UA129904C2

UA129904C2 - Комбінація антитіла до tim-3 й антитіла до pd-1 для лікування раку

Info

Publication number: UA129904C2
Application number: UAA201910855A
Authority: UA
Inventors: Тріне Ліндстед; Трине Линдстед; Майкл Монрад Ґрандал; Майкл Монрад Грандал; Єва Марія Карлсен Меландер; Ева МарИя Карлсен Меландер; Камілла Фрьоліх; Камилла Фрёлих; Міккель Вандаль Педерсен; Миккель Вандаль Педерсен; Міхаель Краґх; Михаель Крагх; Йоган Лантто; Моніка Ґад; Моника ГАД; Іван Давід Горак; Иван Давид Горак
Original assignee: Ле Лаборатуар Сервьє
Priority date: 2017-04-05
Filing date: 2018-04-05
Publication date: 2025-09-10
Also published as: KR20220083863A; TWI801376B; JP7832755B2; EA201992350A1; TW201841652A; MY204068A; JP7523491B2; RU2019134934A3; IL269644B2; CN110621698B; PE20191741A1; SG11201908919XA; TW202235106A; EP4230654A1; US11939380B2; KR20190137105A; CA3058960A1; SG10201912941PA; CN114984209B; CA3185303A1

Abstract

Винахід стосується комбінації антитіла до TIM-3 й антитіла до PD-1 для лікування раку у пацієнта-людини. Також винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування раку, способу лікування раку, застосування комбінації для виготовлення лікарського засобу для лікування раку у пацієнта-людини, який цього потребує.

Description

пацієнта-людини.

Також винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування раку, способу лікування раку, застосування комбінації для виготовлення лікарського засобу для лікування раку у пацієнта-людини, який цього потребує.

Комбіновані лікарські засоби, націлені на РО-1, ТІМ-3 і І АОо-3

Посилання на споріднену заявку

Згідно з даною заявкою заявляється пріоритет відповідно до попередньої заявки на видачу патенту США 62/481973, поданої 5 квітня 2017 р. розкриття якої повністю включено в цей документ за допомогою посилання.

Список послідовностей

Дана заявка містить Список послідовностей, який був електронно представлений в форматі

АБЗСІЇ і повністю включений в цей документ за допомогою посилання. Електронна копія списку послідовностей, створена 23 березня 2018 р., названа 022675 УМО058 51 ЩІ ії має розмір 232360 біт.

Рівень техніки винаходу

РО-1, також відомий як білок запрограмованої смерті клітин 1 і СО279, являє собою 268 амінокислотний рецептор клітинної поверхні, який належить до суперсімейства імуноглобулінів.

РО-1 є членом сімейства СО28 регуляторів Т-клітин і експресується на Т-клітинах, В-клітинах і макрофагах. Він зв'язує ліганди РО-І1 (також відомий як гомолог В7) і РО-І 2 (також відомий як

В7 0сС). РО-1 являє собою мембранний білок І типу, структура якого містить позаклітинний домен ІдМ, трансмембранну ділянку і внутрішньоклітинний хвіст, що містить два сайти фосфорилування. Відомий як білок імунної контрольної точки, РО-1ї функціонує як індуцибельний імуномодулюючий рецептор, що бере участь, наприклад, в негативній регуляції

Т-клітинних відповідей на антигенну стимуляцію.

РО-Ї1 є основним лігандом для РО-1. Зв'язування РО-Ї71 з РО-1 інгібує Т-клітинну активність, знижуючи вироблення цитокінів і придушуючи проліферацію Т-клітин. Ракові клітини, які експресують РО-Ї1, здатні використовувати цей механізм для інактивації протипухлинної активності Т-клітин за допомогою зв'язування РО-Ї1 з рецептором РО-1. У зв'язку зі своїми властивостями регулювання імунної відповіді РО-1 досліджували як потенційну мішень для імунотерапії, включаючи лікування раку і аутоїмунних захворювань. Для лікування деяких видів раку в США і Європі були схвалені два антитіла проти РО-1, пембролізумаб і ніволумаб.

Інші білки імунних контрольних точок включають в себе ТІМ-3 (білок 3, що містить Т- клітинний імуноглобулін і домен муцину) і ГАС-3 (ген активації лімфоцитів 3). ТІМ-3, також відомий як НАМСКЗ (клітинний рецептор 2 вірусу гепатиту А) або СОЗ66б, є членом сімейства білків, що містять Т-клітинний імуноглобулін і домен муцину. У людей ТІМ-3 кодується геном

Намсгі2 і являє собою глікопротеїн | типу 33 кКДа з мембранним дистальним доменом Ідм і мембранним проксимальним доменом муцину. Він містить консервативну ділянку з п'яти залишків Туг у внутрішньоклітинному домені, які фосфорилуються при зв'язуванні ліганду. ТІМ-

З експресується рядом різних клітин, які походять як з адаптивних, так і з природжених гілок імунної системи, включаючи Т-клітини, дендритні клітини, макрофаги і клітини натуральні кілери (МК). Експресія ТІМ-З низька на наївних Т-клітинах, але сильно підвищується при активації Т-клітин. На відміну від Т-клітин природжені клітини, такі як дендритні клітини, МК клітини і моноцити, мають високу базальну експресію ТІМ-3. ТІМ-3 пов'язаний з декількома, головним чином проміскуїтентними, лігандами, включаючи галектин 9, фосфатидилсерин,

СЕАСАМ-1 ії НМОВ-1, але точна роль цих лігандів в цей час невідома.

Хоча було передбачено, що ТІМ-3 є інгібітором контрольної точки, є досить мало доказів в підтримку ідеї, що ТІМ-3 безпосередньо опосередковує придушення активації Т-клітин або секреції цитокінів способом, схожим, наприклад, на РО-1. Крім того, на відміну від РО-1, ТІМ-3, ймовірно, має значення для регуляції клітин природженої системи і, зокрема, дендритних клітин. Більшість функціональних даних, що стосуються ТІМ-3 і його ролі в імунології пухлини, отримані в дослідженнях Іп мімо з використанням різних антитіл. У більшості цих досліджень через погану перевірку антитіл неясно, чи опосередкована дія антитіл проти ТІМ-3 інгібуванням зв'язування ліганду або агоністичною дією на мішень. Через його регуляторні властивості імунної відповіді ТІМ-3 досліджували як потенційну мішень для імунотерапії, в тому числі для лікування раку і аутоїмунних захворювань. Одне антитіло проти ТІМ-3 в цей час знаходиться в клінічній розробці, але в цей час немає схвалених антитіл проти ТІМ-3.

ГАС-3, також відомий як СО223, являє собою білок суперсімейства імуноглобулінів, який функціонує як рецептор імунної контрольної точки. Зрілий білок являє собою трансмембранний білок І типу з 503 амінокислот з чотирма позаклітинними Ід-подібними доменами. Він експресується на різних типах клітин, включаючи активовані Т-клітини, Т-регуляторні (Тгед) клітини, природні клітини-кілери, В-клітини і плазмоцитоїдні дендритні клітини. Інформація про дані послідовності, організацію екзону/інтрону і хромосомну локалізацію І АС-3 вказує на те, що бо він тісно пов'язаний з СО4. Подібно до СО4, | АО-3 зв'язує молекули МН ЇЇ класу, хоч і з більш високою афінністю і в окремому сайті порівняно з СО4.

ГАС-3 є коінгібуючим рецептором, який, як вважають, регулює проліферацію, активацію і гомеостаз Т-клітин способом, схожим на СТГ А 4 і РО-1. При зв'язуванні ліганду з позаклітинним доменом, ГАСб-3 надає свою дію за допомогою подальшої передачі сигналів через цитоплазматичний домен. Найкраще охарактеризованим лігандом для ГАС-3 є МНС ІІ класу (МНС), але були описані інші ліганди ГАС-3, включаючи І 5ЕСііп. | Аб-3 не має класичних мотивів ІТІМ або ІТ5М, але має консервативний мотив КІЄЕЕ (5ЕО ІЮ МО: 397), який, як вважається, необхідний для надання його інгібуючої дії на активність Т-клітин. Точний механізм, за допомогою якого ГАС-3 впливає на активність Т-клітин, зрозумілий слабко. ГАО-3 інгібує експансію Т-клітин, блокуючи проникнення активованих Т-клітин в фазу росту клітинного циклу, що приводить до накопичення клітин в 5-фазі. Також вважають, що (| АС-3 має значення для посилення переважної активності регуляторних Т-клітин і для модулювання функції дендритних клітин. Ракові клітини мають здатність посилювати експресію МНС, який зв'язує ГАС-3 з ефекторними Т-клітинами, тим самим інгібуючи їх активність і спричиняючи вислизання пухлини від імунної відповіді.

У зв'язку з критичною роллю РО-1, ГАС-3 і ТІМ-3 як імуномодуляторів, існує необхідність в нових і поліпшених комбінованих лікарських засобах, які націлені на ці рецептори, для лікування раку і певних порушень імунної системи.

Суть винаходу

Даний винахід оснований на відкритті, що ефективність антитіла проти РО-1, яка підвищує імунітет, такого як описано в цьому документі, значно збільшується при застосуванні антитіла в комбінації з антитілом проти ТІМ-3 і/або антитілом проти ГАС-3. Автори даного винаходу виявили, що комбіновані лікарські засоби згідно з даним винаходом особливо ефективні при лікуванні раку у пацієнта-лодини шляхом активації власного протиракового імунітету пацієнта.

Порівняно з доступними в цей час способами лікування раку, включаючи лікування антитілами, передбачається, що комбіновані лікарські засоби згідно з винаходом можуть забезпечити чудову клінічну відповідь.

Відповідно, в даному винаході запропонований спосіб посилення імунітету у потребуючого цього пацієнта-людини, такого як онкопацієнт, шляхом введення пацієнту (1) антитіла проти

РО-1 або його антигензв'язувальної частини, яке конкурує з антитілом, вибраним з групи, яка складається з 12819.15384, 12748.15381, 12748.16124, 12865.15377, 12892.15378, 12796.15376, 12777.15382, 12760.15375 і 13112.15380, за зв'язування з РО-1 людини або зв'язується з тим же самим оепітопом РО-ї людини, що і воно; і (2) антитіла проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальної частини і/або антитіла проти ГАС-3 або його антигензв'язувальної частини. У деяких варіантах здійснення спосіб включає введення антитіла проти РО-1 або його антигензв'язувальної частини, антитіла проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальної частини і антитіл проти ГАС-3 або його антигензв'язувальної частини.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 зв'язується з епітопом РО-1 людини, що містить: а) залишки Уб4, І 128, Р130, К131 і А132 5ЕО ІО МО: 388; р) залишки М44 і Т145 5ЕО ІО МО: 388; с) залишки К131 ії Е136 ЗЕО ІЮО МО: 388; або а) залишки У44 і Т145 5ЕО ІЮО МО: 388.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 зв'язується з епітопом РО-1 людини, що містить: а) залишки 56 - 64, 69 - 90 і 122 - 140 5ЕО ІЮ МО: 388; р) залишки 69 - 90 і 122 - 140 5ЕО ІЮО МО: 388; с) залишки 69 - 75 5ЕО ІЮ МО: 388; а) залишки 136 - 140 5ЕО ІО МО: 388; або е) залишки 69 - 75 і 136 - 140 5ЕО ІО МО: 388.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 має щонайменше одну з наступних властивостей: а) зв'язується з РО-1 людини з КО 750 пМ або менше; р) зв'язується з РО-1 яванської макаки з КО 7 нМ або менше; с) зв'язується з РО-1 миші з КО 1 нМ або менше; а) не зв'язується з РО-1 щура; е) збільшує секрецію ІІ -2 в аналізі стимульованої стафілококовим ентеротоксином В (ЕВ) цільної крові;

І) збільшує секрецію ІЕМ-у в аналізі односпрямованої реакції змішаної культури лімфоцитів; бо 9) інгібує взаємодію РО-1 з РО-Ї17 щонайменше на 6095 в концентрації 10 мкг/мл в конкурентному аналізі методом проточної цитометрії;

І) блокує зв'язування РО-І11 і РО-І2 з РО-1 щонайменше на 9095 в концентрації 10 мкг/мл, що визначають за допомогою аналізу методом біошарової інтерферометрії; і ї) інгібує ріст пухлини Іп мімо.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 має всі вказані властивості.

У деяких варіантах здійснення ділянки 1 - З важкого ланцюга, які визначають комплементарність (НА-СОК), і ділянки 1 - З легкого ланцюга, які визначають комплементарність (Г-СОК), антитіла проти РО-1 містять амінокислотні послідовності 3: а) ЗЕО ІО МО: 228 - 233, відповідно;

Б) ЗЕО ІО МО: 238 - 243, відповідно; с) 5ЕО ІЮ МО: 248 - 253, відповідно; а) 5ЕО ІО МО: 258 - 263, відповідно; е) ЗЕО ІО МО: 268 - 273, відповідно;

У ЗЕО ІО МО: 278 - 283, відповідно; 9) ЗЕО ІЮ МО: 288 - 293, відповідно; або

Р) ЗЕО ІО МО: 298 - 303, відповідно.

У деяких варіантах здійснення варіабельні домени важкого і легкого ланцюгів антитіла проти РО-1 містять амінокислотні послідовності 3: а) ЗЕО ІЮО МО: 226 і 227, відповідно;

Б) ЗЕО ІО МО: 236 і 237, відповідно; с) 5ЕО ІЮ МО: 236 і 392, відповідно; 9) 5ЕО ІЮО МО: 246 і 247, відповідно; е) ЗЕО ІЮО МО: 256 і 257, відповідно;

У ЗЕО І МО: 266 і 267, відповідно; 9) 5ЕО ІЮ МО: 276 і 277, відповідно;

Р) 5ЕО ІО МО: 286 і 287, відповідно; або їі) 5ЕО ІО МО: 296 і 297, відповідно.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 містить: а) важкий ланцюг (НС), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 226 і амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 375, і легкий ланцюг (С), що містить амінокислотну послідовність 52Е0 10 МО: 227 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 379;

Б) НС, що містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІО МО: 236 і амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 375, і С, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 237 і амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 379; с) НС, що містить амінокислотну послідовність 5БО ОО МО: 236 і амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 375, і С, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 392 і амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 379; 49) НС, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 246 їі амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 375, і С, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 247 і амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 379; е) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО ІО МО: 256 і амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 375, і С, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 257 і амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 379;

І) НС, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 266 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 375, і І С, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 267 і амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 379; 9) НС, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 276 і амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 375, і С, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 277 і амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 379;

Р) НС, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 286 і амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 375, і С, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 287 і амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 379; або ї) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 296 і амінокислотну послідовність

ЗЕО ІО МО: 375, і І С, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІО МО: 297 і амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 379.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 конкурує за зв'язування з ТІМ-3 людини або зв'язується з тим же епітопом ТІМ-3 людини, що і антитіло, вибране з групи, яка складається з 15086.17145, 15086.15086, 15086.16837, 15086.17144, 20131, 20293, 15105, 15107, 15109, 15174, 15175, 15260, 15284, 15299, 15353, 15354, 17244, 17245, 19324, 19416, бо 19568, 20185, 20300, 20362 і 20621.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 зв'язується з епітопом ТІМ-3 людини, що містить: а) залишки РБО, Мб6О, Е61, Еб2, 64, Кб9, 1117, М118 ї 0120 5ЕО ІО МО: 389; р) залишки ЕЄ1, Кб9 і І117 5ЕО ІО МО: 389; або с) залишки РБО, ЕЄ1, Еб62, 1117, М118 ії 0120 5ЕО ІО МО: 389.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 зв'язується з епітопом ТІМ-3 людини, що містить: а) залишки 62 - 67 ЗЕО ІО МО: 389; або р) залишки 114 - 117 5ЕО ІО МО: 389.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 має щонайменше одну з наступних властивостей: а) зв'язується з ТІМ-3 людини з КО 23 нМ або менше, що вимірюють за допомогою поверхневого плазмонного резонансу; р) зв'язується з ТІМ-3 яванської макаки з КО 22 нМ або менше, що вимірюють за допомогою поверхневого плазмонного резонансу; с) зв'язується з ТІМ-3 людини з ЕС5О 1,2 нМ або менше, що вимірюють з допомогою ЕЇГГІ5А; а) зв'язується з ТІМ-3 яванської макаки з ЕС5О 46 нМ або менше, що вимірюють з допомогою ЕГІ5А; е) збільшує секрецію ІЕМ-у в аналізі односпрямованої реакції змішаної культури лімфоцитів;

І) збільшує секрецію ІЕМ-у в аналізі двоспрямованої реакції змішаної культури лімфоцитів; 9) збільшує секрецію ТМЕ-й4 в аналізі односпрямованої реакції змішаної культури лімфоцитів;

Р) збільшує секрецію ТМЕ-а з дендритних клітин; і ї) інгібує взаємодію ТІМ-3 з фосфатидилсерином.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 має щонайменше властивості а), с), а), е), 9), В) ії).

У деяких варіантах здійснення Н-СОК1-3 і І-СОКІ1-3 антитіла проти ТІМ-3 містять амінокислотні послідовності з: а) ЗЕО ІО МО: 8 - 13, відповідно;

Б) ЗЕО ІО МО: 18 - 23, відповідно; с) 5ЕО ІЮ МО: 28 - 33, відповідно; а) 5ЕО ІО МО: 38 - 43, відповідно; е) ЗЕО ІО МО: 48 - 53, відповідно;

У ЗЕО ІО МО: 58 - 63, відповідно; 9) 5ЕО ІО МО: 68 - 73, відповідно;

Р) ЗЕО ІО МО: 78 - 83, відповідно; ії) 5ЕО ІО МО: 88 - 93, відповідно;

І) ЗЕОІО МО: 98 - 103, відповідно;

КЮ) ЗЕО ІО МО: 108 - 113, відповідно;

І) ЗЕОО МО: 118 - 123, відповідно; т) ЗЕО ІО МО: 128 - 133, відповідно; п) ЗЕО ІО МО: 138 - 143, відповідно; о) 5ЕО ІЮО МО: 148 - 153, відповідно; р) ЗЕО ІО МО: 158 - 163, відповідно; а) 5ЕО ІО МО: 168 - 173, відповідно;

З ЗЕО ІО МО: 178 - 183, відповідно; 5) ЗЕО ІЮ МО: 188 - 193, відповідно; 9 5ЕО ІО МО: 198 - 203, відповідно; и) 5ЕО І МО: 208 - 213, відповідно; або м) ЗЕО ІО МО: 218 - 223, відповідно.

У деяких варіантах здійснення варіабельні домени важкого і легкого ланцюгів антитіла проти ТІМ-3 містять амінокислотні послідовності 3: а) ЗЕО ІЮО МО: 7 і 4, відповідно;

Б) ЗЕОІО МО: З і 4, відповідно; с) ХЕО ІЮ МО: 16 і 17, відповідно; 9) 5ЕО ІЮО МО: 26 і 27, відповідно; е) ЗЕО ІО МО: З6 і 37, відповідно;

У ЗЕО ІО МО: 46 і 47, відповідно; 9) 5ЕО ІЮО МО: 56 і 57, відповідно; 60 Р) ЗЕО ІО МО: 66 і 67, відповідно;

А і) 5ЕО ІО МО: 76 і 77, відповідно;

І) ЗЕОІЮО МО: 86 і 87, відповідно;

КЮ ЗЕО ІО МО: 96 і 97, відповідно;

І) ЗЕОО МО: 106 і 107, відповідно; т) ЗЕО ІО МО: 116 і 117, відповідно; п) ЗЕО ІО МО: 126 і 127, відповідно; о) 5ЕО ІЮО МО: 136 і 137, відповідно; р) ЗЕО ІО МО: 146 і 147, відповідно; а) 5ЕО ІО МО: 156 і 157, відповідно; "З ЗЕО ІО МО: 166 і 167, відповідно; 5) ЗЕО ІЮ МО: 176 і 177, відповідно; 9 5ЕОІЮО МО: 186 і 187, відповідно; и) ЗЕО І МО: 196 і 197, відповідно; м) ЗЕО ІЮ МО: 206 і 207, відповідно; або м) ЗЕО ІЮ МО: 216 і 217, відповідно.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 містить: а) НС, що містить амінокислотну послідовність 5Е0 ІО МО: 7 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність «ЗЕО ІЮ МО: 4 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378; р) НС, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: З і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність «ЗЕО ІЮО МО: 4 ії амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378; с) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 16 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 17 і амінокислотну послідовність з5ЕО ІЮ МО: 378; а) НС, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 26 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІО МО: 27 і амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 378; е) НС, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 36 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІО МО: 37 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378;

І) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 46 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 47 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378; 9) НС, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 56 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІО МО: 57 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378;

Р) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 66 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 67 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378; ї) НС, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 76 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 77 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378; )) НС, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 86 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІО МО: 87 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378;

К) НС, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 96 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІО МО: 97 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378;

І) НС, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 106 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 107 і амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 378; т) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 116 ї амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377, і І! С, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 117 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 378; п) НС, що містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІО МО: 126 і амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377, і І! С, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 127 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 378; о) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО ІО МО: 136 і амінокислотну бо послідовність БЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377, і І! С, що містить амінокислотну послідовність

5ЕО ІЮО МО: 137 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 378; р) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО ІО МО: 146 і амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377, і І! С, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 147 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 378; 4) НС, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 156 і амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377, і І! С, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 157 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 378; г) НС, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 166 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 167 і амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 378; 5) НС, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176 їі амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 378;

У НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 186 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 187 і амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 378; и) НС, що містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІО МО: 196 і амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377, і І! С, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 197 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 378; м) НС, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 206 і амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377, і І! С, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 207 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 378; або м) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО 10 МО: 216 і амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377, і І! С, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 217 і амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 конкурує з антитілом, вибраним з групи, яка складається з 15532, 15646, 15723, 15595, 15431, 15572 і 15011, за зв'язування з | дОо-3 людини або зв'язується з тим же самим епітопом І АС-3 людини, що і воно.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 зв'язується з епітопом ГАС-3 людини, що містить: а) залишки НЗ5, Р8б, А87, Р89, 591, УМ92 і 593 5ЕО І МО: 68; р) залишки А40, 041, РАЗ, Р46, Р49, 052, 162, 064, Нб5, 066, Рб7, О68, 593, РО4, РОб, К98, 7У99, Т100, М101, Р1ТОб6, 5107, К119, Е124, К129, 5130, 0131, 5133, К137, Р138, 0143, К148 і

К163 5ЕО ІО МО: 68; с) залишки А40, 041, Р43, Р46, Р49, 052, 162, 064, Нб5, 066, Рб7, Юб68, РОб, 799, 1100,

М101, РІ106, 5107, К119, Е124, К129, 5130, 0131, 5133, К137, Р138, 0143, К148 і К163 5ЕО ІЮ

МО: 68; або а) залишки 5107, 1109, К110 ї 5111 5ЕО ІО МО: 68.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 зв'язується з епітопом ГАС-3 людини, що містить: а) залишки 98 - 105 5ЕО ІО МО: 68; р) залишки 78 - 105 і 123 131 5ЕО ІЮО МО: 68; с) залишки 23 - 30, 40 - 66, 88 - 105, 123 - 137 і 148 - 152 5ЕО І МО: 68; або а) залишки 23 - 30, 40 - 66, 98 - 105, 118 - 137 ї 148 - 161 5ЕО ІЮ МО: 68.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 має щонайменше одну з наступних властивостей: а) в концентрації 20 мкг/мл зменшує зв'язування ГАС-3 людини з МН ІІ класу людини в клітинах АЗ75 більше ніж на 8595 порівняно з антитілом негативного контролю, що визначають за допомогою конкурентного аналізу методом проточної цитометрії;

Б) в концентрації 20 мкг/мл зменшує зв'язування ГАС-3 людини з МНС ІІ класу людини в клітинах АЗ75 до 3595 - 8595 порівняно з антитілом негативного контролю, що визначають за допомогою конкурентного аналізу методом проточної цитометрії; с) блокує зв'язування між ІГАС-3 людини, що експресується в клітинах дигкаї, і МНС ІІ класу людини, що експресується в клітинах Каї); а) зв'язується з (АС-3 людини з ЕС5О 0,1 нМ або менше, що вимірюють з допомогою проточної цитометрії; е) зв'язується з ГАС-3 яванської макаки з ЕС5О 0,3 нМ або менше, що вимірюють з допомогою проточної цитометрії;

У зв'язується з ГАС-3 людини з КО 3,0х108 або менше, що вимірюють за допомогою 60 поверхневого плазмонного резонансу;

9) зв'язується з ГАС-3 яванської макаки з КО 1,5х107 або менше, що вимірюють за допомогою поверхневого плазмонного резонансу;

М) зв'язується з ГАС-3 миші з КО 3,5х108 або менше, що вимірюють за допомогою поверхневого плазмонного резонансу; ї стимулює вироблення І/-2 в оброблених стафілококовим ентеротоксином В (5ЕВ) мононуклеарних клітинах периферичної крові людини (РВМС); )) зменшує клітинні рівні ГАС-3 в Т-клітинах людини;

К) зменшує розчинні рівні ГАС-3 в культурі Т-клітин людини;

І) індукує регрес росту пухлини Іп мімо; т) затримує ріст пухлини Іп мімо; і п) не зв'язується з тим же самим епітопом І АС-3 людини, що і антитіло 25Е7 І ад3.5.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 має щонайменше властивості а), с), а), е),. 9,9), 1), ), Ю, т) і п).

У деяких варіантах здійснення Н-СОК1-3 і /І-СОК1-3 антитіла проти ГАС-3 містять амінокислотні послідовності з: а) ЗЕО ІО МО: 318 - 323, відповідно;

Б) ЗЕО ІО МО: 308 - 313, відповідно; с) 5ЕО ІЮ МО: 328 - 333, відповідно; а) 5ЕО ІО МО: 338 - 343, відповідно; е) ЗЕО ІЮО МО: 348 - 353, відповідно;

У 5ЕО І МО: 358 - 363, відповідно; або 9) 5ЕО ІО МО: 368 - 373, відповідно.

У деяких варіантах здійснення варіабельні домени важкого і легкого ланцюгів антитіла проти ГАС-3 містять амінокислотні послідовності 3: а) ЗЕОІО МО: 316 і 317, відповідно;

Б) ЗЕО ІО МО: 306 і 307, відповідно; с) 5ЕО ІЮ МО: 326 і 327, відповідно; а) 5ЕО ІЮО МО: 336 і 337, відповідно; е) ЗЕО ІЮО МО: 346 і 347, відповідно;

У 5ЕО ІЮ МО: 356 і 357, відповідно; або 9) 5ЕО І МО: 366 і 367, відповідно.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАсС-3 містить: а) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО ІО МО: 316 і амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 375, і С, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 317 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378;

Б) НС, що містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІО МО: 306 і амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 375, і С, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 307 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378; с) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 326 їі амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 375, і С, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 327 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378; 49) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 336 їі амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 375, і І С, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 337 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378; е) НС, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 346 і амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 375, і С, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 347 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378;

І) НС, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 356 і амінокислотну послідовність

ЗЕО ІО МО: 375, і І С, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІО МО: 357 і амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 378; або 9) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 36б і амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 375, і С, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 367 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 379.

У деяких варіантах здійснення спосіб включає введення пацієнту: а) антитіла проти РО-1, Н-СОК1-3 і Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5260

ІЮ МО: 228 - 233, відповідно; і антитіла проти ТІМ-3, Н-СОК1-3 і Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 52Е0 ІЮО МО: 8 - 13, відповідно; р) антитіла проти РО-1, МН і МІ. якого містять амінокислотні послідовності 52Е0 ІЮ МО: 226 і 227, відповідно; і антитіла проти ТІМ-3, МН і МІ. якого містять амінокислотні послідовності «ХЕ 60 ІО МО: 7 і 4, відповідно; або с) антитіла проти РО-1, що містить НС, яка містить амінокислотні послідовності 5260 ІЮО МО: 2261 375, і І С, що містить амінокислотні послідовності зЕО ІЮО МО: 227 і 379; і антитіла проти

ТІМ-3, що містить НС, яка містить амінокислотні послідовності зЗЕО ІЮО МО: 7 і 377, і ІС, що містить амінокислотні послідовності «ЕО ІЮО МО: 4 і 378.

І МО: 228 - 233, відповідно; і антитіла проти ГАС-3, Н-СОК1-3 і Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 52Е0 ІО МО: 318 - 323, відповідно; р) антитіла проти РО-1, МН і МІ. якого містять амінокислотні послідовності 52Е0 ІЮ МО: 226 і 227, відповідно; і антитіла проти ГАС-3, МН і МІ. якого містять амінокислотні послідовності 5Е0

ІО МО: 316 і 317, відповідно; або с) антитіла проти РО-1, що містить НС, яка містить амінокислотні послідовності 5260 ІЮО МО: 2261 375, і І С, що містить амінокислотні послідовності зЕО ІЮО МО: 227 і 379; і антитіла проти

ГАС-3, що містить НС, яка містить амінокислотні послідовності 5260 ІО МО: 316 їі 375,1 І С, що містить амінокислотні послідовності «ЕС І МО: 317 і 378.

ІЮ МО: 228 - 233, відповідно; антитіла проти ТІМ-3, Н-СОК1-3 і І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5260 ІЮО МО: 8 - 13, відповідно; і антитіла проти ГАС-3, Н-СОК1-3і1-

СОКІ1-3 якого містять амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮО МО: 318 - 323, відповідно; р) антитіла проти РО-1, МН і МІ. якого містять амінокислотні послідовності 52Е0 ІЮ МО: 226 і 227, відповідно; антитіла проти ТІМ-3, МН і МІ. якого містять амінокислотні послідовності 52Е0 10

МО: 7 і 4, відповідно; і антитіла проти ГАС-3, УН і МІ. якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮО МО: 316 і 317, відповідно; або с) антитіла проти РО-1, що містить НС, яка містить амінокислотні послідовності 5260 ІЮО МО: 226 їі 375, і І С, що містить амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮО МО: 227 і 379; антитіла проти

ТІМ-3, що містить НС, яка містить амінокислотні послідовності зЗЕО ІЮО МО: 7 і 377,1 С, що містить амінокислотні послідовності 52Е0О ІЮО МО: 4 і 378; і антитіла проти ГАС-3, що містить НС, яка містить амінокислотні послідовності 52Е0О ІО МО: 316 і 375, і І С, що містить амінокислотні послідовності 5Е0 ІЮ МО: 317 і 378.

Антитіла або антигензв'язувальні частини можна вводити пацієнту одночасно (наприклад, в одній фармацевтичній композиції) або послідовно.

Лікарські засоби згідно з даним винаходом корисні при лікуванні пацієнта, у якого є рак, такий як гематологічна злоякісна пухлина (наприклад, лейкоз, лімфома Ходжкіна або неходжкінська лімфома) або солідна пухлина. У деяких варіантах здійснення у пацієнта може бути меланома, недрібноклітинний рак легені, рак сечового міхура, плоскоклітинний рак голови і шиї, рак яєчників, рак товстого кишечнику, нирковоклітинний рак, карцинома з клітин Меркеля, фібросаркома, гліосаркома або гліобластома. Крім того, лікарські засоби згідно з даним винаходом можуть включати опромінення або щонайменше один з хіміотерапевтичного засобу, протипухлинного засобу і антиангіогенного засобу.

Також в даному винаході представлене поліспецифічне (наприклад, біспецифічне або триспецифічне) антитіло, яке специфічно зв'язується з: а) РО-1 людини і ТІМ-3 людини; Б) РО-1 людини і Г АС-3 людини; або с) РО-1 людини, ТІМ-3 людини і ГАС-3 людини. У деяких варіантах здійснення поліспецифічне антитіло містить антигензв'язувальну частину антитіла проти РО-1, яке описане в цьому документі, антигензв'язувальну частину антитіла проти ТІМ-3, яке описане в цьому документі, і/або антигензв'язувальну частину антитіла проти ГАС-3, яке описане в цьому документі.

Також в даному винаході надана фармацевтична композиція, що містить (1) антитіло проти

РО-1 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі, (2) антитіло проти

ТІМ-3 або його антигензв'язувальну частину і/або антитіло проти ГАС-3 або його антигензв'язувальну частину і (3) фармацевтично прийнятний допоміжний засіб. Антитіло проти

ТІМ-3 і антитіло проти ГАС-3 можна вибирати з тих, що описані в цьому документі.

У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція містить: а) антитіло проти РО-1, Н-СОК1-3 і Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності ЖЕ

ІЮ МО: 228 - 233, відповідно; антитіло проти ТІМ-3, Н-СОК1-3 і І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5260 ІЮО МО: 8 - 13, відповідно; і антитіло проти ГАС-3, Н-СОК1-3і1-

СОКІ1-3 якого містять амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮО МО: 318 - 323, відповідно; р) антитіло проти РО-1, МН і МІ. якого містять амінокислотні послідовності 52Е0 ІЮ МО: 226 і 227, відповідно; антитіло проти ТІМ-3, МН і МІ. якого містять амінокислотні послідовності 52Е0 10 бо МО: 7 і 4, відповідно; і антитіло проти ГГ АС-3, УН і МІ. якого містять амінокислотні послідовності

5ЕО ІЮО МО: 316 і 317, відповідно; або с) антитіло проти РО-1, що містить НС, яка містить амінокислотні послідовності 5260 ІЮО МО: 226 їі 375, і І С, що містить амінокислотні послідовності зЗЕО ІЮО МО: 227 і 379; антитіло проти

ТІМ-3, що містить НС, яка містить амінокислотні послідовності зЗЕО ІЮО МО: 7 і 377,1 С, що містить амінокислотні послідовності 52ЕО ІЮО МО: 4 і 378; і антитіло проти ГАС-3, що містить НС, яка містить амінокислотні послідовності зЕО І МО: З16 Її 375, і І С, що містить амінокислотні послідовності 5ЕО 10 МО: 317 і 378.

Антитіла в композиції можна надати в однакових кількостях. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція призначена для застосування при лікуванні пацієнта-людини в способі, описаному в цьому документі. У окремих варіантах здійснення фармацевтична композиція призначена для застосування для посилення імунітету у потребуючого цього пацієнта-людини, наприклад, для лікування раку.

У даному винаході також представлене антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальна частина, які описані в цьому документі, для застосування в способі лікування, описаному в цьому документі, наприклад, для посилення імунітету і/або лікування раку у потребуючого цього пацієнта-людини в комбінації з антитілом проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальною частиною і/або антитілом проти ГАС-3 або його антигензв'язувальною частиною. Антитіло проти ТІМ-3 і антитіло проти ГАС-3 можна вибирати з тих, що описані в цьому документі.

У даному винаході також представлене антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальна частина, які описані в цьому документі, для застосування при лікуванні пацієнта-людини в способі, описаному в цьому документі.

У даному винаході також представлене застосування антитіла проти РО-1 або його антигензв'язувальної частини, які описані в цьому документі, для отримання лікарського засобу для посилення імунітету і/або лікування раку у потребуючого цього пацієнта (наприклад, пацієнта-людини) в комбінації з антитілом проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальною частиною іабо антитілом проти ГАС-3 або його антигензв'язувальною частиною. У деяких варіантах здійснення в даному винаході запропоноване застосування антитіла проти РО-1 або його антигензв'язувальної частини, які описані в цьому документі, і антитіла проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальної частини і/або антитіла проти ГАС-3 або його антигензв'язувальної частини, для отримання лікарського засобу для посилення імунітету у потребуючого цього пацієнта-людини, наприклад, для лікування раку. Антитіло проти ТІМ-3 і антитіло проти ГАС-3 можна вибирати з тих, що описані в цьому документі.

У даному винаході також представлене застосування антитіла проти РО-1 або його антигензв'язувальної частини, які описані в цьому документі, для отримання лікарського засобу для лікування пацієнта-людини в способі, описаному в цьому документі.

У даному винаході додатково представлений готовий виріб, що містить антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі, в комбінації з антитілом проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальною частиною і/або антитілом проти Г(АС-3 або його антигензв'язувальною частиною, причому вказаний готовий виріб підходить для посилення імунітету і/або лікування раку у пацієнта (такого як пацієнт-людина), наприклад, в способі лікування, описаному в цьому документі. Антитіло проти ТІМ-3 і антитіло проти ГАС-3 можна вибирати з тих, що описані в цьому документі.

Короткий опис креслень

На фіг. 1 представлений набір графіків, що показує процентне збільшення рівнів ІЕМ-у у трьох пар донорів (Панелі А-С) після лікування 10 мкг/мл контрольного антитіла (Ідс1 І АГА або

Ідо2), антитіла проти РО-1 12819, антитіла 15086 проти ТІМ-3.17145 або комбінації антитіл 12819 ії 15086.17145 в співвідношенні 1:1 після 5 днів культивування в аналізі односпрямованої

МІК (реакція змішаної культури лімфоцитів). Кожна точка на графіку представляє подвійне значення, а середнє значення показане горизонтальною смугою.

На фіг. 2 представлений набір графіків, що показує процентне збільшення рівнів ІЕМ-у у трьох пар донорів (Панелі АС) після лікування 10 мкг/мл контрольного антитіла (ІдС1 ГАГА або

Ідо2), антитіла проти РО-1 12819, антитіла 15086 проти ТІМ-3.17145 або комбінації антитіл 12819 ії 15086.17145 в співвідношенні 1:1 після 5 днів культивування в аналізі двоспрямованої

МІК. Кожна точка на графіку представляє подвійне значення, а середнє значення показане горизонтальною смугою.

На Фіг. З представлена пара графіків, які показують дію антитіла 15086 проти ТІМ-3.17145 порівняно з позитивним контрольним антитілом проти РО-1 12819 на проліферацію Т-клітин в аналізі односпрямованої МІК. Антитіла додавали до підсумкової концентрації 25 мкг/мл і інкубували з розчинними антитілами до СОЗ (Панель В) або без них (Панель А) протягом 5 днів бо перед доданням 1 нСі/ямку ЗН-тимідину протягом подальших 18 годин. Включення ЗН-тимідину в зібрані клітини визначали за допомогою рідинного сцинтиляційного лічильника.

На Фіг. 4 представлений графік, що показує дію антитіла 15086 проти ТІМ-3.17145 на секрецію І -12р40 з отриманих з моноцитів дендритних клітин, інкубованих протягом 5 днів з 10 мкг/мл антитіла. Рівні ІІ -12р40 в супернатантах клітин визначали з використанням ЕГІ5А.

На Фіг. 5 представлена пара графіків, які показують рівні експресії вибраних маркерів активації в отриманих з моноцитів дендритних клітинах після лікування 25 мкг/мл антитіла 15086 проти ТІМ-3.17145 протягом 24 годин. На панелі А показаний аналіз експресії генів декількох маркерів активації і костимулюючих молекул. На панелі В показано підтвердження підвищених рівнів СО8О і Сбавб з використанням ЕБАС5. Показане накладення гістограм представляє дендритні клітини СО11ст, і числа поруч з гістограмами означають значення МЕЇ (середньої інтенсивності флуоресценції).

На Фіг. 6 представлений графік, що показує вплив націлювання ТІМ-3 на ріст пухлини в

СО34- гуманізованої мишачої моделі М5ОС 5ОМ3З3 з імплантованою ксенотрансплантатною моделлю І 51306, отриманою з легкого пацієнта-людини (РОХ). Мишей лікували антитілом проти ТІМ-3 15086.17145 в початковій дозі 10 мг/кг з подальшою 5 мг/кг 5х 050. Сіра ділянка означає період лікування. Дані представлені у вигляді середніх значень - ЗЕМ." р«0,01.

На Фіг. 7 представлена пара графіків, які показують посилений вплив на рівні 1-2 комбінування антитіла 12819 проти РО-1 з антитілом 15532 проти ГАС-3 і/або антитілом 15086.17145 проти ТІМ-3 в аналізі 5ЕВ (стафілококового ентеротоксину В) ї- РВМС (мононуклеарних клітин периферичної крові) для двох пар донорів (Панелі А і В). Стовпчики показують секрецію 1-2 з РВМС, оброблених 10 мкг/мл вказаних антитіл або сумішей антитіл і

ЗЕВ протягом 48 годин. Знаки над стовпчиками показують окреме лікування, яке значно відрізняється (р«е0,05) від контрольного антитіла ("), або суміші двох антитіл, які значно відрізняються від лікування складовими окремими антитілами (2).

На Фіг. 8 представлена пара графіків, які показують дію на ріст пухлини 10 мг/кг антитіла 12819 проти РО-1, антитіла СОВ7М/ проти ГАС-3 (яке здатне реагувати з Г(АС-3 миші) або комбінації антитіл проти РО-1 і проти ГАС-3 або лікування нейтральною основою в двох сингенних мишачих пухлинних моделях: МСЗ8 (рак товстої кишки, Панель А) ії АЗВ-ХІМ (рак легені, Панель В). Сіра ділянка означає період лікування. Дані представлені у вигляді середніх значень х 5ЕМ (стандартна помилка середнього значення). 7" р«е0,01, ир«0,001, и р«0,0001.

На Фіг. 9 представлений графік, що показує дію на ріст пухлини 10 мг/кг антитіла 12819 проти РО-1, антитіла 15011 проти ГАС-3 або комбінації антитіл проти РО-1 і проти ГАС-3 або лікування нейтральною основою, в А5В-ХІМ сингенній мишачій пухлинної моделі. Сіра ділянка означає період лікування. Дані представлені у вигляді середніх значень їх ЗЕМ. " р«0,05, пехр«0,0001.

На Фіг. 10 представлена пара графіків, які показують дію на ріст пухлини антитіла 12819 проти РО-1, антитіла 5012 проти ТІМ-3 або комбінації антитіл проти РО-1 і проти ТІМ-3 або дію лікування нейтральною основою на ріст пухлини в двох сингенних мишачих пухлинних моделях: АБВ-ХІМ (рак легені, Панель А) і баї!М (фібросаркома, Панель В). Лікування антитілами у мишей з пухлинами АБВ-ХІМ проводили в дозі 10 мг/кг/мішень. Мишам з пухлинами Заї1М вводили антитіла проти РО-1 і проти ТІМ-3 в дозі 1 мг/кг і 10 мг/кг, відповідно.

Сіра ділянка означає період лікування. Дані представлені у вигляді середніх значень - ЗЕМ." р«е0,01, р«е0,001, і и р«0,0001.

На Фіг. 11 представлений набір графіків, що показують дію на ріст пухлини 10 мг/кг антитіла 12819 проти РО-1, антитіла 15086 проти ТІМ-3 або комбінації антитіл проти РО-1 і проти ТІМ-3 або лікування нейтральною основою в моделі людського ксенотрансплантата пухлини, де мишам з відтвореними РВМС людини імплантували клітинну лінію АЗУ5 меланоми людини. У кожному експерименті використали одну людину донора РВМС, і на трьох графіках представлено три різних донори (Панелі АС). Сіра ділянка означає період лікування. Дані представлені у вигляді середніх значень - ЗЕМ. "р«0,05 і ""р«0,01.

На Фіг. 12 представлений набір графіків, що показують дію окремого і подвійного націлювання РО-1 і ТІМ-3 на процентне значення виживання (Панель А) і росту пухлини (Панелі

ВЕ) у МОО всій мишей з імплантованою сумішшю РВМС людини і клітин меланоми АЗ75.

Мишей лікували антитілом 12819 проти РО-1, антитілом 15086.17145 проти ТІМ-3 або комбінацією антитіл проти РО-1 і проти ТІМ-3. Лікування антитілами проводили в дозі 10 мг/кг три рази на тиждень для кожного антитіла. Сіра ділянка означає період лікування. Дані на панелі А представлені у вигляді процентного значення мишей з розміром пухлини «400 мм3 в кожній групі лікування з плином часу.

На Фіг. 13 представлений набір графіків, що показують вплив окремого, подвійного і бо потрійного націлювання РО-1, І АС-3 і ТІМ-3 на процентне значення виживання (Панель А) і ріст пухлини (Панелі ВН) в сингенній пухлинній моделі АЗВ-ХІМ з використанням антитіла 12819 проти РО-1, антитіла СОВ7М проти ГГ АС-3, антитіла 5012 проти ТІМ-3, комбінації антитіл проти

РОТ їі проти ГАЗ, комбінації антитіл проти РО і проти ТІМ-3 або «потрійного комбінування» (яке стосується комбінації антитіл проти РО-1, проти ГАС-3 і проти ТІМ-3). Лікування антитілами проводили в дозі 10 мг/кг для кожного антитіла. Сіра ділянка означає період лікування.

Детальний опис винаходу

У даному винаході запропоновані нові комбіновані лікарські засоби і композиції, які націлені на РО-1 людину, ТІМ-3 людини і/або ГАС-3 людини за рахунок використання антитіл, які зв'язують ці мішені. Лікарські засоби і композиції можна використовувати для посилення імунної системи у пацієнта-людини, такого як онкопацієнт. У рамках даного винаходу якщо не указано інше «РО-1» стосується РО-1 людини. Поліпептидна послідовність РО-1 людини доступна під обліковим номером Опіргої 015116, показаному в даному документі, як 5ЕО ІЮО МО: 388. У рамках даного винаходу якщо не указано інше «ТІМ-3» стосується ТІМ-3 людини. Поліпептидна послідовність ТІМ-3 людини доступна під обліковим номером Опіргої О6ТОО0, показаному в даному документі, як ХЕО ІО МО: 389. У рамках даного винаходу якщо не указано інше «І Аб-3» стосується ГАС-3 людини. Поліпептидна послідовність ГАС-3 людини доступна під обліковим номером МОпіргої Р18627, показані в даному документі, як зЗЕО ІЮО МО: 390.

Термін «антитіло» (АБ) або «імуноглобулін» (14), в рамках даного винаходу стосується тетрамеру, що містить два важкі (Н) ланцюги (приблизно 50 70 кДа) і два легкі (Г) ланцюги (приблизно 25 кДа), взаємопов'язані дисульфідними зв'язками. Кожний важкий ланцюг складається з варіабельного домену важкого ланцюга (МН) і константної ділянки важкого ланцюга (СН). Кожний легкий ланцюг складається з варіабельного домену легкого ланцюга (МІ) і константної ділянки легкого ланцюга (СІ). Домени МН і МІ можна додатково поділити на ділянки гіперваріабельності, які називаються «ділянки, які визначають комплементарність» (СОК), що перемежовуються з ділянками, які є більш консервативними, які називаються «каркасні ділянки» (ЕК). Кожний МН і МІ. складається з трьох СОК (Н-СОК в цьому документі означає СОК з важкого ланцюга; а Г-СОК в цьому документі означає СОК з легкого ланцюга) і чотирьох ЕК, розташованих від амінокінця до карбоксильного кінця в наступному порядку: ЕК1,

СО, ЕК2, СОК2, ЕКЗ, СОКЗ, ЕК4. Призначення номерів амінокислот у важкому або легкому ланцюгу може відбуватися відповідно до визначень ІМОТФ) (І еїгапс єї аК. Оем Сотр ІттипоЇ 27(1):55 77 (2003)); або визначеннями Кабаї, бЗедиепсевз ої Ргоївіп5 ої Іттипоїодісаї! Іпіегеві (Майопаї Іпзійшез ої Неайкй, Веїйезаа, МО (1987 їі 1991)); Споїпіа 5. І е5кК, 9. Мої. Віої. 196:901 917 (1987); або Споїнпіа еї аЇ. Майте 342:878 883 (1989). Якщо не вказане інше, всі номери амінокислотних залишків антитіл, що згадуються в цьому розкритті, являють собою номери по схемі нумерації ІМОТФ).

Термін «рекомбінантне антитіло» стосується антитіла, яке експресується з клітини або клітинної лінії, що містить нуклеотидну послідовність (послідовності), які кодують антитіло, причому вказана нуклеотидна послідовність (послідовності) не зв'язані природним чином з клітиною.

Термін «виділений білок», «виділений поліпептид» або «виділене антитіло» стосується білка, поліпептиду або антитіла, які через своє походження або джерело отримання (1) не зв'язані з природно асоційованими компонентами, які його супроводжують в нативному стані, (2) не містять інших білків того ж виду, (3) експресуються клітиною іншого виду і/або (4) не зустрічаються в природі. Таким чином, поліпептид, який синтезований хімічно або синтезований в клітинній системі, відмінній від клітини, з якої він природним чином походить, буде «виділений» з його природно асоційованих компонентів. Білок також можна зробити по суті таким, що не містить природно асоційованих компонентів шляхом виділення з використанням технологій очищення білків, добре відомих в даній галузі.

Термін «афінність» стосується міри тяжіння між антигеном і антитілом. Властиву силу тяжіння антитіла для антигену звичайно виражають у вигляді константи рівноваги афінності зв'язування (КО) конкретної взаємодії антитіло-антиген. Вважається, що антитіло специфічно зв'язується з антигеном, коли КО складає х 1 мМ, переважно х 100 нМ. Константу афінності зв'язування КО можна вимірювати, наприклад, за допомогою поверхневого плазмонного резонансу (ЗРК) (ВІіАсоге"М) або біошарової інтерферометрії, наприклад, з використанням системи ІВІ5 МХОб6 5РЕ від ІВІЄ ТесппоЇодієз, системи РгоїеОп"М ХРКЗ6 5РЕ від Віо Кай або системи Осієї! "М від Бопевіо.

Термін «Коїй» стосується константи швидкості дисоціації конкретної взаємодії антитіло- антиген. Константу швидкості дисоціації КОЙ можна вимірювати, наприклад, з допомогою біошарової інтерферометрії, наприклад, з використанням однієї з перерахованих вище систем. бо Термін «епітоп» в рамках даного винаходу стосується ділянки (детермінанти) антигена, що специфічно зв'язується з антитілом або зв'язаною молекулою, такою як біспецифічна зв'язувальна молекула. Епітопні детермінанти звичайно складаються з хімічно активних поверхневих груп молекул, таких як бічні ланцюги амінокислот або вуглеводів або цукрів, і звичайно мають специфічні тривимірні структурні характеристики, а також специфічні характеристики заряду. Епітоп може бути «лінійним» або «конформаційним». У лінійному епітопі всі точки взаємодії між білком (наприклад, антигеном) і взаємодіючою молекулою (такою як антитіло) розташовані лінійно вздовж первинної амінокислотної послідовності білка. У конформаційному епітопі точки взаємодії розташовані упоперек амінокислотних залишків на білку, які відділені одна від одної в первинній амінокислотній послідовності. Після визначення потрібного епітопа на антигені можна отримувати антитіла до цього епітопа з використанням технологій, добре відомих в даній галузі. Наприклад, антитіло до лінійного епітопа можна отримувати, наприклад, шляхом імунізації тварини пептидом, що має амінокислотні залишки лінійного епітопа. Антитіло до конформаційного епітопа можна отримувати, наприклад, шляхом імунізації тварини міні-доменом, що містить відповідні амінокислотні залишки конформаційного епітопа. Антитіло до конкретного епітопа також можна отримати, наприклад, шляхом імунізації тварини цікавлячою молекулою-мішенню або відповідною її частиною, потім скринінгу на зв'язування з епітопом.

Чи зв'язується антитіло з тим же епітопом, що і антитіло, яке описане в цьому документі, або конкурує за зв'язування з ним, можна визначити за рахунок використання способів, відомих в даній галузі, включаючи, без обмеження, конкурентні аналізи, епітоп-специфічне сортування і аланінове сканування. У деяких варіантах здійснення тестоване антитіло і антитіло, яке описане в цьому документі, зв'язують щонайменше з одним загальним залишком (наприклад, щонайменше з двома, трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма, сімома, вісомома або дев'ятьма залишками) на білку-мішені (тобто ТІМ-3, РО-1 або ГАС-3). У додаткових варіантах здійснення контактні залишки в білку-мішені повністю ідентичні між тестованим антитілом і антитілом, яке описане в цьому документі. У одному варіанті здійснення забезпечують зв'язування антитіла, яке описане в цьому документі, з білюоом-мішенню в умовах насичення, а потім вимірюють здатність тестованого антитіла зв'язуватися з білюьом-мішенню. Якщо тестоване антитіло здатне зв'язуватися з білком-мішенню одночасно з еталонним антитілом, то тестоване антитіло зв'язується з іншим епітопом, ніж еталонне антитіло. Однак, якщо тестоване антитіло не здатне одночасно зв'язуватися з білком-мішенню, то тестоване антитіло зв'язується з тим же епітопом, що перекривається епітопом або епітопом, який знаходиться в безпосередній близькості до епітопу, зв'язаному антитілом, яке описане в цьому документі. Цей експеримент можна проводити з використанням, наприклад, ЕЇІ5А, КІА, ВІАСОКЕ"М, ЗРК, біошарової інтерферометрії або проточної цитометрії. Для тестування, чи конкурує антитіло з іншим антитілом, можна застосувати описаний вище метод конкуренції в двох напрямках, тобто визначення, чи блокує відоме антитіло тестоване антитіло і навпаки. Подібні експерименти з перехресною конкуренцією можна проводити, наприклад, з використанням приладу ІВІ5 МХ9б

ОРЕ або системи Осієї М.

Термін «химерне антитіло» в найбільш широкому значенні стосується антитіла, яке містить одну або більше ділянок з одного антитіла і одну або більше ділянок з одного або більше інших антитіл, звичайно це антитіло, яке має частково людське походження, а часткове нелюдське походження, тобто частково отримано від нелюдської тварини, наприклад, миші, щура або іншого гризуна або птиці, такої як курка. Химерні антитіла є переважними порівняно з нелюдськими антитілами, щоб знизити ризик антитільної відповіді у людини, наприклад, відповіді людських протимишачих антитіл у випадку мишачого антитіла. Прикладом звичайного химерного антитіла є антитіло, в якому послідовності варіабельного домену є мишачими, тоді як послідовності константної ділянки є людськими. У випадку химерного антитіла нелюдські частини можна піддавати додатковій зміні, щоб гуманізувати антитіло. Химерні антитіла, описані в цьому документі, мають курячі послідовності варіабельного домену і людські послідовності константної ділянки.

Термін «гуманізувати» стосується того факту, що, коли антитіло має повністю або частково нелюдське походження (наприклад, мишаче або куряче антитіло, отримане в результаті імунізації мишей або курей, відповідно, цікавлячим антигеном, або химерне антитіло на основі такого мишачого або курячого антитіла), можна замінити деякі амінокислоти, зокрема в каркасних ділянках і константних ділянках важкого і легкого ланцюгів, щоб уникнути або мінімізувати імунну відповідь у людей. Хоча неможливо точно спрогнозувати імуногенність і, отже, антитільну відповідь у людини на конкретне антитіло, нелюдські антитіла мають тенденцію бути більш імуногенними у людей, ніж людські антитіла. Було показано, що химерні бо антитіла, де чужорідні константні ділянки (наприклад, гризунів або птиці) були замінені послідовностями людського походження, звичайно є менш імуногенними, ніж антитіла повністю чужорідного походження, і в терапевтичних антитілах спостерігається тенденція до гуманізованих або повністю людських антитіл. Таким чином, щоб знизити ризик антитільної відповіді у людини, можна гуманізувати химерні антитіла або інші антитіла нелюдського походження.

Для химерних антитіл гуманізація звичайно включає модифікування каркасних ділянок послідовностей варіабельного домену. У зв'язку з гуманізацією частіше за все не треба змінювати амінокислотні залишки, які є частиною ділянок, які визначають компрементарність (СОК), хоча в деяких випадках може бути необхідно змінити окремі амінокислотні залишки СОК, наприклад, для видалення сайта глікозилування, сайту дезамідування, сайту ізомеризації аспартату або непотрібного залишку цистеїну або метіоніну. М-зв'язане глікозилування відбувається шляхом приєднання олігосахаридного ланцюга до залишку аспарагіну в трипептидній послідовності Азп-Х-5ег або Азп-Х-Тпг, де Х може бути будь-яка амінокислота за винятком Рго. Видалення сайта М-глікозилування можна забезпечити за рахунок мутації або залишку Ап, або бег/Тпг з іншим залишком, переважно шляхом консервативного заміщення.

Дезамидування залишків аспарагіну і глютаміну може відбуватися залежно від таких факторів, як рН і поверхневий вплив. Особливо чутливі до дезамідування залишки аспарагіну, передусім, коли вони присутні в послідовності Азп-С1у, і в меншій мірі в інших дипептидних послідовностях, таких як Авп-Айа. Коли в послідовності СОК представлений такий сайт дезамідування, зокрема

Авп-Суу, може бути тому бажано видалити сайт, звичайно шляхом консервативного заміщення, для видалення одного із залучених залишків.

У даній галузі відома множина способів гуманізації послідовності антитіл; див., наприклад, огляд АЇтадго «5 Егапзбзоп, Егопі Віозсі. 13: 1619 1633 (2008). Одним зі звичайно використовуваних способів є трансплантація СОК, яка, наприклад, для химерного антитіла, отриманого у миші, включає ідентифікацію аналогів гена зародкової лінії людини по генах варіабельного домену миші і трансплантацію в цей каркас послідовностей мишачої СОК.

Специфічність взаємодії антитіла з антигеном-мішенню полягає головним чином в амінокислотних залишках, розташованих в шести СОК важкого і легкого ланцюга. Отже, амінокислотні послідовності в СОК набагато більш варіабельні між окремими антитілами, ніж послідовності поза СОБ. Оскільки послідовності СОК відповідальні за більшість взаємодій антитіло-антиген, можна експресувати рекомбінантні антитіла, які імітують властивості специфічного антитіла, що зустрічається в природі, або, в більш загальному випадку, будь- якого специфічного антитіла з даною амінокислотною послідовністю, наприклад, шляхом конструювання векторів експресії, які експресують послідовності СОК з конкретного антитіла, трансплантовані в каркасні послідовності з іншого антитіла. У результаті, можна «гуманізувати» нелюдське антитіло і при цьому по суті зберегти специфічність зв'язування і афінність вихідного антитіла. Трансплантація СОМ може бути основана на визначеннях СОК Кабата, хоча в більш пізній публікації (Мадаєїаіпе Веигеїїп еї аїЇ., Стій Кем.ОпсоЇ Нетаїйо!Ї. 64: 210 225 (2007) висловлене припущення, що визначення ІМОТФ (міжнародна інформаційна системао

ІтпМипосСепетісв, м/млу.ітодого) може поліпшити результат гуманізації (див. І еїгапс еї аї., Оеєм.

Сотр Іттипої. 27: 55 77 (2003)).

У деяких випадках трансплантація СОК може знижувати специфічність і афінність зв'язування і, отже, біологічну активність нелюдського антитіла з трансплантованої СОК порівняно з батьківським антитілом, з якого отримані СОК. Для відновлення специфічності і афінності зв'язування батьківського антитіла у вибрані позиції антитіла з трансплантованої

СОК, звичайно в каркасних ділянках, можна вводити зворотні мутації (які іноді називаються «відновлення каркаса»). Позиції для можливих зворотних мутацій можна ідентифікувати з використанням інформації доступної в літературі і базах даних антитіл. Амінокислотними залишками, які є кандидатами для зворотних мутацій, звичайно є залишки, які знаходяться на поверхні молекули антитіла, тоді як залишки, які знаходяться всередині або які мають низьку ступінь впливу на поверхню, звичайно не будуть змінюватися.

Альтернативною технологією гуманізації для трансплантації СОК і зворотної мутації є зміна поверхні, при якій не відкриті на поверхні залишки нелюдського походження зберігають, в той час як залишки на поверхні змінюють на залишки людину.

У деяких випадках для поліпшення афінності зв'язування з епітопом-мішенню може бути необхідно змінити один або більше амінокислотних залишків СОК. Це відоме як «дозрівання афінності». У даній галузі відомі різні способи дозрівання афінності, наприклад, метод скануючого насичуючого мутагенезу іп міїго, описаний ВигкКкз еї аЇ. Ргос Маї! Асаа 5сі О5А, 94:412 417 (1997), і метод поетапного дозрівання афінності іп мйго УМи еї аІ. Ргос Маї! Асаа 5сі ОБА 60 95:6037 6042 (1998).

Термін «людське антитіло» стосується антитіла, в якому послідовності варіабельного домену і константної ділянки отримують з людських послідовностей. Термін охоплює антитіла з послідовностями, які отримані з генів людини, але були модифіковані, наприклад, для зменшення імуногенності, збільшення афінності і/або збільшення стабільності. Крім того, термін охоплює антитіла, отримані рекомбінантно з використанням отриманих від людини послідовностей в нелюдських клітинах, які можуть передавати глікозилування, не характерне для клітин людини. Термін також охоплює антитіла, отримані в трансгенних нелюдських організмах з генами антитіл людини (наприклад, у щурів Отпікакю).

У рамках даного винаходу термін «антигензв'язувальна частина» антитіла (або просто «частина антитіла»), стосується однієї або більше ділянок або фрагментів антитіла, які зберігають здатність специфічно зв'язуватися з антигеном (наприклад, ТІМ-3 людини, РО-1 людини або ГАС-3 людини або їх частинами). Було показано, що деякі фрагменти повнорозмірного антитіла можуть виконувати антигензв'язувальну функцію антитіла. Приклади зв'язувальних фрагментів, що охоплюються терміном «антигензв'язувальна частина», включають в себе (ї) фрагмент Рар: моновалентний фрагмент, що складається з доменів МІ,

МН, С ї СНІ; (її) фрагмент Е(ар)2: бівалентний фрагмент, що містить два фрагменти Раб, зв'язаних дисульфідним містком в шарнірній ділянці; (ії) фрагмент Ба, що складається з доменів МН їі СНІ; (ім) фрагмент Гу, що складається з доменів МІ. і МН одного плеча антитіла, (м) фрагмент ЯАБ, який складається з домену МН; і (уї) виділену ділянку, яка визначає комплементарність (СОК), здатну специфічно зв'язуватися з антигеном. Крім того, хоча два домени фрагмента Ем, МІ ії МН кодуються окремими генами, їх можна об'єднати, використовуючи рекомбінантні способи, синтетичним лінкером, який дозволяє отримати їх у вигляді єдиного білкового ланцюга, в якому пара доменів МІ і МН утворює моновалентні молекули (відомі як одноланцюжкові Ем (5сЕм)). Також в рамках винаходу знаходяться антигензв'язувальні молекули, що містять МН і/або МІ. У випадку МН молекула може також містити одну або більше з ділянки СНІ, шарніра, СН2 або СНЗ. Подібні одноланцюжкові антитіла також передбачають охоплення терміном «антигензв'язувальна частина» антитіла.

Також охоплені інші форми одноланцюжкових антитіл, такі як діатіла. Діатіла являють собою бівалентні, біспецифічні антитіла, в яких домени МН і Мі експресуються на одному поліпептидному ланцюгу, але з використанням лінкера, який є дуже коротким, щоб забезпечити спарювання між двома доменами на одному і тому ж ланцюгу, тим самим змушуючи домени спарюватися з комплементарними доменами іншого ланцюга і створюючи два антигензв'язувальні сайти.

Частини антитіл, такі як фрагменти Бар і Е(ар)», можна отримувати з цілих антитіл з використанням загальноприйнятих методів, таких як розщеплення цілих антитіл папаїном або пепсином. Крім того, антитіла, частини антитіл і молекули імуноадгезії можна отримувати з використанням стандартних методів рекомбінантної ДНК, наприклад, які описані в цьому документі.

Клас (ізотип) і підклас описаних в цьому документі антитіл можна визначити будь-яким способом, відомим в даній галузі. Звичайно, клас і підклас антитіла можна визначити з використанням антитіл, які є специфічними для конкретного класу і підкласу антитіла. Такі антитіла є в продажу. Клас і підклас можна визначити з допомогою ЕГІ5А і вестерн-блотингу, а також інших методів. Альтернативно, клас і підклас можна визначити шляхом секвенування всіх або частини константних ділянок важких і/або легких ланцюгів антитіл, порівняння їх амінокислотних послідовностей з відомими амінокислотними послідовностями різних класів і підкласів імуноглобулінів і визначення класу і підкласу антитіл. Переважним ізотипом згідно з даним винаходом є ізотип Ідс.

При посиланні на конкретні амінокислотні залишки в даній позиції послідовності антитіла вказівка, наприклад, «355» стосується позиції і залишку, тобто в цьому випадку вказує на наявність залишку серину (5) в позиції 35 послідовності. Точно так само вказівка, наприклад, «130-355» стосується двох залишків у відповідних позиціях. Якщо не вказане інше, всі номери амінокислотних залишків антитіл, згадані в цьому описі, відповідають номерам в схемі нумерації ІМОСТФ).

Антитіла проти РО-1

У деяких варіантах здійснення антитіла проти РО-1, розкриті в цьому документі, можуть бути химерними, з варіабельними доменами, отриманими від курей, і людськими константними ділянками, або можуть бути гуманізованими.

Антитіла проти РО-1, розкриті в цьому документі, можуть бути позначені або 5-значним номером, наприклад, «12819», або 10-значним номером, наприклад, «12819.15384». У рамках бо даного винаходу 5-значний номер стосується всіх антитіл, що мають послідовності СОКІ1 - З важкого і легкого ланцюгів, показані для цього номера, тоді як застосування 10-значного номера стосується конкретного гуманізованого варіанта. Наприклад, 12819.15384 являє собою конкретний гуманізований варіант, що має послідовності СОК антитіла 12819. 5-значний номер охоплює, наприклад, 10-значні варіанти, які є ідентичними за винятком деяких змін в ЕК (наприклад, відсутність залишків 5У на М-кінці зрілого легкого ланцюга або наявність залишків

З замість ЗУ). Ці модифікації не змінюють функціональні (наприклад, антигензв'язувальні) властивості антитіл.

У деяких варіантах здійснення комбінований лікарський засіб або композиція містить антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальну частину, причому антитіло проти РО-1 являє собою антитіло, що згадується в цьому документі, як антитіло 12819.15384, 12748.15381, 12748.16124, 12865.15377, 12892.15378, 12796.15376, 12777.15382, 12760.15375 або 13112.15380 або варіант будь-якого з них, причому варіант може, наприклад, містити деякі мінімальні амінокислотні зміни відносно вказаного антитіла (наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 амінокислотних змін, які можуть бути, наприклад, в каркасних ділянках) без втрати антигензв'язувальної специфічності антитіла.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 конкурує з будь-яким з антитіл 12819.15384, 12748.15381, 12748.16124, 12865.15377, 12892.15378, 12796.15376, 12777.15382, 12760.15375 і 13112.15380 за зв'язування з РО-1 людини або зв'язується з тим же самим епітопом РО-1 людини, що і вони.

У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти РО-1 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може конкурувати або перехресно конкурувати з антитілами 12865, 12892 і 12777 (наприклад, антитілами 12865.15377, 12892.15378 і 12777.15382) за зв'язування з РО-1. У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти РО- 1 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може конкурувати або перехресно конкурувати з антитілом 12819 (наприклад, антитілом 12819.15384) за зв'язування з

РО-1. У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти РО-1 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може конкурувати або перехресно конкурувати з антитілами 12760 і 13112 (наприклад, антитілами 12760.15375 і 13112.15380) за зв'язування з

РО-1. У деяких варіантах здійснення антитіло має формат Ідс1 або Ідс2. У деяких варіантах здійснення антитіло має формат Ідс1.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 конкурує або перехресно конкурує з антитілом, СОКІ - З важкого ланцюга (Н) і СОКІ - З легкого ланцюга (І) якого містять, відповідно, зЗЕО ІЮ МО: 228 - 233, 238 - 243, 248 - 253, 258 - 263, 268 - 273, 278 - 283, 288 - 293 або 298 - 303, за зв'язування з РО-1 людини, або зв'язується з тим же самим епітопом РО-1 людини, що і воно.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1ї містить Н-СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність Н-СОКЗ 5ЕО ІЮО МО: 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 або 300.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 містить Н-СОК1-3, що містять амінокислотні послідовності Н-СОК1-3, відповідно, з «ЕО ІЮО МО: 228 - 230, 238 - 240, 248 - 250, 258 - 260, 268 - 270, 278 - 280, 288 - 290 або 298 - 300.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 має МН, амінокислотна послідовність якого щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична 5ЕО ІО МО: 226, 236, 246, 256, 266, 276, 286 або 296.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 має МН, який містить 5ЕО ІО МО: 226, 236, 246, 256, 266, 276, 286 або 296.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1ї має МН, послідовність якого щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична 5ЕО ІЮ

МО: 226, 236, 246, 256, 266, 276, 286 або 296; і СН, послідовність якої щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична 5ЕО І МО: 375.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 має НС, який містить амінокислотну послідовність МН ЗЕО ІО МО: 226, 236, 246, 256, 266, 276, 286 або 296 і амінокислотну послідовність СН 5ЕО ІЮО МО: 375.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 має Ї-СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність | -СОКЗ 5ЕО ІО МО: 233, 243, 253, 263, 273, 283, 293 або 303.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 містить Ї-СОК1-3, що містять амінокислотні послідовності І -СОК1-3, відповідно, 5260 ІЮ МО: 231 - 233, 241 - 243, 251 - 253, 60 261 - 263, 271 - 273, 281 - 283, 291 - 293 або 301 - 303.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1ї має Мі, послідовність якого щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична амінокислотній послідовності МІ ЗЕО ІЮО МО: 227, 237, 247, 257, 267, 277, 287, 297 або 392.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 має МІ, який містить амінокислотну послідовність МІ. 5ЕО ІЮО МО: 227, 237, 247, 257, 267, 277, 287, 297 або 392.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1ї має Мі, послідовність якого щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична амінокислотній послідовності МІ 5ЕО ІЮ МО: 227, 237, 247, 257, 267, 277, 287, 297 або 392; і СІ, послідовність якої щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична ЗЕО ІЮО МО: 379.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 має ІС, який містить амінокислотну послідовність МІ 5ЕО ІЮО МО: 227, 237, 247, 257, 267, 277, 287, 297 або 392 і амінокислотну послідовність СІ ЗЕО ІЮО МО: 379.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 містить будь-яку з наведених вище послідовностей важкого ланцюга і будь-яку з наведених вище послідовностей легкого ланцюга.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 містить Н-СОКЗ і Г-СОКЗ, що містять амінокислотні послідовності Н-СОКЗ і І-СОКЗ, відповідно, з «ЕО ІЮ МО: 230 і 233, 240 і 243, 250 і 253, 260 і 263, 270 і 273, 280 і 283, 290 і 293 або 300 і 303.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 містить Н-СОК1-3 і І-СОК1-3, що містять послідовності Н-СОР1-3 і Г-СОМК1-3, відповідно, з 5ЕО ІЮО МО: 228 - 233, 238 - 243, 248 - 253, 258 - 263, 268 - 273, 278 - 283, 288 - 293 або 298 - 303.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1ї містить МН, послідовність якого щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична амінокислотній послідовності 5ЕО ІО МО: 226, 236, 246, 256, 266, 276, 286 або 296, і МІ, послідовність якого щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮО МО: 227, 237, 247, 257, 267, 277, 287, 297 або 392.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 має МН, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 226, 236, 246, 256, 266, 276, 286 або 296, і МІ, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 227, 237, 247, 257, 267, 277, 287, 297 або 392.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 має НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 226, 236, 246, 256, 266, 276, 286 або 296 і амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 375; і ІС, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 227, 237, 247, 257, 267, 277, 287, 297 або 392 і амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 379.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 містить амінокислотні послідовності Н-

СОК1-3 і -СОМК1-3 з: а) ЗЕО ІО МО: 228 - 233, відповідно;

Р) ЗЕО ІО МО: 298 - 303, відповідно.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 містить МН і МІ, що мають амінокислотні послідовності 3: а) ЗЕО ІЮО МО: 226 і 227, відповідно;

Б) ЗЕО ІО МО: 236 і 237, відповідно; с) 5ЕО ІЮ МО: 236 і 392, відповідно; а) 5ЕО ІЮО МО: 246 і 247, відповідно; е) ЗЕО ІЮО МО: 256 і 257, відповідно;

Р) 5ЕО ІО МО: 286 і 287, відповідно; або 60 їі) 5ЕО ІО МО: 296 і 297, відповідно.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 містить: а) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО ІО МО: 226 і амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 375, і І С, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 227 і амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 379; р) НС, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 236 і амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 375, і С, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 237 і амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 379; с) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО ІО МО: 236 і амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 375, і С, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 392 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 379; 49) НС, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 246 їі амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 375, і С, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 247 і амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 379; е) НС, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 256 і амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 375, і С, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 257 і амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 379;

І) НС, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 266 і амінокислотну послідовність

ЗЕО ІО МО: 375, і І С, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІО МО: 267 і амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 379; 9) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 276 ї амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 375, і І С, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 277 і амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 379;

Р!) НС, що містить амінокислотну послідовність З5ЕБЕО ІО МО: 286 і амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО: 375, і С, що містить амінокислотну послідовність 52Е20 ІЮО МО: 287 і амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 379; або ї) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 296 і амінокислотну послідовність

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 228 - 230, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 226; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 226; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 52Е0 10 МО: 226 і 375; е) антитіла, Ї-СОКІ1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮО МО: 231 - 233, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 227; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 227;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 227 і 379; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 228 - 233, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 226, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮО МО: 227;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІО МО: 226, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 227; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 226 і амінокислотну послідовність 5Е0 ІЮ МО: 375; а І С якого містить амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮО МО: 227 і 379.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 238 - 240, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 236; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 236; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 52Е0 10 МО: 236 і 375; е) антитіла, Ї-СОКІ1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 241 - 243, бо відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 237; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 237;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 237 і 379; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 238 - 243, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 236, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮ МО: 237;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 236, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 237; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 236 і амінокислотну послідовність 5Е0 ІЮ МО: 375; а І С якого містить амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮО МО: 237 і 379.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕСО ІЮО МО: 238 - 240, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 236; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 236; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 52Е0 10 МО: 236 і 375; е) антитіла, Ї-СОКІ1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 241 - 243, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 392; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 392;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 392 і 379; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 238 - 243, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 236, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЖЕО ІЮО МО: 392;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 236, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 392; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 236 і амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮ МО: 375; а І С якого містить амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮО МО: 392 і 379.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 248 - 250, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 246; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 246; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 52Е0 10 МО: 246 і 375; е) антитіла, Ї-СОКІ1-3 якого містять амінокислотні послідовності 560 ІО МО: 251 - 253, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 247; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 247;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 247 і 379; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 248 - 253, відповідно; ) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 246, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮО МО: 247;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 246, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 247; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 246 і амінокислотну послідовність 5Е0 ІЮ МО: 375; а І С якого містить амінокислотні послідовності ЗЕО ІО МО: 247 і бо 379.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 258 - 260, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 256; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 256; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 52Е0 10 МО: 256 і 375; е) антитіла, Ї-СОКІ1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 261 - 263, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 257; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІО МО: 257;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 257 і 379; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 258 - 263, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 256, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЖЕО ІЮ МО: 257;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 256, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 257; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 256 і амінокислотну послідовність 5Е0 ІЮ МО: 375; а І С якого містить амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮО МО: 257 і 379.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮО МО: 268 - 270, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 266; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 266; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5260 10 МО: 266 і 375; е) антитіла, Ї-СОКІ1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 271 - 273, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 267; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 267;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 267 і 379; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 268 - 273, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 266, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЖЕО ІЮ МО: 267;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 266, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 267; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 266 і амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮ МО: 375; а І С якого містить амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮО МО: 267 і 379.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 278 - 280, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 276; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 276; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 52Е0 10 МО: 276 і 375; е) антитіла, Ї-СОКІ1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 281 - 283, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 277; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІО МО: 277;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 277 і 379; бо і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮО МО: 278 -

283, відповідно; ) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 276, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮО МО: 277;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІО МО: 276, а МІ якого містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ МО: 277; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 276 і амінокислотну послідовність 5Е0 ІЮ МО: 375; а І С якого містить амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮО МО: 277 і 379.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮО МО: 288 - 290, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 286; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 286; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5260 10 МО: 286 і 375; е) антитіла, Ї-СОКІ1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 291 - 293, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 287; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 287;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 287 і 379; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 288 - 293, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 286, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮ МО: 287;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 286, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 287; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 286 і амінокислотну послідовність 5Е0 ІЮ МО: 375; а І С якого містить амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮО МО: 287 і 379.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО І МО: 298 - 300, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 296; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 296; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5260 10 МО: 296 і 375; е) антитіла, Ї-СОКІ1-3 якого містять амінокислотні послідовності 560 ІО МО: 301 - 303, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 297; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 297;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 297 і 379; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 298 - 303, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 296, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮ МО: 297;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 296, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 297; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 296 і амінокислотну послідовність 5Е0 ІЮ МО: 375; а І С якого містить амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮО МО: 297 і 379.

