UA130366C2

UA130366C2 - Способи та композиції, призначені для лікування апное під час сну

Info

Publication number: UA130366C2
Application number: UAA202104441A
Authority: UA
Inventors: Луїджі Таранто Монтемурро; Луиджи Таранто Монтемурро; Д. Ендрю Велмен; Д. Эндрю Велмэн
Original assignee: Зе Брігем Енд Уіменс Хоспітал, Інк.; Зе Бригем Энд Уименс Хоспитал, Инк.
Priority date: 2019-02-08
Filing date: 2020-02-07
Publication date: 2026-02-04
Also published as: MY210043A; ES3049086T3; US20220096401A1; EP4635514A2; CN113692277A; EP3920898A1; EP3920898A4; EA202192202A1; CA3129270A1; MX2021009407A; WO2020163785A1; CN118557736A; CN113692277B; EP4635514A3; IL285197A; JP2022519721A; EP3920898B1; AU2020219809B2; PH12021551850A1; BR112021015600A2

Abstract

Винахід стосується способу та композиції для лікування станів, пов'язаних з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів, у той час як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим, наприклад, апное під час сну або хропіння, що включає введення ефективної кількості (i) атомоксетину та (ii) пімавансерину.

Description

ЗАЯВА ПРО ВСТАНОВЛЕННЯ ПРІОРИТЕТУ

Дана заявка заявляє пріоритет за попередньою заявкою на патент США під серійним Мо 62/803223, поданою 8 лютого 2019 року. Повний зміст вищевказаного включено у даний документ за допомогою посилання.

ФІНАНСОВАНІ З ФЕДЕРАЛЬНОГО БЮДЖЕТУ ДОСЛІДЖЕННЯ АБО РОЗРОБКА

Даний винахід було здійснено за державної підтримки в рамках грантів МоМео НІ 102321 та

НГ095491, присуджених Національним інститутом охорони здоров'я. Уряд країни має певні права на даний винахід.

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ

Даний винахід грунтується, щонайменше частково, на виявленні способів та композицій, призначених для лікування станів, пов'язаних з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів у той час, як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим, наприклад, хропіння та апное під час сну, які передбачають ведення інгібітору зворотного захоплення норепінефрину (МКІ) та нерозслаблюючого м'язи снодійного засобу або антагоністу або зворотного агоністу 5-НТ2А.

ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ

Синдром обструктивного апное під час сну (О5А) є поширеним порушенням (Уоипо еї аї., Ат .

Кезріг Стї Саге Меа 2002;165:1217-39), спричиненим колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів під час сну. ОБА може мати серйозні наслідки для здоров'я.

КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Даний винахід грунтується на введенні норадренергічних та нерозслаблюючих м'язи снодійних лікарських засобів для підвищення активності м'язів глотки у сплячих людей та зменшення ступеню хропіння та апное під час сну, наприклад, у пацієнтів із ОБА.

Таким чином, у даному документі забезпечуються способи лікування суб'єкта, що має стан, пов'язаний з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів у той час, як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим. Способи включають введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості (і) інгібітору зворотного захоплення норепінефрину (МКІ) та (її) нерозслаблюючого м'язи снодійного засобу або антагоністу або зворотного агоністу 5-НТ2А.

У деяких варіантах здійснення МК! є селективним інгібітором зворотного захоплення норепінефрину (М5КІ), наприклад, М5КІ, вибраним із групи, що складається з Амедалін, Атомоксетин,

СрР-39332, Даледалін, Едивоксетин, Есребоксетин, Лорталамін, Нізоксетин, Ребоксетин, Талопрам,

Талсупрам, Тандамін та Вілоксазин.

У деяких варіантах здійснення МК! є неселективним інгібітором зворотного захоплення норепінефрину (ММК), наприклад, ММК, вибраним із групи, що складається з таких як: Амітриптилін,

Амоксапін, Бупропіон, Циклазиндол, Дезипрамін, Десвенлафаксин, Дексметилфенідат, Діетилпропіон,

Доксепін, Дулоксетин, Іміпрамін, Левомілнаципран, Маніфаксин, Мапротилін, Метилфенідат,

Мілнаципран, Нефазодон, Нортриптилін, Фендиметразин, Фенметразин, Протриптилін, Радафаксин,

Тапентадол, Тенілоксазин та Венлафаксин.

У деяких варіантах здійснення, МК! вибраний із групи, що складається з Атомоксетину та

Ребоксетину.

У деяких варіантах здійснення, МК! являє собою Атомоксетин, та у конкретних варіантах здійснення, дозування Атомоксетину становить 20 - 100 мг, наприклад, 25-75 мг.

У деяких варіантах здійснення, нерозслаблюючий м'язи снодійний засіб являє собою бензодіазепіновий снодійний засіб, наприклад, темазепам, бротизолам, флуразепам, нітразепам або триазолам; або небензодіазепіновий снодійний засіб, наприклад, циклопіролоновий снодійний засіб, наприклад, золпідем, зопіклон або есзопіклон, стереоізомер зопіклону; габапентин; тразодон; дифенгідрамін; суворексант; тасимелтеон; рамелтеон; агомелатин; доксепін; залеплон; доксиламін; оксибат натрію; або тіагабін.

У деяких варіантах здійснення, зворотний агоніст 5-НТ2А являє собою АС-90179, кетансерін, нелотансерін, еплівансерін, пімавансерін або волінансерін; або антагоніст 5-НТ2А являє собою тразодон, міртазапін, кетансерін, клозапін, оланзапін, кветіапін, рисперидон, ілоперидон, пероспірон, асенапін, нефазодон, МОЇ -100,907, ципрогептадин, пізотифен, І У-367,265, 2-алкіл-4-арил-тетрагідро- піримідо-азепіни, галоперидол, хлорпромазин, гідроксизин (Атаракс), 5-МеО-МВрВІт або Ніапразин. У деяких варіантах здійснення, антагоніст 5-НТ2А являє собою кетансерін, ілоперидон, пероспірон, ріспердон або нефазодон.

У деяких варіантах здійснення, антагоніст або зворотний агоніст 5-НТ2А являє собою пімавансерін, який переважно вводять у дозі 20-40 мг, переважно 34 мг.

У деяких варіантах здійснення, нерозслаблюючий м'язи снодійний засіб або антагоніст або зворотний агоніст 5-НТ2А знаходиться у композиції негайного вивільнення.

У деяких варіантах здійснення, нерозслаблюючий м'язи снодійний засіб або антагоніст або зворотний агоніст 5-НТ2А знаходиться у композиції подовженого вивільнення.

У деяких варіантах здійснення, нерозслаблюючий м'язи снодійний засіб являє собою золпідем, та у конкретних варіантах здійснення, дозування золпідему складає 2-12,5 мг.

У деяких варіантах здійснення, зазначений золпідем знаходиться у композиції негайного вивільнення, наприклад, з дозою 2-10 мг.

У деяких варіантах здійснення, зазначений золпідем знаходиться у композиції подовженого вивільнення, наприклад, з дозою 5-12,5 мг.

У деяких варіантах здійснення, захворювання або розлад являє собою синдром обструктивного апное під час сну (наприклад, АНІ 2 10 випадків на годину) або неускладнене хропіння.

У деяких варіантах здійснення станом, що не є повністю свідомим, є сон.

У деяких варіантах здійснення МКІ та нерозслаблюючий м'язи снодійний засіб вводять у вигляді єдиної композиції.

У деяких варіантах здійснення, МК та антагоніст або зворотний агоніст 5-НТ2А вводять у вигляді єдиної композиції.

У деяких варіантах здійснення єдина композиція являє собою форму для перорального введення.

У деяких варіантах здійснення форма для перорального введення являє собою сироп, пігулку, таблетку, пастилку або капсулу.

У деяких варіантах здійснення єдина композиція являє собою форму для трансдермального введення, наприклад, пластир.

У даному документі також передбачені фармацевтичні композиції, що містять (їі) інгібітор зворотного захоплення норепінефрину (МК), (її) нерозслаблюючий м'язи снодійний засіб та/або антагоніст або зворотний агоніст 5-НТЗА, та (ії) фармацевтично прийнятний носій.

У деяких варіантах здійснення, МК! є селективним інгібітором зворотного захоплення норепінефрину (М5ЕЇІ), наприклад, вибраним із групи, що складається з Амедалін, Атомоксетин, СР- 39,332, Даледалін, Едивоксетин, Есребоксетин, Лорталамін, Нізоксетин, Ребоксетин, Талопрам,

Талсупрам, Тандамін та Вілоксазин. У деяких варіантах здійснення, МКІ є неселективним інгібітором зворотного захоплення норепінефрину (ММК), вибраним із групи, що складається з таких як:

Амітриптилін, Амоксапін, Бупропіон, Циклазиндол, Дезипрамін, Десвенлафаксин, Дексметилфенідат,

Діетилпропіон, Доксепін, Дулоксетин, Іміпрамін, Левомілнаципран, Маніфаксин, Мапротилін,

Метилфенідат, Мілнаципран, Нефазодон, Нортриптилін, Фендиметразин, Фенметразин, Протриптилін,

Радафаксин, Тапентадол (Нуцинта), Тенілоксазин (Люцелан, Метатон) та Венлафаксин.

Ребоксетину.

У деяких варіантах здійснення, МКІ являє собою Атомоксетин, та у конкретних варіантах здійснення, дозування Атомоксетину становить 20 - 100 мг.

У деяких варіантах здійснення, нерозслаблюючий м'язи снодійний засіб являє собою бензодіазепіновий снодійний засіб, наприклад, темазепам, бротизолам, флуразепам, нітразепам або триазолам; або небензодіазепіновий снодійний засіб, наприклад, циклопіролоновий снодійний засіб, переважно вибраний з групи, що складається з таких як: золпідем, зопіклон або есзопіклон; габапентин; тразодон; дифенгідрамін; суворексант; тасимелтеон; рамелтеон; агомелатин; доксепін; залеплон; доксиламін; оксибат натрію або тіагабін. У деяких варіантах здійснення, нерозслаблюючий м'язи снодійний засіб знаходиться у композиції негайного вивільнення. У деяких варіантах здійснення, нерозслаблюючий м'язи снодійний засіб знаходиться у композиції подовженого вивільнення.

