UA129226C2 - Фармацевтична композиція панкреатину - Google Patents

Abstract

Винахід стосується твердої пероральної фармацевтичної композиції панкреатину і методу її виробництва.

Description

ГАЛУЗЬ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД

Цей винахід стосується твердої пероральної фармацевтичної композиції Панкреатину та способу її виробництва.

ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ

Панкреатин являє собою витяжку з підшлункової залози свиней. Він містить такі травні ферменти як ліпаза, протеаза та амілаза. Він використовується для лікування екзокринної недостатності підшлункової залози (ЕНПЗ) у зв'язку з муковісцидозом, хронічним панкреатитом, панкреатектомією та іншими станами.

Панкреатин виявляє оптимальну активність у майже нейтральному і злегка лужному середовищі. В умовах шлунка він інактивується, що призводить до втрати біологічної активності. У зв'язку з несумісністю панкреатину з кислим середовищем, наявним у шлунку людини, композиції панкреатину зазвичай вкриті полімером кишковорозчинного покриття для захисту ферментів при проходженні через шлунок і до досягнення початкових відділів кишечника, наприклад дванадцятипалої кишки.

Патент Мо ЕР1931317В розкриває процес для виробництва ядер мікропелет панкреатину. Відповідно до прикладів, наведених у специфікації, у процесі використовується 20 95 м/м або більше зв'язувальної речовини по відношенню до маси ядра.

Патент Ме ЕРІ1Т93131681 розкриває кишковорозчинне покриття, що складається з щонайменше одного плівкоутворюючого агента та пластифікатора, що являє собою суміш цетилового спирту та триетилцитрату, сумарна кількість яких становить понад З 95 за масою відносно щонайменше одного плівкоутворючого агента, де співвідношення маси цетилового спирту до маси триетилцитрату становить від 0.05:1 до 1:1. Препарати С, О, Е, Е та І, які у якості пластифікатора містять лише триетилцитрат, не володіють бажаними технічними властивостями і тому не є препаратами, яким надається перевага.

Існує необхідність забезпечення пацієнтів композиціями Панкреатину, які не лише відповідатимуть рекомендаціям урядових закладів охорони здоров'я щодо обмеження використання певних допоміжних речовин, таких як мінеральна олія (наприклад Збірки Федеральних нормативних актів США, 21 СЕК 5201.302) та мономерні пластифікатори з естерів фталевої кислоти, як, наприклад, дибутилфталат (наприклад директива 2003/36/ЕС Європейського парламенту та Ради від 26 травня 2003 року про внесення змін у 25й раз до директиви

Ради 76/769/ЕЕС), а й, окрім економічної вигідності, запобігатимуть споживанню великих кількостей добавок.

Заявники успішно розробили тверду пероральну фармацевтичну композицію, що містить Панкреатин і дозволяє уникнути споживання надлишкової кількості добавок. Тверда пероральна фармацевтична композиція за цією розробкою виробляється за допомогою процесу, який є не тільки простим і надійним, а й комерційно вигідним. Крім того, тверда пероральна фармацевтична композиція, вироблена за допомогою заявленого процесу, відповідає рекомендаціям урядових закладів охорони здоров'я, а також є стабільною при випробуванні за стресових умов, наприклад за температури 30 "С та відносної вологості ("КН") 75 95 протягом щонайменше трьох місяців.

КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Основним об'єктом цього винаходу є виробництво твердої пероральної фармацевтичної композиції

Панкреатину.

Наступним об'єктом цього винаходу є виробництво твердої пероральної фармацевтичної композиції

Панкреатину, яка являє собою ядро та щонайменше один шар кишковорозчинного покриття, нанесеного на ядро.

Іншим об'єктом Цього винаходу є забезпечення економічно вигідного процесу для виготовлення твердої пероральної фармацевтичної композиції Панкреатину, яка виявляє стійкість до шлункової кислоти, розчинення та стабільність при зберіганні, які є кращими, або порівняними із зареєстрованими продуктами завдяки підбору допоміжних речовин та виробничого процесу.

Наступні варіанти втілення додатково описують об'єкти цього винаходу, однак розкритий винахід не обмежений описаними нижче конкретними варіантами втілення та поширюється на модифікації, очевидні для спеціаліста у відповідній галузі.

У кращому варіанті втілення тверда пероральна фармацевтична композиція включає: а) ядро, яке являє собою терапевтично ефективну кількість Панкреатину і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, де ядро містить принаймні одну фармацевтично прийнятну зв'язувальну речовину у кількості менше 95 за масою по відношенню до загальної маси ядра; р) шар кишковорозчинного покриття, нанесений на ядро, що містить щонайменше один агент для кишковорозчинного покриття, пластифікатор та необов'язково щонайменше один агент проти налипання.

В іншому бажаному варіанті втілення тверда пероральна фармацевтична композиція включає: а) ядро, яке являє собою терапевтично ефективну кількість Панкреатину і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, де ядро містить принаймні одну фармацевтично прийнятну зв'язувальну речовину у кількості менше 10 95 за масою по відношенню до загальної маси ядра; Б) шар кишковорозчинного покриття, нанесений на ядро, що містить щонайменше один агент для кишковорозчинного покриття, пластифікатор, не наявний у вигляді суміші, і необов'язково щонайменше один агент проти налипання.

Інший варіант втілення цього винаходу забезпечує процес приготування твердої пероральної фармацевтичної композиції Панкреатину, що включає стадію змішування Панкреатину з щонайменше однією фармацевтично прийнятною зв'язувальною речовиною, вологої грануляції, подрібнення гранул, екструзії вологої маси з подальшою сферонізацією отриманих екструдатів, висушуванням пелет, покриттям пелет розчином кишковорозчинного полімеру. У твердій пероральній фармацевтичній композиції за цим винаходом фармацевтично прийнятна допоміжна речовина включає зв'язувальні речовини, агенти для кишковорозчинного покриття, пластифікатори та агенти проти налипання.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Незважаючи нате, що цей опис завершується формулою винаходу, в якій конкретно вказується і чітко стверджується те, що розглядається як винахід, очікується, що винахід буде легше зрозуміти, ознайомившись з наступним докладним описом винаходу і вивчивши включені приклади.

