспіро|3.4октан (СА5 КО ГТ т вм 1250443-61-8) ЕТО 8, ' рац-(4аВ,ваб)-6-(4-((4- флуорфеніл)сульфоніл)-1-окса-4,9- діазаспіро/5.5)ундекан-9- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- ВвВІ1 БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону і п нн а в п; флуорфеніл)сульфоніл)- 1- 21 о ГТ т о оксач9- 497,2|МаНІ АЗ С то діазаспіро(5.5)ундекан М Н 2,2,2-трифторацетат Й (отриманий, як описано в о715о публікації заявки на патент с США Мо 20170029390) Е

Таблиця 2 Систематична назва/Структура Будівельний блок (блоки) рац-трет-Бутил 6-(4ав,ваб5)-3- оксооктагідро-2Н-піридо!|4,3- ВІЙ ,оксазин-6б-карбоніл)-2,6- вв діазаспіроЇ3.4|октан-2-карбоксилат і Про трет-Бутил 2,6-

М.сп. . . ' 395,2|МАНІ АЗ А Ге! о нн діазаспіро|З.4|октан-2-

К. ХХ - М.О карбоксилат (СА5 КМ о с ТТ 7 885270-84-8) Н о (4ав,ваб)-6-(6-((5,6- Біс(трифлуорметил)піридин-2-іл)оксі)-2- азаспіроїЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна . 509,16 о з 23 Ж Н ВВ'та і ВВ23 Ман А и є М О М М С А ем т о Н Е ХМ фо 2-Хлор-4-флуор-М-метил-М-((А)-8- (4авВ,вавб)-3-оксооктагідро-2Н- піридоЇ4,3-5111,4|оксазин-6-карбоніл)- 1- окса-8-азаспіро|4.5|декан-3- іл)бензолсульфонамід Хіральна о Я у 24 ХК нмо ВВта і 8824 545,2 |МАНІ Ад Оу о о 5 Іо Ба о Н Ку о Е (4ав,ваб)-6-(6-((5- (Трифлуорметил)піридин-2-іл)оксі)-2- азаспіроїЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна . 44118 о з Ж Н ВВ'та і ВВ25 ІМаНЕ А т М о ПО Н Мо

Таблиця 2 Систематична назва/Структура Будівельний блок (блоки) (4аВ,ваб)-6-(6-(4-Метил-3- (трифлуорметил)бензил)оксі)-2- азаспіроїЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна . 468,20 26 о ВВта і Вв26 ' да Ж 9 м 9 (МаНг є МОм АЖ ОУ (4аВ,ваб)-6-(2-(2-Хлор-4- флуорфеніл)сульфоніл)-2,7- діазаспіро|3.5|нонан-7- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна о 27 Ж мс вва вВ27 БОЇ (МАНІ АХ Мом т С хи Н о хх о Е (дав, ваб)-6-(6-(2-Флуор-4- (трифлуорметил)бензил)уоксі)-2- азаспіроїЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна Її н 28 «ХК М иа ВВта і ВВ28 472,2|МаАНІ Ай СОУ То о н Е Е Е

Таблиця 2 Систематична назва/Структура Будівельний блок (блоки) М-((5)-8-(4аВ,вав5)-3-оксооктагідро-2Н- піридоЇ4,3-5І11 Яоксазин-6-карбоніл)-1- окса-8-азаспіро|4.5|декан-3-іл)-4- (трифлуорметил)бензолсульфонамід Хіральна о Ж о М а 29 М С Т ВВІа і ВВ29 54А7,2|МАНІ АК ох Ж І о ЗУ о Н о вв. ГЕ М-Метил-М-(А)-8-(4авВ,вав)-3- оксооктагідро-2Н-піридо!|4,3- ВІЙ ,оксазин-6б-карбоніл)-1-окса-8- азаспіро|4.5|декан-3- іл)бензолсульфонамід Хіральна о зо р Н мо ВВта і ВВ30 493,2|МаАНІ Ай и Оу, Ії7Оо о Н 7 2-Хлор-4-флуор-М-((5)-8-(4ав,вавб)-3- оксооктагідро-2Н-піридо!|4,3- ВІЙ ,оксазин-6б-карбоніл)-1-окса-8- азаспіро|4.5|декан-3- іл)бензолсульфонамід Хіральна З1 9 Н ВВ'а і ВВ31 531,2ІМАНГ Ач Ж Ам оо по сі о, с го ЗУ о В ду Е М-((5)-8-(4аВ,вав5)-3-оксооктагідро-2Н- піридоЇ4,3-5І11 Яоксазин-6-карбоніл)-1- окса-8-азаспіро|4.5|декан-3-іл)-3- (трифлуорметил)бензолсульфонамід Хіральна о 32 «ХК У м. 50 вва і ВВ32 5А7,З|МАН А Н о СО С Е и ЕІ - пу о н Е

Таблиця 2 Систематична назва/Структура Будівельний блок (блоки) (4ав,ваб)-6-(3-(2-Хлор-4- флуорбензил)(метил)аміно)-1-окса-8- азаспіро|4.5|декан-8- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону (Епімер А) Аа, з Хіральна наступно ю 33 ї ни вва і ВВ33 Мене хірально М М ї ю ВЕРХ; І Спосіб То сі ве о В А5 Фея (4ав,ваб)-6-(3-(2-Хлор-4- флуорбензил)(метил)аміно)-1-окса-8- азаспіро|4.5|декан-8- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону (Епімер В) Аа, з Хіральна наступно ю 34 ї ни вва і ВВ33 Мене хіральна с ее х ВЕРХ: Спосіб сі у о Я о А5 «зу (4ав,ваб)-6-(3-(2-Хлор-4- флуорбензил)аміно)-1-окса-8- азаспіро|4.5|декан-8- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Епімер А Аа, з Хіральна наступно о ю ХМ Нм о ВВ'а і ВВ34 481,2 (МАНІ хіральна Мом ВЕРХ: І Спосіб ТО СІ НМ о Н Ав су

Таблиця 2 Систематична назва/Структура Будівельний блок (блоки) (4ав,ваб)-6-(3-(2-Хлор-4- флуорбензил)аміно)-1-окса-8- азаспіро|4.5|декан-8- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БП, оксазин-3(4Н)-ону Епімер В А4, з Хіральна наступно о ю Зб ХМ Нм ВВ'а і ВВ34 481,2 МАНІ хіральна м ВЕРХ: І Спосіб ке) Аб Я Нм о Н с (4ай,ваб)-6-(2-((4- («Трифлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,7- діазаспіро|3.5|нонан-7- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна 7 н 37 ОСС ВВта і ВВ35 517,1|ІМАНГ А4 о Ії7Оо хх АМ Н о Е Е рац-(4аВ,ваб)-6-(3-(2-Хлор-4- флуорбензил)аміно)-1-окса-8- азаспіро|4.5|декан-8- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону о Н зв жфви ВВта і 8834 481,2ІМаАНІ Ай С Нм о но щу

Таблиця 2 Систематична назва/Структура Будівельний блок (блоки) (4аВ,ваб5)-6-(2-(Фенілсульфоніл)-2,7- діазаспіро|3.5|нонан-7- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна Гі Н 39 НО ССу ВВта і ВВ36 449,1|МаАНІ Ай Ох до о о (4аВ,ваб)-6-(2-(2,4-дифлуорфеноксі)-7- азаспіро|3.5|нонан-7-карбонілі|- 4 4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3- БІП1,4оксазин-3-ону Хіральна 40 Х Н ВВта і 8837 436,3 (МАНІ А о Н (4а5,ван)-6-(6-(2-Хлор-4- флуорфеноксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону пепее вввї ВВ5 4242 о І ! дг ХХ мо (МАНІ ол о но (4дав,ваб)-6-(2-(2-хлор-4-флуор- феноксі)-7-азаспіроЇ3.5|Інонан-7- карбоніл)-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5І(11,4оксазин-3-ону Хіральна 42 ї Н ВВта і ВВЗ38 452,8ІМаАНІ Ай тм С Е сі м С Т о Н бо

Таблиця 2 Систематична назва/Структура Будівельний блок (блоки) (4ав,ваб)-6-І6-(2-Флуор-4- (трифлуорметил)фенокси|метилі-2- азаспіро|3.3З|гептан-2-карбоніл|- 4, 4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3- БІП1,4оксазин-3-ону Хіральна о . 472,19 43 Н ВВта і 8839 ' Аа є ові ІМАНЕ де І7Оо Н Е Е Е (даВ,ваб)-6-(6-(2-Флуор-4- (трифлуорметил)бензил)окси)-6- (трифлуорметил)-2-азаспіроїЇ3.З|гептан- 2-карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна о . 540,17 Н з 44 бегу ВВта і ВВ40 Мане АЗ Ето У» Е і Е н ОТЕ (дав, ваб)-6-(6-(2-Флуор-4- (трифлуорметил)феніл)-2- азаспіроїЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна о ХА? м'я 442,17 45 ГТ Т ВЬта і ВВ41 (Мене А4 з А7 о Н Е Е Р Е

Таблиця 2 Систематична назва/Структура Будівельний блок (блоки) (4ав,ваб)-6-(6-(4-(пентафлуор-16- сульфаніл)феніл)-2-азаспіро|3.З|гептан- 2-карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна о ХА? ана 46 ГТ Т Вв'а й сАВ 2о5оввБ-вв| ЦО |АЗ АВ о Н А ові Р Е (дав, ваб)-6-(6-(2-Флуор-4- (трифлуорметил)бензил)-2- азаспіроїЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна о . 456,19 49 Н ВВта і Вв42 ' АА ові ІМАНІ КЕ ко; Н Е (4аВ,ваб5)-6-(6-(2-хлор-4-флуорбензил)- 2-азаспіроЇ3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна Ал

З . 422,16 т М о , М т Т ВВ'а і ВВ43 ІМеНЕ А сі

Таблиця 2 Систематична назва/Структура Будівельний блок (блоки) (4ав,ваб)-6-(6-(2,4-Дифлуорбензил)-2- азаспіроїЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП,4оксазин-З(4Н)-ону Хіральна 7 Н й . 406,19 М з 51 ге т ВВ'а і ВВ44 (Мене Ад ж ї 7 Е (4ав,ваб)-6-(6-(2-метокси-4- (трифлуорметил)бензил)-2- азаспіроїЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна о , 468,21 52 АХ Н М я ВВ'та і ВВ45 (Мане А ху Е в о го Н Е Е (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Флуор-6- (трифлуорметил)бензил)-2- азаспіроїЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна ї н 456,19 53 М о ВВта і В8846 т А Е є ех у ІМАНІ Н Е

Таблиця 2 Систематична назва/Структура Будівельний блок (блоки) (4аВ,ваб)-6-(6-(2-хлор-4- флуорфенокси)метил)-2- азаспіроїЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна 54 Хї Н вва і ВВ47 438,2 МАНІ А4 з А т М о М М СОУ Н Е (4ав,ваб)-6-(6-(4- (трифлуорметил)феніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна о Ху м7 ми а вва 59 5 СТ Т САВ 1609024-22-7. 29 ІМЕНАХ з АТО о М Н Е Е Е (4ав,ваб)-6-(6-(3- (трифлуорметил)феніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна о Хо, хм С М М 56 ВВ'а - ВВ48 425,1 МАНІ А4 - АВ то М Н / Е Е

Таблиця 2 Систематична назва/Структура Будівельний блок (блоки) (4аВ,ваб)-6-(2-(4- (трифлуорметил)феніл)-2,6- діазаспіро|3.4|октан-6- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна - Ж А вота -

О.М - 57 М СТ й СА 1785600-00-1 439,3 ІМ-ААНІ А4 5 ДО То м Н Е Е Е (4ав,ваб)-6-(2-(3- (трифлуорметил)феніл)-2,6- діазаспіро|3.4|октан-6- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна о Же М М т З вр1 а у 58 СТ Т СА5 1782337-64-7 439,3 ІМ-ААНІ А4 5 ДО То Т Н Е БО (дав,ваб)-6-(2-(4-ізопропоксифеніл)-2,6- діазаспіро|3.4|октан-6- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна їн вьта - Ж З 59 жов СА 1785235-75-7 429,3 (М-А-НІЧАЯ 4 А11 Ї | То А ! о

Таблиця 2 Систематична назва/Структура Будівельний блок (блоки) (дав,ваб)-6-(6-(4-ізопропоксифеніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна о ХА оо т ,М О " фі Т ВВга - ВВ49 415,3 ІМАНІЧАТ -- АТО то Н /-» (4дав,ваб)-6-(2-(4-(2-оксопіролідин- 1- іл)феніл)-2,6-діазаспіро|3.4|октан-б- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна о Ж З М о 61 М С Т ВВга - ВВ50 454,3 (МАНІ АТ я А7 М ТО З (4ав,ваб)-6-(2-(4-метокси-3- метилфеніл)-2,6-діазаспіро|3.4|октан-6- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна о Хе т М О 62 що, С Т ВВга « ВВБ51 415,3 (МАНІЧА!Т - АТО М бо Н тло

Таблиця 2 Систематична назва/Структура Будівельний блок (блоки) (4аВ,ваб)-6-(2-(4-хлор-3- (трифлуорметил)феніл)-2,6- діазаспіро|3.4|октан-6- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна о Ж А т ,М С 63 ги СТ Т ВВга - ВВ52 473,2 МАНІ АТ - А7 М СО Н сі Е Е Е (4аВ,ваб)-6-(2-(2-флуорпіридин-4-іл)- 2,6-діазаспіроЇЗ.4|октан-6- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна о Ж дв т ,М о 64 що їх т ВВга - ВВ5З 390,2 (МА-НІЧАТ 4 АТО М СО й: А

І

М. и Е (4ав,ваб)-6-(6-(2,5- бісстрифлуорметил)феніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна п н 65 богу ВВга - ВВ54 493,3 (МАННА! 4. АТО то Р М Н Е Е Е Ко Е

Таблиця 2 Систематична назва/Структура Будівельний блок (блоки) (4аВ,ваб)-6-(6-(4-флуор-2- (трифлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна о ЖД Ам о г СТ Т ВВга - ВВ55 507,2 МАНІ "| АТ - АЗ9 о ; і р ТО ву Н о Е Е Е Е (4ав,ваб)-6-(6-(2-хлор-4- флуорфеніл)сульфоніл)-2- азаспіроїЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна о 67 АХ я м о ВВга «- ВВ56 472,1 МАНІ АТ з А9 ОО и І о о Е сі (4аВ,ваб5)-6-(6-((3-хлор-4- (трифлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,6- діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна п н ові ВВга - ВВ57 523,2 |МАНІ" АТ 4. А7 о хх и То о Е Е Р СІ

Таблиця 2 Систематична назва/Структура Будівельний блок (блоки) (4ав,ваб)-6-(6-((2,4- бісс(трифлуорметил)феніл)сульфоніл) - 2,6-діазаспіро|ЇЗ3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна 7 н Ся ВВга - ВВ58 557,2 МАНІ АТ я А7 о 7 М ДІ "бо ВА н о Р Е Е Е Е Е (4ав,ваб)-6-(6-(2,6-Дифлуорбензил)-2- азаспіроїЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна Гї Н 70 А М що вва з ВВ59 ме ад СТО Н Е (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Флуор-6- метоксибензил)-2-азаспіро|3.3|)гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна 7 Н 7 А ІМ що вва з ВВбО маком ад со Н 0о--

