UA74195C2 - Застосування карбаматної сполуки, призначеної для попередження або лікування невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені - Google Patents
Застосування карбаматної сполуки, призначеної для попередження або лікування невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені Download PDFInfo
- Publication number
- UA74195C2 UA74195C2 UA2003010559A UA200310559A UA74195C2 UA 74195 C2 UA74195 C2 UA 74195C2 UA 2003010559 A UA2003010559 A UA 2003010559A UA 200310559 A UA200310559 A UA 200310559A UA 74195 C2 UA74195 C2 UA 74195C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- enantiomer
- pain
- enantiomers
- essentially
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 54
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 title claims abstract description 46
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 title abstract description 6
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 title abstract description 6
- -1 Carbamate compound Chemical class 0.000 title description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 45
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 23
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 18
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 6
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027910 Mononeuritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 claims description 3
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013734 mononeuritis simplex Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 34
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000003574 anti-allodynic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 description 4
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;1-phenylethane-1,2-diol Chemical class NC(O)=O.OCC(O)C1=CC=CC=C1 BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 101100310622 Mus musculus Soga1 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 206010052787 migraine without aura Diseases 0.000 description 2
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001670 myorelaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000978 myorelaxation Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000026416 response to pain Effects 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Винахід стосується застосування енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер, для приготування лікарського засобу для попередження або лікування невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені: Формула (І), де феніл є заміщеним у положенні Х одним-п'ятьма атомами галогену, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, хлору, брому та йоду, і R1 та R2 незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену та С1-С4-алкілу, причому С1-С4-алкіл є необов'язково заміщеним фенілом (де феніл є необов'язково заміщеним замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-С4-алкілу, С1-С4-алкоксигрупи, аміногрупи, нітрогрупи та ціаногрупи).
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується способу використання карбаматного енантіомера у профілактиці або лікуванні 2 невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені. Конкретніше, даний винахід стосується способу використання галогенованого 2-феніл-1,2-етандіолмонокарбаматного енантіомера, який по суті не містить інших енантіомерів, для профілактики або лікування невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені.
Стани, згруповані під назвою невропатичний біль, є областю незадоволеної потреби у лікарських засобах.
Невропатичний біль визначається як біль, спричинений порушеннями сприйняття соматосенсорних сигналів у периферичній чи центральній нервовій системі і включає болючу діабетичну периферичну невропатію, постгерпетичну невралгію, тригемінальну невралгію, біль після нападів стенокардії, біль, асоційований з розсіяним склерозом, невропатія-асоційований біль, такий як ідіопатична чи посттравматична невропатія та мононеврит, ВІЛ-асоційований невропатичний біль, рак-асоційований невропатичний біль, невропатичний біль, 72 асоційований з каналом зап'ястка, біль, асоційований з ушкодженнями спинного мозку, синдром складного регіонального болю, фіброміалгія-асоційований невропатичний біль, поперековий та шийний біль, рефлекторна симпатична дистрофія, синдром фантомного болю та інші синдроми болю, асоційовані з хронічними та ослаблюючими станами.
Кластерний головний біль (який також називається синдромом Редера, гістаміновою цефалгією та невралгією основно-піднебінного вузла) характеризується рядом короткочасних нападів періорбітального болю майже щодня протягом відносно короткого періоду часу (наприклад, протягом 4-8 тижнів) з наступним періодом без болів. Мігрень також є періодично рецидивуючим розладом, який може бути асоційованим з пароксизмальним болем, блювотою та фотофобією. Мігрені включають, без обмеження, класичну мігрень (мігрень з аурою, асоційована з продромальними сенсорними, моторними чи візуальними симптомами) та с звичайну мігрень (мігрень без аури). Асоційовані з головним болем кластерний біль і мігрень є також клінічним (у показанням, при якому потреба у медичній допомозі у значному ступені не задовольняється.
Невропатичний біль, мігрень та кластерний головний біль усі асоційовані зі змінами нейронної збуджуваності (МиПепеге МУ.М. еї аїЇ., МізцаІ Сопех Ехсіарійу іп Мідгаіпле МУйА апа УуУйпоці Айцга, Неадасне, 2001, цп., 4106), 565-572; Ацйгога 5.К. сеї а)., Те оссірйаі осопех із Ппурегехсйаріе іп о тідгаїіпе: о ехрегітепіа! емідепсе, Неадаспе, 1999, ОшиІ-Амчао., 39(7), 469-76; Вгаш М.Б. еї аІЇ., ЕМПесі ої агодв ивей ог Фу пеигораїйс раіїп тападетепі оп (іеїгодоїохіп-гевівіапі Ма(ж) сиггепів іп гаї взепзогу пецйгопв5, Апевіпевзіоіоду, 2001, Зап., 94(1), 137-445 Бідда! Р.) апа іІоевзег 3.О., Раїп оПоу/іпуд озріпа!Ї сога іпішгу, Зріпа! Сога, - 2001, Бер., 39(2), 63-73; Копіпеп М.К. сеї аї., ЄЕіІесігорпузіоіодіс емідепсе ог іпсгеазей епдодепоиз «ф дабраегдіє ри пої діусіпегдіс іпрірйогу опе іп (бе огабї озріпаї пегуме Ідайоп о тоде! ої пеишгораїпу, 3о Апезіпезіоїоду, 2001, Рер., 94(2), 333-9). Різні антиепілептичні лікарські засоби (АЕЮОзв), що стабілізують в нейронну збуджуваність, є ефективними при невропатичному болю та, асоційованих з головним болем, кластерному болю і мігрені (ЮОеімаих М. апа бспоепеп .)., Мем/ депегайоп апіі-еріеріїсв Тог Тасіа! раіїп апа
Пеадасне, Асіа Меицгої. Веїд., 2001. Маг, 101(1) 42-46; допаппеззеп С.О., Меспапізтве ої асіоп ої маргоай(е: а « соттепіайгу, Меицгоспет. Іпї, 2000, Аца.-Зер., 37(2-3), 103-110, та Мадпиз 1/., Моперіеріїс цвев ої З 740 дарарепіїп, Еріїєрвіа, 1999, 40 Зиррі.б6, 566-72). с Невропатичний біль та, асоційовані з головним болем, кластерний біль і мігрень, є широко поширеними з» станами, що викликають страждання.