Термін "композиція", який використовується тут у контексті фармацевтичної композиції, охоплює лікарський засіб, який містить Панкреатин та інший(і) інертний(і) інгредієнт(и). Такі фармацевтичні композиції синонімічні "препарату" та "лікарській формі". Фармацевтичні композиції згідно винаходу включають, не обмежуючись, екструдати, пелети, мікропелети, мікросфери, мікротаблетки, гранули, грануляти, таблетки, таблетки з модифікованим вивільненням, міні-таблетки, пелети, поміщені у капсулу, і таке інше. Поняття фармацевтичної композиції у першу чергу стосується гранул з кишковорозчинним покриттям, поміщених у капсулу.

Термін "Панкреатин", що використовується тут, синонімічний термінам "Панкреатичний фермент", "Панкреатична кислота" та "Панкреліпаза".

Термін "негайне вивільнення (ІК) що використовується тут, стосується фармацевтичних композицій, що містять Панкреатин, і не містять регуляторів швидкості вивільнення. Як наслідок, вивільнення активної речовини з композиції призводить до вивільнення іп-міго протягом короткого періоду часу, тобто (менше, ніж за годину).

Термін "контрольоване вивільнення (СК)", що використовується тут, стосується фармацевтичних композицій, що містять Панкреатин і одну або кілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, які містять щонайменше один регулятор швидкості вивільнення.

Термін "відстрочене вивільнення (ОК)", що використовується тут, стосується фармацевтичних композицій, що містять Панкреатин, щонайменше один ріН-залежний регулятор швидкості вивільнення і одну або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. Для цілей цього винаходу композиції з кишковорозчинним покриттям є лікарськими формами з відстроченим вивільненням.

Термін "приблизно", що використовується тут, стосується будь-якого значення, яке знаходиться в межах діапазону, що визначається відхиленням дох10 95 від значення.

Термін "мікро", що використовується тут, стосується пероральної фармацевтичної композиції, якщо діаметр пероральної лікарської форми або усі її розміри (довжина, висота, ширина) становлять приблизно 5 мм або менше.

Термін "стійкість до шлункової кислоти", що використовується тут, стосується здатності пелет Панкреатину з кишковорозчинним покриттям запобігати вивільненню лікарського засобу при взаємодії пелет з 800 мл штучного шлункового соку (20 г хлориду натрію я 70 мл концентрованої соляної кислоти у 10 літрах води) у приладі типу "кошик, який обертається" за температури 370.5 "С та швидкості обертання 100 обертів на хвилину протягом 60 хвилин, та які швидко розчиняються при взаємодії пелет з фосфатним буфером з рн 6.0 (20 г хлориду натрію та 92 г дигідрофосфату калію у 10 літрах води та коригують рН до 6б.0-0.5 за допомогою 4 М розчину натрію гідроксиду).

Якщо не зазначено інше, відсотки маси, наведені тут, базуються на кінцевій масі композиції, препарату або лікарської форми.

Цей винахід стосується економічно ефективної твердої пероральної фармацевтичної композиції Панкреатину або його фармацевтично прийнятних солей.

Перший аспект цього винаходу надає тверду пероральну фармацевтичну композицію, що містить

Панкреатин, при цьому композиція включає: а) ядро, яке включає: і. більше 85 95 за масою Панкреатину; ії. менше 10 95 за масою щонайменше однієї фармацевтично прийнятної зв'язувальної речовини; ії. необов'язково щонайменше один органічний розчинник, де відсотки виражені відносно загальної маси ядра

Б) шар кишковорозчинного покриття, нанесений на ядро, що включає: і. щонайменше один агент для кишковорозчинного покриття; і. пластифікатор; ії. необов'язково щонайменше один агент проти налипання;

Авторами цього винаходу було виявлено, що тверда пероральна фармацевтична композиція, що містить

Панкреатин і має менше 10 95 за масою щонайменше однієї фармацевтично прийнятної зв'язувальної речовини у ядрі і яка покрита шаром кишковорозчинного покриття, виявляє чудову стабільність при зберіганні.

Термін "стабільність при зберіганні", що використовується тут, стосується стабільності твердої пероральної фармацевтичної композиції, що містить Панкреатин, за температури 30 "С та відносної вологості ("КН") 75 95 відносної вологості протягом щонайменше трьох місяців.

Відповідно до одного варіанта втілення вищевказаного аспекту тверда пероральна фармацевтична композиція являє собою композицію з негайним вивільненням або композицію з контрольованим вивільненням.

Термін композиція з контрольованим вивільненням використовується взаємозамінно з композицією з модифікованим вивільненням і включає композицію з відстроченим вивільненням, композицію з тривалим вивільненням або композицію з уповільненим вивільненням, у кращому варіанті втілення тверда пероральна фармацевтична композиція є композицією з відстроченим вивільненням.

Відповідно до іншого варіанта втілення вищевказаного аспекту, тверда пероральна фармацевтична композиція знаходиться у формі порошку, екструдатів, пелет, мікропелет, мікросфер, мікротаблеток, гранул, гранулятів, таблеток з модифікованим вивільненням, міні-таблеток, пелет, поміщених у капсулу і таке інше. У кращому варіанті втілення, тверда пероральна фармацевтична композиція знаходиться у формі пелет, поміщених у капсулу.

Відповідно до ще одного варіанта втілення вищевказаного аспекту покриття наносять для досягнення приросту маси у діапазоні від приблизно 5 95 до приблизно 35 95. У кращому варіанті втілення вищевказаного аспекту, покриття наносять до досягнення приросту маси у діапазоні від приблизно 10 95 до приблизно 30 95. У ще кращому варіанті втілення вищевказаного аспекту покриття наносять до досягнення приросту маси у діапазоні від приблизно 2095 до приблизно 30 95. У найкращому варіанті втілення покриття наносять до досягнення приросту маси у діапазоні від приблизно 26 95 до приблизно 30 95.

