UA69438C2 - Morpholine benzamide salts - Google Patents

Morpholine benzamide salts Download PDF

Info

Publication number
UA69438C2
UA69438C2 UA2001085896A UA2001085896A UA69438C2 UA 69438 C2 UA69438 C2 UA 69438C2 UA 2001085896 A UA2001085896 A UA 2001085896A UA 2001085896 A UA2001085896 A UA 2001085896A UA 69438 C2 UA69438 C2 UA 69438C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
salt
tetrahydro
naphthyl
disorders
methyl
Prior art date
Application number
UA2001085896A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA69438C2 publication Critical patent/UA69438C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових фармацевтично прийнятних солей 2 М-(б-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду у вигляді (К)-енантіомеру, (5)-енантіомеру або рацемата або у вигляді сольватів вказаних солей, способу їх отримання, фармацевтичним композиціям, що містять вказані солі або сольвати, і до використання вказаних активних солей або сольватів в терапії.
Мета винаходу полягає в наданні сполук для терапевтичного використання, особливо сполук, що володіють 70 селективною дією на підгрупу рецепторів 5-гідрокси-триптаміну, що позначаються НП5-НТ .в-рецептором (колишня назва п5-НТ.рр-рецептори) у ссавців, включаючи людину, причому з цих сполук легко виготувати фармацевтичні композиції.
Крім того, мета винаходу складається в наданні сполук з терапевтичною дією при оральному введенні.
Різні класи піперазиніл заміщених похідних бензаніліду як антагоністи 5-НТ р описуються, крім іншого, в ЕР 712 533266, ЕР 533267, ЕР 533268, СВ 2273930 і УМО 95/11243.
МО 94/13659 описує надто широкий клас конденсованих бензосполук, що мають пара-заміщені радикали піперидилу або піперазинілу в ароматичному кільці, причому заявляється, що вказаний клас сполук зв'язується з 5-НТд-рецептором.
МО 94/21619 описує повністю ароматичну нафталінову циклічну систему, яка може бути заміщена піперидильною або піперазинільною групою, причому також заявляється, що вказані сполуки є сильними агоністами і антагоністами серотоніну (5-НТ1).
ЕР 402923 описує заміщені 2-аміноалкілом або алклен-ароматичною групою похідні 1,2,3,4-тетрагідронафталіну, що мають додаткове заміщення азотом в 5 положенні тетралінового кільця, причому вказані сполуки діють як агоністи допаміну. с 29 Різні розлади центральної нервової системи, такі як депресія, страх і т.д., як виявляється, передбачають Ге) пошкодження нейротрансмітерів норадреналіну (МА) і/або 5-гідрокситриптаміну (5-НТ), останній також відомий як серотонін. Вважається, що лікарські препарати, що найчастіше використовуються для лікування депресії, діють, поліпшуючи передачу нервового імпульсу від будь-якого або обох даних фізіологічних агоністів. Виявляється, що збільшення 5-НТ нейротрансмісії, передусім, впливає на пригнічений настрій і страх, тоді як збільшення со норадреналінової нейротрансмісії діє на симптоми загальмованості, що зустрічаються у пацієнтів, схильних до су депресії.
Вважають, що активність серотоніну, або 5-НТ, мається на увазі в багатьох різних типах психічних З розладів. Наприклад, вважають, що збільшення активності 5-НТ пов'язано зі страхом, в той час як зменшення Ге») виділення 5-НТ пов'язано з депресією. Крім того, серотонін залучений до таких різних станів як розлади
Зо харчування, шлунково-кишкових розладів, серцево-судинна регуляція і сексуальна поведінка. о
Сполуки формули І, що описуються нижче, в основній формі мають надто низьку розчинність у воді і повільну швидкість вивільнення, причому швидкість вивільнення залежить від рН, тобто швидкість є різною в шлунку і кишечнику. З точки зору фармацевтичної композиції дуже важко розчинити основу досить швидко і підтримувати « її в розчиненому вигляді в шлунковому соку, поки не поглинеться достатня кількість речовини. З 50 5-НТ рецептори с Різні впливи 5-НТ можуть бути пов'язані з фактом, що серотонергічні нейрони стимулюють виділення
Із» декількох гормонів, наприклад, кортіеолу, пролактину, дД-ендорфіну, вазопресину і інших. Виявляється, що виділення кожного з цих додаткових гормонів регулюється на специфічній основі декількома різними підтипами рецепторів 5-НТ (серотоніну). За допомогою методів молекулярної біології до цього часу ці рецептори були класифіковані як 5-НТ, 5-НТ», 5-НТз, 5-НТ., 5-НТрв, 5-НТ»в і 5-НТ7, причому 5-НТ. рецептор далі поділяється на
Ф 5-НТуд, 5-НТів, 5-НТір, 5-НТяв; і 5-НТяє підтипи. Кожний підтип рецептора залучений до різної функції (Се) серотоніну і має різні властивості.
Регулювання передачі нервового імпульсу 5-НТ т Виділення 5-НТ на нервових закінченнях регулюється зворотним зв'язком двома підтипами 5-НТ рецепторів. (4) 50 Інгібіторні 5-НТ.д ауторецептори знаходяться на клітинних тілах в лінії з'єднання ядер, які при стимулюванні 5-НТ зменшують тривалість імпульсу в 5-НТ нейронах, за допомогою чого зменшуючи виділення 5-НТ на со нервових закінченнях. Інший підтип інгібіторних 5-НТ рецепторів розміщується на 5-НТ нервових закінченнях, 5-НТ.в рецептори (в гризунах г5-НТ в рецептори), які регулюють синаптичну концентрацію 5-НТ, контролюючи кількість 5-НТ, що виділяється. Антагоніст даних кінцевих ауторецепторів, таким чином, збільшує кількість 99 5-НТ, виділену нервовими імпульсами, що було показано як іп міїго, так і іп мімо експериментах.
ГФ) Використання антагоніста кінцевих П5-НТ «в ауторецепторів, відповідно, буде збільшувати синоптичну 5-НТ т концентрацію і поліпшувати передачу нервового імпульсу в 5-НТ системі. Таким чином, це буде створювати антидепресивну дію, роблячи його корисним як лікарський препарат для лікування депресії.
Існують також інші локалізації п5-НТ.в підтипу рецептора. Виявляється, що величезна частина даних 60 постсинаптичних рецепторів знаходиться на нервових закінченнях інших нейронних систем (так звані гетерорецептори). Оскільки П5-НТ.в рецептор є посередником інгібуючої реакції, антагоніст даного підтипу рецептора також може збільшити виділення інших нейротрансмітерів, відмінних від 5-НТ.
Сполуки, що володіють П5-НТ в активністю, згідно з добре відомими і визнаними фармакологічними тестами, можуть бути розділені на повні агоністи, часткові агоністи і антагоністи. бо Мета даного винаходу полягає в наданні сполук, що володіють селективною дією на П5-НТ в рецептор,
переважно антагоністичними властивостями, а також що мають хорошу біологічну доступність і з яких можна легко виготовляти фармацевтичні композиції. Сполуки по винаходу несподівано вирішили вищезгадану проблему, оскільки вони досить швидко розчиняються і підтримуються в розчиненому виді в шлунковому соку
Після того, як вбирається достатня кількість речовини.
Відповідно, даний винахід пропонує фармацевтично прийнятні солі сполуки формули І або сольвати вказаної солі, в яких сполуки формули І знаходиться у вигляді (ІІ)-енантюмеру, (5)-енантіомеру або рацемата, сн, що о
С С у -
СН, в за умови, що (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамідгідро-(25, 35)-тартрат, (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іла)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4-морфолінобензамідгідро-(2К,
ЗК)-тартрат, (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамідбензолсульфонат (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамідгідро-1,2-етандис сч ов ульфонат, (Кк)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил)|-4-морфолінобензамідгідромалеат, і) (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/-4- морфолінобензамідгідросульфат, (Кк)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил)|-4-морфолінобензамід О-глюконат, со зо (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил)|-4-морфолінобензамідгідросукцинат, (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензамідметансульфюнат, о (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамідгідро-(5)-малеат, «г (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензаміддигідроцитрат |і (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/-4- ме) морфолінобензамідгідрохлорид «о виключаються, причому солі виявляють сильну селективну дію на П5-НТ .в-рецептор, з них легко виготовляти фармацевтичні композиції, і вони також показують достатню біодоступність при оральному прийомі.
