UA51187C2 - Method for combined treatment of breast cancer using autovaccine - Google Patents

Description

Опис винаходу

Винахід, що заявляється стосується медицини, а саме онкології і може бути використаний для лікування 2 хворих раком молочної залози.

В останній час у всьому світі спостерігається підвищення захворюваності і смерті від раку молочної залози (РМЗ), який займає перше місце серед злоякісних новоутворень у жінок. В Україні показник захворюваності РМЗ за 2000 рік становив 54,1 випадків на 100000 жіночого населення. Смертність за останні 10 років поступово підвищується, що робить актуальною проблему розробки нових методик протипухлинної терапії, спрямованих на 70 підвищення ефективності лікування.

Налічується декілька десятків тисяч варіантів і лікувальних підходів до індивідуальної терапії пацієнтів з цією патологією. Сучасна терапія РМЗ - це багатокомпонентне, етапне лікування, яке передбачає індивідуальний підбір адекватного комплексу препаратів.

Однак РМЗ залишається найбільш частою причиною смерті серед онкологічних захворювань у жінок 12 репродуктивного віку. В зв'язку з цим актуальним є пошук нових методів лікування, які підвищили б ефективність виживання і покращили б якість життя лікованих пацієнток. Злоякісний характер захворювання вимагає від хірурга мамолога-онколога проведення термінового аналізу максимального числа параметрів стану хворої та призначення комплексного лікування. Комплексне лікування включає хірургічне втручання, промененеву терапію та медикаментозне лікування - хіміо- і гормонотерапію, а також допоміжні методи (магнітотерапія, гіпертермія, імунотерапія, ензимотерапія, лазерна терапія та ін.). Хіміотерапія передбачає в першу чергу прямий цитотоксичний вплив на пухлину і є одним із головних компонентів комплексного лікування.

Схеми моно- чи поліхіміотерапії (ПХТ) підбираються з врахуванням органотропності хіміопрепаратів, індивідуальної чутливості самої пухлини до них, станом гомеостатичних систем організму та рядом прогностичних факторів. На сьогодні запропоновано безліч схем ПХТ-СМЕ, СТЕ, АМ та ін., назви яких с формуються за першими літерами латинської назви хіміопрепаратів. Медикаментозне лікування може бути Ге) неоад'ювантним (проводиться до операції) чи ад'ювантним (проводиться після операції). Застосування неоад'ювантної хіміотерапії при лікуванні РМЗ дозволяє розширити показання для органозберігаючого лікування або виконати його при великих розмірах пухлини, переводу неоперабельних форм в операбельні (при Т4), а також забезпечити максимальну абластику, яку проводять на другому етапі при радикальній операції. -

Але існують і негативні сторони неоад'ювантної терапії. Розвиток побічних ефектів при застосуванні об хіміопрепаратів, які мають високу токсичність негативно позначаються на стані хворих під час та після проведення курсів хіміотерапії. При цьому суттєво погіршується якість їх життя. --

Ад'ювантна терапія проводиться в післяопераційному періоді, як правило на 7-8 добу у вигляді кількох «-- курсів на протязі б місяців, інколи до 1-2 років. Проведення її обгрунтовується необхідністю впливу на клінічно не визначені мікрометастази пухлин, наявність яких не можна виключити після вилучення первинного о осередку. Однак на практиці різні схеми ПХТ хоч і мають позитивний клінічний ефект, але повністю не можуть запобігти їхньому розвитку. Головною надією на ліквідацію ракових клітин, які залишаються та тих, що заново утворюються є імунологічний захист організму. «

Отже будь-який курс ПХТ не знищує усі пухлинні клітини, а можливість до збільшення доз не є безмежною. З