Таблиця 2 Систематична назва/Структура Будівельний блок (блоки) (4ав,ваб)-6-(6-(2-метоксибензил)-2- азаспіроїЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна Г Н 72 сегу ВВ'а - ВВб61 400,2|МАНГ А4 СТО о 0о- (4аВ,ваб)-6-(6-(2-Флуор-6- гідроксибензил)-2-азаспіро|Ї3.3З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна Ки тм с 404,19 7З М М ВВ'а - ВВ62 (Мане А ад СТО Н он (4ав,ваб)-6-(6-(2-гідроксибензил)-2- азаспіроїЇ3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону Хіральна Ки тм о 386,20 74 М С у ВВ'а - ВВбЗ ІМаНЕ Ад СТО о он Приклад 47 (4аВ,ваб)-6-(6-(4-(2-«(трифлуорметил)піролідин-1-іл)феніл)-2-азаспіро|3.3З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону о НН ЛХ мо СУ ме нН Е Е М До суспензії (4аВ,ваб5)-6-(6-(4-бромфеніл)-2-азаспіро|3.3З|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І11 4|оксазин-3З(4Н)-ону (0,050 г, 115 мкмоль) і 2-"-трифлуорметил)піролідину (16 мг, 115 мкмоль) в трет-Бутанолі (1 мл) в атмосфері аргону додавали ХРПоз (4,94 мг, 10,4 мкмоль,

Екв.: 0,09), Раг(аба)З - СНСЇ»з (3,57 мг, 3,45 мкмоль) і карбонат цезію (150 мг, 460 мкмоль) і суміш нагрівали в мікрохвильовій печі до 1007С протягом 30 хв. Суміш фільтрували, фільтрат випарювали. Продукт очищали за допомогою препаративної НРІ С (Сетіпі МХ, 12 нм, 5 мкм, 100 х 30 мм, градієнт ацетонітрил / вода ї- 0,195 ТЕА) з отриманням необхідного продукту у вигляді 2,1 мг жовтого масла. МС (ЕРІ): т/2 - 493,4 МАНІ". Стадія а) 6-(4-бромфеніл)-2-азаспіро|3.З|Ігептан трифторацетат отримували за аналогією до ВВА1 з трет-бутил б-бром-2-азаспіро|3.3З|гептан-2-карбоксилату (1 екв.) і 1,4- дибромбензолу (2 екв.). МС (ЕРІ): т/2 - 298,1 |М-56-НІ. Стадія 6) (4аК,ваб5)-6-(6-(4-бромфеніл)-2-азаспіро|3.3З|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н- піридоЇ4,3-5І1 Яоксазин-3(4Н)-опе Синтезували за аналогією до загального способу А4 з 6-(4- бромфеніл)-2-азаспіроЇї3.З|Ігептан трифторацетат і ВВ'а, очищали флеш-хроматографією (силікагель, 095 - 1095 МеОН в ДХМ). МС (ЕРІ): т/2 - 434,2 МАНІ". Приклад 48 (4аВ,ваб)-6-(6-(4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)феніл)-2-азаспіро|3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-З(4Н)-ону Снпіга! Хв т М о С Я ге х А ме (4аВ,ваб)-6-(6-(4-бромфеніл)-2-азаспіро|3.3|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- 5ІЙИ,оксазин-3(4Н)-ону (0,050 г, 115 мкмоль), (1-метил-1 Н-піразол-5-іл)борну кислоту (14,5 мг, 115 мкмоль), карбонат калію (79,5 мг, 576 мкмоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (6,65 мг, 5,76 мкмоль) розчиняли в ТГФ (1,5 мл) / воді (0,150 мл) в атмосфері аргону та перемішували при 80"С протягом 2 днів. Реакційну суміш виливали у 10 мл Н2О й екстрагували ЕАс (2 х 20 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг505 й концентрували іп хасцо. Неочищений матеріал очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (УМС-Ттіап С18, 12 нм, 5 мкм, 100 х 30 мм, час пробігу 15 хв., градієнт 15-35-50-100 АСМ у водії-0,195 НСООН). Отримували продукт у вигляді білого ліофілізованого порошку (15,6 мг, 3190). МС (ЕРІ): т/2 - 436,4 ІМ.АНІ". Синтез будівельних блоків ВВ'аї ВВТЬ (ї)-(4аВ,ваб)-4а,5,6,7,8,ва-Гексагідро-4Н-піридо|4,3-5ІИ1 оксазин-3-ону (ВВ1а) і (-)-(4а5,вай)-4а,5,6,7,8,ва-Гексагідро-4Н-піридо|4,3-5І11,оксазин-3-ону (ВВ15Б) Енантіомери рац-(4аВ,вавб)-гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111,оксазин-З(4Н)-ону дигідрохлориду (ВВ1, 500 мг, 2,18 ммоль, СпетВгідде Согрогайоп) розділяли препаративною хіральною ВЕРХ (колонка КергозіїСпіга! МК) з використанням ізократичної суміші ЕЮН (що містить 0,0595 МНАОАс): н-гептан (30: 70). Енантіомер, що елююється першим: ()-цис-4а,5,6,7,8,8а-гексагідро-4Н-піридої|4,3-

БІП1,4оксазин-3-ону (ВВТа). Жовта тверда речовина (0,150 г; 44,090). МС (ЕР): т/2 - 157,1 ІМ-АНЕІ. Енантіомер, що елююється другим: (-)-цис-4а,5,6,7,8,ва-гексагідро-4Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3-ону. (ВВ15). Жовта тверда речовина (0,152 г; 44,695). МС (ЕРІ): т/72 - 157,1 ІМ-ААНІ". ВВга і ВВ2Б5 (4)-4-Нітрофеніл-(4аН,ваб)-3-оксогексагідро-2Н-піридо|4,3-5111,4|оксазин-6(5Н)-карбоксилат (ВВга) і (-)-4-нітрофеніл-(4а5,ванВ)-З-оксогексагідро-2Н-піридо|Ї4,3-51(11,4|оксазин-6(5Н)-карбоксилат (вВ2Б) До суспензії рац-(4анв,ваб)-гексагідро-2Н-піридо|4,3-5ІП1 ,Аоксазин-З(4Н)-ону; дигідрохлоридної солі (4,5 г, 19,6 ммоль, ВВІ1) у сухому ДХМ (125 мл) при 0 "С додавали ДІПЕА (6,35 г, 8,58 мл, 49,1 ммоль), а потім 4-нітрофенілкарбонохлоридат (4,35 г, 21,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв. і при КТ протягом 2 год. Неочищену реакційну суміш розбавляли ДХМ і переносили у ділильну лійку для екстракції нас. водн. розчином МагСОз. Органічну фазу збирали, й водну фазу знову екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні фази сушили над Маг250454 й випарювали досуха, щоб отримати 6,62 г неочищеного рацемічного продукту (ВВ2) у вигляді жовтої твердої речовини. Неочищену речовину безпосередньо піддавали розділенню за допомогою хіральної 5ЕС, щоб отримати енантіомер ВВ2Ь (2,72 г, енантіомер, що елююється другим) у вигляді жовтої твердої речовини, й енантіомер ВВ2га (3,25 г, енантіомер, що елююється першим) у вигляді бежевої твердої речовини з домішкою ВВ2Б. Проводили додаткове розділення за допомогою хіральної ЗЕС, щоб отримати 2,71 г ВВ2а. МС (ЕРІ): т/2 - 322,2 |М.-НІ" для обох енантіомерів. ввЗ (28,4авВ,ваб)-2-Метил-4а,5,6,7,8,ва-гексагідро-4Н-піридо|4,3-5І11 А|оксазин-3-ону До розчину б-бензил-2-метил-5,6,7,8-тетрагідро-2Н-піридо|4,3-5111,4А|оксазин-З(4Н)-ону (ізомер А, 1,10 г, 4,26 ммоль) в ЕОДАс (16 мл) і МеОнН (16 мл) додавали в атмосфері аргону Ра- С (227 мг, 213 мкмоль), і суспензію перемішували в атмосфері водню (куля) при тиску 1 бар протягом 24 год. Суспензію фільтрували через скляний фільтр з мікропорами й промивали 20 мл ЕТОАс в атмосфері інертного газу. Фільтрат випарювали, що давало ВВ4 у вигляді безбарвної твердої речовини (715 мг). МС (ЕРІ): т/7 - 170,8 МАНІ". Примітка: при такому відновленні утворюється тільки один енантіомер. Відносна конформація підтверджена протонним ЯМР. Стадія а) 2-Метил-4Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3-ону До розчину 3З-амінопіридин-4-олу (2,5 г, 22,7 ммоль) у ДМФА (100 мл) по краплях додавали 2г-хлорпропаноїлхлорид (3,03 г, 2,31 мл, 23,8 ммоль), і суміш перемішували при КТ протягом 30 хв. Після додавання КоСОз (7,84 г, 56,8 ммоль) суспензію нагрівали до 100 "С (масляна баня) протягом 20 год. ДМФА видаляли у вакуумі, потім додавали 100 мл Е(ОдАс і перемішували при КТ протягом 10 хв., та його промивали 50 мл НО, екстрагували З рази ЕІЮдАс. Органічні фази об'єднували, сушили над Мд5О54 й концентрували у вакуумі, щоб отримати 3,72 г 2-метил-4Н- піридоЇ4,3-5І11 Яоксазин-З-ону, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Стадія б) 6-Бензил-2-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридої4,3-5111,4|оксазин-б-ію бромід Суспензію 2-метил-2Н-піридо|4,3-5111,4|оксазин-З(4Н)-ону (3,72 г, 22,7 ммоль) у ДХМ (32 мл) і МеОнН (8 мл) обробляли (бромметил)бензеном (4,65 г, 3,23 мл, 27,2 ммоль), й суміш перемішували при КТ протягом 60 год. Утворювалася суспензія, яку охолоджували до 0"С, додавали 20 мл н-гексану, а потім відфільтровували осад. Залишок промивали 15 мл холодного ДХМ/н-гексану, щоб отримати сполуку у вигляді брудно-білої твердої речовини (5,2 г). МО (ЕРІ): т/2 - 255 |М.АНІ". Стадія в) (рац)-6-Бензил-2-метил-5,6,7,8-тетрагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 ,оксазин-3(4Н)-ону До суспензії б-бензил-2-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-б-ію броміду (5,2 г, 15,5 ммоль) в ЕН (38 мл) порціями додавали Мавна («763 мг, 20,2 ммоль) (екзотермічна реакція, від 227"С до 30"С, жовта суспензія). Після завершення екзотермічної реакції суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год, потім при 60 "С протягом 1 год. і при 22 С протягом 1 год. Реакційну суміш випарювали, розподіляли між НгО і ЕАс, і шари розділяли. Водний шар один раз екстрагували ЕЮАс. Органічні шари двічі промивали Него, сушили над МазО»4, фільтрували, обробляли силікагелем і випарювали. Сполуку очищали хроматографією на силікагелі з використанням колонки, 120 г і системи МРС елююванням 60 градієнтом н-гептан: ЕІЮАс (від 50 до 100 за 30 хв.), щоб отримати сполуку у вигляді світло-

жовтої твердої речовини (2,48 г), яку можна використовувати на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія г) 6-Бензил-2-метил-5,6,7,8-тетрагідро-2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону Енантіомери розділяли за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ (колонка СпігаЇІсеІ! О0) з використанням ізократичної суміші ЕТОН (яка містить 0,0595 МНАаОдАс): н-гептан (10: 90). Фракції випарювали, щоб отримати необхідні сполуки у вигляді світло-жовтих твердих речовин (ізомер А 1,17 г, ізомер В 1,10 г). вва рац-(4а5,вавб)-Гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону рац-Бензил-(4аб5,вав)-3-оксогексагідро-2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-6(5Н)-карбоксилат (125 мг, 431 мкмоль) розчиняли у МеонН (5 мл). Реакційний розчин дегазували у вакуумі й знову заповнювали аргоном.

Додавали Ра-С (20 мг, 188 мкмоль) в атмосфері аргону.

Аргон відкачували з реакційної суміші та її заповнювали гідрогеном.

Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 15 год. в атмосфері гідрогену.

Реакційну суміш фільтрували через шприцевий фільтр і концентрували у вакуумі, щоб отримати необхідний продукт у вигляді безбарвної твердої речовини (62 мг, 92,295). МС (ЕРІ): т/72 - 157,098 МАНІ". Стадія а) рац-Бензил-(35,45)-3-(2-хлорацетамідо)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат До суспензії рац-бензил-(35,45)-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату (317 мг, 1,27 ммоль, синтезованого відповідно до патенту О5 2011/59118 АТ) й ацетату натрію (208 мг, 2,53 ммоль, САБ КМ 127-09-3) у суміші ацетон (4 мл)/НгО (0,5 мл) при перемішуванні по краплях додавали розчин хлорацетилхлориду (150 мг, 107 мкл, 1,33 ммоль, реєстр.

Мо САБ 79-04-9) в ацетоні (З мл) при 0-57С.

Після додавання реакційну суміш перемішували при КТ протягом 1 год, а потім випарювали досуха, що давало жовту смолу.

Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, щоб отримати необхідний продукт у вигляді жовтої твердої речовини (385 мг, 93905). МС (ЕРІ): т /2 - 325,2 |М-НІ.

Стадія б) Бензил рац-(4а5,ва5)-З3-оксогексагідро-2Н-піридо|4,3-5111,4|оксазин-6(5Н)- карбоксилат До розчину рац-бензил (35,45)-3-(2-хлорацетамідо)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату (385 мг, 1,18 ммоль) у сухому ТГФ (4 мл) додавали Ман (67,9 мг, 1,7 ммоль) при 0"С.

Суміші давали досягнути КТ, а потім перемішували протягом 90 хв. в атмосфері аргону.

Додавали НгО (5 мл) і продовжували перемішувати протягом 10 хв. при КТ.

ТГФ з реакційної суміші видаляли у вакуумі.

Залишок обробляли ДХМ, й органічну фазу промивали НО і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг50», фільтрували, а потім концентрували у вакуумі.

Залишок очищали флеш-хроматографією (12 г, зворотньо-фазова колонка, градієнт 0-10095 АСМ у НгО (що містить 0,195 РА), щоб отримати необхідний продукт у вигляді безбарвної твердої речовини (133 мг, 38,995). МС (ЕРІ): т/72 - 291,3 МАНІ». ввь 6-(2-Хлор-4-флуорфеноксі)-2-азаспіро|3.З|гептан; трифторацетатна сіль До розчину трет-бутил 6-(2-хлор-4-флуорфеноксі)-2-азаспіро|3.3З|гептан-2-карбоксилату (1,5065 г, 4,41 мкмоль) в ДХМ (22 мл) додавали ТФК (4,02 г, 2,72 мл, 35,3 ммоль) й реакційну суміш перемішували при КТ протягом 3,5 год.

Реакційну суміш концентрували для отримання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла (2,015 г, 4,42 ммоль, 10095), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

МС (ЕРІ): пт/2 - 242,2 |МАНІ". Стадія а) трет-Бутил 6-(2-хлор-4-флуорфеноксі)-2-азаспіро|3.3З|гептан-2-карбоксилат До розчину 2-хлор-4-флуорфенолу (756 мг, 562 мкл, 5,16 ммоль, СА5 КМ 1996-41-4), трет- бутил б-гідрокси-2-азаспіро|3.3З|гептан-2-карбоксилату (1000 мг, 4,69 ммоль, СА5 КМ 1147557- 97-8) і трифенілфосфіну (1,48 г, 5,63 ммоль, СА5 КМ 603-35-0) в ТГФ (23,4 мл) додавали СІДО (1,14 г, 1,09 мл, 5,63 ммоль, САБ5 КМ 2446-83-5) по краплях при 0 "С і реакційну суміш перемішували при КТ протягом 18 год.

