UA45958C2 - Бензофурани, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція і спосіб її одержання - Google Patents

Бензофурани, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція і спосіб її одержання Download PDF

Info

Publication number
UA45958C2
UA45958C2 UA96041563A UA96041563A UA45958C2 UA 45958 C2 UA45958 C2 UA 45958C2 UA 96041563 A UA96041563 A UA 96041563A UA 96041563 A UA96041563 A UA 96041563A UA 45958 C2 UA45958 C2 UA 45958C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
denotes
formula
compound
piperazinyl
group
Prior art date
Application number
UA96041563A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Андреас Батхе
Бернд Хелферт
Хеннінг Бьоттхер
Хеннинг Беттхер
Курт Шустер
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of UA45958C2 publication Critical patent/UA45958C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Бензофурани формули (I) , (I) де R1, R2 і X мають значення вказані в п І формули, а також їхні солі, які є придатними в якості проміжних продуктів при синтезі лікарських засобів та мають властивості впливати на центральну нервову систему.

Description

Опис винаходу
Изобретение относится к бензофуранам формульї (1): й 2 еЕ! й
З
-ШУВУ-ХА тв где
В! обозначаєт МН», 1-пиперазинил или 4-83 - пиперазинил;
В2 обозначаеєт Н, СІ, Вг, ОН или ОА;
ВЗ обозначает бензил или само по себе известную защитную для аминной функции группу;
Х обозначаєет СМ: СООН, СООА, СООРИ, СООСНОРИ, СООРУ, СОМ? 2? или СО-Гет;
ВЕ" и В? каждьй независимо друг от друга, обозначают Н, А или бензил;
А обозначаєт алкил с 1-4 С-атомами;
Рі обозначаєт фенил;
Гет обозначает имидазол-1-ил, триазол-1-ил или тетразол-1-ил; и
Ру обозначаєт пиридил; а также к их солям.
Подобнье соединения известньі из патента ФРГ 43 33 254. В основу изобретения положена задача получения новьїх соединений, которье в частности можно применять в качестве промежуточньїх продуктов при сч 729 синтезе лекарственньхх средств, однако также они могут найти применение непосредственно для приготовления (3 лекарственньїх средств.
Найдено, что соединения формульї (І) и их соли представляют собой важнье промежуточнье продукть! для приготовления лекарственньїх средств и одновременно обладают фармакологическими свойствами. Так, они обладают, например, воздействиями на центральную нервную систему. со
Предметом изобретения являются производнье бензофурана формульі (1) и их соли. юю
Вьіше- и нижеуказанньєе, остатки В", 2, 23, 7, В», 5, Х, Х", А, РИ, Гет и Ру имеют указаннье для формул Ф (І) - (МІ) значения, если не указано ничего другого.
В вьішеуказанньх формулах, А содержит 1 - 4, предпочтительно 1,2 или З С-атома. Предпочтительно А КЗ обозначает метил или зтил, далее, пропил, изопропил, далее также бутил, изобутил, втор-бутил или «т трет.-бутил.
Остаток РИ обозначаєет фенил.
Остаток Гет обозначает замещенньй в положений 1 имидазол, триазол или тетразол.
Остаток Ру предпочтительно обозначает пиридин-2-ильньй остаток, далее, также пиридин-4-ильньй « 70 остаток. з с Остаток Х обозначает СМ, СООН, СООА, СООРИ, СООСНОРИ, СООРУ, СОМ Е5 или СО-Гет. ц Остаток БК! обозначает МН», 1-пиперазинил или замещенньй в положений 4 с помощью радикала КЗ ,» 1-пиперазинильньй остаток.
Остаток В2 обозначает Н, СІ, Ві, ОН или ОА.
Остаток ВЗ обозначает бензил, предпочтительно, однако, само по себе известную, защитную для аминной ве функции группу. Вьіражение "защитная для аминной функции группа" общеизвестно и относится к группам, сл которье пригоднь!ї для защить (блокирования) амино-группь! от химических взаймодействий, которье, однако, легко удаляются, после того, как в других местах молекульь прошла желательная химическая реакция. се) Типичньїми для таких групп являются в частности незамещеннье ацильнье, арильнье, аралкоксиметильнье сл 20 или аралкильнье группьі. Так как защитнье для аминной функции группьї после желательной реакции (или последовательности реакций) удаляют, их род и величина, впрочем, не критические; однако, предпочтительнь со группь с 1-20, в частности с 1-8 С-атомами.
Вьражение "ациальная группа" в связи с настоящим способом и имеющимися соединениями нужно понимать в самом широком смьісле. Оно охватьшвает производимье от алифатических, аралифатических, го ароматических или гетероциклических карбоновьїх кислот или сульфокислот ацильнье группь, а также в о частности алкоксикарбонильньюе, арилоксикарбонильнье или прежде всего аралкоксикарбонильнье группь.
Примерами такого рода ацильньїх групп являются алканоил, как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, как о фенилацетил; ароил, как бензомйл или толуйл; арилоксиалканоил, как феноксиацетил; алкоксикарбонил, как метоксикарбонил, зтоксикарбонид, 2,2,2-трихлорзтоксикарбонил, вос (трет.-бутоксикарбонил), бо 2-йод-зтоксикарбонил; аралкилоксикарбонил, как СВ7 (карбобензоксикарбонил, также назьмваємьй "7", 4-метокси-бензилоксикарбонил, РМОоС (9-флуоренилметоксикарбонил); арилсульфонил, как Міг (4-метокси-2,3,6-триметилфенил-сульфонил). Предпочтительньмми защитньмми для аминной функции группами являются ВОС и Міг, далее, СВ7 или РМОС.
