UA128954C2 - Комбінована терапія - Google Patents

Комбінована терапія Download PDF

Info

Publication number
UA128954C2
UA128954C2 UAA202100248A UAA202100248A UA128954C2 UA 128954 C2 UA128954 C2 UA 128954C2 UA A202100248 A UAA202100248 A UA A202100248A UA A202100248 A UAA202100248 A UA A202100248A UA 128954 C2 UA128954 C2 UA 128954C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
treatment
individual
aoc
agent
cancer
Prior art date
Application number
UAA202100248A
Other languages
English (en)
Inventor
Франческа Заммарчі
Франческа Заммарчи
Франческо Бертоні
Франческо БЕРТОНИ
Original Assignee
Ейдісі Терапьютікс Са
ЭйДиСи ТЕРАПЬЮТИКС СА
Медіммуне Лімітед
Медиммуне Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1814207.5A external-priority patent/GB201814207D0/en
Priority claimed from GBGB1908225.4A external-priority patent/GB201908225D0/en
Application filed by Ейдісі Терапьютікс Са, ЭйДиСи ТЕРАПЬЮТИКС СА, Медіммуне Лімітед, Медиммуне Лимитед filed Critical Ейдісі Терапьютікс Са
Publication of UA128954C2 publication Critical patent/UA128954C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68035—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a pyrrolobenzodiazepine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується варіантів комбінованої терапії для лікування патологічних станів, як-от рак. Зокрема, цей винахід стосується варіантів комбінованої терапії, що включають лікування кон'югатом антитіла до CD19 з лікарським засобом (анти-CD19 ADC) і анти-BCL-2 агентом.

Description

ПОПЕРЕДНІ ЗАЯВКИ
Ця заявка витребовує пріоритет за заявкою Великобританії 581814207.5, поданою 31 червня 2018 р., і заявкою Великобританії 581908225.4, поданою 10 червня 2019 р.
ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ
Цей винахід стосується варіантів комбінованої терапії для лікування патологічних станів, як- от рак. Зокрема, цей винахід стосується варіантів комбінованої терапії, що включають лікування кон'югатом антитіла до СО19 з лікарським засобом (анти-СО19 АОС) і анти-ВСЇ -2 агентом.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Терапія антитілами
Терапія антитілами була розроблена для цілеспрямованого лікування суб'єктів, які мають рак, імунологічні та ангіогенні розлади (Сапгег, Р. (2006) Маїшге Кемівем5 Іттипоіоду 6:343-357).
Застосування кон'югатів антитіло-лікарський засіб (АОС), тобто імунокон'югатів, для місцевої доставки цитотоксичних або цитостатичних агентів, тобто лікарських засобів для знищення або інгібування пухлинних клітин під час лікування раку, націлене на доставку лікарського компонента в пухлини і внутрішньоклітинне накопичення при цьому, в той час як системне введення цих некон'югованих лікарських засобів може призвести до неприйнятних рівнів токсичності для нормальних клітин (Хіеє еї а!. (2006) Ехреїтї. Оріп. Віої. ТНег. 6(3):281-291; Комп еї а!. (2006) Сапсег Ве. 66(6):3214-3121; І ам еї а. (2006) Сапсег Вез. 66(4):2328-2337; Ми еї а. (2005) Маїшге Віоїеси. 23(9):1137-1145; І атреп у. (2005) Ситепі Оріп. іп Рпаптасої. 5:543-549;
Натапп Р. (2005) Ехреп Оріп. Тнег. Раїепів 15(9):1087-1103; Раупе, С. (2003) Сапсег Сеї! 3:207- 212; Тгаї еї аї. (2003) Сапсег Іттипої. Іттипоїйег. 52:328-337; Зупідоз апа Ерепеїоз (1999)
Апіісапсег Незеагсі 19:605-614).
СбОр19
СО19 являє собою мембранний рецептор молекулярною масою 95 кДа, який експресується на ранніх стадіях диференціювання В-клітин і продовжує експресуватися до тих пір, поки В- клітини не переходять на стадію термінального диференціювання (Ре27ийЩо еї аї. (1987), 95.
Ітітипо!ї 138:2793; Тедаег еї аї. (1994)) ІттипоЇГодау 15:437). Позаклітинний домен СО19 містить два імуноглобулін (15)-подібних домени типу С2, розділених меншим потенційно дисульфід-пов'язаним доменом. Цитоплазматичний домен СО19 унікальний за своєю структурою, але висококонсервативний для людини, миші і морської свинки (Ецітоїйо і ін. (1998)
Бетіп Іттипоі.10:267). СО19 є частиною білкового комплексу, що виявляється на клітинній поверхні В-лімфоцитів. Білковий комплекс включає СО19, СО21 (рецептор комплементу, тип 2),
СО81 (ТАРА-1) і СО225 (І еиш-13) (Рціїтою, див. вище).
СО019 є важливим регулятором трансмембранних сигналів в В-клітинах. Збільшення або зменшення поверхневої густини СО19 впливає на розвиток і функцію В-клітин, що призводить до таких захворювань, як аутоїмунні захворювання або гіпогаммаглобулінемія. Комплекс СО19 підсилює відповідь В-клітин на антиген іп мімо за рахунок перехресного зв'язування двох окремих комплексів передачі сигналу, які виявляються на мембранах В-клітин. Два комплекси передачі сигналу, пов'язані з мембранними ДМ і СО19, активують фосфоліпазу С (РІ С) за допомогою різних механізмів. Перехресне зв'язування СО19 і рецепторів В-клітин знижує кількість молекул ІДМ, необхідних для активації РІ С. СО19 також функціонує як спеціалізований адаптерний білок для ампліфікації кіназ сімейства Агс (Назедаула єї аї., (2001) 9 Іттипої 167:3190).
Було показано, що зв'язування СО19 як підсилює, так і інгібує активацію і проліферацію В- клітин, залежно від ступеня перехресного зв'язування (Тейаег, 1994, Іттипої. Тодау 15:437).
СО19 експресується більш ніж в 90 95 В-клітинних лімфом, і передбачається, що він впливає на зростання лімфом іп міїго і іп мімо.
Терапевтичне використання анти-СО19 АОС
Була встановлена ефективність кон'югата антитіло-лікарський засіб, що містить антитіло до
С019 (анти-СО19-АБС), в лікуванні, наприклад, раку, - див., наприклад, УМО 2014/057117 і МО 2016/166298.
Тривають дослідження, спрямовані на подальше поліпшення ефективності, переносимості та клінічного використання анти-СО19 АОС. З цією метою автори цього винаходу визначили варіанти комбінованої терапії, що демонструють клінічну перевагу і при яких анти-СО19 АОС вводять в комбінації щонайменше з одним анти-ВСІ -2 агентом.
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
Автори цього винаходу встановили, що введення індивідууму комбінації анти-СО19 АОС та анти-ВСІ-2 агента призводить до несподіваних клінічних переваг. Автори цього винаходу додатково визначили, що введення анти-СО19 АОС індивідууму, який або проходив лікування, бо або проходить лікування анти-ВСЇ-2 агентом, призводить до синергетичного збільшення ефективності лікування.
Відповідно, в першому аспекті цього опису запропонований спосіб вибору індивідуума, що підходить для лікування анти-С0О19 АОС, причому індивідуума вибирають для лікування за допомогою анти-СО19 АОС, якщо індивідуум проходив лікування або проходить лікування анти-
ВСІ -2 агентом. Індивідуум може бути вибраний для лікування, якщо він несприйнятливий до лікування або подальшого лікування анти-ВСІ -2 агентом.
В іншому аспекті цього опису запропонований спосіб лікування розладу в індивідуума, причому спосіб включає вибір індивідуума, що підходить для лікування способом першого аспекту, а потім введення індивідууму ефективної кількості анти-СО19 АОС. Спосіб лікування може додатково включати введення анти-ВСІ -2 агента в комбінації з анти-СО19 АОС.
У іншому аспекті в описі запропоновано спосіб лікування розладу у індивідуума, причому спосіб включає введення індивідууму ефективної кількості анти-СО19 АОС і анти-ВСІ -2 агента.
Індивідуум може бути вибраний для лікування відповідно до способу згідно з першим аспектом.
Розлад може являти собою проліферативне захворювання, наприклад, рак, як-от неходжкінська лімфома, включаючи дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) та В- клітинну лімфому з клітин маргінальної зони (ВЛКМ3); і лейкози, як-от волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіантна форма волосатоклітинного лейкозу (ВКЛ-В) та гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), наприклад, позитивний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РПАГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ).
Анти-С019-АРС може являти собою АОСХТ19, описаний в цьому документі.
Анти-ВСЇ-2 агентом може бути венетоклакс (АВТ-199), навітоклакс (АВТ-263),. АВТ-737, 555746/ВСІ 201 і облімерсен (53139). Переважним анти-ВСІ-2 агентом є венетоклакс (АВТ- 199).
Індивідуум може бути людиною. Індивідуум може мати рак або було встановлено, що він має рак. Індивідуум може мати або було встановлено, що він має СО19- рак або СО19- асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, як-от інфільтруючі СО19-- В-клітини.
Анти-С019-А0С в описаних способах можна вводити перед анти-ВСІ -2 агентом, одночасно або після анти-ВСІ-2 агента. Розкриті способи можуть включати введення індивідууму додаткового хіміотерапевтичного агента.
В іншому аспекті цього опису запропоновані анти-СО19-АЮС або композиція, що містить анти-СО0О19-АБС, для застосування в способі лікування, як описано в цьому документі.
В одному аспекті цього опису запропоновані анти-ВСІЇ-2 агент або композиція, що містить анти-ВСІ -2 агент, для застосування в способі лікування, як описано в цьому документі.
У додатковому аспекті цього опису запропоновано застосування анти-СО19 АОС або анти-
ВСІ-2 АОС при виробництві лікарського засобу для лікування розладу в індивідуума, причому лікування включає спосіб лікування, як описано в цьому документі.
В іншому аспекті цього опису запропонована перша композиція, яка містить анти-СО19 АОС, для застосування в способі лікування розладу в індивідуума, в якому лікування включає введення першої композиції в комбінації з другою композицією, що містить анти-ВСІ -2 агент.
У цьому аспекті також запропонована перша композиція, яка містить анти-ВСЇ -2 агент, для застосування в способі лікування розладу в індивідуума, в якому лікування включає введення першої композиції в комбінації з другою композицією, що містить анти-СО019 АОС.
Розлад може являти собою проліферативне захворювання, наприклад, рак, як-от неходжкінська лімфома, включаючи дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) та В- клітинну лімфому з клітин маргінальної зони (ВЛКМ3); і лейкози, як-от волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіантна форма волосатоклітинного лейкозу (ВКЛ-В) та гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), наприклад, позитивний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РП-ГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РА-ГЛЛ).
Анти-С019-АРС може являти собою АОСХТ19, описаний в цьому документі.
Анти-ВСЇ-2 агентом може бути венетоклакс (АВТ-199), навітоклакс (АВТ-263),. АВТ-737, 555746/ВСІ 201 і облімерсен (53139). Переважним анти-ВСІ-2 агентом є венетоклакс (АВТ- 199).
Індивідуум може бути людиною. Індивідуум може мати рак або було встановлено, що він має рак. Індивідуум може мати або було встановлено, що він має СЮО19- рак або СО19 асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, як-от інфільтруючі СО19-- В-клітини.
Першу композицію можна вводити перед другою композицією, одночасно з другою 60 композицією або після другої композиції. Лікування може включати введення індивідууму додаткового хіміотерапевтичного агента.
У додатковому аспекті цього винаходу запропоновано застосування анти-СО19-АОС при виробництві лікарського засобу для лікування розладу в індивідуума, причому лікарський засіб включає анти-СО19 АБС, і причому лікування включає введення лікарського засобу в комбінації з композицією, що містить анти-ВСІ -2 агент.
У цьому аспекті також запропоновано застосування анти-ВСІ-2 агента при виробництві лікарського засобу для лікування розладу в індивідуума, причому лікарський засіб включає анти-ВСІ-2 агент, і причому лікування включає введення лікарського засобу в комбінації з композицією, що містить анти-СО0О19 АОС.
Розлад може являти собою проліферативне захворювання, наприклад, рак, як-от неходжкінська лімфома, включаючи дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) та В- клітинну лімфому з клітин маргінальної зони (ВЛКМ3); і лейкози, як-от волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіантна форма волосатоклітинного лейкозу (ВКЛ-В) та гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), наприклад, позитивний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РПИ-ГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РА-ГЛЛ).
Анти-СО0О19 АОС може являти собою АОСХТІ9, описаний в цьому документі.
Анти-ВСЇ-2 агентом може бути венетоклакс (АВТ-199), навітоклакс (АВТ-263),. АВТ-737, 555746/ВСІ 201 і облімерсен (53139). Переважним анти-ВСІ-2 агентом є венетоклакс (АВТ- 199).
Індивідуум може бути людиною. Індивідуум може мати рак або було встановлено, що він має рак. Індивідуум може мати або було встановлено, що він має СЮО19- рак або СО19 асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, як-от інфільтруючі СО19-- В-клітини.
Лікарський засіб може бути введений перед композицією, одночасно з композицією або після композиції. Лікування може включати введення індивідууму додаткового хіміотерапевтичного агента.
В іншому аспекті цього винаходу запропоновано набір, що містить: перший лікарський засіб, що містить анти-СО19 АОС; листок-вкладиш, що містить інструкції із введення першого лікарського засобу відповідно до способу лікування, описаного в цьому документі. Набір може додатково містити другий лікарський засіб, що містить анти-ВСІ -2 агент.
В іншому аспекті цього винаходу запропоновано набір, що містить: перший лікарський засіб, що містить анти-СО19 АОС; другий лікарський засіб, що містить анти-ВСІ -2 агент; і, необов'язково, листок-вкладиш, що містить інструкції із введення першого лікарського засобу індивідууму в комбінації з другим лікарським засобом для лікування розладу
У цьому аспекті також запропоновано набір, що містить лікарський засіб, який містить анти-
С019 АБС, і листок-вкладиш, який містить інструкції із введення лікарського засобу індивідууму в комбінації з композицією, що містить анти-ВСІ -2 агент, для лікування розладу.
Крім того, в цьому аспекті запропоновано набір, що містить лікарський засіб, який містить анти-ВСІ-2 агент, і листок-вкладиш, який містить інструкції із введення лікарського засобу індивідууму в комбінації з композицією, що містить анти-СО19 АБС, для лікування розладу.
Розлад може являти собою проліферативне захворювання, наприклад, рак, як-от неходжкінська лімфома, включаючи дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) та В- клітинну лімфому з клітин маргінальної зони (ВЛКМ3); і лейкози, як-от волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіантна форма волосатоклітинного лейкозу (ВКЛ-В) та гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), наприклад, позитивний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РП-ГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РА-ГЛЛ).
Анти-СО0О19 АОС може являти собою АОСХТІ9, описаний в цьому документі.
Анти-ВСЇ-2 агентом може бути венетоклакс (АВТ-199), навітоклакс (АВТ-263),. АВТ-737, 555746/ВСІ 201 і облімерсен (53139). Переважним анти-ВСІ-2 агентом є венетоклакс (АВТ- 199).
Індивідуум може бути людиною. Індивідуум може мати рак або було встановлено, що він має рак. Індивідуум може мати або було встановлено, що він має СЮО19- рак або СО19 асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, як-от інфільтруючі СО19-- В-клітини.
Лікарський засіб або композиція, що містить анти-С0О19 АОС, може бути введена перед 60 лікарським засобом або композицією, що містить анти-ВСІ-2 агент, одночасно з лікарським засобом або композицією, що містить анти-ВСІЇ-2 агент, або після лікарського засобу або композиції, що містить анти-ВСЇ-2 агент. Лікування може включати введення індивідууму додаткового хіміотерапевтичного агента.
У ще одному додатковому аспекті в цьому винаході запропонована композиція, яка містить анти-СО19 АБС і анти-ВСІ -2 агент.
У іншому аспекті в цьому винаході також запропоновано спосіб лікування розладу у індивідуума, причому спосіб включає введення індивідууму ефективної кількості композиції, що містить анти-СО19 АБС і анти-ВСІ -2 агент.
У цьому аспекті в цьому винаході також запропонована композиція, яка містить анти-СО19
АРрС і анти-ВСІ -2 агент, для застосування в способі лікування розладу в індивідуума.
У цьому аспекті в цьому винаході також запропоновано застосування композиції, що містить анти-СО19 АБС і анти-ВСІ -2 агент, при виробництві лікарського засобу для лікування розладу в індивідуума.
У цьому аспекті в цьому винаході також запропонований набір, що містить композицію, яка містить анти-«СО19 АОС і анти-ВСІ-2, і набір інструкцій із введення лікарського засобу індивідууму для лікування розладу.
Розлад може являти собою проліферативне захворювання, наприклад, рак, як-от неходжкінська лімфома, включаючи дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) та В- клітинну лімфому з клітин маргінальної зони (ВЛКМ3); і лейкози, як-от волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіантна форма волосатоклітинного лейкозу (ВКЛ-В) та гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), наприклад, позитивний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РПИ-ГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РА-ГЛЛ).
Анти-С019-АРС може являти собою АОСХТІ9, як описано в цьому документі.
Анти-ВСЇ-2 агентом може бути венетоклакс (АВТ-199), навітоклакс (АВТ-263),. АВТ-737, 555746/ВСІ 201 і облімерсен (53139). Переважним анти-ВСІ-2 агентом є венетоклакс (АВТ- 199).
Індивідуум може бути людиною. Індивідуум може мати рак або було встановлено, що він має рак. Індивідуум може мати або було встановлено, що він має СО19- рак або СО19- асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, як-от інфільтруючі СО19-- В-клітини.
Лікування може включати введення індивідууму додаткового хіміотерапевтичного агента.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Кон'югати антитіло-лікарський засіб (АОС)
Цей винахід стосується покращеної ефективності комбінацій АОС і анти-ВСІ -2 агента.
АОС може доставляти лікарський засіб в цільове місце. Цільове місце переважно являє собою популяцію проліферативних клітин. Антитіло являє собою антитіло до антигену, присутнього в популяції проліферативних клітин. В одному аспекті антиген відсутній або присутній на зниженому рівні в популяції непроліферативних клітин у порівнянні з кількістю антигену, присутньою в популяції проліферативних клітин, наприклад, у популяції пухлинних клітин.
АОС може містити лінкер, який може розщеплюватися, щоб вивільнити лікарський засіб у цільовому місці. Лікарський засіб може являти собою сполуку, вибрану з КеїА, КеїІВ, Ке!С, Кер або КеїЇЕ. Таким чином, кон'югат можна використовувати для вибіркової доставки сполуки КеїА, кеВ, Кеї С, Кер або КеїЕ в цільове місце.
Лінкер може бути розщеплений ферментом, присутнім у цільовому місці.
Цей винахід, зокрема, стосується лікування за допомогою анти-СО19 АОС, описаного в
МО2014/057117 і як описано в цьому документі. анти-СО0О19 АОС
У контексті цього документа терміни "анти-СО19 АОС" і "С019-АОС" стосуються АОС, в якому компонент антитіла являє собою антитіло проти СО19. Термін ""ВО-АОС" стосується
АБС, в якому лікарський компонент являє собою активне навантаження піролобензодіазепіном (РВО). Термін "анти-СО19-АЮС" стосується АЮС, в якому компонент антитіла являє собою антитіло до СО19, а компонент лікарського засобу являє собою активне навантаження РВО.
АБрС може містити кон'югат формули І. - (0Ур, де О- має формулу І або ІІ:
20 9 9 іт в т в в й д'а ма У
Н,, ЗАТ Н ' 7 7 бак. М в в М...
А б 6 В с о В В о сЗ
Зо ; 10 дз в в" в" в в" ноу о М- нН - В"
Се" 7 7 де М п А в з о в? в? о я де:
Ї являє собою антитіло (АБ), яке являє собою антитіло, що зв'язується з СО19; коли між С2' і С3 присутній подвійний зв'язок, К/2 вибраний з групи, що складається з: (а) С5-ло арильної групи, необов'язково заміщеної одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає в себе: галоген, нітро, ціано, етер, карбокси, естер, Сі-7 алкіл,
Сз-7 гетероцикліл і біс-окси-С:-з алкілен; (б) Сі насиченого аліфатичного алкілу; (іс) Сзє насиченого циклоалкілу; 22 в ша. . в" . . (ід) , причому кожний з К2!, Нг2 і КЗ незалежно вибрані з Н, С:-з насиченого алкілу, Сг-з алкенілу, Сг-з алкінілу і циклопропілу, де загальна кількість атомів карбону в РК? групі становить не більше 5; 256 в ная дна (іє) ; причому один з Коза і Еге являє собою Н, а інший вибраний з: фенілу, причому феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу і тіофенілу; і жк (І в , де КЕ? вибраний з: Н; С:з насиченого алкілу, ; Сез алкенілу; Сг-з алкінілу; циклопропілу; фенілу, який необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу і тіофенілу; де між С2'ї СУ присутній одинарний зв'язок, у доба
В! являє собою А ; де К2ба | 265 незалежно вибрані з Н, Е, С:.4 насиченого алкілу,
Сг-з алкенілу, причому алкільні та алкенільні групи необов'язково заміщені групою, вибраною з
С..« алкіламідо і С:.4 алкілового естеру або, де один з К2ба і Веб являє собою Н, інший вибраний з нітрилу і С:-4 алкілового естеру;
Ве Її Е? незалежно вибрані з Н, Е, ОН, ОР, 5Н, 5Е, МН», МНЕ, МЕ, нітро, Мезоп і галогеніду; де Кі КК незалежно вибрані з необов'язково заміщених С--12 алкільної, Сз-го гетероциклільної та С5.-го арильної груп;
Зо В" вибраний з Н, ЕК, ОН, ОК, 5Н, 5К, МН», МНЕ, МНКК,, нітро, Меззп і галогену;
К" являє собою Сз-2 алкільну груп, ланцюг якої може перериватися одним або більше гетероатомами, наприклад, 0, 5, МЕ": (де Ве являє собою Н або С. алкіл), та/або ароматичні кільця, наприклад, бензол або піридин;
У ї Є вибрані з 0, 5 або МН;
ВУ, В", ВУ вибрані з тих самих груп, що й Ре, В" и РЕ? відповідно;
ІФормула ЇЇ
В" являє собою лінкер для з'єднання з антитілом (АБ);
А": вибраний з ОН, ОР, де РЕ" являє собою С:.4 алкіл і 50О,М, де 7 дорівнює 2 або 3, і М являє собою одновалентний фармацевтично прийнятний катіон;
В2О Її В?! або разом утворюють подвійний зв'язок між атомами нітрогену і карбону, з якими вони зв'язані, або
В29 вибраний з Н і КС, де КУ являє собою блокуючу групу;
В? вибраний з ОН, ОВ і 50;М; де між С2 і СЗ присутній подвійний зв'язок, 22 вибраний з групи, що складається з: (а) С5-ло арильної групи, необов'язково заміщеної одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає в себе: галоген, нітро, ціано, етер, карбокси, естер, Сі-7 алкіл,
Сз-7 гетероцикліл і біс-окси-С:-з алкілен; (б) Сі насиченого аліфатичного алкілу; (іс) Сзє насиченого циклоалкілу; в?
Кая (ід) в" ,; причому кожний з В", В"2 і ВЗ незалежно вибрані з Н, С:-з насиченого алкілу, Сгз алкенілу, Сг-з алкінілу і циклопропілу, де загальна кількість атомів карбону в В: групі становить не більше 5; в'є?
АК АК ун (іє) ; причому один з К"за ії К!?5 являє собою Н, а інший вибраний з: фенілу, причому феніл необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу і тіофенілу; і б 14 (І КО о, де В" вибраний з: Н; Сі-з насиченого алкілу, ; Сг-з алкенілу; Сг-з алкінілу; циклопропілу; фенілу, який необов'язково заміщений групою, вибраною з галогену, метилу, метокси; піридилу і тіофенілу; де між С2 ії СЗ присутній одинарний зв'язок, ж 166
Вг2 являє собою Кк ,де Н'ба і К/!б5 незалежно вибрані з Н, Е, С:-4 насиченого алкілу
Сг-з алкенілу, причому алкільні та алкенільні групи необов'язково заміщені групою, вибраною з
С. алкіламідо і С:.4 алкілового естеру або, де один з Ка і Б'Є» являє собою Н, інший вибраний з нітрилу і С:-4 алкілового естеру;
ІФормула ІЇЇ
Аг має формулу Ша, формулу ШЬ або формулу Пс: о дк дих (а) Ша де А являє собою Св-7 арильну групу та одне з двох () О' являє собою одинарний зв'язок, і 02 вибраний з одинарного зв'язку і -2-(СНг)п-, де 7 вибраний з одинарного зв'язку, О, 5 і МН, і п дорівнює від 1 до 3; або (ї) О" являє собою -СН-СНА-, і 02 являє собою одинарний зв'язок; б до
Ки
Ст сЗ (Б) А А Шо де:
ВУ, Ідсг і З незалежно вибрані з Н і незаміщеного С--г алкілу;
Кв (с) Ше де О вибраний з О-НІ2, 5-НІ? і МЕ"М-НВІе, і ЕХ вибраний з Н, метилу та етилу.