У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти РО-1 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може зв'язуватися з РО-1 людини з КО щонайменше 900, щонайменше 850, щонайменше 800, щонайменше 750, щонайменше 700, щонайменше 650, щонайменше 600, щонайменше 550, щонайменше 500, щонайменше 450, щонайменше 400, бо щонайменше 350, щонайменше 300, щонайменше 250, щонайменше 200, щонайменше 150,

щонайменше 100, щонайменше 50, щонайменше 40, щонайменше 30 або щонайменше 20 пМ.

У деяких варіантах здійснення КО визначають з використанням поверхневого плазмонного резонансу. У окремих варіантах здійснення антитіла проти РО-1 або антигензв'язувальні частини зв'язуються з РО-1 людини з більш високою афінністю, ніж ніволумаб, пембролізумаб або і те і інше.

У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти РО-1 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може зв'язуватися з РО-1 яванської макаки з КО щонайменше 9000, щонайменше 8000, щонайменше 7000, щонайменше 6000, щонайменше 5000, щонайменше 4000, щонайменше 3000, щонайменше 2500, щонайменше 2000, щонайменше 1500, щонайменше 1000, щонайменше 900, щонайменше 800, щонайменше 700, щонайменше 600, щонайменше 500, щонайменше 400, щонайменше 300, щонайменше 200, щонайменше 100, щонайменше 75, щонайменше 50, щонайменше 25, щонайменше 20, щонайменше 15, щонайменше 10 або щонайменше 5 пМ. У деяких варіантах здійснення КО визначають з використанням поверхневого плазмонного резонансу.

У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти РО-1 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може зв'язуватися з РО-1 миші з КО щонайменше 1000, щонайменше 950, щонайменше 900 або щонайменше 850 пМ. У деяких варіантах здійснення

КО визначають з використанням поверхневого плазмонного резонансу.

У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти РО-1 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може інгібувати взаємодію РО-1 з РО-Ї/1 щонайменше на 6095, щонайменше на 6595, щонайменше на 7095, щонайменше на 7595, щонайменше на 8095, щонайменше на 8195, щонайменше на 829565, щонайменше на 8395, щонайменше на 84595, щонайменше на 8595, щонайменше на 869565, щонайменше на 8795, щонайменше на 8895, щонайменше на 8995, щонайменше на 909565, щонайменше на 9195, щонайменше на 9295, щонайменше на 9395, щонайменше на 9495, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895, щонайменше на 9995 або на 10095 в концентрації 10 мкг/мл в конкурентному аналізі методом проточної цитометрії. У деяких варіантах здійснення антитіла проти РО-1 або антигензв'язувальні частини можуть інгібувати взаємодію РО-1 з РО-

Ї1 щонайменше на 8395.

У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти РО-1 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може блокувати зв'язування РО-Ї1 ії РО-І2 з РО-1 щонайменше на 2095, щонайменше на 309565, щонайменше на 4095, щонайменше на 5095, щонайменше на 6095, щонайменше на 7095, щонайменше на 8095, щонайменше на 8595, щонайменше на 9095, щонайменше на 9195, щонайменше на 9295, щонайменше на 9395, щонайменше на 9495, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895, щонайменше на 9995 або на 10095 в концентрації 10 мкг/мл, що визначають за допомогою аналізу методом біошарової інтерферометрії. У деяких варіантах здійснення антитіла проти РО-1 або антигензв'язувальні частини блокують зв'язування РО-11 і

РО-Ї2 з РО-1 щонайменше на 9095.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 або антигензв'язувальна частина, описана в цьому документі, має щонайменше одну з наступних властивостей: а) зв'язується з РО-1 людини з КО 750 пМ або менше; р) зв'язується з РО-1 яванської макаки з КО 7 нМ або менше; с) зв'язується з РО-1 миші з КО 1 нМ або менше; а) не зв'язується з РО-1 щура; е) збільшує секрецію ІІ -2 в аналізі стимульованої ЗЕВ цільної крові;

І) збільшує секрецію ІЕМ-у в аналізі односпрямованої реакції змішаної культури лімфоцитів; 9) інгібує взаємодію РО-1 з РО-Ї17 щонайменше на 6095 в концентрації 10 мкг/мл в конкурентному аналізі методом проточної цитометрії;

Приклади такого антитіла включають в себе, без обмеження, антитіло 12819 (що має властивості а - і); антитіла 12748, 12892 і 12777 (які мають щонайменше властивостіа, Бі е - М); антитіла 12865 і 12796 (які мають щонайменше властивості а, Б, е, Гі М) і антитіла 12760 і 13112 (які мають щонайменше властивості а, Б, е і У. У деяких варіантах здійснення антитіло проти

РО-1 або антигензв'язувальна частина має всі вказані властивості. У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 або антигензв'язувальна частина має щонайменше властивості а, Б і е - й. В деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 або бо антигензв'язувальна частина має щонайменше властивості а, Б, е, їі й. В деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 або антигензв'язувальна частина має щонайменше властивостіа, б, є ії.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальна частина, які описані в цьому документі, зв'язується з епітопом РО-1, який містить щонайменше один (наприклад, щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири або щонайменше п'ять) наступних залишків 5ЕО ІЮО МО: 388: М44, Уб64, 1128, Р130, К131, А132,

Е136 і Т145. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальна частина зв'язується з епітопом РО-1, який містить залишки МУб4, І 128, Р130, К131 ії А132 5ЕО ІЮ МО: 388 (наприклад, антитіло 12819, наприклад, антитіло 12819.15384). У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальна частина зв'язується з епітопом РО-1, який містить залишки

К131 ї Е136 5ЕО ІО МО: 388 (наприклад, антитіло 12865, наприклад, антитіло 12865.1537 7). У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальна частина зв'язується з епітопом

РО-1, який містить залишки М44 і Т145 5ЕО ІЮО МО: 388 (наприклад, антитіло 13112, наприклад, антитіло 13112.15380).

У деяких варіантах здійснення комбінований лікарський засіб або композиція містить антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальну частину, яка зв'язується з епітопом РО-1, що містить амінокислотний залишок К131 5ЕО ІО МО: 388 (наприклад, антитіло 12819 або 12865).

У деяких варіантах здійснення епітоп додатково містить амінокислотні залишки Р130 ї А132 і може додатково містити амінокислотні залишки Уб4 і 1128 (наприклад, антитіло 12819). У деяких варіантах здійснення епітоп додатково містить амінокислотний залишок Е136 (наприклад, антитіло 12865).

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальна частина, які описані в цьому документі, зв'язується з епітопом РО-1, який містить залишки 56 - 64, 69 - 90 імабо 122 - 140 5ЕО І МО: 388. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальна частина зв'язується з епітопом РО-1, який містить залишки 69 - 90 і 122 - 140 5ЕО ІО МО: 388 (наприклад, антитіла 12819 і 12865, наприклад, антитіла 12819.15384 і 12865.15377). У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальна частина зв'язується з епітопом РО-1, який містить залишки 56 - 64, 69 - 90 і 122 - 140 5ЕО ІЮО МО: 388 (наприклад, антитіло 12819). У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальна частина зв'язується з епітопом РО-1, який містить залишки 69 - 90 і 122 - 140 5ЕО ІЮО МО: 388 (наприклад, антитіло 12865). У деяких варіантах здійснення антитіло або його частина зв'язується із залишками 69 - 75 (або їх фрагментами, наприклад, з фрагментом одного, двох, трьох, чотирьох, п'яти або шести залишків), 5ЕО ІЮО МО: 388 (наприклад, антитіла 12819 і 12865, наприклад, антитіла 12819.15384 і 12865.15377). У деяких варіантах здійснення антитіло або його частина зв'язується із залишками 136 - 140 (або їх фрагментами, наприклад, з фрагментом одного, двох, трьох або чотирьох залишків) 5ХЕО ІЮ МО: 388 (наприклад, антитіла 12819 і 12865, наприклад, антитіла 12819.15384 і 12865.15377). У деяких варіантах здійснення антитіло або його частина зв'язується із залишками 69 - 75 (або їх фрагментами) і залишки 136 - 140 (або їх фрагментами) 5ЕО ІЮ МО: 388, (наприклад, антитіла 12819 і 12865, наприклад, антитіла 12819.15384 і 12865.15377). Також передбачений епітоп з будь-якою комбінацією наведених вище залишків.

У деяких варіантах здійснення антитілом проти РО-1 або його антигензв'язувальною частиною, які описані в цьому документі, є антитіло проти РО-1 або антигензв'язувальна частина, описана в патентній публікації РСТ М/О 2017/055547 або в патентній заявці РСТ

РСТ/ЕР2017/079615, які повністю включені в цей документ за допомогою посилання.

Антитіла проти ТІМ-3

У окремому варіанті здійснення антитілами проти ТІМ-3, розкритими в цьому документі, є людські антитіла, отримані від трансгенних щурів, які здатні генерувати антитіла з людськими ідіотипами.

Антитіла проти ТІМ-3, розкриті в цьому документі, можуть бути позначені або 5-значним номером, наприклад, «20131», або 10-значним номером, наприклад, «15086.16837». 10-значні номера з однаковими першими п'ятьма цифрами отримують з одного і того ж батьківського антитіла, як у випадку антитіл 15086.15086, 15086.16837, 15086.17145, 15086.17144. Очікується, що ті антитіла, які мають однакові шість СОК, мають однакові або по суті однакові властивості зв'язування з мішенню. Як буде зрозуміло з послідовностей білків і ДНК, представлених в цьому документі, варіанти 15086.16837, 15086.17145 і 15086.17144 мають тільки одну амінокислотну відмінність в послідовності МН порівняно з батьківським антитілом 15086 («15086.15086»), а самеЕ, а не О, в позиції Є, тоді як амінокислотні послідовності МІ. є ідентичними. Також повинно бути зрозуміло, що ці варіанти відрізняються передусім своїм форматом/підкласом антитіла, бо тобто:

15086.15086: Ід 1 15086.16837: ІДС1 1 АГА 15086.17145: ІДС2 15086.17144: ІдС4

Послідовність МН антитіл підкласу Ідса2 і Ідс4 така ж як послідовність варіанту 91 ГАГА.

Послідовність МІ. однакова для всіх чотирьох підкласів антитіл.

У деяких варіантах здійснення комбінований лікарський засіб або композиція містить антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальну частину, причому антитілом проти ТІМ-3 є антитіло, що згадується в цьому документі, як антитіло 15086.17145, 15086.15086, 15086.16837, 15086.17144, 20131, 20293, 15105, 15107, 15109, 15174, 15175, 15260, 15284, 15299, 15353, 15354, 17244, 17245, 19324, 19416, 19568, 20185, 20300, 20362 або 20621 або варіант будь- якого з них, причому варіант може, наприклад, містити деякі мінімальні амінокислотні зміни відносно вказаного антитіла (наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 амінокислотних змін, які можливо, наприклад, в каркасних ділянках) без втрати антигензв'язувальної специфічності антитіла.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 конкурує або перехресно конкурує з антитілом 15086.15086, що має формат ІдсС1, антитілом 15086.16837, що має формат Ідс1

ГАГА, антитілом 15086.17145, що має формат ІдсС2, або антитілом 15086.17144, що має формат Ідся4, за зв'язування з ТІМ-3 людини або зв'язується з тим же самим епітопом ТІМ-3 людини, що і вони. У деяких варіантах здійснення антитіло має формат Ідс1 або Ідс2. У деяких варіантах здійснення антитіло має формат Ідс2.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 конкурує або перехресно конкурує з антитілом 20131, 20293, 15105, 15107, 15109, 15174, 15175, 15260, 15284, 15299, 15353, 15354, 17244, 17245, 19324, 19416, 19568, 20185, 20300, 20362 або 20621 за зв'язування з ТІМ-3 людини або зв'язується з тим же самим епітопом ТІМ-3 людини, що і вони. У деяких варіантах здійснення антитіло має формат Ідс1 або ІдсС2. У деяких варіантах здійснення антитіло має формат Ідса2.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 конкурує або перехресно конкурує з антитілом, СОКІ - З важкого ланцюга (Н) і СОКІ - З легкого ланцюга (І) якого містять, відповідно, зЕО ІО МО: 8 - 13, 18 - 23, 28 - 33, 38 - 43, 48 - 53, 58-63, 68 - 73, 78 - 83, 88 - 93, 98 - 103, 108 - 113, 118 - 123, 128 - 133, 138 - 143, 148 - 153, 158 - 163, 168 - 173, 178 - 183, 188 - 193, 198 - 203, 208 - 213 або 218 - 223, за зв'язування з ТІМ-3 людини або зв'язується з тим же самим епітопом ТІМ-3 людини, що і воно.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 містить Н-СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність Н-СОКЗ 5ЕО ІО МО: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210 або 220.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-З3 містить Н-СОКІ1-3, що містять амінокислотні послідовності Н-СОК1-3, відповідно, з 260 10 МО: 8 10, 18 - 20, 28 30, 38 40, 48 50, 58 60, 68 70, 78 80, 88 90, 98 100, 108 110, 118 120, 128 - 130, 138 140, 148 150, 158 160, 168 170, 178 180, 188 190, 198 200, 208 210 або 218 220.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 має УН, амінокислотна послідовність якого щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична 5ЕО ІО МО: 3, 7, 16, 26, 36, 46, 56, 66, 76, 86, 96, 106, 116, 126, 136, 146, 156, 166, 176, 186, 196, 206 або 216.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 має МН, який містить 5ЕО ІО МО: 3, 7, 16, 26, 36, 46, 56, 66, 76, 86, 96, 106, 116, 126, 136, 146, 156, 166, 176, 186, 196, 206 або 216.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 має МН, послідовність якого щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична 5ЕО ІЮ

МО: 3, 16, 26, 36, 46, 56, 66, 76, 86, 96, 106, 116, 126, 136, 146, 156, 166, 176, 186, 196, 206 або 216; ії СН, послідовність якої щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 92595, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична 5ЕО ІЮО МО: 374.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 має НС, що містить амінокислотну послідовність МН ЗЕО ІЮО МО: 3, 16, 26, 36, 46, 56, 66, 76, 86, 96, 106, 116, 126, 136, 146, 156, 166, 176, 186, 196, 206 або 216 і амінокислотну послідовність СН 5ЕО ІО МО: 374.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 має МН, послідовність якого щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на бо 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична 5ЕО ІЮ

МО: 7, 16, 26, 36, 46, 56, 66, 76, 86, 96, 106, 116, 126, 136, 146, 156, 166, 176, 186, 196, 206 або 216; ії СН, послідовність якої щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 92595, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична 5ЕО ІО МО: 375, 376 або 377.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 має НС, що містить амінокислотну послідовність МН 5ЕО ІО МО: 7, 16, 26, 36, 46, 56, 66, 76, 86, 96, 106, 116, 126, 136, 146, 156, 166, 176, 186, 196, 206 або 216 і амінокислотну послідовність СН 5ЕО ІЮО МО: 375, 376 або 377.

У деяких варіантах здійснення амінокислотною послідовністю СН є 5ЕО ІО МО: 377.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-З3 містить І-СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність Ї-СОКЗ 5ЕО ІО МО: 13, 23, 33, 43, 53, 63, 73, 83, 93, 103, 113, 123, 133, 143, 153, 163, 173, 183, 193, 203, 213 або 223.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 містить Ї-СОК1-3, що містять амінокислотні послідовності Ї-СОК1-3, відповідно, »З2Б0 ІЮ МО: 11 13, 21 - 23, 31 - 33, 41 43, 51 53, 61 63, 71 73, 81 83, 91 93, 101 103, 111 113, 121 123, 131 133, 141 143, 151 153, 161 163, 171 173, 181 183, 191 193, 201 203, 211 213 або 221 223.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 має Мі, послідовність якого щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на 96956, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична амінокислотній послідовності МІ 5ЕО ІЮ МО: 4, 17, 27, 37, 47, 57,67, 77, 87, 97, 107, 117, 127, 137, 147, 157, 167, 177, 187, 197, 207 або 217.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 має МІ, який містить амінокислотну послідовність МІ 5ЕО ІО МО: 4, 17, 27, 37, 47, 57,67, 77, 87, 97, 107, 117, 127, 137, 147, 157, 167, 177, 187, 197, 207 або 217.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 має Мі, послідовність якого щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична амінокислотній послідовності МІ 5ЕО ІЮ МО: 4, 17, 27, 37, 47, 57,67, 77, 87, 97, 107, 117, 127, 137, 147, 157, 167, 177, 187, 197, 207 або 217; і СІ, послідовність якої щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична 5ЕО І МО: 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 має С, що містить амінокислотну послідовність МІ 5ЕО ІО МО: 4, 17, 27, 37, 47, 57,67, 77, 87, 97, 107, 117, 127, 137, 147, 157, 167, 177, 187, 197, 207 або 217 і амінокислотну послідовність СІ ЗЕО ІО МО: 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 містить будь-яку з наведених вище послідовностей важкого ланцюга і будь-яку з наведених вище послідовностей легкого ланцюга.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 містить Н-СОКЗ і І-СОКЗ, що містять амінокислотні послідовності Н-СОКЗ і Г-СОМКЗ, відповідно, з «ЕО ІО МО: 10 ї 13, 2011 23, ЗО їі 33, 40143,50153,60163,70173,80183, 901 93, 100 і 103, 110 ї 113, 120 ї 123, 130 і 133, 140 і 143, 150 ї 153, 160 і 163, 170 їі 173, 180 і 183, 190 їі 193, 200 і 203, 210 і 213 або 220 і 223.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-З3 містить Н-СОК1-3 ії Ї-СОК1-3, що містять послідовності Н-СОК1-3 і І-СОК1-3, відповідно, з ФЕО ІЮ МО: 8 - 13, 18 - 23, 28 - 33, 38 - 43, 48 - 53, 58-63, 68 - 73, 78 - 83, 88 - 93, 98 - 103, 108 - 113, 118 - 123, 128 - 133, 138 - 143, 148 - 153, 158 - 163, 168 - 173, 178 - 183, 188 - 193, 198 - 203, 208 - 213 або 218 - 223.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 має МН, послідовність якого щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮО МО: 3, 7, 16, 26, 36, 46, 56, 66, 76, 86, 96, 106, 116, 126, 136, 146, 156, 166, 176, 186, 196, 206 або 216, і МІ, послідовність якого щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична амінокислотній послідовності 5ЕОІЮО МО: 4, 17, 27, 37,47, 57,67, 77, 87, 97, 107, 117, 127, 137, 147, 157, 167, 177, 187, 197, 207 або 217.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 має МН, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 3, 7, 16, 26, 36, 46, 56, 66, 76, 86, 96, 106, 116, 126, 136, 146, 156, 166, 176, 186, 196, 206 або 216, і МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 4, 17, 27, 37, 47, 57, 67, 77, 87, 97, 107, 117, 127, 137, 147, 157, 167, 177, 187, 197, 207 або 217.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 має НС, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 3, 7, 16, 26, 36, 46, 56, 66, 76, 86, 96, 106, 116, 126, 136, 146, 156, 166, 176, 186, 196, 206 або 216 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 378; і ІС, що містить бо амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 4, 17, 27, 37,47, 57,67, 77, 87, 97, 107, 117, 127, 137,

147, 157, 167, 177, 187, 197, 207 або 217 і амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 374, 375, 376 або 377.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 містить амінокислотні послідовності Н-

СОК1-3 і -СОМК1-3 з: а) ЗЕО ІО МО: 8 - 13, відповідно;

І) ЗЕОІО МО: 98 - 103, відповідно;

КЮ) ЗЕО ІО МО: 108 - 113, відповідно;

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 містить варіабельний домен важкого ланцюга і варіабельний домен легкого ланцюга, що мають амінокислотні послідовності 3: а) ЗЕОІЮО МО: 7 і 4, відповідно;

Б) ЗЕО ІО МО: З і 4, відповідно; с) ХЕО ІЮ МО: 16 і 17, відповідно; 9) 5ЕО ІЮО МО: 26 і 27, відповідно; е) ЗЕО ІО МО: З6 і 37, відповідно;

У ЗЕО ІО МО: 46 і 47, відповідно; 9) 5ЕО ІЮО МО: 56 і 57, відповідно;

Р) ЗЕО ІО МО: 66 і 67, відповідно; і) 5ЕО ІО МО: 76 і 77, відповідно;

І) ЗЕОІЮО МО: 86 і 87, відповідно;

КЮ ЗЕО ІО МО: 96 і 97, відповідно;

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 містить: а) НС, що містить амінокислотну послідовність 5Е0 ІО МО: 7 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність «ЗЕО ІЮ МО: 4 і амінокислотну послідовність з5ЕО ІЮ МО: 378; р) НС, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: З і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність «ЗЕО ІЮ МО: 4 і амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 378; с) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 16 і амінокислотну послідовність 60 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 17 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378; а) НС, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 26 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІО МО: 27 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378; е) НС, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 36 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІО МО: 37 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378;

І) НС, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 46 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 47 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378; 9) НС, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 56 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІО МО: 57 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378;

Р) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 66 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 67 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378; ї) НС, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 76 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 77 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378; )) НС, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 86 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІО МО: 87 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378;

К) НС, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 96 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІО МО: 97 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378;

І) НС, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 106 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 107 і амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 378; т) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 116 ї амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377, і І! С, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 117 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 378; п) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО ІО МО: 126 і амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377, і І! С, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 127 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 378; о) НС, що містить амінокислотну послідовність 5БО 10 МО: 136 ї амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377, і І! С, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 137 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 378; р) НС, що містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО 10 МО: 146 і амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377, і І! С, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 147 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 378; 4) НС, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 156 їі амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 157 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 378; г) НС, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 166 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 167 і амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 378; 5) НС, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 176 їі амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377, і І! С, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 378;

У НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 186 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377, і І С, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 187 і амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 378; и) НС, що містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІО МО: 196 і амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377, і І! С, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 197 і амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 378; м) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 206 і амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377, і І! С, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 207 і амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 378; або м) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО 10 МО: 216 і амінокислотну бо послідовність БЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377, і І! С, що містить амінокислотну послідовність

5ЕО ІЮО МО: 217 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮО МО: 8 10, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності зЕО ІЮО МО: З або 7; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: З або 7; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності ЗЕО ІО МО: З ії 374 або амінокислотну послідовність 260 ІЮО МО: 7 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 375, 376 або 377; е) антитіла, Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності ЗЕО ІО МО: 11 13, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 4; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 4;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності 5ЕО 10 МО: 4 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 і Г-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5260 10 МО: 8 - 13, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності «ЖЕО ІЮО МО: З або 7, а послідовність Мі якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮО МО: 4;

КЮ антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: З або 15, а Мі якого містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 4; і

Ї) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: З і 374 або амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 7 і амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 375, 376 або 377; а І С якого містить амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮ МО: 4 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності ЗЕО ІО МО: 18 - 20, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5260 ІЮО МО: 16; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 16; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 16 ї 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377; е) антитіла, Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності ЗЕО ІО МО: 21 - 23, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 52Е0 ІО МО: 17; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІО МО: 17;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 17 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 і ІЇ-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 560 10 МО: 18 - 23, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮО МО: 16, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ФЕО ІЮО МО: 17;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 16, а Мі якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 17; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 16 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; а І С якого містить амінокислотні послідовності

ЗЕО ІЮО МО: 17 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 28 30, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮО МО: 26; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 26; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 26 ії 5ЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; е) антитіла, Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності ЗЕО ІО МО: 31 - 33, бо відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮО МО: 27; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 27;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 27 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 і ІЇ-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 560 10 МО: 28 - 33, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮО МО: 26, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ФЕО ІО МО: 27;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 26, а МІ якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 27; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 26 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; а І С якого містить амінокислотні послідовності

ЗЕОІЮ МО: 27 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 38 40, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5260 ІЮО МО: 36; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 36; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 36 ії 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377; е) антитіла, Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності ЗЕО ІО МО: 41 43, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮО МО: 37; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІО МО: 37;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 37 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 і ІЇ-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 560 10 МО: 38 - 43, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮО МО: 36, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ФЕО ІО МО: 37;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: Зб, а МІ якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 37; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 36 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; а І С якого містить амінокислотні послідовності

ЗЕОІЮО МО: 37 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 48 50, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮО МО: 46; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 46; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5260 10 МО: 46 ії 5ЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; е) антитіла, Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності ЗЕО ІО МО: 51 53, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮО МО: 47; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 47;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 47 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 і ІЇ-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 560 10 МО: 48 - 53, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮО МО: 46, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ХЕО ІЮО МО: 47;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 46, а МІ якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 47; і бо І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 46 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; а І С якого містить амінокислотні послідовності

ЗЕОІЮ МО: 47 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 58 60, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5260 ІЮО МО: 56; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 56; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 56 і 5ЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; е) антитіла, Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності ЗЕО ІО МО: 61 63, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮО МО: 57; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІО МО: 57;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 57 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 і ІЇ-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 560 1ЮО МО: 58 - 63, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮО МО: 56, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ФЕО ІЮО МО: 57;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 56, а МІ. якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 57; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 56 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; а І С якого містить амінокислотні послідовності

ЗЕОІЮО МО: 57 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 68 70, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 66; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 66; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 6б ії 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377; е) антитіла, Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності ЗЕО ІО МО: 71 73, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮО МО: 67; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 67;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 67 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 і ІЇ-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 560 10 МО: 68 - 73, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮО МО: 6б, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ФЕО ІЮО МО: 67;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 66, а МІ якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 67; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 66 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; а І С якого містить амінокислотні послідовності

ЗЕОІЮ МО: 67 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 78 80, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮО МО: 76; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 76; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 76 ії 5ЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; е) антитіла, Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності ЗЕСО ІО МО: 81 83, бо відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮО МО: 77; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІО МО: 77;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 77 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 і ІЇ-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 560 1ЮО МО: 78 - 83, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮО МО: 76, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ФЕО ІО МО: 77;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 76, а МІ якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 77; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 76 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; а І С якого містить амінокислотні послідовності

ЗЕОІЮ МО: 77 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 88 90, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 86; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 86; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 86 ії 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377; е) антитіла, Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності ЗЕО ІО МО: 91 93, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮО МО: 87; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 87;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 87 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 і ІЇ-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 560 10 МО: 88 - 93, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮО МО: 86, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ХЕО ІЮ МО: 87;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 86, а МІ якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 87; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 86 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; а І С якого містить амінокислотні послідовності

ЗЕОІЮ МО: 87 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО І МО: 98 100, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5260 ІЮО МО: 96; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 96; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5260 10 МО: 96 ії 5ЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; е) антитіла, Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО І МО: 101 103, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮО МО: 97; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 97;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 97 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 і ІЇ-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮО МО: 98 - 103, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮО МО: 96, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ФЕО ІЮО МО: 97;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 96, а МІ якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 97; і бо І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 96 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; а І С якого містить амінокислотні послідовності

ЗЕОІЮ МО: 97 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ОО МО: 108 110, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 106; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 106; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 106 ії 5ЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; е) антитіла, Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 111 113, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 107; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮО МО: 107;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 107 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 108 - 113, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 106, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЖЕО ІЮ МО: 107;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 106, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 107; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 106 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; а І С якого містить амінокислотні послідовності

ЗЕО ІЮО МО: 107 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ОО МО: 118 120, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 116; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 116; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5ЗЕО ІЮ МО: 116 ї 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377; е) антитіла, Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО І МО: 121 123, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 117; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 5Ж2ЕО ІЮО МО: 117;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 117 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 118 - 123, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 116, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЖЕО ІЮ МО: 117;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 116, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 117; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 116 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; а І С якого містить амінокислотні послідовності

ЗЕО ІЮО МО: 117 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 128 - 130, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 126; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 126; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5ЗЕО ІЮ МО: 126 ії 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377; е) антитіла, Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО І МО: 131 133, бо відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 127; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІО МО: 127;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 127 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 128 - 133, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЕО ІО МО: 126, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЖЕО ІЮ МО: 127;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 126, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 127; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 126 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; а І С якого містить амінокислотні послідовності

ЗЕО ІЮО МО: 127 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ОО МО: 138 140, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 136; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 136; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5ЗЕО ІЮ МО: 136 ії 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377; е) антитіла, Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 141 143, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 137; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 137;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності зЕО І МО: 137 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 138 - 143, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 136, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЖЕО ІЮО МО: 137;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 136, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 137; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 136 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; а І С якого містить амінокислотні послідовності

ЗЕО ІЮО МО: 137 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ОО МО: 148 150, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 146; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 146; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5ЕО 1О0 МО: 146 ї БЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; е) антитіла, Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 151 153, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 147; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮО МО: 147;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 147 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 148 - 53, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 146, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЖЕО ІЮ МО: 147;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 146, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 147; і бо І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 146 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; а І С якого містить амінокислотні послідовності

ЗЕО ІЮО МО: 147 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ОО МО: 158 160, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 156; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 156; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5ЗЕО ІЮ МО: 156 ії 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377; е) антитіла, Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 161 163, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 157; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІО МО: 157;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 157 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЖЕО ІЮ МО: 158 - 163, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 156, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЖЕО ІЮ МО: 157;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 156, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 157; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 156 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; а І С якого містить амінокислотні послідовності

ЗЕО ІЮО МО: 157 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ОО МО: 168 170, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 166; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 166; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності зЗЕО ІЮ МО: 166 і 5ЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; е) антитіла, Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО І МО: 171 173, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 167; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 167;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 167 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 168 - 173, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 166, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЖЕО ІЮО МО: 167;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 166, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 167; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 166 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; а І С якого містить амінокислотні послідовності

ЗЕО ІЮО МО: 167 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО І МО: 178 80, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 176; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 176; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5ЗЕО ІЮ МО: 176 ії 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377; е) антитіла, Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 181 183, бо відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 177; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІО МО: 177;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 177 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 178 - 183, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 176, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЖЕО ІЮ МО: 177;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 176, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 177; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 176 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; а І С якого містить амінокислотні послідовності

ЗЕО ІЮО МО: 177 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ОО МО: 188 190, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 186; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 186; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5ЗЕО ІЮ МО: 186 ії 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377; е) антитіла, Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 191 193, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 187; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 187;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 187 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 188 - 193, відповідно; ) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 186, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЖЕО ІЮ МО: 187;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 186, а МІ якого містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ МО: 187; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 186 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; а І С якого містить амінокислотні послідовності

ЗЕО ІЮО МО: 187 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ОО МО: 198 200, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 196; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 196; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5ЕО 1О0 МО: 196 ї БЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377; е) антитіла, Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО 10 МО: 201 203, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 197; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 197;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ОО МО: 197 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 198 - 203, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 196, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЖЕО ІЮ МО: 197;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 196, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 197; і бо І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 196 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; а І С якого містить амінокислотні послідовності

ЗЕО ІЮО МО: 197 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮО МО: 208 210, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 206; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 206; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5ЗЕО ІЮ МО: 206 ії 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377; е) антитіла, Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 211 213, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 207; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 207;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 207 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 208 - 213, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 206, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЖЕО ІЮ МО: 207;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 206, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 207; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 206 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; а І С якого містить амінокислотні послідовності

ЗЕО ІЮО МО: 207 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 218 220, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 216; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 216; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5ЗЕО ІЮ МО: 216 ії 5ЕО ІО МО: 374, 375, 376 або 377; е) антитіла, Ї-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 221 223, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 217; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 217;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності 5ЕО 10 МО: 217 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 218 - 223, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 216, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЖЕО ІЮ МО: 217;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 216, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 217; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 216 і амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 374, 375, 376 або 377; а І С якого містить амінокислотні послідовності

ЗЕО ІЮО МО: 217 і 378.

У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти ТІМ-3 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може інгібувати зв'язування з ТІМ-3 таких лігандів як галектин 9, СЕАСАМ'І1, НМОВ-1 і фосфатидилсерин.

У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти ТІМ-3 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може збільшувати активність МК клітин. У деяких варіантах здійснення ця активність може опосередковувати АОСС.

У деяких варіантах здійснення введення антитіла проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальної частини, які описані в цьому документі, може активувати дендритні клітини, спричиняючи їх дозрівання і, отже, їх здатність стимулювати Т-клітини. Не бажаючи зв'язувати себе якою- бо небудь конкретною теорією, вважають, що антитіла проти ТІМ-3, описані в цьому документі,

функціонують як активатори дендритних клітин, які експресують ТІМ-3, в зв'язку з чим їх вплив на дендритні клітини служить для стимуляції Т-клітин. Таким чином, в пов'язаних з пухлиною умовах антитіла проти ТІМ-3 будуть спричинити дозрівання і активацію асоційованих з пухлиною дендритних клітин, що приводить до активації пухлиноспецифічних Т-клітин.

У деяких варіантах здійснення введення антитіла проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальної частини, які описані в цьому документі, може безпосередньо активувати Т-клітини.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 або антигензв'язувальна частина, описана в цьому документі, має щонайменше одну з наступних властивостей: а) зв'язується з ТІМ-3 людини з КО 23 нМ або менше, що вимірюють за допомогою поверхневого плазмонного резонансу; р) зв'язується з ТІМ-3 яванської макаки з КО 22 нМ або менше, що вимірюють за допомогою поверхневого плазмонного резонансу; с) зв'язується з ТІМ-3 людини з ЕС5О 1,2 нМ або менше, що вимірюють з допомогою ЕЇГГІ5А; а) зв'язується з ТІМ-3 яванської макаки з ЕС5О 46 нМ або менше, що вимірюють з допомогою ЕГІ5А; е) збільшує секрецію ІЕМ-у в аналізі односпрямованої реакції змішаної культури лімфоцитів;

Приклади такого антитіла включають в себе, без обмеження, антитіло 15086.15086 (що має щонайменше властивості а, с, а, е, д і й); антитіло 15086.17145 (що має щонайменше властивості а, с, й, є, 9, НП ії ї), антитіло 15086.16837 або 15086.17144 (що має щонайменше властивості а, с і а), антитіло 20293 або 20131 (що має щонайменше властивостіа, б, с, а, є, Гі

Р), антитіло 20362 (що має щонайменше властивості с, е, Ті Р) і антитіло 19324, 19416, 19568, 20185, 20300 або 20621 (що має щонайменше властивості с, 4, є, їі п). У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 або антигензв'язувальна частина має всі вказані властивості.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 або антигензв'язувальна частина має щонайменше властивості а, с, 4, е, 9 і М. В деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 або антигензв'язувальна частина має щонайменше властивості а, с, 4, е, 9, й і ї. В деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 або антигензв'язувальна частина має щонайменше властивості а, с і а. В деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 або антигензв'язувальна частина має щонайменше властивості а, Б, с, а, е, Гі М. В деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 або антигензв'язувальна частина має щонайменше властивості с, е, ї і й. В деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 або антигензв'язувальна частина має щонайменше властивості с, дО, е, Ті й.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальна частина, які описані в цьому документі, зв'язується з епітопом ТІМ-3, який містить щонайменше один (наприклад, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість, щонайменше сім, щонайменше вісім або щонайменше дев'ять) наступних залишків ЗЕО ІО МО: 389: Р5БО, МбО, Е61, Еб62, 64, Кб, 1117, М118 і 0120. У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальна частина зв'язується з епітопом ТІМ-3, який містить залишки РБО, МбО, Е61, Еб62, 564, КбО, 1117, М118 ї 0120 5ЕО ІО МО: 389 (наприклад, антитіло 15086.15086, 15086.16837, 15086.17145 або 15086.17144). У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальна частина зв'язується з епітопом ТІМ-3, який містить залишки ЕбЄї1, КбУ і 1117 5ЕБЕО ІО МО: 389 (наприклад, антитіло 20293). У деяких варіантах здійснення антитіло або антигензв'язувальна частина зв'язується з епітопом ТІМ-3, який містить залишки РБО, Е61, Еб2, 1117, М118 ї 0120 5ЕО ІО МО: 389 (наприклад, антитіло 20131).

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальна частина зв'язується з епітопом ТІМ-3, що містить амінокислотні залишки ЕбЄ1 і 1117 5ЕО ІО МО: 389 (наприклад, антитіло 15086.15086, 15086.16837, 15086.17145, 15086.17144, 20293 або 20131). У деяких варіантах здійснення епітоп додатково містить амінокислотний залишок Кб9 (наприклад, антитіло 15086.15086, 15086.16837, 15086.17145, 15086.17144 або 20293). У деяких варіантах здійснення епітоп додатково містить Р5О, Еб2, М118 ї 0120 (наприклад, антитіло 15086.15086, 15086.16837, 15086.17145, 15086.17144 або 20131) і може додатково містити амінокислотні залишки МбО і (0564 (наприклад, антитіло 15086.15086, 15086.16837, 15086.17145 або 15086.17144). бо У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальна частина,

які описані в цьому документі, зв'язується з епітопом ТІМ-3, який містить щонайменше один (наприклад, щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість, щонайменше сім, щонайменше вісім або щонайменше дев'ять) наступних залишків зХЕО ІЮ МО: 236: Р5О, Мб6О, Е61, Е62, 564, Кб9, 1117, М118 ї 0120.

Передбачений епітоп з будь-якою комбінацією наведених вище залишків.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальна частина, які описані в цьому документі, зв'язується з епітопом ТІМ-3, який містить залишки 62 - 67 і/або 114 - 117 5ЕО ІО МО: 389. У деяких варіантах здійснення антитіло або його частина зв'язується із залишками 62 - 67 (або їх фрагментами, наприклад, з фрагментом одного, двох, трьох, чотирьох або п'яти залишків) ХЕО ІО МО: 389 (наприклад, антитіла 15086.15086, 15086.16837, 15086.17145, 15086.17144 і 20293). У деяких варіантах здійснення антитіло або його частина зв'язується із залишками 114 - 117 (або їх фрагментами, наприклад, з фрагментом одного, двох або трьох залишків) ЗЕО ІО МО: 389 (наприклад, антитіло 20131). Також передбачений епітоп з будь-якою комбінацією наведених вище залишків.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальна частина не конкурує з АВТІМЗ (з РСТ патентної публікації М/О 2015/117002) і/або тАБбІ15 (з РСТ патентної публікації М/О 2016/111947) за зв'язування з ТІМ-3. У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 або антигензв'язувальна частина не зв'язується з тим же самим епітопом, що і АВТІМ3З і/або тАВ15; наприклад, антитіло або його частина зв'язується з одним або більш залишками на ТІМ-3, які не пов'язані АВТІМ3З і/або тАБ15.

У деяких варіантах здійснення антитілом проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальною частиною, які описані в цьому документі, є антитіло проти ТІМ-3 або антигензв'язувальна частина, описана в патентній публікації РОСТ МО 2017/178493, яка повністю включена за допомогою посилання в цей документ.

Антитіла проти ГАО-3

У деяких варіантах здійснення антитілами проти ГАС-3, розкритими в цьому документі, є людські антитіла, отримані від трансгенних щурів, які здатні генерувати антитіла з людськими ідіотипами. У іншому варіанті здійснення антитілами є отримані від курки химерні антитіла, що містять послідовності СОК курки і каркасні ділянки людини, причому каркасні ділянки були піддані гуманізації.

Одна перевага нових антитіл проти ГАС-3, описаних в цьому документі, полягає в тому, що вони здатні посилювати активність Т-клітин, що вимірюють за допомогою збільшеного вироблення 1І-2. Не бажаючи зв'язувати себе якою-небудь конкретною теорією, вважають, що антитіла проти ГАС-3 здатні блокувати взаємодію ГАС-3 з його передбачуваними лігандами, такими як МНЄЇІЇ і ЇЗЕСііп. Антитіла можуть виконувати це безпосередньо шляхом блокування ділянки зв'язування ліганду або шляхом стимулювання інтерналізації ГАС-3. Ще одна потенційна перевага антитіл проти (| АС-3, описаних в цьому документі, полягає в низькому рівні вторинних ефекторних функцій в антитілах, що мають мутації «/АГА» (1234А/Л235А), які перешкоджають значущому зв'язуванню антитіла з ЕсоК (Ес-рецептори гамма) людини і, отже, виснаженню ефекторних Т-клітин.

У деяких варіантах здійснення комбінований лікарський засіб або композиція містить антитіло проти Г АС-3 або його антигензв'язувальну частину, причому антитілом проти Г АС-3 є антитіло, що згадується в цьому документі, як антитіло 15646, 15532, 15723, 15595, 15431, 15572 або 15011 або варіант будь-якого з них, причому варіант може, наприклад, містити деякі мінімальні амінокислотні зміни відносно вказаного антитіла (наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 амінокислотних змін, які можливо, наприклад, в каркасних ділянках) без втрати антигензв'язувальної специфічності антитіла.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти | АС-3 або його антигензв'язувальна частина конкурує або перехресно конкурує з антитілом 15646, 15532, 15723, 15595, 15431, 15572 або 15011 за зв'язування з | АС-3 людини або зв'язується з тим же самим епітопом ГАС-3 людини, що і воно. У деяких варіантах здійснення антитіло має формат їдс1і або ІдсС2. У деяких варіантах здійснення антитіло має формат Ідс2.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 конкурує або перехресно конкурує з антитілом, СОКІ - З важкого ланцюга (Н) і СОКІ - З легкого ланцюга (І) якого містять, відповідно, ЗЕО ІЮ МО: 308 - 313, 318 - 323, 328 - 333, 338 - 343, 348 - 353, 358 - 363 або 368 - 373, за зв'язування з І АС-3 людини або зв'язується з тим же самим епітопом (ГАС-3 людини, що і воно.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 містить Н-СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність Н-СОКЗ 5ЕО ІЮО МО: 310, 320, 330, 340, 350, 360 або 370. бо У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 містить Н-СОКІ1-3, що містять амінокислотні послідовності Н-СОК1-3, відповідно, з «ЕО ІЮО МО: 308 310, 318 320, 328 - 330, 338 340, 348 350, 358 360 або 368 370.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 має МН, амінокислотна послідовність якого щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична 5ЕО ІЮ МО: 306, 316, 326, 336, 346, 356 або 366.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 має УН, який містить 5ЕО ІЮ МО: 306, 316, 326, 336, 346, 356 або 366.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 має МН, послідовність якого щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична ЗЕО ІЮ

МО: 306, 316, 326, 336, 346, 356 або 366; і СН, послідовність якої щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична 5ЕО І МО: 375.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 має НС, що містить амінокислотну послідовність МН ЗЕО ІЮ МО: 306, 316, 326, 336, 346, 356 або 366 і амінокислотну послідовність

СН Б5ЕО ІО МО: 375.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 містить Ї-СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність Ї-СОМКЗ 5ЕО І МО: 313, 323, 333, 343, 353, 363 або 373.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 містить Ї-СОК1-3, що містять амінокислотні послідовності І -СОК1-3, відповідно, 5260 ІЮ МО: 311 - 313, 321 - 323, 331 - 333, 341 - 343, 351 - 353, 361 - 363 або 371 - 373.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 має Мі, послідовність якого щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на 96956, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична амінокислотній послідовності МІ 5ЕО ІЮ МО: 307, 317, 327, 337, 347, 357 або 367.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти | АС-3 має МІ, який містить амінокислотну послідовність МІ. 5ЕО ІЮ МО: 307, 317, 327, 337, 347, 357 або 367.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 має Мі, послідовність якого щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична амінокислотній послідовності МІ 5ЕО ІЮО МО: 307, 317, 327, 337, 347 або 357; і СІ, послідовність якого щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на 9695, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична 5ЕО ІЮО МО: 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАОС-3 має І/С, що містить амінокислотну послідовність МІ ЗЕО ІЮ МО: 307, 317, 327, 337, 347 або 357 і амінокислотну послідовність Сі.

ЗЕО ІО МО: 378. У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 має ІС, що містить амінокислотну послідовність МІ 5ЕО ІЮО МО: 367 і амінокислотну послідовність СІ 5ЕО ІО МО: 379.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 містить будь-яку з наведених вище послідовностей важкого ланцюга і будь-яку з наведених вище послідовностей легкого ланцюга.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти (| АС-3 містить Н-СОКЗ і І-СОКЗ, що містять амінокислотні послідовності Н-СОКЗ і І-СОКЗ, відповідно, з «ЕО ІЮ МО: 310 ї 313, 320 і 323, 330 і 333, 340 і 343, 350 і 353, 360 і 363 або 370 і 373.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 містить Н-СОК1-3 і Ї-СОК1-3, що містять послідовності Н-СОР1-3 і Г-СОМК1-3, відповідно, з ФЕО ІЮО МО: 308 - 313, 318 - 323, 328 - 333, 338 - 343, 348 - 353, 358 - 363 або 368 - 373.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 має МН, послідовність якого щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична амінокислотній послідовності зЗЕО ІО МО: 306, 316, 326, 336, 346, 356 або 366, і МІ, послідовність якого щонайменше на 9095 (наприклад, щонайменше на 9295, щонайменше на 9595, щонайменше на 9895 або щонайменше на 9995) ідентична амінокислотній послідовності зЗЕО ІЮО МО: 307, 317, 327, 337, 347, 357 або 367.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 має МН, який містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 306, 316, 326, 336, 346, 356 або 366, і МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 307, 317, 327, 337, 347, 357 або 367.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти Г(АС-3 має НС, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮ МО: 306, 316, 326, 336, 346, 356 або 366 і амінокислотну послідовність 60 ЗЕО ІО МО: 375; і І! С, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 307, 317, 327, 337,

347 або 357 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 має НС, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮ МО: 306, 316, 326, 336, 346, 356 або 366 і амінокислотну послідовність

ЗЕО ІО МО: 375; і ІС, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІО МО: 367 і амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 379.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти І АС-3 містить амінокислотні послідовності Н-

СОК1-3 і -СОМК1-3 з: а) ЗЕО ІО МО: 308 - 313, відповідно;

Б) ЗЕО ІО МО: 318 - 323, відповідно; с) 5ЕО ІЮ МО: 328 - 333, відповідно; а) 5ЕО ІО МО: 338 - 343, відповідно; е) ЗЕО ІЮО МО: 348 - 353, відповідно;

У деяких варіантах здійснення антитіло проти (ГАС-3 містить варіабельний домен важкого ланцюга і варіабельний домен легкого ланцюга, що мають амінокислотні послідовності 3: а) ЗЕО ІЮО МО: 306 і 307, відповідно;

Б) ЗЕО ІО МО: 316 і 317, відповідно; с) 5ЕО ІЮ МО: 326 і 327, відповідно; а) 5ЕО ІЮО МО: 336 і 337, відповідно; е) ЗЕО ІЮО МО: 346 і 347, відповідно;

У деяких варіантах здійснення антитіло проти І АС-3 містить: а) НС, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 306 і амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 375, і С, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 307 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378;

Б) НС, що містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІО МО: 316 і амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО: 375, і ІС, що містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 317 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378; с) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО ІО МО: 326 і амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮ МО: 375, і С, що містить амінокислотну послідовність 52620 ІЮО МО: 327 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378; 49) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 336 їі амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 375, і С, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 337 і амінокислотну послідовність зхЕО ІЮ МО: 378; е) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО ІО МО: 346 і амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 375, і С, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 347 і амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 378;

ЗЕО ІО МО: 375, і І С, що містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІО МО: 357 і амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 378; або 9) НС, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 366 і амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 375, і С, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 367 і амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 379.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти (Г АС-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ОО МО: 308 310, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 306; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 306; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 52Е0 10 МО: 306 і 375; е) антитіла, Ї-СОКІ1-3 якого містять амінокислотні послідовності 560 ОО МО: 311 - 313, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 307; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52Е0О ІЮО МО: 307;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 307 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮО МО: 308 - бо 313, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 306, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЖЕО ІЮ МО: 307;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 306, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 307; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5620 ІЮ МО: 306 і 375; а І С якого містить амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮО МО: 307 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти (Г АС-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ОО МО: 318 320, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 316; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 316; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5260 10 МО: 316 і 375; е) антитіла, Ї-СОКІ1-3 якого містять амінокислотні послідовності 560 ІЮО МО: 321 - 323, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 317; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІО МО: 317;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 317 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 318 - 323, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 316, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЖЕО ІЮ МО: 317;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 316, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 317; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5260 ІЮ МО: 316 і 375: а І С якого містить амінокислотні послідовності «ЖЕО ІЮ МО: 317 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти (Г АС-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 328 - 330, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 326; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 326; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5260 10 МО: 326 і 375; е) антитіла, Ї-СОКІ1-3 якого містять амінокислотні послідовності 560 ІО МО: 331 - 333, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 327; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІО МО: 327;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 327 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 328 - 333, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 326, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮ МО: 327;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 326, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 327; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5260 ІЮ МО: 326 і 375: а І С якого містить амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 327 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти (Г АС-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ОО МО: 338 340, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 336; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 336; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 52Е0 10 МО: 336 і 375; е) антитіла, Ї-СОКІ1-3 якого містять амінокислотні послідовності 560 ІО МО: 341 - 343, бо відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 337; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 337;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 337 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 338 - 343, відповідно; ) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 336, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЖЕО ІЮ МО: 337;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 336, а МІ якого містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ МО: 337; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5620 ІЮ МО: 336 і 375; а І С якого містить амінокислотні послідовності «ЖЕО ІЮ МО: 337 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти (Г АС-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ОО МО: 348 350, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 346; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 346; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5260 10 МО: 346 і 375; е) антитіла, Ї-СОКІ1-3 якого містять амінокислотні послідовності 560 ОО МО: 351 - 353, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 347; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮО МО: 347;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 347 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 348 - 353, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 346, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЖЕО ІЮ МО: 347;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 346, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 347; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 560 ІЮ МО: 346 і 375: а І С якого містить амінокислотні послідовності 560 ІЮО МО: 347 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти (Г АС-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ОО МО: 358 360, відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 356; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 356; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 52Е0 10 МО: 356 і 375; е) антитіла, Ї-СОКІ1-3 якого містять амінокислотні послідовності 560 ОО МО: 361 - 363, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 357; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІО МО: 357;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 357 і 378; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 358 - 363, відповідно; ) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО ІО МО: 356, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЖЕО ІЮ МО: 357;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 356, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 357; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5620 ІЮО МО: 356 і 375; а І С якого містить амінокислотні послідовності «ЖЕО ІЮ МО: 357 і 378.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти (Г АС-3 вибирають з групи, яка складається з: а) антитіла, Н-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ОО МО: 368 370, бо відповідно;

Б) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 366; с) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 366; а) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5260 10 МО: 366 і 375; е) антитіла, Ї-СОКІ1-3 якого містять амінокислотні послідовності 560 ОО МО: 371 - 373, відповідно;

І) антитіла, послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5Е0 ІЮ МО: 367; 9) антитіла, МІ. якого містить амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 367;

Р) антитіла, І С якого містить амінокислотні послідовності «ЕО ІО МО: 367 і 379; і) антитіла, Н-СОК1-3 ії І-СОК1-3 якого містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 368 - 373, відповідно;

Ї) антитіла, послідовність МН якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності ЗЕО І МО: 36б, а послідовність МІ якого щонайменше на 9095 ідентична амінокислотній послідовності 5ЖЕО ІЮ МО: 367;

К) антитіла, МН якого містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 366, а МІ якого містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 367; і

І) антитіла, НС якого містить амінокислотні послідовності 5620 ІЮ МО: З36б і 375; а І С якого містить амінокислотні послідовності 5ЖЕО ІЮ МО: 367 і 379.

У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти ГАС-3 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може зв'язуватися з ГАС-3 людини з ЕС5О, наприклад, 02 нМ або менше, 0,15 нМ або менше, 0,1 нМ або менше, 0,09 нМ або менше, 0,08 нМ або менше, 0,07 нМ або менше, 0,06 нМ або менше, 0,05 нМ або менше або 0,04 нМ або менше. У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти | АС-3 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може зв'язуватися з |! АО-3 яванської макаки, наприклад, з ЕС5О 0,4 нМ або менше, 0,3 нМ або менше, 0,2 нМ або менше, 0,1 нМ або менше, 0,09 нм або менше, 0,08 нМ або менше, 0,07 нМ або менше, 0,06 нм або менше, 0,05 нМ або менше, 0,04 нМ або менше або 0,03 нМ або менше. У окремих варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти ГАС-3 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може зв'язуватися з ГАО-3 людини, наприклад, з ЕС5О 0,1 нМ або менше і | АС-3 яванської макаки, наприклад, з

ЕС5О 0,3 нМ або менше.

У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти ГАС-3 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може зв'язуватися з ГАС-3 людини з ЕС5О, наприклад, 0,1 НМ або менше. У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти ГАС-3 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може зв'язуватися з ІдО-3 яванської макаки, наприклад, з ЕС5О 0,3 нМ або менше. У окремих варіантах здійснення будь- яке з антитіл проти (Г АС-3 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може зв'язуватися з | АС-3 людини, наприклад, з ЕС5О 0,1 нМ або менше і | АС-3 яванської макаки, наприклад, з ЕС5О 0,3 нМ або менше.

У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти ГАС-3 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може інгібувати зв'язування таких лігандів як МНС ІІ класу (МНС) або І5ЕСШЧп з ГАС-3. Наприклад, при 20 мкг/мл антитіло проти ГАС-3 або антигензв'язувальна частина може знизити зв'язування ГАС-3 з МНСЇЇ щонайменше на 3595, щонайменше на 4095, щонайменше на 4595, щонайменше на 5095, щонайменше на 5595, щонайменше на 6095, щонайменше на 6595, щонайменше на 7095, щонайменше на 7595, щонайменше на 8095, щонайменше на 8595, щонайменше на 8995, щонайменше на 9095, щонайменше на 9195, щонайменше на 929565, щонайменше на 9395, щонайменше на 94595, щонайменше на 9595, щонайменше на 969565, щонайменше на 9795, щонайменше на 9895, щонайменше на 9995 або на 10095 порівняно зі зв'язуванням в присутності антитіла негативного контролю. У одному варіанті здійснення антитіло проти ГАС-3 або антигензв'язувальний білок може знизити зв'язування ІГАС-3 з МНОЇЇ більш ніж на 8595 порівняно з негативним контролем.

У одному варіанті здійснення антитіло проти (АС-3 або антигензв'язувальний білок може знизити зв'язування І АС-3 з МНСОЇЇ приблизно на 2595 9595, 3095 9095 або 3595 - 8595 порівняно з негативним контролем.

У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти ГАС-3 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може блокувати зв'язування між ГАсС-3 і МНС ІІ класу, наприклад, ГАС-3 людини, що експресується в клітинах УигКаї, і МНС І класу людини, що експресується в клітинах Каїї (наприклад, в концентрації 0,1 мкг/мл, 0,5 мкг/мл, 1 мкг/мл, 5 мкг/мл, 10 мкг/мл, 20 мкг/мл, 30 мкг/мл, 40 мкг/мл або 50 мкг/мл). бо У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти ГАС-3 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може зв'язуватися з ГАС-3 людини з КО 5,0х108 або менше, 4,0х108 або менше, 3,0х108 або менше, 2,0х108 або менше, 1,0х108 або менше, 9,0х109 або менше, 8,0х109 або менше, 7,0х109 або менше, 6,0х109 або менше, 5,0х109 або менше, 4,0х109 або менше, 3,0х109 або менше, 2,0х1092 або менше або 1,0х109 або менше, що вимірюють за допомогою поверхневого плазмонного резонансу.

У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти ГАС-3 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може зв'язуватися з І АС-3 яванської макаки з КО 1,5х107 або менше, 1,0х10-7 або менше, 9,0х1089 або менше, 8,0х109 або менше, 7,0х109 або менше, 6,0х108 або менше, 5,0х108 або менше, 4,0х108 або менше, 3,0х108 або менше, 2,0х108 або менше або 1,0х108 або менше, що вимірюють за допомогою поверхневого плазмонного резонансу.

У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти ГАС-3 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може зв'язуватися з ГАС-3 миші з КО 5,0х108 або менше, 4,5х108 або менше, 4,0х1059 або менше, 3,5х108 або менше або 3,0х108 або менше, що вимірюють за допомогою поверхневого плазмонного резонансу.

У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти ГАС-3 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може стимулювати вироблення 1-2, наприклад, з стимульованих 5ЕВ РВМС.

У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти ГАС-3 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може знизити клітинні і/або розчинні рівні (ГАс-3, наприклад, в Т-клітинній лінії людини (такій як Т-клітинна лінія людини, яка надекспресує І АО- 3).

У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти ГАС-3 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може індукувати регрес росту пухлини і/або затримувати ріст пухлини Іп мімо.

У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти ГАС-3 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може зв'язуватися з іншим епітопом ГАС-3 людини, ніж антитіло 25Е7-Ї ад3.5.

У деяких варіантах здійснення будь-яке з антитіл проти ГАС-3 або антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, може активувати Т-клітини, викликаючи посилену протипухлинну активність.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 або антигензв'язувальна частина, описана в цьому документі, має щонайменше одну з наступних властивостей: а) в концентрації 20 мкг/мл зменшує зв'язування ГАС-3 людини з МН ІІ класу людини в клітинах АЗ75 більш ніж на 8595 порівняно з антитілом негативного контролю, що визначають за допомогою конкурентного аналізу методом проточної цитометрії;

Б) в концентрації 20 мкг/мл зменшує зв'язування ГАС-3 людини з МНС ІІ класу людини в клітинах АЗ75 до 3595 - 8595 порівняно з антитілом негативного контролю, що визначають за допомогою конкурентного аналізу методом проточної цитометрії; с) блокує зв'язування між (ГАС-3 людини, що експресується в клітинах дигкаї, і МНС ЇЇ класу людини, що експресується в клітинах Ка); а) зв'язується з (АС-3 людини з ЕС5О 0,1 нМ або менше, що вимірюють з допомогою проточної цитометрії; е) зв'язується з ГАС-3 яванської макаки з ЕС5О 0,3 нМ або менше, що вимірюють з допомогою проточної цитометрії;

У зв'язується з ГАС-3 людини з КО 3,0х108 або менше, що вимірюють за допомогою поверхневого плазмонного резонансу; 9) зв'язується з ГАС-3 яванської макаки з КО 1,5х107 або менше, що вимірюють за допомогою поверхневого плазмонного резонансу;

Приклади такого антитіла включають в себе, без обмеження, антитіло 15646 (що має бо щонайменше властивості Б, с, й, е, і і п), антитіло 15532 (що має щонайменше властивості а, с,

а, е, 9, і, ), К, т і п), антитіло 15723 (що має щонайменше властивості р, с, й, е, і їі п), антитіло 15595 (що має щонайменше властивості а, с, й, е, і і п), антитіло 15431 (що має щонайменше властивостіа, с, ЯЗ, е, Ї, 9, і і п), антитіло 15572 (що має щонайменше властивості б, с, Я, е, ї, 9, ії п), і антитіло 15011 (що має щонайменше властивостіа, с, 4, е, Її, 9, п, і, ), К, І, т і п). У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 або антигензв'язувальна частина згідно з винаходом має щонайменше 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 або 1 з вказаних властивостей. У деяких варіантах здійснення антитіло проти ТІМ-3 або антигензв'язувальна частина згідно з винаходом має щонайменше властивості Б, с, 4), е, і і п; щонайменше властивостіа, с, д, е, 9, ії, ),К,тіп; щонайменше властивості а, с, 4, е, і і п; щонайменше властивості а, с, а, е, Її, д9д, її п; щонайменше властивості б, с, й, є, 7, 9, і ії п; або щонайменше властивостіа, с, а, е, 9, п, і, ), К,

Її тіп.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 або антигензв'язувальна частина згідно з винаходом конкурує з антитілом 15011, 15572 і/або 15431 за зв'язування з І АО-3 людини.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 або антигензв'язувальна частина згідно з винаходом зв'язується з епітопом ГАС-3 людини, що має: а) амінокислотні залишки Н8г5, Р8б, А87, Р89, 591, УМ92 ії 593 5ЕО ІО МО: 68;

Ю) амінокислотні залишки А40, 241, Р43, Р46, Р49, 052, 162, 064, Нб5, 066, РбБ7, 068, 593,

РО4, РОб, К98, 99, Т100, М101, РІОб6, 5107, К119, Е124, К129, 6130, 0131, 5133, К137, Р1З8, 0143, К148 і К163 5ЕО ІЮО МО: 68; с) амінокислотні залишки А40, 041, Р43, Р46, Р49, 052, 162, 064, Нб5, 066, Рб7, 068, РО9б, 7У99, Т100, М101, Р1ТОб6, 5107, К119, Е124, К129, 5130, 0131, 5133, К137, Р138, 0143, К148 і

К163 5ЕО ІО МО: 68; або а) амінокислотні залишки 5107, 1109, К110 ї 5111 5ЕО ІЮО МО: 68.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 або антигензв'язувальна частина згідно з винаходом зв'язується з епітопом, що має амінокислотні залишки 98 - 105 5ЕО ІЮО МО: 68. Приклади такого антитіла включають в себе, без обмеження, антитіла 15532, 15431, 15572 і 15011.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти ГАС-3 або антигензв'язувальна частина згідно з винаходом зв'язується з епітопом, що має: а) амінокислотні залишки 78 - 105 і 123 131 5ЕО ІЮО МО: 68; р) амінокислотні залишки 23 - 30, 40 - 66, 88 - 105, 123 - 137 і 148 - 152 5ЕО ІЮО МО: 68; або с) амінокислотні залишки 23 - 30, 40 - 66, 98 - 105, 118 - 137 і 148 - 161 5ЕО ІЮО МО: 68

У деяких варіантах здійснення антитілом проти ГАС-3 або його антигензв'язувальною частиною, які описані в цьому документі, є антитіло проти ГАС-3 або антигензв'язувальна частина, описана в патентній заявці РСТ РСТ/ЕР2017/076188, яка повністю включена в цей документ за допомогою посилання.

Клас антитіла, описаного в цьому документі, можна змінити або перемкнути на інший клас або підклас. У одному аспекті молекулу нуклеїнової кислоти, що кодує МІ. або МН, виділяють з використанням способів, добре відомих в даній галузі, таким чином, щоб вона не містила послідовностей нуклеїнових кислот, що кодують Сі або СН. Потім молекули нуклеїнових кислот, які кодують МІ. або МН, функціонально зв'язують з послідовністю нуклеїнової кислоти, що кодує Сі або СН, відповідно, з молекули імуноглобуліну іншого класу. Це можна забезпечити з використанням вектора або молекули нуклеїнової кислоти, яка містить ланцюг Сі. або СН, яка описана вище. Наприклад, антитіло, яке спочатку було ІДМ, можна перемкнути на клас дб. Крім того, перемикання класу можна використовувати для перетворення одного підкласу до на іншій, наприклад, з ЇДдДО1 на Ідс2. Константну ділянку легкого ланцюга к можна змінити, наприклад, на константну ділянку легкого ланцюга А. Переважний спосіб отримання антитіла, яке описане в цьому документі, з потрібним ізотипом Ід включає стадії виділення молекули нуклеїнової кислоти, що кодує важкий ланцюг антитіла, і молекули нуклеїнової кислоти, що кодує легкий ланцюг антитіла, отримання варіабельного домену важкого ланцюга, лігування варіабельного домену важкого ланцюга з константною ділянкою важкого ланцюга потрібного ізотипу, експресії легкого ланцюга і лігованого важкого ланцюга В-клітині і збирання антитіл з потрібним ізотипом.

Антитіло, описане в цьому документі, може являти собою молекулу Ідс, ІДМ, ІЧЕ, ІдА або

ІдО, але звичайно стосується ізотипу до, наприклад, ІЇдс підкласу Ідс1, ІЇІдсга або Ідс26, Ід або Ідс4. У одному варіанті здійснення антитіло стосується ІдС1. У іншому варіанті здійснення антитіло стосується ІдО2.

У одному варіанті здійснення антитіло може містити щонайменше одну мутацію в ділянці бо Ес. відоме число різних мутацій Ес, де ці мутації забезпечують змінену ефекторну функцію.

Наприклад, в багатьох випадках буде необхідно знизити або усунути ефекторну функцію, наприклад, коли взаємодії ліганд/рецептор небажані або у випадку кон'югатів антитіло лікарський засіб.

У одному варіанті здійснення антитіло містить щонайменше одну мутацію в Ес ділянці яка зменшує ефекторну функцію. Позиції амінокислот Ес ділянки, які можна переважно піддати мутації, щоб знизити ефекторну функцію, включають в себе одну або більше позицій 228, 233, 234 і 235, де амінокислотні позиції мають номери згідно з схемою нумерації ІМОСТФ).

У деяких варіантах здійснення один або обидва амінокислотних залишків в позиціях 234 і 235 можна піддати мутації, наприклад, з ей в Аа (1234А/Л235А). Ці мутації знижують ефекторну функцію Ес ділянки ЇдДО1 антитіл. Додатково або альтернативно, амінокислотний залишок в позиції 228 можна піддати мутації, наприклад, в Рго. У деяких варіантах здійснення амінокислотний залишок в позиції 233 можна піддати мутації, наприклад, в Рго, амінокислотний залишок в позиції 234 можна піддати мутації, наприклад, в Маї, і/або амінокислотний залишок в позиції 235 можна піддати мутації, наприклад, в Аа. Амінокислотні позиції мають номери згідно з схемою нумерації ІМСТФ).

У деяких варіантах здійснення, де антитіло стосується підкласу 9054, воно може містити мутацію 5228Р, тобто мати пролін в позиції 228, де амінокислотний позиція має номер згідно з

Ей схемою нумерації ІМСТФ. Відомо, що ця мутація зменшує небажаний обмін Бар фрагментами (Апааї еї аЇ. Мої Іттипої. 30:105 8 (1993)).

У деяких варіантах здійснення антитіло або його антигензв'язувальна частина, які описані в цьому документі, можуть бути частиною більшої молекули імуноадгезії, утвореної ковалентним або нековалентним зв'язком антитіла або частини антитіла з одним або більше іншими білками або пептидами. Приклади подібної молекули імуноадгезії включають в себе застосування корової ділянки стрептавідину для отримання тетрамерної молекули 5сЕм (Кірпуапом еї аї.

Нитап Апіібодієз апа Нубгідотазх 6:93 101 (1995)) і застосування залишку цистеїну, маркерного пептиду і С-кінцевої полігістидинової мітки для отримання бівалентної і біотинільованої молекули 5сЕм (Кірпуапом еї аї. Мої. Іттипої. 31:1047 1058 (1994)). Інші приклади включають в себе, коли одну або більше СОК з антитіла або ковалентно, або нековалентно включають в молекулу, щоб зробити її імуноадгезином, який специфічно зв'язується з цікавлячим антигеном.

У таких варіантах здійснення СОМК можна вбудовувати як частину більного поліпептидного ланцюга, можна ковалентно зв'язувати з іншим поліпептидним ланцюгом або можна нековалентно вбудовувати.

У іншому варіанті здійснення можна отримати антитіло злиття або імуноадгезин, який містить все або частину антитіла, описаного в цьому документі, зв'язане з іншим поліпептидом.

У деяких варіантах здійснення з поліпептидом зв'язують тільки варіабельні домени антитіла. У деяких варіантах здійснення домен МН антитіла зв'язують з першим поліпептидом, тоді як домен МІ. антитіла зв'язують з другим поліпептидом, який зв'язують з першим поліпептидом таким чином, щоб домени МН і Мі могли взаємодіяти один з одним з утворенням антигензв'язувального сайту. У іншому переважному варіанті здійснення домен МН відділений від домену МІ лінкером таким чином, щоб домени МН і МІ могли взаємодіяти один з одним (наприклад, одноланцюжкові антитіла). Потім антитіло МН-лінкер-мМі зв'язують з цікавлячим поліпептидом. Крім того, можна отримувати антитіла злиття, в яких два (або більше) одноланцюжкових антитіла зв'язують один з одним. Це корисно, якщо треба отримати двовалентне або полівалентне антитіло на одному поліпептидному ланцюгу, або якщо треба отримати біспецифічне антитіло.

Для отримання одноланцюжкового антитіла (зсЕм) кодуючі МН і МІ фрагменти ДНК функціонально зв'язують з іншим фрагментом, що кодує гнучку лінкер, наприклад, що кодує амінокислотну послідовність (СІу4-Зег)3 (ЗЕО ІЮ МО: 396), таким чином, щоб послідовності УН і

МІ. можна було експресувати у вигляді безперервного одноланцюжкового білка, з доменами МІ. ії МН, об'єднаними гнучким лінкером. Див., наприклад, Віга еї а. 5сіепсе 242:423426 (1988);

Низиоп еї аї. Ргос. Май. Асад. 5сі. ОБА 85:5879 5883 (1988); і МеСапйепу еї аї. Маїшге 348:552 554 (1990). Одноланцюжкове антитіло може бути моновалентним, якщо використовують тільки один МН і Мі; бівалентним, якщо використовують два МН і Мі; або полівалентним, якщо використовують більше ніж два МН і ММ. Можна отримувати біспецифічні або полівалентні антитіла, які специфічно зв'язуються, наприклад, з РО-1, ТІМ-3 або І АС-3 людини і з іншою молекулою. У деяких варіантах здійснення біспецифічні або полівалентні антитіла можуть зв'язуватися з РО-1 і ТІМ-3, РО-1 і Ї АО-3, ТІМ-3 і І АО-3, або РО-1, ТІМ-3 і ГАС-3.

У інших варіантах здійснення можна отримувати інші модифіковані антитіла з використанням кодуючих антитіла молекул нуклеїнових кислот. Наприклад, «каппа тіла» (І еї 60 аІ. Ргоївіп Епа. 10:949 57 (1997)), «мінітіла» (Мапіп Еї аІ. ЕМВО 4. 13:5303 9 (1994)), «діатіла»

(Ноїїїдег еї аї. Ргос. Маї). Асад. Зсі. ОБА 90:6444 6448 (1993)) або «дапивзіпз» (ТгтайпескКег еї аї.

ЕМВО 3. 10:3655 3659 (1991) і ТгашпесКег еї аїЇ. Іпї. У. Рак (Зиррі.) 7:51 52 (1992)) можна отримувати з використанням стандартних молекулярних біологічних технологій, слідуючи вказівкам опису.

Антитіло або антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі, можна дериватизувати або зв'язувати з іншою молекулою (наприклад, іншим пептидом або білком). Як правило, антитіла або їх частини дериватизують таким чином, щоб дериватизація або мічення не надавали несприятливого впливу на зв'язування антигену. Відповідно, антитіла і частини антитіл, які можна використовувати в комбінованих лікарських засобах і композиціях згідно з винаходом, призначені для включення як інтактних, так і модифікованого форм антитіл, описаних в цьому документі. Наприклад, антитіло або його частина антитіла, яке описане в цьому документі, можна функціонально зв'язати (за допомогою хімічної сполуки, генетичного злиття, нековалентного зв'язку або іншим чином) з одним або більш іншими молекулярними об'єктами, такими як інше антитіло (наприклад, біспецифічне антитіло або діатіло), детектуючий засіб, рармацевтичний засіб і/або білок або пептид, які можуть опосередковувати зв'язок антитіла або частини антитіла з іншою молекулою (такою як корова ділянка стрептавідину або полігістидинова мітка).

Один тип дериватизованого антитіла отримують за допомогою поперечного зшиття двох або більше антитіл (однакового типу або різних типів, наприклад, для отримання біспецифічних антитіл). Відповідні зшиваючі засоби включають в себе засоби, які є гетеробіфункціональними, що мають дві визначено реакційноздатні групи, розділені відповідним спейсером (наприклад, т-малеїмідобензоїл-М-гідроксисукцинімідним складним ефіром) або гомобіфункціональними (наприклад, дисукцинімідилсуберат). Подібні лінкери доступні, наприклад, від Ріеєгсе Спетісаї

Сотрапу, Коскіога, 1.

Антитіло також можна дериватизувати за допомогою хімічної групи, такою як поліетиленгліколь (РЕС), метильна або етильна група або вуглеводна група. Ці групи можуть бути корисні для поліпшення біологічних характеристик антитіла, наприклад, для збільшення часу напівжиття в сироватці.

Антитіло, яке описане в цьому документі, також можна мітити. У рамках даного винаходу терміни «мітка» або «мітити» стосуються включення в антитіло іншої молекули. У одному варіанті здійснення мітка являє собою маркер, що виявляється, наприклад, включення радіоактивно міченої амінокислоти або приєднання до поліпептиду біотинільних фрагментів, які можна виявити з допомогою маркованого авідину (наприклад, стрептавідину, що містить флуоресцентний маркер, або ферментативна активність, яку можна виявити за допомогою оптичних або колориметричних способів). У іншому варіанті здійснення мітка або маркер можуть бути терапевтичними, наприклад, кон'югат лікарського засобу або токсин. Можна використовувати різні способи мічення поліпептидів і глікопротеїнів, відомі в даній галузі.

Приклади міток для поліпептидів включають в себе, але без обмеження наступні: радіоіїзотоп або радіонукліди (наприклад, ЗН, 14С, 15М, 355, 90У, 99Тс, 1111п, 125І, 1311), флуоресцентні мітки (наприклад, РІТС, родамін, лантаноїдні люмінофори), ферментативні мітки (наприклад, пероксидаза хріну, ВД-галактозидаза, люцифераза, лужна фосфатаза), хемілюмінесцентні маркери, біотинільні групи, задані поліпептидні епітопи розпізнавані вторинним репортером (наприклад, послідовності пар лейцинової блискавки, сайти зв'язування для вторинних антитіл, металзв'язувальні домени, епітопні мітки), магнітні засоби, такі як хелати гадолінію, токсини, такі як токсин коклюшу, таксол, цитохалазин В, грамицидин ОО, бромід етидію, еметин, мітоміцин, етопозид, тенопозид, вінкристин, вінбластин, колхіцин, доксорубіцин, даунорубіцин, дигідроксіантрациндіон, мітоксантрон, мітраміцин, актиноміцин О, 1 дегідротестостерон, глюкокортикоїди, прокаїн, тетракаїн, лідокаїн, пропранолол і пуроміцин і їх аналоги або гомологи. У деяких варіантах здійснення для зменшення потенційної стеричного перешкоди до спейсерних ніжок прикріплюють мітки різної довжини.