Соединения формульі (І) могут иметь один или несколько хиральньїх центров и позтому могут существовать бо в различньїх стереоизомерньїх формах. Формула (І) охватьіваєт все зти формні.
Предметом изобретения, далее, является способ получения бензофурановой формульі (І), а также их солей,
отличающийся тем, что соединение, которое соответствует формуле (І), где В обозначаєт нитрогруппу, само по себе обьічньм образом восстанавливают; или соединение, которое соответствует формуле (І), где В! обозначает МН»о-группу, вводят во взаймодействие с соединением формуль! (ІІ): вУМ(СНоСНьХ 1» (І), где 29 обозначаєт Н или бензил и Х! обозначаеєт СІ, Вг, У, ОН или реакционноспособную, функционально измененную ОН-группу; или соєдинениє, которое соответствуєт формуле (І), где Б! обозначаєт 1-пиперазинильньй остаток, путем введения само по себе известной защитной для аминной функции группьі превращают в другое соединение формуль! (І); в которой ВЕ! обозначаеєт 4-3 - пиперазинильньй остаток, где ВЕ? имеет указанное значение; или соединение, которое соответствует формуле (І), где Х обозначает СООА-группу, в которой А в свою очередь имеет указанное значениє, превращают в другоє соединениє формуль! (І), в которой Х обозначаєт СОНЕ"В?, где В" и В? имеют указаннье значения; или соединение, которое соответствует формуле (І), где Х обозначает СООН-группу, превращают в другое соединение формульі (І), в которой Х обозначаєт СО- Гет, где Гет имеет указанное значение; или соединение, которое соответствуєт формуле (І), где В! обозначает 4-ЕЗ-пиперазинильную группу, в которой
ВЗ имеет указанное значение, путем отщепления защитной групль! превращают в соединение формуль! (І), в которой В! обозначаєт 1-пиперазинил; и/или основание формульі (І) путем обработки с помощью кислоть! превращают в одну из его солей.
Соединения формульї! (І) и также исходнье вещества для их получения, впрочем, получают само по себе известньми способами, которье описаньй в литературе (например, в стандартньїх работах, как Губен-Вейл,
Методьі органической химии, изд. Сеого-Тпіете, Штутгарт), а именно при реакционньїх условиях, которье известнь! и пригодньї для указанньїх превращений (взаймодействий). При зтом также можно использоватьсами «М по себе известнье, здесь подробнее не упомянутье варианть. о
Исходнье вещества, если желательно, также можно получать іп зіш, так что их не вбіделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взайимодействие далее для получения соединений формуль! (1).
В соєдинениях формуль! (Ії) остаток Х! обозначаєт предпочтительно СІ или Вг, однако, он может обозначать также У, ОН или реакционноспособную измененную ОН-группу, как алкилсульфонилокси-группа с 1-6 С-атомами 09 (предпочтительно метилсульфонилокси-группа) или арилсульфонилокси-группа со 6-10 С-атомами ю (предпочтительно фенильная, п-толилсульфонилокси-, 1- или 2-нсафталинсульфонилокси-группа).
В соединениях формуль! (Ії) остаток Б 5 обозначаєт Н или бензил. Соединения формуль! (ІЇ) отчасти ме) известньї, неизвестньіе соединения можно легко получать аналогично известньім соединениям. ю
Взаймодействиє соєдинений формуль (Ії) с соеєдинениями формуль (І), в которьїх ВК! обозначаєт МН», протекает по способам, которье известньї из литературь для алкилирования аминов. Можно сплавлять З компонентьі друг с другом в отсутствие растворителя, в случае необходимости в закрьтой трубке или в автоклаве.
Однако, также можно соединения вводить во взаймодействие в присутствийи инертного растворителя. «
В качестве инертньїх растворителей пригодньії, например, углеводородьі, как гексан, петролейньй зфир, З 70 бензол, толуол или ксилол; хлорированнье углеводородь, как трихлорзтилен, 1,2-дихлорзтан, с четьіреххлористьій углерод, хлороформ или дихлорзтан; спирть, как метанол, зтанол, изопропанол, н-пропанол,
Із» н-бутанол или трет.-бутанол; простьіе зфирь, как дизтиловьій зфир, диизопропиловьій зфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простьіе гликолевье зфирьї, как зтиленгликольмонометиловьй или -монозтиловьій простой зфир (метилгликоль или зтилгликоль), зтиленгликольдиметиловьій простой зфир (диглим); кетоньі, как ацетон удли бутанон; амидьі, как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФ); нитриль!, как ацетонитрил; ве сульфоксиди, как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; нитросоединения, как нитрометан или с нитробензол; сложнье зфирьї, как зтилацетат; в случае необходимости также смеси указанньїх растворителей друг с другом или смеси с водой. ї-о Может бьіть благоприятной добавка кислотосвязующего средства, например, гидроксида, карбоната или сл 250 бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла или другой соли слабой кислотьі щелочньїх или щелочноземельньх металлов, предпочтительно калия, натрия или кальция, или добавка органического со основания, как тризтиламин, диметиламин, пиридин или хинолин, или избьток аминокомпонентьі. Время реакции, в зависимости от применяемьїх условий, составляет от нескольких минут до 14 дней; температура реакции составляєт от 0"С до 1507С, обьічно от 20 до 130"С.
Превращение соєдинения формуль! (І), в которой В! обозначаєт нитро-группу, в соединениє формульі (І), в (Ф. которой В" обозначает аминогруппу, предпочтительно осуществляют с помощью газообразного водорода при г катализе с помощью катализатора на основе переходного металла (например, путем гидрирования на никеле