Відповідно до ще одного варіанта втілення вищевказаного аспекту пелета з кишковорозчинним покриттям є майже сферичною і має діаметр у діапазоні від приблизно 0.5 мм до приблизно 2.5 мм. У кращому варіанті втілення пелета з кишковорозчинним покриттям має діаметр у діапазоні від приблизно 0.55 мм до приблизно 2.0 мм. У ще кращому варіанті втілення пелета з кишковорозчинним покриттям має діаметр у діапазоні від приблизно 0.6 мм до приблизно 1.95 мм. У найкращому варіанті втілення пелета з кишковорозчинним покриттям має діаметр у діапазоні від приблизно 0.6 мм до приблизно 1.70 мм.

Відповідно до іншого варіанта втілення вищевказаного аспекту тверда пероральна фармацевтична композиція містить терапевтично ефективну кількість Панкреатину. Панкреатин згідно з композицією за цим винаходом присутній в кількості від приблизно 100 мг до приблизно 1000 мг.

Відповідно до ще одного варіанту втілення вищевказаного аспекту тверда пероральна фармацевтична композиція містить Панкреатин у кількості більше, ніж приблизно 95 95 за масою відносно до загальної маси ядра.

Відповідно до ще одного варіанта втілення вищевказаного аспекту запропоновано тверду пероральну фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість Панкреатину, отриманого шляхом вологої грануляції, екструзії-сферонізації, сухої грануляції, сухого змішування, сухого перемішування або прямого пресування. В рамках цього винаходу розглядаються також інші техніки створення рецептів. Волога грануляція може бути виконана з використанням високошвидкісного міксера-гранулятора, гранулятора із псевдозрідженим шаром, планетарного міксера тощо; сухе змішування може проводитись за допомогою М-блендера; а суха грануляція може проводитись за допомогою роликового компактора або методу пресування або будь-яким іншим відомим способом. Дпя вологої грануляції та екструзії можна використовувати будь-який фармацевтично прийнятний розчинник. Переважні розчинники включають, не обмежуючись, воду, естери, такі як етилацетат, кетони, такі як ацетон; спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, бутанол; дихлорметан, хлороформ, диметилацетамід (ДМА), диметилсульфоксид (ДМСО), етер, такий як діетиловий етер, або їх суміші. У кращому варіанті втілення розчинник, що використовується у виробничому процесі за цим винаходом, є безпечним по відношенню до ферментів.

Термін «фармацевтично прийнятні допоміжні речовини», що використовується тут, стосується допоміжних речовин, які зазвичай використовуються у фармацевтичних композиціях. Фармацевтично прийнятні допоміжні речовини можуть містити зв'язувальні речовини або компоненти, агенти для кишковорозчинного покриття, пластифікатори, агенти проти налипання, і таке інше.

Підходящу зв'язувальну речовину обирають з групи, що містить поліетиленгліколь 1500, поліетиленгліколь 2000, поліетиленгліколь 3000, поліетиленгліколь 4000, полі етиленгліколь 6000, поліеєтиленгліколь 8000, поліетиленгліколь 10000, гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ), поліоксиетилен, кополімери поліоксиетилену- поліоксипропілену, акацію, альгінову кислоту, карбомер, натрію карбоксиметилцелюлозу, цератонію, бавовняну олію, декстрин, декстрозу, желатин, гуарову камедь, рослинну олію гідрогенізовану 1 типу, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілцделюлозу низькозаміщену, магнію алюмосилікат, мальтодекстрин, мальтозу, метилцелюлозу, целюлозу мікрокристалічну, полідекстрозу, поліетиленоксид, повідон, натрію альгінат, крохмаль, крохмаль прежелатинізований, стеаринову кислоту, сахарозу і зеїн, або їх суміші. У кращому варіанті втілення у якості зв'язувальної речовини використовується гідроксипропілметилцелюлоза або поліетиленгліколь 8000 або їх суміш.

Відповідно до ще одного варіанта втілення вищевказаного аспекту зв'язувальна речовина наявна у кількості менше 995 за масою відносно до загальної маси ядра. У кращому варіанті втілення зв'язувальна речовина наявна у кількості менше 795 за масою відносно загальної маси ядра. У ще кращому варіанті втілення зв'язувальна речовина наявна у кількості менше 5 95 за масою відносно загальної маси ядра.

Відповідно до ще одного варіанта втілення вищевказаного аспекту ядро позбавлене або зовсім не має у складі жодної зв'язувальної речовини.

Відповідно до ще одного варіанта втілення вищевказаного аспекту співвідношення зв'язувальної речовини до активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) у ядрі становить менше приблизно 0.05.

Підходящі агенти для кишковорозчинного покриття включають агар, Сагроро! "м (карбомер) полімери (тобто полімери з великою молекулярною масою, зшиті, на основі акрилової кислоти), карбоксиметилцелюлозу, карбоксиметилетилцелюлозу, каррагінан, целюлози ацетатфталат, целюлози ацетатсукцинат, целюлози ацетаттримелітат, хітин, екстракт протеїну кукурудзи, етилцелюлоза, гуміарабік, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметил ацетату сукцинат, гідроксипропілметилцелюлози ацетату сукцинат, гідроксипропілметилцелюлози фталат, сополімер метакрилової кислоти та етилметакрилату, метилцелюлозу, пектин, полівінілацетатфталат, полівініловий спирт, шелак, альгінат натрію, ацетатфталат крохмалю та/або кополімер стиролу/малеїнової кислоти або суміші цих полімерів для кишковорозчинного покриття, у кращому варіанті втілення, фармацевтично прийнятним агентом для о кишковорозчинного покриття є гідроксипропілметилцелюлози фталат, наприклад НРМОР НРБ5, НРМСР НРББ55 або НРМСР НРБО.

Підходящий пластифікатор обирають з групи, що містить триацетин, ацетильований триацетин, трибутил цитрат, гліцерил трибутират, диацетильований моногліцерид, рапсову олію, оливкову олію, кунжутну олію, ацетил трибутил цитрат, ацетил триетил цитрат, сорбіт, діетилоксалат, діетилмалат, діетилфумарат, діетилмалонат, поліетиленгліколь, лауриловий спирт, тридециловий спирт, міристиловий спирт, пентадециловий спирт, цетиловий спирт, гептадециловий спирт, стеариловий спирт, нонадециловий спирт, арахіновий спирт, бегеніловий спирт, карнаубіловий спирт, цериловий спирт, коріаніловий спирт, мелісиловий спирт, естери жирних кислот гліцеролу, гліцерол, пропіленгліколь та жирні кислоти сорбітану. У кращому варіанті втілення, фармацевтично прийнятним пластифікатором є триетилцитрат.

