UA51702C2 - Похідні бутадієну та спосіб їх одержання - Google Patents

Похідні бутадієну та спосіб їх одержання Download PDF

Info

Publication number
UA51702C2
UA51702C2 UA98105630A UA98105630A UA51702C2 UA 51702 C2 UA51702 C2 UA 51702C2 UA 98105630 A UA98105630 A UA 98105630A UA 98105630 A UA98105630 A UA 98105630A UA 51702 C2 UA51702 C2 UA 51702C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
substituted
ring
groups
unsubstituted
Prior art date
Application number
UA98105630A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Хіросі Охміцу
Акіо Охтані
Тсуйосі Охгіку
Хіросі Саі
Дзун Муракамі
Original Assignee
Танабе Сейяку Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Танабе Сейяку Ко., Лтд filed Critical Танабе Сейяку Ко., Лтд
Publication of UA51702C2 publication Critical patent/UA51702C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Нова похідна бутадієна формули (1-а), в якій кільце А представляє гетероцикл або бензольне кільце, необов’язково заміщене нижчим алкілом, алкокси, нітро, гідрокси, заміщеним або незаміщеним аміно або галоідом, кільце В представляє гетероцикл або бензол, необов’язково заміщений нижчим алкокси, нижчим алкілендіокси або -(нижчим алкіл)аміно, R1 і R2 кожний представляє Н або нижчий алкіл, один з -COR32 і -COR42 представляє карбоксил, а другий представляє карбоксил, необов’язково естерифікований, або відповідні похідні аміду або піролідину, або його фармацевтично прийнятну сіль. Вказані з’єднання демонструють чудову PAI-1 інгібуючу активність і їх можна використати для профілактики або лікування таких різних тромбозів, як інфаркт міокарду, тромби внутрішнього передсердя, що приводять до мерехтіння передсердя, інсульт, грудна жаба, удар, інфаркт легень, тромби глибоких вен (DVT), синдром дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції (DIC), діабетичні ускладнення, рестеноз після черезшкіряної транслюмінальної коронарної ангіопластики (РТСА) і т.д.

Description

Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к новьім производньім бутадиена и новьім производньім пирролидина, 2 которне оба обладают превосходной активностью в отношений ингибирования активности или образования ингибитора активатора плазминогена типа І (РАІ-Ї) в живом организме, и могут использоваться в качестве антитромботических агентов, а также к способам их получения.
Тромбоз обозначаєт условия коагуляции крови в сердце и кровеносньїх сосудах в живом организме, в результате чего кровеноснье сосудьй сужаются или закупориваются, а затем возникающее нарущение 70 циркуляции в тканях, окружающих указанньй кровеносньй сосуд, приводит к образованию некроза или отека в отих тканях. В результате возникают различнье артериальнье и тромботические заболевания, такие, как инфаркт миокарда, тромбьі! внутри предсердия, приводящие к мерцанию предсердий, артериальньй склероз, грудная жаба, удар, инфаркт легких, тромбьй глубоких вен (0ОМТ), синдром диссеминированного внутрисосудистого коагулирования (ДІС), диабетические осложнения, рестеноз после чрезкожной 12 транслюминальной коронарной ангиопластики (РТСА) и т.д.
Рассматриваются различнье факторьі, принимающие участие в образований тромбов, например, изменение состояния стенок кровеносньїх сосудов, изменение скорости потока крови и изменение в компонентах плазмь.
Компонентами тромба являются, например, тромбоцить, зритроцить, лейкоцить!, фибрин и т.д.
Во многих случаях фибринолиз (фибринолитическая система) вторично активируется в живом организме для осуществления лизиса микротромбов, образующихся в живом организме. Так, например, плазминоген, неактивньй предшественник, превращается в активньй плазмин (протеазу, существующую, главньм образом, в плазме) под действием активатора плазминогена, специфического для его активньїх сайтов (РА; активатора тканевого плазминогена (І-РА), активатора плазминогена урокиназь! (Ш-РА) и т.д), и активированньій плазмин может нарушить лизиновую связь полипептидной цепи фибрина, за счет чего происходит лизис тромба. С с 22 другой стороньі, активность РА регулируєтся его специфическим ингибитором, ингибитором активатора Го) плазминогена типа І (РА!-1Ї).
Позтому активность фибринолиза определяется балансом между количеством РА и РАЇ!-І, причем оба они секретируются зндотелиальньми клетками сосудов, и увеличение или уменьшение РАЇ-І продуцирования в клетках, или изменение активности самих РА!-І молекул немедленно влияет на фибринолиз в крови. с 30 Другими словами, может оказаться возможньм предотвращать или лечить различнье тромботические Га») заболевания, представленнье вьішеперечисленньми заболеваниями, за счет непосредственного воздействия на зндотелиальнье клетки сосудов и ингибирования РАЇ-І активности или их продуцирования и за счет - повьішения активности РА. «--
С учетом вьшеизложенного ранее широко использовали ферментнье препарать!, такие, как активатор
Зо тканевого плазминогена, урокиназа, стрептокиназа и т.д. для лизиса и предотвращения образования тромбов. о
Однако зти лекарства имеют ряд недостатков, например, они бьістро инактивируются в крови, и в результате очень бьістро теряют свой фармакологические активности или их можно вводить только парзнтерально, но не перорально. «
Со другой сторонь, в ЕР-А-563798 в качестве антитромботичесного агента раскрьт З 50 ЗКЕ)-бензилидені-4-КЕ)-3,4,5-триметоксибензилиден|--,5-пирролидиндион и сложньй метиловьій /зфир с ()-2-КЕ)-3,4,5-триметоксибензилиден|-3-карбокси-4-фенил-З-бутеновой кислотьІ, но зти соединения также з» обладают, некоторьіми недостатками, такими, как недостаточно вьісокие биодоступность, безопасность в качестве лекарственного препарата, и стабильность; например, (1) низкая стабильность в воде, (2) бьістрьй метаболизм в печени, (3) токсичность в отношений печени и хромосом и т.д. 45 Кроме того, в Моцмеаи дошигпа!| Ое Спітіе Мої.1, Мо5, р.413-418 (1977) раскрьта бензилиденянтарная кислота в і-й качестве продукта восстановления злектролитов, но ее фармакологические активности до сих пор не бьли - раскрьтиь..
Задачей настоящего изобретения является создание новьїх производньїх бутадиена и новьїх производньх 7 пирролидина, которье не имели бьї вьішеперечисленньїх недостатков обьічньїх антитромботических агентов, о 20 которне можно бьло бьі вводить перорально или парзнтерально, и которне демонстрировали бь вьсокую антитромботическую активность. Другой задачей настоящего изобретения является создание способа о получения зтих соединений.
Авторьї настоящего изобретения провели интенсивнье исследования и нашли новое производное бутадиена и новое производное пирролидина, которье обладают превосходной антитромботической активностью благодаря ингибированию продуцирования РА|-І, что и составляєт суть настоящего изобретения.
ГФ) Таким образом, настоящее изобретение относится к производному бутадиена формульї! (1-а): іме) 60 б5 в! Й ке 70 т ді о где кольцо А представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное 75 кКольцо, которое может бьть необязательно замещено группой, вьбранной из низшей алкильной группь, алкоксигруппьі, нитрогруппьії, гидроксильной группьї, замещенной или незамещенной аминогруппь! и атомов галоидов.
Кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное кольцо, которое может бьть необязательно замещено группой, вьбранной из низшей алкоксигруппь), низшей алкилендиоксигруппь! и ди-низшей алкиламиногруппьї,
В и В? одинаковь или различнь, и каждьй представляет атом водорода или низшую алкильную группу, одна из групп: -СОБКЗ2 и -СОВ"2 представляєт карбоксильную группу, а другая представляет карбоксильную группу, которая может бьіть необязательно превращена в сложньїй зфир, при условийи, что оба кольцал и В не являются одновременно незамещенньім бензольньі!м кольцом, и что если кольцо А представляет три-(низшая с алкокси)бензольное кольцо, тогда кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую о группу, или, по крайней мере, один из К'! и БК? представляет низшую алкильную группу, или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретений предложено также производное амидобутадиена формульї (1-Б): сч «в) у
Влль /с-в3 Ід
І в) в: 9 - с где кольцо А представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное "з кольцо, которое может бьть необязательно замещено группой, вьбранной из низшей алкильной группь, " алкоксигруппь, нитрогруппьї, гидроксигруппьії, замещенной или незамещенной аминогруппь! и атомов галоидов.
Кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное кольцо, которое может бьть необязательно замещено группой, вьбранной из низшей алкоксигруппьі, низшей о алкилендиоксигруппь! и ди-(низший алкил)аминогруппь, - В и В? одинаковь или различнь, и каждьй представляет атом водорода или низшую алкильную группу, - одна из групп: -СОВЗЗ и -«СОВ"З представляет амидированную карбоксильную группу, а другая представляєт карбоксильную группу, которая может бьть необязательно зстерифицированной или амидированной ав! 250 карбоксильной группой, при условии, что оба кольца А и В одновременно не являются незамещенньм "з бензольньім кольцом, и если кольцо А представляет три-(низшая алкокси)бензольное кольцо, тогда кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или, по крайней мере, один из
КТ и 82 представляєт низшую алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
Далее в настоящем изобретении предложено производное прирролидина формульк(2): іме) 60 б5
А
Ї в! ств й «(ве ко где кольцо А представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное т кольцо, которое может бьть необязательно замещено группой, вьбранной из низшей алкильной группь, алкоксигруппьі, нитрогруппьії, гидроксильной группьї, замещенной или незамещенной аминогруппь! и атомов галоидов.
Кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное кольцо, которое может бьть необязательно замещено группой, вьбранной из низшей алкоксигруппь), низшей алкилендиоксигруппь! и ди-(низший алкил)аминогруппь,
В и В? одинаковь или различнь, и каждьй представляет атом водорода или низшую алкильную группу,
В? представляєет атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную аминогруппу, или замещенную или незамещенную азотсодержащую гетероциклическую группу, с при условий, что оба кольца А и В не являются одновременно незамещенньм бензольнь!м кольцом, и если кольцо А представляет три (низший алкокси)бензольное кольцо, тогда кольцо В представляет замещенную или і) незамещенную гетероциклическую группу, или, по крайней мере, один из БК! и БК? представляет низшую алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
Гетероциклическая группа в кольце А и кольце В производного бутадиена (1-а), производного Ге амидобутадиена (1-5) и производного пирролидина (2) включает, например, 5- или б--ленную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, такую, как пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо и т.д., Кроме того, о указанная гетероциклическая группа может бьть необязательно замещена, например, оксогруппой, - гидроксильной группой, низшей алкоксигруппой, атомом галоида и т.д.
Среди заместителей бензольного кольца для кольца А в качестве низшей алкильной группьі может бьіть (7 метил, зтил, пропил, бутил и т.д., в качестве алкоксигруппь! может бьїть низшая алкоксигруппа (например, ою метокси, зтокси, бутокси и т.д.), низшая алкилендиоксигруппа (например, метилендиокси и т.д.), циклоалкилоксигруппа (например, циклопропилокси, циклопентилокси и т.д.), и метокси и циклопентилокси предпочтительньі. Замещеннье или незамещеннье аминогрупльї включают ди-(низший алкил) аминогруппу, « такую, как диметиламино, дизтиламино и т.д., а атомом галоида является фтор, хлор, бром, йод, причем атом 70 Ххлора предпочтителен. - с Низшая алкоксигруппа на бензольном кольце кольца В представляет метокси, зтокси, пропилокси, бутокси и й т.д. причем метокси предпочтительна. Низшая алкилендиоксигруппа на бензольном кольце кольца В "» представляет метилендиокси, зтилендиокси и т.д, а ди-(низший алкил) аминогруппа представляет диметиламино, дизтиламино и т.д.
Низшая алкильная группа в Б" или В? представляет метил, зтил, пропил, изопропил, бутил и т.д., причем 1 метил предпочтителен. - Если группь: -СОВЗ2, -«СОВ72, -СОВЗЗ и СО представляют зстерифицированную карбоксильную группу, указаннье сложнозфирнье остатки включают, например, низшую алкильную группу (например, метил, зтил, - изопропил, пропил, бутил, и т.д.) низшей алкокси замещенную низшую алкильную группу (например, о 50 метоксиметил, 2-метоксизтил, и т.д.), причем метил, изопропил и 2-метоксизтил предпочтительньі, особенно предпочтителен метил. Если группа -СОКЗ или группа -СОВ"З представляєт амидированную карбоксильную г» группу, такая группа включает, например, карбамоильную группу, которая может бьіть необязательно замещена одной или двумя группами, вьібранньіми из замещенной или незамещенной алкильной группьї, замещенной или незамещенной фенильной группьї, замещенной или незамещенной аминогруппьй и замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группь!, или группьї формуль!
Ф) 60 где кольцо (а) представляет замещенную или незамещенную 5- или б-ч-ленную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу.
Замещенная или незамещенная алкильная группа для групп: -СОВ 33, -СОБЗ и ВК? включаєт, например, низшую алкильную группу (например, метил, зтил, изопропил, бутил и т.д), пиридил- или 1-оксопиридил-низшую алкильную группу (например, пиридилметил, пиридилотил, 1-оксопиридилметил и т.д.), пиперазинил-низшую б5 алкильную группу (например, пиперазинилметил и т.д.), пиперидил-низшую алкильную группу (например, пиперидилметил), гидрокси-низшую алкильную группу (например, сгидроксизтил и т.д.), ди-(низший алкил)амино-низшую алкильную группу (например, диметиламинозтил, дизтиламинометил, дизтиламинозтил и т.д.), и т.д., и замещенная или незамещенная фенильная группа включает, например, фенил, ди-д-низший алкил)аминофенильную группу (например, диметиламинофенил, и т.д.), морфолинофенильную группу, (низший алкил )пиперазинилкарбонилфенильную группу (например, метилпиперазинилкарбонилфенил, и т.д) и т.д.
Замещенная или незамещенная аминогруппа включает, -например, аминогруппу, ди--низший алкил)аминогруппу (например, диметиламино, дизтиламино и т.д.), морфолино-(низший-алкил) аминогруппу (например, морфолинометиламино и т.д.) и замещенная или незамещенная азотсодержащая гетероциклическая группа включает, например, 5- или б--ленную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, такую, как пиридиновое 7/0 Кольцо, которое может бьіть необязательно замещено аминогруппой, низшей алкоксигруппой или оксогруппой, пиперазиновое кольцо, которое может бьіть необязательно замещено группой, вьібранной из оксогруппь! и низшей алкильной группьї, пиперидиновое кольцо, которое может бьть необязательно замещено низшей алкильной группой, изоксазольное кольцо, которое может бьїть необязательно замещено низшей алкильной группой, пиразольное кольцо, триазольное кольцо или пиримидиновое кольцо.
Азотсодержащая гетеромоноциклическая группа кольца (а) включает 5- или б--ленную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, такую, как пиперазинильная группа, пиперидильная группа, морфолинильная группа, пиразолильная группа, причем зти группь! могут бьіть необязательно замещеньі низшей алкильной группой или аминогруппой и т.д.
Предпочтительнье соединения (1-4) представляют соединения формуль (1-а), в которьїх группа -СО832 представляет зстерифицированную карбоксильную группу, а группа -СОВ 72 представляеєт карбоксильную группу. Предпочтительнье соединения формульї (1-5) представляют соединения формульї (1-Б), в которьїх группа -СОКЗЗ представляет зстерифицированную карбоксильную группу, а группа -СОВЗ представляет амидированную карбоксильную группу.