До того ж збільшення дози вище оптимального рівня не покращує виживання, а суттєво погіршує якість життя с хворих. Слід врахувати, що протипухлинні препарати діють не тільки на пухлинні клітини, але й на нормальні, з» на органи та імунну систему, котрі забезпечують боротьбу з раковими клітинами, що залишилися після впливу протипухлинної терапії, та з тими, що утворюються де помо. Отже реабілітація органів та імунної системи зокрема, є першочерговою необхідністю після проведення курсів ПХТ, променевої терапії та оперативного втручання, яке само по собі також викликає імунодепресію організму хворої. і-й Тиким чином, для підвищення ефективності комплексного лікування хворих РМЗ, як з неоад'ювантним так і з - ад'ювантним компонентом терапії доцільно використовувати допоміжні засоби необхідні для відновлення імунної системи, підвищення протипухлинної резистентності та покращення якості життя лікованих пацієнток, що досить - суттєво і на що звертають особливу увагу в схемах сучасної терапії. о 20 Відомий спосіб комплексного лікування хворих РМЗ при Піст. з застосуванням імунотерапії неспецифічними імуностимуляторами (левамізол, ембріональний тимус, зимозан, спленін і т.п.) (1). Застосування неспецифічної тм імунотерапії на фоні спеціальної протипухлинної хіміотерапії покращує результати лікування та підвищує імунореактивність хворих РМЗ, знижує число ускладнень, пов'язаних з проведенням комплексного протипухлинного лікування, дозволяє провести спеціальне лікування в повному обсязі. 29 Відомий спосіб комплексного лікування хворих РМЗ, що включає неоадювантну хіміотерапію та

ГФ) магнітотерапію, тобто прогрів пухлини випромінювачем високочастотного електромагнітного поля для підсилення ефективності медикаментозного лікування |2). Застосування способу неоад'ювантної о термохіміотерапії дозвляє скоротити кількість курсів хіміотерапії підвищити швидкість і ступінь регрессії пухлини, знизити токсичність хіміопрепаратів. 60 Найбільш близьким аналогом до способу, що заявляється, є спосіб комплексного лікування хворих РМЗ |ЗІ, який полягає в тому, що при ІЇ та ІІЇ стадіях захворювання проводять медикаментозну та/або променеву терапію до/або після хірургічного втручання. Можливі й допоміжні методи лікування (гіпертермія, імунотерапія, ензимотерапія, лазерна терапія та ін.), з урахуванням стадії та патогенетичних форм захворювання.

При проведенні комплексного лікування у відповідності з наведеними вище ознаками способу досягнуто бо суттєвого зростання 5-річного виживання лікованих пацієнтів. Але, як відомо, хіміопроменева терапія є цитоагресивним методом впливу, котра чинить цитотоксичний ефект не тільки на пухлину, а й на клітини нормальних тканин всього організму хворого, зокрема на проліферацію клітин імунної системи. А пригнічення проліферації клітин імунної системи знижує ефективність імунної відповіді.

Тому логічним виникає необхідність пошуку засобу лікування, який би підсилив захисні сили організму за рахунок проведення специфічної імунотерапії.

Пошук методів комплексного лікування онкологічних хворих з використанням специфічної імунотерапії в післяопераційному періоді є дуже актуальним. Інтенсивно досліджуються протипухлинні вакцини та їх ефективність при різних онкологічних процесах. Одержані на сьогодні клінічні дані вказують на дуже великий 7/0 бпектр протипухлинних вакцин, котрі використовуються в клінічній практиці.

Позитивні результати при застосуванні протипухлинних вакцин зареєстровані при лікуванні хворих колоректальним раком, меланомою, раком нирок та при інших локалізаціях (4-6).

Відомі експериментальні та клінічні дані по ефективності профілактики рецидивів та метастазів за допомогою вітчизняної протипухлинної аутовакцини, виготовленої з пухлинних клітин та продуктів метаболізму /5 штаму В.вибійв АБ-56 |7, 8). Відмічено стимулюючий вплив протипухлинної вакцини на функції клітинного і гуморального імунітету. Використання такої аутовакцини після радикальної операції у онкологічних хворих (9-11 суттєво підвищує показники загального і без рецидивного подовження життя.

В основу винаходу, що заявляється, поставлено задачу удосконалення способу комплексного лікування раку молочної залози шляхом включення специфічної імунізації щоб забезпечити відновлення пошкодженого імунітету, підвищення протипухлинної резистентності та збільшення тривалості і, що дуже важливо, покращення якості життя лікованих пацієнток, на що особливо звертається увага в міжнародних дослідженнях.

Поставлена задача вирішується тим, що при комплексному лікуванні хворих РМЗ з неоа'ювантним компонентом медикаментозної та/або променевої терапії в післяопераційний період проводять специфічну імунізацію вакциною з вищою імуногенністю, одержаною на основі аутологічних пухлинних клітин, оброблених сч ов фільтратом культуральної рідини штаму В.вибійв В-7025, шляхом З-разового підшкірного введення вакцини в дозі З--мл по наростаючій, з інтервалом 5 днів з наступною 1-разовою ревакцинацією через З місяці. і)

Застосування протипухлинної аутовакцини з вищою імуногенністю дозволяє зменшити дозу введення вакцини для зменшення білкового навантаження при імунізації хворих.