Підходящими агентами проти налипання є диметикон та касторова олія.

Відповідно до ще одного варіанта втілення вищевказаного аспекту тверда пероральна фармацевтична композиція не має у складі жодної суміші пластифікаторів.

Відповідно до ще одного варіанта втілення вищевказаного аспекту, тверда пероральна фармацевтична композиція є стабільною при впливі стресових умов, наприклад за температури приблизно 30 "С та відносної вологості ("КН") приблизно 75 95 відносної вологості протягом щонайменше трьох місяців.

Відповідно до ще одного варіанта втілення вищевказаного аспекту, тверда пероральна фармацевтична композиція є стабільною при впливі температури приблизно 40 "С та відносної вологості ("КН") приблизно 75 95 відносної вологості протягом щонайменше трьох місяців.

Другий аспект цього винаходу надає процес приготування твердої пероральної фармацевтичної композиції, що містить Панкреатин, при цьому процес включає наступні етапи: а) змішування Панкреатину з щонайменше однією фармацевтично прийнятною зв'язувальною речовиною; р) приготування дисперсії або розчину іншої зв'язувальної речовини у щонайменше одному органічному розчиннику; с) грануляція суміші, отриманої на етапі а) з дисперсією або розчином зв'язувальної речовини, отриманим на етапі Б); а) необов'язкове просіювання гранульованого матеріалу з етапу с) через підходяще сито; е) екструзія вологої маси з етапу а) або с) в екструдері;

У) сферонізація екструдатів, отриманих на етапі е), у сферонізаторі; 9) висушування пелет, отриманих на етапі Її), за підходящої температури;

М) покриття пелет, отриманих на етапі 9), розчином або дисперсією агента для кишковорозчинного покриття.

Відповідно до одного варіанта втілення вищевказаного аспекту зв'язувальна речовина, яка використовується при приготуванні твердої пероральної фармацевтичної композиції, що містить Панкреатин, може бути такою самою або іншою.

Відповідно до іншого варіанта втілення вищевказаного аспекту, зв'язувальна речовина наявна у кількості менше 9 95 за масою відносно загальної маси ядра. У кращому варіанті втілення зв'язувальна речовина наявна у кількості менше 7 95 за масою відносно загальної маси ядра. У ще кращому варіанті втілення зв'язувальна речовина наявна у кількості менше 5 95 за масою відносно загальної маси ядра.

Відповідно до ще одного варіанта втілення вищевказаного аспекту покриття наносять до досягнення приросту маси у діапазоні від приблизно 20 95 до приблизно 30 95.

Відповідно до ще одного варіанта втілення вищевказаного аспекту температура продукту твердої фармацевтичної композиції під час покриття підтримується у межах між 25 "С та 45"С. У кращому варіанті втілення температура продукту твердої фармацевтичної композиції під час покриття підтримується у межах між 25"С та 4076.

Відповідно до ще одного варіанта втілення вищевказаного аспекту процес виконується за відносної вологості у діапазоні від 40 95 до 65 95. У кращому варіанті втілення процес виконується за відносної вологості у діапазоні від 50 95 до 65 95.

Процес розробки уможливлює приготування твердої пероральної фармацевтичної композиції Панкреатину, при цьому композиція є стабільною, а процес послідовним, а також економічно вигідним, а, отже, придатним для промислового виробництва.

Третій аспект цього винаходу відноситься до твердої пероральної фармацевтичної композиції, що містить

Панкреатин, одержану за допомогою процесу, що включає наступні етапи: а) змішування Панкреатину з щонайменше однією фармацевтично прийнятною зв'язувальною речовиною; р) приготування дисперсії або розчину іншої зв'язувальної речовини у щонайменше одному органічному розчиннику; с) грануляція суміші, отриманої на етапі а) з дисперсією або розчином зв'язувальної речовини, отриманим на етапі ь); а) необов'язкове просіювання гранульованого матеріалу з етапу с) через підходяще сито; е) екструзія вологої маси з етапу 4) або с) в екструдері;

І) сферонізація екструдатів, отриманих на етапі е), у сферонізаторі; 9) висушування пелет, отриманих на етапі Її), за підходящої температури у вакуумній сушарці;

М) покриття пелет, отриманих на етапі 9), розчином або дисперсією агента для кишковорозчинного покриття.

Відповідно до одного варіанта втілення вищевказаного аспекту, зв'язувальна речовина, яка використовується при приготуванні твердої пероральної фармацевтичної композиції, що містить Панкреатин, може бути такою самою або іншою.

Відповідно до іншого втілення вищезгаданого аспекту зв'язувальна речовина наявна у кількості менше 10 95 за масою відносно загальної маси ядра. У кращому варіанті втілення зв'язувальна речовина наявна у кількості між 0 95 та 9 95 за масою відносно загальної маси ядра. У ще кращому варіанті втілення зв'язувальна речовина наявна у кількості між 095 та 7 96 за масою відносно загальної маси ядра. У найкращому варіанті втілення зв'язувальна речовина наявна у кількості між 0 95 та 5 95 за масою відносно загальної маси ядра.

Відповідно до ще одного варіанта втілення вищевказаного аспекту ядро позбавлене або зовсім не має у складі жодної зв'язувальної речовини.

Відповідно до іншого варіанта втілення вищевказаного аспекту співвідношення зв'язувальної речовини до активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) у ядрі становить менше приблизно 0.05.

Відповідно до ще одного варіанта втілення вищевказаного аспекту покриття наносять до досягнення приросту маси у діапазоні від приблизно 5 95 до приблизно 3595. У кращому варіанті втілення вищевказаного аспекту покриття наносять до досягнення приросту маси у діапазоні від приблизно 20 95 до приблизно 30 95.

Відповідно до ще одного варіанта втілення вищевказаного аспекту температура продукту твердої фармацевтичної композиції під час покриття підтримується у межах між 25 "С та 45"С. У кращому варіанті втілення температура продукту твердої фармацевтичної композиції під час покриття підтримується у межах між 25"С та 4076.

