UA59433C2 - ЗАМІЩЕНІ ОКСОАЗАГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ІНГІБІТОРИ ФАКТОРА Хa ТА ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ ДЛЯ ЇХ ОТРИМАННЯ - Google Patents

ЗАМІЩЕНІ ОКСОАЗАГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ІНГІБІТОРИ ФАКТОРА Хa ТА ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ ДЛЯ ЇХ ОТРИМАННЯ Download PDF

Info

Publication number
UA59433C2
UA59433C2 UA2000085034A UA00085034A UA59433C2 UA 59433 C2 UA59433 C2 UA 59433C2 UA 2000085034 A UA2000085034 A UA 2000085034A UA 00085034 A UA00085034 A UA 00085034A UA 59433 C2 UA59433 C2 UA 59433C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
ylmethyl
aminoquinazolin
piperazin
chlorothiophen
sulfonyl
Prior art date
Application number
UA2000085034A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Вілліем Р. ЮНІГ
Майкель Р. Бекер
Йонг Мі ЧОЙ-СЛІДЕСКІ
Хайнц В. Поульс
Вай ХІ
Стіфен М. КОНДОН
Родерік С. ДЕЙВІС
Бербера А. ХАННЕЙ
Альфред П. СПЕДА
Крістофер Й. БЕРНС
Джон Ц. ДЖІАНГ
Ейвен ЛІ
Майкель Р. МАЙЄРС
Ван Ф. Лоу
Грегорі Б. ПОЛІ
Original Assignee
Авентіс Фармасьютікалс Продактс Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентіс Фармасьютікалс Продактс Інк. filed Critical Авентіс Фармасьютікалс Продактс Інк.
Publication of UA59433C2 publication Critical patent/UA59433C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується оксоазагетероциклічних речовин, що інгібують фактор Ха, фармацевтичних композицій, що включають ці речовини, проміжних сполук, використовуваних для одержання цих речовин, і способу інгібування фактора Ха.

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується оксоазагетероциклічних речовин, що інгібують фактор Ха, фармацевтичних 2 композицій, які включають ці речовини, проміжних сполук, використовуваних при виготовленні цих речовин і способу інгібування фактора Ха.
Фактор Ха і фактор Ха в складі протромбіназного комплексу (фактор Ха, фактор Ма, кальцій і фосфоліпід) активують протромбін для одержання тромбіну. Фактор Ха стратегічно локалізується на перетинанні зовнішніх і внутрішніх шляхів системи коагуляції крові. Таким чином, інгібітор фактора Ха придушує утворення тромбіну і 70 тим самим корисний для запобігання або лікування розладів, зв'язаних зі зсілістю крові у ссавців.
Антикоагуляційна терапія показана для лікування і профілактики різних тромбозних станів як венозної, так і артеріальної судинних систем. В артеріальній системі ненормальне тромбоутворення в першу чергу зв'язано з коронарними артеріями, церебральними і периферичними судинами. Захворювання, зв'язані з тромбозною закупоркою цих судин включають переважно гострий інфаркт міокарду (ПМ), нестабільну стенокардію, 12 тромбоемболію, гостре змикання судини, зв'язане з тромболітичною терапією і підшкірною просвітчастою коронарною ангіопластикою (ППКА), швидкоплинний ішемічний приступ, удар, кульгавість, що перемежовується, і пересадження шунтуючих коронарних (ПШКА) або периферичних артерій. Хронічна антикоагуляційна терапія також може бути сприятливою в запобіганні звуження просвіту судини (рестенозу), що часто виявляється в результаті ППКА і ПШКА й у підтримці працездатності судин пацієнта при тривалому гемодіалізі. По відношенню до венозної судинної системи патологічне тромбоутворення часто виявляється у венах нижніх кінцівок як наслідок черевної, колінної і стегнової хірургії (глибокий тромбоз вен, ГТВ). Згодом ГТВ із високим ступенем ризику сприяє схильності пацієнта до легеневого тромбоемболії. Системна розсіяна внутрисудинна коагулопатія (РВК) звичайно виявляється в обох судинних системах у ході септичного шоку, деяких вірусних інфекцій і рака.
Цей стан характеризується швидкою витратою факторів, що коагулюють, і їх інгібіторів у плазмі, що приводить с до утворення загрозливих життю згустків по всій капілярній судинній системі деяких органів. Ге)
Крім використання в антикоагуляційній терапії, інгібітори фактора Ха корисні при лікуванні або запобіганні інших захворювань, при яких утворення тромбіну відіграє фізіологічну роль. Наприклад, передбачається, що тромбін сприяє хвороботворності і смертності при таких хронічних і дегенеративних захворюваннях, як артрит, рак, атеросклероз і хвороба Альцгеймера, своєю здатністю до регуляції багатьох о різних типів кліток через специфічний механізм розщеплення й активації тромбінового рецептора клітинної со поверхні, мітогенні ефекти, різноманітні клітинні функції, такі як клітинна проліферація, наприклад, ненормальна проліферація кліток судин, що приводить до рестенозу або ангіогенезу, виділення З тромбоцитарного фактора росту і синтез ДНК. Інгібування фактора Ха ефективно блокує утворення тромбіну і Ге») тому нейтралізує будь-які фізіологічні впливи тромбіну на різні типи кліток. 325 Репрезентативні показання, що обговорювалися вище, включають деякі, але не всі, з можливих клінічних о випадків, що піддаються лікуванню за допомогою інгібітору фактора Ха.
Оксоазагетероциклічні інгібітори фактора Ха описані в Міжнародних Патентах МоМоРСтТ/0598/07158, опублікованому 22 жовтня 1998р., РСТ/О598/07159, опублікованому 22 жовтня 1998р., РСТ/О598/07160, « опублікованому 22 жовтня 1998р., РСТ/О598/07161, опублікованому 22 жовтня 1998р. і РСТ/О5О96.09290, З 50 опублікованому 19 грудня 1996р. Оксоазагетероциклічний антагоніст фібриногену описаний у Міжнародній с Патентній Заявці МОРСТ/О5О92/09467, опублікованій 13 травня 1993р.
Із» Даний винахід стосується речовини формули 51 в | В, о то В
В НІ т аа со 1а в г. З ь Ка | Кза о 50 бо
І сю» або її фармацевтичне прийнятної солі, її фармацевтичне прийнятних проліків, її М-окислу, її гідрату або сольвату, 5о000Ве б. і бо означають І /-Су; або І 5-Су», причому, коли К. і Ка або К, і Ка, узяті разом означають О або 5, (Ф) то б. означає І5-Су», а бо означає І /-Суї або коли К» і Коа або Кз або Кза, узяті разом означають О або 5, г то б. означає І /-Су;, а Со означає І 5-Су»;
Су; і Су» незалежно вибрані з переліку, що включає необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений бр Гетероарил, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкеніл, необов'язково заміщений гетерцикліл, необов'язково заміщений гетероцикленіл, необов'язково заміщений конденсований арилциклоалкіл, необов'язково заміщений конденсований арилциклоалкеніл, необов'язково заміщений конденсований арилгетероцикліл, необов'язково заміщений конденсований арилгетероцикленіл, необов'язково заміщений конденсований гетероарилциклоалкіл, необов'язково заміщений конденсований в5 гетероарилциклоглкеніл, необов'язково заміщений конденсований гетероарилгетероцикліл і необов'язково заміщений конденсований гетероарилгетероцикленіл;
означає О, МЕв, -5(О)р, -З(О)рМКое-, -С(Х)У- або -1 3-0-І /-03-Ї 57,
Їз ії 5 незалежно або відсутні, або означають необов'язково заміщений алкілен, необов'язково заміщений алкенілен або необов'язково заміщений алкінілен;
Ї. означає необов'язково заміщений алкілен, необов'язково заміщений алкенілен, або необов'язково заміщений алкінілен;
О ії С незалежно або відсутні, або означають О, 5, МК, -Б(О)р-, -8(О)рМК в, або -С(СХ)Х-;
А означає СН або М;
КІ, Кіа, Ко, Коа, Кз, Кза, Ку; і Клда незалежно вибрані з переліку: водень, карбокси-група, алкоксикарбоніл, 70... Ж?МсСО, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково заміщений гетероарил і необов'язково заміщений гетероаралкіл, або К і і Ка, К» і Коа, і Кз і Кза або К, і Ка, узяті разом, означають О або 5; т Ї п означають незалежно 0, 1 або 2, причому т і п не означають 0 одночасно і коли К. і Ка, узяті разом, означають О або 5, п означає 1, а коли К, і Ка, узяті разом, означають О або 5, т означає 1;
І» або відсутня, або означає групу формули г г - 62---2сУ- ши
В Ко
Кб означає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково заміщений гетероаралкіл, ВеО(СНо)у-, Веб Сс(СНо)у-, У М2МеС(ОХсСН»)у-, або УМ2М(СНо)у-; сч
Ке означає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений аралкіл або необов'язково заміщений гетероаралкіл; о)
Ж! ї М? означають незалежно водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений аралкіл або необов'язково заміщений гетероаралкіл, або М 7 і М2, узяті разом, і зв'язані через М, формують моноциклічний гетероцикл; со
К7, Кв, Ко і Ко незалежно вибрані з переліку: водень, гідрокси-група, алкокси-група, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений Шк аралкіл і необов'язково заміщений гетероаралкіл, причому тільки один з К7; і Ка або один з Ко і К.о означає «Ж гідрокси- або алкокси-групу, і, крім того, коли К7, Ка, Ко і Ко означають гідрокси або алкокси-групу, те ця гідрокси- або алкокси-група не є у-заміщеною на М, О або 5 у 7; о
Х означає О або 5; юю
У або відсутня, або вибрана з 0, 5 і МКб; 7 або відсутня, або вибрана з необов'язково заміщеного нижчого алкенілену, необов'язково заміщеного нижчого алкінілену, О, 5(О)р, МЕ, -МК5С(О)- і -«С(О)МЕ-; «
Х означає 1, 2,3 або 4;
М означає 2, З або 4; - с р означає 1 або 2; а а д і г незалежно означають 0,1,2 або 3, причому 4 і г не можуть одночасно означати 0. "» Крім того, даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять терапевтично ефективну кількість речовини формули І і фармацевтичне прийнятний носій.
Крім цього, даний винахід стосується способу лікування фізіологічного порушення, здатного реагувати на 1 інгібування фактора Ха, що складається з призначення пацієнту, що потребує такого лікування, терапевтичне со ефективної кількості речовини формули І.
Крім того, даний винахід стосується речовини формули ЇЇ т Ї
В В с 50 ї х 4 ої є: сю» В. 2 М о
Ва І 2 т
М ІЇ
Ф) де іме) Р означає Н або азотно-захищаючу групу;
Кі Її Кіа, Ко і Коа, і Кз і Кза, К; і Клда незалежно вибрані з переліку, що включає водень, карбоксил, 60 алкоксикарбоніл, У'У2МСО, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково заміщений гетероарил і необов'язково заміщений гетероаралкіл;
Ї» означає групу формули б5
Гн КЗ --0-- 5 й 5-52 --
ГГ
Вр Ао
Су вибрана з переліку, що включає необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкеніл, необов'язково заміщений 70 гетероцикліл, необов'язково заміщений гетероцикленіл, необов'язково заміщений конденсований а рил циклоалкіл, необов'язково заміщений конденсований арилциклоалкеніл, необов'язково заміщений конденсований арилгетероцикліл, необов'язково заміщений конденсований арилгетероцикленіл, необов'язково заміщений конденсований гетероарилциклоалкіл, необов'язково заміщений конденсований гетероарилциклоалкеніл, необов'язково заміщений конденсований гетероарилгетероцикліл і необов'язково 75 заміщений конденсований гетероарилгетероцикленіл;
Кб вибрана з переліку, що включає необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково заміщений гетероаралкіл, ВЕО(СНо)у-, БвОоСс(СНо)у-, У М2МС(ОХСН»)у- або У М2М(СНа)у-;
Ке означає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений аралкіл або необов'язково заміщений гетероаралкіл;
У! ї м? означають незалежно водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений аралкіл або необов'язково заміщений гетероаралкіл, або У " і М, узяті разом, і зв'язані через М, формують моноциклічний гетероцикл,
КУ, Кв, Ко і Кіо незалежно вибрані з переліку, що включає водень, гідрокси- і алкокси-групу, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений с аралкіл і необов'язково заміщений гетероаралкіл, причому тільки один з К7; і Кв або один з Ко і Кліо означає (3 гідрокси- або алкокси-групу, і, крім того, коли К7, Ка, Ко і Кліо означають гідрокси- або алкокси-групу, ця гідрокси- або алкокси-група не є у-заміщеною на М, О або 5 у 7; 7 або відсутня, або вибрана з переліку, що включає необов'язково заміщений нижчий алкенілен, необов'язково заміщений нижчий алкінілен, О, З(О)р, МК, -МК5С(О)- і -С(О)МА-; о х означає 1, 2, З або 4; со м означає 2, Забо4, а д і гозначають незалежно 0, 1, 2 або 3, причому 4 і годночасно не можуть означати 0, З яка є проміжною сполукою, корисною при виготовленні речовини формули І. Ге»)
Визначення
Терміни, що використовувалися вище, а також терміни, що зустрічаються по всьому тексту опису винаходу, о якщо не обговорено особливо, повинні розумітися в такий спосіб:
Поняття "пацієнт" включає людину й інших ссавців. "Алкіл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, що може бути лінійною або розгалуженою і містити « приблизно від 1 до 20 атомів вуглецю в ланцюзі. Кращі алкільні групи містять від 1 до приблизно 12 атомів 7 70 вуглецю в ланцюзі. Розгалуженість означає, що одна або більш нижча алкільна група, така як метил, етил або с пропіл, приєднана до лінійного алкільного ланцюга. "Нижчий алкіл" означає приблизно від 1 до 4 атомів вуглецю "з в ланцюзі, що може бути лінійний або розгалужений. Алкіл може бути заміщеним одним або більш "замісниками алкільної групи", які можуть бути однаковими або різними і включають галоген, циклоалкіл, гідрокси-, алкокси-, аміно-групи, карбамоїл, ациламіно-, ароїламіно-, карбокси-групи, алкоксикарбоніл, 75 аралкілоксикарбоніл і гетероаралкілоксикарбоніл. Представницькі алкільні групи включають метил, й трифторметил, циклопропілметил, циклопентілметил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, терт-бутил, н-пентил, (Се) З-пентил, метоксиетил, карбоксиметил, метоксикарбонілетил, бензилоксикарбонілметил і піриділметилоксикарбонілметил. те "Алкеніл" означає лінійну або розгалужену аліфатичну вуглеводневу групу, яка містить подвійний зв'язок (95) 50 вуглець-вуглець і приблизно від 2 до 15 атомів вуглецю в ланцюзі. Кращі алкенільні групи містять від 2 до приблизно б атомів вуглецю в ланцюзі. Розгалуженість означає, що одна або більш нижчі алкільні групи, такі як с» метил, етил або пропіл, приєднані до лінійного алкенільного ланцюга. "Нижчий алкеніл" означає приблизно від 2 до 4 атомів вуглецю в ланцюзі, який може бути лінійним або розгалуженим. Алкенільна група може бути заміщена однієї або більш замісниками алкільної групи, визначеними вище. Представницькі алкенільні групи 25 включають етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізо-бутеніл, З-метил-2-бут-2-еніл, н-пентеніл, гептеніл, октеніл,
ГФ) деценіл і їм подібні. т "Алкілен" означає лінійну або розгалужену бивалентную вуглеводневу ланцюг, що містить від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю. Кращими алкіленовьіїми групами є нижчі алкіленовьіе групи, що містять від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю. Алкілен може бути заміщений 1 або більш замісниками алкільної групи, визначеними вище. 60 Представницькі алкіленовьіе групи включають метилен, етилен і їм подібні. "Алкенілен" означає двовалентну групу, одержану з лінійного або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, що містить як мінімум один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. Кращими алкеніленовими групами є нижчі алкеніленові групи, що містять від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю. Алкенілен може бути заміщений одним або більш замісниками алкільної групи, визначеними вище. Представницькі алкенілени включають -СН-СН-, бо -бньсСн-сн-, -СК(СНаз)-СН-, -СНОСНАСНОН о- і їм подібні групи.
"Алкінілен" означає двовалентну групу, одержану з лінійного або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, що містить як мінімум один подвійний вуглець-вуглець. Кращими алкініленовими групами є нижчі алкініленові групи, що містять від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю. Алкінілен може бути заміщений одним або більше замісниками алкільної групи, визначеними вище. Представницькі алкінілени включають -СН-СН-, -СН-СН-СН»е-, -Сн- СН-СН(СН 3)- і їм подібні групи.
МА
"Амідино-група" або "амідин' означає групу формули -С-МНК.», де К/1 вибраний з переліку, що включає водень, КеО»с-, ВеО-, ВеС(0)-, ціано-групу, необов'язково заміщений нижчий алкіл, нітро-групу або У'М2М, а В» 70 вибраний з переліку, що включає водень, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений аралкіл і необов'язково заміщений гетероаралкіл. Кращими амідино-групами є ті, в яких К 44 означає водень,
КеО або необов'язково заміщений нижчий алкіл, а Ко» визначений як зазначено вище. Найбільш кращими амідиновьїми групами є ті, в яких К.4 і К/» означають водень. "Основний атом азоту" означає взр2- або зрО-гібридізований атом азоту, що містить незв'язану пару 72 електронів, здатних до протонуванню. Приклади основних атомів азоту, що можуть бути необов'язково заміщені, коли це можливо, включають атоми азоту гетероарилу, гетероциклілу, гетероцикленілу, конденсованого арилгетероциклілу, конденсованого арилгетероцикленілу, конденсованого гетероарилциклоалкілу, конденсованого гетероарилциклоалкенілу, конденсованого гетероарилгетероциклілу, конденсованого гетероциклілгетероцикленілу, іміно-, аміно- і амідино-групп. "Циклоалкіл" означає неароматичну моно- або мультициклічну вуглеводневу кільцеву систему, яка містить від приблизно З до приблизно 10 атомів вуглецю. Представницькі моноциклічні циклоалкільні кільця включають циклопентил, циклогексил, циклогептил і їм подібні. Представницькі мультициклічні циклоалкільні кільця включають декалініл, норборніл, адамантил і їм подібні. Циклоалкільна група необов'язково заміщена одним або більше замісниками циклоалкільної групи, що можуть бути однаковими або різними, де "замісники циклоалкільної ЄМ групи" включають оксо-групу, алкіл, арил, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, гідрокси-групу, гідроксиалкіл, г) алкокси-, арилокси-, аралкокси-групи, ацил, ароїл, галоген, нітро-, ціано-, карбокси-групи, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, ациламіно-, ароїламіно-групи, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, алкілсульфініл, арилсульфініл, гетероарилсульфініл, алкілтіо-, арилтіо-, гетероарилтіо-, аралкілтіо-, гетероаралкілтіо-. амідино-, аміно-групи, карбамоїл або сульфамоїл. Кращими замісниками о циклоалкільної групи є аміно- і амідино-групи. с "Циклоалкеніл" означає неароматичну моноциклічну або мультициклічну вуглеводневу кільцеву систему, що містить подвійний зв'язок вуглець-вуглець і містить приблизно від З до приблизно 10 атомів вуглецю. «
Циклоалкенільна група необов'язково заміщена одним або більш замісниками циклоалкільної групи, описаними Ге! вище. Представницькі моноциклічні циклоалкенільні кільця включають циклопентеніл, циклогексеніл або
Зо циклогептеніл і їм подібні. Представницьким мультициклическим циклоалкенільним кільцем є норборніленіл. о
Кращими замісниками циклоалкенільних груп є аміно- і амідино-групи. "Гетероцикліл" означає неароматичну насичену моноциклічну або мультициклічну кільцеву систему з приблизно від З до приблизно 10 атомів у кільці, де кільцева система містить один або більше невуглецевих « атомів. "Азагетероцикліл" означає гетероцикліл, де один або більше атомів у кільцевій системі є азотом.
Кращий гетероцикліл включає від приблизно 5 до приблизно 6 кільцевих атомів, де один або два кільцеві атоми З с незалежно вибрані з переліку, що включає кисень, азот або сірку. "Аза", "боксо" або "тіа"7, коли "» використовуються як префікси перед гетероциклілом, означають, що кільцева система містить як мінімум один " атом азоту, кисню або сірки. Гетероцикліл необов'язково заміщений одним або більш замісниками гетероциклілу, що можуть бути однаковими або різними, де "замісники гетероциклілу включають оксо-групу, алкіл, арил, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, гідрокси-групу, гідроксиалкіл, алкокси-, арилокси-, аралкокси-групи, о ацил, ароїл, галоген, нітро-, ціано-, карбокси-групи, карбоксиалкіл, алкоксикарбоніл, алкоксикарбонілалкіл,
Ге) арилоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, ациламіно-, ароїламіно-групи, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, алкілсульфініл, арилсульфініл, гетероарилсульфініл, алкілтіо-, арилтіо-, ве гетероарилтіо-.аралкілтіо-, гетероаралкілтіо-. аміно-групу, карбамоїл або сульфамоїл. Кращі замісники 2) 20 гетероциклілу включають аміно-, амідино-групи, галоген, гідроксил, алкоксикарбонілалкіл і карбоксиалкіл.
Представницькі гетероцикліли включають піперидил, піролідиніл, піперазиніл, піразолідиніл, імідазолініл,
Фе» тетрагідрофурил, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, 1,3-діоксоланіл, 1,4-діоксаніл, 1,4-дитіаніл, 1,3,5-тритіаніл, тетрагідротієніл, тетрагідротіопіраніл, квініклідиніл і їм подібні. Сірчана або азотна частина гетероциклілу може також бути необов'язково окислена до відповідного 5-оксиду, 5-5-діоксиду або 259 М-оксиду.
ГФ) "Гетероцикленіл" означає гетероцикліл як він визначений вище, що містить як мінімум один подвійний зв'язок вуглець або вуглець-азот. "Аза", "оксо", або "тіа"» коли використовуються як префікс перед о гетероцикленілом, означають, що кільцева система містить як мінімум один атом азоту, кисню або сірки.
Гетероцикленіл необов'язково заміщений одним або більшу замісниками гетероциклілу як вони визначені вище. 60 Представницькі гетероцикленіли включають 2Н-піроліл, 2-піролініл, З-піролініл, 2-імідазолініл, 2-піразолініл, 2Н-піраніл, 1,2-дигідропіридил, 1,4-дигідропіридил, 1,2,3,4-тетрагідропіридил, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіопіраніл і їм подібні. Кращі замісники гетероциклілу включають аміно-, амідино-групи, галоген, гідроксил, алкоксикарбонілалкіл і карбоксиалкіл. Сірчана або азотна частина гетероциклілу може бути також необов'язково окислена до відповідного М-оксиду, 5-оксиду або 5-5-діоксиду. бо "Арил" означає 6-10--ленну ароматичну моноциклічну або мультициклічну вуглеводневу кільцеву систему.
Арил необов'язково заміщений одним або більше замісниками арильної групи, які можуть бути однаковими або різними, де "замісники арильної групи" включають водень, алкіл, арил, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, арилдіазо-, гетероарилдіазо-групи, гідроксил, гідроксиалкіл, алкокси-, арилокси, аралкокси-групи, ацил, ароїл, огалоген, нітро-, ціано-, карбокси-групи, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, ациламіно-, ароїламіно-групи, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, алкілсульфініл, арилсульфініл, гетероарилсульфініл, алкілтіо-, арилтіо-, гетероарилтіо-, аралкілтіо-, гетероаралкілтіо-, арилазо-, гетероарилазо-, аміно-, алкіламіно-групи, карбаміл і сульфаміл. Кращі арильні групи є необов'язково заміщеним фенілом або необов'язково заміщеним нафтилом. Кращі замісники арильної групи включають 7/0 водень, алкіл, арил, гетероарил, гідроксил, ацил, ароїл, галоген, нітро-, ціано-групи, алкоксикарбоніл, ациламіно-, алкілтіо-, алкіламіно-, аміно-групи, карбаміл, тіокарбаміл і амідиновую групу. "Гетероарил" означає приблизно 5-10--ленну ароматичну моноциклічну або мультициклічну кільцеву систему, де один або більше атомів у кільцевій системі не є вуглецем. Кращі гетероарили містять від одного до приблизно 4 гетероатомів, вибраних з переліку, що включає кисень, азот і сірку. "Аза", "оксо" або "тіа", коли 7/5 Використовуються як префікси перед гетероарилами, означають, що кільцева система містить як мінімум один атом азоту, кисню або сірки. Гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками арильної групи як вони визначені вище. Представницькі гетероарильні групи включають піроліл, піразиніл, фурил, тієніл, піридил, піримідил, піридазиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, тіазоліл, піразоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тієнопіридил, піролопіридил, фуранопіридил, фурузаніл, хіноксалініл, хіназолініл, хінолізиніл, імідазо|1,2-а|)піридил, фталазиніл, імідазо|2,1-б)гіазоліл, бензофураніл, індоліл, ізоіндоліл, індолізиніл, індазоліл, азаіндоліл, бензимідазоліл, бензотієніл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, пуриніл, бензотриазоліл, 1,8-нафтиридиніл, птеридиніл, хінолініл, імідазоліл, ізохінолініл, цинолініл, триазиніл, бензотриазиніл і їм подібні. Кращі замісники гетероарильньїх груп включають водень, алкіл, арил, гетероарил, гідроксил, ацил, ароїл, галоген, нітро-, ціано-групи, алкоксикарбоніл, ациламіно-, алкілтіо-, алкіламіно-, сч ов аміно-групи, карбаміл, тіокарбаміл і амідинову групу. Якщо гетероарил містить атом азоту, то цей атом азоту може бути окислений до М-оксиду. (8) "Конденсований арилциклоалкіл" означає конденсовані арил і циклоалкіл, як вони були визначені вище.
Кращими конденсованими арилциклоалкілами є ті, в яких арильна частина представлена фенілом, а циклоалкільна частина містить приблизно 5-6 атомів вуглецю. Представницькі конденсовані фенілциклоалкільні с зо Групи включають 1,2,3,4-тетрагідронафтил, інданіл і їм подібні. Конденсований арилциколоалкіл необов'язково заміщений одним або більше замісниками арилциклоалкільної групи, вибраними з переліку, що включає алкіл, о арил, сгетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, арилдіазо-, гетероарилдіазо-групи, сгідроксил, гідроксиалкіл. «г алкокси-, арилокси-, аралкокси-групи, ацил, ароїл, галоген, нітро-, ціано-групи, карбоксил, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, ациламіно-, ароїламіно-групи, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, ме) гетероарилсульфоніл, алкілсульфініл, арилсульфініл, гетероарилсульфініл, алкілтіо-, арилтіо-, гетероарилтіо-, ю аралкілтіо-, гетероаралкілтіо-. арилазо-, гетероарилазо-, аміно-, алкіламіно-групи, карбаміл і сульфаміл,
Циклоалкільна частина також необов'язково заміщена оксо-групою. Кращі замісники фенілциклоалкільної групи включають водень, алкіл, арил, сгетероарил, гідроксил, ацил, оароїл, Фсгалоген, нітро-, ціано-групи, алкоксикарбоніл, ациламіно-, алкілтіо-, алкіламіно-, аміно-групи, карбаміл, тіокарбаміл, і амідинову групу. « "Конденсований арилциклоалкеніл" означає конденсовані арил і циклоалкеніл, як вони були визначені вище. пт) с Кращими конденсованими арилциклоалкенілами є ті, в яких арильна частина представлена фенілом, а циклоалкенільна частина містить приблизно 5-6 атомів вуглецю. Конденсований арилциклоалкеніл ;» необов'язково заміщений одним або більше замісниками конденсованого арилциклоалкіла, як вони були визначені вище. Представницькі конденсовані фенілциклоалкеніли включають 1,2-дигідронафтиленіл, інденіл і їм подібні. Циклоалкільна частина також необов'язково заміщена оксо-групою. Кращі замісники включають водень, с алкіл, арил, гетероарил, гідроксил, ацил, ароїл, галоген, нітро-, ціано-групи, алкоксикарбоніл, ациламіно-, алкілтіо-, алкіламіно-, аміногрупи, карбаміл, тіокарбаміл, і амідинову групу. ік "Конденсований арилгетероцикліл" означає конденсовані арил і гетероцикліл, як вони були визначені вище. ї5» Кращими конденсованими арилгетероциклілуми є ті, в яких арильна частина представлена фенілом, а 5ор Гетероцикліл містить приблизно 5-6 кільцевих атомів вуглецю, серед яких один або два кільцевих атоми о незалежно вибрані з кисню, азоту і сірки. "Аза", "оксо" або "тіа", коли використовуються як префікси перед сю гетероциклічною частиною конденсованого арилгетероциклілу, означають, що гетероцикліл містить як мінімум один атом азоту, кисню або сірки. Представницькі кращі конденсовані фенілгетероциклічні кільцеві системи включають індоліл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 1Н-2,3-дигідроізоіндоліл, 2,3-дигідробензіДізоіндоліл, 1,2,3,4-тетрагідробенз|д|ізохінолініл і їм подібні. Конденсований фенілгетероцикліл необов'язково заміщений одним або більше замісниками конденсованої фенілциклоалкільної
Ф) групи, як вони визначені вище. Гетероциклічна частина також необов'язково заміщена оксо-групою. Кращі ка замісники включають водень, алкіл, арил, гетероарил, гідроксил, ацил, ароїл, галоген, нітро-, ціано-групи, алкоксикарбоніл, ациламіно-, алкілтіо-, алкіламіно-, аміно-групи, карбаміл, тіокарбаміл, і амідинову групу. бо Атоми азоту або сірки гетероциклілу можуть також бути необов'язково окислені до відповідних М-оксиду,
З-оксиду або 5,5-діоксиду. "Конденсований арилгетероцикленіл" означає конденсовані арил і гетероцикленіл, як вони були визначені вище. "Аза", "оксо" або "тіаї коли використовуються як префікси перед гетероциклическою частиною конденсованого арилгетероцикленіла, означають, що гетероцикленіл містить як мінімум один атом азоту, кисню 65 або сірки. Кращими конденсованими арилгетероциклілуми є ті, в яких арильна частина представлена фенілом, а гетероцикліл містить приблизно 5-6 кільцевих атомів вуглецю, серед яких один або два кільцевих атоми незалежно вибрані з кисню, азоту і сірки. Представницькі кращі конденсовані арилгетероциклоалкенільні кільцеві системи включають ЗнН-індоліл, 1Н-2-оксохіноліл, 2Н-1-оксоізохіноліл і їм подібні. Конденсований арилгетероцикленіл необов'язково заміщений одним або більше замісниками конденсованої арилциклоалкільної групи, як вони визначені вище. Гетероциклічна частина також необов'язково заміщена оксо-групою. Кращі замісники включають водень, алкіл, арил, гетероарил, гідроксил, ацил, ароїл, галоген, нітро-, ціано-групи, алкоксикарбоніл, ациламіно-, алкілтіо-, алкіламіно-, аміно-групи, карбаміл, тіокарбаміл, і амідинову групу.
Атоми або азоту сірки гетероцикленіла можуть також бути необов'язково окислені до відповідних М-оксиду,
З-оксиду або 5.5-діоксиду. 70 "Конденсований гетероарилциклоалкіл" означає конденсовані гетероарил і циклоалкіл, як вони визначені вище. "Аза", "боксо" або "тіа"х коли використовуються як префікси перед гетероарильною частиною конденсованого гетероарилциклоалкілу, означають, що гетерарил містить як мінімум один атом азоту, кисню або сірки. Кращими конденсованими гетероарилциклоалкілами є ті, в яких гетероарильна частина містить приблизно 5-6 кільцевих атомів, з яких один або два кільцевих атоми незалежно вибрані з азоту, кисню і сірки, а /5 циклоалкільна частина містить приблизно 5-6 кільцевих атомів. Представницькі кращі конденсовані гетероарилциклоалкіли включають 5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноксалініл, 5,6,7,8-тетрагідрохіназоліл, 4,5,6,7-тетрагідро-1Н-бензоімідазоліл, 4,5,6,7-тетрагідробензоксазоліл, 1н-4-окса-1,5-діазанафталін-2-оніл, 1,3-дигідроімідізол-(4,5|-піридин-2-оніл і їм подібні. Конденсований гетероарилциклоалкіл необов'язково заміщений одним або більше замісниками конденсованої фенілциклоалкільної групи, як вони визначені вище. Циклоалкільна частина також необов'язково заміщена оксо-групою. Кращі замісники включають водень, алкіл, арил, гетероарил, гідроксил, ацил, ароїл, галоген, нітро-, ціано-групи, алкоксикарбоніл, ациламіно-, алкілтіо-, алкіламіно-, аміно-групи, карбаміл, тіокарбаміл, і амідинову групу. Атом азоту гетероарильної частини конденсованого гетероарилциклоалкілу може також бути необов'язково окислений до відповідного М-оксиду. сч "Конденсований гетероарилциклоалкеніл" означає 5-ти або б--и членний гетероарил, конденсований з циклоалкенільним кільцем. "Аза", "оксо" або "тіа", коли використовуються як префікси перед гетероарильною і) частиною конденсованого гетероарилциклоалкенілу, означають, що гетерарил містить як мінімум один атом азоту, кисню або сірки. Кращими конденсованими гетероарилциклоалкенілами є ті, в яких гетероарильна частина містить приблизно 5-6 кільцевих атомів з яких один або два кільцевих атоми незалежно вибрані з азоту, с
Зо Кисню і сірки, а циклоалкенільна частина містить приблизно 5-6 кільцевих атомів. Представницькі кращі конденсовані гетероарилциклоалкеніли включають 5,6-дигідроізохіноліл, 5,6-дигідрохіноксалініл, і 5,6-дигідрохіназоліл, 4,5-дигідро-1Н-бензоімідазоліл, 4,5-дигідробензоксазоліл, і їм подібні. Конденсований «г гетероарилциклоалкеніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками конденсованої фенілциклоалкільної групи, як вони визначені вище. Циклоалкенільна частина також необов'язково заміщена ме) зв оКксо-групою. Кращі замісники включають водень, алкіл, арил, гетероарил, гідроксил, ацил, ароїл, галоген, ю нітро-, ціано-групи, алкоксикарбоніл, ациламіно-, алкілтіо-, алкіламіно-, аміно-групи, карбаміл, тіокарбаміл, і амідинову групу. Атом азоту гетероарильної частини конденсованого гетероарилциклоалкілу може також бути необов'язково окислений до відповідного М-оксиду. "Конденсований гетероарилгетероцикліл" означає конденсовані гетероарил і гетероцикліл, як вони визначені « вище. "Аза", "оксо" або "тіа", коли використовуються як префікси перед гетероарильною або гетероциклільною з с частиною конденсованого гетероарилгетероциклілу, означають, що гетероарил або гетероцикліл містить як . мінімум один атом азоту, кисню або сірки. Кращими конденсованими гетероарилгетероциклілуми є кільцеві а системи, в яких один або два кільцевих атоми гетероарилу незалежно вибрані з кисню, азоту і сірки, а гетероциклільна частина містить приблизно 5-6 кільцевих атомів, з яких один або два кільцевих атоми незалежно вибрані з азоту, кисню і сірки. с Представницькі конденсовані гетероарил гетероцикліл и включають 2,3-дигідро-1Н-піролцІЗ,4-в)хінолін-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідробензо|в1/1,7|нафтиридин-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідробензо|б5)/1,б|Інафтиридин-2-іл, се) 1,2,3,4-тетрагідро-9Н-піридо|З,4-в|індол-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідро-9Н-піридо|4,3-в|індол-2-іл, їх 2,3-дигідро-1Н-піроліцІЗ 4В|індол-2-іл, 1Н-2,3,4,5-тетрагідроазепіно|З3,4-В|індол-2-іл, 1Н-2,3,4,5-тетрагідроазепіно|4,3-в|індол-З-іл, 1Н-2,3,4,5-тетрагідроазепіно|4,5-В|індол-2-іл, і 5,6,7,8-тетрагідро/1,7|Інафтиридиніл, 1,2,3,4-тетрагідро(2, У|нафтиридил, 4) 2,3-дигідро|1,4Здіоксино|2,3-в|піридил, 2,3-дигідро/1,4діоксино|2,3-В|Іпіридил
З,4-дипдро-2Н-1-окса-4,6-діазанафталеніл, 4,5,6,7-тетрагідро-ЗН-імідазо|4,5-с|піридил, 6,7-дигідро-5,8-діазанафталеніл і їм подібні.
Конденсований гетероарилгетероцикліл необов'язково заміщений одним або більше замісниками конденсованої арилциклоалкільної групи, як вони визначені вище. Гетероциклільна частина також необов'язково
Ф) заміщена оксо-групою. Кращі замісники включають водень, алкіл, арил, гетероарил, гідроксил, ацил, ароїл, ка галоген, нітро-, ціано-групи, алкоксикарбоніл, ациламіно-, алкілтіо-, алкіламіно-, аміно-групи, карбаміл, тіокарбаміл, і амідинову групу. Атом азоту гетероарильної частини також бути необов'язково окислений до бо Відповідного М-оксиду. Атом азоту або сірки гетероциклілу може необов'язково бути окислений до відповідного
М-оксиду, З-оксиду або 5,5-діоксиду. "Конденсований гетероарилгетероцикленіл" означає конденсовані гетероарил і гетероцикленіл, як вони визначені вище. "Аза", "оксо" або "тіаї, коли використовуються як префікси перед гетероарильною або гетероцикленільною частиною конденсованого гетероарилгетероцикленілу, означають, що гетероарил або 65 гетероцикліл містить як мінімум один атом азоту, кисню або сірки. Кращими конденсованими гетероарилгетероцикленілами є кільцеві системи, в яких гетероарильна частина містить приблизно 5-6 кільцевих атомів, з яких один або два кільцевих атоми незалежно вибрані з кисню, азоту і сірки, а гетероцикленільна частина містить приблизно 5-6 кільцевих атомів, з яких один або два кільцевих атоми незалежно вибрані з азоту, кисню і сірки.
Представницькі конденсовані гетероарилгетероцикленіли включають 7,8-дигідро/1,7Інафтиридиніл, 1,2-дигідро(2,7|нафтиридиніл, 1,2-дигідро-ЗН-імідазо|4,5-з|піридил, і їм подібні. Конденсований гетероарилгетероцикленіл необов'язково заміщений одним або більш замісниками конденсованої арилциклоалкільної групи, як вони визначені вище. Гетероцикленільна частина також необов'язково заміщена оксо-групою. Кращі замісники включають водень, алкіл, арил, гетероарил, гідроксил, ацил, ароїл, галоген, 7/0 Нітро-, ціано-групи, алкоксикарбоніл, ациламіно-, алкілтіо-, алкіламіно-. аміно-групи, карбаміл, тіокарбаміл, і амідинову групу. Атом азоту гетероарильної частини також бути необов'язково окислений до М-оксиду. Атом азоту або сірки гетероцикленіла може необов'язково бути окислений до відповідного М-оксиду, 5-оксиду або з,З-діоксиду. "Аралкіл" означає арил-алкільную групу, в якій арил і алкіл визначені як вище. Кращі аралкіли містять в /5 якості алкільної частини нижчий алкіл. Представницькі аралкільні групи включають бензил, 2-фенетил і нафтиленметил. "Гетероаралкіл" означає гетероарил-алкільну групу, в якій гетероарил і алкіл визначені як вище. Кращі аралкіли містять в якості алкільної частини нижчий алкіл. Представницькі гетероалкільні групи можуть містити тієнілметил, піриділметил, імідазолілметил і піразинілметил. "Аралкеніл" означає арил-алкенільну групу, в якій арил і алкеніл визначені як вище. Кращі аралкеніли містять в якості алкенільної частини нижчий алкеніл. Представницькою аралкенільною групою є 2-фенетеніл. "Гетероаралкеніл" означає гетероарил-алкенільну групу, в якій гетероарил і алкеніл визначені як вище.
Кращі гетероаралкеніли містять в якості алкенільної частини нижчий алкеніл. Представницькі гетероалкенільні групи можуть містити тієнілетеніл, піридилетеніл, імідазолілетеніл і піразинілетеніл. сч "Гідроксиалкіл" означає НО-алкільну групу, в якій алкіл визначений як вище. Кращі гідроксиалкіли містять нижчий алкіл. Представницькі гідроксиалкільні групи включають гідроксиметил і 2-гідроксиетил. і) "Ацил" означає Н-СО- або СО- групи, в яких алкіл визначений як вище. Кращі ацили містять нижчий алкіл.
Кращі ацильні групи включають форміл, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноїл, бутаноїл і пальмітоїл. "Ароїл" означає арил-СО- групу, в якій арил визначений як вище. Представницькі ароїльні групи включають с зо бензоїл і 1- і 2-нафтоїл. "Арилдіазо-група" означає арил-БІ-М- групу, в якій арил визначений як вище. Представницькі арилдіазо- о групи включають фенілдіазо- і нафтилдіазо- групи. «г "Гетероароїл" означає гетероарил-СО-групу, в якій гетероарил визначений як вище. Представницькі гетероарильні групи включають тіофеноїл і піридиноїл. ме) "Гетероарилдіазо-група" означає гетероарил-М-М-групу, в якій гетероарил визначений як вище. ю
Представницькі гетероарилдіазо-групи включають піридилдіазо- і тієнілдіазо- групи. "Алкокси-група" означає О- групу, в якій алкіл визначений як вище. Представницькі алкокси-групи включають метокси-, етокси-, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси і гептокси-групи. "Арилокси-група" означає арил-О- групу, в якій арил визначений як вище. Представницькі арилокси-групи «
Включають фенокси- і нафтокси- групи. "Аралкілокси-група" означає аралкіл-О-групу, в якій аралкіл визначений з с як вище. Представницькі аралкілокси-групи включають бензилокси- і 1- або 2-нафталінметокси- групи. . "Алкілтіо-група" означає алкіл-З-групу, в якій алкіл визначений як вище. Представницькі алкілтіо-групи и?» включають метилтіо-, етилтіо-, ізопропілтіо- і гептилтіо-групи. "Арилтіо-група" означає арил-5-групу, в якій арильна група визначена як вище. Представницькі арилтіо-групи включають фенілтіо- і нафтилтіо- групи. с "Аралкілтіо-група" означає аралкіл-З-групу, в якій аралкіл визначений як вище. Представницькою аралклтіо-групою є бензилтіо-група, іш "Аміно-група" означає групу формули М'У2М-, де У! і у2 визначені як вище. Кращі аміно-групи включають «г» аміно-(НьМ-), метиламіне-, диметиламіне-, діетиламіно-, бензиламіно- або фенетиламіно- групи. су 2 "Аміноалкіл" означає У" У2М-алкіленову групу, де У", У2 і алкілен визначені як вище. "Алкоксикарбоніл" означає алкіл-О-СО-групу, де алкіл визначений як вище. Представницькі сю алкоксикарбонільні групи включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл або трет-бутилоксикарбоніл. "Алкоксикарбонілалкіл" означає алкіл-О-СО-алкенову групу, алкіл і алкен визначені як вище. "Арилоксикарбоніл" означає арил-О-СО-групу, де арил визначений як вище. Представницькі арилоксикарбонільні групи включають феноксикарбоніл і нафтоксикарбоніл. "Аралкоксикарбоніл" означає аралкіл-О-СО-групу, де аралкіл визначений як вище. Представницької о аралкоксикарбонільною групою є бензилоксикарбоніл. де "Карбаміл" означає групу формули УУ2МСО- У ї у2 визначені як вище. Представницькими карбамільними групами є карбаміл (НЬМСО-) і диметиламінокарбаміл (Ме».МСО-). 6о "Сульфаміл" означає групу формули М'М2М8025-, де М! і М? визначені як вище. Представницькими сульфамільними групами є аміносульфамоїл (НьМЗО»-) і диметиламіносульфамоїл (Ме»М5О»5-). "Ациламіно-група" означає ацил-МН-групу, де ацил визначений як вище. "Ароїламіно-група" означає ароїл-МН-групу, де ароїл визначений як вище. "Алкілсульфоніл" означає алкіл-5Оо-групу, де алкіл визначений як вище. Кращими алкілсульфонільними бо групами є ті, в яких алкільні групи представлені нижчими алкілами.
"Алкілсульфініл" означає алкіл-5ЗО-групу, де алкіл визначений як вище. Кращими алкілсульфінільними групами є ті, в яких алкільні групи представлені нижчими алкілами. "Арилсульфоніл" означає арил-5О5-групу, де арил визначений як вище. "Арилсульфініл" означає арил-5О- групу, де арил визначений як вище. "Галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Кращими є фтор, хлор або бром, більш кращими фтор або хлор. "Азот-захищаюча група" означає групу, що легко видаляється, що відома фахівцям як захищаючу аміно-групу від небажаних реакцій у ході синтезу, а також як група, що вибірково видаляється. Використання М-захищаючих груп для захисту груп від участі в небажаних реакціях у ході синтезу, добре відомо фахівцям, і таких /о захищаючих груп відомо багато, див. наприклад, Т.Н. Сгеепе апа Р.О. М. МУців, Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс
Зупійевів, 279 едйіоп, дойп Умієу 5 Зопв, Мем/ Уогк (1991), включену в даний опис як посилання. Кращими
М-захищаючими групами є оацил, включаючи форміл, ацетил, хлорацетил, трихлорацетил, о-нітрофенілацетило-нітрофеноксиацетил, трифторацетил, ацетоацетил, 4-хлорбутирил, ізобутирил, о-нітроцинамоїл, піколіноїл, ацилізотіоціанат, амінокапроїл, бензоїл і їм подібні, і ацилокси-групи, 75 включаючи метоксикарбоніл, 9-фторенілметоксикарбоніл, 2,2,2-трифторетоксикарбоніл, 2-триметилсилілетоксикарбоніл, вінілоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, т-бутилоксикарбоніл (БІЮ, 1,1-диметилпропінілоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл (КБЗ), п-нітрофенілсульфініл, п-нітробензилоксикарбоніл, 2,4-дизлорбензилоксикарбоніл, алілоксикарбоніл (Аллок) і їм подібні. "Оксо"-група означає карбонільну (2С-0) групу. "Речовини даного винаходу" і еквівалентні вираження включають речовини загальної формули (1), як вони були описані вище, включаючи, також, проліки, фармацевтичне прийнятні солі і сольвати, наприклад, гідрати, у тих випадках, де це дозволяє контекст. Очевидно, що активність індивідуальних речовин формули (1) буде варіювати в залежності від речовини | процедури застосування. "Речовини даного винаходу, як термін, використовуваний у даному описі, включають усі речовини формули (1), що мають активність іп мйго більш ніж су 1095 при 3.9мкМ, визначеною за допомогою "фактор Ха іп міо ферментної процедури", описаної нижче. Точно також у відношенні проміжних сполук (інтермедіатів), незалежно від того заявлені вони або їх немає у формулі і9) винаходу, включеними вважаються їх солі і сольвати, у тих випадках, де дозволяє контекст. Для більшої ясності іноді в тексті будуть приведені конкретні приклади, коли дозволяє контекст, але ці приклади є винятково ілюстративними і не мають на увазі виключення інших речовин. со "Проліки" означає форму речовини формули (1), яка сама по собі може нести, а може і не нести біологічну активність, але яка може бути перетворена, наприклад, метаболічно, сольволітично або яким-небудь іншим о фізіологічним способом, у біологічно активну хімічну форму, і при цьому зручна для призначення пацієнту, не є «І надмірно токсичної не викликає подразнення, алергійної реакції і т.п., і, крім того, ефективна у цілеспрямованому застосуванні, включаючи кетальну, ефірну і цвитеріонну форми. о
Проліки перетворюється іп мімо у речовину вищезгаданої формули, наприклад, шляхом гідролізу в крові. ю
Докладне обговорення питання можна знайти в Т. Нідиспі апа М. 5(еЇа, Рго-дгидз аз Моме! Оеїїмегу Зувіетв,
МОЇ. 14 ої Ше А. С. 5. бБутрозішт Зегіез, а також у Еймжага В. Коспе, ей., Віогемегвібіе Сагтіегв іп Огод
Оезідп, Атегісап Рпагтасеціїса! Аззосіайоп апа Регдатоп Ргезз, 1987, обидві статті включені в даний опис у « вигляді посилання. "Сольват" означає фізичну асоціацію речовини даного винаходу з однієї або більше молекулами розчинника. с Ця фізична асоціація включає різні ступені іонного і ковалентного зв'язку, включаючи водневий зв'язок. У й деяких випадках сольват можна виділити, наприклад, коли одна або більше молекул розчинника включені в "» кристалічні решітки кристалічної твердої речовини. "Сольвати" включають як розчинені, так і виділювані сольвати. Представницькі сольвати включають етаноляти, метаноляти і їм подібні. "Гідрат" означає сольват, де молекулою (молекулами) розчинника є молекула(и) води. с Якщо речовини даного винаходу заміщені основними групами, можуть бути одержані солі приєднання кислот.
Кислоти, що можуть бути використані для одержання солей, переважно включають ті, котрі продукують у реакції іш з вільними основами фармацевтичне прийнятні солі, тобто солі, чиї аніони нетоксичні для пацієнтів у «г» фармацевтичних дозах, так щоб переважні ефекти, властиві вільноосновній формі не спотворювалися побічними ефектами, приписуваними аніонам. Хоча фармацевтично прийнятні солі згаданих основних речовин є о кращими, усі солі приєднання кислот є корисними як джерела вільно основної форми, навіть якщо конкретна сіль с» сама по собі одержана тільки як проміжний продукт, як, наприклад, коли сіль одержують тільки для цілей очищення і ідентифікації або коли вона використовується в якості інтермедіату при одержанні фармацевтично прийнятної солі за допомогою іонообмінної процедури,
Фармацевтично прийнятні солі в рамках даного винаходу є солями, похідними від таких кислот: мінеральні кислоти, такі як соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота і сульфамова кислота, і органічні кислоти, о такі як оцтова кислота, лимонна кислота, молочна кислота, тартарова кислота, малонова кислота, ко метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, циклогексилсульфамова кислота, хінна кислота і їм подібні. Відповідні солі приєднання включають такі: бо гідрогалогеніди (наприклад, гідрохлорид і гідробромід), сульфат, фосфат, нітрат, сульфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, малонат, оксалат, саліцилат, пропіонат, сукцинат, фумарат, малеат, метилен-біс-гідроксинафтоат, гентизат, мезилат, изетіонат і ди-п-толуолтартратметансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, циклогексилсульфамат і хінат, відповідно.
Солі приєднання кислот речовин даного винаходу одержують у реакції вільної основи з відповідною кислотою 65 з застосуванням або адаптацією відомих способів. Наприклад, солі приєднання речовин даного винаходу були приготовлені або розчиненням вільної основи у водному або водно-спиртовому розчині або іншому придатному розчиннику, який містить відповідну кислоту, і подальшим виділенням солі шляхом випарювання розчину, або шляхом проведення реакції вільної основи і кислоти в органічному розчиннику, у цьому випадку сіль відокремлюється або безпосередньо, або шляхом концентрування розчину.
Солі приєднання кислот речовин даного винаходу можуть бути регенеровані із сольової форми застосуванням або адаптацією відомих способів. Наприклад, вихідні речовини даного винаходу можуть бути регенеровані з відповідних солей обробкою лугом, тобто водним розчином бікарбонату натрію або водним розчином аміаку.
Якщо речовини даного винаходу заміщені кислими групами, можуть бути одержані солі приєднання основ. 7/0 Основи, що можуть бути використані для приготування солей приєднання, переважно включають ті фармацевтичне прийнятні солі, які продукують у реакції з вільними кислотами, тобто солі, чиї катіони нетоксичні для організмів тварин у фармацевтичних дозах, так щоб переважні ефекти, властиві вільнокислотній формі не спотворювалися побічними ефектами, приписуваними катіонам.
Фармацевтичне прийнятні солі, включаючи, наприклад солі лужних і лужноземельних металів, у рамках /5 даного винаходу, є солями, похідними від таких основ: гідрид натрію, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію, гідроксид алюмінію, гідроксид літію, гідроксид магнію, гідроксид цинку, аміак, триметиламіак, триетиламіак, етилендіамін, н-метилглюкамін, лізин, аргінін, орнітин, холін,
М,М'-дибензилетилендіамін, хлоропрокаїн, діетаноламін, прокаїн, н-бензилфенетиламін, діетиламін, піперазин, трис(гідроксиметил)амінометан, гідроксид тетраметиламонію і їм подібні.
Солі металів речовин даного винаходу можуть бути одержані шляхом приведення в контакт гідриду, гідроксиду, або карбонату подібного реактиву, що містить вибраний метал, у водному або органічному розчиннику, зі вільнокислотною формою речовини. Водним розчинником може бути вода або суміш води з органічним розчинником, переважно спиртом, таким як метанол або етанол, кетоном, таким як ацетон, аліфатичним ефіром, таким як тетрагідрофуран, або складним ефіром, таким як етилацетат. Такі реакції сч звичайно проводять при кімнатній температурі, але вони можуть, при необхідності, проходити і під нагріванням.
Амінні солі речовин даного винаходу можуть бути одержані приведенням у контакт аміну у водному або і) органічному розчиннику зі вільнокислотною формою речовини. Придатні водяні розчинники включають воду і суміші води зі спиртами, такими як метанол або етанол, ефірами, такими як тетрагідрофуран, нітрилами, такими як ацетонітрил або кетонами, такими як ацетон. Подібним чином можуть бути одержані солі амінокислот. с зо Солі приєднання основ речовин даного винаходу можуть бути регенеровані із сольової форми за допомогою відомих або адаптованих способів, наприклад, вихідні речовини даного винаходу можуть бути регенеровані з їх і сольових форм за допомогою обробки кислотою, наприклад, соляною. «Е
Будучи корисними самі по собі як активні речовини, солі речовин даного винаходу корисні також з метою очищення речовин, наприклад при використанні різниці в розчинності між сіллю і вихідною речовиною, побічними ме) з5 продуктами, залишками початкових реагентів, за допомогою методик, добре відомих фахівцям. ю
Речовини даного винаходу можуть виявляти стереоіїзомерію в силу наявності одного або більше асиметричних атомів або хіральних центрів у їх складі. Бажані знантіомери були одержані за допомогою хірального синтезу з наявних у продажі хіральних початкових реагентів, способами, добре відомими фахівцям, або можуть бути одержані із суміші знантіомерів шляхом поділу з використанням відомих способів. «
Речовини даного винаходу можуть також виявляти геометричну ізомерію. Геометричні ізомери включають сів ет) с і їапз форми речовин даного винаходу, які містять алкенільну або алкеніленільну частини. Даний винахід включає індивідуальні геометричні ізомери і стереоізомери і їх суміші. ;» Кращі речовини даного винаходу.
Речовини, розглянуті як попадають у рамки даного винаходу, включають наступні, але не обмежуються ними: 4-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксо-піперазин-1-ілметил|бензамідин, с 4-І4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-оксо-піперазин-1-ілметилі|-бензамідин, 4-І4-(5-хлортієн|З,2-бІпіридин-2-сульфоніл)-2-оксо-піперазин-1-ілметилі|-бензамідин, ік 4-І4-(б-хлортієн|2,3-ВІпіридин-2-сульфоніл)-2-оксо-піперазин-1-ілметилі|-бензамідин, їх 4-(2-оксо-4-(тієні2,3-с|Іпіридин-2-сульфоніл)-піперазин-1-ілметил|-бензамідин, 4-І4-(7-хлортієн|2,3-з3|Іпіридин-2-сульфоніл)-2-оксо-піперазин-1-ілметилі|-бензамідин, о 4-І4-(5'-хлор(2,2|бітіофеніл-5-сульфоніл)-2-оксо-піперазин-1-ілметил|-бензамідин, 4) 4-І4-(4-хлортієн(|З,2-з|Іпіридин-2-сульфоніл)-2-оксо-піперазин-1-ілметилі|-бензамідин, 4-(2-оксо-4-(толуол-4-сульфоніл)-піперазин-1-ілметил|-бензамідин, 4-І4-(бензо|бІтіофен-2-сульфоніл)-2-оксо-піперазин-1-ілметил|-бензамідин, 4-аміно-3-І4-(6-хлорбензо|б)гіофен-2-сульфоніл)-2-оксо-піперазин-1-ілметил|-бензамідин, 3-(2-оксо-4-(толуол-4-сульфоніл)-піперазин-1-ілметилІ|-бензамідин,
Ф) 3-І4-(6б-фторбензої|БІтіофен-2-сульфоніл)-2-оксо-піперазин-1-ілметилі|-бензамідин, ка 3-І4-(4-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксо-піперазин-1-ілметилі|-бензамідин, 3-І4-(5-хлорбензої|бІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксо-піперазин-1-ілметилі|-бензамідин, во 3-І4-(б-метокси-нафталін-2-сульфоніл)-2-оксо-піперазин-1-ілметилі|-бензамідин, 3-14-(І5-(5-нітропіридин-2-сульфоніл)-тіофен-2-сульфоніл|-2-оксо-піперазин-1-ілметил)-бензамідин, 3-І4-(б-хлорбензої|бІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксо-піперазин-1-ілметилі|-бензамідин, 3-4-(2-(3-хлорфеніл)-етенсульфоніл|-2-оксо-піперазин-1-ілметил)-бензамідин, 3-(2-оксо-4-(4-фенілазо-бензолсульфоніл)-піперазин-1-ілметилі|-бензамідин, 65 3-І4-(бензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксо-піперазин-1-ілметил)|-бензамідин, 4-І4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-2-оксо-піперазин-1-ілметил|-бензамідин,
4-(А4-Ї3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|-2-оксо-піперазин-1-ілметил)-бензамідин, 3-14-І3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|-2-оксо-піперазин-1-ілметил)-бензамідин, 3-І4-(б-хлор-1Н-бензоімідазол-2-тметил)-2-оксо-піперазин-1-ілметил|-бензамідин, 1-(-2-амінохінолін-б-ілметил)-4-(5'-хлор-(2,2|бітіофеніл-5-сульфоніл)піперазин-2-он, 6-І4-(б-хлорбензої|БІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксо-піперазин-1-ілметилі|-1Н-хінолін-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-тієн(І2,3-с|Іпіридин-3-ілметил-піперазин-2-он, 1-(2-аміно-хіноксалін-б6-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-тієн(І2,3-с|Іпіридин-2-ілметил-піперазин-2-он, 70 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-тієнІ|З,2-с|Іпіридин-3-ілметил-піперазин-2-он, 1-(2-амінохінолін-б6-ілметил)-4-(б-хлортієн(2,3-8|Іпіридин-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1-гідроксиізохінолін-б-ілметил)-піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1-хлорізохінолін-б6-ілметил)-піперазин-2-он, 7-І4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксо-піперазин-1-ілметилі|-2Н-ізохінолін-1-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1-хлорізохінолін-7-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(7-амінотієн(2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)-4-(6-хлорбензо|б)гіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(2-хлорхінолін-б6-ілметил)-піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-хінолін-б-ілметил-піперазин-2-он, 7-І4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксо-піперазин-1-ілметилі|-1Н-хінолін-2-він, 1-(2-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 1-(4-амінотієн(З3,2-з|Іпіридин-2-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-ілметил-піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-ізохінолін-б-ілметил-піперазин-2-он, 1-(2-амінохінолін-б-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, сч 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(декагідроізохінолін-6-ілметил-піперазин-2-он, 1-(1-аміноізохінолін-6-ілметил)-4-(б-хлорбензо||тіофен-2-сульфон!л)піперазин-2-он, і) 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(декагідроізохінолін-7-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(1-аміноізохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензої|БІтіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, 1-(4-амінотієн(З3,2-з|Іпіридин-3-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, с зо (49-)-(1-(6-хлорбензо| І гіофен-2-сульфоніл)-3-оксо-4-тієнІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил-піперазин-2-іл|-оцтова кислота, і, (49-)-(1-(6-хлорбензо| І гіофен-2-сульфоніл)-3-оксо-4-тієнІ(2,3-с|Іпіридин-2-ілметил-піперазин-2-іл|-оцтова «г кислота, 1-(1-аміноізохінолін-б6-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, ме) 1-(1-аміноіїзохінолін-6-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)-ацетил/|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, ю (35)-1-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-метоксиметилпіперазин-2-он, (35)-1-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|-3-метоксиметилпіперазин-2-он, (5)-4-ІЗ3-(5-хлортіофен-2-іл)-акрилоїл|-3-етил-1-(4-гідроксихінолін-7-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(2-амінохінолін-б6-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|-піперазин-2-он, « 1-(-2-амінохінолін-б-ілметил)-4-(4-метоксибензил)-піперазин-2-он, з с 1-(2-амінохінолін-б-ілметил)-4-(б-хлорбензої|бІгіофен-2-ілметил)-піперазин-2-он, . 1-(2-амінохінолін-б-ілметил)-4-(5-метокси-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-піперазин-2-он, "» 1-(2-амінохінолін-б-ілметил)-4-(5 -хлор-(2,2|бітіофеніл-5-ілметил)піперазин-2-он, 1--2-амінохінолін-б-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)-аліл|-піперазин-2-он, 1--2-амінохінолін-б-ілметил)-4-І3-(3,5-дибром-4-метоксифеніл)-(1,2,оксадіазол-5-ілметил|-піперазин-2-он, 1 3-І(4-(2-амінохінолін-б-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-ілметил|-7-фтор-1Н-хінолін-2-он, 1--2-амінохінолін-б-ілметил)-4-(б-хлорнафталі!н-2-ілметил)піперазин-2-он, ї-о 3-(4-біфеніл-3-ілметил-3З-оксопіперазин-1-ілметил)-бензамідин, «г» 4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)піперазин-2-он, 1,4-біс-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)піперазин-2-он,
Мамі 1-(4-амінотієн|З,2-4|піримідин-б-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-піперазин-2-он, с» 1-(4-амінотієн|З3,2-4|Іпіримідин-б-ілметил)-4-(б-хлорбензо|б|тіофен-2-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(4-амінотієн|З,2-4|піримідин-б-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)-аліл|-піперазин-2-он, 1-(3-аміно-1Н-індазол-б-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)-аліл|-піперазин-2-он, 1--3-аміно-1Н-індазол-б-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінотієн(2,3-4|Іпіримідин-б-ілметил)-4-(б-хлорбензо|б|тіофен-2-ілметил)-піперазин-2-он, о 4-(4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-ілметил)-2-оксо-піперазин-1-ілметилі|бензамідин, ко 4-(4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-ілметилі|бензамідин, 4-(4-циклогексилметил-2-оксо-піперазин-1-ілметил)бензамідин, во 1--1-аміноізохінолін-б-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-/1-аміноізохінолін-б-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)-аліл|-3-(5)-метокси-метилпіперазин-2-он, 4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)-алілІ|-1-(4-(б-метоксипіридин-3-іл)-бензил/|-3-(5)-метил-піперазин-2-он, 4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)-аліл|-3-(5)-метил-1-І(4-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)бензилі|-піперазин-2-он, (5)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3-метоксиметил-піперазин-2-он, 65 (5)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3-метил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он,
4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-сульфонової кислоти З-хлор-бензиламід, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлортієні2,3-в|Іпіридин-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор|2,2'-р|бітіофеніл-5-сульфоніл)-піперазин-2-он, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-сульфонової кислоти 4-хлор-бензиламід, 1-(4-амінохіназолін-7-іліметил)-4-(5-ізоксазол-З-іл-тіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(тієнІЗ,2-Б|Іпіридин-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-сульфонової кислоти (2-(3-хлор-феніл)-етил)|-амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-сульфонової кислоти (2-(4-хлор-феніл)-етил)|-амід, 70 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-1Н-бензоімідазол-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-піперазин-2-он, 4-(3-амінобензолсульфоніл)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор|2,2|бітіофеніл-5-сульфоніл)-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор|2,2бітіофеніл-5-сульфоніл)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-3-(3)-метилпіперазин-2-он, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-6-метилпіперазин-2-он, (1--)-(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-1-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-3-оксо-піперазин-2-іл|-оцтова го Кислота, 1-(4-амінотієнІЗ,2-4|Іпіримідин-б-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|піперазин-2-он, 1-(4-амінотієн(3,2-4|піримідин-б-ілметил)-4-(б-хлорбензо|гіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, 1-(4-амінотієн|(2,3-4|піримідин-б-ілметил)-4-(б-хлорбензо|гіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(4-гідроксихіназолін-б6-ілметил)-піперазин-2-он, сч 1-(4-амінотіеніЗ3,2-4|піримідин-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|в|тіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-б6-ілметил)-4-(б-хлорбензої|БІтіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, і) 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(4-гідроксихіназолін-7-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(4-амінотієнІ3,2-4|піримідин-б-ілметил)-4-(3-(4-бромтіофен-2-іл)-акрилоїл|-піперазин-2-он, 1-(4-амінотієн|З,2-4|Іпіримідин-б-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)-акрилоїл|-піперазин-2-он, с зо 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл/|-1-(1Н-піролІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, о 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(5-окси-1Н-піроліц|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, «г 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1-метил-1Н-піролц|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-(3-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, ме) 4-(6-хлортієн|(2,3-В|Іпіридин-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, ю 4-(6-бромбензої|БІтіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 2-ІЗ-оксо-4-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-1-сульфонілі|-бензо|БІтіофен-б-карбонітрил, 4-(5'-хлор-(2,2|бітіофеніл-5-сульфоніл)-1-(1Н-піролІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-(2-(4-хлорфеніл)етенсульфоніл|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, « 12-І4-(6-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)--2-оксопіперазин-1-ілметилі|піролІЗ,2-с|Іпіридин-1-іл)соцтова кислота, п) с 4-(5-піридин-4-ілтіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, . 12-І4-(6-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметилі|піроліІЗ,2-с|Іпіридин-1-іл)-оцтової и?» кислоти етиловий ефір, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1-(2-метоксиетил)-1Н-пірол(ІЗ,2-с|-піридин-2-ілметилі|піперазин-2-он, 4-(6-хлортієн|З,2-вІ|Іпіридин-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, с 12-І4-(6-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметилі|піроліІ2,3-с|Іпіридин-1-іл)-оцтової кислоти метиловий ефір, ік 2-ІЗ-оксо-4-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-1-сульфонілі|-бензо|БІтіофен-5-карбонітрил, їх 4-(5-амінометилбензо||гіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 2-(2-І4-(б-хлорбензої|Ітіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил|піроліц|З,2-с|Іпіридин-1-іллацетамід, о 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-пірол(ІЗ,2-с|-піридин-2-ілметилі|піперазин-2-он, 4) 4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліц|З,2-с|-піридин-2-ілметилігиперазин-2-он, 4-(1н-бензоіїмідазол-2-сульфоніл)-1-(1Н-пірол(ІЗ,2-с|-піридин-2-ілметил|/|-піперазин-2-он, 4-(6-амінометилбензо||гіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|-піридин-2-ілметил|піперазин-2-он, 1-«1Н-піроліІЗ,2-с|-піридин-2-ілметил)-4-(тієнІЗ,2-б|піридин-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, 1-«ІН-піроліІЗ,2-с|-піридин-2-ілметил)-4-(тієн(І2,3-в|піридин-2-сульфон!л)-піперазин-2-он,
Ф) 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етансульфоніл|-1-(1Н-пірол|З,2-с|-піридин-2-ілметилі|піперазин-2-он, ка 4-(2-бензо|б|гіофен-2-іл-етенсульфониол)-1-(1Н-піролі(ІЗ,2-с|-піридин-2-ілметилі|піперазин-2-он, 4-(2-(5-хлор-4-метокси-тіофен-2-іл)у-етенсульфоніл|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|-піридин-2-ілметил|піперазин-2-он, во 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-фуро|3,2-с|-піридин-2-ілметилі|піперазин-2-он, 4-(6-фторбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)--1-фуро|3,2-сІ-піридин-2-ілметиліІпіперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|в|пофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІ2,3-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-(6-хлортієн|(2,3-В|Іпіридин-2-сульфоніл)-1-(1Н-піролі2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 12-І4-(6-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил|-піроліІ2,3-с|Іпіридин-1-іл)-оцтової б5 КИСЛОТИ метиловий ефір, 4-(6-хлорбензо||гіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-В|піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он,
1-(4-аміно-1Н-піроліЗ,2-с|І-піридин-2-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-5-пдроксиметил-1-(1Н-піроліІЗ,2-з|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, (49-)-1-(6-хлорбензої|БІтіофен-2-сульфоніл)-5-оксо-4-(1Н-піроліІЗ3,2-з|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбонов ої кислоти метиловий ефір, (я-/-)-1-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-5-оксо-4-(1Н-піроліІЗ,2-з|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбо нової кислоти метиловий ефір, (49-)-1-(6-хлорбензої|БІтіофен-2-сульфоніл)-5-оксо-4-(1Н-піроліІЗ3,2-з|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбонов а кислота, 70 (17-)-4-(б-хлорбензої|БІтіофен-2-сульфоніл)-5-гідроксиметил-1-(1Н-піроліц|З,2-з|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2 -он, (-)-1-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-5-оксо-4-(1Н-піроліЗ,2-з|піридин-2-ілметил)піперазин-2-карбоно вої кислоти метиловий ефір, ()-1-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфонілЗ-5-оксо-4-(1Н-піроліЗ,2-з|піридин-2-ілметил)піперазин-2-карбоно /5 ВОЇ КИСЛОТИ метиловий ефір, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл/|-6-(К)-гідроксиметил-1-(1Н-піроліцЗ,2-сІ-піридин-2-ілметил)піперазин -2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-6-(К)-гідроксиметил-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|-піридин-2-ілметил)піперазин-2- он, (1-7-)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-6-оксо-1-(1Н-піроліІЗ,2-зЗпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбо нової кислоти метиловий ефір, (17-)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-1-(1Н-піролІЗ3,2-з|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбонов ої кислоти метиловий ефір, (1-7-)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-6-оксо-1-(1Н-піроліІЗ,2-з|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбо сч ов Нова кислота, (17-)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-1-(1Н-піролІЗ3,2-з|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбонов і) а кислота, (17-)-4-(б-хлорбензої|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-гідроксиметил-1-(1Н-піроліц|З,2-з|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2 -он, зо (17-)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-6-гідроксиметил-1-(1Н-піроліІЗ,2-з|піридин-2-ілметил)піперази о н-2-он, і (17-)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-1-(1Н-піролІЗ3,2-з|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбонов «г ої кислоти амід, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл/|-3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-пірол(ІЗ,2-з|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2 ме) зво ОН, ю 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-піроліІЗ,2-3|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(5'-хлор-(2,2бітіофеніл-5-сульфоніл)-3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-піроліІЗ,2-з|піридин-2-ілметил)піперазин- 2-он, 4-(2-(4-хлорфеніл)-етенсульфоніл|-3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-піроліІЗ,2-з|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, « 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензої|БІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, з с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)піперазин-2-он, . 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензотіоазол-2-ілметил)піперазин-2-он, и?» 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензооксазол-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлорбензотіоазол-2-ілметил)піперазин-2-он, 3-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-ілметил/|-7-хлор-1Н-хінолін-2-он, с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-хлор-1Н-індол-б-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-аліл|піперазин-2-он, ік 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)-бут-2-(Е)-еніл|-піперазин-2-ону дитрифторацетат, їх 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)-2-метил-(Е)-аліл|-піперазин-2-ону дитрифторацетат, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3--4-бромфуран-2-іл)-(Е)-аліл|піперазин-2-он, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(б6-метоксипіридин-3-іл)-(Е)-аліл|Іпіперазин-2-он, 4) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-аліл|-4-окси-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)проп-2-ініл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-!/л)пропіл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-проп-2-ініл-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-біфеніл-2-іл-проп-2-ініл|піперазин-2-он,
Ф) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(1Н-пірол|З,2-з|піридин-2-ілметил)піперазин-2-он, ка 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-ілокси)-етил|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1-метил-1Н-індол-2-ілметил)піперазин-2-он, во 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлортіофен-2-іл)аліл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-іл)аліл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлор-4-метилтіофен-2-іл)аліл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлорбензофуран-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-хлор-1Н-індол-5-ілметил)піперазин-2-он, 65 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5)7-дихлор-1Н-індол-2-ілметил)піперазин-2-он,
1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-1Н-індол-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-п-толіл-проп-2-ініл)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-м-толіл-проп-2-ініл)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлорфеніл)-проп-2-ініл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(З-хлорфеніл)-проп-2-ініл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(-2-хлорфеніл)-проп-2-ініл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-біфеніл-4-іл-проп-2-ініл)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(4,5-дибромтіофен-2-іл)аліл|піперазин-2-он, 70 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-біфеніл-3-іл-проп-2-ініл)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(2,5-дихлортіофен-З-іл)проп-2-ініл|-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(З-хлорфеніл)-пропіл|-піперазин-2-он, 1,4-біс-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(1Н-піролі|2,3-з|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-нітротіофен-2-іл)аліл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(б-хлорпіридин-3З-іл)аліл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(1Н-пірол|З,2-з|піридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-3-іл)аліл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3--5-бромфуран-2-іл)аліл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І5-(5-метилтіофен-2-іл)пенту-2,4-діеніл|-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-хлорбензо|БІгіофен-5-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-метилтіофен-2-іл)аліл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-метокситіофен-2-іл)аліл|піперазин-2-он, 4-(1-аміно-7-хлорізохінолін-З-ілметил)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)піперазин-2-он, сч 2-(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-іл|-М-(5-хлортіофен-2-іл)-ацетамід, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)піперазин-2-он, і) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(З-хлорфеніл)-2-(5)-гідроксиетил|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(З3-хлорфенілсульфаніл)-етил|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-метилен-1,1-діоксо-2,3-дигідро-1Н-116-бензо|б|гіофен-3-іл)піперазин-2-он, с зо 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-нітрофеніл)аліл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-хлорбензої|БІгіофен-б-ілметил)піперазин-2-он, о 2-(4-(4-амінохіназолін-7нлметил)-3-оксо-піперазин-1-іл|-М-(4-хлорфеніл)-ацетамід, «г 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(1-(4-хлорфеніл)піролідин-3-іл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)етил|піперазин-2-он, ме) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(4-хлорфеніл)пропіл|піперазин-2-он, ю 2-(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-ілметил/)|-3-(4-хлорфеніл)-акрилова кислота, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлор-1-гідроксиізохінолін-3-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорнафталін-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ізохінолін-3-ілметил-піперазин-2-он, « 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(1-(З-хлорфеніл)піролідин-3-іл|піперазин-2-он, з с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(1,7-дихлорізохінолін-3-ілметил)піперазин-2-он, . 4-(2-аміно-7-хлорхінолін-3-ілметил)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)піперазин-2-он, и?» 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлорбензої|БІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(4-хлорфенілсульфаніл)етил|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(б-хлорбензої|БІгіофен-2-іл)іетил|піперазин-2-он, с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(4-хлорфенокси)етил|піперазин-2-он, 2-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-ілметилі|-б-хлор-4Н-бензо-|1,4)гіазин-3-он, ік 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2,7-дихлорхінолін-3-ілметил)піперазин-2-он, їх 2-((4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-іл|-(4-хлорфеніл)метил|-акрилової кислоти етиловий 5о ефір, о 2-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-ілметиліІ-3--4-хлорфеніл)-акрилової кислоти етиловий 4) ефір. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлорфеніл)аліл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(З-хлорфеніл)аліл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-бромтіофен-2-іл)аліл|Іпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І(3-«4-бромтіофен-2-іл)аліл|Іпіперазин-2-он,
Ф) 3-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-ілметил|-7-фтор-1Н-хінолін-2-он, ка 3-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-ілметил|-б-хлор-1Н-хіноксалін-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1-метил-1Н-бензоіїмідазол-2-ілметил)-піперазин-2-он, во 2-(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-ілметил)|-б-хлор-ЗН-хіназолін-4-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(З-тіофен-2-іл-пропіл)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорхінолін-3-ілметил)піперазин-2-он, 3-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-ілметил|)-5,7-дихлор-1Н-хінолін-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(6,7-дихлорбензо||гіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 65 3-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-ілметил|-5-хлор-1Н-хінолін-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор|2,3бітіофеніл-5'-ілметил)піперазин-2-он,
4-(6-амінобензо|Ігіофен-2-ілметил)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-хлорхінолін-б-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(6-бром-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-нітробензо|б|гіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І5-(З-хлорфеніл)тіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-3-метоксибензої|Ітіофен-2-ілметил)-піперазин-2-он, 3-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-ілметил|-б-хлор-1Н-хінолін-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-трифторметил-1Н-бензоіїмідазол-2-ілметил)-піперазин-2-он, 70 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-метил-І(2,2|бітіофеніл-5-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-метил-бензо|БІтіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор-3,3'-диметил-І(2,2|бітіофеніл-5-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(3,5-дибром-4-метоксифеніл)-(1,2,4)-оксадіазол-5-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-метилбензо|БІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-метилбензо|БІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорбензої|БІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор-3'-метилі2,2|бітіофеніл-5-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-бром|2,2бітіофеніл-5-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-6-іл)-оксазол-2-ілметиліІпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5,6-дихлорбензо|б|гіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4,5-дихлорбензо||гіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлорбензооксазол-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-5-фторбензої|БІтіофен-2-ілметил)-піперазин-2-он, сч 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлор-5-фторбензої|БІгіофен-2-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор-3-метилі(2,2бітіофеніл-5-ілметил)-піперазин-2-он, і) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортієніЗ,2-в|піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5,6-дихлор-1Н-бензоіїмідазол-2-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-бензооксазол-2-ілбензил)-піперазин-2-он, с зо 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І(І5-(4-хлорфеніл)тіофен-2-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-метил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-піперазин-2-он, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2,2|бітіофеніл-5-ілметил-піперазин-2-он, «г 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-фторбензої|БІтіофен-2-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-фторбензо|БІтіофен-2-ілметил)-піперазин-2-он, ме) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І5-(1-метил-5-трифторметил-1Н-піразол-З3-іл)-тіофен-2-ілметил|-піперазин-2 ю -он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3,4-диметилтієні2,3-в|тіофен-2-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлор-3-метилбензої|б|гіофен-2-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-3-метилбензої|б|гіофен-2-ілметил)-піперазин-2-он, « 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І5-(-2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-З3-іл)-тіофен-2-ілметил|-піперазин-2 з с -он, . 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І5-(З-нітрофеніл)-фуран-2-ілметил|-піперазин-2-он, и?» 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортієніЗ,2-в|піридин-б-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І(І5-(4-метоксифеніл)-тіофен-2-ілметил|-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-гідрокси-2-піридин-2-іл-піримідин-5-ілметил)піперазин-2-он, с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3--4-фторфенокси)бензилі|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(4-хлорфеніл)тіазол-4-ілметил|піперазин-2-он, ік 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-бромбензо|бІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, їх 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор-(2,2|бітіофеніл-5-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3,5-біс-трифторметилбензил)піперазин-2-он, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-біфеніл-4-ілметилпіперазин-2-он, 4) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-нафталін-2-ілметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлорбензої|БІгіофен-3З-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлортієні2,3-в|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлортіофен)-2-карбоніл)-піперазин-2-он,
Ф) 4-І(3-(3-аміно-4-хлорфеніл)-(Е)-акрилоїл|-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-піперазин-2-он, ка 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3З-хлор-1Н-індол-б-карбоніл)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)-ацетил|-піперазин-2-он, во 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-бромтіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|-піперазин-2-он,
Б-хлортіофен-2-карбонової кислоти 12-(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-іл|-2-оксоетил)-амід, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-карбоніл)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|-піперазин-2-он, 65 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-«"4-бромтіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|-піперазин-2-он, 5Б-хлортіофен-2-карбонова кислота
12-(І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-іл|-1-метил-2-оксоетил)-аміду, 5Б-хлортіофен-2-карбонова кислота 13-(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-іл|-3-оксопропіл)-аміду, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлорфенокси)ацетил|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлор-2-метилфенокси)ацетил|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор-(2,2бітіофеніл-5-карбоніл)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)-пропіоніл|-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(З-хлорфеніл)-(Е)-акрилоїл|-піперазин-2-он, 70 ІМ-(2-(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-іл|-1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2-оксоетил|-бензамід,
ІМ-(1-(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-карбоніл|-2-(5-хлортіофен-2-іл)-вініл|-бензамід,
ІМ-(1-(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-карбоніл|-2-(5-хлортіофен-2-іл)-вініл|-ацетамід, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлорфеніл)-(Е)-акрилоїл|-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-іл)-ацетил|-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-карбоніл)піперазин-2-он, 2-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-карбоніл|-6-хлор-4Н-бензо|1,4Зтіазин-3-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((б-хлорбензо|Ігіофен-2-іл)ацетил|піперазин-2-он, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти 4-хлорбензамід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти (5-хлор-тіофен-2-ілметил)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти (5-хлор-тіофен-2-іл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти (4-хлор-тіофен-2-іл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти (5-бром-тіофен-2-іл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти (3-аміно-4-хлорфеніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти (4-бром-феніл)амід, сч 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти (4-хлор-феніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти (4-метокси-феніл)амід, і) 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти (3,4-дихлорфеніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти 5-хлор-тіофен-2-ілметиловий ефір, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти б-хлор-бензооксазол-2-ілметиловий с зо ефір, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти 1-(3-хлор-феніл)піролідин-3-іловий о ефір, «г 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-3-(5)-метил-піперазин-2-он, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-хлор-1Н-індол-б-ілметил)-3-(5)-метил-піперазин-2-он, ме) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-метил-піперазин-2-он, ю 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-метил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)пропіл|-3-(5)-метил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-(5)-метил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)-бут-2-еніл|-3-(5)-метил-піперазин-2-он, « 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор-І2,2|бітіофеніл-5-ілметил)-3-(5)-метил-піперазин-2-он, з с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, . 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(3)-метил-піперазин-2-он, и?» 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорнафталін-2-ілметил)-3-(3)-метил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлортієні2,3-в|Іпіридин-2-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензої|БІтіофен-2-ілметил)-3-(5)-метил-піперазин-2-он, с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлорбензої|БІтіофен-2-ілметил)-3-(5)-метил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлорбензої|БІтіофен-2-ілметил)-3-(К)-метил-піперазин-2-он, ік 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|б|гіофен-2-ілметил)-3-(К)-метил-піперазин-2-он, їх 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлортіофен-2-іліакрилоїл|-3-(5)-метил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-Ілметил)-4-(5-хлортіофен-З3-ілокси)ацетил/|-3-(5)-метил-піперазин-2-он, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-Ц4-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/)|-3-(5)-метил-піперазин-2-он, 4) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-бромтіофен-2-іл)акрилоїл1І-3-(5)-метил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3З-хлор-1Н-індол-б-карбоніл)-3-(5)-метил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-карбоніл)-3-(5)-метил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/)|-3-(5)-метил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І(І3-"4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл1І-3-(5)-метил-піперазин-2-он,
Ф) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлорфенокси)ацетил/|-3-(5)-метил-піперазин-2-он, ка 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор-|(2,2бітіофеніл-5-карбоніл)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ3-(5-хлортіофен-2-іл)-бут-2-еноїлІ|-3-(5)-метил-піперазин-2-он, во 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|Б|тіофен-2-карбоніл)-3-(5)-метил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)лакрилоїл|-3-(5)-метил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)пропіл)|-3-(5)-етил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(4-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-етил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)-бут-2-еніл|-3-(5)-етил-піперазин-2-он, 65 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-3-(5)-етил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-етил-піперазин-2-он,
1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорнафталін-2-ілметил)-3-(5)-етил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензої|БІгіофен-2-ілметил)-3-(5)-етил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлортієнІ(2,3-в|піридин-2-ілметил)-3-(5)-етилпіперазин-2-он, (4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-(5)-етил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлортіофен-2-ілокси)ацетилі-(5)-З-етил-пілеразин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-3-ілокси)ацетил|)|-(5)-3-етил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-3-іл)іакрилоїл|-(5)-3-етил-піперазин-2-он, 2-(2-2-І(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(5)-2-етил-3-оксо-ліперазин-1-іл|-2-оксо-етокси)-5-хлортіофен-3-іл 70 )ацетамід, 2-(2-2-І(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(5)-2-етил-3-оксо-піперазин-1-іл|-2-оксо-етокси)-5-хлортіофен-3-іл )-оцтова кислота, 1-(4-амгнохіназолін-7-ілметил)-4-(2,3-дихлорбензо|б|гіофен-б-карбоніл)-(5)-3-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-хлорбензо|БІтіофен-б-карбоніл)-(5)-3-етил-піперазин-2-он, (2-22-(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(5)-2-етил-3-оксо-піперазин-1-іл|-2-оксо-етокси)-5-хлортіофен-З-іл)- оцтової кислоти етил, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((З,5-дихлортіофен-2-ілокси)ацетилі-(5)-З-етил-піперазин-2-он, (2-22-(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(5)-2-етил-3-оксо-піперазин-1-іл|-2-оксо-етокси)-5-хлортіофен-З-іл)- оцтової кислоти метиловий ефір, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3З-хлор-1Н-індол-б-карбоніл)-(35)-етил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-карбоніл)-3-(5)-етил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-3-(5)-етил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіІназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-бромтіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-етил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-(5)-етил-піперазин-2-он, сч 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І(3-«"4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл|-3-(5)-етил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)пропіоніл|-3-(5)-етил-піперазин-2-он, і) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(1-(4-хлорфеніл)-1Н-пірол-2-карбоніл|-3-(5)-етил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлорфенілсульфаніл)ацетил/д|-3-(5)-етил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)-бут-2-еноїл|-3-(5)-етил-піперазин-2-он, с зо 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлорфенокси)ацетил/|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(4-хлорфеніл)акрилоїл/|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-карбоніл)-3-(5)-етил-піперазин-2-он, «г 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлорфеніл)пропіоніл)|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(3)-етил-4-І(І3-(4-метоксифеніл)пропіоніл|-піперазин-2-он, ме) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-карбоніл)-3-(5)-етил-піперазин-2-он, ю 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-3-(5)-пропіл-піперазин-2-он, 4-І3-(6-амінопіридин-3-іл)акрилоїл|-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-пропіл-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2,5-дихлортіофен-3З-ілокси)ацетил|-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-3-(5)-пропіл-піперазин-2-он, « 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І(І3-(4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл1І-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, з с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, . 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((З-хлорфенокси)ацетил|/|-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, и?» 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-3-ілокси)ацетил|-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((З-хлор-5-метокси-фенокси)ацетил|д-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-3-іл)іакрилоїл|-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, ік 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-хлор-1Н-індол-б-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-пілеразин-2-он, їх 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-ілокси)етил/|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-3-(К)-метоксиметил-пілеразин-2-он, 4) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорнафталін-2-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензої|БІгіофен-2-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-1Н-бензоімідазол-2-карбоніл)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он,
Ф) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((4-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, ка 4-І(3-(4-амінофеніл)акрилоїл|-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-ЗН-імідазол-4-іл-акрилоїл)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, во 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((2,5-дихлортіофен-3-ілокси)ацетил|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, (1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-1Н-бензоімідазол-2-карбоніл)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-карбоніл)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ3--5-бромфуран-2-іл)акрилоїл1|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3--4-бромфеніл)акрилоїл1|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 65 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(4-хлорфеніл)акрилоїл|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(3-бромфеніл)акрилоїл1|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он,
1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(З-хлорфеніл)акрилоїл|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-бромтіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-3-ілокси)ацетил|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлорпіридин-3-ілокси)зацетилі|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((б-хлорпіридин-2-ілокси)зацетилі|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 4-І3-(6-амінопіридин-3З-іл)-акрилот|-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((З-хлор-5-метокси-фенокси)ацетил|д|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-З3-іл)іакрилоїл|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 70 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((2,5-дихлор-фенокси)ацетил|/|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-фтортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((З-фтор-фенокси)ацетил|/|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(З-хлор-фенокси)пропіоніл|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((б-хлорпіридин-3-ілокси)зацетилі|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-4-((4-трифторметилсульфаніл-фенокси)ацетил|піперазин- 2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(З-хлорфеніламін)ацетил|/|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлорфеніламін)ацетил|/|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(З-хлорфенокси)ацетил/|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, (2-22-І(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3З-оксо-піперазин-1-іл|-2-оксо-етокси)-5-хлортіофе н-З-іл)-оцтова кислота, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-К5-хлортіофен-2-ілсульфаніл)ацетил|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((б-хлорпіридин-3-іламіно)дацетилі|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 2-(2-2-І(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3З-оксо-піперазин-1-іл|-2-оксо-етокси)-5-хлортіо сч ов фен-З-іл)-, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-хлорбензо|БІтіофен-б-карбоніл)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, і) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2,3-дихлорбензо|б|гіофен-б-карбоніл)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((З,5-дихлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, (2-22-І(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3З-оксо-піперазин-1-іл|-2-оксо-етокси)-5-хлортіофе с
Зо Н-З-іл)-оцтової кислоти метиловий ефір, (2-22-І(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3З-оксо-піперазин-1-іл|-2-оксо-етокси)-5-хлортіофе о н-3-іл)-оцтової кислоти етиловий ефір, «г 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-хлорпіридин-3-іламіно)дацетилі|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((2,3-дихлорфенокси)ацетил/|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, ме) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-фторфенокси)ацетил/|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, ю 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((4-хлор-2-метилфенокси)ацетил|-3-(5)-метокси-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((2,4-дихлорфенокси)ацетил/|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-карбоніл)-3-(5)-метокси-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І(3-«"4-бромтіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-метокси-метилпіперазин-2-он, « 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-метокси-метилпіперазин-2-он, з с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(К)-метокси-метилліперазин-2-он, . 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-метокси-метилпіперазин-2-он, и?» 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-карбоніл)-3-(5)-метокси-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлорфенокси)ацетил/|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорпіридин-3-ілокси)зацетилі|-3-(5)-етокси-метилпіперазин-2-он, с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-етоксиметил-4-((З-фторфенокси)ацетил|-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл/|-3-(5)-етокси-метилпілеразин-2-он, ік 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-хлорпіридин-3-іламіно)дацетиліІ-3-(5)-етокси-метилпіперазин-2-он, їх 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорпіридин-3-іламіно)дацетиліІ-3-(5)-етокси-метилпіперазин-2-он, 1--4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-3-(5)-етокси-метилпіперазин-2-он, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-бензил-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-піперазин-2-он, 4) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-бензил-4-(б-хлорбензо|Ігіофен-2-карбоніл)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-бензил-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-бензил-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-бензил-4-(4-хлорфенокси)ацетил|-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-бензил-4-(б-хлорнафталін-2-ілметил)-піперазин-2-он,
Ф) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-бензил-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)пропіл|-піперазин-2-он, ка 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-3-(5)-(К)-1-метокси-етил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-(К)-1-метокси-етил)піперазин-2-он, во 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-(К)-1-метокси-етил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І(І3-(4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл1І-3-(5)-((К)-1-метокси-етил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-З-ілметил)-3-(5)-(К)-1-метокси-етил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензої|БІтіофен-2-ілметил)-3-(5)-ізопропіл-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензої|БІгіофен-2-ілметил)-3,3-диметил-піперазин-2-он, 65 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3,3-диметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3,3-диметил-піперазин-2-он,
1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-карбоніл)-3,3-диметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-3-(5)-(2-метоксиетил)-піперазин-2-он, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-(2-метоксиетил)-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-3-ілокси)ацетил/|-3-(5)-(2-метоксиетил)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-карбоніл)-3-(5)-(2-метоксиетил)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорнафталін-2-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-6-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-13-(5-хлортіофен-2-іл)пропіл|-3-(5)-етил-б-метилпіперазин-2-он, 70 1-(4-амінох81Н),2.23(5,3Н).В.2-(борнафталін-2-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-6-(К)-метилпіперазин-2-он, 1--4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, (1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-3-(5)-метокси-метил-б-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-6-диметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорнафталін-2-ілметил)-б6-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-Є-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлортіофен-2-ілокси)ацетилі|-(5)-3-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-3-ілокси)ацетилі|-(5)-3-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(З-хлор-4-фтор-фенокси)ацетил/|-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((З,5-дихлорфенокси)ацетил/|-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3--2,5-дихлорфеніл)акрилоїл|-3-(5)-метокси-метил-б-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-2-метилфенокси)ацетил|/|-3-(5)-метокси-метил-б6-метилпіперазин-2-о н, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2,5-дихлорфенокси)ацетил/|-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, сч 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((З-хлорфенокси)ацетил/|-3-(3)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)пропіоніл|-3-(5)-етил-б-метилпіперазин-2-он, і) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-етил-б6-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-«(4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл1І-3-(5)-етил-6-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-етил-6-метилпіперазин-2-он, с зо (5)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-метокси-метил-б-метилпіперазин-2-он, (5)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл|-3-метокси-метил-б6-метилпіперазин-2-он, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-карбоніл)-3(5)-6-диметилпіперазин-2-он, «г 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-"4-бромтіофен-2-іл)акрилоїлІ-3(5)-6-диметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3(5)-6-диметил-піперазин-2-он, ме) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-6-метил-піперазин-2-он, ю 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (5-хлортіофен-2-іл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (б-хлортіофен-2-іл)амід, « 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2(5)-(2-метоксиетил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід, з с 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-бутил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід, . 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти и?» (Б-бромтіофен-2-іл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (б-хлортіофен-З-іл)амід, с 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлортюфен-2-іл)амід, ік 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-(5)-2-пропілпіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід, їх 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (3-бромфеніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-(25)-пропілпіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлортіофен-2-іл)амід, о 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-(5)-2-пропілпіперазин-1-карбонової кислоти 4) (5-хлор-2-метоксифеніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти дво (4-трифторметоксифеніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-фторфеніл)амід,
Ф) 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти ка (2,4-дихлорфеніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти бо (2.4-дифторфеніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (З-хлорфеніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-(25)-пропілпіперазин-1-карбонової кислоти (5-хлортіофен-2-іл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-метил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (б-хлорпіридин-3-іл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-метоксиметил-3-сксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-бромфеніл)амід, 65 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-метил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-бромфеніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-5-(К,5)-метил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти
(4-хлорфеніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-етил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-бромфеніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-метил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-етил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(5)-2-метоксиметил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (5-хлор-4-метокситіофен-2-іл)амід, (35,5К5)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|б|гіофен-2-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он, (35,55)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, 70 (35,5К)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, (35,5К)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, (35,55)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, (35,55)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|б)гіофен-2-сульфоніл)-3,5-диметилпіперазин-2-он, (35,55)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)лакрилоїл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, (35,5К)-4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2,6-диметил-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-бромфеніл)амід, (35,55)-4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2,6-диметил-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-бромфеніл)амід, (35,55)-4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2,6-диметил-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-піперазин-2-он, (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-3-метил-піперазин-2-он, (35,55)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)етенсульфоніл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, (35,5К)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, (5,К)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонова кислота, с 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти метиламід, (8) 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти етиламід, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти с зо диметиламід, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-6-(морфолін-4-карбоніл)-піперазин-2-он, о (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-метилпіперазин-2-он, «г 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-піперазин-2-он, (35,5К)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|б|гіофен-2-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он, ме) (35,55)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|б|гіофен-2-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он, ю (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-3-метил-піперазин-2-он, (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(6б-хлорнафталін-3-ілметил)-3-метил-піперазин-2-он, (35,55)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, (35,5К)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3,5-диметилпілеразин-2-он, « 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)піперазин-2-он, з с (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(6б-хлорнафталін-2-ілметил)-З-етил-піперазин-2-он, . 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)алілІ|-(5)-3-(К)-1-метокси-етил)піперазин-2-он, и?» 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-(5)-3-(К)-1-метоксиетил)піперазин-2-он, (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-метоксиметил-піперазин-2-он, (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-метил-піперазин-2-он, с 4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-1-І4-(2-гідроксиетиламіно)хінолін-7-ілметил|-піперазин-2-он, (3)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-1-(4-етиламінохінолін-7-ілметил)-3-метилпіперазин-2-он, ік (5)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-1-(4-етиламінохінолін-7-ілметил)-3-метокси-метилпіперазин-2-он, їх (5)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-метил-1-(4-метиламінохінолін-7-ілметил)-піперазин-2-он, (5)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-метоксиметил-1-(4-метиламінохінолін-7-ілметил)піперазин-2-он, о (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-метил-4-окси-піперазин-2-он, 4) (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-«4-бромтіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-метил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3(5)-етил-6-метил-піперазин-2-он, 4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїлі-(5)-3-етил-1-(4-гідроксиламінохінолін-7-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-піперазин-2-он, (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3З-етил-піперазин-2-он,
Ф) (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-метил-піперазин-2-он, ка 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-І3-(4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл|-піперазин-2-он, (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-метоксиметил-піперазин-2-он, во (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(4-бромтіофен-2-іл)іакрилоїл|-З-етил-піперазин-2-он, (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-З-етил-піперазин-2-он, (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-метокси-метил-б-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїлі-(5)-3-(1-(К)-метоксиетил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(-бромтіофен-2-іл)акрилоїл1|-3-(5)-(1-(К)-метоксиетил)піперазин-2-онутриф 65 Торацетат, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|/|-3-(5)-(1-(К)-метоксиетил)піперазин-2-ону трифторацетат, (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3З-етил-піперазин-2-он, 1--4-аміноцинолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-піперазин-2-он, 4-(6-хлортієн|(2,3-В|Іпіридин-2-сульфоніл)-1-(2-(піридин-4-іламіно)-етил|-піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(2-(метилпіридин-4-іламіно)-етил|-піперазин-2-он, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфонілі|-1-(2-(3-метилпіридин-4-іламіно)-етил|-піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(2-(піридин-4-іламіно)-етил|-піперазин-2-он, 1-(2-(піридин-4-іламіно)-етил|-4-(тієн(2,3-б|піридин-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, 70 4-(5'-хлорІ(2,2|бтофеніл-5-сульфоніл)-1-І(2-(піридин-4-іламіно)етил|-піперазин-2-он, 1-(2-(піридин-4-іламіно)-етил|-4-(тієнІЗ,2-б|піридин-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)етенсульфоніл|-1-(І2-(піридин-4-іламіно)-етил|-піперазин-2-он, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-1-(2-(метилпіридин-4-іламіно)-етил|-піперазин-2-он, 4-(2-бензо|б|гіофен-2-іл-етенсульфоніл)-1-(2-(піридин-4-іламіно)-етил|-піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-І(2-(3-метилпіридин-4-іламіно)-етил|-піперазин-2-он, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)етенсульфоніл|-1-(2-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-1-іл-етил)-піперазин-2-он, 1-(2-(2-аміно-3-хлорпіридин-4-іламіно)етил|-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-піперазин-2-он, 1-(2-(2-аміно-5-хлорпіридин-4-іламіно)етил|-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-піперазин-2-он, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-1-(2-(2,3,5,6-тетрахлорпіридин-4-іламіно)етил|-піперазин-2-он, 1-(2-(2-аміно-3,5|б-трихлорпіридин-4-іламіно)етилі-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-піперазин-2-он, 4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїлі-1-(2-(піридин-4-іламіно)етил|-піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(2-(піридазин-4-іламіно)-етил|-піперазин-2-он, 1-ІЗ3-(4-амінопіридин-3-іл)пропеніл|-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-піперазин-2-он, 1-(3-(4-амінопіридин-З-іл)/пропеніл|-4-(б-хлорбензої|БІтіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, сч 1-(3-(4-амінопіридин-З-іл)аліл|-4-(б-хлорбензо|Ігіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, 1-ІЗ3-(4-амінопіридин-3-іл)аліл|-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-піперазин-2-он, і) 1-(3-(4-амінопіридин-З-іл)пропіл)|-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, 1-ІЗ3-(4-амінопіридин-3-іл)пропіл)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-піперазин-2-он, 4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-1-(2-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-1-ілетил)-піперазин-2-он, с зо 4-проп-2-ініл-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 1,4-біс-П1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2нлметил)піперазин-2-он, о 4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-1-(1Н-піролц|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-пілеразин-2-он, «г 4-(5'-хлор|2,2|бітіофеніл-5-ілметил)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, ме) 4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-1-(1Н-піролцІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, ю 4-(6-хлорнафталін-2-ілметил)-1-(1Н-піролцІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-1-(1Н-піролІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-(5'-хлор|2,2|бтофеніл-5-ілметил)-6-оксо-1-(1Н-піролІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-(т1/-)-карбонов ої кислоти метиловий ефір, « 1-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-5-оксо-4-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-(17-)-карбонової з с кислоти метиловий ефір, . 1-К5-хлортіофен-2-ілокси)ацетилі|-5-оксо-4-(1Н-пірол(ІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-карбонової и?» кислоти метиловий ефір, 1-(6-хлорбензо|б|тіофен-2-карбоніл)-5-оксо-4-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-карбонової
КИСЛОТИ метиловий ефір, с 1-11-(3,5-дихлорфеніл)-2,5-диметил-1Н-пірол-3-карбоніл|-5-оксо-4-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піпера зин-2-карбонової кислоти метиловий ефір, ік 1-«1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-4-(1Н-піроліІ2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, їх 4-(3З-феніл-проп-2-ініл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)проп-2-ініл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, о 4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4) 4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-піролІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-(5'-хлорІ2,2|бітіофеніл-5-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-піроліЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-карбоніл)-3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-(1-(3,5-дихлорфеніл)-2,5-диметил-1Н-пірол-3-карбоніл)|-3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-піроліцЗ,2-с|-піридин-2-іл метил)-піперазин-2-он,
Ф) 4-(3-(«4-хлорфеніл)-(Е)-акрилоїл|-3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-піроліцЗ,2-сІ-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, ка (5)-2-метоксиметил-3-оксо-4-(1Н-піролц|З,2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-1-карбонільної кислоти (4-хлорфеніл)амід, во (5)-4-ІЗ3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|-3-метоксиметил-1-(1Н-піролцІЗ,2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин- 2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-карбоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-І3-(б-хлорбензо|б|гіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл1|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 65 4-(1-(3,5-дихлорфеніл)-2,5-диметил-1Н-пірол-3-карбоніл|-1-(1Н-піроліцЗ,2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-(5'-хлор(2,2|бітіофеніл-5-карбоніл)-1-(1Н-піроліц|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он,
4-(5-хлор-1Н-індол-2-карбоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-І4-(6-метоксипіридин-З-іл)бензоїл1|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-(4-піридин-3-іл-бензоїл)-1-(1Н-пірол(ІЗ,2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-І3-(4-бромтіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл1|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-І(3-5-хлортіофен-2-іл)пропіоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-(5-хлор-3-метилбензо|Б|гіофен-2-іл)ацетил/|-1-(1Н-піроліЗ,2-сІ-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-(2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропіоніл|-1-(1Н-піролцІЗ,2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-І3-(3,4-дихлорфеніл)-(Е)-акрилоїл|-1-(1Н-піроліцЗ,2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 70 4-(4-хлорфеніл)ацетил|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-(3-(4-хлорфеніл)-(Е)-акрилоїл|-1-(1Н-піроліцЗ,2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6б-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти метиловий ефір, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6б-оксо-піперазин-2-карбонова кислота, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6б-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти метиламід, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6б-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти етиламід, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6б-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти диметиламід, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6б-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти бензиламід, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6б-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти сч (2-гідроксиетил)амід, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6б-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти і) біс-(2-гідроксиетил)амід, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6-(морфолін-4-карбоніл)піперазин-2-он, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6б-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти с зо метилкарбамоїлметил-амід, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-6-оксо-піперазин-2-карбонова кислота, о (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти «г метиловий ефір, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти амід, ме) (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти ю етиламід, (1-)-1-(4-ам)нохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл)|-6-(4-метил-піперазин-1-карбоніл)піпераз ин-2-он, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|Ігіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонової «
КИСЛОТИ метиловий ефір, з с (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонова кислота, ; » (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|Ігіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти амід, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|Ігіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонової с кислоти етиловий ефір, (1-)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(6б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонова і, кислота, їх (19-)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|Ігіофен-2-сульфоніл)-6б-оксо-піперазин-2-карбонової
Кислоти метиламід, о (19-)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|Ігіофен-2-сульфоніл)-6б-оксо-піперазин-2-карбонової сю кислоти етиламід, (19-)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|Ігіофен-2-сульфоніл)-6б-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти диметиламід, (19-)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|гіофен-2-сульфоніл)-6-(морфолін-4-карбоніл)піперазин-2 -он,
Ф) (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|/|-6-оксо-піперазин-2-карбонової ка кислоти метиловий ефір, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|/|-6-оксо-піперазин-2-карбонової бо Кислоти метиламід, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|/|-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти етиламід, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-6-оксо-піперазин-2-карбонова кислота, 4-проп-2-ініл-1-(1Н-піролцІЗ,2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он. 65 1,4-біс-(1Н-піроліІЗ,2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 2-аміно-4-І4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-2-оксопіперидин-1-ілметил|-бензонітрил,
4-І4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-2-оксопіперидин-1-ілметил|-бензамідин, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)піперидин-2-он, 4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-1-(2,4-діамінохіназолін-7-ілметил)-піперидин-2-он, 1-(4-аміно-2-метилхіназолін-7-ілметил)-4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-піперидин-2-он, (35,5К)-4-І4-(6-хлорбензо|б)гіофен-2-ілметил)-3,5-диметил-2-оксопіперазин-1-ілметил|-бензамідин, (35,55)-4-І4-(6-хлорбензо|гіофен-2-ілметил)-3,5-диметил-2-оксопіперазин-1-ілметилі|-бензамідин, 4-(А4-Ї3-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3,5-диметил-2-оксо-піперазин-1-ілметил)-бензамідин, (3К,55)-4-І4-(6-хлорбензо|р|гіофен-2-ілметил)-3 х5-диметил-2-оксопіперазин-1-ілметил|-бензамідин, 70 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(ЗН-імідазол-4-іл)-етил)-ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-піридин-4-іл-ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-піридин-3-ілметил-ацетамід, 2-І4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-піперидин-4-іл-ацетамід,
М-(1-карбамімідоїл-піперидин-4-іл)-2-І4-(б-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілІ|-ацетамід, 5-(2-2-І4-(6-хлорбензо|б)гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілІ-ацетиламін)-етил)-імідазол-1-карбоново ї кислоти етиловий ефір, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-піримідин-4-іл-ацетамід, 2-І(4-(6-хлорбензо|р|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-феніл-ацетамід 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(9Н-пурин-6-іл)-ацетамід,
М-(4-аміно-2-метил-піримідин-5-ілметил)-2-І4-(б-хлорбензо|Б)гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-ацет амід, 2-І4-(6-хлорбензо||гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(З-імідазол-1-іл-пропіл)-ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-етил)-ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-піридин-4-іл-етил)-ацетамід, сч 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфон1л)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(3-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-етил|-ацетам о
ІД, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-піридин-2-іл-етил)-ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-піридин-3-іл-етил)-ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-імідазол-1-іл-етил)-ацетамід, с зо 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)-етил)-ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-етил|-ацетамід, о 2-І4-(6-хлорбензо||гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(4-диметиламін-|1,3,5|гриазин-2-іл)-етилі- «г ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-метил-М-піридин-4-іл-ацетамід, ме)
ІМ-(2-(2-амінопіридин-4-іл)-етил2-І4-(б-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-ацетамід, ю 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфонт)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(4-метилтіазол-5-іл)-етил|-ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо||гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілІ|-Н-(2-тіазол-4-іл-етил|-ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(3-гуанідин-пропіл)-ацетаміда трифторацетат, «
М-(З-амінопропіл)-2-І(І4-(б-хлорбензо||гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілІ|-ацетамід, з с 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(2-меркапто-1Н-імідазол-4-іл)-етил|-аце тамід, ; » І-(2-(2-амінотіазол-4-т)-етил/)|-2-(4-(6-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-метил-М-(2-піридин-4-іл-етил)-ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо||гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілІ|-М-(2-(2-метил-сульфаніл-1Н-імідазол-4-іл)-ет с ил|-ацетамід, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-ІЗ-(ЗН-імідазол-4-іл)пропіл|піперазин-2-он, ік 4-І4-6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил|піперидин-1-карбоксамідин, їх 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(3-піперазин-1-ілпропіл|піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(3-піридин-4-ілпропіл|Іпіперазин-2-он, о 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(4-піперидин-4-ілбутил|піперазин-2-он, 4) 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(2-піперидин-4-ілетил|піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо||гіофен-2-сульфоніл)-1-(3-піперидин-4-ілпропіл|Іпіперазин-2-он, 4-Ц5-хлортіофен-2-ілокси)ацетилі|-3-(5)-метоксиметил-1-І4-(б-метоксипіридин-3-іл)бензил|-піперазин-2-он, 4'-І4-(б-хлорбензої|Ігіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил|-біфеніл-2-карбонітрил, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(4-хлор-3-гідроксибензил)піперазин-2-он,
Ф) 1-бензил-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, ка 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(4-хлорбензил)піперазин-2-он, 4-(4-хлортіофен-2-ілокси)ацетилі|-3-(5)-метоксиметил-1-І(4-(6-метоксипіридин-3-іл)бензил|піперазин-2-он, во 4-(5-хлортіофен-3-ілокси)ацетилі-1-(4-(б-гідроксипіридин-3-іл)бензил/|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 4-(5-хлортіофен-3-ілокси)ацетилі|-3-(3)-метоксиметил-1-І4-(б-метоксипіридин-3-іл)бензил|піперазин-2-он, 4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетилі-1-(4-(б-гідроксипіридин-3-іл)бензил/|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 4-ІЗ3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл/|-1-І4-(6-метоксипіридин-3-іл)бензилі|-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 4-ІЗ3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл/|-3-(5)-метил-1-(4-76-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)бензил|піперазин-2-он, 65 1-біфеніл-4-ілметил-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїлІ|-3(5)-етил-б-метил-піперазин-2-он, 4-ІЗ3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл/-1-І4-(б-гідроксипіридин-3-іл)бензиліІ-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он,
4-ІЗ3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|-3-(5)-метоксиметил-1-І4-(б-метоксипіридин-3-іл)бензил|піперазин-2-он, 1-(3-аміно-1Н-індазол-б-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(3-аміно-1Н-індазол-б-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)|піперазин-2-он, 1-(3-аміно-1Н-індазол-б-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 4-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-ілметил)-2-(5)-метил-3,6-діоксо-піперазин-1-ілметил|-бензамідин, 4-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-ілметил)-2-(К)-метил-3,6-діоксо-піперазин-1-ілметилі|-бензамідин, 3-І4-(б-хлорбензої|БІгіофен-2-ілметил)-2,5-діоксо-піперазин-1-ілметил|-бензамідин і 70 4-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-ілметил)-2,5-діоксо-піперазин-1-ілметил)|-бензамідин.