Другими предпочтительньмми соединениями (1-а), (1-5) и (2) являются соединения, в которьїх в формулах с (1-а), (1-5) и (2) кольцо А представляет бензольное кольцо, замещенное группой, вьібранной из алкоксигруппь, о нитрогруппьї, гидроксильной группьї, ди-(низший алкил)аминогруппь! и атомов галоидов; кольцо В представляет 5- или б-ч-ленную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, бензольное кольцо или низшей алкилендиокси-замещенное бензольное кольцо, и более предпочтительно, такие соединения, в которьїх в зтих формулах кольцо А представляет бензольное кольцо, замещенное двумя или тремя группами, вьібранньіми из с низшей алкоксигруппь, нитрогруппь!і, гидроксильной группьї, ди--низший алкил) аминогруппь! и атома галоида; о кольцо В представляет пиридиновое кольцо, бензольное кольцо или низшей алкилендиокси-замещенное бензольное кольцо; КЕ! представляет низшую алкильную группу, а КЕ? представляет атом водорода. -
Предпочтительньми соегдинениями формуль! (1-5) являются соединения, в которьїх в формуле (1-5) группа «- -СОВЗЗ представляєт низшую алкоксикарбонильную группу или низшей алкокси замещенную низшую алкоксикарбонильную группу, а группа -СОК"З представляет карбамоильную группу, замещенную одной ю группой, вьібранной из пиридильной группьї, оксозамещенной пиридильной группьї, амино-замещенной пиридильной группьї, низшей алкокси-замещенной пиридильной группьї, низшим алкилом замещенной пиперидильной группьї, низшим алкилом замещенной пиперазинильной группьї, пиперазинильной группь, « дю замещенной низшей алкильной групп и оксогруппьї, низшим алкилом замещенной изоксазолильной группь, -о пиразолильной группьі, триазолильной группь, пиридил-замещенной низшей алкильной группь, с оксо-замещенньй пиридил-низшей алкильной группь, ди-(низший алкил)-фенильной группь, :з» морфолино-фенильной группь), (низший алкил) пиперазинил-карбонилфенильной группьі, гидрокси-низшей алкильной группьї и ди-(низший алкил)аминогруппь, или группь!ї формульї й -с0- М(а) - ш- где кольцо (а) представляет замещенную или незамещенную б5-или б-членную азотсодержащую о 250 гетеромоноциклическую группу.
Далее, предпочтительньми соединениями (2) являются соединения формуль (2), в которьїх К 5 г» представляет пиридилзамещенную низшую алкильную группу, ди--низший алкил)амино-низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу, ди--'низший алкил)аминогруппу, или низшим алкилом замещенную пиперазинильную группу.
Более предпочтительньми соединениями (1-а), (І-Ю) и (2) являются соединения формульї! (1-а), (І-Б) и (2), в
Ф! которьїх кольцо А представляет бензольное кольцо, замещенное двумя или тремя группами, вьібранньіми из метоксигруппьі, циклопентилоксигруппь!, нитрогруппьі, гидроксигруппьї, диметиламиногруппьі и атома хлора, дк ак! представляєт метильную группу.
Найиболее предпочтительньми соединениями (1-5) являются соединения формульї! (1-5), в которьїх группа бо -СОБЗЗ представляет метоксикарбонильную группу, изопропилокси-карбонильную группу или 2-метоксизтоксикарбонильную группу, а группа -«СОВ"З представляет незамещенную карбамоильную группу или карбамоильную группу, замещенную одной сгруппой, вьбранной из пиридилметильной группь, 2-аминопиридильной группьї, пиридильной группь, 1-оксопиридильной группьї, 4-метилпиперазинильной группьї, 65 4-метил-4-оксопиперазинильной группьї, 1-метилпиперидильной группьі, 5-метилизоксазолильной группь,
З-пиразолильной группь, 1,3,4-триазолильной группьї, 1-оксопиридилметильной группьї, диметиламинозтильной группьі, гидроксизтильной группьї и диметиламиногруппьі. Наиболее предпочтительньми соединениями (2) являются соеєдинения формуль (2), в которьіх Б ? представляєет атом водорода, пиридилметильную группу, диметиламинозтильную группу, гидроксизтильную группу, диметиламиногруппу или 4-метилпиперазинильную группу.
Желательнье соединения (1-а), (І-Ю) и (2) настоящего изобретения имеют четьіре изомера благодаря их двум двойньім связям, соответственно также имеют оптические изомерь! благодаря асимметричному атому углерода, и настоящее изобретение также включает зти изомерь и их смеси.
Среди зтих четьірех изомеров предпочтительньмми изомерами являются те, в которьїх существует 70 транс(Е)конфигурация, относительно двойной связи, связьвающей кольцо В, а среди зтих изомеров, более предпочтительньми являются изомерь, с цис(7)-конфигурацией относительно двойной связи, связьівающей кольцо А.
Среди целевьїх соединений настоящего изобретения предпочтительньмми являются соединения (І-Б) и (2), а среди них более предпочтительньми являются соединения (1-Б).
Предпочтительньїми соединениями (1-5) настоящего изобретения являются следующие: (17,3Е)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-(М-(4-метилпиперазин-1-ил)аминокарбонилі-4- фенилбутадиен; (17,3Е)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-(М-(4-пиридил)аминокарбонил)/)-4-(3,4-метилен диоксифенил) бутадиен; (17,3Е)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-(М-(4-пиридилметил)аминокарбонилі|-4-фенил бутадиен; (17,3Е)-1-метил-1-(3-хлор-4,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-ІМ-(З-пиридилметил)аминокарбонилі/-4- фенилбутадиен; (17,3Е)-1-метил-1-(3-хлор-4,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-З-аминокарбонил-4-(4-пиридил)бутадиен Га о или их фармацевтически приемлемньіе соли, и т.д.
Предпочтительньїми соединениями (2) настоящего изобретения являются: (32,4Е)-3-(3,5-диметокси-А-метилбензилиден)-4-бензилиден-1-(4-пиридилметил)пирролидин-2,5-дион; (32,4Е)-3-(3-хлор-4,5-диметокси-А-метилбензилиден)-4--4-пиридилметилиден)пирролидин-2,5-дион; Ге (32,4Е)-3-(3-метокси-4-циклопентилокси-А-метилбензилиден)-4--4-пиридилметилиден)пирролидин-2,5-дион; (37,4Е)-3-(3-циклопентилокси-4-метокси-А-метилбензилиден)-4--4-пиридилметилиден)пирролидин-2,5-дион; о (32,А4Е)-3-(3,5-диметокси-А-метилбензилиден)-4--4-пиридилметилиден)пирролидин-2,5-дион, рч- или их фармацевтически приемлемньіе соли, и т.д.
Целевье соединения (1-а), (1-5) и (2) настоящего изобретения можно использовать в клиниках либо в -- свободной форме, либо в форме их фармацевтически приемлемьїх солей. Фармацевтически приемлемье соли (|З включают, например, соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, сульфат, гидробромид и т.д.), соли органических кислот (например, ацетат, фумарат, оксалат, метансульфонат и т.д.). Если у целевого соединения настоящего изобретения имеется такой заместитель, как карбоксильная группа, имидная группа и т.д., зти « соединения можно использовать в форме их основньїх солей, таких, как соли щелочньїх металлов (например, 70 натриевая соль, калиевая соль и т.д.), или соли щелочноземельньїх металлов (например, соль кальция и т.д.). - с Соединения настоящего изобретения и их фармацевтически пригемлемье соли включают также их гидрать и й сольвать. "» Целевье соединения (1-а), (1-5) и (2) настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемье соли можно вводить перорально или парзнтерально, или их можно вводить в форме фармацевтических препаратов, 75 таких, как, таблетки, грануль, капсульі, порошки, растворь! для иньекций, ингаляции и т.д. ос Дозьі целевьїх соединений (1-а), (1-5) и (2) настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемьїх солей могут меняться в зависимости от способа введения, возраста, веса и состояния пациента, или тяжести - заболевания, подлежащего лечению, но обьічно находятся в интервале от около 0,1 до 10Омг/кг/день в случає -І перорального приема. В случаеє парзнтерального введения интервал соответствует от около 0,01 до
Омг/кг/день. о Целевое соединение (1-4) настоящего изобретения можно получить, обрабатьшвшая дизфир соединения г» формуль! (4): 25 9 о о в! Ц дм хо) ше 60 в сви о ті где группа -СОВУ! й группа -СОК! одинаковь или различнь, и каждая представляєт зстерифицированную карбоксильную группу, а кольцо А, кольцо В, БК! и БК? имеют указаннье ранеє значения, кислотой или основанием.
Целевое соединение (1-5) настоящего изобретения можно получить, осуществляя реакцию соединения (1-а) или его соли, или его реакционно-способного производного с соединением формульї (5): н-в0 (5) где 229 представляет замещенную или незамещенную аминогруппу.
Целевое соединение (2) настоящего изобретения можно получить, подвергая соединение формульїі (1-с):
І о в! Ц. дза 5 2 0
Кк где одна из групп -СОВЗЯ и -СОК представляет карбоксильную группу, которая может бьть необязательно зстерифицирована, а другая представляет карбамоильную группу, карбамоильную группу, замещенную замещенной или незамещенной алкильной группой, карбамоильную группу замещенную замещенной или с 29 незамещенной аминогруппой, или карбамоильную группу, замещенную замещенной или незамещенной г) азотсодержащей гетероциклической группой, кольцо А, кольцо В, В! и В? имеют указаннье ранее значения или его соль, реакции внутримолекулярной циклизации.
Целевое соединение (2), в котором КЕ? представляет замещенную или незамещенную алкильную группу, сч замещенную или незамещенную аминогруппу, или замешенную, или незамещенную азотсодержащую гетероциклическую группу, можно получить, осуществляя взаймодействие соединения формульі (2-а): (ав) у о т в! 4 ю в 3 М-н її - с ді: о . а где кольцо А, кольцо В, В! и В? имеют указаннье ранее значения или его соли с соединением формуль! (3):
Во1-Х (3) 1 где ВЕУ! представляет замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную -й аминогруппу, или замещенную или незамещенную азотсодержащую гетероциклическую группу, а. Х - представляет реакционно-способньй остаток.
Обработку дизстер-соединения 4 кислотой или основанием осуществляют в подходящем растворителе или («в) без растворителя.
Кз Растворителем может служить любой инертньїй растворитель, которьій не мешает реакции, например, такой органический растворитель, как зтиленгликоль, М,М-диметилформамид, гексаметилфосфорамид, бензол, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, зтилацетат, низший спирт (метанол, зтанол и т.д.), дихлорметан, 1,2-дихлорзтан, хлороформ, четьіреххлористьій углерод, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, дизтиловьй зфир, диметоксизтан, диметилсульфоксид, сероуглерод, ацетон и т.д. или смеси зтих растворителей и водь.. (Ф) Основания включают, например, щелочнье металль, гидроксидь! щелочньїх металлов, гидридьї щелочньх
ГФ металлов, алкоксидь! щелочньїх металлов, алкиламидь! щелочньїх металлов (например, литийдиизопропиламид (І0А , и т.д.), низшие алкильї щелочньїх металлов (например, н-бутиллитий и т.д.), или такие органические во аминь,, как три-(низший) алкиламин, 1,8-диазабицикло|5.4.ФО)ундека-7-ен, и т.д. Кислотьї включают либо обьічнье протонированньсе кислоть, либо обьічнье кислоть! Льюиса.
Реакцию, предпочтительно, ведут при охлаждениий или при нагревании, например, при температуре от -607С до 150"С, предпочтительно, при температуре от 157С до температурь! кипения растворителя.
Реакцию конденсации соединения (1-4) или его соли с соединением (5) ведут в присутствий в дегидратирующего агента в подходящем растворителе.
Дегидратирующие агенть! включают, например, 1,3-дициклогексилкарбодиимид (ОСС), карбонилдиимидазол
(СО) и т.д.
Солями соединения (1-а) могут бьїть такие обьічнье соли, как соли щелочньїх или щелочноземельньх металлов и т.п. Зти соли можно, предпочтительно, превратить заранее в свободнье соединения, а затем использовать в реакции с соединением (5).
Реакцию конденсации реакционно-способного производного соединения (1-4) и ссоединения (5) осуществляют в присутствийи акцептора кислоть! в подходящем растворителе.
Реакционно-способньім производньм может бьть любое обьчное производноеє, которое пригодно для образования связи кислота-амид, например, галоид ангидридьі, смешаннье ангидридь! кислот, активнье 7/0 спожнье зфирь! и т.д.
Акцептор кислоть! включает, например, гидроксидьі щелочньїх металлов, карбонатьії щелочньїх металлов, бикарбонать! щелочньїх металлов, триалкил-аминь, М,М-диалкиланилинь, пиридин, и т.д.
Растворители включают, например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорзтан, дизтиловьй зфир, тетрагидрофуран, диоксан, М,М-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол, бензол и т.д.
Соединение (5) используют в количестве от 1 до Змолей, предпочтительно, в количестве от 1,1-1,3молей до моля соединения (1-а) или его соли, или его реакционно-способного производного.
Реакцию внутримолекулярной циклизации соединения (1-с), предпочтительно, ведут в присутствий основания или кислоть! в подходящем растворителе, или без растворителя.
Растворителем может бьїть любой инертньій растворитель, которьій не мешает реакции, например, такой 2о Оорганический растворитель, как зтиленгликоль, М,М-диметилформамид, гексаметилфосфорамид, бензол, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, зтилацетат, низший спирт (например, метанол, зтанол и т.д.), дихлорметан, 1,2-дихлорзтан, хлороформ, четьіреххлористьій углерод, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, дизтиловьй зфир, диметоксизтан, диметилсульфоксид, сероуглерод, ацетон и т.д., или смеси зтих органических растворителей и воді. с
Основания включают, например, щелочнье металль, гидроксидь! щелочньїх металлов, гидридьї щелочньх металлов, алкоксидь! щелочньїх металлов, алкиламидь! щелочньїх металлов (например, литийдиизопропиламид і) (Г0А), (низшиеєе)алкильі! щелочньїх металлов (например, н-бутиллитий, и т.п.) или такие органические аминь, как три--(низший алкил)амин, 1,8-диазабицикло|5.4.0)ундека-7-ен, и т.д. Кислотьі включают обьічнье протонированньсе кислоть! или обьічнье кислоть! Льюиса. с зо Реакцию ведут при охлаждении или при нагреваниий, например, при температуре от -60"С до 1507, предпочтительно, при температуре от 157С до температурь! кипения растворителя. о
Реакцию конденсации соединения (2-4) или его соли и соединения (3) осуществляют в присутствий М акцептора кислоть! в подходящем растворителе.
Соль соединения (2-а) является, например, солью щелочного метала, и т.п. --
Акцептором кислоть! может бьіть любой обьічньй акцептор, и они включают, например, гидридьі щелочньх (у металлов (например, гидрид натрия), гидроксидь! щелочньїх металлов (например, гидроксид натрия), карбонать щелочньїх металлов (например, карбонат калия), алкоксидьі! щелочньїх металлов (например, метоксид натрия), алкиламидьй щелочньїх металлов (например, литийдиизопропиламид) или щелочнье металльі), например, натрий. «
Реакционно-способньій осадок Х включаєет, например, атом галоида (например, атом хлора, брома, йода и п) с т.д.), сульфонилоксигруппу (например, трифторметансульфонилокси, толуолсульфонилокси, метансульфонилокси и т.д.), и т.д. ;» Растворитель ввключает, например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоротан, дизтиловьій зфир, тетрагидрофуран, диоксан, зтиленгликоль, М-,М-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол, бензол и т.д.
Реакцию конденсации ведут при охлаждениий или при нагреванийи, например, при температуре от -607С до с 1007С, предпочтительно, при температуре от -60"С до 2076.
Соединение (3) используют в зтой реакции в количестве от 1 до 5молей, на Тмоль соединения (2-а) или его - соли. -І Исходное соединение (4) можно получить при взаимодействий соединения формульі (6): о 50
Ко) о
В! б-вз (Ф, -р ж: 60 где кольцо А, В", -СОВ! и СОВ"! имеют указанньєе ранеєе значения, с соеєдинением формуль! (7):
З . в б5 где кольцо В и В? имеют указанньсе ранее значения.
