UA61922C2 - Акрилоїлзаміщенa похідна дистаміцину, спосіб її одержання (варіанти) та фармацевтична композиція на її основі - Google Patents
Акрилоїлзаміщенa похідна дистаміцину, спосіб її одержання (варіанти) та фармацевтична композиція на її основі Download PDFInfo
- Publication number
- UA61922C2 UA61922C2 UA99021068A UA99021068A UA61922C2 UA 61922 C2 UA61922 C2 UA 61922C2 UA 99021068 A UA99021068 A UA 99021068A UA 99021068 A UA99021068 A UA 99021068A UA 61922 C2 UA61922 C2 UA 61922C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- carboxamido
- pyrrole
- bromoacrylamido
- propion
- Prior art date
Links
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical class CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title abstract description 10
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title abstract description 5
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 title abstract 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- -1 pyrrole-2-carboxamido Chemical group 0.000 claims description 30
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypropanimidamide Chemical compound CCC(N)=NO RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 15
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229950009902 stallimycin Drugs 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- GVSGVBVZXJOLDD-UHFFFAOYSA-N (n'-ethylcarbamimidoyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCN=C(N)[NH3+] GVSGVBVZXJOLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- LVOICKNPHXSSQM-UHFFFAOYSA-N prop-2-en-1-one Chemical compound C=C[C]=O LVOICKNPHXSSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)=O VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N pyrrole-3-carboxylic acid Natural products OC(=O)C=1C=CNC=1 DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FSUPKDUNLKQBCN-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole-2-carboximidamide Chemical class NC(=N)C1=CC=CN1 FSUPKDUNLKQBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN1 RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXDAOHAPVWZSQU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyl)guanidine Chemical compound NCCNC(N)=N MXDAOHAPVWZSQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEWLVUBYGUZFKX-UHFFFAOYSA-N 2-ethylguanidine Chemical compound CCNC(N)=N KEWLVUBYGUZFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- UBOXAPSORVLBPX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methylpyrrole-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C=C(N)C=C1C(O)=O UBOXAPSORVLBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000006198 deformylation Effects 0.000 description 1
- 238000006344 deformylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Акрилоїлзаміщені похідні дистаміцину формули (І), де: n означає 2, 3 або 4; R1 і R2 вибирають, кожен незалежно, з: водню, галогену і С1-С4 алкілу; R3 означає водень або галоген; В вибирають з: (1), (2), (3), (4), (5), (6) або (7), де R4, R5 R6 R7 і R8 означають, кожен незалежно, водень або С1-С4 алкіл, за умови, що, принаймні, один з R4, R5 і R6 означає С1-С4 алкіл; та їх фармацевтично прийнятні солі. Такі сполуки застосовують як протипухлинні та противірусні засоби.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується нових алкілованих протипухлинних і противірусних засобів, що стосуються відомого 2 антибіотика дистаміцину А: н. МН й вус
М ие який належить до класу піроламідинових антибіотиків, і про який відомо, що він взаємодіє оборотне та селективно з ЮОМА-АТ-послідовностями, перешкоджаючи як реплікації, так і транскрипції (Майте, 203, 1064 (1964); РЕВЗ І еЦегв, 7 (1970) 90; Ргод. Мисіеїс Асіаз Кев. Мої. Віої, 15, 285 (1975)|.
ОРЕ-А-1795539 описує одержання похідних дистаміцину, в яких форміл-групу дистаміцину заміщено воднем або кислотним залишком органічної С.4-Су-аліфатичної кислоти чи циклопентилпропіонової кислоти.
ЕР-В-246.868 описує аналоги дистаміцину, в яких форміл-групу дистаміцину заміщено ароматичним, аліциклічним або гетероциклічним замісниками, які несуть алкіловані групи.
У міжнародній патентній заявці МО 90/11277 описано широкий клас акрилоїл-заміщених похідних дистаміцину, в яких акрилоїл-радикал зв'язаний з кільцем піролу простим зв'язком або через ароматичну або гетероциклічну групу дикарбоксаміду.
Зараз виявлено, що новий клас похідних дистаміцину, що їх визначено нижче, в яких форміл-групу дистаміцину заміщено акрилоїл-радикалом, в той час як амідин-групу заміщено різними азот-вмісними кінцевими групами, має цінні біологічні властивості.
Таким чином, цей винахід стосується нових похідних дистаміцину формули (І), яку визначено нижче, способу їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх застосування у терапії, особливо як се протипухлинних та противірусних засобів. о
Тому, метою даного винаходу є акрилоїлзаміщені похідні дистаміцину формули: я (у ек с я, і Лк не сч
М ся, 0 п (о) «- де:
Зо п позначає 2, З або 4; ре)
Ку або Ко вибирають, кожен незалежно, з: водню, галогену і С41-С; алкілу;
Кз позначає водень або галоген;
В вибирають з: « в.
МН. М--В, ї Ми МЕ. ши ши м ОДНО щ с М-СсМ М-Е, М-Оон М-мн, м-н ч о я -сСЕМ, апа М мет, ; де Ку, Кв, Кв, К7 і Ка позначають, кожен незалежно, водень або С.-С) алкіл, за умови, що, принаймні, один з Ру, РБ і Б позначає С.-Су алкіл;
Ме. або їх фармацевтично прийнятні солі. - Обсяг винаходу включає також всі можливі ізомери, що охоплюються формулою (І), як роздільно, такі у формі їх суміші, так само як і метаболіти та фармацевтично прийнятні біопопередники (які інакше називаються ік про-ліками) сполук формули (1). ко 20 Алкільні групи можуть бути розгалуженими або лінійними. С4-С; алкі-льна група більш прийнятне позначає метил або етил. Атом галогену більш прийнятне позначає хлор, бром або фтор. Більш прийнятне, Ка, Кв, Кв, К7 г» і Ка позначають, кожен незалежно, водень, метил або етил, за умови, що, принаймні, один з Ку, Кв і Ко позначає метил або етил.
Фармацевтично прийнятними солями сполук формули (І) є їх солі з фармацевтично прийнятними, або 52 неорганічними, або органічними, кислотами. Прикладами неорганічних кислот служать хлористоводнева,
Ф! бромис-товоднева, сірчана і азотна кислоти, прикладами органічних кислот є оцтова, пропіонова, бурштинова, малонова, лимонна, винна, метансульфонова і п-толуолсульфонова кислоти. де Більш прийнятним класом сполук відповідно до винаходу є той клас формули (І), де: п позначає З або 4; 60 В. і Бо позначають водень;
Ез позначає хлор або бром;
В вибирають з:
КЕ. Ме Мн. Мн, Ї - , - що - з, --- Ше зпа -С-МАД,; б5 к-см М-к, Мх-он м-н де Ку, Кв, Кб, К7 і Кв позначають, кожен незалежно, водень або метил, за умови, що, принаймні, один з
Ку, Кб і Ке позначає метил; або їх фармацевтично прийнятні солі.
Прикладами конкретних сполук відповідно до винаходу, особливо у формі солей, більш прийнятно з хлористоводневою (соляною) кислотою, є такі; (у 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 5х-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбо ксамідо)пропіонціанамідин; 70 (2) 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 5х-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пір ол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіонціанамідин; (3) 3- (1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 5-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)піро 79 п-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо) пропіонціанамідин; (4) 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 5х-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбо ксамідо)пропіон-М-метиламідин; (5) 3- (1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 5-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)піро л-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіон-М-метиламідин; (6) 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 5-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пір сч ол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіон-М-метиламідин; (7) (о) 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 5х-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбо ксамідо)пропіон-М,М -диметиламідин; (8) 3-(1-метил-4-(1 с -метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( х-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбокса мідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіон- М,М' -диметиламідин; с (9) Ге) 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( у-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пір - ол-2-карбоксамідо)пірол-2-ка-рбоксамідо)пропіон-М,М'-диметиламідин; (10) (Се) 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 5-бромакриламідо)-пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карб оксамідо)пропіонамідоксим; (11) 3-(1-метил-4-(1 « -метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( х-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбокса т0 мідо)пірол-2-карбоксамідо) пропіонамідоксим; 8 с (12) ; » 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( у-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пір ол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксмідо)пропіонамідоксим; 115) б 2-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( х-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбо ксамідо)етилгуанідин; т (14)
Ге) 2-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( х-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пір оп-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо) етилгуанідин; т (15)
Кк» 2-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 5х-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пір ол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо) етилгуанідин; (16) 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 5х-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбо ксамідо)пропіонітрил; щі (17) о 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 5х-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пір ол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіонітрил; 60 (18) 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( у-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пір ол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіонітрил; (19) в 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 5-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбо ксамідо)пропіонамід;
3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-(4-( х-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пі рол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо) пропіонамід; (21) 3-(1 -метил-4-(1 -метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( у-хлоракриламідр)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксам ідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіонамід; (22) 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 5х-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пір 70. ол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіон-М-метиламід; (23) 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 5-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбо ксамідо)пропіон-М,М-диметиламідин; (24) 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 5-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пір ол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіон-М,М-диметиламідин; (25) 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( у-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)трол-2-карбоксамідо)пір ол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіон-М,М-диметиламідин; (25) 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( ух-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбо ксамідо)пропіон-М-метиламідин; (т) сч
З-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( у-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбо о ксамідо)пропіон-М,М -димети-ламідин; (28) 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 5-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбо ксамідо)пропіонамідоксим; с (29) сч 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 5-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбо ксамідо)пропіонціанамідин і ме) (30) (1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4- «- (о-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіонамід. 3о Сполуки формули (1) і їх солі, відповідно до винаходу, можна одержати у один з поданих далі способів, які ее, включають: (а) взаємодію сполуки формули: «
НУ 7 о, ч М но Ся, о п-т де:
Ф п позначає 2, З або 4; -- т позначає 0 або 1; с в вибирають 3: мо 20 чи, К-в, кн, кн, жк,
Ге де | щ | ще | м І ша о -с2-М, апа Й кл, ; де Ку, Кв, Кв, К7 і Ка позначають, кожен незалежно, водень або С.-С) алкіл, за умови, що, принаймні, один іФ) з Ку, Кб і К5 позначає С.-С,; алкіл; ко з сполукою формули; 60 в з (1) /с-с МН
Кк,
ДЕ х
М
65 сн, о де: Ку і Ко вибирають, кожен незалежно, з: водню, галогену і С41-С; алкілу; Кз позначає водень або галоген;
Х позначає гідрокси або групу, що вилучається; а т має наведені вище значення; або: (в) коли В позначає -С-М, взаємодію сполуки формули:
В, Й Кз (М бор 70 І / М млн Мн,
М сн, о по МН де п, Ку, К» і Кз - такі, як визначено вище; з бурштиновим ангідридом, і, якщо необхідно, перетворення сполуки формули (І) на її фармацевтичне прийнятну сіль.