Переважними енантіомерами є (К)-енантіомери. Переважними сполуками є « (Кк)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іла)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4-морфолінобензамід І -лактат, з с (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іла)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензамід дигідро-бромід, (Кк)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил)|-4-морфолінобензамід моногідробромид, ; » (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іла)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензамід дигідрохлорид.
Для отримання нетоксичних фармацевтично прийнятних адитивних солей кислоти згідно з даним винаходом
Можна використати як органічні, так ї неорганічні кислоти. Прикладами кислот є сірчана, азотна, фосфорна, б щавлева, хлористоводнева, мурашина, бромистоводнева, лимонна, оцтова, молочна, винна, дибензоїлвинна, діацетилвинна, памова, етандисульфонова, сульфамінова, янтарна, пропіонова, гліколева, яблучна, глюконова, се) піровиноградна, фенілоцтова, 4-амінобензойна, антранілова, саліцилова, 4-аміносаліцилова, ї5» 4-гідроксибензойна, 3,4-дигідрокси-бензойна, З3,5-дигідроксибензойна, З-гідрокси-2-нсафтойна нікотинова, 5р Мметансульфонова, етансульфонова, гідроксіетансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, о сульфанілова, нафталінсульфонова, аскорбінова, циклогексилсульфамінова, фумарова, малеїнова і бензойна с кислоти. Сполуки формули | може утворити геми-, моно-, полуторні, ди- або потрійні солі або будь-яку іншу проміжну комбінацію солей вищезгаданих кислот, якщо вони підходять. Ці солі легко отримати способами, відомими з рівня техніки. 5Б Переважними сольватами згідно з даним винаходом є гідрати. Інші сольвати можна отримати з розчинників, таких як етилацетат, етанол або ацетон. Сольвати солей легко отримати способами, відомими з рівня техніки.
Ф) Фармацевтичні композиції ка У другому аспекті даний винахід пропонує фармацевтичні композиції, що легко виготовляються, що включають як активний інгредієнт терапевтично ефективну кількість фармацевтично прийнятної солі сполуки бо формули | або сольвату вказаної солі у вигляді енантіомеру або рацемата, або комбінації таких солей і/або сольватів, необов'язково разом з розріджувачами, наповнювачами або інертними носіями.
Відповідно до даного винаходу сполука згідно з винаходом буде звичайно вводитися орально, ректально або ін'єкцією, у вигляді фармацевтичної препаративної форми, що включає активний інгредієнт або у вигляді фармацевтично прийнятної нетоксичної адитивної солі кислоти, наприклад, гідрохлоридів, гідробромідів, 65 лактатів, ацетатів, фосфатів, сульфатів, сульфаматів, цитратів, тартратів, оксалатів і аналогічних, або у вигляді сольвату такої солі в фармацевтично прийнятній дозованій формі. Дозована форма може являти собою твердий, напівтвердий або рідкий препарат. Звичайно активна речовина буде складати між 0,1 і 9995 від маси препарату, більш конкретно між 0,5 і 2095 від маси препаратів, передбачуваних для ін'єкції, і між 0,2 ії 5090 від маси препаратів, відповідних для орального введення.
Щоб виготовити фармацевтичні препаративні форми, що містять сполуку згідно з винаходом, в дозованих одиницях для орального використання, вибрану сполуку можна змішати з твердим наповнювачем, наприклад, лактозою, сахарозою, сорбітом, манітом, крохмалем, таким як картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль або амілопектин, похідними целюлози, зв'язуючою речовиною у вигляді желатину або полівінілпіролідону, і змащуючою речовиною, такою як стеарат магнію, стеарат кальцію, поліетиленгліколь, віск, парафін і аналогічне, 7/0 і потім пресувати в таблетки. Якщо потрібні таблетки з оболонкою, ядра, приготовані, як описано вище, можна покрити концентрованим розчином цукру, який містить, наприклад, аравійську камедь, желатин, тальк, діоксид титана і аналогічне. Альтернативно, таблетки можна покрити полімером, відомим фахівцеві в даній області, розчиненим в легко летючому органічному розчиннику або суміші органічних розчинників. До цих покриттів можна додати барвники, щоб легко розрізнювати таблетки, що містять відмінні активні речовини або різні 7/5 Кількості активної сполуки.
Для виготовлення м'яких желатинових капсул активну речовину можна змішати, наприклад, з рослинною олією або поліетиленгліколем. Тверді желатинові капсули можуть містити гранули активної речовини, використовуючи будь-який вказаний вище наповнювач для таблеток, наприклад, лактозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмаль (наприклад, картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль або амілопектин), похідні целюлози го або желатин. Крім того, рідкими або напівтвердими лікарськими препаратами можна заповнювати тверді желатинові капсули.
Дозовані лікарські форми для ректального введення можуть являти собою розчини або суспензії, або можуть бути приготовані в формі супозиторіїв, що включають активну речовину в суміші з нейтральною жирною основою, або желатинових ректальних капсул, що включають активну речовину в суміші з рослинною олією або с ов парафіновим маслом. Рідкі препарати для орального введення можуть бути в формі сиропів або суспензій, наприклад, розчинів, що містять приблизно від 0,195 до приблизно 2095 по масі активної речовини, що о описується тут, причому залишком є цукор і суміш етанолу, води, гліцерину і пропіленгліколю. Необов'язково, такі рідкі препарати можуть містити барвники, коригенти, сахарин і карбоксиметилцелюлозу як згущувач або інші наповнювачі, відомі фахівцеві в даній області. со зо Розчини для парентерального введення ін'єкцією можна приготувати у вигляді водного розчину водорозчинної фармацевтично прийнятної солі активної речовини, переважно з концентрацією приблизно від о 0,195 до приблизно 1095 по масі. Ці розчини можуть також містити стабілізуючі речовини і/або буферні агенти і «г можуть бути зручно надані в ампулах з різними уніфікованими дозами.
Відповідні денні дози сполуки згідно з винаходом при терапевтичному лікуванні людей рівні приблизно (22) 0,01-100мг/кг маси тіла при пероральному введенні і 0,001-100 мг/кг маси тіла при парентеральному введенні. «о
Сполуку згідно з винаходом можна використати в комбінації з інгібітором повторного поглинання 5-НТ, таким як флуоксетин, пароксетин, циталопрам, кломіпрамін, сертралін, алапроклат або флувоксамін, переважно пароксетин або циталопрам. Іншою можливою комбінацією є використання сполуки згідно з винаходом разом з інгібітором моноаміноксидази, таким як моклобемід, транілципрамін, брофаромід або фенелзин, переважно « моклобемід або фенелзин. Іншою можливою комбінацією є сполука згідно з винаходом разом з 5-НТІд шу с речовиною-антагоністом. таким як сполуки, що описуються в УМУО 96/33710, переважно . (К)-М-карбамойил-3-(М,М-дициклобутиламіно)-8-фтор-3,4-дигідро-2Н.. 1-бензопіран. и?» Медичне і фармацевтичне використання
У подальшому аспекті даний винахід пропонує використання сполук згідно з винаходом в терапії як антагоністів п5-НТ.в, часткових або повних агоністів, переважно як антагоністів, і використання для лікування
Ге» розладів, опосередкованих 5-гідрокситриптаміном. Прикладами таких розладів є розлади ЦНС, такі як депресія (депресія, основний депресивний розлад, основні депресивні приступи, дистимія, сезонний афективний розлад, ік депресивні фази біполярного розладу), страх (нав'язливий судорожний синдром, панічні розлади з/без їх агорафобією, соціальна фобія, специфічна фобія, розлад, пов'язаний з генералізованим страхом, порушення, 5р пов'язані з посттравматичним стресом), розлади, пов'язаний із зміною особистості (порушення імпульсного о контролю, трихотиломанія), ожиріння, анорексія, булимія, передменструальний синдром, сексуальні розлади, с алкоголізм, тютюнова залежність, аутизм, дефіцит уваги, порушення, пов'язане з підвищеною активністю, мігрень, порушення пам'яті (зниження пам'яті, пов'язане з віком, пресенільне і старече недоумство), патологічна агресія, шизофренія, ендокринні розлади (наприклад, підвищений вміст молочної кислоти в крові), дв Інсульт, дискінезія, хвороба Паркінсона, порушення терморегуляції, біль, гіпертензія. Іншими прикладами розладів, де медіатором виступає гідрокситриптамін, є неутримання сечі, вазоспазм і контроль зростання пухлин
Ф) (наприклад, рака легенів). ка Даний винахід також відноситься до способів отримання сполук згідно з винаходом.