Відповідно до ще одного варіанта втілення вищевказаного аспекту процес виконується за відносної вологості у діапазоні від 18 95 до 65 95. У кращому варіанті втілення процес виконується за відносної вологості у діапазоні від 40 95 до 65 95. У ще кращому варіанті втілення процес виконується за відносної вологості у діапазоні від 50 95 до 65 95.

Четвертий аспект цього винаходу забезпечує стабільну тверду пероральну фармацевтичну композицію з відстроченим вивільненням, що містить: (а) ядро, що включає Панкреатин у кількості більше 85 95 за масою відносно маси ядра, та щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину; (Б) шар кишковорозчинного покриття, що містить від приблизно 8095 до приблизно 9595 за масою кишковорозчинного полімеру, агента проти налипання у кількості від 095 до приблизно 5950 за масою, пластифікатора у кількості від 0 95 до приблизно 10 95 за масою відносно маси шару покриття; при чому згадане ядро практично не містить зв'язувальної речовини.

Термін "практично не містить зв'язувальної речовини" стосується маси щонайменше одного фармацевтично прийнятного зв'язувального агента, маса якого менше приблизно 10 95 відносно загальної маси ядра.

Відповідно до одного з варіантів втілення вищевказаного аспекту, зв'язувальний агент присутній у кількості, що менше 10 95 за масою відносно загальної маси ядра. У кращому випадку, зв'язувальний агент присутній у кількості від О 95 до 9 95 за масою відносно загальної маси ядра. У ще кращому випадку, зв'язувальний агент присутній у кількості від 0 95 до 7 96 за масою відносно загальної маси ядра. Проте, найкращий варіант, коли зв'язувальний агент присутній у кількості від О 95 до 5 95 за масою від загальної маси ядра.

Відповідно до іншого варіанту втілення вищевказаного аспекту, ядро позбавлене або зовсім не містить зв'язувального агенту.

Відповідно до іншого варіанту втілення вищевказаного аспекту, ядро містить Панкреатин у кількості більше 95 95 за масою відносно загальної маси ядра.

Відповідно до ще одного варіанту втілення вищевказаного аспекту, співвідношення зв'язувального агенту і активного фармацевтичного інгредієнту (АФІ) у ядрі складає менше приблизно 0.05.

Згідно з іншим варіантом втіленням вищевказаного аспекту, ядро, що містить Панкреатин, може бути у формі порошку, гранул, гранулятів, кульок, пелет, мікропелет, мікросфер, мікротаблеток, міні-таблеток чи таблеток.

Відповідно до кращого варіанту втілення вищевказаного аспекту, ядро містить Панкреатин у кількості приблизно 95.5 95 за масою і щонайменше один фармацевтично прийнятний зв'язувальний агент, у кількості приблизно 4.5 95 за масою відносно загальної маси ядра.

Відповідно до іншого кращого варіанту втілення вищевказаного аспекту, ядро містить Панкреатин у кількості приблизно 100 95 за масою і щонайменше один фармацевтично прийнятний зв'язувальний агент у кількості 0 95 за масою від загальної маси ядра.

Відповідно до іншого кращого варіанту втілення вищевказаного аспекту, шар кишковорозчинного покриття містить приблизно 85 95 до приблизно 95 95 за масою кишковорозчинного полімера, агента проти налипання у кількості від 095 до приблизно З 95 за масою, пластифікатора у кількості від 0 95 до приблизно 5 956 за масою відносно маси шару покриття.

Відповідно до ще одного варіанту втілення вищевказаного аспекту, фармацевтична композиція є у формі пелет з відстроченим вивільненням, що містить: (а) ядро, що містить Панкреатин у кількості 95.5 956 за масою відносно маси ядра, і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. (Б) шар кишковорозчинного покриття, що містить приблизно 93 95 за масою кишковорозчинного полімеру, агент проти налипання у кількості приблизно 2 95 за масою, пластифікатор у кількості приблизно 5 95 за масою відносно маси шару покриття. де згадане ядро є позбавлене або практично не містить зв'язувальної речовини.

Відповідно до ще одного варіанту втілення, ядро містить фармацевтично прийнятний зв'язувальний агент у кількості менше 55905 за масою відносно загальної маси ядра. Відповідно до кращого варіанту втілення вищевказаного аспекту, ядро містить фармацевтично прийнятний зв'язувальний агент у кількості 4.51 95 за масою відносно загальної маси ядра.

Відповідно до іншого варіанту втілення, ядро позбавлене або зовсім не містить зв'язувального агенту.

Відповідно до ще одного варіанту втілення, шар кишковорозчинного покриття містить 9395 за масою кишковорозчинного полімеру, агент проти налипання у кількості 2.00 95 за масою, пластифікатор у кількості 5 95 за масою відносно загальної маси шару покриття.

Тверду пероральну фармацевтичну композицію, виготовлену за вищезазначеним процесом, можна оцінити шляхом іп міго випробувань на розчинення відповідно до Фармакопеї США (О5Р), щоб визначити швидкість з якою діюча речовина вивільняється з лікарської форми на буферній стадії після впливу кислотної стадії, а вміст діючої речовини визначається потенціометрично.

Відповідно до іншого варіанту втілення вищевказаного аспекту, тверда пероральна фармацевтична композиція, виготовлена згідно з цим винаходом, демонструє профіль розчинення, що є порівнюваним з комерційним референтним препаратом з відстроченим вивільненням Креон? капсули, виробництва Аррміє.

Відповідно до одного з варіантів втілення вищевказаних аспектів, тверда пероральна фармацевтична композиція, що містить Панкреатин, є композицією з покриттям. Покриття може бути виконано шляхом нанесення покриття у формі розчину / суспензії / суміші з використанням будь-якої відомої техніки нанесення покриття, відомої у цій галузі, як нанесення покриття шляхом розпилення у звичайній ємності для нанесення покриття, в установці з псевдозрідженим шаром, нанесення покриття шляхом занурення або нанесення покриття під тиском.

Відсоток приросту покриття змінюватиметься в залежності БІД необхідного профілю вивільнення препарату.