Х вибраний з групи, що включає: О-ВІ2, 5-82, бО2-ВІ2, СбО-ВІг, МН-С(-0)-82, МН!МН-В, , тА , боже і Шо
СОМНМН-В, ; ; МАМІ, де ВМ вибраний з групи, що включає Н і С.г алкіл;
В? являє собою лінкер для з'єднання з антитілом (АБ);
Во Її КЕ" або разом утворюють подвійний зв'язок між атомами нітрогену і карбону, з якими вони зв'язані, або
В"? являє собою Н і КЕ" вибраний з ОН, ОР і 50;М;
ВЗ Її КЕ! або разом утворюють подвійний зв'язок між атомами нітрогену і карбону, з якими вони зв'язані, або
ВЗо являє собою Н і ЕЗ! вибраний з ОН, ОР і 50,М.
У деяких варіантах здійснення І -К" або І -В/2 являє собою групу: (в) і о "
А в о де зірочка вказує на точку приєднання до РВО, АБ являє собою антитіло, Ї! являє собою розщеплюваний лінкер, А являє собою з'єднуючу групу, яка з'єднує Ї! з антитілом, 12 являє собою ковалентний зв'язок або разом із -ОС(-0)- утворює саморозщеплюваний лінкер.
У деяких із цих варіантів здійснення І! розщеплюється ферментом.
Раніше було показано, що такі АОС застосовні при лікуванні раку, який експресує СО19 (див., наприклад, М/О2014/057117, яка повністю включена в цей документ шляхом посилання).
Термін "анти-СО19-АЮС" може включати в себе будь-який варіант здійснення, описаний у
ММО2014/057117. Зокрема, в переважних варіантах здійснення АОС може мати хімічну структуру: о 9920 о питати реє мито о о усу о, о А о о. До ил т он н./7 о. п ититно, Н
М 07 то М о о де АБ являє собою СО19 антитіло, та ОАЕ становить від 1 до 8.
Антитіло може містити домен УН, що має послідовність згідно з будь-якою з 5ЕО 10 МО. 1, 2,
3, 4, 5 або 6, необов'язково додатково містити домен Мі, що має послідовність згідно з будь- якою з 5ЕО ІЮ МО. 7, 8, 9, 10, 11 або 12.
У деяких аспектах компонент антитіла анти-СО19-АОС являє собою антитіло, яке містить: домени МН і МГ, відповідно, що мають послідовності: 5260 10 МО. 1 ї БЕО ІО МО. 7, ЗЕО ІЮ МО.2 і 5ЕО1ІО МО. 8, ЗЕО ІЮ МО. Зі 5ЕО ІО МО. 9, БЕОІЮО МО. 4 ї БЕО ІО МО. 10, БЕО ІО МО. 5 і 5ЕО
ІО МО. 11 або ЗЕО ІЮО МО. б і 5ЕО ІО МО. 12.
У переважних варіантах здійснення антитіло містить домен УН, що має послідовність згідно з ЗЕО ІЮО МО. 2. У переважних варіантах здійснення антитіло містить домен Мі, що має послідовність згідно з ФЕО ІЮ МО. 8.
У переважних варіантах здійснення антитіло містить домен МН і домен МІ, причому домен
МН має послідовність 5Е0 ІО МО: 2 і домен МІ. має послідовність зЗЕО ІЮО МО: 8.
Домен(-и) МН ї МІ можуть спарюватися з утворенням антигензв'язуючого сайту антитіла, який зв'язує СЮО19.
У переважних варіантах здійснення антитіло являє собою інтактне антитіло, що містить домен МН і домен МІ, причому домени МН і МІ. мають послідовності 260 10 МО. 2 ії 5ЕО ІЮО МО. 8.
У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою антитіло, що містить важкий ланцюг, що має послідовність ЗЕО ІО МО: 13, і легкий ланцюг, що має послідовність 52Е0 ІЮО МО: 14.
У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою повністю моноклональне антитіло Ідс1 людини, переважно Ідс1,к.
У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою антитіло КВ4м1.2, описане в
МО2014/057117.
В одному аспекті антитіло являє собою антитіло, описане в цьому документі, яке було модифіковане (або додатково модифіковане), як описано нижче. У деяких варіантах здійснення антитіло являє собою гуманізоване, деімунізоване антитіло або версію антитіла зі зміненою поверхнею, описаного в цьому документі.
Найбільш переважним анти-СО19-АЮС для використання з аспектами цього опису є
АОСХІ19, як описано в цьому документі нижче.
Другим переважним анти-СО19-АОС для використання з аспектами цього опису є АОСТ-402.
АрСХ19
АрСХ19 являє собою кон'югат антитіло-лікарський засіб, що складається з гуманізованого антитіла до СО19 людини, приєднаного до активного навантаження піролобензодіазепіном (РВО) за допомогою розщеплюваного лінкера. Механізм дії АОСХ19 залежить від зв'язування
С019. Антитіло, специфічне до СО19, націлює кон'югат антитіло-лікарський засіб (АОС) на клітини, що експресують СО19. Після зв'язування АОС інтерналізується і транспортується в лізосому, де чутливий до протеази лінкер розщеплюється, і вільний димер РВО вивільнюється всередині цільової клітини. Вивільнений димер РВО інгібує транскрипцію вибірково за рахунок прямого інгібування РНК-полімерази або інгібування взаємодії зв'язаних факторів транскрипції.
Димер РВО утворює ковалентні поперечні зв'язки, які не деформують подвійну спіраль ДНК і не розпізнаються факторами ексцизійної репарації нуклеотидів, забезпечуючи більш тривалий ефективний період (Напіеу 2011).
Він має хімічну структуру: о 9920 нотки то реє мито о н ГІ н ,чавео о у о о. о
М о. о. ї он н./7 или Н
ДАК БО о о
Ар являє собою антитіло КВ4Ам1.2 (антитіло з послідовностями УН і МІ 5ЕО ІО МО.2 і 5ЕО
ІО МО. 8, відповідно). Воно може бути синтезовано, як описано в МО2014/057117 (АВАМ1.2-Е), і зазвичай має БАК (співвідношення лікарського засобу до антитіла) 2--/-0,3.
Зв'язування СО19
Термін "зв'язує СО19", який використовується в цьому документі, означає, що антитіло зв'язує СО19 з більш високою афінністю, ніж неспецифічний партнер, як-от бичачий сироватковий альбумін (БСА, номер доступу в Сепрапк САА7б6847, версія Мо САА76847.1 (1: 3336842, дата оновлення запису: 7 січня 2011 р., 14:30). У деяких варіантах здійснення антитіло зв'язує СО19 з константою асоціації (Ка) щонайменше у 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 107, 105 або 106 разів вище, ніж константа асоціації антитіла для БСА при вимірюванні у фізіологічних умовах. Антитіла відповідно до цього винаходу можуть зв'язувати
СО19 з високою афінністю. Наприклад, у деяких варіантах здійснення антитіло може зв'язувати
СО19 з Ко, яка дорівнює або менше приблизно 105 М, наприклад, 1 х 106, 107, 108, 109, 10790, 10-71, 10-72, 1073 або 10-14,
У деяких варіантах здійснення поліпептид СО19 відповідає номеру доступу в Сепрапк
МР 001171569, версія Мо МР 001171569.1 І: 296010921, дата оновлення запису: 10 вересня 2012 р., 12:43. В одному варіанті здійснення нуклеїнова кислота, що кодує поліпептид СО19, відповідає номеру доступу в Сепрапк ММ 001178098, версія Мо МІМ 001178098.1 СІ: 296010920, дата оновлення запису: 10 вересня 2012 р., 12:43. У деяких варіантах здійснення поліпептид
СО19 відповідає реєстраційному номеру Опіргої/Зм/із5-Ргої Р15391.
Анти-ВСІ -2 агенти
Придатні анти-ВСІ -2 агенти включають венетоклакс (АВТ-199), навітоклакс (АВТ-263), АВТ- 737, 555746/ВС1201 і облімерсен (53139). Переважним анти-ВСІ-2 агентом є венетоклакс (АВТ-199).
ВСІ-2 локалізований на зовнішній мембрані мітохондрій, де він відіграє важливу роль у забезпеченні виживання клітин і пригніченні дії проапоптотичних білків. Проапоптотичні білки сімейства ВСІ -2, включаючи Вах і Вак, зазвичай діють на мітохондріальну мембрану, сприяючи проникності і вивільненню цитохрому С і КО5, які є важливими сигналами в каскаді апоптозу. Ці проапоптотичні білки, в свою чергу, активуються ВНЗ-опіу білками і інгібуються функцією ВСІ -2 і спорідненого йому ВСІ-ХІ. Динамічна роль про- і антиапоптотичних білків, серед інших білків, може змінити значимість підвищеної експресії ВСІ -2 при захворюванні людини. Однак широке розмаїття типів раку, пов'язаних з аберантною експресією ВСІ-2 (як гематологічні, так і негематологічні солідні пухлини), узгоджується з його роллю в якості регулятора апоптозу (див.
Напада М.., еї а!., Віоса. 1993;:82:1820-1828; Сатроз І.., єї аї., Віоса. 1993;81:3091-3096; І атегв5
Е., егаі., Бик У Сапсег. 2012:48:3093-3103).
Термін "анти-ВСІ -2 агент" використовується в цьому документі для позначення будь-якого агента, який специфічно зв'язується і/або інгібує біологічну активність ВСІ -2.
Термін "специфічно зв'язує ВСІ-2", який використовується в цьому документі, використовується для позначення того, що агент зв'язує ВСІ -2 з більш високою афінністю, ніж неспецифічний партнер, як-от бичачий сироватковий альбумін (БСА, номер доступу в Сепрапк
САА7б6847, номер версії САА7Уб847.1 СІ: 3336842, дата оновлення запису: 7 січня 2011 р., 14:30). У деяких варіантах здійснення агент зв'язує ВСІ-2 з константою асоціації (Ка) щонайменше у 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 107, 105 або 109 разів вище, ніж константа асоціації агента для БСА при вимірюванні у фізіологічних умовах. Агенти можуть зв'язувати ВСІ -2 з високою афінністю. Наприклад, у деяких варіантах здійснення агент може зв'язувати ВСІ -2 з Ко, яка дорівнює або менше приблизно 10 М, наприклад, 1 х 106, 107, 108, 109, 1079, 10-71, 10-72, 1073 або 10-14,
У деяких варіантах здійснення поліпептид ВСІ-2 відповідає номеру доступу Сепрапк
ААВ72092, версія Мо ААВ72092.1, дата оновлення запису: 24 липня 2016 р., 14:22. В одному варіанті здійснення нуклеїнова кислота, що кодує поліпептид ВСІ -2, відповідає номеру доступу в Сепрапк АБО21792, версія Мо АЕБО21792.1, дата оновлення запису: 24 липня 2016 р., 14:22. У деяких варіантах здійснення поліпептид ВСІ -2 відповідає реєстраційному номеру Опіргої/буліз5-
Ргої 092934.
Щоб показати, що анти-СО19 АОС працюють синергетично з анти-ВСЇ-2 агентом, панель клітинних ліній СО19 (ж) спільно обробляли діапазоном концентрацій як анти-СО19 АБС, такі анти-ВСІ -2 агента. В якості негативного контролю ту саму панель клітинних ліній обробляли діапазоном концентрацій анти-ВСІ-2 агента або діапазоном концентрацій анти-СО19 АБС і носія. Після інкубації вимірювали два параметри: кількість поверхневого СО19 (визначену за допомогою проточної цитометрії) і цитотоксичність комбінацій іп мїго (визначена за допомогою аналізів МТТ). Для визначення цитотоксичності життєздатність клітин вимірювали шляхом додавання МТТ в лунку і інкубації протягом 4 годин при 37 "С. Розраховували відсоток 60 життєздатності клітин в порівнянні з необробленим контролем. Цитотоксичний синергізм розраховували шляхом перетворення даних про життєздатність клітин в частку загиблих клітин і обчислення показника адитивності з використанням програми аналізу Саісизуп.
Анти-СВСЇ -2 агенти, які підходять для застосування в цьому описі, включають: а) Венетоклакс (АВТ-199) і. номер СА5 -» 1257044-40-8 (див. пЕр:/Лумлу. саз.огд/сопіепі/спетіса!-5ир5іапсез/аадвз) і. Посилання ОгидВапк -» ОВ11581 (див. пере: //Лилмум.агидбапк.са/) ії. унікальний ідентифікатор інгредієнта (МІ!) - М54АІС43РУМ (див. Ер: /Лумли да. дом/Еогіпаизігу/Оагаєтапаагаз/ЗиреїапсеКедізігавйопоувіет-
ОпідпоеІпагедіепідепійе ОМП/аеташйі піт)
СІ
Нм Х Ще
М" се од о - 1. ) Ї г
Н
М о й
С : в7 //МЖ оо о
Формула І: Венетоклакс р) Навітоклакс (АВТ-263) і. номер СА5 -» 923564-51-6 (див. пЕр/Лумлу.саз.огу/сопіепі/спетіса!-5ир5іапсез/Лаадвз) і. унікальний ідентифікатор інгредієнта (ОМІІ) -- ХКЮЮ5БУУК2УМО (див. пЕр:/млум да. дом/Рогіпаизгу/Оагаєтапаагаз/ЗзиретапсеКедізігайопзузіет-
ОпідпоеІпагедіепідепійе ОМП/аеташйі піт)
ВЕ о оо Е
М
З З-0
М фе хх н о щЕ МН й :
У і . ;З о
СІ
Формула ІІ: Навітоклакс с) АВТ-737 і. номер СА5 -» 852808-04-9 (див. пИр/Ллимлу.сав.ого/сопіепі/спетіса!-зир5їапсез/адвз) і. унікальний ідентифікатор інгредієнта (ОМ) - 25МЕК173ММ
(див. пер:/Лльимли аа. дом/Еогіпдизігу/Оаіаєтапаагаз/зиБеїапсеКедізігайопоувівт-
ОпідпоеІпагедіепідепійе ОМП/аеташйі піт) о оо б
МИ
З
М
Н а 8
М М
Формула І: АВТ-737 а) 555746/ВСІ 201 і. номер СА5 -» 1448584-12-0 (див. пер/лЛумлму.сав.огу/сопіепі/спетіса!-5иретапсев/Ладв) тя о
А М г
М о (ву). т о о он
Формула ІМ: 5555746 е) облімерсен (53139) і. номер САБ5 -» 190977-41-4 (див. пИр/Ллимлу.сав.ого/сопіепі/спетіса!-зир5їапсез/адвз) і. Посилання ОгидВапк (0806650 (див. пере: //Лилмум.агидбапк.са/) ії. унікальний ідентифікатор інгредієнта (ОМІ!) - 859У52РбУ5І (див. пирулумли да. дом/Рогіпаизігу/Оаїаєтапаатаз/5ирзіапсеВедізігайопоузіет-
ОпідпоеІпагедіепідепійе ОМП/аеташ піт) їм. Структура олігонуклеотида: Д(Р-тіохТ-С-Т-0-0-0-А-(3-0-0-1-(3-0-(3-0-0-А-Т)
Вигідні властивості описуваних комбінацій
Як анти-СО19 АБС, так і анти-ВСІ -2 агент при використанні в якості єдиного агента окремо продемонстрували клінічну користь, наприклад, при лікуванні раку. Однак, як описано в цьому документі, очікується, що комбінація анти-СО19 АБС і анти-ВСІ -2 агента забезпечить одну або більше з нижченаведених переваг у порівнянні з лікуванням тільки за допомогою анти-СО19
АС або анти-ВСІ -2 агента: 1) ефективне лікування більш широкого діапазону злоякісних новоутворень; 2) ефективне лікування стійких або рефрактерних форм розладів, як-от рак, і індивідуумів із такими розладами, як рак, у яких виник рецидив після періоду ремісії; 3) підвищена частота відповіді на лікування; та/або 4) підвищена тривалість лікування.
Ефективне лікування більш широкого діапазону злоякісних новоутворень в контексті цього опису означає, що після лікування комбінацією спостерігається повна відповідь з більш широким діапазоном типів злоякісних новоутворень, що розпізнаються. Таким чином, повна відповідь спостерігається при типах злоякісних новоутворень, про які раніше не повідомлялося, при повній відповіді або тільки на анти-СО19 АОС, або тільки на анти-ВСІ -2 агент.
Ефективне лікування резистентних, рефрактерних або рецидивуючих форм в контексті цього опису означає, що після лікування комбінацією спостерігається повна відповідь у індивідуумів, які або частково, або повністю резистентні, або несприйнятливі до лікування або анти-СО19 АСС, або тільки анти-ВСІ -2 агентом (наприклад, індивідууми, у яких немає відповіді або спостерігається тільки часткова відповідь після лікування одним агентом, або індивідууми з рецидивом захворювання). У деяких варіантах здійснення повна відповідь після лікування комбінацією анти-«СО19 АРС/анти-ВСІ-2 агент спостерігається щонайменше у 1095 індивідуумів, які або частково, або повністю резистентні, або несприйнятливі до лікування тільки за допомогою анти-СО19 АОС або анти-ВСІ-2 агента. У деяких варіантах здійснення повна відповідь після лікування за допомогою комбінації анти-СО19 АОС/анти-ВСІ-2 агент спостерігається у щонайменше 20 95, щонайменше 3095, щонайменше 4095, щонайменше 5096, щонайменше 6095, щонайменше 7095, щонайменше, 8095, щонайменше 90 95, щонайменше 95 95, щонайменше 98 95 або щонайменше 99 95 індивідуумів, які частково або повністю резистентні або несприйнятливі до лікування тільки за допомогою анти-СО19 АОС або анти-ВСІ -2 агента.
Підвищена частота відповіді на лікування в контексті цього опису означає, що після лікування за допомогою комбінації повна відповідь спостерігається у більшої частини індивідуумів, ніж спостерігається після лікування або тільки анти-СО19 АОС, або тільки анти-
ВСІ -2 агентом. У деяких варіантах здійснення повна відповідь після лікування за допомогою комбінації анти-СО19 АОС/анти-ВСІ -2 агент спостерігається щонайменше у 10 95 індивідуумів, які отримували лікування. У деяких варіантах здійснення повна відповідь після лікування за допомогою комбінації анти-СО19 АЮС/анти-ВСІ -2 агент спостерігається у щонайменше 20 95, щонайменше 30 95, щонайменше 40 95, щонайменше 50 96, щонайменше 60 95, щонайменше 7095, щонайменше, 8095, щонайменше 9095, щонайменше 95595, щонайменше 9895 або щонайменше 99 95 індивідуумів, які отримували лікування.
Підвищена тривалість лікування в контексті цього опису означає, що середня тривалість повної відповіді у індивідуумів, які отримували комбінацію більш тривала, ніж у індивідуумів, які досягли повної відповіді після лікування тільки анти-СО19 АОС або тільки анти-ВСІ -2 агентом. У деяких варіантах здійснення середня тривалість повної відповіді після лікування комбінацією анти-СО0О19 АЮОС/анти-ВСІ-2 агент становить щонайменше б місяців. У деяких варіантах здійснення середня тривалість повної відповіді після лікування комбінацією анти-СО19
АрсС/анти-ВСІ-2 агент становить щонайменше 12 місяців, щонайменше 18 місяців, щонайменше 24 місяці, щонайменше З роки, щонайменше 4 роки, щонайменше 5 років, щонайменше б років, щонайменше 7 років, щонайменше 8 років, щонайменше 9 років, щонайменше 10 років, щонайменше 15 років або щонайменше 20 років.
Термін "повна відповідь" використовується в цьому документі для позначення відсутності будь-яких клінічних ознак захворювання у індивідуума. Докази можуть бути оцінені з використанням відповідного способу в цій області техніки, наприклад, комп'ютерної томографії або ПЕТ-сканування або біопсії, де це необхідно. Кількість доз, необхідних для досягнення повної відповіді, може становити одну, дві, три, чотири, п'ять, десять або більше. У деяких варіантах здійснення індивідууми досягають повної відповіді не більше ніж через рік після введення першої дози, наприклад, не більше 6 місяців, не більше З місяців, не більше місяця, не більше двох тижнів або не більше ніж через тиждень після введення першої дози.
Розлади, які піддаються лікуванню
Комбіновані способи лікування, описані в цьому документі, включають ті, які є корисними для протиракової активності. Зокрема, в певних аспектах терапії включають антитіло, кон'юговане, тобто, ковалентно приєднане лінкером, до фрагменту лікарського засобу РВО, тобто токсину. Коли лікарський засіб не кон'югований з антитілом, лікарський засіб РВО чинить цитотоксичний вплив. Таким чином, біологічна активність фрагмента лікарського засобу РВО модулюється кон'югацією з антитілом. Кон'югати антитіло-лікарський засіб (АОС) за цим винаходом вибірково доставляють ефективну дозу цитотоксичного агента в пухлинну тканину, бо за рахунок чого можна досягти вищої селективності, тобто більш низької ефективної дози.
Таким чином, в одному аспекті в цьому винаході запропоновані варіанти комбінованої терапії, які включають введення анти-СО19 АОС, що зв'язує СО19, для використання в терапії, причому спосіб включає вибір суб'єкта на основі експресії цільового білка.
В одному аспекті в цьому винаході запропонована комбінована терапія з відміткою, яка вказує, що терапія придатна для використання у суб'єкта, який визначений як придатний для такого застосування. Відмітка може вказувати, що терапія підходить для застосування у суб'єкта с експресію СО19, наприклад надекспресією СО19. У відмітці може бути зазначено, що суб'єкт має конкретний тип раку.
Раком може бути лімфома, як-от неходжкінська лімфома. У відмітці може бути зазначено, що суб'єкт має лімфому СОТ9 .
У додатковому аспекті також запропонована комбінована терапія, як описано в цьому документі, для застосування при лікуванні проліферативного захворювання. Інший аспект цього опису стосується використання кон'югованої сполуки при виробництві лікарського засобу для лікування проліферативного захворювання.
Фахівець у цій галузі техніки легко зможе визначити, чи лікує кандидатна комбінована терапія проліферативний стан для будь-якого конкретного типу клітин. Наприклад, нижче описані аналізи, які зручно використовувати для оцінки активності конкретної сполуки.
Комбіновані терапії, описані в цьому документі, можуть використовуватися для лікування проліферативного захворювання. Термін "проліферативне захворювання" стосується небажаної або неконтрольованої клітинної проліферації надлишкових або аномальних клітин, яка є небажаною, як-от неопластичне або гіперпластичне зростання як іп міїго, так і іп мімо.
Приклади проліферативних станів включають в себе, але не обмежуються ними, доброякісну, передзлоякісну і злоякісну клітинну проліферацію, зокрема, але не обмежуючись ними, новоутворення та пухлини (наприклад, гістоцитому, гліому, астроцитому, остеому), рак (наприклад, рак легень, дрібноклітинний рак легень, рак шлунково-кишкового тракту, рак кишечника, рак товстої кишки, рак молочної залози, рак яєчників, рак передміхурової залози, рак яєчок, рак печінки, рак нирок, рак сечового міхура, рак підшлункової залози, рак головного мозку, саркому, остеосаркому, саркому Капоші, меланому), лімфоми, лейкози, псоріаз, захворювання кісток, фібропроліферативні розлади (наприклад, сполучної тканини) і атеросклероз. Види раку, що становлять інтерес, включають в себе, але не обмежуються ними, лейкози і рак яєчників.
Можна лікувати будь-який тип клітин, включаючи, крім іншого, легень, шлунково-кишкового тракту (включаючи, наприклад, кишечник, товсту кишку), молочних залоз, яєчників, передміхурової залози, печінки (гепатоцити), нирок (ниркові), сечового міхура, підшлункової залози, головного мозку і шкіри.
Проліферативні розлади, що становлять особливий інтерес, включають, але не обмежуються ними, таке: неходжкінська лімфома, включаючи дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), В-клітинну лімфому з клітин маргінальної зони (ВЛКМ3З) і лейкози, як-от волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіантна форма волосатоклітинного лейкозу (ВКЛ-В), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), наприклад, позитивний за філадельфійською хромосомою
ГЛЛ (РПАГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ). (РієїЇдіпод А.,
Наетацйоіодіса. 2010 дап.; 95(1): 8-12.
Передбачається, що комбіновані терапії за цим винаходом можна використовувати для лікування різних захворювань або розладів, наприклад, які характеризуються надекспресією пухлинного антигену. Типові стани або гіперпроліферативні порушення включають в себе доброякісні або злоякісні пухлини; лейкоз, гематологічні та лімфоїдні злоякісні утворення. Інші включають в себе нейрональні, гліальні, астроцитарні, гіпоталамічні, залозисті, макрофагальні, епітеліальні, стромальні, бластоцільні, запальні, ангіогені та імунологічні, включно з аутоїмунними порушеннями і хворобою "трансплантат проти господаря" (ХТПГ).
Зазвичай захворювання або розлад, що підлягає лікуванню, являє собою гіперпроліферативне захворювання, як-от рак. Приклади раку, який підлягає лікуванню згідно з цим документом, включають в себе, але не обмежуються ними, карциному, лімфому, бластому, саркому і лейкоз, або лімфоїдні злоякісні новоутворення. Більш конкретні приклади таких видів раку включають в себе плоскоклітинний рак (наприклад, епітеліальний плоскоклітинний рак), рак легень, зокрема, дрібноклітинний рак легень, недрібноклітинний рак легень, аденокарциному легень і плоскоклітинний рак легень, рак очеревини, гепатоцелюлярний рак, рак шлунка, зокрема, рак шлунково-кишкового тракту, рак підшлункової залози, гліобластому, рак шийки матки, рак яєчників, рак печінки, рак сечового міхура, гепатому, рак молочної залози, бо рак товстої кишки, рак прямої кишки, колоректальний рак, рак ендометрію або рак матки, рак слинної залози, рак нирки, рак передміхурової залози, рак піхви, рак щитовидної залози, гепатокарциному, карциному анального каналу, карциному статевого члена, а також рак голови та шиї.
