ES3037206T3 - Combination therapy - Google Patents

Combination therapy

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ES3037206T3
ES3037206T3 ES19762358T ES19762358T ES3037206T3 ES 3037206 T3 ES3037206 T3 ES 3037206T3 ES 19762358 T ES19762358 T ES 19762358T ES 19762358 T ES19762358 T ES 19762358T ES 3037206 T3 ES3037206 T3 ES 3037206T3
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ES
Spain
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treatment
individual
bcl
agent
cancer
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ES19762358T
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English (en)
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Francesca Zammarchi
Francesco Bertoni
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ADC Therapeutics SA
MedImmune Ltd
Original Assignee
ADC Therapeutics SA
MedImmune Ltd
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Abstract

La presente divulgación se refiere a terapias combinadas para el tratamiento de afecciones patológicas, como el cáncer. En particular, se refiere a terapias combinadas que comprenden el tratamiento con un conjugado de anticuerpo-fármaco anti-CD19 (ADC anti-CD19) y un agente anti-BCL-2. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Terapia de combinación
Solicitudes anteriores
La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud del Reino Unido GB1814207.5 presentada el 31 de agosto de 2018, y la solicitud del Reino Unido GB1908225.4 presentada el 10 de junio de 2019.
Campo
La presente descripción se refiere a terapias de combinación para el tratamiento de afecciones patológicas, tales como el cáncer. En particular, la presente descripción se refiere a terapias de combinación que comprenden el tratamiento con un conjugado de fármaco y anticuerpo anti-CD19 (ADC anti-CD19) y un agentes anti-BCL-2, como se define en en las reivindicaciones.
Antecedentes
Terapia de anticuerpos
Se ha establecido la terapia de anticuerpos para el tratamiento dirigido de sujetos con cáncer, trastornos inmunológicos y angiogénicos (Carter, P. (2006) Nature Reviews Immunology 6:343-357). El uso de conjugados de anticuerpofármaco (ADC), es decir, inmunoconjugados, para la administración local de agentes citotóxicos o citostáticos, es decir, fármacos para destruir o inhibir las células tumorales en el tratamiento del cáncer, se dirige a la administración del resto del fármaco a los tumores, y la acumulación intracelular en ellos, mientras que la administración sistémica de estos fármacos no conjugados puede dar como resultado niveles inaceptables de toxicidad para las células normales (Xieet ál(2006)Expert. Opin. Biol. Ther.6(3):281-291; Kovtunet ál(2006)Cáncer Res.66(6):3214-3121; Lawet ál(2006)Cáncer Res.66(4):2328-2337; Wuet ál(2005)Nature Biotech.23(9):1137-1145; Lambert J. (2005)Current Opin. in Pharmacol.5:543-549; Hamann P. (2005)Expert Opin. Ther. Patents15(9):1087-1103; Payne, G. (2003)Cancer Cell3:207-212; Trailet ál(2003)Cancer Immunol. Immunother.52:328-337; Syrigos y Epenetos (1999)Anticancer Research19:605-614).
CD19
CD19 es un receptor de la membrana de 95 kDa que se expresa de forma temprana en la diferenciación de linfocitos B y se sigue expresando hasta que se desencadena la diferenciación terminal de los linfocitos B (Pezzutto et ál. (1987), J. Immunol 138:2793; Tedder et ál (1994) lmmunol
Today 15:437). El dominio extracelular de CD19 contiene dos dominios similares a inmunoglobulina (IG) de tipo C2 separados por un dominio enlazado a disulfuro potencialmente más pequeño. El dominio citoplasmático de CD19 es estructuralmente único, pero muy conservado entre los seres humanos, ratones y conejillos de indias (Fujimoto et ál., (1998) Semin Immunol.10:267). CD19 es parte de un complejo de proteínas que se encuentra en la superficie celular de los linfocitos B. El complejo de proteínas incluye CD19, CD21 (receptor del complemento, tipo 2), CD81 (TAPA-1) y CD225 (Leu-13) (Fujimoto, supra).
CD19 es un regulador importante de señales de transmembrana en linfocitos B. Un aumento o una reducción en la densidad de la superficie celular de CD19 afecta el desarrollo y la función de los linfocitos B, lo que resulta en enfermedades tales como autoinmunidad o hipogammaglobulinemia. El complejo de CD19 potencia la respuesta de los linfocitos B al antígeno in vivo a través de reticulación de dos complejos de transducción de señales separados que se encuentran en las membranas de los linfocitos B. Los dos complejos de transducción de señales, asociados a IgM y CD19 de la membrana, activan la fosfolipasa C (PLC) mediante mecanismos diferentes. La reticulación de CD19 y el receptor de linfocitos B reduce la cantidad de moléculas de IgM necesarias para activar la PLC. CD19 también funciona como una proteína adaptadora especializada para la amplificación de las cinasas de la familia Arc (Hasegawa et ál., (2001) J Immunol 167:3190).
Se ha demostrado que la unión a CD19 mejora e inhibe la activación y proliferación de linfocitos B, según la cantidad de reticulación que se produzca (Tedder, 1994, Immunol. Today 15:437). CD19 se expresa en más de 90 % de los linfomas de linfocitos B y se ha previsto que afecta el crecimiento de los linfomasin vitroein vivo.
Usos terapéuticos de los ADC anti-CD19
Se ha establecido la eficacia de un conjugado de anticuerpo y fármaco que comprende un anticuerpo anti-CD19 (un ADC anti-CD19), por ejemplo, en el tratamiento del cáncer; véase, por ejemplo, WO2014/057117 y WO2016/166298. La investigación continúa para mejorar adicionalmente la eficacia, tolerabilidad y utilidad clínica de los ADC anti-CD19.
Con este fin, los autores de la presente han identificado terapias de combinación clínicamente ventajosas en las que se administra un ADC anti-CD19 en combinación con al menos un agente anti-BCL-2.
Compendio
La presente invención se refiere al uso combinado de un ADC anti-CD19 que es ADCx19 y un agente anti-BCL-2 que es venetoclax para su uso en el tratamiento del cáncer.
Las referencias a métodos de tratamiento en el resumen y en la descripción de la invención detallada en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
Los autores de la presente han determinado que la administración de una combinación de un ADC anti-CD19 y un agente anti-BCL-2 a un individuo produce ventajas clínicas inesperadas. Los autores de la presente han determinado, además, que la administración de un ADC anti-CD19 a un individuo que ha sido tratado o está en tratamiento con un agente anti-BCL-2 produce un aumento sinérgico en la eficacia del tratamiento.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente descripción proporciona un método para el tratamiento del cáncer, en donde el individuo se selecciona para el tratamiento con el ADC anti-CD19 si el individuo ha sido tratado o está en tratamiento con el agente anti-BCL-2, que es venetoclax. El individuo puede seleccionarse para el tratamiento si el individuo es refractario al tratamiento, o al tratamiento adicional, con el agente anti-BCL-2.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para el tratamiento del cáncer en un individuo, el método comprende seleccionar un individuo como adecuado para el tratamiento mediante un método del primer aspecto, y luego administrar al individuo una cantidad eficaz del ADC anti-CD19 y venetoclax.
En otro aspecto, la descripción proporciona un método para el tratamiento del cáncer en un individuo, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz del ADC anti-CD19 y el agente anti-BCL-2. El individuo puede seleccionarse para el tratamiento de acuerdo con un método de acuerdo con el primer aspecto.
El cáncer puede ser linfoma no Hodgkin, que incluye linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), linfoma folicular, (FL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma linfático crónico (CLL), y linfoma de linfocitos B de zona marginal (MZBL), y leucemias tales como leucemia de células pilosas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v), y leucemia linfoblástica aguda (ALL) tal como ALL positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ALL) o ALL negativa para el cromosoma Filadelfia (Ph-ALL).
El ADC anti-CD19 es ADCX19, que se describe en la presente.
En un aspecto no reivindicado, el agente anti-BCL-2 puede ser navitoclax (ABT-263), ABT-737, S55746/BCL201, y oblimersen (G3139). En la presente invención, el agente anti-BCL-2 es Venetoclax (ABT-199).
El individuo puede ser un ser humano. El individuo puede tener cáncer o se puede haber determinado que tiene cáncer. El individuo puede tener, o se ha determinado que tiene, un cáncer CD19+ o células no tumorales asociadas a tumores CD19+, tales como linfocitos T infiltrantes CD19+.
En los métodos descritos, el ADC anti-CD19 puede administrarse antes que el agente anti-BCL-2, de forma simultánea con el agente anti-BCL-2, o después que el agente anti-BCL-2. Los métodos descritos pueden comprender la administración de un agente quimioterapéutico adicional al individuo.
En otro aspecto, la descripción proporciona una primera composición que comprende el ADC anti-CD19 para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un individuo, en donde el tratamiento comprende la administración de la primera composición en combinación con una segunda composición que comprende el agente anti-BCL-2.
Este aspecto también proporciona una primera composición que comprende el agente anti-BCL-2 para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un individuo, en donde el tratamiento comprende la administración de la primera composición en combinación con una segunda composición que comprende el ADC anti-CD19.
El cáncer puede ser linfoma no Hodgkin, que incluye linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), linfoma folicular, (FL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma linfático crónico (CLL), y linfoma de linfocitos B de zona marginal (MZBL), y leucemias tales como leucemia de células pilosas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v), y leucemia linfoblástica aguda (ALL) tal como ALL positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ALL) o a Ll negativa para el cromosoma Filadelfia (Ph-ALL).
El ADC anti-CD19 es ADCX19, que se describe en la presente.
En un aspecto no reivindicado, el agente anti-BCL-2 puede ser navitoclax (ABT-263), ABT-737, S55746/BCL201, y oblimersen (G3139). En la presente invención, el agente anti-BCL-2 es Venetoclax (ABT-199).
El individuo puede ser un ser humano. El individuo puede tener cáncer o se puede haber determinado que tiene cáncer. El individuo puede tener, o se ha determinado que tiene, un cáncer CD19+ o células no tumorales asociadas a tumores CD19+, tales como linfocitos T infiltrantes CD19+.
La primera composición puede administrarse antes que la segunda composición, de forma simultánea con la segunda composición, o después que la segunda composición. El tratamiento puede comprender la administración de un agente quimioterapéutico adicional al individuo.
Otro aspecto no reivindicado de la descripción proporciona un kit que comprende:
un primer medicamento que comprende un ADC anti-CD19;
un prospecto que comprende instrucciones para la administración del primer medicamento de acuerdo con un método de tratamiento, tal como se describe en la presente. El kit puede comprender, además, un segundo medicamento que comprende un agente anti-BCL-2.
Otro aspecto no reivindicado de la descripción proporciona un kit que comprende:
un primer medicamento que comprende un ADC anti-CD19;
un segundo medicamento que comprende un agente anti-BCL-2; y, opcionalmente,
un prospecto que comprende instrucciones para la administración del primer medicamento a un individuo en combinación con el segundo medicamento para el tratamiento de un trastorno.
Este aspecto no reivindicado también proporciona un kit que comprende un medicamento que comprende un ADC anti-CD19, y un prospecto que comprende instrucciones para la administración del medicamento a un individuo en combinación con una composición que comprende un agente anti-BCL-2 para el tratamiento de un trastorno.
Este aspecto no reivindicado proporciona, además, un kit que comprende un medicamento que comprende un agente anti-BCL-2, y un prospecto que comprende instrucciones para la administración del medicamento a un individuo en combinación con una composición que comprende un ADC anti-CD19 para el tratamiento de un trastorno.
El trastorno puede ser una enfermedad proliferativa, por ejemplo, un cáncer tal como linfoma no Hodgkin, que incluye linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), linfoma folicular, (FL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma linfático crónico (CLL), y linfoma de linfocitos B de zona marginal (MZBL), y leucemias tales como leucemia de células pilosas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v), y leucemia linfoblástica aguda (ALL) tal como ALL positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ALL) o ALL negativa para el cromosoma Filadelfia (Ph-ALL).
El ADC anti-CD19 puede ser ADCX19, tal como se describe en la presente.
El agente anti-BCL-2 puede ser Venetoclax (ABT-199), navitoclax (ABT-263), ABT-737, S55746/BCL201, y oblimersen (G3139). Preferentemente, el agente anti-BCL-2 es Venetoclax (ABT-199).
El individuo puede ser un ser humano. El individuo puede tener cáncer o se puede haber determinado que tiene cáncer. El individuo puede tener, o se ha determinado que tiene, un cáncer CD19+ o células no tumorales asociadas a tumores CD19+, tales como linfocitos T infiltrantes CD19+.
El medicamento o la composición que comprende el ADC anti-CD19 puede administrarse antes que el medicamento o la composición que comprende el agente anti-BCL-2, de forma simultánea con el medicamento o la composición que comprende el agente anti-BCL-2, o después que el medicamento o la composición que comprende el agente anti-BCL-2. El tratamiento puede comprender la administración de un agente quimioterapéutico adicional al individuo. En aun otro aspecto no reivindicado, la descripción proporciona una composición que comprende un ADC anti-CD19 y un agente anti-BCL-2.
En un aspecto de la descripción, también se proporciona un método de tratamiento del cáncer en un individuo, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de la composición comprende el ADC anti-CD19 y el agente anti-BCL-2.
En un aspecto de la descripción, también se proporciona una composición que comprende el ADC anti-CD19 y el agente anti-BCL-2 para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un individuo.
En un aspecto no reivindicado de la descripción, también se proporciona un kit que comprende una composición que comprende un ADC anti-CD19 y un agente anti-BCL-2, y un conjunto de instrucciones para la administración del medicamento a un individuo para el tratamiento de un trastorno.
El trastorno puede ser una enfermedad proliferativa, por ejemplo, un cáncer tal como linfoma no Hodgkin, que incluye linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), linfoma folicular, (FL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma linfático crónico (CLL), y linfoma de linfocitos B de zona marginal (MZBL), y leucemias tales como leucemia de células pilosas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v), y leucemia linfoblástica aguda (ALL) tal como ALL positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ALL) o ALL negativa para el cromosoma Filadelfia (Ph-ALL).
El ADC anti-CD19 puede ser ADCX19, tal como se describe en la presente.
El agente anti-BCL-2 puede serVenetoclax(ABT-199), navitoclax (ABT-263), ABT-737, S55746/BCL201, y oblimersen (G3139). Preferentemente, el agente anti-BCL-2 es Venetoclax (ABT-199).