Кращі речовини, що мають формулу 1, де Су» містить як мінімум один атом азоту і якщо Су 5» означає необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкеніл, необов'язково заміщений конденсований фенілциклоалкіл або необов'язково заміщений конденсований фенілциклоалкеніл, то згаданий атом азоту є основним атомом азоту.
Інші кращі речовини мають формулу 1, де 7 або відсутня, або вибрана з О, 5(О)р і МК.
Інші кращі речовини мають формулу 1, де 72 означає -МК5С(О0)- або -С(О)МЕ-.
Кращі речовини, де 7 означає -МК5С(О)- або -С(О)МКб-, вибрані з переліку, що включає: 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(ЗН-імідазол-4-іл)етилІ|ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-піридин-4-іл-ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-піридин-3-ілметил-ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо||гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-піперидин-4-іл-ацетамід,
М-(1-карбамідоїл-піперидин-4-іл)-2-(4-(6б-хлорбензо|Ігіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іліацетамід, 5-(2-42-І4-(6-хлорбензо|б)гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілІацетамін)-етил)-імідазол-1-карбонової кислоти етиловий ефір, сч 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-піримідин-4-іл-ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-фенілацетамід, і) 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(9Н-пурин-6-іл)-ацетамід,
М-(4-аміно-2-метилпіримідин-5-ілметил)-2-І4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілідацетам
ІД, зо 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(3-імідазол-1-іл-пропіл)ацетамід, о 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-етил|ацетамід, о 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфонт)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-піридин-4-іл-етил)ацетамід, «г 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(3З-метил-ЗН-імідазол-4-іл)етилІацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-піридин-2-іл-етил)ацетамід, ме) 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-піридин-3-іл-етил)ацетамід, ю 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-імідазол-1-іл-етил)ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)етил|ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(5-метил-1Н-імідазол-4-іл)-етил|ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(4-диметиламін-|1,3,5|гриазин-2-іл)ацетамід, « 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-метил-М-піридин-4-іл-ацетамід, з с ІМ-(2-(2-амінопіридин-4-іл)етил/|-2-І4-(б-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксо-піперазин-1-іліацетамід, . 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(4-метил-тіазол-5-іл)етиліацетамід, и?» 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-тіазол-4-іл-етил)ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(3-гуанідино-пропіл)ацетаміду трифтороцтова кисла сіль, с М-(З-амінопропіл)-2-І(І4-(б-хлорбензо||гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|іацетамід, со 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(2-меркапто-1Н-імідазол-4-іл)летилІіацета
МІД, їх І-(2-(2-амінотіазол-4-іл)етил/)-2-(4-(6-хлорбензо|Ігіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іліацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-метил-М-(2-піридин-4-іл-етил)іацетамід чи о 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(2-метил-сульфаніл-1Н-імідазол-4-іл)ети сю ліацетамід або його фармацевтично прийнятна сіль, його фармацевтично прийнятні проліки, його М-окисел, його або гідрат його сольват.
Інші кращі речовини мають формулу 1, де т означає 1, а п означає 1.
Інші кращі речовини мають формулу 1, де А означає М.
Ф) Інші кращі речовини мають формулу 1, де Ку» і Кза, узяті разом, означають О; а К4 Ка, Ко, Коа, Ка і Кда ка означають водень.
Інші кращі речовини мають формулу 1, де Кз і Кза, узяті разом, означають 0; К4 Ка, Ко, Коа, Кі означають бо водень, а Кла означає необов'язково заміщений алкіл.
Інші кращі речовини мають формулу 1, де Кз і Кза, узяті разом, означають О; КК. Кіа, Ко, Кі означають водень, а Коа і Кла означає необов'язково заміщений алкіл.
Інші кращі речовини мають формулу 1, де Кз і Кза, узяті разом, означають О; К., Ко, Коа, Кі означають водень, а Ка і Кла означає необов'язково заміщений алкіл. 65 Інші кращі речовини мають формулу 1, де Ку» і Кза, узяті разом, означають О; К., Ко, Коа, Ка і Клда означають водень, а Ва означає карбоксильну групу, алкоксикарбоніл, У"М2МСО або необов'язково заміщений алкіл.
Інші кращі речовини мають формулу 1, де Кзі Кза, узяті разом, означають О; Кі Ка, К»о, К, і Клда означають водень, а Ка означає карбоксильну групу, алкоксикарбоніл, У"М2МСО або необов'язково заміщений алкіл.
Інші кращі речовини мають формулу 1, де І означає -5(О)р-, -С(Х)У- або 1 3-0-І /-03-Ї 5-.
Інші кращі речовини мають формулу 1, де Су означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил.
Більш кращі речовини мають формулу 1, де І » означає алкілен, який містить від 1 до З атомів вуглецю.
Інші більш кращі речовини мають формулу 1, де І» означає -СН»-.
Інші більш кращі речовини мають формулу 1, де І» означає групу формули то й Р -яс--2-0- г
В
ІЙ Ка 10 де 7 означає МЕКб; 4 означає 2; г означає 0; К5 означає або водень необов'язково заміщений алкіл; К7 і Ка означають водень.
Інші більш кращі речовини мають формулу 1, де К»5 означає водень.
Інші більш кращі речовини мають формулу 1, де Су» означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил.
Інші більш кращі речовини мають формулу 1, де І 5 означає -5(0)»5-.
Інші більш кращі речовини мають формулу 1, де І 5 означає -С(Х)У-; Х означає 0, а ХУ означає МН.
Інші більш кращі речовини мають формулу 1, де І; означає 1 3-0-І 4-9-І 5-; О означає -(0)5- або -ФО)-;а1у означає необов'язково заміщений алкенілен. с
Інші більш кращі речовини мають формулу 1, де І. означає 1 3-0-І/-0-І| б-; а Її, означає необов'язково о заміщений алкілен.
Інші більш кращі речовини мають формулу 1, де І; означає 1 3-03-І /-С3-Ї с-; О означає -С(0)-; 0 означає 0; а І 4 означає необов'язково заміщений алкілен.
Інші більш кращі речовини мають формулу 1, де |. означає І15-0-ІЇу-0-І 5-; Ї3 означає необов'язково со заміщений алкілен; а І / означає необов'язково заміщений алкенілен. со
Інші більш кращі речовини мають формулу 1, де Су означає необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений тієніл, необов'язково заміщений бензотієніл, необов'язково заміщений ізохінолініл, необов'язково « заміщений індоліл, необов'язково заміщений тієнопіридил, необов'язково заміщений фураніл, необов'язково Фу заміщений піридил або необов'язково заміщений бензоімідазоліл.
Інші більш кращі речовини мають формулу 1, де Су» означає необов'язково заміщений феніл, необов'язково Іс) заміщений піридил, необов'язково заміщений імідазоліл, необов'язково заміщений хінолініл, необов'язково заміщений ізохінолініл, необов'язково заміщений хіназолініл, необов'язково заміщений цинолініл, необов'язково заміщений азаіндоліл або необов'язково заміщений тієнопіридил. «
Ще більш кращі речовини вибрані з переліку, що включає: 4-І(І3-(6-амінопіридин-З3-іл)акрилоїл|-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(3)-метокси-метилпіперазин-2-он, т с 1-(1-аміноізохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензої|БІтіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, ч 4-(5'-хлор|2,2|бітіофеніл-5-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметиліІпіперазин-2-он, и? ШЕ сот Я . . 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензої|БІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, (5)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-метил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|піперазин-2-он, 1 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-хлор-1Н-індол-б-ілметил)піперазин-2-он, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-3-(5)-метил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-4-окси-піперазин-2-он, ї- 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)етенсульфоніл|-1-(2-(піридин-4-іламіно)етил|піперазин-2-он, о 20 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-метил-піперазин-2-он, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід, с» 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінотієнІЗ,2-а|Іпіримідин-б-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етен-сульфоніл|-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 22 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ3--5-бромфуран-2-іл)акрилоїл1|-3-(5)-метокси-метилпіперазин-2-он,
Ге! 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-метил-4-оксипіперазин-2-он, 1-(1-аміноізохінолін-б6-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-метокси-метилпілеразин-2-он, де 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-етоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлортіофен-2-іл)лакрилоїл|-3-(5)-метил-піперазин-2-он, 60 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-((5)-1-(К)-метоксиетил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензої|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-(К)-карбонової кислоти етиловий ефір, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|піперазин-2-он, 65 3-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-ілметил/|-7-хлор-1Н-хінолін-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-бутил-4-(5-хлортіофен-3-ілокси)ацетил|-піперазин-2-он,
4-І3-(6-амінопіридин-3-іл)акрилоїл|-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-пропіл-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-хлор-1Н-індол-б-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-3(5)-етил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(4-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3(5)-етил-піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбонової кислоти метиловий ефір, (35,5К)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, 70 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І(3-«"4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл|-3-(5)-етил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-метокси-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор|2,2|бітіофеніл-5-сульфоніл)пілеразин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-бромтіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-метокси-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-3-ілокси)ацетил/|-3-(5)-пропіл-піперазин-2-он, 4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетилі-1-(4-(б-гідроксипіридин-3-іл)бензил/|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-3-(5)-етокси-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-(5)-метил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-(5)-етил-б6-метил-піперазин-2-он, (35,55)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|б)гіофен-2-сульфоніл)-3,5-диметилпіперазин-2-он, (35,5К)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-бромтіофен-2-іл)-акрилоїл)|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(4-бромтіофен-2-іл)-акрилоїл/І-3-(5)-6-диметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-метил-піперазин-2-он, сч 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-3-(5)-метил-піперазин-2-он, (4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-(5)-етил-піперазин-2-он, і) 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1-етил-1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-іперазин-2-он, 4-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксо-піперазин-1-ілметил|піперидин-1-карбоксамідин, 4-(6-хлортієн|(2,3-В|Іпіридин-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, с зо 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-Ц5-хлортіофен-3-ілокси)ацетилі|-3-(5)-метоксиметил-1-І(4-(6-метоксипіридин-3-іл)бензил|піперазин-2-он, о 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-2-(5)-пропілпіперазин-1-карбонової кислоти (5-хлортіофен-2-іл)амід, «г 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-3-іл)іакрилоїл|-3-(5)-пропіл-піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-6-гідроксиметил-1-(1Н-піролцІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, ме) 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (5-хлортіофен-2-іл)амід, ю 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-етил-б6-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(4-бромтіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-етил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-метокси-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(І3-«"4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл1І-3-(5)-метил-піперазин-2-он, « 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-метил-піперазин-2-он, з с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-1Н-бензоімідазол-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, . 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1-(2-гідроксиетил-1Н-піроліЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметилі|піперазин-2-он, и?» 4-(6-бромбензої|БІтіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1-метил-1Н-піролц|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-3-ілокси)ацетил/|-3-(5)-метокси-метил-б-метилпіперазин-2-он, с 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-карбонова кислота, ік 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-«(4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл1І-3-(5)-етил-6-метилпіперазин-2-он, їх 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-етил-6-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-метокси-метилпіперазин-2-он, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-(5)-метокси-метил-б6-метилпіперазин-2-он, 4) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3--4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл1І-3-(5)-метокси-метил-б-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І(3-«"4-бромтіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-метокси-метилпіперазин-2-он, (35,5К)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)етенсульфоніл)|-6б-оксо-(1Н-піролі|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-карбонової кислоти метиловий ефір,
Ф) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-пілеразин-2-(К)-карбонової ка кислоти метиловий ефір, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-(5)-карбонової бо Кислоти метиловий ефір, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-(5)-етил-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-6-(К)-гідрокси-метил-3-(5)-метоксиметиллі перазин-2-он, 1-(1-аміноізохінолін-б6-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 65 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-3-ілокси)ацетил/|-3-(5)-метокси-метилпіперазин-2-он, 4-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметилі|бензамідин,
1--4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-3-(5)-пропіл-піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-карбонової кислоти амід, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-6-пдроксиметил-1-(1Н-піролцІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, (1-)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(6б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонова кислота, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-метокси-метил-б6-метилпіперазин-2-он, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти 70. (5-бромтіофен-2-іл)амід, 4-І4-(6-хлортієн|2,3-Б|Іпіридин-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил/|-бензамідин, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-1-(1Н-піролі|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-пропіл-піперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-етил-піперазин-2-он, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (б-хлортіофен-2-іл)амід, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3--4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл1|-3-(5)-пропіл-піперазин-2-он, (49-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонової
Кислоти амід, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-3-(5)-метокси-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-пропіл-піперазин-2-он, 1--4-аміноцинолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-піперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-6-(морфолін-4-карбоніл)піперазин-2-он, сч 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти диметиламід, (8) 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти етиламід, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти с зо Метиламід, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-3-(5)-метокси-метил-б-метилпіперазин-2-он, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-(5)-карбонової «г кислоти етиловий ефір, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-6-(К)-гідроксиметил-1-(1Н-пірол|ІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин- ме)
Зв он, ю 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-піперазин-2-он, (35,55)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)етенсульфоніл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлортієні2,3-в|Іпіридин-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он, « (35,55)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, з с 1--4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-піперазин-2-он, . (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонова и? кислота, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-(5)-метил-1-(4-метиламінохінолін-7-ілметил)-піперазин-2-он, с 4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-1-(4-метиламінохінолін-7-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти се) диметиламід, їх 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-(5)-карбонової 5ор Кислоти метиловий ефір, о (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|Ігіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонової 4) кислоти амід, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(1Н-53-хлор-1-аза-інден-2-ілметил)-6-оксо-піперазин-2-карбонова кислота, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6б-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти метиламід, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6б-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти (Ф) етиламід, ка (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6б-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти (2-гідроксиетил)амід, во (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил)|-6б-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти метиловий ефір, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти метиловий ефір, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-6-оксо-піперазин-2-карбонова кислота, 65 4-(5 -хлор|2,2|бтофеніл-5-ілметил)-6-оксо-1-(1Н-піроліІЗ3,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-карбонової кислоти метиловий ефір,
4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-5-гідроксиметил-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(2-(5-хлортіофен-2-іл)етенсульфоніл|-5-оксо-4-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-карбонової кислоти метиловий ефір, або його фармацевтичне прийнятна сіль, його фармацевтично прийнятні проліки, його М-окисел, його гідрат або його сольват.
Більш, ніж ще більш кращі речовини вибрані з переліку, що включає: 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-3-(5)-метокси-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-3-(5)-метокси-метил-б-метилпіперазин-2-он, 70 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-1-(1Н-піролі|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-метокси-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|піперазин-2-он, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-6-(К)-гідроксиметил-1-(1Н-піролцІЗ,2-с|-піридин-2-ілметил)піперазин- 2-он, 4-І3-(6-амінопіридин-3-іл)акрилоїіл|-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-пропіл-піперазин-2-он, або його фармацевтичне прийнятна сіль, його фармацевтичне прийнятні проліни, його М-окисел, його гідрат або його сольват.
Кращі інтермедіати, які відповідають даному винаходу, мають формулу ІЇ, де Су» містить як мінімум один го атом азоту, і якщо Су 2 означає необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкеніл, необов'язково заміщений конденсований фенілциклоалкіл, або необов'язково заміщений конденсований фенілциклоалкеніл, то згаданий атом азоту є основним атомом азоту.
Інші кращі інтермедіати, які відповідають даному винаходу, мають формулу ЇЇ, де 7 відсутня.
Інші кращі інтермедіати, які відповідають даному винаходу, мають формулу ІІ, де К4 Ка, Ко, Коа; Ка і Кла сч г означає водень.
Більш кращі інтермедіати, які відповідають даному винаходу, вибрані зі списку, що включає: (8) (25,6К5)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-2,6-диметил-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти бензиловий ефір, (35,5К5)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он, (35,5К)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он, с зо (35,55)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он, (35,5К)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он, о (25,6К)-4-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-2,6-диметил-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти бензиловий ефір, «г (35,55)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3,5- диметил-піперазин-2-он, (35,5К)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3,5- диметил-піперазин-2-он, ме) 4-(2-оксопіперазин-1-ілметил)бензамідин, ю 1-(2-амінохінолін-б-ілметил)піперазин-2-он, 1-(1-аміноізохінолін-б6-ілметил)піперазин-2-он, 2-(2-оксопіперазин-1-ілметил)піроліІЗ,2-с|Іпіридин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, 2-(5-(4/-)-метоксикарбоніл-2-оксопіперазин-1-ілметил)піроліІЗ,2-с|Іпіридин-1-карбонової кислоти « трет-бутиловий ефір, в с 2-(2-(4/-)-метоксикарбоніл-б-оксопіперазин-1-ілметил)піроліІЗ,2-с|Іпіридин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, ; » 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінотієн(2,3-4|Іпіримідин-б-ілметил)піперазин-2-он, 4-І3-(2-оксопіперазин-1-іл)/пропіл|Іпіперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3З-бутилпіперазин-2-он, ік 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-З-етилпіперазин-2-он, їх 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-З-пропілпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-З-етоксиметилпіперазин-2-он, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-З-метилпіперазин-2-он, 4) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-бензилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(1-метоксиетил)піперазин-2-он 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3,3-диметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-ізопропілпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-ізобутилпіперазин-2-он,
Ф) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(2-метоксиетил)1-піперазин-2-он, ка 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, (35,5К5)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он, во 1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-піперазин-2-он, 1--4-хлорцинолін-7-ілметил)-піперазин-2-он, 1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(2-(піридин-4-іламіно)етил|піперазин-2-он, 1--2-(метил)-(піридин-4-іл)амінозетил|піперазин-2-ону трифторацетат, 65 1-(2--3-метилпіридин-4-іл-аміно)етил|піперазин-2-он, 1-(2-(піридазин-4-іламіно)етил|піперазин-2-он,
4-І3-(4-трет-бутоксикарбоніламінопіридин-3-іл)пропеніл|-3-оксопіперазин-1-карбонільної кислоти трет-бутиловий ефір, 4-І3-(4-трет-бутоксикарбоніламінопіридин-3-іл)аліл|-3-оксопіперазин-1-карбонільної кислоти трет-бутиловий ефір, 4-І3-(4-трет-бутоксикарбоніламінопіридин-3-іл)пропіл|-3-оксопіперазин-1-карбонільної кислоти трет-бутиловий ефір, 4-(бензилкарбоніл)-1-(2-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-1-ілетил)піперазин-2-он, (19-)-1-(3-аміно-4-ціанобензил)-4-(б-хлорбензої|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти 7/0 Метиловий ефір або (19-)-1-(3-аміно-4-ціанобензил)-4-(б-хлорбензої|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонова кислота.
Одержання речовин даного винаходу.
Загалом шлях одержання речовин даного винаходу, де А означає М, а К 4 Ка, Ко, Коа, Кз, Кза; К, і Кда, 4,
І», Суч, Су», т і п визначені як зазначено вище, описаний на Схемі 1.
Схема І ж
В Ї Ви в Ї в,
М Р М я л то за в. апа ж іа
Кіа шлю з 3
Ка | Аза Ва | за 2 Бо сч
Мо Ме; о
ІІ І
Як показано на Схемі І взаємодія речовини формули ІІ із сульфонілхлоридом, алкілгалогенідом, або кислотою її активованим похідним, таким як або ангідрид кислий хлорид, ізоціанат, хлороформіат або со активований сульфаміл-ефір, у відповідному розчиннику, приводить до утворення речовини формули І, у якому І 4-Суї означає сульфонамід, алкіламін, амід, сечовину, карбамат або сульфамілсечовину, відповідно. о
Утворення сульфонаміду досягається в присутності основи, такої як триалкіламін в інертному розчиннику, такої Й як дихлорметан, тетрагідрофуран (ТГФ) або ацетонітрил при температурі від приблизно 07С до приблизно 1007 у присутностіабо відсутності агента, що активує, такого як диметиламінопіридин (ДМАП). Утворення алкіламіна Ф може бути досягнуте за допомогою придатної основи, такої як К 2СО3 або триалкіламін у відповідному розчиннику, такої як диметилформамід (ДМФ) або ацетонітрил при температурі від приблизно 07С до приблизно 1007С. Утворення аміду, сечовини, карбамату і сулфамілсечовини може бути проведене в присутності кислоти і сполучного реагенту, такого як ЕОС або ТВТИ, або в присутності будь-якої реактивної похідної кислоти і « відповідної основної добавки, такої як триетиламін, М-метилморфолін або діізопропілетиламін.
Одержання речовини формули ІІ, де Кі Ка, Ко, Коа, Кз, Кза; Ку і Кда, 15, Су, т і п визначені як вище, - с загалом показано на Схемі 2. :з» Схема 2 н 1 В, Ї Ва Кк | Ва й Кіа й т Кза (се) Віа й й і й у о я Ко х ВЗ й М Що
Кга | вза Яга | Аза (95) То з
І) М, ху
У2 її 1 ІІ
Як показано на Схемі 2, речовина формули І одержана шляхом видалення азот-захищаючої групи Р з речовини формули І. У кращому випадку Р означає алкіл, аралкіл або арил карбаматну групу, що віддаляється (Ф) за допомогою сильної кислоти, сильної основи або каталітичної гідрогенізації у відповідному розчиннику, ка такому як метанол або етанол.
Одержання речовини формули І, де Кі Ка, Ко, Коа, Кз, Кза; Ка і Кла, 4, 15, Суз, Су», т і п ї Р визначені як бо вище, загалом показано на Схемі 3. б5
Схема 3 і Ї яв
Кк Ї В їх ; м. в Та та а В п та 1а сл ж 1
Є Во рих
Ва і вза Ва | вза іо о 1 1
Як показано на Схемі 3, речовина формули 1 одержана шляхом взаємодії речовини формули 2 з відповідною
Су»г-15-І -групою, де б означає групу, що відщеплюється, таку як хлор-, бром-, йод- або необов'язково заміщений нижчий алкілсульфонілокси- або арилсульфонілокси- в інертному органічному розчиннику, такому як
ТГФ, ЕБ2О або ДМФ, у присутності сильної основи, такої як Ма, гексаметилдисилілазид літію або дііззопропіламін літію. У кращому випадку Р означає алкіл, аралкіл або арил карбаматну групу.
Одержання інтермедіатних речовин формул 7 і 10 загалом описано на схемі 4.
Схема 4 я с оно но онаною сно сов л7- д- 7 Аг - Моноциклічний арил або гетероарил й | й 1-9 о ри ва сч во оте ї о
БІ ва Її - с бу г» я, су 0 с )в же й 8 З ков. 12 со
Як показано на Схемі 4, реакція речовини формули З з відповідною малоновою кислотою в полярному с розчиннику, такому як піридин або етанол і основою, такою як піперидин або піридин, при кип'ятінні під зворотним холодильником, дає речовину формули 4, де К означає Н. З іншого боку, речовина формули З може « вступати в реакцію з придатним реактивом Віттіга або Хорнер-еммонса в інертному розчиннику, такому як ТГФ з Ге! одержанням речовини формули 4, де К означає нижчий алкіл. Коли К означає нижчий алкіл, складний ефір
Зо гідролизується до відповідної карбонової кислоти (Б означає Н) придатною сильною кислотою або лугом. о
Відповідна кислота перетворюється в хлорид кислоти з використанням стандартних способів, таких як тіонілхлоридний, або перетворюється в змішаний ангідрид у полярному розчиннику, такому як ацетон або ТГФ, з утворенням активованої ацильної речовини. Активовану ацильну речовину потім обробляють розчином Ма з у « воді при температурі приблизно -1070-257"С з одержанням відповідного ацилазиду. Ацилазид потім повільно гріють в інертному розчиннику, такому як бензол або толуол при приблизно 602С-1102С, після чого концентрують З с у вакуумі і нагрівають у висококиплячому інертному розчиннику, такому як 1,2-дихлорбензол, або фенілефір при "» температурі приблизно 1807С-240"С з каталізатором, таким як йод або трибутиламін з одержанням речовини " формули 5. З іншого боку, адилазид може бути доданий безпосередньо у висококиплячий інертний розчинник, такий як фенілефір при приблизно 190702-240"С з каталізатором, таким як йод або трибутиламін з одержанням речовини формули 5. о Речовину формули 8 одержували, як описано в Зуп., 739 (1975), включену в даний опис у вигляді посилання,
Ге) або шляхом хлорування згаданої вище речовини формули 5, використовуючи стандартні способи, такі як із застосуванням РОСІ»з або РОСІЗ/РСів, або шляхом галогенування в стандартних умовах, таких як у присутності ве М-галосукциніміду і бензоїлпероксиду в інертному розчиннику, такому як четирихлористий вуглець, з 2) 20 одержанням відповідного хлоргалометильної речовини 6 і 9, відповідно.
Одержання амінохіназолінових, хіназолінових або амінотієнопіримідинових інтермедіатів загалом описане на с» Схемі 5.
Ф) іме) 60 б5
Схема 5 о сі чн. ве
М вк - у» - ---я є--о с сон х х 11 12 3
Ах - моноциклічний арил або гетероарил в о сі в, о он -- ву / 7х -- я | ти по - 7 В - я Яга М ва Во к
Вова 14 в в, 15 о ! МЕ. п, щ в В; и Ка їв 16
Як показано на Схемі 5, аміногетероарильна карбонова кислота або аміноарилкарбонова кислота 11, в якій аміно- і карбоксильна групи сусідять, піддається обробці формамідином під нагріванням з утворенням відповідного хіназолінону або тієнопіримідинону 12. ХіІназолінон або тієнопіримідинон 12 потім перетворюється в хлорхіназолін або хлортієнпіримідин, з використанням реактиву, що хлорує, такого як Р(ОСІ з, і нагрівання.
Хлорхіназолін або хлортієнпіримідин бромуються по бензильному вуглецю в умовах радикального бромування.
З іншого боку, хлорхіназолін або хлортієнпіримідин, що містять гідроксиметиленову групу, перетворюються у відповідний бромід з використанням СВг //РРиз або РВгз. Бромід 13 потім вступає в реакцію з аніоном сч кільцевого азоту речовини формули 2, утвореної з використанням Ма, Гі(5імМе3)3, ГА, алкоксидів літію, алкоксидів натрію або відповідної основи в інертному розчиннику, такому як ТГФ, ДМФ, або ефір Ге) диметилетаноламін (ДМЕА). Це дає речовину формули 14, у якій Су о означає хлорхіназолін або хлортієнпіримідин. Хлор перетворюється в аміногрупу з застосуванням МН 3 в етанолі у присутності джерела каталітичної кислоти. со зо З іншого боку, хлор можна перетворити у заміщену аміногрупу, використовуючи первинний або вторинний амін у розчиннику. Також, хлор можна перетворити в гідроксил, за допомогою оцтової кислоти у воді під с нагріванням або використовуючи джерело гідроксилів. Також, хлор можна перетворити в алкокси-групу, « використовуючи спиртовий розчинник під нагріванням у присутності основи.
Альтернативний синтез хіназолінов і тієнохіназолінів загалом описаний на Схемі 6. (о)
Схема 6 ве РЕ о
Мн к- зе 4 опи ОД З - --у - Ж си ск 17 Сів 19 « ях - Моноциклічний арил або гетероарил шщ : о с вії чно в. Й "з -- у Віа М --юк В М І кн " ока М Ве - а Вза ск м Ва Кк
Бу Віа 20 Коза 1 1 ві (9; МК е ОО
Кт це - с» Ва І
ВІ ва 22 о) 70
Як показано на Схемі 6, аміноарильний або нітрил аміно-гетероарильний нітрил 17 піддають обробці сю альдегідом або кетоном в умовах утворення іміну. Відповідний арильний або гетероарильний імін бромують, використовуючи радикальне бромування за допомогою МВ5. Бромід потім вступає в реакцію з аніоном кільцевого азоту речовини формули 2, утвореної з використанням Ма, Г(зЗімМе3)3, Ма(зіме)з ГОА, алкоксидів літію, алкоксидів натрію або відповідної основи в інертному розчиннику, такому як ТГФ, ДМФ, ефір або о диметилетаноламін (ДМЕА). Це дає речовину формули 20, в якій Су » означає іміноарильний нітрил або іміногетероарильний нітрил. З іміну знімають захист, використовуючи кислоту, таку як НСІ з одержанням іме) відповідного аніліну. Анілін-арил-нітрил або анілін-гетероарил-нітрил перетворюють в амінохіназолін або тієнпіримідин за допомогою триазину або формамідину. Хіназолінон або тієнпіримідинон 21 одержують за 60 допомогою формаміду.
Одержання цинолінових (ХА-М) і хінолінових (ХСН) інтермедіатів загалом описане на Схемі 7. б5 вас у мео-с, " Й 3 зу ут БО: Хитисх, о -705-5 р 23 я 21 г зво її ї
Бе БЕЗЯ т ч бу ра паву - -йК7С УС
ОК са с 28 ІЙ 70 Як показано на Схемі 7, галогеновані аза-арени, прикладом яких є 4-хлор-7-трифторметилхінолін або цинолін, обробляють Н 550, (70-9595) при 180-220" протягом приблизно 16-48 годин у герметизованій реакційній посудині. Розчин охолоджують, виливають у воду і нейтралізують основою до рН -3-4. Продукт розчиняють у водяній основі й осаджують підкисленням з одержанням 7-карбокси-4-хлорхіноліну або циноліну.
Цей матеріал перетворюють в алкілефір (такий як метиловий або етиловий) стандартними способами. /5 7-алкілоксикарбоніл-4-хлорхінолін або цинолін розчиняють у безводному апротонному розчиннику (ТГФ або ефірі). Розчин охолоджують до -60 - -957С7 і піддають обробці відновлювачем, таким як літій-алюмінієвий гідрид. Розчин підігрівають до приблизно -40 - -507С7 протягом 15-30 хвилин і гасять розчинником, таким як етилацетат. Стандартна обробка дає у вигляді продукту 7-гідроксиметил-4-хлорхінолін або цинолін. Цей матеріал обробляють 45-509о5 НВг і нагрівають до приблизно 100-140" протягом приблизно 45-90 хвилин. Після охолодження і стандартної обробки одержують 7-бромметил-4-хлорхінолін або цинолін.
Одержання піролідинових похідних загалом описано на Схемі 8.
Схема 8
Я -ХА- ря се ле нам Й наш зо БОККН з с о с
Щ иУ бе (о) 4 І сет Я сон
ГИ й зі 33
Од Ода вн я-И М свак СЯ вок пт " ми -щ- й і 34 35 со
Як показано на Схемі 8, піролопіридинові похідні одержують алкілуванням відповідним чином захищених оксопіперазинів пропаргілбромідом у присутності основи, такої як гідрид натрію. Одержаний алкін нагрівають Й (100-120"С) з галопіридином, необов'язково заміщеним гідроксилом, алкоксикарбоніламіном або сульфгідрилом, б» каталізатором, таким як РЯ(РРА 3)2СІ», йодидом міді і триетиламіном у придатному розчиннику, такому як ацетонітрил, у герметизованій посудині або в ДМФ протягом 2-20 годин. Коли піридин заміщений гідроксилом, юю фуропіридин можна виділити безпосередньо. Якщо піридин заміщений алкоксикарбоніламіном, додаткова обробка ОВ при приблизно 60"С у ДМФ дає піролопіридини. Подальше зняття захисту карбаматом, в умовах проміжної гідрогенізації наприклад при чорному Ра у мурашиній кислоті, дає бажані алкілефірні похідні « оксопіперазин фуропіридин- або піролопіридин-1-карбонової кислоти. Для одержання оксопіперазин-піролопіридинів, після наступної реакції з Г 4-Су/-групою необхідна стадія додаткового зняття - с захисту - видалення БІК, використовуючи, наприклад, трифтороцтову кислоту (ТФУК), НОСІ. "з Одержання речовини формуцли 40 показано на Схемі 9. й сСкема З
Пе (9) е Ж» в «М Ї п во Ной 370 по ов іа МЕ (се) в й віз у, н чи ре з зв Й за Що щ»
А со я в 4 й со о 2
Як показано на Схемі 9, речовину формули 40 одержують з відповідним чином захищеної моно- або дво- заміщеної амінокислоти. До неї додають аміно-ацетальдегід, захищений як ацетальна похідна, у стандартних 99 умовах взаємодії пептидів, з використанням активаторів, таких як ЕОС, ТВТИ або ВОР. Одержаний дипептидил
ГФ) переводять в умови видалення ацеталю, наприклад, у кислі умови (ТОН). Одержуваний при цьому циклічний матеріал відновлюють, використовуючи умови гідрогенізації з одержанням речовини формули 40. о Альтернативно, це відновлення може бути проведено с використанням реагенту, що діє як джерело гідриду.
Одержання речовин формул 46а і 5 показано на Схемі 10. 60 б5
Схема 10
Ва З Ве о Во їе
А ю и уж у вну
Мов шт 5 шив АК я : Х в ре у зі 41 т от в, о 44 42 43 на В а оо учить ху ут» І ву»
М - ГІ Я йо
В: т, В. : в. ав й Й ав т Я зв т
Як показано на Схемі 10, захищена амінокислота взаємодіє з бета-аміноспиртом, використовуючи стандартні процедури взаємодії пептидів, як було описано вище. Спирт потім окислюється до кетону з використанням, наприклад, умови окислювання Сверну (Змегп). Захисну групу видаляють і одержану речовину відновлюють в умовах гідрогенізації з одержанням 2-піперидинону. Вільний амін може знову бути захищений, а діастереомери 79 розділяють хроматографічне або в деяких випадках перекристалізацією. Хіральний синтез речовин формули 46 показаний на Схемі 11.
В Ве. зуби шк зу | Е; в.
М уч
Ко я в Й ІФ: Ще 7 М
Ж? 7 о і щі ї 51 о - ме о о о Х р
Та щ во їй с т В нн ОчоОночо о
І) ох и От сов у тя и ЕЕ я тв ІІ ре 2 ра БЕЗ со ва Ва
Е о є о чо «А о зе в Зх о х. ше. « - н - ві ВІ ри к Ф
Як показано на схемі 11 амінокислота була захищена як трифторацетатна похідна з використанням ою трифтороцтового ангідриду і основи. Похідну аміноспирту одержували в реакції відновного амінування, з використанням похідної бензальдегіду, такої як 2,4-диметоксибензальдегід. Одержаний вторинний амін потім вводили в реакцію з амінокислотою, захищеною як трифторацетат, із застосуванням стандартних процедур взаємодії пептидів. Замикання кільця було виконано в реакції Мітсінобу (Міївіпори). Трифторацетатну групу « дю видаляли в основних умовах, а захист кільцевого аміду знімали з використанням водного розчину персульфату з калію і фосфату натрію під нагріванням. Усі можливі енантіомери піперазин-2-ону можуть бути одержані з с відповідного аміноспирту й амінокислоти, як показано на Схемі 2с. :з» Одержання речовин формули 58, де К 4, Ко», Коа, Кі і Кла означають водень, а Ка означає карбометокси-групу, метоксиметил або захищений гідроксиметил, показано на Схемі 12. схема 12 сво ів: 1 Аа иМнсВ В1а ичНСсВЕ Віа їй Кіа ин Віа со НІ - в - 3 о-ви Те в | "мновс: 357 | "ва во ки ви то
Ва В Во з Ва с» га вв ні є ніше Аля ве чо
Б що БІ 4 Б о Як показано на схемі 12 алкілування речовини формули 55 пропаргіл бромідом у присутності амінооснови, 4) такої як триетиламін, дає речовину формули 56. Взаємодія з бромоцтовою кислотою, з використанням стандартного реактиву, такого як ОСС, дає речовину формули 57, яка може бути циклізована із застосуванням сильного ненуклеофильної основи, такої як Ма у розчиннику, такому як ТГФ з одержанням необхідної речовини дв формули 58.
Одержання речовини формули 59 загалом описано на Схемі 13.
Ф) Схема 13 іме)
Н Р
Її Ї бо М й р Х -7ОтуУ
М с
М о с ме0ос Н М МеОос Н 59 65 Як показано на Схемі 13, захист метил-б-оксипіперазин-2-карбоксилату (Аерізпег В., Неїм. Спіт. Асіа 1989, 72, 1043-1051) використовуючи, наприклад, бензилхлороформіат або алілхлороформіат у стандартних умовах,
дає речовину 59. Алкілювання речовини 59 пропаргілбромідом, використовуючи сильну основу, таку як Ма у полярному розчиннику, такому як ТГФ або ДМФ, дає речовину формули 58.
Одержання речовини формули 61, де К 4, Ко, Ку, Кла, Ії і Суї визначені як вище, а Ка і Коа означають незалежно карбоксил, ацетамідо-групу або гідроксиметил, загалом показано на Схемі 14.
Схеме 14
Меси Мебося 1 ил
Ва х ї- Вод й М
В. СУ ---» що Ва СУ1 120 За ва Яга роя о ро 9 70 Її І
БОК во 1
Як показано на Схемі 14, речовина формули 61 одержана шляхом гідролізу складного ефіру за допомогою основи, такої як МасонН або ГІОН з одержанням кислоти, що далі вступає в реакцію з первинним або вторинним аміном або аміаком при участі стандартних єднальних реагентів, таких як ТВТО або ЕОС, і відновлення ефіру за 75 допомогою відновного агента, такого як Мавн», з одержанням гідроксиметилу.
Одержання дикетопіперазинової речовини формули 66, в якій К 3 і Ка разом і Кз і Кза разом означають кисень, загалом описаний на Схемі 15.
Схема 15
Н в рай о І: сто Е су? ВІ ке п у Н о о сх І-и о о що й М МЕ 62 63 он но 9 в, Г5я 65 с
В
1 (8) 9) -- У х с о 2 на Ге) вв со
Як показано на Схемі 15, альдегід, що містить групу Су», конденсується з амінокислотним ефіром в умовах « відновного амінування. Одержуваний при цьому вторинний амін потім вступає у взаємодію з М-захищеною амінокислотою. З одержанаго при цьому дипептиду знімають захист, що звичайно приводить до циклізаці в. (Ф)
Су» дикетопіперазин. Альтернативно, для випадків, коли циклізація не відбувається, утворення дикетопіперазину ою може бути досягнуто використанням пептид-єднальних реагентів, таких як ЕОС, ТВТИ або ВОР.
Одержання сульфонілхлоридних інтермедіатів загалом описане на Схемі 16.
Схема 16 « су су СУ вд
СУ » Іво --»ь 5З0»с1 З с в; вв 8 ;» с й сур се о У1 ТЕ « п те -у УА вооме --» 502с1 72 79 й ті 1 Як показано на Схемі 16, Су/-заміщені сульфонілхлориди були одержані обробкою відповідної арильної або со гетероарильної речовини сильною основою, такою як н-Виї і, при -78"С з подальшим додаванням газоподібного 5О», і обробкою літій-гетероарил-сульфонату агентом, що хлорує, таким як МОЗ або 50 2Сі», або, щ» альтернативним образом, гомологизацією відповідного арил- або гетероарил-альдегіду з використанням, с 50 наприклад, етилметансульфонату і етилхлорфосфонату.
Одержання интермедіатної речовини формули Су/-СО2Н загалом описано на Схемі 17. бю» Схема 17 сум -- СУ дою ло
Н о 73 74 в 15 он . ко су о СУТ ик то СУМ ик ло -- - 7 77 во 6 Нн (0/4 18 ОБ
Як показано на Схемі 17, необхідні Су/-кислоти можуть бути одержані окислюванням відповідних спиртів або альдегідів, використовуючи, наприклад, Мпо»,РОС або АоМОз у відповідному розчиннику, такому як
СНЬСІ» або НоО/ЕЮН, Су/-заміщені арильні і гетероарильні групи можуть бути функціаналізовані в депротонюванням, використовуючи відповідну не-нуклеофільну основу, таку як н-Вші у відповідному розчиннику, такому як ЕКГ2О або ТГФ, і гасінням у відповідному карбонільному електрофілі, такому як ДМФ,
СО» або алкілхлорформіат. Альтернативно кислота може бути одержана гідролізом відповідного ефіру, використовуючи, наприклад, МаонН або ГІОН. Наприклад, в акрилових ефірах Су/-(алкенілен)-групи, визначені як вище, одержують гомологізацією Су альдегідів, використовуючи звичайні реагенти Віттіга (М/їчЩід) або
Хорнера-Еммонса (Ногпег-Еттопв) у відповідних розчинниках, таких як СНьЬСі» або ТГФ.
Одержання Су)-алкіл- і алкеніл-галогенідів загалом описано на Схемі 18.
Схема 18
Тр су СУТ и ОН у СУТ ливе 79 р 8о 81 сСуУї Су су ур Ух дис оду ВЕ 82 ов 83 84
Як показано на Схемі 18 Су.-алкіл і алкеніл-галогеніди, як вони визначені вище, можуть бути одержані галогенуванням відповідних спиртів при використанні або МВ5, СВг; або РВгз в умовах стандартного розчинника. Спирти одержують відновленням відповідних альдегідів або ефірів, використовуючи Мавн ; або
РІВАГ. у відповідному розчиннику.
Одержання Су. -ізоціанатних інтермедіатів загалом описано на Схемі 19.
Схема 19 сУї со сугу тт --- й 85 86 й с ипи 29 су теиулинв --» Ї о па су в 1 п теж 87 88 о су СОМ3. . усу "со о сурчуди тори - ес їй (зе) во 90 91 ! ще ! ! М
Як показано на Схемі 19, Су.-ізоціанати були одержані методом хлоркарбонілювання з використанням фосгену або трифосгену у відповідному розчиннику, такому як СН»Сі» і з додаванням відповідної основи, такої ме) зв ЯК триетиламін або піридин, до відповідно, первинних і вторинних амінів. Інакше, ізоціанати можуть бути ю одержані перегрупуванням Кьортіуса (Сипіцйв) у відповідному розчиннику, такому як толуол, п-діоксан або ДМФ, що відповідає Су/-карбонілазиду. Карбонілазиди, у свою чергу, одержують з відповідних карбонових кислот, використовуючи або реактив ЮРРА, або проходячи через стадію змішаного ангідриду, використовуючи алкілхлорформіатний реактив у відповідному розчиннику, такому як ДМФ або ацетон і використовуючи «
Відповідну основну добавку, таку як триетиламін. з с Одержання Су.-хлорформіатних інтермедіатів загалом описано на Схемі 20.
Схема 20 . и? су (9) с1 сг оНоо- 7 15 я «г 93 о 1 32
Н іс, с МН ! не 2 -»» сус вив п шк 94 5 ЙХх о о о Як показано на Схемі 20, хлорформіати були одержані методом хлоркарбонілирования з використанням 4) таких реактивів як фосген, трифосген або 1,1'-карбонілдиімідазол у відповідному розчиннику, такому як СН»оСі», для відповідного спирту. Активовані сульфаміл-ефіри одержували з відповідних амінів, використовуючи катехолсульфат у відповідному розчиннику.
Одержання ацетамідових речовин даного винаходу загалом описано на Схемі 21. іме) 60 б5
Схема 21 ва св
ВІ і ва в и 4 ві і 4 й те, Ії о й ти ти. б
Н «ре . ефе зе всь | во 97 з8 су. Суї
К Щі Кк і й І в ду м в ук В ра и
Бас ра че рак Ба рай ---к- К. -- .
ІК с «ех
ВІВ о Вів он Вр Мсуз
Во м Ко о язь д 99 100 101
Як показано на Схемі 21, алкілування піперазин-2-ону 96 досягається за допомогою сильної основи, такої як
Ма і т-бутиловий ефір галогеноцтової кислоти, щоб одержати ацетат 97. Гідрогенізація, що каталізується Ра, приводить до видалення групи СВА з ацетату 97 з одержанням аміну 98, що перетворюється в речовину 99, як описано на Схемі 1 вище. Гідроліз т-бутилового ефіру 99 досягається з використанням, наприклад, ТЕА/СН оСі».
Одержувана при цьому кислота 100 вступає у взаємодію з довільно захищеним аміном НМСуо у звичайних умовах утворення амідного зв'язку, з одержанням ацетаміду 101.
Одержання речовин даного винаходу, де Сууз означає бензімідазол-2-іл, загалом описано на Схемі 22.
Схема 22 се 25, й А я о ох (8) овановалвов
І І о. В о, оїч2 со я нор: їх 105 106 со
І з о. ро ла о. ду чІ
М КВ, о
Піперидин-2-он 102 алкілювали як описано вище з одержанням ефіру 103, який гідролізували з одержанням й й ' й й ІС в) кислоти 104 або відновлювали з одержанням альдегіду 105. Зв'язування кислоти 104 з амінами дає амід 106, що циклізується з оцтовим ангідридом з одержанням речовини 108. Реакція Віттіга (МУ/їЩід) з альдегідом 105 дає речовину 107.
Нижче даний винахід ілюструється прикладами, але не обмежується ними, а лише демонструє одержання « дю речовин даної сполуки. Вихідні матеріали і інтермедіати були одержані застосуванням або адаптацією відомих з способів, наприклад, способів, описаних тут або їх очевидних еквівалентів. с ПРИКЛАД 1. 6б-хлорбензо|Б|гіофен-2-сульфонілхлорид. :з» А. 1-хлор-3-(2,2-диметоксиетилсульфаніл)бензол.
До розчину З-хлортіофенолу (2.4г, 16.6 мМоль) у ТГФ (200мл) при 0"С додавали бромацетальдегіду диметилацеталь (2.8г, 16.6 мМоль). До розчину додавали гідрид натрію (6095 дисперсія в мінеральному маслі, сл 15 0.70г, 17.4 мМоль), Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин, потім гасили додаванням насиченого
МНАСІ (водн.). Розчин розбавляли Е(Ас. Органічну фазу промивали насиченим Масі (водн.). Органічну фазу (Се) сушили над Мо950;, фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією, їз елююючи гексаном. Необхідну речовину (3.7г, 15.9 мМоль) одержували у вигляді масла. "НН ЯМР (СОСІ»,
ЗООМГц) 5 7.32 (т, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 7.12 (т, 1Н), 4.47 (т, 1Н), 3.07 (в, ЗН), 3.02 (в, ЗН). і В. 4-Хлорбензо|ВІгіофен і б-хлорбензо|б|гіофен. с» Розчин, що містить поліфосфорну кислоту (8г) і хлорбензол (5Омл), нагрівали зі зворотним холодильником.
Розчин, що містить 1-хлор-3-(2,2-диметоксиетил-сульфаніл)бензол (2.7г, 11.6 мМоль) додавали по краплях до розчину поліфосфорної кислоти, що нагрівається, під зворотним холодильником. Через б годин розчин Охоподжували до кімнатної температури. Розчин розбавляли СН 5Сі» і промивали водою і насиченим Масі (водн.). Органічну фазу сушили над Ма5О»;, фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали колонковою (Ф. хроматографією, елююючи гексаном з одержанням необхідної речовини (2.4г, 9.0 мМоль) у вигляді суміші ко ізомерів 1:11. ЯН ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ, 6 7.88 (т, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.42 (т, 2Н). М5 (ЕЇ): т/2 168, 170 (Ме),
СіІ-вмісний зразок. 60 С. 4-Хлорбензо|б|гіофен-2-сульфонілу хлорид і б-хлорбензо|б)гіофен-2-сульфонілу хлорид.
До розчину 4-хлорбензо|БІгіофену і б-хлорбензо|б|Ігіофену (11.8г, 88.1 мМоль) у 40б0мл ТГФ при -787С додавали н-Виї і (5бмл розчину 1.6М в гексані, 88.1 мМоль). Через 15 хвилин, цей розчин додавали через канюлю в попередньо охолоджений (-782С) розчин 505 (200г) у 100мл ТГФ. Після додавання розчину дозволили прогрітися до кімнатної температури. Через 0.54. розчин концентрували. Залишок суспендували в гексані 65 (40О0мл) і охолоджували до 0"С. До розчину додавали ЗО2Сі о (12.5г, 92.5 мМоль). Після перемішування протягом 15 хвилин розчин концентрували. Залишок розчиняли в ЕЮАс. Органічний розчин промивали насиченим МНАСІ (води.), НО і насиченим Масі (води.). Органічну фазу сушили над М9505, фільтрували і концентрували. Сирий продукт розчиняли в СНоСі» і фільтрували через шар силікагелю. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією, елююючи гексаном з одержанням необхідної речовини, а також 4-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфонілу хлорид у вигляді білої твердої речовини. 4-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфонілу хлорид: "НН ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 8.32 (т, 1Н), 7.81 (т, 1 Н), 7.53 (т, 2Н). б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфонілу хлорид: "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 8.11 (в, 1Н), 7.88 (т, 2Н), 7.50 (т, 1Н).
ПРИКЛАД 2.5-Хлор-І2.2|бітіофеніл-5-сульфонілу хлорид.
А. 5-хлор|2,2|битіофен.
Необхідну речовину одержували з 2-хлортіофену, згідно з процедурою, описаною в Ви. Спет. бос. дарап, 1979, 1126. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією, елююючи градієнтом від 595 Е(ОАс/гексан до 1095 ЕОАс/гексан з одержанням білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7.24 (т, 1Н), 7.11 (а, 1Н), 7.03 (ад, 1Н), 6.94 (а, 1Н), 6.83 (а, 1Н). М5 (ЕЇ) (МА-200, 202, СІ-вмісний зразок. 19 В. 5-Хлор-І(2,2|бітіофеніл-5-сульфонілу хлорид.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 1, частина 3, використовуючи 5-хлор-І2,2|битіофен замість б-хлор-бензо|БІтіофену. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією, елююючи градієнтом від
Бор Е(ОАс/гексан до 1095 ЕІОАс/гексан з одержанням білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7.76 (д, 1Н), 7.14 (а, 1н), 7.09 (а, 1Н), 6.92 (д, 1Н). М5 (ЕЇ): т/2 298, 300 (Мк, СІ-вмісний зразок.
ПРИКЛАД 3. 2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфонілу хлорид.
А. 2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфонової кислоти етиловий ефір н-Бутиллітій (53.1мл, 2.5М розчин у гексані) додавали по краплях до розчину етилметансульфонату (12.9мл, 0.12 Моль) у ТГФ (З0Омл) при -7876.
Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин, потім додавали по краплях етилхлорфосфонат (9.9мл, 0.07 ря Моль). Розчин перемішували при -787С 30 хвилин і потім нагрівали до 50"С протягом 1 години. Реакційну суміш см потім охолоджували до -78"С і перемішували 1 годину, після чого по краплях додавали о
Б-хлортіофенкарбоксальдегід (7.1мл, 0.07 Моль). Реакційній суміші дозволяли повільно прогрітися до кімнатної температури протягом ночі. У суміш додавали воду (ЗОмл) і перемішували 15 хвилин, після чого концентрували під вакуумом. Залишок переводили в СНоСі» і промивали водою, сольовим розчином, сушили над Ма5Оз, с зо фільтрували і концентрували до сухого стану. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією, елююючи
Бор сумішшю ЕАс/гексан з одержанням необхідного продукту (11.3г, 0.04 Моль) у вигляді масла. "НН ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7.51 (а, 1), 7.10 (а, 1Н), 6.91 (а, 1Н), 6.42 (а, 1Н), 4.20 (ад, 2Н), 1.40 (її, ЗН). «т
В. 2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфонілу хлорид.
Йодид тетрабутиламонію (16.3г, 44.2 мМмМоль) додавали до розчину етилового ефіру ме) 2-(5-хлортіофен-2-іл)у-етенсульфонової кислоти (11.3г, 40.2 мММоль) в ацетоні (10Омл) при кімнатній ю температурі. Суміш нагрівали до кипіння під зворотним холодильником і перемішували протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували під вакуумом. Залишок переводили в СНеоСі», потім промивали водою і сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Маоз0О;, фільтрували і концентрували до сухого стану з одержанням масла (18.74г, 40.2 мМоль), яке брали для наступної стадії без додаткового « очищення. Сульфурилхлорид (7.1мл, 88.5 мМоль) додавали до розчину трифенілфосфіну (21.0г, 86.42 мМоль)у У с СНоСІ» при 0"С. Потім видаляли крижану баню і додавали продукт (18.74г, 40.2 мМоль) згаданої вище реакції. . Через 2 години реакційну суміш концентрували під вакуумом і очищали продукт колонковою хроматографією, а елююючи 1095 сумішшю ЕфАс/гексан з одержанням необхідного продукту (6.4г, 26.3 мМоль) у вигляді грязно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7.70 (4, 1Н), 7.23 (а, 1 Н), 7.00 (а, 1Н), 6.91 (4, 1Н).
ПРИКЛАД 4. 3-Хлорбензилсульфамілу катехол. с До розчину З-хлорбензиламіну (0.14г, 1.0 мМоль) у Змл ДМФ додавали ЕБМ 0.10г, 1.5 мМоль). Розчин охолоджували до 0"С. Додавали катехол сульфат (0.172г, 1.0 мМоль). Розчин прогрівали до кімнатної ї-о температури. Через 2.5 години додавали ЗОмл Е(ОАс. Розчин промивали 595 НСІ, НьО і насиченим Масі. г» Органічну фазу сушили над М950;, фільтрували і концентрували з одержанням необхідної речовини (0.3ОГг, сю 50 0.97 мМоль). "Н ЯМР (а--ДМСО, ЗО0МГц) 5 9.94 (в, 1Н), 8.82 (т, 1Н), 7.41 (т, 4Н), 7.19 (й, 1Н), 7.10 (т, 1Н), 6.95 (а, 1Н), 6.79 (т, 1Н), 4.32 (АВ, 2Н). с» ПРИКЛАД 5. 2-бромметил-б-хлорбензої|Ігіофен.
А. 6-Хлорбензо|Б|гіофен-2-карбоксальдегід.
До розчину б-хлорбензо|б|гіофену (1.Ог, 5.93 мМоль) у ТГФ (60 мд) при -78"С додавали розчин 1.6М н-Ви і у 22 ТГФ (3.9мл, 6.23 мМоль). Через 10 хвилин додавали 0.бмл ДМФ. Розчин перемішували 0.5 години, потім о дозволяли прогрітися до кімнатної температури. Розчин вливали в розчин насиченого МН. СІ. Розчин розбавляли ефіром і розділяли фази. Органічну фазу промивали Н 20 і насиченим МасСі. Органічну фазу сушили над ю Ма5О,, фільтрували і концентрували. Необхідну речовину одержували у вигляді білої твердої речовини. М5 (ЕЇ): т/2 196 (Мк). 60 В. 6-Хлорбензо|б|гіофен-2-іл)уметанол
До розчину б-хлорбензо|Ігіофен-2-карбоксальдегіду в ТГФ при 0"С додавали МавВНу;. Через 1 годину розчин розбавляли насиченим МНАСІ і ефіром. Органічну фазу промивали НоО і насиченим Масі, сушили над
МазоО,), фільтрували і концентрували. ТН яЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7.82 (в, 1Н), 7.60 (а, 11Н), 7.40 (т, 2Н), 4.91 (АВ, 2Н). бо С. 2-Бромметил-6б-хлорбензо|Ігіосфен.
До розчину б-хлорбензо|Б)гіофен-2-іл)уметанолу (0.2г, 1.01 мМоль) у ТГФ (10мл) додавали трифенілфосфін (0.34г, 1.31 мМоль), потім СВг4 (0.42г, 1.26 мМоль). Через З години розчин концентрували. Продукт очищали колонковою хроматографією, елююючи градієнтом від 595 ЕКАс/гексан до 1-75 ЕЮАбс/гексан. Продукт одержували у вигляді білої твердої речовини (0.25г, 0.53 мМоль). "ЯН ЯМР (СОСІз, ЗО0МГц) 5 7.82 (в, 1Н), 7.62 (д, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 4.76 (в, 2Н).
ПРИКЛАД 6. 5-бромметил-5'-хлор|2,2|бітіофеніл.
А. (5-Хлор(2,2|бітіофеніл-5-іл)уметанол
До розчину 5-хлор(І2,2|Стофенту (3.00г, 14.9 мМоль) у ЗОмл ТГФ при 0"С додавали Н-Виї і (9-вмл розчину 70 1.6М в гексані, 15.7 мМоль) по краплях. Потім по краплях додавали ДМФ (2.3Омл, ЗО мМоль) і розчин, що вийшов, кип'ятили під зворотним холодильником 1 годину. Розчин розбавляли Н 50 і екстрагували ЕБО.
Органічну фазу промивали НьО і насиченим Масі, потім сушили над М950;5, фільтрували і концентрували.
Сирий альдегід розчиняли в 40мл безводного Меон і невеликими порціями додавали боргідрид натрію (0.85г, 22.5 мМоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі 10 хвилин, потім гасили водою. Суміш розбавляли 75. ЕБО і розділяли фази. Органічну фазу промивали Н2сС, потім сушили над Мао», фільтрували і концентрували до одержання необхідної речовини (2.23г, 9.66 мМоль), що використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 6.95 (4, 1Н), 6.90 (т, 2Н), 6.86 (4, 1Н), 4.82 (в, 2Н), 1,8(Бв, 1Н).
В. 5-бромметил-5'-хлор|2,2|бітіофеніл.
До розчину /(5-хлор(2,2|бітіофеніл-5-іл)метанол (2.23г, 9.66 мМоль) у бб5мл СНьЬСіІ» додавали бромтриметилсилан (3.82мл, 29.0 мМоль). Через 4 години розчин концентрували під вакуумом. Сирий продукт перемішували в гарячому гексані і фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням необхідної речовини (1.67г, 5.69 мМоль) у вигляді зеленої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7.00 (4, 1Н), 6.94 (т, 2Н), 6.85 (й, 2Н), 4.71 (в, 2Н).
ПРИКЛАД 7. 7-бромметил-4-хлорхіназолін. с 29 А. 7-метил-ЗН-хіназолін-4-он. Ге)
Розчин 2-аміно-4-метилбензоєвої кислоти (31.бг, 206 мМоль) у формаміді (бОмл) нагрівали до 130" 1 годину, потім при 17572 З години. Розчин вливали в 50Омл крижаної води. Осад, що вийшов, збирали фільтруванням і далі сушили під зниженим тиском. Необхідну речовину (26.2г, 170 мМоль) одержували у вигляді білої твердої речовини. М5 (ЕЇ):т/2 159 (М). о
В. 4-Хлор-7-метилхіназолін. со
До розчину 7-метил-ЗН-хіназолін-4-ону (10.бг, 69 мМоль) у толуолі (З5Омл) додавали триетиламін (17.5г, 173 мМоль) і потім оксихлорид фосфору (12.3г, 80 мМоль). Одержаний розчин нагрівали до 807С Через 4 години З розчин охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш вливали в 50О0мл води. Розділяли фази й Ге») органічну фазу промивали НО, насиченим Мансо»)» і насиченим Масі, потім сушили над М95О5, фільтрували і 3о концентрували. Сирий продукт, що вийшов, очищали перекристалізацією з ЕАс. Необхідну речовину о одержували у вигляді білої твердої речовини (10г, 56 мМоль). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 9.02 (в, 1Н), 8.16 (д, 1), 7.87 (в, 1Н), 7.55 (й, 1Н), 2.62 (в, ЗН).
С. 7-бромметил-4-хлорхіназолін. « 20 До розчину 4-хлор-7/-метилхіназоліну (7.Ог, 39 мМоль) у чотирихлористому вуглеці (140мл) додавали з
М-бромсукцинімід (8.0г, 45 мМоль) і бензоїлу пероксид (0.8г, 3.3 мМоль). Розчин кип'ятили під зворотним с холодильником 8 годин. Потім розчин фільтрували. Фільтрат концентрували і залишок перемішували з ефіром з :з» одержанням необхідної речовини у вигляді грязно-білого осаду (5.1г, 20 мМоль). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 9.10 (в, 1Н), 8.30 (й, 1Н), 8.10 (в, 1Н), 7.82 (й, 1Н), 4.68 (85, 2Н). М5 (ЕЇ): т/2 237 (Мк).
ПРИКЛАД 8. З-бромметил-7-хлор-1Н-хінолін-2-он. с А. М-(3-Хлорфеніл)-2-метил-3-фенілакриламід.
До розчину З-хлораніліну (0.98мл, 9.3 мМоль) у СНЬСІ» (25мл) при 0"С додавали піридин (0.78мл, 9.5 ік мМмМоль). До розчину, що вийшов, додавали по краплях розчин хлориду о-метил-цдинамової кислоти (1.6бг, 9.3 ї» МмМоль) у СНоСІ» (Змл). Через З години розчин концентрували. Сирий продукт очищали колонковою 5о Ххроматографією, елююючи градієнтом від 595 ЕфОАс/гексан до 1095 ЕфОАрс/гексан. Необхідну речовину о одержували у вигляді твердої речовини (2.5г, 9.2 мМоль). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7.95 (т, 1Н), 7.73 (в, сю 1Н), 7.46 (т, 1Н), 7.33 (т, ЄН), 7.22 (т, 1Н), 7.03 (т, 1Н), 2.13 (в, ЗН).
В. 7-хлор-3-метил-1Н-хінолін-2-он.
До розчину М-(З-хлорфеніл)-2-метил-З-фенілакриламіду (2.5г, 9.2 мМоль) у хлорбензолі (5Омл) додавали АІСІз (6.2г, 46 мМоль). Розчин нагрівали до 1207 Через 4 години розчин вливали у лід. Розчин фільтрували. о Органічну фазу промивали 1М НОСІ, НоО і насиченим Масі. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією, елююючи 295 Меон/СНосСі». Необхідну речовину одержували у вигляді білої твердої речовини (1.5г, 7.74 о мМоль). "Н ЯМР (а6-ДМСО, ЗО0МГц) 5 11.82 (рв, 1Н), 7.73 (в, 1Н), 7.73 (в, 1Н), 7.52 (т, 1Н), 7.21 (т, 2Н), 2.08 (в, ЗН). 60 С. 3-бромметил-7-хлор-1Н-хінолін-2-он.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 7, частина 3, замінивши 7-метил-4-хлорхіназолін на 7-хлор-3-метил-1Н-хінолін-2-он. Необхідну речовину одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (45-ДМСО, ЗООМГу) 6 12.00 (5, 1Н), 8.17 (в, 1Н), 7.72 (0, 1Н), 7.29 (т, 2Н), 4.58 (в, 2Н).
ПРИКЛАД 9. б-бромметил-2-хлорхінолін. бо А. б-метил-1Н-хінолін-2-он.
Необхідну речовину одержували з п-толуіїдину і цинамоїлхлориду згідно з процедурою, описаною в Зупіпезувз 1975, 739. Одержаний сирий продукт розтирали в суміші ЕбО/гексан і фільтрували з одержанням необхідної речовини у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 11.60 (рев, 1Н), 7.82 (4, 1Н),
Т.А (в, 1Н), 7.30 (й, 1Н), 6.45 (й, 1Н), 2.30 (в, ЗН).
В. 2-Хлор-6-метилхінолін. б-метил 1Н-ізохінолін-2-он (14.бг, 91.7 мМоль) в оксихлориді фосфору (1бОмл) гріли при 607С 17 годин.
Суміш охолоджували до кімнатної температури, потім концентрували до залишку бежевого кольору. Залишок розбавляли крижаною водою і доводили рН приблизно до рНа повільним додаванням 10М Маон. Сирий продукт 70 випадав в осад у ході нейтралізації водного розчину, осад фільтрували, промивали водою і сушили. Осад перекристалізовували з МеонН з одержанням необхідної речовини (12.0Ог, 67.5 мМоль) у вигляді твердої речовини бежевого кольору. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 8.02 (4, 1), 7.92 (а, 1Н), 7.60 (в, 1Н), 7.58 (а, 1Н), 7.33 (д, 1Н), 2.53 (в, ЗН).
С. 6-Бромметил-2-хлорхінолін.
М-бромсукцинімід (12.9г, 72.5 мМоль) і бензоїлпероксид (0.33г, 1.30 мМоль) додавали до розчину 2-хлор-6-метилхіноліну (12.0г, 67.5 мМоль) у чотирихлористому вуглеці (З0Омл). Суміш кип'ятили під зворотним холодильником б годин. Потім одержану суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували, промивали СН»есСі» і концентрували у вакуумі. Сирий залишок перекристалізовували з 5095 суміші ЕоАс/гексан з одержанням необхідної речовини (8.80г, 34.3 мМоль) у вигляді кристалічної речовини бежевого кольору. "Н ЯМР (СОсСІз, ЗООМГц) 5 8.08 (0, 1Н), 8.02 (а, 1), 7.83 (в, 1Н), 7.77 (ад, 1Н), 7.40 (а, 1Н), 4.65 (в, 2Н). М5 (Е): т/2 256, 258 (М.к), СІ-вмісний зразок.
ПРИКЛАД 10. З-бромметил-1.7-дихлор-2Н-ізохінолін.
А. 3--4-Хлорфеніл)-2-метилакрилоїлу азид.
До розчину 3-(4-хлорфеніл)-2-метилакрилової кислоти (11.2г, 57 мМоль) у 50Омл ацетону при 0"С додавали с триетиламін (9У.бмл, 68 мМоль), потім етилхлорформіат (б.2мл, 63 мМоль). Розчину дозволили прогрітися до Ге) кімнатної температури. Через 2 години додавали азид натрію (5.бг, 86 мМоль) у Зомл НьО. Після додавання розчин перемішували 2 години. Розчин розбавляли НО (100мл). Одержаний осад збирали фільтрацією з одержанням необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини (11.1г, 50 мМоль). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 с зо 7.67 (8, 1Н), 3.38 (т, 4Н), 2.10 (в, ЗН).
В. 7-хлор-3-метил-2Н-ізохінолін-1-он. (зе) 3-(4-хлорфеніл)-2-метилакрилоїлу азид (11.0г, 50 мМоль) розчиняли в ЗВОмл дифенілефіру. Розчин додавали « по краплях до розчину трибутиламіну (11.8мл, 50 мМоль) у 170мл дифенілефіру при 210"С. Через 4 години розчин охолоджували до 50"С розбавляли 1,5л гексану. Осад, що випав, збирали фільтрацією з одержанням (о) необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини (7.2г, 37 мМоль). "Н ЯМР (а6-ДМСО, ЗООМГу) 5 11.4 (брв, ю 1Н), 8.02 (в, 1Н), 7.67 (а, 1Н), 7.55 (д, 1Н), 6.34 (5, 1Н), 2.18 (в, ЗН).
С. 1,7-Дихлор-3-метилізохінолін.
Розчин 7-хлор-3-метил-2Н-ізохінолін-1-ону (7.1г, 36.7 мМоль) у 100мл оксихлориду фосфору нагрівали до 10070. Через 5 годин розчин концентрували до сухого стану. Залишок розчиняли в СН осі». Розчин промивали « 40. Нг2О. Органічну фазу сушили над МозО»5, фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали колонковою пл) с хроматографією, елююючи градієнтом від З95 ЕфОАс/гексан до 595 ЕОдАбс/гексан. Необхідну речовину ц одержували у вигляді білої твердої речовини (6.0г, 28 мМоль). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 8.23 (в, 1Н), 7.68 "» (т, 1Н), 7.63 (т, 1Н), 7.40 (в, 1Н), 2.64 (в, ЗН).
Ор. З-бромметил-1.7-дихлор-2Н-ізохінолін.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 7, частина 3, замінивши 4-хлор-7-метилхіназолін на 1 1,7-дихлор-3-метилізохінолін. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 8.29 (в, 1Н), 7.82 (т, 1Н), 7.76 (т, 2Н), 4.68 (з, 2Н). со ПРИКЛАД 11. 3-бромметил-7-хлорізохінолін.
А. 7-Хлор-3-метилізохінолін. ве До розчину 1,7-дихлор-З-метилізохіноліну (0.50г, 2.36 мМоль), ПРИКЛАД 10, частина З, у 5.5мл суміші с 20 оцтова кислота:вода 9:1 при 75"С додавали цинк (0.23г, 3.54 мМоль). Через 75 хвилин розчин охолоджували до кімнатної температури. Розчин розбавляли 4:11 сумішшю ЕЮАс:СН осі». До розчину додавали 100мл 1М Ммаон. с» Водяний розчин екстрагували 4:11 ЕЮАс:СН»оСІі». Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином Масі.
Органічну фазу сушили над МазоО), фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією, елююючи градієнтом від 595 ЕфОАс/гексан до 1595 ЕАс/гексан. Необхідну речовину 22 одержували у вигляді білої твердої речовини (0.36г, 1.97 мМоль). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 9.09 (в, 1Н), 7.89
ГФ) (85, 1Н), 7.61 (а, 1Н), 7.55 (й, 1Н), 7.44 (в, 1Н), 2.68 (5, ЗН). М5 (ЕЇ): т/2 177, 179 (Мк), СІ-вмісний зразок.
В. З3-Бромметил-7-хлорізохінолін. о Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 7, частина 3, замінивши 4-хлор-7-метилхіназолін на 7-хлор-3-метилізохінолін. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 9.18 (в, 1Н), 7.97 (в, 1Н), 7.75 (т, 2Н)7.67 )т, 1Н), 60 А тА (в, 2н).
ПРИКЛАД 12. 2-бромметил-6б-хлорнафталін.
А. б-хлор-3,4-дигідро-ЯІН-нафталін-2-он.
До розчину (4-хлорфеніл)-ацетилу хлориду (17.Зг, 92 мМоль) у ЗОмл СНьЬСІі» при -207С додавали розчин АЇІСІіз (24.4Аг, 184 мМоль) у 200мл СНоСІі». Після 20 хвилин через розчин пропускали газоподібний етилен протягом б5 й о не й й
ЗОхв. Розчин перемішували при -10"С 15 хвилин. Реакційну суміш вливали в З00г льоду. Розділяли фази.
Органічну фазу промивали НьО, насиченим МансСо»з і насиченим Масі. Органічну фазу сушили над Мо5зО,, фільтрували і концентрували. Одержаний твердий залишок розтирали з пентаном (2х20мл). Тверду фазу сушили з одержанням необхідної речовини у вигляді твердої речовини (15.2г, 84.2 мМоль). "Н ЯМР (СОСІ»,
ЗООМГц) 5 7.28 (т, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 3.52 (в, 2Н), 3.04 (т, 2Н), 2,56 (т, 2Н).
В. б-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол
До розчину ТіСІ. (95мл, 1М в толуолі) при -45"С додавали розчин СНзМоВг (4.2мл, ЗМ в ТГФ). Розчин перемішували 20 хвилин. Після цього, по краплях протягом 15 хвилин додавали б-хлор-3,4-дигідро-ЯН-нафталін-2-он (11.3г, 63 мМоль) у ВОмл СНоСі». Реакційну суміш перемішували ще 15 70 хвилин при -45"С. Розчин прогрівали до 0"С. Через 2 години розчин розбавляли НоО і СНоСі». Органічну фазу сушили над М950;, фільтрували і концентрували. Необхідну речовину одержували у вигляді масла (11.3г, 57.5 ммоль). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 7.10 (т, 2Н), 6.97 (т, 1Н), 3.02 (т, 2Н), 2.80 (з, ЗН), 1.85(т,2Н), 1.80(т, 2Н). б. 2-Хлор-6-метилнафталін.
Розчин б-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-оле (11.3г, 57.5 мМоль) і РАЗСОН (16.5г, 63 мМоль) у 72 8Омл ТФУК перемішували 2.5 дня. Потім розчин концентрували до сухого стану. Залишок розчиняли в СН Сі».
Органічну фазу сушили над Мо5О), фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією, елююючи гексаном. Необхідну речовину одержували у вигляді білої твердої речовини (4.О5г, 22.9 мМоль). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7.78 (в, 1Н), 7.69 (т, 2Н), 7.58 (в, 1Н), 7.50 (т, 2Н), 2.49 (в, ЗН).
ОЮ. 2-Бромметил-б-хлорнафталін.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 7, частина 3, замінивши 4-хлор-7-метилхіназолін на 2-хлор-в6-метилнафталін. ). "ЯН ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7.82 (т, 2Н), 7.78 (в, 1Н), 7.76 (т, 2Н), 7.52 (9, 1Н), 7.42 (д, 1н), 4.62 (в, 2Н).
ПРИКЛАД 13. 2-(Бензгідриліден-аміно)-4-бромметил-бензонітрил. ря А. 2-(Бензгідриліден-аміно)-4-метил-бензонітрил. см
До розчину 2-аміно-4-метил-бензонітрилу (20г, 151 мМоль) у 1000мл дихлоретану додавали бензофенонімін (о) (ЗОг, 166 мМоль). Розчин кип'ятили під зворотним холодильником 48 годин. Потім розчин охолоджували до кімнатної температури. Розчин промивали насиченим МансСо», водою і насиченим Масі. Органічну фазу сушили над МазО), фільтрували і концентрували під вакуумом. Далі продукт очищали перекристалізацією з с зо трет-бутилового ефіру. Необхідну речовину (25.5г, 118 мМоль) одержували як жовту тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7.88 (т, 2Н), 7.42 (т, ЗН), 7.32 (т, 7Н), 6.79 (а, 1Н), 6.58 (5, 1Н), 2.23 (в, ЗН). о
В. 2-(Бензгідриліден-аміно)-4-бромметил-бензонітрил. «г
До розчину 2-(бензгідриліден-аміно)-4-метил-бензонітрил (11.2г, 37.8 мМоль) у 50Омл ССІ; додавали
М-бромсукцинімід (7.0бг, 39.7 мМоль) і бензоїну пероксид (0.92г, 3.8 мМоль). Розчин кип'ятили під зворотним ме)
Зв ХолодильнИКОМ 16 годин. Потім розчин фільтрували й органічний розчин концентрували під вакуумом. Залишок ю очищали колонковою хроматографією, елююючи градієнтом від 2095 трет-бутиловий ефір/гексан до 2590 трет-бутиловий ефір/гексан. Продукт одержували у вигляді масла, що містить необхідний монобромід, дибромід і вихідний матеріал, що не прореагував. Суміш аналізували за допомогою протонного ЯМР і визначили рівень чистоти як 60-7595. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7.82 (т, 2Н), 7.42 (т, 9Н), 6.92 (й, 1Н), 6.81 (з, 1Н), 4.29 (в, 2Н). « 40 ПРИКЛАД 14 7-Бромметил-4-хлорхінолін. - с А. 7-метилоксикарбоніл-4-хлорхінолін. а 4-хлор-7-трифторметилухінолін. (5.0г, 21.6 мМоль) у 1ї0О0мл 8096 Нь5БО) нагрівали до 2007 24 години в "» герметично закритій пробірці. Розчин охолоджували, виливали у воду і нейтралізували гідроокисом натрію до рн приблизно 3-4. Осад збирали, промивали водою і розчиняли в 2М гідроокису натрію. Водяний розчин промивали 45 етилацетатом, потім підкисляли до рн приблизно 3-4. Осад збирали, промивали водою і сушили у вакуумній печі 1 протягом ночі з одержанням 7-карбокси-4-хлорхіноліну у вигляді твердої речовини (5.1г, 24.6 ммоль). Частину цього матеріалу (2.0г, 9.6 мМоль) обробляли безводним ТГФ (200мл) і ДМФ (2мл) і 2М оксалилхлоридом у ї-о хлористому метилені (14.5мл, 29 мМоль). Суспензію, що вийшла, перемішували при кімнатній температурі 2
Сг» години, потім обробляли метанолом (1Омл). Після перемішування 30 хвилин розчин концентрували і залишок 50 переводили в хлористий метилен. Розчин промивали насиченим бікарбонатом натрію, сушили (сульфатом о натрію) і концентрували з одержанням необхідної речовини у вигляді твердої речовини (2.1г, 9.5 мМоль). М5
І) т/х: М -221; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 8.6 (8, 1Н), 8.2 (в, 1Н), 7.9 (а, 1Н), 7.65 (а, 1Н), 7.45 (5, 1Н), 3.95 (в, ЗН).
В. 7-гідроксиметил-4-хлорхінолін. 7-метилоксикарбоніл-4-хлорхінолін (2.1г, 9.5 мМоль) розчиняли в безводному ТГФ (25мл) і безводному ефірі (200мл). Розчин охолоджували в бані сухий лід/ацетон і обробляли 1М літій-алюмінієвим гідридом у ТГФ (11.Омл, о 11мМоль). Розчин підігрівали (приблизно до -45"7С) 20 хвилин і гасили етилацетатом. Розчин розбавляли ефіром (100мл) і обробляли водою (Збмл), 1595 Маон (Збмл) і знову водою (Збмл). Суміш фільтрували і випарювали з ю одержанням необхідної речовини у вигляді залишку (2.0г, 9.7 мМоль), який сушили під вакуумом і використовували без подальшого очищення. МО т/2: М -193; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 8.65 (а, 1нН), 8.15 бо (а, тн), 8.0 (а, 1Н), 7.6 (ад, 1Н), 7.45 (д, 1Н), 4.8 (5, 2Н).
С. 7-бромметил-4-хлорхінолін. 7-гідроксиметил-4-хлорхінолін (0.2г, 0.97 мМоль) обробляли 4895 НВг і гріли при 1207С 1 годину. Одержаний розчин охолоджували льодом, розбавляли водою й обробляли етилацетатом і бікарбонатом натрію до основної реакції за рН-індикаторним папером. Фази розділяли й органічну фазу промивали водою, сушили (Мазо д) і бо концентрували з одержанням 7-бромметил-4-хлорхіноліну (0.23г, 0.9 мМоль). МЗ т/2: М"-255; "Н ЯМР (СОСІ»,
ЗООМГц) 5 8.75 (а, 1Н), 8.25 (а, 1Н), 8.1 (5, 1Н), 7.7 (а, 1Н), 7.5 (й, 1Н), 4.7 (в, 2Н).
ПРИКЛАД 15. 7-бромметил-4-хлорцинолін
А. 4-метил-2-нітросренілетанон. 4-фтор-3-нітротолуол (7.5г, 48.4 мМоль) обробляли розчином нітроетану (15,2мл, 200 мМоль) у етилацетаті (100мл) і ОВИІ (21мл, 145 мМоль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин концентрували під вакуумом, розбавляли метанолом, обробляли 30905 Н 20» (25мл) і 1095 розчином бікарбонату натрію (25мл) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, підкисляли 595 НСІ і екстрагували хлористим метиленом. Органічну фазу сушили (сульфатом натрію) і 70 хроматографували (3595 етилацетат/гексан) з одержанням необхідної речовини (7.2г, 40.2 мМоль). М5 т/л:
М7-279; "Н ЯМР (СОСІЗз, ЗООМГЦ) 5 7.8 (5, 1Н), 7.48 (а, 1Н), 7.32 (д, 1Н), 2.5 (в, ЗН), 2.4 (в, ЗН).
В. 2-аміно-4-метилфенілетанон.
Розчин 4-метил-2-нітрофенілетанону (5.0г, 28 мМоль) у метанолі (100мл) обробляли форміатом амонію (9.бг, 140 мМоль) і 595 паладію на вуглеці (1.5г). Суміш гріли б годин при 60"С, потім перемішували при кімнатній 75 температурі 16 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували у вакуумі. Концентрат обробляли бікарбонатом натрію і поділяли між водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали, сушили сульфатом натрію і концентрували з одержанням грубої необхідної речовини (4.5г, 30.2 мМоль), яку використовували без подальшого очищення. МО т/2: М 7-149; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 8.05 (а, 1Н), 7.4 (а, 1Н), 7.25 (8, 1Н), 2.8 (8, ЗН), 2.45 (в, ЗН).
С. 7-метил-1-Н-цинолін-4-он.
Розчин 2-аміно-4-метилфенілетанону (5.0г, 33.6 мМоль) у концентрованої НСІ (100мл) обробляли, вроздріб, розчином нітриту натрію (5.7г, 82.6 мМоль) у воді (приблизно 10мл). Одержаний розчин перемішували при 607 2 години, охолоджували до кімнатної температури і розбавляли насиченим розчином ацетату натрію (приблизно 20Омл). Твердий ацетат натрію додавали вроздріб, поки реакція розчину не стала основною по рн с індикаторному папері. При перемішуванні необхідна речовина випадала в осад білого кольору, що збирали і о сушили на повітрі (2.3г, 14.3 мМоль). МЗ т/г: МАНІ)" -161; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 6 8.1 (а, 1Н), 7.85 (в, 1Н), 7.45 (в, 1Н), 7.3 (д, 1Н), 2.55 (в, ЗН). р. 4-хлор-7-метилцинолін. 7-метил-1-Н-цинолін-4-он (1.3г, 8.1 мМоль) обробляли приблизно 8Омл хлорбензолу і підігрівали доти, поки Шк речовина не розчинилася цілком. Одержаний розчин охолоджували й обробляли піридином (0.16бмл, 2 мМоль) і со
РОСІ»з. Розчин кип'ятили під зворотним холодильником 1 годину, потім концентрували до сухого стану. Залишок хроматографували (2095 етилацетат/гексан) з одержанням необхідної речовини у вигляді жовтуватої твердої т речовини (71г, 5.6 мМоль). МУЗ т/2 (М'-178); "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 9.3 (в, 1Н), 8.35 (в, 1), 8.1 (4, .Ф) 1Н)У, 7.7 (д, 1Нн), 2.68 (в, ЗН). | ю
Е. 7-Бромметил-4-хлорцинолін.
Розчин 4-хлор-7-метилциноліну (0,бг, 3.37 мМоль) у чотирихлористому вуглеці (ЗОмл) обробляли
М-бромсукцинімідом (0.64г, 3.4 мМоль) і каталітичною кількістю 7095 пероксиду бензоїлу (0.22г, 0.63 мМоль).
Розчин гріли при 807С протягом ночі, потім фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом і одержаний « 70 ЗалЛИШОК хроматографували (2095 етилацетат/метилхлорид) з одержанням необхідної речовини (0.3г, 1.2 МмМоль) ту с і деякої кількості вихідного матеріалу (0.1г, 0.56 мМоль), що не прореагував. МЗ т/2: МЕНІ" -257; НН ЯМР
Й (СОСІ5, ЗООМГц) 6 9.35 (в, 1Н), 8.55 (в, 1Н), 8.2 (а, 1Н), 8.85 (й, 1 Н), 4.75 (в, 2Н). "» ПРИКЛАД 16. б-бромметил-3-хлор-1-(толуол-4-сульсроніл)-1Н-індол.
А. Метиловий ефір 1 Н-індол-б6-карбонової кислоти.