Способи отримання проміжних сполук во (Ї) Бензилюванням сполуки формули ІІ, або у вигляді рацемата, або у вигляді енантіомеру,
СО осн, б5 а відповідним реагентом для бензилювання, наприклад галогенідом бензилу, таким як бромистий бензил або хлористий бензил, або активованим спиртом, наприклад, бензилзилатом або бензилтозилатом, можна отримати сполуку формули ПШ. Реакцію можна провести, використовуючи сіль або основу сполуки Ії у відповідному Возчиннику, наприклад, М,М-диметилформаміді, ацетоні асо ацетонітрилі, з відповідною основою, наприклад,
Ммаон, Мансо», К»СО»з або триалкиламіном, таким як триетиламін, при температурі в діапазоні від 4207 до я-15070. Присутність відповідного каталізатора, наприклад, йодиду калію або йодиду натрію, може збільшити швидкість реакції. (і) Деметилюванням сполуки формули ПІ
МА(Вп), осн. 75 ап) обробкою сполукою з кислотним реагентом, таким як водний розчин НВг, НІ, НВи/СН зСООН, ВВгз, АїІСіз, піридин-НСІ, або основним нуклеофільним реагентом, таким як СН зСеН.З' або СоНеБЗ' у відповідному розчиннику отримують сполуку формули ІМ. Відповідними розчинниками можуть бути метиленхлорид або хлороформ, і реакція може відбуватися між -787С і 460". (ії) Конверсію сполуки формули ІМ в сполуку формули М н-
М-(Вг), М-(Ва), он (в) с "тА о й б Мн, ау (0 с, с проводять реакцією із сполукою формули МІ (в) со н кА т 2 Х я, (є)
Що (Се) де Х означає йдучу групу, наприклад галоген, такий як хлор, бром або йод, або алкан- або аренсульфонілоксигрупу, таку як п-толуолсульфонілоксигрупу, і Ка і КУ являюь собою водень або нижчу алкільну групу, наприклад, метил. Процес можна здійснювати з сіллю сполуки формули ІМ, отриманою реакцією з « основою, такою як К»СОз, Ма».СО5з, КОН, Маон, Виїі або Ман. Реакцію можна проводити у відповідному розчиннику, наприклад апротонному розчиннику, такому як діоксан, М,М-диметилформамід, тетрагідрофуран, - с толуол, бензол або петролейний ефір, і реакція може протікати між 207 і -15076. ц (м) Перегрупування сполуки формули М в сполуку формули МІЇ - - п
Кене
МВ), МВ), б о о. ИН
Ф ще в, «дя о о Мн, ОН й о (м ше о со можна провести у відповідному розчиннику, наприклад апротонному розчиннику, такому як
М,М-диметилформамід, діоксан, 1,1,3,3-тетраметилсечовина, тетрагідрофуран або триамід гексаметилфосфорної кислоти, з відповідною основою, наприклад, К»СОз, КОН, трет-бутоксид калію або Ман при температурі в діапазоні 4207 і 415076.
ГФ) Присутність в розчиннику співрозчинника, такого як 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідон або кю триамід гексаметилфосфорної кислоти, у відповідній концентрації може збільшити швидкість реакції. (м) Гідроліз сполуки формули МІЇ в сполуку формули МІЇЇ можна провести в кислих умовах, використовуючи кислоти, такі як Н.»ьзо4, НСІ або НВг у відповідному розчиннику, наприклад, НО, етанолі, метанолі або їх 60 сумішах, і реакція може протікати між -207С і -100"С, або в лужних умовах, використовуючи основи, такі як
Маон або КОН, у відповідному розчиннику, наприклад, НоО, етанолі, метанолі або їх сумішах, і реакція може протікати між 207 і -10076. (мі) Конверсію сполуки формули МІ! в сполуку формули ЇХ б5 і В МВ), Фі А ва
Мн, 25
М сн, (УлО) Фо можна виконати проведенням реакції із сполукою формули Х. є м-н, оре (9) (з
Процес можна провести у відповідному розчиннику, наприклад, апротонному/безводному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або М,М-диметилформамід в присутності зв'язуючого реагенту, такого як.
М,М-карбонілдіїмідазол, і реакція може протікати між 207 і 130". Після реакції здійснюють відновлення іміду відповідним відновлюючим агентом, наприклад, ГІАІНу у відповідному розчиннику, наприклад, діетгиловому ефірі або тетрагідрофурані, при температурі між 4207 і температурою дефлегмації. (мі) Галогенування сполуки формули ІХ с
На! Ге)
ОС -
М-(Вг), М(Влу, ее)
М ОЗ со ( ) « ї її сн. сн, (22) (Се) ах) жо для отримання сполуки формули ХІ можна провести електрофільним заміщенням на ароматичній групі, « використовуючи відповідні для галогенування реагенти, такі як Вг », Сі», І», ІСІ або 505СіІ». Реакцію можна проводити, використовуючи сполуку ЇХ у виді солі або основи у відповідному розчиннику, наприклад, оцтовій - с кислоті, суміші НСі/етанол або воді в присутності або без відповідної основи, наприклад, ацетату лужного а металу, такого як ацетат натрію, і при температурі реакції між -207С і кімнатною температурою. "» Наї І сн, шою (22) со М-(Вп), МН,
М М о 50 м ;. со сн що ін с) що й й (мії) Конверсію сполуки формули Х!І в сполуку формули ХІЇ можна виконати металогалогенною реакцією
Ф) обміну, у відповідному безводному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або діетиловий ефір, використовуючи ка відповідні алкіллітієві або металеві, наприклад, бутиллітієві, літієві або магнієві стружки, після чого слідує обробка йодистим метилом, і реакцію можна проводити при температурі реакції в діапазоні від -787С до бо Кімнатної температури, з подальшим розщепленням бензильних груп гідруванням над відповідним каталізатором, що містить паладій, родій, платину або нікель, у відповідному розчиннику, наприклад, оцтовій кислоті або етанолі, і при температурі реакції між 4207 і 12076.
Спосіб отримання кінцевого продукту
Інша мета винаходу полягає в способі отримання сполуки згідно з винаходом адилюванням сполуки формули в5 ХІІ,
сн. н, ї ш-к | . Мн, | | Со
С с ФІ м в См
І ї 0 сн, сн, (КЛ) п) активованою 4-морфолінбензойною кислотою і реакцією основи з органічною або неорганічною кислотою для отримання солі в сольватованій або несольватованій формі. 19 Таким чином, ацилювання можна провести реакцією поєднання формули ХІЇ! з кислим хлоридом або кислим бромідом 4-морфолінбензойної кислоти у відповідному розчиннику, такому як хлористий метилен або хлороформ, з відповідною основою, наприклад, триалкіламіном, таким як триетиламін, при температурі між -207С і температурою дефлегмації, або активуючи карбоксикислотну функцію в 4-морфолінбензойній кислоті активуючим реагентом, таким як М,М'-карбонілдіїмідазол, М,М'-дициклогексилкарбодіїмін або дифенілфосфінхлорид, використовуючи або не використовуючи відповідну основу, таку як М-метилморфолін, у відповідному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід або тетрагідрофуран, і реакцію можна здійснювати при температурі між 207 і 15070.