El individuo puede ser un ser humano. El individuo puede tener cáncer o se puede haber determinado que tiene cáncer. El individuo puede tener, o se ha determinado que tiene, un cáncer CD19+ o células no tumorales asociadas a tumores CD19+, tales como linfocitos T infiltrantes CD19+.
El tratamiento puede comprender la administración de un agente quimioterapéutico adicional al individuo.
Descripción detallada
Conjugados de anticuerpo y fármaco (ADC)
La presente descripción se refiere a la eficacia mejorada de las combinaciones de un ADC y un agente anti-BCL-2. El ADC puede administrar un fármaco a una ubicación diana. Preferentemente, la ubicación diana es una población de células proliferativas. El anticuerpo es un anticuerpo para un antígeno presente en una población de células proliferativas. En un aspecto, el antígeno está ausente o está presente en un nivel reducido en una población de células no proliferativas en comparación con la cantidad de antígeno presente en la población de células proliferativas, por ejemplo, una población de células tumorales.
El ADC puede comprender un enlazador que puede escindirse para liberar el fármaco en la ubicación diana. El fármaco puede ser un compuesto seleccionado de RelA, RelB, RelC, RelD o RelE. Por lo tanto, el conjugado puede utilizarse para proporcionar selectivamente un compuesto RelA, RelB, Rel C, RelD o RelE a la ubicación diana.
Una enzima presente en la ubicación diana puede escindir el enlazador.
La descripción se refiere, particularmente, al tratamiento con un ADC anti-CD19 descrito en WO2014/057117, y tal como se describe en la presente.
ADC anti-CD19
Tal como se usan en la presente, los términos “ADC anti-CD19” o “ADC de CD19” hacen referencia a un ADC en el que el componente de anticuerpo es un anticuerpo anti-CD19. El término “ADC de PBD” hace referencia a un ADC en el que el componente de fármaco es una ojiva de pirrolobenzodiazepina (PBD). El término “ADC anti-CD19” hace referencia a un ADC en el que el componente de anticuerpo es un anticuerpo anti-CD19 y el componente de fármaco es una ojiva de PBD. La expresión " ADC anti-CD19 " se refiere al ADC anti-CD19 de la presente invención, es decir, ADCx19.
En aspectos no reivindicados, el ADC puede comprender un conjugado de la fórmula L - (DL)p, donde DL tiene la fórmulaIoII:
' L1'
en donde:
L es un anticuerpo (Ab) que es un anticuerpo que se une a CD19;
cuando existe un enlace doble entre C2' y C3', R12 se selecciona del grupo que consiste en:
(ia) un grupo arilo C<5-10>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende: halo, nitro, ciano, éter, carboxi, éster, alquilo C<1-7>, heterociclilo C<3-7>y bis-oxi-alquileno C<1-3>;
(ib) un alquilo C<1-5>alifático saturado;
(ic) un cicloalquilo C<3-6>saturado;
(id)
en donde cada uno de R21, R22 y R23 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-3>saturado, alquenilo C<2>-<3>, alquinilo C<2-3>y ciclopropilo, donde la cantidad total de átomos de carbono en el grupo R12 es no más de 5; (ie)
R25b
* ^ ^ V R 25a
en donde uno de R25a y R25b es H, y el otro se selecciona de: fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y (if)
donde R<24>se selecciona de: H; alquilo C<1-3>saturado; alquenilo C<2>-<3>; alquinilo C<2>-<3>; ciclopropilo; fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo;
cuando existe un enlace simple entre C2' y C3',
R12 es
donde R26a y R26b se seleccionan independientemente de H, F, alquilo C<1-4>saturado, alquenilo C<2-3>, dichos grupos alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de alquilamido C<1-4>y éster de alquilo C<1-4>; o, cuando uno de R26a y R26b es H, el otro se selecciona de nitrilo y un éster de alquilo C<1-4>;
R 6 y R9 se seleccionan independientemente de H, R, OH, OR, SH, SR, NH<2>, NHR, NRR', nitro, Me<3>Sn y halo; donde R y R' se seleccionan independientemente de grupos alquilo C<1-12>, heterociclilo C<3-20>y arilo C<5-20>opcionalmente sustituidos;
R7 se selecciona de H, R, OH, OR, SH, SR, NH<2>, NHR, NHRR', nitro, Me<3>Sn y halo;
R" es un grupo alquileno C<3-12>, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos, por ejemplo, O, S, NRN2 (donde RN2 es H o alquilo C<1-4>), y/o anillos aromáticos, por ejemplo, benceno o piridina;
Y e Y' se seleccionan de O, S o NH;
R6', R7', R9' se seleccionan de los mismos grupos que R6, R7y R9, respectivamente;
[Fórmula I]
RL1' es un enlazador para su conexión con el anticuerpo (Ab);
R11a se selecciona de OH, ORA, donde RA es alquilo C<1-4>y SOzM, donde z es 2 o 3 y M es un catión monovalente farmacéuticamente aceptable;
R20 y R21 juntos forman un enlace doble entre los átomos de nitrógeno y carbono a los que se enlazan o;
R20 se selecciona de H y RC, donde RC es un grupo de terminación;
R21 se selecciona de o H, ORa y SOzM;
cuando existe un enlace doble entre C2 y C3, R2 se selecciona del grupo que consiste en:
(ia) un grupo arilo C<5-10>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende: halo, nitro, ciano, éter, carboxi, éster, alquilo C<1-7>, heterociclilo C<3-7>y bis-oxi-alquileno C<1-3>;
(ib) un alquilo C<1-5>alifático saturado;
(ic) un cicloalquilo C<3-6>saturado;
(id)
en donde cada uno de R11, R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-3>saturado, alquenilo C<2-3>, alquinilo C<2-3>y ciclopropilo, donde la cantidad total de átomos de carbono en el grupo R2 es no más de 5; (ie)
en donde uno de R15a y R15b es H, y el otro se selecciona de: fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y (if)
donde R14 se selecciona de: H; alquilo C<1-3>saturado; alquenilo C<2-3>; alquinilo C<2-3>; ciclopropilo; fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo;
cuando existe un enlace simple entre C2 y C3,
R2 es
donde R16a y R16b se seleccionan independientemente de H, F, alquilo C<1-4>saturado, alquenilo C<2-3>, dichos grupos alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de alquilamido C<1-4>y éster de alquilo C<1-4>; o, cuando uno de R16a y R16b es H, el otro se selecciona de nitrilo y un éster de alquilo C<1-4>;
[Fórmula II]
R22 tiene la fórmula Mía, la fórmula IIIb o la fórmula IIIc:
(a)
A<q>' - A -<q>2-X Illa
donde A es un grupo arilo C<5-7>, y ya sea
(i) Q1 es un enlace simple y Q2 se selecciona de un enlace simple y -Z-(CH<2>)n-, donde Z se selecciona de un enlace simple, O, S y NH, y n es de 1 a 3; o
(ii) Q1 es -CH=CH- y Q2 en un enlace simple;
(b)
donde;
RC1, RC2 y RC3 se seleccionan independientemente de H y alquilo C<1-2>no sustituido;
(c)
IIIc
donde Q se selecciona de O-RL2’, S-RL2’ y NRN-RL2’, y RN se selecciona de H, metilo y etilo;
X se selecciona del grupo que comprende: O-RL2’ , S-RL2’ , CO<2>-R<1>-2’ , CO-RL2’ , NH-C(=O)-RL2’ , NHNH-RL2’ , CONHNH-RL2’,
NRNRL2’ , en donde RN se selecciona del grupo que comprende H y alquilo C<1-4>;
RL2’ es un enlazador para su conexión con el anticuerpo (Ab);
R10 y R11 juntos forman un enlace doble entre los átomos de nitrógeno y carbono a los que se enlazan o; R10 es H y R11 se selecciona de OH, ORA y SOzM;
R30 y R31 juntos forman un enlace doble entre los átomos de nitrógeno y carbono a los que se enlazan o; R30 es H y R31 se selecciona de OH, ORA y SOzM.
En aspectos no reivindicados, L-RL1’ o L-RL2’ es un grupo:
donde el asterisco indica el punto de unión a la PBD, Ab es el anticuerpo, L1 es un enlazador escindible, A es un grupo de conexión que conecta L1 al anticuerpo, L2 es un enlace covalente o junto con -OC(=O)- forma un enlazador autodestructivo.
En algunos de estos aspectos no reivindicados, L1 es una enzima escindible.
Se ha demostrado previamente que dichos ADC son útiles en el tratamiento de cánceres que expresan CD19 (véase, por ejemplo, WO2014/057117).
En aspectos no reivindicados, el término “ADC anti-CD19” puede incluir cualquier modalidad descrita en WO2014/057117. En particular, en aspectos no reivindicados, el a Dc puede tener la estructura química:
donde el Ab es un anticuerpo de CD19, y la DAR es de entre 1 y 8.
El anticuerpo puede comprender un dominio VH que tiene la secuencia de acuerdo con cualquiera de las SEQ ID NO.
1, 2, 3, 4, 5 o 6, que opcionalmente comprende, además, un dominio VL que tiene la secuencia de acuerdo con cualquiera de las SEQ<i>D NO. 7, 8, 9, 10, 11 o 12.
En algunos aspectos no reivindicados, el componente de anticuerpo del ADC anti-CD19 es un anticuerpo que comprende: dominios VH y VL, respectivamente, que tienen las secuencias de: la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7, SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 8, SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 9, SEQ ID NO. 4 y SEQ ID NO. 10, SEQ ID NO. 5 y SEQ ID NO. 11, o SEQ ID NO. 6 y SEQ ID NO. 12.
En aspectos no reivindicados preferidos, el anticuerpo comprende un dominio VH que tiene la secuencia de acuerdo con la SEQ ID NO. 2. En modalidades preferidas, el anticuerpo comprende un dominio VL que tiene la secuencia de acuerdo con SEQ ID NO. 8.
En la presente invención, el anticuerpo comprende un dominio VH y un dominio VL, el dominio VH tiene la secuencia de la SeQ ID NO. 2, y el dominio VL tiene la secuencia de la SEQ ID NO. 8.
Los dominios VH y VL pueden emparejarse para que formen un sitio de unión al antígeno del anticuerpo que se una a CD19.
En algunos aspectos no reivindicados, el anticuerpo es un anticuerpo intacto que comprende un dominio VH y un dominio VL, los dominios VH y VL tienen las secuencias de la SEQ iD NO. 2 y SEQ ID NO. 8.
El anticuerpo es un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene las secuencias de la SEQ ID NO. 13 y una cadena ligera que tiene las secuencias de la SEQ ID NO. 14.
En algunas modalidades, el anticuerpo es un anticuerpo IgG1 monoclonal completamente humano, preferentemente IgG1,K.
El anticuerpo es el anticuerpo RB4v1.2 descrito en WO2014/057117.
En un aspecto, el anticuerpo es un anticuerpo tal como se describe en la presente que ha sido modificado (o modificado adicionalmente), tal como se describe más adelante. En algunas modalidades, el anticuerpo es una versión humanizada, desinmunizada o revestida de un anticuerpo descrito en la presente.
El ADC anti-CD19 para su uso con los aspectos de la presente invención es ADCx19, tal como se describe más adelante en la presente.
En un aspecto no reivindicado, el ADC anti-CD19 preferido para su uso con los aspectos de la presente descripción es ADCT-402.
ADCx19
ADCx19 es un conjugado de anticuerpo y fármaco compuesto por un anticuerpo humanizado contra CD19 humano unido a una ojiva de pirrolobenzodiazepina (PBD) a través de un enlazador escindible. El mecanismo de acción de ADCX19 depende de la unión a CD19. El anticuerpo específico para CD19 dirige el conjugado de anticuerpo y fármaco (ADC) a células que expresan CD19. Tras la unión, se internaliza el ADC y se transporta al lisosoma, donde se escinde el enlazador sensible a la proteasa y se libera el dímero de PBD libre dentro de la célula diana. El dímero de PBD liberado inhibe la transcripción de manera selectiva de la secuencia, debido a la inhibición directa de la ARN polimerasa o a la inhibición de la interacción de factores de transcripción asociados. El dímero de PBD produce reticulaciones covalentes que no alteran la hélice doble de ADN y que no son reconocidos por factores de reparación de la escisión de nucleótidos, lo que permite un período eficaz más extenso (Hartley 2011).
Tiene la estructura química:
El Ab representa el anticuerpo RB4v1.2 (anticuerpo con las secuencias de VH y VL de la SEQ ID NO. 2 y la SEQ ID NO. 8, respectivamente). Puede sintetizarse tal como se describe en WO2014/057117 (RB4v1.2-E) y normalmente tiene una DAR (relación de fármaco con respecto a anticuerpo) de 2 /- 0,3.
Unión a CD19
Tal como se usa en la presente, “se une a CD19” se usa con el significado de un anticuerpo que se une a CD19 con una afinidad mayor que un compañero no específico tal como albúmina de suero bovino (BSA, n.° de acceso de Genbank CAA76847, versión n. °CAA76847.1 GI:3336842, fecha de actualización del registro: 7 de enero de 2011 02:30 PM). En algunas modalidades, el anticuerpo se une a CD19 con una constante de asociación (Ka) al menos 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 104, 105 o 106 veces mayor que la constante de asociación del anticuerpo para BSA, cuando se mide en condiciones fisiológicas. Los anticuerpos pueden unirse a CD19 con una afinidad alta. Por ejemplo, en algunas modalidades, el anticuerpo puede unirse a CD19 con una Kd igual o menor que alrededor de 10-6 M, tal como 1 x 10-6, 10-7, 10-8, 10-9,10-10, 10-11, 10-12, 10-13 o 10-14.
En algunas modalidades, el polipéptido CD19 corresponde al n.° de acceso de Genbank NP_001171569, versión n.° NP_001171569.1 GI:296010921, fecha de actualización del registro: 10 de setiembre de 2012 12:43 AM. En una modalidad, el ácido nucleico que codifica el polipéptido CD19 corresponde al n.° de acceso de Genbank NM_001178098, versión n.° NM_001178098.1 GI:296010920, fecha de actualización del registro: 10 de setiembre de 2012 12:43 AM. En algunas modalidades, el polipéptido CD19 corresponde al n.° de acceso de Uniprot/Swiss-Prot P15391.
Agentes anti-BCL-2
Los agentes anti-BCL-2 no reivindicados incluyen navitoclax (ABT-263), ABT-737, S55746/BCL201, y oblimersen (G3139). El agente anti-BCL-2 de la presente invención es Venetoclax (ABT-199).
