UA71653C2 - A METHOD FOR THE PREPARATION OF a-(2,4-DISULFOPHENYL)-N-TRET-BUTYLNITRONE AND SALTS THEREOF - Google Patents
A METHOD FOR THE PREPARATION OF a-(2,4-DISULFOPHENYL)-N-TRET-BUTYLNITRONE AND SALTS THEREOF Download PDFInfo
- Publication number
- UA71653C2 UA71653C2 UA2002065094A UA2002065094A UA71653C2 UA 71653 C2 UA71653 C2 UA 71653C2 UA 2002065094 A UA2002065094 A UA 2002065094A UA 2002065094 A UA2002065094 A UA 2002065094A UA 71653 C2 UA71653 C2 UA 71653C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tert
- reaction
- butylnitrone
- acetate
- disulfophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 3
- 101100533441 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) she-9 gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- -1 disulfophenyl aldehyde Chemical class 0.000 abstract description 4
- QGYZLVSWEOXOFT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(hydroxy)azanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(C)(C)NO QGYZLVSWEOXOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- PQYVGRGYAZDHFY-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzene-1,3-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C(S(O)(=O)=O)=C1 PQYVGRGYAZDHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- LUQZKEZPFQRRRK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-nitrosopropane Chemical compound CC(C)(C)N=O LUQZKEZPFQRRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPUJIQVUTGZFGK-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzene-1,3-disulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].[Na].OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C(S(O)(=O)=O)=C1 XPUJIQVUTGZFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010254 Concussion Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WRUAHXANJKHFIL-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 WRUAHXANJKHFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
- C07C309/46—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
- C07C303/22—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof from sulfonic acids, by reactions not involving the formation of sulfo or halosulfonyl groups; from sulfonic halides by reactions not involving the formation of halosulfonyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується нового способу виготовлення «-(2,4-дисульфофеніл)-М-трет-бутилнітрону та його 9 фармацевтично прийнятних солей. Відомо, що ці сполуки можна використовувати як ліки. Такі сполуки ще називають похідними М-оксиду 4-(трет-бутиламіно)метил|бензол-1,3-дисульфонової кислоти.
У патенті США 5,488,145 описані о-(2,4-дисульфофеніл)-М-трет-бутилнітрон, його фармацевтично прийнятні солі, та споріднені фармацевтичні сполуки. Патент США 5,475,032 розкриває використання таких сполук для лікування інсульту й станів прогресуючої утрати функцій центральної нервової системи. Патент США 5,508,305 то розкриває використання таких композицій для зменшення побічної дії, спричиненої окиснювальним ушкодженням у результаті протипухлинного лікування. Аналогічні розкриття також містяться в міжнародній публікації УУО 95/17876. Патент США 5,780,510 описує використання таких самих сполук для лікування струсу мозку.
Існують різні методи синтезу 4,5-дигідро-1,4-дифеніл-3,5-феніламіно-1,2,4-тріазолів. У способі, що найчастіше використовують, застосовують реакцію конденсації похідного гідроксиламіну з використанням т альдегідів чи кетонів, звичайно без каталізатора (9.5. Кобрегіз іп Ю.Н.К. Вагпоп і МУ.О0. Ов, Сотргепепзіме
Огдапіс Спетівігу, Моїште 2, рр.500-504, Регдатоп Ргевзз, 1979; К.О. Ніпіоп і Е.Г. даплеп, У. Огуд. Спет,., 1992, 57, рр.2646-2651). Вигідності цієї реакції заважають її чутливість до стеричної перешкоди, повільні швидкості реакції а у деяких випадках, відносна недоступність і/чи нестабільність гідроксиламінового вихідного матеріалу. Останні проблеми іноді можна перебороти одержанням необхідного гідроксиламіну на місці за допомогою відновлення такої більш легко доступної сполуки, як відповідне нітропохідне. Цю загальну методику використовують у вищезгаданих патентах, де описане виготовлення о-(2,4-дисульфофеніл)-М-трет-бутилнітрону за допомогою реакції 4-форміл-1,3-бензолсульфонової кислоти з М-трет-бутилгідроксиламіном у метанолі при нагріванні під сч ов Зворотним холодильником протягом приблизно 18 годин. а-(2-сульфофеніл)-М-трет-бутилнітрон виготовляли за допомогою реакції натрієвої солі (о) 2-бензолсульфокислоти з М-трет-бутилгідроксиламіном у етанолі при нагріванні під зворотним холодильником протягом 2 діб (Е.Г. дапгеп апа К.М. Зпеку, "Теігапеадгоп І еКегвг", 1979, сторінки від 3229 до 3232).
Таку модифікацію способу виготовлення б-феніл-М-метилнітрону описано у французькому патенті 1,437,188, со зо що належить ЕІ. ОиРопі Метоигз апа Со.