У деяких варіантах здійснення, нерозслаблюючий м'язи снодійний засіб являє собою золпідем. У деяких варіантах здійснення, зазначений золпідем знаходиться у композиції негайного вивільнення, наприклад, з дозою 2-10 мг. У деяких варіантах здійснення, зазначений золпідем знаходиться у композиції подовженого вивільнення, наприклад, з дозою 5-12,5 мг.

У деяких варіантах здійснення, антагоніст або зворотний агоніст 5-НТ2А являє собою пімавансерін, що вводять у дозі 20-40 мг або 30-40 мг, переважно 34 мг.

Також передбачаються композиції, описані у даному документі, для застосування у лікуванні суб'єкта, що має стан, пов'язаний з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів у той час, як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим. У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад являє собою апное під час сну або неускладнене хропіння. У деяких варіантах здійснення захворювання або розлад являє собою синдром обструктивного апное під час сну.

У деяких варіантах здійснення зазначена форма для перорального введення являє собою пігулку, таблетку, пастилку або капсулу.

Також у даному документі запропоновані інгібітор зворотного захоплення норепінефрину (МК) та нерозслаблюючий м'язи снодійний засіб та/або антагоніст або зворотний агоніст 5-НТ2А для застосування у лікуванні суб'єкта, що має стан, пов'язаний з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів у той час, як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим.

Крім того, у даному документі забезпечені набори, що містять (і) інгібітор зворотного захоплення норепінефрину (МКІ) та (ії) нерозслаблюючий м'язи снодійний засіб та/або антагоніст або зворотний агоніст 5-НТ2А, наприклад, для застосування у способі, описаному у даному документі, наприклад, для лікування суб'єкта, що має стан, пов'язаний з колапсом фарингєального відділу дихальних шляхів у той час, як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим. Зазначений набір може містити, наприклад, окремі фармацевтичні композиції будь-якого з окремих активних лікарських засобів, заявлених у даному документі, з фармацевтично прийнятною сіллю або носієм, де вказаний набір може містити (а) окремі або спільні пляшки або пакети, що забезпечують можливе роздільне дозування та (Б) необов'язково комплект інструкцій для набору.

Якщо не визначено інше, то всі технічні та наукові терміни, використовувані у даному документі, мають те саме значення, яке зазвичай зрозуміло фахівцю звичайної кваліфікації у даній галузі, до якої належить даний винахід. У даному документі описані способи та матеріали для застосування у даному винаході; при цьому також можна застосовувати інші, відповідні способи та матеріали, відомі з рівня техніки. Матеріали, способи та приклади є лише ілюстративними та не призначені для обмеження. Усі публікації, заявки на патент, патенти, послідовності, записи у базу даних та інші посилання, згадані у даному документі, включені за допомогою посилання у повному обсязі. У разі конфлікту, даний опис, у тому числі визначення, будуть мати перевагу.

Інші ознаки та переваги даного винаходу будуть зрозумілі з наступних докладного опису та фігур, а також із Формули даного винаходу.

ОПИС МАЛЮНКІВ

ФІГ. 1. Графічна ілюстрація обструктивного апное. У вигляді верхньої хвилі зображений патерн електроенцефалограми (ЕЕС) сну. Наступна хвиля являє собою потік повітря. Наступні три хвилі демонструють вентиляційне зусилля за допомогою рухів реберного каркасу грудної клітки та черевної порожнини та зміни стравохідного тиску, всі з яких відображають скорочення дихальних м'язів.

Остання хвиля вказує на насичення оксигемоглобіном.

ФІГ. 2. Окремо атомоксетин (Ас) та окремо оксибутинін (Оху) не систематично знижували тяжкість

О5А (індекс апное-гіпопное, АНІ). На відміну від цього, ці агенти мали потужний ефект при одночасному застосуванні. Білі лінії вказують на середнє значення, прямокутники показують 95 95 ДІ.

ФІГ. ЗА-3В. Атомоксетин відповідає за більшість поліпшень у диханні. Дихання вимірювали під час "пасивного" стану (коли активність дихального центру близька до рівня нормального дихання, а розширюючі м'язи верхніх дихальних шляхів є відносно розслабленими, ЗА) та під час "активних станів" (коли активність дихального центру близька до порогу активності та м'язи верхніх дихальних шляхів є близькими до максимальної активації, можливої під час сну, ЗВ). Мпасивний зазвичай вважається мірою колапсу верхніх дихальних шляхів. Збільшення у Мактивний від атомоксетину до композиції атомоксетину та оксибутиніну (аїо-оху), ймовірно, було зумовлене збільшенням порогу активності (більше часу відводилося під час сну на м'язове відкриття об'єму легень), а не ефектом оксибутиніну.

ФІГ. 4. Поріг пробудження змінюється від плацебо до атомоксетину (асо), оксибутиніну (оху) та комбінації лікарських засобів (аго-оху). "р - 0,03 проти плацебо та оху.

ФІГ. 5А-В. Після індукування рефлекторної активації підборідно-язичного м'язу з тимчасовою обструкцією верхніх дихальних шляхів під час сну, час, протягом якого активність підборідно-язичного м'язу залишалася підвищеною відносно вихідного рівня після усунення обструктивного подразника, був у 2 рази довшим під час повільнохвильового сну (ЗМУ) порівняно зі сном МКЕМ 2 (М2).

ФІГ. 6. Ефект комбінації атомоксетину-пімавансеріну (Ао-Ріта) на ступінь тяжкості О5А (індекс апное-гіпопноє, АНІ), на індекс пробудження, колапс верхніх дихальних шляхів (дихання при низькій активності дихального центру, Упасивний) та поріг пробудження.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС

У людини ділянка фарингеального відділу дихальних шляхів не має кісткової або хрящової підтримки, таким чином вона утримується у відкритому положенні за допомогою м'язів. Коли вказані м'язи розслабляються під час сну, глотка може піддаватися колапсу, що призводить до припинення потоку повітря. Як показано на ФІГ. 1, дихальне зусилля триває та збільшується у разі спроби подолати обструкцію, що проявляється збільшенням у амплітуді коливань стравохідного тиску. Рухи реберного каркасу грудної клітини та черевної порожнини відбуваються у протилежному напрямку у результаті того, що діафрагма стискається внаслідок перегороджених дихальних шляхів, змушуючи черевну стінку розтягуватися назовні, а грудну стінку заглиблюватися всередину.

Збільшення дихальних зусиль призводить до пробудження зі сну, що видно на ЕЕС (ФІГ. 1), та призводить до відкриття дихальних шляхів та відновлення нормального дихання. Відсутність повітряного потоку під час апное також спричиняє гіпоксію, що проявляється зниженням насичення оксигемоглобіном (ФІГ. 1). Тяжкість, як правило, вимірюють за допомогою індексу апное-гіпопное (АНІ), який є комбінованою середньою кількістю випадків апноє (припинення дихання на щонайменше десять секунд) та гіпопное (зменшені потік повітря та насичення киснем), що виникають за годину сну.

Див., наприклад, Киейіапа еї аїЇ., Те пем ААБМ спепа ог з5согіпд пурорпеавх: Ітрасі оп Ше арпеа пурорпеа іпаех. БГЕЕР 2009; 32(2): 150-157.

Якщо застосовується точне визначення О5А (АНІ » 15 випадків на годину або АНІ 2 5 випадків на годину з денною сонливістю), прогнозована поширеність становить приблизно 15 відсотків у чоловіків та 5 відсотків у жінок. За оцінками, у Сполучених штатах 30 мільйонів індивідуумів мають О5А, з яких діагностовано приблизно б мільйонів. Поширеність О5А у Сполучених штатах, як виявляється, зростає через старіння та зростання рівня ожиріння. О5БА пов'язаний з основними супутніми захворюваннями та економічними витратами, у тому числі гіпертонією, діабетом, серцево-судинним захворюванням, нещасними випадками за участі транспортних засобів, нещасними випадками на робочому місці та втомою/втратою продуктивності. Див., наприклад, опо еї аї., М/МУ 2009; 108: 246;

Реррага ега!ї., Ат У) Ерідетіої! 2013; 177:1006.

Провідне лікування (Епдіетап апа М/па, 5ієер Мей Кем 2003;7:81-99; Ктіррз еї аІ., Тпе Атегісап гемієм/ ої гезрігайогу дізеазе 1993;147:887-95) на даний час являє собою постійний позитивний тиск у дихальних шляхах (СРАР). СРАР ефективний практично для всіх пацієнтів, та приблизно 85 95 діагностованих пацієнтів отримують лікування, але його дотримання перебуває на низькому рівні.

Пацієнти вважають СРАР незручним та часто нестерпним; щонайменше 30 95 пацієнтів (до 80 95) не є прибічниками постійного застосування, і таким чином, не отримують лікування (УУєамег, Ргос Ат

Тпогас Зос. 2008 Рер 15; 5(2): 173-178). Інші способи лікування з варіабельними показниками успішності включають пероральні застосування (10 95) та хірургічне втручання (5 95), але жоден з них, ймовірно, не буде ефективним для загальної популяції. На сьогоднішній день не виявлено ефективних фармакологічних видів лікування.

Пошуки лікарських засобів для активації м'язів глотки у сплячих людей були невдалими; такі засоби, як інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти та седативні засоби, були протестовані на людях та була показана їх неефективність у зниженні тяжкості ОБА. При прийманні окремо, норадренергічні лікарські засоби, такі як інгібітори зворотного захоплення норепінефрину, лише злегка зменшують тяжкість О5А, та тільки у обраних пацієнтів. Див, наприклад,

Ргоїа апа Ниддеї, Спеві. 1991 А!ц9;100(2):416-21; Вгомупеї! еї аІ., М Епод! У Мей 1982, 307: 1037-1042; запда! еї аї.,, 5Ісеер Меа. 2008 ди! 9(5):506-10. Ериб 2007 Зер 27; Маїгзпаї! еї аї., 5іІвеер. 2008

Уйп;31(6):824-31; ЕскКеп еї аї., Сіїп 5сі (опа). 2011 дип; 120(12):505-14; Тагапіо-Мопіетиггто еї аї., 5іІеер. 2017 Реб 1; 40(2).