BCL-2 se ubica en la membrana externa de las mitocondrias, donde desempeña una función importante en la promoción de la supervivencia celular y en la inhibición de las acciones de las proteínas proapoptóticas. Las proteínas proapoptóticas de la familia BCL-2, incluidas Bax y Bak, normalmente actúan sobre la membrana mitocondrial para promover la permeabilización y la liberación del citocromo C y ROS, que son señales importantes en la cascada de la apoptosis. Estas proteínas proapoptóticas, a su vez, son activadas por proteínas solo de BH3, y son inhibidas por la función de BCL-2 y su BCL-Xl relacionado. La función dinámica de las proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas, entre otras proteínas, puede alterar la importancia del aumento de la expresión de BCL-2 en la enfermedad humana. Sin embargo, la amplia variedad de tipos de cáncer asociados con la expresión anómala de BCL-2 (tumores sólidos hematológicos y no hematológicos) es consistente con su función como regulador apoptótico (véase Hanada M., et ál., Blood. 1993;82:1820-1828; Campos L., et ál., Blood. 1993;81:3091-3096; Lamers F., et ál., Eur J Cancer.
2012;48:3093-3103).
“Agente anti-BCL-2” se usa en la presente con el significado de cualquier agente que se una específicamente y/o inhiba una actividad biológica de<b>CL-2. La expresión "el agente anti-BCL-2" se utiliza en el presente documento para significar el anti-BCL-2 de la presente invención, es decir, venetoclax.
Tal como se usa en la presente, “se une específicamente a BCL-2” se usa con el significado de un agente que se une a BCL-2 con una afinidad mayor que un compañero no específico tal como albúmina de suero bovino (BSA, n.° de acceso de Genbank CAA76847, versión n. °CAA76847.1 GI:3336842, fecha de actualización del registro: 7 de enero de 2011 02:30 PM). En algunas modalidades, el agente se une a BCL-2 con una constante de asociación (Ka) al menos 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 104, 105 o 106 veces mayor que la constante de asociación del agente para BSA, cuando se mide en condiciones fisiológicas. Los agentes pueden unirse a BCL-2 con una afinidad alta. Por ejemplo, en algunas modalidades, el agente puede unirse a BCL-2 con una Kd igual o menor que alrededor de 10-6 M, tal como 1 x 10'6, 10'7, 10'8, 10-9,10'1°, 10'11, 10'12, 10-13 o 10'14
En algunas modalidades, el polipéptido BCL-2 corresponde al n.° de acceso de Genbank AAB72092, versión n.° AAB72092.1, fecha de actualización del registro: 24 de julio de 2016 02:22 PM. En una modalidad, el ácido nucleico que codifica el polipéptido BCL-2 corresponde al n.° de acceso de Genbank AF021792, versión n.° AF021792.1, fecha de actualización del registro: 24 de julio de 201602:22 PM. En algunas modalidades, el polipéptido BCL-2 corresponde al n.° de acceso de Uniprot/Swiss-Prot Q92934.
Para demostrar que los ADC anti-CD19 funcionan sinérgicamente con el agente anti-BCL-2, se tratará conjuntamente un panel de líneas celulares CD19 (+) con un intervalo de concentración del ADC anti-CD19 y el agente anti-BCL-2. Como controles negativos, el mismo panel de líneas celulares se tratará con un intervalo de concentraciones del agente anti-BCL-2 o con un intervalo de concentraciones de ADC anti-CD19 y vehículo. Después de la incubación, se medirán dos parámetros: la cantidad de CD19 en la superficie (según se determina mediante citometría de flujo) y la citotoxicidadin vitrode las combinaciones (según se determina mediante ensayos de MTS). Para determinar la citotoxicidad, la viabilidad celular se mide mediante la adición de MTS por pocillo e incubación durante 4 horas a 37 °C. El porcentaje de viabilidad celular se calcula en comparación con el control no tratado. La sinergia citotóxica se calcula mediante la transformación de los datos de viabilidad celular en la fracción afectada, y mediante el cálculo del índice de combinación mediante el uso del programa de análisis CalcuSyn.
Los agentes anti-BCL-2 incluyen:
a) Venetoclax (ABT-199)
i. Número CAS ^ 1257044-40-8
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Referencia de Drugbank ^ DB11581
(véase https://www.drugbank.ca/)
iii. Identificador de ingrediente único (UNII) ^ N54AIC43PW
(véase http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
b) Navitoclax (ABT-263)
i. Número CAS ^ 923564-51-6
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Identificador de ingrediente único (UNII) ^ XKJ5VVK2WD
(véase http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Fórmula II: Navitoclax
c) ABT-737
i. Número CAS ^ 852808-04-9
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Identificador de ingrediente único (UNII) ^ Z5NFR173NV
(véase http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Fórmula III: ABT-737
d) S55746/BCL201
i. Número CAS ^ 1448584-12-0
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Fórmula IV: SS55746
e) oblimersen (G3139)
i. Número CAS ^ 190977-41-4
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii. Referencia de Drugbank ^ DB06650
(véase https://www.drugbank.ca/)
iii. Identificador de ingrediente único (UNII) ^ 85J5ZP6YSL
(véase http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
iv. Estructura del oligo: D(P-tio)(T-C-T-C-C-C-A-G-C-G-T-G-C-G-C-C-A-T)
Propiedades ventajosas de las combinaciones descritas
El ADC anti-CD19 y el agente anti-BCL-2, cuando se usan como un agente único en aislamiento, han demostrado utilidad clínica, por ejemplo, en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, tal como se describe en la presente, se espera que la combinación del ADC anti-CD19 y el agente anti-BCL-2 proporcione una o más de las siguientes ventajas durante el tratamiento con el ADC anti-CD19 o el agente anti-BCL-2 solos:
1) tratamiento eficaz de una gama más amplia de cánceres;
2) tratamiento eficaz de formas resistentes o refractarias de trastornos como el cáncer, y de individuos con trastornos como el cáncer, que han tenido una recaída después de un período de remisión;
3) mayor tasa de respuesta al tratamiento; y/o
4) mayor durabilidad del tratamiento.
El tratamiento eficaz de una gama más amplia de cánceres, tal como se usa en la presente, significa que después del tratamiento con la combinación se observa una respuesta completa con una gama mayor de tipos de cáncer reconocidos. Es decir, se observa una respuesta completa de los tipos de cáncer que no se informó previamente que responden completamente al ADC anti-CD19 o el agente anti-BCL-2 solos.
El tratamiento eficaz de formas resistentes, refractarias o recidivantes, tal como se usa en la presente, significa que después del tratamiento con la combinación se observa una respuesta completa en individuos que son parcial o completamente resistentes o refractarios al tratamiento con el ADC anti-CD19 o el agente anti-BCL-2 solos (por ejemplo, individuos que no muestran respuesta o solo una respuesta parcial después del tratamiento con cualquiera de los agentes solo, o aquellos con trastorno recidivante). En algunas modalidades, se observa una respuesta completa después del tratamiento con la combinación de ADC anti-CD19 / agente anti-BCL-2 en al menos 10 % de los individuos que son parcial o completamente resistentes o refractarios al tratamiento con el ADC anti-CD19 o el agente anti-BCL-2 solos. En algunas modalidades, se observa una respuesta completa después del tratamiento con la combinación de ADC anti-CD19 / agente anti-BCL-2 en al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 80 %, al menos 90 %, al menos 95 %, al menos 98 %, o al menos 99 % de los individuos que son parcial o completamente resistentes o refractarios al tratamiento con el ADC anti-CD19 o el agente anti-BCL-2 solos.
Una mayor tasa de respuesta al tratamiento, tal como se usa en la presente, significa que después del tratamiento con la combinación se observa una respuesta completa en una mayor proporción de individuos que la que se observa después del tratamiento con el ADC anti-CD19 o el agente anti-BCL-2 solos. En algunas modalidades, se observa una respuesta completa después del tratamiento con la combinación de ADC anti-CD19 / agente anti-BCL-2 en al menos 10 % de los individuos tratados. En algunas modalidades, se observa una respuesta completa después del tratamiento con la combinación de ADC anti-CD19 / agente anti-BCL-2 en al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 80 %, al menos 90 %, al menos 95 %, al menos 98 %, o al menos 99 % de los individuos tratados.
Una mayor durabilidad del tratamiento, tal como se usa en la presente, significa que la duración promedio de la respuesta completa en los individuos tratados con la combinación es más prolongada que en los individuos que logran una respuesta completa después del tratamiento con el ADC anti-CD19 o el agente anti-BCL-2 solos. En algunas modalidades, la duración promedio de una respuesta completa después del tratamiento con la combinación de ADC anti-CD19 / agente anti-BCL-2 es de al menos 6 meses. En algunas modalidades, la duración promedio de una respuesta completa después del tratamiento con la combinación de ADC anti-CD19 / agente anti-BCL-2 es de al menos 12 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses, al menos 3 años, al menos 4 años, al menos 5 años, al menos 6 años, al menos 7 años, al menos 8 años, al menos 9 años, al menos 10 años, al menos 15 años o al menos 20 años.
“Respuesta completa” se usa en la presente con el significado de ausencia de cualquier evidencia clínica de enfermedad en un individuo. La evidencia puede evaluarse mediante el uso de la metodología adecuada en la técnica, por ejemplo, exploración por CT o PET, o biopsia cuando sea adecuado. La cantidad de dosis necesarias para lograr una respuesta completa puede ser una, dos, tres, cuatro, cinco, diez o más. En algunas modalidades, los individuos logran una respuesta completa no más de un año después de la administración de la primera dosis, tal como no más de 6 meses, no más de 3 meses, no más de un mes, no más de quince días o no más de una semana después de la administración de la primera dosis.
Trastornos tratados
Las terapias combinadas descritas en la presente incluyen aquellas con utilidad para la actividad contra el cáncer. En particular, en determinados aspectos, las terapias incluyen un anticuerpo conjugado, es decir, unido de forma covalente mediante un enlazador, a un resto de fármaco de PBD, es decir, una toxina. Cuando el fármaco no se conjuga con un anticuerpo, el fármaco de PBD tiene un efecto citotóxico. Por lo tanto, la actividad biológica del resto de fármaco de PBD se modula mediante la conjugación a un anticuerpo. Los conjugados de anticuerpo y fármaco (ADC) de la descripción administran selectivamente una dosis eficaz de un agente citotóxico al tejido tumoral, de forma que se logra mayor selectividad, es decir, una dosis eficaz más baja.
Por tanto, en un aspecto no reivindicado, la presente descripción proporciona terapias combinadas que comprenden administrar un ADC anti-CD19 que se une a CD19 para su uso en terapia, en donde el método comprende seleccionar un sujeto en función de la expresión de la proteína diana.
En un aspecto, la presente descripción proporciona la terapia combinada con una etiqueta que especifica que la terapia es adecuada para su uso con un sujeto que se determina que es adecuado para dicho uso. La etiqueta puede especificar que la terapia es adecuada para su uso en un sujeto que presenta expresión de CD19, tal como una sobreexpresión de CD19. La etiqueta puede especificar que el sujeto tiene un tipo particular de cáncer.
El cáncer puede ser linfoma, tal como linfoma no Hodgkin. La etiqueta puede especificar que el sujeto tiene un linfoma CD19+.
En un aspecto no reivindicado adicional, también se proporciona una terapia combinada, tal como se describe en la presente, para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. Otro aspecto no reivindicado de la presente descripción proporciona el uso de un compuesto conjugado en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad proliferativa.
Un experto en la técnica puede determinar fácilmente si una terapia combinada candidata trata o no una afección proliferativa para cualquier tipo de célula particular. Por ejemplo, a continuación, se describen ensayos que pueden usarse de forma conveniente para evaluar la actividad ofrecida por un compuesto particular.
Las terapias combinadas descritas en la presente pueden usarse para tratar una enfermedad proliferativa. El término “enfermedad proliferativa” hace referencia a una proliferación celular no deseada o descontrolada de células anormales o excesivas que es no deseable, tal como, crecimiento hiperplásico o neoplásico, ya seain vitrooin vivo.
Los ejemplos de afecciones proliferativas incluyen, de modo no taxativo, la proliferación celular benigna, premaligna y maligna que incluye, de modo no taxativo, neoplasias y tumores (por ejemplo, histiocitoma, glioma, astrocitoma, osteoma), cánceres (por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón microcítico, cáncer gastrointestinal, cáncer intestinal, cáncer de colon, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer cerebral, sarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Kaposi, melanoma), linfomas, leucemias, psoriasis, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativos (por ejemplo, de tejidos conectivos) y ateroesclerosis. Los cánceres de interés incluyen, de modo no taxativo, leucemias y cánceres de ovario.
Es posible tratar cualquier tipo de célula, lo que incluye, de modo no taxativo, células de pulmón, gastrointestinales (que incluyen, por ejemplo, intestino, colon), de mama (mamarias), de ovario, de próstata, de hígado (hepáticas), de riñón (renales), de vejiga, de páncreas, cerebrales y de piel.
Los trastornos proliferativos de interés particular incluyen, de modo no taxativo, linfoma no Hodgkin, que incluye linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), linfoma folicular, (FL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma linfático crónico (CLL), y linfoma de linfocitos B de zona marginal (MZBL), y leucemias tales como leucemia de células pilosas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v), y leucemia linfoblástica aguda (ALL) tal como ALL positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ALL) o ALL negativa para el cromosoma Filadelfia (Ph-ALL). [Fielding A., Haematologica. enero de 2010; 95(1): 8-12].
Se contempla que las terapias combinadas de la presente descripción puedan usarse para tratar diversas enfermedades o trastornos, por ejemplo, caracterizados por la sobreexpresión de un antígeno tumoral. Los ejemplos de afecciones o trastornos hiperproliferativos incluyen tumores malignos o benignos; leucemia, neoplasias malignas linfoides y hematológicas. Otros incluyen trastornos neuronales, gliales, astrocitales, hipotalámicos, glandulares, macrofágicos, epitealiales, estromales, blastocélicos, inflamatorios, angiogénicos e inmunológicos, lo que incluye trastornos autoinmunitarios y enfermedad de injerto contra huésped (GVHD).