Аутоіїмунні захворювання, при лікуванні яких можна використовувати комбіновані терапії, включають ревматологічні порушення (як-от, наприклад, ревматоїдний артрит, синдром
Шегрена, склеродермія, вовчак, як-от СЧВ і вовчаковий нефрит, поліміозит/дерматоміозит, кріоглобулінемія, синдром антифосфоліпідних антитіл і псоріатичний артрит), остеоартрит, аутоїмунні захворювання шлунково-кишкового тракту і печінки (як-от, наприклад, запальні захворювання кишечника (наприклад, виразковий коліт і хвороба Крона), аутоімунний гастрит і перніціозна анемія, аутоїмунний гепатит, первинний біліарний цироз, первинний склерозуючий холангіт і глютенова хвороба), васкуліти (як-от, наприклад, АМСА-асоційований васкуліт, зокрема, васкуліт Черга - Страусс, гранулематоз Вегенера і поліартеріїт), аутоімунні неврологічні розлади (як-от, наприклад, розсіяний склероз, опсо-міоклональний синдром, міастенія гравіс, нейромієліт зорового нерва, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера і аутоїмунні поліневропатії), порушення функції нирок (як-от, наприклад, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера і хвороба Бергера), аутоїмунні дерматологічні захворювання (як-от, наприклад, псоріаз, уртикарія, кропив'янка, вульгарний пемфігус, бульозний пемфігоїд і шкірний червоний вовчак), гематологічні розлади (як-от, наприклад, тромбоцитопенічна пурпура, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, посттрансфузійна пурпура і аутоїмунна гемолітична анемія), атеросклероз, увеїт, аутоїмунні захворювання слуху (як-от, наприклад, хвороба внутрішнього вуха і втрата слуху), синдром Бехчета, синдром Рейно, трансплантація органів, хвороба "трансплантат проти господаря" (ХТПГ) і аутоїмунні ендокринні розлади (як-от, наприклад, пов'язані з діабетом аутоїмунні захворювання, як-от інсулінозалежний цукровий діабет (ІЗЦД), хвороба Аддісона та аутоїмунне захворювання щитовидної залози (наприклад, хвороба Грейвса і тиреоїдит)). Більш переважні такі захворювання включають, наприклад, ревматоїдний артрит, виразковий коліт, АНЦА-асоційований васкуліт, вовчак, розсіяний склероз, синдром Шегрена, хворобу Грейвса, ІЗЦД, перніціозну анемію, тиреоїдит і гломерулонефрит.
У деяких аспектах суб'єкт має проліферативний розлад, вибраний з такого: неходжкінська лімфома, включаючи дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) і В-клітинну лімфому з клітин маргінальної зони (ВЛКМ3); і лейкози, як-от волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіантна форма волосатоклітинного лейкозу (ВКЛ-В), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), наприклад, позитивний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ). (Ріеідіпу А., Наетайоіодіса. 2010 дап.; 95(1): 8-12.
У деяких аспектах у суб'єкта спостерігається дифузна В-крупноклітинна лімфома.
Відбір пацієнтів
У деяких аспектах індивідууми вибираються як придатні для лікування за допомогою комбінованого лікування перед призначенням лікування.
У цьому контексті індивідууми, яких вважають придатними для лікування, являють собою індивідуумів, які, як очікується, отримають користь від лікування або відповідають на нього.
Індивідууми можуть мати рак або у них підозрюється наявність раку, або бути в групі ризику виникнення раку. Індивідууми могли отримати діагноз рак. Зокрема, індивідууми можуть мати лімфому або у них підозрюється наявність лімфоми або можуть бути схильні до ризику виникнення лімфоми. У деяких випадках індивідууми можуть мати або у них підозрюється наявність, або мати ризик виникнення солідного раку, який має асоційовані з пухлиною непухлинні клітини, що експресують СО19, як-от інфільтруючі клітини, що експресують СО19.
У деяких аспектах індивідуумів відбирають на основі кількості або патерну експресії СО19. У деяких аспектах вибір заснований на експресії СЮО19 на поверхні клітини.
У певних аспектах мішенню є ВСІ -2. У деяких аспектах вибір заснований на експресії ВСІ -2.
У деяких аспектах вибір заснований на рівнях як СО19 на поверхні клітини, так і ВСІ -2.
У деяких випадках визначається експресія мішені в конкретній тканині, що становить інтерес. Наприклад, у зразку лімфоїдної тканини або пухлинної тканини. У деяких випадках визначається системна експресія мішені. Наприклад, у зразку циркулюючої рідини, як-от кров, плазма, сироватка або лімфа.
У деяких аспектах індивідуум вибирається як придатний для лікування через наявність цільової експресії в зразку. У таких випадках індивідууми без цільової експресії можуть вважатися непридатними для лікування.
В інших аспектах рівень цільової експресії використовується для вибору індивідуума, який 60 підходить для лікування. Коли рівень експресії мішені вище порогового рівня, індивідуум вважається придатним для лікування.
У деяких аспектах присутність СО19 і/або у клітинах у зразку вказує на те, що індивідуум підходить для лікування комбінацією, що містить анти-СО19 АОС і анти-ВСІ -2 агент. В інших аспектах кількість СЮО19 та/або експресія має бути вище порогового рівня, щоб вказати, що індивідуум підходить для лікування. У деяких аспектах спостереження за зміною СО19 і/або локалізації в зразку у порівнянні з контролем вказує на те, що індивідуум підходить для лікування.
У деяких аспектах індивідуум визначений як придатний для лікування, якщо клітини, отримані з лімфатичних вузлів або позавузлових ділянок, вступають в реакцію з антитілами проти СО19 і/або як визначено за допомогою ІГХ.
У деяких аспектах пацієнт вважається придатним для лікування, якщо щонайменше 5 95, 10 У, 15 95, 20 Зв, 25 Ую, ЗО Зв, 35 ЗУ, 40 Зо, 45 У, 50 У, 55 90, 60 Фо, 65 90, 70 У, 75 90, 80 Ус, 85 95, 90 95 або більше всіх клітин у зразку експресують СО19. У деяких описаних в цьому документі аспектах пацієнт вважається придатним для лікування, якщо щонайменше 10 95 клітин у зразку експресують СО19.
У деяких аспектах пацієнт вважається придатним для лікування, якщо експресується щонайменше 5 сю, 10 сю, 15 сю, 20 сю, 25 сю, Зо сю, 35 сю, 40 сю, 45 сю, 50 сю, 55 о, 60 о, 65 о, 7095, 7595, 8095, 8595, 90 95 або більше всіх клітин у зразку. У деяких описаних в цьому документі аспектах пацієнт вважається придатним для лікування, якщо експресується щонайменше 10 95 клітин у зразку.
У деяких аспектах індивідуум вибирається як придатний для лікування на підставі його поточної або попередньої схеми лікування. У деяких варіантах здійснення індивідуум вибирається для лікування анти-СО19 АОС, якщо індивідуум проходив лікування анти-ВСЇІ -2 агентом. У деяких варіантах здійснення індивідуум вибирається для лікування анти-СО19 АОС, якщо індивідуум проходить лікування анти-ВСІ-2 агентом. У деяких випадках індивідуума вибирають для лікування, якщо він несприйнятливий до лікування (або подальшого лікування) анти-ВСІ -2 агентом. У деяких випадках анти-ВСІ -2 агентом може бути венетоклакс. У варіантах здійснення, де індивідуум проходить або проходив лікування анти-ВСІ -2 агентом, анти-СО19
АОС можна вводити в комбінації з анти-ВСІ -2 агентом або без подальшого введення анти-ВСІ - 2 агента.
У деяких варіантах здійснення анти-СО19 АОС вводять вибраному індивідууму в комбінації з анти-ВСІ-2 агентом. У деяких варіантах здійснення анти-СО19 АОС вводять вибраному індивідууму без подальшого введення анти-ВСІ -2 агента. Анти-ВСІ -2 агент переважно являє собою венетоклакс.
Термін "несприйнятливий до лікування (або подальшого лікування) анти-ВСІ-2 агентом" використовується в цьому документі для позначення того, що захворювання (наприклад, рак) не відповідає або перестає відповідати на введення анти-ВСІ-2 агента, що вводиться в якості монотерапії. У деяких варіантах здійснення індивідууми з рефрактерною НХЛ ідентифікуються з використанням критеріїв оцінки відповіді, описаних в Спезоп еї а!., 2014 (Зоцій Авіап У Сапсег. 2014 дап.-Маг.; З (1): 66-70). У цьому документі індивідууми, що не відповідають на лікування, визначаються як такі, у яких є або (ї) збільшення на » 50 95 від надира суми добутків діаметрів будь-якого раніше ідентифікованого аномального вузла, або (її) поява будь-якого нового ураження під час або після закінчення терапії. У деяких варіантах здійснення індивідууми з рефрактерною лейкемією ідентифікуються як пацієнти зі стабільним або прогресуючим захворюванням, які завершили один повний цикл лікування, або як пацієнти, які досягають часткової відповіді після двох або більше повних циклів лікування.
Термін "проходить лікування" використовується в цьому документі для позначення того, що індивідуум або отримував розглянутий агент протягом попередніх З тижнів, або йому призначено лікування протягом наступних З тижнів. У деяких варіантах здійснення термін "проходить лікування" використовується в цьому документі для позначення того, що індивідуум отримує розглянутий агент в одному і тому ж циклі лікування.
Термін "проходив лікування" використовується в цьому документі для позначення того, що індивідуум отримував агент в будь-який попередній момент часу. У деяких варіантах здійснення термін "проходив лікування" використовується в цьому документі для позначення того, що пацієнт отримував розглянутий агент протягом попередніх 12 місяців, наприклад, протягом попередніх З місяців. У деяких варіантах здійснення термін "проходив лікування" використовується в цьому документі для позначення того, що індивідуум отримував агент безпосередньо в попередньому циклі лікування.
Зразки 60 Зразок може містити або може бути отриманий з: деякої кількості крові; кількості сироватки,
отриманої з крові індивідуума, яка може включати рідку частину крові, отриману після видалення фібринового згустку і клітин крові; деякої кількості підшлункового соку; зразка тканини або біопсії; або клітини, виділеної від зазначеного індивідуума.
Зразок може бути взятий з будь-якої тканини або фізіологічної рідини. У певних аспектах зразок може включати або може бути отриманий зі зразка тканини, біопсії, резекції або виділених клітин від зазначеного індивідуума.
У певних аспектах зразок являє собою зразок тканини. Зразок може бути зразком пухлинної тканини, як-от тканина злоякісної пухлини. Зразок може бути отриманий при біопсії пухлини. У деяких аспектах зразок являє собою зразок лімфоїдної тканини, як-от зразок лімфоїдного ураження або біопсія лімфатичного вузла. У деяких випадках зразок являє собою біопсію шкіри.
У деяких аспектах зразок беруть з фізіологічної рідини, більш переважно з рідини, що циркулює по організму. Відповідно, зразок може бути зразком крові або лімфи. У деяких випадках зразок являє собою зразок сечі або зразок слини.
У деяких випадках зразок являє собою зразок крові або зразок, отриманий з крові. Зразок, отриманий з крові, може являти собою вибрану фракцію крові індивідуума, наприклад, вибрану фракцію, яка містить клітини, або фракцію плазми або сироватки.
Обрана фракція, яка містить клітини, може містити типи клітин, що становлять інтерес, які можуть включати лейкоцити (М/ВС), зокрема, мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) та/або гранулоцити, та/або еритроцити (КВС). Відповідно, способи згідно з цим винаходом можуть включати виявлення першого цільового поліпептиду або нуклеїнової кислоти в крові, в лейкоцитах, мононуклеарних клітинах периферичної крові, гранулоцитах та/або червоних кров'яних тільцях.
Зразок може бути свіжим або архівним. Наприклад, архівна тканина може бути отримана при першому діагнозі пацієнта або біопсії при рецидиві. У деяких аспектах зразок являє собою свіжовзяту біопсію.
Першим цільовим поліпептидом може бути СО19.
Статус індивідуума
Індивідуум може бути твариною, ссавцем, плацентарним ссавцем, сумчастою твариною (наприклад, кенгуру, вомбат), однопрохідною твариною (наприклад, утконос), гризуном (наприклад, морська свинка, хом'як, пацюк, миша), представником підсімейства мишачих (наприклад, миша), зайцеподібним (наприклад, кролик), представником сімейства пташиних (наприклад, птах), представником сімейства собачих (наприклад, собака), представником сімейства котячих (наприклад, кішка), представником сімейства конячих (наприклад, кінь), представником підряду свиноподібних (наприклад, свиня), представником овечих (наприклад, вівця), великою рогатою худобою (наприклад, корова), приматом, представником мартишкоподібних мавп (наприклад, мартишка або мавпа), мавп (наприклад, мартишка, бабуїн), представником людиноподібних мавп (наприклад, горила, шимпанзе, орангутанг, гібон) або людиною.
Крім того, індивідуум може мати будь-яку форму свого розвитку, наприклад, плід. В одному переважному варіанті здійснення індивідуумом є людина. Терміни "суб'єкт", "пацієнт" та "Індивідуум" використовуються в цьому документі взаємозамінно.
У деяких аспектах, описаних у цьому документі, індивідуум має, або у нього підозрюється наявність, або він був ідентифікований як схильний до ризику виникнення раку. У деяких аспектах, описаних у цьому документі, індивідууму вже був поставлений діагноз рак.
Індивідууму може бути поставлений діагноз неходжкінська лімфома, включаючи дифузну В- великоклітинну лімфому (ДВКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) та В-клітинну лімфому з клітин та маргінальної зони (ВЛКМ3У); і лейкози, як-от волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіантна форма волосатоклітинного лейкозу (ВКЛ-В) та гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), як-от позитивний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РПАГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ).
ІНієЇідіпу А., Наєетайіодіса. 2010 дап.; 95(1): 8-12.
У деяких випадках індивідууму поставили діагноз неходжкінська лімфома, включаючи дифузну В-крупноклітинну лімфому (ДВКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), хронічну лімфатичну лімфому (ХЛЛ) і В-клітинну лімфому з клітин маргінальної зони (ВЛКМ3); і лейкози, як-от волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіантна форма волосатоклітинного лейкозу (ВКЛ-В), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), наприклад, позитивний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ). (Ріеідіпу А., Наетайоіодіса. 2010 дап.; 95(1): 8-12.
У деяких випадках індивідууму поставили діагноз солідний рак, який містить інфільтруючі 60 клітини, які експресують СО19 к.
Індивідуум може проходити або проходив терапевтичне лікування цього виду раку. Суб'єкт міг отримувати або міг не отримувати раніше АЮСХ19. У деяких випадках рак являє собою лімфому, зокрема, неходжкінську лімфому.
Індивідуум може проходити або проходив лікування анти-ВСІ -2 агентом. У деяких випадках індивідуум може бути несприйнятливий до лікування (або подальшого лікування) анти-ВСЇ -2 агентом. У деяких випадках анти-ВСІ -2 агентом може бути венетоклакс. У варіантах здійснення, де індивідуум проходить або проходив лікування анти-ВСІ -2 агентом, анти-СО19 АОС можна вводити в комбінації з анти-ВСІ -2 агентом або без подальшого введення анти-ВСІ -2 агента.
Контролі
У деяких аспектах цільова експресія у індивідуума порівнюється з цільовою експресією в контролі. Контролі корисні для підтвердження достовірності забарвлення і виявлення досліджуваних артефактів.
У деяких випадках контролем може бути еталонний зразок або еталонний набір даних.
Еталоном може бути зразок, який раніше був отриманий від індивідуума з відомим ступенем придатності. Еталоном може бути набір даних, отриманий в результаті аналізу еталонного зразка.
Контролі можуть бути позитивними контролями, в яких, як відомо, цільова молекула присутня або експресується на високому рівні, або негативними контролями, в яких відомо, що цільова молекула відсутня або експресується на низькому рівні.
Контролі можуть являти собою зразки тканин, взятих у індивідуумів, які, як відомо, отримують користь від лікування. Тканина може бути того ж типу, що й досліджуваний зразок.
Наприклад, зразок пухлинної тканини від індивідуума можна порівняти з контрольним зразком пухлинної тканини від індивідуума, про якого відомо, що він підходить для лікування, наприклад, від індивідуума, який раніше відповідав на лікування.
У деяких випадках контроль може являти собою зразок, отриманий від того самого індивідуума, що й тестований зразок, але з тканини, яка, як відомо, є здоровою. Таким чином, зразок злоякісної тканини від індивідуума можна порівняти зі зразком незлоякісної тканини.
У деяких випадках контроль являє собою зразок клітинної культури.
У деяких випадках тестований зразок аналізується перед інкубацією з антитілом, щоб визначити рівень забарвлення фону, властивого цьому зразку.
У деяких випадках використовується ізотипічний контроль. В ізотипічних контролях використовуються антитіла того ж класу, що й специфічні цільові антитіла, але вони не є імунологічно реактивними зі зразком. Такі контролі корисні для розрізнення неспецифічних взаємодій специфічного цільового антитіла.
Способи можуть включати в себе інтерпретацію морфології та імуногістохімії гематологом для забезпечення точної інтерпретації результатів тестів. Спосіб може включати в себе підтвердження того, що патерн експресії корелює з очікуваним патерном. Наприклад, коли аналізується рівень експресії СО19 і/або ВСІ -2, спосіб може включати в себе підтвердження того, що в тестованому зразку експресія спостерігається як забарвлення мембрани з цитоплазматичним компонентом. Спосіб може включати в себе підтвердження того, що співвідношення цільового сигналу до шуму вище порогового рівня, що дозволяє чітко розрізняти конкретні і неспецифічні фонові сигнали.
Способи лікування
Термін "лікування", який використовується в цьому документі в контексті лікування патологічного стану, в цілому стосується лікування та терапії людини або тварини (наприклад, ветеринарного застосування), за яких досягається певний бажаний терапевтичний ефект, наприклад, пригнічення прогресування патологічного стану, і включає в себе зниження швидкості прогресування, гальмування швидкості прогресування, регрес патологічного стану, поліпшення патологічного стану і лікування патологічного стану. Також включено лікування в якості профілактичного заходу (тобто профілактика, запобігання).
Термін "терапевтично ефективна кількість" або "ефективна кількість", в контексті цього документу, стосується тієї кількості активної сполуки або матеріалу, композиції або дозування, яка включає активну сполуку, що є ефективною для отримання деякого бажаного терапевтичного ефекту, пропорційного з розумним співвідношенням користь/ризик при введенні відповідно до бажаної схеми лікування.
Аналогічним чином, термін "профілактично ефективна кількість" в контексті цього документу стосується тієї кількості активної сполуки або матеріалу, композиції або лікарської форми, що містять активну сполуку, яка є ефективною для досягнення деякого бажаного профілактичного ефекту, пропорційного з розумним співвідношенням користь/ризик при введенні відповідно до бо призначеної схеми лікування.
Способи терапії описані в цьому документі. Також запропонований спосіб лікування, що включає в себе введення суб'єкту, який потребує лікування, терапевтично ефективної кількості анти-«С0О19 АОС і анти-ВСІ-2 агента. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість, достатню для того, щоб забезпечити терапевтичний ефект у суб'єкта. Така користь може полягати щонайменше в полегшенні щонайменше одного симптому. Кількість, яка фактично вводиться, а також частота і тривалість введення будуть залежати від природи і тяжкості перебігу захворювання. Призначення лікування, наприклад прийняття рішення про дозу, входить в компетенцію терапевтів та інших лікарів. Суб'єкт міг бути протестований для визначення його відповідності критеріям на отримання лікування відповідно до розкритих в цьому документі способів. Спосіб лікування може включати етап визначення того, чи відповідає суб'єкт критеріям для отримання лікування, з використанням розкритого в цьому документі способу.
Анти-СО19 АОС містить антитіло до СО19. Антитіло до СО19 може бути КВ4м1.2 антитілом.
АОС може містити лікарський засіб, який являє собою димер РВО. АОС може бути АЮСсХ19.
АрС може являти собою АОС, розкритий у УМО2014/057 117.
Анти-ВСЇ-2 агентом може бути венетоклакс (АВТ-199), навітоклакс (АВТ-263),. АВТ-737, 555746/ВСІ 201 і облімерсен (53139). Переважним анти-ВСІ-2 агентом є венетоклакс (АВТ- 199).
Лікування може включати введення тільки комбінації анти-СО19 АОС/анти-ВСІ -2 агента або в додатковій комбінації з іншими видами лікування, одночасно або послідовно, залежно від патологічного стану, що підлягає лікуванню.
Приблизний спосіб лікування включає таке: (1) ідентифікація індивідуума, який проходив лікування або проходить лікування анти-ВСЇ -2 агентом, як-от венетоклакс; (2) введення індивідууму анти-СО19 АОС, як-от АЮСсХ19; і, необов'язково; (3) введення індивідууму анти-ВСІЇ-2 агента, як-от венетоклакс, в комбінації з анти-СО19
АОС (наприклад, одночасно з АОС або після АОС).
Приклади способів лікування та видів терапії включають в себе, але не обмежуються ними, хіміотерапію (введення активних агентів, зокрема, наприклад, лікарські засоби, як-от хіміотерапевтичні засоби); хірургічне втручання та променеву терапію. "Хіміотерапевтичний засіб" являє собою хімічну сполуку, яка використовується під час лікування раку, незалежно від механізму дії. Класи хіміотерапевтичних засобів включають в себе, але не обмежуються ними: алкілуючі агенти, антиметаболіти, рослинні алкалоїди отрути веретена, цитотоксичні/лпротипухлинні антибіотики, інгібітори топоіїзомерази, антитіла, фотосенсибілізатори і інгібітори кіназ. Хіміотерапевтичні засоби включають в себе сполуки, які використовуються в "цільовій терапії" і звичайній хіміотерапії.
Приклади хіміотерапевтичних засобів включають: леналідомід (КЕМІІМІЮОФ, СеїІдепе), вориностат (2О1ІМ2АФ, МегсК), панобіностат (БАКУСАКФ, Момапів), моцетиностат (МОС0О103), еверолімус (0ОКТКЕ5З5О, СЕКТІСАМО, Момапів), бендамустин (ТКЕАКІБУМО),
КІВОМИ5ТІМУ, І! ЕМАСТО, ТКЕАМОАФ, Мипаїірпапта Іпіегпайопаї!), ерлотиніб (ТАКСЕМАФ,
Сепепіесп/О5! РВпагт.) доцетаксел (ТАХОТЕКЕФ, бБапоїй-Амепіїв), 5-БО (фторурацил, 5- фторурацил, Мо СА5 51-21-68), гемцитабін (ЗЕМ2АКФ, І Шу), РО-0325901 (Мо СА5 391210-10-9,
Ріїгег), цисплатин (цис-діамін, дихлорплатинац(іІї), Мо СА 15663-27-1), карбоплатин (Мо СА5 41575-94-4), паклітаксел (ТАХОІФ, ВгізіоІ-Муег5 зЗдцірр ОпсоІоду, Принстон, Нью-Джерсі), трастузумаб (НЕКСЕРТІМО, Сепепіесі), темозоломід (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8- пентазабіцикло|4.3.0| нона-2,7,9-тріен-У-карбоксамід, Мо САБ5 85622-93-1, ТЕМОБАКФ,
ТЕМОБАЇФ, Зеспегіпд Ріоцди), тамоксифен ((2)-2-(4-(1,2-дифенилбут-1-еніл)фенокси|-М,М- диметилетанамін, МОЇ МАРЕХФ, ІЗТОВАГ Ф, МАГ ОрЕХФ) та доксорубіцин (АОКІАМУСІМФ), АК- 1/2, Ніатохіїеп РРО та рапаміцин.