Трициклічні антидепресанти протриптилін (Вгомж/пеї! еї аЇ. М Епої! У Мей 1982; 307:1037-1042; тій еїаі. Ат Кем Кегзріг Оі5 1983; 127:8-139) та десіпрамін (Тагапіо-Мопіетигтго еї аІ. Еиг Кезріг У 2016; 48:1340-135), а також селективний інгібітор зворотного захоплення норепінефрину атомоксетин (Ваг

Запда! еї аі. бівєер Мей 2008; 9:506-510), усі були протестовані на пацієнтах з О5А, зі скромним успіхом у зниженні тяжкості розладу. Три рандомізованих контрольованих дослідження (Вгом/пеї! еї аї. 1982, вище; М/пуїе еї аІ. 5Івсер 1988; 11:463-472; Нап?еї еї аІ. Спеві 1991; 100:416-421) та декілька обсерваційних досліджень (Зтійй єї аї. зирга; Сопуау єї аЇ. Трогах 1982; 37:49-53; СіІагКк еї а. МеигоЇоду 1979; 29:1287-1292) оцінили вплив протриптиліну на ступінь тяжкості О5А. Вгомжмпеї! та його співавтори (Вгом/пеїЇ еї аІ. 1982, вище) не виявили змін у АНІ під час сну МКЕМ після 4 тижнів терапії протриптиліном у дозі 20 мг у групі з 5 чоловіків з ожирінням та з важким О5А. Однак у пацієнтів спостерігалося поліпшення у насиченні киснем та денній сонливості, що свідчить про принаймні певний позитивний вплив цього лікарського засобу на дихання під час сну. У іншому подвійному сліпому дослідженні МУпуїе та співавтори (М/пуїе еї аК. 1988, вище) виявили, що введення 20 мг протриптиліну протягом 14 днів у 10 пацієнтів із перебігом О5А у ступені від середнього до тяжкого не змінило МКЕМ АНІ у всій групі, але міжіндивідуальна мінливість у відповіді була суттєвою. Нарешті, у відкритому 4-тижневому перехресному дослідженні 9 пацієнтів Нап2е! та співавтори (Спевзі 1991; 100: 416-421) показали статистично значуще зниження АНІ на 42 95 від вихідного рівня. Ці результати, узяті разом, свідчать про те, що протриптилін може бути корисним для підгрупи пацієнтів з О5А, яка ще потребує ідентифікування.

Подібно до протриптиліну, інший трициклічний лікарський засіб, дезипрамін, був випробуваний у плацебо-контрольованому подвійному сліпому перехресному дослідженні тривалістю 1 ніч. Однак у 14 досліджених пацієнтів були отримані різні результати щодо зниження АНІ (Тагапіо-Мопіетигтгго еї аї., 2016, вище). Незважаючи на те, що вплив на тяжкість ОБА не був значним у всій групі, пацієнти показали менший колапс дихальних шляхів при прийомі дезипраміну порівняно з плацебо. Більш того, апостеріорний аналіз виявив підгрупу пацієнтів з міна мальною м'язовою компенсацією як фенотип, який найкраще реагував на лікування. Крім того, у дослідженні, проведеному на нормальних контрольних пацієнтах, дезипрамін збільшував активність підборідно-язикового м'язу та зменшував колапс верхніх дихальних шляхів під час сну.

Селективний інгібітор зворотного захоплення норепінефрину атомоксетин був досліджений Вапг-

Запда! та співавторами (2008, вище) у проспективному обсерваційному дослідженні 15 пацієнтів з легким О5А. Зазначений лікарський засіб не покращив АНІ, але значно покращив ситуацію з денною сонливістю. Як показано у цьому описі, атомоксетин, що вводиться окремо, не покращив тяжкість ОБА у сукупності з 9 пацієнтів з О5А зі ступенем від середнього до тяжкого (Тагапіо-Мопіетигто еї а). Ат У

Кезріг Стії Саге Меа 2019; 199:1267-1276).

У останнє десятиліття дослідження тварин" - та людини: показали, що норадренергічна абстиненція у центральній нервовій системі відіграє першочергову роль у визначенні гіпотонії розширення м'язів верхніх дихальних шляхів під час сну. Трансляційна робота, виконана нещодавно у нашій лабораторії, показала, що лікарські засоби з норадренергічними властивостями, такі як дезипрамін, можуть збільшити активність підборідно-язикових м'язів та зменшити колапс верхніх дихальних шляхів у людини:. Однак наша команда та інші показали, що норадренергічні лікарські засоби, що приймаються окремо, не можуть зменшити тяжкість ОБА. Протриптиліне 7, дезипрамін: та атомоксетин- були протестовані у пацієнтів з О5А без успіху у зниженні АНІ. Проте, коли атомоксетин вводили у комбінації з антимускариновим оксибутиніном, тяжкість О5А знизилася на 63 95 порівняно з плацебо у 20 неселективно вибраних пацієнтів під час рандомізованого подвійного сліпого перехресного дослідження однієї ночі, проведеного у нашій лабораторіїї. Спочатку причиною поєднання оксибутиніну з атомоксетином було протиставлення механізму гальмування, опосередкованого мускариновими рецепторами, який, згідно з групою Кіспага Ногпег:, відповідає за епізоди значного пригнічення активності підборідно-язикових м'язів під час КЕМ сну. Крім того, інібуюча роль мускаринового рецептору не підтверджується усіма дослідженнями на тваринах: наприклад, Кибіп та співавтори показали, що у моделі анестезованих щурів пригнічення активності підборідно-язикових м'язів, пов'язане з КЕМ-сном, можна повністю пояснити комбінованим усуненням двох збудливих чинників: норадренергічного та серотонінергічного- 1.

Другий можливий механізм, який діє у поєднанні атомоксетину та оксибутиніну, полягає у тому, що оксибутинін міг би діяти як снодійний засіб, збільшуючи поріг пробудження та зміцнюючи сон, тим самим протиставляючи дії атомоксетину, що сприяють пробудженню. Попередня

Джерела інформації: повідомляла, що антимускарини, які вводять у низьких дозах, мають легкий седативний ефект!" та викликають сонливість". Крім того, і відповідно до цієї гіпотези, нещодавно було показано, що оксибутинін може покращити якість сну, зменшивши симптоми ноктурії 7.

Низький поріг пробудження через дихання (легко прокидається у відповідь на обструкцію верхніх дихальних шляхів) може обмежити нервово-м'язову компенсацію верхніх дихальних шляхів та сприяти розвитку гіпопноє та апноє, пов'язаних зі сном, у багатьох людей. Зменшення вентиляції під час сну під час обструктивного апное/гіпопноє призводить до накопичення СО», що збільшує активність дихального центру, який може активувати м'язи глотки та зменшити опір верхніх дихальних шляхів, роблячи верхні дихальні шляхи більш ригідними. Однак низький поріг пробудження через дихання може випереджати цей важливий компенсаторний механізм. Тому, хоча для людей з високим порогом пробудження, пробудження є рятувальним механізмом, що захищає їх від асфіксії під час сну, це може бути дестабілізуючим для пацієнтів з низьким порогом пробудження, оскільки передчасне пробудження може продовжити цикл повторюваного колапсу верхніх дихальних шляхів. Таким чином, запобігання пробудженням за допомогою лікарських засобів зі специфічним профілем у пацієнтів, які приймають ліки, що активують неспання, такі як атомоксетин, що спричинює низький поріг пробудження, може призвести до більш стабільного дихання та меншого О5А.

Примітно, що попередні дані щодо тварин показали, що введення антимускаринового атропіну може усунути швидку, низькоамплітудну ЕЕС активність, викликану адренергічним стимулятором центральної нервової системи (амфетамін), та викликати низькочастотні високоамплітудні мозкові хвилі, характерні для МЕЕМ сну"». Активізація м'язів глотки за допомогою таких адренергічних лікарських засобів, таких як атомоксетин, може бути недостатньою для лікування О5А, якщо пацієнти прокидаються через мінімальне зменшення вентиляції (а саме: низький поріг пробудження).

Одночасне введення потужного заспокійливого засобу з потужним активатором розширення м'язів верхніх дихальних шляхів, таким як атомоксетин, може призвести до фармакологічного вирішення

О5А у багатьох пацієнтів.

Як розкрито у цьому документі, хоча одночасне введення атомоксетину та оксибутиніну зменшило ступінь тяжкості ОБА (ФІГ. 2) як при КЕМ сні, так і при МКЕМ сні, при окремому застосуванні атомоксетин та оксибутинін не покращили відповідно специфічний АНІ для МКЕМ та КЕМ, як спочатку передбачалося. Точний аналіз параметрів вентиляції протягом усієї ночі показав, що лише атомоксетин забезпечував принаймні 70 95 поліпшення вентиляції під час сну та покращив насичення киснем порівняно з плацебо, тоді як оксибутинін мав незначний вплив на вентиляцію та не покращував рівень кисню (ФІГ. ЗА-3В).

Атомоксетин був відповідальним за зниження порогу пробудження (легше прокидання), ймовірно, через його адренергічні властивості. Однак, коли атомоксетин вводився з оксибутиніном, зниження порогу пробудження при поєднанні становило нестатистично значущі 7 95 (р» 0,7, ФІГ. 4). Ці дані свідчать про теє, що найважливішим ефектом оксибутиніну у комбінації було ослаблення пробуджуючого ефекту атомоксетину.

Це несподіване відкриття привело до думки, що оксибутинін можна замінити нерозслаблюючими м'язи снодійними засобами з більш потужним впливом на поріг пробудження, такими як 2-препарати (тобто золпідем, зопіклон) або засоби, що збільшують глибину сну та повільнохвильовий сон (тобто габапентин, тіагабін)у. Вплив золпідему та інших загальновживаних снодійних засобів (зопіклон, темазепам) на активність підборідно-язикових м'язів та поріг пробудження нещодавно був перевірений

Сагреїту та співавторами у 21 суб'єкта з О5А та без нього. Серед випробуваних снодійних засобів, золпідем покращив поріг пробудження на - 30 95 та, несподівано, також збільшив середню здатність реагувати підборідно-язикових м'язів до З разів (р - 0,03) у порівнянні з плацебо 6,

Як описано у цьому документі, лікарські засоби, що збільшують глибину сну (зокрема, повільнохвильовий сон (5УУБ)), такі як тіагабін або габапентин, можуть сприяти вирішенню проблеми

О5А. Ми вводили протиєпілептичний лікарський засіб тіагабін 14 суб'єктам з О5А без погіршення АНІ або насичення киснем під час сну у цих пацієнтів". ЕЕС показала збільшення повільно-хвильової активності на 16 95, що свідчить про те, що препарат дещо збільшив глибину сну. Фармакологічне збільшення повільно-хвильового сну (5М/5) може бути ідеальним механізмом для підвищення порогу пробудження для лікування О5А, особливо оскільки ЗМУ5, здається, є "захисним станом" проти О5А.

