UA129871C2 - Тверді форми - Google Patents

Abstract

У даному винаході передбачені кристалічні форми 6-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)-1-(4-метил-2-(2-пропаніл)-3-піридиніл)-4-((2S)-2-метил-4-(2-пропеноїл)-1-піперазиніл)піридо[2,3-d]піримідин-2(1H)-ону, у тому числі декілька безводних, гідратних та сольватних форм, і його тверді форми, фармацевтичні композиції та способи лікування захворювання, опосередкованого інгібуванням G12C KRAS.

Description

ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ

Дана заявка заявляє пріоритет згідно з попередньою заявкою на патент США Мо 62/851044, поданою 21 травня 2019 року, яка включена в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті.

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ

У даному винаході передбачена кристалічна форма б-фтор-7-(2-фтор-б-гідроксифеніл)-1-(4- метил-2-(2-пропаніл)-3-піридиніл)-4-((25)-2-метил-4-(2-пропеноїл)-1-піперазиніл)піридої|2,3- д|Іпіримідин-2(1Н)-ону (далі в даному документі "сполуки 1"), у тому числі декілька кристалічних форм безводної форми, гідратна форма, декілька сольватних форм та його фізичні форми, фармацевтичні композиції та спосіб лікування захворювання, опосередкованого інгібуванням 012С КЕКА5.

ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ

Сполука 1 являє собою селективний інгібітор 5120 ККА5Б, застосовний для лікування видів раку, у тому числі лікування раку легені, такого як недрібноклітинний рак легені (М5СІ С), рак підшлункової залози та колоректальний рак. Сполука 1 розкрита в публікації заявки на патент

США Мо 2018/0334454А1, опублікованій 22 листопада 2018 р.

Багато сполук можуть існувати в різних кристалічних формах або поліморфах, які демонструють різні фізичні, хімічні та спектроскопічні властивості. Наприклад, певні поліморфи сполуки можуть бути більш легко розчинними в певних розчинниках, можуть бути більш плинними або можуть легше піддаватися пресуванню, ніж інші. Див., наприклад, Р. ОіМапіпо, єї а!., У. Тнептаї!. Апаї., 48:447-458 (1997). У випадку лікарських засобів певні тверді форми можуть бути більш біодоступними, ніж інші, тоді як інші можуть бути більш стабільними за певних умов виготовлення, зберігання та біологічних умов. Це особливо важливо з нормативно-правової точки зору, оскільки лікарські засоби схвалюються такими органами, як Управління з продовольства і медикаментів США, лише в тому випадку, якщо вони відповідають суворим стандартам чистоти та характеристик. Більш того, схвалення регулювальними органами одного поліморфу сполуки, який демонструє певну розчинність та фізико-хімічні (у тому числі спектроскопічні) властивості, зазвичай не означає швидкого схвалення інших поліморфів тієї ж сполуки. о Поліморфні форми сполуки, як відомо в галузі фармацевтики, впливають, наприклад, на розчинність, стабільність, плинність, крихкість та пресованість сполуки, а також на безпеку та ефективність лікарських препаратів, які її містять. Див., наприклад, Кпартап, К. Модегп Огид рівсомегієз, 2000, 53. Отже, відкриття нових поліморфів лікарського засобу може забезпечити низку переваг.

У даному винаході передбачені нові поліморфні форми сполуки 1, у тому числі декілька кристалічних форм безводної форми, гідратна форма, декілька сольватних форм, і її фізичні форми, фармацевтичні композиції та спосіб лікування захворювання, опосередкованого інібуванням 5120 КАКАБ5Б. Нові поліморфні форми можуть сприяти розробці складів для лікування цих хронічних захворювань і можуть забезпечити численні переваги щодо складання, щодо виготовлення та терапевтичні переваги.

СУТЬ ВИНАХОДУ

У даному винаході передбачені кристалічні та аморфні форми б-фтор-7-(2-фтор-6- гідроксифеніл)-1-(4-метил-2-(2-пропаніл)-3-піридиніл)-4-((25)-2-метил-4-(2-пропеноїл)-1- піперазиніл)піридоЇ2,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону, у тому числі декілька безводних, гідратних та сольватних форм, і його тверді форми, фармацевтичні композиції та способи лікування захворювання, опосередкованого інгібуванням 5120 ККА5Б.

СТИСЛИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ

На фіг. 1 показані дані ХКРО для аморфної форми сполуки 1. Порошкова рентгенограма характерна для аморфного матеріалу із широким аморфним гало та відсутністю виразних піків дифракції, що відповідають сполуці, за значень кута 5-40" 2-тета.

На фіг. 2 показані дані О5С для аморфної форми сполуки 1.

На фіг. З показані дані ТОА для аморфної форми сполуки 1.

На фіг. 4 показаний спектр УЕ ЯМР твердого тіла (З5ММЕ) для аморфної форми сполуки 1.

На фіг. 5 показані дані ХКРО для кристалічної безводної форми І сполуки 1. Порошкова рентгенівська дифрактограма безводних форм І-Ш сполуки 1 є характерною для кристалічного матеріалу з виразними піками дифракції за значень кута від 3" 2-тета до 40" 2-тета.

На фіг. 6 показані дані О5С для кристалічної безводної форми І сполуки 1.

На фіг. 7 показані дані ТОСА для кристалічної безводної форми І сполуки 1.

На фіг. 8 показані дані С 55ММЕ для кристалічної безводної форми І сполуки 1. 60 На фіг. 9 показані дані "Є 55ММЕ для кристалічної безводної форми І сполуки 1.

На фіг. 10 показані дані ХКРО для кристалічної безводної форми ІЇ сполуки 1.

На фіг. 11 показані дані О5С для кристалічної безводної форми ЇЇ сполуки 1.

На фіг. 12 показані дані ТОА для кристалічної безводної форми ЇЇ сполуки 1.

На фіг. 13 показані дані ЗС 55ММЕ для кристалічної безводної форми ІЇ сполуки 1.

На фіг. 14 показані дані УЕ 55ММЕ для кристалічної безводної форми ІІ сполуки 1.

На фіг. 15 показані дані ХКРО для кристалічної безводної форми ІІЇ сполуки 1.

На фіг. 16 показані дані О5С для кристалічної безводної форми ІІ сполуки 1.

На фіг. 17 показані дані ТОА для кристалічної безводної форми І сполуки 1.

На фіг. 18 показані дані ХКРО для кристалічної гідратної форми сполуки 1.

На фіг. 19 показані дані О5С для кристалічної гідратної форми сполуки 1.

На фіг. 20 показані дані ТОА для кристалічної гідратної форми сполуки 1.

На фіг. 21 показані дані перекривання ХКРО (зверху вниз) для кристалічних безводних форм І, ІІ і І та кристалічної гідратної форми сполуки 1.

На фіг. 22 показані дані ХКРО для кристалічної сольватної форми І з ТНЕ сполуки 1.

На фіг. 23 показані дані О5С для кристалічної сольватної форми І з ТНЕ сполуки 1.

На фіг. 24 показані дані ТОА для кристалічної сольватної форми І з ТНЕ сполуки 1.

На фіг. 25 показані дані ХКРО для кристалічної сольватної форми | з МесМ сполуки 1.

На фіг. 26 показані дані О5С для кристалічної сольватної форми І з МесМ сполуки 1.

На фіг. 27 показані дані ТОА для кристалічної сольватної форми І з МесМм сполуки 1.

На фіг. 28 показані дані ХКРО для кристалічної сольватної форми І з МЕК сполуки 1.

На фіг. 29 показані дані О5С для кристалічної сольватної форми І з МЕК сполуки 1.

На фіг. 30 показані дані ТОА для кристалічної сольватної форми І з МЕК сполуки 1.

На фіг. 31 показані дані ХКРО для кристалічної сольватної форми І з ЕІДАс сполуки 1.

На фіг. 32 показані дані ХКРО для кристалічної сольватної форми І з ОМЕ сполуки 1.

На фіг. 33 показані дані О5С для кристалічної сольватної форми І з ОМЕ сполуки 1.

На фіг. 34 показані дані ТОА для кристалічної сольватної форми І з ОМЕ сполуки 1.

На фіг. 35 показані дані ХКРО для кристалічної сольватної форми І з ОСМ сполуки 1.

На фіг. 36 показані дані О5С для кристалічної сольватної форми І з ОСМ сполуки 1.

На фіг. 37 показані дані ТОА для кристалічної сольватної форми І з ОСМ сполуки 1. о На фіг. 38 показані дані ХКРО для кристалічної сольватної форми І з ацетоном сполуки 1.

На фіг. 39 показані дані О5С для кристалічної сольватної форми І з ацетоном сполуки 1.

На фіг. 40 показані дані ТОА для кристалічної сольватної форми І з ацетоном сполуки 1.

На фіг. 41 показані дані ХКРО для кристалічної сольватної форми ІІ з ацетоном сполуки 1.

На фіг. 42 показані дані О5С для кристалічної сольватної форми ЇЇ з ацетоном сполуки 1.

На фіг. 43 показані дані ТОА для кристалічної сольватної форми ЇЇ з ацетоном сполуки 1.

На фіг. 44 показані дані ХКРО для кристалічної сольватної форми І з п-діоксаном сполуки 1.

На фіг. 45 показані дані О5С для кристалічної сольватної форми І з п-діоксаном сполуки 1.

На фіг. 46 показані дані ТОА для кристалічної сольватної форми І з п-діоксаном сполуки 1.

На фіг. 47 показані дані ХКРО для кристалічної сольватної форми І з МеонН сполуки 1.

На фіг. 48 показані дані О5С для кристалічної сольватної форми І з МеОнН сполуки 1.

На фіг. 49 показані дані ТОА для кристалічної сольватної форми І з МеОнН сполуки 1.

На фіг. 50 показані дані ХКРО для кристалічної сольватної форми І з ІРА сполуки 1.

На фіг. 51 показані дані О5С для кристалічної сольватної форми І з ІРА сполуки 1.

На фіг. 52 показані дані ТОА для кристалічної сольватної форми І з ІРА сполуки 1.

На фіг. 53 показані дані ХКРО для кристалічної сольватної форми І з ЕН сполуки 1.

На фіг. 54 показані дані О5С для кристалічної сольватної форми І з ЕН сполуки 1.

На фіг. 55 показані дані ТОА для кристалічної сольватної форми І з ЕЮН сполуки 1.

На фіг. 56 показані дані перекривання ХКРО для ізоструктурних сольватних форм сполуки 1 (зверху вниз: ТНЕ, МесмМ, МЕК, ОСМ, ацетон, Меон, ІРА, ЕН).

БО ДОКЛАДНИЙ ОПИС

Визначення

Термін "Сполука 1" означає б-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)-1-(4-метил-2-(2-пропаніл)-3- піридиніл)-4-((25)-2-метил-4-(2-пропеноїл)-1-піперазиніл)піридо|2,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-он.

но

Е

-- Е хи о лу -- й М Х М Х , о

Хімічна фомула: С35НазобоМеОз

Точна маса: 560,23

Молекулярна маса: 560,61

Елементний аналіз: С, 64,28; Н,5,39; Е, 6,78; М, 14,99; 0, 8,56

Деякі із сполук, розкритих у даному документі, можуть існувати у вигляді атропоізомерів, які є конформаційними стереоїзомерами, що виникають, коли обертання навколо одинарного зв'язку в молекулі улоеможливлюється або сильно уповільнюється в результаті стеричних взаємодій з іншими частинами молекули. Сполуки, розкриті у даному документі, включають усі атропоізомери як у вигляді чистих препаратів окремих атропоізомерів, так і у вигляді збагачених препаратів кожного атропоїзомеру або неспецифічну суміш кожного атропоіїзомеру. Якщо обертальний бар'єр навколо одинарного зв'язку є достатньо високим, і взаємоперетворення між конформаціями є достатньо повільним, то може допускатися розділення та виділення ізомерних 4

М

, в ОН (83У-м -

Ме //

КІ у М й- Е о М «5 молекул. Наприклад, сполука 1 являє собою атропоізомер М М- і може демонструвати обмежене обертання. М-атропоїзомер сполуки 1 також відомий як АМО 510.

Сапоп, -)., ес аІ., Маїшге 575(7781):217-223 (2019), Рід. Та.

Як альтернатива, сполука 1 має наступний атропоізомер Р і може демонструвати обмежене обертання:

Му

М

, ЕЕ ОН (5) М -

Ме и

М у м й- Е

Р о м-

Скорочення. У даному документі можуть застосовуватись наступні скорочення

ІСМ5,І СМ5, 1 06-М5 . . . (наприклад, МОХ, 2пХ, 5пКз, 5іКз, В(ОК)»2) трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0)

М,1-бісі(ідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій(ІЇ), комплекс із

РасарросСі» дихлорметаном тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0)

Ж жи захисна група група кімнатна температура темп. метансульфонат (2-дициклогексилфосфіно-2",6'-диметоксибіфеніл)(2- 3 (2'-аміно-1,1-біфеніл)|паладіюйІ!)

Використання форм однини, множини та аналогічних посилань у контексті даного винаходу (особливо в контексті формули винаходу) слід тлумачити як таке що охоплює як форми однини, такі форми множини, якщо не вказане інше. Перелік діапазонів значень у даному документі призначений лише для того, щоб слугувати коротким способом посилання окремо на кожне окреме значення, що входить у даний діапазон, якщо не вказане інше в даному документі, і кожне окреме значення включене в опис так, якби воно було окремо вказане в даному документі. Використання всіх без винятку прикладів або ілюстративних виразів (наприклад, "такий як"), представлених у даному документі, призначене для ліпшого ілюстрування даного винаходу і не є обмеженням обсягу даного винаходу, якщо не заявлене інше. Жодне формулювання в описі не слід тлумачити як таке, що вказує на будь-який незаявлений елемент як суттєвий для практичної реалізації даного винаходу.

Термін "безводна форма сполуки 1" означає форму сполуки 1, практично або повністю таку, що не містить воду і, зокрема, кристалізаційну воду. Фахівцям у даній галузі техніки буде зрозуміло, що точна кількість молекул води може незначно варіюватися в будь-який момент часу за різних значень температури, тиску та інших видів впливу навколишнього середовища.

Передбачається, що всі незначні зміни кількості зв'язаних молекул води входять в обсяг даного винаходу.

Термін "співкристал" означає кристалічний матеріал, що містить дві або більше сполук за температури навколишнього середовища (від 20 "С до 25"С, переважно 20"), з яких щонайменше дві утримуються разом за рахунок слабкої взаємодії де щонайменше одна із сполук є співкристалоутворювачем, а інша є сполукою 1. Слабка взаємодія визначається як взаємодія, яка не є ні іонною, ні ковалентною, і включає, наприклад, водневі зв'язки, сили Ван-

Дер-Ваальса та п-пт-взаємодії. Термін "співкристал" включає сольватні форми.

Термін "аморфна форма" або "аморфний" означає матеріал, який позбавлений далекого порядку і внаслідок цього не демонструє виразних піків дифракції рентгенівських променів, тобто піку дифракції Брегга. ХКРО-дифрактограма аморфного матеріалу характеризується одним або декількома аморфними гало. о Термін "аморфне гало" являє собою близько дзвоноподібний максимум на порошковій рентгенограмі аморфної речовини.

Термін "допоміжна речовина" означає будь-які фармацевтично прийнятні добавку, носій, розріджувач, допоміжний засіб або інший інгредієнт, відмінний від активного фармацевтичного інгредієнта (АРІ), які зазвичай включені для складання та/або введення пацієнту.

Термін "захворювання, опосередковане інгібуванням 512С ККАбБ" означає (ї) види раку та (ї) солідні пухлини. ККА5 являє собою онкоген, що найчастіше зазнає мутацій, у раку і кодує ключовий сигнальний білок у пухлинах. Сапоп, .-)., еї аїЇ., Майте 575(7781):217-223 (2019), реферат. Мутантна форма ККА5(О12С) містить залишок цистеїну, який був використаний для створення ковалентних інгібіторів з перспективною доклінічною активністю. Ід. Серію інгібіторів оптимізували із застосуванням нових взаємодій зв'язування, щоб помітно підвищити їхню ефективність та селективність. (Я. Зусилля привели до відкриття АМО 510. Ід. У доклінічних дослідженнях лікування за допомогою АМО 510 призводило до регресії пухлин з КЕА5БУ92С і поліпшувало протипухлинну ефективність хіміотерапії та засобів націленої дії. іа. В імунокомпетентних мишей лікування за допомогою АМО 510 як окремо, так і в комбінації з інгібіторами імунних контрольних точок призводило до прозапального мікрооточення пухлини та забезпечувало вилікування на тривалий час. 4. У вилікуваних мишей не відбувався ріст ізогенних пухлин з КЕКАБО2О що свідчить про адаптивний імунітет щодо гетерологічних антигенів. Ід. Крім того, у клінічних випробуваннях АМО 510 продемонстрував протипухлинну активність у перших когортах зі введенням дози і являє собою потенційно трансформативну терапію для пацієнтів, для яких відсутні ефективні види лікування. а.

Термін "рак" означає гіперпроліреративне порушення у ссавця, такого як людина, з мутацією ККА5, НКА5 або МКАб5 С12С, яке можна лікувати, наприклад, шляхом введення указаному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки 1, розкритої у даному документі.

У деяких варіантах здійснення рак являє собою, наприклад, гострий мієлоїдний лейкоз, рак у підлітків, рак надниркових залоз в дитячому віці, види раку, пов'язані зі СНІДом (наприклад, лімфому та саркому Капоши), рак анального каналу, рак червоподібного відростка, види астроцитоми, атиповий тератоїд, базально-клітинний рак, рак жовчних проток, рак сечового міхура, рак кістки, гліому стовбура головного мозку, пухлину головного мозку, рак молочної залози, бронхіальні пухлини, лімфому Беркітта, карциноїдну пухлину, атиповий тератоїд, ембріональні пухлини, ембріонально-клітинну пухлину, первинну лімфому, рак шийки матки, види раку в дитячому віці, хордому, пухлини серця, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМІ), хронічні мієлопроліферативні порушення, рак товстої кишки, колоректальний рак, краніофарингіому, шкірну Т-клітинну лімфому, позапечінкову протокову карциному іп зйи (ОСІ5), ембріональні пухлини, рак ЦНС, рак ендометрію, епендимому, рак стравоходу, естезіонейробластому, саркому Ютїнга, позачерепну ембріонально-клітинну пухлину, позагонадну ембріонально-клітинну пухлину, рак ока, фіброзну гістиоцитому кістки, рак жовчного міхура, шлунковий рак, карциноїдну пухлину шлунково- кишкового тракту, шлунково-кишкові стромальні пухлини (СІ5Т), ембріонально-клітинну пухлину, гестаційну трофобластичну пухлину, волосатоклітинний лейкоз, рак голови та шиї, рак серця, рак печінки, лімфому Ходжкіна, гіпофарингеальний рак, внутрішньоочну меланому, пухлини острівців підшлункової залози, нейроендокринні пухлини підшлункової залози, рак нирки, рак гортані, рак губ і порожнини рота, рак печінки, лобулярну карциному іп зи (І СІ), рак легені, лімфому, метастатичний плоскоклітинний рак шиї з прихованим первинним захворюванням, серединну карциному, рак ротової порожнини, синдроми множинних ендокринних неоплазій, множинну мієлому/неоплазію плазматичних клітин, фунгоїдний мікоз, мієлодиспластичні синдроми, мієлодиспластичні/мієлопроліферативні неоплазії, множинну мієлому, карциному із клітин Меркеля, злоякісну мезотеліому, злоякісну фіброзну гістіоцитому кістки та остеосаркому, рак порожнини носа та навколоносових пазух, рак носоглотки, нейробластому, неходжкінську лімфому, недрібноклітинний рак легені (МЗС С), рак порожнини рота, рак губ і порожнини рота, рак ротоглотки, рак яєчника, рак підшлункової залози, папіломатоз, парагангліому, рак навколоносових пазух і порожнини носа, рак навколощитоподібної залози, рак статевого члена, рак глотки, плевропульмональну бластому, о первинну лімфому центральної нервової системи (ЦНС), рак передміхурової залози, рак прямої кишки, перехідно-клітинний рак, ретинобластому, рабдоміосаркому, рак слинної залози, рак шкіри, рак шлунка (шлунковий рак), дрібноклітинний рак легені, рак тонкого кишечника, саркому м'яких тканин, Т-клітинну лімфому, рак яєчка, рак горла, тимому та рак вилочкової залози, рак щитоподібної залози, перехідно-клітинний рак ниркової миски та сечоводу, трофобластичну пухлину, незвичайні види раку у дітей, рак сечової протоки, рак сечовипускального каналу, саркому матки, рак піхви, рак вульви або вірус-індукований рак. У деяких варіантах здійснення вказаний спосіб стосується лікування відмінного від раку гіперпроліферативного порушення, такого як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз), рестеноз або порушення, пов'язане з передміхуровою залозою (наприклад, доброякісна гіпертрофія передміхурової залози (ВРН)).

Термін "пацієнт" означає тварин, таких як собаки, коти, корови, коні, вівці та люди.

Конкретними пацієнтами є ссавці. Термін "пацієнт" включає самців та самок.

Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, яка забезпечує зменшення тяжкості, полегшення або усунення одного або декількох симптомів конкретного захворювання або стану, або попередження або затримку виникнення одного або декількох симптомів конкретного захворювання або стану.

Термін "фармацевтично прийнятний" означає, що вказана речовина, така як сполука за даним винаходом, або склад, що містить сполуку за даним винаходом, або конкретний наповнювач є придатними для введення пацієнту.

Під час використання у даному документі, і якщо не вказане інше, терміни "поліморф" та "поліморфна форма" означають тверді кристалічні фори сполуки або комплексу. Різні поліморфи тієї самої сполуки можуть проявляти різні фізичні, хімічні та/"або спектроскопічні властивості. Різні фізичні властивості включають без обмеження стабільність (наприклад, за умови впливу тепла або світла), пресованість та щільність (важливі для складання та виготовлення продукту) і значення швидкості розчинення (яка може впливати на біодоступність). Відмінності в стабільності можуть бути результатом змін у хімічній реакційній здатності (наприклад, різне окиснення, так що лікарська форма знебарвлюється швидше, коли вона складається з одного поліморфа, ніж коли складається з іншого поліморфа), або механічних характеристик (наприклад, таблетки кришаться під час зберігання, оскільки 60 кінетично сприятливий поліморф перетворюється на термодинамічно більш стабільний поліморф), або одного та іншого (наприклад, таблетки одного поліморфа більш піддаються руйнуванню під час високої вологості). Різні фізичні властивості поліморфів можуть впливати на їхню обробку. Наприклад, один поліморф може з більшою ймовірністю утворювати сольвати, або його може бути складніше фільтрувати або відмивати від домішок, ніж інший, наприклад, внаслідок форми або розподілу його частинок по розмірам.

