UA61884C2 - 1,3-propane diol derivatives as biologically active compounds - Google Patents

1,3-propane diol derivatives as biologically active compounds Download PDF

Info

Publication number
UA61884C2
UA61884C2 UA97115654A UA97115654A UA61884C2 UA 61884 C2 UA61884 C2 UA 61884C2 UA 97115654 A UA97115654 A UA 97115654A UA 97115654 A UA97115654 A UA 97115654A UA 61884 C2 UA61884 C2 UA 61884C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
acid
octadeca
compound according
mmol
drug
Prior art date
Application number
UA97115654A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Priority claimed from PCT/GB1996/001053 external-priority patent/WO1996034846A1/en
Publication of UA61884C2 publication Critical patent/UA61884C2/uk

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Опис винаходу
Ця специфікація стосується форми реалізації біоактиваторів; під цим терміном автори розуміють лікарський 2 засіб, ефірну живильну речовину та будь-яку іншу сполуку, котру може бути введено в організм людини або тварини з метою терапевтичного втручання або здійснення профілактичних заходів. В більш вузькому розумінні ця специфікація стосується: реалізації згаданих біоактиваторів у тій формі, в котрій вони є ліпофільними, що дозволяє їм легко проходити крізь ліпідні бар'єри різних тканин організму; або реалізації двох біоактиваторів в одній і тій же молекулі (де принаймні один з них являє собою жирну кислоту або жирний спирт); або 70 реалізації речовин біоактиваторів у формі, котра може служити для досягнення двох вищезгаданих цілей та/або для полегшення синтезу подібних сполук без хірального центра. З точки зору стабільності лікарських засобів великою перевагою є те, що два біоактиватори можуть представляти спільну одинарну молекулу, у порівнянні з існуванням їх у формі двох окремих хімічних одиниць. Також з'являється можливість реалізувати вже відомі біоактиватори в нових варіантах. До переваг віднесено підвищену ліпофільність, додаткові присадочні ефекти 12 двох біоактиваторів, які в звичайних формулах не виявляються разом, а також спорадичні синергетичні ефекти таких речовин.
Цей винахід стосується хімічного сполучення біоактиваторів через певні молекулярні зв'язки, детальний опис яких подається нижче у тексті документу, а також синтезу ряду сполук; деякі з цих сполук є самі по собі цілком новими сполуками, в той час як новизна інших розглядається з точки зору їх корисності в терапевтичному лікуванні та/або для збереження здоров'я. Але виникає спірне питання з приводу сполук, в яких використовуються інші зв'язуючи молекули, що їх на даний час не заявлено, а також сполук із прямим хімічним зв'язком, описаних, наприклад, в ЕРА-О 393 920, стосовно жирних кислот та антивірусних засобів, і в спільно заявленому ЕР-95301315.8 (опубліковано як ЕРА-0 675 103), стосовно жирних кислот та нестероїдних протизапальних лікарських засобів. с
Концепціям, що розглянуті вище, не надавалося великої уваги в опублікованій патентній та загальнонауковій (9 літературі, але є дані про деякі описані похідні натуральних діолів і про застосування деяких специфічних діольних ефірів в живильних та фармацевтичних цілях. Першоджерельним виданням в загальнонауковій літературі можна вважати статтю Вегдеївоп еї а! (Віоспіт., Віорпуз. Асіа 116 (1966) 511-520), де, зокрема, дано опис довголанцюгових диефірів 1,3-пропанового діолу. В тій праці було дано зовсім мало інформації про З кислотні складові сполук, але визначене саме поняття про похідні діолів. В патентній літературі дані щодо с хімічних імітаторів споживних жирів, наприклад, було запропоновано Мабізсо в ЕКА-0 405 873 і ЕРА-О 405 874; в цій праці до таких сполук було віднесено ефіри ліноленової кислоти (під цією назвою, коли не наводиться інше со специфічне визначення, слід розуміти "альфа"-ізомер) та ефіри арахідонової кислоти, очевидно, 1,4-бутановий «-- діол. В загальній британській специфікації 2 161 477 (що відповідає ЕРА-О 161 114) підкреслюється зростання кількості та економічне значення фармацевтичних підприємств, які, зокрема, використовують 1,3-пропан-діолові ее, ефіри лінолевої кислоти та ліноленової кислоти (знову, без сумніву, альфа-ізомер). Противиразкові препарати на базі 2,3-бутандіолових ефірів описано у ЕРА-0О 056 189 компанії 55 РІаптасеціїсаї Со. Різноманітні фармацевтичні впливи пропан-1,3-діолових ефірів коротколанцюгових жирних кислот показано в ЕРА-О 018 342 « фірми Запоїї. Більш далеким від теми є хімічний зв'язок 5-фторо-урацилу із альфа-ліноленовою кислотою, З дигомо-гама-ліноленовою кислотою, або із ейкозапентаєновою кислотою через групу -СН(К)-О-, де К - метил с тощо; ці модифікації дають, зокрема, протираковий лікувальний ефект. з» Ліпідні бар'єри
Багато препаратів впливають на поверхню мембрани клітин шляхом безпосереднього з'єднання із клітинними реагентами-рецепторами, або, навпаки, проникають у клітину за допомогою специфічних транспортуючих 42 систем. З другого боку, існує ціла низка препаратів, котрі не можуть ефективно проникати в клітину і б обробляти її через те, що вони діють усередині клітини шляхом змінений лише однієї з багатьох різних функцій, - зокрема функцій нуклеїнових кислот, внутрішньоклітинних ферментів, або шляхом змінення властивостей таких систем, як лізосоми чи мікротубули. Очевидно, не існує таких реагентів-рецепторів або транспортуючих систем, бо з якими подібні препарати мали б змогу хімічно зв'язуватися, або ж ці системи здатні транспортувати препарати о 20 в клітину надто повільно. Тобто, хоча такі препарати і можуть проникати через більш глибокі внутрішньоклітинні мембрани, такі, як мембрани мітохондрій та ядер, але це відбувається надто повільно.
Т» Існують інші бар'єри, що заважають пересуванню препаратів, які визнаються важливими. Одним з них є гемато-енцефаловий бар'єр, який має низку аналогічних характеристик в порівнянні з клітинною мембраною. Для багатьох препаратів неможливо досягти потрібної їх концентрації в тканинах мозку саме через наявність 29 згаданого бар'єру. Інша справа - вплив препарату на організм через шкіряні покрови: до останніх років
ГФ) препарати вживали таким шляхом лише у тих випадках, коли об'єктом лікування була сама шкіра. Але зараз визнається, що шкіра може бути цілююом прийнятним "шляхом доставки" в організм препаратів систематичного о характеру дії, і, внаслідок цього, все більше і більше сполук виготовляється таким чином, щоб їх можна було призначати способом накладки пластиру тощо. 60 Усі три типи бар'єрів - клітинна та внутрішньоклітинні мембрани, гемато-енцефаловий бар'єр і шкіряні покрови - мають ту характерну спільну рису, що вони складаються в значній мірі з ліпідів. Це означає, що вони є хімічно непроникними для препаратів, створених на базі водних розчинів, якщо не знайдеться відповідний реагент-рецептор або транспортуюча система, здатні супроводжувати ці препарати крізь згадані мембрани.
Напроти, ліпофільні речовини здатні проходити через бар'єри досить легко і не потребують будь-яких бо специфічних реагентів-рецепторів або транспортуючих систем.
Класи біоактивних сполук, що потребують хімічного супроводження в процесі проникнення в клітини крізь ліпідні бар'єри
Препарати, що їх фармакокінетичні властивості може бути поліпшено шляхом підвищення ліпофільності, перелічено за принципом шляху доставки в тканини організму: 1. Клітинний вхід: найбільшу перевагу мають препарати внутрішньоклітинного впливу. До них відносяться: а. Усі протизапальні препарати, стероїдні чи нестероїдні; б. Усі цитотоксичні препарати, що використовуються при контролюванні канцерогенних процесів; в. Усі противірусні препарати; 70 г. Усі інші препарати, що їх може бути введено до клітин з метою досягнення оптимальних результатів, зокрема, препарати, які впливають на ДНК або РНК, або на внутрішньоклітинні ферменти, або на системи вторинного транспортування, або на мікротубули, мітохондрії, лізосоми та будь-які інші внутрішньоклітинні елементи. д. Стероїдні гормони та інші гормони внутрішньоклітинного впливу, такі як жіночі статеві гормони, /5 прогестини, чоловічі статеві гормони та дегідроепіандростерон. 2. Гемато-енцефаловий бар'єр: запропонована технологія допоможе поліпшити транспортування в організмі усіх препаратів, що впливають на центральну нервову систему. До переліку таких препаратів входять всі ті, що застосовуються в психіатрії; всі препарати, що їх використовують при лікуванні церебральних інфекцій в будь-якому організмі, або при лікуванні ракових захворювань мозку; в цей перелік також входять усі інші препарати, що впливають на нервові клітини, зокрема протиепілептичні засоби та інші препарати, що лікують від неврологічних розладів, зокрема складних склерозів, аміотропних латеральних склерозів, хореї Хантінгтона тощо.
З. Шкіряні покрови: як і у випадку гемато-енцефалового бар'єра, усі препарати, які потрібно вводити через шкіру для досягнення систематичного ефекту, бажано перетворити у похідні жирних кислот. с
Як приклад можна навести амінокислоти. Найбільш цікавими серед них є, очевидно, ті, що відіграють суттєву роль в регулюванні функцій клітини, а також ті, що діють як компоненти протеїнів. До таких відносяться і) триптофан (попередній продукт 5-гідрокситриптаміну І5-НТІ, ключовий регулятор нервової та м'язової функції), фенілаланін (попередній продукт катехоламінів) та аргінін (регулятор синтезу окису азоту, який також відіграє значну роль в керуванні клітинними процесами). «г зо Загальне порівняння властивостей
Взагалі сполуки, що пропонуються згідно з цим винаходом, мають цілу низку переваг додатково до їх со підвищеної ліпофільності. Дві складові частини жирної кислоти або навіть одну з складових може бути введено в со організм у зручній формі як оральним, так і парентеральним чи поверхневим шляхом; сполука, згідно з цим винаходом, є цілюом толерантною (без жодних побічних ефектів) із вільними жирними кислотами; сполука, згідно (87 з5 З цим винаходом, не є занадто стійкою, для того, щоб бути повністю утилізованою; сполука, згідно з цим со винаходом, не потребує наявності хірального центра; також сполука, згідно з цим винаходом, набагато легше синтезується, ніж відповідний тригліцерид із трьома складовими частинами тієї ж приєднаної жирної кислоти.
Незважаючи на те, що тригліцериди є високотолерантними сполуками та добре утилізуються, їх застосування є менш практично вигідним, ніж застосування запропонованих в цьому винаході сполук: справа в тому, що їх « бинтезування проходить більш складно, і вони повинні мати хіральний центр із кількома потенціальними з с ізомерами. Крім того, з тригліцеридами жирні кислоти можуть відносно легко мігрувати з одного положення в . інше, створюючи нові молекули, які не присутні в оригінальному препараті. Це, що очевидно, породжує зайві а проблеми, особливо у контексті стабільності препарату у тих випадках, коли нестабільність не може бути допустимою.
Коли необхідно ввести в організм дві різні жирні кислоти, переваги сполук цього винаходу є очевидними,
Ге» плюс можливість одночасного призначення двох активаторів із різними біологічними властивостями у вигляді одномолекулярної сполуки. Це дозволяє уникнути проблем регулятивного характеру, котрі виникають під час - призначення двох речовин як окремих сполук, а також позбутися проблем, які з'являються там, де потрібні
Го! хіральні центри хімічної молекули. Коли іде мова про поставки двох препаратів у вигляді різних сполук, кожна із своєю молекулою, представники місцевих офіційних фармацевтичних установ звичайно вимагають окремого бо вивчення як кожної сполуки, так і їх спільної дії. Якщо ці дві сполуки хімічно об'єднані під єдиною ї» молекулою, виникає потреба (продиктована вимогами офіційних установ - перекл.| у вивченні лише тієї єдиної молекули, що значно зменшує вартість впровадження препарату. Аналогічні переваги спостерігаються і в тому випадку, коли активатори не є жирними кислотами. Застосування сполук цього винаходу дає можливість ов призначати препарати або інші суміші у формі нехіральних відносно-ліпофільних сполук (якщо ті препарати чи інші сполуки є самі по собі хіральними). Завдяки цьому активні складові частини можуть бути порівняно легко (Ф, вивільнені, а також може бути покращено толерантність орального, поверхневого чи парентерального ка призначення. Ліпофільність дозволяє таким препаратам частково адсорбуватися через лімфатичні вузли, обминаючи печінку; застосування сполук згідно з цим винаходом обумовлює також менший ризик виникнення бо шлунково-кишкових подразнень, ніж при застосуванні багатьох інших сполук; крім того застосування сполук згідно з цим винаходом полегшує та прискорює транспортування препаратів та інших агентів через такі ліпофільні бар'єри, як шкіра, клітинна мембрана та гемато-енцефаловий бар'єр. Очевидно, що для багатьох живильних та фармацевтичних препаратів у випадку збільшення їхньої ліпофільності може бути виявлено чимало цікавих специфічних властивостей, додатково до більш легкого проникнення крізь ліпідні бар'єри. До бе таких властивостей може бути віднесено пролонгованість дії, зменшення побічних ефектів, особливо з боку шлунково-кишкового тракту, виключення первинного біохімічного метаболізму в печінці і, в перспективі,
врахування особливостей локальної доставки різних речовин.
Похідні жирних кислот; ефекти впливу жирних кислот
Транспортування активних сполук крізь ліпідні мембрани може бути поліпшене шляхом їх безпосереднього зв'язування або зв'язування через проміжні ланки (кільця), зокрема із гама-ліноленовою кислотою (СІ А) або дигомо-гама-лінолевої кислотою (ОСІ А), тобто двома кислотами, які самі по собі характеризуються кількома корисними ефектами. Подібні зв'язки також дозволяють вводити інші біоактивні сполуки в формі єдиної молекули із жирними кислотами, що вже самі по собі є здатними давати сприятливі ефекти відносно впливу на організм незалежно від будь-яких переваг, пов'язаних із переносом речовини. Також може бути використано інші жирні 7/0 Кислоти, наприклад, будь-яку з ефірних жирних кислот (ЕРА) та, зокрема, дванадцять природних кислот ЕРА серій п-б та п-3 (Фіг). З цих дванадцяти найбільш цікавими є арахідонова, адренова, стеаридонова, ейкозапентаенова та докозагексаенова кислоти через те, що вони самі по собі мають бажані ефекти. Крім того, може бути використано будь-яку жирну кислоту, що відповідає кількості атомів вуглецю С 15-Сзо або С16-Сзо бажано із двома чи більше цис або транс-вуглець-вуглець подвійним зв'язком. Практичне застосування може бути прийнятним у формі жирної кислоти або відповідного жирного спирту. Сполучені лінолева та колумбинова кислоти є прикладом жирних кислот, що самі по собі мають цінні властивості, та, очевидно, особливо цікаві з точки зору їх практичного застосування. Посилання на жирні кислоти в тексті цього винаходу повинні стосуватися обох форм, за виключенням тих випадків, коли хімічна структура тієї чи іншої форми має власну специфіку та підлягає додатковому обговоренню. Слід відзначити, що практично корисні властивості СІА та рогА роблять їх особливо привабливими для досягнення поставленої цим винаходом мети.
Ефірним жирним кислотам, які в природних умовах можуть бути представлені усіма цисконфігураціями, систематично призначені найменування похідних відповідно октадеканової, ейкозанової або докозанової кислот, наприклад, 27,2-октадека-9,12-діенова кислота або 7,7,7,7,7,2-доКкоза-4,7,10,13,16,19-гексаенова кислота, але числова нумерація базується на кількості атомів вуглецю, на кількості центрів ненасиченості та на кількості сч ов атомів вуглецю на тому кінці хімічного ланцюга, де починається ненасичення, наприклад, 18:2п-6 або 22:бп-3.
Для звичних хімічних назв у деяких випадках використовуються абревіатури, наприклад, ЕРА, та скорочені і) форми напису, наприклад, ейкозапентаенова кислота.
СІА таросіА
Самі по собі СІА та ОСІА відомі як сполуки, які мають протизапальні властивості, знижують тиск, «г зо інгібірують накопичення дрібних пластинчастих бляшок шкідливих речовин, понижують рівень холестерину, інгібірують процес розвитку ракових клітин, зменшують вплив дискінетичних (некоординованих) рухів, со заспокоюють болі у грудях, покращують абсорбцію кальцію та полегшують його відкладення у тканини кісток, со зменшують шкідливий вплив іонизуючої радіації, лікують різноманітні психічні розлади, сприяють кращому розтягненню стінок кровоносних судин, поліпшують функцію нирок, лікують ускладнення в процесі захворювання (/-/87 зв5 На діабет, в цілому сприяють розширенню кровоносних судин тощо. Таким чином, активні реагенти, сполученіз (ау
СІА та ОСА, стають не лише більш ліпофільними, покращуючи властивості проникнення крізь мембрани, шкіряний та гемато-енцефаловий бар'єри, але, додатково до цього, набувають нових терапевтичних властивостей. Отже, сполуки на основі жирних кислот можуть бути двобічно--(при прямому зв'язку) або трибічно-(при існуванні проміжного зв'язку) взаємозамінюючими препаратами. «
До інших жирних кислот, які мають особливу цінність в цьому контексті, можна віднести: арахідонову та з с докозогексаенову кислоти, що є головними складовими компонентами усіх клітинних мембран; адренову
Й кислоту; стеаридонову та ейкозапентаенову кислоти, що мають цілу низку практично цінних властивостей, и?» аналогічних СА та ОСІ А. До переліку найбільш цікавих жирних кислот, що їх не було включено до Фіг., можна віднести сполучену лінолеву кислоту (сіА) та колумбинову кислоту (СА). Кислота сіА має певні цікаві властивості при лікуванні та запобіганні ракової хвороби, зокрема активізує збільшення об'єму
Ге» протеїн-вміщуючих тканин, допомагає при лікуванні та запобіганні серцево-судинних захворювань та відіграє важливу роль як протиокислювач. СА також має більшість корисних властивостей ефірних жирних кислот. - Класи активних речовин, що ефективно взаємодіють із бісзактивними жирними кислотами о До активних лікарських речовин, які можуть утворювати сполуки із запропонованими в цьому винаході речовинами, відноситься широке коло медичних препаратів: со а). Препарати, що вміщують антибіотики, антипротозоали (засоби проти найпростіших), антипсихотики, ї» антидепресанти, М5АЇІЮ (нестероїдні протизапальні сполуки) та сполуки, які застосовуються при лікуванні серцево-судинних, дерматологічних, психічних, неврологічних, ниркових, м'язових, шлунково-кишкових, ракових захворювань, а також захворювань органів дихання та репродукції тощо. 5Б б). Гормони. в). Амінокислоти.
Ф) г). Вітаміни, особливо групи В, а також інші живильні ефірні речовини. ка д). Цитокіни та пептиди. е). Нейропередавачі та хімічні попередники нейропередавачів. во ж).Фосфоліпідні головні групи, такі як іноситол, холін, серин та етаноламін, які можуть бути з'єднані безпосередньо одна з одною, або через проміжну фосфатну складову. 3). Ароматичні жирні кислоти, такі як фенілоцтова кислота, фенілбутирова кислота та корична кислота, котрі мають особливе значення при лікуванні від ракових захворювань.