En la presente invención, el trastorno a tratar es el cáncer. Los ejemplos de cánceres a tratar de la presente incluyen, de modo no taxativo, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia o neoplasias malignas linfoides. Los ejemplos particulares de dichos cánceres incluyen cáncer de células escamosas (por ejemplo, cáncer de células escamosas epiteliales), cáncer de pulmón que incluye cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, adenocarcinoma de pulmón y carcinoma escamoso de pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o de estómago, que incluye cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer del cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glándulas salivales, cáncer renal o de riñón, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pene, así como también cáncer de cabeza y cuello.
En un aspecto no reivindicado, las enfermedades autoinmunitarias para las que es posible utilizar las terapias combinadas como parte del tratamiento incluyen trastornos reumatológicos (tales como, por ejemplo, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, escleroderma, lupus, tal como SLE y nefritis lúpica, polimiositis/dermatomiositis, crioglobulinemia, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos y artritis psoriásica), osteoartritis, trastornos gastrointestinales y hepáticos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, enfermedades intestinales inflamatorias (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), anemia perniciosa y gastritis autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria y enfermedad celíaca), vasculitis (tal como, por ejemplo, vasculitis asociada a ANCA, que incluye vasculitis de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener y poliarteriitis), trastornos neurológicos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, esclerosis múltiple, síndrome de opsoclono mioclono, miastenia grave, neuromielitis óptica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y polineuropatías autoinmunitarias), trastornos renales (tales como, por ejemplo, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture y enfermedad de Berger), trastornos dermatológicos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, psoriasis, urticaria, erupciones, pénfigo vulgar, pénfigo buloso y lupus cutáneo eritematoso), trastornos hematológicos (tales como, por ejemplo, púrpura trombocitopénica, púrpura trombocitopénica trombótica, púrpura postransfusional y anemia hemolítica autoinmunitaria), ateroesclerosis, uveítis, enfermedades auditivas autoinmunitarias (tales como, por ejemplo, enfermedades del oído interno y pérdida auditiva), enfermedad de Behcet, síndrome de Raynaud, trasplante de órganos, enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) y trastornos endócrinos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, trastornos autoinmunitarios relacionados con la diabetes, tales como diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), enfermedad de Addison y enfermedades tiroideas autoinmunitarias (por ejemplo, tiroiditis y enfermedad de Graves)).Las enfermedades más preferidas de estas incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, colitis ulcerativa, vasculitis asociada a ANCA, lupus, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, enfermedad de Graves, IDDM, anemia perniciosa, tiroiditis y glomerulonefritis.
En algunos aspectos, el sujeto tiene un cáncer seleccionado de linfoma no Hodgkin, que incluye linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), linfoma folicular, (FL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma linfático crónico (CLL), y linfoma de linfocitos B de zona marginal (MZBL), y leucemias tales como leucemia de células pilosas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v), y leucemia linfoblástica aguda (ALL) tal como ALL positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ALL) o ALL negativa para el cromosoma Filadelfia (Ph-ALL). [Fielding A., Haematologica. enero de 2010; 95(1): 8-12].
En determinados aspectos, el sujeto tiene linfoma difuso de linfocitos B grandes.
Selección de pacientes
En determinados aspectos, los individuos se seleccionan como adecuados para el tratamiento con los tratamientos combinados antes de que se administren los tratamientos.
Tal como se usa en la presente, los individuos que se consideran adecuados para el tratamiento son aquellos individuos que se espera que se beneficien o respondan al tratamiento. Los individuos pueden tener, o se sospecha que tienen, o pueden estar en riesgo de tener cáncer. Los individuos pueden haber recibido un diagnóstico de cáncer. En particular, los individuos pueden tener, o se sospecha que tienen, o pueden estar en riesgo de tener un linfoma. En algunos casos, los individuos pueden tener, se sospecha que tienen, o pueden estar en riesgo de tener un cáncer sólido que tiene células no tumorales asociadas a tumores que expresan CD19, tal como células infiltrantes que expresan CD19.
En algunos aspectos, los individuos se seleccionan en función de la cantidad o el patrón de expresión de CD19. En algunos aspectos, la selección se basa en la expresión de CD19 en la superficie celular.
En determinados aspectos, la diana es BCL-2. En algunos aspectos, la selección se basa en la expresión de BCL-2.
En algunos aspectos, la selección se basa en los niveles de CD19 en la superficie celular y BCL-2.
En algunos casos, se determina la expresión de la diana en un tejido de interés particular. Por ejemplo, en una muestra de tejido linfoide o tejido tumoral. En algunos casos, se determina la expresión sistémica de la diana. Por ejemplo, en una muestra de fluido en circulación, tal como sangre, plasma, suero o linfa.
En algunos aspectos, el individuo se selecciona como adecuado para el tratamiento debido a la presencia de expresión diana en una muestra. En esos casos, los individuos sin expresión diana pueden considerarse no adecuados para el tratamiento.
En otros aspectos, el nivel de expresión diana se utiliza para seleccionar un individuo como adecuado para el tratamiento. Cuando el nivel de expresión de la diana es superior a un nivel umbral, se determina que el individuo es adecuado para el tratamiento.
En algunos aspectos, la presencia de CD19 y/o en células en la muestra indica que el individuo es adecuado para el tratamiento con una combinación que comprende un ADC anti-CD19 y un agente anti-BCL-2. En otros aspectos, la cantidad y/o expresión de CD19 debe ser superior a un nivel umbral para indicar que el individuo es adecuado para el tratamiento. En algunos aspectos, la observación de que se altera la localización y/o CD19 en la muestra en comparación con un control indica que el individuo es adecuado para el tratamiento.
En algunos aspectos, se indica que un individuo es adecuado para el tratamiento si las células obtenidas de los ganglios linfáticos o sitios extranodales reaccionan con anticuerpos contra CD19 según lo determine la IHC.
En algunos aspectos, se determina que un paciente es adecuado para el tratamiento si al menos 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % o más de todas las células en la muestra expresan CD19. En algunos aspectos descritos en la presente, se determina que un paciente es adecuado para el tratamiento si al menos 10 % de las células en la muestra expresan CD19.
En algunos aspectos, se determina que un paciente es adecuado para el tratamiento si al menos 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % o más de todas las células en la muestra tienen expresión. En algunos aspectos descritos en la presente, se determina que un paciente es adecuado para el tratamiento si al menos 10 % de las células en la muestra tienen expresión.
En algunos aspectos, el individuo se selecciona como adecuado para el tratamiento en función de su régimen de tratamiento actual o anterior. En algunas modalidades, el individuo se selecciona para el tratamiento con el ADC anti-CD19 si el individuo ha sido tratado con el agente anti-BCL-2. En algunas modalidades, el individuo se selecciona para el tratamiento con el ADC anti-CD19 si el individuo está en tratamiento con el agente anti-BCL-2. En algunos casos, el individuo se selecciona para el tratamiento si es refractario al tratamiento (o al tratamiento adicional) con el agente anti-BCL-2. El agente anti-BCL-2 es Venetoclax. En modalidades donde el individuo se somete o se ha sometido al tratamiento con el agente anti-BCL-2, el ADC anti-CD19 puede administrarse en combinación con el agente anti-BCL-2, o sin la administración continua del agente anti-BCL-2.
En algunas modalidades, el ADC anti-CD19 se administra al individuo seleccionado en combinación con el agente anti-BCL-2. En algunas modalidades, el ADC anti-CD19 se administra al individuo seleccionado sin la administración continua del agente anti-BCL-2. El agente anti-BCL-2 es Venetoclax.
El término “refractario al tratamiento (o al tratamiento adicional) con el agente anti-BCL-2” se usa en la presente con el significado de que el trastorno (tal como cáncer) no responde, o ha dejado de responder, a la administración del agente anti-BCL-2 cuando se administra como monoterapia. En algunas modalidades, los individuos con NHL refractario se identifican mediante el uso de los criterios de respuesta descritos en Cheson at ál., 2014 (South Asian J Cancer. enero-marzo de 2014; 3(1): 66-70). En ese documento, las personas que no responden se definen como individuos en los que hay (i) un aumento > 50 % con respecto al nadir en el producto de la suma de los diámetros de cualquier nódulo anormal previamente identificado, o (ii) la aparición de una nueva lesión durante o al final de la terapia. En algunas modalidades, los individuos con leucemia refractaria se identifican como individuos con enfermedad estable o progresiva que han completado un ciclo de tratamiento completo, o individuos que logran una respuesta parcial después de dos o más ciclos de tratamiento completos.
El término “está en tratamiento con” se usa en la presente con el significado de que el individuo ha recibido el agente en cuestión dentro de las 3 semanas previas, o está programado que reciba el agente en cuestión dentro de las próximas 3 semanas. En algunas modalidades, el término “está en tratamiento con” se usa en la presente con el significado de que el individuo recibe el agente en cuestión en el mismo ciclo de tratamiento.
El término “ha sido tratado con” se usa en la presente con el significado de que el individuo ha recibido el agente en cualquier momento anterior. En algunas modalidades, el término “ha sido tratado con” se usa en la presente con el significado de que el individuo ha recibido el agente en cuestión dentro de los 12 meses previos, por ejemplo, dentro de los 3 meses previos. En algunas modalidades, el término “ha sido tratado con” se usa en la presente con el significado de que el individuo ha recibido el agente en cuestión en el ciclo de tratamiento inmediatamente anterior.
Muestras
La muestra puede comprender o derivar de: una cantidad de sangre; una cantidad de suero derivado de la sangre del individuo que puede comprender la parte fluida de la sangre obtenida después de la eliminación del coágulo de fibrina y las células sanguíneas; una cantidad de jugo pancreático; una muestra de tejido o biopsia; o células aisladas de dicho individuo.
Una muestra puede obtenerse de cualquier tejido o fluido corporal. En determinados aspectos, la muestra puede incluir o puede derivar de una muestra de tejido, biopsia, resección o células aisladas de dicho individuo.
En determinados aspectos, la muestra es una muestra de tejido. La muestra puede ser una muestra de tejido tumoral, tal como tejido tumoral canceroso. La muestra puede haberse obtenido a partir de una biopsia tumoral. En algunos aspectos, la muestra es una muestra de tejido linfoide, tal como una muestra de lesión linfoide o una biopsia de ganglios linfáticos. En algunos casos, la muestra es una biopsia de piel.
En algunos aspectos, la muestra se toma de un fluido corporal, más preferentemente, uno que circula por el cuerpo. Por consiguiente, la muestra puede ser una muestra de sangre o una muestra de linfa. En algunos casos, la muestra es una muestra de orina o una muestra de saliva.
En algunos casos, la muestra es una muestra de sangre o una muestra derivada de la sangre. La muestra derivada de la sangre puede ser una fracción seleccionada de la sangre de un individuo, por ejemplo, una fracción seleccionada que contiene células o una fracción de plasma o suero.
Una fracción seleccionada que contiene células puede contener tipos celulares de interés que pueden incluir glóbulos blancos (WBC), en particular, células mononucleares de sangre periférica (PBC) y/o granulocitos y/o glóbulos rojos (RBC). Por consiguiente, los métodos de acuerdo con la presente descripción pueden implicar la detección de un primer polipéptido o ácido nucleico diana en la sangre, en glóbulos blancos, células mononucleares de sangre periférica, granulocitos y/o glóbulos rojos.
La muestra puede ser reciente o almacenada. Por ejemplo, el tejido almacenado puede provenir del primer diagnóstico de un individuo o de una biopsia en una recaída. En determinados aspectos, la muestra es una biopsia reciente.
El primer polipéptido diana puede ser CD19.
Estado del individuo
El individuo puede ser un animal, un mamífero, un mamífero placentario, un marsupial (por ejemplo, canguro, vombátido), un monotrema (por ejemplo, ornitorrinco), un roedor (por ejemplo, un conejillo de indias, un hámster, una rata, un ratón), murino (por ejemplo, un ratón), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), ave (por ejemplo, un pájaro), canino (por ejemplo, un perro), felino (por ejemplo, un gato), equino (por ejemplo, un caballo), porcino (por ejemplo, un cerdo), ovino (por ejemplo, una oveja), bovino (por ejemplo, una vaca), un primate, un simio (por ejemplo, un mono o simio), un mono (por ejemplo, un tití, un babuino), un simio ( por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón) o un ser humano.
Además, el individuo puede ser cualquiera de sus formas de desarrollo, por ejemplo, un feto. En una modalidad preferida, el mamífero es un ser humano. Los términos “sujeto”, “paciente” e “individuo” se utilizan de forma indistinta en la presente.
En algunos aspectos descritos en la presente, un individuo tiene, o se sospecha que tiene, o se ha identificado que tiene riesgo de cáncer. En algunos aspectos descritos en la presente, el individuo ya ha recibido un diagnóstico de cáncer. El individuo puede haber recibido un diagnóstico de linfoma no Hodgkin, que incluye linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), linfoma folicular, (FL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma linfático crónico (CLL), y linfoma de linfocitos B de zona marginal (MZBL), y leucemias tales como leucemia de células pilosas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v), y leucemia linfoblástica aguda (ALL) tal como ALL positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ALL) o ALL negativa para el cromosoma Filadelfia (Ph-ALL). [Fielding A., Haematologica. enero de 2010; 95(1): 8-12].
En algunos casos, el individuo ha recibido un diagnóstico de linfoma no Hodgkin, que incluye linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), linfoma folicular, (FL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma linfático crónico (CLL), y linfoma de linfocitos B de zona marginal (MZBL), y leucemias tales como leucemia de células pilosas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v), y leucemia linfoblástica aguda (ALL) tal como ALL positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ALL) o ALL negativa para el cromosoma Filadelfia (Ph-ALL). [Fielding A., Haematologica. enero de 2010; 95(1): 8-12].
En algunos casos, el individuo ha recibido un diagnóstico de cáncer sólido que contiene células infiltrantes que expresan CD19+.
El individuo puede someterse o haberse sometido a un tratamiento terapéutico para ese cáncer. El sujeto puede haber recibido previamente ADCX19, o no. En algunos casos, el cáncer es un linfoma, incluido el linfoma no Hodgkin.
El individuo puede someterse o haberse sometido a un tratamiento con el agente anti-BCL-2. En algunos casos, el individuo puede ser refractario al tratamiento (o al tratamiento adicional) con el agente anti-BCL-2. El agente anti-BCL-2 es Venetoclax. En modalidades donde el individuo se somete o se ha sometido al tratamiento con el agente anti-BCL-2, el ADC anti-CD19 puede administrarse en combinación con el agente anti-BCL-2, o sin la administración continua del agente anti-BCL-2.