Ренея или Ра на угле в инертном растворителе, как метанол или зтанол). во Превращение соединения формуль (І), где Б! обозначаєт 1-пиперазинильньй остаток, в соединениє формуль (І), в которой В! обозначаєет 4-КЗ-пиперазинильньй остаток, осуществляют известньіми способами, которье описань в литературе (например, в стандартньїх работах, как Губен-Вейл, Методь! органической химии, изд. Сеого-Гпіете, Штутгарт), например, для алкилирования или ацилирования аминов, а именно при реакционньїх условиях, которье известнь! и пригоднь!і для указанньїх превращений (взаймодействий). При зтом 65 также можно использовать само по себе известнье, здесь подробнее не упомянутьсе варианть!.
Превращение соединения формульі (І), где Х обозначаєт карбоксильную группу, в соединение формуль (І), в которой Х обозначает СООА, СООРИ, СООСНОРИ, СООРУ или СО-Гет, осуществляют само по себе известньіми способами, которье описаньі в литературе (например, в стандартньх работах, как Губен-Вейл, Методь органической химии, изд. Сеого-Тпіете, Штутгарт) для такого рода зтерификаций до сложньїх зфиров или амидирований; а именно при реакционньхх условиях, которне известнь и пригоднь! для указанньїх превращений (взаимодействий). При зтом также можно использовать само по себе известнье, здесь подробнее не упомянутьсе варианть!.
Превращение соединений формульї (І), в которой Х обозначает СООА, в соединения формульі (І), в которой
Х обозначает СООН, осуществляют, например, с помощью Маон или КОН в воде, смеси водь с ТГФ или водь! с 7/0 диоксаном при температурах 0 - 10020,
Превращение соединений формуль! (І), в которой Х обозначает СН, СООН, СООА, СООРИ, СООСНОРИ,
СООРУ или СО-Гет, в соєдинения формуль! (І), в которой Х обозначаєт СОМ "В, осуществляют, например, с помощью НСОМЕА"В? в инертном, как вьішеуказаннье, растворителе, в случає необходимости при добавке основания. В качестве основания служат, например, алкоголят калия или натрия, как метилат, зтилат или 75 трет.-бутилат калия или натрия.
Отщепление остатка КО от соединения формуль (І) осуществляют, в зависимости от используемой защитной группьї, например, с помощью сильньїх кислот, целесообразно с помощью ТФК (трифторуксусная кислота) или хлорной кислотьі, однако, также с помощью других сильньїх неорганических кислот, как соляная кислота или серная кислота; сильньїх органических карбоновьіїх кислот, как трихлоруксусная кислота; или сульфокислот, как бензиол- или п-толуолсульфокислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя возможно, однако, не всегда требуется. В качестве инертньїх растворителей пригоднь! предпочтительнье органические, например, карбоновье кислоть, как уксусная кислота; простье зфирь! как тетрагидрофуран или диоксан; амидь, как диметилформамид; галогенированнье углеводородь, как дихлорметан; далее, также спиртьї, как метанол, зтанол или изопропанол, а также вода. Далее, применяют смеси вьішеуказанньх с растворителей. ТФК предпочтительно используют в избьтке без добавления другого растворителя; хлорную о кислоту предпочтительно используют в виде смеси из уксусной кислотьі и 7095-ной хлорной кислоть! в соотношений 9:1. Реакционнье температурь! целесообразно составляют примерно 0 - 50"С, предпочтительно работают при 15 - 30"С.
Группу ВОС предпочтительно отщепляют с помощью ТФК в дихлорметане или с помощью примерно З - 5н со соляной кислоть! в диоксане при 15 - 302С. ю
Гидрогенолитически удаляемье защитньсе группь! (например, СВ или бензил) можно отщеплять, например, путем обработки с помощью водорода в присутствий катализатора (например, катализатора на основе 9 благородного металла, как палладий, целесообразно на носителе, как уголь). В качестве растворителей, при ю зтом пригоднь! вьішеуказаннье, в частности, например, спиртьї, как метанол или зтанол, или амидь, как ДМФ.
Зо Гидрогенолиз осуществляют как правило при температурах примерно от 07С до 1007С и давлениях примерно от « 1 до 200бар, предпочтительно при 20 - З0"С и давлении 1 - 10бар.
Основание формуль! (І) с помощью кислотьї можно переводить в соответствующую соль присоединения кислотьі, например, путем взаймодействия зквивалентньїх количеств основания и кислотьї в инертном « растворителе, как зтанол, и последующего вьіпаривания. Для зтого превращения меняют в частности кислоть, которне дают физиологически приемлемье соли. Так, можно применять неорганические кислотьі, например, в) с серную кислоту; азотную кислоту; галогенводороднье кислотьі, как соляная кислота или бромоводородная "» кислота; фосфорнье кислотьі, как ортофосфорная кислота; сульфаминовую кислоту; далее, органические " КИСлЛОоТЬІ, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновнье карбоновье, сульфоновье или серньюе кислотьі, например, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, дизтилуксусная кислота, ве малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, с молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или зтан-сульфокислота, зтандисульфокислота, ісе) 2-гидроксизтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталин-моно- и с 20 -ди-сульфокислотьі, лаурилсерная кислота. Соли с физиологически неприемлемьми кислотами, например, пикратьї, можно использовать для вьіделения и/или очистки соединений формульі (1). со С другой стороньі, соединения формуль! (І) с помощью оснований (например, гидроксида или карбоната натрия или калия) можно превращать в соответствующие соли металлов, в частности в соли щелочньх металлов или щелочноземельньх металлов, или в соответствующие соли аммония. 99 Предметом изобретения являются также лекарственнье средства на основе соединений формульї! (І) и их
