ES2199805T3 - Procedimiento para la preparacion de acido (s-(r*s*))-beta-(((1-(1-oxo-3-4-piperidinil)propil)-3-piperidinil)carbonil)amino)-3-piridinoproanoico y derivados. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de acido (s-(r*s*))-beta-(((1-(1-oxo-3-4-piperidinil)propil)-3-piperidinil)carbonil)amino)-3-piridinoproanoico y derivados.

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Cynthia A. Maryanoff
Armin Rossler
Fridtjof Harmen Schroder
Kirk L. Sorgi
Frank John Villani, Jr.
Christian Weh
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Abstract

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1 a C4 y halógeno, que comprende hacer reaccionar la sal de fórmula II con la sal de fórmula III en la que R3 es alquilo C1 a C4 a un pH en el intervalo de 6 a 10 para formar el compuesto de fórmula IV hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV para formar el compuesto de fórmula V hacer reaccionar el compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI a un pH en el intervalo de 7 a 11 para formar el compuesto de fórmula VII hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII para formar el compuesto de fórmula VIII y hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación para formar el compuesto de fórmula I.

Description

Procedimiento para la preparación de ácido [S-(R*S*)]-\beta-[[[1-[1-oxo-3-(4- piperidinil)propil]-3-piperidinil]carbonil]amino]-3-piridinopropanoico y derivados.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de derivados de ácido [S-(R*,S*)]-\beta-[[[1-[1-oxo-3-(4-piperidinil)propil]-3- piperidinil]carbonil]amino]-3-piridinopropanoico representados por la fórmula
1
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior y halógeno.
En el documento WO97/41102, 6 de noviembre, 1997, se describen los compuestos de fórmula I y el procedimiento para hacer y para usar los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I son antagonistas de los receptores de fibrinógeno en plaquetas (antagonista GP 11b/111a). Así, los compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento de enfermedades trombóticas como la reestenosis postangioplastia, angina inestable/estable e infarto de miocardio.
En el documento WO97/41102 se describe un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I que implica el acoplamiento de (S)-3-amino-3- piridilpropanoato de metilo enantioméricamente enriquecido con ácido N-(t- butoxicarbonil)-(R)-nipecótico seguido de la eliminación del grupo protector N- t-butoxicarbonil bajo condiciones ácidas y acoplamiento con ácido 3-(N-t- butoxicarbonil-4-piperidil)propiónico. El producto éster bruto se hidroliza a continuación usando LiOH acuoso y el grupo protector N-t-butoxicarbonil amino se elimina bajo condiciones ácidas con ácido trifluoroacético ("TFA"). La sal bis- TFA se aisla como un sólido amorfo de color blanco.
En el documento WO95/08536 se describe un procedimiento para preparar derivados de N-(3-piperidinil carbonil)-\beta-alanina.
La presente invención se refiere a un procedimiento más eficaz de preparación de compuestos de fórmula I.
Breve resumen de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I
2
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior y halógeno, que comprende el acoplamiento de la sal de calcio de ácido 3-(N-benciloxicarbonil-4-piperidil)propiónico de fórmula II tal y como se describe en la presente memoria, con (R)-(-)alquilo inferior nipecotato-(+)-tartrato de fórmula III, tal y como se describe en la presente memoria para formar un compuesto de fórmula IV
3
en la que R^{3} es alquilo inferior y Ph es fenilo, hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV para formar el compuesto de fórmula V
4
hacer reaccionar el compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI
5
en la que R^{1} y R^{2} son tal y como se describieron anteriormente y R^{4} es alquilo inferior o aralquilo, para formar el compuesto de fórmula VII
6
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4} y Ph son tal y como se describieron anteriormente, hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII para formar el compuesto de fórmula VIII
7
en la que R^{1}, R^{2}, y Ph son tal y como se describieron anteriormente, hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII para formar el compuesto de fórmula I.
En otro aspecto, la invención que se reivindica se refiere a un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula VI, preferiblemente (S)-3-amino-3-(3-piridil)propanoato de metilo, un compuesto intermedio en la síntesis de un compuesto de fórmula I, mediante la resolución clásica de 3-amino-3-(3-piridil)propanoato de metilo racémico usando ácido (+)-tartárico. Este nuevo procedimiento conduce a una síntesis más rentable y más eficiente en volumen de (S)-3-amino-3-(3-piridil)propanoato de metilo enantioméricamente puro con buen rendimiento y elevada pureza.
Otro aspecto de la invención que se reivindica se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio sal de (R)-(-)alquilo inferior nipecotato (+) tartrato que implica la resolución de (\pm) alquilo inferior nipecotato racémico usando ácido (+) tartárico en una mezcla de alcohol isopropílico y agua.
Un aspecto adicional de la invención que se reivindica se relaciona con la purificación del compuesto de fórmula I mediante la disolución de la base libre de fórmula I en un disolvente orgánico y ajustando el pH en el intervalo de desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 12 en presencia de una base de amina orgánica para precipitar el compuesto purificado de fórmula I.
Costanzo y col., en el documento WO97/41102, 6 de noviembre, 1997, describen el compuesto de fórmula Ia como una base libre. Un aspecto adicional de la invención que se reivindica se refiere a una nueva forma cristalina del compuesto de fórmula Ia.
8
Descripción detallada de la invención
Tal y como se usa en la presente invención, el término "alquilo" tanto si se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas. Por ejemplo, radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y similares. A menos que se indique lo contrario, "inferior" cuando se usa con alquilo significa una composición de cadena de carbono de 1-4 átomos de carbono.
Tal y como se usa en la presente invención, a menos que se indique lo contrario, "aralquilo" significará cualquier grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo como fenilo, naftilo y similares.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, yodo o bromo.
En referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando es posible más de uno de dichos sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes los unos de los otros.
El término "catalizador de hidrogenación" significará un catalizador de rodio (Rh), paladio (Pd) o platino (Pt) que está adsorbido sobre un soporte sólido como Rh soportado sobre carbono, Pd soportado sobre carbono, Pd(OH)_{2} soportado sobre carbono o Pt soportado sobre carbono o no soportado como PtO_{2}.
En una forma preferida de realización de la presente invención, el procedimiento se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I en el que R^{1} y R^{2} son hidrógeno.
La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I tal y como se describe más extensamente en los esquemas siguientes.
\newpage
ESQUEMA 1
9
10
11
Tal y como se expone en el esquema 1 anterior, el ácido 3-(4-piridino)acrílico, un compuesto conocido, se reduce a ácido 3-(4-piperidil)propiónico mediante hidrogenación catalítica en un disolvente básico como bases inorgánicas, por ejemplo, alcoholatos, hidróxido, carbonato de hidrógeno, carbonato de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos o de amoníaco; o bases orgánicas, por ejemplo, alquilaminas primarias, secundarias o terciarias, en disolución acuosa o alcohólica, preferiblemente amoníaco acuoso, en presencia de un catalizador de rodio, preferiblemente rodio sobre Al_{2}O_{3} a una temperatura de entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 95ºC, preferiblemente 80-95ºC a un pH en el intervalo de aproximadamente 7-13, preferiblemente aproximadamente 7-8.
El ácido 3-(4-piperidil)propiónico se hace reaccionar con un reactivo capaz de colocar un grupo protector carbonilo benciloxi sobre una amina como N-(benciloxi carboniloxi)succinimida (Cb_{z}OSu), N-benciloxi carboniloxi-5-norbornene-2,3-dicarboximida o cloroformato de bencilo, preferiblemente cloroformato de bencilo en una sal de calcio básica, como Ca(OH)_{2} acuoso o carbonato de calcio, preferiblemente Ca(OH)_{2}, a una temperatura en el intervalo de entre 0ºC y temperatura ambiente, preferiblemente 0-10ºC y preferiblemente a un pH en el intervalo de aproximadamente 8-14, preferiblemente aproximadamente 11-14, para formar sal de calcio de ácido 3-(N-benciloxicarbonil-4-piperidil)propiónico de fórmula II.
La sal de fórmula II se hace reaccionar con (R)-(-)alquilo inferior nipecotato tartrato de fórmula III, un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante procedimientos conocidos (J. Org. Chem., 1974, 39 (7), 893; Eur., J. Pharmacol., 1983, 89 (3-4) 217), en presencia de un reactivo de acoplamiento como 1,3- diciclohexil carbodiimida (DCC), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, preferiblemente DCC, en presencia de 0 a 1 equivalentes, preferiblemente 0,1 equivalentes, de un aditivo como hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o 3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-1,2,3-benzotriacina (HOOBT), preferiblemente HOBT, en un disolvente mezcla de un disolvente orgánico y agua, como acetato de etilo/agua o tetrahidrofurano/agua o un disolvente orgánico polar como dimetilformamida o 1-metil-2-pirrolididona (NMP), a una temperatura en el intervalo de entre 0-50ºC preferiblemente 15-25ºC y a un pH en el intervalo de entre aproximadamente 6-10, preferiblemente aproximadamente 6-7, para formar el compuesto correspondiente de fórmula IV.
\newpage
El compuesto de fórmula IV se hidroliza en una base inorgánica como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, preferiblemente hidróxido de litio, en un disolvente orgánico como THF o dioxano, a una temperatura en el intervalo de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 50ºC, preferiblemente 5-25ºC a un pH preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 13, para formar el compuesto de fórmula V.
El compuesto de fórmula V se hace reaccionar con una sal de ácido carboxílico del compuesto de fórmula VI, preferiblemente la sal de tartrato, en presencia de un reactivo de acoplamiento como 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, preferiblemente DCC, en presencia de 0 a 1 equivalentes, preferiblemente 0,1 equivalentes, de un aditivo como hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o 3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-1, 2,3-benzotriacina (HOOBT), preferiblemente HOBT, preferiblemente DCC y HOBT, en presencia de una sal de calcio como hidróxido de calcio, carbonato de calcio y similares, preferiblemente hidróxido de calcio, en una cantidad de al menos 1 equivalente, para formar el compuesto correspondiente de fórmula VII, en un disolvente mezcla de un disolvente orgánico y agua, como acetato de etilo/agua o tetrahidrofurano/agua o un disolvente orgánico polar como dimetilformamida o 1-metil-2-pirrolidinona (NMP), a una temperatura en el intervalo de entre 0-50ºC, preferiblemente 15-25ºC y a un pH en el intervalo de entre aproximadamente 6-10, preferiblemente aproximadamente 6-7.
De forma alternativa, el compuesto de fórmula V se hace reaccionar con un compuesto de fórmula VI o con una sal inorgánica del mismo, preferiblemente una sal de HCl, un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante procedimientos conocidos según el documento WO97/41102, en presencia de un reactivo de acoplamiento como 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, preferiblemente DCC, en presencia de 0 a 1 equivalentes, preferiblemente 0,1 equivalentes, de un aditivo como hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o 3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-1,2,3-benzotriacina (HOOBT), preferiblemente HOBT, preferiblemente DCC y HOBT, para formar el compuesto correspondiente de fórmula VII, en un disolvente orgánico polar como acetonitrilo, DMF, NMP, preferiblemente acetonitrilo, en presencia de una base orgánica como trietilamina, diisopropiletilamina (DIEA) o 4- metilmorfolina (NMM), preferiblemente NMM, a una temperatura en el intervalo de 0-35ºC y a un pH en el intervalo de aproximadamente 7-11, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 8-10.