Controles
En algunos aspectos, la expresión diana en el individuo se compara con la expresión diana en un control. Los controles son útiles para respaldar la validez de la tinción y para identificar los dispositivos experimentales.
En algunos casos, el control puede ser una muestra de referencia o un conjunto de datos de referencia. La referencia puede ser una muestra que se ha obtenido previamente de un individuo con un grado conocido de idoneidad. La referencia puede ser un conjunto de datos obtenido al analizar una muestra de referencia.
Los controles pueden ser controles positivos en los que se sabe que la molécula diana se encuentra presente o se expresa en un nivel elevado, o controles negativos en los que se sabe que la molécula diana se encuentra ausente o se expresa en un nivel bajo.
Los controles pueden ser muestras de tejido de individuos que se sabe que se benefician del tratamiento. El tejido puede ser del mismo tipo que la muestra que se analiza. Por ejemplo, una muestra de tejido tumoral de un individuo puede compararse con una muestra de control de tejido tumoral de un individuo que se sabe que es adecuado para el tratamiento, tal como un individuo que ha respondido previamente al tratamiento.
En algunos casos, el control puede ser una muestra obtenida del mismo individuo que la muestra de prueba, pero de un tejido que se sabe que está sano. Por tanto, una muestra de tejido canceroso de un individuo puede compararse con una muestra de tejido no canceroso.
En algunos casos, el control es una muestra de cultivo celular.
En algunos casos, una muestra de prueba se analiza antes de la incubación con un anticuerpo para determinar el nivel de tinción de fondo inherente a esa muestra.
En algunos casos, se usa un control de isotipo. Los controles de isotipo usan un anticuerpo de la misma clase que el anticuerpo diana específico, pero no son inmunorreactivos con la muestra. Dichos controles son útiles para distinguir interacciones no específicas del anticuerpo diana específico.
Los métodos pueden incluir la interpretación del hematopatólogo de la morfología e inmunohistoquímica para garantizar una interpretación precisa de los resultados de las pruebas. El método puede implicar la confirmación de que el patrón de expresión se correlaciona con el patrón esperado. Por ejemplo, cuando se analiza la cantidad de expresión de CD19 y/o BCL-2, el método puede implicar la confirmación de que en la muestra de prueba la expresión se observa como tinción de membrana, con un componente citoplásmico. El método puede implicar la confirmación de que la relación de señal diana con respecto a ruido es superior a un nivel umbral, lo que permite la discriminación clara entre señales de fondo específicas y no específicas.
Métodos de tratamiento
El término “tratamiento”, tal como se usa en la presente en el contexto del tratamiento de una afección, hace referencia, en general, al tratamiento y la terapia, ya sea de un ser humano o un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en los que se logra cierto efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición de la evolución de la afección, y los que incluyen una reducción de la velocidad de evolución, una detención de la velocidad de evolución, la regresión de la afección, la mejora de la afección y la cura de la afección. También se incluye el tratamiento como una medida profiláctica (es decir, profilaxis, prevención).
Tal como se usan en la presente, las expresiones “cantidad terapéuticamente eficaz” o “cantidad eficaz” hacen referencia a esa cantidad de un compuesto activo, o un material, una composición o una forma de dosificación que comprende un compuesto activo, que produce de forma eficaz cierto efecto terapéutico deseado proporcional a una relación de riesgo/beneficio razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado.
De manera similar, tal como se usa en la presente, la expresión “cantidad profilácticamente eficaz” hace referencia a esa cantidad de un compuesto activo, o un material, una composición o una forma de dosificación que comprende un compuesto activo, que produce de forma eficaz cierto efecto profiláctico deseado proporcional a una relación de riesgo/beneficio razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado.
En la presente se describen métodos de terapia. También se proporciona un método de tratamiento del cáncer, que comprende administrar a un sujeto que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del ADC anti-CD19 y el agente anti-BCL-2.El término “cantidad terapéuticamente eficaz” es una cantidad suficiente para mostrar un beneficio a un sujeto. Dicho beneficio puede ser al menos la mejora de al menos un síntoma. La cantidad real que se administra y la tasa y el transcurso de tiempo de la administración dependerán de la naturaleza y la gravedad de lo que se trata. La prescripción del tratamiento, por ejemplo, decisiones relativas a la dosis, es parte de las responsabilidades de los médicos y otros profesionales de la salud. El sujeto puede haber sido evaluado para determinar su elegibilidad para recibir el tratamiento de acuerdo con los métodos descritos en la presente. El método de tratamiento puede comprender una etapa para determinar si un sujeto es elegible para el tratamiento mediante el uso de un método descrito en la presente.
El ADC anti-CD19 comprende un anticuerpo anti-CD19. El anticuerpo anti-CD19 es el anticuerpo RB4v1.2. El ADC comprende un fármaco que es un dímero de PBD. El ADC es ADCx19. En aspectos no reivindicados, el ADC puede ser un ADC descrito en WO2014/057117.
En aspectos no reivindicados, el agente anti-BCL-2 puede ser navitoclax (ABT-263), ABT-737, S55746/BCL201, y oblimersen (G3139). En la presente invención, el agente anti-BCL-2 es Venetoclax (ABT-199).
El tratamiento puede implicar la administración del ADC anti-CD19 / agente anti-BCL-2 solos o en combinación adicional con otros tratamientos, ya sea de forma simultánea o secuencial en función de la afección a tratar.
Un método no reivindicado de tratamiento implica:
(1) identificar a un individuo que ha sido tratado o está en tratamiento con un agente anti-BCL-2, tal como Venetoclax;
(2) administrar al individuo un ADC anti-CD19, tal como ADCx19; y, opcionalmente,
(3) administrar al individuo un agente anti-BCL-2, tal como Venetoclax en combinación con el ADC anti-CD19 (por ejemplo, al mismo tiempo que el ADC, o después del ADC).
Los ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, de modo no taxativo, quimioterapia (la administración de agentes activos que incluyen, por ejemplo, fármacos tales como agentes quimioterapéuticos), cirugía y radioterapia.
Un “agente quimioterapéutico” es un compuesto químico útil para el tratamiento del cáncer, independientemente del mecanismo de acción. Las clases de agentes quimioterapéuticos incluyen, de modo no taxativo: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides antimitóticos de origen vegetal, antibióticos citotóxicos/antitumorales, inhibidores de la topoisomerasa, anticuerpos, fotosensibilizantes e inhibidores de cinasas. Los agentes quimioterapéuticos incluyen compuestos usados en “terapia dirigida” y quimioterapia convencional.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen: Lenalidomida (REVLIMID®, Celgene), Vorinostat (ZOLINZA®, Merck), Panobinostat (FARYDAK®, Novartis), Mocetinostat (MGCD0103), Everolimus (ZORTRESS®, CERTICAN®, Novartis), Bendamustina (TREAKISYM®, RIBOMUSTIN®, LEVACT®, TREANDA®, Mundipharma International), erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluorouracilo, 5-fluorouracilo, n. °CAS 51-21-8), gemcitabina (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (n. °CAS 391210-10-9, Pfizer), cisplatino (cis-diamina, dicloroplatino(II), n. °CAS 15663-27-1), carboplatino (n. °CAS 41575-94-4), paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), temozolomide (4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo [4,3.0] nona-2,7,9-trieno- 9-carboxamida, n. °CAS 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]-A/,W-dimetiletanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), y doxorrubicina (ADr iAm YCIN®), Akti-1/2, HPPD, y rapamicina.
Más ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen: oxaliplatino (ELOXATIN®, Sanofi), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), sutent (SUNIT<i>N<i>B®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inhibidor de Mek, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (inhibidor de Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (inhibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inhibidor de PI3K, Novartis), XL-147 (inhibidor de PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorina (ácido folínico), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecán (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifarnib (ZARNESTrA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (libre de Cremofor), formulaciones de nanopartículas de paclitaxel modificadas genéticamente con albúmina (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), cloranmbucilo, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline), canfosfamida (TELCYTA®, Telik), tiotepa y ciclosfosfamida (CYTOXAN®, NEOSAr ®); alquil sulfonatos tales como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina y bulatacinona); una camptotecina (que incluye el análogo sintético topotecán); briostatina; calistatina; CC-1065 (que incluye sus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (particularmente, criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (que incluye los análogos sintéticos KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictiina; espongistatina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibióticos tales como antibióticos de enediina (por ejemplo, calicheamicina, calicheamicina gamma1I, calicheamicina omegaI1(Angew Chem. Intl. Ed. Engl.(1994) 33:183-186); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos, tales como clodronato; una esperamicina; así como también cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos de cromoproteína de antibióticos de enedina relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicina, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, morfolinodoxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antisuprarrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; regenerador de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfornitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente, toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido (“Ara-C”“); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche); ibandronato; CPT-11; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tales como ácido retinoico y sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. Pueden usarse combinaciones de agentes, tales como CHP (doxorrubicina, prednisona, ciclofosfamida) o CHOP (doxorrubicina, prednisona, ciclofopsfamida, vincristina).
También se incluyen en la definición de “agente quimioterapéutico”: (i) agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal en tumores tales como los antiestrógenos y moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM), que incluyen, por ejemplo, tamoxifeno (que incluye NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de la aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), ARO<m>A<s>IN® (exemestano; Pfizer), formestanie, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; así como troxacitabina (un análogo de citosina nucleósido 1,3-dioxolano); (iv) inhibidores de proteína quinasa tales como inhibidores de MEK (WO 2007/044515); (v) inhibidores de quinasa lipídica; (vi) oligonucleótidos antisentido, particularmente, aquellos que inhiben la expresión de genes en las vías de señalización implicadas en la proliferación celular anómala, por ejemplo, PKC-alfa, Raf y H-Ras, tales como oblimersen (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) ribozimas tales como inhibidores de la expresión de VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME®) e inhibidores de la expresión de HER2; (viii) vacunas tales como vacunas de terapia génica, por ejemplo, ALLo Ve CTIN®, LEUVECTIN® y VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; inhibidores de la topoisomerasa 1 tales como LU<r>T<o>TECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes antiangiogénicos tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); y sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
También se incluyen en la definición de “agente quimioterapéutico” anticuerpos terapéuticos tales como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), pertuzumab (PERJETA™, OMNITARG™, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), MDX-060 (Medarex) y el conjugado de anticuerpo y fármaco, gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®, Wyeth).
Los anticuerpos monoclonales humanizados con potencial terapéutico como agentes quimioterapéuticos en combinación con los conjugados de la descripción incluyen: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicina, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resyvizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetan, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleucina, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab, y visilizumab.
Las composiciones de acuerdo con la presente descripción son, preferentemente, composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente descripción, y para su uso de acuerdo con la presente descripción, pueden comprender, además del ingrediente activo, es decir, un compuesto conjugado, un excipiente, portador, amortiguador, estabilizante u otros materiales farmacéuticamente aceptables conocidos por los expertos en la técnica. Dichos materiales no deben ser tóxicos y no deben interferir con la eficacia del ingrediente activo. La naturaleza exacta del portador u otro material dependerá de la vía de administración, que puede ser oral o mediante inyección, por ejemplo, cutánea, subcutánea o intravenosa.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden encontrar en forma de comprimido, cápsula, polvo o líquido. Un comprimido puede comprender un portador sólido o un adyuvante. En general, las composiciones farmacéuticas líquidas comprenden un portador líquido tal como agua, petróleo, aceites animales o vegetales, aceite mineral o aceite sintético. Se pueden incluir una solución salina fisiológica, dextrosa u otra solución de sacáridos o glicoles, tales como etilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol. Una cápsula puede comprender un portador sólido tal como gelatina.
Para la inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, o la inyección en el sitio de aflicción, el ingrediente activo se encontrará en forma de una solución acuosa parenteralmente aceptable libre de pirógenos y con pH, isotonicidad y estabilidad adecuados. Los expertos en la técnica pertinente son plenamente capaces de preparar soluciones adecuadas, por ejemplo, mediante el uso de vehículos isotónicos tales como inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de Ringer con lactato. De ser necesario, pueden incluirse conservantes, estabilizantes, amortiguadores, antioxidantes y/u otros aditivos.
Dosificación
Un experto en la técnica observará que las dosis adecuadas del ADC anti-CD19 y el agente anti-BCL-2, y composiciones que comprenden dichos elementos activos, pueden variar de un sujeto a otro. En general, la determinación de la dosificación óptima implicará el equilibrio del nivel de beneficio terapéutico frente a cualquier riesgo o efecto secundario perjudicial. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de diversos factores que incluyen, de modo no taxativo, la actividad del compuesto particular, la vía de administración, el momento de administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación, la gravedad de la afección y la especie, sexo, edad, peso, afección, estado de salud general e historia clínica previa del sujeto. En última instancia, la cantidad de compuesto y la vía de administración quedarán a discreción del médico, veterinario o profesional de salud, aunque, en general, la dosificación se seleccionará para lograr concentraciones locales en el sitio de acción que logren el efecto deseado sin provocar efectos secundarios prejudiciales o dañinos considerables.
En determinados aspectos, la dosificación del ADC anti-CD19 se determina mediante la expresión de CD19 observada en una muestra obtenida del sujeto. Por lo tanto, el nivel o localización de la expresión de CD19 en la muestra puede indicar que se necesita una dosis de ADC anti-CD19 mayor o menor. Por ejemplo, un nivel alto de expresión de CD19 puede indicar que sería adecuada una dosis más alta de ADC anti-CD19. En algunos casos, un nivel alto de expresión de CD19 puede indicar que es necesaria la administración de otro agente, además del ADC anti-CD19. Por ejemplo, la administración del ADC anti-CD19 junto con un agente quimioterapéutico. Un nivel alto de expresión de CD19 puede indicar una terapia más agresiva.
En determinados aspectos, la dosificación del agente anti-BCL-2 se determina mediante la expresión observada en una muestra obtenida del sujeto. Por lo tanto, el nivel o localización de la expresión en la muestra puede indicar que se necesita una dosis del agente anti-BCL-2 mayor o menor. Por ejemplo, un nivel alto de expresión de BCL-2 puede indicar que sería adecuada una dosis más alta del agente anti-BCL-2. En algunos casos, un nivel alto de expresión de BCL-2 puede indicar que es necesaria la administración de otro agente, además del agente anti-BCL-2. Por ejemplo, la administración del agente anti-BCL-2 junto con un agente quimioterapéutico. Un nivel alto de expresión de BCL-2 puede indicar una terapia más agresiva.
