UA73155C2 - Substituted by piperidine and piperazine n-hydroxyformamides as metalloproteinase inhibitors - Google Patents

Substituted by piperidine and piperazine n-hydroxyformamides as metalloproteinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
UA73155C2
UA73155C2 UA2002075698A UA2002075698A UA73155C2 UA 73155 C2 UA73155 C2 UA 73155C2 UA 2002075698 A UA2002075698 A UA 2002075698A UA 2002075698 A UA2002075698 A UA 2002075698A UA 73155 C2 UA73155 C2 UA 73155C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
formula
pyridyl
pharmaceutically acceptable
methyl
Prior art date
Application number
UA2002075698A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA73155C2 publication Critical patent/UA73155C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується сполук, придатних для інгібування металопротеїназ, зокрема, у фармацевтичних 2 композиціях, а також їх використання.
Сполуки винаходу є інгібіторами одного або кількох ензимів протеїназ. Металопротеази є надродиною протеїназ (ензимів), кількість яких значно зросла протягом останніх років. Структурно і функціонально ці ензими були класифіковані на родини і підродини, як це описано у М.М. Ноорег (1994) РЕВ5 І ецегз 354:1-6.
Прикладами металопротеїназ можуть бути такі матричні металопротеїнази (ММП), як колагенази (ММП1б 70 ММмпвВб ММП13), желатинази (ММП2, ММП9), стромелізини (ММПЗ, ММП10, ММП11), матрилізин (ММІ17), металоеластаза (ММП12), енамелізин (ММП19), МІ-ММПи (ММП14, ММП15, ММП16, ММП17); репролізин або адамалізин, або родина МОС, яка включає такі секретази і шедази, як конвертуючі ТМЕ ензими (АБАМТІ0 і ТАСЕ); астицинова родина, яка включає такі . ензими, як обробляюча проколаген протеїназа (РСР); і інші металопротеїнази, наприклад, агреканаза; конвертуюча ендотелій родина ензимів і родина, що конвертує 72 ангіотензин.
Вважають, що металопротеїнази є важливим фактором у багатьох фізіологічних хворобливих процесах, які включають таку перебудову тканини, як ембріональний розвиток, утворення кісток і перебудову матки під час менструації. Причиною цього є здатність металопротеїназ розщеплювати велику кількість типів таких матричних субстратів, як колаген, протеоглікан і фібронектин. Металопротеїнази, як вважається, є важливими у процесах обробки або секреції важливих біологічних клітинних медіаторів, наприклад, фактора некрозу пухлини (ТМЕ); і посттрансляційної протеолізної обробки, або розщеплення таких біологічно важливих протеїнів мембрани, як рецептор СО23 низької афіності ІДЕ (більш повний перелік можна знайти у М.М. Ноорег еї аї., (1997) Віоспет .). 321:265-279).
Металопротеїнази пов'язані з багатьма хворобливими станами. Інгібування активності однієї або кількох с металопротеїназ може суттєво допомогти у лікуванні таких станів, як різні запалювальні і алергічні Ге) захворювання, наприклад, запалення суглобів (особливо ревматоїдний артрит, остеоартрит і подагра), запалення шлунково-кишкового тракту (особливо запалення кишечника, виразковий коліт і гастрит), запалення шкіри (особливо псоріаз, екзема, дермитит); пухлинні метастази або інвазії; хвороби, пов'язані з неконтрольованою деградіцією позаклітинної матриці, наприклад, остеоартрит; кісткові резорптивні хвороби о (наприклад, остеопороз і хвороба Паже); захворювання, пов'язані з аберантним ангіогенезом; переродження ю колагену, пов'язане з діабетом, періодонтальною хворобою (гінгівіт), виразка роговиці, виразка шкіри, постопераційні стани (наприклад, прорив прямої кишки) і заживлення пошкоджень шкіри; деміелінаційні -- захворювання центральної і периферійної нервової системи (наприклад, множинний склероз); хвороба со
Альцгеймера; переродження позаклітинної матриці, пов'язане з серцево-судинними захворюваннями 3о (наприклад, рестеноз і атеросклероз); і хронічні хвороби утруднення дихання, СОРО (наприклад, роль таких в
ММП, як ММП112, розглянута у Апдегзоп і Зпіпадажа, 1999, Ситепі Оріпіоп іп Апіі-іаттайюгу і
Іттипотоаціайгу Іпмевіїдайопа! Огидв, 1(1): 29-38.
Серед відомих інгбіторів металопротеїнази різні класи сполук мають різну силу дії і селективність при « інгібуванні різних металопротеїназ. Ми виявили новий клас сполук, які є інгібіторами металопротеїназ, зокрема З
Ммп-13 і ММП-9. Сполуки винаходу мають лікувальну дію і/або фармакінетичні якості. с ММП13, або колагеназа 3, була спочатку клонована з бібліотеки СДНК, одержаної з пухлини грудей (9.М.Р.
Із» Егейе еї аї., (1994), доигпа! ої Віоіодісаї Спетівігу, 269(24)3: 16766-16773). Аналіз РУК-КМА РНК з широкого набору тканин показав, що експресія ММП13 обмежується карциномою грудей, оскільки вона не була виявлена у фіброаденомах грудей, нормальних або спокійних, у плаценті, печінці, яєчниках, матці, простаті або паротидній залозі або у лініях клітин раку грудей (Т47-О0, МОСЕ-7 і 2К75-1). Після цих спостережень ММП13 була виявлена у і трансформованих кератиноцитах епідерми (М. Уопапезоп еї аї., (1997), Се Огоулп Оійег., 8(2): 243-250), у оз карциномах лускатих клітин (М. допапезоп еї аї., (1997), Ат. 9. Раїйої., 151(2): 499-508), і епідермальних пухлинах (К. Аїігоїа еї аї., (1997), 9. Іпмеві. ЮОегптаїйоі., 109(2): 225-231). Ці результати дозволяють - припустити, що ММП13З виробляється трансформованими епітеліальними клітинами і, можливо, беруть участь у сл 20 деградації позаклітинної матриці і взаємодії клітина-матриця, пов'язаних з метастазами, особливо, згідно з спостереженнями, з пошкодженнями, викликаними інвазійним раком грудей, і з злоякісним розростанням сл епітелію при карциногенезі шкіри.
Нещодавно опубліковані дані вказують, що ММП впливає на перетворення інших з'єднувальних тканин.
Наприклад, специфічність ММІ113 до субстратів і селективність до деградації колагену типу ІІ дозволяє 29 припустити, що вона бере участь у первісній осифікації і скелетному ремоделюванні (Р.С. Міїснеї! еї аї.,
ГФ) (1996), 9. Сііп. Іпмеві,, 97(3): 761-768; М. Кпацйрег еї аї., (1996), Те Віоспетіса! дошигпа!Ї, 271: 1544-1550;
М.-апіе-Васкаанті ей аї., (1997), ар. Іпмеві, 76(5): 717-728; М. Чопапззоп еї аї., (1997), Оем. бБуп., о 208(3): 387-397), у таких деструктивних кісткових захворюваннях, як ревматоїдний і остеоартрит (0. Уегпіске ег аї.,, (1996), у. КПпешитаїйоіІ., 23: 590-595; Р.С. МіїснеїЇ ек аїЇ., (1996), 9. Сііп. Іпмеві, 97(3): 761-768; 60 о. ШПпау еї аї., (1997), Агійгйіз КПецйт, 40(8): 1391-1399) і у асептичному послабленні протезу стегна (5.
Ітаї еї аї., (1998), У. Вопе Чоїпі Зиго. Вг., 80(4): 701-710). Був відзначений зв'язок ММП13З з хронічним періодонтитом у дорослих, оскільки був виявлений у епітелії хронічно запаленої слизової (М.). Міо еї аІ.(1998), Ат. У). Раїйої., 152(6): 1489-1499), і з ремоделюванням колагенної матриці у хронічних ранах (М.
Мааїато еї а!., (1997), 9. Іпмеві. ЮОегтацо!., 109(1): 96-101). бо ММП9 (желатиназа В; колагеназа типу ІМ, 92кДа; желатиназа 92кДа) є протеїном секреції, який був спочатку очищений і потім клонований, з встановленням послідовності, у 1989 (5.М. УМіІйпеї!т еї аї., (1989), 9. Віо!.
Спет., 264(29): 17213-17221). Публікація еггайшт - 9. Віої. Спет., (1990), 265(36): 22570). Останній огляд щодо ММП9 дає детальну інформацію про цю протеазу: Т.Н. Ми б 727. ММегр (1998), Майіх МеїаІоргоїеіпазез,
Е4Я. М.С. Рагке 5 К.Р. Меспат., рр 115-148. Асадетіс Ргезв. ІЗВМ 0-12-545090-7). Авторами були відзначені такі особливості.
Експресія ММП9 нормально обмежується нечисленними типами клітин, включаючи трофобласти, остеокласти, нейтрофіли і макрофаги. її експресія у цих і інших клітинах може бути індукована кількома медіаторами, включаючи піддання клітин дії факторів росту або цитокінам. Ці медіатори часто ініціюють /о запалювальну реакцію. Як і інші ММП секреції, ММПЗ9 вивільняється як неактивний проензим, який у подальшому розщеплюється з утворенням ензиматично активного ензима. Протеази, потрібні для такої активації іп мімо, невідомі. Баланс між активною ММП9 і неактивним ензимом іп мімо регулюється взаємодією з ТІМР-1 (інгібітор тканини протоїнази-1), протеїном природного походження. ТІМР-1 приєднується до С-термінального регіона
ММП9, викликаючи інгібування каталітичного домена ММП9. Баланс індукованої експресії про-ММП9, /5 розщеплення про- на активну ММП9 і присутності ТІМР-1 визначає рівень каталітично активної ММПУ у локальному сайті. Протеолітично активна ММП9 атакує субстрати, які включають желатин, еластин і природні колагени типів ІМ і М; вона не виявляє активності проти природного колагену типу І, протеогліканів або ламінинів.
Є дані, що виявляють роль ММП9 у різних фізіологічних і патологічних процесах. Участь у фізіологічних процесах включає інвазію ембріональних трофобластів через епітелій матки на ранніх стадіях імплантації ембріона; ММІ9 бере деяку участь у рості і розвитку кісток і у міграції запалювальних клітин з судин у тканини. Підвищену експресію ММІ9 спостерігали у певних патологічних станах, наприклад, при артриті, метастазах пухлин, склерозі Альцгеймера і множинному склерозі і розриві тканини при атеросклерозі, який веде до гострих коронарних станів, наприклад, інфаркту міокарду.
Об'єктом винаходу є сполуки загальної формули сч в-Х-(СНо)т-(СВ18 2)4-МІ-СОУ, о призначені для використання у виготовленні медикаменту для профілактики станів, пов'язаних з матричними металопротеїназами. Бажаною є сполука формули
М-115-І4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-сульфонілметил/)|-2-метилпропіл)-М-гідроксиформамід.
Ми знайшли сполуки, які є потужними інгібіторами ММП13З і мають бажаний профіль активності. ю
Першим об'єктом винаходу є сполука формули 1 о в-х м вв 2 «-
Мч К но Ссно ї і, де В - фенільна група монозаміщена у 3-й або 4-й позиції галогеном або трифлуорметилом, або двозаміщена /їч- у 3-й або 4-й позиції галогеном (тим же або іншим); або В репрезентує 2-піридильну або З-піридилоксильну групу, монозаміщену у 4-й, 5-й або 6-й позиції галогеном, трифлуорметилом, ціаногрупою або С. далкілом; або
В репрезентує 4-піримідинільну групу, як варіант, заміщену у 6-й позиції галогеном або С. залкілом; «
Х - атом карбону або нітрогену;
КІ О0- о триметил-1-гідантоїн-Содалкільна або триметил-3-гідантоїн-Солалкільна група; феніл або т с Со далкілфеніл, монозаміщений у 3-й або 4-й позиції галогеном, трифлуорметилом, тіо- або С. залкільною, ч або Сізалкоксильною групою; феніл-БО2МНС» далкіл; 2-піридил або 2-піридил-Со алкіл; З-піридил або -» З-піридил-Со.далкіл; 2-піримідин-ЗСНоСН»; 2- або 4-піримідиніл-Со.лалкіл, монозаміщений одним галогеном, трифлуорметилом, С.ізалкілом, С.-залкоксилом, 2-піразинілом, як варіант, заміщеним галогеном або 2-піразиніл-Со лалкілом, як варіант, заміщеним галогеном; - Будь-яка згадана вище алкільна група може бути одноланцюговою або розгалуженою. с Бажаними є сполуки, у яких:
В - 4-хлорфеніл, 4-фторфеніл, 4-бромфеніл або 4-трифлуорфеніл; 2-піридил або 2-піридилоксил, - монозаміщений у 4-й або 5-й позиції такими сполуками, як 5-хлор-2-піридил, 5-фтор-2-піридил, с 50 5-бром-2-піридил, 5-трифлуорметил-2-піридил, 5-ціано-2-піридил, 5-метил-2-піридил; особливо, 4-фторфеніл, 5-хлор-2-піридил або 5-трифлуорметил-2-піридил; сл Х - атом нітрогену;
КІТ - З-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, З-піридил, 2-піридилпропіл, 2- або 4-піримідинілетил (як варіант, заміщений фтором), 2- або 4-піримідинілпропіл, 2-(2-піримідиніл)упропіл (як варіант, заміщений фтором); особливо 2-піримідинілпропіл, 2-(2-піримідиніл)упропіл (як варіант, заміщений фтором) або
Ге! 5-фтор-2-піримідинілетил.
Серед сполук формули І особливу підгрупу утворюють сполуки, у яких В - фенільна група, монозаміщена у де 3-й або 4-й позиції галогеном або трифлуорметилом, або двозаміщена у 3-й або 4-й позиції галогеном (тим же або іншим); або В - 2-піридильна або З-піридилоксильна група, монозаміщена у 4-й, 5-й або 6-й позиції 60 галогеном, трифлуорметилом або ціаногрупою; або В - 4-піримідинільна група, як варіант, заміщена у 6-й позиції галогеном або С. .алкілом; Х - атом карбону або нітрогену; К1 - триметил-1-гідантоїн-Со лалкільна або триметил-3-гідантоїн-Со.алкільна група; або К1 - феніл або С. алкіл-феніл, монозаміщений у 3-й або 4-й позиції галогеном, трифлуорметилом, тіо- або С.залкільною або Сізалкоксильною групою; або К1 - феніл-БОМНС»-4алкіл; або К1 - 2-піридил або 2-піридил-С» далкіл; або К1 - З-піридил або З-піридил-С» лалкіл; б5 або К1 - 2-піримідин-ЗСНЬСН»; або К1 - 2- або 4-піримідиніл-Со лалкіл, як варіант, монозаміщений галогеном, трифлуорметилом, С.ізалкілом, С.-залкоксилом, 2-піразинілом, як варіант, заміщеним галогеном або
2-піразиніл- Со лдалкілом; будь-яка з цих алкільних груп може бути одноланцюговою або розгалуженою.
Слід відзначити, що замісники і їх кількість у В і/або К71 обрані таким чином, щоб уникнути стерично небажених комбінацій.
Кожний з наведених прикладів сполук є незалежним об'єктом винаходу.
Якщо сполуки формули | мають оптично активні центри, винахід включає індивідуальні оптично активні форми і їх комбінації, а також їх відповідні рацемати. Рацемати можуть бути розділені на окремі оптично активні форми з допомогою відомих процедур |див. Адмапсед Огдапіс Спетівзігу, 3-а Ед, 9. Магсйп, рр 104-107), наприклад, утворенням дистереомеричних похідних, що мають зручні оптично активні додаткові екземпляри, з 7/0 подальшим відділенням і розщепленням цих додаткових екземплярів.
Сполуки згідно з винаходом можуть містити один або більше асиметрично заміщених атомів карбону.
Наявність таких асиметричних (хіральних) центрів може породити стереоізомери. В об'єм винаходу входять ці стереоізомери, включаючи енантіомери і діастереомери і їх суміші, включаючи рацемічні суміші.