Ефективність 65 Комбінація терапевтичного ефекту лікарського препарату та терапевтичного ефекту жирної кислоти можна проілюструвати такими прикладами:
а). Психотропні препарати можуть бути приєднані до жирних кислот, таких, як СГ А, ОО А, арахідонової, ейкозапентаенової або докозагексаенової кислоти, що відіграють суттєву роль в регулюванні функції мозку; таким чином забезпечується подвійний терапевтичний ефект. б). Препарати, що використовуються для лікування серцево-судинних захворювань, можуть бути приєднані до жирної кислоти, яка сама по собі також має лікувальне значення; до таких кислот відносяться: ейкозапентаенова кислота, що понижує рівні вмісту тригліцериду та інгібірує накопичення дрібних бляшок шкідливих речовин, а також сі А або ОСІ А, які знижують рівень вмісту холестерину та сприяють розширенню судин; сюди ж відносяться арахідонова кислота, яка є потужним холестерин-знижуючим агентом, а також ОНА, 7/0 що має властивості, які сприяють зникненню аритмії серця. в). Препарати, що використовуються при лікуванні запальних процесів у будь-якій формі, можуть бути приєднані до таких жирних кислот: гамаліноленової, дигомо-гамаліноленової, ейкозапентаенової, або до докозагексаенової кислоти, яка також діє як протизапальний засіб. г). Препарати, що використовуються для контролю над розвитком остеопорозу, можуть бути приєднані до 75 ЗА або ОО А, які підвищують вміст кальцію в кістковій тканині; ці препарати також можуть бути приєднаними до
ЕРА або ОНА, які знижують виділення кальцію з сечею. д). Препарати, що використовуються при захворюваннях шкіри, можуть бути приєднані до СІ А або Обі А, які мають протизапальний вплив на шкіру. е). Препарати, що використовуються в онкології, можуть бути приєднані до СІ А, ОСІ А, арахідонової кислоти,
ЕРА або ОНА, які самі по собі мають властивості протиракових засобів і, до того ж, здатні скасувати опірність до інших протиканцерогенних препаратів.
Концепція щодо застосування ефірних жирних кислот як біоактиваторів
Ефірні жирні кислоти (ЕРА), як вже було згадано у тексті цього винаходу та є добре відомим для фахівців, утворюють серію з дванадцяти сполук. Хоча лінолева кислота, первісна (материнська) сполука серії п-б, і сч альфа-ліноленова кислота, первісна кислота серії п-3, є головними харчовими кислотами, вони, як самостійні речовини, мають порівняно невелике значення в організмі. Для більш повного їх використання в тканинах тіла, і) головні сполуки повинні бути метаболізованими в сполуки з довголанцюговими молекулами та мати більший ступінь ненасиченості. Якщо це оцінювати кількісно, звертаючи увагу на реальну участь речовини в хімізмі клітинних мембран та в інших ліпідних реакціях, то слід відзначити, що головними метаболітами ЕРА серії п-6 є «г зо дигомогамаліноленова (ОСІ А) та арахідонова (АК) кислоти, а головними метаболітами ЕРА серії п-3 є ейкозапентаенова (ЕРА) та докозагексаенова (ОНА) кислоти. ЮОСІА, АК, ЕРА та ОНА є найважливішими со компонентами більшості ліпідів в організмі. Крім того, що вони самі по собі відіграють суттєву роль в со біохімічних процесах, вони також є основою для створення широкого діапазону окислених похідних сполук, ейкозаноїдів, включаючи простагландини, лейкотриени тощо. Очевидно, що особливу роль в терапії відіграють (87 згадані ОСІА, АК, ЕРА та ОНА, разом із СІ А - попередником ЮСІА, стеаридоновою кислотою (ЗК) - «о попередником ЕРА, і ОРА (докозапентаеновою кислотою) (22:51-3) - попередником ОНА, а також із адреновою кислотою.
Крім того, в терапії успішно використовуються олеїнова кислота, паринарова кислота та ніобинова кислота, які не відносяться до ЕРА, але відіграють суттєву роль у хімічних процесах в організмі. Однією з найцікавіших « поміж них є сполучена олеїнова кислота, котра, як було відзначено раніше, має цілу низку корисних з с властивостей.
Й Існувала думка про те, що, як з метою підживлення організму, так і при терапевтичному лікуванні, головним и? моментом є введення первинних лінолевої та альфа-ліноленової кислот, а вже власний метаболізм живого організму, мовляв, завершить решту справи. Зараз більшість фахівців погоджуються з думкою, що це не так.
Різні захворювання можуть супроводжуватися різними аномальними характеристиками ЕРА, і через складні б проблеми щодо самого метаболізму, ці аномалії не можуть бути скоригованими лише шляхом введення лінолевої чи альфа-ліноленової кислоти. Отже, у багатьох ситуаціях виникає потреба призначати більші об'єми - тієї чи іншої ЕРА, або вводити дві чи більше ЕРА одночасно. Оскільки ЕРА можуть бути введеними в різних
Го! формах і в різних сумішах, як з метою підживлення організму, так і в терапевтичних цілях, зручно мати
Можливість вводити жирні кислоти як речовини із окремими молекулами. Також, в різних ситуаціях, бажано со вводити ЕРА чи іншу жирну кислоту в організм разом із амінокислотою, вітаміном, будь-яким препаратом та ї» речовинами, що мають самі по собі корисні властивості. До останнього часу пропозиції щодо призначення двох жирних кислот одночасно стосувалися переважно тригліцеридів, враховуючи природну форму існування ефірних жирних кіслот саме у вигляді тригліцеридів. Однак, якщо не зважати на модифікації із симетрією відносно в 2г-вуглецю, тригліцериди є сполуками із хіральними центрами, і це, в сукупності з міграцією кислотного залишку (ацила) між альфа- і бета позиціями, робить синтез специфічних тригліцеридів тяжким завданням. Згадана (Ф, міграція може створити після здійснення синтезу певні проблеми з погляду на регулятивний аспект застосування ка препарату. Брак специфіки впливу, коли дві жирних кислоти є присутніми в одній молекулі тригліцериду, спричиняє чимало труднощів з точки зору синтезу, фармакології, розробки та збереження стабільності сполуки. бо До того ж, власне синтезування тригліцеридів може відбуватися поволі і важко. За однаковими стартовими умовами похідні пропанового діолу можуть бути виготовлені значно швидше. З метою зручності одночасного призначення різних жирних кислот або призначення справжньої одинарної жирної кислоти в великих дозах та у добре толерантній формі автори рекомендують віддавати перевагу використанню ефірів діолів (етиленгліколів).
Хімічна природа біоактиваторів, похідні яких пропонуються згідно з цим винаходом 65 Ця специфікація охоплює похідні жирної кислоти (або жирного спирту), які стосуються речовин з карбоксильною, спиртовою або аміно- групою, що представляють собою хімічні одиниці з єдиною, добре визначеною формулою. Хімічний зв'язок може бути здійснено шляхом прямого з'єднання рухливих груп двоскладових сполук або через відповідну проміжну зв'язуючу групу, у випадку трискладових сполук, в залежності від числа складових частин, на які розкладаються згадані сполуки.
Хімічна класифікація запропонованих біоактиваторів
Далі у тексті надаються класи сполук, для яких п змінюється від 1 до 3. В цьому винаході заявлено такі сполуки, що включені до диефірів класу (а) (ії); п-3. Також в цьому винаході заявлено фосфатні ефіри класу (б) (м); п-3. Речовини, де п є білошим або меншим числом, або в яких хімічні зв'язки не відносяться до ефірного типу зв'язків, можуть бути також цінними сполуками з аналогічних причин і є вже відкритими, але в 7/0 цьому винаході їх детально не розглянуто та не сформульовано. (а) Біоактиватори із вільною карбоксильною групою - дериватизація може відбуватися так: (Ї) ефірний зв'язок із ненасиченим жирним спиртом (РЕА): рій гу
Бісактиватор т зи ад Я : : : « є . (і) ефірний зв'язок із о-гідроалкіловим ефіром ненасиченої жирної кислоти: о 8) ра А с о 8) о
Біоактиватор попи ! . ! ! | « (ії) ефірний зв'язок із 5-гідроалкілкарбоксиефіром насиченого жирного спирту: (о; (се) п (ее) о ід з5 | Біоактиватор (Се) (б) Біоактиватори із вільною гідроксильною групою - дериватизація може відбуватися так: « 20 (Ї) ефірний зв'язок із ненасиченою жирною кислотою: з г» В
Біоактиватор о (о) -3з (ії) ефірний зв'язок із 5-карбоксиалкілкарбоксиефіром ненасиченого жирного спирту: со о ще кО бо 70 | Біоактиватор в; о с» (ії) ефірний зв'язок із »5-карбоксиалкіловим ефіром ненасиченої жирної кислоти: в)
Ф) - А ю ша
Біоактиватор (о; 60 (ім) фосфатний ефірний зв'язок із о5-гідроксиалкіловим ефіром ненасиченої жирної кислоти: б5
Ї ша Дей
Біоактиватор | п ок о
КК: Н, СНз, або катіонактивний протиіїон 70 (с) Біоактиватори із вільною аміногрупою - дериватизація може відбуватися так: (Ї) амідний зв'язок із ефірною жирною кислотою:
Н
75 | Біоактиватор й
Ів) (і) амідний зв'язок із о-карбоксиалкілкарбоксиефіром ефірної жирної кислоти:
Н г
Біоактиватор й (9) о с (8) (ії) амідний зв'язок із о-карбоксиалкіловим ефіром ефірної жирної кислоти: о щу з
З тов) з
Біоактиватор со о «-
У всіх перелічених вище категоріях, де Н змінюється від 1 до 3, вуглець-вміщуючий ланцюг ненасиченої і-й жирної кислоти або спирту представлений: х т0 В усіх перелічених вище категоріях "ненасичена жирна кислота" (і похідна "ненасиченого жирного спирту" - 8 с ОРГА) представляє собою член групи, що містить в собі олеїнову кислоту (і олеоіловий спирт) та будь-яку жирну з» кислоту (або відповідний жирний спирт) з двома чи більше цис або транс подвійними зв'язками. Але слід відзначити, що ефірні жирні кислоти, яким надається перевага у контексті цього винаходу, є саме ті кислоти, що їх показано на фіг., особливо СІ А, ОСІ А, АК, ЕРА та ОНА. В окремих випадках може виникати зацікавленість у застосуванні сполученої лінолевої та колумбинової кислот.
Ф Загальний опис синтезу - Жирні кислоти в самостійному вигляді можуть бути виділені з природної тваринної, рослинної та мікробіологічної речовини або можуть бути хімічно синтезовані за допомогою відомих фахівцям методів, або со методів, що запропоновані далі в цьому документі. (оо) 20 Жирні спирти в самостійному вигляді можуть бути виготовлені шляхом хімічного відновлення згаданих жирних кислот також за допомогою відомих фахівцям методів, або методів, що запропоновані далі в цьому
Т» документі.
Дериватизація (здобуття хімічних похідних) біоактивних сполук класів (а), (б) та (в) (субкласів (ії) та (НІ)) вимагає формування одного чи більше ефірних зв'язків. 25 Такий хімізм можна здійснити за допомогою будь-якого оптимального методу синтезування ефірів, зокрема:
ГФ) (а) шляхом реакції спирту з кислотним хлоридом, кислотним ангідридом або відповідно активізованим ефіром юю в присутності (або без неї) органічного третинного аміну (наприклад, піридину), у відповідному інертному розчиннику (наприклад, дихлорметані), при температурі від 0" до 12076. (б) шляхом реакції спирту з кислотою, або з коротко- чи середньоланцюговим алкіловим ефіром кислоти, в 60 присутності відповідного кислотного каталізатора (наприклад, 4-толуолової сульфокислоти), із відповідним інертним розчинником, наприклад, толуолом (або без нього), при температурі від 50" до 1807С, з умовою повного видалення води, що утворюється під час проходження реакції, наприклад, під вакуумом. (в) шляхом реакції спирту з кислотою в присутності конденсуючого агента, наприклад, 1,3-дициклогексилкарбодіїміду, в присутності (або без неї) відповідного органічного третинного аміну, бо наприклад, 4-(М,М-диметіламінопіридину), в інертному розчиннику, наприклад, дихлоро метані, при температурі від О"до 507. (г) шляхом реакції спирту з кислотою або з коротко- чи середньоланцюговим алкіловим ефіром кислоти або активізованим ефіром кислоти, наприклад, вінилом, в присутності гідролазового ферменту, наприклад, етерази, взятої з печінки однолітньої копитної тварини, в присутності (або без неї) відповідного розчинника, наприклад, гексану, при температурі від 207 до 807"С з умовою повного видалення біпродуктів реакції, таких як вода, вторинний спирт та альдегід, наприклад, під вакуумом. (д) шляхом реакції кислоти із відповідною похідною спирту, наприклад, іодидом, в присутності (або без неї) відповідної основи, наприклад, карбонату калію, у відповідному розчиннику, наприклад, диметилформаміді, 7/0 при температурі від 0" до 1807С. (е) шляхом реакції спирту із коротко- або середньоланцюговим алкиловим ефіром кислоти, в присутності каталізного об'єму алкоксиду типу М'ОУ", де М є лужним або лужноземельним металом, наприклад, натрієм, а У є алкіловою групою, яка містить в собі 1-4 атоми вуглецю і може бути розгалуженою, нерозгалуженою, насиченою чи ненасиченою, в присутності (або без неї) відповідного розчинника, наприклад, толуолу, при 75 температурах від 507 до 1807С, з умовою, що нижчий спирт із загальною формулою НОМ буде повністю видалено з суміші реакції, наприклад, під вакуумом.
Дериватизація біоактивних сполук класу (в) вимагає формування амідного зв'язку. Такий хімізм може бути реалізовано за допомогою оптимальної методики синтезування амідів, зокрема: (ж) шляхом реакції аміну із кислотним хлоридом, кислотним ангідридом або відповідним чином активізованим ефіром в присутності (або без неї) органічного третинного аміну, наприклад, піридину, у відповідному інертному розчиннику, наприклад, дихлорометані, при температурі від 0" до 12076. (3) шляхом реакції аміну із кислотою в присутності кондесуючого агента, наприклад, 1,3-дициклогексилкарбодіїміду, в присутності (або без неї) відповідного третинного аміну, наприклад, 4-(М,М-диметиламінопіридину), У відповідному розчиннику, наприклад, дихлорометані, при температурівідО" до су 90. () шляхом реакції аміну із кислотою або кислотним коротко- або середньоланцюговим ефіром, або із і9) кислотою, активізованою ефіром, наприклад, вінилом, у присутності гідролазового ферменту, наприклад, ефірази, взятої з печінки однолітньої копитної тварини, у відповідному розчиннику (або без нього), наприклад, у гексані, при температурах від 207 до 807 С з умовою повного видалення біпродуктів реакції, таких як вода, «І спирт чи альдегід, наприклад, під вакуумом.
Дериватизація біоактивних сполук класу (б) (ім) потребує формування складних фосфатно-ефірних зв'язків. со
Такий хімізм можна здійснити за допомогою будь-якого оптимального методу синтезування складних фосфатних о ефірів, зокрема: (юю шляхом реакції спирту (наприклад, ОБРА, З-гідроксипропілового ефіру) із відповідно активізованою -- фосфатною похідною (наприклад, РОСІ»з), із третинним аміном (наприклад, ЕЇЗзМ) у відповідному розчиннику «о (наприклад, ТНЕ), при температурі, меншій ніж 10"С, з виходом сирого фосфородихлоридату. Наступним кроком має бути реакція спирту (наприклад, А-токоферолу) із сирим фосфородихлоридатом, із третинним аміном (наприклад, ЕБМ) у відповідному розчиннику (наприклад, у тетрагідро-2,5-фурандиметанолі) при температурі « оточуючого середовища, з виходом сирого фосфородихлоридату. Мого має бути гідролізовано (наприклад, шляхом додавання води та Е( 3М), з виходом складного фосфодиефіру. Як варіант, додавання метанолу 8 с призводить до виходу складного фосфотриефіру, котрий має бути позбавлено метилової групи за допомогою ц відповідної нуклеофільної речовини (наприклад, броміду літію), у відповідному розчиннику (наприклад, метил "» етил кетоні), з виходом складного фосфодиефіру. (л) шляхом реакції фосфомоноефіру (наприклад, фосфату ОБРА, З-гідроксипропілового ефіру) із спиртом (наприклад, холіном), в присутності конденсуючого агенту (наприклад, 1,3-дициклогексилкарбодіїміду) У
Ге») відповідному розчиннику при відповідній температурі. з (м) шляхом реакції трансфосфатидиляції деоксі-2-лізофосфатидилхоліну із первинним або вторинним спиртом, каталізованим фосфоліпазою Ю. (ее) В цілому хімізм циклу виготовлення препаратів залежить від природи сполук, які необхідно хімічно
З'єднати, а також від того, чи є ці зв'язки прямими або опосередкованими. Наприклад, пари жирних кислот со можуть бути безпосередньо з'єднаними у формі ефірів тандему жирної кислоти-жирного спирту, або як
Чл» ангідриди, і, якщо використовуються діолові зв'язувачі, ефірні зв'язки із жирними спиртами є альтернативою більш традиційним (звичним) ефірним зв'язкам із жирними кислотами; у всіх випадках зв'язування може здійснюватися за допомогою відомих хімічних реакцій.
Приклади пар активних сполук, які можуть бути хімічно зв'язаними безпосередньо або через проміжні зв'язуючі елементи, зокрема через 1,3-Пропан-діоловий зв'язувач
Ф, В тій мірі, як це відомо авторам винаходу, пари сполук, що даються нижче у тексті, а також результативні ко сполуки є принципово новими препаратами. Тому їх слід розглядати, згідно з одним з аспектів цього винаходу, як нові хімічні структури, які роблять свій внесок в нові методи лікування та запобігання захворювань, бор незалежно від того, чи було зроблено на них заявку як на хімічні сполуки до цього часу.
Жирні кислоти
СІГА-ОА (ОА - олеїнова кислота), СІ А-СІ А, ЕРА-ЕРА, СГА-ЕРА, СІ А-ОНА, АК-ОНА, АК-ЕРА, СІ А-АК,
СІ А-5К, БК-ОНА, АК-5К, ОСІ А-ОСІ А, ОСІ А-СІ А, ОСІ А-5К, ОСІ А-АК, ОСІ А-ЕРА, ОСІ А-ОНА, АК-АК, ЕРА-5К,
ЕРА-ОНА, ОНА-ОНА, сі А-сІ А, сі А-СІГ А, сі А-ОСІА, сі А-АК, сі А-ЗК, сі А-ЕРА, сі А-ОНА, СА-СА, СА-ОГА, 65 СА-ОСІА, СА-АК, СА-ЕРА, СА-ОНА.
Вітаміни
СІ А-ніацин, СІ А-ретинова кислота, СІ А-ретинол, СІ А-піридоксал, Ди-Сї А-піридоксин, ди-Оі А-піридоксал і в цілому будь-яка з кислот СІ А, ОО А, АК, ЗК, ЕРА чи ОНА із будь-яким вітаміном, що містить в собі абсорбну кислоту, вітамін Ю та його похідні і аналоги, вітамін Е та його похідні і аналоги, вітамін К та його похідні і аналоги, вітамін Ву (тиамін), вітамін Во (рібофлавін), фолієва кислота та споріднені з нею птерини, вітамін В», біотин та пантотенова кислота.