Ге) физиологически приемлемьсе соли.
Предметом изобретения, далее, является применение соединений формуль! 1 в качестве промежуточньх о продуктов для синтеза лекарственньїх средств. Соответствующие лекарственнье средства описьіваются, например, в патенте ФРГ 4333254. 60 Предметом изобретения, соответственно зтому, является в частности применение соединений формульі (І) по п. 1 формульї изобретения при синтезе 1-(4-(5-циан-индол-3-ил)бутил1І-4--2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина и его солей, отличающееся тем, что нитруют 2-(2-формилфенокси)уксусную кислоту; бо циклизуют таким образом полученную 2-(2-формил-4-нитрофенокси)-уксусную кислоту; зтерифицируют до сложного зфира таким образом полученную 5-нитробензофуран-2-карбоновую кислоту;
таким образом полученное соединение формульі (ПП): рик М опа З - х й -- (і 70 где Х обозначает СООА, СООРИ или СООСНОоРИ, восстанавливают; таким образом полученноеє соеєдинениє формуль! (І), где ВК! обозначаєт МН» и Х обозначает СООА, СООРІ или СООСНОРИ, превращают в его соль присоединения кислотьі и ее вводят во взаймодействие с солью присоединения кислоть! соединения формульі (І); 19 НМ(СНьЬСНЬьХ 7)» (І), где Х! обозначаєт СІ, ВІ, У, ОН или реакционноспособную, функционально измененную ОН-группу, с получением производного пиперазина формульїі (ІМ): не й с,
М
Ша :ч рой-х п З с (8) где Х обозначает СООА, СООРИ или СООСНОоРИ, таким образом полученное соединение формуль (ІМ) превращают в его соль присоединения кислоть; зту соль вводят во взаймодействие с соединением, которое пригодно для введения защитной для аминной со функции группьї; таким образом полученное соединение формульі (М):
ІС) еЗ - (о)
ДЕ
ІС)
М
«
У- х 9 « дю где ВЗ обозначаєт само по себе известную защитную для аминной функции группу и Х имеет указанное -о с значение, превращают в соединение формульї! (МІ): и в "» Ше
М мне о К Х ля, ге; о о с 50 где ЕЗ имеет вьішеуказанное значение; (Че таким образом полученное соединение формуль! (МІ) путем отщепления защитной для аминной функции группьї превращают в 5-(1-пиперазинил)-бензофуран-2-карбоксамид или соль присоединения кислотьї; и 5-(1-пиперазинил)-бензофуран-2-карбоксамид или соответствующую соль вводят во взаймодействие с З-(д-хлорбутил)-5-циан-индолом с получением 1-4-(5-циан-индол-3-ил)бутил1-4--2-карбамоил-бензофуран-5-ил)іупиперазина и в случає необходимости затем о переводят в соль присоединения кислоть. ко 3-(4-Хлорбутил)-5-циан-индол известен из патента ФРГ 4101686; 1-4-(5-циан-индол-3-ил)бутил1-4--2-карбамоил-бензофуран-5-ил)іупиперазин известен из патента ФРГ 4333254. бо Предметом изобретения, далее, является применение соединений формуль! (І) в качестве промежуточньх продуктов для синтеза лекарственньїх средств, которье оказьвают воздействия на центральную нервную систему.
Предметом изобретения, далее, является применение соединений формуль! (І) и/или их физиологически приемлемьїх солей для приготовления фармацевтических композиций, в частности нехимическим путем. При 65 Ззтом их вместе по меньшей мере с одним твердьм, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательньм веществом и в случае необходимости в комбинации с одним или несколькими другими биологически активньіми веществами можно доводить до пригодной дозировочной форми.
Предметом изобретения, далее, являются фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формуль! (І) и/или одну из его физиологически приемлемьїх солей.
Зти композицийи можно применять в качестве лекарственньхх средств в медицине или ветеринарии. В качестве носителей применяют органические или неорганические вещества, которне пригоднь! для кишечного (например, орального), парентерального или топического применения и не реагируют с новьіми соединениями, например, воду, растительнье масла, бензиловье спиртьї,, алкиленгликоли, полизтиленгликоли, глицеринтриацетат, желатина, углеводь,, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелин. Для 7/0 орального применения служат в частности таблетки, пилюли, драже, капсульй с лекарством, порошки, гранулятьі, сиропьі, соки или капли; для ректального применения служат свечи; для парентерального применения служат растворьі, предпочтительно маслянье или воднье растворьі, далее суспензии, змульсий или имплантать!; для топического применения служат мази, кремьї, или пудрьі. Новьіе соединения также можно лиофилизировать и полученнье лиофилизатьї применять, например, для приготовления препаратов для /5 иньекции. Указаннье композиции могут бьіть стерилизовань и/или могут содержать вспомогательнье вещества, как придающие скользкость средства, консерванть!, стабилизаторь! и/или смачиватели, змульгаторьі, соли для влияния на осмотическое давление, буфернье вещества, красители, вкусовне вещества и/или несколько других биологически активньїх веществ, например, один или несколько витаминов.