У прикладах розглянуті ізоляція і характеризація певних енантіомерів. Вони можуть бути приготовлені /5 реакцією рацемічного матеріалу з хіральним додатком, з сепарацією утворених діастереомерів хроматографією і з подальшим розщепленням хірального додатку. Діастереомер, елюйований з колонки другим (за описаних вище умов), після розщеплення дає енантіомер, що має вищу активність при випробуванні. Ми вважаємо, що у кожному випадку активний стереомер має 5-стереохімію, але не обмежуємось цим визначенням. Активний енантіомер характеризується його похідною, елюйованою другою з сепараторної колонки. При використанні Візних сполук формули І, різних колонок або розчинів може порушити порядок елюювання найактивнішого енантіомера.
У прикладах розглянуті ізоляція і характеризація певних діастереомерів. Хроматографічна сепарація з подальшим випробуванням показали, що більш активний діастереомер елююється з сепараторної колонки першим (тобто більш активний діастереомер елююється з колонки першим). При використанні різних сполук сч ов формули І, різних колонок і/або розчинів може порушити порядок елюювання найактивнішого діастереомера.
Ми вважаємо, що сполуки формули | з двома хіральними центрами мають 5,5-стереохімію, але не і) обмежуємось цим визначенням.
Коли сполуки формули | мають таутомери, ми розглядаємо всі таутомеричні форми і їх комбінації і включаємо їх в об'єм винаходу як втілення. ю зо Як уже відзначалось, сполуки винаходу є інгібіторами металопротеїнази, зокрема інгібіторами ММЛ13. Кожна сполука формули І є окремим незалежним втіленням винаходу. Не зв'язуючи себе теоретичними міркуваннями, юю ми вважаємо, що сполуки винаходу мають селективну інгібуючу дію у будь-яких випадках інгібування ММПІ. На де необмежуючому прикладі можна показати 100-1000-разову селективність відносно інгібіторної активності ММП1.
Деякі сполуки винаходу можуть бути використані як інгібітори агреканази, тобто інгібітор деградації ме) зв агрекану. Інші сполуки винаходу можуть бути використані як інгібітори ММП9 і/або ММП12. ї-
Сполуки винаходу можуть бути фармацевтично прийнятними солями, включаючи такі кислотно адитивні солі, як-то гідрохлоридні, гідробромідні, цитратні і малеатні солі і солі фосфорної і сульфурової кислот. У іншому варіанті придатними є такі основні солі, як солі лужних металів, наприклад, натрію або калію, солі лужноземельних металів, наприклад, кальцію або магнію і органічні аміносолі, наприклад, триетиламін. «
Вони можуть також бути естерами, здатними до гідролізу іп мімо. Ці естери є фармацевтично прийнятними п») с естерами, які зазнають гідролізу у тілі людини з утворенням материнської сполуки. Такі естери можуть бути ідентифіковані введенням сполуки, наприклад, внутрішньовенно тестовим тваринам з подальшим аналізом рідин ;» тіла тварини. Придатні іп мімо карбоксильні естери включають метоксиметил, а гідроксильні включають форміл і ацетил, бажано, ацетил.
При використанні сполуки формули І або її фармацевтично прийнятних солі або естеру, здатного до гідролізу -І іп мімо, для лікування (включаючи профілактику) тварин, зокрема людини, їх виготовляють у вигляді композицій згідно з стандартною фармацевтичною практикою. о Отже, ще одним об'єктом винаходу є фармацевтична композиція, яка включає сполуку формули І або її - фармацевтично прийнятну сіль, або естер, здатний до гідролізу іп мімо і фармацевично прийнятного носія.
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можна вводити у будь-який стандартний спосіб, якого вимагає о лікування, наприклад, орально, локально, парентерально, під'язично, назально, вагінально, ректально або сп інгаляцією. Сполуки винаходу можна виготовляти у будь-якій відомій формі, наприклад, у вигляді таблеток, капсуль, водних або масляних розчинів, суспензій, емульсій, кремів, мазей, желе, носових уприскувань, суппозиторіїв, тонкодисперсних порошків або аерозолей для інгаліції і стерильних водних або масляних ов розчинів, суспензій або емульсій для парентерального введення (включаючи внутрішньовенне, внутрішньом'язове або інфузією). (Ф) На додаток до сполук винаходу фармацевтична композиція згідно з винаходом для лікування однієї або ка кількох з вищезазначених захворювань може включати один або більше інших фармакологічних агентів або може вводитись разом з ними (одночасно або у послідовності). во Нормальна денна доза фармацевтичних композицій згідно з винаходом становить для людини 0,5-75мг на кг маси тіла (бажано, 0,5-З3Омг/кг). Денну дозу можна вводити частинами. Точна доза сполуки і спосіб введення залежать від маси, віку і статі пацієнта, а також від конкретного хворобливого стану, згідно з терапевтичними вимогами.
Типова одинична доза містить приблизно 1-500мг сполуки винаходу. 65 Отже, іншим об'єктом винаходу є сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль, або естер, здатний до гідролізу іп мімо, призначені для використання у способі лікування тіла людини або тварини,
зокрема, їх використання для лікування захворювань або станів, медіаторами яких є ММП13З і/або агреканаза, і/або ММП9, і/або ММП12.
Ще одним об'єктом винаходу є спосіб лікування медіованих металопротеїназою хворобливих станів, який
Включає введення теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі, або естеру, здатного до гідролізу іп мімо. Хворобливі стани, медіатором яких є металопротеїназа, включають артрит (наприклад остеоартрит, атеросклероз, хронічні захворювання з утрудненням дихання.
Об'єктом винаходу є також процес приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, 70 або естеру, здатного до гідролізу іп мімо, який включає введення сполуки формули ІІ в реакцію з належною сполукою формули КІСНО для одержання алкену формули ІЇ з подальшим його перетворенням у сполуку формули ІМ, яка є пропрепаратом сполуки формули І, і, як варіант, включає утворення фармацевтично прийнятної солі, або естеру, здатного до гідролізу іп мімо, з сполуки формули І, згідно з наведеною нижче схемою: / М
В-Х 000 М-5О.Ме оо00оді7МО к/ " ї / х щи
ПТ в-х М-89, с щі і (6)
М в-х щ- й ши - зо чнОон ї ІФ) - м ві
І в-Х 0 й-8Фб о
МА М і - но сно
Сполуку формули ІЇ можна одержати введенням сполуки формули М в реакцію з сполукою формули МІ, у якій
В'є пропрепаратом В, а Х репрезентує Х або пропрепарат Х, придатний для реакції з В' Сполуку ІЇ можна « також приготувати з сполуки Мі! за схемою: з с м в г х М-50,Ме М ч» Мч п -І (95) ТУ в-х М-80.,Ме - І й 1 І сл І в-х М МІ
Й У и
ГФ) Деякі з вихідних матеріалів є комерційно доступними. Наведена далі таблиця містить деталі альдегідних 7 проміжних сполук і їх номери у Хімічних Рефератах. ксно Номери у Реєстрі Хімічних Рефератів 60 3-(2-піримідинілтіо)пропіональдегід 155957-56-5 3-(2-піразиніл)бутиральдегід 177615-94-0
З-фенілсульфоніламідопропанол 57483-28-0 4-(4- метоксифеніл)бутиральдегід 160093-24-3 бо 4-(З-метоксифеніл)бутиральдегід 113504-55-5
Альдегіди, що не мають Номера Реєстру Хімічних Рефератів 3-(2-піримідил)пропіональдегід. До розчину 2-бромпіримідину (7,95г, 0,55М) у ацетонітрилі (15О0мл) додають пропаргіловий спирт (4,2г, 0,075М), біс(трифеніл-фосфін)паладій( хлорид (75Омг, 1мММ), іодид міді (1ООмг, 0О,5М) і триетиламін (25мл, 0, 25М), суміш перемішують і гріють 2год. при 702С. Додають пропаргіловий спирт (2,1г, 0,038М), біс-(трифенілфосфін)паладій(ПІ)хлорид (375мг, 0,5мММ) і іодид міді (5Омг, 0,25М) і реакційну суміш гріють з перемішуванням ще год. при 7096.
Реакційну суміш випарюють до сухості, залишок адсорбують на силікагелі і хроматографують. Елюювання /о0 етилацетатом дає 3-(2-піримідил)проп-2-ін-3-ол у вигляді жовтої твердої речовини (4,45г, 6690). ЯМР (СОСІ з) 2,9(1Н, 9, 4,5(2Н, 4), 7,З(1Н, а), 8,8(2Н, 0. М5-МН 135. 3-(2-піримідил)проп-2-ін-3-ол (4,45, 0,033М) розчиняють у етилацетаті (14О0мл), додають 1095 Ра/сС (89ОмгГ) і суміш перемішують в атмосфері гідрогену протягом бгод. Реакційну суміш фільтрують через Сеїйе і фільтрат випаровують, одержуючи 3-(2-піримідил)упропан-1ї-ол у вигляді жовтого масла (4,15г, 91965). ЯМР (СОСІ з) 75. 2И1(1Н, т), 3,2(2Н, 9, 3,8(2Н, 9, 7,2(1Н, 9, 8,7(2Н, 4). М5-МН'139.
Для одержання 3-(2-піримідил)пропіональдегіду 3-(2-піримідил)пропан-1-сл окиснюють згідно з наведеною далі процедурою Сверна. До оксалілхлориду (14,З3мл), розчиненого у ДХМ (700мл) додають ДМСО (21,Змл) при температурі -602С. Через 15хвил. повільно додають спирт (20,8г), розчинений у ДХМ (20мл), а ще через ЗОхвил. - триетиламін (125мл). Через 15хвил. суміш доводять до кімнатної температури, після чого додають воду (100мл). Розчини розділяють і органічний шар промивають водою (3х150мл), сушать (Мо5О /) і випаровують, одержуючи масло, яке очищують флеш-хроматографією з елюентом етилацетат/метанол (595), одержуючи продукт у вигляді масла (8,7 1г, 4395). ЯМР (СОСІ») 3,0(2Н, 9, 3,4(2Н, 9, 7,1 (1Н, О, 8,7(2Н, а), 9,9(1Н, 5).
За описаною вище процедурою одержують такі альдегіди: 4-(2-піримідил)бутиральдегід), використовуючи З-бутин-1-ол замість пропаргілового спирту. ЯМР (СОСІ) с 9,8(1Н, 5), 8,6(2Н, т), 7,15(1Н, т), З,0(2Н, т), 2,5(2Н, т), 2,2(2Н, т). о 3-(2-піразиніл)пропіональдегід, використовуючи 2-бромпіразин замість 2-бромпіримідину. ЯМР (46-ДМСО) 9,77(в, 1Н), 8,61(4, 1Нн), 8,54(аа, 1Нн), 8,46(а, 1Н), 3,10, 2Н), 2,924, 2Н). 4-(2-піразиніл)бутиральдегід, використовуючи 2-бромпіразин замість 2-бромпіримідину і З-бутин-1-ол замість пропаргілового спирту. ЯМР (46-ДМСО) 9,68(5, 1Н), 8,56(т, 2Н), 8,49(т, 1Н), 2,800, 2), 2,5(т, 23), юю 1,96 (т, 2Н). 4-(4--рифлуорметилпіримідин-2-іл)бутанал, використовуючи 2-хлор-4-трифлуор-піримідин (номер у реєстрі й
САБ - 33034-67-2) замість 2-бромпіримідину і З-бутино-1-ол замість пропаргілового спирту. "Н ЯМР (СОСІ»): «-- 9,80(5, 1Н), 8,92(а, їн, 2 - 50Гц), 7,47 (а, лн, у - 50Г3), зиаа, ан, - 7,5, 7,5Гц), 2,6Фаа, Н, У с 6,1, 6,1Гц), 2,21(т, ЗН); 4-(Б-фторпіримідин-2-іл)бутанал, використовуючи 2-хлор-5-фторпіримідин (номер у реєстрі СА5 - 62802-42-0). ї- замість 2-бромпіримідину і З-бутино-1-ол замість пропаргілового спирту. "Н ЯМР (СОСІв): 9,90(в, 1Н), 8,52(85, 2Н, У - 5,0Гц), 7,47,3,47(т, 2Н), 3,33(4а, 2Н, У - 6,8, 6,8Гц), 3,02(т, 2Н). 4-(4-метоксипіримідин-2-іл)бутанал, використовуючи 2-хлор-4-метоксипіримідин (номер у реєстрі СА5 - « 22536-63-6) замість 2-бромпіримідину і З-бутино-1-ол замість пропаргілового спирту. "Н ЯМР (СОСІ»): 9,80(5, - т0 1Н), 8,34(а, 1Н, у - 5,0Гц), 6,55(а, 1Н, У - 5,0Гу), 3,97(5, ЗН), 2,91 (да, 2Н, У - 6,8, 6,8Гц), 2,58(т, 2Н), 2,20(т, 2Н). с 4-(5-етилпіримідин-2-іл)/бутанал, використовуючи 2-хлор-5-етилпіримідин (номер у реєстрі САБ5Б - :з» 111196-81-7) замість 2-бромпіримідину і З-бутино-1-ол замість пропаргілового спирту. "Н ЯМР (СОСІВ): 9,79(в, 1Н), 8,51 (з, 2Н), 2,99(да, 2Н, У - 7,4, 7,4Гу), 2,54(т, 4Н), 2,17 (р.1Н, У - 7,4Гц), 1,04, 2Н, У - 7,2ГЦ). 5-(2-піримідил)пентанал, використовуючи 2-бромпіримідин замість пропаргілового спирту. ЯМР (СОСІ»): -1 15 9,8(1Н, в), 8,65(2Н, т), 7,1 (1Н, т), З,0(2Н, т), 2,5(2Н, т), 1,9(2Н, т), 1,7(2Н, т). 3-(5-бромпіримідин-2-іл)упропанал, використовуючи 2-іод-5-бромпіримідин замість 2-бромпіримідину. "Н ЯМР о (СОСІз): 9,90(8, 1Н), 8,7О(в, 2Н), 3,3Ф(аа, 2Н), З, (аа, 2Н). - 4-(4-піримідил)бутан-1-ал. 2,4-дихлорпіримідин (4,447г, 0О,03М ) розчиняють у триетиламіні (25О0мл) в атмосфері аргону. Додають (РизР)»Расі» (420мг, 0,006М, Си! (28мг, 0,00015М) і З-бутин-1-ол (2,3бмл, 0,03М ) о і суміш при кімнатній температурі перемішують 18год. Після випаровування до сухості додають воду (250Омл) і «п екстрагують ДХМ. Об'єднані органічні фази сушать і випаровують до сухості. Залишок масла хроматографують з елюентом ізогексан/'етилацетат (1:1) і одержують 4-(2-хлор-4-піримідил)-3-бутин-1-ол у вигляді масла (3,ЗГг).
ЯМР (СОСІ»): а 8,5, (а 1); 7,3, (а 1н У; 3,9, (К2Н У; 2,8, (т 2Н); 1,6, (в 13). М5-МН" 183. Цей матеріал гідрують, ов як це було описано вище, але у присутності одного еквівалента триетиламіну, і одержують бажаний насичений спирт, який окиснюють описаним вище окисненням Свема і одержують бажаний 4-(4-піримідил)-бутан-1-ал. ЯМР о (СОСІ»): а 9,8, (в 1Н); 9,1; (в 1Н); 8,5, (а 1Н); 7,1, (4 1Н); 2,8, 12Н); 2,5, (Е2Н); 2.1, (т 2Н). Мас-спектр - МН"149. ко 3-(5-фторпіримідин-2-іл)упропанал. До розчину (Е)-1-етокси-3-(5-фторпіримідин-2-іл)упроп-2-енілетилового естеру ії (2)-1-етокси-3-(5-фторпіримідин-2-іл)упроп-2-еніл-етилового естеру (9,7г, 4Зммоль) у сухому етанолі бо (ООмл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону з перемішуванням додають 1095 паладію на активованому вугіллі (1,0г). Реакційну колбу евакуюють і заповнюють гідрогеном, суміш перемішують 18год. при кімнатній температурі, фільтрують через целітову прокладку і випаровують під зниженим тиском, одержуючи жовте масло (8,7г, 8995). До розчину цього масла (15г, ббммоль) у ТГФ (200мл) при кімнатній температурі додають водний розчин гідрохлоридної кислоти (Збмл 2М розчину, 72ммоль) і реакцію перемішують Згод. при кімнатній 65 температурі, після чого розводять етилацетатом (10О0мл) і доводять рН суміші до 9 доданням насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію (10О0мл). Шари розділяють і водну фазу екстрагують етилацетатом
(3х100мл). Об'єднані органічні екстракти сушать (Ма»5О)), фільтрують і випаровують під зниженим тиском, одержуючи 3-(5-фторпіримідин-2-іл)упропанал (16бг), який використовують без очищення. "НН ЯМР (СОСІ»): 9,90(8, 1Н), 8,50 (8, 2Н), 3,33 (44, 2Н, у - 6,9, 6,9Гу), 3,00 (аа, 2Н, у - 6,9, 6,9ГЦц).
