UA51693C2

UA51693C2 - Лак для нігтів з протипсоріазною активністю

Info

Publication number: UA51693C2
Application number: UA98084490A
Authority: UA
Inventors: Манфред БОН; Карл Теодор КРЕМЕР
Original assignee: Авентіс Фарма Дойчланд Гмбх
Priority date: 1997-08-21
Filing date: 1998-08-18
Publication date: 2002-12-16
Also published as: IL125854A; ID20731A; NO983818L; ZA987531B; CA2245637C; IL125854A0; KR19990023719A; HUP9801898A1; US20040071645A1; US20020071815A1; SK284218B6; SK114398A3; JPH11130679A; HK1018214A1; TR199801609A3; PT913154E; CA2245637A1; EP0913154A1; AR015933A1; CN1155386C

Abstract

Винахід відноситься до медицини і стосується лаку для нігтів, який придатний для лікування псоріазу нігтів. Лак містить щонайменше один глюкокортикоїд як діючу речовину, щонайменше один фізіологічно прийнятний розчинник і щонайменше один нерозчинний у воді плівкоутворювач.

Description

Опис винаходу

Широко відомо, що псоріаз уражає нігі на пальцях рук і ніг. Відповідно до літературних даних, у 2 приблизно 5095 хворих псоріазом, поряд із характерними симптомами змін на шкірі, додатково спостерігаються зміни нігтів.

Зміни нігтів на пальцях рук зустрічаються частіше, ніж на пальцях ніг, і характеризуються в порядку їхньої частоти такими симптомами: утворенням ямок (точкових, або нерегулярної форми заглиблень, розташованих із певним візерунком або ж неупорядковано на поверхні нігтьових пластинок), зміною кольору 70 нітьового ложа, оніхолізом (відділенням нігтьової пластинки від нігтьового ложа), піднігтьовим кератозом або аномалією нігтьової пластинки.

Для лікування уражених псоріазом нігтів дотепер застосовувалися, хоча і без вирішального успіху, поряд із

РИМА-фототерапією, такі чотири методи.

Перший метод лікування полягає в оральному введенні метотрексату, ретиноїдів або циклоспорину А. Цей 72 метод вимагає тривалого лікування, яке, як показує досвід, може привести до інтоксикацій.

Другий метод полягає в тому, що в ушкоджене місце ін'єктують кортикостероїди. Цей метод по своїй природі дуже болючий, так, що пацієнти лише спочатку погоджуються лікуватися цим методом, але пізніше відмовляються від такого лікування.

Третій метод, що передбачає хірургічне вилучання уражених нігтів, хоча і дозволяє досягати гарних результатів лікування, однак у цьому випадку можливий рецидив протягом одного тижня після новотвору, що ставить під сумнів доцільність хірургічного втручання.

І, нарешті, четвертий метод полягає в тому, що лікування нігтів проводять специфічними речовинами, що мають антипсоріазну активність, такими, як дитранол, аналоги вітаміну Д, або кортикостероїди. При цьому застосовують різні методи лікування. Так, одне комбіноване лікування передбачає обробку нігтів насамперед с розчинами речовин, що мають антипсоріазну активність, із можливим накладенням на ніч кремових пов'язок. Це (3 лікування важке для пацієнта і зв'язане з психічним навантаженням. По-перше, необхідно проводити лікування нігтів розчинами декілька разів у день. По-друге, оброблені ліками нігті на ніч необхідно закривати пов'язками.

Це приводить до того, що пацієнти в багатьох випадках не витримують звичайного чотиримісячного курсу лікування, більш того, стають недбалими і, в результаті цього, терапевтичний успіх не досягається. о

Терапевтичний ефект цього методу далі знижується в результаті того, що розчини і креми звичайно являють Ге») собою змішувані з водою (гідрофільні) речовини і тому при пранні, купанні і прийнятті душу можуть віддалитися з поверхні нігтів, відповідно вилуговуватися з нігтя, і, отже, після цього повинні бути нанесені знову. З ке, цієї причини лікування цими лікарськими засобами місцевого застосування є неефективним і до того ж «-- найвищою мірою не економічним. 3о Відомий метод, що полягає в лікуванні уражених нігтів сумішшю (50 : 50) із стандартних лосьйонів, що о містять кортикостероїди, кремів і мазей зі стандартними косметичними прозорими лаками (патент США 4250164