В сполуках формули (І), Х позначає гідрокси або групу, що вилучають, яку вибирають, наприклад, з хлор, 2,4,5-трихлорфенокси, 2,4-динітро-фенокси, сукцинімідо-М-окси, імідазоліл-групи тощо.
Взаємодію у спосіб (а) між сполукою формули (І) і сполукою формули (І) можна проводити згідно з відомими способами, наприклад, тими, що описані в ЕР-В-246.868.
Взаємодію між сполукою формули (ІІ) і сполукою формули (ІІІ), де Х позначає гідрокси, більш прийнятне проводять при молярному співвідношенні (ІІ)() від 1:11 до 1:2, в органічному розчиннику, такому як, наприклад, диметилсульфоксид, гексаметилфосфотриамід, диметилацетамід, диме-тилформамід, етанол, сч бензол або піридин, в присутності органічної або неорганічної основи, такої як, наприклад, триетиламін, діізопропілетиламін або карбонат чи бікарбонат натрію або калію, і конденсувального агента, такого як, о наприклад, М-етил-М'-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід, М,М'-дициклогексилкарбодіїмід і/або гідрат 1-гідрокси-бензотриазолу. Реакційну температуру можна варіювати приблизно від -107С до 100"С, а реакційний час приблизно від 1 до 24 годин. с зо Взаємодію між сполукою формули (ІІ) і сполукою формули (ІІІ), де Х позначає групу, що вилучається, яку визначено вище, можна проводити при молярному співвідношенні (1):) від 1:11 до 1:2, в органічному с розчиннику, такому як, наприклад, диметилсульфоксид, діоксан, піридин, бензол, тетрагідрофуран або їх суміші б з водою, необов'язково, в присутності органічної основи, наприклад, М,М'-дізопропілетиламіну, триетиламіну, або неорганічної основи, наприклад, бікарбонату натрію або калію, при температурі приблизно від ОС до 1007, «7 і варіюванні реакційного часу приблизно від 2 годин до 48 годин. «о
Можливе перетворення сполуки формули (І) на її фармацевтичне прийнятну сіль може здійснюватись у відомий узвичаєний спосіб.
Сполуки формули (ІІ) є відомими сполуками або можуть одержуватись у відомі способи (див., наприклад,
Теганеагоп І ецегз 31, 1299 (1990), Апіісапсег Огид ЮОевідп 9, 511 (1994)), такі як: « 20 (І) гідролітичне деформілювання, в основному або кислотному середовищі, сполук формули: - с Як Пт . що о у»
М о; сн, п-т (22) - або
Те) (І) відновлення нітро-групи, згідно з відомими методиками, сполук формули: зо ом м
Ко) ї
СН, о пет о де в сполуках формул (М) і (МІ): Н позначає 2, З або 4; т позначає 0 або 1; В вибирають з: іме) щ в 2 М-в Мн. Мн, кн, 60 що | в | ще | о, ще Бач о - СЕ, апа А удя, 7 де Ку, Кв, Кв, К7 і Ка позначають, кожен незалежно, водень або С.-С) алкіл, за умови, що, принаймні, один в5 З Ку, Кб і К5 позначає С.-С)у алкіл. Сполуки формули (У), за винятком того, коли В позначає радикал,
МН, -я-К м-н в свою чергу можуть одержуватись, виходячи з аналогів дистаміцину формули:
Шк (МІ) у І! М лн й
М то | о МН,
СН. п-т й шляхом використання: () МНо-СМ, при цьому одержують сполуку формули (І), де В позначає: іч 2
Х м-СМ (І) МНо-ОН, при цьому одержують сполуку формули (І), де В позначає:
МН. х -он (ПУ мМНо-МН»; при цьому одержують сполуку формули (І); де В позначає: Га хн, о х к-кКн, (М) МАР, при цьому одержують сполуку формули (І), де В позначає: с 4
Зо м-к. с « (22)
МН
«- і потім, можливо, з використанням НоМК»в, при цьому одержують сполуку формули (І), де В позначає: с їй к-В
М-В . ші с де Ку, Кб і Кв, позначають, кожен незалежно, водень або С.-С)у алкіл, за умови, що, принаймні, один з Ку, Кв ц і Ко позначає С.-С,у алкіл; "» (М) бурштинового ангідриду, при цьому одержують сполуку формули (І), де В позначає -С-М; (МІ) води в лужному середовищі, при цьому одержують сполуку формули (І), де В позначає -СО-МК7Ка, де К7 | Кв обидва позначають водень;
Ге) (МІЇ) НМКУР»а, при цьому одержують сполуку формули (І), де В позначає: -х г (Се) к-, ва 72 -
ГК Мн і потім з використанням води в лужному середовищі, при цьому одержують сполуку формули (І), де В позначає -СО-МКРа, де К)7 і Ка обидва позначають, кожен незалежно, водень або С.і-Су; алкіл, за умови, що, принаймні, один з К7 і К8 позначає С.-С, алкіл.
Взаємодію між сполукою формули (МІЇ) та одним з реагентів, названих у пунктах (І), (І), (ІІ), (М) або
Ф, (МІ), можна проводити у відомі способи, наприклад, спосіб, який подано в 05-4.766.142, Спет. Кеузв. 1961, ко 155; У. Мед. Спет. 1984, 27, 849-857; Спет. Кеув. 1970, 151 і "Тне Спетівігу ої Атідіпез апа Ітідацев", під редакцією 5. Раїаї, дойпп УМіеу 5 Бопв, М.У. (1975). 60 Взаємодію сполуки формули (МІ) з бурштиновим ангідридом (див. пункт (М) вище) більш прийнятне проводять при молярному співвідношенні (МІЇ):бурштиновий ангідрид від 1:11 до 1:3 в органічному розчиннику, такому як, наприклад, диметилсульфоксид, диметилформамід, у присутності органічної або неорганічної основи, такої як, наприклад, триетиламін, дізопропілетиламін, карбонат натрію або калію тощо. Реакційну температуру можна варіювати приблизно від 25"7С до 100"С, а реакційний час приблизно від 1 години до 12 годин. 65 Взаємодію з водою у лужному середовищі (див. пункти (МІ) і (МІЇ) вище) можна проводити згідно з узвичаєними способами, які часто застосовуються для лужного гідролізу, наприклад, обробкою субстрату надлишком гідроокису натрію або калію, розчиненого у воді чи в суміші води з органічним розчинником, наприклад, діоксаном, тетрагідрофураном або ацетонітрилом, при температурі приблизно від 507С до 100"С, за час, який варіюється приблизно від 2 годин до 48 годин.
Сполуки формули (ІІ) є відомими сполуками або можуть одержуватись, виходячи з відомих сполук, відповідно до добре відомих в органічній хімії реакцій: див,, наприклад, 9У.С.5. 1947-1032 і ХАСТ 62, 3495 (1940).
Сполуки формули (МІ) можуть одержуватись: (І) за винятком того, коли В позначає:
МН, 70 -
М-МН, з сполуки формули: о (М)
М ж
М / М ж
С.О ув-яа Ї
СВ, де п, т і Х мають наведені вище значення, взаємодією з сполукою формули: ' ІХ ви о сч (8) де В'вибирають з:
Е
М
Кн, М-в. Мн. Мн. 5 2 з с - , - , - , -кн-у 6 -асЕк,
Щ-СМ М-в -он м-н " сч о
Її (22) апа -С-МЕ ЖК, ; . (ІЇ) за винятком того, коли В позначає --
МН або " 5 (се) -кн м-н -С-нек, згідно з реакцією Ріппега взаємодією сполуки формули: « о, со З с ЇМ кн Й з» т СБИ сн, о п-т
Фо з підхожою сполукою аміну, як визначено пунктами (І), (ІІ) або (ІМ) вище. - Сполуки формул (МІ), (МІ), (ІХ) ї (Х) є відомими сполуками або можуть одержуватись у відомі способи (див., наприклад, Теігапедгоп 34, 2389-2391, 1978; 93. Огу. Спет, 46, 3492-3497, 1981). о Реакцію за способом (5) більш прийнятне проводять при молярному співвідношенні (ІМ):бурштиновий ка 50 ангідрид від 1:11 до 1:3 в органічному розчиннику, такому як, наприклад, диметилсульфоксид або диметилформамід, в присутності органічної або неорганічної основи, такої як, наприклад, трие-тиламін, і» діізопропілетиламін, карбонат натрію або калію тощо. Реакційну температуру можна варіювати приблизно від 257С до 100"С, а реакційний час приблизно від 1 години до 12 годин.
Сполуки (ІМ) можна одержати у відомі способи, наприклад, способи, які описано в УХО 90/11277. 29 Одержання солей сполуки формули (І), так само як і одержання вільної сполуки з солі, може здійснюватись у (ФІ відомі стандартні способи. юю Для поділу суміші ізомерів формули (І) на окремі ізомери можна також додержуватись добре відомих способів, таких як, наприклад, фракціонована кристалізація або хроматографія.