Соединения формуль (І) и их физиологически приемлемье соли можно применять при борьбе с 2о Ззаболеваниями.
Вьше- и нижеуказаннье, все температурьі! указьваются в "С. В нижеследующих примерах вніражение "обьічная обработка" обозначаєт: добавляют, если требуется, воду; устанавливают, если требуется, в зависимости от строения целевого продукта, рН-значение от 2 до 10; зкстрагируют зтилацетатом или дихлорметаном; разделяют; органическую фазу сушат над сульфатом натрия, вьіпаривают и очищают путем с ов Ххроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации, К; - Значения определяются на силикагеле. Пример 1 (8)
Раствор из 2,3г зтилового зфира 5-нитробензофуран-2-карбоновой кислоть! в ббмл метанола гидрируют в присутствий никеля Ренея. Катализатор отфильтровьівают и раствор концентрируют. После обьічной обработки получают зтиловьій зфир 5-аминобензофуран-2-карбоновой кислоть!; К, -0,1 (дихлорметан/зтанол - 9,5:0,5); со зо гидрохлорид: т. пл. 246 - 248
Пример 2 о
Раствор из 2,05г зтилового зфира 5-аминобензофуран-2-карбоновой кислотьі в 8Омл дихлорметана Ге! смешивают с 1,5г М,М-бис(2-хлорзтил)-амина и перемешивают в течение 10 часов. Обрабатьівают как обьічно и получают зтиловьій зфир 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоновой кислоть!. К; - 0,55 (изопропанол/вода - о з5 З5:5). «г
Пример З
Раствор из 1г зтилового зфира 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоновой кислоть! в ХОмл ТГФ вместе с 1г ди-трет-бутил-дикарбоната перемешивают в течение 3-х часов. После обьічной обработки получают зтиловьй зфир 5-(4-трет.-бутилоксикарбонил-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоновой кислоть; т. пл. 116 - 11820. «
Пример 4 з с Раствор из Зг зтилового зфира 5-(4-трет.-бутилоксикарбонил-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоновой кислоть! в 100мл М-метилпирролидона вместе с 1г формамида и Зг алкоголята натрия перемешивают в течение ; » 5 часов. После обьічной обработки получают 5-(4-трет.-бутилоксикарбоннл-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид; т. пл. 198 - 20026.
Пример 5 їх Раствор 1г зтилового зфира 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоновой кислотьі в 5О0мл дихлорметана смешивают с 1г бензилхлорида и перемешивают в течение 2-х часов. После обьічной обработки получают о зтиловьій зфир 5-(4-бензил-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоновой кислотьї; т. пл. - 219 - 22276.
Ге) Пример 6 1г 5-(4-трет.--Бутилоксикарбонил-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида орастворяют в 5БОмл о метанольного раствора НСІ и перемешивают в течение 1 часа. После обьчной обработки получают с 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид. Т. пл. 252 - 25576.
Нижеследующие примерь! относятся к фармацевтическим композициям:
Пример А 5Б Флаконь с препаратами для иньекций
В растворе из 100г биологически активного вещества формульі (І) и 5г вторичного кислого фосфата натрия в (Ф, Зл дваждь перегнанной водьі с помощью 2н соляной кислоть! устанавливают рН - 6,5, раствор стерильно ка фильтруют, заполняют им флаконьії для препаратов для иньекций, лиофилизируют в стерильньїх условиях и стерильно закрьвают. Каждьй флакон с препаратом для иньекции содержит мг биологически активного бр Вещества.
Пример Б
Свечи
Расплавляют смесь из 20г биологически активного вещества формульї (І) со 100г соевого лецитина и 1400г масло какао разливают в формь и оставляют охлаждаться. Каждая свеча содержит 20мг биологически 65 активного вещества.
Пример В:
Раствор
Готовят раствор из 1г биологически активного вещества формуль (І), 9,38г Ман РО, .2 НьЬО, 28,48г
Ма»НРО4 . 12 НоО и 0/1г бензальконийхлорида в 940мл дваждь! перегнанной водьі. Устанавливают рН - 6,8 доливают до общего обьема 1 литр и стерилизуют путем облучения. Зтот раствор можно применять в форме глазньїх капель.
Пример Г:
Мазь
Смешивают 500мг биологически активного вещества формуль (І) с 99,5г вазелина при асептических 70 условиях.
Пример Д:
Таблетки
Смесь из ї1кг биологически активного вещества формульї! (І), 4кг лактозьі, 1,2кг картофельного крахмала,
О,2кг талька и 0, Ткг стеарат магния обьічньім образом прессуют в таблетки, таким образом, что каждая таблетка 75 содержит 10мг биологически активного вещества.
Пример Е:
Драже
Аналогично примеру Д прессуют таблетки, на которье затем обьічньм образом наносят покрьїтие из сахарозьі, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.
Пример Ж:
Капсуль! 2кг Биологически активного вещества формуль! (І) обьічньм образом вносят в твердье желатиновье капсуль, так, что каждая капсула содержит 20мг биологически активного вещества.
Пример 3: Га
Ампуль!
Раствор из ї1кг биологически активного вещества формуль! (1) в бл дваждьі перегнанной водьі стерильно о фильтруют, разливают в ампульі, лиофилизируют в стерильньїх условиях и стерильно закрьівают. Каждая ампула содержит 1Омг биологически активного вещества. с