El compuesto de fórmula VII se hace reaccionar en un disolvente orgánico, como THF, dioxano o DMF, preferiblemente THF, en presencia de una base inorgánica como hidróxido de sodio, o hidróxido de litio, preferiblemente hidróxido de litio, a una temperatura en el intervalo de entre 0-40ºC, preferiblemente 10-15ºC, preferiblemente a un pH en el intervalo de aproximadamente 8-11. La mezcla resultante se acidifica con un ácido inorgánico como sulfúrico, clorhídrico y similares, preferiblemente hasta un pH de aproximadamente 3-5, para producir el compuesto correspondiente de fórmula VIII. Cuando la mezcla se acidifica con ácido sulfúrico, la acidificación da como resultado el precipitado de N,N'-bis(2,2,2-tricloro-1-hidroxietil) urea (DCU), que se elimina preferiblemente antes de la siguiente etapa.
El compuesto de fórmula VIII se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula I a través de la hidrogenación catalítica usando un catalizador de hidrogenación, preferiblemente un catalizador de paladio como Pd/C, en un disolvente polar como un alcohol, preferiblemente metanol o etanol, a una temperatura de entre 30-50ºC.
El compuesto de fórmula I se purifica mediante el calentamiento del compuesto de fórmula I en un disolvente orgánico como acetato de etilo, metil t-butil éter, metanol, etanol, n-butanol y similares, preferiblemente n-butanol, a una temperatura de hasta 85ºC, preferiblemente 75-85ºC. A continuación se enfría la disolución hasta una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20-30ºC. Se añade una base de amina orgánica como trietilamina, ciclohexilamina, t-butilamina y similares, preferiblemente t-butilamina, en una cantidad suficiente para dar como resultado un pH en el intervalo de aproximadamente 4-12, preferiblemente aproximadamente 7-11, más preferiblemente 7,5.
ESQUEMA 2
12
13
Tal y como se expone en el esquema 2 anterior, un compuesto de fórmula IX, un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante procedimientos conocidos, J. Am. Chem Soc 1957, vol. 79, pág. 159, se convierte en un compuesto correspondiente de fórmula X mediante la disolución en un disolvente orgánico como metanol, isopropanol, tolueno y mezclas de los mismos, con al menos un equivalente de NH_{3} gaseoso a una temperatura en el intervalo de entre 40-100ºC, preferiblemente 60-65ºC en presencia de un ácido carboxílico como ácido acético o ácido fórmico.
El compuesto de fórmula X se reduce al compuesto correspondiente de fórmula XI, preferiblemente mediante reacción con reactivos de borohidruro como borohidruro de sodio, en un disolvente orgánico como THF, en presencia de un ácido orgánico como ácido propiónico, ácido benzóico, ácido acético o ácido trifluoroacético (TFA), preferiblemente ácido acético o TFA, a una temperatura en el intervalo de –5ºC a 10ºC, a un pH en el intervalo de aproximadamente 1-6.
En el caso en el que el compuesto de fórmula X se reduzca mediante la reacción con un reactivo de borohidruro, la reacción se detiene con un alcohol, preferiblemente metanol y con un ácido fuerte como clorhídrico o sulfúrico, preferiblemente clorhídrico, para proporcionar un compuesto de fórmula XI en forma de sal. La amina se libera mediante la reacción de la sal del compuesto de fórmula XI con una amina ternaria como trietilamina, DIEA o NMM, preferiblemente trietilamina, en un disolvente orgánico como acetonitrilo, THF o dioxano, preferiblemente acetonitrilo. La amina terciaria resultante se separa mediante procedimientos convencionales como filtración o extracción, preferiblemente filtración, para proporcionar el compuesto de fórmula XI en la forma de éster de amina libre.
El compuesto de fórmula XI se calienta en presencia de ácido (+)-tartárico, preferiblemente 0,25 equivalentes de ácido (+)-tartárico, a una temperatura que dé como resultado la formación de una disolución en un disolvente polar, como alcohol, por ejemplo, metanol o etanol o una mezcla alcohol/agua, como alcohol metílico/agua o alcohol etílico/agua, preferiblemente una mezcla alcohol etílico/agua en una proporción de 90:10 a 100% de etanol, preferiblemente en una proporción de 97:3 y se enfría a una temperatura en el intervalo de 25-30ºC para formar la sal correspondiente de fórmula XII.
La sal de tartrato de fórmula XII se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula VI o en una sal del mismo mediante procedimientos conocidos. Preferiblemente, la sal de fórmula XII se hace reaccionar con al menos dos equivalentes, preferiblemente entre 8 y 11 equivalentes, de HCl gaseoso, en un disolvente polar, como metanol, etanol, alcohol isopropílico, acetato de etilo o una mezcla de los mismos, a una temperatura en el intervalo de 0-50ºC, preferiblemente a aproximadamente 10ºC, para formar la sal de diclorhidrato correspondiente de fórmula VI. Cuando R^{4} es metilo, el disolvente preferido es metanol.
ESQUEMA 3
14
Tal y como se expone en el esquema 3 anterior, el compuesto de fórmula XIII, un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante procedimientos conocidos (Eur. J. Pharmacol., 1983, 89 (3-4), 217), se hace reaccionar con ácido (+)-tartárico en una mezcla de alcohol isopropílico (IPA) y agua, preferiblemente en una proporción de 90:10 hasta 100% de IPA, más preferiblemente en una proporción de 94:6 y se calienta para formar una disolución, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de entre 73-77ºC y a continuación se enfría a no menos de 20ºC, preferiblemente 26-30ºC, para formar la sal correspondiente de fórmula III.