Використання медикаментозної та/або променевої терапії до хірургічного втручання приводить до зменшення М зо розмірів первинного пухлинного осередку, або переводу неоперабельних форм РМЗ в операбельні (при Т4), а також забезпечення максимальної абластики, яку проводять на етапі радикальної операції. со

Застосування специфічної імунізації при комплексному лікуванні хворих РМЗ з неоад'ювантним компонентом -с др терапії сприяє відновленню протипухлинного імунітету, який значно пригнічується після хіміопроменевої терапії та хірургічного втручання, яке саме по собі викликає імунодепресію організму. --

Суть способу комплексного лікування раку молочної залози з неоад'ювантним компонентом терапії полягає в ю тому, що до операції проводять курс поліхіміотерапії та/або променевої терапії, а після операції включають специфічну імунізацію вакциною, виготовленою при обробці аутологічних пухлинних клітин фільтратом культуральної рідини штаму В.зибійв В-7025, шляхом З-разового підшкірного введення вакцини в дозі 3-4 мл по наростаючій з інтервалом в 5 днів та наступною одноразовою ревакцинацією через З місяці. В разі необхідності «

Можливе також проведення курсу ад'ювантної ПХТ, але не раніше як через 6 місяців після операції. з с Аутовакцину стандартизували по білку, визначали його по методу |12), сумарна доза становила 190 мг.

Кількість вакцини для імунізації підбирали і контролювали за допомогою реакції гіперчутливості уповільненого ;» типу (РГУТ), яка свідчить про формування клітинного імунітету. Позитивна РГУТ розцінюється як сприятлива прогностична ознака і корелює з активністю Т-лімфоцитів-хелперів, котрі приймають участь в генерації специфічних протипухлинних лімфоцитів. Слід також відмітити, що позитивна відповідь РГУТ співпадає з с заявленими нами дозами вакцини, котрі застосовували при імунізації хворих.

Клінічні випробування способу, що заявляється проводили у відділенні молочної залози Інституту онкології - АМН України. Вивчення ефективності результатів комплексного лікування РМЗ з неоад'ювантним і ад'ювантним - компонентом медикаментозної та/або променевої терапії при використанні специфічної імунотерапії 5ор проаналізовано у 41 хворої з ПА, ПБ та ША, ПІБ стадіями захворювання. З них в до операційний період со проліковано: 18 хворих - поліхіміотерапією, 10 хворих поліхіміопроменевою терапією, 13 хворих - променевою "М терапією, а після проведення радикальної операції всіх цих хворих проімунізовано аутовакциною. В контрольній групі були аналогічні хворі (45 хворих), яких не імунізували, а проводили їм ад'ювантні курси ПХТ по схемі СМЕ.

Вказані групи були однорідними за віком, стадіями захворювання, наявністю супроводжуючої патології, ов видами оперативних втручань. Всі пухлини були аденокарциномами і в більшості зустрічались ІБ та ПБ стадії.

Отже хворі в досліджуваних групах були з найбільшим поширенням злоякісного процесу, тобто з найгіршим (Ф, прогнозом для виживання. ка Основними критеріями ефективності лікування були якість і тривалість життя лікованих пацієнток. Вивчені 5-річні результати ефективності лікування хворих РМЗ при використанні протипухлинної вакцини в комплексному во лікуванні з неоад'ювантним і ад'ювантним компонентом медикаментозної та промененвої терапії. Відмічено статистично достовірне збільшення показників 5-річного виживання на 12,195 та покращення якості життя на 70,296 (13| у групі хворих, які отримували аутовакцину у післяопераційному періоді при неоад'ювантному компоненті комплексного лікування без ад'ювантних курсів ПХТ по схемі СМЕ у порівнянні з аналогічною групою хворих, яким проводились ад'ювантні курси ПХТ по схемі СМЕ. 65 Суть способу пояснюють приклади (1-2) конкретного виконання:

Приклад 1. Хвора Ск-ва, історія хвороби Мо4409, діагноз - рак правої молочної залози ША стадії (Т2М2МО).

З 01.08 по 12.09.1994 та з 19.10 по 21.11.1994 року знаходилась в науково-дослідному відділенні пухлин молочної залози Інституту онкології АМН України, де після курсу неоад'юватної хіміотерапії за схемою СМЕ (тривалість 8 діб), та курсу до операційної променевої терапії (СВД на праву молочну залозу 45Гр, зони регіонарного метастазування ЗбГр), була прооперована (операція - радикальна мастектомія по Холстеду) та одержала в післяопераційному періоді курс гормонотерапії тамоксіфеном (1Омг 2 рази на день) на протязі 2 років. ПГЗ - інфільтруючий аденоканцер, після променевої і хіміотерапії. Метастази раку в лімфатичні вузли.