Інші приклади хіміотерапевтичних засобів включають: оксаліплатин (ЕГГОХАТІМФО, Запоїї), бортезоміб (МЕГСАОЕФ, МіПеппішт РПагт.), сутент (ЗОМІТІМІВФ, 5011248, Ріїгег), летрозол (ГЕМАКАФ),, Момапів), іматинібу мезилат (СІ ЕЕМЕСО, Момапів), ХІ -518 (інгібітор МекК, Ехеїїхів,
МО 2007/044515), ААНУ-886 (інгібітор Мек, А2О6244, Аітау ВіоРнагта, Авіга 7епеса), 5Е-1126 (інгібітор РІЗК, Зетаїоге РПпагтасеціїсаів), ВЕ7-235 (інгібітор РІЗК, Момапів), ХІ -147 (інгібітор
РІЗК, Ехеїїхів), РТК787/ИК 222584 (Момапів), фулвестрант (ГАБГООЕХО, Авігалепеса), лейковорин (фолінова кислота), рапаміцин (сиролімус, КАРАМИМЕФ, МУуеїй), лапатиніб (ТУКЕКВО, О5К572016, Сіахо Зтіїй Кіїпе), лонафарніб (ЗАКАБАК"М, ЗСН 66336, 5спегіпд
РіІоцаі), сорафеніб (МЕХАМАКФ, ВАХ 43-9006, Вауег І арх), гефитиніб І(КЕ5БЗАФ, Авіга/епеса), іринотекан (САМРТОБАКО, СРТ-11, Ріїгег), типіфарніб (АКМЕБТКА "М, доппзоп 4 доппзоп), 60 АВКАХАМЕ"М (без кремофора), альбумінові нанокомпозиції паклітакселу (Атегісап
РПпагтасеціїса! Рагіпег5, 5спаштрего, ІІ), вандетаніб (гІММ, 206474, 7АСТІМАФ, Авіга7епеса), хлорамбуцил, АС1478, АС1571 (5) 5271; бидеп), темсиролімус (ТОКІЗЕЇ 2), УУуеїй), пазопаніб (СіахозтіййКіїпе), канфосфамід (ТЕГ СУТАФ, ТеїїК), тіотепу та циклофосфамід (СУТОХАМО,
МЕО5ЗАКФ); алкілсульфонати, як-от бусульфан, імпросульфан та піпосульфан; азиридини, як-от бензодопу, карбоквон, метуредопу та уредопу; етилениміни та метиламеламін, зокрема, альтретамін, триетиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентиофосфорамід -/ та триметиломеламін; ацетогеніни (особливо буллатацин та буллатацинон); камптотецин (включно з синтетичним аналогом топотекан); бріостатин; калістатин; СС-1065 (включно з синтетичними аналогами адозелезин, карзелезин та бізелезин); криптофіцини (особливо криптофіцин 1 та криптофіцин 8); доластатин; дуокарміцин (включно з синтетичними аналогами
КМ/-2189 та СВ1-ТМІ1); елеутеробін; панкратистатин; саркодиктиїн; спонгістатин; азотисті іприти, як-от хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамин, гідрохлорид оксиду мехлоретаміна, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урамустин; нітрозосечовини, як-от кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, німустин та ранімнустин; антибіотики, як-от ендиіїнові антибіотики (наприклад, каліхеаміцин, каліхеаміцин гамма, каліхеаміцин омегаі!! (Апдем/ Спет. Іпій. Ей. Епої. (1994) 33:183-186); динеміцин, динеміцин А; бісфосфонати, як-от клодронат; еспераміцин; а також хромофор неокарзиностатину та споріднені хромопротеїнні ендиїнові антибіотичні хромофори), аклациномізини, актиноміцин, аутраміцин, азасерин, блеоміцини, кактиноміцин, карабіцин, карміноміцин, карзинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5- оксо-І -сорлейцин, морфолінодоксорубіцин, ціаноморфолінодоксорубіцин, 2- піролінодоксорубіцин та дезоксидоксорубіцин), епірубіцин, есорубіцин, ідарубіцин, неморубіцин, марцеломіцин, мітоміцини, як-от мітоміцин С, мікофенолова кислота, ногаламіцин, олівоміцини, пепломіцин, порфироміцин, пуроміцин, келаміцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, зиностатин, зорубіцин; антиметаболіти, як-от метотрексат і 5- фторурацил (5-ЕМ); аналоги фолієвої кислоти, як-от деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурину, як-от флударабін, б-меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; аналоги піримідину, як-от анцитабін, азацитидин, б-азауридин, кармофур, цитарабін, дидезоксиуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин; андрогени, як-от калустерон, дромостанолону пропіонат, епітіостанол, мепітіостан, тестолактон; засоби, які пригнічують функції наднирників, як-от аміноглутетимід, мітотан, трилостан; поповнювач фолієвої кислоти, як-от фролінова кислота; ацеглатон; глікозид альдофосфаміду; амінолевулінова кислота; енілурацил; амсакрин; бестрабуцил; бісантрен; едатраксат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; ельфорнітин; еліптинію ацетат; епотилон; етоглюцид; нітрат галію; гідроксисечовина; лентинан; лонідаїнін; майтанзиноїди, як-от майтанзин та ансамітоцини; мітогуазон; мітоксантрон; мопіданмол; нітраерин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; лозоксантрон; подофілінова кислота; 2- етилгідразид; прокарбазин; РОКФ полісахаридний комплекс (УН5 Маїшига! Ргодисів5, Юджин,
Орегон); азоксан; ризоксин; сизофіран; спірогерманій; тенуазонова кислота; тріазиквон; 2,227- трихлортриетиламін; трихотецени (особливо токсин Т-2, веракурин А, роридин А і ангідин);
Ууретан; віндезин; дакарбазин; маномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид ("Ага-С"); циклофосфамід; тіотепа; б-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; аналоги на основі платини, як-от цисплатин і карбоплатин; вінбластин; етопозид (УР-16); іфосфамід; мітоксантрон; вінкристин; вінорелбін (МАМЕЇВІМЕФ); новантрон; теніпозид; еєдатрексат; дауноміцин; аміноптерин; капецитабін (ХЕГОЮБАФ, КосПпе); ібандронат; СРТ-11; інгібітор топоїзомерази КЕ5 2000; дифторметилорнітин (ОМЕО); ретиноїди, як-от ретиноєва кислота; і фармацевтично прийнятні солі, кислоти та похідні будь-чого з вищезазначеного. Можуть використовуватися комбінації засобів, як-от СНР (доксорубіцин, преднізолон, циклофосфамід) або СНОР (доксорубіцин, преднізолон, циклофопсфамід, вінкристин).
У визначення "хіміотерапевтичний засіб" також входять: (ї) антигормональні агенти, які регулюють або інгібують дію гормонів на пухлини, як-от антиестрогени та селективні модулятори рецепторів естрогену (ЗЕКМ), зокрема, наприклад, тамоксифен (включно з
МОГ МАОЕХФ; тамоксифену цитратом), ралоксифен, дролоксифен, 4-гідрокситамоксифен, тріоксифен, кеоксифен, І 117018, онапристон і ЕРАКЕ5ТОМО (цитрат тореміфену); (ії) інгібітори ароматази, які інгібують фермент ароматазу, який регулює вироблення естрогену в наднирниках, як-от, наприклад, 4(5)-імідазоли, аміноглутетимід, МЕСАЗЕФ (мегестролу ацетат),
АКОМАБІМЕО (ексеместан; Ріїгег), форместан, фадрозол, КІМІЗОКФ (ворозол), ЕЕМАКАЄ (летрозол; Момапів) і АКІМІОЕХО (анастрозол; Азіга/епеса); (ії) антиандрогени, як-от флутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід і гозерелін; а також троксацитабін (аналог цитозину 1,3- діоксоланового нуклеозиду); (ім) інгібітори протеїнкіназ, як-от інгібітори МЕК (МО 2007/044515); 60 (м) інгібітори ліпідкінази; (мі) антисенсові олігонуклеотиди, особливо ті, що інгібують експресію генів у сигнальних шляхах, які беруть участь у аберантній проліферації клітин, наприклад, РКО- альфа, Каї і Н-Ках, як-от облімерсен (ЗЕМАБЕМ5ЕФ), Сепіа Іпс.); (мії) рибозими, як-от інгібітори експресії МЕСЕ (наприклад, АМОІО2УМЕФ) та інгібітори експресії НЕК2; (мії) вакцини, як-от вакцини для генної терапії, наприклад, АГГОМЕСТІМФ, ГЕОМЕСТІМФО і МАХІОФ; РКОГЕШКІМФ
ПІ -2; інгібітори топоїзомерази 1, яксот ГОКТОТЕСАМФО; АВАКЕТІХФ гтн; (їх) антиангіогенні засоби, як-от бевацизумаб (АМАЗТІМФ), Ссепепіесі); і фармацевтично прийнятні солі, кислоти та похідні будь-чого з вищезазначеного.
Також у визначення "хіміотерапевтичний засіб" входять лікарські засоби на основі моноклональних антитіл, як-от алемтузумаб (Сатраїйй), бевацизумаб (АМА5ТІМФ), Сепепіесі); цетуксимаб (ЕКВІТОХФ, Ітсіопе); панітумумаб (МЕСТІВІХФ, Атдеп), пертузумаб (РЕКЮЕТА М,
ОММІТАКО М, 204, Сепепіесі)), трастузумаб (НЕКСЕРТІМФ), Сепепіесп), МОХ-060 (Медагех) і кон'югат антитіло-лікарський засіб, гемтузумаб озогаміцин (МУ ОТАКСФ, Умууеїй).
Гуманізовані моноклональні антитіла з терапевтичним потенці«алом в якості хіміотерапевтичних засобів у комбінації з кон'югатами за цим винаходом включають: алемтузумаб, аполізумаб, азелізумаб, атлізумаб, бапінеузумаб, бевацизумаб, біватузумаб мертанзин, кантузумаб мертанзин, седелізумаб, цертолізумабу пегол, сидфузитузумаб, цидтузумаб, даклізумаб, екулізумаб, ефалізумаб, епратузумаб, ерлізумаб, фельвізумаб, фонтолізумаб, гемтузумаб озогаміцин, інотузумаб озогаміцин, іпілімумаб, лабетузумаб, лінтузумаб, матузумаб, меполізумаб, мотавізумаб, мотовізумаб, наталізумаб, німотузумаб, ноловізумаб, нумавізумаб, омалізумаб, палівізумаб, пасколізумаб, пекфузитузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселізумаб ралівізумаб, ранібізумаб, реслівізумаб, реслізумаб, ресивізумаб, ровелізумаб, руплізумаб, сибротузумаб, сиплізумаб, сонтузумаб, такатузумаб, тетраксетан, тадоцизумаб, талізумаб, тефібазумаб, тоцилізумаб, торалізумаб, трастузумаб, тукотузумаб, целмолейкін, тукуситузумаб, умавізумаб, уртоксазумаб і візилізумаб.
Композиції за цим винаходом переважно являють собою фармацевтичні композиції.
Фармацевтичні композиції згідно з цим винаходом і для використання відповідно до цього винаходу можуть містити, крім активного інгредієнта, тобто кон'югованої сполуки, фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, носій, буфер, стабілізатор або інші матеріали, добре відомі фахівцеві в цій області техніки. Такі матеріали мають бути нетоксичними і не мають впливати на ефективність активного інгредієнта. Точна природа носія або іншого матеріалу буде залежати від шляху введення, який може бути пероральним або шляхом ін'єкції, наприклад, шкірної, підшкірної або внутрішньовенної.
Фармацевтичні композиції для перорального введення можуть бути в формі таблеток, капсул, порошку або рідини. Таблетка може містити твердий носій або ад'ювант. Рідкі фармацевтичні композиції зазвичай містять рідкий носій, як-от вода, петролейний етер, тваринні масла або рослинні олії, мінеральну олію або синтетичну олію. Можуть бути включені фізіологічний сольовий розчин, розчин декстрози або іншого сахариду або гліколі, як-от етиленгліколь, пропіленгліколь або поліетиленгліколь. Капсула може містити твердий носій, як- от желатин.
Для внутрішньовенної, шкірної або підшкірної ін'єкції або ін'єкції в місце ураження активний інгредієнт буде в формі парентерально прийнятного водного розчину, що не містить пірогенів і має відповідні рн, ізотонічність і стабільність. Спеціалісти у цій галузі техніки можуть добре приготувати відповідні розчини, використовуючи, наприклад, ізотонічні носії, як-от фізіологічний розчин для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій, лактатний розчин Рінгера для ін'єкцій. За необхідності можуть бути включені консерванти, стабілізатори, буфери, антиоксиданти і/або інші добавки.
Дозування
Фахівцю в цій області техніки буде зрозуміло, що придатні дозування анти-СО19 АОС і/або анти-ВСІ -2 агента і композицій, що містять ці активні елементи, можуть варіюватися від суб'єкта до суб'єкта Визначення оптимальної дози зазвичай включає урівноваження рівня терапевтичної користі відносно будь-якого ризику або небажаних побічних ефектів. Обраний рівень дозування буде залежати від безлічі факторів, включаючи, але не обмежуючись ними, активність конкретної сполуки, спосіб введення, час введення, швидкість виведення сполуки, тривалість лікування, інші лікарські засоби, сполуки та/або матеріали, що використовуються в комбінації, тяжкість стану і вид, стать, вік, маса тіла, патологічний стан, загальний стан здоров'я та попередній медичний анамнез суб'єкта. Кількість сполуки і шлях введення в кінцевому рахунку визначаються судженням лікаря, ветеринара або клініциста, хоча в цілому дозу вибирають так, щоб забезпечувати місцеві концентрації в місці дії, які забезпечують бажаний ефект, не викликаючи значних шкідливих або небезпечних побічних ефектів. 60 У певних аспектах дозування анти-СО19 АОС визначається експресією СО19, яка спостерігається у зразку, отриманому від суб'єкта. Таким чином, рівень або локалізація експресії СО19 у зразку може вказувати на необхідність вищої або нижчої дози анти-СО019 АОС.
Наприклад, високий рівень експресії СО19 може вказувати на те, що підійде більш висока доза анти-«СО19 АОС. У деяких випадках високий рівень експресії СО19 може вказувати на необхідність введення іншого агента на додаток до анти-СО19 АОС. Наприклад, введення анти-
СО019 АОС разом із хіміотерапевтичним агентом. Високий рівень експресії СО19 може вказувати на більш агресивну терапію.
У певних аспектах дозування анти-ВСЇ-2 агента визначається експресією, яка спостерігається у зразку, отриманому від суб'єкта. Таким чином, рівень або локалізація експресії у зразку може вказувати на необхідність вищої або нижчої дози анти-ВСІ -2 агента.
Наприклад, високий рівень експресії ВСІ -2 може вказувати на те, що підійде більш висока доза анти-ВСІ-2 агента. У деяких випадках високий рівень експресії ВСІ -2 може вказувати на необхідність введення іншого агента на додаток до анти-ВСІ -2 агента. Наприклад, введення анти-ВСІ -2 агента разом із хіміотерапевтичним агентом. Високий рівень експресії ВСІ -2 може вказувати на більш агресивну терапію.
Введення можна здійснювати однією дозою, безперервно або з перервами (наприклад, у розділених дозах із відповідними інтервалами) протягом курсу лікування. Способи визначення найбільш ефективних засобів і доз для введення добре відомі фахівцям у відповідній області техніки, і варіюють залежно від препаратів, що застосовуються для терапії, цілі терапії, клітини (клітин) мішені (-ей) лікування і суб'єкта, який підлягає лікуванню. Одноразове або багаторазове введення може здійснюватися з використанням рівня дози та схеми введення, вибраних лікуючим лікарем, ветеринаром або клініцистом.
Зазвичай бажана доза кожної активної сполуки знаходиться в діапазоні від близько 100 нг до близько 25 мг (більш типово від близько 1 мкг до близько 10 мг) на кілограм маси тіла суб'єкта на добу. У випадку, коли активна сполука являє собою сіль, естер, амід, проліки, тощо, кількість, що вводиться, розраховують за вихідною сполукою таким чином, щоб пропорційно збільшити масу, що фактично застосовується.
В одному варіанті здійснення кожну активну сполуку вводять людині відповідно до такої схеми введення: близько 100 мг З рази на добу.
В одному варіанті здійснення кожну активну сполуку вводять людині відповідно до такої схеми введення: близько 150 мг 2 рази на добу.
В одному варіанті здійснення кожну активну сполуку вводять людині відповідно до такої схеми введення: близько 200 мг 2 рази на добу.
Однак в одному варіанті здійснення кожну сполуку-кон'югат вводять людині відповідно до такої схеми введення: близько 50 або близько 75 мг, З або 4 рази на добу.
В одному варіанті здійснення кожну сполуку-кон'югат вводять людині відповідно до такої схеми введення: близько 100 мг або близько 125 мг, 2 рази на добу.
Для анти-СО19 АОС, де АОС, що несе РВО, кількість доз, описана вище, може застосовуватися до кон'югату (зокрема, фрагменту РВО і лінкеру до антитіла) або до ефективної кількості наданої сполуки РВО, наприклад, кількості сполуки, яка вивільняється після розщеплення лінкера.
Анти-СО19 АОС містить антитіло до СО19. Антитіло до СО19 може бути КВ4м1.2 антитілом.
АС може містити лікарський засіб, який являє собою димер РВО. Анти-СО19-АОС може являти собою АОСХ19. АОС може являти собою АОС, розкритий у УМО2014/057 117.
Анти-ВСЇ-2 агентом може бути венетоклакс (АВТ-199), навітоклакс (АВТ-263),. АВТ-737, 555746/ВСІ 201 і облімерсен (53139). Переважним анти-ВСІ-2 агентом є венетоклакс (АВТ- 199).
Антитіла
Термін "антитіло" в контексті цього документу використовується в самому широкому сенсі та конкретно охоплює моноклональні антитіла, поліклональні антитіла, димери, мультимери, мультиспецифічні антитіла (наприклад, біспецифічні антитіла), інтактні антитіла (також описуються як "повнорозмірні" антитіла) і фрагменти антитіл, за умови, що вони проявляють бажану біологічну активність, наприклад, здатність зв'язувати СО19 (МіПег єї аї. (2003) дошг. ої
Іттипоіоду 170:4854-4861). Антитіла можуть являти собою мишачі, людські, гуманізовані, химерні антитіла або можуть бути отримані від інших видів, як-от кролик, коза, вівця, кінь або верблюд.
Антитіло являє собою білок, що виробляється імунною системою, який здатний розпізнавати і зв'язуватися з конкретним антигеном. (дапемау, С., Тгамег5, Р., Маїроп, М., Зпіотенік (2001)
Ітітипо Віоіоду, Бій Еда., Сапапа Рибіїзпіпу, Мем Могїк). Цільовий антиген зазвичай має безліч 60 сайтів зв'язування, які також називаються епітопами, які розпізнаються областями (СОР), що визначають комплементарність, на множинних антитілах. Кожне антитіло, яке специфічно зв'язується з різними епітопами, має різну структуру. Таким чином, один антиген може мати більше одного відповідного антитіла. Антитіло може містити повнорозмірну молекулу імуноглобуліну або імунологічно активну частину повнорозмірної молекули імуноглобуліну, тобто молекулу, яка містить антигензв'язуючий сайт, який імуноспецифічно зв'язує антиген мішені, яка становить інтерес, або її частини; такі мішені включають в себе, але не обмежуються ними, ракові клітини або клітини, які виробляють аутоімунні антитіла, пов'язані з аутоїмунними захворюваннями. Імуноглобулін може являти собою імуноглобулін будь-якого типу (наприклад, дос, ІДЕ, І9М, до і ІдА), класу (наприклад, ІдС1, Ідс2, Іде, Ідо4, ІДА1 їі ІдАг), підкласу або алотипу (наприклад, Сбіт!, б51т2, б51т3, Ні-сС1т1 Ггобто будь-який алотип, відмінний від 51т1|, 51т17, 52т23, 53т21, 5Зт28, бЗт11, 5Зт5, 53т!13, 53т14, 5Зт10, б3т15, б3т16б, 5Зтб, 53т24, б3т26, 53т27, А2т1, А?2т2, Кт!, Кт2 і Кт3 людини) молекули імуноглобуліну. Імуноглобуліни можуть бути отримані від будь-якого виду, включаючи імуноглобуліни, які походять від людини, миші або кролика.
Термін "фрагменти антитіла" включає частину повнорозмірного антитіла, зазвичай його антигензв'язуючу або варіабельну область. Приклади фрагментів антитіл включають фрагменти
Раб, Раб, Каб)» і взсЕм; діатіла; лінійні антитіла; фрагменти, які виробляються бібліотекою експресії Баб, антиідіотипічні (анти-іЯ) антитілам, СОК (область, що визначає компліментарність) і епітоп-зв'язуючі фрагменти будь-чого з перерахованого вище, які імуноспеціфічно зв'язуються з антигенами ракових клітин, вірусними антигенами або мікробними антигенами, одноланцюгові молекули антитіл; і мультиспецифічні антитіла, утворені з фрагментів антитіл.
Термін "моноклональне антитіло" в контексті цього документу стосується антитіла, отриманого з популяції по суті гомогенних антитіл, тобто окремі антитіла, які складають популяцію, ідентичні, за винятком можливих мутацій, що зустрічаються в природі, які можуть бути присутніми в незначних кількостях. Моноклональні антитіла є високоспецифічними, вони спрямовані проти одного антигенного сайту. Крім того, на відміну від препаратів поліклональних антитіл, які включають різні антитіла, спрямовані на різні детермінанти (епітопи), кожне моноклональне антитіло спрямоване на одну детермінанту антигену. Крім своєї специфічності, моноклональні антитіла мають перевагу в тому, що вони можуть синтезуватися без забруднення іншими антитілами. Модифікатор "моноклональне" вказує на характер антитіла як отриманого з по суті гомогенної популяції антитіл і не має тлумачитися як такий, що потребує отримання антитіла будь-яким конкретним способом. Наприклад, моноклональні антитіла, які будуть використовуватися відповідно до цього опису, можуть бути отримані гібридомним способом, вперше описаним КопПіег еї аІ. (1975) Маїшге 256:495, або можуть бути отримані способами рекомбінантної ДНК (див. О5 4816567). Моноклональні антитіла також можуть бути виділені з бібліотек фагів антитіл із використанням способів, описаних у СіІаск5оп еї аї. (1991)
Маїшге, 352:624-628; Магкз еї аї. (1991) 9. Мої. Віої., 222:581-597, або від трансгенних мишей, що несуть повністю людську імуноглобулінову систему (І опбега (2008) Ситгт. Оріпіоп 20(4):450-459).
Моноклональні антитіла за цим винаходом зокрема включають "химерні" антитіла, в яких частина важкого та/або легкого ланцюга ідентична або гомологічна відповідним послідовностям в антитілах, які походять від певного виду або таких, що належать до конкретного класу або підкласу антитіл, а інша частина ланцюга (ланцюгів) ідентична або гомологічна відповідним послідовностям в антитілах, які походять від іншого виду або належать до іншого класу або підкласу антитіла, а також фрагментам таких антитіл за умови, що вони виявляють бажану біологічну активність (05 4816567; і Моїтізоп еї аї. (1984) Ргос. Маї!. Асад. 5сі. О5А, 81:6851- 6855). Химерні антитіла включають "приматизовані" антитіла, що містять антигензв'язуючі послідовності варіабельного домену, отримані від нелюдських приматів (наприклад, старосвітської мартишки або мавпи), і послідовності константних областей людини.
Термін "інтактне антитіло" в контексті цього винаходу стосується антитіла, що містить домени МІ їі МН, а також константний домен легкого ланцюга (СІ) і константні домени важкого ланцюга, СНІ, СН2 ї СНЗ. Константні домени можуть бути константними доменами нативної послідовності (наприклад, константними доменами нативної послідовності людини) або варіантом їх амінокислотної послідовності. Інтактне антитіло може мати одну або більше "ефекторних функцій", які стосуються тієї біологічної активності, яка притаманна Ес-області (Ес- області з нативною послідовністю або Ес-області з варіантами амінокислотної послідовності) антитіла. Приклади ефекторних функцій антитіла включають зв'язування С14, комплементзалежну цитотоксичність; зв'язування з рецептором Ес; антитілозалежну клітинно- опосередковану цитотоксичність (АЗКЦ); фагоцитоз; зниження експресії клітинних поверхневих 60 рецепторів, як-от рецептор В-клітин і ВСЕ.
Залежно від амінокислотної послідовності константного домену їх важких ланцюгів інтактні антитіла можна віднести до різних "класів". Є п'ять основних класів інтактних антитіл: ІдА, дО,
І9Е, Ід і ІДМ, і деякі з них можуть бути додатково розділені на "підкласи" (ізотипи), наприклад,
ІС, Ідс2, Ід3, Ідс4, ІДА і ІдА2г. Константні домени важкого ланцюга, які відповідають різним класам антитіл, називаються а, б, є, у і М, відповідно. Структури субодиниць і тривимірні конфігурації різних класів імуноглобулінів добре відомі в цій області.
Короткий опис графічних матеріалів
Варіанти здійснення й експерименти, що ілюструють принципи розкриття, тепер будуть обговорюватися з посиланням на прикладені фігури, на яких:
Фіг. 1. Послідовності
Розкриття включає комбінацію описаних аспектів і бажаних ознак, за винятком випадків, коли така комбінація явно неприпустима або явно не допускається.
Заголовки розділів, які використовуються в цьому описі, призначені тільки для організаційних цілей та не мають тлумачитися як такі, що обмежують описаний предмет.
Аспекти і варіанти здійснення цього винаходу тепер будуть проілюстровані в якості прикладу з посиланням на прикладені фігури. Додаткові аспекти та варіанти здійснення будуть очевидні фахівцям у цій області техніки. Усі документи, згадані тут, включені в цей документ за допомогою посилання.
У всьому цьому описі, включно з прикладеною формулою винаходу, якщо контекст не вимагає іншого, слово "містити" та його варіанти, як-от "містить" і "що містить", будуть означати включення зазначеного цілого числа, або стадії, або групи цілих чисел, або стадій, але не виключення будь-якого іншого цілого числа, стадії або групи цілих чисел або стадій.
Слід зазначити, що використання в цьому документі й у формулі винаходу, що додається, форм однини включає посилання на множину, якщо в контексті явно не вказано інше. Діапазони можуть бути виражені в цьому документі як від "слизько" одного конкретного значення та/або до "близько" іншого конкретного значення. Коли такий діапазон виражений, інший варіант здійснення включає від одного конкретного значення та/або до іншого конкретного значення.
Так само, коли значення виражаються як наближення, з використанням умови "близько", слід розуміти, що конкретне значення утворює інший варіант здійснення.