Нами розкрито новий спосіб виготовлення «-(2,4-сульфофеніл)-М-трет-бутилнітрону та його солей, який має що) істотні переваги і є особливо придатним для великомасштабного виробництва. «я
Згідно з одним аспектом винаходу запропоновано спосіб виготовлення сполуки загальної формули (І)
ВЕ ч- 35 дути - (1) о:
Кк де кожний К незалежно є ЗОЗН чи Її сіль. « 40 У цьому способі використовують реакцію альдегіду загальної формули (ІІ) шщ с Е й сно "» ( Ї (І 4 45 -1 де К визначено вище, з ацетатом М-трет-бутилгідроксиламонію (ПІ) -
Ф (снзізСМнНОНесНнзіСОзН (ПП) «сл 20 Згідно з другим аспектом винаходу запропоновано спосіб виготовлення й виділення сполуки загальної формули (І). На першій стадії цього процесу сполуку одержують способом, що тільки що було описано. На с» наступній стадії сполуку виділяють в чистому виді.
Продукти й вихідні матеріали
У цьому способі для виготовлення сполуки «-(2,4-сульфофеніл)-М-трет-бутилнітрону загальної формули (І) здійснюють реакцію альдегіду загальної формули (Ії) ацетатом з М-трет-бутилгідроксіамонію. Сполуки загальних
ГФ) формул (І) і (ІІ) можуть бути кислотами чи солями. юю Солі сполук вищенаведеної формули (1) можна одержати за допомогою реакції вільної кислоти (у якій К означає ЗОЗН), чи іншої її солі, із двома чи більше еквівалентами відповідної основи, використовуючи способи, що відомі фахівцям. 60 Солі сполук формул (І) і (І), що наведені вище, звичайно виготовляють з фармацевтично прийнятними катіонами. Катіоном може бути одновалентна речовина (зто обьічно назьівают метелом, ионом, но зто проблемь! авторов), наприклад, натрій, калій, літій, амоній, алкіламоній чи діетаноламоній. Або ж це може бути багатовалентний катіон, наприклад, магнію, кальцію, алюмінію чи цинку. Це може бути також змішаною сіллю, виготовленою багатовалентним катіоном, як-то кальцієм чи магнієм, у комбінації з таким фармацевтично бо прийнятним аніоном, як, наприклад, галоїдним (наприклад, хлоридом), фосфатним, сульфатним, ацетатним,
цитратним чи тартратним.
Обидва К у цих формулах є звичайно однаковими. Однак, їх можна вибрати незалежно від тільки що перелічених варіантів.
Бажано, щоб обидва ЕК у вищенаведених формулах (1) і (ІІ) були однаковими й кожний означав 5О3-Ма".
Ацетат М-трет-бутилгідроксіамонію розкритий у співподаній заявці УМО 00/02848.
Альдегіди, що відповідають загальній формулі (І), є у продажу чи їх можна виготовити з доступних матеріалів із використанням способів, що відомі фахівцям. Продажна двонатрієва сіль 4-форміл-1,3-бензолдисульфокислоти (І; БК-5О3Ма") звичайно містить малі, але істотні, кількості відповідного бензилового спирту та відповідних похідних бензойної кислоти й хлориду натрію як домішки.
Бажано, але не обов'язково, щоб такий матеріал був очищений перед використанням у способі за цим винаходом. Двонатрієва сіль 4-форміл-1,3-бензолдисульфокислоти (Ії; К-5ОзМа"). звичайно містить змінну кількість асоційованої води. Вміст такої води взагалі не є критичним для способу за цим винаходом, але взагалі бажано його враховувати при визначенні повного складу реакційної суміші для одержання сполуки формули (1).
Спосіб
Перший етап полягає в конденсуванні ацетату М-трет-бутилгідроксіамонію (І) з альдегідом (І). Цю реакцію, як правило, проводять окремими партіями при перемішуванні. За бажанням можна проводити реакцію безупинно в проточному реакторі.
Бажано використовувати у цьому способі, як правило, приблизно від 1,25 до 2,5 еквівалентів ацетату
М-трет-бутилгідроксіамонію (І) на кожен еквівалент альдегіду (І). Особливо бажано використовувати приблизно 1,6-2,0 еквіваленти Ацетату М-трет-бутилгідроксіамонію (1).
Конденсацію за цим винаходом виконують у розчині, використовуючи відповідний інертний розчинник, у с ов якому вихідні матеріали є досить розчинними. Краще. використовувати відповідний полярний органічний розчинник, наприклад, спирт чи суміш спиртів. Особливо бажано, щоб розчинником був метанол. Далі, бажано, і) щоб реакційна суміш містила відповідний відсоток води, як правило, менше за 1095 за об'ємом, а саме, приблизно від 2956 до 1095 за об'ємом. Найкраще, якщо розчинник міститиме приблизно 595 за об'ємом води.