Каїпамадіме! та співавтори виявили, що 82 95 пацієнтів із середньотяжкою та тяжкою О5А досягають

АНІ «15 випадків/год. у ЗМ/578. Причина поліпшення, ймовірно, пов'язана зі змінами неанатомічних факторів, що сприяють розвитку ОБ5А під час ЗМУ5, таких як зниження здатності до пробудження, завдяки чому забезпечується більш висока активація м'язів розширення верхніх дихальних шляхів.

Крім того, нещодавно ми показали, що після індукування рефлекторної активації підборідно-язикового м'язу з тимчасовою обструкцією верхніх дихальних шляхів під час сну, час, протягом якого активність підборідно-язикового м'язу залишалася підвищеною над вихідним рівнем опісля усунення обструктивного подразника (також називається розряд післядії (А), див. ФІГ. 5), був у 2 рази довшим під час ЗМУ5 порівняно зі сном МКЕМ 2. Ці дані свідчать про те, що форма нервової пам'яті м'язів розширення верхніх дихальних шляхів є підходящою та може допомогти зміцнити глотку та вибірково стабілізувати дихання під час 5МУ5 у пацієнтів з ОБА"У. Таким чином, як описано у даному документі, такі лікарські засоби, як габапентин, які викликають на 20-60 95 збільшення 5УУ520. 71, є ідеальними кандидатами для лікування О5А у поєднанні з атомоксетином.

Серотонінергічні нейрони у стовбурі мозку мають вирішальне значення для утворення кортикальної та дихальної рухової реакції на гіперкапнію. Миші з дефіцитом серотонінергічних нейронів мають порушену гіперкапнічну вентиляційну реакцію (НСМЕ)29 та не мають здатності пробуджувати зі сну у відповідь на СО2-7. Виспапап зміг відновити ЕЕС пробудження у цих мишей за допомогою стимуляції рецептору 5-НТ2А, припускаючи, що цей специфічний субрецептор відповідає за активацію центральної нервової системи у відповідь на хемосенсорні (дихальні) подразники. Це уявлення підтверджується даними, отриманими при дослідженні людини; Неіп2ег та співавтори?28 показали, що введення тразодону у дозі 100 мг (антагоніст 5-НТ2А) перед сном восьми пацієнтам з

О5А збільшувало поріг пробудження у відповідь на гіперкапнію, дозволяючи переносити більш високі рівні СО» без пробудження. ЕсКегі та співавтори"? показали, що тразодон може покращити поріг пробудження на 30 95 у семи пацієнтів з низьким порогом пробудження, але це не вплинуло на АНІ порівняно з плацебо. На відміну від цього, ЗітаІез5 та співавтори: показали, що тразодон у дозі 100 мг знижував АНІ на 26 95 у 15 неселективно вибраних пацієнтів з О5А.

Інші снодійні та заспокійливі засоби раніше тестували у пацієнтів з ОБА (золпідем, зопіклон, есзопіклон, темазепам, тіагабін) для підвищення порогу пробудження. Ці заспокійливі засоби, більше ніж націлюючі рецептори 5-НТ2А, діють шляхом активації рецепторів САВА та зменшення загальної збудливості центральної нервової системи, а також можуть використовуватися у поєднанні з атомоксетином та іншими норадренергічними засобами для зменшення тяжкості ОА.

У фізіологічному дослідженні, у якому брали участь 21 особа з О5А та без нього, 10 мг золпідему збільшило поріг пробудження на 25 95, а також несподівано також реакцію підборідно-язикового м'язу на негативний тиск у глотці порівняно з плацебо?3. Серед інших 2-препаратів, есзопіклон та зопіклон досліджували у пацієнтів з ОБА, щоб виміряти їх вплив на поріг пробудження. ЕскКегі та співавтори?! у ході перехресного випробування протягом 1 ночі, що включало 17 пацієнтів з О5А, показали, що есзопіклон підвищує поріг пробудження на - 30 95. Хоча дані групи не показали значного зменшення загального рівня АНІ, у тих пацієнтів, що мали низький поріг пробудження при вихідному порозі (8/17),

АНІ знизився на 43 95. Сапег та співавтори? показали, що зопіклон у дозі 7,5 мг, що вводиться протягом 1 ночі (п-12), підвищує поріг пробудження на 20 95, але не суттєво змінює АНІ порівняно з плацебо. Подальше випробування з паралельною групою з тієї ж групи, що випробовувало зопіклон (п-14) порівняно з плацебо (п-16), показало незначне зменшення АНІ між цими двома групами (-25 95 від вихідного рівня та -15 95 від плацебо) після 30 днів лікування? У дослідженні з чотирьох груп, проведеному Сагрбегїту та співробітниками? зопіклон у дозі 7,5 мг, суттєво підвищив поріг пробудження

(але не змінив АНІ) порівняно з плацебо у групі з 21 здорової особи та пацієнтів з О5А.

Способи лікування

Описані у даному документі способи включають способи лікування розладів, пов'язаних з колапсом м'язів фарингеального відділу дихальних шляхів під час сну. У деяких варіантах здійснення розлад являє собою синдром обструктивного апноє під час сну (О5А) (визначається як АНІ » 10 випадків на годину) або неускладнене хропіння. Як правило, способи включають введення терапевтично ефективної кількості (ії) інгібітору зворотного захоплення норепінефрину та (ії) нерозслаблюючого м'язи снодійного засобу та/або антагоністу або зворотного агоністу 5-НТ2А, як відомо з рівня техніки та/або описано у даному документі, суб'єкту, який цього потребує або для якого визначено, що він потребує такого лікування.

Як використовують у даному контексті, "лікувати" означає пом'якшення щонайменше одного симптому розладу, пов'язаного з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів. Часто колапс фарингеального відділу дихальних шляхів під час сну призводить до хропіння та/або переривання дихання (апноє або гіпопноє), пробудження від сну та зниження оксигенації (гіпоксемія); таким чином, лікування може призвести до зменшення одного або декількох з хропіння, апное/гіпопное, фрагментації сну та гіпоксемії.

Несподівано виявилося, що введення терапевтично ефективної кількості інгібітору зворотного захоплення норепінефрину та нерозслаблюючого м'язи снодійного засобу та/або антагоністу або зворотного агоністу 5-НТ2А для лікування суб'єкта що має стан, пов'язаний з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів у той час, як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим, наприклад, ОБА, приведе до зниження АНІ. У деяких варіантах здійснення, введення терапевтично ефективної кількості інгібі тору зворотного захоплення норепінефрину та нерозслаблюючого м'язи снодійного засобу та/або антагоністу або зворотного агоністу 5-НТ2А для лікування суб'єкта, що має стан, пов'язаний з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів у той час, як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим, наприклад, О5А, приведе до зниження АНІ на 50 95 або більше. У деяких варіантах здійснення, введення терапевтично ефективної кількості інгібітору зворотного захоплення норепінефрину та нерозслаблюючого м'язи снодійного засобу та/або антагоністу або зворотного агоністу 5-НТ2А для лікування суб'єкта, що має стан, пов'язаний з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів у той час, як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим, наприклад, ОЗА, приведе до зниження АНІ на 75 95 або більше. У інших додаткових варіантах здійснення, введення терапевтично ефективної кількості інгібітору зворотного захоплення норепінефрину та нерозслаблюючого м'язи снодійного засобу та/або антагоністу або зворотного агоністу 5-НТ2А для лікування суб'єкта, що має стан, пов'язаний з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів у той час, як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим, наприклад, О5А, буде призводити до підвищеної вентиляції. У ще інших варіантах здійснення, введення терапевтично ефективної кількості інгібітору зворотного захоплення норепінефрину та нерозслаблюючого м'язи снодійного засобу та/або антагоністу або зворотного агоністу 5-НТ2А для лікування суб'єкта, що має стан, пов'язаний з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів у той час, як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим, наприклад, ОА, буде призводити до підвищення рівнів кисню у крові. У ще одному іншому варіанті здійснення, введення терапевтично ефективної кількості інгібітору зворотного захоплення норепінефрину та нерозслаблюючого м'язи снодійного засобу та/або антагоністу або зворотного агоністу 5-НТ2А для лікування суб'єкта, що має стан, пов'язаний з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів у той час, як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим, наприклад, О5А, буде призводити покращення загального часу сну, зниженого АНІ, підвищеного насичення киснем, меншої фрагментації сну, підвищеного загального часу сну та/або покращеної суб'єктивної якості сну.

Ефективна кількість інгібітору зворотного захоплення норепінефрину та нерозслаблюючого м'язи снодійного засобу може бути введена за допомогою одного або декількох введень, застосувань або дозувань одночасно або окремо. Для одночасного введення інгібітор зворотного захоплення норепінефрину та нерозслаблюючого м'язи снодійного засобу та/або антагоністу або зворотного агоністу 5-НТ2А можна складати як єдину лікарську форму, наприклад, капсулу, таблетку або розчин, що містять і інгібітор зворотного захоплення норепінефрину і нерозслаблюючий м'язи снодійний засіб, або як окремі лікарські форми, наприклад, одну капсулу, таблетку або розчин, які містять інгібітор зворотного захоплення норепінефрину, та іншу капсулу, таблетку або розчин, які містять нерозслаблюючий м'язи снодійний засіб та/або антагоніст або зворотний агоніст 5-НТ2А. Кожен з інгібітору зворотного захоплення норепінефрину та нерозслаблюючого м'язи снодійного засобу та/або антагоністу або зворотного агоністу 5-НТ2А можна вводити одночасно або окремо від одного або декількох разів на день до одного або декількох разів на тиждень; у тому числі один раз кожні два дні.