Исходное соединение (4) можно также получить при взаймодействии соединения формуль! (8): к! где кольцо А и ВЕ! имеют указанньсе ранее значения, с соединением формуль! (9): 70 Ї сек ві о где кольцо В, К2, -СОВУ! ий -СОВ", имеют указаннье ранее значения. Реакцию конденсации соединения (6) и соединения (7) или соединения (8) и соединения (9) осуществляют в присутствиий основания в подходящем растворителе. Зти основания включают алкоксидьї щелочньїх металлов или алкиламидьі щелочньїх металлов, такие как трет.-бутоксид калия, метоксид натрия, литийдиизопропиламид (І ОА) и т.д. Растворители включают, например, низшие спиртьі (например, метанол, зтанол, трет.-бутанол и т.д.), дихлорметан, хлороформ, сч 1,2-дихлорзтан, дизтиловьій зфир, тетрагидрофуран, диоксан, озтиленгликоль, М,М-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол, бензол и т.д. о
Реакцию ведут при охлаждений или при нагревании, например, при температуре от -30"С до температурь кипения растворителя, которьій используют, более предпочтительно, при температуре от 157С до 8070.
Среди исходньїх соединений (6) его транск(Е)-изомер можно получить, например, в результате конденсации сч соединения (8) с соединением формульїі (10): - пі | «в) б-вя т ( - 2-7 ІС
А где -«СОВЗ! и -СОВ!! имеют указаннье ранее значения, в присутствий основания, в подходящем « растворителе. шщ с Среди исходньїх соединений (6), его цис(7)-изомер можно получить в реакции присоединения и злиминирования соответствующего транс(Е)-изомера, например, добавляя нуклеофильньй реагент (например, ;» тиофенол) к транс(Е)-изомеру соединения (6) с последующим злиминированием нуклеофила из полученного аддукта в присутствий основания.
В описаний и в формуле изобретения термин алкильная группа и алкоксильная группа относятся к группам, с содержащим от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 10 атомов углерода, и более предпочтительно к группам, содержащим от 1 до б атомов углерода, соответственно. Терминь! низшая - алкильная группа и низшая алкоксигруппа относятся к группам, содержащим от 1 до б атомов углерода, -І предпочтительно, от 1 до 4 атомов углерода, соответственно.
Термин циклоалкильная группа означаєт группу, содержащую от З до 10 атомов углерода, предпочтительно, о от 5 до 8 атомов углерода. Термин низшая алкилендиоксигруппа означаєт группу, содержащую от 1 до 4 атомов
Із углерода.
Предпочтительньй вариант осуществления изобретения
Настоящее иизобретениг иллюстрируєется более подробно следующими примерами, но ими не ограничивается.
Пример 1
Ф) (1) К раствору ванилина (50г) в М,М-диметилформамиде (б00мл) добавляют 62,595 гидрида натрия (13,9г) и ка циклопентилбромид (38,8мл) при охлаждениий льдом, и полученную смесь перемешивают при 90"С в течение ночи. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлений для удаления М,М-диметилформамида, а к бо Оостатку добавляют воду. Полученную смесь зкстрагируют зтилацетатом, а зкстракт промьшвают, сушат й концентрируют при пониженном давлениий для удаления растворителя. Полученньій остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (злюент: гексансзтилацетат - 31) до получения 4-циклопентилокси-З-метоксибензальдегида (65г). Вьїход 9095.
ИК: 2960, 1683, 1583, 1506, 1266, 1135, 730см". 65 (2) Раствор вьішеуказанного продукта (10г) и диметилсукцината (8,0г) в трет.-бутиловом спирте (20мл) добавляют к раствору трет.-бутоксида калия (5,1г) в трет--бутиловом спирте (5Омл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь вьіливают в смесь лед-вода и полученную смесь промьшают диизопропиловьим зфиром. рН смеси доводят до рН! соляной кислотой, и полученную смесь зкстрагируют зтилацетатом. Полученньій зкстракт промьшвают, сушат и концентрируют при Ппониженном давлении. Полученньій остаток растворяют в дихлорметане (100мл), и к зтому добавляют диизопропилотиламин (11,8мл) и метоксиметилхлорид (3З,Умл) при охлаждениий льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К зтой смеси добавляют воду, и полученную смесь зкстрагируют зтилацетатом. Зкстракт промьшвают, сушат и концентрируют при пониженном давлении.
Полученньй остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (злюент: гексан:зтилацетат - 3:1) 7/0 до получения метил (Е)-3-(4-циклопентилокси-З-метоксифенил)-2-(метоксиметоксикарбонилметил)акрилата (10,9г). Вьіїход 63905.
ИК: 2957, 1741, 1710, 1599, 1513, 1256, 1145см". (3) К раствору тиофенола (5,9мл) в 5О0мл тетрагидрофурана добавляют 1595 раствор н-бутиллития в гексане (2,2 л) при 0"С в атмосфере азота, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 75 минут. К зтой смеси добавляют раствор соединения, полученного в (2) (13,4г) в 100мл тетрагидрофурана, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь зкстрагируют зтилацетатом, и зкстракт промьшают, сушат и концентрируют при пониженном давлений для удаления растворителя. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (злюент: гексан:зтилацетат 31) до получения метил (2, 357)-3-(4-дциклопентилокси-З3-метоксифенил)-2-метоксиметоксикарбонилметил-З-фенилтиопропионата 14, 5г).
Вьіход: 8495.
ИК: 2957, 1736, 1585, 1512, 1265, 114Зсм". (4) К ораствору вьішеуказанного продукта (14,5г) в ЗбООмл хлороформа добавляют порциями
З-хлорпербензойную кислоту (5,1г) при 0"С. Полученную смесь перемешивают при той же температурев «с течение 30 минут. К смеси добавляют гидроксид кальция (10г), и полученную смесь перемешивают, фильтруют, о и полученньій фильтрат концентрируют при пониженном давленийи. К остатку добавляют толуол (З0Омл), и полученную смесь кипятят с обратньмм холодильником в течение ЗО минут. Зту смесь концентрируют при пониженном давлений, а полученньій остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (злюент: гексан:зтилацетат 31) до получения Ге метил(7)-3--4-циклопентилокси-3-метоксифенил)-2-(метоксиметоксикарбонилметил)-акрилата (9,0г). Вход: 6790 о
ИК: 2956, 1744, 1718, 1600, 1511, 1144см". (Б) Раствор полученного ранее продукта (10,3г) в 1700мл тетрагидрофурана прикапьшвают к раствору ї- литийдиизопропиламида, которьій получают из диизопропиламина (4,бмл) и н-бутиллития (20мл) в «- тетрагидрофуране (бОмл) при -78"С в атмосфере азота, и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. К зтой смеси прикапьшают раствор бензальдегида (3,5) в ЗОмл тетрагидрофурана при -1007С, и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 20 минут.
К зтой смеси добавляют водньій раствор аммонийхлорида, и полученную смесь зкстрагируют зтилацетатом.
Зтот зкстракт промьшвают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в « дихлорметане (5Омл), и к зтому добавляют тризтиламин (11мл) и метансульфонилхлорид (2,5мл) при 0"С, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К смеси добавляют воду, т с и полученную смесь зкстрагируют зтилацетатом. Зтот зкстракт промьшвают, сушат и концентрируют при в пониженном давлений. статок очищают на хроматографической колонке с силикагелем (злюент: » гексан:зтилацетат 31) до получения (17,3Е)-1-(4-циклопентилокси-3-метоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-метоксиметоксикарбонил-4-фенилбутадие на (7,Зг). Вьїход 5895. о ИК: 2957, 1717, 1597, 1509, 1264, 1160, 6б9бсм". - (6) К раствору вьішеуказанного продукта (7,3г) в 5ббмл тетрагидрофурана добавляют концентрированную соляную кислоту (5мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. ш- К зтой смеси добавляют насьіщенньій водньій раствор натрийхлорида, и полученную смесь зкстрагируют о 20 зтилацетатом. Зтот озкстракт сушат, концентрируют при пониженном давлении. (Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (злюент: хлороформ:метанол -20:1) до получения г» (17,3Е)-1-(4-циклопентилокси-З-метоксифенил)-2-метоксикарбонил-З-карбокси-4-фенилбутадиена (6,1г). ВиьІход: 9290.
ИК: 3500-3000(шир), 2958, 1712, 1690, 1600, 1509, 1270, 694см7. (7) К раствору вьішеуказанного продукта (0,75г) в 20мл тетрагидрофурана добавляют карбонилдиимидазол
ГФ) (0,35г), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К раствору добавляют 2895 водньій аммиак (0,7мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в по течение 30 минут. К зтой смеси добавляют воду, и полученную смесь зкстрагируют хлороформом. Зкстракт сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с 60 силикагелем (злюент: хлороформ':ацетон -5:1) до получения (17,3Е)-1-(4-циклопентилокси-3-метоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-аминокарбонил-4-фенилбутадиена (0,48Гг).
Его строение и физические свойства представлень в таблице!1. Вьіход 64965. Т.плавления 158-15920.
Пример 2 (1) К раствору соединения, полученного в примере 1-(6), (0,3г) в 1мл дихлорметана добавляют тризтиламин бо (О0,15мл) и изобутилхлорформиат (0,14мл) при 0"С, и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. К зтому раствору добавляют 4-пиколиламин (0,11мл), и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. К смеси добавляют воду и полученную смесь зкстрагируют хлороформом. Зтот зкстракт сушат, концентрируют при пониженном давлениий, и остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (злюент: хлороформ:метанол -50:1) до получения (17,3Е)-1-(3-метокси-4-циклопентилоксифенил)-2-метоксикарбонил-3--4-пиридилметиламинокарбонил)-4-фенил бутадиена (0,29г). Вьїход 8095. (2) К полученному ранее продукту (0,29г) добавляют 4н раствор хлористого водорода в зтилацетате, и полученную смесь тщательно растирают с зфиром до получения 70 (17,3Е)-1-(3-метокси-4-циклопентилоксифенил)-2-метоксикарбонил-3--4-пиридилметиламинокарбонил)-4-фенил бутадиенгидрохлорида (0,29г). Его структура и физические свойства представлень в таблицеї1. Вьіїход 9396.
Т.пл. 105-130.
Примерь 3-4
Соответствующие исходнье соединения обрабатьвают согласно способу примера2, получая соединения, /5 перечисленньсе в таблице!.
ХУ ЕХ їх Осн, щ зи щ-ю с - се о
ІЙ о Мо физические свойства оси, см о » -
ФОН. «-
Сер о Іс) 00-03 тиоєкюос юютожня
Со тен юстення 5 не т с 111 не нене ;» " Пример 5
К раствору соединения, полученного в примере1-(7), (0,28г) в 1Омл тетрагидрофурана добавляют 2н водньй раствор гидроксида натрия (мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 1 минут. Полученную смесь нейтрализуют 2н соляной кислотой и зкстрагируют хлороформом. Полученньй - зкстракт сушат, концентрируют при пониженном давлений, а остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (злюент: гексан:зтилацетат -2:1) до получения -і (37,4Е)-4-бензилиден-3-(4-циклопентилокси-З-метоксибензилиден)-пирролидин-2,5-диона (0,24г). Его структура о 50 и физические свойства представлень в таблице2. Вьїход. 93965. Т. плавления 203-204".
Пример 6 що) (1) К раствору соединения, полученного в примере 2-(2), (0,25г) в 1О0мл тетрагидрофурана добавляют 2н водньїй раствор гидроксида натрия (1,1мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. К зтой смеси добавляют воду, и смесь зкстрагируют хлороформом. Зкстракт сушат и концентрируют при пониженном давлениий для удаления растворителя. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (злюент: зтилацетат:гексан 17) до получения о (32,4Е)-3-(4-циклопентилокси-З3-метоксибензилиден)-4-бензилиден-1-(4-пиридилметил)пирролидин-2,5-диона іме) (0,12г). Вход 5595. (2) К вьішеуказанному продукту (0,12г) добавляют 4н раствор хлористого водорода в диоксане и полученную бо смесь тщательно растирают с зфиром до получения (32,4Е)-3-(4-циклопентилокси-3-метокси-бензилиден)-4-бензилиден-1-(4-пиридилметил)-пирролидин-2,5-дионгид рохлорида (9Омг). Структура и физические свойства его представлень! в таблице2. Вьход 7695.Т.плавления 117-130"С (с разложением).
Примерь 7-8 65 Соответствующие исходнье соединения обрабатьвают таким же способом, что и в примере 6 до получения соединений, указанньїх в таблице2.
Пример 9 (1) К раствору соединения, полученного в примере 1-(6), (0,3г) в 1мл дихлорметана добавляют тризтиламин (О0,15мл) и изобутилхлорформиат (0,14мл) при 0"С, и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. К зтой смеси добавляют М,М-диметилотилендиамин (0,12мл), и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. К зтой смеси добавляют воду и полученную смесь зкстрагируют хлороформом. Зтот зкстракт сушат и концентрируют при пониженном давлений. К остатку добавляют 5мл тетрагидрофурана и 2н водньїй раствор гидроксида натрия (0,7мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут.
К зтой смеси добавляют воду и смесь зкстрагируют хлороформом. Зкстракт сушат и концентрируют при 7/0 пониженном давлениий. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (злюент: хлорофрм:метанол -20:1) до получения (32,4Е)-3-(4-циклопентилокси-3-метоксибензилиден)-4-бензилиден-1-(2-(М,М-диметиламино)зтил)-пирролидин-2, 5-диона (0,25г) "Вьіход 7690 (2) К вьішеуказанному продукту (0,25г) добавляют 4н раствор хлористого водорода в зтилацетате и 7/5 полученную смесь тщательно растирают с зфиром до получения (32,4Е)-3-(4-циклопентилокси-3-метоксибензилиден)-4-бензилиден-1-(2-(М,М-диметиламино)зтил) пирролидин-2,5-дион-гидрохлорида (0,17г). Его структура и физические свойства представлень! в таблице?г.
Вьїход 8895.Т.пл.95-1107С (с разложением).
Пример 10
Соответствующие исходнье соединения обрабатьвшают по способу примера9 до получения соединений, перечисленньх в таблице?г. т ЕХ с
АЖ о
Те Осн. у - г -85 физические свойства ні і с с 0 -
Мо 5 " ПЕ НИ су е (с разложением) моногидрохлорид ни І нн (с разложением) моногидрохлорид п: Р З що (с разложением) моногидрохлорид шщ с 00000100 енетснм і мшотнню ноюнекльняя -«СН2г)2М(СНЗ)2 (с разложением). моногидрохлорид » (с разложением)
Пример 11 іні (1) К раствору метилмагнийиодида, которьій получают из магния (2,9г) и метилиодида (7,5мл) в 150мл - дизтилового зфира добавляют по каплям раствор 4-циклопентилокси-З-метоксибензальдегида (17,6г) в тетрагидрофуране (40мл) при 0"С и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение це. одного часа. Реакционную смесь добавляют к насьіщенному водному раствору аммонийхлорида (20мл) при 07С о 20 й зту смесь зкстрагируют зтилацетатом. Полученньй зкстракт концентрируют при пониженном давлений, а остаток растворяют в ацетонитриле (З0Омл) и к зтому добавляют диоксид марганца (55г) при 0"С. Полученную їз смесь нагревают до комнатной температурь и зту смесь перемешивают в течение трех дней. К реакционной смеси добавляют церит (20г) и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. Нерастворившийся материал отфильтровьивают, полученньй фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток 22 кристаллизуют из охлажденного гексана до получения 4-ацетил-1-циклопентилокси-2-метоксибензола (13,8Гг). (ФІ Вьіход: 73,695. Т.плавления 55-5670. (2) Раствор вьшеуказанного продукта (9,77) и диметил (Е)-бензилиденсукцината (10г) в Л1ООмл о тетрагидрофурана прикапьівают к раствору трет.-бутоксида калия (4,8г) в трет.-бутиловом спирте (100мл) при, комнатной температуре и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение часа. К 60 реакционной смеси прикапьівают диизопропиловьій зфир (200мл) и полученную смесь зкстрагируют водой. рН водного слоя доводят до рН1-2 с помощью концентрированной соляной кислотьії и полученную смесь снова зкстрагируют зтилацетатом. Зтот зкстракт концентрируют при пониженном давлениий и 2/5 части остатка собирают, и растворяют в 1О0О0мл хлороформа. К полученной смеси прикапьвшают несколько капель
М,М-диметилформамида и тионилхлорид (1,8мл) при комнатной температуре, и полученную смесь кипятят с 62 обратньм холодильником в течение ЗОминут. Реакционную смесь охлаждают льдом и прикапьівают к раствору водного аммиака (20мл) в 5Хомл хлороформа, и полученную смесь перемешивают в течение ЗО минут. 5Омл водьі добавляют к реакционной смеси и затем зту смесь зкстрагируют хлороформом. Полученньій зкстракт концентрируют при пониженном давлений для удаления растворителя, а остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (злюент: хлороформ:ацетон -20:1) и кристаллизуют из смеси гексан-зтилацетат до получения (17,3Е)-1-метил-1-(4-циклопентилокси-3-метоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-аминокарбонил-4-фенилбутадиен а (0,42г). Его структура и физические свойства представлень в таблицез. Т. плавления 133-13470.