ДЕЯКІ ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ
Подальші параграфи описують деякі конкретні варіанти здійснення цього винаходу: 1. Спосіб вибору індивідуума, що придатний для лікування АЮОСх19 або АЮОСТ-402, або
АРСТ-402, в якому індивідуума вибирають для лікування АЮСх19 або АОСТ-402, якщо індивідуум проходив лікування венетоклаксом. 2. Спосіб вибору індивідуума, що придатний для лікування АЮОСх19 або АОСТ-402, в якому індивідуума вибирають для лікування АЮСх19 або АОСТ-402, якщо індивідуум проходить лікування венетоклаксом. 3. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому індивідуума вибирають для лікування, якщо індивідуум несприйнятливий до лікування або подальшого лікування венетоклаксом. 4. Спосіб лікування розладу у індивідуума, що включає: () вибір індивідуума, придатного для лікування, способом за будь-яким з пп. 1-3; і (ї) введення індивідууму ефективної кількості АЮОСх19 або АОСТ-402. 5. Спосіб за п. 4, що додатково включає введення венетоклакса в комбінації з АОСх19 або
АРСТ-402. 6. Спосіб лікування розладу у індивідуума, причому спосіб включає введення індивідууму ефективної кількості АЛЮОСХх19 або АОСТ-402 і венетоклакса. 7. Спосіб за п. 6, в якому індивідуума вибирають для лікування відповідно до способу за будь-яким з пп. 1-3. 8. Спосіб за будь-яким із пп. 5-7, в якому лікування включає введення АЮСх19 або АОСТ-402 до введення венетоклакса, одночасно з венетоклаксом або після введення венетоклакса. 9. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, в якому лікування додатково включає введення хіміотерапевтичного агента. 10. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому індивідуум є людиною. 11. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому індивідуум має або було визначено, що він має розлад. 12. Спосіб за п. 11, в якому індивідуум має або було визначено, що він має рак, який експресує СО19 або має асоційовані з пухлиною СО19-- непухлинні клітини, як-от інфільтруючі
СО19 клітини. 13. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому пацієнт проходить лікування бо венетоклаксом.
14. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому пацієнт пройшов лікування венетоклаксом. 15. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому індивідуум несприйнятливий до лікування або подальшого лікування венетоклаксом. 16. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому лікування має підвищену ефективність в порівнянні з монотерапією тільки АОСх19, АОСТ-402 або венетоклаксом. 17. Спосіб за будь-яким попереднім пунктом, в якому розлад являє собою проліферативне захворювання. 18. Спосіб за п. 17, в якому розлад являє собою рак. 19. Спосіб за п. 18, в якому розлад вибрано з групи, що включає неходжкінську лімфому, зокрема дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) та В-клітинну лімфому з клітин та маргінальної зони (ВЛКМУ3); і лейкози, як-от волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіантна форма волосатоклітинного лейкозу (ВКЛ-В) та гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), як-от позитивний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ). 20. АОСх19 або АОСТ-402 для застосування у способі лікування згідно з будь-яким з пп. 4- 19. 21. Композиція, що містить АЛОСх19 або АОСТ-402, для застосування в способі лікування за будь-яким з пп. 4-19. 22. Венетоклакс для застосування у способі лікування за будь-яким з пп. 5-19. 23. Композиція, що містить венетоклакс, для застосування у способі лікування за будь-яким з пп. 5-19. 24. Застосування АОСх19 або АОСТ-402 при виробництві лікарського засобу для лікування розладу в індивідуума, в якому лікування включає спосіб за будь-яким з пп. 4-19. 25. Застосування венетоклакса при виробництві лікарського засобу для лікування розладу в індивідуума, в якому лікування включає спосіб за будь-яким з пп. 5-19. 26. Набір, що містить: перший лікарський засіб, що містить АОСх19 або АОСТ-402; листок-вкладиш, що містить інструкції із введення першого лікарського засобу відповідно до способу за будь-яким з пунктів 4-19. 27. Набір за п. 26, що додатково містить: другий лікарський засіб, що містить венетоклакс.
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
1. Спосіб вибору індивідуума, що придатний для лікування анти-СО19 АОС, в якому індивідуума вибирають для лікування анти-СО19 АОС, якщо індивідуум проходив лікування анти-ВСІ -2 агентом. 2. Спосіб вибору індивідуума, що придатний для лікування анти-СО19 АОС, в якому індивідуума вибирають для лікування анти-СО19 АОС, якщо індивідуум проходить лікування анти-ВСІ -2 агентом. 3. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому індивідуума вибирають для лікування, якщо індивідуум несприйнятливий до лікування або подальшого лікування анти-ВСЇІ -2 агентом. 4. Спосіб лікування розладу у індивідуума, що включає: () вибір індивідуума, придатного для лікування, способом за будь-яким з пп. 1-3; і (ї) введення індивідууму ефективної кількості анти-СО019 АОС. 5. Спосіб за п. 4, що додатково включає введення анти-ВСІ -2 агента в комбінації з анти-
СО019 АОС. 6. Спосіб лікування розладу в індивідуума, який включає введення індивідууму ефективної кількості анти-СО19 АБС і анти-ВСІ -2 агента. 7. Спосіб за п. 6, в якому індивідуума вибирають для лікування відповідно до способу за будь-яким з пп. 1-3. 8. Спосіб за будь-яким із пп. 5-7, в якому лікування включає введення анти-СО19 АОС перед анти-ВСІ -2 агентом, одночасно з анти-ВСІ -2 агентом або після анти-ВСІ -2 агента. 9. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, в якому лікування додатково включає введення хіміотерапевтичного агента. 10. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому індивідуум є людиною. 11. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому індивідуум має або було визначено, що він має розлад. 12. Спосіб за п. 11, в якому індивідуум має або було визначено, що він має рак, який 60 експресує СО19 або має асоційовані з пухлиною СО19-- непухлинні клітини, як-от інфільтруючі
СО19 клітини. 13. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому пацієнт проходить лікування анти-ВСІ - 2 агентом. 14. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому пацієнт пройшов лікування анти-ВСЇ -2 агентом. 15. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому індивідуум несприйнятливий до лікування або подальшого лікування анти-ВСІ -2 агентом. 16. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому лікування має підвищену ефективність в порівнянні з монотерапією тільки анти-СО19 АБС або тільки анти-ВСІ -2 агентом. 17. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому анти-СО19 АОС являє собою АОСсХ19. 17а. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому анти-СО19 АОС являє собою АЮСТ- 402. 18. Спосіб за будь-яким попереднім пунктом, в якому розлад являє собою проліферативне захворювання. 19. Спосіб за п. 18, в якому розлад являє собою рак. 20. Спосіб за п. 19, в якому розлад вибрано з групи, що включає неходжкінську лімфому, зокрема дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) та В-клітинну лімфому з клітин та маргінальної зони (ВЛКМУ3); і лейкози, як-от волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіантна форма волосатоклітинного лейкозу (ВКЛ-В) та гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), яксот позитивний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ). 21. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому анти-ВСІ -2 агент вибраний з групи, що складається з: венетоклакса (АВТ-199), навітоклакса (АВТ-263), АВТ-737, 555746/8С1201 й облімерсена (53139). 22. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому анти-ВСІ -2 агентом є венетоклакс. 23. Анти-СО19 АБС для застосування у способі лікування за будь-яким з пп. 4-22. 24. Композиція, що містить анти-СО19 АСС, для застосування в способі лікування за будь- яким з пп. 4-22. 25. Анти-ВСЇІ -2 агент для застосування у способі лікування за будь-яким з пп. 5-22. 26. Композиція, що містить анти-ВСІ -2 агент, для застосування в способі лікування за будь- яким з пп. 5-22. 27. Застосування анти-СО19 АОС у виробництві лікарського засобу для лікування розладу в індивідуума, в якому лікування включає спосіб за будь-яким з пп. 4-22. 28. Застосування анти-ВСІ -2 агента у виробництві лікарського засобу для лікування розладу в індивідуума, в якому лікування включає спосіб за будь-яким з пп. 5-22. 29. Набір, що містить: перший лікарський засіб, що містить анти-СО19 АОС; листок-вкладиш, що містить інструкції із введення першого лікарського засобу відповідно до способу за будь-яким з пп. 4-22. 30. Набір за п. 29, що додатково містить: другий лікарський засіб, що містить анти-ВСІ -2 агент.
ПРИКЛАДИ
У наступних прикладах: - Клітинні лінії що експресують СО19, які підходять для використання в прикладах, включають клітини Катоз, Вацаї, Каїї, М/У5О-ОІ Сі ії МАСМ-6. - Захворювання А - дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома/ДВКЛ являє собою агресивний тип неходжкінської лімфоми, який розвивається з В-клітин лімфатичної системи. Це найбільша підгрупа неходжкінських лімфом. - Захворювання В - мантійноклітинна лімфома/МКЛ являє собою рідкісну В-клітинну НХЛ, яка найчастіше вражає чоловіків старше 60 років. Захворювання може бути агресивним (швидкозростаюче), але у деяких пацієнтів воно також може протікати більш індолентно (повільнозростаюче). МКЛ становить близько п'яти відсотків усіх НХЛ. - Захворювання С - фолікулярна лімфома/ФЛ являє собою досить індолентний тип НХЛ з тривалим часом виживання, але від якого дуже важко домогтися лікування; він також може трансформуватися в більш агресивні форми лімфоми.
Приклад 1.
В окремому експерименті клітинні лінії, які експресують СО19, інкубували протягом 0, 6, 24 і 48 годин з етопозидом (негативний контроль) і оксаліплатином (позитивний контроль), 1 мкг/мл бо анти-С019 АОС (АОС націлене на СО19 з димером РВО у вигляді активного навантаження), 1 мкг/мл антитіла до СО19 (антитіло в АОС) і 1 мкг/мл В12-5033249 (незв'язуючий контроль АОС з тим самим корисним навантаженням РВО, що й анти-СО19 АОС).
Після інкубації клітини промивали і згодовували дендритним клітинам людини (ДК) протягом додаткових 24 годин. Потім активацію ДК вимірювали за підвищеним рівнем експресії поверхневого СО8б в популяції ДК (визначено за допомогою проточної цитометрії) і вимірюванням опосередкованого ДК вивільнення 1-8 і МІР2.
Приклад 2.
Мета цього дослідження полягає в попередній оцінці безпеки, переносимості, фармакологічної та клінічної активності цієї комбінації.
Для дослідження були обрані такі типи раку: захворювання А, захворювання В і захворювання С
Докази ефективності в якості окремих агентів існують для обох лікарських засобів: - анти-С0О19 АОС (див., наприклад, УУО20О14/057117, УМО2016/166298,. УММО2014/057122 і
МО2016/166307); - анти-ВСІ -2 агента (див. К5 Редоз еї аї. 2009, Сііпіса!І апа Ехрегітепіа! Іттипоіоду, 157: 9- 19 (доі:10.1111/.1365-2249.2009.03912.Х|).
Основна мета цього дослідження - вивчити, чи можна безпечно комбінувати ці агенти, і якщо так, то визначити дозу(и) й схеми, які підходять для подальшого дослідження. Дослідження також дасть змогу оцінити, чи викликає кожна комбінація фармакологічні зміни пухлини, які передбачають потенційну клінічну користь.
Крім того, воно надасть попередні докази того, що комбінація може збільшити частоту та тривалість відповідей у порівнянні з опублікованими даними для лікування монотерапією анти-
СО019 АБС або анти-ВСІ -2 агентом.
Кожна група захворювань може включати підгрупу пацієнтів, які раніше проходили лікування анти-ВСІ -2 агентом, щоб з'ясувати, чи може комбінована терапія подолати резистентність до терапії анти-ВСІ-2 агентом. Для кожного захворювання не передбачається застосовувати конкретний молекулярний відбір, оскільки наявні в даний час дані, як правило, не підтримують виключення пацієнтів на основі затверджених молекулярних діагностичних тестів.
Обгрунтування початкової дози анти-СО19 АОС
ВОЕ (англ. - гесоттепаєа дозе ог ехрапзіоп) для вже встановленого АЮС (в мкг/кг, що вводяться кожні три тижні) буде використовуватися для всіх пацієнтів у цьому дослідженні. Для забезпечення безпеки пацієнта буде використовуватися початкова доза нижче ВОЕ; початковий рівень дози буде таким, при якому користь для пацієнта все ще може бути продемонстрована в дослідженні АОСІ, що дозволяє припустити, що пацієнти, зареєстровані при такому рівні дози, отримають хоча б деяку користь від участі.
Обгрунтування початкової дози анти-ВСІ -2 агента
Вже встановлена КОЕ для анти-ВСЇІ -2 агента (в мкг/кг, що вводяться кожні три тижні) буде використовуватися для всіх пацієнтів в цьому дослідженні. Для забезпечення безпеки пацієнта буде використовуватися початкова доза нижче КОЕ; початковий рівень дози буде таким, при якому користь для пацієнта все ще може бути продемонстрована в дослідженні ЗАТ, що дозволяє припустити, що пацієнти, зареєстровані при такому рівні дози, отримають хоча б деяку користь від участі.
Цілі та відповідні кінцеві точки
Первинна ціль Визначити частоту й тяжкість НЯ і СНЯ, що
Охарактеризувати безпеку і переносимість | виникли в зв'язку з лікуванням.
АС в комбінації з анти-ВСІ-2 агентом, а | Визначити зміни між лабораторними також визначити рекомендовані дози та | параметрами на вихідному рівні та після графіки для майбутніх досліджень. вихідного рівня, й показниками життєво важливих функцій
Визначити частоту випадків дозолімітуючої токсичності (ДЛТ), під час першого циклу лікування (тільки зі підвищенням дози)
Визначити частоту переривання прийому і зниження дози
Вторинні цілі ОМКК (частота об'єктивної відповіді), ОК
Оцінити клінічну активність комбінації АОС з | (тривалість відповіді), РЕ5 (виживаність без анти-ВСІ -2 агентом. ознак прогресування захворювання), 05
Охарактеризувати фармакокінетичний (ФК) | (загальна виживаність)
профіль кожної з двох сполук АЮС і анти- | АОС і Стах для кожної сполуки
ВСІ -2 агента Перевірити вміст антитіл до лікарського
Перевірити наявність доказів імуногенності та | препарату (АВА - англ. Апії-Огид-Апііроадіє5)
АРА до АОС до, під час і після лікування АОС
Дослідницькі цілі Визначити коефіцієнти кореляції між АОС
Вивчити потенційну кореляцію профілів ФК із | талабо Стах для кожної сполуки або безпекою/переносимістю та ефективністю. показника сполуки та будь-якими змінними
Охарактеризувати зміни імунного інфільтрату | безпеки або ефективності. при пухлинах. Провести імуногістохімічний аналіз біопсій
Охарактеризувати зміну рівнів циркулюючих | пухлини до і після лікування. цитокінів у плазмі та маркерів активації в | Провести вимірювання (наприклад, за циркулюючих імунних клітинах. допомогою ІФА) імунологічно значущих цитокінів у плазмі або сироватці; визначити рівні забарвлення для маркерів активації циркулюючих імунних клітин (наприклад,
ЕАС5
Дизайн дослідження
Це дослідження являє собою багатоцентрове відкрите дослідження фази Ір для забезпечення характеристики безпеки, переносимості, фармакокінетики (ФК), фармакодинаміки (ФД) і протипухлинної активності АОС в комбінації з анти-ВСЇ-2 агентом у пацієнтів із захворюванням А, захворюванням В і захворюванням С.
Дослідження складається з частини підвищення дози, за якою йде частина використання раніше встановленої максимальної переносимої дози в розширеній популяції.
Підвищення дози починається зі знижених початкових доз (у порівнянні з їх відповідними рекомендованими рівнями фази 2 або ліцензованими дозами) як для АОС, так і для анти-ВСЇІ -2 агента, щоб гарантувати безпеку пацієнта. Початкові дози становитимуть 33 95 (або 50 95) від
ВОЕ для кожної сполуки. Згодом дози анти-ВСІ -2 агента будуть спочатку збільшувати до тих пір, поки не буде досягнута КОЕ або ліцензована доза, або, за необхідності, більш низька доза через переносимість. Потім дозу АОС будуть збільшувати до тих пір, поки не буде досягнута
КОЕ для комбінованого лікування. Це показано на діаграмі нижче:
Збі «Х СУ ; : пеки М із с з їх : Передбачувана пбезпечна початкова дала '
СХ ХХ Її оатаця ОЗ апенйасидицеї ста ектпадиг пр ! що б, а : становить ять від передбачуваної ефективної дози ! апля бах ппопук, апе маже снадоСитися вдалптація «Ох «Б хх Ро до більн низької або бнльіз високої дази, залежно від ! . Хох : І що о і. | Спопука і має бути сполукою, для які встановлена
Збільшення дози : ефективна клінючна доза іна рівні 100953 1, отже, ' сполуки 1 | перздпачається. що вона буде швидко стримана : : пацієнтами випробування ликом змньцення дави ців спалуки спочатку. '
Якщо визначено, що комбінація доз є безпечною, її можна протестувати на додаткових пацієнтах, щоб підтвердити безпеку і переносимість на цьому рівні дози. Може бути проведений подальший підбір дози кожної сполуки, та/або схема може бути змінена.
Підвищення дози комбінації буде визначатися байєсовською моделлю логістичної регресії (ВКМ), заснованою на будь-яких дозолімітуючих токсичностях (ДЛТ), які спостерігаються в першому (або перших двох, ТВС) циклі терапії. Використання ВІКМ являє собою добре зарекомендований спосіб оцінки максимально переносимої дози (МПД)/рекомендованої дози для розширення (КОЕ) у онкологічних хворих. Адаптивна ВІ КМ буде керуватися принципом збільшення з контролем передозування (ЕМ/ОС) для контролю ризику ДЛТ у майбутніх пацієнтів, які беруть участь в дослідженні. Використання адаптивних моделей байєсівської відповіді для невеликих наборів даних було схвалено ЕБА і ЕМЕА ("Керівництво з клінічних випробувань у невеликих популяціях", 1 лютого 2007 р.) і підтверджено численними публікаціями (Вабь еї аЇ. 1998, Мепепзспулапаеєг єї аї. 2008).
Рішення про нові комбінації доз приймаються дослідниками та персоналом дослідження з боку спонсора в рамках телефонної розмови для оцінки безпечності при підвищенні дози (ОЕ5С) на основі аналізу інформації про переносимість і безпечність у пацієнта (включаючи короткий виклад ВІ КМ ризику ДЛТ, якщо застосовно) разом із ФК, ФД і попередньою інформацією щодо активності, доступною на момент прийняття рішення.
Після визначення МПД/КОЄЕ для комбінації може бути розпочата розширена частина дослідження для подальшої оцінки безпеки, переносимості та попередньої ефективності. - Для комбінацій з терапією ІО зміни імунного інфільтрату в пухлинах також будуть охарактеризовані після комбінованого лікування за показаннями цільового захворювання.
З огляду на попередній клінічний досвід використання агентів у цьому дослідженні, очікується, що в більшості випадків комбінована доза може бути визначена без тестування великої кількості рівнів доз або графіків. Для оцінки фармакодинамічної активності комбінацій пацієнтів попросять пройти біопсію пухлини на вихідному рівні й знову після приблизно двох циклів терапії. - Для ІО комбінації: ступінь змін у пухлинній інфільтрації імунних клітин, в тому числі лімфоцитів і макрофагів сприятиме рішенню про будь-яку потенційну вигоду.
Частина підвищення дози
Під час частини дослідження з підвищенням дози пацієнти отримуватимуть лікування фіксованою дозою АЮС, що вводиться внутрішньовенно, і збільшуваними дозами анти-ВСІ -2 агента до досягнення КОЕ для анти-ВСІ -2 агента. Згодом дози АОС підвищуються (в різних групах), тоді як доза анти-ВСІ -2 агента залишається постійною.
Від двох до близько 3-4 пацієнтів із захворюванням А, захворюванням В або захворюванням
С отримуватимуть лікування в кожній когорті з підвищенням дози до тих пір, поки не буде
Зо визначено МПД/КОЕ.
Перед включенням другого пацієнта в групу з Дозою 1 необхідно провести 24-годинне спостереження. Період спостереження ДЛТ на кожному рівні дози становить або 1 цикл (3 тижні), або 2 цикли (6 тижнів), як передбачено відповідними регуляторами для терапії ІС, після чого буде визначено, чи потрібно підвищувати дозу до наступного рівня, чи залишатися на поточному рівні дози або знижувати до попереднього рівня дози для наступної когорти.
Зниження з рівня Дози 1 не буде. Підвищення дози у одного й того самого пацієнта не допускається.
Підвищення дози не допускається, якщо від 2 або більше пацієнтів немає повної інформації про ДЛТ протягом першого циклу при будь-якому заданому рівні дози. Підвищення дози буде визначатися з використанням тСКМ з цільовою частотою ДЛТ 3095 й інтервалом еквівалентності від 20 95 до 35 95, а також із підвищенням дози з контролем передозування (ЕМУОС) і без пропуску дози.
Пацієнти будуть розподілені в когорту, яка активно набирається. Підвищення дози буде виконуватися в кожній комбінації після завершення одного циклу лікування. Оцінки безпеки, включаючи небажані явища (НЯ) та лабораторні показники, будуть ретельно контролюватися для всіх включених пацієнтів, щоб ідентифікувати будь-які ДЛТ. Буде визначено єдине відношення МПД/КОЕ; МПД/КОЕ для конкретного захворювання не встановлюється.
ТСЕМ буде впроваджений для ОЕ (збільшення дози, англ. - Бозе Езсаїайоп) під наглядом
Керівного комітету з підвищення дози (0ОЕ5С). ЕС буде підтверджувати кожен збільшуваний рівень дози після перегляду всіх доступних даних із безпеки. Дані ФК від пацієнтів із таким рівнем дози і попередніми рівнями доз також можуть використовуватися для прийняття рішення.
РЕЗС може зупиняти підвищення дози до визначення МПД на основі виникаючих даних ФК, ФД, токсичності або відповіді.
Додаткові пацієнти можуть бути включені в будь-який рівень дози для подальшої оцінки безпеки та переносимості, якщо принаймні 1 пацієнт в дослідженні досяг часткової відповіді або краще, або якщо ОЕ5С вважає за необхідне подальшу оцінку даних ФК або ФД для визначення
ВОЕ.
Підвищення дози буде зупинено після того, як З групи (або не менше 6 пацієнтів) будуть послідовно призначені на один і той самий рівень дози. Якщо МПД не досягається, буде 60 визначена рекомендована доза для розширення (КОЕ). Перед визначенням МПД/КОЕ мінімум
6 пацієнтів повинні пройти курс лікування цією комбінацією.
Передбачається, що парні біопсії пухлини будуть взяті у пацієнтів під час підвищення дози.
Аналіз цих біопсій сприятиме кращому розумінню взаємозв'язку між дозою (і фармакодинамічною активністю комбінації.
Нагляд за безпекою, здійснюваний Керівним комітетом зі збільшення дози (ОЕ5С)
РЕБЗС, що складається з АОС ТНегареціїйсз і дослідників, буде постійно аналізувати безпеку пацієнтів протягом БЕ, щоб визначити, чи виправдовує графік підвищення дози, запропонований тСВМ, зміни. Крім спостережень за безпекою, дані ФК та/або ФД також можуть використовуватися для прийняття рішень. Проміжні дози можуть бути призначені після узгодження між АОС ТПпегарешісв і дослідниками. ОЕ5БС може продовжувати здійснювати нагляд під час Частини 2. Офіційна рада з контролю за безпекою даних (О5МВ) залучатися не буде.
Частина використання раніше встановленої максимальної переносимої дози в розширеній популяції
Після оголошення МПД/КОЕ можна починати частину використання раніше встановленої максимальної переносимої дози в розширеній популяції Основною метою частини використання раніше встановленої максимальної переносимої дози в розширеній популяції є подальша оцінка безпеки та переносимості досліджуваного лікування в МПД/КОЕ і отримання попереднього розуміння ефективності комбінації у порівнянні з історичними даними про ефективність одного агента.
Важливою метою дослідження є оцінка змін рівня імунного інфільтрату пухлини у відповідь на лікування. Це буде оцінюватися в парних біопсіях пухлин, зібраних у пацієнтів, із мінімум десятьма аналізованими парами біопсії (зразки біопсії повинні містити достатню кількість пухлини для аналізу) у пацієнтів, які перебувають на лікуванні в МПД/КОЕ. Якщо це неможливо, збір цих біопсій може бути зупинений. Планується, що в кожній дослідницькій групі буде проходити лікування як мінімум від 10 до 20 пацієнтів.
Відкриється кілька різних дослідницьких відділів, по одному на кожне захворювання. Усього при використанні раніше встановленої максимальної переносимої дози в розширеній популяції можна запустити дев'ять дослідних груп. Якщо набір у будь-яку з цих груп неможливий, то набір в цю групу може бути закритий до того, як буде досягнута мета від 10 до 20 пацієнтів.
У кожній групі лікування буде дозволено лікування максимум близько шести пацієнтів, які отримували лікування та у яких спостерігалося прогресування захворювання на попередньому одноразовому введенні (тобто, не в комбінації) терапії анти-ВСІ -2 агентом. Це число може бути збільшено, якщо комбінація обіцяє подолати резистентність до попереднього лікування одноразовим введенням анти-ВСІ -2 агента.
Популяція пацієнтів
Буде проведено дослідження у дорослих пацієнтів із прогресуючим захворюванням А, захворюванням В або захворюванням З, як описано вище. Дослідник або призначена особа повинні забезпечити, щоб лікування в дослідженні пропонувалося тільки пацієнтам, які відповідають одночасно нижчезазначеним критеріям включення та жодному з критеріїв виключення.