Підходящі розчинники для приготування розчину чи дисперсії для покриття, обираються з групи, що містить воду, етанол, метиленхлорид, ізопропіловий спирт, ацетон, метанол, дихлорметан чи їх поєднання.

Відповідно до ще одного варіанту втілення вищевказаних аспектів, тверда пероральна фармацевтична композиція, що містить Панкреатин або його фармацевтично прийнятну сіль, наповнюється в капсули або саше, або може бути пресована для утворення мікротаблеток чи таблеток. Переважно, тверду пероральну фармацевтичну композицію, що містить Панкреатин, наповнюють у тверді желатинові капсули чи капсули на основі ГПМЦ. Капсули можуть бути додатково покриті кишковорозчинним покриттям до досягнення бажаного профілю вивільнення діючої речовини. Капсули, що містять пелети Панкреатину, вкриті кишковорозчинним покриттям, пакують у пляшечки чи блістерні упаковки. Переважно, тверду пероральну фармацевтичну композицію, що містить Панкреатин, наповнюють у тверді желатинові капсули чи капсули на основі ГПМЦ, розміром 2,1 чи "0. У кращому варіанті, тверду пероральну фармацевтичну речовину, що містить Панкреатин, наповнюють у тверді желатинові капсули розміром 1.

Описавши винахід з посиланнями на певні кращі варіанти його втілення, інші варіанти його втілення стануть очевидними для фахівців у цій галузі після вивчення специфікації. Далі винахід пояснюється з посиланнями на наступні приклади, що детально описують процес приготування та випробування фармацевтичної композиції, що містить Панкреатин. Для фахівців у цій галузі стане очевидним, що для цього винаходу може бути багато модифікацій, як стосовно матеріалів, так і методів, які можуть бути застосовані без відхилення від області цього винаходу.

ПРИКЛАДИ

Наступні приклади наведені для демонстрації винаходу, але вони не обмежують область цього винаходу.

Приклад 1 з 4

Ядра пелет, що містять 95.5 95 (м/м) Панкреатину, були приготовані з використанням кількісної формули, зазначеної у Таблиці 1:

Таблиця 1

Активна

Зв'язувальна 1 речовина

ШТ тннни сорУє бееЄ осоє Гоок

Розчинник : : ї ї спирт потрібно потрібно потрібно потрібно потрібно застосовується | потрібно потрібно во ення совет Гео оланетя ння ода Розчинник : застосовується | потрібно застосовується |застосовується

Ядра пелет, приготовані згідно з Таблицею 1, були покриті кишковорозчинним покриттям, приготованим з використанням кількісної формули, зазначеної у Таблиці 2:

Таблиця 2 м/м м/м м/м м/м дити денне ово же ме во кишковорозчинного 93.0 90.5 90.5 88.0 фталат покриття потрібно потрібно потрібно потрібно

Процедури для Прикл. 1, Прикл. З і Прикл. 4: а) Панкреатин і Макрогол 8000 були просіяні через відповідне сито. Просіяну суміш змішали протягом відповідного часу.

Б) Просіяний матеріал з етапу а) змішали у високошвидкісному міксері-грануляторі. с) У ємність з нержавіючої сталі з необхідною кількістю Ізопропілового спирту додали Гіпромелозу, перемішуючи до утворення однорідної дисперсії. 4) До вищезазначеної дисперсії додали необхідну кількість Дихлорметану при постійному переміщуванні до утворення зв'язувального розчину. е) Матеріал з етапу Б) був гранульований з використанням зв'язувального розчину з етапу 4).

І) Гранулят з етапу є) пропустили через підходяще сито. 9) Вологу масу з етапу Її) екструдували в екструдері.

п) Екструдати з етапу 9) були сферонізовані у сферонізаторі. ї) Пелети, отримані з етапу Пп), були висушені до втрати в масі при висушуванні не більше З 95. )) У ємність з нержавіючої сталі з необхідною кількістю ацетону додали Гіпромелози фталат при постійному перемішуванні до утворення прозорого розчину.

К) До розчину, отриманого з етапу |), додали Триетилцитрат та Диметикон.

І) Пелети, отримані з етапу і), були покриті розчином, отриманим з етапу К), до досягнення бажаного приросту в масі від 15 95 до ЗО 95. т) Покриті пелети з етапу І) були висушені протягом відповідного часу при дотриманні температури продукту у межах від 2570 - 40 76. п) Тверді желатинові капсули наповнили пелетами, отриманими з етапу т).

Процедура для Прикл. 2: а) Панкреатин і Макрогол 8000 були просіяні через підходяще сито. Просіяну суміш змішали протягом відповідного часу.

Б) Просіяний матеріал з етапу а) змішали у високошвидкісному міксері-грануляторі. с) У ємність з нержавіючої сталі з необхідною кількістю Ізопропілового спирту додали Гіпромелозу, перемішуючи до утворення однорідної дисперсії. 4) До вищезазначеної дисперсії додали необхідну кількість води очищеної, постійно перемішуючи до утворення зв'язувального розчину. е) Матеріал з етапу Б) був гранульований з використанням зв'язувального розчину з етапу 4).

І) Гранулят з етапу є) пропустили через підходяще сито. 9) Вологу масу з етапу Її) екструдували в екструдері. п) Екструдати, отримані з етапу 9), були сферонізовані у сферонізаторі. ї) Пелети, отримані з етапу Пп), були висушені до втрати в масі при висушуванні не більше З 95. )) У ємність з нержавіючої сталі з необхідною кількістю ацетону додали Гіпромелози фталат, постійно перемішуючи до утворення прозорого розчину.

К) До розчину, отриманого з етапу )), додали Триетилцитрат та Диметикон.

І) Пелети, отримані з етапу і), були покриті розчином, отриманим з етапу К), до досягнення бажаного приросту в масі від 15 95 до ЗО 95. т) Покриті пелети з етапу ії) були висушені протягом відповідного часу при дотриманні температури продукту у межах 25270 - 4076. п) Тверді желатинові капсули були наповнені пелетами, отриманими з етапу т). Приклад 5

Ядра пелет, що містять 96.0 95 (м/м) Панкреатину, були приготовані з використанням кількісної формули, зазначеної у Таблиці 3:

Таблиця З м/м тет | ЕШЕ 10

Панкреатин речовина 1 речовина спирт потрібно потрібно

Ядра пелет, приготовані згідно з Таблицею 3, були покриті кишковорозчинним покриттям, приготованим з використанням кількісної формули, зазначеної у Таблиці 4:

Таблиця 4 до м/м . Полімер

Гіпромелози покриття налипання

Скільки

Ацетон Розчинник буде потрібно

Процедура а) Панкреатин просіяли через підходяще сито.