Сполуки формули (І) можна очистити у звичайні способи, такі як, наприклад, хроматографія на колонці з 60 силікагелем або окисом алюмінію і/або перекристалізація з органічного розчинника, такого як, наприклад, нижчий аліфатичний спирт, наприклад, метиловий, етиловий чи ізопропіловий спирт, або диметилформамід,
Фармакологія
Сполуки формули (1) відповідно до винаходу є корисними як протипухлинні та противірусні засоби, Зокрема, вони виявляють цитостатичні властивості відносно до пухлинних клітин, так що вони можуть бути корисними для бо інгібування зростання різноманітних пухлин у ссавців, включаючи людину, таких як, наприклад, карциноми (рак),
наприклад, рак молочної залози, рак легені, рак сечового міхура, рак товстої кишки, пухлини яєчника та внутрішньоматкові пухлини. Іншими неоплазіями, при яких сполуки відповідно до винаходу можуть застосовуватись, є, наприклад, саркоми, наприклад, саркоми м'яких тканин і кісток, та гематологічні злоякісні пухлини, такі як, наприклад, лейкози.
Протипухлинну активність іп міїго (в лабораторній посудині) оцінюють шляхом вивчення цитотоксичності, що проводиться на щурячих ГІ. 4210 лейкозних клітинах. Клітини витягають з пухлин іп мімо (в живому організмі) і адаптують в культурі клітин. Використовують клітини до десятого пасажу. Цитотоксичність визначають, рахуючи клітини, що вижили, після 48-годинної обробки. 70 Відсоток росту клітин в оброблених культурах порівнюють з відсотком росту клітин в контрольних зразках.
Значення ІС бо (концентрації, що інгібує 5095 клітинного зростання відносно контролів) розраховують по залежності доза - відповідна реакція.
Сполуки відповідно до винаходу випробувались також іп мімо на І 4240 щурячий лейкоз і на М 5076 щурячу ретикулосаркому, із застосуванням поданої нижче методики, виявляючи дуже гарну протипухлинну активність.
Ї210о щурячий лейкоз підтримують іп мімо шляхом ім. (внутрішньовенної) серійної трансплантації. Для експериментів, 10? клітин впорскують і.р, (внутрішньочеревне) СО2ЕЇТ самицям мишей, що поставляються
Спапез Кімег Цау. На початок експерименту вік тварин становить 8-10 тижнів. Сполуки вводять і.мУ. на день Ж 1 після ін'єкцій пухлинних клітин.
М 5076 ретикулосаркому підтримують іп мімо шляхом і.т. (внутріїп-ньом'язової) серійної трансплантації.
Для експериментів, 5хХ10? клітини впорскують і.т. С57В16 самицям мишей, що поставляються Спапез Вімег Машу.
На початок експериментів вік тварин становить 8-10 тижнів. Сполуки вводять ім. на день 3, 7 і 11 після ін'єкцій пухлинних клітин.
Оцінюють тривалість виживання миші і зростання пухлини та виражають активність в термінах Т/Со9рб і Т.І.Уо. тІс- середня тривалість виживання обробл еної групи хо с середня тривапість виживання необробленної групи
Т.І.-95 інгібування зростання пухлини відносно контролю і)
Тох: число мишей, що померли від токсичності.
Визначення Тох проводять, коли миша вмирає від контролю і/або коли виявляється значна втрата ваги тіла і/або спостерігається зменшення розміру селезінки і/або печінки. с зо Сполуки відповідно до винаходу виявляють також значну ефективність у пригніченні репродуктивної активності патогенних вірусів та захисті клітин тканини від вірусних інфекцій. Наприклад, вони демонструють с активність проти ОМА вірусів, таких як, наприклад, герпес, наприклад, віруси простого герпесу і Ге! оперізувального герпесу, проти вірусу коров'ячої віспи, РНК-вірусів, таких як, наприклад, риновірус і аденовірус, та проти ретровірусів, таких як, наприклад, віруси саркоми, наприклад, вірус саркоми молочної --
Зв ЗАЛОЗИ, і вірусів лейкозу, наприклад, вірус лейкозу Егіепага. «о
Наприклад, ефективність проти вірусів герпесу, Коксаки і респіраторно-синцитіального вірусів досліджувалася в рідкому середовищі так. Зразки послідовного дворазового розведення сполук від 200 до 1,5мкг/мл розподіляли, дублюючи, по 0,Тмл/комірка у 96-коміркові мікропластини для культури тканини. Відразу ж додавали по 0,1мл/комірка суспензій клітин (2х10Уклітин/мл), заражених приблизно 5х103 тТС1050 «
Ввірус/клітина. - с Після 3-5 денної інкубації при 37"С в СО». 595, культури клітин оцінювали за допомогою дослідження під ц мікроскопом і визначали мінімальну інгібувальну концентрацію (МІС), МІС є мінімальною концентрацією, що "» визначає зниження цитопатичного ефекту у порівнянні з зараженими контролями.
Сполуки відповідно до винаходу можуть вводитись ссавцям, включаючи людей, у звичайні способи, наприклад, парентерально, зокрема, шляхом внутрішньовенної ін'єкції або внутрішньовенного вливання,
Ге») внутрішньом'язово, підшкірно, місцево або перорально. Доза залежить від віку, ваги і стану пацієнта та від способу введення. Наприклад, підхоже дозування для введення дорослим людям може варіюватися в межах - приблизно від 0,1 до 150-200мг на дозу 1-4 рази на день. (Се) Об'єктом винаходу є також фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули (І) як активну основу в сукупності з одним чи більше фармацевтично прийнятним носієм і/або розріджувачем. ді Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу як правило одержують, використовуючи звичайні способи, і
Кз вводять у фармацевтично прийнятній формі. Наприклад, розчини для внутрішньовенної ін'єкції або вливання можуть містити як носій, наприклад, стерильну воду або, більш прийнятно, вони можуть бути у формі стерильних водних ізотонічних розчинів солі.
Суспензії або розчини для внутрішньом'язових ін'єкцій можуть містити, разом з активною сполукою, фармацевтично прийнятний носій, наприклад, стерильну воду, оливкове масло, етилолеат, гліколі, наприклад, іФ) пропіленгліколь, і, якщо необхідно, підхожу кількість лідокаїн-гідрохлориду. ко У формах для місцевого застосування, наприклад, кремах, примочках або пастах при дерматологічному лікуванні, активний інгредієнт може бути змішаний із звичайними маслянистими або емульгувальними бо ексципієнтами. Тверді пероральні форми, наприклад, таблетки та капсули, можуть містити, разом з активною сполукою, розріджувачі, наприклад, лактозу, декстрозу, сахарозу, кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; змащувальні речовини, наприклад, двоокис кремнію, тальк, стеаринову кислоту, стеарат магнію або кальцію і/або поліетиленгліколі; засоби, що зв'язують, наприклад, крохмалі, гуміарабік, желатин, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, полівінілпіролідон; засоби, що роз'єднують, наприклад, крохмаль, 65 альгінову кислоту, альгінати, натрій-крохмаль-гліколят; суміші, що піняться; барвники, підсолоджувані; засоби, що змочують, наприклад, лецитин, полісорбати, лаурилсульфати; і взагалі, не токсичні і фармакологічно не активні речовини, які застосовуються за технологією приготування лікарського засобу. Такий фармацевтичний препарат можна одержати у відомі способи, наприклад, шляхом змішування, гранулювання, таблетування, покриття цукровою оболонкою або покриття плівкою.
Метою винаходу є і сполуки формули (І) для застосування при терапевтичному лікуванні людей або тварин.
Крім того, винахід представляє спосіб лікування пухлин і вірусних інфекцій пацієнтів, які потребують цього, який включає введення названому пацієнту композиції відповідно до винаходу. Далі, об'єктом винаходу є комбінований спосіб лікування раку або покращення стану ссавців, що хворіють на рак, включаючи людей, названий спосіб включає введення сполуки формули (І), або її фармацевтичне прийнятної солі, і додаткового 7/0 протипухлинного засобу, достатньо точно за часом і у кількостях, достатніх для одержання терапевтичне корисної дії.
Даний винахід забезпечує також комбіновані препарати для одночасного, роздільного або послідовного застосування у протираковій терапії, які містять сполуку формули (І), або її фармацевтичне прийнятну сіль, і додатковий протипухлинний засіб.
Розуміється, що термін "протипухлинний засіб" включає як окремі протипухлинні ліки, так і "коктейлі", тобто суміші таких лікарських засобів відповідно до клінічної практики. Приклади протипухлинних засобів, що можуть складатись із сполукою формули (І) або навпаки, можуть вводитись при комбінованому способі лікування, включають доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, етопозид, фторурацил, мелфалан, цикло-фосфамід, 4-деметокси-дауноміцин, блеоміцин, вінбластин і мітоміцин або їх суміші.
Подані далі приклади наведено для ілюстрації винаходу, але вони не обмежують обсяг заявленого винаходу.