До розчину б-індол-карбонової кислоти (0.91г, 5.67 мМоль) у ЗЗмл суміші ТГФІМеонН 2:1 додавали ос (триметилсиліл)діазометан (5.О0мл 2.0М розчину в гексані, 10.0 мМоль). Суміш перемішували З години і концентрували під вакуумом з одержанням необхідної речовини (0.87г, 4.97 мМоль). Сирий продукт ї-о використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 8.70 (бе, 1Н), 8.20 т. (85, 1Н), 7.82 (ад, 1Н), 7.67 (й, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 6.60 (т, 1Н), 3.95 (в, ЗН). сю 50 В. Метиловий ефір З3-хлор-1Н-індол-б-карбонової кислоти.
До розчину метилового ефіру 1Н-індол-б6-карбонової кислоти (5.8бг, 33.5 мМоль) у ЗОмл СНьоСі» додавали с» вроздріб протягом 1.5 годин М-хлорсукцинімід (0.58г, 4.33 мМоль). Суміш перемішували 2 години, потім розбавляли водою. Розділяли фази й органічну фазу промивали водою і насиченим розчином Масі. Органічну фазу сушили над М950;, фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням необхідної речовини (5.74г, 27.3 мМоль). Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (СОСІз,
Ге) ЗООМГц) 5 8.46 (рв, 1Н), 8.19 (в, 1Н), 7.90 (да, 1Нн), 7.69 (а, 1Нн), 7.36 (а, 1Н), 3.97 (в, ЗН).
С. Метиловий ефір 3З-хлор-1-(толуол-4-сульфоніл)-1Н-індол-б6-карбонової кислоти. ді До розчину метилового ефіру З-хлор-1Н-індол-б-карбонової кислоти (3.00г, 17.1 мМоль) у 40мл ТГФ при -71787С по краплях додавали І БА (8.55мл 2.0М розчину в гексані, 17.1 мМоль). Розчин перемішували при -787С 30 60 хвилин, додавали по краплях п-толуолсульфонілхлорид (3.43г, 18.0 мМоль) у 15мл ТГФ і одерржаний розчин перемішували при -78"С З години. Суміш прогрівали до 0"С, гасили насиченим розчином Мансо,» і розбавляли НО і Е2О. Фази розділяли. Органічну фазу промивали насиченим розчином Мансо з, НоО і насиченим розчином Масі, потім сушили над Ма95О5), фільтрували і концентрували. Сирий залишок очищали хроматографією на флеш-колонці, елююючи градієнтом від 1090 ЕЮАс/гексан до З095 Е(ОАбс/гексан з бо одержанням необхідної речовини (3.64г, 10.0 мМоль). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 8.70 (в, 1Н), 8.01 (да, 1Н),
7.80 (9, 2Н), 7.70 (в, 1Н), 7.60 (а, 1Н), 7.38 (т, 2Н), 4.00 (в, ЗН), 2.49 (в, ЗН).
О. (З-хлор-1-(толуол-1-сульфоніл)-1Н-індол-б-ілі-метанол
До розчину метилового ефіру З-хлор-1-(толуол-4-сульфоніл)-1Н-індол-б-карбонової кислоти (3.10г, 8.53
ММоль) у 5бмл толуолу при -78"С по краплях додавали ОІВАГ. (13.8мл 1.5М розчину в толуолі, 20.8 мМоль).
Суміш перемішували при -787С 2 години, потім підігрівали до кімнатної температури і перемішували 2 години.
Реакційну суміш гасили додаванням МеонН і промивали насиченим розчином динатрійтартрату. Водну фазу екстрагували Е2О. Об'єднану органічну фазу екстракту промивали насиченим розчином динатрійтартрату, водою і насиченим розчином Масі. Органічну фазу потім сушили над безводним Мо95О;, фільтрували і 7/0 Концентрували з одержанням необхідної речовини (2.8г). Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "НН ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 5 8.01 (в, 1Н), 7.79 (а, 2Н), 7.56 (в, 1Н), 7.53 (а, 1Н), 7.31 (9, 1н), 7.25 (й, 2Н), 4.84 (5, 2Н), 2.37 (8, ЗН), 1.8 (ре, 1Н).
Е. 6-бромметил-3-хлор-1-(толуол-4-сульфоніл)-1Н-індол.
До розчину (|З-хлор-1-(толуол-4-сульфоніл)-1Н-індол-б-іл|-метанолу (0,45г, 1.34 мМоль) у ІЗмл ЕБО при 07"С 75 додавали трибромід фосфору (0.04мл, 0.40 мМоль). Суміш перемішували при 07С 15 хвилин, потім при кімнатній температурі 2 години. Суміш гасили додаванням води/льоду і розбавляли Еї2О. Фази розділяли й органічну фазу промивали насиченим розчином МансСо»з, водою і насиченим розчином Масі. Органічну фазу сушили над безводним Мо5О), фільтрували і концентрували з одержанням необхідної речовини (0.47г, 1.18 мМоль) у вигляді масла. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (СОСз, 20 ЗООМГц) 5 8.09 (в, 1Н), 7.79 (й, 2Н), 7.59 (в, 1Н), 7.50 (а, 1Н), 7.35 (й, 1Н), 7.27 (т, 2Н), 4.66 (в, 2Н), 2.39 (в, ЗН).
ПРИКЛАД 17. 2-(3-бром-(Е)-пропеніл)-5-хлортіофен.
А. Метиловий ефір 3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилової кислоти
До розчину 5-хлор-2-тіофен-карбоксальдегіду (5.10г, 34.8 мМоль) у 10О0мл сухого СН»оСіІ» додавали метил(трифенілфосфораніліден)ацетат (11.8г, 35.2 мМоль). Одержану коричнево-зелену суміш перемішували 19. ..-СМ 25 годин при кімнатній температурі. Суміш фільтрували через целіт, концентрували під вакуумом і розтирали з о гексаном. Білий осад (окис трифенілфосфіну) відфільтровували, а фільтрат концентрували. Сирий залишок очищали хроматографією на флеш-колонці, елююючи градієнтом від 5956 Е(Ас/гексан до 10906 ЕІЮАс/гексан з одержанням необхідної речовини (6.20г, 30.6 мМоль) у вигляді жовтої твердої речовини. НН ЯМР (СОСІ»з,
ЗООМГц) 5 7.65 (а, 1Н), 7.05 (а, 1Н), 6.89 (а, 1Н), 6.10 (4, 1Н), 3.80(8, ЗН). о 30 В. 3-(5-хлортіофен-2-іл)-проп-2-(Е)-ен-1-ол. со
До розчину метилового ефіру 3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилової кислоти (5.00г, 24.7 мМоль) у ВОмл СНьЬСІ» при 0"7С повільно додавали розчин РІВАГ. (36.2мл 1.5М розчину в толуолі, 54.3 мМоль). Суміш перемішували при З 0"С 15 хвилин, потім гасили додаванням бмл Меон. Суміш залишали прогрітися до кімнатної температури, Ге») розбавляли водою з льодом і перемішували 15 хвилин. Потім суміш фільтрували через целіт і промивали 35 СНоСІ». Фази розділяли і Водну фазу екстрагували СН 5Сі». Об'єднану органічну фазу екстракту промивали о насиченим розчином Масі, сушили над безводним Ма»5О), фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією на флеш-колонці, елююючи градієнтом від 1595 ЕфАс/гексан до 2595 Е(ОАс/гексан з одержанням необхідної речовини (4.18г, 23.9 мМоль) у вигляді масла. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 6.77 (у, 1Н), « дю 6.71 (а, 1н), 6.60 (а, 1Н), 6.10 (т, 1Н), 4.30 (4, 2Н), 1.79 (Б5, 1Н). -
С. 2-(3-бром-(Е)-пропеніл)-5-хлортіофен. с До розчину 3-(5-хлортіофен-2-іл)-проп-2-(Е)-ен-1-ол (4.18г, 23.9 мМоль) у 140мл ЕБО при 0"С додавали :з» трибромід фосфору (1.34мл, 14.3 мМоль) у ЛОмл ЕБО. Суміш перемішували при 0"С 45 хвилин, потім при кімнатній температурі 1.5 години. Суміш гасили додаванням води з льодом і розбавляли Е(20. Фазу розділяли й органічну фазу промивали водою до нейтрального рН (тричі) і один раз насиченим розчином Масі. Органічну сл фазу висушували безводним Мо950О)5, фільтрували, і концентрували з одержанням необхідної речовини (5.46г, 23.0 мМоль) у вигляді масла. Сирий матеріал твердів при збереженні в морозильнику і міг бути використаний на со наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 6.80 (т, 2Н), 6.65 (й, 1Н), 6.10 (т, ї5» 1Н), 4.10 (а, 2Н).
ПРИКЛАД 18. 3-(4-бромфуран-2-іл)-(Е)-пропенал. і До розчину 4-бром-2-фурфуральдегіду (0.5г, 2.86 мМоль) у ЗОмл сухого СНоСіІ» додавали 4) (трифенілфосфораніліден)ацетальдегід (0.87г, 2.86 мМоль). Одержану суміш перемішували 16 годин при кімнатній температурі Сиру суміш концентрували під вакуумом і залишок очищали хроматографією на флеш-колонці, елююючи СНьоСі» з одержанням необхідної речовини (0.15г, 0.75 мМоль) у вигляді білої твердої речовини. "ЯН ЯМР (СОСІ»з, ЗООМГЦ) 5 9.62 (а, 1Н), 7.59 (в, 1Н), 7.18 (д, 1Н), 6.81 (5, 1Н), 6.60 (т, 1Н).
ПРИКЛАД 19. 3-(б-метоксипіридин-3-іл)-(Е)-аліловий ефір оцтової кислоти.
ІФ) До розчину 3-(б-метоксипіридин-3-іл)у-проп 2-(Е)-ен-1-олу (0.39г, 2.36 мМоль, одержаний як описано в ко РКЕРАКАТІОМ МВ з б-метокси-піридин-З-карбальдегіду (). Огд. Спет. 1990, 72)) у вмл СНоСіІ» при 0 додавали триетиламін (0.ббмл, 4.72 мМоль), ОМАР (0.05г, 0.40 мМоль) і АсьО (0.3Змл, 3.54 мМоль). Суміш бо перемішували при 0"С 45 хвилин, потім при кімнатній температурі 16 годин. Суміш розбавляли ЕС2О і промивали 1М НОЇ, водою, насиченим розчином МанНсСоО»з і насиченим розчином МасСі. Органічну фазу сушили над безводним Мо950О,, фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією на флеш-колонці, елююючи градієнтом від 1095 Е(Ас/гексан до 2095 Е(Ас/гексан з одержанням необхідної речовини (0.25г, 1.21 мМоль) у вигляді масла. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 8.12 (9, 1Н), 7.68 (да, 1), 6.72 (4, 1), 6.60 (4, 1н), 6.18 (4, 65 1Н), 4.73 (9, 2Н), 3.95 (в, ЗН), 2.10 (в, ЗН).
ПРИКЛАД 20. 2-(3-бромпроп-1-ініл)-5-хлортіофен.
А. 3-(5-хлортіосрен-2-іл)-проп-2-ін-1-ол.
Газоподібний азот пропускали через розчин 5-бром-2-хлортіофену (1.00г, 5.06 мМоль) у мл піперидину.
Через 5 хвилин до розчину додавали пропаргіловий спирт (0.32мл, 5.56 ММоль), Тетракис(трифенілфосфін)паладій (0) (0.06бг) ії Си (каталітична кількість). Суміш гріли 1 годину при 80"С у герметично закритій скляній посудині. Потім суміш охолоджували і розбавляли ЕЮАСсС/ЕЇ 20. Органічну фазу промивали ЗМ НСЇ, водою, насиченим розчином Мансо» і насиченим розчином Масі. Органічну фазу сушили, фільтрували і концентрували. Сирий залишок очищали хроматографією на флеш-колонці, елююючи градієнтом від 1095 ЕЮАс/гексан до 2095 Е(Ас/гексан з одержанням необхідної речовини (0.8г, 0.46 мМоль) у вигляді 7/0 масла. "Н ЯМР (ДМСО-айв, ЗООМГЦц) 5 6.99 (а, 1Н), 6.80 (й, 1Н), 4.49 (в, 2Н), 1.90 (рв, 1Н). ЕІ М5, (М)'- 172, 174,
СіІ-вмісний зразок.
В. 2-(3-бромпроп-1-ініл)-5-хлортіофен.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 17, частина 3, використовуючи 3-(5-хлортіофен-2-іл)-проп-2-ін-1-ол замість 3-(5-хлортіофен-2-іл)-проп-2-(Е)-ен-1-олу. Сирий продукт 75 використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ТН ЯМР (СОСІ»з, ЗООМГЦ) 5 7.04 (4, 1Н), 6.80 (а, 1Н), 4.98 (4, 2Н).
ПРИКЛАД 21. Трет-бутиловий ефір 2-бромметил-5-хлоріндол-1-карбонової кислоти А. Трет-бутиловий ефір 5-хлор-2-метиліндол-1-карбонової кислоти. Розчин, що містить 5-хлор-2-метиліндол (4.Ог, 24.1 мМоль) і ОМАР (295г, 2.42 мМоль) у безводному ТГФ (100мл) охолоджували до 0"С. Через 20 хвилин додавали розчин, що містить (ВоС)20 (5.27г, 24.1 мМоль) у безводному ТГФ (100мл). Реакційну суміш перемішували 2 години при 0"С, потім при кімнатній температурі 16 годин. Реакційну суміш концентрували і сирий залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (від 296 ЕЮАс/гексан до 595 ЕАс/гексан) з одержанням 5.2г (81905) необхідного з'єднання у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) 5 1.67 (в,
ОН), 2.57 (в, ЗН), 6.24 (5 -0.9ГЦ, 1), 7.16 (ад, 9-88, 2.1Гц, 7), 7.38 (й, 9-2.1Гц, л1Н), 8.01 (а, с 29 )-8,8ГЦ, 1Н) ррт; МУ (ЕЇ): т/» 265 (М). о
В. Трет-бутиловий ефір 2-бромметил-5-хлоріндол-1 -карбонової кислоти.
Розчин, що містить трет-бутиловий ефір 5-хлор-2-метиліндол-1 -карбонової кислоти (3.0г, 11.3 мМоль), МВ5 (1.33г, 11.3 мМоль) і бензоїлпероксид (0.4г, 1.13 мМоль) у ССІ) (100мл) гріли З години при 807С. Потім вносили додаткові порції МВ (0.65г, 5.65 мМоль) і бензоїлпероксиду (0.2г, 0.56 мМоль) і суміш гріли ще З години. о
Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували. Фільтрат концентрували до масла со коричневого кольору, що розтирали з гексаном для видалення залишкового сукциніміду, фільтрували і концентрували. Одержане масло (4.5г, 210095) використовували безпосередньо на наступній стадії без З додаткового очищення. ІН яЯМР (ЗООМГц, СОСІ5) 5 1.72 (в, 9Н), 4.88 (в, 2Н), 6.63 (в, 1Н), 7.27 (аа, 9-90, Ге) з5 2.ОГц, 1Н), 7.46 (й, 9-2.0Гц, 1Н), 8.09 (а, 9-9.0Гц, 1Н) ррт; М5 (ЕЇ): т/2 343 (М"). ю
ПРИКЛАД 22. З-бромметил-5-йод-2-метоксипіридин.
А. 5-йод-3-метил-2-метоксипіридин.
До розчину, що містить 2-бром-5-йод-З-метилпіридин (4.80г, 16.0 мМоль) у диметилсульфоксиді (ДМСО, 15мл) додавали метанольний МаОМе (3.33М, 5.Змл, 17.7 мМоль) при 0"С. Розчину дозволяли прогрітися до « Кімнатної температури, потім гріли при 707С 1 година. Реакційну суміш розбавляли діетиловим ефіром (ЗООмл)і що с водою (200мл) і розділяли фази. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним й Ма»ЗО), фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі ,» (гексан/діетгиловий ефір, 19:11) з одержанням 2.8бг (7190) необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) 5 2.12 (в, ЗН), 3.90 (в, ЗН), 7.60 (а, 9-2.1Ггц, 1Н), 8.14 (а, 9У-2.и1ГЦ,
АН) ррт; М5 (ЕЇ): т/2 249 (М). о В. 3-Бромметил-5-йод-2-метоксипіридин. о Розчин, що містить 5-йод-З3-метил-2-метоксипіридин (1.00г, 4.00 мМоль) і МВ (0.78р. 4.40 мМоль) у ССІ; (20мл) нагрівали до кипіння під зворотним холодильником. Щогодини додавали АІВМ порціями по 5г (0.03 ї- мМоль). Через З години реакційну суміш охолоджували і потім концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли о 20 в ЕЮАс (150мл) і промивали послідовно водним Ма»52О3з (100мл), водою (100мл), сольовим розчином, потім сушили над безводним Ма»5О), фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією с» на силікагелі (гексан/діетиловий ефір, 19:11) з одержанням 0.72г (5590) необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) 5 3.97 (в, ЗН), 4.38 (в, 2Н), 7.83 (0, 9-2.2Гц, 1Н), 8.27 (а, 9У2.2Гц, 1Н) ррт; М5 (ЕЇ): т/2 327 (М). 59 ПРИКЛАД 23. Метиловий ефір 5-бромметил-б-метоксинікотинової кислоти
ГФ) А. Метиловий ефір б-метокси-5-метилнікотинової кислоти. т Розчин, що містить 5-йод-З-метил-2-метоксипіридин (10.Ог, 40.0 мМоль), ЕМ (8.Ог, 80.0 мМоль) і (РИзР),Расіь (2.80г, 4.00 мМоль) у 1:11 ДМФ:МеОН (100мл) охолоджували до 0"С. Через охолоджену суміш пропускали окис вуглецю протягом приблизно 5 хвилин, при цьому реакційна суміш була закрита зверху 60 балоном із 3. Реакційній суміші дали прогрітися до кімнатної температури і потім перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, залишок поділяли між водою (З0Омл) і ЕЮАс (З0Омл) і розділяли фази. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О», фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі (гексан/діетиловий ефір, 19:1) з ве одержанням 4.10г (57965) необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) 5 2.20 (5, ЗН), 3.88 (з, ЗН), 4.00 (в, 2Н), 7.96 (а, 9-2.2Гц, 1Н), 8.65 (а, 9-2.2ГЦ, 1Н) ррт; М5 (петля ІЗР):т/2182(М'Н).
В. Метиловий ефір 5-бромметил-б-метоксинікотинової кислоти.
Розчин, що містить метиловий ефір б-метокси-5-метилнікотинової кислоти (4.00г, 22.1 мМоль), МВ5 (5.11г, 28.7 мМоль) і АІВМ (0.90г, 5.5 мМоль) у ССІ) (100мл) нагрівали до кипіння під зворотним холодильником. Через 5 годин реакційну суміш охолоджували і концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли в ЕЮАс (500мл) і промивали послідовно водним Ма»З»Оз (З0Омл), водою (10О0мл) і сольовим розчином, потім сушили над безводним Ма»зО»), фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі (гексан/діетиловьйй ефір, 9:11) з одержанням 3.10г (5495) необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) 5 3.90 (в, ЗН), 4.07 (в, ЗН), 4.46 (в, 2Н), 8.19 (й, 9-2.2Гц, 1Н), 8.79 70. (8, 9-2.2ГЦ, 1Н) ррт; М5 (ЕЇ): т/2 259 (Мк).
ПРИКЛАД 24. 5-хлор-2-тіенілоксиоцтова кислота.
А. 2-гідрокситіофен.
Тіофен (42г, 500 мМоль) розчиняли в ефірі (25Омл). До розчину додавали Н-Вигі (200мл 2.5М розчину в гексані, 500 мМоль) зі швидкістю, яка не перешкоджає спокійному кипінню під зворотним холодильником. Після 75 додавання розчин перемішували 0.5 години. Потім розчин охолоджували до -78"С і додавали по краплях триетилборат (102г, 7бО0мл). Розчин перемішували З години. Потім холодну баню видаляли і по краплях при швидкому перемішуванні додавали 130мл 3095 Н2О». Після цей розчин кип'ятили під зворотним холодильником ще 20 хвилин. Потім розчин охолоджували до 0"С і підкисляли до рНЗ 6М НС. Одержаний розчин екстрагували ефіром. Органічну фазу промивали 1095 сульфатом фероамонію, водою, і насиченим Масі. Розчин сушили над 20 Мао5О,, фільтрували і концентрували під вакуумом. Необхідну речовину (32г, 320 мМоль) одержували у вигляді масла. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі (гексан/діетиловий ефір, 19:1) з одержанням 4.10г (5795) необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІЗ,ЗООМгГц) 5 7.60 (т, 1Н), 6.35 (т, 1Н), 4.12 (а, 2Н).
В. Етил-2-тієнілоксиацетат с 25 До розчину 2-гідрокситіофену (32г, 320 мМоль) у СНСІз (500мл) додавали етилбромацетат (53.4г, 320 о мМоль). До одержаного розчину додавали розчин, що містить Н-Ви.МНЗО, (25г, 74 мМоль) і Маон (15.8г, 394 мМоль) у воді (500мл). Після додавання розчин ретельно перемішували, використовуючи механічну мішалку.
Суміш перемішували 12 годин. Після цього розділяли фази. Водну фазу екстрагували СНСІ 3. Об'єднану органічну фазу промивали водою і насиченим МасСі. Органічну фазу сушили над Мо5ЗО,;, фільтрували і «О 30 концентрували під вакуумом. Одержаний сирий продукт очищали колонковою хроматографією, елююючи со градієнтом від 3095 СНоСіо:сгексан до 6096 СНоСі»:гексан. Необхідну речовину (11.5г, 62 мМоль) одержували у вигляді масла. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 6.68 (да, 1), 6.60 (4, 1), 6.22 (а, 1Н), 4.62 (в, 2Н), 4.30 (ад, в 2Н), 1.31 (ї, ЗН). Ф
С. Етил-5-хлор-2-тієнілоксиацетат. 3о До розчину етил-2-тієнілоксиацетату (1.1г, 5.9 мМоль) в оцтовій кислоті (15мл) додавали М-хлорсукцинімід о (0.78г, 5.9 мМоль). Розчин перемішували 1.5 години. Потім розчин концентрували. Одержану масло розчиняли в ефірі і промивали 1М МаонН, водою і насиченим МасСі. Органічну фазу сушили над М95054, фільтрували і концентрували під вакуумом. Необхідну речовину (1.26г, 5.7 мМоль) одержували у вигляді масла. "Н ЯМР « (СОСІз, ЗООМГц) 5 6.52 (й, 1Н), 6.06 (а, 1Н), 4.60 (5, 2Н), 4.24 (д, 2Н), 1.31 (ї, ЗН). -о то О. 5-хлор-2-тіенілоксиоцтова кислота с До розчину етил-5-хлор-2-тієнілоксиацетату (0.39г, 1.77 мМоль) у Умл 1:11 суміші СНЗОН:ТГФ:вода додавали :з» ПОН (0.38г, 9.0 мМоль). Розчин перемішували 16 годин. Потім розчин концентрували до 1/3 його об'єму.
Одержаний розчин підкисляли до рНЗ 1М НС. Водну фазу екстрагували СН»оСі». Органічну фазу сушили над
Мао), фільтрували і концентрували під вакуумом. Необхідну речовину (0.32г, 1.66 мМоль) одержували у с вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 6.50 (4, 1Н), 6.07 (а, 1Н), 4.66 (в, 2Н).
ПРИКЛАД 25. 3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилова кислота. ік До суміші метилового ефіру 3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилової кислоти (0.6б0г, 2.96 мМоль) у 15мл 1:1:1 їх ТГФ/Меон/но»оо при 0"С додавали моногідрат гідроокису літію (0.62г, 14.7 мМоль). Суміш перемішували при 07С бор 1 годину, потім при кімнатній температурі 1 годину, після чого концентрували під вакуумом. Залишок розбавляли о ЕЮДАс і промивали 1М НС. Водну фазу екстрагували Е(ОАс і об'єднану органічну фазу промивали водою (двічі), 4) сушили, фільтрували і концентрували з одержанням необхідної речовини (0.54г, 2.86 мМоль) у вигляді білої твердої речовини. Сирий матеріал міг бути використаний на наступній стадії без додаткового очищення. "ІН ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7.65 (а, 1Н), 7.05 (а, 1Н), 6.90 (а, 1н), 6.10 (а, 1Нн).
ПРИКЛАД 26. 3-(4-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилова кислота.
А. 4-хлор-2-тіофенкарбоксальдегід.
ІФ) До розчину 2-тіофенкарбоксальдегіду (6.33г, 56.4 мМоль) у 100мл СНСЇІз при 0"С додавали вроздріб через ко кілька хвилин трихлорид алюмінію (16.8г, 126 мМоль). В окремій посудині через 100мл ССІ/; при 07С пропускали газоподібний хлор (4.00г) протягом приблизно 2 хвилин, після чого повільно додавали до першої суміші при 0"С. 60 Одержану суміш перемішували при 0"С 45 хвилин, потім дозволяли прогрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Через 16 годин реакційну суміш повільно вливали в б6М НСІ при 0"С, потім перемішували при кімнатній температурі 2 години. Розділяли фази. Водну фазу екстрагували СНСІз. Об'єднану органічну фазу промивали НьО і насиченим розчином МасСі, потім сушили над М9503, фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією, елююючи 1095 ЕфАс/гексаном з 65 одержанням необхідної речовини (6.70г, 45.9 мМоль). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 9.87 (8, 1Н), 7.64 (в, 1Н), 7.63 (в, 1Н).
В. Метиловий ефір 3-(4-хлортіофен-2-іл) (Е)-акрилової кислоти.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 1, частина А з 4-хлор-2-тіофенкарбоксальдегіду. /Н
ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 7.69 (й, 1Н), 7.15 (5, 1Н), 7.11 (в, 1Н), 6.25 (й, 1Н), 3.82 (в, ЗН).
С. 3-(4-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилова кислота.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 1, частина В з метилового ефіру 3-(4-хлор-тіофен-2-іл)-(Е)-акрилової кислоти. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7.77 (й, 1Н), 7.19 (ад, 2Н), 6.25 (а, 1Нн).
ПРИКЛАД 27. (5-хлортіофен-2-іл)-оцтова кислота.
А. Діетиловий ефір (2-(5-хлортіофен-2-іл)-1-диметиламіновінілфосфонової кислоти.
До суспензії гідриду натрію (0.25г, 6.25 мМоль, 6095 дисперсія в мінеральному маслі) у ТОмл ТГФ повільно додавали розчин тетраетил-диметиламін-метилен-дифосфонату (2.03г, 6.14 мМоль, приготовлений згідно з процедурою, описаною в Рзаште, Мопіцгу, апа Созтеїйс Сотт. 1982, 12, 415) у 1О0мл ТГФ. Після перемішування протягом 1 години, додавали розчин 5-хлор-2-тіофенкарбоксальдегіду (0.90г, 6.14 мМоль) у 10мл ТГФ. Одержану суміш кип'ятили під зворотним холодильником 1 годину, потім охолоджували до кімнатної температури. 712 Реакційну суміш поділяли між Еб2О і водою. Органічну фазу промивали послідовно 1М НОЇ, водою і насиченим
Масі, потім сушили над М950,;, фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали хроматографією на флеш-колонці, елююючи градієнтом від 4095 Е(ОАс/гексан до 5095 ЕОАс/гексан з одержанням необхідної речовини (1.52г, 4.69 мМоль) у вигляді масла. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7.20 (4, 1Н), 6.95 (а, 1н), 6.82 (а, 1Н), 4.15 (т, 4Н), 2.62 (в, 6Н), 1.60 (ї, 6Н).
В. (5-хлортіофен-2-іл)-оцтова кислота.
Суміш діетилового ефіру (2-(5-хлортіофен-2-іл)-1-диметиламіновініл|фосфонової кислоти (1.52г, 4.69 мМоль) і ЗОмл 6М НСЇ кип'ятили під зворотним холодильником 2 години. Після охолодження до кімнатної температури, додавали крижану воду і розділяли суміш між фазами ЕС2О і вода. Органічну фазу промивали водою (двічі), сушили над Ма95О, , фільтрували і концентрували з одержанням необхідної речовини (0.62г, 3.51 мМоль) у с вигляді твердої речовини коричневого кольору. Сирий матеріал міг бути використаний на наступній стадії без Ге) додаткового очищення. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 8.30 (ре, 1Н), 7.79 (д, 1Н), 6.71 (а, 1Н), 3.81 (в, 2Н).
ПРИКЛАД 28. 3-(5-хлортіофен-2-іл)-пропіоновая кислота.
А. 3-(5-хлортіофен-2-іл)-пропіональдегід. с
До суміші РА(ОАс)» (012г, 0.53 мМоль), МансСо» (0.52г, 6.19 мМоль) і Ма (0.28г, 1.87 мМоль) у 5бмл НМРА додавали 5-бром-2-хлортіофен (1.00г, 5.06 мМоль) і аліловий спирт (1.0Змл, 15.2 мМоль). Суміш нагрівали до «9 90"7С і перемішували 16 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли ЕБО « і промивали водою. Органічну фазу сушили над М950О5, фільтрували і концентрували під вакуумом. Сирий залишок очищали хроматографією на флеш-колонці, елююючи градієнтом від 1095 ЕбО/гексан до 2095 Ф)
ЕБО/гексан з одержанням необхідної речовини (0.18г, 1.03 мМоль) у вигляді масла. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 ю 9.81 (в, 1Н), 6.71 (а, 1Н), 6.58 (ад, 1Н), 3.07 (ї, 2Н), 2.81 (Її, 2Н).
В. 3-(5-хлортіофен-2-іл)-пропіонова кислота.
Нітрат срібла (117мг, 0.69 мМоль) у Тмл Н2О додавали до 1.3бмл 1М Маон при 0"С і перемішували 5 хвилин.
До одержаної коричневої суспензії додавали 3-(5-хлортіофен-2-іл)-пропіональдегід (бОмг, 0.34 мМоль) і « одержану суміш залишали нагріватися до кімнатної температури 2 години. Осад відфільтровували і промивали Ше) с гарячою водою (двічі). Об'єднану водну фазу підкисляли 6М НСІ і екстрагували Е(Ас (двічі). Об'єднану . органічну фазу промивали водою (двічі), потім сушили над М95О,, фільтрували і концентрували під вакуумом з и?» одержанням необхідної речовини (5Омг, 0.26 мМоль) у воді бежевої твердої речовини. Сирий матеріал міг бути використаний на наступній стадії без додаткового очищення, від 4095 Е(Ас/гексан до 5095 ЕОАс/гексан з одержанням необхідної речовини (1.52г, 4.69 мМоль) у вигляді масла. "ІН ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 6.72 (а, тн), 1 6.60 (а, 1Н), 3.07 (ї, 2Н), 2.71 (І, 2Н).
ПРИКЛАД 29. З-фторфеноксиоцтова кислота. ї-о А. Етиловий ефір З-фторфеноксиоцтової кислоти. г» До розчину З-фторфенолу (1.2г, 11.8 мМоль) у 20мл ДМФ при 0"С додавали гідрид натрію (0.47г, 10.7 ММоль). Після перемішування протягом 10 хвилин по краплях додавали етилбромацетат (1.2г, 10.7 мМоль). о Реакційній суміші дозволяли прогрітися до кімнатної температури і перемішували 16 годин. Потім до реакції
Фе додавали насичений розчин МНАСІ (водн.). Одержану суміш розбавляли ЕЮАс і НьО. Розділяли фази. Органічну фазу промивали НоО і насиченим розчином Масі (водн.). Органічну фазу сушили над М95О54, фільтрували і концентрували з одержанням продукту (2г, 10 мМоль) у вигляді масла, від 4096 Е(Ас/гексан до 5090 ЕЮдАс/гексан з одержанням необхідної речовини (1.52г, 4.69 мМоль) у вигляді масла. о Т"Н ЯМР (СОСІ», ЗООМГЦ) 5 7.22 (т, 1Н), 6.65 (т, ЗН), 4.61 (5, 2Н), 4.27 (д, 2Н), 1.24 (і, ЗН).
В. З-фторфеноксиоцтова кислота. ю До розчину етил-З-фторфеноксиацетату (2г, 10 мМоль) у 24мл розчину 1:1:11 Меон:НьО:ТГФ додавали моногідрат гідроокису літію (2.25г, 54 мМоль). Розчин перемішували 116 годин. Потім розчин концентрували під 60 зниженим тиском до 1/3 його об'єму. Розчин, що залишився, підкисляли до рн3 1М НСЇ (водн.). Розчин екстрагували ЕЮАс. Органічну фазу промивали насиченим розчином Масі (водн.). Органічну фазу сушили над
Мао), фільтрували і концентрували з одержанням продукту (1.65г, 9.7 мМоль) у вигляді білої твеердої речовини. "Н ЯМР (СОСІЗз, ЗООМГЦ) 5 9.8 (рв, 1Н), 7.28 (т, 1 Н), 6.69 (т, ЗН), 4.70 (в, 2Н).
ПРИКЛАД 30. 2-Хлорпіридин-3-іламінооцтова кислота. бо До розчину З-амін-2-хлорпіридину (1.Ог, 7.8 мМоль) у 20мл Меон додавали гліоксилову кислоту (0.8бмл 5090 по вазі розчину в НьО, 7.8 мМоль). Після перемішування протягом 10 хвилин додавали МасмМмВн з (1.54г, 23 мМмМоль). Реакційну суміш перемішували 16 годин, потім концентрували під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли в Н2О. Розчин підкисляли до рНЗ 1М НОЇ (водн.). Розчин екстрагували ЕЮАсС/СН»СІ» (2:1). Органічну фазу сушили над МаозО;, фільтрували і концентрували. Кінцевий продукт одержували у вигляді білої твердої речовини (0.95г, 5.1 мМоль). "Н ЯМР (а6-ДМСО, ЗООМГцЦ) 65 12.7 (рев, 1Н), 7.62 (т, 1Н), 7.44 (т, 1Н), 6.90 (т, 1Н), 5.8 (рев, 1Н), 3/95 (АВ, 2Н), 4.70 (в, 2Н).
ПРИКЛАД 31. 5-хлортіофен-2-іл-сульфанілоцтова кислота.
А. Етиловий ефір тіофен-2-іл-сульфанілоцтової кислоти. 70 До розчину тіофен-2-тіолу (1.49г, 116 мМоль) у 40мл СНЗСМ додавали етилбромацетат (2.14г, 167 мМоль) і потім К».СОз (3.54г, 138 мМоль). Розчин перемішували 16 годин. Потім розчин фільтрували. Розчинник випарювали з одержанням продукту у вигляді масла (2.4г, 118 мМоль). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7.37 (т, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 6.94 (т, 1Н), 4.15 (д, 2Н), 3.48 (в, 2Н), 1.20 (ї, ЗН). М5 (ЕЇ): т/2 202 (М).
В. 5-хлортіофен-2-іл-сульфанілоцтова кислота.
До розчину тіофен-2-іл-сульфанілоцтової кислоти (0.52г, 2.6 мМоль) у 25бмл СНоСіІ» додавали
М-хлорсукцинімід (0.35г, 2.6 мМоль). Розчин перемішували 10 хвилин. Потім додавали 1 краплю ТФУК. Розчин перемішували 16 годин. Реакційну суміш потім розбавляли 25мл СН Сі». Одержаний розчин промивали 1М
Маон їі насиченим розчином Масі. Органічну фазу сушили над МозО), фільтрували і концентрували. Кінцевий продукт одержували у вигляді масла, в якому вміст необхідного продукту визначили як 4595. Масло потім розчиняли в бОмл суміші 1:1:1 ттФ:мМеон:н 20. До розчину додавали моногідрат гідроокису літію (1.26бг, 30 мММоль). Розчин перемішували 16 годин. Потім розчин підкисляли до рНЗ 1М НС. Водний розчин промивали НО і насиченим розчином МасСі. Розчин екстрагували ЕЮАс/СНоСіІ»ь (2:11). Органічну фазу сушили над
Ма5Оо,, фільтрували і концентрували. Кінцевий сирий продукт очищали колонковою хроматографією, елююючи 2096 Меон'ЕБоО з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини. (0.4г, 1.9 мМоль). МБ (ЕЇ): т/2 208, с 29210 (М.'ю, СІ-вмісний зразок. о
ПРИКЛАД 352. 5-хлор-(2,2|бітіофеніл-5-карбонова кислота.
А. 5-хлор-І(2,2|бітіофеніл-5-карбальдегід.
До розчину 5-хлор-І2,2|бітіофену (1.06бг, 5.28 мМоль) у 12мл ТГФ при -78"С додавали н-Бу! і (4.4мл 1.6М розчину в гексані, 6.99 мМоль). Через 15 хвилин додавали ДМФ (0.97мл, 14 мМоль) і одержаному розчину і, дозволяли прогрітися до 0"С. Через 15 хвилин розчин розбавляли Е(ОАс і гасили насиченим розчином с
Мансо». Органічний розчин промивали НоО і насиченим розчином Масі, потім сушили над Ма95О»;, фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали хроматографією на флеш-колонці, елююючи градієнтом від 1095 в
ЕБО/гексан до 2095 ЕбБО/гексан. З одержанням необхідної речовини (0.89г, 3.89 мМоль) у вигляді білої твердої б речовини. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 9.87 (в, 1Н), 7.70 (д, 1Н), 7.20 (а, 1Н), 7.15 (д, 1Н), 6.91 (4, 1Н).
В. 5'-хлор-І2.2|бітіофеніл-5-карбонова кислота. о
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 28, частина В, використовуючи 5'-хлор-(2,2|бітіофеніл-5-карбальдегід. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7.69 (а, 1), 7.09 (й, 1Н), 7.06 (4, 1Н), 6.89 (а, 1Н). ЕІ М5, МІ 243, 245 (СІ-вмісний зразок). «
ПРИКЛАД 33. 7-хлорізохінолін-3-карбонова кислота. шщ с А. 7-хлорізохінолін-3-карбальдегід. й 20мл 8095 Н»ЗО,) додавали до 7-хлор-3,3-дибромметил-ізохіноліну (0.69г, 2.06 мМоль) і нагрівали при 1507"С «» 16 годин. Розчин потім охолоджували до кімнатної температури і розбавляли 40мл Н»О. Одержаний розчин підлуглвували до рНІ11 1М Маон. Потім розчин екстрагували СНоСі». Органічний екстракт промивали Но і насиченим розчином МасСі. Органічну фазу сушили над Ма95зО;, фільтрували і концентрували з одержанням 1 продукту у вигляді масла. (0.25г, 1.3 мМоль). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГцЦ) 5 10.0 (з, 1Н), 9.30 (в, 1Н), 8.36 (з, с 1Н), 8.07 (в, 1Н), 7.95 (д, 1Н), 7.78 (9, 1Н). М5 (Еї): т/з2 191, 193 (Му), СІ-вмісний зразок.
В. 7-хлорізохінолін-3-карбонова кислота.
Її До 4.5мл 1М розчину МасоН при 0"С додавали розчин АоМоО»з (0.31г, 1.8 мМоль) у Змл Н2оО, потім розчин с 50 7-хлорізохінолін-3-карбальдегіду (0.25г, 1.3 мМоль) у Змл ЕН. Розчин перемішували при 0"С 10 хвилин, потім при кімнатній температурі З години. Потім розчин підкисляли до рНЗ 1М НС. Одержаний розчин екстрагували сю СНеСЇз. Органічну фазу сушили над МозО,, фільтрували і концентрували з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (0.2г, 0.96 мМоль). "Н ЯМР (СОЗО0, ЗООМГц) 5 9.18 (в, 1Н), 8.63 (з, 1Н), 8.18 (т, 1Н), 7.80 (т, 2Н), 6.94 (т, 1Н), 4.15 (д, 2Н), 3.48 (в, 2Н), 120 (Її, ЗН). М5 (ЕЇ): т/2 208, 210 (Му), СІ-вмісний зразок. 29 ПРИКЛАД 34. 2-ацетиламіно-3-(5-хлортіофен-2-іл)акрилова кислота.
ГФ! А. 4-(5-хлортіофен-2-ілметилен)-2-метил-4Р-оксазол-5-он.
Суміш, що містить 5-хлортіофен-2-карбоксальдегід (1.00г, 6.82 мМоль) М-ацетилгліцин (0.96г, 8.18 мМоль), о Маодс (0.67г, 8.18 мМоль) у Ас»О (5мл) кип'ятили під зворотним холодильником 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли розведеним водним МасОН (0.5 М, 10Омл) і СН 5Сі» 60 (100мл). Розділяли фази й органічну фазу промивали водним Мансо з, сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О), фільтрували і концентрували з одержанням 1.5г (10095) необхідної речовини у вигляді безбарвної масла, який використовували в наступній реакції без додаткового очищення. "Н ЯМР (З00МГЦ,
СОС) 5 2.39 (в, ЗН), 6.94 (а, У-4.0Гц, 1Н), 7.21 (в, 1Н), 7.26 (а, У-4.0Гц, 1Н) ррт.
В. 2-ацетиламін-3-(5-хлортіофен-2-іл)-акрилова кислота. бо До розчину, що містить 4-(5-хлортіофен-2-ілметилен)-2-метил-4Н-оксазол-5-он (1.5г, 6.82 мМоль) у Меон
(18мл) додавали 1.0М Маон (12.Омл, 12 мМоль) при кімнатній температурі. Через З години реакційну суміш розбавляли водою (100мл) і СН Сі» (100мл) і розділяли фази. Основну водну фазу промивали СНоСі» і потім підкисляли, використовуючи 1.0М НСЇ (20мл) з одержанням грубої твердої речовини, яку збирали на лійці Бюхнера. Висушування під вакуумом давало 1.2г (75905) необхідної речовини у вигляді блідо-коричневої твердої речовини, що використовували без подальшого очищення. "Н ЯМР (З00МГЦ, ДдМСО-ав) 5 2.00 (в, ЗН), 7.14 (9, 9-4.01ГцЦ, 1Н), 7.38 (9, 9-4.01ГцЦ, 1Н), 7.63 (8, 1Н), 9.28 (в, 1Н), 12.73 (рг 5, 1Н) ррт; М5 (ЕЇ): т/2 245 (Мк).
ПРИКЛАД 35. 2-ацетиламіно-3-(5-хлортіофен-2-іл)-пропіоновая кислота.
До розчину, що містить 2-ацетиламін-3-9о-хлортіофен-2-іл)у-акрилову кислоту (1.00г, 4.08 мМоль) і КеСО»з 70. «1.70г, 12.1 мМоль) у ДМФ (20мл) додавали Ме (0.87г, 6.12 мМоль) при кімнатній температурі. Через 2 години реакційну суміш розбавляли водою (1О0Омл) і ЕЮАс (100Омл) і розділяли фази. Водну фазу екстрагували ЕЮАс (5Омл) і об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»зО)4, фільтрували і концентрували з одержанням 0.92г (8395) метилового ефіру, що використовували без подальшого очищення. "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) 5 2.19 (в, ЗН), 3.77 (в, ЗН), 6.86 (а, 9У-4.02Гц, 1Н), 6.99 (т, 1Н), 7.05 15. (0, 20-4.02ГЦ, 1Н), 7.64 (в, 1Н) ррт.
Малу посудину Парра заряджали грубим ефіром (0.85г, 3.13 мМоль) і (РА зР)ЗКАСІ (0.10г, 0.10 мМоль) у
Меон (5Омл). У посудину накачували Но під тиском 50 рві і струшували протягом 7 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім фільтрували і концентрували з одержанням необхідної речовини, яку використовували без додаткового очищення. М5 (ЕЇ): т/2 261 (М). 20 Одержаний вище насичений ефір розчиняли в суміші 1:1:1 вода"! ТГФ:МеонН (15мл). Потім додавали моногідрат ГІОН (0.14г, 3.23 мМоль) і цю гетерогенну суміш перемішували 16 годин. Потім реакційну суміш розбавляли водою (100мл) і ЕоАс (10Омл) і розділяли фази. Водну фазу екстрагували ЕЮАс (50мл) і об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»ЗО»4, фільтрували і концентрували з одержанням 0.62г (81965) необхідної сполуки у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ») 6 2.02 (в, с 22 ЗН), 3.30 (т, 2Н), 4.81 (т, 1Н), 6.45 (рг а, 9-6.45Гц, 1Н), 6.58 (д, У-3.68ГЦ, 1Н), 6.71 (4, 9-3.68ГЦ, 1Н), Го) 9.79 (рг 8, 1Н) ррт; М5 (ЕЇ): т/2 247 (Мк).
ПРИКЛАД 36. 3-(6-амінопіридин-3-іл)-акрилова кислота.
А. М-(5-бромпіридин-2-іл)-ацетамід.
Триетиламін (17.7мл, 75 ммоль) додавали в суміш 2-амін-5-бромпіридину (5.0г, 29 ммоль) і оцтової кислоти о 30 (7.Лмл, 75 ммоль). Розчин кип'ятили під зворотним холодильником 48 годин. Потім розчин концентрували. со
Залишок розчиняли у воді і рН розчину доводили до рНІ10 1М Маон. Осад збирали фільтрацією. Сирий продукт перекристалізовували з киплячої води з одержанням необхідної речовини (2.6бг, 12.0 мМоль) у вигляді білої М твердої речовини. "Н ЯМР (З300МГЦ, СОСІ»з) 5 10.62 (1Н, бз), 8.42 (зв, 1Н), 8.01 (т, 2Н), 2.05 (в, ЗН). Ге») 35 В. 3-(б-ацетиламінопіридин-3-іл)-акрилова кислота. ю
До суміші М-(5-бромпіридин-2-іл)-ацетаміду (1.2б6г, 5.86 мМоль) і три-н-бутиламіну в ксилолі (1Омл) додавали РаІ(ОАс)» (11.4мг, 0.006 мМоль) і трифенілфосфін (15.4мг, 0.06 мМоль). Потім протягом 5 хвилин по краплях додавали акрилову кислоту (0.4в8мл, 7.03 мМоль). Суміш кип'ятили під зворотним холодильником 5 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури. Суміш розбавляли водою і доводили рН до рНА 1М НОЇ. « 20 Розчин екстрагували ЕЮАс/СН»ьСІ» (2:1). Одержану суспензію фільтрували з одержанням необхідної речовини з (0.80г, 3.88 мМоль) у вигляді білої твердої речовини. М5 (іонне розпилення) 207, (М'-Н). с С. 3-(6-амінопіридин-3-іл)-акрилова кислота. :з» До 3-(б-ацетиламінопіридин-3-іл)-акрилової кислоті (0.80г, 3.88 ммоль) у етанолі (1Омл) додавали 1М Маон (20мл). Розчин кип'ятили під зворотним холодильником. Через 16 годин розчин концентрували до 1/3 його об'єму. Розчин розбавляли водою і підкисляли до рн2 6М НОЇ. Розчин концентрували до сухого стану. Залишок сл розчиняли в метанолі. Розчин фільтрували. Органічний розчин концентрували. Сирий продукт очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від 5956 СНЗСМ/НьО (0.195 ТФУК) до 3096 СНЗСМ/НьЬО (0.195 ТФУК) со з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (0.54г, 1.93 мМоль). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОзО0) 5 8.34 ї5» (д, 1Н), 8.07 (в, 1Н), 7.54 (а, 2Н), 7.06 (а, 1Н), 6.47 (а, 1Н). М5 (іонне розпилення) 165, (М'-Н).
ПРИКЛАД 37. 4-хлорбензил-ізоціанат. о До розчину трифосгену (0.54г, 1.45 мМоль) у ТОмл сухого СНоСі»о при 0"С по краплях додавали 4) 4-хлорбензиламін (0.б1мл, 5.00 мМоль) у формі білого осаду. Негайно додавали ЕБМ (1.3Омл, 10.0 мМоль) у бмл СНьоСі» і одержану суміш перемішували при 0"С 5 хвилин, потім при кімнатній температурі З години. Суміш концентрували під вакуумом і розтирали з Е(ОАс. Білий осад (гідрохлорид триетиламіну) відфільтровували, а дв фільтрат концентрували. Необхідну речовину (6,20г, 30.6 мМоль) одержували як сирий жовтий залишок і використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц,) 5 7.35 (а, 2Н), 7.25 о (9, 2Н), 4.50 (5, 2Н). ко ПРИКЛАД 38. Азид 5-хлортіофен-2-карбонілу.
До розчину 5-хлор-2-тіофен-карбонової кислоти (5.00г, 30.7 мМоль) у 130мл ацетону додавали ЕБМ (4.29мл, 60 30.7 мМоль). Суміш охолоджували до 0"С і додавали етилхлорформіат (3.2З3мл, 33.8 мМоль). Суміш перемішували при 0"С 1 годину і додавали азид натрію (3.40г, 52.3 мМоль). Суміш перемішували при 07С 2 години, потім вливали в ЗООмл крижаної води і водну фазу екстрагували СНоСі» (двічі). Об'єднану органічну фазу промивали водою (двічі) і сольовим розчином, потім сушили, фільтрували і концентрували. Сирий залишок очищали хроматографією на флеш-колонці, елююючи сумішшю 1095 Е(Ас/гексан з одержанням необхідної 65 речовини (3.00г, 16.0 мМоль) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц,) 6 7.67 (а, тн), 6.99 (а, тн).
ПРИКЛАД 39. 4-нітро-2.3.5.6-тетрахлорпіридин.
Пентахлорпіридин (80г, 320 ммоль) обробляли бензиламіном (104мл, 96 ммоль), розчиненим в діоксані (Іл) і кип'ятили під зворотним холодильником 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і білий осад, що випадав, видаляли фільтрацією. Фільтрат концентрували до коричневого залишку і розтирали з 495 етилацетатом у гексані (3хХ250мл) з одержанням 4-бензиламін-2,3,5,6-тетрахлорпіридину у вигляді грязно-білої твердої речовини (40г, 124 ммоль). Цей матеріал розчиняли в хлороформі (400мл), охолоджували в крижаній бані й обробляли трифтороцтовою кислотою (500мл) і 3095 перекисом водню (10Омл). Реакційній суміші дали прогрітися до кімнатної температури протягом ночі і ще раз обробляли трифтороцтовою кислотою (500мл і 7/0 ЗО9до перекисом водню (100мл). Після перемішування протягом 24 годин, реакційну суміш обробляли водою (11л). Нижню органічну фазу відокремлювали, а водну фазу екстрагували хлороформом. Об'єднану органічну фазу концентрували до твердого залишку і перерозчиняли в суміші етилацетат/гексан (ЗОмл). Суспендовану жовтогарячу тверду речовину видаляли, а фільтрат наносили на флеш-колонку із силікагелем. Колонку елюювали гексаном і збирали необхідну речовину у вигляді білої твердої речовини (15.6бг, 60 мМоль). ЕІ МБ т/2 7/5 250, 262, 264 |Мт).
ПРИКЛАД 40. 4-(трет-бутилоксикарбоніл)-піперазин-2-он. 4-(бензилоксикарбоніл)-піперазин-2-он (2.2г, 9.4 мМоль) і Бок-ангідрид (2.5г, 11.3 мМоль) розчиняли в метанолі (100мл), обробляли 595 Ра/С і струшували 16 годин в атмосфері водню (30 рзі). Вміст реакційної посудини фільтрували через целіт і фільтрат концентрували З одержанням 4-(трет-бутилоксикарбоніл-2-оксопіперазину (1.9г, 9.4 мМоль), який використовували без подальшого очищення.
ЕІ МЗ т/г 200, М"; Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ,) 5 6.17 (Бг, 1Н), 4.20 (в, 2Н), 3.55 (І, 2Н), 3.38 (т, 2Н), 1.48 (в, 9Н).
ПРИКЛАД 41. Бензиловий ефір 2-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти.
А. М-СЬ2-О-метилсерин-аміноацетальдегід-диметилацеталь.
До розчину М-СЬ2-О-метилсерину (10.8г, 41.38 мМоль) у 5З00мл СНЬСІ» додавали ЕБМ (12.7г, 125 мМоль). с
Розчин охолоджували до 0"С і додавали ТВТИ (13.5г, 42 мМоль) і аміноацетальдегід-диметилацеталь (4.83г, 46 о мМмМоль). Розчин перемішували 16 годин. Розчин розбавляли 500мл ефіру. Одержаний розчин промивали водою, 1М КНЗО, і насиченим Масі. Необхідну речовину (13.7г, 41.8 мМоль) одержували у вигляді білої піни. "!Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ,) 6 7.40 (т, 5Н), 6.55 (ре, 1Н), 5.66 (ре, 1Н), 5.32 (т, 71Н), 5.13 (в, 2Н), 4.32 (т, 2Н), 3.79 (да, 1Н), 3.44 (т, 2Н), 3.40 (т, 9Н). о
В. М-Саз-2-оксо-3-(5)-метоксиметил-(4,5-дигідро)піперазин. со
До розчину М-СЬ2-2-О-метилсерин-аміноацетальдегід-диметилацеталю (13.7г, 41.8 мМоль) у ЗООмл толуолу додавали Т8ОН.НьЬО (0.80г, 4.2 мМоль). Розчин гріли при 60"С. Через 5 годин розчин розбавляли ефіром -
Одержаний органічний розчин промивали водою, насиченим МансСоО» і насиченим Масі. Органічну фазу сушили о над Мао), фільтрували і концентрували під вакуумом. Одержаний сирий продукт очищали колонковою
Хроматографією, елююючи градієнтом від 10956 ЕЮАс:СНьСІ» до 2096 ЕІОАс:СНьЬСІ». Необхідну речовину (10.77, М) 38 мМоль) одержували у вигляді твердої білої речовини. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц,) 5 7.36 (т, 5Н), 6.45 і 6.30 (д, їн обертові ізомери), 5.61 і 5.50 (д, 1Н обертові ізомери), 5.20 (в, 2Н), 4.92 і 4.83 (рев, 1Н обертові ізомери), 3.63 (т, ЗН), 3.32 і 3.20 (5, 1Н обертові ізомери). «
С. Бензиловий ефір 2-метоксиметил-3-оксопіперазин-1 -карбонової кислоти. З
До розчину М-Саз2-2-оксо-3-(5)-метоксиметил-(4,5-дигідро)піперидину (10.7г, 38 мМоль) у 5Омл метанолу с додавали РУС (1г, 1090 по вазі). Реакцію проводили в атмосфері водню. Через 24 години розчин фільтрували і
Із» фільтрат промивали метанолом. Зібрані органічні розчини концентрували під вакуумом. Одержаний сирий продукт очищали колонковою хроматографією, елююючи градієнтом від 2960Меон:СН»сСі» до 596 Меон:СН»есСі».
Необхідну речовину (6.0г, 22 мМоль) одержували у вигляді твердої білої речовини. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ,) 6 сл що 7.35 (т, 5Н), 6.42 (рз, 1Н), 5.20 (АВ, 2Н), 4.58 (т, 1Н), 4.18 (т, 1Н), 3.95 (т, 1Н), 3.50 (т, 4Н), 3.27 (в, ЗН).
ПРИКЛАД 42. Бензиловий ефір 2-Бугил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти. со Необхідна речовина була одержана як у ПРИКЛАДІ 41 із заміною Сь2-О-метилсерину на Сб2-норлейцин. /Н їз ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ,) 6 7.32 (т, 5Н), 5.13 (АВ, 2Н), 4.60 (т, 1Н), 4.13 (т, 1Н), 3.38 (т, 2Н), 3.23 (т, 2Н), 50 01.90 (т, 1Н), 1.66 (т, 1Н), 1.29 (т, 4Н), 0.89 (т, ЗН). МЗ (іонне розпилення) т/2 291, (М'-Н). о ПРИКЛАД 43. Бензиловий ефір 2-етил-оксопіперазин-1-карбонової кислоти. 4) Необхідна речовина була одержана як у ПРИКЛАДІ 41 із заміною СЬ2-О-метилсерину на СЬ2-2-аміномасляну кислоту. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц,) 5 7.37 (т, 5Н), 6.55 (рев, 1Н), 5.10 (АВ, 2Н), 4.57 (т, 1Н), 4.24 (т, 1Н), 3.42 (т, 1Н), 3.26 (т, 2Н), 2.20 (т, 1Н), 1.81 (т, 1Н), 0.96 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 44. Бензиловий ефір 2-пропіл-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти. о Необхідна речовина була одержана як у ПРИКЛАДІ 41 із заміною СбЬ2-О-метилсерину на Сб2-норвалін. /Н
ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГуц,) 5 7.32 (т, 5Н), 7.00 (р5, 1Н), 5.12 (АВ, 2Н), 4.58 (т, 1Н), 4.21 (т, 1Н), 3.40 (т, ю 1Н), 3.19 (т, 2Н), 1.88 (т, 1Н), 1.73 (т, 1Н), 1.37 (т, 2Н), 0.91 (т, ЗН). М5 (іонне розпилення) п/з 277, (М.--Н).
ПРИКЛАД 45. Бензиловий ефір 2-етоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти. 60 Необхідна речовина була одержана як у ПРИКЛАДІ 41 із заміною Ср2-О-метилсерину на
СЬ2-О-етилсерин. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц,) 5 7.32 (т, 5Н), 6.96 (рев, 1Н), 5.17 (АВ, 2Н), 4.58 (т, 1Н), 4.18 (т, 1Н), 4.03 (т, 1Н), 3.66 (т, 2Н), 3.44 (т, ЗН), 3.27 (в, 1Н), 1.06 (т, ЗН). М5 (іонне розпилення) т/2 293, (М'-Н).
ПРИКЛАД 46. Бензиловий ефір 2-метил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти.
Необхідна речовина була одержана як у ПРИКЛАДІ 41 із заміною СьЬ2-О-метилсерину на Сб2-аланін. "Н ЯМР бо (СОСІз, ЗООМГЦц,) 6 7.34 (т, 5Н), 7.02 (р5, 1Н), 5.17 (АВ, 2Н), 4.65 (т, 1Н), 4.17 (т, 1), 3.23 (т, 2Н), -БО0-
1.41 (а, ЗН). М5 (ЕЇ) т/:2 248, (М).
ПРИКЛАД 47. Бензиловий ефір 2-бензил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти.
Необхідна речовина була одержана як у ПРИКЛАДІ 41 із заміною Ср2-О-метилсерину на
Сб2-фенілаланін. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц,) 5 7.22 (т, ТОН), 7.00 (бв, 1Н), 5.10 (АВ, 2Н), 4.10 (т, 1Н), 3.27 (т, 2Н), 3.10 (т, 2Н), 2.55 (т, 2Н). М5 (ЕЇ) т/2 324, (Мк).
ПРИКЛАД 48. Бензиловий ефір 2-(1-метоксиетил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти.
Необхідна речовина була одержана як у ПРИКЛАДІ 41 із заміною Ср2-О-метилсерину на
СЬ2-О-метилтреонін. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц,) 5 7.52 (рев, 1Н), 7.22 (т, 5Н), 5.12 (АВ, 2Н), 4.33 (т, 1Н), 70 4.05 (т, 2Н), 3.60 (т, 1Н), 3.14 (в, ЗН), 3.10 (т, 1Н), 2.82 (т, 1Н), 1.10 (4, ЗН). М5 (іонне розпилення) т/7 293, (МАН).
ПРИКЛАД 49. Бензиловий ефір 2,2-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти.
Необхідну речовину була одержана як у ПРИКЛАДІ 41 із заміною СрБ2-О-метилсерина на
СЬ2-2-аміномасляную кислоту. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц,) 5 7.36 (т, 5Н), 6.52 (рве, 1Н), 5.12 (в, 2Н), 3.72 (т, 72 2Н), 3.33 (т, 2Н), 1.68 (в, ЗН), 1.64 (в, ЗН). М5 (ЕЇ) т/2 262, (М.Ю).
ПРИКЛАД 50. Бензиловий ефір 2-ізопропіл-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти.
Необхідна речовина була одержана як у ПРИКЛАДІ 41 із заміною СЬ2-О-метилсерину на Сбг-валін. "ІН ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГцЦ,) 5 7.36 (т, 5Н), 5.88 (р5, 1Н), 5.10 (в, 2Н), 4.35 (т, 1Н), 3.44 (т, 1Н), 3.27 (т, 2Н), 2.31 (т, 1Н), 1.00 (4, ЗН), 0.94 (а, 2Н).
ПРИКЛАД 51. Бензиловий ефір 2-ізобутил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти.
Необхідна речовина була одержана як у ПРИКЛАДІ 41 із заміною СьЬ2-О-метилсерина на Сб2-лейцин. /Н
ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ,) 6 7.35 (т, 5Н), 6.50 (т, 1Н), 5.15 (в, 2Н), 4.18 (т, 1Н), 3.42 (т, 2Н), 3.21 (т, 2Н), 1.50 (т, ЗН), 0.90 (т, 6Н). с
ПРИКЛАД 52. Бензиловий ефір 2-(2-метоксиетил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти.
Необхідна речовина була одержана як у ПРИКЛАДІ 41 із заміною СЬ2-О-метилсерину на СЬ2-О-метилгом і) (Серин. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ,) 5 7.32 (т, 5Н), 6.85 (рев, 1Н), 5.14 (в, 2Н), 4.75 (т, 2Н), 4.20 (т, 2Н), 3.42 (т, 1Н), 3.21 (т, ЗН), 2.12 (т, 4Н).
ПРИКЛАД 53. Бензиловий ефір 2-метоксиметил-5-метил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти. со
Необхідна речовина була одержана як у ПРИКЛАДІ 41 із заміною аміноацетальдегід-диметилацеталю на со 2-амінопропіональдегід-диметилацеталь. ІН яЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ,) 5 7.42 (т, 5Н), 6.96 (рев, 1Н), 5.12 (АВ, 2Н), 4.52 (т, 1Н), 4.21 (т, 1Н), 3.92 (т, 1Н), 3.58 (т, 2Н), 3.22 (в, ЗН), 3.10 (т, 1Н), 0.95 (т, ЗН). «
ПРИКЛАД 54. 3-(К)-(трет-бутилдиметил-силанілокси)-пропіоновая кислота. о
А. 2-трет-бутоксикарбоніламін-3-«(трет-бутилдиметил-силанілокси)-пропіоновая кислота. 3 Трет-бутилдиметилхлорсилан (32.3г, 0.214 Моль) у ТГФ (50мл) додавали по краплях через канюлю в розчин іс)
БОК-серину (20.0г, 0.098 Моль) і імідазолу (15.3г, 0.224 Моль) у ТГФ (З3бОмл) при кімнатній температурі.
Одержане тісто перемішували 2.5 години, потім розчинник видаляли під вакуумом. Сирий продукт розчиняли в мМеон (180мл) і повільно додавали 5М Маон (58мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували З години, « потім розбавляли водою (18Омл), після чого водну фазу промивали ефіром (18Омл, двічі). Водну фазу підкисляли до рН4і-5 2М НОЇ і екстрагували діетиловим ефіром. Органічну фазу промивали насиченим Мансо з т с і сольовим розчином, потім сушили над Ма95О,, фільтрували і концентрували до сухого стану. Сирий продукт "з (12.67г, 0.040 мМоль) використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "НН ЯМР (СОСІ», " ЗООМГцЦ,) 5 5.35 (ре, 1Н), 4.30 (р5, 1Н), 4.13 (аа, 1Н), 3.80 (да, 1), 1.45 (в, 9Н), 0.98 (в, 9Н), 0.10 (в, 6Н). ЕІ М5, (МН) -320. сл 395 В. Трет-бутиловий ефір (2-(трет-бутил-диметилсиланілокси)-(метоксиметил-карбамоїл)-етил|-карбамінової кислоти. (се) М,М-диметиламінопіридин (2.6б0г, 21.3 мМоль) і реактив ВОР (18.15г, 41.0 мМоль) додавали в розчин їз 2-трет-бутоксикарбоніламін-3-(трет-бутилдиметил-силанілокси)-пропіонової кислоти. (12.37г, 38.7 мМоль), діїізопропілетиламіну (8.1мл, 46.4 мМоль) і гідрохлориду М,О-диметилгідроксиламіну (4.53г, 46.4 мМоль) у ТГФ (95) 50 (260мл) при кімнатній температурі. Одержану суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і со концентрували до сухого стану. Залишок розбавляли Е(ЮАс і промивали насиченим МНАСІ, насиченим МансСоОз і сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Ма9зО), фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням грубого продукту, який очищали флеш-хроматографією, елююючи 10-3095 ЕАс/гексан з одержанням необхідної речовини (11.86г, 30.37 мМоль) у вигляді масла. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц,) 5 5.35 (ра, 1Н), 4.71 (р, 1Н), 3.78-3.85 (т, 2Н), 3.72 (8, ЗН), 3.20 (в, ЗН), 1.42 (в, 9Н), 0.90 (в, 9Н), 0.05 (в, 6Н). (Ф) С. Трет-бутиловий ефір (1-(трет-бутилдиметил-силанілоксиметил)-2-оксоетилі|-карбамінової кислоти. ко Розчин трет-бутилового ефіру (2-(трет-бутилдиметил-силанілокси)-1-(метоксиметл-карбамоїл)-етилІ|-карбамінової кислоти (11.86, 30.37 мМоль) во У ЕБО (100мл) додавали по краплях до 1.0М розчину ГАН в ефірі (45.5мл) при -570-0"С. Одержану суміш перемішували 2.5 години, потім повільно додавали водний розчин КНЗО). Реакційну суміш перемішували 30 хвилин і потім промивали насиченим МНАСІ, насиченим Мансо» і сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Ма5зоО), фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням грубого продукту, який очищали флеш-хроматографією, елююючи 3095 ЕІАс/гексан з одержанням необхідної речовини (6.04г, 19.9 мМоль) у бв вигляді масла. ТН ЯМР (СОСІз, З00МГц,) 5 9.65 (в, 1Н), 5.30 (рев, 1Н), 4.20 (т, 1Н), 3.65 (4.90 (т, 2Н), 1.48 (в, 9Н), 0.90 (в, 9Н), 0.05 (в, 6Н). Іонне розпилення М5, МАНІ" 304.
О. Метиловий ефір (2-трет-бутоксикарбоніламін-3-(трет-бутилдиметил-силанілокси)-пропіламіні-оцтової кислоти.
Ціаноборгідрид натрію (2.63г, 41.9 мМоль) додавали до розчину трет-бутилового ефіру
ПАтрет-бутилдиметил-силанілоксиметил)-2-оксоетил)-карбамінової кислоти (6.04г, 19.9 мМоль) і гідрохлориду метилового ефіру гліцину (2.75г, 32.9 мМоль) у Меон (500мл). Суміш перемішували 2 дні при кімнатній температурі, потім концентрували до сухого стану. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи 1-5965 МеОН/СНЬСІ» з одержанням необхідної речовини (3.06г, 8.12 мМоль) у вигляді безбарвної масла. "Н ЯМР (СОСІЗз, ЗООМГЦ,) 6 5.00 (ре, 1Н), 3.75 (в, ЗН), 3.60-3.70 (т, 4Н), 3.40 (а, тн), 2.80 (аа, тн), 2.68 (аа, 70. 1Н), 1.40 (в, 9Н), 0.90 (в, 9Н), 0.05 (з, 6Н). Іонне розпилення М5, МАНІ -377.
Е. Метиловий ефір (бензилоксикарбонілІ2-трет-бутоксикарбоніламін-3-(трет-бутилдиметил-сил анілокси)-пропіл|-амін)-оцтової кислоти.
Бензилхлорформіат (1.4мл, 9.81 мМоль) додавали по краплях до розчину М,М-диметиламінопіридину (1.09Гг, 8.93 ММоль) і метилового ефіру 15. |(2-трет-бутоксикарбоніламін-3-(трет-бутилдиметил-силанілокси)-пропіламінІі-оцтової кислоти (3.06бг, 8.12 мМоль) у СНьЬсСІ». Одержану суміш перемішували протягом ночі, потім концентрували до сухого стану. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи 196 МеонН/СНьЬсСіІ» з одержанням необхідної речовини (3.52г, 6.89 мММоль) у вигляді безбарвної масла. Іонне розпилення М5, МАНІ 2511.
Е. Бензиловий ефір 3-(трет-бутилдиметил-силанілоксиметил)-5-оксопіперазин-1-карбонової кислоти.
Метиловий ефір (бензилоксикарбоніл-|(2-трет-бутоксикарбоніламін-3-(трет-бутилдиметил-силанокси)-пропіл|-аміно)-оцтової кислоти (3.52г, 6.89 мМоль) перемішували в 5095 ТФУК/СН»ЬСІ» (40мл) при кімнатній температурі протягом 40 хвилин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом і сирий продукт очищали флеш-хроматографією, елююючи 195 Меон/СньсСІ» з одержанням необхідної речовини (1.1г, 2.9 мМоль) у вигляді безбарвної масла. Іонне с розпилення М5, МАНІ" -379. г)
ПРИКЛАД 55. 1-бензиловий ефір, З-метиловий ефір 5-оксопіперазин-1.3(К або 5)-дикарбонової кислоти.
М,М-Диметиламінопіридин (0.43г, 3.5 мМоль) і бензилхлорформіат (0.55г, 3.38 мМоль) додавали в розчин метил-6-оксопіперазин-2-карбоксилату (0.50г, 3.2 мМоль) (Аебізпег, В., Нем. Спіт. Асіа 1989, 72 1043-1051) у
СНоСІ» при кімнатній температурі. Через 1 годину реакційну суміш вливали в ЕІЮАс і промивали насиченим о
Мансо » і сольовим розчином і сушили над Ма95О5, фільтрували і концентрували до сухого стану з одержанням со твердої речовини (0.90г, 3.1 мМоль), що використовували в наступних реакціях без додаткового очищення. /Н
ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГуц,) 5 7.40 (р5, 5Н), 6.32 (р5, 71Н), 5.15 (в, 2Н), 4.00-4.30 (т, ЗН), 4.23 (в, ЗН), З 3.70-3.80 (т, 2Н). М5 (ЕЇ) т/2 292 (Мк). (22)
ПРИКЛАД 56. 1-Аліловий ефір. З-метиловий ефір (5)-5-оксопіперазин-1.3-дикарбонової кислоти. й й ІС в)
До розчину, що містить метил(5)-6-оксопіперазин-2-карбоксилат (1.32г, 8.35 мМоль), приготовленого за методикою Ебішера (Аебізпег), у безводному дихлорметані (ЗОмол) при 0"С додавали триетиламін (1.26г, 12.5 мМоль) і потім алілхлорформіат (1.20г, 10.0 мМоль). Через 1 годину реакційну суміш вливали в суміш 1:1
СНьоСіо/вода (200мл), підкисляли 1М НСЇ і розділяли фази. Органічну фазу промивали сольовим розчином, « дю сушили над безводним Ма»5О4) фільтрували і концентрували. Сирий залишок хроматографували на силікагелі - (градієнт від СНЬСІ» до 196 МеОнН/СНь»СІі») з одержанням 1.22г (6095) речовини ПРИКЛАДА 35 у вигляді в'язкого с масла. "ЯН ЯМР (СОСІз, ЗООМГц,) 5 6.43 (ре, 1Н), 5.90 (т, 1Н), 5.26 (т, 2Н), 4.61 (т, 2Н), 4.05-4.26 (т, з ЗН), 3.80 (5, ЗН), 3.72 (т, 2Н). М5 (петля ІЗР) т/2 243 (Ме).
ПРИКЛАД 57. Бензиловий ефір (25,6К)-4-(2,6-диметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти. і с щі ПРИКЛАД 58. Бензиловий ефір (25,65)-2,6-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти.
А. Трет-бутиловий ефір (2К5,15)-І-1(2-гідроксипропілкарбаміл)-етил1-карбамінової кислоти. ісе) М-(Трет-бутоксикарбоніл)-І -аланін (10.О0г, 52.8 мМоль) розчиняли в 15О0мл ТГФ. Після додавання ї5» триетиламіну (11.Омл, 79.2 мМоль), розчин охолоджували до 0"С. Повільно додавали ізопропілхлорформіат у толуолі (1М) (52.в8мл, 52.8 мМоль), потім (2К5)-1-аміно-2-пропанол (б,1мл, 79.2 мМоль). Після перемішування і протягом ночі суміш промивали 1М гідроокисом натрію і 1М соляною кислотою. Концентрування органічного сю розчину давало трет-бутиловий ефір (2К5,15)-(1-(2-гідроксипропілкарбаміл)-етил|-карбамінової кислоти (9.92г, вихід 7695) у вигляді прозорого масла.
В. Трет-бутиловий ефір (15)-11-(2-оксопропілкарбамоїл)-етил|-карбамінової кислоти Диметилсульфоксид 5Б (7.1бмл, 100.6 мМоль) додавали в розчин оксалилхлориду (4.41мл, 50.4 мМоль) у 12бмл метиленхлориду при -78"С. Суміш залишали при перемішуванні на п'ятнадцять хвилин, після чого по краплях додавали розчин (Ф) трет-бутилового ефіру (2К5,15)-(1-(2-гідроксипропілкарбаміл)-етил|-карбамінової кислоти (9.92г, 40.32 мМоль) ка у 10б0мл СНе»СІі». Після перемішування протягом 15 хвилин при -78"С, реакцію гасили триетиламіном (28мл, 381 мМоль) і дозволяли температурі піднятися до кімнатної. Летучі розчинники видаляли, а залишок очищали на во флеш-колонці (5іо, бою ЕЮОдАс/гексан). Продукт трет-бутиловий ефір (15)-(1-(2-оксопропілкарбамоїл)-етил|-карбамінової кислоти (5.93г, 60956) одержували у вигляді білої твердої речовини. М5 С44Н2ОМ2Оу М5 т/: 245. б. (35,5К5)-3,5-диметилпіперазин-2-он.
Трет-бутиловий ефір (15)-(1-(2-оксопропілкарбамоїл)-етил|-кирбамінової кислоти (5.93г, 24.3 мМоль) 65 перемішували в розчині 3095 трифтороцтової кислоти в метиленхлориді (10О0мл) протягом трьох годин.
Розчинники видаляли під вакуумом. Залишок розчиняли в Хомл Меон і переносили в посудину Парра. Потім додавали паладій на вугіллі (1095, 1.0г), після чого суміш гідрогенізували під тиском протягом 24 годин.
Каталізатор відфільтровували, меон видаляли під вакуумом з одержанням (35,5К5)-3,5-диметилпіперазин-2-ону, який безпосередньо захищали бензилкарбаматом без додаткового очищення.
О. Бензиловий ефір (25,6К5)-2,6-диметил-З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти. До розчину (35,5К5)-3,5-диметилпіперазин-2-ону (24.3 мМоль) у 100мл метиленхлориду додавали триетиламін (8.45мл, 60.75 мМоль) і М-(бензилоксикарбонілокси)сукцинімід (12.1г, 48.6 мМоль). Після перемішування протягом ночі
СНЬСІ» видаляли, сиру суміш хроматографували (5095 ЕфАс/гексан). Одержували бензиловий ефір 70 (25,6к5)-2,6-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (3.3Зг, вихід 5295 за три етапи) у вигляді білого порошку. М5 С44Нів8М2Оз М пт/2: 263.
Е. Бензиловий ефір (25,6К)-2,6-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти і бензиловий ефір (25,6К)-2,6-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти.
Два енантіомери бензиловий ефіри (25,6К)-2,6-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти і бензиловий 7/5 ефір (25,6К)-2,6-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти| можуть бути відділені колонковою хроматографією від бензилового ефіру (25,6К5)-2,6-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти, який може бути використаний безпосередньо в комбінації або окремо від своїх похідних, як показано нижче.
ПРИКЛАД 59. Бензиловий ефір (25,6К)-4-(-2,4-диметоксибензил)-2.6-диметил-З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти. 20 А. (25,25)-М-(2,4-диметоксибензил)-М-(2-гилроксипропіл)-2-(2,2,2-трифторацетиламін)-пропіонамід.
До тістоподібної суміші (25)-2-(2,2,2-трифторацетиламін)-пропіонової кислоти (15.3г, 53.4 мМоль) у 120мл метиленхлориду додавали триетиламін (5.бмл, 40.0 мМоль). Гетерогенну суміш охолоджували до 0"С і повільно додавали ізопропілхлорформіат (27мл, 27.0 мМоль). Після перемішування 20 хвилин при кімнатній температрурі додавали розчин (25)-1-(2,4-диметоксибензиламіно)-пропан-2-олу (6.0г, 26.7 ммоль, одержаний шляхом сч 25 Відновного амінування відповідних альдегіду й аміноспирту) у 5Бмл метиленхлориду. Одержану суміш залишали для перемішування на ніч. Потім додавали етилацетат (500Омл), і органічний розчин промивали 1М соляною і) кислотою (5Омл) і 1М гідроокисом натрію (5Омл). Етилацетат сушили сульфатом магнію, фільтрували і конденсували. Одержаний залишок хроматографували на силікагелі (2595 етилацетат/гексан) з одержанням (25,25)-М4-(2,4-диметоксибензил)-М-(2-гідроксипропіл)-2-(2,2,2-трифторацетиламін)-пропіонаміду (6.29г, вихід с зо 6070) у вигляді прозорого масла. М С47НозЕзіМ2ОБ МЗ т/2: 393.
В. (35,5К)-1-(2,4-диметоксибензил)-3,5-диметил-4-трифторацетилпіперазин-2-он. о (25,25)-М-(2,4-диметоксибензил)-М-(2-гилроксипропіл)-2-(2,2,2-трифторацетиламін)-пропіонамід (3.64г, 9.29 «г мМоль) розчиняли в 25мл тетрагідрофурану. Потім додавали трифенілфосфат (3.65г, 14.0 мМоль) і одержану суміш охолоджували до 0"С і повільно додавали діетилазодикарбоксилат (2.2мл, 14 мМоль). Одержану суміш (22)
Ззв5 залишали для перемішування на ніч. Реакційну суміш концентрували і залишок очищали колонковою ю хроматографією (5іо, 2590 етилацетат/гексан). Необхідний продукт (35,5К)-1-(2,4-диметоксибензил)-3,5-диметил-4-трифторацетилпіперазин-2-он (1.5г, вихід 4390) одержували у вигляді прозорого масла.
С. (35,5К)-1-(2,4-диметоксибензил)-3.5-диметилпіперазин-2-он. « 40 (35,5К)-1-(2,4-диметоксибензил)-3,5-диметил-4-трифторацетилпіперазин-2-он (575мг, 1.54 мМоль) розчиняли -птв) с в Змл Н2О. У розчин додавали карбонат калію (883мг, 6.4 мМоль), і реакційну суміш кип'ятили під зворотним . холодильником півтори години, після чого концентрували. Для екстракції водної фази використовували и?» етилацетат (З рази по 50мл). Після видалення етилацетату одержували сирий амін (387мг, вихід 91905) у вигляді прозорого масла. С45На2М2О3з М5 пт/7: 279. 45 О. Бензиловий ефір (25,6К)-4-(-2,4-диметоксибензил)-2,6-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти. с Триетиламін (0.4мл, 2.8 мМоль) і М-(бензилоксикарбонілокси)-сукцинімід (1.04г, 4.2 мМоль) додавали до розчину згаданого вище сирого аміну (387мг, 1.4 мМоль) у 15мл метиленхлориду. Реакційну суміш залишали при ік перемішуванні на ніч. Залишок після концентрування хроматографували на силікагелі (3095 етилацетат/гексан) з їх одержанням бензилового ефіру (25,6К)-4-(-2,4-диметоксибензил)-2,6-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової 5ор Кислоти (450мг, вихід 7890) у вигляді прозорого масла. о Е. Бензиловий ефір (25,6К)-2,6-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти. 4) Бензиловий ефір (25,6К)-4-(2,4-диметоксибензил)-2,6-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти. (1.13Гг, 2.14 мМоль) розчиняли в 20мл ацетонітрилу. Потім додавали водний розчин персульфату калію (2.2г, 8.23 мМмМоль) і фосфату натрію (2.3г, 16.5 мМоль) у 12мл НоО і одержану суміш гріли при 95-1007С дві години. Після ов охолодження до кімнатної температури розчин екстрагували етилацетатом (200мл), екстракт сушили над сульфатом магнію. Залишок після фільтрації і концентрування хроматографували (зі, 60906 етилацетат, гексан)
Ф) з одержанням бензилового ефіру (25,6К)-2,6-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (48Омг, вихід 6790) ка у вигляді жовтого масла.
ПРИКЛАД 6О. Бензиловий ефір во (25,6К5)-4-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-2,6-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти.
Бензиловий ефір (25,6К5)-2,6-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (З38Омг, 1.45 мМоль) розчиняли в їОмл ТГФ і їОмл ДМФ. Потім при 0"С додавали гідрид натрію (6095, 72мг, 3.14 мМоль) і залишали для перемішування при кімнатній температурі на 30 хвилин, після чого додавали 7-бромметил-4-хлорхінолін (257 мг, мМоль). Реакційну суміш перемішували 4 години. Потім у суміш додавали етилацетат і гасили реакцію Змл 65 НьоО. Суміш поділялася на дві фази, для екстракції використовували етилацетат (2 рази по ЗОмл), після чого екстракт сушили над сульфатом магнію. Залишок після фільтрації і концентрування хроматографували на силікагелі (6090 ЕЮдАс/гексан) Кк) одержанням бензилового ефіру (25,6к5)-4-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-2,6-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (417мг, вихід 9595).
С22НоосСізОз М5 т/: 438, 440.
ПРИКЛАД 61. (35,5К5)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он.
ПРИКЛАД 652. (35,5К)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он і
ПРИКЛАД 63. (35,55)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он.
Бензиловий ефір (25,6К5)-4-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-2,6-диметил-З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти 7/0. (417мг, 1.0 мМоль) поміщали в 7мл ацетонітрилу і додавали йодтриметилсилан (0.4Змл, 3.0 мМоль). Одержану суміш перемішували одну годину при кімнатній температурі, потім гасили метанолом (мл). Залишок після концентрування поміщали в 2М соляну кислоту (Змл) і екстрагували ефіром (2 рази по ЗОмл). Водний шар концентрували до сухого стану, залишок перекристалізовували з ізопропанолу й ефіру з одержанням суміші (у відношенні 1:4) (35,5К5)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-основ у вигляді жовтої твердої /5 речовини (290мг) Два епімера розділяли на о флеш-колонці (Зі о5», 196 триетиламін/З9о метанол/метиленхлорид). Сів6НівСІЗО МЗ ті/л: 304, 306. Ізомер (35,5К)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он є мінорним, тоді як (35,55)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он є мажорним компонентом суміші. Альтернативним образом (35,5К)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он і (35,955)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3,5-диметилпиперазин-2-он можуть бути одержані тим же хімічним шляхом, що продемонстровано нижче з чистого бензилового ефіру (25,65)-2,6-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти і бензилового ефіру (25,6К5)-4-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-2,6-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти, відповідно.
Альтернативний синтез (35,5К)-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-ону. сч
А. Бензиловий ефір (25,6К)-4-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-2.6-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти.
Бензиловий ефір (25,6К)-2,6-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти 75Омг, 2.86 мМоль) розчиняли в і) 20Омл ТГФ і 2мл ДМФ. Потім при 0"С додавали гідрид натрію (6090, 142.бмг, 6.20 мМоль) і реакцію залишали для перемішування при кімнатній температурі на тридцять хвилин, після чого додавали 7-бромметил-4-хлорхінолін (952мг, 3.72 мМоль). Реакцію завершували після перемішування протягом 4 годин. До суміші додавали с зо етилацетат (200мл) і гасили реакцію Змл Н2О. Суміш поділялася на дві фази, для екстракції використовували етилацетат (2 рази по ЗОмл), після чого екстракт сушили над сульфатом магнію. Залишок після фільтрації і о концентрування хроматографували на силікагелі (6095 ЕКАс/гексан) з одержанням бензилового ефіру « (25,6К)-4-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-2,6-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (1.04г, 8390).
В. (35,5К)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он. ме) 3396 розчин о бромистого водню ов оцтовій кислоті (1Омл) додавали до бензилового ефіру ю (25,6К)-4-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-2,6-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (1.04г, 2.38 ммоль).
Реакцію залишали для перемішування при кімнатній температурі на одну годину. Потім реакційну суміш розбавляли етилацетатом і ретельно перемішували, щоб полегшити випадання продукту в осад. Етилацетат декантували, а осад очищали на колонку із силікагелем (195 триетиламін/39о метанол/метиленхлорид) з « одержанням 582мг (вихід 81705) (35,5К)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-ону у вигляді білої з с твердої речовини. з» ПРИКЛАД 64. (35,55)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)-аліл1-3,5-диметилпіперазин-2-он п І
ПРИКЛАД 65. (35,5К)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)-аліл|-3,5-диметилпіперазин-2-он.
Сирий (35,5К5)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он (б9мг, 0.20 ммоль), одержаний як с описано вище, розчиняли в їмл ДМФ. Додавали карбонат калію (7бмг, 0.60 ммоль), потім 2-(3-бромпропеніл)-5-хлортіофен (5бмг, 0.24 ммоль). Реакцію залишали для перемішування на ніч. Потім ік відфільтровували карбонат калію, а сирий матеріал піддавали очищенню. Два епімера розділяли на цьому етапі їз за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії (8090 Е(ОАс/гексан) з одержанням головного епімера 5о 0 (35,9К)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)-аліл)-3,5-диметилпіперазин-2-ону (25мг, вихід о 2690) і мінорного епімера 4) (35,55)-1-(4-хлор-хінолін-7-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)-аліл|-3,5-диметилпіперазин-2-ону (7мг, вихід 7.5905).
ПРИКЛАД 66. 4-(2-оксопіперазин-1-ілметил)-бензамідин.
А. Бензиловий ефір 4-(4-ціанобензил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти
До розчину бензилового ефіру З3-оксопіперазин-1ї-карбонової кислоти (3.0, 12.8 мМоль) (і 4-бромметил-толілнітрилу (2.76г, 14.1 мМоль) у 135мл ТГФ і 15мл ДМФ при 0"7С додавали Ма (0.49г, 12.8 мМоль) (Ф, у вигляді 6095 дисперсії в мінеральному маслі. Через 5 годин розчин розбавляли насиченим МН 4СІ і ЕЮАс. ка Органічну фазу промивали НьО і насиченим МасСі. Органічну фазу сушили над М495О»), фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі елююючи 2095 6бо ЕЮАс/СН»СІ». Необхідну речовину одержували у вигляді білої твердої речовини (4.01г, 11.4 мМоль). ІН ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц,) 5 7.62 (й, 2Н), 7.39 (т, 7Н), 5.14 (8, 2Н), 4.68 (5, 2Н), 4.27 (в, 2Н), 3.73 (т, 2Н), 3.30 (т, 2Н).
В. Бензиловий ефір 4-(4-карбамімідоїлбензил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти.
Розчин бензилового ефіру 4-(4-ціанобензил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (2.4г, 6.87 мМоль) у ЗОмл піридину і Змл ЕБМ насичували Но5. Одержану суміш перемішували в герметичній посудині 16 годин. Після цей 65 розчин концентрували. Залишок розчиняли в ЗОмл ацетону і додавали йодистий метил (19.4г, 137 мМоль).
Розчин кип'ятили під зворотним холодильником 2 години. Потім розчин концентрували. Залишок розчиняли в мМеон (40мл) і додавали МН.ОАс (5г, 65 мМоль). Розчин кип'ятили під зворотним холодильником З години. Після цей розчин концентрували. Сирий продукт очищали зворотнофазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від СНЗСМ до боб СНЗСМ/НьЬО (0.196 ТФУК). Відповідні зібрані фракції ліофілізували з одержанням продукту у вигляді білої
Піни. М5 (РАВ) т/г2 367, (МН).
С. 4--2-Оксопіперазин-1-ілметил)-бензамідин.
До розчину бензилового ефіру 4-(4-карбамімідоїлбензил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (2.0г, 5.0 мМмМоль) у 40мл Меон їі 4мл АсОН додавали 1095 Ра/С (0.4г). Реакцію проводили в атмосфері водню. Через 4 години розчин фільтрували через целіт. Органічну фазу концентрували. Одержаний сирий продукт очищали /о зворотно фазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від 1096 СНзСМ/Н2О (0/1956 ТФУК) до 4095. СНзСІМ/Н2О (0/190
ТФУК). Необхідну речовину одержували у вигляді білої піни. "Н ЯМР (а6-ДМСО, ЗООМГц,) 6 9.3 (ре, 4Н), 9.1 (р5, 2Н), 7.83 (0, 2Н), 7.42 (й, 2Н), 4.78 (5, 2Н), 3.80 (8, 2Н), 3.44 (т, 2Н), 3.32 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 6567. 1-(2-амінохінолін-б-ілметил)піперазин-2-он.
А. Бензиловий ефір 4-(2-хлорхінолін-6-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти.
До розчину бензилового ефіру З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4.65г, 19.8 мМоль) і б-бромметил-2-хлорхіноліну (5.40г, 21.0 мМоль) у вОмл суміші 3:11 ТГФ.ДМФ при 0"С додавали гідрид натрію (0.81г, 20.2 мМоль, 6095 дисперсія в мінеральному маслі). Одержану суміш перемішували 1 годину при 0"С, потім при кімнатній температурі 18 годин. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ, потім розбавляли
ЕЮАс. Органічну фазу послідовно промивали 1М НСЇ, водою, насиченим МансСоО»з і насиченим Масі, потім сушили над М950), фільтрували і концентрували. Сирий продукт розтирали в суміші ЕбО/гексан/ЕоАс і фільтрували з одержанням необхідної сполуки (6.96г, 17.0мМоль) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГуц,) 6 8.08 (а, 1), 8.00 (а, 1), 7.69 (з, 1Н), 7.63 (ай, 1), 7.41 (а, 1), 7.35 (в, 5Н), 5.15 (5, 2Н), 4.78 (в, 2Н), 4.28 (в, 2Н), 3.70 (т, 2Н), 3.32 (рве, 2Н).
В. Бензиловий ефір 4-(2-феноксихінолін-б6-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти. с
Суміш фенолу (15.1г, 160 ММоль) і бензилового ефіру о 4-(2-хлорхінолін-б6-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (6.60г, 16.1 мМоль) плавили разом при 707 до одержання однорідної суміші. Додавали гідроокис калію (3.15г, 56.1 мМоль) і одержану суміш гріли при 12070 протягом ночі. Через 24 години чорно-коричневий залишок охолоджували до кімнатної температури, розбавляли
СНьЬСІ» і перемішували з 1М Маон (10Омл) 30 хвилин. Розділяли фази і водну фазу екстрагували СН Сі». о Об'єднану органічну фазу промивали 1М МаоН, насиченим Масі, сушили над Ма»5О), фільтрували і со концентрували. Сиру необхідну речовину (6.92г, 14.8 мМоль) одержували у вигляді бежевої піни і використовували на наступному етапі без подальшого очищення. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц,) 5 8.07 (4, 1Н), - 7.76 (й, 1Н), 7.63 (8, 1Н), 7.50 (аа, 1Н), 7.42 (т, 2Н), 7.34 (т, 6Н), 7.25 (т, 2), 7.09 (й, 1Н), 5.14 (в, 0) 2), 4.75 (в, 2Н), 4.27 (8, 2Н), 3.66 (т, 2Н), 3.30 (рв, 2Н). 3о С. Бензиловий ефір 4-(2-амінохінолін-6-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти. о
Суміш ацетату амонію (18.7гш, 242 ММоль) і бензилового ефіру 4-(2-фенокеихінолін-б-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (6.92г, 14.8 мМоль) гріли протягом ночі при 15070. Через 21 годину додавали ще Зг ацетату амонію і продовжували нагрівання. Через 5 годин суміш « охолоджували до кімнатної температури, розбавляли СН»Сі» і перемішували з 1М Маон (100мл) протягом 30 З хвилин. Розділяли фази і водну фазу екстрагували СН Сі». Об'єднану органічну фазу промивали 1М Ммаон, с насиченим Масі, сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували. Сиру суміш необхідних речовин (5.50Гг,
Із» 14.1 мМоль) одержували у вигляді бежевої піни і використовували на наступному етапі без додаткового очищення.
Головний компонент (бензиловий ефір 4-(2-амінохінолін-б6-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової с 15 кислоти); "Н ЯМР (СОСІя, ЗООМГц,) 5 7.86 (9, 1), 7.63 (9, 1Н), 7.48 (0, 1), 7.45 (а, 1Н), 7.35 (в, 5Н), 6.74 (й, 1Н), 5.14 (в, 2Н), 4.79 (рев, 2Н), 4.71 (в, 2Н), 4.26 (в, 2Н), 3.66 (в, 2Н), 3.30 (в, 2Н). се) Мінорний компонент (бензиловий ефір (3-оксо-4-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-б-ілметил)піперазин-1-карбонової їз кислоти); "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц,) 5 7.75 (а, 1), 7.48 (т, 2Н), 7.37 (т, 6Н), 6.70 (й, 1Н), 5.14 (в, 2Н), 2.56 (в, 2Н), 4.26 (в, 2Н), 3.66 (5, 2Н), 3.30 (в, 2Н). о О. 1--2-амінохінолін-б6-ілметил)піперазин-2-он. 4) До розчину суміші бензилового ефіру 4-(2-амінохінолін-б6-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти і бензилового ефіру 3-оксо-4-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-б-ілметил)піперазин-1-карбонової кислоти (5.50г, 14.1 мМмМоль) у 100мл суміші 10:11 Меон:НоОдАс додавали каталітичну кількість 1095 паладію на активованому вугіллі. в Гетерогенну суміш гідрогенізували при кімнатній температурі під воднем протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт, промивали МеонН, і фільтрат концентрували під вакуумом. Сиру суміш продуктів
Ф) очищали зворотнофазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від 296 СНЬСМ/НьО (0/195 ТФУК) до 2096 СНЬСМ/Нь»О ка (0/1951ФУК) і відповідні продукту фракції концентрували під вакуумом з одержанням дитрифторацетату 1-(2-амінохінолін-б-ілметил)-піперазин-2-ону (2.64г, 5.45 мМоль) як головний продукт у формі білої твердої бо речовини. "Н ЯМР (а6-ДМСО, ЗООМГц,) 5 8.78 (рев, 2Н), 8.31 (4, 1Н), 7.80 (з, 1Н), 7.66 (т, 2Н), 7.08 (4, 1Н), 4.70 (в, 2Н), 3.84 (в, 2Н), 3.46 (р5, 4Н). М5 т/ 256, |М'у). Елементний аналіз з урахуванням 0.25 Моль Но»О: розрахунковий: С-44.2595, Н-3.8295, М-11.4795; фактичний: С-44.2395, Н-3.7695, М-11.23905.
Мінорний супутній продукт 6-(2-оксо-піперазин-1-ілметил)-1Н-хінолін-2-он (0.62г, 1.28 мМоль) також виділяли за допомогою поділу зворотнофазової ВЕРХ у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (аб-ДМСО, 65 ЗООМГЦ,) 5 11.76 (5, 1Н), 9.30 (р5, 2Н), 7.85 (а, 1), 7.55 (в, 1Н), 7.42 (а, тн), 7.28 (а, тн), 6.50 (а, 1Н), 4.60 (з, 2Н), 3.80 (в, 2Н), 3.38 (рев, 4Н). М5 т/: 257, |МА. Елементний аналіз з урахуванням 0.5 Моль НеоО:
розрахунковий: С-43.7295, Н-3.6895, М-8.5095; фактичний: С-43.7095, Н-3.6295, М-8.61905.
ПРИКЛАД 68. 1-(1-аміноізохінолін-б-ілметил)піперазин-2-он.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 67, замінивши бромметил-2-хлорхінолін на 6-бромметил-1-хлорізохінолін. ТН яЯМР (а6-ДМСО, ЗООМГЦ,) 5 9.18 (бв, 2Н), 8.53 (й, 1Н), 7.81 (в, 1Н), 7.63 (т, 2Н), 7.14 (д, 1Н), 4.77 (в, 2Н), 3.88 (85, 2Н), 3.50 (т, 4Н).
ПРИКЛАД 69. Трет-бутиловий ефір 2-(2-оксопіперазин-1-ілметил)піроліЗ,2-з|Іпіридин-1-карбонової кислоти.
А. 3-Йодпіридин-4-іламін.