У деяких варіантах здійснення антитіла, описані в цьому документі, можна представити в нейтральній формі (включаючи цвітер-іонні форми) або у вигляді позитивно або негативно заряджених частинок. У деяких варіантах здійснення антитіла можуть утворювати комплекс з протиїном з утворенням фармацевтично прийнятної солі.

Термін «фармацевтично прийнятна сіль» стосується комплексу, що містить одне або більше антитіл і один або більше протиіонів, причому протиїони отримують з фармацевтично прийнятних неорганічних і органічних кислот і основ.

Комбіновані лікарські засоби

У даному винаході запропонована комбінований лікарський засіб (наприклад, композиція), бо який містить будь-яке (наприклад, будь-яке одне) з антитіл проти РО-1 або його антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, і будь-яке (наприклад, будь-яке одне) з антитіл проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі.

У деяких варіантах здійснення комбінований лікарський засіб містить будь-яке (наприклад, будь-яке одне) з антитіл проти РО-1 або його антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, і будь-яке (наприклад, будь-яке одне) з антитіл проти ГАС-3 або його антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі. У деяких варіантах здійснення комбінований лікарський засіб містить будь-яке (наприклад, будь-яке одне) з антитіл проти ТІМ-

З або його антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, і будь-яке (наприклад, будь-яке одне) з антитіл проти ГАС-3 або його антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі. У окремих варіантах здійснення комбінований лікарський засіб містить будь-яке (наприклад, будь-яке одне) з антитіл проти РО-1 або його антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, будь-яке (наприклад, будь-яке одне) з антитіл проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі, і будь-яке (наприклад, будь-яке одне) з антитіл проти ГАС-3 або його антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі. Комбінований лікарський засіб може приймати вигляд, наприклад, лікарського засобу з використанням вказаних антитіл або антигензв'язувальних частин або фармацевтичної композиції, що містить вказані антитіла або антигензв'язувальні частини.

У деяких варіантах здійснення комбінований лікарський засіб або композиція згідно з винаходом містить антитіло 12819 проти РО-1 і антитіло 15086.17145 проти ТІМ-3. У деяких варіантах здійснення комбінований лікарський засіб або композиція згідно з винаходом містить антитіло 12819 проти РО-1 і антитіло 15532 проти ГАС-3. У деяких варіантах здійснення комбінований лікарський засіб або композиція згідно з винаходом містить антитіло 12819 проти

РО-1, антитіло 15086.17145 проти ТІМ-3 і антитіло 15532 проти ГАС-3.

У деяких варіантах здійснення комбінований лікарський засіб або композиція згідно з винаходом містить: - антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальну частину, що містить амінокислотні послідовності Н-СОК1-3 і Г-СОК1-3 5ЕО ІЮО МО: 228 - 233, відповідно; і антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальну частину, що містить амінокислотні послідовності Н-СОК1-3 і І-СОК1-

З5ЕОІЮ МО: 8 - 13, відповідно; - антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальну частину, що містить МН і амінокислотні послідовності МІ 5ЕО ІО МО: 226 і 227, відповідно; і антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальну частину, що містить МН і амінокислотні послідовності МІ 5ЕО ІО МО: 7 і 4, відповідно; або - антитіло проти РО-1, що містить НС, яка містить амінокислотні послідовності зЗЕО ІО МО: 2261 375, і І С, що містить амінокислотні послідовності зЕО ІЮО МО: 227 і 379; і антитіло проти

ТІМ-3, що містить НС, яка містить амінокислотні послідовності зЗЕО ІЮО МО: 7 і 377,1 С, що містить амінокислотні послідовності «ЕО ІЮО МО: 4 і 378.

У деяких варіантах здійснення комбінований лікарський засіб або композиція згідно з винаходом містить: - антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальну частину, що містить амінокислотні послідовності Н-СОК1-3 і Ї-СОК1-3 5ЕО ІО МО: 228 - 233, відповідно; і антитіло проти ГАС-3 або його антигензв'язувальну частину, що містить амінокислотні послідовності Н-СОК1-3 і І -

СОК1-3 5БЕО ІЮО МО: 318 - 323, відповідно; - антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальну частину, що містить МН і амінокислотні послідовності М ЗЕО ІЮ МО: 226 і 227, відповідно; і антитіло проти ГАС-3 або його антигензв'язувальну частину, що містить МН і амінокислотні послідовності МІ 5ЕО ІО МО: 316 і 317, відповідно; або - антитіло проти РО-1, що містить НС, яка містить амінокислотні послідовності зЗЕО ІО МО: 2261 375, і І С, що містить амінокислотні послідовності зЕО ІЮО МО: 227 і 379; і антитіло проти

ГАС-3, що містить НС, яка містить амінокислотні послідовності 5260 ІО МО: 316 їі 375,1 І С, що містить амінокислотні послідовності «ЕО ІЮО МО: 317 і 378.

У деяких варіантах здійснення комбінований лікарський засіб або композиція згідно з винаходом містить: - антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальну частину, що містить амінокислотні послідовності Н-СОМК1-3 і Ї-СОК1-3 5ЕО ІО МО: 8 - 13, відповідно; і антитіло проти ГАС-3 або його антигензв'язувальну частину, що містить амінокислотні послідовності Н-СОК1-3 і І-СОК1-3

ЗЕО ІЮО МО: 318 - 323, відповідно; - антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальну частину, що містить МН і амінокислотні послідовності МІ ЗЕО І МО: 7 і 4, відповідно; і антитіло проти ГАС-3 або його бо антигензв'язувальну частину, що містить МН і амінокислотні послідовності МІ 5ЕО ІО МО: 316 і

317, відповідно; або - антитіло проти ТІМ-3, що містить НС, яка містить амінокислотні послідовності 5260 1Ю0 МО: 71 377, і ГС, що містить амінокислотні послідовності 52Е0 10 МО: 4 і 378; і антитіло проти ГАС-3, що містить НС, яка містить амінокислотні послідовності зЕО ІО МО: 316 Її 375, і І С, що містить амінокислотні послідовності 52Е0 10 МО: 317 і 378.

У деяких варіантах здійснення комбінований лікарський засіб або композиція згідно з винаходом містить: - антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальну частину, що містить амінокислотні послідовності Н-СОМК1-3 і ІЇ-СОМК1-3 5ЕО ІО МО: 228 - 233, відповідно; антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальну частину, що містить амінокислотні послідовності Н-СОК1-3 і І-СОК1-3

ЗЕО ІЮО МО: 8 - 13, відповідно; і антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальну частину, що містить амінокислотні послідовності Н-СОМК1-3 і Г-СОМК1-3 5ЕО ІЮО МО: 318 - 323, відповідно; - антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальну частину, що містить МН і амінокислотні послідовності МІ ЗЕО І МО: 226 і 227, відповідно; антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальну частину, що містить МН і амінокислотні послідовності М 5ЕО ІЮО МО: 7 і 4, відповідно; і антитіло проти Г(АС-3 або його антигензв'язувальну частину, що містить МН і амінокислотні послідовності МІ. 5ЕО ІЮО МО: 316 і 317, відповідно; або - антитіло проти РО-1, що містить НС, яка містить амінокислотні послідовності зЗЕО ІО МО: 226 їі 375, і І С, що містить амінокислотні послідовності зЗЕО ІЮО МО: 227 і 379; антитіло проти

ТІМ-3, що містить НС, яка містить амінокислотні послідовності зЗЕО ІЮО МО: 7 і 377,1 С, що містить амінокислотні послідовності 52ЕО ІЮО МО: 4 і 378; і антитіло проти ГАС-3, що містить НС, яка містить амінокислотні послідовності зЕО ІЮО МО: 316 ї 375, і ІС, що містить амінокислотні послідовності 5ЕО 10 МО: 317 і 378.

У деяких варіантах здійснення будь-хто або всі антитіла в комбінованому лікарському засобі або композиції можуть відноситися до Ідс, наприклад, ЇдсС1 або Ідса2.

Поліспецифічні зв'язувальні молекули

У додатковому аспекті у винаході надана поліспецифічна зв'язувальна молекула, що має специфічність зв'язування (наприклад, яка містить антигензв'язувальні частини, такі як антигензв'язувальні частини, що містять шість СОК): - антитіла проти РО-1, яке описане в цьому документі, і антитіла проти ТІМ-3, яке описане в цьому документі; - антитіла проти РО-1, яке описане в цьому документі, і антитіла проти ГАС-3, яке описане в цьому документі; або - антитіла проти ТІМ-3, яке описане в цьому документі, і антитіла проти І АС-3, яке описане в цьому документі.

У деяких варіантах здійснення антитіло проти РО-1, антитіло проти ТІМ-3 і/або антитіло проти (ГАС-3 вибирають з антитіл, описаних в цьому документі. У деяких варіантах здійснення поліспецифічна зв'язувальна молекула має специфічність зв'язування антитіла проти РО-1, описаного в цьому документі, антитіла проти ТІМ-3, описаного в цьому документі, і антитіла проти ГАС-3, описаного в цьому документі. У даній галузі відомі поліспецифічні зв'язувальні молекули, і приклади різних типів поліспецифічних зв'язувальних молекул наведені в цьому документі в іншому місці. Комбіновані лікарські засоби згідно з винаходом охоплюють такі поліспецифічні (наприклад, біспецифічні або триспецифічні) зв'язувальні молекули.

У додатковому аспекті у винаході наданий комбінований лікарський засіб з двома або більше зі біспецифічної зв'язувальної молекули, націленої на РО-1, біспецифічної молекули, націленої на ТІМ-3, і біспецифічної зв'язувальної молекули, націленої на ГАС-3. Біспецифічна зв'язувальна молекула, націлена на РО-1, ТІМ-3 або ГАС-3, може мати специфічність зв'язування антитіла, націленого на вказаний антиген, як описано в цьому документі, і специфічність зв'язування іншого антитіла, націленого на той же антиген (наприклад, іншого антитіла, яке описане в цьому документі) або антитіла, яке націлене на інший білок, наприклад, на інший білок імунної контрольної точки, раковий антиген або іншу молекулу клітинної поверхні, активність якої опосередковує стан хвороби, такої як рак. У даній галузі відомі подібні біспецифічні зв'язувальні молекули, і приклади різних типів біспецифічних зв'язувальних молекул наведені в цьому документі в іншому місці.

Молекули нуклеїнових кислот і вектори

Також, описані молекули нуклеїнових кислот і послідовності, що кодують антитіла проти РО- 1, проти ТІМ-3 і/або проти І АС-3 або їх антигензв'язувальні частини, описані в цьому документі.

У деяких варіантах здійснення різні молекули нуклеїнових кислот кодують амінокислотні послідовності важкого ланцюга і легкого ланцюга антитіла проти РО-1 або його бо антигензв'язувальної частини, антитіла проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальної частини або антитіл проти | АС-3 або його антигензв'язувальної частини. У інших варіантах здійснення та ж сама молекула нуклеїнової кислоти кодує амінокислотні послідовності важкого ланцюга і легкого ланцюга антитіла проти РО-1 або його антигензв'язувальної частини, антитіла проти

ТІМ-3 або його антигензв'язувальної частини або антитіл проти ГАС-3 або його антигензв'язувальної частини.

Якщо не вказане інше, посилання на нуклеотидну послідовність охоплює її комплемент.

Таким чином, посилання на нуклеїнову кислоту, що має конкретну послідовність, потрібно розуміти, як охоплюючу її комплементарний ланцюг з її комплементарною послідовністю.

Термін «полінуклеотид» в рамках даного винаходу означає полімерну форму нуклеотидів довжиною щонайменше 10 основ, або рибонуклеотиди, або дезоксинуклеотиди, або модифіковану форму нуклеотиду будь-якого типу. Термін включає в себе одне і дволанцюжкові форми.

У деяких варіантах здійснення нуклеотидні послідовності щонайменше на 7095, 7595, 8090, 8595, 9095, 9595, 9795, 9895 або 9995 ідентичні одній або більше нуклеотидним послідовностям, перерахованим в цьому документі, наприклад, нуклеотидної послідовності, що кодує амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з 5ЕО ІЮО МО: 1, 2, 5, 6, 14, 15, 24, 25, 34, 35, 44, 45, 54, 55, 64, 65, 74, 75, 84, 85, 94, 95, 104, 105, 114, 115, 124, 125, 134, 135, 144, 145, 154, 155, 164, 165, 174, 175, 184, 185, 194, 195, 204, 205, 214, 215, 224, 225, 234, 235, 244, 245, 254, 255, 264, 265, 274, 275, 284, 285, 294, 295, 304, 305, 314, 315, 324, 325, 334, 335, 344, 345, 354, 355, 364, 365 або 391. Термін «процентна ідентичність послідовності» в контексті послідовностей нуклеїнових кислот стосується залишків в двох послідовностях, які є однаковими при вирівнюванні для максимальної відповідності. Довжина порівняння ідентичності послідовності може відповідати протяжності щонайменше приблизно дев'яти нуклеотидів, звичайно щонайменше приблизно 18 нуклеотидів, більш переважно щонайменше приблизно 24 нуклеотидів, звичайно щонайменше приблизно 28 нуклеотидів, більш типово щонайменше приблизно 32 нуклеотидів і переважно щонайменше приблизно 36, 48 або більше нуклеотидів.

У даній галузі відомий ряд різних алгоритмів, які можна використовувати для вимірювання ідентичності нуклеотидної послідовності. Наприклад, полінуклеотидні послідовності можна порівнювати з використанням ЕА5ТА, Сар або Везійї, які є програмами в М/ізсопзіп РасКаде

Мегзіоп 10.0, Сепеїїсв Сотриїег Сгоимир (СС), Мадізоп, Умізсопзіп. ЕА5ТА, яка включає в себе, наприклад, програми РА5ТА2 і ЕА5ТАЗ, забезпечує вирівнювання і процентну ідентичність послідовностей ділянок найкращого перекриття між послідовностями запиту і пошуку (див., наприклад, Реагзоп, Меїпод5 Епгутої. 183:63 98 (1990); Реагзоп, Меїтоаз Мої. Віої. 132:185 219 (2000); Реагзоп, Меїподз Епг2утої. 266:227 258 (1996); і Реагзоп, У). Мої. Віо!І. 276:71 84 (1998); включені в цей документ за допомогою посилання). Якщо не вказане інше, використовуються параметри за умовчанням для конкретної програми або алгоритму. Наприклад, процент ідентичності послідовності між послідовностями нуклеїнової кислоти можна визначити з використанням ЕА5ТА з його параметрами за умовчанням (розміром слова 6 і коефіцієнтом

МОРАМ для матвтриці оцінки) або з використанням Сар з його параметрами за умовчанням, як передбачено в СС версії 6.1, включеній в цей документ за допомогою посилання.

У деяких варіантах здійснення молекула нуклеїнової кислоти містить одну або більше нуклеотидних послідовностей, вибрану з групи, яка складається з 5ЕО ІЮО МО: 1, 2, 5, 6, 14, 15, 24, 25, 34, 35, 44, 45, 54, 55, 64, 65, 74, 75, 84, 85, 94, 95, 104, 105, 114, 115, 124, 125, 134, 135, 144, 145, 154, 155, 164, 165, 174, 175, 184, 185, 194, 195, 204, 205, 214, 215, 224, 225, 234, 235, 244, 245, 254, 255, 264, 265, 274, 275, 284, 285, 294, 295, 304, 305, 314, 315, 324, 325, 334, 335, 344, 345, 354, 355, 364, 365 або 391.

У будь-якому з наведених вище варіантів здійснення можна виділити молекули нуклеїнових кислот. Молекулу нуклеїнової кислоти, яка кодує важкий і/або легкий ланцюг антитіла або його антигензв'язувальну частину, описані в цьому документі, можна виділити з будь-якого джерела, яке продукує подібне антитіло або його частину. У різних варіантах здійснення молекули нуклеїнових кислот виділяють з В-клітин, які експресують антитіло, виділене у тварини, імунізованої антигеном РО-1, ТІМ-3 або І АС-3, або з імморталізованої клітини, отриманої з такої В-клітини. У даній галузі добре відомі способи виділення нуклеїнових кислот, що кодують антитіла. Для використання в полімеразній ланцюговій реакції (РСК) або клонуванні кКДНК генів антитіла можна виділити і використати мРНК для отримання кКДНК. У деяких варіантах здійснення молекулу нуклеїнової кислоти, яка описана в цьому документі, можна синтезувати, а не виділяти.

У деяких варіантах здійснення молекула нуклеїнової кислоти, яка описана в цьому документі, може містити нуклеотидну послідовність, що кодує домен МН з антитіла або 60 антигензв'язувальної частини, описаних в цьому документі, приєднану в рамці до нуклеотидної послідовності, що кодує константну ділянку важкого ланцюга з будь-якого джерела. Аналогічно, молекула нуклеїнової кислоти, яка описана в цьому документі, може містити нуклеотидну послідовність, що кодує домен Мі. з антитіла або антигензв'язувальної частини, описаних в цьому документі, приєднану в рамці до нуклеотидної послідовності, що кодує константну ділянку легкого ланцюга з будь-якого джерела.

У додатковому аспекті молекули нуклеїнових кислот, які кодують варіабельний домен важкого (МН) і/або легкого (МІ) ланцюга, можна «перетворити» в гени повнорозмірних антитіл. У одному варіанті здійснення молекули нуклеїнових кислот, які кодують домени МН або МІ, перетворюють в гени повнорозмірних антитіл шляхом вбудовування у вектор експресії, що вже кодує константні ділянки важкого ланцюга (СН) або легкого ланцюга (СІ), відповідно, таким чином, щоб функціонально зв'язати всередині вектори сегмент УН з сегментом (сегментами)

СН і/або функціонально зв'язати всередині вектора сегмент МІ з сегментом СІ. У іншому варіанті здійснення молекули нуклеїнових кислот, які кодують домени УН або Мі.,, перетворюють в гени повнорозмірних антитіл шляхом зв'язування, наприклад, лігування, молекули нуклеїнової кислоти, що кодує домени МН або Мі, з молекулою нуклеїнової кислоти, що кодує ділянку СН і/або СІ, з використанням стандартних молекулярних біологічних технологій. Потім молекули нуклеїнових кислот, які кодують повнорозмірні важкий і/або легкий ланцюги, можна експресувати з клітини, в яку вони були введені, і виділити антитіло.

Молекули нуклеїнових кислот можна використовувати для рекомбінантної експресії великих кількостей антитіл. Молекули нуклеїнових кислот також можна використовувати для отримання химерних антитіл, біспецифічних антитіл, одноланцюжкових антитіл, імуноадгезинів, діатіл, мутантних антитіл і похідних антитіл, які описані в цьому документі.

Також в цьому документі описаний вектор, прийнятний для експресії одного або обох ланцюгів антитіла проти РО-1 або його антигензв'язувальної частини, антитіла проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальної частини і/або антитіл проти ГАС-3 або його антигензв'язувальної частини, які описані в цьому документі. Термін «вектор» в рамках даного винаходу означає молекулу нуклеїнової кислоти, здатну транспортувати іншу нуклеїнову кислоту, з якою вона була зв'язана. У деяких варіантах здійснення вектором є плазміда, тобто кільцевий дволанцюжковий фрагмент ДНК, в який можна лігувати додаткові сегменти ДНК. У деяких варіантах здійснення вектором є вірусний вектор, в якому у вірусний геном можна лігувати додаткові сегменти ДНК. У деяких варіантах здійснення вектори здібні до автономної реплікації в клітині-хазяїні, в яку їх вводять (наприклад, бактеріальні вектори, що мають бактеріальну точку початку реплікації і епісомальні вектори ссавців). У інших варіантах здійснення вектори (наприклад, неепісомальні вектори ссавців) можна інтегрувати в геном клітини-хазяїна при введенні в клітину-хазяїна і, отже, вони реплікуються разом з геномом хазяїна. Крім того, деякі вектори здатні спрямовувати експресію генів, з якими вони функціонально зв'язані. Подібні вектори згадуються в цьому документі як «рекомбінантні вектори експресії» (або просто, «вектори експресії»).

У деяких варіантах здійснення вектори містять молекули нуклеїнових кислот, які кодують важкий ланцюг, легсий ланцюг або і важкий і легкий ланцюги описаного в цьому документі антитіла або його антигензв'язувальної частини. У деяких варіантах здійснення вектори містять молекули нуклеїнових кислот, які кодують білки злиття, модифіковані антитіла, фрагменти антитіл і їх зонди.

У деяких варіантах здійснення антитіла проти РО-1, проти ТІМ-3 або проти ГАС-3 або їх антигензв'язувальні частини експресують шляхом вбудовування ДНК, що кодує часткові або повнорозмірні легкі і важкі ланцюги, отримані як описано вище, у вектори експресії, так щоб гени були функціонально зв'язані з необхідними послідовностями контролю експресії, такими як послідовності контролю транскрипції і трансляції. Вектори експресії включають в себе плазміди, ретровіруси, аденовіруси, аденоасоційовані віруси (ААМ), рослинні віруси, такі як вірус мозаїки цвітної капусти, вірус мозаїки тютюну, косміди, УАС, отриманий з ЕВМ епісоми і тому подібне.

Кодуючу послідовність антитіла можна лігувати у вектор таким чином, щоб послідовності контролю транскрипції і трансляції всередині вектора виконували призначену для них функцію регулювання транскрипції і трансляції кодуючої послідовності антитіла. Вектор експресії і послідовності контролю експресії можна вибирати так, щоб вони були сумісні з використовуваною клітиною-хазяєм експресії. Послідовність кодування легкого ланцюга антитіла і послідовність кодування важкого ланцюга антитіла можна вбудувати в окремі вектори і можна функціонально зв'язати з однаковими або різними послідовностями контролю експресії (наприклад, промоторами). У одному варіанті здійснення обидві кодуючі послідовності вставляють в один і той же вектор експресії, і їх можна функціонально зв'язати з однаковими бо послідовностями контролю експресії (наприклад, загальним промотором), щоб відділити ідентичні послідовності контролю експресії (наприклад, промотори), або з іншими послідовностями контролю експресії (наприклад, промоторами). Послідовності кодування антитіла можна вводити у вектор експресії стандартними способами (наприклад, лігуванням комплементарних сайтів рестрикції на фрагменті і векторі гена антитіла або лігуванням тупого кінця, якщо сайти рестрикції відсутні).

Прийнятним вектором є вектор, який кодує функціонально завершену послідовність імуноглобуліну СН або Сі. людини з відповідними сайтами рестрикції, сконструйований так, що будь-яку послідовність УН або МГ. можна легко вставити і експресувати, як описано вище. Гени, що кодують НС і С в таких векторах, можуть містити інтронні послідовності, які будуть приводити до підвищення загального виходу білка антитіла шляхом стабілізації зв'язаної мРНК.

Послідовності інтрона фланкують сайтами донора сплайсингу і акцептор сплайсингу, які визначають, де станеться сплайсинг РНК. При використанні декількох інтронів розташування послідовностей інтронів може бути або у варіабельних, або в константних ділянках ланцюгів антитіл, або і у варіабельних і в константних ділянках. Поліаденілювання і термінація транскрипції можуть відбуватися в нативних хромосомних сайтах після кодуючих областей.

Рекомбінантний вектор експресії також може кодувати сигнальний пептид, який полегшує секрецію ланцюга антитіла з клітини-хазяїна. Ген ланцюга антитіла можна клонувати у вектор таким чином, щоб зв'язати сигнальний пептид в рамці з амінокінцем ланцюга імуноглобуліну.

Сигнальним пептидом може бути сигнальний пептид імуноглобуліну або гетерологічний сигнальний пептид (тобто сигнальний пептид з білка, що не є імуноглобуліном).

У доповнення до генів ланцюгів антитіла рекомбінантні вектори експресії можуть нести регуляторні послідовності, які контролюють експресію генів ланцюгів антитіла в клітині-хазяїні.

Фахівцям в даній галузі буде зрозуміло, що конструкція вектора експресії, включаючи вибір регуляторних послідовностей, може залежати від таких факторів, як вибір клітини-хазяїна, що підлягає трансформації, необхідний рівень експресії білка і т.д. Переважні регуляторні послідовності для експресії клітин-хазяїв ссавців включають вірусні елементи, які спрямовують високі рівні експресії білка в клітинах ссавців, такі як промотори і/або енхансери, отримані з ретровірусних І ТЕ, цитомегаловіруса (СМУ) (наприклад, промотор/енхансер СМУ), вірус мавп 40 (5М40) (наприклад, промотор/(енхансер 5М40), аденовірус (наприклад, головний пізній промотор аденовіруса (АЯЙМІ Р)), поліома і сильні промотори ссавців, наприклад, нативні промотори імуноглобуліну і актину. Додатковий опис вірусних регуляторних елементів і їх послідовностей див., наприклад, в патентах США 5168062, 4510245 і 4968615. У даній галузі відомі способи експресії антитіл в рослинах, включаючи опис промоторів і векторів, а також трансформацію рослин. Див., наприклад, патент США 6517529. Також в даній галузі добре відомі способи експресії поліпептидів в бактеріальних клітинах або клітинах грибів, наприклад, в дріжджових клітинах.

У доповнення до генів ланцюгів антитіл і регуляторних послідовностей рекомбінантні вектори експресії можуть нести додаткові послідовності, такі як послідовності, які регулюють реплікацію вектора в клітинах-хазяях (наприклад, початок реплікації) і селектовані маркерні гени. Селектований маркерний генів полегшує відбір клітин-хазяїв, в які був введений вектор (див., наприклад, патенти США 4399216, 4634665 і 5179017). Наприклад, звичайно селектований маркерний генів додає клітині-хазяїну, в яку був введений вектор, стійкість до ліків, таких як (3418, гігроміцин або метотрексат. Наприклад, селектовані маркерні гени включають в себе ген дигідрофолатредуктази (ОНЕК) (для використання в клітинах-хазяїнах арії з селекцією/"ампліфікацією метотрексату), ген пео (для селекції (3418) і ген глутаматсинтетази.

У рамках даного винаходу термін «послідовність контролю експресії» означає полінуклеотидні послідовності, які необхідні для здійснення експресії і обробки кодуючих послідовностей, в які вони ліговані. Послідовності контролю експресії включають в себе відповідні послідовності ініціації, термінації, промотора і енхансера транскрипції; ефективні сигнали процесингу РНК, такі як сигнали сплайсингу і поліаденілювання; послідовності, які стабілізують цитоплазматичну мРНК; послідовності, які підвищують ефективність трансляції (тобто консенсусну послідовність Козака); послідовності, які підвищують стабільність білка; і, при необхідності, послідовності, які посилюють секрецію білка. Природа таких контрольних послідовностей відрізняється залежно від організму хазяїна; у прокаріот такі контрольні послідовності звичайно включають промотор, сайт зв'язування рибосоми і послідовність термінації транскрипції; у еукаріот, як правило, такі контрольні послідовності включають в себе промотори і послідовність термінації транскрипції. Термін «контрольні послідовності» призначений для охоплення, як мінімум, всіх компонентів, присутність яких є істотною для бо експресії і процесингу, а також може охоплювати додаткові компоненти, присутність яких є переважною, наприклад, лідерні послідовності і послідовності партнерів злиття.

Клітини-хазяї і способи отримання антитіл і композицій антитіл

Також описані способи отримання комбінованих лікарських засобів (наприклад, композицій) згідно з винаходом. Один варіант здійснення стосується способу отримання антитіл, які описані в цьому документі, що включає надання рекомбінантних клітин-хазяїв, здатних експресувати антитіла, культивування вказаних клітин-хазяїв в умовах, прийнятних для експресії антитіл, і виділення отриманих антитіл. Антитіла, що отримуються в результаті такої експресії в таких рекомбінантних клітинах-хазяях, називаються в цьому документі «рекомбінантними антитілами». Також описані клітини потомства таких клітин-хазяїв і продуковані ними антитіла.

У рамках даного винаходу термін «рекомбінантна клітина-хазяїн» (або просто «клітина- хазяїн») означає клітину, в яку був введений рекомбінантний вектор експресії. Клітина-хазяїн може містити, наприклад, один або декілька векторів, які описані в цьому документі. Клітини- хазяї можуть містити, наприклад, нуклеотидну послідовність, що кодує важкий ланцюг або його антигензв'язувальну частину, нуклеотидну послідовність, що кодує легкий ланцюг або його антигензв'язувальну частину, або і антитіло проти РО-1, проти ТІМ-3 і/або проти ГАС-3 або їх антигензв'язувальні частини, які описані в цьому документі. Потрібно розуміти, що «рекомбінантна клітина-хазяїн» і «клітина-хазяїн» означають не тільки конкретну заявлену клітину, але і потомство такої клітини. Оскільки певні модифікації можуть виникати в наступних поколіннях через мутації або впливи навколишнього середовища, таке потомство може фактично не бути ідентичним батьківській клітині, але все ж в рамках даного винаходу включено в об'єм терміну «клітина-хазяїн».

Молекули нуклеїнової кислоти, що кодують антитіла проти РО-1, проти ТІМ-3 і/або проти

ГАС-3 або їх антигензв'язувальні частини, і вектори, що містять ці молекули нуклеїнової кислоти, можна використовувати для трансфекції клітини-хазяїна відповідного ссавця, рослини, бактерії або дріжджів. Трансформацію можна здійснювати будь-яким відомим способом введення полінуклеотидів в клітину-хазяя. Способи введення гетерологічних полінуклеотидів в клітини ссавців добре відомі в даній галузі і включають декстран-опосередковану трансфекцію, осадження фосфатом кальцію, полібрен-опосередковану трансфекцію, злиття протопластів, електропорацію, інкапсуляцію полінуклеотиду (полінуклеотидів) в ліпосоми і пряму мікроін'єкцію ДНК в ядра. Крім того, молекули нуклеїнової кислоти можна вводити в клітини ссавців вірусними векторами. Способи трансформації клітин добре відомі в даній галузі. Див., наприклад, патенти США 4399216, 4912040, 4740461 і 4959455. Способи трансформації рослинних клітин добре відомі в даній галузі, включаючи, наприклад, трансформацію, опосередковану Адгобасієегішт, біолістичну трансформацію, пряму ін'єкцію, електропорацію і вірусну трансформацію. Способи трансформації бактеріальних і дріжджових клітин також добре відомі в даній галузі.

Клітинні лінії ссавців, доступні як хазяї для експресії, добре відомі в даній галузі і включають множину іморталізованих клітинних ліній, доступних з Американської колекції типових культур (АТСС). До них належать, зокрема, клітини яєчника китайського хом'ячка (СНО), клітини М50, клітини 5Р2, клітини НЕК-293Т, клітини 293 Егеезміе (Іпийгодеп), клітини МІН-ЗТ3З, клітини Нега, клітини нирки новонародженого хом'яка (ВНК), клітини нирки африканської зеленої мавпи (СО5), клітини гепатоцеллюлярної карциноми людини (наприклад, Нер 02), клітини А549 і ряд інших клітинних ліній. Особливо переважні клітинні лінії вибирають шляхом визначення, які клітинні лінії мають високі рівні експресії. Іншими клітинними лініями, які можна використовувати, є клітинні лінії комах, такі як клітини 519 або 5121. Коли рекомбінантні вектори експресії, що кодують гени антитіл, вводять в клітини-хазяї ссавців, антитіла отримують шляхом культивування клітин-хазяїв протягом періоду часу, достатнього для забезпечення експресії антитіла в клітинах-хазяях або, більш переважно, секреції антитіла в культуральному середовищі, в якому вирощують клітини-хазяї. Антитіла можна виділяти з культурального середовища з використанням стандартних методів очищення білка. Рослинні клітини-хазяї включають, наприклад, Місойапа, Агарідорзіз, ряску, кукурудзу, пшеницю, картоплю і т.д.

Бактеріальні клітини-хазяї включають види Е.соїї і бі(геріотусе5. Клітини-хазяї дріжджів включають 5спі2озасспаготусез5 ротбре, Засспаготусез сегемівзіає і Ріспіа равіогів.

Крім того, експресію антитіл або їх антигензв'язувальних частин, які описані в цьому документі, з отриманих клітинних ліній можна поліпшити з використанням ряду відомих методик. Наприклад, система експресії гена глутамінсинтетази (система 55) є загальним підходом для посилення експресії в певних умовах. Система 5 обговорюється повністю або частково в зв'язку з патентами ЕР 0216846, 0256055, 0323997 і 0338841.

Ймовірно, що антитіла, які експресуються різними клітинними лініями або у трансгенних бо тварин, будуть мати відмінні один від одного патерни глікозилування. Однак всі антитіла, що кодуються молекулами нуклеїнової кислоти, представленими в цьому документі, або що містять амінокислотні послідовності, представлені в цьому документі, є частиною даного винаходу, незалежно від стану глікозилування антитіл, і, в більш загальному значенні, незалежно від наявності або відсутності посттрансляційної модифікації (модифікацій).

У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу отримання композиції антитіл, що містить антитіло проти РО-1 і антитіло проти ТІМ-3, причому спосіб включає: - надання першої і другої клітин-хазяїв, причому перша клітина-хазяїн здатна експресувати антитіло проти РО-1, яке описане в цьому документі, а друга клітина-хазяїн здатна експресувати антитіло проти ТІМ-3, яке описане в цьому документі, - культивування першої і другої клітин-хазяїв в умовах, прийнятних для експресії антитіла проти РО-1 і антитіла проти ТІМ-3, і - виділення отриманих в результаті антитіл.

У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу отримання композиції антитіл, що містить антитіло проти РО-1 і антитіло проти ГАС-3, причому спосіб включає: - надання першої і другої клітин-хазяїв, причому перша клітина-хазяїн здатна експресувати антитіло проти РО-1, яке описане в цьому документі, а друга клітина-хазяїн здатна експресувати антитіло проти І АС-3, яке описане в цьому документі, - культивування першої і другої клітин-хазяїв в умовах, прийнятних для експресії антитіла проти РО-1 і антитіла проти Г АС-3, і - виділення отриманих в результаті антитіл.

У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу отримання композиції антитіл, що містить антитіло проти ТІМ-3 і антитіло проти Г АС-3, причому спосіб включає: - надання першої і другої клітин-хазяїв, причому перша клітина-хазяїн здатна експресувати антитіло проти ТІМ-3, яке описане в цьому документі, а друга клітина-хазяїн здатна експресувати антитіло проти І АС-3, яке описане в цьому документі, - культивування першої і другої клітин-хазяїв в умовах, прийнятних для експресії антитіла проти ТІМ-3 і антитіла проти І АС-3, і - виділення отриманих в результаті антитіл.

У деяких варіантах здійснення винахід стосується способу отримання композиції антитіл, що містить антитіло проти РО-1, антитіло проти ТІМ-3 і антитіло проти ГАС-3, причому спосіб включає: - надання першої, другої і третьої клітин-хазяїв, причому перша клітина-хазяїн здатна експресувати антитіло проти РО-1, яке описане в цьому документі, друга клітина-хазяїн здатна експресувати антитіло проти ТІМ-3, яке описане в цьому документі, а третя клітина-хазяїн здатна експресувати антитіло проти Г АсС-3, яке описане в цьому документі, - культивування першої, другої і третьої клітин-хазяїв в умовах, прийнятних для експресії антитіла проти РО-1, антитіла проти ТІМ-3 і антитіла проти І АО-3, і - виділення отриманих в результаті антитіл.

Для отримання композиції антитіл згідно з винаходом антитіла, направлені на різні мішені, можна отримувати окремо, тобто кожне антитіло отримують в окремому біореакторі, або окремі антитіла можна отримувати разом в одному біореакторі. Якщо композицію антитіл отримують більше ніж в одному біореакторі, очищену композицію антитіл можна отримувати шляхом об'єднання антитіл, отриманих з окремо очищених супернатантів з кожного біореактора. У РСТ публікації МО 2009/129814 описані різні підходи для отримання композиції поліклональних антитіл у багатьох біореакторах, де препарати клітинних ліній або антитіл об'єднують в останній момент до або перед або під час подальшої обробки.

У випадку отримання окремих антитіл в одному біореакторі, це можна виконувати, наприклад, як описано в РОСТ публікації УМО 2004/061104 або УМ/О 2008/145133. Спосіб, описаний в М/О 2004/061104, оснований на сайтспецифічній інтеграції послідовності, яка кодує антитіло, в геном окремих клітин-хазяїв, тоді як спосіб М/О 2008/145133 включає в себе альтернативний підхід з використанням випадкової інтеграції для отримання антитіл в одному біореєакторі.

Додаткову інформацію, що стосується способів, прийнятних для отримання композицій антитіл згідно з винаходом можна знайти в РСТ публікаціях М/О 2012/059857 і УМО 2013/164689.

У даному винаході також представлена поліклональна клітинна лінія, яка продукує: - щонайменше одне антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі, і щонайменше одне антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі; - щонайменше одне антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальну частину, які описані бо в цьому документі, і щонайменше одне антитіло проти ГАС-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі; - щонайменше одне антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі, і щонайменше одне антитіло проти ГАС-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі; або - щонайменше одне антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі, щонайменше одне антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі, і щонайменше одне антитіло проти ГАС-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі.

У даному винаході також представлений спосіб отримання описаної вище поліклональної клітинної лінії що включає надання клітин-хазяїв, кожна з яких містить нуклеотидну послідовність, яка кодує важкий ланцюг або його антигензв'язувальну частину, і нуклеотидну послідовність, яка кодує легкий ланцюг або його антигензв'язувальну частину щонайменше одного з антитіл або частин, що отримуються за допомогою поліклональної клітинної лінії.

У даному винаході також представлені клітини-хазяї, що містять: - нуклеотидну послідовність, яка кодує важкий ланцюг або його антигензв'язувальну частину, нуклеотидну послідовність, яка кодує легсий ланцюг або його антигензв'язувальну частину, або і те і інше, антитіла проти РО-1, яке описане в цьому документі, і нуклеотидну послідовність, яка кодує важкий ланцюг або його антигензв'язувальну частину, нуклеотидну послідовність, яка кодує легкий ланцюг або його антигензв'язувальну частину, або і те і інше, антитіла проти ТІМ-3, яке описане в цьому документі; - нуклеотидну послідовність, яка кодує важкий ланцюг або його антигензв'язувальну частину, нуклеотидну послідовність, яка кодує легсий ланцюг або його антигензв'язувальну частину, або і те і інше, антитіла проти РО-1, яке описане в цьому документі; і нуклеотидну послідовність, яка кодує важкий ланцюг або його антигензв'язувальну частину, нуклеотидну послідовність, яка кодує легкий ланцюг або його антигензв'язувальну частину, або і те і інше, антитіла проти | АбС-3, яке описане в цьому документі; - нуклеотидну послідовність, яка кодує важкий ланцюг або його антигензв'язувальну частину, нуклеотидну послідовність, яка кодує легсий ланцюг або його антигензв'язувальну частину, або і те і інше, антитіла проти ТІМ-3, яке описане в цьому документі; і нуклеотидну послідовність, яка кодує важкий ланцюг або його антигензв'язувальну частину, нуклеотидну послідовність, яка кодує легкий ланцюг або його антигензв'язувальну частину, або і те і інше, антитіла проти Г АС-3, яке описане в цьому документі; або - нуклеотидну послідовність, яка кодує важкий ланцюг або його антигензв'язувальну частину, нуклеотидну послідовність, яка кодує легсий ланцюг або його антигензв'язувальну частину, або і те і інше, антитіла проти РО-1, яке описане в цьому документі; нуклеотидну послідовність, яка кодує важкий ланцюг або його антигензв'язувальну частину, нуклеотидну послідовність, яка кодує легкий ланцюг або його антигензв'язувальну частину, або і те і інше, антитіла проти ТІМ-3, яке описане в цьому документі; і нуклеотидну послідовність, яка кодує важкий ланцюг або його антигензв'язувальну частину, нуклеотидну послідовність, яка кодує легкий ланцюг або його антигензв'язувальну частину, або і те і інше, антитіла проти ГАС-3, яке описане в цьому документі.

Фармацевтичні композиції

У ще одному аспекті винаходу представлена фармацевтична композиція, яка містить як активні інгредієнти (наприклад, як єдині активні інгредієнти): - щонайменше одне антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі, і щонайменше одне антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі; - щонайменше одне антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі, і щонайменше одне антитіло проти ГАС-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі; - щонайменше одне антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі, і щонайменше одне антитіло проти ГАС-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі; або - щонайменше одне антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі, щонайменше одне антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі, і щонайменше одне антитіло проти ГАС-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі.

У деяких аспектах фармацевтична композиція містить поліспецифічну зв'язувальну молекулу (наприклад, поліспецифічну зв'язувальну молекулу, яка має специфічність бо зв'язування антитіла проти РО-1, яке описане в цьому документі, і антитіла проти ТІМ-3 або проти ГАС-3, яке описане в цьому документі; або антитіла проти РОЇ, антитіла проти ТІМ-3 і антитіла проти | АС-3, які описані в цьому документі).

У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція може додатково містити одне або більше додаткових антитіл, які націлені на один або більше відповідних рецепторів клітинної поверхні, наприклад, на один або більше релевантних для раку рецепторів.

У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція призначена для поліпшення, запобігання і/або лікуванню розладу, захворювання або стану, який поліпшує або сповільнює його прогресування шляхом модуляції РО-1, ТІМ-3 і/або ГАс-3. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція призначена для поліпшення, запобігання і/або лікуванню раку. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція призначена для активації імунної системи.

Співвідношення між антитілами або їх антигензв'язувальними частинами в фармацевтичній композиції згідно з винаходом (або окремими описаними в цьому документі антитілами або частинами, що вводяться одночасно, послідовно або окремо) часто буде таким, що антитіла вводять в однакових кількостях, але це не обов'язково повинно бути так. Таким чином, композиція згідно з винаходом, що містить антитіло проти РО-1 і антитіло проти ТІМ-3, антитіло проти РО-1 і антитіло проти ГАС-3 або антитіло проти ТІМ-3 і антитіло проти ГАС-3 може містити вказані антитіла в співвідношенні приблизно 1:1. Композиція згідно з винаходом, що містить антитіло проти РО-1, антитіло проти ТІМ-3 і антитіло проти ГАС-3, може містити вказані антитіла у відношенні приблизно 1:1:1: (тобто в однакових кількостях). Однак залежно від характеристик окремих антитіл може бути бажано використовувати неоднакові кількості різних антитіл. Прийнятні співвідношення для різних антитіл в композиціях згідно з винаходом можуть бути визначені, як описано в публікації РСТ М/О 2010/040356, в якій описані способи ідентифікації і вибору оптимального стехіометричного співвідношення між хімічними речовинами в комбінованому лікарському продукті, наприклад, в композиції поліклональних антитіл, для отримання комбінаторного лікарського засобу з оптимальною дією і ефективністю.

Як правило, фармацевтичні композиції, описані в цьому документі, придатні для введення у вигляді препарату в поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними допоміжним засобом (засобами), наприклад, як описано нижче.

Термін «допоміжний засіб» використаний в цьому документі для опису будь-якого інгредієнта, відмінного від сполуки (сполук) згідно з винаходом. Вибір допоміжного засобу (засобів) значною мірою буде залежати від таких факторів, як конкретний спосіб введення, вплив допоміжного засобу на розчинність і стабільність і характер лікарської форми. У рамках даного винаходу термін «фармацевтично прийнятний допоміжний засіб» включає в себе будь- які і всі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні і протигрибкові засоби, ізотоничні засоби і засоби, що сповільнюють абсорбцію, і тому подібне, які є фізіологічно сумісними. Деякими прикладами фармацевтично прийнятних допоміжних засобів є вода, фізіологічний розчин, фізіологічний розчин з фосфатним буфером, декстроза, гліцерин, етанол і тому подібне, а також їх комбінації. У багатьох випадках буде переважно включати в композицію ізотоничні засоби, наприклад цукри, поліспирти, такі як маніт, сорбіт або хлорид натрію. Додатковими прикладами фармацевтично прийнятних речовин є змочувальні засоби або незначні кількості допоміжних речовин, таких як змочувальні або емульгувальні засоби, консерванти або буфери, які збільшують термін придатності або ефективність антитіла.

Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом і способи їх отримання будуть очевидні для фахівців в даній галузі. Такі композиції і способи їх отримання можна знайти, наприклад, в

Кетіпдіоп'є РПагптасешііса! Зсіепсе5, 19 Еайоп (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, 1995).

Фармацевтичні композиції переважно виготовляються в умовах СМР (належної виробничої практики).

Фармацевтичну композицію згідно з винаходом можна отримувати, упаковувати або продавати оптом у вигляді однієї разової дози або множини окремих разових доз. У рамках даного винаходу «разова доза» являє собою дискретну кількість фармацевтичної композиції, що містить задану кількість активного інгредієнта. Кількість активного інгредієнта звичайно дорівнює дозуванню активного інгредієнта, яке вводять суб'єкту, або відповідній фракції такого дозування, такій як, наприклад, половина або третина такого дозування.

Будь-який спосіб введення пептидів, білків або антитіл, прийнятий в даній галузі, можна відповідним чином використовувати для антитіл і антигензв'язувальних частин, описаних в цьому документі.

Фармацевтичні композиції згідно з винаходом звичайно підходять для парентерального введення. У рамках даного винаходу «парентеральне введення» фармацевтичної композиції 60 включає в себе будь-який шлях введення, що характеризується фізичним пошкодженням тканини суб'єкта і введенням фармацевтичної композиції через порушення тканини, що, як правило, приводить до прямого введення в кровотік, в м'яз або у внутрішній орган. Таким чином, парентеральне введення включає в себе, але без обмеження, введення фармацевтичної композиції шляхом ін'єкції композиції, нанесення композиції через хірургічний розріз, нанесення композиції через проникаючу в тканину нехірургічну рану і тому подібне.

Зокрема, передбачається, що парентеральне введення включає в себе, але без обмеження, підшкірну, внутрішньоочеревинну, внутрішньом'язову, внутрішньогрудинну, внутрішньовенну, внутрішньоартеріальну, внутрішньооболонкову, внутрішньошлуночкову, внутрішньоуретральну, внутрішньочерепну, внутрішньопухлинну і внутрішньосуглобову ін'єкцію або інфузії; і технології інфузії для діалізу нирок. Також передбачена регіонарна перфузія. Конкретні варіанти здійснення включають в себе внутрішньовенний і підшкірний шляхи.

Готові форми фармацевтичної композиції, прийнятні для парентерального введення, звичайно містять активний інгредієнт в поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм, таким як стерильна вода або стерильний ізотонічний сольовий розчин. Подібні готові форми можна отримувати, упаковувати або продавати в формі, прийнятній для болюсного введення або для безперервного введення. Ін'єктовані готові форми можна отримувати, упаковувати або продавати в стандартній лікарській формі, такій як ампули або контейнери з декількома дозами, що містять консервант. Готові форми для парентерального введення включають в себе, але без обмеження суспензії, розчини, емульсії на масляних або водних нейтральних основах, пасти і тому подібне. Подібні готові форми можуть додатково містити один або більше додаткових інгредієнтів, включаючи, але без обмеження, суспендуючі, стабілізуючі або диспергуючі засоби. У одному варіанті здійснення готової форми для парентерального введення, активний інгредієнт представлений в сухій (тобто порошковій або гранульованій) формі для відновлення за допомогою відповідної нейтральної основи (наприклад, стерильної апірогенної води) перед парентеральним введенням відновленої композиції. Парентеральні готові форми також включають в себе водні розчини, які можуть містити допоміжні засоби, такі як солі, вуглеводи і буферні засоби (переважно до рН від З до 9), але для деяких варіантів застосування їх можна отримувати більш відповідним чином у вигляді стерильного неводного розчину або у вигляді висушеної форми для використання в поєднанні з відповідною нейтральною основою, такою як стерильна, апірогенна вода. Ілюстративні форми для парентерального введення включають в себе розчини або суспензії в стерильних водних розчинах, наприклад, водних розчинах пропіленгліколю або декстрози. При необхідності такі лікарські форми можна належно забуферювати. Інші корисні готові форми, що вводяться парентерально, включають в себе форми, які містять активний інгредієнт в мікрокристалічній формі або в ліпосомному препараті. Готові форми для парентерального введення можна отримати для негайного і/або модифікованого вивільнення. Готові форми для модифікованого вивільнення включають в себе відстрочене, тривале, імпульсне, регульоване, цільове і запрограмоване вивільнення.

Наприклад, в одному аспекті стерильні ін'єкговані розчини можна отримати шляхом об'єднання композицій в необхідній кількості у відповідному розчиннику з одним або комбінацією інгредієнтів, перерахованих вище, по мірі необхідності з подальшою стерилізацією з фільтрацією. Як правило, дисперсії отримують шляхом включення активної сполуки в стерильний носій, який містить основне дисперсійне середовище і необхідні інші інгредієнти з перерахованих вище. У випадку стерильних порошків для отримання стерильних розчинів для ін'єкцій переважними способами отримання є вакуумне сушіння і сублімаційне сушіння, які дають порошок активного інгредієнта плюс будь-який додатковий бажаний інгредієнт з його попередньо стерильно відфільтрованого розчину. Належну текучість розчину можна підтримувати, наприклад, шляхом використання покриття, такого як лецитин, шляхом підтримки необхідного розміру частинок у випадку дисперсії і шляхом використання поверхнево-активних речовин. Пролонгована абсорбція ін'єкгованих композицій може бути досягнута за рахунок включення в композицію засобу, який затримує абсорбцію, наприклад, солей моностеарату і желатину, і/або за рахунок використання покриттів з модифікованим вивільненням (наприклад, покриттів з повільним вивільненням).

Терапевтичне застосування комбінованих лікарських засобів і композицій згідно з винаходом

У одному аспекті комбіновані лікарські засоби і композиції згідно з винаходом використовують для посилення або активації імунної системи у потребуючого цього пацієнта (наприклад, людини). У деяких варіантах здійснення у пацієнта пригнічений імунітет. У деяких бо варіантах лікар може посилити протиракову активність власної імунної системи пацієнта шляхом введення комбінованого лікарського засобу або композиції згідно з даним винаходом, окремо або в комбінації з іншими терапевтичними засобами (послідовно або одночасно).

Комбінований лікарський засіб або композиція модулює активність РО-1, ТІМ-3 і/або І АС-3 в імунних клітинах, що приводить до підвищення протиракового імунітету. У деяких варіантах здійснення комбіновані лікарські засоби і композиції згідно з винаходом призначені для застосування при лікуванні раку, наприклад раку, який виникає в таких тканинах, як шкіра, легені, кишечник, товста кишка, яєчник, головний мозок, передміхурова залоза, нирка, м'які тканини, кровотворна система, голова і шия, печінка, сечовий міхур, молочна залоза, шлунок, матка і підшлункова залоза, і будь-яких видів раку або інших станів, які залежать від активності

РО-1, ТІМ-3 і/або І АС-3, і/або в яких пацієнт експресує або надекспресує ліганд будь-якого з них.

У деяких варіантах здійснення види раку, які лікують комбінованими способами лікування і композиціями згідно з винаходом, можуть включати в себе, наприклад, меланому (наприклад, прогресуючу або метастатичну меланому), недрібноклітинний рак легені, плоскоклітинний рак голови і шиї, нирковоклітинний рак, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому, гліобластому, гліому, плоскоклітинний рак легені, дрібноклітинний рак легені, гепатоцелюлярну карциному, рак сечового міхура, рак верхніх сечових шляхів, рак стравоходу, рак стравохідно-шлункового переходу, рак шлунка, рак печінки, рак товстої кишки, колоректальну карциному, множинну мієлому, саркоми, гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, мієлодлиспластичний синдром, рак носоглотки, хронічний лімфоцитарний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, лімфоцитарну лімфому, рак яєчників, рак шлунково-кишкового тракту, первинний рак очеревини, рак маточної труби, рак уротелію, НТІ М-асоційований Т-клітинний лейкоз/лімфому, рак передміхурової залози, рак сечостатевої системи, менингіому, аденокортикальний рак, гліосаркому, фібросаркому, рак нирки, рак молочної залози, рак підшлункової залози, рак ендометрію, базально-клітинний рак шкіри, рак червоподібного відростка, рак жовчних протоків, рак слинних залоз, прогресуючий рак з клітин Меркеля, дифузну В-великоклітинну лімфому, фолікулярну лімфому, мезотеліому, нейроендокринні пухлини, рак сечостатевої системи, рак кісток, рак грудної клітки, рак дихальних шляхів, аденокістозну карциному, рак шийки матки, астроцитому, хордому, нейробластому, рак порожнини рота, плоскоклітинну карциному шкіри, рак щитовидної залози, саркому Капоші, рак анального каналу, рак жовчного міхура, рак вилочкової залози, рак матки і солідну пухлину. Рак може бути, наприклад, на ранній, середній, пізній або метастатичній стадії.

У окремих варіантах здійснення види раку, які лікують комбінованими способами лікування і композиціями згідно з винаходом можуть включати в себе, наприклад, меланому (наприклад, прогресуючу меланому або нерезектабельну або метастатичну меланому), недрібноклітинний рак легені (наприклад, прогресуючий недрібноклітинний рак легені), карциному легені, плоскоклітинний рак голови і шиї, гліобластому (наприклад, рецидивуючу гліобластому), гліосаркому, карциному з клітин Меркеля, фібросаркому, рак яєчників, рак сечового міхура, нирковоклітинний рак, рак товстого кишечнику, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому, лейкоз (наприклад, гострий мієлоїдний лейкоз), гематологічні злоякісні пухлини, солідні пухлини (наприклад, прогресуючі або метастатичні солідні пухлини), пухлини МбБІ-Ппідй, злоякісні новоутворення, асоційовані з НРУ і НІМ, і пухлини з мутаціями ВКАСІ і ВКАС2.

У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції згідно з винаходом призначені для лікування імуноопосередкованого розладу, такого як псоріаз, системний червоний вовчак, МІ 5 (склероз), хвороба Крона, цукровий діабет і/або виразковий коліт.

У деяких варіантах здійснення комбінований лікарський засіб або композиція призначена для застосування при лікуванні вірусних і/або паразитарних інфекцій, наприклад, коли патогени інгібують імунну відповідь хазяїна. Наприклад, збудником може бути, наприклад, ВІЛ, гепатит (А, В або С), вірус папіломи людини (НРМ), вірус лімфоцитарного хоріоменінгіту (СММ), аденовірус, флавівірус, еховірус, риновірус, вірус Коксакі, корновірус, респіраторний синцитіальний вірус, вірус епідемічного паротиту, ротавірус, вірус кору, вірус краснухи, парвовірус, вірус коров'ячої віспи, Т-клітинний лімфотрофний вірус людини (НТІУМ,), цитомегаловірус людини (НСМУ), вірус денге, вірус молюска, поліовірус, вірус сказу, вірус

Джона Каннінгема (ОС), вірус арбовірусного енцефаліту, вірус імунодефіциту мавп (51ІМ), грип, герпес, Сіагаїа, малярія, І еїзптапіа, арпуіососсив айгеи5 або Рзейдотопах аєгидіпоза.

У деяких варіантах здійснення комбіновані лікарські засоби і композиції згідно з винаходом можна використовувати для лікування пацієнта з ослабленим імунітетом або з його ризиком (наприклад, в результаті хіміотерапевтичної або променевої терапії).

У деяких варіантах здійснення комбіновані лікарські засоби і композиції згідно з винаходом бо можна використовувати для активації і розмноження антигенспецифічних Т-клітин ех мімо.

У деяких варіантах здійснення пацієнт міг раніше лікуватися від стану, що характеризується надекспресією або надмірною активністю РО-1, ТІМ-3 і/або ГАО-3 або будь-якого з їх лігандів (наприклад, від раку або імунного розладу). Наприклад, пацієнт міг лікуватися одними або декількома ліками, націленими на РО-1, ТІМ-3 і/або І АС-3, і міг набути стійкість до вказаних ліків. «Лікувати», «при лікуванні» і «лікування» стосуються способу полегшення або усунення біологічного розладу і/або щонайменше одного з супутніх симптомів. У рамках даного винаходу термін «полегшити» захворювання, розлад або стан означає зменшення тяжкості і/або частоти виникнення симптомів захворювання, розладу або стану. Крім того, посилання в цьому документі на «лікування» включають посилання на радикальне, паліативне і профілактичне лікування. «Терапевтично ефективна кількість» стосується кількості терапевтичного засобу, що вводиться, яка в деякій мірі ослабить один або декілька симптомів підлягаючого лікуванню розладу. Терапевтично ефективна кількість протиракового терапевтичного засобу може, наприклад, приводити до зменшення розмірів пухлини, збільшення виживаності, видалення ракових клітин, зменшення прогресування захворювання, обернення метастазування або інших клінічних кінцевих точок, бажаного для медичних працівників.

У деяких варіантах здійснення антитіла, антигензв'язувальні частини, або поліспецифічно зв'язувальні молекули в комбінованому лікарському засобі згідно з винаходом вводять в одній композиції. У інших варіантах здійснення антитіла, антигензв'язувальні частини або поліспецифічно зв'язувальні молекули вводять більше ніж в одній композиції. Наприклад, комбінований лікарський засіб, що містить антитіло проти РО-1, антитіло проти ТІМ-3 і антитіло проти ГАС-3, може передбачати введення окремої композиції, що містить всі три антитіла, композиції, що містять дві антитіла, і композиції, що містять одне з антитіл, або окремої композиції для кожного антитіла. У випадку, коли є більше ніж одна композиція, композиції можна вводити одночасно, послідовно, окремо або в будь-якому поєднанні.

Комбіновані лікарські засоби і композиції згідно з винаходом можна вводити окремо або в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами або антитілами (або у вигляді будь-якої їх комбінації). Таким чином, фармацевтичні композиції, способи і варіанти застосування згідно з винаходом також охоплюють варіанти здійснення комбінацій (спільного введення) з іншими активними агентами, як детально описано нижче.

В рамках даного винаходу терміни «спільне введення», «що спільно вводиться» і «в поєднанні 3», що стосуються комбінованих лікарських засобів або композицій згідно з винаходом з одним або декількома іншими терапевтичними засобами, призначені для позначення і стосуються і включають в себе наступне: - одночасне введення такого комбінованого лікарського засобу (або його компонента) або композиції і терапевтичного засобу (засобів) потребуючому лікування пацієнту, коли подібні компоненти складені разом у вигляді єдиної лікарської форми, яка по суті одночасно забезпечує вказані компоненти вказаному пацієнту, - по суті одночасне введення такого комбінованого лікарського засобу (або його компонента) або композиції і терапевтичного засобу (засобів) потребуючому лікування пацієнту, коли подібні компоненти складені окремо один від одного у вигляді окремих лікарських форм, які вказаний пацієнт приймає по суті одночасно, при цьому вказані компоненти надаються вказаному пацієнту по суті одночасно, - послідовне введення такого комбінованого лікарського засобу (або його компонента) або композиції і терапевтичного засобу (засобів) потребуючому лікування пацієнту, коли подібні компоненти складені окремо один від одного у вигляді окремих лікарських форм, які вказаний пацієнт приймає послідовно зі значними часовими інтервалами між кожним введенням, при цьому вказані компоненти надаються вказаному пацієнту в істотно різний час; і - послідовне введення такого комбінованого лікарського засобу (або його компонента) або композиції і терапевтичного засобу (засобів) потребуючому лікування пацієнту, коли подібні компоненти складені разом у вигляді єдиної лікарської форми, яка вивільняє вказані компоненти регульованим чином, при цьому вони надаються вказаному пацієнту одночасно, послідовно і/або з перекривним вивільненням в один і той же і/або різний час, причому кожну частину можна вводити або одним і тим же, або іншим шляхом.

Комбіновані лікарські засоби і композиції згідно з винаходом можна вводити без додаткових терапевтичних впливів, тобто у вигляді окремої терапії (тобто монотерапії). Альтернативно, лікування за допомогою комбінованого лікарського засобу або композиції згідно з винаходом може включати в себе щонайменше один додатковий терапевтичний вплив, наприклад, ще бо один імуностимулюючий засіб, протираковий засіб, противірусний засіб або вакцину

(наприклад, протипухлинну вакцину). У деяких варіантах здійснення комбінований лікарський засіб або композицію можна вводити спільно, або його можна скласти з іншим препаратом/лікарським засобом для лікування раку. Додатковий терапевтичний вплив може включати в себе, наприклад, хіміотерапевтичний, протипухлинний або антиангіогенний засіб, інше протиракове антитіло і/або променеву терапію.

Поєднання комбінованих лікарських засобів і композицій згідно з винаходом з засобами, про які відомо, що вони індукують термінальне диференціювання ракових клітин, може ще більш поліпшити ефект. Такі сполуки, наприклад, можна вибрати з групи, яка складається з ретиноєвої кислоти, транс-ретиноєвих кислот, цис-ретиноєвих кислот, фенілбутирату, фактора росту нервів, диметилсульфоксиду, активної форми вітаміну 03, гамма-рецептора, що активується проліфератором пероксисом, 12-О-тетрадеканоїлфорбол 13-ацетату, гексаметилен-бісгацетаміду, трансформуючого фактора росту-бета, масляної кислоти, циклічного АМФ і веснаринону. У деяких варіантах здійснення сполуки вибирають з групи, яка складається з ретиноєвої кислоти, фенілбутирату, повністю транс-ретиноєвої кислоти і активної форми вітаміну 0.

Фармацевтичні вироби, що містять комбінований лікарський засіб або композицію згідно з винаходом і щонайменше один інший засіб (наприклад, хіміотерапевтичний, протипухлинний або антиангіогенний засіб), можна використовувати як комбіноване лікування для одночасного, окремого або послідовного введення при лікуванні раку. Іншим засобом може бути будь-який засіб, прийнятний для лікування конкретного раку, що розглядається, наприклад засіб, вибираний з групи, яка складається з алкілувальних агентів, наприклад похідних платини, таких як цисплатин, карбоплатин і/або оксаліплатин; рослинних алкоїдів, наприклад, паклітакселу, доцетакселу і/або іринотекану; протипухлинних антибіотиків, наприклад, доксорубіцину (адріаміцину), даунорубіцину, епірубіцину, ідарубіцин мітоксантрону, дактиноміцину, блеоміцину, актиноміцину, лютоміцину і/або мітоміцину; інгібіторів топоіїзомерази, таких як топотекан; і/або антиметаболітів, наприклад, фторурацилу і/або інших фторпіримідинів. У деяких варіантах здійснення іншим агентом є дакарбазин або гемцитабін.

Комбінований лікарський засіб або композицію згідно з винаходом також можна використовувати в комбінації з іншими протираковими лікарськими засобами, такими як вакцини, цитокіни, інгібітори ферментів, імуностимулюючі сполуки і Т-клітинні лікарські засоби.

У випадку вакцини це може бути, наприклад, протеїнова, пептидна або ДНК-вакцина, що містить один або декілька антигенів, які стосуються підлягаючого лікуванню раку, або вакцина, що містить дендритні клітини разом з антигеном. Прийнятні цитокіни включають в себе, наприклад, 1-2, ІЕМ-гамма і ОМ-С5Е. Прикладом типу інгібі тору ферменту, який має протиракову активність, є інгібітор індолеамін-2,3-діоксигенази (І0О), наприклад 1-метил-О- триптофан (1-0-МТ). Адоптивна Т-клітинна терапія стосується різних методів імунотерапії, які включають розмноження або конструювання власних Т-клітин пацієнтів для розпізнавання і нападу на їхні пухлини.

Також передбачається, що комбінований лікарський засіб або композицію згідно з винаходом можна використовувати в додатковій терапії в поєднанні з інгібіторами тирозинкінази. Це синтетичні, головним чином, похідні хіназоліну, молекули з низькою молекулярною масою, які взаємодіють з внутрішньоклітинним тирозинкіназним доменом рецепторів і інгібують індуковане лігандом фосфорилування рецептора, конкуруючи за внутрішньоклітинний сайт зв'язування Мд-АТР.

У деяких варіантах здійснення комбінований лікарський засіб або композицію можна використовувати в комбінації з іншим препаратом/лікарським засобом, який опосередковує активацію імунної системи, включаючи, але без обмеження, засіб, яка модулює експресію або активність А2АК, ВТІА, В7-НЗ, В7-Н4, СТІ А-4, 2027, 2028, 2039, 2040, 2047, С055, СО73, ср122, 20137, С0160, СОЕМ-15049, 1108, СНКІ, СНК2, СТІ А-3, СЕАСАМ (наприклад,

СЕАСАМ-1 і/або СЕАСАМ-5), САГ9, СІТК, НМЕМ, ІСО5, Іро, КІН, ІГАІКІ!, МКО2А, ОХ40, РО-

І1/РБ-І2, СКВ2, СМТМ6, ТІСІТ, ТОК Бреїа, ТМЕК2, МІ5ТА і/або 284. У деяких варіантах здійснення засобом є антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, який зв'язується з однією з перерахованих вище молекул. У окремих варіантах здійснення антитіло або його антигензв'язувальну частину, композицію або біспецифічну зв'язувальну молекулу згідно з винаходом можна вводити в комбінації з інгібітором СТІ А 4 (наприклад, антитілом проти СТІ А 4, таким як тримелімумаб або іпілімумаб). У одному варіанті здійснення антитіло або його антигензв'язувальну частину, композицію або біспецифічну зв'язувальну молекулу згідно з винаходом можна вводити в комбінації з іпілімумабом. Також передбачається, що комбінований лікарський засіб або композицію згідно з винаходом можна використовувати в 60 комбінації з цитокіном (наприклад, 1-1, 1/-2, 11-12, 11-15 або 1-21), інгібітором ЕСЕК,

інгібітором МЕСБЕ і т.д.

У деяких аспектах комбіновані лікарські засоби і композиції згідно з винаходом можна вводити в комбінації з іншим інгібітором шляху РО-1, ТІМ-3 або І АС-3, який може націлюватися на РО-1, ТІМ-3, ГАС-3 або один або більше лігандів будь-якої з цих мішеней. Приклади подібних інгібіторів включають: - інші антитіла проти РО-1 і антитіла, які націлені на ліганди і/або корецептори РО-1, такі як

РО-І1 або РО-І2 (наприклад, пембролізумаб і/або ніволумаб); - інші антитіла проти ТІМ-3 і антитіла, які націлені на ліганди і/або корецептори ТІМ-3, такі як галектин-3, НМОВ-1, фосфатидилсеринові ліпіди, СЕАСАМІ, ПКА1-6б або ПІ КВ1-5 (наприклад, МОВ453, Т5К-022 і/або І 3321367); і - інші антитіла проти ГАс-3 і антитіла, які націлені на ліганди і/або корецептори І АС-3, такі як МНОІЇ, галектин-3, і І 5ЕСііп (наприклад, ВМ5 986016, 5К2831781, КЕСМ3767, ВАРОБО або

ВАРО5О-спі або І АС525).

Зрозуміло, що комбіновані лікарські засоби і композиції згідно з винаходом можна використовувати в способі лікування, який описаний в цьому документі, можна використовувати в лікуванні, як описано в цьому документі, і/або можна використовувати для отримання лікарського засобу для лікування, як описано в цьому документі. У винаході також представлені набори і готові вироби, що містять комбіновані лікарські засоби або композиції згідно з винаходом, які описані в цьому документі.

Доза і шлях введення

Комбіновані лікарські засоби і композиції згідно з винаходом потрібно вводити в ефективній кількості для лікування стану, що розглядається, тобто в дозуванні і протягом періодів часу, необхідних для досягнення бажаного результату. Терапевтично ефективна кількість може варіювати залежно від таких факторів, як конкретний підлягаючий лікуванню стан, вік, стать і вага пацієнта, а також від того, чи вводяться антитіла як самостійне лікування або в поєднанні з одним або декількома додатковими способами лікування раку.

Схеми прийому можна коректувати для забезпечення оптимальної бажаної відповіді.

Наприклад, можна вводити єдиний болюс, можна вводити декілька розділених доз з плином часу, або дозу можна пропорційно зменшувати або збільшувати, як указано залежно від терапевтичної ситуації Особливо вигідно складати парентеральні композиції в разовій дозованій формі для простоти введення і одноманітності дозування. У рамках даного винаходу разова дозована форма стосується фізично дискретних одиниць, прийнятних як одиничні дози для підлягаючих лікуванню пацієнтів/суб'єктів; кожна одиниця містить задану кількість активної сполуки, розраховану для отримання бажаного терапевтичного ефекту в поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Специфікація стандартних лікарських форм згідно з винаходом звичайно визначається і напряму залежить від (а) унікальних характеристик хіміотерапевтичного засобу і конкретного терапевтичного або профілактичного ефекту, який повинен бути досягнутий, і (Б) наявних обмежень для чутливості у індивідуумів згідно з рівнем техніки складання такої активної сполуки для лікування.

Таким чином, на основі представленого в даному документі розкриття фахівцеві в даній галузі техніки повинно бути зрозумілим, що дозу і схему прийому коректують відповідно до способів, добре відомих в галузі даних лікарських засобів. Тобто можна легко встановити максимально допустиму дозу, а також можна визначити ефективну кількість, що забезпечує терапевтичну користь, що виявляється для пацієнта, а також часові вимоги для введення кожного засобу для забезпечення терапевтичної користі, що виявляється для пацієнта.

Відповідно, хоча як приклад в даному документі наведені певна доза і режими введення, ці приклади ніяким чином не обмежують дозу і режим введення, які можуть бути надані пацієнту при практичній реалізації даного винаходу.

Потрібно зазначити, що значення доз можна варіювати залежно від типу і тяжкості стану, що підлягає полегшенню, і вони можуть включати разову або множинні дози. Крім того, потрібно розуміти, що для будь-якого конкретного суб'єкта конкретні режими дозування необхідно коректувати з плином часу відповідно до індивідуальної потреби і професійної думки особи, керуючого або контролюючого введення композицій, і що діапазони дозування, викладені в цьому документі, є тільки ілюстративними і не призначені для обмеження об'єму або практичного використання виконаного комбінованого лікарського засобу. Крім того, схема лікування комбінованими лікарськими засобами і композиціями згідно з даним винаходом можуть бути основані на множині факторів, включаючи тип захворювання, вік, вагу, стать, медичний стан пацієнта, тяжкість стану, шлях введення і конкретне використовуване антитіло.

Таким чином, схему лікування можна широко варіювати, але її можна визначати звичайним 60 чином з використанням стандартних методів. Наприклад, дози можна коректувати на основі бо фармакокінетичних або фармакодинамічних параметрів, які можуть включати клінічні ефекти, такі як токсичні ефекти і/або лабораторні показники. Таким чином, даний винахід охоплює індивідуальне підвищення дози, що визначається фахівцем в даній галузі. Визначення прийнятних дозувань і схем добре відоме у відповідній галузі і повинно бути зрозуміле фахівцеві в даній галузі техніки після того, як будуть представлені розкриті в даному документі ідеї.

Передбачається, що прийнятна доза антитіла в комбінованому лікарському засобі або композиції згідно з винаходом буде знаходитися в діапазоні 0,1 - 100 мг/кг, наприклад, приблизно 0,5 - 50 мг/кг, наприклад, приблизно 1 - 20 мг/кг. Антитіло можна, наприклад, вводити в дозуванні щонайменше 0,25 мг/кг, наприклад, щонайменше 0,5 мг/кг, наприклад, щонайменше 1 мг/кг, наприклад, щонайменше 1,5 мг/кг, наприклад, щонайменше 2 мг/кг, наприклад, щонайменше З мг/кг, наприклад, щонайменше 4 мг/кг, наприклад, щонайменше 5 мг/кг; і, наприклад, найбільше 50 мг/кг, наприклад, найбільше 30 мг/кг, наприклад, найбільше 20 мг/кг, наприклад, найбільше 15 мг/кг. Звичайно введення потрібно повторювати з відповідними інтервалами, наприклад, один раз на тиждень, один раз кожні два тижні, один раз кожні три тижні або один раз кожні чотири тижні, і протягом терміну, який визнає доцільним відповідальний лікар, який може за бажанням збільшувати або зменшувати дозування по мірі необхідності.

Ефективну кількість для лікування пухлини можна вимірювати по її здатності стабілізувати прогресування захворювання і/або ослаблювати симптоми у пацієнта і переважно обертати назад прогресування захворювання, наприклад, шляхом зменшення розміру пухлини. Здатність комбінованого лікарського засобу згідно з винаходом інгібувати рак можна оцінити за допомогою аналізів іп міо, наприклад, як описано в прикладах, а також на відповідних тваринних моделях, на яких прогнозують ефективність при пухлинах людини (див., наприклад,

Приклади). Для забезпечення оптимальної терапевтичної відповіді в кожній конкретній ситуації, наприклад, для введення у вигляді одного болюса або у вигляді безперервної інфузії і з можливим коректуванням дозування, як указано в кожному конкретному випадку, потрібно вибирати прийнятні схеми лікування.

Готові вироби і набори

У даному винаході також представлені готові вироби, що містять антитіло проти РО-1, яке конкурує з антитілом, вибраним з групи, яка складається з 12819.15384, 12748.15381, 12748.16124, 12865.15377, 12892.15378, 12796.15376, 12777.15382, 12760.15375 і 13112.15380, за зв'язування з РО-1 людини або зв'язується з тим же самим епітопом РО-1 людини, що і воно; і антитіло проти ТІМ-3 або антитіло проти І АС-3.

У деяких варіантах здійснення готовий виріб містить: - щонайменше одне антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі, і щонайменше одне антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі; - щонайменше одне антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі, і щонайменше одне антитіло проти ГАС-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі; - щонайменше одне антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі, і щонайменше одне антитіло проти ГАС-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі; або - щонайменше одне антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі, щонайменше одне антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі, і щонайменше одне антитіло проти ГАС-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі; а також способи виготовлення вказаних виробів.

У даному винаході також представлені набори, що містять антитіло проти РО-1, яке конкурує з антитілом, вибраним з групи, яка складається з 12819.15384, 12748.15381, 12748.16124, 12865.15377, 12892.15378, 12796.15376, 12777.15382, 12760.15375 і 13112.15380, за зв'язування з РО-1 людини або зв'язується з тим же самим епітопом РО-1 людини, що і воно; і антитіло проти ТІМ-3 або антитіло проти І АС-3.

У деяких варіантах здійснення набір містить: - щонайменше одне антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі, і щонайменше одне антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі; - щонайменше одне антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальну частину, які описані бо в цьому документі, і щонайменше одне антитіло проти ГАС-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі; - щонайменше одне антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі, і щонайменше одне антитіло проти ГАС-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі; або - щонайменше одне антитіло проти РО-1 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі, щонайменше одне антитіло проти ТІМ-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі, і щонайменше одне антитіло проти ГАС-3 або його антигензв'язувальну частину, які описані в цьому документі.

Якщо в цьому документі не вказане інше, наукові і технічні терміни, що використовуються в зв'язку з даним винаходом, повинні мати значення, які звичайно розуміють фахівці в даній галузі техніки. Нижче описані ілюстративні способи і матеріали, хоча при практичному застосуванні або випробуванні даного винаходу також можна використовувати способи і матеріали, аналогічні або еквівалентні тим, які описані в даному документі. У випадку конфлікту переважну силу буде мати даний опис, включаючи визначення.