Поліморфи молекули можуть бути одержані за допомогою ряду способів, відомих у даній галузі техніки. Такі способи включають без обмеження перекристалізацію з розплаву, охолодження розплаву, перекристалізацію з розчинника, десольватацію, швидке випарювання, швидке охолодження, повільне охолодження, дифузію пари та сублімацію. Поліморфи можуть бути виявлені, ідентифіковані, класифіковані та охарактеризовані із застосуванням загальновідомих методик, таких як без обмеження диференційна сканувальна калориметрія (053), термогравіметричний аналіз (ТОА), рентгенівська порошкова дифрактометрія (ХКРОБ), рентгенівська дифрактометрія монокристалів, коливальна спектроскопія, калориметрія розчинів, ядерний магнітний резонанс (ЯМР) твердого тіла, інфрачервона (ІЧ) спектроскопія, рамановська спектроскопія, високотемпературна оптична мікроскопія, сканувальна електронна мікроскопія (ЗЕМ), електронна кристалографія та кількісний аналіз, гранулометричний аналіз (РБА), аналіз площі поверхні, визначення розчинності та швидкості розчинення.

Під час використання у даному документі щодо спектрів або даних, представлених у графічній формі (наприклад, ХКРО, спектр ІЧ, рамановський спектр і спектр ЯМР), і якщо не вказане інше, термін "пік" означає пік або іншу особливу ознаку, яку фахівець у даній галузі техніки міг би визначити як ту, що не належить до фонового шуму.

Під час використання у даному документі, і якщо не вказане інше, термін "по суті чистий", використовуваний для опису поліморфу сполуки, означає тверду форму сполуки, яка містить цей поліморф і практично не містить інших поліморфів сполуки. Ілюстративний по суті чистий поліморф включає більше ніж приблизно 80 95 за вагою однієї поліморфної форми сполуки і менше ніж приблизно 2095 за вагою інших поліморфних форм сполуки, більш переважно більше ніж приблизно 90 95 за вагою однієї поліморфної форми сполуки і менше ніж приблизно 10 95 за вагою інших поліморфних форм сполуки, ще більш переважно більше ніж приблизно 95 95 за вагою однієї поліморфної форми сполуки і менше ніж приблизно 5 95 за вагою інших о поліморфних форм сполуки і найбільш переважно більше ніж приблизно 97 95 за вагою однієї поліморфної форми сполуки і менше ніж приблизно З 95 за вагою інших поліморфних форм сполуки.

Терміни "лікування", "лікувати" або "здійснення лікування" тощо включають попереджувальне (наприклад, профілактичне) та паліативне лікування.

Термін "гідрат змінного складу" означає гідрат сполуки 1, що має щонайменше приблизно одну, дві, три або чотири зв'язані молекули води. У деяких варіантах здійснення гідрати за даним винаходом включають від щонайменше однієї до десяти зв'язаних молекул води.

Фахівцям у даній галузі техніки буде зрозуміло, що точна кількість зв'язаних молекул води може незначно змінюватися в будь-який момент часу за різних значень температури, тиску та іншого впливу навколишнього середовища. Передбачається, що всі незначні зміни кількості зв'язаних молекул води входять в обсяг даного винаходу.

У деяких варіантах здійснення способи лікування спрямовані на лікування видів раку легені, причому способи передбачають введення ефективної кількості будь-якої з вищеописаних сполук (або фармацевтичної композиції, що містить її) суб'єкту, що потребує цього. У деяких варіантах здійснення рак легені являє собою недрібноклітинний рак легені (МЗС С), наприклад, аденокарциному, плоскоклітинний рак легені або великоклітинний рак легені. У деяких варіантах здійснення рак легені являє собою дрібноклітинну карциному легені. Інші форми раку легені, які можна лікувати за допомогою розкритих сполук, включають без обмеження залозисті пухлини, карциноїдні пухлини та недиференційовані карциноми. В одному варіанті здійснення

М5ЗСЇ С є місцеворозповсюдженним або метастатичним.

Сполуку за даним винаходом вводять пацієнту в терапевтично ефективній кількості.

Сполуку можна вводити окремо або як частину фармацевтично прийнятної композиції або складу. Крім того, сполуки або композиції можна вводити одночасно, як, наприклад, за допомогою болюсної ін'єкції, за допомогою декількох введень, наприклад, шляхом послідовного приймання таблеток, або забезпечувати практично рівномірну доставку протягом деякого періоду часу, як, наприклад, із застосуванням трансдермальної доставки. Також слід зазначити, що дозу сполуки можна варіювати протягом часу.

Крім того, сполуки за даним винаходом можна вводити окремо, у комбінації з іншими сполуками за даним винаходом або з іншими фармацевтично активними сполуками. Інші бо фармацевтично активні сполуки можуть бути призначені для лікування того ж захворювання або стану, що й сполуки за даним винаходом, або іншого захворювання або стану. Якщо пацієнт повинен отримувати або отримує декілька фармацевтично активних сполук, то сполуки можна вводити одночасно або послідовно. Наприклад, у разі таблеток активні сполуки можуть бути представлені в одній таблетці або в окремих таблетках, які можна вводити одночасно або послідовно у будь-якому порядку. Крім того, слід визначити, що композиції можуть являти собою різні форми. Наприклад, одну або декілька сполук можна доставляти за допомогою таблетки, а інші вводити за допомогою ін'єкції або перорально у вигляді сиропу. Передбачені всі комбінації, способи доставки та послідовності введення.

Також слід зазначити, що тверді форми за даним винаходом можна вводити разом.

Наприклад, пацієнту можна вводити по суті чисту кристалічну безводну форму І сполуки 1. Як альтернатива, приблизно 90 95 за вагою кристалічної безводної форми | сполуки 1 можна вводити із сполукою 1, що залишилася, яка представлена в інших формах, таких як аморфна форма сполуки І. В іншому варіанті здійснення 80 95 за вагою кристалічної безводної форми сполуки 1 можна вводити із сполукою 1, що залишилась, яка представлена в інших формах, таких як аморфна форма. Передбачені всі комбінації. В одному варіанті здійснення даного винаходу сполуку 1 вводять пацієнту у вигляді однієї по суті чистої форми. Фахівцям у даній галузі техніки будуть зрозумілі можливі варіації.

Сполуки за даним винаходом можна застосовувати у виготовленні лікарського препарату для лікування захворювання, опосередкованого інгібуванням 512С ККАФ, такого як рак, у тому числі без обмеження колоректальний рак, рак підшлункової залози та рак легені, такий як недрібноклітинний рак легені (М5СІ С).

У ще одному додатковому аспекті даний винахід стосується застосування солі, кристалічної форми, аморфної форми або співкристала сполуки 1 для одержання лікарського препарату, застосовного для лікування раку, такого як колоректальний рак, рак підшлункової залози та рак легені, такий як недрібноклітинний рак легені (М5СІ С).

Оскільки в одному аспекті даного винаходу передбачене лікування захворювання/станів за допомогою комбінації фармацевтично активних сполук, які можна вводити окремо, даний винахід додатково стосується об'єднання окремих фармацевтичних композицій у формі набору.

Набір містить дві окремі фармацевтичні композиції: сполуку за даним винаходом та другу о фармацевтичну сполуку. Набір містить контейнер для розміщення окремих композицій, такий як розділений на частини флакон або пакет із фольги, розділений на частини. Додаткові приклади контейнерів включають шприци, коробки та м'які резервуари. Зазвичай набір містить інструкції щодо застосування окремих компонентів. Форма набору є особливо переважною, коли окремі компоненти переважно вводять у різних лікарських формах (наприклад, перорально та парентерально), вводять із різними інтервалами між введенням лікарського засобу, або коли підбір дози окремих компонентів комбінації буде призначатися терапевтом або ветеринаром.

Прикладом такого набору є так звана блістерна упаковка. Блістерні упаковки є загальновідомими у пакувальній промисловості і широко застосовуються для пакування фармацевтичних стандартних лікарських форм (таблеток, капсул тощо). Блістерні упаковки здебільшого складаються з листа відносно твердого матеріалу, покритого фольгою, переважно із прозорого пластичного матеріалу. Під час способу пакування у пластиковій фользі формують заглибини. Заглибини відповідають розміру та формі таблеток або капсул, що підлягають пакуванню. Далі таблетки або капсули поміщають у заглибини і листом відносно твердого матеріалу герметизують пластикову фольгу з боку, що є протилежним напрямку формування заглибин. У результаті таблетки або капсули стають герметично запечатаними в заглибинах між пластиковою фольгою та листом. Переважно міцність листа є такою, що таблетки або капсули можуть бути вийняті із блістерної упаковки вручну шляхом натискання на заглибини з утворенням отвору в листі на місці заглибини. Далі таблетку або капсулу виймають через вказаний отвір. 5О Може бути бажаним забезпечення засобу нагадування на наборі, наприклад, у вигляді цифр поруч із таблетками або капсулами, при цьому цифри будуть відповідати дням режиму, у які слід приймати таблетки або капсули, позначені в такий спосіб. Інший приклад такого засобу нагадування являє собою календар, надрукований на картці, наприклад, у такий спосіб: "перший тиждень, понеділок, вівторок, ... тощо... Другий тиждень, понеділок, вівторок, ... " тощо.

Інші варіації засобів нагадування будуть очевидними. "Добова доза" може являти собою одну таблетку або капсулу, або кілька пігулок або капсул для прийому у конкретний день. Крім того, добова доза сполуки за даним винаходом може складатися з однієї таблетки або капсули, тоді як добова доза другої сполуки може складатися з декількох таблеток або капсул, і навпаки. Це повинно відображатися в засобі нагадування та сприяти правильному введенню активних 60 засобів.

В іншому конкретному варіанті здійснення даного винаходу передбачений диспенсер, сконструйований для видачі добових доз по черзі у порядку їх запланованого застосування.

Переважно диспенсер обладнаний засобом нагадування, щоб додатково полегшити додержання пацієнтом режиму. Прикладом такого засобу нагадування є механічний лічильник, який показує кількість добових доз, які були видані. Інший приклад такого засобу нагадування являє собою засіб нагадування з живленням від акумулятора у вигляді мікрочипа в комбінації з рідкокристалічним екраном або звуковим сигналом нагадування, який, наприклад, читає вголос дату приймання попередньої добової дози та/або нагадує, коли слід приймати наступну дозу.

Сполука за даним винаходом та інші фармацевтично активні сполуки, за необхідності, можуть бути введені пацієнту або перорально, ректально, парентерально (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньом'язово або підшкірно), інтрацистернально, внутрішньовагінально, внутрішньоочеревинно, інтравезикально, місцево (наприклад, порошки, мазі або краплі), або як букальний або назальний спрей. Передбачені всі способи, які застосовують фахівці у даній галузі техніки для введення фармацевтично активного засобу. В одному варіанті здійснення сполуки за даним винаходом та інші фармацевтично активні сполуки, за необхідності, можуть бути введені пацієнту перорально.

Композиції, які є придатними для парентеральної ін'єкції, можуть передбачати фізіологічно прийнятні стерильні водні або неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії та стерильні порошки для відновлення в стерильні ін'єкційні розчини або дисперсії. Приклади придатних водних та неводних носіїв, розріджувачів, розчинників або середовищ-носіїв включають воду, етанол, поліоли (пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гліцерин тощо), їх придатні суміші, рослинні олії (такі як оливкова олія) та ін'єкційні органічні естери, такі як етилолеат. Належна плинність може підтримуватися, наприклад, шляхом застосування покриття, такого як лецитин, шляхом підтримки необхідного розміру часток у разі дисперсії і шляхом застосування поверхнево-активних речовин.

Такі композиції також можуть містити допоміжні засоби, такі як консерванти, змочувальні засоби, емульгувальні засоби та диспергувальні засоби. Забрудненню мікроорганізмами можна запобігати шляхом додавання різних антибактеріальних та протигрибкових засобів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти тощо. Крім того, може бути бажаним о включення засобів для підтримки ізотонічності, наприклад, цукрів, хлориду натрію тощо.

Пролонгована абсорбція ін'єкційних фармацевтичних композицій може бути досягнута за рахунок застосування засобів, що сповільнюють абсорбцію, наприклад, моностеарату алюмінію та желатину.

Тверді лікарські форми для перорального введення включають капсули, таблетки, порошки та гранули. У таких твердих лікарських формах активна сполука змішана з щонайменше однією стандартною інертною допоміжною речовиною (або носієм), такою як цитрат натрію або фосфат дикальцію, або (а) наповнювачами або сухими розріджувачами, такими як види крохмалю, лактоза, сахароза, маніт та кремнієва кислота; (Б) зв'язувальними засобами, такими як карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза та аравійська камедь; (с) зволожувальними засобами, такими як гліцерин; (4) розпушувальними засобами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або маніоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі складні силікати та карбонат натрію; (а) засобами, що сповільнюють розчинення, такими як парафін; (Ї) засобами, що прискорюють абсорбцію, такими як сполуки четвертинного амонію; (ду) змочувальними засобами, такими як цетиловий спирт та моностеєарат гліцерину; (п) адсорбентами, такими як каолін та бентоніт; і () змащувальними засобами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію або їх сумі ші.

У разі капсул та таблеток лікарська форма може також містити буферні засоби. В одному варіанті здійснення лікарська форма, передбачена в даному винаході, являє собою тверду лікарську форму, таку як таблетка, для перорального введення. 5О Тверді композиції подібного типу також можна використовувати як наповнювачі у твердих заповнених желатинових капсулах із застосуванням таких допоміжних речовин, як лактоза, а також високомолекулярні поліетиленгліколі тощо.

Тверді лікарські форми, такі як таблетки, драже, капсули, пігулки та гранули, можуть бути одержані з покриттями та оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття та інші покриття, загальновідомі у рівні техніки. Вони також можуть містити засоби, що надають непрозорість, а також можуть являти собою такі композиції, які вивільнюють активну сполуку або сполуки в певній частині кишкового тракту відкладеним способом. Прикладами композицій для заливання, які можуть застосовуватись, є полімерні речовини та воски. Активні сполуки також можуть бути в мікроїнкапсульованій формі, за необхідності, з однією або декількома описаними вище 60 допоміжними речовинами.

Рідкі лікарські форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи та настойки, наприклад, у м'яких заповнених желатинових капсулах. На додаток до активних сполук, рідка лікарська форма може містити інертні розріджувачі, стандартно застосовувані у рівні техніки, такі як вода або інші розчинники, солюбілізувальні засоби та емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3- бутиленгліколь, диметилформамід, олії, зокрема, бавовняну олію, арахісову олію, кукурудзяну олію, оливкову олію, рицинову олію та кунжутну олію, гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, полієтиленгліколі та естери жирної кислоти сорбітану або суміші вказаних речовин тощо.

Крім таких інертних розріджувачів, композиція також може включати допоміжні засоби, такі як змочувальні засоби, емульгувальні та суспендувальні засоби, підсолоджувачі, смакові добавки та ароматизатори. Суспензії на додаток до активної сполуки можуть містити суспендувальні засоби, як, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксиєтиленсорбіт та естери сорбітану, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант або суміші вказаних речовин тощо.

Композиції для ректального введення переважно являють собою супозиторії, які можуть бути одержані шляхом змішування сполук за даним винаходом з придатними допоміжними речовинами або носіями, що не спричиняють подразнення, такими як масло какао, полієтиленгліколь або віск для супозиторіїв, які є твердими за звичайної кімнатної температури, але рідкими за температури тіла і, отже, плавляться в прямій кишці або порожнині піхви та вивільняють активний компонент.

Лікарські форми для місцевого введення сполуки за даним винаходом включають мазі, порошки, спреї та інгаляційні форми. Активну сполуку або придатні сполуки змішують у стерильних умовах з фізіологічно прийнятним носієм і будь-якими консервантами, буферами або пропелентами, які можуть бути необхідні. Очні склади, очні мазі, порошки та розчини також передбачені в обсязі даного винаходу.

Сполуки за даним винаходом можна вводити пацієнту з рівнями дозування, що знаходяться у діапазоні від приблизно 0,1 мг до приблизно 2000 мг на добу, переважно від 5 мг до 1000 мг на добу. Для нормальної дорослої людини з масою тіла приблизно 70 кг звичайно буде о) достатньою доза в діапазоні від приблизно 0,001 мг на кілограм маси тіла до приблизно 20 мг на кілограм маси тіла. Конкретна доза та діапазон доз, які можна застосовувати, залежать від низки факторів, у тому числі потреб пацієнта, тяжкості стану або захворювання, що підлягає лікуванню, і фармакологічної активності сполуки, що вводиться. Визначення діапазонів доз і оптимальних доз для конкретного пацієнта є в межах кваліфікації фахівця середньої кваліфікації у даній галузі техніки. В одному варіанті здійснення загальна добова доза, що вводиться пацієнту, становить 180 мг, 360 мг, 720 мг або 960 мг. Загальну добову дозу можна вводити перорально за допомогою декількох таблеток, що містять, наприклад, 120 мг сполуки 1 (наприклад, загальну добову дозу, що становить 960 мг, вводять за допомогою 8 таблеток, що містять по 120 мг сполуки 1 у кожній). В одному варіанті здійснення загальна добова доза, що вводиться пацієнту, становить 960 мг сполуки 1. В одному варіанті здійснення загальну добову дозу, що становить 960 мг сполуки 1, вводять за допомогою 8 таблеток, що містять по 120 мг сполуки 1.

Якщо в описі конкретно не вказане інше, сполуки за даним винаходом можуть бути представлені в несольватованих, а також у сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода (гідрат) етанол тощо. У даному винаході передбачені та охоплені як сольватовані, так і несольватовані форми.

Також можливо, що сполуки за даним винаходом можуть існувати у різних таутомерних формах. Передбачені всі таутомери сполук за даним винаходом. Наприклад, у даний винахід включені усі кето-енольні форми сполук.

Фахівцям у даній галузі техніки буде зрозуміло, що назви та структури сполук, що містяться в даному документі, можуть бути основані на конкретному таутомері сполуки. Хоча назва або структура можуть застосовуватися лише для конкретного таутомера, мається на увазі, що в даному винаході охоплені всі таутомери, якщо не вказане інше.

Фахівцям у даній галузі техніки буде зрозуміло, що безводні вільні форми, гідрати, солі та співкристали сполуки 1 можуть існувати в одному або декількох іонізованих станах, яка зазвичай існує у вигляді цвітер-іонів. Хоча можуть застосовуватися назва або структура лише для конкретного іонізованого стану, мається на увазі, що в даному винаході охоплені всі іонізовані стани, якщо не вказане інше.

Також мається на увазі, що в даному винаході охоплені сполуки, які синтезовані іп міїго із 60 застосуванням лабораторних методик, таких як загальновідомі фахівцям у галузі хімічного синтезу; або синтезовані із застосуванням методик іп мімо, наприклад, за допомогою метаболізму, ферментації, розщеплення тощо. Також передбачається, що сполуки за даним винаходом можуть бути синтезовані із застосуванням комбінації методик іп міїго та іп мімо.

У даний винахід також включені мічені ізотопами сполуки, ідентичні до наведених у даному документі, за винятком того факту, що один або декілька атомів замінені атомом з атомною масою або масовим числом, відмінними від атомної маси або масового числа, які зазвичай зустрічаються у природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені у сполуки за даним винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як 2Н, ЗН, ЗС, 14С, 15М, 160, 170, зр, зр, 355, 19Е, та З6СІ,

Сполуки за даним винаходом, які містять вищезгадані ізотопи та/або інші ізотопи інших атомів, входять в обсяг даного винаходу. Певні мічені ізотопами сполуки за даним винаходом, наприклад, сполуки, у які включені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН та 74С, є застосовними для аналізів розподілення лікарського засобу та/або субстрату в тканинах. Ізотопи, що містять тритій, тобто ЗН, вуглець-14, тобто "С, є особливо переважними внаслідок простоти їх одержання та виявлення. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто "Н, може надавати деякі терапевтичні переваги, що виникають внаслідок більш високої стійкості до інактивації в процесі метаболізму, наприклад, підвищений період напіввиведення іп мімо або знижені вимоги до дозування, і, отже, можуть бути більш переважними в деяких обставинах. Мічені ізотопами сполуки за даним винаходом загалом можуть бути одержані шляхом заміни неміченого ізотопами реагенту легко доступним міченим ізотопами реагентом.

Усі патенти та інші публікації, викладені у даному документі, включені у даний документ за допомогою посилання.

Приклади та варіанти здійснення, представлені нижче, ілюструють даний винахід, розкритий в даному документі, і не призначені для обмеження обсягу формули винаходу у будь-який спосіб.

ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ

1. В одному варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма |! б-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)-1-(4-метил-2-(2-пропаніл)-3-піридиніл)-4-(25)-2- метил-4-(2-пропеноїл)-1-піперазиніл)піридо|2,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону (сполуки 1). о 2. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма І відповідно до варіанту здійснення 1, де безводна форма І являє собою атропоіїзомер М. 3. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма | відповідно до варіанту здійснення 1, де кристалічна безводна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті показаною на фіг. 5. 4. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма | відповідно до варіанту здійснення 1, де вказана кристалічна безводна форма характеризується щонайменше трьома піками, щонайменше п'ятьма піками або щонайменше сімома піками, вибраними із порошкової рентгенівської дифрактограми, що містить піки за значень кута дифракції, виражених у градусах 2-тета, при близько 8,8, 9,0, 10,8, 12,0, 12,6, 12,8, 13,6, 14,2, 15,0, 15,4, 18,0, 18,6, 18,7, 19,0, 19,9, 20,0, 22,9, та 25,0. 5. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма | відповідно до варіанту здійснення 1, де вказана кристалічна безводна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить піки за значень кута дифракції, виражених у градусах 2-тета, при близько 9,0, 12,0, 12,6 та 19,0. 6. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма І відповідно до варіанту здійснення 1, яка характеризується термограмою диференційної сканувальної калориметрії, що містить ендотерму з початком при приблизно 293 "0. 7. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма відповідно до варіанту здійснення 1, яка характеризується термограмою термогравіметричного аналізу, яка демонструє втрату ваги, що становить приблизно 0,2 95 під час нагрівання від приблизно 25 "С до приблизно 275 76. 8. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма відповідно до варіанту здійснення 1, де вказана кристалічна безводна форма характеризується спектром УС ЯМР твердого тіла, показаним на фіг. 8. 9. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма відповідно до варіанту здійснення 1, де вказана кристалічна безводна форма характеризується спектром ЗС ЯМР твердого тіла, що містить піки при близько 12, 13, 16, 21, 23, 31, 33, 38, 42, 44, 47, 50, 54, 107, 110, 111, 123, 124, 127, 128, 132, 145, 146, 150, 154, 156, 158, 160, 162, 166, 167,7 та 168 ррт. 60 10. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма відповідно до варіанту здійснення 1, де вказана кристалічна безводна форма характеризується спектром "Е ЯМР твердого тіла, показаним на фіг. 9.

11. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма відповідно до варіанту здійснення 1, де вказана кристалічна безводна форма характеризується спектром ЯМР твердого тіла "Е, що містить піки при близько -49, -60, -79, -90, -109, -120, -138, -150, -168 та -179 ррт.

12. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма відповідно до варіанту здійснення 1, яка є по суті чистою.

13. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена фармацевтична композиція, що містить кристалічну безводну форму І відповідно до варіанту здійснення 1 і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

14. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена фармацевтична композиція, що містить кристалічну безводну форму І відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1, 2, 3, 4,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 або 13 або їх суміш та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

15. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена фармацевтична композиція відповідно до варіанту здійснення 14, де композиція являє собою однократну дозу.

16. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена композиція, що містить аморфну форму б-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)-1-(4-метил-2-(2-пропаніл)-3-піридиніл)-4-

(25)-2-метил-4-(2-пропеноїл)-1-піперазиніл)піридо|2,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону та кристалічну безводну форму І відповідно до варіанту здійснення 1.

17. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб одержання кристалічної безводної форми | відповідно до варіанту здійснення 1, при цьому спосіб передбачає об'єднання форми ЇЇ сполуки 1 та придатного розчинника і видалення розчинника з утворенням кристалічної безводної форми І сполуки 1.

18. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 17, де придатним розчинником є вода.

19. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб лікування захворювання, опосередкованого інгібуванням 5120 ККАБ5, при цьому спосіб передбачає о введення пацієнту, що потребує цього, фармацевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить кристалічну безводну форму І відповідно до варіанту здійснення 1.

20. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб лікування захворювання, опосередкованого інгібуванням 5120 ККАБ5, при цьому спосіб передбачає введення пацієнту, що потребує цього, фармацевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції відповідно до варіанту здійснення 14.

21. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 19, де вказане захворювання, опосередковане інгібуванням С12С, являє собою рак.

22. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 21, де рак являє собою рак легені, рак підшлункової залози або колоректальний рак.

23. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 22, де рак являє собою рак легені.

24. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 23, де рак легені являє собою недрібноклітинний рак легені.

25. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена аморфна форма б-фтор-7- (2-фтор-6-гідроксифеніл)-1-(4-метил-2-(2-пропаніл)-3-піридиніл)-4-((25)-2-метил-4-(2-пропеноїл)- 1-піперазиніл)піридо|2,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону.

26. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена аморфна форма б-фтор-7-

(2-фтор-6-гідроксифеніл)-1-(4-метил-2-(2-пропаніл)-3-піридиніл)-4-((25)-2-метил-4-(2-пропеноїл)- 1-піперазиніл)піридо|2,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону відповідно до варіанту здійснення 25, яка характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті показаною на фіг. 1.

27. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена аморфна форма відповідно до варіанту здійснення 25, де форма являє собою атропоізомер М.

28. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена аморфна форма відповідно до варіанту здійснення 25, яка характеризується термограмою диференційної сканувальної калориметрії, що містить ендотерму з початком при приблизно 144 "б.

29. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена аморфна форма відповідно до варіанту здійснення 25, яка характеризується термограмою термогравіметричного

60 аналізу, яка демонструє втрату ваги, що становить приблизно 1,5 95 під час нагрівання від приблизно 25 "С до приблизно 275 "С. 30. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена аморфна форма відповідно до варіанту здійснення 25, де вказана форма характеризується спектром ЕЕ ЯМР твердого тіла, показаним на фіг. 4. 31. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена аморфна форма відповідно до варіанту здійснення 25, де вказана форма характеризується спектром ЕЕ ЯМР твердого тіла, що містить піки при близько -86, -96, -116, -127, -146 та -156 ррт. 32. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена аморфна форма відповідно до варіанту здійснення 25, яка є по суті чистою. 33. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена фармацевтична композиція, що містить аморфну форму відповідно до варіанту здійснення 25 і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. 34. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена фармацевтична композиція, що містить аморфну форму відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 або 33 або їх суміш і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. 35. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена фармацевтична композиція відповідно до варіанту здійснення 34, де композиція являє собою однократну дозу. 36. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб одержання аморфної форми відповідно до варіанту здійснення 35, при цьому спосіб передбачає розчинення сполуки 1 у придатному розчиннику з утворенням аморфної форми сполуки 1. 37. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 36, де придатним розчинником є метанол. 38. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб лікування захворювання, опосередкованого інгібуванням 5120 ККАБ5, при цьому спосіб передбачає введення пацієнту, що потребує цього, фармацевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить аморфну форму відповідно до варіанту здійснення 25. 39. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 38, де вказане захворювання, опосередковане інгібуванням 512С, являє собою рак. о) 40. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 39, де рак являє собою рак легені, рак підшлункової залози або колоректальний рак. 41. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 40, де рак являє собою рак легені. 42. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 41, де рак легені являє собою недрібноклітинний рак легені. 43. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма 1 б-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)-1-(4-метил-2-(2-пропаніл)-3-піридиніл)-4-(25)-2- метил-4-(2-пропеноїл)-1-піперазиніл)піридо|2,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону (сполуки 1). 44. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма ІІ відповідно до варіанту здійснення 43, де безводна форма ІІ являє собою атропоіїзомер

М. 45. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма |! відповідно до варіанту здійснення 43, яка характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті такою, як показано на фіг. 10. 46. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма ІІ сполуки 1 відповідно до варіанту здійснення 43, де вказана форма характеризується щонайменше трьома піками, щонайменше п'ятьма піками або щонайменше сімома піками, вибраними із порошкової рентгенівської дифрактограми, що містить піки за значень кута дифракції, виражених у градусах 2-тета, при близько 7,3, 9,8, 10,1, 10,4, 11,3, 11,5, 11,9, 13,3, 14,3, 14,7, 17,2, та 18,4. 47. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма ІІ сполуки ІЇ відповідно до варіанту здійснення 43, де вказана форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить піки за значень кута дифракції, виражених у градусах 2-тета, при близько 7,3, 9,8, 10,1, 11,3, 13,3 та 17,2. 48. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма |! відповідно до варіанту здійснення 43, яка характеризується термограмою диференційної сканувальної калориметрії, що містить ендотерму з початком при приблизно 193 76. 60 49. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма |! відповідно до варіанту здійснення 43, яка характеризується термограмою термогравіметричного аналізу, яка демонструє втрату ваги, що становить від приблизно 1 95 до приблизно 1,8 95 під час нагрівання від приблизно 25 "С до приблизно 250 "С. 50. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма ІІ відповідно до варіанту здійснення 43, де вказана форма характеризується спектром 136 ЯМР твердого тіла, показаним на фіг. 13.

51. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма ІІ відповідно до варіанту здійснення 43, де вказана форма характеризується спектром 136 ЯМР твердого тіла, що містить піки при близько 16, 18, 19, 20, 23, 25, 31, 32, 38, 40, 43, 46,

51, 57, 105, 107, 110, 117, 120, 123, 124, 125, 128, 132, 149, 152, 155, 158, 159, 163 та 166 ррт.

52. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма ІІ відповідно до варіанту здійснення 43, де вказана форма характеризується спектром 19Е ЯМР твердого тіла, показаним на фіг. 14.

53. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма ІІ відповідно до варіанту здійснення 43, де вказана форма характеризується спектром 19Е ЯМР твердого тіла, що містить піки при близько -59, -62, -89, -92, -119, -122, -148, -151, -179 та -181 ррт.

54. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма ІІ відповідно до варіанту здійснення 43, яка є по суті чистою.

55. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена фармацевтична композиція, що містить кристалічну безводну форму ІЇ відповідно до варіанту здійснення 43 і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

56. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена фармацевтична композиція, що містить кристалічну безводну форму ІЇ відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 або 55 або їх суміш і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

57. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена фармацевтична композиція відповідно до варіанту здійснення 56, де композиція являє собою однократну дозу.

58. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена композиція, що містить о аморфну форму б-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)-1-(4-метил-2-(2-пропаніл)-3-піридиніл)-4- (25)-2-метил-4-(2-пропеноїл)-1-піперазиніл)піридо|2,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону та кристалічну безводну форму ІІ відповідно до варіанту здійснення 43.

59. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб одержання кристалічної безводної форми ІІ відповідно до варіанту здійснення 43, при цьому спосіб передбачає об'єднання аморфної форми сполуки 1 та придатного розчинника з утворенням кристалічної безводної форми ЇЇ сполуки 1.

60. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 59, де придатним розчинником є метанол.

61. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб лікування захворювання, опосередкованого інгібуванням 5120 ККАБ5, при цьому спосіб передбачає введення пацієнту, що потребує цього, фармацевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить кристалічну безводну форму ЇЇ відповідно до варіанту здійснення 43.

62. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 61, де вказане захворювання, опосередковане інгібуванням С12С, являє собою рак.

63. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 62, де рак являє собою рак легені, рак підшлункової залози або колоректальний рак.

64. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 63, де рак являє собою рак легені.

65. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 64, де рак легені являє собою недрібноклітинний рак легені.

66. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма Ш б-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)-1-(4-метил-2-(2-пропаніл)-3-піридиніл)-4-(25)-2-

метил-4-(2-пропеноїл)-1-піперазиніл)піридо|2,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону (сполуки 1).

67. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма І відповідно до варіанту здійснення 6б, де безводна форма ІШ являє собою атропоіїзомер М.

68. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна

60 форма ШІ відповідно до варіанту здійснення 6бб, яка характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті такою, як показано на фіг. 15.

69. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма ІІ сполуки 1 відповідно до варіанту здійснення 66, де вказана форма характеризується щонайменше трьома піками, щонайменше п'ятьма піками або щонайменше сімома піками,

вибраними із порошкової рентгенівської дифрактограми, що містить піки за значень кута дифракції, виражених у градусах 2-тета, при близько 6,3, 8,4, 9,5, 10,4, 14,9, 15,4, 15,5, 16,0, та 17,6.

70. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма ІІ сполуки ІІ відповідно до варіанту здійснення 66, де вказана форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить піки за значень кута дифракції, виражених у градусах 2-тета, при близько 6,3, 8,4, 9,5, 15,5 та 16,0.

71. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма Ш відповідно до варіанту здійснення 6б, яка характеризується термограмою диференційної сканувальної калориметрії, що містить ендотерму з початком при приблизно

194 76.

72. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма Ш відповідно до варіанту здійснення 6б, яка характеризується термограмою термогравіметричного аналізу, яка демонструє близько нехтувано малу втрату ваги під час нагрівання від приблизно 25 "С до приблизно 250 "С.

73. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна безводна форма ІІІ відповідно до варіанту здійснення 66, яка є по суті чистою.

74. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена фармацевтична композиція, що містить кристалічну безводну форму ІІІ відповідно до варіанту здійснення 66 і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

75. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена фармацевтична композиція, що містить кристалічну безводну форму І відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 6б, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73 або 74 або їх суміш і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

76. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена фармацевтична о) композиція відповідно до варіанту здійснення 75, де композиція являє собою однократну дозу.

77. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена композиція, що містить аморфну форму б-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)-1-(4-метил-2-(2-пропаніл)-3-піридиніл)-4- (25)-2-метил-4-(2-пропеноїл)-1-піперазиніл)піридо|2,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону та кристалічну безводну форму ПІІ відповідно до варіанту здійснення 66.

78. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб одержання кристалічної безводної форми ІШ відповідно до варіанту здійснення 6б, при цьому спосіб передбачає об'єднання сполуки 1 та придатного розчинника з утворенням кристалічної безводної форми ПІІ сполуки 1.

79. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 78, де придатним розчинником є ацетон.

80. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб лікування захворювання, опосередкованого інгібуванням 5120 ККАБ5, при цьому спосіб передбачає введення пацієнту, що потребує цього, фармацевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить кристалічну безводну форму ІІІ відповідно до варіанту здійснення 66.

81. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 80, де вказане захворювання, опосередковане інгібуванням С12С, являє собою рак.

82. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 81, де рак являє собою рак легені, рак підшлункової залози або колоректальний рак.

83. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 82, де рак являє собою рак легені.

84. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 82, де рак легені являє собою недрібноклітинний рак легені.

85. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна гідратна форма б-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)-1-(4-метил-2-(2-пропаніл)-3-піридиніл)-4-((25)-2- метил-4-(2-пропеноїл)-1-піперазиніл)піридо|2,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону (сполуки 1).

86. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна гідратна форма відповідно до варіанту здійснення 85, де гідратна форма являє собою атропоізомер М.

60 87. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна гідратна форма відповідно до варіанту здійснення 85, яка характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті показаною на фіг. 18.

88. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна гідратна форма сполуки 1 відповідно до варіанту здійснення 85, де вказана форма характеризується щонайменше трьома піками, щонайменше п'ятьма піками або щонайменше сімома піками, вибраними із порошкової рентгенівської дифрактограми, що містить піки за значень кута дифракції, виражених у градусах 2-тета, при близько 4,0, 4,4, 4,8, 6,9, 8,0, 8,8, 9,6, 11,3, 12,4, 13,0, 131, 14,6, 14,9, 15,2, 16,2, 16,4, 16,6, 17,3, 17,4, 17,9, та 19,5.

89. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна гідратна форма сполуки | відповідно до варіанту здійснення 85, де вказана форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить піки за значень кута дифракції, виражених у градусах 2-тета, при близько 6,9, 8,0, 9,6, 12,4, та 13,1.

90. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна гідратна форма відповідно до варіанту здійснення 85, яка характеризується термограмою диференційної сканувальної калориметрії, що містить ендотерму з початком при приблизно 91 "с.

91. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна гідратна форма відповідно до варіанту здійснення 85, яка характеризується термограмою термогравіметричного аналізу, яка демонструє втрату ваги на близько 11 95 під час нагрівання від приблизно 39 "С до приблизно 160 "С.

92. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна гідратна форма відповідно до варіанту здійснення 85, яка є по суті чистою.

93. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена фармацевтична композиція, що містить кристалічну гідратну форму відповідно до варіанту здійснення 85 та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

94. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена фармацевтична композиція, що містить кристалічну гідратну форму відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92 або 93 або їх суміш та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

95. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена фармацевтична о) композиція відповідно до варіанту здійснення 94, де композиція являє собою однократну дозу.

96. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена композиція, що містить аморфну форму б-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)-1-(4-метил-2-(2-пропаніл)-3-піридиніл)-4- (25)-2-метил-4-(2-пропеноїл)-1-піперазиніл)піридо|2,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону та кристалічну гідратну форму відповідно до варіанту здійснення 85.

97. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб одержання кристалічної гідратної форми відповідно до варіанту здійснення 85, при цьому спосіб передбачає об'єднання сполуки 1 та придатного розчинника у присутності води з утворенням кристалічної гідратної форми сполуки 1.

98. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 78, де придатним розчинником є метанол.

99. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб лікування захворювання, опосередкованого інгібуванням 5120 ККАБ5, при цьому спосіб передбачає введення пацієнту, що потребує цього, фармацевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить кристалічну гідратну форму відповідно до варіанту здійснення 85.

100. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 99, де вказане захворювання, опосередковане інгібуванням С12С, являє собою рак.

101. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 100, де рак являє собою рак легені, рак підшлункової залози або

5О колоректальний рак.

102. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 101, де рак являє собою рак легені.

103. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачений спосіб відповідно до варіанту здійснення 102, де рак легені являє собою недрібноклітинний рак легені.

104. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна сольватна форма б-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)-1-(4-метил-2-(2-пропаніл)-3-піридиніл)-4-((25)-2- метил-4-(2-пропеноїл)-1-піперазиніл)піридо|2,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону (сполуки 1).

105. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена кристалічна сольватна форма відповідно до варіанту здійснення 104, де сольватна форма являє собою форму бо сольвату з ТНЕ, МесмМм, МЕК, ЕЮАс, ОСМ, ацетоном, п-діоксаном, метанолом, ізопропанолом або етанолом. 106. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена фармацевтична композиція, що містить аморфну форму б-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)-1-(4-метил-2-(2- пропаніл)-3-піридиніл)-4-((25)-2-метил-4-(2-пропеноїл)-1-піперазиніл)піридо|2,3-4|піримідин- 2(1Н)-ону і щонайменше одну кристалічну форму б-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)-1-(4-метил- 2-(2-пропаніл)-3-піридиніл)-4-((25)-2-метил-4-(2-пропеноїл)-1-піперазиніл)піридо|2,3-4|Іпіримідин- 2(1Н)-ону відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1, 43, 66, 85 або 104 і фрармацевтично прийнятну допоміжну речовину. 107. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена композиція відповідно до варіанту здійснення 106, яка містить більш ніж приблизно 50 відсотків за вагою кристалічного 6- фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)-1-(4-метил-2-(2-пропаніл)-3-піридиніл)-4-((25)-2-метил-4-(2- пропеноїл)-1-піперазиніл)піридоЇ2,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону. 108. В іншому варіанті здійснення у даному винаході передбачена фармацевтична композиція, що містить щонайменше одну кристалічну форму б-фтор-7-(2-фтор-6- гідроксифеніл)-1-(4-метил-2-(2-пропаніл)-3-піридиніл)-4-((25)-2-метил-4-(2-пропеноїл)-1- піперазиніл)піридоЇ2,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1, 43, 66, 85 або 104 і фрармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

АЛЬТЕРНАТИВНІ ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ

У даному документі як варіант здійснення 1 передбачена сполука, де сполука являє собою кристалічну форму б-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)-1-(4-метил-2-(2-пропаніл)-3-піридиніл)-4- ((25)-2-метил-4-(2-пропеноїл)-1-піперазиніл)піридоЇ2,3-4Іпіримідин-2(1Н)-ону (сполуки 1) або її атропоізомер.

У даному документі як варіант здійснення 2 передбачена сполука відповідно до варіанту здійснення 1, де сполука являє собою атропоізомер М сполуки 1.

У даному документі як варіант здійснення З передбачена сполука відповідно до варіанту здійснення 1 або 2, де сполука являє собою кристалічну безводну форму сполуки 1.

У даному документі як варіант здійснення 4 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить піки при 9,0, 12,0, 12,6 та 19,0:0,2 градуса 2-тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення 5 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить щонайменше три піки, вибрані із 8,8, 9,0, 10,8, 12,0, 12,6, 12,8, 13,6, 14,2, 15,0, 15,4, 18,0, 18,6, 18,7, 19,0, 19,9, 20,0, 22,9, та 25,0-40,2 градуса 2-тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення Є передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить щонайменше п'ять піків, вибраних із 8,8, 9,0, 10,8, 12,0, 12,6, 12,8, 13,6, 14,2, 15,0, 15,4, 18,0, 18,6, 18,7, 19,0, 19,9, 20,0, 22,9, та 25,0-40,2 градуса 2-тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення 7 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить щонайменше сім піків, вибраних із 8,8, 9,0, 10,8, 12,0, 12,6, 12,8, 13,6, 14,2, 15,0, 15,4, 18,0, 18,6, 18,7, 19,0, 19,9, 20,0, 22,9, та 25,0-40,2 градуса 2-тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення 8 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить піки при 8,8, 9,0, 10,8, 12,0, 12,6, 12,8, 13,6, 14,2, 15,0, 15,4, 18,0, 18,6, 18,7, 19,0, 19,9, 20,0, 22,9, та 25,0-0,2 градуса 2-тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення 9 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті показаною на фіг. 5, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що 60 становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення 10 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-9, де сполука характеризується термограмою диференційної сканувальної калориметрії, що містить ендотерму з початком при приблизно 293 "0.

У даному документі як варіант здійснення 11 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-10, де сполука характеризується термограмою термогравіметричного аналізу, яка демонструє втрату ваги, що становить приблизно 0,2 95 під час нагрівання від приблизно 25 "С до приблизно 275 "С.

У даному документі як варіант здійснення 12 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-11, де сполука характеризується спектром С ЯМР твердого тіла, що містить щонайменше три піки, вибрані із піків при близько 12, 13, 16, 21, 23, 31, 33, 38, 42, 44, 47, 50, 54, 107, 110, 111, 123, 124, 127, 128, 132, 145, 146, 150, 154, 156, 158, 160, 162, 166, 167, та 168 ррт.

У даному документі як варіант здійснення 13 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-11, де сполука характеризується спектром С ЯМР твердого тіла, що містить щонайменше п'ять піків, вибраних із піків при близько 12, 13, 16, 21, 23, 31, 33, 38, 42, 44, А7, 50, 54, 107, 110, 111, 123, 124, 127, 128, 132, 145, 146, 150, 154, 156, 158, 160, 162, 166, 167, та 168 ррт.

У даному документі як варіант здійснення 14 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-11, де сполука характеризується спектром ЗС ЯМР твердого тіла, що містить щонайменше сім піків, вибраних із піків при близько 12, 13, 16, 21, 23, 31, 33, 38, 42, 44, 47, 50, 54, 107, 110, 111, 123, 124, 127, 128, 132, 145, 146, 150, 154, 156, 158, 160, 162, 166, 167, та 168 ррт.

У даному документі як варіант здійснення 15 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-11, де сполука характеризується спектром С ЯМР твердого тіла, що містить піки при близько 12, 13, 16, 21, 23, 31, 33, 38, 42, 44, А7, 50, 54, 107, 110, 111, 123, 124, 127, 128, 132, 145, 146, 150, 154, 156, 158, 160, 162, 166, 167, та 168 ррт.