Розчин йодиду калію (19.48г, 117.4 мМоль) і йоду (18.37г, 72.3 мМоль) у воді (77мл) додавали по краплях 70 через лійку, що подає, у киплячий під зворотним холодильником розчин 4-амінопіридину (9.21г, 97.8 мМоль) і карбонату натрію (6.12г, 57.7 мМоль) у воді (З5мл). По завершенні додавання суміш перемішували 2 години при кип'ятінні під зворотним холодильником, потім охолоджували до кімнатної температури й екстрагували етилацетатом. Об'єднану органічну фазу промивали насиченим розчином тіосульфату натрію (тричі) і сольовим розчином, потім сушили над Ма95О»;, фільтрували і концентрували з одержанням необхідного продукту (8.37тг, 75 38.0 мМоль) і слідової кількості дийодної речовини у вигляді твердої жовто-жовтогарячої речовини. Цей матеріал використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ,) 5 8.70 (в, 1Н), 8.10 (а, 1н), 6.55 (а, 1Н), 4.60 (рзв, 2Н).
В. Трет-бутиловий ефір (З3-йодпіридин-4-іл)у-карбамінової кислоти. Ди-трет-бутилдикарбонат (20.7г, 94.8 мМоль) додавали до розчину З-йодпіридин-4-іламіну (19.0г, 86.4 мМоль) у ТГФ (8бмл). Одержаний розчин 20 перемішували 2 години при кімнатній температурі, потім концентрували. Залишок розбавляли етилацетатом і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Мао», фільтрували і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи 1906 ЕЮАс/СНоСІ» з одержанням необхідного продукту і невеликої кількості БОК-защищеної дийодної речовини. Розтирання суміші в ефір/гексані видаляє небажану речовину, залишаючи в розчині необхідний продукт. Фільтрація осаду і с 29 концентрування фільтрату дає необхідний продукт (18.95г, 5942 мМоль). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц,) 5 8.75 (в, Ге) 1Н), 8.35 (а, 1Н), 8.1 (а, 1Н), 7.0 (р, 1Н), 1.55 (в, 9Н).
С. Бензиловий ефір 3-оксо-4-проп-2-інілпіперазин-1-карбонової кислоти.
Гідрид натрію (0.82г, 23.0 мМоль, 6095 дисперсія в мінеральному маслі) додавали до розчину 4-бензилоксикарбонілпіперазин-2-ону (5.13г, 21.9 мМоль) у ТГФ/ДМФ (75мл, 3/1 об'єм/об'єм) при 0"С. Суміш о 30 перемішували 5 хвилин, потім по краплях додавали пропаргілбромід (3.7мл, 41.5 мМоль). Одержаний розчин со перемішували 1 годину, потім доводили до кімнатної температури і перемішували 2 години. Реакцію гасили насиченим розчином хлориду амонію, потім розбавляли етилацетатом і промивали водою (чотири рази) і М сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Мао5О»;, фільтрували і концентрували до сухого стану. Залишок ду очищали колонковою хроматографією, елююючи 596 МеОонН/СН»Сі» з одержанням продукту (5.96г, 21.9 мМоль) у 35 вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ,) 6 7.3 (т, 5Н), 5.12 (в, 2Н), 4.25 (в, 2Н), 4.16 (в, о 2Н), 3.75 (т, 2Н), 3.47 (гл, 2Н), 2.22 (8, 1Н). р. Трет-бутиловий ефір 2-(4-бензилоксикарбоніл-2-оксопіперазин-1-ілметил)пірол-|З,2-з|Іпіридин-1-карбонової кислоти. «
РЯ(РРИз3)2СІ2 (0.29г, 0.41 мМоль), Си (0.05г, 0.25 мМоль) і триетиламін (4.бмл, 32.9 мМоль) додавали до 40 | ий - ші розчину бензилового ефіру 3-оксо-4-проп-2-інілліперазин-1-карбонової кислоти (2.24г, 8.23 мМоль) і с трет-бутилового ефіру (3З-йодпіридин-4-іл)-карбамінової кислоти (2.63г, 8.23 мМоль) у ДМФ (ЗОмл) при кімнатній :з» температурі. Суміш нагрівали до 1002С і перемішували 1.5 години. Реакційну суміш потім охолоджували до 507С і додавали ОВО (2.5мл, 16.5 мМоль). Через 30 хвилин розчин охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом і промивали насиченим хлоридом амонію, водою і сольовим розчином. Органічну сл фазу сушили над М950;, фільтрували і концентрували під вакуумом. Одержану тверду речовина очищали колонковою хроматографією, елююючи градієнтом від 296 Меон/СНьЬСІ» до 596 Меон/СНьЬсСіІ» з одержанням со продукту (2.93г, 6.31 мМоль) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц,) 5 8.75 (в, 1Н), 8.4 (а, ї5» 1Н), 7.85 (а, 1Н), 7.35 (т, 5Н), 6.38 (85, 1Н), 5.2 (в, 2Н), 5.00 (в, 2Н), 4.29 (в, 2Н), 3.85 (т, 2Н), 3.52 (т, 2Н), 1.7 (в, 9Н). іонне розпилення М5, (МАН) -465. о Е. Трет-бутиловий ефір 2-(2-оксопіперазин-1-ілметил)піроліІЗ.2-з|піридин-1-карбонової кислоти. с» Чорний паладій (1.1г, 10.3 ММоль) додавали до розчину трет-бутилового ефіру 2-(4-бензилоксикарбоніл-2-оксопіперазин-1-ілметил)піроліЗ,2-з|Іпіридин-1-карбонової кислоти (1.7г, 3.7 мМоль) у НСО»Н/Меон (45мл, розчин 4.495). Через 40 хвилин каталізатор відфільтровували через целіт і промивали Меон. Фільтрат концентрували під вакуумом для видалення метанолу, потім одержаний розчин розбавляли хлористим метиленом і промивали насиченим бікарбонатом натрію і сольовим розчином. Органічну фазу сушили
Ф, над Ма5О»), фільтрували і концентрували до сухого стану. Одержану тверду речовину очищали колонковою ко хроматографією, елююючи градієнтом від 590 Меон/СНьсСі» з одержанням продукту (0.8г, 2.5 мМоль) у вигляді блідожовтої пінистої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ,) 65 8.78 (в, 1Н), 8.40 (а, тн), 7.9 (а, тн), бо 6.48 (в, 1Н), 4.98 (в, 2Н), 3.7 (в, 2Н), 3.51 (Її, 2Н), 3.40 (Її, 2Н), 1.91 (рев, 1Н), 1.70 (в, 9Н).
ПРИМЕР 70. Трет-бутиловий ефір 2-(5-(4/-)-метоксикарбоніл-2-оксопіперазин-1-ілметил)піроліІЗ,2-з|Іпіридин-1-карбонової кислоти.
А. Метиловий ефір 2-бензилоксикарбоніламін-3-(проп-2-ініламін)пропіонової кислоти.
Пропаргілбромід (1.бмл, 14.4 мМоль) додавали до розчину гідрохлориду метилового ефіру 65 З-амін-2-бензилоксикарбоніламінпропіонової кислоти (4.Ог, 13.9 мМоль) і триетиламін (4.1мл, 29.4 мМоль) у ТГФ (4бмл). Одержану суміш нагрівали до 50"С і перемішували протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної -58в-
температури і концентрували під вакуумом. Сирий залишок розбавляли хлористим метиленом, промивали насиченим МанНсСоОз і сольовим розчином, потім органічну фазу сушили над Мо9зО), фільтрували і концентрували під вакуумом. Сирий матеріал (4.0г) використовували для наступної стадії без подальшого очищення. ТН яЯМР (СОСІз, ЗООМГц,) 5 7.25-7.30 (т, 5Н), 5.75 (рев, 1Н), 5.20 (з, 2Н), 4.45 (рев, 1Н), 3.80 (в, ЗН), 3.75 (т, 1Н), 3.31 (5, 2Н), 3.08 (аа, 1Н), 2.98 (ад, 1Н), 2.20 (ї, 1Н). ЕІ! М5, (МН) -291.
В. Метиловий ефір 2-бензилоксикарбоніламін-3-«(бромактилпроп-2-ініламін)-пропіоновой кислоти.
ОСС (2.27г, 11.0 мМоль) і бромоцтову кислоту (11.48г, 10.7 мМоль) додавали до розчину метилового ефіру 2-бензилоксикарбоніламін-3-(проп-2-ініламін)пропіонової кислоти (3.10г, 10.7 мМоль) у СНоСі» при кімнатній 70 температурі. Суміш перемішували протягом ночі і розбавляли ефіром. Білу речовину, що випадає в осад, відфільтровували, і фільтрат концентрували з одержанням жовтого масла. Сирий продукт очищали хроматографічно, елююючи градієнтом від 4095 Е(Ас/гексан до 5095 Е(Ас/гексан з одержанням необхідного продукту (2.1г, 5.12 мМоль) у вигляді масла. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц,) 5 7.30 (т, 5Н), 5.70 (а, 1), 5.10 (в, 2Н), 4.63 (т, 1Н), 4.15 (а, 2Н), 4.00 (т, 7), 3.80 (5, ЗН), 3.75 (в, 2Н), 3.70 (да, 1), 2.27 (р5, 1Н). 12 |онне розпилення М5, МАНІ 411, 413, Вг-вмісний зразок,
С. 1-Бензиловий ефір, 2-метиловий ефір 5-оксо-4-проп-2-ініл-піперазин-1.2-дикарбонової кислоти
Гідрид натрію (0.2Омг, 4.9 ММоль) додавали до розчину метилового ефіру 2-бензилоксикарбоніламін-3-«(бромактилпроп-2-ініламін)-пропіонової кислоти (2.0г, 4.8 мМоль) у ТГФ (5Омл) при 0"С. Розчин перемішували 40 хвилин, потім гасили насиченим розчином МНАСІ. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, потім розбавляли СНоСі» і промивали сольовим розчином. Органічну фазу сушили, фільтрували і концентрували під вакуумом. Сирий продукт очищали хроматографічне, елююючи сумішшю 5095 Е(Ас/гексан з одержанням необхідного продукту (1.4г, 4.1 мМоль). "Н ЯМР (СОСІ», ЗООМГц,) 5 7.30 (гл, 5Н), 5.20 (в, 2Н), 5.10 (т, 1Н), 4.30 (ад, 1Н), 4.25 (а, 2Н), 4.08 (т, 1Н), 4.00 (аа, 1н), 3.78 (да, 1н), 3.78 (в, ЗН), 2.25 (ї, 1Н). сч ре р. Трет-бутиловий ефір 2-(5-(4/-)-метоксикарбоніл-2-оксопіперазин-1-ілметил)піроліЗ,2-з|піридин-1-карбонової кислоти. (о)
ТН яЯМР (СОСІз, ЗООМГц,) 5 8.75 (в, 1Н), 8.41 (й, 1), 7.90 (0, 1Н), 6.42 (з, 1Н), 5.00 (АВ, 2Н), 3.85-3.93 (т, 2Н), 3.78 (в, ЗН), 3.70-3.81 (т, ЗН), 1.65 (з, 9Н). Іонне розпилення М5, МАН) -389.
ПРИКЛАД 71. Трет-бутиловий ефір со 2-(2-(1/-)-метоксикарбоніл-б-оксопіперазин-1-ілметил)пірол(|З3.2-з|піридин-1-карбонової кислоти.
ТН ЯМР (СОСІз, ЗО0МГц,) 5 8.81 (в, 1Н), 8.43 (а, їн), 7.90 (4, 1Н), 6.48 (в, 1Н), 5.63 (й, 1Н), 4.40 (4, о 1Н), 4.20 (т, 1Н), 3.78 (з, ЗН), 3.70 (а, 1), 3.52 (0, 1), 3.33 (449, 1Н), 2.92 (в, 1Н), 1.55 (з, 9Н). Іюнне Ж розпилення М5, МАНІ -389. б
ПРИКЛАД 72. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-піперазин-2-он.
Зо А. Трет-бутиловий ефір 4-(4-хлорхіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти. о
До розчину трет-бутилового ефіру 3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (3.93Г, 29.6 мМоль) і 7-бромметил-4-хлорхіназоліну, ПРИКЛАД 7, (5.0г, 19.6 мМоль) у 150мл ТГФ і 15мл ДМФ при 0"С, додавали Ма (0.79г, 19.66 мМоль) у вигляді 6095 дисперсії в мінеральному маслі. Розчин перемішували при 0"С півгодини і « потім дозволяли йому прогрітися до кімнатної температури. Через 4 години розчин вливали в насичений розчин
МН,Сї. Фази розділяли й органічну фазу промивали Н2»О і насиченим Масі, сушили над Мо5О»5, фільтрували і З с концентрували. Необхідну речовину одержували у вигляді білої твердої речовини (5.1г, 13.4 мМоль). М5 (ЕГАВ) "» т/2377, 399, (М--Н), хлорвмісни зразок. " В. Трет-бутиловий ефір 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти.
Розчин трет-бутилового ефіру 4-(4-хлорхіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (1.84г, 4.9 мМоль) у 120мл етанолу насичували газоподібним МНз. До одержаного розчину додавали оцтову кислоту о (0.0Змл). Розчин нагрівали до кипіння під зворотним холодильником. Через 16 годин розчин концентрували.
Ге) Одержаний твердий залишок розчиняли в СН 5Сі» і відфільтровували неорганічні солі. Органічний розчин концентрували. Одержаний твердий залишок розтирали з ЕІЮАс. Необхідну речовину одержували у вигляді білої ве твердої речовини (1.59г, 4.5 мМоль). М5 (РАВ) т/: 356, (М.--Н). 2) 20 С. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-піперазин-2-он.
Розчин трет-бутилового ефіру 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (1.92г, с» 5.4 мМоль) у ЕЮАс (200мл) при 0"С насичували газоподібним НС. Розчин перемішували при 0"С 4 години. Після цей розчин концентрували. Необхідну речовину одержували у вигляді білої твердої речовини (1.79г, 5.4
МмМоль). "Н ЯМР (а6-ДМСО, ЗООМГц) 5 9.9 (р5, ЗН), 9.7 (р5, 2Н), 8.8 (в, 1Н), 8.46 (а, 18), 7.72 (в, 1Н), 59 7.61 (й, 1Нн), 4.78 (в, 2Н), 3.83 (8, 2Н), 3.4 (т, 4Н).
ГФ) ПРИКЛАД 73 1-(4-амінотієн(2.3-4|піримідин-б6-ілметил)піперазин-2-он. 7 А. Трет-бутиловий ефір 1-(4-амінотієн(2.3-4|Іпіримідин-б-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти.
Необхідну речовину одержували як описано ПРИКЛАДІ 72, частина А, замінивши 7-бромметил-4-хлорхіназолін на б-бромметил-4-хлортієн|2,3-4|піримідин. Згідно з описом ПРИКЛАДУ 72, частина
В, одержували необхідну речовину, "Н ЯМР (СОз3О0, ЗООМГЦ,) 5 8.22 (8, 1Н), 7.35 (в, 1Н), 5.48 (в, 2Н), 4.10 (в, 2Н), 3.60 (т, 2Н), 3.40 (т, 2Н), 1.45 (в, 9Н). М5 (іонне розпилення), 364, (М'-Н).
В. 1-(4-амінотієні2,3-4|піримідин-б-ілметил)піперазин-2-он.
Необхідну речовину одержували шляхом обробки трет-бутилового ефіру 65 1-(4-амінотієн(2,3-4|Іпіримідин-б-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти як описано в ПРИКЛАДІ 72, частина С. М5 (ЕЇ), 2634, (Мк).
ПРИКЛАД 74. Трет-бутиловий ефір4-І3-(2-оксопіперазин-1-іл)-пропіл1!-піперидин-1-карбонової кислоти.
А. Бензиловий ефір 4-І3-(1-трет-бутоксикарбоніл-піперидин-4-іл)-пропіл|-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 72, частина А, замінивши трет-бутиловий ефір
З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти на бензиловий ефір З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти |і 7-бромметил-4-хлорхіназолін на трет-бутиловий ефір 4-(3-бромпропіл)-піперидин-1-карбонової кислоти.
Необхідну речовину одержували у вигляді білої піни. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц,) 5 7.38 (т, 5Н), 5.12 (в, 2Н), 4.18 (т, 4Н), 3.73 (т, 2Н), 3.33 (т, 4Н), 2.66 (т, 2Н), 1.58 (т, 6Н), 1.42 (в, 9Н), 1.38 (т, ЗН), 70 В. Трет-бутиловий ефір 4-І3-(2-оксопіперазин-1-іл)-пропіл1!-піперидин-1-карбонової кислоти.
Бензиловий ефір 4-І3-(1-трет-бутоксикарбоніл-піперидин-4-іл)-пропіл|-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти обробляли як описано в ПРИКЛАДІ 67, частина О з одержанням необхідної речовини у вигляді масла.
ПРИКЛАД 75. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-метоксиметил-піперазин-2-он.
А. Бензиловий ефір 2-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти.
До розчину 2-оксо-3-(5)-метоксиметил-піперидину (5.36бг, 19.3 мМоль), ПРИКЛАД 41, у 200мл суміші 10:1
ТГФІДМФ додавали 2-(бензгідриліден-амін)-4-бромметил-бензонітрил (12.бг, чистота 6095, 19.3 мМоль), одержаний як описано в ПРИКЛАДІ 13. Розчин охолоджували до 0"С. До розчину додавали Ма (0.77г 6095 дисперсії в мінеральному маслі, 19.3 ммоль). Розчин перемішували 16 годин. Після цього додавали 1М НОСІ до рНІ. Розчин перемішували 1 годину. Потім розчин розбавляли ЕОАс. Органічну фазу промивали водою і насиченим Масі. Органічну фазу сушили над Мао»), фільтрували і концентрували під вакуумом. Одержаний сирий продукт очищали колонковою хроматографією, елююючи градієнтом від 2095 ЕТЮАс/СНоСІ» до 4090
ЕЮАс/СН»СІ». Необхідну речовину (6.8г, 16.7 мМоль) одержували у вигляді білої твердої речовини. ТН яЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ,) 5 7.34 (т, 5Н), 6.61 (т, 2Н), 5.13 (АВ, 2Н), 4.76 (т, 1Н), 4.40 (АВ, 2Н, 4.08 (т, 5Н), 3.74 (т, 2Н), 3.32 (т, 1Н), 3.30 (8, ЗН), 3.10 (т, 1Н). с
В. Бензиловий ефір 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти. о
До розчину бензилового ефіру 2-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (6.8г, 16.7 мМоль) у 100мл етанолу додавали триазин (2.2г, 26.4 мМоль) і оцтову кислоту (1.бг, 26.4 мМоль). Розчин нагрівали до кипіння під зворотним холодильником. Через 36 годин розчин концентрували. Одержаний сирий продукт очищали колонковою хроматографією, елююючи градієнтом від 2956 Меон/СнНьЬсСІ» до 595 Меон/Сн»еосі». о
Необхідну речовину (6.8г, 16.7 мМоль) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц)) 5 с 8.55 (в, 1Н), 7.72 (т, 2Н), 7.48 (т, 1Н), 7.35 (т, 5Н), 6.40 (рв, 2Н), 5.18 (АВ, 2Н), 5.06 (т, 1Н), 4.72 (т, 1Н), 4.59 (т, 7Н), 4.09 (т, 2Н), 3.74 (т, 2Н), 3.44 (т, 1Н), 3.30 (в, ЗН), 3.12 (т, 1Н). М5 (іонне М розпилення) пт/2436, (МАН). Ге»)
С. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-метоксиметил-піперазин-2-он.
Зо До розчину бензилового ефіру 2-метоксиметил-З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (5.8г, 13.3 мМоль) у о 5Омл оцтової кислоти по краплях додавали 20мл 30905 розчину НВг у АсОН. Розчин перемішували протягом 1 години. Після цей розчин концентрували. Одержаний сирий продукт очищали колонковою хроматографією, елююючи сумішшю СНьСіІ»:Меон:МнНАОнН (20:5:1). Необхідну речовину одержували у вигляді білої твердої « речовини. "Н ЯМР (ад6-ДМСО, ЗООМГц) 5 8.60(5, 1Н), 7.72 (т, 2Н), 7.48 (д, 1), 5.60 (рев, 2Н), 4.72 (АВ, -о то 2Н), 3.87 (т, 2Н), 3.71 (т, 1Н), 3.42 (т, 1Н), 3.40 (в, ЗН), 3.19 (т, 2Н), 3.02 (т, 1Н). М5 (іонне с розпилення) пт/2 302, (МАН). :з» ПРИКЛАД 76. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-бутил-піперазин-2-он.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 75, замінивши бензиловий ефір 15 2-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти на бензиловий ефір сл 2-бутил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти, ПРИКЛАД 42.1Н ЯМР (СО3О0, ЗООМГцЦ,) 5 8.35 (85, 1Н), 8.09 (0, 1), 7.54 (85, 1Н), 7.41 (0, тн), 4.74 (в, 2Н), 3.43 (т, 2Н), 3.28 (т, 71Н), 3.09 (т, 1Н), 2.95 (т, 1Н), іс) 1.92 (т, 1Н), 1.70 (т, 1Н), 1.39 (т, 4Н), 0.93 (т, ЗН). М5 (іонне розпилення) пт/: 314, (М.--Н). їз ПРИКЛАД 77. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-З-етил-піперазин-2-он.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 75, замінивши бензиловий ефір о 2-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти на бензиловий ефір 2-етил-3-оксопіперазин-1-карбонової «сю кислоти, ПРИКЛАД 43.18 ЯМР (СО3О0, ЗООМГц,) 65 8.36 (в, 1Н), 8.11 (а, 1), 7.57 (в, 1Н), 7.42 (а, тн), 4.78 (в, 2Н), 3.40 (т, 2Н), 3.29 (т, 1Н), 3.11 (т, 1Н), 2.98 (т, 1Н), 2.00 (т, 1Н), 1.77 (т, 1Н), 1.20 (т,
ЗН). М5 (іонне розпилення) т/2 286, (МАН).
ПРИКЛАД 78. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-З-пропіл-піперазин-2-он.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 75, замінивши бензиловий ефір (Ф. 2-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти на бензиловий ефір ко 2-пропіл-З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти, ПРИКЛАД 44.18 ЯМР (СО3О0, ЗООМГцЦ,) 5 8,36 (в, 1Н), 8.13 (0, 1Н), 7.60 (85, 71Н), 7.47 (0, тн), 4.78 (в, 2Н), 3.44 (т, 2Н), 3.30 (т, 71Н), 3.11 (т, 1Н), 2.97 (т, 1Н), 6о 1.98 (т, 1Н), 1.72 (т, 1Н), 1.50 (т, 2Н), 0.97 (т, ЗН). М5 (онне розпилення) т/2 300, (МНН).
ПРИКЛАД 79. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3З-етоксиметил-піперазин-2-он.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 75, замінивши бензиловий ефір 2-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти на бензиловий ефір 2-етоксиметил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти, ПРИКЛАД 45.1Н ЯМР (СО3О00, ЗООМГцЦ,) 5 8.34 (в, 1Н), 65 8.07 (а, 1Н), 7.53 (в, 1Н), 7.40 (а, 1нН), 4.79 (АВ, 2Н), 3.90 (т, 1Н), 3.72 (т, 1Н), 3.68 (т, 1Н), 3.52 (т, 2Н), 3.36 (т, 2Н), 3.20 (т, 1Н), 3.00 (т, 1Н), 1.92 (т, ЗН). М5 (іонне розпилення) т/2 316, (М'-Н).
ПРИКЛАД 80. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-З-метил-піперазин-2-он.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 75, замінивши бензиловий ефір 2-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти на бензиловий ефір 2-метил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти, ПРИКЛАД 46.13 ЯМР (СО300, ЗООМГцЦ,) 5 8.36 (в, 1Н), 8.11 (д, 1), 7.57 (в, 1Н), 7.44 (а, 1Н), 4.79 (АВ, 2Н), 3.58 (т, 1Н), 3.47 (т, 1Н), 3.31 (т, 1Н), 3.12 (т, 1Н), 3.00 (т, 1Н), 1.41 (а, ЗН). М5 (іонне розпилення) т/2 272, (М'АН).
ПРИКЛАД 81.1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3З-бензил-піперазин-2-он.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 75, замінивши бензиловий ефір 7/0 2-метоксиметил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти на бензиловий ефір 2-бензил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти, ПРИКЛАД 47.18 ЯМР (20300, ЗООМГцЦ,) 6 8.35 (в, 1Н), 8.09 (д, 1), 7.57 (в, 1Н), 7.38 (а, 1), 7.27 (т, 5Н), 4.74 (АВ, 2Н), 3.76 (т, 1Н), 3.47 (т, 1Н), 3.30 (т, ЗН), 3.08 (т, 1Н), 2.96 (т, 1Н). М5 (іонне розпилення) пт/: 348, (М'-Н),
ПРИКЛАД 82. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(1-метоксиетил)-піперазин-2-он. 15 Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 75, замінивши бензиловий ефір 2-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти на бензиловий ефір 2-(1-метоксиетил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти, ПРИКЛАД 48. Цю речовину одержували у формі біс-гідроброміду. "Н ЯМР (СОзЗО0, ЗООМГц,) 5 8.70 (в, 1Н), 8.40 (4, 1), 7.8 (в, 1Н), 7.71 (й, МН), 4.94 (АВ, 2Н), 4.30 (т, 2Н), 3.76 (т, 1Н), 3.68 (т, ЗН), 3.36 (в, ЗН), 1.42 (а, ЗН). М5 (іонне розпилення) т/2 316, (МАН). 20 ПРИКЛАД 83. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3.3-диметил-піперазин-2-он.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 75, замінивши бензиловий ефір 2-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти на бензиловий ефір 2,2-диметил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти, ПРИКЛАД 49.18 ЯМР (а5-ДМСО, ЗООМГцЦ,) 6 8.34 (в, 1Н), 8.12 (а, 1), 7.72 (рве, 2Н), 7.41 (в, 1Н), 7.26 (д, 1Н), 4.60 (5, 2Н), 3.33 (т, 2Н), 2.98 (т, 2Н), 1.27(в, 6Н). с 25 ПРИКЛАД 84. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-ізопропіл-піперазин-2-он. о
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 75, замінивши бензиловий ефір 2-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти на бензиловий ефір 2-ізопропіл-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти, ПРИКЛАД 50.18 ЯМР (056-ДМСО, ЗООМГц,) 5 8.32 (8, 1Н), 8.12 (а, 71), 7.66 (рев, 2Н), 7.42 (в, 1Н), 7.27 (й, 1Н), 4.60 (АВ, 2Н), 3.23 (т, 2Н), 3.05 (т, 1Н), 2.79 (т, і, 30 АН), 2.34 (т, 1Н), 0.92 (в, ЗН), 0.80 (з, ЗН). со
ПРИКЛАД 85. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-ізобутил-піперазин-2-он. Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 75, замінивши бензиловий ефір 2-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти на « бензиловий ефір 2-ізобутил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти, ПРИКЛАД 51.1Н ЯМР (а56-ДМСО, ЗООМГЦ,) 5 б 8.65 (8, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 7.48 (т, 1Н), 5.61 (т, 2Н), 4.82 (т, 1Н), 4.65 (т, 1Н), 3.52 (ад, тн), 3.37 (т, 35 41Н), 3.18 (т, 2Н), 2.98 (т, 1Н), 1.92 (т, 1Н), 1.76 (т, 1Н), 1.59 (т, 2Н), 0.95 (т, 6Н). о
ПРИКЛАД 86. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(2-метоксиетил)-піперазин-2-он.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 75, замінивши бензиловий ефір 2-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти на бензиловий ефір « 2-(2-метоксиетил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти, ПРИКЛАД 52.1Н ЯМР (й6-ДМСО, ЗООМГц,) 5 8.32 (в, З 1Н), 8.13 (й, 1), 7.70 (р5, 2Н), 7.42 (в, 1Н), 7.28 (т, 1Н), 4.60 (т, 2Н), 3.32 (т, 8Н), 3.11 (т, 1Н), 2.95 с (т, 1Н), 2.78 (т, 1Н), 2.07 (т, 1Н), 1.72 (т, 1Н). "з ПРИКЛАД 87. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-метоксиметил-б-метил-піперазин-2-он.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 75, замінивши бензиловий ефір 2-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти на бензиловий ефір 2-метоксиметил-5-метил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти, ПРИКЛАД 53.1Н ЯМР (СО3О0, ЗООМГцЦ,) 5 8.72 і-й (5, 1), 8.32 (й, 1), 7.78 (т, 2Н), 5.11 (т, 1Н), 4.81 (т, 1Н), 4.42 (т, 1Н), 4.13 (т, 1Н), 4.04 (т, 1Н), се) 3.74 (т, 2Н), 3.52 (т, 1Н), 3.43 (в, ЗН), 1.34 (а, ЗН). їз ПРИКЛАД 88. (35,5К5)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3,5-диметил-піперазин-2-он.
А. Бензиловий ефір (95) 50 (25,6К5)-4-ІЗ-(бензгідриламіно)-4-ціано-бензил/|-2,6-диметил-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти. со До розчину бензилового ефіру (25,6К5)-2,6-диметил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (1.98г, 7.56 мМмМоль) у 20мл тетрагідрофурану і 2мл ДМФ додавали гідрид натрію (6095, 289мг, 12.6 мМоль) при 0"С.
Реакційну суміш перемішували 1 годину при кімнатній температурі і додавали 2-бензгідриліден-амін-4-бромметил-бензонітрил (4.24мг, 11.34 ммоль), ПРИКЛАД 13. Після перемішування при 59 кімнатній температурі протягом ночі тетрагідрофуран видаляли. Залишок переводили в етилацетат. Надлишок
ГФ) гідриду натрію гасили 5мл води зі звичайними процедурами доведення водяної фази. Сирий продукт піддавали 7 хроматографії на силікагелі (5090 ЕЮдАс/гексан) Кк) одержанням бензилового ефіру (25,6к5)-4-ІЗ-(бензгідриламін)-4-ціанбензил|-2,6-диметил-3-оксо-піперазин-ї карбонової кислоти (2.6бг, 65905).
Сз5Нз»аМаО3 М5 т/2: 557. бо В. Бензиловий ефір (25,6К5)-4-(3-аміно-4-ціано-бензил)-2.6-диметил-3-оксо-піперазин-1 карбонової кислоти.
Бензиловий ефір (25,6К5)-4-ІЗ-(бензгідриламіно)-4-ціано-бензил/)-2,6-диметил-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти (2,6бг, 5.21 мМоль) розчиняли в 100мл етилацетата і охолоджували до 0"С. Потім по краплях додавали 12М розчин соляної кислоти (0.5мл, 6.0 мМоль). Зняття захисту завершувалося через 30 хвилин. Реакційну суміш промивали 1095 бікарбонатом натрію. Етилацетатну фазу сушили сульфатом магнію, фільтрували і бо концентрували. Одержаний залишок очищали на флеш-колонці (5іо», 6095 етилацетат/гексан) з одержанням продукту: бензиловий ефір (25,6К5)-4-(3-аміно-4-ціано-бензил)-2,6-диметил-3-оксо-піперазин-1 карбонової кислоти (2.03г, 99965).
С. Бензиловий ефір (25,6К5)-4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2.6-диметил-3-оксо-піперазин-ї карбонової
КИСЛОТИ.
Крижану оцтову кислоту (0.9мл, 15.54 мМоль) і 1,3,5-триазин (840мг, 10.36 мМоль) додавали до розчину бензилового ефіру (25,6К5)-4-(3-аміно-4-ціано-бензил)-2,6-диметил-3З-оксо-піперазин-ї карбонової кислоти (2.03г, 5.18 мМоль) у етанолі. Одержану суміш кип'ятили під зворотним холодильником протягом ночі. Заміщали етанол на етилацетат і промивали насиченим бікарбонатом натрію (мл). Етилацетатну фазу сушили сульфатом /о магнію, фільтрували і концентрували. Одержаний залишок очищали на флеш-колонці (8і2, 2090 метанол/хлористий метилен) Кк! одержанням продукту: бензиловий ефір (25,6к5)-4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2,6-диметил-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти (1.85г, 8590) у вигляді жовтої твердої речовини. СозНобМ5Оз М5 т/2: 420.
Ор. (3555К5)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3.5-диметил-піперазин-2-он.
Паладій на вугіллі (1090, 7О0мг) додавали до розчину бензилового ефіру (25,6К5)-4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2,6-диметил-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти (1.62г, 3.87 ммоль) у 20мл метанолу і 2мл оцтової кислоти. Реакційну суміш залишали для перемішування в атмосфері водню на вісім годин. Паладій відфільтровували, а летучі розчинники видаляли на ротаційному випарнику. Сирий продукт (1.7г, 9595) одержували у вигляді білої твердої речовини. Два епімера розділяли на силікагелі (190 Ттриетиламін/1590 метанол/хлористий метилен). Мінорний епімер визначали як (35,5К)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3,5-диметил-піперазин-2-он, а більш виражений (мажорний) епімер визначали як (35,55)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3,5-диметил-піперазин-2-он.
ПРИКЛАД 89. 1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-піперазин-2-он. 4-(Бензилоксикарбоніл)-піперазин-2-он (1.1г, 4.6 мМоль) розчиняли в ТГФ (50мл), охолоджували в крижаній (ду бані й обробляли йодидом тетрабутиламонію (0.18г, мМоль) І 6095 гідридом натрію (0.24г, 6.0 мМоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С 30 хвилин, потім по краплях додавали розчин 7-бромметил-4-хлорхіноліну (1.2г, 4.6 і) мМмМоль), ПРИКЛАД 14, у ТГФ (50Омл). Одержаний розчин перемішували при 07С 2 години, потім гасили розчином хлориду амонію і концентрували. Після розведення етилацетатом, розчин промивали водою, органічну фазу сушили (сульфат натрію) і концентрували. Залишок хроматографували (496 метанол/хлористий метилен) з (У зо одержанням твердої речовини 4-(бензилоксикарбоніл)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-піперазин-2-ону (1.2г, 2.9 ммоль). Частину цього матеріалу (0.75г, 1.8 мМоль) розчиняли в ацетонітрилі (2Омл) і обробляли і, йод-триметилсиланом (0.78мл, 5.4 мМоль) при кімнатній температурі протягом З годин. Реакцію гасили «г метанолом і концентрували до сухого стану. Додавання метанолу і концентрування повторювали чотири рази.
Остаточний залишок переводили в 2М водну НСІ; розчин промивали ефіром і концентрували. Залишок Ме перекристалізовували з ізопропанолі й ефіру з одержанням необхідної речовини (0.63г, 2.3 мМоль) М5 т/: ю
М'-275; "Н ЯМР (СОз3О0, З00МГЦ,) 5 9.1 (а, 1), 8.5 (а, 1), 8.2-8.3 (т, 2Н), 8.0 (а, 1Н), 5.2 (в, 2Н), 41 (5, 2Н), 3.7-3.8 (т, 2Н), 3.6-3.7 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 90. 1-(4-хлорцинолін-7-ілметил)-піперазин-2-он. « 4-(т-Бутилоксикарбоніл)-піперазин-2-он (0.бг, 3.0 мМоль), ПРИКЛАД 40, розчиняли в ТГФ (8Омл), охолоджували в крижаній бані й обробляли йодидом тетрабутиламонію (0.23г, 0.62 мМоль) і 6095 гідридом - с натрію (0.12г, 3.0 мМоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С 40 хвилин, потім додавали по краплях розчин ц 7-бромметил-4-хлорхіноліну (10.7г, 2.7 мМоль), ПРИКЛАД 15, у ТГФ (20мл). Одержаний розчин нагрівали до "» кімнатної температури протягом 2 годин. Розчин випарювали до сухого стану, залишок переводили в етилацетат і 1095 водний розчин бікарбонату натрію. Органічну фазу відокремлювали, промивали водою, сушили (сульфат натрію) і концентрували. Залишок хроматографували (етилацетат) з одержанням необхідної речовини (0.6г, 1.6 1 мММоль). Частину цього матеріалу (0.21г, 1.26 мМоль) розчиняли в ТГФ (-4мл) і обробляли насиченим розчином с НСЇ у етилацетаті (5Омл) при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчин фільтрували і концентрували до залишку (0.14г, 0.4 мМоль). МЗ т/2: М'-275; "Н ЯМР (СО3О0, З00МГЦ,) 5 9.15 (а, 1Н), 8.5 (4, 1Н), 8.25 (в, ве 1Н), 8.15 (а, 1Н), 8.0 (а, 1Н), 5.0 (в, 2Н), 4.1 (в, 2Н), 3.7-3.8 (т, 2Н), 3.6-3.7 (т, 2Н). с 20 ПРИКЛАД 91. 1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-он. 4-(Бензилоксикарбоніл)-3-(5)-метилпіперазин-2-он (1.0г, 4.0 мМоль), ПРИКЛАД 46, розчиняли в ТГФ (бомл), с» охолоджували в крижаній бані й обробляли йодидом тетрабутиламонію (0.10г, 0.27 мМоль) і 6095 гідридом натрію (0.18г, 4.4 мМоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С 30 хвилин, потім по краплях додавали розчин 7-бромметил-4-хлорхіноліну (1.12г, 4.4 мМоль), ПРИКЛАД 14, у ТГФ (мл). Одержаний розчин прогрівали до 2о Кімнатної температури приблизно 1 години, потім гасили розчином бікарбонату натрію і концентрували. Залишок о поділяли між етилацетатом і водою; органічну фазу сушили (сульфат натрію) і концентрували. Залишок хроматографували (590 метанол/хлористий метилен) Кк) одержанням твердої речовини ю 4-(бензилоксикарбоніл)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-ону (1.32г, 3.1 ммоль). Частину цього матеріалу (0.10г, 0.23 мМоль) розчиняли в ацетонітрилі (бмл) і обробляли йод-триметилсиланом (0.1мл, 60 0.75 мМоль) при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакцію гасили метанолом і концентрували до сухого стану. Додавання метанолу і концентрування повторювали шість раз. Остаточний залишок переводили в 2М водну НСЇ; розчин промивали ефіром і концентрували з одержанням необхідної речовини. МОЗ т/2: М"-289; /Н
ЯМР (20300, ЗООМГЦ,) 5 9.2 (а, 1нН), 8.6 (а, 1Н), 8.2-8.3 (т, 2Н), 8.0 (а, 1Н), 5.1 (4, 1Н), 4.3-4.4 (т, 1Н), 3.8-4.0 (т, 2Н), 3.6-3.8 (т, ЗН), 1.75 (а, ЗН). бо ПРИКЛАД 92. 1-(2-(Піридин-4-іламін)-етил|-піперазин-2-он.
А. 4-(трет-Бутилоксикарбоніл)-1-(2-аміноетил)-піперазин-2-он. 4-(трет-бутилоксикарбоніл)-піперазин-2-он (8.0г, 40 ммоль), ПРИКЛАД 40, розчиняли в ТГФ (16бОмл), охолоджували в крижаній бані й обробляли 6095 гідридом натрію (1.9г, 48 ммоль). Реакційну суміш перемішували 40 хвилин, потім обробляли йодидом тетрабутиламонію (0.35г, 0.95 ммоль) і бромацетонітрилом (3.4мл, 48 ммоль). Через 2 години реакцію гасили водою, концентрували до малого об'єму й екстрагували хлористим метиленом (тричі). Об'єднаний органічний екстракт концентрували і залишок хроматографували (5090 етилацетат/гексан) з одержанням 4-(трет-бутилоксикарбоніл)-1-ціанометил-піперазин-2-ону (5.2г, 21.7 мМоль).
Цей матеріал розчиняли в етанолі (14Омл) і обробляли окисом платини (0.83г) під тиском водню 50 рзі (фунт на 70 квадратний дюйм) протягом 24 годин. Каталізатор видаляли фільтрацією, а розчин концентрували з одержанням 4-(трет-бутилоксикарбоніл)-1-(2-аміноетил)-піперазин-2-ону (5.2г, 21.6 мМоль). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц,) 6 4.08 (5, 2Н), 3.62 (т, 2Н), 3.44 (І, 2Н), 3.38 (І, 2Н), 2.89 (ї, 2Н).
В. 4-(трет-бутилоксикарбоніл)-1-(2-(2.3.5.6-тетрахлорпіридин-4-іламіно)-етил|-піперазин-2-он. 4-(трет-бутилоксикарбоніл)-1-(2-аміноетил)-піперазин-2-он (4.0г, 16 мМоль) розчиняли в хлористому 75 метилені (15Омл) і обробляли 4-нітро-2,3,5,6-тетрахлорпіридином (4.8г, 18 мМоль) і М-метилморфоліном (4.Омл, 36 мМоль). Реакційну суміш перемішували 5 годин, концентрували і залишок очищали хроматографічне (5090 етилацетат/гексан) з одержанням необхідної речовини (4.8г, 10.5мМоль). Раб М т/»: 457, 469, 461, |М117; /Н
ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ,) 5 6.00 (ї, 1Н), 4.10 (в, 2Н), 3.97 (гл, 2Н), 3.66 (т, 2Н), 3.38 (т, 2Н). б. 1-2-(піридин-4-іламіно)-етил|-піперазин-2-он. 4-(трет-бутилоксикарбоніл)-1-(2-(2,3,5,6-тетрахлорпіридин-4-іламіно)-етил|-піперазин-2-он (3.5г, 7.6 мМоль) розчиняли в метанолі (2О0мл) і О.5М метоксиді натрію в метанолі (15Омл, 75 мМоль). Розчин обробляли
Ра/С (0.5г) і струшували під тиском водню 50 рві протягом 16 годин. Розчинник видаляли, а залишок екстрагували хлористим метиленом, який потім фільтрували. Фільтрат концентрували і наносили на флеш-колонку із силікагелем. Матеріал зі стовпчика елюювали 595 Меон/сН»осі», потім МНАОН/Меон/СНоСІ» ЄМ (1:5:95) і МнАОон/Меон/СН»еосі» (1:10:70) з одержанням о 4-(трет-бутилоксикарбоніл)-1-І(І2-(піридин-4-іламіно)-етил|-піперазин-2-ону у вигляді білої піни (1.5г, 4.7 мМмМоль). Цей матеріал (1.5г, 4.7 мМоль) обробляли 2095 трифтороцтовою кислотою в хлористому метилені (110мл) при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчин концентрували, а залишок обробляли насиченим розчином бікарбонату і гідроокису амонію, поки розчин не придбав лужну реакцію. Розчин наносили на стовпчик ФО із силікагелем і елюювали Мнаон/Ммеон/сньсі» (1:10:60) з одержанням со 1-(2-(піридин-4-іламіно)-етил|-піперазин-2-ону у вигляді суміші необхідного продукту і неорганічних солей (приблизно 2595 по вазі). ЕІ МО т/2: 220, М"; "Н ЯМР (СОзО0, ЗООМГЦц,) 5 8.07 (а, 2), 6.96 (4, 2Н), 3.77 (в, - 2Н), 3.65 (т, 6Н), 3.44 (І, 2Н). Ф
ПРИКЛАД 93. Трифторацетат 1-(2-«Мітив)-(піридин-4-іл)-аміно)-етил|-піперазин-2-ону. 3о 4-(трет-бутилоксикарбоніл)-1-(2-(2,3,5,6-тетрахлорпіридин-4-іламіно)-етил|-пипера-зин-2-он (0.19г, 0.41 о мММоль), ПРИКЛАД 92, частина В, розчиняли в ДМФ (Змл) і обробляли 6095 Ма (20мг, 0.5 мМоль). Через 10 хвилин додавали йодистий метил (0.025мл, 0.40 мМоль), і жовтий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин розбавляли Е(Ас і промивали НО (6 разів). Органічну фазу сушили (Мо5О)) і « концентрували до залишку (0.19г, 0.40 мМоль). Залишок розчиняли в метанолі (2мл) і обробляли 0.5 М МаОМе у З 70 Меон (вмл, 4.0 мМоль). Розчин обробляли Ра/сС і перемішували під тиском водню 60 рві протягом ночі, після с чого фільтрували. Фільтрат концентрували й екстрагували кілька разів СНЬСІ», видаляли розчинник під вакуумом
Із» з одержанням 4-(трет-бутилоксикарбоніл)-1-(2-(метил)-(піридин-4-іл)-аміно)-етил|-піперазин-2-ону у вигляді аморфного залишку (0.16г). ЕІ М т/г2: 335, |М1)"; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ,) 5 8.21 (4, 2), 6.56 (4, 2Н), 3.99 (в, 2Н), 3.60 (Б 2Н), 3.53 (ї, 2Н), 3.47 (5 2Н), 3.28 (, 2Н), 2.98 (в, ЗН), 1.46 (в, 9Н). Обробка й но й й сл цього продукту 2095 ТФУК/СНЬСІ» (1Омл) при кімнатній температурі протягом 1 години, дає після концентрування, необхідну речовину у вигляді залишку, який використовується без додаткового очищення. "Н се) ЯМР (С0300, ЗООМГЦ,) 5 8.14 (а, 2Н), 7.30 (Ьг, 1Н), 7.00 (г, 1Н), 3.88-3.67 (т, 8Н), 3.53 (І, 2Н), 2.26 (в, ЗН). їх ПРИКЛАД 94. 1-(2-(3-метилпіридин-4-іламіно)-етил1-піперазин-2-он.
А. Бензиловий ефір 4-(2-(3-метилпіридин-4-іламіно)-етил1-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти. о 4-(Бензилоксикарбоніл)-піперазин-2-он (4.7г, 20 мМоль) розчиняли в ТГФ (5Омл) і обробляли 1.5 М БА 4) (2О0мл, 30 мМоль) при 0"С. Реакційну суміш обробляли конденсованим окисом етилену (Змл, 40 мМоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш нейтралізували 2М НСЇ, концентрували й екстрагували ЕЮАс. Фазу ЕЮАс промивали водою і концентрували до сирого залишку. Подальша екстракція ов Залишку ЕБО ї концентрування ефірної фази дає масло (1.5г). Це масло розчиняли в СН 2Сі» (25мл) і додавали до розчину 2М оксалилхлориду (7.5мл, 15 мМоль) і ДМСО (2.Змл, 29.7 мМоль) у СНьЬСІ» (25мл) при -607С. Через
Ф) 15 хвилин додавали ЕБМ (2.1мл, 15 міУІоль). Суміш перемішували при -507С 10 хвилин, потім прогрівали до ка кімнатної температури протягом 10 хвилин. Реакцію гасили 0.5М НОСІ і екстрагували СН 5Сі». Фазу СНьЬСІ» промивали 0.5М НеСїЇ, сольовим розчином (двічі), НьО і концентрували до залишку. Залишок очищали бо Хроматографічне (296МеОН/СН»оСІ») з одержанням 4-аміно-3-метилпіридину у вигляді масла (0.5г, 1.6 мМоль).
Розчин масла (0.2г, 2 мМоль) і (1К)-(-)У-10-камфорсульфонової кислоти (15мг) у толуолі (10Омл) кип'ятили з пасткою Діна-Старка протягом ночі. Суміш концентрували, і залишок очищали хроматографічно (2-490
Меон/сньсі») з одержанням необхідного іміну у вигляді білої піни. (0.20г, 0.54 мМоль), Іонне розпилення М5 т/г2: 367, (Ма-11"; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц,) 5 8.20 (9, 1), 8.14 (в, 1Н), 7.35(5, 5Н), 6.60 (4, 1Н), 6.18 (ад, 65 ЛН), 5.15 (в, 2Н), 4.97 (й, 1Н), 4.30 (в, 2Н), 3.78 (І, 2Н), 3.50 (рт, 2Н), 2.15 (в, ЗН).
В. 1-2-(3-Метилпіридин-4-іламіно)-етил|-піперазин-2-он.
Бензиловий ефір 4-(2-(З-метилпіридин-4-іламіно)-етил|-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (0.20г, 0.54 мММоль) розчиняли в безводному етанолі (2Омл) і гідрогенізували при 50 рві у присутності 1095 Ра/СсС протягом ночі. Після фільтрації фільтрат концентрували. Залишок обробляли чорним Ра у 595 НСО 5Н/СНьЬСІЬ (1Омл) протягом 10 хвилин. Фільтрація і концентрування дають сирий залишок, який очищають хроматографічно, використовуючи МНАОН/Меон/СН»сС!» (1:5:95) з одержанням необхідної речовини у вигляді прозорого сиропу (0.078г, 0.33 мМоль). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц,) 5 8.17 (4, 1Н), 8.03 (в, 1Н), 7.35(5, 5Н), 6.36 (4, 1Н), 5.30 (Б, 1Н), 3.74 (ї, 2Н), 3.53 (в, 2Н), 3.38 (т, 4Н), 3.08 (Її, 2Н), 2.02 (8, ЗН).
ПРИКЛАД 95. 1-(2-(Піридазин-4-іламіно)-етил|-піперазин-2-он. 70 1--2-аміноетил)-4-(трет-бутилоксикарбоніл)-піперазин-2-он із ПРИКЛАДУ 92, частина А (1.0г, 4.1 мМоль) обробляли 3,4,5-трихлорпіридазином (0.81г, 4.1 мМоль), триетиламіном, (0.57мл, 4.1 мМоль), ТГФ (25мл) і гріли при 1207С у герметизованій пробірці протягом З годин. Після охолодження розчин розбавляли етилацетатом і промивали водним бікарбонатом натрію (25мл), водою і сушили над сульфатом натрію. Органічну фазу концентрували і хроматографували (595 метанол/хлористий метилен) з одержанням суміші ізомерів (0.8г, 20 75 ММоль). Суміш розчиняли в 0.5М розчину метоксиду натрію в метанолі (200мл), обробляли 1095 Ра/с (0.5Гг) і перемішували під тиском водню 50 рзі протягом 20 годин. Реакційну суміш фільтрували, фільтрат концентрували до залишку, який хроматографували (МН4А4ОН/Н 50/Меон/ЕЮюАс, 1:1:2:90) з одержанням сирого 4-(трет-бутилоксикарбоніл)-1-І(І2-(піридазин-4-іламіно)-етил|-піперазин-2-ону. Цей матеріал розчиняли в мінімальній кількості ТГФ і обробляли насиченим розчином НСЇІ у етилацетаті (5Омл). Розчин перемішували при кімнатній температурі 2 години і розбавляли діетиловим ефіром (5Омл). Необхідну речовину, що випадає в осад, (0.Бг, 1.7 мМоль) збирали і сушили на повітрі. МОЗ т/2: 367, (МА; "Н ЯМР (СОзО0, З0ОМГЦ,) 5 8.8 (4, 1Н), 8.5 (85, 1Н), 7.4 (й, 1Н), 4.1 (85, 2Н), 3.5-3.8 (т, 8Н).
ПРИКЛАД 96. Трет-бутиловий ефір 4-І3-(4-трет-бутоксикарбоніламіно-піридин-3-іл)-пропеніл)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти і є трет-бутиловий ефір 4-І3-(4-трет-бутоксикарбоніламіно-піридин-3-іл)аліл|-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти. о
А. 1-аліл-4-(трет-бутилоксикарбоніл)-піперазин-2-он. 4-(Трет-бутилоксикарбоніл)-піперазин-2-он (1.0г, 5.0 мМоль), ПРИКЛАД 40, алкілювали аліл-бромідом (0.4вмл, 5.5 мМоль) у ТГФ (20мл), використовуючи процедуру, описану в ПРИКЛАДІ 22, частина А. Необхідну речовину (0.92г, 3.8 мМоль) одержували у вигляді безбарвної рідини після хроматографії (5090 о етилацетат/гексан). ЕІ МЗ т/г 240 (М); "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц,) 5 5.80-5.68 (т, 1Н), 5.23-5.15 (т, 2Н), 4.09. .МИК су (5, 2Н), 4.03 (а, 2Н), 3.63 (ї, 2Н), 3.30 (Її, 2Н), 1.45 (в, 9Н).
В. Трет-бутиловий ефір З 4-І3-(4-трет-бутоксикарбоніламіно-піридин-3-іл)-пропеніл)|-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти і Ф трет-бутиловий ефір 4-І3-(4-трет-бутоксикарбоніламіно-піридин-3-іл)-аліл|-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти. 3о 1-аліл-4-(трет-бутилоксикарбоніл)-піперазин-2-он (0.49г, 2.0 мМоль) обробляли трет-бутиловим ефіром о (3-йодпіридин-4-іл)-карбамінової кислоти (0.64г, 2.0 мМоль), РІКОАс)» (14г, 0.06 мМоль), Р(о-0ю1ї)з3 (37мг, 0.12 мМмМоль) і ЕБМ (0.56 мМоль) у герметизованій пробірці. Суміш перемішували при 1007 протягом ночі, потім розбавляли СН Сі» і промивали НоО (двічі). Фазу СНоОСІ»о концентрували і залишок хроматографували (590 «
Меон/снеосі») з одержанням суміші двох ізомерів (0.40г, 0.92 мМоль). Суміш розділяли на два складових її З ізомери хроматографічним шляхом (ЕоАсС) з одержанням трет-бутилового ефіру с 4-І3-(4-трет-бутоксикарбоніламіно-піридин-3-іл)-пропеніл|-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (9Омг, 0.21 : » ММоль, більш високе значення Кк г і трет-бутилового ефіру 4-І3-(4-трет-бутоксикарбоніламіно-піридин-З-іл)-аліл|-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (0.24г, 0.56 мММоль, більш низьке значення К;). Для першого ізомеру: М5 т/2 433 (М--1); ТН ЯМР (СОСІз, ЗООМГцЦ,) 65 8.38 сл що (д, 71Н), 8.28 (в, 1Н), 7.93 (а, 2Н), 7.48 (а, 71Н), 6.67 (в, 1Н), 5.10 (т, 1Н), 4.15 (в, 2Н), 3.70 (ї, 2Н), 3.46 (, 2Н), 3.39 (й, 2Н), 1.48 (в, 9Н), 1.45 (в, 9Н). Для другого ізомеру: М5 т/2 433 (Ма1); "Н ЯМР (СОСІ», се) ЗООМГцЦ,) 6 8.39 (в, 1Н), 8.37 (а, 1), 7.98 (а, 1), 6.77 (в, 1Н), 6.52 (а, 1Н), 6.07 (т, 1Н), 4.23 (а, 2н), ї5» 4.12 (в, 2Н), 3.69 (Її, 2Н), 3.40 (І, 2Н), 1.52 (в, 9Н), 1.45 (в, 9Н). 50 ПРИКЛАД 97. Трет-бутиловий ефір о 4-І3-(4-трет-бутоксикарбоніламіно-піридин-3-іл)-пропіл|-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти. 4) Суміш двох ізомерів із ПРИКЛАДУ 96, частина В (0.11г, 0.25 мМоль) розчиняли в МеонН (7мл), обробляли 1096 Ра/С і перемішували під тиском водню з балона протягом 4 годин. Фільтрація і концентрування давали білу піну (ВОмг, 0.18 мМоль). ЕІ МУЗ т/» 434 (Мк); "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц,) 5 8.33 (4, 1Н), 8.30 (в, 1Н), 8.05 (а,
АН), 4.08 (5, 2Н), 3.64 (ї, 2Н), 3.50 (І, 2Н), 3.35 (ї, 2Н), 2.58 (І, 2Н), 1.90 (т, 2Н), 1.57 (в, 9Н), 1.48 (в, 9Н).
ПРИКЛАД 98. 4-(Бензилоксикарбоніл)-1-(2-піролІЗ.2-с|Іпіридин-1-ілетил)-піперазин-2-он.
ІФ) 4-(Бензилоксикарбоніл)-1-(2-гідроксиетил)-піперазин-2-он, одержаний як описано в ПРИКЛАДІ 94, частина А ко (0.26г, 0.94 мМоль) у хлористому метилені (бмл) обробляли трифенілфосфіном (0.6Ог, 2.3 мМоль), імідазолом (0.16г, 2.3 мМоль) і йодом (0.47г, 1.9 мМоль) протягом півгодини при 0"С. Реакційну суміш розділяли на фази бо хлористого метилену і води, органічну фазу концентрували і залишок хроматографували (1595 ЕЮАс/хлористий метилен) з одержанням 4-(бензилоксикарбоніл)-1-(2-йодоетил)-піперазин-2-он (0.24г, 0.62 ммоль).
ПіроліІЗ,2-с|Іпіридин (0.073г, 0,62 ммоль) розчиняли в ДМФ (Змл) і обробляли 6095 гідридом натрію (0.03г, 0.74 ммоль) і всією кількістю 4-(бензилоксикарбоніл)-1-(2-йодоетил)-піперазин-2-ону, одержаним на попередній стадії; реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш 65 концентрували до сухого стану, і залишок поділяли між водяною фазою і фазою хлористого метилену. Органічну фазу концентрували і піддавали хроматографії (2-590 МеОН/хлористий метилен) з одержанням необхідної речовини (0.028г, 0.074 мМоль). М5 (іонне розпилення) т/2: 379, (М.Н).
ПРИКЛАД 99. Метиловий ефір (я9-)-1-(3-аміно-4-ціано-бензил)-4-(6-хлорбензо|Б|-тіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти.
А. Метиловий ефір (я--)-1-І(ІЗ-(бензгідриліден-аміно)-4-ціано-бензил|-4-(б-хлорбензо||-тіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карб онової кислоти.
Розчин, що містить метиловий ефір (13-)-1-ІЗ-(бензгідриліден-аміно)-4-ціано-бензилі|-б-оксопіперазин-2-карбонової кислоти (55мМг, 0.12 мМоль) у 7/0 бН2Сіг (1мл) оохолоджували до 0"С. Потім додавали ОІРЕА (24мг, 0.18 мМоль) і потім б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфонілхлорид (32мг, 0.12 мМоль), ПРИКЛАД 1. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 16 годин реакційну суміш безпосередньо абсорбували на силікагелі і хроматографували (від СНьоСі» до 296 Меон/СН»оСі») з одержанням бОмг (7396) необхідної речовини. "Н ЯМР (ЗООМГц, СОСІ5,) 68 2.77 (аа, 0-12.3, 3.4Гу, 1Н), 3.50-3.72 (т, ЗН), 3.79 (в, ЗН), 4.15 (да, 9-12.3, 1.4Гц, 75. 1Н), 4.24 (а, 0-16.9ГЦ, 1Н), 5.41 (а, 9-15.3ГЦ, 1Н), 6.50 (в, 1Н), 6.76 (аа, 9-7.9, 1.4Гц, 1Н), 7.11-7.86 (т, 15Н) ррт; М5 (петля ІЗР) т/2: 683 (МАН).
В. Метиловий ефір (19-)-1-(3-аміно-4-ціано-бензил)-4-(б-хлорбензо|б|тіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти.
Концентровану НСІ (12М, 1 краплю) додавали при 0"С до суміші, що містить метиловий ефір 20. (ні)-1-ІЗ-(бензгідриліден-аміно)-4-ціано-бензилі|-4-(б-хлорбензої|б|-тіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карб онової кислоти (бОмг, 0.08 мМоль) у Меон (5мл). Додавали ТГФ (2мл) і слідом за ним другу краплю 12М НОСІ, після чого нагрівали реакційну суміш до кімнатної температури. Реакцію гасили уливанням реакційної суміші в суміш 1:11 СНоСіІ»:водний Мансо»з, після чого поділяли суміш на фази. Водну фазу промивали СН 2Сі» і потім об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним МаоЗзО;, фільтрували і с концентрували. Сирий залишок хроматографували на силікагелі ( від СНЬСІ» до 496 МеОон/СН»оСІі») з одержанням о 42мг (9396) необхідної речовини. "Н ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІз,) 5 2.98 (да, У-12.5, 3.5Гц, 1Н), 3.60 (4, У-16.8ГЦ, 1), 3.69 (й, 9-15.3ГЦ, 1Н), 3.79 (в, ЗН), 3.98 (т, 1Н), 4.21-4.31 (т, 2Н), 4.44 (рг в, 2Н), 5.36 (а, -15.3Гц, 71Н), 6.47 (аа, 2-8.0, 1.4ГЦ, 1Н), 6.54 (в, 1Н), 7.26 (й, 9-8.0Гц, 1Н), 7.45 (да, 9-8.5, 1.8Гц, 1Н), 7.80-7.86 (т, ЗН) ррт; М5 (петля ІЗР): т/2 519 (М'АН). о
ПРИКЛАД 100. со (1-)-1-(3-Аміно-4-ціано-бензил)-4-(б6-хлорбензо|Б|-тіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонова кислота.
Воду (5 крапель) додавали до розчину, що містить метиловий ефір Ж (49-)-1-(3-аміно-4-ціано-бензил)-4-(б6-хлорбензо|б)гіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти о (ЗОмг, 0.05 мМоль), ПРИКЛАД 99, у суміші 1:11 ТГФ:Меон (2мл). Потім при кімнатній температурі додавали моногідрат ПОН (7мг, 1.66 мМоль). Через 16 годин реакційну суміш розбавляли водою й очищали іс) зворотно-фазовою ВЕРХ |буфер А: вода/0.1956 ТФУК; буфер В: СНЗСМ/0О.195 ТФУК; градієнт від 095 У до 6095 У за 30 хвилині з одержанням 1Омг (3495) необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини. Н ЯМР (ЗО0МГЦц, а6-дмМсо) 5 3.18 (аа, 90-12.1, 3.5Гц, 71Н), 3.61 (а, 9-16.0Гуц, 1), 3.77 (а, 9-16.0Гц, їн), 3.95 (а, 2-16.0Гц, « 1Н), 4.06 (а, ю0-12.1ГЦ, 1), 4.14 (т, 1Н), 6.40 (а, 9-8.0ГЦ, 1Н), 6.54 (в, 1Н), 7.21 (а, 9-8.0,ГцЦ, 1Н), 7.57 (аа, 0-8.6, 1.9Гц, 1Н), 8.06 (а, У-8.6Гц, 1Н), 8.18 (в, 1Н), 8.33 (в, 1Н) ррт; М5 (петля ІБР): т/2 505 (МАН). З с ПРИКЛАД 101. 4-І(І4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметилі|-бензамідин. "» До розчину біс-трифторацетату 4-(2-оксипіперазин-1-ілметил)-бензамідину (0.38г, 0.83 мМоль), ПРИКЛАД 66, " у СНьсСІ» (Бмл) додавали ЕБМ (0.ЗБмл, 2.6 мМоль) і б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл-хлолрид (0.23г, 0.85 мМоль), ПРИКЛАД 1. Через б годин розчин концентрували. Продукт очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від 1090СНзСМ/НьЬО (0.190ТФУК) до 7095 СНзСМ/НьО (0.195ТФУК). Зібрані відповідні і-й фракції ліофілізували з одержанням необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини (0.37г, 0.65 (Те) мМоль). "Н ЯМР (а6-ДМСО, З00МГц,) 5 9.33 (ре, 2Н), 8.96 (ре, 2Н), 8.30 (в, 1Н), 8.18 (в, 1Н), 8.04 (4, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 7.50 (т, 1Н), 7.28 (т, 2Н), 4.55 (5, 2Н), 3.86 (в, 2Н), 3.44 (т, 2Н), 3.22 (т, 2Н). т Наступні нижче речовини одержані з 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-З-етилпіперазин-2-ону, ПРИКЛАД 77, і (4) 50 відповідного сульфоніл-хлориду, використовуючи спосіб ПРИКЛАДУ 101. сю» ПРИКЛАД Назва : т/2 (Ман)
Мо ! І 7102 аЧач(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-оксо-піперазин-ї- 01000403 ілметил|-бензамідин | ! о пуб а хпорисн У ііриди о ссфонИеюаву ЕЕ ко | піперазин-1-ілметил|-бензамідин : ява лада хлортієні?, З біпіридин-о сульфоніл)-2-оксо- 166 60 | піперазин-1-ілметилі-бензамідин і СІ-вмісна обр. 405 4Чроксо-4-(тієн(2,3-с|піридин-2-сульфоніл)-піплеразин-ї- 10000430 ілметил)|-бензамідин ! б5
ПРИКЛАД ; Назва їоот/г (Мен) мо.
Ява хлортієніоів-З-зіпіридин-о-сульфонілуд-оксо- 00046446 : піперазин-1-ілметил|-бензамідин : Сі-вмісна обр. 77467445 -хлоріг,2бітіофеніл-о-сульфоніл)-б-оксо- 001000495,497 : піперазин-1-ілметил|-бензамідин | СіІ-вмісна обр. ябК 7 АИа хлортієн(З,ів-2-зіпіридин-о-сульфоніл)--оксо- 000000 464406 : піперазин-1-ілметилі|-бензамідин | Сі-вмісна обр. пити око толуол сульфоніл піно ЯВИ бензамідин ! 18 пев вені нофенс о суп феніну око піна В ЯВО : ілметилі|-бензамідин І Сі-вмісна обр. 771 4аміно-3-Ї4-(б-хлорбензо|бітіофен-2-сульфоніл)-2-оксо- 100 478,480 піперазин-1-ілметилі|-бензамідин | Сі-вмісна обр, 20. |У ЗД оксо Я (топуол-я сульфонілі піперазиніійметилі: 1387 бензамідин : пу В вофторо іо сулфоній аю ай піперазин-1-ілметилі-бензамідин | с
Петя вда іхлорбензоївііофен о супьфонійу ою аву ВЕ о піперазин-1-ілметил)-бензамідин | СІ-вмісна обр.
ЯМ 184 (Б-хлорбензо|ріпофен-о-сульфонілу-боксо- 111. 463,465 пілеразин-1-ілметилІ-бензамідин | СІ-вмісна обр. о 116 1 З-4-(6-метокси-нафталін-2-сульфоніл)-2-оксо-піперазин- і 453 со 1-ілметил)|-бензамідин ! «Її 7717 34465-(б-нітропіридин-2-сульфоніл)-тофен-о-сульфонійі- Г 000565 о / 2-оксо-піперазин-1-ілметил)-бензамідин 3500 | рази метил бенаамдин ни ю 118 і 3-І4-(6-хлорбензо(|рітіофен-2-сульфоніл)-2-оксо- і 463, 465 піперазин-1-ілметил|-бензамідин | Сі-вмісна обр. те 77134412(3-хлорфеніл)-етенсульфоніл|-2-оксо-піперазин-ї- 0 000433,435 « дю | ілметил)-бензамідин і Сі-вмісна обр, -о с 73207771 3Досоксо-4(4-фенілазо-бензолсульфоніл)у піперазинії- 10047700 "» : ілметил|-бензамідин 121 і 3-14-(бензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксо-піперазин-1- і 429 | ілметил|-бензамідин ' сл і і со ПРИКЛАД 122. 4-І4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-2-оксо-піперазин-1-ілметил1-бензамідин.
Газоподібний хлористий водень пропускали через охолоджений у крижаній бані
Її 4-І4-(6-хлор-1Н-бензімідазол-2-ілметил)-2-оксопіперазин-1-ілметил|-бензонітрил (10Омг, 0.264 ММоль) с 50 (приготовлений шляхом зняття захисту з бензилового ефіру 4-(4-ціанобензил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти, ПРИКЛАД 66, частина А, з подальшим алкілуванням б-хлор-2-хлорметил-бензімідазолом) у 15мл сю метанолу. Розчин містив молекулярні сита ЗА. Реакційну суміш зберігали при -30"С. Метанол видаляли на ротаційному випарнику. Потім додавали свіжий метанол (2Омл) і подавали потік газоподібного аміаку. Одержану суміш три години кип'ятили під зворотним холодильником. Реакційну суміш фільтрували при кімнатній температурі. Матковий розчин конденсували, і одержаний залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (0-5095 о АСМ/НьО). Продукт виділяли у вигляді білої твердої речовини з температурою плавлення 91-9570. М5
СооН»«СівОСт/2: 397, 399. Розрахунковий склад для С 20Н24СІсОП3СоНЕзО0»: С, 42.26; Н, 3.27; М, 11.73. іме) Фактичний: С, 42.20; Н, 3.44, М, 11.36.
ПРИКЛАД 123. 4-(4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл)|-2-оксо-піперазин-1-ілметил)-бензамідин. 60 До розчину біс-трифторацетату 4-(2-оксопіперазин-1-ілметил) бензамідину (75мг, 0.16 мМоль), ПРИКЛАД 66, у 1.5Бмл ДМФ, додавали М,М-діїзопропілетиламін (0.14мл, 0.80 мМоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 10 хвилин додавали 3-(5-хлортіофен-2-іл)-("Е)з-акрилову кислоту (32мг, 0.17 мМоль),
ПРИКЛАД 25, потім тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,1,3,3-тетраметилуронію (ТВТИ, 55мг, 0.17 мМоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі 16 годин і потім концентрували. Сирий 65 продукт очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від 1095 СНУСМ/НьЬО (0/195 ТФУК) до 7090
СНЗУСМ/НьЬО (0/195 ТФУК), фракції, що відповідають продукту, поєднували і ліофілізували з одержанням необхідного продукту (77мг, 0.15 мМоль) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (а6-ДМСО, ЗООМГц,) 5 9.27 (р5, 2Н), 9.10 (рев, 2Н), 7.77 (а, 2), 7.65 (й, 71), 7.49 (да, 2Н), 7.39 (т, 1Н), 7.15 (а, тн), 6.89 (й, тн), 4.65 (в, 2Н), 4.45, 4.21 (т, 2Н, ротамери), 3.80 (т, 2Н), 3.35 (т, 2Н). ЕБІ М5, МАНІ -403, 405 (СІ-вмісний зразок).
ПРИКЛАД 124. 3-(4-І(3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|-2-оксопіперазин-1-ілметил)-бензамідин.
Необхідну речовину була одержана як описане в ПРИКЛАДІ 123, використовуючи 3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилову кислоту (ПРИКЛАД 25) і біс-трифторацетат 3-(2-оксопіперазин-1-ілметил)-бензамідин (отриманий з З-бромметил-толуилнітрила, як описано в ПРИКЛАДІ 66).
ТН яЯМР (а452-ДМСО, ЗООМГЦ,) 5 9.32 (8, 2Н), 9.16 (рев, 2Н), 7.65 (т, 5Н), 7.39 (т, 1), 7.15 (а, 1Нн), 70 6.89 (а, 1Н), 4.64 (в, 2Н), 4.44 4.21 (т, 2Н, ротамерь!), 3.93, 3.79 (т, 2Н, ротамерь)), 3.36 (т, 2Н). ЕБ5І М5,
ІМНІ -403, 405 (СІ-вмісний зразок).
ПРИКЛАД 125. 3-І4-(б-хлор-1Н-бензімідазол-2-ілметил)-2-оксопіперазин-1-ілметил|-бензамідин.
Біла тверда речовина (13.Омг, 1395). Со0НаїСіО М5 т/;2: 397, 399. Розрахунковий склад для
СгоНа«СівО03Со НЕО»: С, 42.26; Н, 3.27; М, 11,37. Фактичний: С, 43.70; Н, 3.71; М, 11.95.
ПРИКЛАД 126. 1-(2-амінохінолін-б-ілметил)-4-(5'-хлор(|2,2|бітіофеніл-5-сульфоніл)-піперазин-2-он.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 101, використовуючи 1-(-2-амінохінолін-б-ілметил-піперазин-2-он, ПРИКЛАД 67, і 5'-хлор|2,2|бітюфеніл-5-сульфоніл-хлорид, ПРИКЛАД 2. Сирий продукт розтирали з СНоСі» і фільтрували з одержанням необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (46-ДМСО, ЗООМГуц,) 5 7.82 (9, 1), 7.68 (90, 1), 7.42 (т, ЗН), 7.36 (й, 1), 7.25 (49, 1), 7.20 (а, 1), 6.70 (а, 1нН), 6.43 (рев, 2Н), 4.53, (в, 2Н), 3.78 (в, 2Н), 3.31 (т, 4Н). М5 (іонне розпилення) т/2 519, 521, (МАН), СІ-вмісний зразок.
ПРИКЛАД 127. 6-І4-(6-хлорбензо|Б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметилі-1Н-хінолін-2-он.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 101, використовуючи сч 6-(2-оксопіперазин-1-ілметил)-1Н-хінолін-2-он, мінорний продукт із ПРИКЛАДУ 67, частина 0, и б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл-хлорид, ПРИКЛАД 1. Сирий продукт розтирали в СНоСі» і фільтрували з (о) одержанням необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (д5-ДМСО, ЗООМГЦ,) 5 11.72 (Бв, 1Н), 8.33 (в, 1Н), 8.18 (в, 1Н), 8.07 (а, тн), 7.78 (а, 1), 7.58 (да, їн), 7.45 (в, 1Н), 7.30 (аа, тн), 7.18, (й, тн), 6.46 (0, 1Н), 4.52 (в, 2Н), 3.86 (в, 2Н), 3.43 (т, 2Н), 3.31 (т, 2Н). М5 (іонне розпилення) с 3о т/2 488, 490, (МАН), СіІ-вмісний зразок.
Наведені нижче речовини були одержані, використовуючи вихідні матеріали, одержані як описано в Ше
ПРИКЛАДАХ 67, 68 і 73, і відповідну карбонову кислоту, у відповідності зі способом ПРИКЛАДУ 123. «
ПРИКЛАД і! Назва їот/г (Мен) о мо 128 і 4-(6-хлорбензо|рІпіофен-2-сульфоніл)- 1-тієн(2,3- | 478, 480 ! с|піридин-3-ілметил-піперазин-2-он, ! Сі-вмісна обр. 77712977 1ч(2-аміно-хіноксалін-б-ілметил) 4-(б-хлорбензо|бініофен- 100 « 2-сульфоніл)піперазин-2-он | З с 130 1 4-(6-хлорбензоГ о) піофен-2-сульфоніл)-1-тієн(2,3- ! 478, 480 ц ' с|піридин-2-ілметил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. а Я 4(б-хлорбензо|рітіофен-о-сульфоніл)-і-тієніЗ.)- 0000010478,480 15 : с|піридин-3-ілметил-піперазин-2-он ! Сі-вмісна обр. сл 773277 амінохінолін-б-ілметил)-4-(б-хлортієні?,З-біпіридин-2- 0 488,490 со | сульфоніл)піперазин-2-он і Сі-вмісна обр. петууу я хлорвс осві ВО те 50 | гідроксиізохінолін-6-ілметил)-піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. о ЯЗ 4 (в:хлорбензорітіофен-2-сульфоніл)-1-(1-хлорізохінолін- 506,50
І) ; в-ілметил)-піперазин-2-он : Сі-вмісна обр.
Ф) іме) 60 б5
ПРИКЛАД | Назва | т/х (МН)
Ме і : : піперазин-1-ілметил/|-2Н-ізохінолін-1-он Е Сі-вмісна обр. тяав абс хлорбензо|бітіофен-2-сульфоніл) -(-хлорізохінолін- 506,06 7-ілметил)-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. тя 4 (бсхлорбензо(біпофен-2-сульфонілу 12-хпорхінопінб- 506508 ілметил)-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. 86 абхлорбензоібітофен-о-сульфоніл і хіноліняс 175 ілметил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. петтудв т ав лорбс в іофон о супьфоній бою ВБИВ піперазин-1-ілметиліІ-1 Н-хінолін-2-він СіІ-вмісна обр, тя самінохінолінсї іпметилу 4 (бхлорбензоібіофені ЯВИ АВ сульфоніл)піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. туда Яд самінопеніЗіз о зіпіридиноіяметил) Я ЯВ3 Я хлорбензо|ВІтіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. с 777348 4бхлорбензсівітофен о сульфонія ЯЗ 17 о ! тетрагідроізохінолін-б-ілметил-піперазин-2-он ' СіІ-вмісна обр. птах яв хлорбензоіріпофен-о-сульфонійр ізохінолінб- 00472, ' ілметил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. со
Б 7 Я амінохінолін-білметилу 44б-хлорбензоірітофен-я- 4878 с
ПН дв ііі піно « 146 1 4-(6-хлорбензоГ БІ піофен-2-сульфоніл)- 1- і 482484 (декагідроізохінолін-6-ілметил-піперазин-2-он СІ-вмісна обр. Ф ди Я аміноїзохінолін-біяметилу (б хпорбензоібілофеної 887,80 що сульфоніл)піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. вини ит кн М, СУТ « (декагідроізохінолін-7-ілметил)-піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. 70 745714 саміноїзохінолін-? іпметилі- я хлорбензо(біпофено- Вт ЯВО 7 - | сульфоніл)-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. хлорбензо|бГпофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. сл но Б ДЕВТИЧВ хлорбензоївітофен-о-сульсфоніл)З-оксой: 5363 со тієнІЗ,2-с|піридин-2-ілметил-піперазин-2-ілІі-оцтова ' Сі-вмісна обр. щ» с 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
ПРИКЛАД Назва їот/г (Мен) мо тва (ДЯ (6-хлорбензоіріпофен-о-сульфоніл)-З-оксо-Я- 00005365 тієн(2,3-с|піридин-2-ілметил-піперазин-2-іл|-оцтова | Сі-вмісна обр, кислота 70 тя Х 71430 аміноїзохінолін-біяметил) 4 (3-(б-хлортюфеноіям 00047473 : (Е)-акрилоїл|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он ' Сі-змісна обр. тяБА ТЯ аміноїзохінолін-білметил)- 4 Цб-хлортіофен-оілоксим 4754 ацетилі-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. 75 ЯББО(38У (7: хлорізохінолін-З іпметил)-4-(о-хлортіофен-?- 494, 496, 408 і ілокси)ацетил|-3-метоксиметилпіперазин-2-он Сіо-сод. обр. тв (85217 хлорізохінолін-з-ілметил) 4-(3-(5-хлортофен-о- 490, 492, 254 іл)-(Е)-акрилоїл|-3-метоксиметилпіперазин-2-он | Сіг-сод. обр. гідроксихінолін-7-ілметил)-піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. тво, амінохінолін б іяметил) 45 хлортофеноітв: 07,8 акрилоїлі-піперазин-2-он СІ-вмісна обр. сч 29 Наведені нижче речовини були одержані, використовуючи вихідні матеріали, одержані як описано в Ге)
ПРИКЛАДІ 657, і відповідний арил-метил бромід аліл-метил бромід у реакції алкілування за участю КСО».
ПРИКЛАД | Назва Гот/х (Мен) зо петвЕ Я аміохінолін біоти Я мети яйй со піперазин-2-он | « 160 ' 1-(2-амінохінолін-б-ілметил)-4-(б-хлорбензоїБ|тіофен-2- | азб, 438 ФУ гілметил)-піперазин-2-он і бі-вмісна обр. пт міо білети мети и ю бензоіїмідазол-2-ілметил)-піперазин-2-он :
ВУ Яуб'амінохінолін-білметилу я хлорія о бітофені б: ОО ЗВБЯЙ « с 163 | 1-(2-амінохінолін-6-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)- ' 413, 415 "з | аліл|-піперазин-2-он | СІ -вмісна обр. я
ПРИКЛАД Назва Гоот/г (Мен)
Мо п тва 77134 самінохінолін-білметил) 4433, дибром-я- 601. 603, 605 ісе) | метоксифеніл)-(1,2,4|оксадіазол-5-ілметил|-піперазин-2- Вг;-вмісна ї» он с обр. 166 1 1422-амінохінолін-б-ілметил)-4-(6-хлорнафталін-2- ' 430 ілметил)піперазин-2-он
Наведені нижче речовини були одержані, використовуючи вихідні матеріали, одержані як описано в
Ф) ПРИКЛАДАХ 66, 67 68 і 73, і відповідний арил-метил бромід або аліл-метил бромід у реакції алкілування за ка участю КСО». 60 б5
ПРИКЛАД ! Назва їот/х (МЕН) бензамідин яв ал вохлорНондолооіпметилу сЯсхлорхінолінсяг 01 ЯЗВ Я ілметил)піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. б пе бло Нндел мети іраия ЯВИ
Я 1 самінотієніЗ о-іпіримідин білметилу Я(йхлюрі ЯВИ ізохінолін-3-ілметил)-піперазин-2-он | СІ-вмісна обр.
ТЯ Яд амінотієніЗ,2-Фіпіримідин-білметилі Я (б-хлорі 006 бензо|б)тіофен-2-ілметил)-піперазин-2-он | Сі -вмісна обр. 7772 1 самінотієніЗ о фіпіримідин-білметилу ЯЗ: 000, хлортіофен-2-іл)-аліл|-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. 77153: аміно-ІНіндазол-б-ілметил-ЯіЗ-(б-хлортіофен-яіл. 00401 аліл|-піперазин-2-он тіофен-2-ілметил)піперазин-2-он | бензогбітіофен-2-ілметил)-піперазин-2-он | о
ЯЙК 7 адв хлорбензо|бітіофен-о-ілметил)- 2 оксо-піперазин-ї: (415,45 ілметиліІбензамідин | СіІ-«вмісна обр. со то ПРИКЛАД 1 Пазва ГтмЕ (МІН) Фо мо | с
Яйй Дав хлорбензо(віпіофен-о інметил) З-оксо-піперазині: ОЗ, о ілметил|бензамідин : Сі-вмісна обр. з тяЯйВ 1 Ядасциклогексилметил-оксо-піперазин-їсілметиліх 0039 ви бензамідин с 180 | 1-(1-аміноізохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)- | 457, 459
І» НН Пнів ііі ВАНН лан 181 : 4-(3-(5-хпортіофен-2-іл)-алілі-1-(4-(6-метоксипіридин-3-іл)- | 468 | бензилі|-3-(5)-метил-піперазин-2-он о ЯВИ 7 ДіВувсхлортіофен-о-іл)-алілі 3-(5у метил абсо Я
Ге) ' дигідропіридин-3-іл)бензил|-піперазин-2-он ї» яв Ву а(БхлоріНіндолоілметияу іа хлорхінолій: 10083 ' ілметил)-3-метоксиметил-піперазин-2-он і (95) питво дол білметил орки ЯЕУ міні | ілметил)-3-метил-піперазин-2-он
ПРИКЛАД 185. 1-44-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(в-хлорбензо|Бігіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 101, замінивши
ГФ) 4-(2-оксопіперазин-1-ілметил)-бензамідин, на біс-гідрохлорид /1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-піперазин-2-ону, 7 ПРИКЛАД 72. Продукт очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від 1095 СНзСМ/НьО (0.195 ТФУК) дО 7096 СНЗСМ/НьО (0.195 ТФУК). Зібрані відповідні фракції ліофілізували з одержанням необхідної речовини у во вигляді білої твердої речовини. М5 (іонне розпилення) т/2 488, 490 (МАН). "Н ЯМР (д6-ДМСО, ЗООМГЦ,) 5 9.65 (5, 2Н), 8.80 (5, 1Н), 8.30 (т, 2Н), 8.20 (в, 1Н), 8.05 (а, 1Н), 7.60 (т, ЗН), 4.70 (8, 2Н), 3.85 (в, 2Н), 3.50-3.20 (т, 4Н).
ПРИКЛАД 186. 3-хлор-бензиламід 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-сульфонової кислоти.
До розчину біс-гідрохлориду 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-піперазин-2-ону, ПРИКЛАД 72, (0.10г, 0.30
МмМоль) у Умл ДМФ додавали З-хлорбензил-сульфаміл-катехол (0.09г, 0.30 мМоль), ПРИКЛАД 4, ЕМ (0.О8Гг, 65 0.75 мМоль) і ОМАР (0.001г, 0.12 мМоль). Розчин нагрівали до 60"С. Через 16 годин розчин концентрували.
Сирий продукт очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом 10956 СНЗСМ/НьЬО (0.195 ТФУК) до 10090
СНЗСМ. Фракції продукту ліофілізували з одержанням необхідної речовини (0.077г, 0.17 мМоль) у вигляді солі
ТФУК. "Н ЯМР (д5-ДМСО, ЗООМГц,) 5 9.82 (ре, 2Н), 8.98 (в, 1Н), 8.52 (й, 1Н), 8.32 (а, 1Н), 7.60 (т, 2Н), 7.35 (т, 4Н), 4.69 (АВ, 2Н), 4.11 (т, 2Н), 3.77 (в, 2Н), 3.38 (т, 2Н), 3.27 (т, 2Н). М5 (іонне розпилення) т/2461, 463 (М.Н), СІ-вмісний зразок.
Наведені нижче речовини були одержані з речовини ПРИКЛАДУ 72 і відповідного сульфоніл-хлориду, використовуючи спосіб ПРИКЛАДУ 101.
ПРИКЛАД | Назва : ті/г (Мен) о ЛШ пи сомів моти а лов аВБ ЯВИ піридин-2-сульфоніл)-піперазин-2-он Сі-вмісна обр. ув 3 самінохіназопін-тіпметилу Я хлорі я Боб, | бітіофеніл-5-сульфоніл)-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. тв а сомінохінозолій Умова ВО сульфокової кислоти 4-хлор-бензиламід таб самінохіназолін-? ілметилу й (Бізоксазолзіятофені Я | 2-сульфоніл)-піперазин-2-он ' яв ТЯ амінохіназолін 7 ілметилуя (тні Біпіридиної 1085 сульфоніл)-піперазин-2-он Й 29 . сульфонової киспоти (2-(феніл"-3-хпор-феніл)-етилі-амід ' Ге)
Я83 а амінохіназолінс? ілметил) оксопіперазині: Й сульфонової кислоти (2-(феніл"-4-хлор-феніл)-етил)|-амід і і со
ПРИКЛАД ! Назва т т/к(Мен) с 194 | 1-44-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(6-хлор-1Н- | 472 Ф і бензоімідазол-2-сульфоніл)-піперазин-2-он !
ВО 1 самінохіназолін-іпметилу412(бхлортофенсія 66 ю етенсульфоніл|-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. лю | ілметил)-піперазин-2-он | - с Наведені нижче речовини були одержані з вихідних матеріалів, одержаних, як описано в ПРИКЛАДАХ 75-88, і з» відповідного сульфоніл-хлориду, використовуючи спосіб ПРИКЛАДУ 101.
ПРИКЛАД ; Назва роот/х (Мен)
Ме сл петВи т і омінокназопі й інметин я норофенн ЯВВ ЯВИ (се) | етенсульфоніл|-3-(5)-етилпіперазин-2-он ! Сі-вмісна обр. ї» ВК 1 емінохіназолін-ї іпметил)-46-хлорбензоірі тофен-б- БІБ, БІВ
ДЕ НИМИ Бекон НН пианннй 1989 ! 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор|2,21-бітіофеніл- ' 548, 550 с» | 5-сульфоніл)-3-(5)-етилпіперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. тб 4 амінохіназолін-? іпметил) 4(5-хлорі?.» і білофеніл: 1834836 | 5-сульфоніл)-3-(5)-метилпіперазин-2-он | СіІ-вмісна обр.
ГФ! 611 самінохіназолін-? ілметил)-Я-(6-хлорбензо|бі-тіофен-о- 802,0 ко | сульфоніл)-3-(5)-метилпіперазин-2-он | Сі-вмісна обр, 736 ТЕ) 4самінохіназопін-ї-ілметил)уЯ(б-хлорбензоЇрі- 100502, 504 бо | | тіофен-2-сульфоніл)-6-метилпіперазин-2-он | Сі-вмісна обр. 770377 ЛЯ амінохіназолін- іпметилуі(б-хлороензоїрі: 005468 ' тіофен-2-сульфоніл)-3-оксо-піперазин-2-ілі-оцтова | Сі.-вмісна обр. ' кислота б5 - -
Наведені нижче речовини були одержані з вихідних матеріалів, одержаних, як описано в ПРИКЛАДАХ 772 і 73,
і відповідного сульфоніл-хлориду, у відповідності зі способом ПРИКЛАДУ 101, або відповідної карбонової кислоти, у відповідності зі способом ПРИКЛАДУ 123.
ПРИКЛАД ! Назва : т/г (МАН) 7304771 амінотієніЗ2 іпіримідин-білметилу Яви 70ЯЯ хпортіофен-2-іл)-етенсульфоніліпіперазин-2-он : Сі-вмісна обр. 77905115 амінотієн(З.2-бпіримідин-б-ілметил)-446- 000000000004935495 хпорбензо|іІтіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. 77206714 (Аамінотієніо,З-оІпіримідин-б-ілметил)у-Я-(6- 00000000 494496 хлорбензо|БІпофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. пий алое сфе сульфат авБ ЯВИ т5 : гідроксихіназолін-б-ілметил)-піперазин-2-он і СіІ-вмісна обр. пт Я смінотсі піриміди мо ВВЕ хлорбензо(бІгіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он ! Сі-вмісна обр.
М 72091 1ч4-амінохіназолін-б-ілметил)-4-(6-хлорбензо|рі-тофен-2- 488,490..
Ї сульфоніл)-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр.
Я т 456б-хлорбензо|біпіофен-2-сульфоніл) І(4-гідрокси- 00104894 : хіназолін-7-ілметил)-піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. зв ваної оіриміди іме вав ЯВО с бромтіофен-2-іл)-акрилоїл|-піперазин-2-он : Вгі-сод. обр. і) 7121 амінотієніЗ,2-4)піримідин-б ілметил)-яі348- 00000000 434436 . хпортіофен-2-іл)-акрилоїл| -піперазин-2-он Сі-вмісна обр. д 30 ПРИКЛАД 213. 4-І(І2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл/|-1-«1Н-піролІ|З.2-с|Іпіриди-2-ілметил)-піперазин-2-он. с
А. Трет-бутиловий ефір 2-(4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-2-оксопіперазин-1-ілметил)-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-1-карбонової кислоти. «
До розчину трет-бутилового ефіру 2-(2-оксопіперазин-1-ілметил)піролІ|З,2-с|Іпіридин-1-карбонової кислоти Ге! (0.71г, 2.1 мМоль), ПРИКЛАД 69, у СНЗСМ (мл) додавали триетиламін (0О0.бОмл, 4.3 мМоль), а потім
Зо 2-(Б-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл-хлорид, ПРИКЛАД З (0.57г, 2.1 мМоль), суміш перемішували протягом ночі, о потім концентрували до сухого стану. Залишок розбавляли СНеСі» і промивали насиченим бікарбонатом натрію і сольовим розчином. Органічну фазу сушили над МаБзО), фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням необхідної речовини (1.2г, 2.1 мМоль) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. Сирий матеріал міг « бути використаний на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц,) 5 8.80 (в, 1Н), - 70 вдо (а, тн), 7.88 (а, 1), 7.55 (а, 1Н), 7.14 (а, тн), 6.98 (а, 1Н), 6.41 (85, 1Н), 6.36 (а, 1Н), 5.00 (в, с 2Н), 3.98 (в, 2Н), 3.61 (т, 4Н), 1.71 (в, 9Н). Іонне розпилення М5 (МАНІ -537, 539, СІ-вмісний зразок. :з» В. 4-І2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл1-1-(1Н-піролІ|З.2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он.
Трифтороцтову кислоту (2.2мл, 28.6 мМоль) додавали по краплях до тістоподібної суміші трет-бутилового ефіру /2-(4-(6-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксо-піперазин-1-ілметил/|пірол(ІЗ,2-с|Іпіридин-1-карбонової сл кислоти в СНоСіІ» (25мл) при 0"С. Через 1.5 години крижану баню видаляли, а розчин перемішували при кімнатній температурі 4 години. Реакційну суміш розбавляли хлористим метиленом і промивали насиченим (Се) бікарбонатом натрію і сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Мо95О)5, фільтрували і концентрували під їх вакуумом з одержанням необхідної речовини у вільносновній формі. Сирий продукт очищали зворотно-фазовою
ВЕРХ, елююючи градієнтом від 10956 СНУСМ/НьЬО (0.195 ТФУК) до 10095 СНЗСМ, і відповідні продукти і фракціїліофілізували з одержанням необхідної речовини (1.29г, 2.2 мМоль) у вигляді білої твердої речовини. /Н с ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ,) 6 14.90 (65, 1Н), 12.81 (в, 2Н), 9.12 (в, 1Н), 8.41 (а, тн), 7.89 (а, тн), 7.60 (а, 1НУ, 7.50 (а, 71), 7.20 (а, їн), 7.12 (а, 1Н), 6.95 (85, 1Н), 4.80 (в, 2Н), 3.98 (в, 2Н), 3.48 (в, 4Н). Іонне розпилення М5 (МАНІ 5437, 439, СІ-вмісний зразок.
ПРИКЛАД 214. 4-(6-хлорбензо|Б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піролІ|3.2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он.
А. Трет-бутиловий ефір о 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил/|піроліІЗ,2-с|Іпіридин-1-карбонової кислоти. їмо) "ЯН ЯМР (СОСІз, З00МГц,) 5 8.7 (в, 1Н), 8.41 (а, 1), 7.9-7.8 (т, ЗН), 7.45 (а, 1), 7.25 (а, 1Н), 6.31 (в, 1Н), 4.95 (в, 2Н), 3.98 (в, 2Н), 3.65 (т, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 1.68 (в, 9Н). Іонне розпилення М МАНІ -561, 563, 60 Сі-вмісний зразок.
В. Трифторацетат 4-(6б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-пірол(І3.2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-ону. "ЯН яЯМР (а5-ДМСО, ЗООМГц,) 5 14.68 (рев, 1Н), 12.6 (в, 1Н), 9.1 (в, 1Н), 8.36 (а, 1Н), 8.29 (а, 1Н), 8.17 (5, 1), 8.05 (0, 1), 7.82 (й, 1), 7.56 (т, 2Н), 6.83 (85, 1Н), 4.1 (в, 2Н), 3.84 (в, 2Н), 3.38 (т, 4Н). б Іонне розпилення М5 |М-АНІ 5461, 463, СІ-вмісний зразок.
ПРИКЛАД 215.
4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(5-окси-1Н-піролі|3.2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он. 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он (0.О6г, 0.13 мМмМоль) розчиняли в безводному хлористому метилені (20мл), обробляли м-хлор-пербензойною кислотою (0.0О3Гг, мМоль) і перемішували при кімнатній температурі 4 години. Розчин розбавляли хлористим метиленом, промивали МанНсСоОз, сушили (Ма».5О)) і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (5-1090 мМеон/сн»сі») і перетворювали у сіль ТФУК з одержанням необхідної речовини (0.015г, 0.032 мМоль). "ІН яЯМР (СОСІз, ЗООМГуЦ,) 65 9.14 (рв, 1Н), 8.95 (а, 1), 7.8-7.87 (т, ЗН), 7.57 (а, тн), 7.48 (аа, 1Н), 6.87 (в, 1Н), 4.90 (зв, 2Н), 3.95 (в, 2Н), 3.86 (в, ЗН), 3.49 (в, ЗН). ЕІ М5, М -474, 476, СІ-вмісний зразок.
ПРИКЛАД 216. 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1-метил-1Н-піролц|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он. 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он (0.59 рр, 1.28 мМмМоль), ПРИКЛАД 214, розчиняли в безводному ДМФ (ЗОмл), охолоджували в крижаній бані, обробляли 6090 гідридом натрію (0.061г, 1.53 мМоль) і перемішували при кімнатній температурі 30 хвилин. Розчин обробляли 75 метилйодидом (8Змл, 1.33мММоль) і нагрівали до кімнатної температури 4 години. Реакцію гасили розчином хлориду амонію, розбавляли етилацетатом і розділяли фази. Органічну фазу промивали сольовим розчином (тричі), сушили (Ма»зО)) і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (5-1090 Меон/СНесі») з одержанням необхідної речовини (0.31г, 0.65 мМоль). "Н ЯМР (СбО3О0, ЗООМГц,) 6 8.55 (а, 1н), 7.99 (аа, тн), 7.82 (т, ЗН), 7.49 (да, їн), 7.43 (а, 1Н), 6.55 (в, 1Н), 4.75 (в, 2Н), 3.96 (в, 2Н), 3.52 (т, 4Н), 3.86 (в, зн), 3.49 (в, ЗН). Іонне розпилення М5, МЕНІ" 477.
Наведені нижче речовини були одержані з вихідних матеріалів, одержаних, як описано в ПРИКЛАДІ 69, і відповідних сульфоніл-хлоридів, у відповідності зі способом ПРИКЛАДУ 101.