У деяких варіантах здійснення, інгібітор зворотного захоплення норепінефрину та нерозслаблюючий м'язи снодійний засіб та/або антагоніст або зворотний агоніст 5-НТ2А вводять щоденно. У деяких варіантах здійснення, зазначені засоби вводять менше ніж за 60, 45, 30, 20 або 15 хвилин до того, коли суб'єкт бажає або намір лягти спати. Кваліфікований фахівець у даній галузі зможе зрозуміти, що певні фактори можуть впливати на дозування та терміни, необхідні для ефективного лікування суб'єкта, у тому числі без обмеження тяжкість захворювання або розладу, засоби попереднього лікування, загальний стан здоров'я та/або вік суб'єкта та інші наявні захворювання. Крім того, лікування суб'єкта за допомогою терапевтично ефективної кількості терапевтичних сполук, описаних у даному документі, може передбачати одноразове лікування або серію лікувань.

Дозування, токсичність та терапевтична ефективність терапевтичних сполук (тобто МКІ та нерозслаблюючого м'язи снодійного засобу та/або антагоністу або зворотного агоністу 5-НТЗА, у одній композиції або у окремих композиціях) можуть бути визначені за допомогою стандартних фармацевтичних процедур у культурах клітин або за допомогою експериментальних тварин, наприклад, для визначення 050 (доза смертельна для 50 95 популяції) та ЕО50О (доза терапевтично ефективна для 50 95 популяції). Співвідношення дози між токсичним та терапевтичним ефектами є терапевтичним показником, та воно може бути виражене як співвідношення І 050/ЕЮО5О.

Дані, одержані з аналізів культури клітин та досліджень на тваринах, можна застосовувати під час складання діапазону доз для застосування у людей. Дозування таких сполук переважно лежить у діапазоні циркулюючих концентрацій, які включають ЕЮО5БО з невеликою або відсутньою токсичністю.

Дозування можна варіювати у межах даного діапазону залежно від застосовуваної лікарської форми та способу введення. Терапевтично ефективну дозу можна оцінити спочатку за допомогою аналізів клітинної культури. Дозу можна складати на тваринних моделях для досягнення діапазону циркулюючої концентрації у плазмі крові, що включає ІС50 (тобто концентрацію тестової сполуки, яка досягає напівмаксимального пригнічення симптомів), як визначено у культурі клітин. Така інформація може бути використана для більш точного визначення придатних доз для людини. Рівні у плазмі крові можна виміряти, наприклад, за допомогою високоефективної рідинної хроматографії.

У деяких варіантах здійснення способи включають введення дози 20-100 мг Атомоксетину (або еквівалентної дози іншого МЕ) та дози 2-12,5 мг золпідему, наприклад, золпідем подовженого вивільнення (або еквівалентної дози іншого нерозслаблюючого м'язи снодійного засобу). У деяких варіантах здійснення, способи включають введення 80 мг Атомоксетину /12,5 мг золпідему; 75 мг

Атомоксетину /10 мг золпідему; 75 мг Атомоксетину /8 мг золпідему; 50 мг Атомоксетину /6 мг золпідему; або 25 мг Атомоксетину/4 мг золпідему. У інших варіантах здійснення, способи включають введення дози 20-100 мг Атомоксетину (або еквівалентної дози іншого МК) та дози 2-12 мг золпідему (або еквівалентної дози іншого нерозслаблюючого м'язи снодійного засобу) у межах однієї години до часу сну. У деяких варіантах здійснення, способи включають введення 80 мг Атомоксетину /12 мг золпідему; 75 мг Атомоксетину /10 мг золпідему; 75 мг Атомоксетину /8 мг золпідему; 50 мг

Атомоксетину /6 мг золпідему; або 25 мг Атомоксетину/4 мг золпідему, за 15-10 хвилин до часу сну.

У додаткових варіантах здійснення, способи включають введення Атомоксетину/ золпідему у співвідношенні 6,5 до 1 за масою. У інших варіантах здійснення, способи включають введення

Атомоксетину/ золпідему у співвідношенні 6,5 до 1 за масою за 15-10 хвилин до часу сну.

У деяких варіантах здійснення, габапентин, наприклад, 600 мг габапентину, використовують замість золпідему. У деяких варіантах здійснення, пімавансерін, наприклад, 20-40 мг, наприклад, 34 мг пімавансеріну, використовують на додаток до або замість золпідему.

Фармацевтичні композиції та способи введення

Способи, розкриті у цьому описі, включають застосування фармацевтичних композицій, які містять інгібітор зворотного захоплення норепінефрину та нерозслаблюючий м'язи снодійний засіб та/або антагоніст або зворотний агоніст 5-НТ2А у якості активних інгредієнтів. Інгібітор зворотного захоплення норепінефрину та нерозслаблюючий м'язи снодійний засіб та/або антагоніст або зворотний агоніст 5-НТ2А можуть бути введені у єдиній композиції або у окремих композиціях. У деяких варіантах здійснення, способи включають введення |інгібітору зворотного захоплення норепінефрину та нерозслаблюючого м'язи снодійного засобу та/або антагоністу або зворотного агоністу 5-НТЗА, без інших активних інгредієнтів, тобто інгібітор зворотного захоплення норепінефрину та нерозслаблюючий м'язи снодійний засіб та/або антагоніст або зворотний агоніст 5-НТ2А є єдиними активними агентами.

Приклади інгібіторів зворотного захоплення норепінефрину (МКІ) включають селективні МК, наприклад, Амедалін (ШК-3540-1), Атомоксетин (Страттера), СР-39,332, Даледалін (ШК-3557-15),

Едивоксетин (І У-2216684), Есребоксетин, Лорталамін (І М-1404), Нізоксетин (І У-94,939), Ребоксетин (Едронакс, Вестра), Талопрам (Си 3-010), Талсупрам (Си 5-005), Тандамін (АУ-23,946), Вілоксазин (Вівалан); та неселективні МКІ, наприклад, Амітриптилін, Амоксапін, Бупропіон, Циклазиндол,

Дезипрамін, Десвенлафаксин, Дексметилфенідат, Діетилпропіон, Доксепін, Дулоксетин, Іміпрамін,

Левомілнаципран, Маніфаксин (5УУ-320,659), Мапротилін, Метилфенідат, Мілнаципран, Нефазодон,

Нортриптилін, Фендиметразин, Фенметразин, Протриптилін, Радафаксин (5МУ/-353,162), Тапентадол (Нуцинта), Тенілоксазин (Люцелан, Метатон) та Венлафаксин.

Підходящі, але необмежуючі, приклади нерозслаблюючих м'язи снодійних засобів включають бензодіазепіновий снодійний засіб, наприклад, темазепам, бротизолам, флуразепам, нітразепам або триазолам; або небензодіазепіновий снодійний засіб, наприклад, циклопіролоновий снодійний засіб,

переважно вибраний з групи, що складається з таких як: золпідем, зопіклон або есзопіклон; габапентин; тразодон; дифенгідрамін; суворексант; тасимелтеон; рамелтеон; агомелатин; доксепін; залеплон; доксиламін; оксибат натрію; або тіагабін.

Приклади зворотних агоністів 5-НТ2А включають АС-90179 (УУеіпег еї аїЇ.,, Те дШошигпа!Ї ої

РПпаптасоїіоду апа Ехрегітепіа! Тпегарецшіісв. 299 (1): 268-766), кетансерін, нелотансерін, еплівансерін, пімавансерін або волінансерін; або антагоністи включають тразодон, міртазапін, кетансерін, клозапін, оланзапін, кветіапін, рисперидон, ілоперидон, пероспірон, асенапін, нефазодон, МО -100,907, ципрогептадин, пізотифен, 1У-367,265, 2-алкіл-4-арил-тетрагідро-піримідо-азепіни, галоперидол, хлорпромазин, гідроксизин (Атаракс), 5-МеО-МВрВіІтТ або ніапразин. У деяких варіантах здійснення, антагоніст 5-НТ2А являє собою кетансерін, ілоперидон, пероспірон, ріспердон або нефазодон.

У деяких варіантах здійснення, інгібітор зворотного захоплення норепінефрину являє собою

Атомоксетин. У деяких варіантах здійснення, нерозслаблюючий м'язи снодійний засіб являє собою золпідем. У деяких варіантах здійснення, зворотний агоніст 5-НТ2А являє собою пімавансерін.

Фармацевтичні композиції зазвичай містять фармацевтично прийнятний носій. Як використовують у даному документі термін "фармацевтично прийнятний носій" включає фізіологічний розчин, розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні та протигрибкові засоби, ізотонічні засоби та засоби, що затримують абсорбцію, тощо, сумісні з фармацевтичним введенням. Додаткові активні сполуки також можуть бути включені у композиції, однак, дані композиції не включають антимускариновий засіб (наприклад, як описано у УМО 2018/200775).

Фармацевтичні композиції, як правило, складені із забезпеченням сумісності з призначеним шляхом введення. Приклади шляхів введення включають системне пероральне або трансдермальне введення.

Способи складання придатних фармацевтичних композицій відомі з рівня техніки, див., наприклад,

Кетіпдіоп: Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 2151 ей., 2005; та у книжках серії Огид5 апа (Ше

РПпаптасецшіїйса! 5сіепсев: а Зегіе5 ої Техіроок5 апа Моподгари5 (ОеККег, МУ). Наприклад, композиції для перорального введення, як правило, включають інертний розріджувач або їстівний носій. З метою перорального терапевтичного введення активну сполуку(-и) можна включати з допоміжними речовинами та застосовувати у вигляді пігулок, таблеток, пастилок або капсул, наприклад, желатинових капсул. Композиції для перорального введення також можна одержувати за допомогою рідкого носія. Фармацевтично сумісні зв'язувальні засоби та/або допоміжні матеріали можна включати як частину композиції. Таблетки, пігулки, капсули, пастилки тощо можуть містити будь-який з наступних інгредієнтів або сполуки подібної природи: зв'язувальна речовина, така як мікрокристалічна целюлоза, трагакантова камедь або желатин; допоміжна речовина, така як крохмаль або лактоза, розпушувач, такий як альгінова кислота, Ргітоде! або кукурудзяний крохмаль; змащувальний засіб, такий як стеарат магнію або біегоїе5; речовина, що поліпшує ковзання, така як колоїдний діоксид кремнію; підсолоджувач, такий як сахароза або сахарин; або ароматизатор, такий як перцева м'ята, метилсаліцилат або апельсиновий ароматизатор.