У даному документі як варіант здійснення 16 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-11, де сполука характеризується спектром ЗС ЯМР твердого тіла, по суті показаним на фіг. 8. о) У даному документі як варіант здійснення 17 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-16, де сполука характеризується спектром УЕ ЯМР твердого тіла, що містить піки при близько -49, -60, -79, -90, -109, -120, -138, -150, -168, та -179 ррт.

У даному документі як варіант здійснення 18 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-16, де сполука характеризується спектром УЕ ЯМР твердого тіла, по суті показаним на фіг. 9.

У даному документі як варіант здійснення 19 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-18, де сполука є по суті чистою.

У даному документі як варіант здійснення 20 передбачена фармацевтична композиція, що містить сполуку відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-49 та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

У даному документі як варіант здійснення 21 передбачена фармацевтична композиція відповідно до варіанту здійснення 20, де фармацевтична композиція являє собою лікарську форму для перорального введення.

У даному документі як варіант здійснення 22 передбачена фармацевтична композиція відповідно до варіанту здійснення 20 або 21, де лікарська форма являє собою тверду лікарську форму.

У даному документі як варіант здійснення 23 передбачена фармацевтична композиція відповідно до варіанту здійснення 22, де тверда лікарська форма являє собою таблетку.

У даному документі як варіант здійснення 24 передбачена фармацевтична композиція відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 20-23, де фармацевтична композиція містить 120 мг сполуки.

У даному документі як варіант здійснення 25 представлені сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-19 або фармацевтична композиція відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 20-24 для застосування як лікарський препарат.

У даному документі як варіант здійснення 26 представлені сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-19 або фармацевтична композиція відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 20-24 для застосування у лікуванні раку з мутацією 512С ККАЗ.

У даному документі як варіант здійснення 27 представлені сполука або фармацевтична композиція для застосування відповідно до варіанту здійснення 26, де рак з мутацією 5120 60 ККАЗ являє собою рак легені, рак підшлункової залози або колоректальний рак.

У даному документі як варіант здійснення 28 представлені сполука або фармацевтична композиція для застосування відповідно до варіанту здійснення 26, де рак з мутацією 5120

ККАЗ являє собою недрібноклітинний рак легені.

У даному документі як варіант здійснення 29 представлені сполука або фармацевтична композиція для застосування відповідно до варіанту здійснення 26, де рак з мутацією 5120

ККАЗ являє собою рак підшлункової залози.

У даному документі як варіант здійснення 30 представлені сполука або фармацевтична композиція для застосування відповідно до варіанту здійснення 26, де рак з мутацією 5120

ККАЗ являє собою колоректальний рак.

У даному документі як варіант здійснення 31 представлене застосування сполуки відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-19 або фармацевтичної композиції відповідно до будь- якого із варіантів здійснення 20-24 для одержання лікарського препарату для лікування раку з мутацією 512С ККА5Б.

У даному документі як варіант здійснення 32 представлене застосування відповідно до варіанту здійснення 31, де рак з мутацією 512С ККА5 являє собою рак легені, рак підшлункової залози або колоректальний рак.

У даному документі як варіант здійснення 33 представлене застосування відповідно до варіанту здійснення 31, де рак з мутацією 5120 ККА5 являє собою недрібноклітинний рак легені.

У даному документі як варіант здійснення 34 представлене застосування відповідно до варіанту здійснення 31, де рак з мутацією 5120 ККА5 являє собою рак підшлункової залози.

У даному документі як варіант здійснення 35 представлене застосування відповідно до варіанту здійснення 31, де рак з мутацією 5120 ККА5 являє собою колоректальний рак.

У даному документі як варіант здійснення 36 представлений спосіб лікування раку з мутацією 512С ККА5 у пацієнта, що потребує цього, при цьому спосіб передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-19.

У даному документі як варіант здійснення 37 представлений спосіб відповідно до варіанту здійснення 36, де рак з мутацією 512С ККА5 являє собою рак легені, рак підшлункової залози зо або колоректальний рак.

У даному документі як варіант здійснення 38 представлений спосіб відповідно до варіанту здійснення 36, де рак з мутацією 5120 ККА5З являє собою дрібноклітинний рак легені.

У даному документі як варіант здійснення 39 представлений спосіб відповідно до варіанту здійснення 36, де рак з мутацією 5120 ККА5 являє собою рак підшлункової залози.

У даному документі як варіант здійснення 40 представлений спосіб відповідно до варіанту здійснення 36, де рак з мутацією 5120 ККА5 являє собою колоректальний рак.

У даному документі як варіант здійснення 41 представлені сполука, застосування або спосіб відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 25-40, де сполука вводиться у загальній добовій дозі, що становить 960 мг.

У даному документі як варіант здійснення 42 представлені сполука, застосування або спосіб відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 25-41, де сполука вводиться дорослому.

У даному документі як варіант здійснення 43 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить піки у 7,3, 9,8, 10,1, 11,3, 13,3 їі 17,250,2 градуса 2-тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення 44 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить щонайменше три піки, вибрані із 7.3, 9,8, 10,1, 10,4, 11,3, 11,5, 11,9, 13,3, 14,3, 14,7, 17,2, та 18,4-0,2 градуса 2-тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення 45 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить щонайменше п'ять піків, вибраних із 7,3, 9,8, 10,1, 10,4, 11,3, 11,5, 11,9, 13,3, 14,3, 14,7, 17,2, та 18,440,2 градуса 2-тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення 46 передбачена сполука відповідно до будь-якого 60 із варіантів здійснення 1-3, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить щонайменше сім піків, вибраних із 7,3, 9,8, 10,1, 10,4, 11,3, 11,5, 11,9, 13,3, 14,3, 14,7, 17,2, та 18,440,2 градуса 2-тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення 47 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить піки при 7,3, 9,8, 10,1, 10,4, 11,3, 11,5, 11,9, 13,3, 14,3, 14,7, 17,2, та 18,4-0,2 градуса 2-тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення 48 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті показаною на фіг. 10, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення 49 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3 та 43-48, де сполука характеризується термограмою диференційної сканувальної калориметрії, що містить ендотерму з початком при приблизно 193 "С.

У даному документі як варіант здійснення 50 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3 та 43-49, де сполука характеризується термограмою термогравіметричного аналізу, яка демонструє втрату ваги, що становить від приблизно 1 95 до приблизно 1,8 95 під час нагрівання від приблизно 25 "С до приблизно 250 "С.

У даному документі як варіант здійснення 51 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3 та 43-50, де сполука характеризується спектром ЗС ЯМР твердого тіла, що містить піки при близько 16, 18, 19, 20, 23, 25, 31, 32, 38, 40, 43, 46, 51, 57, 105, 107, 110, 117, 120, 123, 124, 125, 128, 132, 149, 152, 155, 158, 159, 163, та 166 ррт.

У даному документі як варіант здійснення 52 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3 та 43-50, де сполука характеризується спектром С ЯМР твердого тіла, по суті показаним на фіг. 13.

У даному документі як варіант здійснення 53 передбачена сполука відповідно до будь-якого о із варіантів здійснення 1-3 та 43-52, де сполука характеризується спектром УЕ ЯМР твердого тіла, що містить піки при близько -59, -62, -89, -92, -119, -122, -148, -151, -179 та -181 ррт.

У даному документі як варіант здійснення 54 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3 та 43-52, де сполука характеризується спектром РЕ ЯМР твердого тіла, по суті показаним на фіг. 14.

У даному документі як варіант здійснення 55 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 43-54, де сполука є по суті чистою.

У даному документі як варіант здійснення 56 передбачена фармацевтична композиція, що містить сполуку відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 43-55 та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

У даному документі як варіант здійснення 57 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить піки при 6,3, 8,4, 9,5 та 16,0-0,2 градуса 2-тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення 58 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить щонайменше три піки, вибрані із 6,3, 8,4, 9,5, 10,4, 14,9, 15,4, 15,5, 16,0, та 17,6-0,2 градуса 2-ї-ета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення 59 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить щонайменше п'ять піків, вибраних із 6,3, 8,4, 9,5, 10,4, 14,9, 154, 15,5, 16,0, та 17,6:20,2 градуса 2-тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення 60 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить щонайменше сім піків, вибраних із 6,3, 8,4, 9,5, 10,4, 14,9, 15,4, 15,5, 16,0, та 17,6:20,2 градуса 2-тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А. бо У даному документі як варіант здійснення 61 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить піки при 6,3, 8,4, 9,5, 10,4, 14,9, 15,4, 15,5, 16,0, та 17,6-0,2 градуса 2-ї-ета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення 62 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті показаною на фіг. 15, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення 63 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3 та 57-62, де сполука характеризується термограмою диференційної сканувальної калориметрії, що містить ендотерму з початком при приблизно 194 "б.

У даному документі як варіант здійснення 64 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1-3 та 57-63, де сполука характеризується близько нехтувано малою втратою ваги під час нагрівання від приблизно 25 "С до приблизно 250 "С.

У даному документі як варіант здійснення 65 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 57-64, де сполука є по суті чистою.

У даному документі як варіант здійснення 66 передбачена фармацевтична композиція, що містить сполуку відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 57-65 та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

У даному документі як варіант здійснення 67 передбачена сполука відповідно до варіанту здійснення 1 або 2, де сполука являє собою кристалічну гідратну форму сполуки 1.

У даному документі як варіант здійснення 68 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1, 2 та 67, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить піки при 6,9, 8,0, 9,6, 12,4, та 13,130,2 градуса 2-тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення 69 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1, 2 та 67, де сполука характеризується порошковою рентгенівською о) дифрактограмою, що містить щонайменше три піки, вибрані із 4,0., 4,4, 4,8, 6,9, 8,0, 8,8, 9,6, 11,3, 12,4, 13,0, 13,1, 14,6, 14,9, 15,2, 16,6, 17,3, 17,4, 17,9, та 19,5:40,2 градуса 2-тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення 70 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1, 2 та 67, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить щонайменше п'ять піків, вибраних із 4,0., 4,4, 4,8,6,9, 8,0, 8,8, 9,6, 11,3, 12,4, 13,0, 13,1, 14,6, 14,9, 15,2, 16,6, 17,3, 17,4, 17,9, та 19,5:40,2 градуса 2-тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення 71 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1, 2 та 67, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить щонайменше сім піків, вибраних із 4,0., 4,4, 4,8, 6,9, 8,0, 8,8, 9,6, 11,3, 12,4, 13,0, 13,1, 14,6, 14,9, 15,2, 16,6, 17,3, 17,4, 17,9, та 19,5:40,2 градуса 2-тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення 72 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1, 2 та 67, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить піки при 4,0., 4,4, 4,8, 6,9, 8,0, 8,8, 9,6, 11,3, 12,4, 13,0, 13,1, 14,6, 14,9, 15,2, 16,2, 16,4, 16,6, 17,3, 17,4, 17,9, та 19,5:-0,2 градуса 2-тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення 73 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1, 2 та 67, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті показаною на фіг. 18, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення 74 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1, 2 та 67-73, де сполука характеризується термограмою диференційної сканувальної калориметрії, що містить ендотерму з початком при приблизно 91 "с. бо У даному документі як варіант здійснення 75 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 1, 2 та 67-74, де сполука характеризується термограмою термогравіметричного аналізу, яка демонструє втрату ваги на близько 11 95 під час нагрівання від приблизно 39 "С до приблизно 160 "С.

У даному документі як варіант здійснення 76 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 67-75, де сполука є по суті чистою.

У даному документі як варіант здійснення 77 передбачена фармацевтична композиція, що містить сполуку відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 67-76 та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

У даному документі як варіант здійснення 78 передбачена сполука відповідно до варіанту здійснення 1 або 2, де сполука являє собою кристалічну сольватну форму сполуки 1.

У даному документі як варіант здійснення 79 передбачена сполука відповідно до варіанту здійснення 78, де сполука являє собою сольват з тетрагідрофураном, ацетонітрилом, метилетилкетоном, етилацетатом, дихлорметаном, ацетоном, п-діоксаном, метанолом, ізопропіловим спиртом або етанолом.

У даному документі як варіант здійснення 80 передбачена сполука, де сполука являє собою аморфну форму б-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)-1-(4-метил-2-(2-пропаніл)-3-піридиніл)-4- ((25)-2-метил-4-(2-пропеноїл)-1-піперазиніл)піридоЇ2,3-4Іпіримідин-2(1Н)-она (сполуки 1) або її атропоізомер.

У даному документі як варіант здійснення 81 передбачена сполука відповідно до варіанту здійснення 80, де сполука являє собою атропоізомер М сполуки 1.

У даному документі як варіант здійснення 82 передбачена сполука відповідно до варіанту здійснення 80 або 81, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті показаною на фіг. 5, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, що становить 1,54 А.

У даному документі як варіант здійснення 83 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 80-82, де сполука характеризується термограмою диференційної сканувальної калориметрії, що містить ендотерму з початком при приблизно 144 "б.

У даному документі як варіант здійснення 84 передбачена сполука відповідно до будь-якого о із варіантів здійснення 80-83, де сполука характеризується термограмою термогравіметричного аналізу, яка демонструє втрату ваги, що становить приблизно 1,5 95 під час нагрівання від приблизно 25 "С до приблизно 275 "С.

У даному документі як варіант здійснення 85 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 80-84, де сполука характеризується спектром "УЕ ЯМР твердого тіла, що містить піки при близько -86, -96, -116, -127, -146 та -156 ррт.

У даному документі як варіант здійснення 86 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 80-85, де сполука характеризується спектром "РЕ ЯМР твердого тіла, по суті показаним на фіг. 4.

У даному документі як варіант здійснення 87 передбачена сполука відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 80-86, де сполука є по суті чистою.

У даному документі як варіант здійснення 88 передбачена фармацевтична композиція, що містить сполуку відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 80-87 та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

У даному документі як варіант здійснення 89 передбачена фармацевтична композиція, що містить (1) сполуку відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 4-18, (2) сполуку відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 43-54, (3) сполуку відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 57-64, (4) сполуку відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 67-75 або (5) сполуку відповідно до будь-якого із варіантів здійснення 80-86, або будь-які їх суміші; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

Методики кристалізації

ОСАДЖЕННЯ АНТИРОЗЧИННИКОМ

Одержували розчини сполук за даним винаходом в різних розчинниках, а потім додавали антирозчинник. Тверді речовини, що утворювалися, виділяли та аналізували.

Як альтернатива, одержували розчини сполук за даним винаходом в різних розчинниках, потім додавали антирозчинник і забезпечували випарювання зразків. Тверді речовини, що утворювалися, виділяли та аналізували.

Як альтернатива, одержували розчини сполук за даним винаходом в різних розчинниках, потім додавали антирозчинник і охолоджували зразки до температури від 2 "С до 8 "С. Тверді речовини, що утворювалися, виділяли та аналізували. 60 Обробка ультразвуком

Одержували розчини або суспензії сполук за даним винаходом в різних розчинниках і піддавали впливу ультразвуку на льодовій бані протягом 90-180 хвилин. Тверді речовини виділяли та аналізували.

Повільне охолодження

Одержували насичені розчини сполук за даним винаходом в різних розчинниках або за температури навколишнього середовища, або за підвищеної температури. Забезпечували охолодження зразків, одержаних за підвищеної температури, до температури навколишнього середовища або до 2-8 "С. Тверді речовини, що утворювалися, виділяли та аналізували.

ВИПАРЮВАННЯ

Одержували розчини сполук за даним винаходом у різних розчинниках. Після того, як спостерігали повне розчинення, розчинник випарювали у вакуумі за температури навколишнього середовища або за підвищених значень температури. Тверді речовини, що утворювалися, виділяли та аналізували.

ПОВІЛЬНЕ ВИПАРЮВАННЯ

Одержували розчини сполук за даним винаходом у різних розчинниках. Після повного розчинення забезпечували випарювання розчину за температури навколишнього середовища в частково закритому флаконі у захисній атмосфері газоподібного азоту або без неї. Тверді речовини, що утворювалися, виділяли та аналізували.

Як альтернатива, одержували розчини сполук за даним винаходом, після чого піддавали впливу ультразвуку протягом приблизно 90 хвилин. Після обробки ультразвуком забезпечували випарювання зразків. Експерименти, у яких були одержані склоподібні речовини, були перероблені шляхом одержання суспензій матеріалів у 15-кратній кількості антирозчинника (гексану при 50 С або води за кімнатної температури). Будь-які одержані тверді речовини виділяли та аналізували.

ЕКСПЕРИМЕНТИ ЗА СТРЕСОВИХ УМОВ

Одержували розчини або суспензії сполук за даним винаходом в різних розчинниках, після чого піддавали впливу ультразвуку протягом 60 хвилин. Потім зразки перемішували при 30 С протягом 24-72 годин з подальшим перемішуванням при 50 "С протягом 24 годин. Зразки аналізували за допомогою ХКРО на кожній стадії перед кінцевими виділенням та аналізом. о Експерименти щодо суспензії

Одержували розчини сполук за даним винаходом шляхом додавання достатньої кількості твердих речовин до конкретного розчинника так, щоб був присутній надлишок твердих речовин.

Усі форми, описані нижче, можуть бути одержані з різних розчинників, у тому числі без обмеження конкретних розчинників, описаних у прикладах. Потім суміш перемішували у закритому флаконі або за температури навколишнього середовища, або за підвищеної температури. Після закінчення заданого часу тверді речовини виділяли шляхом вакуумної фільтрації або шляхом фільтрації в центрифузі та аналізували.

АНАЛІТИЧНІ МЕТОДИКИ

Рентгенівська порошкова дифрактометрія (ХКРО)

Дані рентгенівської порошкової дифрактометрії отримували із застосуванням автоматичного рентгенівського порошкового дифрактометра Рпйіїрз (Х'реп), обладнаного щілиною фіксованого розміру та багатополосним детектором, що працює у реальному часі (КТМ5). Випромінювання являло собою випромінювання СиКа (1,54 А), і напруга та сила струму становили 45 кВ та 40 мА відповідно. Дані збирали за кімнатної температури в діапазоні від 3,0 до 40,0 градусів 2-тета; розмір кроку становив 0,0167 градуса; час лічби становив 15,240 секунди. Предметний столик обертали з часом одного оберту, що становив 1,0 секунди.

Як альтернатива, дані рентгенівської порошкової дифрактометрії отримували (із застосуванням автоматичного порошкового дифрактометра РАМаїуїїйса! Етругеап, обладнаного щілиною Соллера, поглиначем пучка, коротким антирозсіювальним подовжувачем, 5О антирозсіювальним ножовим коліматором і сканувальним позиційно-чутливим детектором (ХСеІегаюг). Випромінювання являло собою випромінювання СикКа (1,54 А). Зразок затискали між плівками товщиною З мкм і аналізували в геометрії пропускання.

Як альтернатива, дані рентгенівської порошкової дифрактометрії отримували (із застосуванням рентгенівського дифрактометра РАМаїуйса! ХРей РКО, обладнаного програмованою щілиною розходження та багатополосним детектором, що працює у реальному часі (ЕТМ5). Випромінювання являло собою випромінювання СикКа (1,54 А), і напруга та сила струму становили 45 кВ та 40 мА відповідно. Дані збирали за кімнатної температури у діапазоні від 3,0 до 30,0 або від 5 до 45 градусів 2-тета; розмір кроку становив 0,0334 градуса.

Предметний столик обертали з часом одного оберту, що становив 2,0 секунди. 60 Слід відзначити, що на ХКРО-дифрактограмах може спостерігатися зсув піку на приблизно ч/- 0,2 градуса, і що він може бути обумовлений такими факторами, як одержання зразка та регулювання приладу.

ТЕРМОГРАВІМЕТРИЧНИЙ АНАЛІЗ (ТСА)

Термогравіметричний аналіз проводили на ТОА серії Оізсомегу, ТА Іпвзігитепів. Зразки аналізували в атмосфері азоту за швидкості нагрівання 10 "С/хв. у діапазоні температури від 25 "С до 325 6.

ДИФЕРЕНЦІЙНА СКАНУВАЛЬНА КАЛОРИМЕТРІЯ (О5С)

Дані диференційної сканувальної калориметрії збирали із застосуванням стандартного режиму ОС (серія Оівсомегу, ТА Іпзігитепів). Застосовували швидкість нагрівання 10 "С/хв. у діапазоні температури від 25"7С до 350 "С. Аналіз проводили в атмосфері азоту і зразки завантажували в алюмінієві тиглі. Як каліорувальний стандарт застосовували індій.

ЯМР ТВЕРДОГО ТІЛА

Приблизно 100 мг зразка поміщали в керамічний ротор з діаметром 4 мм із застосуванням інструмента для завантаження для 5З5ММЕК. Спектри 55ММЕК отримували на спектрометрі

Вгикег Амапсе ПШ 500 МГц УМВ. Спектри "Є отримували із застосуванням датчика МА5 подвійного резонансу від Вгикег, який працює за резонансної частоти "Н, що становить 500 МГц.

Для всіх експериментів застосовували 4-мм датчик Н/Р/Х, що обертається, який працює за частоти обертання 14 кГц. Для вимірювання "Е застосовували пі/2-імпульс тривалістю 4 мкс і проводили розділення "Н із застосуванням послідовності ЗРІМАЇ 64. Для одержання оптимального співвідношення сигнал/шум/час застосовували час очікування відновлення 1,26711.