Вихідний матеріал одержують у такий спосіб: до розчину 2-хлор-5-фторпіримідину (номер 62802-42-0 у реєстрі СА5) (9,0г, бдаммоль) і 1-трибутилстаніл-3,3-діетоксипроп-1-ену (42,8г, 102ммоль, суміш Е:727-ізомерів (5:1)) у сухому ДМФ (140мл) в атмосфері сухого аргону додають послідовно твердий карбонат калію (9,4г, бвммоль), хлорид тетраетиламонію (11,2г, бвммоль) і хлорид біс(трифенілфосфінпаладіюці!) (2,4г, З,4ммоль).
Суміш гріють Згод. при 12092, потім охолоджують до кімнатної температури і розводять водою (10Омл) і 70 діетилетером (15Омл). Цю суміш фільтрують через целітову прокладку, шари розділяють і водну фазу екстрагують діетилетером (Зх10Омл). Об'єднані органічні екстракти сушать (Мо5О,), фільтрують і випаровують під зниженим тиском. Флеш-хроматографія (силікагель, 1095 етилацетату у гексані) дає блідожовте масло і суміш
Е- і 2-ізомерів (3:1, 9,7г, 6390).
Е-ізомер: "Н ЯМР (СОСІв): 8,53 (в, 2Н), б,99(44, 1Н, у - 154, 4,1гц), 6,86(4, ІН, У - 154Гц), 514(9, 75. 1Н, у -41Гу), 3,56(т, 4Н), 1,24(І, 6Н, У - 7,1Гц). 7-ізомер: "Н ЯМР (СОСІВ): 8,57 (в, 2Н), 6,65(94, 1Н, у - 12,1Ггц), 6,49(а, їн, У - 7,5Гц), 6,09(да, МН, У - 12,1, 7,5Гц), 3,70(т, 4Н), 1,21Хї, ЄН, У - 71Гц).
У подібний спосіб, використовуючи належним чином заміщений 2-хлорпіримідин, одержують такі альдегіди: 3-(4-метоксипіримідин-2-іл)упропанал. ІН ЯМР (СОСІ5): 9,82(5, 1Н), 8,34(а, їн, о - 84Гу), 6,55(а, МН, 9 - 7 АГЦ), 3,91 (в, ЗН), 3,28 (да, 2Н, У - 7,4, 7,4Гц), 2,99(а4д, 2Н, У - 7,4, 7,4Гц). 3-(д-трифлуорметилпіримідин-2-ілупропанал. "Н ЯМР (СОСІЗ): 9,92(8, 1Н), 8,99(а, НН, у - 5,0ГЦ), 7,АМа, тн, у - 5,0Гу), 3,43 (да, 2Н, У - 6,8, 6,8Гц), 3,07(ач, 2Н, у - 6,8, 6,8ГЦ). 3-(5-етилпіримідин-2-іл)упропанал. ТН яЯМР (СОСІ5): 9,91 (в, 71Н), 8,49(5, 2Н), 3,31 (аа, 2Н, У - 69, сч 6,9Гу), 2,98(аа, 2Н, 9 - 6,9, 6,9Гц), 2,61 (а, 2Н, У - 7,6Гц), 1,26(І, ЗН, у - 7,6Гц). й . 3,5,5-триметил-1-пропанолгідантоїн о оно ріж я ю ю
Розчин 3,5,5-триметилгідантоїну (САБ - 6345-19-3) (3,5г, 0,025моль), 2-(2-брометил)-1,3-діоксолану (4,8мл, 0,041моль), КСО» (8,5г, 0,062моль), хлориду бензил-триметиламонію (2,23г, О0,012моль) у МесМ (100мл) - витримують під зворотним холодильником 24год. Після охолодження реакції до кімнатної температури її с фільтрують, фільтрат випаровують у вакуумі залишок вносять у ДХМ і промивають водою (х3) перед випаровуванням у вакуумі. Залишок азеотропують толуолом (х3) і одержують жовте масло (5,4г). Це масло - перемішують у ТГФ (ЗОмл) з конц. НСІ (4мл) при кімнатній температурі протягом 20Огод., потім нейтралізують водним МанНсСоО»з і екстрагують ДХМ (х8). Об'єднану органіку сушать над Ма»5О, і випаровують у вакуумі, одержуючи жовте масло (4,3Г). ІН ЯМР (СОСІ»): 9,82(8, 1Н), 3,62(І, 2Н), 3,04(в, ЗН), 2,90(т, 2Н), 1,37(5, 6Н). « 1,5,5-триметил-З-пропаналгідантоїн о - с Бо з» то
ИЙ о 1,5,5-триметилгідантоїн (САБ -6851-81-6) (5,0г, З5,0моль) додають до суміші Маоєї (0,02г, 0,298ммоль, - каталітичний) і ЕН (8мл) і перемішують під аргоном. Суміш доводять до 302 перед повільним доданням
Га акролеїну (2,35мл) і реакція екзотермує до 4520. Реакцію охолоджують до кімнатної температури і перемішують ще 2год. Додають АСОН (0,13бмл, 2,4ммоль) і силікагель (3,5г) перед випаровуванням у вакуумі. Продукт - хроматографують на силікагелі (елюент: 595 ацетону/ДХМ) і одержують прозоре масло (6,2г). Подальше (9) 50 очищення залишка на алюмінії (вгєлюент ДХМ) дає прозоре масло (2,7г). "Н ЯМР (СОСІв): 9,78(з, 1Н), 3,88, сп 2Н), 2,86(5, ЗН), 2,82(т, 2Н), 1,37(в, 6Н).
Подібним чином одержують 1,5,5-триметил-3З-бутаналгідантоїн (МАН 213). 3-(3-хлорфеніл)бутиральдегід. Суміш З-хлоріодбензолу (2,38г), ацетату паладію (2Омг), бікарбонату натрію (1,01г) і кротилового спирту (1,28мл) у М-метилпіролідоні (4мл) перемішують і гріють 2год. при 15020. Реакційну суміш охолоджують, додають воду (5Омл) і екстрагують діетилетером (2х50мл). Об'єднані органічні екстракти
ГФ) сушать і видаляють розчинник. Залишок очищують хроматографією через силікагель з сумішшю етилацетату і з метиленхлориду (1:20) як елюентом і одержують бажану сполуку у вигляді масла (519мг), М-Н - 181. 3-(2-піридил)бутиральдегід. Одержують окисненням за Свемом відповідного спирту (САЗ 90642-86-7). во 3-(5-фторпіримідин-2-іл)бутанал ери 65 Концентровану гідрохлоридну кислоту З перемішуванням додають до розчину 2-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)-1-метилетил|-5-фторпіримідину (1,17) у ТГФ (1Омл) при кімнатній температурі,
перемішують Згод. і додають твердий гідрокарбонат натрію до одержання нейтрального рН. Суміш вливають у касету Чемелюта (Спетеїціе) і промивають етилацетатом (З3х20мл), об'єднану органіку сушать над Ма»зоО, і випаровують у вакуумі, одержуючи 3-(5-фторпіримідин-2-іл)/бутанал (З0Омг, 3590), який використовують без очищення.
Вихідний матеріал одержують у такий спосіб: 2-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)-1-метилетил)-5-фторпіримідин
Е
В ру борту
М
До суспензії активованого цинку "Кіекеб у ТГФ (2імл, 1,53М) з перемішуванням додають 2-(2-бромпропіл)-1,3-діоксолан (6,6бг) у ТГФ (5Омл), після спостереженого підйому температури з 212С до 4096 гріють при 409С протягом год. залишають охолодитись до кімнатної температури перед доданням 2-хлор-5-фторпіримідину (Зг) і хлориду (|1,2-бісбідифенілфосфін)-пропан|дихлорнікелю(!!) (368мг). Суміш перемішують 4год. при кімнатній температурі, фільтрують через целітову прокладку і фільтрат випаровують під зниженим тиском. Флеш-хроматографія (силікагель, гаксан - 2595 етилацетату у гексанах дає блідожовте масло (171). "Н ЯМР (д6-ДМСО): 8,81 (з, 2Н), 4,73(449, 1), 3,66-3,87(т, 4Н), 3,21-3-30(т, 1Н), 2,19 (даса, мн), 1,83(ада, 1н), 1,27(д, ЗН); т/2 213 (М-н1).. 2-(2-бромпропіл)-1,3-діоксолан ро;
Вг о с
Кротональдегід (9,18г, 108ммоль) краплями додають з перемішуванням до розчину бромтриметилсилану (о) (24г, 15бммоль) при 02С, перемішують год. при 02С, розігрівають до кімнатної температури і перемішують ще
Тгод. Додають етиленгліколь (9,5г, 15бммоль) і р-толуолсульфонову кислоту (100т г), розчин гріють під зворотним холодильником і апаратом Діна-Старка видаляють воду. Після цього суміш охолоджують до кімнатної ю зр температури і промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Залишок очищують дистиляцією у вакуумі, одержуючи 2-(2-бромпропіл)-1,3-діоксолан (18,8г, 40-422С, їмм На, 8996). "Н ЯМР (СОСІв): 5,05(аа, о 1Н), 4,18-4,33(т, 1Н), 3,84-4,0(т, 4Н), 2,25(авда, 1н), 2,03(ааа, 1н), 1,75(4, ЗН). «-
У подібний спосіб, використовуючи належним чином заміщені 2-хлорпіримідин і 1,3-діоксолан, одержують такі альдегіди: о с 3-(5-хлорпіримідин-2-іл)упропанал ча
І
Іф - н о і ші с Н ЯМР (СОСІ»): 9,90(в, 1Н), 8,6О(в, 2Н), 3,32(да, 2Н), 3,04(аа, 2Н). 3-(5-хлорпіримідин-2-іл)бутанал . » " СІ й й н о о Т"Н ЯМР (СОСІ»): 9,85(з, 1Н), 8,60(з, 2Н), 3,65(т, 1Н), 3,14 (44, 1Н), 2,75 (449, 1Н), 1,39 (4, ЗН). - 3-(2-(6-хлорпіразиніл)пропанол ех сп сі М -ж 3-(2-(6-хлорпіразиніл|Іпропаналдіетилацетал (200мг, 0,82ммоль) витримують з 2М гідрохлоридною кислотою (45Омкл) у ТГФ (2,5мл) при кімнатній температурі протягом 18год. Після корекції рН до 8 насиченим водним бікарбонатом натрію реакцію екстрагують (х3) етилацетатом, органіку сушать (безводний сульфат натрію), о фільтрують і концентрують у вакуумі. Одержане темнокоричневе масло (137мг, 9890) використовують без очищення. де "ІН ЯМР (СОСІВ): 9,85(1Н, в); 8,4(2Н, 2 х в); 3,5(2Н, 0; 3,0(2Н, 0.
Початковий матеріал одержують у такий спосіб: 60 3-(2-(6-хлорпіразиніл)|пропаналдіетилацетал
М й М ай ту о 65 3-(2-(6-хлорпіразиніл)|пропіналдіетилацетал (5,5г, 22, Оммоль) у етанолі (55мл) дегазують аргоном і додають оксид платини(ІМ) (52мг, О0,2З3ммоль). Реакційну посудину евакуюють і створюють атмосферу гідрогену.
Через 2 дні реакційну суміш концентрують у вакуумі і очищують флеш-хроматографією, елююючи з градієнтом 0-5095 етилацетату у ізогексані, що дає 3-(2-(б-хлорпіразиніл/|пропаналдіетилацетал у вигляді блідожовтого масла (1,17г, 21906).
ТН яЯМР (СОСІв): 85 8,4(1Н, 8); 8,ЗБ(1Н, 8); 4,5(1Н, 0; 3,75-3,55(2Н, т); 3,55-3,4(2Н, т); 2,9(2Н, ав); 2,.1(2Н, аа); 1,2(6Н, 9. 3-(2-(6-хлорпіразиніл)|пропіналдіетилацетал р ше
Ж щі юс ван бо
До розчину 2,6б-дихлорпіразину (г, б,/ммоль) і пропіональдегіддіетилацеталу (1,їмл, 74ммоль) у ацетонітрилі (1Омл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону додають дихлорид 19 біс(трифенілфосфін)паладію(І!) (94мг, 0,1Зммоль) і іодид міді(І) (5імг, 0,27ммоль) і потім триетиламін (4,7мл, 33,бммоль). Реакцію перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин видаляють у вакуумі і залишок очищують флеш-хроматографією, з елюентом 10-2095 етилацетату у ізогексані, одержуючи 3-(2-(6-хлорпіразиніл)|пропіналдіетилцетал у вигляді жовтого масла (6ббОмг, 4190). "ІН ЯМР (СОСІВ): 5 8,6(1Н, 5); 8,55(1Н, 5); 5,5(1Н, в); 3,9-3,75(2Н, т); 3,7-3,4(2Н, т); 1,25(6Н, 0. пув (ЕІ) 241/243 (МН).
Альтернативний спосіб приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, або естеру, здатного до гідролізу іп мімо, включає введення сполуки формули ІІ в реакцію з сполукою формули КІСООК для одержання сполуки формули МІ, перетворення її у сполуку формули ІХ, перетворення сполуки формули ІХ в сч в алкен формули І, який потім перетворюється у сполуку формули ІМ, яка є пропрепаратом сполуки І, Ї, як варіант, включає утворення фармацевтично прийнятної солі сполуки І, або її естеру, здатного до гідролізу іп мімо. Го)
Відповідні естери формули КІСООК можуть бути придбані комерційно або одержані за допомогою процедури, подібної до описаної у Прикладі 10. Зрозуміло, що можна використовувати будь-який естер формули
КІСООК (де КІ була визначена раніше); К може бути будь-якою групою, наприклад, алкілом, аралкілом, ю гетероалкілом тощо. лу в в-Х М-50,Ме - ВІСК
У , 2 че
І со во ' М ! у дк ті ми в-х м--6,г
Кк / у « | ші - Ох в 1 . » їх в-х м-8б п
Кк он -І / х хх ЯК (95) Ш Б-х М-80,
Мч -з . сло І що т ія мо в-х о й-(г
М чнОон | і о м:
Я юю І в-х М-во хи М. 60 І но сно
Сполуки винаходу можуть бути оцінені через наведені далі випробування.
Випробування ізольованого ензима
Родина матричних протоїназ, яка включає, наприклад, ММП1З в Рекомбінантна людська проММІ13 може бути експресована і очищена, як це було запропоновано у У.
Кпашрег еї а/ї., (1996), Тне Віоспетіса! доигпаї, 271: 1544-1550 (1996). Очищений ензим може бути використаний для спостереження активних інгібіторів: очищену промММП13З активували амінофенілртутною кислотою (АФРК) (1мМ) протягом 20год. при 2120. Активовану ММП13 (11,25нг на кожний аналіз) інкубували 4-5год. при 3590. у аналітичному буфері (0,1М Ттгіз-НСІ, рН 7,5, містить 0,1М Масі, 20мМ Сасі», 0,02тМ 7псІ апа 0.0595 (маса/об'єм)
Вії 35 з використанням синтетичного субстрата - 7-метоксикумарин-4-іл)ацетил.Рго.ІГ ец.Сту. еи.М-3-(2,4-динітрофеніл-і! -2,3-діаміно-пропіоніл.АІа.Агао.МН 2 - У присутності або відсутності інгібіторів. Активність визначали, виміряючи флюоресценцію на лех - 328нм і лет -
З9Знм. Інгібування (у 9595) обчислювали за таким співвідношенням: інгібування (90) дорівнює |ДФлюоресценція плюс інгібітор - Флюоресценція фонова), поділене на |Флюоресценція мінус інгібітор 7 Флюоресценція фонова ).