А). Хоча цей метод відомий уже давно, однак він не одержав загального застосування в терапії, тому що задовільний успіх не досягається Через використання цих (по своїй природі фізично нестійких) сумішей, що « включають недостатньо біодоступну активну речовину із системи твердих речовин суміші, що утворюється після З 70 висушування. с Тому багато випадків захворювання, зокрема, важкі, як і раніше, лікують вищеописаним хірургічним методом

Із» або ін'єкціями в уражене місце, або шляхом комбінованої терапії за допомогою розчинів і кремів.

Міжнародна заявка з номером публікації УУО 97/34644 описує лікарський склад для місцевого застосування, що містить антипсоріазну активну речовину, щонайменше один розчинник, який розтікається, щонайменше один леткий розчинник і один плівкоутворювач, для лікування псоріазу нігтів. Недолік цього препарату (лаку для і-й нігтів) полягає в тому, що він вимагає застосування розчинника, який розтікається, що викликає додаткові - витрати при виготовленні і, з огляду на сумнівність фармакологічного перенесення розчинника, також ускладнює, або робить неможливим, одержання дозволу на застосування даних ліків. б Мета винаходу полягає в тому, щоб запропонувати склад, що містить глюкокортид, вільний від вищеописаних (Те) 20 недоліків, або маючий їх лише незначною мірою. Так, склад повинний забезпечувати гарну проникність нігтя для глюкокортикоїду і, тим самим, гарну біодоступність останнього, а також застосування нерозчинного у воді с» плівкоутворювача. Особлива мета полягає в тому, щоб знайти склад, який і без додаткових агентів, що сприяють розтіканню (проникності), забезпечує гарне проникнення глюкокортикоїду у ніготь і тим самим гарну його біодоступність. 52 Задача вирішується за допомогою запропонованого лаку для нігтів, що містить один або декілька

ГФ) глюкокортикоїдів, фізіологічне прийнятний, переважно легко леткий розчинник, або суміш таких розчинників, і один, або декілька нерозчинних у воді плівкоутворювачів. о Глюкокортикоїди, що мають антипсоріазну активність, включають, наприклад, алклометазондипропіонат, амцинонід, беклометазондипропіонат, бендакорт, бетаметазонбензоат, бетаметазондипропіонат, 60 бетаметазонвалерат, будезонід, хлорхінальдол, кліохінол, кпобетазолпропіонат, клобетазонбутират, дезонід, дезоксиметазон, дексаметазон, дихлоризон, дифлоразондіацетат, дифлукортолонвалерат, дифлупреднат, флуазакорт, флуцинолонацетонід, флуклоролонацетонід, флудроксикортид, флуматазонпівалат, флуоцинолонацетоніди, флуоциноїд, флуокортолон, фторметолон, флупамезон, флупредніден, флупредніденацетат, флурандренолід, хальцинонід, галометазон, гідрокортамат, гідрокортизонбутират, бо метилпреднізолонацепонат, мометазонфуроат, преднікарбат, преднізолон, преднізон, тиксокортол,

тріамцинолонацетонід.

Глюкокортикостероїди можуть бути присутні як у виді вільних спиртів, так і у виді їхніх складних ефірів.