Як правило, номенклатура і технології, що використовується в зв'язку з методами клітинної і тканинної культури, молекулярної біології, імунології, мікробіології, генетики, аналітичної хімії, синтетичної органічної хімії, медичної і фармацевтичної хімії, а також хімії білків і нуклеїнових кислот і гібридизації, описаних в даному документі, добре відомі і широко використовуються в даній галузі. Ферментативні реакції і методи очищення виконуються відповідно до специфікацій виробника, як це звичайно робиться в даній галузі техніки або як описано в даному документі.

Крім того, якщо контекст не вимагає іншого, терміни в однині включають множину, а терміни у множині включають однину. У даному описі і варіантах здійснення слова «мати» і «містити» або такі варіанти, як «має», «що має», «містить» або «що містить», потрібно розуміти як такі, що мають на увазі включення вказаного цілого числа або групи цілих чисел, але не виключення будь-якого іншого цілого числа або групи цілих чисел.

Всі публікації і інші згадані в даному документі посилання, повністю включені за допомогою посилання. Незважаючи на те, що в даному документі наведений ряд документів, це цитування не є визнанням того, що будь-який з цих документів є частиною загальних знань в даній галузі.

Для кращого розуміння цього винаходу наведені наступні приклади. Ці приклади наведені тільки з метою ілюстрації, і їх ніяким чином не треба розглядати як обмеження об'єму винаходу.

Приклади

Приклад 1: Підвищена активність іп мйго комбінованого націлювання на РО-1/ТІМ-3 в односторонньому аналізі МІ К

Цей приклад демонструє, що комбіноване націлювання на РО-1 і ТІМ-3 з використанням антитіла 12819 проти РО-1 і антитіла 15086.17145 проти ТІМ-3 посилює секрецію ІЕМ-у в аналізі односпрямованої реакції змішаної культури лімфоцитів (МІ К).

У аналізі односпрямованої МІ К дендритні клітини (0С) ії СО4-- Т-клітини, виділені від двох різних здорових донорів людей, спільно культивували для індукції алоантиген-специфічної реакції, що приводить до продукції цитокінів і активації/проліферації Т-клітин. Дендритні клітини (0С) диференціювали з моноцитів СО14-- на 6 день культивування з 20 нг/мл гранулоцитарно макрофагального колонієсєтимулюючого фактора (5М-С5БЕ) і 20 нг/мл інтерлейкіну 4 (ІІ-4) і змішували в співвідношення 1:10 з СО4- Т-клітинами, виділеними з мононуклеарних клітин периферичної крові (РВМС) з матеріалу здорового донора-людини. Вказані антитіла або суміш антитіл додавали до кінцевої загальної концентрації 10 мкг/мл. Суміш антитіл містила антитіла проти РО-1 і проти ТІМ-3 в співвідношенні 1:11. Після 5 днів культивування супернатанти збирали і визначали рівні ІЕМ-у з використанням електрохемілюмінесцентного аналізу цитокінів

Мезо зЗсаїІе. Для статистичного аналізу використовували непарний критерій Стьюдента, а для коректування декількох порівнянь використовували поправку Бонферроні. Статистично значущим вважається скоректоване значення р «0,05.

На Фіг. 1 показаний вплив антитіл проти РО-1 і проти ТІМ-3 на секрецію ІЕМ-у аналізі односпрямованої МІК в трьох незалежних парах донорів. У аналізі односпрямованої МІК антитіла як проти РО-1 (12819), так і проти ТІМ-3 (15086) були функціональні і збільшували секрецію ІЕМ-у у всіх трьох парах донорів. Крім того, комбінація антитіл проти РО-1 і проти ТІМ-

З виявляє підвищену активність, спричиняючи статистично значуще збільшення ІЕМ-у порівняно з окремими антитілами.

Приклад 2: Підвищена активність іп міго об'єднаного націлювання на РО-1/ТІМ-3 в аналізі двоспрямованої МІ Кк

Цей приклад демонструє, що об'єднане націлювання на РО-1 і ТІМ-3 з використанням антитіла 12819 проти РО-1 і антитіла 15086.17145 проти ТІМ-3 посилює секрецію ІЕМ-у в аналізі бо двоспрямованої МІ К.

У аналізі двоспрямованої МІК РВМС від двох різних здорових людських донорів спільно культивували для індукції алоантиген-специфічної реакції що приводить до вироблення цитокінів ії активації/проліферації Т-клітин. РВМС від двох різних донорів змішували в співвідношенні 1:1. Антитіла тестували при кінцевій загальній концентрації антитіл 10 мкг/мл.

Після 5 днів культивування супернатанти збирали і визначали рівні ІЕМ-у з використанням електрохемілюмінесцентного аналізу цитокінів Мезо Зсаіе. Для статистичного аналізу використовували непарний критерій Стьюдента, а для коректування декількох порівнянь використовували поправку Бонферроні. Статистично значущим вважається скоректоване значення р «0,05.

На Фіг. 2 показаний вплив антитіл проти РО-1 і проти ТІМ-3 на секрецію ІЕМ-у в аналізі двоспрямованої МІК в трьох незалежних парах донорів людей. У аналізі двоспрямованої МІ Кк антитіла проти РО-1 і проти ТІМ-3 посилювали секрецію ІЕМ-у. Крім того, комбінація антитіл проти РО-1 і проти ТІМ-3 показала підвищену активність, індукуючи підвищену секрецію ІЕМ-у порівняно з окремими антитілами.

Приклад 3: Антитіло проти ТІМ-З3 індукує проліферацію Т-клітин іп мйго в аналізі односпрямованої МІ Кк

Здатність антитіла 15086.17145 проти ТІМ-3 індукувати проліферацію Т-клітин досліджували в аналізі односпрямованої МІК. Антитіло проти ТІМ-3, антитіло позитивного контролю проти РО-1 (12819) або антитіло негативного контролю Ідб2 додавали до кінцевої концентрації 25 мкг/мл і інкубували протягом 5 днів перед додаванням 1 мкКі/ямку ЗН-тимідину протягом наступних 18 годин. Клітини збирали, і за допомогою рідинного сцинтиляційного лічильника (МісгтоВега2) визначали включення ЗН-тимідину.

Як показано на Фіг. 3, антитіло 15086.17145 проти ТІМ-3 індукувало проліферацію як СО4-, такі СбО8- Т-клітин в тій же мірі, що і антитіло позитивного контролю проти РО-1 (Панель А).

Додавання розчинного антитіла проти СОЗ посилювало проліферацію, індуковану антитілом проти ТІМ-3 (Панель В).

Приклад 4: Антитіло проти ТІМ-3 індукує секрецію І.-12р40 з дендритних клітин

Дендритні клітини, які походять з моноцитів, отримували з матеріалу здорового донора, як описано раніше в Прикладі 1. Дендритні клітини інкубували протягом 5 днів з 10 мкг/мл антитіла 15086.17145 проти ТІМ-3 або антитіла Ід52 негативного контролю, або без обробки, і рівні І - 12р40 в супернатантах визначали з використанням стандартного аналізу цитокінів ЕГІЗА.

Як показано на Фіг. 4, лігатування ТІМ-3 антитілом 15086.17145 проти ТІМ-3 приводило до збільшення секреції І -12р40 з дендритних клітин.

Приклад 5: Антитіло проти ТІМ-3 індукує експресію маркерів активації в дендритних клітинах

Для подальшого дослідження функціональної ролі націлювання на ТІМ-3, рівні експресії вибраних маркерів активації на дендритних клітинах, які походять з моноцитів, визначали після обробки антитілом проти ТІМ-3 15086.17145.

Дендритні клітини обробляли 25 мкг/мл антитіла проти ТІМ-3 протягом 24 годин, і експресію гена костимулюючих молекул визначали з використанням МамоОїйгіпуд Тесппоїіодієв5. Рівні експресії генів нормалізували до 30 генів домашнього господарства з рівномірною експресією.

Дані для вибраних відповідних генів представлені у вигляді кратної зміни відносно необроблених контрольних клітин.

Аналіз експресії генів показав підвищену регуляцію декількох маркерів активації і костимулюючих молекул, включаючи МНО-Ї (НГА-0ОВІ ї НГА-ООА1), СО80 ії СО86 (Фіг. 5, панель А). Підвищена експресія на клітинній поверхні СО8О і СО86 при обробці антитілом 15086.17145 проти ТІМ-3 була підтверджена з використанням аналізу ЕАСЗ (фіг. 5, панель В).

Показане накладення гістограми представляє дендритні клітини СО1Т1сжв, а числа, сусідні з гістограмами, означають значення МРЇ.

Приклад 6: Ефективність Іп мімо антитіла 15086 проти ТІМ-3 відносно росту пухлини легені

РОХ людини

Цей приклад показує ефективність Іп мімо антитіла 15086.17145 проти ТІМ-3 відносно отриманої з легені пацієнта-людини (РОХ) ксенотрансплантатної пухлинної моделі у СОЗ4 гуманізованих М5О 5ОМ3З мишей.

Мишей М5О 5ОМ3 гуманізували з використанням клітин СОЗ4-, отриманих з пуповинної крові і з ксенотрансплантованими з правого боку отриманими у пацієнта фрагментами пухлини легень (051306). При розмірах пухлини 50-1450 мм? мишей рандомізували, і починали лікування. Мишам вводили внутрішньоочеревинну ін'єкцію носія або антитіла проти 15086 ТІМ-

З з початковою дозою 10 мг/кг, а потім 5 мг/кг ох 9050. Пухлини вимірювали три рази на тиждень штангенциркулем в двох вимірюваннях, а об'єм пухлини в мм? розраховували по формулі: бо (ширина) 2 х довжина х 0,5. Сіра ділянка означає період лікування. Для порівняння об'ємів пухлини в кожний момент часу між групами лікування використовували двосторонній АМОМА з критерієм множинного порівняння Бонферроні. Дані представлені у вигляді середнього - ЗЕМ, "р «0,01.

Лікування антитілом проти ТІМ-3 15086 приводило до значущого інгібування росту пухлини в моделі РОХ легені людини у СОЗ34-- гуманізованих мишей М5О 5ОМЗ (Фіг. 6).

Приклад 7: Посилений вплив об'єднаного націлювання на РО-1/ АО-3, РО-1/ТІМ-3 або РО- 1/ПІМ-3/ АС-3 в аналізі РВМСЯЗЕВ

Цей приклад описує посилений вплив комбінування антитіла 12819 проти РО-1 з антитілом 15532 проти ГАС-3 або антитілом 15086.17145 проти ТІМ-3 в аналізі РВМСОС-5ЕВ (Стафілококовий ентеротоксин В).

ЗЕВ є супер-антигеном, який зв'язується з молекулами МНС ІІ класу і специфічними ділянками МВ рецепторів Т-клітин (ТОК) і активує неспецифічну стимуляцію Т-клітин. Це приводить до активації/проліферації поліклональних Т-клітин і вивільнення цитокінів, включаючи 1-2. РВМС людини, виділені з лейкоцитарної плівки від здорових донорів, висівали в 384-ямкові планшети і залишали необробленими або обробляли 10 нг/мл 5ЕВ ії 10 мкг/мл вказаних окремих антитіл або сумішей антитіл. Комбінації антитіл являли собою суміші вказаних антитіл 1:11 або 1:1:1. Після 48 годин в зволоженому інкубаторі при 37"С супернатанти видаляли і аналізували на рівні ІЇ-2 з використанням набору для ЕГІЗА 1-2 (Це Тесппоїодіев).

Дані представлені у вигляді середнього хх ЗЕМ. Значущі відмінності перевіряли з використанням

І. критерію Стьюдента з корекцією Бонферроні.

На Фіг. 7 показане збільшення секреції ІЇ-2 після лікування одним антитілом проти РО-1, проти ГАС-3 або проти ТІМ-3, сумішшю двох антитіл або сумішшю всіх трьох антитіла. Дані показали, що рівні ІЇ/-2 підвищувалися при однократній обробці антитілом проти РО-1, проти

ГАС-3 або проти ТІМ-3, тоді як секреція І/-2 додатково підвищувалася при лікуванні комбінацією антитіл проти РО-1 і проти | АС-3 або антитіл проти РО-1 і проти ТІМ-3. Потрійна комбінація антитіл проти РО-1, проти ГАС-3 і проти ТІМ-3 збільшувала секрецію 1І-2 в більшій мірі, ніж будь-яка з комбінацій двох антитіл.

Приклад 8: Підвищена ефективність Іп мімо комбінування антитіл проти РО-1 і проти ГАС-3 в двох сингенних мишачих пухлинних моделях

Цей приклад демонструє ефективність Іп мімо комбінування антитіла 12819 проти РО-1 з антитілом СВ проти ГАС-3 (реагуючим з ГАС-3 миші; ВіоХсеїЇ) або антитілом 15011 проти

ГАС-3 в двох сингенних мишачих пухлинних моделях.

Клітини 0,5 х 106 МСЗ38 (карцинома товстої кишки) або 5 х 105 АБВ-ХІМ (карцинома легені) підшкірно інокулювали в бік 6 - 8 тижневих самиць мишей ВАЇ В/сАпМК) (АЗВ-ХІМ) або С57ВІ /6 (МО38), відповідно. Пухлини вимірювали три рази на тиждень штангенциркулем в двох вимірюваннях, а об'єм пухлини в мм? розраховували по формулі: (ширина) 2 х довжина х 0,5.

На 5-й (А5В-ХІМ) або 13-й (МСЗ38) день після інокуляції при середньому розмірі пухлини 30- 50 мм? мишей рандомізували на чотири групи по десять тварин, і починали лікування. Миші отримували лікування три рази на тиждень, загалом шість обробок, шляхом внутрішньоочеревинної ін'єкції буфера з нейтральною основою, антитіла 12819 проти РО-1, антитіла СОВИ проти І АС-3, антитіла 15011 проти Г АС-3 або комбінації антитіл проти РО-1 і проти ГАС-3. Лікування антитілами проводили в дозі 10 мг/кг/умішень. Для порівняння об'ємів пухлини в кожний момент часу між групами лікування застосовували двосторонній АМОМА з критерієм множинних порівнянь Бонферроні. Статистичний аналіз проводили з використанням

СгарпРаа Р'гізт версії 5.0 (старпРаайд Зоїмаге, Іпс.).

Сингенні пухлини МС38, оброблені моноклональним антитілом 12819 проти РО-1, демонстрували безперервний ріст пухлини, хоча і з більш повільною кінетикою росту, ніж пухлини, оброблені нейтральною основою (Фіг. 8). Ніякого ефекту лікування окремо антитілом

С9В7М/ проти ГАС-3 не спостерігалося. Комбінація антитіла проти РО-1 і антитіла проти ГАС-3 показала підвищене інгібування росту пухлини порівняно з лікуванням антитілом проти РО-1 і значне інгібування росту пухлини порівняно з пухлинами, обробленими нейтральною основою (р 0,001) (Фіг. 8).

Сингенні пухлини АЗВ-ХІМ, оброблені антитілом 12819 проти РО-1, показали уповільнений ріст пухлини порівняно з пухлинами, обробленими нейтральною основою (Фіг. 8 і 9). Ніякого ефекту від лікування одним антитілом СОВ7М/ проти ГАС-3 не спостерігалося (фіг. 8), тоді як антитіло 15011 проти ГАС-3 значно інгібувало ріст пухлини порівняно з лікуванням нейтральною основою (р«0,05) (Фіг. 9). Комбінація антитіла проти РО-1 і антитіла СОВ7М проти

ГАО-3 значно підвищувала протипухлинну ефективність порівняно з лікуванням нейтральною основою (Фіг. 8). Значно посилений ефект інгібування пухлини також спостерігався при бо поєднанні антитіла проти РО-1 і антитіла 15011 проти Г АС-3 порівняно з однократною обробкою антитілом проти РО-1 (р«0,0001) або антитілом проти І АС-3 (р«0,05) (Фіг. 9).

Приклад 9: Підвищена ефективність Іп мімо комбінування антитіла проти РО-1 і проти ТІМ-3 в двох сингенних мишачих пухлинних моделях

Цей приклад демонструє ефективність Іп мімо комбінування антитіла 12819 проти РО-1 і антитіла 5012 проти ТІМ-3 (реагуючого з мишачим ТІМ-3; Апаегзоп еї аїЇ. Зсіепсе 318:1141 43 (2007)) в двох сингенних мишачих пухлинних моделях.

Клітини 0,2 х 105 Заї1М (фібросаркома) або 5 х 105 А5В-ХІМ (карцинома легені) підшкірно інокулювали в бік самиць мишей А/) (За1!М) і ВАСВ/сАпМКі (А5В-ХІМ) у віці б - 8 тижнів відповідно. Пухлини вимірювали три рази на тиждень штангенциркулем в двох вимірюваннях, і об'єм пухлини в мм? розраховували по формулі: (ширина) 2 х довжина х 0,5. При середньому розмірі пухлини 60 - 110 мм? мишей рандомізували, і починали лікування. Мишей лікували однократною дозою (ба1М) або лікували три рази на тиждень, всіх шість обробок (АЗВ-ХІМ), шляхом внутрішньоочеревинної ін'єкції буфера з нейтральною основою, антитіла 12819 проти

РО-1 і/або антитіла 5012 проти ТІМ-3. Лікування мишей з пухлинами А5В-ХІМ проводили антитілами в дозі 10 мг/кг/мішень. Мишам з пухлинами За1М вводили антитіла проти РО-1 і проти ТІМ-3 в дозі 1 мг/кг і 10 мг/кг, відповідно. Для порівняння об'ємів пухлини в кожний момент часу між групами лікування використовували двосторонній АМОМА з критерієм множинних порівнянь Бонферроні. Статистичний аналіз проводили з використанням сСгарпРаай Р'гізт версії 5.0 (СстарпРайд 5оїмаге, Іпс.).

На 6-й день після інокуляції пухлинних клітин АЗВ-ХІМ при середньому розмірі пухлини 5б мм? мишей рандомізували на чотири групи по десять тварин, і починали лікування.

Лікування антитілом 12819 проти РО-1 затримувало ріст пухлини, тоді як лікування антитілом 5012 проти ТІМ-3 не впливало на ріст пухлини порівняно з лікуванням нейтральною основою.

Виражений ефект інгібування пухлини спостерігали, комбінуючи антитіло проти РО-1 з антитілом проти ТІМ-3, порівняно з однократною обробкою будь-яким антитілом (р«0,001) (Фіг 10).

На 13-й день після інокуляції пухлинних клітин зЗаїМ при середньому розмірі пухлини 110 мм? мишей рандомізували на чотири групи по десять тварин і проводили одне лікування антитілами. Результати показали початкову затримку росту пухлини після лікування одним антитілом, антитілом 12819 проти РО-1 або антитілом 5012 проти ТІМ-3. Посилення протипухлинного ефекту спостерігалося при поєднанні антитіла проти РО-1 з антитілом проти

ТІМ-3 порівняно з лікуванням одним антитілом. Комбіноване лікування також значно інгібувало ріст пухлини порівняно з лікуванням нейтральною основою (р«0,0001) (Фіг. 10).

Приклад 10: Ефективність Іп мімо комбінування антитіла проти РО-1 і проти ТІМ-3 в моделі людського ксенотрансплантата пухлини

Цей приклад демонструє підвищену ефективність Іп мімо комбінування антитіла 12819 проти

РО-1 з антитілом 15086.17145 проти ТІМ-3 в моделі людського ксенотрансплантата пухлини, де клітини АЗ75 (меланоми людини) імплантували мишам з відтвореними РВМС людини.

РВМС людини внутрішньоочеревинно ін'єктували мишам МОСС (донор 1 і донор 2) або МОС

ЕХІ (ПОМ С5Е/ЛІ З МОЄ) (донор 3) за один день до підшкірного імплантування клітин меланоми АЗ75 людини. Лікування починали в день ін'єкції РВМС, і мишей тричі на тиждень лікували загалом шістьма обробками шляхом внутрішньоочеревинної ін'єкції буфера нейтральної основи, антитіла проти 12819 РО-1, антитіла 15086.17145 проти ТІМ-3 або комбінації антитіл проти РО-1 і проти ТІМ-3. Лікування антитілами проводили в дозі 10 мг/кг/мішень. Пухлини вимірювали три рази на тиждень штангенциркулем в двох вимірюваннях, а об'єм пухлини в мм? розраховували по формулі: (ширина) 2 х довжина х 0,5.

Для порівняння об'ємів пухлини в кожний момент часу між групами лікування використовували двосторонній АМОМА з тестом множинних порівнянь Бонферроні. Статистичний аналіз проводили з використанням СгарпРаа Ргізіт версії 5.0 (старпРаайд Зоїймаге, Іпс.).

Як показано на фіг. 11, лікування комбінацією антитіл проти РО-1 і проти ТІМ-3 приводило до значущої (і синергетичної, щонайменше у Донора 3) затримки росту пухлини (р«0,05 і р-е0,01), тоді як лікування одним антитілом (проти РО-1 або проти ТІМ-3) показало обмежену дію на ріст пухлини порівняно з групою лікування нейтральною основою.

Приклад 11: Об'єднане націлювання РО-1 і ТІМ-3 приводить до підвищеної виживаності мишей зі спільно імплантованими імунними і пухлинними клітинами людини

Цей приклад демонструє ефективність Іп мімо комбінування антитіла 12819 проти РО-1 з антитілом 15086.17145 проти ТІМ-3 в мишачих моделях пухлин людини. 2 х 105 клітин АЗ375 (меланоми) змішували з 2 х 105 РВМС людини і інокулювали підшкірно в бік б - 8 тижневих самиць мишей МОЮ-зсіа. Під час інокуляції клітин починали лікування. бо Мишей лікували три рази на тиждень загалом шістьма обробками шляхом внутрішньоочеревинної ін'єкції буфера нейтральної основи, антитіла 12819 проти РО-1, антитіла 15086.17145 проти ТІМ-3 або комбінації антитіл проти РО-1 і проти ТІМ-3. Лікування антитілами проводили в дозі 10 мг/кг для кожного антитіла. Пухлини вимірювали три рази на тиждень штангенциркулем в двох вимірюваннях, а об'єм пухлини в мм? розраховували по формулі: (ширина) 2 х довжина х 0,5.

Виживання визначали як наявність пухлини розміром менше 400 мм3. Результати показали збільшення виживаності мишей, що отримували подвійну комбінацію антитіл проти РО-1 і проти

ТІМ-3, порівняно з якою-небудь однією обробкою антитілами (Фіг. 12, панелі АЕ).

Приклад 12: Об'єднане націлювання на РО-1, ГАС-3 і ТІМ-3 приводить до підвищеної виживаності в сингенній мишачій пухлинній моделі

Цей приклад демонструє ефективність Іп мімо комбінування антитіла 12819 проти РО-1 з антитілом С9В7УМ проти ІГАС-3 і антитіло 5012 проти ТІМ-3 в сингенній мишачій пухлинній моделі.

Клітини 5 х 1056 А5В-ХІМ (карцинома легені) підшкірно інокулювали в бік 6 - 8 тижневих самиць мишей ВАГ В/сАпМК). Пухлини вимірювали три рази на тиждень штангенциркулем в двох вимірюваннях, а об'єм пухлини в мм? розраховували по формулі: (ширина) 2 х довжина х 0,5. На 5-й день після інокуляції при середньому розмірі пухлини 50 мм? мишей рандомізували на сім груп по десять тварин, і починали лікування. Мишей лікували три рази на тиждень загалом шістьма обробками шляхом внутрішньоочеревинної ін'єкції буфера нейтральної основи, антитіла 12819 проти РО-1, антитіла СОВ7Л/ проти ГАС-3, антитіла 5012 проти ТІМ-3 або комбінації антитіл проти РО-1 і проти ГАС-3, проти РО-1 і проти ТІМ-3 або проти РО-1, проти ГАС-3 і проти ТІМ-3. Лікування антитілами проводили в дозі 10 мг/кг для кожного антитіла.

Виживання визначали як наявність пухлини розміром менше 400 мм3. Результати показали збільшення виживаності мишей, що отримували потрійну комбінацію антитіл проти РО-1, проти

Г АС-3 і проти ТІМ-3 порівняно з будь-яким одним або двома антитілами (Фіг. 13, панелі АН).

Таблиця 1

Ідентифікатори послідовності антитіл сок СОК2)| СОКЗ| СОКІІ СОК2І СО 15086.16837 пр 15086.17144 15175 | 54155156 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 / 63 15260 | 64 65|66)|67 68 | 69 | 70 | 71 | 72 73 15284 | 741 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 83 15299, | 8485186 | 87 88 | 89 | 90 | 91 | 92 93 тім-з3 | 15353 9495196 97.1 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 бб

Таблиця 1 (продовження) дн и и Я Я ПО ПООЯ ПОЛОН ПОХОЛНННХ КОНЯ КОНЯ ПО

РО-1 дн и и Я Я ПО ПО ПОЛОН ПОХОЛОННХ КОНЯ КОНЯ НО

ІГАС-3

Таблиця 2

Послідовності константної ділянки

АЗТКОРЗМЕРІГ АРОЗКОЗТЗОСТААЇ ОСІ МКОМЕРЕРУТМБУУМЗОАІ ТО

Білкова МНТЕРАМГ О5561І 51 55 УРБЗББІ СТОТМСМММНКРОМТКМОКАМЕ послідовність. | РКОСОКТНТОРРСРАРЕГІ ССРБЗМУБІ ЕРРКРКОТ МІЗЕТРЕМТСУУМОМ 374 |константної ЗНЕОРЕМКЕММУМОСМЕМНМАКТКРКЕЕО УМ ТУКУМЗМУ ТМ НОВБВУМ. ділянки важкого МОКЕМКСКМ5МКАГ РАРІЕКТІЗКАКСОРЕЕРОМУТІ РРЗАЕЕЕМТКМОМ ланцюга дс1 |5ЇТСІМКОЕУРБОІАМЕМЕЗМОСОРЕМММУКТТРРМІ О5ОСЗЕБГУЗКІСТМ

ОоКБ5еЕМОООММЕЗСЗУМНЕАЇІНМНУТОКЗІ БІ РОК

Біпкова АЗТКОРЗМЕРІГ АРОЗКОЗТЗОСТААЇ ОСІ МКОМЕРЕРУТМБУУМЗОАІ ТО послідовність МНТЕРАМГ О5561І 51 55 УРБЗББІ СТОТМСМММНКРЗМТКМОКАеМЕ константної РК5СОКТНТОРРСРАРЕААССОРЗЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУММО 375 ділянки важкого МЗНЕОРЕМКЕММ УМОСУМЕУНМАКТКРКЕЕОУ МТУ КУМБУ ТУ НОВВУМ ланцюга Ідс1- ІГМОКЕУКСКУЗМКАГ РАРІЕКТІЗКАКСОРКЕРОМУТІ РРІАКЕЕМТКМО

ІАГА МТС МКОЕУРЗБОІАМЕМЖЕЗМОСОРЕММУКТТРРМІ ОБОСЗЕРІ УЗКІ Т

МОКБАеЕМООСММЕЗСЗУМНЕАНМНУТОКЗІ БІ РОК

Біпкова АЗТКОРЗМЕРІГ АРСЗАЗТО5ЕЗТААЇ ОСІ МКОМЕРЕРУТУЗУУМЗОАІ ТО послідовність МНТЕРАМГ О55О01І 751 55 УРЗББІ ОТКТУИТСММОНКРУЬМТКМОКАеМ константної ЕЗКУСРРСОРРОРАРЕРІ ССРБ5МЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУММОМ5 376 ділянки важкого ОБОРЕМОЕММ УМОСМЕМНМАКТКРЕЕЄЕО ЕМ ТУ еЕМУЗУСТУ НОВБУМІ. ланцюга -ІдС4 МОКЕМКСКМУ5МКОЇ РЗБІЕКТІЗКАКООРКЕРОМУ ТІ РРЗОБЕЕМТКМОМ (52288) ЗІ ТС УКОЕУРЗБОІАМЕМЕЗМОСОРЕММУКТТРРМІ О5БОСЗЕРІ М5КСТМ

ОК5еЕМОЕСММЕЗСЗММНЕАЇНМНУТОКЗІ БІ БІ ОК

АЗТКОРЗМЕРІГ АРСЗАЗТО5ЕЗТААЇ ОСІ МКОМЕРЕРУТУЗУУМЗСОА Т5О

Білкова МНТЕРАМГО55О1І 751 55 УРЗЗМЕОТОТУТСОММОНКРОЬМТКМОКТМ послідовність. | ЕЕКССМЕСРРСОРАРРМАСРОМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗЕТРЕМТСУУМОУЗН 377 | константної ЕОРЕМОЄЕММ УМОСУЕУНМАКТКРКЕЕО ЕМ ТЕЕУМ БУ ТУ НОВБВУМІ М ділянки важкого СКЕУКСКУЗМКОїІ РАРІЕКТІЗКТКОСОРЕЕРОМУТІ РРЗАЕЕЕМТКМОМ5 ланцюга Ідб2 | ТС УКОЕУРБОІАМЕМЖМЕЗМОСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЗЕРІГ УБКІТМО

КЗеЕУМОООММЕЗСЗММНЕАЇІ НМНУТОКБІ БІ РОК

Таблиця 2 (продовження)

Білкова послідовність | КТМААРБМЕІЕРРБОЕБЕОЇ К5ОТАБММСІ ММЕУРКЕАКМОУУКМОМАГО 5 378 |константної СМБОЕЗМТЕОО5КОБТУБІ 557 ТІ БКАОМЕКНКМУАСЕМТНОСІ 55Р М ділянки легкого ТК5ЕМКОЕС ланцюга Каппа

Білкова послідовність | ЗОРКАМРТМТЕРР5ЗБЕЕГ ОАМКАТІ МС ЗОБУ РОАМТМАМКАВОБРМ 379 |константної КАСМЕТТКРУКОЗММКУААЗОУІ І ТРЕОММКЗНАЗУЗСОМТНЕСЗТМЕ ділянки легкого КТІМАРТЕС5 ланцюга лямда

СССТоСАССААОООСССАТСООСТСТТСССССТООСАСССТОСТОСАА

САвБСАССТСТОвОООСАСАССОооСсССсТовОсСстТОСсСТОСТСААДОСА

СТАСТТССССОААССООСТОАСООСТОТСОТОбААСТСАСОоСОоСсСсСстТОо

АССАССООСОСТОСАСАССТТСССООСТОТССТАСАСТССТСАСОАСТ

СТАСТОССТСАССАССОТОСТОАССОТОСсСсСТоСсАвСАосТТоооСс

АСССАСАССТАСАТСТОСААСОСТОААТСАСААОСССАССААСАССАА

ССТОБАСААСАСАСТТОАССССАААТСТТОТОАСААААСТСАСАСАТ

ДНК ССССАСССТОСССАССАССТОААдоСсСоСсСООООСАССОСТСАСТСТТ послідовність |ССТСТТССССССААААСССААСОСАСАСССТСАТОАТСТоССОСАССС константної СТоАОСТСАСАТОСОСТОСТОСТОБАСОСТОАСССАСОААСАСССТОА з80 ділянки важкого ОСТСААСТТСААСТОСТАСОСТОСАСООСОСТОБАСОСТОСАТААТОСС ланцюга Ідс1- ААВАСААДОССОСсООСАССАССАСТАСААСАОСАСОСТАССОТОоТОоо

ІАГА, ТСАССОТССТСАССОСТССТОСАССАСОСАСТООСТОДАТОССАДОСА виключаючи СТАСААСТОСААООСТСТоСААСАААвСССТоССАвСССССАТСОАСА інтрони АААССАТСТССААДАСССАДАВООСАССССОАСААССАСАСОСТОТА

САСССТОСССССАТСССООСАСОСАСАТОАССААСААССАСОСТСАСС

СТОоАССТОССТОСТСАААСОСТТСТАТСССАССОАСАТСОССОТОСА

СТОООАВСАССААТОООСАОССООБАСААСААСТАСААСАССАСОССТ

СССОТОСТОБАСТОСОАСООСТОСТТ СТ ССТСТАТАССААОСТСАС

СОТОСАСААСАССАСОСТООСАСвСАСООСААСОТСТСТСАТОСТОС

СТОАТОСАТОАСОСТСТОСАСААССАСТАСАСОСАСААСАОССТСТо

ССТОТССССООСТААА

Таблиця 2 (продовження)

СТАСТТССССОААССООСТОАСОСТОТСОТОбААСТСАСОСОоСССтТОо

ДНК АСССАСАССТАСАТСТОСААСОТОААТСАСААОСССАССААСАССАА послідовність | СТО БАСААСАСАСТТООСТОАСАвОССАвСАСАВОСАвОАоОоСсТ константної СТСТОСТОБбААОССАвОСТСАвСоСсТоСТОССТОвАСОСАТСССОО

З81 ділянки важкого СТАТОСАС ТСССАСТоСАвООСАССААДооСсАсососСссоТсТосстТе ланцюга Ідвс1- ТТГСАСССОбАСОССТСТОСССОССсСсСАСТСАТОСТСАСОСАСАОСОО

ІАГА, ТеТСсТООСсТ ТТ ТеССсСАвОСТСТОООСАВОСАСАоОоСТАооТОоСсс включаючи ССТААСССАВОСССТОСАСАСААДАвООО САС ОСТСАСАС інтрони СТОССААСАОССАТАТССООСАОСАСССТОССССТОАССТААОССС

АССССАДАСОССААДАСТСТССАСТОССТСАССТоООСАСАССТТСТСТ

ССТоССАСАТТССАСТААСТОССААТСТТСТСТСТОСАСАССССААДАТ

СТТОТОАСААДААСТСАСАСАТОСССАСССТОСССАОСТААСССАССС

САСОССТоОСССТССАССТСААВОСОООАСАООСТОСССТАСАСТАС

ССТОСАТССАСОСАСАСОССССАВССООСТОСТОАСАССТССАССТ

ССАТСТСТТОСТСАССАССТОААдссдссооООСАСССТСАСТСТТОСТ

СТТССССССАДДАСССАДССАСАСССТСАТСАТСТОССОСАССССТО

АССТСАСАТОССТОСТОСТОСАССТОАСССАССААСАСССТОАССТ

СААСТТСААСТОСТАССТОСАСОСССТОСАССТОСАТААТОССААСА

САДАОССОСООСАССАССАСТАСААСАССАССТАСССТОСТОСТСАС

ССТОСТСАСССТОСТОСАССАССАСТОССТОААТОССААССАСТАС

ААСТОСААССТСТОСААСАААССССТОССАССССССАТССАСААААС

САТСТССАДАСССААДАССТОССАССССТОСОСТОССАСССССАСАТ

СОАСАСАСОССОССТОООСССАСССТСТОСССТОАСАСТОСАССОСТ

СТАССААССТСТОТСССТАСАССОСАСССССОАСААССАСАССТСТА

САСССТОСССССАТСССОООАОСАСАТСАССААСААССАССТСАСС

СТОАССТОССТОСТСАААСОСТТСТАТСССАСССАСАТСОСССТОСА

СТОССАСАССААТОСССАСССОСАСААСААСТАСААСАССАСОССТ

ССССТОСТОСАСТОССАСООСТОСТТСТТОСТСТАТАССААССТСАС

ССТОСАСААСАССАССТОССАССАСОССААССТСТТСТСАТОСТСС

СТОСАТОСАТСАСОСТСТОСАСААССАСТАСАСОСАСААСАСССТСТС

ССТОТССССООСТАДА

Таблиця 2 (продовження)

ССТТССАССААССОСССАТСОСТСТТОССССТООСОСССТОСТоСА

СОАССАССТОСОАДСАОСАСАСССОСССТОСОСТОССТОСТСААССА

СТАСТТССССОДАССОСТОАСОСТОТССТОСААСТСАСОоСОоСССТо

АССАССОСССТОСАСАССТТОССОССТОТССТАСАСТССТСАССАСТ

СТАСТОССТСАССАСССТОСТОАСССТОСССТоСАССАССТТОоСоС

АССААДСАССТАСАССТОСААССТАСАТСАСААОСССАССААСАССАД

ССТОСАСААСАСАСТТСАСТССАААТАТОСТСССССАТОСССАССАТ днк ССССАССАССТОАСТТОСТОСОСССАССАТСАСТСТТОСТОСТТСССС послідовність | ССААДАСССААССАСАСТСТСАТОАТСТОССОСАССССТОАССТСАС константної | СТОССОТОСТОСТОоСАССТСАСССАССААСАСССССАССТССАСТТС зво |ділянки важкого ААСТОСТАССТОСАТООССТОСАССТОСАТААТОССААСАСАдАСС ланцюга /ІДС4 СССОоССАССАССАСТТСААСАССАССТАСССТОТОСТСАСССТОСТ (5228), САСССТОСТОСАССАССАСТОССТОААСОССАДССАСТАСААСТОС виключаючи | ААССТСТОСААСАААСОССТОСССТОСТОСАТССАСААААССАТСТС інтрони САДАСССАДАССССАССССССАСАСССАСАССТСТАСАСССТОССС

ССАТСССАССАССАСАТОАССААСААССАССТСАСССТСАССТОоСС

ТОСТСААДАСОСТТСТАССССАСССАСАТСОСССТОСАСТОССАСАС

СААТОСОСАСССОСАСААСААСТАСААСАССАСОССТОоСССТОоСТо

САСТОССАССОСТОСТТСТТОСТСТАСАССАСОСТСАСССТОСАСААд

САССАССТОССАССАССССААТОТСТТСТСАТОСТОССТОСАТОСАТ

САСССТСТОСАСААССАСТАСАСАСАСААСАСССТСТОоССТОТСТСТ

СОСТААА

Таблиця 2 (продовження)

ДНК СОАССАССТОСОАДСАОСАСАСССОСССТОСОСТОССТОСТСААССА послідовність | СТАСТТОССССААССОСТСАСОСТОТОСТОСААСТСАСОСОСССТо нонстантної о АССАОСОбСОТОСАСАССТТОССООСТОТОСТАСАСТОСТСАССАС : СТАСТОССТСАССАСССТОСТОАСССТОоСССТоСАССАССТТОоСоС 383 ланцюга 1904 АСЗААСАССТАСАССТОСААССТАСАТСАСААССССАССААСАССАА (822ВР) ССТОСАСААСАСАСТТОСТОСАСАССССАССАСАСОСАСССАСОСТ ккплючаючи СТСТОСТОСАДОССАСОСТСАССССТОСТОССТОСАСОСАССССОо інтрони СТОТОСАСССССАССССАСОССАССАДСССАСОССССАТСТОТСТС

СТСАСССОСАСОССТСТОАССАССССАСТСАТОСТСАСОСАСАСоС

ТСТТСТОСАТТТТТССАССАСОСТОСОООСАСССАСАСОСТОСАТОС

СССТАССССАСОСССТОассСАТАСАвОООСАСОоТОСТОСОСТСАСА

ССТОССААСАОССАТАТССООСАОСАСССТОССССТОАССТААоСС

САССССААДАСОССАААСТСТОСАСТОССТСАССТСАСАСАССТТСТС

ТССТоССАСАТСТОАСТААСТОССААТСТТСТСТСТОСАСАСТССАДА

ТАТОСТСССССАТОСССАсСсСАТОСССАССТААСССААСССАСоССтТо

ССССТоСАССТСААВОСООСАСАООТОСССТАСАСТАОССТОСАТС

САСОССАСАВОССССАВССОООСТОСТОАСОСАТССАССТОСАТСТСТ

ТССТСАССАССТОАСТТССТОООООСАССАТСАСТСТТССтТОоТТосС

СССАДАДАСССААССАСАСТСТСАТОАТСТоССОСАССССТОАООТСА

СсСОоТОоСОТООТООТОвАССТОАОССАССААВАССССОАСОСТССАСТТ

СААСТОСТАССТОСАТООСОСТОСАСОСТОСАТААТОССААСАСААдО

ССС АССАССАСТТСААСАССАСОСТАССОТОТОСТСАоСсОоТос

ТСсАСССТССТОСАССАСОСАСТООСТОДАСООССААСОСАСТАСААСТО

СААДССТСТССААСАААООССТоССОТССТоСАТСОАСААДААССАТСТ

ССАДАСССААДООСТОООАСССАСОООТОСОАвООССАСАТОСАСА

САвОТСсАвСсТСООСсСсСАСССТСТОССсСТОООАСТОАССОоСсТоТОоСсс

ААССТСТОТСССТАСАСООСАСССССОАВАСССАСАСОСТОТАСАСС

СТОСССССАТСССАСОСАССАСАТОАССААСААССАСОСТСАСССТОА

ССТОССТОСТСАААВОСТТСТАССССАССОАСАТСОССОТОСАСТО

СОАСАССААТОООСАВССООБАСААСААСТАСААСАССАСОоССТоСС

СТОСТОСАСТОССОАСООСТОСТТ СТ ССТСТАСАССАСОСТСАСССТ

СОАСААДВАОвСАСОТООСАООАвООСААТОТСТТСТСАТОСТОоСОТО

АТОСАТОСАСОСТСТОСАСААССАСТАСАСАСАСААСАоССТСТоССТ

СТСТСТООСТАдДА

Таблиця 2 (продовження)

СССТоСАССААВООСССАТСООСТСТТоССССТООСОССсСТОсСтТосСА

ССАССАССТОСОАСАССАСАвССОСсССсТООСсТОСссСтТООСТСААОСА

СТАСТТССССОААССОСТОАСОСТОТСОТОбААСТСАСОСОоСТСТОо

АССАССООСОСТОСАСАССТТСССАССТОТССТАСАСТССТСАССАСТ

СТАСТОССТСАССАССОТОСТОАССОТОСССТоСАССААСТТСООСА

СССАСАССТАСАССТОСААСОСТАСАТСАСААОСССАССААСАССАДО

СТОСАСААСАСАСТТОАОСОСАААТОТТОТОТСОАСТОСССАССОТО днк СССАССАССАССТОТООССАСОСАССОТСАСТСТТССТСТТССССССАА послідовність ААСССААССАСАСССТСАТОАТСТОССОСАССССТОАООТСАСОоТОоС константної СТОСТОСТОбАССТОАОССАСОСААСАССССОАСОТССАСТТСААСТ з84 ділянки важкого Є ГАСОТОСАСОВСОТОВАОСТОСАТААТОССААВАСАААОССАСО ланцюга ІдС2 СОАБСАССАСТТСААСАССАСОСТТССОТОТООТСАвСОТССТСАСС виключаючи | ТОТОСАССАСОСАСТООСТОААСООССААООСАСТАСААСТОСАдОоС інтрони ТСТоСААСАДАвОССТСССАвСССССАТСОАСААААССАТСТОСААДА

АССАДАСООСАвССССОАСААССАСАООТОТАСАСССТОСССССАТ

ССС АССАСАТОАССААСААССАВОТСАвСсСТОАССТОСсСТООТ

СААДАСОСТТСТАССССАССОАСАТСОССОТОСАСТОССАСАССААТ

СООСАСССОБАСААСААСТАСААСАССАСАССТОССАТОСТОСАСТ

ССОАСООСТОСТТСТТССТСТАСАССААОСТСАССОТОСАСААСАОС

АВСТООСАССАВООСААСОТСТТСТСАТОСТОСОСТОАТОСАТОАОО

СТСТОСАСААССАСТАСАСОСАСААСАоосСсТСтТоССстТоТстосоостТ

ААД

Таблиця 2 (продовження)

ДНК СССТоСАССААВООСССАТСООСТСТТоССССТООСОССсСТОсСтТосСА 385 послідовність | ЗАССАССТОСОАСАССАСАвССОСсССТООСсТОССТООСТСААдОСА константної СТАСТТССССОААССОСТОАСОСТОТСОТОбААСТСАСОСОоСТСТОо ділянки важкого АССАССОССОТОСАСАССТІСССАОСТОТССТАСАСТССТСАССАСТ то ланцюга Ідс2) СТАСТОССТСАССАвСОТООТОАССОТОСССТоСАССААСТТоООСА) включаючи СССАСАССТАСАССТОСААСОСТАСАТСАСААОСССАССААСАССАдО інтрони СТОБАСААВАСАСТТОовТОАвАвоССАвСсТоАвовАоовАоОоосТОоТ

СсТОСТОбААДОССАвОоСТСАвоССТоСТОССТОвАСССАССССОоОСТ

СТОСАВССССАвСССАвОБСАвСААООСАвОССССАТСТОТСТОоСТ

САСССОСАСОоССТоТОСССОССССАСТСАТОСТСАвОоСАСАСОоСсТо

ТІСТО ОСТ ТТ ТоСАССАСОСТоСАвОСАвОСАСАвоСсТоооТосо

ССТАССССАООСССТТСАСАСАСАвооОСАооТОСТТОсСТСАСАС

СТОССААДАДАОССАТАТОСООСАССАСССТОССССТОАССТААОоССОо

АССССААДАСОССАААСТО ТССАСТОССТСАССТоОСАСАССТТСТСТ

ССТОССАСАТССОАСТААСТОССААТСТТСТСТСТОСАСАССОСАДА

ТОТТОТОТСОАСТОСССАСССТОСССАССТААВССАвСССАСОоССТ

СОСССТоСАССТСААвОСООБАСАООТОСССТАСАСТАСССТОСАТ

ССАБОСАСАВОССССАВСТОООТОСТОАСАСОТССАССТОСАТСТО

ТТОСТСАССАССАССТОТОВСАвСАССОТСАСсТоТТоСстоттососс

СААДААСССААСОАСАСССТСАТОАТСТОССОБАССССТОАООСТСАСО

ТОоСОТОоТООТОбАССТОАВССАСОААСАССССОАООСТССАСТТСА

АСТОСТАССТОСАСОВСОТОБАООТОСАТААТОССААСАСАААОСС

АСВОБбАССАССАСТТСААСАССАСОоТТоСоТоТовТсАоосоТостТо

АСССТТОТОСАССАССАСТООСТОААСООСААДОСАСТАСААСТОСА

АСОТСТОоСААСААДАВОССТоССАВСССССАТСОАСААААССАТСТОС

ААААССААДАоосТооАСССоСоОООТАТОАвООССАСАТОСАСАСА

ОСС СсТСООСССАСССТОТОСССТОООАСТОАССОСТОТОССАА

ССТСТОТОСССТАСАВООСАОССССОвАСААССАСАООТОТАСАСССТ

ССССССАТСССООБАССАСАТОАССААСААССАвОТСАоССТОАСС

ТОССТОСТСАААвОСТСТАССССАВвСОАСАТСОССОТОобАСТОоСО

АСАССААТОООСАвССОБАВСААСААСТАСААСАССАСАССТОССАТ

ССТОБАСТОСОСАСООСТОСТТСТТОСТСТАСАССААОСТСАССоТоо

АСААДСАОСАСОТОБСАвСАвООААСОТСТТСТСАТОСТОСОТОАТ

ССАТОСАВОСТСТОСАСААССАСТАСАСОСАСААСАвССТоТоССтТОоТ

СТОСООСТАДА

ССТАСОСТООСТОСАССАТСТОТСТТСАТСТТСССОССАТСТОАТОА днк ССАСТТОАААТСТОСААСТОССТСТОТТОТОТОССТОСТОААТААСТТ послідовність | СТАТСССАСАСАВОССАААСТАСАСТОБААДООТОБАТААСОСОоСТОоС 386 |константної ААТСОООСТААСТОССАСОАСАСТОТСАСАСАССАСОАСАССААОоСА ділянки легкого САССАССТАСАОССТСАССАССАСССТОАСОСТОАССАААССАСАС ланцюга Каппа | ТАССАСААДАСАСАААОТСТАСОССТОСОААСТСАСССАТСАСОоОССТ

САССТоОСССОТСАСАААВАССТТСААСАОвООвАСАСТОТ

ССТАООСТСАВСССААВОССААССССАСТОТСАСТСТОТТоССоСсоСТ днк ССТСТОАООСАВСТОСААСССААСААООССАСАСТАЄСТОТОТСТОАТС послідовність |АСТОАСТТСТАСССООБАОСТОТОАСАСТООССТООААвОСАСАТО 387 |константної ССАВССССОТСААвОСОООАСТОБАВАССАССАААСССТОСАААСА ділянки легкого САССААСААСААС ТАС СООССАвСАвСТАССТОАооСтТОАСоСсосс ланцюга лямда | ВАССАСТОСААСТСССАСАСААОСТАСАВСТОССАСОТСАСОСАТО

ААСОСАССАССОСТООАСААСАСАСТООССССТАСАСААТОТТСАТАА

Таблиця З

Послідовності білка мішені

МОІРОАРМІРАУМЛАМІ ОЇ СМВРОМІРІ.О5РОВРУУМРРТЕЗРАГ МУТЕСОМАТЕТСОЕ 5МТ5

Людини ЕЗЕМІ ММ/УВМ5РОМОТОКІ ААЕРЕОЕ5ОРСООСЕЕВУТОЇ РМСВОЄНМ5УУВАВАМ рест оте У! ССАІЗІ АРКАОІКЕ5І РАЕІ КЕУТЕВВАЕМРТАНРЗРУРАРАСОЄОТІ УУСУМОСИ С 8 вв) ІО МО М | УММІ АМІСЗВААВСТІСАВЕ ТОРІ КЕОРБАМРМЕЗМОУ ГЕЛЬОРОМ/ВЕКТРЕР

РМР

СМРЕОТЕХАТІМЕРЗСМСТ55РАВВСЗАОСРЕЗАОРІ ЕРЕОСНСЗМУРІ.

МЕЗНІРЕОСМІ ПО. П.1-ТРЗ5ЕМЕУВАЕМСОМАХІРСЕУТРААРСМІ МРУСМІСКСАС

РМ людини ЕЕССМУМІ ВТОЕКОММУМ/Т5Е УМ МСОБВКООМВІ ТЕМУТІ АОЗСІУССВІОІРСІММ р овтодо ЕКЕМІ КІ МІКРАКУТРАРТЕОВОЕТААЕРЕМІ ТТЕСНОРАЕТОТІ СІ РОЇМІ ТОІ8ТІ А (ЗЕО 10 Мо) МЕСАОЗВІАМОЇ КОЗСАТІВІСІМІСАСІСАСІ АІГАПЕСАЦЕКУЛУЗНУКЕКІОМІ БИ ово) Ї ГАМІ РРОСІАМАМАЄСІВ5ЕЕМІУ ТЕЕМУУЕМЕЕРМЕУУСУУЗ5ВООРБЗОРІ ССВЕА

М

Р

ММ/ЕАОРІ. СПЕ ГОРІОМУАРУКРІОРСАЕМРУММІАОЕСАРАОГРОЗРТІРІ ОРІ ЗВ

АС

М'МОНОРОЗСРРАААРСНРІ АРСРНРААРЗЗМ/СРЕРЕВУ ТМІ 5УСРОСІ В5СОВІ РІ.

ОРЕМ

ОГОЕВСКОВСОЕБІЛММ ЕРАВРАРАСЕУВААМНІ ВОВКА ЗСВІ ВІ ВІ СОАЗМТАЗРР с5ІВ людини АЗРМ/МІ МСЗЕ5ВРОВРАЗМНМ/ЕВМЕСОСРУРУВЕЗРНННІ АЕ5ЕЇ РІ РОМ5РМОЗС

РМУС рве СІ. ТУВОСЕММ5ІМУ МІ ТМІ СІГЕРРТРІ ТУУАСАС5РУСІ РСВІ РАСУСТЕЗЕЇ ТАКТ

ЇР бо). ІО МО ЕРОбСРОП УТООМСОЕТІ ВІ ЕОМЗОДОАСТУТСНІНІ ОБОЇ МАТМТІ АІПТУТРКЗЕС

РОЗІ СК СЕМТРУЗСОЕРЕММІ55І ОТРЗОВЗЕЗСРУЛ ЕАОЕАО ЗОРМОСОЇГ ХО

СЕВІ.

СААМУЕТЕЇ З5РСАОК5СВАРСАГ РАСНІІ ЕП СМІ ЗШ УТОАЕСЕНІМ/ВВОМУВ.

Р

РРЕЗАГЕОСІНРРОАОЗКІЕЕ! ЕОЕРЕРЕРЕРЕРЕРЕРЕРЕРЕОІ.

Таблиця 4

Нуклеотидні послідовності варіабельних доменів важкого і легкого ланцюгів антитіла проти ТІМ-

З

САССТОСАССТАСАССАСТОССОСССАССАСТОСТСААСССТТСАСАСАСССТ

СТОССТСАССТОСАСТОТСТСТОСТОССТОСАТСАССАСТОСТОСТТАСТАСТС

15086 15086 | САСТТОСАССССТСАССАСССАСССАТОСОССТОСАСТОСАТТОСАТАСАТСТ у СТТАСАСТОССАСТАТСТАТТАСАСТОССТОССТСААСАСТССАСТТАССАТАТС

АСТОСАСАССТСТААСААССАСТТСТОССТОААССТСАССТСТОТСАСТОССОС

ССАСАССССССТАТАТТАСТОТОССАСТТТОСАТТОСТОСССАТСТААСССТСА

СТАСТОСОСССАСОСААСССТОСТСАСССТСТССАСТ (5ЕО І МО: 1)

Таблиця 4 (продовження)

САААТТОТОТТОАСОСАСТСТоСАСССАСССТОТСТТТОТСТоСАСОООСАААСА

СССАСССТСТССТОСАСООССАСТСАВСАСТОТТАССАССТАСТТАОССТОСТАС

15086 15086 СААСАСАААССТООССАВОСТоССАвОСТоСТСАТСТАТОАТОСАТССААСАСО

М. СССАСТОССАТСССАСССАСОСТТСАСТОССАСТОООСТСТОООАСАСАСТТСАС

ТСТСАССАТСАССАСССТАСАОССТОАДАСАТТТТОСАСТТТАТТАСТОТСАССАС

СОТАССААСТООССОСТСАСТТТСООСОБАСОСАССААОСТОБАСАТТААО

(ЗЕО ІО МО: 2)

САССТОСАССТОСАОСАСАСТООССССОБАСТООСТСААОССТТСАСАСАСТСТ

15086 16837/ САСССТОАССТОСАСАСТОТСТООСОСААСТАТСАОСТоСОСООСТТАСТАТТ 15086 17145/ СОАОСТОБАСССОСАСАССАСССАССААТОООТСТОСААТОСАТСООССТАСАТТ 15086 17144 ТСАТАТАВСООСТоСАТСТАСТАТАСАСССТСАСТОААААОСАСОСТОАССАТТТ

МН ССОТОСАСАСАТСТААСААССАСТТСАСССТОАААСТОТСТАСТОТОАСАСССОо

СТОАТАСТОСАСТСТАСТАТТОТОССТОССТОСАСТСТТООООССАСТААТАСАС

АТТАСТОСООСССАСОСААСТСТООСТСАСССОТСТОССАСТ (5ЕО ІО МО: 5)

САБСАТССТОСТОАСТСАСТССССАСССАСССТОТСАСТОАОСССАССАСАдСОо 15086 16827/ АССААСССТОТСТТОСАСООССТОССАСТСТОТСАОСТОСТАССТООСТТОСТА 15086 17145/ ТСсАССАСААДОСССОООСАВОСАССТООАСТОСТОАТСТАССАСОССАСТААСА 15086 17144 САССТАССОСТАТТСССОСССОСТТСАСТООСТТСАСОСАССОСААСАСАСТТТА

М. СССТОАСААТСТСТАСТСТОСАСССТОААСАТТТСОССОТОТАСТАТТОТСАОС

АБСБАСОСТСТААТТООССАСТОАСАТТТООСОСАСОСАСТААООСТСОАСАТСААдО (ЗЕО ІО МО: 6)

САССТСАССТТОААОСАСТОвООСсОСАвОАСТОТТОАоОСССТСОСАСАСССТ

СТОССТСАССТОСОСТОТСТАТОСТОООТССТТСАСТОСТТАСТАСТОСАОСТО

САТССОССАССССССАВОСААооООСстТОвАСТОСАТАСООССАААТСААТСАТА 15105 МН |СТОбААССАССААСТАСААСССОТСССТСААСАСТСОАСТСАССАТАТСАСТАС

АСОСОСАССААСААДАСААТТСТОССТОААОСТОАССТСТОТОАССсоСсСоСОоАС

АСООСТОТОТАТТАСТОТОСОАСАТАТТООСАОСТоССТОАСТАСТОСООССАС

СОСАСССТОСТСАССОТСТОССАСТ (ЗЕО ІЮ МО: 14)

САСАТССАСТТОАСССАСТСТОСАТССТОССТОТСТОСАТСТОТАССАСАСАСА

СТСАССАТСАСТТОССОООСААСТСАСОССАТТАСАААТОАТТТАСОСТОСТАТ

САССАСАДАССАВОСАААОССССТААВСОССТОАТСТАТОСТОСАТССАСТТТО

15105 МІ. СААДАСТОООСТСССАТСААОСТТСАВСООСАСТОСАТСТООСАСАСААТТСАС

ТСТСАСААТСАССАОССТОСАСССТОААСАТТТТОСААСТТАТТАСТОТСТАСАС

САТААТАСТТАСССТОоСОАССТТСООССААДСОСАССААДООСТОСАААТСААО

ЗЕО ІО МО: 15

САСАТОСАОСТОСТОСАСТОООСОСАССАСТОТТОААОССТТСОСАСАСССТ

САТССОССАССССССАВОСААооООСсТОвАСТОСАТТОООСАААТСААТСАТА 15107 МН |СТОБААССАССААСТАСААСССОТСССТСААСАСТСОАСТСАССАТОТСАСТТО

АСАССТССААССАССАСТІСТОССТОААОСТОАОСТоТОТОАССОССОоСОСБАС

АСОСОСТОТОТАТТАСТОТОСОАСАТОСТОООАССТТССТОАСТАСТОСООССА

СОСААСССТОСТСАССОТСТСОАСТ (ЗЕО І МО: 24)

САААТТОТОТТОАСОСАСТСТОСАТССТОССТОТСТОСАТСТОТАОСАСАСАСА

15107 МІ. СААДАСТОООоСТСССАТСААОСТТСАВСООСАСТОСАТСТООСАСАСААТТСАС

САТААТАСТТАСССОТОСАССТТСООССААСОБАССААДООСТОСАААТСААО

(ЗЕО ІО МО: 25)

САСАТОСАОСТОСТОСААТООООСОСАСОСАСТОТТОААОССТТСОБАСАСССТ

САТССОССАССССССАВОСААоОООСсТОвАСТОСАТТОООСАААТСААТСАТА 15109 МН. |СТОбААССАССААСТАСААСССОТСССТСААСАСТСОАСТСАССАТАТСАСТАС

АСАССТССААСААССАСТТСТОССТОААОСТОАОСТоТОТОАССсоСсСОСсОбАС

АСОСОСТОТОТАТТАСТОТОСОАОСТТТТАСТАТОСТОСОААСТТТОАСТАСТООСО

СССАСОССАСССТОСТСАССОСТСТОССАСТ (ЗЕО ІЮ МО: 34)

Таблиця 4 (продовження)

САААТТОТОТТОАСОСАСТСТОСТТССАСССТОТСТОСАТСТОТАОСАСАСАСА

СТСАССАТСАСТТОССОООССАСТСАСАСТАТТАСТАОСТООСТТООССТООтТАТ

САССАСАДАССАВОСАСАВССССТААОСТОСТОАТСТАТААООСОТСТАСТТТА

15109 МІ. САААСТООООТСССАТСААООСТТСАОСООСАСТОСАТСТООСАСАСААТТСАС

ТСТСАССАТСАССАСССТОСАСССТОАТОАТТТТОСААСТТАТТАСТОССААСАС

ТАТААТАСТТАТТССАСТТТСООСОБАСОСАССААООТОСАСАТСААА (5ЕО ІЮ

МО: 35)

САССТОСАССТОСАССАСТСОООСССАССАСТООСТОААОССТТСОСАСАСССТ

СТОССТСАССТОСАСТОТСТСТОСТООСТССАТСАССАСТАСТААТТАСТАСТО

ООСсТОБАТССОССАСССССАвОСААдООООСсТОвАСТОСАТТООСАСТАТС 15174 МН |ТАТТАТАСТОСОСААСАССТАСТАСААСССОТОССТСААСАСТСОАСТСАССАТАТ

ССОТАСАСАСОСТССААСААССАСТІСТОССТОААОСТОАСТТСТОТОАСсСсоСсСо

САСАСАСООСТОТОТАТТАСТОТОСОСАСАСАСАСАСТООССТООССССССТСТТТо

АСТАСТОООСССАСОССААСССТООСТСАСССОСТСТССАСТ (5ЕО ІО МО: 44)

САААТТОТОАТОАСОСАСТСТОСТТССАСССТОТСТОСАТСТОТАССАСАСАСА

САССАСАДАССАВОСАААОССССТААООТССТОАТСТАТААООСОТСТАСТТТА

15174 М САААСТООООТСССАТСААОСТТСАОСООСАСТОСАТСТООСАСАСААСТСАС

ТАТААТАСТТАТТСАТТСАСТТТСООСССТООСАССАААСТОСАТАТСААС (5ЕО

ІО МО: 45)

САССТССАССТОСТОСААТСТООООСТОАООСТОААСААдоСсСТОООСсСТСАСТ

СААООТСТССТОСААвОСТОСТОСАТАСАССТТААССООСТАСТАТАТОСАСТО

ССТОСОАСАВОССССТОвАСААСОССТТОАСТОБАТООСАСОСАТСААСССТА 15175 УН АСАСТОСТООСТСАААСААТОСАСАСААСТТТСАВООСАСООСТСАССАТОАССА

СОСБАСАСОСТССАТСАССАСАОССТАСАТОСАОСТОАССАСОСТОАСАТСТОАС

САСАСООССОТОТАТТАСТОТОСОАСАСАООоОТоСССТОТАТАССАСТООоСтТОо

СТАССАСОСТОСТТТТОАТАТСТООООССААСОСАСААТОСТСАССОТСТОоОА

СТ (ЗЕО ІО МО: 54)

САААТТОТОАТОАСОСАСТСТОСТТССАСССТОТСТОСАТСТОТАСОСАСАСАСА

СТСАССАТСАСТТОССОООССАСТСАСАСТАТТАСТАСТТОСТТООССТОСтТАТ

САССАСАДАССАВОСАААОССССТААОСТОСТОАТСТАТААСОСОТСТАСТТТА

15175 М. САААСТООООТСССАТСААООСТТСАОСООСАСТОСАТСТООСАСАСААТТСАС

ТАТААТАСТТАТТСТОСООООСТСАСТТ ТСООСОСАСОбАССААДООСТОСАСАТС

АдСс (5ЕО ІО МО: 55)

САСАТОСАССТАСАССАСТСАСОТССАОСАСТОСТОААоСССТСОСАСАСССТ

СТСАСТСАССТОТОССАТСТОСООСОСАСАСТОТСТСТАССААСАСТОСТОСТТОо

СААСТОСАТСАСОСАСТСОССССАТСОАСАВОССТТОАСТООСТОООСААОСАСАТ

15260 УН АСТАСАООСТССААСТОСТАТТСТОСТТТТОСАСТАТСТОТОАДАААСТСОААТААС

САТСААСССАСАСАСАТССААСААССАСТТСТОССТОСАССТОААСТСТОТОАС

ТСССОАССАСАСООСТОТОТАТТАСТОТОСААСАСАСООСТАССАСТоОоСсТОоОТ

АСОСАТАССТССАССАСТООООССАСООСАСССТОСТСАССОСТСТСОАСТ

(ЗЕО ІО МО: 64)

САААТТОТОТТОАСОСАСТСТОСАОСТТСССТОТСТОТАТСТСТООСАСААдАСТ

СТСАССАТССААТОТСОАССААСТОАСОАСАТТТАСААТОСТТТАССАТОСТАТ

САССАСААДОССАСОСАААТСТОСТСАОСТОСТОАТСТАТААТОСАААТАОСТТО

15260 МІ. САТАСТОООСТСССАТСАСООСТТСАСТООСАСТОСАТСТОСТАСАСАСТАТТСТ

СТСААСАТАААСАСССТОСААТСТОААСАТОТСОСААСТТАТТТСТОТСААСАСТ

АТТАСОСАТТАТССТОСОСАССТТСООССААДСОСАССААДООСТОСАААТСААА (5ЕО

ІО МО: 65) т4

Таблиця 4 (продовження)

САССТОСАССТОСАВСАСТСОООСССАвОАСТОСТОААОССТТСОСБАСАССС

ТОТСССТСАССТОСАСТОТСТСТООСТООСТОСТТСАССАСТАСТАСТТАСТАСТ

ОоБОСТОСАТССОССАССССССТОООААдОвОООСТОвАСТОСАТТОООСАТСТТ 15284 МН СТАТТАТАСТОООСАССАССТАСТАСААСССОТОССТСААСАСТСОАСТСАССАТ

АТССОСАСАСАСОСТССААСАОССАСТТСТОССТОААОСТОАОСТСТОоТОАСсСсоС

СОСАСАСАСООСТОТОТАТТАСТОТОСОАСАвОООСАСААТАТТТТОАССОСТТ

АСТОСССТТТОАСТАСТООООССАСОСААСССТОСТСАССОСТСТССАСТ (5ЕО

ІО МО: 74

САААТТОТОАТОАСОСАСТСТОСАТССТТССТОТСТОСАТСТОТАСОСАСАСАСА

СТСАССАТСАСТТОССОООССАСТСАСООСАТТАССАСТТАТТТАОССТОСТАТ

САССАДАДААССАСОСААДАОССССТААОСТоСТОАТСТАТОСТОСАТССАСТТТО 15284 МІ САААСТООООТСССАТСААООСТТСАОСООСАСТОСАТСТООСАСАСААТТСАС

ТСТСАСААТСАССАОССТОСАСССТОААСАТТТТОСААСТТАТТАСТОТСААСАС

СТТААТАСТТАСССАТТСАСТІ ТСООСССТОООСАССАДАСТОСАТАТСААА (5ЕО

ІО МО: 75)

СсСАССТОСАОСТОовТОовАСТСсТовООвАвОСсТОТАСАосСсоооооооТосс

ТОАБСАСТСТССТОТАСАОССТСТОСАТТСАССТТТАССАССТАТОССАТОАОСТ вОоСТСсСОСсССАвОСсТоСАвООвААОООСсТОАСТОООТСТСАССТАТТОСТОО 15299 МН |ТАСТОСТОСТАССАСАТАСТАСОСАСАСТОСОСТОААОООССОСТТСАССАТСТС

САСАСАСААТТССААСААСАСОСТОТАТСТОСААДАТОААСАСССТОАСАСССОА

ССАСАСООССОТАТАТТАСТОТОТОАААСАТООООСАОСАСОСТ ТТ ОАСТАСТО

СООССАСОСААСССТООСТСАСССОСТСТОСАСТ (5ЕО ІО МО: 84

САТАТТОТОАТОАСОСАСТСТТСАТССТОССТОТСТОСАТСТОТАСОСАСАСАСА

СТСАССАТСАСТТОССОООСААСТСАВОССАТТАТАААТСАТТТАСОСТОСТАТ

САССАТААДАССАСОСАААОССССТААТСОССТААТСТАТОСТОСАТССАСТТТО

15299 МІ. СААДАСТОООоСТСССАТСААОСТТСАВСООСАСТОСАТСТООСАСАСААТТСАС

ТСТСАСААТСАССАОССТОСАСССТОААСАТТТТОСААСТТАТТАСТОТСТАСОоС

САТААТАСТТАСССТОоСОАССТТСООССААДСОСАССААДООСТОСАААТСААО (ЗЕО ІО МО: 85)

САССТОСАССТАСАССАСТСОООСССАСОСАСТОСТОААОССТТСАСАСАСССТ

СТОССТСАССТОСАСТОТСТСТОСТООСТССАТСААСАСТООСТООСТСАСТАСТО

САВСТОСАТССОССАССАСССАвОСАОоООСсСТОвАСТОСАТТОООСТАСАТСТ 15353 МН (АТТАСАСТОООСАССАТСТАСТАСААСССОТОССТСААСАСТСОАСТТАССАТАТС

АСТАСАСАСОСТСТААСААССАСТТСТОССТОААОСТОАоСсТСТОТОАСТоСсСсОоС

СОАСАСООССОТОТАТТАСТОТОСОАСТТАТТАСТАТОССАСТАСТОСТОАТОС

ТТТТОАТАТСТОООСССАДСОбАСААТОСТСАСССОСТСТОССАСТ (ЗЕО ІЮ МО: 94)

СААДАСОАСАСТСАСОСАСТСТССАСССАСССТОТСТТТОТСТОСАСОООСААДАСА

СССАСССТСТССТОСАСООССАСТСАСАСТОТТАССАССТАСТТАОССТОСтТАС

СААСАСАААССТООССАВОСТоССАвОСТоСТСАТСТАТОАТОСАТССААСАСО 15353 МІ. СССАСТОССАТСССАСССАСОСТТСАСТООСАСТОООСТСТООСАСАСАСТТСАС

СОТАССААСТООССТОСОАССТТСООССААДСОБАССААООСТОСАААТСААА

(ЗЕО ІО МО: 95)

САССТОСАССТОСАвСАСТСсТоОООАвОосСТОвТАСАосСсоооооооТосс

ТОАБСАСТСТССТОТАСАОССТСТОБАТТСАССТТТАСТААТТАТОССАТОАОСТО

СОТССОССАВОСТОСАСВОСАдоОООСсТОвАСТОООТСТСАССТАТТАСТОСТС 15354 МН СТОСТОСТАССАСАТТСТТСОСАСАСТОСОТОААОООССОСТТСАССАТСТССА

САСАСААТТССААСАССАСОСТОТАТСТОСААДАСОААСАОССТОАвАСССОАС

САСАСООССОТАТАТТАСТОТОСОААДАоООООСсСсСОТТОТАТААСТОСААСОА

СОСТОАТОСТТТТОАТАТСТООООССААДСОбАССАСОСТСАСАСТСТСОАСТ (ЗЕО ІО МО: 104)

Таблиця 4 (продовження)

САААТТОТОТТОАСОСАСТСТоСАОССАСССТОТСТОТОТСТоСАСООСАдДАСА

СССАСССТСТССТОСАВООССАСТСАСАСТОТТАССАССААСТТАОССТОСТА

ССАССАСААДАССТООССАВОСТоССАвОСТоСТСАТСТАТОСТОСАТССАССА 15354 МІ СООССАСТОСТАТСССАСССАСОСТТСАСТОССАСТОООСТСТОООСАСАСАСТТС

АСТСТСАССАТСАССАСССТОСАСТСТОАДАСАТТТТОСАСТТТАТТАСТОТСАСС

АСТАТОАТААСТООССТОСОСТОбАСОСТТСООССААСОСАССААДОСТООАААТС

АДА (5ЕО ІО МО: 105)

САССТОСАССТОСАВСАСТСсТООООСАвОСсСТООТСсААоСсСсТовАСоосТосс

ТОАБСАСТСТССТОТОСАОССТСТОСАТТСАССТТСАСТОАСТАСТАСАТОАССТ

СОСАТССОССАСОСТоСАВОСААооООСстТООАСТОСАТТТСАТАСАТТАСТОСТ 17244 УНН |СбСТОоСТОСТТсССсСАТАТАСТАСОСАСАСТСТОТОААСООССОАТТСАССАТСТОС

АВОССАСААСОССААСААСТСАСТОТАТСТОСАААТОАДАСАОССТОАСАОССОА

СОАСАСООССОТТТАТ ТСТОТОСОАСАСОбААСТОвОбАТСОСОССООСТСТТо

АТАТСТОСООССАДООСАСААТООСТСАСОСТСТСОАСТ (5ЕО І МО: 114)

САААТТОТОТТОАСОСАСТСТОСАТССТСАСТОТСТОСАТСТОТАСОСАСАСАСА

СТСАССАТСАСТТОТСОООСОАСТСАВОССАТТААСААТТАТТТАОССТОСТТТС

АССАСААДАССАВОСАВАвССССТААСТСССТОАТСТАТОСТОСАТССАСТТТОС 17244 М! |АААСТООООТСССАТСОСААСТТСАОСООСАСТОСАТСТООСАСАСАТТТСАСТС

ТСАССАТСАССАСССТОСАСССТОААСАТТТТОСААСТТАТТАСТОССААСАСТА

ТААТАСТТАСССТОСААСТСТСООСССТОООСАССААСОСТОСАТАТСАДАА (5ЕО І

МО: 115)

ТОАБСАСТСТССТОТАСАОССТСТОСАТТСАССТТТАССАССТАТОССАТОАОСТ вОоСТСсСОСсССАвОСсТоСАвООвААОООСсТОАСТОООТСТСАССТАТТОСТОО 17245МН |ТАСТОСТОСТАВСОСАТАСТАСОСАСАСТОСОСТОААСООССООСТТСАССАТСТ

ССАСАСАСААТТССААСААСАСОСТОТАТСТОСАААТОААСАСССТОАСАОСсСОо

АССАСАСООССОТАТАТТАСТОТОТОАААСАТООООСАОСАСОСТТТОАСТАСТ

СОБОССАСООССАСССТОСТСАСССОСТСТОССАСТ (ЗЕО І МО: 124)

САСАТССАСТТОАСССАСТОСССАТССТОССТОТСТОСАТСТОТАСОСАСАСАСА

СТСАССАТСАСТТОССОООСААСТСАОООССАТТАСАААТСАТТТАСОСТОСТАТ

САССАСАДАССАВОСАААОССССТААОСОССТААТСТАТОСТОСАТССАСТТТО

17245 М СААДАСТОООоСТСССАТСААОСТТСАВСООСАСТОСАТСТООСАСАСААТТСАС

ЗЕО ІО МО: 125

САСАТОСАОССТАСАССАСТоТОовООБАСОСТТОСТАСАвсСооооооотТосс

ТОАБСАСТСТССТОТОСАОССТСТОСАТТСАССОСТТАССАОСТАТОССАТОАОСТ вОоСТСсСОССАвОоСТСсТАвОСААооООСстТОовАСТОООТСТСАСОСТАТТАСТОСТ 19324 МН ТАТО ТОСТАССАСАТАСТАСОСАСАСТОСОСТОААооОССООТТСсАССАТСТС

САСАСАСААТТССААСААТАСОСТОТАТСТОСАААТОААСАВССТОАвАОвССОА

СОАСАСООССОСТАТАТТАСТОТОСОААСАТАСТООСАССТАСССАСТТТОАСТА

СТООООССАООСААСССТОСТСАСОСТСТОССАСТ (5ЕО ІО МО: 134)

САААТТОТОАТОАСАСАСТСТССАСАСТОССТООСТОТОТСТоТОвОСОАСАСО

СССАССАТСААСТОСААСТССАОССАСАСТОТТТТАТАСАОСТоСААСААТААдО

ААСТАСТТАОСТТОСТАССАССАСААДАССАСОСАСАОССТОСТААОСТОСТСАТТ

19324 МІ ТАСТООСОСАТСТАСССООССААТССООООСТСССТОАССОАТТСАСТОовСАССОоС

СТСТОООАСАСАТТТСАСТСТСАССАТСАССАОССТОСАВОСТОААСАТОТОоСС

АСТТТАТТАСТОТСАССААТАТТАТАС ТОСТОСОАТСАССТТСООССААСОСАСА

СОАСТОСАСАТТААС (5ЕО ІЮ МО: 135)

Таблиця 4 (продовження)