ПРИКЛАД ! Назва Еоот/г2 (Мен) сч
Ме | о) пе пу я во ооівіт оф З супофонілу істо пнтсн с|піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он 2180000 14(б-хлортієні2,3-біпіридин-2-сульфоніл)-1-41Н-піроліЗ,.2- 0 00462,464 с | с|піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. с 72189711 4(8-бромбензо|р)тіофен-2-сульфоніл)-і-(1Н-піролІ32- РО000085050 « с|піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он ' 77220. 24ІЗ-оксо-4-(1Н-піроліЗ,2-сІіпіридин-2-ілметил)-піплеразин 10004520 Ф | 1-сульфонілі|-бензо|б)тіофен-6-карбонітрил і Щео, пу авсжлоріі Зівійофеній :супьфонійх нір аву ! сіпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он Е « шини и орви НИ т ; ! З с ;» 1 се) щ» о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
ПРИКЛАД Назва ' т/2 (МАН) пис соски ст ПИВ НАННЯ тва о (б-хлорбензовіпофен-о-сульфоніл)--оксо- 00000519, 521 піперазин-1-ілметил|піроліЗ,2-сІпіридин- 1-іл)-оцтова | Сі-вмісна обр. киспота /0 ва ЯБспіридин- Я ілтіофенсо-сульфонілу Нопіроліза- 00000464 і с)піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он і тяав (Дав хпорбензоірілофен- сульфоніл) деко БИТВІ піперазин-1-ілметилі|піролі(З,2-с|піридин-1-іл)-оцтової | Сі-вмісна обр. | кислоти етиловий ефір 226 1 4-(6-хлорбензо|Б|гіофен-2-сульфоніл)-1-11-(2-метокси- і 519, 520 етил)-1Н-піроліІЗ3,2-с|-піридин-2-ілметил|піперазин-2-он тай т алвжлортієніЗ, о-біпіридин-о-сульфоніл) Я Нспіролії3: ба | с|піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он яв а бхлорбензоірійофен-о-сульфоніл) око: 533535 піперазин-1-ілметиліІпіролі2, 3-с|піридин-1-ілу-оцтової ' кислоти метиловий ефір | с 229 | 2-ЇЗ-оксо-4-(1Н-піроліЗ3,2-с|піридин-2-ілметил/-піперазин- | 452 (5) ! 1-сульфонілі|-бензо|Б|Ітіофен-5-карбонітрил І тв ДЕ аміномети со іофен У су фонл Я піроя(З,2-с|піридин-2-ілметил)піперазин-2-он | со тав Додав хпорбензоірітіофен-о-сульфонілулокю: БІВ, 50 с древності роліз сі ридин лк ащетамя - 2325 1 4-(6-хлорбензо|БІпіофен-2-сульфоніл)-1-11-(2-гідрокси- і 505 етил)-1Н-піроліЗ, 2-с|-піридин-2-ілметил|піперазин-2-он . Ф 77758344 хлор-Н-бензоімідазол-о-сульфоніл) Я Нпіроліб»: Б Й ю сІ-піридин-2-ілметил|піперазин-2-он
ВА Нобензоімідазол-о-сульфонія і Ніро Я « і піридин-2-ілметил|-піперазин-2-он і тя ав амінометилобензоіріофено супьфоній ЯН ЯВИ не - | піроліЗ3,2-сІ-піридин-2-ілметиліпіперазин-2-он -» став ДАН піроліз,2 сі піридин-білметил Я (тієніЗ М біпіридині 8 2-сульфоніл)-піперазин-2-он сл що 7779874 спіролів осі піридин о ілметилу (тен З Біпівидин 8 с : 2-сульфоніл)-піперазин-2-он і щ» о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
ЛРИКЛАД / Назва їоот/х (МЕН) мо 77758381 а404Б-хлортіофен-о-іл)-етансульфонілі 1-1Н-піроліЗ,»- 00439,441 сІ-піридин-2-ілметил|піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. петяав т ад бенооііпофенс о ін етенсу пф ЯВИ піролі3,2-с|-піридин-2-ілметил)|піперазин-2-он 0 тая 714455 хлор-4-метокси-тіофен-о-іл)-етенсульфонілІі їн 00467,469 ; піроліЗ,2-сІ-піридин-2-ілметиліпіперазин-2-он ай 4Х(в-хлорбензо|рітіофен-2-сульфоніл) І-фуро|32-сі. 000000462,464 піридин-2-ілметиліпіперазин-2-он 75 742 гадв-фторбенао(ріпофен-о-сульфоніли -фуроїзс 00000046 ' піридин-2-ілметил|піперазин-2-он 77794377 446-хлорбензо|бітіофен-2-сульфоніл)- 1-(1Н-піроліг,3-сі- 000 460,462 піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр.
М пев потен У віпіриди о супефонілі п піволЯЯво БИ ' с|піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он і СіІ-вмісна обр. саа5 000 (944(6-хлорбензо|б|тіофен-2-сульфоніл)-2-оксо- 00000 533,535 піперазин-1-ілметилі-піролі2,3-с|піридин- 1-іл)-оцтової Е СіІ-вмісна обр. с кислоти метиловий ефір ! (5) 567 4(б-хлорбензоїріпіофен-о-сульфоніл) І Н-піроліз- 00 461,903
В БІпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он ! Сі-вмісна обр. зо ПРИКЛАД 247. со 1-(4-аміно-1Н-піроліЗ,2-с|І-піридин-2-ілметил)-4-(б-хлорбензо|р|-тіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он. со
А. Трет-бутиловий ефір (2-хлорпіридин-4-іл)-карбаміновоУ кислоти. « манмоз (61.7мл, 1.0 М розчин у ТГФ) швидко додавали до розчину 2-хлор-піридиніламіну (4.Ог, 30.9 мМоль) і
БОК-ангідриду (6.74г, 30.9 мМоль) у ТГФ (28мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували у Ф) водно-крижаній бані (07С) 1 годину, потім перемішували З години при кімнатній температурі. Гелеподібну суміш ою концентрували під вакуумом і розбавляли етилацетатом і насиченим розчином МН Сі Органічну фазу промивали 0.1М НСЇ, насиченим МанНСО»з і сольовим розчином. Органічну фазу потім сушили над Мо5оО»,, фільтрували і концентрували до сухого стану. Сирий продукт хроматографували, елююючи 1956 МеонН/СНосСі»о з одержанням необхідного продукту (5.57г, 24.4 мМоль) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ», «
ЗООМГЦ,) 6 8.18 (а, 1Н), 7.48 (й, 1Н), 7.12 (ад, 1Н), 1.60 (5, 9Н). ЕІ М5, ІМІ -228. в с В. Трет-бутиловий ефір (2-хлор-3-йодпіридин-4-іл)-карбамінової кислоти. Терт-бутил-літій (36.Змл, 1.7М в . пентані) додавали по краплях у розчин трет-бутилового ефіру (2-хлор-піридин-4-іл)у-карбамінової кислоти и?» (6.00г, 26.2 мМоль) у ТГФ (4бмл) при -787С під аргоном. Цю жовто-жовтогарячу суміш перемішували 2 години при -78"С, потім підігрівали до -40"С протягом 1 години, потім охолоджували до -78"С, після чого по краплях додавали І» (15.65г, 61.7 мМоль) у ТГФ (49мл). Реакційну суміш перемішували 1.5 години при -787С, потім 30 с хвилин при -17С. Реакцію гасили насиченим розчином МНАСІ, потім розбавляли СНьСі» і промивали насиченим
МНАСІ, насиченим тіосульфатом натрію, водою і потім сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Мазо», ік фільтрували і концентрували до сухого стану. Сирий продукт хроматографували, елююючи 10295 Меон/сСНеосі» «г» з одержанням необхідного продукту (7.96г, 22.5 мМоль) у вигляді яскраво-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР о 50 (СОСІз, ЗООМГЦ,) 5 8.14 (й, 1Н), 8.02 (а, 1Н), 7.32 (рв, 1Н), 1.60 (з, 9Н). ЕІ М5, ІМ) 354, 356, СІ-вмісний зразок.
С. Бензиловий ефір 4-(4-хлор-1Н-піролІЗ.2-с|Іпіридин-2-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти сю Трифтороцтову кислоту (1Омл) додавали до розчину трет-бутилового ефіру 2-(4-бензилоксикарбоніл-2-оксопіперазин-1-ілметил)-4-хлор-піролі|З,2-с|Іпіридин-1-карбонової кислоти (5.66г, 11.3 мМоль, одержаний також як описано раніше) у СНоСі» (1Омл). Розчин перемішували протягом ночі і потім розбавляли СН»оСі» і промивали насиченим Мансо» і сольовим розчином. Органічну фазу сушили над МазоО,, о фільтрували і концентрували до сухого стану. Сирий продукт хроматографували, елююючи 1-596 МеОон/СН»сСі» з одержанням необхідної речовини (3.81г, 9.56 мМоль) у вигляді пінистої жовтої твердої речовини. "НН ЯМР ко (СОСІЗ, ЗООМГЦ,) 65 9.43 (рев, 1Н), 8.08 (а, 1), 7.38 (в, 5Н), 7.18 (й, 1Н), 6.51 (5, 1Н), 5.15 (в, 2Н), 4.58 (85, 2Н), 4.20 (в, 2Н), 3.71 (т, 2Н), 3.50 (т, 2Н). Іонне розпилення (МАНІ -399, 401, СІ-вмісний зразок. бо р. Бензиловий ефір 4-(1-бензолсульфоніл-4-хлор-1Н-піроліІ3.2-с|Іпіридин-2-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти.
Порошкоподібний МаонН (0.96г, 23.9 мМоль) потім НВиМНБЗО,); (0.32г, 0.96 мМоль) (« бензол-сульфоніл-хлорид (1.вмл, 14.1 ММоль) додавали до розчину бензилового ефіру 4-(4-хлор-1Н-піроліЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (3.81г, 9.56 мМоль) у СНь»Сі» бо (З2мл) при кімнатній температурі. Одержану в'язку масу перемішували 3.5 години, потім розбавляли СН 2Сі» і промивали насиченим МансСОз і сольовим розчином. Органічну фазу сушили над МозО;, фільтрували і концентрували до сухого стану. Сирий продукт хроматографували, елююючи 1-596 МеонН/СНосСіІ» з одержанням необхідної речовини (5.06г, 9.38 мМоль). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц,) 5 8.23 (4, 1Н), 7.97 (4, 1Н), 7.84 (4, 2Н), 57.61 (0, 1), 7.51 (т, 2Н), 7.38 (85, 5Н), 6.50 (в, 1Н), 5.18 (в, 2Н), 5.03 (в, 2Н), 4.29 (в, 2Н), 4.29 (в, 2Н), 3.80 (т, 2Н), 3.51 (т, 2Н). Іонне розпилення МАНІ 539, 541, СІ-вмісний зразок.
Е. 1-(1-бензолсульфоніл-4-хлор-1Н-піролІ|З3.2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он.
ТМ5І (2.7мл, 19.0 ММоль) додавали до розчину бензилового ефіру 4-(1-бензолсульфоніл-4-хлор-1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти /(5.06г, 70 9.38 мМоль) у СНЗСМ (134мл) при 0"С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували 5 годин. Реакційну суміш концентрували до сухого стану, і червоний залишок розводили в Месон і концентрували до сухого стану (це повторювали двічі). Суміш розбавляли СН»Сі» і промивали насиченим Мансо» і сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Ма5О), фільтрували і конденсували до сухого стану. Сирий продукт хроматографували, елююючи 1-5906 МеоОнН/СНьЬсСіІ» з одержанням необхідного продукту (0.70г, 1.74 мМоль) і 75 вихідного матеріалу (3.58г, 6.64 мМоль), що не прореагував. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц,) 5 8.20 (а, 1Н), 7.93 (а, 1Н), 7.85 (а, 2Н), 7.60 (0, 1), 7.51 (т, 2Н), 6.50 (85, 1Н), 5.01 (в, 2Н), 3.45 (т, 2Н), 3.18 (т, 2Н). Іонне розпилення (МАНІ 405, 407 Сі-вмісний зразок.
ЕР. 1-(4-аміно-1Н-піролІ|З3.2-с|-піридин-2-ілметил)-4-(б-хлорбензо|б|-тіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он.
Безводний ацетат амонію (0.56г, 7.2 ММоль), фенол (0.45г, 4.8 ММоль) і 1-"1-бензолсульфоніл-4-хлор-1Н-пірол(ІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-4-(6-хлорбензо|б)гіофен-2-сульфоніл)-піперазин- 2-он (0.31г, 0.48 мМоль, одержаний як описано вище) гріли при 1007С протягом 3.5 днів. Суміш охолоджували до кімнатної температури, потім сирий продукт очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від 1095
СНЗСМ/Н2О (0.195 ТЕА) до 100965 СНЗСМ, потім фракції, що відповідають продукту, ліофілізували з одержанням необхідної речовини (1.29г, 2.2 мМоль) у вигляді білої твердої речовини (22.4мг, 0.038 мМоль). "НН ЯМР сч (ДМСО-ав, ЗООМГЦ,) 5 12.40 (рев, 1Н), 12.00 (ре, 1Н), 8.31 (а, 1Н), 8.20 (в, 1Н), 8.06 (4, 1Н), 8.02 (вв, ОО 2Н), 7.57 (ад, тн), 7.48 (т, 1Н), 6.89 (а, 1Н), 6.81 (8, 1Н), 4.60 (в, 2Н), 3.81 (в, 2Н), 3.40 (т, 4Н). І! К-РАВ М5
ІМАНІ -476, 478.
ПРИКЛАД 248. со зо 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфонілі-5-(--)-гідроксиметил-1-1Н-піроліІЗ.2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2 со -он.
А. Трет-бутиловий ефір «г 2-14-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл/|-2-(17-)-гідроксиметил-б-оксопіперазин-1-ілметил)-піролІ|З.2-с|-пірид ин-1-карбонової кислоти. Ме)
Боргідрид натрію (0.005г, 0.13 мММоль) додавали до розчину трет-бутилового ефіру ю 2-(А4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-2-(17-)-метоксикарбоніл-б-оксопіперазин-1-ілметил/)-пірол(ІЗ,2-с|-пір идин-1-карбонової кислоти (0.04г, 0.07 ММоль), (одержаний із трет-бутилового ефіру 2-(2-(4/-)-метоксикарбоніл-б-оксопіперазин-1-ілметил)-піролІЗ,2-с|І-піридин-1-карбонової кислоти, ПРИКЛАД 71, ї 2-(5-хлортіофен-2-іл)у-етенсульфонілхлориду, ПРИКЛАД 3, використовуючи процедуру, описану в ПРИКЛАДІ « 214, частина А) у МеОН (Змл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували б годин, потім гасили пу с водою і концентрували під вакуумом. Сирий продукт (0.04г) використовували на наступній стадії без додаткового очищення. :» В. 4-(2-(Б-хлортіофен-2-іл)-етенсульфонілі-5-(1/-)-гідроксиметил-1-1Н-пірол(|3.2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2 450 ОН. с Трифтороцтову кислоту (1.вмл) додавали до розчину трет-бутилового ефіру 2-14-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл/|-2-(17-)-гідроксиметил-б-оксопіперазин-Інлметил/)-піроліІЗ,2-с|-піриди ісе) н-1-карбонової кислоти (0.04г) у СНЬСІ» (4.2мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували 4 ї5» години, потім концентрували під вакуумом. Необхідну речовину очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від 1095 СНзСнН/НьЬО (0/195 ТЕА) до 100956 СНзСМ, і фракції, що відповідають продукту,
Мн ліофілізували. їн ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц,) 5 9.10 (з, 1Н), 8.46 (90, 1Н), 7.82 (й, 1Н), 7,50 (й, 1Н), 7.43 сю (а, тн), 7.14 (а, 1), 7.01 (а, 1Н), 6.94 (5, 1Н), 5.12 (рев, 1Н), 4.80 (АВ, 2Н), 3.98 (а, 2Н), 3.90 (т, 1Н), 3.40-3.50 (т, 4Н). АРСІ М5 МАНІ -467, 469.
Наведені нижче речовини були одержані з вихідних матеріалів, одержаних із застосуванням способів
ПРИКЛАДІВ 69, 70 і 71, і відповідних сульфоніл-хлоридів, у відповідності зі способом ПРИКЛАДУ 101.
Ф) іме) 60 б5
ПРИКЛАД Я Назва ' ті/г (Мен) м й 7778487 б-хлорбензо(рітофен-о-супьфоніл)боксоЯіН: 000 : піролІЗ3,2-з|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-(/-)- ! СІ-вмісна обр. карбонової кислоти метиловий ефір 77750741 (Б-хлортіофен-о-іл)-етенсульфонілі-о-оксо-ЯЯН- 00000000495,497 /0 й | піролі3,2-з|)піридин-2-ілметил)-піперазин-2-(/-)- і Сі-вмісна обр. : карбонової кислоти метиловий ефір ' пив і лорвесоої в офет о суне фон Боян БОБ БИ піроліЗ,2-з|піридин-2-ілметил)-піперазин-2-(в/-)-карбонова | Сі-вмісна обр. 18 кислота пита Яхве сфе ав ВУ гідроксиметил-1-(1Н-піролі3,2-зІпіридин-2-ілметип)- | Сі-вмісна обр. піперазин-2-он
Наведені нижче енантіомерно-чисті речовини були одержані за допомогою хіральної хроматографії на препаративному стовпчику СНІКАСЕЇ 00.
ПРИКЛАД | Назва і бенантіо ї т/х (МЕН)
Мо | | меру дв 77753714 хлортіофен-о-іл)-етенсульфонілі б-оксо-4- 0 89960) 495,49 с (ІН-піроліЗ3,2-з|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-(-)- | СіІ-вмісна о карбонової кислоти метиловий ефір | | обр. ав 1 4454Б-хлортіофен-о-іл)-етенсульфоніл|о-оксо-4- 0 8Б96(3) 495,47 : (1Н-піролі3,2-з|піридин-2-ілметил)піперазин-2-()- ; Сі -вмісна о | карбонової кислоти метиловий ефір | | обр. Ге)
ПРИКЛАД 255. в 4-(2-(Б-хлортіофен-2-іл)-етенсульфонілі-6-(К)-гідроксиметил-1-(1Н-піроліІЗ,2-з|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он. Ге!
А.
Зо 8-)-(трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфонілі-(1Н-піроліЗ3,2-з|Іпіридин-2- о ілметил)-піперазин-2-он.
Трифтороцтову кислоту (0.25мл) додавали до розчину трет-бутилового ефіру 2-2-(К)-(трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-6-оксопіперазин-1-ілмет « ил)-піроліІЗ,2-з|піридин-1-карбонової кислоти (0.025г, 0.037 мМоль) у СНЬСІ» (0.Бмл) при кімнатній температурі.
Реакційну -суміш перемішували 2 години, потім концентрували до сухого стану. Залишок розводили в СН»оСі» і З с промивали насиченим МансСОз і сольовим розчином. Органічну фазу сушили над МаозоО»;, фільтрували і "» концентрували під вакуумом. Сирий продукт (0.919г, 0.033 мМоль) використовували на наступній стадії без " додаткового очищення.
В. 4-(2-(Б-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл1-6-(ВК)-гідроксиметил-1-(1Н-піроліІЗ.2-з|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он. о Крижану оцтову кислоту (Змл, 0.046 мМоль) і фторид тетрабутиламонію (92мл, 0.092 мМоль) додавали до
Ге) розчину 6-(К)-(трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-1-(1Н-піроліЗ,2-з|піридин- ве 2-ілметил)-піперазин-2-ону (0.019г, 0.033 мМоль) у ТГФ (0.Бмл). Одержаний розчин перемішували 4 години, потім 2) 20 концентрували під вакуумом. Сирий продукт очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від1096
СНЗСМ/НЬО (0/195 ТЕА) до 10095 СНЗСМ, і відповідні продукту фракції ліофілізували з одержанням необхідної с» речовини (0.009г, 0.016 мМоль) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-дв, ЗООМГц,) 5 14.50 (рв, 1Н), 12.60 (р5, 1Н), 9.18 (з, 1н), 8.38 (а, їн), 7.89 (а, 1), 7.61 (а, 1), 7.50 (а, тн), 7.21 (а, тн), 7.08 (а, ря 1Н), 6.90 (5, 1Н), 5.03 (5, 2Н), 4.63 (а, 2Н), 3.70-3.90 (АВ, 2Н), 3.75 (т, 1Н), 3.21 (т, 2Н). Іонне розпилення М5 (МАНІ 5467, 469,СІ-вмісний зразок.
ГФ) Наведені нижче речовини одержували з вихідних матеріалів, одержаних як описано в ПРИКЛАДАХ 69, 70 |і
Ге 71, і відповідного сульфоніл-хлориду, у відповідності зі способом ПРИКЛАДУ 101. 60 б5
ПРИКЛАД / Назва : т/х (Мен) 50007786 4б'хлорбензоїрітіофен-о-сульфонілуб-(К)-тідрокси: 00000491,493 метил-1-(1Н-піроліЗ,2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2- гон 7ЯВИ 144045 хлортіофен-2-іл)етенсульфоніл| б-оксо-141Н- 000495,497 ї піролі(З,2-зІпіридин-2-ілметил)піперазин-2-(х/-)-карбонової Сі-вмісна обр. киспоти метиловий ефір 77288001 4(б-хлорбензо|біпофен-о-сульфонілбоксоіИН 0001 Б1В БИ : піроліЗ3,2-з|піридин-2-ілметил)піперазин-2-(/-)-карбонової | СІ-вмісна обр. 19 / кислоти метиловий ефір 788877 4424(Б-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|б-оксо-і1-1Н- 001000481,483 піроліЗ,2-з|)піридин-2-ілметил)піперазин-2-(м/-)-карбонова | Сі-вмісна обр. ! кислота ' 20. 17736677 4(6:-хлорбензо|рітофен-о-сульфоніл)-б-оксо-іЯН 0000000050Б,507 піроліЗ,2-з)піридин-2-ілметил)піперазин-2-(в/-)-карбонова | Сі-вмісна обр. ' кислота ав а (б-хлорбензоїбітіофен-2-сульфоніл)- 6-37 )ідроксин 1000481,493 с 29 : метил-1-4(1Н-піроліЗ,2-з|піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. Го) петвви т ОБ хлортофен сіні стен фони ява гідроксиметил-1-(1Н-піроліЗ,2-з|піридин-2-ілметил)- | СіІ-вмісна обр. і В со 3о ПРИКЛАД Назва Готае(Мен) с нин нн по о 77963771 4'хлорбензоїр|пофен-2-сульфоніл)б-оксо-141Н- 00504506 ! піролі3,2-з|піридин-2-ілметил)піперазин-2-(/-)-карбонової | Сі-вмісна обр. й - кислоти амід 777Яв4 4 (б-хлортіофен-о-ілуетенсульфонілі 35 Метокси- 000401 483 « метил-1-(1Н-піроліЗ,2-з|піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он | З пен нуунттуиннннннттти й пнннвненнтуеннннтя неннтнентітетннннтію нені нентттенттнпеденетинетнетнеттнннення унннтнннепн нед нення пененнент нетто нентни нення неепнневннтнеттнтнтнненя с 265 І 4-(6-хлорбензоо|гіофен-2-сульфоніл)-3-(5)-метокси- | 505, 507 ц | метил-1-(1Н-піроліЗ,2-з|піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он ' а аб; 001 44б'хлор-(2,2Ібітіофеніл-в-сульфоніл) 3) метоксих 00000837, 539 метил-1-(1Н-піроліЗ3,2-з|піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он й с 267 і 442-(4-хлорфеніл)-етенсульфоніл)-3-(5)-метоксиметил-!- 1 0 475, 477 с | (ІН-піролі3,2-з|піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он їх ПРИКЛАД 268. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-ілметил)-піперазин-2-он.
До розчину біс-гідрохлориду 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-піперазин-2-ону (1.84г, 5.73 мМоль), ПРИКЛАД о 72, у ДМФ (20мл) додавали 2-бромметил-б-хлор-бензо|р|тіофен, ПРИКЛАД 5 (1.5г, 5.73 мМоль) і К»СО»з (4.Ог, 4) 28.7 мМоль). Розчин перемішували 16 годин. Потім розчин розбавляли водою. Розчин підкисляли трифтороцтовою кислотою. Продукт очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від 10905
СНЗСМ/Н2О (0.195 ТРА) до 5095 СНЗзСМ/НьЬО (0.195 ТЕА). Зібрані відповідні фракції ліофілізували з одержанням необхідної речовини у воді білої твердою речовини. "ЯН ЯМР (д5-ДМСО, ЗООМГЦц,) 5 9.78 (ре, ЗН), 8.82 (в, о 1Н), 8.34 (а, 1), 8.07 (в, 1Н), 7.81 (а, 71Н), 7.63 (й, 1), 7.51 (8, 1Н), 7.32 (т, 2Н), 4.71 (в, 2Н), 3.95 (5, 2Н), 3.28 (т, 4Н), 2.80 (т, 2Н). ко ПРИКЛАД 269. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-піперазин-2-он.
Суміш 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-піперазин-2-ону (5Омг, 0.15 ММоль), ПРИКЛАД 72, 60 8-хлор-2-хлорметилбензімідазолу (30.5, 0.15 мМоль) і карбонату калію (8Змг, 0,6 мМоль) у 2мл ДМФ перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (СНЗСМ/НоОЛЕА) з одержанням трифторацетату 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-піперазин-2-ону (25мг) у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (СОЗО0, ЗООМГц,) 5 8.69 (в, 1Н), 8.33 (а, 1Н), 7.79 (в, 1Н), 7.75-7.69 (т, ЗН), 7.57-7.54 бо (т, 1Н), 4.86 (85, 2Н), 4.22 (в, 2Н), 3.31 (т, 4Н), 2.99 (т, 2Н). М5 т/: 422 (М'нН).
ПРИКЛАД 270. 1 -(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-бензотіоазол-2-ілметил)-піперазин-2-он.
До розчину 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-піперазин-2-ону (/бмг, 0.23 мМоль), ПРИКЛАД 72, у 2мл ДМФ додавали карбонат калію (127мг, 0.92 мМоль), потім б-хлор-2-хлорметилбензотіазол (одержаний відповідно з методикою В. |. Муїагі, Зупіпезів Сотт. 1989, 16, 2921) (5Омг, 0.23 мМоль). Одержану суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Нерозчинений карбонат калію видаляли фільтруванням, а матковий розчин очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (10-10095 СНУСМ/НьО). Необхідний продукт одержували у вигляді білої твердої речовини з температурою плавлення 123-1267"С. С24НіоСівО5 М5 т/л: 439, 441. Розрахунковий елементний склад для С 21Н1оСІвО5П2СоНЕзО»: С, 45.02; Н, 3.17; М, 12.60. Фактичний склад З, 44.15; Н, 3.19; М, 11.79, 70 ПРИКЛАД 271. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-бензооксазол-2-ілметил)-піперазин-2-он.
Необхідний продукт (10.Омг, 7905) одержували у вигляді білої твердої речовини. С21НіоСібО» М т/: 423, 425.
ПРИКЛАД 272. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметили-(5-хлор-бензотіоазол-2-ілметил)-піперазин-2-он.
Необхідний продукт (19.Омг, 2295) одержували у вигляді білої твердої речовини. С2/НіоСівО5 М т/: 438, 440. Розрахунковий елементний склад для С»24НіоСІісО5П2СоНЕзО»: С, 45.02; Н, 3.17; М, 12.60. Фактичний 7/5 клад 3, 43.35; Н, 3.26; М, 12.65.
ПРИКЛАД 273. 3-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-ілметил|-7-хлор-1Н-хінолін-2-он.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 268, використовуючи б-бромметил-7-хлор-1Н-хінолін-2-он, ПРИКЛАД 8, замість 2-бромметил-б-хлор-бензо|б|гіофену. Продукт очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від 1096 СНзСМ/НьЬоО (0.1906 ТЕА) до 5096 СНУСМ/НьЬО (0.179о ТРА). Відповідні зібрані фракції ліофілізували з одержанням необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (а6-ДМСО, ЗООМГц,) 5 12.18 (рв, 1Н), 9.75 (т, 1Н), 8.86 (в, 1Н), 8.40 (т, 1Н), 8.11 (4, 1Н), 8.10 (в, 1Н), 7.78 (т, 1Н), 7.69 (т, 2Н), 7.37 (т, 1Н), 4.80 (в, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 3.47 (т, 4Н), 3.30 (т, 2Н). М5 (іонне розпилення) п/2 449, (М.--Н).
ПРИКЛАД 274. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-хлор-1Н-індол-б-ілметил)-піперазин-2-он. Ге
А. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-хлор-1-(толуол-4-сульфоніл)-1Н-індол-б-ілметил)-піперазин-2-он. о
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 268, використовуючи б-бромметил-3-хлор-1-(толуол-4-сульфоніл)-1Н-індол, ПРИКЛАД 16, замість 2-бромметил-6б-хлор-бензо|б|Ітіофену. Сирий матеріал очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від 1095 СНУСМ/Н2ЬО (0.195 ТРА) до 8096 СНЗУСМ/НЬО (0.195 ТЕА), фракції, що відповідають продукту поєднувалиі «о ліофілізували з одержанням білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-а5, ЗООМгГц,) 5 9.75 (рев, 2Н), 8.82 (в, с 1Н), 8.40 (а, їн), 7.64 (т, 2Н), 7.60 (т, 2Н), 7.40 (0, 1), 7.23 (т, 1Н), 7.19 (т, 2Н), 6.99 (й, 2Н), 5.09 (5, 2Н), 4.78 (в, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 3.40 (т, 4Н), 2.49 (в, ЗН). «
В. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(З-хлор-1Н-індол-бнлметил)-піперазин-2-он. о
До розчину ди-трифторацетату
Зо 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(З-хлор-1-(толуол-4-сульфоніл)-1Н-індол-б-ілметил)-піперазин-2-ону (З1мг, іс) 0.04 мМоль) у 2мл МеоН додавали 0.Змл 1М розчину Маон. Розчин гріли при 10072 З години. Потім розчин розбавляли сумішшю вода/ацетонітрил і нейтралізували трифтороцтовою кислотою. Сирий матеріал очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від 1090 СНзСМ/НьЬО (0.195 ТЕА) до 6096 СНЗСМ/НьЬО (0.195 ТЕА), « фракції, що відповідають продукту, поєднували і ліофілізували з одержанням необхідної речовини (21мг, 0.03 мМоль) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц,) 5 9.71 (рев, 2Н), 8.81 (в, 1Н), 8.40 (а, З с 1Н), 7.63 (т, ЗН), 7.53 (4, 1Н), 7.50 (в, 1Н), 7.20 (а, 1Н), 4.78 (в, 2Н), 4.30-3.10 (т, 8Н). ЕбБі М5, |ІМАНІ 421, 423 :з» (СІ-вмісний зразок).
ПРИКЛАД 275. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлор-тіофен-2-іл)-(Е)-аліл|-піперазин-2-он.
До розчину біс-гідрохлориду 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-піперазин-2-ону (100мг, 0.31 мМоль), ПРИКЛАД сл 395 72, у Змл ДМФ додавали 2-(3-бром-(Е)-пропеніл)-5-хлортіофен (7Змг, 0.31 мМоль), одержаний як описано в
ПРИКЛАДІ 17, ї КСО» (0.21г, 1.54 мМоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі 16 годин. Потім (Се) розчин розбавляли сумішшю вода/ацетонітрил і нейтралізували трифтороцтовою кислотою. Сирий матеріал їз очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від 1096 СНзСМ/НьЬО (0.1906 ТЕА) до 60956 СНУСМ/НьЬО (0.195 ТРА), фракції, що відповідають продукту, поєднували і ліофілізували з одержанням необхідної речовини і95) 20 (ВОмг, 0.12 мМоль) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц,) 5 9.76 (вв, 2Н), 8.81 (з, с» 1Н), 8.40 (а, 1), 7.70 (в, 1Н), 7.62 (аа, 1Н), 7.10 (т, 2Н), 6.90 (а, 1Н), 6.05 (ак тн), 4.80 (в, 2Н), 3.77 (т, 4Н), 3.50 (т, 2Н), 3.37 (т, 2Н). Е58БІ М5, |ІМЯАНІ1І -414, 416 (СіІ-вмісний зразок). Аналіз: (СооНорсіІ;О5О2.ОТФУКТ1 Н2О) С, Н, М.
ПРИКЛАД 276. Ди-трифторацетат 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-хлор-тіофен-2-іл)-бут-2-(Е)-еніл1-піперазин-2-ону. о "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц,) 5 9.70 (ре, 2Н), 8.82 (в, 1Н), 8.40 (д, 1), 7.68 (в, 1Н), 7.61 (4, 1н), 7.10 о (т, 2Н), 5.88 (ї, 1Н), 4.79 (в, 2Н), 3.75 (т, 4Н), 3.49 (т, 2Н), 3.29 (т, 2Н), 2.09 (в, ЗН). ЕІ М5, (МН) -427, 429 (СІ-вмісний зразок). 6о ПРИКЛАД 271. Ди-трифторацетат 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлор-тіофен-2-іл)-2-метил-(Е)-аліл|піперазин-2-ону. "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц,) 5 9.80 (ре, 2Н), 8.85 (в, 1Н), 8.41 (й, 1), 7.70 (в, 1Н), 7.68 (й, 1Н), 7.06 (д, 1н), 7.05 (а, 1Н), 6.70 (5, 1Н), 4.80 (в, 2Н), 4.30 (ре, 2Н), 3.45 (т, 4Н), 3.10 (т, 2Н), 1.99 (в, ЗН). ЕБІ М5, в5 ІМЕНІ -428, 430 (СІ-вмісний зразок).
ПРИКЛАД 278. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-бромфуран-2-іл)-(Е)-аліл|-піперазин-2-он.
До розчину 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-піперазин-2-ону (5Омг, 0.20 мМоль), ПРИКЛАД 72, у Змл ацетонітрилу додавали 3-(4-бромфуран-2-іл)-«Ез-пропенал (4З3мг, 0.22 мМоль), одержаний як описано в
ПРИКЛАДІ 18, 2 краплі НОАс і триацетоксиборгідрид натрію (б2мг, 0.29 мМоль). Розчин перемішували при Кімнатній температурі 16 годин. Потім розчин розбавляли сумішшю вода/ацетонітрил. Сирий матеріал очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від 1090 СНзСМ/НьЬО (0.195 ТЕА) до 8096 СНЗСМ/НьЬО (0.195 ТЕА), фракції, що відповідають продукту, поєднували і ліофілізували з одержанням необхідної речовини (48мг, 0.07
МмМоль) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц,) 5 9.75 (рев, 2Н), 8.85 (в, 1Н), 8.60 (а, 1Н), 7.95 (в, 71Н), 7.69 (в, 1Н), 7.62 (й, 1Н), 6.80 (в, 1Н), 6.65 (а, 1Н), 6.19 (а тн), 4.80 (в, 2Н), 3.70 70. (т, АН), 3.50 (т, 2Н), 3.28 (т, 2Н). ЕБІ М5, МН) -441, 443 (Вг-вмісний зразок).
ПРИКЛАД 279. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(б-метоксипіридин-3-іл)-(Е)-аліл|-піперазин-2-он.
Газоподібний азот пропускали через розчин 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-піперазин-2-ону (1О0Омг, 0.39
ММоль), ПРИКЛАД «72, у 2мл СНЗСІМ. Через пять хвилин до розчину додавали 3-(б-метоксипіридин-3-іл)-(Е)з-аліловий ефір оцтової кислоти (75мг, 0,36 мМоль), одержаний як описано в 75 ПРИКЛАДІ 19, у 2мл СНУСМ, ацетат паладія (ІІ) (каталітична кількість), трифенілфосфін (каталітична кількість), 2мл НьО і 0.Бмл триетиламіну. Суміш гріли при 807С 1 годину. Потім суміш охолоджували, фільтрували і концентрували під вакуумом. Сирий матеріал очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від 1095 СНУСМ/Н2ьО (0.195 ТЕА) до 6096 СНУСМ/НьО (0.195 ТЕА), фракції, що відповідають продукту, поєднували і ліофілізували з одержанням необхідної речовини (44мг, 0.07 мМоль) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-й5, ЗООМГц,) 5 9.86 (в, 1Н), 9.79 (з, 1Н), 8.83 (з, 1Н), 8.40 (а, 1Н), 8.25 (в, 1), 7.95 (й, 1), 7.75 (в, 1Н), 7.63 (а, тн), 6.86 (й, їн), 6.82 (й, 1Н), 6.32 (а тн), 4.78 (в, 2Н), 3.98 (в, 2Н), 3.93 (т, 2Н), 3.85 (в, ЗН), 3.53 (т, 4Н). ЕБІ М5, МН) -405.
ПРИКЛАД 280. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметили-(3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-аліл)|-4-оксипіперазин-2-он.
До розчину ди-трифторацетату сч 29 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлор-тіофен-2-іл)-(Е)-аліл|-піперазин-2-ону (0.бОг, 0.94 мМоль), (У одержаного як описано в ПРИКЛАДІ 275, у 25мл СН»Сі» додавали м-хлорпероксибензойну кислоту (0.3Ог, 0.96 мМмМоль, 5595 чистоти). Суміш перемішували при кімнатній температурі З години і концентрували під вакуумом.
Сирий матеріал очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від 10956 СНЗСМ/Н2О (0.195 ТЕА) до 6090
СНЗСМ/Н2О (0.195 ТЕА), фракції, що відповідають продукту, поєднували і ліофілізували з одержанням необхідної о речовини (0.5мг, 0.76 мМоль) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц,) 5 9.68 (рв, 23), «о 8.79 (в, 1Н), 8.39 (0, 1), 7.68 (в, 71Н), 7.60 (а, 1), 7.17 (а, їн), 7.12 (а, їн), 7.06 (а, тн), 6.17 (а; - 1Н), 4.84 (в, 2Н), 4.53 (т, 2Н), 4.50 (АВ, 2Н), 4.04 (т, 2Н), 3.78 (т, 1Н), 3.60 (т, 1Н). ЕБІ М5, МАН) -430, 432 (СіІ-вмісний зразок). Аналіз: (СооНооСісО2502.0ТФУК1.4Н20) С, Н, М. ме)
ПРИКЛАД 281. 1-(4-амінохіназолін-7нлметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)-проп-2-ініл|-піперазин-2-он. ю
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 275, використовуючи 2-(3-бром-проп-1-ініл)-5-хлортіофен (одержаний як описано в ПРИКЛАДІ 29) замість 2-(3-бром-(Е)-пропеніл)-5-хлортіофену. Сирий матеріал очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від 109560 СНУСМ/Н2ЬО (0.195 ТЕА) до 7095 СНЗСМ/НьО (0.195 ТЕА), фракції, що відповідають продукту, поєднували « 420 1 ліофілізували з одержанням необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини. "ІН яЯМе (ДМСО-а5, 8 с ЗООМГц, 5 9.77 (р5, 2Н), 8.83 (в, 1Н), 8.38 (а, 1), 7.63 (а, 1), 7.58 (в, 1), 7.25 (а, тн), 7.13 (а, а 1Н), 4.74 (5, 2Н), 3.74 (в, 2Н), 3.32 (т, 4Н), 2.85 (т, 2Н). ЕБІ М5, МН)" 412, 414 (СІ-вмісний зразок). є» ПРИКЛАД 282. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)-пропіл|-піперазин-2-он.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 278, використовуючи 2-(5-хлортіофен-2-іл)-пропіональдегід (ПРИКЛАД 28, частина А) замість 3-(4-бром-фуран-2-іл)-(Е)-пропеналю. 1 Сирий матеріал очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від 10956 СНЗСМ/НьЬО (0.195 ТЕА) до 6090 с СНЗСМ/Н2О (0.195 ТЕА), фракції, що відповідають продукту, поєднували і ліофілізували з одержанням необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц,) 5 9.77 (рев, 2Н), 8.81 (в, 1Н), 8.39 о (0, 1), 7.71 (в, 1Н), 7.60 (а, 1Нн), 6.95 (а, 1), 6.77 (9, їн), 4.78 (в, 2Н), 3.88 (т, 2Н), 3.50 (т, 2Н), со 20 ЗА? (т, 2Н), 3.05 (т, 2Н), 2.80 (І, 2Н), 1.96 (т, 2Н). ЕБІ М5, МАНІ 416, 418 (СІ-вмісний зразок).
ПРИКЛАД 283. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-проп-2-ініл-піперазин-2-он с» А. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-проп-2-ініл-піперазин-2-он.
Пропаргілбромід (0,29г, 1.95 ММоль) додавали до розчину, що містить 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-піперазин-2-он (0.5г, 1.95 мМоль), ПРИКЛАД 72, і КСО» (0.40г, 2.93 мМоль) у
ДМСО (10мл) при кімнатній температурі. Через 15 хвилин реакційну суміш поділяли між фазами водного
ГФ) МансСоО»з (10О0мл) і СНЬСІ» (10Омл) і розділяли фази. Водну фазу послідовно насичували Масі і тричі екстрагували СНСІз (5Омл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним о Ма»зО»), фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (від СНоСіІ» до 1095 МеОН/СНЬ»СІ») з одержанням 39Омг (6895) необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР бо (ЗООМГц, СОСІз) 5 2.68 (т, 1Н), 3.13-3.37 (т, 6Н), 4.07 (арр 4, 9У-5.2ГЦ, 1Н), 4.63 (в, 2Н), 7.28 (аа, 9-84, 1.АГЦ, 1Н), 7.42 (8, 1Н), 7.72 (ог 8, 2Н), 8.14 (а, 2-8.4Гц, 1Н), 8.34 (в, 1Н) ррт; М5 (петля ІБР): т/2 296 (МАН).
ПРИКЛАД 284. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-біфеніл-2-іл-проп-2-ініл)-піперазин-2-он.
Розчин, що містить 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-проп-2-ініл-піперазин-2-он (5Омг, 0.17 мМоль), в5 ПРИКЛАД 283, 2-бромбіфеніл (44мг, 0.19 мМоль), ЕБМ (бОмг, 0.68 мМоль), (РАзР),РасіІ» (бмг, 0.008 мМоль) і
Си (мг, 0.005 мМоль) у безводному ДМФ (2мл) гріли при 80"С 1 годину. Реакційну суміш охолоджували до 50"С і видаляли розчинник протягом 16 годин у потоці азоту. Сирий залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (від СНЬСІ» до 10965 Меон/СНьсСіІ») з одержанням безбарвної смоли, яку розтирали з етиловьм спиртом з одержанням 4мг (595) необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (З00МГЦц, 45 ДМСО) 5 3.03 (в, 2Н), 3.14 (гл, 2Н), 3.31 (т, 2Н), 3.50 (в, 2Н), 7.21-7.55 (т, 11Н), 7.76 (Бг в, 2Н), 8.18 (а, 2-8.6Гу, 1Н), 8.36 (5, 1Н), ррт; М5 (іонне розпилення): т/2 448 (М'АН).
ПРИКЛАД 285. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(1Н-пірол(|З3.2-с|пірид ин-2-ілметил)-піперазин-2-он.
А. Трет-бутиловий ефір (3-13-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-іл|-проп-1-інілу-піридин-4-іл)-карбамінової кислоти. 70 Розчин, що містить 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-проп-2-ініл-піперазин-2-он (1ООмг, 0.34 мМоль),
ПРИКЛАД 283, трет-бутиловий ефір (3З-йодо-піридин-4-іл)-карбамінової кислоти, ПРИКЛАД 69, частина В, (108мг, 0.34 мМоль), ЕБМ (14Омг, 1.36 мМоль), (РАзР)/Расі» (12мг, 0.017 мМоль) і Си (2мг, 0.01 мМоль) у безводному
ДМФ (5мл), перемішували при кімнатній температурі. Через 5 годин реакційну суміш розбавляли Е(Ас (5Омл) і розділяли фази. Водну фазу двічі екстрагували Е(Ас (25мл) і об'єднану органічну фазу промивали сольовим 75 розчином, сушили над безводним Ма»5О), фільтрували і концентрували. Сирий залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (від СНЬСЇ» до 10956 Меон/СН»оСІі») з одержанням 59мг (36965) ЗСЗ4 у вигляді безбарвного масла. "ЯН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) 5 1.49 (з, 9Н), 2.84 (т, 2Н), 3.35 (т, 2Н), 3.44 (в, 2Н), 3.71 (5, 2Н), 4.75 (в, 2Н), 6.19 (рг в, 2Н), 7.24 (й, ю0-5.5Гу, 1), 7.41 (а, 0-8.4ГЦ, 1), 7.66 (в, 1Н), 7.79 (а, -8.А4ГЦ, 1Н), 8.05 (й, 9У-5.5ГЦ, 1Н), 8.37 (8, 1Н), 8.49 (в, 1Н), 8.58 (5, 1Н) ррт; М5 (петля ІЗР): т/2488 (МАН).
В. Трет-бутиловий ефір 2-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-ілметил/|-піролІЗ.2-с|Іпіридин-1-карбонової кислоти. 1,8-діазабіцикло|5.4.О)ундек-7-ен (37мг, 0.24 мМоль) додавали до суспензії, що містить трет-бутиловий ефір (3-13-(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-ілІ-проп-1-ініл)-піридин-4-іл)-карбамінової кислоти (59мг, 0.12 мМоль) у безводному СНЗСМ (бБмл) і нагрівали цю суміш до 50"С. Для солюбілгзації с додавали диметилформамід (мл) і гомогенний розчин тримали при 502С 5 годин. Реакційну суміш розбавляли Ге)
ЕЮАс (5Омл) і водою (5Омл) і розділяли фази. Водну фазу двічі екстрагували Е(ОАс (25мл), об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О), фільтрували і концентрували з одержанням 5Омг продукту у вигляді грубої твердої речовини, яку використовували безпосередньо без додаткового очищення, ІН яЯМР (ЗООМГц, СОСІз) 5 1.64 (в, 9Н), 2.78 (т, 2Н), 3.30 (т, 2Н), 3.37 (в, 2Н), і, 3.95 (5, 2Н), 4.74 (85, 2Н), 6.24 (рг 8, 2Н), 6.63 (в, 1Н), 7.40 (да, 9-8.5, 1.6ГЦ, 1Н), 7.64 (в, 1Н), 7.81 «з (а, 2-5.8Гц, 1Н), 7.83 (а, У-8.5ГцЦ, 1Н), 7.99 (в, 1Н), 8.39 (а, 9У-5.8Гц, 1Н), 8.58 (5, 1Н), 8.77 (в, 1Н) ррт.
С. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(1Н-піррлІ|З.2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он. З
До розчину, що містить трет-бутиловий ефір Ф) 2-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-ілметил/|-піролІЗ,2-с|Іпіридин-1-карбонової кислоти (5Омг, 02 мМмМоль) у СНЬСІ» (мл) додавали ТЕА (мл) при кімнатній температурі. Через 16 годин, реакційну суміш юю концентрували до сухого стану, розбавляли водою й очищали зворотно-фазовою ВЕРХ |Буфер А: вода з 0.195
ТЕА; Буфер В: СНУСМ з 0.195 ТЕА; градієнт: від 095 У до 4595 протягом 45 хвилині з одержанням Замг (7395, у двох стадій) необхідної речовини у вигляді білого ліофілізованої твердої речовини. "Н ЯМР (З00МГЦ, СОС») 5 « 20 2.17 (в, ЗН), 83.23 (в, 2Н), 3.31 (т, 2Н), 3.89 (в, 2Н), 4.00 (рг 8, ЗН), 4.71 (в, 2Н), 6.94 (в, 1Н), 7.60 (т, 7-3 с 2Н), 7.84 (а, 2-6.5ГЦ, 1Н), 8.36 (т, 2Н), 8.81 (8, 1Н), 9.18 (в, 1Н), 9.73 (рг 8, 2Н), 12.87 (в, ІН) ррт; М5 (онне розпилення): т/7 388 (М.--Н). :з» Наведені нижче речовини були одержані з речовини ПРИКЛАДУ 72, використовуючи способи, описані вище.
ПРИКЛАД | Назва Еоот/х (МЕН)
Мо і і-й ВВ 1 амінохіназолін-7-ілметил) 42 (Б-хлортофені- 00101840 (Се) І ілокси)-етил|піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. їз 7287 00001144-амінохіназолін-7-ілметилу-і-(б-хлор-і-метиляїН- 001000435,437 сю 50 ' Індол-2-ілметил)піперазин-2-он ' Сі.вмісна обр. св 98871114 амінохіназолін--ілметилуй (34 хлортофен-- 014416 - іп)аліл)піперазин-2-он І Сі-вмісна обр. 79891 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(б-хлорбензо|рітофен- 464,466 оо ! 2-іл)аліл|піперазин-?-он : СіІ-вмісна обр.
Ф) іме) 60 б5
ПРИКЛАД | Назва | т/г (МАН) тво і самінохіназолін ст ілметилу ІЗ хлорія- 00000000 ВО метилтіофен-2-іл)аліл)піперазин-2-он, | Сі-вмісна обр. тав уйсамінохіназолін у іпметил Я (б-клорбензофуран- 000 ілметил)піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. 70 тва ід самінохіназолін-ї іпметилу 4 (З-хлор-їНндол- 000000424,423 ілметил)піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. ттява Я амінохіназолін-я іпметилу і(Б-хлоріННдол 00004243 ілметил)піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. ява Я амінохіназолін-т ілметил)-4-(5,7-дихлор-іН-ндол-д- 00ОЯББ, БИ ілметил)піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. вв 1 самінохіназолінї іпметилі (б хлоріНндолої а ілметил)піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. тяев Я самінохіназолін т ілметилуй(Злтолитлротя: 86 ініл)піперазин-2-он яв? 1 самінохіназолін-тілметилі Я (З-моолилропіг 00000386 ініл)піперазин-2-он | Га
ЯК 14 амінохіназолін 7 ілметилу 434 хлорфеніл) троп: 0 Я0Б ОВ о ініл|піперазин-2-он ї Сі-вмісна обр. та а амінохіназолін- 7 ілметил) 433 хлорфенілпропоо- 406,08 ініл|піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. со 7566 самінохіназолін-їіпметил) 4і3-бсхлорфеніліпротя: 406 с
ВИШ Піна - 301 і 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-біфеніл-4-іл-проп-2- ! 448 ініл)піперазин-2-он Ф 7801 самінохіназолін- 7 ілметилу-4-13-4,5-дибромтіофен-о- 536, 538, БІО о іп)аліліпіперазин-2-он | Вго-сод. обр. 73031 амінохіназолін- 7 іпметил (З біфеніл Зіллроп: 1 В « ініл)піперазин-2-он т0 ад Я амінохіназолін-я іпметилу я 32,5 дихлортофенЯ: Зб З с | іл)проп-2-ініл|-піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. :» шк НН) Засамінохіназолін-7-ілметил)- 41343 хлорфеніліпропілі: 110545 піперазин-2-он | СІ-вмісна обр. сл 45 ВВЕ Я Вісі омінохінанолі т поети півраині Я5 й 307000 144-амінохіназолін-7-іпметил)-4-(1Н-піролі2, 3-зІпіридин-2- ШЕ щ» о 50 сю» (Ф, іме) 60 б5
ПРИКЛАД - Назва Гот/г(МеН) ттядЕ Я самінохіназолін-їілметилу 3 (б-нітротіофені 100005 іл)аліл|піперазин-2-он тяК Я самінохіназолін-7 ілметилу я (3(б-хлорпіридин-я- 1000 | іл)аліл|піперазин-2-он Сі-вмісна обр. тяя іс амінохіназолін-? іпметилу 4 ПЕпіроліз о зіпіридин 386 ілметил)піперазин-2-он | іл)аліл|піперазин-2-он | Сі.вмісна обр. тва Я самінохіназолін?ілметилу Зб бромфуранй: 1 Я іл)аліл|піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр.
Вії 77 я самінохіназолін-стілметилу 445 б-метилтофені 1000 | іл)пенту-2,4-діеніл|-піперазин-2-он тай і самінохіназолінсї ілметилу 45 хлорбензо рі тюфеня- 438,0 ілметил)пілеразин-2-он Сі -вмісна обр. яв 1 самінохіназолін-ї ілметил)-413-(5-метиптіофен-о- нин ши с 29 | іл)аліл|піперазин-2-он | Ге)
ПЕ і амілохіно ост іистип стоки фе б іл)аліл)піперазин-2-он яй 7 а саміно-? хлорізохінолін-Зіпметил і4самінохіназолін: 48,50 о | 7-Ілметил)піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. со
ВІВ ад амінохіназолін-тілметилу З-оксо-піперазиної Лімо 43 «т (5-хлортіофен-2-іл)-ацетамід ! Ф 319 Я 1-4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3- і 433, 435 | ілметил)піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. в 77778967 Я амінохіназолін- ілметил) 4243 хлорфеніл яв Б Я гідроксиетилі|піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. « ю 321 | 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(3-хлорфеніл- | 428, 430 - с дн ит емісна обр. ц 322 І 14(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-метилен-1,1-діоксо- і 470 2,3-дигідро-1Н-116-бензоїБіІтіофен-3-іл)піперазин-2-он й шин рити оВИНННИ НИ ЕНН г : аліл|піперазин-2-он : со 7854 Я амінохіназолін-ї ілметил)- -(б-хлорбензоїрітіофеніб- ЗВО щ» о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
ПРИКЛАД Назва Го т/г(МеН) о ; підмета омісня обр. а Да ямінохіназолін-ї-іпметилі З оксо-піперазиної ілі: 428, Я0И (4-хлорфеніл)-ацетамід Сі-вмісна обр. 70 | піролідин-3-іл|піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. 778УЙ Я амінохіназолінсілметил) Яіо(Бхлортофеніс баб іл)етиліпіперазин-2-он | Сі-вмісна обр.
С773О8 1 йсамінохіназолінстілметил) 4І3(Яхлорфені 0, | пропіл|піперазин-2-он 7 | Сі-вмісна обр. 888715 амінохіназолін-ї ілметилу оксо-піперазині- 10045254 ' ілметил|-3-(4-хлорфеніл)-акрилова кислота | СІ-вмісна обр. пав і самінсхіназолі Я ілметину Я ори Б ЯВИ | ізохінолін-3-ілметил)-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. 83477 самінохіназолін-ї-іпметилу 4(б-хлорнафталіно- 135 ілметил)піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. 29 | ліперазин-2-он | Го) 77783377 амінохіназолін-ї-іпметилу і З-хлорфеніл): 00437439 піролідин-3-іл|Іпіперазин-2-он | Сі-вмісна обр. тя Я емінохіназолін-тіпметилу Я, дихлорізохінолінЯ: 67,63 о
Зо | ілметил)піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. о 7838740: аміно-ї-хлорхінолін-З-ілметил)- 1-4 аміно-хіназолін-?- 0 448,450 « ілметил)піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. Ф зв 78961144 амінохіназолін-ї іпметил)-4-(5-хлорбензоїбртіофен-?- 438440 ою ' ілметил)піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. птяБИ ТЯ оміохіоволінімети і орфен Ява сульфаніл)етиліпіперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. « дю 38 Я амінохіназолін-тілметилу іо (бхлорбеняоїйі: 152 ЯБА з с Е тіофен-2-іл)етил|піперазин-2-он ' СіІ-вмісна обр. їз» 77783814 амінохіназолін-7-ілметил) 42 (й-хлорфенокси) 00041244 : етиліпіперазин-2-он | Сі-вмісна обр.
Ва За амінохіназолін-ї ілметилі З-оксо-піперазиніс 00 ЯББЯЙ 1 і ілметил)-б-хлор-4Н-бензо-11,4)пазин-3-он | Сі-вмісна обр.
Ге) ТВА амінохіназолін-7іяметилу Я, -дихлорхіноліЯ- 00046708 щ» о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
ПРИКЛАД | Назва і т/2 (Ман)
Мо і і і : обр. вда зд самінохіназолін-ї ілметил). З оксо піперазиної ілі. 000480, (4-хлорфеніл)метил)-акрилової кислоти етиловий ефір | Сі-вмісна обр. 0 Ва ї 77 За амінохіназолін-ї ілметилу З-оксо-піперазині: 480 ЯВО ілметил)-3-(4-хлорфеніл)-акрилової кислоти етиловий / Сі-вмісна обр. еф тяда а амінохіназолін- 7 ілметилу- і ІЗ-4-хлорфеніл)-алілі. 40810 | піперазин-2-он Сі-вмісна обр. 345 Р 1-4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(3-хлорфеніл)-алілі. 00408, 410 пліперазин-2-он | СІ-вмісна обр. ттядЕ 1 самінохіназолінтілметилі 4135 бромтіофені- 1458400 | іл)аліл|піперазин-2-он | Вг-вмісна обр. ти я оміохозолі мотил Я омпофеЯ ЕВ ЯВО іл)аліліпіперазин-2-он | Вг-вмісна обр.
ВАВ Ва амінохіназолін-їілметилу З оксотіперавині: 004385 сч | ілметилі-7-фтор-1Н-хінолін-2-он : о ши ни ки кни сту ілметилі б-хлор-1Н-хіноксалін-2-он | Сі-вмісна обр.
БО 71 самінохіназолінсї ілметил)Яб-хлорісметилінН: 1035438 с бензоїмідазол-2-ілметил)-піперазин-д-он.о, | Сі-вмісна обр. с з51 і 2-14-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1- і 492, 494 ілметилі-6-хлор-ЗН-хіназолін-4-он | | Сі-вмісна обр. з
Петвви і омінохі золі мети фе ЯВИ Ф
Зо | пропіл)пічеразин-2-он | І в) 77ЯБ3 Я амінохіназолінст ілметилу Я хлорхінолінЯ- 0034 іпметил)піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. 78547771 З асамінохіназолін-ї-ілметилуЗ-оксо-піперазин-ї- 00483485 ч ілметил/-5,7-дихлор-1Н-хінолін-2-он СІ-вмісна обр. 8 с С8ББ Ос амінохіназолін-с ілметилу й (6,7 дихлорбеняоїв Я Я ; » | тіофен-2-ілметил)піперазин-2-он | Сі»-вмісна обр. сл 45 СВБ ЗИ аміножіназолін-ї ілметилі З оксонілераині: ЯВИ
І ілметилі|-5-хлор-1Н-хінолін-2-он і Сі-вмісна обр. с і й щ» с 50 сю» (Ф, іме) 60 б5
ПРИКЛАД Назва г т/г (Мен)
Ме й ЯВИ Яд амінохіназолін- 7 ілметилу я(5-хлорі і бітофеній: Об : Б'-іпметил)-піперазин-2-он : Сі-вмісна обр.
ЗБЕ аб амінобензобітіофен-оіпметилі Ясамінохіназолі 049 7-ілметил)піперазин-2-он 0 шк ШК Ч4-амінохіназолі нтілметилуй(дхлоржнолінб- 00035 ілметил)піперазин-2-он і СІ-вмісна обр. 78вО а самінохіназолін-тілметилу б броміїН 0000466,468 бензоімідазол-2-ілметил)піперазин-2-он | Вг-вмісна обр.
Р 2-ілметил)піперазин-2-он тва самінохіназолін- т ілметилу (543 хлорфенілутіофені 4066 : 2-ілметил|піперазин-2-он ' бензо|бітіофен-2-ілметил)-піперазин-2-он ' СіІ-вмісна обр. 86771 За (а амінохіназолін-?-ілметил) З оксо-піперазин-ї- 00004405 ілметилІ-б-хлор-1Н-хінолін-2-он | СіІ-вмісна обр. в 7365 Я амінохіназолінї метил блрифторметилій: 455 о : бензоімідазол-2-ілметил)-піперазин-2-он ! 788677 Я амінохіназолін-ї-іпметил) Я(5-метил ід білофеніл 480
Б-ілметил)піперазин-2-он | с зо 367 ! 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-метил-бензо|б|- ! 418 тіофен-2-ілметил)піперазин-2-он , со 887 Я амінохіназолін- іпметилу Я (в-хлор-З Я диметил. 0000498,500 З (2,2 бітіофеніл-5-ілметил)піперазин-2-он ' Сі-вмісна обр. Ге)
Вб йсамінохіназолін-ї іпметилу яі335дибромія: 602, б04, 606 ю і метоксифеніл)-11,2,4| оксадіазол-5-ілметил)піперазин-2- 1 Вго-сод. обр. он 7777301 амінохіназолін-ї-ілметилі Я (б-метилбенаоіріліофені 8 « | 2-ілметил)піперазин-2-он | шщ с Ей с амінохіназолінсї іпметил 44 метипбензо(вртофені Я з» | 2-іпметил)піперазин-2-он 372 і 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорбензо(б|-тіофен-2- Р 4385440 | ілметил)піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. 1 373 1-4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-3- 00000 ВАВ се) щ» с 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
ПРИКЛАД ! Назва | т/х (МАН)
Мо.
ПТ метил? Оібіпофеніл білметилусілеразинон 0 біемісна обр. пси ин зни НИ НН ілметил)-піперазин-2-он 75 К Я амінохіназолін-ї-іпметилі-445-бромі?. бі бітофені ОБЖ 56 70 | Бб-ілметил)-піперазин-2-он | Вг-вмісна обр. 3; в 11 самінохіназолін-? іпметил) я5-2,3дипдробензюї 73
П1,4)діоксин-б-іл)-оксазол-2-ілметил)піперазин-2-он
СТ|йЙ Я самінохіназолін-тіпметилу 45 дихлорбеняоїВ: 00047244 тіофен-2-ілметил)піперазин-2-он ' СіІ-вмісна обр. питай міомі моти димова тіофен-2-ілметил)піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. 77778287 амінохіназолін- 7-ілметил)-4-(б-хлорбензооксазол-?- 10049345 , ілметил)піперазин-2-он Сі-вмісна обр.
ЗВО амінохіназолін-/ ілметилуйб-хлор-в-фторбензо- БВ, ЯВЯ (БТгіофен-2-ілметил)-піперазин-2-он СіІ-вмісна обр.
СТУВИ Я амінохіназолін-ї ілметилу (4 хлор-б-фторбензо- 1 ЯББ АБО с | (БІгіофен-2-ілметил)-піперазин-2-он | СІ-вмісна обр. о 382 Е 1-44-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор-3-метил- і 484, 486 ! І2,2Ібітіофеніл-5-ілметил)-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. 883 їй амінохіназолінтілметилу 4(БхлортєніЗ яв АВ со | піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он . | Сі-вмісна обр. со
Пав Ясоміномназолік я іме див ЯЕ й
ПМ аа ПИ Ф 385 1 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-бензооксазол-2- і 464 | ілбензил)-піперазин-2-он | ю
ЗВ самінохіназолін-ї іпметилу яв хлорфенілуліофен- 464466 2-ілметил)-піперазин-2-он | СІ-вмісна обр. « ю 387 | 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-метил-1Н-бензо- | 402 З а 388 і 144-амінохіназолін-7-ілметил)-4-12,2|бітіофеніл-5- і 435 ілметил-піперазин-2-он 18 ВВЕ 12 емінохіназолін-т іпметил) 44 фторбензоїбтофен 00452 сл / 2-ілметил)-піперазин-2-он : со 777890 1 амінохіназолін-7іпметил)-4-(б-фторбензо(бітюфен- 000429 щ» о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
ПРИКЛАД ; Назва рот/х (Мен)
Мо і І 391 Р 14(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І5-(1-метил-5- і 501 трифторметил-1Н-піразол-3-іл)-тіофен-2-ілметилі- піперазин-2-он 70 ЯВИ амінохіназолін-й ілметилу ЯЗ диметилтєніяя: 5
Бітіофен-2-ілметил)-піперазин-2-он ' 7883711 амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлор-З-метилбензо- 0452.454 (ртіофен-2-ілметил)-піперазин-2-он ' Сі-вмісна обр. 75 847 Я дсамінохіназолін-ї ілметилу а (б-хлор-З-метилбензо- 452, (Бітіофен-2-ілметил)-піперазин-2-он | СІ-вмісна обр. 73851 амінохіназолін-? ілметилу Я іб-бометилотри 0800 фторметил-2Н-піразол-3-іл)-тіофен-2-ілметилі-піперазин- : 2-он 77736 ЯЧасамінохіназолін-ї ілметилу 4153 нітрофенілуфурані 04850 ї 2-ілметилі-піперазин-2-он 7788 Я амінохіназолінйілюетилі Я (Б-хлортеніЗ В 000088 сч і піридин-6-ілметил)-піперазин-2-он І Сі-вмісна обр. 3 Ясамінохіназолінстілюетилу Ява метоюсифенія 480 о тіофен-2-ілметил|-піперазин-2-он
СЗ65 Я самінохіназолін-їілметилі Я (Ятідрокси бспіридинс 3 с ріл-піримідин-5-ілметил)піперазин-2-он . і 77а0б Я амінохіназолінї ілметил й 34 фторфеноюим 1458 о бензиліпіперазин-2-он | З ав ТЯ вмінохіназолін- 7-ілметил) 42 4-хлорфенілу тіазолі 468,46 іа ' 4-ілметил|піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. ІС о) ява самінохіназолін- 7 іпметилі- 446 бромбензоїрілофен- ЯВИ 2-ілметил)піперазин-2-он | Вг-вмісна обр. 777637 Я амінохіназолінстілметилі Я бензоіріофені 11 Я « | ілметил-піперазин-2-он | - с ява 11 амінохіназолінї ілметилу Я вхлорія і бітофеній: 470,49 :з» | 5-ілметил)піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. | метилбензил)піперазин-2-он
Мн 777 1 самінохіназолінстілметилуй біфеніляілметил: ЯЗ со і і ї» ПРИКЛАД | Назва т/2 (Мен) о 70 Шрот піперазин-2-он і піперазин-2-он яко 00000408 1-(самінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлорбензоїрІ-тофен-3- 438440
Ге) ілметил)піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. т 409 | 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(6-хлортіен(2,3-5|- | 438, 440 (Му), піридин-2-ілметил)піперазин-2-он Е Сі-вмісна обр. 60 ПРИКЛАД 410. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|піперазин-2-он.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 123, використовуючи біс-гідрохлорид 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-піперазин-2-ону, ПРИКЛАД 72, замість біс-трифторацетату 4-(2-оксопіперазин-1-ілметил)бензамідину. "Н ЯМР (а6-ДМСО, ЗООМГц,) 5 9.77 (рев, 2Н), 8.83 (в, 1Н), 8.40 в5 (аа, їн), 7.68 (а, 1), 7.65 (в, 1Н), 7.58 (0, 2Н), 7.15 (й, 2Н), 4.80 (в, 2Н), 4.33, 4.15 (т, 2Н, ротамери), 3.70 (т, 2Н), 3.49 (т, 2Н). ЕБІ М5 МАНІ 456, 458 (Вг-вмісний зразок).
Наведені нижче речовини були одержані з речовини ПРИКЛАДУ 72, використовуючи способи, описані вище.
ПРИКЛАД ! Назва т/2 (МАН) й тя ід амінохіназолін т ілметилуЯдЯ хлортофені: 0 Я карбоніл)-піперазин-2-он ' Сі -вмісна обр. да 8 аміно-іхлорфеніл)(Е)акрилоїлі (аміно 0083 хіназолін-7-ілметил)-піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. т я ід самінохіназолін т ілметилі Я(З хлор Ніндолб: ЗБ И карбоніл)-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр.
АХ й амінохіназолін-ї іпметилі 4 б хлортофен-оілокси) ЗБ 18 | ацетиліІ-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр.
ПРИКЛАД Назва оот/г(МеН)
Мо і я самінохіназолінс? іпметилу 435 бромтофен-іл 4754 | (Е)-акрилоїл|-піперазин-2-он Вг-вмісна обр. б 7 Бхлортіофенокарбонової кислоти (аміно ЯВБб Я хіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-іл|-2-оксо-етил). | Сі-вмісна обр. амід ' с » ди т самінохіназолін-ї ілметилу 413й хлортофенсіль 1 498,430 о) і (Е)-акрилоїл|-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. тав ТЯ самінохіназолінстілметил)у і(БхлорНіндоло: 0 48Б,ЯЙ ' карбоніл)-піперазин-2-он , Сі-вмісна обр. о що став ЯЯйсамінохіназолінстілюетилу 4 3б-хлорбензоїрі: 478,80 со тіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. «І 77749077 А амінохіназолін- 7-ілметил)-4(3-(4-бромтіофен-оіли. 0 475,44 Ф 421 : 5-хлортіофен-2-карбонової кислоти (2-4-(4-аміно-: 473, 475 ! хіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-іл)-1-метил-2- | Сі-вмісна обр. оксоетил)-амід / « ю 7775 7 Булортофен»карбонової кислоти (Зй аміно: 475475 -о с / хіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-іл|-3-оксо-пропіл)- | Сі-вмісна обр. 423 Р 14(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((4-хлорфенокси)- іо 426, 428 | ацетил|піперазин-2-он , | СІ-вмісна обр. 1 424 : 144-амінохіназолін-7-ілметил)-4-|(4-хлор-2-метил- Е 440, 442
Ге) | фенокси)ацетиліпіперазин-2-он Сі-вмісна обр. ї» 7751 амінохіназолін-ї ілметил)-Я(б-хлор-і? 2Ібітіофеніл- ВАВ і 5-карбоніл)піперазин-2-он І Сі-вмісна обр. о таб 1 1самінохіназолін-т іпметилу 43 (б-хлортофен-біл): 430,33 с» | пропіонілі|-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. 777; 713 самінохіназолін-тілметилу 343 хлорфенііЕ 14 | акрилоїлі|-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. о ТЯВЕ ТТ КДБ амінохіназолі й ілметилу З оксопіптеразині: 0408430 7 | ілІі-1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2-оксоетиліІ-бензамід | Сі-вмісна обр. 429 РЕ МНИ-(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-!- 0000 549,550 60 | карбонілІ-2-(5-хлортіофен-2-іл)-вініл|-бензамід | СіІ-вмісна обр. та МОИЧала вмінохіназолін-ї іпметилу Зоксопіперазин-ї: 1485, б5
ПРИКЛАД ; Назва їоот/2 (МЕН) ме
Й п аронії З хоріон он) він аценід сі вм обв.
ПД ія вміосхкіовопі т мети З кове Ява ЯВИ акрилоїлІ|-піперазин-2-он : Сі-вмісна обр. 7743971 154 амінохіназолін-7-ілметил)-4-Цб-хлортюфен-а-іл)у 000 1541Й 70 : ацетилі|-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. 77748331 154 амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензоїбі-тіофен-2- 481,453карбоніл)піперазин-2-он ' СіІ-вмісна обр. 77484001 244ч(4-амінохіназолін-7ілметил)-3-оксо-піперазин-ї- 000483,485 карбоніл|-б-хлор-4Н-бензо|1,4|тіазин-3-он | Сі-вмісна обр. я: 712 амінохіназолін-7-ілметил)-4-ЦО-хпорбензо|рі-пофен- 0 460.468 2-іл)дацетиліпіперазин-2-он | СІ-вмісна обр.
ПРИКЛАД 436. 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти 4-хлорбензиламід.
До розчину 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)піперазин-2-ону (25мг, 0.097 мМоль), ПРИКЛАД 72, у їмл ДМФ додавали 4-хлор-бензил-ізоціанат (22мг, 0.13 мМоль, одержаний як описано в ПРИКЛАДІ 37). Після перемішування 71 годину при кімнатній температурі розчин концентрували. Сирий продукт очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від 10965 СНзСМ/НьЬО (0.196 ТРА до 8096 СНЗСМ/НьЬО (0.195 ТЕА), фракції, що відповідають продукту поєднували і ліофілізували з одержанням необхідної речовини (Збмг, 0.067 с 29 МмМоль) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (д6-ДМСО, ЗООМГц,) 5 9.76 (рев, 2Н), 8.83 (в, 1Н), 8.38 (4, Ге) 1Н)У, 7.64 (й, 1), 7.60 (в, 1Н), 7.34 (0, 2), 7.31 (т, 1), 7.26 (й, 2Н), 4.75, (в, 2Н), 4.22 (а, 2Нн), 4.08 (8, 2Н), 3.60 (т, 2Н), 3.35 (т, 2Н). ЕВІ М5 МАН) 425, 427 (СІ-вмісний зразок).
ПРИКЛАД 437. 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти с 20 (5-хлор-тіофен-2-ілметил)амід.
До розчину (5-хлортіофен-2-іл)-оцтової кислоти (0.18г, 1.04 мМоль), одержаної як описано в ПРИКЛАДІ 27,у. .-СКО бмл сухого СНЬСІ», додавали ЕБМ (0.15мл, 1.04 мМоль) і дифенілфосфорилазид (0.24мл, 1.04 мМоль). Суміш « перемішували при кімнатній температурі 2.5 години, потім гріли при 507С 2 години. Потім до розчину додавали 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)піперазин-2-он (0.10г, 0.41 мМоль), ПРИКЛАД 72, і ЕБМ (0.15бмл, 1.04 мМоль)і Ф з гріли суміш при 507С 2 години, після чого перемішували при кімнатній температурі 16 годин. Одержану суміш ою концентрували. Сирий продукт очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від 109560 СНЗзСМ/НьО (0.1956 ТРА до 606 СНзСМ/НьЬоО (0.195 ТЕА), фракції, що відповідають продукту, поєднували і ліофілізували з одержанням необхідної речовини (1Омг, 0.02 мМоль) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ас--ДМмСО,
ЗООМГц, 65 9.69 (ре, 2Н), 8.80 (в, 1Н), 8.48 (а, 1), 7.61 (а, 1), 7.60 (в, 1Н), 7.41 (5 1), 6.90 (а, « 40. ЛН), 6.80 (4, 1Н), 4.77, (9, 2Н), 4.30 (а, 2Н), 4.10 (з, 2Н), 3.61 (т, 2Н), 3.38 (т, 2Н). ЕІ М5 ІМЯАНІ -431, 433 ЩО с (СІ-вмісний зразок). ц ПРИКЛАД 438. 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти "» (5-хлор-тіофен-2-іл)амід.
Суміш 5-хлортіофен-2-карбонілазиду (55мг, 0.29 мМоль, одержаний як описано в ПРИКЛАДІ 38) і 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)піперазин-2-ону (5Омг, 0.20 мМоль), ПРИКЛАД 72, у Змл сухого толуолу гріли при с 10572 1 годину. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Сирий продукт очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, со елююючи градієнтом від 1095 СНУСМ/НьЬО (0.195 ТРА до 60956 СНУСМ/НьЬО (0.195 ТЕА), фракції, що відповідають продукту, поєднували і ліофілізували з одержанням необхідної речовини (З5мг, 0.02 мМоль) у вигляді білої т» твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-4в, ЗООМГц,) 5 10.04 (в, 1Н), 9.71 (рев, 2Н), 8.81 (в, 1Н), 8.38 (ад, 1Н), сю 50 7.64 (а, 1), 7.61 (в, 1Н), 6.77 (а, 1), 6.42 (й, 1), 4.76, (в, 2Н), 4.21 (в, 2Н), 3.73 (т, 2Н), 3.40 (т, 2Н). ЕВІ М5 МАНІ 417, 419 (СІ-вмісний зразок). с» Наступні речовини були одержані з речовини ПРИКЛАДУ 72, використовуючи способи, описані вище.
Ф) іме) 60 б5
ПРИКЛАД Назва ро т/х (Мен)
М. 7аВВ п аамінохіназолін-тілметилу оксопіперазині: 017, карбонової кислоти (4-хлор-тіофен-2-іл)амід Сі-вмісна обр. 446 7771 аа амінохіназолін-7 ілметил)у З-оксо-піперазинії- 00100461,463 карбонової кислоти (5-бром-тіофен-2-іл)амід / Вг-вмісна обр. 16 441.71 4щ4-амінохіназолін-?-ілметил)-3-оксо-піперазинї- 000000000426,428 карбонової кислоти (3-аміно-4-хлорфеніл)амід | СіІ-вмісна обр. 77744974 амінохіназолін-ілметил) З оксо-піперазинії- 00010045, : карбонової кислоти (4-бром-феніл)амід ; Ві-вмісна обр. т501004430001 Ач амінохіназолін-7-ілметил)-З-оксо-піперазиняї- 0000000 411,413 карбонової кислоти (4-хлор-феніл)амід | Сі-вмісна обр. пед асом моти ори ДИ карбонової кислоти (4-метокси-феніл)амід 90174450 14(А-амінохіназолін-7-ілметилу З-оксо-піперазин-ї- 0000000445,447 карбонової кислоти (3,4-дихлорфеніл)амід і Сі»-вмісна обр.
ПРИКЛАД 446. 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-піперазин-1-карбонової кислоти СМ
Б-хлор-тіофен-2-ілметиловий ефір. о
До розчину 5-хлор-2-тіофенметанолу (0.10г, 0.67 мМоль, одержаний Мавн,-відновленням 5-хлор-2-тіофен-карбоксальдегіду) у бмл СНьоСі»ь додавали 1,1-карбонілдиімідазол (0.11г, 0,67 мМоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі З години. Потім додавали 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)піперазин-2-он (0.17г, 0.67 мМоль, ПРИКЛАД 72) і каталітичну кількість ОМАР і одержану суміш гріли при 35"С 18 годин. Суміш о розчиняли в суміші вода/Меон і сирий продукт очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від 1095 с
СНЗСМ/НьЬО (0.195 ТЕА до 100956С2Н3СМ), фракції, що відповідають продукту, поєднували і ліофілізували з одержанням необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини. Е5БІ М5 (МАН) -432, 434 (СІ-вмісний зразок). М
Наведені нижче речовини були одержані з речовини ПРИКЛАДУ 72, використовуючи способи, описані вище. Ге»!
ПРИКЛАД : Назва т/х (Мен) ю
М. лади Я амінохіназолінї ілметил) Зоксо-піперазинії: 00467469 карбонової кислоти б-хлор-бензооксазол-2-ілметиловий ! Сі-вмісна обр. « "ефір | о, с 77448007 444-амінохіназолін-? ілметил)-З-оксо-піперазин-ї- 000000004810483 "» | карбонової кислоти 1-(3-хлор-феніл)піролідин-3-іловий ' Сі-вмісна обр. "ефір
ПРИКЛАД 449. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-3-(5)-метил-піперазин-2-он. і-й До розчину 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-метилпіперазин-2-ону, ПРИКЛАД 80, (0.06бг, 0.2 мМоль) у 2мл (Се) ДМФ додавали З-бромметил-7-хлорізохінолін, ПРИКЛАД 11, (0.052г, 0.20 мМоль) і КСО» (0.08г, 0.06 мМоль).
Через 16 годин реакційну суміш концентрували до сухого стану. Сирий продукт очищали зворотно-фазовою ве ВЕРХ, елююючи градієнтом від 596 СНазСМ/НьО (0.196 ТРА до 5095С2НзСМ/НьЬО (0.195 ТЕА). Фракції, що оз 20 відповідають продукту поєднували і ліофілізували з одержанням необхідної речовини як трис-солі с» трифтороцтової кислоти (0.06г, 0.08 мМоль) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (46-ДМСО, ЗО0МГЦ,) 5 9.79 (рев, 2Н), 9.40 (з, 1Н), 8.73 (в, 1Н), 8.33 (й, 1Н), 8.25 (5, 1Н), 8.06 (в, 1Н), 8,00 (а, 1), 7.79 (а, 1Н), 7.60, (гл, 2Н), 4.80 (АВ, 2Н), 4.72 (АВ, 2Н), 4.28 (т, 1Н), 3.54 (т, 4Н), 1.96 (а, ЗН). М5 (іонне 5 розпилення) 447, 449 (СіІ-вмісний зразок) Елементний аналіз С о8НовСІвМеОвзСЕзСО5нНІ0.28Н50»5: розрахунковий С-45.3895, Н-3.3595, М-10.5895; фактичний 3-45.38, Н-3.3595, М-10.63905. (Ф) ПРИКЛАД 450. 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-хлор-1Н-індол-б-ілметил)-3-(5)-метил-піперазин-2-он.
Ге Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 274, використовуючи 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-метилпіперазин-2-он, ПРИКЛАД 80.1Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц,) 5 9.79 (Бв, во 2Н), 8.82 (в, 1Н), 8.39 (а, 1), 7.61 (т, ЗН), 7.57 (а, 1), 7.52 (а, тн), 7.49 (а, тн), 7.20 (а, 1н), 7.10 (9, 1Н), 4.75 (АВ, 2Н), 4.57 (т, 1Н), 4.23 (т, 1Н), 3.97 (т, 1Н), 3.50 (т, ЗН), 1.65 (й, ЗН). ЕБІ М5 МАН) 435, 437 (СіІ-вмісний зразок). Склад: (СозНозСіІвбОп2.15ТФУКО.25 Н2»О) С, Н, М.
Наступні речовини були одержані з речовини ПРИКЛАДУ 80, використовуючи способи, описані вище. б5
ПРИКЛАД ! Назва Ро т/х (Мен) тав амінохіназолінсїілметили (За хлортофені: Б ' іл)аліл|-3-(5)-метил-піперазин-2-он і Сі-вмісна обр. пава я аміно ооо мети я оба ЯВИ ' тіофен-2-іл)алілІ-3-4(5)-метил-піперазин-2-он : Сі-вмісна обр. 70 ЯВУ Я амінохіназолін-їілметилу 43 б'хлорбензоїді: 00083 тюфен-2-іл)аліл|-3-(5)-метил-піперазин-2-ов ! СіІ-вмісна обр. петави іони незолік я інет Хлор нд Я ЯЙ ілметил)-3-(5)-метил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр.
БЕ Я самінохіназолін-ї ілметилі 4435-хлортіофен-оілі: Я бут-2-еніл|-3-(5)-метил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр.
ЯК 1 амінохіназолін 7 ілметил) 445-хлорідобітофеніл: ОЗ83(МЮ 5-ілметил)-3-(5)-метил-піперазин-2-он (ЕЇ)
ЯВЕ 7 іасомінохіназоні т нметил явна, БУК бензоіїмідазол-2-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-он Сі-вмісна обр. яБЕ Яд самінохіназолін- ілметилу Я (Б хлортофеніяї 1 428,430 іл)аліл|-3-(5)-метил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. с 29 7774557 ЯЗ амінохіназолін-тілметил) (б хлорнафталін- 1 446,48 Ге) ілметил)-3-(5)-метил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. 777 1 амінохіназолін-/ілметил) Я (б-хпортісні? З. Біпіридин- ЯЗ, со 30 ПРИКЛАД Назва т (мен) с о | «І длілметилі З(буметилпіперавинаюн о 0000000 Щі й Сі-вмісна обр. б 461011 1-4-амінохіназолін-7ілметил)-4-(б-хлорбензо|рі-тофен-е- 452,454 35 | ілметил)-3-(5)-метил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. юю ява 1 амінохіназолін- т-ілметил)- 4 (5-хлорбензо(рітофен-- ЯБ2 Я ілметил)-3-(5)-метил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. « 463 І 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлорбензо|БІ-тіофен-2-: 452, 454 то | ілметил)-3-(К)-метил-піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. н- - тав Я амінохіназолін-т іпметилі-4-(6-хлорбензоїрі-тофен-й- 452454
Б Іілметил)-3-(К)-метил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. 45 ПРИКЛАД 465. 1-(4-амінохіназолін--7-ілметил)-4-(3-(4-хлортіофен-2-іллакрилоїл1|-3-(5)-метил-піперазин-2-он. 1 Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 123, використовуючи со 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-метилпіперазин-2-он, ПРИКЛАД 80, і 3-(4-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилову кислоту, ПРИКЛАД 26.1Н ЯМР (а5-ДМСО, ЗООМГц,) 5 9.74 (р5, 2Н), 8.82 (в, 1Н), 8.40 (а, 1Н), 7.62 (т, 5Н), ве 7.05 (ад, 1Н), 4.92 (т, 1Н), 4.80 (т, 2Н), 4.73 (т, 1Н), 4.50 (т, 1Н), 3.40 (т, 2Н), 1.42 (т, ЗН). ЕБІ М5 (МН) -442,
Фа 020 444 (СІ-вмісний зразок).
Наступні речовини були одержані з речовини ПРИКЛАДУ 80, використовуючи способи, описані вище. 9 ПРИКЛАД : Назва ! т/2 (МАН) тав Я самінохіназопінстілметилі Я (бохлортофені: АВ
ГФ) | ілокси)ацетил/|-3-(5)-метил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. ілокси)ацетилі|-3-(5)-метил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. бо 07768771 Я самінохіназолін 7 іпметилі 4135-бромтофен: 0 Я86,488 іьл)акрилоїліІ-3-(5)-метил-піперазин-2-он | Вг-вмісна обр. 7746945 амінохіназолін-ілметил)-я(З-хпор-іНондоліб- 000008, б5
ПРИКЛАД г Назва от/х (Мен) мо ; пен вві ЗБ мети ійсраи ви бівмісна обр. 77774014 амінохіназолін-/ ілметил)-4-(7-хлорізохіноліннЯ- 000010004610463 : карбоніл)-3-(5)-метил-піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр.
ТЯ амінохіназолін-їілметил)- Я ((о-хлортюфен-?- 00100 446,448 70 : ілокси)ацетил|-3-(5)-метил-піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. 77774721 амінохіназолін-7 ілметил)- (3-4 бромтіофен-е- 00000 486,488 ! іл)акрилоїл)-3-(5)-метил-піперазин-2-он | Вг-вмісна обр. ету Я омінохіназолі т інметину А орфенеи ЯйВЯя ацетил)-3-(5)-метил-піперазин-2-он : СіІ-вмісна обр. 74740001 144-амінохіназолін-7ілметил)-4-(5'-хлор-Ї2,21бітіофеніл- | 498,500.. 5-карбоніл)-3-(5)-метилпіперазин-2-он Е СіІ-вмісна обр. 74750001 1-(4-амінохіназолін- 7-ілметил)-4-ІЗ-(9-хлортіофен-о-іл). 000456,458 | бут-2-еноїлІ-3-(5)-метил-піперазин-2-он і Сі-вмісна обр. тв 001 14(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|рІ-тіофен-2- 466,468 карбоніл)-3-(5)-метил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр.
СЯЙЙ Я амінохіназолін-іпметил)у 4 (3б-хпортофен-- 00000424 сч і іл)акрилоїлі|-3-(5)-метил-піперазин-2-он | Сі-«вмісна обр. о
ПРИКЛАД 478. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)пропіл|-3-(5)-етил-піперазин-2-он.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 278, використовуючи 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-З-етилпіперазин-2-он, ПРИКЛАД 7, і 3-(5-хлортіофен-2-іл)-пропіональдегід, С
ПРИКЛАД 28.18 ЯМР (а056-ДМСО Ж 1 крапля ТРА, ЗООМГц,) 5 9.80 (рев, 2Н), 8.79 (в, 1Н), 8.32 (а, тн), 7.58 с (т, 2Н), 6.88 (й, 1), 6.70 (а, 1Н), 4.72 (АВ, 2Н), 4.00 (т, 1Н), 3.72 (т, 1Н), 3.48 (т, 2Н), 3.23 (т, ЗН), 2.12 (т, 2Н), 1.96 (т, 4Н), 0.98 (т, ЗН). М5 (іонне розпилення) т/2, (М--Н)-444, 446 (СІ-вмісний зразок). «І
Наведені нижче речовини були одержані з речовини ПРИКЛАДУ 77, використовуючи способи, описані вище. ФУ
ПРИКЛАД Назва о т/х (Мен)
І А Іс)
Ся 7 ЯХасамінохіназолін-ї ілметилу (3-4 хлортофен- 004244 ; іл)аліл)-3-(5)-етилпіперазин-2-он : Сі-вмісна обр. « ю 807114 амінохіназолін- г ілметилу-4-|3-(в-хлортіофен-аіл): 00496,458 З с Е бут-2-еніл|-3-(5)-етилпіперазин-2-он | СІ-вмісна обр. з» ЯВИ 14амінохіназолін-їсілметилу 4-(7-хлорізохінолін-Я- 00004610 " / ілметил)-3-(5)-етилпілеразин-2-он | Сі-вмісна обр. 15 782 117 14(4-амінохіназолін- 7-ілметил)-4-І3-(б-хлортофен-- 0100442,444 ос | іл)аліл|-3-(5)-етилпіперазин-2-он ' СіІ-вмісна обр. с 77788777 1 амінохіназолін-7іпметилуЯ(б-хлорнафталін-я- 001 460,46 їх | ілметил)-3-(5)-етилпіперазин-2-он | Сі-вмісна обр. 81484000 14(2-амінохіназолін-7 ілметил)-4-(б-хлорбензо|Бі-тіофен-2- 466,468.
Мн | ілметил)-3-(5)-етилпіперазин-2-он ! СіІ-вмісна обр, с» С77ЯВБ 1 144-амінохіназолін- 74пметил)-4-(б-хлортіені?, З-Біпіридин- | 367,469 і 2-ілметил)-3-(5)-етилпіперазин-2-он І Сі-вмісна обр. 29 ПРИКЛАД 486. (4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-(5)-етил-піперазин-2-он. (ФІ Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 123, використовуючи юю 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-З-етилпіперазин-2-он, ПРИКЛАД («мЖ77, ії 00 3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилову кислоту, ПРИКЛАД 25.1Н ЯМР (056-ДМСОчЯ-1 крапля ТФУК, ЗООМГц,) 65 9.78 (ре, 2Н), 8.79 (в, 1Н), 8.37 (а, 1Н), 7.65 (т, 2Н), 7.50 (в, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.11 (а, їн), 6.98 (а, 1Н), 4.88 (т, 2Н), 4.60 (т, 1Н), 4.31 60 (т, 71Н), 3.52 (т, 1Н), 3.30 (т, 2Н), 1.96 (т, 2Н), 0.88 (т, ЗН). М5 (іонне розпилення) т/7, (М--Н)-456, 458 (Сі-вмісний зразок) Елементний аналіз, розрахунковий: С22Но»СісО02501.5С2НЕ3О05 900-47.89, 95Н-3.78, до М-11.17; фактичний: 902-47.34, 90-4.00, 904-11.12.
Наведені нижче речовини були одержані з речовини ПРИКЛАДУ 77, використовуючи способи, описані вище. б5
ПРИКЛАД ! Назва їот/х (Мен)
ПРИКЛАД Назва Ро т/к (Мен) тав ісамінохіназолін т іпметилу Яф(йхлортіофенії 460,40 ілокси)ацетилі-(5)-3-етил-піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. 70 ав 7 амінохіназолінсїалметилі Я і(вхлортофені- 400,46 ілокси)ацетил)-(5)-3-етил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. тЯВБ Я самінохіназолін-я ілметилі ЯЗ хлортофен-ї- 56,5 іп)акрилоїлі|-(5)-3-етил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. таб о амінохіназолін-ї іпметилу(б)бетилоксо ВІ? ВВ піперазин-1-іл|-2-оксо-етокси)-5-хлортіофен-3-іл)ацетамід | Сі-вмісна обр. тав 35 амінохіназолін- іпметилу(в) бетилоокю: БІВ, БО піперазин-1-іл|-2-оксо-етокси)-5-хлортіофен-3-іл)-оцтова СіІ-вмісна обр. | кислота 777я8а ТЯ амінохіназолін-? іпметилу 42,5 дихлорбензоїрі 514, Біб, БІВ . ліофен-в-карбоніл)-(8)-3-етиппіперазин-2-он ' СІ,-вмісна обр. Ге! 29 ав х Зі амінохіназолін-ї ілметил)-42-хлорбензоївітіофен-іб- 480,85 ге) карбоніл)-(5)-3-етил-піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. аЯВЯ 745 амінохіназолін-ї іпметилу(буоетил-оксю: Вб БВ піперазин-1-іл|-2-оксо-етокси)-5-хлортіофен-3-іл)-оцтової | СіІ-вмісна обр. о | кислоти етиловий ефір | Ге) яв амінохіназолін ілметилу Я З,в-дихлортофено БА « ілокси)ацетил!-(5)-3-етил-піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. ФУ 496 І (2-42-(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(5)-2-етил-3-оксо- 532, 534 | піперазин-1-іл|-2-оксо-етокси)-5-хлортіофен-3-іл)-оцтової Сі-вмісна обр. о кислоти метиловий ефір 777487 ТЯ амінохіназолін-їілметилуа(Зхлор-їНсндолб- 0100 463,465 « с 498 | 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3- . 475, АТ ц | карбоніл)-3-(5)-етил-піперазин-2-он : Сі-вмісна обр. о 7772887 1 амінохіназолін--ілметилу Я б хлортофені- 1 460,463 ях, окстацетильзвуетиттілеразиноюн ос... баміона обр» «сл 500 ! 1-4(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-бромтіофен-2- | 500, 502 с | іл)акрилоїлі|-3-(5)-етил-піперазин-2-он | Вг-вмісна обр. 501 і 1-44-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(4-хлортіофен-2- іо 456, 458 ть іл)акрилоїлІ-3-(5)-етил-піперазин-2-он | СІ-вмісна обр. оз 7 і сю»
Ф) іме) 60 б5
ПРИКЛАД / Назва Еот/х (МАН) мо
Й БО; 711 амінохіназолін-?сіпметилі 43 (4 бромтофен- 00 Б0б,БОЮ іл)акрилоїл)-3-(5)-етип-піперазин-2-он : Вг-вмісна обр. 7503171 амінохіназолін-7-ілметилу- я (З-(б-хлортофен-- 0000 458,460 іл)пропіонілІ-3-(3)-етил-піперазин-2-он : Сі-вмісна обр. 0 СТТВбИ 7 14самінохіназолін-7-ілметилу Я (4схлорфенілиїН- 000000489,491 пірол-2-карбоніл|-3-(5)-етил-піперазин-2-он ї Сі-вмісна обр. певбЕ о оміпохіозоліяметин Корені Я ! сульфаніл)ацетил)-3-(5)-етил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр.
ТВО 1 амінохіназолін-7сілметил) МІЗ-(б-хлортіофен-о-іл)у 00047040 ' бут-2-еноїл|-3-(5)-етил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр.
ВУ 1 (а-амінохіназолін-7-ілметил)-З-((Я-хлорфенокси)» 000000454456 ацетил)-3-(5)-етилпіперазин-2-он | Сі-вмісна обр.
СВОВ ОО 1Ясамінохіназолін-їілметилу 4(ЗЯсхлорфенілу 00000490,450 акрилоїл)-3-(5)-етилпіперазин-2-он | Сі-вмісна обр. петвва Я омінохі олій моти (Бо до БК аВЕ карбоніл)-3-(5)-етил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. сч 25185101 1(й-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(4-хлорфеніл)у 000000452,454 о : пропіоніл|-3-(5)-етилпіперазин-2-он і СіІ-вмісна обр.
СВЯТ Я амінохіназолін--ілметилуЗ-(буетиляніЗИ 00000448 метоксифеніл)пропіоніліІ-піперазин-2-он | с 300017775120001-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(6-хлорбензо|оі-тофен-2- 480,482.. с ' карбоніл)-3-(5)-етил-піперазин-2-он : Сі-вмісна обр. «
ПРИКЛАД 513. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетилі|-3-(5)-пропіл-піперазин-2-он. Ге)
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 123, використовуючи ою 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-З-пропілпіперазин-2-он, ПРИКЛАД 78, і 5-хлор-2-тієніл-оксиоцтову кислоту,
ПРИКЛАД 24.1Н ЯМР (а5-ДМСО, ЗООМГц,) 5 9.78 (ре, 2Н), 8.81 (в, 1Н), 8.35 (й, 1Н), 7.60 (т, 2Н), 7.51 (в, 1Н), 6.69 (т, 1Н), 6.21 (4, 1Н), 4.91 (АВ, 2Н), 4.72 (т, 2Н), 3.84 (т, 1Н), 3.52 (т, 2Н), 3.23 (т, 1Н), 1.80 (т, 2Н), 1.24 (т, 2Н), 0.82 (т, ЗН). М5 (іонне розпилення) т/7, 474, 476, (МАН) (СіІ-вмісний зразок). « 20 Елементний аналіз, розрахунковий: Со2Но»СісО2ЗОСоНЕз30» 4 15820 900-47.31, 908-452, 904-11.50; фактичний: -в с доС-47.39, 90 -4.140, 904-11.19.
ПРИКЛАД 514. 4-І(3-(6-амінопіридин-З-іл)акрилоїл/|-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-пропіл-піперазин-2-он. ; з Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 123, використовуючи 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-З-пропілпіперазин-2-он, ПРИКЛАД 78, ії 3-(б-амінопіридин-З-іл)іакрилову кислоту, 15 ПРИКЛАД 36.1 ЯМР (а5-ДМСО, ЗООМГц,) 5 9.73 (р5, 2Н), 8.81 (в, 1Н), 8.36 (т, 2Н), 8.22 (т, ЗН), 7.62 (а, с 1Н), 7.52 (т, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 6.91 (й, 1Н), 5.00 (т, 1Н), 4.78 (т, 1Н), 4.60 (т, 2Н), 4.34 (т, 1Н), 3.30 (т, 2Н), 1.87 (т, 2Н), 1.24 (т, 2Н),0.90 (т, ЗН). М5 (іонне розпилення) т/л, 446, 448, (МАН) ре) (СІ-вмісний зразок). їз Наведені нижче речовини одержували з речовини ПРИКЛАДУ 78, використовуючи способи, описані вище. с 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
ПРИКЛАД : Назва т/х (МАН)
М
ВІВ Ясамінохіназолін-ї іпметилу 1 Бдихлортюофен-Я- БОБ, БОБ, ВІЇ і ілокси)ацетилі|-3-(5)-пропілпіперазин-2-он Іо Сірвмісна обр.