Примерь 12-22 70 Соответствующие исходнье соединения обрабатьшают по способу примера1!! до получения соединений, перечисленньїх в таблицах3-5.
Таблица З
ЕХ
Снсні 1 не і физические свойства те щ-осн. з г -- - Є Н
Мо 12) -е-4 У Т.пл.85-10596 о
ЩІ (с разложением) моногидрохлорид -и (У 13 Т.пл.100-1042С; що (с разложением) моногидрохлорид -ан(у а Т.пл.108--1142С с
Щі (с разложением) моногидрохлорид 1111пврдженю7Г////1 о у
Таблица 4 ьл
ЕХ
І У ши
Ну: з Й ост, физические свойства « р - - Се ч -. ,» Мо сеобут Т.пл.132-1332С 1 що (с разложением) моногидрохлорид - - 18 Т.пл.127-1289С що (с разложением) моногидрохлорид - сію тв Тллил4а-лі1вс (с разложением) моногидрохлорид о 1111111 гормон» Тллвв-вес
Ко)
Таблица 5
Е
І їх ПО о Ню-х Й, осв, кольцо А физические свойства
С о
Мо --і тр 21 7 моногидрохлорид б5 сни сн 22 сей У |Тпл.8096 ж гормши а сн 23 «40 -н Т.пл.118-1209С (3
Пример 23 (1) К раствору трет-бутоксида калия (2,4г) в трет-бутиловом спирте (25мл) прикапьшвают раствор 70 3,4,5-триметоксиацетофенона (5,0г) и диметил(Е)бензилиденсукцината (4,5г) в тетрагидрофуране (2Омл) при 20-257"С, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь вьіливают в воду, и смесь промьівают диизопропиловьим зфиром. рН водного слоя доводят до рНІ1 соляной кислотой и зкстрагируют зтилацетатом. Полученньй зкстракт сушат и концентрируют при пониженном давлении, а остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (злюент: хлороформ:метанол
БО до 2071) до получения 1-метил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-2-метоксикарбонил-З-карбокси-4-фенилбутадиена (6б,5г) в виде смеси (ТЕ,ЗЕ)-изомера и (12,3Е) изомера. Вьїход 66,390.
ИК: 3420, 2950, 1720, 1715, 1690, 1585, 1240, 1125, 695 см". (2) К раствору полученного ранее продукта (б,5г) в ЗОмл хлороформа прикапьшают несколько капель М,М-диметилформамида и тионилхлорид (1,15мл), и полученную смесь кипятят с обратньммм холодильником в течение 30 минут. Зтот раствор прикапьівают к концентрированному водному аммиаку (2О0мл) при 0"С, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ЗО минут. Зту смесь зкстрагируют хлороформом, и полученньїй зкстракт сушат, концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (злюент: гексан гзтилацетат -1:1 до 1:22). Злюент концентрируюти СМ кКристаллизуют из зфира и овьпавшие ов осадок окристалльй собирают фильтрованием и затем о перекристаллизовьівают из смеси гексан-зтилацетат до получения (ТЕ,ЗЕ)-1-метил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-аминокарбонил-4-фенилбутадиена (2,6Гг).
Структура и физические свойства его представлень в таблицеб. Вьіїход 40,195. Т.плавления 155-157760. (3) Фильтрат, полученньй ранее в (2) концентрируют при пониженном давлений, а остаток кристаллизуютиз М диизопропилового зфира, а затем перекристаллизовьівают из смеси гексан-зтилацетат до получения о (17,3Е)-1-метил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-аминокарбонил-4-фенилбутадиена (2,1г).
Структура и физические свойства представлень в таблицеб. Вьїход 32,495. Т.плавления 118-12070. -
Пример 24 «- (1) К раствору трет-бутоксида калия (14,5г) в трет.-бутиловом спирте (100мл) добавляют смесь ацетофенона (15,57) и диметилсукцината (27,1г), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение М ночи. Реакционную смесь вьіливают в смесь льда и водьї, и полученную смесь промьувают диизопропиловь!м зфиром. рН водного слоя устанавливают до рН2-3 концентрированной соляной кислотой, а затем зкстрагируют зтилацетатом. Зкстракт сушат и концентрируют при пониженном давлений. Остаток растворяют в 150мл « метанола, и к зтому прикапьівают тионилхлорид (12,5мл) при охлаждений льдом. Зту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют при пониженном давлений для удаления растворителя. т с Осадок промьвают зтилацетатом, сушат и концентрируют при пониженном давлении для удаления в растворителя. Полученньій осадок очищают на хроматографической колонке с силикагелем (злюент: » гексан:зтилацетат -4:1) до получения (Е)-2-бензилиден-А-метилянтарной кислотьї диметилового сложного зфира (18,6г) и диметиловьй зфир (7)-2-бензилиден-А-метилянтарной кислоть! (6б,2г), диметиловьій зфир (Е)-2-бензилиден-А-метилянтарной кислоть. Вьіход: 5895, маслянистьй продукт. о ИК: 2970, 2940, 2860, 1745, 1440, 1270, 1200, 1180, 1135, 1060, 770, 705см" - Диметиловьїй зфир (2)-2-бензилиден-А-метилянтарной кислотьі. Вьїход 1995. Маслянистьій продукт, ИК: 2960, 2920, 2850, 1740,1710, 1440, 1320, 1250, 1195,1170, 1140, 765, 700 см".
Ш- (2) Раствор диметилового зфира (Е)-2-бензилиден-А-метилянтарной кИслОтьІ (5,0г) и о 20 3,4,5-триметоксибензальдегид (4,0г) в 20мл тетрагидрофурана прикальвают к раствору трет.-бутоксида калия (2,3г) в трет--бутиловом спирте (2О0мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в г» течение часа. Реакционную смесь вьіливают в смесь льда и водьї, и полученную смерь промьівают. рН водного слоя устанавливают до рН2-3 концентрированной соляной кислотой, и зту смесь зкстрагируют зтилацетатом.
Зкстракт сушат, концентрируют при пониженном давленийи, и полученньій остаток растворяют в хлороформе 22 (ЗОмл). К полученной смеси добавляют тионилхлорид (1,5мл) и три капли М,М-диметилформамида, и
Ф! полученную смесь кипятят с обратньм холодильником в течение ЗО минут. Полученную смесь прикапьзвают к 2896 водному аммиаку (2О0мл) при охлаждениийи льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной о температуре в течение 10 минут. К смеси добавляют воду, и зкстрагируют ее хлороформом. Полученнье зкстракть! сушат и концентрируют при пониженном давлений для удаления растворителя. Остаток очищают на 60 хроматографической колонке с силикагелем (злюент: гексангзтилацетат -1:1) до получения (ТЕ,ЗЕ)-1-(3,4,5-триметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3З-аминокарбонил-4-метил-4-фенилбутадиена (4,7г). Его строение и физические свойства представлень в таблицеб. Вьіход 5795. Т.пл.156-15776.
Таблица 6 б5
І ЕХ сні о сн, -- С осн, 95 снА.о -81| -К2 физические свойства
Пе сн, во
Мо " (2
Пример 25
Диметиловьій зфир (7)-2-бензилиден-А-метилянтарной кислоть! (5,3г), полученньй в примере 24-(1), обрабатьівают по способу примера 24-2) до получения (ТЕ,32)-1-(3,4,5-триметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-аминокарбонил-4-метил-4-фенилбутадиена (6,1г).
Строение и физические свойства его представлень в таблице?7. Вьіход: 7695. Т.плавления 141-143.
СНО В о Ех і сн. с ч с-осн,
СНУ с ві й с-м, -81) -в2|физические свойства о в
Мо с зо «в)
Пример 26 М
К раствору соединения (0,32г), полученного в примере 11-(2), в 20мл тетрагидрофурана добавляют 2н водньій раствор гидроксида натрия (3,бмл) при 0"С, и полученную смесь перемешивают в течение 10 минут. КО0Сї7 з5 реакционной смеси добавляют 2н соляную кислоту (3,бмл) (и полученную смесь зкстрагируют зтилацетатом. ю
Зтот зкстракт концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя, и остаток очищают с помощью хроматографической колонки с осиликагелем (злюент: хлороформ:іацетон -10:1); и после кристаллизации из дизтилового зфира получают (37,4Е)-4-бензилиден-3-(4-циклопентилокси-3-метокси-А-метилбензилиден) пирролидин-2,5-дион (0,17). « Строение и физические его свойства представлень в таблицев8. Вьіход 58905. Т.пл.193-19426, шщ с Примерь 27-38
Соответствующие исходнье соединения обрабатьшают по способу примера2б до получения соединений, . и?» перечисленньїх в таблицах8-10.
Е
Хх і-й Мо а Фо - Осн, т в З о сн тА м-я й О-- о і физические своиства іФ) аву Т.пл.120-1259С ко що (с разложением) моногидрохлорид шк - 28 Т.пл.199-2002С во що моногидрохлорид сть 29 Т.пл.204-2059С моногидрохлорид олютеняяю 00111110 бо Таблица 9
Ех осн, : о
Щі
МмеК
Вл о ни 33 ---43 Т.пл.121-12290 (с разложением) моногидрохлорид --і 34 Т.пл.136-1372С (с разложением) моногидрохлорид звренаюГГ1
Таблица 10 г ЕХ
А ак й
Н І
СНУ, : - о
М кі кольцо А/|-8 физические свойства очі
К о с то й о -а-і Щ: 36 Т.пл.12726
Я моногидрохлорид сто - о се узі рн «- сн - (с разложением) моногидрохлорид й Іо) -53 сн 38 - т Т.пл.609С сно моногидрохлорид
Примерь 39-43
Соответствующие исходнье соединения обрабатьшают по способу примера 1 до получения соединений, о) с перечисленньх в таблице11. . "» Таблица 11
ЕХ
ГАЙ с о а с-осн, кольцо А физические свойства -І " й Щ дни; (ав)
Мо ще) СХ 39
Т.пл.134-1359С моногидрохлорид сеї І- сн. й 40 Т.пл.100-108
СУ (с разложением) моногидрохлорид
Сну 41 ко сві моногидрохлорид
Ге) 60 що 42 моногидрохлорид сних си. 43 то моногидрохлорид бо сн.
Примерь 44-48
Соответствующие исходнье соединения обрабатьшают по способу примераб5 до получения соединений, перечисленньх в таблице 12. їх НИ
А мн кольцо А физические свойства в їх т й ши о
Мо 75 СУ 44 моногидрохлорид ве З-
Оу пиття гро (с разложением) моногидрохлорид ше 46 моногидрохлорид тв пн дн о - моногидрохлорид (8) сня 48 - моногидрохлорид сі сн о
Пример 49 - (1) 100г ванилина растворяют в 800мл хлороформа, и к зтому добавляют при перемешиваний газообразньй - хлор при комнатной температуре в течение около 1 часа до получения твердого вещества белого цвета. Через смесь пропускают сжатьій воздух для удаления растворенного в ней хлора, и вьіпавшее в осадок твердое ІФ) вещество собирают фильтрованием, промьшают и сушат. Маточньй раствор концентрируют и тщательно растирают с дизтиловьім зфиром, а осадок собирают фильтрованием, промьівают и сушат. Вьіпавшее в осадок твердое вещество и порошок, полученньїй таким образом, обьеединяют до получения З-хлорванилина (115,25Г). «
Вьїход: 9495, Т.пл.16320. (2) Вьішеуказанньй продукт (62г) растворяют в М,М-диметилформамиде (б0Омл), и к зтому добавляют - с карбонат калия (91,8г) и метилиодид (37,2мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают а при той же температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрируют, и к ней добавляют воду. ,» Полученную смесь зкстрагируют зтилацетатом, и зтилацетатньй слой промьівают, сушат и концентрируют при пониженном давлений для удаления растворителя до получения З3-хлор-4,5-диметоксибензальдегида (65,15Г). Вьход 97,795. Т.плавления 5476. 1 (3) К раствору магния (11,87г) в 500мл дизтилового зфира постепенно добавляют, прикапьівая, раствор - метилиодида (30,4мл) в 100мл дизтилового зфира в атмосфере азота. После добавления смесь перемешивают в течение ЗОминут до тех пор, пока кипение с обратньмм холодильником не прекращается. К полученной смеси -і добавляют по каплям раствор соединения (70г), полученньій ранее (2) в 400мл тетрагидрофурана при о 50 охлаждениий льдом. Полученную смесь нагревают до комнатной температурьії и еще перемешивают в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют небольшое количество водь, и реакцию гасят. К реакционной смеси
Ко) добавляют водньйй раствор аммонийхлорида, и полученную смесь зкстрагируют зтилацетатом. Зтилацетатньй слой промьівают, сушат и концентрируют при пониженном давленийи для удаления растворителя и получения
З-хлор-4,5-диметокси-1-(1-гидроксизтил) бензола (75Г).
Вьішеуказанньїй продукт (75г) растворяют в ацетонитриле (500мл) и к зтому добавляют диоксид марганца о (400мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют церит, и смесь перемешивают в течение одного часа. Зту смесь фильтруют через подушку целита, и ко маточньій раствор концентрируют. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (злюент: гексан:зтилацетат -3:1), и перекристаллизовьівают из гексана до получения З-хлор-4,5-диметоксиацетофенона 60 (62,0г). Вьїход 82,895. Т.плавления 47-4970. (4) Раствор вьшеуказанного продукта (11,3г) в диметилсукцинате (11,54г) в 5Омл тетрагидрофурана добавляют постепенно и по каплям к раствору трет.-бутоксида калия (6,5г) в трет.-бутиловом спирте (ЗОмл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, нагревают до 70"С, а затем перемешивают в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждают и вьіливают в б5 смесь водьі и льда, а затем растворяют в изопропиловом зфире для очистки, а затем смесь зкстрагируют водой. рН водного слоя доводят до рН2-3 концентрированной соляной кислотой, и свободную карбоновую кислоту зкстрагируют зтилацетатом. Полученньїй зкстракт сушат и концентрируют при пониженном давлениий до получения 4-(3-хлор-4,5-диметоксифенил)-4-метил-З-метоксикарбонил-З-бутеновой кислотьі в виде масла янтарного цвета.
Полученньй таким образом продукт растворяют в дихлорметане (100мл) и к зтому добавляют диизопропилотиламин (11,О0мл) и метоксиметилхлорид (4,8мл) при 0"С, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, и к ней добавляют водньйй раствор лимонной кислотьі, а затем зкстрагируют зтилацетатом. Полученньй зкстракт промьвают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем 7/0 (злюент: зтилацетат:гексан -1:3 до 2:3) до получения метоксиметилового зфира (2-4-(3-хлор-4,5-диметоксифенил)-4-метил-З-метоксикарбрнил-З-бутеновой кИслОтьІ (3,18г) и метоксиметилового зфира (Е)-4-(3З-хлор-4,5-диметоксифенил)-4-метил-З-метоксикарбонил-З-бутеновой кислоть (9,127). Метоксиметиловьй зфир: (7)-4-(З-хлор-4,5-диметоксифенил)-4-метил-З-метоксикарбонил-З-бутеновой кислоть. Вьіход: 16,290.