Claims (6)

Формула винаходу ю
1. Бензофураньї формули! (І)
7. (0 ю В « ї А х « - «5 й - с / 2» 0 где ї» що В обозначает МН», 1-пиперазинил или 4-К-пиперазинил; В? обозначает Н, СІ, Вг, ОН или ОДА; і-й ВЗ обозначаєт бензил или саму по себе известную, защитную для аминной функции группу; (се) Х обозначает СМ, СООН, СООА, СООРИ, СООСНоРИ, СООРУ, СОМ" или СО-Гет; сл 50 Ви в? каждьій независимо друг от друга, обозначают Н, А или бензил; А обозначает алкил с 1-4 С-атомами; ІЧ е) РА обозначает фенил; Гет обозначаєт имидазол-1-ил, триазол-1-ил или тетразол-1-ил; и Ру обозначает пиридил; а также их соли.
о
2. Бензофураньї формульі (І) по п. 1, представляющие собой: а) Зтиловьій зфир 5-аминобензофуран-2-карбоновой кислоть! и его соли; ко б) 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоновая кислота и ее соли; в) зтиловьій зфир 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоновой кислоть и его соли; 60 г) зтиловьій зфир 5-(4-трет-бутилоксикарбонил-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоновой кислоть; д) /5-(4-трет-бутилоксикарбонил-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид; е) 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид.
3. Способ получения бензофуранов формульиі (І) по п. 1, а также их солей, отличающийся тем, что соединение, которое соответствует формуле (І), где КЕ! обозначает нитрогруппу, обьічньмм образом бо восстанавливают; или соєдинениє, которое соответствуєет формуле (І), где В' обозначаєт МН»о-группу, вводят во взаймодействие с соединением формульї (ІП): вУМ(СНоСНьоХ )» (І), в которой КО обозначает Н или бензил и Х! обозначает СІ, Вг, /, ОН или реакционноспособную, функционально измененную ОН-группу; или соединениє, которое соответствуеєет формуле (І), где В! обозначаєт 1-пиперазинильньй остаток, путем введения само по себе известной защитной для аминной функции группьії превращают в соединение формульиьі (І), в которой В обозначаєт 4-83 пиперазинильньй остаток, где В? имеет указанное значение; или соединение, которое соответствует формуле (І), где Х обозначает СООА-группу, где А имеет указанное значение, превращают в другоеє соєдинение формульі (І), в которой Х обозначаєт СОМА"Е?, где ВК?! и В? 75 имеют указаннье значения; или соединение, которое соответствует формуле (І), где Х обозначает СООН-группу, превращают в другое соединение формульі (І), в которой Х обозначаеєт СО-Гет, где Гет имеет указанное значение; или соединениє, которое соответствуєт формуле (І), где В' обозначаєт 4-3. пиперазинильную группу, в Ккоторой КЗ имеет указанное значение, путем отщепления защитной группьі превращают в соединение формульиьі (І), в которой В' обозначаєт 1-пиперазинил; и/или основание формульїі (І) путем обработки кислотой превращают в одну из его солей.
4. Соединения формульї 1 по пункту 1 в качестве промежуточньїх продуктов для синтеза лекарственньх средств. Га
5. Способ получения фармацевтических композиций, отличающийся тем, что зффективное количество о соединения формульі (І) по п. 1 и/или одной из его физиологически приемлемьїх солей вместе по меньшей мере с одним твердьм, жидким или полужидким носителем или вспомогательньм веществом доводят до пригодной дозировочной формиьі.
6. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что в качестве активного веществаона содержит (о по меньшей мере одно соединение формульі (І) по п. 1 и/или одну из его физиологически приемлемьх солей о в зффективном количестве. (о) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 5, 15.05.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о 3з5 науки України. «Її
- . и? ЧК» 1 се) 1 ІЧ е) іме) 60 б5
UA96041563A 1995-04-20 1996-04-19 Бензофурани, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція і спосіб її одержання UA45958C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19514567A DE19514567A1 (de) 1995-04-20 1995-04-20 Benzofurane