Амінокислоти
СІ А-триптофан, СІ А-пролін, СІ А-аргінін, СІ А- або ОНА-фенілаланін, СІ А-ГАБК (аміномасляна кислота),
СІ А-амінолевулінова кислота та в цілому будь-яка кислота поміж СІ А, ОСІ А, АК, ЗК, ЕРА або ОНА з будь-якою 7/0 природною амінокислотою або хімічно спорідненою сполукою, наприклад, таурином та карнітином.
Ароматичні кислоти
СІ А-фенілбутирова кислота, СІ А-фенілоцтова кислота, СІ А-трансо-корична кислота та в цілому будь-яка з кислот СІ А, ОСІ А, АК, ЗК, ЕРА або ОНА із будь-якою кислотою арилалканової та арилалкенової групи.
Стероїди
СІ А-гідрокортизон, СІ А-естрадіол, СІ А- та ОНА-дегідроепіандростерон і в цілому будь-яказ СА, ОСІ А, АК,
ЗК, ЕРА або ОНА із будь-яким природним та синтетичним стероїдом, наприклад, естогеном, будь-якими прогестином, адреналстероїдом та будь-яким протизапальним стероїдом, зокрема бетаметазоном, преднізоном, преднізолоном, триамцинолоном, будезонідом, клобетазолом, беклометазоном та іншими спорідненими стероїдами.
Антиоксиданти
СІ А-ліпоїдна кислота, ЮОНА-ліпоїдна кислота, Сі А-токоферол, ді-Сі А-3,3'-тіодипропіонова кислота та в цілому будь-яка з кислот ЗА, ЮСІА, АК, 5К, ЕРА або ОНА із будь-яким природним чи синтетичним антиоксидантом, з яким є можливим хімічний зв'язок вказаних кислот. До переліку таких речовин входять фенолові антиоксиданти (наприклад, евгенол, карнозова кислота, кофеїнова (кавова) кислота, ВНТ, галова сч ов Кислота, токофероли, токотриеноли та флавоноїдні (ароматичні) антиоксиданти (наприклад, мірецитин, фізетин), поліени (наприклад, ретинова кислота), ненасичені стероли (наприклад, л?-авеностерол), органосірчані сполуки і9) (наприклад, аліцин), терпени (наприклад, гераніол, абіетова кислота) та амінокислотні антиоксиданти (наприклад, цистеїн, карнозин).
Препарати «І
СІА і індометацин, ібупрофен, флюоксетин, ампіцилін, пеніцилін М, суліндак, саліцилова кислота, метронідазол, флуфеназин, дапсон, транілципромін, ацетилкарнітин, галоперидол, мепакрин, хлороквін, со пеніцилін, тетрацицилін, правастатин, бісфосфонати, наприклад, ефідронова кислота, памідронова кислота та о хлордронова кислота та їх натрієві солі, аденозилосукцинат і аденілосукцинат та споріднені сполуки і реагенти, що використовуються як рентгенконтрастні речовини, а також взагалі будь-які з кислот СГА, ОСІ А, АА, --
ЗК, ЕРА чи ОНА із будь-яким препаратом, зокрема з тих, що використовуються при лікуванні інфекційних Ге) захворювань, запальних процесів, включаючи різноманітні форми артритів, ракових, серцево-судинних, респіраторних, дерматологічних, психічних, неврологічних, м'язових, ниркових, шлунково-кишкових захворювань, а також захворювань репродуктивної системи тощо. «
Концепція МЗАЇІО-препаратів; аргументація ефективності
Як конкретний детальний приклад реалізації авторської концепції запропоновано варіанти різних похідних ЩО с нестероїдних протизапальних препаратів (М5АІЮ) та зокрема Сі А-ефіру індометацину. індометацин як й протизапальний препарат, очевидно, має внутрішньомолекулярний характер впливу на організм за рахунок "» інгібірування ферментарної (ензимної) оксигенази, котра перетворює арахідонову кислоту на метаболіти простагландину, що спричиняють поширення запального процесу.
Відомо, що індометацин проникає в клітину дуже слабо, і через це його потрібно призначати у порівняно б великих дозах, що створює чимало побічних ефектів; для порівняння властивостей чистого індометацину та індометацину-СІ А проникати в клітину було вивчено нормальну спектральну клітинну лінію, лінію клітини раку - грудної залози та лінію клітини злоякісної меланоми. (ее) Результати було викладено в ЕРА 0 675 103, де показується, що у всіх вказаних клітинних лініях внутрішньоклітинний рівень вмісту вільного індометацину після інкубації із ним є дуже низьким та переважно со спостерігається у слідових концентраціях. Напроти, якщо розглядати також усі перелічені клітинні лінії,
Чл» інкубація із зв'язаним індометацином-СІ А призвела до накопичення у клітинах як індометацину-Оі А, так і вільного індометіцину у вельми значних концентраціях. Ці результати безперечно свідчать про те, що СІ А-ефір індометацину має властивість ефективно проникати в клітину організму, після чого в середині клітини проходить деефіразація цієї сполуки з виділенням вільного індометацину, а також про те, що, з точки зору наявності багатьох спільних рис між клітинно-мембранним, гемато-енцефаловим та шкіряним ліпідними бар'єрами,
Ф, застосування (і А-індометацину буде сприяти проникненню індометацину крізь бар'єри також двох останніх ко вказаних типів. На аналогічне проникнення в клітину і подальший зворотний розклад на вільні (не зв'язані) активні сполуки можна сподіватися щодо усіх сполук цього винаходу. во Аспекти цього винаходу викладено в розділі "Формула винаходу" далі у тексті. Головний аспект стосується сполук, що використовуються в терапевтичних цілях, коли 1,3-пропан-діоловий залишок формує зв'язок між залишками В", 2, В! є групою ацилового або жирного спирту, яка є похідною жирної кислоти із кількістю атомів вуглецю С12.3о переважно Сіб.зо бажано з двома чи більше цис- або транс- подвійними зв'язками, а Б? є воднем, а також зв'язок між ациловою чи жирнокислотною групою, де Б може бути аналогічною чи іншою бо групою, або іншою живильною речовиною, або препаратом, або іншим біоактивним залишком.
В цілому ці сполуки є кислотно-функціональними речовинами, ефірізованими безпосередньо до діолового залишку, але, наприклад, у варіанті із жирним спиртом або іншою гідроокисно-функціональною речовиною,
Між КІ та/або РВ2 і 1,3-пропан-діоловим залишком має бути вставлено проміжний фосфат, сукцинат чи іншу дифункціональну кислотну групу, особливо у тих випадках, коли В? є живильною речовиною, препаратом або іншою біоактивною сполукою із гідрокси або аміно функціями.
Нижче у тексті цей винахід обговорюється у більш широкому аспекті, охоплюючи широке коло активних речовин, які мають властивість вивільнюватися у організмі.
Оскільки раніше вже було обговорено прямі зв'язки біосактивних речовин і жирних кислот (класи (а), 70 (6) та (в)(), цей винахід стосується перш за все класу (ай, п - З, за допомогою якого біоактиватори, що самі по собі є жирними кислотами, приєднуються до жирних кислот як диефіри 1,3-пропан-діолу, а також класу (6ХЇМ), п - 3, за допомогою якого біоактиватори, що самі по собі є жирними спиртами або
З-гідроксипропіловими ефірами, приєднуються до жирнокислотного моноефіру 1,3-пропан-діолу через фосфатний зв'язок. Цей діол може бути розглянуто як 2-деоксигліцерол із відповідними диефірами, такими як 75 2-деокси-1,3-дигліцеридами. Сполуки класу (6бХім), п-З також базуються на 1,3-пропан-діолі та їх можна розглядати як 2-диокси-2-лізофосфоліпіди. Майже усі перелічені тут сполуки є новими хімічними структурними одиницями, або їх принаймні ніколи не було використано при лікуванні людей або тварин. Як зв'язуюча ланка в хімічних сполуках діол, згідно з цим винаходом, досить часто згадується поміж інших діолів у науковій літературі, але автори переконані, що його використання в терапії у формі диефіру ефірної жирної кислоти або у вигляді сполуки із ефірною жирною кислотою - з одного боку, і як біосактиватору (що не являє собою ефірну жирну кислоту) - з другого боку, ще не було досі відкрито і повинно мати особливе значення. | дійсно, він створює сприятливі умови для введення одинарної жирної кислоти у формі складного моноефіру або диефіру, якщо ситуація вимагає призначення повністю визначеної сполуки; це стає можливим тому, що діол, згідно з цим винаходом, по-перше, не має хірального центру, який, навпаки, є присутнім у складних гліцерин-1(3)-моноефірах СМ і в дигліцеридах (А, В та 1,3, де жирна кислота в позиції 1 відрізняється від такої в позиції 3), а, (5) по-друге, в ньому не існує так званих ізомерів положення. Крім того, незалежно від введення окремих кислот, такі складні моно- та диефіри можуть мати значення у фармацевтичній формуліровці як емульсіфікатори. 1,3-пропан-діол структурно є дуже подібний до гліцерину природних тригліцеридів і представляє собою ефективну систему, яку легко та безпечно можна вводити в організм. До того ж цей винахід дозволяє « здійснювати доволі нескладне синтезування відповідних сполук без проблем із міграцією ацилової групи, котрі, со на відміну, існують для тригліцеридів, та без ускладнень, пов'язаних із оптичними ізомерами. Автори, зокрема, показали, що внутрішньовенна інфузія та оральне призначення емульсії складного 1,3-пропан-діолового диефіру СО
СІ А/ЕРА призводять до дуже швидкого вивільнювання іп мімо хімічно не зв'язаних ОСІ А та ЕРА і до подальшого - метаболізму СА в АА та ЕРА в ОНА. Аналогічно показано, що складні диефіри СІ А-ОГ А та ЕРА-ЕРА і складні ефіри ніацин-СІ А та індометацин-б! А також можуть ефективно застосовуватися шляхом орального (Се) призначення із подальшим вивільненням з організму їх активних біохімічних складових.
На додаток до викладеної інформації, на думку авторів, всі похідні сполуки із 1,3-пропан-діолом, згадані на сторінках 26, 27, 28 та 29, є новими сполуками, які ще ніколи не було описано. Специфічні діоли жирних « кислот з перелічених в тому списку, а також діоли, в яких - з одного боку - є присутньою жирна кислота з серії ОСІА, СА, АА, 5К, ЕРА, ОНА, сіА та СА, а з другого - вітамін, амінокислота, ароматична кислота, - с стероїд, антиоксидант чи інший терапевтичний препарат - є новими речовинами. и Коло можливого застосування складних диефірів жирної кислоти є доволі широким, їх може бути використано ,» як фармацевтичні засоби для лікування або запобігання захворювань, при яких було виявлено відхилення у хімізмі жирних кислот організму. Ці сполуки може бути добавлено до харчових продуктів або використано як живильні добавки для всіх пацієнтів, організм яких потребує певних жирних кислот для лікування чи для (22) запобігання захворювань. Вони також можуть бути використані як харчові добавки та ліки для тварин. Крім того, - ці речовини є хорошим фармацевтичним засобом для збереження здорової шкіри. Переваги та різні конкретні сприятливі аспекти використання препаратів згідно цього винаходу можна коротко викласти таким чином: (ее) (Ї) Зручні та безпечні шляхи введення в організм (з метою терапевтичного лікування чи підживлення) таких со 50 препаратів, як одна чи дві складових ненасиченої жирної кислоти, або одна ненасичена жирна кислота та одна біоактивна сполука, що не є жирною кислотою.
Я» (ї) Наявність похідної біоактиватору, яку необхідно хімічно провести через ліпіднімембрани живих тканин для досягнення більш ефективного її впливу на організм, незалежно від типу ліпідного бар'єру (клітинна мембрана, шкіряні покрови чи гемато-енцефаловий бар'єр); ця похідна може мати згадані корисні властивості завдяки присутності 1,3-пропан-діолового приєднання до ефірної жирної кислоти з природних серій п-6б або п-3, о особливо СІ А чи ОСІ А, АА, ЗК, ЕРА чи ОНА, або до кон'югованих жирних кислот с А чи С А. (її) Похідна жирної кислоти в складі препарату, що дозволяє взаємодоповнювати ефективні властивості ко згаданих препарату та жирної кислоти. (м) Методика поліпшення транспортування препарату крізь ліпідні бар'єри живих тканин; це поліпшення бо обумовлено згаданою вище зручністю форм призначення препарату. (М) Методика вироблення медикаментів підвищеної терапевтичної цінності, яка полягає в кращому проходженні препарату Через ліпідні мембрани живих тканин; ця методика характеризується впровадженням до складу медикаментів препарату цього винаходу. (мі) Методика вироблення медикаментів, призначених для забезпечення живих тканин однією або двома 65 жирними кислотами зі списку по пункту (ії), або для забезпечення живих тканин однією з тих жирних кислот, які асоціюються із іншим активним агентом.
Приклади назв конкретних сполук було дано вище у тексті цього винаходу; приклади процедур синтезування буде надано далі за текстом.
Ефективність та застосування
Інформацію про конкретне застосування специфічних груп сполук може бути представлено в різних частинах тексту цього винаходу, але загальні положення про корисність складних 1,3-пропан-діолів зведено у таких пунктах: 1. Підвищення фармацевтичної толерантності жирних кислот. Якщо не розглядати зараз тригліцериди, більшість форм, в яких можуть бути призначені жирні кислоти, включаючи вільні кислоти, солі, складні етилові /о ефіри та інші гліцериди, спричиняють деяку шлунково-кишкову інтолерантність (нудота, блювота, розладдя кишечнику). Вивчення складних пропан-діолових диефірів на тваринах - щурах та мишах - дало виключно хороші результати щодо толерантності. Наприклад, диефіри СІ А-ОГ А і СІ А-ЕРА було дано щурам та мишам у дозах до 10г/кг ваги, після чого ніяких ознак розладдя шлунково-кишкового тракту виявлено не було. Це свідчить, що застосування диефірів є цілком прийнятним методом доставки в живі тканини біологічно активних жирних кислот. 2. Зменшення токсичності препаратів. Нестероїдні протизапальні препарати, наприклад, аспірин та індометацин мають не зовсім добру репутацію через свою шлунково-кишкову токсичність і шкідливий вплив на стінки шлунку та кишечника та через крововиливи у травний шлях. Негодованим щурам давали дози індометацину, які були відомі як здатні спричиняти шлунково-кишкові пошкодження (5-ЗОмг/кг ваги), у формі вільного індометацину; в той же час такий самий об'єм індометацину було дано в складному 1,З-пропан-діоловому диефірі із ІА. Через 24 години тварин було позбавлено життя та розтято з метою вивчення цілого шлунково-кишкового тракту на предмет пошкоджень. Якщо в тілах тваринок, яким давали лише чистий індометацин, було виявлено інтенсивне пошкодження травного шляху, то у групи щурів, яким давали
СІ А-індометацин, пошкоджень практично не було знайдено.
З. Ефективність доставки в тканини біологічно активної форми жирної кислоти. СІ А призначалася у формі сч дв І А-ОІГА або СІ А-ЕРА, а ЕРА призначалася у формі СІА-ЕРА або ЕРА-ЕРА. Складні ефіри давалися піддослідним тваринам або оральним шляхом, або внутрішньовенно у формі 2095 емульсії, використовуючи як і) емульсіфікатор вівсяний галактоліпід в дозах від 0,1 до 2,0г/кг ваги. Відповідно через 1, 2, 4, 8 і 24 години тваринок було позбавлено життя та зібрано плазму, червоні кров'яні тільця та тканини печінки. Наявність неметаболізованих складних диефірів було визначено за допомогою рідинної хроматографії з запрограмованим «г зо Високим тиском. Наявність жирних кислот (як похідних цих складних ефірів) та метаболітів цих жирних кислот було встановлено шляхом екстрагування ліпідів печінкової тканини, плазми та червоних кров'яних тіл, со подальшого сепарування здобутої ліпідної фракції на тригліцериди, фосфоліпіди, складні ефіри холестерину та со вільні жирні кислоти за допомогою хроматографії тонких шарів, метилації жирних кислот, що є похідними згаданих сепарованих фракцій, і подальшого аналізування здобутих жирних кислот за допомогою добре відомих (87 зв стандартних методів газової хроматографії. Ці експерименти показали, що близько 1095 орально введеного Ге складного диефіру було виявлено у формі залишків складного диефіру. Більшу частину об'єму СІ А та ЕРА було виявлено у формі вільної жирної кислоти або фосфоліпіду і меншу - у вигляді холестеролового ефіру та фракцій тригліцериду. Більше того, саме у фосфоліпідних фракціях можна було побачити значну частину загального об'єму метаболітів СГ А, СО А та арахідонової кислоти, а також метаболітів ЕРА, докозапентаенової кислоти та «
ОНА Ці дослідження довели, що складний диефір є джерелом досить легкого вивільнювання жирних кислот, які з с далі метаболізуються в біологічно активні речовини. Аналогічні результати було одержано після . внутрішньовенного введення, за виключенням того, що через 1 годину близько 4095 складного диефіру а залишалися в первинному вигляді, а чисті жирні кислоти вивільнювалися, метаболізувалися та об'єднувалися в інші ліпідні фракції протягом наступних 24 годин. Цілком ймовірно, що незмінені диефірні форми є самі по собі біологічно активними речовинами. Виявлено, що лінолева кислота у формі 1,3-дигліцериду дає протираковий
Ге» ефект, який цілеспрямовано впливає лише на ракові тканини, але не на нормальні здорові клітини. Такий ефект не спостерігався для інших форм лінолевої кислоти (А. Маївигакі еї аі, Сапсег Кев. 1989; 49: 5702-7). Можна - зробити припущення, що цей вплив, разом із можливими іншими ефектами, обумовлює необхідність введення
Го! двох молекул жирної кислоти, структурно розташованих у формі 1,3-дигліцериду. Таке молекулярне розташування є можливим за допомогою додавання 1,3-пропан-діолу; звідси можна припустити, що є особливий со сенс у внутрішньовенному введенні деяких з пропан-діолових похідних для того, щоб забезпечити циркуляцію ї» діолових форм в крові протягом певного часу перед досягненням їх повного метаболізму.
Жирні кислоти характеризуються цілою низкою біологічно та терапевтичне корисних властивостей, чий детальний опис викладено у численних публікаціях, авторами яких є винахідники та інші фахівці. Найбільша дв частина загального спектру корисних ефектів належить чотирьом жирним кислотам: ІА, ОСІ А, ЗК та ЕРА.
Такими ефектами вважаються:
Ф) 1. Вплив на серцево-судинну систему, включаючи розтягування (підвищення еластичності) стінок судин, ка зниження кров'яного тиску, інгібірування накопичення дрібних бляшок шкідливих речовин, зниження рівнів тригліцеридів та І 0 -холестерину, підвищення рівнів НОЇ -холестерину та інгібірування зростання гладких м'язів бо за рахунок новоутворень (тобто профілерації). 2. Протизапальні ефекти, включаючи зменшення кількості сприяючих запаленню медіаторів, таких як цитокіни; завдяки ейкозаноїдам, що є похідними арахідонової кислоти спостерігається ефект зменшення впливу нейтрофільної міграції та імовірності спричиненого нейтрофільною міграцією респіраторного розриву, зменшення сили локальних запальних реакцій, інгібірування запалень, що спостерігаються в різних тваринних 65 Моделях, наприклад, запалень, спричинених виділенням сечової кислоти, та супровідних артритів; лікування різноманітних спричинених запаленням розладь та ускладнень, таких як остеоартрит та ревматоїдний артрит.