У якості нерозчинних у воді плівкоутворювачів придатні, наприклад, речовини на основі целюлози, такі, як нітрат целюлози або етилцелюлоза, або фізіологічно прийнятні полімери, наприклад, такі, що звичайно застосовувані в косметиці. Такими речовинами є, наприклад, полівінілацетат і частково умилений полівінілацетат, співполімери з вінілацетату, з одного боку, і акрилової кислоти або кротонової кислоти або моноалкільного ефіру малеїнової кислоти, з іншого боку, потрійні співполімери з вінілацетату, з одного боку, і кротонової кислоти й вінілнєддеканоату або кротонової кислоти й вінілпропіонату, з іншого боку, 7/0 бпівполімери з метилвінілефіру і моноалкільного ефіру малеїнової кислоти, зокрема, монобутилового ефіру малеїнової кислоти, співполімери з вінілового ефіру жирної кислоти з акриловою кислотою або метакриловою кислотою, співполімери з М-вінілпіролідону, метакрилової кислоти й алкільного ефіру метакрилової кислоти, співполімери з акрилової кислоти і метакрилової кислоти або алкільного ефіру акрилової кислоти або алкільного ефіру метакрилової кислоти, зокрема, з утримуванням четвертинних амонієвих груп, або полімери, співполімери /5 або суміші, що містять етилацетат, метилметакрилат або триметиламонійетилметакрилатхлорид, або полівінілацеталі й полівінілбутиралі, алкілзаміщені полі-М-вінілпіролідони, складні алкільні ефіри зі співполімерів олефінів з ангідридом малеїнової кислоти, продукти взаємодії каніфолі з акриловою кислотою, а також бензойні смоли. У складних ефірах алкільні залишки, звичайно, мають короткий ланцюг і містять, як правило, не більш чотирьох атомів вуглецю.

У якості фізіологічне прийнятних розчинників можуть розглядатися, звичайно, застосовувані в косметиці вуглеводні; галогеновані вуглеводні, спирти, прості ефіри, кетони і складні ефіри, зокрема, ефіри оцтової кислоти з одноатомними спиртами, такі, як етил- і бутилацетат, можливо в суміші з ароматичними вуглеводнями, такими, як толуол, і/або спиртами, такими, як етанол або ізопропанол.

Як відомо, комбінація розчинників має вирішальне значення для часу висихання, здатності намазуватися на сч ніготь і інші важливі властивості лаку, відповідно лакової плівки. Система розчинників складається переважно з оптимальної суміші компонентів, що мають низьку точку кипіння, (розчинники з точкою кипіння до100"С) і і) компонентів, що мають середню точку кипіння, (розчинники з точкою кипіння до150"С), можливо з невеликою долею компонентів, які мають високу точку кипіння, (розчинники з точкою кипіння до 2007).

Під легко леткими розчинниками маються на увазі сполуки, що мають точку кипіння нижче 807С. с зо Запропоновані, згідно з винаходом, лаки для нігтів можуть містити звичайні добавки, такі, як пластифікатори на основі фталату або камфари, барвники, що відповідно фарбують пігменти, перламутрові Ме блискоутворювачі, уповільнювачі седиментації, сульфонамідні смоли, силікати, пахучі речовини, похідні Ге ланоліну, світлозахисні засоби, такі, як 2-гідрокси-4-метоксибензофенон, речовини, що мають антимікробну активність, і речовини з кератолітичною і/або кератопластичною дією, такі, як сульфат амонію, складні ефіри й -- солі тіогліколевої кислоти, сечовина, алантоїн, ферменти і саліцилова кислота. ю

Запропонований, згідно з винаходом, лак для нігтів дозволяє досягти при лікуванні псоріазних нігтів вирішального лікування, причому ніготь відростає після цього, звичайно, без деформації. На фоні наявного дотепер незадовільного досвіду лікування це є винятково важливим результатом.

Запропонований, згідно з винаходом лак для нігтів придатний також і для профілактичного застосування « проти псоріазу нігтів, причому в нігті досягається досить високий рівень активної речовини, завдяки чому з с виключається раптовий рецидив хвороби. . Утримування діючої речовини в запропонованому, згідно з винаходом, лаку для нігтів залежить від структури и? кожної діючої речовини і, у свою чергу, від його вивільнення з лакової плівки, його здатності проникати в ніготь і його активності.

У запропонованому, згідно з винаходом, лаку для нігтів, тобто в його формі застосування, що містить с розчинники, діюча речовина міститься, як правило, у кількості від 0, 5 до 20, переважно від 2 до 1595 (мас.).

Найменше утримування діючої речовини в медичних лаках для нігтів, тобто в лаках для лікування, складає - переважно 890 (мас.); лаки для нігтів, застосовувані для профілактики, містять переважно від 1 до 495 (мас.)

Ге» активної речовини.

Перевага пофарбованих, відповідно пігментованих лаків для нігтів полягає, наприклад, у тому, що і, запропонований, згідно з винаходом, препарат може застосовуватися відповідно до естетичного смаку пацієнта. 4) Виготовлення лаку для нігтів здійснюється звичайним чином шляхом змішування окремих компонентів і, якщо необхідно, подальшої переробки для одержання відповідної препаративної форми.