Приклад 1 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( у-бромакриламідо) пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіонціанамідин
Стадія І. Проміжний с
З-/1-метил-4-(1-метнл-4-/1-метил-4-амінопірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіо н-ціанамідингідрохлорид. і)
До розчину 324мг ціанаміду в 20мл ДМФ додають 186бмг гідриду натрію. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ЗОохвил. і потім додають до розчину одного граму (1г) дистаміцину А в ТОмл ДМФ. Розчин перемішують при кімнатній температурі дві години, потім додають оцтову кислоту до рН-7. Розчинниквилучають с зо за пониженого тиску, і сирий залишок чистять флеш-хроматографією (метиленхлорид/метанол: 9/1), одержуючи сч 90Омг 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-формамідопірол-2-карбок-самідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідої Ф пропіонціанамідину, який розчиняють в 50 мл метанолу, і додають 5 мл 2н соляної кислоти. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі два дні, розчинник упарюють у вакуумі і твердий залишок суспендуютьв (77 2О00мл етилацетату, одержуючи після фільтрування б0Омг проміжного продукту. Ге)
ЕАВ-М5: т/з 479, (65, МАНІ)
РМЕ (ОМ50-йв) 5: 10.11 (в, 1Н), 9.97 (в, 1Н), 9.80-9.60 (р.85., 2Н), 8.50-8.00 (р.85., ЗН), 7.40 (ї, 9-5.8 Нл, 1Н), 7.25 (а, «
У-1.7 Нл, 1Н), 7.19 (а, 90-1.7 Но, тн), 7.08 (0, 90-1.7 Нл, 1Н), 7.06 (а, 9-1.7 Нл, 1Н), 6.94 (а, 90-1.7 Не, 40. 1Н), 6.88 (а, 9-1.7 На, 1Н), 3.81 (5, ЗН), 3.79 (в, ЗН), 3.75 (в, ЗН), 3.41 (т, 2Н), 2.70 (т, 2Н). - с Стадія ІІ. Проміжний 1-метил-4-(0-бромакриламідо)пірол-2-карбоксил-хлорид. "з До розчину о-бромакрилової кислоти (1,77) в сухому СНУСМ (бмл) додають за 1 годину розчин " М,М'-дициклогексилкарбодіїміду (1,2г) в 2О0мл СНУСМ і суспензію, що утворилася, перемішують при 2570 протягом 20. Білий осад відфільтровують, і отриманий розчин додають до розчину гідро-хлориду 1-метил-4-аміно-пірол-2-карбонової кислоти (1г) в 20мл Н2О і 1,4г МансСоз. Розчин перемішують 1 годину при (2) 25"С, потім додають 2н НСІ до РН-З. Розчинник вилучають за пониженого тиску, і сирий залишок чистять - флеш-хроматографією (метиленхлорид/метанол: 95/5), одержуючи 1,2г 1-метил-4-(у-бромакриламідо)пірол-2-карбонової кислоти, яку розчиняють в бензолі (40мл) та додають 10 мл о ЗОСІ». Розчин нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником протягом 1 години і потім ка 20 упарюють досуха у вакуумі, одержуючи 1,4г проміжного продукту.
У аналогічний спосіб і при використанні підхожих вихідних матеріалів можна одержати такий продукт: і» 1-метил-4-(д-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксил-хлорид.
Стадія ІІІ. Названа у заголовку сполука.
До розчину 20бмг проміжного продукту, отриманого на стадії І, ї100мг МансСоО»з в 4Омл води і 20мл діоксану, 25 додають розчин 175мг проміжного продукту, отриманого на стадії ІІ, в 4Омл діоксану. Розчин перемішують 2
ГФ) години при 25"С, потім розчинник упарюють у вакуумі і сирий залишок чистять флеш-хроматографією юю (метиленхлорид/метанол: 10/1), одержуючи 15О0мг зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. во ЕАВ-М5: т/з 732, (42, |М-НІ)
РМЕ (ОМ50-йв 457С) 5: 10.27 (в, 1Н), 9.95 (в, 1Н), 9.92 (в, 1Н), 9.88 (в, 1Н), 8.3 (р.85., 2Н), 8.1 (р.85., 1Н), 6.8-7.3 (т, 8Н), 6.67 (а, 9 - 2.9 Но, 1Н), 6.22 (й, У - 2.9 На, 1Н), 3.85 (в, 6Н). 3.84 (в, ЗН), 3.79 (в, ЗН), 3.45 (р.в., 2Н), 2.6 (р.в., 2Н).
У аналогічний спосіб і при використанні підхожих вихідних матеріалів можна одержати такі продукти: ве 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(/1-метил-4-( о, -бромакриламідо)пірол-2-карбок-самідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіонціанамідин та
3-П-метил-4-(/1-метил-4-(І1-метил-4-(1-метил-4-( о, -хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбокса-мідо|пропіон ціанамідин.
Приклад 2 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(І1-метил-4-(1-метил-4-( у, -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо|грол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіон-
М-метиламідин-гідрохлорид
Стадія І. Проміжний 70... 3-(1-метил-4-/1-метил-4-(1-метил-4-амінопірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіо н-М-метил-амідіндигідрохлорид.
Розчин 2г дистаміцину А в 5ббмл ДМФ обробляють 0,3в8мл метиламін-гідрохлориду 8095. Через 8 годин додають ще 0,25-еквівалент метиламін-гідрохлориду 8095. Розчин упарюють досуха і сирий залишок чистять флеш-хроматографією (метиленхлорид/метанол: 8/2), одержуючи 1,5г 75... 3-(1-метил-4-/1-метил-4-(1-метил-4-формамідопірол-2-карбоксамідо) пірол-2-карбоксамі-до|пірол-2-карбоксамідо|пропіон-М-метиламідин-гідрохлориду, який розчиняють в 4Омл метанолу і додають 5мл 2н соляної кислоти.
Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі два дні, розчинник упарюють у вакуумі і твердий залишок суспендують в 200мл етилацетату, одержуючи після фільтрування 1,4г проміжного продукту. 20 ЕАВ-М5: т/з 468, (40, |ІМАНІ)
РМЕ (ОМ50О-ае) 8: 10.20 (в, ЗН), 10.18 (в, 1Н), 9.65 (т, 71Н), 9,20 (в, 1Н), 8.63 (в, 1Н), 8.25 (5 9-5.8 Нл, 1Н), 7.25 (а, 9-1.7 Нл, 1Н), 7.19 (а, 9-1.7 Но, 1Н), 7.11 (а, 90-1.7 Нл, 1н) 7,08 (а, 90-1.7 Но, 1Н), 7.05 (0, 90-1.7 Не, 1Н), 6,91 (а, 9У-1.7 Но, 1Н), 3.90 (в, ЗН), 3,85 (в, ЗН), 3.79 (в, ЗН), 3.60-3.40 (т, 2Н), 2.80 (а, 9-6 Но, ЗН), 2.61 (т, 2Н). с 25 У аналогічний спосіб і при використанні підхожого вихідного матеріалу можна одержати такий продукт: о 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-амінопірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|про піон-М,М-диметиламідин-дигідрохлорид.
Стадія ІІ. Названа у заголовку сполука.
Розчин 17Омг 1-метил-4-(у-бромакриламідо)пірол-2-карбоксил-хлориду (отриманого, як вказано у прикладі 1, с 30 стадії І) в ЗОмл діоксану додають до розчину проміжного продукту, одержаного на стадії 1 (162мг), і 75мг с
Мансо» в 25мл Н2О. Розчин перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі, підкислюють 2н НСІ до рН. і потім упарюють у вакуумі. Сирий продукт чистять флеш-хроматографією (метиленхлорид/метанол: 8/2), (22) одержуючи 120мг названої у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини, «--
ЕАВ-М8: т/з 722, (18, М - НІ) 35 РМЕ (ОМЗ0О-ае) 5: ікс, 10.34 (з, 71Н), 9.98 (в, 1Н), 9.95 (в, 71Н), 9.92 (в, 1Н), 9.5 (р.85., 1Н), 9.1 (р.85., 1Н), 8.5 (р.85., МН), 8.22 ( 9-5.9 Нл, 1Н), 6.9-7.3 (т, 8Н), 6.68 (а, 9-2.8 Но, 1Н), 6.22 (й, 9-2.8 Но, 1Н), 3.85 (в, 6Н), 3.84 (5, ЗН), 3.80 (в, ЗН), 3.48 (р.8., 2Н), 2.79 (в, ЗН), 2.62 (р.в., 2Н). «
У аналогічний спосіб і при використанні підхожих вихідних матеріалів можна одержати такі продукти: - 70 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 9, с -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіон з -М,М-диметиламідин-гідрохлорид;
ЕАВ-М8: т/ 736, (100, (МАНІ)
РМЕ (ОМ50-йв) 5: б 10,37 (8, 1Н), 9.99 (в, 1Н), 9.95 (в, 1Н), 9.94 (в, 1Н), 9.0 (р.85., 1Н), 8.3 (р.85., 71), 8.31 (5 -5.8
Нл, тн), 6.9-7.3 (т, 8Н), 6.70 (а, 9У-2.9 Но, 1Н), 6.22 (а, 2-2.9 Нл, 1Н), 3.84 (в, 6Н), 3.83 (в, ЗН), 3.80 - (5, ЗН), 3.46 (т, 2Н), 3.22 (р.5, ЗН), 3.03 (р.85., ЗН), 2.77 (Її, 9-6.5 Но, 2Н); со 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(/1-метил-4-( о, -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|Іпропіон-М-метил-амідин-гідро ді хлорид;
Із 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(І1-метил-4-(1-метил-4-( у, -хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбокса-мідо|пропіон-
М-метил-амідин-гідрохлорид; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 9, -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіон-М,М-диметиламідин-гі іФ) дрохлорид і ко 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 9, -хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіон- 60 /М,М-диметиламідин-гідрохлорид.
Приклад З 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(І1-метил-4-(1-метил-4-( у, -бромакриламідо)-пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2- карбоксамідо|пропіон-М,М'-диметиламідин-гідрохлорид. 65 Стадія І. Проміжний 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-амінотрол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіон
-М,М'-диметиламідин-дигідрохлорид.
Розчин 1,5г дистаміцину А в 40мл ДМФ нагрівають до 807С і обробляють 4мл метиламін-гідрохлориду 80965,
Через 4 години додають додатково 5-еквівалент (4мл) метиламін-гідрохлориду 8095, Розчин упарюють досуха і сирий залишок чистять флеш-хроматографією (метиленхлорид/метанол: 8/2), одержуючи 1,2г 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-формамідопірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|п ропіон-М,М'-диметил-амідин-гідрохлориду, який розчиняють в 40мл метанолу і додають бмл 2н розчин соляної кислоти.
Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі два дні, розчинник упарюють у вакуумі і твердий /о залишок суспендують в 200мл етилацетату, одержуючи після фільтрування 1,4г проміжного продукту.
ЕАВ-М5: т/ 482, (45, МАНІ")
РМЕ (ОМ50-йв) 5: 10.21 (8, ЗН), 10.18 (в, 71Н), 9.61 (т, 71Н), 8.85 (в, 1Н), 8.39 (5 9-58 Нл, 1Н), 8.00-7.70 (р.в., 1Н), 7.28 (а, 90-17 НІ, тн), 7.22 (а, 3-1.7 Ня, 1Н), 7.12 (а, ю0-1.7 Но, 1Нн) 7.08 (а, 90-1.7 Но, 1Н), 7.03 (а, 9-17 75. НІ, 1Н), 6.92 (й, 9-1.7 Но, 1Н), 3.92 (8, ЗН), 3.89 (в, ЗН), 3.86 (з, ЗН), 3.60-3.40 (т, 2НУ, 3.02 (а, 9-6
На, ЗН), 2.80 (а, 9-6 Н2, ЗН), 2.72 (т, 2Н).
Стадія ІІ. Названа у заголовку сполука,
Розчин 200мг 1-метил-4-(у-бромакриламідо)пірол-2-карбоксил-хлориду (одержаного, як зазначено у прикладі 1, стадії І) в ТОмл бензолу додають до розчину проміжного продукту, отриманого на стадії І (25Омг), і 7бмг 20 Мансо»з в б5мл НьО. Розчин перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі, потім упарюють за пониженого тиску і сирий продукт чистять флеш-хроматографією (метиленхлорид/метанол: 85/15), одержуючи 185мг названої у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
ЕАВ-М5: т/ 736, (70, МАНІ")
РМЕ (ОМЗОдве) 5: с 25 10.38 (5, 1Н), 10.00 (в, 1Н), 9.96 (в, 1Н), 9.94 (в, 1Н), 9.2 (р.в5., 2Н), 8.33 (ї 9-6.0 Нл, 1Н), 6.9-7.3 ге) (т, 8Н), 6.71 (а, 9-2.9 Но, 1), 6.22 (40, 9-2.9 Но, 71Н), 3.85 (в, 6Н), 3.84 (в, ЗН), 3.80 (в, ЗН), 3.44 (Б.8., 2Н), 3.00 (8, ЗН), 2.79 (в, ЗН), 2.73 (р.8., 2Н).
ОМ: -18.1 то/1 (ЕЮН 9596) Хдах-312 є-44375
У аналогічний спосіб і при використанні підхожих вихідних матеріалів можна одержати такі продукти: с 30 3-1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(/1-метил-4-( а, сч -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіон-
М,М'-диметил-амідин-гідрохлорид і іа 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(І1-метил-4-(1-метил-4-( у, «- -хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіон- 35 М,М'-диметил-амідин-гідрохлорид і-й
Приклад 4 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(І1-метил-4-(1-метил-4-( у, -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіон « амідоксим 70 Стадія І. Проміжний не с 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-амінопірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіо ; з» на-мідоксим-гідрохлорид
Розчин 2г дистаміцину А в ЗбОмл ДМФ нагрівають до 80"С і обробляють 0,4бмл 1М гідроксиламіну в ДМФ.
Через 30' додають додатково 1 еквівалент 1М гідроксиламіну в ДМФ. Розчин упарюють досуха, і сирий залишок
ФУ чистять флеш-хроматографією (метиленхлорид/метанол: 9/1), одержуючи 1,50г 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-формамідопірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|п - ропіонамідоксиму, який розчиняють у 5Омл метанолу і додають 1Омл 2н НС. Розчин перемішують при кімнатній с температурі 2 дні, розчинник упарюють у вакуумі і твердий залишок суспендують в 200мл етилацетату, одержуючи після фільтрування 1,4г проміжного продукту. ко ЕАВ-М8: т/з 480 (20, (МАНІ
ГК РМЕ (ОМ50О-ае) 5: 10.18 (р.5., ЗН); 9.98 (в, 1Н); 8.32 (Б 9-5.7 Ня, 1); 7.25 (а, .90-1.7 Но, 1н); 7.20 (а, 90-1.7Н7, 1Н); 7.16 (90, 90-1.7Н7, 1Н); 7.12 (0, 0-1.7Н7, ШУ; 7.10 (а, 90-1.7 Но, 1Н); 6.93 (а, 0-1.7 Но, 1Н); 3.89 (в, ЗН); 3.86 (в, ЗН); 3.82 (Б.8., 2Н); 3.50 (т, 2Н); 2.22 (т, 2Н).
Стадія ІІ. Названа у заголовку сполука. (Ф) До розчину 277мг проміжного продукту, одержаного на стадії І, ії 137мг МансСо» в 55мл НоО в додають розчин ка 203Змг 1-метил-4-(9-бромакриламідо)пірол-2-карбоксил-хлориду (одержаного як зазначено у прикладі 1, стадії
І) в 55мл діоксану. Розчин перемішують 5 годин при кімнатній температурі, потім упарюють у вакуумі і сирий бо залишок чистять флеш-хроматографією (метиленхлорид/метанол: 85/15), одержуючи 9Омг названої у заголовку сполуки у вигляді червонувато-коричневої твердої речовини.
ЕАВ-М5: т/з 724, (10, (МАНІ)
РМЕ (ОМ50-йв) 5: 10.27 (8, 1Н), 9.94 (в, 1Н), 9.91 (85, 1Н), 9.88 (в, 1Н), 9.5 (р.5,, 2Н), 8.5 (р.85., 1), 7.98 (5 2-59 65 НІ, 1Н), 7.3-6.8 (т, 8Н), 6.66 (а, 9-2,9 Нл, 1Н), 6.21 (а, 90-2.9 Нл, 1Н), 3.84 (в, 6Н), 3.83 (в, ЗН), 3.79 (5, ЗН), 3.38 (Б.8., 2Н), 2.31 (р.8., 2Н).
ОМ: с - 4.16 то/1 (МеОнН) Хуах-307.8 є-51155
У аналогічний спосіб і при використанні підхожих вихідних матеріалів можна одержати такі продукти: 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(/1-метил-4-( о, -бромакриламідо)пірол-2-карбок-самідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіонамідоксим і 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(І1-метил-4-(1-метил-4-( о, -хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіон амідоксим.
Приклад 5 2-(1-метил-4-(1-метил-4-П1-метил-4-(/1-метил-4-( о, -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|етилгуа нідин-гідрохлорид
Стадія І. Проміжний 2-аміноетилгуанідин-дипдрохлорид.
Розчин промислового М-ВОсС-етилендіаміну 1 в сухому етанолі (10Омл) і 75 2-метил-2-тіопсевдокарбамід-гідройодиду (1,5г) нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником протягом 8 годин, Розчинник вилучають за пониженого тиску, і сирий залишок чистять флеш-хроматографією (метиленхлорид/метанол: 9/1), одержуючи 1,5г М-ВОС-2-аміноетилгуанідин-гідройодиду у вигляді жовтого масла, яке розчиняють у 5н метанольному розчині соляної кислоти (20мл) і перемішують при кімнатній температурі З години. Білий осад збирають, промивають сухим етанолом, одержуючи 700мг проміжного продукту.
ЕАВ-М5: ту/: 103, (20, (МАНІ)
РМЕ (ОМ50О-ае) 8: 8.38 (Б.8., ЗН), 7.97 (з, 9-6 Но, 1Н), 7.51 (р.8., 4Н), 3.45 (т, 2Н), 2.92 (т, 2Н).
Стадія ІІ. Проміжний 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(1-метнл-4-амінопірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|етилгу с анідин-дитідрохлорид. о
Розчин 1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-нітропірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбонової кислоти (59О0мг) (одержаної як описано в Тейапедгоп 34, 2389-2391, 1978) у 20Омл ДМФ, 2-аміноетилгуатдин-дигідрохлориду (500мг), 1-гідроксибензотриазол-гідрату (3З5Омг), дициклогексилкарбодіїміду (880мг) і бікарбонату натрію (385мг) перемішують при 707"С протягом 4 годин. Розчин, отриманий після с фільтрування, упарюють у вакуумі, і залишок чистять флеш-хроматографією (метиленхлорид/метанол: 8/2), с одержуючи 80Омг 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(/1-метил-4-нітропірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|Іетилгуа ме) нідин-гідрохлориду, який розчиняють у метанолі (1Л0О0мл) з доданим їн розчином соляної кислоти (2мл) і «- відновлюють над Ра-каталізатором (1095 на активованому вугіллі) в атмосфері водню (5Орзі-5Офунт/кв. дюйм-345кКПа) в апараті Пара. Розчин, отриманий після відфільтровування каталізатора упарюють в вакуумі, і ісе) твердий залишок промивають сухим етанолом, одержуючи 750мг проміжного продукту у вигляді коричневого порошку.
ЕАВ-М5: т/ 469, (15, МАНІ") «
РМЕ (ОМ50О-ае) 5: З 70 10.38-10.11 (р.5., 4Н), 9.98 (в, 1Н), 8.28 (р.в, 1), 8.19 (й, 9-1.7 Ня, 1Н), 7.73, (Б.85., 1Н), 7,63 (а, с 9-1.7 Нл, 1Н), 7.60-7.00 (р.85., 4Н), 7.28 (й, 90-1.7 Но, 1), 7.20 (а, 0-1.7 НІ, 1), 7.1 (а, 9-1.7 Не, 1), "з 6.92 (й, 9-1.7 Но, 1Н), 3.93 (в, ЗН), 3.90 (в, ЗН), 3.82 (в, ЗН), 3.28 (т, 4Н).