ИК: 1735, 1563, 1491, 1148, 932см7.
Метоксиметиловьй зфир: (Е)-4-(З-хлор-4,5-диметоксифенил)-4-метил-З3-метоксикарбонил-З-бутеновой кислоть. Вьіход: 46,590.
ИК: 1738, 1562, 1491, 1146, 932см7. (5) К раствору диизопропиламина (1,3З3мл) в тетрагидрофуране (20мл) постепенно добавляют, прикапьвая, 1,бн раствор н-бутиллития в гексане (5,9їмл) при 0"С, и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Раствор охлаждают до -78"С, и к зтому постепенно добавляют по каплям раствор метоксиметилового зфира (7)-4-(3-хлор-4,5-диметоксифенил)-4-метил-З-метоксикарбонил-3-бутеновой кислоть (2,94г) в 20мл тетрагидрофурана, и полученную смесь далее перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до -907С и к ней добавляют постепенно, прикапьшвая, раствор.йД./ СУ изоникотинальдегида (1,01г) в 1О0мл тетрагидрофурана, и полученную смесь перемешивают при -907С в течение о 20 минут. К реакционной смеси добавляют насьіщенньй водньій раствор аммонийхлорида и полученную смесь зкстрагируют зтилацетатом. Органический слой промьівают, сушат и концентрируют при пониженном давлений для удаления растворителя и до получения метоксиметилового зфира (2)-4-(3-хлор-4,5-диметоксифенил)-4-метил-3-метоксикарбонил-2-(4-пиридилгидроксиметил)-3-бутеновой Ге кислоть..
Полученньй ранее продукт растворяют в дихлорметане (5Омл) и к зтому добавляют тризтиламин (7,54мл), и о метансульфонилхлорид (0,977мл) при 0"С. Полученную смесь нагревают до комнатной температурь и їч- перемешивают в течение ночи. К зтой смеси добавляют 1,8-диазабицикло-(5.4.0)ундека-7-ен (0ОВИ 1,18мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение З часов. Реакционную смесь -- концентрируют и к ней добавляют воду. Полученную смесь зкстрагируют зтилацетатом, промьввают, сушат и ІС) концентрируют при пониженном давлений для удаления растворителя Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (злюент: хлороформ:іаацетон -6:1) до получения (17,3Е)-1-метил-1-(3-хлор-4,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-З-метоксиметокси-карбонил-4-(4-пиридил)бу « тадиена (2,007г). Вьіход 55,190.
ИК: 1720, 1594, 1563, 1490, 1253, 1047, 927 см". т с (6) К раствору полученного ранее продукта (2,0г) в 20мл тетрагидрофурана добавляют 12н соляную кислоту ч (2,О0мл) при 0"С, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. -» Реакционную смесь охлаждают льдом, и рН доводят до рН4-5 с помощью 2н водного раствора гидроксида натрия, и полученную смесь зкстрагируют зтилацетатом. Зкстракт сушат и концентрируют при пониженном давлений до получения 1 (17,3Е)-1-метил-1-(3-хлор-4,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-карбокси-4--4-пиридил)бутадиена в виде - твердого вещества желтого цвета.
Вьішеуказанньій продукт растворяют в дихлорметане (20мл) и к зтому добавляют тризтиламин (0,67мл) и - изобутилхлорформиат (0,62мл) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивают при той же о 50 температуре в течение 30 минут и к зтому добавляют 2895 водньій аммиак (2,8мл) при 0"С. Полученную смесь перемешивают при 0"С в течение 30 минут. Двукратно разбавленньій насьшщенньй водньій раствор кі» натрийхлорида добавляют к реакционной смеси и ее зкстрагируют хлороформом. Полученньй зкстракт сушат, концентрируют при пониженном давлений и полученньій остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (злюент: хлороформ:метанол -20:1) до получения 1-метил-1-(З-хлор-4,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-аминокарбонил-4-(4-пиридил)бутадиена (1,498Гг).
Ге! Вьіход: 8395.
ИК: 1720, 1676, 1595, 1240, 1047, 999, 855см". о Полученньїй таким образом продукт представляет смесь стереоизомеров, по отношению к двойной связи в 1-положении, и отношение 2-изомера к Е-изомеру составляет 2,5:1. 60 (7) Полученньій ранее продукт очищают и разделяют на хроматографической колонке с силикагелем (злюент: хлороформ':ацетон -5:1) до получения (17,3Е)-1-метил-1-(3-хлор-4,5-диметоксифенил)-2-метокси-карбонил-3-аминокарбонил-4-(4-пиридил)бутадиена.
Строение и физические свойства его представлень в таблице13.
Примерь 50-53 б5 Соответствующие исходнье соединения обрабатьшают по способу примера49 до получения соединений,
представленньх в таблице 13.
У НИ
-сосСН нас зо з кольцо А физические свойства кх я я 70 т пн; о
Мо
СНя 49 ИК (см-7) 1720, 1676, 1595, 1240, 1047, 999, 855 се3)- 15 с
СХ БО Т.пл.177-1782С (с разложением) моногидрохлорид стю 4 з- 20 сн 51 Т.пл.154-15720
С (с разложением) моногидрохлорид сн 52 Т.пл.172-1759С ші (с разложением) моногидрохлорид с що в) сна 53 Т.пл.87-892С - моногидрохлорид тн с 30 Пример 54 о (1) Соединение (800мг), полученное в примере49-(1), растворяют в 20мл тетрагидрофурана, и к зтому добавляют 2н водньій раствор гидроксида натрия (0,48мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь - нагревают до комнатной температурь! и перемешивают в течение одного часа. К реакционной смеси добавляют -с пе воду, и полученную смесь зкстрагируют хлороформом. Полученньй зкстракт промьвают, сушат и 35 концентрируют при пониженном давленийи. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем юю (злюент: хлороформ:метанол -20:1), и далее перекристаллизовьивают из смеси гексана и зтилацетата до получения (3727,4Е)-3-(З-хлор-4,5-диметокси-А-метилбензилиден)-4--4-пиридилметилиден)-пирролидин-2,5-диона (82мг). Вход: 11,1905. Т.пл. более 1947С (с разложением). «
ИК: 1721, 1599, 1491, 1328, 1049см7. З7З (2) Полученньій ранее продукт (75мг) растворяют в смеси тетрагидрофурана (мл) и диоксана (мл), и к с зтому добавляют 4н раствор хлористого водорода в диоксане (0,054мл), и полученную смесь перемешивают "з при комнатной температуре для кристаллизации до получения твердого вещества бледно-желтого цвета.
Полученную смесь концентрируют при пониженном давлениий для удаления растворителя, а остаток тщательно растирают с дизтиловьім зфиром, и полученное перемешивают далее в смеси метанола и дизтилового зфира сл 15 при комнатной температуре для кристаллизации до получения (32,4Е)-3-(3-хлор-4,5-диметокси-А-метилбензилиден)-4--4-пиридилметилиден)пирролидин-2,5-дионгидрохлорид - а (7Омг). -І Строение и физические свойства представлень! в таблице14. Вьїход: 85,395. Т.плавления более 2002С (с разложением). (ав) ИК: 1728, 1634, 1491, 1312см"
Кз Примерь 55-58
Соответствующие исходнье соединения обрабатьшают по способу примераб4 до получения соединений, представленньх в таблице 14. о сх вх не в о їй 60 н кольцо А физические свойства й їх в є - Гь!
Мо б5
Сну БА Т.пл.»2002С с 3)- (с разложением) ИК: 1728, 1634, 1491, 1312см-! моногидрохлорид ст
ГУ 55 Т.пл.179-1809С (с разложением) моногидрохлорид спо (7--
ОбАДдО 000 би нняння 70 с о- (с разложением) моногидрохлорид
Од моногидрохлорид не 5В Т.пл.125-12996 с моногидрохлорид
Ну
Пример 59 (1) К раствору трет.-бутоксидакалия (16,8г) в трет.-бутиловом спирте (150мл) прикапьшвают при перемешиваний раствор бензальдегида (15,9г) и диметилсукцината (26,3г) в трет.-бутиловом спирте (20мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь вьіливают в смесь лед-вода (200мл), и полученную смесь зкстрагируют изопропиловьім зфиром. рН водного слоя доводят до рН2г-3, и зкстрагируют зтилацетатом. Полученньй зкстракт промьшвают, сушат и концентрируют при «СМ пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси толуола (5О0мл) и монометилового зфира зтиленгликоля о (5Омл), и к зтому прикапьівают тионилхлорид (16,4мл) при 0"С. Полученную смесь оставляют вьістаиваться при комнатной температуре в течение ночи, и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (злюент: гексан:зтилацетат -4:1) до получения 2-метоксизтилового зфира (Е)-З-метоксикарбонил-4-фенил-З-бутеновой кислоть (26,9г). Вьіход: 6590. с (2) Раствор вьше полученного продукта (14г) и З-циклопентилокси-4-метоксибензальдегида (11,1г) в о трет.-бутиловом спирте (100мл) прикапьівают к раствору трет.-бутоксида калия (6,2г) в трет.-бутиловом спирте (4Омл) при комнатной температуре, и полученную смесь перевешивают при той же температуре в течение часа. /їч-
Реакционную смесь вьіливают в воду, и полученную смесь зкстрагируют диизопропиловьм зфиром. рН водного - слоя устанавливают равньм 2-3 соляной кислотой и, зкстрагируют зтилацетатом. Полученньій зкстракт промьівают, сушат и концентрируют при пониженном давлений для удаления растворителя. Остатокпромьшвают М) дизтиловьм зфиром до получения метилового сложного зфира ()-2-КЕ)-3-циклопентилокси-4-метоксибензилиден|-З-карбокси-4-фенил-З-бутеновой кислоть! (23,4г) Вьход 67. « (3) К раствору вьіше полученного продукта (5,0г) в 10О0мл хлороформа добавляют несколько капель
М,М-диметилформамида и тионилхлорид (0,82мл) и полученную смесь кипятят с обратньмм холодильником в - с течение 30 минут. Полученньій раствор прикапьівают при интенсивном перемешиваний в 2-пиколиламин при и охлаждений льдом. Полученную смесь перемешивают далее в течение 30 минут и органический слой отделяют, є» промьшвают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (злюент: хлороформ':ацетон -5:1) до получения (1Е,ЗЕ)-1-(3-цдиклопентилокси-4-метоксибензилиден)-2-(2-метоксизтоксикарбонил)-3--2-пиридилметиламинокарб 1 онил)-4-фенилбутадиена (2,7г). Вьіход: 2490. - (4) К раствору вьішеуказанного продукта (2,7г) в 20мл тетрагидрофурана добавляют 4н раствор хлористого водорода в диоксане (1,3З3мл) и полученную смесь перемешивают в течение 10 минут. Зту смесь концентрируют -і при пониженном давлений для удаления растворителя и остаток кристаллизуют из изопропилового зфира до о 50 получения (ТЕ,ЗЕ)-1-(3-циклопентилокси-4-метоксибензилиден)-2-(2-метоксизтоксикарбонил)-3--2-пиридилметиламинокарб що) онил)-4-фенил-бутадиенгидрохлорида (1,9г). Строение и физические свойства его представлень в таблице15.
Вьіход: 66905. Т.плавления 1677-1680.
Примерь 60-85
Соответствующие исходнье соединения обрабатьвают тем же способом, что и в примереб59 до получения о соединений, представленньйх в таблицах 15-20. ко Таблица 15 60 б5 о и
СНзО З роя -ССНІ ОСИ физические свойства -
Ср о .
Мо сей УБУ Т.пл.167-1689С
Пен ес моногидрохлорид -53 бо Т.пл.163-1642С - моногидрохлорид -а-і 61 Т.пл.156-15726
Щі моногидрохлорид 62І-М(СНУ)» Т.пл.85-86С моногидрохлорид
Таблица 16
СН о ЕХ
Го У то: О(СНІОСН физические свойства с й Ст о о
Мо -е-4 УВЗ Т.пл.134-1359С сч
ЩІ моногидрохлорид сф У 64 Т.пл.142-1442С (ав)
Пе оз моногидрохлорид че --і 65 Т.пл.154-15690 моногидрохлорид ч- -ЩСНУ»| 0 Тлл.в1-83С я моногидрохлорид юю
Таблица 17 «
Сну о Ех - с сн.о т зи СОСНУ в! . изические свойства и? Гм ре фі -Ф-Е
Се о
Мо 1 се ВТ Т.пл.197-1999С - Пе з моногидрохлорид спі У 68 Т.пл.»веес т о (разл.) о 50 моногидрохлорид --і 69 Т.пл.»10220 ще) (разл.) моногидрохлорид то -ЩСНа)»| Тпл»о90с (разл.) моногидрохлорид о 71/-(6нозоМсНЗ)2 Т.пл.»832б (разл.) ко моногидрохлорид 60
Таблица18 65
СН ЕХ сню- 0 У уус-о(сньЮюСт, физические свойства а -
Ех ри
Мо / 72 -- У Т.пл.200--2022С (разл.) моногидрохлорид сут Т.пл.»65С т (разл.) моногидрохлорид --і 74 Т.пл.21059С (разл.) моногидрохлорид 75І-М(СНя)» Т.пл.»709с (разл.) моногидрохлорид
ЕХ й Осн я Е сі ух кольцо А физические свойства Ге)
Сутень 0
Мо с т6| (Снзьм спю-07У- Т.лл.114-1189с о снух - а 77 свю-07у- Т.пл.189-1902С - сно о) м: 78 свю-0)- Т.пл.190-1922С сю « сн 79 20 но-0)- Т.пл.205-2072С з с ста ч сн во 81 г СХ Т.пл.173-17520 сн І- шк
Сну 82 -| о- Т.пл.132-1332С о 50 СНУ 83 до) свю- 3- Т.пл.166-16720
СНУ
Ф) о Ех т ФАХ у ис Осн, стю бо сну до г-мн, кольцо А |физические свойства
Ся о
Мо 84 бБЕ Т.пл.1989 й- 85 ливо
Пример 86 (1) К раствору соединения (1,17г), полученного в примере59-(4), в 10мл тетрагидрофурана добавляют 2н водньій раствор гидроксида натрия (1О0мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. К зтой смеси добавляют 2н соляную кислоту и полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ и полученную смесь промьвают, сушат и 7/0. Хонцентрируют при пониженном давлений до получения (ЗЕ,4Е)-3-(З3-циклопентилокси-4-метоксибензилиден)-4-бензилиден-1-(2-пиридилметил)-пирролидин-2,5-диона (1,1г). Вьіїход: 9890 (2) К раствору вьішеуказанного продукта (1,1г) в 1Омл тетрагидрофурана добавляют 4н раствор хлористого водорода в диоксане (0,7мл) при 0"С и полученную смесь перемешивают в течение 10 минут. Зту смесь /5 Жонцентрируют при пониженном давлений, и остаток кристаллизуют из зфира до получения (ЗЕ,4Е)-3-(З3-циклопентилокси-4-метоксибензилиден)-4-бензилиден-1-(2-пиридилметил)-пирролидин-2,5-дионгид рохлорида (1,1г). Его строение и физические свойства представлень! в таблице21. Вьіход: 8895.Т.плавления 134-13576.
Примерь 87-103
Соответствующие исходнье соединения обрабатьшают по способу примера8б до получения соединений, представленньїх в таблицах2 1-24.