Критерії включення
Пацієнти, які підходять для включення в це дослідження, повинні відповідати всім наступним критеріям: 1. Письмова інформована згода має бути отримана до початку будь-яких процедур. 2. Вік 18 років.
З. Пацієнти з поширеним/метастатичним раком, із захворюванням, яке піддається вимірюванню, як визначено в КЕСІЗТ версії 1.1, у яких захворювання прогресує, незважаючи на стандартну терапію, або які не переносять стандартну терапію, або для яких стандартної терапії не існує. Пацієнти повинні входити в одну з нижченаведених груп: - Захворювання А - Захворювання В - Захворювання З 4. Показник загального стану за шкалою ЕСОО 0-1 (або 2 ТВО). 5. ТВС: Пацієнт повинен мати місце захворювання, яке піддається біопсії, і бути кандидатом на біопсію пухлини відповідно до рекомендацій лікувального закладу. Пацієнт повинен бути готовий пройти нову біопсію пухлини на вихідному рівні та ще раз під час терапії в цьому дослідженні. 6. Допускається попередня терапія анти-ВСІ -2 агентом або спорідненими сполуками (тобто 60 такими ж МОА).
Критерій невключення
Пацієнти, які підходять для цього дослідження, не повинні відповідати жодному з наступних критеріїв: 1. Важкі реакції гіперчутливості до інших тАБ в анамнезі (АБО до тАБбБ з тим самим остовом, що й в АОС, АБО до того самого тАБ ІС, якщо застосовно). 2. Дані в анамнезі про позитивні сироваткові АСА людини до остову тАб як в АОС. 3. Тільки захворювання центральної нервової системи (ЦНС) (якщо застосовується). 4. Симптоматичні метастази в ЦНС або ознаки лептоменінгеальної хвороби (МРТ головного мозку або раніше задокументована цитологія спинномозкової рідини (ЦСР)). - Раніше проліковані безсимптомні метастази в ЦНС дозволені за умови, що останнє лікування (системна протипухлинна терапія та/або місцева променева терапія) було завершено »Е 8 тижнів до 1-го дня дозування, за винятком того, що допускається використання низьких доз стероїдів на додаток). - Підходять пацієнти з дискретними метастазами в твердій мозковій оболонці. 5. Пацієнт, який має лабораторні показники, що виходять за межі допустимого діапазону, визначені як: - Рівень креатиніну сироватки «- 1,5 х ОМ (верхня межа норми). Якщо рівень креатиніну сироватки » 1,5, кліренс креатиніну (розрахований за формулою Кокрофта-Голта або виміряний) повинен бути » 60 мл/хв./1,73 ме, щоб пацієнт мав право на участь у дослідженні. - Рівень загального білірубіну » 1,5 х ЦІ М, за винятком пацієнтів із синдромом Жильбера, які виключаються, якщо рівень загального білірубіну » 3,0 х ОЇ М або рівень прямого білірубіну » 1,5 х ОМ. - Рівень аланінамінотрансферази (АЛТ) » З х ЇМ, за винятком пацієнтів із пухлинами печінки, які виключаються, якщо рівень АЛІ » 5х ШІ М. - Рівень аспартатамінотрансферази (АСТ) » З х 0ОЇМ, за винятком пацієнтів із пухлинами печінки, які виключаються, якщо рівень АСТ» 5х ШІ М. - Абсолютна кількість нейтрофілів « 1,0 х 10е9/л. - Кількість тромбоцитів « 75 х 10е9/л. - Рівень гемоглобіну (Ноб) « 8 г/дл. - Калій, магній, кальцій або фосфатна аномалія » СТСАЕ ступеню 1, незважаючи на відповідну замісну терапію. 6. Порушення серцевої функції або клінічно значуще серцеве захворювання, включно з будь-яким із такого: - Клінічно значуще та/(або неконтрольоване захворювання серця, як-от застійна серцева недостатність, що вимагає лікування (ступінь Ш або ІМ за МУНА), або неконтрольована гіпертензія, обумовлена систолічним артеріальним тиском (САД) 160 мм рт.ст. та/або діастолічним артеріальним тиском (ДАТ) 100 мм рт. ст. з антигіпертензивними лікарськими засобами або без них. - ОТСЕ » 470 мсек. для жінок або » 450 мсек. для чоловіків на скринінговій ЕКГ з корекцією
Фридерисії, вроджений синдром подовженого інтервалу ОТ. - Гострий інфаркт міокарда або нестабільна стенокардія « З місяців (місяців до включення в дослідження). - Клінічно значуще захворювання клапанів серця з документально підтвердженим порушенням серцевої функції. - Симптоматичний перикардит. - Дані в анамнезі або поточна документально підтверджена кардіоміопатія. - Фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) « 4095, як визначено за допомогою ехокардіограми (ЕСНО) або радіоізотопної вентрикулографії (МОСА). - Наявність в анамнезі або наявність будь-яких клінічно значущих серцевих аритмій, наприклад шлуночкових, надшлуночкових, вузлових аритмій або порушень провідності (кваліфікатор ТВС: потрібний кардіостимулятор або не контролюється лікарськими засобами). - Наявність нестабільної фібриляції передсердь (частота шлуночкової відповіді » 100 ударів на хвилину). - ПРИМІТКА: Пацієнти зі стабільною фібриляцією передсердь можуть бути включені в дослідження за умови, що вони не відповідають іншим критеріям виключення з боку захворювань серця. - Повна блокада лівої ніжки пучка Гіса (БЛНПГ), двопучкова блокада. - Будь-які клінічно значущі відхилення сегмента 51 та/або зубця Т. 7. Токсичність, пов'язана з попередньою ІО терапією, яка призвела до припинення терапії. 60 Не виключаються адекватно проліковані пацієнти з лікарським висипом на шкірі або із замісною
Зо терапією при ендокринопатіях, за умови, що ці токсичні ефекти не призвели до припинення попереднього лікування. 8. Пацієнти з активним, відомим або підозрюваним аутоїмунним захворюванням. Суб'єкти з вітиліго, цукровим діабетом | типу, залишковим гіпотиреозом через аутоїмунний стан, що вимагає тільки замісної гормональної терапії, псоріазом, що не вимагає системного лікування, або станами, для яких не очікуються повторення за відсутності зовнішнього тригера, дозволені до включення за умови, що тригера можна уникнути. 9. Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) або активна інфекція вірусу гепатиту В (ВГБ) або гепатиту С (ВГС) - Тестування не є обов'язковим для участі. Слід розглянути можливість тестування на ВГС, якщо у пацієнта є ризик недіагностованого ВГС (наприклад, вживання ін'єкційних наркотиків в анамнезі). 10. Злоякісні захворювання, що не стосуються лікування в цьому дослідженні. Винятки з цього винятку включають таке: злоякісні новоутворення, які лікувалися до лікування та не рецидивували протягом 2 років до досліджуваного лікування; повністю резектований базально- клітинний і плоскоклітинний рак шкіри; будь-яке злоякісне новоутворення, яке вважається безболісним і ніколи не потребує лікування; та повністю резецирована карцинома іп 5йи будь- якого типу. 11. Системна протиракова терапія протягом 2 тижнів після першої дози досліджуваного лікарського засобу. Для цитотоксичних агентів, які мають велику відстрочену токсичність, наприклад, мітоміцину С і нітрозосечовини, період вимивання становить 4 тижні. Для пацієнтів, які отримують протипухлинну імунотерапію, як-от антагоністи СТІ А-4, період вимивання становить 6 тижнів. 12. Активна діарея СТСАЕ ступеню 2 або захворювання, пов'язане з хронічною діареєю (наприклад, синдром подразненого кишечника, запальне захворювання кишечника). 13. Наявність 2: Токсичність СТСАЕ 2 ступеню (за винятком алопеції, периферичної нейропатії та ототоксичності, які виключаються, якщо » - СТСАЕ ступеню 3) внаслідок попередньої терапії раку. 14. Активна інфекція, яка потребує системної антибактеріальної терапії. 15. Активна виразка верхніх відділів шлунково-кишкового тракту або шлунково-кишкова кровотеча. 16. Діатез, що активно кровоточить, або прийом пероральних лікарських засобів проти вітаміну К (за винятком низьких доз варфарину та аспірину або еквівалента, якщо ІМК «:- 2,0). 17. Активне аутоїмунне захворювання, моторна нейропатія, що має аутоїмунне походження, та інші аутоїмунні захворювання ЦНО. 18. Пацієнти, яким потрібні супутні імунодепресанти або хронічне лікування кортикоїдами, за винятком: - замісна доза стероїдів при наднирковій недостатності; - дозволені місцеві, інгаляційні, назальні та офтальмологічні стероїди. 19. Використання будь-яких живих вакцин проти інфекційних захворювань (наприклад, грипу, вітряної віспи, пневмокока) протягом 4 тижнів після початку досліджуваного лікування (примітка: використання живих вакцин не допускається протягом всього періоду дослідження). 20. Використання гемопоетичних колонієстимулюючих факторів росту (наприклад, Г-КОФ,
ГМКСФ, М-КСФ) « 2 тижнів до початку прийому досліджуваного лікарського засобу.
Еритроїдстимулюючий засіб дозволений, якщо він був розпочатий принаймні за 2 тижні до першої дози досліджуваного лікарського засобу. 21. Серйозне хірургічне втручання протягом 2 тижнів після введення першої дози досліджуваного лікарського засобу (примітка: медіастіноскопія, введення пристрою для доступу до центральних вен або введення зонда для харчування не вважаються серйозною операцією). 22. Променева терапія протягом 2 тижнів після першої дози досліджуваного лікарського засобу, за винятком паліативної променевої терапії в обмеженому полі, наприклад, для лікування болю в кістках або осередкового хворобливого утворення пухлини. Щоб можна було оцінити відповідь на лікування, пацієнти повинні мати вимірюване захворювання, яке не було опромінено. 23. Участь в інтервенційному дослідженні протягом 2 тижнів після першої дози досліджуваного лікарського засобу. 24. Будь-яке захворювання, яке на думку дослідника може перешкодити участі пацієнта в клінічному дослідженні з міркувань безпеки, дотримання процедур клінічного дослідження або інтерпретації результатів дослідження. 60 25. Сексуально активні чоловіки, за винятком випадків, коли вони використовують презерватив під час статевого акту під час прийому лікарського засобу і протягом 90 днів після припинення досліджуваного лікування, і не повинні зачати дитину в цей період. Презервативи також повинні використовуватися чоловіками, які зазнали вазектомії, щоб запобігти доставці лікарського засобу через сім'яну рідину. 26. Вагітні жінки або жінки, які годують, у яких вагітність визначається як стан жінки після зачаття і до переривання вагітності, підтверджений позитивним лабораторним тестом на ХГЧ. У рідкісних випадках пухлини, що секретує ендокрини, рівень ХГЧ може бути вище норми, але за відсутності вагітності у пацієнтки. У цих випадках слід провести повторний аналіз ХГЧ в сироватці (без приведення результату) і УЗД піхви/тазу, щоб виключити вагітність. Після підтвердження результатів і обговорення з медичним представником ці пацієнти можуть брати участь в дослідженні. 27. Жінки дітородного віку, до яких належать всі жінки, фізіологічно здатні завагітніти, за винятком випадків, коли вони використовували високоефективні способи контрацепції під час досліджуваного лікування і протягом 90 днів після прийому останньої будь-якої дози досліджуваного лікарського засобу. До високоефективних способів контрацепції належать: - Повне утримання від статевих стосунків (коли це відповідає переважному та звичному способу життя пацієнта). Періодичне утримання від статевих відносин (наприклад, календарне, овуляційне, симптотермальне, постовуляційне) і перерваний статевий акт не є прийнятними способами контрацепції. - Жіноча стерилізація (наявність хірургічної білатеральної оваріектомії з гістеректомією або без), загальна гістеректомія або зв'язування маткових труб за не менш ніж б тижнів перед прийомом лікарського засобу дослідження. У випадку тільки оваріектомії, тільки якщо репродуктивний статус жінки підтверджений подальшою оцінкою рівня гормонів. - Стерилізація чоловіків (мінімум за 6 місяців до обстеження). Для пацієнтів, які брали участь у дослідженні, партнер-чоловік, який піддався вазектомії, повинен бути єдиним партнером цього пацієнта. - Використання оральних (естроген і прогестерон), гормональних способів контрацепції, які вводяться або імплантуються, або розміщення внутрішньоматкових пристроїв (ВМС) або внутрішньоматкової системи (05) або інших форм гормональної контрацепції, які мають зіставну ефективність (частота відмов « 1 95), наприклад, гормональне вагінальне кільце або трансдермальна гормональна контрацепція. - У випадку використання оральних контрацептивів жінки повинні бути стабільно на одному й тому самому препараті протягом як мінімум З місяців до початку прийому досліджуваного лікарського засобу. - Жінки вважаються постменопаузальними і не перебувають в дітородному віці, якщо у них протягом 12 місяців була природна (спонтанна) аменорея з відповідним клінічним профілем (наприклад, відповідно до віку, анамнезу вазомоторних симптомів) або якщо вони перенесли двосторонню хірургічну оваріектомію (з гістеректомією або без неї) або перев'язку маткових труб не менше 6 тижнів тому. У випадку тільки оварієктомії, тільки якщо репродуктивний статус жінки підтверджений подальшою оцінкою рівня гормонів, вона вважається нездатною до дітонародження.
Дозолімітуюча токсичність і принципи модифікації доз
Дозолімітуюча токсичність (ДЛТ) визначається як будь-яка з наступних подій, які щонайменше, можливо, пов'язані з АОС за думкою дослідника, що відбувається протягом 21- денного періоду оцінки ДЛТ. Токсичність, ясно і безпосередньо пов'язана з основним захворюванням або іншою етіологією виключається з цього визначення.
Визначення ДЛТ
Гематологічна ДЛТ визначається як: - Фебрильна нейтропенія або нейтропенічна інфекція З або 4 ступеню - Нейтропенія 4 ступеню тривалістю » 7 днів - Тромбоцитопенія 4 ступеню - Тромбоцитопенія З ступеню з клінічно значущою кровотечею або тромбоцитопенія З ступеню, яка вимагає переливання тромбоцитів - Анемія З ступеню, яка вимагає переливання - Анемія 4 ступеню
Негематологічна ДЛТ визначається як: - Негематологічна токсичність 4 ступеню - Негематологічна токсичність З ступеню, яка триває » З днів, незважаючи на оптимальну підтримуючу терапію або медичне втручання бо - Випадок закону Хай (рівень АСТ та/або АЛТ » Зх ЦІМ і рівень білірубіну » 2х ОЇМ, Її без початкових даних про холестазу (активність лужної фосфатази в сироватці (ЛФ) «2х ЦКМ) і жодної іншої причини, яка могла б пояснити комбінацію підвищених рівнів трансаміназ і загального білірубіну в сироватці, як-от вірусний гепатит А, В або С, гостре захворювання печінки або захворювання печінки, яке раніше існувало, або інші ліки, здатні викликати спостережуване пошкодження) - Гіперчутливість З ступеню та вище/реакція, пов'язана з інфузією (незалежно від премедикації). Гіперчутливість З ступеню/реакція, пов'язана з інфузією, яка проходить протягом 8 годин після початку при відповідному клінічному лікуванні, що не кваліфікується як ДЛТ. - Зниження ФВЛШ до « 40 95 або » 20 95 від вихідного рівня - Синдром лізису пухлини 4 ступеню (СЛП З ступеню не вважатиметься ДОТ, якщо тільки він не призведе до незворотного пошкодження цільового органу)
Наступні стани не вважаються негематологічними ДЛТ: - Втома З ступеню протягом : 7 днів - Діарея, нудота або блювота 3 ступеню за відсутності премедикації, яка реагує на терапію і поліпшується як мінімум на 1 ступінь протягом З днів для явищ З ступеню або до х 1 ступеню протягом 7 днів. - Підвищення рівня АСТ або АЛТ » 5 х ЦІМ, але х 8 х ЇМ, без одночасного підвищення рівня білірубіну, яке знижується до х 2 ступеню протягом 5 днів після початку. - Ліпаза сироватки або амілаза сироватки З ступеню протягом х 7 днів за відсутності клінічних ознак або симптомів панкреатиту
Пацієнти, у яких спостерігається ДЛТ, яка дозволяється або стабілізується при відповідному медичному лікуванні, можуть продовжувати лікування на розсуд дослідника після консультації зі спонсором.
Модифікації дози
Рекомендації з управління специфічною токсичністю докладно описані в таблиці нижче. В рамках управління подіями, які не зазначені в таблицях, такі рекомендації можуть слугувати керівництвом для дослідників: 2 Перша поява:
Розгляньте можливість зупинки прийому одного або обох лікарських засобів до поліпшення до х 1 ступеню або до вихідного рівня. До поліпшення стану можна пропустити до 1 дози одного або обох лікарських засобів. Якщо поліпшення до « 1 ступеню або до вихідного рівня настає протягом 21 дня після останньої запланованої (але яку було пропущено) дози одного або обох лікарських засобів, продовжуйте прийом одного або обох лікарських засобів на рівні вихідної призначеної дози в подальших циклах лікування.
Якщо поліпшення до « 1 ступеню або до вихідного рівня не настає протягом 21 дня після останньої запланованої (але яку було пропущено) дози, остаточно припиніть прийом одного або обох лікарських засобів.
Друга поява:
Зупиніть прийом одного або обох лікарських засобів до поліпшення до х 1 ступеню або до вихідного рівня. До поліпшення стану можна пропустити до 1 дози одного або обох лікарських засобів. Якщо поліпшення до х 1 ступеню або до вихідного рівня настає протягом 21 дня після останньої запланованої (але яку було пропущено) дози, продовжуйте прийом одного або обох лікарських засобів на рівні 1 дози нижче вихідної призначеної дози в подальших циклах лікування. Якщо поліпшення до х 1 ступеню або до вихідного рівня не настає протягом 21 дня після останньої запланованої (але яку було пропущено) дози, остаточно припиніть прийом одного або обох лікарських засобів.
Третя поява:
Остаточно припиніть прийом одного або обох лікарських засобів.
З Перша поява: о сЕЖЕЕЕЖНННШНКЕ до вихідного рівня. До поліпшення стану можна пропустити до 1 дози одного або обох лікарських засобів, потім продовжити прийом на рівні 1 дози нижче вихідної призначеної дози в подальших циклах лікування.
Друга поява:
Остаточно припиніть прийом одного або обох лікарських засобів
Приклад З
Способи
Аналіз проліферації на основі МТТ і розрахунок ІС5О на клітинних лініях, які зазнали (96 год.) впливу зростаючих концентрацій АОСх19. Кореляція Пірсона (г): розраховано для ІС5О в порівнянні з рівнями експресії СО19 на клітинній поверхні (абсолютне кількісне визначення флуоресценції за допомогою мікросфер Оцапішт 5ітріу СеїЇшаг; неабсолютне, дані з РМІОЮ 29298756) і в порівнянні з рівнями РНК (масиви НТ-12 Шитіпа і панель біомаркерів онкології
НТО Еддебед, дані з РМІЮО 29066507). Синергізм через 96 годин оцінювали за допомогою індексу комбінування СПои-Таіаіїйау (СІ) (СІ синергізму «0,9, адитивний СіІ-0,9-11, антагонізму/відсутність користі СІ» 1,1) на 2 активованих В-клітинних (АВС) ДВКЛ (ОСІ-ІЇ У-3,
ТМО8) і 2 зародкових центрах (СВ) ДВКЛ (МАГ, УУЗИ-ОІ СІ 2).
Результати
Медіана ІС5О АОСХ19 становила 4 пМ (95 95 ДІ, 2-10 пМ) в 48 лініях В-клітинної лімфоми і, як і очікувалося, виходячи з профілю експресії СО19, більш ніж в 800 разів вище в 9 лініях Т- клітинних лімфом (3,5 нМ; 9595 ДІ, 0,8-141 нМ). Зосередившись на В-клітинних лімфомах, активність АОСХ19 іп міго корелювала з його цільовою експресією, виміряною як на рівні білка клітинної поверхні (абсолютне кількісне визначення, п--40, г-0,37 Р 0,02; неабсолютне кількісне визначення, п-:42, -0,48, Р 0,001) так і на рівні РНК (масиви, п-39, -0,69 Р «0,001; НТО, п-З1, - 0,73 Р 0,0011. При ДВКЛ наявність транслокацій ВСІ2 і МУС або інактивація ТР5З не впливали на чутливість до АОСсХ19.
Потім АОСх19 був об'єднаний в клітинних лініях ЗСВ- і АВС-ДВКЛ з інгібітором ВСІ 2 венетоклаксом.
Синергізм у всіх клітинних лініях був досягнутий при комбінуванні АОСХ19 з венетоклаксом.
Клітинна лінія: ОСІ-І УЗ
Ідентифікатор доступу до осередку ККІОЮО: СМУСІ 8800 поет я ПО ер (ПМ) (НМ) (ПМ) (НМ) 002 | 3906 |063| 074 | 1,56 | 2500 | 05 | 096 0 | 2500 |017| 723 | 25 | 3906 | 023 | 009 039 | 244 |092| 1,67 | 25 | 156625 | 016 | 009 039 | 15625 |040| 060 | 100 | 244 | 079 | 04 039 | 625 |024| 069 | 100 | 977 | 06 | 009 039 | 2500 |о0151| 01 | 00 | 3906 | бла | 006 156 | 39,06 |053| 038 | 100 | 2500 | 003 | 006
Клітинна лінія: ТМОВ8
Ідентифікатор доступу до осередку ККІОЮ: СМСІ А442
Посилання: Гопаа еєга/!., І еШК. Нез. 30:1385-1390 (2006).
Тв дом му р (ПМ) (НМ) (ПМ) (НМ) 002 | 977 |096| 364 | 039 | 625 | 068 | 140
Клітинна лінія: МАГ.