У аналогічний спосіб та із застосуванням підхожих вихідних матеріалів можна одержати такі продукти: 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-амінопірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|про 35 піонціанамідин-гідрохлорид;
Ф 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-амінопірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|про - піонамідоксим-гідрохлорид; 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-амінопірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|про шо піон-М-метил-амідин-дигідрохлорид; ко 50 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-амінопірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|про піон-М,М'-диметил-амідйн-дигідрохлорид; їз 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-амінопірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|про піонамід-гідрохлорид; 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-амінопірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|про 25 піон-М-метил-амід-гідрохлорид і
ГФ) 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-амінопірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|про піонітрил-гідрохлорид. іме) .
Стадія ІІІ. Названа у заголовку сполука.
Розчин 250мг 1-метил-4-(х-бромакриламідо)пірол-2-карбоксил-хлори-ду (одержаного, як описано у прикладі бо 1, стадії І) в їбмл бензолу додають до розчину проміжного продукту, одержаного на стадії І! (25Омг), і 82мг
Мансо» в 5мл Н2О. Розчин енергійно перемішують протягом 8 годин при кімнатній температурі, потім упарюють у вакуумі і сирий залишок чистять флеш-хроматографією (метиленхлорид/метанол: 8/2), одержуючи 220мг названої у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. 65 ЕАВ-М5: т/ 723, (32, МАНІ)
РМЕ (ОМ50О-ае) 5:
10.30 (85, 7Н), 9.95 (в, 1Н), 9.92 (в, 1Н), 9.90 (в, 1Н), 8.10 (ф 9Ю-5.9 Но, 1Н), 7.56 (ї, 9-5.9, 1Н), 7.2 (рБ.5., 4Н), 6.9-7.3 (т, 8Н), 6.68 (й, 9-2.9 Нл, ІН), 6.21 (0, 9Ю-2.9 Но, 1Н), 3.85 (в, ЗН), 3.84 (в, ЗН), 3.83 (5, ЗН), 3.80 (з, ЗН), 3.30 (Б.в8., 4Н).
ОМ: с-15.3 то/1 (ЕЮНО5О) Хпах- 312.0 є-48792
У аналогічний спосіб і при використанні підхожих вихідних матеріалів можна одержати такі продукти: 2-(1-метил-4-(1-метил-4-П1-метил-4-( у, -бромакриламідо)пірол-2-карбок-самідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|етилгуанідин-гідрохлорид; 2-(1-метил-4-(1-метил-4-П1-метил-4-(/1-метил-4-( о, 70 -хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбокса-мідо) етилгуанідин-гідрохлорид; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( о, -бромакриламідо)пірол-2-карбок-самідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіонціанамідин; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 9, -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбокса-мідо)пропіо нціанамідин; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 9, -хлоракриламідо)шрол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбокса-мідо)пропіон ціанамідин; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( о, -бромакриламідо)пірол-2-карбок-самідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіон-М-метиламідин-гідро хлорид; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 9, -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбокса-мідо)пропіо с 29 н-М-метиламідин-гідрохлорид; Ге) 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 9, -хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбокса-мідо)пропіон -М-метиламідин-гідрохлорид; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( о, сч 3о -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіон-М,М'-диметиламідин-г Ге ідрохлорид; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 9, Ф -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіон - з -М,М'-диметиламідин-гідрохлорид; с 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 9, -хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіон-
М,М'-диметиламідин-гідрохлорид; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( о, « -бромакриламідо)пірол-2-карбок-самідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіонамідоксим; -о с 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 9, й -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо) и? пропіонамідоксим; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 9, -Хпоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіон
Ге») амідоксим; з 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 9, -бромакриламідо)пірол-2-карбок-самідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіонамід; (Се) 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 9, 7 50 -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо) пропіонамід; що) 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 9, -хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіон амід і 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 9,
ГФ! -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіон -М-метиламід. ко Приклад 6 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(/1-метил-4-( о, 60 -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамі-до|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіонітрил
Стадія І. Проміжний 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-амінопірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіо ні-трил-гідрохлорид.
До розчину 1г дистаміцину А в 20мл ДМФ додають 550мг бурштинового ангідриду і 95О0мг К»СОз. Розчин бо нагрівають при 60С З години, потім упарюють досуха і сирий залишок чистять флеш-хроматографією
(метиленхлорид/метанол: 9/1), одержуючи 750мМг 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-формамідопірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|п ропіонітрилу, який розчиняють в 20мл метанолу і додають 5мл 2н НОСІЇ. Розчин перемішують при кімнатній температурі 2 дні, розчинник упарюють у вакуумі і твердий залишок суспендують в 20мл етилацетату, одержуючи після фільтрування 5бОмг проміжного продукту.
Стадія ІІ. Названа у заголовку сполука.
До розчину 8Омг о-бромакрилової кислоти в ї0мл ДМФ додають 57мг дициклогексилкарбодіїміду. Розчин перемішують при кімнатній температурі 20, потім додають 110мг проміжного продукту, отриманого на стадії 1 і 70 2Омг бікарбонату натрію.
Суміш перемішують при кімнатній температурі 8 годин, розчинник упарюють у вакуумі і сирий залишок чистять флеш-хроматографією (метиленхлорид/метанол: 9/1), одержуючи 1О0Омг названої у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
ЕАВ-М5: т/з 571, (10, (МАНІ)
РМЕ (ОМ50О-ае) 8: 10.29 (8, 1Н), 9.96 (в, 1Н), 9.92 (в, 1Н), 8.32 (ї, 9Ю-5.9 НН, 1Н), 6.9-7.3 (т, 6Н), 6.67 (а, 9-2.8 Н?, 1Н), 6.22 (8, 20-2.8 Н2, 1Н), 3.85 (5, ЗН), 3.84 (в, ЗН), 3.80 (в, ЗН), 3.39 (т, 2Н), 2.7 (, 9-6.3 Но, 2Н).
ОМ: с-15,1т9/ (ЕЮНО5Ов) Х пах 308. 4 6є-37068
У аналогічний спосіб і при використанні підхожих вихідних матеріалів можна одержати такі продукти: 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(І1-метил-4-(1-метил-4-( у, -бромакриламідо)пірол-2-карбокамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбокса-мідої пропіонітрил; 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(І1-метил-4-(1-метил-4-( о, -хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбокса-мідо) с пропіонітрил; о 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(/1-метил-4-( о, -хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіон-М-метил-амідин-гідрох лорид; 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(/1-метил-4-( о, с -хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіон-М,М'-диметил-амідин-г сі ідрохлорид; 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(/1-метил-4-( о, б -хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіонамідоксим; -- 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(/1-метил-4-( о, ! ! ! | ! ! ! о, ! (Се) -хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіонціанамідин; 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(/1-метил-4-( о, -хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіонамід. приклад 7 « 20 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(І1-метил-4-(1-метил-4-( о, ш-в с -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіон амід ; т Стадія І. Проміжний 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-амінопірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіо намід-гідрохлорид. б До розчину 1г дистаміцину А в 5Омл ацетонітрилу і Хомл води додають їОмл їн Маом і розчин нагрівають при 60"С 4 години. Розчинник упарюють досуха і сирий залишок чистять флеш-хроматографією - (метиленхлорид/метанол: 9/1), одержуючи 800мг о 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-формамідопірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|- пропіонаміду, який розчиняють в 20мл метанолу і додають б5мл 2н НСЇ. Розчин перемішують при кімнатній де температурі 2 дні, розчинник упарюють у вакуумі і твердий залишок суспендують в 50мл етилацетату,
ГІ одержуючи після фільтрування бООмг проміжного продукту у вигляді світло-коричневої твердої речовини.
У аналогічний спосіб та із застосуванням підхожого вихідного матеріалу можна одержати такий продукт: 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-амінопірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|про піон-М-метиламід-гідрохлорид.
Стадія ІІ. Названа у заголовку сполука. (Ф. Розчин 260мг 1-метил-4-(у-бромакриламідо)пірол-2-карбоксил-хлориду (одержаного, як описано у прикладі 1, ка стадії І) в 25мл діоксану додають до розчину проміжного продукту, отриманого на стадії ІІ (420мг) в 25мл ацетонітрилу і 25мл діоксану, і 0,27мл триетиламіну. Розчин перемішують протягом 1 години при кімнатній бо температурі, потім упарюють у вакуумі і сирий залишок чистять флеш-хроматографією (метиленхлорид/метанол: 8/2), одержуючи 22Омг названої у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини.
ЕАВ-М5: ті/ 711, (36, (МАНІ)
РМЕ (ОМ50О-ае) 8: 10.27 (8, 1Н), 9.94 (в, 1Н), 9,92 (в, 1Н), 9.86 (в, 1Н), 7.94 ( -5.9 Нл, 1Н), 6.8-7.3 (т, 8Н), 7.31 65 (р.85, 1Н), 6.79 (р.в., 1Н), 6.66 (а, 9-2,9 Нл, 1Н), 6.21 (а, 90-2.9 Нл, 1Н), 3.84 (в, 6Н), 3.83 (в, ЗН), 3.79 (5, ЗН), 3.33 (т, 2Н), 2.30 (Ї, 9-7.2 На, 2Н).
ОМ:с-15.1 та/1 (ЕЮНО5БОЮ) Хдах 7 311.0 є-53146
У аналогічний спосіб та із застосуванням підхожих вхідних матеріалів можна одержати такі продукти: 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(/1-метил-4-( о, -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіонамід; 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(І1-метил-4-(1-метил-4-( о, -хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіона міді 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(І1-метил-4-(1-метил-4-( у, 70 -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіон-
М-метиламід,
Приклад 8 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(/1-метил-4-( о, -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|Іпропіон-М-метил-амідин-дигід рохлорид.