ЕХ
Мо с щі 6)
З сно-47У- " зи сч
М-к? " Су з о - - 86 Т.пл.134-1359С -53 87 Т.пл.92-932С (разл.) що моногидрохлорид 88 --Й | Тлпл.109-1102С(разл.) « моногидрохлорид «снормМ(СНаЗ)» Т.пл.96-972С - с монохлорид й -М(СнНзЗ)» Т.пл.197-1982С а монохлорид 7 і-й ЕХ сно
ЩІ о
С чі Ода о 20 Мм-кі -В5|физические свойства чи то Не 8)
Мо 91 0. Т.пл.174-17596 но моногидрохлорид о шк -У 92 Т.пл.203-2042С ке що моногидрохлорид 93 (7 Т.пл.2168-2172С) во моногидрохлорид
Таблица 23 б5 сно Ех й сню се м-її -85 физические свойства кала 7
Мо 94 0. Т.пл.218-21726
Пе з моногидрохлорид -53 95 Т.пл.»2252С (разл.) що моногидрохлорид 96 ай Т.пл.»1402С(разл.)
ЩІ моногидрохлорид 97 -(СНг)оМ(СНаІ)а Т.пл.»1059с монохлорид
Таблица 24
ЕХ х і;
А щ69- а
КЕ кольцо А физические свойства "я Є тля І о с
Ме | (о) сю, 98 -Н
О- М.р.8вс
Іву 99 -Н су М.р.852 с 00100 сна о со М.р.в4-97ес 101 -н -
Сну си о, М.р.162-1632С «- сут 102 -н ю що М.р.167-1699С р. 103 -МНо
М.р.119-1209С є Й «
Примерь 104-107 не) с Соответствующие исходнье соединения обрабатьшают по способу примера 23-(1) и полученнье таким "» образом продуктьї очищают на хроматографической колонке с силикагелем для вьіделения (1Е,ЗЕ)-изомеров из " смеси, которние далее обрабатьшают по способу примера 2 до получения соединений, представленньїх в таблице 25.
Пример 108 іні Соответствующие исходнье соединения обрабатьвают по способу примеров 23-(1) и 23-(2) до получения - соединений, представленньх в таблице 25. - Таблица 25 о їх .
Мо
Ко) о сн, о
СНУ чу -т-осн, -- о Сех хо) о я оризаеотю свойства, 60 104 4 Т.пл.120-1212С ща, моногидрохлорид -и (У 105 Т.пл.149-15020 що моногидрохлорид
До Т.пл.162-1632С 65 ЩІ моногидрохлорид
107). -ЩСНаЗ) Т.пл.88-892С(разл.) моногидрохлорид 95 Примерь 109-111
Соответствующие исходнье соединения обрабатьвшают по способу примераб до получения соединений, представленньх в таблице2б.
Пример 112 0 Соответствующие исходнье соединения обрабатьшают по способу примераб5 до получения соединений, представленньх в таблице 26
ЕХ
Мо
О сн. о
ОО сво-0 КЕ м-в й ал 109.0 У с - моногидрохлорид (5) -53 110 Т.пл.116-1172С (разл.) що моногидрохлорид 111 --і Т.пл.118--1199С (разл.) моногидрохлорид се зо о
Примерь 113-116 їм-
Соответствующие исходнье соединения обрабатьшвают по способу примера 11 до получения соединений, представленньх в таблице 27. --
ІС в)
Ех! СНІ осн 3 фі з
Мо рі нУс-й. и С-ОСН, в с . й Сер (8) сп? в ризаеокив свойства
М- 113 -І -(у ШО Тпл.92-935С і моногидрохлорид
Ге Шо - 115 Т.пл.95-982С
Я оо,
Із моногидрохлорид
М-х 116 г о Примерь?т17-130
Соответствующие исходнье соединения обрабатьвают по способу примера1-(1) до 1-(6) до получения іме) соединений, представленньїх в таблицах28-29. во Таблица 28 б5
Гай І
В! і ос ех Н, кольцо А) 1 |физические свойства не , фон о 70 Ме (У 117 -Н не вьіделено сю(3-
СУ 118 -Сні3 не вьіделено сн сну 119 -н ик...
Ф--3- сом!
Сну 120 -Сні3 ик...
Св 121 -Сні3 ик... о сом сн с сто 122 -Снз ик... о сн - сом 8)
Сну сно. 123 -Сні3 ик... сч зо сню-37)- сосм7 а (ав) у -
ЕХ
ГА ів) в! ї осн ее 3 кольцо А) -В1 | физические свойства « й їх о он т с з 5 "з о и Мо (У 124 -Н
Т.пл.140-14490 с сю(3- моногидрохлорид в 125 -СНз - Тлл.171-1756 -1 Сн сну 126 -н (ав) У Ф ик... соб!
І»
Сну 127 -Снз ик... 0- Ф соб!
Сну 128 -Снз о - Т.лл.172-17426 сно дк стю 129 -СНЗ сто иКоя 60 г Ше:
Сну сно. 130 -СНз сну і х не ввіделено а б5
Примерь 131-144
Соответствующие исходнье соединения обрабатьшвают по способу примеров 1-(1), 1-(2), 1-(5) и 1-(6), или примера23 до получения соединений, представленньїх в таблицах30-31.
Е з
Хх
Мо Кк о -ОоСсН я -оОН й
То 131 дя го 132 сю (- -«СНз ше 133 -н саю. 0134
О-3- сне сну 135 се 4 )- -Снз сно о сто 136 сну о-47)- -снз сну с сню 137 о -Снз
СНУ й г ча а «- з ю
КЕ! 0 Ех
ХУ б осн, 4 лі кольцо А) в 1 | физические свойства шщ с рон . - 0 и?
Мо 138 -н 0 1 сю(3- - гу 139 -Снз -І се (7у- о 50 сну 140 -н
Ко) б о сн 141 -Снз о-о- 29 Сну 142 -Снз о - Т.лл.170-1729С ко сно сню 143 -Снз г сню-47)- Т.пл.15А-1602С
Сну сно 144 -Снз сно-37)- а б5
Пример 145 (1) 3,5-Диметоксиацетофенон (246г) и диметиловьій сложньій зфир (Е)-бензилиденянтарной кислоть (320Гг) растворяют в трет.-бутиловом спирте (130Омл) и к зтому добавляют трет.-бутоксид калия (168,6г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают. Зту смесь охлаждают до комнатной температурь и зту смесь перемешивают далее при той же температуре в течение двух часов. К реакционной смеси добавляют воду (Зл) и диизопропиловьій зфир (700мл), и вбіделяют водньій слой. К оставшемуся органическому слою добавляют воду и водньій слой вьіделяют. Водньіе слой обьединяют, рН устанавливают равньім 2-3 концентрированной соляной кислотой. Полученньій маслянистьїй продукт зкстрагируют зтилацетатом, полученньій зкстракт сушат и 7/0 Концентрируют до получения маслянистого 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-карбокси-4-фенилбутадиена (580Гг), которьй представляет смесь (17,3Е)-изомера и (1Е,ЗЕ)-изомера. Полученньій таким образом маслянистьй продукт растворяют в смеси диизопропиловьій зфир-гексан и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре, а вьіпавшие в осадок кристалльі собирают. К зтим кристаллам добавляют зтилацетат (1л), и /5 полученную смесь нагревают примерно при 80"С, а оставшиеся кристалльь собирают фильтрованием до получения (1Е,ЗЕ)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-З-карбокси-4-фенилбутадиена (то же соединение, что и соединение в примере135) (117г). Маточньйй раствор (фильтрат) концентрируют и к остатку добавляют 700мл зтилацетата, и в него добавляют (17,3Е)-изомер в качестве затравки. Полученную смесь перемешивают, а вьіпавшие в осадок кристалль! собирают, получая (17,3Е)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-карбокси-4-фенилбутадиен (то же соединение, что и в примере121) (192Гг). (2) (17,3Е)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-З-карбокси-4-фенилбутадиен (487) растворяют в метиленхлориде (1000мл) и к зтому добавляют М,М-диметилформамид (мл). К зтой смеси прикапьівают оксазолилхлорид (133,3мл) и полученную смесь перемешивают в течение одного часа. сч Реакционную смесь концентрируют, а остаток растворяют в тетрагидрофуране (4л) и к зтому добавляют по каплям смесь тризтиламина (214мл) и 1-амино-4-метилпиперазина (168мг) при 0"С. Реакционную смесь і) зкстрагируют зтилацетатом и полученньій зкстракт сушат, концентрируют и остаток кристаллизуют из диизопропилового зфира до получения (17,3Е)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-(М-(4-метилпиперазин-1-ил)аминокарбонил|)|-4-фе с зо нил-бутадиена (490Гг).
Вьход 8195. Т.плавления 117-12176. о (3) Полученньй ранее продукт (268г) растворяют в хлороформе. и к зтому добавляют 4н соляную кислоту в М зтилацетате (125мл) при 0"С. Полученную смесь вьіливают в охлажденньій дизтиловьій зфир и вьшпавшие в осадок кристалль! собирают фильтрованием, получая -- (17,3Е)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-ІМ-(4-метилпиперазин-1-ил)-аминокарбонилід|-4-фе ю нилбутадиен моногидрохлорид (то же соединение, что и в примере147) (278г). Вьіход: 9795. Т.плавления более 2347С (с разложением).
Пример 146 (ТЕ,ЗЕ)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-З-карбокси-4-фенилбутадиен (114Гг), « полученньій в примере145-(1), суспендируют в трет.--бутиловом спирте и к зтому добавляют трет.-бутоксид з с калия (40,1г), и полученную смесь перемешивают. Реакционной смеси дают остьіть до комнатной температурь! и далее перемешивают в течение двух часов. Реакционную смесь обрабатьмшвают по способу примера145 до ;» получения (1Е,ЗЕ)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-З-карбокси-4-фенилбутадиена (то же соединение, что и соединение примера135) (32г) и (17,3Е)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-карбокси-4-фенилбутадиена (то же соединение, с что и соединение примера121) (61,5Гг).
Примерь 147-174 - Соответствующие исходнье соединения обрабатьшвают по способу примера 11 до получения соединений, -І представленньх в таблицах 32-36. 7
ГФ) нс Ше сооКк физические свойства іме) ро 7 У СсОМНнА 60
Мо тт - » о
НИ в й --о 148|-СНЗ Т.пл.22002С(разл.)
(З ост него Т.пл.»872С(разл)
М моногидрохлорид
Мм(Ссну)» 150|-СНЗ Т.пл.5972С(разл.) -3 моногидрохлорид
Сиз 151)-СНЗз Т.пл.143-14620 --5
І-Й 70 «и мс 152|-СНЗ Т.пл.22182С(разл.) моногидрохлорид 153)-СНЗ Т.пл.21842С(разл.) - нев моногидрохлорид
Таблица 33
ЕХ
Ш Ш ШИ
НС че соок физические свойства 2 "соМНЕ с
Ко о ит 0154) -СНЗ Т.пл.22152С(разл.) вд; моногидрохлорид чл 155) -СНЗ Т.пл.119-142020
Сну зим Ге -(2)У- она, 156 «СН Т.пл.»1302С(разл.) (ав) моногидрохлорид -х 157 -СоНБ Т.пл.»1002С(разл) - іч моногидрохлорид «- тА, 158 -СоНь Т.пл.»2252С(разл.) т /- Сн моногидрохлорид І в)
Таблица 34 «
Осн, Ех з с то сто 7 осн, ;з»
Ну ся СОСНУ Кіпда В физические свойства ке 1 /ву СОННА -їь Мо 159 Нн Т.пл.113-11590 ш- «( моногидро-хлорид (ав) - 160 Т.пл.89-91260
І»
Х п моногидро-хлорид -- 161 Т.пл.74-76920 -
Х М моногидро-хлорид
ГФ) іо - 162 Т.пл.145-14990 60 т- 163 Т.пл.135-1402С -к "Ме СНз ( моногидро-хлорид - 164 Т.пл.2525620 шо ДСН «5- моногидро-хлорид б5
ЕХ
Мо рон; сто 7 осн,
НУС---- и СООСНз г (ву сСОоМНА по в||физичеств свойства, 165 Нн Т.пл.114-42090 сій У моногидро-хлорид - 166 Т.пл.124-127260 я , моногидро-хлорид но т 167 Т.пл.120-127260 но а -к Д- Сн моногидро-хлорид но с сто 7 осн,
Ну ся СОСНУ кольцо В физические свойства Ге р (ав)
СОННА
(в к
Мо «--
Й 168 Т.пл.91-9820 -ж О- моногидро-хлорид юю нео ву -; 169 Т.пл.110-11420 с Х п моногидро-хлорид « шк 170 Т.пл.106-11226 в) с со). - моногидро-хлорид в) Со :» і т-тУх 171 Т.пл.66-7020 шо; Имя СНз С моногидро-хлорид 1 т- 172 Т.пл.60-659С - віко -Щ М Сн моногидро-хлорид -і но сн 173 Т.пл.»1242С (ав) - сну й (разл.) моногидро-хлорид
І» сто сну ї-ї- 174 Т.пл.»1309с - М СНІ (разл.) моногидро-хлорид
Ф) сто ко
Примерь 175-179 во Соответствующие исходнье соединения обрабатьшвают по способу примера 49 до получения соединений, представленньх в таблице 37.
Таблица 37 б5
ЕХ Осн,
Мо
СНО фі осн,
Ну «5 СсООСН. /ву 2 ЗСОМНЕ то хольцов! -В| физическиє свойства! яд сек) тане
С- моногидро-хлорид не ка моногидро-хлорид 178 г о-кК У. Т.пл.159-1602С 179 -Снз
С. Т.пл.160-1612С Га - (о)
Пример 180 (1) Трет.-бутоксид калия (14,2г) растворяют в трет.--бутиловом спирте (120мл) и к зтому добавляют по с зо Ккаплям раствор 3,5-диметокси-бензальдегида (20г) и диметилсукцината (21,1г) в тетрагидрофуране.
Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и к смеси добавляют воду и - изопропиловьій зфир. Водньій слой вьіделяют, а оставшийся органический слой дополнительно зкстрагируют ч- водой. Воднье слои обьєединяют, и их рН доводят до рН2-3 концентрированной соляной кислотой. Полученньй маслянистьй продукт зкстрагируют зтилацетатом, зкстракт сушат, концентрируют при пониженном давлений до 77
Зз5 получения метилового сложного зфира 4-(3,5-диметоксифенил)-З-карбокси-3-бутеновой кислоть! (42г) в виде ю маслянистого продукта. (2) Полученньій ранее продукт растворяют в метаноле (200мл) и к зтому добавляют концентрированную серную кислоту (2мл), и полученную смесь кипятят с обратньм холодильником в течение 13 часов.
Реакционную смесь концентрируют и к зтому добавляют воду и дизтиловьй зфир. Органический слой собирают, « промьівают и концентрируют при пониженном давленийи. Полученньй остаток очищают на хроматографической 0 с колонке с силикагелем (злюент: зтилацетатігексан -1:4) до получения диметилового сложного зфира й (Е)-2-(3,5-диметоксибензилиден)янтарной кислоть (18,4г). Вьіход: 5290. «» (3) Полученньій ранее продукт (18,4г) и 3,5-диметоксиацетофенон (11,83г) растворяют в трет.-бутиловом спирте (7Омл), и к зтому добавляют трет.-бутоксид калия (8,42г), и полученную смесь перемешивают.
Реакционную смесь перемешивают в течение двух часов, и к зтому добавляют воду ий изопропиловьй зфир. «сл Водньй слой вьіделяют, и оставшийся органический слой зкстрагируют водой. Воднье слой обьединяют, их рн устанавливают равньм 2-3 концентрированной соляной кислотой. Полученньй маслянистьй продукт - зкстрагируют зтилацетатом, полученньій зкстракт сушат и концентрируют при пониженном давлении. -і МИзопропиловьій зфир добавляют к остатку, и вьипавшие в осадок кристалльї собирают фильтрованием до 5р получения ші (17,3Е)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-карбокси-4-(3,5-диметоксифенил)бутадиена
ГЯ6) (4,74г). Вьїход 17,19 (4) Маточньй раствор (фильтрат) концентрируют, а изопропиловьій зфир добавляют к остатку. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре, и вьшавшие в осадок кристалльй собирают, получая дво 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-З-карбокси-4-(3,5-диметоксифенил) бутадиен (9,2г) в форме смеси (12,3Е)-изомера и (1Е,ЗЕ)-изомера. Вьїход 33,30.