Подібний протокол може бути використаний для інших експресованих і очищених ММП з використанням субстратів і буферів, оптимальних для даної ММП |див., наприклад, С. Сгапат Кпідні егаї!., (1992) РЕВ5 І ей. 296(3):263-2661.
Родина адамалізину, яка включає, наприклад, конвертазу ТМЕ
Здатність сполук інгібувати ензим конвертазу проТМЕ була оцінена з використанням частково очищеного 75 ізольованого зразка ензима, одержаного з мембрани ТНР-1, як це було запропоновано у К. М. Мопйіег еї аї1., (1994) Маїйге 370:218-220. Активність очищеного ензима і його інгібування визначають інкубуванням частково очищеного ензима у присутності або відсутності тестових сполук з використанням субстрата - 4,5:-диметоксифлюоресцеїнзег.Рго.І еи.АІа.СіІп.АЇа. Ма! Аго.Зег.Зег.Зег.Аго.Сув(4-(3-сукцин-імід-1-іл)-флюоресцеї н-МНо в аналітичному буфері (50мММ тів НСІ, рН 7,4 з 0,195 (маса/об'єм) Топ Х-100 ії 2мММ Сасі» при 26:02 протягом 18год.. Рівень інгібування визначається, як для ММП13, але з лех - 490нм і лет - 53Онм. Субстрат був синтезований у такий спосіб. Пептична частина субстрату була побудована на
Етос-МН-Кіпк-МВНА-полістироловій смолі вручну або на автоматичному синтезаторі пептидів з використанням
Етос-амінокислоти і гексафторфосфату О-бензотріазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію (ГБТМ), як з'єднуючого агента з щонайменше 4- або 5-разовим надлишком Етос-амінокислоти і ГБТМ. бев1 і Рго? були подвійно с 29 з'єднані. Був застосований такий бічний захисний ланцюг: Зевл1(Ви)д, Сіпб(Ттйу), Агуб/2(Ртс або РЬяЯ, (3
Зеголо11(Тийу), Сув'З(Тійу). Після побудови М-термінальну захисну Етос-групу видаляли обробкою
Етос-пептидної смоли ДМФ. Одержана пептидна смолу була ацильована 1,5-2-одинною обробкою 1,5-2 еквівалентами 4",5'-диметоксифлюоресцеїн-4(5)-карбонової кислоти (Кпаппа 4: ШІІтап, (1980) Апа! Віоспет., ю 20 108:156-161), попередньо активованої діїзопропілкарбодімідом і 1-гідробензотразолом у ДМФ.
Диметоксифлюоресцеїн-пептид був одночасно позбавлений захисту і відщеплений від смоли обробкою М) трифлуороцтовою кислотою, що містила 5956 води і 595 триетилсилану. Диметоксифлюоресцеїн- пептид був «- ізольований випарюванням, перетиранням з діетилетером і фільтруванням. Ізольований пептид був введений в реакцію з 4-(М-малеїмідо)-флюоресценом у ДМФ ОМЕ з діїзопропілетиламіном. Продукт був очищений СО швидкісною хроматографією і зрештою ізольований з водної оцтової кислоти висушуванням виморожуванням. я НИ ! і -
Продукт був характеризований МА! 0І-ТОЕ М5 і амінокислотним аналізом.
Природні субстрати
Активність сполук винаходу як інгібіторів деградації агрекану може бути випробувана методами, наприклад, запропонованими у ЕЕ. С. Агпег еї аї., (1998) Овіеоагійгйів апа Сапіаде 6:214-228; (1999), доигпаї « 20 оГВіоіодіса! Спетівігу, 274 (10), 6594-6601 з використанням описаних тут антитіл. Потентність сполук як -в інгібіторів колагенази може бути визначена згідно з Т. Самувіоп апа А. Ваїтей (1979) Апа!. Віоспет. 99:340-345. с Інгібування активності металопротеїнази у клітині/тканині :з» Випробування на інгібування шедаз мембрани, наприклад, конвертази ТМЕ
Здатність сполук винаходу інгібувати клітинну обробку продукування ТМЕ ж може бути оцінена у клітинах
ТНР-1 з використанням ЕГІЗА для виявлення вивільненої, як це описано у К.М. МопПіег еї аї, (1994) Майте , , , - 370:218-220. Подібним чином можуть бути випробувані обробка або розщеплення інших молекул мембрани з використанням належних клітинних ліній і протитіл для виявлення відщепленого протеїну (М. М. Ноорег еї аї., о (1997) Віоспет. 4). 321:265-279). - Тест на інгібування інвазії, базованої на клітині
Здатність сполуки винаходу інгібувати міграцію клітин при випробуванні на інвазію може бути визначена о згідно з А. Аїбіпі еї аї., (1987) Сапсег Кезеагсі, 47:3239-3245. с Тест на інгібування повної активності шедази ТМЕ крові
Здатність сполук винаходу інгібувати продукування ТМЕ визначається у повному аналізі крові людини, де І Р5 використовується для вивільнення ТМЕх. Гепариновану кров людини (10 одиниць/мл), одержану від волонтерів, 5Б розбавляють (1:5) середовищем (КРМІ1640 -ї- бікарбонат, пеніцилін, стрептоміцин і глютамін) і інкубують (160мкл) 20-ма мкл тестової сполуки (тричі) у ДМСО або іншому придатному носії протягом ЗОхвил. при 3729
Ф) (зволожений інкубатор) перед доданням 2Омкл І РЗ (Е. соїї, 0111:84; кінцева концентрація 1Омкг/мл). Кожний ко аналіз включає контроль розведеної крові, інкубованої лише з середовищем (б гнізд/плата) або відомим інгібітором ТМЕ як стандартом. Плати були інкубовані протягом бгод. при 37 оС (зволожений інкубатор), бо Ццентрифуговані (2000об./хвил., 10хвил., 40С) з подальшим відбором плазми (50-100мкл) і зберіганням у 96 гніздових платах при -702С перед подальшим аналізом концентрації ТМЕ зп допомогою ЕЇ ІЗА.
Тест на здатність інгібувати деградацію хряща іп мйго
Здатність сполуки винаходу інгібувати деградацію агрекану або колагену хряща визначається згідно з К М.
Вонотіеу еї а/!., (1997) Віоспет у). 323:483-488. 65 Фармакодинамічний тест
Щоб оцінити властивості вивільнення і біодоступність сполук винаходу, виконують фармакодинамічний тест ех мімо, у якому використовуються випробування на синтетичному субстраті, описаному вище, або ВЖХ, або мас-спектрографічним аналізом. Цей тест дозволяє оцінити швидкість вивільнення для багатьох видів тварин.
Тваринам (наприклад, щурам, мармозет) внутрішньовенно або перорально вводять дозу розчинної композиції сполуки (наприклад, 2095 ДМСО, 6095 РЕС400О (маса/об'єм) і у певній часовій послідовності (наприклад, 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1220Охвил.) беруть зразки крові з відповідної посудини у 1Оод. гепарину. Фракції плазми одержують центрифугуванням і осадженням протеїнів плазми ацетонітрилом (кінцева коцентрація 8090 (маса/об'єм)). Через ЗОхвил. при -202С протеїни плазми відокремлюються центрифугуванням, а поверхневу фракцію випаровують до сухості у швидкісному випаровувачі Замапі. Осад реконструюють у аналітичному 70 буфері і потім аналізують на вміст сполуки, використовуючи аналіз синтетичного субстрату. Для сполуки, що оцінюється, будують криву залежності реакції від концентрації. На активність перевіряються послідовні розбавлення екстрактів реконструйованої плазми і, використовуючи криву залежності реакції від концентрації, обчислюють кількість сполуки у первісному зразку плазми з урахуванням повного показника розбавлення плазми.
Випробування іп мімо
Тест на антиТМЕ-дію
Здатність сполук винаходу інгібувати ТМЕ ех мімо була перевірена на щурах. Групі самців щура УУівіаг
АІдепеу Рагк (АР) (180-210г) вводять дозу сполуки (б щурів) або носія препарату (10 щурів), наприклад, перорально, інтраперитонально або підшкірно). Через 9Охвил. щурів умертвляють, підвищуючи концентрацію
СО», відбирають кров через задню порожнисту вену у 5 одиниць гепарину натрію/мл крові. Зразки крові негайно розміщують на льоду і центрифугують при 2000об./хвил. ТОхвил. при 42С і збирають заморожені при -202С зразки плазмі для подальшого оцінювання їх дії на продукування ТМЕ стумульованою ГГ Р5 людською кров'ю.
Зразки плазми щура розморожують і 175мкл кожного зразка вносять до форматованої структури у 96!0-гніздовій платі. Додають 50мкл гепаринованої людської крові у кожне гніздо, перемішують і інкубують ЗОхвил. при 309 са (зволожений інкубатор). В гнізда додають І РБ5 (25мкл; кінцева концентрація 1ТОмкг/мл) і інкубують ще 5,5год. о
Контрольні гнізда інкубують лише з 25мкл середовища. Плати центрифугують 1Охвил. при 2000об./хвил., і 200мкл поверхневої фракції переносять у 96-гніздову плату і заморожують при -202С7 для подальшого аналізу концентрації ТМЕ у ЕГІЗА.
За допомогою спеціальної програми обчислюють дані аналізу для кожної сполуки/дози: ІФ)
Інгібування ТМЕо, (90) - (Середнє ТМЕо, (контр.) - Середнє ТМЕо, (оброленого) х100)/ (Середнє ТМРо, (контр.)) ю
Тест на антиартритну дію
Активність сполуки як антиартритного препарата оцінюють на індукованому колагеном артриті див. Ю. Е. «--
Тгтепіпнат еї аї., (1977) У. Ехр. Мей. 146: 857). У цій моделі розчинний у кислоті природний колаген типу І со викликає артрит у щурів при введенні з незавершеним заповнювачем Фройнда (Егешпа). Подібним чином артрит можна викликати у приматів. -
Тест на протиракову дію
Активність сполуки як протиракового агента може бути оцінена згідно з методикою, запропонованою |...
Рідієг (1978), Меїйодз іп Сапсег Кезеагсі, 15: 399-439, з використанням клітинної лінії В1б6 Ідив. В. Нірпег « еї а!., Абзігасі 283, р. 75, 10 МСІ-ЕОКТС Зутрозвішт, Атвіегаат, Дипе 16-19, 1998).
Далі наведено приклади, що ілюструють винахід. - с Приклад 1 ч» ІМ-(1-(4-(4-бромфеніл)піперазин|сульфоніл)-4-піримідин-2-ілбутил)|-М-гідрокси-формамід и о
С
- а я а; (2х) о - з До розчину /М-(1-(4-(4-бромфеніл)піперазин|ісульфонілметил)-4-піримідин-2-ілбутил/|-гідроксиламіну (497мг, 1,0ммоль) у ТГФ (5мл) і мурашиної кислоти (2,5мл), охолодженого до 02С, з перемішуванням додають суміш с 50 оцтового ангідриду (56бмкл, б,Оммоль) і мурашиної кислоти (2,0мл). Суміш перемішують при 02С протягом год. і доводять до кімнатної температури. Розчинники видаляють роторним випаровуванням і задишок очищують сл у о й й . хроматографією (50г Зіїса Вопа ЕІшще, елюент - 0-1596 метанолу/ дихлорметан), чисті фракції випаровують і кристалізують Кк! етилацетату, одержуючи
ІМ-(1-(4-(4-бромфеніл)піперазин|сульфонілметил)-4-піримідин-2-ілбутилі|гідроксиформамід у вигляді білого 59 порошку (262мг, 5196).
ГФ) ЯМР (300 МГц ДМСО-ав) б/часток на млн: 9,87(85, 1Н"), 9,55(85, 1НУ), 8,70(т, 2Н), 8,29(8, 1НУ), 7,98(в, г 19, 7,33(т, ЗН), 6,92(да4, 2Н), 46б8(т, 1НУ, 4,13 (т, 7Н), 3,55-3,31(т, 5Н, часткове затемнення), 3,25-3,09(т, 7Н, часткове затемнення), 1,80-1,50(т, 4Н). во х ротамерні сигнали
М5: ЕВ", (МАН) « 512, 514 (картина ізотопа Вг).
Приготування вихідного матеріалу:
Її) До розчину гідрохлориду 1-(4-бромфеніл)піперазину (5,09г, 18,3ммоль) і триетиламіну (7,67мл) у ДХМ (100ті) краплями додають хлорид метансульфонілу (2,83мл, 36,3ммоль). Суміш перемішують год. при кімнатній 65 температурі і потім додають ДХМ (10Омл). Органіку промивають водою (2х), розсолом, сушать (Ма»зО)) і випаровують у вакуумі, одержуючи жовту тверду речовину, яку кристалізують з етанолу і промивають діетилом.
Це дає 1-(4-бромфеніл)-4-(метансульфонілпіперазин (4,74г, 8190) у вигляді білого пухнастого порошку. "Н ЯМР (З00МГЦц СОСІ»5) б/часток на млн: 7,38(4, 2Н), 6,91 (4, 2Н), 3,21 (т, 8Н), 2,89(5, ЗН)
М8: ЕВ", (МАН) - 318, 320 (картина ізотопа ВГ). її) До 1-(4-бромфеніл)-4-(метансульфоніл)піперазину (902мг, 2,0ммоль), суспендованого у безводному ТГФ (15мл) у атмосфері нітрогену і охолодженого до -20 - -302С, послідовно додають біс(триметилсиліл) літію (1,0М уп ТГФ, 4,Омл), хлортриметилсилан (217мг, 2,0ммол, 253Змкл) і 4-піримідин-2-ілбутанал (ЗООмг, 2,0ммоль). Суміш перемішують год. при -202С, гасять насиченим розчином хлориду амонію і витримують протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчини видаляють у вакуумі, залишок розділяють між ДХМ (15мл) і водою (5мл), органіку розділяють і хроматограмують (5Ог БЗіїйса Вопа ЕІше, елюент - градієнт 0-5100956 етилацетат/гексан), одержуючи 2-(5-І4-(4-бромфеніл)піперазин|ісульфонілпент-4-еніл)-піримідин у вигляді білої кристалічної речовини (759мгГ, 8496).
М5: ЕБ", (МН)! - 451, 453 (ізотоп Вг) т її) До розчину 2-(Е)-5-(4-(4-бромфеніл)піперазин|ісульфонілпент-4-еніл)упіримідину (451мг, 1,0ммоль) у
ТГФ (10мл) з перемішуванням додають гідроксиламін (5095-й розчин у воді, 500 мкл) і суміш перемішують протягом ночі. Розчини видаляють у вакуумі, азеотропують толуолом (Зх) і одержують глі-(11-44-(4-бромфеніл)піперазинісульфоніл-метил)-4-піримідин-2-ілбутилігідроксиламін (497мг, кількісний)
М8: ЕВ", (МН) - 484, 486 (ізотоп Вг)
Приклад 2
ІМ-(1-(4-(5-хлорпіридин-2-іл)/піперазин|ісульфонілметил)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)пропіл|-М-гідроксиформамід в АД ну о 2 -К ок. Ф) . її (в о
Оцтовий ангідрид (0,51мл) додають до мурашиної кислоти (2,0мл), охолодженої до 09С і додають розчин 2-І4-І4-(5-хлорпіридин-2-іл)піперазин|сульфоніл-3-(гідроксиаміно)-бутил|-5-хлорпіримідин (0,485Гг) у ТгФ юю (1Імл). Розчин перемішують Згод. при кімнатній температурі і потім випаровують у вакуумі залишок (є азеотропують толуолом і потім розчиняють у метанолі і гріють при 402 ЗОхвил. Розчин випаровують до сухості, додають діетилетер і перемішують при кімнатній температурі 1Охвил., тверду речовину фільтрують, сушать у - вакуумі і одержують «9
ІМ-(1-(4-(5-хлорпіридин-2-іл)іпіперазин|ісульфоніл-метил)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)пропіл|-М-гідроксиформамід 30 (0218г), точка плавл. 154-155С. -
ЯМР (46-ДМСО 3732К): 2,20(т, 2Н), 2,95(т, 2Н), 3,23(да, 71Н), З3,30(т, 4Н), 3,49(ад, тн), 3,6О(т, 4Н), 4,42(урз, 1Н), 6,88(а, 1Н), 7,59(а4, 1Н), 8,05(убБ5, 1Н), 8,12(а4, 1), 8,71 (в, 2Н), 9,40(мрв, 1Н); т/2 473 (М--1).