Б) У ємність з нержавіючої сталі з необхідною кількістю Ізопропілового спирту додали Гіпромелозу, перемішуючи до утворення однорідної дисперсії.

с) До вищезазначеної дисперсії додали необхідну кількість Дихлорметану при постійному перемішуванні до утворення зв'язувального розчину. 4) Матеріал з етапу а) був гранульований з використанням зв'язувального розчину з етапу с). е) Гранулят з етапу 4) пропустили через підходяще сито.

І) Вологу масу з етапу е) екструдували в екструдері. 9) Екструдати, отримані з етапу Її), були сферонізовані у сферонізаторі.

І) Пелети, отримані з етапу 9), були висушені до втрати в масі при висушуванні не більше З 95. ї) У ємність з нержавіючої сталі з необхідною кількістю ацетону додали Гіпромелози фталат, постійно перемішуючи до утворення прозорого розчину. )) До розчину, отриманого з етапу ії), додали Триетилцитрат та Диметикон.

К) Пелети, отримані з етапу п), були покриті розчином, отриманим з етапу )), до досягнення бажаного приросту в масі від 15 95 до 30 95.

І) Покриті пелети з етапу К) були висушені протягом відповідного часу при дотриманні температури продукту у межах 2570-4076. т) Тверді желатинові капсули були наповнені пелетами, отриманими з етапу 1).

Приклад 6

Ядра пелет, що містять 100.0 95 (м/м) Панкреатину, були приготовані з використанням кількісної формули, зазначеної у Таблиці 5:

Таблиця 5 . . Прикл. 6 (до

Активна спирт потрібно потрібно

Ядра пелет, приготовані відповідно до Таблиці 5, були покриті кишковорозчинним покриттям з використанням кількісної формули, зазначеної у Таблиці 6:

Таблиця 6 . й Прикл. 6 (95 сити ннодтн ве

Гіпромелози кишковорозчинного 93.0 фталат покриття налипання

Скільки

Ацетон Розчинник буде потрібно

Процедура: а) Панкреатин просіяли через підходяще сито.

Б) У ємність з нержавіючої сталі з необхідною кількістю Ізопропілового спирту додали необхідну кількість води очищеної, постійно перемішуючи до утворення розчину. с) Матеріал з етапу а) був гранульований з використанням розчину з етапу б). а) Гранулят з етапу с) пропустили через підходяще сито. е) Вологу масу з етапу 4) екструдували в екструдері. 1) Екструдати, отримані з етапу є), були сферонізовані у сферонізаторі. 9) Пелети, отримані з етапу ї), були висушені до втрати в масі при висушування не більше З 95.

М) У ємність з нержавіючої сталі з необхідною кількістю ацетону додали Гіпромелози фталат, постійно перемішуючи до утворення прозорого розчину.

І) До розчину, отриманого з етапу п), додали Триетилцитрат та Диметикон. )) Пелети, отримані з етапу 9), були покриті розчином, отриманим з етапу і), до досягнення бажаного приросту в масі від 15 95) до ЗО 95.

К) Покриті пелети з етапу |) були висушені протягом відповідного часу при дотриманні температури продукту у межах 2570-4076.

І) Тверді желатинові капсули були наповнені пелетами, отриманими з етапу К).

Приклад 7

Профіль розчинення пелет Панкреатину, приготованих за Прикладами 1-6, був виміряний у 800 мл штучної шлункової рідини без ферменту (20 г хлориду натрію ї 70 мл концентрованої соляної кислоти, розчинених у 10 л води) з використанням апарату "кошик, що обертається" при температурі 370.5 "С та швидкості обертання 100 обертів за хвилину протягом 60 хвилин з подальшим вимірюванням у 800 мл фосфатного буфера, рН 6.0, за допомогою приладу з лопаттю при температурі 370.57 та швидкості обертання 100 обертів за хвилину протягом 30 хвилин. Фосфатний буфер, рН 6.0, приготований шляхом розчинення 20 г хлориду натрію та 92 г дигідрофосфату калію у 10 л води з доведенням рН до 6.0ж0.5 за допомогою 4 М розчину гідроксиду натрію.

Випробування на розчинення проводили на комерційно доступному референтному препараті Креон? капсули, виробництва Абрбміє у порівнянні з композиціями, приготованими за Прикладами 1-6. Дані з розчинення, отримані через 30 хвилин на буферній стадії (фосфатний буфер, рН 6.0), наведені у Таблиці 7.

Таблиця 7 . й Час є) Прикл.1 | Прикл. 2| Прикл. ЗІ Прикл. | Прикл. 5| Прикл.

ТЗ межвть вата зонти 5 5 | то! зи и я 12 місяців при 3072" / | 30 хвилин

З Таблиці 7 видно, що пелети Панкреатину з кишковорозчинним покриттям, приготовані за Прикладами 1-6 демонструють 75 95 вивільнення препарату протягом 30 хвилин у фосфатному буфері, рН 6.0, після застосування штучної шлункової рідини без ферменту, і їх профіль розчинення був кращим або зіставлюваним у порівнянні з комерційно доступним референтним препаратом Креон", капсули, виробництва Абрміє. З даних у Таблиці 7 очевидно, що пелети Панкреатину з кишковорозчинним покриттям, приготовані за Прикладами 1-6 демонструють бажані характеристики відстроченого вивільнення.

Приклад 8

Капсули, що містять пелети Панкреатину з кишковорозчинним покриттям, приготовані за Прикладами 1-6, були вивчені на стабільність відповідно до настанов ІСН, при температурі/відносній вологості 307ж2 "С / 75 90ж5 95 відносної вологості протягом щонайменше

З місяців. Капсули були запаковані у блістери, а вміст ліпази пелет (Європейська Фармакопея

Одиниці/Капсули) був оцінений через певні проміжки часу (Вихідний і Стабільність) з застосуванням потенціометричного методу. Дозована форма капсули продемонструвала результати, подані у Таблиці 8.