Un aspecto adicional de la presente invención es una nueva forma cristalina del compuesto de fórmula Ia, caracterizado por su patrón de difracción de rayos X en polvo, usando un difractómetro de rayos X de polvo Philips PW3710 que usa radiación CuK_{\alpha} y las siguientes condiciones en el sistema:
a)
Radiación CuK_{\alpha}, 30 mA, 50 KV
b)
Óptica
rendija de divergencia 1/12º
rendija receptora de 0,2
c)
Barrido de 5,01 a 34,97º 2\theta a una velocidad de barrido de 0,020º/1,25 seg 2\theta/segundo
d)
Portamuestras de aluminio
La nueva forma cristalina del compuesto de fórmula Ia se presenta como cristales de partículas aciculares irregulares y se puede caracterizar esencialmente por su patrón de difracción de rayos X:
Resultados de difracción de rayos X de polvo
Ángulo º2\theta Espaciado d (\ring{A}) Intensidad relativa (%)
8,77 10,09 17,50
10,52 8,41 16,20
15,57 5,69 100,00
15,90 5,65 22,70
16,52 5,37 48,30
17,48 5,08 25,80
17,72 5,01 24,70
18,32 4,85 58,10
19,62 4,53 21,50
19,98 4,45 47,30
20,28 4,38 41,50
21,08 4,22 67,80
21,36 4,16 18,10
22,82 3,90 23,50
23,26 3,83 50,40
24,01 3,71 57,60
24,73 3,60 24,10
25,62 3,48 9,90
25,99 3,43 8,00
26,37 3,38 4,60
27,37 3,26 13,50
27,98 3,19 23,20
28,62 3,12 15,70
30,20 2,96 19,00
30,71 3,41 17,30
31,29 2,86 32,40
31,40 2,85 33,30
(Continuación)
Ángulo º2\theta Espaciado d (\ring{A}) Intensidad relativa (%)
31,73 2,82 25,10
32,71 2,74 12,40
33,84 2,65 9,70
34,55 2,60 10,20
Los siguientes ejemplos describen la presente invención en mayor detalle y están destinados a ilustrar la presente invención, pero no a limitarla.
Ejemplo 1 Ácido 3-(4-piperidil)propiónico
Se añadió ácido 3-(4-piridino)acrílico (18 kg) a 75 kg de agua. La suspensión resultante se agitó y se neutralizó (pH 7,5) con 6,8 kg de amoníaco acuoso (25%). Se añadió un lodo de Rh/Al_{2}O_{3} (0,9 kg) en 5 kg de agua a la mezcla de reacción, la cual se inertizó a continuación bajo nitrógeno. La mezcla se hidrogenó bajo una presión de 3-3,5 bar (3\cdot10^{5}-3,5\cdot10^{5} Pa) a 85-95ºC. Después de ocho horas, cuando no se observó más cambio en la presión, se enfrió la mezcla a 25-35ºC. El catalizador se filtró y se lavó con 4,0 kg de agua. El amoníaco y la mayor parte del agua de la mezcla de reacción se eliminaron a vacío a 80-90ºC y el producto comenzó a precipitar. Se añadió acetonitrilo (116 kg) y a continuación se concentró la mezcla (aproximadamente 50%) a vacío. Se añadió acetonitrilo adicional (57,1 kg) para ayudar en la cristalización y se agitó la mezcla de reacción durante 1-4 horas a 15-25ºC hasta que se completó el precipitado del producto. El producto se centrifugó y se secó en un horno a vacío a 45-55ºC para proporcionar 19,1 kg (100%) del compuesto del título.
Ejemplo 2 Sal de calcio de ácido di 3-(N-benciloxicarbonil-4-piperidil)propiónico
Se pusieron en suspensión ácido 3-(4-piperidil)propiónico (20,0 g, 0,12 moles) e hidróxido de calcio (14,1 g, 0,19 moles) en 47 g de agua y 195 g de acetonitrilo a 15-25ºC y a continuación se enfrió a 0-10ºC. Se añadió cloroformato de bencilo (23,9 g, 0,14 moles) antes de que pasasen 30 minutos y se agitó la mezcla de reacción a 0-5ºC durante 2 h. El producto precipitó durante la reacción y se aisló mediante filtración para proporcionar el compuesto del título con un 95% de rendimiento.
Ejemplo 3 (R)-(-)-Etil nipecotato tartrato
Se puso en suspensión ácido L-(+)-tartárico (47,74 g, 318 mmoles) en 265 g de alcohol isopropílico y 16,91 g de agua. La mezcla se calentó a 60-65ºC para proporcionar una disolución homogénea. Se añadió un equivalente de (\pm)-etil nipecotato (50 g, 318 mmoles) mientras se mantenía la temperatura a o por debajo de 75ºC. La mezcla se agitó a 70-75ºC durante 20-30 minutos y a continuación se enfrió a 60ºC durante 60 minutos. Se añadieron cristales de siembra de (R)-(-)-etil nipecotato-L-(+)-tartrato (25 mg, 0,08 mmoles) y la mezcla de reacción se enfrió a 26-30ºC durante tres horas. La temperatura se mantuvo a 26-30ºC durante 30 minutos hasta que se completó el precipitado del producto. El producto se aisló (62,0 g, 94,8% del enantiómero deseado) y se lavó dos veces con una mezcla de alcohol isopropílico (21,05 g) y agua (1,34 g). El producto bruto se convirtió en lodo en una mezcla de alcohol isopropílico (188 g) y agua (12 g) a 73-77ºC. Después de agitar durante 10-20 minutos, la suspensión se enfrió a 26-30ºC. Temperaturas superiores a 30ºC darán como resultado menor rendimiento, mientras que una temperatura de menos de 25ºC dará como resultado <98% en el enantiómero deseado. El producto se aisló mediante filtración y se lavó dos veces con una mezcla de alcohol isopropílico (21,05 g) y agua (1,34 g). Esto proporcionó el compuesto del título como un polvo de color blanco con un 72% de rendimiento, 98,8% del enantiómero deseado.