Приготування вихідного матеріалу: « 20 () 1-(5-хлорпіридин-2-іл)-4--метилсульфоніл)піперазин (0,600г) перемішують у безводному ТГФ (22мл) під -о с аргоном, потім охолоджують до -102С перед доданням біс(триметилсиліл)аміду літію (4,8мл 1,0М розчину у ТГФ).
Суміш перемішують при -102С ЗОхвил. і додають розчин діетилхлорфосфату (0,345мл). Суміш перемішують при ;» -140927 15хвил., додають 3-(5-фторпіримідин-2-іл)упропанал (0,334г) і перемішують при -1097 ще ЗОхвил. Суміш доводять до кімнатної температури, потім промивають водним хлоридом амонію і екстрагують етилацетатом.
Органічні шари сушать над Ма»зО,). Очищення залишка на кремнеземі з елюентом 7095 етилацетат/309о гексан -і дає суміш 2-(Е)-4-І4-(5-хлорпіридин-2-іл)піперазин|сульфонілбут-3-еніл)-5-фторпіримідину і 2-(2)-4-І4-(5-хлорпіридин-2-іл)піперазин|сульфонілбут-3-еніл)-5-фторпіримідину (0,44г, 6:4). мні ТН яЯМР (СОСІв): 8,55 (й, 1Н), 8,48, (в, 1Н), 7,46, (а4, 1), 6,85, (т, ІН), 6,60, (а, 1Н), 76,45, (т, -й 1Н), 6,15, (9, 1Н), "6,03, (а, 1Н), 3,61, (т, 4Н), 3,28, (т, 2Н), 3,15, (т, 4Н), 72,81, (т, 2Н); М5 (ЕЗ:«Ю: 412,3(МН). сл 50 7 - нижчий ізомер. (ії) До розчину 2-(Е)-4-І4-(5-хлорпіридин-2-іл)піперазин|сульфонілбут-3-еніл)-5-фторпіримідину і сл 2-(2)-4-І4-(5-хлорпіридин-2-іл)піперазин|сульфонілбут-3-еніл)-5-фторпіримідину (0,44г) у ТГФ (Ббмл), додають гідроксиламін (1,0мл, 5095-й водний розчин). Суміш перемішують 18год., потім розбавляють ЕАСсС(1Омл) і промивають насиченим розчином хлориду амонію (1Омл). Органічний шар сушать над Ма»5О, і випаровують у вакуумі, одержуючи /-2-І4-І(4-(5-хлорпіридин-2-іл)піперазин|ісульфоніл-3-(гідроксиаміно)-бутил|-5-фторпіримідин о (0,483Г).
ТН ЯМР (СОСІв): 8,45(5, 2Н), 8,08(а, 1), 7,39(9да, 1), б,Б5Б5(а, ІН), 5,76(р5, 2Н), 3,59 (т, 4Н), о 3,46б(т, 1Н), 3,42(т, 2Н), 3,33(т, 4Н), 3,10(т, 4Н), 2,82(т, 1Н), 2,15(т, 1Н), 2,01 (т, 1Н); М5 (ЕБЗ:-ю): 445.3(МН).
Приклад З бо Готують такі сполуки: б5
/ х В в-х н--е г
М / М но сно в р.4 1 Мн Готують як у
Прикладі: 5-СіІ-2-піридил М 1,5,5-триметип-3- 517,3 2 70 гідантоїнСНЬСі» (5-СІ-2- с 4-СІ-феніл 414,3 1 піридил)окси 5-Сі-2-піридил М 3,5,5-диметипл-1- 517,3 1 гідантоїнСНЬСН» (5-СІ-2- бо 2-піримідинілс Нас На 470,3 1 піридил)сху 5-СіІ-2-піридил М о 2-піримідин-«ВСНЬСНо 487 1 (5-Вг-2- Со 2-піримідинілСНЬСтЬ» СН» 528,2 1 піридил)окси 5-С1-2-піридил МО з-ОСнРТРИ 531 1 3,4-диСІ-феніл МО 2-піримідинілСНоСНЬь СН» 5О2 1 4-Сі-феніл МО 2-піримідинілеНо СН» СН» 468 1 5-Сі-2-піридил М 3-СЕУ»РА 493 1 4-Сі-феніл М З-піридил 397,4 2 с 5-СіІ-2-піридил М А-СЕЗРв 493 1 о
Б-С1.2-піридил М З-тіофеніл 431 1 5-Сі-2-піридил М 2-піразинілОНаСНь СН» 469 2 5-С1-2-піридил М 2-піразинілСНоСН»е а5Ба 2 4-Сі-феніл МО 2-піримідинілСНоСН; СНо 488,4 2 ю 6-Ме-4- М о 2-піримідинілСНЬСНЬСН; 450,5 2 ю піримідиніл 5-ціано-2- М 2-піразинілСНЬСНЬСН» 460,5 2 «- піридил 5-ціано-2- М 2-піразинілСНЬСН, 446,5 2 о піридил ї- 4-в-Ри М о 2-піримідинілСНоСНе 4аз8 1 5-СЕз-2-піридил МО 2-піримідинілСНоСН» 489 1
Б-ціано-2- МО 2- піримідинілСНоСН» 446 1 піридил « - . и? - (95) шк 1 сл іме) бо б5
5-СЕз-2-піридил М 2-піримідинілСНоСНЬСН» 5ОЗ 1 5Б-СІ-2-піридил М «а-піримідинілСНСНСНЬ» два 1 4. Со 2-піримідинілСНСНЬСН»; 451 2 4-Е-Рв Со 2-піримідинійСНоСН» 437 2 5-С1-2-піридил М 2-А-Мео- 485 2 піримідиніл)СНо.СНЬе 5-СІ-2-піридил М 2-піримідиніийСНаСНЬСН» 468 а 5-СІ-2-піридил М 2-піримідинійСНоСНо 454 2 70 Б-Сі-2-піридил М 2-4-СЕз-піримідиніліс Нас Не 523 2
Б-СІ-2-піридил М 2-(Б-етиппіримідиніл)СНоСН. 483 2
Б-СІ-2-піридил М 2-(4-МеО- 493 2 тримідиніл)СНАСНЬСН»
Б-ціано-2- М 2-44-Мео- 490 2 піридил піримідиніл)СТЬСНоСН» 5-СІ-2-піридил М 2-(5-Е- 487 2 піримідиніпї)хНаСНЬСН» 5-Ві-2-піридип М 2-АСЕз- 583 2 піримідиніл)СНоСНеСН;
Б-Сі-2-піридил М е-(4сСЕ5- 537 2 піримідиніл)СН.СНЬСН»; 5-ціано-2-піридил М 2-(4СЕ5- Ба 2 піримідиніл)СНаСНоСН, с 5-Сі-2-піридил М 2-(5-етил- 497 2 піримідиніл)СН.СНоСН» о 5-Вг-2-піридил М 2-(5-етил- Ба1/БаЗ 2 піримідиніл)унНаСнНСН» о-ціано-2-піридил М 2-(5-етил- 488 2 юю піримідинітСНЬСНОСН, а-в-Рп М РА5БО2МНОСНЬСН» 515 1 о 5-С1-2-піридил с РИСН(Ме)СН 64-65 2 «-- 4-Е-РЬ М 1,5,5-триметил-3- 85 1 тідантоїнСн(Ме)СН. і) 4-Е-Ра М 4-Ме-0-РпСн(Мезснь «во і ї- 4-Е-РАа М З-Ме-О-РІСН(Ме)СН» 480 1 4-Е-Рв с 1,5,5-триметил-3- 77-79 1 тідантоїнСнН(Ме)СН» « 4А-СІ-РН М З-СІ1-РИСН(Ме)СН2 БОб,БО2 1 - . а - (95) шк 1 сл іме) бо б5
6-С1-2-піримідиніл М о /2-піразинілСН(Ме)СНо 79-87 470 1 5-СІ-2-піридил М 2-піридилс Н(Ме)СНо 468 2 5-ціано-2-піридил М 2-піридилСН(ІМе)СН: 469 2
Б-ціано-2-піридил М 2-піразинілС Н(ІМе)СН» 460 2 5Б-СМ-2-піридил Мо 2-піримідинілСНоСНоСНоСЯо 474,5 1 4-СІ-феніл М 2-піримідинілСНоСНСНоСН» 482,45 1 5-Сі-2-піридил М о 2-піримідинійСНЬСНСнНСН» 483,4 1 5-С1-2-піридил М 4-С1-феніл 459,3 1
Б-Б-о-піридил М 2-піримідинілСНСНСН, 453,2 1
Б-Е-2-піридил МО2-05-Е-піримідиніл)ісНоСН» а571 2 5-ВІ-2-піридил МО 2-5-Е-піримідинілї)СНаСН» 517/19 2 4-Сі-феніл МО 2-(5-Е-піримідиніл)уСНаСН» 47241 2 5-СМ-2-піридил МО 2-5-Е-піримідинілІСНоСН» 464,18 2 5-Сетз-2-піридил МО 2-405-Е-піримідиніл)СНоСН» 50? 14 2 5-С1-2-піридил МО 2-(5-Ві-піримідиніл)СНоСНо / 533/535 2
Б-Р-2-піридил МО 2-(5-Ві-піримідиніл)СНоСнНа /517/519 2 4-Е-2-феніл МО 2-(5-Ве-піримідині)СНоСьНЬ 5166/5185 2 5-Е-2-піридил Мо 2-05-Ме-піримідиніл)СНСН; 453,4 2 4-СІ-феніл Мо 2-(5-Ме-піримідиніл)СНАСН» 468,4 2 5-ВІ-2-піридил МО 2-(5-Ві-піримідиніл)СНоСН. /513/515 2 5-СЕз-2-піридил Мо 2-5-Ме-піримідиніпл)СН.СН»о 5ОЗ, А 2 5-Е-2-піридил МО 2-5-СгЕз-піримідиніл)СНоСЯНо 507,06 2 4-С1-феніл МО 2-(5-СЕз-піримідиніл)СНоСНо 521,9 2 с 5-СЕз-2-піридил мо 2-5-СЕз-піримідиніл)СНоСНЬ 556,95 2 о 5-Ві-2-піридил Мо 2-(5-Сегз-піримідиніл)СНоСН. 566/568 2 5-С1-2-піридил МО 245-Сі-піримідиніл)СН,СН. / 489/491 2 5-ВІ-2-піридил МО 2-(5-Сі-піримідиніл)СНЬСН» / 532/534 2 5-Б-2-піридил МО 2-(5-Сі-піримідиніл)СНаСН» 473 2 юю 4-Е-феніл МО 2-(5-СіІ-піримідиніл)СНоСт» 472 2 4-С1-феніл МО 2-(5-Сі-піримідиніл)СНоСЯ» / 488/490 2 о 5-Ві-2-піридил МО 2-(5-Ві-піримідиніл)СНоСН /576/578/580 2 - 5-С1--феніл ВМО 2-405-Ві-піримідиніл)СНаСН; /531/533/535 2 4-СМ-2-піридил МО 3-(5-піридил)СНЬСН» 479/481 2 о 4-СЕз-феніл Мо 2-піримідинілСНоСНоСН» Бог 2 - 4-Вг-феніл МО 2-(5-Е-піримідиніл)СНаСН» 518,3 2 3,4-диСі-феніл МО 2-4(5-Е-піримідинії)СНоСН» 506,34 2
З-Сі-феніл МО 2-(5-Е-піримідиніл)СНЬСН» 472,38 2
А-СЕу феніл МО 2-(5-Е-піримідиніл)СНаС Не 506,4 2 « - 4-Е-Ра М о /2-піримідиніпСНоСН; 87/89 1 с 3,4-диСІ-РАИ Мо 2-піримідинілСНоСНь 489 1 ; - 4-б1-Рп Мо 2-піримідинійСНеСН» 455 1 5-Ме-2-піридил М о 2-піримідинілСНьСНСН» 483 1 5-Ме-2-піридил М о 2-піримідинілСНоСН»г 435 1 4-Е-РА М 2-піразинілСНСНо СНО 452 1 і 4-Е-РП Мо (6-Сі-2-піразиніл)СНоСНЬ 91-92 1
ОО А-Б-РА МО Б-Р-2-піримідинілСН(СНУСН» /143-4 1 4-Сі-Ри Мо 2-піримідинілСН(СНе)СНЬ 468 1 - 4-Е-РА Со 5-Е-2-піримідинілСН(СНаІІСНЬ 469 1 сл 50 , , -
Для синтезу сполук необхідно мати піперазин і піперидинсульфонаміди, які можна знайти у продажу або сл виготовити, як це описано далі: 1--4-фторфеніл)-4--(метансульфоніл)піперазин
УК во Ме 59 Ку й
ГФ) До розчину 1-(4-фторфеніл)піперазину (З5г, 194ммоль) і піридину (17,5мл) у сухому ДХМ (200мл) при 0гС краплями додають метансульфонілхлорид (20мл, 258ммоль). Суміш перемішують Згод. при кімнатній о температурі, промивають водою і екстрагують дихлорметаном (2х100мл). Органічні шари сушать над МозоО, і випаровують у вакуумі. Залишок перетирають і промивають метанолом, одержуючи 60 1-(4-фторфеніл)-4-(метансульфоніл)піперазин (39,35Гг) у вигляді білих кристалів.
Т"Н ЯМР (СОС): 7,00(т, 2Н), 6,90(т, 2Н), 3,40(т, 4Н), 3,20(т, АН), 2,83(5, ЗН).
Арил/гетероарилпіперазини описані у літературі і є у продажу. 1-(6-хлорпіримідин-4-іл)-4-мезилпіперазин
Суміш 4,6-дихлорпіримідину (39,4г), 1-мезилпіперазингідрохлориду (55,7г) і триетиламіну (11бмл) в етанолі бо (500мл) перемішують під зворотним холодильником 4год. і при кімнатній температурі ще 12год.. Тверду речовину відділяють, збирають фільтруванням, суспензію промивають етанолом (2х8Омл, 16бОмл), потім діетилетером (15Омл) і сушать, одержуючи 1-(б-хлорпіримідин-4-іл)-4А-мезилпіперазин у вигляді кремової твердої речовини (71,9г), точка пл. 200-20220
ЯМР (46-ДМСО): 2,88(8, ЗН), 3,18(т, 4Н), 3,80(т, 4Н), 7,04(з, 1Н), 8,38(т, 1Н); т/2 277,3 (М.-1).
Використовуючи подібну процедуру, 1-мезилпіперазингідрохлорид (САБ(161357-89-7)) вводять в реакцію з відповідним хлорпіридином для одержання таких сполук: их т я-ко рен, о а т/г (Ма) 5-Сі-2-піридил 276
Б-СЕз-2-піридил 310
Б-СМ-2-піридил 287 щі 5-Ві-2-піридил 320/322 2-(4-піперидинілокси)-5-хлорпіридин ї) Ман (2,88г, ббммоль, 5596-на дисперсія у мінеральному маслі) перемішують у сухому ОМЕ (200мл) під аргоном. Краплями протягом ЗОхвил. додають суміш 2,5-дихлорпіридину (8,87г, бОммоль) і 4-гідроксипіперидину (6,67г, ббммоль), розчинену у сухому ЮОМЕ (200Омл), після чого гріють 48год. при 829С під аргоном. Реакцію повільно гасять водою перед видаленням більшої частини ТГФ, екстрагують водну фазу ДХМ (х3), органічні шари сушать з Ма»5О, і випаровують у вакуумі, одержуючи 2-(4-піперидинілокси)-5-хлорпіридин у вигляді жовтого масла (12,7г, кількісний).
ТН ЯМР (ДМСО): 8,17(а, 1), 7,76(9а9, 1), 6,81 (а, 1Н), 4,96(т, 1Н), 2,93(т, 2Н), 2,53(т, 2Н), 1,91 (т, с 29 2Н), 1,46 (т, 2Н); М5 (ЕБ'Ю): 213,3 (МН), 225,3 (ММа"). Ге)
У такий спосіб одержують 2-(4-піперидинілокси)-5-бромпіридин МН. 257,3.