3. Імуномодуляторні функції, включаючи гасіння надмірних імунних та алергічних реакцій в тваринних моделях, таких як експериментальні алергічні енцефаломіеліт та увеїт, підвищену бронхіальну та шкіряну реактивність в штучно збуджених до чутливого стану тваринних організмах; тваринні моделі породжують також концепцію важливості імуномодуляторних функцій при лікуванні хворих людей, коли виникає надмірна імунна реакція. 4. Функція підтримки респіраторної системи, включаючи процес поліпшення еластичності бронхів та інгібірування процесу стискання (стягування) бронхів. 5. Покращення кальцієвого балансу, тобто підвищення здатності організму поглинати кальцій, зменшення /о ефекту "вимивання" кальцію, сприяння більш активному відкладенню кальцію в кістках, зменшення локального ефекту відкладення кальцію в таких тканинах, як артерії та нирки. 6. Протиракові ефекти трьох типів: селективне цитотоксичне пошкодження та внесення апоптозу лише в ракові клітини, але не здорові; інгібірування зростання ракових клітин за рахунок гасіння активності факторів зростання та подавляючої взаємодії із вторинною системою переносу, яка відповідає за розвиток злоякісних 7/5 Клітин; інгібірування процесу поширення метастаз за допомогою механізму, що сприяє більш виразному впливові
Е-кадгеринів, та інгібірування протеолітових ферментів (езимів), таких як урокінази, ліпоксигенази та матричні металопротеїнази, а також інгібірування спричиненого раком виснаження (кахексії). 7. Вплив на нервові клітини, включаючи профілактику нормальної структури та функціонування мембрани нервових клітин, а також нормального пре- та постсинаптичного функціонування нейропередатчиків.
Наведені практично важливі властивості означають, що цю групу жирних кислот можна використовувати при лікуванні різних захворювань, включаючи серцево-судинні різних типів; запальних процесів, зокрема ревматоїдного артриту, остеоартриту, виразкового коліту та хвороби Крона; респіраторних захворювань, зокрема астми; психічних розладів, зокрема шизофренії, алкоголізму, розсіяної уваги, депресії та хвороби
Альцгеймера; нейрологічних захворювань, зокрема розсіяного склерозу та хореї Хантінгтона; захворювань сч об ниркового та сечового тракту, зокрема різних типів запальних процесів в нирках та відкладення кальцієвих каменів у сечовому тракті; розладдя у процесах метаболізму, зокрема остеопорозу та надмірного локального і) відкладення кальцію, запалень та виразок у шлунково-кишковому тракті. Не дивлячись на те, що сполучену лінолеву кислоту (сі А) не було в такій мірі протестовано, як, наприклад, СГ А чи ЕРА, вона, очевидно, також характеризується широким діапазоном корисних властивостей, зокрема важливих при лікуванні раку, «Е зо серцево-судинних захворювань та розладів у системі, що відповідає за метаболізм. СІ А, ОСІ А, АА та ніобінова кислота мають корисні властивості щодо шкіри і можуть бути особливо потрібними при лікуванні таких со захворювань шкіри, як атопічна екзема, псоріаз, кропів'янка та алергічні реакції. со
АА досить часто вважають потенційно шкідливою жирною кислотою. Але вона є важливим компонентом усіх нормальних типів мембран, і виявлено, що її концентрація помітно знижується під час протікання таких -- зв Захворювань, як атопічна екзема, шизофренія (Ноггобіп еї аії, Зспігорпгепіа Кев. 1994; 13: 195-207) та «о захворювання серцево-судиної системи (Ноітобіп, Ргозвіадіапаіпз ІГеиКоїг. ЕРАзв-Іефірні жирні кислоти - ЕРА - перекл.| 1995; 53: 385-96). АА, очевидно, можна розглядати як важливу сполуку при лікуванні таких процесів, а також інших психічних захворювань, наприклад, алкоголізму та розсіяної уваги, при яких, в багатьох випадках, відмічено низьку концентрацію в організмі цієї речовини. ОНА поділяє деякі з вказаних властивостей ЕРА, але « слід відзначити, що в особливо великій концентрації ОНА було виявлено в клітинних мембранах і, зокрема, в. пл») с мембранах клітин серця, сітчастої оболонки (ока) та в мембранах клітин мозку. ОНА також є потужним . протизапальним, і дає позитивний вплив на серцево-судинну систему. Очевидно, що ОНА є особливо цінним а препаратом для лікування власне серцево-судинних захворювань, порушень у сітківці ока та розладів зору, зокрема змінення у пігментації сітківки, старечої плямистої деградації та дислексії а також психічних та Неврологічних розладів, зокрема шизофренії, розсіяної уваги, депресії, алкоголізму, хвороби Альцгеймера та
Ге» інших форм деменції і розсіяного склерозу.
Останні дані свідчать про те, що протікання інфекційних хвороб також залежить від наявності та вмісту в - організмі жирних кислот, особливо інфекція чутлива до ОА, ЕРА та ОНА. Багато бактерій гине через вплив цих
Го! жирних кислот, зокрема бактерій спадкових інфекцій, які відрізняються високою опірністю до антибіотиків. 5р Результати досліджень у багатьох лабораторіях також свідчать про важливість цих жирних кислот для успішної со боротьби із такими захворюваннями, як малярія та протозоальні хвороби. ї» Таким чином, не викликає сумніву висновок, що різні специфічні жирні кислоти можна додавати з метою підвищення ефективності впливу до препаратів і біоактивних речовин майже кожного з класів, що використовуються як для лікування, так і для запобігання захворювань, для збереження шкіри та для ов Підживлення організму; вони також мають велике терапевтичне значення при введенні у формі діолів у вигляді як одинарної жирної кислоти, так і двох різних жирних кислот в одній молекулярній структурі. Величезне
Ф) значення для терапії має те, що у більшості випадків жирні кислоти є нетоксичними речовинами та їх можна ка призначати у великих дозах без жодного ризику появи суттєвих побічних ефектів.
Як конкретний приклад терапевтичної ефективності складних диефірів можна навести таке тестування. 1,3 бо І А-ЕРА пропан-діол-диефір було апробовано для лікування раку підшлункової залози людини (АЗРО-1), який було трансплантовано підшкірно оголеним мишам, здатним внаслідок втрачення функції зобної залози сприймати зовнішні транспланти без відторгнення. Кожній з 15 мишей було введено підшкірно 5 мільйонів
АЗРО-1-ракових клітин, підготовлених у вигляді суспензії в Матригелі та буфері ОМЕМ. В тілі кожної тваринки розвивалася злоякісна пухлина, розміри якої визначалися за допомогою нутромірів, а об'єм її оцінювався за 65 лінійними розмірами. Пухлини в кожній тваринці вимірювалося двічі на тиждень протягом п'яти тижнів. Мишей було розділено на три групи. 5 тваринок було задіяно як контрольні; їм лише давалося по 10 г/кг ваги зернової олії щодня. Іншим 5 тваринкам також давали по 10 г/кг ваги зернової олії, але у додаток робили дві ін'єкції на тиждень складного диефіру СГ А-ЕРА, з розрахунку 1,5 г/кг ваги на кожну ін'єкцію. Цей диефір вводився в формі 2095 емульсії, де емульсіфікатором був 296-ий вівсяний галактоліпід; толерантність внутрішньовенної емульсії була дуже доброю, що повністю виключало можливість гемолізу, тромбофлебіту або будь-якого подібного нездужання у тварин. 5 мишам третьої групи замість зернової олії давали 10 г/кг ваги/день того ж диефіру СІ А-ЕРА. Таке експериментальне лікування тривало три тижні, після чого пухлини продовжували розвиватися ще два тижні перед тим, як мишей було позбавлено життя, а пухлини витято та зважено. Вага витятої пухлинної тканини була такою: в контрольній групі - 1240 - 290 мг; в групі внутрішньовенної ін'єкції 70. ЗІА-ЕРА - 820 х 180 мг; в групі орального введення СІГА-ЕРА - 490 х 160 мг. Звідси видно, що як оральне, так і внутрішньовенне введення диефіру СГ А-ЕРА призводять до значного інгібірування розвитку пухлини без жодного побічного ефекту або нездужання поміж піддослідних тварин. Це доводить ефективність використання диефіру СГ А-ЕРА при лікуванні раку, що і було зпрогнозовано по результатах дослідів в лабораторних умовах, коли ОА та ЕРА було досліджено роздільно на предмет їх самостійної здатності вбивати культивовані людські 7/5 ракові клітини. Таким чином, слід відмітити, що диефіри є біологічно активними агентами при призначенні різних жирних кислот. Отже, можна сподіватися, що завдяки диефірам буде реалізовано багато практичних корисних властивостей жирних кислот, які було описано в численних публікаціях в науковій літературі (наприклад, Ногтобіп ОБ, ед., Отеда-б Еззепііаї Рацу Асідв: Ра(порпузіоїюду апа Коїевз іп Сіїпіса! Меаісіпе:
УМіеу-Ї івв, Мем/ ЖМогкК, 1990. бБітороціоз АР еї аіЇ, Неайй ЕПесів ої Отеда-3 Роіушпзаїшигаїей Рацу Асіаз іп Зеатюодз, Кагдег, Вазеї, 1991. Раїв апа Ов іп Нитап Митіоп, Муопа Неакп Огодапігайоп, Коте, 1994.
ОпзайШгабеа Райу Асідв: Мийгіопа!ї апа РвНувзіоіодіса! Зідпійсапсе. Вгйівй Мийіоп Роципаайоп, Спартап апа
Наї, Гопаоп, 1992).
Специфіка застосування окремих 1,3-пропан-діолових сполук 1. 1,3-пропан-діол як похідні, що містять в собі: дві жирних кислоти, з яких одна жирна кислота є СІ А або с
ОА, а інша є СГА, ОСГА, ЗК, ЕРА, ОНА, сГА (сполучена лінолева кислота) або СА (ніобінова кислота); застосовуються для лікування: о (а) ускладнень діабету, зокрема патологій нервової системи та сітківки; також для покращення реакції на інсулін при діабеті та в попередній період; (б) ракових захворювань; «І (в) остеоартриту; (г) ревматоїдного артриту; со (д) інших запальних процесів та захворювань аутоїмунної системи, зокрема синдрому Сьогрена, хронічного о туберкульозу шкіри (вовчанки); виразкового коліту, хвороби Крона та увеїту; (е) респіраторних захворювань, зокрема астми; - (ж) нейрологічних розладів, зокрема розсіяного склерозу, хвороби Паркінсона та хореї Хантінгтона; Ге) (3) розладів нирок та сечового тракту; () серцево-судинних захворювань; (ю захворювань очних тканин, зокрема пігментози очної сітківки та старечої плямової деградації; (л) психічних розладів, зокрема шизофренії, хвороби Альцгеймера, розсіяної уваги, алкоголізму та депресії; « (м) гіпертрофії передміхурової залози та простатиту; шщ с (н) імпотенції та чоловічої безплідності; й (о) масталіїії; «» (п) чоловічої плішивості (р) остеопорозу; (с) захворювань шкіри, зокрема атопічної екземи, екземи кистей рук, псоріазу, кропивниці та алергичних
Ге»! розладів; (т) дислексії та інших розладів слухових органів; - (у) спричиненого раком виснаження. о 2. 1,3-пропан-діол як похідні, що містять в собі: дві жирні кислоти, де одна жирна кислота є АА, а інша є АА, ОСГА, ОСА або ЕРА; застосовуються для лікування по параграфу (1), зокрема по пунктах (а), (ж), (ї), (ю), бо (л), (с) та (т).
Та» 3. 1,3-пропан-діол як похідні, що містять в собі: дві жирні кислоти, де одна жирна кислота є ЕРА, а інша є ЕРА або ОНА; застосовуються для лікування по параграфу (1), зокрема по пунктах (б), (в), (г), (д), (є), (ж), (з), (І), (ю), (л), (р), (т) та (у). 4. 1,3-пропан-діол як похідні, де одна позиція зайнята жирною кислотою з ряду СГА, ОСІ А, АА, ЗК, сі А, ЕРА або ОНА, а інша позиція зайнята агентом, вибраним з переліку в наступних абзацах тексту цього винаходу; іФ) хімічна структура цього агенту може бути приєднаною до 1,3-пропан-діолу за допомогою одного з описаних ко зв'язків: (а) триптофан для лікування будь-якого захворювання, але переважно для психічних, поведінкових розладів, бо болю та інших недуг, особливо депресій, розладів сну та мігрені; (б) фенілаланін для лікування будь-якого захворювання, особливо депресії, розсіяного склерозу та синдрому хронічного перевтомлення; (в) аргінин для лікування будь-якого захворювання, особливо захворювань, при яких спотворюється механізм вироблення окису азоту; 65 (г) карнітин або похідні карнітину для лікування будь-якого захворювання, особливо м'язової недостатності, серцевої недостатності, синдрому хронічного перевтомлення, хвороби Альцгеймера та періферійних невропатологій; (д) будь-яка інша амінокислота або споріднена речовина для лікування будь-якого захворювання, або амінолевулинова кислота чи Її похідні для лікування будь-яких захворювань, особливо ракових; (е) аденілосукцинат або споріднені речовини для лікування будь-якого захворювання, особливо м'язової дистрофії, серцевої недостатності, синдрому хронічного перевтомлення та хвороби Алцгеймера та інші форми недоумкуватості; (ж) аспірин, саліцилова кислота, індометацин, ібупрофен, або будь-який інший нестероїдальний протизапальний препарат для лікування будь-якого захворювання, особливо запалення, що спричиняє біль, 7/0 хвороби Альцгеймера та інших форм недоумкуватості, а також будь-якого захворювання, при якому необхідно інгібірувати накопичення дрібних бляшок шкідливих речовин; (3) будь-який антібіотик для лікування будь-яких відповідних інфекційних захворювань, особливо тетрациклін, кліндаміцин, міноциклін, хлортетрациклін та еритроміцин для лікування прищів (запалення сальної залози); (Ї) будь-який протималярійний або антипротозоальний препарат для лікування будь-якого захворювання, але особливо це стосується таких препаратів, як хлороквін, мепакрин, квінакрин та мефлоквін для лікування малярії, протозоальних розладів, запальних процесів та шизофренії; (ю будь-який протигрибковий препарат для лікування будь-якого захворювання, особливо це стосується таких препаратів, як метронідазол та протигрибкові імидазоли, а також нітроїмидазоли та амфотеріцин для лікування грибкових інфекцій різних типів; (л) будь-який протизапальний стероїд для лікування будь-якого захворювання, особливо це стосується гідрокортизону та бетаметазону для лікування подразнень шкіри, а також беклометазону та будезониду для лікування астми; (м) будь-який гонадальний стероїд для лікування будь-якого захворювання, особливо це стосується естрогенів та прогестогенів для лікування маткової недостатності та остеопорозу, а також с ов андрогенів для лікування яєчкової недостатності; (н) будь-який адреностероїд для лікування будь-якого захворювання, особливо дегідроепіандростерон для і) лікування розладів організму, пов'язаних із процесами старіння; (о) будь-який ретиноїд для лікування будь-якого захворювання, особливо це стосується третиноїну та ізотретиноїну для лікування подразнень шкіри, а також для догляду за шкірою; «г зо (п) будь-який протираковий агент для лікування раку; (р) будь-який агент для лікування шизофренії та інших форм психозу; (с) будь-який протидепресійний агент для лікування будь-якого захворювання, особливо со для лікування власне депресії; со (т) будь-який агент для лікування будь-якого захворювання, перш за все спричиненого тривожним синдромом та манією переслідування; -- (у) будь-який імуностримуючий агент для лікування будь-якого захворювання, але особливо циклоспорин та со такролімус для підтримання контролю за станом імунної системи після трансплантування органів, а також для лікування розладів аутоїмунного та запального характеру, зокрема псоріазу, екземи, астми, ревматоїдного артриту та запальних процесів у нутрощах, зокрема в шлунково-кишковому тракті; (ф) будь-який інгібітор нагнітання активних протонів або На2-антагоніст для лікування будь-якого « 0 захворювання, особливо таких захворювань, які пов'язуються із надлишковим виділенням шлункової кислоти в с або із зниженою захисною реакцією проти надмірної шлункової кислотності; (СО будь-який сечогінний препарат для лікування будь-якої хвороби, перш за все для захворювань, ;» пов'язаних із затримкою сечі та надмірним тиском у нирково-сечовій системі; (ц) будь-який препарат - антагоніст кальцію - для лікування будь-якого захворення, особливо захворювань,
Пов'язаних із серцево-судинною системою;
Ге» (4) будь-який ферментний інгібітор, що перетворює ангіотензин, або антагоніст ангіотензину, для використання в лікуванні будь-якого захворювання, особливо серцево-судинного; - (ш) будь-який бета-пасиватор (бета-блокиратор) для лікування будь-яких захворювань, особливо о серцево-судинних; (щ) будь-який протиепілептичний препарат для лікування будь-якої хвороби, особливо це стосується со фенитоїну, карбамазепину, вальпроату, етосукциміду, вігабатрину або ламотригіну для лікування епілепсії; ї» (я) будь-який гіполіпідемовий агент для лікування будь-якого захворювання, особливо Це стосується фібратів і статинів, здатних знизити рівень холестерину та модифікувати його; (аа) будь-які гіпогліцемові агенти, що вводяться оральним шляхом і підвищують чутливість до інсуліну, і 5 Які використовуються для контролю за протіканням діабету; (66) будь-які біфосфонати, що використовуються для контролю за протіканням остеопорозу, хвороби Пагета (Ф, та раку; ка (вв) будь-які контрастні агенти, що використовуються в радіології, зокрема сполуки диатризоату, іодипамиду, іогліцамати, іопаноати, іофендилат, іоталамат, іоксаглат, метризамід та споріднені сполуки; 60 (г) будь-який пептид або протеїн для такого лікування захворювань, коли використовуються власне пептид або протеїн, зокрема інсулін, кальцитонин, еритропоіетин та інші пептиди; (дд) будь-який вітамін, що використовується для лікування будь-якої хвороби, або додається до харчових продуктів, живильних або харчових добавок, завдяки застосуванню яких цей вітамін краще засвоюється; (ее) будь-який антиоксидант, що використовується для контролю за протіканням будь-яких захворювань, 65 особливо таких, при яких антиоксиданти є життєво необхідними сполуками, зокрема серцево-судинні, ракові та запальні процеси; будь-який антиоксидант, що використовується як харчовий продукт, або як компонент продукту, живильна чи харчова добавка; (жж) будь-який порфіриновий хлорин або препарат на основі бактеріохлорину, особливо їх тетракіс(гідроксифеніл)-похідні, що використовуються в фотодинамічній терапії раку.
Легкість синтезування в порівнянні з тригліцеридами
Синтез тригліцеридів
Наступний розділ ілюструє переваги використання 1,3-пропан-діолу,зокрема у порівнянні з тригліцеридами.