Ф) (5) Полученную ранее смесь (9,0г) суспендируют в трет.--бутиловом спирте (БОмл) и к зтому добавляют ко трет.-бутоксид калия (2,51г). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем подкисляют, добавляя воду и 12н соляную кислоту. Полученную смесь зкстрагируют зтилацетатом, бо Ззкстракт сушат и концентрируют. К остатку добавляют диизопропиловьій зфир (ЗОмл), и полученную смесь перемешивают при ос. Вьішпавшие в осадок кристалль собирают до получения (17,3Е)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-карбокси-4-(3,5-диметоксифенил) бутадиена (3,6г).
Вьход 13,095. Т.плавления 137-14076. 65 ИК: 1724, 1670, 1591, 1423, 1206, 1156см". (6). (12,3Е)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2-метокси-карбонил-З-карбокси-4-(3,5-диметоксифенил)бутадиен
(1,70г) растворяют в дихлорметане (20мл), и Кк зтому добавляют каталитическое количество
М,М-диметилформамида и оксалилхлорид (0,4мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа и ореакционную смесь концентрируют. К остатку добавляют тетрагидрофуран (2О0мл) и полученную смесь прикапьшают к раствору 1-метилпиперазина (462мг) и тризтиламина (0,65мл) в 20мл тетрагидрофурана, и полученную смесь перемешивают при 0"С в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют воду и зтилацетат и органический слой собирают. Оставшийся водньй слой зкстрагируют зтилацетатом. Органические слой обьединяют, сушат и концентрируют, Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (злюент: хлороформ:метанол -30:1) до получения 70 (17,3Е)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2-метокси-карбонил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил-4-(3,5-диметок сифенил)бутадиена (2,0г). Вьіход: 99,296.
ИК: 1727, 1591, 1425, 1200, 115Б5см7. (7) Полученньій ранее продукт (2,0г) растворяют в хлороформе (1Омл) и к зтому добавляют 4н соляную кислоту в зтилацетате (1,05мл) при 0"С, и полученную смесь перемешивают несколько минут. К реакционной 75 смеси добавляют диметиловьй зфир и полученную смесь перемешивают. Вьпавшие в осадок кристалль! собирают фильтрованием до получения (17,3Е)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил-4-(3,5-диметок сифенил)бутадиен моногидрохлорида (1,70г). Строение и физические свойства представлень! в таблицеЗ38.
Вьход 79,595. Т.плавления более 133"С (с разложением).
ИК: 3436, 1725, 1591, 1425, 1206, 1156см".
Примерь 181-183
Соответствующие исходнье соединения обрабатьвают по способу примера180 до получения соединений, перечисленньх в таблице 38. с
ЕХ о сно Осн) п (у
Нус- ,С-ОСсН см
Ме «в) м
Оле й о - зв колоцо в| | ризические свойства ю "З СНУ 180 Т.пл.»1332С - Десні (разл.) моногидро-хлорид ся « й- 181 Тлл.1309с - с - 4 їки СН «5- моногидро-хлорид ;» ск 182 Т.пл.202-2042С яке моногидро-хлорид й но- о СНІ - --г 183 -к | «7- Тлл.«1109с - МН о 50
Пример 184 о Соответствующие исходнье соединения обрабатьшвают по способу примера2б до получения соединения, указанного в таблице 39.
ЕХ
Ф) Мо іме) ру бо НС- Ц
Мм-в" їй и
Яд: " о бо кольцо А| -К| физические свойства татих СНУ 184 Т.пл.212-21426 -щ МСНІ1 йо; моногидро-хлорид
СнзО
Примерь 185-189
Соответствующие исходнье соединения обрабатьшают по способу примера1!! до получения соединений, представленньх в таблице 40.
Таблица 40
ЕХ
Ме ГА їй
С у д я Ин (З с " о своя физичеокие свойства 185) -СНЗ - нав Т.пл.»1842С(разл.) моногидрохлорид ги 186! -СНУЗ с - Т.пл.652С(разл. щу сн (разл.) Ге) т- 187, СН -- Т.пл.«709б
Й у Мн моногидрохлорид сі им 188). -СнНз І ав шк Т.пл.130-1329С
Мам моногидрохлорид у - 189). -СНЗ «- -3 Т.пл.«БОес
І в)
МН
Промьішленная применимость.
Производнье бутадиена (І-а4), производнье амидобутадиена (І-Б) и производнье пирролидина (2) « 0 настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемье соли демонстрируют превосходную активность по пн) с ингибированию РАЇ-1, и, следовательно, их можно использовать для профилактики или лечения различньх тромбозов, таких как инфаркт миокарда, тромбь! внутри предсердия, приводящие к мерцанию предсердий, :з» артериальньій склероз, грудная жаба, удар, инфаркт легкого, тромбоз глубоких вен (0ОМТ), синдром диссеминированного внутрисосудистого коагулирования (БІС), диабетические осложнения, рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (РТСА) и т.д. с Кроме того, соединения настоящего изобретения (1-а), (1-6) и (2) также демонстрируют прекрасную биодоступность, безопасность в качестве медикаментов и стабильность, и, следовательно, они обладают - низкой токсичностью и безопасностью при использований в качества лекарства. Среди соединений настоящего -1 изобретения (І-Ю) особенно соединения с транс-«Езхонфигурацией относительно двойной связи, связьівающей 5р /Хольцо В, и цис(2конфигурацией относительно двойной связи, связьівающей кольцо А, демонстрируют (її) («в вьісокую растворимость в воде, (ії) вьісокую стабильность в процессе метаболизма в печени, (ії) низкую
Кз токсичность в отношений печени и хромосом, (ім) внісокую светостабильность.

Claims (20)

  1. Формула винаходу
    ГФ) 1. Производное бутадиена формульі (І-а): іме) 60 б5
    (І-а), о, в! З Й. дз ее в2 9 где кольцо А представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу или бензольное кольцо, которое может бьіть необязательно замещено одной-тремя группами, вьібранньми из С 56 алкильной 715 группьі, Сі.2о алкоксигруппьі), Сз3з.1о циклоалкилоксигруппь!, нитрогруппьі, гидроксигруппьі, замещенной или незамещенной аминогруппь и атома галоида; кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу или бензольное кольцо, которое может бьіть необязательно замещено одной-тремя группами, вьібранньіми из С 4.6 алкоксигруппь, С4.4 алкилендиоксигруппь и ди- С..6 алкиламиногруппь, В и В? одинаковь или различнь, и каждьй представляет атом водорода или Счі.6 алкильную группу, одна из групп -«СОВЗ2 и -СОВ72 представляєт карбоксильную группу, а другая представляєт карбоксильную группу, которая зстерифицирована, при условии, что (а) оба кольца А и В одновременно не являются незамещенньми бензольньіми кольцами, и (Б) если кольцо А представляет три-С. б алкоксибензольное кольцо, тогда кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или, по крайней мере, с один из В! и В? представляєт С.4.6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемье соли. Го)
  2. 2. Производное амидобутадиена формульї (1-5): (1-5), с 7 («в) В! с- зе ЧЙх «- Ф 4 с-В ю ві З где кольцо А представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное « 70 Кольцо, которое может бьіть необязательно замещено одной-тремя группами, вьібранньми из Сиу.6 алкильной пу группьі, Сі.2о алкоксигруппьі, С3з4о циклоалкилоксигруппьі), нитрогруппьї, гидроксигруппьї, замещенной или с незамещенной аминогруппь и атома галоида; :з» кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное кольцо, которое может бьіть необязательно замещено одной-тремя группами, вьібранньми из С 3.6 алкоксигруппь, 415 Су. алкилендиоксигруппь и ди-С. 6 алкиламиногруппь, с В и В? одинаковь или различнь, и каждьй представляет атом водорода или Сі 6 алкильную группу, одна из групп -СОВЗ и -СОВЗ представляет амидированную карбоксильную группу, а другая представляет - карбоксильную группу, которая может бьїть необязательно зстерифицированной, при условии, что (а) оба -І кольца А и В одновременно не являются незамещенньми бензольньми кольцами, и (Б) если кольцо А представляет три-С 465 алкоксибензольное кольцо, тогда кольцо В представляет замещенную или о незамещенную гетероциклическую группу, или, по крайней мере, один из В! и ВК? представляет С..6 алкильную що) группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что группа -СОКОЗ представляєт зстерифицированную карбоксильную группу, а группа -СОКЗ представляєет амидированную карбоксильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль. ГФ)
  4. 4. Соєдинениє по любому из пп. 2 и 3, отличающееся тем, что группа -«СОК"З представляєт карбамоильную группу, которая может бьіть необязательно замещена 1 или 2 группами, вьібранньми из замещенной или о незамещенной С.і.2о0 алкильной группьї, замещенной или незамещенной фенильной группьї, замещенной или незамещенной аминогруппь! и замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группь, или 60 его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по любому из пп. 2, З и 4, отличающееся тем, что кольцо А представляет бензольное кольцо, замещенное одной-тремя группами, вьбранньми из С 320 алкоксигруппь), С3зло циклоалкилоксигруппьї, нитрогруппьії, гидроксигруппь), ди-С-6 алкиламиногруппьі и атома сгалоида, кольцо В представляет азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, бензольное кольцо или С. алкилендиоксизамещенное бо бензольноє кольцо, или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соєединение по любому из пп. 2, 3, 4 и 5, отличающееся тем, что кольцо А представляет бензольное кольцо, замещенное двумя или тремя группами, вьібранньіми из С 4.6 алкоксигруппьі, Сз.ло циклоалкилокси, нитрогруппь, гидроксигруппь!, ди-Сі.6 алкиламиногруппь! и атома галоида, кольцо В представляет пиридиновое Кольцо, бензольное кольцо или С.і.4 алкилендиоксизамещенное бензольное кольцо, В' представляет С 46 алкильную группу, БК? представляет атом водорода, а группа -СОБЗЗ представляєт С 2-1 алкоксикарбонильную группу или Сі8 алкоксизамещенную, С»о7 алкоксикарбонильную группу, группа -СОВК7З представляєт карбамоильную группу, которая может бьть необязательно замещена одной группой, вьібранной из пиридильной группьї, оксозамещенной пиридильной 70 группьї, аминозамещенной пиридильной группь), Сі. алкоксизамещенной пиридильной группьі, Св алкилзамещенной пиперидильной группьії, Сі.6 алкилзамещенной пиперазинильной группьі, пиперазинильной группьі, замещенной С..6 алкильной группой, и оксогруппь, Сі. 6 алкилзамещенной изоксазолильной группь, пиразолильной группьї, триазолильной группьї, пиридилзамещенной С. .6 алкильной группьії, оксозамещенной пиридил-Сі.5 алкильной группь), ди-Сі-6 алкилфенильной группьії, морфолинофенильной группнь, Сів алкилпиперазинилкарбонилфенильной группь, гидрокси-С..6 алкильной группь и ди-Сі.5 алкиламиногруппь! или группьї формуль! , в которой кольцо (4) представляет замещенную или незамещенную 5- или б--ленную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, или его фармацевтически приемлемье соли. с
  7. 7. Соединение по любому из пп. 2, З, 4, 5 и 6, отличающееся тем, что кольцо А представляет бензольное кольцо, замещенное двумя или тремя группами, вьібранньми из метоксигруппьі, циклопентилоксигруппьї, і) нитрогруппь, гидроксигруппьі, диметиламиногруппь! и атома хлора, КЕ! представляет метильную группу, группа -СОВЗЗ представляет метоксикарбонильную группу, изопропилоксикарбонильную группу или 2-метоксизтоксикарбонильную группу, группа -СОВ"З представляєт карбамоильную группу, необязательно с замещенную одной группой, вьбранной из пиридилметильной группьі, 2-аминопиридильной групп, о пиридильной группь, 1-оксопиридильной группь, 4-метилпиперазинильной группь, 4-метил-4-оксопиперазинильной группьі, 71-метилпиперидильной группьї, 5Б-метилизоксазолильной огруппь,, /ї- З-пиразолильной группь, 1,3,4-триазолильной группьї, 1-оксопиридилметильной группьї, диметиламинозтильной «- группьї, гидроксизтильной группь! и диметиламиногруппьї, или его фармацевтически приемлемье соли. ів)
  8. 8. Производное пирролидина формуль! (2): (2), « о (0) шЗ - в! с "з ех іч г и щ- ря / 6 (в 1 в: о - -1 где кольцо А представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное кольцо, которое может бьіть необязательно замещено одной-тремя группами, вьібранньми из С 56 алкильной («в) 50 группьі, Сі.2о алкоксигруппьії, Со циклоалкилоксигруппьі, нитрогруппьі), гидроксигруппьї, замещенной или "з незамещенной аминогруппь и атома галоида; кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное кольцо, которое может бьіть необязательно замещено одной-тремя группами, вьібранньіми из С 4.6 алкоксигруппь, С4.4 алкилендиоксигруппь и ди-С.; 6 алкиламиногруппь, 25 В и В? одинаковь или различнь, и каждьй представляет атом водорода или Сі 6 алкильную группу, (Ф, Е? представляет атом водорода, замещенную или незамещенную С.1.20 алкильную группу, замещенную или ка незамещенную аминогруппу, или замещенную или незамещенную азотсодержащую гетероциклическую группу, при условий, что (а) оба кольца А и В одновременно не представляют незамещенное бензольное кольцо, и бо (Б) когда кольцо А представляет три-С1.6 алкоксибензольное кольцо, тогда кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или, по крайней мере, один из БК" и КК? представляеєт С 16 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что кольцо А представляет бензольное кольцо, замещенное 65 одной-тремя группами, вьбранньми из С 420 алкоксигруппьі, С34о0 циклоалкилокси, нитрогруппь, гидроксигруппь!, ди-Сі-65 алкиламиногруппьй и атома галоида, кольцо В представляет азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, бензольное кольцо или Сі.4 алкилендиоксизамещенное бензольное кольцо, или его фармацевтически приемлемье соли.
  10. 10. Соединение по любому из пп. 8 и 9, отличающееся тем, что кольцо А представляет бензольное кольцо, Замещенное двумя или тремя группами, вьібранньїми из Су.6 алкоксигруппь, Сз.1о циклоалкилокси, нитрогруппь, гидроксигруппь!, ди-Сі.6є алкиламиногруппьї и атома галоида, кольцо В представляет пиридиновое кольцо, бензольное кольцо или С3.4 алкилендиоксизамещенное бензольное кольцо, В' представляет С 46 алкильную группу, БК? опредставляет атом водорода, БК ? представляеєт пиридилзамещенную Сів алкильную группу, ди-С1.6 алкиламино-сС. в алкильную группу, 70 гидрокси-Су.6 алкильную группу, ди-С4.6 алкиламиногруппу или Су.6 алкилзамещенную пиперазинильную группу, или его фармацевтически приемлемье соли.
  11. 11. Соединение по любому из пп. 8, 9 и 10, отличающееся тем, что кольцо А представляет бензольное кольцо, замещенное двумя или тремя группами, вьібранньми из метоксигруппьі, циклопентилоксигруппьї, нитрогруппьі, гидроксигрупльі, диметиламиногрупльій и атома хлора, БК! представляєет собой метильную 75 группу, К5 представляєт атом водорода, пиридилметильную группу, диметиламинозтильную группу, гидроксизтильную группу, диметиламиногруппу или 4-метилпиперазинильную группу, или его фармацевтически приемлемье соли.
  12. 12. Соединение по любому из пп. 2, 3, 4, 5, 6 и 7, отличающееся тем, что конфигурация относительно двойной связи, связанной с кольцом В, является транс(Е)-конфигурацией, а конфигурация относительно двойной связи, связанной с кольцом А, является цис(7)-конфигурацией, или его фармацевтически приемлемье соли.
  13. 13. Соединение по любому из пп. 8, 9, 10 и 11, отличающееся тем, что конфигурация относительно двойной связи, связанной с кольцом В, является транс(Е)-конфигурацией, или его фармацевтически приемлемье соли.