ПРИКЛАДИ

Приклад 1. ІДЕНТИФІКАЦІЯ ТВЕРДИХ ФОРМ СПОЛУКИ 1

У галузі фармацевтичних досліджень і розробок дослідження придатної твердої форми є вирішальним етапом. Дослідження твердої форми передбачає декілька рішень, здебільшого дослідження безводної, сольової або співкристалічної форми та дослідження поліморфа відповідної безводної, сольової або співкристалічної форми. Під час програми вибору оптимальної сполуки-лідера оптимізуються декілька властивостей досліджуваних сполук, що зазвичай призводить до одного або декількох кандидатів, які продовжують брати участь у о програмах дослідницьких розробок. Як правило, під час оцінки та оптимізації фізико-хімічних параметрів у процесі здійснення вибору оптимальної сполуки-лідера основний акцент робиться на розчинності. У цьому випадку сполука 1 має належні характеристики розчинності. Окрім оптимізації розчинності, під час дослідження солі слід враховувати додаткові фізико-хімічні параметри, такі як (1) температура плавлення, (2) термічна поведінка, (3) гігроскопічність, (4) габітус кристала, (5) поліморфна поведінка або фізична стабільність, (6) профіль домішок та (7) хімічна стабільність безводної або сольової форми. Температура плавлення лікарського засобу у формі вільної основи, кислоти або солі повинна бути вище певного межового значення, щоб забезпечити можливість таких стадій обробки, як висушування або таблетування. Оцінка термічної поведінки, яку зазвичай проводять за допомогою термогравіметрії (ТОА) та диференційної сканувальної калориметрії (053), також включає фазові переходи "тверда речовина-тверда речовина". Вони можуть бути або енантіотропними, або монотропними, і можуть бути пов'язані з перетворенням одного поліморфа на інший або одного псевдополіморфа на інший псевдополіморф - наприклад, нижчий сольват або гідрат - або справжній поліморф. Гігроскопічність відіграє ключову роль в оцінці твердих форм, оскільки ця властивість є дуже важливою для багатьох стадій способу, таких як, наприклад, висушування, зберігання, змішування, гранулювання. Гігроскопічність можна досліджувати за допомогою динамічної сорбції пари (0М5). По суті, ця методика надає інформацію про кількість вологи, що поглинається сполукою за певного рівня відносної вологості. Обговорення термічної поведінки та гігроскопічності являє собою зв'язок з іншим параметром, який слід враховувати під час дослідження безводних речовин або солей: для продовження фармацевтичної розробки безводна або сольова форма повинні характеризуватися керованою поліморфною поведінкою.

Отже, принаймні коротку оцінку поліморфізму зазвичай проводять у процедурі дослідження безводних речовин або солей. У цьому сенсі керована поліморфна поведінка не є еквівалентною існуванню лише однієї або двох поліморфних форм, а скоріше відображає ситуацію, коли перетворення поліморфних форм не є еквівалентним. Габітус кристалів може впливати на дослідження безводних речовин або солей, і оптимізація в багатьох випадках означає перехід від лікарського засобу у формі голчастих кристалів до, наприклад, пластинок або навіть кубічних кристалів, що проявляють ліпшу плинність. Дослідження солей може бути інструментом для поліпшення профілів домішок у лікарських засобах, оскільки фармацевтичні 60 солі часто мають кристалічні структури, які дуже відрізняються від структури відповідної вільної основи або кислоти.

Скринінг поліморфів та солей

Відповідно, був проведений скринінг поліморфів та солей сполуки 1. Були ідентифіковані кристалічні хлоридні, фосфатні та мезилатні солі, а також кристалічні безводні, гідратні та сольватні форми. Жодна з ідентифікованих солей не проявляла особливо переважних термічних властивостей на основі даних О5С і не характеризувалася більш низьким ступенем кристалічності. З декількох поліморфів вільної основи, що залишилися, у тому числі гідрату та сольватів, кристалічна безводна форма | продемонструвала неочікувані та несподівані переваги.

По-перше, кристалічна безводна форма І! сполуки 1 є найбільш термодинамічно стабільним поліморфом, ідентифікованим у процесі скринінгу. Кристалічні безводні форми ЇЇ та Ії, описані у даному документі нижче, перетворюються на кристалічну безводну форму І під час нагрівання або суспендування.

Зокрема, кристалічна безводна форма ІЇ перетворюється на кристалічну безводну форму І під час нагрівання та перекристалізації при 193С. Кристалічна безводна форма І перетворюється на кристалічну безводну форму І під час суспендування у воді при 90 С протягом 1 години. Суміш кристалічної безводної форми І! та кристалічної безводної форми ЇЇ перетворюється на кристалічну безводну форму !/ під час ссуспендування у суміші вода/ацетонітрил 90/10 об./ об. за к. т. протягом 7 днів. Суміш кристалічної безводної форми І та кристалічної безводної форми ІЇ перетворюється на кристалічну безводну форму І під час суспендування в гептані при 80 "С протягом 1 дня.

Кристалічна безводна форма І плавиться при 180 "С. Кристалічна безводна форма ШІ перетворюється на кристалічну безводну форму І! під час плавлення та перекристалізації при 220 "С. Суміш кристалічної безводної форми ! та кристалічної безводної форми І перетворюється на кристалічну безводну форму І під час суспендування в етанолі за к. т. протягом 10 днів. Суміш кристалічної безводної форми І! та кристалічної безводної форми ЇЇ перетворюється на кристалічну безводну форму І під час суспендування в метанолі за к. т. протягом 10 днів.

Висока температура плавлення кристалічної безводної форми І є додатковим показником її о термодинамічної стабільності (початок ендотерми Ю5С, що становить приблизно 293 С).

По-друге, кристалічна безводна форма І є менш гігроскопічною у порівнянні із кристалічними безводними формами ІІ та ЇЇ (форма І абсорбувала 0,5-1,0 ваг. У5 вологи при 0-90 95 КН при 25"С; форма ІІ абсорбувала 2-2,5 ваг. 95 вологи при 0-9095 КН при 25"С; форма ПІ абсорбувала 7,0 ваг. 95 вологи при 0-95 95 КН при 25 С).

Більше того, кристалічна безводна форма І була фізично та хімічно стабільною у твердому стані, при цьому демонструвала відсутність піків розкладання відповідно до НРІ С або будь-яких змін досліджуваних властивостей твердого стану, у тому числі ХКРО, початку температури плавлення та теплоти плавлення відповідно до О5С і вмісту летких речовин відповідно до ТОА, протягом 14 тижнів при 25 "С/60 95 КН, 40 "С/75 95 КН, 40 "С/КН навколишнього середовища та 60 С/КН навколишнього середовища. Крім того, кристалічна безводна форма | була стабільною у дослідженні сумісності допоміжних речовин в З прототипних сумішах, які зберігали протягом 4 тижнів при 40 "С/75 95 КН. Кристалічна безводна форма І у твердому стані також була стабільною щодо ультрафіолету та видимого світла.

Відповідно, кристалічна безводна форма | демонструє переважні та несподівані загальні властивості, зокрема, у порівнянні з іншими ідентифікованими формами та солями.

Скринінг поліморфів

Скринінг поліморфів проводили, як описано нижче, для одержання різних твердих форм атропоїзомеру М б-фтор-7-(2-фтор-6-гідроксифеніл)-1-(4-метил-2-(2-пропаніл)-3-піридиніл)-4- (25)-2-метил-4-(2-пропеноїл)-1-піперазиніл)піридо|2,3-4|Іпіримідин-2/1Н)-ону (сполуки 1). З метою зручності "сполуку 1", вказану у прикладах, які представлені нижче, слід розуміти як атропоіїзомер М сполуки 1.

ПРИКЛАД 1

Сполуку 1 можна одержувати відповідно до процедури, розкритої в публікації заявки на патент США Мо 2018/0334454, опублікованої 22 листопада 2018 року, яка включена в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті.

Аморфну форму І сполуки 1 одержували за допомогою ротаційного випарювання із Мен зі вторинним висушуванням у вакуумі за к. т.

Відносні площі піків аморфної форми відповідно до ХЕРО, ТА, О5С та ЗЕ 55ММЕ представлені на фіг. 1, 2, З та 4. 60 Термограма диференційної сканувальної калориметрії (0552) містить ендотерму з початком,

що становить приблизно 144 "С.

Термограма термогравіметричного аналізу (ТА) демонструє втрату ваги, що складає приблизно 1,5 95 під час нагрівання від приблизно 25 "С до приблизно 275 "С. 192 55ММЕ: -86, -96, -116, -127, -146 та -156 ррт.

Досліджували ряд безводних форм та гідратну форму сполуки 1 (див. таблицю 1 нижче).

Досліджували додаткові характеристики цих кристалічних форм, такі як температура плавлення, термічна поведінка, гігроскопічність, габітус кристала, розмір частинок, поліморфна поведінка, стабільність та чистота. Характеристики цих форм визначали за допомогою способів, які включають ХЕРО, ТОА та О5С. 95 Відн. інт. являє собою відсоток відносної інтенсивності на основі найбільшого піку.

На фіг. 21 показане перекривання кристалічних безводних форм І, ІІ, І та форми І сполуки 1, що являє собою гідрат змінного складу (форми І - І та форма І, що являє собою гідрат змінного складу, розташовані в порядку зверху вниз).

Таблиця 1

Відмітні піки ХАР

Форма! | 80 | 120 | 126 | 190 | - | - /

Форма! 1777773 17198 | 70 | 113 | 133 | 172

Формай | 63 | 84 | 95 | 160 | - | -

Гідратнкаформа! | 69 | 80 | 96 | 124 | 131 | -

Приклад 2. ОДЕРЖАННЯ КРИСТАЛІЧНОЇ БЕЗВОДНОЇ ФОРМИ І СПОЛУКИ 1

Кристалічну безводну форму І одержували шляхом завантаження 1,5 г кристалічної безводної форми ІІ сполуки 1 з 10 мл води з утворенням суспензії. Суспензію нагрівали до 90 "С протягом 2 год., потім перемішували протягом ночі за к. т. Тверді речовини фільтрували, висушували у вакуумі та ідентифікували як кристалічну безводну форму І за допомогою ХКРО.

Початок ендотерми Ю5С становив приблизно 292,6 С, за допомогою ТОА демонстрували втрату ваги, що складає приблизно 0,2 95 під час нагрівання від приблизно 25 "С до приблизно 27576.

Характеристики одержаної вище кристалічної безводної форми І визначали за допомогою протонного ЯМР, даних рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО) (фіг. 5), О5С (фіг. 6),

ТОА (фіг. 7), ЗЗММЕ на ядрах вуглецю-13 (фіг. 8) та "Є 55ММЕ (фіг. 9). "ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-йвє) б ррт 0,93 (а, 9-6,84 Гц, З Н) 1,07 (а, 9-6,63 Гц, З Н) 1,35 (а, 5-6,84 Гц, З Н) 1,90 (5, З Н) 2,66-2,75 (т, 1 Н) 3,14 (ргї, 9-11,20 Гц, 1 Н) 3,59-3,75 (т, 2 Н) 3,97- 4,08 (т, 1 Н) 4,08-4,22 (т, 1 Н) 4,22-4,43 (т, 2 Н) 4,90 (Біг 5, 1 Н) 5,74-5,79 (т, 1 Н) 6,21 (бБга, 9-17,00 Гу, 1 Н) 6,65-6,75 (т, 2 Н) 6,79-6,92 (т, 1 Н) 7,18 (й, 9У-4,98 Гц, 1 Н) 7,23-7,31 (т, 1 Н) 8,22-8,33 (т, 1 Н) 8,38 (й, 9-4,77 Гц, 1 Н) 10,19 (5, 1 Н) 196 55ММЕ: 12, 13, 16, 21, 23, 31, 33, 38, 42, 44, 47, 50, 54, 107, 110, 111, 123, 124, 127, 128, 132, 145, 146, 150, 154, 156, 158, 160, 162, 166, 167,7 та 168 ррт. 192 55ММЕ: -49, -60, -79, -90, -109, -120, -138, -150, -168 та -179 ррт.

Таблиця 2

Дані ХКРО для кристалічної безводної форми І сполуки 1

Таблиця піків ХКРО 71171790... рю. 3238 | -.юЮюБЗО268 17777777 89

Таблиця 2

Дані ХКРО для кристалічної безводної форми І сполуки 1

Таблиця піків ХКРО 11171431 177771111115958..Й.ЙЮЙЮЙ | .ЮЙЮюЮюЮю297...юЮюю..17юЙ71ї.юЮюЮюЮю. 95664 7771717123,9,7777 | ..юЮюЮюрюь1039 | юю 377 17777771 066 9 щЩ( 11171263 | ...юЮюрюрюрл42817|771717171711398777777 17711111110901

Приклад 3. ОДЕРЖАННЯ БЕЗВОДНОЇ ФОРМИ ІІ СПОЛУКИ 1

Кристалічну безводну форму І сполуки 1 одержували шляхом завантаження 0,987 г аморфної сполуки 1 з 15 мл Меон з утворенням суспензії. Виділені тверді речовини визначали як кристалічну безводну форму ІІ за допомогою ХКРО.

Початок О5С становив приблизно 192,5 "С, за допомогою ТОА демонстрували втрату ваги, що складає від приблизно 1 95 до приблизно 1,8 95 під час нагрівання від приблизно 25 С до приблизно 250 "С.

Характеристики одержаної вище кристалічної безводної форми ЇЇ сполуки 1 визначали за допомогою протонного ЯМР, даних рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО) (фіг. 10),

О5С (фіг. 11), ТСА (фіг. 12), 525ММЕ на ядрах вуглецю-13 (фіг. 13) та "Є 55ММЕ (фіг. 14). "ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-йвє) б ррт 0,93 (а, 9У-6,63 Гц, 4 Н) 1,07 (й, 9-6,84 Гц, 4 Н) 1,35 (а, 3-6,63 Гц, 4 Н) 1,90 (5, З Н) 2,60-2,76 (т, 1 Н) 3,11-3,28 (т, 2 Н) 3,68 (Бг а, 9У-13,89 Гц, 2 Н) 4,08 (а, 9У-5,18 Гц, 2 Н) 4,32 (Бг а, 9У-13,68 Гц, 2 Н) 4,90 (Ьг 5, 1 Н) 5,74-5,79 (т, 1 Н) 6,21 (Бга, 9-16,17

Гц, 1 Н) 6,65-6,76 (т, 2 Н) 6,80-6,92 (т, 1 Н) 7,18 (й, 9-4,98 Гц, 1 Н) 7,23-7,31 (т, 1 Н) 8,29 (Бга, 929,33 Гц, 1 Н) 8,38 (а, 9У-4,98 Гц, 1 Н) 10,19 (5, 1 Н). 36 ЗБММЕ: 16, 18, 19, 20, 23, 25, 31, 32, 38, 40, 43, 46, 51, 57, 105, 107, 110, 117, 120, 123, 124, 125, 128, 132, 149, 152, 155, 158, 159, 163 та 166 ррт. 196 55ММЕ: -59, -62, -89, -92, -119, -122, -148, -151, -179 та -181 ррт.

Таблиця З

Дані ХКРО для кристалічної безводної форми ІІ сполуки 1 117117198 1 Ї1711111112274 | 273 ..|177171717171112940 1111224 | 7771111223. | 77771111 1111226 | 177711171478 | 11111111 23111111 2056 | 71111111 11171238 Ї7777711118550 Її 1111243 Ї777711111704 Її 11375 Її 11171256 Ї777711171663 11111111 26211111 би5 Її

Приклад 4. Одержання кристалічної безводної форми ІІІ сполуки 1

Кристалічну безводну форму ПП сполуки 1 одержували шляхом висушування сольватної форми І з ацетоном сполуки 1 у вакуумі за «65-76 "С. Початок ендотерми Ю5С становив приблизно 194 "С, за допомогою ТОА демонстрували близько нехтувано малу втрату ваги під час нагрівання від приблизно 25 "С до приблизно 250 "С.

Характеристики одержаної вище кристалічної безводної форми ІІ сполуки 1 визначали за допомогою протонного ЯМР, даних рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО) (фіг. 15),

ОС (фіг. 16) та ТОА (фіг. 17). "ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-йвє) б ррт 0,93 (а, 9-6,82 Гц, З Н) 1,07 (а, 9-6,61 Гц, З Н) 1,35 (а, 3-6,61 Гц, 2 Н) 1,90 (5, 2 Н) 2,64-2,80 (т, 1 Н) 3,14 (гії, 9У-10,66 Гц, 1 Н) 3,45-3,57 (т, 1 Н) 3,58- 3,76 (т, 1 Н) 3,94-4,08 (т, 1 Н) 4,14 (Бга, 9У-13,00 Гц, 1 Н) 4,21-4,47 (т, 2 Н) 4,90 (Ьг 5, 1 Н) 5,76 (ад, 9-10,44, 2,13 Гц, 1 Н) 6,21 (Бг а, 9У-16,84 Гц, 1 Н) 6,55-6,78 (т, 2 Н) 6,86 (а, 9У-16,20, 11,29

Гц, 1 Н) 7,13-7,21 (т, 1 Н) 7,21-7,33 (т, 1 Н) 8,21-8,34 (т, 1 Н) 8,39 (а, 9-4,90 Гц, 1 Н) 10,20 (Ьг 5, 1н).

Таблиця 4

Дані ХКРО для безводної форми ЇЇ сполуки 1 11242119 Її 12491 Ї77777111383 Ї1111111111111111111111

Приклад 5. Одержання форми І сполуки 1, що являє собою гідрат змінного складу

Форму І сполуки 1, що являє собою гідрат змінного складу, одержували шляхом розчинення сполуки 1 в МеОнН за к. т., фільтрували з тонким очищенням і потім завантажували аліквоти води як антирозчинника, поки не відбувалось осадження. Тверді речовини виділяли після перемішування за к. т. протягом 13 днів.

Початок першої ендотерми ЮО5С становив приблизно 91 С, за допомогою ТА демонстрували втрату ваги на близько 1195 під час нагрівання від приблизно 39 "С до приблизно 160 "С (3,9 моль води).

Вміст води відповідно до титрування за Карлом Фішером становив 10,63 95 (3,7 моль).

Характеристики одержаної вище кристалічної форми І, що являє собою гідрат змінного складу, визначали за допомогою протонного ЯМР, даних рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО) (фіг. 18), О5С (фіг. 19) та ТОА (фіг. 20). "ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-йвє) б ррт 0,94 (а, 9-6,62 Гц, З Н) 1,08 (а, 9-6,84 Гц, З Н) 1,35 (а, 3-6,63 Гц, З Н) 1,90 (5, З Н) 2,61-2,79 (т, 1 Н) 3,15 (Бгї, 9У-11,01 Гц, 1 Н) 3,40-3,58 (т, 2 Н) 3,59- 3,84 (т, З Н) 3,86-4,09 (т, 1 Н) 4,15 (Бг а, 9У-12,39 Гц, 1 Н) 4,21-4,47 (т, З Н) 4,90 (Брг 5, 2 Н) 5,73- 5,82 (т, 1 Н) 6,15-6,21 (т, 1 Н) 6,23 (Бг а, 9У-4,92 Гц, 1 Н) 6,63-6,77 (т, З Н) 6,78-7,03 (т, 2 Н) 7,14-7,31 (т, З Н) 8,14-8,35 (т, 1 Н) 8,39 (а, 9У-4,92 Гц, 1 Н).

Таблиця 5

Дані ХКРО для кристалічної форми І сполуки 1, що являє собою гідрат змінного складу

Таблиця піків ХКРО 69 | 1294 | 179 | 1660 | 2667. | 2861 7.80 | 10000 | 181 177306 | 27,8 | 2 зиз 796 | 2666 | 193 | 2713 | 292 | 2520 146 | 3520 | 228 | 14 | ЇЇ 149. | 3807. | 230 | 1361 7152. | 4025 | 236 | 1415 | / ( 7157. | 744 | 241 | 28656 | |! ( 162 | 4004 | 246 | 2005 164. | 1722 | 251 | 2824 | (: її

Приклад 6. Одержання кристалічної сольватної форми І з ТНЕ сполуки 1

Кристалічну сольватну форму І з ТНЕ сполуки 1 одержували шляхом поміщення аморфної сполуки 1 у невеликий відкритий флакон, який потім поміщали всередину флакона більшого розміру, що містив ТНЕ, і закривали його кришкою для забезпечення піддавання твердих речовин впливу пару за к. т. протягом 4 днів.

Початок ендотерми Ю5С становив приблизно 165 С, за допомогою ТОА демонстрували втрату ваги на близько 13,4 95 під час нагрівання від приблизно 130 "С до приблизно 160 "С. (1,2 моль ТНЕ)

ЯМР 1,1 моль ТНЕ.

Характеристики одержаної вище кристалічної сольватної форми І з ТНЕ визначали за допомогою протонного ЯМР, даних рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО) (фіг. 22),

ОС (фіг. 23) та ТОА (фіг. 24).

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4йв) б ррт 0,94 (а, 2-6,62 Гц, З Н) 1,08 (а, 9-6,62 Гц, З Н) 1,35 (а, 3-6,62 Гц, З Н) 1,68-1,84 (т, 4 Н) 1,90 (5, З Н) 2,62-2,93 (т, 1 Н) 3,15 (Бгї, 9У-11,33 Гц, 1 Н) 3,49- 3,75 (т, 10 Н) 3,87-4,09 (т, 1 Н) 4,09-4,21 (т, 1 Н) 4,22-4,47 (т, 4 Н) 4,91 (Брг 5, 2 Н) 5,71-5,83 (т, 2 Н) 6,21 (г аа, У-16,88, 4,70 Гц, 1 Н) 6,64-6,78 (т, З Н) 6,78-6,99 (т, 1 Н) 7,14-7,22 (т, 1 Н) 7,28 (ід, 2-8,33, 7,05 Гц, 1 Н) 8,18-8,35 (т, 1 Н) 8,39 (а, 9У-4,92 Гц, 1 Н) 10,21 (Бг 5, 1 Н)

Таблиця 6

Дані ХКРО для кристалічної сольватної форми І з ТНЕ сполуки 1

Таблиця піків ХКРО 11717860... 10000 | 7777717172731171111111111220 1717171798 77111464 Ї11111112751111111111117641

Зо

Таблиця 6

Дані ХКРО для кристалічної сольватної форми І з ТНЕ сполуки 1

Таблиця піків ХКРО 11171194... ..ЮюЮюЮюж897..... | .ЮюЮюЮюЮю33и юю 066 г щ 2401 Ї7777711118603 Її 11171244 | 77777178586.Й | 77777711 1113554 11111111 22481113 1111 112252 | 777171173294 | 77777771 12256712 Її 1111258 | 77771112145... | 11111111 10260 Ї711111117767 Її 26617111 вм1 Її

Приклад 7. Одержання кристалічної сольватної форми І з МесМм сполуки 1

Кристалічну сольватну форму | з МесСмМ одержували шляхом суспендування сполуки 1 в

Мескм за к. т. протягом 14 днів.

Початок ендотерми Ю5С становив приблизно 112 "С, за допомогою ТОА демонстрували втрату ваги на близько 6,9 95 під час нагрівання від приблизно 38 "С до приблизно 170 "С. (1 моль Месм)

ЯМР 0,9 моль МесмМ.