Системне введення однієї або обох сполук, описаних у даному документі (тобто одного або обох із інгібітору зворотного захоплення норепінефрину та нерозслаблюючого м'язи снодійного засобу), також можна здійснювати за допомогою трансдермальних засобів, наприклад, за допомогою пластиру, гелю, лосьйону або тонкої плівки, що підлягають нанесенню на шкіру. Для трансдермального введення у складі можна застосовувати змочувальні засоби, придатні для проникнення через епідермальний бар'єр. Такі змочувальні засоби зазвичай відомі у даній галузі.

Наприклад, для трансдермального введення активні сполуки можна складати у мазі, бальзами, гелі або креми, як зазвичай відомо з рівня техніки. Гель та/"або лосьйон можуть бути надані у окремих саше або у вигляді помпового дозувального приладу, який застосовується щодня; див., наприклад,

Сопп ега!ї., Тпег Адм гої. 2016 Арг; 8(2): 83-90.

У одному варіанті здійснення терапевтичні сполуки можна одержувати з носіями, які будуть захищати терапевтичні сполуки від швидкого виведення з організму, наприклад, у вигляді складів з контрольованим вивільненням, у тому числі імплантати та мікрокапсульовані системи доставки.

Можна застосовувати біорозкладні біологічно сумісні полімери, такі як етиленвінілацетат, поліангідриди, полігліколева кислота, колаген, поліортоестери та полімолочна кислота. Такі склади можна одержати за допомогою стандартних методик або одержати на комерційній основі, наприклад, від АІга Согрогайоп та Мома РІагттасеціїсса!5, Іпс. Ліпосомальні суспензії також можна застосовувати як фармацевтично прийнятні носії. Їх можна одержувати за допомогою способів, відомих фахівцям у даній галузі, наприклад, як описано у патенті США Мо 4522811.

Фармацевтичні композиції можна поміщати у контейнер, упаковку або дозатор разом з інструкціями щодо введення або застосування згідно зі способом, описаним у даному документі.

ПРИКЛАДИ

Даний винахід додатково описаний у наступних прикладах, які не обмежують обсяг даного винаходу, описаний у Формулі винаходу.

Приклад 1

У попередньому дослідженні дев'ять пацієнтів, забезпечених пневмотахографом, прикріпленим до ороназальної маски для вимірювання вентиляції та стравохідним катетером для оцінки порогу пробудження, прийняли участь у дослідженні сну для кожного з цих чотирьох станів: плацебо, лише атомоксетин, лише оксибутинін та суміш атомоксетину та оксибутиніну (аїо-оху). Хоча одночасне введення атомоксетину та оксибутиніну зменшило ступінь тяжкості О5А (ФІГ. 2) як у режимі сну КЕМ, такі у режимі МКЕМ, при одночасному застосуванні атомоксетин та оксибутинін не покращили відповідно специфічний АНІ для МКЕМ та КЕМ, як спочатку передбачалося. Точний аналіз параметрів вентиляції протягом усієї ночі показав, що лише атомоксетин забезпечував принаймні 70 905 поліпшення вентиляції під час сну та покращив насичення киснем порівняно з плацебо, тоді як оксибутинін мав незначний вплив на вентиляцію (ФІГ. ЗА-3В) та не покращував рівні кисню. Нажаль, атомоксетин був відповідальним за зниження порогу пробудження (легше прокидання) на 18 95 (р - 0,03) порівняно з плацебо, ймовірно, через його адренергічні властивості. Однак, коли атомоксетин вводився з оксибутиніном, зниження порогу пробудження з комбінацією становило не статистично значущі 7 95 (р» 0,7, ФІГ. 4). Ці дані свідчать про те, що найважливішим ефектом оксибутиніну у цій комбінації було ослаблення пробуджуючого ефекту атомоксетину.

Крім того, після індукування рефлекторної активації підборідно-язичного м'язу з тимчасовою обструкцією верхніх дихальних шляхів під час сну, час, протягом якого активність підборідно-язичного м'язу залишалася підвищеною відносно вихідного рівня після усунення обструктивного подразника (також називається розряд післядії, див. ФІГ. 5А-В та Посил. 19), був у 2 рази довшим під час повільнохвильового сну (ЗМУ5) порівняно зі сном МКЕМ 2. Ці дані свідчать про те, що форма нервової пам'яті м'язів розширення верхніх дихальних шляхів є підходящою та може допомо!їти зміцнити глотку та вибірково стабілізувати дихання під час ЗМУ5 у пацієнтів з ОБА "У,

Приклад 2. Пілотне дослідження

Суб'єкти

Суб'єктів з ОБА з широким діапазоном тяжкості апное (від 10 до » бО/год.) досліджують у подвійному сліпому, плацебо-контрольованому, перехресному дослідженні. До цього дослідження залучають пацієнтів з О5А, які проходять лікування, оскільки ми не хочемо відкладати лікування для проведення цих експериментів. Ці особи у всьому іншому здорові (за винятком добре контрольованої гіпертензії, діабету або гіперліпідемії), без активних медичних проблем та без прийому ліків на момент дослідження, які можуть вплинути на дихання або контроль м'язів. Суб'єкти мають вік 21-70 років. І чоловіки, і жінки матимуть індекс апное-гіпопное (АНІ) »10 випадків на годину під час сну МКЕМ у положенні лежачи на спині.

Обладнання

Суб'єктів забезпечують стандартними датчиками запису полісомнографії (РОС). Стадію сну та пробудження вимірюють електродами, прикріпленими за допомого клею до шкіри голови, обличчя, підборіддя та грудей (ЕЕС, ЕОС, ЕКС, підборідний ЕМО). Наклеювані електроди ЕМО розміщують над переднім м'язом великогомілкової кістки для виявлення рухів ніг. Для вимірювання дихальних рухів навколо грудей та живота встановлюють ремені для реєстрації дихальних зусиль. Насичення киснем безперервно вимірюють за допомогою пульсоксиметричного датчика, розміщеного на кінчику пальця. Хропіння виявляють за допомогою невеликого мікрофона, розміщеного над надгрудинною ямкою. Положення тіла реєструють за допомогою стрічки, прикріпленої до грудного ременя. Кожен з цих пристроїв є стандартним для діагностики РОС та не повинен викликати незручностей. Для вимірювання повітряного потоку стандартну маску СРАР надягають на рот та ніс та утримують на місці за допомогою стрічок. Маска дозволяє контролювати дихання (потік при вдиху за допомогою пневмотахографу, який може бути інтегрований для одержання об'єму потоку вдиху) та рівні викиду вуглекислого газу (РСО?) за допомогою каліброваного інфрачервоного аналізатору СО» (Капнометр/пульсоксиметричний датчик).

Протокол

Ми перевіряємо вплив досліджуваного лікування на ступінь тяжкості ОБА, вводячи пацієнтам з

О5А у випадковому порядку: 1) атомоксетин 80 мг т золпідем 10 мг; 2) атомоксетин 80 мг ї- дифенгідрамін 50 мг; 3) атомоксетин 80 мг х тразодон 100 мг; 4) атомоксетин 80 мг « габапентин 300 мг; або 5) плацебо.

Після вихідної полісомнографії лабораторне дослідження нічного сну на 3-й день лікування проводять приблизно через тиждень окремо у випадковому порядку. Дві пігулки плацебо або комбінацій лікарських засобів вводять за 15 хвилин до вимикання світла. Щонайменше 5 хвилин тихого неспання реєструють для кількісної оцінки вентиляції під час неспання суб'єкта. За ніч записують якомога більше даних зі сну МКЕМ та КЕМ. Пацієнтів просять спати у положенні лежачи на спині принаймні 50 95 ночі.

Аналіз даних

Апноє, гіпопное, пробудження та стадії сну оцінюють відповідно до стандартних рекомендацій

Американської академії медицини сну? зареєстрованим полісомнографічним технологом (ЕР5СТ), що не має доступу до рандомізаційних кодів пацієнтів лікування. Гіпопное визначають як зменшення потоку 230 95 від вихідного рівня, що триває щонайменше 10 секунд та пов'язане з пробудженням від сну або зниженням насичення оксигемоглобіном 2 З 95. Фенотипічні ознаки (Упасивний, Мактивний, поріг пробудження, приріст у циклі) у ніч з плацебо та у ніч з лікарськими засобами автоматично обчислюють з полісомнографії за допомогою алгоритмів, розроблених та перевірених у нашій лабораторії2З 24,

Основним результатом дослідження є зміна у АНІ, та його порівнюють між групами з використанням однофакторного АМОМА з подальшим апостеріорним аналізом для порівняння кожної групи лікування з плацебо, при цьому р «0,025 вважається статистично значущим для корекції для кількох порівнянь. Кожна особа потребує чотирьох досліджень (вихідний рівень - З випробувальні ночі).

Передбачувані результати

Випробувані комбінації лікарських засобів оцінюють на предмет значного зниження тяжкості ОБА (АНІ), збільшення рівнів кисню (ЗаО»:) та зменшення колапсу (пасивний та Мактивний) як у режимі сну

МЕМ, так і КЕМ. Результати інтерпретують, щоб визначити, чи можна покращити тяжкість апноє під час сну та якість сну за допомогою комбінації системно введених препаратів у сплячих людей. Аналіз фенотипічних ознак протягом вихідної ночі дає інформацію про те, яка група пацієнтів, ймовірно, матиме найкращу реакцію на лікарські засоби, фенотипічний аналіз у ніч з плацебо та у ніч з лікарськими засобами забезпечить інформацію про механізми дії цих комбінацій.

Приклад 3. Альтернативні снодійні засоби

Щоб визначити, чи можна замість золпідему або габапентину використовувати інші нерозслаблюючі м'язи снодійні засоби, подальші випробування із застосуванням зопіклону, есзопіклону, тразодону або дифенгідраміну застосовують у поєднанні з 80 мг атомоксетину у пацієнтів з колапсом верхніх дихальних шляхів у ступені від легкого до помірного (вентиляція легенів під час сну з нормальними зусиллями була вище 50 95 інгаляційної вентиляції з плацебо). Вплив на ступінь тяжкості ОБА (АНІ), рівні кисню (5аОг?) та колапс дихальних шляхів (Мпасивний та Мактивний) оцінюють як у режимі сну МКЕМ, так і КЕМ.