La administración se puede llevar a cabo en una dosis, de forma continua o intermitente (por ejemplo, en dosis divididas en intervalos adecuados) durante el trascurso del tratamiento. Los expertos en la técnica conocen métodos para determinar los medios y las dosificaciones de administración más eficaces, que variarán conforme a la formulación utilizada para la terapia, el objetivo de la terapia, las células diana que se tratan y el sujeto que se trata. Son posibles administraciones únicas o múltiples con el nivel de dosis y el patrón seleccionados por el médico, veterinario o profesional de la salud tratante.
En general, una dosis adecuada de cada compuesto activo se encuentra en el intervalo de alrededor de 100 ng a alrededor de 25 mg (más típicamente, de alrededor de 1 |jg a alrededor de 10 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto por día. Cuando el compuesto activo es una sal, un éster, una amida, un profármaco o similares, la cantidad que se administra se calcula en base al compuesto original, por lo que el peso real a utilizar aumenta de forma proporcional.
En una modalidad, cada compuesto activo se administra a un sujeto humano de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: alrededor de 100 mg, 3 veces al día.
En una modalidad, cada compuesto activo se administra a un sujeto humano de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: alrededor de 150 mg, 2 veces al día.
En una modalidad, cada compuesto activo se administra a un sujeto humano de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: alrededor de 200 mg, 2 veces al día.
Sin embargo, en una modalidad, cada compuesto conjugado se administra a un sujeto humano de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: alrededor de 50 o alrededor de 75 mg, 3 o 4 veces al día.
En una modalidad, cada compuesto conjugado se administra a un sujeto humano de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: alrededor de 100 o alrededor de 125 mg, 2 veces al día.
Para el ADC anti-CD19, las cantidades de dosificación descritas anteriormente pueden aplicarse al conjugado (incluido el resto de PBD y el enlazador al anticuerpo) o a la cantidad eficaz de compuesto de PBD proporcionada, por ejemplo, la cantidad de compuesto que es liberable después de la escisión del enlazador.
El ADC anti-CD19 es ADCx19.
El agente anti-BCL-2 es Venetoclax (ABT-199).
Anticuerpos
En la presente, el término “anticuerpo” se usa en su sentido más amplio y, específicamente, abarca anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, dímeros, multímeros, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos), anticuerpos intactos (que también se describen como anticuerpos “de longitud completa”) y fragmentos de anticuerpos, siempre que presenten la actividad biológica deseada, por ejemplo, la capacidad de unirse a CD19 (Miller et ál (2003)Jour. of Immunology170:4854-4861). Los anticuerpos pueden ser murinos, humanos, humanizados, quiméricos o derivados de otras especies tales como conejo, cabra, oveja, caballo o camello.
Un anticuerpo es una proteína generada por el sistema inmunitario capaz de reconocer y unirse a un antígeno específico. (Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001)Immuno Biology,5.a Ed., Garland Publishing, Nueva York). En general, un antígeno diana tiene varios sitios de unión, también denominados epítopos, reconocidos por las regiones determinantes de complementariedad (CDR) en múltiples anticuerpos. Cada anticuerpo que se une específicamente a un epítopo diferente tiene una estructura diferente. Por lo tanto, un antígeno puede tener más de un anticuerpo correspondiente. Un anticuerpo puede comprender una molécula de inmunoglobulina de longitud completa o una parte inmunológicamente activa de una molécula de inmunoglobulina de longitud completa, es decir, una molécula que contiene un sitio de unión al antígeno que se une de forma inmunoespecífica a un antígeno de una diana de interés o parte de esta, dichas dianas incluyen, de modo no taxativo, una célula o células cancerosas que producen anticuerpos autoinmunitarios asociados a una enfermedad autoinmunitaria. La inmunoglobulina puede ser de cualquier tipo (por ejemplo, IgG, IgE, IgM, IgD e IgA), clase (por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2) o subclase, o alotipo (por ejemplo, G1m1 humano, G1m2, G1m3, no G1m1 [es decir, cualquier alotipo distinto de G1m1], G1m17, G2m23, G3m21, G3m28, G3m11, G3m5, G3m13, G3m14, G3m10, G3m15, G3m16, G3m6, G3m24, G3m26, G3m27, A2m1, A2m2, Km1, Km2 y Km3) de la molécula de inmunoglobulina. Las inmunoglobulinas pueden derivar de cualquier especie, lo que incluye origen humano, murino o de conejo.
Los “fragmentos de anticuerpo” comprenden una parte de un anticuerpo de longitud completa, generalmente, la región variable o de unión al antígeno de este. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpos incluyen fragmentos Fab, Fab', F(ab')<2>y scFv, diacuerpos, anticuerpos lineales, fragmentos producidos por una biblioteca de expresión de Fab, anticuerpos anti-idiotípicos (anti-Id), CDR (región determinante de complementariedad) y fragmentos de unión a epítopos de cualquiera de los anteriores que se unen de forma inmunoespecífica a los antígenos de células cancerosas, antígenos virales o antígenos microbianos, moléculas de anticuerpo de cadena simple, y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpos.
La expresión “anticuerpo monoclonal”, tal como se usa en la presente, hace referencia a un anticuerpo obtenido de una población de anticuerpos sustancialmente homogénea, es decir, los anticuerpos individuales que componen la población son idénticos excepto por posibles mutaciones de origen natural que pueden estar presentes en cantidades menores. Los anticuerpos monoclonales son altamente específicos, y se dirigen hacia un único sitio antigénico. Además, a diferencia de las preparaciones de anticuerpos policlonales, que incluyen anticuerpos diferentes dirigidos hacia determinantes (epítopos) diferentes, cada anticuerpo monoclonal se dirige hacia un único determinante en el antígeno. Además de su especificidad, los anticuerpos monoclonales tienen la ventaja de que pueden sintetizarse sin ser contaminados por otros anticuerpos. El modificador “monoclonal” indica el carácter del anticuerpo como obtenido a partir de una población de anticuerpos sustancialmente homogénea y no debe interpretarse que requiere la producción del anticuerpo a través de ningún método particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales que se usarán de acuerdo con la presente descripción pueden producirse mediante el método de hibridoma descrito por primera vez por Kohler et ál (1975)Nature,256:495, o pueden producirse mediante métodos de ADN recombinante (véase, US 4816567). Los anticuerpos monoclonales también pueden aislarse de bibliotecas de anticuerpos de fagos mediante el uso de las técnicas descritas en Clackson et ál (1991) Nature, 352:624-628; Marks et ál (1991) J. Mol. Biol., 222:581-597 o de ratones transgénicos portadores de un sistema de inmunoglobulina completamente humano (Lonberg (2008) Curr. Opinion 20(4):450-459).
Los anticuerpos monoclonales de la presente incluyen, específicamente, anticuerpos “quiméricos” en los que una parte de la cadena pesada y/o ligera es idéntica u homóloga a secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de una especie particular o perteneciente a una clase o subclase de anticuerpo particular, mientras que el resto de las una o más cadenas es idéntico u homólogo a las secuencias correspondientes en los anticuerpos derivados de otra especie o pertenecientes a otra clase o subclase de anticuerpo, así como fragmentos de dichos anticuerpos, siempre que presenten la actividad biológica deseada (US 4816567; y Morrison et ál (1984)Proc. Natl. Acad. Sci.<u>S<a>, 81:6851-6855). Los anticuerpos quiméricos incluyen anticuerpos “primatizados” que comprenden secuencias de unión al antígeno de domino variable derivadas de un primate no humano (por ejemplo, mono del viejo mundo o simio) y secuencias de región constante humanas.
Un “anticuerpo intacto” de la presente es uno que comprende dominios VL y VH, así como un dominio constante de cadena ligera (CL) y dominios constantes de cadena pesada CH1, CH2 y CH3. Los dominios constantes pueden ser dominios constantes de una secuencia natural (por ejemplo, dominios constantes de una secuencia natural humana) o una variante de secuencia de aminoácidos de estos. El anticuerpo intacto puede tener una o más “funciones efectoras” que hacen referencia a aquellas actividades biológicas que se pueden atribuir a la región Fc (una región Fc de secuencia natural o una región Fc de variante de secuencia de aminoácidos) de un anticuerpo. Los ejemplos de funciones efectoras de anticuerpos incluyen la unión a C1q, citotoxicidad dependiente del complemento, unión al receptor de Fc, citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC), fagocitosis y regulación por disminución de los receptores de la superficie celular, tales como el receptor de linfocitos B y BCR.
Según la secuencia de aminoácidos del dominio constante de sus cadenas pesadas, los anticuerpos intactos pueden asignarse a “clases” diferentes. Existen cinco clases principales de anticuerpos intactos: IgA, IgD, IgE, IgG, e IgM, y varios de estos pueden dividirse adicionalmente en “subclases” (isotipos), por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, e IgA2. Los dominios constantes de cadena pesada que corresponden a las diferentes clases de anticuerpos se denominan a, 8, £, y y M, respectivamente. Las estructuras de las subunidades y las configuraciones tridimensionales de diferentes clases de inmunoglobulinas son muy conocidas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
A continuación, se describen modalidades y experimentos que ilustran los principios de la descripción con referencia a las figuras adjuntas, en las cuales:
Figura 1. Secuencias
La descripción incluye la combinación de los aspectos y las características preferidas que se describen, excepto cuando tal combinación es claramente inadmisible o se evita expresamente.
Los títulos de las secciones que se utilizan en la presente tienen únicamente fines de organización y no debe interpretarse que limitan la materia descrita.
A continuación, se ilustrarán aspectos y modalidades de la presente descripción, a modo de ejemplo, con referencia a las figuras adjuntas. Otros aspectos y modalidades resultarán evidentes para los expertos en la técnica.
A lo largo de esta memoria descriptiva, que incluye las reivindicaciones que siguen a continuación, a menos que el contexto disponga lo contrario, la palabra “comprender” y sus variaciones tales como “comprende” y “que comprende” implican la inclusión de un número entero o etapa, o grupo de enteros o etapas indicados, pero no la exclusión de cualquier otro entero o etapa, o grupo de enteros o etapas.
Cabe destacar que, tal como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una” y “el/la” incluyen los referentes plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Los intervalos pueden expresarse en la presente como de “alrededor de” un valor particular y/o a “alrededor de” otro valor particular. Cuando se expresa dicho intervalo, otra modalidad incluye desde ese valor particular y/o al otro valor particular. De manera similar, cuando se expresan los valores como aproximaciones, mediante el uso del antecedente “alrededor de”, se entenderá que el valor particular forma otra modalidad.
EJEMPLOS
En los siguientes ejemplos:
- Las líneas celulares que expresan CD19 adecuadas para su uso en los ejemplos incluyen células Ramos, Daudi, Raji, WSU-DLCL y NALM-6.
- Enfermedad A - El linfoma difuso de linfocitos B grandes/DLBC es un tipo agresivo de linfoma no Hodgkin que se desarrolla a partir de los linfocitos B en el sistema linfático. Constituye el subgrupo más grande de linfomas no Hodgkin.
- Enfermedad B - El linfoma de células del manto/MCL es un NHL de linfocitos B poco común que afecta con mayor frecuencia a hombres mayores de 60 años. La enfermedad puede ser agresiva (crecimiento rápido), pero también puede comportarse de una manera más indolente (crecimiento lento) en algunos pacientes. El MCL comprende alrededor de cinco por ciento de todos los NHL.
- Enfermedad C - El linfoma folicular/FL es un tipo de NHL bastante indolente con un tiempo de supervivencia prolongado, pero para el que es muy difícil lograr una cura; también puede transformarse en formas más agresivas de linfoma.
Ejemplo 1(Ejemplo de referencia)
En un experimento independiente, se incubarán líneas celulares que expresan CD19 durante 0, 6, 24 y 48 horas con etopósido (control negativo) y oxaliplatino (control positivo), 1 pg/ml de ADC anti-CD19 (ADC que se dirige a CD19 con una ojiva dimérica de PBD), 1 pg/ml de anti-cD l9 (el anticuerpo en el ADC) y 1 pg/ml de B12-SG3249 (un ADC de control sin unión con la misma carga útil de PBD como ADC anti-CD19).
Después de la incubación, las células se lavan y se suministran a células dendríticas humanas (DC) durante 24 h adicionales. La activación de las DC se mide posteriormente mediante el aumento de la expresión superficial de CD86 en la población de DC (según se determina mediante citometría de flujo), y se mide la liberación de IL-8 y MIP2 mediada por DC.
Ejemplo 2(Ejemplo de referencia)
El objetivo de este estudio es evaluar de forma preliminar la seguridad, tolerabilidad, actividad clínica y farmacológica de esta combinación
Se han elegido para el estudio los siguientes tipos de cáncer: Enfermedad A, Enfermedad B y Enfermedad C
Existe evidencia de eficacia como agentes únicos para ambos fármacos:
• ADC anti-CD19 (véase, por ejemplo, WO2014/057117, WO2016/166298, WO2014/057122, y WO2016/166307)•Agente anti-BCL-2 (véase KS Peggs et ál. 2009, Clinical and Experimental Immunology, 157: 9-19 [doi:10.1111/j.1365-2249.2009.03912.x])
Este objetivo primario de este estudio es explicar si estos agentes pueden combinarse de forma segura, y si es así, se identificarán una o más dosis o regímenes adecuados para estudios adicionales. El estudio también evaluará si cada combinación indica cambios farmacológicos en los tumores que puedan sugerir posibles beneficios clínicos.
Además, proporcionará evidencia preliminar de si una combinación puede aumentar la tasa de respuesta y la durabilidad de la respuesta en comparación con los datos publicados para el tratamiento con un solo agente de ADC anti-CD19 o agente anti-BCL-2.
Cada grupo de enfermedad puede incluir un subconjunto de pacientes tratados previamente con el agente anti-BCL-2 para explorar si la terapia de combinación podría vencer la resistencia a la terapia con el agente anti-BCL-2. Para cada enfermedad, no se pretende aplicar una selección molecular específica, ya que los datos disponibles en la actualidad generalmente no respaldan la exclusión de pacientes en función de pruebas de diagnóstico molecular aprobadas.