Ідентифікатор доступу до осередку ККІОЮ: СМСІ 1819
Тв дом м (ПМ) (НМ) (ПМ) (НМ) 002 | 3906 |021| 098 | 039 | 3906 | из | 066 01 | 244 |066| 064 | 7,56 | 244 | 028 | 104
Клітинна лінія: МУЗО-0І СІ 2
Ідентифікатор доступу до осередку ККІЮ: СМСІ 1902 те я По ера
ПМ НМ ПМ НМ
156 | 15625 |077| 27 | | її 1
Висновок
Сильна протилімфомна активність одного агента АОСХ19 іп міго корелює з його цільовою експресією і підтримує поточні клінічні дослідження рецидивуючої/рефрактерної ДВККЛ. Нові дані про комбінації венетоклакса вказують на клінічну синергію.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДСВНОСТЕИ ії» АЦО ТНЕКБВЗРЕЕСТІСЯ БВ
МЕПІММИКЕ БІБІТЕГ т.д» св о їБІАЇОТ.В тів: шВв івов235.4 тіше ЕВТЕВСІВ ЕаЦОВя 5 «ШЕ» Штучна птслідшвнатяь «ШшЕше УВ Ввнтмтіда Меасі. й внтв-УгІВ-АТІ ліп Уві сій Без Сех Ап Бшс спіу діш сід Уві Зві бує шо іх дід ех Мвї Бе о Гбес беї св Бу ТБж деї сі ТК ЇБтї врбе ЇВБІ Бех Ав
Іхр о Мет Мі Тк о саЮМ був тів Бк о Бжпт сі ів осбіу Бен тій Тк тів
Сі піц їла Ви рис Шех Бо Же ТУш ТБ Без Тукх Вев СіБЗ депо рае
Шев осі Бу Аза ца би Т»Бх Зі АБ бує йЖех ЖБх шеш ЇБЕх Аів їх шЕ то 75 ІзКо
Мет сід ТВі йет беж їец) бло Яех Баш АБО ЇйЕ Біш Мв3 Туш ІчЕ Уж 18 Бк шпіу йдеш ви Ру Тех Ії Тк Вів Мел обер Теж Тед бік стій ті ТвБхІ дет Зі їж Уві Зах «шішт шілтею
ВВА ТЕЖ деадтмхті тд ПОД У щарулутді- ТТ ЩО ВОЛуХ
Хаша лют ло желе ш. шЖЖКЕ ЦІ ХІІ сту п «ІЛЛЯ ї пл ливо ат Том о лкдя ств пеня; 3 ля Ж лдо 33 дядя тр Тавщо Теяниу сті Ві щ шеА Мо жа сит Шепщожхаі зідйд о жЕщЩ ау вд о схалі ха За ШЕ жит ші ВІК ч - зх 1 ї пе ії і:
Же ТИ щ ої Токдо Тім Фодемо 07 Фо Лбдоюо Мк 033 тяж тн Шувошо Лу Шще бат лек зві іїлсЕй пцй о же СУ МУж шМХ сек сїхіч її ІБЕ БЕ і2пу ех вай тот - г сот
В ж и лях Фон ВЕодо бЖпянт, ЗЯд То сте В до Пеяисту сб73я: (Ж а туя Тошкт ТЛ р тен т їж Мат Кіш їв Зді Буз ів бів Бшо сід без пів їв піс Тс Ті
Е Е З ї КУ КЕ: ж Би ал пло сті та що пошу Фк щує шу Шах ППад СТілаю Жошам СТяяя Мода 271 8-0 бод ОДНЕ піч остім їде Бер Ех Дех дей Вву їУїш ШК Бл ТчкК о йшеп іп Ей Бпе шості Адже я ш ЖІ Бех дЕ лах їІУЖ ІП ж ІчЕ АЕ ТУ І шЛІ ЖІ плу сх Тохдо щІ тло Ти Тк лЗлщ) дк Лллішо дк тля Фе Лу Вот ну
ШеОАМостіЖ БлЕж вів ЦПцуш зем апжЖ сбжі се БУж паї Її1ПЕЄ лЕІ ЗМК мів :1УХ ка ти ТЕ ах зд, сл жд дян одеколон Мох Лук хх Ле що щої евує Таню бе хіт. ПТУ тд шо Шах о Ли ху Жах зе - Тву т- чу Тих ще
Я сх ож ЗЕ шЕШш ше вЕЙХ жаІ с» »БвБш їлЛІ йпіФ -вВіІі ІЇУШш 1 ЗУБ хх ж
ЩІ дови пл шо Мдл Пух Тем слух о Пат ВЗ де ббшуу бак о ян сті п і хщ- шжАмх ех пЕпоО вит Її ЩУух умЕ і- ШщЩат щеш ШшУш їМш їі уп
Зешш льш Щщ -МУу ЗЕ БІ жхшт ЗШ ЗЕ ї1УШЕ Бій пес да Ех 1 ЗІУу ті чат чок чех
І шт іт
М я Чл дл пли ле, ел х Жар сі їпжх дах Хі ІБ Уву бах чт шо очя х я АВ п я ях
Хід і-ї
Ко ТЯ єттчх
Хід ше ШК ЛИТІ етжня т : :
Ж я ре тьти що сли тпучто м ї мат,
Ха ЩЕ Мч діт сплІіцдИвнМши яку
Хі яю тт : лох сті виш л кеди дедотмдтеі стдо ЖД шля г ТІ НТ
Хо" хт шжВвЕНБДТАЛЕ шеяж ВБВтТВТ ЗА шт см 2 «Іл З пл ло т том тоди 0731 ще лях Мт до я тд ТР Хжух Пан лі Фадх ше ГО жа бе шШевц цем АД ше У сш та шви ха АЕЩ ОО Кшт щі ЛЕ ч ж 15 їж - т СЕ їх
Шорти Тядо тля деко ств ся Ві що Жде узяті ету лід ля щу ую ях шах Зі пе їіФ: шЕ ЖЕ СУ їх Вів дах сі ТУЮ бій Бпе Зех бек Тух
Я х х ї сот -х що и ен В тдбеемжо Мн щем бат ЛА лоно (ті уми Ше Пт (а уж то тю то
ШО те ТЛО ЇІшЖЕ -щЗі пШУуВ шт Еш ши дхіч ІТ ШІ к- я шЮ Її
ІШЕОТЬ ЕЕ хі У -ї Не їі ж х ї7уЮ ж У а мо ЛО ок ТО ж пою, Сік, ЕТО же СЕ ду С я т - ЗО м уеоовя, тд де С юв Ж орах ще ті се піх і ту Шк г ж НЕ шт ТВ бат че што - ж Ше ш- У сїхІТ да їЖШЖЕ ях ау дАЕШ УЮ іп одвпоІчЧШш дЕТ ЗІіУ Беж пе
Моїх «ж ІЩЕ хш чіАу пЕш ра У ву ї КЕ: чо т У У шпе щу «а У
Тож ЛО лк: Тоня по УТ т з о р т - ле їі м «од Фі пі», ун Ж оя болю
Ти прко Тк тремо лов лою 1 си ЛИ У де шко у тех
ІЙ сх і ж ві ІБ Ж с ІЛ о лів зе сххімМ о шеЮшх 5 леж іпБЕ пів У 5 ЕЕ та ЩІ
Товт ЛО ок т. т. «Док Фо р Томи їі се тою Фо їі м Соло чи бек ук оче ге
Шлу їхАТ ія зЗех Бех Ов дЕх вах сій дещо шах ді УВІ ітх ех Суд а дах шЕ хе хх
Млошо бе Ван 03 тв пи рун ТК дю бант балюх ПЛягує бери Ві до М М дх -іш Ж сш -ій їіпІ їж вмЕ сві -щ-3У ЛЕК ШШУШХ ЖЕ УЖЕ над щпЕш Аж тт хло чт
ІЧ шк Рі
Тих ТЕЩУ і іє шізч ЩЕ ТВБЕ ЗЧві тах уж ваш А М сли А ШК МЕ жа БЕ 31 як бо вся
ЮК ут «
Ця ж
Фр и 155 живо ож сеї Білок сту ол ПЛувлахеух: ще я кож
Би КО щшИ Ин : тт пи шт, ши ШОУ СЖМИВ Ішов ит вкажи
ФВ ЛИ дуртюд тя т штук делатжнут ту Де тц
Хода хдо ЖІ шала па ДМШ ян у а «ВІЛЛ 3 лу ти пз лоша пт лл дшн ст щі ла там яд жи фани ню од ше Мої АТ БІ схІТтТЬ оба леЕ ЗА іш сх АД Мвия сщі пЖщ вБЕШ ау ЛЕ ї Ж М ях по ж тк Та СКСЖ ж шт кл. тож пу Ух Тл вки І: пове Жов Ся м пед ш--х Зі ПУБ ї1ї5Б ОБяжЕІ СОУ СУБ від ЕЕ ЗУ ІСХ воіБВ шле ШЕ лек їтчУ колу -Е лл ха Ж. І мету Ле фошч бом лі Лис їт1 6 Люмжуу Шемт. ЗУ їж ті» Тазлу ПУ Ту Тл ше св ДдяплОЇшШш щі 00 ша НЕО Ж сам Ам сі св ЗАМ ІБ ІВ
ХЕ що ях м ям т пло т тн т бу ях те то яееятю жо и дин та тих пт ї «их Лк: пове їх ко Шоу Лех бошом Ти Ту тел ж лак дж ЕВ КІ ау БЖ і дж І1пЖ сом ІК. жило Ат МУ Еге шо я т шт шу 2-х -6 тахщойтлях Тс Бі тк Ту лм іш Ве лляея Фах о Жщ дою бр В шо Лях
ШшшЖЕ -У ШЕ ІВ і1ПпЕ Ше М ї1йЖ мів ле -аМх леї сш лЕш Ж пі ЗУ т -о - пл
ХО їм З ШО
Зйшеюо 0173 З ощут да Жде Томи ВЗ до Сем їх шу Ва Вл зкщої чує Шкщо їтлед мет змалй їжу шеї леї їв вів ше за си лаї сі зві іїі9Фу шпе СУув т тот щшот ї ди ЕЕ 5 к.е І
Млошо букеихо ом УТ те бю пер кн ТшО Сл дю бе блю жде бен ТУТ г, жо уж дів ВЕ Бтсх Бі ТБ тїБе тїВу хХві Біб дея Тухк їчЕЖ Туш від Межї бат тт хе чт
ІЧ шк Ріс
Такт ит я» у 7 я п бує що тд пт плоту їж її ЗА бІіЩщ щЗАУ Ії1ПЖ ЕІ УІ ІМ Уві ше зле Кл її5 її
М ут ш
Зоожш ви М ях яе жов их Мк ол ші липу ша БІЛІМ
ТЯ шив БЛюмищшоддо пот пууш вл ста жом ЖЕ чи ко жі до Ду ЕР нти
УСВА ЛЕ деодрстидтя ст ЖІТЛ зате ТЕ ЩО ут
Хода хотіла Зі ЗМИВУ шили - хо для З ил щі тт г Тл Фк й бу лк тм то тля кт чі ВІ -м зі ЗАП меш фіат сій шЖеЕ САМ ЕБЖЕШ сва й Її БЕ Іде пух ЕКО Бі іж « - с че ї ж ії їх
Же Ж щц тонн Моно дм тку ші Б дян б хо тує ернм ЛУ тен Шеуу я ту --шї хві му шеш її СОуЖ Уж впІіш ВУ ЗІ Ії :1ПЕ Кп іпш ВЕ ї1УЮ зи ЗЕ хе точ пом я
Че Ми Ше що Тем лу Тем 01 Тихо Теми. бля ші ля ла ім Тит тт ха мет пі ї1їшш ві му змій сСшеюма вЕжЖоО Зі ім осі цу ІК 1:88
Фе йо зх
Ппоаєб Семи Тіш о бем Шут Тиу бшу щі бвихо Тоаєю о Тярве Бщотю (ух Те ж-іу Ії зі вЕжМм КІЩШ ІЇ1Уї дя ваш сіУ зпя ув Ії вп ОозАЩШ Бе Куй ді дж под т п т оо те т. т с. те тогушо ді ше п т т тік
Ти Ті ТЛосщо Бі що тю шоу СТіочи бох Тодхшо Шк щоб о Фо Ті ВЛ тих шу а цу ваш ІЩЕ Ше їпжЖ леї паю Пт швЕш я лшІ їі вів їх:
Ех як -їх що 2 т: Зх ге же їм їх шо тка -Ох одн т 2 т. - 2 ет -. з. Фото лк - - пн Ум Ли ща би Товлу Тв Свою Пл бБш бу Б'ш щі блем Тени бе ит о іа М сві ме ля ме їшпжЖ шЕї З-за ЗЕО о шВІ БлажЖ Бі Її ІК СУ
З хе па що Жаст січ Лерує сти аю Стеж пі Шах кс лящ ма ба тя Та п ях ві писк ті Їлї ІчШ УЖ ЇУЖ зі с-ех ЗІЗ щі пе даввЕш сгУуш ІКТ міх чит «ле з чу ши я у - ях - - - -щ дя г пів плляз Тех Лю лощея беж ля Фк ша лп о-жаУ ШЛЕ їМЛЕш щем БмлЕ хВаАаА лжш
Узі хто шк іл ш ше ля г. тпм х 5 «131» Ії15 чі: іх злу ту доти туш дк ВЕЛИ сит У ль, Підвал юю опти тт сх здох шли жов поп тлідпЕІшлж
КИТ у ПЛ дадятхдтц що ЖИМ оцаолокнт ту у ВОтут
З-йщдо тУМ ВШ ЖІ ЛІ фихге жо пт т ші тло
НИ Дт шо чаш ї 21 Іляш То тлу 0 лук ПТ де Дю ся Вт пня Ше ПТОХОжі мі ха ШВУ ІВ АЮ сх УК слі БЖ ЗадУ ІНВ УдІі ВПАВ ОКЕФ ЗМ АТ х - 1-х че «Е ях ну ве
Фдомо Тодх Фреш що тя вн тую тк В тлу ща лошат пня тд лякм шешї наецщ шеш хі ПЕ ув гДдЕ сві леї зіУ УЖ. -еК Бей КЕ ве І ст - вот и ЛЕ и її тА Що дж лоз Хом ух СХ ох пи т ех, зни толк ж яю тот З г». бо отит
Біо Уді Шеш ТЕВ Ті ДЕсг сів Єко ГЕ о бжУ Бош сіб Пам оба ТЕ оця
У У х Ж г УЖ іх чЬ ав іш це
Б кох ге де чо ЗЕ т т та т селаю -х яке -к як т хо дод до т. тож пі бі ті Тут: Пшко 813 5 бору тв бла чху кл Мох іо Ти жк щі Уді Ііїв ТК: о спім шШЕех б5іш Тл ТІБї тут БУХ ха БШех дів Пец о Бує -о дл -- т. т т Ото ЛЕТ зни, бок оди, ох Фд Ще ч Соя Бик ою вн оон її бгя Бех Тїпх тів 115 Гук Аж деп йетїг Моз сек сій) Сбві Брав їх й те та шл бут ЗЖщее о же г Ттодля ля лдою о Втім б дж Пі Вл тт т: тех стаєш ОВО т що Мт шу. Фев о Туш бе плеу шо бщх ох що то Тяжко зд хо
ШУ срЕУ МБ шжя ЖЕ ША ап шлІ дЖИ в5ящш їмЕ пів 1005 УЖ У СУ о Вшж лЕ я 27 шк ж ТЕ т ше тя саумо тя - т ла ет -х м З од тля т -х шт жо Шя що ПЛ сТлум о Ся стузїх ї1і4лх Шеасб Тяхе блідо Ма Б Тем би тях сл шо шІВ Їж ІК їшЕЖ ОК іт зе І від пе зЗзжб ІУЖ ІКОбошаАМ сах іпи їла її плодів щує ЛІшло тлі бшл б лі іш СежЖ ві шлЕ ХА ше її
Коти - и ни 7
Кн т
Зону Мч
Ж Я точ тощо шо ЩІК стю жльхі тх : : еп лю Пуплите ус пек примі чт хш Її Бо» шеУчна поОтпліпстЕНаштТЬ
КК Кия, я зах п: ї Ч ТЗ ої пт код риаая п ци сел УК ввиемтіла БВЯАХІ 0 днем спі 5-ВГ
КОоЗчНеНя т пл тлі ш лі Тов СУКю тля о фдю де бпбіш о Тло Мщшя бшх БІ що Шок о біжи, (т - й їшш ба Сем :пш зап шеЖ КЕ 2ІБ її 0пПшУ ше пів ше Кшс М - - чом че ї Е і 15 й вок Лі бю хе Здно пбУдою о сте бо У дм Ж й пд Хо. бак Мід
Зіщ дит хі їйХ пет їлжх СОтЕБ о спежшЖ Ваш о сдеЕх ЗЕЖ Зі За пет іУЖ паб
МК сот тт ля шо тя тек ті їж Толжо Шите сіху ПЛььє бах Шуст бує ще Лем ТІ тах пи іш ШУ ба жах о шежЖ КШшОС сві їлпИ ше БІС ди АЖ р дов 1УЄ тЕ мот Зх «ЕЕ ж хх будо ТЛ ау Толкщо Лошеї лох дк тях ТЯщло Лтд Ух тЛмошо Шщою (73 хг би «увІ: 1Ппл о жях МмУуБ шЕЯ ща пжяЖ Зі хві шо вів ву шля шеЖ За шах я -: я ше ХЕ Ж
Тло Сн стол: пока їі ж. вжи Ж тону то ж. поло ож Я т, тіж їх а» Сток, ло бі слех сі ї1ЙйЖшЖ пек їУух зей Мей о їщйщх їі: сей свш пет жів БЕЖО обішщ сот нг те по шк т 7 а дид Саня ТЕ шо бе Бл що 35 що Фі СТязеж Тіла (б Бі що їж Бех ік Шк о Теми Ля По г3 З ях апвІЖ. й я ацожМ о льоту Злі БУ Її а г хо - ре хе чих ях ах ренні хе кою з. Її ле ОМ я. ЖовалЕ чу пох чи пе пе шу пох пул пл тує Толедо Ллоших ТЛ Тл ду Тл -ї -їш ММБЕЖ СУБ ше о-І1щд де МВ г їі т хг -
ХЕОД Оля ш яклс з-д теща А
ШОВ ЖЯ жилу -и-вішс БАК ожтромчу т : - гу нання Та суді - лу екв лі пуд З ТА де КТ ше В УББ о вишки тіла ннамі. ш- ваКшюЕ МІНІ соколи я хе Е лає тло ля бою тм сл дув аю Льнтя Влщ тлі Моя щи пло дою бут сту -щшукмМ дшж хі НЕ ЛЕ Аг о шяїЇ кшш Ваш дош пу -Еї ВЗВіщ де г ові - ї зт ТЕ
ЗЕ пе ВНУ Зх мо Щожчк Лдот око іден Стос фУккдо Ж - оту Моушя Доу (Пт жтущоїо Туя бтятує ЗКщу -іпПп о вжшч тщві ПЕ сб їіїБШ Ста зах іш Зеш ля і і йчЕ їічЮЖш мах том ЕЕ ух и Ж Оош Ми
Кк зе -- мех пе зровжя жд - - Ф - ож прин я в
Ша що Тему б т тт Туш сит тож ідемо Ше яку У Лу ТЗ зх нпів'ІішИшШ і Зам освІВ СУ шо Зам ІїІБЕЖ се ЕХ вБІО)З зи вищ ЕС 14 ІЕЕ жа до щд ж ж Зх
Бя: стою дю Тео ТЗувшх ВЗ що Шок їх пт пня В що в кт Шия бах піс йщи лиж ель ЕЖ ше ш уж ом ів о ще ш Зі А гжшт під сш кл ше ж -іУ лжЕ ох те лк км -ккш жо
Тл яю дя сія юю ще ня шо лошат яю т ба Шамо Міда стано де ях ім Шву сі їх дех ТУх Шех без ЇТБЕ Її пек Сех Мах Сі: Бк ті що ТІ ЕЕ й тож М т --ох - -к сюжет МЕ тт -оо нт т - Фволя К дя ком Ту М Щ хом жи. учи ЖІ вод х хом пк и ні кл р -лй щи ок ОК уея за ОО ЛЄ -пІгш ва лів ІЕЕ іш УЖ У пі сіл лк ААУ шжЕї іш Ї1пЖ о КМйж У її ї ї ї і ї - І па що ке ше ох т. так стю: лу Толя шо 7одая ся у Тят її я ші ІТ ІЛУДШО ЦЕ сб Бл сих гі сть о у - их Ж «Юм ря
Зх її ож т «Лю Ж тлу теж о шт
ФВ ом Підемо що тілу тх песто та з В Ж ШИЖУ На леслпаідстЕмАшл «ШЕ ект ТРУ пгтттяптх тд БОМ щшотляяїТпрі ЩА Гу
Удод А дише ля БОМ Ва ту А А віко сть - ж ЖЕ
Ж Тосштх тощо оду ст їн ат Поедя ут, Я. Зою т че се п «Пугю Таз пт із їй Уві їес: ТБж зів бек Екс Бід Бвї бво дів УВА Веж Сец сії У ї - їй зх ї п М іх іх б Ві що ств піші шах блюдо лах Ал дю лм Фк т що пк Перує М -хп вУщ пів ІЩЗЖ дде жех О»УЕ Ії Бе ша лях Ві БЕ ЇУХ во я -ї що жк ож Я ся б даю Пляу болт бошу ЛМяеух лях ст пт що нин ЯЗ і» т - ЄМ; Піч,
У зу ше МЕ ше ЗьшІ фшБ ІЕЕ світ о шзіпй 1Ї18 о КжшФ за У іп ЕЕ Бо
ОХ, ш хх ол ЗВ З тяхщо ТЛ щі Тордч Та тТанкх Вдше Вл лах вт лов шо Жде п т Фея інет ши цем ад ж їЇ АЕшШ о вішЖ меш пам їй хі Еш жи У ШІ ВІ кшоО шт -х т
У о що пока ти - Мод Коса пор ТО ж вух СТ пк я ож ще УТежнохи то Стар тла кош вжшш ЕБЕ їех біс дшеш сзіу шШех і ТБІ ажб5 Бе ЇВ Бач Ббжв о Ті8е Кі ш-Е ТЕ ЕЕ п тремо ЛІ лу тих я дн КС тк Фк леж т пло Ж т
Кк ТІ Ух плушо 7 ш вам Бл що іш тм лм я що зешо б Те шо тя шт Ва стіл о шжЕ Ук ваш пів нів ІЇ1пш УЖ лІАшЖ ОУш сві Зла тей МІ па що ке ше ох т. пря шу кни бо лом до Тл ка ст я сх дю ТЛ тонни Ти хх ті т х п-8ім джЖшж жит ЖИ ші ЕТО (БІ м фу ля сля Туш Тс був б5І1 п гів Сб - АЖ Кт Ж ІПЕХ вла ЗА Іі сі їж СмУЖ сн ЗО їі ПУ Ж тт хх тої
ЕМ А Ма се жит 4 м я их І шо їх я чт
З-Д 11 212 Бічолк «жим ЛПірдестщецощо спи тї трете услуг зашв ж Шу чна люсладсЕВЕт чл
ДИЛЕЛИ Юм ЛЕШ дасте тх до ЩІТУТТ щит УТ ЩО. ЛУ дод ХА жЖежКЕ ла пі жари сід ві ет чл
Ох . жеш и Я тт. Ж що тод ошатно Ин У тож ос тбми: МЛ що нює Ж ВОЗ що 7 лужна пт ля авш о пїш Бей цей їБЖ сів їБЕ БЖ Бідш шОеш Моб пів ща ВШ ШК І : т зп 15 ї п М іх пі Вжем віщо бювх Тл щу блюдо ллхд Бі ше сл м Шах що щур беру в -хм ву пів ІЩЗЖ дде жех Оу їв осів Бе ша лях Ві БЕ їУХ во я -ї що жк ож Я тля сбошхчо Же бак Тивляо башт Тех; стаю Ї1 я ст о т бан ПЗ пт тн, Леяня, Пужот, --емш ль лож ШУЕ Се свЕжМ ЗУ ШІ ЕЇ змІіпл сід ої Їж БЕЖ злі Зап КЕ Ви лЕ до 4 я ко Ж
Жорж То Ло тощо тям ушу Вл шо що В тод Те Фк лі тд ки ит
Бу Її їж Тіз ТУХ Беш Вів бух бед о бед Зі вк піу Ті Рис о вБЕс ви док о деемога т - дл «Тк со чи п х Є ж п же от пи Стор пов Мо іх шк
НЕ Епвш о даех Сі Ж шешЖ січ шяЕ Зі їлЕ ввш пе ї1лЛЕ еК АЕТ 131 пі по -ок -- тот
ТЕ т ТЕ ши
Фет ЛЕщої ІЗ Тсє лпліщі Б і що ВІ ст Тату Ше шо їтєя Лін б Вшх тіх
КЕШ жі зад СЕ ВІ Ав ав леж пПш В1Уш лаАж ОС соках стіп шВІ ЇДЕ пе ай з ож Є ЛОЖЕ поля балу ть Тож Аля у я пл тля: ст сту Тож Тошм сх но тота сі дж ше бут ву шві сті кіс ТваХх Буш ТшЩщ обла ч Ті Гу її ЗеЕО Бшо їж їпХ Ел Зіу щі БІС їЇйдх їжи цЦещ Зі. фі Їжа я Ж, т
Ваш «ВХ її ут Ух
Же щі тку ух «ДІ 31: тод. -іш ик, ЛЕ жошшо ШМБЛОШИЮ.
Кв Підевтехо м яті тету є т хо от уча плпотладствЕастЬ сл жу тт дошка Ци ТР т тіж в ж ВЕЖІ З І ВишК З УМІ шт чаша ЕІ
Мт Тішо о стдї Ма тюлені Ж що до Ліни Шк то ект ТІ тм пошту вБЕ Те бТві Мет Жїпш о зтіп Віа бів шо: Жет Бі Би улі ЇЗх хо вБА4У т - хх хх. ак пл ож я пі шу Чаї дае тів У їбчж о бЗкщ о де дв боти Шиє Тшя Тач: Бех Шах яку Між У Ж хе ля ян сшовля Мов о ей жу ся дов шо ау жа ж чі аж Ух. Милі мож лет сте ол лук спла що ЛУ тако Тох жк лк Пров Лов (ТЛ бач ну ня Ту тод еВ -А У сЬБІТ ЛЕО ЗУЖХ ше ІЖ :1Е0 жле Ов ЗІіІмй БЕ о КЕс ЗАС ій ОСОБУ ле ох дош т 2 й 4 ож я ле т-З- сут лоша Тиавд ОХ то бкт що дах пато то Мі Щек 0733 Та нт
Ж ках вм ех дде іш МЕС сво шеї спол СзБИи -ІВ ся ЗА УА ОБІШ ші ше м сжкяї ж м таж фо Ува бу тла Ти пл б птн тям т ва тв тд мм пла даеш лдЕщ лЕ ЗвВІ ЗІіУ шЕЖ ЗІ ВЕ Зі 1дТт дів кпевоїіпІтІ ем дЕш 122 а т те п
Фон Бут до 071 Від з да тд й ло блю тяемо стяг Мені Ж щ тет вЕщ о ові ЗзЗій ЯЗішж сло ж хі -іш ві їмЖш їШХх Ся МЕ жіт ПІВ пЕ щг ЗЕ
Тиша ШЕ Фа Лем: бюд Том ре Тл т 3 «З їх ря теє Тут 4735 Тих Ту ше ша АУш БЕІсС ЕПЯ ії1йІ КкимжЕ о З5ЗіУ п ААУ Еш ШЄБ іш Зб Шви ШУ т хлт ях щи ша 51 зх кт - сш ЕЕ сії ЩО под ях ек уч т с
Хай ШВЛОЛЖІМЮ.