БІВ 1 самінохіназолін-т ілметми) 4 (схлортофеніс 17446 70 | ілокси)ацетилі-3-(5)-пропіл-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. 517 Е 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(4-бромтіофен-2- Ро0514, 516 : іл)акрилоїліІ-3-(5)-пропілпіперазин-2-он | Вг-вмісна обр.
СВІ 7 Я амінохіназолін-ї ілметилу ЯіЗ(Я хлортюфені: 1 б | іл)акрилоїліІ-3-(5)-пропілпіперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. тв ом ол т мстин орферои БО ацетиліІ-3-(5)-пропілліперазин-2-он | Сі-вмісна обр. | ілокси)ацетилі-3-(5)-пропілпіперазин-2-он | Сі-вмісна обр. тва Я самінохіназолінсілметилуй (хлор метки: ЗОВ, БОб фенокси)ацетил)-3-(5)-пропілпіперазин-2-он | СіІ-вмісна обр.
СТБоа 7 Я самінохіназолінтілметилу яв хлортофеня: 00470045 сч і о
ПРИКЛАД / Назва Роот/к (МЕН) мо
Пн ріакриноін ЗБ пронійпівераин ян 7 бівмісна обр. о 777БаХ 7 З4йсамінохіназолін 7 ілметилу Зб хлортіофені: 00047045 со іл)акрилоїл)-3-(5)-пропілпіперазин-2-он ' Сі-вмісна обр. «
ПРИКЛАД 524. о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіосьен-2-іл)аліл|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 278, використовуючи юю 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-метоксиметилпіперазин-2-он, ПРИКЛАД 75, і 2-(3-бром-(Е)-пропеніл)-5-хлортіофен, ПРИКЛАД 17.18 ЯМР (а5-ДМСО, ЗООМГцЦ,) 5 9.74 (рев, 2Н), 8.80 (8, 1Н), 8.38 (й, 1), 7.69 (т, 2Н), 7.02 (ад, їн), 6.84 (а, 1Н), 6.02 (т, 1Н), 4.76 (АВ, 2Н), 3.86 (т, 4Н), 3.30 (в, «
ЗН), 3.23 (т, 2Н), 3.02 (т, 2Н). М5 (іонне розпилення) т/7, 458, 460, (М.Н) (СІ-вмісний зразок). Елементний аналіз, розрахунковий: С22НадСісО2З02СоНЕз30» 1 45Н»О 950-43.85, 95Н-4.09, 904-9.83; фактичний: 96С-43.92, ші с доН-3.61, 90м-9.63. "з Наведені нижче речовини були одержані з речовини ПРИКЛАДУ 75, використовуючи способи, описані вище. " ПРИКЛАД Назва Гтуг(Мен)
Ме 1 525 і 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-хлор-1Н-індол-б- ' 465, 467
Те) | ілметил)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он ї» СВОЄ 1самінохіназолін-ї іпметилі 4(2-(Бхлортофен-- 0006 ЯВ і ілокси)етилі-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он і Сі-вмісна обр. 9 вай Яд амінохіназолін-їілметилі (Б хлор-іНсндолої АБ с» | ілметил)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр.
СВК 011 (йсамінохіназолін-7ілметилу (7 хлорізохінолін Я. 010477 | ілметил)-3-(К)-метоксиметил-піперазин-2-он | СІ-вмісна обр. о ТВЯЄ Я амінохіназолін 7 ілметилу 17 хлорізохінолінЯ: 00477 т | ілпметил)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. 530 | 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(6-хпорнафталін-2- : 476, 478 60 б5
ПРИКЛАД . Назва Ст/г (МАН)
СТ Плметил)-38)-метоксиметил-пілеразин-оон 000 Сі-вмісна обр.
ТВ3 4 амінохіназолін-7 ілметил)-4-(0-хлорбензо(рі-тіофен-а- 482484 ілпметил)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | СІ-вмісна обр.
ПРИКЛАД 532. 70. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он.
До розчину бензилового ефіру 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-метоксиметил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти, ПРИКЛАД 75, (0.69г, 2.29 мМоль) у Уумл ДМФ додавали М,М-дізопропілетиламін (0.89г, 6.87 мМоль),
ТвтТи (0.76г, 2.36 мМоль) і 5-хлор-2-тієнілоксиоцтову кислоту, ПРИКЛАД 24 (0.40г, 2.08мМоль). Розчин перемішували 16 годин. Потім розчин концентрували. Сирий матеріал очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, 75 елююючи градієнтом від 1095 СНУСМ/НьО (0.195 ТЕА) до 8096 СНУСМ/НьО (0.195 ТЕА). Фракції, що відповідають продукту, ліофілізували з одержанням необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини (1.0г, 1.57 мМоль). "Н ЯМР (46-ДМСО, ЗООМГц,) 5 9.70 (рв, 2Н), 8.78 (з, 1Н), 8.29 (т, М1Н), 7.55 (т, 2Н), 6.72 (гл, 1Н), 6.22 (т, 1Н), 4.80 (т, 4Н), 3.78 (т, 4Н), 3.59 (т, ЗН), 3.31 ії 3.2 (85, ЗН, ізомери обертання). М5 (іонне розпилення) М--Н-476. Елементний аналіз: С 24Н22СІ505501.4СЕ3СО25Н розрахунковий: С-45.0395, Н-З3.68905,
М-11.04 фактичний: С-44.9895, Н-3.71905, М-11.0290.
ПРИКЛАД 533. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-1Н-бензоімідазол-2-карбоніл)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он.
До розчину бензилового ефіру 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-метоксиметил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти, ПРИКЛАД 75, (20мг, 0.066 мМоль) у 1.5мл ДМФ додавали ТВТО (923.4мг, 0.073 мМоль), с дізопропілетиламін (0.01Змл, 0.073 мМоль) і б-хлор-1Н-бензоімідазол-2-карбонову кислоту, (одержану як Ге) описано в Еиг. .). Мед. Спет, 1993, 28, 71) (14.Змг, 0.073 мМоль). Одержану суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Сиру суміш безпосередньо очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (10-7095 АСМ/Н»О).
Продукт (30.1г, 55905) одержували у вигляді білого порошку. СозНо»СІ;О3з М5 т/л: 480, 481. Розрахунковий склад для СозНо»СіІ;О3 «НЕзО»: С, 45.81, Н, 3.42; М, 13.85. Фактичний: С, 45.19; Н, 3.59; М, 13.76. о
Наведені нижче речовини були одержані з речовини ПРИКЛАДУ 75, використовуючи способи, описані вище. со
ПРИКЛАД г Назва Я т/г2 (МЕН) « мо 53а | 1-44-амінохіназолін-7-ілметил)-4-Ї(4-хлортіофен-2- Ро 416, 478 ілокси)ацетилі-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он Сі-вмісна обр. о 88614434 амінофеніл)акрилоїл|і і-(4-амінохіназолін?т 00010004 ілметил)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | « 77536011 (4 амінохіназолін-/-ілметил)-4-(3-ЗНамідазоляяіт 00000000 - с то . акрилоїл)-3-(8)-метоксиметил-піперазин-2-он . 7837 14(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2,б-дихлортіофен-3- 00051005 -» | ілокси)ацетилі|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он : Сі,-вмісна 1 обр. с 538 1 (1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-1Н-бензо- і 480,482 со | імідазол-2-карбоніл)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. пен и ни он СС е 50 : карбоніл)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он І Сі-вмісна обр. о ВО 7 1чсамінохіназолін-7ілметил)-4-(3-5-бромфуран-?- 001000 500,502 сю : іл)акрилоїл)|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | Ві-вмісна обр.
ВАТ 444 амінохіназолін-7ілметил)у ІЗ (4-бромфеніл). 0001510, : акрилоїл|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он Е Вг-вмісна обр. 7549 0144-амінохіназолін-/-ілметил)-4-ІЗ-(4-хлорфеніл). 0 466,468.
Ф) ! й ! реде ще і акрилоїлІ-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. 7Б43771145 амінохіназолін-7ілметилу 33 бромфеніл 0000100 БВ ВИВ 60 акрилоїл|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | Вг-вмісна обр.
СВа44 т 1(йсамінохіназолін-?-ілметилу-(3-(З-хлорфеніл: 00000 466,468 : акрилоїл/|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр.
Св45О 00 1йсамінохіназолін-/сілметилу (3 бромтофено- 00000570, 65 / іл)акрилоїлі-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он : Вг-вмісна обр.
ПРИКЛАД Назва : т/х (МАН) ме
БІВ З самінохіназолін- ілметилу (Б хлортюфені 000000 Я76ЯВ і ілокси)ацетилі-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он : Сі-вмісна обр. вай Я самінохіназолінстіпметилу й (Б-хпорпіридин 10443 ілокси)ацетилі|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. 70 СБаВ 1 4лійсамінохіназолінсї іпметилу Я бохлорпіридиної 0000474 ілокси)ацетилі-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. тва; 7 74434в-амінопіридин-З-іл)-акрипоїлі- і-(бсамінохіназолінся 00448 ілметил)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он
ВВ 1 Я амінохіназолінсї ілметилу 4(Зхлор-бметокси: 500,50 фенокси)ацетил)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр.
Пт оміноазо пі сти Зв лорнофе ЯИБ ЯК іл)акрилоїл)|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр.
СТЕ 1 ідасамінохіназолінсїілметилу Я, дихлор. 7 БОй,БОБ, ОВ . фенокси)ацетилі-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | СЬ-вмісна обр. 29 | ілокси)ацетил/)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он Го) ства 71 4йсамінохіназолінстіпметили Я (Зофторафеноксих Я ацетилі-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он
ВВЕ 001 самінохіназолін-тілметилу 42-03 хлор-фенокси). 00048486 о | пропіонілі-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. со
СБ; 1 асамінохіназолін т ілметилуЯ бохлорпіридино 14 « іпокси)ацетилі-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. Фу 557 1 144-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-4-((4- | 536
Зо | трифторметилсульфаніл-фенокси)ацетил|піперазин-2-он | в
ПЕВ омоніми З орфеніамн ВВ Я ацетил|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. « ю СТТББЕ ОО асамінохінаволін-ї іяметилу Я Пас хлорфеніламі: 0 Я6БЯЙ З с | ацетил/|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он ! СіІ-вмісна обр. хз» 560 | 1-44-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((3-хлорфенокси)ацетил|- | 471, 473 ! 3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он і Сі-вмісна обр. 15 СТВ Дай амінохіназолін-ї ілметилу о(буметокси-метил: ВЗ БВ 1 ї З-оксо-піперазин- 1-іл)|-2-оксо-етокси)-5-хлортіофен-3-іл)- | Сі-вмісна обр. со | оцтова кислота щ» о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
ПРИКЛАД | Назва | т/г (М.Н)
Мо Я
СВБ; 1 амінохіназоліктіпметилу Я ібхлортофені- ВА і ілсульфаніл)ацетил|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. іламіно)ацетилі-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. 70 стввя 80 амінохіназолінт лметилу 28 БУВ метоксиметил-3-оксо-піперазин- 1-ілІ-2-оксо-етокси)-5- | СіІ-вмісна обр. хпортіофен-3-іл)- свв амінохіназолін- т ілметил) 4-00-хлорбензоїрітофеніб- 0 496,496 | карбоніл)-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр.
ТЕБЕ Я самінохіназолін-тіпметилу- Я, -дихлорбензоїрі: 530,53, 534 . тіофен-6-карбоніл)-3-(8)-метоксиметил-піперазин-2-он СІ,-вмісна обр. 20. |в 771 1самінохіназолін-7 ілметил)-4-3,5-дихлортіофен-о- 0510, 512,54. . ілокси)ацетил|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | СіІ,»-вмісна : | обр.
Свв: 71 39444 амінохіназолін-7 ілметил)-2-(6)-метоксиметил. | 548,80 см 25 | 3-оксо-піперазин-1-іл|-2-оксо-етокси)-5-хлортіофен-3-іл)- | СІ-вмісна обр. Ге) оцтової кислоти метиловий ефір тв ДОЛ: амінохіназолінст ілметип) 248) метоксиметил: | Вб2ВбЯ
З-оксо-піперазин-1-іл)-2-оксо-етокси)-5-хлортіофен-3-іл)- | Сі-вмісна обр. Ше 30 | оцтової кислоти етиловий ефір ' | со
СВИЮ 7 амінохіназолінс? іпметил) Я (О-хлорпіридин- 00000470, «І іламіно)ацетил|-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. Ф 35 571 | 1-4 -амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2,3-дихлорфенокси)- | 504, 506, 508 ю
І ацетиліІ-3-(5)-метоксиметип-піперазин-2-он іо Сі»вмісна обр.
ВИ? 14 амінохіназолінтілметилу Я Касфторфенокси: 00100454 « | ацетилі-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | - с 573 1 1-44-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлор-2-метил- іо 484, 486 » | фенокси)ацетил)-3-(5)-метокси-метилпіперазин-2-он | Сі-вмісна обр. 54 1 144-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((2,4- Е 504, 506, 508 / дихлорфенокси)ацетилі-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2- : Сі-вмісна обр. о | он
Ге) С7ВИБО ТЯ вмінохіназолін- ілметил Я хлорізохінолінсЯ: 00004819 г» о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
ПРИКЛАД Назва Гпух (Мен)
Пт ербонілу збу метокси метилілеразиноюн 0 біемісна обр. 5,761 144 амінохіназолін-/ілметил)- 43 бромтіофен-о- 00005016,518 ! іл)акрилоїл|-3-(5)-метокси-метилпіперазин-2-он | Вг-вмісна обр. твИЙЙ Я самінохічазолікт ілметилу 43 йсхлортофенії 075 70 | іл)акрилоїл|-3-(3)-метокси-метилпіперазин-2-он СіІ-вмісна обр. 578 1 1-44-амінохіназолін-7-ілметил)-4-/3-(5-хлортіофен-2- ро 472, 474 іл)акрилоїл|-3-(К)-метокси-метилпіперазин-2-он | Сі-вмісна обр. тв 1 асамінохіназолінстілметилу (З (Б хлортофенії 4754 | іл)акрилоїлІ|-3-(5)-метокси-метилпіперазин-2-он | СіІ-вмісна обр.
БЕ 71 444самінохіназолін-7ілметил) 4б-хлорбензоїрітофен-о- 496,98 карбоніл)-3-(5)-метокси-метилпіперазин-2-он ! СіІ-вмісна обр.
ВВ дасамінохіназолінстілметилу й (4 хлорфенокси) 004704 | ацетилі-3-(5)-метоксиметил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр.
ПРИКЛАД 582. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-Г(б-хлорпіридин-3З-ілокси)ацетил)|-3-(5)-етокси-метилпіперазин-2-он.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 123, використовуючи сч дво 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-етоксиметил-піперазин-2-он, ПРИКЛАД 79, і (6б-хлорпіридин-З-ілокси)-оцтову кислоту, отриману способом, подібним до способу, описаному в ПРИКЛАДІ 29.1Н ЯМР (4д5-ДМСО, ЗООМГЦ,) 5 і) 9.73 (р5, 2Н), 8.81 (в, 1Н), 8.37 (т, 1Н), 8.10 (т, 1Н), 7.61 (т, 2Н), 7.40 (т, 2Н), 4.98 (т, 2Н), 4.65 (т, 2Н), 4.50 (т, 1Н), 3.91 (т, 7Н), 3.75 (т, 7Н), 3.59 (т, 2Н), 3.31 (т, 2Н), 1.07 (т, ЗН). М5 (іонне розпилення) п/7, 485, 487, (М.Н) (СІ-вмісний зразок). со
Наступні нижхе речовини були одержані з речовини ПРИКЛАДУ 79, використовуючи способи, описані вище.
ПРИКЛАД Назва : т/х (МАН) о твІУ 7 амінохіназолін- ілметилу З(буєтоксиметил 43. 1454 Ф фторфенокси)ацетил|-піперазин-2-он | ю
ВВ 7 Я амінохіназолін-ілметилу Я З4в-хлортофенія: 10 ЯВБЯВВ іл)акрилоїл)|-3-(5)-етокси-метилпіперазин-2-он | Сі-вмісна обр.
СвВБО о Я4асамінохіназолінсілметилу 4 ЩО охлорпіридин 484486 « | іламіно)ацетиліІ-3-(5)-етокси-метилпіперазин-2-он | Сі-вмісна обр. - с ВВЕ Я амінохіназолінтілметилу й(бхлорпіридинЯ АВ :з» | іламіно)ацетилі-3-(5)-етокси-метилпіперазин-2-он | Сі-вмісна обр.
Свв 0 14самінохіназоліно? ілметил) Я (вхлортофеніг 00100 490,492 сл 45 | ілокси)ацетиліІ-3-(5)-етокси-метилпіперазин-2-он | Сі-вмісна обр. с Наведені нижче речовини одержували з речовин ПРИКЛАДІВ 81-85, використовуючи способи, описані вище. щ» с 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
ПРИКЛАД Назва їот/х (МЕН) хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-піперазин-2-он.о С : СіІ-вмісна обр.
Ств8е 7 й амінохіназолінстілметилу З(Бубензил яв 1 БАБІ хлорбензо(о|тіофен-2-карбоніл)-піперазин-2-он ' СіІ-вмісна обр. ' хлортіофен-2-іл)алілі-піперазин-2-он СіІ-вмісна обр.
СВБ 4 амінохіназолінс? іпметилі 345) бензил Я46- 0001 ВОВ 530 хлорбензо|Бітіофен-2-ілметил)-піперазин-2-он | СІ-вмісна обр. 75 вва 7 Я самінохіназолін тілметилу (бу бензил Я: БІБ, ВВ хлорфенокси)ацетил) -піперазин-2-он і Сі-вмісна обр.
БЕХ і амінохіназолінся ійметилу (Бу бензилЯі БОБ хлорнафталін-2-ілметил)-піперазин-2-он ! Сі-вмісна обр.
СВБ 4 амінохіназолін-ї ілметилу 345) бензил 1345-01 БОБ,БОВ хлортіофен-2-іл)пропіл|-пілеразин-2-он | Сі-вмісна обр.
СВБ 4 амінохіназолін-ї ілметил) Я (б-хлортіофені: 00020048 ілокси)ацетилі-3-(5)-((К)-1-метокси-етил)піперазин-2-он СіІ-вмісна обр. сч ; о
ПРИКЛАД / Назва | т/2 (МЕН)
Мо і
ВВЕ ас амінохіназолін- 7 іпметил) Я-(3-(б-хлортіофен-ф- 00472474 со : іл)аліл)-3-(5)-(В)-1-метокси-етил)ліперазин-2-он ' Сі-вмісна обр.
ВВ й амінохіназолін- іпметилу 43 хлортофені- 0000 486,488 о іл)акрилоїлп|-3-(5)-((8)-1-метокси-етил)піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. - | іл)акрилоїлі-3-(5)-((В)-1-метокси-етил)піперазин-2-он | Вг-вмісна обр. ю тва 1 амінохіназолін- ілметил) 447 хлорізохінолін-3- 0000491.493 ілметил)-3-(5)-((К)-1-метокси-етил)піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. тво самінохіназолін-ї ілметил) 446-хлорбензо| ві піофен-о- 480482 « | ілметил)-3-(5)-ізопропіл-піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. - с тво с амінохіназолін-ї іяметил)- я (6 хлорбензоіріліофен-о- 466,68 :з» | ілметил)-3,3-диметил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. аби Я самінохіназолін-ї ілметилу іЗ4Бхлортофенії 02 | іл)алілІ|-3,3-диметил-піперазин-2-он Сі-вмісна обр. ісе) | іл)акрилоїл)|-3,3-диметил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. ї- твоя самінохіназолін-ї ілметил)- я (б-хлорбензоїрілофено- 480,83 о 70 | карбоніл)-3,3-диметил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. со СБ Я я емінохіназолін т нетин оре ЯВИ ілокси)ацетилі-3-(5)-(2-метоксиетил)-піперазин-2-он і Сі-вмісна обр. твов 4 амінохіназолін-ї ілметилу 25) (б метоксиетилуЯ: аб 29 | оксо-піперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)-амід ' Сі-вмісна обр. (Ф) бо Я самінохіназолін- ілметил) Я (б-хлортофені- 1 490,499 ко | ілокси)ацетил/)-3-(5)-(2-метоксиетил)-піперазин-2-он Сі-вмісна обр. во 1асамінохіназолін-7-ілметилі Я (6-хлорбензоїрітпофені- ОБ10, БІ 60 | карбоніл)-3-(5)-(2-метоксиетил)-піперазин-2-он : Сі-вмісна обр.
ПРИКЛАД 609. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорнафталін-2-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-6-(5)-метилпіперазин-2-он. в Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 268, використовуючи 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, ПРИКЛАД 87, і
2-бромметил-б-хлорнафталін, ПРИКЛАД 12.1Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГц,) 5 8.59 (в, 1Н), 7.79 (а, 1нН), 7.70-7.12 (т, ЗН), 7.68-7.67 (т, 2Н), 7.55 (а, 71), 7.39 (а, тн), 4.78 (а, 2Н), 3.98 (0, 2Н), 3.44 (в, ЗН), 3.38 (ї, 1Н), 2.64 (т, 2Н), 1.26 (а, ЗН). М5 (ІЗР) 490, 492, (МАН) (СІ-вмісний зразок).
Наведені нижче матеріали були одержані з вихідних матеріалів, одержаних як описано в ПРИКЛАДІ 87, використовуючи способи, описані вище.
ПРИКЛАД | Назва Ро т/х (Ма) мо. 16 ВВ 1 амінохіназолін-ілметилу4(3б-хлортіофен- 000000498,460 іл)пропіл)-3-(5)-етил-6-метилпіперазин-2-он | Сі -вмісна обр.
ПВ 44(а амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорнафталін-о- 00000 490,499 ілметил)-3-(5)-метоксиметил-6-(К)-метилпіперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. т51812 0000144 амінохіназолін-7-ілметил)-4-(З-(Б-хлортіофен-я- 000004720474 : іл)аліл|-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он ! СіІ-вмісна обр. 813111 (1-(4-амінохіназолін- 7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-Я- 0001000490,492 ілметил)-3-(5)-метокси-метил-б-метилпіперазин-2-он | СіІ-вмісна обр.
Св14 171 1самінохіназолін-?ілметил) 4-і34-хлортіофен-о- 000000481,493 : іл)аліл|-3-(5)-6-диметил-піперазин-2-он : Сі-вмісна обр. 8151444 амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорнафталін-?- 00100 442,446 ілметил)-6-метилпіперазин-2-он ! Сі-вмісна обр. сч зв ПВИЕ Я омінох зоні мети Борова АВ ЯО о ї іл)аліл|-6-метилпіперазин-2-он І Сі-вмісна обр.
ПРИКЛАД 617. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он. і.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 123, використовуючи со 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-метоксиметил-б6-метилпіперазин-2-он, ПРИКЛАД 87, і 5-хлор-2-тієнілокси-оцтову кислоту, ПРИКЛАД 24.13 ЯМР (С0О30О0, ЗООМГЦ,) 6 8.68 (85, 1Н), 8.27 (а, 1), 7.62 (т, 2Н), 6.54 (а, тн), в 6.18 (т, 1Н), 7.39 (й, 1Н), 4.94 (т, 4Н), 4.15 (т, 2Н), 3.76 (т, 2Н), 3.44 (в, ЗН), 3.10 (т, 2Н), 1.28 (а, ЗН) Ге»!
Наведені нижче речовини були одержані з речовин, одержаних як описано в ПРИКЛАДАХ 75-87,
Зо використовуючи способи, описані вище. юю « - с ;» 1 се) щ» о 50 сю
Ф) іме) бо б5
ПРИКЛАД /( Назва Тоот/х (МЕН)
СТТБІВ 1 амінохіназолін тілметилу Ка хлортіофеноія 450,45 ї окси)ацетил|-(5)-3-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он | Сі-вмісна обр. фі 1 йсамінохіназолін т ілметил) 4((бхлортіофенЯія: 490,05 . окси)ацетил)(8)-3-метоксиметил-в-метилпіперазин-2-он | СІ,-вмісна 70 | | обр. 620 ї 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((3-хлор-4-фтор- і 502, 504 ' фенокси)ацетил/|-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2- | Сі»-вмісна он | обр. тва 73 амінохіназолін-тілметилу 41(3,5-дихлорфенокси): БОБИ ацетил/|-3-(5)-метоксиметил-6-метилпіперазин-2-он Сі-вмісна обр. тв самінохіназолін-їілметилу (9б,б-дихлорфеніл 0054 акрилоїл|-3-(5)-метокси-метил-б-метилпіперазин-2-он
М пев омісокіозолі метил Вр ЯВБ ОО ' метилфенокси)ацетил)|-3-(5)-метокси-метил-б-метил- | Сі,-вмісна піперазин-2-он | обр.
СД МНН Пий ненні ілі інн НАННЯ в) 625 і 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-Ї(3З-хлорфенокси)- і 484 ацетил/|-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он | іл)пропіоніл|-3-(5)-етил-б-метилпіперазин-2-он | СіІ-вмісна обр. с 627 ії 144-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2- і 474 ілокси)ацетил)-3-(5)-етил-б-метилпіперазин-2-он | з твої 1самінохіназолін-їілметилу ЗА бромтофенд: БЖ, БІ6 Ф
Зо | іл)акрилоїл)-3-(5)-етил-б-метилпіперазин-2-он | Вг-вмісна обр. о 828771 амінохіназолін-? ілметилу й ІЗ хлортофені 140,4 іл)акрилоїл1-3-(5)-етил-б-метилпіперазин-2-он | Сі-вмісна обр. ва (8) самінохіназолін-їіяметил) 435 хлортофені: Вб ЯВВ ч | іл)яакрилоїл|-3-метокси-метил-б-метилпіперазин-2-он | Сі-вмісна обр. в с тещу (Бу амінохіназолін-яілметилу Я 3(4бромтофено 530,55 у » і і
ПРИКЛАД Назва соот/е (Мен) іл)акрилоїл)-3-метокси-метил-6-метилпіперазин-2-он Я Вг-вмісна обр. що пттвваіасамінохіназолін- т іпметил) Я хлорбенаіві пофеног 480 шк | карбоніл)-3(5)-6-диметилпіперазин-2-он | СІ-вмісна обр. г шо тва5 7 ЯЗ асамінохіназолінсї іпметилу ЗА бромтофенф: 00,0 с» | іл)акрилоїлІ-3(5)-6-диметил-піперазин-2-он | Ві-вмісна обр. виш ники ин пен с як дон о ило в родиметилтілеразиноон 0 Сіемснаобр. 635 І 1-44-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2- ! 442, 444 о | іл)акрилоїл|-б-метил-піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. іме) Е і
ПРИКЛАД 636. 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти 6о (4-хлорфеніл)амід.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 436, використовуючи 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-З-метоксиметил-піперазин-2-он, ПРИКЛАД 75, і 4-хлор-фенілізоціанат. "Н ЯМР (ДМСО-4в, ЗООМГЦц,) 5 9.77 (ре, 2Н), 8.81 (в, 71Н), 8.70 (в, 1Н), 8.40 (а, 1), 7.64 (й, 1Н), 7.61 (в, МН), 7.49 (а, 2Н), 7.28 (а, 2Н), 4.88 (т, 1Н), 4.80 (АВ, 2Н), 4.19 (т, 1Н), 3.96 (т, 1Н), 3.74-3.42 (т, 4Н), 3.28 бо (в, ЗН). ЕВІ М5, МН)" -455, 457 (Сі-вмісний зразок). Аналіз: (СооНозСіІвОзО ТФУКО1.5Н20) С, Н, М.
ПРИКЛАД 637. 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (б-хлортіофен-2-іл)амід.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 438, використовуючи 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-метилпіперазин-2-он, (ПРИКЛАД 80), і 5-хлортіофен-2-карбоніл-азид (ПРИКЛАД 38). "Н ЯМР (ДМСО-й5, ЗООМГц,) 5 10.01 (в, 1Н), 9.73 (ре, 2Н), 8.83 (в, 1Н), 8.39 (й, 1Н), 7.65 (4, 1Н), 7.58 (в, 1Н), 6.79 (а, їн), 6.44 (а, їн), 4.85 (а, 1), 4.71 (т, 1Н), 4.69 (а, 1Н), 4.17 (0, тн), 3.50 (т,
ЗН), 1.45 (а, ЗН). ЕБІ М5, МАН) 431, 433 (СІ-вмісний зразок). Аналіз: (С19НіоСісО25ЗПТФУКО1.9Н20) С, Н, М.
ПРИКЛАД 638. 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти 70. (5-хлортіофен-2-іл)амід.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 439, використовуючи 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-метоксиметилпіперазин-2-он, (ПРИКЛАД 75), і 5-хлортіофен-2-карбоніл-азид (ПРИКЛАД 38). "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц,) 5 10.00 (в, 1Н), 9.73 (ре, 2Н), 8.82 (в, 1Н), 8.40 (а, 1Н), 7.65 (д, 71), 7.60 (в, 1Н), 6.80 (а, 1), 6.42 (й, їн), 4.86 (а, 1), 4.80 (т, 1Н), 4.70 (а, тн), 4.18 (а, тн), 3.96 (аа, 1), 3.60 (т, 4Н), 3.30 (з, ЗН). Е5Бі М5, |МАНІ -461, 463 (Сі-вмісний зразок). Аналіз: (Сон СІСО,ЗОТФУКО1.1Н2»О) С, Н, М.
Наведені нижче речовини були одержані, використовуючи способи, описані вище.
ПРИКЛАД Назва їот/х (Мен)
ШЕ
638 4йсамінохіназолін-їілметилу (8)(о-метоксиєтилиЯ: 160 оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід петвіб а оміохоолі іме ву ав аВВ сч 25 . оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід | Сі-вмісна обр. о ба 1 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-метоксиметил-3- 505, 507 . оксопіперазин-1-карбонової кислоти (Б-бромтіофен-2- іл)амід | | со
ВА ачіасамінохіназолін-їілметил) (б) метоксиметил-3- 01004646 с / оксопіперазин-1-карбонової кислоти (Б-хпортіофен-3- « г іл)амід Е фА3 ай амінохіназопін-ї ілметилу (обу метоксиметил я: Б Ф | оксопіперазин-1-карбонової кислоти (а-хлортіофен-2- / о іл)амід вад й амінохіназолін-тілметилу З-оксо8у прогін 453,55 « піперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід | Сі-вмісна обр. 0 ГВАБ 7 айс амінохіназолін-/ілметил)(обуметоксиметил: 0499 н- с | оксопіперазин-1-карбонової кислоти (3-бромфеніл)-амід, :» ває 7 й (бамінохіназолінстілметилі Зоксообупропі: 758 ЯБІ піперазин-1-карбонової кислоти (4-хлортіофен-2-іл)-амід сл 395 84; а амінохіназолін-г ілметилі-З-окооіВуопропія 000883,Я85 се) щ» о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
ПРИКЛАД Назва : т/х (МАН) о
Й т піперазин-і-карбонової кислоти (в-хлор-2-метокси- Сі-вмісна обр. феніл)амід ства 77 4асамінохіназолін- 7-іпметил)-2-(5)-метоксиметил-3- 0000533, 535 ' оксопіперазин-1-карбонової кислоти // (4-бром-2-хлор- 70 | феніл)амід 884 амінохіназолін-ї ілметилу 2-(8) Метоксиметил-Я 0000505 оксопіперазин-1-карбонової кислоти // (4-трифтормет- оксифеніл)амід /5 8507 Я амінохіназолін--ілметил)-9-(5)-метоксиметил-3- 00000439 оксопіперазин- 1-карбонової кислоти (4-фторфеніл)амід
ВБ74 амінохіназолін-?-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3- 00489491 / оксопіперазин-1-карбонової кислоти (2,4-дихлорфеніл)- : 6552 | 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3- | 457 оксопіперазин-1-карбонової кислоти (2,4-дифторфеніл)- : амі 653 | 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-метоксиметил-3- | 455 о оксопіперазин-1-карбонової кислоти (3-хлорфеніл)амід ! 78540742 амінохіназолін-/-ілметил)-З-оксо-2бупропі 000000 488400 : піперазин-1-карбонової кислоти (5-хлортіофен-2-іл)-амід / Сі-вмісна обр. с зо | 855 4-(й-амінохіназолін-7-ілметил)(25)-метил-доксо- 00000000 426,428 | со піперазин-1-карбонової кислоти (6б-хлорпіридин-3-іл)-амід
СЯБЕ От ачйсамінохіназолін-7-ілметил)(25)-метоксиметил-д- 000 499,501 З оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-бромфеніл)амід іа з500 1777657. 4-(А-амінохіназолін-/-ілметил)-(25)-метил-Зоксо: 0000010 486,488 ю піперазин-1-карбонової кислоти (4-бромфеніл)амід !
ВВ 4 амінохіназолін-ї ілметил) 2-(8)- метоксиметил.б- 006 (К,5)-метил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти /(4- | « і хлорфеніл)амід і ші с 65801174 амінохіназолін- 7-іяметил)-(25)-етил-З-оксо-піперазин- 483485 з | 1-карбонової кислоти (4-бромфеніл)амід ' 77860711 44 амінохіназолін- ілметил(2буметил-З-оксю- 00000100 42540 | піперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід п ВВ 4 амінохіназолін-7-іпметил)-(25)-етил-З-оксо-піперазин- 439,44 се) " й ; ї ПРИКЛАД Назва | т/х (МАН) сю» Що | 1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід :
Сев2 1144 амінохіназолін-7-ілметил)-(5)-2-метоксиметил-3- 00100491,493 оксопіперазин-1-карбонової кислоти (5-хлор-4-метокси- : Сі-вмісна обр. | тіофен-2-іл)амід І
Ф)
ПРИКЛАД 663. де (35,5К5)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|б|гіофен-2-ілметил)-3.5-диметилпіперазин-2-он. (35,5К5)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3,5-диметил-піперазин-2-он (26бОмг, 0.56 мМоль), ПРИКЛАД 88, 60 розчиняли в 5мл ДМФ. Додавали карбонат калію (193.4мг, 1.4 мМоль), потім 2-бромметил-б-хлор-бензо|Б|гтіофен (218мг, 0,84 мМоль), ПРИКЛАД 5. Реакцію залишали для перемішування протягом ночі. Грубу суміш очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (10-7095 АСМ/Н»О) з одержанням продукту (27мг, бо) у вигляді прозорого воску з температурою плавлення 130-1317С. Со4Но2дСІБО М5 п/з: 466, 468.
ПРИКЛАД 664. бо (35,55)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3.5-диметилпіперазин-2-он.
і
ПРИКЛАД 665. (35,5К)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3,5-диметилпіперазин-2-он. (35,5К5)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он (бОомг, 0.13 мМоль) розчиняли в їмл ДМФ.
Додавали карбонат калію (5Змг, 0.39 мМоль), потім 3-бромаліл-5-хлортіофен (75мг, 0.32 мМоль). Реакцію залишали для перемішування на ніч. Два епімера розділяли зворотно-фазовою ВЕРХ (10-7095 АСМ) з виходом 4390. Основний епімер був визначений як трифторацетат (35,55)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3,5-диметилпіперазин-2-ону (30.8мг) і 70 був одержаний у вигляді жовтої твердої речовини з температурою плавлення 69-72". Со»НоСібОЗ М5 т/: 442, 444.
Мінорний епімер був визначений як трифторацетат (35,5К)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3,5-диметилпіперазин-2-ону (13.1мг) з температурою плавлення 67-702С. С 22Но4СібОЗ М т/г: 442, 444. "ІН ЯМР (СО3О0) 5 8.67 (в, 1Н); 8.31 (49, 75 НН, 9У-8.56Гц); 7.83 (в, 1Н), 7.74 (а, 2Н, 9У-8.56Гц); 7.14 (4, тн, 9-15,6Гц); 6.92 (а, тн, -3.74Гу); 6.10-6.03 (т, 1Н); 5.0-4.74 (т, 2Н); 4.25-3.63 (т, 6Н); 1.78 (а, ЗН, У-7.03Гц); 1.50 (а, ЗН, У-6.47 ГЦ).
ПРИКЛАД 666. (35,5К)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-3.5-диметилпіперазин-2-он. (35,5К)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3,5-диметил-піперазин-2-он (43мг, 0.123мМоль), мінорний компонент із ПРИКЛАДУ 88, частина 0, поміщали в хлористий метилен, додавали триетиламін (0.034мл, 0.25 мМоль), потім 2-(5-хлортіофен-2-іл)'етенсульфонілхлорид (40мг, 0.16 мМоль), ПРИКЛАД 3. Реакцію перемішували протягом ночі, і очищали сирий матеріал препаративною тонкошаровою хроматографією (15956 метанол/СНьСі»). Продукт (1.Амг, 2.396) одержували у вигляді жовтого воску. Со1Но»СібО35» М т/»: 492, 494, "Н ЯМР (СОЗО0) 5 8.36 (з, 1н); 8.03 (9, їн, 9-7.5Гц); 7.61 (8, 1Н), 7.49-7.44 (т, 2Н); 7.19 (0, їн, 2-3.83Гц); 6.98 (а, ЯН, 9-3.75Гц); Є 8.76 (а, їн, 2-15.1Гц); 4.86-4.71 (т, 2Н); 4.45-3.39 (т, 1Н); 4.13-4.09 (т, 71Н); 3.64-3.7 (т, 2Н), 1.63 (а, о
ЗН, У-7.09Гц); 1.33 (а, ЗН, У-6.80Гц).
ПРИКЛАД 6567. (35,55)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іллуетенсульфонільЗ3.5-диметилпіперазин-2-он.
Продукт (7мг, 9.495) одержували у вигляді жовтої твердої речовини з температурою плавлення о 218-221. Со41НооСібО385 М т/г: 492, 494. "Н ЯМР (СО3О0) 5 8.37 (з, 1Н); 8.10 (а, МН, -8.57ГЦ); с 7.61-7.45 (т, ЗН), 7.24 (а, їн, у-3.94Гц); 6.98 (а, їн, 9-3.85Гц); 6.71 (а, їн, 9У-15.1Гц); 4.76 (в, 2Н); 4.32 (гл, 1Н); 3.71 (т, 1Н); 3.36 (т, 2Н); 1.62 (а, ЗН, У-7.06Гц), 1.20 (а, ЗН, У-6.63Гц). М
ПРИКЛАД 668. Ф (35,55)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметили-(б-хлорбензо|Ігіофен-2-сульфоніл)-3.5-диметилпіперазин-2-он.
Зо Необхідний продукт (5.4мг, 8.590) одержували у вигляді жовтої твердої речовини з температурою плавлення о 224-226" С23Но»СібО352 М т/. 5116, 518.
ПРИКЛАД 669. (35,55)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)лакрилоїл|-3.5-диметилпіперазин-2-он. «
До розчину /(35,55)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3,5--диметил-піперазин-2-он (42мг, 0.147 мМоль), З основного епімера з ПРИКЛАДУ 88, частина О, у 2мл ДМФ, додавали ТВТи (52мг, 0.162 мМоль), триетиламін с (0.02мл, 0.162 мМоль) і 3-(5-хлортіофен-2-іл)у-акрилову кислоту (28мг, 0.15 мМоль), ПРИКЛАД 25. Після
Із» перемішування протягом двох годин, реакційну суміш безпосередньо очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (10-7090
АСМ/Н2»О). Продукт (35.5мг, 3695) одержували у вигляді жовтої твердої речовини з температурою плавлення 116-12070. Со2Но»СівО»5: М т/2: 456, 458. Склад розрахунковий для С 22Но»СісОоЗОСоНЕзО»: С, 50.57; Н, 75 4ОТ; М, 12.29. Фактичний: С, 46.48; Н, 3.64; М, 11.04. і-й ПРИКЛАД 670. (35,5К)-4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2.6-диметил-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (Те) (4-бромфеніл)амід. 4-бромфенілізоціанат (20.8мг, 0.105 ММоль) додавали до розчину шк (35,5К)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3,5-диметил-піперазин-2-ону (ЗОмг, 0.105 мМоль), мінорного епімера з со 20 ПРИКЛАДУ 8, частина ОО, у їмл ДМФ. Реакційну суміш перемішували 2 години при кімнатній температурі.
Продукт (21.4мг, 3395) одержували після зворотно-фазовою ВЕРХ (10-70956 АСМ/Н 20) у вигляді білої твердої міні речовини. Температура плавлення цієї речовини 142-144 ос, Со22Но2зВітвО» М т/2: 483, 485. Розрахунковий склад для С22НозВг5О» 2СоНЕз0»: С, 43.90; Н, 3.54; М,11.81. Фактичний: С, 44.52; Н, 3.86; М, 12.44.
ПРИКЛАД 671. (35,55)-4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2.6-диметил-оксопіперазин-1-карбонової кислоти 59 (4-бромфеніл)амід.
ГФ) Необхідний продукт (З5мг, 4790) одержували у вигляді білої твердої речовини з температурою плавлення 7 123-12570. Со2Но»зВгвО» М5 т/: 483, 485. Розрахунковий склад для С 22НозВг5О»2СоНЕзО»: С, 43.90; Н, 3.54;
М,11.81. Фактичний: С, 44.73; Н, 3.59; М, 12.38.
ПРИКЛАД 672. (35,55)-4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2,6-диметил-оксопіперазин-1-карбонової кислоти бо (4-хлорфеніл)амід.
Продукт (24.7мг, 5090) одержували у вигляді білої твердої речовини з температурою плавлення 123-12570. Со2Но»зВгвО» М5 т/: 439, 441. Розрахунковий склад для С 22Но2зВг6О»2СоНЕзО»: С, 46.82; Н, 3.78;
М,12.60. Фактичний: С, 47.69; Н, 4.33; М, 13.32.
ПРИКЛАД 673. 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он. бо А. 1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он.
Гідрохлорид / 1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-ону (0.49г, 1.4мМоль) ПРИКЛАД 89, обробляли ацетоннітрилом (20мл), триетиламіном (1.2мл, 8.4 ММоль) і розчином б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфонілхлориду (0.41г, 1.54 мМоль), ПРИКЛАД 1, в ацетонітрилі (1Омл) при 0"С. Через 2 години розчин виливали у воду й екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали водою, сушили над сульфатом натрію і концентрували з одержанням необхідної речовини (0.45г, 0.95 мМоль). М5 т/: 506,
ІМ1)7; "НН ЯМР (СО3О0) 5 8.8 (а, їн); 8.15 (а, 1Н); 7.9 (а, 2Н), 7.85 (в, 1Н); 7.4-7.5 (т, 2Н); 6.8 (в, 1Н); 4.8 (в, 2Н); 4.0 (в, 2Н); 3.4-3.45 (т, 4Н).
В. 1-(4-азидохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|(5|-2-сульфоніл)-піперазин-2-он. 1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|б)гіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он (0.52г, 1.03 ММоль) розчиняли в ДМФ (15мл), обробляли азидом натрію (00.52г, 8.0мМоль), хлоридом тетрабутиламонію (0.1г, 0.36 мМоль) і гріли при 657"С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували, виливали у воду й екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали водою, сушили (сульфат натрію) і концентрували з одержанням необхідного продукту (0.5г, 1.04 мМоль). "НН ЯМР (СбО30О0) 5 9.0 (а, 1н); 8.2 (а, 1н); 8.0 (в, 1Н), 7.9 (а, 75 2Нну; 7.8 (а, 1Н); 7.6 (а, 1Н); 7.5 (д, 1Н); 6.9 (5, 1Н); 4.85 (зв, 2Н), 4.0 (з, 2Н), 3.5-3.7 (т, 4Н).
С. 14-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он.
Суспензію / 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-ону (0.50г, 1.04 мММоль) у 100мл суміші оцтова кислота/метанол (-1:10) обробляли 1095 Ра/С (0.15г) і перемішували в атмосфері водню 1.5 години. Одержаний розчин фільтрували через целіт, і фільтрат випарювали під вакуумом. Органічну фазу концентрували, і залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнтна елюція від 3095 водн.0.1 до ГФУК/ацетонітрил до 10095 ацетонітрил) і ліофілізували з одержанням необхідної речовини (0.39г, 0.86 мМмМоль). М5 (ІБР) т/ 487, 489, (М'АН), СІ-вмісний зразок.
Наведені нижче речовини були одержані з речовини ПРИКЛАДУ 89 або 91, використовуючи способи, описані вище. с
Щ г :
ПРИКЛАД 1 Назва ПМ (МеН) о
Ме. вий 7 Я амінохінолін-? ілметил) 42 (б-хлортофеноіл. 0 463,465 зо | етенсульфонілі-піперазин-2-он | о 660 (8) амінохінолін-7 іпметил)-4-(б-хлорбензо|бі-тюфен- 0 501,503 о : 2-сульфоніл)-3-метил-піперазин-2-он «І ву 001 85,55)-1-(4-амінохінолін-?-ілметил)-4-і2-(б-хлор-тюфен- 00 491,493 о : 2-іл)етенсульфоніл)|-3,5-диметилпіперазин-2-он | ю 76ИЙ 001 (35,58)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-12-(б-хлор-тіофен- 00491,493. 2-іл)етенсульфоніл)|-3,5-диметилпіперазин-2-он 67800 (4-амінохінолін-7ілметилу 4(б-хлорбензоїрі: 0000053, 533 « 79 ПРИКЛАД 1 Назва Го Мж(МеН) 8 с | :
Ме ! І я і тіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбоновая і і кислота сл 679 і 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(6-хлорбензої р|тіофен-2- : 544 со | сульфоніл)-6б-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти ' метиламід : їз петвВо о саміпохінолінсінметину б хорея ВЕ і | сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти : с» І етиламід !
ВВ 144 амінохінолін-?-ілметил)-4-(б-хлорбензо|рітофен-?- 00000558 ря / сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти о | диметиламід : 776821 1ч(йсамінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|рітофен-- 00600 по : сульфоніл)-б-(морфолін-4-карбоніл)-піперазин-2-он 60 ПРИКЛАД 683. (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-метилпіперазин-2-он.
А. (5)-1-(4-хлорхінолін-7-іліметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-метилпіперазин-2-он.
Гідрохлорид (5)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3-метилпіперазин-2-ону (0.25г, 1.0 мМоль), ПРИКЛАД 91, обробляли 2-(3-бром-(Е)-пропеніл)-5-хлортіофеном (0.35г, 1.2 мМоль), ПРИКЛАД 17, і карбонатом калію (0.5г, З мМмМоль). Одержану суспензію протягом 10 хвилин обробляли ультразвуком, потім ретельно перемішували бо протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливали у воду й екстрагували етилацетатом
(двічі по 150мл). Органічну фазу промивали водою (чотири рази по 200мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували. Залишок хроматографували (395 метанол/хлористий метилен) з одержанням необхідної речовини (0.31г, 0.73 мМоль).
В. (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл)|-3-метилпіперазин-2-он. (5)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|---метилпіперазин-2-он (0.35г, 0.82 / мМоль) обробляли фенолом (2г) і ацетатом амонію (0.7г, 9.1 мМоль) і нагрівали до 1207С у закритій попосудині протягом 1 години. Після охлождения, розчин поділяли між 2М Маон і етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали і промивали свіжим 2М Маон (тричі по 10О0мл) і водою. Органічну фазу концентрували й 7/0 Очищали залишок за допомогою зворотно-фазовою ВЕРХ з одержанням необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини (0.15г, 0.35 мМоль). М5 (ІЗР) т/з2 427, 429, (М.Н), СІ-вмісний зразок.
Наведені нижче речовини були одержані як описано в ПРИКЛАДАХ 61-64, 89 або 91, використовуючи способи, описані вище.
ПРИКЛАД | Назва | М/2 (МЕН) й о тва 77 1асамінохінолін-7 ілметил) 443 5-хлортіофен-оіл)аліліь 413415 піперазин-2-он ' вве ЕВ міомі нмстил лові ЯБЕ ЯВИ : тіофен-2-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он і петввЕ 36 Б омінохінолінся метил лора ЯВИ ' тіофен-2-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он 887 (8314(4-амінохінолін-тілметил) Я (7-хлорізохінолінеЯ- 00000446,448 с
Я Я
: ілметил)-3-метил-піперазин-2-он | о
Севв 7 1(5У1-(4самінохінолін-7 ілметил)-і(б-хлорнафталін3- 01444 ілметил)-3-метил-піперазин-2-он ! зо 6891 (35,58)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил) ІЗ-(о-хлор-тофен- 0 44,443 о 2-іл)аліл)-3,5-диметилпіперазин-2-он Е о 8801 (36,58)-1-(4-амінохінолін- 7-іпметил)-4-ІЗ-(б-хлор-тофен- 00 441,443 «
Е 2-іл)аліл|-3,5-диметилліперазин-2-он Е Ф з ВВ іс аміножнолінст мети (хлор дейс о Яб я ю ілметил)піперазин-2-он / вва 18) 14 амінохінолін-7 ілметилу (б хлорнафталін- Я / ілметил)-3-етил-піперазин-2-он | « ю 6837 1 амінохінолін-йіпметил) 3 (б-хлортофен-оіталіль 00040 з с ' (5)-3-(К)-1-метокси-етил)піперазин-2-он : "з 769411 амінохінолін-7-ілметил)у 47 хлорізохінолінЯї 00001048 п в Н 1 се)
ЧК» о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
ПРИКЛАД й Назва о М (Мен) м
Й винне ее НН НН вв (8) 144самінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-інсіндол-е- 00000464466 ! ілметил)-3-метоксиметил-піперазин-2-он веб (8У 144 амінохінолін-7-ілметил) 4 (в-хлор-іН-індолед- 0100336 70 ! ілметил)-3-метил-піперазин-2-он :
ЛтеВИ 77 Я б'хлор-ІНондол-ділметилу І-і4-(ідроксиетил 0000004864 0 аміно)хінолін-7-ілметил)І-піперазин-2-он ' 6861 (8)Авсхлор-іНіндол-ділметил). (4 етиламіно-хінолін 0046200 15 : 7-ілметил)-3-метилпіперазин-2-он : 778897 (8)-4(Б-хлор-1Н-індол-2-ілметил)- 1-(4-етиламіно-хінолінн 00492000 7-ілметил)-3-метокси-метилпіперазин-2-он ! пеувв ВВ хлоБ Ніно З лмстилу Затим 20 | амінохінолін-7-ілметил)-піперазин-2-он пуб Вів хлор ІН індол бійметину З метки Я ' метиламінохінолін-7-ілметил)піперазин-2-он / туба Вус аміножінолінт інмети а ложе сч 25 | іл)аліл|-3-метил-4-окси-піперазин-2-он | о
ПРИКЛАД 703. (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(4-бромтіосьен-2-іл)акрилоїл|-3-метил-піперазин-2-он.
А. (5)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-4-І3-(4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл|-3З-метил-піперазин-2-он.
Пдрохлорид (5)-1-(4-хлорхінолін-7-іліметил)-3-метилпіперазин-2-ону (0.35г, 1.44 мМоль), ПРИКЛАД 91, о 30 обробляли ДМФ (20мл), 3-(4-бромтіофен-2-іл)-(Е)З-акриловою кислотою (0.32г, 1.4 мМоль), одержаною згідно з с
ПРИКЛАДОМ 26, використовуючи 4-бромтіофен-2-карбоксальдегід, триетиламін (0.21мл, 1.4 мМоль) і тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (0.45г, 1.4 мМоль), і гріли до 507С протягом « хвилин. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 16 годин, потім поділяли між етилацетатом і Ге! водою. Органічну фазу концентрували, і залишок хроматографували (5956 метанол/хлористий метилен) з
Зо одержанням грубої необхідної речовини (0.5г, 0.9 мМоль). МЗ т/2: МАНІ" -504. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 8.9 о (а, 1н); 8.2-8.3 (т, 2Н); 8.0 (85, 1Н), 7.7-7.8 (т, 1Н); 7.4 (в, 1Н); 7.3-7.4 (т, 1Н); 6.7-6.8 (т, 1Н); 6.6 (а, 1); 5.1-5.2 (т, 1Н), 4.6-4.7 (т, 2Н), 3.4-3.6 (т, 2Н), 3.0-3.3 (т, 2Н), 1.5 (а, ЗН).
В. (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-І3-(4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл|-3-метил-піперазин-2-он. « (5)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-4-(3-(4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл|-3-метил-піперазин-2-он (0.5Ог, 0.9 7 70 мМмМоль) обробляли фенолом (-2г) і ацетатом амонію (0.5г, 6.4 мМоль) і нагрівали до 1207С у закритій посудині с протягом 1 години. Після охолодження розчин поділяли між 2М Маон і етилацетатом. Органічну фазу з відокремлювали і промивали свіжим 2М МаонН (тричі по 1ТООмл) і водою. Органічну фазу концентрували, і залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнтна елюція від 1095 0.159507 ФУК/ацетонітрил до 100905 ацетонітрил) з одержанням необхідної речовини (0.22г, 0.56 мМоль), М5 т/2: МАНІ "-485, 487,Сі-вмісний с зразок. їн ЯМР (СО3О0, ЗООМГц) 5 8,2-8.4 (т, 2Н); 7.7-7.8 (т, 2Н); 7.6 (д, 1), 7.5 (в, 1Н); 7.3 (в, 1Н); 6.9-7.0 (т, 1Н); 6.7 (а, 1Н); 5.0-5.1 (т, 1Н); 4.9 (ад, 2Н), 4.3-4.4 (т, 1Н), 3.5-3.7 (т, 2Н), 3.3-3.4 (т, 2Н), 1.5 (а, ЗН), іс, Наведені нижче речовини були одержані з вихідних матеріалів, одержаних як описано в ПРИКЛАДАХ 75-87, ї» використовуючи способи, описані вище. о 70 ПРИКЛАД ! Назва і М/х(Мен) 704 | 4-амінохінолін-7-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2- і 469 іл)акрилоїл|-3(5)-етил-б-метил-піперазин-2-он ! СіІ-вмісна обр. 55007705. ТАЗ(Б-хлортіофен-о-іл)акрилоїлі(8)-З-етилі44- 00004443
ГФ) | гідроксиламінохінолін-7-ілметил)піперазин-2-он 7 777061 амінохінолін-ілметилу 4(З-(в-хлортофено- 00014274 іл)акрилоїл|-піперазин-2-он : о петвй ву саміножінолікся інметину ЯЗ Б лортфеЯ ЯВИ іл)акрилоїліІ-3-етил-піперазин-2-он 7708777 8У 4 амінохінолін-ї-іпметилу 4 І3Б-хлортіофен-д- 0000 441,443 б5
ПРИКЛАД Назва іо М/г(МеН)
М й СТ дакрилоїлі Я метилліперазинюн 0 77708777 144 амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(4-бромтофен-- 000000471473 іл)акрилоїл)-піперазин-2-он ' пет В осаміновновінся іменин Бора Я 76 ! іл)акрилоїл|-3-метоксиметил-ліперазин-2-он
ЯМУ амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(4-бромтофен-?- 01000488 ; іл)акрилоїл|-З-етил-піперазин-2-он я (Вс омінохіноній т ійметил Б орйофен т ЯББЕ | ілокси)ацетилі|-3-етил-піперазин-2-он ' 77713718) 14 амінохінолін-/-ілметилу-(б-хлортіофен-я- 00000488 ілокси)ацетил|-3-метокси-метил-б-метилпіперазин-?-он о! п семінокінолінся мети КІВ в хлорйфе ЯВИ : ілуакрилоїл)|-(5)-3-41-(К)-метоксиетил)піперазин-2-он Е
Я Я самінохной у лмстилу (Я рома В іл)акрилоїлі|-3-(5)-(1-(К)-метоксиетил)піперазин-2-ону / ' трифторацетат | с в пив і асаміноюнолінся іменин явне аВЕ о ілокси)ацетилі-3-(5)-(1-(К)-метоксиетил)піперазин-2-ону ! / трифторацетат : пря Вр оміномінолі моти орнофе Я с | іл)акрилоїл|-3-етил-піперазин-2-он | со
ПРИКЛАД 718. 1-(4-аміноцинолін-7--ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)етенсульфоніл|-піперазин-2-он. «
А. 1-(4-хлорцинолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-піперазин-2-он. Ге!
Гідрохлорид 1-(4-хлорцинолін-7-ілметил)-піперазин-2-ону (0.14г, 0.4 мМоль), ПРИКЛАД 90, обробляли ацетонітрилом (20мл), триетиламіном (2мл, 14 мМоль) і 2-(5-хлортіофен-2-іл)летен-сульфонілхлоридом (0.097г, о 0.4 мМоль), ПРИКЛАД 3, при 0"С. Розчин нагрівали до кімнатної температури протягом 1.5 годин і розбавляли етилацетатом. Розчин промивали 1095 розчином бікарбонату натрію і водою, сушили (сульфат натрію) і концентрировали з одержанням необхідної речовини (0.17г, 0.35 мМоль). М т/2: МАНІ" -483;. "Н ЯМР (СОСІ», «
ЗООМГцЦ) 6 9.4 (8, 1Н); 8.4 (в, 1Н); 8.3 (а, тн), 7.85 (а, 1); 7.7 (а, 1); 7.1 (а, 1н); 6.95 (а, 1н); 6.35 З 70 (а, 1н)у; 4.9 (в, 2Н), 4.0 (з, 2Н), 3.А-3.5 (т, 4Н). с В. 1-(4-аміноцинолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-піперазин-2-он. з 1-(4-хлорцинолін-7-ілметил)-4-І(2-(5-хлортіофен-2-іл)етенсульфоніл|-піперазин-2-он (0.0бг, 00.12 мМоль) обробляли фенолом (0.20г) і ацетатом амонію (0.2г, 2.6 мМоль) і нагрівали до 12077 протягом 45 хвилин.
Реакційну суміш охолоджували, розбавляли етилацетатом і промивали 1М Маон (тричі по 10Омл) і водою. ! ! ! о - с Органічну фазу концентрували і залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (від 20905 водяної
ТФУК(О.195)/ацетонітрил до 10095 ацетонітрил). Фракції, що містять необхидньій продукт, ліофілізували з (се) одержанням необхідного продукту (0.02г, 0.043 мМоль). М т/2: МАНІ" -464; "Н ЯМР (СО500, ЗО0МГц) 5 8.6 їз (5, 1Н); 8.4 (а, 1н); 7.75 (9, 1Н), 7.65 (а, 1Нн); 7.35 (а, 1Н); 7.1 (9, 1Н); 6.8 (й, 1Н); 4.9 (в, 2Н), 4.05 (в, 2Н), 3.6 (т, 4Н).
ПРИКЛАД 719. 4-(6-хлортіен(2.3-8|піридин-2-сульфоніл)-1-(2-(піридин-4-іламіно)-етил|-піперазин-2-он. о 1-(2-(піридин-4-іламіно)етил|піперазин-2-он (0.20 мМоль), ПРИКЛАД 90, розчиняли в Месм (5мл) і обробляли с» 4-метилморфоліном (0,055мл, 0.50 ММоль). Потім по краплях додавали б-хлортіен|(2,3-в|Іпіридин-2-сульфонілхлорид (54мг, 0.20 мМоль) у Месм (2мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 1.5 години, потім піддавали очищенню за допомогою ВЕРХ з одержанням необхідної ов речовини у вигляді білої твердої речовини (0.021г, 0.037 мМоль). М5 т/2 452, 454 (М); ТН ЯМеР (СсО3О0,
ЗООМГц) 5 8.37 (а, 1Н); 8.30 (Б, 1Н); 8.12 (а, їн), 8.02 (в, 1Н); 7.97 (а, тн); 7.57 (а, тн); 6.98 (а, 1н);
Ф, 6.88 (4, 2Н), 3.73 (в, 2Н), 3.60-3.48 (т, 8Н). ко ПРИКЛАД 720. 4-(6б-хлорбензо|гіофен-2-сульФоніл)-1-(2-(метилпіридин-4-іламіно)-етил|-піперазин-2-он.
Частину (-5095) грубого 1-(2-(метил)-(піридин-4-іл)-аміно)-етил|-піперазин-2-ону, ПРИКЛАД 93, вводили в бо реакцію з б-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфонілхлоридом (54мг, 0.20 мМоль), ПРИКЛАД 1, використовуючи спосіб, описаний у ПРИКЛАДІ 719. Залишок, одержаний після ВЕРХ-очищення, піддавали хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюента МН ХОН/МеоОн/СН»СІ» (1:4:95) з одержанням необхідної речовини (ЗОмг, 0.064 мМоль) у вигляді білої твердої речовини. МОЗ т/:2 465, 457 (М--1); "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 8.15 (4, 2Н); 7.88 (8, 1Н); 7.85 (0, 1), 7.79 (в, 1Н); 7.47 (а, 1н); 6.47 (а, 2Н); 3.80 (в, 2Н); 3.50 (т, 4Н), 3.43 (а, 65 2Н), 3.30 (а, 2Н), 2.98 (в, ЗН).
ПРИКЛАД 721. 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)етенсульсьонілі-1-(2-(З-метилпіридин-4-іламіно)-етил|-піперазин-2-он.
1--2--3-Метилпіридин-4-іламіно)-етил|-піперазин-2-он (Звмг, 0.16 мМоль), ПРИКЛАД 94, вводили в реакцію з 2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфонілхлоридом (4Омг, 0.16 мМоль), ПРИКЛАД 3, використовуючи спосіб, описаний у ПРИКЛАДІ 719. Очищення зворотно-фазовою ВЕРХ давало необхідну речовину (29мг, 0.052 мМоль) у вигляді білої твердої речовини. М5 т/2 441, 443 (М.Н); "ЯН ЯМР (СО3З3О0, ЗО0ОМГЦ) 5 8.08 (а, 1Н); 7.98 (в, 1Н); 7.56 (д, 1Нн), 7.30 (а, 1Н); 7.02 (в, 1Н); 7.00 (а, 2Н); 6.78 (а, 1Н); 3.87 (в, 2Н), 3.70-3.50 (т, 8Н), 2.15(5, ЗН).
Наведені нижче речовини були одержані з вихідних матеріалів, одержаних як описано в ПРИКЛАДАХ 92-97, використовуючи способи, описані вище.
ПРИКЛАД |! Назва о М/г (Ман)
Ме і
Петя дБ хлорбенвої Ві пофенся суй фоні іридинЯ Боб іламіно)-етил|-піперазин-2-он пет і вірили Я інамінву тина поні З Вів ая : :
ПРИКЛАД ! Назва іо М/х(МеН)
Ме й СТ вульфоніліпіперазиняюн о 777784 АБехлорі, о бітіофеніл-б-сульфоніл)-1-(2-(піридин-4- 0000483,485 ; іламіно)етил|-піперазин-2-он, у Я піридин Я іламіноу стилі ясні вііридинс В ре ' сульфоніл)-піперазин-2-он ! 7772671 4424(5-хлортіофен-о-іл)етенсульфонілі- 1-(2-(піридин-Я- 100427,429 | о ! іламіно)-етилі-піперазин-2-он : петяай ДБА хлортіофенс о йдете фоні ме й а зо | піридин-4-іламіно)-етил)-піперазин-2-он пу Я воно віофс З стенсуль фоні і придиЯ со іламіно)-етилі| -піперазин-2-он і З нету а бхлорбеновіофен о сульфоній В ЯВЕ ВИ Ф | метилпіридин-4-іламіно)-етилі|-піперазин-2-он | ю 77773077 4404(Б-хлортіофен-2-іл)етенсульфонілІ і-(2-піролі3,2- 1000 450,452 с|піридин-1-іл-етил)-піперазин-2-он т б осаміно З хлорпіриди Злам ЕВ « ; хлортіофен-2-іл)-етенсульфонілі|-піперазин-2-он | ші с 777782 7771142-0-аміно-в-хлорпіридин-4-іламіно)етилі 4-28 00000010476,478 з | хлортіофен-2-іл)-етенсульфонілі-піперазин-2-он 77433771 44245-хлортіофен-2-іл)етенсульфонілі- 1-12-(2,3,5,0-.ЮМЮКЮКЮЙЮ1 563, 565, 567, сл 45 : тетрахлорпіридин-4-іламіно)етил|-піперазин-2-он : 569 7777347 14242:аміно-3,5,6-трихлорпіридин-4-іламіно)етилі-4-(2-(5- 544, 546, 548. іш | хпортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-піперазин-2-он ' ве УаВ 43 (вБохлортіофен-оіл)акрилоїлі о (піридиня:. 007100381,393 се 70 ; іламіно)етилі-піперазин-2-он ї сю»
ПРИКЛАД 736. 4-(6б-хлорбензо|гіофен-2-сульфоніл)-1-(2-(піридазин-4-іламіно)-етил|-піперазин-2-он.
Пдрохлорид 1-(2-(Піридазин-4-іламіно)-етил|-піперазин-2-ону (0.5г, 1.7 мМоль), ПРИКЛАД 95, вводили в св реакцію з б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфонілхлоридом (0.40г, 1.5 мМоль), ПРИКЛАД 1, використовуючи в основному спосіб, описаний у ПРИКЛАДІ 719. Очищення зворотно-фазовою ВЕРХ дало необхідну речовину іФ) (0.34г, 0.75 мМоль) у вигляді білої твердої речовини. М5 т/2 (М-Н-452); "Н ЯМР (СОзЗО0О, ЗООМГц) 5 8.6 (49, іме) 1Н); 8.4 (й, 1Н); 8.05 (5, 1Н), 8.05 (в, 1Н); 7.9 (а, 1Н); 7.5 (а, 1Н); 7.2 (9, 1Н); 3.8 (5, 2Н), 3.4-3.7 (т, 8Н).
ПРИКЛАД 737. 1-І3-(4-амінопіридин-3-іл)пропеніл1-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-піперазин-2-он. во Трет-бутиловий ефір 4-І3-(4-трет-бутоксикарбоніламіно-піридин-3-іл)-пропеніл|-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти з ПРИКЛАДУ 96, частина В, (45мг, 0.10 мМоль) розчиняли в 2095 ТФУК/СН 5Сі»о і перемішували при кімнатній температурі 2 години. Розчин концентрували до залишку. Залишок розчиняли в Месм (2.5мл) і обробляли 4-метилморфоліном (0.027мл, 0.25 мМоль). Потім додавали по краплях 2-(5-хлортіофен-2-іл)етенсульфонілхлорид (24мг, 0.10 65 ММоль), ПРИКЛАД 3, у МесМ (мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 1 годину, потім піддавали очищенню зворотно-фазовою ВЕРХ, з одержанням необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини (0.040г, 0.037 мМоль). МОЗ т/:2 439, 441 (МН); "Н ЯМР (СОЗ3О0, ЗООМГц) 5 8.20 (Бг, 1Н); 8.10 (в, 1н); 8.08 (а, тн), 7.60 (а, їн); 7.53 (а, їн); 7.35 (а, 1); 7.21 (а, їн); 7.07 (а, тн), 6.82 (а, 1н), 5.27 (т, 1Н), 3.88 (в, 2Н), 3.60-3.50 (т, 4Н), 3.30 (а, 2Н).
Наведені нижче речовини були одержані з вихідних матеріалів, одержаних як описано в ПРИКЛАДАХ 92-97, використовуючи способи, описані вище.
ПРИКЛАД / Назва іо М/2 (Мен)
Мо тю р838000011-І3й-амінопіридин-З-іл)пропеніл)-4-(б-хлорбензо|(рі- 0000463,465 тіофен-2-сульфоніл)-піперазин-2-он 77890 11434й-амінопіридин-З-іл)алілі-4-(б-хлорбензо|БІ-тіофен-2- 0 463,465 : сульфоніл)-піперазин-2-он ! т5177777407771744344 амінопіридин-З-іліалілі4(2-(Б-хлортюфен-о- 01384 іл)етенсульфоніліІ-піперазин-2-он пу в асаміноніридин З іннронінборвеноВ ЯББ ЯВИ
ПРИКЛАД / Назва Го Мж (Мен) нин те нн нн 7Я4А 114844 амінопіридин-З-іл)пропілі-4-(2-(б-хлортіофен-а- 00441443 с | іл)етенсульфонілі|-піперазин-2-он | о
ПРИКЛАД 743. 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл1-1-(2-піроліІЗ,2-с|піридин-1-ілетил)-піперазин-2-он. 4-(Бензилоксикарбоніл)-1-(2-піролІ|З,2-с|Іпіридин-1-ілетил)-піперазин-2-он (0.028г, 0.074 мМоль), ПРИКЛАД 98, обробляли 495 НСО2Н/МеонН (5мл) і каталітичною кількістю чорного Ра у протягом 5 хвилин. Реакційну суміш о фільтрували, промивали метанолом і фільтрат концентрували до залишку. Залишок обробляли ацетонітрилом со (Змл), надлишком М-метилморфоліну (0.04мл) і 2-(5-хлортіофен-2-іл)етен-сульфонілхлоридом (0.0118г, 0.074 мММоль), ПРИКЛАД 3, і далі обробляли як звичайно (ПРИКЛАД 719). Подальше хроматографічне очищення З (МНАОнН/МеОн/СНсІ».1/4/95) давало необхідну речовину: МОЗ т/з2 451, 453 (МАН); "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 ФІ 8.93 (р5, 1Н); 8.24 (рев, 1Н); 7.41 (0, тн), 7.23 (а, 1); 7.14 (т, 2Н); 6.94 (а, 1Нн); 6.68 (а, 1Н); 6.18 (а, ю 1Н), 4.43 (1, 2Н), 3.67 (ї, 2Н), 2.88 (І, 2Н), 2.66 (І, 2Н).
ПРИКЛАД 744. 4-проп-2-ініл-1-(1Н-піролІЗ.2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он.
А. Трет-бутиловий ефір 2-(2-оксо-4-проп-2-ініл-піперазин-1-ілметил)-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-1-карбонової кислоти.
Розчин, що містить трет-бутиловий ефір 2-(2-оксопіперазин-1-ілметил)пірол(ІЗ,2-з|Іпіридин-1-карбонової « 70 Кислоти (4.Зг, 13.0 мМоль), ПРИКЛАД 69, у СНЗСМ (250мл) охолоджували до 0"С. У реакційну суміш додавали з карбонат калію (1.98г, 14.3 мМоль), потім пропаргілбромід (1.55г, 13.0 мМоль). Суміш повільно нагрівали до с кімнатної температури і залишали доти, поки цілком не витратився вихідний матеріал за спостереженнями за :з» допомогою ТСХ (приблизно 8 годин). Суміш концентрували до сухого стану і потім розділяли між фазами водного МансСоО» (200мл) і СНьЬСІ» (200мл), після чого фази розділяли. Водну фазу двічі екстрагували СН 515 (100мл), а комбіновану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Мазо,, сл фільтрували і концентрували. Сирий залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (від СНЬСІ» до 590
МеОн/СН»сі») з одержанням 3.38г (7096) необхідної речовини у вигляді блідожовтої твердої речовини. "Н ЯМР ее, (ЗООМГц, СОСІз) 5 1.69 (в, 9Н); 2.34 ( 9Ю-2.4ГЦ, 1); 2.89 (т, 2Н), 3.42 (в, 2Н); 3.45 (а, 9У-2.4Гц, 2Н); ї» 3.52 (т, 2Н); 4.95 (а, 9-1.4Гц, 2Н); 6.42 (рг в, 1Н), 7.88 (да, 2-5.8, 0.8Гц тн), 8.41 (а, 0-5.8Гц, 1Н), 8.78 (а, 9-0.8Гц, 1Н) ррт; М5 (ЕЇ): т/2 368 (Му). о В. 4-проп-2-ініл-1-"1Н-піролІ|З3.2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он. с» До розчину, що містить трет-бутиловий ефір 2-(2-оксо-4-проп-2-ініл-піперазин-1-ілметил)-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-1-карбонової кислоти (1.3г, 3.53 мМоль) у СНьЬСІі» (100мл) додавали ТФУК (20мл) при 0"С. Через 6 годин, реакційну суміш концентрували до сухого стану і потім
ПпоДіІлялИ між ВоОДдним МансСо з (500мл) і СНЬСІ» (200мл), після чого фази розділяли. Водну фазу четири рази екстрагували СНьСІі» (100Омл), і об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним іФ) Ма»ЗО), фільтрували і концентрували. Сирий залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (від ко СНьЬСІ» до 1096 Меон/сСН»сі») з одержанням 6б1бмг (6595) необхідної речовини у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІз) 5 2.27 (арр ї 9-2.4ГЦ, 1Н); 2.76 (т, 2Н); 3.33 (в, 2Н), 3.83 (а, 60 9-2.АГЦ, 2Н); 3.45 (т, 2Н); 4.57 (в, 2Н); 6.47 (в, 1Н); 7.23 (а, 9У-5.7Гц, 1Н), 8.28 (а, 9-5.7,Гц тн), 8.85 (а, 2-0.9Гц, 1Н), 9.34 (Бг 5, 1Н) ррт; М5 (ЕЇ): т/2 268 (Му).
ПРИКЛАД 745. 1,4-біс-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он.
А. Трет-бутиловий ефір 2-(А-Ї3-(4-трет-бутоксикарбоніламіно-піридин-3-іл)-проп-2-ініл|-2-оксопіперазин-1-ілметил)-піролІ|З3.2-с|піридин б5 -1-карбонової кислоти.
Розчин, що містить трет-бутиловий ефір
2-(2-оксо-4-проп-2-ініл-піперазин-1-ілметил)пірол(ІЗ,2-с|Іпіридин-1-карбонової кислоти (100мг, 0.27 мМоль),
ПРИКЛАД 743, трет-бутиловий ефір (З-йодпіридин-4-іл)-карбамінової кислоти (87мг, 0.27 мМоль), ПРИКЛАД 69, частина В, ЕБМ (11Омг, 108 мМоль), (РАзР).Раеїь (1Омг, 0.013 мМоль) і Си (мг, 0.008 мМоль) у безводному ДМФ (бБмл) перемішували при кімнатній температурі. Через 5 годин реакційну суміш розбавляли ЕЮАс (50Омл) і водою (5Омл), і розділяли фази. Водну фазу екстрагували двічі ЕЮАс (25мл), і об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О), фільтрували і концентрували. Сирий залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі ( від СНоСІ» до 109565 МеОнН/СН»еСІ») з одержанням 77мг (5195) СА41 у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (ЗО00МГЦц, СОСІз, 72:11 суміш ротамерів) основний ротамер: 5 1.53 (з, 9Н); 1.69 70 (8, 9Н); 2.98 (т, 2Н), 3.49 (в, 2Н); 3.56 (т, 2Н); 3.78 (в, 2Н); 4.98 (в, 2Н); 6.43 (в, 1Н), 7.89 (т, 1Н), 8.09 (т, 2Н), 8.34 (т, 1Н), 8.41 (т, 1Н), 8.75 (т, 1Н) ррт; М5 (петля І5Р): т/2 561 (МАН).
В. Трет-бутиловий ефір 2-І4-(1-трет-бутоксикарбоніл-1Н-піроліІЗ.2-с|Іпіридин-2-ілметил)-2-оксопіперазин-1-ілметил/-піроліІЗ,2-с|Іпіридин- 1-карбонової кислоти. 1,8-Діазабіцикло|5.4.0)ундек-7-ен (42мг, 0.27 мМоль) додавали до суспензії що містить трет-бутиловий ефір 2-(А-Ї3-(4-трет-бутоксикарбоніламіно-піридин-3-іл)-проп-2-ініл|-2-оксопіперазин-1-ілметил)-піролц|З,2-с|піридин -1-карбонової кислоти (ЗС41, 77мг, 0.14 мМоль) у безводному СНЗСМ (1Омл) і нагрівали суміш до 50"С. Через 4 години реакційну суміш концентрували до сухого стану, залишок поділяли між фазами СН Сі» (5Омл) і води (5Омл), після чого фази розділяли. Водну фазу двічі екстрагували СН 5Сі»о (25мл), і об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О), фільтрували і концентрували з одержанням 85мг, необхідної речовини у вигляді грубої твердої речовини, що далі використовували безпосередньо, без додаткового очищення. "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) 5 1.68 (в, 9Н); 1.70 (в, 9Н); 2.91 (т, 2Н), 3.41 (в, 2Н); 3.49 (т, 2Н); 4.26 (в, 2Н); 4.95 (а, 9У-1.1Гц, 2); 6.39 (й, 9-0,7Гц, 1Н), 6.68 (а, 9-0.7ГЦ, 1), 7.86 (т, «М 1Н), 8.41 (т, 1Н), 8.76 (рг 5, 1Н), 8.82 (рг 5, 1Н) ррт; М5 (ЕЇ): т/2 561 (МАН). о
С. 1,4-біс-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он.
До розчину, що містить трет-бутиловий ефір 2-І4-(1-трет-бутоксикарбоніл-1Н-піроліЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-2-оксопіперазин-1-ілметил/-піроліІЗ,2-с|Іпіридин- 1-карбонової кислоти (85мг, 0.14 мМоль) у СНЬСІ» (бмл) додавали ТФУК (мл) при 0"С і дозволяли розчину о повільно прогрітися до кімнатної температури. Через 16 годин, реакційну суміш концентрували до сухого стану, со розбавляли водою й очищали зворотно-фазовою ВЕРХ |Буфер А: вода з 0.195 ТФУК; Буфер В: СНЗСМ з 0.195
ТФУК; градієнт: від 095 В до 4595 В за 30 хвилин) з одержанням Збмг (3695, у двох стадій) 5С43 у вигляді « блідо-жовтої ліофілізованої твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, а6-ДМСО) 5 2.80 (т, 2Н); 3.25 (8, 2Н); 3.37 ду (т, 2Н), 3.93 (в, 2Н); 4.76 (в, 2Н); 6.88 (85, 1Н); 6.94 (в, 1Н); 7.85 (а. 9У-6.6Гц, 1Н), 7.89 (а, 9У-6.6Гц,
Зо 1Н), 8.37 (й, 9-6.7ГгЦ, 1Н), 8.41 (т, 1Н), 8.38 (4, 9-6.7ГЦ, 1Н), 9.17 (в, 1Н), 9.19 (в, 1Н), 12.80 (в, 1Н), о 12.96 (в, 1Н), 14.91 (Бг 5, 2Н) ррт; М (іонне розпилення): т/2 361 (МАН). СозНо5СІ.О5 М5 п/з: 441, 443.
Наведені нижче речовини були одержані з вихідних матеріалів, одержаних як описано в ПРИКЛАДАХ 69-71, використовуючи способи, описані вище. «
ПРИКЛАД | Назва | М/2 (МАН) -о с З оз те Іво Ноомі злом пл спіроВ ВЕ ЯВИ : с)піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он ях ТАТ 4ч(Б'хлорі», о бітіофеніл-б-ілметил)-і-(Н-піролі3б- 04435445 о | сІпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он (Се) тяаВ Я Б-хлортіофен-о-іліалілі 1-4 Н-піроліЗ,-сіпіридин-2- 00 386,388 їз | ілметил)-піперазин-2-он са 2000|7777480070145б-хлор-1Ніндол-д-ілметил)-1-01Н-піроліЗ,2-сі-піридин- 00394239 со | 2-ілметил)-піперазин-2-он 777В 7 ЯДбохлорнафталін-2-ілметил)- 1-1 Н-піроліЗ, сіпіридин-я- 405,40 ; ілметил)-піперазин-2-он 85 ОВ ау хпорізохінолін-Зілметилу 14 1НопіроліЗ, сіпіридин-о- 06,08 (Ф) ! ілметил)-піперазин-2-он ко) тва ЯуБсхлорі? о бітофеніл оілметилубоксо-і- ИН: 00000000 501503 піроліз, 2-сІпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-(н/-)- : бо Я карбонової кислоти метиловий ефір 778300 Р 4(Б-хлор-1Ніндоп-о-ілметил)-в-оксо-Я(Н-піролі3.- 0100450 б5
ПРИКЛАД / Назва ГО М/к(МаН)
Мо т діпіридинділметилу піперазин-о-(57укарбонової кислоти метиловий ефір Е ув 74 Бохлортіофен-о-ілокси)ацетилі-б-оксо-Я-Еспіролізи 0 403,405 с|піридин-2-ілметил)-піперазин-2-карбонової кислоти 76 | метиловий ефір 755 1 1-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-карбоніл)-5-оксо-4-(1Н- і 483, 485 піроліЗ,2-сІпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-карбонової ! кислоти метиловий ефір 75 ЯВИ в'дихлорфеніл)-2,5-диметил- ІН-пірол-З-карбоній: 554556 : 5-оксо-4-(1Н-пірол/З,2-с|піридин-2-ілметил)-піперазин-2- ' карбонової кислоти метиловий ефір пиуЕи і спіроліВ я сініридих З иметилу Яр ВИ | сіпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он 758 1 4-(3-феніл-проп-2-ініл)-1-(1Н-піролі(З,2-сІпіридин-2- ! 345 ілметил)-ліперазин-2-он ши шо етно ТЕРНИ НЕ НИ с | с|піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он | о
Наведені нижче речовини одержані Кк! 3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-піролІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-ону, використовуючи способи, описані вище. со
ПРИКЛАД / Назва Іо Ме(МеН) со в , « 760 1 4-13-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-метоксиметил-1-(1Н- 01000 431, 433 пірол(З,2-с|піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он | Ф ува Яців хлор Нандол-біпметилі З(5)-метоксиметил.їЯН: 1 438,440 й піроліЗ,2-с|піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он
ВЕБ жлорі? 2 бітіофеніл-б-ілметил)- 3-(9)-метокой- метил» 07. ЯВЯ « і 1-(1Н-піроліЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он і то 783 Я б хлорбензо|рітіофен-о-карбоніл) 35)-метокси метил: ОО Ябб ИЙ З - | 14(1Н-піроліЗ,2-с|піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он є» ЯВИ А, Бодихлорфеніл) 2, 5-диметил і пірол-З карбоній: 50,5 3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-піроліЗ,2-сІ-піридин-2-ілметил)» і і о Н
І піперазин-2-он ! щі ВК 8 хлорфеніл)(Є)-акрилоїл 3-5) метоксиметил:ї- 0438, ве | (1Н-піроліЗ,2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он
Фо увЕ 7 (Вуометоксиметип: З-оксо ЯН піроліз о сіпіридинос 08430 сю ілметил)-піперазин-1-карбонільної киспоти (4- хпорфеніл)амід і метил-1-(1Н-піролі3,2-с| -піридин-2-ілметил)-піперазин-2-
ГФ Н і
ПРИКЛАД 768. 4-(б-хлорбензо|б|гіофен-2-карбоніл)-1-(1Н-піроліІЗ.2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он. 60 А. Трет-бутиловий ефір 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-карбоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил/|-піролІЗ.2-с|Іпіридин-1-карбонової кислоти.
Необхідну речовину одержували як описано в ПРИКЛАДІ 123, використовуючи б-хлорбензо|б|тіофен-2-карбонову кислоту, ПРИКЛАД 1 і трет-бутиловий ефір 2-(2-оксопіперазин-1-ілметил)піроліІЗ,2-з|Іпіридин-1-карбонової кислоти, ПРИКЛАД 69. Суміш перемішували б5 протягом ночі, потім концентрували до сухого стану. Залишок розбавляли СН 25Сі» і промивали насиченим бікарбонатом натрію і сольовим розчином. Органічну фазу сушили над М950);, фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням необхідної речовини у вигляді твердої речовини. Сирий матеріал міг бути використаний на наступній стадії без додаткового очищення.
В. 4-(6-хлорбензо|Б)гіофен-2-карбоніл)-1-(1Н-піроліІЗ3.2-сІ-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он.
Трифтороцтову кислоту додавали по краплях до розчину трет-бутилового ефіру 2-І4-(6-хлорбензо||гіофен-2-карбоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил/-(піролІЗ,2-с|Іпіридин-1-карбонової кислоти (0.14г, 0.27 мМоль) у бмл СНьЬСІі» при 0"С. Через 1 годину крижану баню видаляли, а розчин перемішували при кімнатній температурі 2 години. Реакційну суміш концентрували під вакуумом. Сирий залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, елююючи градієнтом від 10965 СНзСМ/НьЬО (0/1956 ТФУК) до 100956 СНЗСМ, і фракції, що 7/о Відповідають продукту, поєднували і ліофілізували з одержанням необхідної речовини (0.07г, 0.113 мМоль) у вигляді білої твердої речовини. ЕБІ М5 (МАНІ -425, 427 (СІ-вмісний зразок).
Наведені нижче речовини були одержані, використовуючи вихідні матеріали, одержані як описано в
ПРИКЛАДІ 69, застосовуючи способи, описані вище.
ПРИКЛАД і! Назва РО М/х (Мен) з Во тувЮ ЯЗ б-хлорбензоірілофен-о іл) (Е)акрилоїьічіН: 710 ЯБ1,453 ; піролі3,2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он в яв хпорпофонлокси ацетипі ровіяр аби ' і і піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он і
А Кдихлор фоні ЗЕ диМстИ с пірол З ербоя ЯВИ Я : 1-(1Н-піроліЗ,2-сІ-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он зв ЯйХАБхлоріг,? бітіофеніл-о-карбоніл)-1-(Н-піролі3.» 00 457,459 с : с|піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он ! і) у лов дол з корБоніИу Ніро сіриди ЗБЕ : 2-їілметил)-піперазин-2-он : со зо яха аа (б-метоксипіридин-З-іл)бензоїлі і Н-піролізюсї 00000445 піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он Я о ув Я піриди я вопооіну спілі сід У « ілметил)-пілперазин-2-он | (о)
Сят6 4134 бромтіофен-?-іл)(Еуакрилоїліі-Н-піроліз с 00446 ю піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он
ПАЙ Зв хпортіофе о пропону ів я ява яв сІпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он | « яю |7ТВО00 р ач(б-хлор-3-метилбензо|рітіофен-о-іл)ацетилі їн. 00100 4583,455 о) с ' піролі/З,2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он ' з пив До хнофенік бсмсти ироні Ніні У ' піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он 777780 1144843,4-дихлорфеніл)-(Е)-акрилоїлі І4Нспіроліз сі: 000043,433 о | піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он / (се; 81111 4-(а-хлорфеніл)ацетилі 1-(1Н-піроліЗ,2-сІ піридин-о- 00000 3835385 пи Н с 50 : ілметил)-піперазин-2-он і пи В Я хлорфеніН У акриной і Ноя ВВ ЯБИ с» піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он 77831 А434Б-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл| 1-(1Н-пірол-їЗ,.- 0000400,409 | с|піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он (Ф) ПРИКЛАД 784. Метиловий ефір
ГІ (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти.
А. 1-Аліловий ефір, З-метиловий ефір во (1-)-4-(З-(бензгідриліден-аміно)-4-ціанобензил1-5-оксопіперазин-1,3-дикарбонової кислоти.
До розчину, що містить 1-аліловий ефір, З-метиловий ефір (5)-5-оксопіперазин-1,3-дикарбонової кислоти (0.43г, 1.77 мМоль), ПРИКЛАД 56, і 2-(бензгідриліден-аміно)-4-бромметил-бензонітрил (0.6бг, 11,77 мМоль),
ПРИКЛАД 13, у безводному ДМФ (5мл) при 0"С додавали 6095 Ма (78мг, 1.95 мМоль). Через 30 хвилин, реакційну суміш прогрівали до кімнатної температури і залишали на 6 годин. Реакційну суміш обережно гасили 65 водою, потім розбавляли водою і діетиловим ефіром. Розділяли фази, і органічну фазу двічі промивали водою, сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О);, фільтрували і концентрували. Сирий залишок хроматографували на силікагелі (від 2:1 гексан/оетилацетат до 1:1 гексан/етилацетат) з одержанням 0.37г (3990) необхідної речовини у вигляді склоподібної твердої речовини.
ТН яЯМР (З00МГЦ, СОС) 5 3.01-3.22 (т, 2Н); 3.58 (т, 2Н); 3.73 (в, ЗН), 3.86-3.92 (т, 1Н); 4.42-4.58 (т, 4Н); 5.25 (т, 2Н); 5.93 (т, 1Н); 6.57 (Бг 5, 1Н), 6.85 (а, 9-8.2ГЦ, 1Н), 7.17-7.51 (т, 9Н), 7.76 (т, 2Н) ррт; М5 (іонне розпилення): т/2 537 (М.Н),
В. Метиловий ефір (/-)-1-ІЗ-(бензгідриліден-аміно)-4-ціанобензил)|-6б-оксопіперазин-2-карбонової кислоти.
До розчину, що містить 1-аліловий ефір, З-метиловий ефір (13-)-4-І(З-(бензгідриліден-аміно)-4-ціанобензил|-5-оксопіперазин-1,3-дикарбонової кислоти (1.10г, 2.05 мМоль) 70 і морфолін (894мг, 10.2 мМоль) у СНьЬСІ» (ЗОмл), додавали тетракис(трифенілфосфін)паладій (0) (237мг, 0.2 мММоль). Через приблизно 5 хвилин, реакційну суміш наносили на силікагель і хроматографували (від СНоСіІ» до 1095 МЕеОН/СНЬьСІ») з одержанням 90Омг, (9796) необхідної речовини у вигляді в'язкого жовтого масла. "Н ЯМР (ЗО0ОМГц, СОСІз) 5 1.83 (рг 85, 1); 2.95 (да, о-13.5, 4.3Гц 1Н); 3.27 (рг а, 9-13.5Гу, 1Н), 3.46-3.72 (т, 4Н); 3.73 (в, ЗН); 5.40 (й, 20-15.3Гц, 1Н); 6.57 (рг 5, 1Н); 6.83 (да, 9-8.0, 1.2Гц 1), 7.17-7.50 (т, 9Н), 15.7.15-7.17 (т, 2Н) ррт; М5 (іонне розпилення): т/2 453 (МАН). с. Трет-бутиловий ефір (4-/-)-2-(4-І(3-(бензгідриліден-аміно)-4-ціанобензил/|-3-метоксикарбоніл-5-оксопіперазин-1-ілметил)-5-хлоріндол-1 -карбонової кислоти.
До суміші метилового ефіру (/-)-1-ІЗ-(бензгідриліден-аміно)-4-ціанобензил|-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти (63Омг, 1.39 мМоль) і К»СОз (380мг, 2.78 мМоль) у безводному СНЗзСМ (5мл) при 0"С, додавали трет-бутиловий ефір 2-бромметил-5-хлоріндол-1 -карбонової кислоти (720мг, 2.09 мМоль), ПРИКЛАД 21, у
СНЗСМ (4мл). Реакційної суміші дали прогрітися до навколишньої температури і залишили на 16 годин. Потім реакційну суміш розбавляли сумішшю діетиловий ефір/вода і розділяли фази. Органічну фазу двічі промивали водою. Сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О), фільтрували і концентрували. Сирий залишок СМ хроматографували на силікагелі (від СНЬСІ» до 295 Меон/СНьЬсі») з одержанням 55Омг (5590) необхідної о речовини, яку використовували в наступній реакції безпосередньо, без подальшої ідентифікації. р. Трет-бутиловий ефір (3-/-)-2-І(4-(3-аміно-4-ціанобензил)-3-метоксикарбоніл-5-оксопіперазин-1 -ілметил/|-5-хлоріндол-1-карбонової кислоти.
Частково очищений трет-бутиловий ефір (4-)3-2-14-ІЗ-(бензгідриліден-аміно)-4-ціанобензил/|-3-метоксикарбоніл-5-оксопіперазин-1-ілметил)-5-хлоріндол-1 со -карбонової кислоти (55О0мг, 0.76 мМоль) суспендували в МеонН (20мл) ступеня чистоти "геадепі". До гетерогенної суміші додавали 12М НС! (5 крапля) і залишали суміш при кімнатній температурі доти, поки вонане Ж ставала гомогенною (-30 хвилин). Реакційну суміш поділяли між фазами діетилового ефіру і води, що містить о надлишок МансСО»з (500мл). Фази розділяли й органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»зоО,), фільтрували і концентрували. Сирий залишок хроматографували на силікагелі (від СНЬСІ» іс) до 295 Меон/СнН»есСі») з одержанням 40Омг (9495) необхідної речовини, що використовували в наступній реакції безпосередньо. М5 (петля ІБР): 532 (М.-Н).
Е. Трет-бутиловий ефір « (1--)-2-І(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-метоксикарбоніл-5-оксопіперазин-1-ілметил1-5-хлоріндол-1-карбонової кислоти. о, с Розчин, що містить трет-бутиловий ефір "» (1-3-)-2-І(4-(3-аміно-4-ціанобензил)-3-метоксикарбоніл-5-оксопіперазин-1-ілметил|-5-хлоріндол-1-карбонової " кислоти (100мг, 0.18 мМоль), 1,3,5-триазин (14бмг, 1.81 мМоль) і крижану НОАс (9У9мг, 1.81 мМоль) в абсолютному ЕЮН (1Омл) кип'ятили під зворотним холодильником 16 годин. Потім додавали другу порцію 1,3,5-триазину (146бмг, 1.81 мМоль) і крижаний НОАс (99мг, 1.81 мМоль) і кип'ятили під зворотним холодильником о ще 16 годин. Потім реакційну суміш концентрували під вакуумом, і сирий продукт розбавляли сумішшю со вода/СНЗСН і очищали зворотно-фазовою ВЕРХ |Буфер А: вода з 0.195 ТФУК; Буфер В: СНУСМ з 0.1956 ТФУК, градієнт: від 0956 В до 6095 В протягом 30 хвилин) з одержанням 2бмг (2095) необхідної речовини у вигляді білої ве твердої речовини, яку безпосередньо використовували у наступній реакції без додаткової ідентифікації. о 20 Е. Метиловий ефір (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти. с» До розчину, що містить трет-бутиловий ефір (3--)-2-І(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-метоксикарбоніл-5-оксопіперазин-1-ілметил|-5-хлоріндол-1-карбонової кислоти (2бмг, 0.03 мМоль) у СНЬСіІ» (4мл) додавали трифтороцтову кислоту (1мл) при кімнатній температурі. 22 Через 4 години реакційну суміш концентрували під вакуумом і потім розчиняли в суміші вода/"СНзОСМ і очищали о зворотно-фазовою ВЕРХ |Буфер А: вода з 0.195 ТФУК; Буфер В: СНЗСМ з 0.196 ТФУК; градієнт від О9о В до 6090
В протягом 30 хвилин) з одержанням 1Омг (4795) необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини. "ЯН ЯМР о (ЗООМГЦц, аб6--ДмМеСОо) 5 2.62 (т, 1Н); 3.05-3.51 (т, 4Н); 3.59 (в, ЗН), 3.81 (а, 9У-14.0Гц, 1Н); 4.26 (т, 1Н); 4.69 (АВа, Юдв -З10ГЦ, ддв-16.4Гц, 2Н); 6.26 (в, 1Н); 7.02 (аа, 9-86, 2.0Гц, 1), 7.31 (а, 0-8.6Гц, 1Н), 7.49 60 (ай, 9-2.0ГЦ, 71), 7.52 (в, 71Н), 7.61 (а, 9-8.7ГЦц, 71Н), 8.30 (а, 9-8.6ГЦ, 71Н), 8.47 (в, 1Н), 8.77 (в, 1Н), 9.69 (рг 8, 2Н), 11.17 (8, 1Н) ррт; М5 (іонне розпилення): п/2 479 (М'АН).
ПРИКЛАД 785. (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6-оксо-піперазин-2-карбоновая кислота.