Justificación de la dosis inicial de ADC anti-CD19
Se usará la RDE ya establecido para el ADC (en ug/kg administrado cada tres semanas) para todos los pacientes en este estudio. Para garantizar la seguridad del paciente, se usará una dosis inicial inferior a la RDE; el nivel de dosis inicial será uno en el que aún se pueda demostrar el beneficio para el paciente en el estudio ADC1, lo que sugiere que los pacientes que participan en dicho nivel de dosis obtendrán al menos algún beneficio al participar.
Justificación de la dosis inicial de agente anti-BCL-2
Se usará la RDE ya establecido para el agente anti-BCL-2 (en ug/kg administrado cada tres semanas) para todos los pacientes en este estudio. Para garantizar la seguridad del paciente, se usará una dosis inicial inferior a la RDE; el nivel de dosis inicial será uno en el que aún se pueda demostrar el beneficio para el paciente en el estudio SA1, lo que sugiere que los pacientes que participan en dicho nivel de dosis obtendrán al menos algún beneficio al participar.
Objetivos y criterios de valoración relacionados
Diseño del estudio
Este es un estudio de fase Ib, multicéntrico, abierto para caracterizar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética (PK), farmacodinámica (PD) y actividad antitumoral del ADC en combinación con el agente anti-BCL-2, en pacientes con enfermedad A, enfermedad B y enfermedad C.
El estudio consta de una parte de aumento de la dosis seguida de una parte de expansión de la dosis.
El aumento de la dosis comenzará con dosis iniciales reducidas (en comparación con sus respectivos niveles de dosis autorizados o recomendados de fase 2), tanto para el ADC como para el agente anti-BCL-2, para garantizar la seguridad del paciente. Las dosis iniciales serán de 33 % (o 50 %) de la RDE para cada compuesto. Posteriormente, primero se aumentarán las dosis del agente anti-BCL-2 hasta que se alcance la RDE o la dosis autorizada, o una dosis más baja si es necesario por motivos de tolerabilidad. Luego, la dosis de ADC se incrementará, hasta que se alcance la RDE para el tratamiento de combinación. Esto se visualiza en el siguiente diagrama:
Si se determina que la combinación de la dosis es segura, se puede evaluar en pacientes adicionales para confirmar la seguridad y tolerabilidad en ese nivel de dosis. Se puede realizar una adaptación adicional de la dosis de cada compuesto y/o se puede modificar el régimen.
El aumento de la dosis de la combinación estará guiado por un modelo de regresión logística bayesiano (BLRM) basado en cualquier toxicidad limitante de la dosis (DLT) observada en los primeros (o dos primeros, TBC) ciclos de terapia. El uso de un BLRM es un método bien establecido para estimar la dosis máxima tolerada (MTD) / dosis recomendada para la expansión (RDE) en pacientes con cáncer. El BLRM adaptativo se guiará por el principio de aumento con control de sobredosis (EWOC) para controlar el riesgo de DLT en futuros pacientes del estudio. El uso de modelos adaptativos de respuesta bayesianos para conjuntos de datos pequeños ha sido aceptado por la FDA y la EMEA (“Guideline on clinical trials in small populations”, 1 de febrero de 2007), y avalado en múltiples publicaciones (Babb et ál. 1998, Neuenschwander et ál. 2008).
Los investigadores y el personal del estudio toman las decisiones sobre las nuevas combinaciones de dosis en una llamada de seguridad de aumento de la dosis (DESC) en función de la revisión de la información de tolerabilidad y seguridad del paciente (que incluye los resúmenes del BLRM del riesgo de DLT, si corresponde) junto con la información de PK, PD y actividad preliminar disponible al momento de la decisión.
Una vez que se determinan las MTD/RDE para la combinación, puede comenzar la parte de expansión del estudio para evaluar adicionalmente la seguridad, tolerabilidad y eficacia preliminar.
■ Para combinaciones con IO, también se caracterizarán los cambios en el infiltrado inmunitario en los tumores después del tratamiento de combinación en las indicaciones de la enfermedad diana.
Dada la experiencia clínica previa disponible con los agentes en este estudio, se espera que en la mayoría de los casos se pueda identificar una dosis de combinación sin evaluar una gran cantidad de niveles de dosis o programas. Para evaluar la actividad farmacodinámica de las combinaciones, se solicitará a los pacientes que se sometan a una biopsia tumoral al inicio y nuevamente después de aproximadamente dos ciclos de terapia.
■ Para el combo IO: el alcance del cambio en la infiltración tumoral por las células inmunitarias, incluidos los linfocitos y los macrófagos, contribuirá a la decisión sobre cualquier beneficio potencial.
Parte de aumento de la dosis
Durante la parte de aumento de la dosis del estudio, los pacientes serán tratados con una dosis fija de ADC administrada i.v y dosis crecientes del agente anti-BCL-2 hasta que se alcance la RDE para el agente anti-BCL-2. Posteriormente, se aumentan las dosis de ADC (en diferentes cohortes), mientras que la dosis del agente anti-BCL-2 se mantiene constante.
En cada cohorte de aumento, se tratarán de dos a aproximadamente 3 o 4 pacientes con la enfermedad A, enfermedad B o enfermedad C hasta que se determinen las MTD/RDE.
Se realizará una observación de 24 horas antes de inscribir al segundo paciente en el nivel de dosis 1. El período de observación de DLT en cada nivel de dosis es de 1 ciclo (3 semanas) o 2 ciclos (6 semanas), según las exigencias de las autoridades correspondientes para las terapias de IO, después de lo cual se determinará si se aumenta al siguiente nivel de dosis, se mantiene el nivel de dosis actual, o se disminuye al nivel de dosis anterior para la siguiente cohorte. No habrá disminución del nivel de dosis 1. No se permite el aumento de dosis intrapaciente.
No se permite el aumento de dosis a menos que 2 o más pacientes tengan información completa de DLT durante el primer ciclo en cualquier nivel de dosis dado. El aumento de la dosis se determinará mediante el uso de un mCRM con una tasa de DLT objetivo del 30 % y un intervalo de equivalencia de 20 % a 35 %, y con aumento de dosis con control de sobredosis (EWOC) y sin saltos de dosis.
Los pacientes serán asignados a una cohorte con inscripción activa. Se realizará un aumento de la dosis en cada combinación después de completar un ciclo de tratamiento. Las evaluaciones de seguridad, incluidos los eventos adversos (AE) y los valores de laboratorio, serán monitoreados de cerca para todos los pacientes inscritos para identificar cualquier DLT. Se definirá una sola MTD/RDE; no se establecerá una enfermedad específica de MTD/RDE.
El mCRM se implementará para DE bajo la supervisión de un Comité directivo de aumento de la dosis (DESC). El DESC confirmará cada nivel de aumento de la dosis después de revisar todos los datos de seguridad disponibles. Los datos de PK de pacientes en ese nivel de dosis y los niveles de dosis anteriores también pueden informar la toma de decisiones. El DESC puede detener el aumento de la dosis antes de determinar la MTD en función de los datos de PK, PD, toxicidad o respuesta que surjan.
Se pueden incluir pacientes adicionales en cualquier nivel de dosis para evaluar aún más la seguridad y tolerabilidad si al menos 1 paciente en el estudio ha logrado una respuesta parcial o mejor, o si el DESC considera necesaria una evaluación adicional de los datos de PK o PD para determinar la RDE.
El aumento de la dosis se detendrá después de que se asignen consecutivamente 3 cohortes (o al menos 6 pacientes) al mismo nivel de dosis. Si no se alcanza la MTD, se determinará la dosis de expansión recomendada (RDe ). Antes de la determinación de la MTD/RDE, se debe haber tratado a un mínimo de 6 pacientes con la combinación.
Se pretende que se obtengan biopsias tumorales emparejadas de los pacientes durante el aumento de la dosis. El análisis de estas biopsias contribuirá a comprender mejor la relación entre la dosis y la actividad farmacodinámica de la combinación.
Supervisión de seguridad por parte del Comité directivo de aumento de la dosis
Un DESC compuesto por ADC Therapeutics y los investigadores revisarán la seguridad del paciente de forma continua durante el DE para determinar si se justifica una modificación del programa de aumento de la dosis prescrito por el mCRM. Además de las observaciones de seguridad, los datos de PK y/o PD también pueden informar la toma de decisiones. Se pueden asignar dosis intermedias después de un acuerdo entre ADC Therapeutics y los investigadores. El DESC puede continuar proporcionando supervisión durante la Parte 2. No se utilizará una Junta de monitoreo de seguridad de datos (DSMB) formal.
Parte de expansión de la dosis
Una vez se haya declarado la MTD/RDE, puede comenzar la parte de expansión de la dosis. El objetivo principal de la parte de expansión es evaluar aún más la seguridad y tolerabilidad del tratamiento del estudio en la MTD/RDE y obtener una comprensión preliminar de la eficacia de la combinación en comparación con los datos históricos de eficacia de un solo agente.
Un objetivo exploratorio importante es evaluar los cambios en el infiltrado inmunitario en el tumor en respuesta al tratamiento. Esto se evaluará en biopsias tumorales emparejadas obtenidas de los pacientes, con un mínimo de diez pares de biopsias evaluables (las muestras de biopsia deben contener suficiente tumor para el análisis) en pacientes tratados en la MTD/RDE. Si esto no es factible, se puede detener la obtención de estas biopsias. Está previsto tratar un mínimo de 10 a 20 pacientes en cada grupo de investigación.
Se abrirán varios grupos de investigación diferentes, uno por enfermedad. Puede ejecutarse un total de nueve grupos de investigación en la expansión de la dosis. Si la inscripción para cualquiera de estos grupos no fuera factible, entonces la inscripción a ese grupo puede cerrarse antes de que se alcance el objetivo de 10 a 20 pacientes.
En cada grupo de tratamiento, se permitirá el tratamiento de un máximo de aproximadamente seis pacientes que hayan recibido y hayan evolucionado con la terapia previa con un agente anti-BCL-2 de administración única (es decir, no en combinación). Este número puede aumentar si una combinación promete superar la resistencia al tratamiento previo con un agente anti-BCL-2 de administración única.
Población de pacientes
El estudio se realizará en pacientes adultos con Enfermedad A, Enfermedad B o Enfermedad C avanzada, tal como se describió anteriormente. El investigador o la persona designada debe asegurarse de que solo se ofrezca tratamiento en el estudio a los pacientes que cumplan con todos los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión siguientes.
Criterios de inclusión
Los pacientes elegibles para su inclusión en este estudio deben cumplir con todos los criterios siguientes:
1. Debe obtenerse consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento.
2. Edad 18 años.
3. Pacientes con cáncer avanzado/metastásico, con enfermedad medible según se determina mediante RECIST versión 1,1, que hayan evolucionado a pesar de la terapia estándar o que son intolerantes a la terapia estándar, o para los que no existe la terapia estándar. Los pacientes deben ajustarse a uno de los siguientes grupos:
• Enfermedad A
• Enfermedad B
• Enfermedad C
4. Estado de desempeño de ECOG 0 - 1 (o 2 TBC)
5. TBC: el paciente debe tener un sitio de enfermedad sujeto a biopsia y ser candidato para la biopsia tumoral de acuerdo con las pautas de la institución tratante. El paciente debe estar dispuesto a someterse a una nueva biopsia tumoral al inicio del estudio y nuevamente durante la terapia en este estudio.
6. Se permite la terapia previa con el agente anti-BCL-2 o compuestos relacionados (es decir, el mismo MOA).
Criterios de exclusión
Los pacientes elegibles para este estudio no deben cumplir ninguno los criterios siguientes:
1. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros mAb (O al mismo mAb con estructura como en el ADC O al mismo mAb IO si corresponde)
2. Antecedentes conocidos de ADA humano en suero positivo para la estructura del mAb como en el ADC 3. Enfermedad del sistema nervioso central (SNC) únicamente (si corresponde)
4. Metástasis sintomáticas en el SNC o evidencia de enfermedad leptomeníngea (MRI cerebral o citología del líquido cefalorraquídeo (CSF) documentada previamente)
> Se permiten las metástasis asintomáticas del SNC tratadas previamente siempre que se haya completado el último tratamiento (terapia contra el cáncer sistémica y/o radioterapia local). >= 8 semanas antes del 1er día de dosificación, excepto que se permita el uso de esteroides en dosis bajas con disminución gradual) > Los pacientes con metástasis durales discretas son elegibles.
5. El paciente que tiene valores de laboratorio fuera de los intervalos definidos como:
• Creatinina en suero <= 1,5 x ULN. Si la creatinina en suero es > 1,5, la eliminación de creatinina (calculada con la fórmula de Cockcroft-Gault, o medida) debe ser > 60 ml/min/1,73 m2 para que un paciente sea elegible • Bilirrubina total > 1,5 x ULN, excepto en pacientes con síndrome de Gilbert, que se excluyen si la bilirrubina total es > 3,0 x ULN o la bilirrubina directa es > 1,5 x ULN
• Alanina aminotransferasa (ALT) > 3 ULN, excepto en pacientes con afectación tumoral del hígado, que se excluyen si ALT es > 5 x ULN
• Aspartato aminotransferasa (AST) > 3 x ULN, excepto en pacientes con afectación tumoral del hígado, que se excluyen si AST es > 5 x ULN
• Recuento absoluto de neutrófilos < 1,0 x 10e9/L
• Recuento de plaquetas < 75 x 10e9/L
• Hemoglobina (Hgb) < 8 g/dl
• Anomalía de potasio, magnesio, calcio o fosfato > CTCAE grado 1 a pesar de la terapia de reemplazo adecuada
6. Deficiencia de la función cardíaca o enfermedades cardíacas de importancia clínica, lo que incluye cualquiera de las siguientes:
• Enfermedad cardíaca no controlada y/o de importancia clínica tal como insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado III o IV de la NYHA) o hipertensión no controlada definida por una presión arterial sistólica (SBP) de 160 mm Hg y/o presión arterial diastólica (DBP) de 100 mm Hg, con o sin medicación antihipertensiva.
• QTcF >470 ms para mujeres o > 450 ms para hombres en el ECG de detección mediante el uso de corrección de Fridericia, síndrome de QT largo congénito
Infarto de miocardio agudo o angina de pecho inestable < 3 meses (meses antes del ingreso al estudio) Enfermedad valvular de importancia clínica con compromiso de la función cardíaca documentado Pericarditis sintomática
Antecedentes de cardiomiopatía en curso documentada
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 40 %, según se determina mediante ecocardiograma (ECHO) o ventriculografía nuclear (MUGA)
• Antecedentes o presencia de cualquier arritmia cardíaca de importancia clínica, por ejemplo, arritmias ventriculares, supraventriculares, nodales, o anomalías de la conducción (calificativo de TBC: ... que requieren un marcapasos o no se controlan con medicación)
• Presencia de fibrilación auricular inestable (frecuencia de respuesta ventricular > 100 bpm).