Пропонується застосовувати 1,3-пропан-діол замість гліцерину при етерифікації жирних кислот, особливо у випадку, коли до вуглець-трьеохатомного ланцюгового "хребта" молекули приєднується лише один тип жирної 7/0 Кислоти (наприклад, ліноленова кислота). Хоча складні диефіри та тригліцериди є дуже подібними хімічно, виробництво диефірів може здійснюватись за дуже обумовлених технологічних вимог, і кінцевий результат може бути одержано за лічені години. Виготовлення тригліцеридів вимагає більш складних технологічних умов, а також застосування хлоридів жирних кислот або біокаталізаторів (реакція виготовлення у такому випадку триває кілька тижнів). Стисло методику синтезування тригліцериду можна охарактеризувати так: хімічна реакція з /5 металами, хлоридами металів або органічними кислотами як каталізаторами; використання хлоридів жирних кислот; використання зафіксованих ферментів (ензимів).
Всі процеси із використанням кислот, металів або хлоридів металів як каталізаторів дуже подібні і мають стандартний перелік переваг та недоліків. Багато проблем спричинені специфічністю методики, наприклад, кислотними умовами та високими температурами (від 1407"С до 180") протікання реакцій. Застосування 2о методики р-ТЗА. можливо, зводить проблеми до мінімуму, оскільки вона передбачає найобмірковані для відомих технологій такого типу умови (1407С). Реакція гліцерину із хлоридами жирних кислот здійснюється в "холодному" стані, але під час її протікання виділяються токсичні гази, і крім того без ретельного нагляду можна утратити над такою реакцією контроль. Ця методика передбачає, що по-перше мають бути виготовлені власне хлориди жирних кислот - додаткова процедура, яка негативно впливає на ефективність цілого процесу. Для каталізу с ов реакції за дуже м'яких умов (близько 60"С) може бути використано специфічний ряд ферментів, що їх названо ліпази, а при використанні поліненасичених жирних кислот є можливий вибір каталізаторів. Але слід відзначити, і) що більшість ензимів найефективнішим чином взаємодіють із 1- та З-позиціями гліцерину. Додавання жирної кислоти до 2-позиції відбувається повільно і часто залежить від "ацилової міграції" тобто жирна кислота по-перше має бути приєднаною до 1- чи 3- позиції, після чого вона мігрує до 2-позиції, де і залишається «г зо Хімічно приєднаною до молекули. Таким чином, як вже нотувалося раніше, реакція синтезу тригліцериду, каталізаторами якої є ензими (ферменти), може тривати до її остаточного завершення чимало днів. Теоретично со для етерифікації 1,3-пропан-діолу може бути застосовано ту ж саму методику, як і для гліцерину. Однак, якщо со звернути увагу на те, що ензими каталізують переважно приєднання жирних кислот до 1- та 3- позицій гліцерину, стає очевидним вийняткова ефективність цих ензимів при виготовленні складних диефірів. | дійсно, реакція може /ї7 бути повністю завершеною за лічені години при навіть ще нижчих температурах (від 457С до 60"), ніж ті, що є «о потрібними для синтезу тригліцериду. По чотирьох годинах жирна кислота зникає з реакції, а після восьми годин вихід диефіру може перевищувати 9595, решта об'єму займає моноефір.
Додаткові ускладнення при синтезуванні тригліцериду обумовлені наявністю в молекулі гліцерину як первинних, так і вторинних гідроксильних груп, а також прохірального центру (центральний атом вуглецю). Такі « проблеми можна вирішити шляхом використання старанно підібраних захищуючих груп та синтезуванням в с хіральних центрів. Але це призводить до надмірної багатостадійності синтезу, що значно зменшує ефективний . вихід та збільшує рівень вмісту зайвих домішків за рахунок їх сумування на кожній стадії. Навпаки, и?» 1,3-пропан-діол містить лише одну первинну гідроксильну групу та зовсім не має прохіральних центрів.
Відповідно процес синтезування скорочується до двох стадій (максимум), при цьому підвищується ефективність Корисного виходу та знижується рівень небажаних домішків.
Ге» Підводячи підсумок, слід відзначити, що реакція здобування складних диефірів з поліненасичених жирних кислот та 1,3-пропану протікає скоріше та за більш м'яких умов, ніж ті, що є необхідними для відповідної за - масштабами реакції синтезу тригліцериду. о Фармацевтичний пропис
Фармацевтичний пропис сполук може бути складено в будь-якій зручній формі, що є прийнятною для со фахівців з виготовлення лікарських засобів, препаратів для догляду за станом шкіри та харчових добавок, їх ї» можна вводити оральним шляхом, Через тонкокишковий тракт, поверхнево, парентерально (підшкірне, внутрішньом'язовим та внутрішньовенним шляхом), Через пряму кишку, вагінальним шляхом або будь-яким іншим прийнятним способом.
Подібно тригліцеридам, складні диефіри!,З-пропан-діолу, особливо ті, що містять в собі дві жирних кислоти, можуть бути без ускладнень емульговані за допомогою фосфоліпідних або, ще краще, галактоліпідних
Ф) емульгаторів. Такі емульсії є переважно зручними для введення в організм оральним, тонкокишковим та ка внутрішньовенним шляхами.
Наприклад, складні диефіри жирної кислоти (НЖК) зустрічаються в практиці у вигляді вільної розливної бо масляної речовини, отже, їх можна фармацевтичне прописати таким способом: 1. Виготовлення 20905-вої емульсії диефіру СГА та ЕРА із 1,3 -пропан-діодом Емульсії для призначення оральним шляхом виготовляються за допомогою гомогенізації під високим тиском. Розподіл розмірів частинок та цета-потенціал результативних емульсій було визначено за допомогою методу динамічного розсіювання світла при кімнатній температурі. Вимірювання бляшок було виконано при кімнатній температурі (7ейавігег 4 Маїмегп 65 Іпвігитепів І ітіед). Було виготовлено масляно-водну емульсію (порція 200 г), що містить в собі такі компоненти:
Емульгатор-галактоліпід було було дисперговано в диефірі та перемішано з вітаміном Е, АП та водою. 70 Масляну фазу додавали до фази водного розчину за допомогою сильнодіючого механічного змішувача (Шигайшгтах) при швидкості 4 протягом кількох хвилин. Після того цю напів-емульсію було гомогенізовано під тиском 80Мпа при температурі 507С за 6 циклів (міні-лаборатоторія 8.30 Н; АРМ Каппіе АБ, Данія). Середній розмір елементарних краплинок в здобутій емульсії становив близько 23Онм. До цієї оральної емульсії також було добавлено сорбат калію та присмаки. 75 2. Виготовлення 20905-вої емульсії диефіру СГА та ЕРА із 1,3-пропан-діолом для внутрішньовенного введення в організм
Аналогічним способом було вигитовлено 200г масляно-водної емульсії, що містить такі компоненти:
Компоненти до
Емульгатор 2,00
Диефір (СГА-ЕРА) 20,00
Гліцерин 2,0
Вода 100,00
Ця емульсія, яку було гомогенізовано під високим тиском протягом 6 хвилин, складалася з елементарних с краплинок із середнім розміром 211нм, цета-потенціалом - 40 мВ. Здобуту емульсію було або профільтровано (3 через мембрану з розміром пори 0,22 мікрона, або оброблено в автоклаві із зміною розміру краплинок.
Дози активних речовин, що їх може бути введено в організм, змінюються в широкому діапазоні від їмг до 200г на добу, оптимально вони можуть становити від 10 мг до 10 г (найбільш оптимальні - від 10 мг до З г), У відповідності до їх типу. При лікуванні раку оптимальні дози можуть становити від 2 до 150 г на добу. По З ситуації ці емульсії можуть використовуватися поверхнево-локально в препаратах, де активних речовин (ее) локального призначення міститься від 0,00195 до 5095, оптимально від 0,05 95 до 2095 і найбільш оптимально від 0,196 до 10965. со
Приклади ч-
Синтез нестероїдних протизапальних препаратів (МЗАЇІЮ), хімічно приєднаних до жирних кислот, було висвітлено в опублікованому ЕРА-0О 675 103, на який автори цього винаходу вже посилалися раніше. ї-оі
Висвітлення синтезування хімічного зв'язку жирних кислот через 1,3-пропан-діоловий радикал-залишок пропонується нижче у тексті, разом із іншим загальним ілюстративним матеріалом.
Приклад 1 « 1,3-(ди-2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)пропан 7 70 (Диефір ОГА із 1,3-пропан-діолом) с Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (1,07г) та 4-«М,М-диметиламіно) піридину (0,59 г) в метиленхлориді з (5 мл) було добавлено до розчину 1,3-дигідроксипропану (0,152 мл) та 7,2,2-октадека-6,9,12-триенової кислоти (9595, 1,36 г) в метиленхлориді (15 мл). Суміш реакції перемішували при кімнатній температурі під штучно створеною азотною атмосферою до повного розчинення, яке було визначено за допомогою доданого до реакції 39 ХІШ (хроматографія тонких шарів)|-гексану (80 мл). Осад було видалено шляхом фільтрування та ретельно
Ф промито гексаном. Комбіновані фільтрати було концентровано та очищено за допомогою однократної (миттєвої) - хроматографії, після чого на виході отримано 1,3-(ди-2,7,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)пропан у вигляді блідо-жовтої вільно розливної масляної речовини.
Ме Приклад 2 (ее) 20 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(2-октадека-9-енойлокси)пропан,
Т» (Диефір ОА та олеїнової кислоти із 1,3-пропан-діолом)
Частина 1:
Розчин 2,2,2-октадека-6,9,12-триенової кислоти (150 г) в метиленхлориді (500 мл) було по краплинах добавлено до суміші 1,3-дигідроксипропану (205 г) 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (130 г) та 59 4-(М,М-диметиламіно)піридин (87 г) в метиленхлориді (2500 мл) при кімнатній температурі під азотною
ГФ) атмосферою. Коли тонкошарова хроматографія показала, що реакція відбулася повністю, суміш реакції було т профільтровано. Фільтрат промили розведеною соляною кислотою, водою насиченим розчином хлориду натрію.
Розчин було висушено, концентровано та очищено за допомогою сухої колонкової хроматографії, на виході було отримано 1-(7,72,2г-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропан у вигляді блідо-жовтої масляної речовини. бо Частина 2:
Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (23,7г) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (15,9 г) в метиленхлориді (200 мл) було добавлено до розчину 1-(7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану (33,6 г) та 2-октадека-9-енової кислоти (З0г) в метиленхлориді (400 мл) під азотною атмосферою при кімнатній температурі.
По завершенні реакції, що було підтверджено ХТШ-аналізом, здобутий розчин було розведено у гексані, бо профільтровано, концентровано та очищено за допомогою сухої хроматографії, на виході отримано
1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(2-октадека-ЗУ-енойлокси)пропан у вигляді блідо-жовтої вільно розливної масляної речовини.
Приклад З 1,3-(ди-2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(7,7,7,72,2-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенокси)пропан. (Диефір ОГА та ЕР А із 1,3-пропан-діолом)
Виготовлення є аналогічним прикладу 2, частина 2, але із заміною 2-октадека-9-енової кислоти 7,7.7.7,7-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаеновою кислотою. На виході хроматографія показала 1,3-(ди-2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(7,7,7,72,2-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенокси)пропан у вигляді 70 блідо-жовтої масляної речовини.
Приклад 4 1,3-ди(2,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)пропан (Диефір СА із 1,3-пропан-діолом)
Виготовлено як у прикладі 2, частина 2, але із заміною 2-октадека-У-енової кислоти 7,7,7-октадека-6б,9,12-триегеновою кислотою. На виході хроматографія показала 1,3-ди(2,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси) пропан у вигляді блідо-жовтої речовини.
Приклад 5 (5)-1-(1,2-дитиолан-З-пентанойлокси)-3-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)пропан. (Диефір ліповоїкислоти та 01 А із 1,3-пропан-діолом)
Суміш 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (720 мг, 3,45 ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (480 мг, 3,98 2о Ммол) в ефірі трет-бутил-метилу (15 мл) було добавлено до суміші ліпової кислоти (645 мг, 3,12 ммол) та 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3З-гідроксипропану (1 г, Зммол) в ефірі трет-бутил-метилу (30 мл).
Суміш було витримано при кімнатній температурі під азотною атмосферою протягом 5 годин, розвиток реакції контролювалося за допомогою ХТШ (4095 етилацетат/гексан). По закінченні реакції суміш було профільтровано, концентровано та очищено за допомогою однократної (миттєвої) хроматографії (гексан, 295 етилацетат/гексан, с ре етилацетат/гексан і наприкінці 1090 етилацетат/гексан), на виході здобуто (5)-1-(1,2-дитиолан-З-пентанойлокси)-3-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)пропан у вигляді в'язкої жовтої і) масляної речовини.
Приклад 6 1-Ф21-5-фторо-2-метил-1-(4--метилсульфінил)бнзиліденіінден-З3-ацетилокси)-3-(2,7,2-окКтадека-6,9,12-триеной «г зо локси)пропан (Диефір суліндакової кислоти та ОГА із 1,3-пропан-діолом) Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (720 мг, 3,45 ммол) в трет-бутилметиловому ефірі (30 мл) було добавлено до суміші суліндаку (1,12 г, 3,15 со
ММмОло), 4-(М,М-диметиламіно)тридину (480 мг, 3,9 ММмол) та о 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану (1 г, З ммол) в трет-бутилметиловому ефірі (15 мл).
Суміш було перемішано та витримано при кімнатній температурі під азотом протягом 5 годин, розвиток реакції (7
Зв Контролювалося за допомогою ХТШ (4095 етилацетату/гексан). По завершенні суміш було профільтровано, Ге концентровано та очищено за допомогою однократної (миттєвої) хроматографії (4095 етилацетат/гексан, далі 5ОТо етилацетат/гексан та наприкінці бою етилацетат/гексан), на виході отримано 1-ФИ1-5-фторо-2-метил-1-І4--метилсульфінил) бензиліденіінден-3-ацетилокси)-3-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси) пропан у вигляді парафінистої (подібної « до воску) жовтої твердої речовини. з с Приклад 7 1-(К)-3-ацетокси-4-(триметиламоніо|бутиройлокси)-3-(7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)пропан. ;» (Диефір ацетил карнитину та ОА із 1,3-пропан-діолом)
Свіжодистильований тионілхлорид (1,5мл) повільно додавали до (К)-ацетилкарнітину (лігроїру) в грушоподібній колбі. Під час реакції уважно слідкували за тим, щоб реагенти локалізувалися на дні колби, до
Ге» моменту здобуття прозорого розчину. Через 4 години після початку реакції при кімнатній температурі надлишковий тионілхлорид було видалено під зниженим тиском (зберігаючи температуру розчину в колбі не - вище за 30"С). Таким чином, на виході було здобуто хлорангідрид у вигляді високогігроскопічної білої твердої о речовини, яку тут же було використано без додаткового очищення. До колби було долито 1-(ди-2,7,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-З-гідроксипропан (1,4 г, 4,17 ммол) та добавлено сухий со тетрагідрофуран (ТГФ) (4 мл). Суміш було залишено відстоюватися на ніч при кімнатній температурі. ї» Хроматографічний аналіз (4095 етилацетат/гексан) показав, що реакція відбулася повністю. Суміш реакції по краплинах додавалося до гексану (250 мл) при енергійному перемішуванні. Утворився тонкозернистий осад, який було зібрано за допомогою центрифугування. По видаленні шару, що виявився зверху після відстоювання, здобуту тверду фракцію було знов перетворено на суспензію в гексані та центрифуговано. Після цього ще раз було виконано процедуру промивки гексаном та на виході остаточно здобуто
Ф) 1-(К)-3-ацетокси-4-(триметиламоніо|бутиройлокси)-3-(7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)пропан. ка Приклад 8 1-(3,3-диметил-7-оксо-6-(|феноксиацетил)аміно)-4-тиа-1-азабіцикло|3.2.0)гептан-2-ойлокси)-3-(7,2,2-ОоКТадек во а-6,9,12-триенойлокси)пропан. (Диефір пеніциліну М та ОА із 1,3-пропан-діолом)
Суміш пеніциліну М (1г, 2,9 ммол), 1-(72,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану (860 мг, 2,6 ммол), 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (620 мг, З ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (в об'ємі каталізатора) в дихлорометані (30 мл) перемішувалося та було залишено на ніч при кімнатній температурі. Суміш реакції було 65 після цього розведено із гексаном (50 мл), профільтровано та концентровано до сухості. Залишок було промито гексаном (3 х 50 мл) для видалення решти 1-(7,7,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3З-гідроксипропану, що не вступило в реакцію. Напівтвердий залишок було розчинено в диетилефірі (150 мл), промито водою (100 мл) та висушено. Ефірний розчин розводили в гексані (125 мл), після чого розчин було профільтровано Через кремнієвий шар (4 см ох 4 см) Фільтрат о було концентровано, і на виході здобуто 1-(3,3-диметил-7-оксо-6-(|феноксиацетил)аміно)-4-тиа-1-азабіцикло|3.2.0)гептан-2-ойлокси)-3-(7,2,2-октадека-6, 9,12-триенойлокси)пропан у вигляді в'язкої рідини, що не має кольору.
Приклад 9 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(1-(4-хлоробензойл)-5-метокси-2-метил-індол-З-ацетилокси)пропан. (Диефіріндометацину та СГА із 1,3-пропан-діолом) 70 Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (58 г, 0,28 мол) та 4-(«М,М-диметиламіно)піридину (37,9 г, 0,31 мол) в метиленхлориді (800 мл) було добавлено при помішуванні до розчину 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану (79,5 г, 0,24 мол) та індометацину (93,2 г, 0,26 мол) в метиленхлориді (400 мл) при кімнатній температурі під штучно створеною азотною атмосферою.
Помішування тривало З годин. Суміш було профільтровано, концентровано та очищено за допомогою сухої 7/5 Колонкової хроматографії (етиацетат/гексан). Фракції здобутого продукту було зібрано після відстоювання та концентровано, на виході остаточно здобуто 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(1-(4-хлоробензойл)-5-метокси-2-метил-індол-З-ацетилокси)пропан чу вигляді яскраво-жовтої в'язкої масляної речовини.
Приклад 10 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(2-піролідин карбокси)пропан (Диефір проліну та ОГА із 1,3-пропан-діолом)
Частина 1: 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (674 мг, 3,3 ммол) та 4,4-(«М,М-диметиламіно)піридин (472 мг, 3,9 ммол) в метилен хлориді (20 мл) було додано при помішуванні до РОЗЧИНУ сч 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану (1 г, 2,97 ммол) та МАВОС-проліну (671 мг, 3,12 ммол) в метиленхлориді (20 мл) при кімнатній температурі під азотом. Помішування тривало 7 годин, після чого і) суміш було залишено на ніч при температурі ОС. Суміш було профільтровано та очищено за допомогою колонКОВоЇї хроматографії (метанол/метиленхлорид), на виході здобуто 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(М-ВОсС-піролідин карбокси)пропан у вигляді жовтої масляної речовини. «г зо Частина 2:
Хімічно захищений продукт першої частини реакції було розчинено в 1095 анизол/трифторооцтовій кислоті со (10 мл) і залишено при кімнатній температурі під азотом на 30 хвилин. Після проведення аналізу ХШТ, яке со показало, що депротекція відбулася повністю, суміш було очищено за допомогою колонкової хроматографії (890 метанол/42 уометиленхлорид/5090о етилацетат), на виході здобуто 77 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(2-піролідин карбокси)пропан у вигляді в'язкої речовини «о жовтогарячого кольору.
Приклад 11 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(2-аміно-3-індоліллропанойлокси)пропан. (Диефір триптофану та ОГА із 1,3-пропан-діолом) «
Частина 1: з с Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (674 мг, 3,3 ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (472 мг, 3,9 . ММмол) в метиленхлориді (20 мл) було добавлено при помішуванні до розчину и?» 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-З-гідроксипропану (1 г, 2,97 ммол) та М-ВОС-триптофану в метиленхлориді (20 мл) при кімнатній температурі під азотом. Помішування тривало 7 год, після чого суміш було
Залишено на ніч при температурі 0"С. Суміш було профільтровано та очищено за допомогою колонкової
Ге» хроматографії (метанол/метиленхлорид), на виході здобуто 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(М-80С-2-аміно-3-індоліллропанойлокси) пропан у вигляді жовтої - масляної речовини.
Го! Частина 2:
Хімічно захищений продукт було розчинено в 1095 анізол/трифторооцтовій кислоті (6,1 мл) та залишено при со кімнатній температурі під азотом на 15 хвилин. Після хроматографічного аналізу, котрий виявив, що депротекція ї» відбулася повністю, суміш було очищено за допомогою колонкової хроматографії (895 метанол/4290о метиленхлориду/5090о етилацетату), на виході здобуто 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(2-аміно-3-індоліллропанойлокси) пропану у вигляді в'язкої ов парафінистої речовини червоного кольору.
Приклад 12
Ф) 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-( о-аміно-Д-феніл-пропюнилокси)пропан. ко (Диефір фенілаланіну та ОА із 1,3-пропан-діолом)
Частина 1: во Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (1,77 г, 8,57 ммол) та 4-(«М,М-диметиламіно)піридину (1,24 г,10,13
ММмол) в метиленхлориді (30 мл) було добавлено при помішуванні до розчину 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану (2,62 г, 7,79 ммол) та М-ВОС-фенілаланіну (2,17 г, 8,18 ммол) в метиленхлориді (30 мл) при кімнатній температурі під азотом. Помішування тривало 7 год, після чого суміш було залишено на ніч при температурі 07 С. Далі суміш було профільтровано та очищено за 65 допомогою колонКової хроматографії, на виході здобуто 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(М-ВОсС- х-аміно-д-феніл-пропіонілокси) пропан у вигляді жовтої масляної речовини.
Частина 2:
Хімічно захищений продукт було розчинено в 1095 анизол/трифторооцтовій кислоті (17 мл) та залишено при кімнатній температурі під азотом на 30 хвилин. Після хроматографічного аналізу, який виявив, що депротекція відбулася повністю, суміш було очищено також за допомогою колонкової хроматографії (895 метанол/429ометиленхлорид/5090о етилацетат), на виході здобуто 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-( д-аміно-ВД-феніл-пропюнілокси)пропан у вигляді в'язкої масляної речовини жовтого кольору.
Приклад 13 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(4-аміно бутанойлокси)пропан. (Диефір аміномасляної кислоти (САВА) та ОСІ А із 1,3-пропан-діолом)
Частина 1:
Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (0,84 г, 4,06 ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (0,59 г, 4,79 75 ММОолЛл) в метиленхлориді (по мл) було добавлено при помішуванні до розчину 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану (1,24 г, 3,69 ммол) та М-АВОС-ЗАВА (0,75 г, 3,69 ммол) в метиленхлориді (15 мл) при кімнатній температурі під азотом. Помішування тривало 7 год, після чого суміш було залишено на ніч при температурі 0"С. Далі суміш було профільтровано та очищено за допомогою колонКОВоЇї хроматографії (етилацетат/гексан), на виході було здобуто 1-(2,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-М-ВОС-4-амінобутанойлокси)пропан у вигляді безбарвної масляної речовини.
Частина 2:
Хімічно захищений продукт було розчинено в 1095 анизол/трифторооцтовій кислоті (10,5 мл) та залишено при кімнатній температурі під азотом на 30 хвилин. Після проведення хроматографічного аналізу, котрий виявив, що Га Ддепротекція відбулася повністю, суміш було очищено за допомогою колонкової хроматографії (895 метанол, 4290 метиленхлорид/5095 етилацетат), на виході було здобуто 1-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(4-аміно о бутанойлокси)пропан у вигляді масляної речовини жовтого кольору.
Приклад 14
З,3-тио-ди-(1-пропіонилокси-(3-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенилокси)-пропан)). «І (Подвійний складний ефір СА та 1,3-пропан-діол із З3,3'-тиодипропіоновою кислотою).
Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (660 мг, 3,22 ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (445 мг, 3,64 со
ММмол) в метиленхлориді (по мл) було добавлено при помішуванні до розчину о 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенилокси)-3-гідроксипропану (940 мг, 2,8 ммол) та З,3-тіодипропіонової кислоти (250 мг, 1,4 ммол) в метиленхлориді (ЗОмл) при кімнатній температурі під азотом. Помішування тривало 4 год. -
Суміш було розбавлено гексаном (50 мл), профільтровано, концентровано та очищено за допомогою (о однократної хроматографії (етилацетат/гексан). Фракції продукту було після цього виділено та концентровано, на виході здобуто 3,3-тио-ди-(1-пропіоншюкси-(3-(72,7,2-октадека-6,9,12-триенилокси)-пропан)) у вигляді безбарвної масляної речовини. «
Приклад15 1-(1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3З-пропіл)-4-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенил)бутан-1,4-диоат. - с (Диефір (моноефіру СГА із 1,3-пропан-діолом) та спирту ОГА із янтарною кислотою). ц Частина 1: "» Суміш 1-(72,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану (10 г, ЗОммол) та ангідрид янтарної кислоти (З г, ЗОммол) в сухому тетрагідрофурані (ТНЕ) (100 мл) помішувалося при кімнатній температурі доти, поки розчин не став прозорим.
Ге») Цей розчин було охолоджено до 0"С, після чого до нього по краплинах добавляли розчин -3з 1,8-диазабіциклої|5,4.0)ундек-7-ену (4,5 мл, 30 ммол) в сухому ТНЕ (50 мл).
Через три години хроматографічний аналіз показав, що більша частина моноефіру вже прореагувала. До (оо) суміші було додано ще декілька кристалів ангідриду янтарної кислоти, після чого наступні ЗО хвил. розчин помішували. Суміш реакції було розбавлено диетиловим ефіром (250 мл) і промито 2М хлороводневою со (соляною) кислотою (2 х 250 мл), водою (250 мл) та соляним розчином (250 мл). Після цього продукт було «з» висушено (сульфат натрію) та концентровано до сухості. Далі матеріал використовували без жодного додаткового очищення.
Частина 2:
Оксалілхлорид (3,9 мл, 45 ммол) було додано до розчину продукту першої частини реакції (13 г, ЗО ммол) в метиленхлориді (75 мл). Суміш помішували при кімнатній температурі під азотом протягом 2 год., після чого Її о було концентровано до сухості. Далі додавали гексан (75 мл) і знову концентрували продукт до сухості. Цю ко процедуру було повторено двічі, з додаванням кожний раз також по 75 мл гексану. Далі матеріал використовували без жодного додаткового очищення. 60 Частина 3:
Розчин здобутого в другій частині реакції хлорангідриду (1 г, 2,2 ммол) в метиленхлориді (10 мл) по краплинах додавали до розчину 2,2,2-октадека-6,9,12-триенолу (635 мг, 2,4 ммол), триетиламіну (1 мл, 7,2 ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (в об'ємі каталізатора) в метиленхлориді (20 мл) при кімнатній температурі. По закінченні реакції суміш було концентровано та очищено за допомогою однократної 65 хроматографії (етилацетат/гексан); на виході здобуто 1-(1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3З-пропіл)-4-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенил)бутан-1,4-дисат.- у вигляді безбарвної масляної речовини.
Приклад 16 1-(2,3,5-триїодобензойлокси)-3-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)пропан. (Диефір 2,3,5-триіодобензойноїкислоти та СА із 1,3-пропан-діолом) 2,3,5-Триіодобензойлхлорид (1,54 г, 3,08 ммол) було добавлено до суміші 1-(7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану (1 г, 2,97 ммол) та триетиламіну (1 мл) в метиленхлориді (80 мл), після чого результативну суміш помішували при кімнатній температурі під азотом протягом ночі. Далі суміш було концентровано та очищено за допомогою однократної хроматографії (етилацетат/гексан); на виході здобуто 70 1-(2,3,5-триїодобензойлокси)-3-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)пропан.
Приклад 17 (5)-1-(1,2-дитиолан-З-пентанойлокси)-3-(7,7,7,7,7,72-дОКОЗа-4,7,10,13,16,19-гексаенойлокси)пропан. (Диефір ОГА таліпоїдноїкислоти із 1,3-пропан-діолом)
Частина 1:
Розчин 2,2,2,2,72,2-доКкОоЗа-4,7,10,13,16,19-гексаенова кислота (6,4 г, 19,5 ммол) в метиленхлориді (225 мл) по краплинах додавали до розчину 1,3-пропан-діолу (7,5 г, 99 ммол), 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (4,65 г, 20 ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (2,1 г, 17 ммол) в метиленхлориді (225 мл) при температурі -1070. Суміш реакції помішували протягом ночі, поступово підвищуючи температуру до кімнатної. Продукт реакції було профільтровано, концентровано та очищено за допомогою однократної хроматографії (етилацетат/гексан); на виході здобуто 1-(72,72,72,72,7,7-ДдоКкОЗа-4,7,10,13,16,19-гексаенойлокси)-3-гідроксипропан у вигляді блідо-жовтої масляної речовини.
Частина 2:
Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (720 мг, 3,45 ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (480 мг, 3,9 ммол) в метиленхлориді (30 мл) було добавлено до суміші 1-(2,2,2,2,2,7докоза-4, 7, 10, 13, 16, сч 19-гексаенойлокси)-3-гідроксипропану (1,16 г, З ммол) із ліпоїдною кислотою (645 мг, 3,12 ммол) та метиленхлориду (15 мл). За 2,5 год. після цього суміш було профільтровано при кімнатній температурі під і) азотом, концентровано та очищено за допомогою однократної хроматографії (етилацетат/гексан); на виході здобуто / (5)-1-(1,2-дитиолан-З-пентанойлокси)-3-(2,2,72,2,7,7-ДдОКОЗа-4,7,10,13,16,19-гексаенойлокси) пропан у вигляді масляної речовини жовтого кольору. «г зо Приклад 18
Метил-ди(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)-фосфат. со (Фосфотриефір 2 молекул складного З-гідроксипропіл-ефіру ОСГА та 1 молекули метанолу) со
Частина 1:
Триетиламін (3,74 мл, 26,8 ммол) додавали по краплинах до охолодженого (07С) розчину ї"7 свіжодистильованого оксихлориду фосфору (2,74 г, 17,9 ммол) е безводному тетрагідрофурані (15 мл). До цієї «о суміші по краплинах було добавлене розчин 1-(7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану в безводном) тетрагідрофурані (15 мл). Температура реакції не перевищувала 10"С, і сама реакція відбувалася під штучною азотною атмосферою. Хроматографічний аналіз, що йоге було проведено через 15 хвилин після цього, показав повне зникнення початкового матеріалу. Суміш було профільтровано та концентровано. Далі « добавляли толуол (5Омл), і суміш знову піддавали концентруванню. Процедуру із толуолом (також по 50 мл) з повторювали двічі. с Частина 2: ;» Розчин // 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-З-гідроксипропану (3 г, 9 ммол) в безводному тетрагідрофурані (10 мл) додавали по краплинах до розчину сирого фосфохлоридату (7,5 ммол) (половина порції, виготовленої в першій частині реакції) та триетиламіну (3,2 мл, 22,5 ммол) в безводному
Ге» тетрагідрофурані (20 мл) при кімнатній температурі в азоті. Реакція тривала З доби при температурі, що не перевищувала 107С. Після того було добавлено метанол (15 мл), і реакцію було продовжено при кімнатній - температурі доти, поки хроматографічний аналіз не показав, що згаданий фосфохлоридат повністю прореагував
Го! і утворив необхідний складний фосфотриефір. Шляхом виділення на хроматографічній колоні 5ор (етилацетат/гексан) було здобуто здобуто метил-ди(27,2,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)-фосфат у вигляді со безбарвної масляної речовини. ї» Приклад 19
Ди(27,2,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)-фосфат. (Фосфодиефір 2 молекул З-гідроксипропіл-ефіру СГ А)
Бромид літію (104 мг, 1,13 ммол) в метил етил кетоні (1 мл) було добавлено до рочину метил-ди(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)-фосфату (0,85 г, 1,13 ммол) (виготовлення, аналогічне
Ф) прикладу 18) в метил етил кетоні (1 мл), після чого суміш нагрівали із зворотним охолодженням протягом 1 год. ка Після остаточного охолодження суміш розчинили в диетилефірі (З мл) та екстрагували у воді (З мл). Емульсії, що утворилися, було розшаровано шляхом додавання кількох краплин метанолу. Органічний шар було бо сепаровано, висушено (сульфат натрію), концентровано та виділено за допомогою хроматографії (метанол/хлороформ); на виході здобуто ди(7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)-фосфат у вигляді твердої парафіноподібної речовини білого кольору.
Приклад 20 (2-аміноетил)-(7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)фосфат. 65 (Фосфодиефір етаноламіну та З-гідроксипропіл-ефіру ОСІ А)
Частина 1:
Суміш етаноламіну (0,5 мл, 8,25 ммол) та триетиламіну (4,2 мл, ЗО ммол) в безводному тетрагідрофурані (20 мл) було добавлено до розчину сирого фосфохлоридату (7,5 ммол) (половина порції, що її було виготовлено в прикладі 18, частині 1) також в безводному тетрагідрофурані (20 мл), із збереженням температури реакції не більш як 107С. Протікання реакції контролювалося за допомогою хроматографії. Суміш було залишено на З доби при температурі, що не перевищувала 5"С. Після цього її профільтрували, концентрували, розбавили гексаном (50 мл) та концентрували вдруге.
Частина 2:
Продукт, отриманий після першої частини реакції, було розчинено в ізопропанолі (100 мл), оцтовій кислоті 70. мл) та воді, після чого розчин залишили відстоюватися в азотній атмосфері при кімнатній температурі. Коли хроматографія підтвердила повне завершення реакції, суміш було концентровано та розподілено між ацетонітрилом (50 мл) та гексаном (50 мл). Шар гексану було сепаровано, концентровано та очищено за допомогою однократної хроматографії (метанол/хлороформ/вода). Очищені фракції було виділено та концентровано. Додавання етилацетату призвело до бурхливого виділення (2-аміноетил)-(7,2,2-октадека-6б,9,12-триенойлоксипропіл)фосфату у вигляді парафіноподібної твердої речовини кремового кольору, яку було зібрано за допомогою центрифугування.
Приклад 21 (2,72,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)-(2-(М,М,М-триметиламоній)етил)фосфат. (Фосфодиефір коліну та З-гідроксипропіл-ефір СІ А)
Частина 1:
Розчин 2-хлоро-1,3,2-диоксафосфолан-2-оксиду (430 мг, 3,4 ммол) в толуолі (5 мл) було добавлено до охолодженого (07) розчину 1-(7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-З-гідроксипропан (1 г, 2,98 ммол) та триетиламін (0,57 мл, 4,1 ммол) в толуолі (4,5 мл). Суміш було залишено і перемішувалося до ранку, поступово вона прогрівалася до кімнатної температури. Після цього хроматографія показала, що реакція повністю не сч відбулася. Тоді було використано додаткові порції триетиламіну (0,3 мл) та 2-хлоро-1,3,2-диоксафосфолану (200 мг) (у формі розчину в толуолі (5 мл)), після чого реакцію було продовжено ще на одну ніч. Після цього і) хроматографія показала, що реакція відбулася повністю, і суміш концентрували.
Частина 2:
Сирий продукт першої частини реакції було розчинено в ацетонітрилі (60 мл). Чверть об'єму цього розчину «г 15 мл) та триметиламін (10 мл) нагрівали в запаяному тубусі при 60"С під тиском 5 атм. (ОБЕРЕЖНО)!). Суміш реакції було охолоджено та концентровано під струмом азоту; на виході здобуто со (2,72,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)-(2-(М,М,М-триметиламоній)етил)фосфат. со
Приклад 22 (2,72,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)фосфат. -- (Фосфомоноефір З-гідроксипропіп-ефгр СІ А). «о
Розчин 1-(72,727,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-З-гідроксипропану (1,95 г, 5,5 ммол), піридину (1,41 мл,17,3 ммол) та безводного тетрагідрофурану (15 мл) було при помішуванні по краплинах добавлено до охолодженого (07С) розчину оксихлориду фосфору (1,02 г, 6,6 ммол) в безводному тетрагідрофурані (5 мл), і результативну суміш залишили на З год. при температурі 0"С. До суміші реакції додавали водний розчин « бікарбонату натрію (10905 в. о., 10 мл). По 20 хвилинах помішування суміш було вилито в льодяну воду (30 мл), з с після чого рН розчину було доведено до 1 шляхом додавання по краплинах 2М хлористоводневої (соляної) . кислоти. Далі суміш екстрагували диетил-ефіром (2 х ЗО мл). Ефірні екстракти було об'єднано, висушено та а концетровано. Результативну масляну речовину було перетворено на азеотропну суміш із сухим піридином; на виході здобуто (7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл) фосфат у вигляді в'язкої масляної жовтої речовини.
Приклад 23
Ге» Метил-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)-( д-токоферил)фосфат. (Фосфотриефір А-токоферолу, метанолу та З-гідроксипропіл-ефіру СІ А). - Частина 1: о Триетиламін (7,5 мл) було добавлено до розчину свіжо дистильованого оксихлориду фосфору (1,26 г, 8,25 ММмол) в безводному тетрагідрофурані (7,5 мл) при температурі ОС. Через 15 хвилин почали по краплинах со добавляти розчин 1-(7,7,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-З-гідроксипропану (2,5 г, 7,5 ммол) в безводному
Та» тетрагідрофурані, і той процес тривав ЗО хвилин також при температурі 0"С. Після додавання протягом наступних 30 хвилин розчин помішували при тій же самій температурі. Далі по краплинах при 107"С додавали
А-токоферол (3,23 г, 7,5 ммол) в безводному тетрагідрофурані, і результативну суміш після цього помішували також при 107С протягом 1 години та залишили на ніч, поступово нагріваючи до кімнатної температури.
Частина 2: іФ) Чверть об'єму суміші, яку було виготовлено в першій частині реакції, триетиламін (0,8 мл, б ммол) та ко метанол (10 мл) перемішували протягом ночі в азотній атмосфері при кімнатній температурі. Суміш реакції було концентровано та розподілено між етилацетатом (30 мл) та водою (20 мл), з додаванням хлориду натрію та бо метанолу для розкладання емульсії. Етилацетатовий шар було висушено, концентровано та очищено за допомогою однократної хроматографії (хлороформ); на виході здобуто метил-(2,72,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)-( о-токоферил)фосфат.
Приклад 24 (2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)-( д-токоферил)фосфат. 6Е (Фосфодиефір А-токоферолу та З-гідроксипропіл-ефгру ОСІ А).