Далі, фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули | можна отримати реакцією основи з відповідною кислотою у відповідному розчиннику, такому як спирт, наприклад, метанол, етанол або 2-пропанол, або іншому ЄМ відповідному розчиннику, такому як вода, етилацетат, гексан, тетрагідрофуран, ацетон, ацетонітрил, хлороформ о або їх суміші. Процес можна провести при різних температурах між -30"С і температурою дефлегмації. Сіль, що утворилася у вищеописаному способі може бути отримана у виді сольвату.
Робочі приклади
Наступні приклади ілюструють, але не обмежують, винахід. со
Приклад 1 со (К)-2-М,М-Дибензиламіно-а-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін
До розчину (К)-8-метокси-2-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталін гідрохлориду (24г, 0,11 моль) в ацетонітрилі « (б00мл) додають карбонат калію (53г, 0,39моль), йодид калію (каталітична кількість) і бромистий бензил (З4мл, Ге! 0,28моль). Реакційну суміш перемішують при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом періоду рівного 35
Зо годинам. ре)
Після того, як осадок відфільтровують і ацетонітрил видалять вакуумуванням, залишок розподіляють між діетиловим ефіром і водою. Органічну фазу відділяють, сушать (Ма25О)) і випаровують у вакуумі, отримуючи неочищений продукт, який очищають на колонці з силікагелем використовуючи суміш гексан/етилацетат (3:1) в « якості елюенту. Вихід: Збг (9195) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої білої речовини: Т дл.-105-1077С; 70 Іа)?! 1242 (з 1,0; хлороформ); МСЕУ (7О0еВ) т/» (відносна інтенсивність) 357 (100, М У. 8 с Приклад 2 : з» (К)-7-М,М-Дібензиламіно-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафтол (К)-2-М,М-Дибензиламіно-8-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін (43г, 0,12моль) розчиняють в діетиловому ефірі (80Омл) і по краплях додають надлишок ефірного розчину НСІ. Осадок відфільтровують і сушать у вакуумі, отримуючи тверду білу речовину. Цей неочищений продукт (42г, О0,1їмоль) розчиняють в безводному б метиленхлориді (Тл) і охолоджують до -607"С. До розчину по краплях додають трибромід бору (1бмл, 0,15моль), (Се) розчинений в безводному метиленхлориді (10Омл). Температурі реакції дають досягнути -57С і підтримують Її протягом ночі. До охолодженого на крижаній бані розчину по краплях додають 2М водний розчин гідроксиду е амонію, і суміш двічі екстрагують метиленхлоридом. Об'єднані органічні фази сушать (Ма»зЗО)), фільтрують, і оз 20 розчинник видаляють у вакуумі, отримуючи неочищений залишок. Хроматографія на силікагелі (елюент: со метиленхлорид) дає З4г (9395 вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді в'язкого прозорого масла: (а) 7! ря1182 (з 1,5; хлороформ); МСЕУ (70евВ) т/ (відносна інтенсивність) 343 (53, М).
Приклад З (к)-2-(7-М,М-Дибензиламіно-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафтилокси)-2-метилпропанамід (К)-2-М,М-Дибензиламіно-5,6,7 8-тетрагідро-1-н-афтол (10г, 29ммоль) перемішують в безводному діоксані
ГФ) (15Омл) з гідридом натрію (8095 в маслі, 0,96г, З2ммоль) протягом 1 години. Додають 2-бром-2-метилпропанамід 7 (4,8г, 29ммоль; описаний в: Соцйв, І05.С.; Зоці(йсой, М.К. У. Спет. бос. РегКкіп. Тгапв.1 1990, 767-770), і реакційну суміш нагрівають при 1007С протягом 2,5 годин. Після охолоджування осаджений бромід натрію відфільтровують, фільтрат випаровують у вакуумі і залишок розподіляють між водою і метиленхлоридом. 60 Органічну фазу відділяють, сушать (Ма»5О)), фільтрують і випаровують, отримуючи неочищений продукт, який очищають на колонці з силікагелем, використовуючи метиленхлорид в якості елюенту. Вихід: 9,бг (7690) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білих кристалів:
Тдл -125-12675; (во Жо8г (з 1,1; хлороформ); МСЕУ (70евВ) т/» (відносна інтенсивність) 428 (13, М"). 65 Приклад 4 (К)-М-(7-М,М-Дибензиламіно-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафтил)-2-гідрокси-2-метилпропанамід
До розчину (К)-2-(7-М,М-дибензиламіно-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-нафтилокси)-2-метилпропанаміду (9,1г, 21ммоль) в безводному 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідоні (МОмл) і сухому М,М-диметилформаміді (10Омл) додають гідрид натрію (80905 в маслі, 1,4г, 47ммоль) і реакційну суміш нагрівають при 1307С протягом 8 годин.
Розчин виливають в суміш льоду і води і три рази екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать (Ма»5О)), фільтрують і випаровують у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (елюент: хлороформ/етанол, насичений МН»; 100:0,5) дає 7,бг (8495 вихід) у вигляді білих кристалів: Т дл,.-134-1357С; (во 1307 (з 1,1; хлороформ); МСЕУ (7О0евВ) т/ (відносна інтенсивність) 428 (1, М).
Приклад 5 (К)-2-М,М -Дибензиламіно-8-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталін (К)-М-(7-М,М-Дибензиламіно-5,6,7 8-тетрагідро-1-нафтил)-2-гідрокси-2-метилпропіонамід) (7 ,4г, 17ммоль) розчиняють в суміші етанолу (200мл) і 2095 водного розчину НС (ЗООмл) і кип'ятять із зворотним холодильником протягом 8 годин. Етанол випаровують у вакуумі, розчин, що залишився двічі промивають діетиловим ефіром і охолоджують на крижаній бані. Після підлужування 4595 водним розчином гідроксиду натрію суміш екстрагують 75 метиленхлоридом. Об'єднані органічні фази сушать (Ма»5зО)), фільтрують і випаровують у вакуумі. Очищення на колонці з силікагелем, що використовує в якості елюенту хлороформ, дає 3З,8г (7690 вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді ясно-коричневого масла: (а) о 1247 (з 0,9, хлороформ); МСЕУ (7ОеВ) т/: (відносна інтенсивність) 342 (92, МУ.
Приклад 6 (К)-1-(7-М,М-Дибензиламіно-5,6,7,6-тетрагідро-1-нафтил)-4-М-метилпіперазин-2,6-діон
До суспензії метилімінодіоцтової кислоти (2,7г, 13ммоль), що перемішується в безводному тетрагідрофурані (250мл) додають 1,1 -карбонілдіїмідазол (6,0г, 37ммоль). Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Потім додають (К)-2-2-М,М-дибензиламіно-8-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталін (5,7г, с ммоль) і перемішування при кип'ятінні із зворотним холодильником продовжують протягом 17 годин. Додають додаткову кількість 1,1'-карбонілдіїімідазолу (2,9г, 188ммоль) і кип'ятіння із зворотним холодильником о продовжують протягом ще 17 годин. Розчинник випаровують у вакуумі і неочищений продукт очищають на колонці з силікагелем, використовуючи суміш хлороформ/етанол, насичений МНз (100:0,5) в якості елюенту.