Установлено, що присутність відповідної кількості води дає значні переваги, особливо в тім, що стосується со зо гальмування перетворення альдегіду (Ії) у небажаний побічний продукт (ІМ).
В ІФ) сток» «со
У) ; «-
ЕЕ
3о у результаті реакції з розчинником В'ОН. в
Присутність відповідної кількості води в розчиннику також збільшує розчинність двонатрієвої солі 4-форміл-1,3-бензолдисульфокислоти (ІІ; К-5ОзМа") у вихідному матеріалі й таким способом значно поліпшує кінетику процесу та дозволяє використовувати більш концентровану систему. Як правило, кількість розчиннику в « реакції підтримують приблизно в межах від 2 до 8мл на грам нітропродукту чи більше, переважно в межах від2 У с до 6 і особливо - від З до 4мл/г. . Конденсацію проводять за температур, що можуть знаходитися в межах від температури навколишнього и? середовища до приблизно 1507С, причому гарні результати досягаються за температур, що не перевищують приблизно 125"С, переважно - за температур приблизно від 40"С до 100"С.
Конденсація йде відносно легко і, як правило, протягом приблизно від 15 хвилин до 5 годин з тривалістю -і реакції від ЗО до 90 хвилин. Практично, ступінь завершення реакції перевіряють аналітично, і реакцію продовжують доти, поки не буде досягнутий бажаний ступінь її завершення. - Виділення продукту формули (І), утвореного при вищезгаданій конденсації, можна здійснити, використовуючи
Ф стандартні способи, які відомі фахівцям у цій області. Особливо вигідно те, що продукт можна виділити за 5р допомогою використання відповідного способу кристалізації. Отже, у типовому випадку виділення, після о завершення реакції альдегіду (Ії) з ацетатом М-трет-бутилгідроксіамонію (ІІІ) реакційну суміш охолоджують до с» температури навколишнього середовища, а потім фільтрують, щоб видалити будь-які нерозчинні речовини.
Фільтрат потім доводять до температури, що може бути від 0"С до температури кипіння розчиннику, але переважно - від 35 до 50"С, а кристалізацію ініціюють додаванням відповідного засобу кристалізації типу дв ізопропілового спирту чи етилацетату. Оптимальна температура осадження може змінюватися в залежності від масштабу реакції, у залежності від того, перемішують суспензію чи залишають її у спокої, і від необхідного
Ф) розміру частинок твердого продукту. ка Кристалізуюча речовина є, як правило, органічною рідиною, що може змішуватися з реакційний розчинником, але такою, у якій нітропродукт менш розчинний. Ця речовина являє собою, як правило, летучий матеріал, що бо Містить 5 чи менше атомів карбону. Твердий продукт виділяють за допомогою фільтрації та висушують.
Особливо бажано . використовувати як кристалізатор ізопропіловий спирт.
Іншим способом кристалізацію можна викликати додаванням відповідної речовини типу ізопропілового спирту чи етилацетату без попереднього нагрівання фільтрату. Знову ж, особливо бажано використання ізопропілового спирту. 65 Вміст води в двонатрієвій солі «-(2,4-дисульфофеніл)-М-трет-бутилнітрону, отриманої способом за цим винаходом, залежить від характеру методики, яку використовують для виділення продукту, і заключного процесу сушки, який використовують. Таким чином, екстенсивна сушка за підвищеної температури і під зниженим тиском дасть безводний по суті матеріал. Такий матеріал, однак, помітно гігроскопічний, у результаті чого утворюється тригідрат. Висушування тригідрату відновлює безводну форму. Тригідрат отримують безпосередньо за допомогою кристалізації двонатрієвої солі о-(2,4-дисульфофеніл)-М-трет-бутилнітрону з гарячої води, чи пропусканням зволоженого повітря через твердий продукт.
Додавання приблизно 595 за об'ємом води до кристалізатору може сприяти перетворенню продукту в гідратовану форму й зменшити кількість оклюдованих органічних рідин у чистому продукті та може понизити вміст домішок, наприклад, альдегіду, що не встиг прореагувати. 70 Винахід ілюстровано наступними прикладами, але в жодному разі не обмежено ними.
Приклад 1
Двонатріева сіль о-(2,4-дисульфофеніл)-М-трет-бутилнітрону (масштаб 10Гг)
Двонатрієву сіль 4-форміл-1,3-бензолдисульфокислоти (10,0г, 27,бммоль, 85,695 масова частка), ацетат
М-трет-бутилгідроксиламонію (6б,1г, 37,5ммоль, 1,4екв., 91,6956 масова частка, воду (2г) і метанол (З8Гг) 75 додавали до 100мл тригорлої колби за кімнатної температури в атмосфері азоту. Суміш розмішували і колбу поміщали на масляну баню, яку витримували при 72"С. Через 2,Згод. аналіз за допомогою ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія) (частка в 95) показав, що залишилося менше 0,390 двонатрієвої солі 4-форміл-1,3-бензолдисульфокислоти. Чистий фільтрат охолоджували до 20"С і відфільтровували. Чистий розчин поміщали у колбу на 250мл зі зворотним холодильником, нагрівали до кипіння, а потім додавали краплями ізопропіловий спирт (70г). Після додавання ізопропілового спирту (40г) починалася кристалізація.