Через тиждень після операції пацієнтка була проімунізована аутовакциною триразово, підшкірно в дозі (3,0; 3,5; 4,Омл) з інтервалом 5 днів. Через три місяці була проведена одноразова ревакцинація в дозі 4мл. 70 За час проведення вакцинації загальна кількість лейкоцитів периферійної крові не змінювалась, відмічалось підвищення фагоцитарного індексу з 5,88 до 7,3290; практично не змінилась відносна кількість лімфоцитів, Т- та

В-клітин (5195 і 695 до лікування, 5095 і 590 після лікування, відповідно), індивідуальна чутливість до тимогену (3895 та 3995); зменшилась абсолютна кількість лімфоцитів: Т-, В- та О-клітин (до лікування - 2,5Г/л, 1,25Г/л,

О,15Г/л, 1,06Г/л, після лікування - 1,77Г/л, 0,88Г/л, 0,09Г/л, 0,79Г/л, відповідно); підвищився рівень 7/5 Чиркулюючих імунних комплексів (з 8Вбод.оп.пл. до 103од.оп.пл.), тобто спостерігалась активація і нормалізація імунної відповіді. На протязі курсу аутовакцинотерапії у хворої не відмічено погіршення загального стану, місцевих реакцій, підвищення температури. Хвора на 25.02. 2001р. знаходилась під наглядом без проявів прогресування хвороби.

Приклад 2. Хвора Шк-т, історія хвороби Мо5655, діагноз - рак молочної залози ППБ стадії (ТАМ2МО).Отримала

Курс променевої терапії (тривалість курсу 22 доби) СВД на молочну залозу та шляхи лімфовідтоку 45Гр. Після цього пацієнтка була прооперована ( операція - радикальна мастектомія по Пейті) та отримала в післяопераційному періоді тільки один курс хіміотерапії за схемою СМЕ. Після закінчення курсу хвора була проіїмунізована аутовакциною триразово підшкірно в дозі (3,0; 3,55 4,0 мл) з інтервалом 5 днів. Через три місяці була проведена одноразова ревакцинація в дозі 4мл. сч

В процесі лікування визначали імунологічні показники до операції і після імунізації. Відмічена нормалізація основних субпопуляцій лімфоцитів крові: до операції Т-активні (СОЗ ТОК") - 7,896, після і) імунізації - 10,495 (норма -10,095); В-активні (СОЗ'ОК") до операції - 8,995, після імунізації -11,995 (норма - 15,096); Т-хелпери (СО4) до операції - 54,79, після імунізації - 43,995 (норма - 40,095); В-лімфоцити (СО 19) до операції - 7,995, після імунізації 12,195 (норма - 15,095). Продукція гама-інтерферону мононуклеарами до ї- операції 18,6 МЕ, після імунізації - 28,0МЕ (норма - З2МЕ). Хвора на 25.02.2001р. знаходилась під наглядом без проявів прогресування хвороби. со

Проведені дослідження свідчать про те, що включення протипухлинної аутовакцини в схему з -- неоад'ювантним компонентом лікування хворих РМЗ сприяє більш якісному протіканню післяопераційного - періоду у порівнянні з результатами лікування хворих традиційними методами.

Отже для підвищення ефективності неоад'ювантної медикаментозної та променевої терапії доцільно ІС о) застосовувати специфічну імунізацію вакциною, яка необхідна для відновлення імунної системи, підвищення протипухлинної резистентності, збільшення тривалості та покращення якості життя лікованих пацієнток, а також зменшення курсів хіміо- та/або променевої терапії в післяопераційний період. «