Приклад 4. Комбінація атомоксетину та пімавансеріну для лікування ОБА

Ми ввели нещодавно схвалений селективний зворотний агоніст 5-НТ2А пімавансерін 34 мг для блокування реакції пробудження ЕЕС у відповідь на СО» у поєднанні з атомоксетином 80 мг та виміряли вплив цієї комбінації на ступінь тяжкості О5А, поріг пробудження та схильність до колапсу у пацієнтів. Ці дози були обрані, оскільки вони є звичайними ефективними дозами для лікування розладу дефіциту уваги та марення-галюцинацій у пацієнтів з хворобою Паркінсона відповідно на основі інформації про призначення. Пацієнтів також забезпечували ороназальною маскою, а 4/5 пацієнтів - стравохідним катетером та підборідно-язиковими внутрішньом'язовими електродами.

Комбінація атомоксетин-плюс-пімавансерін помітно знизила АНІ із середнього значення

Іміжквартильного діапазону) 31 ІЗ4Ї до 16 (15) випадків на годину (середня зміна: 70 (15195), покращила схильність до колапсу верхніх дихальних шляхів (Упасивний!ча) на 63 (28|9о нормального дихання (р - 0,07), збільшила поріг пробудження на 32 (29195 (ФІГ. 6) та збільшила активність підборідно-язикового м'язу на 110 (244195. Вплив на поріг пробудження заслуговує на увагу, оскільки пімавансерін вводили разом з атомоксетином, лікарським засобом, що сприяє пробудженню, який, як описано вище, викликав зниження порогу пробудження на - 1895 порівняно з плацебо у пацієнтів з О5А у попередньому дослідженні. Це означає, що пімавансерін може фактично збільшити поріг пробудження через дихання на -- 50 95.

ІНШІ ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ

Необхідно розуміти, що, хоча даний винахід був описаний у поєднанні з його докладним описом, вищенаведений опис призначений для ілюстрації та не обмежує обсягу даного винаходу, який визначається обсягом доданої Формули винаходу. Інші аспекти, переваги та модифікації перебувають у межах обсягу наступної Формули винаходу.

Джерела інформації: 1. Спап Е, 5івеепіапа НМУ, ім Н, Ногпег КІ. Епдодепошв ехсіайогу апме тоацшіайіпод гезрігаїогу тизсіе аснмпу асго55 вівеер-маке 5іа(ез5. Атегісап |ошигпаї ої гезріга(огу апа сійіса! саге тедісіпе. 2006; 174:1264- 1273 2. Зопд б, Рооп С5. АїІрпа2-адгепегдіс БіосКаде гезсцез Ппуродіозза! тоїог деїепзе адаїпві орзігисіїме зівер арпеа. УСІ Іпзідні. 2017; 2'є91456 3. Тагапіо-Мопіетигто І, Едулагаз ВА, Запаз ЗА, Магдцез М, ЕсКеп 0у, МУпйе ОР, УмеПтап А.

Оезіргатіпе іпсгеазез5 депіодіоззиз асіїміу апа гедисез иррег аіг/ау соПарзірійу дигіпд поп-гет 5іеер іп

ПеайВу з,ибіесів. Атегісап |ошигпаї ої гезріга(огу апа стійсаї! саге теадісіпе. 2016; 194:878-885 4. Тагапіо-Мопіетигтто І, Запаз 5А, Едуагаз ВА, Агаграглп А, Магдцез М, де Меїо С, ЕсКеп 0),

Мпе ОР, УМеПйтап А. Оезіргатіпе ітпргомез иррег аіглау соЇарзібіїйу апа гедисез оза земеїпйу іп райепів мйй тіпіта! тив5сіе сотрепзайоп. Те Еигореап гезрігайогу |оигпаї. 2016; 48:1340-1350 5. ВгомупеїІ І, Умезі Р, Зу/"еайтап Р, Астез УС, Кгудег МН. Ргоггірціїпе іп орзігисіїме зівеер арпеа: А аоибіе-біїпа ігіа!. М Еподі У Мед. 1982; 307:1037-1042 6. Зтій РІ, Наропік ЕР, АМПеп КР, ВісвесКег ЕК. Те еПесів ої ргоїгіріуїйпе іп 5іеер-дізогаєгей

Бгеаїйіпд. Те Атегісап гемієму ої гезріга(огу даізеазе. 1983; 127:8-13 7. Вапй Западаї К, Ззапда! ОМ, Тпогр К. Аютохеїйпе ітргомез з5іверіпе55 апа діобаї земепу ої йпезв5 риї пої Пе гезрігасогу аігтиграпсе іпаех іп тій (о тодегаїе обзігисіїме зіеер арпеа м/йй 5іІвееріпе55. Зівер

Меа. 2008; 9:506-510 8. Тагапіо-Мопіетигто І, Мезвзіпео ГІ, Запавз 5А, Агаграглп А, Магдиез М, Едулагаз ВА, ЕсКеп 0),

Ме ОР, УеПтап А. Те сотрбіпайоп ої аотохеїїпе апа охубшупіп дгеайу гедисез обзігисіїме 5івер арпеа 5емепу: А гапдотіей, ріасеро-сопігоПеа, аоибіе-Біїпа сго5зомег їіаі. Атегісап іоигпа! ої гезрігаогу апа сійіса! саге теадісіпе. 2018 9. Сгасе КР, Нидпе5 УМ, Нопег КГ. Ідепіййсайоп ої Ше теспапізт теаіаййпд депіодіоззив. тивсіє зирргезвіоп іп гет 5іІеер. Атегісап |ошигпаї ої гезріга(гу апа сійіса! саге теадісіпе. 2013; 187:311-319 10. Кибріп Г. Меига! сопігоЇї ої Ше иррег аїіглау: Кезрігайогу апа віаге-дерепаепі теспапівзтв.

Сотргепепвзіме РпузіоІоду. 2016; 6:1801-1850 11. Репік МВ, Оаміез КО, Кибіп ГІ... Кет віеер-їКе айпіа ої пуродіоззаї (хії) тоїопеигопз із саизей Бу

Іо55 ої погадгепегдіс апа з5егоїопегдіс іприї5. Атегісап |ошигпаї ої гезрігаїгу апа сгйіса! саге теадісіпе. 2005; 172:1322-1330 12. Тпогпіоп МЕ. 5іІеер аїдз апа зедаймев5. З"АСЕР. 1977; 6:408-412 13. М/еепз АР, Райуп М, Риїсна І, Ногад ЗМУ, Мап Отбрегодеп А, Наїдгеп Е, Мап де Неупіпд РН, М/чпуїв

ЕУ. Кезігістей зедайоп апа арзепсе ої содпійме ітраігтепів апйег адтіпізігайноп ої іпігапазаї зсороЇІатіпе.

У Рзуспорпагтасої. 2015; 29:1231-1235 14. МХоКкоуата 0, Уатадиспі А, УХовйпіда М, Матапівні Т, Ізпі2гиКа 0, Зекі М, ТаКапазнпі 5, Уатадисні

О, Нідо М, Міпаті Н, Мазеді У. Опсе-дайу охубшупіп раїсп ітргоме5 посіцгіа апа 5івер дпиаїйу іп )арапезе райепів у/йй омегасіїме Біадаег: Розі-пос апаїузів ої а рпавзе їїї гапаоті?еа сіїпіса! «гіаї. Тит У Огої. 2015; 22:684-688 15. М/піе ЕР, Оаідпеації ЕА. Те апіадопівіпв ої аїгоріпе (о (йе еед еПесів ої адгепегдіс агидв. Те

Удошигпа! ої рпагтасоіоду апа ехрегітепіа! (пегарешісв. 1959; 125:339-346 16. Сагрету УС, Рівпег ГР, ОСгипвівіп КК, Сапдеміа 5С, МеКепле ОК, ВиШег УЕ, ЕсКеп 0). Коїе ої соттоп Ппурпоїїс5 оп (пе рпепоїуріс сайзев ої орзігисіїме зівеер арпоєа: Рагадохіса! еПесів ої 20Ірідет.

Те Епигореап гезрігайогу |оигпа!. 2017; 50 17. Тагапіо-Мопіетигто І, Запаз 5А, Едмагаз ВА, Агаграглп А, Магдцез М, Ое Меїо С, ЕсКеп 0),

Мне ОР, М/еПтап А. ЕПесів ої Чадабіпе оп 5іомж/ шмаме 5івер апа агошизаї! (Пгезпоїа іп райепів м/ййп орзігисіїме зівер арпеа. 5іІеер. 2017; 40 18. Каїпамадіме! К, Спам М, 5іадієг ОО, Мео А, МсЕмоу КО, Саїспезіде РО. Магкей гедисійоп іп орзігисіїме зівер арпеа 5емеїйу іп 5іом/ маме з5іеер. У Сііп 5Івсер Мей. 2009; 5:519-524 19. Тагапіо-Мопіетигто І, бапаз 5А, Сгасе КР, Агаграгліп А, Меззіпео І, Заїапі К, М/пйе ОР,

ММейПтап ОА. МешцгаІ тетогу ої (Ше депіодіоз5ив тивсіє ашгіпд 5івер і5 5іаде-дерепаепі іп пеайу зибБіесів апа орзігисіїме зівеер арпоєа райепів. Те дошигпаї ої рпузіоїоду. 2018; 596:5163-5173 20. БоїЇдмагу-Зспаєтег М, Оеєе І еоп Запспе? І, Кагаїа М, Мазсена Е, біппег 0, Моттіз НН. Сабварепіїп іпсгеазев 5іом/-жаме 5івеер іп поптаї адийв. Еріерзіа. 2002; 43:1493-1497 21. Као МІ, СіІагепрасі Р, Майіепзіеск М, Кгаї25спітаг 5. Сабрарепіїп айдітепів у/поїе ріоса зегоїопіп іп пеакКВпу уоипд теп. .) Меншга! Тгапет. 1988; 73:129-134 22. Вепту КВ, Виапігада К, СоШієЬ 0), Солаї 0, Ірег С, Кариг УК, Магсив СІ, Мепйга ЕК, Раппазагату 5, Оцап 5Е, Кеаїїпе 5, ЗігОопІ КР, Оамідзоп Умага 51, Тапдгеді ММ, Атегісап Асадету ої 5івер М. Киев

Тог зсогіпуд гезрігаїогу емепів іп 5зівер: Ордаїе ої Ше 2007 аазт тапиаї ог (Же 5согіпд ої вівер апа аззосіайєейд емепів. Юеїїрегайопз ої пе зівер арпеа даейпйціопз Тазк бТогсе ої пе атегісап асадету ої вівер теадісіпе. У) Сііп 5Івсер Мед. 2012; 8:597-619 23. Запаз 5А, Едмжагаз ВА, Тегі РІ, Тагапіо-Мопіетигто ГІ, Агаграглп А, Магднез М, Незз І В, М/пйе

ОР, УМейтап А. РІепоїуріпд рпагупдеа! раїорпузіоїюду ивіпуд роїузотподгарпу іп райепів м/ййп орзігисіїме зівер арпеа. Атегісап |ошигпаї ої гезрігайогу апа стгіїсаї! саге теадісіпе. 2018; 197:1187-1197 24. Запаз 5А, Тетптії РІ, Еджагаз ВА, Тагапіо Мопіетиіто Г, А?гаграггіп А, Магднез М, де Меїо СМ,

Гогіпд ЗН, Вшийег УР, УУпйе ОР, Уейтап А. Оцчапійуіпд Ше агошизаї «(пгезпоїд изіпу роїузотподгарну іп орзігисіїме зівер арпеа. 5іІеер. 2018; 41 25. Вгомпе!! І С, Умезі Р, змеаїтанп Р, еї аї. Ргоїгіріуїїпе іп обзігисіїме зІвеер арпеа: а доцибіе-біїпа ігіаї.