Гарячу баню заміняли холодною водяною банею, і рідкий розчин охолоджували до 117"С. Через 30 хвилин продукт виділяли за допомогою фільтрації та висушували відсмоктуванням, отримавши білу тверду речовину (11,27). Цей матеріал висушували протягом ночі при 50"С у вакуумній сушильній шафі. Маса виділеного висушеного продукту була 8,55г (78,8905). с
Виявилося, що чистота, визначена за допомогою хроматографії (частка в 95, ВЕРХ), відповідала вмісту двонатрієвої солі «-(2,4-дисульфофенил)-М-трет-бутилнитрону більше 99965. о
Приклад 2
Двонатрієва сіль у-(2,4-дисульфофФеніл)-М-трет-бутилнітрону (масштаб 100Гг)
Двонатрієву сіль 4-форміл-1,3-бензолдисульфокислоти (100,0г, 0,3їмоль, 96,395 масова частка), ацетат (9 М-трет-бутил гідроксил амонію (66,8г, 0,4Змоль, 1,4екв., 97,095 масова частка), воду (10г) і метанол (337мл) ю додавали у опоряджену чохлом тригорлу колбу на 1л при температурі навколишнього середовища. Суміш розмішували і нагрівали при 72"С.Через З години ВЕРХ-аналіз показав, що частка двонатрієвої солі «(0 4-форміл-1,3-бензолдисульфокислоти була менше 0,295. Реакційну суміш охолоджували й фільтрували. «-
Фільтрат переміщали в апарат на 2л зі зворотним холодильником і нагрівали до 807"С. Коли суміш починала кипіти, краплями додавали ізопропіловий спирт (76б5мл), і нагрівання продовжували протягом наступних 0,5год. -
Отриману суспензію охолоджували до нижче 117С. Білий твердий продукт відфільтровували і висушували при 50"С у вакуумній сушильній шафі протягом 24год. Вихід склав 83,Огр. (72,890).
Чистота, визначена за допомогою хроматографа (частка в 95 за ВЕРХ), відповідала вмісту двонатрієвої « солі а-(2,4-дисульфофенил)-М-трет-бутилнитрону більше за 99905.
Приклад З о, с Двонатрієва сіль у-(2,4-дисульфофеніл)-М-трет-бутилнітрону (масштаб 500Гг) "з Двонатрієву сіль 4-форміл-1,3-бензолдисульфокислоти (500,0г, 1,4моль, 87,095 масова частка.), ацетат " М-трет-бутилгідроксиламонію (336,0г, 2,18моль, 1,бекв., 97,05 масова частка), воду (20г) і метанол (1700мл) завантажували при кімнатній температурі в 5-літрову опоряджену чохлом тригорлу колбу, оснащену зверху мішалкою й лабораторною нагрівальною банею з рециркуляцією. Суміш перемішували, і колбу нагрівали до - 727"С. Через З, Огод. розчин фільтрували. Фільтрат потім нагрівали до 807"С і кип'ятили під зворотним - холодильником протягом 1 години. Потім розчинник (/бОмл) видаляли дистиляцією за атмосферного тиску.
Потім додавали ізопропіловий спирт (2200мл) і суспензію, охолоджену до температури менше 117с,
Ме. відфільтровували і висушували у вакуумній сушильній шафі протягом У9бгод. для того, щоб одержати білий (сло 20 продукт у твердому виді.
Чистота, визначена за допомогою хроматографа (частка у 95 за ВЕРХ), відповідала вмісту двонатрієвої с» солі а-(2,4-дисульфофенил)-М-трет-бутилнитрону 9996.