Характеристики одержаної вище кристалічної сольватної форми І з МесСМ визначали за допомогою протонного ЯМР, даних рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО) (фіг. 25),

ОС (фіг. 26) та ТА (фіг. 27). "ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) б ррт 0,85-1,00 (т, З Н) 1,07 (а, 9-6,82 Гц, З Н) 1,35 (а, 9-6,82

Гц, З Н) 1,90 (5, З Н) 1,99-2,16 (т, 2 Н) 2,52-2,78 (т, 1 Н) 3,14 (Ьг 5, 1 Н) 3,35-3,56 (т, 1 Н) 3,57- 3,84 (т, 2 Н) 3,86-4,09 (т, 1 Н) 4,09-4,19 (т, 1 Н) 4,19-4,47 (т, 2 Н) 4,90 (Бг 5, 1 Н) 5,66-5,80 (т, 1

Н) 6,20 (г ад, д-16,73, 4,58 Гц, 1 Н) 6,61-6,76 (т, 2 Н) 6,78-6,94 (т, 1 Н) 7,11-7,21 (т, 1 Н) 7,21- 7,31 (т, 1 Н) 8,16-8,36 (т, 2 Н) 8,39 (а, 9У-4,69 Гц, 1 Н) 10,21 (Ьг 5, 1 Н).

Таблиця 7

Дані ХКРО для кристалічної сольватної форми І з МесМ сполуки 1

Таблиця піків ХКРО 11171789 5ЯМЗУ | 77725711 1379

Приклад 8. Одержання кристалічної сольватної форми І з МЕК сполуки 1

Кристалічну сольватну форму І з МЕК одержували шляхом розчинення сполуки 1 в МЕК за

Кк. т., фільтрували з тонким очищенням і потім завантажували аліквоти гептану як антирозчинник, поки не відбувалось осадження. Тверді речовини виділяли після перемішування за к. т. протягом 13 днів. Також одержували шляхом суспендування аморфної сполуки 1 в МЕК зак. т.

Початок ендотерми Ю5С становив приблизно 106 "С, за допомогою ТОА демонстрували втрату ваги на близько 10,7 95 під час нагрівання від приблизно 39 "С до приблизно 197 "С. (0,9 моль МЕК)

ЯМР 0,8 моль МЕК.

Характеристики одержаної вище кристалічної сольватної форми | з МЕК визначали за допомогою протонного ЯМР, даних рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО) (фіг. 28),

ОС (фіг. 29) та ТОА (фіг. 30).

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4йв) б ррт 0,92 (д, 9У-7,05 Гц, 5 Н) 1,08 (а, 9-6,62 Гц, З Н) 1,35 (а, 3-6,62 Гц, З Н) 1,90 (5, З Н) 2,04-2,10 (т, 2 Н) 2,36-2,49 (т, 2 Н) 2,60-2,93 (т, 1 Н) 3,15 (Бг 5, 1 Н) 3,36-3,57 (т, 2 Н) 3,57-3,84 (т, 4 Н) 3,86-4,09 (т, 2 Н) 4,15 (Бг а, 9-12,82 Гц, 1 Н) 4,22-4,А46 (т, 4

Н) 4,91 (Ьг 5, 2 Н) 5,72-5,83 (т, 2 Н) 6,00-6,21 (т, 1 Н) 6,23 (Бг а, У-4,49 Гц, 1 Н) 6,64-6,78 (т, З Н) 6,78-7,00 (т, 2 Н) 7,17-7,31 (т, З Н) 8,16-8,35 (т, 1 Н) 8,39 (а, 9У-4,92 Гц, 1 Н) 10,22 (Бг 5, 1 Н).

Таблиця 8

Дані ХЕКРО для кристалічної сольватної форми І з МЕК сполуки 1

Таблиця піків ХКРО 11171798 Ї771111156бИ? 7 |7771717171112687111111111111111692 о а5и1Ї71111113вив Її

ПРИКЛАД 9. ОДЕРЖАННЯ КРИСТАЛІЧНОЇ СОЛЬВАТНОЇ ФОРМИ І З ЕТОАС СПОЛУКИ 1

Кристалічну сольватну форму І з ЕЮДАс одержували шляхом суспендування сполуки 1 в етилацетаті (Ес) за к. т. протягом 24 год.

Характеристики одержаної вище кристалічної сольватної форми І з МЕК визначали за допомогою протонного ЯМР та даних рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО) (фіг. 1031).

Таблиця 9

Дані ХКРО для кристалічної сольватної форми І з ЕТОАс сполуки 1

Таблиця піків ХКРО

7117 171117189 | щ231 1 148 | 33 | 40 780 2 ЮюЮ(| 558 | 238 | 99 | 348 | 12 7798 юю | 360 | 241 | 82 | 354 | 24 72241. | 37 | зм | 68 | / 226 | 307 | 336 | 52 | / ( 228 | 342 | 30 | 29 | /

ПРИКЛАД 10. ОДЕРЖАННЯ СОЛЬВАТНОЇ ФОРМИ І З ОМЕ СПОЛУКИ 1

Кристалічну сольватну форму І з ЮОМЕ сполуки 1 одержували шляхом суспендування сполуки 1 у суміші ОМЕ/вода за к. т. протягом 24 год.

Характеристики одержаної вище кристалічної сольватної форми І з ОМЕ сполуки 1 визначали за допомогою протонного ЯМР, даних рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХЕРО) (фіг. 32), ОС (фіг. 33) та ТОА (фіг. 34).

Початок ендотерми Ю5ЗС становив приблизно 74 "С, за допомогою ТОА демонстрували втрату ваги на близько 17 95 під час нагрівання від приблизно 36 "С до приблизно 195 "С.

ЯМР 1-2 моль ОМЕ. "ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-йв) б ррт 0,94 (й, 2-6,49 Гц, 4 Н) 1,08 (а, 9-6,75 Гц, 4 Н) 1,35 (а, 9-6,75 Гц, 4 Н) 1,91 (5, 4 Н) 2,30 (5, 1 Н) 2,55 (І, 9-5,58 Гц, 1 Н) 2,73 (5, 6 Н) 2,89 (5, 5 Н) 3,00-3,21 (т, 1 Н) 3,27 (Бг а, 9-13,49 Гц, 2 Н) 3,34 (Брг 5, 5 Н) 3,60-3,74 (т, 2 Н) 3,96-4,16 (т, 1 Н) 4,32 (Бг а,

У-13,75 Гц, 2 Н) 4,39 (Бг 5, 1 Н) 4,90 (Бг 5, 1 Н) 5,67 -5,86 (т, 1 Н) 6,20 (Брг аа, 9У-16,61, 7,27 Гц, 1

Н) 6,64-6,77 (т, 2 Н) 6,79-6,92 (т, 1 Н) 7,17-7,32 (т, 2 Н) 7,95 (5, 1 Н) 8,28 (Бг аа, 9У-16,22, 9,21

Гц, 1 Н) 8,40 (а, 2-4,93 Гц, 1 Н) 10,19 (а, 9-1,30 Гц, 1 Н).

Таблиця 10

Дані ХЕКРО для кристалічної сольватної форми І з ОМЕ сполуки 1

Таблиця піків ХКРО 28111711 600111117117111111124911111111111СС 00290111 Ї11111111254111111111112 11171168. | ....7ррр265....... | .ЮюЮюЮюЮю304 4 ющюжфкою | 60 гюж 23371117 Її

ПРИКЛАД 11. ОДЕРЖАННЯ КРИСТАЛІЧНОЇ СОЛЬВАТНОЇ ФОРМИ І З ОСМ СПОЛУКИ 1

Кристалічну сольватну форму І з ОСМ сполуки 1 одержували шляхом розчинення сполуки 1 в ОСМ за к. т., фільтрували з тонким очищенням і потім завантажували аліквоти гептану як антирозчинник, поки не відбувалось осадження. Тверді речовини виділяли після перемішування за к. т. протягом 1 год.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 0,84-1,02 (т, 2 Н) 1,07 (а, 9-6,61 Гц, 2 Н) 1,35 (а, 9У-6,82

Гц, 2 Н) 1,90 (5, 2 Н) 2,64-2,80 (т, 1 Н) 3,14 (Ьгї, 9У-11,19 Гц, 1 Н) 3,45-3,57 (т, 1 Н) 3,58-3,84 (т, 2 Н) 3,86-4,09 (т, 1 Н) 4,09-4,21 (т, 1 Н) 4,21-4 46 (т, 2 Н) 4,90 (Біг 5, 1 Н) 5,65-5,86 (т, 2 Н) 6,08- 6,28 (т, 1 Н) 6,63-6,76 (т, 2 Н) 6,86 (а, 9-16,46, 11,27 Гц, 1 Н) 7,12-7,21 (т, 1 Н) 7,21-7,31 (т, 1

Н) 8,16-8,36 (т, 2 Н) 8,39 (й, 9-4,90 Гц, 1 Н) 10,20 (Бг 5, 1 Н).

Характеристики одержаної вище кристалічної сольватної форми І з ОСМ сполуки 1 визначали за допомогою протонного ЯМР, даних рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХЕРО) (фіг. 35), ОС (фіг. 36) та ТОСА (фіг. 37).

Початок ендотерми Ю5С становив приблизно 174 "С, за допомогою ТОА демонстрували втрату ваги на близько 7,2 95 під час нагрівання від приблизно 40 "С до приблизно 200 "С. (0,5 моль ОСМ) діапазон 40-200 "С.

ЯМР 0,5 моль ОСМ.

Таблиця 11

Дані ХКРО для кристалічної сольватної форми І з ОСМ сполуки 1

Таблиця піків ХКРО лом | 643 | 218 | 336 | 2959 | 66 116 | 34 | 235 | 237 | 308 | 66

Таблиця 11

Дані ХКРО для кристалічної сольватної форми І з ОСМ сполуки 1

Таблиця піків ХКРО 192 | 883 | 277 | 148 | 378 | 96 198 | 60 2 2 ДЮ| 280 | 7145 | 388 | 24 207. | 163 | 287 | 126 | / ( 210 | 132 | 290 | 90 | /

ПРИКЛАД 12. ОДЕРЖАННЯ КРИСТАЛІЧНОЇ СОЛЬВАТНОЇ ФОРМИ І З АЦЕТОНОМ

СПОЛУКИ 1

Кристалічну сольватну форму І з ацетоном сполуки 1 одержували шляхом суспендування аморфної сполуки 1 у суміші ацетон/вода (50:50) за к. т. або шляхом суспендування сполуки 1 у суміші ацетон/вода (50:50) при 2-8 "С протягом 15 днів.

Характеристики одержаної вище кристалічної сольватної форми І з ацетоном сполуки 1 визначали за допомогою протонного ЯМР, даних рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО) (фіг. 38), О5С (фіг. 39) та ТОА (фіг. 40).

Початок ендотерми Ю5ЗС становив приблизно 72 "С, за допомогою ТОА демонстрували втрату ваги на близько 21,4 95 під час нагрівання від приблизно 38 "С до приблизно 130 "С. (0,7 моль ацетону та 5,3 моль води).

ЯМР 0,7 моль ацетону.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) б ррт 0,84-1,00 (т, З Н) 1,07 (а, 9-6,61 Гц, З Н) 1,34 (а, 9У-6,61

Гц, З Н) 1,90 (5, З Н) 2,05-2,12 (т, З Н) 2,52-2,78 (т, 2 Н) 3,08-3,21 (т, 1 Н) 3,45-3,57 (т, 1 Н) 3,67 (Бг а, 9-11,72 Гц, 2 Н) 3,97-4,06 (т, 1 Н) 4,08-4,21 (т, 1 Н) 4,32 (Бг а, 9-13,85 Гц, 2 Н) 4,90 (ріг 5, 1

Н) 5,54-5,80 (т, 2 Н) 5,99-6,26 (т, 2 Н) 6,52-6,75 (т, 2 Н) 6,84 (Бі 5, 1 Н) 7,09-7,30 (т, 2 Н) 8,12- 8,36 (т, З Н) 8,38 (а, У-4,90 Гц, 1 Н) 10,21 (Бг 5, 1 Н).

Таблиця 12

Дані ХКРО для кристалічної сольватної форми І з ацетоном сполуки 1

Таблиця піків ХКРО 00290773 Ї1111111125611111111111111 151 11101150. 77710717 Ї777171717111284711111111111861

Таблиця 12

Дані ХКРО для кристалічної сольватної форми І з ацетоном сполуки 1

Таблиця піків ХКРО 1239 Ї77111111120 Її

ПРИКЛАД 13. ОДЕРЖАННЯ КРИСТАЛІЧНОЇ СОЛЬВАТНОЇ ФОРМИ І З АЦЕТОНОМ

СПОЛУКИ 1

Кристалічну сольватну форму ІІ з ацетоном сполуки 1 одержували шляхом суспендування сполуки 1 в ацетоні за 2-8 "С протягом 15 днів.

Характеристики одержаної вище кристалічної сольватної форми ІІ з ацетоном сполуки 1 визначали за допомогою протонного ЯМР, даних рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХЕРО) (фіг. 41), О5С (фіг. 42) та ТОА (фіг. 43).

Початок ендотерми Ю5С становив приблизно 137 "С, за допомогою ТОА демонстрували втрату ваги на близько 7,3 95 під час нагрівання від приблизно 100 "С до приблизно 200 "С. (0,8 моль ацетону)

ЯМР 0,7 моль ацетону. "ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) б ррт 0,83-1,02 (т, З Н) 1,07 (9, 9-6,82 Гц, 2 Н) 1,35 (а, 2-6,61

Гц, 2 Н) 1,90 (5, 2 Н) 2,09 (в, З Н) 2,52-2,77 (т, 1 Н) 3,18 (Бг 5, 1 Н) 3,45-3,57 (т, 1 Н) 3,66 (Біг 5, 4

Н) 3,96-4,08 (т, 1 Н) 4,08-4,20 (т, 1 Н) 4,32 (Бг й, 9У-13,64 Гц, З Н) 4,90 (Біг 5, 2 Н) 5,69-5,80 (т, 1

Н) 6,15-6,26 (т, 1 Н) 6,60-6,75 (т, 2 Н) 6,79-6,94 (т, 1 Н) 7,07-7,21 (т, 1 Н) 7,27 (ід, 9У-8,31, 7,03

Гц, 1 Н) 8,20-8,36 (т, 2 Н) 8,39 (а, 9У-4,90 Гц, 1 Н) 10,20 (Бг 5, 1 Н).

Таблиця 13

Дані ХКРО для кристалічної сольватної форми ІІ з ацетоном сполуки 1

Таблиця піків ХКРО 11171789... .478 | 72611711 301 11011381 11111118 111111111282117111111198

Таблиця 13

Дані ХКРО для кристалічної сольватної форми ІІ з ацетоном сполуки 1

Таблиця піків ХКРО 11171182. | 7126 | мл 11111166 111171186,9.7777 | ....ю.юрр7.320 | юю 4 41108 2 щ 253 Ї77771111189 ЇЇ

ПРИКЛАД 14. ОДЕРЖАННЯ КРИСТАЛІЧНОЇ СОЛЬВАТНОЇ ФОРМИ І! 3 П-ДІОКСАНОМ

СПОЛУКИ 1

Кристалічну сольватну форму І! з п-діоксаном сполуки 1 одержували шляхом суспендування сполуки 1 у п-діоксані за к. т. протягом 14 днів.

Характеристики одержаної вище кристалічної сольватної форми І! з п-діоксаном сполуки 1 визначали за допомогою протонного ЯМР, даних рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХЕРБО) (фіг. 44), ОС (фіг. 45) та ТОА (фіг. 46).

Початок ендотерми Ю5С становив приблизно 112 "С, за допомогою ТОА демонстрували втрату ваги на близько 23,2 95 під час нагрівання від приблизно 25 "С до приблизно 150 "С. (1,9 моль п-діоксану)

ЯМР 1,9 моль п-діоксану. "ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) б ррт 0,84-1,00 (т, З Н) 1,07 (а, 9-6,61 Гц, З Н) 1,35 (а, 9-6,82

Гц, З Н) 1,90 (5, 2 Н) 2,52-2,77 (т, 2 Н) 3,05-3,28 (т, 1 Н) 3,32 (5, 4 Н) 3,58-3,78 (т, З Н) 3,98-4,07 (т, 1 Н) 4,09-4,20 (т, 1 Н) 4,09-4,19 (т, 1 Н) 4,15-4,43 (т, 1 Н) 4,16-4,21 (т, 1 Н) 4,22-4,45 (т, 1

Н) 4,23-4,45 (т, 1 Н) 4,90 (Бг 5, 1 Н) 5,61-5,80 (т, 1 Н) 6,20 (Бг аа, 9У-16,62, 4,48 Гц, 1 Н) 6,58-6,76 (т, 2 Н) 6,79-6,93 (т, 1 Н) 7,10-7,21 (т, 1 Н) 7,21-7,31 (т, 1 Н) 8,14-8,36 (т, З Н) 8,39 (а, 9-4,90

Гц, 1 Н) 10,20 (Бг 5, 1 Н)

Таблиця 14

Дані ХКРО для кристалічної форми І з п-діоксаном сольвату сполуки 1

Таблиця піків ХКРО 117117196 1 Ї71111117556..... |... ю.250.......ЙЙ.17ЙЮЙ7юЮ711255щщЩ 18217 177711111490 | ..ЮюЮюЮюл296..юЙюЙ.Й.1.юЙюЙ777 66 с 71711717188.77777 | ...7р171000 | 77777305 17777771711180 771117.19,8..ю.ю... | .ЮюЮюЙрКюКьюв8ва7|71171717111320711111111111861 22 |11111117801Ї111111113701111111152.ЙЮЙЮЙ

ПРИКЛАД 15. ОДЕРЖАННЯ КРИСТАЛІЧНОЇ СОЛЬВАТНОЇ ФОРМИ І З МЕТАНОЛОМ

СПОЛУКИ 1

Кристалічну сольватну форму І з метанолом (МеОН) сполуки 1 одержували шляхом поміщення сполуки 1 у невеликий відкритий флакон, який потім поміщали всередину флакона більшого розміру, що містив (Меон), і закривали його кришкою для забезпечення піддавання твердих речовин впливу пару за к. т. протягом 4 днів.

Характеристики одержаної вище кристалічної сольватної форми І з МеоН сполуки 1 визначали за допомогою протонного ЯМР, даних рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХЕРО) (фіг. 47), ОС (фіг. 48) та ТОСА (фіг. 49).

Початок ендотерми Ю5ЗС становив приблизно 57 "С, за допомогою ТА демонстрували втрату ваги на близько 5,2 95 під час нагрівання від приблизно 38 "С до приблизно 220 "С. (1,0 моль Меон)

ЯМР 0,8 моль МеОнН.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4йв) б ррт 0,94 (а, 2-6,62 Гц, З Н) 1,08 (а, 9-6,62 Гц, З Н) 1,35 (а, 3-6,84 Гц, З Н) 1,90 (5, З Н) 2,64-2,80 (т, 1 Н) 3,18 (а, 9У-4,92 Гц, З Н) 3,48-3,76 (т, 2 Н) 3,97-4,21

(т, 2 Н) 4,21-4,47 (т, 2 Н) 4,91 (Ьг 5, 1 Н) 5,69-5,86 (т, 1 Н) 6,21 (Бг ад, дУ-16,67, 4,49 Гц, 1 Н) 6,63-6,79 (т, 2 Н) 6,80-6,98 (т, 1 Н) 7,17-7,31 (т, 2 Н) 8,18-8,35 (т, 1 Н) 8,39 (а, 9-4,92 Гц, 1 Н) 10,22 (Бг 5, 1 Н)

Таблиця 15

Дані ХКЕКРО для кристалічної сольватної форми І з МеоОнН сполуки 1

Таблиця піків ХКРО 11171790... 308 | ..ЮюЮюрюрюрл268111111111111112 11171160 777717171717109 | 11111111 331 1817 Ї177111117180117Ї111111113387111111111122 0 2233 ГГ 1111242 | 1777171717171828 111243 Ї77711111129 Її 11171246 | 77771711171405. | 11111111

МГ

111254 11115611 25981715 1

ПРИКЛАД 16. ОДЕРЖАННЯ КРИСТАЛІЧНОЇ СОЛЬВАТНОЇ ФОРМИ І З ІРА СПОЛУКИ 1

Кристалічну сольватну форму І з ізопропанолом (ІРА) сполуки 1 одержували шляхом суспендування аморфної сполуки 1 в ІРА за к. т. протягом 5 днів.

Характеристики одержаної вище кристалічної сольватної форми І з ІРА сполуки 1 визначали за допомогою протонного ЯМР, даних рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО) (фіг. 50), ОС (фіг. 51) та ТОА (фіг. 52).

Початок ендотерми Ю5ЗС становив приблизно 56 "С, за допомогою ТА демонстрували втрату ваги на близько 8,7 95 під час нагрівання від приблизно 39 "С до приблизно 190 "С. (0,9 моль ІРА)

ЯМР 2,3 моль ІРА.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) б ррт 0,94 (а, 9-6,62 Гц, З Н) 1,02-1,06 (т, 1 Н) 1,05 (а, 9-5,98

Гц, 14 Н) 1,35 (а, 9У-6,62 Гц, З Н) 1,90 (5, З Н) 2,72 (Біг 5, 1 Н) 3,10-3,21 (т, 1 Н) 3,45-3,58 (т, 1 Н) 3,78 (а, 92-6,09, 4,06 Гц, 9 Н) 3,98-4,09 (т, 1 Н) 4,16 (Бг 5, 1 Н) 4,35 (а, 9У-4,06 Гц, 8 Н) 4,91 (Бга, 30,85 Гц, 1 Н) 5,73-5,83 (т, 2 Н) 6,16-6,28 (т, 1 Н) 6,66-6,93 (т, 5 Н) 7,19 (аа, 9У-4,81,0,75 Гц, 2

Н) 7,23-7,33 (т, 2 Н) 8,39 (й, 9-4,92 Гц, З Н) 10,21 (Брг 5, 1 Н).