Стадія І. Проміжний 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-амінопірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіо н-М-метил-амідин-дигідрохлорид. 1,2г3-11-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-нітропірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо |пропіонітрилу (одержаний як описано в у), Мед, Спет. 22, 1296-1301, 1979) суспендують в сухому етанолі і розчин насичують сухим хлористим воднем, Через 24 години при кімнатній температурі розчинник упарюють і залишок обробляють двома еквівалентами розчину метиламіну в сухому етанолі, Після 24 годин при кімнатній температурі розчинник упарюють у вакуумі і залишок чистять флеш-хроматографією, одержуючи 500мг 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-нітропірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіон с -М-метиламідин-гідрохлориду, який розчиняють в суміші метанол-діоксан-1095о соляна кислота (4:1:1) і о відновлюють над Ра-діокеан-1090о соляна кислота (4:1:1) і відновлюють над Ра-каталізатором (1095 на активованому вугіллі) в атмосфері водню (5Орзі) в апараті Пара.
Розчин, отриманий після відфільтровування каталізатора, упарюють у вакуумі і твердий залишок суспендують і сухому етанолі та фільтрують, одержуючи 500 мг проміжного продукту. с
ЕАВ-М5: т/з 468, (40, |ІМАНІ) с
РМЕ (ОМ50О-ае) 5; 10.20 (в, ЗН), 10.18 (5, 1Н), 9.98 (в, 1Н), 9.65 (т, 1Н), 9.20 (в, 1Н), 8.63 (в, 1Н), 8.25 (ї, 9-5.8 Н?, о 1Н)У, 7.25 (а, 9-1,7 Ня, 1Н), 7.19 (а, 91.7 Ня, 1Н), 7.11 (а, 9-1.7 Но, 1Н) 7.08 (а, 9-1.7 Но, 1Н), 7.05 (а, 951.7. -
Нл, тн), 6.91 (й, 90-1.7 Нл, 71Н), 3.90 (в, ЗН), 3.85 (в, ЗН), 3.79 (в, ЗН), 3.60-3.40 (т, 2Н), 2.80 (а, 9-6
Но, ЗН), 2.61 (т, 2Н). о
У аналогічний спосіб та при використанні підхожих вихідних матеріалів можна одержати такий продукт: 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-амінопірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|про піонціанамідин-гідрохлорид; « 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-амінопірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|про піонамідоксим-гідрохлорид та в с 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-амінопірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|про "» піон-М,М'-диметил-амідин-дигідрохлорид. " Стадія ІІ. Названа в заголовку сполука.
До розчину 70мг о-бромакрилової кислоти у вдмл ДМФ додають 51мг дициклогексилкарбодіїміду. Розчин перемішують при кімнатній температурі 20, потім додають 108мг проміжного продукту, одержаного на стадії | і
Ф 17мг бікарбонату натрію. - Суміш перемішують при кімнатній температурі 10 годин, розчинник упарюють у вакуумі і сирий залишок чистять флеш-хроматографією (метиленхлорид/метанол: 8/2), одержуючи 5Омг названої у заголовку сполуки у о вигляді жовтої твердої речовини. ма 70 ЕАВ-МУ: ті/» 600, (20, (МЕНІ) "з РМЕ (ОМ50О-ае) 5: 10.28 (8, 1Н), 9,93 (в, 7Н), 9.88 (в, 71Н), 9.4 (р.85., 1Н), 9.1 (р.85., 1Н), 8.5 (р.5., 1Н), 8.18 (ї, 3У-5.9Н72, 71Н), 6.8-7.3 (т, 6Н), 6.64 (0, 9-2.9 Нл, 1Н), 6.18 (й, ю9-2.9 Нл, 1Н), 3.80 (в, ЗН), 3.79 (в, ЗН), 5 3.76 (в, ЗН), 3.48 (т, 2Н), 2.75 (в, ЗН), 2.62 (т, 2Н).
У аналогічний спосіб та при використанні підхожих вихідних матеріалів можна одержати такі продукти: (Ф) 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 9, ко -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіон -ціанамідин; во 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 9, -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіон -М-метиламідин-гідрохлорид; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 9, -хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбокса-мідо)пропіон бб "М-метиламідин-гідрохлорид; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 9,
-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)шрол-2-карбоксамідо)пропіон-
М,М'-диметиламідин-гідрохлорид та 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( 9, "бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пропіонамідоксим.
Приклад 9 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(І1-метил-4-(1-метил-4-( у, -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіонітрил
До розчину З50мМг 70. 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-( х-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пір ол-2-карбок-самідо|Іпропіонамідин-гідрохлориду (одержано як описано в МО 90/11277) у 20мл ДМФ додають 120мг бурштинового ангідриду та 165мг КСО». Розчин нагрівають при 60"С З години, потім розчинник упарюють за пониженого тиску та сирий залишок чистять флеш-хроматографією (метиленхлорид/метанол; 95/5), одержуючи 15Омг названої у заголовку сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
ЕАВ-М8: т/ 693, (100, (МАНІ)
РМЕ (ОМ50-йв) 5: 10.32 (в, 1Н), 10.00 (в, 1Н), 9.97 (в, 1Н), 9.95 (в, 1Н), 8.36 (5 У-5.9 Но, 1Н), 6.9-7.3 (т, 8Н), 6.70 (90, 9-2.7 Но, 1Н), 6.25 (д, 2-2.7 Но, 1Н), 3,88 (5, 6Н), 3.87 (в, ЗН), 3.60 (8, ЗН), 3.42 (т, 2Н), 2.75 (І, 9-6,5 Не, 2Н).
ОМ:с-20.3 то/1 (ЕЮН 9595) Хпах--312.6 є6-45606
У аналогічний спосіб та при використанні підхожих вихідних матеріалів можна одержати такі продукти: 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(/1-метил-4-( о, -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіонітрил та 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(І1-метил-4-(1-метил-4-( у, -хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіоніт с рил. о
Приклад 10 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(І1-метил-4-(1-метил-4-( о, -хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіон- сч
М-метил-амідин-гідрохлорид
До розчину проміжної сполуки, що її одержано як описано в прикладі 2, сталії І, та 100мг МанСОз у 15мг Се води додають 395мг 1-метил-4-(д-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксил-хлориду у 15мл бензолу. Реакційну суміш Ф енергійно перемішують протягом 4 годин, потім розчинник упарюють у вакуумі і сирий залишок чистять флеш-хроматографією (метиленхлорид/метанол: 8/2), одержуючи 135мг названої у заголовку сполуки у вигляді «-- з5 Жовтого порошку. с
ЕАВ-М5: т/ 678, (45, МАНІ")
РМЕ (ОМ50О-ае) 5: 10.29 (8, 1Н), 9.96 (в, 1Н), 9.92 (в, 71Н), 9.89 (в, 1Н), 8.9 (р.85., ЗН), 8.19 (5 9-5.9 Нл, 1Н), 6.9-7.3 (т, 8Н), 6.37 (0, 9-2.2 Но, 1Н), 5.99 (й, .90-2.2 Н7, 1Н), 3.84 (в, 6Н), 3,83 (в, ЗН), 3.79 (в, ЗН), 3.48 (т, « 40. 2Н), 2.78 (в, ЗН), 2.59 (т, 2Н). 8 с ОМ:с-18.5 то/1 (ЕЮН 9595) Хпах-312.6 є-44232 ц У аналогічний спосіб та при використанні підхожих вихідних матеріалів можна одержати такі продукти: "» 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(І1-метил-4-(1-метил-4-( у, -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2- карбоксамідо|пропіон-М-метил-амідин-гідрохлорид та
Ге) 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(/1-метил-4-( о, - -бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пірол-2-карбоксамідо|пропіон-
М-метил-амідин-гідрохлорид. се) іме)
Claims (8)
1. Акрилоїлзаміщена похідна дистаміцину формули:
К. Ва , У и о ри (1) о вк. щ / МН во М в і, о
СН. п де: 65 п означає 2, З або 4; Ку або Ко вибирають, кожен незалежно, з: водню, галогену і С41-С; алкілу;
Кз означає водень або галоген; В вибирають з: та й чн н-к МЕ кН, Мн, 2 З 2 - -кн-у х ' х ' х ' х ' м-н М-СсМ Мм-к, М-он М-мн, 10 Ї 0 -фсСвМ 00 та0 СМ, де Ку, Кб, Кв, К;7 і Кв означають, кожен незалежно, водень або С.-Су; алкіл, за умови, що, принаймні, один з Ку, Кв і Ко означає С.-С.у алкіл, або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що п означає З або 4; К. і Ко означають водень; Кз означає хлор або бром; В вибирають з: і; КН М-Кк Ми, 2 5 - і свв б -с5Б-М та -С-МЕд,; сч х | х | х о у н М-сМ М-В, М-Он о де Ку, Кв, Кв, К7 і Кв означають, кожен незалежно, водень або метил, за умови, що, принаймні, один з Ка, К5 і Ке позначає метил, або її фармацевтично прийнятні солі.