Приклад 4
Двонатрієва сіль у-(2,4-дисульфофеніл)-М-трет-бутилнітрону (масштаб 750г)
Двонатрієву сіль 4-форміл-1,3-бензолдисульфокислоти (750,0г, 2,32моль, 85,695 масова частка), ацетат
ГФ) М-трет-бутилгідроксиламонію (501,0г, 3,2бмоль, 1,4екв., 91,695 масова частка), воду (150г) і метанол (253Омл) 7 додавали в 5-літрову опоряджену чохлом тригорлу колбу при температурі навколишнього середовища. Суміш розмішували і нагрівали до 72"С. Через 3,2год. ВЕРХ-аналіз показав, що залишилося менше 0,290 4-форміл-1,3-двонатрієвої солі бензолдисульфокислоти. Реакційну суміш фільтрували через лінійний фільтр. 60 Фільтрат переміщали в перегінний апарат, і розчин нагрівали потім до 807С. Потім додавали ізопропіловий спирт (100Омл), і починали дистиляцію. Додавали другу частину ізопропілового спирту (100Омл), і дистиляцію продовжували доти, поки температура дистиляту не досягала 80"С. Отриману в результаті суспензію охолоджували нижче 11"С, відфільтровували, і отриманий твердий залишок висушували протягом 2год., щоб одержати білий твердий продукт. Вихід складав 744,5г (80,7905). 65 Чистота, визначена за допомогою хроматографу (частка у 95 за ВЕРХ), відповідала вмісту двонатрієвої солі а-(2,4-дисульфофенил)-М-трет-бутилнітрону більше за 99965.
Приклад 5
Двонатрієва сіль у-(2,4-дисульфрфеніл)-М-трет-бутилнітрону (масштаб 100Гг)
Двонатрієву сіль 4-форміл-1,3-бензолдисульфокислоти (100,0г, 0,3їмоль, 96,395 масова частка),
М-трет-бутилгідроксіамонію ацетат (66,8г, 0,4Змоль, 1,4екв., 97,095 масова частка), воду (20г) і метанол (337мл) поміщали в 1-літрову тригорлу колбу, оснащену нагрівальною оболонкою, за кімнатної температури.
Суміш розмішували і нагрівали до 72"С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Потім додавали метилат натрію (З,5г, 64,7ммоль), і суміш розмішували протягом 0,5год. Потім суміш фільтрували.
ВЕРХ-аналіз показав, що у фільтраті залишилося менше 0,295 двонатрієвої солі 4-форміл-1,3-бензолдисульфокислоти. Реакційну суміш переносили потім у 1-літровий перегінний апарат, і розчин нагрівали до 80"С. Після того, як було зібрано 100мл дистиляту, додавали ізопропіловий спирт (400мл), і дистиляцію продовжували доти, поки температура дистиляту не досягала 78"С. Отриману в результаті суспензію фільтрували при 60"С, і отриманий твердий залишок висушували у вакуумній сушильній шафі 75 протягом 24год., щоб одержати білий твердий продукт. Вихід був 91,1г (82,8905).
Чистота, визначена за допомогою хроматографа (частка у 95 за ВЕРХ), відповідала вмісту двонатрієвої солі а-(2,4-дисульфофенил)-М-трет-бутилнитрону більше 99965.
Приклад 6
Двонатрієва сіль у-(2,4-дисульфофеніл)-М-трет-бутилнітрону (без добавки води) (масштаб 100Гг) 20 Двонатрієву сіль 4-форміл-1,3-бензолдисульфокислоти (100,0г, 0,32моль, 99,695 масова частка) додавали в 1-літрову круглодонну колбу, оснащену магнітною мішалкою і нагрівальним кожухом. Послідовно додавали метанол (400мл) і ацетат М-трет-бутилгідроксіамонію (73,9г, О0,48моль, 1,5екв., 97,095 масова частка). Суміш перемішували і нагрівали зі зворотним холодильником. Через бгод. ВЕРХ-аналіз показав частку о-(2,4-дисульфофеніл)-М-трет-бутилнітрону 99,195. Реакційна суміш була білою суспензією. Потім СМ 25 додавали ізопропіловий спирт (80Омл), і суспензію охолоджували до 27. Продукт відфільтровували з Ге) використанням лійки Бюхнера, промивали ізопропіловим спиртом (200мл) і потім висушували у вакуумній сушильній шафі при 507С протягом 7год. Вихід був 88,0г (71,995). Цей приклад показує, що конденсацію можна проводити без додавання води до реакційної суміші.
Приклад 7 ме) 30 Двонатрієва сіль у-(2,4-дисульФофФеніл)-М-трет-бутилнітрону (кількість 4600Гг) ю
Двонатрієву сіль 4-форміл-1,3-бензолдисульфокислоти (4590,9г, 14,3моль, 98,095 масова частка), ацетат
М-трет-бутилгідроксиламонію (3988,4г, 24,бмоль, 1,4екв., 97,095 масова частка), воду (7бОмл) і метанол (12,бл) о розмішували і нагрівали в 50-літровому реакторі при температурі рубашки 72"С. Через бохв. кип'ятіння під «-- зворотним холодильником ВЕРХ-аналіз показав, що реакція закінчилася (залишилося менше 0,395 двонатрієвої 39 солі 4-форміл-1,3-бензолдисульфокислоти). Гарячий прозорий розчин переносили через лінійний фільтр у в другий 50-літровий реактор, попередньо підігрітий до 75"С. Після додаткового ЗО хвилинного кип'ятіння під зворотним холодильником реактор охолоджували до 457"С додавали ізопропіловий спирт (30,Ол) при швидкості 1-2л/хвилину. Реакційну суміш охолоджували до менше З0"С, фільтрували, промивали ізопропіловим спиртом, « далі висушували в сушильній шафі Грюнберга при 707С протягом 47 годин, одержавши білий твердий продукт. З 40 Вихід склав 8195. с Приклад 8 "з Двонатрієва сіль /9у-(2,4-дисульфофеніл)-М-трет-бутилнітрону (кількість 4600г) Двонатрієву сіль " 4-форміл-1,3-бензолдисульфокислоти (4598, 9г, 14 4моль, 98090 масова частка), ацетат
М-трет-бутилгідроксиламонію (4000,0г, 24,бмоль, 98,095 масова частка), воду (7/5Омл) і метанол (12,бл) перемішували і нагрівали в 50-літровому реакторі при температурі 757С. Через бОохв. кип'ятіння під зворотним - холодильником ВЕРХ-аналіз показав, що реакція закінчилася (залишилося менше 0,295 двонатрієвої солі - 4-форміл-1,3-бензолдисульфокислоти). Гарячий прозорий розчин переносили через лінійний фільтр у другий 50-літровий реактор, попередньо підігрітий до 75"7С. Після додаткового ЗО хвилинного кип'ятіння під зворотним
Ф холодильником додавали ізопропіловий спирт (30,Ол) зі швидкістю 1-2л/хвилину. Реакційну суміш охолоджували с 50 до менше З30"С, відфільтровували, промивали ізопропиловим спиртом (2х8л), потім сушили в сушильній шафі
Грюнберга при 85"7С протягом 23 годин, одержавши білий твердий продукт. Вихід склав 76965. с» Приклад 9
Двонатріева сіль у-(2,4-дисульфофеніл)-М-трет-бутилнітрону (4Зкг)
Двонатрієву сіль 4-форміл-1,3-бензолдисульфокислоти (43Зкг) додавали при перемішуванні до 500-літрового реактору, який містив ацетат М-трет-бутилгідроксиламонію (З3Окг), воду (8,бл) та метанол (111кг) в інертній
ГФ) атмосфері (азоту). Суміш перемішували і нагрівали при температурі кожуха 70"С. Після того, як температура 7 всередині досягла 60"С, нагрівання продовжували протягом ще 2-18 годин. Реакцію вважали закінченою, коли
ВЕРХ-аналіз показав, що залишилося менше 0,395 двонатрієвої солі 4-форміл-1,3-бензолдисульфокислоти.
Гарячий чистий розчин переміщали через лінійний фільтр у другий 50-літровий реактор, попередньо підігрітий до 60 85"С. Далі додавали ізопропіловий спирт (267кг), щоб осадити продукт. Потім додавали воду (13,5л), і рідину відстоювали протягом 12-18 годин. Білу суспензію переносили до фільтрової сушилки, промивали ізопропіловим спиртом (2хХ71кг), потім висушували під вакуумом (у присутності слабкого потоку азоту) з температурою кожуха 807С для отримання білого твердого продукту (4ЗКгГ).
Неочікуване відкриття, що альдегід загальної формули (ІІ) може безпосередньо реагувати з ацетатом бо М-трет-бутилгідроксиламонію, робить цей факт особливо вигідним. Вільна форма основи
М-трет-бутилгідроксиламін нестабільна, маючи тенденцію особливо піддаватися окисненню повітрям. Це виявлено утворенням синього забарвлення, що вказує на присутність продукту окиснення, 2-метил-2-нітрозопропану. Вільну основу М-трет-бутилгідроксиламіну не можна тому легко зберігати, але треба
Виготовляти безпосередньо перед використанням в кожному випадку, коли це потрібно. Це - потенційний недолік способів, що могли б вимагати обробки М-трет-бутилгідроксиламіну як вільної основи. Цей недолік починає особливо спричиняти неприємності, коли реакцію проводять у великому масштабі. Безпосереднє використання в цьому винаході ацетату М-трет-бутилгідроксиламіну дає вирішення цієї проблеми.
Більше того, якщо в наведеному вище способі ацетат М-трет-бутилгідроксиламонію замінити іншими солями, 7/0 наприклад, хлоридом М-трет-бутилгідроксиламонію, реакція не буде перебігати задовільно.
Мало того, що ацетат М-трет-бутилгідроксиламонію можна використовувати в цьому винаході безпосередньо, але також і реакція з альдегідом формули (ІІ) протікає значно швидше, ніж коли використовують вільну основу М-трет-бутилгідроксиламіну. Таким чином, у цьому способі, реакція, як правило, завершується в межах 1,5 годин, навіть при кількості 5000Гг.