Триетиламін (2 мл) та воду було добавлено до четвертої частини суміші реакції, виготовленої по прикладу
23, частина 1. Суміш було витримано в азотній атмосфері в льодяній бані протягом 1 години, підкислено до рН 1 2М-хлористоводневою кислотою та екстраговано етилацетатом (20 мл) та метанолом (5 мл). Екстракт було висушено, концентровано та очищено за допомогою однократної хроматографії (хлороформ); на виході здобуто 8 0 (Дах-октадека-6,9,12-триенойлоксипропіл)-( о-токоферил)фосфат.
Приклад 25 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-5-(2,72,7,72,2-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенойлокси)пентан. (Диефір ОГА та ЕР А із 1,5-пентан-діолом)
Частина 1: 70 7,7,7:Октадека-6,9,12-триенойлхлорид (2 г) було по краплинах добавлено до розчину 1,5-дигідроксипентану (3,5 г), триетиламіну (0,94 мл) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (0,2 г) в метиленхлориді (50 мл) при помішуванні при 0"С в азоті. По завершенні реакції, котре було встановлене за допомогою хроматографії, суміш реакції промили розбавленою хлористоводневою кислотою та водою, висушили та за допомогою колонкової хроматографії виділили 1-(2,727,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-5-гідроксипентан у вигляді блідо-жовтої 7/5 масляної речовини.
Частина 2:
Послідовність процедур була аналогічною прикладу 2, частині 2, але замість 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану використано 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-5-гідроксипентан, а замість 7-октадека-9-енової кислоти в реакцію введено 7,7.7.7.7-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенова кислота. На виході Кк! колони здобуто 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-5-(2,7,7,72,2-ейкоза-5,8,11,14,17-пентанойлокси)пентан. 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-5-(72,7,7,7,2-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенойлокси)пентан.
Приклад 26 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-4-(72,7,7,72,72-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенойлокси)бензол. с (Диефір СГА та ЕРА із 1,4-дигідроксибензол).
Процес виготовлення є аналогічним прикладу 25, частинам 1 і 2, але в першій частині власне цієї реакції о замість 1,5-дигідроксипентану було введено 1,4-дигідроксибензол, а замість метиленхлориду як розчинника - тетрагідрофуран. На виході з колони здобуто 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-4-(72,7,7,72,72-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенойлокси)бензол. «І
Приклад 27 1,4-ди(2,72,2-октадека-6,9,12-триенил)-бутан-1,4-дисат. со (Дгіефір спирту СГА із янтарною кислотою) Ге)
Розчин 1,8-диазабіциклої|5.4.0)ундек-7-ену (0,54 мл) в сухому тетрагідрофурані (10 мл) було по краплинах добавлено до охолодженого (07) розчину 7,2,2-октадека-6,9,12-триенолу (1 г) та ангідриду янтарної кислоти -
Зз5 (0,36 г) в сухому тетрагідрофурані (20 мл). По закінченні реакції що було встановлено за допомогою («о хроматографії, суміш розвели із диетилефіром та промили розведеною хлористоводневою кислотою, водою та соляним розчином. Органічний шар було висушено, концентровано та безпосередньо використано для другої частини реакції.
Частина 2: «
Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (0,83 г) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (0,55 г) в метиленхлориді ще) с (20 мл) було добавлено до розчину 1-(72,727,2-октадека-6,9,12-триенил)-бутан-1,4-дисату (1,32 г) та й 7,7,72-октадека-б,9,12-триенолу (0,98 г) в метиленхлориді (40 мл). По закінченні реакції, підтвердженому «» хроматографією, суміш було розведено гексаном, профільтровано, концентровано та виділено 1,4-ди(2,72,2-октадека-6,9,12-триенил)-бутан-1,4-дисат у вигляді блідо-жовтої масляної речовини.
Приклад 28
Ге»! 2-(2-метил-5-нітроіїмідазолил)етилі,2,2-октадека-6,9,12-триеноат (Складний ефір метронідазолу із СІ А) - Метод А: о До суспензії метронидазолу (206 г) в безводному ацетонітрилі (2300 мл) та безводному піридині (107 мл) при кімнатній температурі в азоті було при помішуванні добавлено 2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлхлорид (373 г) со на період 30 хвилин. Невдовзі після того, як було додано хлорангідрид, утворився прозорий розчин, і
Та» помішування продовжували наступні 2 години. Суміш залишили відстоюватись протягом ночі, після чого розчинник було видалено іп маса (507С/20 мм рт. ст.). До залишку (осаду) було добавлено етилацетат (1000 мл), далі усі тверді часточки, які були в осаді, відфільтрували. Розчин етилацетату після цього промили 5Б соляним розчином, 2М-хлористоводневою кислотою, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і остаточно ще раз соляним розчином. Після просушки (сульфат натрію) розчинник було видалено з хімічним іФ) виходом масляної речовини жовтогарячого кольору. Цей матеріал було оброблено на сухій хроматографічній ко колоні із виходом 2-(2-метил-5-нітроіїмідазолил)етил,2,2-октадека-6б,9,12-триеноат у вигляді блідо-жовтого, нерозчинного масла. во Метод:
Метронідазол (1,9 г) було перетворено на суспензію в толуолі (ЗО мл); після цього суспензію при помішуванні нагрівали із зворотним охолодженням з використанням головки (ОЮОеап апа е(агк) протягом 20 хвилин з метою повного видалення води. До киплячого розчину по краплинах, під азотною атмосферою, протягом 20 хвилин добавляли 7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлхлорид (2,96 г). Протягом наступних 2 год. розчин при 65 помішуванні нагрівали із зворотним охолодженням, що дало на вихід суміш темного кольору. Після охолодження суміш знову було оброблено за допомогою сухої колонкової хроматографії; на виході остаточно було здобуто
2-(2-метил-5-нітроіїмідазолил)етил-2,2,2-октадека-6,9,12-триеноат у вигляді блідо-жовтої нерозчинної масляної речовини.
Приклад 29 2-(2-метил-5-нітроіїмідазолил)етил-2,2-октадека-9,12-диеноат (Складний ефір метронидазолу із ЛК)
До суспензії о метронидазолу (1,9г) в сухому дихлорметані (20 мл) послідовно добавляли 4-(М,М-диметиламіно)піридин, 1,3-дициклогексилкарбодіїмід (2,2 г) та лінолеву кислоту (2,8 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До суміші реакції було добавлено 2М-хлористоводневу 7/0 Кислоту (20 мл), і помішування було продовжено. Після фільтрації органічний шар було сепаровано, промито 50906-им насиченим соляним розчином і остаточно промито насиченим водним розчином бікарбонату натрію.
Розчин дихлорометану було висушено (сульфат натрію) та випарено іп масца (307 С/20 мм рт. ст.). До результативного залишку було добавлено бензин (темп. кип. 30-60", 20 мл), після чого суміш було залишено відстоюватись при кімнатній температурі на 2 години, створюючи умови для осадження залишкової сечовини (карбаміду), її було видалено за допомогою фільтрації, після чого фільтрат оброблено на сухій колоні; на виході здобуто 2-(2-метил-5-нітроімідазолил)етил-27,2-октадека-9,12-диеноат у вигляді блідо-жовтої нерозчинної масляної речовини.
Приклад 30 2-(2-метил-5-нітроіїмідазолойл)етил-2,7,2-ейкоза-8,11,14-триеноат. (Складний ефір метронідазолу із ОСІ А)
Аналогічним способом, але Кк! заміщенням лінолевої кислоту відповідним об'ємом 7,7,72-ейкоза-8,11,14-триенової Кислоти, виготовляється 2-(2-метил-5-нітроіїмідазолойл)етил-27,7,-ейкоза-8,11,14-триеноат.
Приклад 31 сч 2-(2-метил-5-нітроіїмідазолойл)етил-2,7,2,7,7,72-ДдоКкОоЗа-4,7,10,13,16,19-гексаеноат. (Складний диефір метронидазолу із ОНА) і)
Аналогічним способом, але із заміщенням лінолевої Кислоти відповідним об'ємом 77,77.7.7-дОоКОоза-4,7,10,13,16,19-гексаенової Кислоти, виготовляється 2-(2-метил-5-нітроіїмідазолойл)етил-2,7,2,7,7,72-ДдоКкОоЗа-4,7,10,13,16,19-гексаеноат. «г зо Приклад 32 4-І3-(2-(трифторометил)10Н-фенотиазин-10-иліІ|-1-піперазинетил-27,2,2-октадека-6,9,12-триеноат. со (Складний диефір флюфеназину із СІ А) со
Аналогічним способом, але із заміщенням метронидазолу відповідним об'ємом вільної основи 4-ІЗ-(2--трифторометил)10Н-фенотиазин-10-иліІ|-1-піперазинетанолу (флюфеназину), а лінолевої кислоти - (587 відповідним об'ємом СА, виготовляється «о 4-І3-(2-(трифторометил)10Н-фенотиазин-10-иліІ|-1-піперазинетил-27,2,2-октадека-6,9,12-триеноат.
Приклад 33 4,4-(біс 7,2,2-октадека-6,9,12-триенойламіно)дифенілсульфон. (Біс-амід дапсону із СГ А) «
Аналогічним способом, але із заміщенням метронидазолу відповідним об'ємом 4,4"-диамінодифенілсульфону пт») с (дапсону), а лінолевої кислоти - відповідним об'ємом СА, виготовляється 4, 4-(біс 7,7,7-октадека-6,9,12-триенойламіно)дифенілсульфон. з Приклад 34
М-метил-З-феніл-З|о,ооо-трифторо-п-толіл|пропіл-2,72,2-октадека-6,9,12-триенамід. (Амід флюоксетину із СІ А)
Ге»! Аналогічним способом, але із заміщенням метронидазолу відповідним об'ємом -3з М-метил-З-феніл-З| ооо трифторо-п-толіл|Іпропіламіну (флюоксетину), а лінолевої кислоти - відповідним об'ємом СІ А, виготовляється М-метил-З3-феніл-З(о,озо-трифторо-п-толіл|пропіл-2,2,2-октадека-6,9,12-триенамід. (ее) Приклад 35 со 50 транс-1-(72,2,2-октадека-6,9,12-триенойламіно)-2-фенілциклопропан. (Амід транілципроміну із СІ А) їз» Аналогічним способом, але із заміщенням метронидазолу відповідним об'ємом транс-1-аміно-2-фенілциклопропану (транилципроміну), а лінолевої кислоти відповідним об'ємом СА, виготовляється транс-1-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенойламіно)-2-фенілциклопропан.
Приклад 36 о 6-Камінофенілацетил)аміно|-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабіцикло|3.2.0)гептан-2-карбонова кислота-2,2,2-октадека-6,9,12-триенамід. їмо) (Амід ампіциліну із СІ А)
Триетиламін (0,3 мл) було добавлено до розмішаної суспензії ампіциліну (0,7 г) в безводному бо диметилформаміді (120 мл) в азоті. До здобутого після цього прозорого розчину додавали складний
М-гідроксисукцинімід-ефір 7,2,2-октадека-6,9,12-триенової кислоти (0,75 г) із збереженням температури реакції 0-10". Суміш реакції помішували при цій температурі ще одну годину, після чого її було залишено відстоюватись при кімнатній температурі на ніч. На цій стадії хроматографічний аналіз (ТГФ/гексан) показав, що в реакцію вступила більша частина ефіру сукциніміду. В хімічну колбу було налито воду (40 мл), і речовини 65 добре розмішали. Після того сполуку було нейтралізовано та екстраговано етилацетатом. Екстракт промили водою, висушили (сульфат натрію) і довели до повної сухості шляхом концентрування, внаслідок чого здобули сиру скловидну тверду речовину жовтого кольору. Розтирання в гексані дало на виході 6-Камінофенілацетил)аміно|-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабіцикло|3.2.0)гептан-2-карбонова кислота-2,2,2-октадека-6,9,12-триенаміду у вигляді жовтої порошковидної речовини.
Приклад 37 7,7,7-октадека-6б,9,12-триенил-27,27,2-октадека-6,9,12-триеноат. (Складний ефір ОА зі спиртом СІ А) 1,3-дициклогексилкарбодіїмід (0,82 г) та 4-(«М,М-диметиламіно)піридин (0,48г) в метиленхлориді (5 мл) було добавлено до розчину 7,72,2-октадека-6,9,12-триенолу (0,95 г) та 7,72,2-октадека-6,9,12-триенової кислоти (1 г) 7/0 В метиленхлориді (10 мл) при помішуванні в азотній атмосфері при кімнатній температурі. По закінченні реакції (після хроматографічного підтвердження) до суміші реакції було добавлено гексан, після чого її було послідовно профільтровано та очищено; на виході опісля колонкової хроматографії здобуто 7,7,72-октадека-6,9,12-триенил-7,2,2-октадека-6,9,12-триеноат у вигляді блідо-жовтої масляної речовини.
Приклад 38 7,7,7-октадека-6,9,12-триенил-7,2,72,72,2-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаеноат. (Складний ефір ЕРА зі спиртом СІ А)
Виготовлення є аналогічним прикладу 37, але із заміщенням 2,2,2-октадека-6,9,12-триенової кислоти 7,7.7.7.7-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаегновою кислотою.
Приклад 39 2-метил-3-(7,7,7,7,72-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенойлокси)-4-формил-5-(2,2,72,72,2-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаен ойлокси)метил піридин. (диЕРА- складний ефір тридоксалу)
До суспензії хлористоводневого піридоксалу (1,0 г) в метиленхлориді (20 мл) додавали триетиламін (2,0 мл). Утворився прозорий розчин жовтого кольору. Після охолодження в льодяній бані сч 7,7,7,7,7-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенойлхлорид (1,73 г) (суміш було виготовлено шляхом реакції ЕРА із оксалилхлоридом в метиленхлориді). Суміш було залишено відстоюватись на ніч в азотній температурі з і) поступовим нагріванням до кімнатної температури. Після розведення в еквівалентному об'ємі метиленхлориду суміш екстрагували 2М-хлористоводневою кислотою (20 мл) промили водою (3 х 20 мл), висушили та концентрували. Після очищення та виділення за допомогою однократної хроматографії (етилацетат/гексан) на «г зо виході було здобуто 2-метил-3-7,7,7,7,72-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенойлокси-4-формил-5-(2,7,2,7,2-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаенойлокс со и)метилпіридину у вигляді прозорої масляної речовини. со
Приклад 40 2-метил-3-гідрокси-4-формил-5-(2,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)метилпіридин. -- (Складний СІ А-ефір піридоксалу) «о
Розчин (7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлхлориду (800 мг, 2,7 ммол) в метиленхлориді (10 мл) по краплинах додавали до суміші хлористоводневого піридоксалу (500 мг, 2,45 ммол), триетиламіну (1 мл, 7,2 ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (кілька мг, в об'ємі каталізатору) в метиленхлориді (20 мл) при 0"С в азоті. По закінченні реакції, підтвердженому хроматографією, суміш було концентровано, очищено та за допомогою «
КолонКоВоЇї хроматографії (етилацетат/гексан) виділено ств) с 2-метил-3-гідрокси-4-формил-5-(27,7,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)метилпіридин у вигляді безбарвної масляної речовини, яка пізніше поступово стужавіла. з Приклад 41 2-метил-3-гідрокси-4,5-ди(7,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)метил піридин. (Біс СІ А-ефір піридоксину)
Ге» Розчин 7,2,2-октадека-6,9,12-триенойл хлориду (650 мг, 2,2 ммол) в метиленхлориді (10 мл) по краплинах повільно добавляли до суміші хлористоводневого піридоксину (206 мг, 1 ммол), триетиламіну (0,7 мл, 5 ммол) та - 4-(«М,М-диметиламіно)піридину (кілька мг, в об'ємі каталізатору) в метиленхлориді (20 мл) при температурі 07С
Го! в азотній атмосфері. По закінченні, підтвердженому хроматографією (4п), суміш було концентровано, і за 5р допомогою однократної хроматографії виділено бо 2-метил-3-гідрокси-4,5-ди(7,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)метилпіридин у вигляді безбарвної масляної ї» речовини.
Приклад 42 1-6-2-(2-метил-5-нітроімідазалойл)етил)-4-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенил)бутан-1,4-диоат. (Складний диефір метронгдазолу та спирту ОА із янтарною кислотою)
Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (780 г, 3,8 ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (530 мг, 4,3 ммол)
Ф) в метиленхлориді (15 мл) було добавлено при помішуванні до розчину складного ефіру сукцинату І А-спирту ка (1,25 г, 3,3 ммол) (виготовлюється аналогічно прикладу 27, частина 1) та метронідазолу (620 мг, 3,6 ммол) в метиленхлориді (30 мл) при кімнатній температурі в азоті По закінченні реакції, підтвердженому бо Ххроматографією, суміш було розбавлено гексаном, профільтровано, концентровано та очищено за допомогою однократної хроматографії (етилацетат/гексан). Фракції продукту було виділено та концентровано; на виході здобуто /1-(2-(2-метил-5-нітроімідазалойл)етил)-4-(2,7,2-октадека-6,9,12-триенил)-1,4-бутандисат у вигляді безбарвної масляної речовини.
Приклад 43 65 Транс-1-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенилоксикарбоніл бутилоксиаміно)-2-феніл циклопропан. (янтарна кислота, складний спиртовий ефір1-О1 А, 4-транилципромін амід)
Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (315 мг, 1,52 ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (210 мг, 1,72 ммол) в метиленхлориді (10 мл) було добавлено при помішуванні до розчину складного ефіру сукцинату
СІ А-спирту (500 мг, 1,32 ммол) (виготовлено аналогічно прикладу 27, частина 1 та транилципрміну (225 мг, 1,32 ммол) в метиленхлориді (20 мл) при кімнатній температурі в азотній атмосфері. По закінченні реакції, підтвердженому хроматографією, суміш було розбавлено гексаном, профільтровано, концентровано та очищено за допомогою однократної хроматографії (етилацетат/гексан). Фракції продукту було зібрано та концентровано; на виході здобуто транс-1-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенілоксикарбоніл бутилоксиаміно)-2-феніл циклопропан у вигляді безбарвної масляної речовини. 70 Приклад 44 (1)-2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12-триметилдецил)-6-хроманил-2,2,2-октадека-6,9,12-триеноат. (Складний СІ А-ефір о-токоферола). 7,7,7-:Октадека-6,9,12-триенойлхлорид (2,96, 10 ммол) по краплинах при помішуванні протягом 2-3 хвилини додавали до розчину (-)-А-токоферолу (4,3г, 10 ммол) та піридину (0,885 мл, 11 ммол) в метиленхлориді (35 75 мл) в азоті при -57С. Після того суміш реакції залишили при помішуванні на ніч, із поступовим прогріванням до кімнатної температури. Аналіз ХТШ показав, що реакція практично повністю закінчилася. Суміш було промито водою (10 мл), 2мМ-хлористоводневою (соляною) кислотою (10 мл в 100 мл води) та вдруге водою (4 х 100 мл).
Органічний шар було висушено (сульфат натрію) та концентровано. При подальшій обробці за допомогою хроматографічної колони (ефір/гексан) на виході здобуто (т)-2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12'і-триметилдецил)-6б-хроманил-2,27,2-октадека-6,9,12-триеноат у вигляді блідо-жовтої масляної речовини.