САССТОСАССТОСТОвБАСТСОООСССАСвСАСТООСТОААОССТТСАСАСАСССТ

СТОССТСАССТОСАСТОТСТСТОСТООСТССАТСААСАСТООСТОСТТАСТАСТО

САССТОСАТССОССАССАСССАСОСААВООССТОБАСТОСАТТООСТАСАТСТ

19416 УН АТТАСАСТОСОСАССАТСТАСТАСААСССОТОССТСАСОСАСТСОАСТТАССАТАТ

САСТАСАСАСОТСТААСААССАСТТСТОССТОААОСТОАосСТСТОоТОАСТОССО

СОБАСАСООССОСТТТАТТАСТОТОСОАСТОСТТАТТАСТАТОСТТСОООСАСТТ

АТООСОБАСТАСТООООССАСООСАСССТОСТСАСТОТСТООСАСТ (5ЕО ІЮО МО: 144

САСАТССАСАТОАСССАСТСТССАСССАСССТОТСТТТОТСТоСАСООСАдДАСА

СССАСССТСТССТОСАСООССАСТСАВСАСТОТТААСААСТАСТТАОССТОСТАС

СААСАСАААССТООССАВОСТоССАвОСТоСТСАТСТАТОАТОСАТССААСАСО 19416 МІ. СССАСТОССАТСССАСССАСОСТТСАСТООСАСТОООСТСТООСАСАСАСТТСАС

СОТАССААСТООСССАТСАССТІТСООССААСОБАСАСОАСТОСАСАТТААА

(ЗЕО ІО МО: 145)

САСАТОСАОСТОСАССАСТСОООСССАООАСТОСТОААОССТІСТСАСАСССТ

СТОССТСАССТОСАСТОТОТСТОСТООСТоСАТСАССАСТОТТОСТТАСТАСТО

СААСТОСАТССОССАССАСССАСОСААДОООССТОАСТТСАТТООСОСТАСАТСТ

19568 МН |(АТТАСАСТОООСАССАТСТАСТАСААТССОТСССТСААСАСТСОАСТТАССАТАТС

СОТАСАСАСОТСТААСААССАСТТСТОССТОААОСТОАОСТоТОТОАСТОоСсСсОоС

СОАСАСООСССТАТАТТАСТОТОСОАОСОТСООСТАТАСТОССАОССТоСТАСТТ

ТОАСТАСТОСООСССАСОСААСССТОСТСАСАСТСТОСАСТ (5ЕО ІО МО: 154

САААТТОТОАТОАСАСАСТСТССАСССАСССТОТСТТТОТСТоСАСОООСААДАСА

СААДСАСАААССТООССАВОСТоССАвОСТоСТСАТСТАТОАТОСАТССААСАСО 19568 МІ. СССАСТОССАТСССАСССАСОСТТСАСТООСАСТОООСТСТООСАСАСАСТТСАС

СОТАССААСТООССТАТСАССТТСООССААСОСАСАСОАСТОСАСАТСААО

(ЗЕО ІО МО: 155)

САССТОСАССТАСАССАСТСТОвОоОСАСвОоСсТОоСТАСАоСсСстооооооТосс

ТОАБСАСТСТССТОТОСАСССТСТОСАТТСАССТТААССАССТАТОССАТОАОСТ вОСТСсСОССАвОсСТоСАвООвААвОООСсТОвАСТО ОО СТСАССТАТТАСТОоС 20131 МН |ТАСТОоСТОСТАССАСАТАСААСОСАСАСТОСОТОААОоОСсСООСТТСсАССАТСТОС

САСАСАСААТТССААСААСАСОСТО ТТ СТОСАААТОААСАСССТОАСАСССОА

СОАСАСООССОСТАТАТТАСТОТОСОААААТТТТТОООТССТАСТАСТТТОАСТАС

ТООООССАСОСААСССТОСТСАСАСТСТОССАСТ (5ЕО ІО МО: 164)

20131 МІ ТАСТОСАСАТСТАСССООСААТССООООСТСОССТААССОАТТСАСТООСАоСОоС

АСТТТАТТАСТОТСАССААТАТТАТАС ТОСТССТОСОАССТТСООССАдДСОСАС

САДОССТОСАДАТСАДАА (ЗЕО І МО: 165)

СсАССТОоСсСАОСсТосТОовАстТстТовоосАоостоотсооосстооооооТосс

ТОАБСАСТСТССТОТОСАСТСТСТОСАТТСАССТТТАССАССТАТОССАТОАОСТ вОСТСсСОССАвОсСТоСАвООвААвОООСсТОвАСТО ОО СТСАССТАТТАСТОоС 20185МН |ТАСТОоСТОСТАССАСАТАСААСОСАСАСТОСОТОААОоОСсСООСТТСсАССАТСТСО

САСАСАСААТТССААСААСАСОСТОТАТСТТСАААТОААСАОССТОАСАСССОА

ТООООССАСОСААСССТОСТСАСССОСТСТОССАСТ (5ЕО І МО: 174)

Таблиця 4 (продовження)

СССАССАТСААСТОСААСТССАСССАСАОСТОТТТТАТАСАОСТОоСААТААТААСА

АСТАСТТАОСТТОСТАССАССАСААДАТСАССАСАСССТОСТААОСТОСТСАТТТА

20185 М СТОООСАТСТАСССООСААТССООООСТСССТОАССОАТТСАСТООСАоСооСстТ

СТООСАСАСАТТТСАСТСТСАССАТСАССАСССТОСАСОСТОААСАТОТОССАС

ТТТАТТАСТОТСАССААТАТТАТАСТОСТССАССОАСОСТТСОСССААООСАССАА

ССТОСАДАТСАДА (5ЕО ІО МО: 175)

АССТОАСАвООСОСОСССАвОТСсСАвСТОСАвОАвАоСсооТоССОБАСТОСТ

СААДОССАТСССАСАСАСТОАОССТОАСТТОТАСТОТОАдОСОССОСТАССАТСТ

СсСАССООСООСТАСТАТТООСТССТОСАТСАСОСАССАСССАСОСАДОооОоСсСтТо 20293 УН САСТОСАТСООСТАСАТСТАСТАТАВСООСТСТАТСТАСТАТААСССТТСССТОА

АСАОССОООСТОАССАТСТСТОТОСАСАСАТССААСААТСАСТТСТАТСТОААОС

ТОТСТТССОТОАССОССОСТОАТАСАОССОТОТАСТАТТОСОССТСАСТОАТОС

ТСТОООоОООСТСсАТОООСОАТТАСТОООООСАСООСАСАСТООСТСАСАСТСТоОо

АСТ (ЗЕО ІО МО: 184)

САСБАТТОТОСТОАСССАСТСТСССОССАСССТОТСТСТОАОоТОоСТООСОАСАО

АСССАСССТОАОСТОСАСАОССТСТСАСТоСОТОТССАССТАТСТООСССТОСТ

АТСАССАСААОСССООССАвОСТССССООСсСТОСТОАТСТАСОСАТОССТОСААТ 20293М! |АСАСССАССООСАТСССТОССАСАТТСТоСООСТСТООСТСТООСАСССАСТТ

ТАСССТОАССАТСТССАСССТОСААСССОАССАСТТСОССОТОТАСТАСТОССА

ССАССОСТССОАСТООССТОСТАСАТТ ТООССААООСАССААДООСТОСАААТСА дО (5ЕО ІЮО МО: 185

САССТОССАССТАСАССАСтТСТовОоОСАвосСсТТООТСсСАТСОСТОСООСОСТеССТ

ААСАСТСТОСТОТОСАСССТСТОбАТТСАССОСТТОАСАССТАТОССАТОАССТО

СОТССОССАВОСТОСАвОСАдоОООСсТОвАСТОООТСТСАООСТАТТАОССОСТ 20300 МН (АСТОСТОСТАССАСАТАСТАСОСАСАСТОСОСТОААовООСсСООТТСсАССАТСТСО

САСАСАСААСТоСААСААСАСОСТОТАТСТОСАААТОААСАВССТОАСАСАСОА

СОАСАСООССОСТАТАТТАСТОТОСОААСАТАСТОООСАСТТАСССАСТТТОАСТА

СТООООССАООССАСССТОСТСАСОСТСТССАСТ (5ЕО ІО МО: 194)

САААТТОТОАТОАСОСАСТСТоСАСАСТОССТООСТОТОТСТСТОООСОАСАо

СОССАССАТСААСТОСААСТССАСССАСАСТОТТТТАТАСАООСТССААСААТАА

СААСТАТТТАОСТТОСТАССАССАСААДАССАСОСАСАОССТОСТААОСТОСТСАТ

20300 МІ ТТАСТООСОСАТСТАСССООСААТССООСООСТСоССТОАССОАТТСАСТОоССАССОо

СОТСТООСАСАСАТТТСАСТСТСАССАТСАССАСССТОСАСОСТОААСАТОТОС

САСТТТАТТАСТОТСАССААТАТТАТАСТООСТОСОАТСАССТТСООССАдДСОСАС

АСОСАСТОСАСАТТААС (5ЕО ІО МО: 195)

САССТСАССТТОААОСАСТСОООСССАОСАСТООСТОААОССТТСАСАСАСССТ

СТОССТСАССТОСАСТОТСТСТОСТООСТССАТСАССАСТООСТОСТСАТТАСТО

20362 УН СТТАСАСТООСАССАССТАСТАСААСССОТСССТСААСАСТСОАСТТАССАТАТ

САСТАСАСАСОТСТААСААССАСТТСТОССТОААОСТОАОСТСТОТОАСТОоСсСо

СОБАСАСООССОТОТАТТАСТОТОСОСАССОСОСТАТТАСОАТАТТТТОАСТОСТТ

АСССТТТТОАСТАСТООООССАСОСААСССТОСТСАСООСТСТООАСТ (5ЕО І

МО: 204)

СААСАСАААССТООССАВОСТоССАвОСТоСТСАТСТАТОАТОСАТСССАСАСО 20362 МІ СССАСТОССАТСССАСССАСОСТТСАСТОССАСТОООСТСТОООАСАСАСТТСАС

СОТАССААСТООССОАТСАССТТСООССААВОСАСАСОАСТОСАСАТСАдО (ЗЕО ІО МО: 205)

Таблиця 4 (продовження)

САССТОСАССТАСАССАСТСОООСССАСОАСТОСТОААОССТТСАСАСАСССТ

СТОССТСАССТОСАСТОТСТСТОСТООСТССАТСАССАСТОСТООСТТАСТАСТО

20621 УН СТТАТАСТООСОСАСТАТСТАСТАСААСССОТОССТСААСАСТСОАСТТАССАТАТС

АСТАСАСАСОСТСТААСААССАСТТСТОССТОААССТОАОСТСТОТОАСТОССАС

СОАСАСООССОТОТАТТАСТОТОСОСАССОСОСТАТТАССАТСТТТТОАСТОСТТА

СССТТТТОАСТАСТООООСССАСОСААСССТООТСАСООСТСТСОАСТ (БО І

МО: 214

САААТТОТОАТОАСОСАСТСТоСАСССАСССТОТСТТТОТСТССАСООСАДАСА

СААДСАСАААССТООССАВОСТоССАвОСТоСТСАТСТАТОАТОСАТССААСАСО 20621 МІ СССАСТОССАТСССАСССАСОСТТСАСТООСАСТОООСТСТООСАСАСАСТТСАС

СОТАССААСТООССОАТСАССТТСООССААВОСАСАСОАСТОСАСАТТААО

(ЗЕО І МО: 215)

Таблиця 5

З (СОК виділені жирним шрифтом і курсивом)

ОМОГООБОРОЇІЇ МКРБЗОТІ І ТСТУ5ОО51556567 УМ ТКОНРОМОЇГ. 15086.15086 УН ЕУМІСХІ5УБОБІУМУТРБІ КЗАСТІЗМОТЗКМОГБІ КІ 55МТААОТАМУХСА 5'ЮБУМОЗМКОММсОСсТІ ММЗ (5ЕО1ІО МО: 3) 15086.16837 15086.17145 | ОМОГ ОЕБОРОЇ МКРЗОТІ Б.ТСТУБОО5ІЗБОСУУМЗУТКОНРОМОЇ. 15086.17144 ЕУМІСХІ5УБОБІУМУТРБІ КЗАСТІЗМОТЗКМОГБІ КІ 55МТААОТАМУХСА

УН 5'ЮБУМОоЗМКОММсОСсТІ ММЗ (5ЕО ІЮ МО: 7) 15086.15086 15086.16837 | ЕМ ТОЗРАТІ 5І ЗРОЕКАТІ ЗСКАБЗОЗУЗБУЇ АМУМООКРООАРАКІ ТУ 15086.17145 15086.17144 | ВАЗМКАТОСІРАКЕЗО5ОЗСОСТОЕТІ ТІЗ5І ЕРЕОБАУУУСООКБММУРІ ТЕ

М. СООТКМЕїК (5ЕО1ІО МО: 4)

ОМТІКЕУМ/ОАСІ І КРЗЕТІ І ТСАМУСОБЕЗОУМУМІЗУМКОРРОКОЇ ЕУМІ 15105 УН СБІМНБЗОЗТМУМРБІ КЗАМТІЗМОАТККО ЕІ КІСТ5МТААОТАМУУСАКУ

УМЕСРОМУМУвОСТІ МТМ (5ЕО О МО: 16)

ВПІОСТО5РББІ БАЗМООКМТІТ СКАБОСІКМОЇ СМ ООКРОКАРККЦУ 15105 МІ. ААББІ О5БОМУРЗКЕЗО5ОЗСОТЕНЕТІ ТІЗЗІ ОРЕОБАТУУСІ ОНМЗУРРТЕ

СОСТКМЕЇїК (5ЕО1О МО: 17)

ОМОЇ МОУУОСАСІ І КРЗЕТІ 5І ТСАМУСОБЕБОУУУУЗУМКОРРОКОЇ Е 15107 УН УМІСБІМНЗОТМУМРБІ КЗАМТМ5МОТ5КНОГБ5БІ КІ. 55М ТААОТАМУ УС

АКУЛМЕСРОУУУСОСТІ МТМ55 (ЗЕО І МО: 26

ЕІМСТОРБЗБІ БАЗМООКМТІ ТСКАБОСІКМО СМУООКРОКАРКАЕЦУ

15107 МІ. ААББІО5БОМРОЗКЕБООБОТЕРТІТІЗ5ГОРЕОБАТУУСГОНМБУРУМТЕ

СОСТКМЕЇїК (5ЕО О МО: 27)

ОМОЇ МОУУОСАСІ І КРЗЕТІ 5І ТСАМУСОБЕБОУУУУЗУМКОРРОКОЇ Е 15109 УН УМСБІМНЗОТМУМРБІ КЗАМТІ5МОТКМОБ5І КІ 5544 ТААОТАМУУСА

КЕУХАРМЕОМУУУСОСТІ МТМ55 (5ЕО ІЮ МО: 36)

ЕІМСТОРБТІ ЗАЗМООКМТІТСКАБЗОБІЗЗУМ АУМУООКРОТАРКИУК

15109 МІ. АББЗІ ЕЗБОМРОКЕ5ОЗОБОТЕНЕТІ ТІЗ5І ОРОЮБАТУУСООУМУЗТЕО

СОТКМЕЇК (5ЕО ІО МО: 37)

ОМОГООБОРОЇІ МКРЗЕТІ 5І ТСТУЗОО51555МУУМСУМКОРРОКОЇ Е 15174 УН УМОБІМУБОМТУУМРБІКЗАМТІЗМОТЗКМО БІ КІ 55МТААОТАМУХСА

КОТМАСРІ ЕОМ МСОСТІМТМ55 (ЗЕО ІО МО: 46)

ЕІММТО5РБТІ ЗАЗМООКМТІ ТСКАБЗОБІЗЗУМ АММУООКРОКАРКМОУ 15174 М КАЗБІ ЕБОМРОКЕ5ОБОЗОТЕЇ ТІ ТІЗ5І ОРОЮБАТУУСООУМЗУЗЕТЕ

СРОТКМОЇК (5ЕО ІО МО: 47)

Таблиця 5 (продовження)

ОМОГ МО5БСАЕУМККРОАБУКУЗСКААСУТІ ТОУУМНУМУКОАРСОСІ Е 15175 УН ММОКІМРМЗОСБММАОКРОСАМТМТКОТ5ІЗТАУМЕГ ЗК КЗООТАМ

УУСАКЕСРІ У556УУТЕСАБОМУСОСТМУТМЗ5 (5ЕО ІО МО: 56)

ЕІММТО5РБТІ ЗАЗМООКМТІТСКАБЗОБІЗЗУМ АУМУООКРОКАРКІСТУ 15175 М. КАБЗБІ ЕБОУМРОКЕ5О5ОЗОТЕНТІ ТІ55І ОРОЮБАТУУСООУМУЗРОЇ.

ТЕООСОТКМЕЇїК (5ЕО ІО МО: 57)

ОМОГОО5ОРОСІ МКРБОТІ І ТСАІЗОО5М5ЗМЗААУММУМКОРЗАОЇ. 15260 УН ЕМ ЄКТУУКЗКУУУЗАБРАМЗУКЗАЕІТІМРОТЗКМОЕЗІ ОЇ МЗМТРЕОТАМ

УУСАКЕС5ЗОМУСУУННУУСОСТІ МТМ (ЗЕО ІЮ МО: 66)

ЕІММГТО5РАЗБІ 5ЗМ5І СЕТМТЕСКАБЗЕВІУМОЇ АММООКРОКОРОГ УМ 15260 МІ. АМ5І НТОМРЗКЕБОБОБОТОУБІ КІМ О5БЕОМАБУГСООХУУОХРРТЕ

СОСТКМЕЇїК (5ЕО ПО МО: 67)

ОМОГОЕЗОРОЇ МКРОЗЕТІ ЗІ ТСТУБООБЕЗЗБЗУМУМСУМКОРРОКОЇ. 15284 УН ЕМІСІЕМУ5ОТТУУМРБІ КЗАМТІЗАНТЗКЗОВБ5І КІ ЗБЕБМТААОТАМУ УС

АКОСЕМЕОКІСРЕОУУУСВОСТІ ММЗ (5ЕО І МО: 76)

ЕІММТО5РБЕЇ ЗАЗМООКМТІТ СКАБОСІЗЗМУ АМУООКРОКАРКІШХА 15284 МІ АБТ ЕБОМРУОУКЕЗО5ОБОТЕНБТІ ТІ ОРЕОБАТУУСООЇ М5УРЕТЕО

РОТКМОЇК (5ЕОЮО МО: 77)

ОМОЇГ МЕБОСОІ МОРОСБІ КІ ЗЄСТАБОЕТЕ55УАМ5УУМКОАРОКОЇ Е 15299 УН МІУБАІвОоЗОСЗТУУАОБУКОКЕТІЗКОМЗКМТІ МІОМІ КАЕОТАМУ

УСУКОвАОСЕОУМООСстТІ МТМ (ЗЕО ІО МО: 86)

РІММТО55551 5А5МООМКМ ТТ СКАБЗОСІЇМНІ СУММУ ОНКРОКАРМАСІ МА 15299 МІ. АББІО5БОМРЗКЕБОБОЗОТЕЕТІ ТІ ОРЕОБАТУУСІ ЕНМЗУРРТЕО

ОСТКМЕЇК (5ЕО ІО МО: 87)

ОМОГООБОРОІЇ МКРБЗОТІ БІ. ТСТУ5БОО5ІМ5ООНУМІБУЛКОНРОКОЇ. 15353 УН ЕУМІСХІУУОБІУУМРБІКЗАСТІЗМОТКМОББІ КІ З5МТААОТАМУУСА

З'ЇХАБЗОрАБОІМУСОСТММУТМ55 (ЗЕО І МО: 96

ЕТТ-ТО5РАТІ 5І.5РОЕКАТІ ЗСКАБОЗУЗЗУ ГАМУ ООКРООАРКСЦУ 15353 МІ. рАЗМКАТОІРАКЕЗО5ОЗОТОВЕТІ ТІЗЗІ ЕРЕОБЕАМУУСООКЗМУУРРТЕ

СОСТКМЕЇїК (5ЕО ПО МО: 97)

ОМОГОЕБОСОІ МОРООБІ КІ ЗСТАЗБОЕТЕ5МУАМЗУУМКОАРОКОЇ Е 15354 УН МІМБАІЗОКООЗТЕРАОЗУКОКЕТІЗКОМЗКОТІ М ОТМЗІ КАЕОТАМУУ

САКОСОРІУММУМОСБОСЕрІМУСОСстТТУТМ5 (ЗЕО ІО МО: 106)

ЕІММСТОЗРАТІ ЗМ5РОЕКАТІ ЗСКАБОБУЗЗМЛАУМУООКРООАРАКСИУ 15354 МІ САЗБТКАТОІРАКЕЗОТО5ОТЕРЕТІ ТІЗ5І О5БЕОБАСУУСООМОМУМР РУМ

ТЕСОСТКМЕЇїК (5ЕО І МО: 107)

ОМОГОЕЗОСОСІ МКРОСБІ КІ ЗСААЗСЕТЕ5ОУУМТУЛКОАРОКОЇ ЕМ 17244 УН ІЗМІЗБОСОО5ІУУАОБМКОКЕТІЗКОМАКМІ МІ ОММКАЕОТАМУБСА

КОМУУС5ААІ СІМСОТ ММТМЗ5 (5ЕО ІЮ МО: 116)

ЕІМСТОРБЗБІ БАЗМООКМТІ ТСКАБОСІММУ АУМЕООКРОКАРКЗИІЇМА

17244 М АББІ О5БОМРЗКЕЗОБОЗОТОЕТІ ТІ ОРЕОБАТУУСООУМЗУРРТІ о

РОТММОЇК (ЗЕО ОО МО: 117)

ОМОЇГ МЕБОСООІ МОРОСБІ КІ ЗЄСТАБОЕТЕ557 АМБУУМКОАРОКОЇ Е 17245 УН МІУБАІВО5ОСЗАУХУАрЗУКОКЕТІЗКОМЗКМТІ МГ ОММЗІ КАЕОТАМУ

УСУКОвАОСЕОММОСО сті МТМ55 (5ЕО ІЮ МО: 126

ВПІОСТО5РББІ БАЗМООКМТІТСКАБОСІЕМНІ СУМУ ООКРОКАРКАКЦУ 17245 М ААББІ О5БОМУРЗКЕЗО5ОЗСОТЕНЕТІ ТІЗЗІ ОРЕОБАТУУСІ ОНМЗУРРТЕ

СОСТКМЕЇїК (5ЕО 10 МО: 127)

ОМОГ 905406 МОРООБІ КІ ЗСААБОЕТУЗ5УАМЗММКОАГ ОКО Е 19324 УН МУБОІЗОЗООЗТУУАОБУКОКЕТІЗКОМЗКМТІ МІГ ОММЗІ КАЕОТАМУ

УСАКІМСАТНЕОХУУУСОСТІ МТМ55 (5ЕО ІО МО: 136)

ЕІММТО5РОБЗІАМ5І СЕКАТІМСКЗЗОБМІ УЗЗММКМУГАМУООКРОО 19324 МІ РРКОУУМАЗТКЕЗСОМРОКЕЗО5ОЗСОСТОНЕТІ ТІ ОАЕОМАУУУСООУ

УЗОРІТЕСОСТНЇІ ЕК (5ЕО ІО МО: 137) во

Таблиця 5 (продовження)

ОМОЇГ МЕБОРОЇ МКРБОТІ БІ ТСТУ5БООБІМБОСУУМ БУМ КОНРОКОЇ Е 19416 УН УМО У БОБІМУМРБІКЗАСТІЗМОТ5КМОВ5І КІ З5МТААОТАМУУ САТ

РУХУоЗОоБУСОрУМСОСсТІ МТМ (5ЕО Ю МО: 146)

БПІОМТОЗРАТІ 5І ЗРОЕКАТІ ЗСКАБОБУММУГ АМУООКРООАРАКМЦІІ 19416 МІ. УрАБМКАТОСІРАКЕЗО5ОСОТОЕТІ ТІЗБІ ЕРЕОБАМУУ СО КЗММУРІТ

ЕСОСТАЕЇїЇК (5ЕО ІО МО: 147)

ОМОГОЕБОРОЇ МКРБОТІ БІ ТСТУ5БОО5ІЗБМОУУММУМІКОНРОКОЇ. 19568 УН ЕРІСМІМУБОБІМУМРБІКЗАМТІ5МОТ5КМОБ5І КІ 55МТААОТАГ УУСА

ЗМОЇМОАЗУБЕУМООСТІ МТМ (ЗЕО О МО: 156)

ЕІММТО5РАТІ 5І.З5РОЕКАТІ ЗСКАБОЗУЗЗУ ГАМУ ООКРООАРКСЦУ 19568 МІ. рАЗМКАТОІРАКЕЗО5ОЗОТОВЕТІ ТІЗЗІ ЕРЕОБЕАМУУСООКЗМУМРІТЕ

СОСТАК ЕК (ЗЕО 0 МО: 157)

ОМОГФО5ОССІ МОРОСБІ КІ ЗСААБЗОБЕТІ 55 АМ5УУМКОАРОКОЇ Е 20131 УН МІУ5ОІЗОЗООЗТУМАОЗУКОКЕТІЗКОМЗКМТІ ГГ ОММ5І КАЕОТАМУ

УСАКІРОБУУЕОУМІСОстТІ МТМ (5ЕО ІЮ МО: 166)

ЕІММТО5РОБЗІАМ5І СЕКАТІМСКЗЗОБМІ УЗЗММКМУГАМУООКРОО 20131 МІ РРКОУУМТЗТКЕЗСОУРМКЕЗОЗОЗОТОВЕТІ ТІЗЗІ ОАДЕОМАУУУСООУ

У5ОРРТЕСОСТКМЕЇїЇК (5ЕО 10 МО: 167)

ОМОГМЕБОСОЇІ МКРОСОБІ КІ БСАМБОЕТЕЗ5УАМЗУМКОАРОКОЇ Е 20185 УН МІУ5ОІЗОЗООЗТУМАОЗУКОКЕТІЗКОМЗКМТІ МГ ОММЗІ КАЕОТАМУ

УСАКІРОБУУЕОУМСОсТІ МТМ (5ЕО ІЮ МО: 176)

ЕІММТО5РОБЗІАМ5І СЕКАТІМСКЗЗОБМІ У5ЗММКМУГАМУООКЗОО 20185 М РРКОУУАЗТКЕЗСОМРОКЕЗО5ОЗСОСТОНЕТІ ТІ ОАЕОМАУУУСООУ

У5ОРРТЕСОСТКМЕЇїЇК (5ЕО 10 МО: 177)

ОМОГОЕБОРОІ МКРБОТІ БІ ТСТУ5ОО51І5566УУУМБУМКОНРОКОЇ Е 20293 УН УМО У БОБІУУМРБІ КЗАМТІЗМОТ5КМОГМІ КІЗ5МТААОТАМУУСА

ЗМУ сУМорУУмсОостІ МТМ55 (5ЕО І МО: 186

ЕІММСТОЗРАТІ І. ЗРОЕКАТІ ЗСКАБЗОЗУЗЗ'Ї АМУООКРООАРКСИТУ 20293 МІ. рАЗМКАТОІРАКЕЗО5ОЗОТОВЕТІ ТІЗЗІ ЕРЕОБЕАМУУСООКЗОУМУРРТЕ

СОСТКМЕїК (5ЕО1О МО: 187)

ОМОГОО5ОССІ МНРОСБІ КІ ЗСААБОЕТМОТУАМТУУКОАРОКОЇ Е 20300 УН МІУ5ОІЗОЗООЗТУТАОБУКОКЕТІЗКОМЗКМТІ МІГ ОММЗІ КОЕОТАМУ

УСАКІМОУМТНЕОХУУУСОСТІ МТМ55 (5ЕО ІО МО: 196)

ЕІММТО5РОБЗІАМ5І СЕКАТІМСКЗЗОБМІ УКЗММКМУГАМУООКРОО 20300 МІ РРКОУУАЗТКЕЗСОМРОКЕЗО5ОЗСОСТОНЕТІ ТІ ОАДЕОМАУУУСООУ

УЗОРІТЕСОСТНЇІ ЕК (5ЕО ІО МО: 197)

ОМТІ.КЕБОРОЇ МКРБОТІ 5БІ.ТСТУ56О651556 Б НУМЗУМІКОНРОКОЇ Е 20362 УН УМОМІБУБОЗГУУМРБІКЗАТІЗМОТ5КМОВББ5І КІ З5МТААОТАМУУСА

ТАУУОІСТОУРЕОЮОМУМСОСТІМТМ55 (5ЕО ЮО МО: 206)

ЕІММТО5РАТІ 5І.5РОЕКАТІ ЗСКАБОЗУЗЗУ ГАМУ ООКРООАРКССУ 20362 МІ рАЗОКАТОІРАКЕЗО5ОЗОТОВЕТІ ТІЗЗІ ЕРЕОБЕАМУУСООКЗМУМРІТЕ

СОСТАК ЕК (ЗЕО 0 МО: 207)

ОМОГООБОРОІЇ МКРБОТІ 5БІ.ТСТУ5ОО5155Х.; У УМЗУМКОНРОКОЇ. 20621 УН ЕУМІСХІ5У5ОБІУУМРБІ КЗАМТІЗМОТЗКМО БІ КІ 55МТАТОТАМУУС

АТАУУОГ СТОУРЕОМУСОСТІМТМ55 (5ЕО ІЮО МО: 216

ЕІММТО5РАТІ 5І.5РОЕКАТІ ЗСКАБОЗУЗЗ'Ї АМУООКРООАРКСИУ 20621 МІ рАЗМКАТОІРАКЕЗО5ОЗОТОВЕТІ ТІЗЗІ ЕРЕОБЕАМУУСООКЗМУМРІТЕ

СОСТАК ЕК (ЗЕО 1О МО: 217)

Таблиця 6

Нуклеотидні послідовності варіабельних доменів важкого і легкого ланцюгів антитіла проти РО-1 воСОСОСсСсОАвОТОСАОСТОСТОбААТСТОСАОСАвСАСТООТССАСССАССТ

ССАТСССТОССАСТОАОСТОСОССОСТСТОСАТТСАССТТТАСААСАТАСОСАСА

ТОооТОоТОООСТСсСОСсСАВОСАССАСОСАААвОБАСТОСАСТООоТОоОСсТООтТАТСО 12819.15384 | ВССАТАСТААСААСАТОАСССОСТАСОСАССТОССОТСАААООСАСООСААСААТ

УН ТАСТСОООБАСААСТСАААСААТАСТСОТОТАТСТОСАСАТОААТТОССТОСОАОоСТОо

АССАТАСАССАСТОТАСТАТТОТОССААДАООСТАОСТОСАТСОССТОТТОООСАСОА

АССТООССОСТАТТОАТОСАТООСОСАСАООООАСТСТООСТОАССОТСТовАС (ЗЕО ІО МО: 224)

ССТАОССТСТТАСОСАОСТОАСТСАООАСССТОСАСТОАСТОТСОСССТОООСсСА

САСАСТОАСААТСАСТТОСТоСООСОСАСОбАССТАССАТОСТТССАССТАСТАТ 12819 152384 СОСТОСТАТСАССАСААОССАССАСАСОСАССТОТОАССОТСАТСТАТААСААТА

М АСААТАСОССАТСТОАСАТТСССОАТСООСТТСАСТОСАТСТАСТТСАСОСААСАС

АССТІСТСТОАССАТТАСАОСАССССАВОСТОАСОАСОААССАСАТТАСТАТТОТ

СОСТСАТАССАСАСОССАСАААСАААТТССОСАТТАТОТООСОСААТОТТТОСТАССсОо

ССАСТАДАСТСАССОСТССТАСО (5ЕО ІО МО: 225)

ССО СсСсОАвОТОСАОСТОСТОбАААОСОвАвСАвСАСТООТССАвССАССТ

ССАТСТСТОСОАСТОАСТТОСОССОСТТСАСОСТТСАСАТТТТСТОАСТАСОССАТ

12748 15281 СААСТОООТОАСвОСАВОСТоСТООСААвОСАСТОБАСТОООТСОСАССААТСО 12748 16124 ССААСОСАТОСААСТТАСАСТААТТАТОСАССАСССОТОААвООСАСАОСТАСТАТ

МН ТТеССОСОАСААСАССАААААТАСССТОТАССТОСАСАТОААСТСАСТОАСАСОСТ

СААСАТАССОСАСТОТАСТАТТОТОССТСТОАСАТСАОСАСТСОСААТОСАТТОСТ

ССТАТТТССТОССАСОСТОТТССАОСООСТТТАТТОАСОТОоТОовООСТСАСООсСАС

ССТОСТСАСАСТСТСОАС (5ЕО ІО МО: 234)

ССТАОССТСТТАСОАВСТОАСССАВСАСССАВСАСТОТоСОоТоОСССТОоООСсСА

САСАСТОАСААТСАСТТОСТоСООСОСАТССАССТАСАОСТАТОООСТОСТТССАС 12748 15281 САСААДОСССОСТСАвОССССТОТОАССОСТСАТСТАТОАААСТААСААТАСОССАТ

М. САСБАСАТТСССОСАТСООСТТТСТООСТСТАСТТСАОСААДАСАСАССТАСТСТОАСС

АТСАСАВОООСССАВОСТОАСОАСОСААОСТОАТТАСТАТТОТООССААТОСАСАТТ

ССАССТСТОСААТТ ТСоОООСТССООСТАСТААДАСТСАССОТССТАСО (5ЕО ІЮО МО: 235 воСОСОССсОАвОТОСАОСТОСТОбААТССОвАООАвОАСТОСТССАСССАССТ

ССАТСССТОССАСТОАОСТОСОССОСТСТОСАТТСОСАСТТТАССОАТСАСООбА

ТОСАСТООСТОАСАСАвОСАССАСОСААДСОБАСТОСАСТАСОСТОООСТОТСАТСО 12865.15377 | АСАССАСАСОССОСТАТАСАТАСТАТОСАССТОССОСТСААВОССАСООСТАССАТ

УН ТАСТСОООБАСААСТСААААААТАСАСТОТАССТОСАСАТОААСТСТСТОАОоСОСТ

СААСАТАСТОСАСТОТАСТАТТОСОССАААДАСТАССТОСОТОООАООСТАССТОТ

ССААТАССОТСОСААСТАТССАТОСТТОООСАСАСООБАСАСТОСТОАСТОоТСТо

САС (5ЕО ІО МО: 244)

ССТАОССТССТАССАССТОАСТСАОСАСССАССАСТОАДОСОТоОСССТОООсСсСА

САСАСТОАСААТСАСТТОСТСТООСОБАСООСТССАОСТСТТАСТАТОСТТОСТАС

12865.152377 САССАСААДОСССООССАВОСТоСТОТОАССОСТСАТСТАТОАССАТАСААДАСАСОС

М. СААСТОСААТТСССОАТСОСТТСТСАООСТАСТТСАТССООССААТАСАОССТТСТСТОо

АССАТСАСАВОООСССАВОСТОАОСАСОСААОСАСАТТАСТАТТОТОСТООССТАТО

ААДССААОСТСТСАСОССООСАТТТТТОСААСТООСАСТАААСТСАССОТССТАСОо (ЗЕО ІО МО: 245) оСОоСОССОАВОТОСАОСТОСТОАААСТОовАвОАвОАСТОСТССАСССАССТ

ССАДОССТОАСАСТОТСТТОСОССОСТАСТООСТТСОАСТТТТОСАССТАСАССА

ТОСАСТООСТОАООСАвОСАССАООСААОоСАСТОвАСТОоООоТООсСОСТСАТС 12892.15378 | ТСТАСТАСТОСАСОСТСТАССОСАТАСОСОССТОСТОТОААСОСААОООСААСА

УН АТТТСАСООССАТААСТОСАААААТАСТСТОТАТСТОСАСАТОААСАСССТОАдОоСОоС

АСААСАСАСАСССОТОТАСТАТТОСОТОААДАТСААТСТССОСАСАТОССТОСТСТ

СТОбАСОоОСТОвАТОСТТОООСТСАвООСАСССТООСТСАСАСТСТСОАС (5ЕО

ІО МО: 254)

Таблиця 6 (продовження)

ССТАОССТСАТАССАССТОАСССАССАСССАССАСТОТоСОТСОСССТООСАСА

САСАСТОАСААТСАСТТОСТССОБАОСАСОАТССОССТАСОСТТООСТАТСАССАС

12892 15378 ААДССССООССАСОСАССТОТОАССОТСАТСТАСТАТААСААТСАСАСОССАТСТО

М ССАТТСССОАССОСТТСАСТОБАТССАССТСТООСААСАСАССААСТСТОАССАТ

САСАСОСОСССАВОСТОАООСАСОСААОССОАТТАСТАТТОТОСААОССТАТОАТАСТ

ТСАССТОТОООСАТТ ТПТОСТТСТООСАСТАААСТСАСССОТССТАСО (5ЕО ІЮ МО: 255) оСОоСОССОАВОТОСАОСТОСТОАААСТОовАвОАвОАСТОСТССАСССАССТ

ТОСАСТООСТОАООСАвОСАССАВОСААВОСАСТОвАСТовОТОООСОТСАТС 12796.15376 | ТСТАСТАСТОСАСООСТСТАССОСАТАСОСОССТОСТОТОААООБААОООСААСА

АСААСАСАСАСССОТОТАСТАТТОСОТОАААТСАСТСТОСОСАСАТОССТОСТСТ

ІО МО: 264)

ССТАОССТСАТАССАССТОАСССАССАСССАССАСТОТоСОТоОСССТОООсСсСА

12796 15376 ААДССССООССАСОСАССТОТОАССОТСАТСТАСТАТААСААТСАСАСОССАТСТО

М. АСАТТСССОАТСОСТТСАСТОСАТССАОСТСТОООААСАСАССААСТСТОАССАТ

САСАСОСОСССАВОСТОАООСАСОСААДОССОАТТАСТАТТОТОСААОССТАТОАТАСТ

ТСАССТОТОООСАТТ ТПТОСТТСТООСАСТАААСТСАСССОТССТАСО (5ЕО ІЮ МО: 265 воСОСОССсОАвОТОСАОСТОСТОбААТССОвАООАвОАСТОСТССАСССАССТ

ССАДОССТОСОАСТОТСТТОСОССОСТАСТОСАТТСОСАСТТТТССАССТАСОСАА

ТОСАСТООСТОАООСАСОСАССАВОСААвОСАСТОвАСТовОТОООСОТСАТС 12777.15382 | ТСТОСААСТООСАТТАССАСАСТОТАСОСАССТОССОСТСААСОСААСООСТАСТА

УН ТСТСАСОСООСАСААСТСТАААААТАСАСТОТАТСТОСАСАТОААСТОССТОАСАОСТ

СААСАТАССОСАСТСТАСТАТТОТАСАСОСТСАСССТОСАТСАСАСАСООСТОСА

СТТАТОСАВОООССТОбАТТОАТОСТТОБОСТСАСООСАСТСТОСТОАССОТСТ

САС (5ЕО ІО МО: 274)

ССТАОССАССТАСОСАОСТОАСССАССАСССАССАСТОоТоСоТоОСсСсСсТОООсСсСА

САСАСТОАСААТСАСТТОСАСТООСОСАСАТОООСТСАТАСОСТТОСТТССАССАС

12777.15382 | ААВСССОСАСАСОССССТОТОАССОСТСАТСТАТОАСААСОАТААТАСОССАТСТО

МІ. АСАТТСССОАТСОСТТТАСТООСТоСАССТСТОСААДАСАСАССТІСТСТОАССАТС

АСАВОООСССАВОСТОАСвОАСОСААОСТОАТТАСТАТТОТООССААТОСАСАССТОТ

ССОБОООСТАТТТСОССАССОСААСТААДАСТСАСССОТССТАСО (ЗЕО ІЮО МО: 275) воСОСОСсСсОАвОТОСАОСТОСТОбААТСТОСАОСАвСАСТООТССАСССАССТ

ССАТСССТОАСАСТОАОСТОСОССОСТСТОСАТТСАССТТТАСТАСАТТСААСАТ

ОТО ОООТСсАвОСАвОСАССТОСАААООСАСТОСАСТАССТООССТОАААТСТО 12760.15375 | САВСОАСООСТСТТТТАСАТОСТАТОСААСТОССОТСААоООСАвООССАССАТТ

УН АСТСООСАТААСТСААДААААТАСАСТОТАССТОСАСАТОААТТОССТОАдОоСОСсСтТОо

АССАСАССОСАСТСТАСТАТТОСОСААДААТССОАТТОТТСТАСТТСАТАСТАТОСА

ТАТАССТОТАТСООСАТСАТТОАСОСТТОБОСТСАвООСАСТСТОСТОАССОТСТ

СОАО (5ЕО ІО МО: 284)

ССТАОССТССТАТОАОСТОАСССАССАСССАССАСТОАоСоТоосСсСсТоОсСсСА

САСАСТОАСААТСАСТТОСТССООСОСААТТАОСОАССАТООСТСТТАСТАТТАС

12760 15375 ССАТОСТТССАССАСААОСССОБАСАВОССССТОТОАССОТСАТСТАТАТТААСО

Мі АСАСОСООССААСТААТАТССССОАТАОСТТТТСАВООСТССАОСТСТОСТААСАС

АССТІСТСТОАССАТТАСАВОООСССАВОСТОАВОСАСОААССТОАТТАТТАСТОТ

СОСТСТТАССАТАСТТСАССАООООТОООТАТСТТСООССАСТОСААСТАААСТСА

ССОТССТАСС (5ЕО ІО МО: 285)

Таблиця 6 (продовження)

ОСОСОССОАвОТОСАОСТОСТОАААСТОовАвОАвОАСТОСТССАСССАССТ

ССАТСАСТОАСАСТОТССТОСОССОССТоСООСТТСсАССТТТТСОСАССТАСААСА

ТОГО ОСОССАВОСАССАОСАААСОСАСТОСАСТТТОТСОСТОАААТСТСО

13112.15380 | ТОСТАСТААТАСТОСААСССОААССТОСТАСОСАССТОССОСТОАДАвОооСсАСоОС

УН ТАСААТТТСТоОООСАСААСАСТАААААТАСТСТОТАТСТОСАСАТОААСТСТСТОА

СОоОСТОАССАТАСАССАСТОТАСТАТТОТОСААААТСААТСТАСОСАСОСТАТТО

СсСОССОСТООСТАТТССТОТОСТОТОООССТОАТТОАСОСАТОСОСАСАСООСАС

ССТОСТСАСАСТСТСОАС (5ЕО ІО МО: 294

САСАСТОАСААТСАСТТОСАСТООСОСАТССАССОАТТАСТАТОООСТОСТТССАС

12112 152380 САСААДОСССООТСАвОССССТОТОАССОСТСАТСТАСТАТААСААСААСАСОССАТ

М СТОоАСАТТСССОСАТСОСТТТАСТООСТСТАСТТСАССАААСАСАСССТоССТОАС

САТТАСАВОООСССАВОСТОАООАССААОСТОАТТАСТАТТОТООССААТОСАСАС

ТеСАВСОТООСАСТСТСОООТСТООТАСТААОСТОАССОТСоСТАСОо (5ЕО І

МО: 295)

ССТАСССТСТТАСОСАОСТОАСТСАОССАССТТССОСТОТССОТОТССССАСОСАСАС

АССОССААСААТСАСАТОСАСТООСОБАТССАССТАСТСАТАТООСОСТОСТТССАОС

12748.16124 АСААОССТОСТСАвОСССССОТОАСАСТСАТСТАТОАСАССААСААТАОСОССТТС

М. ТОАСАТТССАСААСОСТТТАСТООСТСТАСТТСАСОСААССАСАСТОАСТСТОАССА

ТСАВСООБООСТССАВОССОАООАССААОСТОАТТАСТАТТОТООССААСОСТОАТТС

САССТСТОСААТТ ТТ СОООСТССООСТАСААААСТОАСТОТССТАСОо (5БО ІЮО МО: 391)

Таблиця 7

Нуклеотидні послідовності варіабельних доменів важкого і легкого ланцюгів антитіла проти РО- 1 (СОК виділені жирним шрифтом і курсивом) 12819 152384 ЕМО ГЕЗОСООІ МОРОСБІ КІ ЗСААЗСЕТЕТКЕУОМУМУУУКОАРОКОЇ ЕУМУМАСІС

МН ОБМКМТКУАРАМКОКАТІЗКОМ5КМТІМГОММІКАЕОТАМУУСАКОЗСІАСУМ

РЕАСКІСАУМСОСТІ ММЗ (5ЕО ІЮ МО: 226) 12819 152384 ЗУЕГТООРАМБ5МАЇ СОТУКІТСЗООвОоЗУрОЗБУУСУМУООКРООАРУТМІ ММ

М ММКРЗОІРОКЕЗО5ЗЗОМТАБІЛІТСАОАЕРЕАОУУСОУОКРЕТМЗОУМОМЕ о5ОТКМТМІ. (5ЕО ІЮО МО: 227) 12748.15381 ЕМО ГЕЗОСОССІ МОРОСБІ КІ ЗСААЗСЕТЕ5ОУАММУУУКОАРОКОЇ ЕМУМАСІО 12748.16124 МООЗУТМУСААМКОКАТІЗКОМЗКМТІ М ОММСКАЕОТАМУУСАБОЇКЗАМО

УН Сс5Уг обС55ОБІЮМУМОСОСТІМТМ55 (ЗЕО ІЮ МО: 236 12748.15381 ЗУЕГТООРАМЗМАЇ СОТУКІТС5Об5Б5УЗУСУЕООКРООАРУТМІХЕБММКРЗ

М. ПБВІРОКЕЗО555ОМТАБІ ТІТСАОАЕОЕАОУУ СОМАОЗЗЗОІРОБОТКМТМІ. (ЗЕО ІО МО: 237) 12865.152377 ЕМО ГЕЗОСОСІ МОРОСБІ КІ ЗСААЗОСБОЄЕЗОНОМОУУМКОАРОКОЇ ЕУМОМІЮ

МН ТТОКУТУУАРАМКОКАТІЗКОМЗКМТІ М ОММ-КАЕОТАМУУСАКТТСУССУ

ГОМ МОБІСАМОСОСТІ МТМ55 (ЗЕО О МО: 246) 12865.152377 ЗУЕГТООРАМБ5МАЇ СОТУКІТС5ООбО5557 7 БМ ООКРООАРУТМІОЮОТМКР

М. ЗБІРОКЕ5О55ЗОМТАБІ ТІ ОАОАЕОЕАОУУСОСУЕО5ЗНАСІБОБОТКМТМІ. (ЗЕО ІО МО: 247) 12892 15378 ЕМО ГЕЗОСОСІ МОРОСБІ КІ ЗСААЗОБОЄ55УТМОМУКОАРОКОЇ ЕМУМОМІ5

МН ЗГОБ5ТОУСРАМКОКАТІЗКОМЗКМТІ МГ ОММЗІ КАЕОТАМУУСМКБІЗОВАМУ

ЗМО ОАУСОСТІ МТМ55 (5ЕО ІО МО: 256) 12892 15378 ЗУЕГТООРАМБ5МАЇ СОТУКІТС5ОБОЗАУСУМУООКРООАРУТМІ У ММОКРБ

М СІРОКЕ5ЗО5550ОМТАБІ ТІ ТОАОАЕОЕАОУ УСОУОББАМОІЇГО5ОТКМТМІ. (ЗЕО ІО МО: 257) 12796 15376 ЕМО ГЕЗОСООІ МОРОСБІ КІ ЗСААЗОБОЄ55УТМОМУКОАРОКОЇ ЕМУМОМІ5

МН 5ГОБ5ТОУСРАМКОКАТІЗКОМ5КМТІ МГ ОММ5ІКАЕОТАМУУСУКЗМЗОБА

М/5МОСІ ОАУСОСТІ МТМ (5ЕО ІЮ МО: 266)

Таблиця 7 (продовження) 12796 15376 ЗУЕГТООРАМБ5МАЇ СОТУКІТС5ОБОЗАУСУМУООКРООАРУТМІ У ММОКРБ

М. ПБПІРОКЕЗО5550ОМТАБІ ТІ ТСАОАЕОЕАОУУСОУОЗБАМОІРО5ОТКМТМІ. (ЗЕО І МО: 267) 12777 152382 ЕМО ГЕЗОСОСІ МОРОСБІ КІ ЗСААЗОБОЄ55УОМОМУКОАРОКОЇ ЕУУМОМІ

МН ЗОБОІТТІГУАРАМКОКАТІЗКОМЗКМТ МУ ОММБІКАЕОТАМУУСТАКРБІТОС

М ТУССАУЛОАМСОСТІ МТМ (5ЕО ІЮО МО: 276) 12777 152382 ЗУЕГТООРАМБ5МАЇ СОТУКІТСЗОБОЗУСУБгООКРООАРУТМІОМОМеРБ

М ПБВІРОКЕЗО555С5МТАБІ ТІТАОАЕОЕАОУУ СОМАОІ 5ОСІРОБОТКМТМІ. (ЗЕО І МО: 277) 12760 15375 ЕМО ГЕЗОСОССІ МОРОСБІ КІ ЗСААЗСЕТЕЗТЕММУМУКОАРОКОЇ ЕУМАБЕІ5З5

МН рОоБЕТМУАТАМКОКАТІЗКОМЗКМ МУ ОММЗІКАЕОТАМУУСАКЗОСЗЗЗУУ

СУЗСІСПОАУМСОСТІ МТМ55 (5ЕО ІО МО: 286) 12760 15375 ЗУЕГТООРАМБМАЇ СОТУКІТС5ОбІЗООСЗУХУУСМЕООКРООАРУТМІМІМОК

Мі ЕРЗМІРОКЕЗО555ОМТАБІ ТІ ТОАОАЕОЕАОУ УС УОББАОМОІгО5ОТКМТ

МІ. (ЗЕО ІО МО: 287) 12112 152380 ЕМО ГЕЗОСОСІ МОРОСОБІ КІ ЗСААЗСЕТЕ55УММЕУМКОАРОКОЇ ЕЕМАБЇІ5

МН Со5МТОБКТМУАРАМКОКАТІЗКОМЗКМТ МГ ОММ5І КАЕОТАМУУСАКВІОО

УСАсОоУЗСОоМО ІЮАУСОСТІ МТМ (5ЕО ІО МО: 296) 12112 152380 ЗУЕГТООРАМБ5МАЇ СОТУКІТС5ОО5БОУУСУМРООКРООАРУТМІУММКАРБ

М ПБВІРОКЕЗО555ОМТАБІ ТІТСАОАЕОЕАОУУ СОМАОЗЗУОМгООТКМТМІ. (ЗЕО І МО: 297) 12748.16124 ЗУЕГТОРРУУЗУЗРООТАКІТСЗОб55УЗУСУРООКРООАРУТМІХЕБММКРЗ

М. ПБВІРЕКЕ5О555051 ТМ ТІЗОМОАЕОЕАОУУСОМАО5ЗОІБОБОТКМТМІ. (ЗЕО ІО МО: 392)

Таблиця 8

Нуклеотидні послідовності варіабельних доменів важкого і легкого ланцюгів антитіла проти (| АС- 3

САССТОСАССТОСАССАСТОО ОСТ ОССООТСТОСТОААОССТІСТОАААСТСТОТС

ТСТОАСТТОТОССОСТСТАТОСТОСАТСАТТСАОСООССТАСТАТТОСТССТОСАТСАС

ССАвСССССТООСАДОвООССТОвАСТОСАТСООСОСАСАТСААССАССОоовоОСсСТеСТ 15646 МН || АССААСТАСААТСССТСТСТОААСАССАСОСТОАССАТСТССОТОСАСАСАТСТААО

ААТСАСТТСАОССТОААОСТОАВСТоСОТОАССОССОСТОАТАСАОССОТОТАСТАТ

ТОСАСАДОООООСАССААТООСАСТСАСТОТТСТТТОАТТАСТОСОООСАСОССАС

АСТОСТСАСАСТСТСОАСТ (5ЕО ІЮ МО: 304)

САААТСОТССТОАСССАСТОССССОССАСССТОАОССТОАОССССООБАСАДАСАОС

САСССТОТССТОССОАССААСССАСТССАТСАОСТОСТАТСТСОССТОСТАТСАССА

15646 МІ. СААДАССАвОССАвоСсТСССООсТОСстТОАТСТАСООСОССТоСААСАСАССТАСАС

СААТСССАОСССОСТТСАоСООсСТССООсСТСсТООСАСАСАСТТТАСССТОАСААТСТ

СТАСССТОСАОССТОАООАТТТСОССОТОТАСТАТТОССАССАСАСАТСТААТТОСС

САСТОАСАТТСООСОССОССАСАСОСОСТОСАСАТСААС (5ЕО ІО МО: 305)

САССТТСАССТОСАССАСТовоОСОСсСООсСсСТОСсТОАВСАССААОСОАСАСССТОТ

СССТОоАСАТОСОССОТОТАТООСОАСАССТІСТОСООСТАТТАСТОСААСТОСАТСС

СОСАОССТоССООСААдОООССТОвАСТОСАТСООСОАСАТСААТСАСТССОССТСО 15532 МН | САССААТТАСААСССАТСССТОААСТСТСОООСТОАСААТСАОСОТОСАТАСААОССАА

САСССАСТТСАОССТОААОСТОАОСТССОТОАСАОСТОССОАТАССОССОТОТАТТА

СсТОСОССАСАВОСТООСАССТОСТОСАТТОСААТОАСТАСТОСААТОАОСТАСТОСО

СССАСОССАСССТОСТОАССОСТСТССАСТ (5ЕО ІО МО: 314)

Таблиця 8 (продовження)

САСАТСОСТОСТОАСССАСТоСССТОССАССсСсТОоТстСтТоТоссстТоосоАосооос

САСССТОТССТОТАСАОСТІСТСАСТОСОТОТ СТ ССТАССТООСТТООСТАССАССА

15532 МІ. СААдОССАСОАСАВОССССААВАСТОСТОАТСТАТОАСОСТТССААТСОООСТАССОо

ССАТСССАОСТоОСТТТАвСООСсТоСООСстТоСООСАСССАСТТСАСССТОАСААТС

АССТОССТОСАСССАСАССАТТТТОССОТОТАТТАСТОТСАССАСАСОСТССААТТОС

ССАСТОАСАТТТОССООСОССАСАААДОСТТОАСАТСААС (5ЕО ІО МО: 315)

САССТТСАССТОСАССАСТовоОСОСсТОСсСсТОСсТОААОСССТСТОАСАСССТОТо

ТСТОАССТОТОССОТОТАТООСООССАОСТТСТОСООСТАТТАСТОСААСТОСАТССО

ССАСССССССООСААвООССТОвАСТОСАТСООСОАСАТСААССАСТОСООСТСТА 15723 МН | ССААСТАСААТССТТСТСТОААСТССАВООСТОАСААТСАОСОТОСАСАССАОССААСА

АССАСТТТАСССТОААОСТОТССАВСОТОАСАОСТОССОАТАСАОССОТОТАТТАСТ

ССОССАСАООСОАООАТТООООСОАСАССТТ СТ ТОАТТАСТОСООСсСАСООСАС

ССТОСТОСАССОСТСТОССАСТ (ЗЕО ІЮ МО: 324)

САСССТОАДОСТОТСОООССТоССАСТОСОТОАОСТССТАССТООСТТОСТАТСАОС 15723 М. АСААСССАСОСАСАВОССССААСАСТОСТОАТСТАСОССОСТТССААТСОООССАСС

СОСАТССССОССАСАТТ ТОоСООСТСТООСТОСООСАССОСАТТТСАСССТОАСААТС

АССТОССТОСАСССАСАССАСТТСОССОТОТАСТАСТОССАССАСАСОСТСТААТТО

СССАСТОАСАТТТООСОССООСАССАДОСТТОсАСАТСААС (5ЕО ІО МО: 325)

САССТТСАОСТОСТОСАСТССООСОСТОАОСТОААВСААОССТОБАССТТСТОТОАА

ССТТТССТОТААООСТТ ТССООСТАТАСССТОАССОАСАТСТСТАТОСАСТООСТАСО

ССААдССССССООСААвООСсСТОвАСТОСАТОООСООСТТОАСССАСАССАТООС 15595 МН | ВАСАССАТСТАСОСТСАСАООСТТ ТСАВ ОО СОСОТОАТСАТОАССОАССАТАССАС

САСССАТАССОССТАСАТОСАССТОТССАОССТОАСАТССОАСОСАТАССОССОТОТ

АТТАСТОСОСТАСТОСТООСТООООСсСССААТТОСТТССАТССТТовОооСсСАСооо

АСССТОСТОСАСССОСТСТСОССАСТ (5ЕО ІО МО: 334)

САСАТССАСАТОАСАСАСТСТОСТТОСТоТОТОАоСосСстотТоТовОСсОАссоСсотТ

САССАТСАСАТОССОСОСТТСССАВООСАТСТСТТОСТООСТООСТТОСТАССАСС

155951. АСААССССООСААВОСССССААОСТОСТОАТСТАТОСТОССАССАСССТОСАСТОоС

СОССТОССТТССАООСТТТАОСООСсТоСООсСсТоСООСАССОАСТТТАСАСТОАСААТ

САССТОССТОСАССССОАСОСАТТТТОССАССТАТТАСТОТСАССАСОССААТТССТТ

СССТТТТАСАТТСОССССТОССАССААООСТТСАТАТСААС (ЗЕО ІЮ МО: 335)

САССТТСАССТОСАССАСТоСООСсСССООССТООТОААвССААОССАСАСССТОТо

ТСТоАСАТОСОССАТСТССООСОСАСАОСОТОТССТСТААСТОСОССОСТТОСААТТО

САТССООСАСТСТОСАТССАСАСОССТООАСТООСТОООСАСААССТАТТАССОСТ

15431 МН | ССААСТОСТАСААССАТТАТОССОСТОТССОТОААСАССАСААТСАССАТСААСССТО

АТАССАССААСААССАСТТСАСССТОСАССТОААТТССОСТОАССССАСАССАТАСАС

ССОТОТАТТАСТОТОСТАСОБАСОСАТОАТТОСААТОАСТТСОАТТАСТОСООССАСО

СОСАСССТОСТОСАСАСТСТСОАСТ (ЗЕО ІЮ МО: 344)

САБСАТССТОСТОАСССАСТССССАССТАСАСТОТОССТОТСТоССОоОСсОоАоСсоСОос

САСССТОАОСТОТАСАССТТСССАСТОСОТОТ СТ ССТАТСТООСТТООСТАТСАССА

15434 М. СААдОССАСОАСАВОССССААвОСТОСТОАТСТАСОАСОССТОСААТАСАСССАССО

ССАТСССАССТАСАТТТТСТООСТССООСТОСООСАССОАТТТСАСАСТОАССАТСТ

СТАСССТОСАСССАСАООАТТ ТТ ОСТОТАТАТТАСТОССАССАССОСАССААСТООСС

СССТОоАСАТТ ТОССООСОССАССАДОСТ ТСАСАТСААС (5ЕО ІО МО: 345)

САССТОСАССТОСАССАААосооССССООСсСТОТОААОСССТСТОАСАСССТОТо

ССТОАСАТОСАСССТОАДОСООСОАТТССАТСАОСТСТТССАССТАТТАСТООСОССТО

САТССООСАвССССССООСААдвООСсСсТОвАСТОСАТСООСАССАТСТТСТАСТОССО 15572 МН | ССААТАСАТАТТАТААТССТТСТСТОААСАССАСОСТОАСААТСАССОТОСАТАССТС

СААСААТСАСТТТАОССТОААОСТОАВСТоСОТОАСАОСТОССОАТАСАСССОТОТА

ТТАСТОСОСТАСОСАССАСОАТТТТСТОАСССАТТАТТАСООСОСТТТСОАСАТСТО

СООССАСОООСАСААТООСТОАСАСТСТОССАСТ (5ЕО ІО МО: 354)

Таблиця 8 (продовження)

САТАТССАСАТОАСССАСТСТоСААССАСССТоАосСоСсСстСТОТовОсСсОАТСОСОСТ

САССАТСАСАТОТСОООСТТСТСАСТССАТСАССАССТООСТООСТТОСТАТСАССА

15572 М. СААдССССООСААВОССССААДАОСТОСТОАТСТАСААООССТСТТССАвСОАСАоСОо

ССОСТОССАТССАООСТТТАОСООСсТоСООСсТоСООСАССОАСТТТАСССТОАССАТС

ТСТСССТОСАССССОАТОАСТТ ТОССАССТАСТАСТОТСАССАСТАСААТТСОСТАТС

ТОАСАТТСООСОССОССАССАДОСТТОСАСАТСААС (5ЕО І МО: 355)

САвОТОСАССТОСТОвААТССОСАСОСАООАСТООТССАвССАОоТОбАТСССТОС

САСТОАОСТОСОССОСсСТСсТООСсСТТСОАСТТТАСААОСТАСОСААТОАТОТООССОСТОС

СССАВОСАССАСОСАААСОБАСТОСАСТОООСТООбАвОБАТСААСОСТОААОоТоСоо 15011 МН | ТСОСТСТААТАСАТАСТАТОСАССТОССОСТСААООСААОООСТАСТАТТАСТСООбА

СААСТСААДААААТАСССТОТАТСТОСАААТОААСАСТСТОАвООССОАССАТАССОС

СОТОТАСТАТТОСОСТОАААООоТОСТООСОСАТОСООССАТСТОТААТОАСОАТАТТОА

ТОСАТОСОСАСАСООСАСССТООСТОАСАСТСТОССАСТ (5ЕО ІО МО: 364)

АСТТАТОСАОСТОАСТСАСОСАСССАССАСТОТСАСТСОСсССТОООССАВСАСАСТОАдО

ААТСАСТТОСАСТООООСТООСТТСАТАТОСАСОСТОСТАСТАТТАСОСАТОССАССА

ССАСААОСССОБАСАвОСАССТОТОАСАСТСАТСТАСОАСААСОСАТААААСОССААд 15011 МІ. | ССААТАТТСССОАССООСТТСТСТОООТССАОСТСТОСТААСАССОССТОоССТОАССА

ТТАСТООООСССАСОСТОАССАСОААОСТОАТТАТТАСТОТООСТСТАСААДАСОСАТА

АТОАССАТООСОСАСТОТТТООСТОСОСААСТААООСТСАССОТССТА (5ЕБЕО І МО: 365)

Таблиця 9

Нуклеотидні послідовності варіабельних доменів важкого і легкого ланцюгів антитіла проти (| АС-

З (СОК виділені жирним шрифтом і курсивом)

ОМОЇ ООМУСАСІ І КРОЕТІ ЗІ ТСАМУСОЗЕЗСУУУМЗУМЛКОРРОКОЇ ЕУМІСБІМНКОЗТМ

15646 МН | УМРБІ К5АМТІЗМОТЗКМО ЕІ КІ 55БМТААОТАМУУСТКОСЕЕМЕБІ ЕРОМУУСОСТІ МТМ

З (ЗБОЮ МО: 306)

ЕБОБОБОТОЕТСТІЗЗГЕРЕОГАУУУСООКЗММРІСТЕОСООТКМЕЇїК (5ЕО ІЮ МО: 307)

ОМОЇ ООУМУСАСІ І КРЗЕТІ ЗІ ТСАМУСЕБЕЗОСУУММУМКОРРОКОЇ ЕУМІСЕІМНЗОЗТМ

15532 МН | УМРБІК5АМТІЗМОТЗКТОВЕБ5І КІ 554 ТААОТАМУУСАКСУМОЇ ГОУММОМММЕМУСОСТ

ГМТМ55 (5ЕО ПО МО: 316)

ЕБОБОБОТОЕТСТІЗЗГЕРЕОГАУУУСООКЗММРІСТЕОООТКМЕЇК (5ЕО ІЮ МО: 317)

ОМОЇ ООМУСАСІ І КРОЕТІ ЗІ ТСАМУСОЗЕЗСУУУММУМКОРРОКОЇ ЕУМІСЕІМНЗОЗТМ

15723 МН | УМРБІ КЗАМТІЗМОТЗКМО БІ КІ 55МТААОТАМУУСАКСЕОМСЕЗЕРЕОМУМСОСТ МТМ

ЗЗ (5ЕО ІЮ МО: 326

ЕБОБОБОТОЕТСТІЗЗГЕРЕОГАУМУУСООКЗММРІСТЕОООТКМЕЇїК (5ЕО ІО МО: 327)

ОМОЇ МОЗСАЕУМККРОАБУКУЗСКМУВОУ5І ТЕІЗМНУУКОАРОКОЇ ЕМ/МОСЕОРЕОСЕ 15595 МН | ТІМАЛОКЕОСКМІМТЕОТ5ТОТАУМЕЇ 551 К5ЕОТАМУУ САТО СУМО РМММЕОРУМОСО СТІ М

ТМ55 (ЗЕО ІО МО: 336)

КЕЗОБОБОТОЕТТІЗЗГОРЕОБАТУУСООАМЗЕРЕТЕОРОТКМОЇК (5ЕО ІЮ МО: 337)

ОМОЇ ОО5БОРОІ МКРЗОТІ 5І ТСАІЗ О5У5ЗМЗААУУМУМКОЗРОКОЇ ЕМ КТК 15431 МН | МГ ИМОУАМЗ5УКЗАКПІМРОТЗКМОГЗГОЇМЗМТРЕОЮТАМУУ САКОВСОММОБєОУМСОСТ М

ТМ55 (ЗЕО ІО МО: 346)

ЕБОБОБОТОЕТСТІЗЗГЕРЕОГАУМУУСООКЗММРІСТЕОООТКМЕЇїК (5ЕО ІО МО: 347)

ОГОГОЕБОРОСЇІ МКРЗЕТІ ЗІ ТСТУ5О0О5155557 УМ СУМКОРРОКСОЇ ЕУМОЗІЄМЗОМТУ 15572 МН | УМРБІКЗАМТІЗМОТЗКМО БІ КІ 55МТААОТАМУУСАКЕООЄСТОУУСАБОМСО ТММ

ТМ55 (ЗЕО ІО МО: 356)

Таблиця 9 (продовження)

Послідовність (від М-кінця до С-кінця) 15572 МІ. БПІОМТО5РБОЗТІ 5ЗАЗМООКМТІТСКАБЗОБВІЗЗУМАМУООКРОКАРКГСУКАЗЗЗЕБОМРЗ

КЕБОБОЗСОТЕРТІ ТІ ОРОЮОБГАТУУСООУМЗМУТЕООСТКМЕЇК (ЗЕО ІО МО: 357)

ЕМО ЕЗОООСІ МОРООБІ КІ ЗСААБОСБОРКЗ'АММУУКОАРОКОЇ ЕУУМОбІМСЕУОСО 15011 МН |І ХМТУУАРАМКОКАТІЗКОМЗКМТ М ОММЗІКАЕОТАМУУСУКОАСАССІСМОБІСАМУС

ОСТІ ММЗ (ЗЕО І МО: 366)

З'ЕСТООРАМБМАГСОТУКІТ СЗОАОУАОЗУХУУСМНООКРООАРМТМ'ОМОКАКРЗМІ 15011 МІ. |І РОКЕ5О5550МГАБІЛІТСАОАЕРЕАОУУСОоЗТМОМООССІ ЕОБОТКМТМІ. 0 (5ЕО І

МО: 367)

ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ

«1105 Б5БУМРНОСЕМ А/5 «1205 КОМБІНОВАНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, НАЦІЛЕНІ НА РО-1, ТІМ-3 І ГАС-3 «1305 022675.Щ0058 «1405 «1415 «1505 62/481,973 «1515 2017-04-05 «1605 397 «1705 РагбепеІпПп уегквіоп 3.5 «2105 1 «2115 360 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «40051 саддеЕдсадс сбасадсадсс дддсссадда седдсдаадс ссссасадас сседссссес бо ассєдсасвд ЄсЕСЕДЧЄЯдд сЕССаєсадс адеЕддеЕдддккЕ асвгасеєддад Еєддасссде 120 садсасссад ддаєдддссе ддадсддаєсс ддасасаєсє сссасадсдда дадсаєстсаєс 180

Басассссудє сссеЕсаадад Есудасеєвасс агаєсадедуа асасудеЕСсєаа даассадеьес 240

ЕсссЕдаадс єЄдадсеЕСЕдЕ дасеєдссодсу дасасуддссу бгавгаєсасвд ЄдсчадеЕвед 300 чаєєсєссвЕдда даєссаассу Едасврасеєдд ддссадддаа сссЕддЕсас сдЕСЕСЯЧадие 3З6о «2105 2 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 2 чаавааєсдедеЕ єдасдсадес Ессадссасс сЕдеЕсЕсЕвдЕ сЕССадудддуда аададссасс бо сЕСЕСсСсСсдса дддссадсса дадсдссадс адссасссад сссддсасса асадааассе 120 дассаддсес ссаддсеєссе саєстаєдає дсаєссааса дддссаседд саєсссадсс 180 аддсЕСсадед дсадедддЕсС Едддасадас єЕсасеЕсеса ссаєсадсад ссеададссь 240 чаачаєвєсвд садеЕсєваєса седесадсад судєбадсаасеЕ ддссдсеЕсас єЕгЕЕСОДсода 300 чдадассаада Єддачаєтаа 9д 321 «2105 З «2115 120 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 З сбіп Уаї бі1іп Ге сбіп біп бек с1іу Рго сіу Гецп Уаї Гуз Рго бек сіп 1 5 10 15

ТПЕ Гей бек Гей ТПг Сув ТПг Уаї Бек сіу сі1у бек Іїе бБег бек 1У 20 25 30 сіу Тук Тук Ткгр Бек Тер ТПг Агуд біп Нів Рго сі1у Меє с1у Тец СІ1цй 35 40 45 59

ТЕр І1е с1у Тук Іїе бек Туг бек біу бБег Ії1е Тук Тук ТПКг Рго бег 50 55 бо

Тецп Ппув Бек Агуд їецп ТПг Іїе Бек Уаії АвБр ТПг бек Пув Авп сіп РПе 65 70 75 8о зек тец Ггув Ітецй бек бек Уа! ТПг Азїа Аза Авр ТПг Аїа Уаї Тук Туг 85 90 95

Сув Аїа Бек Гей Авр бек Тгр біу Бек АБп Агуд Авр Туг Тер СО1у сіп 100 105 110 сіу ТПпЕ Гей Уа1 ТПг Уаї бек бег 115 120 «2105 4 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 4 сі Ії1е Уаі1ї Ге ТПг о бсіп бек Рго Аїа ТПг Гей бег Гей бБег Рго с1У 1 5 10 15 сі Агуд Аза ТПпг оТец бек Сув Агуд Аїа бБег біп бек Уаії бек бек Туг 20 25 30 теп Аїа Тер Тук сбіп сбіп ув Рго сіу сіп Аїа Рго Агуд Гей Гей Іїе 35 40 45

Тут Авр Аза Бек Авп Агуд Аїа ТПг о сіу Іїе Рго Аїа Агуд Рпе бек 01У 50 55 бо зек сіу бек сіу ТПг Авр Рпе ТПг о Їїейп ТПг І1е бек бек Гей бій Рго 65 70 75 8о сі Авр Рпе Аза Уаї Тугк Туг Сув біп сбіп Агд бБег Авзп Тгр Рго Іей 85 90 95

ТЕ Рпе с1у сС1у с1у Тпйг пув Уаї с1ш І1е Гуз 100 105

«2115 360 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «40055 саддеЕдсадс Єдсаддадад сЄддссссдда седдссаадс ссЕссасадас ссеєдадссятд бо ассєдсасад єЄДдЕСЕєддсоадуд аадсаєсадс ЕССсуддудадЕЕ астаєєддадад сеЕддасссда 120 садсасссад дааєсєдоддЕссї ддааєддаєс дддесасаєссс сасасадсддр сессаєстсас 180

Баєасасссе сасеєдаааад саддсєдасс авсЕссЯдрдуд асасаєсєаа даассадеьес 240 адссЕдааас ЄдДдЕСсадедЕ дасадссосеЕ дасаседсад Естасваєвдд єдссЕсссяд 300 часєсеєвдодд дсадесаакад ачаєтаседда ддссаддаддаа сЕСЕддЕСас сдЕСЕСаде 3З6о «2105 6 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 6 чачаєсдеєдс єЄдасесадес сссадссасс сЕдЕСсаседа дсссаддада асдадсаасс бо сЕДдЕСсСЕсдса дддссеЕссса дЕссдсЕсадс ссстасссдда сеЕсддсаєса дсадаадссс 120 чдадсаддсас сеЕсудасєдсеЕ даєсврасдас дссадеааса дадсврассудд єаєеЕсссдсс 180 сдсЕссадсд деЕссаддсад сддаасадас сссассссда сааєсєсстад Єссддадссяє 240 59 чаадаєсвєсся ссдЕдеасса ЕєЕєдЕСадсад аддеЕстааєє ддссасеЕдас авЕєвЕддсдаа чадасєаадд Єсдадаєсаа д 321 «2105 7 «2115 120 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 7 сіп Уаі сіп Гей біп бій бек с1у Рго сіу Гецп Уаії Ппув Рго бек сіп 1 5 10 15

ТПЕ Гей бек Гей ТПг Сув ТПг Уаї Бек сіу сі1у бек Іїе бБег бек 1У 20 25 3о сіу Тук Тук Ткгр Бек Тер ТПг Агуд біп Нів Рго сі1у Меє с1у Тец СІ1цй 35 40 45

Тецп пув Бек Агуд їецп ТПг Іїе Бек Уаії АвБр ТПг бек ГПув Авп біп РІПе 65 70 75 8о зек тец Ггув Ітецй бек бек Уа! ТПг Азїа Аза Авр ТПг Аїа Уаї Тук Туг 85 90 95

Сув Аїа Бек Гей Авр бек Тгр біу Бек АБп Агуд Авр Тут Тгр Шу сіп 100 105 110 сіу ТПпЕ Гей Уа1 ТПг Уаї бек бег 115 120 «2105 8 «2115 10 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність 59 «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 8 сіу сі1у Бек Іїе бек бек сіу сі1у Тук Туг 1 5 10 «2105 9 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 9

І1е Бек Тук бек сі1у бек Ше 1 5 «2105 10 «2115 14 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 10

Сув Аїа Бек Гей Авр бек Тгр біу Бек АБп Агуд Авр Туг Тгр 1 5 10 «2105 11 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 11 сіп Бек Уаії бек бек Туг 1 5 «2105 12 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 12

АвБр Аїа 5ег 1 «2105 13 «2115 11 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 13

Сув біп сбіп Агуд бек Авп Тгр Рго Гецй ТПг РПе 1 5 10 «2105 14 «2115 345 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 14 саддеЕсассс Єдааддадсд дддсдсадда седссдаддс ссесддадас сседссссес бо ассєдсудсва єссаєдаєоад дЕССсСЕєсСаде ддеЕвасвасе ддадсеєддає ссдссадссс 120 ссадддаадд доассддадсд дасаддддаа ассааєссаса дсддаадсас саассасаас 180 ссдЕссссса ададссдадс сассасбаєсса дсадасдсда ссаадаааса ассссссстд 240 аадсеєдассеЕ сЕдЕЧдассдс сдсддасасу дсеЕдеЕдваєє асеЕдеЕдсдчадч агаєєдоадад 300 сЕсСссЕдасє аседдддсса дддсассстд деЕсассдЕсюя сдаде 345 «2105 15 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність

«2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 15 часаєссаде Єдасссадес Ессарссеєсс сЕдЕСЕЯдДсає сЕдЕаддада сададесасс бо ассасєгдсс доддсаадеса доададсаєтада ааєдчарсєвад дсеЕддеаєса дсадааасса 120 чдадааадссс стгаадсдссе даєставєдсеЕ дсаєссадее єдсааадедд ддЕсссаєса 180 аддсЕСсадсуд дсадеддаєс гдоуддасадаа ЄЕсасеЕсеса сааєсадсад ссеЕдсадссь 240 чаачдаєсвєсвд саасеєваєса сеЕдеЕСсасад саєагаврадее асссеЕссдас дЕєСЯддссаа 300 чдадассаадд Єддаааєсаа д 321 «2105 16 «2115 115 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 16 сіп Уаі ТПпг гей Гуз біц Тгр б1у Аїа сіу Гей Гецп Агуд Рго бек сій 1 5 10 15

ТП Ггец бек Гей ТПг о Сув Атїа Уаї Тук сіу с1у Бек Рпе бек С1у Туг 20 25 30

Тук Тер Бек Тгр Іїе Агуд Ссіп Рго Рго сіу Ппув бі1іу Гей сій Тгр Іе 35 40 45 сіу сі І1е Авп Нів бек сіу Бек ТПг Авп Туг Авп Рго бек Іец Гув бо 50 зек Агуд Уаії ТПг Іїе бек Уаі Авр Аїа ТП Ппувз Ппув біп РПе бБег Іецй 65 7о 75 во 59 пув Гей ТПпг бек Уаі ТПг Аза Аза АБр ТПг Аза Уа! Тук Тук Сув Аїа

85 90 95

Агуд Тук Тер бій Гей Рго Авр Тут Тгр б1у біп сіу ТПг Гецп Уаї ТПг 100 105 110

УуУаї Бек бек 115 «2105 17 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 17

Авр Іїе біп Гей ТПг о біп бек Рго бек бег ІТецйп бег Аїа бБег Уаі У 1 5 10 15

Авр Агуд Уаії ТПптІ І1е ТПпг Сув Агуд Аза бек біп сіу Іїе Агд Авп Авр 20 25 30

Теп с1у Тер Тук біп сбіп Ггув Рго біу Пув Аїа Рго Туз Агуд Іецп Пе

Тут Аїа Аза бек бек Гей Сіп бек біу Маі Рго бБег Агуд Рпе бек 1У 35 50 55 бо зек сіу бек сіу ТПг бі Рпе ТПг Гей ТПг о Іїе бек бег Іец сіп Рго 65 70 75 8о 40 січ Авр Рпе АТїа ТПг Тук Ту Сув Геп сіп Ніз Авп бек Тугк Рго Рго 85 90 95 45

ТПЕ Рпе с1у біп с1у ТПг Ггув Уаї сі Іїе Гув 100 105 «2105 18 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність 59 «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 18 сіу сі1у Бек Рпе бек сіу Туг Туг 1 5 «2105 19 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 19

І1е Авп Нів бек с1і1у бек ТПг 1 5 «2105 20 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 20

Сув Аїа Акуд Тук Тер біцп Іецй Рго Ар Туг Тгр 1 5 10 «2105 21 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 21 сіп с1у І1е Аг Авп Авр 1 5 «2105 22 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 22

Аза Аїа 5ег 1 «2105 23 «2115 11 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 23

Сув еп біп Ніз Авп бек Туг Рго Рго ТПг РПе 1 5 10 «2105 24 «2115 345 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 24 садаєдсадс ЄддЕдсадсд дддсдсадда седссдаадс сЕссддадас сседссссес бо ассєдсудсва єссаєдаєоад дЕССсСЕєсСаде ддеЕвасвасе ддадсеєддає ссдссадссс 120 ссадддаадд доасєддадсд чдчаєсддддаа ассааєссаса дсддаадсас саассасаас 180 ссдЕссссса ададссдадс сассаєдсса деЕсдасасдс ссаадсасса дсЕсссссстд 240 аадсеєдадсеЕ сЕдЕЧдассодс сдсддасасо дсеЕдеЕєаєє асеЕдЕдсчач аєддеЕддадад 300 сЕсссЕдасеі аседдддсса дддаассстд деЕсассдЕсюя сдаде 345 «2105 25 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність

«2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 25 чаавааєсдеЕдеЕ єдасдсадес Ессарссеєсс сЕдЕСЕЯдДсає сЕдеЕаддада сададесасс бо ассасєгдсс доддсаадеса доададсаєтада ааєдчарсєвад дсеЕддеаєса дсадааасса 120 чдадааадссс стгаадсдссе даєставєдсеЕ дсаєссадее єдсааадедд ддЕсссаєса 180 аддсЕСсадсуд дсадеддаєс гдоуддасадаа ЄЕсасеЕсеса сааєсадсад ссеЕдсадссь 240 чаачдаєсвєсвд саасеєваєса сеЕдеЕСсасад саєагаврадее асссудеєддас дЕєсддссаа 300 чдадассаадд Єддаааєсаа д 321 «2105 26 «2115 115 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 26 сіп Меє сіп Гей Уаії сбіп Тгр б1у Аїа сіу Гей Гецп Ппув Рго бек сій 1 5 10 15

Тут Тер Бек Тгр Іїе Агуд сіп Рго Рго сіу Гпув с1у теп біц Тгр Пе 35 40 45 сіу сі І1е Авп Нів бек сіу Бек ТПг Авп Туг Авп Рго бек Іец Гув бо 50

Ззек Агуд Уаї ТПг Меє бек Уа1ї Авр ТПг бек тув Нівз сіп Рпе бег Іецй 65 7о 75 80 59 пув Гей бек бек Уаі ТПйг Аїа Аза АБр ТПг Аза Уа! Тук Тук Сув Аїа

85 90 95

Агуд ТЕр ТЕр бій Гей Рго Авзр Тугк Тгр сіу біп сіу ТПпЕг Гей Уа1 ТПпг 100 105 110

УуУаї Бек бек 115 «2105 27 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 27 сі Ії1е Уаі1ї Геп ТПг о бСіп бек Рго бек бБег ІГецйп бег Аза бБег Уаі Щ1У 1 5 10 15

Авр Агуд Уаії ТПптІ І1е ТПпг Сув Агуд Аза бек біп сіу Іїе Агд Авп Авр 20 25 3о

Теп с1у Тер Тук біп біп ув Рго сіу Гпув Аїа Рго Пув Агуд Гей І1е

Тут Аїа Аза бек бек Гей Сіп бек біу Маі Рго бБег Агуд Рпе бек 1У 35 50 55 бо зек сіу бек сіу ТПг сіп Рпе ТПг о Тейп ТПг І1е бек бБег Гей біп Рго 65 70 75 8о 40 січ Авр Рпе АТїа ТПг Тук Ту Сув Геп сіп Ніз Авп бек Тук Рго Тгр 85 90 95 45

ТПЕ Рпе с1у біп с1у ТПг Ггув Уаї сі Іїе Гув 100 105 «2105 28 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність 59 «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 28 сіу сі1у Бек Рпе бек сіу Туг Туг 1 5 «2105 29 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 29

І1е Авп Нів бек с1і1у бек ТПг 1 5 «2105 30 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 30

Сув Аїа Агкуд Тер Тер бі Іецй Рго Ар Туг Тгр 1 5 10 «2105 31 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 31 сіп с1у І1е Аг Авп Авр 1 5 «2105 32 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 32

Аза Аїа 5ег 1 «2105 Зз3 «2115 11 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 з3

Сув еп біп Ніз Авп бек Туг Рго Ткгр ТПг РПе 1 5 10 «2105 34 «2115 351 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 34 садаєдсадс ЄддеЕдсааєсд дддсдсадда сеЕдссдаадс сЕссддадас сседссссес бо ассєдсудсва єссаєдаєоад дЕССсСЕєсСаде ддеЕвасвасе ддадсеєддає ссдссадссс 120 ссадддаадд доасєддадсд чдчаєсддддаа ассааєссаса дсддаадсас саассасаас 180 ссдЕссссса ададссдадс сассасбаєсєса дсадасасдс ссаадаасса дссссссстд 240 аадсеєдадсеЕ сЕдЕЧдассдс содсодадасасу дсЕДдеЕдваєє асеЕдеЕдсдад ЯяєЕеЕЕеЕєастає 300 дсЕССЯдаасе ЄЕЧасвассд дддссадддс ассссддеЕса ссудєсєсссдад Є 351 «2105 з35 «2115 318 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність

«2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 35 чаавааєсдеЕдеЕ єдасдсадес ЕссЕЕСсСсасс сЕдЕСЕЯдсає сЕдЕаддада сададесасс бо ассасєврдсс доддссадеса дадеаєвтаде адсеЕддеЕєдуд ссеЕддеаєса дсадааасса 120 чдадасадссс стгаадсеєсстеЕ даєстаєаад дсЯаєСТтадеЕє гадааадедд ддЕсссаєса 180 аддсЕСсадсуд дсадеддаєс гдоуддасадаа ЄЕсасесеса ссаєсадсад ссеЕдсадссь 240 чаєчасвєсвд саасеєваєса седссаасад баєагаагадее аєєссасеЕве соддсодадад 300 ассааддеєдда адаєсааа 318 «2105 36 «2115 117 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 36 сіп Меє сіп Гей Уаії сіп Тгр б1у Аїа сіу Гецп Гецп Ппув Рго бек сій 1 5 10 15

ТП Ггец бек Гей ТПг о Сув Атїа Уаї Тук сіу с1у Бек Рпе бек С1у Туг 20 25 Зо

Тук Тер Бек Тгр Іїе Агуд Ссіп Рго Рго сіу Ппув бі1іу Гей сій Тгр Іе 35 40 45 сіу сі І1е Авп Нів бек сіу Бек ТПг Авп Туг Авп Рго бек Іец Гув бо 50 зек Агуд Уаії ТПг Іїе бек Уаії Авр ТПг бек ГПув Авп о біп РоПе бБег Іецй 65 7о 75 80 59 пув Гей бек бек Уаі ТПйг Аїа Аза АБр ТПг Аза Уа! Тук Тук Сув Аїа

85 90 95

Агуд Рпе Тук Тут Аза Рго Азп Рпе Авр Тук Тгр сіу сіп с1у ТПгЕ Гей 100 105 110

Ууаї ТЕ Уаї бек 5бБег 115 «2105 37 «2115 106 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 37 сі Ії1е Уаі1ї Геп ТПг о бСіп бек Рго Бек ТПг ІТецй бег Аза бБег Уаі Щ1У 1 5 10 15

Авр Агуд Уаії ТПптІ І1е ТПпг Сув Агуд Аза бек біп бБег Іїе бБег бек Тгр 20 25 30 теп АтТа Тер Тук сіп біп Гув Рго Сс1у ТПг АТа Рго Гуз Гец Іец І1е

Тук пув Аза бек бек Гей сій бек сіу Маі Рго бБег Агуд Рпе бек 1У 35 50 55 бо зек сіу бек сіу ТПг сіп Рпе ТПг о Тейп ТПг І1е бек бБег Гей біп Рго 65 70 75 80 40

Авр АБр Рпе Аїа ТПпПг Тук Тук Сув біп біп Тук АБп бег Туг бек ТПг 85 90 95 45

Рпе б1у сбіу сбіу ТПг пув Уаї сі Іїе Гув 100 105 «2105 38 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність 59 «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 38 сіу сі1у Бек Рпе бек сіу Туг Туг 1 5 «2105 39 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 39

І1е Авп Нів бек с1і1у бек ТПг 1 5 «2105 40 «2115 13 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 40

Сув Аї1а Акуд Рпе Тук Туг Аза Рго АвБп Рпе Авр Туг Тгр 1 5 10 «2105 41 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 41 сіп Бек І1е бек бек Тгр 1 5 «2105 42 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 42 пув Аїа 5ег 1 «2105 43 «2115 10 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 43

Сув біп біп Тук Авп бек Туг Бек ТПг РПе 1 5 10 «2105 44 «2115 360 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 44 саддеЕдсадс Єдсадсадсс дддсссадда седдсдаадс сеЕссддадас сседссссес бо ассєдсасвд ЄсСЕСЕєдДДЧЕЯдУд сЕССаєсадс адесадеааєт асвгасеєддуда сЕддаєссяЯс 120 садсссссад ддааддддасЕ ддадесддаєсс доададсаєсє ассасадсдда даасасстас 180

БасаасссудЕ сссеЕсаадад Есудадесасс агаєссдрад асасудЕссаа даассадеьес 240

ЕсссЕдаадс єдадеЕеЕсьдЕ дассудссдса дасасуддсед Едваєвсасьд єдсдадасад 300 асадеЕддсед дсссссЕсСЕЕ Едасрасеєдд ддссадддаа сссЕддЕсас сдЕСЕСЯЧаде 3З6о «2105 45 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність

«2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 45 чаааєсдеда єЄдасдсадес ЕссЕЕСсСсасс сЕдЕСЕЯдсає сЕдЕаддада сададесасс бо ассасєврдсс доддссадеса дадеаєвтаде адсеЕддеЕєдуд ссеЕддеаєса дсадааасса 120 чадааадссс стааддеЕсст даєстаєаад дсЯаєСТтадеЕє гадааадедд ддЕсссаєса 180 аддсЕСсадсуд дсадеддаєс гдоуддасадаа сесасесеса ссаєсадсад ссеЕдсадссь 240 чаєчаєвєсвд саасеєваєса седссаасад Єаєагавадее аєєсаєесас єЕЕЕСОДдСсСсСсЕ 300 чдадассааад Єддаєаєсаа д 321 «2105 46 «2115 120 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 46 сіп Уаі сіп Гей біп сбіп бек с1у Рго сіу Гецп Уаі! Ппув Рго бек сій 1 5 10 15

ТП Ггец бек Гей ТПг о Сув ТПг оУаї бек с1іу с1і1у Бек І1е бБег бек бег 20 25 30

Авп оТуг Тук Тгр с1у Тр ІШе Агуд сіп Рго Рго сіу пув сб1у Гецп с01ц 35 40 45

ТЕр І1е с1у Бек Іїе Туг Туг бек б1у АвБп ТПг Тук Тук Авп Рго бег бо 50

Тецп пув Бек Агуд Уа ТПг Іїе Бек Уаії АвБр ТПг бек ГПув Авп біп РіПе 65 7о 75 80 59 зек тец Ггув Ітецй бек бек Уа! ТПпг Аза Аза Авр ТПг Аїа Уаї Тук Туг

85 90 95

Сув Аїа Агкуд біп ТПг оУаії Аза сб1у Рго Іїецй Рпе Авр Тут Тгр Шу сіп 100 105 110 сіу ТПпЕ Гей Уа1 ТПг Уаї бек бег 115 120 «2105 47 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 47 сі Ії1е Уа1 Меє ТПг обСіп бек Рго Бек ТПт Гей бек Аза бек Уа! 1У 1 5 10 15

Авр Агуд Уаії ТПптІ І1е ТПпг Сув Агуд Аза бек біп бБег Іїе бБег бек Тгр 20 25 30 теп Ата Тер Тук сіп біп Гув Рго сі1у ув АТа Рко Ппув Уаї Те Іїе

Тук пув Аза бек бек Гей сій бек сіу Маі Рго бБег Агуд Рпе бек 1У 35 50 55 бо зек сіу бек сіу ТПг біц Гецп ТПг Гей ТПпг оІ1їе бек бег ІТец сіп Рго 65 70 75 8о 40

Авр АБр Рпе Аїа ТПпПг Тук Тук Сув біп біп Тук АБп бег Туг бБек РПе 85 90 95 45

ТПЕ Рпе с1у Рго сі1у ТПг Кгув Уаі АБр Іїе Гув 100 105 «2105 48 «2115 10 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність 59 «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005» 48 сіу сі1у Бек Іїе бек бек бег АвБп Тукг Туг 1 5 10 «2105 49 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 49

І1е Тук Тук Бек с1у Авп ТПг 1 5 «2105 50 «2115 14 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 50

Сув Аїа Акуд біп ТпПг оУаії Аїа сб1у Рго Гей РПпе Авр Туг Тгр 1 5 10 «2105 51 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 51 сіп Бек І1е бек бек Тгр 1 5 «2105 52 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 52 пув Аїа 5ег 1 «2105 53 «2115 11 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 53

Сув біп сіп Тук Авп бек Туг бек РПпе ТПг РПе 1 5 10 «2105 54 «2115 375 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 54 саддеЕссадс ЄддЕдсааєс сдоадоасєдад дЕдаадаадс ссддддесссс адсдааддаєс бо

Есссдсаадд сеЕдссддаєа сассеєсєаасс додстасваєа єдсасеєдддЕ дсдасаддсес 120 ссгддасаад дсссЕсдадсд даєдддасдда ассаасссса асадсддєдда сссавасаає 180 дсасадааде єЕСадддсад ддеЕсассаєуд ассадддаса сдессаєсад сасадсстас 240 асддадсєда дсаддсєдад аєсєдасдас асддссаяаєЧдЕ аєтаседедс дадададдаае 300 ссссєдбаса дсадсддссд дсасдадддЕ дсссссдаса сссддддсса адддасааєсд 3З6о дЕсассуаєсє сзаде 375 59 «2105 55 «2115 327

«2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 55 чаааєсдеда єЄдасдсадес ЕссЕЕСсСсасс сЕдЕСЕЯдсає сЕдЕаддада сададесасс бо ассасєврдсс дддссадеЕса дадеаєтвтадеЕ адеЕвЕддевєдуа ссЕддеЕаєса дсадааасса 120 чадааадссс стгаадсеєсстеЕ даєстаєаад дсЯаєСТтадеЕє гадааадедд ддЕсссаєса 180 аддсЕСсадсуд дсадеддаєс гдоуддасадаа ЄЕсасесеса ссаєсадсад ссеЕдсадссь 240 чаєчаєсвєсвд саасеєваєса седссаасад Єаєагагадее арєсеЕСсддд дсеЕСВсЕКЕсС 300 ддсддаддда ссааддєдда даєсаад 327 «2105 56 «2115 125 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 56 сіп Уаі сіп теп Уаії сСіп бег б1у Аїа сій Уаї Гпув Пув Рго с1Уу Аїа 1 5 10 15 зек Уаї пув Маії бек Сув Пув Аїа Аза сіу Тук ТПг Іецй ТПг сі1у Туг 20 25 30

Тук Меє Нів Тер Уаї Агуд сіп Аза Рго сіу сСіп с1у їеш сі Тгр Меє 35 40 45 сіу Агуд І1е Авп Рго Авп обег сіу біу бБег Авп Авп Аза біп Гув РПе 50 55 бо сіп с1у Акуд Уа1 Трг Меє ТПг Агуд Авр ТБг обег І1їе Бек ТПг АїТа Туг 65 7о 75 80

Меє біц Гец бек Акуд Гецп Агуд бБег Авр Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95

Аза Агд бі сіу Рго Гпецп Тук бек бек с1іу Тер Ту бі с1у Аза РПе 100 105 110

Авр Іїе ТЕр сіу сіп с1у ТпПг Меє Уа1 ТПг Уаї бек 5ег 115 120 125 «2105 57 «2115 109 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 57 січ І1е Уаї Меє ТК Сбіп бек Рго бек ТПг Гей бБег Аїа бек Уаї С1Уу 1 5 10 15

Авр Агуд Уаії ТПптІ І1е ТПпг Сув Агуд Аза бек біп бБег Іїе бБег бек Тгр 20 25 30 теп Аїа Тер Тук сбіп сбіп Ггув Рго біу Пув Аза Рго їІу5з Іец Іецп Іе 35

Тук пув Аза бек бек Гей сій бек сіу Маі Рго бБег Агуд Рпе бек 1У бо 40 зек сіу бек сіу ТПг сіп Рпе ТПг Гей ТПг І1е бек бБег Гей біп Рго 65 70 75 8о 45 Авр АБр Рпе Аїа ТПпПг Тук Тук Сув біп біп Тук АБп бег Туг бек Рго 85 90 95 сіу Гей ТПпгЕ Рпе сіу сіу с1у ТПг гув Уаі бі Іїе Гуз 50 100 105 «2105 58 «2115 8 59 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність

«2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 58 сіу Тук ТПпгЕ Гей ТПг с1у Туг Туг 1 5 «2105 59 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 59

І1е АвБп Рго Авп бек сіу сіу бБег 1 5 «2105 60 «2115 20 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 60

Сув Атїа Акуд сі сС1у Рго Пец Туг бек бек С1у Тер Тук сі сС1у Аї1а 1 5 10 15

Рпе Авр Ії1е Тгр 20 «2105 61 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 61 сіп Бек І1е бек бек Тгр 1 5

«2105 62 «2115 З «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 62 пув Аїа 5ег 1 «2105 63 «2115 13 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 63

Сув с1іп біп Тук Авп бек Туг Бек Рго сі1у Гей ТПг РПе 1 5 10 «2105 64 «2115 372 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 64 садаєдсадс сбасадсадсс аддсссадда седдсдаадс ссесдсадас ссесссасес бо ассєдсдсса єсЕССсСуддудда садеЕдеєсеЕсеЕ адсаасадед сеЕдсЕєддадаа сЕддаєсад 120 садсссссає сдададдссс Єдадсддссд ддааддасає ассасаддсс саадсддесаєс 180

ЕСЕД9ДСЕЕсвУд садраєсьдЕ даааадесуда агаассаєса асссадасас аєссаадаас 240 садесєсесссс сдсадссдаа сЕСссдсдасоі сссдаддаса сддсєдсдса ссассдесдса 300 ачачадддна дсадеддссд деасудчаєас дЕссассасе доаддадссаддд сассстддЕс 3З6о ассдЕСЕСда деЕ «2105 65 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 65 чаавааєсдеЕдеЕ єдасдсадес Ессадсеєсєсс сЕдЕСЕЯДває сЕСЕЧддддада аасеЕдеЕсасс бо ассдааєдеЕсС дадсаадеда ддасаєєсас ааєдадеЕсєвад, саєддбаєса дсадаадсса 120 чадчаааєсес сеЕСсадсеєсст даєстаєаає дсааавадсе Едсавасеєдд ддЕсссаєса 180 сддЕссадсд дсадсддаєс сддасасасад сассссссса адасавасад ссєдсааєссе 240 чаачаєдесуд саадевавєсєеє седессаасад баєтасдаєє аєссеЕссдас дЕєСЯддссаа 300 чдадассаадд Єддаааєсаа а 321 «2105 66 «2115 124 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 66 сіп Меє сіп Гей сбіп сбіп бек с1у Рго сіу Гецп Уаії Ппув Рго бек сіп 1 5 10 15

ТПЕ Гей бек Гецп ТПг Сув Аїа Іїе Бек сіу Авр бБег Уаії бек Бек Авп 20 25 30 зек Аза Аїа Тгр АБп ТЕр І1е Агд біп бек Рго Бек Агуд с1у Ге сій 59 35 40 45

ТЕр Гец с1у Агуд ТПг Туг Туг Агуд Бек Ггув Тер Тут бек Аїа РПіе Аїа 50 55 бо

Уаії бБек Уаї пгув бег Акуд Ії1е ТПг І1е Авзп Рго Авр ТПг бек Гув АвБПпП 65 70 75 80

Сіп Рпе Бек Гей бСіп теп Авзп бек Уа1ї ТПг Рго сб1ц Авр ТПг АїТа Уаї 85 90 95

Тук Тук Сув Аїа Агуд бі сіу бек бек сі1у Тер Тук сС1у Тук Уаї Нівз 100 105 110

Нів Тер с1у біп с1у ТПг Гец Уаї ТПг Уаї Бек бБег 115 120 «2105 67 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 67 сі Ії1е Уаії Ге ТПг о бСіп бек Рго Аїа бБег ІТецйп бег Уаії бек Гей 1У 1 5 10 15 сі Тпг Уаі1і ТПпг Іїе сіц Сув Агуд Аїа бБег біп Авр І1їе Тут АБп 1У 20 25 30 теп Аїа Тер Тук біп біп ув Рго сіу пув бег Рго сіп Гей Гей Іїе 35 40 45

Тук Авп Азїа Авп о бег теп Нів ТПг с1у Уа1ї Рго Бек Агд РПе бек С01У бо зек сіу бек сіу ТПг біп Тук бек Гецп пуб І1їе Авп бек Іец сіп бег 65 70 75 8о 50 сі Авр Уаі Аза бек Тук Рпе Сув біп сіп Туг Туг Авр Тук Рго Рго 85 90 95 59

ТПЕ Рпе с1у біп с1у ТПг Ггув Уаї сі Іїе Гув

100 105 «2105 68 «2115 10 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 68 сіу Авр Бек Уаії бек бек АвБп бБег Аїа Аїа 1 5 10 «2105 69 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 69

ТПпЕ Тук Тут Агкуд бБек Гуз Тгр Тук бег 1 5 «2105 70 «2115 16 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 70

Сув Атїа Акуд сі сС1і1у бек бек сіу Тер Тук сС1у Тук Уаї Нів Нів Тгр 1 5 10 15 «2105 71 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 71 сі Авр І1е Ту АвБп 1У

1 5 «2105 72 «2115 З «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 72

АвБп Аїа АБпП 1 «2105 7З «2115 11 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 7З

Сув біп сіп Тук Тук Авр Туг Рго Рго ТПг РПе 1 5 10 «2105 74 «2115 369 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 74 саддеЕдсадс Єдсаддадсс дддсссадда седдсдаадс сеЕссддадас сседссссес бо ассєдсасьуд ЄсЕСЕуддЕдУЧ сЕССЕєЄСадс адесадтнадее асврасеєддуда сЕддаєссяЯс 120 садсссссгд ддаадддасЕ ддадесддаєсс доадасєсєєссюь ассасадсдда7 дассасстас 180

БасаасссудЕ сссеЕсаадад Есудадесасс агаєссдсас асасудЕссаа дадссадеес 240

ЕсссЕдаадс єдадсеЕсСтьдЕ дассдссдса дасасуддсед Едваєвсасьд єдсддададад 300 чдавачаакавсє єеєЧдассудее асеЕссссЕрЕ дасврасеєддуд дссадддаас ссеЕддеЕсасс 3З6о дЕСЕСЯДаде 369 «2105 75 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 75 чаааєсдеда єЄдасдсадес Ессарєссеєєс сЕдЕСЕЯдДсає сЕдЕаддада сададесасс бо ассасєврдсс доддссадеса ддаддсаєтадс адеваєсєвад ссеЕддеаєса дсааваааасса 120 чадааадссс стаадсеєссте даєставєдсеЕ дсаєссасеє гддааадедд ддЕсссаєса 180 аддсЕСсадсуд дсадеддаєс гдоуддасадаа ЄЕсасеЕсеса сааєсадсад ссеЕдсадссь 240 чаадаєвєсвд саасеєваєса сеЕдесаасад сеЕєЄаавадее асссаєресас єЕЕСОДдСсссСЕ 300 дддассааад Єддагаєсаа а 321 «2105 76 «2115 123 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 76 сіп Уаі сіп Гей біп бій бек с1у Рго сіу Гецп Уаії Ппув Рго бек сій 1 5 10 15

ТПЕ Гей бек тей ТПг Сув ТПг Уаї Бек сіу біу бек РПпе бек бек бег 20 25 30 59 зек Тук Тук Тгр с1у ТеЕр І1ї1е Агд біп Рго Рго сіу пув с1у Ге сій 35 40 45

ТЕр І1е с1у Іїе Рпе Туг Туг бек сіу ТПг ТПг Тук Тук Авп Рго бег 50 55 бо теп пув бек Агуд Уаі1ї Тпг Іїе Бек АтТа Нів ТПг бек Гуз бек біп РіПе 65 70 75 8о зек тец Ггув Ітецй бек бек Уа! ТПг Азїа Аза Авр ТПг Аїа Уаї Тук Туг 85 90 95

Сув Аїа Акуд с1іу сбі1у біц Тук Рпе АвБр Агуд Гей Гей Рго Рпе Авр Туг 100 105 110

ТЕр с1у сіп с1у ТПг тей Уа! ТПг Уаї Бек 5ег 115 120 «2105 77 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 77 січ І1е Уаї Меє ТК Сіп бек Рго Бек РПе Іїей бек Аїа бек Уаї С01У 1 5 10 15

Авр Агуд Уаі! ТПптІ І1е ТПпг Сув Агуд Аза бек біп сіу Іїе бек бек Туг 20 25 30 теп Аїа Тер Тук біп біп ув Рго сіу Гпув Аїа Рго Пув Гей Гей Іїе 35 40 45

Тут Аїа Аза бек ТПг їец сій бек сіу Уаі Рго бек Агуд Рпе бег с01У бо 50 зек сіу бек сіу ТПг сіп Рпе ТПг о Тейп ТПг І1е бек бБег Гей біп Рго 65 70 75 8о 55 січ Авр Рпе АТїа ТПг Тук Ту Сув біп сбіп Гец Авп бек Тук Рго РПе 85 90 95

ТПЕ Рпе с1у Рго сі1у ТПг Кгув Уаії АБр Іїе Гув 100 105 «2105 78 «2115 10 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 78 сіу сі1у Бек РПпе бек бег бег бек Туг Туг 1 5 10 «2105 79 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 79

Рпе Тук Тугк бек с1у ТПЕгЕ ТПг 1 5 «2105 80 «2115 17 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 80

Сув Аїа Акуд с1іу сбі1у біц Тугк Рпе АвБр Агд Гей Гей Рго Рпе Авр Туг 1 5 10 15 тгЕр «2105 81 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність

«2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 81 сіп с1у І1е Бек бек Туг 1 5 «2105 82 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 82

Аза Аїа бег 1 «2105 83 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 83

Сув с1іп біп Гей Авп бек Туг Рго Рпе ТПг РПе 1 5 10 «2105 84 «2115 351 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 84 саддеЕдсадс ЄддЕддадсс сдоадоаддаддс Єсддасасадс сддддддадЕс ссєдадасес 6о

Есссдсасад ссессддаєє сассеЕєвадс адсраєдсса ЕдадсеЕдддЕ ссдссададсе 120 ссадддаадд доасєддадесд ддЕсЕсадсо асєсддесддса дсддсддасад сасасбассас дсадасессд Єдаадддссуд дЕеЕєсассаєс Еєссададаса аєессаадаа сасдседтає 240 сЕдсавааєда асадсссдад адссдаддас асддссдбає ассассдсдс дааваадаєсддад 300 чдсадчаддасЕ ЄЕЧДасвассуд дддссаддда ассссддеЕса ссудєссссдад Є 351 «2105 85 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 85 чавгаєсдеда єдасдсадес ЕЄсаєссеєсс сЕдЕСЕЧдсає сЕдеЕаддада сададесасс бо ассасєгдсс доддсаадеса доададсаєтава ааєсєсаєєвад дсеЕддеаєса дсагааасса 120 чадааадссс стааєсдссе ааєставєдсеЕ дсаєссадее єдсааадедд ддЕсссаєса 180 аддсЕСсадсуд дсадеддаєс гдоуддасадаа ЄЕсасеЕсеса сааєсадсад ссеЕдсадссь 240 чаачдаєсвєсвд саасеєваєса сеЕдеЕСвасуд саєагавадее асссеЕссдас дЕєСЯддссаа 300 дддассаадд Єддаааєсаа д 321 «2105 86 «2115 117 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 86 сіп Уаі сіп Гей Уаї сій бек сб1у біу сбіу Гей Уаі сіп Рго шШ1у щ1Уу 59 1 5 10 15 зек Тец Агуд ІТецйп бег Сув ТПг Аза бек сіу Рпе ТПг РіПе бек бБег Туг 20 25 30

А1їа Меєсє бек Тер Уаі Агуд сбіп Аза Рго сіу Ггув сіу Гей біцш Тгр Уаї 35 40 45 зек Аїа І1е сіу сС1у бек с1іу с1у Бек ТПг Тук Туг Атїа Авр бек Уаї 50 55 бо пув с1у Акуд Рпе ТПг Іїе бБег Агуд АБр АБп обег ГПУув Авп ТПг Гей Туг 65 70 75 80

ТГецп сіп Меє Азп бек їец Агуд Аїа сбіц АвБр ТПг Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95 уаії їув Авр сіу Аїа сіу сіу Рпе Авр Тут Тгр с1у біп сб1у ТПг Іецй 100 105 110

Ууаї ТЕ Уаї бек 5бБег 115 «2105 87 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 87

Авр чІ1е Уаї Месє ТпПг о сСіп бек бек бБег бек Іец бек Аїа бек Уа1 0Щ1У 1 5 10 15

Авр Агуд Уаї Тпг І1ї1е ТПг Сув Агу Аїа бек сбіп сС1у І1е І1е Авп Ніз 20 25 30 теп с1у Тер Тук сіп Ніз пув Рго сі1у ув АТа Рго АвБп Агуд Іец Іїе 35 40 45

Тут Аїа Аза бек бек Гей Сіп бек біу Маі Рго бБег Агуд Рпе бек 1У 50 55 бо 59 зек сіу бек сіу ТПг бі Рпе ТПг Гей ТПг о Іїе бек бег Іец сіп Рго

65 70 75 во січ Авр Рпе АТїа ТПг Тук Тугк Сув Геп Агкуд Нівз Авп бек Тугк Рго Рго 85 90 95

ТПЕ Рпе с1у біп с1у ТПг Ггув Уаї біцш Іїе Гув 100 105 «2105 88 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 88 сіу Рпе ТПпг Рпе бек бег Туг Аїа 1 5 «2105 89 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 89

Ії1е с1у с1у Бек с1у сіу бБек ТПг 1 5 «2105 90 «2115 12 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 90

Сув Уаї їув Авр сС1у Аїа сі1у сС1у Рпе Авр Туг Тгр 1 5 10 «2105 91 «2115 6 «2125 РЕТ

«213» Штучна послідовність «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 91 сСіп с1у І1е І1е Авп Ніз 1 5 «2105 92 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 92

Аза Аїа бег 1 «2105 93 «2115 5 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 93

Тук Рго Рго ТПпг РПе 1 5 «2105 94 «2115 366 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 94 саддеЕдсадс сбасадсадсс дддсссадда седдсдаадс ссссасадас сседссссес 6о ассєдсасвд ЄсЕСЕєдДдЕЯдУЯ сЕССаєсаас адеЕддеЕддЕсастаседдад сеЕддаєссяЯс 120 садсасссад ддаддддссЕ ддадесддаєс дддеасаєсє ассасадсддада дадсаєстас

Басаасссудє сссеЕСсаадад Есудасеєсасс асассадсад асасдеЕСєаа даассадесес 240

ЕсссЕдаадс єдадсеЕСЕдЕ дасеєдссодс дасасддсса Єдсасвтассуд ЕдсдадеЕсає 300

Бассаєдсса деадесддеЕЧча гєдсЕЕеєсдає асссдддаддсес аадддасаає ддеЕсассдаес 3З6о

Есдаде 366 «2105 95 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 95 чЧааасдасас Єсасдсадес Ессадссасс сЕдеЕсЕсвдЕ сЕССадудддуда аададссасс бо сЕСЕСсСсСсдса дддссадсса дадсдссадс адссасссад сссддсасса асадааассе 120 дассаддсес ссаддсеєссе саєстаєдає дсаєссааса дддссаседд саєсссадсс 180 аддсЕСсадед дсадедддЕсС Едддасадас єЕсасеЕсеса ссаєсадсад ссеададссь 240 чаачаєвєсвд садеЕсєваєса седесадсад судєадсаасеЕ ддссЕССсСЯдас дЕєСддссаа 300 чдадассаадд Єддаааєсаа а 321 «2105 96 «2115 122 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" 59 «4005 96 сіп Уаі сіп Гей біп сбіп бек с1іу Рго сіу Гецп Уаії Ппув Рго бек сіп 1 5 10 15

ТПЕ Гей бек Гей ТПг Сув ТПг Уаї Бек сіу сі1у Бек І1їе Авп бек 1У 20 25 30 сіу Нів Туг Тер бек Тгр Іїе Агуд біп Нів Рго с1у Агд с1у ТІец СІ1ц 35 40 45

ТЕр І1е с1у Тук Іїе Туг Туг бек сіу бБег Іїе Тук Тук Авп Рго бег 50 55 бо

Сув Аїа бек Тук Тук Туг Аїа Бек Бек сіу Авр Аїа Рпе Авр І1е Тгр 100 105 110 сіу сіп с1у ТпПг Меє Уа! ТПг Уаї Бек 5ег 115 120 «2105 97 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 97 сі ТП Тпг Гец ТПг обіп бек Рго Аїа ТПг Гей бег Гей бБег Рго с1У 1 5 10 15 сі Агуд Аза ТПпг оТец бек Сув Агуд Аїа бБег біп бек Уаії бек бек Туг 20 25 30 теп Аїа Тер Тук сбіп сбіп ув Рго сіу сіп Аїа Рго Агуд Гей Гей Іїе 35 40 45

Тук Авр А1їа бек Авп Агуд Аїа ТПг с1у І1е Рго А1ї1а Агд РПе бек С01УуУ 50 55 бо зек сіу бек сіу ТПг Авр Рпе ТПг о Їїейп ТПг І1е бек бек Гей бій Рго 65 70 75 во сі Авр Рпе Аза Уаї Туг Туг Сув біп біп Агд Бек Авзп Тгр Рго Рго 85 90 95

ТПЕ Рпе с1у біп с1у ТПг Ггув Уаї сі Іїе Гув 100 105 «2105 98 «2115 10 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 98 сіу с1у Бек І1е Авп бек сіу сСі1у Нів Туг 1 5 10 «2105 99 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 99

І1е Тук Тук бБек сі1у бек Ше 1 5 «2105 100 «2115 16 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 100

Сув Аїа бек Тук Тук Туг Аїа Бек Бек сіу Авр Аїа Рпе Авр І1е Тгр 1 5 10 15

«2105 101 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 101 сіп Бек Уаії бек бек Туг 1 5 «2105 102 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 102

АвБр Аза 5ег 1 «2105 103 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 103

Сув біп сіп Агуд бек Авп Тгр Рго Рго ТПг РПе 1 5 10 «2105 104 «2115 372 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 104 саддеЕдсадс Єдсаддадсс сдоаддоаддаддс Єсддсасадс сддддддадЕс ссєдадасес 6о

Есссдсасад ссеєсєсдддаєє сассеЕєтваде ааєтаєдсса ЕдадсеЕдддЕ ссдссададсе ссадддаадд доасєддадесд ддЕсЕсадсс ассадсддес дсЕддсддасад сасасєсссєсс 180 дсадасессд Єдаадддссуд дЕеЕєсассаєс єссададаса аєессаадад сасддседтає 240 сЕдсааасда асадсссдад адссдаддас асддссдбає ассассдсдс даааддддаас 300 ссдЕєсЄдсаса ассддаасда сддаєдаєддає Єссдасаєсі ддддссаадда дассасдуадес 3З6о асадеЕСЕСЧдЧа деЕ 372 «2105 105 «2115 324 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 105 чаавааєсдедеЕ єдасдсадес Ессадссасс сЕдЕСЕдЕеЕдЕ сЕССадудддда аададссасс бо сЕСЕСсСсСсдса дддссадсса дадсдссадс адсаасссад сссддсасса дсадааассе 120 дассаддсес ссаддсеєссе саєстаєдудео дсаєссасса ддадссаседд єаєсссадсс 180 аддсЕСсадед дсасєдддЕСсС Едддасадад ЄЕсасеЕсеса ссаєсадсад ссеЕдсадесье 240 чаачасвєсвд сасеЕєвтаєса сеЕдесадсад єаєдаєаасе ддассЕССсСЯвЯа дасдеЕєсддас 300 саадддасса аддесддааває сагва 324 «2105 106 «2115 124 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність 59 «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 106 сіп Уаі сіп Гей біп бій бек сб1і1у біу сбіу Гей Уаі сіп Рго шШ1у щ1Уу 1 5 10 15 зек Тец Агуд ІТецй бег Сув ТПг Аза бек сіу Рпе ТПг РПе бБег Ап Туг 20 25 30

А1їа Меєсє бек Тер Уаі Агуд сбіп Аза Рго сіу Ггув сіу Гей біцш Тгр Уаї 35 40 45 зек Аза Іїе бек сіу Агд біу сбіу бБег ТПг Рпе Рпе Азїа Авр бек Уаї 50 55 бо пув с1у Акуд Рпе ТПг Іїе бБег Агуд АБр АБп обег ГПув бек ТПг Гей Туг 65 70 75 8о

ТГецп сіп ТПпг Авзп бек їец Агуд Аїа сбіц АвБр ТПпг Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95

Аа пув біу сіу Рко Гей Тук Авп Тгр АвБп АБр о сб1іу АвБр б1у Рпе Авр 100 105 110

Іїе ТЕр с1у сіп с1у ТПг ТПг Уа1 ТПг Уаї Бек 5бег 115 120 «2105 107 «2115 108 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 107 сі Ії1е Уаії Гей ТПг о бсіп бек Рго Аїа ТПг ІТецй бег Уаії бек Рго 1У 1 5 10 15 сі Агуд Аза ТПпг оТец бек Сув Агуд Аїа бБег біп бег Уаії бек Бек Авп 20 25 30 теп Аїа Тер Тук сбіп сбіп ув Рго сіу сіп Аїа Рго Агуд Гей Гей Іїе 59 35 40 45

Тук с1у А1ї1а Бек ТПг Агуд Аїа ТПг о сіу Іїе Рго Аїа Агуд Рпе бек 01У 5О0 55 бо

ТПпЕ с1у Бек с1у ТПг сі Рпе ТПг о Гецп ТПг І1їе бБег бБег Гей біп бег 65 70 75 во сі Авр Рпе Аза Іевц Туг Туг Сув біп сіп Туг Авр Авп Тгр Рго Рго 85 90 95

ТЕр ТпПЕ Рпе с1у біп сбіу ТПг Гуз Уаї сі Іїе Гув 100 105 «2105 108 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 108 сіу Рпе ТПпг Рпе бек Авп Туг Аїа 1 5 «2105 109 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 109

І1е Бек с1у Акуд с1у сіу бБек ТПг 1 5 «2105 110 «2115 19 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 110

Сув Аїа Ппув сі1у сб1у Рго Тецйп Тук АвБп Тгр Авп Авр с1у Авр с1Уу РІПе

1 5 10 15

АБр І1е Тгр «2105 111 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 111 сіп Бек Уаії! бек бек Авп 1 5 «2105 112 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 112 сіу Аїа 5ег 1 «2105 113 «2115 12 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 113

Сув біп сіп Тук Авр Авп Тгр Рго Рго Тгр ТПг РПе 1 5 10 «2105 114 «2115 357 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 114 саддеЕдсадс Єдсаддадсс сдоаддоаддаддс Єсддєсаадс ссддадддеЕс сссдадасес бо

Есссдесдсад ссессддаєє сассеєсаде дасрасраса єдасседдає ссдссаддсе 120 ссадддаадд доасєддадед даєсссаєбас ассадедоаєд деЕддЕддЕссС сасасастсас 180 дсадасеєсвд єдаадддссуд аєєсассаєс ЕССсСадддаса асдссаадаа сссассдсаєс 240 сЕдсаавааєда асадсссдад адссдаддас асддссдеЕсс асссссдесдс дададддаас 300

Еддаддаєсдда сддсссседа гаєсеЕддддс саадддасаа Єддссасоддес сссдаде 357 «2105 115 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 115 чаавааєсдеЕдеЕ єдасдсадес Ессаєссеєса сЕдЕСЕЧдсає сЕдеЕаддада сададесасс бо ассасєвєдЕеЕСсС доддсдадеЕса ддаддсаєтаас ааєставєсєвад сседдЕеЕсЕеєса дсадааасса 120 чадчададссс стаадеЕссст даєставєдсеЕ дсаєссадееє єдсааадедд ддЕсссаєсд 180 аадсеєсадсд дсадеддаєс гдоддасадає єЕсасесеса ссаєсадсад ссеЕдсадссь 240 чаадаєвєсвд саасеєваєса седссаасад баєагавадее асссеЕссаас ЕСсСЕСЯЯДСССЕ 300 дддассаасд Єддагаєсаа а 321 «2105 116 59 «2115 119 «2125 РВТ

«213» Штучна послідовність «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 116 сіп Уаі сіп Гей сбіп бій бек с1у біу сіу Гецп Уаі Ппув Рго сШ1у щ1Уу 1 5 10 15 зек Тец Агуд ІТецй бег Сув Аїа Аїа бек сіу Рпе ТПг РПе бБег АБр Туг 20 25 30

Тук Меє ТПпг Тер І1їе Агуд сіп Аза Рго сіу пув сі1іу Гей сій Тгр Іе 35 40 45 бек Ту І1е Бек с1у сі1у сі1у с1у Бек І1їе Тук Туг АТїа Авр бек Уаї 50 55 бо пув с1у Акуд Рпе ТПг Іїе бБег Агуд АБр АБп Аза ГПув Авзп бек Гей Туг 65 70 75 8о

ТГецп сіп Меє Азп бек їец Агуд Аїа сбіц АвБр ТПг Аза Уаї Тук РПе Сув 85 90 95

Аза Акд б1іу АБп Тр сіу бек Аза Аїа тей АБр Іїе Тер с1у біп щу 100 105 110

ТПпЕ Меє Уаі1 ТпПг Уаї бБег 5бег 115 «2105 117 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 117 січ І1е Уаї Гепп ТК біп бек Рго бек бек Гей бек Аїа бек Уаї С01У 1 5 10 15

Авр Агуд Уаії ТПптІ І1е ТПпг Сув Агуд Аза бек біп сіу Іїе Авп Авзп Туг 59 20 25 30 теп Аїа Тер Рпе сбіп сіп ув Рго сіу Агуд Аїа Рго Пув бек Гей Іїе 35 до 45

Тут Аїа Аза бек бек Гей Сіп бек сіу Маії Рго бек Пув Рпе бек 1У 5О0 55 бо бЗек сіу Бек сіу ТПг Авр Рпе ТПг Ггец ТПг І1ї1е Бек бек Іец Сбіп Рго 65 70 75 во сі Авр Рпе Аза ТПг Туг Туг Сув біп сбіп Туг Авп бБетг Тук Рго Рго 85 90 95

ТПЕ Гецп с1у Рго с1у ТПг Авп Уаї АБр Іїе Гув 100 105 «2105 118 «2115 8 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 118 сіу Рпе ТПпг Рпе бек Авр Туг Туг 1 5 «2105 119 «2115 11 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 119

І1е Бек Тут І1е бек сіу сіу с1у сбіу Бек Іїе 1 5 10 «2105 120 «2115 14 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 120

Сув Аїа Акуд с1у Авп Тгр сіу Бек Аїа Аїа Тейп Авр І1е Тгр 1 5 10 «2105 121 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 121 сіп с1у І1е Авп Азп Туг 1 5 «2105 122 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 122

Аза Аїа бег 1 «2105 123 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 123

Сув біп сіп Тук Авп о бек Туг Рго Рго ТПЕгЕ Іей 1 5 10 «2105 124 «2115 351 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 124 саддеЕдсадс ЄддЕддадсс сдоадоаддаддс Єсддасасадс сддддддадЕс ссєдадасес бо

Есссдсасад ссессддаєє сассеЕєвадс адсраєдсса ЕдадсеЕдддЕ ссдссададсе 120 ссадддаадд доасєддадесд ддЕсЕсадсо асєсоддесддса дсддсддасад сдсасбассас 180 дсадасессд Єдаадддссуд дЕеЕєсассаєс Еєссададаса аєессаадаа сасдседтає 240 сЕдсавааєда асадсссдад адссдаддас асддссдбає ассассдсдс дааваадаєсддад 300 чдсадчаддасЕ ЄЕЧДасвассуд дддссадддс ассссддеЕса ссудєсєсссдад Є 351 «2105 125 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 125 часаєссаде Єдасссадес сссарссеєсс сЕдЕСЕЧдсає сЕдеЕаддада сададесасс бо ассасєгдсс доддсаадеса доададсаєтада ааєсєсаєреєвад дсеЕддеаєса дсадааасса 120 чдадааадссс стгаадсдссе ааєставєдсеЕ дсаєссадее єдсааадедд ддЕсссаєса 180 аддсЕСсадсуд дсадеддаєс гдоуддасадаа ЄЕсасеЕсеса сааєсадсад ссеЕдсадссь 240 чаачдаєсвєсвд саасеєваєса сеЕдеЕСсасад саєагаврадее асссеЕссдас дЕєСЯддссаа 300 дддассаадд Єддаааєсаа д 321 «2105 126 59 «2115 117 «2125 РВТ

«213» Штучна послідовність «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 126 сіп Уаі сіп Гей Уаї сій бек сб1у біу сбіу Гей Уаі сіп Рго шШ1у щ1Уу 1 5 10 15 зек Тец Агуд ІТецй бег Сув ТПг Аза бек сіу Рпе ТПг РіПе бек бБег Туг 20 25 30

А1їа Меєсє бек Тер Уаі Агуд сбіп Аза Рго сіу Ггув сіу Гей біцш Тгр Уаї 35 40 45 зек Аїа І1е сіу сС1у бек сі1іу сС1у Бек Аїа Тук Туг Аїа Авр бек Уаї 50 55 бо пув с1у Акуд Рпе ТПг Іїе бБег Агуд АБр АБп обег ГПУув Авп ТПг Гей Туг 65 70 75 80

ТГецп сіп Меє Азп бек їец Агуд Аїа сбіц АвБр ТПг Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95

Ууаії їув Авр сіу Аїа сіу сіу Рпе Авр Тут Тгр сіу біп с1у ТПг ГІецй 100 105 110

Уа1ї ТпПг Уаї Бек бег 115 «2105 127 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 127

Авр Іїе сСіп Гецш ТПг о сіп бек Рго бек Бек Гей бБег Аїа бБег Уа1ї 0Щ1У 1 5 10 15

Авр Агуд Уаї Тпг І1ї1е ТПг Сув Агу Аїа бек сбіп сС1у І1ї1е Агд Авп Ніз 59 20 25 3о

Теп с1у Тер Тук біп біп ув Рго сіу Гпув Аїа Рго Пув Агуд Гей І1е 35 до 45

Тут Аїа Аза бек бек Гей Сіп бек біу Маі Рго бБег Агуд Рпе бек 1У 5О0 55 6о бЗек сіу Бек сіу ТПг сіцш Рпе ТПг Гец ТПг І1ї1е Бек бек Іец Сбіп Рго 65 70 75 во січ Авр Рпе АТїа ТПг Тук Ту Сув Геп сіп Ніз Авп бек Тугк Рго Рго 85 90 95

ТПЕ Рпе с1у біп с1у ТПг Ггув Уаї сі Іїе Гув 100 105 «2105 128 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 128 сіу Рпе ТПпг Рпе бек бег Туг Аїа 1 5 «2105 129 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 129

Ії1е сі1у с1у Бек с1у сіу бек Аїа 1 5 «2105 130 «2115 12 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 130

Сув Уаї пув Авр с1у Аза сіу сб1у Рпе АБр Тук Тгр 1 5 10 «2105 131 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 131 сіп с1у І1е Агд Авп Ніз 1 5 «2105 132 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 132

Аза Аїа бег 1 «2105 133 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 133

Сув еп біп Ніз Авп бек Туг Рго Рго ТПг РПе 1 5 10 «2105 134 «2115 354 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 134 садаєдсадс басадсадсс сдоадддаддаддс Єсддсасадс сддддддадЕс ссєдадасес бо

Есссдесдсад ссессддаєє сассудеєрадс адсраєдсса ЕдадсеЕдддЕ ссдссададсе 120 сЕадддаадд доасєддадесд ддЕСсЕсадде аєсєсадсддаєа дсддсддасад сасасбассас 180 дсадасессд Єдаадддссуд дЕеЕєсассаєс єссададаса аєессаадаа басдседтає 240 сЕдсавааєда асадсссдад адссдаддас асддссдбає ассассдсдс даадасадесд 300 давадссассс асеєЕєдасва седдддссад ддаассстдуд ЕсасуддеЕСяс дадеие 354 «2105 135 «2115 339 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 135 чаааєсдесда Єдасасадес Ессадасеєсс сЕддсЕдЕдЕ сЕСЕДдддсуда дадддссасс бо ассаасеєдса адесссадсса дадеЕдеееєва єасадсеєсса асааєаадаа стасеЕтадсе 120

Еддсассадс адааассадуд асадссеЕссЕ аадсеєдсеЕса єЕгаседддс аєстасссод 180 чааєссуддадда Єсссєдассу аєєсадеддс адсудадЕСсСтьУд ддасадавєвє сасеЕсесасс 240 ассадсадсс ЄдсаддсеЕЧда ачаєдеЕддса ЯяЕЄєваєвсасеЕ деЕСадсаата єРагадедае 300 ссдаєсассс Есддссаадд дасасдассд дадаєсаавад 339 «2105 136 59 «2115 118 «2125 РВТ

«213» Штучна послідовність «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 136 сіп Меє сіп Гей сбіп сбіп бек сб1і1у сбіу сбіу Гей Уаі сіп Рго шШ1у щ1Уу 1 5 10 15 зек Тец Агуд ІТецй бег Сув Аїа Аїа бек сіу Рпе ТПг Уаї бек бек Туг 20 25 3о

А1їа Меєсє бек Тер Уаі Агуд сбіп Аза Гецп сіу Ггув сіу Гей біш Тгр Уаї 35 40 45 бек с1у І1е Бек с1у бек с1іу с1у Бек ТПг Тук Туг Атїа Авр бек Уаї 50 55 бо пув с1у Акуд Рпе ТПг Іїе бБег Агуд АБр АБп обег ГПУув Авп ТПг Гей Туг 65 70 75 8о

А1їа пув І1їе Уаї сС1у Аза ТпПКг Нів Рбе Авзр Туг Тегр сС1у сіп с01у ТПг 100 105 110

Тецп Уаї ТПпПг Уаі1ї бек бег 115 «2105 137 «2115 113 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 137 січ І1е Уаї Меє ТК Сіп бек Рго Авр бек Іїеш Азїа Уаї бек Іец С1У 1 5 10 15 сі Агуд Аза ТПпг о І1їе Авп о Сув Ггув бек бБег біп бек Уаії Гей Тук бег 59 20 25 30 век Авп Авп Ггув Ап о Туг Гей Аїа Тер Тук сіп сіп Гуз Рго сі1у сіп 35 40 45

Рго Рго Гуз Іїецп Іецп Іїе Туг Тер Аїа бег ТПг Агуд сій бек с1Уу Уаї 50 55 бо

Рго Авр Агуд Рпе бетг сіу бек сС1у бБек С1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг 65 70 75 80

І1е Бек Бек Гецп сбіп Аїа сій АвБр Уаї Аїа Уаї Тугк Тук Сув сбіп сіп 85 90 95

Тук Тук Бек с1у Рго Іїе ТПг Рпе сіу сіп сб1у ТПпг Агуд Гей сій Іе 100 105 110

Туз «2105 138 «2115 8 «2125 РЕВТ «213» Штучна послідовність «2205» «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 138 сіу Рпе ТПпг Уаі1! бек бег Туг Аї1а 1 5 «2105 139 «2115 8 «2125 РЕВТ «213» Штучна послідовність «2205» «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 139

І1е Бек б1у Бек с1у с1у Бек ТПг 1 5 «2105 140 59 «2115 13 «2125 РЕВТ

«213» Штучна послідовність «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 140

Сув АТа Туз І1е Уаї С1у Атїа ТПг Ніз РіПе Авр Туг Тгр 1 5 10 «2105 141 «2115 12 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 141 сіп Бек Уаії Гей Тук бек бек Авп АвБп Гув АБп Туг 1 5 10 «2105 142 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 142

ТЕр Аїа 5ег 1 «2105 143 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 143

Сув с1п бі1іп Тук Ту Бек сі1у Рго І1е ТПг РПе 1 5 10 «2105 144 «2115 366 «2125 ДНК

«213» Штучна послідовність «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 144 саддеЕдсадс сєддсЕддадсс дддсссадда седдсдаадс ссссасадас сседссссес бо ассєдсасвд ЄсЕСЕєдДдЕЯдУЯ сЕССаєсаас адеЕддеЕдднкеЕ асргасеєддад сеЕддаєссяЯс 120 садсасссад ддаадддссЕ ддадесддаєсс дддсасаєсє ассасадсдда дадсаєстсас 180

БасаасссудЕ сссеЕсаддад Есудасеєвасс агаєсаднад асасудЕсєаа даассадеьес 240

ЕсссЕдаадс ЄдадсеЕСЕдЕ дасеєдссодсуд дасасуддсессу ЕЕваєвасьд єдсддасессь 300

Баєсасваєд дЕсЄсСддоадад Есаєддадададас єаседдддсес адддсасссе ддеЕсасеЕдеЕс 3З6о

Есдаде 366 «2105 145 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 145 часаєссада Єдасссадес Ессадссасс сЕдеЕсЕсвдЕ сЕССадудддуда аададссасс бо сЕСЕСсСсСсдса дддссадсса дадсдссаас аассасссад сссддсасса асадааассе 120 дассаддсес ссаддсеєссе саєстаєдає дсаєссааса дддссаседд саєсссадсс 180 аддсЕСсадед дсадедддЕсС Едддасадас єЕсасеЕсеса ссаєсадсад ссеададссь 240 чаачаєвєсвд садесєваєса седесадсад судєбадсаасе ддсссаєсас сЕЕСддссаа 59 300 чдадасасдас єЄддадаєтаа а 321 «2105» 146 «2115 122 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005» 146 сбіп Уаї бі1іп Гец Уаї бі бек с1іу Рго сі1іу Гецш Уаї Гуз Рго бек сіп 1 5 10 15

ТПЕ Гей бек Гей ТПг Сув ТПг Уаї Бек сіу сіу Бек Іїе Авп бег 1У 20 25 30 сіу Тук Тук Ткгр Бек Тгр Іїе Агуд Сбіп Нів Рго с1у Кпув с1у Тец СІ1цй 35 40 45

ТЕр І1е с1у Тук Іїе Туг Туг бек біу Бек І1е Тук Тук Авп Рго бег 50 55 бо

Тецп Агуд Бек Агуд їецп ТПг Іїе Бек Уаії АвБр ТПг бек ГПув Авп біп РіПе 65 70 75 8о зек Ітец Ппув Пец бБег бек Уа1ї ТПг Аза АТа Азр ТПг АтТа Уаї Туг Туг 85 90 95

Сув Аїа ТП Рго Тук Туг Туг сіу Бек сіу бег Тук с1у Авр Тугк Тгр 100 105 110 сіу сіп с1у ТПпг ІТец Уа! ТПг Уаї бек 5ег 115 120 «2105 147 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" 59 «4005 147

Авр Ії1е біп Меє ТПпг сіп бек Рго Аїа ТПг Іецйп бек Гей бБег Рго щу 1 5 10 15 сі Агуд Аза ТПпг оТец бек Сув Агуд Аїа бБег біп бек Уаі Авп Авп Туг 20 25 30 теп Аїа Тер Тук сбіп сбіп ув Рго біу сіп Азїа Рго Агуд Іец Іецп Пе 35 40 45

Тут Авр Аза Бек Авп Агуд Аїа ТПг о сіу Іїе Рго Аїа Агуд Рпе бек 01У 50 55 бо зек сіу бек сіу ТПг Авр Рпе ТПг їейп ТПг І1ї1е бек бек Гей бій Рго 65 70 75 8о сі Авр Рпе Аза Уаї Туг Туг Сув біп біп Агд бБег Авзп Тгр Рго Іе 85 90 95

ТП Рпе с1у Сіп с1у ТБПг Агуд теп бі І1е Гуз 100 105 «2105» 148 «2115 10 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005» 148 сіу сі1у Бек Іїе Авп бек сіу с1у Тук Туг 1 5 10 «2105 149 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 149

І1е Тук Тук бБек сі1у бек Ше 1 5 59

«2105 150 «2115 16 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 150

Сув Аїа ТП Рго Тук Туг Туг сіу Бек сіу бег Тук с1у Авр Тугк Тгр 1 5 10 15 «2105 151 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 151

Сіп бек Уаї Авп Авп Туг 1 5 «2105 152 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 152

АвБр Аїа 5ег 1 «2105 153 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 153

Сув біп сбіп Агуд бек Авп Тгр Рго Іїе ТПг РПе 1 5 10

«2105 154 «2115 363 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 154 садаєдсадс Єдсаддадсс дддсссадда седдсдаадс сЕссссадас сседссссес бо ассєдсасвуд ЄдЕСЕУЧДЕЯдУЯ сЕССаєсадс адуЕдеЕвдууЄєе асваседдаа сЕддаєссяЯс 120 садсасссад ддаадддссЕ ддадеЕссаєсс дддсасаєсє ассасадсдда дадсаєсстсас 180

Басааєссудє сссеЕСсаадад Есудадеєвасс агаєссдрад асасудЕсєаа даассадеьес 240

ЕсссЕдаадс єЄдадсеЕСтЕдЕ дасеєдссодсу дасасуддсессс гагаєвсасьд єдсдадсес 300 чдаБавгадесдода дадссеЕсста сЕЕєЧдадесас єдддассадуа даассстдудЕ сасадеЕсесд 3З6о аде 363 «2105 155 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 155 чаааєсдесда Єдасасадес Ессадссасс сЕдеЕсЕсвдЕ сЕССадуддда аададссасс бо сЕСЕСсСсСсдса дддссадсса дадсдссадс адссасссад сссддсасса асадааассе 120 дассаддсес ссаддсеєссе саєстаєдає дсаєссааса дддссаседд саєсссадсс 180 аддсЕСсадед дсадедддЕсС Едддасадас єЕсасеЕсеса ссаєсадсад ссеададссь 59 240 чаачаєвєсвд садеЕсєваєса седесадсад судєбадсаасеЕ ддадсстраєсас сЕЕСддссаа чдадасасдас Єддадаєсаа д 321 «2105 1556 «2115 121 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 1556 сіп Меє сіп Гей сбіп бій бек с1у Рго сіу Гецп Уаії Ппув Рго бек сіп 1 5 10 15

ТПЕ Гей бек тей ТПг Сув ТПг Уаії бек сіу сіу Бек Іїе бек бег Уаї 20 25 30 сіу Тук Тук Тер Авп Тер Іїе Агуд Сбіп Нів Рго с1у Кпув с1у Тец СІ1цй 35 40 45

Рпе Іїе сбіу Туг Іїе Туг Тук бБег біу Бек Іїе Тук Тук АБвБп Рго 5бег 50 55 бо

Тецп пув Бек Агуд Уа ТПг Іїе Бек Уаії АвБр ТПг бек ГПув Авп біп РіПе 65 70 75 8о зек тец Ггув Ітецй бек бек Уа! ТПг Азїа Аза Авр ТПг Аїа Іец Туг Туг 85 90 95

Сув Аїа бБек Уа1і сі1у Іїе Уаі с1у Аїа бек Ту Рпе сій Туг Тер ШУ 100 105 110 сіп с1у ТПпг Гей Уаї ТПг Уаї Бек бег 115 120 «2105 157 «2115 107 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність 59 «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 157 сі Іїе Уа1 Меє ТПг осСіп бек Рго Аїа ТПг Тецй бег Гей бБег Рго с1У 1 5 10 15 сі Агуд Аза ТПпг оТец бек Сув Агуд Аїа бБег біп бек Уаії бек бек Туг 20 25 30 теп Аїа Тер Тук сбіп сбіп ув Рго сіу сіп Аїа Рго Агуд Гей Гей Іїе 35 40 45

Тут Авр Аза Бек Авп Агуд Аїа ТПг о сіу Іїе Рго Аїа Агуд Рпе бек 01У 50 55 бо бЗек сіу Бек сіу ТПг Авр Рпе ТПг Ггец ТПг І1ї1е Бек бек Іец Сб1и Рго 65 70 75 80 сі Авр Рпе Аза Уаї Туг Туг Сув біп біп Агд бБег Авзп Тгр Рго Іе 85 90 95

ТПЕ Рпе с1у біп сб1у ТПг Агд Тец сі Іїе Гув 100 105 «2105 158 «2115 10 «2125 РЕВТ «213» Штучна послідовність «2205» «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 158 сіу сі1у Бек Іїе бек бек Уаії с1у Тук Туг 1 5 10 «2105 159 «2115 7 «2125 РЕВТ «213» Штучна послідовність «2205» «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" 59 «4005 159

І1е Тук Тук бБек сі1у бек Ше

1 5 «2105 160 «2115 15 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 160

Сув Аїа бек Уаі1 сі1у Іїе Уа! с1у Аза Бек Ту Рпе бі Тук Тгр 1 5 10 15 «2105 161 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 161 сіп Бек Уаії бек бек Туг 1 5 «2105 162 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 162

АвБр Аїа 5ег 1 «2105 163 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 163

Сув біп сбіп Агуд бек Авп Тгр Рго Іїе ТПг РПе

1 5 10 «2105 164 «2115 354 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 164 саддеЕдсадс басадсадсс сдоаддоаддаддс Єсддсасадс ссдддддадЕсС сссдадасес бо

Есссдесдсад ссессддаєє сассеЕєаадс адстраєдсса ЕдадсеЕдддЕ ссдссададсе 120 ссадддаадд доасєддадсд ддЕСсЕсадде аєсєсадсддаса дсддсддсад сасасасаас 180 дсадасессд Єдаадддссуд деЕєсассаєс Еєссададаса аєессаадаа сасусЕдеесе 240 сЕдсавааєда асадсссдад адссдаддас асддссдсає ассассдесдс дааавасессесс 300

ЧдадЕСсСсСтасе асеєЕєдасва седдддссад ддаасссодд СсасадеЕсес даде 354 «2105 165 «2115 339 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 165 чаааєсдесда Єдасасадес Ессадасеєсс сЕддсЕдЕдЕ сЕСЕДдддсуда дадддссасс бо ассаасеєдса адесссадсса дадеЕдеееєва єасадсеєсса асааєаадаа стасеЕтадсе 120

Еддсассадс адааассадуд асадссеЕссЕ аадсеєдсеЕса єеєгасеєддас аєстасссоад 180 чааєссуддадда Єсссєаассу аєєсадеддс адсудадЕСсСтьуд ддасадавєвє сасеЕсесасс 59 240 ассадсадсс ЄдсаддсеЕЧда ачаєдеЕддса ЯяЕЄєваєвсасеЕ деЕСадсаата єРагадедае ссеЕссдасдЕЕ Есддссаадд дассааддесд даааєсаава 339 «2105» 166 «2115 118 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005» 166 сіп Уаі сіп Гей біп біп бек сб1у біу сіу Гей Уаі сіп Рго шШ1у щ1Уу 1 5 10 15 зек Тец Агуд ІТецй бег Сув Аїа Аїа бек сіу Рпе ТПг Іецй бек бБег Туг 20 25 3о

А1їа Меєсє бек Тер Уаі Агуд сбіп Аза Рго сіу Ггув сіу Гей біцш Тгр Уаї 35 40 45 бек с1у І1е Бек с1у бБек сі1іу с1у Бек ТПг Тук Авп Атїа Авр бек Уаї 50 55 бо пув с1у Акуд Рпе ТПг Іїе бБег Агуд АБр АБп обег ГПУув Авп ТПг Гей РІе 65 70 75 8о

Аїа пув Іїе Рпе сіу бБек Тук Тук РПпе Авр Ту Тер сіу біп с1у ТПг 100 105 110

Тец Уаії Трпг Уаї1ї бек бБег 115 «2105 167 «2115 113 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність 59 «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 167 сі Іїе Уа1 Меє ТПг обСіп бек Рго АБр бБег ІТецп Аза Уаії бек Гей 1У 1 5 10 15 сі Агуд Аза ТПпг о І1їе Авп о Сув Ггув бек бБег біп бек Уаії Гей Тук бег 20 25 30 век Авп Авп Ггув Ап о Туг Гей Аїа Тер Тук сіп сіп Гуз Рго сі1у сіп 35 40 45

Рго Рго Гуз Іецп Іецп Іїе Туг Тер ТПг бег ТПг Агуд сій бек с1Уу Уаї 50 55 бо

Рго Авп Агуд Рпе бетг сіу бек сС1у бБек С1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг 65 70 75 80

Тук Тук Бек с1у Рго Рго ТПг Рпе сіу сіп с1у ТПг Ппув Уаі сій Іе 100 105 110

Туз «2105 168 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 168 сіу Рпе ТПг Гей бек бег Туг Аїа 1 5 «2105 169 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність 59 «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 169

І1е Бек сі1у Бек с1у сіу бБек ТПг 1 5 «2105 170 «2115 13 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 170

Сув Аїа пув Іїе Рпе сіу бек Тук Тук РПпе Авр Туг Тгр 1 5 10 «2105 171 «2115 12 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 171 сіп Бек Уаії Гей Тук бек бек Авп АвБп Гув АБп Туг 1 5 10 «2105 172 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 172

ТЕр ТПпЕ 5екг 1 «2105 173 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 173

Сув біп сіп Тук Тук бек сіу Рго Рго ТПг РПе 1 5 10 «2105 174 «2115 354 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 174 саддеЕдсадс ЄддЕддадсс сдоадоаддаддс ЄсдЯасссддс ссдддддадеЕсС сссдадасес бо

Есссдедсад єсЕСєУдаєє сассеЕєвадс адсраєдсса ЕдадсеЕдддЕ ссдссададсе 120 ссадддаадд доасєддадсд ддЕСсЕсадде аєсєсадсддаса дсддсддсад сасасасаас 180 дсадасессд Єдаадддссуд дЕеЕєсассаєс Еєссададаса аєессаадаа сасдседтає 240 сЕссаавааєда асадсссдад адссдаддас асддссдбає ассассдесдс дааавасессесс 300

ЧдадЕССсСтасе асеЕЕєдасва сеЕддддссад ддаассссдд Ссассудєсєсс даде 354 «2105 175 «2115 339 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 175 чаааєсдесда Єдасасадес Ессадасеєсс сЕддсЕдЕдЕ сЕСЕДдддсуда дадддссасс бо ассаасеєдса адесссадсса дадеЕдсєееєва єасадсеєсса аєааєаадаа стасеЕтадсе 120

Еддсассадс адаааєсадуд асадссеЕссЕ аадсеєдсеЕса єЕєгаседддс аєствасссод 180 чааєссуддадда Єсссєдассу аєєсадеддс адсудадЕСсСтьУд ддасадавєвє сасеЕсесасс ассадсадсс ЄдсаддсеЕЧда ачаєдеЕддса ЯяЕЄєваєвсасеЕ деЕСадсаата єРагадедае 300 ссассдасдіЕ Есддссаадд дассааддесд даааєсаава 339 «2105 176 «2115 118 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 176 сіп Уаі сіп Гей Уаї сій бек сб1у біу сбіу Гей Уаі Агд Рго сШ1у щ1Уу 1 5 10 15 зек Тец Агуд ІТецй бег Сув Аїа Уа! бек сіу Рпе ТПг РіПе бек бБег Туг 20 25 Зо

АтТа Меє бек Тер Уа1ї Агуд сіп Аїа Рго сіу Ппув сі1у Те сі Тгр Уаї зек с1іу Іїе бек сіу бек біу біу бек ТПг Туг Авп Аза Авр бек Уаї 35 50 55 бо пув с1у Акуд Рпе ТПг Іїе бБег Агуд АБр АБп обег ГПУув Авп ТПг Гей Туг 65 7о 75 80 40

ТГецп сіп Меє Азп бек їец Агуд Аїа сбіц АвБр ТПг Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95 45

Тец Уаї ТПг Уаї Бек бег 115 «2105 177 59 «2115 113 «2125 РВТ

«213» Штучна послідовність «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 177 сі Іїе Уа1 Меє ТПг обСіп бек Рго АБр бБег ІТецп Аза Уаії бек Гей 1У 1 5 10 15 сі Агуд Аза ТПпг о І1їе Авп о Сув Ггув бек бБег біп бек Уаії Гей Тук бег 20 25 30 век Авп Авп Ггув Ап о Туг Гей Аїа Тер Тут сіп сіп Гуз бек с1у сіп 35 40 45

Рго Авр Агуд Рпе бег біу бек Сіу бек сі1у ТПг Авр Рпе ТПг Іец ТПг 65 70 75 80

Туз «2105 178 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 178 сі1у Рпе ТПг РпПе бег бек Туг А1а 1 5 «2105 179 59 «2115 8 «2125 РЕТ

«213» Штучна послідовність «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 179

І1е Бек сі1у Бек с1у сіу бБек ТПг 1 5 «2105 180 «2115 13 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 180

Сув Аїа пув Іїе Рпе сіу бек Тук Тук РПпе Авр Туг Тгр 1 5 10 «2105 181 «2115 12 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 181 сіп Бек Уаії Гей Тук бек бек Авп АвБп Гув АБп Туг 1 5 10 «2105 182 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 182

Тегр А1тїа бег 1 «2105 183 «2115 11 «2125 РЕТ

«213» Штучна послідовність «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 183

Сув біп сіп Тук Тук бек сіу Рго Рго ТПг РПе 1 5 10 «2105 184 «2115 377 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 184 асудєдасадд дсдсдсссад дЕссадсеєдс аддачадсдд Есссуддасьд дЕЧдаадссає бо сссадасасс дадссєдасє сЄдсассдсда дсддсддасад саєссссадс ддасддстасес 120 асвєддеЕссьд даєсаддсад сасссаддса адддссеєдчда деЕддаєсддс Єасаєстась 180 асадсддсеЕс баєссаствтає аасссЕЕссс єдаададссу ддЕЧдассаєс ЕєСЕДдЕДЯдаса 240 саєссаадаа Єсадссєстає ссдаадссдс сЕсссдєдас сдссдсєдає асадссдадєде 300 астаєєсдсдс сеЕсаседчаєд дЕСЕЄдЯддада єсаєдддсда Еєаседддадуда садддсасас 3З6о

Еддссасаде сеЕсдаде 377 «2105 185 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" 59 «4005 185 чачаєсдедс єдасссадес Есссдссасс сЕдЕСЕСЕЯда дЕССЕдудсуда дададссасс бо сЕдадсєсдса дадссєссса дЕссдсдЕсЕсс адссаєссдда сссддсаєса дсадаадссс 120 дассаддсес сссуддсеєдсеЕ даєстасдає дссеЕссааєа дадссассудд саєссседсс 180 ачдасєсессу дсЕСЕддсЕсС Еддсассдас єЕсасссрда ссаєсєссад сседдаассс 240 чадчдасесса ссдЕдвасса седссадсад суддеЕсСсдасеЕ ддссЕССсСтас авеєвгддссаа 300 дасассаадд Єддаааєсаа д 321 «2105 186 «2115 120 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 186 сбіп Уаї бі1іп Ге сбі1іп бі бек с1іу Рго сіу Гецп Уаї Гуз Рго бек сіп 1 5 10 15

ТПЕ Гей бек Гей ТПг Сув ТПг Уаї Бек сіу сі1у бек Іїе бБег бег б1У 20 25 30 сіу Тук Тук Ткгр Бек Тгр Іїе Агуд Сбіп Нів Рго с1у Кпув с1у Тец СІ1цй 35 40 45