Запропонований, згідно з винаходом, лак для нігтів має наступний склад:

Приклад 1.

ГФ) Клобетазол-1 7-пропіонат 8,095; ка 5О9б-ний розчин співполімеру метилвінілового ефіру з монобутиловим ефіром малеїнової кислоти у ізопропанолі 30,095;

Ізопропіловий спирт 31,095; 60 Етилацетат 31,095.

Кількості речовин у відсотках зазначені в перерахуванні на масу.

Лак для нігтів одержують розчиненням різних компонентів у розчинниках.

Приклад 2. бо Дезоксиметазон 5,095;

Етилакрилатметилметакрилат-триметиламонійетилметакрилат-хлорид у молярному співвідношенні 1:2:0, 2 (ЕООКАСІТ! КІ 100) 12095;

Етанол 96У5-ний 60,095;

Етилацетат 13,095;

Бутилацетат 10,095.

Приклад 3.

Бетаметазондипропіонат 5,095;

Етилцелюлоза 11,05;

Етилацетат 30095

Бутилацетат 34,095;

Етанол 96бУ5-ний 20,095.

Приклад 4.

Преднікарбат 7,595

Полівінілбутираль 4,795

Нітратцелюлози 4,395

Дибутилфталат 0,695

Етилацетат 10095

Етанол 96бу5-ний 72,995.

Приклад 5. с

Хальцинонід 2,095; о

Співполімер (1 : 1) метакрилової кислоти з етилакрилатом 6,595;

Етанол 965-ний 71,595;

Етилацетат 20,095. (зе)

Дія, запропонованого згідно з винаходом, лаку для нігтів доводиться за допомогою тесту на проникнення на коров'ячих рогових пластинках і у дослідженнях по лікуванню на добровольцях. Тест на проникнення на Ф коров'ячих рогових пластинках дозволяє перевірити вивільнення діючої речовини з визначеного препарату і (Се) наступне проникнення через кератиновий матеріал.

На цей час поки не відомо ніяких препаратів для лікування псоріазу нігтів глюкокортикоїдами, з яких діюча - речовина вивільняється в достатній кількості, проникає в нігті і тим самим може впливати в терапевтичній дозі юю на матрицю, що лежить нижче, або нігтьове ложе.

У якості контрольного прикладу розчиняють: клобетазол-17-пропіонат 8,095; « в ізопропіловому спирті 92,095. шщ с А) Тест на проникнення на коров'ячих рогових пластинках. :з» Вимір проникнення діючої речовини проводиться методом дозволеного за часом інфрачервоного загасаючого повного внутрішнього відбитка (Тіте гезоїмей іпітагедй ацепиаіей (оїа!| геПесіоп-ем.Ти. М. Вауег еї аї.; 9У.Іпмевзі. ЮОегтайої. Іо5:291-295,1995): сл На верхній бік коров'ячої рогової пластинки товщиною 0О,5мм наносять на визначеній площі 1ООмкл випробуваного препарату (випробуваний препарат або контрольний приклад). Після висушування, час якого - дорівнює 15 хв., указану пластинку з нанесеним на неї шаром лаку поміщують на вимірювальний кристал і

ФО притискують зовнішнім пристроєм. Тиск притискування та глибина проникнення вимірювального проміню були обрані таким чином, що ІК- спектр не реєстрував ніяких частин пластинки. Протягом 48 годин записують спектри іс) лакового шару і досліджують зменшення смуг діючої речовини, яке пояснюється проникненням діючої речовини у

ГК) кератиновий матеріал. При цьому виявилось, що характеристична смуга клобетазол-17-пропіонату 1660см у прозорій плівці лаку для нігтів, що пропонується згідно з винаходом, за час вимірювання протягом 48 годин зменшується до приблизно 6095, у той час, як діюча речовина з контрольного прикладу при випарюванні дв розчинника майже кількісно випадає у осад і тому не може бути використана для проникнення у кератиновий матеріал. (Ф, Крім того, після нанесення лаку для нігтів, що пропонується згідно з винаходом, на коров'ячі рогові ка пластинки, присутність клобетазолу-17-пропіонату на зворотній стороні пластинки, що застосовується, може бути доказане кількісно, у той час, як після нанесення контрольного препарату такого доказу одержати не бр вдавалося.