М Епаї У Мей 1982; 307:1037-1042 26 Нодде5 МЕ, Тайегзаї! 5), На!їтіз МВ, еї аї. Оеєїесів іп Бгеаїйіпуд апа (егтогедшіайоп іп тісе уУ/ЛЕй пеаг-сотріеїге арзепсе ої сепіга! зегоїопіп пейгопв. У) Мешйгозсі 2008; 28:2495-2505 27 Виспапап СЕ, 5тіїйп НЕ, МасаАЗФКІЇ А, еї а. 5-НТЗ2А гесеріог асіїмацоп із песеззагу ог СО2-іпдисей агоцйзаї. У Меигорпузіо! 2015; 114:233-243 28 Неїіпгег КС, М/пе ОР, догаап АБ, еї аїЇ. Тга2одопе іпсгеазез агошзаї (Нгезпоїа іп орзігисіїме вівер арпоєа. Еиг Кезріг У) 2008; 31:1308-1312 29 ЕсКеп 0), Маїпоїга А, Умеїтап А, єї аї. Тга7одопе іпсгеазе5 Ше агоизаї (пгезпоїа іп орвігисіїме 5Івсер арпеа райепів уУлій а Іоуу агоизаї! (йгезпоїд. 5івер 2014; 37:811-819 30 бтаїе5 ЕТ, Едулагаз ВА, ЮОеуоипд РМ, еї аІ. Тга7одопе ЕПесів оп ОбБзігисіме 5івер Арпеа апа

Моп-ЕЕМ Агоизаї ТпгезпоїЇд. Апп Ат Тпогас 5ос 2015; 12:758-764 31 Тагапіо-Мопіетигтго ГІ, Меззіпео ГІ, УуеПтап А. Тагдейпуд Епадоїуріс Тгайв5 м/йп Меаісайопв Тог Ше

РПпаптасоїодіса! Тгеайтепі ої Орзігисіме 5івер Арпеа. А Кемієм/ ої Ше Сигтепі І йегайиге. У Сіп Мей 2019; 8 32 Сагреїіту УС, Сгипвівїп КК, ЕсКеп 03). Те еПесів ої 20Ірідет іп обзігисіїме вівер арпеа-Ап ореп-

Іабеї! ріїої зіцау. У зівер Кез 2019:е12853 33 Сагреїгту УС, Різпег І Р, Сгипеіеїп КК, еї аї. КоїЇе ої соттоп Пурпоїїс5 оп Ше рпепоїуріс сайзев ої орзігисіїме зівер арпоеа: рагадохіса! еПесів ої 20Ірідет. Еиг Кезріг У) 2017; 50 34 ЕсКеп 0), Омепз КІ, Кепітапп СВ, еї аї. Ев52орісіопе іпсгеазез Пе гезрігагу агоизаї (Пгезпоїа апа Іоуег5 (пе арпоеа/пурорповєа іпаех іп обзігисіїме зівеер арпоєа раїепів уУ/ІЙ а Іом/ агоизаї (Нгезйпоїа.

Сіїп Зсі (опа) 2011; 120:505-514 35 Сапег 50, Вегдег М5, Сагрегу УС, еї аїЇ. 2орісіопе Іпсгеазе5 Ше Агоиза! ТНигезпоЇй м/йпоцї

Ітраїгіпд Сепіодіоззи5 Асіїмійу іп ОБбвігисіїме 5івер Арпеа. Зівер 2016; 39:757-766 36 Сапег 50, Сагреїту УС, Спо С, еї аїІ. ЕМесі ої 1 топій ої 20рісіопе оп обзігисіїме 5івер арпоєа земепу апа зутріотвев: а гапдотізей сопігоїІей Іпаї. Еиг Кезріг У) 2018; 52 37 Сапег 5, Саїбеїту У), Сгипвіеїп К, еї аї. Нідп дозе 2орісіопе доез5 пої спапде оза земепу, Ше гезріга(огу агоизаї (пгезпоїа, депіодіозвив тивзсіє гезропзімепез5 ог пехі-дау 5івееріпе55 апа аІегпіпез5 іп зеІесієй реоріеє м/ййп О5А. Ргезепгіеа іп (пе Тогт ої Абзігасії аї Умогіа Зівер 2019, Мапсоимег, Сапада. 2019

ЕЕС ол ли ле ВАД

Пробудження

Потік о повітря Д хх ях кул

Зусилля зтлдДдІу а (грудна клітка)

Зуснлля АЛ ди ічеревна перожинна)

Зусилля (стравехідний тиск) пд уютьи за; ти сек.

Фіг.1

ЩЕ

ВШ її ов р-0001 сок | х

Планебо Аг Оху АЛюху

Фіг.2 ще рою Р ше !

Я. р-0о2 що : мох МЕ

Вод ! В В

В т ОО : / й / Плацебо Лю Оху Аюбху

Фіг.зЗА

ВО р-0005 з 2 | ВО

Й Планебо А Обху АюОху

Фіг.3в

З ю мВ о д З о чо нич пава чехи кчекчечеичехияч» я лини ту х в я: п ов о її :

Я в -

Шк! т р : І т во Плацебо Лю Оху АюОху

Фіг.4 ка Фазовий А

Я, 7 видВорідно-язикового м'язу ще . .

Я ення стр Гени АЮ

МЕН ппдеюриденязнковВого м'язу шо

Пробудження о і й Ще » де ОО прози М

Секунди

Ж, вд ОВ

Пробудження ще . . І

ПООКК---з 5 де 14 проте МІ хи щ- З Б Ж

Секундя

Фіг.5А-В

ВО 150

Р во У що х 7 : кї з

Е кх Я В 100 я я М Же х

Е 40 х х х, о в- г «. . що Ка - -- ж тов 0 й

Плацебо Аю-Ріта Нланебо АТО-Ріта птнечек, сет В ПП у о щ щу !

Ж я шк ; дО М 400- ее Кк ж т | рай во и 00 М" що х є - ' ек Ка гло що | вто т вашу ще ти 2 8 В 40 и я 200 де

А / во о / що дк 20 « ма я 00- хе й Ши ДЯ рт

Плацебо Аю-Ріта Нлацебо Аїо-Ріта

Фіг.б

Методь апі сотровінопе Гог Ше їшеантепі ої сопдіопе авзвосіаїтед улій рБагупреа! аігуау тивсіє соПарве хупПе (Ще 51иб/)есі 15 1п а поп-ВШу сопвсіои5 в5іаге, е.о., 5Івер арпеа апа 5погіпе, сотргівіпе адтіпівітайоп ої (1) а погеріперігіпе гепріаке і1пПІібцог (МВ) апі (11) а поп туогеЇахіпе пурпойнс апд/ог 5-НТ2А Іпуегве аропіві ог ап(агсопіві.

Claims

1. Спосіб лікування обструктивного апное під час сну, причому спосіб включає введення суб'єкту, якому це необхідно, ефективної кількості (1) атомоксетину та (11) пімавансерину.

2. Спосіб за п. 1, за яким атомоксетин вводять у дозі 20-100 мг.

3. Спосіб за п. 2, за яким атомоксетин вводять у дозі 25-75 мг.

4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, за яким пімавансерин вводять у дозі 20-40 мг.

5. Спосіб за п. 4, за яким пімавансерин вводять у дозі 34 мг.

6. Спосіб за п. 1, за яким атомоксетин та пімавансерин вводять у єдиній композиції.

7. Спосіб за п. 6, за яким єдина композиція являє собою форму для перорального введення.

8. Спосіб за п. 7, за яким форма для перорального введення являє собою сироп, пігулку, таблетку, пастилку або капсулу.

9. Фармацевтична композиція для лікування обструктивного апное під час сну, що містить: (1) атомоксетин, (11) пімавансерин, та (111) фармацевтично прийнятний носій.

10. Композиція за п. 9, у якій доза атомоксетину складає 20-100 мг.

11. Композиція за п. 10, у якій доза атомоксетину складає 25-75 мг.

12. Композиція за будь-яким з пп. 9-11, у якій доза пімавансерину складає 20-40 мг.

13. Композиція за п. 12, у якій доза пімавансерину складає 34 мг.

14. Композиція за п. 9, у якій композиція являє собою пігулку, таблетку, пастилку або капсулу.

15. Застосування атомоксетину та пімавансерину у лікуванні обструктивного апное під час сну.

16. Застосування за п. 15, де дозування атомоксетину становить 20-100 мг.

17. Застосування за п. 16, де дозування атомоксетину становить 25-75 мг.

18. Застосування за будь-яким із пп. 15-17, де дозування пімавансерину становить 20-40 мг.

19. Застосування за п. 18, де дозування пімавансерину становить 34 мг.

20. Набір для лікування обструктивного апное під час сну, що містить атомоксетин та пімавансерин.

21. Набір за п. 20, де дозування атомоксетину становить 20-100 мг.

22. Набір за п. 21, де дозування атомоксетину становить 25-75 мг.

23. Набір за будь-яким із пп. 20-22, де дозування пімавансерину становить 20-40 мг.

24. Набір за п. 23, де дозування пімавансерину становить 34 мг.