Таблиця 16

Дані ХКРО для кристалічної сольватної форми І з МеОнН сполуки 1

Таблиця піків ХАРО 11717198 Ї111111171479 1 Ї71111111271115М 11171148 Ї777717171711711877777717Ї171111111299.7.177171717171711198 11117166 | 77717900... | .ЮюЮюЮюЮюю302 2 щ | 62 11171192. | ...юрюрИр.106 | 77335 17777760 с 11111213 | 77771711171656.. | 355 щЩщ | 08 г 71117171233 | ...77/786 7 |Ї7771717111370 17111111 26 22565 111111171453 ЇЇ 11111111 ев Ї111111111661 Її

ПРИКЛАД 17. ОДЕРЖАННЯ КРИСТАЛІЧНОЇ СОЛЬВАТНОЇ ФОРМИ І З ЕЮН СПОЛУКИ 1

Кристалічну сольватну форму І з етанолом (ЕН) сполуки 1 одержували шляхом суспендування аморфної сполуки 1 в ЕН за к. т. протягом 10 днів.

Характеристики одержаної вище кристалічної сольватної форми І з ЕН сполуки 1 визначали за допомогою протонного ЯМР, даних рентгенівської порошкової дифрактометрії

(ХЕРО) (фіг. 53), ОС (фіг. 54) та ТОА (фіг. 55).

Початок ендотерми Ю5С становив приблизно 194 "С, за допомогою ТОА демонстрували втрату ваги на близько 5 95 під час нагрівання від приблизно 36 "С до приблизно 195 0. (0,6 моль ЕЮН)

ЯМР 0,7 моль ЕЮН. "ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4дв) 6 ррт 0,84-1,02 (т, 5 Н) 1,02-1,12 (т, 5 Н) 1,35 (а, 2-6,82 Гц, З

Н) 1,90 (5, З Н) 2,52-2,77 (т, 1 Н) 3,14 (ргї, 9-10,87 Гц, 1 Н) 3,34-3,57 (т, 2 Н) 3,58-3,84 (т, 2 Н) 3,86-4,08 (т, 1 Н) 4,09-4,21 (т, 1 Н) 4,21-4,46 (т, З Н) 4,90 (Бг 5, 1 Н) 5,51-5,80 (т, 1 Н) 6,20 (г ад, 9д-16,52, 4,58 Гц, 1 Н) 6,62-6,75 (т, 2 Н) 6,86 (ак 9У-16,30, 11,24 Гц, 1 Н) 7,13-7,19 (т, 1 Н) 7,27 (8, 958,20, 7,03 Гц, 1 Н) 8,16-8,36 (т, 2 Н) 8,39 (а, 9У-4,90 Гц, 1 Н) 10,20 (Ьг 5, 1 Н).

Таблиця 17

Дані ХКРО для кристалічної сольватної форми І з ЕН сполуки 1

Таблиця піків ХАРО 77117171798 1359 ..ЮЙЮЙДЙ.| 2 ЮБ 262...ЙЙ|.ЙМБКї 54 щД 11117160686777777 |777771111000 |777717171127317111111111861 21277 777717111171091Ї11111111290 111171 11171205... | .ЮЙЮЙЦУнЧ88..11Ї1.111111350 116 щЩ 22391117 11171244 77771118 Її 24911151

Хоча даний винахід був описаний та проілюстрований з посиланнями на свої певні варіанти здійснення, фахівцям у даній галузі техніки буде зрозуміло, що різні адаптації, зміни, модифікації, заміни, виключення або додавання процедур та протоколів можуть бути зроблені в ньому без відхилення від сутності та обсягу даного винаходу. Отже, передбачається, що даний винахід визначається обсягом нижченаведеної формули винаходу, і що така формула винаходу повинна інтерпретуватися настільки широко, наскільки це доцільно.

Claims (28)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука, що являє собою кристалічну форму атропоїзомера М б-фтор-7-(2-фтор-6- гідроксифеніл)-1-(4-метил-2-(2-пропаніл)-3-піридиніл)-4-((25)-2-метил-4-(2-пропеноїл)-1- піперазиніл)піридо|2,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону (сполука 1), і (а) де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить щонайменше три піки, вибрані з: 8,8, 9,0, 10,8, 12,0, 12,6, 12,8, 13,6, 14,2, 15,0, 15,4, 18,0, 18,6, 18,7, 19,0, 19,9, 20,0, 22,9 і 25,0 10,2 градуса 2 тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, яка становить 1,54 А; або (5) де сполука характеризується спектром ЗС ЯМР твердого тіла, що містить щонайменше три піки, вибрані з піків при приблизно 12, 13, 16, 21, 23, 31, 33, 38, 42, 44, 47, 50, 54, 107, 110, 111, 123, 124, 127, 128, 132, 145, 146, 150, 154, 156, 158, 160, 162, 166, 167,7 і 168 част./млн; або (с) де сполука характеризується спектром "ЗЕ ЯМР твердого тіла, що містить піки при приблизно -109 і -120 част./млн.

2. Сполука за п. 1, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить щонайменше три піки, вибрані з: 8,8, 9,0, 10,8, 12,0, 12,6, 12,8, 13,6, 14,2, 15,0, 15,4, 18,0, 18,6, 18,7, 19,0, 19,9, 20,0, 22,9 і 25,0 10,2 градуса 2 тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, яка становить 1,54 А.

3. Сполука за п. 2, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить піки при 9,0, 12,0, 12,6, і 19,0 0,2 градуса 2-тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, яка становить 1,54 А.

4. Сполука за п. 2, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить щонайменше п'ять піків, вибраних з: 8,8, 9,0, 10,8, 12,0, 12,6, 12,8, 13,6, 14,2, 15,0, 15,4, 18,0, 18,6, 18,7, 19,0, 19,9, 20,0, 22,9, і 25,0 10,2 градуса 2-тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, яка становить 1,54 А.

5. Сполука за п. 2, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить щонайменше сім піків, вибраних з: 8,8, 9,0, 10,8, 12,0, 12,6, 12,8, 13,6, 14,2, 15,0, о) 15,4, 18,0, 18,6, 18,7, 19,0, 19,9, 20,0, 22,9, і 25,0 10,2 градуса 2-тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, яка становить 1,54 А.

6. Сполука за п. 2, де сполука характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить піки при 8,8, 9,0, 10,8, 12,0, 12,6, 12,8, 13,6, 14,2, 15,0, 15,4, 18,0, 18,6, 18,7, 19,0, 19,9, 20,0, 22,9, і 25,0 10,2 градуса 2-тета, як виміряно за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії із застосуванням довжини хвилі рентгенівських променів, яка становить 1,54 А.

7. Сполука за п. 1, де сполука характеризується спектром С ЯМР твердого тіла, що містить щонайменше три піки, вибрані з піків при приблизно 12, 13, 16, 21, 23, 31, 33, 38, 42, 44, 47, 50, 54, 107, 110, 111, 123, 124, 127, 128, 132, 145, 146, 150, 154, 156, 158, 160, 162, 166, 167,7 і 168 част./млн.

8. Сполука за п. 7, де сполука характеризується спектром С ЯМР твердого тіла, що містить щонайменше п'ять піків, вибраних з піків при приблизно 12, 13, 16, 21, 23, 31, 33, 38, 42, 44, 47, 50, 54, 107, 110, 111, 123, 124, 127, 128, 132, 145, 146, 150, 154, 156, 158, 160, 162, 166, 167,7 і 168 част./млн.

9. Сполука за п. 7, де сполука характеризується спектром ЗС ЯМР твердого тіла, що містить щонайменше сім піків, вибраних з піків при приблизно 12, 13, 16, 21, 23, 31, 33, 38, 42, 44, 47, 50, 54, 107, 110, 111, 123, 124, 127, 128, 132, 145, 146, 150, 154, 156, 158, 160, 162, 166, 167,7 і 168 част./млн.

10. Сполука за п. б, де сполука характеризується спектром ЗС ЯМР твердого тіла, що містить 5О піки при приблизно 12, 13, 16, 21, 23, 31, 33, 38, 42, 44, 47, 50, 54, 107, 110, 111, 123, 124, 127, 128, 132, 145, 146, 150, 154, 156, 158, 160, 162, 166, 167,7 і 168 част./млн.

11. Сполука за п. 1, де сполука характеризується спектром "УЕ ЯМР твердого тіла, що містить піки при приблизно -109 і -120 част./млн.

12. Сполука за п. 11, де сполука характеризується спектром "УЕ ЯМР твердого тіла, що містить піки при приблизно -49, -60, -79, -90, -109, -120, -138, -150, -168 і -179 част./млн, виміряних при частоті обертання 14 кГц.

13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де сполука характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії, що містить ендотерму з початком при 293 "С.

14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де сполука характеризується термограмою 60 термогравіметричного аналізу, що характеризує втрату ваги, що становить 0,2 95 при нагріванні від 25 до 275276.

15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, де сполука є чистою.

16. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-15 і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

17. Фармацевтична композиція за п. 16, де фармацевтична композиція являє собою лікарську форму для перорального введення.

18. Фармацевтична композиція за п. 17, де лікарська форма являє собою тверду лікарську форму.

19. Фармацевтична композиція за п. 18, де тверда лікарська форма являє собою таблетку.

20. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 16-19, де фармацевтична композиція містить 120 мг сполуки.

21. Сполука за будь-яким з пп. 1-15 або фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 16-20 для застосування як лікарського препарату.

22. Сполука за будь-яким з пп. 1-15 або фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 16-20 для застосування в лікуванні раку з мутацією 512С ККАЗ.

23. Сполука або фармацевтична композиція для застосування за п. 22, де рак з мутацією 5120 ККАБ5 являє собою недрібноклітинний рак легені, рак тонкої кишки, рак червоподібного відростка, колоректальний рак, рак ендометрія, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак шлунка, рак носової порожнини або рак жовчних протоків.

24. Сполука або фармацевтична композиція для застосування за п. 22, де рак з мутацією 5120 ККАЗ являє собою недрібноклітинний рак легені.

25. Сполука або фармацевтична композиція для застосування за п. 22, де рак з мутацією 5120 ККАЗ являє собою рак підшлункової залози.

26. Сполука або фармацевтична композиція для застосування за п. 22, де рак з мутацією 5120 ККА5 являє собою колоректальний рак.

27. Сполука або фармацевтична композиція для застосування за будь-яким з пп. 21-26, де сполуку вводять в загальній добовій дозі від 5 до 1000 мг.

28. Сполука або фармацевтична композиція для застосування за будь-яким з пп. 21-27, де сполуку вводять в загальній добовій дозі, що становить 960 мг. о 29. Сполука або фармацевтична композиція для застосування за будь-яким з пп. 21-28, де сполуку вводять дорослому.

я . ш-Кетвіь Фріг. 1 бака БІБ Вени, ПЕТУНІЯ, РЯБВЯВИ яТАНАННЯ ТАКО попа пт а ат п ТТ тт т АР та т тт Атестат і г - щі і - тає жи -- ї Ї тА шт Кк і у че Кх бут пдлиннтня ді с і п х ж ; я з - і І і -к 7 і Ї ит вар Бай геодезія ще ші Селуюащох і ОБУ ТЕ, ТЕ, БРУК, що в гака Ежиює и я ру е . й Коник КК ! ТАБ Кереееуєнимих іпосовавнй вонх р - гак дек ! Ії РАК кАДЖчАтт Явка точна КН БЯВЛЕИ : дженнях ен ННЯ ппккхтт й т й пи і Є У пи Пепосв БИ пове «леву що дела на деки к й : ї 4 ! аг, а, БЕ НУКІУТЯт, РЕЖ ВВОЇ к і дет ! зак і Ксваеропенни квплютий полк Є опокцюютт тоже Гея кн гі ее ї се І г . Кк ек їй ж й Ї Ї о р Ух й ' Е й " й і 4 ще й я хх я і ск Мода Метод, 7 І сте педаг» ку ах Я плеекнлклклктя Ї ФОБІУТВ, НОЮ, СРТЕУВИТ АТ, ТОВ і Жигеьких позалани том і ! І св АТАК я я яви дата і їх з д ек ді ж хи «хе М ей пай же о 06 Я я ОО м НО Не 9 20 рентні , Ше РУХ ЄДІ Его «Май зі Бех відтнсу АК БУ БИ

Фіг. 2 Я ДА орпоннеожтнчужтттттчкннччкюнеаютччкнн кн атак ІНК КАН Іконки о щі | Я й - т ще, Пк слижжжлляну епі т . т вк Ід -щех З - В Ше ке х У

Ву. х . х З 5 кт х ж У Зб х х . х , х ! з НВ | вч і ЩА, ренту меркнн унаочнення? ут че Я «тк га те кине ва г 25 175 5 575 о темпера С

Фіг. З що Ж м і т пункт наау че стекти є я Бх чех й З песня ік Н печаті нене теічу тече т ! й БИ : 7 7 ке ще Еш ши ши ГО й щ ЕН ве Гу ще ; і і Е б ! | : - Ї д 1! і оо До її к ка ж і і її Ек, г і і Є ГЕ Ї Ї Р я і х І он и. га ообпоосебончек, х " новити роююскю М Кутник рн ренту рен рентної «Й «НЮ о АЮ іррг

Фіг. 4 поки кино 7 т де й : В щ- і і А Ж і : : Е що. : і з. ЗО ши ши: . кх я ї не їі ї : ; , 2 20500 ши «Ж : : Е і Бі В Ж їх 1 ї ; і В «вдові» і: і ЗЕ ОВ; і . е АЮ і В п іх і БООБИК ! і і В К ' шині у ПЕНЯ З Я і Ей; і Е ої 7 Я и Кк і Кв 5 вБОВі ПН ДА МУ лай у Щ | ння І п В М НИ ; : , 5 Не 5 га в З 35 хе Тева

Фіг. 5

1 уннннннненвнтптмнтттотнст нене тато нет ноеонортнсттттннтн, бе я 4 З ї ї і - ККУ м 13 г. -- т З - З з б май ! чи у ЦЯ З ж о І ! Е 7 кч хе ї З З «її 5 і що и і ФО к і х 5 1 і "ЕЕ 4 ГУ 3 Е і й і що В і ОТ її і х : Е

Ж. о х ! од З БУ 3 шк шк ї і З: А ї жо ! і шо З : во : Е п : | і В : ї і х щі | і т- дет х З - ех 4 х З і : вх БЕ Е ря х ; у У зе о ЕЕ ал із з: т ди пляк мжри; Б бе ж в х ТЕ МЕЖ Я хг Ж М Ох ТЕ; ТЕ Яну я ЩО? ща 85 00 175 МК ее о Я 00395 Тих тус у а ач Вч ух кю висру ТемперетУа Яга ГУ ль я Ж ЕМ УТ Е Е я ЕТ е я я я М я ТТ Ж я Я ЕМ я У ЖЕ УЮ ЖУЛЯ я У Ел КУ ел Цит ї 4 ! 1 Н 4 : 1 ЯНПЕ І, аяннлнлоллллнтттатечьмвттчькя поет ттчьксматктекя З В тен а сватання і : ення ! х Е , ше 3 " х тт | їх В у х : Я ї і 4 і і і 1 І 1 ї ; шття і і Е Ж дві ї я ЖК ї ї х 3 і ; С 1 і ки, 1 ї Кк я і : тт З Е ФЕЗ і Й і ж: 2 ж: і 5 пд і ва І і 3 ї 1 х 3 ; 4 і З і ЕК 1 ї Е Е і зни а а а и Бо их те. ето яму У жк пре хз т ТЕ сх лк я ТВО ОМ ах 50 475 ЩО 295 БО Б ща ОоВ фемюмернсу

Фіг. 7 ренту шт ГТЕВФЕЕЕВЕВОя коді ВЕ пня вийнЕвиниа пи Ве ЕН ЕВ Ху І ЖБК жаняй яв ПЕВ Ех Вин - ти в ж ам жях засухи ах "В ЗНУ з АЕН | Ну і Є МУ ні БІНОН Не : ши к « і ок і з -4 ше | Пр і ; ! : ; З її З ї : ї 1 Е і ГУ Її Ї ; : рі : І ї ї і з | | ? і ОК, Кі ї її ї ЕЕ:

На. І. | НІ і щ ТЕ ЦО и ї х 15 ці і НО ЕН Й їі ОН Й

Б. ВР З БИ ООН І КД М й А І ше МНН ЯМ МО й ! -- А, иннтння Я ХЯ У О, пелюстку нетто туту нет ркнлттр че и т укр рооороо дчтрро орга рлопно року те ва п, ІНВ їв Е-Н "

Фіг. 8 ренти нт дит дн плерші щепи Ж ши В ; г що ж і Дон о ння он До нннннннннннкнннннннн і хх шо й 5 5 й в і хх в пої А ее в хх ; і 7 ої тя я 5 Мі шишишишн Гі і п і шк | : ! Е Міо і : і ВЕ ! Кот і У хо і і і ї Х шля й і і г ; з : З : ь

! . їх г і Е х з В х і ї Е ї В і ї

: . в. ! : жо Еко І Щ і що іх ї г Д Ц гі М ї : фони Ме А данний Манн Мн Кн Мед Ман Мотя Ак Х. -. цу Ї нннаннннотутнтнтттентотуютуторннонт антенні т У х а й Ії Й ї х 7 з

Фіг. З рапс оппсоо ротор стсоотопотссст поготів пері : пеня хЖ 1 ї І - Що і - і : 1 І І Щ амп І х 10000. і | Е : ; и: Ї і : : ХО КАЛ ї ; ; КоОВ я ши ше В 1 і 1 ! ЩШОсивтдх й Ж, і НІ ВЕ н : й зо ШІ НІ ши : ш У РО ОЩВЕ Бі КА хх; ; Ї а КН 5 спа Я ок а ї і ЯН г. БОС ііі Я ЕВ й МЕНЕ, ; я 4 є Б, ПІК иа Кт У ві че АЛЕ ТЛА ке Кк а Ж Що і У пет ун ре нет тент деретв і

Фіг. 10

ГУ -о й ке т 3 КЕ УК " КУ Ж В у КЕ « ї ще ск З хх х Ка ЩА х шо З ш і Я М щ і і її шо «ех Кк ке 014 я НОР Мемддддкатюнттт дих ккккюеюн Гсс стежки КК ик, ї- роя і ї хг і ХЕ ж Фо ї; док 1 я хї щ ж У «Ж - хм кЕ Ж - Щ- хх - В / хх ж й ; хо х Ї ре Е Кк я Ж, Фонетична ух у мук А А У АТ А АТ уч ча нний тя хх з че ек мих аби их ща ща вм сит Ми ви ККЗ УК Зо як ЗК ЯтТв Кр осо ОБО Ота З кН ж А тям ЗУ БОЮ КУМ Ж ем АТМ ММ ах Ек жує тр . оси СК ЖЕКу еАЖЕКуІ УФ В Ю Кн еру ГемператУва ЄТЬ х ЇВ Мекки УЖЕ МК жк 1 ї хажжкн. ї хм Ї КЗ тя їх ї хх Н соку ТІ ОПЖемкжн З а Я МК Кк І : чу і ї я : ди З що З і М х ї х 3 і м їх 4 ї х ї ТІ х я : : ЯК : Ї їх ї ї х і : зо ї 3 і я- УКХ ї Сх ЗОН ї 1 пе їх х 3 ще Її х З хви х у і хх - ФК х І Ж М х Ії ро Ж х 1 Ух ї х ї ко ї я ч ї Ід щі і у ї ї кі х їх Її х Киї х Ах 5 ЖЕ ї ж : ' ї І ї іі тс ї и З щк : і ї ї Ех і т 5 3 зи нн и и и у ук шо ж ок Укух суч и в НН КОЖ тА ЗДО Я аа в а ов Ор ЗО ох докя вх їх МО з БАК ОБ КА де км ЕХ КАТ КО Зе: вчу БК ОМИНУВ З

ЗІР ЕТ МК: Уощ ВН М ЩИККХ ее В к их че: пулу мое шо опе у Ж КЕ шт мих М ЗЕ КМ т КЕ МК ЕК шу сло лиши куФІнЕнЕнивия Е зи вки а РІ ан й Е ! ів й ва Б вин я а ь ; Е Е : ож , КОоБе ! КЕ ка К) Е

: . ! Ї В В х В ХР ЕВ В . ВЕ в ОЕМ ; ЯН й й, й п ВкЯ З у ві ї Пай й : : ві Ла ЛАМИ В ши ши ; ! 15 І НМА зх Во ЇХ х р ОН, МЕН Я в : ! ПЕ ря ІНН ! КОЖ ЦК їЗ КН ху ЕН Е : х у 7 ах У Ту Мей Май ЧАК Си Максі т налий жк я куля лю и Фк юіннМ ак; е нн НЕ я щі

Фіг. 15 нн НН о п п п ї хх дЕшх ш ж Я ї ; ЕЕ ж их м дн ; і г НЕ НЕ Н Б і ї : : ! В : Я ів Ї ї . У р й ! НЕ ро» ; п г ї : Це і і | п , : і НЕ 5 ї ї 15 ; КЕ : Я: ГА ї і і НИ і ПЕ Н ЕН ГсЇ ї : : ах Кі 5 гі В : Її і і І ї. ЗА В к Печі 1 ях г А : Уудилкжтжажлжкжлжтн Кт овжулжилжжетяжй онікс жтченчя пелет плклаючитетнй яд плекюпеенєтня кепретеютютт й ет тю тн. НІ Ї : нн а а а а а а а: ет

Фіг. 14 зручне нн рт кнт сна с тет тет тт сттеетет ет тжететтетттнтт ЕН і с і : Ж з Е к ї ії ; Х ї

ЗД. : : о ! . поет Її : ї ОН | : її Її; А З Е р ЩОБ І Бе й х Мк їх ї Щ ї ЕХ ЩЕ Ж З З ШЕ х х х В ЕК сш ' ш Ії їй ТЗ М ОО. ї х 1х Ї КЗ ЧОН З їх І і Ї Пі г ЯН В їз й а ї ом А У КІ В ГІЯ ЕН Я 5 3 ї В жо жа пні б ННАИМУ й Аня : -Е і екю й М Кі й ЗИ Ди Й БИК 3 ; й Ку, АЛЬКА ко : ТІ ДАЛЬ Ай : і ї НВ Ко днину віспа речень рототттятнетн риття ; я як п де ду де В Ю 15 20 28 ЗО 5 З-Техв ть