Приклад 4 - розділення
М-(К15)-1-414-(5-хлорпіридин-2-іл)піперазинісульфоніл)метил)-4-(піримідин-2-іл)бутилі|-М-гідроксиформамід ою / чу ме / /-х 9 М . і о ж ї он - ж 079 со
До карбамату 1 (3,68г, 5,6бммоль), розчиненого у ТГФ (7бмл) додають метанол (7бмл), воду (З8мл), і до чн цього розчину додають літійгідроксидмоногідрат (2,37г, 56,бммоль). Після двогодинного перемішування при кімнатній температурі розчинники видаляють піл зниженим тиском і залишок розчиняють у воді (25Омл), промивають етилацетатом (200мл) і діетилетером (2хХ250мл). Додають насичений водний хлорид амонію, до досягнення рН 8 у водному шарі, який потім екстрагують дихлорметаном (3х25Омл). Об'єднані дихлорметанові « 70 екстракти сушать (Мо95О)) і випаровуванням одержують білий порошок (2,2г, 83950). Хіральна ВЖХ з - використанням колонки СпПігаграк АБ показує 96б90-ий вихід продукту (з 5-стереохімією). Мрі (3 ЕЮН) с
Й 124,5-126,5960; ,» Іаро? - -17,2 (Меон); ЯМР СОСІз а 9,9 (рг 5, МН) 87(т, 2Н); 8,5(5, 1Н)"; 8,1(Бг 8, 1Н); 8,0(5, 1)"; 7, 5(аа, 1); 7,2(т, 1Н); 6б,б(а, 1); 4,9(т, 18); 4,2(т, 1) З3,7-3,5(т, 4Н); З,5(т, 1Н) 3,4-3,2(т, 4Н);
З,З(т, 1Н)7; 3,1-2,9(т, ЗН); 2,0-1,6(т, 4Н). М5 для С19Но5СІМеОу5: (МАН) за розрахунком 469, одержано 469. -І х ротамерні сигнали сю Операція А й т як о і - а -л ит То о! х-/ о М Ко о (о й с ги тон й о сп й ща и
Ри Со (2 !
До реверсного гідроксамату 2 (18,76г, 4Оммоль), розчиненого у ДХМ (З0Омл) і охолодженого до 02С, додають триетиламін (10,4мл, 75ммоль) і потім (45)-4-бензил-2-оксазолідинон-3-карбонілхлорид (10,55г, 44ммоль) номер о САЗ - 139149-49-8). Після тригодинного перемішування при -3 - 09 суміш промивають водою (25О0мл), сушать ко (Мо50,) і випаровуванням одержують бежеву піну (27,1г). Діастереомери розділяють препаративною ВЖХ з елюентом етилацетат/ЕюН (595). Діастереомер більшої полярності був ізольований з виходом 3596. М5 для 60 0 СзоНзаАСІМ7О78: (МАН) за розрахунком 672, одержано 672.
Сполуку 2 одержують як у Прикладі 2: (МАН 469), темп, плавл. 131-134; ЯМР (ДМСО) 9,8(11-1, Бг), 8,7(2Н, т), 8,3 і 7,9(1Н, в), 8,1(2Н, в), 7,6(1Н, т), 6,9(1Н, т), 4,1(1Н, Бг т), 3З,6(4Н, т), 3,2(4Н, т), 2,8(2Н, т), 1,8(4Н, т).
Приклад 5
Наведені сполуки одержують, як у Прикладі 4: 65 М-(К15)-1-414-(5-бромпіридин-2-іл)піперазинІсульфоніл)метил)-4-(піридин-2-іл)бутил|-М-гідроксиформамід
-й КЕ яу то ря о
ЯМР СОСІЗ а 11,9(рг 8, 1) 8,5(5, 1); 8,5-84(т, 1Н); 8,2(т, 1Н); 8,1 (в, 1) 7,8-7,7(т, 1Н); 7,б(т, 71); 7,3-7,2(т, 2Н); 6б,б(т, 1Н); 5,0-4,9(т, 1Н)У; 4,3-42(т, 1Н)У; 3,7-3,б(т, 4Н); З,б(т, 1НУ; 3,4-3,3(т, 4Н); 3,З(т, 1)"; З, 1(аа, 1нУ», 2,9(т, 1НУ", 2,9-2,8(т, 2Н); 2,1-1,6(т, 4Н). М5 для СооНобВгМ5О, 8: (М.Н) за розрахунком 514, одержано 514. х ротамерні сигнали
Іа|р? - -14(с-2,3, МеОН)
Рацемічний вихідний матеріал одержують, як у Прикладі 2. МАН - 512/514.
М-(К15)-1-414-(5-хлорпіридин-2-іл)/піперазинісульфоніл)метил)-3-(5-фторпіримідин-2-іл)пропіл|-М-гідроксифо рмамід тр о а-ля лит - ик
ЩО! "ЯН яЯМР (ДМСО, 373Ю): 9,44(рг 5, 1), 8,70(5, 2Н), 8,10(4, їн, 9 - 2,6Гц), 8,05(Бг 8, 1Н), 7,57(да, МН, У - 9,1, 2,6Гц), 6,86(а, їн, 0 - 9,1Гцщ), 4,40(рг 5, 1Н), 3,59(да, 4Н, у - 5,3, 5,0Гу), 3,47(аа, 1Н, у - 14,6, 7. Агу), 3,28(44, 4Н, У - 5,3, 5,0Гц), 3,24(аа, 1Н, У - 14,6, 4,3Гц), 2,93(т, 2Н), 2,16(т, 2Н). М5 (ЕІ): 473 (МН). с ад --11,03 (МесН, с- 1,242).
Рацемічний вихідний матеріал готують, як у Прикладі 2. і9)
М-К15)-1-(114-(4-фторфеніл)піперазин|Ісульфоніл|метил)-4-(піримідин-2-іл)-бутилІ|-М-гідроксиформамід (о) 5 -ук ють ою зо - 5: ою й їй ря
МЕН 45244; ЯМР СОСІз а 9,9(рг 85, 1) 8,7(т, 2Н); 8,5(5, 1) 8,05(5, 1) 7,2(т, 1Н); 7,0-6,9(т, о 4Н);4,9(т, 1Н)7; 4,2(т, 1Н)7; 3,5-3,4(т, 4Н); 3,5(т, 1Н)7; 3,2-3,1(т, 4Н); 3,3(т, 1)"; 3,1-2,9(т, ЗН); 2,0-1,6(т, 4Н). і - х - ротамеричні сигнали
Рацемічний вихідний матеріал готують, як у Прикладі 3. ЯМР (ДМСО) 10,0(1Н, Ббг 5), 8,6(2Н, т), 8,2(1Н, 9), 7,2/1Н, т), 6,9(4Н, т), 4 9 і 4,2(1Н, Бг), 3,(ЄН, т), 3,О(6Н, т), 1,9(4Н, т). «
Приклад 6 - хроматографічне розділення
М-(К15)-1-414-(5-хлорпіридин-2-іл)/піперазинісульфоніл)метил)-3-(піримідин-2-іл)пропіл|-М-гідроксиформамід т с ії М-К1К)-1--Щ4-(5-хлорпіридин-2-іл)піперазин|-сульфоніл)метил)-3-(піримідин-2-іл)пропіл|-М-гідроксиформамід ;» Й тк ГІ г
От
З
-І
Ф ! - о її я (9) --- 0; - а їй -Ук ї ди сп (У у ер -
М-(К15)-1-414-(5-хлорпіридин-2-іл)/піперазинісульфоніл)метил)-3-(піримідин-2-іл)пропіл|-М-гідроксиформамід вк одержаний у рацемічній формі, розділяють на одиночні енантіомерні форми хроматографічним розділенням на пакеті колонок з використанням Спігаїрак АО Мо. АБООС.)- НКОО2 і елюентом етанолом. Біологічну активність має (Ф) сполука, елюйована з колонки другою. Вона має 5-стереохімію. г Енантіамер, елюйований першим - МН. 455,
Енантіамер, елюйований другим - МН-- 455. во Рацемічний вихідний матеріал готують, як у Прикладі 3.
МН. - 455. ЯМР (ДМСО) 9,9, 9,6(1Н г 5), 8,6(2Н, т), 8,3 Ї 7,9(1Н, в), 8,1(114, аа), 7,3(1Н, т), 6,9(1Н, а), 4,7 і4,2(1Н, широке т), 3,6(4Н, т), 3,4-3,2(6Н, т), 2,8(2Н, т), 2,1(2Н, т).
Приклад 7 - додаткові приклади хроматографічного розділення
Ці сполуки були розділені, як у Прикладі 6: 65 М-(К15)-1-414-(5-трифлуорметилпіридин-2-іл)піперазинісульфоніл)метил)-3-(піримідин-2-іл)пропіл)|-М-гідрокс иформамід і
М-((1К)-1-414-(5-трифлуорметилпіридин-2-іл)піперазин|сульфоніл)метил)-3-(піримідин-2іл)пропіл-М-гідроксиформ амід -4 чи с-0 ух н-В М оМ-к х-/ , о з ' Щ 8 г о е) /Х а ФУ - К ст-0 ух сіли ЛЮТ ку с-4 І Мч, Ге А -4 мч Ге! 2
Ге: й о З о -
Енантіамер, елюйований першим - МАН 489,5,
Енантіамер, елюйований другим - М--Н 489,5,
Рацемічний вихідний матеріал готують, як у Прикладі 3.
М-К15)-1-(14-(5-бромпіридин-2-іл)піперазинісульфоніл)метил)-4-(піримідин-2-іл)бутил|-М-гідроксиформамід і М-К1К)-1-414-(5-бромпіридин-2-іл)піперазин|-сульфоніл)метил)-4-(піримідин-2-іл)бутил)|-М-гідроксиформамід -ї м ся й о о
Що , ю 7 Иї- ю в-ї Ум в-5 М уж ча жк М - й т - я те - о В о а Ме о 1 (зе)
Енантіамер, елюйований першим - МАН 513/515, че
Енантіамер, елюйований другим - МАН 513/515.
Рацемічний вихідний матеріал готують, як у Прикладі 2, МАН 513/515.
Приклад 8 «
Готують такі сполуки: ші с ;» -І (95) - с 50 сл
Ф) іме) 60 б5
/т- ві ва но сно в х У) МеН Готують яку
Прикладі: (Б-СІ-2- бо 2-піримідинійСНьСНЬСТН» ав 4 піридил)окси 70 (5-СЕз-2-піридил М 2-піримідинілСНоСНоСНо 141- 503 4 піридил)окси (З-енантіомер) 142 4-Е-феніл МО 2-05-Р-піримідиніл)усНаСН» 456,24 ве (З-енантіомер) 4-Е-феніл М 2-(5-Е-піримідиніл)СНоСН» 456,2 2 15. а-ВІ-РАа МО 2-піразиніпСН(СНУСН» 512 1 суміш діастереомерів 3:11 (А:В) 4-С1-РА бо 2-піразиніС Н(СНІСНо 467 1 діастереомер А а-С1-Рп б 0 2-піразинійС(СНІІСНЬ 467 1 суміш діастереомерів 1:2 (А:В) 4-ВІ-Рп бо 2-піразинілС СНІ)ІСНе я 1 суміш діастереомерів 3:1 (А:В) 5-С1-2-піридил МО 5-8-2-піримідиніЛсСН(СНзуСНо 487 1 суміш діастереомерів 1:2 (А:В) се
А-СІРИ Мо 5-Р-2-піримідинілСН(СНо)СНЬ / 157-9 1 діастереомер А і) 4-СІ-РН Со 5-Е-2-піримідинілСН(СНІ)СН. 164-7 1 діастереомер В
З,а-дісі-РН Мо 5-Е-2-піримідинілС Н(СНІІСНь 172-3 1 ІС діастереомер А 3,4-дісі-Рп МО 5-Р-2-піримідинілСН(СНІ)СНо 172-3 1 о діастереомер В ч- 5-СМ-2-піридил МО 5-Е-2-піримідиніпСсН(СНІЗСНа 172-3 1 с діастереомер А
Зо д-Е-РА Мо (8) 5-2» 478 1 ї- піримідинілСН(СНІІСНЬ 4-Е-РА Мо (В,5)- піримідиніпСНіСНІСНо 470 1 їх - сполуку (З-енантіомер) готують, як у Прикладі б, з використанням колонки СпПігагїрак АЮ (250мм х « 4,бмм) Мо АБООСЕ-9УИ122 і елюента Меон/месм (15:85).
Діастереомери А і В відповідаюь порядку елюювання силікагелевої колонки 3-5906-м етанолом у ДХМ З с (діастереомер А є першою фракцією, діастереомер В - другою). "» Приклад 9 " Дані ЯМР для сполук Прикладу 8:
М-К15)-1--14-(5-трифлуорметилпіридин-2-іл)піперазинісульфоніл)метил)-4-(піримідин-2-іл)бутил/|-М-гідрокси формамід ш- о
Фо ех ваш -і Ми то; в
Е М М М
- ро с 50 о
ЯМР СОСІЗ 85 ТО 1(Бг 5, 18; 8,И(т, 2Н); 8,5(5, 1) 8,4А(бг 85, 18): 81 (в, 1837 7,и(аа, 1н); 7,2(т, сл 18); 6,7(а, 1); 49(т, 1НУ; 42(т, 1); 3,9-3,И(т, 4Н); Зб(т, 1Н)у, 3,4-3,2(т, 4Н); ЗЗ(т, 1Н)/; 3,1-2,9(т, ЗН); 2,0-1,6(т, 4Н). х - ротамерні сигнали.
М-((4-фторфенілпіперазин|сульфоніл)метил)-3-((5-фторпіримідин-2-іл). пропіл|-М-гідроксиформамід
КЕ о Ов
Ге) ую М -/ б й оті 60 ге)
ТН яЯМР (ДМСО, 373Ю: 9,46(рг 8, 1Н), 8,73(5, 2Н), 7,08-6,96(т, 4Н), 4,42(рг 5, 1), 3,50(4а, у - 14,8, 7,5Гц, 1Н), 3,35(т, 4Н), 3,28(а4, 9 - 14,8, 4,4Гц, 1Н), З3.18(т, 4Н), 2,97(т, 2Н), 2,21 (т, 2Н).
М-(К або 15)-«44-хлорфенілпіперазин|сульфоніл)метил)-3-(КЗК або в5 35)-(5-фторпіримідин-2-іл)бутил)|-М-гідроксиформамід (єдиний діастереомер А)
о
М -О о М Ме -В М.
АХ Щи сі "ЯН ЯМР (СОС) (2 ротамери у приблизно рівних пропорціях): 8,72(з, 0,5Н), 8,57(4, 2Н), 8,25(з, 0,5Н), 70 7,89(5, 0,5Н), 7,23(аа, 2н), бвз(аа, 2Н), 4,94(вехі, 0,5Н), 4,30(т, 0,5Н), 3,57(а9, 0,5Н), 344(т, 2Н), 3,37(т, 2,5Н), З3,16б(т, 5,5Н), 3,02(аа, 0,5Н), 2,52(даа4, 0,5), 2,35(адча, 0,5Н), 2,02(а5 0,5Н), 1,89(ада,
О,5Н), 1,40(аа, ЗН).