Ejemplo 4 Ácido (R)-1-[3-(1-benciloxicarbonil-4-piperidil)-propionil]-3-piperidinocarboxílico
Se pusieron en suspensión la sal de calcio de ácido 3-(N-benciloxicarbonil-4-piperidil)propiónico (21,9 g, 32,2 mmoles), (R)-etil nipecotato (21,7 g, 70,8 mmoles) e hidroxi benciltriazol (HOBT) (1,30 g, 9,65 mmoles) en agua (40 g) y THF (80 g). La suspensión resultante se ajustó a pH 7 con Ca(OH)_{2}. Precipitó tartrato de Ca, se recogió mediante filtración y se lavó con 10 g de THF. Al filtrado se le añadió lentamente una disolución de DCC (19,9 g, 96,5 mmoles) en 40 g de THF a 0-5ºC. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 20-25ºC y precipitó N,N-diclorouretano (DCU). Después de 4 h, se eliminó el DCU mediante filtración y se lavó con 8 g de THF. El filtrado se enfrió a 0-5ºC y se añadió hidróxido de litio (6,67 g, 159,0 mmoles) en 60,38 g de agua a 0-5ºC. La disolución de color amarillo claro se calentó a temperatura ambiente. Después de 3 h, se eliminó el disolvente mediante destilación a vacío a o por debajo de 55ºC. Se añadió acetato de etilo (45,4 g) y se ajustó el pH a exactamente 4,0 con aproximadamente 18,6 g de HCl concentrado. El DCU precipitó y se filtró de la mezcla. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con 31,8 g de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con una disolución de 15,8 g de NaCl en 47,2 g de agua. Se separó la capa de acetato de etilo y se eliminó el disolvente mediante destilación a vacío a o por debajo de 55ºC. El producto se quedó como una pulpa espesa. Se añadió MTBE (70,8 g) y se agitó la suspensión durante 30 minutos a 45-50ºC, a continuación se enfrió a 15-25ºC y se agitó durante una hora hasta que se completó la cristalización. El producto se centrifugó y se lavó con 6,3 g de MTBE, a continuación se secó a vacío a 40-50ºC para proporcionar el compuesto del título con un 92% de rendimiento y >98% de ee.
Ejemplo 5 Diclorhidrato de (S)-3-amino-3-(3-piridil)propanoato de metilo
Para sintetizar este compuesto se desarrollaron dos procedimientos distintos. El primer procedimiento (A) implicó dos etapas para la producción de diclorhidrato de (s)-3-amino-3-(3-piridil)propanoato de metilo enantioméricamente puro a través de reducción con NaBH_{4}. El segundo procedimiento (B) implicó tres etapas para la producción de diclorhidrato de (s)-3-amino-3-(3-piridil)propanoato de metilo enantioméricamente puro a través de hidrogenación.
Procedimiento A:
3-Amino-3-(3-piridil)-2-propenoato de metilo
Se calentó a 60-65ºC una suspensión de diclorhidrato de nicotinoilacetato de metilo (50,0 g, 0,23 moles, seco) y acetato de sodio (19,0 g, 0,23 moles) en ácido acético glacial (1,4 g, 0,02 moles), tolueno (50 g) y metanol (50 g). Se burbujeó amoníaco (14,0 g, 0,82 moles) a través de la suspensión. Después de cuatro horas, mediante HPLC no se encontró presente nada del material de partida. Dos tercios de los disolventes se eliminaron mediante destilación. La disolución se agitó a 0ºC durante una hora y el precipitado se recogió mediante filtración y se secó para producir 83% de 3-amino-3-(3-piridil)-2-propenoato de metilo. El producto bruto se usó en las condiciones en las que se encontraba sin purificación adicional.
Diclorhidrato de 3-amino-3-(3-piridil)propanoato de metilo
Se añadió gota a gota ácido acético glacial (526,9 g, 8,78 moles) a <-5ºC a una suspensión de 3-amino-3-(3-piridil)propenoato de metilo (0,45 moles) y de borohidruro de sodio (44,3 g, 1,17 moles) en THF (500 g) y la mezcla de reacción resultante se agitó a -5-0ºC. Después de 5 h, se añadió metanol (600 g) gota a gota a la disolución a -5-0ºC. Después de 0,5 h, se burbujeó HCl (163 g, 4,47 moles) a través de la disolución y se agitó a 0ºC. Después de 8 h, se filtró el precipitado de color blanco y se secó a 40ºC, para producir 101,6 g (89%) de diclorhidrato de 3-amino-3-(3-piridil)propanoato de metilo.
Procedimiento B:
3-Amino-3-(3-piridil)-2-propenoato de metilo
Se disolvió nicotinoilacetato de metilo (88 g, 0,5 moles) en tolueno (200 g), alcohol isopropílico (200 g) y ácido fórmico (98-100%, 1,22 g, 0,03 moles) y se calentó a 60-65ºC. Se burbujeó amoníaco gaseoso (23 g, 1,35 moles) durante 15 minutos a través de la disolución. La suspensión de color blanco se agitó a 65ºC hasta que se formó una disolución homogénea. La disolución se agitó durante dos horas a 65ºC y a continuación se concentró (aproximadamente 200 g) a 65ºC. El residuo se enfrió a –5ºC con agitación y cristalizó 3-amino-3-(3-piridil)- 2-propenoato de metilo como agujas incoloras. El procedimiento de reducir el volumen al 50% seguido de enfriamiento se repitió tres veces con las aguas madres. La filtración, lavado con tolueno y secado a 30ºC dio como resultado 77,74 g (88,8%) de 3-amino-3-(3-piridil)-2-propenoato de metilo en forma de cristales incoloros.
Diclorhidrato de 3-amino-3-(3-piridil)propanoato de metilo
Se añadió paladio seco sobre carbón (0,54 g, fabricado por Degussa, 5% Pd/C) a una disolución de 3-amino-3-(3-piridil)-2-propenoato de metilo (5,4 g, 30 mmoles) en ácido acético seco (13 g) en una botella Pyrex de alta presión de 450 ml. La mezcla de reacción se hidrogenó a 3-3,2 bar (3\cdot10^{5}- 3,2\cdot10^{5} Pa). Después de 1,5-2 h, se filtró el catalizador y se lavó con 20 g de alcohol isopropílico hasta que el disolvente de lavado ya no era de color amarillo. Se burbujeó HCl gaseoso (10,6 g, 0,3 moles) a través del filtrado agitado a 5-15ºC. La suspensión se enfrió a 0-5ºC y se agitó durante dos horas. El precipitado de color blanco resultante se filtró, se lavó con 5 g de alcohol isopropílico y se secó a 45ºC, para producir 5,95 g (78,4%) de diclorhidrato de 3-amino-3-(3-piridil)propanoato de metilo.
Ejemplo 6 Diclorhidrato de (S)-3-amino-3-(3-piridil)propanoato de metilo
Se puso en suspensión diclorhidrato de 3-amino-3-(3-piridil)propanoato de metilo (150 g, 0,563 moles) en acetonitrilo (425 g). Se añadió gota a gota trietilamina (125,3 g, 1,239 moles) mientras se mantenía la temperatura a 35ºC o menos. La mezcla de reacción se agitó durante un mínimo de dos horas a 20ºC y a continuación se enfrió a 5ºC. Después de 0,5 horas se centrifugó el precipitado resultante y se lavó con 50 g de acetonitrilo. El acetonitrilo se eliminó mediante destilación a 40-45ºC para proporcionar una base libre bruta de diclorhidrato de 3-amino-3-(3-piridil)propanoato de metilo. La base libre (aproximadamente 105 g) se disolvió en 80 g de etanol. Se añadió una disolución de ácido (+)-tartárico (21,1 g, 0,141 moles) en 80 g de etanol y 5 g de agua. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 20-23ºC. La suspensión se enfrió lentamente a 10-15ºC y a continuación se agitó durante dos horas adicionales. El precipitado se filtró y se lavó con 30 g de etanol.
La sal de tartrato bruta se convirtió en lodo a 35-40ºC durante dos horas en una mezcla de 150 g de etanol y 4,6 g de agua. La mezcla se agitó durante 0,5 horas a 25ºC. El precipitado resultante se aisló y se lavó con 30 g de etanol. Fue necesario realizar hasta tres suspensiones de lodos para alcanzar >98% del enantiómero deseado. El precipitado se puso en suspensión en metanol (100 g) y se añadieron un mínimo de 10 equiv. de HCl gaseoso (51,3 g, 1,408 moles). La mezcla de reacción se agitó a 22-28ºC hasta que se terminó la reacción tal y como indicó su control mediante HPLC. Se añadió acetato de etilo (160 g) y la mezcla de reacción se agitó a 0-5ºC durante tres horas. El precipitado se filtró y se lavó con 30 g de metanol frío (0-5ºC). El producto se secó a vacío a 35-45ºC para producir 39,46 g del compuesto del título en la forma de un sólido de color blanco (28%, 55% del enantiómero S deseado).
Ejemplo 7 Ácido [S-(R*,S*)]-\beta-[[[-[1-oxo-3-(4-piperidinil)propil]-3-piperidinil]carbonil]amino]-3-piridinopropanoico
Se pusieron en suspensión ácido (R)-1-[3-(1-benciloxicarbonil-4-piperidil)-propionil]-3-piperidinocarboxílico (60 kg, 149 moles) y HOBT (1,98 kg, 14,8 moles) en acetonitrilo (164 kg) a 0-5ºC. Se añadieron a la mezcla de reacción NMM (33,2 kg, 328,5 moles) y diclorhidrato de (S)-3-amino-3-(3-piridil)propanoato de metilo (39,2 kg, 154,9 moles). Después de 1 h, se añadió una disolución de DCC (37,2 kg, 180,3 moles) en acetonitrilo (117 kg) a 0-5~ºC. La mezcla se calentó a 20-25ºC y se agitó durante 12 horas. La suspensión se enfrió a 0-5ºC y el DCU precipitado se filtró y se lavó con 81 kg de acetato de etilo previamente enfriado. Se destiló el disolvente del precipitado y el aceite residual se disolvió dos veces en 50 kg de acetato de etilo y se eliminó el disolvente. El aceite resultante se disolvió en 162 kg de acetato de etilo y se lavó tres veces con una disolución de 6,3 kg de NaHCO_{3} en 120 kg de agua para eliminar el exceso de HOBT. Se eliminó el disolvente de la capa orgánica, se disolvió dos veces el aceite y/o la espuma resultante en 50 kg de THF y se evaporó hasta sequedad para proporcionar [S-(R*,S*)-\beta-[[[1-[1-oxo-3-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinil)propil]-3-piperidinil]carbonil]amino]-3- piridinopropanoato de metilo en forma de un aceite.
Se disolvió [S-(R*,S*)-\beta-[[[1-[1-oxo-3-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinil)propil]-3-piperidinil]carbonil]amino]-3-piridinopropanoato de metilo bruto en 163 kg de THF a 45ºC. Se enfrió la disolución transparente a 0-5ºC y dentro de 30 a 60 minutos se añadió a la mezcla de reacción una disolución de hidróxido de litio monohidrato (14,3 kg, 340,8 moles) en 151 kg de agua. La disolución de color amarillo claro se agitó durante 2 h a 20-25ºC. Se añadió HCl (36-38%, 38 kg) para alcanzar un pH de 4,1. Se añadió NaCl (7,2 kg) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó dos veces con una disolución de 36,4 kg de NaCl en 72,6 kg de agua. Las capas orgánicas se destilaron y el aceite resultante se disolvió en 75 kg de THF. El disolvente se eliminó hasta que se alcanzó un contenido de agua <2%. Las sales inorgánicas precipitadas se eliminaron y se lavaron con 9 kg de THF. El filtrado se evaporó a vacío a 45ºC para proporcionar el ácido [S-(R*,S*)]-\beta-[[[1-[1-oxo-3-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinil)propil]-3-piperidinil] carbonil]amino]-3-piridinopropanoico en forma de un aceite.
Se disolvió ácido [S-(R*,S*)-\beta-[[[1-[1-oxo-3-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinil)propil]-3-piperidinil]-
carbonil]amino]-3-piridinopropanoico bruto en 312 kg metanol. Se añadió a la mezcla de reacción una suspensión de 60 kg de metanol y 15 kg de una suspensión de lodo de Pd/C (húmedo), que a continuación se hidrogenó a presión (2-3 bar; 2\cdot10^{5}-3\cdot10^{5} Pa) con agitación a 38-42ºC. Cuando se terminó la hidrogenación, se filtró el catalizador a través de Hyflo SuperCel y se lavó con 39 kg de metanol. El filtrado se redujo a presión reducida a 40-50ºC hasta obtener un aceite incoloro. El producto bruto se disolvió en 60 kg de alcohol n-butílico y se concentró hasta obtener un aceite, que comenzó a burbujear o a formar espuma. El producto bruto se transformó en un lodo en 756 kg de alcohol n-butílico, se calentó a 75-85ºC durante 15-20 minutos y a continuación se enfrió a 20-30ºC. Se añadió t-butilamina (0,7 kg) (pH 7,5) y se agitó la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se enfrió a 0-5ºC y se agitó durante una hora adicional. Se aisló el precipitado, se lavó con 102 kg de MTBE y se secó a vacío a 60-80ºC para producir 36 kg (58%) del compuesto del título como un sólido cristalino de color blanco.
\newpage
Ejemplo 8 Ácido [S-(R*,S*)]-\beta-[[[1-[1-oxo-3-(4-piperidinil) propil]-3-piperidinil]carbonil]amino]-3-piridinopropanoico
Se añadieron al recipiente de reacción ácido (R)-1-[3-(1-benziloxicarbonil-4-piperidil)propionil]-3-piperidinocarboxílico (1 kg, 2,48 moles), (S)-3-amino-3-(3-piridil)propanoato tartrato de metilo (dónde el tartrato está presente como un hemitartrato) (0,7 kg, 2,73 moles) y HOBT (38 g, 0,25 moles). A la mezcla de reacción se le añadió una disolución fría (0-5ºC) previamente preparada de KH_{2}PO_{4} (96,8 g, 0,71 moles) y Na_{2}HPO_{4} (69,2 g, 0,49 moles) en agua (3 kg) y THF (2 kg). El pH se ajustó a 6,0-6,4 usando hidróxido de calcio (110 g). La suspensión resultante se enfrió a 0-5ºC y se le añadió una disolución de DCC (564 g, 2,73 moles) en THF (1 kg). La mezcla se agitó durante 1 h a 0-5ºC, se calentó a 20-25ºC y se agitó durante 4 h. La suspensión se enfrió a 0-5ºC y se añadió acetato de etilo (2 kg). Después de 15 minutos, se filtró el precipitado (una mezcla de DCU y tartrato de calcio) y se lavó con THF previamente enfriado (1 kg). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} al 5% (1 kg). La fase orgánica se concentró a 40-50ºC, el aceite residual se disolvió en THF (1 kg) y se evaporó hasta sequedad para proporcionar [S-(R*,S*)-\beta-[[[1-[1-oxo-3-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinil)propil]-3-piperidinil]carbonil]amino]-3- piridinopropanoato de metilo en forma de un aceite.
Se disolvió [S-(R*,S*)-\beta-[[[1-[1-oxo-3-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinil)propil]-3-piperidinil]carbonil]amino]-3-piridinopropanoato de metilo bruto en THF (1,4 kg) a 45ºC. La disolución transparente se enfrió a 0-5ºC. Dentro de 30-90 minutos, se añadió a la mezcla de reacción una disolución, enfriada a 5ºC, de hidróxido de litio monohidrato (182 g, 4,21 moles) en agua (1,9 kg). La disolución se agitó durante 0,5 h a 0-5ºC, se calentó a 20-25ºC y se agitó durante 1 h adicional. La mezcla de reacción se enfrió a 0-5ºC y se trató con una disolución de ácido sulfúrico (250 g) en agua (1,14 kg) para alcanzar un pH de 3,9-4,1. El DCU precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con THF (400 g). Las fases resultantes se separaron y la fase orgánica se lavó con una disolución saturada de NaCl (1 kg). La capa orgánica se destiló y el aceite resultante se disolvió en THF (2 kg). El disolvente se eliminó hasta que se alcanzó un contenido de agua <2%. Las sales inorgánicas precipitadas se eliminaron. El filtrado se concentró y el aceite resultante se disolvió en MeOH (2 kg). La disolución se evaporó a vacío a 45ºC para proporcionar el ácido [S-(R*,S*)]-\beta-[[[1-[1-oxo-3-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinil)propil]-3-piperidinil]carbonil]amino]-3- piridinopropanoico en forma de un aceite.
Se disolvió ácido [S-(R*,S*)-\beta-[[[1-[1-oxo-3-(1-benciloxicarbonil-4-piperidinil)propil]-3-piperidinil]-
carbonil]amino]-3-piridinopropanoico bruto en una suspensión de Pd/C (261 g) en MeOH (3 kg). La mezcla de reacción se hidrogenó a presión (2-3 bar; 2\cdot10^{5}-3\cdot10^{5} Pa) con agitación a 30-40ºC. Después de 6 h, se filtró el catalizador a través de Hyflo SuperCel y se lavó con metanol (1,04 kg). El filtrado se concentró a presión reducida a 40-50ºC. El producto bruto se disolvió en alcohol n-butílico (1 kg) y se concentró hasta obtener un aceite. El producto bruto se recogió en alcohol n-butílico (1,7 kg), se calentó a 75-85ºC durante 1-3 h y a continuación se enfrió a 20-30ºC durante 2-3 h. La suspensión resultante se enfrió a 0-5ºC y se agitó durante 1 h adicional. Se aisló el precipitado, se lavó con MTBE (1,7 kg) y se secó a vacío a 60-80ºC para producir 36 kg (53%) del compuesto del título como un sólido cristalino de color blanco.

Claims (19)

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I
15
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4} y halógeno, que comprende hacer reaccionar la sal de fórmula II
16
con la sal de fórmula III
17
en la que R^{3} es alquilo C_{1} a C_{4} a un pH en el intervalo de 6 a 10 para formar el compuesto de fórmula IV
18
hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV para formar el compuesto de fórmula V
19
hacer reaccionar el compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI
20
a un pH en el intervalo de 7 a 11 para formar el compuesto de fórmula VII
21
hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII para formar el compuesto de fórmula VIII
22
y hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación para formar el compuesto de fórmula I.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que en el compuesto de fórmula I, R^{1} y R^{2} son hidrógeno.
3. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula VI
23
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4} y halógeno y R^{4} es alquilo C_{1} a C_{4} o alquilo C_{1} a C_{4} sustituido por un grupo arilo, o una sal de los mismos que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XI
24
con ácido (+)tartárico para formar la sal de fórmula XII
25
y hacer reaccionar la sal de fórmula XII para formar el compuesto de fórmula VI o una sal del mismo.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que en el compuesto de fórmula XI, R^{4} es metilo y el ácido (+)tartárico está presente en una cantidad de 0,25 equivalentes.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que en el compuesto de fórmula VI, R^{1} y R^{2} son hidrógeno y R^{4} es metilo.
6. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que la sal de fórmula XII se hace reaccionar con HCl gaseoso en metanol para formar la sal de diclorhidrato de fórmula VI.
7. Un procedimiento de preparación de una sal de fórmula III
26
en la que R^{3} es alquilo C_{1} a C_{4}, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIII
27
con ácido (+)tartárico en una mezcla de alcohol isopropílico y agua.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que en la sal de fórmula III, R^{3} es etilo.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que en la mezcla de alcohol isopropílico y agua, el alcohol isopropílico se presenta en una proporción de desde 90 por ciento de alcohol isopropílico y 10 por ciento de agua hasta 100 por ciento de alcohol isopropílico.
10. Un procedimiento de purificación de un compuesto de fórmula I
28
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4} y halógeno, que comprende hacer reaccionar la base libre de fórmula I a un pH en el intervalo de entre 4 y 12 en presencia de una base de amina orgánica.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que en el compuesto de fórmula I, R^{1} y R^{2} son hidrógeno.
\newpage
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que la base de amina orgánica es trietilamina, ciclohexilamina o t-butilamina y en el que la reacción se lleva a cabo a un pH en el intervalo de entre 7 y 11.
13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que la reacción se lleva a cabo a un pH de 7,5.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que la base de amina orgánica es t-butilamina.
15. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula VII
29
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4} y halógeno, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula V
30
en la que Ph es fenilo, con una sal de ácido carboxílico de un compuesto de fórmula VI
31
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4} y halógeno y R^{4} es alquilo C_{1} a C_{4} o alquilo C_{1} a C_{4} sustituido por un grupo arilo en presencia de una sal de calcio, en una cantidad igual a al menos 1 equivalente, a un pH en el intervalo de 6-10.
16. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que la sal de ácido carboxílico del compuesto de fórmula VI es una sal de tartrato.
17. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que la sal de calcio es hidróxido de calcio.
18. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que el pH está en el intervalo de 6-7.
19. Una forma cristalina del compuesto de fórmula Ia
32
caracterizada esencialmente por el siguiente patrón de difracción de rayos X:
Ángulo º2\theta Espaciado d (A\ring) Intensidad relativa (%) 8,77 10,09 17,50 10,52 8,41 16,20 15,57 5,69 100,00 15,90 5,65 22,70 16,52 5,37 48,30 17,48 5,08 25,80 17,72 5,01 24,70 18,32 4,85 58,10 19,62 4,53 21,50 19,98 4,45 47,30 20,28 4,38 41,50 21,08 4,22 67,80 21,36 4,16 18,10 22,82 3,90 23,50 23,26 3,83 50,40 24,01 3,71 57,60 24,73 3,60 24,10 25,62 3,48 9,90 25,99 3,43 8,00 26,37 3,38 4,60 27,37 3,26 13,50 27,98 3,19 23,20 28,62 3,12 15,70
(Continuación)
Ángulo º2\theta Espaciado d (A\ring) Intensidad relativa (%) 30,20 2,96 19,00 30,71 3,41 17,30 31,29 2,86 32,40 31,40 2,85 33,30 31,73 2,82 25,10 32,71 2,74 12,40 33,84 2,65 9,70 34,55 2,60 10,20
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