ЛК Жде пет тот
Жош жо ШВЕЯ пла потЕНасти яти са: УЖ вншИитінва ЖЕОЯО внти-урЕВ-АТ сг 17 ж лю бе жа. бше пл тх Ми бутугю ТХ ток тк дою Фешею 7ощто Дод МІ Шщоко Та СУХІ т- ТІ піт з У т -щшеко бле бах пек Лото Дод хїд Шшк Тшуи НЕ
ФУ дя сх село їлпш ЗАВ ОЗ Е ЩдКЄ лев сх Б жевї ві ЕЕ шевщ селу - - хо че ї - її 15 р Же тІЕ.. с - т Ходи жов Що Ту пакту т У сн еодит хо ее: Ждяшт бат щу оку Мо бу То Жоді гг Ух ж шу ї т ут т пау Тодх Тоачу айви о мдЕС шЖВва ІЙйЕ ді ОК уж лЕЩ ськ св іп ввш ді пшЮЕ ЩИДО ЩЛУ я -Е ж ш- х- дж лох бр т Явно т жк т тдднен т ян ТА тку Ж одоя т тт
Тиша Божок бЛлюжт Ля сплю б б Тех ще 015 бли ЗІщ Тяхщо То Тишію СТ о ше ві їЖО УЖ хіх скіВ У БЖ свв Зі МС о шві Ов о аешщ ше іс Е з: ее я
Жак Ша о бЛббрюо дм бони Тед ло що Шу 01; 7ЛІщої Лек Жодню Б Піо Шдчя 0 ічЕш пав виш щЩЕї 3ЗЕЩШ сем пів левЕ ЗаАШ ЖІ виш ЕЕ лЕщО вп же НАХ шо т от шк: их ес
Ша бля Жуяе с тих о вщи Фбел Шду тоди сти тд Фк ба Ти ся то, дак сім шеШш ЗУ :ІпХ вБвИш УМ ех п І дод Ух АК Фе с Іл пот. - - : щих я ТІ Зо
СТ Може ЛЮ ня, ож появ Чи рову її ня Унангя - хх з тео. - оду Ля, оо : . -лх ТЗ до ї їх гу уже блю тт бін піс Бе Теьу сш ул я тіху м жу ЗЕ ів ЇпПг їщЖш БЕпЄє ЗСУ с сіл БАХ ЗМ ЇБІ неш о вшОо ую д: до ЗЕ
ШЕ й ЛЕ - шли пед тя -- Фі т що се т тк
Торо Ло ст з» їТ вх с ж Ті Тих Теж ТТ т тк жліш Жак МАМ ск У ау їм МУ ше бл мо дод її 128 ЗЕ
А В сих чо те 4-х я жо я, щодо я шЕ гл Еяу Лл ятух зшщовшї ша лК «ПОТ Поктхтвродо тету т прот о т жк. «ді шу жна пошслаідпимшєт
УК Ж у
СОВОК СНУ дшерттяитя пред СУ птля -0ТТУІ ША ТЦ
Жде їкюж ВВ ША лВ ше Мі 0 ВИР ши ШЕ ех хх шлю я -е- ло ах хода ТР сно па пляе Бл що са гл ля Тоді пі Вход жіїть Уа АТ Ме Уа ЗАЛ ОБЕС січ ваш сад хі Ужі і ЕС Зі вів г г зт чЕ ї х. т ї ж ас А
Пп с. ВО т з Тон рі - сок боку яке - ях ча г я - терня п од пря, ут Жду ут
Шоу ЛУщої Тохл т Ше її Томем ЛЯ ко ЩЖощем о ПТ лх люу ву ту то Шю х х ля жи шУуж ев шяЕЕ 55 шУуж ще ше А ЛЕ ІП ЕХ Бл їіМмї ше с ях зе вт ш- кн дж яті пяшошо хї -- пед т пані т т ше - ет доші сут -х
Ту ше Б що бЛоюї; Зх Тоещо 1 ку Тщо Шин став (У ст шк 73 хе ТО жу жи пів ЇшШК жі СУБ З лож шо сш У ШАХ жа ШМ сла Еш 0
Еш й ЗЕ «ШЕ я ча тк: стілі тло в ну Щи б Фодоє о Лоядту Стр пошу Сян Баш 013 ше пах чним аж ВЕ Кшш жжЕ ло ле УЖ 2БЕШ еп ШІ МмЕ АЖ іт ша ж шлю до я шо сх ща
ТІ ЄЗж т Локк Ж до тин То и чл щоще То Фа лем дою ія Хо що бля ап осіч Шкж вів ПУБ ем ТЇТБх ЗТаії йдеш Беж шах ЖБІ дет ТБЕ дів ЕчЕ
І ї А х У о. -о - : шЖ ТЕ Те Зо
Моно птах ля Ж Яд Тут Мом бух де фш Треті ЗК щ Тем о Пядує (іх щ їж Ам щі жшш швш ША вЕС шеш АжЖЕ пБш Злш лід Уві ЇЇ іш У це щі щ-
ШЕ ш ЗЕ площ Тими тя пвх шк Ліди Поажає Тих у беж фо шк ух тан їжу їх
У ошо Жекі Ти ох Ті ву баку Пере 8 що М хто хе че їх» п я ЗЕ Ам ші Бл шЖж АУШ МЕ ШУ вад се БВАаш ша шЮ5 ЗАТ их пт толк, чу іл ІТ 118 іш В її біт о бУюою о дм у теною пд що Юм УТ що Жуан Тан Тощо плям лі шо ШТ тяж ща ІЕЕ оОщ3А пшех леш вв сш пЕЕ ОУБ ЗА ГЕС о шеї па ах зх 155
АЛЕ -- іш це дн Тоді Бл д о фен ду Ша Тлет о дод Па Ша їТЛл Ппляг Тек й що жд шва Ежш Гей; Віва Ехс Бех бех є Шах ЇБу дех балу спі ЖЕ Вів діє ах ЧЕ «вт
У їж їж тот Злі тк Тодх Зщ Толя бо Тахо Т теж 015. беж 7 пк дод шк сту ШЕ шшмл сті ШОУ вжи УШї вла КЕ Ко ха ШпПІ щі ЛЕ
Тл ча ше ших а сж о А ож ау
Сх Бо Фон т мк тт тро бом ст я Тл ля мо ту лм Пая шо лм
Тим Вт що Уж З -щио Ти боту я 3 я що тм Ма: пу: що пущі
АЖ хв ше і сш їн іПпЖ меЕ -іУ БА пІВ ї йБЕ ЕМае РІЗ бів Зщі1 ок доти зок, хо и з
АОС м Мт тошхл СТ Фон Ш лях т т - ж Форум З я ля кт т та тот бод ди тих шо Тези бою То реко Зх щ бю Ло кт ше жшІг ШЕ в ІМ ше ІК ЛЕ шНвЦ шЕЕ шВІ а ква їлпІ ба КЕ т тп кт
ОХ роде ж - сх т - -т т ул лю т, пет да сот якшо т жк жо тож
Фе шо Ше Тож фл ах Тл с шоста Поло дже г кл дхм ща о лакц я шеї -еш цем осзІС 12 бі0йб їм ЇІЩг пі СОУ пл сві пем о олІівЖ щує
ЗЕ зи п, іл шмш ДІ» тт що шк ту Ти 7 Ждк Тятяш Лав Кн Мі би Тако лу їм У д
Тхщ Шах Аею ТМ Її МОВ дви ХХ во шу тСбвЕ о СбЬ; хо Бош ЗВУ с у ваш -ож ол тиш -ерту шо їх шо 2 - тя -к - - т ще ту Зх -В -О т т 2-25 т
Тдещо во ля шо Та фзащо іму пнях тяж рн Злощо бен (тя Товт Та (ті Сп ше 1 ня і еТ т: посту ЕЖШЕш мо шт хі щі інв Ім сн шу ім паж ЩЕ СУТ ЕС ЕФ СЛИВ - і х щ-іїу ЕХ тиж т Ле - ех ст я ше я ОоСЕ - тет дою лі плшо Тидлу до Шенгену Лог: дент Туочтду Воду Перо Ту М тт жхт ах аа Епе Бей ЕПе Бксл о Бис Бчя БІ Бе йдеш їБх Бей Ме лів «а, сет соте я Ж х ям! шо
Шк Ши Стус дує стлаю тощо лен тя Лущ лхдої ЦЯ бод ЗЕдої Ше Шо 22
У т тт т т по Є СІ т л То СК і ї т кт -- ч. ча ше ж ап ЖИ Зам о ЗваА жмЕ Ок хі сбжі ха лБш сво ше піІіЖ ЗІ шт че тт я я шгш
З ж Фін ЯМ лящ Тл Лещо фшю СбСеку бСЛяежк Лід? Вус (іл лящ д4т335 Іл Мат ваш шо сам щі ОБУ шпЕФ ж Ії УК щі Бу бі УЖіІ сій сві па лот сл ах пот ді зах
Од ши кОм тот тях ЖК т оту ою сплю сти ТХ Фжвчю о Фів СТ сТлуж о Х с шт що Тодхк хх ям мих Шоелж 03 їт14 ша Не що Стіяя сту шк дат осла ШУ МЕ ШУ БЕ ЕТ сам стій Ап Їж не ше ПК ОЇУЖ ЛИХ ва зв АК лтш лящ щем лящ тошах Тв а тшу Мі що плн Вашу Тим Тищаух бару бл у Пух
Уі Уа ше жа їеш імї схв3і їшУ мів зЗілп АЮ її мвх деп віт ДУув зд іл -іщ зЗзи ле ау іш ЕМ йо бен Ж лющо чи бла блуд би Вщея Хлющо М тТ-шу Шкту хв ку То т шал аЖЖ МУ СЕ ШжЕ сді сшвш джЙй шШУБ від ЕМ шт від БЕ 00 ці гри: чи ет. т лОдит ст, «досту меш ВО
Лфтоятод. Сорт З ош ра Лов у х Щш Жохлх пт чи Тл нин, Мол и Іде ЧР дню, КО шт ж Та ше Іне 115 З-у Еш їі УЖ ті У віт БЕ Ах са щ Еш схіїтТь хі ІЗ зап ах ЗЕ о ЕХ лом теє тод Фут бони. Шок о б мя 013 мо 071 дн тк Тл У т ту до тод ілш ОБ КЕ МЕТ ж АЕЖшШ а щм ота шіжт Ж Мт в ій ЗВві ше шов
ЕЕ ЕЙ ке
ФсЕТ ж Од тще о ббштщо Товт З ло Пт Жде Тахо Шут Жуан В щуї чл що Ех пл ілш шві ха ШЕ ла вБлж ІУЖ БЖ жеш АЖ дл сі ж ва АБ І лих тк заг ше 5 щи т -ш тк пт ТТ тат т т, те Як ТЛ ояхш ту прю Лужні ТО зг-
Та Шар Вошт 277 ч СТ поет 07335 щу Дощ ло То тю ж бек СЄСбуту щі їі ше пил оЗІУ АК КІ" СА вл ОБО жи БУ Ії1пЖ ЗБЕ БЕ КЕ хві
ШЕ шу дО зи тех Бод Шини божу сля» Ша Та Лима Тов Тахи б Тлещо То Ті ЛІ боку ж АЮ шен М Ю сві ше вп кля 20-х ІЖ же шШжВо БМ І Ма Лю ях ях о. чл тА І толк Жпдяюо Доступ ТЕ лав о пля 5 ті ба пошу стеки шо 7Ішл Мдже яд шивоОзеЖ звУщ ІЕЖТ зам ліві ву сві виз о шех сш ше -евБІ Щщет нів тт, Вч Ольгу ж чо Ам м т пошнт пло Мох лі: ТУ ння Я ля ох Тони оо тб ан Ж у Ка с ожини
І : шоу з то ЩІ пет ТЛ м пл м Тл х Ту тшомо Тоді бу Хі щ-ї вад Ше лпіІішЖ АВ пі ЗУ І1ЛЕ зЗій ШУ ше яд сш шви пшеЕ ЖЖ ех їдуля
ДЛ ую т теща ше ЯЗ «Вії» 713 ов шен, вежу ті ення пи зо ВЕЛО В
ФО Оу Пвжуєт пет тут ет ік шо ШЖТчнНа поОстпіпцЕКІСшНЬ пути
Ух т датлядті тп ШО ДЯ З о детихени ті ЩШВТЦХ хо шу вшлІшІілв ша. ш ВЗНЕКЬШ Шу ес ї щ сток т яУщЩло Тодях вк Лі дм пит Вл тла Мак Жди ВБ'лощо Шик Пух тіл їі їде ща вм МЕ схіТ ше ж Ес ві Ат сво Еш яв о шеЕ КЕ ЗІ ї - тр ов ї шо М ях ок В от пд ян ба тю - їй я ЩІ - я Шк т жито тихі дж у т дол ТП хі Тим Сбмк ди іще шах тля лах ож бум шт ш-Ащ о ВвЕЖЩщ о А МІ хв їпЖ ЗУБ ослеш лід о деш щБеЖ -ніУ Ха ж ІЕЕ У же 25 за яка б жує чу Их Товжю божу ва в ою Пи Теж буяння я сля
Бізвз тїхжш Туш біб піз ув Бо пім ТвБІ ех Бюил о дха ве Ж ІЕЕ їі І1УЮ
Ех Р ,х мох -У ох оду, и о М ашня бити т ле т дк ут Пп г пут ру Фу лиш "Ж у я їв х саше шо СТ є іще Тор Тоді 3 У сл З ут їз - Штеш обео йд ях дош п-жшш їж -еЖ УЖ Ше вів ше: -іС Зам ЕТ вів АХУ ПЕ жеІ І ЖЕ
АХ я ее ник Феошояюо 07 бро шли Пишу що она А СТ дну нм Мн лу Бум Тло і-- у шЕшЖ зі їЩПЕ с-еш ЇїУХ шеЕ цей їБХІ її: лах ше Баш аю КЕ зтАц бе ТОЇ Віщо бір стаю СТахж дв Мі що пл бак сх Шо Тім СТьм Т сл чявш пла мів їДпжЖ УЖ ІЩЕ т лів о ЗІАІХ ЖЕО біт Еш МЕ ЇІїТ5Ж КМ ЗІ
Мк г пош щОЕ В ТВ се пох я ока тон ТЗ т - т готи ж в ТО бот - тло
УТ че я тую Точку Тека 273 4 чо уже Ти ше Бл В 5 шою ля
Му св МО І1ЩШЖ ШУ Ж о щШЕб -жам бів 1-5 аб імптІ ща пів ово БшюЮ БЕ ха сих хлпЕ т
Шен Тло бЗвшщо Шнк Тем щу бе й ст Тед Тохш Ша лі Ту Вт. б вКшпЕ зд Еж)Мя БІЩШ БЖ ше вжи зАщ ас рем ство У ПЕ від леї хРш лящ тя Тощії Ту Вошчо бошом. Прошо бУзуаєо Фут, СВоміат тлі М що тону ут сток т-ї жа У неви Ша души зм БІТ їЗЕ ЕТ вт зай пів ше ЗБ сах чо че тод
Олю Яохеоя КЕ
Ішхш ГЕ Таї Бжр йо вів рею біп бек сі» йшт мех бів пів Шет ді
ІнжЕх бів гів бев б Був Мер Зах ТБ ТУх шех 0ецп беж Шех ТМйх їбво
Хвх бвац ошек БУ Вів Ватре Тух іш БУЄ Кі Бу Ха. Туш вза Шу ій
Ущі ІБЕ Бі Зіпбп шіуУ Ббаем о бех деІ Бий Уві ТВ бух ш-І ББе Али ВЕ «тій» Штучна пзсліцивність «жІйМ сСтруктуюва слітокнуклестицду сопімертену 51

Claims (11)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування раку в індивідуума, причому спосіб включає введення індивідууму ефективної кількості анти-СО19 АОС та венетоклаксу; де анти-СО19 АОС являє собою кон'югат формули Г. - (0Ур, де О- представлений формулою: дет і ї ква х і 1 он г лення М, шию ща. Її 3 сет Я. нос - Гн и / п й т ех бити 7 а | 7 У. хх ие ТУ де ва я р же ях з де їх ї й в Ей Кох у й т й де Ї являє собою антитіло (АБ), яке являє собою антитіло, що зв'язується з СО19, (а) В-" являє собою лінкер для з'єднання з антитілом; (Б) (ї) 820 ї Е?! разом утворюють подвійний зв'язок між атомами азоту та вуглецю, з якими вони зв'язані; або (ії) 229 являє собою блокуючу групу КС, а В"! являє собою ОН; (с) т являє собою 0 або 1; і (4) коли між С2 і СЗ існує подвійний зв'язок, Е2 являє собою метил; коли між С2 і СЗ існує одинарний зв'язок, 2 являє собою же ; коли між С2' і С3' існує подвійний зв'язок, В? являє собою метил; коли між С2' і С3' існує одинарний зв'язок, В? являє собою Ах ;
де антитіло, що зв'язується з СО19, містить домен УН, що має послідовність зЗЕО ІО МО: 2, і домен МІ, що має послідовність 5ЕО І МО: 8; і де р становить від 1 до 8.
2. Спосіб за п. 1, де анти-СО19 А0С має хімічну структуру: о 9920 не хо итто реє мито 7 н 9 Нн о у о о. о
М о. о. ї он н,/7 ма Нн о о , де АБ являє собою антитіло, що зв'язується з СЮО19, а ОАК становить від 1 до 8.
3. Спосіб за будь-яким попереднім пунктом, де анти-СО19 АОС являє собою АОСТ-402.
4. Спосіб за будь-яким попереднім пунктом, причому спосіб включає введення анти-СО19 АОС перед венетоклаксом, одночасно з венетоклаксом або після венетоклаксу.
5. Спосіб за будь-яким попереднім пунктом, причому спосіб додатково включає введення хіміотерапевтичного агента.
6. Спосіб за будь-яким попереднім пунктом, у якому індивідуум є людиною.
7. Спосіб за будь-яким попереднім пунктом, у якому індивідуум: () має рак або було визначено, що він має рак; (ї) має або було визначено, що він має рак, який експресує СО19 або асоційовані з пухлиною СОр195 непухлинні клітини, такі як СО19-- інфільтруючі клітини; (ії) проходить лікування венетоклаксом; (м) проходив лікування венетоклаксом; і/або (м) несприйнятливий до лікування або подальшого лікування венетоклаксом.
8. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, у якому лікування має підвищену ефективність у порівнянні з монотерапією або анти-СО19 АОС, або тільки венетоклаксом.
9. Спосіб за будь-яким попереднім пунктом, у якому рак вибраний з групи, що включає неходжкінську лімфому, зокрема дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) і В- клітинну лімфому з клітин і маргінальної зони (ВЛКМ3); і лейкози, такі як волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), варіантна форма волосатоклітинного лейкозу (ВКЛ-В) та гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), такий як позитивний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ) або негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ (РИ-ГЛЛ).
10. Фармацевтична композиція, яка містить анти-СО19 АОС і венетоклакс, де анти-СО19 АОС є таким, як визначено у будь-якому з пп. 1-3.
11. Спосіб лікування раку в індивідуума, який включає введення індивідууму фармацевтичної композиції за п. 10, де спосіб є таким, як визначено у будь-якому з пп. 1-9.
мухами Ж СМ о С рак зе У Я ВВдеЯ пче
ВЕН УК сам міш МІК: Вик Кл
ММС КІ ТЕО МУ КК БУХ уч киКк и вх КВ ЕК Х ВХ до Кк ж КЕ Ко Ми у ЯВИ ІМТ ОЧи КК К ТУОКТАТМЕНМН ВОО ВЕ АМОНК А УО
ЖІ що зи особі З Ме ж НН зквук ки ув е в дох Х Рекс т КК ВЕУ ПВХ: ФУР ХА Ме Кв Вікове ХК ДЕК жк око ІМК ТУТ ІІ МКАС У У У ФА
БУТ шою дик ват с дк ве скат ї Мох щі ХМ п и де Е і В ЕЕ ВК Кв і КК и КВ В КИ ОМ КЕ КІ УМО АВІА У А ІК ОО В ОУН пвх: ТК та ки МАКІВКИ КІ ЕТ ТАКІ А УА І ІМТ АТМ КН ЕЕ КАН ТАКЕ ТІ У ВА пи
МЕТУ ка а ІВуВ се
Кл щи ЕК УКХ
М В х сел пи КВ МК в В КІ ІІ ВК М А ЕК
ПУСК СКМ КМУ КК АН АС БІ У ОВ КВ КИ КЕ КУ жк І АК У КИМ МИ М ТМ М ММ ДОК ДУ У ек в К КУКА ІОАНА АК І А ІК ТАКТ ТУ У пет ТК
ПММ
Ес ах к ее уу
ЕМ ОУН шим пу: ін ом і КІСТУ, тити ІК ці ОЦЕ КУМ ХУ КРАБІВ ТК У ВУ АК ОК ЕХ В УВК И КУБКА ІОВ АВК МВА АВ МУК с
ОЗЖ5
ЕС За вів УК
ЗБ В ЕМ У пі сивим ки І КІВІ М І ВМІВ УКВ А ІВ СУКНІ НК УК ГУ лем і М: та Ки МКМ ТУ ус іт У м ки УК. тА КВ ПК КО Я КОМ ЕТ ОО НН УС У У КО У ще Уа ЗКУ У
ЕВ У пек ві ОІВ ТІ мими Мпа вик ли СІВ ПОМ АМН А ОСМ МУАВКСУ МУ МНУЮ КОН КТ КЕ КІВ Ую сист кі: кат Мт
ААРОН ВО КЕТІ КВК
ДУМУ ККУ ККУ М В СИРНЕ К ММ СК ТЕМУ КУ АТ ТК ІМТ ЕК КЕ МЕН ВК ОТТО АВ ОО У ОСА НО ОО КК МОЖ ВМ НН МО УРОКУ КВУ БТ ВОК ТК ТЕ ВК о М КО ОВС ТМ АКОТ у АТ АВ ВТ У КНУ У Фіг 1 фіг. 2 0 КомпютернаверстаО,.Геріль 00000000 "ДО "Український національний офіс інтелектуальної власності та інновацій", вул.
Дмитра Годзенка, 1, м.
Київ -- 42, 01601. БО
UAA202100248A 2018-08-31 2019-08-30 Комбінована терапія UA128954C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1814207.5A GB201814207D0 (en) 2018-08-31 2018-08-31 Combination Therapy
GBGB1908225.4A GB201908225D0 (en) 2019-06-10 2019-06-10 Combination therapy
PCT/EP2019/073212 WO2020043878A1 (en) 2018-08-31 2019-08-30 Combination therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA128954C2 true UA128954C2 (uk) 2024-12-11

Family

ID=67841060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202100248A UA128954C2 (uk) 2018-08-31 2019-08-30 Комбінована терапія

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20210322564A1 (uk)
EP (1) EP3843748B1 (uk)
JP (1) JP7590083B2 (uk)
KR (1) KR20210054520A (uk)
CN (1) CN112638392B (uk)
AU (1) AU2019332979B2 (uk)
BR (1) BR112021003675A2 (uk)
CA (1) CA3107085A1 (uk)
ES (1) ES3037206T3 (uk)
IL (1) IL280968B2 (uk)
MX (1) MX2021001908A (uk)
PH (1) PH12021550376A1 (uk)
SG (1) SG11202101518QA (uk)
UA (1) UA128954C2 (uk)
WO (1) WO2020043878A1 (uk)
ZA (1) ZA202100467B (uk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2020292965A1 (en) * 2019-06-10 2022-01-27 Adc Therapeutics Sa Combination therapy comprising an anti-CD19 antibody drug conjugate and a PI3K inhibitor or a secondary agent
GB202011993D0 (en) 2020-07-31 2020-09-16 Adc Therapeutics Sa ANTI-IL 13Ra2 antibodies
EP4362983A1 (en) * 2021-06-29 2024-05-08 ADC Therapeutics SA Combination therapy using antibody-drug conjugates

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
SI1934174T1 (sl) 2005-10-07 2011-08-31 Exelixis Inc Inhibitorji MEK in postopki za njihovo uporabo
JP6392765B2 (ja) 2012-10-12 2018-09-19 エイディーシー・セラピューティクス・エス・アーＡｄｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｓａ ピロロベンゾジアゼピン−抗体結合体
HRP20182129T1 (hr) * 2012-10-12 2019-02-08 Adc Therapeutics Sa Konjugati protutijelo - pirolobenzodiazepin
GB201506399D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
WO2017160954A1 (en) * 2016-03-15 2017-09-21 Seattle Genetics, Inc. Combinations of pbd-based antibody drug conjugates with bcl-2 inhibitors
US12358983B2 (en) * 2016-10-28 2025-07-15 Incyte Corporation Combination of anti CD19 antibody with a BCL-2 inhibitor and uses thereof
EP3612839A1 (en) * 2017-04-20 2020-02-26 ADC Therapeutics SA Combination therapy
CA3064804A1 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 Adc Therapeutics Sa Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc

Also Published As

Publication number Publication date
BR112021003675A2 (pt) 2021-05-18
CN112638392A (zh) 2021-04-09
CN112638392B (zh) 2024-09-10
IL280968A (en) 2021-04-29
JP7590083B2 (ja) 2024-11-26
KR20210054520A (ko) 2021-05-13
EP3843748A1 (en) 2021-07-07
CA3107085A1 (en) 2020-03-05
EP3843748C0 (en) 2025-06-25
MX2021001908A (es) 2021-08-19
US20210322564A1 (en) 2021-10-21
AU2019332979B2 (en) 2025-06-12
WO2020043878A1 (en) 2020-03-05
JP2021535110A (ja) 2021-12-16
IL280968B1 (en) 2025-06-01
IL280968B2 (en) 2025-10-01
EP3843748B1 (en) 2025-06-25
AU2019332979A1 (en) 2021-02-11
PH12021550376A1 (en) 2021-11-29
ZA202100467B (en) 2025-08-27
SG11202101518QA (en) 2021-03-30
ES3037206T3 (en) 2025-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2020517640A (ja) 併用療法
US11596696B2 (en) Combination therapy with an anti-CD25 antibody-drug conjugate
US20200129638A1 (en) Combination therapy with an anti-psma antibody-drug conjugate
JP7740994B2 (ja) 抗ｃｄ１９抗体薬物複合体とｐｉ３ｋ阻害剤又は二次薬剤を含む併用治療
UA128954C2 (uk) Комбінована терапія
JP2022536140A (ja) 併用療法
US20230132256A1 (en) Combination therapy
EA046551B1 (ru) Комбинированная терапия
EA047973B1 (ru) Комбинированная терапия, включающая конъюгат антитела к cd19 с лекарственным средством и ингибитор pi3k
WO2022074033A1 (en) Combination therapy