Трифенілфосфін (738 мг, 2,81 ммоль), з наступним додаванням ОІАО (569 мг, 547 мкл, 2,81 ммоль) додавали і реакційну суміш перемішували при КТ протягом 6 год.

Реакційну суміш виливали до насич. водн. розчину МанНСоОз (50 мл) й додавали ЕЮДАс (30 мл). Фази розділяли й водн. фазу екстрагували ЕІЮАс.

Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували з отриманням помаранчового масла.

Неочищений продукт імобілізували на Ібоїшще й очищали колонковою хроматографією (40 г, від О до 30 95 ЕТОДс в гептані) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (1,51 г, 4,19 ммоль, 89,395). МС (ЕРІ): п/2 - 286,2 |М-56--НІ". За аналогією до ВВ5 і ВВ5 стадії а) проміжні сполуки ВВЄ - ВВ13 з наступної таблиці було отримано з наявних у продажу фенолів. 60 асо ета а (Трифлуорметил)фенол (СА: 402- , 5-9) ІМАНІГ трифторацетатна сіль 6-(2-Флуор-4- вв (трифлуорметил)феноксі)-2- 2-Флуор-4--трифлуорметил)фенол 276,2 азаспіро|3.З|гептан; (СА5: 77227-78-2) ІМАНГ трифторацетатна сіль 6-(2-Флуор-4- вва (трифлуорметокси)феноксі)-2- 2-Флуор-4-«трифлуорметокси)фенол 292,2 азаспіро|3.З|гептан; (СА5: 77227-78-2) ІМАНГ трифторацетатна сіль 6-(2-Хлор-4- зо8 2 вво (трифлуорметокси)феноксі)-2- 2-Хлор-4--трифлуорметокси)фенол ІМаНр азаспіро|3.З|гептан; (САБ: 70783-75-4) трифторацетатна сіль

6-(2-Метокси-5- 288.2 ввіо (трифлуорметил)феноксі)-2- 2-Метокси-5-(трифлуорметил)фенол Ман азаспіро|3.З|гептан; (САБ: 349-67-7) трифторацетатна сіль 6-(4-Хлор-2- 2922 вв (трифлуорметил)феноксі)-2- 4-Хлор-2--трифлуорметил)фенол ІМаНр азаспіро|3.З|гептан; (САБ: 53903-51-8) трифторацетатна сіль 6-(2,4-Дифлуорфенокси)-2- 226,2 ввВв12 азаспіроїЇ3.З|гептан; 2,4-Дифторфенол (СА5: 367-27-1) ІМАНІ" трифторацетатна сіль 6-(3-Фтор-5- 276.2 ввіз (трифлуорметил)феноксі)-2- З-Фтор-5-«трифлуорметил) фенол ІМаНг азаспіро|3.3З|гептан; (САБ: 172333-87-8) трифторацетатна сіль вВв14 2-(2-Флуор-4--трифлуорметил)феноксі) -7-азаспіро|3.5|нонан; трифторацетатна сіль До розчину трет-бутил 2-(2-Флуор-4-(трифлуорметил)феноксі)-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7- карбоксилату (21,3 мг, 52,8 мкмоль) в ДХМ (520 мкл) додавали трифтороцтову кислоту (48,2 мг, 32,5 мкл, 422 мкмоль) і реакційну суміш перемішували при КТ протягом 19 год.

Реакційну суміш концентрували, щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді брудно-білої твердої речовини (23,2 мг, 52,8 мкмоль, 10095), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

МС (ЕРІ): т/2 - 304,2 |МАНІ". Стадія а) трет-Бутил и 2-(2-Флуор-4--трифлуорметил)феноксі)-7-азаспіро|З,5|нонан-7- карбоксилат До розчину 2-Флуор-4--трифлуорметилуфенолу (41 мг, 28,7 мкл, 228 мкмоль, СА5 КМ 77227-78-2), трет-бутил. 2-гідрокси-7-азаспіро|З.5|нонан-7-карбоксилату (50 мг, 207 мкмоль, СА5 ВМ 240401-28-9) і трифенілфосфіну (59,8 мг, 228 мкмоль, СА5 КМ 603-35-0) у ТГФ (1,04 мл) додавали по краплях ПІАО (46,1 мг, 44,3 мкл, 228 мкмоль, СА5 КМ 2446-83-55) і реакційну суміш перемішували при КТ протягом 23 год.

Реакційну суміш гасили додаванням насич. водн. розчину Мансоз.

Фази розділяли й водн. фазу екстрагували ЕЮАс.

Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували, щоб отримати безбарвне масло.

Неочищений продукт імобілізували на ІзоЇшще й очищали колонковою хроматографією (12 г, від О до 30 95 Ес в гептані) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (21,3 г, 50,2 ммоль, 24,295). МС (ЕРІ): т/2 - 348,2 |М-56--НГ. вВ15 2-(2-Хлор-4-флуорбензил)-2,6-діазаспіро|3.3)гептан; трифторацетатна сіль До розчину трет-бутил 6-(2-хлор-4-флуорбензил)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилату (65,5 мг, 192 мкмоль) в ДХМ (961 мкл) додавали ТФК (175 мг, 118 мкл, 1,54 ммоль) і реакційну суміш перемішували при КТ протягом 7 год.

Реакційну суміш концентрували, щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтого масла, яке кристалізувалось при відстоюванні (116,8 мг, 191 мкмоль, 99,495), що використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

МС (ЕРІ): т/2 - 241,1 (М.АНІ". Стадія а) трет-Бутил 6-(2-хлор-4-флуорбензил)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат До суспензії трет-бутил 2,6-діазаспіро|3.З|)гептан-2-карбоксилат геміоксалату (50 мг, 204 мкмоль, САБ КМ 1041026-71-4) і 2-хлор-4-флуорбензальдегід (32,4 мг, 204 мкмоль, СА5 КМ 84194-36-5) в ОСЕ (1,02 мл) додавали триацетоксиборгідрид натрію (64,9 мг, 306 мкмоль, СА5 АМ 56553-60-7), і суміш перемішували при КТ протягом 2,5 год.

Розчин розчиняли за допомогою ЕОАс.

Об'єднані органічні шари промивали насич. водн. розчином МансСоОз.

Фази розділяли й водн. шар екстрагували за допомогою ЕТАс, промивали сольовим розчином, фільтрували над М9д50О54 і випарювали досуха, щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтого масла (65,5 мг, 84,795), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

МС (ЕР): т/2 - 341,1 |МАНІ»х. вВ16 2-(2-Флуор-4-«трифрлуорметил)бензил)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан; трифторацетатна сіль До розчину трет-бутил 6-(2-Флуор-4--трифлуорметил)бензил)-2,6-діазаспіро|3.3З|гептан-2- карбоксилат (71,0 мг, 190 мкмоль) в ДХМ (948 мкл) додавали трифтороцтову кислоту (173 мг,

117 мкл, 1,52 ммоль) і реакційну суміш перемішували при КТ протягом 17 год. Реакційну суміш концентрували, щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтого масла (119,5 мг, 188 мкмоль, 9995), що використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/2 - 275,2 МАНІ. Стадія а) трет-Бутил 2-(2-Флуор-4--трифлуорметил)бензил)-2,7-діазаспіроІ3.5|нонан-7- карбоксилат До суспензії трет-бутил 2,6-діазаспіроІЇ3.З|гептан-2-карбоксилат геміоксалату (50 мг, 204 мкмоль, САБ КМ 1041026-71-4) і 2-фФлуор-4-«трифлуорметил)бензальдегід (39,2 мг, 27,8 мкмоль, 204 мкмоль САБ КМ 89763-93-93 в ОСЕ (1,0 мл) додавали триацетоксиборгідрид натрію (64,9 мг, 306 мкмоль, СА5 КМ 56553-60-7), і суміш перемішували при КТ протягом 19 год. Розчин розчиняли за допомогою Е(ОАсі промивали водн. насич. розчином МансСоз. Фази розділяли й водн. шар екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, фільтрували над Ма5О».4 й випарювали досуха. Залишок імобілізували на ІзоЇшще й очищали колонковою хроматографією (4 г, від 0 до 40 956 3:11 ЕТОАсС/ЕН в н-гептані) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді світло-жовтого масла (71,0 мг, 180 мкмоль, 88,295). МС (ЕРІ): т/2 - 375,3 МАНІ". вВ17 2-(2-Флуор-4-«(трифрлуорметил)бензил)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан До розчину трет-бутил 2-(2-Флуор-4-(трифлуорметил)бензил)-2,7-діазаспіро|З3.5|нонан-7- карбоксилату (79 мг, 196 мкмоль) в ДХМ (982 мкл) додавали трифтороцтову кислоту (179 мг, 121 мкл, 1,57 ммоль) і реакційну суміш перемішували при КТ протягом 7 год. Реакційну суміш концентрували й отриманий залишок розчиняли в ЕЮАс, промивали насич. водн. розчином Мансоз і водну фазу знову екстрагували Е(ОАс три рази. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію й концентрували з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла (57,3 г, 91,795), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/2 - 303,3 (МАНІ. Стадія а) трет-Бутил 2-(2-Флуор-4--трифлуорметил)бензил)-2,7-діазаспіроІ3.5|нонан-7- карбоксилат До суспензії трет-бутил 2,7-діазаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилат (50 мг, 221 мкмоль, СА5 КМ 896464-16-7) і 2-Флуор-4-«(трифлуорметил)бензальдегід (42,4 мг, 30,1 мкмоль, 221 мкмоль САЗ ВАМ 89763-93-9) в ОСЕ (1,1 мл) додавали триацетоксиборгідрид натрію (70,2мг, 331 мкмоль, САБ5Б АМ 56553-60-7), і суміш перемішували при КТ протягом 4 год. Розчин розчиняли за допомогою ЕАсі промивали водн. насич. розчином МансСоО»з. Фази розділяли й водн. шар екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, фільтрували над Мда5О» і випарювали досуха, щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді брудно- білого масла (79,0 мг, 8095), що використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/2 - 403,4 МАНІ». вВв18 2-(2-Флуор-4-«(трифрлуорметил)бензил)-2,7-діазаспіро(4.4|Інонан До розчину трет-бутил 7-(2-Флуор-4-(трифлуорметил)бензил)-2,7-діазаспіро|(4.А|Інонан-2- карбоксилату (123 мг, 275 мкмоль) в ДХМ (1,38 мкл) додавали трифтороцтову кислоту (251 мг, 170 мкл, 2,2 ммоль) і реакційну суміш перемішували при КТ протягом 7 год. Реакційну суміш концентрували й отриманий залишок розчиняли в Е(ОАс, промивали насич. водн. розчином Мансоз і водну фазу знову екстрагували Е(ОАс три рази. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію й концентрували з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла (107,7 г, 99,795), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): пп/2 - 303,3 (МАНІ. Стадія а) трет-Бутил 7-(2-Флуор-4--трифлуорметил)бензил)-2,7-діазаспіроІ(4.4|Інонан-2- карбоксилат До суспензії трет-бутил 2,7-діазаспіро(4.4Інонан-2-карбоксилат (83,1 мг, 367 мкмоль, СА5 ВМ 236406-49-8) і 2-Флуор-4-(трифлуорметил)бензальдегід (70,5 мг, 0,05 мкмоль, 367 мкмоль САБ5Б ВАМ 89763-93-939 в ОСЕ (1,1 мл) додавали триацетоксиборгідрид натрію (117 мг, 550 мкмоль, СА КМ 56553-60-7), і суміш перемішували при КТ протягом 1 год. Розчин розчиняли за допомогою Е(ЮдАсі промивали водн. насич. розчином МанНсоОз. Фази розділяли й водн. шар екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, фільтрували над МазоО5х і випарювали досуха, щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді світло- жовтого масла (123,0 мг, 7595), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/2 - 403,4 МАНІ». вв19 60 2-(2-Флуор-4-«трифрлуорметил)бензил)-2,6-діазаспіро|3.Яоктан

До розчину трет-бутил 2-(2-Флуор-4-(трифлуорметил)бензил)-2,6-діазаспіро|3.4октан-6- карбоксилату (147,6 мг, 361 мкмоль) в ДХМ (1,8 мл) додавали трифтороцтову кислоту (329 мг, 223 мкл, 2,89 ммоль) і реакційну суміш перемішували при КТ протягом 7 год. Реакційну суміш концентрували й отриманий залишок розчиняли в ЕІЮАс, промивали насич. водн. розчином МанНсСоОз і водну фазу знову екстрагували ЕММОАс три рази. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію й концентрували, щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтого масла (84,7 мг, 77,395), що використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): пп/2 - 289,2 (МАНІ. Стадія а) трет-Бутил и 2-(2-Флуор-4-«-трифлуорметил)бензил)-2,6-діазаспіроЇ3.4|октан-6- карбоксилат До суспензії трет-бутил 2,б-діазаспіро|З.4|октан-6-карбоксилату (85,6 мг, 403 мкмоль, СА5 ВМ 885270-86-0) і 2-Флуор-4-(трифрлуорметил)бензальдегіду (77,5 мг, 55 мкмоль, 403 мкмоль САБ5 ВАМ 89763-93-939 в ОСЕ (2,0 мл) додавали триацетоксиборгідрид натрію (128 мг, 605 мкмоль, СА КМ 56553-60-7), і суміш перемішували при КТ протягом 1 год. Розчин розчиняли за допомогою ЕІЮдАсі промивали водн. насич. розчином МансоОз. Фази розділяли й водн. шар екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, фільтрували над МазоО5х і випарювали досуха, щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді світло- жовтого масла (147,6 мг, 361 мкмоль, вихід 89,5 95), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/7 - 389,3 МАНІ». ввго 2-(2-Хлор-4-флуорфеніл)сульфоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан; трифторацетатна сіль До розчину трет-бутил 6-((2-хлор-4-флуорфеніл)сульфоніл)-2,6-діазаспіроЇ3.3З|гептан-2- карбоксилату (54,7 мг, 140 мкмоль) в ДХМ (700 мкл) додавали трифтороцтову кислоту (128 мг, 86,3 мкл, 1,12 ммоль) і реакційну суміш перемішували при КТ протягом 22 год. Реакційну суміш концентрували, щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді брудно-жовтого масла (75,7 мг, 140 мкмоль, 10095), що використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/2 - 291,2 |МАНІ". Стадія а) трет-Бутил о 6-(2-хлор-4-флуорфеніл)сульфоніл)-2,6-діазаспіро|3.3|гептан-2- карбоксилат До суспензії трет-бутил 2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат геміоксалату (50 мг, 204 мкмоль, САБ КМ 885270-86-0) додавали ТЕА (31 мг, 43 мкл, 306 мкмоль), з наступним додаванням 2-хлор-4-флуорбензолсульфоніл хлориду (58,5 мг, 37 мкл, 255 мкмоль, СА5 КМ 85958-57-2) й отриманий чистий розчин перемішували при КТ протягом 17,5 год. Реакційну суміш розчиняли у ДХМ і гасили за допомогою води. Фази розділяли й водн. фазу екстрагували

ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білого масла (54,7 мг, 65,195), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕР): т/2 - 335,1 МАНІ". вваг1 2-(2-Флуор-4-«трифлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,6-діазаспіро|З3.З|гептан; трифторацетатна сіль До розчину трет-бутил 6-(2-Флуор-4--трифлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,6- діазаспіроЇ3.З|гептан-2-карбоксилату (67,6 мг, 159 мкмоль) в ДХМ (796 мкл) додавали ТФК (145 мг, 98,2 мкл, 1,27 ммоль) і реакційну суміш перемішували при КТ протягом 20 год. Реакційну суміш концентрували, щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтого масла (90 мг, 99,395), що використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/2 - 325,2 МАНІ. Стадія а) трет-Бутил 6-(2-Флуор-4--трифлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,6- діазаспіроЇ3.З|гептан-2-карбоксилат До суспензії трет-бутил 2,6-діазаспіро|3.З|)гептан-2-карбоксилат геміоксалату (50 мг, 204 мкмоль, СА5 КМ 885270-86-0) в ДХМ додавали ТЕА (31 мг, 42,7 мкл, 306 мкмоль), з наступним додаванням 2-Флуор-4--(трифлуорметил)бензолсульфоніл хлориду (59 мг, 225 мкмоль, СА5 1177009-38-9) й отриманий чистий розчин перемішували при КТ протягом 18 год. Реакційну суміш розчиняли у ДХМ і гасили за допомогою води. Фази розділяли й водн. фазу екстрагували

ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію й концентрували з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (67,6 мг, 74,195), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/2 - 369,2 МАНІ". ввг2 60 6-(4,5-біс(Трифлуорметил)-2-піридиліоксі|-2-азаспіро|3.З|гептан; трифторацетатна сіль

До розчину трет-бутил 6-((4,5-біс(трифлуорметил)піридин-2-іл)оксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоксилат (0,334 г, 783 мкмоль) у СНеСі» (5 мл) додавали ТФК (893 мг, 604 мкл, 7,83 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при КТ протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували у високому вакуумі з отриманням 366 мг необхідного продукту у вигляді світло- жовтого масла. МС (ЕРІ): т/2 - 327,2 |МАНІ". Стадія а) трет-Бутил 6-((4,5-бісстрифрлуорметил)піридин-2-іл)оксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоксилат До розчину трет-бутил-б6-гідроксі-2-азаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилату (0,2 г, 938 мкмоль) у сухому ТГФ (3 мл) додавали трет-бутоксид калію, ТМ розчин у ТГФ (985 мкл, 985 мкмоль), і каламутну реакційну суміш перемішували при КТ протягом 15 хв., після чого додавали 2-хлор- 4,5-біс(трифрлуорметил)піридин (234 мг, 938 мкмоль). Реакційну суміш потім перемішували при КТ протягом 19 годин. Неочищену реакційну суміш розбавляли ЕЮАс і екстрагували водою, органічну фазу збирали і водну фазу знову екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію й випарювали досуха. Неочищений матеріал очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 20 г, від 095 до 10095 ЕТОАс в гептані). Необхідний продукт отримували у вигляді білої твердої речовини, 334 мг. МС (ЕР): т/2 - 371,2 |М - 56 НЕ ввагз3 6-(5,6-біс(трифрлуорметил)-2-піридиліоксі|-2-азаспіро|3.З|гептан; трифторацетатна сіль До розчину трет-бутил 6-((5,6-біс(трифлуорметил)піридин-2-іл)оксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоксилату (0,376 г, 882 мкмоль) у СНоСі2 (5 мл) додавали ТФК (1,01 г, 679 мкл, 8,82 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при КТ протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували у високому вакуумі з отриманням 398 мг необхідного продукту у вигляді світло- жовтого масла. МС (ЕРІ): т/72 - 327,2 МАНІ». Стадія а) трет-Бутил 6-((5,6-бісстрирлуорметил)піридин-2-іл)оксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоксилат До розчину трет-бутил-б6-гідроксі-2-азаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилату (0,2 г, 938 мкмоль) у сухому ТГФ (3 мл) додавали трет-бутоксид калію, ТМ розчин у ТГФ (985 мкл, 985 мкмоль), і каламутну реакційну суміш перемішували при КТ протягом 15 хв., після чого додавали б-хлор- 2,3-біс(трифрлуорметил)піридин (234 мг, 938 мкмоль). Реакційну суміш потім перемішували при КТ протягом 19 годин. Неочищену реакційну суміш розбавляли ЕАс і екстрагували водою, органічну фазу збирали і водну фазу знову екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію й випарювали досуха. Неочищений матеріал очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 20 г, від 095 до 10095 ЕОАс в гептані). Необхідний продукт отримували у вигляді білої твердої речовини, 376 мг. МС (ЕРІ): пт/2 - 371,2 |М-56--АНІ". вв2г4 2-Хлор-4-флуор-М-метил-М-|((З3ВА)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-3-іл|Їрсензолсульфонамід; гідрохлоридна сіль Трет-бутил (К)-3-(2-хлор-4-флуор-М-метилфеніл)сульфонамідо)-1-окса-8- азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилат (87 мг, 188 мкмоль) у пробірці на 10 мл розчиняли в ДХМ

(3.61 мл) і додавали НСІ у діетиловому етері 2М (752 мкл, 1,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 6 год. Розчинник видаляли у вакуумі, продукт використовували на наступній стадії без очищення. МС (ЕРІ): т/2 - 363,1 (МАНІ. Стадія а) трет-Бутил (К)-3-(2-хлор-4-флуорфеніл)сульфонамідо)-1-окса-8- азаспіро|4.5)декан-8-карбоксилат У 20 мл пробірці, продутій аргоном, трет-бутил (К)-3-аміно-1-окса-8-азаспіро|4,5|декан-8- карбоксилат (80 мг, 312 мкмоль) розчиняли в ДХМ (2,67 мл). Додавали ТЕА (69,5 мг, 687 мкмоль) і 2-хлор-4-флуорбензолсульфоніл хлорид (75,1 мг, 328 мкмоль) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при КТ. Реакційну суміш екстрагували за допомогою ДХМ / вода, 5О0 сушили над Ма»5О:, розчинник видаляли іп уасио і залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка Сетіпі МХ, градієнт АСМ / вода 0,195 ТЕА). Отримували продукт у вигляді білої твердої речовини (83 мг). МС (ЕРІ): т/2 - 448,9 |М-НІ. Стадія б) трет-Бутил /(К)-3-((2-хлор-4-флуор-М-метилфеніл)сульфонамідо)-1-окса-8- азаспіро|4.5)декан-8-карбоксилат До розчину трет-бутил (К)-3-(2-хлор-4-флуорфеніл)сульфонамідо)-1-окса-8- азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (110 мг, 245 мкмоль) в ДМФА (2 мл) при 0 "С додавали Ман у мінеральному маслі 6095 (14,7 мг, 368 мкмоль.). реакційну суміш перемішували при КТ протягом 30 хвилин, після чого додавали йодметан (104 мг, 46 мкл, 735 мкмоль) і продовжували перемішування протягом 1 години. 60 Додавали насичений водний розчин хлориду амонію і водний шар екстрагували три рази

ЕЮАс. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували іп масо для забезпечення неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ НРІС (колонка Сетіпі МХ, градієнт АСМ / вода ї- 0,196 НСООН). Отримували 87 мг продукту у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕРІ): пт/ - 407,2 |(М-56--НІ. вв2г5 6-Д(5-«Трифлуорметил)-2-піридиліоксі|-2-азаспіро|3.3|гептан; трифторацетатна сіль трет-бутил 6-(5-(трифлуорметил)піридин-2-іл)оксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2-карбоксилат

(0.314 9, 876 мкмоль) розчиняли в СНеосСі» (З мл) і додавали ТФК (799 мг, 540 мкл, 7,01 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 2 годин. Розчинник видаляли у вакуумі, продукт використовували на наступній стадії без очищення. МС (ЕРІ): пт/ - 259,2 М.-НІ.. Стадія а) трет-Бутил 6-(5-«трифлуорметил)піридин-2-іл)оксі)-2-азаспіро|3.3З|гептан-2- карбоксилат До розчину трет-бутил-6-гідроксі-2-азаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилату (0,200 г, 938 мкмоль) у сухому ТГФ (3 мл) додавали трет-бутоксид калію, 1М розчин у ТГФ (985 мкл, 985 мкмоль), і каламутну реакційну суміш перемішували при КТ протягом 15 хв., після чого додавали 2-бром- 5Б-«(трифлуорметил)піридин (212 мг, 938 мкмоль). Реакційну суміш потім перемішували при КТ протягом 19 годин. Неочищену реакційну суміш розбавляли ЕАс і екстрагували водою, органічну фазу збирали і водну фазу знову екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію й випарювали досуха. Очищення: Неочищений матеріал очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, 20 г, від 095 до 10095 ЕАс в гептані). Отримували продукт у вигляді світло-жовтої твердої речовини (314 мг). МС (ЕРІ): т/72 - 303,2 ІМ-56-АНІХ. вв2гб 6-(4-Метил-3-«трифлуорметил)феніл|метокси)|-2-азаспіро|З.З|гептан трет-Бутил 6-((4-метил-3-(трирлуорметил)бензил)оксі)-2-азаспіро|3.3З|гептан-2-карбоксилат (170 мг, 441 мкмоль) розчиняли у ДХМ (2 мл) і додавали ТФК (302 мг, 204 мкл, 2,65 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 8 годин. Розчинник видаляли у вакуумі, продукт використовували на наступній стадії без очищення. МС (ЕРІ): пт/2 - 286,3 (МАНІ. Стадія а) трет-Бутил 6-(4-метил-3-«(трифлуорметил)бензил)оксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоксилат В пробірці на 20 мл в атмосфері аргону розчиняли трет-бутил б-гідрокси-2- азаспіро|3.3З|гептан-2-карбоксилат (142 мг, 664 мкмоль) у ДМФА (2,5 мл) й охолоджували до 2- 4"Сб. Додавали Ман (31,9 мг, 797 мкмоль) і суміш перемішували протягом 20 хв. Охолоджуючу ванну видаляли й додавали 4-(бромметил)-1-метил-2-(трифлуорметил)бензол (168 мг, 664 мкмоль), з подальшим перемішуванням при 22"С протягом З год. Додавали З мл насич. розчину МНАСІ, екстрагували за допомогою води/Е(ЮдАс/насич.МасСіІ, сушили над МазбБох. Розчинник видаляли й неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (20г силікагель з гептаном/Е(дАс від 0 до 4095 за 30 хв. при УФ 265 нм). МС (ЕРІ): т/2 - 330,2 |М-56--НІ". вв27 2-(2-Хлор-4-флуорфеніл)сульфоніл)-2,7-діазаспіроЇ3.5|нонану гідрохлорид Трет-бутил 2-(2-хлор-4-флуорфеніл)сульфоніл)-2,7-діазаспіро|З.5|нонан-7-карбоксилат (140 мг, 334 мкмоль) розчиняли у пробірці на 10 мл в ДХМ (4 мл) і додавали НСЇІ у діетиловому етері 2М (1 мл, 2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 6 год. Розчинник видаляли у вакуумі, продукт використовували на наступній стадії без очищення. МС (ЕРІ): т/2 - 319,1 (МАНІ. Стадія а) трет-Бутил и 2-((2-хлор-4-флуорфеніл)сульфоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-7- карбоксилат У 20 мл пробірці, продутій аргоном трет-бутил 2,7-діазаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилат (80 мг, 353 мкмоль) розчиняли в ДХМ (3,3 мл). Додавали ТЕА (78,7 мг, 108 мкл, 778 мкмоль) і 2- хлор-4-флуорбензолсульфоніл хлорид (89,1 мг, 389 мкмоль), суміш перемішували протягом 2 год. при КТ. Реакційну суміш екстрагували ЮСМ/вода, органичну фракцію об'єднували й сушили над Ма»5О:, розчинник видаляли іп уасио, залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (УМС-Ттіай С18, 12 нм, 5 мкм, 100 х 30 мм, 9 хв. градієнт АСМ / ВодатО,195 ТЕА). Отримували продукт у вигляді білої піни. МС (ЕРІ): пт/72 - 363,1 М-56-НІ. ввагв 6-(2-Флуор-4-(трифлуорметил)бензил)оксі)-2-азаспіро|3.3|гептану 2,2,2-трифторацетат трет-Бутил 6-(2-Флуор-4-«трифрлуорметил)бензил)оксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2-карбоксилат (235 мг, 604 мкмоль) розчиняли у ДХМ (З мл) і додавали ТФК (344 мг, 232 мкл, 3,02 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 8 годин і концентрували іп масио (азеотроп з 60 толуолом, ЕЕ«Нер). Використовується безпосередньо для наступної стадії. МС (ЕРІ): т/72 -

290,2 |ІМ-АНІ.. Стадія а) трет-Бутил 6-(2-Флуор-4-(трифлуорметил)бензил)оксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2- карбоксилат До крижаного розчину трет-бутил б-гідрокси-2-азаспіроЇ3.З|Ігептан-2-карбоксилату (250 мг, 1,17 ммоль) у ДМФА (3 мл) додавали Ман 6095 у мінеральному маслі (51,6 мг, 1,29 ммоль) порційно, і суміш перемішували при температурі крижаної ванни протягом 5 хвилин з наступним перемішуванням при КТ протягом 40 хвилин. Розчин 2-Флуор-4- (трифлуорметил)бензил метансульфонату (383 мг, 1,41 ммоль) розчиняли в ДМФА (1 мл) і по краплях додавали до суміші при КТ. Перемішування суспензії продовжували при КТ протягом 16 годин. Реакційну суміш виливали у насичений водний розчин МНАСІ (10 мл) й ЕЮАс (20 мл), і шари розділяли. Водний шар один раз екстрагували ЕАс (50 мл). Органічні шари двічі промивали водою, сушили над Мд5О4, фільтрували, обробляли силікагелем і випарювали. Сполуку очищали хроматографією на силікагелі з використанням колонки, 20 гі системи МРІС елююванням градієнтом н-гептан: ЕЮОАс (від 100: 0 до 50: 40), щоб отримати необхідну сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (235 мг). МС (ЕРІ): т/2 - 334,2 |М-56--НГ. ввг9о (8)-М-(1-окса-в-азаспіро|4.5|декан-3-іл)-4--трифлуорметил)бензолсульфонаміду гідрохлорид Трет-бутил (К)-3-(4--трифрлуорметил)феніл)сульфонамідо)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- карбоксилат (63 мг, 136 мкмоль) у пробірці на 10 мл розчиняли в ДХМ (1 мл) і додавали НСІ у діетиловому етері 2М (678 мкл, 1,36 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 4 год. Розчинник видаляли у вакуумі, продукт використовували на наступній стадії без очищення. МС (ЕРІ): т/2 - 365,1 МАНІ". Стадія а) трет-Бутил (К)-3-(4-«трифлуорметил)феніл)сульфонамідо)-1-окса-8- азаспіро|4.5)декан-8-карбоксилат У 20 мл пробірці, продутій аргоном, трет-бутил (К)-3-аміно-1-окса-8-азаспіро|4,5|декан-8- карбоксилат (60 мг, 234 мкмоль) розчиняли в ДХМ (2 мл). Додавали ТЕА (52,1 мг, 515 мкмоль) і 4-(«трифлуорметил)бензолсульфоніл хлорид (68,7 мг, 281 мкмоль), суміш перемішували протягом 2 год. при КТ. Реакційну суміш екстрагували ЮОСМ / вода, органичну фракцію об'єднували й сушили над Маг»5О:, розчинник видаляли іп масо, залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Сетіпі МХ, 12 нм, 5 мкм, 100 х 30 мм, градієнт АСМ / ВодатОо,195 ТЕА). Отримували продукт у вигляді білої твердої речовини (63 мг). МС (ЕРІ): т/: - 463,3 ІМ-НІ. ввзо (8)-М-метил-М-(1-окса-8-азаспіро|4.5)декан-3-у)бензолсульфонаміду гідрохлорид Трет-бутил (К)-3-(М-метилфенілсульфонамідо)-1-окса-8-азаспіро(4.5|декан-8-карбоксилат (96 мг, 234 мкмоль) у пробірці на 10 мл розчиняли в ДХМ (1 мл) і додавали НСІ у діетиловому етері 2М (1,75 мл, 3,51 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 4 год. Розчинник видаляли у вакуумі, продукт використовували на наступній стадії без очищення. МС (ЕР): т/2 - 311,2 |(МАНІ". Стадія а) трет-Бутил (К)-3-(фенілсульфонамідо)-1-окса-в-азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилат У 20 мл пробірці, продутій аргоном, трет-бутил (К)-3-аміно-1-окса-8-азаспіро|4,5|декан-8- карбоксилат (60 мг, 234 мкмоль) розчиняли в ДХМ (2 мл). Додавали ТЕА (52,1 мг, 515 мкмоль) і бензолсульфоніл хлорид (49,6 мг, 281 мкмоль), суміш перемішували протягом 2 г при КТ. Реакційну суміш екстрагували ОСМ / вода, органичну фракцію об'єднували й сушили над Ма»50», розчинник видаляли іп масо, залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Сетіпі МХ, 12 нм, 5 мкм, 100 х 30 мм, градієнт АСМ / ВоданО,195 ТЕА). Отримували продукт у вигляді білої твердої речовини (63 мг). МС (ЕРІ): т/2 - 395,3 |М-НІ. Стадія б) трет-Бутил (К)-3-(М-метилфенілсульфонамідо)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- карбоксилат До розчину трет-бутил (К)-3-(фенілсульфонамідо)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- карбоксилату (110 мг, 277 мкмоль) в ДМФА (1.2 мл) при 0 "С додавали МанН в мінеральному маслі 6095 (16,6 мг, 416 мкмоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 30 хвилин, після чого додавали йодметан (118 мг, 52 мкл, 832 мкмоль) і продовжували перемішування протягом 1 години. Додавали насичений водний розчин МНАСІ і водний шар екстрагували три рази ЕТОАс. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували іп масио для забезпечення неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ. (Колонка Сетіпі МХ, 12 нм, 5 мкм, 100 х 30 мм, градієнт АСМ / водато, 1905 ТЕА). Отримували продукт у вигляді безбарвного масла (96 мг). МС (ЕРІ): т/2 - 355,1 ІМ- бо 56аНІ.

вВ31 (8)-2-Хлор-4-флуор-М-(1-окса-8-азаспіро(4.5|декан-3-уЇ)бензолсульфонаміду гідрохлорид Трет-бутил (к)-3-(2-хлор-4-флуорфеніл)сульфонамідо)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- карбоксилат (64 мг, 143 мкмоль) у пробірці на 10 мл розчиняли в ДХМ (2 мл) і додавали НСІ у діетиловому етері 2М (1070 мкл, 2,14 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом б годин.

Розчинник видаляли у вакуумі, продукт використовували на наступній стадії без очищення.

МС (ЕРІ): т/2 - 349,1 |МАНІ". Стадія а) трет-бутил (К)-3-(2-хлор-4-флуорфеніл)сульфонамідо)-1-окса-8- азаспіро|4.5)декан-8-карбоксилат Синтез, описаний під ВВ24. ввза2г (8)-М-(1-окса-в-азаспіро|4.5|декан-3-іл)-3-стрифлуорметил)бензолсульфонаміду гідрохлорид Синтезували, як описано для ВВ29, починаючи з трет-бутил (К)-3-аміно-1-окса-8- азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (60 мг, 234 мкмоль) і 3-«(трифрлуорметил)бензолсульфоніл хлориду (68,7 мг, 281 мкмоль). Отримували 53 мг продукту у вигляді світло-жовтого масла.

МС (ЕРІ): т/2 - 365,1 МАНІ". ввзЗ3 М-(2-хлор-4-флуорбензил)-М-метил-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-3-аміну трифторацетат До розчину трет-бутил 3-(2-хлор-4-флуорбензил)(метил)аміно)-1-окса-8- азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (0,107 г, 259 мкмоль) в ДХМ (2 мл) додавали трифтороцтову кислоту (236 мг, 160 мкл, 2.07 ммоль) і реакційну суміш перемішували при КТ протягом 19 год.

Реакційну суміш концентрували, щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді світло- жовтого масла (111 мг), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

МС (ЕРІ): т/2 - 313,2 МАНІ". Стадія а) трет-Бутил и 3-(2-хлор-4-флуорбензил)аміно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|)декан-8- карбоксилат До розчину трет-бутил 3-аміно-1-окса-8-азаспіро(4.5|декан-З-карбоксилату (0,5 г, 1,95 ммоль) і 2-хлор-4-рлуорбензальдегіду (309 мг, 1,95 ммоль) у МеонН (12 мл) додавали ціаноборгідрид натрію (613 мг, 9,75 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 2 годин.

Для обробки реакційну суміш виливали в насич. розчин МанНсСоОз і екстрагували ЕТАс.

Органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг250О4 й концентрували іп масио.

Неочищений матеріал очищали флеш-хроматографією (силікагель, 20 г, від 096 до 10095 ЕЮАс в гептані), щоб отримати 231 мг продукту у вигляді безбарвного масла.

МС (ЕРІ): т/72 - 399,2 (МАНІ ». Стадія б) трет-Бутил. 3-(2-хлор-4-флуорбензил)(метил)аміно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан- 8-карбоксилат До розчину трет-бутил 3-((2-хлор-4-флуорбензил)аміно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- карбоксилату (0,100 г, 251 мкмоль) у ДМФА (1,5 мл) при 0 "С додавали Ман 6095 у мінеральному маслі (15 мг, 376 мкмоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 30 хвилин, після чого додавали йодметан (107 мг, 47 мкл, 752 мкмоль) і продовжували перемішування протягом 1 години.

Додавали насичений водний розчин хлориду амонію і водний шар екстрагували три рази ЕТОАс.

Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі для забезпечення необхідного продукту у вигляді жовтого масла (104 мг), яке використовували безпосередньо для наступної стадії.

МС (ЕРІ): т/2 - 413,4 МАНІ. ввз34 М-(2-хлор-4-флуорбензил)-1-окса-в8-азаспіроІ(4.5|декан-3-аміну трифторацетат До розчину трет-бутил 3-((2-хлор-4-флуорбензил)аміно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- карбоксилату (0,088 г, 221 мкмоль) в ДХМ (1 мл) додавали трифтороцтову кислоту (201 мг, 136 мкл, 1,76 ммоль) і реакційну суміш перемішували при КТ протягом 2 год.

Реакційну суміш концентрували, щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла (91 мг), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія а) трет-Бутил и 3-(2-хлор-4-флуорбензил)аміно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- карбоксилат трет-Бутил 3-(2-хлор-4-флуорбензил)аміно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-карбоксилат синтезували, як описано для ВВ33. вв35 2-(4-(трифлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонану гідрохлорид 60 Трет-бутил. 2-((4--трифрлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,7-діазаспіро|З.5|нонан-7-карбоксилат

(124 мг, 285 мкмоль) розчиняли у пробірці на 10 мл в ДХМ (4 мл) і додавали НСІ у діетиловому етері 2М (856 мкл, 1,71 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом З год.

Розчинник видаляли у вакуумі, продукт отримували у вигляді білої твердої речовини (105 мг) та використовували на наступній стадії без очищення.

МС (ЕРІ): т/2 - 335,1 (МАНІ.

Стадія а) трет-Бутил 2-((4-(трифлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-7- карбоксилат У 20 мл пробірці, продутій аргоном, трет-бутил 2,7-діазаспіроІ3.5|Інонан-7-карбоксилат (80 мг, 353 мкмоль, Екв.: 1) розчиняли в ДХМ (3,3 мл). Додавали ТЕА (78,7 мг, 108 мкл, 778 мкмоль) і 4-(трифлуорметил)/бензолсульфонілу хлорид (95,1 мг, 389 мкмоль), суміш перемішували протягом 2 год. при КТ.

Реакційну суміш екстрагували ОСМ/вода, органичну фракцію об'єднували й сушили над Маг50О54, розчинник видаляли іп хасцо, залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (УМС-Ттіап С18, 12 нм, 5 мкм, 100 х 30 мм, 9 хв. градієнт АСМ / ВодатнО,195 ТЕА). Отримували продукт у вигляді білої піни.

МС (ЕР): т/2 - 379,1 (М-56--НІ. вв36 2-(Фенілсульфоніл)-2, 7-діазаспіро|3.5|нонану гідрохлорид ВВЗ36 отримували з трет-бутил 2,7-діазаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату (80 мг, 353 мкмоль) і бензолсульфоніл хлориду (74,9 мг, 424 мкмоль), як описано для ВВ35. МС (ЕРІ): т/2 - 267,2 ІМ-АНІ.. вв37 2-(2,4-Дифлуорфенокси)-7-азаспіро|3.5|нонан; трифторацетатна сіль До розчину трет-бутил 2-(2,4-дифлуорфеноксі)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату (510 мг, 1,44 мкмоль) в ДХМ (З мкл) додавали трифтороцтову кислоту (823 мг, 556 мкл, 7,22 ммоль) і реакційну суміш перемішували при КТ протягом З год.

Реакційну суміш концентрували, щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (510 мг), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

МС (ЕРІ): т/72 5 254,2 |МАНІ: Стадія а) трет-Бутил 2-(2,4-дифлуорфенокси)-7-азаспіроЇЗ.5|нонан- 7-карбоксилат У чотиригорлій колбі на 25 мл для сульфонізації в атмосфері аргону трет-бутил 2-гідроксі-7- азаспіро|3,5|нонан-7-карбоксилат (401 мг, 1,66 ммоль, СА5 КМ 240401-28-9) розчиняли в ТГфФ (6 мл), додавали 2,4-дифторфенол (216 мг, 159 мкл, 1,66 ммоль) і трифенілфосфін (479 мг, 1,83 ммоль). Чистий розчин перемішували при КТ протягом 5, потім охолоджували до 0-27С і повільно додавали ОЕАЮО (318 мг, 289 мкл, 1,83 ммоль) за 10 хв., перемішування продовжували протягом 1 год. при 2-4"С, потім охолоджуючу ванну видаляли і перемішували протягом ночі при КТ.

Додавали 20 мл діетилового етеру, суміш промивали водою, 1М Маон і сольовим розчином.

Органічний шар сушили над Маг25О4 й концентрували іп масицо.

Неочищений матеріал очищали флеш-хроматографією (силікагель, 50 г, від 095 до 4095 ЕЮАс в гептані), щоб отримати 511 мг продукту у вигляді безбарвного масла.

МС (ЕРІ): т/2 - 298,3 ІМ-56--НІ". ввз8 2-(2-Хлор-4-флуорфеноксі)-7-азаспіро|3.5|нонану трифторацетат ВВ38 отримували з трет-бутил 2-гідроксі-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату (412 мг, 1,71 ммоль) і 2-хлор-4-флуорфенолу (250 мг, 1,71 ммоль), як описано для ВВ37. МС (ЕРІ): т/2 - 270,2 ІМАНЕГ. вв39 6-Д(2г-Флуор-4-«трифлуорметил)фенокси|метил|-2-азаспіро|3.З|Ігептану трифторацетат вв39 отримували за аналогією до ВВ37 з трет-бутил 6-Д(2-Флуор-4- (трифлуорметил)фенокси|метил|/|-2-азаспіро|3.3З|гептан-2-карбоксилату і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

МС (ЕРІ): пп/2 - 290,2 (МАНІ.

Стадія а) трет-Бутил 6-Ц2-Флуор-4--трифлуорметил)фенокси|метил|-2-азаспіро|3.3|)гептан- 2-карбоксилат Сполуку отримували за аналогією до Прикладу 37, стадія а, з трет-бутил 6- (гідроксиметил)-2-азаспіро|3.З|Ігептан-2-карбоксилату (САБ КМ 1363381-93-4) і 2-Флуор-4- (трифлуорметил)фенолу (СА КМ 77227-78-2). Після екстракції матеріал використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

МС (ЕРІ): пт/2 - 3341 |М-56-НІ.. вв40 6-(2-Флуор-4-«(трифлуорметил)бензил)окси)-6-(трифлуорметил)-2-азаспіроЇ3.3З|гептану трифторацетат ВВ40 отримували за аналогією до ВВ25 з трет-бутил б-гідрокси-6-«'трифлуорметил)-2- азаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилату (СА 1251923-04-2) і 1-(бромметил)-2-Флуор-4- (трифлуорметил)бензолу.

МС (ЕРІ): пт/2 - 358,1 |М-56-НІ. вва 60 6-(2-Флуор-4-«-трифлуорметил)феніл)-2-азаспіро|3.З|Ігептану трифторацетат

До розчину трет-бутил 6-(2-Флуор-4-(трифлуорметил)феніл)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоксилату (0,151 г, 420 мкмоль) у ДХМ (4 мл) додавали ТФК (240 мг, 162 мкл, 2,1 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при КТ протягом 1 години й потім концентрували іп масцо (азеотроп з толуолом) з отриманням 143 мг безбарвного масла, що використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

МС (ЕР): т/2 - 260,2 МАНІ".

Стадія а) трет-бутил 6-(2-Флуор-4-«трифлуорметил)феніл)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоксилат До 20 мл флакону, обладнаного мішалкою, додавали фотокаталізатор (щанк(СЕз)рру|г(агфру))РЕв (6,09 мг, 5,43 мкмоль), 1-бром-2-Флуор-4--трифлуорметил)бензол (198 мг, 137 мкл, 815 мкмоль), трет-бутил б-бром-2-азаспіроЇ3.З|гептан-2-карбоксилат (0,150 д,

543 мкмоль), трис(триметилсиліл)силан (135 мг, 168 мкл, 543 мкмоль) і безводний карбонат натрію (115 мг, 1,09 ммоль). Флакон герметично закривали і поміщали в атмосферу аргону перед додаванням ДМЕ (3 мл). В окремий флакон додавали нікель(ІІ) хлорид етиленгліколь диметиловий етерний комплекс (1,19 мг, 5,43 мкмоль) і 4,4"-ди-трет-бутил-2,2'-біпіридин (1,46 мг, 5,43 мкмоль). Флакон з попереднім каталізатором герметично закривали, продували аргоном, після чого до нього додавали ДМЕ (2 мл). Флакон з попереднім каталізатором обробляли ультразвуком протягом 5 хв., після чого 1 мл (0,5 мол.9о каталізатора, 0,005 екв.) шприцували в реакційну посудину.