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA45958C2 true UA45958C2 (uk) 2002-05-15

Family

ID=7759973

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA96041563A UA45958C2 (uk) 1995-04-20 1996-04-19 Бензофурани, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція і спосіб її одержання

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5723614A (uk)
EP (2) EP0738722B1 (uk)
JP (2) JP3874837B2 (uk)
KR (1) KR100444385B1 (uk)
CN (1) CN1181067C (uk)
AT (2) ATE243689T1 (uk)
AU (1) AU704495B2 (uk)
CA (1) CA2174494C (uk)
CZ (1) CZ294697B6 (uk)
DE (3) DE19514567A1 (uk)
DK (2) DK1215210T3 (uk)
ES (2) ES2201143T3 (uk)
HU (1) HU226684B1 (uk)
NO (1) NO961579L (uk)
PL (1) PL189175B1 (uk)
PT (2) PT738722E (uk)
RU (1) RU2159238C2 (uk)
SI (1) SI0738722T1 (uk)
SK (2) SK284862B6 (uk)
TW (1) TW335396B (uk)
UA (1) UA45958C2 (uk)
ZA (1) ZA963155B (uk)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2446143C2 (ru) * 2010-05-19 2012-03-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный технический университет" (ЯГТУ) Способ получения эфиров замещенных 5,6-дицианобензофуран-2-карбоновых кислот
RU2538982C1 (ru) * 2013-11-19 2015-01-10 Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Нижегородский Государственный Университет Им. Н.И. Лобачевского" Производное n-(1s)-1',2',3'-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5',6':5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5942489A (en) * 1996-05-03 1999-08-24 The Administrators Of The Tulane Educational Fund HGH-RH(1-29)NH2 analogues having antagonistic activity
TW518218B (en) * 1999-05-27 2003-01-21 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders
DE19932314A1 (de) * 1999-07-10 2001-01-11 Merck Patent Gmbh Benzofuranderivate
DE19958496A1 (de) * 1999-12-04 2001-06-07 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-(1-Piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch Übergangsmetallkatalysierte Aminierung
UA76758C2 (uk) * 2001-06-19 2006-09-15 Мерк Патент Гмбх Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину
DE10305739A1 (de) * 2003-02-11 2004-08-19 Merck Patent Gmbh Benzofuranderivate
DE102005019670A1 (de) * 2005-04-26 2006-11-02 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von (5-(4-[4-(5-Cyano-3-indolyl)-butyl)-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid
EP2110374A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
KR20110128913A (ko) * 2009-03-10 2011-11-30 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 벤조푸란 유도체
CN102267985B (zh) * 2011-06-15 2015-12-09 上海医药工业研究院 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法
US20140350255A1 (en) * 2012-02-01 2014-11-27 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone or its pharmaceutically acceptable salts
WO2013153492A2 (en) * 2012-04-12 2013-10-17 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride and its amorphous form
WO2013175499A2 (en) * 2012-04-20 2013-11-28 Cadila Healthcare Limited Polymorphic form of 5-(4-[4-(5-cyano-1h-indol-3- yl)butyl]piperazin-1-yl) benzofuran-2-carboxamide
WO2013175361A1 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride
CN102702180A (zh) * 2012-05-25 2012-10-03 吉林三善恩科技开发有限公司 一种维拉佐酮有机药物共晶及其制备方法
WO2013182946A2 (en) * 2012-06-06 2013-12-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride
WO2014006637A2 (en) 2012-07-02 2014-01-09 Symed Labs Limited Improved process for preparing benzofuran-2-carboxamide derivatives
WO2014040164A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of 3-alkyl indoles
ITMI20121576A1 (it) * 2012-09-21 2014-03-22 Olon Spa Procedimento per la preparazione di vilazodone
WO2014049609A2 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Cadila Healthcare Limited Novel salts of vilazodone
WO2014061000A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2014061004A2 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2014064715A2 (en) * 2012-10-22 2014-05-01 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for preparing thereof
CN103044370A (zh) * 2012-12-28 2013-04-17 山东邹平大展新材料有限公司 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法
CN104045608B (zh) * 2013-03-11 2016-06-01 天津药物研究院有限公司 一种取代哌嗪化合物及制备维拉佐酮中间体的方法
WO2014199313A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 Lupin Limited Substantially pure vilazodone hydrochloride and a process thereof
CN103360373B (zh) * 2013-07-12 2016-06-15 苏州永健生物医药有限公司 维拉唑酮中间体及其盐的合成方法
CN103819433A (zh) * 2013-11-27 2014-05-28 上海威翼化工有限公司 一种哌嗪-苯并呋喃类化合物的合成方法
CN105801566A (zh) * 2014-12-30 2016-07-27 山东方明药业集团股份有限公司 一种盐酸维拉佐酮的制备方法
CN107540646B (zh) * 2017-08-29 2020-12-01 连云港恒运药业有限公司 维拉佐酮中间体合成方法
CN109438403A (zh) * 2018-12-28 2019-03-08 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯的制备方法
EP4213832A4 (en) * 2020-09-18 2024-10-16 Merck Sharp & Dohme LLC Modified benzofuran-carboxamides as glucosylceramide synthase inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
JP2990042B2 (ja) * 1994-06-06 1999-12-13 吉富製薬株式会社 新規縮合環カルボン酸誘導体またはその塩、およびその医薬用途
EP0712844A4 (en) * 1994-06-06 1996-11-06 Green Cross Corp NEW CONDENSED CARBONIC ACID OR YOUR SALT AND YOUR MEDICAL USE