Claims (10)
1. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І)
р. Е (0) ши 07 с » Е о де кожний К незалежно є ЗОЗН або її сіль, який включає реакцію альдегіду загальної формули (ІЇ) Е «1 (зе) СНО ою (Се) Е - де К визначено вище, - з ацетатом М-трет-бутилгідроксиламонію у рідкому реакційному розчиннику.
2. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що В - 5ОзМа".
З.Спосіб за п.1 чи п.2, який відрізняється тим, що на еквівалент альдегіду (Ії) використовують від 1,25 до « 2,5 еквівалентів ацетату М-трет-бутилгідроксиламонію. З
4. Спосіб за будь-яким з пп.1 - 3, який відрізняється тим, що реакційний розчинник містить спирт.
с 5. Спосіб за будь-яким з пп.1 - 3, який відрізняється тим, що реакційний розчинник містить суміш спиртів. "» 6. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що спирт є метанолом.
п . - . . НЯ - .
7. Спосіб за будь-яким з пп. 4 - б, який відрізняється тим, що реакційний розчинник містить до 10 95 за об'ємом води.
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що реакційний розчинник містить приблизно 5 95 за об'ємом води. Ше
9. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 8, який відрізняється тим, що продукт виділяють кристалізацією, яку - проводять при додаванні ізопропілового спирту до реакційної суміші.
10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що на один еквівалент альдегіду (ІЇ) використовують від 1,6 до Фо 2,0 еквівалентів ацетату М-трет-бутилгідроксиламонію. 1 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних с» мікросхем", 2004, М 12, 15.12.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0000055A SE0000055D0 (sv) | 2000-01-10 | 2000-01-10 | Novel process |
| PCT/SE2001/000007 WO2001051460A1 (en) | 2000-01-10 | 2001-01-04 | NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF α-(2-4-DISULFOPHENYL)-N-TERT-BUTYLNITRONE AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA71653C2 true UA71653C2 (en) | 2004-12-15 |
Family
ID=20278055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002065094A UA71653C2 (en) | 2000-01-10 | 2001-04-01 | A METHOD FOR THE PREPARATION OF a-(2,4-DISULFOPHENYL)-N-TRET-BUTYLNITRONE AND SALTS THEREOF |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6479697B2 (uk) |
| EP (1) | EP1265856B1 (uk) |
| JP (1) | JP3748821B2 (uk) |
| KR (1) | KR100687167B1 (uk) |
| CN (1) | CN1198798C (uk) |
| AR (1) | AR029431A1 (uk) |
| AT (1) | ATE263753T1 (uk) |
| AU (1) | AU783255B2 (uk) |
| BR (1) | BR0107483A (uk) |
| CA (1) | CA2395971A1 (uk) |
| CO (1) | CO5280203A1 (uk) |
| DE (1) | DE60102679T2 (uk) |
| DK (1) | DK1265856T3 (uk) |
| EE (1) | EE200200385A (uk) |
| ES (1) | ES2217114T3 (uk) |
| HU (1) | HU225298B1 (uk) |
| IL (2) | IL150403A0 (uk) |
| IS (1) | IS6456A (uk) |
| MX (1) | MXPA02006674A (uk) |
| MY (1) | MY122830A (uk) |
| NO (1) | NO20023316L (uk) |
| NZ (1) | NZ519828A (uk) |
| PL (1) | PL357106A1 (uk) |
| PT (1) | PT1265856E (uk) |
| RU (1) | RU2259996C2 (uk) |
| SE (1) | SE0000055D0 (uk) |
| SK (1) | SK9932002A3 (uk) |
| TR (1) | TR200401307T4 (uk) |
| TW (1) | TW572880B (uk) |
| UA (1) | UA71653C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001051460A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200204872B (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1821016B1 (en) | 2002-02-14 | 2014-04-09 | Videojet Technologies Inc. | Solenoid valve |
| US20050059638A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-03-17 | Kelly Michael G. | Aryl, heteroaromatic and bicyclic aryl nitrone compounds, prodrugs and pharmaceutical compositions of the same to treat human disorders |
| US20050182060A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Kelly Michael G. | 2-Substituted and 4-substituted aryl nitrone compounds |
| US20080193783A1 (en) * | 2004-12-01 | 2008-08-14 | Toyo Boseki Kabushiki Kaisha | Polyester Resin Film and Process for Producing the Same |
| US7385028B2 (en) * | 2004-12-22 | 2008-06-10 | Ambrx, Inc | Derivatization of non-natural amino acids and polypeptides |
| WO2007013844A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Astrazeneca Ab | Use of 4-[(tert-butylimino)benzene-1,3-disulfonate n-oxide against nausea |