А. (7-)-1-(3-аміно-4-ціанобензил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6-оксо-піперазин-2-карбонова кислота. бо Моногідрат ПОН (38О0мг, 9.06 мМоль) додавали при кімнатній температурі до розчину, що містить трет-бутиловий ефір (1-7-)-2-І(4-(3-аміно-4-ціанобензил)-3-метоксикарбоніл-5-оксопіперазин-1-ілметилі|-5-хлоріндол-1-карбонової кислоти (1.Ог, 1.81 мМоль), ПРИКЛАД 784, частина Е, у 1:11:1 ТГФ/МеонН/вода (ЗОмл). Через 16 годин додавали
НОАс (0.5мл) і концентрували реакційну суміш під вакуумом. Залишок розчиняли в суміші СН зСМ/вода й очищали зворотно-фазовою ВЕРХ |Буфер А: вода з 0.196 ТФУК; Буфер В: СНЗСМ з 0.195 ТФУК; градієнт від 090
В до 6095 В протягом ЗО хвилин) з одержанням 378мг (48905) необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (З00МГЦ, ас-ДМСО) 5 3.03 (т, 1Н); 3.48 (т, 1Н); 3.51 (АВа, Одв-69.2Гц, Удв- 16.4Гц, 2Н), 3.78 (а, ю0-15.9ГЦ, 1Н); 4.05-4.09 (т, 2Н); 5.04 (а, 9-15.9ГЦ, 1Н); 6.41 (т, 2Н); 6.58 (5, 1Н), 7.04 (аа, 70 4-8.6, 2.0Гц, 1), 7.25 (а, 9-8.0Гуц, 1), 7.35 (а, 9-8.6Гуц, 1Н), 7.51 (а, 9-2.0ГуЦ, 1Н) ррт; М5 (петля ІБР): т/2 438 (М.Н).
В. (4у/-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6-оксо-піперазин-2-карбоновая кислота.
Розчин, що містить (я9-)-1-(3-аміно-4-ціанобензил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6-оксо-піперазин-2-карбонову кислоту (200мг, 75 0.30 мМоль), 1,3,5-триазин (244мг, 3.00 мМоль) і крижану НОАс (180мг, 3.00 мМоль) в абосолютному ЕЮН (2О0мл) кип'ятили під зворотним холодильником 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної темеператури, збирали осад на лійці Бюхнера і промивали його ЕН і потім діетиловим ефіром. Висушування у вакуумній печі дало 1Змг (7695) необхідної речовини у воді грязно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (З00МГЦ, а5-ДМеСО) 5 2.63 (т, 1Н); 3.06 (а, 9У-16.4Гу, 1Н); 3.24-3.42 (т, АН), 3.68 (АВа, Одв-34.5Гц, ддв-14.1Гц, 2Н); 3.96 (т, 1н); 4.63 (АВа, Одв-400Гц, Одв-15.8Гц, 2Н); 6.27 (в, 1Н); 6.99 (а4, 9-8.6, 2.0Гц, 1), 7.29 (а, 9-8.5,Гц, 2Н), 7.40 (в, 1Н), 7.46 (5, 1Н), 7.69 (рг в, 2Н), 8.10 (аа, 9-8.5ГЦц, 1Н), 8.32 (8, 1Н), 11.20 (в, 1Н) ррт; М5 (онне розпилення): т/2 465 (М.--Н).
ПРИКЛАД 786. (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6б-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти с метиламід. о
До розчину, що містить (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6-оксо-піперазин-2-карбонову кислоту (25мг, 0.03 мМоль), ПРИКЛАД 785, і М-метилморфолін (Збмг, 0.36 мМоль) у безводному ДМФ (мл) гідрохлорид метиламіну (1Омг, 0.14 мМоль), потім НАТИ (4Омг, 0.10 мМоль) при кімнатній температурі. Через З години, і) розчинник видаляли під високим вакуумом, а залишок розчиняли в суміші СН зСМ/вода й очищали со зворотно-фазовою ВЕРХ |буфера: вода з 0.195 ТФУК; Буфер В: СНЗСМ з 0.195 ТФУК; градієнт: від 095 В до 6095 В протягом 30 хвилин) з одержанням 22мг (896) необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР З (зЗ00МГц, ас-ДдМсСО) 5 2.57 (а, 9У-44ГЦ, ЗН); 2.70 (т, 71Н); 3.0 (т, 71Н), 3.66 (а, 9-14.2Гц, 1н); 3.77 (й 0
У-14.2ГЦ, 1); 3.85 (т, 1Н); 4.03 (а, 0-16.3Гуц, 1Н); 5.18 (а, 9-16.3ГуЦ, 1), 6.28 (в, 1Н), 7.02 (аа, 9-8.5,
Зо 2.0Гц, 71), 7.31 (а, 9-8.5Гуц, 1), 7.49 (а, 0-2.0ГЦ, 1Н), 7.51 (в, 1Н), 7.58 (а 92-8.6Гц, 1Н), 7.97 (т, 1Н), юю 8.31 (а, 9-8.6Гцу, 1Н), 8.79 (в, 1Н), 9.72 (Бг 5, 2Н), 11.18 (5, 1Н) ррт; М5 (петля ІЗР): т/2 478 (МАН).
Таблиця 1: Амідні аналоги, одержані з 3-6 карбонових кислот.
ПРИКЛАД ; Назва іо М/:(МАН) ч о | 7 ;» ' ілметил)-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти етиламід 881 (Ноул-(4-амінохіназолін-7 ілметил)-я-(-хлор-їНеіндолядя 1000489 сл 45 ! ілметил)-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти : : диметипамід ' с і і
ЧК» о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
ПРИКЛАД ; Назва І. М/2 (Мен) мо
Й пев У омінохі озон метил Якова Б ілметил)-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти бензиламід 777786 (На амінохіназолін-7ілметилу я (в-хлорНндоле 00508 70 | ілметил)-6б-оксо-піперазин-2-карбонової / кислоти (2- Е гідроксиетил)амід :
ЯВНУ (4 амінохіназопін-ї ілметилу Я(бхлор-іНндоляя- 000850 : ілметил)-б-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти біс-(2- /5 | гідроксиетил)амід пев о амінохіназонінся інметину Я (Бхлорняден ВИ і ілметил)-6-(морфолін-4-карбоніл)піперазин-2-он ! 7777887 (84 амінохіназолін-/-іпметил)-4-(б-хлор-ІНніндолд- 10053500 | ілметил)-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти метилкарбамоїпметил-амід '
Наведені нижче речовини були одержані, використовуючи способи, описані вище.
ПРИКЛАД 1 Назва ГОМ (МН) см
І і мо | о та у амінохіназолін-т іпметил) 43Б-хлорліофеніг 458
Е іл)алілІі-6-оксо-піперазин-2-карбоновая кислота : со зо 7851 (АЛ) (а-амінохіназолін-/-ілметил)-4-І3-(б-хлор-тіофен-?- 10004720 іл)алілІ|-б-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти метиловий і о ефір | « 79861 (НУ)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-і3З-(б-хлор-тофен-яє 1000487 Ф ! іл)аліл|-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти амід ' ю яви (ул самінохіназолін-ї іпметил)у 4 13(5-хлорліофені 1000 Я ! іл)аліл|-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти етиламід
УВК (НУ а самінохіназолін-ї ілметилу Я (3(8-хлор-лофено 0000840 « | іл)аліл|-6-(4-метил-піперазин-1-карбоніл)піперазин-2-он | шщ с :з» ПРИКЛАД 799. Метиловий ефір (ТА)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти.
Розчин, що містить метиловий ефір сл 15 (19-)-1-(3-аміно-4-ціано-бензил)-4-(6-хлорбензо|р|-тіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти (42мг, 0.48 мМоль), ПРИКЛАД 99, 1,3,5-триазин (40мг, 0.48 мМоль) і крижану НОАс (ЗОмг, 0.48 мМоль) в (Се) абсолютному ЕЮН (мл) кип'ятили під зворотним холодильником 16 годин. Реакційну суміш концентрували і 1» потім розчиняли в суміші вода/СНЗСМ і очищали зворотно-фазовою ВЕРХ |Буфер А: вода з 0.195 ТФУК; Буфер В:
СНЗСМ з 0.1956 ТФУК; градієнт: від 0956 В до 6095 В протягом ЗО хвилині з одержанням 17мг (32905) необхідної (95) 20 речовини у вигляді білої твердої речовини. «сю "ЯН яЯМР (З00МГЦц, 4д6-ДМСО) 5 3.47 (т, 1Н); 3.67 (в, ЗН); 3.71 (9, 9-16.1Гц, 1Н), 4.00 (4, 9-16.5Гц, 1Н); 4.05 (т, 1Н); 4.52 (т, 1Н); 4.72 (АВа, Одв-248ГЦ, Одв-16.5Гц, 2Н); 7.57 (т, 2Н), 8.05 (а, У-8.6Гц, 1Н), 8.20 (в, 1), 8.23 (а, 9-8.5Гц, 1), 8.35 (а, 9-1.9ГЦ, 1Н), 8.49 (в, 1Н), 8.72 (в, 1Н), 9.57 (рг 8, 2Н) ррт; М5 (онне розпилення): т/2 546 (МН).
ПРИКЛАД 800. (Ф. (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонова кислота. ко До розчину, що містить метиловий ефір (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|Ігіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонової бр Кислоти (20мг, 0.03мМоль), ПРИКЛАД 799, у суміші 1:11 ТГФ/Меон (2мл) додавали воду (мл). Потім при кімнатній температурі додавали моногідрат ОН (15мг, 0.35 мМоль). Через 16 годин реакційну суміш розбавляли водою й очищали зворотно-фазовою ВЕРХ |Буфер А: вода з 0.195 ТФУК; Буфер В: СНЗСМ з 0.195
ТФУК; градієнт: від 095 В до 6095 В протягом 30 хвилин) з одержанням 12мг (63905) необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (З0ОМГЦ, ає-дмМсо) 5 3.69 (а, 90-16.0Гц, 1Н); 3.97 (а, 9-16.0Гц, 1Н); 4.08 в' (а, 9-11.7Гц, 1Н), 4.18 (а, 90-16.2Гц, 1Н); 4.31 (а, ю9-2.7Гц, 1); 5.20 (а, 9-16.2Гу, 1); 7.47 (а, ю-8.7Гц, 1Н); 7.52 (в, 1Н), 7.58 (ад, 9-86, 1.9Гц, 1), 8.06 (а, 0-8.7Гц, 1), 8.16 (а, 0-8.6Гц, 1Н), 8.19 (в, 1Н),
8.34 (а, 2-1.9Гу, 1Н), 8.54 (в, 1Н), 8.77 (ргв, 1Н) ррт; М5 (іонне розпилення): пт/2 532 (МАН).
ПРИКЛАД 801. (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|Ігіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонової
КИСЛОТИ амід.
До суміші, що містить (49-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонову кислоту (45мг, 0.08 мМоль), ПРИКЛАД 800, М-метилморфолін (18мг, 0.18 мМоль) і НАТИ (З5мг, 0.09 мМоль) у безводному ДМФ (1Імл), додавали МНз (7М у МеонН, 2краплі, приблизно 0.5 мМоль). Гетерогенну суміш 7/0 перемішували 16 годин при кімнатній температурі і потім концентрували до сухого стану. Залишок розчиняли у воді й очищали зворотно-фазовою ВЕРХ |Буфер А: вода з 0.195 ТФУК; Буфер В: СНЗСМ з 0.195 ТФУК; градієнт: від 095 В до 6095 В протягом 30 хвилині з одержанням 25мг (4695) необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (З00МГЦц, а6-ДМСО) 5 3.63 (а, У-16.0Гц, 1Н); 4.01 (т, 4Н); 5.17 (94, 9-16.6Гц, 1Н), 7.58 (т, ЗН); 8.08 (а, 9-8.6ГЦ, 1Н); 8.17 (в, 1Н); 8.26 (а, 9-8.6Гц, 1Н); 8.34 (й, 9-1.9ГЦ, 1Н), 8.74 (в, 1Н), 75.99.63 (Бг 85, 2Н) ррт; М5 (петля ІБР): т/2 531 (МАН).
Наведені нижче речовини були одержані, використовуючи способи, описані вище.
ПРИКЛАД і Назва іо М/к (Ман) тва амінохіназолін-? ілметилу 4(б-хлорбензоїрі: 00000560 тіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонової
І кислоти етиловий ефір 78031 (нА)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо(білофен-! 0531000 сч | 2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбоновая кислота | 5) 804 | (ні-)-1-(4-амінохінолін- 7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|01- і 544 ; тіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти метиламід : с з ПтВБЕ У аміноінонін я иметий ав лорв ББЕ їй
ПРИКЛАД 1 Назва Гм (Мен) «
СП пофен-о-сульфонілуб-оксо-піперазинокарбонової 000000 ю кислоти етиламід ' 806 (но) 14 амінохінолін-ї-ілметилі-(б-хлорбензоїрі 00000058 тіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-піперазин-2-карбонової ! « | кислоти диметиламід | - с Я Ула амінохінолін-7-ілметилу 4(б-хлорбензоЇв 0000000600 "з тіофен-2-сульфоніл)-6-(морфолін-4-карбоніл)-піперазин- (2-он 1 ПРИКЛАД 808. Метиловий ефір о (19-)-1-4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил1-6б-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти.
А. Метиловий ефір пи (3--)-1-І(ІЗ-(бензгідриліден-аміно)-4-ціанобензил|)-4-(5-хлор-тіофен-2-ілокси)зацетилі|-6-оксо-піперазин-2-карбоно
Ф3 0020 вої кислоти.
До розчину, що містить метиловий ефір
Фе» (я--)-1-І(ІЗ-(бензгідриліден-аміно)-4-ціанобензил)|-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти, ПРИКЛАД 784, частина
В, 5-хлортіофен-2-ілоксиоцтову кислоту (0.5г, 2.6 мМоль), ПРИКЛАД 24, і М-метилморфолін (0.58г, 5.72 мМоль) у безводному ДМФ (10мл) додавали НАТИ (1.09г, 2.86 мМоль) при кімнатній температурі. Через 1.5 години 22 реакційну суміш розбавляли СН осі» (100мл) і водним МансСоО»з (100мл) і розділяли фази. Водну фазу чотири
ГФ! рази промивали СН»есСі» (100мл), і об'єднану органічну фазу один раз промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О), фільтрували і концентрували. Сирий амід очищали флеш-хроматографією на силікагелі о (гексан/Е(ОАс, від 4:21 до 1:2) з одержанням 1.5г необхідної речовини, що безпосередньо використовували в наступній реакції. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз, х2:1 суміш ротамерів) основний ротамер: 5 3.55 (а, 9У-15.2Гц, 1Н); 60 зво (т, 1Н); 3.69 (т, 5Н), 4.37 (0, 9-17.7ГЦ, 1Н); 4.62 (т, 2Н); 4.79 (а, 9-13.3Гу, 1Н); 5.35 (а, 9-15.2Гц, 1Н); 6.05 (а, 9-3.9ГЦ, 1Н), 6.52 (т, 2Н), 6.84 (а, 9У-8.1ГЦ, 1Н), 7.18-7.49 (т, 11Н), 7.76 (т, 1Н) ррт; М5 (петля ІЗР): т/2 627 (М.--Н).
В. Метиловий ефір (19-)-1-(3-аміно-4-ціанобензил)-4-((5-хлор-тіофен-2-ілокси)ацетил)|-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти. бо Концентровану НСІ (12М, 0.Бмл) додавали при 0"С до розчину, що містить метиловий ефір
(3--)-1-І(ІЗ-(бензгідриліден-аміно)-4-ціанобензил|)-4-(5-хлор-тіофен-2-ілокси)зацетилі|-6-оксо-піперазин-2-карбоно вої кислоти (1.5г, 2.39 мМоль) у суміші 4:1 Меон/кША (25мл). Через 1.5 години реакційну суміш концентрували до сухого стану і потім поділяли між фазами суміші 1:11 ЕЮАс/водний Мансо з (200мл), після чого розділяли фази. Водну фазу екстрагували Е(ОАс, і об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О), фільтрували і концентрували. Сирий залишок хроматографували на силікагелі (гексан/Е(ОАс, від 471 до 1:2) з одержанням 93З4мг (8495, у двох стадій) необхідної речовини. ТН ЯМР (ЗООМГЦц,
СОСІз, -2:1 суміш ротамерів) обрані піки: 5 3.16 (арр. ад, 9У-14.0, 3.8Гц, 1Н); 3.68 (в, ЗН); 3.96 (арр. аа,
У-3.8, 2.0ГцЦ, 1), 4.17 (а, 0-17.7ГЦ, 1Н); 4.45 (Бг 5, 2Н); 4.62 (т, 2Н); 4.87 (а, 9-14.1ГЦц, 1); 5.21 (а, 70 че15.1ГЦ, 71Н), 6.07 (т, 1Н), 6.51 (а, 0-3.8Гц, 1Н), 6.57 (а, 9-7.9Гц, 1Н), 6.62 (ргв, 1Н), 7.35 (а, 9У-7.9Гц, 1Н) ррт; М5 (петля І5Р): т/2 463 (МАН). с. Метиловий ефір (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/)-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти.
Розчин, що містить метиловий ефір 15: (Н-)-1-(3-аміно-4-ціанобензил)-4-((5-хлор-тіофен-2-ілокси)ацетилі|-б-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти (110мг, 0.25 мМоль), 1,3,5-триазин (207мг, 2.55 мМоль) і крижаний НОАс (157мг, 2.5 мМоль) в абсолютному ЕЮН (бБмл), залишали при кип'ятінні під зворотним холодильником на 16 годин. Реакційну суміш концентрували до сухого стану і потім очищали зворотно-фазовою ВЕРХ |Буфер А: вода з 0.196 ТФУК; Буфер В: СНЗСМ з 0.190
ТФУК; градієнт: від 095 В до 6095 В протягом 30 хвилин) з одержанням 5Омг (32905) необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (З00МГц, аб6-ДМСО) 5 3.34-3.89 (т, 2Н); 3.60 (з, ЗН); 4.14-4.54 (т, ЗН), 4.64 (рга, 9У-14.4Гу 1Н); 4.78-5.11 (т, ЗН); 6.19 (0, 9-4.1Гц, 1Н); 6.73 (а, 0-4.1ГЦц, 1Н); 7.64 (в, 1Н), 7.65 (а, 9-9.ОГц, 1Н), 8.34 (у, У-9.ОГцЦ, 1Н), 8.79 (в, 1Н), 9.71 (рг 85, 2Н) ррт; М5 (іонне розпилення): т/2 490 (М.--Н).
ПРИКЛАД 809. (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил1-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти с метиламід. о
До розчину, що містить метиловий ефір (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти (20мг, 0.03 мМоль), ПРИКЛАД 808 у суміші 1:11 ТГФ/МейнН (2мл), додавали воду (мл). При кімнатній температурі додавали моногідрат ГІОН (Змг, 0.07 мМоль). Через 16 годин реакційну суміш розбавляли водою й очищали о зворотно-фазовою ВЕРХ |Буфер А: вода з 0.196 ТФУК; Буфер В: СНЗСМ з 0.1956 ТФУК; градієнт: від 095 В до 6090 со
В протягом 30 хвилині з одержанням 25мг (210095) асоційованої кислоти у вигляді білої твердої речовини після ліофілізації яку використовували безпосередньо в наступній реакції До суміші, що містить - (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти о (12мг, 0.02 мМоль), М-метилморфоліну (19мг, 0.19 мМоль) і НАТИи (22мг, 0.05 мМоль) у безводному ДМФ (мл) додавали гідрохлорид МемНо (бмг, 0.19 мМоль). Реакційну суміш перемішували 71 годину при кімнатній М) температурі, потім концентрували до сухого стану. Залишок розчиняли у воді й очищали зворотно-фазовою
ВЕРХ ІБуфер А: вода з 0.195 ТФУК; Буфер В: СНЗСМ з 0.1956 ТФУК; градієнт: від 096 В до 6095 В протягом 30 хвилин) з одержанням 7мг (5895) необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини. "НН ЯМР (ЗО0МГЦ, « а5-ДМеСО) суміш ротамерів: 5 2.51 (т, ЗН); 4.07-4.54 (т, 6Н); 4.87 (т, 2Н), 5.10 (т, 1Н); 6.18 (т, 1Н); 6.74 - т0 (т, 1); 7.62 (т, 2Н); 8.06 (рг в, 1Н), 8.32 (рга, 9У-8.8Гц, 1Н), 8.78 (в, 1Н), 9.61 (ргв, 2Н) ррт; М5 (петля с ІЗР): т/х 489 (М'-Н). з» Наступна нижче речовина була одерржана, використовуючи способи, описані вище.
ПРИКЛАД Назва ' М/х (МАН)
Ме і-й ВВ Уа амінохіназолін-7-ілметилу й (-хлортофен- 10503 (Со) | ілокси)ацетил)-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти : їз | етиламід сю 70 ПРИКЛАД 811. (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)-ацетилі|-6б-оксо-піперазин-2-карбонова кислота. с» До розчину, що містить метиловий ефір (19-)-1-(3-аміно-4-ціанобензил)-4-((5-хлор-тіофен-2-ілокси)ацетил/|-6-оксо-піперазин-2-карбонової кислоти (Збмг, 0.08 мМоль), ПРИКЛАД 808, частина В, у суміші 111 ТГФ.Меон (Тмл), додавали воду (0.5мл). Потім 25 додавали моногідрат ГІОН (4мг, 0.10 мМоль) при кімнатній температурі. Через 16 годин додавали ще одну
ГФ) порцію моногідрату ГІОН (4мг, 0.10 мМоль), після чого реакційну суміш перемішували ще 2 години, потім юю розбавляли водою й очищали зворотно-фазовою ВЕРХ |Буфер А: вода з 0.195 ТФУК; Буфер В: СНЗСМ з 0.195
ТФУК; градієнт: від 095 В до 6095 В протягом З0 хвилин| з одержанням 4Омг (9595) асоційованої кислоти у вигляді білої твердої речовини після ліофілізації, яку використовували безпосередньо в наступній реакції. М5 (петля 60 Ір); т/х 449 (М--Н).
Розчин, що містить (19-)-1-(3-аміно-4-ціанобензил)-4-((5-хлор-тіофен-2-ілокси)-ацетил)|-6б-оксо-піперазин-2-карбонову кислоту (20мг, 0.03 мМоль), 1,3,5-триазин (28мг, 0.34 мМоль) і крижаний НОАс (20мг, 0.34 мМоль) в абсолютному ЕЮН (бмл) кип'ятили під зворотним холодильником 16 годин. Реакційну суміш концентрували до сухого стану, потім бо очищали зворотно-фазовою ВЕРХ |Буфер А: вода з 0.196 ТФУК; Буфер В: СНЗСМ з 0.196 ТФУК; градієнт: від 090
В до 6095 В протягом 30 хвилин| з одержанням 15мг (7595) необхідної речовини у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (З00МГЦц, ад6-ДМСО) 5 3.75-4.38 (т, 5Н); 4.67 (а, 9-14.8Гц, 1Н); 4.79 (а, У-15.3Гц, 1Н), 4.95 (т, 1Н); 5.09 (рг а, 9-16.0ГуЦ, 1Н); 6.18 (т, 1Н); 6.71 (т, 1Н); 7.64 (т, 2Н), 8.31 (й, 9-8.5Гц, 1Н), 8.75 (в, 1Н), 9.64 (Біг 5, 2Н) ррт; М5 (петля ІЗР): т/2 476 (М'АН).
ПРИКЛАД 812. 4-проп-2-ініл-1-(1Н-піроліІЗ.2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он.
А. Трет-бутиловий ефір 2-(2-оксо-4-проп-2-ініл-піперазин-1-ілметил)піроліІЗ.2-сІ-піридин-1-карбонової кислоти.
Розчин, що містить трет-бутиловий ефір 2-(2-оксопіперазин-1-ілметил)пірол(ІЗ,2-з|Іпіридин-1-карбонової кислоти (4.3г, 13.0 мМоль), ПРИКЛАД 69, у СНЗСМ (250мл) охолоджували до 0"С. У реакційну суміш додавали 70 карбонат калію (1.98г, 14.3 мМоль), потім пропаргілбромід (155г, 13.0 мМоль). Суміш повільно прогрівали до кімнатної температури і залишали доти, поки не витратився вихідний матеріал, що коннтролювали за ТСХ (приблизно 8 годин). Суміш концентрували до сухого стану і потім поділлли між фазами водного Мансо з (200мл) і СНЬСІ» (200мл), після чого фази розділяли. Водну фазу двічі екстрагували СН 5Сіо», а об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»зЗО,), фільтрували і концентрували. 75 Сирий залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (від СНЬСІ» до 59060 Меон/сСнН»еосі») з одержанням 3.38г (7096) необхідної речовини у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СОС») 5 1.69 (в, 9Н); 2.34 (ї 0О-2.4ГЦ, 1); 2.89 (т, 2Н), 3.42 (в, 2Н); 3.45 (а, 0-2.4ГЦ, 2Н); 3.52 (т, 2Н); 4.95 (а,
У-1.4Гц, 2Н); 6.42 (рг 5, 1Н), 7.88 (ад, 92-5.8, 0.8ГЦ, 1), 8.41 (а, 9-5.8Гц, 1Н), 8.78 (а, 9-0.8Гц, 1Н) ррт;
М5 (ЕЇ): т/2 368 (Ме).
В. 4-проп-2-ініл-1-«"1Н-піролІ|З3.2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он.
До розчину, що містить трет-бутиловий ефір 2-(2-оксо-4-проп-2-ініл-піперазин-1-ілметил)піроліЗ,2-с|Іпіридин-1-карбонової кислоти (1.3г, 3.53 мМоль) у СНьЬСі» (100мл), додавали ТФУК (20мл)при 0"С. Через 6 годин реакційну суміш концентрували до сухого стану і потім поділяли між водним Мансоз (500мл) і СН Сі» (200мл), після чого розділяли фази. Водну фазу чотири рази с екстрагували СНоСІ» (100мл), і об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ге)
Ма»ЗО), фільтрували і концентрували. Сирий залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (від
СНоСІ» до 10960 Меон/сСН»осСІі») з одержанням 6б1бмг (6595) необхідної речовини у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІЗ) 5 2.27 (арр. ї, 9У-2.4ГЦ, 1Н); 2.76 (т, 2Н); 3.33 (з, 2Н), 3.83 (а,
У-2.4ГЦ, 2Н); 3.45 (т, 2Н); 4.57 (в, 2Н); 6.47 (в, 1Н); 7.23 (4, 9-5.7ГЦц, 1Н), 8.28 (а, 9-5.7ГЦц, 1Н), 8.85 Шк (а, 2-0.9Гц, 1Н), 9.34 (Бг 5, 1Н) ррт; М5 (ЕЇ): т/2 268 (Му). со
ПРИКЛАД 813. 1.4-біс-(1Н-піролІЗ3.2-сІ-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он.
А. Трет-бутиловий ефір З 2-(4-І3-(4-трет-бутоксикарбоніламіно-піридин-3-іл)-проп-2-ініл|-2-оксопіперазин-1-ілметил)-піролц|З,2-с|піридин Ге») -1-карбонової кислоти.
Розчин, що містить трет-бутиловий ефір юю 2-(2-оксо-4-прол-2-ініл-піперазин-1-ілметил)піроліЗ,2-с|І- піридин-1-карбонової кислоти (10Омг, 0.27 мМоль),
ПРИКЛАД 812, трет-бутиловий ефір (З-йодпіридин-4-іл)-карбамінової кислоти (87мг, 0.27 мМоль), ПРИКЛАД 69, частина В, ЕБМ (11Омг, 1.08 мМоль), (РАзР),Расі» (1Омг, 0.013 мМоль) і Си (мг, 0.008 мМоль) у безводному «
ДМФ (5мл) перемішували при кімнатній температурі. Через 5 годин реакційну суміш розбавляли ЕЮАс (5Омл) і т0 водою (5Омл) і розділяли фази. Водну фазу двічі екстрагували ЕЮАс (25мл), і об'єднану органічну фазу 8 с промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О»4, фільтрували і концентрували. Сирий залишок "з очищали флеш-хроматографією на силікагелі (від СНЬСІ» до 10965 Меон/СН»еСі») з одержанням 77мг (51965) ЗС41 у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІз, 2:11 суміш ротамерів) основний ротамер: 5 1.53 (в,
ОН); 1.69 (в, 9Н); 2.98 (т, 2Н), 3.49 (в, 2Н); 3.56 (т, 2Н); 3.78 (в, 2Н); 4.98 (в, 2Н); 6.43 (в, 1Н), 7.89 сл (т, 1Н), 8.09 (т, 2Н), 8.34 (т, 1Н), 8.41 (т, 1Н), 8.75 (т, 1Н) ррт; М5 (петля ІЗР): т/2 561 (М.Н).
В. Трет-бутиловий ефір се) 2-І4-(1-трет-бутоксикарбоніл-1Н-піроліЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-2-оксопіперазин-1-ілметил|піроліц|З,2-с|Іпіридин-1 їз -карбонової кислоти.
До суспензії, що містить трет-бутиловий ефір і95) 2-(А-Ї3-(4-трет-бутоксикарбоніламіно-піридин-3-іл)-проп-2-ініл|-2-оксопіперазин-1-ілметил)-піролц|З,2-с|піридин «сю -14-карбонової кислоти (5041, 77мг, 0.14 мМоль) у безводному СНзСМ (10мл), додавали 1,8-діазабіцикло|5.4.О)ундек-7-ен (42мг, 0.27 мМоль), і нагрівали суміш до 50"С. Через 4 години реакційну суміш концентрували до сухого стану, і залишок поділяли між СН Сі» (5Омл) і водою (5Омл), після чого фази розділяли. Водну фазу двічі екстрагували СН 5Сі» (25мл), і комбіновану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»ЗО), фільтрували і концентрували з одержанням 85мг ЗС42 у вигляді (Ф) грубої твердої речовини, що далі використовували безпосередньо без додаткового очищення. "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, ко СОСІз, 5 1.68 (в, 9Н); 1.70 (в, 9Н); 2.91 (т, 2Н), 3.41 (в, 2Н); 3.49 (т, 2Н); 4.26 (в, 2Н); 4.95 (а,
У-1.1Ггц, 2Н); 6.39 (а, 9-0.7Гц, тн), 6.68 (а, 2-0.7ГЦ, 1 Н), 7.86 (т, 1 Н), 8.41 (т, 1 Н), 8.76 (бБг в, 1 Н), 6о 8.82 (рг 8, 1Н) ррт; М (Є): т/2 561 (МН).
С. 1,4-біс-(1Н-піроліІЗ,2-с|-піридин-2-ілметил)-піперазин-2-он
До розчину, що містить трет-бутиловий ефір 2-І4-(1-трет-бутоксикарбоніл-1Н-піроліЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-2-оксопіперазин-1-ілметил/-піроліІЗ,2-с|Іпіридин- 1-карбонової кислоти (85мг, 0.14 мМоль) у СНЬСІ» (бмл) додавали ТФУК (Імл) при 0"С і залишали розчин бв повільно нагріватися до кімнатної температури. Через 16 годин реакційну суміш концентрували до сухого стану, розбавляли водою й очищали зворотно-фазовою ВЕРХ |Буфер А: вода з 0.195 ТФУК; Буфер В: СНЗСМ з 0.195
ТФУК; градієнт: від О9о В до 4595 В протягом ЗО хвилин| з одержанням З5мг (3695 у дві стадії) 5С43 у вигляді блідо-жовтого, ліофілізованої твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, д6-ДМСО) 5 2.80 (т, 2Н); 3.25 (в, 2Н); 3.37 (т, 2Н), 3.93 (в, 2Н); 4.76 (в, 2Н); 6.88 (в, 1Н); 6.94 (в, 1Н); 7.85 (а, 2-6.6Гц, 1), 7.89 (а, у-6.6бГц, 1Н), 8.37 (а, 9-6.7Гц, 1Н), 8.38 (а, 9-6.7ГЦ, 1Н), 9.17 (в, 1Н), 9.19 (в, 1Н), 12.80 (в, 1Н), 12.96 (8, 1Н), 14.91 (рг 5, 2Н) ррт; М5 (іонне розпилення): т/2 361 (М.-Н). СозНо5СІДОЗ М т/2:441, 443.
ПРИКЛАД 814. 2-аміно-4-І(І4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-2-оксопіперидин-1-ілметил|-бензонітрил.
А. Етиловьїйй ефір 71-ІЗ-(бензгідриліден-аміно)-4-ціанобензил|-2-оксопіперидин-4-іл)-оцтової кислоти.
До охолодженого розчину етилового ефіру (2-оксопіперидин-4-іл)-оцтової кислоти (500Омг, 2.70 мМоль) у ТОмл 70. ТГФ, додавали гідрид натрію (14Омг, 3.51 мМоль). Після перемішування протягом сорока п'яти хвилин, додавали 2-(бензгідриліден-аміно)-4-бромметил-бензонітрил (1.43г, 3.82 мМоль), ПРИКЛАД 13, і реакцію залишали на ніч при перемішуванні. ТГФ видаляли, залишок переводили в 250мл етилацетату. Надлишок гідриду натрію гасили бБмл води зі звичайною подальшою обробкою водяної фази. Сирий продукт хроматографували на силікагелі (5090 ЕЮдАс/гексан) Кк) одержанням етилового ефіру 75. 11-ІЗ-(бензгідриліден-аміно)-4-ціанобензил|-2-оксопіперидин-4-іл)усоцтової кислоти (732мг, 5795) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. С з30НооМ3О3 М5 т/: 480, 482. Розрахунковий склад для С з0НооМз3Оз: С, 75.13;
Н, 6.09; М, 8.76. Фактичний склад: С, 73.01; Н, 6.02; М, 8.46.
В. (1-ІЗ-(бензгідриліден-аміно)-4-ціанобензил/)|-2-оксопіперидин-4-іл)-оцтова кислота.
До розчину етилового ефіру /1-(З-(бензгідриліден-аміно)-4-ціанобензил|-2-оксопіперидин-4-іл)-оцтової кислоти (732мг, 1.53 мМоль) у бмл ТГФ, додавали 1М гідроксид натрію (1.53мл, 1.53 мМоль). Після перемішування протягом 4 годин, ТГФ видаляли і додавали Е(Ас (500мл). Реакційну суміш підкисляли до рнНб і проводили звичайну водну обробку. Необхідну карбонову кислоту (571мг, вихід 83905) одержували у вигляді білої твердої речовини.
С. М-(2-аміно-5-хлорфеніл)-2-(1-ІЗ-(бензгідриліден-аміно)-4-ціанобензилі|-2-оксопіперидин-4-іл)-ацетамід. Ге
До тістоподібної суміші 31-ІЗ-(бензгідриліден-аміно)-4-ціанобензил)|-2-оксопіперидин-4-іліу-оцтової кислоти о (190мг, 0.422 мМоль) у ТГФ (5мл) і хлористого метилену (Змл) додавали триетиламін (0.09мл, 0.633 мМоль).
Розчин охолоджували до 0"С і додавали 1М ізопропілхлороформат у толуолі (0.422мл, 0.422 мМоль). Гомогенній суміші давали прогрітися до кімнатної температури і додавали 4-хлор-1,2-фенілендіамін (15Омг, 1.06 мМоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Летучі розчинники видаляли, а со одержаний залишок хроматографували (5іо, 590 Меонеюдс) Кк) одержанням
М-(2-аміно-5-хлорфеніл)-2-11-ІЗ-(бензгідриліден-аміно)-4-ціанобензил)|-2-оксопіперидин-4-іл/-ацетаміду (200Омг, о вихід 8296). СзАНзоСіБО» М т/л: 576, 578. чу
О. 2-аміно-4-І4-(6б-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-2-оксопіперидин-1-ілметилі|-бензонітрил.
Ацетамід (200мг, 0.35 мМоль) розчиняли в 2мл оцтової кислоти і кип'ятили під зворотним холодильником З Ф години. Оцтову кислоту видаляли, залишок переводили в етилацетат і промивали насиченим бікарбонатом юю натрію. Після концентрування одержували 2-аміно-4-(4-(б-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-2-оксопіперидин-1-ілметил|-бензонітрил (20Омг, вихід 100905), що використовували без додаткового очищення. СзаіНовСібО5 М т/2: ї- 558, 560. «
Е. 2-аміно-4-(4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-2-оксопіперидин-1-ілметил|-бензонітрила гідрохлорид.
Одержаний вище бензонітрил (220мг, 0.36 мМоль) розчиняли в 5мл метанолу. Через охолоджений у крижаній -щ- с бані метанольний розчин пропускали соляну кислоту, потім додавали три краплі води. Після перемішування при ц кімнатній температурі 1 годину, МеОН видаляли. Одержаний білий залишок розтирали з ЕЮАс. Після "» висушування під високим вакуумом одержували 2-аміно-4-І4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-2-оксопіперидин-1-ілметилі|-бензонітрилу гідрохлорид (145.бмг, вихід 87905) у вигляді білої твердої речовини. Со1НооСіБО: М5 т/: 394, 396. с ПРИКЛАД 815. 4-І4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-2-оксопіперидин-1-ілметилі-бензамідин.
Соляну кислоту пропускали через охолоджений у крижаній бані ї-о 4-І4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-2-оксопіперидин-1-ілметил|-бензонітрил (127мг, 0.336 мМоль) у 1ТОмл г» метанолу. Розчин також містив молекулярні сита ЗА. Реакційну суміш тримали при -307"С протягом сорока восьми годин. Метанол забирали на ротаційному випарнику. Додавали свіжий метанол (15мл), потім пропускали
Мн потік газоподібного аміаку. Реакційну суміш кип'ятили під зворотним холодильником дві з половиною години. сю» Потім її фільтрували при кімнатній температурі. З маткового розчину видаляли метанол. Одержаний залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (0-50956 АСМ/Н»О). Продукт одержували у вигляді білої твердої речовини з температурою плавлення 105-1107С. С 254Но»Сіс М5 т/;: 396, 398. Розрахунковий склад для
С21Нг2СіІбОп2СоНЕз0»: С, 48.13; Н, 3.8; М, 11.22. Фактичний склад: С, 45.05; Н, 3.52; М, 9.89.
ПРИКЛАД 816. 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-іл метил)піперидин-2-он.
ІФ) До розчину 2-аміно-4-І4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-2-оксопіперидин-1-ілметилі|-бензонітрилу ко гідрохлориду (14Змг, 0.308 мМоль), ПРИКЛАД 814, частина Е, у 2мл етанолу, додавали триетиламін (0.О5мл, 0.366 мМоль), крижану оцтову кислоту (0.02мл, 0.366 мМоль) і триазин (15мг, 0.183 мМоль). Одержану суміш бо кип'ятили під зворотним холодильником протягом ночі. Летучі розчинники видаляли на ротаційному випарнику, а залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (0-5095 ацетонітрил/НьоО). Необхідний продукт (110мг, вихід 5595) одержували у вигляді білого порошку з температурою плавлення 128-132". С 22Н24СівО5 М т/: 421, 423.
Розрахунковий склад для С22Н24їСівО: С, 48.12; НЗ.57; М, 12.95. Фактичний склад: С, 45.79; Н, 3.688; М, 11.94. 1н
ЯМР (СО300) 5 8.67 (в, 1Н); 8.31 (у, ТН, 9-4.0Гц); 7.83-7.55 (т, 5Н), 4.93-4,73 (т, 2Н); 3.48-3.42 (т, бо 2); 3.31-3.21 (т, 2Н); 2.71-2.58 (т, 2Н); 2.43-2.33 (т, 1Н), 2.07-2.01 (т, 1Н), 1.82-1.69 (т, 1Н).
ПРИКЛАД 817. 4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-1-(2.4-діамінохіназолін-7-ілметил)-піперидин-2-он.
2-аміно-4-І4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-2-оксопіперидин-1-ілметил-1-бензонітрилу гідрохлорид (7Омг, 0.15 мМоль), ПРИКЛАД 814, частина Е, піридин (1.Омл) і свіжоодержаний хлорформаміду гідрохлорид (15Омг, 1.33 мМоль) поміщали в герметизовану пробірку і нагрівали до 2007"С. Одержану суміш гріли двадцять
Чотири години. Сиру реакційну суміш безпосередньо очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (0-5095 АСМ/НьЬО).
Продукт (5Змг, вихід 4595) одержували у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини. С 22Н22СІ7О М ті/лз: 436, 438. Розрахунковий склад для Со2Но»сСі;О: С, 43.23; Н, 3.24; М, 12.60. Фактичний: С, 43.16; Н, 3.44; М, 13.40.
ПРИКЛАД 818. 1-(4-аміно-2-метилхіназолін-7-ілметил)-4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-піперидин-2-он.
Потік газоподібного хлористого водню пропускали порціями через охолоджену в крижаній бані суміш 70 2-аміно-4-І4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-2-оксо-піперидин-1-ілметил|-бензонітрилу гідрохлорид (57мгГ, 0.123 мМоль), ПРИКЛАД 814, частина Е, і ацетонітрилу (0.0Змл, 0.93 мМоль) у 1.5мл діоксану протягом шести годин. Потім діоксан видаляли, залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ (0-4095 АСМ/Н 50). Необхідний продукт (9.5мг, вихід 1290), одержували у вигляді прозорої воскоподібної маси. СозНозСіІвО М5 т/: 435, 437.
Наведені нижче речовини були одержані, використовуючи способи, описані вище. 19 ПРИКЛАД / Назва ГОМ (Мен) м петвів т БВ лора У диметил-2-оксопіперазин-1-ілметил|-бензамідин ! 70 ув (Б БЕуАЯбхлорбензоірітофен-ілметилиЯя 1 ЯМУ диметил-2-оксопіперазин-1-ілметил|-бензамідин
ВТ 4ЧА345-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3,5-диметил-д-оксо- 000431,433 піперазин-1-ілметил)-бензамідин : сч диметил-2-оксопіперазин-1-ілметил|-бензамідин :
ПРИКЛАД 823. со 2-І(4-(б-хлорбензо|Бгіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл)-М-(2-(ЗН-імідазол-4-іл)-етил|-ацетамід.
А. Бензиловий ефір 4-трет-бутоксикарбонілметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти. о
До розчину бензилового ефіру 3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4.68мг, 20 мМоль) у 20мл ДМФ при «Ж 0"С, додавали гідрид натрію (6095. 880мг, 22 мМоль). Суспензію перемішували при кімнатній температурі 1 годину і додавали т-бутил-бромацетат (4.68г, 24 мМоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній Ф температурі протягом ночі. Після розведення етилацетатом (200мл), суміш промивали сольовим розчином юю (З3х5Омл). Сирий залишок, одержаний після концентрування органічної фази хроматографували на силікагелі (3090 етилацетат/гексан) Кк) одержанням 5.57Г (8090) бензилового ефіру 4-трет-бутоксикарбонілметил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. «
В. Трет-бутиловий ефір (2-оксопіперазин-1-іл)-оцтової кислоти. Бензиловий ефір
А-трет-бутоксикарбонілметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (2.0г, 5.75 мМоль) розчиняли в 20мл - с метанолу і 2мл оцтової кислоти. Додавали паладій (595) на вугіллі (100мг) і перемішували реакційну суміш в а атмосфері водню протягом ночі. Суміш фільтрували і концентрували. Додавали етилацетат і нейтралізували "» суміш до рн7, використовуючи 1М Маон. Органічну фазу концентрували з одержанням трет-бутилового ефіру (2-оксопіперазин-1-іл)-оцтової кислоти (1.22Гг).
С. Трет-бутиловий ефір (4-(б-хлорбензо|б|тіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-оцтової кислоти. 1 До розчину трет-бутилового ефіру (2-оксопіперазин-1-іл)-оцтової кислоти (1.22г, 5.7 мМоль) у 1Омл со хлористого метилену додавали триетиламін (1.2мл, 8.55 мМоль) і 6-хпорбензотіофенсульфонілхлорид (1.52г, 5.7 мМоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Хроматографія на ї флеш-колонці (5090 етилацетат/гексан) давала 2.3Зг (9290) трет-бутилового ефіру с 50 |4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|І-оцтової кислоти.
Ор. І4-(б-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-оцтова кислота. сю Трет-бутиловий ефір (|4-(б-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|- оцтової кислоти (50Омг, 1.13 мМоль) розчиняли в їмл трифтороцтовою кислоти і Змл СН 25Сі». Розчинники азеотропне забирали толуолом. 1|4-(б-хлорбензо|Б)гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл| оцтову кислоту (438мг) одержували у вигляді білої твердої речовини.
Е. 2-І4-(6-хлорбензо|Б)гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(ЗН-імідазол-4-іл)-етил|-аиетамід. о До тістоподібної суміші (4-(б-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|с оцтової кислоти в 2мл іме) тетрагідрофурану додавали ЕМ (0.025мл, 0.18 мМоль). Суміш охолоджували до 0"С і додавали 1М розчин ізопропілхлороформату в толуолі (0.12мл, 0.12 мМоль). Суміш перемішували п'ятнадцять хвилин і додавали 60 гістамін (13.Змг, 0.12 мМоль). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, зворотно-фазова
ВЕРХ (АсСМ/Н2О/ТФУК) давала трифторацетат 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(ЗН-імідазол-4-іл)-етил|-ацетаміду (17мг, 2590) у вигляді твердої речовини. Тл 77-827С; М5 т/з 482 (М.Н).
Наведені нижче речовини були одержані з відповідних вихідних матеріалів, використовуючи спосіб 65 ПРИКЛАДУ 823.
ПРИКЛАД ! Назва | М/х (МАН)
Ме В :
Й шишок НН я : піперазин-1-і1|-М-піридин-4-іл-ацетамід вав аб хлорбензоібііофен--сульфоніл) боксої ЯВИ піперазин-1-іл|І-М-піридин-3-ілметил-ацетамід : піперазин-1-іл|-М-піперидин-4-іл-ацетамід І
Петвау КІ арбомімідсі тіпси вою ВИВуВИВ бензо(бІтіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-
ПРИКЛАД : Назва іо М/г (Мен) мо пишне нн по вок Бод хлорбензоівіпофен-о-сульфонілу-ооксо- 00005646 і піперазин-1-іл)-ацетиламін)-етил)-імідазол-1-карбонової і кислоти етиловий ефір ета ЗіБ хлербено і офені су фонійвокюЯВК ВЕ с ! піперазин-1-іл|)-М-піримідин-4-іл-ацетамід | о птвау Тхлорбсоо оф упо ЯВИ ВЕ . піперазин-1-ілІ|-М-феніл-ацетамід | піперазин-1-ілІ|-М-(9Н-пурин-б-іл)-ацетамід | с 832 | М-(4-аміно-2-метил-піримідин-5-ілметил)-2-(4-(6-хлор- 0509, 511 ' бензо(Б)тіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|- | З ацетамід | Ф петвуу т лобове улфоці З вв ВЕ ою піперазин-1-іл|-М-(3-імідазол-1-іл-пропіл)-ацетамід і піперазин-1-іл)-М-(2-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-етил)- і 70 | ацетамід | не с ши нн ен нут :» | піперазин-1-іл|-М-(2-піридин-4-іл-етил)-ацетамід ' тав Дав хлорбензоїріпіофен-о-сульфонілу оксопіперазин- 06,98 1, с, Я . і с 1-іл)|-М-(2-(3-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-етил)|-ацетамід со 837 2-(4-(6-хлорбензо|Б)тіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин- ' 493, 495 і 1-ілІ-М-(2-піридин-2-іл-етил)-ацетамід ь 50 78880000 244-(б-хлорбензорітіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин- 403,05 о ' 1-1лІ1-М-(2-піридин-З-іл-етил)-ацетамід с» тв3в 75446 хлорбензо|біпіофен-? сульфоніл) о-оксопіперазин- 4028 1-іл|-М-(2-імідазол- 1-іл-етил)-ацетамід й пттвав т фахово фену фоні я ЯВИ о | піперазин-1-іл|-М-(2-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)-етил|- ; ацетамід йо Сава та бхлорбензоівітофен-о сульфонілу о оксої 496,48 во піперазин-1-іл|-М-(2-(5-метил-1Н-імідазол-4-іл)-етил|- ацетамід б5
ПРИКЛАД : Назва іо М/х(Мен) мо тва 719446 хлорбензоїрітофен-2-супьфоніл)-2-оксопіперазин- 510,52 1-ілІ-М-(4-диметиламін-(1,3,5Ітриазин-2-іл)-ацетамід тваї 7 244 (б-хлорбензо|рітіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин- 04792481 1-іл|-М-метил-М-піридин-4-іл-ацетамід 70 ВИ 7 Кб самінопіридин-яілуетиліоЯ(бхлор 00000000 БОВБО
Я бензо(б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин- 1-іл|- : ацетамід : ва 1 244 (6-хлорбензо|Бітіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин- 00513,515 | 1-іл)1-М-(2-(4-метилтіазол-о-іл)-етилІ-ацетамід
Сваб 71 94 (6-хлорбензо|ріпофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин- 0 498,501 1-іл1-М-(2-тіазол-4-іл-етил)-ацетамід ' нету ХЕ хлорбси о Біпофон сульфосіл З осопійорасин ЯВИ ВО | 1-іл|-М-(3-гуанідин-пропіл)-ацетаміда трифторацетат 78480000 МА(З-амінопропіл)-2-(4-(б-хлорбензо(Бітофен-- 00000000 445АЯИ сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілі-ацетамід ' 84900000 2-І4-(б-хлорбензо|бітіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин- 0 000514,516. с | 1-ї41-М-(2-(2-меркапто-1Н-імідазол-4-іл)-етилІ|-ацетамід | Го) п ВЕО Ко емінотазон Я лу стилі охо оівіфе БІБ 2-сульфоніл)-2-оксопіперазин- 1-іл|-ацетамід і зо 85100101 24446-хлорбензо|бітіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин- 0 507,509.. со 1-іл|" М-метил-М-(2-піридин-4-іл-етил)-ацетамід ' і)
Ва и (б-хлорбензоїрітіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин- 0 528,530 « : 1-іл|-М-(2-(2-метил-сульфаніл-1Н-імідазол-4-Іл)-етилі|- | б | ацетамід | ю
ПРИКЛАД 853. 4-(6-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-1-І3-(ЗН-імідазол-4-іл)/пропіліпіперазин-2-он.
А. Бензиловий ефір 3-оксо-4-І3-(З-тритил-ЗН-імідазол-4-іл)-алілпіперазин-1-карбонової кислоти. «
Бензиловий ефір З3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (702мг, 3.0 мМоль) розчиняли в диметилформаміді (1Омл) і охолоджували до 0"С. Додавали гідрид натрію (6095, 148мг, 3.7 мМоль), потім - с 5-(З-хлорпропеніл-1-тритил-1Н-імідазол (47З3мг, 1.2 мМоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній а температурі протягом ночі. Велику частину диметилформаміду видаляли під високим вакуумом. Реакційну суміш "» розбавляли етилацетатом (25О0мл) і гасили водою. Розділяли фази, для екстракції використовували етилацетат (2х100Омл), потім сушили над сульфатом магнію. Залишок після фільтрації і концентрування хроматографували на силікагелі (5090 ЕЮдАс/гексан) Кк) одержанням бензилового ефіру 1 3-оксо-4-І3-(З-тритил-ЗН-імідазол-4-іл)-алілпіперазин-1-карбонової кислоти (ЗбОмг) як необхідного продукту. со В. Бензиловий ефір //4-ІЗ3-(З-трет-бутоксикарбоніл-ЗН-імідазол-4-іл)-аліл|-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти.
Її Бензиловий ефір 3-оксо-4-І3-(З-тритил-ЗН-імідазол-4-іл)-алілпіперазин-1-карбонової кислоти (ЗбОмг, 0.62 сю 50 ММоль) ретельно перемішували в 3095 розчині трифтороцтової кислоти і хлористого метилену (1Омл). Після перемішування протягом З годин видаляли тритильну групу. Летучі розчинники видаляли під вакуумом, а сирий сю продукт переводили в хлористий метилен (1Омл). До розчину додавали піридин (0О.б5мл) (і ди-трет-бутилдикарбонат (17бмг, 0.81 мМоль) і залишали одержану суміш для перемішування протягом ночі.
Реакційну суміш концентрували й очищали на флеш-колонці (5і», 2095 ЕоАс/Гексан) з одержанням бензилового ефіру 4-І3-(З-трет-бутоксикарбоніл-ЗН-імідазол-4-іл)-аліл|-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (10ОмгГг). о с. Трет-бутиловий ефір 5-(3-І4-(6-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-пропіл/-імідазол-1-карбонової кислоти. іме) До розчину бензилового ефіру 4-І3-(З-трет-бутоксикарбоніл-ЗН-імідазол-4-іл)-аліл|-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (5Омг, 0.114 мМоль) бо у бБмл метанолу додавали паладій на вугілля (1095, 15мг). Реакційну суміш залишали для перемішування в атмосфері водню протягом ночі. Паладій відфільтровували, а летучі розчинники видаляли на ротаційному випарнику. Сирий продукт (5Омг, 0.114 мМоль) перерозчиняли в хлористому метилені (мл). Потім додавали триетиламін (0.Обмл, 0.43 мМоль) і б-хлорбензо|б)гіофен-2-сульфонілхлорид (3Омг, 0.15 мМоль) і одержану суміш перемішували протягом ночі. Сирий продукт безпосередньо очищали на флеш-колонці (5і 2, З090 65 ЕюЮдАс/гексан) з одержанням трет-бутилового ефіру 5-13-(4-(6-хлорбензо|Ігіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-пропіл/-імідазол-1-карбонової кислоти (ЗОмгГ).
Ор. 4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-1-ІЗ3-(ЗН-імідазол-4-іл)/пропіліпіперазин-2-он.
Трет-бутиловий ефір 5-13-(4-(6-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-пропіл/-імідазол-1-карбонової кислоти (ЗОмг, 0.055 мМоль) ретельно перемішували в 3095 розчині трифтороцтової кислоти і хлористого метилену (2мл).
Реакцію завершували після перемішування протягом З годин. Летучі розчинники видаляли на ротаційному випарнику, а смолоподібний залишок розтирали з ефіром кілька разів з одержанням трифторацетату 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-ІЗ-(ЗН-імідазол-4-іл)пропіл|Іпіперазин-2-ону (ЗОмг) у вигляді жовтої твердої речовини. С/8НіоСі/О35о (т/2)н: 439, 441. Розрахунковий склад для С 18Н/9Сі0О3520СоНЕзО»: С, 70 43.44; Н, 3.65; М, 10.13. Фактичний: С, 42.03; Н, 3.55; М, 8.26.
Наведені нижче речовини були одержані, використовуючи способи, описані вище.
ПРИКЛАД ! Назва Ро Мк (Ман)
М
75 Свв аа б-хлорбензо|бітіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин- 0470,472 : 1-ілметиліпіперидин-1-карбоксамідин | СІ-вмісна обр. 85501 44(б-хлорбензо(б)пофен-2-сульфоніл)- 1-(З-піперазин-і- 000457,459
І ілпропіл|ліперазин-2-он | Сі-вмісна обр. 20185601 44(б-хлорбензо|рб|тіофен-2-сульфоніл)-1-(З-піридин-Я- 010004500452 ілпропіл|піперазин-2-он і СІ-вмісна обр.
Сави 0714 б'хлорбензо|біпіофен-2-сульфонілі- І(4-піперидин-Я- 00470047 ілбутил)піперазин-2-он І СІ-вмісна обр. сч р петвв аб хлорбенаоівітофен о суль фоній піридину ілетил|піперазин-2-он / о
ПеоввЕ аБхпорбесаоіБітофенс о суль фоні З пінеридинЯс а ; ілпропіл|пілеразин-2-он : со
ПРИКЛАД 860. і. 4-(5-хлортіофен-2нлокси)ацетилі|-3-(5)-метоксиметил-1-(4-(6-метоксипіридин-3-іл)бензил1-піперазин-2-он. «г
А. Бензиловий ефір З-метоксиметил-4-І4-(б-метоксипіридин-3-іл)/бензил|-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти. Ме
Необхідну речовину одержували способом, описаним у ПРИКЛАДІ 66, частина А, заміняючи ю 4-бромметилтолинітрил на 5-(4-бромметилфеніл)-2-метоксипіридин і бензиловий ефір
З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти на бензиловий ефір 2-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти. М5 (ІБР) пт/2476, ("М'-Н).
В. 4-К5-хлортіофен-2-ілокси)ацетиліІ-3-(5)-метоксиметил-1-І4-(б-метоксипіридин-3-іл)бензил|-піперазин-2-он. «
Необхідну речовину одержували шляхом зняття захисту бензилового ефіру в с З-метоксиметил-4-І4-(б6-метоксипіридин-3-іл)/бензил|-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти, як описано в . ПРИКЛАДІ 75, частина С. Сирий оамін потім зчленовували як описано в ПРИКЛАДІ 123 з и?» 3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)з-акриловою кислотою, ПРИКЛАД 25. М5 (ІБР) т/2 516, 518, (М-АН),СІ-вмісний зразок.
Наведені нижче речовини були одержані у відповідності зі способом ПРИКЛАДУ 860.
ПРИКЛАД | Назва іо М/г(МаН)
Мн М. (Се) Ве 24 б'хлорбензоїрітіофен: 2-сульфоніл)-2-оксопіперазин- 522, 5524 їх | 1-ілметил|-біфеніл-2-карбонітрил | СіІ-вмісна обр. с) 0 Сава 0 т4бхлорбензо(біпофен-о-сульфоніл (ЯхлорЯ: Й сю | гідроксибензил)піперазин-2-он | СіІ-вмісна обр.
ПттВЕУ т Коведвин бло фе сулфонйИ Яв яву
І піперазин-2-он | СІ-вмісна обр. ря вв Яворів суфон Я ав аВИ
ГФ) ! хлорбензил)піперазин-2-он | СІ-вмісна обр. іме) 60 б5
ПРИКЛАД / Назва Е М/2 (МАН)
ВЕБ 4д(йсхлортіофен-о-ілоксизацетилі- 35) метоксиметил:ї: 00ОБІбБІВ
І (4-(в-метоксипіридин-3-іл)бензил|піперазин-2-он | СІ-вмісна обр.
СВК 44(В-хлортіофен-З-ілокси)ацетилі- 14 (б-гідрокси- 00000502,504 піридин-3-іл)бензил)-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он Сі-вмісна обр. ю певви Борн фс З пок цети ЗБ мет сим БИ ВЕ і (4-(6-метоксипіридин-3-іл)бензил|піперазин-2-он | Сі-вмісна обр. 8611 4-(б-хлортіофен-о-ілокси)ацетилі І(4-(б-ідрокси- 000000502,504 піридин-3-іл)бензил|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он ! Сі-вмісна обр. 75 птввЕ 7 В Б хпортіофен ів) акрилом Я ' піридин-3-іл)бензилі|-3-(5)-метиллпіперазин-2-он ! 78И А ІЗАв-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїлІі 3-(5)-метил-ї-І446- 00046800 оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)бензил|піперазин-2-он тя віфоній Ями лортофе ДЕ : акрилоїліІ-3(5)-етил-б-метил-піперазин-2-он ' 78727 4-35(Б-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїлі-1-і4-(б-гідрокси- 000004985500 піридин-3-іл)бензилі|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он | Сі-вмісна обр. с 78730000 А8345-хлортіофен-2-іл)(Е)-акрилоїл|-3-(5)-метокси- 00008124 о ! метил-1-(4-(6-метоксипіридин-3-іл)бензилі|піперазин-2-он ! СІ-вмісна обр.
ПРИКЛАД 874. 1-(З-аміно-1Н-індазол-б-ілметили-(б-хлорбензо|Ігіофен-2-ілметил)піперазин-2-он. с зо А. 2-аміно-4-(2-оксопіперазин-1-ілметил)-бензонітрил.
До розчину гідрохлориду бензилового ефіру 4-(3-аміно-4-ціанобензил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти о (4.Ог, 10.0мМоль) у СНЗОН (45мл) і СНЬСІ» (1О0мл) додавали 1095 Ра на вугіллі (0.бг). Суміш перемішували в « атмосфері Но протягом 2 годин, потім фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували і залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи 1095 7М МНз у СНЗОН/СН»СІ» з одержанням необхідної речовини (1.62г, Ме з5 7.0 мМоль). "Н ЯМР (ДМСО, ЗООМГц) 5 7.34 (а, 1Н); 6.64 (в, 1Н); 6.46 (а, 1Н), 6.04 (рев, 2Н); 4.40 (в, 2); лю 3.28 (в, 2Н); 3.14 (т, 2Н); 2.87 (т, 2Н), 2.77 (рев, 1Н). М5 (іонне розпилення): т/2 231 (МАН) 7.
В. 2-аміно-4-І4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-ілметил)-2-оксопіперазин-1-ілметил1-бензонітрил.
До охолодженого розчину (07С) 2-аміно-4-(2-оксопіперазин-1-ілметил)-бензонітрилу (0.345г, 1.5 мМоль) у «
ДМФ (2мл) додавали тонкопорошковий безводний К»СО» (0.311г, 2.25 мМоль) і залишали для перемішування на 20 хвилин. До цієї суміші додавали розчин 2-бромметил-бензо|р|гіофену (0.392г, 1.5 мМоль) у ДМФ (Змл), - с холодну баню забирали і перемішували 2 години. Реакційну суміш концентрували під високим вакуумом, і ч» залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи 5595 ЕЮАс/596СНзОН/гексан з одержанням необхідної " речовини (0.477г, 1.16 мМоль) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО, ЗО0МГЦ) 5 8.06 (а, 1Н); 7.78 (0, 1); 7.37 (т, ЗН), 6.64 (з, 1Н); 6.44 (й, 1н); 6.09 (рев, 2Н); 4.42 (в, 2Н); 3.88 (в, 2Н), 3.21 (т, 4Н), сл 45 2712 (т, 2Н). М5 (іонне розпилення): т/2 411, 413 (МАН)" СіІ-вмісний зразок.
С. 1-(3-аміно-1Н-індазол-б-ілметил)-4-(б-хлорбензо|б|гіофен-2-ілметил)піперазин-2-он. (Се) До охолодженого розчину (С) 2-аміно-4-І4-(6-хлорбензо|б)гіофен-2-ілметил)-2-оксопіперазин-1-ілметил|-бензонітрилу (0.365г, 0.89 мМоль) у ве концентрованій НСІ (2.1мл) по краплях додавали розчин нітриту натрію (0.068г, 0.98 мМоль) у НьО (0.2мл). о 20 Реакційну суміш додавали до охолодженого розчину (07) дигідрату хлориду олова (ІІ) (1.61г, 7.12мМоль) у (с концентрованій НОСІ (0.б2мл) і Н»О (Змл). Осад збирали вакуумною фільтрацією і сушили під високим вакуумом.
Сирий твердий продукт очищали колонковою хроматографією, елююючи 1095 7М МНз у СНЗОН/СНоСІ» з одержанням необхідної речовини (0,144г, 0.34 мМоль) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО,
ЗООМГЦ) 5 11.35 (б5, 1Н); 8.05 (а, 1); 7.78 (а, 1Н), 7.64 (а, 1); 7.37 (т, 2Н); 7.08 (в, 1Н); 6.78 (а, 1Н); 5.75 (8, 1Н), 5.40 (р5, 1Н), 4.58 (в, 2Н), 3.88 (5, 2Н), 3.20 (т, 4Н), 2.70 (Б, 2Н). М5 (іонне (Ф. розпилення): т/2 426 (МН) ". Розрахунковий склад для С 21Н20М5ОЗСІ(НоО)оов: С, 58.6; Н, 4.8; М, 16.3. ко Фактичний: С, 58.6; Н, 4.7; М, 15.9. Тдд-246-248 ос,
ПРИКЛАД 875. 1-(3-аміно-1Н-індазол-б-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)|піперазин-2-он. во А. 2-аміно-4-(4-ІЗ3-(5-хлортіосьен-2-іл)-аліл|-2-оксопіперазин-1-ілметил)-бензонітрил.
Необхідну речовину одержували, використовуючи практично той же спосіб, що й у ПРИКЛАДІ 874, частина В, і використовуючи 2-(3-бромпропеніл)-5-хлортіофен. М5 (ЕЇ): т/2 386, 388 (М"),СІ-вмісний зразок.
В. 1-(З-аміно-1Н-індазол-б-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)|-піперазин-2-он.
Необхідна речовина була одержана, використовуючи практично той же спосіб, що й у ПРИКЛАДІ 874, частина 65 С. їн ЯМР (ДМСО, ЗО0ОМГц) 5 11.32 (б8, 1Н); 7.62 (0, 1Н); 7.06 (з, 1Н), 7.02 (40, тн); 6.96 (а, їн); 6.78 (а, 1); 6.67 (а, 1); 5.96 (т, 1Н), 5.32 (ре, 2Н), 4.57 (в, 2Н), 3.19 (Бі, 2Н), 3.12 (т, 4Н), 2.64 (рі, 2Н).
М5 (ЕЇ): т/2 401. 403 (М7),СІ-вмісний зразок. Розрахунковий склад для С9НооСіБО5: С, 56.8; Н, 5.0; М, 17.4.
Фактичний: С, 56.6; Н, 4.8; М, 17.2. Тад-167-16926.
ПРИКЛАД 876. 1-(3-аміно-1Н-індазол-б-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он.
А. 2-аміно-4-І4-(6-хлорбензо|б)гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметилі|-бензонітрил.
Необхідну речовину одержували, використовуючи практично той же спосіб, що й у ПРИКЛАДІ 874, частина В, за винятком використання б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфонілхлорида, ПРИКЛАД 1. М5 (іонне розпилення): т/2 461, 463 (МАН), СІ-вмісний зразок.
В. 1-(З-аміно-1Н-індазол-б-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он. 70 Необхідна речовина була одержана, використовуючи практично той же спосіб, що й у ПРИКЛАДІ 874, частина с. ЛН ЯМР (ДМСО, З00ОМГЦ) 5 11.29 (в, 1Н); 8.35 (в, 1Н); 8.18 (в, 1Н), 8.08 (й, 1Н); 7.58 (т, 2Н); 7.05 (в, 1Н); 6.70 (а, 1Н); 5.30 (рве, 2Н), 4.56 (в, 2Н), 3.84 (в, 2Н), 3.40 (т, 2Н), 3.30 (т, 2Н). М5 (іонне розпилення): т/2 476. 478 (МН) ",СІ-вмісний зразок. Розрахунковий склад для СооНівСіБОзб»: С, 50.5; Н, 3.8;
М, 14.7. Фактичний: С, 50.3; Н, 3.6; М, 14.5. Трдда-274-27676. 12 Наведені нижче речовини були одержані, використовуючи способи, описані вище.
ПРИКЛАД г Назва іо М/к (Мен)
М тя и хпоросноівофох моти ве
Е діоксо-піперазин-1-ілметил)-бензамідин ! СіІ-вмісна обр.
ВИК О001444-(б-хлорбензо|бітіофен-2-ілметил)-2-(п)-метил-3,6- 0 441,443 діоксо-піперазин-1-ілметилІ-бензамідин ' Сі-вмісна обр. 78780001 344(б-хлорбензо(рітофен-2-ілметил)-2,б-діоксо-. 000001000427,409 с 29 Е піперазин-1-ілметил|-бензамідин ! СіІ-вмісна обр. Ге) 880711 Аа (б-хлорбензо|біпофен-оілметиліс,-діоксо- 000000000427,429 піперазин-1-ілметил)|-бензамідин | СіІ-вмісна обр. со
Інгібування Фактора Ха.
Речовини, описані тут, інгібують коагуляцію крові за допомогою своєї здатності інгібувати передостанній і. фермент коагуляційного каскаду, що контролює активність Фактора Ха. Обидві активності: вільного Фактора Хаі «Щ
Фактора Ха, зв'язаного з протромбіназньїм комплексом (Фактор Ха, Фактор Ма, кальцій і фосфоліпід), інгібуються речовинами формули І. Інгібування активності Фактора Ха досягається шляхом утворення іа безпосереднього комплексу між інгібітором і ферментом і тому не залежить від плазматичного до-фактора юку антитромбіну І. Ефективне інгібування активності Фактора Ха досягається призначенням цих речовин або перорально, безупинною внутрішньовенний) інфузією, внутрішньовенними болюсами або будь-яким іншим парентеральним шляхом, так, щоб досягався бажаний ефект придушення активності Фактора Ха, індукуючого утворення тромбіну з протромбіну. «
Антикоагуляційна терапія показана для лікування і профілактики різних тромботичних станів як венозної, шщ с так і артеріальної судинних систем. В артеріальній системі ненормальне тромбоутворення в першу чергу й зв'язано з артеріями коронарної, церебральної і периферичної судинних систем. Захворювання, зв'язані з «» тромботичною закупоркою цих судин, у першу чергу включають гострий інфаркт міокарда (ГІМ), нестабільну стенокардію тромбоемболізм, гостре звуження судини, зв'язане з тромболітичної терапією і підшкірною просвітчастию коронарною ангіопластикою (ППКА), швидкоплинний ішемічний приступ, удар, кульгавість, що сл перемежовується, і пересадження шунтуючих коронарних (ПШКА) або периферичних артерій. Хронічна антикоагуляційна терапія також може бути сприятливою в запобіганні звуження просвіту судини (рестенозу), що о часто виявляється в результаті ППКА і ПШКА й у підтримці працездатності судин пацієнта при тривалому ї» гемодіалізі. Стосовно до венозної судинної системи, патологічне тромбоутворення часто виявляється у венах 5р нижніх кінцівок внаслідок черевної, колінної або стегнової хірургії (глибокий венозний тромбоз, ГЧТ). ГЧТ о надалі створює схильність пацієнта до високого ризику легеневої тромбоемболії. Системна розсіяна се» внутрішньосудинна коагулопатія (РВК) звичайно виявляється в обох судинних системах під час септичного шоку, деяких вірусних інфекцій і рака. Цей стан характеризується швидкою витратою факторів, що коагулюють, і їх інгібіторів у плазмі, що приводить до утворення загрозливих життю згустків по всій капілярній судинній системі деяких органів. Показання, описані вище, включають більшість, але не всі можливі клінічні ситуації, де пропонується антикоагуляційна терапія. Досвідчені фахівці добре знайомі з обставинами, що вимагають або іФ) гострої, або хронічної профілактичної антикоагуляційної терапії. ко Накопичені експериментальні дані вказують також на те, що активація протромбіну - це лише одна з біологічних активностей Фактора Ха. Відомо, що ЕРК-1 (протеазний рецептор ефекторних клітин 1, що впізнають бо Фактор Ха) опосередковує деякі взаємодії зі стінками судин за допомогою Фактора Ха. Це було показано на ендотеліальних клітинах пупочної вени людини, клітинах гладкої мускулатури пацюків і тромбоцитах (СК
МсКеп?ліє, еї аї., Агпегіовсіег ТпйготЬ Мазе Віо! 16 1285-91 (1996); також Р. Вопо, еї аї., 0 СеїЇ РНувіо! 172 36-43 (1997), АС Міспоївоп, еї аїЇ., У Віої Спет 271 28407-13 (1996), У. М. Негрей, еї аї., У Сіїп Іпмеві 101 993-1000 (1998)). Така взаємодія - протеаза-рецептор - може опосередковувати не тільки каталізовану б5 протромбіназою генерацію тромбіну, але також і різні клітинні функції, такі як клітинна проліферація, вивільнення РОСЕ (тромбоцитарний фактор росту) і синтез ДНК. Повідомлялося, що мтогенетична дія Фактора
Ха залежить від його ферментативної активності (Б. Вопо, еї аїЇ.,, У СеїЇ РНувіої 172 36-43 (1997), 9. М.
Негбегі, еї аї., У Сіїп Іпмезі 101 993-1000 (1998)). ТАР, наприклад, інгібує мітогенез у тканинних культурах гладких м'язових клітин судин людини і пацюків (Р. Вопо, еї аїЇ.,, У СеїЇ Ріувіої 172 36-43 (1997)). У дослідженнях на моделі повітряно-висушеної травми сонної артерії кролика, детектували збільшення експресії
ЕРК-1 після травми судини. Тварини, яких лікували специфічним інгібітором Фактора Ха, ЮХ-9065а, показали меншу неоінтимальну проліферацію. Важлива регуляторна роль Фактора Ха в процесі коагуляції, зв'язана з його мітогенними діями, установлює залученні Фактора Ха в утворення тромбіну на внутрішній поверхні стінок судини і його внесок в артеротромботичний процес і ненормальну проліферацію клітин судин, що приводить до /о рестенозу або ангіогенезу.
Ці речовини можуть бути використані самостійно або в комбінації з іншими діагностичними, антикоагулянтними, антитромбоцитними або фібринолітичними речовинами. Наприклад, додаткове призначення інгібіторів активності Фактора Ха зі стандартним гепарином, низькомолекулярним гепарином, безпосередніми інгібіторами тромбіну (наприклад, гирудином), аспірином, антагоністами рецепторів фібриногену, 7/5 Сстрептокіназою, Уурокіназою і/або активатором тканинного плааміногена може привести до збільшення антитромботичної або тромболітичної ефективності і дієвості. Речовини, описані тут можуть бути призначені для лікування тромботичних ускладнень у різних тварин, таких як примати, включаючи людину. Інгібування фактора
Ха корисно не тільки при антикоагуляційній терапії пацієнтів із тромботичними станами, але також корисно у всіх випадках, коли необхідне придушення коагуляції крові, наприклад для запобігання коагуляції цільної 2о Крові, що зберігається, і для запобігання коагуляції в інших біологічних зразках при тестуванні або збереженні. Таким чином, будь-який інгібітор активності фактора Ха може бути доданий до або приведений у контакт із будь-яким середовищем, що містить або ймовірно містить фактор Ха і коагуляція крові в якому повинна бути придушена. На додаток до застосування в антикоагуляційній терапії, інгібітори фактора Ха можуть бути використані в лікуванні або запобіганні інших захворювань, у яких утворення тромбіну відіграє сч ов фізіологічну роль. Наприклад, передбачається, що тромбін робить свій внесок у захворюваність і смертність при таких хронічних і дегенеративних захворюваннях як артрит, рак, атеросклероз і хвороба Альцгеймера в силу і) його здатності регулювати багато різних типів клітин шляхом специфічного розщеплення й активації тромбінового рецептора клітинної поверхні, мітогенні ефекти, різноманітні клітинні функції такі як клітинна проліферація, наприклад, ненормальна проліферація клітин судин, що приводить до рестенозу або ангіогенезу, с зо виділення тромбоцитарного фактора росту і синтез ДНК. Інгібування фактора Ха ефективно блокує утворення тромбіну і тому нейтралізує будь-які фізіологічні впливи тромбіну на різні тили клітин. о
Відповідно до ще однієї мети даного винаходу, він включає спосіб лікування людини або тварини, що «г страждає від або піддане фізіологічному стану, яий може бути поліпшений призначенням інгібітора активності фактора Ха, наприклад, станів, описаних вище, що включає призначення пацієнту терапевтичне ефективної ме) кількості речовини формули І або композиції, що містить речовину формули І. "Ефективна кількість" означає ю таку кількість речовини даного винаходу, що є ефективною в придушенні активності фактора Ха, і таким чином, дає бажаний терапевтичний ефект.
Даний винахід також включає, у рамках винаходу, фармацевтичні рецептури, що містять як мінімум одну речовину формули І разом з фармацевтичне прийнятним носієм або покриттям. «
На практиці речовини даного винаходу можуть бути звичайно призначені парентерально, внутрішньовенне, пт») с підшкірно, внутрішньом'язово, через товстий кишечник, назально, внутрішньобрюшинно, ректально або орально.
Й Продукти, що відповідають даному винаходу, можуть бути представлені у формах, які дозволяють давати а призначення будь-яким придатним образом, і даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять як мінімум один продукт, що відповідає даному винаходу, і що можуть бути використані в медицині або Ветеринарії. Ці композиції можуть бути приготовлені згідно зі звичайними способами, використовуючи один або с більше фармацевтичне прийнятних ад'ювантів і наповнювачів. Ад'юванти включають розріджувачі, стерильні водні середовища, і різні нетоксичні органічні розчинники. Композиції можуть бути представлені у формі ік таблеток, пігулок, гранул, порошків, водних розчинів або суспензій, ін'єкуємих розчинів, еліксирів або їх сиропів, і можуть містити один або більше агентів, вибраних із групи, що включає підсолоджувачі, 50о ароматизатори, барвники або стабілізатори з метою одержання фармацевтичне прийнятних препаратів. Вибір о форми доставки і вміст активної речовини у формі доставки звичайно визначається згідно з розчинністю і сю хімічними властивостями продукту, конкретним способом призначеннями й умовами, прийнятими у фармакологічній практиці. Наприклад, наповнювачі, такі як лактоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, дикальційфосфат, і засоби, що розпушують, такі як крохмаль, алгінова кислота і деякі силікатні комплекси, комбіновані з мастилами, такими як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк, можуть бути використані для приготування таблеток. Для виготовлення капсул зручно використовувати лактозу і високомолекулярні
Ф) поліетиленгліколі. При використанні водних суспензій, вони можуть містити емульгатори або речовини, що ка полегшують утворення суспензії. Також можуть бути використані розріджувачі, такі як сахароза, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, гліцерин і хлороформ або "їх суміші. Для парентерального призначення бо використовують емульсії, суспензії або розчини продуктів даного винаходу в рослинному маслі, наприклад кунжутному, арахісовому або маслиновому маслі, або водно-органічні розчини, такі як вода і пропіленгліколь, органічні ефірьїі, що ін'єкуються, такі як етилолеат, а також стерильні водні розчини фармацевтичне прийнятних солей. Розчини солей продуктів даного винаходу є особливо корисними для призначення шляхом внутрішньом'язових або підшкірних ін'єкцій. Водні розчини, що також включають розчини солей у чистій 65 дистильованій воді, можуть бути використані для внутрішньовенного призначення, з умовою, що їх рн відповідним чином відрегульований, що вони забуферені і зроблені ізотонічним шляхом додавання достатньої кількості глюкози або хлориду натрію, і що вони стерилізовані шляхом нагрівання, опромінення або мікрофільтрації.
Композиції, що містять речовини даного винаходу, можуть бути одержані звичайними засобами. Наприклад, Вечовини даного винаходу можуть бути розчинені або суспендовані в придатному носії для використання в розпилювачі або аерозолі, або можуть бути адсорбовані або абсорбовані на придатному твердому носії для використання в сухопорошковому інгаляторі.
Тверді композиції для ректального призначення включають супозиторії, які сформульовані згідно з відомими способами і які містять як мінімум одну речовину формули І. 70 Діючі рівні дозування активних компонентів у фармацевтичних композиціях даного винаходу можуть варіювати так, щоб одержати кількість активного компонента (компонентів), що є ефективною для досягнення бажаного терапевтичного ефекту для конкретного пацієнта, композиції і способу призначення. Вибраний рівень дозування буде залежати від активності конкретної речовини, способу призначення, глибини захворювання, стану й анамнезу пацієнта. Однак, звичайною практикою є призначення стартової дози речовини на рівні більш /5 низькому, ніж необхідний для досягнення бажаного терапевтичного ефекту, і поступове збільшення дозування, поки бажаний ефект не буде досягнутий. У дорослих пацієнтів звичайна доза складає від приблизно 0.01 до приблизно 100, переважно від приблизно 0.01 до приблизно 1Омг/кг ваги тіла в день шляхом інгаляції, від приблизно 0.01 до приблизно 100, переважно від 0.1 до 70, більш переважно від 0.5 до 1Омг/кг ваги тіла в день перорально, і від приблизно 0.01 до приблизно 50, переважно від 0.01 до 1Омг/кг ваги тіла в день 2о Внутрішньовенне. У кожнім конкретному випадку доза буде визначатися у відповідності зі специфічними особливостями суб'єкта лікування, такими як вік, вага, загальний стан здоров'я й інші характеристики, що можуть впливати на дієвість лікарського препарату.
Продукти згідно з даним винаходом, можуть бути призначені з тією частотою, яка необхідна для досягнення бажаного терапевтичного ефекту. Деякі пацієнти можуть демонструвати швидку відповідь на високі або низькі сч об дози Її можуть виявляти зміну адекватного дозування. Для інших пацієнтів, може бути необхідним тривале лікування на рівні від 1 до 4 доз у день, в залежності від конкретного пацієнта. Звичайно активний продукт (8) призначають перорально 1-4 рази в день. Зрозуміло, що для інших пацієнтів може виявитися необхідним призначати не більше однієї або двох доз у день.
Речовини в рамках даного винаходу виявляють помітну фармакологічну активність, відповідно до тестів, с зо описаних в літературі, результати яких упевнено корелюють з фармакологічною активністю у людей і інших ссавців. Наведені нижче результати фармакологічного тестування є типовими характеристиками речовин даного і, винаходу. «Е
Ферментативна процедура.
Здатність речовин даного винаходу діяти як інгібітор фактора Ха, тромбіну, трипсину, активатора ме)
Зв тканинного плааміногену (ЕРА), активатора урокіназного плааміногену (Ш-РА), плазміну й активованого білка С ю оцінюється визначенням концентрації інгібітора, що приводить до 5095 утрати ферментативної активності (ІС во) використовуваного очищенням ферменту.
Усі ферменти процедури наносили при кімнатній температурі на 9б-лунковий мікротитровальний планшет, використовуючи кінцеву концентрацію ферменту 1 нм. Концентрації фактора Ха і тромбіну визначали « тируванням за активністю, а концентрації інших ферментів визначали за концентрацією білка, указаною з с виробником. Речовини даного винаходу розчиняли в ДМСО, розбавляли відповідним буфером і тестували при . максимальній концентрації ДМСО 1.2595. Розведені речовини додавали в лунки, що містять буфер і фермент і и?» проінкубовані протягом 5-30 хвилин. Ферментні реакції ініціювали додаванням субстрату, після чого безупинно відслідковували розвиток забарвлення в результаті гідролиза пептид-р-нітроанілідного субстрату протягом 5 хвилин при 405нм на мікропланшетному рідері Мтах (Моіесцаг Оемісе) У цих умовах менше 1095 с використовувалося у всіх процедурах. Початкові обмірювані швидкості використовували для підрахунку кількості інгібітора, що приводить до 5095 зменшення щодо контрольної швидкості (ІС бо). Величини Кі визначали ік відповідно до рівняння Ченга-Прусова (ІС со-КЦІ1(5)У8Кт)|, допускаючи конкурентний характер кінетики ї5» інгібування.
Додаткові тести іп мійго можуть бути використані для оцінки ефективності речовин даного винаходу в о нормальній людській плазмі. Тест на час утворення активованого часткового тромбопластина - Це тест на 4) утворення згустку в плазмі, що залежить від генерації фактора Ха іп зйш, його включення в протромбіназнзй комплекс і наступного утворення тромбіну і фібрину, що зрештою приводить до утворення згустку, що і є кінцевою точкою тесту. Цей тест застосовують у клініках для відстеження ефектів ех мімо звичайно дв Використовуваного антикоагулянту гепарину, а також прямої дії антитромбінових засобів, які піддаються клінічній оцінці. Тому активність у такій іп мійго процедурі розглядається як сурогатний маркер для (Ф, визначення антикоагулянтної активності іп мімо. ка Тест на утворення згустку в плазмі людини.
Час утворення активованих часткових тромбопластинових згустків визначали при дворазовому повторюванні во на приладі МІ А ЕїІесіга 800. 100мл обробленою лимонною кислотою нормальної людської об'єднаної плазми (Сеогде Кіпд Віотедісаї) додавали у кювету, що містить їТ00мл речовини даного винаходу в буфері трис/Масі (рН7.5) і поміщали в прилад. Через З хвилини прогріву прилад автоматично додавав 100мл активованого цефалопластинового реактиву (Асіїп, Юаде), потім 1їООмл 0.035М Сасі» для ініціації утворення згустку.
Утворення згустку визначали спектрофотометричне і вимірювали в секундах. Ефективність речовини кількісно 65 визначали як концентрацію, необхідну для дворазового часу утворення контрольного згустку, обмірюваного в плазмі людини під час відсутності речовин даного винаходу.
Речовина даного винаходу також може бути оцінена за її антитромботичною ефективностю іп мімо на двох добре розроблених експериментальних моделях гострого васкулярного тромбозу. Модель тромбозу яремної вени у кролика і модель тромбозу сонної артерії у пацюка використовують для демонстрації антитромботичної активності цих речовин на різних тваринних моделях, що служать зразком венозного й артеріального тромбозу у людини.
Тест на зв'язування білків плазми
Речовини розчиняли в ДМСО, щоб одержати вихідний розчин 1Омм. Серійні розведення речовин здійснювали буфером, що містить 0.05М Трис, 0.15М Масі, 0.1956 РЕОС-8000, рН7.5. Фактор Ха людини і субстрат Зресігогуте 7/0 Еха готували у вищезгаданому буфері, що містить людський альбумін і фібриноген у концентраціях 3.45мг/мол і 2.Змг/мол, відповідно. Тест проводили при кімнатній температурі в 9б-лунковому мікротитрувальному планшеті при кінцевих концентраціях ферменту і субстрату 1 нм і 200мкм, відповідно. Розведені речовини добавляли в лунки, що містять буфер і фактор Ха і проінкубували 30 хвилин. Ферментну реакцію ініціювали додаванням субстрату Зресігогуте Еха і відслідковували розвиток забарвлення в результаті вивільнення р-нітроаніліду з 7/5 Кожного хромогенного субстрату, безупинно протягом 5 хвилин при 405нм на мікропланшетному рідері
Тпегтотах (Моіесціаг Оемісез, Зиппімає, СА). У кінцевій реакційній суміші концентрація альбуміну і фібриногену складала Змг/мол і 2мг/мол, відповідно. У цих експериментальних умовах, менше 1095 субстрату витрачалося в ході всього аналізу. Початкову обмірювану швидкість використовували для визначення кількості інгібітора, необхідного для зменшення до 5095 контрольної швидкості і визначення ІС во інгібітора. Допускаючи конкурентний механізм інгібування, значення Кі потім підраховували відповідно до рівняння Ченга-Прусова,
КіхІСво14(5УКті).
Експериментальна модель іп мімо венозного тромбозу у кролика.
Ця добре охарактеризована модель фібрин-багатого венозного тромбозу, що перевірена по літературі і є чутливою для деяких антикоагулянтів, включаючи гепаринів (Апіітісгоріс еПесів ої гесотбіпапі ігипсайейа сч ов ввце Тасіог раїйулау іпдірйог (ТЕРРІ 71-161) іп Ехрегітепіаї Мепоиз Тпготровіз - а Сотрагізопм/йн ох
Моїіесцшіаг УУеїдні Нерагіп, У. Ноївії, В. І іпаріаад, О. Вегодиіві, О. Могагапуд, Р.В. Овіегдаага, 9.0.|Ї Рейегвеп, (8) б. Мівівеп апа ). Недпег. Тиготровіз апа Наетозвіавів, 71, 214-219 (1994). Метою застосування цієї моделі є оцінка здатності речовини запобігати утворенню венозних тромбів (згустків) іп мімо, що генеруються у місці ушкодження, і частковий застій у яремній вені. со зо Самців і самкок новозеландських білих кроликів вагою 1.5-2кг анестезували ЗБмг/кг кетаміну і Бмг/кг ксилазину в об'ємі Тмол/кг (ії т.) У праву яремну вену вводили канюлю для інфузії анестетика о (кетамін/ксилазин 17/2.5мг/кг/годину при швидкості приблизно 0.Бмол/годину) і введення тестової речовини. У «г праву сонну артерію вставляли канюлю для запису артеріального тиску і забору зразків крові. Температуру тіла підтримували на 39"С за допомогою СЗАЖМАК Т-РОМР. Ліву зовнішню яремну вену ізолювали і всі бічні ме) відгалуження уздовж експонованої ділянки 2-3см вени, зав'язували. У внутрішню яремну вену всталяли канюлю ю відразу вище місця роздвоєння загальної яремної вени, їі наконечник канюли всували у ближню частину загальної яремної вени. Сегмент їсм вени ізолювали нетравматичним судинним затиском і формували частковий застій шляхом накладення лігатури навколо вени голкою 180 поруч з найбільш віддаленим затиском.
Це створює район зменшеного потоку і часткового застою на ділянці ушкодження. Ізольований фрагмент « акуратно промивають сольовим розчином 2-3 рази через канюлю і внутрішню яремну вену. Потім ізольований пт) с фрагмент заповнюють О.Бмл 0.595 поліоксиетиленефіру (МУ-1) на 5 хвилин. МУ-1 це детергент, що руйнує вистилання клітин ендотелію ізольованого сегмента, тим самим забезпечуючи тромбогенну поверхню для ;» ініціації утворення згустку. Через 5 хвилин МУ-1 відкачують із сегмента, і сегмент знову обережно споліскують сольовим розчином 2-3 рази. Судинний затиск потім видаляють, відновлюючи потік крові через цю ділянку будини. Згустку дозволяють рости і формуватися 30 хвилин, потім вену перерізають відразу нижче лігатури і с перевіряють потік крові (відсутність потоку означає повну закупорку). Ізольований сегмент вени перев'язують і згусток, що сформувався, видаляють і зважують (мокра вага). Дія речовин, що тестуються, на кінцеву вагу і, згустку використовується для первинної оцінки. Тварин підтримують ще тридцять хвилин для одержання їх остаточних фармакодинамічних даних по антикоагуляції. Уведення речовини, що тестується, починали за 15
Хвилин до нанесення ушкодження вени за допомогою МУ-1 і продовжували протягом формування і дозрівання о згустку. Три зразки крові (Змл кожний) відбирали для оцінки гемостатичних параметрів: один безпосередньо 4) перед застосуванням МУ-1, другий через 30 хвилин після видалення судинного затиску, і третій по закінченні експерименту. Антитромботичну ефективність виражали як зменшення фінальної ваги згустку у випадках, де брали участь речовини даного винаходу, щодо контрольної тварини, якій вводили носій. 5Б Експериментальна модель іп мімо артеріального тромбозу в пацюка.
Антитромботична ефективність інгібіторів фактора Ха проти тромбоцит-багатого артеріального тромбозу
Ф) може бути оцінена за допомогою добре охарактеризованої моделі РесСіо-індукованого тромбозу сонної артерії ка пацюка (Зиірегіог Асіїмйу ої а Тпготрохапе Кесеріог Апіуадопізї аз Сотрагей м/йй агзрігіп іп Каї Моде!|зої
Апегіаї апа Мепоиз ТПготровіз, МУ. А. Зспцтаспег, С. Її. Негап, Т. Е. біеіпраспег, 5. Моцезеї апа М. 1. бо Одіеїгее. Одоцгпа! ої Сагаіомазсцаг Рнагтасоюду, 22, 526-533 (1993); Каї Моде! ої Апегіаї Тиготровів
Іпдисей ру Реїтіс СПіогідЗе, К. ОО. Ки, В. МУ. Маїп, апа б. Е. ЗапдивзКу. Типготровіз Кезеагсі, 60, 269-280 (1990); Те ЄЕпПесі ої Тиготбріп Іппібйоп іп а Каї Апегіаї Тиготровізв Модеї!ї, К.). Вгоегета, |. МУ. Киїспег апа Е. Р. Нетіпдег. Тиготброзів Кезеагсп 64, 405-412 (1991). Цю модель широко використовують для оцінки антитромботичної ефективності різних агентів, включаючи гепарини і тромбінові інгібітори прямої! дії. 65 Пацюків Зргадоие ЮоулЛеу, що важать 375-450г, анестезували пентобарбіталом натрію (5Омг/кг і.р.). Після досягнення прийнятного рівня анестезії, шию зі сторони черева оббривали і готували для асептичної хірургії.
Прикріплювали електрокардіографічні електроди і відслідковували кардіограму протягом всього експерименту. У праву стегнову вену й артерію вставляли канюли з трубками РЕ-50 для введення речовини даного винаходу, для одержання зразків крові і для спостереження за тиском крові, відповідно. На шиї зі сторони черева зробили середній розріз. Трахею оголили і інтубували трубкою РЕ-240, щоб бути упевненим у прохідності. Праву сонну артерію ізолювали і наклали 2 шви шовком 4-2 навколо судини, щоб полегшити роботу з інструментами.
Електромагнітний вимірник потоку (0.95-1.0мм люмен) помістили навколо судини для виміру потоку крові.
Дистально по відношенню до вимірника потоку під судину підклали стрічку парафільму 4х4мм, щоб ізолювати судину від навколишніх м'язів. Після виміру базової лінії, смужку фільтрувального паперу 2х5мм, просоченого 76 3596 РеСі» поміщали зверху судини, нижче за течією від вимірника потоку, на 10 хвилин, потім видаляли. Ресі», напевно, дифундує в ближній сегмент артерії і викликає деендотелізацію, що приводить до гострого тромбоутворення. Слідом за застосуванням фільтрувального паперу, змоченого Ресі 5, проводили виміри тиску крові, потоку в сонній артерії і пульсу протягом 60 хвилин. Після закупорки судини (обумовленої по нульовому потоку крові) або через 60 хвилин після накладення паперу, якщо прохідність ще зберігається, артерію /5 перев'язували дистально і проксимальне по відношенню до місця ушкодження і вирізували фрагмент судини.
Тромб видаляли, негайно зважували і записували як первинну оцінку.
Перед хірургічною операцією відбирають контрольний зразок крові (В1). Усі зразки крові збирають з артеріального катетера і змішують з цитратом натрію, щоб уникнути згортання. Після добору кожного зразка катетер промивають О.бмл 0.996 сольового розчину. Речовину даного винаходу уводили внутрішньовенне, 2о починаючи за 5 хвилин до накладення Ресі». Час між накладенням Ресі» і припиненням потоку крові в сонній артерії реєструють як час закупорки (83). Для судини, що не закупорилася протягом 60 хвилин, ВЗ визначається як 60 хвилин. Через 5 хвилин після накладення Ресі 5, відбирають другий зразок крові (82), Через 10 хвилин експонування Ресі » фільтрувальний папір знімають із судини і відслідковують параметри тварини до кінця експерименту. По досягненні нульового потоку крові відбирають третій зразок крові (83), видаляють і зважують сч ов Згусток. У моменти добору зразків крові проводять також перевірку на згортання крові на подушечках передніх лап (по швидкості витікання). Для всіх зразків складають профілі коагуляції що складаються з часу і) активованого часткового тромбопластину (АЧТ) і часу протромбіну (ЧТ). У деяких випадках речовини даного винаходу можуть бути введені перорально. Пацюка утримують руками, використовуючи стандартну техніку, і речовини вводять у шлунок, використовуючи скривлену дозуючу голку 18 (об'єм 5мол/кг). Через 15 хвилин після с зо уведення тварину піддають анестезії й обробляють як описано раніше. Потім експеримент представляють згідно з протоколом, описаним вище. і,
Експеримент за внутрішньовенним і внутрішньошлунковим введенням на собаці. «г
Собак Бігль (9-13кг), обох статей використовували для оцінки фармакодинамічного ефекту речовин даного винаходу після внутрішньовенного або внутрішньошлункового введення. Зразки крові для цих експериментів Ме були одержані шляхом венопунктури головної вени. Перші 0.5мл крові відкидають і наступні 4.5мл збирають в ю охолоджений пластиковий шприц, що містить О0.Бмл тринатрійцитрату. Після введення речовини, О0.Умл крові відбирали на кожній часовій точці (відкидаючи перші О.бмл) в охолоджений пластиковий шприц з 0.Тмл тринатрійцитрату.
Для внутрішньовенних експериментів, речовини вводили в головну вену передніх кінцівок із протилежної « бторони від тих місць, де брали кров. Речовини розчиняли в сольовому розчині (0.5мол/кг ваги тіла) іі вводили па) с як внутрішньовенний болюс. Зразки крові, що відбираються після введення речовини, одержували у визначені часові точки після введення. ;» Для внутрішньошлункових експериментів, речовини (у 0.596 метилцеллюлозі і 195 полісорбат-80, Тмол/кг) уводили через шлункову трубку подачі харчування. Контрольний зразок крові (до введення речовини) одержували як описано вище, а зразки, що відбираються після введення, відбирали у визначені часові точки с після введення.