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2446143C2 (ru) * 2010-05-19 2012-03-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный технический университет" (ЯГТУ) Способ получения эфиров замещенных 5,6-дицианобензофуран-2-карбоновых кислот
RU2538982C1 (ru) * 2013-11-19 2015-01-10 Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Нижегородский Государственный Университет Им. Н.И. Лобачевского" Производное n-(1s)-1',2',3'-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5',6':5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение

Also Published As

Publication number Publication date
ATE243689T1 (de) 2003-07-15
HUP9601033A3 (en) 1998-10-28
AU704495B2 (en) 1999-04-22
CZ113196A3 (en) 1996-11-13
AU5073496A (en) 1996-10-31
JP2006290905A (ja) 2006-10-26
DE59610549D1 (de) 2003-07-31
DE59611393D1 (de) 2006-11-30
CZ294697B6 (cs) 2005-02-16
EP1215210A2 (de) 2002-06-19
ZA963155B (en) 1996-10-25
KR100444385B1 (ko) 2004-11-03
JPH08291161A (ja) 1996-11-05
SK285224B6 (sk) 2006-09-07
SI0738722T1 (en) 2003-12-31
EP0738722A1 (de) 1996-10-23
US5723614A (en) 1998-03-03
CN1140171A (zh) 1997-01-15
HU9601033D0 (en) 1996-06-28
EP1215210A3 (de) 2002-06-26
RU2159238C2 (ru) 2000-11-20
PT1215210E (pt) 2007-02-28
SK48696A3 (en) 1996-11-06
PT738722E (pt) 2003-11-28
EP1215210B1 (de) 2006-10-18
US5977112A (en) 1999-11-02
ATE342893T1 (de) 2006-11-15
DE19514567A1 (de) 1996-10-24
DK0738722T3 (da) 2003-09-29
ES2201143T3 (es) 2004-03-16
NO961579D0 (no) 1996-04-19
NO961579L (no) 1996-10-21
EP0738722B1 (de) 2003-06-25
JP4795889B2 (ja) 2011-10-19
CN1181067C (zh) 2004-12-22
DK1215210T3 (da) 2007-02-05
SK284862B6 (sk) 2006-01-05
HU226684B1 (en) 2009-06-29
PL189175B1 (pl) 2005-06-30
JP3874837B2 (ja) 2007-01-31
HUP9601033A2 (en) 1997-10-28
ES2275765T3 (es) 2007-06-16
KR960037673A (ko) 1996-11-19
CA2174494C (en) 2009-04-07
TW335396B (en) 1998-07-01
CA2174494A1 (en) 1996-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100444385B1 (ko) 벤조퓨란
KR900003496B1 (ko) 티에닐 축합 피라졸 유도체의 제조방법
UA34449C2 (uk) Похідні піперидину та піперазину, що мають антидепресантну і анксіолітичну активність, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція і спосіб її одержання
SK277923B6 (en) 3-imidazolymethyl-1,2,3,9-tetrahydro-4h-carbazole-4-on derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing this agents
JP6467059B2 (ja) 新規ｆｙｎキナーゼ阻害剤
EP0769007A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
JP2002533333A (ja) ５−ｈｔ再取込み阻害剤としてのおよび５−ｈｔ１ｂ／１ｄ配位子としてのアミドおよび尿素誘導体
AU2004218260A1 (en) N-aryl heteroaromatic products, compositions containing same and use thereof
US4328344A (en) Meta-amino sulfonamido-benzamides
WO2004054972A1 (de) N-(indolethyl-)cycloamin-verbindungen
NO802326L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte tetraazatricyklen
FR2903406A1 (fr) Derives de pyrazolylbenzimidazole,compositions les contenant et utilisation
CN104884436B (zh) 苯并氮杂衍生物及其医药用途
KR100709378B1 (ko) 벤조퓨란 유도체
JP2002502414A (ja) 細胞中のＮａ▲上＋▼／Ｈ▲上＋▼交換の阻害剤としてのグアニジン誘導体
HU185193B (en) Process for preparing new, basically substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/2,3-c/pyridines
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
WO1999052894A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds having antiplatelet aggregation effect and medicinal use thereof
JP4772034B2 (ja) 抗ウイルス性４−アミノカルボニルアミノ−置換イミダゾール化合物
TWI643847B (zh) Novel benzoazepine derivatives and their medical uses
NO762781L (uk)
EP1539743A1 (en) Pyrazole derivatives as gnrh inhibitors