Приклад 45
Андрост-5-ен-17-он-3-(7,7,7,7,7,72-ДдОоКОЗа-4,7,10,13,16,19-гексаеноат). (Складний ОНА-ефір дегідроепіандростерону) Га
До охолодженої (07С) суміші дегідроепіандростерону (1 г)та триетиламіну (1 мл) в метиленхлориді (20 мл) було добавлено 727,2,72,2,72,2-дОКОЗа-4,7,10,13,16,19-гексаенойлхлорид (1,33 г) (виготовлено шляхом реакції ОНА о із оксалилхлоридом в метиленхлориді). Суміш протягом ночі помішували, поступово нагріваючи до кімнатної температури. Після цього її розбавили метиленхлоридом (20 мл), екстрагували 2мМ-хлористоводневою кислотою (20 мл), промили водою (2 х 20 мл), висушили та концентрували. Після обробки на хроматографічній колоні «І (етилацетат/гексан) на виході здобуто дегідроепіандрост-5-ен-17-он-3-(7,2,2,7,7,72-ДдокоЗза-4,7,10,13,16,19-гексаеноат) у вигляді прозорої масляної со речовини. ее)
Приклад 46 7,7,7-октадека-6,9,12-триенил-(2(7,7,2-октадека-6,9,12-триенилокси)ацетат). -- (Складний ефір СГА та сі А-спирту із гліколевою кислотою) Ге)
Частина 1:
Розчин хлороацетилхлориду (0,4 мл, 5 ммол) в метиленхлориді (10 мл) по краплинах додавали до розчину 7,7,72-октадека-6б,9,12-триенолу (1 г, 3,8 ммол) та триетиламіну (1,4 мл, 10 ммол) в метиленхлориді (20 мл) при « 0"С. Протікання реакції контролювалося за допомогою ХТШ. Через З години реакція відбулася для основного об'єму реагентів, але не остаточно. Було добавлено кілька додаткових краплин хлороацетил хлориду. с Аналізування за допомогою ХТШ протягом 5 хвилин показало, що реакція відбулася вже повністю. Здобуту ц суміш промили водою (2 х 50 мл) та соляним розчином (50 мл), висушили (сульфат натрію) та концентрували. "» Після цього з метою азеотропічного видалення остаточних найменших домішок води добавили толуол (50 мл).
Таким чином, було здобуто складний хлороацетил-ефір СІ А у вигляді темно-коричневої масляної речовини, яку після цього використовували без жодного додаткового очищення.
Ге») Частина 2: -3з Суміш 27,2,2-октадека-6,9,12-триенової кислоти (700 мг, 2,5 ммол) та карбонату цезію (410 мг, 1,25 ммол) було енергійно розмішано в метанолі до перетворення суміші на прозорий розчин. Далі цей розчин (оо) концентрували та витримали при 40"С під вакуумом протягом 1 год. На виході було здобуто цезієву сіль СА, котру далі використовували без додаткового очищення.
Ме Частина 3: «з» До колби із цезієвою сіллю СА, виготовленою згідно частині 2, було влито складний хлороацетил-ефір спирту ОГА (частина 1) (500 мг, 1,5 ммол) та сухий диметилформамід (15 мл). Суміш реакції розмішали в азотній атмосфері при кімнатній температурі. По 90 хвилинах аналіз ХТШ показав, що реакція відбулася повністю. Після цього здобуту суміш було екстраговано гексаном (2 х 40 мл), і гексановий екстракт промито соляним розчином (2 х 50 мл) та водою (50 мл) висушено (сульфат натрію) та концентровано; на виході здобуто
Ф, 7,7,7-октадека-6,9,12-триенил-(2(7,2,2-окгадека-6,9,12-триенилокси)ацетат) у вигляді безбарвної масляної ко речовини.
Приклад 47 60 Гідрокортизон-21-(7,72,2-октадека-6,9,12-триеноат). (СІ А-ефір гідрокортизону)
Розчин 2,2,2-октадека-6,9,12-триенойл хлориду (450 мг, 1,52 ммол) в метиленхлориді (10 мл) повільно по краплинах додавали до суміші гідрокортизону (500 мг, 1,38 ммол), триетиламіну (420 Мл, З ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (кілька мг, в об'ємі каталізатора) в метилен хлориді (2Омл) при 0"С в азотній 65 атмосфері. Через 4 години аналіз ХТШ показав, що реакція відбулася повністю. Суміш було концентровано, і після хроматографічної обробки (етилацетат/гексан) здобуто гідрокортизон-21-(2,72,2-октадека-6,9,12-триеноат)
у вигляді безбарвної масляної речовини.
Приклад 48 7,7,72-октадека-6,9,12-триенил-(2-(1-(4-хлоробензойл)-5-метокси-2-метил індол-3-ацетилокси)ацетат)
Диефір індометацину та СІ А-спирту із гліколєвою кислотою.
Частина 1:
Суміш індометацину (895 мг, 2,5 ммол) та карбонату цезію (410 мг, 1,25 ммол) було енергійно розмішано в метанолі до утворення прозорого розчину. Далі розчин концентрували та витримали при 40"С під високим вакуумом 1 годину. 70 На виході було здобуто цезієву сіль індометацину у вигляді яскраво-жовтої твердої речовини.
Частина 2:
До колби із цезієвою сіллю індометацину, виготовленою згідно з частиною 1 цієї реакції, було влито складний хлороацетил-ефір СІ А-спирту (виготовлений згідно прикладу 46, частина 1) (500 мг, 1,5 ммол) та добавлено сухий диметилформамід (15 мл). Суміш реакції розмішували під азотом при кімнатній температурі, /5 протікання реакції контролювалося ХТШ. Після відстоювання протягом ночі в холодильнику, хроматографічний аналіз підтвердив завершення реакції. Далі суміш розподілили між водою (50 мл) та етилацетатом (50 мл). З метою розшарування емульсії було добавлено кілька мілілітрів соляного розчину. Шар етилацетату було промито водою (3 х 50 мл), висушено (сульфат натрію), профільтровано через "подушку" з кремнієвого фільтруючого матеріалу та концентровано; на виході здобуто 7,7,72-октадека-6,9,12-триенил-(2-(1-(4-хлоробензойл)-5-метокси-2-метил індол-3-ацетилокси)ацетат) у вигляді яскраво-жовтої масляної речовини.
Приклад 49 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(4-фенілбутанойлокси)пропан. (Складний диефір 4-фенілбутанової кислоти та С А із 1,3-пропан діолом). сч
Розчин 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (710 мг, 3,45 ммол) та 4-(М,М-диметиламіно)піридину (475 мг, 3,9
ММмол) в метилен хлориді (по мл) було добавлено до розчину і) 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-гідроксипропану (1 г, З ммол) та 4-фенілбутанової кислоти (520 мг, 3,15 ммол) в метилен хлориді (15 мл). Результативну суміш помішували при кімнатній температурі в азотній атмосфері до остаточного завершення реакції, підтвердженого ХТШ. Далі суміш було профільтровано, «г
Зо Концентровано, та за допомогою колонКОВоЇї хроматографії здобуто 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(4-фенілбутанойлокси)пропан. со
Приклад 50 со 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(фенілацетокси)пропан. (Складний ефір фенілоцтової кислоти та 01 А із 1,3-пропан-діолом) --
Аналогічно прикладу 49, але із заміщенням 4-фенілбутанової кислоти фенілоцтовою кислотою (430 мг, 3,15 «о ммол) було виготовлено 1-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(фенілацетокси)пропан.
Приклад 51 1-(2,2,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-(транс-цинамойлокси)пропан. (Складний диефір транс-коричної|Їцинамової - переклад) кислоти та 01 А із 1,3-пропан-діолом) «
Аналогічно прикладу 49, але із заміщенням 4-фенілбутанової кислоти транс-коричною кислотою (470 мг, 3,15 ств) с ммол) було виготовлено 1-(7,72,2-октадека-6,9,12-триенойлокси)-3-«(транс-цинамойлокси)пропан.
Пункти формули винаходу не стосуються сполук, що містять ніацин, що є об'єктом окремої заявки, яку було ;» подано тим же числом.

Claims (18)

  1. 45 Формула винаходу
    - 1. Сполуки, що мають зв'язану за допомогою 1,3-пропандіолу хімічну структуру: со Сов": о 50 їз» СН, 2 сно? о де В! включає ацильну групу або групу жирного спирту, що є похідною жирної кислоти з 12-30 атомами вуглецю, переважно з 16-30 атомами вуглецю, з двома чи більше цис- або транс-подвійними зв'язками,а Б? є бо Воднем або включає ацильну групу або групу жирного спирту, таку саму як у Б або іншу, або є будь-якою іншою поживною речовиною, лікарською речовиною чи іншою біологічно активною речовиною, окрім залишку ніацину.
  2. 2. Сполука за п. 1, де між В! та/або В2 та 1,3-пропандіоловим залишком включена фосфатна, сукцинатна або інша дифункціональна кислотна група, особливо коли БК? є поживною речовиною, лікарською речовиною чи 65 іншою біологічно активною речовиною, що включає функціональну гідрокси- або аміногрупу.
  3. З. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2, де жирною кислотою є ефірна жирна кислота серії п-6 чи п-3 або олеїнова кислота, або колумбінова кислота, або паринарова кислота, або спряжена лінолева кислота.
  4. 4. Сполука за п. З, де жирною кислотою є гамма-ліноленова кислота, дигомо-гамма-ліноленова кислота, арахідонова кислота, адренова кислота, стеаридонова кислота, ейкозапентаєнова кислота, докозапентаєнова Кислота серії п-3, докозагексаєнова кислота або спряжена лінолева кислота.
  5. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2, З або 4, де ВО є лікарською речовиною або іншою активною речовиною, що має проникати крізь ліпідні мембрани в організмі для того, щоб проявляти свою активність чи то при вході в ту клітину, чи то під час руху усередині тієї клітини, де вона має діяти, або при проникненні крізь шкірний, гематоенцефалічний чи інший бар'єр. 70
  6. 6. Сполука за будь-яким з п. 1, 2, З або 4, де незалежно від типу проникнення крізь ліпідні мембрани К 2 є лікарською речовиною, вітаміном, амінокислотою, антиоксидантом чи іншою активною речовиною, що має забезпечувати дію, адитивну, доповнюючу або синергетичну до дії в.
  7. 7. Сполука за п. 71, яка включає дві жирні кислоти, одною з яких є гамма-ліноленова (ІА) або дигомо-гамма-ліноленова (ОСІ А) кислота, а другою - гамма-ліноленова (СА), дигомо-гамма-ліноленова «(ОБО А), стеаридонова (ЗА), ейкозапентаєнова (ЕРА), докозагексаєнова (ОНА), спряжена лінолева (сі А) або колумбінова (СА) кислота.
  8. 8. Сполука за п. 1, яка включає дві жирні кислоти, одною з яких є арахідонова кислота (АА), а другою - арахідонова (АА), гамма-ліноленова (СА), докозагексаєнова (ОНА), дигомо-гамма-ліноленова (ОСІ А) або ейкозапентаєнова (ЕРА) кислота.
  9. 9. Сполука за п. 1, яка включає дві жирні кислоти, одною з яких є ейкозапентаєнова кислота (ЕРА), а другою - ейкозапентаєнова (ЕРА) або докозагексаєнова (ОНА) кислота.
  10. 10. Сполука за п. 1, де одне положення зайняте жирною кислотою з ряду СГА, ОСІ А, АА, ЗА, сі А, ЕРА або ОНА, а друге положення зайняте речовиною, вибраною з наведеного нижче переліку, хімічна структура якої є такою, що вона може бути зв'язана із 1,3-пропандіолом через вільну карбоксильну, спиртову або аміногрупу: с (а) триптофан; о (б) фенілаланін; (в) аргінін; (г) карнітин або його похідні; (д) будь-яка інша амінокислота або її похідні, або амінолевулінова кислота чи її похідні; « (е) аденілосукцинат або його похідні; со (є) аспірин, саліцилова кислота, індометацин, ібупрофен або будь-яка інша нестероїдна протизапальна лікарська речовина; с (ж) будь-який антибіотик, особливо тетрациклін, кліндаміцин, міноциклін, хлортетрациклін та еритроміцин; «- (3) будь-яка протималярійна або антипротозоальна лікарська речовина, особливо хлороквін, мепакрин, квинакрин та мефлоквін; (Се) (и) будь-яка протигрибкова лікарська речовина, особливо метронідазол та протигрибкові імідазоли, нітроїмідазоли та амфотерицин; (Ї) будь-який протизапальний стероїд, особливо гідрокортизон, бетаметазон, беклометазон та будезонід; « (й) будь-який гонадальний стероїд, особливо естрогени, прогестрогени та андрогени; (ю будь-який адреностероїд, особливо дегідроепіандростерон; - с (л) будь-який ретиноїд, особливо третиноїн та ізотретиноїн; ч (м) будь-яка протиракова лікарська речовина; ни (н) будь-яка протипсихотична лікарська речовина; (о) будь-який антидепресант; (п) будь-яка лікарська речовина для лікування тривожних станів; (2) (р) будь-який імунодепресант, особливо циклоспорин та такролімус; - (с) будь-який інгібітор протонного насосу або антагоніст Н2; (т) будь-яка сечогінна лікарська речовина; со (у) будь-який антагоніст кальцію; о 20 (ф) будь-який ферментний інгібітор, що перетворює ангіотензин, або антагоніст анпотензину; (СО будь-який бета-блокатор; ї» (Ц) будь-яка протиепілептична лікарська речовина, особливо фенітоїн, карбамазепін, вальпраат, етосуксимід, вігабатрин або ламотригін; (ч) будь-який гіполіпідемічний агент, особливо фібрати та статини; 22 (ш) будь-які гіпоглікемічні або інсулінсенсибілізуючі лікарські речовини для перорального застосування; о (щ) будь-які біфосфонати; (5) будь-які контрастні агенти, що використовуються в радіології, зокрема, сполуки діатризоату, ко іодипамід, іогліцамати, іопансати, іофендилат, іоталамат, іоксаглат, метризамід та їхні похідні; ю) будь-який пептид або протеїн, включаючи інсулін, кальцітомін, еритропоетин; 60 (я) будь-який вітамін; (аа) будь-який антиоксидант; (66) будь-який порфірин, хлорин, або лікарські речовини на основі бактеріохлорину, особливо тетракіс (гідроксифеніл) та його похідні.
  11. 11. Композиція для догляду за шкірою або волоссям або для лікування шкірних захворювань, яка містить 65 сполуку за будь-яким з пп. 1-10.
  12. 12. Харчовий продукт, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10.
  13. 13. Харчовий продукт за п. 12, який містить сполуку за п. 10, причому згаданою речовиною є вітамін або антиоксидант.
  14. 14. Харчова добавка, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10.
  15. 15. Харчова добавка за п. 14, яка містить сполуку за п. 10, причому згаданою речовиною є вітамін або антиоксидант.
  16. 16. Поживна добавка, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10.
  17. 17. Поживна добавка за п. 16, яка містить сполуку за п. 10, причому згаданою речовиною є вітамін або антиоксидант. 70
  18. 18. Лікарський засіб, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10. с щі 6) « (ее) (ее) «- (Се) -
    с . и? (о) - (ее) ге» ШИ с» іме) 60 б5
UA97115654A 1995-05-01 1996-01-05 1,3-propane diol derivatives as biologically active compounds UA61884C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9508823.3A GB9508823D0 (en) 1995-05-01 1995-05-01 Drug Derivatives
PCT/GB1996/001053 WO1996034846A1 (en) 1995-05-01 1996-05-01 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA61884C2 true UA61884C2 (en) 2003-12-15

Family

ID=10773801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA97115654A UA61884C2 (en) 1995-05-01 1996-01-05 1,3-propane diol derivatives as biologically active compounds

Country Status (5)

Country Link
CN (1) CN100391930C (uk)
GB (1) GB9508823D0 (uk)
JO (1) JO1930B1 (uk)
UA (1) UA61884C2 (uk)
ZA (3) ZA963360B (uk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994392A (en) * 1988-02-26 1999-11-30 Neuromedica, Inc. Antipsychotic prodrugs comprising an antipsychotic agent coupled to an unsaturated fatty acid
US5919815A (en) * 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
ES2151277T3 (es) * 1996-05-22 2000-12-16 Protarga Inc Composiciones que comprenden conjugados de acido cis-docosahexaenoico y taxotere.
ES2252874T3 (es) * 1997-12-12 2006-05-16 Purdue Research Foundation Utilizacion de acido linoleico conjugado para tratamiento de la diabetes mellitus tipo ii.
US7015249B1 (en) 1997-12-12 2006-03-21 Purdue Research Foundation Methods and compositions for treating diabetes
US6225444B1 (en) 1998-02-10 2001-05-01 Protarga, Inc. Neuroprotective peptides and uses thereof
BR0107933A (pt) * 2000-01-28 2004-01-06 Procter & Gamble Compostos de arginina saborosos e seus usos para saúde cardiovascular
US8288369B2 (en) * 2006-06-27 2012-10-16 University Of South Florida Delta-tocotrienol treatment and prevention of pancreatic cancer
CN102260177A (zh) * 2010-05-25 2011-11-30 中国医学科学院药物研究所 丙二醇类衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途
CN102260178A (zh) * 2010-05-25 2011-11-30 中国医学科学院药物研究所 羟基丙二醇类衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途
US9084826B2 (en) * 2012-05-01 2015-07-21 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid conjugates of statin and FXR agonists; compositions and method of uses
CN106957307B (zh) * 2017-03-27 2019-06-28 淮阴工学院 一种丹曲林钠衍生物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1189148A (zh) 1998-07-29
ZA963397B (en) 1996-08-07
ZA963360B (en) 1996-08-20
GB9508823D0 (en) 1995-06-21
CN100391930C (zh) 2008-06-04
ZA963433B (en) 1996-08-07
JO1930B1 (en) 1997-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6555700B1 (en) 1,3-propane diol esters and ethers and methods for their use in drug delivery
RU2509071C2 (ru) Новые липидные соединения
CN102459142B (zh) 用于治疗与心血管、代谢和炎性疾病领域相关的疾病的多不饱和脂肪酸
US5149695A (en) Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same
WO1998018751A1 (en) Presentation of bioactives
JP5552314B2 (ja) 新規脂質化合物
UA61884C2 (en) 1,3-propane diol derivatives as biologically active compounds
JPH06234644A (ja) 不飽和脂肪酸のエステルおよび該エステルを含有する組成物
AP874A (en) Iodinated fatty acid esters, iodinated fatty acids and derivatives thereof, produced by iodohydrination using alkysilylated derivatives and alkaline iodides, and pharmacological activities thereof.
US20230115711A1 (en) MICROMOLECULE PI4KIIIalpha INHIBITOR COMPOSITION, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF
USRE40546E1 (en) 1,3-Propane diol esters and ethers and methods for their use in drug delivery
TW546138B (en) Compounds with 1,3-propane diol linked structure and 1,3-propane diol derivatives
EP1299400B1 (en) Novel cytotoxic compounds and their use
HK1003882B (en) 1, 3-propane diol derivatives as bioactive compounds
GB2494595A (en) Phenylbutyryl curcumin derivatives and uses for preparing anti-tumor drugs thereof
RU2409353C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 4,4,7-ТРИМЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-4a,5,8,8a-ТЕТРАГИДРО-4Н-БЕНЗО[1,3]ДИОКСИН-8-ОЛА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИХ СРЕДСТВ
HK40074190B (zh) 小分子PI4KIIIα抑制剂组合物、其制备方法及用途
JPH107556A (ja) 細胞接着抑制剤