Хоча у Європейському патенті 0226984 описуються подібні якості проникнення певних гідроксипіридонових сполук, які мають антимікробну активність, із твердих лакових плівок, результат згідно з винаходом слід розглядати як не очікуваний, тому що не можна було передбачати, що глюкокортикоїди, які являють собою громіздку жорстку чотирьох-кільцеву систему циклопентанопергідрофенантрену, можуть бути більш біодоступні з 65 Воднонерозчинної системи твердих речовин і легше проникають у кератиновий матеріал, відповідно через нього, ніж з ізопропанолового розчину.

Б) Дослідження активності.

1) Антипсоріазна активність лаку для нігтів, що пропонується згідно з винаходом, була перевірена на двох пацієнтах із довготерміновим псоріазом нігтів великих пальців обох рук.

Щоденне, протягом лише чотирьох місяців, лікування уражених нігтів лаком, що пропонується згідно з винаходом, у відповідності з прикладом 1, призвело до відростання нових безсимптомних нігтьових пластинок.

2) При іншому дослідженні терапевтичної активності на 14 пацієнтах із псоріазом нігтів було показане, що при дворазовому за тиждень застосуванні лаку для нігтів, що пропонується згідно з винаходом, у відповідності з прикладом 1, після б місяців досягалося стійке покращання, або навіть повна відсутність симптомів.

Claims

Формула винаходу

1. Лак для нігтів, який містить щонайменше один глюкокортикоїд як діючу речовину, щонайменше один фізіологічно прийнятний розчинник і щонайменше один нерозчинний у воді плівкоутворювач.

2. Лак для нігтів за п. 1, який відрізняється тим, що він містить як глюкокортикоїд алклометазондипропіонат, амцинонід, беклометазондипропіонат, бендакорт, бетаметазонбензоат, бетаметазондипропіонат, бетаметазонвалерат, будезонід, хлорхінальдол, кліохінол, клобетазолпропіонат, клобетазонбутират, дезонід, дезоксиметазон, дексаметазон, дихлоризон, дифлоразондіацетат, дифлукортолонвалерат, дифлупреднат, флуазакорт, флуцинолонацетонід, флуклоролонацетонід, флудроксикортид, флуматазонпівалат, флуоцинолон-ацетоніди, флуоциноїд, флуокортолон, фторметолон, флупамезон, флупредніден, флупредніденацетат, флурандренолід, хальцинонід, галометазон, гідрокортамат, гідрокортизонбутират, метилпреднізолонацепонат, мометазонфуроат, преднікарбат, преднізолон, преднізон, тиксокортол або триамцинолонацетонід. сч

З. Лак для нігтів за будь-яким з пп. 1 - 2, який відрізняється тим, що він містить як діючу речовину клобетазолпропіонат, дезоксиметазон, бетаметазондипропіонат, преднікарбат або хальцинонід. о

4. Лак для нігтів за будь-яким з пп. 1 - З, який відрізняється тим, що він містить діючу речовину або діючі речовини в загальній концентрації від 0,5 95 до 20 905, у перерахуванні на загальну масу складу.

5. Лак для нігтів за будь-яким з пп. 1 - 4, який відрізняється тим, що він містить діючу речовину або діючі со зо речовини в загальній концентрації від 2 95 до 15 905, у перерахуванні на загальну масу складу.

6. Лак для нігтів за будь-яким пп. 1 - 5, який відрізняється тим, що він містить як нерозчинний у воді (о) плівкоутворювач співполімер метилвінілового ефіру з монобутиловим ефіром малеїнової кислоти, со етилакрилат-метилметакрилат-триметиламонійетилметакрилатхлорид у молярному співвідношенні 1 :2 : 0, 2, етилцелюлозу, полівінілбутираль, нітрат целюлози або співполімер метакрилової кислоти з етилакрилатом. -- Зо тріїгя я " : " " : : пов о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 12, 15.12.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. «

-

. и? 1 - (о) се) сю іме) 60 б5