Розчин дегазували шляхом барботування аргоном.

Реакційну суміш перемішували і опромінювали 420 нм лампою протягом 5 годин.

Реакцію гасили впливом повітря і концентрували іп масио.

Неочищений матеріал очищали флеш-

хроматографією (силікагель, 50 г, від 09о до 2095 ЕОАс у гептані), з отриманням 151 мг (вихід 7795, не чистий на основі ЯМР) безбарвної рідини, яку використовували на наступній стадії.

МС (ЕР): т/2 - 304,2 (М-56-НІ..

вваг

6-(2-Флуор-4-«трифлуорметил)бензил)-2-азаспіро|3.З|)гептану трифторацетат

До розчину трет-бутил 6-(2-Флуор-4--трифлуорметил)бензил)-2-азаспіро|3.3З|гептан-2- карбоксилату (0,102 г, 273 мкмоль) у ДХМ (З мл) додавали ТФК (156 мг, 105 мкл, 1,37 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при КТ протягом 2 години й потім концентрували іп масцо (азеотроп з толуолом) з отриманням 108 мг безбарвного масла, що використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

МС (ЕРІ): пп/2 - 274,2 МАНІ".

Стадія а) (2-Флуор-4-(трифлуорметил)бензил)утрифенілфосфонію бромід В атмосфері аргону, трифенілфосфін (1,02 г, 3,89 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (10 мл) і додавали! - (бромметил)-2-Флуор-4-«(трифлуорметил)бензол (1 г, 3,89 ммоль). Суміш перемішували при 80"7С протягом З годин.

Суспензію залишали охолоджуватися при КТ.

Додавали 100 мл МТБЕ й перемішували при КТ протягом 30 хвилин.

Тверду речовину фільтрували і промивали МТБЕ.

Тверду речовину сушили при НМ, продукт використовували безпосередньо для наступної стадії.

Біла тверда речовина, 2,02 г (9895). МС (ЕРІ): т/2 - 439,2 МАНІ».

Стадія б) трет-бутил 6-(2-Флуор-4-«(трифлуорметил)бензиліден)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоксилат в атмосфері аргону -1876, (2-Флуор-4- (трифлуорметил)бензил)утрифенілфосфонію бромід (0,5 г, 963 мкмоль) розчинали в сухому

ТГФ (5 мл) і додавали ГІНМО5 (1,93 мл, 1,93 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -787С протягом 2 годин.

Потім при КТ додавали трет-бутил б-оксо-2-азаспіро|3.З)|гептан-2- карбоксилат (407 мг, 1,93 ммоль) і суміш перемішували при 857С протягом ночі.

Додавали й осад відфільтровували (Трифенілфосфіноксид). Фільтрат концентрували і безпосередньо очищали.

Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (силікагель, 20 г, від 095 до

8095 Ес у гептані), щоб отримати продукт у вигляді жовтої твердої речовини (119 мг, 3395). МС (ЕРІ): т/2 - 316,2 |М-56-АН|».

Стадія в) трет-бутил 6-(2-Флуор-4-«трифлуорметил)бензил)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоксилат трет-бутил 6-(2-Флуор-4-(трифлуорметил)бензиліден)-2-азаспіро|3.З)гептан-2- карбоксилат (0,119 г, 320 мкмоль) розчиняли в етилацетаті (2,5 мл). Флакон продували і заповнювали аргоном (Зх). Додавали Ра-С (34,1 мг, 32 мкмоль) і реакційну суміш перемішували при Нг5 (балон) протягом 2 годин.

Реакційну суміш фільтрували через целітовий прошарок, промивали Ес і сушили під вакуумом, отримуючи продукт у вигляді безбарвного масла (108 мг, 9095). МС (ЕРІ): т/2 - 318,2 |М-56-АНІ".

вваз

6-(2-хлор-4-флуорбензил)-2-азаспіро|3.З|гептану трифторацетат

ВВ43 отримували за аналогією до ВВ42, починаючи з трет-бутил б-оксо-2- азаспіро|3.3З|гептан-2-карбоксилату і 1-(бромметил)-2-хлор-4-фрлуорбензолу.

МС (ЕРІ): т/2 - 240,1 ІМАНЕГ.

вва44

60 6-(2,4-дифлуорбензил)-2-азаспіро|3.3З|гептану трифторацетат

ВВ44 отримували за аналогією до ВВ42, починаючи з трет-бутил б-оксо-2- азаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилату і 1-(бромметил)-2,4-дифторбензолу.

МС (ЕРІ): т/2 - 2241 ІМ-АНІ.. ввВ45 6-(2-метокси-4-(трифлуорметил)бензил)-2-азаспіро|3.З|гептану трифторацетат ВВ45 отримували за аналогією до ВВ42, починаючи з трет-бутил б-оксо-2- азаспіро|3.3З|гептан-2-карбоксилату і 1-(бромметил)-2-метокси-4-(трифлуорметил)бензолу.

МС (ЕРІ): т/2 - 286,2 МАНІ". вв46 6-(2-Флуор-6-(трифлуорметил)бензил)-2-азаспіро|3.3З|)гептану трифторацетат ВВ46 отримували за аналогією до ВВ42, починаючи з трет-бутил б-оксо-2- азаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилату і 1-(бромметил)-2-Флуор-6--'трифлуорметил)бензолу.

МС (ЕРІ): т/2 - 274,2 МАНІ". вВ47 6-(2-хлор-4-флуорфенокси)метил)-2-азаспіроЇ3.З|гептану трифторацетат ВВ47 отримували з трет-бутил 6-(гідроксиметил)-2-азаспіроЇ3.3З|гептан-2-карбоксилату (300 мг, 1,32 ммоль) і 2-хлор-4-флуорфенолу (193 мг, 1,32 ммоль), як описано для ВВ37. МС (ЕРІ): т/2 - 256,1 МАНІ". ввав 2-(3--трифлуорметил)феніл)-2,6-діазаспіро|3.З)гептану трифторацетат До розчину трет-бутил 6-(3-"'трирлуорметил)феніл)-2,6-діазаспіро|3.3|гептан-2- карбоксилату (230 мг, 672 мкмоль) у ДХМ (2 мл) додавали ТФК (306 мг, 207 мкл, 2,69 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при КТ протягом ночі й потім концентрували іп масио (азеотроп з толуолом) з отриманням 245 мг безбарвного масла, що використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

МС (ЕРІ): пт/ - 243,2 МАНІ". Стадія а) трет-бутил 6-(3-"'трифлуорметил)феніл)-2,6-діазаспіро|З3.З|гептан-2-карбоксилат До колби додавали: 1-Бром-3-«(трифлуорметил)бензол (170 мг, 104 мкл, 756 мкмоль), трет- бутил 2,6-діазаспіро|3.З|Ігептан-2-карбоксилат (165 мг, 831 мкмоль), С52СбОз (492 мг, 1,51 ммоль) і 1,4-Діоксан (4 мл), суспензію барботували за допомогою Мо протягом 5 хвилин і додавали Хлор(2-дициклогексілфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1"-біфеніл)|2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладій(ІІ) (КиРпоз Ра с2, 29,3 мг, 37,8 мкмоль). Суміш нагрівали до 100 "С протягом 2 год.

Суміш розбавляли 10 мл ЕА і фільтрували через целіт, фільтрат концентрували, отримуючи жовте масло.

Потім його очищали за допомогою 20 г силікагелю з гептаном / ЕА 0 - 4095, фракції продукту концентрували, отримуючи необхідний продукт у вигляді жовтої твердої речовини (233 мг, 9095). МС (ЕР): т/2 - 343,2 |МАНІ». вв49 2-(4-ізопропоксифеніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептану 2,2,2-трифторацетат ВВ49 отримували за аналогією до ВВ48, починаючи з трет-бутил 2,6-діазаспіро|3.З|гептан- 2-карбоксилату і 1-бром-4-ізопропоксибензолу.

Реакційну суміш нагрівали 1207 протягом 4 годин.

МС (ЕРІ): т/2 - 233,2 |МАНІ". ввВвоо 1-(4-(2,6-діазаспіро|3.4октан-2-іл)феніл)піролідин-2-ону 2,2,2-трифторацетат ВВ5О отримували за аналогією до ВВ48, починаючи з трет-бутил 2,6-діазаспіро|3.4октан-6- карбоксилату й 1-(4-бромфеніл)піролідин-2-ону.

Реакційну суміш нагрівали 1257С протягом 18 годин.

МС (ЕРІ): т/2 - 272,3 МАНІ». вВ51 2-(4-метокси-3З-метилфеніл)-2,6-діазаспіро|З.4|октану трифторацетат ВВ51 отримували за аналогією до ВВ48, починаючи з трет-бутил 2,6-діазаспіро|3.4октан-6- карбоксилату і 4-бром-1-метокси-2-метилбензолу.

Реакційну суміш нагрівали 1257С протягом 18 годин.

МС (ЕРІ): т/2 - 233,2 |МАНІ". ввоа2 2-(4-хлор-3--трифлуорметил)феніл)-2,6-діазаспіро|3.4|октану трифторацетат ВВ52 отримували за аналогією до ВВ48, починаючи з трет-бутил 2,6-діазаспіро|3.4октан-6- карбоксилату і 4-бром-1-хлор-2-«(трифлуорметил)бензолу.

Реакційну суміш нагрівали 12570 протягом 18 годин.

МС (ЕРІ): пт/2 - 291,1 (МАНІ. вв5З 2-(2-флуорпіридин-4-іл)-2,6-діазаспіро|3.4|октану дигідрохлорид ВВ5З отримували за аналогією до ВВ48, починаючи з трет-бутил 2,6-діазаспіро|3.4октан-6- карбоксилату і 4-бром-2-флуорпіридину.

Реакційну суміш нагрівали 1257С протягом 18 годин. 60 Зняття захисту було досягнуто за допомогою 2М НОСІ в діетиловому етері (16 год., КТ). МС

(ЕРІ): т/2 - 208,2 МАНІ". вв54 2-(2,5-біс(трифлуорметил)феніл)-2,6-діазаспіро|3.З|)гептану трифторацетат ВВ54 отримували за аналогією до ВВ48, починаючи з трет-бутил 2,6-діазаспіро|3.4октан-6- карбоксилату і 4-бром-2-флуорпіридину. Реакційну суміш нагрівали 1207С протягом 4 годин. МС (ЕРІ): т/2 - 311,4 МАНІ". вв55 2-(4-флуор-2-«трифлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,6-діазаспіро|З3.З|гептану 2,2,2- трифторацетат До розчину трет-бутил 6-(4-флуор-2-«трифлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,6- діазаспіроЇ3.З|гептан-2-карбоксилату (269 мг, 634 мкмоль) у ДХМ (2 мл) додавали ТФК (434 мг, 293 мкл, 3,8 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при КТ протягом 4 год. і потім концентрували іп уасцо (азеотроп з толуолом) з отриманням 264 мг білої твердої речовини, що використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): пт/2 - 325,1 (МАНІ. Стадія а) трет-бутил 6-(4-флуор-2-«(трифлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,6- діазаспіроЇ3.З|Ігептан-2-карбоксилат У скляній пробірці на 20 мл в атмосфері аргону перемішували трет-бутил 2,6-діазаспіроЇ3.З|гептан-2-карбоксилат (190 мг, 958 мкмоль) у ДХМ(З мл) ії ТЕА (145 мг, 200 мкл, 1,44 ммоль) протягом 5 хв. при КТ, потім додавали 4-флуор-2- (трифлуорметил)бензолсульфоніл хлорид (315 мг, 1,2 ммоль) (слабко екзотермічна реакція) і перемішували протягом ночі при КТ. Додавали 10 мл ДХМ і силікагель, розчинник видаляли в умовах вакууму й за допомогою хроматографії з 20 г силікагелю з гептан / ЕА (0 - 5095 за 35 хв.) отримували необхідний продукт у вигляді білої твердої речовини (269 мг, 6695). МС (ЕРІ): т/2 - 369,1 |(М-56--НІ". вв56 6-(2-хлор-4-флуорфеніл)сульфоніл)-2-азаспіро|3.3З|)гептану трифторацетат До розчину трет-бутил 6-((2-хлор-4-флуорфеніл)сульфоніл)-2-азаспіро|3.3З|гептан-2- карбоксилату (209 мг, 536 мкмоль) у ДХМ (2 мл) додавали ТФК (306 мг, 207 мкл, 2,68 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при КТ протягом 16 годин, а потім концентрували іп масчцо (азеотроп з толуолом), додавали 5 мл діетилового етеру і суспензію поміщали в ультразвукову ванну, фільтрування давало необхідний продукт у вигляді білої твердої речовини (195 мг, 10095), що використовується на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/2 - 290,1 МАНІ". Стадія а) трет-бутил 6-(2-хлор-4-флуорфеніл)сульфоніл)-2-азаспіро|3.З)гептан-2- карбоксилат В скляній пробірці на 20 мл розчиняли трет-бутил 6-(метилсульфоніл)оксі)-2- азаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат (538 мг, 1,84 ммоль), 2-хлор-4-флуорбензолтіол (250 мг, 1,54 ммоль) і КаСО»з (425 мг, 3,07 ммоль) в ДМФА (7 мл) в атмосфері аргону. Суспензію нагрівали при 80"С протягом 4 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (20 мл), двічі промивали водою (40 мл), потім сольовим розчином (40 мл). Органічний шар сушили над Мазох, фільтрували, й розчинник видаляли в умовах зниженого тиску. Неочищений продукт очищали через 50 г силікагелю з гептаном / ЕА від О до 4095 протягом 40 хв., після видалення розчинника під вакуумом отримували продукт у вигляді безбарвного в'язкого масла (218 мг, 38905). МС (ЕРІ): т/2 - 3021 |М-56--НГ. Стадія б) трет-бутил 6-(2-хлор-4-флуорфеніл)сульфоніл)-2-азаспіро|З3.З|гептан-2- карбоксилат В скляній пробірці на 25 мл в атмосфері аргону розчиняли трет-бутил 6-(2-хлор-4- флуорфеніл)тіо)-2-азаспіроЇ3.З|Ігептан-2-карбоксилат (218 мг, 609 мкмоль) в ДХМ (8 мл), додавали порціями тСРВА (315 мг, 1,28 ммоль) при 10-127С і перемішували при КТ протягом З год. Додавали 10 мл ДХМ, органічну фазу промивали 595 Мансо», водою і сольовим розчином, сушили за допомогою М9504 і розчинник видаляли під вакуумом. Хроматографія на 20 г силікагелі з гептаном / ЕА (від 0 до 5095) дала продукт у вигляді 209 мг (8895) білої твердої речовини. МС (ЕРІ): т/2 - 334,1 |(М-56--НІ". вв57 2-(З-хлор-4--трифлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|)гептану трифторацетат ВВ57 отримували за аналогією до ВВ55, починаючи з трет-бутил 2,6-діазаспіроЇ3.З|гептан- 2-карбоксилату і З-хлор-4--трифлуорметил)бензолсульфоніл хлориду. МС (ЕР): т/2 - 341,0 ІМ-АНЕІ. ввов 2-(2,4-бісстрифлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептану трифторацетат ВВ58 отримували за аналогією до ВВ55, починаючи з трет-бутил 2,6-діазаспіроЇ3.З|гептан- 60 2-карбоксилату і 2,4-бісс(трифлуорметил)бензолсульфоніл хлориду. МС (ЕР): пт/2 - 4191