Час коагуляції. Тромбоцит-бідну плазму використовували для визначення часу активованого часткового ік тромбопластину (АЧТ) і часу протромбіну (ЧП), що вимірювали, використовуючи аналізатор коагуляції їх мікрозразків (МСА210, Віо Оаїа Согр, Ногепат, РА) і реактив ЮОаде (тромбопластин-с Ріиз і Асііп Е5 Асіїма(ей
РІТ геадепі, Вахіег Оіадпозвіїсв, Іпс. Оеепієїа, І. о Інгібування фактора Ха ех-МіМО. Інгмбмторну активність фактора Ха аналізували хромогенним способом, 4) використовуючи реактив (бичачий фактор Ха і Зресіголіте Ха), що поставляється Атегісап Оіадповіїса (Огеепм/ісі, СТ). Швидкість зміни оптичної густини (Мтах, 405нм) вимірювали, використовуючи спектрофотометр для мікротитровальних планшетів ЗРЕСТКА тах і програмне забезпечення Зойтах Рго (МоіІесцаг ЮОемісез Согр., ов Зиппімаіе, СА). Інгібування активності фактора Ха визначали в такий спосіб: процент інгібування активності
Ха-1-"Мтах зразка з інгібітором//тах контрольного зразка)х100. (Ф) Досвідчені фахівці легко оцінять, що даний винахід добре адаптований для втілення об'єктів даного ка винаходу й одержання згаданих переваг. Речовини, композиції і способи, описані тут, демонструються як представницькі для кращих випадків або як зразки і не повинні розглядатися як обмеження рамок даного бр винаходу.

Claims (1)

  1. Формула винаходу 65 1. Азагетероциклічні сполуки формули (І)
    б. ,
    В. і Ви В п та 1а в но н З Но | Каа 62 І або їх фармацевтично прийнятна сіль, їх фбрармацевтично прийнятна пролікарська форма, їх М-оксид, їх гідрат або їх сольват, де б. і бо означають 1-Су; або І 5-Су», при цьому, коли К. і Ка або К, і Кла, узяті разом, означають О або 5, то б. означає І 5-Су», а Со означає 1.-Су;з, або коли К» і Коа або К» і Кза, узяті разом, означають О або 5, то 04 75 означає І /-Суз, а С» означає І 5-Су»; Су; і Су» незалежно вибрані з переліку, який включає необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкеніл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений гетероцикленіл, необов'язково заміщений конденсований арилциклоалкіл, необов'язково заміщений конденсований арилциклоалкеніл, необов'язково заміщений конденсований арилгетероцикліл, необов'язково заміщений конденсований арилгетероцикленіл, необов'язково заміщений конденсований гетероарилциклоалкіл, необов'язково заміщений конденсований гетероарилциклоалкеніл, необов'язково заміщений конденсований гетероарилгетероцикліл і необов'язково заміщений конденсований гетероарилгетероцикленіл; Її означає О, МЕб, -5(О)р-, -(О)рМКов-, -С(Х)У- або -І 3-О-І4.О1 в, с Їз ії 5 незалежно або відсутні, або означають необов'язково заміщений алкілен, необов'язково заміщений о алкенілен або необов'язково заміщений алкінілен;
    Ї. означає необов'язково заміщений алкілен, необов'язково заміщений алкенілен або необов'язково заміщений алкінілен; О ії 2 незалежно або відсутні, або означають 0, 5, МКв, -Б(О)р-, -(О)рМК- або -С(Х)Х-; со А означає СН або М; с КІ, Кіа; Ко, Коа, Кз, Кза, Ку; і Клда незалежно вибрані з переліку, що включає водень, карбоксильну групу, алкоксикарбоніл, У!М2МСО, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково « заміщений аралкіл, необов'язково заміщений гетероарил і необов'язково заміщений гетероаралкіл або КііКіа; ду ЕР» і Ка, РЕ» і Кза або К, і Ка, узяті разом, означають О або 5; Зо т Ї п означають незалежно 0, 1 або 2, причому т і п не можуть означати 0 одночасно, а коли К. і Ка, узяті Щео, разом, означають О або 5, п означає 1, а коли К, і Ка, узяті разом, означають О або 5, т означає 1; І» або відсутня, або означає групу формули 8; Во « | | - с - с о 2г-- 5 К- ;» Нв Кв Кб означає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково о заміщений гетероаралкіл, БО(СНо)у-, БО с(СНо)-, У М2МоС(ОХСсНо-, або М'М2М(СНо)у-; со Ке означає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений аралкіл або необов'язково заміщений гетероаралкіл; ть У! ї м? означають незалежно водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, (95) 50 необов'язково заміщений аралкіл або необов'язково заміщений гетероаралкіл, або У 7 і М, узяті разом, і с» зв'язані через М, утворюють моноциклічний гетероцикл; КУ, Кв, Ко і Ко незалежно вибрані з переліку: водень, гідрокси-група, алкокси-група, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений аралкіл і необов'язково заміщений гетероаралкіл, причому тільки один з К; і Ка або один з Ко і Ко означає гідрокси- або алкокси-групу, і, крім того, коли К7, Кв, Ко і К/іо означають гідрокси або алкокси-групу, то ця ГФ) гідрокси- або алкокси-група не є «-заміщеною М, О або 5 у 7; г) Х означає О або 5; У або відсутня, або вибрана з 0, 5 і МКб; во 7 або відсутня, або вибрана з необов'язково заміщеного нижчого алкенілену, необов'язково заміщеного нижчого алкінілену, О, 5(О)р, МЕ, -МК5С(О)- і -«С(О)МЕ-; х означає 1, 2,3 або 4; м означає 2, З або 4; р означає 1 або 2; а д і г незалежно означають 0, 1, 2 або 3, причому 4 і г не можуть одночасно означати 0. б5 2. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 1, де Су» містить як мінімум один атом азоту і де Су» означає необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкеніл, необов'язково заміщений конденсований фенілциклоалкіл або необов'язково заміщений конденсований фенілциклоалкеніл, причому згаданий атом азоту є основним атомом азоту.
    3. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 1, де 7 або відсутня, або вибрана з О, 5(О)р і МК.
    4. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 3, де т означає 1, і п означає 1.
    5. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 4, де А означає М.
    6. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 5, де К»з і Кза, узяті разом, означають О; а К., Ка, Ко, Коа; Ка і Кла означають водень. 70 7. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 5, де Кз і Кза, узяті разом, означають О; КК, Кіа; Ко, Коа, і Ку означають водень, а Кла означає необов'язково заміщений алкіл.
    8. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 5, де К»з і Кза, узяті разом, означають 0; К., Ка, К»о і К. означають водень, а Коа і Кла означають необов'язково заміщений алкіл.
    9. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 5, де Кз і Кза, узяті разом, означають 0; Ку, К», Коа і Кі означають /5 Водень, а Ка і Клда означають необов'язково заміщений алкіл.
    10. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 5, де Кз і Кза, узяті разом, означають О; К 4, Ко, Коа, Ку і Кла означають водень, а К./а означає карбоксил, алкоксикарбоніл, У1Уу2МСО або необов'язково заміщений алкіл.
    11. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 5, де Кз і Кза, узяті разом, означають О; К 4, Кіа, Ко, Ка і Кла означають водень, а Кола означає карбоксил, алкоксикарбоніл, УУ2МСО або необов'язково заміщений алкіл.
    12. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 5, де І означає -(О)р-, -С(Х)У- або -І 3-0-І у. в-.
    13. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 5, де Суї означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил.
    14. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 5, де І» означає алкілен, який містить від одного до трьох атомів вуглецю. с
    15. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 14, де І » означає -СН»е-. о
    16. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 5, де І » означає групу формули К2 " , я ери ня Кв « де 7 означає МК; 4 означає 2; г означає 0; К5 означає водень або необов'язково заміщений алкіл, а К;7 і Ка іа означають водень. ою
    17. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 16, де К5 означає водень.
    18. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 5, де Су» означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. « 19, Азагетероциклічна сполука згідно з п. 5, де І 5 означає -5(0)»5-.
    20. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 5, де І 5 означає -С(Х)У-; Х означає О; а ХУ означає МН. - с 21. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 5, де І означає -І 3-О23-І у.СУ-І 6-; ОО означає -5(0)5- або -К0)-; а І у ц означає необов'язково заміщений алкенілен. "» 22. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 5, де |. означає -13-0-І|/.03-І;; а Її, означає необов'язково заміщений алкілен.
    23. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 5, де І 3 означає -1 5-93-І у. С3-І 5; О) означає -С(0)-; О означає О;аї у ос означає необов'язково заміщений алкілен. со 24. Азагетероциклічна сполука згідно зп. 5, де. означає -І3-9-Ц/.9-Ї 5; Із означає необов'язково заміщений алкілен; а І з означає необов'язково заміщений алкенілен. «г» 25. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 5, де Су означає необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений тієніл, необов'язково заміщений бензотієніл, необов'язково заміщений ізохінолініл, необов'язково о заміщений індоліл, необов'язково заміщений тієнопіридил, необов'язково заміщений фураніл, необов'язково с» заміщений піридил або необов'язково заміщений бензімідазоліл.
    26. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 5, де Су» означає необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений піридил, необов'язково заміщений імідазоліл, необов'язково заміщений хінолініл, необов'язково Заміщений ізохінолініл, необов'язково заміщений хіназолініл, необов'язково заміщений цинолініл, необов'язково заміщений азаіндоліл або необов'язково заміщений тієнопіридил. Ф, 27. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 1, де 7 означає -МК5С(О)- і -(О)МКв-. ко 28. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 27, де т означає 1; і п означає 1.
    29. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 28, де А означає М. во 30. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 29, де К» і Кза, узяті разом, означають О; а Ку, Ка; Ко, Коа, Ку і Ка означають водень.
    31. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 29, де Кз і Кза, узяті разом, означають О; К., Ка, Ко, Коа і Ку означають водень; а Кла означає необов'язково заміщений алкіл.
    32. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 29, де К» і Кза, узяті разом, означають О; Ку, Ка, Ко і Кд означають 65 водень; а Коза і Кла означають необов'язково заміщений алкіл.
    33. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 29, де К»з і Кза, узяті разом, означають 0; Ку, Ко», Коа і К4 означають водень; а Ка і Кла означають необов'язково заміщений алкіл.
    34. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 29, де Кз і Кза, узяті разом, означають 0; К 1, Ко, Коа, Ка і Кла означають водень; а К./а означає карбоксил, алкоксикарбоніл або необов'язково заміщений алкіл.
    35. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 29, де Кз і Кза, узяті разом, означають 0; К 1, Ка, Ко, Ку і Кла означають водень; а Коа означає карбоксил, алкоксикарбоніл або необов'язково заміщений алкіл.
    36. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 29, де І означає -5(О)р-, -С(Х)У- або -І 3-0-Ї у. в-.
    37. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 29, де Су означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. 70 38. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 29, де Кб, К7, Ка, Ко і К/о означають водень.
    39. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 29, де Су» означає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил.
    40. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 29, де І означає -5(О)»-.
    41. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 29, де І 3 означає -С(Х)У-; Х означає О; а ХУ означає МН.
    42. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 29, де І означає -І 3-О-І /.0-І д-; О) означає -5(0)5- або -Ф(О0)-;а1у означає необов'язково заміщений алкенілен.
    43. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 29, де І означає -І 3-0-І/.03-І 6-; а Ї/ означає необов'язково заміщений алкілен.
    44. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 29, де Із означає -І 3-0-Ї /.03-ІЇ д-; С) означає -С(0)-, СУ означає 0; 2о ау означає необов'язково заміщений алкілен.
    45. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 29, де |. означає -І13-0-І|/.03-І| 5-; Ї3 означає необов'язково заміщений алкілен; а І 4 означає необов'язково заміщений алкенілен.
    46. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 29, де Су; означає необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений тієніл, необов'язково заміщений бензотієніл, необов'язково заміщений ізохінолініл, необов'язково с ов Заміщений індоліл, необов'язково заміщений тієнопіридил, необов'язково заміщений фураніл, необов'язково заміщений піридил або необов'язково заміщений бензімідазоліл. і)
    47. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 29, де Су» означає необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений піридил, необов'язково заміщений імідазоліл, необов'язково заміщений хінолініл, необов'язково заміщений ізохінолініл, необов'язково заміщений хіназолініл, необов'язково заміщений цинолініл, необов'язково с зо заміщений азаіндоліл або необов'язково заміщений тієнопіридил.
    48. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 1, вибрана з переліку, який включає о 4-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметилі|бензамідин, «г 4-І4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметилі|бСензамідин, 4-І4-(5-хлортієн|З,2-бІпіридин-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил|бензамідин, ме) 4-І4-(б-хлортієн|2,3-б|Іпіридин-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил|бензамідин, ю 4-(2-оксо-4-(тієн(і2,3-с|Іпіридин-2-сульфоніл)піперазин-1-ілметил|бензамідин, 4-І4-(7-хлортієн|2,3-с|Іпіридин-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметилі|бСензамідин, 4-І4-(5'-хлор|2,2|бітіофеніл-5-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил|бензамідин, 4-І4-(4-хлортієні|З,2-с|Іпіридин-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметилі|бСензамідин, « 4-(2-оксо-4-(толуол-4-сульфоніл)піперазин-1-ілметилі|Сензамідин, з с 4-І4-(бензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил|бензамідин,
    . 4-аміно-3-І4-(6-хлорбензо|б)гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил|бензамідин, и?» 3-(2-оксо-4-(толуол-4-сульфоніл)піперазин-1-ілметил|бензамідин, 3-І4-(6-фторбензої|БІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил|бензамідин, 3-І4-(4-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил|бензамідин, с 3-І4-(5-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил|бензамідин, 3-І4-(б-метокси-нафталін-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил|бензамідин, ік 3-14-(5-(5-нітропіридин-2-сульфоніл)-тіофен-2-сульфоніл|-2-оксопіперазин-1-ілметил)-бензамідин, їх 3-І4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил|бензамідин, 3-14-(2-(3-хлорфеніл)-етенсульфоніл|-2-оксопіперазин-1-ілметил)-бензамідин, о 3-(2-оксо-4-(4-фенілазо-бензолсульфоніл)піперазин-1-ілметил|бензамідин, 4) 3-І4-(бензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил|бензамідин, 4-І4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-2-оксопіперазин-1-ілметилІбензамідин, 4-(4-Ї3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|-2-оксопіперазин-1-ілметил)-бензамідин, 3-14-І3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|-2-оксопіперазин-1-ілметил)-бензамідин, 3-І4-(б-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-2-оксопіперазин-1-ілметил|Сензамідин, Ф) 1-(-2-амінохінолін-б-ілметил)-4-(5'-хлор-(2,2|бітіофеніл-5-сульфоніл)піперазин-2-он, ка 6-І4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил/|-1Н-хінолін-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-тієн(2,3-с|Іпіридин-3-ілметилпіперазин-2-он, во 1-(2-аміно-хіноксалін-б6-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-тієн(2,3-с|Іпіридин-2-ілметилпіперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-тієн(3,2-с|Іпіридин-3-ілметилпіперазин-2-он, 1-(2-амінохінолін-б6-ілметил)-4-(б-хлортієн(2,3-8|Іпіридин-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1-гідроксіїізохінолін-б-ілметил)піперазин-2-он, 65 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1-хлорізохінолін-б-ілметил)піперазин-2-он, 7-І4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил/|-2Н-ізохінолін-1-он,
    4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1-хлорізохінолін-7-ілметил)піперазин-2-он, 1-(7-амінотієн(2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)-4-(б-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(2-хлорхінолін-б-ілметил)піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-хінолін-б-ілметилпіперазин-2-он, 7-І4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил/|-1Н-хінолін-2-он, 1-(2-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 1-(4-амінотієн(3,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-ілметил)піперазин-2-он, 70 4-(6-хлорбензо||гіофен-2-сульфоніл)-1-ізохінолін-б-ілметилпіперазин-2-он, 1-(2-амінохінолін-б-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(декагідроізохінолін-б6-ілметил)піперазин-2-он, 1-(1-аміноізохінолін-б6-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(декагідроізохінолін-7-ілметил)піперазин-2-он, 1-(1-аміноізохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 1-(4-амінотієн(3,2-с|Іпіридин-3-ілметил)-4-(б-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, (49-)-(1-(6-хлорбензо|Ігіофен-2-сульфоніл)-3-оксо-4-тієнІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметилпіперазин-2-іл|оцтова кислота, (49-)-(1-(6-хлорбензо|Ігіофен-2-сульфоніл)-3-оксо-4-тієнІ(2,3-с|Іпіридин-2-ілметилпіперазин-2-іл|оцтова го Кислота, 1-(1-аміноізохінолін-б6-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(1-аміноізохінолін-6-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил)|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, (35)-1-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-метоксиметилпіперазин-2-он, (35)-1-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|-3-метоксиметилпіперазин-2-он, сч (5)-4-ІЗ3-(5-хлортіофен-2-іл)-акрилоїл|-3-етил-1-(4-гідроксихінолін-7-ілметил)піперазин-2-он, 1-(2-амінохінолін-б6-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|піперазин-2-он, і) 1-(-2-амінохінолін-б-ілметил)-4-(4-метоксибензил)піперазин-2-он, 1-(-2-амінохінолін-б-ілметил)-4-(б-хлорбензої|БІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1--2-амінохінолін-б-ілметил)-4-(5-метокси-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)піперазин-2-он, с зо 1-(2-амінохінолін-б-ілметил)-4-(5'-хлор-(2,2|бітіофеніл-5-ілметил)піперазин-2-он, 1-(2-амінохінолін-б6-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)-аліл|піперазин-2-он, о 1-(2-амінохінолін-б-ілметил)-4-(3-(3,5-дибром-4-метоксифеніл)-(1,2,Цоксадіазол-5-ілметил|піперазин-2-он, «г 3-І4-(2-амінохінолін-б-ілметил)-3-оксопіперазин-1-ілметил|-7-фтор-1Н-хінолін-2-он, 1-(2-амінохінолін-б-ілметил)-4-(б-хлорнафталін-2-ілметил)піперазин-2-он, ме) 3-(4-біфеніл-3-ілметил-3-оксопіперазин-1-ілметил)-бензамідин, ю 4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)піперазин-2-он, 1,4-біс-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінотієнІЗ,2-4|Іпіримідин-б-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінотієн(3,2-4|піримідин-б-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, « 1-(4-амінотієнІЗ,2-4|Іпіримідин-б-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)-аліл|піперазин-2-он, з с 1-(3-аміно-1Н-індазол-б-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)-аліл|піперазин-2-он,
    . 1-(3-аміно-1Н-індазол-б-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, и?» 1-(4-амінотієн(2,3-4|Іпіримідин-б-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-ілметил)-2-оксопіперазин-1-ілметилі|бензамідин, 4-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-ілметил)-3-оксопіперазин-1-ілметилі|бензамідин, с 4-(4-циклогексилметил-2-оксопіперазин-1-ілметил)бензамідин, 1-/1-аміноізохінолін-б-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, ік 1-(1-аміноізохінолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)-аліл|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, їх 4-ІЗ3-(5-хлортіофен-2-іл)-алілІ|-1-(І4-(б-метоксипіридин-3-іл)-бензил|/|-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 4-ІЗ3-(5-хлортіофен-2-іл)-аліл|-3-(5)-метил-1-(4-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)/бензил|піперазин-2-он, о (5)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3-метоксиметилпіперазин-2-он, 4) (5)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-сульфонової кислоти З-хлор-бензиламід, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлортієні2,3-в|Іпіридин-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор|2,2'-рБ|бітіофеніл-5-сульфоніл)піперазин-2-он, Ф) 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-сульфонової кислоти 4-хлор-бензиламід, ка 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-ізоксазол-З-іл-тіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(тієнІЗ,2-8|піридин-2-сульфоніл)піперазин-2-он, во 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-сульфонової кислоти (2-(3-хлор-феніл)етиліамід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-сульфонової кислоти (2-(4-хлор-феніл)етилі|амід, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-1Н-бензоімідазол-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|піперазин-2-он, 4-(3-амінобензолсульфоніл)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)піперазин-2-он, 65 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-3-(5)-етилпіперазин-2-он,
    1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор|2,2|бітіофеніл-5-сульфоніл)-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор|2,2|бітіофеніл-5-сульфоніл)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-6-метилпіперазин-2-он, (1--)-І(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-1-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-3-оксопіперазин-2-іл|-оцтова кислота, 1-(4-амінотієнІЗ,2-4|Іпіримідин-б-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|піперазин-2-он, 1-(4-амінотієн(3,2-4|піримідин-б-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 70 1-(4-амінотієн(2,3-4|Іпіримідин-б-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(4-гідроксихіназолін-б-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінотієнІ3,2-4|піримідин-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-б6-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(4-гідроксихіназолін-7-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінотієн(3,2-4|піримідин-б-ілметил)-4-(3-(4-бромтіофен-2-іл)-акрилоїл|піперазин-2-он, 1-(4-амінотієн|З,2-4|Іпіримідин-б-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)-акрилоїл|піперазин-2-он, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(5-окси-1Н-піролц|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1-метил-1Н-піролц|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(3-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(6-хлортієн|(2,3-В|Іпіридин-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(6-бромбензої|БІгіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 2-ІЗ-оксо-4-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-1-сульфоніл|-бензо|Б)гіофен-б-карбонітрил, сч 4-(5'-хлор-І(2,2|бітіофеніл-5-сульфоніл)-1-(1Н-піроліЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(2-(4-хлорфеніл)етенсульфоніл|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, і) 12-І4-(6-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметиліІпіроліІЗ,2-с|Іпіридин-1-іл)-оцтова кислота, 4-(5-піридин-4-ілтіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 12-І4-(6-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметилі|піроліІЗ,2-с|Іпіридин-1-іл)-оцтової с Зо Кислоти етиловий естер, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1-(2-метоксіетил)-1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметиліІпіперазин-2-он, о 4-(6-хлортієнІ|З,2-ВІ|Іпіридин-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, «г 12-І4-(6-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметилі|піроліІ2,3-с|Іпіридин-1-іл)-оцтової кислоти метиловий естер, Ме 2-ІЗ-оксо-4-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-1-сульфоніл|-бензо|Б)гіофен-5-карбонітрил, ю 4-(5-амінометилбензо||гіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 2-(2-І4-(б-хлорбензої|Ітіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил|піроліц|З,2-с|Іпіридин-1-іллацетамід, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметиліІпіперазин-2-он, 4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-сульфоніл)-1-(1Н-піролц|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил|піперазин-2-он, « 4-(1н-бензоіїмідазол-2-сульфоніл)-1-(1Н-піролІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил|піперазин-2-он, з с 4-(6-амінометилбензо||гіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметилі|піперазин-2-он,
    . 1-«1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-4-(тієн(З,2-в|Іпіридин-2-сульфоніл)піперазин-2-он, и?» 1-«1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-4-(тієн(2,3-в|Іпіридин-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етансульфоніл|-1-(1Н-піролІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметилі|піперазин-2-он, 4-(2-бензо|б|гіофен-2-іл-етенсульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметилі|піперазин-2-он, с 4-(2-(5-хлор-4-метокси-тіофен-2-іл)у-етенсульфоніл|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил|піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-фуро!|3,2-с|Іпіридин-2-ілметиліІпіперазин-2-он, ік 4-(6-фторбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-фуро!|3,2-с|Іпіридин-2-ілметиліІпіперазин-2-он, їх 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІ2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(6-хлортієн|(2,3-В|Іпіридин-2-сульфоніл)-1-(1Н-піролі2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, о 12-І4-(6-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил|-піроліІ2,3-с|Іпіридин-1-іл)-оцтової сю кислоти метиловий естер, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-в|піридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-аміно-1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-4-(б-хлорбензої|бІтіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, (1/-)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-5-гідроксиметил-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперази н-2-он, Ф) (49-)-1-(6-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-5-оксо-4-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбонов ка ої кислоти метиловий естер, (я-/-)-1-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-5-оксо-4-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбо во нової кислоти метиловий естер, (49-)-1-(6-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-5-оксо-4-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбонов а кислота, (17-)-4-(б-хлорбензої|БІтіофен-2-сульфоніл)-5-гідроксиметил-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2 -он, 65 (-)-1-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-5-оксо-4-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбоно вої кислоти метиловий естер,
    ()-1-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-5-оксо-4-(1Н-піролІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбоно вої кислоти метиловий естер, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл)-6-(К)-гідроксиметил-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин- 2-он, й 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-6-(К)-гідроксиметил-1-(1Н-піролцІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, (1-7-)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-6-оксо-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбо нової кислоти метиловий естер, (19-)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбонов 70 ої кислоти метиловий естер, (1-7-)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-6-оксо-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбо нова кислота, (19-)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбонов а кислота, (17-)-4-(б-хлорбензої|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-гідроксиметил-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2 -он, (1/-)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-6-гідроксиметил-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперази н-2-он, (19-)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбонов ої кислоти амід, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|-3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-піролІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2 -он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(5'-хлор-(2,2|бітіофеніл-5-сульфоніл)-3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-піроліЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин- сч 2-он, 4-(2-(4-хлорфеніл)-етенсульфоніл|-3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, і) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензої|БІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензотіоазол-2-ілметил)піперазин-2-он, с зо 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензооксазол-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлорбензотіоазол-2-ілметил)піперазин-2-он, о 3-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-ілметил/|-7-хлор-1Н-хінолін-2-он, «г 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-хлор-1Н-індол-б-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-аліл|піперазин-2-он, ме) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)-бут-2-(Е)-еніл|піперазин-2-ону дитрифторацетат, ю 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)-2-метил-(Е)-аліл|піперазин-2-ону дитрифторацетат, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3--4-бромфуран-2-іл)-(Е)-аліл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(б6-метоксипіридин-3-іл)-(Е)-аліл|Іпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-аліл|-4-оксипіперазин-2-он, « 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)проп-2-ініл|піперазин-2-он, з с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)пропіл|піперазин-2-он,
    . 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-проп-2-ініл-піперазин-2-он, и?» 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-біфеніл-2-ілпроп-2-ініл|Іпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(1Н-піролІ|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-ілокси)етил|піперазин-2-он, с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1-метил-1Н-індол-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлортіофен-2-іл)аліл|піперазин-2-он, ік 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-іл)аліл|піперазин-2-он, їх 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлор-4-метилтіофен-2-іл)аліл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлорбензофуран-2-ілметил)піперазин-2-он, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-хлор-1Н-індол-5-ілметил)піперазин-2-он, 4) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5,7-дихлор-1Н-індол-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-1Н-індол-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-п-толілпроп-2-ініл)упіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-м-толілпроп-2-ініл)упіперазин-2-он, Ф) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлорфеніл)-проп-2-ініл|піперазин-2-он, ка 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(З-хлорфеніл)-проп-2-ініл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(-2-хлорфеніл)-проп-2-ініл|піперазин-2-он, во 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-біфеніл-4-ілпроп-2-ініл)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(4,5-дибромтіофен-2-іл)аліл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-біфеніл-3-ілпроп-2-ініл)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(-2,5-дихлортіофен-З-іл)проп-2-ініл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(З-хлорфеніл)-пропіл|піперазин-2-он, 65 1,4-біс-(4-амінохіназолін-7-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(1Н-піролі|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он,
    1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-нітротіофен-2-іл)аліл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(б-хлорпіридин-3З-іл)аліл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(1Н-піролІ|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-3-іл)аліл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3--5-бромфуран-2-іл)аліл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І5-(5-метилтіофен-2-іл)пента-2,4-дієніл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-хлорбензо|БІгіофен-5-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-метилтіофен-2-іл)аліл|піперазин-2-он, 70 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-метокситіофен-2-іл)аліл|піперазин-2-он, 4-(1-аміно-7-хлорізохінолін-З-ілметил)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)піперазин-2-он, 2-(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-іл|-М-(5-хлортіофен-2-іл)-ацетамід, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(З-хлорфеніл)-2-(5)-гідроксіетил|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(З3-хлорфенілсульфаніл)етил|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-метилен-1,1-діоксо-2,3-дигідро-1Н-бензо|БІгіофен-3-іл)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-нітрофеніл)аліл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-хлорбензої|БІгіофен-б-ілметил)піперазин-2-он, 2-(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-іл|-М-(4-хлорфеніл)-ацетамід, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(1-(4-хлорфеніл)піролідин-3-іл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)етил|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(4-хлорфеніл)пропіл|піперазин-2-он, 2-(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-ілметилі|-3-(4-хлорфеніл)-акрилова кислота, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлор-1-гідроксіїзохінолін-3-ілметил)піперазин-2-он, сч 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорнафталін-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ізохінолін-3-ілметилпіперазин-2-он, і) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(1-(З-хлорфеніл)піролідин-3-іл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(1,7-дихлорізохінолін-3-ілметил)піперазин-2-он, 4-(2-аміно-7-хлорхінолін-3-ілметил)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)піперазин-2-он, с зо 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлорбензої|БІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(4-хлорфенілсульфаніл)етил|піперазин-2-он, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(б-хлорбензої|БІгіофен-2-іл)іетил|піперазин-2-он, «г 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(4-хлорфенокси)етил|піперазин-2-он, 2-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-ілметил/|-6б-хлор-4Н-бензо-|1,тгіазин-3-он, ме) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2,7-дихлорхінолін-3-ілметил)піперазин-2-он, ю 2-((4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-іл|-(4-хлорфеніл)метил|-акрилової кислоти етиловий естер, 2-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-ілметил/)|-3-(4-хлорфеніл)-акрилової кислоти етиловий естер, « 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлорфеніл)аліл|піперазин-2-он, з с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(З-хлорфеніл)аліл|піперазин-2-он,
    . 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-бромтіофен-2-іл)аліл|Іпіперазин-2-он, и?» 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І(3-«4-бромтіофен-2-іл)аліл|Іпіперазин-2-он, 3-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-ілметил/|-7-фтор-1Н-хінолін-2-он, 3-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-ілметил|-б-хлор-1Н-хіноксалін-2-он, с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1-метил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)піперазин-2-он, 2-(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-ілметил|-б-хлор-ЗН-хіназолін-4-он, ік 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(З-тіофен-2-ілпропіл)піперазин-2-он, їх 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорхінолін-3-ілметил)піперазин-2-он, 3-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-ілметил/|-5,7-дихлор-1Н-хінолін-2-он, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(6,7-дихлорбензо||гіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 4) 3-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-ілметил|-5-хлор-1Н-хінолін-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор|2,3бітіофеніл-5'-ілметил)піперазин-2-он, 4-(6-амінобензо|Ігіофен-2-ілметил)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-хлорхінолін-б-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(6-бром-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)піперазин-2-он, Ф) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-нітробензо|б|гіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, ка 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І5-(З-хлорфеніл)тіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-3-метоксибензої|БІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, во 3-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-ілметил|)|-б-хлор-1Н-хінолін-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-трифторметил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-метилі2,2|бітіофеніл-5-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-метил-бензо|БІтіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор-3,3'-диметил-|2,2|бітіофеніл-5-ілметил)піперазин-2-он, 65 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(3,5-дибром-4-метоксифеніл)-(1,2,4)-оксадіазол-5-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-метилбензо|БІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он,
    1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-метилбензо|БІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорбензої|БІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор-3'-метил(І2,2|бітіофеніл-5-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(1Н-бензоімідазол-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-бром(І2,2|бітіофеніл-5-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-(2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-6-іл)-оксазол-2-ілметиліІпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5,6-дихлорбензо|б|гіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4,5-дихлорбензо||гіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 70 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлорбензооксазол-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-5-фторбензої|БІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлор-5-фторбензої|БІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор-3-метиліІ2,2бітіофеніл-5-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортієніЗ,2-в|піридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5,6-дихлор-1Н-бензоіїмідазол-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-бензооксазол-2-ілбензил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І5-(4-хлорфеніл)тіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-метил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2,2|бітіофеніл-5-ілметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-фторбензої|БІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-фторбензої|БІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І5-(-1-метил-5-трифторметил-1Н-піразол-З3-іл)-тіофен-2-ілметилі|піперазин-2- он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3,4-диметилтієні2,3-в|тіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, сч 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлор-3-метилбензо|б|гіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-3-метилбензо|б|гіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, і) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І5-(-2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-З3-іл)-тіофен-2-ілметилі|піперазин-2- он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І5-(З-нітрофеніл)-фуран-2-ілметил|піперазин-2-он, с зо 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортієніЗ,2-в|піридин-б-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І5-(4-метоксифеніл)-тіофен-2-ілметил|піперазин-2-он, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-гідрокси-2-піридин-2-іл-піримідин-5-ілметил)піперазин-2-он, «г 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3--4-фторфенокси)бензилі|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(4-хлорфеніл)тіазол-4-ілметил|піперазин-2-он, ме) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-бромбензо|бІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, ю 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-бензо|б|гіофен-2-ілметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор-(2,2|бітіофеніл-5-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3,5-біс-трифторметилбензил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-біфеніл-4-ілметилпіперазин-2-он, « 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-нафталін-2-ілметилпіперазин-2-он, з с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлорбензої|БІгіофен-3З-ілметил)піперазин-2-он,
    . 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлортієні2,3-в|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, и?» 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлортіофен)-2-карбоніл)піперазин-2-он, 4-І(3-(3-аміно-4-хлорфеніл)-(Е)-акрилоїл|-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)піперазин-2-он, с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3З-хлор-1Н-індол-б-карбоніл)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|піперазин-2-он, ік 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-бромтіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|піперазин-2-он, їх Б-хлортіофен-2-карбонової кислоти 412-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-іл|-2-оксоетил)-амід, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|піперазин-2-он, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-карбоніл)піперазин-2-он, 4) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-«"4-бромтіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|піперазин-2-он, Б-хлортіофен-2-карбонової кислоти дво 2-14-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-іл|-1-метил-2-оксоетил)амід, Б-хлортіофен-2-карбонової кислоти 43-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-іл|-3-оксопропіл)амід, Ф) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлорфенокси)ацетил|піперазин-2-он, ка 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлор-2-метилфенокси)ацетил|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор-(2,2|бітіофеніл-5-карбоніл)піперазин-2-он, во 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)-пропіоніл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(З-хлорфеніл)-(Е)-акрилоїл|піперазин-2-он, ІМ-(2-(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-іл|-1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2-оксоетил|бензамід, І-(1-(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбоніл/|-2-(5-хлортіофен-2-іл)-вінілІбСензамід, І-(1-(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбоніл/|-2-(5-хлортіофен-2-іл)-вініліацетамід, 65 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлорфеніл)-(Е)-акрилоїл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-іл)-ацетил|піперазин-2-он,
    1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-карбоніл)піперазин-2-он, 2-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбоніл|-6-хлор-4Н-бензо|1,4)тіазин-3-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((б-хлорбензо|Ігіофен-2-іл)ацетил|піперазин-2-он, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти 4-хлорбензамід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (5-хлор-тіофен-2-ілметил)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (5-хлор-тіофен-2-іл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлор-тіофен-2-іл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (5-бром-тіофен-2-іл)амід, 70 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (З-аміно-4-хлорфеніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-бром-феніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлор-феніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-метокси-феніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (3,4-дихлорфеніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти 5-хлор-тіофен-2-ілметиловий естер, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти б-хлор-бензооксазол-2-ілметиловий естер, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти 1-(3-хлор-феніл)піролідин-3-іловий естер, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-хлор-1Н-індол-б-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(4-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ3-(б-хлорбензо|Б|тіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)пропіл)|-3-(5)-метилпіперазин-2-он, сч 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)-бут-2-еніл|-3-(5)-метилпіперазин-2-он, і) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор-(2,2|бітіофеніл-5-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-метилпіперазин-2-он, с зо 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорнафталін-2-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлортієні2,3-в|Іпіридин-2-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензої|БІтіофен-2-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, «г 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлорбензої|БІтіофен-2-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлорбензої|БІгіофен-2-ілметил)-3-(К)-метилпіперазин-2-он, ме) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-ілметил)-3-(К)-метилпіперазин-2-он, ю 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлортіофен-2-іл)лакрилоїл|-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-3-ілокси)ацетил/|-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-бромтіофен-2-іл)акрилоїлІ-3-(5)-метилпіперазин-2-он, « 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3З-хлор-1Н-індол-б-карбоніл)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, з с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-карбоніл)-3-(5)-метилпіперазин-2-он,
    . 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-3-(5)-метилпіперазин-2-он, и?» 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І(3-(4-бромтіофен-2-іл)акрилоїлІ-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлорфенокси)ацетил/|-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор-(2,2|бітіофеніл-5-карбоніл)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)-бут-2-еноїлІ|-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензої|БІтіофен-2-карбоніл)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, ік 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)лакрилоїл|-3-(5)-метилпіперазин-2-он, їх 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)пропіл)|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(4-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)-бут-2-еніл|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 4) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-З-ілметил)-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорнафталін-2-ілметил)-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-ілметил)-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлортієнІ(2,3-в|піридин-2-ілметил)-3-(5)-етилпіперазин-2-он, Ф) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, ка 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-(5)-З-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-3-ілокси)ацетил|)|-(5)-З-етилпіперазин-2-он, во 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-3-іл)іакрилоїл|-(5)-3-етилпіперазин-2-он, 2-(2-2-І(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(5)-2-етил-З-оксопіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-5-хлортіофен-З-іл)а цетамід, 2-(2-2-І(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(5)-2-етил-З-оксопіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-5-хлортіофен-З-іл)- оцтова кислота, 65 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2,3-дихлорбензо|Б)гіофен-б-карбоніл)-(5)-3-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-хлорбензої|БІгіофен-б-карбоніл)-(5)-3-етилпіперазин-2-он,
    (2-22-І(І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(5)-2-етил-3-оксопіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-5-хлортіофен-3-іл)-оц тової кислоти етиловий естер, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((З,5-дихлортіофен-2-ілокси)ацетилі-(5)-З-етилпіперазин-2-он, (2-22-І(І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(5)-2-етил-3-оксопіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-5-хлортіофен-3-іл)-оц тової кислоти метиловий естер, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3З-хлор-1Н-індол-б-карбоніл)-(35)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-карбоніл)-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 70 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-бромтіофен-2-іл)акрилоїл1|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3--4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл1|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)пропіоніл|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(/1-(4-хлорфеніл)-1Н-пірол-2-карбоніл|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлорфенілсульфаніл)ацетил)|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)-бут-2-еноїл|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлорфенокси)ацетил/|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(4-хлорфеніл)акрилоїл/|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-карбоніл)-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлорфеніл)пропіоніл)|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-етил-4-І(І3-(4-метоксифеніл)пропіоніл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензої|БІгіофен-2-карбоніл)-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, 4-І3-(6-амінопіридин-З-іл)акрилоїл|-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, сч 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2,5-дихлортіофен-3З-ілокси)ацетил|-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-К4-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, і) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І(І3-(4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл1І-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((З-хлорфенокси)ацетил|/|-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, с зо 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-3-ілокси)ацетил|-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((З-хлор-5-метокси-фенокси)ацетил|д-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-3-іл)іакрилоїл|-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, «г 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, ме) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-хлор-1Н-індол-б-ілметил)-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, ю 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-ілокси)етил/|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-З3-ілметил)-3-(К)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, « 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорнафталін-2-ілметил)-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, з с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-ілметил)-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он,
    . 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, и?» 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-1Н-бензоімідазол-2-карбоніл)-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 4-І3-(4-амінофеніл)акрилоїл|-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-ЗН-імідазол-4-іл-акрилоїл)-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2,5-дихлортіофен-3-ілокси)ацетил|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, ік 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-1Н-бензоімідазол-2-карбоніл)-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, їх 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-карбоніл)-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-бромфуран-2-іл)акрилоїл/|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І(3--4-бромфеніл)акрилоїл1|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 4) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(4-хлорфеніл)акрилоїл/|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ3--3-бромфеніл)акрилоїл1|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(З-хлорфеніл)акрилоїл/|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-бромтіофен-2-іл)акрилоїлІ-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-3-ілокси)ацетил|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, Ф) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлорпіридин-3-ілокси)зацетилі|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, ка 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((б-хлорпіридин-2-ілокси)ацетилі|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 4-(3-(6-амінопіридин-3-іл)-акрилоїлц|-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, во 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((З-хлор-5-метокси-фенокси)ацетил|д|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-З3-іл)іакрилоїл|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2,5-дихлорфенокси)ацетил/|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-фтортіофен-2-ілокси)ацетил)|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((З-фторфенокси)ацетил/|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 65 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(З-хлорфенокси)пропіоніл|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((б-хлорпіридин-3-ілокси)зацетилі|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он,
    1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-4-((4-трифторметилсульфаніл-фенокси)ацетил|піперазин- 2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(З-хлорфеніламін)ацетил|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлорфеніламін)ацетил|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(З-хлорфенокси)ацетил/|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, (2-12-(І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-З-оксопіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-5-хлортіофен- З-іл)уоцтова кислота, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілсульфаніл)ацетил|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 70 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((б-хлорпіридин-3-іламіно)дацетилі|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 2-(2-2-І(4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3З-оксопіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-5-хлортіофе н-3-іл)-оцтової кислоти метиловий естер, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-хлорбензо|БІгіофен-б-карбоніл)-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2,3-дихлорбензо|б|гіофен-6б-карбоніл)-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((З,5-дихлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, (2-12-(І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-З-оксопіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-5-хлортіофен- З-іл)-оцтової кислоти метиловий естер, (2-12-(І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-З-оксопіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-5-хлортіофен- З-іл)-оцтової кислоти етиловий естер, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((2-хлорпіридин-3-іламіно)дацетилі|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2,3-дихлорфенокси)ацетил/|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-фторфенокси)ацетил/|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлор-2-метилфенокси)ацетил|/|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((2,4-дихлорфенокси)ацетил/|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, сч 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-карбоніл)-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-"4-бромтіофен-2-іл)акрилоїлІ-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, і) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(4-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-(К)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, с зо 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензої|БІгіофен-2-карбоніл)-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлорфенокси)ацетил/|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорпіридин-3-ілокси)зацетилі|-3-(5)-етокси-метилпіперазин-2-он, «г 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-етоксиметил-4-((З-фторфенокси)ацетилі|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)лакрилоїл1|-3-(5)-етокси-метилпіперазин-2-он, ме) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-хлорпіридин-3-іламіно)дацетиліІ-3-(5)-етокси-метилпіперазин-2-он, ю 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорпіридин-3-іламіно)дацетиліІ-3-(5)-етокси-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-3-(5)-етокси-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-бензил-4-І|3-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-бензил-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-карбоніл)піперазин-2-он, « 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-бензил-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|піперазин-2-он, з с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-бензил-4-(б-хлорбензо|Ігіофен-2-ілметил)піперазин-2-он,
    . 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-бензил-4-(4-хлорфенокси)ацетил|піперазин-2-он, и?» 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-бензил-4-(б-хлорнафталін-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-бензил-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)пропіл|Іпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-3-(5)-(К)-1-метокси-етил)піперазин-2-он, с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-(К)-1-метокси-етил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-(К)-1-метокси-етил)піперазин-2-он, ік 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І(І3-(4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл1І-3-(5)-((К)-1-метокси-етил)піперазин-2-он, їх 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-З-ілметил)-3-(5)-(К)-1-метокси-етил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензої|БІтіофен-2-ілметил)-3-(5)-ізопропілпіперазин-2-он, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|б|тіофен-2-ілметил)-3,3-диметилпіперазин-2-он, 4) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3,3-диметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3,3-диметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-карбоніл)-3,3-диметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-3-(5)-(2-метоксіетил)піперазин-2-он, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-(2-метоксіетил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід, Ф) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-3-ілокси)ацетил/|-3-(5)-(2-метоксіетил)піперазин-2-он, ка 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензої|БІтіофен-2-карбоніл)-3-(5)-(2-метоксіетил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорнафталін-2-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-6-(5)-метилпіперазин-2-он, во 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)пропіл)|-3-(5)-етил-б6-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорнафталін-2-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-6-(К)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-6-диметилпіперазин-2-он, 65 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорнафталін-2-ілметил)-б6-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-Є-метилпіперазин-2-он,
    1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(4-хлортіофен-2-ілокси)ацетилі|-(5)-3-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-3-ілокси)ацетилі|-(5)-3-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он,
    1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(З-хлор-4-фторфенокси)ацетил|-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((З,5-дихлорфенокси)ацетил/|-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3--2,5-дихлорфеніл)акрилоїл|-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлор-2-метилфенокси)ацетил|/|-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он
    70 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2,5-дихлорфенокси)ацетил/|-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((З-хлорфенокси)ацетил/|-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)пропіоніл|-3-(5)-етил-б-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-етил-б6-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-«(4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл1І-3-(5)-етил-6-метилпіперазин-2-он,
    1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-етил-6-метилпіперазин-2-он, (5)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, (5)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І(3-"4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл|-3-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-карбоніл)-3(5)-6-диметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І(3-(4-бромтіофен-2-іл)акрилоїлІ-3(5)-6-диметилпіперазин-2-он,
    1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3(5)-6-диметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-6-метилпіперазин-2-он, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (5-хлортіофен-2-іл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти сч ов (9-хлортіофен-2-іл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2(5)-(2-метоксіетил)-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід, і) 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-бутил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти
    (5-бромтіофен-2-іл)амід, со зо 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (б-хлортіофен-3-іл)амід, о 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти «г (4-хлортіофен-2-іл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-(5)-2-пропілпіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід, ме)
    4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (3-бромфеніл)амід, ю 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-(25)-пропілпіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлортіофен-2-іл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-(5)-2-пропілпіперазин-1-карбонової кислоти
    (5-хлор-2-метоксифеніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти « «4-бром-2-хлорфеніл)амід, в с 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти . (4-трифторметоксифеніл)амід, и?» 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-фторфеніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти
    (2,4-дихлорфеніл)амід,
    с 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (2,4-дифторфеніл)амід,
    ік 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (З-хлорфеніл)амід,
    їх 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-(25)-пропілпіперазин-1-карбонової кислоти (5-хлортіофен-2-іл)амід,
    4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-метил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (б-хлорпіридин-3-іл)амід,
    о 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-бромфеніл)амід, 4) 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-метил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-бромфеніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-5-(К,5)-метил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-етил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-бромфеніл)амід, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-метил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід, Ф) 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(25)-етил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід, ка 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-(5)-2-метоксиметил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (5-хлор-4-метокситіофен-2-іл)амід,
    во (35,5К5)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|б|гіофен-2-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он, (35,55)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, (35,5К)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, (35,5К)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, (35,55)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-3,5-диметилпіперазин-2-он,
    65 (35,55)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|б)гіофен-2-сульфоніл)-3,5-диметилпіперазин-2-он, (35,55)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)лакрилоїл|-3,5-диметилпіперазин-2-он,
    (35,5К)-4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2,6-диметил-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-бромфеніл)амід, (35,55)-4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2,6-диметил-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-бромфеніл)амід, (35,55)-4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2,6-диметил-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|піперазин-2-он, (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-3-метилпіперазин-2-он, (35,55)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)етенсульфоніл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, (35,5К)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, 70 (5,К)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонова кислота, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти метиламід, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти етиламід, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти диметиламід, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-6-(морфолін-4-карбоніл)піперазин-2-он, (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|піперазин-2-он, (35,5К)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|б|гіофен-2-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он, (35,55)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|б|гіофен-2-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он, (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-3-метилпіперазин-2-он, (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(6б-хлорнафталін-2-ілметил)-3-метилпіперазин-2-он, сч (35,55)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, (35,5К)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, і) 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)піперазин-2-он, (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорнафталін-2-ілметил)-З-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)алілІ|-(5)-3-(К)-1-метокси-етил)піперазин-2-он, с зо 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-(5)-3-(К)-1-метоксіетил)піперазин-2-он, (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-метоксиметилпіперазин-2-он, о (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-метилпіперазин-2-он, «г 4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-1-І4-(2-гідроксіетиламіно)хінолін-7-ілметил|піперазин-2-он, (5)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-1-(4-етиламінохінолін-7-ілметил)-3-метилпіперазин-2-он, ме) (5)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-1-(4-етиламінохінолін-7-ілметил)-3-метоксиметилпіперазин-2-он, ю (5)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-метил-1-(4-метиламінохінолін-7-ілметил)піперазин-2-он, (5)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-метоксиметил-1-(4-метиламінохінолін-7-ілметил)піперазин-2-он, (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-метил-4-окси-піперазин-2-он, (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-«(4-бромтіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-метилпіперазин-2-он, « 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3(5)-етил-6-метилпіперазин-2-он, з с 4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїлі-(5)-3-етил-1-(4-гідроксиламінохінолін-7-ілметил)піперазин-2-он,
    . 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|піперазин-2-он, и?» (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-З-етилпіперазин-2-он, (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-«(4-бромтіофен-2-іл)іакрилоїл|піперазин-2-он, с (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-метоксиметилпіперазин-2-он, (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл|-З-етилпіперазин-2-он, ік (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-З-етилпіперазин-2-он, їх (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїлі-(5)-3-(1-(К)-метоксіетил)піперазин-2-он, о 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-І3-(--бромтіофен-2-іл)акрилоїл|/|-3-(5)-(1-(К)-метоксіетил)піперазин-2-ону 4) трифторацетат, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-(1-(К)-метоксіетил)піперазин-2-ону трифторацетат, (5)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-З-етилпіперазин-2-он, 1--4-аміноцинолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|піперазин-2-он, Ф) 4-(6-хлортієн(2,3-В|Іпіридин-2-сульфоніл)-1-(2-(піридин-4-іламіно)етил|піперазин-2-он, ка 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(2-(метилпіридин-4-іламіно)етил|піперазин-2-он, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)етенсульфоніл|-1-(2-(3-метилпіридин-4-іламіно)етил|піперазин-2-он, во 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(2-(піридин-4-іламіно)етил|піперазин-2-он, 1-(2-(піридин-4-іламіно)етил|)-4-(тієн(2,3-в|Іпіридин-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 4-(5'-хлор|2,2бітіофеніл-5-сульфоніл)-1-(2-(піридин-4-іламіно)етил|піперазин-2-он, 1-(2-(піридин-4-іламіно)етил|)-4-(тієн(З,2-в|Іпіридин-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)етенсульфоніл|-1-(2-(піридин-4-іламіно)етил|піперазин-2-он, 65 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-1-(2-(метилпіридин-4-іламіно)етил|піперазин-2-он, 4-(2-бензо|б|гіофен-2-іл-етенсульфоніл)-1-(2-(піридин-4-іламіно)етил|піперазин-2-он,
    4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-І(2-(3-метилпіридин-4-іламіно)етил|піперазин-2-он, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-1-(2-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-1-іл-етил)піперазин-2-он, 1-(2-(2-аміно-3-хлорпіридин-4-іламіно)етил|-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|піперазин-2-он, 1-(2-(2-аміно-5-хлорпіридин-4-іламіно)етил|-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|піперазин-2-он, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|д-1-(2-(2,3,5,6-тетрахлорпіридин-4-іламіно)етил|піперазин-2-он, 1-(2-(2-аміно-3,5,6-трихлорпіридин-4-іламіно)етил|-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)у-етенсульфоніл|піперазин-2-он, 4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїлі-1-(2-(піридин-4-іламіно)етил|піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(2-(піридазин-4-іламіно)етил|піперазин-2-он, 70 1-ІЗ3-(4-амінопіридин-3-іл)пропеніл|-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)-етенсульфоніл|піперазин-2-он, 1-(3-(4-амінопіридин-З-іл)/пропеніл|-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 1-І3-(4-амінопіридин-3-іл)аліл|-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 1-ІЗ3-(4-амінопіридин-3-іл)аліл|-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|піперазин-2-он, 1-(3-(4-амінопіридин-З-іл)пропіл)|-4-(б-хлорбензо|ВІгіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 1-ІЗ3-(4-амінопіридин-3-іл)пропіл)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|піперазин-2-он, 4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-1-(2-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-1-ілетил)піперазин-2-он, 4-проп-2-ініл-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 1,4-біс-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-1-(1Н-піролц|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(5'-хлор|2,2|бітіофеніл-5-ілметил)-1-(1Н-піролІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(6-хлорнафталін-2-ілметил)-1-(1Н-піролі|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, сч 4-(5'-хлор|2,2|бітіофеніл-5-ілметил)-6-оксо-1-(1Н-піролІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-(1/-)-карбоно вої кислоти метиловий естер, (8) 1-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-5-оксо-4-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-(ж/-)-карбонової кислоти метиловий естер, 1-К5-хлортіофен-2-ілокси)зацетилі|-5-оксо-4-(1Н-піролІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбонової с зр Кислоти метиловий естер, 1-(6-хлорбензо|б|тіофен-2-карбоніл)-5-оксо-4-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбонової о кислоти метиловий естер, «Е 1-11-(3,5-дихлорфеніл)-2,5-диметил-1Н-пірол-3-карбоніл|-5-оксо-4-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піпераз ин-2-карбонової кислоти метиловий естер, ме) 1-«ІН-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-4-(1Н-піроліІ2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, ю 4-(З-фенілпроп-2-ініл)-1-«1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)проп-2-ініл|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-піролі|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-піролцІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, « 4-(5'-хлор|2,2|бітіофеніл-5-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-піролц|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, з с 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-карбоніл)-3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он,
    . 4-(1-(3,5-дихлорфеніл)-2,5-диметил-1Н-пірол-3-карбоніл|-3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілм и?» етил)піперазин-2-он, 4-І3-(4-хлорфеніл)-(Е)-акрилоїл|-3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, (5)-2-метоксиметил-3-оксо-4-(1Н-піролц|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-1-карбонової кислоти с (4-хлорфеніл)амід, (5)-4-ІЗ3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|-3-метоксиметил-1-(1Н-піролцІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, ік 4-(6-хлорбензо||гіофен-2-карбоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, їх 4-І3-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїлі|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, о 4-(/1-(3,5-дихлорфеніл)-2,5-диметил-1Н-пірол-3-карбоніл|-1-(1Н-піроліц|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4) 4-(5'-хлор|2,2|бітіофеніл-5-карбоніл)-1-(1Н-піролІЗ3,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(5-хлор-1Н-індол-2-карбоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-І4-(6-метоксипіридин-3З-іл)бензоїл1|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(4-піридин-3-іл-бензоїл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-І3-(4-бромтіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл1|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, Ф) 4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)пропіоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, ка 4-(5-хлор-3-метилбензо|Б)гіофен-2-іл)ацетил/|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропіоніл|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, во 4-І3-(3,4-дихлорфеніл)-(Е)-акрилоїл|-1-(1Н-піролІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-К(4-хлорфеніл)ацетил|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(3-«4-хлорфеніл)-(Е)-акрилоїл|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, (49-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти б5 Метиловий естер, (49-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6-оксопіперазин-2-карбонова кислота,
    (49-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти метиламід, (49-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти етиламід, (49-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти диметиламід, (49-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти бензиламід, 70 (49-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти (2-гідроксіетил)амід, (49-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти біс-(2-гідроксіетил)амід, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6-(морфолін-4-карбоніл)піперазин-2-он, (49-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти метилкарбамоїлметиламід, (4-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-6-оксопіперазин-2-карбонова кислота, (49-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти метиловий естер, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти амід, (49-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти етиламід, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-6-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)піперази н-2-он, сч (49-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти метиловий естер, і) (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонова кислота, (49-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонової с зо Кислоти амід, (49-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонової о кислоти етиловий естер, «Е (49-)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонова кислота, (1-)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(6б-хлорбензо|Ігіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонової ме) З5 Кислоти метиламід, ю (1-)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(6б-хлорбензо|Ігіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти етиламід, (1-)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(6б-хлорбензо|Ігіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти диметиламід, « (19-)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|гіофен-2-сульфоніл)-6-(морфолін-4-карбоніл)піперазин-2 з -он,
    - (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил)|-6-оксопіперазин-2-карбонової а кислоти метиловий естер, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил)|-6-оксопіперазин-2-карбонової
    Кислоти метиламід, с (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил)|-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти етиламід,
    ік (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил)|-6б-оксопіперазин-2-карбонова кислота,
    їх 4-проп-2-ініл-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 2-(2-оксо-4-проп-2-ініл-піперазин-1-ілметил)пірол(ІЗ,2-с|Іпіридин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер,
    о 1,4-біс-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он,
    4) 2-аміно-4-І4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-2-оксопіперидин-1-ілметил|-бензонітрил, 4-І4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-2-оксопіперидин-1-ілметилІбензамідин, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)піперидин-2-он,
    4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-1-(2,4-діамінохіназолін-7-ілметил)-піперидин-2-он, 1-(4-аміно-2-метилхіназолін-7-ілметил)-4-(6-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)- піперидин-2-он,
    Ф) (35,5К)-4-І4-(6-хлорбензо|б)гіофен-2-ілметил)-3,5-диметил-2-оксопіперазин-1-ілметилі|бСензамідин,
    ка (35,55)-4-І4-(6-хлорбензо|Ігіофен-2-ілметил)-3,5-диметил-2-оксопіперазин-1-ілметилІбензамідин, 4-(4-Ї3-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3,5-диметил-2-оксопіперазин-1-ілметил)-бензамідин,
    во (3К,55)-4-І4-(6-хлорбензо|б)гіофен-2-ілметил)-3,5-диметил-2-оксопіперазин-1-ілметилі|бСензамідин, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-ІЗ-(ЗН-імідазол-4-іл)пропіл|піперазин-2-он, 4-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил|піперидин-1-карбоксамідин, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(3-піперазин-1-ілпропіл|піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(3-піридин-4-ілпропіл|Іпіперазин-2-он,
    65 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(4-піперидин-4-ілбутил|піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(2-піперидин-4-ілетил|піперазин-2-он,
    4-(6-хлорбензо||гіофен-2-сульфоніл)-1-(3-піперидин-4-ілпропіл|Іпіперазин-2-он, 4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетилі|-3-(5)-метоксиметил-1-І(4-(6-метоксипіридин-3-іл)бензил|піперазин-2-он, 4'-І4-(б-хлорбензої|Ігіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил|-біфеніл-2-карбонітрил, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(4-хлор-3-гідроксибензил)піперазин-2-он, 1-бензил-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(4-хлорбензил)піперазин-2-он, 4-(4-хлортіофен-2-ілокси)ацетилі|-3-(5)-метоксиметил-1-І(4-(6-метоксипіридин-3-іл)бензил|піперазин-2-он, 4-(5-хлортіофен-3-ілокси)ацетилі-1-(4-(б-гідроксипіридин-3-іл)бензил/|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 70 4-(5-хлортіофен-3-ілокси)ацетилі|-3-(5)-метоксиметил-1-І(4-(6-метоксипіридин-3-іл)бензил|піперазин-2-он, 4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетилі-1-(4-(б-гідроксипіридин-3-іл)бензил/|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 4-ІЗ3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл/|-1-І4-(6-метоксипіридин-3-іл)бензилі|-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 4-ІЗ3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл/|-3-(5)-метил-1-(4-(б-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)бензил|піперазин-2-он, 1-біфеніл-4-ілметил-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|-3(5)-етил-б6-метилпіперазин-2-он, 4-ІЗ3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл/-1-І4-(б-гідроксипіридин-3-іл)бензиліІ-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 4-ІЗ3-(5-хлортіофен-2-іл)-(Е)-акрилоїл|-3-(5)-метоксиметил-1-І4-(б-метоксипіридин-3-іл)бензил|піперазин-2-он, 1-(3-аміно-1Н-індазол-б-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(3-аміно-1Н-індазол-б-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)|піперазин-2-он, 1-(3-аміно-1Н-індазол-б-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 4-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-ілметил)-2-(5)-метил-3,6-діоксопіперазин-1-ілметилі|бСензамідин, 4-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-ілметил)-2-(К)-метил-3,6-діоксопіперазин-1-ілметил|Сензамідин, 3-І4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-ілметил)-2,5-діоксопіперазин-1-ілметил|бензамідин і 4-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-ілметил)-2,5-діоксопіперазин-1-ілметил|бензамідин, сч або її фармацевтично прийнятна сіль, її фармацевтично прийнятна пролікарська форма, її М-оксид, її гідрат або її сольват. і)
    49. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 1, вибрана з переліку, який включає 4-(3-(6-амінопіридин-3-іл)акрилоїл|-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(1-аміноізохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, с зо 4-(5'-хлор|2,2|бітіофеніл-5-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-1-(1Н-піроліц|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензої|БІгіофен-2-ілметил)піперазин-2-он, о (5)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-метилпіперазин-2-он, «г 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-хлор-1Н-індол-б-ілметил)піперазин-2-он, ме) 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, ю 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-4-окси-піперазин-2-он, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)етенсульфоніл|-1-(2-(піридин-4-іламіно)етил|піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (4-хлорфеніл)амід, « 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)піперазин-2-он, з с 1-(4-амінотієнІЗ,2-4|Іпіримідин-б-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-піперазин-2-он,
    . 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, и?» 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-бромфуран-2-іл)акрилоїл/|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-метил-4-оксипіперазин-2-он, 1-(1-аміноізохінолін-6-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил)|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-етоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлортіофен-2-іл)лакрилоїл|-3-(5)-метилпіперазин-2-он, ік 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-((5)-1-(К)-метоксіетил)піперазин-2-он, їх 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-(К)-карбонової Кислоти етиловий естер, о 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)піперазин-2-он, 4) 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|піперазин-2-он, 3-І4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксопіперазин-1-ілметил/|-7-хлор-1Н-хінолін-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-бутил-4-(5-хлортіофен-3-ілокси)ацетилі|піперазин-2-он, 4-І3-(6-амінопіридин-З-іл)акрилоїл|-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-хлор-1Н-індол-б-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, Ф) 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)піперазин-2-он, ка 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(4-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3(5)-етилпіперазин-2-он, во 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбонової кислоти метиловий естер, (35,5К)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3--4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл1|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 65 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5'-хлор|2,2|бітіофеніл-5-сульфоніл)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-бромтіофен-2-іл)акрилоїлІ-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он,
    1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-3-ілокси)ацетил|-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, 4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетилі-1-(4-(б-гідроксипіридин-3-іл)бензил/|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-3-(5)-етокси-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-(5)-етил-б6-метилпіперазин-2-он, (35,55)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|б)гіофен-2-сульфоніл)-3,5-диметилпіперазин-2-он, (35,5К)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, 70 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-бромтіофен-2-іл)-акрилоїл)|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(4-бромтіофен-2-іл)-акрилоїл/І-3-(5)-6-диметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(7-хлорізохінолін-3-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, (4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1-етил-1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)-піперазин-2-он, 4-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил|піперидин-1-карбоксамідин, 4-(6-хлортієн|(2,3-В|Іпіридин-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(5-хлортіофен-3-ілокси)ацетилі|-3-(5)-метоксиметил-1-І(4-(6-метоксипіридин-3-іл)бензил|піперазин-2-он, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-оксо-2-(5)-пропілпіперазин-1-карбонової кислоти (5-хлортіофен-2-іл)амід, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-3-іл)іакрилоїл|-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-6-гідроксиметил-1-(1Н-піролцІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (5-хлортіофен-2-іл)амід, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-етил-б6-метилпіперазин-2-он, сч 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(4-бромтіофен-2-іл)іакрилоїл1І-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(4-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, і) 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(4-бромтіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлор-1Н-бензоімідазол-2-сульфоніл)піперазин-2-он, с зо 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1-(2-гідроксіетил-1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметилі|піперазин-2-он, 4-(6-бромбензої|БІгіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, о 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1-метил-1Н-піролц|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, «г 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-3-ілокси)ацетил|-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбонова ме) З5 Кислота, ю 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-«(4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл1І-3-(5)-етил-6-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-етил-6-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, « 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І(І3--4-бромтіофен-2-іл)акрилоїлІ-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, з с 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-"4-бромтіофен-2-іл)акрилоїлІ-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он,
    . (35,5К)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, и?» 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)етенсульфоніл)|-6б-оксо-(1Н-піролц|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбонової кислоти метиловий естер, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-(К)-карбонової с кислоти метиловий естер, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензої|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-(5)-карбонової і, кислоти метиловий естер, їх 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-(5)-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/|-6-(К)-гідроксиметил-3-(5)-метоксиметилпіп і еразин-2-он, 4) 1-(1-аміноізохінолін-б6-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-3-ілокси)ацетил|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 4-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметилі|бензамідин, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-6-оксо-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбонової (Ф) кислоти амід, ка 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-6-гідроксиметил-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, (49-)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонова кислота, во 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, 4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (5-бромтіофен-2-іл)амід, 4-І4-(б-хлортієн|2,3-б|Іпіридин-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілметил|бензамідин, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 65 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(4-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-етилпіперазин-2-он,
    4-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-2-(5)-метоксиметил-3З-оксопіперазин-1-карбонової кислоти (б-хлортіофен-2-іл)амід, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І(І3-(4-бромтіофен-2-іл)акрилоїл1І-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, (49-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти амід, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)акрилоїл|-3-(5)-пропілпіперазин-2-он, 70 1--4-аміноцинолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|піперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-6-(морфолін-4-карбоніл)піперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти диметиламід, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти етиламід, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти метиламід, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензої|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-(5)-карбонової 2о Кислоти етиловий естер, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)етенсульфоніл|-6-(К)-гідроксиметил-1-(1Н-піролІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2 -он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|піперазин-2-он, (35,55)-1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)етенсульфоніл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, сч 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлортієні2,3-в|Іпіридин-2-сульфоніл)піперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)піперазин-2-он, і) (35,55)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-3,5-диметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|піперазин-2-он, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|бІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонова с Зо Кислота, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, о 4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-(5)-метил-1-(4-метиламінохінолін-7-ілметил)піперазин-2-он, «г 4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-3-(5)-метоксиметил-1-(4-метиламінохінолін-7-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохінолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти ме) диметиламід, ю 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензої|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-(5)-карбонової кислоти метиловий естер, (49-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(б-хлорбензо|БІгіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти амід, « 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1-1Н-азаінден-2-ілметил)-6-оксопіперазин-2-карбонова кислота, з с (49-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти метиламід, ; » (49-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти етиламід, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлор-1Н-індол-2-ілметил)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти с (2-гідроксіетил)амід, (19-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил)-6-оксопіперазин-2-карбонової і, кислоти метиловий естер, їх (49-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти Метиловий естер, о (4-)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|-6-оксопіперазин-2-карбонова кислота, 4) 4-(5'-хлор|2,2|бітіофеніл-5-ілметил)-6-оксо-1-(1Н-піролІЗ3,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбонової кислоти метиловий естер, 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-5-гідроксиметил-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он, 1-(2-(5-хлортіофен-2-іл)етенсульфоніл)|-5-оксо-4-(1Н-піролц|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-карбонової кислоти метиловий естер, Ф) або її фармацевтично прийнятна сіль, її фармацевтично прийнятна пролікарська форма, її М-оксид, її гідрат ка або її сольват.
    50. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 1, що являє собою во 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(ЗН-імідазол-4-іл)етилацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-піридин-4-іл-ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-піридин-3-ілметил-ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо||гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-піперидин-4-іл-ацетамід, М-(1-карбамідоїл-піперидин-4-іл)-2-(4-(6б-хлорбензо|Ігіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іліацетамід, 65 5-(2-42-І4-(6-хлорбензо|б)гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілІідацетамінзетил)-імідазол-1-карбонової кислоти етиловий естер,
    2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-піримідин-4-іл-ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-фенілацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(9Н-пурин-6-іл)-ацетамід, М-(4-аміно-2-метилпіримідин-5-ілметил)-2-І4-(б-хлорбензо|БІтіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-ілідацетам ІД, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(3-імідазол-1-ілпропіл)ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)етилІацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-піридин-4-іл-етил)ацетамід, 70 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(3З-метил-ЗН-імідазол-4-іл)етилІацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-піридин-2-іл-етил)ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-піридин-3-іл-етил)ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-імідазол-1-іл-етил)ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)етил|ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(5-метил-1Н-імідазол-4-іл)етилІацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(4-диметиламін-|1,3,5|гриазин-2-іл)ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-метил-М-піридин-4-іл-ацетамід, ІМ-(2-(2-амінопіридин-4-іл)етил/|-2-І(4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|Іацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(4-метил-тіазол-5-іл)етиліацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-тіазол-4-іл-етил)ацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(3-гуанідино-пропіл)ацетаміду трифтороцтова кисла сіль, М-(З-амінопропіл)-2-І(І4-(б-хлорбензо||гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|іацетамід, 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(2-меркапто-1Н-імідазол-4-іл)летилІіацета сч Мід, І-(2-(2-амінотіазол-4-іл)етил/)-2-(4-(6-хлорбензо|Ігіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іліацетамід, і) 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-метил-М-(2-піридин-4-іл-етил)ацетамід або 2-І4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-2-оксопіперазин-1-іл|-М-(2-(2-метил-сульфаніл-1Н-імідазол-4-іл)ети ліацетамід, або со зо її фармацевтично прийнятна сіль, її фармацевтично прийнятна пролікарська форма, її М-оксид, її гідрат або її сольват. і,
    51. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 1, яка являє собою «г 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-(5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он або його фармацевтично прийнятну сіль, його фармацевтично прийнятну пролікарську форму, його М-оксид, його гідрат ме) або його сольват. ю
    52. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 1, яка являє собою 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-((5-хлортіофен-2-ілокси)ацетил/)-3-(5)-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он або його фармацевтично прийнятну сіль, його фармацевтично прийнятну пролікарську форму, його М-оксид, його гідрат або його сольват. «
    53. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 1, яка являє собою з с 4-(6-хлорбензо|б|гіофен-2-сульфоніл)-1-(1Н-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он або його . фармацевтично прийнятну сіль, його фармацевтично прийнятну пролікарську форму, його М-оксид, його гідрат а або його сольват.
    54. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 1, яка являє собою 4-І2-(5-хлортіофен-2-іл)етенсульфоніл/|-1-(1Н-піроліЗ,2-с|піридин-2-ілметил)піперазин-2-он або його с фармацевтично прийнятну сіль, його фармацевтично прийнятну пролікарську форму, його М-оксид, його гідрат або його сольват. ік 55. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 1, яка являє собою їх 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортіофен-2-іл)іакрилоїл|-3-(5)-метоксиметилпіперазин-2-он або його 5р фармацевтично прийнятну сіль, його фармацевтично прийнятну пролікарську форму, його М-оксид, його гідрат о або його сольват. 4) 56. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 1, яка являє собою 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-4-І3-(5-хлортіофен-2-іл)аліл|піперазин-2-он або його фармацевтично прийнятну сіль, його фармацевтично прийнятну пролікарську форму, його М-оксид, його гідрат або його сольват.
    57. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 1, яка являє собою 4-(2-(5-хлортіофен-2-іл)уетенсульфоніл|-6-(К)-гідроксиметил-1-(1Н-піролІЗ,2-с|Іпіридин-2-ілметил)піперазин-2-он Ф) або його фармацевтично прийнятну сіль, його фармацевтично прийнятну пролікарську форму, його М-оксид, ка його гідрат або його сольват.
    58. Азагетероциклічна сполука згідно з п. 1, що являє собою бо 4-І3-(6-амінопіридин-З-іл)акрилоїл)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(5)-пропілпіперазин-2-он або його фармацевтично прийнятну сіль, його фармацевтично прийнятну пролікарську форму, його М-оксид, його гідрат або його сольват.
    59. Похідні піперазинону формули (ІЇ) б5
    Р ,
    В. М Ви се На на Но "ет Ва 2 ІІ то - Суа де Р означає Н або азотзахисну групу; Кі, Кіа, Ко, Коа, Кз, Кза, Кі і Кла незалежно вибрані з переліку, що включає водень, карбоксил, : 1572 ' ; тя : ' ; тя ' алкоксикарбоніл, У М-МСО, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково заміщений гетероарил і необов'язково заміщений гетероаралкіл; Ї» означає групу формули н, по , Нв Кв сч Су вибрана з переліку, що включає необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, Ге) необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкеніл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений гетероцикленіл, необов'язково заміщений конденсований арилциклоалкіл, необов'язково заміщений конденсований арилциклоалкеніл, необов'язково заміщений конденсований арилгетероцикліл, необов'язково заміщений конденсований арилгетероцикленіл, необов'язково о заміщений конденсований гетероарилциклоалкіл, необов'язково заміщений конденсований со гетероарилциклоалкеніл, необов'язково заміщений конденсований гетероарилгетероцикліл і необов'язково заміщений конденсований гетероарилгетероцикленіл; З Кб означає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково Ге»! заміщений гетероаралкіл, БО(СНо)у-, КО с(СНо)у-, У ММС(ОХсСН»)у- або УМ2М(СНоХ-; Ке означає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений аралкіл або необов'язково о заміщений гетероаралкіл; У! ї м? означають незалежно водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений аралкіл або необов'язково заміщений гетероаралкіл, або М 7 і МУ2, взяті разом, і « Зв'язані через М, утворюють моноциклічний гетероцикл; з с КУ, Кв, Ко і Кіо незалежно вибрані з переліку, що включає водень, гідрокси- і алкокси-групу, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений ;» аралкіл і необов'язково заміщений гетероаралкіл, причому тільки один з К; і Ка або один з Ко і Ко означає гідрокси- або алкокси-групу, і, крім того, коли К7, Кая, Ко і К/іо означають гідрокси- або алкокси-групу, ця ГПідрокси- або алкокси-група не є о-заміщеною М, О або 5 у 7; с 7 або відсутня, або вибрана з переліку, що включає необов'язково заміщений нижчий алкенілен, необов'язково заміщений нижчий алкінілен, О, 5(О)р, МКв, -МК5С(О).- і о -С(О)МВ-; ї» х означає 1, 2, З або 4; м означає 2, Забо4, а о д і гозначають незалежно 0, 1, 2 або 3, причому 4 і годночасно не можуть означати 0, се» як проміжні сполуки для одержання азагетероциклічних сполук згідно з п. 1.
    60. Похідні піперазинону згідно з п. 59, де Су» містить як мінімум один атом азоту, і де Су» означає необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкеніл, Необов'язково заміщений конденсований фенілциклоалкіл або необов'язково заміщений конденсований фенілциклоалкеніл, причому згаданий атом азоту є основним атомом азоту. (Ф, 61. Похідні піперазинону згідно з п. 60, де 7 відсутня. ко 62. Похідні піперазинону згідно з п. 61, де Ку, Ка, Ко, Коа, Ку і Кла означають водень.
    63. Похідна піперазинону згідно з п. 60, що являє собою во (25,6К5)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-2,6-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти бензиловий естер, (35,5К5)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он, (35,5К)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он, (35,55)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он, (35,5К)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он, 65 (25,6К)-4-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-2,6-диметил-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти бензиловий естер, (35,55)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-4-ІЗ-(5-хлортоифен-2-іл)аліл|-3,5-диметилпіперазин-2-он,
    (35,5К)-1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-4-(3-(5-хлортоифен-2-іл)аліл|-3,5- диметилпіперазин-2-он, 4-(2-оксопіперазин-1-ілметил)бензамідин, 1-(2-амінохінолін-б-ілметил)піперазин-2-он,
    1-(1-аміноізохінолін-б6-ілметил)піперазин-2-он 2-(2-оксопіперазин-1-ілметил)піроліІЗ,2-с|Іпіридин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, 2-(5-(4/-)-метоксикарбоніл-2-оксопіперазин-1-ілметил)піроліІЗ,2-с|Іпіридин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, 2-(2-(4/-)-метоксикарбоніл-б-оксопіперазин-1-ілметил)піроліІЗ,2-с|Іпіридин-1-карбонової кислоти
    7/0 трет-бутиловий естер, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)піперазин-2-он, 1-(4-амінотієн(2,3-4|Іпіримідин-б-ілметил)піперазин-2-он, 4-І3-(2-оксопіперазин-1-іл)/пропіл|Іпіперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-метоксиметилпіперазин-2-он,
    1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3З-бутилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-З-етилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-З-пропілпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-З-етоксиметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-З-метилпіперазин-2-он,
    1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-бензилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(1-метоксіетил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3,3-диметилпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-ізопропілпіперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-ізобутилпіперазин-2-он, сч
    1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-(2-метоксіетил)піперазин-2-он, 1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3-метоксиметил-б-метилпіперазин-2-он, і) (35,5К5)-1-(4-амінохіназолін-7-ілметил)-3,5-диметилпіперазин-2-он, 1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)піперазин-2-он, 1--4-хлорцинолін-7-ілметил)піперазин-2-он, с зо 1-(4-хлорхінолін-7-ілметил)-3-(5)-метилпіперазин-2-он, 1-(2-(піридин-4-іламіно)етил|піперазин-2-он, і, 1-2-(метил)-(піридин-4-іл)аміно)етил|піперазин-2-ону трифторацетат, «г 1-(2-(3-метилпіридин-4-іл-аміно)етил|піперазин-2-он, 1-(2-(піридазин-4-іламіно)етил|піперазин-2-он, Ме
    4-(3-(4-трет-бутоксикарбоніламінопіридин-3-іл)/пропеніл|-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти ю трет-бутиловий естер, 4-(3-(4-трет-бутоксикарбоніламінопіридин-3-іл)аліл|-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер, 4-(3-(4-трет-бутоксикарбоніламінопіридин-3-іл)пропіл|-3-оксопіперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий « естер, шщ с 4-(бензилкарбоніл)-1-(2-піроліІЗ,2-с|Іпіридин-1-ілетил)піперазин-2-он, . (19-)-1-(3-аміно-4-ціанобензил)-4-(б-хлорбензої|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонової кислоти и?» метиловий естер або (19-)-1-(3-аміно-4-ціанобензил)-4-(б-хлорбензої|БІтіофен-2-сульфоніл)-6-оксопіперазин-2-карбонова кислота. с що Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і і, науки України. щ» о 50 сю»
    Ф) іме) 60 б5
UA2000085034A 1998-01-27 1999-01-27 ЗАМІЩЕНІ ОКСОАЗАГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ІНГІБІТОРИ ФАКТОРА Хa ТА ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ ДЛЯ ЇХ ОТРИМАННЯ UA59433C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7270798P 1998-01-27 1998-01-27
PCT/US1999/001682 WO1999037304A1 (en) 1998-01-27 1999-01-27 SUBSTITUTED OXOAZAHETEROCYCLYL FACTOR Xa INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA59433C2 true UA59433C2 (uk) 2003-09-15

Family

ID=22109280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000085034A UA59433C2 (uk) 1998-01-27 1999-01-27 ЗАМІЩЕНІ ОКСОАЗАГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ІНГІБІТОРИ ФАКТОРА Хa ТА ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ ДЛЯ ЇХ ОТРИМАННЯ

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7612075B2 (uk)
EP (1) EP1051176B1 (uk)
JP (1) JP4676613B2 (uk)
KR (1) KR20010034442A (uk)
CN (1) CN1291892A (uk)
AP (1) AP2000001889A0 (uk)
AT (1) ATE346050T1 (uk)
AU (1) AU745425B2 (uk)
BG (1) BG104633A (uk)
BR (1) BR9907300A (uk)
CA (1) CA2319198C (uk)
DE (1) DE69934093T2 (uk)
EA (1) EA200000768A1 (uk)
EE (1) EE200000435A (uk)
HU (1) HUP0101810A3 (uk)
IL (2) IL137517A0 (uk)
IS (1) IS5574A (uk)
NO (1) NO20003808L (uk)
PL (1) PL342243A1 (uk)
SK (1) SK11082000A3 (uk)
TR (1) TR200002182T2 (uk)
UA (1) UA59433C2 (uk)
WO (1) WO1999037304A1 (uk)
YU (1) YU47600A (uk)
ZA (1) ZA99607B (uk)

Families Citing this family (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010015639A (ko) 1997-09-30 2001-02-26 스즈키 다다시 술포닐 유도체
WO1999040075A1 (en) * 1998-02-05 1999-08-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, process for producing the same and utilization thereof
US7517884B2 (en) 1998-03-30 2009-04-14 Kalypsys Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of PPAR
US6747023B1 (en) * 1998-08-11 2004-06-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonyl derivatives
JP2003529531A (ja) * 1998-11-25 2003-10-07 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換オキソアザへテロシクリルＸａ因子阻害剤
CA2348740A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Ruth R. Wexler Thrombin or factor xa inhibitors
EP1188755B1 (en) 1999-06-22 2006-05-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acylhydrazine derivatives, process for preparing the same and use thereof
CN1420882A (zh) * 1999-07-28 2003-05-28 阿温蒂斯药物公司 取代的氧代氮杂杂环基化合物
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
JP2001294572A (ja) * 2000-02-09 2001-10-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 新規スルホニル誘導体
DE10012732A1 (de) 2000-03-18 2001-09-20 Aventis Behring Gmbh Thrombin-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
AR030357A1 (es) 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
EP1322643A1 (en) * 2000-09-29 2003-07-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Piperazin-2-one amides as inhibitors of factor xa
ATE315561T1 (de) 2000-11-08 2006-02-15 Takeda Pharmaceutical Carbamatderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
IL158484A0 (en) 2001-04-18 2004-05-12 Euro Celtique Sa Nociceptin analogs
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0114004D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0114005D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
ATE319703T1 (de) 2001-07-02 2006-03-15 Piperidinverbindungen, die sich als modulatoren der chemokinrezeptoraktivität eignen
DE10134482A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte Isoindole und ihre Verwendung
DE10137163A1 (de) 2001-07-30 2003-02-13 Bayer Ag Substituierte Isoindole und ihre Verwendung
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7763620B2 (en) 2001-08-24 2010-07-27 Yale University Piperazinone compounds as anti-tumor and anti-cancer agents and methods of treatment
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10155727A1 (de) * 2001-11-13 2003-05-28 Morphochem Ag Serin Protease Inhibitoren
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1314733A1 (en) 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
GB0130677D0 (en) 2001-12-21 2002-02-06 Glaxo Group Ltd Medicaments and novel compounds
US7071335B2 (en) 2002-02-01 2006-07-04 Euro-Celtique S.A. 2-pyridinyl-1-piperazine therapeutic agents useful for treating pain
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2003066589A1 (en) * 2002-02-08 2003-08-14 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinim-mediated diseases
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2484261A1 (en) 2002-04-16 2003-10-23 Teijin Limited Piperidine derivatives having ccr3 antagonism
EP1505067A4 (en) 2002-04-25 2006-06-21 Teijin Ltd 4,4-DISUBSTITUTED PIPERIDINE DERIVATIVES WITH CCR3 ANTAGONISM
KR20030084444A (ko) * 2002-04-26 2003-11-01 주식회사 파나진 Ｐｎａ 올리고머를 합성하기 위한 신규한 단량체 및 그의제조방법
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
AR040336A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
US7429581B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7582635B2 (en) 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
TW200508224A (en) * 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0314738D0 (en) 2003-06-24 2003-07-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SI1641775T1 (sl) * 2003-07-03 2009-08-31 Euro Celtique Sa 2-piridin alkinski derivati, uporabni za zdravljenje bolečine
GEP20094676B (en) 2003-07-24 2009-05-10 Euro Celtique Sa Piperidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
US7163937B2 (en) 2003-08-21 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
RU2382037C2 (ru) 2003-11-17 2010-02-20 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Новые пиперидинзамещенные индолы или их гетеропроизводные
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
EP1722792A1 (de) * 2004-03-03 2006-11-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
US7269708B2 (en) * 2004-04-20 2007-09-11 Rambus Inc. Memory controller for non-homogenous memory system
GB0414093D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ATE518858T1 (de) * 2004-09-03 2011-08-15 Yuhan Corp Pyrroloä3,2-cüpyridinderivate und herstellungsverfahren dafür
GB0420831D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
CA2585172C (en) 2004-10-29 2014-08-12 Kalypsys, Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of ppar
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
TWI385164B (zh) 2005-02-17 2013-02-11 Astellas Pharma Inc Pyridyl non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic-1-carboxylate derivatives (II)
US7918848B2 (en) 2005-03-25 2011-04-05 Maquet Cardiovascular, Llc Tissue welding and cutting apparatus and method
US8197472B2 (en) 2005-03-25 2012-06-12 Maquet Cardiovascular, Llc Tissue welding and cutting apparatus and method
ATE531706T1 (de) 2005-04-30 2011-11-15 Boehringer Ingelheim Int Neue piperidin-substituierte indole und ihre verwendung als ccr-3-modulatoren
US20060281768A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
JP2009501793A (ja) 2005-07-21 2009-01-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規ピペリジン誘導体
US7544685B2 (en) 2005-08-17 2009-06-09 H. Lundbeck A/S 2,3-dihydroindole compounds
EP1932839A4 (en) * 2005-09-06 2014-09-10 Shionogi & Co INDOLECARBOXYLATE ACID DERIVATIVE HAVING ANTAGONIST EFFECT OF THE PGD2 RECEPTOR
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
EP2407459A1 (en) 2005-09-27 2012-01-18 Shionogi & Co., Ltd. Synthetic intermediate in the production of a sulfonamide derivative having PGD2 receptor antagonistic activity
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
CA2624310C (en) 2005-10-04 2014-01-07 Bayer Healthcare Ag Polymorphic form of 5-chloro-n-({5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophenecarboxamide
HUE040020T2 (hu) 2005-10-25 2019-02-28 Kalypsys Inc PPAR modulátorok sói és eljárások metabolikus betegségek kezelésére
WO2007080430A1 (en) * 2006-01-16 2007-07-19 Generics [Uk] Limited Novel process
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007118854A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8791264B2 (en) * 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
US7629351B2 (en) 2006-07-28 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-2-oxo-3-(6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-ylamino) pyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide and other modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process
US7687508B2 (en) 2006-07-28 2010-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7671062B2 (en) 2006-07-28 2010-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process
EP2079739A2 (en) * 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
EP2079725B1 (en) 2006-10-27 2011-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Piperidyl-propane-thiol ccr3 modulators
WO2008091863A1 (en) 2007-01-23 2008-07-31 Kalypsys, Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as ppar modulators for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis
KR101313804B1 (ko) * 2007-03-20 2013-10-01 쿠리스 인코퍼레이션 Ｈｓｐ９０ 억제제로서의 융합된 아미노 피리딘
US8173645B2 (en) * 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2008124118A1 (en) 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
CA2685266C (en) * 2007-04-27 2014-01-28 Purdue Pharma L.P. Trpv1 antagonists and uses thereof for the treatment of prevention of pain, ui and ulcer, ibd, or ibs in an animal
MX2009011601A (es) 2007-04-27 2009-11-10 Purdue Pharma Lp Agentes terapeuticos utiles para tratar el dolor.
AU2008277796A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel heterocyclyl compounds and their use as chemokine antagonists
DK2195293T3 (da) 2007-08-22 2014-02-03 Astrazeneca Ab Cyclopropylamidderivater
WO2009040659A2 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2009048101A1 (ja) * 2007-10-10 2009-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミド化合物
WO2009053459A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Glaxo Group Limited 4-benz0yl-1-substituted-piperazin-2-0ne derivatives as p2x7 modulators
KR100967171B1 (ko) 2007-12-26 2010-07-05 재단법인서울대학교산학협력재단 Δ5-2-옥소피페라진 유도체 및 그의 고체상 합성 방법
HRP20190509T1 (hr) 2008-03-12 2019-05-03 Ube Industries, Ltd. Spoj piridilaminooctene kiseline
TW200944526A (en) 2008-04-22 2009-11-01 Vitae Pharmaceuticals Inc Carbamate and urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US9402680B2 (en) 2008-05-27 2016-08-02 Maquet Cardiovasular, Llc Surgical instrument and method
US9968396B2 (en) 2008-05-27 2018-05-15 Maquet Cardiovascular Llc Surgical instrument and method
WO2009154976A2 (en) 2008-05-27 2009-12-23 Maquet Cardiovascular Llc Surgical instrument and method
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
US8703962B2 (en) * 2008-10-24 2014-04-22 Purdue Pharma L.P. Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands
WO2010065674A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
EP2391604A1 (en) 2008-12-23 2011-12-07 F. Hoffmann-La Roche AG Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
WO2010072599A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone ureas as p2x7 modulators
CN102264723B (zh) 2008-12-23 2014-12-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮酰胺
US8153808B2 (en) 2008-12-23 2012-04-10 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
MX2011006843A (es) 2008-12-23 2011-08-04 Hoffmann La Roche Dihidropiridona-amidas como moduladores de p2x7.
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
PT2415763E (pt) 2009-03-30 2016-03-30 Ube Industries Composição farmacêutica para tratamento ou prevenção do glaucoma
TW201044234A (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Chunghwa Picture Tubes Ltd Method of scanning touch panel
US9955858B2 (en) * 2009-08-21 2018-05-01 Maquet Cardiovascular Llc Surgical instrument and method for use
US8383812B2 (en) 2009-10-13 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-3-(7-tert-butylpyrazolo[1,5-A][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide, a dual modulator of chemokine receptor activity, crystalline forms and processes
WO2011050284A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Pyrazolylpyridine antiviral agents
JP2013509391A (ja) 2009-10-30 2013-03-14 グラクソ グループ リミテッド （３ｒ，６ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンの新規結晶性形態
BR112012020629A2 (pt) 2010-02-18 2018-06-19 Astrazeneca Ab forma cristalina, e, método para a terapia de um distúrbio
US8921373B2 (en) 2010-06-22 2014-12-30 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having TRPV1 antagonistic activity and uses thereof
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
CN102532159B (zh) * 2010-11-12 2015-02-11 姚雪彪 动点马达蛋白CENP-E小分子抑制剂Syntelin
JP5951625B2 (ja) 2010-11-24 2016-07-13 ザ・トラスティーズ・オブ・コランビア・ユニバーシティー・イン・ザ・シティー・オブ・ニューヨークＴｈｅ Ｔｒｕｓｔｅｅｓ Ｏｆ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｉｔｙ Ｏｆ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ 加齢性黄斑変性症およびシュタルガルト病の処置のための非レチノイドｒｂｐ４アンタゴニスト
PE20141531A1 (es) 2011-06-22 2014-10-23 Purdue Pharma Lp Antagonistas de trpv1 que incluyen sustituyentes dihidroxi y sus usos
AU2012293417A1 (en) 2011-08-10 2013-05-02 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
US9333202B2 (en) 2012-05-01 2016-05-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid antagonists for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
US9944644B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles their preparation and use
WO2014152018A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
US9938291B2 (en) 2013-03-14 2018-04-10 The Trustess Of Columbia University In The City Of New York N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use
EP3495357B1 (en) 2013-03-14 2021-05-05 The Trustees of Columbia University in the City of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
EP2824806B1 (en) * 2013-07-09 2020-03-04 ABB Schweiz AG Ship's propulsion unit
SG11201608943VA (en) 2014-04-30 2016-11-29 Univ Columbia Substituted 4-phenylpiperidines, their preparaiton and use
CA2988572A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited 2,3-dihydro-4h-1,3-benzoxazin-4-one derivatives as modulators of cholinergic muscarinic m1 receptor
US10196383B2 (en) 2015-07-17 2019-02-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof
JP6787913B2 (ja) 2015-10-20 2020-11-18 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
ES2765738T3 (es) 2015-11-02 2020-06-10 Janssen Pharmaceutica Nv Compuesto de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilo
AU2017353313C1 (en) 2016-11-02 2022-06-09 Janssen Pharmaceutica Nv (1,2,4)triazolo(1,5-a)pyrimidine compounds as PDE2 inhibitors
CA3038916A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as pde2 inhibitors
MX385576B (es) 2016-11-02 2025-03-18 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de [1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidina como inhibidores de pde2
EP3612527B1 (en) 2017-04-18 2022-07-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
CN116606271B (zh) * 2023-07-21 2023-09-29 北京百力格生物科技有限公司 一种3,6-二氯偏苯三酸酐的合成方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2877227A (en) * 1959-03-10 Chichi
GB808046A (en) * 1955-12-13 1959-01-28 Roche Products Ltd Novel substituted pyridone-acetic acid derivatives and process for the manufacture thereof
US3935214A (en) * 1968-07-26 1976-01-27 Donau-Pharmazie Gesellschaft M.B.H. 2-or 3 keto-3-or-2-phenyl-1,4-disubstituted piperazines
JPS49110680A (uk) * 1973-03-12 1974-10-22
JPS5793962A (en) * 1980-12-01 1982-06-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
IL92011A0 (en) * 1988-10-19 1990-07-12 Abbott Lab Heterocyclic peptide renin inhibitors
US5120718A (en) * 1991-06-13 1992-06-09 Abbott Laboratories Candida acid protease inhibiting compounds
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
IL115420A0 (en) * 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5877174A (en) * 1994-12-01 1999-03-02 Toyama Chemical Co., Ltd. 2,3-diketopiperazine derivatives or their salts
GB9508622D0 (en) * 1995-04-28 1995-06-14 Pfizer Ltd Therapeutic agants
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
GB9516709D0 (en) 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
CA2249641A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0960104B1 (en) * 1996-04-17 2004-06-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-one derivatives as factor xa inhibitors
CN1228087A (zh) * 1996-08-14 1999-09-08 曾尼卡有限公司 取代的嘧啶衍生物和它们的药物用途
AU4172397A (en) * 1996-09-06 1998-03-26 Biochem Pharma Inc. Lactam inhibitors of thrombin
UA56197C2 (uk) * 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
WO1998046628A1 (en) 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
US6369063B1 (en) * 1997-04-14 2002-04-09 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
AU6896298A (en) * 1997-04-14 1998-11-11 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
NZ500354A (en) * 1997-04-14 2001-11-30 Cor Therapeutics Inc Cyclic diaza compounds as selective factor Xa inhibitors for treating thrombotic related disorders
WO1998054164A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9715892D0 (en) * 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
KR20010015639A (ko) * 1997-09-30 2001-02-26 스즈키 다다시 술포닐 유도체
AU1692399A (en) * 1997-12-26 1999-07-19 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compounds having cyclic amino or salts thereof
WO1999040075A1 (en) * 1998-02-05 1999-08-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, process for producing the same and utilization thereof
JP2000204081A (ja) * 1998-02-05 2000-07-25 Takeda Chem Ind Ltd スルホンアミド誘導体、その製造法及び用途
WO1999046267A1 (en) * 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
DE19835950A1 (de) * 1998-08-08 2000-02-10 Merck Patent Gmbh Piperazinonderivate

Also Published As

Publication number Publication date
ATE346050T1 (de) 2006-12-15
CA2319198A1 (en) 1999-07-29
TR200002182T2 (tr) 2000-12-21
EP1051176A4 (en) 2002-06-12
SK11082000A3 (sk) 2001-01-18
NO20003808L (no) 2000-09-26
EA200000768A1 (ru) 2001-06-25
EE200000435A (et) 2002-02-15
EP1051176B1 (en) 2006-11-22
DE69934093T2 (de) 2007-06-21
AU745425B2 (en) 2002-03-21
BG104633A (bg) 2001-03-30
DE69934093D1 (de) 2007-01-04
US20040102450A1 (en) 2004-05-27
CN1291892A (zh) 2001-04-18
KR20010034442A (ko) 2001-04-25
HUP0101810A2 (hu) 2002-04-29
IL137517A0 (en) 2001-07-24
JP2002501024A (ja) 2002-01-15
IL137517A (en) 2006-12-10
PL342243A1 (en) 2001-06-04
BR9907300A (pt) 2000-10-24
CA2319198C (en) 2011-02-22
WO1999037304A1 (en) 1999-07-29
YU47600A (sh) 2002-09-19
IS5574A (is) 2000-07-25
US7612075B2 (en) 2009-11-03
AU2653399A (en) 1999-08-09
EP1051176A1 (en) 2000-11-15
JP4676613B2 (ja) 2011-04-27
NO20003808D0 (no) 2000-07-25
ZA99607B (en) 1999-07-27
HUP0101810A3 (en) 2002-05-28
AP2000001889A0 (en) 2000-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA59433C2 (uk) ЗАМІЩЕНІ ОКСОАЗАГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ІНГІБІТОРИ ФАКТОРА Хa ТА ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ ДЛЯ ЇХ ОТРИМАННЯ
AU714319B2 (en) Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-((aminoiminomethyl)phenylalkyl)- azaheterocyclylamide compounds
JP4829449B2 (ja) 置換オキソアザヘテロシクリル化合物
AU727810B2 (en) Substituted sulfonic acid N-((aminoiminomethyl) phenylalkyl)-azaheterocyclamide compounds
AU726637B2 (en) Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
AU758642B2 (en) Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
WO2000032590A1 (en) SUBSTITUTED OXOAZAHETEROCYCLYL FACTOR Xa INHIBITORS
US6034093A (en) Substituted sulfonic acid N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
CZ20002728A3 (cs) Substituované oxoazaheterocyklylové inhibitory faktoru Xa, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ211599A3 (cs) Sulfonové nebo sulfonylaminové N- (heteroaralkyl)-azaheterocyklylamidové sloučeniny
MXPA00007250A (en) SUBSTITUTED OXOAZAHETEROCYCLYL FACTOR Xa INHIBITORS