> NOTA: Los pacientes con fibrilación auricular estable pueden inscribirse siempre que no cumplan con otros criterios de exclusión cardíaca.
• Bloqueo de la rama izquierda (LBBB), bloqueo bifascicular
• Cualquier segmento de ST de importancia clínica y/o anomalías de la onda T
7. Toxicidad atribuida a la terapia IO previa que llevó a la interrupción de la terapia. No se excluyen los pacientes tratados adecuadamente por erupción cutánea relacionada con el fármaco o con terapia de reemplazo para endocrinopatías, siempre que estas toxicidades no hayan provocado la interrupción del tratamiento anterior. 8. Pacientes con enfermedad autoinmunitaria activa, conocida o sospechada. Se permite que se inscriban sujetos con vitíligo, diabetes mellitus de tipo I, hipotiroidismo residual debido a una afección autoinmunitaria que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que vuelvan a aparecer en ausencia de un factor desencadenante externo, siempre que se pueda evitar el factor desencadenante.
9. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por el virus de la hepatitis B (HBV) o hepatitis C (HCV)
> Las pruebas no son obligatorias para ser elegible. Se debe considerar la realización de pruebas de detección del HCV si el paciente corre el riesgo de tener HCV no diagnosticado (por ejemplo, antecedentes de uso de drogas inyectables).
10. Enfermedad maligna, distinta a la que se trata en este estudio. Las excepciones a esta exclusión incluyen las siguientes: neoplasias malignas que fueron tratadas de forma curativa y no han reaparecido dentro de los 2 años anteriores al tratamiento del estudio; cánceres de piel de células basales y de células escamosas completamente extirpados; cualquier neoplasia maligna considerada indolente y que nunca haya requerido terapia; y carcinoma in situ de cualquier tipo completamente extirpado.
11. Terapia sistémica contra el cáncer dentro de las 2 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio. Para los agentes citotóxicos que tienen una toxicidad retardada importante, por ejemplo, mitomicina C y nitrosoureas, se indica un período de descanso de 4 semanas. Para los pacientes que reciben inmunoterapias contra el cáncer, tales como antagonistas de CTLA-4, se indica un período de descanso de 6 semanas.
12. Diarrea activa grado 2 del CTCAE o una afección médica asociada con diarrea crónica (tal como síndrome del intestino irritable, enfermedad intestinal inflamatoria)
13. Presencia de 2: toxicidad grado 2 del CTCAE (excepto alopecia, neuropatía periférica y ototoxicidad, que se excluyen si >= grado 3 del CTCAE) debido a una terapia previa contra el cáncer.
14. Infección activa que requiere terapia sistémica con antibióticos.
15. Ulceración activa del tracto GI superior o hemorragia GI
16. Diátesis hemorrágica activa o con medicación anti-vitamina K oral (excepto warfarina y aspirina o equivalentes en dosis bajas, siempre que la INR <= 2,0)
17. Enfermedad autoinmunitaria activa, neuropatía motora considerada de origen autoinmunitario y otras enfermedades autoinmunitarias del SNC
18. Pacientes que requieran agentes inmunosupresores concomitantes o tratamiento crónico con corticoides excepto:
> dosis de reemplazo de esteroides en caso de insuficiencia suprarrenal
> se permiten esteroides tópicos, inhalados, nasales y oftálmicos
19 Uso de cualquier vacuna viva contra enfermedades infecciosas (por ejemplo, influenza, varicela, neumococo) dentro de las 4 semanas del inicio del tratamiento del estudio (NB: no se permite el uso de vacunas vivas durante todo el estudio)
20. Uso de factores de crecimiento estimulantes de colonias hematopoyéticas (por ejemplo, G-CSF, GMCSF, M-CSF) < 2 semanas antes del inicio del fármaco del estudio. Se permite un agente estimulante de eritroides siempre que se inicie al menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
21. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio (NB: la mediastinoscopia, la inserción de un dispositivo de acceso venoso central o la inserción de un tubo de alimentación no se consideran cirugía mayor).
22. Radioterapia dentro de las 2 semanas de la primera dosis del fármaco del estudio, excepto para la radioterapia paliativa en un campo limitado, tal como para el tratamiento del dolor óseo o una masa tumoral dolorosa focalmente. Para permitir la evaluación de la respuesta al tratamiento, los pacientes deben tener una enfermedad medible restante que no haya sido irradiada.
23. Participación en un estudio de investigación intervencionista dentro de las 2 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio.
24. Cualquier afección médica que, a juicio del investigador, podría impedir la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad, cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico o interpretación de los resultados del estudio.
25. Hombres sexualmente activos a menos que usen preservativo durante las relaciones sexuales mientras toman el fármaco y durante 90 días después de interrumpir el tratamiento del estudio y no deben tener un hijo en este período. También es necesario que los hombres con vasectomía usen preservativo para impedir la administración del fármaco a través del líquido seminal.
26. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta el final de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva. En casos raros de un tumor secretor endocrino, los niveles de hCG pueden estar por encima de los límites normales, pero sin embarazo en la paciente. En estos casos, debe repetirse la prueba de hCG en suero (con un resultado no superior) y ecografía vaginal/pélvica para descartar un embarazo. Tras la confirmación de los resultados y la discusión con el representante médico, estas pacientes pueden ingresar al estudio.
27. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén utilizando métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento del estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen:
• Abstinencia total (cuando se corresponde con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos, posovulación) y el coitus interruptus no son métodos anticonceptivos aceptables
• Esterilización femenina (se ha sometido a una ooforectomía quirúrgica bilateral con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos 6 semanas antes de recibir el tratamiento del estudio. En caso de ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado mediante una evaluación de seguimiento del nivel hormonal
• Esterilización masculina (al menos 6 meses antes del proceso de selección). Para las pacientes femeninas del estudio, la pareja masculina con vasectomía debe ser la única pareja de esa paciente.
• Uso de métodos anticonceptivos hormonales combinados orales (estrógeno y progesterona), inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU) u otras formas de anticoncepción hormonal con una eficacia comparable (tasa de falla < 1 %), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica.
>En caso de utilizar anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber permanecido estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de recibir el tratamiento del estudio.
>Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (por ejemplo, apropiado para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a una ooforectomía quirúrgica bilateral (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos 6 semanas atrás. En el caso de ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado mediante una evaluación de seguimiento del nivel hormonal y no se considere en edad fértil.
Toxicidades limitantes de la dosis y pautas de modificación de la dosis
Una toxicidad limitante de la dosis (DLT) se define como cualquiera de los siguientes eventos que se cree que están al menos posiblemente relacionados con el ADC, según el criterio del investigador, que se producen durante el período de evaluación de 21 días de DLT. Se excluye de esta definición la toxicidad que esté clara y directamente relacionada con la enfermedad primaria o con otra etiología.
Definiciones de DLT
■ UnaDLT hematológicase define como:
■ Neutropenia febril de grado 3 o 4 o infección neutropénica
■ Neutropenia de grado 4 que dura > 7 días
■ Trombocitopenia de grado 4
■ Trombocitopenia de grado 3 con hemorragia de importancia clínica o trombocitopenia de grado 3 que requiere una transfusión de plaquetas
■ Anemia de grado 3 que requiere transfusión
■ Anemia de grado 4
UnaDLT no hematológicase define como:
■ Toxicidad no hematológica de grado 4
■ Toxicidad no hematológica de grado 3 que dura > 3 días a pesar de la intervención médica o atención de apoyo óptima
■ Un caso de la ley de Hy (AST y/o ALT > 3x ULN y bilirrubina > 2x ULN, y sin hallazgos iniciales de colestasis (actividad de fosfatasa alcalina sérica (ALP) < 2x ULN) y ninguna otra razón que pueda explicar la combinación del aumento de transaminasas y bilirrubina total en suero, tales como hepatitis viral A, B o C, enfermedad hepática aguda o preexistente, u otro fármaco capaz de causar la lesión observada)
■ Hipersensibilidad/reacción relacionada con la infusión de grado 3 o superior (independientemente de la premedicación). Una hipersensibilidad/reacción relacionada con la infusión de grado 3 que se resuelve dentro de las 8 horas posteriores al inicio con el control clínico adecuado no califica como DLT.
■ La LVEF disminuye hasta < 40 % o > 20 % de disminución con respecto al inicio
■ Síndrome de lisis tumoral de grado 4 (el TLS de grado 3 no constituirá DLT a menos que provoque un daño irreversible en los órganos afectados)
Las siguientes condiciones no se consideran DLT no hematológicas:
• Fatiga de grado 3 durante ≤ 7 días
• Diarrea, náuseas o vómitos de grado 3 en ausencia de premedicación que responda a la terapia y mejore en al menos 1 grado dentro de los 3 días para eventos de grado 3 o hasta ≤ grado 1 dentro de los 7 días.
• Elevación de AST o ALT > 5 x ULN pero ≤ 8 x ULN, sin elevación concurrente de bilirrubina, que desciende a ≤ grado 2 dentro de los 5 días posteriores al inicio.
• Lipasa sérica o amilasa sérica de grado 3 durante ≤ 7 días sin signos o síntomas clínicos de pancreatitis
Los pacientes que experimentan una DLT que se resuelve o se estabiliza con el control médico adecuado pueden continuar el tratamiento según elcriteriodel investigador en consulta con el patrocinador.
Modificaciones de las dosis
Las pautas para el control de toxicidades específicas se detallan en la siguiente tabla. Para el control de eventos no especificados en las tablas, lo siguiente puede servir como guía para los investigadores:
continuación
Ejemplo 3
Métodos
Ensayo de proliferación de MTT y cálculo de IC50 en líneas celulares expuestas (96 h) a concentraciones crecientes de ADCx19. Correlación de Pearson (r): calculada para IC50 frente a los niveles de expresión de CD19 en la superficie celular (cuantificación de fluorescencia absoluta con microesferas Quantum Simply Cellular; datos no absolutos de PMID 29298756) y frente a los niveles de ARN (matrices Illumina HT-12 y datos de HTG EdgeSeq Oncology Biomarker Panel de PMID 29066507). Se evaluó la sinergia a las 96 h mediante el índica de combinación (CI) Chou-Talalay (CI de sinergismo < 0,9, CI aditivo =0,9-1,1, CI de antagonismo/no beneficioso > 1,1) en 2 DLBCL similares a linfocitos B activados (ABC) (OCI-LY-3, TMD8) y 2 DLBCL de centros germinales (GCB) (VAL, WSU-DLCL2).
Resultados
La mediana de la IC50 de ADCx19 fue de 4 pM (95 % C.I, 2-10 pM) en 48 líneas de linfoma de linfocitos B y, tal como se esperaba en función del patrón de expresión de CD19, más de 800 veces mayor en 9 líneas de linfoma de linfocitos T (3,5 nM; 95 % C.I, 0,8-11 nM). Con respecto a los linfomas de linfocitos B, la actividad de ADCx19in vitrose correlacionó con su expresión objetivo media a nivel de la proteína de la superficie celular [(cuantificación absoluta, n=40, r -0,37 P 0,02; cuantificación no absoluta, n=42, -0,48, P 0,001] y a nivel de ARN [(matrices, n=39, -0,69 P <0,001; HTG, n=31, -0,73 P 0,001]. En DLBCL, la presencia de translocaciones de BCL2 y M<y>C o la inactivación de TP53 no afectó la sensibilidad a a Dc x19.
El ADCx19 se combinó luego en líneas celulares de DLBCL GCB- y ABC- con el inhibidor de BCL2 venetoclax Se logró sinergismo en todas las líneas celulares mediante la combinación de ADCx19 con venetoclax
Línea celular: OCI-LY3
Identificador de acceso de células RRID: CVCL 8800
continuación
Línea celular: TMD8
Identificador de acceso de células RRID: CVCL_A442
Referencia: Tohda et ál. Leuk. Res.30:1385-13902006
Línea celular: VAL
Identifi r l l RRID: V L 11
Línea celular: WSU-DLCL2
Identificador de acceso de células RRID: CVCL 1902
continuación
Conclusión
La fuerte actividad anti-linfomain vitrode agente único de ADCx19 se correlacionó con su expresión objetivo y respalda los estudios clínicos actualmente en curso en DLBCL recidivante/refractario. Los datos de la nueva combinación de venetoclax indican sinergia clínica.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES 1. ADCx19 para su uso en un método para el tratamiento de un cáncer en un individuo, comprendiendo el método administrar al individuo una cantidad eficaz de ADCx19 y venetoclax; en donde el ADCx19 tiene la estructura química:
    en donde Ab representa un anticuerpo que comprende un dominio VH que tiene la secuencia de la SEQ ID NO. 2, y un dominio VL que tiene la secuencia de la<s>E<q>ID NO. 8.
  2. 2. El ADCx19 para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el método comprende administrar ADCx19 antes que venetoclax, de forma simultánea con venetoclax o después que venetoclax.
  3. 3. El ADCx19 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en donde el método comprende, además, administrar un agente quimioterapéutico.
  4. 4. El ADCx19 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el individuo es un ser humano.
  5. 5. El ADCx19 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el individuo tiene o se ha determinado que tiene un cáncer que expresa CD19.
  6. 6. El ADCx19 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el individuo está en tratamiento, o ha sido tratado, con venetoclax.
  7. 7. El ADCx19 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el individuo es refractario al tratamiento, o al tratamiento adicional, con venetoclax.
  8. 8. El ADCx19 para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el cáncer se selecciona del grupo que comprende: linfoma no Hodgkin, que incluye linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), linfoma folicular, (FL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma linfático crónico (CLL), y linfoma de linfocitos B de zona marginal (MZBL), y leucemias tales como leucemia de células pilosas (HCL), variante de leucemia de células pilosas (HCL-v), y leucemia linfoblástica aguda (ALL) tal como ALL positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ALL) o ALL negativa para el cromosoma Filadelfia (Ph-ALL).
  9. 9. El ADCx19 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el individuo se selecciona para el tratamiento si el individuo está o ha sido tratado con venetoclax, opcionalmente, en donde el individuo se selecciona para el tratamiento si es refractario al tratamiento, o al tratamiento adicional, con venetoclax.
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