ТЕр І1е с1у Тук Іїе Туг Туг бек сіу Бек Іїе Тук Тук Авп Рго бег 50 55 бо

Тецп пув Бек Агуд Уа ТПг Іїе Бек Уаії АвБр ТПг бек ГПув Авп біп РіПе 65 7о 75 80

Тук Гец тув Гей бБег бек Уа1і! ТПг АтТа АТа Авр ТПг АТа Уаї Тук Туг 85 90 95

Сув Аїа Бек Гецп Меє Уа! Тгр с1і1у Уаї Месє с1у Авр Тугк Тр Шу сіп 59 100 105 110 сіу ТПпЕ Гей Уа1 ТПг Уаї бек бег 115 120 «2105 187 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 187 сі Ії1е Уаі1ї Ге ТПг о бсіп бек Рго Аїа ТПг Іїецй бег Гей бБег Рго б1у 1 5 10 15 сі Агуд Аза ТПпг оТец бек Сув Агуд Аїа бБег біп бек Уаії бек бек Туг 20 25 30 теп Аїа Тер Тук сбіп сбіп ув Рго сіу сіп Аїа Рго Агуд Гец Іецп Іе 35 40 45

Тут Авр Аза Бек Авп Агуд Аїа ТПг о сіу Іїе Рго Аїа Агуд Рпе бек 01У 50 55 бо зек сіу бБек сіу ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе бек бек ІТец біц Рго 65 70 75 8о сі Авр Рпе Аза Уаї Туг Туг Сув біп сбіп Агд бБег Авр Тгр Рго Рго 85 90 95

ТЕ Рпе с1у сСіп с1у Тпг пув Уаї с1ш чІ1е Гув 100 105 «2105 188 «2115 10 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 188 сіу сі1у Бек Іїе бек бек сіу сі1у Тук Туг 59 1 5 10

«2105 189 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 189

І1е Тук Тук бБек сі1у бек Ше 1 5 «2105 190 «2115 14 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 190

Сув Аїа Бек Гпецп Меє Уа! Тгр с1і1у Уаї Меє с1у Авр Тук Тгр 1 5 10 «2105 191 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 191

Сіп бек Уаї бек бек Туг 1 5 «2105 192 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 192

АвБр Аїа 5ег 1

«2105 193 «2115 11 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 193

Сув біп сбіп Агуд бек Авр Тгр Рго Рго ТПг РПе 1 5 10 «2105 194 «2115 354 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 194 саддеЕссадс басадсадсс сдоаддоаддаддс Єсддєссасєс ссдддддадЕс сссаадасес бо

Есссдесдсад ссессддаєє сассуеєєдас асстраєдсса ЕдассеЕдддеЕ ссдссададсе 120 ссадддаадд доасєддадсд ддЕсЕсадді асєсадсддаєа дсддсддсад сасасбассас 180 дсадасессд Єдаадддссуд деЕєсассаєс єссададаса асеЕссаадаа сасдседтає 240 сЕдсавааєда асадсссдад адасдаддас асддссдбає ассассдсдс даадасадесд 300 чдчвадеЕсассс асеЕЕсєдасва сеЕддддссад ддсассстдуд ЕсасуддеЕСяс даде 354 «2105 195 «2115 339 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" 59 «4005 195 чаааєсдеда єЄдасдсадес Ессадасеєсс сЕддсЕдЕдЕ сЕСЕДдддсуда дадддссасс бо ассаасеєдса адесссадсса дадеЕдсееєва єасаддесса асааєаадаа стареєвадсе 120

Еддсассадс адааассадуд асадссеЕссЕ аадсеєдсеЕса єЕгаседддс аєстасссод 180 чааєссуддадда Єсссєдассу аєєсадеддс адсудадЕСсСтьУд ддасадавєвє сасеЕсесасс 240 ассадсадсс ЄдсаддсеЕЧда ачаєдеЕддса ЯяЕЄєваєвсасеЕ деЕСадсаата єРагадедае 300 ссдаєсассс Есддссаадд дасасдассд дадаєсаавад 339 «2105 196 «2115 118 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 196 сбіп Уаї бі1іп Ге сбіп біп бек с1у сі1у с1у Гец Уаї Ніз Рго С1у С1УуУ 1 5 10 15 зек Тец Агуд ІТецй бег Сув Аїа Аїа бек сіу Рпе ТПг Уаї АБр ТПг Туг 20 25 30

А1їа Меєсє ТПпг Тер Уаі Агуд біп Аза Рго сіу Ггув сіу Гей біцш Тгр Уаї 35 40 45 зек с1іу Іїе бек сіу бек біу сбіу бек ТПг Ту Тут Аїа Авр бек Уаї 50 55 бо пув с1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд АБр АБп обег ГПУув Авп ТПг Гей Туг 65 7о 75 80

ТГецп сіп Меє Азп бек їец Агуд АБр бій АвБр ТПпг Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95

А1їа пув І1їе Уаї сіу Уаї ТпК Нів Рбе Авзр Туг Тер сС1у сіп с01у ТПг 59 100 105 110

Тецп Уаї ТПпПг Уаі1ї бек бег «2105 197 «2115 113 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 197 сі Іїе Уа1 Меє ТПг обСіп бек Рго АБр бБег ІТецп Аза Уаії бек Гей 1У 1 5 10 15 сі Агуд Аза ТПпг о Іїе Авп о Сув Гуз бБег бБет Ссіп бек Уаї Іевц Туг Агд 20 25 30 век Авп Авп Ггув Ап о Туг Гей Аїа Тер Тук сіп сіп Гуз Рго сі1у сіп 35 40 45

Рго Рго Гув Іецп ІТецп Іїе Тук Тгр Аїа бек ТПг Агуд сій бек с1іУу Уаї 50 55 бо

Рго Авр Агуд Рпе бег біу бек Сіу бек сі1у ТПг Авр Рпе ТПг Іец ТПг 65 70 75 8о

І1е Бек Бек Гей сбіп Аїа сій Авр Уаі! Аїа Уаї Тук Тук Сув біп сіп 85 90 95

Тук Тук Бек С1у Рго І1е ТПг Рпе сС1у сіп сС1у ТПг Агд Ггец сСіц І1е 100 105 110

Туз «2105 198 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид"

«4005 198 сіу Рпе ТПпг Уа1і Авр ТПг Туг Аї1а 1 5 «2105 199 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 199

І1е Бек сі1у Бек с1у сіу бБек ТПг 1 5 «2105 200 «2115 13 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 200

Сув АТа Туз І1е Уаї сС1у Уаї ТК Нівз РіПе Авр Туг Тгр 1 5 10 «2105 201 «2115 12 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 201 сіп Бек Уаії Гей Тук Агуд Бек Авп Ап Гув АБп Туг 1 5 10 «2105 202 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид"

«4005 202

ТЕр Аїа 5ег 1 «2105 203 «2115 11 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 203

Сув біп сіп Тук Тук бек сіу Рго Іїе ТПг РПе 1 5 10 «2105 204 «2115 369 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 204 саддеЕсассс Єдааддадсс дддсссадда седдсдаадс ссссасадас сседссссес бо ассєдсасвд ЄсЕСЕєдДЧЕЯдд сЕССаєсадс адеЕддеЕддеЕс аєвтасеєддад сеЕддаєссяЯс 120 садсасссад ддаадддссЕ ддадесддаєсс дддсасаєсє сссасадсдд дадсасстас 180

БасаасссудЕ сссеЕСсаадад Есудасеєвасс агаєсаднад асасудЕсєаа даассадеьес 240

ЕсссЕдаадс єЄдадсеЕСтЕдЕ дасеєдссодсу дасасуддссу Едваєвсасьд єдсдассодсд 300

Бгаєсасддава ЄєеЕсеЕЧаседда єЕсасссЕєсє дасврасеєддуд дссадддаас ссеЕддеЕсасду 3З6о дЕСЕСЯЧаде 369 «2105 205 «2115 321 59 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність

«2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 205 чаааєсдесда Єдасасадес Ессадссасс сЕдеЕсЕсвдЕ сЕССадуддда аададссасс бо сЕСЕСсСсСсдса дддссадсса дадсдссадс адссасссад сссддсасса асадааассе 120 дассаддсес ссаддсеєссе саєстаєдає дсаєссдаса дддссаседд саєсссадсс 180 аддсЕСсадед дсадедддЕсС Едддасадас єЕсасеЕсеса ссаєсадсад ссеададссь 240 чаачаєвєсвд садеЕсєваєса седесадсад судєбадсаасеЕ ддассудаєсас сЕЕСддссаа 300 чдадасасдас Єддадаєсаа д 321 «2105 206 «2115 123 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 206 сіп Уаї ТПпг гецп Гуз бі бек с1у Рго сіу Гецп Уаії Ппув Рго бек сіп 1 5 10 15

ТПЕ Гей бек Гей ТПг Сув ТПг Уаї Бек сіу сі1у бек Іїе бБег бек 1У 20 25 Зо сіу Нів Туг Тер бек Тгр Іїе Агуд біп Нів Рго с1у Кпув с1у Тец СІ1цй 35 40 45

ТЕр І1е с1у Тук Іїе бек Туг бек біу Бек ТПг Тук Тут Авп Рго бег 50 55 бо

Тецп пув Бек Агуд їецп ТПг Іїе Бек Уаії АвБр ТПг бек ГПув Авп біп РІПе 65 7о 75 80 59 зек тец Ггув Ітецй бек бек Уа! ТПг Азїа Аза Авр ТПг Аїа Уаї Тук Туг 85 90 95

Сув Аїа ТПпг Аза Тук Туг Авр Іїе Гей ТПг о с1іу Тук Рго Ропе Авр Туг 100 105 110

ТЕр с1у сіп с1у ТПг тей Уа! ТПг Уаї Бек 5ег 115 120 «2105 207 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 207 сі Іїе Уа1 Меє ТПг о сСіп бек Рго Аїа ТПг Тецй бег Гей бБег Рго с1У 1 5 10 15 сі Агуд Аза ТПпг оТец бек Сув Агуд Аїа бБег біп бек Уаії бек бек Туг 20 25 30 теп Аїа Тер Тук сбіп сбіп ув Рго сіу сіп Аїа Рго Агуд Гей Гей Іїе 35 Тук Авр А1їа бек Авр Агуд Аїа ТПг с1у І1е Рго А1ї1а Агд РПе бек С01УуУ бо зек сіу бБек сіу ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе бек бек Іец біц Рго 40 65 70 75 8о сі Авр Рпе Аза Уаї Туг Туг Сув біп біп Агд бБег Авзп Тгр Рго Іе 85 90 95 45

ТПЕ Рпе с1у біп сб1у ТПг Агд Тец сі Іїе Гув 100 105 50 «2105 208 «2115 10 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність 59 «2205

«2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 208 сіу с1у Бек І1е бек бек сіу сС1у Нів Туг 1 5 10 «2105 209 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 209

І1е Бек Тук бБек сі1у бек ТПг 1 5 «2105 210 «2115 17 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 210

Сув Аїа ТПпг Аза Тук Туг Авр Іїе Гей ТПг о с1іу Тук Рго Ропе Авр Туг 1 5 10 15 тгЕр «2105 211 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 211 сіп Бек Уаії бек бек Туг 1 5 «2105 212 «2115 З

«2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 212

АвБр Аїа 5ег 1 «2105 213 «2115 11 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 213

Сув біп сбіп Агуд бек Авп Тгр Рго Іїе ТПг РПе 1 5 10 «2105 214 «2115 369 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 214 саддеЕдсадс сбасадсадсс дддсссадда седдсдаадс ссссасадас сседссссес бо ассєдсасвуд ЄсЕСЕдЧЕЯдУд сЕССаєсадс адеЕддеЕддусеЕ асврасеєддад сеЕддаєссяЯс 120 садсасссад ддаадддссЕ ддадесддаєсс дддсасаєсє сссасадсда дадсаєссас 180

БасаасссудЕ сссеЕСсаадад Есудадеєвасс агаєсаднад асасудЕсєаа даассадеьес 240

ЕсссЕдаадс єЄдадсеЕСсСтдЕ дасеєдссасу дасасуддссу Едваєвсасьд єдсдассодсд 300

Бгаєсасдаєс єеЕсЕеЕЧСастедУд ЕєсасссЕєесє дасвраседдадуд дссадддаас ссеЕддеЕсасду 3З6о 59 дЕСЕСЯЧаде «2105 215 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 215 чаааєсдесда єЄдасдсадес Ессадссасс сЕдеЕсЕсєвдЕ сЕССадуддда аададссасс бо сЕСЕСсСсСсдса дддссадсса дадсдссадс адссасссад сссддсасса асадааассе 120 дассаддсес ссаддсеєссе саєстаєдає дсаєссааса дддссаседд саєсссадсс 180 аддсЕСсадед дсадедддЕсС Едддасадас єЕсасеЕсеса ссаєсадсад ссеададссь 240 чаачаєвєсвд садеЕсєваєса седесадсад судєбадсаасеЕ ддассудаєсас сЕЕСддссаа 300 чдадасасдас Єддачаєтаа д 321 «2105 216 «2115 123 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 216 сбіп Уаї бі1іп Ге сбіп біп бек с1іу Рго сіу Гецп Уаї Гуз Рго бек сіп 1 5 10 15

ТПЕ Гей бек Гей ТПг Сув ТПг Уаї Бек сіу сі1у бБег Ії1їе бек бег б1У 20 25 30 сіу Тук Тук Ткгр Бек Тгр Іїе Агуд Сбіп Нів Рго с1у Кпув с1у Тец СІ1цй 35 40 45 59

ТЕр І1е с1у Тук Іїе бек Туг бек сіу бБег І1ї1е Тук Тук Авп Рго бег 50 55 бо

Тецп пув Бек Агуд Уа ТПг Іїе Бек Уаії АвБр ТПг бек ГПув Авп біп РіПе 65 70 75 8о зек тец Ггув Іецй бек бек Уа! ТПг Аза ТПпг Авр ТПг Аза Уаї Тук Туг 85 90 95

Сув Аїа ТПпг АзТа Тук Туг Авр Тец Гей ТПг с1іу Тук Рго Рпе Авр Туг 100 105 110

ТЕр с1у сіп с1у ТПг Гей Уа! ТПг Уаї бек 5ег 115 120 «2105 217 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 217 сі Іїе Уа1 Меє ТПг осСіп бек Рго Аїа ТПт Гей бек Іевц бек Рго сб1уУ 1 5 10 15 сі Агуд Аза ТПпг оТец бек Сув Агуд Аїа бБег біп бек Уаії бек бек Туг 20 25 30 теп Аїа Тер Тук сбіп сбіп ув Рго біу сіп Азїа Рго Агуд Іец Іецп Пе 35 40 45

Тут Авр Аза Бек Авп Агуд Аїа ТПг о сіу Іїе Рго Аїа Агуд Рпе бек 01У 50 55 бо зек сіу бБек сіу ТПг Авр Рпе ТПтг Гей ТПг о Іїе бек бег ІТец біц Рго 65 70 75 8о сі Авр Рпе Аза Уаї Туг Туг Сув біп біп Агд бБег Авзп Тгр Рго Іе 85 90 95

ТП Рпе с1у Сіп с1у ТБПг Агд тец бі І1е Гуз 100 105

«2105 218 «2115 10 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 218 сіу сі1у Бек Іїе бек бек сіу с1у Тук Тукг 1 5 10 «2105 219 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 219

І1е Бек Тук бек сі1у бек Ше 1 5 «2105 220 «2115 17 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 220

Сув Аїа ТПпг АзТа Тук Туг Авр Тец Гей ТПг с1іу Тук Рго Рпе Авр Туг 1 5 10 15 тер «2105 221 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид"

«4005 221 сіп Бек Уаії бек бек Туг 1 5 «2105 222 «2115 З «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 222

АвБр Аїа 5ег 1 «2105 223 «2115 11 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 223

Сув біп сбіп Агуд бек Авп Тгр Рго Іїе ТПг РПе 1 5 10 «2105 224 «2115 379 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 224 дасдсдссда ддєдсадсед сеєддааєсьд дадчдаддасе ддЕссадсса ддеЕддаєссс бо

Едсдаседад сеЕдсдссудсЕ ЕСЕДЧдаєеєса ссЕЕсасаад аєасудасавд аЯЕдЕдоддЕсс 120 дссаддсасс аддааадоудча сеєдчадеЕдодд єддсЕдднає соддсудаваде аасаадаєда 180 сссдсгбасдс асссдссдсЕс ааадддаддд саасааєсад ссдддасаас Ссааадааса 240 сЕСЄЯДсаєсі дсадаєдаає ссссгдсдад сеЕдаддасбас адсадсдсас сассдедсса ааддеадсвд саєсдсседЕ Едодддасудаад сЕддссаває єдаєдсаєда ддасадоадаа 3З6о сЕСЕсдЯДеЕдас сдЕСЕсСдад 379 «2105 225 «2115 351 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 225 дсрЕадссеЕсЕ басудадседа сеЕсаддассс єдсадеЕдадеЕ дЕСЯдсссвдд дссадасадие бо чачааєсєсасеє єдсЕССсСЯдсу дадоададста счаврдудеЕеєсс адсеаставд дсЕддеаєса 120 дсадаадсса ддасаддсас седеЕЧдассує саєссаєавас аагаасаака ддссаєседа 180 саєєсссдає сддЕссадсд даєссадссс адддаасаса дсссссссда ссаєссасадд 240 адсссаддсЕ даддасдаад садаєсасва єЕдЕдуддеЕса гасддасадудс садааасааа 300

ЕЄсссдаєсає деЕдддааєде ЕсСДДєадсодд сасвгааадесс ассдЕСссад 4д 351 «2105 226 «2115 124 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 226 сі Уаії сіп Гецп теп бій бек сі1у біу сіу Гей Уаі сіп Рго шШ1у щ1Уу 1 5 10 15 59 зек Тец Агуд ІТецй бег Сув Аїа Аїа бек сіу Рпе ТПг Рпе ТПг Агуд Туг

20 25 30

Авр Меє Уаії ТЕр Уаі Агуд сбіп Аза Рго сіу Ггув сіу Гей біцш Тгр Уаї 35 40 45

Аїа с1у Іїе сі1у Авр Бек Авп Пув Меє ТПг Агуд Туг Аза Рго Аза Уаї 50 55 бо пув с1у Агуд Аза ТПг Іїе бБег Агуд АБр АБп обег ГПУув Авп ТПг Гей Туг 65 70 75 8о

АтТа їув сі1у Бек Сув І1їе АТїа Сув Тгр Авр сій Атїа с1у Агд І1е Авр 100 105 110

Аа ТгЕр сі1у сіп сі1у ТПпг Гей Уаі! ТПг Уаі1ї Бек бег 115 120 «2105 227 «2115 114 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 227 зек Тук біц Тецп ТПг біп АвБр Рго Аїа Уаі! бек Уаі Аїа їІец сС1у сіп 1 5 10 15

ТПпЕ Уаії Акуд Іїе ТПг Сув бек сі1у біу сіу бБег Туг Авр сіу Бек бег 20 25 3о

Тук Тук с1у Тер Тук біп сіп Гуз Рго сіу біп Аза Рго Уа1і ТПг Уаї 35 40 45

ІТїе Тут Авп Авп Авп Авп Агуд Рго бек Авр Іїе Рго АвБр Агуд РПпе 5ег 50 55 бо сіу Бек бек бек с1іу Авп ТПг Аїа Бек ІТейп ТПг І1е ТП с1у Аїа сіп 59 65 70 75 8о

Аїа біп АвБр бій Аза Авр Тук Тук Сув сіу Бек Туг АвБр Агд Рго с1ц 85 90 95

ТПЕ Авп Бек Авзр Тук Уаї сіу Меє Рпе сіу бег бі1іу ТПгЕ Ппув Уа1 ТПг 100 105 110 уаї Ієц «2105 228 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 228 сіу Рпе ТпПг Рпе ТПг Агуд Туг Авр 1 5 «2105 229 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 229

І1ї1е сб1у Авр Бек Авп Гув Меє ТПг 1 5 «2105 230 «2115 19 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 230

Сув Аїа Ппув сіу бек Сув Іїе Аїа Сув Тгр Авр бі Аза с1у Агд Те 1 5 10 15

АБр Аїа Тгр

«2105 231 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 231 сіу Бек Тугк Авр сіу бек бек Туг 1 5 «2105 232 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 232

Авп Авп о АвБпП 1 «2105 233 «2115 17 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 233

Сув с1у Бек Тук Авр Агуд Рго бі ТПг АвБп о бБег Авр Тугк Уаї с1у Меєс 1 5 10 15

РПе «2105 234 «2115 400 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 234 дасдсдссуда ддсєдсадсед сеєддааадсо дчадчдадчдасе ддЕсСсадсса ддеЕддаєсеЕс бо

Едсдаседад єЕдсдссусЕеЕ Есаддсеєса саєєсєеЕстеда сеасдссавєда аасеЕддадеда 120 чдасаддсеєсс єддсаадоуддча седчдадедудад Еєсдсаддаає содддаасчає ддаадеєаса 180 сЕааєсаєдда адсадссудєд ааддддадад сбассрасссс ссдсдасаас адсаавааваєса 240 сссгдсбассс дсадаєдаас ссассдадад сєдаадасас сдсадесдсас бассдедссе 300 сЕдасаєсад дадессддаає дасєсдсесся ассссссддадд адддсЕдсссс адсддсеєста 3З6о

Есдасдеєдед доддЕСадддс ассстддеЕса садеЕСЕСЧад 40 «2105 235 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 235 дсрЕадссЕсЕ басудадседа сссаддассс адсадеЕдеЕсс дЕСЯсссвдд дссадасадие бо чачааєсєсасеє єдсЕССсСЯддсу даєссадста садсраєддад єддЕЕсСсадс адаадсссяод 120

Есаддссссе дЕЧдассдеєса ЕСвтаєдааад Єаасааєсадуд ссаєсадаса єЕСсСссдаєсд 180 чЧФЕЕСЕСЕЯДдс єСсадеЕссад дааасасадс бадеЕСсЕЧдасс аєсасаддудд сссаддседа 240 давасчдаадсеЕ даєтассаєє деддсааєдс адаєрєссадс ЕСЕЧддаавьвє єсдддеЕссо9адди 300 гасєааадес ассудЕсстад 9д 321 59

«2105 236 «2115 131 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 236 сі Уаії сіп Гецп теп бій бек сі1у біу сіу Гей Уаі сіп Рго шШ1у щ1Уу 1 5 10 15 зек Тец Агуд ІТецй бег Сув Аїа Аїа бек сіу Рпе ТПг РПе бБег АБр Туг 3о

А1їа Месє АБп Тр Уаі Агуд сбіп Аза Рго сіу Ггув сіу Гей біш Тгр Уаї 20 35 40 45

Аїа с1у Ії1е с1у Авп Авр сіу бек Тук ТПг АвБп Туг сі1у Аїа Аза Уаї 50 55 бо 25 пув с1у Агуд Аза ТПг Іїе бБег Агуд АБр АБп обег ГПУув Авп ТПг Гей Туг 65 70 75 8о

А1їа бег Авр І1е Агуд Бек Агуд Авп Авр о Сув бек Ту Рпе Гей б1у щу 100 105 110

Сув Бек бек сі1у Рпе Іїе Авр Уаії Тер сіу біп б1у ТП Гей Уаі1і ТЕГ 115 120 125

Уаі1і Бек бег 130 «2105 237 «2115 104 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" 59 «4005 237 зек Тук біц Тецп ТПг біп АвБр Рго Аїа Уаі! бек Уаі Аїа їІец сС1у сіп 1 5 10 15

ТПпЕ Уаії Акуд Іїе ТПг Сув бек с1іу біу бБег бег Туг бБетг Тук с1Уу Тгр 20 25 30

Рпе біп біп ув Рго біу сіп Аїа Рго Уа! ТПг Уаії Іїе Тук сіц б5ег 35 40 45

Авп оАвБп о Агуд Рго бБегт Авр Іїе Рго АвБр Агуд Робе бБег Сіу бег бек б5ег 50 55 бо сіу Авп ТПпг Аза бек Іїецйп ТПг Іїе ТПг сіу Аїа біп Аза сій АБр сій 65 70 75 8о

Аза Авр Тук Тук Сув с1у Авп Аза Авр бек бек бек сіу Ії1е Рпе ЩУ 85 90 95 бЗек с1і1у Тпг Ппув Уаї ТПг Уаї Ієц 100 «2105 238 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 238 сіу Рпе ТПпг Рпе бек Авр Туг Аїа 1 З «2105 239 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 239

Ії1е б1у Авп Авр с1іу бек Туг ТПг 1 5 59

«2105 240 «2115 26 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 240

Сув Аїа Бек Авр Іїе Агуд бБег Агуд АБп АБр Сув бБег Тут РПпе Гей с1У 1 5 10 15 сіу Сув Бек бек Сіу Рпе Іїе Авр Уа1ї! Тгр «2105 241 20 «2115 4 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 25 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 241 зек Бек Тук вБег 1 «2105 242 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 242 сі Бек Авп 1 «2105 243 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 243

Сув с1у Авп Аза Авр бек бек бек сіу Іїе РПе 1 5 10 «2105 244 «2115 385 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 244 дасдсдссда ддсєдсадсед сеєддааєссо дадчдадчдасеЕ ддЕссадсса ддеЕддаєссс бо

Едсдаседад сеЕдсдссусЕеЕ ЕСЕДЧдаєєсєсо асеЕЕсадсда Есасудадаєда садеЕдоддеда 120 часаддсасс аддсаадддча сеєдчдаднасд єЄдддЕдЕСає сдасассаса ддссдоасвеаєа 180 сасбассаєдс асссдссдсЕс аадддсаддд сбассаєсад ссдддасаас Ссаааваааваєса 240 сасєдсассс дсадаєдаас ссЕСсСсдаддд сєЕдаадасас сЄдсадсдсас сассдсдсса 300 ааастассвд сдєддададдуд бассеЕдеЕдса агассудєсдуд аадеаєсчає дсЕгдддадас 3З6о аддадасасеЕ ддеЕЧдасеЕдеЕс Сад 385 «2105 245 «2115 330 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 245 дсЕадссеєсс басудадседа сеЕсаддассс адсадеЕдадс дЕСЯдсссвдд дссадасадие бо чачааєсєсасє єдсЕСЕЧддсуд дадддеЕссад сЕСЕєсастає ддЕєддеасс адсадаадсс 120 сддссаддсє сссдсдассд Єсаєссаєсда сдасасааас аддссаадсд дааєсссссда 180

ЕсуддЕсЄСсСєСса ддсадессає ссуддсааєсас адсеЕєссеЕсьд ассаєсасад дддсссадас

Едаддасдаа дсадаєсасе аєєдеЕдудеєда стаєдаадда адсеЕсесасу ссдддавєвеве 300 гддаадеддд ассааадеса ссдєссстадда 330 «2105 246 «2115 126 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005» 246 сі Уаії сіп Гецп теп бій бек сі1у біу сіу Гей Уаі сіп Рго шШ1у щ1Уу 1 5 10 15

Ззек тей Агд Гец бек Сув Аза АТїа бек сС1у РПе Авр РПе бег Авр Нів 20 25 30 сіу Меє бі1іп Тер Уаї Агуд сіп АтТа Рго сіу Ппув с1у еп сі Тук Уаї сіу Уаі І1е Азр ТПг ТПг с1іу Агуд Ту ТПпг Туг Ту Аза Рго Аїа Уаї 35 50 55 бо пув с1у Агуд Аза ТПг Іїе бБег Агуд АБр АБп обег ГПУув Авп ТПг Гей Туг 65 7о 75 во 40

Аа пув ТП ТП Сув Уа1 сіу сіу Тук Те Сув АБп ТПг Уаї с1у б5ег 100 105 110

І1е Авр Аїа Тер с1у сбіп сі1у ТПг теп Уаї ТПКг Уаї Бек 5бег 115 120 125 «2105 247 59 «2115 107 «2125 РВТ

«213» Штучна послідовність «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 247 зек Тук біц Тецп ТПг біп АвБр Рго Аїа Уаі! бек Уаі Аїа їІец сС1у сіп 1 5 10 15

ТПпЕ Уаі Акуд Іїе ТПг Сув бек сіу біу сіу бБег бек бек Туг Туг 1У 20 25 30

ТЕр Тук сіп біп Гуз Рго сіу біп Аїа Рго Уа! ТПг Уаї Іїе Тук Авр 35 40 45

Авр ТПг АБп о Агуд Рго бек с1іу І1їе Рго АвБр Агуд Рпе бет сіу бек бег 50 55 бо зек сб1іу Авп ТПг Аїа бек Гей ТПг І1е ТП с1у Аїа сбіп Аїа сій АБр 65 70 75 8о січ АтТа Авр Тук Ту Сув сіу сС1у Тук біш с1у Бек бек Нів Аїа с1Уу 85 90 95

І1е Рпе сіу Бек с1у ТПг Ггув Уаї ТПг Уаї Іец 100 105 «2105» 248 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005» 248 сі1у Рпе Авр Рпе бБег Авр Нів СЩ1У 1 5 «2105» 249 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність 59 «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 249

І1е АБр ТПг ТПпг со1у Агуд Тугк ТБг 1 5 «2105 250 «2115 21 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 250

Сув Аїа Ппув ТПпг ТПг оСув Уаі с1у сбіу Тук Геп Сув Авзп ТПг Уаі1і Щ1У 1 5 10 15 зек Іїе Авр Аїа Тгр 20 «2105 251 «2115 5 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 251 сіу Бек бек бек Туг 1 5 «2105 252 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 252

АвБр Авр ТПг 1 «2105 253 «2115 13 «2125 РЕТ

«213» Штучна послідовність «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 253

Сув с1у б1у Тук б1іц с1у Бек Бек Ніз Аїа с1у І1е РПе 1 5 10 «2105 254 «2115 376 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 254 дасдсдссда ддсєдсадсед сеєддааадед дчадчдадчдасеЕ ддЕссадсса ддЕддаадсс бо

ЕдадасеЕдеєс ЄЕдсдссусЕ адеЕддсесєсу асЕЕсессад сеасассавда садеЕдоддеда 120 дасаддсасс аддсаадодча сєдчадеЕддд єдддсдЕСАаЄ сЕСЕадтасе ддададеЕсква 180 ссддасасдд дсссдссдсд аадддааддд саасааєссс асдддаєаас сСссавааваєса 240 сЕСЄДсаєсі дсадаєдаас адсссдаддд садаадасас адссдєдсас сассдсдадєда 300 ааєсааєсеЕс соуддадаєдсс гддєсСЕдеЕЧдоа асоаддаседчда єдсЕгддадЕ садддсассс 3З6о

Еддесасаде сеЕСЧдад 376 «2105 255 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" 59 «4005 255 дсЕадссєса басудадседа сссаддассс адсадеЕдеЕсс дЕСЯсссвдуд дасадасадие бо чачааєсєсасеє єдсЕССсСЯддад даддаєссудс стасоддеЕєду баєсадсада адсссддсса 120 чдасасседед ассдеєсаєсьЕ асраєаасаа Єсададдсса ЕСЕддсавєес ссдассддее 180 садсддаєсс адссссддда асасадсаад Єссдассаєсєс асаддсдсессс аддссдадда 240 сдаадссдає бассаєсдсєд даадссаєда садесссадсе десдддаддассс ссодеЕсссо9а 300 сассааваадесс ассдессстсад д 321 «2105 256 «2115 123 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 256 січ Уаї бі1іп Геп ТІец бі бек сіу б1у с1у Геш Уаї с1іп Рго с1у С01У 1 5 10 15 зек Тец Агуд ІТецй бег Сув Аїа Аїа бек сіу Рпе Авр РПе бек бБег Туг 20 25 Зо

ТПпЕ Меє сіп Тер Уаії Агуд сіп Аза Рго сіу пув біу Гей сій Тгр Уаї 35 40 45 сіу Уаї І1е Бек бек ТПг сіу сіу Бек ТПг с1у Тук с1у Рго Аїа Уаї 50 55 бо пув с1у Агуд Аза ТПг Іїе бБег Агуд АБр АБп обег ГПУув Авп ТПг Гей Туг 65 7о 75 80 теп сіп Месє Абвп о бБег Іїеп Агуд Аза б1п Авр ТПг Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95

Уаї пув бБек Іїе бег С1і1у АБр Аїа Тгр бек Уаі Авр с1у Гей АБр Аїа 59 100 105 110

ТЕр с1у сіп с1у ТПг тей Уа! ТПг Уаї Бек 5ег 115 120 «2105 257 «2115 104 «2125 РЕВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 257 зек Тук біц Тецп ТПг біп АвБр Рго Аїа Уаі! бек Уаі Аїа їІец сС1у сіп 1 5 10 15

Тк Уаї Агуд І1е ТПг Сув бек сіу с1у сіу бБег Аза Тук с1у Тгр Туг 20 25 30 сіп сбіп ув Рго сб1іу біп Аїа Рго Уа! ТПг Уаї І1ї1е Тук Тук Авп Авп 35 40 45 сіп Агуд Рго бБек с1іу Іїе Рго АвБр Агуд РПпе бег біу бБег бБег бек 1уУу 50 55 бо

Авп оТПг Аїа бБет Гей ТпПг Іїе ТПг с1у Аза сбіп Аїа сій Авр бі Аїа 65 70 75 80

Авр Туг Тук Сув сіу Бек Тук Авр бек бек Аїа Уаі! сіу І1е Рпе ЩУ 85 90 95 бЗек с1і1у Тпг Ппув Уаї ТПг Уаї Ієц 100 «2105 258 «2115 8 «2125 РЕВТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 258 сіу Рпе Авр Рпе бек бек Туг ТПг 59 1 5

«2105 259 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 259

І1е Бек бек ТПпг с1у сіу бБек ТПг 1 5 «2105 260 «2115 18 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 260

Сув Уаї Ппув Бек Іїе бек сіу АвБр Аїа Тер бег Уаі Авзр с1Уу Гей Авр 1 5 10 15

А1їа тгр «2105 261 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 261 сіу Бек Аїа 1 «2105 262 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид"

«4005 262

Тут Авп Авп 1 «2105 263 «2115 12 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 263

Сув с1у Бек Туг Авр бек бег Аїа Уаі сіу І1е РПе 1 5 10 «2105 264 «2115 376 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 264 дасдсдссда ддсєдсадсед сеєддааадед дчадчдадчдасеЕ ддЕссадсса ддЕддаадсс бо

ЕдадасеЕдеєс ЄЕдсдссусЕ адеЕддсесєсу асЕЕсессад сеасассавда садеЕдоддеда 120 дасаддсасс аддсаадодча сєдчадеЕддд єдддсдЕСАаЄ сЕСЕадтасе ддададеЕсква 180 ссддасасдд дсссдссдсд аадддааддд саасааєссс асдддаєаас сСссавааваєса 240 сЕСЄДсаєсі дсадаєдаас адсссдаддд садаадасас адссдєдсас сассдсдадєда 300 ааєсадеЕсЕеЕСсС соуодадаєдсс гддєсЕдеЕдоа асоаддаседчда єдсЕгддадЕ садддсассс 3З6о

Еддесасаде сеЕСЧдад 376 «2105 265 «2115 321 59 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність

«2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 265 дсЕадссєса басудадседа сссаддассс адсадеЕдеЕсс дЕСЯсссвдд дссадасадие бо чачааєсєсасеє єдсЕССсСЯддад даддаєссудс стасоддеЕєду баєсадсада адсссддсса 120 чдасасседед ассдеєсаєсьЕ асраєаасаа Єсададдсса ЕСсЕЧдасавєес ссдаєсддее 180 садсддаєсс адссссддда асасадсаад Єссдассаєсєс асаддсдсессс аддссдадда 240 сдаадссдає бассаєсдсєд даадссаєда садесссадсе десдддаддассс ссодеЕсссо9а 300 сассааваадесс ассдессстсад д 321 «2105» 266 «2115 123 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005» 266 сі Уаії сіп Гецп теп бій бек сі1у біу сіу Гей Уаі сіп Рго шШ1у щ1Уу 1 5 10 15 зек Тец Агуд ІТецй бег Сув Аїа Аїа бек сіу Рпе Авр РПе бек бБег Туг 20 25 30

Тк Меє бі1іп Тер Уаї Агуд сіп АтТа Рго сіу Ппув с1у еп сі Тгр Уаї 35 40 45 сіу Уаї І1е Бек бек ТПг сіу сіу Бек ТПг с1у Тук с1у Рго Аїа Уаї 50 55 бо пув с1у Агуд Аза ТПг Іїе бБег Агуд АБр АБп обег ГПУув Авп ТПг Гей Туг 65 7о 75 80 59

Уаії їпув бБек Уаії бек б1і1у АБр Аїа Тгр бек Уаі Авр с1у Гей АБр Аїа 100 105 110

ТЕр с1у сіп с1у ТПг тей Уа! ТПг Уаї Бек 5ег 115 120 «2105 267 «2115 104 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 267 зек Тук біц Тецп ТПг біп АвБр Рго Аїа Уаі! бек Уаі Аїа їІец сС1у сіп 1 5 10 15

ТПпЕ Уаії Акуд Іїе ТПг Сув бек сі1у сбіу сіу бБег Аїа Тук с1у Тгр Туг 20 25 30 сіп сбіп ув Рго сб1іу біп Аїа Рго Уа! ТПг Уаї І1ї1е Тук Тук Авп Авп 35 сіп Агуд Рго Бек Авр Іїе Рго АвБр Агуд РПпе бег біу бБег бБег бек 1уУу бо

Авп оТПг Аїа бБет Гей ТпПг Іїе ТПг с1у Аза сбіп Аїа сій Авр бі Аїа 40 65 70 75 80

Авр Туг Тук Сув сіу Бек Тук Авр бек бек Аїа Уаі! сіу І1е Рпе ЩУ 85 90 95 45 зек с1іу ТПг Ггув Уаі! ТПг Уаї Іец 100 50 «2105» 268 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність 59 «2205

«2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 268 сі1у Рпе Авр РпПе бег бек Тугк ТПг 1 5 «2105 269 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 269

І1е Бек бек ТПпг с1у сіу бБек ТПг 1 5 «2105 270 «2115 18 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 270

Сув Уаї Ппув Бек Уаї бек сіу АвБр Аїа Тер бег Уаі Авзр с1у Гей Авр 1 5 10 15

Аіїа тТгр «2105 271 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 271 сіу Бек Аїа 1 «2105 272 «2115 З

«2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 272

Тут Авп Авп 1 «2105 273 «2115 12 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 273

Сув с1у Бек Туг Авр бек бег Аїа Уаії сіу І1е РПе 1 5 10 «2105 274 «2115 385 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 274 дасдсдссда ддсєдсадсед сеєддааєссо дадчдадчдасеЕ ддЕссадсса ддЕддаадсс бо

ЕдсдасеЕдеєс ЄгЕдсдссусЕ адеддаєрссу асЕєЕсеСссад сеасоуддчааєд садеЕдоддеда 120 дасаддсасс аддсаадодча сеєдчадеЕддад єдддсдЕСАаЄ сЕСЕДЧдаадЕ дододдаєтвасса 180 сасєдсасдс асссдссдсЕс аадддааддд сбассасєссс асдддасаас Сссавааваєса 240 садсдсаєсє дсадаєдаас ссссідадад сєдаадасас сдсадсссас сассдесасас 300 дсЕСасссес саєсасадас доасєдчдасеЕє аєдддаддаддадас сеЕдчаєєдає ЯсЕгддадЕсС 3З6о 59 адддадсасеєсеЕ ддЕдассудеЕс ЕСОад

«2105 275 «2115 318 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 275 дсЕадссадс басудадседа сссаддассс адсадеЕдеЕсс дЕСЯсссвдд дссадасадие бо чачааєсєсасе єЄдсадедоудсу дачаєддадеєс агасоддеЕсдуд єєсСсадсада адсссдуддаса 120 дассссрЕдЕд ассудеєсаєсьє аєдасаасуа Єаагаддсса ЕСЕЧдасавєес ссдаєсддее 180 гадсддсессс адсеЕСсЕддаа асасадсеєєс єСЕєЧдассаєс асаддддссс аддседаддаа 240 сдаадсєдає бассаєсєсдсд дсааєдсада сссдсссддда ддсаєсссссд дсадсддаас 300 гааадесасс дЕССєадд 318 «2105 276 «2115 126 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 276 січ Уаї бі1іп Геп ТІец бі бек сіу б1у с1у Геш Уаї с1іп Рго с1у С01У 1 5 10 15 зек Тец Агуд ІТецй бег Сув Аїа Аїа бек сіу Рпе Авр РПе бек бБег Туг 20 25 30 сіу Меє сіп Тер Уаі Агуд сіп Аза Рго сіу пув біу Гей сій Тгр Уаї 35 40 45 59 сіу Уаї І1е бек сіу бек сіу Іїе ТПг ТПг Гей Ту Аза Рго Аїа Уаї 50 55 бо пув с1у Агуд Аза ТПг Іїе бБег Агуд АБр АБп обег ГУув Авп ТПг Уа1ї! Туг 65 70 75 8о

ТП Аг Бек Рго бек Іїе ТПг АБр сіу Тер ТПг Тук с1у с1у Аїа Тгр 100 105 110

І1е АБр Аїа Тгр с1у біп сіу ТПг їец Уаї! ТПг Уаї бек 5ег 115 120 125 «2105 277 «2115 103 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 277 зек Тук біц Тецп ТПг біп АвБр Рго Аїа Уаі! бек Уаі Аїа їІец сС1у сіп 1 5 10 15

Тк Уаї Агуд І1е ТПг о Сув бек сіу С1у Авр с1у Бек Тук с1у Тгр РПе 20 25 30 сіп сбіп пув Рго сбіу біп Аїа Рго Уа! ТПг Уаї І1ї1е Тук Авр Авп Авр 35 40 45

Авп о Агуд Рго бБет Авр І1е Рго Авр Агуд Робе бек сіу бБег бег бек щу 50 55 бо

Авп оТПг Аїа бБет Гей ТпПг Іїе ТПг с1у Аза сбіп Аїа сій Авр бі Аїа 65 70 75 8о

Авр Туг Тук Сув с1у Авп Аза Авр Гей бек сіу сіу Іїе Рпе с1у б5ег 85 90 95 сіу Тпкг тув Уа1 Трг Уаї Іец 100

«2105 278 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 278 сіу Рпе Авр Рпе бек бек Туг Ш1У 1 5 «2105 279 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 279

І1е Бек сі1у бБек с1у Іїе ТПг ТПг 1 5 «2105 280 «2115 21 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 280

Сув ТПтг Агкуд бек Рго бек Іїе ТПг АБр сіу Тер ТПг Тук с1у с1Уу Аї1а 1 5 10 15

Тер І1е Авр Аїа Тгр 20 «2105 281 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид"

«4005 281

Авр б1у 5Бег 1 «2105 282 «2115 З «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 282

Авр Авп Авр 1 «2105 283 «2115 11 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 283

Сув с1у Авп Аза Авр Іїецй бек с1у с1іу Іїе РПе 1 5 10 «2105 284 «2115 388 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 284 дасдсдссда ддєдсадсед сеєддааєсьд дадчдаддасе ддЕссадсса ддеЕддаєссс бо

Едадасеєдад сеЕдсдссусЕеЕ ЕСЕДЧдаєеєса ссЕЕсадвас аєєсаасавд дЕЧдЕЧдддЕса 120 дасаддсасс єЄддаааддча сеєдчаднасд ЄддсеєЧдааає сеЕссадсдас дусЕСЕвЕЕква 180 саєддсаєдс аассдссдсЕс аадддсаддд ссассаєсад Єсдддаєаас Ссаааваааваєса 240 садсдсассс дсадаєдаає ссссідаддд сєдаддасас сдсадсссас сассдсдсаа ааєссдаєсвд єЕєСтадееєса гасесаєддаає агадседнає содддаєсавье дасдасеЕєдад 3З6о дЕсадддсас ЄссддЕДЯдасс десЕСсСссдад 3в8 «2105 285 «2115 339 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 285 дсЕадссеєсс баєдадседа сссаддассс адсадеЕдадс дЕСЯдсссвдд дссадасадие бо чачааєсєсасеє єдсЕССсСЯддсу дааєтадсуда саєдудсеЕст гасеаєтас даєддеєсса 120 дсадаадссс ддасаддссс седеєдассує саєссаваєє аасдасаддс ддссаадтеаа 180

Бгаєссссдає адудЕсеЕссад ддеЕссадсес єддЕаасаса дсЕєсЕСЕєДда ссаєєасад 240 дасссаддсЕ даддасдаад сеєдаєсаєвта сеЕдЕддсЕеЕСЕ гасчдаєадьє садсаддоаде 300 чадсаєссеЕс додсадеддаа ссааадесас саєссстьадд 339 «2105 286 «2115 127 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 286 сі Уаії сіп Гецп теп бій бек сі1у біу сіу Гей Уаі сіп Рго шШ1у щ1Уу 1 5 10 15 59 зек тец Агуд їец бег Сув Аїа Аїа бег біу Рпе ТПг Рпе бек ТПкг РІе

20 25 3о

Авп о Меє Уаії ТЕр Уаі Агуд сбіп Аза Рго сіу Ггув сіу Гей біцш Тук Уаї 35 40 45

Аїа біп Іїе бек бБег Авр сіу Бек РПпе ТПг Тгр Туг Аїа ТПг Аза Уаї 50 55 бо пув с1у Агуд Аза ТПг Іїе бБег Агуд АБр АБп обег ГУув Авп ТПг Уа1ї! Туг 65 70 75 8о

Аа пув Бек Авр Сув бек бек бБег Тук Тук сіу Ту бБег Сув І1е ЩУ 100 105 110

Ії1е Ії1е Ар Азїа Тгр с1у біп с1іу ТПг Гецп Уа! ТПг Уаї бек б5ег 115 120 125 «2105 287 «2115 110 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 287 зек Тук біц Тецп ТПг біп АвБр Рго Аїа Уаії бек Уаі Аза Іец сС1у сіп 1 5 10 15

ТПпЕ Уаії Акуд Іїе ТПг Сув бек сі1у біу Іїе бБег Авр Азр сіу Бек Туг 20 25 30

Тук Тук с1у Тер Рпе сіп сіп Гуз Рго сіу сіп Аза Рго Уа! ТПг Уаї 35 40 45

Іїе Тут І1ї1е Авп Азр Агуд Агуд Рго Бек АвБп о Іїе Рго АвБр Агуд РПпе 5ег 50 55 бо сіу Бек бек бек с1іу Авп ТПг Аїа бек Гей ТПг І1е ТПг сО1у Аїа сіп 59 65 70 75 8о

Аїа біп АвБр бій Аза Авзр Тук Тук Сув сіу Бек Туг АвБр бег бек Аїа 85 90 95 сіу Уаії с1у Іе Рпе сіу бек сіу ТПг Ппув Уа! ТПпПг Уаі1ї Іец 100 105 110 «2105 288 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 288 сі1у Рпе ТПг Рпе бек ТПг РпПе Авп 1 5 «2105 289 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 289

І1е Бек бБег Авр с1іу бек РПпе ТПг 1 5 «2105 290 «2115 22 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 290

Сув Аїа Ппув Бек Авр Сув бег бек бек Туг Ту сі1іу Тук Бек Сув Ше 1 5 10 15 сіу Іїе І1е Авзр Аза Тгр 20 «2105 291

«2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 291

І1е Бек Авр Авр сіу бек Туг Туг 1 5 «2105 292 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 292 т11е АБп АБр 1 «2105 293 «2115 13 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 293

Сув сі1у Бек Тук Авр бек бег Аїа сіу Уаі с1у І1е РПе 1 5 10 «2105 294 «2115 400 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 294 дасдсдссуда ддєдсадсед сеєддааадед дчадчдадчдасеЕ ддЕссадсса ддеЕддаєсас 6о

ЕдадасеЕдес сЕдсдссудсес ЕссуддсеєЄса ссЕрсЕССад сеасаасавьд єЕСЕЧСДОДЧЕЧС дссаддсасс аддааадоудча сеєддадчеЕсвад єСЯдсЕеєЧдааає сЕСЕдЧдтаде ааєаседдаа 180 дссдаассвд деЕасдсассеЕ дссдєдаадда дсадддстас аавреєеєсьсууд дасаасадеа 240 аааатасеєсеЕ драєсвєдсад аєдчаасеЕсес Еєдаддудседа дадаєасадса дЕдтастаєвєє 300 дЕдсааааєс ааєссасоуода доадеаєвдасоа ссоадеЕддста гєєССЕЧдЧЕЯЧЧЕ ЧЕЧСДддссювда 3З6о

Есдасдсаєд додасаддадуд асссрддеЕса садеЕСЕСЧад 40 «2105 295 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 295 дсЕадссєса басудадседа сссаддассс адсадеЕдеЕсс дЕСЯсссвдд дссадасадие бо чачааєсєсасе єдсадедудсуд даєссадсуда євасраєддад єддЕеЕЕєсСсадс адаадсссяод 120

Есаддссссе дЕдассдеєса ЕСвасвраєаа саасаададуд ссаєсєдаса єЕСсСссдаєсд 180 дЕЕсадеЕддс єСсадессад дааасасадс сЕсСссЕдасс аєтасаддудд сссаддседа 240 давасчдаадсеЕ даєтассаєє деддсааєдс адасеєссадс дЕдададеєсеЕ ЕСЯдддачЕСвЯЧ 300 гасєааддед ассдЕсстад 9д 321 «2105 296 «2115 131 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність 59 «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 296 сі Уаії сіп Гецп теп бій бек сі1у біу сіу Гей Уаі сіп Рго шШ1у щ1Уу 1 5 10 15 зек Тец Агуд ІТецй бег Сув Аїа Аїа бек сіу Рпе ТПг РіПе бек бБег Туг 20 25 30

Авп о Меє Рпе Тгр Уаі Агуд сбіп Аза Рго сіу Гув сіу Гей біш Рпе Уаї 35 40 45

Аїа біп Ії1е Бек сіу Бек Авп ТПг сіу бек Агу ТПг Тер Туг Аза Рго 50 55 бо

АтТа уУаї пув б1у Агуд Аїа ТПг І1ї1е бБег Агуд АвБр Авп бек Ппув Авп о тТаг 65 70 75 8о

ТГецп Тут Гей біп Меє Авп о бег їец Агуд Аїа біп Авр ТПг Аїа Уа1ї! Туг 85 90 95

Тук Сув Аїа Ппув бек Іїе Туг сі1у сіу Ту Сув Аї1а с1у сіу Туг бег 100 105 110

Сув с1у Уаії с1у їец Іїе АБр Аїа Тер сіу біп с1у ТПг Гей Уа1і ТПг 115 120 125

УуУаї Бек бек 130 «2105 297 «2115 104 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 297 бЗек Тук б1ш Пец ТПг сіп Авр Рго Аза Уаї бек Уаї Аїа Іец С1у сіп 1 5 10 15

ТПпЕ Уаії Акуд Іїе ТПг Сув бек с1іу біу бБег бег Авр Тут Тук 1У Тгр 59 20 25 30

Рпе біп біп ув Рго біу сіп Аїа Рго Уа! ТПг Уаі1ї Іїе Тук Тук Авп 35 до 45

Авп огув Акуд Рго бБегт Авр Іїе Рго АвБр Агуд РпПе бБег Сіу бег бек б5ег 5О0 55 бо с1у Авп ТПг АТа бек теп ТПг І1ї1е ТПг с1у Аїа сб1п АТа сій Авр с1и 65 70 75 во

Аза Авр Тук Тук Сув с1у Авп Аза Авр бек бек Уа! сіу Уаі Рпе ЩУ 85 90 95 зек с1іу ТПг Ггув Уаі! ТПг Уаї Іец 100 «2105 298 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 298 сіу Рпе ТПпг Рпе бек бек Туг Авп 1 5 «2105 299 «2115 10 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 299

І1е Бек сіу Бек Авп ТПг сіу Бек Агд ТПг 1 5 10 «2105 300 «2115 24 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 300

Сув Аїа Ппув бБек Іїе Ту сіу сбіу Тук Сув Аїа сі1у сі1у Тук Бек Сув 1 5 10 15 сіу Уаії с1у Гей Іїе Авр Аїа Тгр 20 «2105 301 «2115 4 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 301 зек век Авр Туг 1 «2105 302 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 302

Тут Авп Авп 1 «2105 303 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 ЗОЗ

Сув с1у Авп Аїа Авр бек бек Уа1ї с1у Уаї РПе 1 5 10 «2105 304 «2115 357 «2125 ДНК

«213» Штучна послідовність «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 304 саддеЕдсадс Єдсадсадсд дддЕдссддс сеЕдссдаадс сЕсссдавас ссеЕдссесст бо асЕсдесдсся єссаєддаедуа аєсаєеєсадс додстасваєє ддадЕСсСсЕдачає саддсадссс 120 ссгЕддсаадд дссєддадсд даєсддсдад ассаассасс ддддсесссас саастсасаає 180 сссЕссссда ададсаддді дассасєсссс деЕддасасає ссаадааєса деЕссадссод 240 аадседадсеЕ ссдЕдассдс сдсєЧдараса дссудєдеЕасе аєєдсасаад дододчадддаа 300

ЕдддадеЕсас єЄдЕЕСЕсЕеЕЧДЧа Есаседдддд саддддасас гддссасадес сеЕсдаде 357 «2105 305 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 305 чаааєсудеЕсс єдасссадес ссссудссасс сеЕдадсседа дссссоуддада аададссасс бо сЕдеЕсссдсс дадсаадсса деЕссаєсадс ссстаєсссдд сссддсбаєса дсадааасса 120 дассаддсес сссуддсеєдсеЕ даєсврасддс дссеЕссааса дадстрасадд ааєсссадсс 180 сдсЕссадсд дсеЕссддссс сддсасадас сссассссда сааєсєсстад сссддадссе 240 чадчаєсвєсся ссдЕднасса Есдссадсад адаєстааєє ддссаседас ареєсоддсддес 300 дасасасдда Єддадаєсаа д 59 321

«2105 306 «2115 119 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 306 сіп Уаі сіп гей біп сбіп Тгр с1у Аїа сіу Гецп Гецп Ппув Рго бек сій 1 5 10 15

ТПЕ Гей бек тей ТПг Сув Аїа Уаї Тук сіу бі1у бек Рпе бек с1У Туг 20 Тук Тер Бек Тгр Іїе Агуд Ссіп Рго Рго сіу Ппув бі1іу Гей сій Тгр Іе сіу сі І1е Авп Ні Агуд сіу бек ТПг Авп Туг Авп Рго бек Іец Гув 25 50 55 бо зек Агуд Уаії ТПг Іїе бек Уаії Авр ТПг бек ГПув Авп о біп РоПе бБег Іецй 65 70 75 8о 30 пув Гей бек бек Уаі ТПг Аїа Аза АБр ТПг Аза Уаї Тук Тук Сув ТПг 85 90 95 35

Агуд б1у біш бі Тер бій бек Гей Рпе Рпе Ар Туг Тгр с1у біп щу 100 105 110 40 ТК Ггец Уаї Тпг Уаї бек бег 115 «2105 307 45 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 307 сі Ії1е Уаі1ї Ге ТПг о бсіп бек Рго Аїа ТПг Гей бег Гей бБег Рго с1У 59 1 5 10 15 сі Агуд Аза ТПпг оТец бек Сув Агуд Аїа бБет Ссіп бек Іїе бек бек Туг 20 25 30 теп Аїа Тер Тук сбіп сбіп ув Рго сіу сіп Аїа Рго Агуд Гей Гей Іїе 35 40 45

Тук с1у А1їа Бек Авп Агуд Аїа ТПг с1у І1е Рго А1ї1а Агд РПе бек С01УуУ 50 55 бо зек сіу бек сіу ТПг Авр Рпе ТПг о Їїейп ТПг І1е бек бек Гей бій Рго 65 70 75 80 сі Авр Рпе Аза Уаї Туг Ту Сув біп сбіп Агд бБег Авзп Тгр Рго Іецй 85 90 95

ТПЕ Рпе с1у сі1у с1у ТПг Агуд Уаї сі Іїе Гув 100 105 «2105 308 «2115 8 «2125 РЕВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 308 сіу сі1у Бек Рпе бек сіу Туг Туг 1 5 «2105 309 «2115 7 «2125 РЕВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 309

І1е Авп Нібв Агуд сС1у бек ТПг 1 5 «2105 310 59 «2115 15 «2125 РЕВТ

«213» Штучна послідовність «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 310

Сув ТпПЕ Акуд с1у бі бі Тер бій бек Гецп РПпе РПпе Авр Туг Тгр 1 5 10 15 «2105 311 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 311 сіп Бек І1е бек бек Туг 1 5 «2105 312 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 312 сіу Аїа 5ег 1 «2105 313 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 313

Сув с1п бі1іп Агуд бБег Авп Тер Рго Гей ТПг РПе 1 5 10 «2105 314 «2115 366 «2125 ДНК

«213» Штучна послідовність «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 314 саддеЕсєсадс Єдсадсадсд дддсдссддс сеЕдссдадас саадсдадас сседсссстд бо асаєдсдсса Єдесаєддсда дадсеЕєсеЕсс ддстаєвсасеЕ дадаасеєддає ссддсадссь 120 сссддсаадд дсссддадсд даєсддсдад ассааєссасос ссддссссас сааєссасаас 180 ссаєссссда адссссдддЕ дасаассадс деЕддасасаа дсаадассса деЕссадссод 240 аадседадсеЕ ссдЕдасадс Едссудавасс дссдєдеаєє асеЕдсдссад аддсеЕдддас 300 сЕдссддаєєсє ддааєдасса ссддааєдад сбассддддсс аддддасссо ддєдассдєс 3З6о

Есдаде 366 «2105 315 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 315 чачаєсдеєдс єЄдасссадес ссседссасс сЕдЕСЕСЕдЕ ссссрЕддсуда дсодддссасс бо сЕДдЕССЄДдДса дадсеЕсссса дЕссдсдЕсс ссстрасссдда сеЕсддсасса дсадаадсса 120 ддасаддссс саадасєдсеЕ даєстаєдас дсЕЕссааєс ддадсвассуд саєсссадсь 180 сдсЕссадсуд дсеЕссддссс сддсассдас сссасссода саассадссс сссддадсса 240 чадчасвєсвд ссдрєднаєса сеЕдеЕсадсад аддессааєє ддссаседас авЕєвгддсдаас 59 300 дасасааадд ЄЕЧчадаєсаа д 321 «2105 316 «2115 122 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005» 316 сбіп Уаї бі1іп Ге сі1іп б1іп Тер сС1у Атїа сіу Ггец Іец Агуд Рго бек сі1ц 1 5 10 15

ТПЕ Гей бек Те ТПг Сув Аїа Уаї Тук сіу бі бек Рпе бек с1У Туг 20 25 30

Тук Тер Авп Тгр Іїе Агуд сіп Рго Рго сіу Пув с1у теп біц Тгр Пе 35 40 45 сіу сі І1е Авп Нів бек сіу Бек ТПг Авп Туг Авп Рго бек Іец Гув 50 55 бо зек Агуд Уаії ТПг Іїе бек Уаії Авр ТПпПг бек ув ТПг сіп Рпе бек Іецй 65 70 75 8о їпув Гец бек бек Уа1ї Тйг АтТа АТа Авр ТПг АтТа Уаї Тук Тук Сув Аї1а 85 90 95

Агуд б1у ТЕр АБр Гей Гей Авр Тгр Авп Авр Туг ТЕр Азп сій Тугє Тгр 100 105 110 сіу сіп с1у ТПпг ІТец Уа! ТПг Уаї Бек 5ег 115 120 «2105 317 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" 59 «4005 317 сі Ії1е Уаі1ї Ге ТПг о бсіп бек Рго Аїа ТПг Гей бег Гей бБег Рго с1У 1 5 10 15 сі Агуд Аза ТПпг оТец бек Сув Агуд Аїа бБет Ссіп бек Уаї бек бек Туг 20 25 30 теп Аїа Тер Тук сбіп сбіп ув Рго сіу сіп Аїа Рго Агуд Гей Гей Іїе 35 40 45

Тут Авр Аза Бек Авп Агуд Аїа ТПг сіу Іїе Рго Аїа Агуд Рпе бек 01У 50 55 бо зек сіу бек сіу ТПг Авр Рпе ТПг о Їїейп ТПг І1е бек бек Гей бій Рго 65 70 75 8о сі Авр Рпе Аза Уаї Туг Ту Сув біп сбіп Агд бБег Авзп Тгр Рго Іецй 85 90 95

ТЕ Рпе с1у сС1у с1у Тпйг пув Уаї с1ш І1е Гуз 100 105 «2105 318 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 318 сіу сбіц Бек Рпе бек сіу Туг Туг 1 5 «2105 319 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 319

І1е Авп Нів бек с1і1у бек ТПг 1 5 59

«2105 320 «2115 18 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 320

Сув Аїа Акуд с1у Тер Авр тей їгецш АБр Тгр Авп Авр Тут Тгр АБп сій 1 5 10 15

Тук Тгр «2105 321 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 321 сіп Бек Уаії бек бек Туг 1 5 «2105 322 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 322

АвБр Аїа 5ег 1 «2105 323 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 323

Сув біп сбіп Агуд бек Авп Тгр Рго Гецй ТПг РПе 1 5 10 «2105 324 «2115 357 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 324 саддеЕсєсадс Єдсадсадсд дддсдсєддс сеЕдссдаадс ссеЕссдадас ссЕдссесстд бо ассєдсдсся єдсаєддсдуд садсеєсеЕсс дудстаєсасеЕ доааасеєддає ссдссадссс 120 сссддсаадд дсссддадсд даєсддсдад ассаассасс ссддсєсссас саассасаає 180 ссЕсссссда адсссаддді дасаассадс деЕддасасса дсаадаасса дсссадссед 240 аадсеЕдеЕсса дсдЕЧдасадс Едссудаєраса дссдеєдеаєє асеЕдсдссад аддсдаддчає 300 гЕдддодсдада ЯссЕСЕсЕеЕЧда Есаседдддс саддддассс гддсдассЯяє сеЕсдаде 357 «2105 325 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 325 чачаєсдеєдс єЄдасссадес ссседссасс сЕдЕСЕСЕдЕ ссссрЕддсуда дсодддссасс бо сЕдадсєдеЕс дддссеЕссса дЕссдсдадс ссстасссдда сеЕсддсаєса дсадаадсса 120 ддасаддссс саадасєдсеЕ даєсврасдсс дсЕЕссааєс ддадссассуд саєссссддесс 180 ачдасвєсеЕссу дсЕСЕддсЕсС соддсассдає єЕСсасссрда сааєсадсес ссеЕддадсса 240 чадчдасеЕсса ссдЕдвасса седссадсад аддеЕстааєє ддссасеЕдас авЕєгддсдаас дасассаадд ЄЕЧадаєсаа д 321 «2105 326 «2115 119 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 326 сіп Уаі сіп гей біп сбіп Тгр б1у Аїа сіу Гецп Гецп Ппув Рго бек сій 1 5 10 15

ТПЕ Гей бек тей ТПг Сув Аїа Уаї Тук сіу бі1у бек Рпе бек с1У Туг 20 25 30

Тук Тер Авп Тгр Іїе Агуд Ссіп Рго Рго сіу Ппув бі1іу Гей сій Тгр Іе 35 40 45 сіу сі І1е Авп Нів бек сіу Бек ТПг Авп Туг Авп Рго бек Іец Гув 50 55 бо

Ззек Агуд Уаї ТПг І1їе бек Уа1ї Авр ТПг бек гпув Авп сСіп Ріе бек Іец 65 70 75 80 пув Гей бек бек Уаі ТПйг Аїа Аза АБр ТПг Аза Уа! Тук Тук Сув Аїа 85 90 95

Агуд б1у бі АвБр Тер с1у бій Бек Рпе Рпе Ар Туг Тгр с1у біп щу 100 105 110

ТАК Гец Уаї ТПпг Уаї бБег 5бБег 115 «2105 327 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність 59 «2205

«2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 327 сі Ії1е Уаі1ї Ге ТПг о бсіп бек Рго Аїа ТПг Гей бег Гей бБег Рго с1У 1 5 10 15 сі Агуд Аза ТПпг оТец бек Сув Агуд Аїа бБег біп бек Уаії бек бек Туг 20 25 Зо теп Аїа Тер Тук сбіп сбіп ув Рго сіу сіп Аїа Рго Агуд Гей Гей Іїе 35 40 45

Тут Аїа Аза Бек Авп Агуд Аїа ТПг о сіу Іїе Рго Аїа Агуд Рпе бек 01У 50 55 бо зек сіу бек сіу ТПг Авр Рпе ТПг о Їїейп ТПг І1е бек бек Гей бій Рго 65 70 75 80 сі Авр Рпе Аза Уаї Туг Ту Сув біп сбіп Агд бБег Авзп Тгр Рго Іецй 85 90 95

ТПЕ Рпе с1у сі1у с1у ТПг Ггув Уаї сі Іїе Гув 100 105 «2105 328 «2115 8 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 328 сіу сі1у Бек Рпе бек сіу Туг Туг 1 5 «2105 329 «2115 7 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 329

І1е Авп Нів бек с1і1у бек ТПг 1 5 «2105 330 «2115 15 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 330

Сув Атїа Акуд с1у б1ц Авр Тер с1у бі бек РПпе РПе Авр Туг Тгр 1 5 10 15 «2105 331 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 331 сіп Бек Уаії бек бек Туг 1 5 «2105 332 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 332

Аза Аїа бег 1 «2105 333 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 333

Сув біп сбіп Агуд бек Авп Тгр Рго Гецй ТПг РПе 1 5 10 «2105 334 «2115 357 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 334 саддеЕєсєсадс сєддеЕдсадсс сддсдсєдад деЕдаадаадс ссддадсссс сдсдааддєес бо

Есссдсаадда ЄЕЄссуддсва гадссеєдасс дадаєсєста гдсасеєдддЕ асддсаадсс 120 сссддсаадд дсссддадсд даєдддсддс сссдасссад аддаєддсда дассаєсстсас 180 дсЕСададдЕ єЕСадддудсуд сдєдаєсаєд ассуаддаєа ссадсассуда бассдсстас 240 асддадсеєдеЕ ссадссєдад аєссууаддає ассудссдєЧдЕеЕ аєвтаседсдс гасеЕддЕддс 300

Еддддсссса аєгєсддеЕссдда ЕСсСсЕддддс саддддассс гддсдассЯяє сеЕсддаде 357 «2105 335 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 335 часаєссада Єдасасадес ЕссЕЕсСсЕСЕ дЕЧЧадсдссЕ сЕДдЕДдддсуда ссоасардасес бо ассасардсс дсдсЕЕСсСсса ддаддаєсеЕсеЕ єСссЕддсеЯдУа сЕгддеєасса дсадаадссс 120 дасааддссс ссаадсеєдсеЕ даєставєдсеЕ дссадсадсс гдсадеЕссуд сдедсесевесс 180 аддсЕсадсуд дсЕсСсуддсеЕс соддсассддас ЄЕсасаседа сааєсадсес ссеЕдсадссс 240 чадчаєвєсвд ссасстаєса сеЕдеЕсадсад дсдаарсєсстЕ ЄєсссЕєЕсас авреєсддсессь дасассаадд ЄЕЧчаєаєсаа д 321 «2105 336 «2115 119 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 336 сіп Уаі сіп теп Уаії сСіп бег б1у Аїа сій Уаї Гпув Пув Рго с1Уу Аїа 1 5 10 15 зек Уаї пув Уаії бек Сув Ппув Маії бег біу Тук Бек Гей ТПг сій Іе 20 25 30 бЗек Меє Ніз Тегр Уаї Аку сСіп АтТа Ркго сС1у пув с1у Ге сій Тгр Меє 35 40 45 сіу с1у Рпе Авзр Рго бій АвБр сб1у біц ТПг чІ1е Ту Аза сіп Агуд РПе 50 55 бо сіп с1у Акуд Уа1ї І1їе Меє ТПг сіц Авр ТПг о бек ТПг Авр ТПг Аїта тТуг 65 70 75 8о

Меє біп Гец бег бек Ггецп Агуд Бек бій Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95

Аза ТПпг сіу сі1у Тер с1у Рго Авп Тгр Рпе Ар Рго Тгр с1у біп щу 100 105 110

ТАК Гец Уаї ТПпг Уаї бБег 5бБег 115 «2105 337 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність 59 «2205

«2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 337

Авр Ії1е біп Меє ТПпг о сіп бек Рго бек бек Уаї бБег Аїа бег Уаі щу 1 5 10 15

Авр Агуд Уаії ТПптІ І1е ТПпг Сув Агуд Аза бек біп сіу Ії1е бБег бек Тгр 20 25 Зо теп Аїа Тер Тук біп біп ув Рго сіу Гпув Аїа Рго Пув Гей Гей Іїе 35 до 45

Тут Аїа Аза бек бек Гей Сіп бек біу Маі Рго бБег Агуд Рпе бек 1У 5О0 55 бо зек сіу бек сіу ТПг Авр Рпе ТПг о Їїейп ТПг І1е бек бБег Гей біп Рго 65 70 75 во січ Авр Рпе Аїа ТПг Тук Ту Сув біп сбіп АТа Авп бек РПе Рго РІе 85 90 95

ТПЕ Рпе с1у Рго сі1у ТПг Кгув Уаії АБр Іїе Гув 100 105 «2105 338 «2115 8 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 338 сіу Тук Бек Гей ТПг бі Іїе бег 1 5 «2105 339 «2115 8 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 339

Рпе Авр Рго бій АБр с1у бі ТПг 1 5 «2105 340 «2115 14 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 340

Сув Атїа ТПг с1у с1у Тер с1у Рго Абвп Тер Рпбпе Авр Рго Тгр 1 5 10 «2105 341 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 341 сіп с1у І1е Бек бек Тгр 1 5 «2105 342 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 342

Аза Аїа бег 1 «2105 343 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 343

Сув біп сіп Аза Авп бек Рпе Рго РПпе ТПг РПе 1 5 10 «2105 344 «2115 363 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 344 саддеЕсєсадс Єдсадсадсс сддссссддс седдсдаадс саадссадас ссЕдссесстд бо асаєдсдсса єсЕСсСсуддсда садсудеєдеЕсс єСЕєВасеєссу ссудсЕєдадаа ЕєДдаєссод 120 садсссссає ссададдссс ддадсддссд ддсадаассоє ассассддсс саадсддасас 180 аасчаєвтаєд ссдЕдЕСсСЯєЄ даададсада аєсассаєса ассседаєас садсаадаас 240 садсссадсс сдсадссдаа сЄсссдсєдасс ссададдаєба садссдеєдса Єсаседедсяе 300 адодчасчаєд аєсддаааєда сеЕєСсСЧдчаєсас єддддадассадуа дадассстддЕ дасадеЕсьсд 3З6о аде 363 «2105 345 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 345 чачаєсдеєдс єЄдасссадес сссадстраса сЕдЕСсСсстдЕ сЕСССЯддсуда дсодддссасс бо сЕдадсєдса дадсеєсссса дЕссдєдЕссЕ ссстраєссдда сеЕсддсаєса дсадаадсса 120 ддасаддссс сааддсєдсеЕ даєстрасдас дссеЕссааєа дадссассуддв саєсссадсь 180 ачдасвєсеЕсьд дсЕСсСсуддсеЕсС соддсассдає єЕСсасаседа ссаєсеЕстьад ссеЕддадсса чадчаєсвєсвд сеЕдеаваєса седссадсад сдсадсаасеЕ ддссссЕдас авЕєгддсдаас 300 дасассаадд ЄЕЧадаєсаа д 321 «2105 346 «2115 121 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 346 сіп Уаі сіп Гей біп сбіп бек с1у Рго сіу Гецп Уаії Ппув Рго бек сіп 1 5 10 15

ТПЕ Гей бек Гецп ТПг Сув Аїа Іїе Бек сіу Авр бБег Уаії бек Бек Авп 20 25 Зо зек Аза Аїа Тгр АБп ТЕр І1е Агд біп бек Рго Бек Агуд с1у Ге сій

ТЕр Гец с1у Агуд ТК Туг Туг Агуд Бек Ггув Тер Тут Авзп Авр Туг Аїа 35 50 55 бо

Уаії бБек Уаї пгув бег Акуд Ії1е ТПг І1е Авзп Рго Авр ТПг бек Гув АвБПпП 65 7о 75 80 40 сіп Рпе Бек Гей сбіп Гец Авп бек Уа! ТПг Рго біц Азр ТПг Аїа Уаї 85 90 95 45

Тук Тук Сув Аза Агуд Авр Авр АвБр ТЕр АБп Авр Рпе Азр Тут Тгр 1Уу 100 105 110 сіп с1у ТП Гец Уаї Тпг Уаї Бек бег 115 120 «2105 347 59 «2115 107 «2125 РВТ

«213» Штучна послідовність «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 347 сі Ії1е Уаі1ї Ге ТПг о бсіп бек Рго Аїа ТПг Гей бег Гей бБег Рго с1У 1 5 10 15 сі Агуд Аза ТПпг оТец бек Сув Агуд Аїа бБег біп бек Уаії бек бек Туг 20 25 30 теп Аїа Тер Тук сбіп сбіп ув Рго сіу сіп Аїа Рго Агуд Гей Гей Іїе 35 40 45

Тук Авр А1їа бек Авп Агуд Аїа ТПг с1у І1е Рго А1ї1а Агд РПе бек С01УуУ 50 55 бо зек сіу бек сіу ТПг Авр Рпе ТПг о Їїейп ТПг І1е бек бек Гей бій Рго 65 70 75 80 сі Авр Рпе Аза Уаї Туг Ту Сув біп сбіп Агд бБег Авзп Тгр Рго Іецй 85 90 95

ТПЕ Рпе с1у сі1у с1у ТПг Ггув Уаї сі Іїе Гув 100 105 «2105 348 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 348 сіу Авр бек Уаі1і бек бек Авп бек Аїа 1 5 «2105 349 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність 59 «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 349

ТПпЕ Тук Тук Агуд бек Ггув Тгр 1 5 «2105 350 «2115 13 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 350

Сув Аї1а Агуд Азр Авр Авр Тгр АБп АБр Рпе Авр Туг Тгр 1 5 10 «2105 351 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 351 сіп Бек Уаії бек бек Туг 1 5 «2105 352 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 352

АвБр Аїа 5ег 1 «2105 353 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 353

Сув біп сіп Агуд бек Авп Тгр Рго Гецп ТПг РПе 1 5 10 «2105 354 «2115 372 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 354 садсєдсадс Єдсаддааад сддссссддс сеЕддсдаадс ссеЕссдадас сседсссстд бо асаєдсассуд Єдадсддсда ЕЄссаєсадс ЄСЕЕССадсе аєвтасеєддуда сЕддаєссод 120 садссссссуд дсаадддессе ддадесддаєс ддсадсаєсє сссассссдда саасасаєсає 180

Баєааєссьсє сЕСЕЧаадад саддудеєдаса аєсадсдеєдуда аєассеЕссаа дааєсадеве 240 адссЕдаадс ЄдадсеЕссЯяє дасадседсс дасасадссу Едваєвсасьд сдстгаддадад 300 часчаєсвєсеЕс єдассуаєса ЕсасуддсдсЕ ЄЕССасаєсеЕ доаддассадда дасааєдчаєд 3З6о асадеЕСЕСЧдЧа деЕ 372 «2105 355 «2115 318 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 355 чаєгаєссада Єдасссадес Ессаадсасс сЕдадсдссЕ сЕДдЕдЯддсуда ЕсдддЕеЕдасс бо ассасаєдеЕсС дуддасЕЕСсСЕСа дЕССаєсадс адсеЕддседуа сЕгддеаєса дсадаадссс 120 дасааддссс сааадсєдсеЕ даєстасаад дссЕСЕєСсСса дсудададсудд сдедссаєсс аддсЕЕеЕсадсуд дсЕсСсуддсеЕс соддсассад ЄЕсасссвда ссаєсеЕськс ссеЕдсадссс 240 чаєчасеЕсвд ссасстасса сеЕдеЕсадсад басаареєссе аєсєдасавєеє содддсддсдас 300 ассааддеЕєЧд адаєсаад 318 «2105 356 «2115 124 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 3556 сбіп ец біп Ге сбіп бі бек с1іу Рго сіу Гецш Уаї Гуз Рго Бек СсІ1ц 1 5 10 15