ІМ-АНЕІ. вв59 6-(2,6-дифлуорбензил)-2-азаспіроЇ3.3З|гептану трифторацетат ВВ59 отримували за аналогією до ВВ42, починаючи з трет-бутил б-оксо-2- азаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилату і 1-«(бромметил)-2,6-дифтор-бензолу. МС (ЕРІ): т/2 - 2241 ІМ-АНІ.. вввбо 6-(2-Флуор-6-метоксибензил)-2-азаспіро|3.З|)гептану трифторацетат ВВбО отримували за аналогією до ВВ42, починаючи з трет-бутил б-оксо-2- азаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилату і 1-(бромметил)-2-Флуор-6-метоксибензолу. МС (ЕРІ): т/2 - 236,2 ІМ-АНІ.. вВ61 6-(2-метоксибензіл)-2-азаспіроІ|3.3З)гептану трифторацетат ВВбЄЇ отримували за аналогією до ВВ42, починаючи з трет-бутил б-оксо-2- азаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилату і 1-(бромметил)-2-метоксибензолу. МС (ЕРІ): т/72 - 218,2 ІМ-АНІ.. ввваг 2-(2-азаспіро|3.З|гептан-б-іл)уметил)-3-фторфенол У колбі з круглим дном на 10 мл поєднували трет-бутил 6-(2-Флуор-6-метоксибензил)-2- азаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилат (0,050 г, 149 мкмоль) з ДХМ (1 мл) для отримання безбарвного розчину. ВВгз (37,3 мг, 14,1 мкл, 149 мкмоль) додавали при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при КТ протягом З годин. ВВіз (37,3 мг, 14,1 мкл, 149 мкмоль) додавали знову й реакційну суміш перемішували при КТ протягом ночі. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого розчину МанНСОз і екстрагували за допомогою ЕТАс / ТГФ. Органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг5О04 й концентрували іп масцо. МС (ЕРІ): т/2 - 222,2 МАНІ". вв 2-(2-азаспіро|3.З|гептан-б-іл)уметилуфенол ВВб1 отримували за аналогією до ВВб2, починаючи з трет-бутил 6-(2-метоксибензил)-2- азаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилату. МС (ЕРІ): п/з: - 204,2 МАНІ". ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (І) о ж Н хх в ще ва Ж в (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де (Ї) Х являє собою С-Н»; Ї являє собою ковалентний зв'язок, -(СНг)-М(Сч-в-алкіл)-, -««СНг)п-МН-, -М(Счі-в-алкіл)-(СНег)р-, -МН- (СНг)в-, -«(СНг)нО-, -0О-(СНг)р-, -502-М(Сі1-в-алкіл)-, -502-МН-, -М(Сі-в-алкіл)-5О2-, -МН-5О»-, карбоніл, -(СНг)п-, -«СНАЄ-, -СЕ2-(СНг)-, «(«СНг)р-СЕ»-,. -«(СНг)п-5-, -5-(СНг)р-, -5О2-, -С(0)-МНУ-, - С(О)-М(Сі-в-алкіл)-, -МН-С(О)- або -М(Сз-в-алкіл)-С(О)-; і А являє собою: () Све-а-арил, заміщений Б", ВВ і КУ; або (її) 5-14-членний гетероарил, заміщений Кс, В" і В"г; або (її) Х являє собою М; Ї являє собою ковалентний зв'язок, -(СНг)п-, -СННАВ-, -5О2-, карбоніл, -М(Сз-в-алкіл)-(СНг)р-, -МН- (СНг)р-, -О-(СНаг)р-, -«СЕР2-СНе-, -М(Сі-в-алкіл)-5О2-, -МН-50»-, -МН-С(О)- або -М(Сз-в-алкіл)-С(О)-; і А являє собою: () Св-і4-арил, заміщений КК", ВВ і КУ; або (її) 5-14-членний гетероарил, заміщений Кс, В" і В"г; або (її) Х являє собою М; Ї являє собою Сі-в-алкоксикарбоніл, Св-4-арилоксикарбоніл або / 5-14-членний гетероарилоксикарбоніл; і А відсутній; В являє собою біциклічний спіроцикл;

А", Ве, ВАЗ, Ви їі Ех незалежно являють собою гідроген, галоген, гідрокси, С:-в-алкіл або галоген- Сі -в-алкіл; А? являє собою Св-14-арил або 5-14-ч-ленний гетероарил; кожен з ЕК", ВВ, ВУ, ВО, В" ії В!2 у кожному випадку незалежно являє собою гідроген, гідрокси, Сч1- в-алкіл, галоген-С:-в-алкіл, галоген, С--в-алкокси, галоген-С:-в-алкокси, 5Е5, Сі-в-алкілсульфоніл, в сх сЗ . Е ціано або групу ; С являє собою 5-14-членний гетероарил, 3-14-членний гетероцикліл або Сз-іо-циклоалкіл; кожен з ВУ, сг ії ВОЗ незалежно являє собою гідроген, Сзі-в-алкіл, галоген-С:-в-алкіл, оксо, галоген, гідрокси, С:-вє-алкокси або галоген-С:-в-алкокси; п у кожному випадку незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3; р у кожному випадку незалежно дорівнює 1, 2 або 3.

2. Сполука формули (І) за п. 1 о ж Н І-х в м ва ге Ж в" в ; о в е (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де (І) Х являє собою С-Н»; Ї являє собою -(СНг)п-М(Сз-в-алкіл)-, -«"«СНг)п-МН-, -М(Сі-в-алкіл)-(СНг)р-, -МН-(СНг)р-, -«(СНг)п-О-, - О-(СНг)р-, -502-М(Сз-в-алкіл)-, -502-МН-, -М(Сзі-в-алкіл)-502-, -МН-50»-, карбоніл, -(СНг)п-, -СНАЄ-, -Ст2-(СНг)н-, -«(СНг)р-СЕ»-, -(СН?г)п-5-, -5-(СНг)р-, -502-, -Б(0)-МН-, -Ф(О0)-М(Сз-в-алкіл)-, -МН-С(О)- або -М(Сі-в-алкіл)-С(О)-; і А являє собою: () Све-а-арил, заміщений Б", ВВ і КУ; або (її) 5-14-членний гетероарил, заміщений Кс, В" і В"г; або (її) Х являє собою М; Ї являє собою -(СНг)-, -«СНАЄ-, -502-, карбоніл, -М(Сі-в-алкіл)-(СНг)р-, -МН-(СНг)р-, -О-(СНг)р-, -

25. СЕ»АСНе-, -Щ(Сч-в-алкіл)-502-, -МН-502-, -МН-С(О)- або -М(Сз-в-алкіл)-С(О)-; і А являє собою: () Св-і4-арил, заміщений КК", ВВ і КУ; або (ії) 5-14-членний гетероарил, заміщений КО, В! і Кг; або (її) Х являє собою М; Ї являє собою Сі-в-алкоксикарбоніл, Св-4-арилоксикарбоніл або / 5-14-членний гетероарилоксикарбоніл; і А відсутній; В являє собою біциклічний спіроцикл; ВЕ" являє собою гідроген або Сз-в-алкіл; В? являє собою гідроген або С -в-алкіл; ВЗ являє собою гідроген, Сч-в-алкіл, галоген-С:-в-алкіл, галоген або гідрокси; В" являє собою гідроген, Сі-в-алкіл, галоген-С:-в-алкіл, галоген або гідрокси; ВА» являє собою гідроген, Сі -в-алкіл, галоген-С:-в-алкіл, галоген або гідрокси; Ве являє собою Св-14-арил або 5-14-членний гетероарил; кожен з К", Н8, ВУ, ВТО, В ї К!2 у кожному випадку незалежно являє собою гідроген, С -в-алкіл, галоген-С:-в-алкіл, галоген, С:-в-алкокси, галоген-Сів-алкокси, ЗЕ5, 5О2СНз, ціано, групу у- в в'З в в" яю повотту РІ Кк ; групу або групу ; ВА" являє собою гідроген, С: -в-алкіл, галоген-С: -в-алкіл, галоген, гідрокси або С: -в-алкокси; і А" являє собою гідроген, Сі -в-алкіл, галоген-С:-в-алкіл, галоген, гідрокси, Сі-в-алкокси; або А ї В", узяті разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють 4-6б-членне кільце,

що містить 0, 1 або 2 гетероатоми, вибрані з оксигену й МЕ '8; ВА": являє собою гідроген, С: -в-алкіл або галоген-С:-в-алкіл; В"Є являє собою гідроген, гідрокси, Сз-в-алкіл, галоген-С:-в-алкіл або ціано; А" являє собою гідроген, гідрокси, галоген-С:-в-алкіл, С:і-в-алкіл або ціано; В'З являє собою гідроген або Сз.в-алкіл; п у кожному випадку незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3; р у кожному випадку незалежно дорівнює 1, 2 або 3; і да дорівнює 0, 1 або 2.

З. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К'" являє собою гідроген.

4. Сполука формули (Ї) за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К2 являє собою гідроген.

5. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВЗ являє собою гідроген.

6. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою гідроген.

7. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? являє собою гідроген або галоген-С: -в-алкіл.

8. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? являє собою гідроген.

9. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ве являє собою Св-14-арил.

10. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою гідроген, гідрокси, С.-в-алкіл, галоген-С:-в-алкіл, галоген, С:-в-алкокси, галоген- Во ВУ Сі-в-алкокси, ЗЕ» або групу ; де С являє собою 5-14-членний гетероарил або 3-14-членний гетероцикліл; ВУ являє собою С .в-алкіл, галоген-С..в-алкіл або оксо; і обидва Сг і ВУЗ являють собою гідроген.

11. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А" являє собою гідроген, Сі-в-алкіл, галоген-С:і-в-алкіл, галоген, С:-в-алкокси, галоген-С1-6- алкокси або 5Е5.

12. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою гідроген, флуор, хлор, СЕз, метил, метокси, трифлуорметокси або 5Е5.

13. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КУ являє собою гідроген, Сі-в-алкокси, галоген-С:-в-алкіл або галоген.

14. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Р являє собою гідроген, галоген-С:-в-алкіл або галоген.

15. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВАЗ являє собою гідроген, СЕз, хлор або флуор.

16. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятна сіль, де РЕ? являє собою гідроген.

17. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В/9 являє собою галоген або галоген-С:-в-алкіл.

18. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В'О являє собою галоген-Сі-в-алкіл.

19. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В'О являє собою СЕз.

20. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятна сіль, БО де В"! являє собою гідроген або галоген-С: -в-алкіл.

21. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В"! являє собою гідроген або СЕз.

22. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В"? являє собою гідроген.

23. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою феніл або піридил.

24. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х являє собою С-Е; Ї являє собою ковалентний зв'язок, -(СНг)п-М(Сч-в-алкіл)-, -"СНг)-МН-, -"СНг)и-О-, -ОСНе-, -СНе-, -502-, -502-М(С1-в-алкіл)- або -5025-МН-; п дорівнює 0 або 1; і В? є таким, як визначено в цьому документі.

25. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х являє собою С-В5; Ї являє собою ковалентний зв'язок, -«СНгО-, -0О-, -ОСНе-, -СНег- або -502-М(С1-в-алкіл)-; і В? є таким, як визначено в цьому документі.

26. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х являє собою С-В9; Ї являє собою ковалентний зв'язок, -СНгО-, -О-, -ЮОСНе-, -СНо- або -502-М(метил)-; і В? є таким, як визначено в цьому документі.

27. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х являє собою М; Ї являє собою ковалентний зв'язок, -СНе-, -СНЕЄ- або -50»-; і Ве є таким, як визначено в цьому документі.

28. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х являє собою М; і Ї являє собою -СНео- або -502-.

29. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-28 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В являє собою біциклічний спіроцикл, що має формулу (ІІ): Укм- 1 І - и КИ ; (1) де: Х є таким, як визначено в цьому документі; кожен з У", 2, УЗ і у" незалежно являє собою -(СНг)т-, -"СНг)тО-, -«О(СНг)т-, -"СНг)тМН- або - МН(СнНг) т-; т у кожному випадку незалежно дорівнює 1, 2 або 3; хвиляста лінія позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до Г. у формулі (І); і зірочка позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до залишку формули (1).

30. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-28 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В являє собою біциклічний спіроцикл, що має формулу (ІІ): Ум ! -ї м .ч ; (1) де: Х є таким, як визначено в цьому документі; У являє собою -(СНг)т- або -(СНг)тО-, де т дорівнює 1 або 2; Уг являє собою -СНо- або -СНгО-; кожен з УЗ і У? незалежно являє собою -(СНг)т-, де т дорівнює 1 або 2; хвиляста лінія позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до Г. у формулі (І); і зірочка позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до залишку формули (1).

31. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-28 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В являє собою біциклічний спіроцикл, що має формулу (ІІ):

Ум- ч 1 / -ї й КУ ; (1) де: Х є таким, як визначено в цьому документі; У являє собою -СНе-; У2г являє собою -СНео- або -СНгО-; кожен з УЗ і У? незалежно являє собою -(СНг)т-, де т дорівнює 1 або 2; хвиляста лінія позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до Г. у формулі (І); і зірочка позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до залишку формули (І).

32. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-28 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В являє собою біциклічний спіроцикл, вибраний із групи, що складається з: МН ним о нм МН о М М М к о, Ма Н де: () хвиляста лінія позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до Г. у формулі (І); і зірочка позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до залишку формули (І); або (ї) хвиляста лінія позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до залишку формули (Ї); і зірочка позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до Г. у формулі (І).

33. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-28 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В являє собою біциклічний спіроцикл, вибраний із групи, що складається з: Ж Ж ра Ж а ш- о м М М о к К о і з де хвиляста лінія позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до ГІ. у формулі (І); і зірочка позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до залишку формули (1).

34. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: (Ї) Х являє собою С-Н»; Ї являє собою ковалентний зв'язок, -СН2-М(Сі-в-алкіл)-, -«СН2-МН-, -О-, -СНгО-, -ОСнН»е-, -СНе-, - ЗО2-, -502-М(С1-в-алкіл)- або -502-МН-; і А являє собою: () Св-і4-арил, заміщений КК", ВВ і КУ; або (ії) 5-14-членний гетероарил, заміщений КО, В! і Кг; або (її) Х являє собою М; Ї являє собою ковалентний зв'язок, -СНе-, -СНЕЄ- або -50»-; і А являє собою Св-1і4-арил, заміщений Б", В8 і У; або (її) Х являє собою М;

Ї являє собою Сі-в-алкоксикарбоніл; і А відсутній; В являє собою біциклічний спіроцикл, що має формулу (ІІ): Укм- 1 1

-и .ч ; (Ії) де: У являє собою -(СНг)т- або -(СНг)тО-, де т дорівнює 1 або 2; уг являє собою -СНе- або -СНгО-; кожен з УЗ і У? незалежно являє собою -(СНг)т-, де т дорівнює 1 або 2; хвиляста лінія позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до Г. у формулі (І); і зірочка позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до залишку формули (1); кожен з Е', В, ВЗ, ВУ, ВЗ і В"2 являє собою гідроген; В? являє собою гідроген або С -в-алкіл; В? являє собою Св-14-арил; А" являє собою гідроген, гідрокси, Сі-в-алкіл, галоген-С:-в-алкіл, галоген, С:-в-алкокси або в ся ВОЗ галоген-С:-в-алкокси, 5Ез або групу ; АВ? являє собою гідроген, С: -в-алкокси, галоген-С:-в-алкіл або галоген; В! являє собою галоген-Сі-в-алкіл; А" являє собою гідроген або галоген-С:-в-алкіл; ВУ! являє собою Сз.-в-алкіл, галоген-С:-в-алкіл або оксо; обидва 22 і КУЗ являють собою гідроген; і С являє собою 5-14-членний гетероарил або 3-14-членний гетероцикліл.

35. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: (Ї) Х являє собою С-Н»; Ї являє собою -СНгО-, -ОСНе-, -0О-, -«СНо- або -505-М(Сз-в-алкіл)-; і А являє собою: () Све-а-арил, заміщений Б", ВВ і КУ; або (її) 5-14-членний гетероарил, заміщений Кс, В" і В"г; або (її) Х являє собою М; Ї являє собою -СНе- або -505-; і А являє собою Св-і4-арил, заміщений К", Ве і РУ; або В являє собою біциклічний спіроцикл, що має формулу (ІІ): Ум- я) ! - и че ; (Ії) де: У являє собою -СНе-; уг являє собою -СНе- або -СНгО-; кожен з УЗ і У? незалежно являє собою -(СНг)т-, де т дорівнює 1 або 2; хвиляста лінія позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до Г. у формулі (І); і зірочка позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до залишку формули (1); кожен з В", Н2г, ВЗ, ВУ, В», А? і К!2 являє собою гідроген; АВ" являє собою гідроген, Сі-в-алкіл, галоген-С:-вє-алкіл, галоген, С:--алкокси, галоген-Сч-6- алкокси або 5Е5; АВ? являє собою гідроген, галоген-Сі-в-алкіл або галоген; В? являє собою галоген-Сі-в-алкіл; і А" являє собою гідроген або галоген-С:-в-алкіл.

36. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де:

(Ї) Х являє собою С-Н»; Ї являє собою -СНгО-, -ОСНе-, -О-, -СНг- або -502-М(метил)-; і А являє собою: () феніл, заміщений В", ВЗ ії Е?; або (ї) піридил, заміщений В'9, В" і В"2; або (її) Х являє собою М; Ї являє собою -СНе- або -505-; і А являє собою феніл, заміщений В", ВВ і БУ; або В являє собою біциклічний спіроцикл, вибраний із групи, що складається з: 7 ет ой Та х с о к ; І ; де хвиляста лінія позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до ГІ. у формулі (І); і зірочка позначає точку приєднання біциклічного спіроциклу В до залишку формули (Ї); кожен з Е!', В, ВЗ, ВУ, В», В? і ВК! являє собою гідроген; В" являє собою гідроген, флуор, хлор, СЕз, метил, метокси, трифлуорметокси або 5Е5; Ве являє собою гідроген, СЕз, хлор або флуор; ВО являє собою СЕ»; і А" являє собою гідроген або СЕз.

37. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-36 або її фармацевтично прийнятна сіль, де вказана сполука формули (І) вибрана з групи, що складається з: (4аВ,вавб)-6-(6-(2-хлор-4-«трифлуорметокси)феноксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(2-(2-флуор-4-«(трифрлуорметил)феноксі)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-флуор-4-«(трифрлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-метокси-5-«трифлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.3З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-флуор-4-«(трифрлуорметокси)феноксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-хлор-4-флуорфеноксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І11 4|оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(4-«(трифрлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І11 4|оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(4-хлор-2-«(трифлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону; (4аВ,вавб)-6-(6-(2,4-дифлуорфеноксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(3-флуор-5-(трифрлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-флуор-4-(трифрлуорметил)бензил)-2,6-діазаспіро|3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-хлор-4-флуорбензил)-2,6-діазаспіро|3.3|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І11 4|оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(2-(2-флуор-4-(трифлуорметил)бензил)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-7- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-хлор-4-флуорфеніл)сульфоніл)-2,6-діазаспіро|3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,вавб)-6-(7-(2-флуор-4-(трифлуорметил)бензил)-2,7-діазаспіро|4.4|нонан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-флуор-4-«(трифлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(2-(2-флуор-4-(трифлуорметил)бензил)-2,6-діазаспіро|3.4|октан-б- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; рац-(4аВ,вавб)-М-(А)-8-(3-оксооктагідро-2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-6-карбоніл)-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-3-іл)бензолсульфонаміду; рац-(4аВ,ваб)-М-((5)-8-(3-оксооктагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,4оксазин-6-карбоніл)-1-окса-8-

азаспіро(4.5|декан-3-іл)бензолсульфонаміду; рац-(4аВ,ваб)-6-(2-бензгідрил-2,6-діазаспіро|3.4|октан-6-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІ1,Яоксазин-3(4Н)-ону; рац-(4аВ,ваб)-6-(4-((4-флуорфеніл)сульфоніл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9-

карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(4,5-біс(трифлуорметил)піридин-2-іл)оксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-((5,6-біс(трифлуорметил)піридин-2-іл)оксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону;

2-хлор-4-флуор-М-метил-М-(Р)-8-(4аВ,вавб)-З-оксооктагідро-2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-6- карбоніл)-1-окса-8-азаспіро|(4.5|декан-З-іл)бензолсульфонаміду; (4аВ,ваб)-6-(6-(5-(трифлуорметил)піридин-2-іл)оксі)-2-азаспіро|3.3З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(4-метил-3-«трифлуорметил)бензил)оксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2-

карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(2-(2-хлор-4-флуорфеніл)сульфоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-7- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-флуор-4-«(трифлуорметил)бензил)уоксі )-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону;

М-((5)-8-(4аВ,ваб)-3-оксооктагідро-2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-6-карбоніл)-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-3-іл)-4-"'трифлуорметил)бензолсульфонаміду; М-метил-М-(Р)-8-(4ав,вавб)-З-оксооктагідро-2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-б-карбоніл)-1-окса-8- азаспіро(4.5|декан-3-іл)бензолсульфонаміду; 2-хлор-4-флуор-М-((5)-8-(4аВ,ваб5)-3-оксооктагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,4оксазин-6-карбоніл)- 1-

окса-в-азаспіро|4.5|декан-3-іл)бензолсульфонаміду; М-((5)-8-(4аВ,ваб)-3-оксооктагідро-2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-6-карбоніл)-1-окса-8- азаспіро|(4.5|декан-3-іл)-3-"'трифлуорметил)бензолсульфонаміду; (4аВ,ваб)-6-(3-(2-хлор-4-флуорбензил)(метил)аміно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону;

(4аВ,ваб)-6-(3-(2-хлор-4-флуорбензил)(метил)аміно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,вавб)-6-(3-(2-хлор-4-флуорбензил)аміно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону; (4аВ,вавб)-6-(3-(2-хлор-4-флуорбензил)аміно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-карбоніл)гексагідро-

2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(2-(4-«трифлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-7- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; рац-(4аВ,ваб)-6-(3-(2-хлор-4-флуорбензил)аміно)-1-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону;

(4аВ,вазб)-6-(2-(фенілсульфоніл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-7-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІ1,Яоксазин-3(4Н)-ону; рац-трет-бутил-6-(4аВ, ваб5)-3-оксооктагідро-2Н-піридо|4,3-5І11,4|оксазин-6-карбоніл)-2,6- діазаспіро|3.4|октан-2-карбоксилату; (4аВ,ваб)-6-(6-(4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)феніл)-2-азаспіро|3.3|гептан-2-карбоніл)гексагідро-

2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-флуор-6-гідроксибензил)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І11 4|оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,вазб)-6-(6-(2-гідроксибензил)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону;

(4аВ,ваб)-6-(2-(4-(2-оксопіролідин-1-ілуфеніл)-2,6-діазаспіро|3.4|октан-б6-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І11 4|оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-флуор-6-метоксибензил)-2-азаспіро|3.3З|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І11 4|оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(4-(пентафлуор-16-сульфаніл)феніл)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-карбоніл)гексагідро-

2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-флуор-4-«(трифрлуорметил)бензил)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону; (4аВ,вавб)-6-(6-(2,4-дифлуорбензил)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону;

бо (4аВ,ваб)-6-(6-(2-метокси-4-«(трифлуорметил)бензил)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-

карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-хлор-4-флуорфенокси)метил)-2-азаспіро|3.3|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І11 4|оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-флуор-4-«трифлуорметил)бензил)окси)-6-(трифлуорметил)-2- азаспіро|3.З|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-флуор-4-«(трифрлуорметил)феніл)-2-азаспіро|3.3|гептан-2-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(4-(2-(трифлуорметил)піролідин-1-іл)феніл)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-хлор-4-флуорбензил)-2-азаспіро|3.3З|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І11 4|оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-флуор-6-(«трифрлуорметил)бензил)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(4-(трифрлуорметил)феніл)-2,6-діазаспіро|3.3З|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І11 4|оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(3-«трифрлуорметил)феніл)-2,6-діазаспіро|3.3З|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І11 4|оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(2-(4-(трифлуорметил)феніл)-2,6-діазаспіро|3.4октан-6-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І11 4оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,вавб)-6-(2-(3-"«трифлуорметил)феніл)-2,6-діазаспіро|3.4октан-6-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І11 4|оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,вавб)-6-(2-(4-ізопропоксифеніл)-2,6-діазаспіро|3.4|октан-6-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І11 4|оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(4-ізопропоксифеніл)-2,6-діазаспіро|3.3З|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І11 4|оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,вавб)-6-(2-(4-метокси-3-метилфеніл)-2,6-діазаспіро|3.4октан-6-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І11 4|оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(2-(4-хлор-3-"трифлуорметил)феніл)-2,6-діазаспіро|3.4|октан-б6-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(2-(2-флуорпіридин-4-іл)-2,6-діазаспіро|З .А|октан-6-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І11 4|оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2,5-бісс(трифлуорметил)феніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(4-флуор-2-(трифлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-хлор-4-флуорфеніл)сульфоніл)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-((3-хлор-4-«трифлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2,4-біс(трифлуорметил)феніл)сульфоніл)-2,6-діазаспіро|3.3З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,вавб)-6-(6-(2,6-дифлуорбензил)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону і (4аВ,ваб)-6-(6-(2-метоксибензил)-2-азаспіро|3.3|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону.

38. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-36 або її фармацевтично прийнятна сіль, де вказана сполука формули (І) вибрана з групи, що складається з: (4аВ,вавб)-6-(6-(2-хлор-4-«трифлуорметокси)феноксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(2-(2-флуор-4-«(трифрлуорметил)феноксі)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-флуор-4-«(трифрлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-метокси-5-«трифлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.3З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-флуор-4-«(трифрлуорметокси)феноксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-хлор-4-флуорфеноксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І11 4|оксазин-3(4Н)-ону; 60 (4аВ,ваб)-6-(6-(4-«(трифрлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н-

піридо|4,3-5І11 4|оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(4-хлор-2-«(трифлуорметил)феноксі)-2-азаспіро|3.3|гептан-2-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону; (4аВ,вавб)-6-(6-(2,4-дифлуорфеноксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-флуор-4-(трифрлуорметил)бензил)-2,6-діазаспіро|3.3|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(4,5-біс(трифлуорметил)піридин-2-іл)оксі)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(4-(пентафлуор-16-сульфаніл)феніл)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-флуор-4-«(трифрлуорметил)бензил)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2,4-дифлуорбензил)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІП1,4оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(6-(2-метокси-4-«(трифлуорметил)бензил)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5І11 Яоксазин-З(4Н)-ону і (4аВ,ваб)-6-(6-(2-хлор-4-флуорфенокси)метил)-2-азаспіро|3.3|гептан-2-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5І11 4оксазин-3(4Н)-ону.

39. Спосіб отримання сполуки формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-38 або її фармацевтично прийнятних солей, який включає: (а) взаємодію першого аміну формули 1: Н М о нм Т Я 1 де В і В є такими, як описано в будь-якому одному з пп. 1-38, з другим аміном формули 2: (ху в) 2 з де, В, І, Х, ВЗ і ВЕ" є такими, як описано в будь-якому одному з пп. 1-38, в присутності основи та реагенту, що утворює сечовину, з утворенням зазначеної сполуки формули (1); і, за потреби, (б) перетворення зазначеної сполуки формули (І) в її фармацевтично прийнятні солі.

40. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-38, отримана відповідно до способу за п.

39.

41. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-38 і 40, причому вказана сполука формули (І) має ІСво щодо моноацилгліцеролліпази нижче 10 мкм.

42. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-38, 40 і 41 для застосування як терапевтично активної речовини.

43. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-38, і 41 і терапевтично інертний носій.

44. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-38, 40 і 41 або 40 фармацевтичної композиції за оп. 43 в лікуванні або профілактиці нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, раку та/або психічних розладів у ссавця.

45. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-38, 40 і 41 або фармацевтичної композиції за п. 43 в лікуванні або профілактиці розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, травматичного пошкодження головного мозку, нейротоксичності, інсульту, епілепсії, тривожності, мігрені, депресії, гепатоцелюлярної карциноми, канцерогенезу товстої кишки, раку яєчників, нейропатичного болю, нейропатії, викликаної хіміотерапією, гострого болю, хронічного болю та/або спастичності, пов'язаної з болем, у ссавця.

46. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-38, 40 і 41 або фармацевтична композиція за п. 43 для застосування в лікуванні або профілактиці нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, раку та/або психічних розладів у ссавця.

47. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-38, 40 ії 41 або фармацевтична композиція за п. 43 для застосування в лікуванні або профілактиці розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, травматичного пошкодження головного мозку, нейротоксичності, інсульту, епілепсії, тривожності, мігрені, депресії, гепатоцелюлярної карциноми, канцерогенезу товстої кишки, раку яєчників, нейропатичного болю, нейропатії, викликаної хіміотерапією, гострого болю, хронічного болю та/або спастичності, пов'язаної з болем, у ссавця.

48. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-38, 40 і 41 у виготовленні лікарського препарату для лікування або профілактики нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, раку та/або психічних розладів у ссавця.

49. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-38, 40 і 41 у виготовленні лікарського препарату для лікування або профілактики розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, травматичного пошкодження головного мозку, нейротоксичності, інсульту, епілепсії, тривожності, мігрені, депресії, гепатоцелюлярної карциноми, канцерогенезу товстої кишки, раку яєчників, нейропатичного болю, нейропатії, викликаної хіміотерапією, гострого болю, хронічного болю та/або спастичності, пов'язаної з болем, у ссавця.

50. Спосіб лікування або профілактики нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, раку та/або психічних розладів у ссавця, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-38, 40 і 41 або фармацевтичної композиції за п. 43.

51. Спосіб лікування або профілактики розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, травматичного пошкодження головного мозку, нейротоксичності, інсульту, епілепсії, тривожності, мігрені, депресії, гепатоцелюлярної карциноми, канцерогенезу товстої кишки, раку яєчників, нейропатичного болю, нейропатії, викликаної хіміотерапією, гострого болю, хронічного болю та/або спастичності, пов'язаної з болем, у ссавця, причому спосіб включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-38, 40 і 41 або фармацевтичної композиції за п. 43.