М-ІК або 15)-44-бромфенілпіперазинІісульфоніл)метил)-3-((ЗК або 35)-(5-фторпіримідин-2-іл)бутил)|-М-гідроксиформамід (єдиний діастереомер А) о | ' гі Со Ме
З М рах а ду
В
ТН ЯМР (СОСІв) (2 ротамери у приблизно рівних пропорціях): 8,72(5, 0,5Н), 8,57(а, 2Н), 8,25(5, 0,5Н), 7,89(5, 0,5Н), 7,38(а4, 2Н), 6,80(а9а, 2Н), 4,94(зехї, 0,5Н), 4,30(т, 0,5Н), 3,57(да, 0,5Н), 3,44(т, 2Н), 3,37(т, 2,5Н), 3,16б(т, 5,5Н), 3,02(аа, 0,5Н), 2,52(адча, 0,5Н), 2,35(ааа, 0,5Н), 2,02(а5 05Н), 1,в89(й4ї, сч
О,5Н), 1,40(аа, ЗН). о
М-(К або 15)-«44-хлорфенілпіперидин|сульфоніл)метил)-3-(ЗК або 35)-(5-хлорпіримідин-2-іл)бутил|-М-гідроксиформамід (єдиний діастереомер А) о о Є ие Ме ви ї ю -3 Ме
М й Ї
Мой -- со й і - "ЯН ЯМР (СОСІВ) (2 ротамери у приблизно рівних пропорціях): 8,69(5, 0,5Н), 8,57(4, 2Н), 8,25(8, 0,5Н), 7,89(5, 0,5Н), 7,27(затемнення), 7,13(да. 2Н), 4,91(зехі, 0,5Н), 4,30(т, 0,5Н), 3,87(т, 2Н), 3,57(4а4, 0,5Н), 3,35(аа, 0,5Н), З3,18(т, 1,5), З,00(аа, 0,5Н), 2,85(т, 2Н), 2,55(т, 1,58), 2,35(ада, 0,5Н), 2,06(ає 0,5Н), « 1,88(т, 2,5Н), 1,7(затемнення), 1,4Ф(аа, ЗН).
М-(К або 15)-(1І3,4-дихлорфенілпіперазин|сульфоніл)метил)-3-КЗК або ЩО с 35)-(5-хлорпіримідин-2-іл)бутил|-М-гідроксиформамід (єдиний діастереомер А) ;» ї ло
НІ М Ме р М г ниві оду (95) - "ЯН ЯМР (СОСІВ) (2 ротамери у приблизно рівних пропорціях): 8,62(5, 0,5Н), 8,55(4, 2Н), 8,22(8, 0,5Н), сл 50 7,86(85, 0,5Н), 7,28(т, 1), 6,95(т, 1Н), 6,73(т, 7Н), 4,92(вехї 0,5Н), 4,30(т, 0,5), 3,57(4а, 0,5Н), 3,44(т, 2Н), 3,37(т, 2,5Н), З3,16б(т, 5,5Н), 3,02(а9, 0,5Н), 2,52(ада, 0,5Н), 2,37(ааа9, 0,5), 2,04(аї 0,5Н), сл 1,89(а, 0,5Н), 1,40(аа, зн).
М-(К або 15)-(14-(5-ціанопіридин-2-іл)піперазинІсульфоніл)метил)-3-(ЗК або 35)-(5-фторпіримідин-2-іл)бутил)|-М-гідроксиформамід (єдиний діастереомер А) о
Є о . М й Ол
Ше: 4 Е бо | р ч- "ЯН яЯМР (СОСІЗ) (2 ротамери у приблизно рівних пропорціях): 8,72(5, 0,5Н), 8,55(5, 2Н), 8,41 (в, 1Н), 8,22(5, 0,5Н), 7,86б(5, 0,5Н), 7,65(т, 1Н), 6,61 (аа, їн), 4,92(т, 0,5Н), 4,30(т, 0,5Н), З3,78(т, 4Н), 3,57(ада, 0О,5Н), 3,38(т, 2Н), З3,30(т, 2,5Н), 3,16(т, 1,5Н), 3,02(да, 0,5), 2,52(т, 0,5Н), 2,37(т, 0,5Н), 2,04(9ї, бо ОБН), 1,84(дї, 0,5Н), 1,40(а4, ЗН).
М-К15)-(44-(4-фторфенілпіперазин|сульфоніл)метил)-3-((35)-(5-фторпіримідин-2-іл)бутил|-М-гідроксиформамі д
ТН ЯМР (ДМСО-аб): 9,9, 9,53(25, 1Н), 8,78(5, 2Н), 7,98(4, 1Н), 7,12-6,91(т, 4Н), 4,8, 4,17(28, 1Н),
ЗЗ(т, 4Н), З,0(т, 1Н), 1,86(т, 1Н), 1,22(т, ЗН).
Приклад 10 1-414-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл|сульфоніл)метил)-3-(5-хлорпіридин-3-іл)пропіл-(гідрокси)формамід сі й ще --7У. / г М
Ген М М-е м/ В вк но ї. о 19 До мурашиної кислоти (400мкл, 10,8ммоль) при 0 додають оцтовий ангідрид (102мкл, 1,1ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі 15хвил., потім охолоджують до 02С і шприцем краплями додають розчин 1-(4-хлорфеніл)-4-((4-(5-хлорпіридин-3-іл)-2-(гідроксиаміно)бутил|сульфоніл)іпіперазину (100мг, 0,22ммоль) У
ТГФ. Після 1,5-годинного перемішування при кімнатній температурі леткі компоненти видаляють у вакуумі, залишок азеотропують толуолом (2мл), потім розчиняють у метанолі (мл) і перемішують при 402 протягом 1год. Після охолодження до кімнатної температури розчин випаровують, і залишок розчиняють у метанолі (О,5мл). Додають діетилетер (мл) мутну суспензію перемішують год. при кімнатній температурі. Твердий осад фільтрують, промивають діетилетером і сушать у вакуумі, одержуючи білувату тверду речовину (48мгГг, 0,099ммоль). сч "ЯН ЯМР (ДМСО, 373Ю): 9,55(рг 8, 1Н), 8,43(1, 1Н), 8,41(4, 1Н), 8,17(рг5, 1), 7,76(аа, 1), 7,25(т, 2Н), 6,96(т, 2Н), 4,35(ргв, 1Н), 3,49(да, 1Н), 3,34(т, 4Н), 3,25(т, 5Н), 2,67(т, 2Н), 2,02(т, 2Н). і)
М (ЕІ): 487,06, 489,04, 490,08 (МН" 2 х СІ).
Приготування вихідного матеріалу: () етил-3-(5-хлорпіридин-3-іл)упропаноат ю зо СІ с ів)
І ше ОБ! чи: со
З перемішуванням до розчину етил(2Е)-3-(5-хлорпіридин-3-іл)проп-2-еноату (3З8мг, 1,6бммоль) |номер СА - М 63083-45-2| у сухому етанолі (1Омл) при 02С у атмосфері аргону додають твердий борангідрид натрію (6б7мг, 1,75ммоль). Реакційну суміш доводять до кімнатної температури і перемішують 4год., після чого додають твердий борангідрид натрію (6б7мг, 1,75ммоль). Після 18-годинного перемішування додають насичений водний розчин хлориду амонію (5мл), леткі компоненти видаляють у вакуумі і залишок розділяють між водою (1Омл) і « 0 етилацетатом (1Омл). Шари розділяють і водну фазу екстрагують етилацетатом (Зх1Омл). Об'єднані органічні - с екстракти сушать (Ма5О)), фільтрують і концентрують у вакуумі. Флеш-хроматографія (силікагель, 20-10090 етилацетату у гексані) дає бажану сполуку (132мг, 0,62ммоль) і насичений спирт (7Омг). ;» Т"Н ЯМР (СОСІ»в): 8,43(т, 1Н), 8,34(т, 1Н), 7,55(т, 1Н), 4,16(4, 2Н), 2,96(ад, 2Н), 2,63(99, 2Н). (її). 1-44-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл|ісульфоніл)-4-(5-хлорпіридин-3-іл)бутан-2-он ! ш- а о у-6 - я- КІ - (о) о сл 50 З перемішуванням до розчину 1-(4-хлорфеніл)-4-(метилсульфоніл)піперазину (235мг, О,85ммоль) у сухому
ТГФ (7,б5мл) при -109С у атмосфері аргону протягом 4хвил. краплями додають розчин ГІНМО5 (1,71мл 1,0М сл розчину у ТГФ, 1,71ммоль). Розчин перемішують при цій температурі 40хвил., після чого краплями через трубку протягом бхвил. додають розчин етил-3-(5-хлорпіридин-3-іл)/пропаноату (201мг, 0,94ммоль) у ТГФ (мл). Реакцію перемішують при -1097 ще ЗОхвил. перед гасінням насиченим водним розчином хлориду амонію (бмл). Леткі 22 компоненти видаляють у вакуумі і залишок екстрагують СН 2Сі» (Зхбмл.). Об'єднані органічні екстракти
ГФ! промивають водою (1Омл) і розсолом (1Омл) перед сушінням (Ма5О 4), фільтрують і концентрують у вакуумі.
Флеш-хроматографія (силікагель, 5095 етилацетату у гексані) дає бажану сполуку (228мг, 0,52ммоль) і о відновлений етил-3-(5-хлорпіридин-3-іл)упропаноат (74мг, 0,35ммоль). "ЯН яЯМР (СОСІВ): 8,46б(т, 1Н), 8,38(т, 1Н), 7,58(т, 1Н), 7,21 (т, 2Н), 6,83(т, 2Н), 3,96(5, 2Н), 3,37(т, 60 ДН), 3,17(т, 6Н), 2,95(94, 2Н);
М5 (ЕІ): 442,07, 444,06, 445,1 (МН" 2 х СІ). (ії). 1-Ц4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл|ісульфоніл)-4-(5-хлорпіридин-3-іл)бутан-2-ол б5 аг
Сай ; лу Ал сі М м-в адаодо:
З перемішуванням до розчину 1-44-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл|ісульфоніл)-4-(5-хлорпіридин-3-іл)бутан-2-ону (228мг, 0,5іммоль) у системі 7/0 розчинів СНЬСІІ/Меон (171, мл) при кімнатній температурі однією порцією додають боргідрид натрію. Реакцію перемішують 40хвил. перед гасінням водною гідрохлоридною кислотою (1М, 2мл). Шари розділяють і водну фазу екстрагують СНоСІ» (Зх5мл). Об'єднані органічні екстракти сушать (М950)), фільтрують і концентрують у вакуумі. Продукт фільтрують через силікагелеву пробку з елюентом 5095 етилацетату у гексані, і одержують бажану сполуку (111мг, 0,25мМмоль).
ТН ЯМР (СОСІв): 8,47(т, 1Н), 8,40(т, 1Н), 7,59(т, 1Н), 7,21 (т, 2Н), 6,86б(т, 2Н), 4,21(т, 1Н), 3,45(т,
АН), 3,24(т, АН), 3,11(т, 2Н), 2,88(т, 2Н), 1,89(т, 2Н). (їм). 1-«(4-хлорфеніл)-4-4(1Е)-4-(5-хлорпіридин-3-іл)бут-1-еніл|Іісульфоніл)піперазин сі дк 2 ДЕ КД с--4 У-к М-5 ад
З перемішуванням до розчину 1-44-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл|ісульфоніл)-4-(5-хлорпіридин-З-іл)бутан-2-олу (11ї1мг, 0,2б5ммоль) у сухому. С
СНосСІ» (2,5мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону додають триметиламінгідрохлорид (2мг, о
О,02ммоль), триетиламін (52мкл, 0,25ммоль), потім метансульфонілхлорид (2імкл, 0,25ммоль). Реакцію перемішують ЗОхвил. при кімнатній температурі, потім гасять доданням насиченого водного розчину бікарбонату натрію (бмл). Шари розділяють і водну фазу екстрагують етилацетатом (Зхбмл). Об'єднані органічні екстракти сушать (М950,), фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у СН Сі» (2,5мл) і обробляють іс) триетиламіном (1ООмкл, 1,3бммоль). Через ЗОхвил. реакцію гасять доданням насиченого водного розчину ю бікарбонату натрію (бмл). Шари розділяють і водну фазу екстрагують етилацетатом (Зхбмл). Об'єднані органічні екстракти сушать (Мо950,), фільтрують і концентрують у вакуумі. Одержаний сирий матеріал використовують у 7 наступній операції. со
М5 (ЕІ): 446,06, 428,06, 430,07 (МН 2 х СІ) 3о (м). 1-(4-хлорфеніл)-4-14-(5-хлорпіридин-3-іл)-2-(гідроксиаміно)бутил|-сульфоніл)піперазин -
І сі 7 -У л- що « сі МО 0-5 мае ДН | 2 с н он а З перемішуванням до розчину "» 1-«4-хлорфеніл)-4-(1Е)-4-(5-хлорпіридин-3-іл)бут-1-еніл|їсульфоніл)іпіперазину (з попередньої операції) у ТГФ (1Омл) при кімнатній температурі додають розчин гідроксиламіну (2мл, 5090-й розчин у воді). Реакцію перемішують Згод при кімнатній температурі перед гасінням насиченим водним розчином хлориду амонію (5мл). -і Шари розділяють і водну фазу екстрагують етилацетатом (З х 10мл).
Об'єднані органічні екстракти сушать (МаЗО)), фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищують (95) . - : флеш-хроматографією (кремнезем, 10095-й етилацетат) і одержують бажану сполуку (100Омг, 0,22мМмоль).

Claims (1)

  1. - 1 Формула винаходу сл
    1. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятні сіль або естер, що здатний до гідролізу іп мімо: ЙЩДН-ХХ м-8О0. Ф) А- но" сно ка де В - фенільна група монозаміщена у 3-й або 4-й позиції галогеном або трифлуорметилом, або двозаміщена у 3-й або 4-й позиції галогеном (тим же або іншим); або В - 2-піридильна або 2-піридилоксильна група, бо Монозаміщена у 4-й, 5-й або 6-й позиції галогеном, трифлуорметилом, ціаногрупою або С, алкілом; або В - 4-піримідинільна група, як варіант, заміщена у 6-й позиції галогеном або С. лалкілом; Х - атом карбону або нітрогену; К1 - триметил-1-гідантоїн-Соь далкільна або триметил-3-гідантоїн-Со.алкільна група; або КІ - феніл або
    Со.лалкілфеніл, монозаміщений у 3-й або 4-й позиції галогеном, трифлуорметилом, тіо- або С. залкільною, б5 або Сі-залкоксильною групою; або К1 - феніл-ЗО2МНС».-далкіл; або К1 - 2-піридил або 2-піридил-Со.алкіл; або КІ - З-піридил або З-піридил-С» далкіл; або К1 - 2-піримідин-ЗСНоСН»; або К1 - 2- або 4-піримідиніл-С» дзалкіл,
    як варіант, монозаміщений галогеном, трифлуорметилом, С 4залкілом, С.-.залкоксилом, 2-піразинілом, як варіант, заміщеним галогеном або 2-піразиніл-Со далкілом, як варіант, заміщеним галогеном.
    2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні сіль або естер, що здатний до гідролізу іп мімо, яка відрізняється тим, що: В - фенільна група монозаміщена у 3-й або 4-й позиції галогеном або трифлуорметилом, або двозаміщена у 3-й або 4-й позиції галогеном (тим же або іншим); або В - 2-піридильна або 2-піридилоксильна група, монозаміщена у 5-й або 6-й позиції галогеном, трифлуорметилом або ціаногрупою; або В - 4-піримідинільна група, як варіант, заміщена у 6-й позиції галогеном або С. лалкілом; 70 Х - атом карбону або нітрогену; К1 - триметил-1-гідантоїн-Соь далкільна або триметил-3-гідантоїн-Со.алкільна група; або КІ - феніл або
    Со.лалкілфеніл, монозаміщений у 3-й або 4-й позиції галогеном, трифлуорметилом, тіо- або С. залкільною, або Сі залкоксильною групою; або К1 - феніл-5О2МНС» далкіл; або К1 - 2-піридил або 2-піридил-Со алкіл; або К1 - З-піридил або З-піридил-С» далкіл; або К1 - 2-піримідин-ЗСНоСН»; або К1 - 2- або 4-піримідиніл-С» залкіл, /5 як варіант, монозаміщений галогеном, трифлуорметилом, С 4.залкілом, С.ізалкоксилом, 2-піразинілом або 2-піразиніл-Со далкілом.
    З. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні сіль або естер, що здатний до гідролізу іп мімо, яка відрізняється тим, що В вибрано з групи, яку утворюють 4-хлорфеніл, 4-флуорфеніл, 4-бромфеніл, 4--рифлуорфеніл, 5Б-хлор-2-піридил, 5-флуор-2-піридил, 5-бром-2-піридил, 5-трифлуорметил-2-піридил, З-Ціано-2-піридил і 5-метил-2-піридил.
    4. Сполука за п. З або її фармацевтично прийнятні сіль або естер, що здатний до гідролізу іп мімо, яка відрізняється тим, що В - 4-флуорфеніл, 5-хлор-2-піридил або 5-трифлуорметил-2-піридил.