| EP2242360B1 (en) * | 2008-02-12 | 2015-04-08 | Tosk, Inc. | Doxorubicin adjuvants to reduce toxicity and methods for using the same |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1437188A (fr) | 1964-06-17 | 1966-04-29 | Du Pont | Procédé de fabrication d'alpha-phényl-nu-méthyl nitrone |
| US5488145A (en) * | 1993-12-23 | 1996-01-30 | Oklahoma Medical Research Foundation | 2,4-disulfonyl phenyl butyl nitrone, its salts, and their use as pharmaceutical free radical traps |
| SE9802507D0 (sv) | 1998-07-10 | 1998-07-10 | Astra Ab | Novel salts |
-
2000
- 2000-01-10 SE SE0000055A patent/SE0000055D0/xx unknown
-
2001
- 2001-01-04 PT PT01901619T patent/PT1265856E/pt unknown
- 2001-01-04 KR KR1020027008862A patent/KR100687167B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-04 SK SK993-2002A patent/SK9932002A3/sk unknown
- 2001-01-04 HU HU0204111A patent/HU225298B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-04 TR TR2004/01307T patent/TR200401307T4/xx unknown
- 2001-01-04 IL IL15040301A patent/IL150403A0/xx active IP Right Grant
- 2001-01-04 ES ES01901619T patent/ES2217114T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-04 NZ NZ519828A patent/NZ519828A/en unknown
- 2001-01-04 EP EP01901619A patent/EP1265856B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-04 DE DE60102679T patent/DE60102679T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-04 US US09/806,832 patent/US6479697B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-04 CA CA002395971A patent/CA2395971A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-04 RU RU2002118320/04A patent/RU2259996C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-04 PL PL01357106A patent/PL357106A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-01-04 MX MXPA02006674A patent/MXPA02006674A/es active IP Right Grant
- 2001-01-04 CN CNB018035841A patent/CN1198798C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-04 BR BR0107483-0A patent/BR0107483A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-04 TW TW90100196A patent/TW572880B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-01-04 AU AU27203/01A patent/AU783255B2/en not_active Ceased
- 2001-01-04 WO PCT/SE2001/000007 patent/WO2001051460A1/en not_active Ceased
- 2001-01-04 DK DK01901619T patent/DK1265856T3/da active
- 2001-01-04 EE EEP200200385A patent/EE200200385A/xx unknown
- 2001-01-04 AT AT01901619T patent/ATE263753T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-01-04 JP JP2001551842A patent/JP3748821B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-05 AR ARP010100045A patent/AR029431A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-05 CO CO01000729A patent/CO5280203A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-08 MY MYPI20010054A patent/MY122830A/en unknown
- 2001-04-01 UA UA2002065094A patent/UA71653C2/uk unknown
-
2002
- 2002-06-18 ZA ZA200204872A patent/ZA200204872B/en unknown
- 2002-06-25 IL IL150403A patent/IL150403A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-04 IS IS6456A patent/IS6456A/is unknown
- 2002-07-09 NO NO20023316A patent/NO20023316L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA53742C2 (uk) | Спосіб одержання альдегідів, які використовують при синтезі сполук, цінних як антифолати | |
| KR100687167B1 (ko) | α-(2-4-디술포페닐)-Ｎ-ｔｅｒｔ-부틸니트론 및 제약상허용되는 그의 염의 신규 제조 방법 | |
| EP1250320B1 (en) | Novel process for the preparation of alpha-(2,4-disulfophenyl)-n-tert-butylnitrone and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US4965404A (en) | Process for the preparation of lithium diphenylphosphinobenzene-m-monosulfonate | |
| EP1968925A2 (fr) | Procede de preparation de difluoroethanol | |
| JP4551514B2 (ja) | 不飽和炭化水素残基置換アニリン類の製造方法 | |
| JP2917495B2 (ja) | 光学活性１，２―プロパンジアミンの製造法 | |
| JP3927835B2 (ja) | ヨウ化芳香族化合物ジアセテートの製造方法 | |
| JP3924027B2 (ja) | オルソヒドロキシマンデル酸ナトリウム／フエノール／水錯体、その製造法及びオルソヒドロキシマンデル酸ナトリウムの分離のための使用 | |
| JP4825969B2 (ja) | 第３級アルコールの製造方法 | |
| WO2011150950A1 (en) | 2-methyl-5-vinylpyridinium salts | |
| JPH0977783A (ja) | ジフェニルホスフィノベンゼン−ｍ−モノスルホン酸の精製法 | |
| JPH0236178A (ja) | ４−ヒドロキシクマリンの製造法 | |
| SK15972002A3 (sk) | Spôsob prípravy a čistenia tramadolu a tramadol hydrogénchloridu | |
| JPH0940650A (ja) | ２−ピラゾリン類の製造法 | |
| FR2819807A1 (fr) | Procede de synthese de l'acide dihydroxymalonique et de ses sels dibasiques |