Вихід: 6,бг (87905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла: (ві ОО" (з 0,52; хлороформ); МСЕУ (70еВ) т/2 со (відносна інтенсивність) 453 (8, М). со
Приклад 7 (К)-2-М,М-Дибензиламіно-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін З (К)-1-(7-М,М-Дибензиламіно-5,6,7,8-тетрагідро-1-нафтил)-4-метилпіперазин-2,6-діон (1,4г, З ммоль) Ф) додають до суспензії літійалюмінійгідриду (0,57г, 15ммоль) в безводному діетиловому ефірі (7/Омл). Реакційну 3о суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 7 годин. Реакцію гасять, додаючи воду (0,бОмл), 1590 о водний розчин гідроксиду натрію (0,бОмл) і знов воду (1,8мл). Суміш фільтрують, сушать (Ма»зЗОу) і випаровують у вакуумі. Очищення на колонці з силікагелем, що використовує суміш хлороформ/етанол, насичений МНз (100:2) в якості елюенту, дає 1,0г (7995 вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді « 70 В'ЯЗКОГО масла: (а 753 (с 0,5; хлороформ); МСЕУ (70еВ) т/ (відносна інтенсивність) 425 (2, М"). 8 с Приклад 8 й (К)-5-Бром-2-М,М-дибензиламіно-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін «» До розчину (К)-2-М,М-дибензиламіно-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталіну (2,8г, 6б,бммоль) і ацетату натрію (6б,8г, 8Зммоль) в оцтовій кислоті (10О0мл) однією порцією додають бром (37Омл, 7,2ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом бхв. Розчинник випаровують у вакуумі і тверду речовину, що
Ге»! залишається розподіляють між водою і метиленхлоридом і охолоджують на крижаній бані. Водну фазу підлужують 2М водним розчином гідроксиду натрію і фази розділяють. Органічну фазу сушать (Ма 550)), о фільтрують і випаровують у вакуумі, отримуючи неочищений продукт, який очищають на колонці з силікагелем, ї» використовуючи суміш хлороформ/етанол, насичений МНз (100:2) в якості елюенту. Вихід: 2г (6195) в'язкого Коричневого масла: МСЕУ (7ОеВ) т/ (відносна інтенсивність) 503 і 505 (0,6; М).
Мн Приклад 9
ІЧ е) (К)-2-М,М-Дибензиламіно-5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін (К)-2-М,М-Дибензиламіно-5-бром-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін (16г, 0,032моль) розчиняють в свіжоперегнаному тетрагідрофурані (ЗО0Омл) і охолоджують до -787С під аргоном. До розчину по
Краплях додають н-бутиллітію (19мл, 1,6М в гексані, О0,031моль) протягом 45хв. при максимальній температурі -167"С. Темно-зелений розчин перемішують протягом додаткових 20 хвилин. По краплях додають розчин
ІФ) метилиодиду (1,9мл, 0,031моль) в свіжоперегнаному тетрагідрофурані (1Омл) протягом 25 хвилин при ко максимальній температурі -74"С, до зникнення зеленого забарвлення. Реакційну суміш перемішують при -787С протягом 5ОХхв. і при 0"С протягом 50хв. Реакцію гасять ізопропіловим спиртом (Змл) і розчинник випаровують у бо вакуумі. Залишок розподіляють між етилацетатом (З0Омл) і Н 20 (ЗОмл), фази розділяють і органічний шар промивають насиченим розчином солі (розсолом) (ЗОмл). Після сушки і випаровування розчинника у вакуумі отримують 15г неочищеного продукту. Очищення на хроматографічній колонці з силікагелем з використанням суміші етилацетат/триетиламін (100:1) в якості елюенту дає 11г (8295 вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді коричневого масла: МСЕУ (70еВ) т/ (відносна інтенсивність) 439 (5, М"; (іо. т-867 (с 0,05; СНОСІ»з). бо Приклад 10
(К)-2-Аміно-5-метил-8-4-Метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін (К)-2-М,М-Дибензиламіно-5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін (28г, баммоль) розчиняють в оцтовій кислоті (280мл) і завантажують в скляний автоклав Виспі (1л). Додають 1095 Ра на деревному вугіллі (2,8г, що містить 5095 Н2О). Реакційну суміш перемішують при 70"С і при тиску водню 5 бар (Б0109Па) протягом 3,5 годин. Каталізатор відфільтровують і розчинник випаровують у вакуумі. Залишок розподіляють між етилацетатом (400мл) і водою (10О0мл) і охолоджують на крижаній бані. Значення рн регулюють до 12, додаючи водний Маон (4590), і розділлють фази. Водну фазу реекстрагують етилацетатом (2х100мл) і об'єднаний органічний шар промивають насиченим розчином солі (5Омл) і сушать (Ма»5о)). 70 Випаровування розчинника у вакуумі дає 18г (9995 вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді коричневого масла. МСЕУ (70еВ) ті/ (відносна інтенсивність) 259 (34, М; (іо. -1,17 (с 0,09; СНО»).
Приклад 11 (КО-М-(5-Метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4-морфолінобензамід 4-Морфолінобензойну кислоту (23,3г, 113ммоль; описану в: Юедшіїів, у).; Кавзівікіепе, І; ЮОедшіепе, А. 72. 19 Ого. Кпіт. 1978, 14(10), 2060-2064) і 1,1"-карбонілдіїмідазол (19,2г, 118ммоль), розчинений в безводному
М,М-диметилформаміді (250мл), перемішують при 75"С протягом 2 годин і охолоджують до кімнатної температури. До розчину додають (К)-2-аміно-5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідронафталін (27,8г, 107ммоль), розчинений в безводному М,М-диметилформаміді (25О0мл). Реакційну суміш перемішують протягом 58 годин, отримуючи білу суспензію. Осадок відфільтровують і сушать у вакуумі, отримуючи 13,Зг неочищеного продукту. Маточну рідину концентрують до сухого стану у вакуумі, отримуючи 6б5г неочищеної речовини, які розподіляють між СН 2Сі» (500МЛ) ії НьЬО (7Омл). Органічний шар промивають НьО (7Омл) і насиченим розчином солі (2х7Омл) і сушать (Ма»5О)). Розчинник випаровують у вакуумі, отримуючи 40г. Дві частини об'єднують і тричі проводять перекристалізацію з безводного метанолу, отримуючи 33,6бг (7095 вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білих голок: Т пл-236-237"С; МСЕУ (70еВ) т/ (відносна інтенсивність) с що 448 (3, М") Іво -60" (с 0,15; СНО»). і)
Солі (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду
Всі температури плавлення визначають, використовуючи диференціальну скануючу калориметрію (ДСК).
Швидкість підвищення температури рівна 10"С на хвилину, починаючи з кімнатної температури. Зразки со зо досліджують в алюмінієвих чашках з продувом азотом.
Приклад 12 о (Кк)-М-(5-Метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензамід 1 -лактат «Е
До теплого розчину (Кк)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду (1,0г, 2,2ммоль) в Ме) метанолі (40мл) додають І-молочну кислоту (240мг, 2,7ммоль) і розчину дають охолодитися до кімнатної со температури. Розчинник випаровують у вакуумі, і білий залишок розчиняють в 2-пропанолі (2Омл) при нагріванні.
Після додання діетилового ефіру (1Омл) розчину дають охолодитися до кімнатної температури. Отриманий осадок відфільтровують і сушать у вакуумі, отримуючи Збомл (3095 вихід) бажаного продукту у вигляді білих кристалів: Трдд.-130-140"С. Елем. аналіз, обраховано для С 257Н36МаОохСзНьОз: С, 66,9; Н, 7,95 М, 10,4. «
Знайдено: С, 66,6; Н, 7,9; М, 10,3. 2 с Приклад 13 (Кк)-М,М-(5-Метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензамід І -аскорбат з До теплого розчину (КО-М,М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил)|-4-морфолінобензаміду (1,0г, 2,2ммоль) 45. 8 метанолі (ЗОмл) додають розчин І -аскорбінової кислоти (475мг, 2,7ммоль) в метанолі (20мл) і розчину дають б охолодитися до кімнатної температури. Приблизно 25мл розчиннику випаровують у вакуумі і розчин (25мл), що залишився витримують при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Кристали відфільтровують і сушать у ік вакуумі, отримуючи 1,3 грами (9295 вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді ясно-сірих кристалів. ї» Тдл.-:235-2457"С. Елем. аналіз, обчислений для С 27Нз6МаО»хСеНвОвхН2О: С, 61,7; Н, 7,2; М, 8,7. Знайдено:
Є, 61,9; Н, 7,0; М, 8,9. о Приклад 14 с (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамідсаліцилат
До киплячого розчину (Кк)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду (1,0г, 2,2ммоль) в 5Б етанолі (5Омл) додають розчин саліцилової кислоти (40Омг, 2,9ммоль) в етанолі (1Омл). Розчинник концентрують у вакуумі і розчину (2О0мл), що залишився дають охолодитися до кімнатної температури. Розчин вміщують в (Ф) холодильник на два дні. Кристали відфільтровують і сушать у вакуумі, отримуючи 1,2 грами (8695 вихід) вказаної ка в заголовку сполуки у вигляді білих кристалів. Т ддл.-235-2407"С. Елем. аналіз, обчислений для
Со7НзеМаО»охСУНеОз: С, 69,6; Н, 7,2; М, 9,6. Знайдено: С, 69,5; Н, 7,2; М, 9,5. 60 Приклад 15 (Кк)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил)|-4-морфолінобензамідгліколят
До гарячого розчину (Кк)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду (1,0г, 2,2ммоль) в етанолі (Хомл) додають гарячий розчин гліколевої кислоти (200мг, 2,бммоль) в етанолі (1Омл). Розчинник 65 Концентрують у вакуумі і до розчину (20мл), що залишився додають киплячий етилацетат, поки розчин не помутніє. Після кипіння протягом декількох хвилин розчин охолоджують і вміщують в холодильник на ніч.