    5. Сполука за будь-яким з попередніх пп. або її фармацевтично прийнятні сіль або естер, що здатний до гідролізу іп мімо, яка відрізняється тим, що Х - атом нітрогену. сч
    6. Сполука за будь-яким з попередніх пп. або її фармацевтично прийнятні сіль або естер, що здатний до гідролізу іп мімо, яка відрізняється тим, що КІ! вибрано з групи, яку утворюють 3З-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, і) З-піридил, 2-піридилпропіл, 2- або 4-піримідинілетил (як варіант, монозаміщений флуором), 2- або 4-піримідинілпропіл, 2-(2-піримідиніл)пропіл (як варіант, монозаміщений флуором).
    7. Сполука за п. б або її фармацевтично прийнятні сіль або естер, що здатний до гідролізу іп мімо, ю зо яка відрізняється тим, що К1 - 2-піримідинілпропіл, 2-(2-піримідиніл)пропіл (як варіант, монозаміщений флуором) або 5-флуор-2-піримідинілетил. о
    8. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні сіль або естер, що здатний до гідролізу іп мімо, «- яка відрізняється тим, що вона вибрана з групи, яку утворюють ІМ-(1-(4-(4-бромфеніл)піперазин|сульфонілметил)-4-піримідин-2-ілбутил/|-М-гідроксиформамід, ме) ІМ-(1-44-(5-хлорпіридин-2-іл)/піперазинісульфонілметил)-3-(5-флуорпіримідин-2-іл)пропіл|-М-гідроксиформамід ї- М-К15)-1-(14-(5-хлорпіридин-2-іл)піперазин|ісульфоніл)метил)-4-(піримідин-2-іл)бутиліІ-М-гідроксиформамід, М-К15)-1-(14-(5-бромпіридин-2-іл)піперазин)сульфоніл)метил)-4-(піридин-2-іл)бутиліІ-М-гідроксиформамід, М-К15)-1-414-(5-хлорпіридин-2-іл)/піперазинісульфоніл)метил)-3-(5-флуорпіримідин-2-іл)пропіл|-М-гідроксиф « ормамід, з с М-К15)-1-(14-(4-рлуорфеніл)піперазин|сульфоніл)метил)-4-(піримідин-2-іл)-бутилІ|-М-гідроксиформамід, . М-К15)-1-414-(5-хлорпіридин-2-іл)/піперазинісульфоніл)метил)-3-(піримідин-2-іл)пропіл|-М-гідроксиформамід, и?» М-(1К)-1-414-(5-хлорпіридин-2-іл)піперазинісульфоніл)метил)-3-(піримідин-2-іл)пропіл|-М-гідроксиформамід, М-(К15)-1-414-(5-трифлуорметилпіридин-2-іл)піперазинісульфоніл)метил)-3-(піримідин-2-іл)пропіл)|-М-гідрокс иформамід, -І М-(1К)-1-434-(5-трифлуорметилпіридин-2-іл)піперазин|сульфоніл)метил)-3-(піримідин-2-іл)пропіл|-М-гідрокс иформамід, о М-К15)-1-(14-(5-бромпіридин-2-іл)піперазинісульфоніл)метил)-4-(піримідин-2-іл)бутилІ|-М-гідроксиформамід, - М-К1КО-1-:44-(5-бромпіридин-2-іл)піперазин|сульфоніл)метил)-4-(піримідин-2-іл)бутил|-М-гідроксиформамід, М-К15)-1--14-(5-трифлуорметилпіридин-2-іл)піперазин|Ісульфоніл)метил)-4-(піримідин-2-іл)бутил|-М-гідрокси 1 формамід, сп М-((4-флуорфенілпіперазин|сульфоніл)метил)-3-((5-флуорпіримідин-2-іл)пропіл|-М-гідроксиформамід, М-(К або 15)-«44-хлорфенілпіперазин|сульфоніл)метил)-3-(3К або 35)-(5-флуорпіримідин-2-іл)бутил|-М-гідроксиформамід, 5Б М-ІК або 15)-44-бромфенілпіперазинІісульфоніл)метил)-3-((ЗК або 35)-(5-флуорпіримідин-2-іл)бутил|-М-гідроксиформамід, Ф) М-(К або 15)-«44-хлорфенілпіперидин|сульфоніл)метил)-3-(3К або ка 35)-(5-флуорпіримідин-2-іл)бутил|-М-гідроксиформамід, М-(К або 15)-(1І3,4-дихлорфенілпіперазин|сульфоніл)метил)-3-(3К або во 35)-(5-флуор-піримідин-2-іл)бутил|-М-гідроксиформамід, М-(К або 153-(14-(5-ціанопіридин-2-іл)піперазин|сульфоніл)метил)-3-(3К або 35)-(5-флуорпіримідин-2-іл)бутил|-М-гідроксиформамід, М-К15)-(44-(4-флуорфеніл)піперазин|сульфоніл)метил)-3-(35)-(5-флуорпіримідин-2-іл)бутилІ-М-гідроксиформ амід, 65 1-414-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл|Ісульфоніл)метил)-3-(5-хлорпіридин-3-іл)пропіл(гідрокси)формамід.
    9. Сполука за будь-яким з попередніх пп. або її фармацевтично прийнятні сіль або естер, що здатний до гідролізу іп мімо, яка відрізняється тим, що сполука формули І є найактивнішим енантіомером.
    10. Сполука за будь-яким з попередніх пп. або її фармацевтично прийнятні сіль або естер, що здатний до гідролізу іп мімо, яка відрізняється тим, що сполука формули І є З-енантіомером або 5,5-енантіомером.
    11. Сполука формули І за п. 1 або її фармацевтично прийнятні сіль або естер, що здатний до гідролізу іп мімо, призначені для використання у терапевтичному лікуванні тіла людини або тварини.
    12. Сполука формули І за п. 1 або її фармацевтично прийнятні сіль або естер, що здатний до гідролізу іп мімо, призначені для використання як терапевтичний засіб.
    13. Сполука формули І за п. 1 або її фармацевтично прийнятні сіль або попередник, що здатний до гідролізу 7/0 п мімо, яка відрізняється тим, що її використовують у виготовленні медикаменту, призначеного для лікування хворобливого стану, опосередкованого одним або більше ензимами металопротеїнази.
    14. Сполука формули І за п. 1 або її фармацевтично прийнятні сіль або попередник, що здатний до гідролізу іп мімо, яка відрізняється тим, що її використовують у виготовленні медикаменту, призначеного для використання у лікуванні артриту.
    15. Сполука формули І за п. 1 або її фармацевтично прийнятні сіль або попередник, що здатний до гідролізу іп мімо, яка відрізняється тим, що її використовують у виготовленні медикаменту, призначеного для використання у лікуванні атеросклерозу.
    16. Сполука формули І за п. 1 або її фармацевтично прийнятні сіль або попередник, що здатний до гідролізу іп мімо, яка відрізняється тим, що її використовують у виготовленні медикаменту, призначеного для використання У лікуванні хронічних обструктивних легеневих захворювань.
    17. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули !, вказану в п. 1, або її фармацевтично прийнятні сіль або естер, що здатний до гідролізу іп мімо, і фармацевтично прийнятний носій.
    18. Спосіб лікування хворобливого стану, опосередкованого металопротеїназою, при якому вводять теплокровній тварині терапевтично ефективну кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятних сч солі або естеру, здатного до гідролізу іп мімо.
    19. Спосіб за п. 18, при якому лікують хворобливий стан, опосередкований одним або більше з таких і) ензимів: ММП13З, агреканаза, ММП9, ММП12.
    20. Спосіб одержання сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятних солі або естеру, здатного до гідролізу іп мімо, ю зо при якому здійснюють введення сполуки формули ІІ в реакцію з сполукою формули КІСНО для одержання алкену формули ІІ, перетворенням цього алкену в сполуку формули ІМ і перетворення сполуки формули ІМ в о сполуку формули І, і, як варіант, утворення після цього фармацевтично прийнятної солі або естеру, здатного до «- гідролізу іп мімо, з сполуки формули І, згідно з схемою: т сно со Н-к М-е0 Ме ж РІ - Ка ІІ , орди ч ю Ш вВ-х Мм-80 о, я ' . І 8-к м-850. и щнОиНн й ' що лу ій - І в- мово СТ са 70 М-ї но" "сно сл 21. Спосіб одержання сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятних солі або естеру, здатного до гідролізу іп мімо, при якому здійснюють введення сполуки формули ІІ в реакцію з сполукою формули КІСООК з одержанням 29 сполуки формули МІ, перетворення сполуки формули МІ у сполуку формули ІХ, перетворення сполуки ГФ) формули ІХ в алкен формули ПІІ, перетворення цього алкену в сполуку формули ІМ і потім перетворення сполуки формули ІМ в сполуку формули І, і, як варіант, утворення після цього фармацевтично прийнятних солі сполуки о або її естеру, здатного до гідролізу іп мімо, згідно з схемою: 60 б5
    8-х мМ-в053Ме кс ЇЇ , кі У ли тр 8-х м-80. У й й , ж Мі і. -тр мо в-х м-80, У й ан , г рю ШО 8-х м-80, , я й й 8-х м-во й чнОиНн с , о т т іов-х М-во СТ ч- я '(5 й М, НО сно ів) ю Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних по мікросхем", 2005, М 6, 15.06.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. ме)
    м. « ші с ;» -І (95) - с 50 сл Ф) іме) 60 б5
UA2002075698A 2000-02-21 2001-02-15 Substituted by piperidine and piperazine n-hydroxyformamides as metalloproteinase inhibitors UA73155C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00400467 2000-02-21
PCT/GB2001/000624 WO2001062742A1 (en) 2000-02-21 2001-02-15 Piperidine- and piperazine substituted n-hydroxyformamides as inhibitors of metalloproteinases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73155C2 true UA73155C2 (en) 2005-06-15

Family

ID=8173564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002075698A UA73155C2 (en) 2000-02-21 2001-02-15 Substituted by piperidine and piperazine n-hydroxyformamides as metalloproteinase inhibitors

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6734183B2 (uk)
EP (1) EP1261590B1 (uk)
JP (1) JP4256095B2 (uk)
KR (1) KR20020073594A (uk)
CN (1) CN1247547C (uk)
AR (1) AR029657A1 (uk)
AT (1) ATE553097T1 (uk)
AU (1) AU783284B2 (uk)
BG (1) BG65276B1 (uk)
BR (1) BR0108501A (uk)
CA (1) CA2396965C (uk)
CO (1) CO5241356A1 (uk)
CZ (1) CZ20022828A3 (uk)
EE (1) EE200200462A (uk)
HU (1) HUP0302723A3 (uk)
IL (1) IL150806A0 (uk)
IS (1) IS6507A (uk)
MX (1) MXPA02008111A (uk)
MY (1) MY128164A (uk)
NO (1) NO323765B1 (uk)
NZ (1) NZ520104A (uk)
PL (1) PL365909A1 (uk)
RU (1) RU2283306C2 (uk)
SA (1) SA01220167B1 (uk)
SG (1) SG127737A1 (uk)
SK (1) SK287071B6 (uk)
TW (1) TWI276632B (uk)
UA (1) UA73155C2 (uk)
WO (1) WO2001062742A1 (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0119474D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
GB0119473D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Compounds
GB0119472D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
US7511144B2 (en) 2001-09-07 2009-03-31 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Reverse hydroxamic acid derivatives
SE0301922D0 (sv) * 2003-06-27 2003-06-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2005016910A1 (ja) * 2003-08-18 2005-02-24 Sankio Chemical Co., Ltd. ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類とそれらの製造方法
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0427403D0 (en) 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
CA2630551C (en) * 2005-11-24 2014-08-05 Laboratoires Serono S.A. N-hydroxyamide derivatives and use thereof
GB0617367D0 (en) * 2006-09-02 2006-10-11 Astrazeneca Ab Novel process
JP5539965B2 (ja) 2008-04-28 2014-07-02 レバレジオ コーポレイション 多発性硬化症を治療するための組成物および方法
PT2597084T (pt) * 2010-07-08 2016-08-12 Kaken Pharma Co Ltd Derivado de n-hidroxiformamida e medicamento contendo o mesmo
US10287255B2 (en) * 2014-03-12 2019-05-14 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Compounds as histone deacetylase 6 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
AU2019352741A1 (en) 2018-10-04 2021-05-06 Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) EGFR inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1766257A3 (ru) * 1988-02-24 1992-09-30 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Фирма) Способ получени производных стильбена
HU218480B (hu) * 1995-06-15 2000-09-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU743901B2 (en) 1996-10-16 2002-02-07 Wyeth Holdings Corporation Ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloprote inase and tace inhibitors
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
PT958287E (pt) * 1997-01-23 2002-12-31 Hoffmann La Roche Inibidores de sulfamida-metaloprotease
ZA98376B (en) 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
CA2265671A1 (en) * 1997-07-10 1999-01-21 Daniela Jabes Matrix metalloproteinase inhibitors
US6482827B1 (en) 1997-07-10 2002-11-19 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Matrix metalloproteinase inhibitors
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6130220A (en) 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
JP2002501943A (ja) * 1998-01-30 2002-01-22 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド ヒドロキサム酸およびカルボン酸誘導体
JP2002523492A (ja) 1998-08-29 2002-07-30 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド タンパク質分解酵素阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体
GB9919776D0 (en) * 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds

Also Published As

Publication number Publication date
NO20023956L (no) 2002-10-07
PL365909A1 (en) 2005-01-10
RU2283306C2 (ru) 2006-09-10
CO5241356A1 (es) 2003-01-31
CA2396965A1 (en) 2001-08-30
MY128164A (en) 2007-01-31
NO20023956D0 (no) 2002-08-20
SA01220167B1 (ar) 2006-11-25
EP1261590A1 (en) 2002-12-04
SK11972002A3 (sk) 2002-12-03
SK287071B6 (sk) 2009-11-05
CZ20022828A3 (cs) 2002-11-13
JP4256095B2 (ja) 2009-04-22
HUP0302723A3 (en) 2007-09-28
BG107003A (en) 2003-04-30
CN1247547C (zh) 2006-03-29
JP2003524005A (ja) 2003-08-12
EE200200462A (et) 2003-12-15
US20020022628A1 (en) 2002-02-21
CN1418197A (zh) 2003-05-14
US6734183B2 (en) 2004-05-11
BR0108501A (pt) 2003-04-29
US7122551B2 (en) 2006-10-17
HUP0302723A2 (hu) 2003-11-28
WO2001062742A1 (en) 2001-08-30
US20040176386A1 (en) 2004-09-09
TWI276632B (en) 2007-03-21
AR029657A1 (es) 2003-07-10
BG65276B1 (bg) 2007-11-30
EP1261590B1 (en) 2012-04-11
IL150806A0 (en) 2003-02-12
MXPA02008111A (es) 2002-11-29
US20060287338A1 (en) 2006-12-21
AU783284B2 (en) 2005-10-13
SG127737A1 (en) 2006-12-29
NZ520104A (en) 2004-10-29
IS6507A (is) 2002-08-16
AU3385501A (en) 2001-09-03
NO323765B1 (no) 2007-07-02
KR20020073594A (ko) 2002-09-27
CA2396965C (en) 2010-03-16
ATE553097T1 (de) 2012-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6734184B1 (en) Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (MMP)
JP4390833B2 (ja) 閉塞性気道疾患の処置のための新規ヒダントイン誘導体
UA73155C2 (en) Substituted by piperidine and piperazine n-hydroxyformamides as metalloproteinase inhibitors
UA78502C2 (en) Metalloproteinase inhibitors, use thereof, and pharmaceutical composition based thereon
US7153857B2 (en) Arylpiperazines and arylpiperidines and their use as metalloproteinase inhibiting agents
AU3385401A (en) Arylpiperazines and arylpiperidines and their use as metalloproteinase inhibiting agents
US20040180901A1 (en) Arylpiperazines and arylpiperidines and their use as metalloproteinase inhibiting agents
CZ2001687A3 (cs) Arylpiperaziny a jejich použití jako činidel inhibujících metaloproteinázu (MMP)
UA73094C2 (en) Arylpiperazines, method for obtaining thereof and pharmaceutical composition for inhibition of metalloproteinases
HK1036060B (en) Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents(mmp)