  14. 14. Соединение по п.2, внібранное из: с (12,3Е)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-(М-(4-метилпиперазин-1-ил)аминокарбонилі-4- о фенилбутадиена; (17,3Е)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-(М-(4-пиридил)аминокарбонил)/-4-(3, 4-метилендиоксифенил)бутадиена; (127, ЗЕ)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2- с метоксикарбонил-3-(М-(4-пиридилметил)аминокарбонил|-4- о фенилбутадиена; (127, ЗЕ)-1-метил-1-(3-хлор-4,5-диметоксифенил)-2- в. метоксикарбонил-3-(М-(З-пиридилметил)аминокарбонил|-4- «-- фенилбутадиена и Зо (17, ЗЕ)-1-метил-1-(3-хлор-4,5-диметоксифенил)-2- іт) метоксикарбонил-3-аминокарбонил-4-(4-пиридил)бутадиена, или его фармацевтически приемлемье соли.
  15. 15. Соединение по пункту 2, которое представляет собой (127, « ЗЕ)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-|ІМ-(4-метилпиперазин-1-ил)аминокарбонил|)|-4-фенилб утадиен, или его фармацевтически приемлемая соль. о) с
  16. 16. Соединение по пункту 2, которое представляет собой (127, "» ЗЕ)-1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)-2-метокси-карбонил-3-(М-(4-пиридил)аминокарбонил|)-4-(3,4-метилендиокси " фенил)бутадиена, или его фармацевтически приемлемьге соли.
  17. 17. Соединение по п. 8, которое вьібирают из: (37, 4Е)-3-(3,5-диметокси- є: -метилбензилиден)-4-бензилиден-1-(4-пиридилметил)пирролидин-2,5-диона; 1 (37, 4Е)-3-(3-хлор-4,5-диметокси- є -метилбензилиден)-4--4-пиридилметилиден)пирролидин-2,5-диона; - (37, АЕ)-3-(3-метокси-4-циклопентилокси- У -метилбензилиден)-4-(4-пиридилметилиден)пирролидин-2,5-диона; ї (32 о 20 АЕ)-3-(3-циклопентилокси-4-метокси- У -метилбензилиден)-4-«4-пиридилметилиден)пирролидин-2,5-диона, и ІК) (37, 4Е)-3-(3,5-диметокси- є: -метилбензилиден)-4--4-пиридилметилиден)пирролидин-2,5-диона, или их фармацевтически приемлемье соли.
  18. 18. Способ получения производного бутадиена формульі (І-а): 25 (І-а), ще їй Й бо В ху С-в ее И 65 в: о где кольцо А представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное кольцо, которое может бьіть необязательно замещено одной-тремя группами, вьібранньми из С 56 алкильной группьі, Сі.2о алкоксигруппьії, С33о циклоалкилоксигруппьі), нитрогруппьі, гидроксигруппьі, замещенной или незамещенной аминогруппь и атома галоида; кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное кольцо, которое может бьть необязательно замещенньм одной-тремя группами, вьбранньми из
    Сі. в алкоксигруппь!, Сі.4 алкилендиоксигруппь и ди-С. 6 алкиламиногруппь, В и В, одинаковь или различнь, и каждьй представляеєт атом водорода или Сі 6 алкильную группу, 70 одна из групп -СОВЗ2 ий -СОВ72 представляєт карбоксильную группу, а другая представляет карбоксильную группу, которая зстерифицирована, при условии, что (а) оба кольца А и В не являются одновременно незамещенньми бензольньіми кольцами, и (Б) если кольцо А представляет три-С..6 алкоксибензольное кольцо, тогда кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или, по крайней мере, один из БК" и КК? представляеєт С 16 75 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль, которьій включает обработку дизфирного соединения формули (4): (0), О о В! з М дм я с-в с з Ї о да 9 где кольцо А, кольцо В, В! и В? имеют указанньєе ранее значения, а группьі -«СОВУ! и -СОК! одинаковь! или различньї, и каждая представляет зстерифицированную карбоксильную группу кислотой или основанием,и при СМ необходимости с последующим превращением продукта в его фармацевтически приемлемую соль. о
  19. 19. Способ получения производного амидобутадиена формульї! (1-5): (І-5), че с й ІФ) ю Вл С-вз « л- Ф СК - с 1 0 з» В " где кольцо А представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное кольцо, которое может бьть необязательно замещено группой, вьбранной из С 56 алкильной группь, 459 Сіоо алкоксигруппьі, С3зло циклоалкилоксигруппьі, нитрогруппьї, гидроксигруппьї, замещенной или о незамещенной аминогруппь и атома галоида; - кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу или бензольное кольцо, которое может бьть необязательно замещено группой, вьбранной из С 346 алкоксигруппь!), С.4.4 ш- алкилендиоксигруппь и ди-С.; 6 алкиламиногруппь, ав! 250 В и В? одинаковь или различнь, и каждьй представляет атом водорода или Сі 6 алкильную группу, "з одна из групп: -«СОКОЗ и -СОВ7З представляєт амидированную карбоксильную группу, а другая - карбоксильную группу, которая может бьіть необязательно зстерифицированной, при условии, что (а) оба кольца, А и В, одновременно не представляют бензольное кольцо, и (р) если кольцо ря А представляет три-С 45 алкокси-бензольное кольцо, тогда кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или, по крайней мере, один из В! и КВ? представляет Су.6 алкильную
    (Ф. группу, или его фармацевтически приемлемой соли, которьій включает осуществление взаймодействия ГІ соединения бутадиена формули! (І-а): 60 б5 о й Ї Кол иС-В б с-в 70 Ії ді 9 где кольцо А, кольцо В, Б! и Б? имеют указанньюе ранеє значения, одна из групп: -«СОВ 32 и -СОВ72 представляет карбоксильную группу, а другая представляет карбоксильную группу, которая зстерифицирована, 75 или его соли, или его реакционно-способного производного, с соединением формульі (5): НВ (5), где ВО представляєт замещенную или незамещенную аминогруппу, и при необходимости с последующим превращением продукта в его фармацевтически приемлемую соль.
  20. 20. Способ получения производного пирролидина формуль! (2): (2), в! с З М-во - с у см 2 54 (ав) в котором кольцо А представляєт замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или м бензольное кольцо, которое может бьть необязательно замещено одной-тремя группами, вьібранньми из Сів алкильной группьії, Сі2о алкоксигруппь, Со циклоалкилоксигруппь!, нитрогруппь), гидроксигруппь, (ж зв Замещенной или незамещенной аминогрупльи и атома галоида; кольцо В представляєет замещенную или ( незамещенную гетероциклическую группу, или бензольноє кольцо, которое может бьть необязательно замещено одной-тремя группами, вьібранньми из С 4.6 алкоксигруппь), С-.4 алкилендиоксигруппь! и ди-Счі 6 алкиламиногруппь, В и В? одинаковь или различнь, и каждьй представляет атом водорода или Сі 6 алкильную группу, « 2? представляєт атом водорода, замещенную или незамещенную С..20 алкильную группу, замещенную или ШЕ с незамещенную аминогруппу, или замещенную или незамещенную азотсодержащую гетероциклическую группу, Й при условии, что (а) оба кольца А и В одновременно не представляют незамещенное бензольное кольцо, и «» (Б) если кольцо А представляет три-С. 6 алкюоксибензольное кольцо, тогда кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или, по крайней мере, один из КЕ" и К? представляєт С 46 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемой соли, которьій включаєт осуществление реакции о внутримолекулярной циклизации соєдинения формульі (1-с) или его соли: - (І-с), -І о о Й В! сС-В то) - й оЗо-ви Н о ді 9 о где кольцо А, кольцо В, БК! и БК? имеют указаннье ранеє значения, одна из групп: -СОВ 3, -СОВ представляєт карбоксильную группу, которая может бьть не обязательно зстерифицирована, а другая 60 представляет карбамоильную группу или замещенную замещенньм или незамещенньм С 120 алкилом карбамоильную группу, замещенную замещенньм или незамещенньм амином карбамоильную группу, или замещенную замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группой карбамоильную группу, и при необходимости с последующим превращением полученного продукта в его фармацевтически приемлемую соль. бо 21. Способ получения производного пирролидина формульї (2-5): -АО-
    о й |) в! -Х М-В 3 з є во где кольцо А представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное кольцо, которое может бьіть необязательно замещено одной-тремя группами, вьібранньіми из С 1 валкильной 75 группьі, С.оралкоксигруппь!, Сз.оциклоалкилоксигруппь!, нитрогруппь), гидроксигруппьї, замещенной или незамещенной аминогруппь и атома галоида; кольцо В представляет замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или бензольное кольцо, которое может бьїть необязательно замещено одной-тремя группами, вьібранньми из С / валкоксигруппь, Сілалкилендиоксигруппьі и ди-Сі валкиламиногрупльї, ВБ' и ВК? одинаковьі или различнь, и каждьй представляет атом водорода или С. валкильную группу, В представляет замещенную или незамещенную С. оралкильную группу, замещенную или незамещенную аминогруппу, или замещенную или незамещенную азотсодержащую гетероциклическую группу, при условии, что (а) оба кольца, А и В одновременно не представляют незамещенное бензольное кольцо, и (б) если кольцо А представляет три-С у. валкоксибензольное кольцо, тогда В представляет замещенную или незамещенную с гетероциклическую группу, или, по крайней мере, один из В' и В? представляет С. валкильную группу, или его о фармацевтически приемлемую соль, которьій включает осуществление взаимодействия соединения формуль! (2-а): (2-а), с о | «в) В С ЗХ ме Н - НЕ с юю ІЙ в! 9 « где кольцо А, кольцо В, В! и КЕ? имеют указанньєе ранеєе значения, или его соли, с соединением формуль! (3): 20 д ЦО А, цо В, У р , , д рму. ЕІ: с В9-Х (3), где КО! имеет указаннье ранее значения, а Х представляет реакционно-способньй остаток, и при . а необходимости, с последующим превращением полученного продукта в его фармацевтически приемлемую соль.
    0. й й й 0. с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 12, 15.12.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і - науки України. -і («в) Ко) іме) 60 б5
UA98105630A 1996-03-29 1997-03-26 Похідні бутадієну та спосіб їх одержання UA51702C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7786696 1996-03-29
JP2858197 1997-02-13
PCT/JP1997/001017 WO1997036864A1 (en) 1996-03-29 1997-03-26 Butadiene derivatives and process for preparing thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA51702C2 true UA51702C2 (uk) 2002-12-16

Family

ID=26366717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98105630A UA51702C2 (uk) 1996-03-29 1997-03-26 Похідні бутадієну та спосіб їх одержання

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6248743B1 (uk)
EP (1) EP0889879B1 (uk)
KR (1) KR100296166B1 (uk)
CN (1) CN1125046C (uk)
AR (1) AR006408A1 (uk)
AT (1) ATE219055T1 (uk)
AU (1) AU711525B2 (uk)
BR (1) BR9708461A (uk)
CA (1) CA2250391C (uk)
CO (1) CO4780021A1 (uk)
CZ (1) CZ294219B6 (uk)
DE (1) DE69713308T2 (uk)
DK (1) DK0889879T3 (uk)
ES (1) ES2178766T3 (uk)
HU (1) HUP9902650A3 (uk)
ID (1) ID16405A (uk)
IL (1) IL125654A0 (uk)
MY (1) MY118876A (uk)
NO (1) NO313280B1 (uk)
PL (1) PL329118A1 (uk)
PT (1) PT889879E (uk)
RU (1) RU2167863C2 (uk)
SK (1) SK283634B6 (uk)
TW (1) TW445255B (uk)
UA (1) UA51702C2 (uk)
WO (1) WO1997036864A1 (uk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998037070A1 (en) * 1997-02-21 1998-08-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused ring compounds, process for producing the same and use thereof
NL1015313C2 (nl) 2000-05-26 2001-11-27 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van enantiomeer verrijkte esters en alcoholen.
US20040180938A1 (en) * 2001-07-03 2004-09-16 Akio Ohtani Novel butadiene derivatives, process for preparation of the same and intermediates for the synthesis thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0043150A1 (en) * 1980-06-24 1982-01-06 Akzo N.V. Pharmaceutical 2,3 -bis-hydroxybenzyl butane derivatives
DE69023865T2 (de) * 1989-07-28 1996-10-17 Wako Pure Chem Ind Ltd Fulgimidderivate.
FR2685325B1 (fr) * 1991-12-20 1994-02-04 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU658271B2 (en) * 1992-03-26 1995-04-06 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Butadiene derivatives and process for preparing the same
EP0563789B1 (de) * 1992-03-30 1995-05-17 kabelmetal electro GmbH Vorrichtung zur Signalübertragung zwischen zwei relativ zueinander bewegbaren Endstellen

Also Published As

Publication number Publication date
HK1015762A1 (en) 1999-10-22
DE69713308D1 (de) 2002-07-18
NO313280B1 (no) 2002-09-09
SK133598A3 (en) 1999-04-13
CN1214678A (zh) 1999-04-21
PL329118A1 (en) 1999-03-15
AU2176297A (en) 1997-10-22
EP0889879B1 (en) 2002-06-12
US6248743B1 (en) 2001-06-19
SK283634B6 (sk) 2003-11-04
ES2178766T3 (es) 2003-01-01
KR100296166B1 (ko) 2001-08-07
CA2250391A1 (en) 1997-10-09
BR9708461A (pt) 1999-04-13
RU2167863C2 (ru) 2001-05-27
HUP9902650A2 (hu) 1999-11-29
AR006408A1 (es) 1999-08-25
ID16405A (id) 1997-09-25
KR19990087493A (ko) 1999-12-27
AU711525B2 (en) 1999-10-14
PT889879E (pt) 2002-09-30
IL125654A0 (en) 1999-04-11
DK0889879T3 (da) 2002-09-09
TW445255B (en) 2001-07-11
NO984525D0 (no) 1998-09-28
MY118876A (en) 2005-02-28
CZ308298A3 (cs) 1999-01-13
ATE219055T1 (de) 2002-06-15
HUP9902650A3 (en) 2003-06-30
CN1125046C (zh) 2003-10-22
EP0889879A1 (en) 1999-01-13
WO1997036864A1 (en) 1997-10-09
CA2250391C (en) 2003-02-11
CZ294219B6 (cs) 2004-10-13
DE69713308T2 (de) 2002-11-07
CO4780021A1 (es) 1999-05-26
NO984525L (no) 1998-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU676563B2 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
AU750734B2 (en) D-proline derivatives
ES2219894T3 (es) Derivados heterociclicos que inhiben el factor xa.
JP7431778B2 (ja) ヒト血漿カリクレイン阻害剤
CN107266416B (zh) 作为mgat2抑制剂的芳基二氢吡啶酮及哌啶酮
IL272527A (en) Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
CN113195053A (zh) 氨基酸化合物和使用方法
CA2913913A1 (en) Dihydropyridinone mgat2 inhibitors
MXPA03011628A (es) Compuestos de n-formil-hidroxilamina como inhibidores de pdf.
DE69824450T2 (de) Biphenylamidin-derivate
JP2001500533A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ・インヒビター
WO2015044172A1 (de) Substituierte phenylalanin-derivate
JP2022504730A (ja) 脂肪酸合成酵素（ｆａｓｎ）の阻害
KR20000022534A (ko) 매트릭스 메탈로프로티나아제 억제제
EP3049406A1 (de) Substituierte phenylalanin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von thrombotischen / thromboembolischen erkrankungen
DE69828516T2 (de) (hetero)aryl-sulfonamid derivate, deren herstellung und deren verwenddung als faktor xa inhibitoren
UA51702C2 (uk) Похідні бутадієну та спосіб їх одержання
HK1206716A1 (en) Novel pyridine derivatives
CN117480164B (zh) 凝血因子XIa抑制剂及其制备方法和应用
HK1015762B (en) Butadiene derivatives and process for preparing thereof
HK40075971B (en) Human plasma kallikrein inhibitors
CN118084860A (zh) 芳酰胺类化合物及其药物组合物和应用
HK1064370B (en) N-formyl hydroxylamine compounds as inhibitors of pdf