Таблиця 8

Об місяців при 407х2 70 / 12 місяців при 3072 70 /

З аналізу вмісту ліпази (Європейська Фармакопея Одиниці/Капсули) пелет, приготованих за Прикладами 1-6, стає очевидним, що композиція, приготована за цим винаходом, є синергетичною композицією, яка демонструє бажані характеристики стабільності щонайменше протягом трьох місяців, завдяки ретельному відбору допоміжних речовин, їх ваговому співвідношенню та застосовуваному виробничому процесу.

Композиція, приготована за цим винаходом, демонструє не лише бажані результати стабільності при зберіганні щонайменше протягом З місяців, але також демонструє бажане відстрочене вивільнення препарату з лікарської форми. Висока насиченість препаратом разом із малим розміром часток пелет робить їх придатними до наповнення в капсули, що за своїм розміром є зручними до застосування.

Хоча цей винахід була детально описаний з посиланнями на певні кращі варіанти його втілення, слід усвідомлювати, що він не обмежується цими варіантами втілення. Радше, з урахуванням цього додатку, що описує поточний найкращий спосіб реалізації винаходу на практиці, фахівцями у цій галузі буде представлено багато його модифікацій та варіацій, без відхилення від області та духу цього винаходу.

ТВе ргезепі іпуепноп геїЇагев (0 а зона ога! ррагтасешіса! сотро5щШоп ої Рапсгеані апа а тефой

ОЇ ргерагіпе (пе хате. Те вона ога! рраппасешіса! сотро5ійоп ргерагед Бу (Фе ргосев55 ої Фе іпуепноп 15 аІзо «абіе хупеп 5ибіестей то аршсу гезйпе аг а (етрегацштге ої 30 "С, апа геІайуе

Пшптідісу ("КН") ої 75 90 Тог а регіой ої а: Іваві (пгее топів.

Claims (1)

1. Тверда пероральна фармацевтична композиція з відстроченим вивільненням, що містить панкреатин, де композиція містить наступне: а) ядро, що містить: 1) від 95,5 до 99,5 о за масою панкреатину; 11) від 0,5 до 4,5 о за масою принаймні одного фармацевтично прийнятного зв'язувального агента; 11) щонайменше принаймні один фармацевтично прийнятний розчинник, де відсотки виражені відносно загальної маси ядра; Ь) кишковорозчинне покриття, нанесене на ядро, що містить: і) принаймні один агент кишковорозчинного покриття; и) пластифікатор; Пі) принаймні один агент проти налипання.

2. Тверда пероральна фармацевтична композиція за оп. 1, де тверда пероральна фармацевтична композиція представлена у формі порошку, екструдатів, пелет, мікропелет, мікросфер, мікротаблеток, гранул, гранулятів, таблеток, таблеток з модифікованим вивільненням, мінітаблеток, пелет, заповнених у капсули.

3. Тверда пероральна фармацевтична композиція за п. І, де покриття застосовується для досягнення приросту в масі у межах від 5 до 35 905.

4. Тверда пероральна фармацевтична композиція за п. 1, де панкреатин присутній у кількості від 100 до 1000 мг.

5. Тверда пероральна фармацевтична композиція за п. І, де співвідношення зв'язувального агента 1 панкреатину у ядрі становить менше 0,05.

б. Тверда пероральна фармацевтична композиція за п. І, де композиція є стабільною при температурі 30 2С та відносній вологості 75 до протягом щонайменше трьох місяців.

8. Тверда пероральна фармацевтична композиція за п. І, де композиція залишається стабільною при температурі 40 "С 1 відносній вологості 75 6 протягом щонайменше трьох місяців.

8. Процес приготування твердої пероральної фармацевтичної композиції, що містить панкреатин, де процес складається з наступних етапів: а) змішування панкреатину з принаймні одним фармацевтично прийнятним зв'язувальним агентом; Ь) приготування дисперсії або розчину іншого зв'язувального агента у фармацевтично прийнятному розчиннику;

с) грануляція суміші, отриманої на етапі а), з дисперсією чи розчином зв'язувального агента, отриманого на етапі б); 4) пропускання гранулята з етапу с) через придатне сито; е) екструзія вологої маси з етапу 4) в екструдері; І) сферонізація екструдатів, отриманих на етапі е), у сферонізаторі; 8) висушування пелет, отриманих на етапі Ї), при відповідній температурі, В) покриття пелет, отриманих на етапі 6), розчином чи дисперсією кишковорозчинного агента, де зв'язувальний агент присутній в кількості від 0,5 до 4,5 мас. о відносно загальної ваги ядра.

9. Процес за п. 8, де покриття застосовується доти, доки не буде досягнутий приріст у масі у межах від 20 до 30 95.

10. Процес за п. 8, де температура продукту твердої фармацевтичної композиції під час процесу покриття знаходиться у межах 25 та 45 "С.

11. Процес за п. 8, де процес виконується при відносній вологості у межах від 40 до 65 995.

12. Стабільна тверда пероральна фармацевтична композиція з відстроченим вивільненням, що містить: (а) ядро, що містить панкреатин, у кількості від 95,5 до 99,5 90 за масою відносно загальної маси ядра, і щонайменше один фармацевтично прийнятний зв'язувальний агент та принаймні один фармацевтично прийнятний розчинник; (5) шар кишковорозчинного покриття, що місить від 80 до 95 90 за масою кишковорозчинного полімеру як агент кишковорозчинного покриття, агент проти налипання у кількості від 1 до 5 9о за масою, пластифікатор у кількості від 1 до 10 о за масою відносно маси шару покриття; де ядро містить зазначений зв'язувальний агент в кількості від 0,5 до 4,5 о за масою відносно маси ядра.

13. Стабільна тверда пероральна фармацевтична композиція з відстроченим вивільненням за п. 12, де шар кишковорозчинного покриття містить: 90,5 Уо за масою кишковорозчинного полімеру, агент проти налипання у кількості 2 о за масою, пластифікатор у кількості 7,5 о за масою відносно маси шару покриття.