Таким чином, розроблений спосіб комплексного лікування хворих РМЗ з використанням в післяопераційному періоді специфічної імунізації хворих аутовакциною може зайняти значне місце в загальному комплексі - с протипухлинних засобів. а Література ,» 1. Кислицьіна В.С. Неспецифическая иммуностимуляция в процессе комплексного лечения больньїх раком молочной железь ІБ стадии. Автореф. канд.дис. Киев, 1988. 17 с. 2. Яремчук А.Я., Чешук В.Е., Аникусько Н.Ф. Неоадьювантная химиотерапия в составе комплексного 1 органосохраняющего лечения больньїх раком молочной железьі. Онкология 1999; 4: 309-311. - З. Тарутінов В.І. Рак молочної залози. Лікування та діагностика 1998; 2 (10): 22-27. 4. Ноомег НС г, Вгапаногві У5, Реїеге ІС, 5игауКе МО, ТаКезпйа У, Мадагіада У, Миеп: ІК, Наппа МО г. - Аадіцмапі асіїме зресіїс іттипоїйПегару їог питап соіогесіа сапсег: 6б.5-уеаг тедіап тоПом-ир ої а рпазе ЇЇ бо 50 ргозресіїме)у гапдоптігеа ігіаІ. У Сіїп Опсої! 1993; 11(3): 390-399. 5. Вега р, Каїгуз У, Юипіоп С, Мавігапдею МУ, аю Т, Мадціге НС г Ацшіоіодоив, паріеп-тоайей массіпе що аз а (геайтепі ог путап сапсегв. Зетіп Опсої! 1998; 25(6): 646-653. б. Миїдеге Р, Тво Сі, СИ» В, Кароо К, НіпКеІ А, ЕРгапа 5, Кіегізспег 5, Коїй МО, деКегпіоп У, Рідіїп

К, ВеїЇдедгип А. Ргезепіайоп ої гепа! їштог апідепв Бу Ппитап депагйіс сеїїв асіїмайев (Штог-іпігакйпа

Іутрпосуїез адаїпві ашціоіодоиз їШтог: ітріїсайопе їог ме Кідпеу сапсег массіпез5. Сіп Сапсег Кев 1999; 5(2): 445-454. о 7. Затула Д.Г. Микроорганизмьї, рак и противоопухолевьйй иммунитет. Киев: Наукова думка 1985. 213с. іме) 8. Потебня Г.П, Загадарчук Н.Л, Савцова З.Д, Литвиненко О.О. Протипухлинна активність вакцин, одержаних за допомогою фільтрату культуральної рідини Вас.тезепіегісиз АБ-56 або антибіотика АБ-56. Клінічна хірургія бо 1998; 1: 37-38. 9. Колесник Е.А, Потебня Г.П, Кикоть В.А, Черньй В.А, Лисовенко Г.С, Семерников В.А. Противоопухолевая аутовакцина в лечений больньїх распространенньім колоректальньїм раком. Онкология 1999; 2:104-109. 10. Потебня Г.П., Смоланка И.И., Лисовенко Г.С., Ромашко Н.И., Семерников В.А., Колесник Е.А.

Зффективность иммунотерапийи аутовакциной в лечений больньїх раком легкого. Онкология 2000; 2(3): 191-194. 65 11. Потебня Г.П, Тарутинов В.И, Скляр С.Ю, Лисовенко Г.С, Шпилевая С.И, Кохановская Л.Н. Применение аутовакцинотерапии при комбинированном лечении рака молочной железьі. Х з'їзд онкологів України, матер.

(Крим, 10-12 жовтня 2001р.). Київ 2001: 119, 12. Відн К.б., Оуег МУ. А гарій тейой ої (юїа! Ірідв ехігасіоп апа ригіїісайоп. Сапад 9 Віоспет

РНузіо! 1959; 37 (8): 911-917. 13. Мапиаї! ог сіїпіса! гевеагсй іп Бгеазі сапсег. З'Я Едййоп. ЕОБТС Вгеавзі Сапсег Соорегаййме дгоцр. 15

Ецйгореап Вгеазві Сапсег Сопіегепсе, Ріогепсе, 29 Зеріетрег - ОКіорег 1998 (Ед. дУ.А.мап Юопдеп). ЕОКТС,

Вгиззеїв, 1998. 131рр. ю

Claims (1)

1. Формула винаходу

   Спосіб комплексного лікування хворих раком молочної залози, що включає медикаментозну та/або променеву терапію і хірургічне втручання, який відрізняється тим, що через тиждень після хірургічного втручання проводять імунізацію вакциною, одержаною на основі аутологічних пухлинних клітин, оброблених

   75 фільтратом культуральної рідини штаму В.зибНіїв В-7025 шляхом З-разового підшкірного введення дозою 3-4 мл по наростаючій з інтервалом 5 днів з наступною 1-разовою ревакцинацією через З місяці.

   Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 12, 15.12.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і

   2о науки України.

   с

   (8) ча со

   «- «- ІС в) ші с з

   1 - - о 50 що

   Ф) іме) 60 б5