Фіг. 15 що Тр ш і ! в і: : ща ті : со 05 в жо ж ликют ках ли її ї б З ща -4 плен пек покмтктсгіли їх : ЩО пк ОК і к ж ї т енпеккенит З бе я Х ї пк вленідюю, З Бод я ї а ; т І и : ШЕ І ом В тек УЗ ЕН й тм Її Е МА ї х з : Е : хм 1 г Е ш 2 ї і ді , ко х ; ж ї Е Ше - ї з ща У Ж ії ї ки з х шої і Е Ку ї і ре : ! ! Ву фрехеенсооевесеюту т кутетеотореесттротоогесто в ссоторегооодеоо ово ооге гор ооо дро ово седютерогокооеоеоо потерти о мк ТЕ и ЯтЕ тк УК ок Ж ей НК і їх Ян ЖК ХМ хо сухоти сок УК Гемпература С За з їх т х "ж Е - ох, ї ЕН хонн чу ух реп опслетпттттв со РК ско о уутусттсеке сс ткхтсч, ї 4 Ух ї Ех к 4 ї Ж : Я ї п зує 3 ї я Ж і м 1 М Ї Ви ї І СМ 3 І З М ж ї х І х ї І х к 3 х ї тої 5 1 БАНК хї МІ ї ї Е ї Я 3 Ж Ж : М «М ї 3 ія і ! З ї ї ї С ї ие 7 с че же Ку при: пулу дах У ТЕ: 155 5 ож 5 0 Так ач ж КТ Темоеряту ра С р А А КА КАКАО КА АКА Ку мАХАЮЖККк ї і сх Н З Ж ват 3 о БЖ х з Її во АГ х 5 т Е К те Е Е т : Ж ї г х і х : КЕ ЕН і її . Я ї КЕ ЗК З ; ї ЕЕ зу М і і х З ; і Х і в з їх Її -х КАТЕ й Я з спі єї Ї яя З ії з і ш ї ї МОХІВ МО ЯК ік. ї ; Е й КОЖ ОВО С В ща ШЕ і 5 «Е ТУ ЖЕБОжР жі Ть Я ДЖ Б од ках і КОМІ І ок кро й х ; щЕ З КЕБОБІ ЩІК У куму Ж дл ІК ба тя і я души и а ВУ М і 5 ВАГ за Я Щи в Її І і т Е тя : - Е ї Ф Е З КЕ Ї і Х та я як ! ї Ї ї і тк ; Ї у более от ЕД ЕТТОО С Е С оТ с еко соеесеоокчееесой ї я ЗЕ тк ле зв чк я То «й У «І З СО рр деТеріі ДК пре ак ак о ок о ковка ЗКшни х п. У : Її х ї їз ї х х т ї сж Її Шк -е Її Ж : хе х йо КК В І : В: де Еу 3 з А У у ї З дк Х ї сЗ ях. х х х. хх А Ї Ї Ах їз жкі їх дк х ї ско ОМКАХ Я Ка х ї Ух ї їх х -к х Ж Ж ї З х Ех : БУ ї 5 ї Е п х 7 х ї Ех дж тюсьщ Я ї х ї ї ї ек Її а ї х х Жбшжнк Х й х ї ї ХО х ХЕ кю ї ї ХХ х ве є со ї ще Х Я дкелокнхлнккюия хх х Б Ж ле ОХ яко брядье СМ 1: ї шо я - 5 їх : х з 3 су, з хЕ БУ З о є ї Х ї Ж З Ко з 5 ї їх З Сай хх Щ ЕЕ а в: Її Тх ї ХА ЕІ хх Я 7 хх - і а 7 і : ще 3 х У ТЕ рей З їх ї ТЕ : ЧТ КЕ Ещ:: 5 їх ХЕ Е шо ВАК ХЕ х ї їЕ Е Х У Ї її т ш- їх х г Ж З р я- х х 8 ЖЕ х тк хх зЕ ох жо: її ї зо ех хх Я ї шотко я ЕЕ то : 5 З її КЗ ї Ка ї хх КЕ ш ї А х Ї т Х 2 В : -щ ОБ ХЕ ї ЩШ -Х. 5-Х хм Ї ї х х й ї ї Ме ї З х ї пн КНУ код я мкм екю юю От фкьх Кум скота з де «к сх аа туУух «ух ех т їх ак ТТБ КК Ж о ЖК ж ол виь клю ФиЖюХ МК ВЕК "Ж онуками ким КЕ ЗЕМ КВ

Фіг. 19 й ДАК КАК ХА КАХ АК АКА КАК КА АКА АХА КАХ АК АХА ХК ХХХ АКА КАХАХ АК ККА ХА АК КАХ АКА АКА К кА Н тт» 4 Ї Ку ї ї 2 і х х док ї збі ї МЕ зх і НЕ х 3 2 У і З У, 3 ех до Я Ж 3 І ОХ ї Б 3 ШЕ: У 3 З Ї : х і х Ух ! у а ї : ех, Ку ї : -їЕ ї х ї и, Ех Ух З 3 х В ро ї х З й Фк ї : М Са х ї Б я х ї х- 3 х ї жк х х х ; Я 3 ї М Е км їх : т Ж чт х Ї кн : 1 - ї : : : и: с 3 3 хо ї : х В ї х ї 1 х В ї КУ ККУ КК КК КК КК Кк ух те ж «КЕ яв с ет еммду «ку Ку КЕ ТА ТЕ ще В хаЖою МЕ «фоуж каси ох КВ ІННО "і

Фіг. 20 сао ДУ т т т тт нти кю МЕМ ї 3 в 4 і ІА Ще З і Та х ВЗВИЛя 3 5, я ПЕВНО ! р В В ; я ї ї х хх х я З ов У Ц Я н ТЯ І В; Хе ха БЕ -ш рення ннкннюттттнняя ха Іов Лк А я У ЛАВА ВХ, олечотйннлевсост ння ж ВДДОПЯ х ; як ЗАВІТ х а 4 і ЩЕ Ї зв СОМ Аня їх діття Е с , БО х. А . "Ж пекан помехопллгвекьний монконй «ї я Семен вх АЙ ик депо кн х чно емо дк ше ММ ; їх Ж Кк «Е

5 . І І. Моя В ЖЕ Ол Я. адап Мет погосгжнйі ХЕ ще ТАК Долю актив нен пон пкллтв т те тю сен Ге З і й кЕ Кл З Я ї «й. в. А дк Кк нлтнаурч ве Й я 0, ЕК Ж ВБИВ Дон Мото ме, і пееняня ке во й У Же : ГА ї. л. х. . нн в У КТ ЖЕ ту ак м ле В Не 1 а МИ а З МИ бод КУ стека і і ! ш- о ДУ її ї - КК і ! т 1 її ї в з і ; К З її ї шко Ї . ї Мо ередтрх З ї ї 5 ї З ЗИ З їх, Е 5 х йон 1 Оті КО і К 1 | ї ! : М І й ; хх « ї їх ї ї тт Я ї ше ЗІ 51 х че х ОО Ну ї ща 1 У ПЕ і; МК: ТЕ х т 1 Е ПІ Ж Ж ОІД 13 2 В хООБЕ БО, і І Ж і БОБ й Що АН ен пра ; Я ска» Бо вь щ А вя З ; І и ся М ІЕЕ ЩІК ПЕ ЖЕЛЕ За ОЗ МИХ Я. 5 А Я ії яя ЖЛММЯ бю ОО: у ОО І М в ТЕ КІМ Х. 5 -х | дню Уа МУ Я А Мо МО ще же Уа Но КУ зак акт х х У Шк кох м ї ї і ї і : й А учню лк ро рн рних дили ун - їх хи се а ре -Е, Є х Же к Кк РІ к 5 1 ТВ 2 я З в ясні ту ЗА Гах

Фіг. 22 і лах «фреоотетесо сот кот есекоее сік е те о т іо те о т етоіооееотеое шт : " ї ї : З топ Я ах : -х У У ; х, МИМО З т хо ! Я Ї х ї ї ; - Ї ї с : кю «ех ї х : мч х ; сек, Ух ї Ж Кк. ; пах Ех х КУ Б ї Ж сек у ї ї БО їх Її ; щш пожу ї ; ке Кк да : що 0 : Ж ї ду З з х кжскиовКюх хх ї й Хм : ЩІ сх « х ; хх хх м 3 ; х Кох Ко х ; ХЕ ї ще ХЕ ; ях пек У їх КУ ї нн а КЕ х х ЖЕ ЕК В длкккюек ун х ї ї ; -к МКК де Я ї хі : ж З ї Ж 3 хх: : ХЕ ї х 3 3 У ї х ї в же ї 5 1 жк ге дО Х 35 1. : 2 ЕК Я 31 5 ц ; з ужкии Я 5 їх х З ї 5 Щ ; хх ї хх ї к : У З хх ї КН ; у ї : Ме со ї т х ; хх КІ КЕ її х : х КК шої : ї З : ХЕ ї 53 ї - і їх г З -о ї хх Я Ж щей 5 хх. шо 34 ш ї 1: Я СЯ ї її ; Ех кеш КЕ За «КЕ ЕК ї ЩЕ к.ММмЯ Щщ : Же і В ї У сад Х т : кх- ж Б Бу фуд у у фа у У Ка у дм учи хе ск хі дках пкхме уж укових ся їК ЗК Зк В У Кк КІ їж: ра ЗУ УМ Ж ках ів ому ту В я ВУ чи

ТЕМ. 5 дунхнчкнккккнкакакан ка кк кн Аня как А КАК КА КН КАХ КА КАНА КАК АА КАК КА КАХ КК АКА е АН Уж : 1 ВЕЖУ ІДУ свинкою ІМ " Мао ШУ ою х хх ї з 5 сої БО 3 ох Ж : х 5 ї Н ; КУ х 5 З З жк, жи їх Тхх х 5 Б У ї ї ЩЕ ї ї тих пи ї їх - «У ї хх Ху їх В 3 3 З Ка : і хе гу 5 х и Гх ї пу У ї х х 1 х ї х 3 Х аж ї МУ ля х Ху К 5 лк ї Хухжукююхх 5 ОКУ УК ким, тушок Й б ХК ск Ох Я ї зе 8 я 1 бом Ж хх з ЗНУ 3 3 оду нн нн нн нн НН НН нн З х я уко схвдк ше ке суще ккд ких ТК Тк у т х ТК Б т хх ЕК я їх ЖАХ ХЕ дм КОМ МО Жду ЖК ЗШ М 3

Фіг. 24

ІГ. я рентою потен оон юне, писк І й х 1 пк : ; : З : і ях : і ше і ; 7 ; і Е : і . ода : і З хх ЯМ і ї | І їх ; і ! Ж У | З 2 ї ї | ; І і, ож Ж Х у 5 ВК, и 3 ОО но ЧЕ 4 БЕ Ва В Оле НА З Ї . | хх, щ 0 Жде по ОАЕ А ня А тоОТЖОХ зносин ші В НО АНА ОА ан - ї з тп (У денні

Фіг. 25 Ї ! є зі С:

о. ї | ТЕ ж І шо. І. і ть

ВМ . НІ І вч я І нн «НН нн -к д З і к я Ї хі «й у х Є. т х Е Ки : чї ! ! - А і щ- хх і 7 - «фомепотум тотем поету сут АН СТ тот т Ст ун ет у тМе т фрвуч чую тече Зк те ж я ок З75 зе о а М Іо ек я» ке Темесратура С

Фіг. 26

00 рент

І. ше ше дв. : : я х 43 я і сю, Му і М щі З х й с о т-то М вн : з У ! до 4 о а і х Ко і ї5 1 1/5 ве ій и Темесратева С

Фіг. 27 рання тні нднтеонеєестоювооеосесеєстео песо тосвесссестостеостессессссосеееістеестесбссенесоу Е ня Її З. т х ї с ІЗ ї тадай ' ; ще | і : Є і, КК А Во ово І КЕ Ки ЕЕ ЕІ с: й я МА МдоОьив ВХ УК КІВІ у ен А Ж Ї : іі НН, я Яд і Аа Ай кім - Ї де Текв і

Фіг. 28 п : ї ск, х : їх ГТ Е ххх пр.д Ше 5 шо вл А м Ї У : ще Ко : я і Ж х Зх х; ї хх і : шо КК й | і щ ї ї Ж У : : т 5 5 п і ї Г5іУ щоту ї 3 що -їБ и Х ше : є ! орел ї ох і а пон денний ї х В б шо я зх і і Ж год Мед Х КУ ї ї х що У 3 : ЕН ї ї тек т Е У У і ї ж ї З ї а т ЕІ х - 1: ї ш тр"к 5 Її Її жо Б | ! г : - Е В Н Ж ТЕ ї 3 ФІ ї3 ке ї щ ї ї : у : Е о - Б Її Я т х х ї м х З (8 З в ї В і у ІЗ де 5 Десерт ее вес ект сет ее ее потер п су сопе юг оре е дю ве че ХЕ а. хуЕх яутк чле "Кузхасткиуруахк КО Гезапержтра Ї в їх 8 фреокосо осо КК оо ою сон КК ее осо ох босом осюве Кк у і 7 З ї г ; Мч чі тн, зо п Е з . / ле ; БК х : і Я В Е х Зк а ' х : НУ М

2. ЕІ У зе х - ; що «ср ; к ї як ще З х : - з Бек а хо, КК АААААМАМАААМААТУ НМ АААлАЧИ З Й у ї ЩІ : ех я, щ : йо ж се ЧЕ «т Ж лю уч У які З тяа ІЗ ЄМ жі Мк тп У Техмперинтураи й ДИКУ і

МК. ї ЩІ п : ї і З зипаА : ; нини ши ши ши ще Жооздкто 1 г і ; і т | . п й и ший і їз КЕ НІ ща : є ШІ ши ні НІ і і Мо ай пе ща БА ві г, І, ї ОД вн М ЕК з . й У ЩІ я У Ж ж у У У Е І 5 А М чі з РО фо фу фут е- Тека (і

Фіг. З1 в 5 БАЛА. З ВК ! / в ; і Во люка й 1: ці Й ОМА т й Ї і й Е Н КО НЕ . х ше ши шани ни м я її 15 ХХ г: її КІ хви Б ; тові ИН я МАМ А кро ШАНИ Аа ши У - Е 1 х М ІД і й і М жі У ж вати . . -х І ца Ян ТИ х 7 ях В нн рю

МК.

в. па, У «г , даю у «дв г Зк ах В: ІМ У Ж с ха ча де ге

Фіг. 2 і. х ї до х їх ж вад ї БУ п в ; . п о с 54 тк с дечнетидеуекня ох Я Ж ше х Кк ач ши ї - ї 5 Я по ї ш «а і Е «ах 2 Ж - х Х ї хх 3 В ї Зх ї ї т м ї я Х ї ї Боояв

- .3щх ї Ж я Х ї їх Є х оо 4 ї «Ж -ае ї оче ї вої ї -- І х ме ї ї ; і ї те туї ї шо ї р Ох ї У ї Е в Ж ї мое ї І МУ ї их і ї де Ї х т ї Я ї 3 7 лк ЗЕ зе ВР гак я ТЕ їж З ГУ ти уза "Еоутгірирьмкокя ОК я Гемператува с ВгОомУ промо кю ою осо а о о аа юю осокою у Н жах : арць ї Не З По 3 ї ьо 3 ї вк 3 Н те і : а З ї ї ї Н Е " : км, : . ! чи х 3 ї Я 3 ї у : ї я З х хо - 5 р З осекфо ї цк Ще мееежекккасосеєму --- й :

я . : с КК нюх - ва і що М 5 3 - З і З х і ЖЕ їх : лк У ї : ! ї 3 за 4 : ЕІ Н 5 : ї ! : ! ж ї : 3 х ; ї З се З ї І З ї БА х Ї ї З х 3 ї З т 3 кн а: сх т ат ж преех 53 З ще же ее У Ух в У У НО ш-и «о Темпепутуви КЗ Е ТАКТІВ гу ре ЕК і

Фіг. 54

: Ко. і : і жк -е к М її з В і . ОРЕ а . : є НН КЕ ЕЕ . Ех 3. І в НВ . . ЯН; ні. ; їх ния 3 ЗЕ ; ї м Е че зу ОК її І ЖК М ; ; в і ШІ НІ ї ьо щ- о ЗА В Що І 5 Ка БОБ ії ВЕ г г в в Її В З що ню я свй ЕК ЕТ я «й Ж Мк В : зей Я іш ий ЦЕ я АТХ ід х Ал ж ШЕ ! . ї с 3 г 2 одегетооорсегоосутотеоорктотоедеоссстстортогогосотогегосодрепопогогоустогсегд опсстетоткрогогсоссгрроогососдтелогог рогового З-Тета (і

Фіг. 35 -що З в : . є Її 1 оп Ді ш в Ж Б ох Ї У ї коОо) ша йо пу й ! г ТАМ ух КК косою о кет, шк Її Ж | п г і -Ї / же 4 х ї ї - г р ї що і ; х 4 і Ї Ї -к ! ! ї г ї х х 5: і ЕН ЩЕ / М ! її ї ж їх Її ї -а8 дання панам уд уча одну дику чяв днулнднчлунчнрдочндляння

-/. зе жк Кк Зк «5 їв 155 115 255 Температуви С

Фіг. 36 бо

- ї2о т ще ІЩЕ жен М т З У ву, з ж й та во щ о 4 що З - в М дО З в В : с З пк Мод щ щі з о понесених ! Кк х и !

ЩО. феннтеттрттттттсттттттртттсттестоотттретотсожесв терте оседеоттесоттеотестспрестесннной к Ук КТ як ях УК Ук а ї5 1-5 178 ев Я 5 ху: о усоууєлучис млі ВИХ імпорт Сі пн - ; ї і і ; і ще ї і ' Ж зи ! і ше ЕМ : і ' Ж і і і - ї З і дк : 3 : ге і : В : і и ! : ї її і ШО же, ІВ РЕ і ЕН ІВ З В : г і - У ї ЕВ ; - Я Б ЕЕ їі ЩІ | З : да : Ж ЕТ Бої В КЕ ах; і пе Ї п І 5 5 КА Х Ка о З й ТУ х м і : КІ ТК: КА 5 ЖК 13.58 З : Бе Ці ЕЕ ШОЕ НЕ АВ ке зем в ОП: г ХОГЕРЕ ви НН ЗИ, в, ! БОБ ТЕ ЕП, я ОМ Уа х А. вна жо Ух екв ТІЙ ПО ап. ДІЙ ДЕ Ж томі жа ть їй ї юю екнкї М ПРЕ мі мех Мох ку рай МА ддшиюй Ме хх 0 шЄ й х і хї : , і щ : пи нн и нн и и 7 жжЯ км ке цех п те 1 БО НЕ а а «З срочно г Хозвтя іі

Фіг. 38

1 : С. «речі нлидилдтид ен мя линии яд я кнтнл ит ндеи дили налити и м нн інн нн нн ніби м нти в нд ииднли над ннги лен нд нене и ня нн сн нини млин ее и вл нти нд ни влитися, Я -т з й ро ж ай хі і т» ще 4 рака нн ш ЕІ ї і Ше о вх ! і і

Фе . ; КУ і Є В ї В зе х 5-1 у ! ї ре 3 їх т3 рт З ї ; В Ж їЕ У 3 Е й -1 у й ї ї ВХ ї ЕК ай ї 5 ОВ) І захх т хх че г В ії шо ШІ ї Я ср Ж і З

«5 . ; Ко Не СИП енанна вн пинн піни пон пон є гуру «и чи «и та чулняе зРНу жо У їй 15 «У Ме як Температура С

Фіг. За ІДД ря тн : к і сеоже х ! ск х, Її УЗ х з Ж ! у ! пкт і х ! ЯМ їх ї т я Ж і Фо х : 2 і ! ; звик З У з ОО і ; с-- 875 і Її В зе і . що БО ї : і ї

ЩІ. і і ї ї ха у ! У нти ТНК я ето єкт, Е що 5 ТЕЙ, фесгюожюювтосвтоєхкхюртотуюєк кодек мк ох юн о усною кк ох коор з те 45Е «тЕ З тутЕ зе КУ їм 128 Ке 55 яїй со я сел отут Темперетря ОЇ

Фіг. 40

-к ОК тт ї

В . пек ї Ї і . : зи Е ї 4 кі Е Не ; ЕЕ | ! « : Е - з з : х : МЕ | ; т: Ж з їх х з хо : к х і | Є ще ; ші Модне ші ше що і і. | п шо еще А п. | і : - Е Хеце Я ви ОН г ванні, А : "Ух Оля у Зотетаіт

Фіг. 41 БК г і х ЩЕ о ї - 6 « ! че ї - пі й ! Ко се, м сх 1 б. М 4 й і не хх 5 дження м орАААТ Я тек пжнціЕ Моднпттттуяккткттекво З й х -кї " Кия я ї шо С ре ЕЕ і ї : й ї ох КІ і ! ха і ї ї

Б. 1 ї Її В Ва | ї ле : : і х й і ї і в зи ї Е к- і З

" . ї з - З - 5 З уневчттеттутетстметесттресвтттуєесуетсоуосодетоттее тт тсе с еесоестреттесоцсеесрсерутетинй чи БЕ схе чи скор и тукух І 155 12 «з КУ ЕВ Темекратева

Фіг. 42

: Др тк, п чо. шо птн . пе 3 Ж ї і Кй це т ї х в ду че Ж ні і вч - х , х і ши сл ще ДІД денну нин ння онук Ук ї5 1 Не ТЯ 215 ЛВ Температура СС

Фіг. 45 " : м Е Кох ТЕ т дик її їі хї : вчання ! 3

НЕ . ши щі Ж З І Я хі Е 5, р ! М і 7 з їх ; БЕ . : Я в в яАдАв Б. : ЕЕ . і ОЗ ще . | ЕЕ Ка з : ке і з, : - 1 ї х : КМ ЕБОУНАУ : ї ан. | 1. . х шишишшш і й з а 1 КО, о. А а ; 5 ОБО. аю А днях - а но ч З ХК ту СТ М ОКА У ВАК В КЗ - и НН Я МИ ААЙА М - ТАЄ ' З «б одпрпоодоо дод оди пра опа отого опо оноро де оголеного огородити а Теха

Фіг. 44 і лу ка і -- Же; вк Ї до пд АК ш п : ї її я її днк . 1 ш я бах ен і щї : ОО ТІ її їх «1 їх: ї щі Чо Ї | : я У Е БО ; : мо К : щ : ! же -20 ; і -- : ота . і БО і во -30 ї і ще й і і Іевпературв Сі

Фіг. 45 1 І 3 Її ! й о Е ї ї 4 х і кі х : 95 | х - 4 і де і У І

Ж . х ; З 3 х / ! у

15. теці НД: й і тк се як акяктк їб 125 175 ак 5 00Оий Темперите СС

Фіг. 46