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її вибирають з групи, яка включає: с 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(А-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-ка с рбоксамідо)пропіонціанамідин; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(А-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо ме) )пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо) пропіонціанамідин; «- 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(-(А-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо Зпірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо) пропіонціанамідин; ісе) 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(А-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-ка рбоксамідо)пропіон-М-метиламідин; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(А-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо « )пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо) пропіон-М-метиламідин; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(-(А-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо З с )пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбокса-мідо)пропіон-М-метиламідин; "» 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(А-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-ка " рбоксамідо)пропіон-М, М' - диметиламідин; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(А-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо) пропіон-М,М'-диметиламідин;
Ме. 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(-(А-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо - )пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо) пропіон-М, М'-диметиламідин; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(А-бромакриламідо)-пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-к се) арбоксамідо)пропіонамідоксим; ко 20 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(А-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо )пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо) пропіонамідоксим; г» 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(-(А-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо )пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо) пропіонамідоксим; 2-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(А-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-ка 22 рбоксамідо)етилгуанідин; ГФ) 2-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4--"А-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо )пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо) етилгуанідин; де 2-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4--А-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо )пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо) етилгуанідин; 6о 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(А-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-ка рбоксамідо)пропіонітрил; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(А-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо )пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо) пропіонітрил; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(-(А-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо бо )пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо) пропіонітрил;
3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(А-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-ка рбоксамідо)пропіонамід; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(А-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо )пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо) пропіонамід; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(-(А-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо )пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо) пропіонамід; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(А-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо )пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо) пропіон-М-метиламід; 70 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(А-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-ка рбоксамідо)пропіон-М,М-диметиламідин; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(А-бромакриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо )пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо) пропіон-М,М-диметиламідин; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(-(А-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо )пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо) пропіон-М,М-диметиламідин; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(-(А-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-ка рбоксамідо)пропіон-М-метиламідин; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(-(А-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-ка рбоксамідо)пропіон-М,М'-диметиламідин; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(-(А-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-ка рбоксамідо)пропіонамідоксим; 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(-(А-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-ка рбоксамідо)пропіонціанамідин і З(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(А-хлоракриламідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)пірол-2-кар сч боксамідо)пропіонамід, та їх фармацевтично прийнятні солі.
4. Сполука за одним з пп. 1-3, яка використовується для виготовлення лікарського засобу для лікування раку. і)
5. Сполука за одним з пп. 1-3, яка використовується для виготовлення лікарського засобу для лікування вірусної інфекції.
6. Спосіб одержання сполуки за п. 1, в якому піддають взаємодії сполуку формули: с ' нм сч І х МН ї т в (11) - М | о (Се) сн, п-т де: « п означає 2, З або 4; т позначає 0 або 1; В вибирають з: в ші 4 і- | ян М в! » Мн, М-В, М. з п п и х ' х ' х ' х ' м-н Фо М-СМ Мм-к, М-ОоН м-чн, - (се; о ю я із - сей та СМ, де Ку, Кв, Кв, К;7 і Кв означають, кожен незалежно, водень або С.і-Су; алкіл, за умови, що, принаймні, один з Ку, Кб і К5 означає С.-Су алкіл; з сполукою формули: Кк Е 1 (Ф) х из о) ус МН Кк г Ва лик Х (1І1) 6) 7 о сн, тп б5 - де: Ку і Ко вибирають, кожен незалежно, з водню, галогену і С4-Су; алкілу; Кз означає водень або галоген; Х означає гідрокси або групу, що вилучається; а т має наведені вище значення; і, якщо необхідно, перетворюють сполуку формули (І) на її фармацевтично прийнятну сіль.
7. Спосіб одержання сполуки за п. 1, де В означає -С.. М, в якому піддають взаємодії сполуку формули: , Е, Ка ж с С-т у МН (І) Кк 70 ? / Ми Мн, о МН сн, о п де п, Ку, Ко, Кз мають значення, як визначено вище; з бурштиновим ангідридом, і, якщо необхідно, перетворюють сполуку формули (І) на її фармацевтично прийнятну сіль.
8. Фармацевтична композиція, що містить активно діючу речовину та фармацевтично прийнятні носії та/або розріджувачі, яка відрізняється тим, що як активно діючу речовину містить ефективну кількість сполуки за пп. 1-3. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 12, 15.12.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о с с (22) «- (Се) -
с . и? (22) - се) з 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9615692.2A GB9615692D0 (en) | 1996-07-25 | 1996-07-25 | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| PCT/EP1997/003719 WO1998004524A1 (en) | 1996-07-25 | 1997-07-10 | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA61922C2 true UA61922C2 (uk) | 2003-12-15 |
Family
ID=10797527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99021068A UA61922C2 (uk) | 1996-07-25 | 1997-10-07 | Акрилоїлзаміщенa похідна дистаміцину, спосіб її одержання (варіанти) та фармацевтична композиція на її основі |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6482920B1 (uk) |
| EP (1) | EP0915845B1 (uk) |
| JP (1) | JP4312264B2 (uk) |
| KR (1) | KR100408538B1 (uk) |
| CN (1) | CN1116281C (uk) |
| AR (1) | AR007997A1 (uk) |
| AT (1) | ATE205476T1 (uk) |
| AU (1) | AU724511B2 (uk) |
| BR (1) | BR9710717A (uk) |
| CA (1) | CA2260060C (uk) |
| DE (1) | DE69706690T2 (uk) |
| DK (1) | DK0915845T3 (uk) |
| EA (1) | EA001863B1 (uk) |
| ES (1) | ES2164366T3 (uk) |
| GB (1) | GB9615692D0 (uk) |
| HU (1) | HU224635B1 (uk) |
| IL (1) | IL127689A (uk) |
| MY (1) | MY124103A (uk) |
| NO (1) | NO310817B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ334082A (uk) |
| PL (1) | PL199865B1 (uk) |
| PT (1) | PT915845E (uk) |
| TW (1) | TW360652B (uk) |
| UA (1) | UA61922C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998004524A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA976549B (uk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9806689D0 (en) * | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents |
| GB9928703D0 (en) * | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents |
| US6559125B1 (en) | 2000-01-28 | 2003-05-06 | California Institute Of Technology | Polyamide-alkylator conjugates and related products and method |
| PE20011277A1 (es) * | 2000-04-14 | 2002-01-07 | Agouron Pharma | Compuestos y composiciones antipicornavirales, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis |
| GB0011059D0 (en) * | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
| GB0015444D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors |
| GB0015447D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| GB0015446D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites |
| GB0016447D0 (en) | 2000-07-04 | 2000-08-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| GB0017852D0 (en) * | 2000-07-20 | 2000-09-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| US6576612B1 (en) * | 2000-10-02 | 2003-06-10 | Pharmacia Italia S.P.A. | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives |
| GB0029004D0 (en) * | 2000-11-28 | 2001-01-10 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| US6825228B2 (en) * | 2001-06-13 | 2004-11-30 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Benzothiophene compounds having antiinfective activity |
| US6969592B2 (en) | 2001-09-26 | 2005-11-29 | Pharmacia Italia S.P.A. | Method for predicting the sensitivity to chemotherapy |
| ES2263835T3 (es) * | 2002-01-02 | 2006-12-16 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Terapia combinada contra tumores que comprende derivados de distamicina acriloil sustituidos e inhibidores proteina quinasa (serina/treonina quinasa). |
| KR100968657B1 (ko) * | 2002-04-02 | 2010-07-06 | 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. | 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 방사선요법을포함하는 조합 종양 치료법 |
| MX383577B (es) * | 2015-08-06 | 2025-03-14 | Ube Industries | Derivados sustituidos de guanidina. |
| GB202114032D0 (en) * | 2021-09-30 | 2021-11-17 | Univ Strathclyde | Antivirals |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT387013B (de) * | 1985-07-16 | 1988-11-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von poly-4-aminopyrrol -2-carboxamidoderivaten |
| GB8612218D0 (en) * | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
| GB8906709D0 (en) * | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
-
1996
- 1996-07-25 GB GBGB9615692.2A patent/GB9615692D0/en active Pending
-
1997
- 1997-07-10 DK DK97937474T patent/DK0915845T3/da active
- 1997-07-10 EP EP97937474A patent/EP0915845B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 KR KR10-1999-7000409A patent/KR100408538B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-10 BR BR9710717A patent/BR9710717A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 US US09/147,573 patent/US6482920B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 HU HU9903253A patent/HU224635B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 AT AT97937474T patent/ATE205476T1/de active
- 1997-07-10 CN CN97196737A patent/CN1116281C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-10 PL PL331344A patent/PL199865B1/pl unknown
- 1997-07-10 WO PCT/EP1997/003719 patent/WO1998004524A1/en not_active Ceased
- 1997-07-10 CA CA002260060A patent/CA2260060C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-10 DE DE69706690T patent/DE69706690T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 NZ NZ334082A patent/NZ334082A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 IL IL12768997A patent/IL127689A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 PT PT97937474T patent/PT915845E/pt unknown
- 1997-07-10 ES ES97937474T patent/ES2164366T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 JP JP50842898A patent/JP4312264B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-10 AU AU40098/97A patent/AU724511B2/en not_active Ceased
- 1997-07-10 EA EA199900163A patent/EA001863B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-18 TW TW086110294A patent/TW360652B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-23 ZA ZA9706549A patent/ZA976549B/xx unknown
- 1997-07-25 MY MYPI97003389A patent/MY124103A/en unknown
- 1997-07-25 AR ARP970103377A patent/AR007997A1/es active IP Right Grant
- 1997-10-07 UA UA99021068A patent/UA61922C2/uk unknown
-
1999
- 1999-01-20 NO NO19990246A patent/NO310817B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-17 US US10/196,363 patent/US20030023031A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0937070B1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| NZ220361A (en) | Distamycin a analogs and pharmaceutical compositions | |
| CA2260060C (en) | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| ES2244188T3 (es) | Derivados benzoheterociclicos de distamicina, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales. | |
| EP0912509B1 (en) | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| MXPA97001949A (en) | Derivatives of distamycine substituted with bis- (2-haloethyl) aminophenylene as anatomy agents yantivira | |
| EA000033B1 (ru) | Бис-(2-галоидэтил)аминофенилзамещенные производные дистамицина и их применение в качестве противоопухолевого и противовирусного средства | |
| EP1100777B1 (en) | Sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| EP1084120B1 (en) | Cinnamoyl distamycin analogous derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents | |
| KR20000010992A (ko) | 디스타마이신 유도체, 이의 제조 방법, 및 항암 및 항바이러스제제로서의 이들의 용도 | |
| HK1020948B (en) | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |