UA67832C2 - СПОСІБ ОТРИМАННЯ [S-(R<sup>*</sup>,S<sup>*</sup>)]-<font face="Symbol">b</font>-[[[1-[1-ОКСО-3-(4-ПІПЕРИДИНІЛ)ПРОПІЛ]-3-ПІПЕРИДИНІЛ]КАРБОНІЛ]АМІНО]-3-ПІРИДИНПРОПАНОВОЇ КИСЛОТИ ТА ЇЇ ПОХІДНИХ - Google Patents

СПОСІБ ОТРИМАННЯ [S-(R<sup>*</sup>,S<sup>*</sup>)]-<font face="Symbol">b</font>-[[[1-[1-ОКСО-3-(4-ПІПЕРИДИНІЛ)ПРОПІЛ]-3-ПІПЕРИДИНІЛ]КАРБОНІЛ]АМІНО]-3-ПІРИДИНПРОПАНОВОЇ КИСЛОТИ ТА ЇЇ ПОХІДНИХ Download PDF

Info

Publication number
UA67832C2
UA67832C2 UA2001096538A UA200196538A UA67832C2 UA 67832 C2 UA67832 C2 UA 67832C2 UA 2001096538 A UA2001096538 A UA 2001096538A UA 200196538 A UA200196538 A UA 200196538A UA 67832 C2 UA67832 C2 UA 67832C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
salt
differs
interaction
Prior art date
Application number
UA2001096538A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Юдит Х. КОХЕН
Міхаель Юстус
Цинтіа А. Меріанофф
Армін Росслер
Фрідтоф Хармен Шродер
Франк Джон Джр Віллані
Хрістіан Вен
Original Assignee
Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк.
Орто-Макнейл Фармацевтикал, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк., Орто-Макнейл Фармацевтикал, Инк. filed Critical Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк.
Publication of UA67832C2 publication Critical patent/UA67832C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Спосіб отримання сполук формули (І) , (I) де R1 та R2 незалежно вибрані з групи, що містить атом водню, нижчий алкіл та атом галогену.

Description

Опис винаходу
Винахід стосується способу отримання похідних 2 І8-(К,571-3-((1-(1-оксо-3-(4-піперидиніл)пропіл|-3-піперидинілІкарбонілІаміно|-3-піридинпропанової кислоти загальної формули (1): о у й "т м 70 не м ее ва (у, де В! та ВК? незалежно вибрані з атому водню, нижчого алкілу та атому галогену.
Сполуки формули (І), спосіб їх отримання та використання сполук формули (І) описано в заявці УМО 97/41102 від 6 листопада 1997 року.
Сполуки формули (І) є антагоністами рецепторів фібриногену тромбоцитів (СР. 11р6/111а антагоністи). Таким чином, сполуки формули (І) є корисними для лікування тромботичних хвороб таких, як постангіопластичний рестеноз, нестабільна/стабільна стенокардія та інфаркт міокарду.
Відомий спосіб отримання сполук формули (ї), розкритий в заявці МУО 97/41102, включає конденсацію енантіомерно збагаченого метил (5)-3-аміно-З-піридилпропаноату з М-(трет-бутоксикарбоніл)-(К)-ніпекотиїновою кислотою з наступним вилученням М-трет-бутоксикарбоніл захисної групи в кислотних умовах та конденсацію з 3-(М-трет-бутоксикарбоніл-4-піперидиніл)упропіоновою кислотою. Потім сирий ефірний продукт гідролізують, СМ використовуючи водний розчин ІОН, та вилучають М-трет-бутоксикарбоніламіно захисну групу в кислотних о умовах з трифтороцтовою кислотою (ТЕА). Подвійну сіль трифтороцтової кислоти виділяють у вигляді білої аморфної речовини.
Спосіб отримання похідних М-(З-піперидинілкарбоніл)-р-аланіну розкрито в заявці УМО 95/08536.
Даний винахід стосується більш ефективного способу отримання сполук формули (1). с
Винахід стосується способу отримання сполук формули (І) с с сло й я и зі в: ово! й - « де В! та ВК? незалежно вибрані з групи, що містить атом водню, нижчий алкіл та атом галогену, який включає конденсацію кальцієвої солі 3-(М-бензилоксикарбоніл-4-піперидиніл)упропіонової кислоти формули (І), як З с описано тут, з (ї)-тартратом (К)-(-)-нижчий алкіл-ніпекотату формули (ІІ), як описано тут, з утворенням ч сполуки формули (ІМ) и? но а
М І
(с) то, о у і О Ра (У (ее) 3 - й . де КУ є нижчий алкіл та РА є феніл, (95) взаємодію сполуки формули (ІМ) з утворенням сполуки формули (М)
І» но сен
М о мо.
О РЕ о . взаємодію сполуки формули (М) зі сполукою формули (МІ) бо сож «ог
Се - (М) б5 де
В! та ВЗ є такі як описано вище та КЕ" є нижчий алкіл або аралкіл, з утворенням сполуки формули (МІЇ) о но о м ? о. НА да-ще се, ; (У/ де В", В, В" та РН є такі як описано вище, взаємодію сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (МІ) а но он т
СТ Мах оче а.
Щі ум) де В", В2 та РН є такі як описано вище, та взаємодію сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (1).
В іншому аспекті заявлений винахід стосується способу отримання сполук формули (МІ), переважно метил (5)-3-аміно-3-(З-піридил)пропаноату, як проміжних сполук в синтезі сполук формули (І), класичним розділенням Га рацемічного метил 3-аміно-3-(З-піридил)упропаноату, використовуючи (ж)-винну кислоту. Цей новий спосіб приводить до менш коштовного та більш об'ємно-ефективного синтезу енантіомерно чистого метил і) (5)-3-аміно-3-(З-піридил)пропаноату з високим виходом та високою чистотою.
Інший аспект заявленого винаходу стосується способу отримання проміжних сполук (ж)-тартратної солі (К)-(-)--нижчий алкілніпекотату, який включає розділення рацемічного (ж)-нижчого алкілніпекотату, Ге використовуючи (т)-винну кислоту в суміші ізопропілового спирту та води.
Наступний аспект заявленого винаходу стосується очищення сполук формули (І), шляхом розчинення вільної о основи формули (І) в органічному розчиннику та підтримання рН в межах від близько 4 до близько 12 в ее) присутності органічної амінної основи до випадання в осад чистої сполуки формули (1).
Совіапго та інші в заявці УУО 97/41102 від 6 листопада 1997 року розкрили сполуку формули (Іа) у вигляді -
Вільної основи. Наступний аспект заявленого винаходу стосується нової кристалічної форми сполуки формули Ге) (Ів). « ср - с ;з» етоу (Ів).
Термін "алкіл", як він тут використовується, якщо його застосовують окремо або як частина
Ф групи-замісника, включає прямий або розгалужений ланцюг. Наприклад, алкільні радикали включають метил, -І етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил та тому подібні. Якщо не вказано інше, "нижчий", коли він використовується з алкілом означає вуглецевий ланцюг, що складається з 1-4 со атомів вуглецю. оз 20 Якщо не вказано інше, термін "аралкіл", як він тут використовується, означає будь-яку нижчу алкільну групу заміщену арильною групою, такою як феніл, нафтил та тому подібні. о Термін "галоген" означає фтор, хлор, йод та бром.
Відносно замісників, термін "незалежно" означає, що коли більш ніж один з таких замісників є можливими, такі замісники можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного.
Термін "каталізатор гідрування" означає каталізатор на основі родію (КИ), паладію (Ра) або платини (РО,
ГФ) які адсорбуються на тверду основу, такі як родій на вуглеці, паладій на вуглеці, РОН) » на вуглеці або платина кю на вугіллі або каталізатори без основи, такі як РІО».
В переважному втіленні винаходу, спосіб стосується способу отримання сполук формули (І), де В! та Б? є атомом водню. 60 Винахід відноситься до способу отримання сполук формули (І, найбільш повно описаного на схемі нижче. б5
СХЕМА 1. о те о са: н сон сіни ЧОН нич
М с р в я ще 170 щі о у «обо фе чо ов тес оо М о " сн-у-
М. М ло о, гь
І.Я У чи
С я" 8? М я б - - «й с н М г) ре) ор, ще ми 1 сч
Як показано вище на схемі 1, 3-(4-піридин)акрилову кислоту, відому сполуку, відновлюють до 3-(4-піперидил)пропіонової кислоти каталітичним гідруванням в основному розчиннику, такому як неорганічні о основи, наприклад, алкоголяти, гідроксиди, гідрокарбонати, карбонати лужних або лужноземельних металівабо о амонію; або органічні основи, наприклад, первинні, вторинні або третинні алкіл аміни в водному або спиртовому розчині, переважно водного амонію в присутності родієвого каталізатора, переважно родію на АІ2О3 при - температурах від кімнатної до близько 957"С, переважно 80-95" при рН в межах близько 7-13, переважно «0 близько 7-8. 3-(4-Піперидил)пропіонова кислота взаємодіє з реагентом здатним помістити бензилоксикарбонільну захисну групу на аміні, таким як М-(бензилоксикарбонілокси)сукцинімід (сь 2О5И), «
М-бензилоксикарбонілокси-5-норборнан-2,3-дікарбоксімід або бензилхлорфоміат, переважно бенизилхлорформіат в основній калцієвій солі, такій як водний розчин гідроксиду кальцію (Сас(нН 5) або - с карбонату кальцію, переважно Са(ОН)», при температурі в межах від 0"С до кімнатної температури, переважно а 0-107"С та переважно при рН в межах близько 8-14, переважно близько 11-14, з утворенням кальцієвої солі "» 3-(М-бензилоксикарбоніл-4-піперидил)пропіонової кислоти формули (І).
Сіль формули вводять в реакцію з татратом (К)-(-)-нижчий алкілніпекотату формули (ІІ), відомою сполукою або сполукою, отриманою відомими методами (у). Одг. Спет., 1974, 39(7), 893; Еиг., у). Ріпаптасої!., 1983, 89 (о) (3-4), 217), в присутності реагенту конденсації, такого як 1,3-дициклогексилкарбодиіїмід (ДСС), - гексафторфосфат О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію (НВО) або гідрохлорид 1-"3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду, переважно ДСС, в присутності від 0 до 1 еквіваленту, переважно (ее) 01 еквівалент, добавки, такої як гідрат 1-гідроксибензотриазолу (НОВ) або с 50 3,4А-дигідро-3-гідрокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин (НООВТ), переважно НОВТ, в суміші органічного розчинника і води, таких як етилацетат/вода або тетрагідрофуран/вода або полярного органічного розчинника, такого як що) диметилформамід або 1-метил-2-пуролідинон (ММР), при температурі в межах від 0-50"С, переважно 15-25"7С, та при рН в межах близько 6-10, переважно близько 6-7, з утворенням відповідної сполуки формули (ІМ).
Сполуку формули (ІМ) гідролізують в неорганічній основі, такій як гідроксид літію, гідроксид натрію, переважно гідроксид літію, в органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран (ТГФ) або діоксан, при температурі в межах від 0" до близько 50"С, переважно 5-257"С при рН переважно в межах від близько 10 до о близько 13, з утворенням сполуки формули (М). іме) Сполуку формули (М) вводять в реакцію з сіллю карбонової кислоти та сполуки формули (МІ), переважно тартратною сіллю, в присутності конденсуючого агента, такого як 1,3-дициклогексилкарбодиімід. (ДСС), 6о гексафторфосфат О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію (НВО) або гідрохлорид 1-"3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду, переважно ДСС, в присутності від 0 до 1 еквіваленту, переважно 01 еквівалент, добавки, такої як гідрат 1-гідроксибензотриазолу (НОВ) або 3,4-дигідро-3-гідрокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин (НООВТ), переважно НОВТ, в присутності кальцієвої солі, такої як гідроксид кальцію, карбонат кальцію та тому подібні, переважно гідроксиду кальцію, в кількості 65 принаймні 1 еквіваленту, з утворенням відповідної сполуки формули (МІ), в суміші органічного розчинника і води, таких як етилацетат/вода або тетрагідрофуран/вода або полярного органічного розчинника, такого як диметилформамід або і-метил-2-пиролідон (ММР), при температурі в межах від 0-50"С, переважно 15-257С, та при рН в межах близько 6-10, переважно близько 6-7.
Альтернативно, сполуку формули (М) вводять в реакцію зі сполукою формули (МІ) або її неорганічною сіллю, переважно сіллю соляної кислоти, що є відомою сполукою або сполукою, яку одержують методами відомими з заявки УУО 97/41102, в присутності реагенту конденсації, такого як 1,3-дициклогексилкарбодиімід, (ДСС), гексафторфосфат О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію (НВО) або гідрохлорид 1-"3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду, переважно ДСС, в присутності від 0 до 1 еквіваленту, переважно 01 еквівалент, добавки, такої як гідрат 1-гідроксибензотриазолу (НОВ) або 70 3,4-дигідро-3-гідрокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин (НООВТ), переважно НОВТ, переважно ДСС та НОВТ, з утворенням відповідної сполуки формули (МІЇ) в полярному органічному розчиннику, такому як ацетонітрил,
ДМФА, ММР, переважно ацетонітрил, в присутності органічної основи, такої як триетиламін, диізопропілетиламін (ПОІРЕА) або 4-метилморфолін (МММ), переважно МММ, переважно при температурі в межах 0-35"С та при рН в межах близько 7-11, переважно в межах близько 8-107С.
Сполуку формули (МІ) вводять в реакцію в органічному розчиннику, такому як ТГФ, діоксан або ДМФА, переважно ТГФ, в присутності неорганічної основи, такої як гідроксид натрію або гідроксид літію, переважно гідроксид літію, при температурі в межах близько 0-40"С, переважно 10-157С, переважно при рН в межах близько 8-11. Отриману суміш підкисляють неорганічною кислотою, такою як сірчана кислота, хлороводневі кислота та тому подібні, переважно до рН близько 3-5, з утворенням відповідної сполуки формули (МІ). Коли суміш підкислили сірчаною кислотою, в результаті підкислення в осад випадає
М.М -біс-(2,2,2-трихлоро-1-гідроксиетил)сечовина (ОС), який переважно вилучають перед наступною стадією.
Сполуку формули (МІ) перетворюють у відповідну сполуку формули (І) шляхом каталітичного гідрування, використовуючи каталізатори гідрування, переважно паладієві каталізаторі, такі як Ра/С, в полярному розчиннику, такому як спирт, переважно метанол або етанол, при температурі близько 30-50. сч
Сполуку формули (І) очищають нагріванням сполуки формули (І) в органічному розчиннику, такому як етилацетат, метил-трет-бутиловий ефір, метанол, етанол, н-бутанол та тому подібні, переважно н-бутанол, до і) температури близько 85"С, переважно 75-857С. Потім розчин охолоджують до температури в межах близько 20-307"С. Додають амінну органічну основу, таку як триетиламін, циклогексиламін, трет-бутиламін та тому подібні, переважно трет-бутиламін, в кількості достатній для отримання рН в межах близько 4-12, переважно с зо близько 7-11, найбільш переважно 7,5. со
СХЕМА 2. с о Мн, мне Кк
З ян яки (г) хі їх х , ! 4 о - с | ис и сон о
Із» (мала всій ша . | най у
Ф хи м -І Як показано вище на схемі 2, сполуку формули (ІХ), відому сполуку або сполуку, отриману відомими методами, у). Ат. Спет. ос 1957, Мої. 79, р. 159, перетворюють у відповідну сполуку формули (Х) шляхом со розчинення у органічному розчиннику, такому як метанол, ізопропанол, толуол та їх суміш, з принаймні одним 2) 20 еквівалентом газоподібного МНуз при температурі в межах 40-1002С, переважно 60-652С в присутності карбонової кислоти, такої як оцтова кислоти або мурашина кислота. г» Сполуку формули Х відновлюють до відповідної сполуки формули (ХІ), переважно шляхом взаємодії з боргідгидними реагентами, такими як бор гідрид натрію, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, в присутності органічної кислоти, такої як пропанова кислота, бензойна кислота, оцтова кислота або трифтороцтова кислота 22 (ТФА), переважно оцтова кислота або ТФА, при температурі в межах від -52С до 10"С при рН в межах близько
ГФ) 1-6.
У випадку, коли сполуку формули (Х) відновлюють шляхом реакції з бор гідридним реагентом, реакцію гасять о спиртом, переважно метанолом, та сильною кислотою, такою як хлороводневі або сірчана, переважно хлороводневі, з отриманням сполуки формули (ХІ) у вигляді солі. Амін вивільняють шляхом реакції солі сполуки 60 формули (ХІ) з третинним аміном, таким як триетиламін, ОІРЕА або МММ, переважно триетиламін, в органічному розчиннику, такому як ацетонітрил, ТГФ або діоксан, переважно ацетонітрил. Отриману сіль третинного аміну відділяють звичайними методами, такими як фільтрація або екстракція, переважно фільтрацією, з отриманням сполуки формули (ХІ) у вигляді естеру вільного аміну.
Сполуку формули (ХІ) нагрівають в присутності (ї)-винної кислоти, переважно 0,25 еквівалента (ж)-винної бо кислоти, до температури, що приводить до утворення розчину в полярному розчиннику, такому як, наприклад,
метанол або етанол або в спиртово-водній суміші, такій як метиловий спирт/вода або етиловий спирт/вода, переважно суміш етиловий спирт/вода при співвідношенні 90:10 до 10095 спирту, переважно при співвідношенні 97:3, та охолоджують до температури в межах 25-30"С з утворенням відповідної солі формули (ХІ!Ї).
Тартратну сіль формули (Хі) перетворюють у відповідну сполуку формули (МІ) або її сіль відомими методами. Переважно, сіль формули (ХІЇ) вводять в реакцію з принаймні двома еквівалентами, переважно від 8 до 11 еквівалентів, газоподібного НСІ в полярному розчиннику, такому як метанол, етанол, ізопропіловий спирт, етилацетат або їх суміш, при температурі в межах 0-50"С, переважно близько 10"С, з утворенням відповідної дигідрохлоридної солі формули (МІ). Коли К7 є метил, переважним розчинником є метанол. 70 СХЕМА 3
ОР (в) апіогіс асій сою по
Аню сон ; хи т
Як вищевказано на схемі З, сполуку формули (ХІІІ), відому сполуку або сполуку, отриману відомими методами (Еиг. 9. Рпагтасої., 1983, 89 (3-4), 217), вводять в реакцію з (ї)-винною кислотою, переважно одним еквівалентом (Жї)-винної кислоти в суміші ізопропілового спирту (ІПС) та води, переважно у співвідношенні 90:10 відносно 10095 ІПС, більш переважно при співвідношенні 94:6б, та нагрівають до утворення розчину, переважно до температури в межах близько 73-77"С, потім охолоджують, але не нижче ніж 20"С, переважно 26-30"С, з утворенням відповідної солі формули (ІП).
Наступним аспектом даного винаходу є нова кристалічна форма сполуки формули (Іа), що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою зразка, при використанні основного порошкового дифрактометра СМ
РпПїїрв РМ/З3710, використовуючи СиКо, випромінювання та наступні системні умови: о
А) СиКо, випромінювання, ЗОтА, 50КМ
Б) оптична 1/127 дивергентна щілина 0.2 приймальна щілина с
С) сканування 5,01 до 34,97" 20 при швидкості сканування 0,0207/1,25сек. 26/секунда. с
Д) алюмінієвий тримач зразка.
Нова кристалічна форма сполуки формули (Іа) виглядає як нерегулярні голчасті кристалічні частинки, може со точно характеризуватися рентгенівською дифракцією її зразка: ча з5 Ф « з що - х» й
Ф
- со 0 о 5в вва змов о ю во де 32,71 2,14 12,40
Наступні приклади описують винахід найбільш детально та наводяться для ілюстрації винаходу, а не для його обмеження.
Приклад 1 3-(4-піперидил)пропанова кислота 3-(4-піридин)акрилову кислоту (18кг) додали до /5кг води. Отриману суспензію перемішували та 70 нейтралізували (рН 7,5) 6б,8кг водного аміаку (2595). Додали кашицю КП/АІ2О3 (0,9кг) в 5кг води до реакційної суміші, яку перед цим зробили інертною під азотом. Суміш гідрували при тиску 3-3,5бар при температурі 85-9570. Через вісім годин, коли не спостерігалось ніяких подальших змін тиску, суміш охолодили до 25-3576.
Каталізатор відфільтрували та промили 4,Окг води. Аміак та більшість води з реакційної суміші видалили під вакуумом при 80-907С, продукт почав кристалізуватися. Додали ацетонітрил (11бкг), а потім суміш 75 концентрували (са. 50905) у вакуумі. Додали додатковий ацетонітрил (57,1Ккг) для того, щоб допомогти кристалізації та перемішували реакційну суміш 1-4 години при 15-25"С, доки продукт повністю не випав в осад.
Продукт центрифугували та висушили в печі під вакуумом при 45-557С з отриманням 19,1кг (100905) вказаної сполуки.
Приклад 2 20 Кальцієва сіль ди 3-(М-бензилоксикарбоніл-4-піперидил)пропіонової кислоти. 3-(4-піперидил)пропіонову кислоту (20,0г, 0,12моль) та гідроксид кальцію (14,1г, О0,19моль) суспендували в 47г води та 195г ацетонітрилу при 15-25"С, а потім охолодили до 0-10". Додали бензилхлорформіат (23,9Гг, 0О,14моль) протягом 30 хвилин та перемішували реакційну суміш при 0-57С протягом 2 годин. Продукт випадає в осад протягом реакції і був виділений фільтрацією з отриманням сполуки, вказаної в заголовку, з виходом 95965. сч ре Приклад 3.
Тартрат (К)-(-)-етилніпекотату (о)
І-(ї)-винну кислоту (47,74г, З14ммоль) суспендували в 265г ізопропілового спирту та 16,91г води. Суміш нагріли до 60-65" до отримання гомогенного розчину. Додали один еквівалент (х)-етилніпекотату (50Гг,
З18ммоль), тим часом температуру підняли до або нижче 757"С. Суміш перемішували при 70-757С протягом сч 20 20-30 хвилин, потім охолодили до б60"С протягом бО хвилин. Додали зародки кристалів І-(ж)-тартрату (К)-(-)-етилніпекотату та охолоджували реакційну суміш до 26-30"С протягом трьох годин. Температуру (зе) підтримували близько 26-307С протягом 30 хвилин доки кристалізація повністю не закінчилася. Продукт виділили со (62,0г, 94,895 де) та двічі промили сумішшю ізопропілового спирту (21,5г) та води (1,34г). Сирий продукт розрідили сумішшю ізопропілового спирту (188г) та води (12г) при 73-77"С. Після перемішування протягом 10-20 - з хвилин суспензію охолодили до 26-30"С. Підвищення температури до З0"С призводить до зниження виходу, тоді с як зниження температури нижче 257С приводить в результаті до виходу де менше 9895. Продукт виділяють фільтрацією та двічі промивають сумішшю ізопропілового спирту (21,05г) та води (1,34г). Одержують сполуку, вказану в заголовку, у вигляді білого порошку з виходом 72905, 98,895 де.
Приклад 4 « 20 (КО-1-І3-"1-бензилоксикарбоніл-4-піперидил)пропіоніл|-3-піперидинкарбонова кислота. -в
Кальцієву сіль 3-(М-бензилоксикарбоніл-4-піперидил)пропіонової кислоти (21,9г, 32,2мМмМоль), с (К)-(-)-етилніпекотат (21,7г, 70,вммоль) та гідроксибензилтриазол (НОВТ) (1,30г, 9,65ммоль) суспендували у :з» воді (40г) та ТГФ (80г). Отриману суспензію привели до рН 7 гідроксидом кальцію (Са(ОН)»). Тартрат кальцію випав в осад та був відділений фільтрацією та промитий 10г ТРФ. До фільтрату повільно додали розчин ДСС (19,9г, 96,5ммоль) в 40г ТГФ при 0-57С. Реакційну суміш повільно нагріли до 20-25"С та в осад випав бо М,М-дихлоруретан (ОСІ). Через чотири години, ОСІ вилучили фільтрацією та промили 8г ТГФ. Фільтрат охолодили до 0-5"С та додали гідроксид літію (6,67г, 159, Оммоль) в 60,38г води при 0-57С. Світло жовтий -і розчин нагріли до кімнатної температури. Через три години, розчинник вилучили перегонкою у вакуумі при або со нижче 55"7С. Додали етилацетат (45,4г) та привели рН точно до 4,0 і 8,6г концентрованої НСІ. ОСИ випав в осад і його відфільтрували з суміші. Шари розділили та двічі промили водний шар 31,8г етилацетату. Об'єднані (95) органічні шари двічі промили розчином 15,8г МасСі в 47,2г води. Етилацетатний шар відділили, а розчинник
КЗ вилучили перегонкою під вакуумом при 557"С або нижче. Продукт залишили у вигляді густої пульпи. Додали
МТВЕ (770,8г), а суспензію перемішували протягом ЗО хвилин при 45-507С, потім охолодили до 15-25" та перемішували одну годину, доки кристалізація повністю не закінчилась. Продукт від центрифугували та промили 5 6б,Зг МТВЕ, потім висушили під вакуумом при 40-507"С з отриманням сполуки, вказаної в заголовку, з виходом 9290 та 29895 ее.
ГФ) Приклад 5
Ге Дигідрохлорид метил (5)-3-аміно-3-(З-піридил)пропаноату
Для синтезу цієї сполуки було розроблено два окремих способи. Перший спосіб (А) включає дві стадії для во отримання енантіомерно чистого дигідрохлориду метил (5)-3-аміно-3-(З-піридил)пропаноату через відновлення
Мавнуа. Другий спосіб (В) включає три стадії для отримання енантіомерно чистого дигідрохлориду метил (5)-3-аміно-3-(З-піридил)пропаноату через гідрування.
Спосіб А:
Метил З3-аміно-3-(З-піридил)-2-пропеноат в5 Суспензію дигідрохлориду метил(нікотиноїл)ацетату (50,0г, 032Змоль, сухий) та ацетат натрію (19,ОГг, 0,2З3моль) в льодяній оцтовій кислоті (1,4г, О,02моль), толуолі (50г) та метанолі (5Ог) нагріли до 60-6576.
Через суспензію барботували аміак (14,0г, 0,82моль). Через дві години, НРІ С показала відсутність вихідних речовин. Дві третини розчинників вилучили перегонкою. Розчин перемішували при 0"С протягом години і осад зібрали шляхом фільтрування та висушили з виходом 8395 метил З3-аміно-3-(З-піридил)-2-пропеноату. Сирий продукт використовували як є без подальшого очищення.
Дигідрохлорид метил З-аміно-3-(З-піридил)пропаноату
До суспензії метил З3-аміно-3-(3-піридил)-2-пропеноату (0,45моль) та боргідриду натрію (44,3г, 1,17моль) в
ТГФ (500г) при температурі «-57С додали по краплях льодяну оцтову кислоту (526,9г, 8,78моль) та перемішували отриману реакційну суміш при -5-07С. Через 5 годин, до розчину при -5-07С по краплях додали метанол (бО0г) 7/0 Через 0,5 години через розчин барботували НОСІ (163г, 4,47моль) та перемішували при 0"С. Через 8 годин білий осад відфільтрували та висушили при 40"Сб з виходом 101,бг (8995) дигідрохлориду метил
З-аміно-3-(З-піридил)пропаноату
Спосіб В:
Метил З3-аміно-3-(З-піридил)-2-пропеноат
Метил(нікотиноїл)ацетат (88г, О,бмоль) розчинили в толуолі (200г), ізопропіловому спирті (200г) та мурашиній кислоті (98-10095, 1,22г, 0,0Змоль) та нагрівали до 60-65"С. Через розчин протягом 15 хвилин барботували газоподібний аміак (23г, 1,35моль). Білу суспензію перемішували при 65"С, доки не утворився гомогенний розчин. Розчин перемішували дві години при 65"С, а потім концентрували (са. 200г) при 6570.
Залишок охолодили до -5"С при перемішуванні, та метил З-аміно-3-(З-піридил)-2-пропеноат кристалізувався у Вигляді безбарвних голчастих кристалів. Процес зменшення об'єму до 5095 з наступним охолодженням повторювали три рази з маточним розчином. Фільтрація, промивання толуолом та висушування при З0"С дали в результаті 77,4г (88,895) метил З-аміно-3-(3-піридил)-2-пропеноату у вигляді безбарвних кристалів.
Дигідрохлорид метил З-аміно-3-(З-піридил)пропаноату
Сухий паладій на деревному вугіллі (0,54г, вироблений ЮОедивзза, 595 Ра/С) додали до розчину метил с ов З-аміно-3-(З-піридил)-2-пропеноату (5,4г, ЗОмоль) в сухій оцтовій кислоті (13г) в 450 мілілітровій пірексовій колбі високого тиску. Реакційну суміш гідрували при 3-3,2бар. Через 1,5-2 години каталізатор відфільтрували і) та промивали 20г ізопропілового спирту, доки промитий розчинник не перестав бути жовтуватим. Газоподібний
НОСІ (10,6г, О,Змоль) барботували крізь розчин при перемішуванні при 5-157С. Суспензію охолодили до 0-57С та перемішували протягом двох годин. Отриманий білий осад відфільтрували, промили 5г ізопропілового спирту та с зо Висушили при 4572 з виходом 5,95г (78,496) дигідрохлориду метил З-аміно-3-(З-піридил)пропаноату.
Приклад 6. і
Дигідрохлорид метил (5)-3-аміно-3-(З-піридил)пропаноату со
Рацемічний дигідрохлорид метил 3З-аміно-3-(З-піридил)іпропаноату (150г, 0,5бЗ3моль) суспендували в ацетонітрилі (425г). Триетиламін (125,3г, 1,239моль) додавали по краплях, доки температура не піднялась до ї- 35"С або нижче Реакційну суміш перемішували мінімум дві години при 20"С, а потім охолодили до 5"С. Через 0,5 «о години осад, що утворився, відцдентрифугували та промили 5Омл ацетонітрилу. Ацетонітрил видалили перегонкою при 40-45 з отриманням сирої вільної основи дигідрохлориду метил
З-аміно-3-(З-піридил)пропаноату. Вільну основу (са. 105г) розчинили в 80г етанолу. Додали розчин (ж)-винної кислоти (21,1г, 0,141моль) в 80г етанолу та 5г води. Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при « 20-23"С. Суспензію повільно охолодили до 10-157С, потім перемішували протягом додаткових двох годин. Осад ета) с відфільтрували та промили ЗоОг етанолу. . Сиру тартратну сіль розбавили при 35-407С протягом двох годин в суміші 150г етанолу та 4,бг води. Суміш и?» перемішували 0,5 години при 25"С. Осад, отриманий в результаті, виділили та промили З0г етанолу. Може бути необхідним проведення до трьох розведень для того, щоб досягнути 29895 де. Осад суспендують в метанолі 100г) та додають мінімум 10 еквівалентів газоподібного НСІ (51,3г, 1,408моль). Реакційну суміш перемішують
Ге» при 22-28"С, доки реакція не закінчиться, контролюють за допомогою НРІ С. Додають етилацетат (16бОг) та перемішують реакційну суміш при 0-57С протягом трьох годин. Осад відфільтрували та промили З0г холодного
Ш- (0-52) метанолу. Продукт висушили під вакуумом при 35-457С з виходом 39,46г сполуки, вказаної в заголовку, у
Го) вигляді білої твердої речовини (2895, 5595 бажаного 5-енантіомеру).
Приклад 7. о І5-(К,571-8-Щ1-(1-оксо-3-(4-гаперидиніл)пропіл)|-З-піперидинілІкарбоніл|аміно|-З-піридинпропанова кислота. з (КО-1-І3-"1-бензилоксикарбоніл-4-піперидил)пропіоніл|-3-піперидинкарбонову кислоту (бОкг, 149моль) та
НОВТ (1,98кг, 14,8моль) суспендували в ацетонітрилі (164кг) при 0-57"С. До реакційної суміші додали МММ (33,2кг, 328,5моль) та дигідрохлорид метил (5)-3-аміно-3-(З-піридил)пропаноату (39,2кг, 154,9моль). Через годину додали розчин ДСС (37,2кг, 180,3моль) в ацетонітрилі (117кг) при 0-57С. Суміш нагріли до 20-25" та перемішували протягом 12 годин. Суспензію охолодили до 0-57"С та ОС, що випав в осад, відфільтрували та іФ) промили 81кг попередньо охолодженого етилацетату. Розчинник відігнали з фільтрату, а масло, що залишилося, ко двічі розчиняли в 50кг етилацетату та розчинник вилучали. Масло, що отримали в результаті, розчинили в 162кг етилацетату та промили три рази розчином 6б,Зкг МанСоО» 120кг води для вилучення надлишку НОВТ Розчинник бо вилучили з органічного шару, а олію, що отримали в результаті, та/або піну двічі розчинили в 5Окг ТГФ та випаровували до суха для отримання метил
І5-(К571-8-Щ1-11-оксо-3-(4-піперидиніл)пропіл|-З-піперидинілІкарбоніліаміно|-З-піридинпропаноату.- у вигляді масла.
Сирий метил 65 (8-(К,571-8-(Щ1-(11-оксо-3-(4-піперидиніл(пропіл|-3-піперидиніл|карбоніліаміно|-З-піридинпропаноат розчинили в 163Зкг ТГФ при 457С Прозорий розчин охолодили до 0-57 та додали до реакційної суміші протягом від ЗО до 60 хвилин розчин моногідрату гідроксиду літію (14,З3кг, 340, моль) в 15їкг води. Світло жовтий розчин перемішували протягом 2 годин при 20-257С. НОСІ (36-38905, Звкг) додали для досягнення рН 4,1. Додали Масі (7,2кг) та розділили шари. Органічний шар двічі промили розчином 36,4кг Масі в 72,6бкг води. Органічні шари перегнали, а масло, що отримали в результаті, розчинили в 75кг ТГФ. Розчинник вилучали, доки не досягли вмісту води «2905. Неорганічну сіль, що випала в осад, вилучили та промили Укг ТГФ. Фільтрат випарували під вакуумом при 4-с з отриманням
І5-(К571-В-Щ1-11-оксо-3-(1-бензилоксокарбоніл-4-піперидиніл)пропіл|-3-піперидинілІкарбоніл|аміно|-З-піриди нпропанової кислоти у вигляді масла. 70 Сиру
І5-(0К"57І-В-Щ1-11-оксо-3-(1-бензилоксокарбоніл-4-піперидиніл)пропіл)|-З-піперидинілІкарбоніл|аміно|-З-піриди нпропанову кислоту розчинили в 312кг метанолу. До реакційної суміші додали суспензію бОкг метанолу та 15кг кашоподібного Ра/С (вологого), реакційну суміш після цього гідрували під тиском (2-3бар) при перемішуванні при 38-427"С. Коли гідрування закінчилось, каталізатор відфільтрували крізь Нуйо ЗирегСеі! та промили Зо9кг 75 метанолу. Фільтрат зменшили до безбарвного масла при пониженому тиску при 40-507"С. Сирий продукт розчинили в бОкг н-бутилового спирту та концентрували до масла, яке почало пузиритися та пінитися. Сирий продукт розбавили 756кг н-бутилового спирту та нагріли до 75-857С протягом 15-20 хвилин, потім охолодили до 20-307С. Трет-бутиламін (0,7кг) додали до реакційної суміші (рН 7,5) та перемішували реакційну суміш.
Реакційну суміш охолодили до 0-57С та додатково годину перемішували. Осад виділили, промили 102 г МТВЕ та 20 висушили під вакуумом при 60-807"С з виходом Збкг (5890) сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді білого кристалічного твердого тіла.
Приклад 8.
ІЗ-(АМ,71-В-Щ1-11-оксо-3-(4-піперидиніл)пропіл|-3-піперидиніліІкарбоніл)аміно|-З-піридинпропанова кислота. (КО-1-І3-"1-бензилоксикарбоніл-4-піперидил)пропіоніл|-3-піперидинкарбонову кислоту (кг, 2,48моль), Є 25 тартрат метил (5)-3-аміно-3-(З-піридил)пропаноату (де тартрат присутній як гемі-тартрат) (0,7кг, 2,7Змоль) та о
НОВТ (38г, 0,25моль) додали в реакційну посудину. До суміші додали попередньо приготований холодний розчин (0-57) МНоРО, (96,8г, 0,71моль) та Ма»НРО, (69,2г, 0,49моль) у воді (Зкг) та ТГФ (2кг). Потім привели рН до 6,0-6,4, використовуючи гідроксид кальцію (110г). Отриману в результаті суспензію охолодили до 0-57"С та додали розчин ДСС (564г, 2,7Змоль) у ТГФ (кг). Суміш перемішували протягом 1 години при 0-57, с 30 потім нагріли до 20-25"С та перемішували протягом 4 годин. Суспензію охолодили до 0-5"С та додали со етилацетат (2кг). Через 15 хвилин, осад (суміш ОСО та тартрату кальцію) відфільтрували та промили попередньо охолодженим ТГФ (1кг). Фази розділили та промили органічну фазу 596 МансСО»з (кг). Органічну 00 фазу концентрували при 40-507С, масло, що залишилося, розчинили в ТГФ (кг) та випарували до суха для їч- отримання метил
За (8-(К81-8-Щ1-(11-оксо-3-(1-бензилоксикарбоніл-4-піперидиніл)пропіл|-3-піперидинілІкарбонілІаміно|-3-піриди ре) нпропаноату у вигляді масла.
Сирий метил
І5-(0К"57І-В-Щ1-11-оксо-3-(1-бензилоксикарбоніл-4-піперидиніл)-пропіл|-З-піперидинілІкарбоніл|аміно)|-3-гарид « инпропаноат розчинили в ТГФ (1 4кг) при 457С. Прозорий розчин охолодили до 0-57С. Протягом 30-90 хвилин до З7З реакційної суміші додали розчин моногідрату гідроксиду літію (182г, 4,21моль) у воді (1,9кг) охолоджений до с 5"С. Розчин перемішували протягом 0,5 години при 0-57С, нагріли до 20-257"С та додатково перемішували "з протягом години. Реакційну суміш охолодили до 0-57"С та обробили розчином сірчаної кислоти (250г) у воді (1,14г) для досягнення рН 3,9-4,1. ОСИ, що випав в осад, зібрали шляхом фільтрації та промили ТГФ (400Гг).
Фази, які отримали в результаті, розділили та промили органічну фазу насиченим розчином Масі (кг). о 15 Органічний шар перегнали, а масло, що утворилося в результаті, розчинили в ТГФ (2кг). Розчинник вилучали, доки не досягли вмісту води «295. Неорганічну сіль, що випала в осад, вилучили. Фільтрат концентрували, а -І масло, що одержали в результаті випарували під вакуумом при 45" з отриманням бо І5-(К571-В-Щ1-11-оксо-3-(1-бензилоксикарбоніл-4-піперидиніл)пропіл|-З-піперидиніл)карбоніл|аміно|-З-піриди нпропанової кислоти у вигляді масла. (95) Сиру
ГЕ І5-(К571-В-Щ1-11-оксо-3-(1-бензилоксикарбоніл-4-піперидиніл)пропіл|-З-піперидиніл)карбоніл|аміно|-З-піриди нпропанову кислоту розчинили в суспензії Ра/С (261г) в Меон (Зкг). Реакційну суміш гідрували під тиском (2-Збар) при перемішуванні при 30-40"С. Через 6 годин, каталізатор відфільтрували через Нуйо ЗирегсСеї! та ов промили метанолом (1,04кг). Фільтрат концентрували при пониженому тиску при 40-507С. Сирий продукт розчинили в н-бутиловому спирті (їкг) та концентрували до масла. Сирий продукт перенесли в н-бутиловий (Ф; спирт (1,7кг) та нагрівали до 75-857С протягом 1-3 годин, потім охолодили до 20-307С протягом 2-3 годин. ка Суспензію, що отримали в результаті, охолодили до 0-5"С та перемішували додатково протягом години. Осад відділили, промили МТВЕ (1,7кг) та висушили під вакуумом при 60-807С з виходом Збкг (5395) сполуки, вказаної в бор заголовку, у вигляді білої кристалічної твердої речовини.

Claims (19)

  1. Формула винаходу 65 1. Спосіб отримання сполуки формули (1):
    ТО 0) о Он ? Н т - 1 М г й нн 2 70 ІЧ ІЧ о чн де БК! та Б? незалежно вибрані з групи, що містить атом водню, нижчий алкіл та атом галогену, який відрізняється тим, що проводять реакцію солі формули (ІІ) (1) Саея Х ОН с 7 о о й о см Що со Рі со ча з сіллю формули (ПІ): «со ГО ; (І) З но Он т є Оз з « І ші с М нот тесон з при рН в межах від Є до 10, з утворенням сполуки формули (ІМ) ТО ; (М) Н (е)) І ез -І бо ІЧ о 50 г м; К о 99 ЩІй З о в) РП кю взаємодію сполуки формули (ІМ) з утворенням сполуки формули (М) 60 б5
    С М) АД и ТОН ІЧ о М чо х в) РП взаємодію сполуки формули (М) зі сполукою формули (МІ) - со ; (МІ) Б:
    МН. Е! при рН в межах від 7 до 11, з утворенням сполуки формули (МІЇ) с ; (МІ) с о о ові Н І - 1 чи І сі в о К мі со ча 0 (Се) ше ще о РП « взаємодію сполуки формули (МІ) з утворенням сполуки формули (МІ) - с с (МІ) ;» о ОН я. Ф и тм Р - нн | щ со М М о 50 0 Ко) ше ще о РП о та взаємодію сполуки формули (МІ) з воднем в присутності каталізатора гідрування з утворенням сполуки іме) формули (1).
  2. 2. Спосіб по п. 1, який відрізняється тим, що в сполуці формули (І) В! та В? є атомами водню. 60 3. Спосіб отримання сполуки формули (МІ) б5
  3. - сом Б: МН» Е! де В та ВК? незалежно вибрані з групи, що містить атом водню, нижчий алкіл та атом галогену, та В - 70 нижчий алкіл або аралкіл, або її солі, який відрізняється тим, що проводять реакцію сполуки формули (ХІ) ХІ МН, (Хі) со е п 2 2 і й М з (к)-винною кислотою з утворенням солі формули (ХІЇ) (о) (ХІ) 4 (5 й он сон РМ | " см - (8) М Н сон та взаємодію солі формули (ХІЇ) з утворенням сполуки формули (МІ) або її солі.
  4. 4. Спосіб по п. 3, який відрізняється тим, що в сполуці формули (ХІ) В" - метил та (к)-винна кислота, що сч зр присутня в кількості 0.25 еквівалента.
  5. 5. Спосіб по п. 4, який відрізняється тим, що в сполуці формули (МІ) В! та 2 є атомами водню та Р - метил. о
  6. 6. Спосіб по п. 4, який відрізняється тим, що сіль формули (ХІЇ) піддають взаємодії з газоподібним НСІ в со метанолі з утворенням дигідрохлоридної солі формули (МІ).
  7. 7. Спосіб отримання солі формули (ІІ): ї- С , (т) Ге) Н : на Он є оре « - чо М Но СОН 2 с Н "» де ВЗ - нижчий алкіл, який відрізняється тим, що проводять взаємодію сполуки формули (ХІІ) " го (ХИ) (о) ОК -І ЇЧІ Со Н оз 20 з (к)-винною кислотою у суміші ізопропілового спирту та води.
  8. 8. Спосіб по п. 7, який відрізняється тим, що у солі формули (І) К - етил.
  9. о 9. Спосіб по п. 8, який відрізняється тим, що у суміші ізопропілового спирту та води ізопропіловий спирт присутній в межах від 90 відсотків ізопропілового спирту до 10 відсотків води до 100 відсотків ізопропілового спирту.
  10. 10. Спосіб очищення сполуки формули (І) Ф) іме) 60 б5 о ;() о Он Н т м щу нн 2 70 ІЧ ІЧ о чн де БК! та Б? незалежно вибрані з групи, що містить атом водню, нижчий алкіл та атом галогену, який відрізняється тим, що включає взаємодію вільної основи формули (І) при рН у межах від 4 до 12 в присутності органічної амінної основи.
  11. 11. Спосіб по п. 10, який відрізняється тим, що у сполуці формули (І) В! та В? є атомами водню.
  12. 12. Спосіб по п. 11, який відрізняється тим, що органічною амінною основою є триетиламін, циклогексиламін або трет-бутиламін та реакція відбувається при рН у межах від 7 до 11.
  13. 13. Спосіб по п. 12, який відрізняється тим, що реакцію здійснюють при рН 7.5.
  14. 14. Спосіб по п. 13, який відрізняється тим, що органічною амінною основою є трет-бутиламін.
  15. 15. Спосіб отримання сполуки формули (МІП): с а ; (МИ) (о) о ОН до сч І - 1 М: Е со нн | о 2 М М к (Се) 0 ши ше о РП - с де БК! та БК? незалежно вибрані з групи, що містить атом водню, нижчий алкіл та атом галогену, з» який відрізняється тим, що проводять взаємодію сполуки формули (М) С ; (М) АД т (22) ОН -І (Фе) ІІ (95) о Ко) М чо х ОР Ф) де Р - феніл, з сіллю карбонової кислоти із сполукою формули (МІ) ю - сов, 60 г:
  16. МН. Е! де В та В? незалежно вибрані з групи, що містить атом водню, нижчий алкіл та атом галогену, та В - бо нижчий алкіл або аралкіл, в присутності кальцієвої солі в кількості, рівній принаймні 1 еквіваленту при рН в межах 6-10. 16 Спосіб по п. 15, який відрізняється тим, що сіль карбонової кислоти сполуки формули (МІ) є тартратною сіллю.
  17. 17. Спосіб по п. 15, який відрізняється тим, що кальцієва сіль є гідроксидом кальцію.
  18. 18. Спосіб по п. 15, який відрізняється тим, що рН знаходиться в межах 6-7.
  19. 19. Кристалічна форма сполуки формули (Іа): ГО ; (Іа) Ман а: НН 2 тр МН яка відрізняється тим, що точно характеризується рентгенівською дифракцією її зразка: сч о сч зо о со т з5 Ф « о -; с г | 00003409 5 Ф - со с) 20 з Ф) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 60 науки України. б5
UA2001096538A 1999-03-22 2000-03-21 СПОСІБ ОТРИМАННЯ [S-(R<sup>*</sup>,S<sup>*</sup>)]-<font face="Symbol">b</font>-[[[1-[1-ОКСО-3-(4-ПІПЕРИДИНІЛ)ПРОПІЛ]-3-ПІПЕРИДИНІЛ]КАРБОНІЛ]АМІНО]-3-ПІРИДИНПРОПАНОВОЇ КИСЛОТИ ТА ЇЇ ПОХІДНИХ UA67832C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12567199P 1999-03-22 1999-03-22
PCT/US2000/007462 WO2000056730A1 (en) 1999-03-22 2000-03-21 PROCESS FOR PREPARING [S-(R*,S*)] -β -[[[1-[1-OXO-3- (4-PIPERIDINYL) PROPYL] -3-PIPERIDINYL] CARBONYL] AMINO] -3- PYRIDINEPROPANOIC ACID AND DERIVATIVES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA67832C2 true UA67832C2 (uk) 2004-07-15

Family

ID=22420863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001096538A UA67832C2 (uk) 1999-03-22 2000-03-21 СПОСІБ ОТРИМАННЯ [S-(R<sup>*</sup>,S<sup>*</sup>)]-<font face="Symbol">b</font>-[[[1-[1-ОКСО-3-(4-ПІПЕРИДИНІЛ)ПРОПІЛ]-3-ПІПЕРИДИНІЛ]КАРБОНІЛ]АМІНО]-3-ПІРИДИНПРОПАНОВОЇ КИСЛОТИ ТА ЇЇ ПОХІДНИХ

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6515130B1 (uk)
EP (1) EP1165543B1 (uk)
JP (1) JP2002540108A (uk)
KR (1) KR20020019895A (uk)
CN (1) CN1351600A (uk)
AT (1) ATE242235T1 (uk)
AU (1) AU775413B2 (uk)
BR (1) BR0010652A (uk)
CA (1) CA2368024A1 (uk)
CZ (1) CZ20013431A3 (uk)
DE (1) DE60003169T2 (uk)
DK (1) DK1165543T3 (uk)
ES (1) ES2199805T3 (uk)
HK (1) HK1046272A1 (uk)
HR (1) HRP20010767A2 (uk)
HU (1) HUP0201262A3 (uk)
MX (1) MXPA01009615A (uk)
PT (1) PT1165543E (uk)
SK (1) SK13562001A3 (uk)
UA (1) UA67832C2 (uk)
WO (1) WO2000056730A1 (uk)
YU (1) YU74601A (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020015031A (ko) 1999-03-22 2002-02-27 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 3-아미노-3-아릴 프로파노에이트의 합성
AU2002350487C1 (en) * 2001-09-21 2008-10-02 Mitsubishi Pharma Corporation Substituted 2-pyridinyl-6,7,8,9- tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)one derivatives
PL2744802T3 (pl) 2011-08-17 2017-07-31 Piramal Imaging Sa Związki do wiązania do glikoproteiny IIB/IIIA specyficznej wobec płytek i ich zastosowanie do obrazowania zakrzepów
CA2900595A1 (en) 2013-02-12 2014-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Metal chelate compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia
WO2014128139A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Reuter Chemische Apparatebau Kg Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine
EP2989080A1 (en) 2013-04-22 2016-03-02 Reuter Chemische Apparatebau KG Process for preparing enantiomerically enriched 3-hydroxymethylpiperidine
KR102548998B1 (ko) 2020-03-31 2023-06-29 재단법인 아산사회복지재단 혈전영상을 위한 방사성의약품 및 조성물

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE58243B1 (en) 1983-12-07 1993-08-11 Lonza Ag A process for the preparation of optically-active 3-amino carboxylic acids
US5254573A (en) 1991-10-15 1993-10-19 Monsanto Company Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
TW401414B (en) 1993-09-22 2000-08-11 Fujisawa Pharmaceutical Co <beta>-alanine derivative and a process for the preparation thereof
US5770575A (en) * 1994-03-16 1998-06-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Nipecotic acid derivatives as antithrombotic compounds
JP2000506524A (ja) * 1996-03-13 2000-05-30 藤沢薬品工業株式会社 フィブリノーゲン受容体拮抗剤であるＮ―［（Ｒ）―１―｛３―（４―ピペリジル）プロピオニル｝―３―ピペリジルカルボニル］―２（Ｓ）―アセチルアミノ―β―アラニン
EP0923555B1 (en) * 1996-05-01 2005-06-15 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders
JP2000514809A (ja) 1996-07-12 2000-11-07 ジー．ディー．サール アンド カンパニー キラルβ―アミノ酸の不斉合成
US6066651A (en) * 1997-10-29 2000-05-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders

Also Published As

Publication number Publication date
YU74601A (sh) 2004-05-12
MXPA01009615A (es) 2003-07-21
HU0201262D0 (uk) 2002-05-29
CA2368024A1 (en) 2000-09-28
KR20020019895A (ko) 2002-03-13
EP1165543A1 (en) 2002-01-02
AU775413B2 (en) 2004-07-29
HUP0201262A3 (en) 2003-12-29
AU3766100A (en) 2000-10-09
DE60003169T2 (de) 2005-10-27
JP2002540108A (ja) 2002-11-26
CN1351600A (zh) 2002-05-29
US20020137937A1 (en) 2002-09-26
ATE242235T1 (de) 2003-06-15
HK1046272A1 (zh) 2003-01-03
DK1165543T3 (da) 2003-09-29
SK13562001A3 (sk) 2002-08-06
US6515130B1 (en) 2003-02-04
EP1165543B1 (en) 2003-06-04
ES2199805T3 (es) 2004-03-01
BR0010652A (pt) 2002-07-16
DE60003169D1 (de) 2003-07-10
PT1165543E (pt) 2003-10-31
CZ20013431A3 (cs) 2003-04-16
WO2000056730A1 (en) 2000-09-28
HUP0201262A2 (en) 2002-08-28
HRP20010767A2 (en) 2002-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5210266A (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
US5179125A (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
UA67832C2 (uk) СПОСІБ ОТРИМАННЯ [S-(R&lt;sup&gt;*&lt;/sup&gt;,S&lt;sup&gt;*&lt;/sup&gt;)]-&lt;font face=&#34;Symbol&#34;&gt;b&lt;/font&gt;-[[[1-[1-ОКСО-3-(4-ПІПЕРИДИНІЛ)ПРОПІЛ]-3-ПІПЕРИДИНІЛ]КАРБОНІЛ]АМІНО]-3-ПІРИДИНПРОПАНОВОЇ КИСЛОТИ ТА ЇЇ ПОХІДНИХ
UA72768C2 (en) A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate
KR20190044652A (ko) 인돌 카르복스아미드 화합물을 제조하는 방법
US20240262805A1 (en) Method for producing compound or pharmaceutically acceptable salt thereof
JP7252978B2 (ja) ２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）安息香酸を調製するためのプロセス
US20110040097A1 (en) Process for preparing lercanidipine hydrochloride
KR20030050412A (ko) 레바미피드의 제조방법
JPS5833877B2 (ja) ユウキカゴウブツニカンスルカイリヨウ
EP3658569B1 (en) Process and intermediates for synthesis of peptide compounds
JPH078855B2 (ja) スルホニウム化合物
RU2157365C2 (ru) Nα-2-(4-НИТРОФЕНИЛСУЛЬФОНИЛ)ЭТОКСИКАРБОНИЛАМИНОКИСЛОТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ)
JPH01290658A (ja) スルホニウム化合物の製造方法
CA2510773C (en) Crystalline form of quinapril hydrochloride and process for preparing the same
JP2004238322A (ja) （ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩の製造方法
CA1207778A (en) Pyrrole-2-acetylamino acid derivative compounds
JPH054987A (ja) ピラゾロピリジン誘導体の製造法
KR100821165B1 (ko) 레르카니디핀 염산염의 제조 방법
JPH01294690A (ja) α−アスパルチルフェニルアラニン誘導体の製造法
KR20020087091A (ko) 아미드 결합을 형성하는 방법
WO2019098551A1 (ko) 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법
JPH0193563A (ja) （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）―α―（カルボキシシクロプロピル）グリシン及びその製造法
MXPA99005398A (en) Process for the preparation of nmda antagonists
JPS6344142B2 (uk)