ТПЕ Гей бек тей ТПг Сув ТПг Уаї Бек сіу Авр бБег Іїе бек бек бег 20 25 30 зек Тук Тук Тгр с1у ТеЕр І1ї1е Агд біп Рго Рго сіу пув с1у Ге сій 35

ТЕр І1е с1у Бек Іїе Рпе Туг бек біу АБп о ТПг Тук Тут Авп Рго бег бо 40

Тецп пув Бек Агуд Уа ТПг Іїе Бек Уаії АвБр ТПг бек ГПув Авп біп РіПе 65 7о 75 80 45 зек Ітец Ппув Пец бег бек Уа1ї ТПг АзТа АТїа Азр ТПг АтТа Уаї Тук Туг 85 90 95

Сув Аїа Акуд бій Авр Авр Рпе їецй ТПг Ар Туг Тук с1у Аїа РоПе Ар 50 100 105 110

Іїе ТЕр с1у сіп с1у ТПг Меє Уа1 ТПг Уаї бБег 5бег 115 120 59

«2105 357 «2115 106 «2125 РЕВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 357

Авр Ії1е біп Меє ТПпг о сіп бек Рго Бек ТПг Іец бБег Аїа бег Уаі щу 1 5 10 15

АвБр Акуд Уа1ї ТБг І1е ТПг Сув Агуд Аза бек сіп бБег І1е бБег Бек Тгр теп Аїа Тер Тук біп біп ув Рго сіу Гпув Аїа Рго Пув Гей Гей Іїе 20 35 40 45

Тук пув Аза бек бек бек бій бек біу Ма! Рго бБег Агуд Рпе бек 1У 50 55 бо 25 зек сіу бек сіу ТПг сіп Рпе ТПг о Тейп ТПг І1е бек бБег Гей біп Рго 65 70 75 80 30

Авр АБр Рпе Аїа ТПпПг Тук Тук Сув біп біп Тук АБп бег Туг Гецп ТПг 85 90 95

Рпе с1у с1у сі1у ТПг пув Уаї с1ш І1е Гуз 100 105 «2105 358 «2115 10 «2125 РЕВТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 358 сіу Авр Бек Іїе бек бек бег бек Туг Туг 1 5 10 «2105 359 «2115 7 59 «2125 РЕВТ «213» Штучна послідовність

«2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 359

І1е Рпе Тук Бек с1у Авп ТПг 1 5 «2105 360 «2115 18 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 360

Сув Аїа Акуд бій Авр Авр Рпе їецй ТПг Ар Туг Тук с1у Аїа РоПе Ар 1 5 10 15

І1е ТгЕр «2105 361 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 361 сіп Бек І1е бек бек Тгр 1 5 «2105 362 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 362 пув Аїа 5ег 1

«2105 363 «2115 10 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 363

Сув біп сбіп Тук Авп бек Туг Гецп ТПг РПе 1 5 10 «2105 364 «2115 375 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 364 чаддеЕдсадс єЄдсЕддааєс сододаддадда сеЕддЕСсСсадс саддеддаєс сседсдасед бо адссєдсудссуд сЕссЕддсЕЕ сдасеЕєсєвада адсрасдсаа єдаєдеЕдддЕ ссдссаддса 120 ссаддааадд дасєсддадсд ддЕдддаддд аєсаасддаєд аадссддаєдд сеЕссаасаса 180

Бассаєсєдсас сеЕдссудсЕсаа доадаадддсЕ асесаєтадес додадасаасес ааааааєасс 240 сЕдсаєссдс авасдаасад ссЕдадддсесс даддасассд ссдєдсасса ссдсдесдава 300

ЧдаЕдссдодасоа саєдсддсає сеєЕдеЕааєдас часаєєдаєд саєдддадаса доддаддасссед 3З6о

ЧдЕдасадесес сзаде 375 «2105 365 «2115 330 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид"

«4005 365 адеЕсаєдадс єдасссадда сссадсадед єсадесдссс гдддссадас адедадаасєс бо асЕєсдсадед додоасЕдадЕеЕєс аєсаєдсаддс єсстасвраєє асоуддаєддса ссадсадаад 120 сссддасадд сасссдсдас адссаєссас дасаасдасба аавааддссаад саасассссс 180 чассудЕсєсЕ сЕдддЕсСсад сЕСЕддЕаас ассудссеЕссс Едассаєвсас єддддсссад 240 дсЕЧДаддасу аадсеєдаєса ЕсасеЕдеЕддс єСсасааасу аєагаєдаса єддсоадасед 300

ЄсЕДЯДддсЕеЕСсСсСЯЯ даассааддЕ сассдєссста 330 «2105 366 «2115 125 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 366 сі Уаії сіп Гецп теп бій бек сі1у біу сіу Гей Уаі сіп Рго шШ1у щ1Уу 1 5 10 15 зек Тец Агуд ІТецй бег Сув Аїа Аїа бек сіу Рпе Авр Рпе Агуд бБег Туг 20 25 Зо

Атїа Меє Меє Тер Уаї Агуд сСіп Атїа Рко сС1у пув сС1у Ге біц Тер Уаї 35 40 45 сіу с1у І1е Азп сбі1у біц Уаі сі1у сіу бБег Авп ТПг Тут Туг Аїа Рго бо

А1їа Уаї пув сі1у Акуд Аза ТПг І1їе Бек Агуд АБр АБп о бег Пув Авп оТПг 65 7о 75 80 50

ТГецп Тут Гей біп Меє Авп о бег їец Агуд Аїа біп Авр ТПг Аїа Уа1ї! Туг 85 90 95 59

Тук Сув Уаі1 пув с1у Аїа сіу Аїа Сув сіу Іїе Сув Авп Авр АвБр Пе

100 105 110

Авр Аїа ТЕр сіу сіп сі1іу ТПг Гей Уа1і ТПг Уаї бБег 5ег 115 120 125 «2105 367 «2115 110 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 367 зек Тук біц Тецп ТПг біп АвБр Рго Аїа Уаії бек Уаі Аза Іец сС1у сіп 1 5 10 15

ТПпЕ Уаії Акуд Іїе ТПг Сув бек с1у Аїа сіу бег Туг Аїа сіу Бек Туг 20 25 30

Тук Тук бі1у Тер Нів біп сіп ув Рго сі1іу сіп Аза Рго Уаї ТПкК Уаї 35 40 45

ІТїе Тут Авр Авп Авр Туз Агуд Рго Бек АвБп Іїе Рго АвБр Агуд РПпе 5ег 50 55 бо сіу Бек бек бек с1іу Авп ТПг Аїа бек Гей ТПг І1е ТПг сО1у Аїа сіп 65 70 75 8о

Аїа біп АвБр бій Аза Авзр Тук Тук Сув сіу Бек ТПг Авп Авр Авп Авр 85 90 95

Авр сі1у бі1у Гецп Рпе сіу бек с1іу ТПг гув Уа! ТПг Уаї Іейц 100 105 110 «2105 368 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" 59 «4005 368 сіу Рпе Азвр Рпе Агуд бег Туг Аїа

1 5 «2105 369 «2115 10 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 369

І1е АБп сіу сій Уаі с1у сбіу Бек Авп ТПг 1 5 10 «2105 370 «2115 18 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 370

Сув Уаї пув с1у Аза сі1у Аїа Сув сіу Іїе Сув Авп Азр Авр І1е Авр 1 5 10 15

Аіїа тТгр «2105 371 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 371 сіу Бек Ту Аза сі1у бек Туг 1 5 «2105 372 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 372

Авр Авп Авр 1 «2105 373 «2115 13 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 373

Сув сі1у Бек ТПг Авп Авр АвБп АБр АБр сіу с1у Гечп РПе 1 5 10 «2105 374 «2115 330 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 374

Аза бек ТП Ппув с1у Рго бек Уаі РПе Рго Гей Аїа Рго бек бек Гуз 1 5 10 15 зек ТПг бек сіу сіу ТПг Аїа Аїа Гец сіу Сув Гпеп Уаї Ггув АБр Туг 20 25 30

Рпе Рго б1п Рго Уаї ТПг Уаї бек Тер Авп бек С1у Аїа Іец ТПг бег 35 40 45 сіу Уаї Нів Тпг Рре Рго Аїа Уаї Геш сіп бек бек Сс1у Гец Туг бег бо

ТГецп бБег бек Уа1ї Уаї ТПг Уаії Рго Бек бБег бег Гей с1у ТПг сбіп ТПг 65 70 75 80 50

Тук І1е Сув Авп Уа1ї Авп о Нів тув Рго бек Авп о ТПг Гуз Уаї Авр Гуз 85 90 95 59

Агуд Уаї сі Ргко Ппув Бек Сув Авр Гув ТПК Нів ТПг Сув Рго Рго Сув

100 105 110

Рго Аза Рго сіц Іецп Гей сбіу сіу Рго бБег Уа! Рпе Гей РоПе Рго Рго 115 120 125 пув Рго Пув Авр ТПг теп Меєс Іїе бБег Агд ТПг Рго сій Уаі1і ТПКг Сув 130 135 140 уа1ї уаї Уаї Авзр Уаї бек Нібв С1п Авр Рго сіц Уаї пув Ріе Авзп Тгр 145 150 155 160

Тук Уаї Авр с1у Ууаї сб1іш Уаї Ні Абзп АТа Ппув ТПг Гуз Рго Агд с1ий 165 170 175 сі с1п Тук Авп о бБег ТПг Туг Агуд Уаї Уаї бек Уаї Іїеш ТПкг Уаї Гей 180 185 190

Нів сбіп Авр Тер Гец Авп с1у пув бі Тук тув Сув Гув Уаї Бек Авп 195 200 205 пув Аїа Гей Рго Аза Рго Іїе бі Ггув ТПг Іїе бБег Ппув Аїа Ппув 1У 210 215 220 сСіп Рго Акуд бій Рго біп Уаії Тук ТПг Гей Рго Рго Бех Агуд сій сій 225 230 235 240

Меє ТПпг пуб АвБп осіп Уа1! бек Гей ТПг Сув Гец Уаї Гпув сб1у РПпе Туг 245 250 255

Рго Бек Авр Іїе Атїа Уаї сіш ТЕр сі Бек Авп б1у сСіп Рго б1и1 Авп 260 265 270

АвпоТук Ппув ТПЕ ТП Рго Рго Уаі Гей Авр Бек АБр сіу бек РПпе РПе 275 280 285

ТГецп Тук бБек Ппув їецп ТПг Уаі Ар Ггув бБег Агд Тер біп сіп с1у Авп 290 295 300 уа1 Рре бек Сув бек Уаї Меє Ніз с1іцш АТа Ггец Нібв Авзп Нів Тук ТПг 305 310 315 320 59 сіп Ппув бБек Іец бек Іецй бек Рго сіу Гув

325 330 «2105 375 «2115 330 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 375

Аза бек ТП Ппув с1у Рго бек Уаі РПе Рго Ге Аїа Рго бег бек Гуз 1 5 10 15 зек ТПг бек сіу сіу ТПг Аїа Аїа Гец сіу Сув Гпеп Уаї Ггув АБр Туг 20

Рпе Рго бій Рго Уа! ТПг Уаії бек Тгр Азп бек сіу Аїа Гецп ТПг 5ег 25 сіу Уаї Нів Тпг Рре Рго Аїа Уаї Геш сіп бек бек Сс1у Гец Туг бег бо 30 Те бек бек Уа1 Уаї ТК Уаї Рго Бек бек бБег Тец С1у ТК біп ТПг 65 70 75 8о

Тук І1е Сув Авп Уа1ї Авп о Нів тув Рго бек Авп о ТПг Гуз Уаї Авр Гуз 35 85 90 95

Агуд Уаї сі Рго Ппув Бек Сув Авр Тув ТПг Ні ТПг Сув Рго Рго Сув 100 105 110 40

Рго Аза Рго сбіц Аїа Аза сіу сіу Рго бег Уа! Рпе Гей РоПе Рго Рго 115 120 125 45 пув Рго Пув Авр ТПг теп Меєс Іїе бБег Агуд ТПг Рго бій Уа! ТПг Сув 130 135 140 50 уа1ї уаї Уаї Авзр Уаї бек Нібв С1п Авр Рго сіц Уаї пув Ріе Авзп Тгр 145 150 155 160

Тук Уаї Авр с1у уаї сб1іш Уаї Нібз Абзп АтТа Гпув ТПг пув Рго Агд с1ц 59 165 170 175 сі сбіп Тук Авп бек ТПг Туг Агуд Уаї Уаії бек Уаії Гей ТПг Уаї Іецй 180 185 190

Нів сбіп Авр Тер Гец Авп с1у тув бі Тук тув Сув Гув Уаї Бек Авп 195 200 205 ув АтТа Іецй Рго АТїа Рго Іїе сіц Ппув ТПг І1ї1е Бек Гуз АТїа туз С1У 210 215 220 сСіп Рго Акуд бій Рго біп Уа1і! Тук ТПг Гей Рго Рго Бех Агуд сій сій 225 230 235 240

Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаї сі Трр біц Бек Авп с1іу біп Рго бій Авп 260 265 270

ТГецп Тук Бек Ппув їецй ТПг Уаі Авр Ггув бБег Агд Тер сбіп сіп с1УуУ Авп 290 295 300 уа1 Рре бек Сув бек Уаї Меє Ніз с1іцш АТа Ггец Нібв Авзп Нів Тук ТПг 305 310 315 320 сіп Ппув бБек Іец бек Іецй бек Рго сіу Гув 325 330 «2105 376 «2115 327 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 376

Аза бек ТП Ппув с1іу Рго бек Уаі РПе Рго їец Аїа Рго Сув бБег Агд 1 5 10 15 59 зек ТПг бек бій бек ТПг Аїа Аїа Гец сіу Сув Гпеп Уаї Ггув АБр Туг

20 25 30

Рпе Рго бій Рго Уа! ТПг Уаії бег Тгр Азп бек сіу Аїа Іец ТПг бег 35 40 45 сіу Уаї Нів Тпг Рре Рго Аїа Уаї Геш сіп бек бек Сс1у Гец Туг бег 50 55 бо

ТГецп бБег бек Уа1ї Уаї ТПг Уаії Рго Бек бБег бег Гей с1у ТПг Ппув ТПг 65 70 75 8о

Тук ТПКг Сув Авп Уаї Авр Нів тув Рго бек Авп ТПг Гуз Уаї Авр Гуз 85 90 95

Агуд Уаї бі Бек Ппув Тук с1у Рго Рго Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго 100 105 110 сі Рпе Гей сі1у с1іу Рго бек Уаії РПпе їейп Рпе Рго Рго Пув Рго Гуз 115 120 125

Авр ТПг Гец Меє І1е Бек Агуд ТПг о Рго бі Уаї ТПг о Сув Уаї Уаї Уаї 130 135 140

Авр Уаії бек сіп бій Авр Рго сій Уаі сбіп Рпбе АБп Тгр Туг Уаї Авр 145 150 155 160 сіу Уаї біц Уа1ї Нів Авп АТїа туз ТПг о Гпув Рго Агуд бі с1ц б1іп РБе 165 170 175

Абвп бек ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї бек Уаї Ггеп ТПг Уаї Гец Ніз с1п Авр 180 185 190

ТЕр гей Авп с1у пув бі Ту Ггув Сув Ггув Уаії бек Авзп Пув с1У Іецй 195 200 205

Рго бек бек Іїе сіцп пуб ТПг Іїе бБег Гпув Аїа Ппув с1у біп Рго Агд 210 215 220 сі Рго сіп Уа1ї Тук ТПг Іецй Рго Рго бег біп бі сій Меє ТК Гуз 225 230 235 240 59

Авп обіп Уаії бек Гей ТПпг Сув Гей Уаі1і Гуз с1у РПпе Туг Рго бБег Авр

245 250 255

Ії1е Аїа Уаі сі. Тер біц бек Авп сб1іу біп Рго бій Авп Авп Тут Гуз 260 265 270

ТПЕ ТПпПЕ Рго Рго Уаї тей Авр Бек АБр сіу бек Рпе Рпе Гец Туг бег 275 280 285

Агд Гецп ТПг Уаї Авр пув Бек Агуд Тгр біп біц сбіу Авп Уаї Рпе 5ег 290 295 300

Сув Бек Уаї Меє Нів с1п АтТа Іец Ніз Авп Ніз Тук ТПг сіп Ппув бег 305 310 315 320

Те бек ІТец бек Іец С1у Гув 325 «2105 377 «2115 326 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 377

Аза бек ТП Ппув с1іу Рго бек Уаі РПе Рго їец Аїа Рго Сув бБег Агд 1 5 10 15 зек ТПг бек бій бек ТПг Аїа Аїа Гец сіу Сув Гпеп Уаї Ггув АБр Туг 20 25 30

Рпе Рго бій Рго Уа! ТПг Уаії бег Тгр Азп бек сіу Аїа Іец ТПг бег 35 40 45 сіу Уаї Нів Тпг Рре Рго Аїа Уаї Геш сіп бек бек Сс1у Гец Туг бег бо 50 Те бек бек Уа1 Уаї ТК Уаї Рго Бек бек Абвп Рпе СсС1у ТПг сіп тс 65 70 75 8о

Тук ТПг Сув Авп Уаії Авр Нів тув Рго бек Авп ТПг Гуз Уаї Авр Гуз 59 85 90 95

ТПЕ Уаї сі Агуд Гуз Сув Сув Уаії сіц Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго 100 105 110

Рго Уаії Аза сіу Рго бек Уаії Рпе Гецп Рпе Рго Рго Гпув Рго Пув АБр 115 120 125

ТП Ггец Меє І1е бБег Агуд ТПг Рго бі Уа1ї ТПпг Сув Уаї Уаї Уаї Авр 130 135 140 уа1їі бек Нів сіц Авр Рго біш Уаї сб1п Рбе Азп Тгр Туг Уа1і Ар С1У 145 150 155 160 уа1ї1 сбіц Уаї Нів Авп Атїа туз ТПг о гпув Рго Агуд бі сі б1іп Робе Авп 165 170 175

Зек ТПг Рпе Агуд Уаї Уаї бек Уаї Гецш ТпПКг Уаї Уаї Нів сіп Авр Тгр 180 185 190 теп Авп с1іу пув бі Ту Ггув Сув Ггув Уаії бег Авп Пув сі1у Гей Рго 195 200 205

АтТа Рго І1ї1е сі Гуз ТПг І1е бек їув Тпг тув С1у сіп Рго Агу с1и 210 215 220

Рго біп Уаї Тук ТПг Гец Рго Рго бег Агуд сій сі. Меє ТПг Гув Ап 225 230 235 240 сіп Уаї Бек тей ТПг Сув ІТецп Уаії Ппув сі1у Рпе Туг Рго бБег АвБр Пе 245 250 255

Аїа Уаії бі Тер сій Бек Авп с1іу біп Рго бі АвБп Авп Туг Ппув ТПг 260 265 270

ТПЕ Рго Рго Меє Іец Авр бБег Авр біу бек Рпе РПпе Гей Тук бек Гув 275 280 285 теп ТПг Уаї Авр туз бек Агуд Трр біп сіп сС1у Авп Уаї РПе бек Сув 290 295 300 бЗек уаї Меє Нів с1іш АтТа Іец Нів Авп Ніз Тук ТПг сіп тув бБекг Іец 59 305 310 315 320 зек тей бек Рго сі1Уу Гув «2105 378 «2115 107 «2125 РЕВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 378

Агуд ТПпг Уаії Аїа Аза Рго бек Уаі Рпе Іїе Рпе Рго Рго бег Авр с01ц 1 5 10 15 сіп еп туз бек Сі1іу ТВйг АТа бек Уаї Уаї Сув Тецп Гей Авп Авп Ріє 20 25 30

Тук Рго Акуд бі АТїа Ггув Уаі сбіп Тер гув Уаії Авр Азп Аїа Гей сіп 35 40 45 зек сб1іу Авп бек біп біц бБек Уаі ТПпг бій біп Авр бег Гув Авр 5ег 50 55 бо

ТПЕ Тук Бек Гей бек бек ТПг Гїецй ТПг Тей бег ГУув Аза Авр Тук сій 65 70 75 80 їпув Нів ув Уа1 Туг Атїа Сув сіш Уаї ТК Нів біп с1у Іец бек бег 85 90 95

Рго Уаї Тпг Ппув бек Рпе Авп Агд с1у січ Сув 100 105 «2105 379 «2115 106 «2125 РЕВТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 379 сіу сіп Рго пув Аза Авп Рго ТПг Уа! ТПг Гей Рпе Рго Рго бек бег 59 1 5 10 15 сі бі Гей біп Аза Авп їув Аїа ТПг Гей Уаї Сув тей Іїе бБег Авр 20 25 30

Рпе Тук Рго сіу Аїа Уа! ТПпг Уаії Аїа Тр ув Аза Авр сі1у Бек Рго 35 40 45 уа1ї1ї їтув Атїа сіу Уаї сіц Тк ТПг Тув Рго бек Ппув сіп Бек Авп Авп 50 55 бо пув Тут Аза Аза бек бек Туг Ггец бек Гей ТПг Рго сій сіп Тгр Гуз 65 7о 75 80 бЗек Нів Агуд бек Туг бек Сув сіп Уаї ТПК Нів сі сіу Бек ТіК Уаї 85 90 95 сі пув Тпг Уаі Аза Рго ТПг біц Сув бег 100 105 «2105 380 «2115 990 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 380 дссЕссасса адддсссаєс ддеЕсЕЕсссс сЕддсассс ссеЕссаадад сассЕСєдад бо дасасадсудд сссрЕдддсед ссеЕддеЕсаад дастасееєсс ссудаассояадЕ чдасуддеЕдеЕс 120

Еддаасесад дсдсссєдас садсуддсудрда сасассеЕєсс суддсеЕдЕСсСсСя асадеЕссьтса 180 чдадасеЕСтасеЕ сссеЕсадсад сдЕддЕЧдасс дЕдсссеЕсса дсадсеЕсдуда сасссадасс 240

Басаєсєдса асдеєдааєса саадсссадс аасассаадуд єддасаачад адеЕєдадссс 300 аааєссвдед асаааасеса сасаєрдссса ссдЕдсссад сасседаадс содссоадоадаваа 3З6о ссдеЕсадесс сссессссссс сссаааассс ааддасассс ссаєдаєсєссс ссддассссе 420 чаддеЕсасає дсдгддєдає ддасудеєдадс сасуаадасс сеЕдаддеЕсаа дЕєЄСВасевд гасдєддасу дсодгддаддеЕ дсаєагаєдсс аадасааадс содсодддададда дсадеасаас 540 адсасдрасс дЕдЕддеЕсад сдЕсСсЕСсасс дЕССЕсасс аддаседдсЕ дааєддсаад бо чадсасааде дсааддесесс саасааадсс сеЕсссадссс ссаєсдадаа аассарсесс бе аваадссааад ддсадссссуд адаассасад дЕдстасассс Єдсссссаєс ссодддададдад 720 асдассаада ассаддеєсад ссеЕдассеєдс сЕддЕсааад дсЕЕєсСваєсс садсдасаєс 780 дссЯдгддадеЕ додададсаа гдддсадссу дадаасаасе асаадассас дссЕСсСсаЕд 840 сЕддассссд асддсеєсссс сЕссссссає адсаадссса ссдсддасаа дадсаддесда 900 садсадддда асдесеєсссс асдсесссодяєд аєдсаєдадд ссссдсасаа ссассасасд 960 садаададсс ЄсЕсссЕдЕсС сссдддесава 990 «2105 381 «2115 1596 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 381 дссЕссасса адддсссаєс ддеЕсЕЕсссс сЕддсассс ссеЕссаадад сассЕСєдад бо дасасадсудд сссрЕдддсед ссеЕддеЕсаад дастасееєсс ссудаассояадЕ чдасуддеЕдеЕс 120

Еддаасесад дсдсссєдас садсуддсудрда сасассеЕєсс суддсеЕдЕСсСсСя асадеЕссьтса 180 чдадасеЕСтасеЕ сссеЕсадсад сдЕддЕЧдасс дЕдсссеЕсса дсадсеЕсдуда сасссадасс 240 59

Басаєсєдса асдеєдааєса саадсссадс аасассаадуд Еддасаачач адеЕєддЕЧад аддссадсас адодчдадоадад даєдЕСЕдсЕ дддаадссадуд сеЕсадсудсес сЕдсстддас 3З6о дсаєсссддс баєдсадесс садеЕссадудд садсааддса ддссссдесЕ дссеЕСвЕсСас 420 ссддаддссс седсссдессс сасссаєдсс садддададд дЕСЕСсССддес СЕС ссссса 480 чЧдасЕСсдддс аддсасаддс гаддеЕдсссс Єаасссаддс ссеЕдсасаса аадддадсавддд 540

ЕдссдддсесС адасседсса ададссаєає ссдддчдаддас ссеЕдсссструд асстгаадссс бо ассссааваадд ссааасссес сасеєсссеса дсеЕсддасас сЕЕсЕСЕСсСсСЕ сссадаєесс бе адеаасессс аассеєеЕсеЕСсСЕ сеЕдсададсс саааєсеєвдЕ дасаааасьс асасаєрдссс 720 ассдЕдссса ддсаадссад сссаддссес дсссеЕссадс Есааддсоддад асаддеЕдссс 780 гададсадсс єЄдсаєссадуд дасаддсссс адссодддедс ЕдасасудеЕсс ассеЕссадцрсе 840 сЕсссссадс асссдаадсс дссддддадас сдссадессс ссесесссссс ссаавассса 900 аддасасссе саєдаєсесс соддасссстуд аддесасаєд сагддЕддедЯд дасдеЕдадсс 960 асуаадассс єдаддеЕсаад ЕЄсааседудЕ асадєддасодд сдєддададед саєагаєдсса 1020 адасааадсс дсодддаддад садсасааса дсасдрассу ЕДдЕ9ДдЕСАдс дЕССЕСАасССд 1080

Есссдсасса ддасєддссд ааєдодсаадд адсасаадед сааддеЕсьсс аасааадссс 1140

Есссадсссс саєсдадааа ассаєсесса аадссааадд ЕдддасссдєЕ додадЕДдсддад 1200 дассасаєдуда асададдссуд дсеЕсддссса сссеЕСсСЕдссс Едададедас сдсеЕдвасса 1260 ассЕссдЕсс срасадддса дссссддадаа ссасаддедЕеЕ асасссрдсс сссаєсссо9ад 1320 чадчачаєда ссаадаасса ддеЕсадссвд ассеЕдссвдуд єсаааддсьє стаєсссадс 1380 часаєсдссд єддадеЕдодда дадсааєдудд садссудада асаасвасаа дассасдссе сссдеєдссдуда ассссдасдд сЕссЕссессс сеЕСсасадса адсссассдс ддасаададс 1500 аддсєддсадс аддддаасдеЕ сеЕЕСЕСЯАєЄДСсС ЕССДєЧдаєдс аєдаддсЕсяе дсасаассас 1560

Басасдсада ададссеєсеЕс ссеЕдЕсссся ддеєаава 1596 «2105 382 «2115 981 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 382 дсЕсссасса адддсссаєс ддеЕсЕЕсссс сЕддсудсссЕ дсеЕссаддад сассеЕссдад бо адсасадссуд сссрЕдддсЕсд ссеЕддеЕсаад дастасееєсс ссудаассояадЕ чдасуддеЕдеЕс 120

Еддаасесад дсдсссєдас садсуддсудрда сасассеЕєсс суддсеЕдЕСсСсСя асадеЕссьтса 180 чдадасеЕСтасеЕ сссеЕсадсад сдЕддЕЧдасс дЕдсссеЕсса дсадсеЕсдудаа сасудаадасс 240

Басассрдса асдрадаєса саадсссадс аасассаадуд Егддасаачадч адеЕєдадесс 300 ааасаєсєддеЕс ссссардссс ассардссса дсасседадеЕ ЕССЕуддддда ассаєсадес 3З6о

БессЕдЕссс ссссаааасс сааддасасе сесаєдаєсьі сссоддасссс єдаддесасу 420

ЕдсдЕдЧдсєда єддасудедад ссаддаадас сссудаддесс адеЕєсаасьд деЕасардадває 480 часЯдЕддадда Єдсаєааєдс саадасааад ссодсодддададуда адсадеєсаа садсасдтас 540 сдЕдсддЕса дсдеЕссссас сдеЕсссдсас саддассддс Єдаасддсаа ддадсасаад бо 59

Едсааддесе ссаасааадд ссеЕсссудЕсс єссаєсддада ааассаєсес сааадссааа бе дадсадсссс дададссаса ддеЕднасасс сеЕдсссссає сссаддадда чаєдассаад 720 аассаддеса дссеЕдассвд ссЕддЕСсааа дудсЕєсвасс ссадсдасає сдссагддад 780

Едоддададса аєдддсадсс ддадаасаас басаадасса сдссЕСсСссдЕ дсеЕддасьсс 840 часддсеЕссЕ ЄсСЕЕССсСЕСсСса садсаддсес ассуєддаса ададсаддед дсаддададодад 900 аагєдеЕСЕєсся саєдсеЕссЯяє даєдсаєдад дсЕСсСЕдсаса ассастрасас асадаададс 960 сЕСЕСсССсСсСдЕ сЕСсдДєВа а 981 «2105 383 «2115» 1588 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 383 дсЕсссасса адддсссаєс ддеЕсЕЕсссс сЕддсудсссЕ дсеЕссаддад сассеЕссдад бо адсасадссуд сссрЕдддсЕсд ссеЕддеЕсаад дастасееєсс ссудаассояадЕ чдасуддеЕдеЕс 120

Басассрдса асдрадаєса саадсссадс аасассаадуд Еддасаачач адеЕєддЕЧад 300 аддссадсас адодчдадоадад даєдЕСЕдсЕ дддаадссадуд сеЕсадсссвс сЕдсстгддас 3З6о дсассссддс єдеЕдсадссс садсссадудда садсааддса ддссссаєсеЕ дЕСЕССЕСасС 420 ссддаддссс седассассс сасссаєдсс садддададд дЕСЕсссдда сссссссасс 480 аддсЕссддд садссасадуд сеєддаєдссс стассссадуд ссседадсає асаддддадсад дЕдсЕДдДсСЯдсЕ садассєдсс аададссава єссудоададда сссеЕдссссЕ дассеаадсс бо сассссааад дссаавасессс ссасссссесс адсссадаса сссссссссс ссссадаєсе бе чадсаасеєсс саарсессеЕс ЕСЕЧдсададе ссааавраєдуд Есссссаєдс ссассаєдесс 720 саддсаадсс аасссаддсс Єсдсссессса дсссааддсуд ддасаддєдс сссададсад 780 ссеЕдсаєсса дддасаддсс ссадссдддє дсєдасдсає ссасссссає сесессссесса 840 дсассеєдадеЕ єссЕддддад ассаєсадес ЄЕсСсСЕдЕеЕЕсСс ссссаааасс сааддасась 900 сЕсаєдаєсє сссддасссс сдаддссасд сдсдсдаєда сддасдедад ссаддаадас 960 сссдаддеЕсс адсссаассд дсасдєддає ддсдсддадда Єдсаєсєаваєдс саадасааад 1020 ссдсдддадд адсадсссаа садсасдсас сдсдсддЕса дсдеЕссссас сдссссдсас 1080 саддассддс Єдаасддсаа ддадсасаад Єдсааддссс ссаасааадд ссесссдесс 1140

Ессаєсуудада ааассаєсеєс сааваадссааа ддеЕдддассс асуддддедса адддссасає 1200 чдавасададдеЕ садсеєсддсс сасссеЕСсСЕдс ссеЕдддадед ассдсЕдедс саассЕсьде 1260 сссгасаддд садссссдад адссасадді дсасасссод сссссаєссс аддаддадає 1320 чассаадаас саддесадсс ЕдассеєдссЕ дудеЕсаааддс БЕСєасссса дсдасаєсдас 1380 сдєЕддадсдд дададсаасд ддсадссдда даасаассас аадассасдс сЕсссдесдсе 1440 ддасеЕСссдас дудсЕссЕЕсЕ ЕССсСЕСєасад саддсесасс дЕддасаада дсаддеддса 1500 чдаадчдадаає дЕСЕєссЕСсСає дсЕССЯєЧдає дсаєдаддсеЕ сеЕдсасаасс асеасасаса 1560 59 чаададссес ЄссссдЕссесс ЕДдддеагва «2105 384 «2115 978 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 384 дссЕссасса адддсссаєс ддеЕсЕЕсссс сЕддсудсссЕ дсеЕссаддад сассеЕссдад бо адсасадссуд сссрЕдддсЕсд ссеЕддеЕсаад дастасееєсс ссудаассояадЕ чдасуддеЕдеЕс 120

Еддаасесад дсдсЕссдас садсуддсудра сасассеєсс садсеЕдеЕсся асадеЕссьеса 180 чдадасеЕСтасеЕ сссеЕсадсад сдЕддЕЧдасс дЕдсссеЕсса дсаасеєссудуд сасссадасс 240

Басассрдса асдрадаєса саадсссадс аасассаадуд єддасаадас адеЕєдадсас 300 авааєдесвдед єсдадеЕдссс ассдЕдссса дсассассвд гддсаддасс деЕСсадеЕстес 3З6о сЕСЕсСссссс саавасссаа ддасасссєс аєдаєссссс ддассссода ддессасдесдс 420

ЧдЕдЯдЕдЧдсдоа асдеЕдадсса сддаадасссс даддеЕссаде Есаасеєддеа сдеЕддасддс 480

ЧеЕддаддеєдс агааєсєдссаа дасааадсса судададдадс адеєсаасад сасдеЕєссЯаєе 540

ЧдЕддЕСадсу ЄссЕсассЯдє ЕдЕЧдДсассад даседдседа асуддсаадда деасаадедс бо ааддеЕсЕСсса асаааддссе сссадссссс аєсудадаааа ссаєсеЕссаа аассааадад бе садссссдад аассасадді дсасасссод сссссасссс дддаддадає дассаадаас 720 саддеЕсадсс Єдассєдссс ддЕсаааддс сЕсссасссса дсдасаєсдс саясддадсдд 780 чачадсааєуд додсадссуда даасаассас аадассасас сеЕсссардсЕ ддасеЕссдас 840 дасЕсСсЕссЕ ЄссЕСвасад саадсеєсасс дЕддасаада дсаддеЕддса дсаддддаас дФЕСЕЕСЕСАЯАЄ дсЕСсСсуєдає дсаєдаддсє сеЕдсасаасс астрасасдса даададссес 960

ЕсссЕдЕСЕС соуддудеєаава 9378 «2105 385 «2115 1585 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 385 дссЕссасса адддсссаєс ддеЕсЕЕсссс сЕддсудсссЕ дсеЕссаддад сассеЕссдад бо адсасадссуд сссрЕдддсЕсд ссеЕддеЕсаад дастасееєсс ссудаассояадЕ чдасуддеЕдеЕс 120

Басассрдса асдрадаєса саадсссадс аасассаадуд Еддасаачас адеЕєддЕЧад 300 аддссадсес адодададоадад даєдЕСЕдсЕ дддаадссадуд сеЕсадсссвс сЕдсстддас 3З6о дсассссддс єдеЕдсадссс садсссадудда садсааддса ддссссаєсеЕ дЕСЕССЕСасС 420 ссддаддссс седсссдессс сасссаєдсс садддададд дЕСЕСсССддес СЕС сссасс 480 аддсеЕссадд саддсасадд сеєдддЕдссс стассссадд сссеЕєсасас асадддадсад 540 дЕдсСЕсддсЕ садассєдсс аааадссавра єссудададда сссеЕдссссЕ дассеаадсс бо чассссааад дссаааседеЕ ссасеЕсссес адсеЕсуддаса ссЕЕсСЕСЕСсСсС Есссадаєсс бе 59 чадсаасеєсс саарсеЕссеЕс ЕСЕЧДсададс дсаваєдеьсд єдЕСЧСадедс ссассудедсс саддсаадсс адсссаддсс Єсдсссессса дсссааддсуд ддасаддєдс сссададсад 780 ссеЕдсаєсса дддасаддсс ссадссддді дссдасасдс ссасссссає сесессссесса 840 дсассассвд Єддсаддасс деЕсадеЕсеЕес сЕСЕЕЄсСсссс саааасссаа ддасасссес 900 асєдаєсеЕссс ддасссседа ддеЕсасудєдс дЕдЧдЕдЧаеЕда асдедадсса судаадасссс 960 чаддеЕссаде Єсаасеєдудса сдєддасддс дЕддаддедс аєагаєдссаа дасааадсса 1020 сддададдадс адсссаасад сасдеєсссдс деЕддссадсд Єссссассдс сдедсассад 1080 часєддсєда асддсаадда дсасаадедс ааддеЕсеєсса асаааддссе сссадссссс 1140 ассдадаааа ссарсеЕссаа аассаааддЕ доддасссодсуд дадеаєдадда дссасаєддаа 1200 сададдссдд сеЕсддсссас ссеЕссдсссо додададесдасс дсеєдесдссаа, ссЕсСсдесссс 1260

Басадддсад ссссдудадаас сасаддедва сасссрдссс ссаєсссодда аддачаєдас 1320 саадаассад дЕсадссєда сседсссддс савааддсссс сбассссадсд асаєсдссде 1380 чдаадеЕдддад адсааєдуддс адссудадаа саассасаад ассасассес ссагєдседда 1440 сЕСсСсдасддс ЄссЕссЕссс сссасадсаа дсссассудсд дасаададса ддсддсадса 1500 чададаасдеЕс ЄЕСЕСАЯЄДСсСЕ ссудєдаєдса єдаддсесьуд сасаассасе асасдсадаа 1560 чадссеЕсесс сЕдЕСЕССЯД дЕаава 1585 «2105 386 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність 59 «2205 «2215» джерело

«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 386 сдеасддєдд сеЕдсассаєс єдЕсСЕссаєс сссссдссає ссдаєдадса дсЕсдааваєсе бо дааассєдссс сЕДдЧЕЄЧдсєЧдЕд ссеЕдсеєЧдаає аасеєсстаєс ссадададдс сааадтасад 120

Едвдааддсєдда аєгаасудсссе ссааєсудддЕ аасеЕсссадуд ададеЕдеЕсас ададсаддас 180 адсааддаса дсасстрасад ссеЕсадсадс асссеєдасдс Едадсааадс адасеєасдад 240 ааасасааад Єссасудсссд сдаадесасс саєсаддудсес ЕдадсеЕсдсс сдЕСасаавад 300 адсеєєсааса ддододададед Є 321 «2105 387 «2115 325 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 387 ссгаддссад сссааддсса ассссассдс сассссдесс ссдсессєсссо ссдаддадсе бо ссаадссаас ааддссасас бадсдсдессс дасєсадсдас ссссасссдда дадссдесдасєс 120 адеЕддсссдоа ааддсадчаєд дсадссссуЕ сааддсдудда дЕдчдадасса ссаавасссес 180 саавасададс аасаасаадс асдсддссад садссассод адссєдасдс ссдадсадсд 240 чаадеЕсссас адаадссаса дсЕдссаддЕ сасдсаєдаа доададсасся Еддадаадас 300 адеЕддссссЕ асадааєсудее саєаа 325 «2105 388 59 «2115 288 «2125 РВТ

«213» Ношто зарієпвз «4005 388

Месє сбіп І1їе Рго сіп Аза Рго Тгр Рго Уа! Уаії Тгр Аїа Уаї еп сіп 1 5 10 15

Теп с1у ТЕр Агуд Рго сіу Тгр Рпе Гец АвБр бег Рго Авзр Агуд Рго Тгр 20 25 30

АвпоРго Рго ТПтІ Рпе бек Рго Аїа Іецйп Іецй Уаі! Уаі ТПпгЕ сі с1УуУ Авр 35 40 45

Авп Аїа ТП Рпе ТПг о Сув бек РПе бек Авп ТПг о бБег бій бек РПпе Уаї 50 55 бо

Тецп Авп Тер Туг Агуд Меє бек Рго бБег АвБп о сіп ТПпг Азр Гув Іеч Аза 65 70 75 8о

Аза Рпе Рго сій Авр Агуд бек сіп Рго сб1іу біп АБр Сув Агд Рпе Агд 85 90 95 уа1ї1 ТК біп Гец Рго Азп сС1у Агу Авр Рбпе Нів Меєсє бек Уаї Уаї Агд 100 105 110

Аза Агуд Агуд АБп о Авр обег с1у ТПг о Тук Іец Сув сіу Аїа І1ї1е бек ГІей 115 120 125

Аза Рго пув Аїа сіп І1е Туз сій Бек їец Агуд Аїа сій Гецп Аг9д Уаї 130 135 140

Тпг сі Агуд Агуд Ата бі Уаї Рго ТПг АТа Ні Рго Бек Рго бек Рго 145 150 155 160

Агуд Рго Аїа сіу сіп Рпе сбіп ТПг Гей Уаї Уаї сіу Уаі Уаі с1у щЩУ 165 170 175

ТГецп Гей сіу бБек Іїец Уаії Іейп їец Уаі! Тер Уаі Гецп Аза Уаії І1е Сув 180 185 190 зек Агуд Аїа Аїа Агуд сіу ТПг Іїе с1у Аї1а Агуд Агд ТПг с1у біп Рго 195 200 205 59

ТГецп пув сі Авр Рго бек Аїа Уаї Рго Уа! РПпе бек Уаі Авр Тук Щ1Уу

210 215 220 сі гей Авр Рпе сбіп Тгр Агуд бі Ггув ТПг Рго бі Рго Рго Уа1ї Рго 225 230 235 240

Сув Уаі Рго бій сбіп ТПг сій Тук Аза ТПг І1е Уа! Рпе Рго бек 1У 245 250 255

Меєсє сіу ТПг бек бек Рго Аза Агуд Агуд сбіу Бек Аза Авр б1у Рго Агд 260 265 270 зек Аїа біп Рго Іїец Акуд Рго бі Авр сС1у Нів Сув бек Тгр Рго Іец 275 280 285 «2105 389 «2115 301 «2125 РЕТ «213» Ношто зарієпвз «4005 389

Меє Рпе бек Нів Гец Ркго Рпе Азр Сув Уа1ї Іец Геш Гец Гей Гец Те 1 5 10 15 теп гец ТПг Агуд бБег бек сіц Уаї сіц Тукг Агу Аї1а сі Ууа1ї С1у сіп 20 25 30

Авп Аїа Тук Гей Рго Сув Рпе Туг ТПг Рго Аза Аїа Рго с1у Авп Гей 35 40 45

УуУаії Рго Уаї Сув Тгр бі1у пув с1у Аїа Сув Рго Уаі Рпе сіц Сув С1У 50 55 бо

Авп оУаї Уаї Гей Акуд ТПпг Авр бій Агуд Авр о Уаї АБп Туг Тер ТПг 5ег 65 70 75 8о

Агуд Тук Тер Гей Авп с1іу Авр Рпе Агуд Гуз с1у АБр Уаії бек Гецч ТПг 85 90 95

І1е сі Авп Уа1! ТПг теп АтТа Авр бек сі1у І1е Тук Сув Сув Агуд І1е 100 105 110 сіп Іїе Рго сі1у Іїе Меє АвБп АБр сіц гпув Рпе Авзп Гей Ппув Гей Уаї 59 115 120 125

Іїе пув Рго Аїа пувз Уаї ТПг Рго Аза Рго ТПг Агуд біп Агуд Азр РБбе 130 135 140

ТК АтТа Аза Рпе Рго Агуд Меє тей ТПг ТіПг Агуд с1у Ніз с1у Рго Аїа 145 150 155 160

Сі Тпг біп Тпг о Тец с1у Бек Іец Рго Авр І1е Авп Тецш ТПг сСіп І1е 165 170 175 зек ТпПг Гец Аза АБп о біц Гей Агуд Авр о бБег Агуд Гей Аза АБп АБр Іей 180 185 190

Агуд АвБр бек сіу Аїа ТпПг Іїе Агуд Іїе с1у Іїе Туг Іїе с1у Аїа щЩУ 195 200 205

Іїе Сув Аїа с1у теп Аза ІїІецш Аїа їІеш Іїе Рпе сіу Аїа Гецп Іїе РПе 210 215 220

Тпув Тер Тук Бек Нів бек гув сіц Ппув І1їе сС1іп Авп Тецй бек Іец І1е 225 230 235 240 зек тІец АТа Авзп тей Рго Рго бек с1у їеш Аїа Авп Аїа Уаї Атїа сі1ц 245 250 255 сіу ІІе Акуд Бек біц біц АвБп Іїе Ту ТПг Ії1е біц сій Авп Уаі1ї! Туг 260 265 270 сі Уаі сі бій Рго Авп бій Тук Ту Сув Туг Уаії Бек бБег Агд сіп 275 280 285 сСіп Рго Бек біп Рго Іец сіу Сув Акуд Рпе Аїа Меє Рго 290 295 300 «2105 390 «2115 525 «2125 РЕТ «213» Ношто зарієпвз «4005 390

Месє ТгЕр бі Аїа сіп Рпе теп сі1у Гей Те Рпе Гей Сіп Рго Гец Тгр 1 5 10 15 59

УуУаі1ї Аза Рго Уаії пув Ркго Гей біп Рго сі1у Аїа сіц Уаі Рго Уаї Уаї

20 25 30

ТЕр Аїа сіп бі б1у Аза Рго Аїа сСіп їейп Рго Сув бБетг Рго ТПг Іе 35 40 45

Рго теп біп Авр Тецй бег Гей ей Агуд Агуд Аза сіу Уаі ТПг Тгр сіп 50 55 бо

Нів сбіп Рго Авр бек біу Рго Рго Аїа АтТа АТа Рго сіу Нів Рго Іецй 65 70 75 8о

Аза Рго сі1у Рко Нів Рго Аїа Аїа Рго бек бег Тгтр С1у Рго Агд Рго 85 90 95

Агу Агуд Тук Тбпг о Уаї Іец бек Уа1ї сі1у Рго сі1іу с1у Гец Агд бек С0Ш1УуУ 100 105 110

Агд Гей Рго Гей сіп Рго Агуд Уаії Сіп тей АвБр біц Агуд с1у Агуд сбіп 115 120 125

Агуд б1у Авр Рпе бек Гей Тгр Гей Агуд Рго Аїа Агуд Агуд Аза Авр Аза 130 135 140 сіу с1їц Ту Агуд Атїа АтТа Уаї Ніз Ггеш Агуд Авр Агуд АТа Гей бек Сув 145 150 155 160

Агуд Тецп Акуд Гей Агуд Гей сб1іу сіп Аза бек Меє ТПг Аза бек Рго Рго 165 170 175 сіу Бек Гей Агуд Аза бек Авр Тгр Уаї Іїе Ггецп Авзп Сув Бек РПе бег 180 185 190

Агуд Рго Авр Агуд Рго Аза бек Уаї Нів ТеЕр Рбе Агуд Авп Агд с01у сі1п 195 200 205 с1у Акгуд Уаї Рго Уаї Агуд сіц бек Рго Нів Нів Нів Іїеш Аїа сій бег 210 215 220

Рпе Іейп Рпе Іецй Рго Сіп Уаії бег Рго Меє Авр бек с1у Рго Тгр с1У 225 230 235 240 59

Сув І1е Гей ТПпг Тук Агуд Авр о б1у Рпе АвБп Уа! бег Іїе Меє Тук Авп

245 250 255

ТГецп ТПпг Уаії тей с1у Гецп сій Рго Рго ТПг Рго Гей ТПг Уаії Тук Аї1а 260 265 270 сіу Аїа сіу Бек Агуд Уаії сіу Гецп Рго Сув Агд Гей Рго Аїа с1Уу Уаї 275 280 285 сіу Тпг Агуд Бек Рпе їецп ТПг Аїа Ггув Тер ТПг Рго Рго с1у шШ1у щу 290 295 300

Рго Авр їецп Іецп Уа! ТП с1у АвБр Авп с1у Авр Рпе ТПг Іец Аг Іецй 305 310 315 320 січ Авр Уаї бек сбіп Аїа сіп Аїа с1у ТПг Тук ТПг Сув Нів І1е Нівз 325 330 335

Те біп бій біп біп Гей Азп Аза ТПг Уаї ТПг Геп Аза чІ1е І1е ТПг 340 345 350

УуУаї ТПкг Рго пгув бек Рпе сіу бек Рго сіу Бек Гей сіу Ггув Гец Іецй 355 Зо 365

Сув сіц Уа1 ТПпг Рго Уаії бек сб1у біп бій Агд Рпе Уаї Тгр бек бег 370 375 380

Тецп Авр ТПг Рго бек біп Агуд бек РПпе бБег біу Рго Тгр Гей сій Аїа 385 390 395 400 сбіп сі Аза сіп ТІец теп бек біп Рго Тер сСіп Сув б1іп Гей Тук сіп 405 410 415 сіу бі Агкуд теп їец сіу Аїа Аза Уаї Ту Рпе ТП сій Гей бек бег 420 425 430

Рго б1у Аїа сбіп Агуд бек сіу Агд Аїа Рго с1у Аїа Гей Рго Аза с1УуУ 435 440 445

Нів теп Гецш ІТецп Рпе Іец І1їе Гец Сіу Уа1ї Іец бек Гец Гей Гец Іецй 450 455 460 59 уа1ї Тр с1у АтТа Рпе с1у Рпе Ніз Ггец Тгр Агу Агд сіп Тгр Агд Рго

465 470 475 480

Агуд Агуд Рпбе бек АТа Іец сій сіп сС1у Іїе Нів Рго Рго сС1іп Аз1а сіп 485 490 495 зек ув Іїе сбіц сбіцп Те біц сбіп бій Рго біц Рго сій Рго бій Рго 500 505 510 біц Рго бій Рго бі Рго бій Рго бій Рго січ сбіп Тецй 515 520 525 «2105 391 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний полінуклеотид" «4005 391 дсрЕадссеєсеЕ басудадседа сеЕсадссасс ЄЕССсСЯєдЕСС дЕДЕСССсСсад дасадассЯас бо аачааєсєсаса Єдсадедудсуд даєссадста сеЕсаєаєддад єддЕЕєСсСсСадс адаадссьтдди 120

Есаддссссс дЕдасадеса ЕСвраєдадад саасааєсадд ссЕЕєСсСЕЧдаса єЕССсСадаасу 180 дЕЕсадеЕддс єСсадессад даассасаде дасеЕсЕЧдасс аєсадсуддадуддад Ессаддссдваа 240 давасчдаадсеЕ даєтассаєє деЕддсаасудс єдаврєссадс ЕСЕЧддаавьвє єсдддеЕссо9джд 300

Басаааадед асеЕдеЕСстад 9д 321 «2105 392 «2115 104 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" 59 «4005 392 зек Тук бі Тецп ТПг біп Рго Рго бег Уаі! бБег Уаі бек Рго с1у сіп

1 5 10 15

ТПЕ Аза Агуд Іїе ТПг о Сув бек с1іу біу Бек бег Туг бБетг Тук с1у Тгр 20 25 Зо

Авп о оАБп о Агуд Рго бБегт Авр Іїе Рго сій Агуд Рбе бек сіу бек бек бег 50 55 6о сіу ТпПЕ ТпПг Уа1 ТПг Іїецп ТПг Іїе Бек сіу Уаі біп Аза сій АвБр сій 65 70 75 во

АтТа Авр Тук Тук Сув б1у Авп Аїа Авр бБег бБег бек С1у І1е Рпе 0Щ1У 85 90 95 зек с1іу ТПг Ггув Уаі! ТПг Уаї Іец 100 «2105 393 «2115 4

Зо «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 393 зек Бек Тук вБег 1 «2105 394 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 394 бі Бек Авп 1 «2105 395

«2115 11 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «2215» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 395

Сув с1у Авп Аїа Авр бек бек бек С1у І1е РПе 1 5 10 «2105 396 «2115 15 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 396 сіу сі1у сі1у сі1у бек сбіу сіу сбіу сбіу Бек сіу сіу б1і1у с1у б5Бег 1 5 10 15 «2105 397 «2115 6

Зо «2125 РВТ «213» Ношто зарієпвз «4005 397 пув Іїе сі с1іш Тецп с1ц

Claims

1 5 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Комбінація антитіла до ТІМ-3 або його антигензв'язувальної частини й антитіла до РО-1 або його антигензв'язувальної частини для лікування раку у пацієнта-людини, який цього потребує, де антитіло до ТІМ-3 містить Н-СОК1-3 і І-СОК1-3, які містять амінокислотні послідовності ЗЕО ІО МО: 8-13, відповідно, а антитіло до РО-1: а) містить Н-СОК1-3 і Г-СОК1-3, які містять амінокислотні послідовності зЗЕО ІЮО МО: 228-233, відповідно; р) є пембролізумабом; або с) є ніволумабом.

2. Комбінація за п. 1, де антитіло до ТІМ-3 містить варіабельний домен важкого ланцюга (МН) і варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), які містять амінокислотні послідовності зЗЕО ІЮ МО: 7 і 4, відповідно, а антитіло до РО-1 містить УН і МІ., які містять амінокислотні послідовності ЗЕО ІО МО: 226 і 227, відповідно.

3. Комбінація антитіла до ТІМ-3 або його антигензв'язувальної частини й антитіла до РО-1 або його антигензв'язувальної частини для лікування раку у пацієнта-людини, який цього потребує, де антитіло до ТІМ-3 містить важкий ланцюг (НС), який містить амінокислотні послідовності 5хЕ0 ІО МО: 7 і 377, і легкий ланцюг (І С), який містить амінокислотні послідовності зЗЕО ІЮО МО: 4 і 378, а антитіло до РО-1 містить НС, який містить амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮО МО: 226 і 375, і ІС, який містить амінокислотні послідовності зЗЕО ІЮО МО: 227 і 379.

4. Комбінація за п. 1, де антитіло до ТІМ-3 має МН і Мі, які містять амінокислотні послідовності ЗЕО ПО МО: 7 і 4, відповідно, й антитіло до РО-1 є пембролізумабом або ніволумабом.

5. Комбінація антитіла до ТІМ-3 або його антигензв'язувальної частини й антитіла до РО-1 або його антигензв'язувальної частини для лікування раку у пацієнта-людини, який цього потребує, де антитіло до ТІМ-3 має важкий ланцюг (НС), який містить амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮ МО: 7 і 377, і легкий ланцюг (І С), який містить амінокислотні послідовності «ЕО ІЮ МО: 4 ії 378, а антитіло до РО-1 є пембролізумабом.

6. Комбінація антитіла до ТІМ-3 або його антигензв'язувальної частини й антитіла до РО-1 або його антигензв'язувальної частини для лікування раку у пацієнта-людини, який цього потребує, де антитіло до ТІМ-3 має важкий ланцюг (НС), який містить амінокислотні послідовності зХЕО ІЮ МО: 7 і 377, і легкий ланцюг (І С), який містить амінокислотні послідовності «ЕО ІЮ МО: 4 ії 378, а антитіло до РО-1 є ніволумабом.

7. Фармацевтична композиція для лікування раку у пацієнта-людини, який цього потребує, яка містить антитіло до ТІМ-3 або його антигензв'язувальну частину й антитіло до РО-1 або його антигензв'язувальну частину, а також фармацевтично прийнятний допоміжний засіб, де антитіло до ТІМ-3 містить Н-СОК1-3 і Г-СОК1-3, які містять амінокислотні послідовності ЗЕ 10 МО: 8-13, відповідно, й антитіло до РО-1: а) містить Н-СОК1-3 і Г-СОК1-3, які містять амінокислотні послідовності зЗЕО ІЮО МО: 228-233, відповідно; р) є пембролізумабом; або с) є ніволумабом.

8. Фармацевтична композиція за п. 7, де антитіло до ТІМ-3 містить МН ії МІ., які містять амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮО МО: 7 і 4, відповідно; й антитіло до РО-1 містить МН і М'І., які містять амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮ МО: 226 і 227, відповідно; або антитіло до ТІМ-3 містить НС, який містить амінокислотні послідовності ЗЕО І МО: 7 і 377, С, який містить амінокислотні послідовності 52Е0 ІЮ МО: 4 і 378; і антитіло до РО-1, яке містить НС, який містить амінокислотні послідовності 5260 І МО: 226 і 375, і І С, який містить амінокислотні послідовності 5ЕО ІО МО: 227 і 379.

9. Фармацевтична композиція за п. 7, де антитіло до ТІМ-3 має МН ії Мі, які містять амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮО МО: 7 і 4, відповідно, або НС, який містить амінокислотні послідовності ЗЕО ІО МО: 7 і 377, і І С, який містить амінокислотні послідовності 5З2ЕО 1 МО:4 їі 378, і антитіло до РО-1 є пембролізумабом або ніволумабом.

10. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 7-9, де антитіла або антигензв'язувальні частини в композиції присутні в однакових кількостях.

11. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 7-10, яка додатково містить хіміотерапевтичний засіб, протипухлинний засіб або антиангіогенний засіб.

12. Фармацевтична композиція за п. 11, де хіміотерапевтичним засобом є іринотекан.

13. Спосіб лікування раку у пацієнта-людини, який цього потребує, що включає введення пацієнту комбінації за будь-яким із пп. 1-6 або фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 7-

12.

14. Спосіб за п. 13, де рак є гематологічною злоякісною пухлиною.

15. Спосіб за п. 14, де гематологічна злоякісна пухлина є лейкозом, лімфомою Ходжкіна, неходжкінською лімфомою або мієломою.

16. Спосіб за п. 13, де рак є солідною пухлиною.

17. Спосіб за п. 13, де рак вибирають із меланоми, недрібноклітинного раку легені, раку сечового міхура, раку жовчного міхура, плоскоклітинної карциноми голови і шиї, раку стравоходу, раку стравохідно-шлункового переходу, раку шлунка, раку яєчників, колоректального раку, нирковоклітинного раку, раку підшлункової залози, карциноми з клітин Меркеля, фібросаркоми, гліосаркоми, мезотеліоми, раку жовчних протоків і гліобластоми.

18. Спосіб за будь-яким із пп. 13-17, який додатково включає застосування для пацієнта променевої терапії, хіміотерапевтичного засобу, протипухлинного засобу або антиангіогенного засобу.

19. Спосіб за п. 18, де зазначеним хіміотерапевтичним засобом є іринотекан.

20. Спосіб за будь-яким із пп. 13-19, де антитіла або антигензв'язувальні частини комбінації вводять пацієнту одночасно. бо

21. Спосіб за п. 20, де антитіла або антигензв'язувальні частини комбінації вводять в одній фармацевтичній композиції.

22. Спосіб за будь-яким із пп. 13-19, де антитіла або антигензв'язувальні частини комбінації вводять пацієнту послідовно.

23. Застосування комбінації за будь-яким із пп. 1-6 для виготовлення лікарського засобу для лікування раку у пацієнта-людини, який цього потребує.

24. Застосування за п. 23, де рак є гематологічною злоякісною пухлиною.

25. Застосування за п. 24, де гематологічна злоякісна пухлина є лейкозом, лімфомою Ходжкіна, неходжкінською лімфомою або мієломою.

26. Застосування за п. 23, де рак є солідною пухлиною.

27. Застосування за п. 23, де рак вибирають із меланоми, недрібноклітинного раку легені, раку сечового міхура, раку жовчного міхура, плоскоклітинної карциноми голови і шиї, раку стравоходу, раку стравохідно-шлункового переходу, раку шлунка, раку яєчників, колоректального раку, нирковоклітинного раку, раку підшлункової залози, карциноми з клітин Меркеля, фібросаркоми, гліосаркоми, мезотеліоми, раку жовчних протоків і гліобластоми.

28. Застосування за будь-яким із пп. 23-27, де лікарський засіб призначений для застосування в комбінації з променевою терапією, хіміотерапевтичним засобом, протипухлинним засобом або антиангіогенним засобом.

29. Застосування за п. 28, де зазначеним хіміотерапевтичним засобом є іринотекан.

30. Застосування за будь-яким із пп. 23-29, де лікарський засіб виготовлений для одночасного введення антитіл або антигензв'язувальних частин пацієнту.

31. Застосування за п. 30, де лікарський засіб виготовлений для введення антитіл або їхніх антигензв'язувальних частин в одній фармацевтичній композиції.

32. Застосування за будь-яким із пп. 23-29, де лікарський засіб виготовлений для послідовного введення антитіл або антигензв'язувальних частин пацієнту. 5 задноспрямонана МН ОБ пара ї донор! К Ж кава ве ВК я Ж п-к ри щоОщО с іх ОЗ оо МК - т що зейосоює кол мо ЩІ ХУ с ш Во ж сорт ВОЮ 5 Ти ж ік ш АД Х іх вх - -к - . п дю 5 ояк мч Е Е дя : й ж - Ж я ї ж В Ж дО Є ; З ї 5 ШАХ ш т ве - - ВЕ х У

Фіг. 1 с спуптврт т ста ЯХТ Ж ргпоюуд З птруручтаув с : Єднеспижмована МН ОК спара З ловоВі : ре БОБ : що «АЮ» ше й ШО у ї- Ь ї Жоожю

Що . в М ЖК» оте сш В в ї се мо ї шк чІЖч. шО ВЕ Ж че - х т яв се що о шк хх дух гесесобоєссосх ст т ІМ» поревоогюх

«А .- ша ла Її х Гх ІЗ "Ех в.

вх. ес лиж п ет - ех За пре й хи ще «ож - зе що шх Е шо - т У ха с» мо КЕ -х У ш р) ж Ко сх ах. ж м вЯ я ш т зиж ОЦ тА п ко ху ле ваної - - вт Яке щ ще т до --- ї-ї м У є як їш-е Ж х М щ : зх ш Б - З хх ж А ну вящца Я бетхзуд З рі «Квеспочаєвана МУ М спора і леворвві що КЕ вх лдв те фути жі -- х - сних Ж - х х Ж се я вошоБООЕ ох --О Ж ВЕ т ее що З я Ж жк яке а ЗШ х гий ОО » ЩЕ. уко а ши шок Шах Ж. в сонна ж я ТК полей у ач ще х жа и ан У ш пе в «Ех - т.

Ж. Б гі ж я 5 - щ ВО ї Ж в до ту ня ш зу щ а ЩО От п хх її роя ВкОТУ І щЩ ех зе пе ще Божа ж ї- - х КІ Вже х В М М ЩО Е - - В що В - н щох Е -Е ря щш Ж ФЕ ві - Пдоючттях з В дстатоо У паткутиів" ОХ ПрямивамЯ ми ок нара с доверів! же я хе о їх ВДЕ ш жо ле з ІнАлААААААААААААА А АЛАНА ААТТНЯХ пк лк Б - Еш А «ал х З Ко кк рено що З Ще ри -ко ще «ку й шов Ж дк Ж Ж 5 жо що» Мой ох їх кї ше Хот " сх Же юс я зх т жа 5 К ні я «а шк ; оо - - ш ОО ї рої Ж що шо щ - щ х в З ве ж З ( шо щи м Т - з в ША же пт ДЕ т кх Щ х М ЩО ге: й - й УМ шЬя по т Ж що ще М т -щ 5 -еНф хх Бк .

Фіг. 2

Її т. ко я свт ЗО у є. п спря у, Х х «всем ваЕ іх ОА З ДО НОСаВІ Я ЯЯвоспрямована М МК спара З донорів І си де По5 ; Ш що ли В хо Ще і ех бе дО Ко 0 НАКЬ що - - е мом . ЩОЖ ш- Ж Я -ї- о Ж ДЕ щк Бе БОБ і ! ак ак с р у пі лікери со . Кк і -5 - «- «Ж ол як щ У о - хх а вх - . в х ї ї шо Ме КІ - що к л- т Жде де ЩО я х в іа ше кУши о їх хх хх -

Фіг. 2 (продовження) о 4004 її в - З зв. па Ом 8 яв. шо й ше ЖЕ БА ще. я х г МУ ма -Ї ще ІЗ Ж й їх Е ж їх 5 в З ЕОВІнНиНе ВиТНТію рости СІВ - в зва я | Се . Е Зоя ок . Бо ЗВ Щи о ще ФЕН кокнрнн к ВО я ве кож йййй «ре х.-- до й ох Гн ву Мн я х Ї ким Я М і. «и У М - ш гу - м З - : Бо ОБ

Фіг. З

- ш МУ КОКО ті Як ОККО СЕ с 8 4000- с Що 00500 т о. ях ГК г В я Ф 8 дух 8 й че

Фіг. 4 А сама.

сом. ще НА-В 4 і спе пе сова п содо І 2 в 2 4 в 10 Квратна зміна івідносно без обробки

Фіг. 5

В й ! ! ш мли ШИ ШЕ : : і ЕН Ше : ! ще Я : Яков до КО: ІННУ дове ЕІ ЗХ. що Я: : КЕ ВК : ов : кА ша нн І ї ї ШИШКА : ї ж ТО : а. 1 -- ї : : ; МО КЕ : ! хе Я: ве З ї хек к рек ще ; ря х я Бе ще п 1 ШЕ 2 ТІ : ПИШИММЕ : ' х ЖЕ: : КЕ : і же ще : і (| гі Ді: Не А : ОБ прі зе ЕЕ її ЩЕ ме : та сх : і хх ї а и ів КО ротновнв ДОЗ х що я З БИ

Фіг. Біпродовження! яко кон «Нейтральні оснзня с «Крок ее ове но ПО я т Її жк ее р яь : ше, т й. п а: В 00000 ШЕ рю и МОМ ди ж с КЕ ма ППП Ж ж ее вх Од че и й че ЕЕ: ОКЕАН Мн нн ов ; у 0 в 20 я «В День пля початку лікувжння

ЧНг. о

В РАМ якої е ВЕМС дено ух . ХУ хг хх М й р ж 8 - й КОМ х « ів з їх ШЕ х з СУ с З ов Не Кк Я АТ. лора ц ц й Ж У є о в ов и шо ов ав М й в А им ою им и УА ик Ж ша ЮК М а НЕ Р МА Я СЯ Е дай й 5 Ши й Ку Е кт е Б ї се М КЗ - ее х ей ке Ми ж

Фіг. 7 5 МСЗБ, тестя кава З АЕВАКУ, зегеня ЗВЕНЬ КК о В Оя ПИШНИМИ, 3 ПЕКИ Же ЕК т і ПЕН Її: зо ення 3 : ОО й ке ПЕ сю : ОО щ- З ХХ ШИПИ Ко Ех 3 ПИДИИПИИНИИИ ИН с З, я 1 Х К-Я Мн ПЕН МЕ т тихо ПН ВХ Кн ИПИНИИНИНИИИИ ОМ» ШК Я КУ : ПН Ж Ж ИН а 3 ПИПИМИИИИ ИН З ще В ПИ а З ЕЕ сок й тех х По РО ЕЕ ТК ше ОВІЦЕ ПН в ЕЗШШНОЯ З ПЕШНННННННЯ " Ж М Шо НИ " - ї ШИНИ Ки ія й шн поки х 7 ПИВ Я Ох : ПИШИ К, х жк ЗО ВЖК а Зк о с ЕТ же п в З пос ие Кв ре я : ВОК ев і РМК 3 ШИТИ «А Вва ВХККХКК АКАКККЕКККкоидялнння уд КАК КК мкА З 35 ж 26 ЗБ Ж 5 їй з КО ак МНебтральнаеновх оку хв зак І АК СНУ ТОМІ як а-Вр ха АВ фіг. а 7 ПИШИ ИН, х | я В Кі ПИШИ ИН З хе ПЕПИШИИ ШИНИ, БОя ДИНИ

КУ . ІППИЙИПИНИ ИН 3 Ж ЯН ПЕПЕНОНИИНН и К - ПИШИ отв що о: аж КУ ПМП А В ев ПК В ? чех Ж Фах ПЕВ Що ПЛИНННИН На З ння ве і М и ік он т 000 їй В а ЇВ ТК ДЕН ЖИЛКИ ККЛяНІ пужЕНИ ЯК евгохзвах осношх я ко ВО МВВ че вка ЗЕ Як а ВО ка ЕЕ .

Фіг. З

. с уж Ж як ж АББВ-КІМ, легеня В век, Збрасафдкомя ЖЖ сохор ори зу рБязевз дод: ДО : : ЯВНО поппНННИНН Не - лщ з ві ПИПИДИИНИНИ НЕ у іх ї і г ЩІ пе- ПЕН той - ж ї 1 Ї Е ВИ А МЕМ ИН, т ЩІ п ї і оф оре воощу я зе Ок і ОО «же ПИШНЕ Ж, у й і Я ї ї т ТЕ ї х ПЕКИ ж ії Ж І і ТУ Е ШО ВМ Хо М а і х Вт з 7 Ж ї Кі х КЕ і 5 3 і ; «|і ех х ПЕНЯ В | ЕЕ З НИ жк ЩО пня таро се З хх а 4 Н В ТІ : 7 КО і Ії ЩО 4 і Е Е ПИШИ АЖ Ку я Її -е ї с ТІ : п ПН ни ої чх ї і де я т ї пн М В х І і Й и - я а НЕ тоне ЯН нУ пе А ї Ї їх ЗК ох ї - сх я зі ж й с ДВ пптртлттнтнтлнтттвтнтттнттттттттютттттяя 2 ЕКО її ще їх З а їУ Б їх зе Нештральна вона. яко евЕМ СЕХЖУВ, зо ЕИ КК Х ЯК ВЕ в кот ЕМК Я дев З ДИКЕ я Жили Жанни ДИН КЕНЕ ОО МЕНЕ ї сх зі ЕЕ ! КОС : до ЗКТДИИИИНИ ШИ Кох МИПШИШИНИИИИИЕ ї що 00 йо жене Е х ДИПИШИННИИИНИНИКИ т А хе МІШКИ Я В МКМ її и В. МИЦИК як їх ДЕННЕ а КИНЕ паж З ЕНН залий 3 КИПННННИНННННННН, Ж 5 їх ОО Ох й МО ЖИВЕ о І я ї Ж шо ЕНН ЗК ХОМ КЕв Х ше КЕКВ я. ее - ДИНИ ву лим дн » Й КЕ ори Ж Мо ох Б шк - ро м ним ЗХ ОО Ех з ТК Я й х за їх - хх ДЖЕ поля Бошлотлі. Уж дляь пул івокуляше шухльти її з т ях . дозор? Бий цезмежкоке. Ш Кен комі КАН МЕНШИН « ожила - ВИНИ : КР Кк я ОМЖИИЦИНИИНИИИНИ х ЕЯ МЕДИ 7 Ж ЗИИИИПИНИНИНИИ г ж КЕН лк ХЕ ФКЛННШНННЕ сб ОО ще Ш КЕН т КУ МНН Ух Вк ЖК сиве х МЕН си и і х Ман В в 7 ШО МИНЕ с 3 ше о вне ; т М о о ОН Ж Б за ЕІ х Дяк пжтя шокутвий вухляхи '

Фіг. 11 Кк ро зи МИШІ Я "ЕЕ орювюУх ВХ ШИН 0 Й с М ГІВ яв ово ПИВ ЖИ х 4 й « во ва Же ід НАХ З ВУВЕ Мч ШИ . ц хе ГУ що Як а ВО ау о ВИ З Жов і ОХ ШИ 3 1 БУ МНК йо БУ МИ 3 1 ВВ ще З ЗЕ ЯІМ з Ж 5 ЗОЗ Ох ЖИ зе о . " ШИН, (КК начукааттуючимт чату чну 8 жо яв В що ЖЕ ло ДяшЕ пхцаж ШоКупсу кекляш в в люжх с с : : Бевлтюзльях вових У зер ПІН Зх дже ШЕ 2 КЕ КОЗУ Ї ен «0 що В ; ж ЩЕ т: Бк КО Її ХочаУс І ча з Е г Мі ОЗ у Ж ЖЕ НА МК МЕ ої о ЗМ 5 ОВК Їх ЩООНМНЕХ 2; МОЖЕТЕ 53 і х ЖЕ іх МЕ З жук й Її ш В Мох БОБ ЕИ я ЖОВ хі А іт д СЕУ У и ши зххуяхчтятяняняя ї й ще є Кк й Дашь шля шах улето пухлин ОаЖЬ ля тк лЯцЕ ШУЮТЄЕ З ще гзекн х дану ко » сотня СЕН ж «РК ке ВМ Бех Яких до же ІК зв У Й Ж МИ ші МИ 7 ї х КЕ Ки ї МЕ Іі У Б ЖЕ Б Би Бо Ши ДІ 5 ;, т МИ ж Я КИ В КІ іх а й в Я і її н скік. ВОДО пе ненеекожовнвк о З Зх тік; 5 з ще Пекла Жохулжий вухляж се вла ших улаих куклях х. і з х В АЗОВ легеня Я дід цес клини ве робзувлююа кох му КОЛИ с . і ПЕК оз УМ УВІ 1 ПДВ в фе ОБ ОКЕЗ КАВИ 1 ПІДХАЖК НН і и ди ТТ х 883 ШК ї в ЖЕК ВУЖ х а 1 ІЕЕ ся їх «росі ха вах хх 1 а ВИ км ень шо і КК нт От ку оті ХЕ хі ПЕ . М Бі ЕК ВА Трон яму Вон В пегуйнке зміюви

5. і ро от -68 1 ПЕК ї х і ОК жена ЩЕ а: ПИ ї хх Е півня ЖЕ і ПЕ ши і ДЕН ення шк 26: ОК, ї і Вб 2 ШИИШШИИМИНИ НИВИ ї 1 ПЕН ес -3 ПЛИНИ ШИНИ НИВИ б У вк сі Ка й їх Зх їх я 5 СЗДкшж ля почутає пкуваннх

Фіг. 15 В х о я сксн п , Нентратьна ства некри ДН) свое Мк ПИППИПИНИИНИЦИКИ ХК ПИ, Ух ДИНИ : ПЕН : ЕН ре : ен ше жи ДОВ я я де 0 СН я вк 00 СВО вия яд : ШИНИ й х : ПИИШПИИНИИИИ. г гу І ПИШНИХ 5 : оо Я ! п Ж Х РО БЕООЮЮ то ВЖК ПШПИНИТИ ї хом ПИШНЛИННИИННИ. : жо сх ПІНЕТОК орьння ЖЕ : ВО дії Е : ШИНИ ї - : ПЕН КМ У х : Я й х і ов Й Ку ш : ОК їж що ем КК ас Мо п Що пек й я КО ЖЖ вок ОО ВВ у ОР ооо Й хо щі КК я Шо В жо Ока СНИ й Я же жа ж ко о З їх : ЗЕ з А УВХ я р 1 а Х к ге Ус до-в-кх З : ов ка я ще ія м

ЕН. «иа М а ВЕСТ жов а ке «и ж З ово ох х п НЕ НЕ День ск ляе пелятюх пиувжвя Дель петля пюееатее ле дннх. ДевеолютЕ почате леужне