Кристали відфільтровують і сушать у вакуумі, отримуючи 1,0 грам (8395 вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білих кристалів. Елем. аналіз, обчислений для С 27Н36М.ОохСУНеОзх2НьО: С, 62,1; Н, 7,9; М, 10,0.
Знайдено: С, 62,7; Н, 7,7; М,9,6.
Приклад 16 (КО-М-(5-Метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4-морфолінобензаміддигідробромід (Кк)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамід (2,Ог, 4,5ммоль) розчиняють в безводному тетрагідрофурані (55мл) і додають ефірний розчин НВг, поки розчин не стане кислим. Тверду білу речовину відфільтровують, промивають діетиловим ефіром і сушать, отримуючи 7/0 неочищену тверду речовину. Проводять перекристалізацію неочищеної твердої речовини з суміші абсолютний етанол/етилацетат, отримуючи 0,78г (2995 вихід) білих прозорих кристалів: Трлдл.-250-265"С. Елем, аналіз, обчислений для С27Нз7Вг2МаО»: С 53,1; Н 6,3; Вг 26,2; М 9,2. Знайдено: С 53,0; Н 6,4; Вг 26,3; М 9,0.
Приклад 17 (Кк)-М-(5-Метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-Тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміддигідрохлорид (Кк)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамід (2,Ог, 4,5ммоль) розчиняють в безводному тетрагідрофурані (55мл) і додають ефірний розчин НСІ, поки розчин не стане кислим. Тверду білу речовину відфільтровують, промивають діетиловим ефіром і сушать, отримуючи неочищену гігроскопічну тверду речовину. Двічі проводять перекристалізацію неочищеної твердої речовини з суміші етанол/«етилацетат, отримуючи 0,11г (1695 вихід) дрібних твердих білих кристалів. Елем. аналіз, обчислений для С27НзвСі»МаО»: С 62,2; Н 7,3; СІ 13,6; М 10,7. Знайдено: С 62,1; Н 7,4; СІ 13,4; М 10,8.
Приклад 18 (К)-М-(5-Метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензамідмоногідробромід
Імідазол (16,3г, 239ммоль) розчиняють в ізопропанолі (17Омл) і по краплях додають бромистоводневу кислоту (3495 мас/мас, в оцтовій кислоті, 49,Бмл, 218ммоль). Цей розчин додають до суспензії сч (Кк)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду (89,2г, 198ммоль) в ізопропанолі (/1Омл) при 40"С. Після завершення додання суміш кип'ятять із зворотним холодильником і) протягом З годин. Після охолоджування до 07С кристали збирають фільтруванням і сушать при 60"С у вакуумі, отримуючи 98,5г (93,695 вихід) неочищеного моногідроброміду.
Проводять перекристалізацію неочищеного моногідроброміду (96,6г, 182ммоль), отриманого вище, з 9590 со зо етанолу (595 води об./об., 598мл) і етилацетату (2280мл) при 60-70" і суспензію повільно охолоджують до -107С перед фільтруванням. Кристали збирають фільтруванням і сушать при 60"С у вакуумі, отримуючи 87,7г (9190 і, вихід) ясно-рожевих кристалів: Т дл.-2657С (з розкладанням). ТН яЯМР (З00МГЦц, ДМСО-йв) 6 8,24 (д, 9У-7,5ГЦ, «Ж 1Н), 7,86 (д, У-8Гц, 2Н), 6,92-7,08 (м, 1Н), 7,01 (д, 9У-7,5ГцЦ, 1Н), 6,98 (д, У-8Гц, 1Н), 6,86 (д, У-8Гц, 1), 3,61-4,07 (м, 5Н), 2,42-3,61 (м, 16Н), 2,84 (с, ЗН), 2,00-2,20 (м, 1Н), 2,15 (с, ЗН), 1,63-1,88 (м, 1Н). Ф
ФАРМАКОЛОГІЯ (Се)
Стимуляція електричним полем виділення | ЗНІ-5-НТ з потиличної частини кори головного мозку морських свинок
І'НІ-5-НТ виділяється при стимуляції електричним полем із зрізів потиличної частини кори головного мозку « морських свинок, які заздалегідь інкубують з І|НІ-5-НТ. Це виділення схоже з виділенням, що викликається нервовим стимулюванням, тобто екзоцитотичним виділенням з серотонергічних нервових закінчень, залежачи З с від присутності Са?" в середовищі для інкубації. Виділення 5-НТ регулюється на рівні нервових закінчень з ауторецепторами, у морських свинок (подібно тому, як це у людини), що належать до П5-НТ 1в підтипу рецепторів. Таким чином, агоністи п5-НТ.в рецепторів, зменшують кількість (НІ-5-НТ, виділене стимуляцією
Полем, тоді як антагоністи цього типу рецепторів збільшують виділення. Тестування сполук даним методом, бо відповідно, є зручною методикою перевірки для визначення ефективності і функціональної дії нових речовин, як агоністів і антагоністів П5-НТ.в рецептора. (се) Методи і матеріали їх Буферна композиція (мм) Ммансо, (25), Ман 2РО,-Н2О (1,2), Масі (117), КСІ (6), МазОХх7Н2О (1,2), Сасі» (1,3), ЕДТУ Ма» (0,03). Буфер насичують газом протягом, щонайменше, ЗОхв. перед використанням. рН буфера (95) дорівнює приблизно 7,2 при кімнатній температурі, але збільшується приблизно до 7,4 при 377С. со Приготування зрізів потиличної частини кори головного мозку
Морських свинок (200-250г) обезголовлюють і видаляють весь головний мозок. Потиличну частину кори головного мозку розтинають і ріжуть на зрізи О4х4мм апаратом для отримання зрізів Мсім/аіп. Білу частину 5 тканини потрібно обережно видалити пінцетом перед виготовленням зрізів. Зрізи інкубують в 5мл буферу в присутності 5мМ паргілінхлориду. Після інкубації з 0,1мМ ІЗНІ-5-НТ протягом ще 30 хвилин, зрізи переносять в (Ф. пробірку для тестування і промивають три рази таким же об'ємом буфера. Зрізи переносять в камери для ко суперфузії пластмасовою піпеткою і промивають протягом 40 хвилин буфером в присутності інгібітору поглинання циталопраму 2,5мМкМ з потоком 0,5мл/хв. во Електричне стимулювання виділення 5-НТ
Буфер після суперфузії збирають в 2мл фракції. Зрізи стимулюють електрикою з ланцюгом імпульсів частотою ЗГц, тривалістю 2мсек. і струмом ЗОмА протягом Зхв. під час 491 ї 1391 фракцій. Лікарські препарати, що випробовуються додають від 8 фракції до кінця експерименту.
Результати 65 Перша електрична (або К") стимуляція приводить до стандартної кількості | ЗНІ-5-НТ (85), що виділився. Між першим і другим стимулюванням до середовища додають антагоніст п5-НТ в, що приводить до збільшення
(52), що залежить від дози після другого стимулювання. Див. Фіг.
Відношення 5 25/54, яке являє собою процент що виділився | ЗНІ5-НТ при другому стимулюванні (55), розділений на дану величину при першому стимулюванні (55), використовують для оцінки дії лікарського препарату на вивільнення трансмітера.
Визначення розчинності (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду і його відповідних солей
Метод 70 Надлишок (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил)|-4-морфолінобензаміду або його відповідних солей додають в очищену воду. Розчин перемішують протягом ночі у водяній бані, що витримується при 257"С з використанням термостата (шШаро МУ і ОЗ, боОрухів/хв.). Насичений розчин центрифугують і фільтрують через фільтр 0,45 От СеІтап СНР АсгодізоФ), розбавляють і аналізують ГПРХ.
Результати
Розчинність у воді при 256 основи, (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду
О,оЗ4мг/мл
Розчинність у воді при 256 різних солей (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду сч о
З приведеного вище порівняння між сполукою у вигляді основи і рядом її типових солей ясно, що солі сполуки формули (І) є краще розчинними у воді в порівнянні з основою і, таким чином, вони більш зручні для с зо отримання фармацевтичних рецептур. со
ФІГ. 1 « (22)
Вивільцення 3-Н-ЗНТ со о 75 /52 и Кк онтроль « п 70 нед 001 / но с пек й Ц с ; -- 10 ;» 60 і 5.5 ТЯ! я ІВ І б» щ 50 "і І іє ' 1 те; т ГО во (5) п г ПИ т 540 ТЯ г шо в ТЯ в со Шо І: в из Чіа НН ча 5 Ї Ї 2 й ї чі з (Я Еш х 25 Е Я і: - 4 У 20 й Б/МА (Ф) Док» с Тк і М ю БІ оо /
Де. У шн, г зх , іо ши ЧЕ Ж бо ту ет, з-.
С ШІ о Дт. 05 Ева сщя 1295 567890 727315 67778 фракції б5

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    - . . . не
    1. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І, або сольват вказаної солі, в якій сполука формули знаходиться у вигляді (К)-енантіомера, (5)-енантіомера або рацемата НУ 0) 500 М Со СНУ за умови, що (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамідгідро-(25, 35)-тартрат, (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамідгідро-(2К, ЗК)-тартрат, (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамідбензолсульфонат сч (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамідгідро-1,2-етандис Го) ульфонат, (Кк)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил)|-4-морфолінобензамідгідромалеат, (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамідгідросульфат, со зо (Кк)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил)|-4-морфолінобензамід О-глюконат, (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил)|-4-морфолінобензамідгідросукцинат, Ге) (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензамідметансульфонат, « (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамідгідро-(5)-малеат, (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензаміддигідроцитрат |і Ге) (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамідгідрохлорид с виключаються.
    2. Фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, в якій сполука формули І являє собою (К)-енантіомер або сольват вказаної солі.
    3. Сіль або сольват за п. 1, яка являє собою « дю (Кк)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/)|-4-морфолінобензамід І -лактат. -
    4. Сіль або сольват за п. 1, яка являє собою с (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/)|-4-морфолінобензамід І -аскорбат. ; з» 5. Сіль або сольват за п. 1, яка являє собою (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензамідсаліцилат.
    б. Сіль або сольват за п. 1, яка являє собою ФУ 15 (Кк)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/)|-4-морфолінобензамідгліколят.
    7. Сіль або сольват за п. 1, яка являє собою (Се) (КО-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензаміддигідробромід. 1» 8. Сіль або сольват за п. 1, яка являє собою (Кк)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил)|-4-морфолінобензамідмоногідробромід. (95) 50 9. Сіль або сольват за п.1, яка являє собою со (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/|-4-морфолінобензаміддигідрохлорид.
    10. Фармацевтична композиція, що включає в себе як активний інгредієнт терапевтично ефективну кількість солі або сольвату за будь-яким з пп. 1-9 або комбінацію таких солей і/або сольватів, необов'язково разом з розріджувачами, наповнювачами або інертними носіями. 59 11. Фармацевтична композиція за п. 10 для лікування розладів, опосередкованих 5-гідрокситриптаміном. ГФ) 12. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 10 або 11 для лікування депресії, страху, розладів, ГФ пов'язаних із зміною особистості, ожиріння, анорексії, булімії, передменструального синдрому, сексуальних розладів, алкоголізму, тютюнової залежності, аутизму, дефіциту уваги, розладу, пов'язаного з підвищеною во активністю, мігрені, порушень пам'яті, патологічної агресії, шизофренії, ендокринних розладів, інсульту, дискінезії, хвороби Паркінсона, порушень терморегуляції, болю, гіпертензії, нетримання сечі, вазоспазму і контролю зростання пухлини.
    13. Фармацевтична композиція за п. 12 для лікування основного депресивного розладу.
    14. Сіль або сольват за п.1, як визначено в будь-якому з пп.1-9, для використання в терапії.
    15. Сіль або сольват за п.1, як визначено в п. 14, для використання в лікуванні розладів центральної 65 нервової системи.
    16. Сіль або сольват за п.1, як визначено в п. 15, для використання в лікуванні депресії, страху, розладів, пов'язаних із зміною особистості, ожиріння, анорексії, булімії, передменструального синдрому, сексуальних розладів, алкоголізму, тютюнової залежності, аутизму, дефіциту уваги, розладу, пов'язаного з підвищеною активністю, мігрені, порушень пам'яті, патологічної агресії, шизофренії, ендокринних розладів, інсульту, дискінезії, хвороби Паркінсона, порушень терморегуляції, болю, гіпертензії.
    17. Сіль або сольват за п.1, як визначено в п. 16, для використання в лікуванні основного депресивного розладу.
    18. Сіль або сольват за п.1ї1, як визначено в п. 14, для використання в лікуванні нетримання сечі, 7/о вазоспазму і контролю зростання пухлини.
    19. Сіль або сольват за п.1, як визначено в п. 14, для використання в лікуванні розладів, опосередкованих 5-гідрокситриптаміном.
    20. Сіль або сольват, як визначено в п.19, для використання як п5-НТ в антагоніста.
    21. Сіль або сольват, як визначено в будь-якому з пп.1-9, для застосування при виробництві лікарського /5 препарату для лікування розладів центральної нервової системи і/або нетримання сечі, вазоспазму і контролю зростання пухлини.
    22. Сіль або сольват за п. 21, для застосування при виробництві лікарського препарату для лікування депресії, страху, розладів, пов'язаних із зміною особистості, ожиріння, анорексії, булімії, передменструального синдрому, сексуальних розладів, алкоголізму, тютюнової залежності, аутизму, дефіциту 2о уваги, розладу, пов'язаного з підвищеною активністю, мігрені, порушень пам'яті, патологічної агресії, шизофренії, ендокринних розладів, інсульту, дискінезії, хвороби Паркінсона, порушень терморегуляції, болю, гіпертензії.
    23. Сіль або сольват за п. 22 для застосування при виробництві лікарського препарату для лікування основного депресивного розладу. с
    24. Сіль або сольват, як визначено в будь-якому з пп. 1-9, для застосування при виробництві лікарського препарату для лікування розладів, опосередкованих 5-гідрокситриптаміном. і)
    25. Сіль за п. 24 для застосування як П5-НТ в антагоніста.
    26. Спосіб лікування розладів центральної нервової системи і/або нетримання сечі, вазоспазму і контролю зростання пухлини, який відрізняється тим, що вводять ссавцю, включаючи людину, при необхідності такого со Зо Лікування, терапевтично ефективну кількість солі або сольвату, як визначено в будь-якому з пп.1-9.
    27. Спосіб за п. 26 який використовують для лікування депресії, страху, розладів, пов'язаних із зміною о особистості, ожиріння, анорексії, булімії, передменструального синдрому, сексуальних розладів, алкоголізму, «г тютюнової залежності, аутизму, дефіциту уваги, розладу, пов'язаного з підвищеною активністю, мігрені, порушень пам'яті, патологічної агресії, шизофренії, ендокринних розладів, інсульту, дискінезії, хвороби ме) Паркінсона, порушень терморегуляції, болю, гіпертензії. «о
    28. Спосіб за п. 27, який використовують для лікування основного депресивного розладу.
    29. Спосіб за п. 26 для лікування розладів, опосередкованих 5-гідрокситриптаміном.
    30. Спосіб за п. 29, в якому сіль або сольват за будь-яким з пп.1-9 використовують як П5-НТ зв антагоніст.
    31. Спосіб одержання солі сполуки формули І або сольвату вказаної солі за п.1, який відрізняється тим, що « ацилюють сполуку формули ХІЇ, з і-й че Со п (с) М МН щ МО я Со є () її т» її сн. оз 7 СЕЗ со ХІІ активованою 4-морфолінбензойною кислотою і проводять реакцію основи з органічною або неорганічною кислотою для одержання солі в сольватованому або несольватованому вигляді. имя " си " й й - Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ГФ) мікросхем", 2004, М 9, 15.09.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 7 науки України. 60 б5
UA2001085896A 1999-01-22 2000-01-14 Morpholine benzamide salts UA69438C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9900190A SE9900190D0 (sv) 1999-01-22 1999-01-22 New compounds
PCT/SE2000/000079 WO2000043378A1 (en) 1999-01-22 2000-01-14 New morpholinobenzamide salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA69438C2 true UA69438C2 (en) 2004-09-15

Family

ID=20414186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001085896A UA69438C2 (en) 1999-01-22 2000-01-14 Morpholine benzamide salts

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6291458B1 (uk)
EP (1) EP1149083A1 (uk)
JP (1) JP2002535320A (uk)
KR (1) KR20010101585A (uk)
CN (1) CN1188405C (uk)
AR (1) AR030145A1 (uk)
AU (1) AU778674B2 (uk)
BR (1) BR0007577A (uk)
CA (1) CA2359105A1 (uk)
CZ (1) CZ20012643A3 (uk)
DZ (1) DZ3002A1 (uk)
EE (1) EE200100381A (uk)
HU (1) HUP0200412A3 (uk)
ID (1) ID30556A (uk)
IL (1) IL144444A0 (uk)
IS (1) IS6007A (uk)
MY (1) MY133438A (uk)
NO (1) NO20013601L (uk)
NZ (1) NZ512684A (uk)
PL (1) PL349775A1 (uk)
RU (1) RU2237668C2 (uk)
SE (1) SE9900190D0 (uk)
SK (1) SK10222001A3 (uk)
TN (1) TNSN00015A1 (uk)
TR (1) TR200102087T2 (uk)
UA (1) UA69438C2 (uk)
WO (1) WO2000043378A1 (uk)
ZA (1) ZA200105491B (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0002729D0 (sv) * 2000-07-20 2000-07-20 Astrazeneca Ab Novel compound form
GT200600414A (es) 2005-09-12 2007-09-20 Sal de glucuranato de compuesto de piperazine
PE20070523A1 (es) 2005-09-12 2007-06-28 Wyeth Corp Formulacion de liberacion sostenida del glucuronato de (8-{4-[3-(5-fluoro-1h-indol-3-il)-propil]-piperazin-1-il}-2-metil-4h-benzo[1,4]oxazin-3-ona
GT200600416A (es) 2005-09-12 2007-09-20 Sales salicilato y gentisato de un compuesto de piperazina
US20080033050A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
RU2540464C2 (ru) * 2012-05-28 2015-02-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Водорастворимое производное амида салициловой кислоты, обладающее транквилизирующей, ноотропной и анальгезирующей активностью
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3919624A1 (de) 1989-06-15 1990-12-20 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,5-diaminotetraline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB9119692D0 (en) * 1991-09-14 1991-10-30 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2162792T3 (es) 1991-09-18 2002-01-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d.
GB9119920D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK148392D0 (da) 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
GB2273930A (en) 1992-12-30 1994-07-06 Glaxo Group Ltd Benzanilide derivatives
WO1994021619A1 (en) * 1993-03-16 1994-09-29 Pfizer Inc. Naphthalene derivatives
JPH09503773A (ja) 1993-10-19 1997-04-15 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ−１ｄレセプター拮抗剤用のベンズアニリド誘導体
SE9601110D0 (sv) * 1996-03-22 1996-03-22 Astra Ab Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
SE9702799D0 (sv) * 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AR030145A1 (es) 2003-08-13
TR200102087T2 (tr) 2001-12-21
PL349775A1 (en) 2002-09-09
CN1188405C (zh) 2005-02-09
JP2002535320A (ja) 2002-10-22
HUP0200412A3 (en) 2002-11-28
NO20013601L (no) 2001-09-11
NO20013601D0 (no) 2001-07-20
IS6007A (is) 2001-07-17
WO2000043378A1 (en) 2000-07-27
SE9900190D0 (sv) 1999-01-22
US6291458B1 (en) 2001-09-18
CZ20012643A3 (cs) 2002-01-16
EE200100381A (et) 2002-12-16
DZ3002A1 (fr) 2004-03-27
TNSN00015A1 (fr) 2005-11-10
CA2359105A1 (en) 2000-07-27
ID30556A (id) 2001-12-20
CN1337956A (zh) 2002-02-27
KR20010101585A (ko) 2001-11-14
SK10222001A3 (sk) 2002-03-05
EP1149083A1 (en) 2001-10-31
HUP0200412A2 (en) 2002-06-29
AU778674B2 (en) 2004-12-16
AU2337400A (en) 2000-08-07
BR0007577A (pt) 2001-10-23
RU2237668C2 (ru) 2004-10-10
MY133438A (en) 2007-11-30
ZA200105491B (en) 2002-10-03
IL144444A0 (en) 2002-05-23
NZ512684A (en) 2003-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002237654B2 (en) Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (CNS) disorders
JP4150161B2 (ja) 置換されたクロマン誘導体
NO176437B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminotetralinderivater
HUP0004334A2 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
CZ281676B6 (cs) 1-piperazin-1,2-dihydroindenové deriváty, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a použití uvedených látek pro výrobu farmaceutických prostředků
JP4002392B2 (ja) 置換されたクロマン誘導体
AU2002237654A1 (en) Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (CNS) disorders
JP2000506883A (ja) 置換１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン誘導体
CN101443312B (zh) 4-[(3-氟苯氧基)苯基甲基]哌啶甲磺酸盐：用途、合成方法以及药物组合物
JP4020183B2 (ja) 置換されたインダン誘導体
EA009527B1 (ru) Пиридилоксиметильные и бензизоксазольные азабициклические производные
RU2237668C2 (ru) Новые соли морфолинобензамида, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
CZ281714B6 (cs) Piperidylmethylsubstituované deriváty chromanu
NO316693B1 (no) Nye indanolforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
JP2004527561A (ja) 抗うつ作用を有する７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレンのアザへテロシクリルメチル誘導体
JP2008500383A (ja) ５−ｈｔ１ｂアンタゴニスト、インバースアゴニストおよび部分アゴニストとしてのテトラヒドロナフチルピペラジン類
CN101597260A (zh) 新的毒蕈碱受体拮抗剂及其用途
JPH037229A (ja) 脳神経機能改善剤
MXPA01007403A (en) New morpholinobenzamide salts
JP2016509043A (ja) ５−ｈｔ６受容体アンタゴニストとしてのピリジン誘導体
JP2012528833A (ja) アリール‐｛４‐ハロゲノ‐４‐［アミノメチル］‐ピペリジン‐１‐イル｝‐メタノンの新規な誘導体、その製造方法、および医薬品としてのその使用
JP2007056005A (ja) 新規なベンゾフラン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
CZ2000948A3 (cs) Substituované chromanové deriváty