Заміщені фенілалкілкарбаматні сполуки були описані у патенті США Мо3265728, виданому на ім'я Воззіпдег та ін. (включений сюди за посиланням), як такі, що є придатними для лікування центральної нервової системи, 49 виявляють заспокійливу, седативну та міорелаксаційну дію, і мають формулу: - І Кк, ї В, - р В, но й й й й й но й іс), у якій К. позначає карбамат чи алкілкарбамат, що містить від 1 до З атомів карбону у алкільній групі, Ко сл позначає гідроген, гідроксильну групу, алкіл чи гідроксіалкіл, що містить від 1 до 2 атомів карбону, Кз позначає гідроген чи алкіл, що містить від 1 до 2 атомів карбону, ії Х може бути галогеном, метилом, метоксигрупою, фенілом, нітрогрупою чи аміногрупою.
У патенті США Мо3313692, виданому на ім'я Воззіпдег та ін. (включений сюди за посиланням), був описаний спосіб індукування заспокоєння та міорелаксації за допомогою карбаматів шляхом введення сполуки формули: о х ко к-о-У-х
В. 60 у якій М/ позначає аліфатичний радикал, що містить менш ніж 4 атоми карбону, К.4 позначає ароматичний радикал, Ко позначає гідроген чи алкільний радикал, що містить менш ніж 4 атоми карбону, і Х позначає гідроген або гідроксильну групу чи алкоксигрупу та алкільні радикали, що містять менш ніж 4 атоми карбону, або радикал: 0 бБо 0 -39-6-8 у якому В позначає радикал органічного аміну, обраний з групи, що складається з гетероциклічного, уреїдо та гідразино радикалів та радикалу -М(Кз)», де Кз позначає гідроген чи алкільний радикал, що містить менш ніж 4 атоми карбону.
Оптично чисті форми галогензаміщених 2-феніл-1,2-етандіолмонокарбаматів та дикарбаматів були також описані у патенті США Моб103759, виданому на ім'я Спої та ін. (включений сюди за посиланням), як такі, що є ефективними для лікування та профілактики розладів центральної нервової системи, включаючи судоми, епілепсію, стенокардію та м'язовий спазм, та як придатні для лікування хвороб центральної нервової системи, зокрема, як протисудомні, антиепілептичні, нейрозахисні агенти та міорелаксанти центральної дії, і мають формули: 70 он я, бр, х 9) в) Аз й Ж (в) в,
К, гран М - х Пров о у яких один енантіомер переважає, і де фенільне кільце є заміщеним у Х одним-п'ятьма атомами галогену, обраними з фтору, хлору, брому чи йоду, і кожен з К/ К»о, Кз, Ку, Кв та Ко обирається з гідрогену та лінійних чи розгалужених алкільних груп, що містять від одного до чотирьох атомів карбону, необов'язково заміщених фенільною групою із замісниками, обраними з групи, що складається з гідрогену, галогену, алкілу, алкоксигрупи, аміногрупи, нітрогрупи та ціаногрупи. Були описані чисті енантіомерні форми та енантіомерні СУ суміші, де у суміші сполук, представлених наведеними вище формулами, один з енантіомерів переважає, о причому краще один з енантіомерів має надлишок близько 9095 чи більше, і ще краще, приблизно 9895 чи більше.
Галогензаміщений 2-феніл-1,2-етандіолмонокарбаматний енантіомер формули (І), який по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерна суміш, у якій переважає енантіомер формули (І), не були раніше описані ІС о) як придатні для профілактики або лікування невропатичного болю чи, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені. Ф он т, -
А о М чу : о і -
Формула (І)
Недавні передклінічні дослідження виявили раніше невизначені фармакологічні властивості, які дають змогу припустити, що монокарбаматний енантіомер формули (І), який по суті не містить інших енантіомерів, або « енантіомерна суміш, у якій переважає енантіомер формули (І), є придатними для профілактики або лікування невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені. Тому метою даного З с винаходу є створення способу використання монокарбаматного енантіомера формули (І), який по суті не містить "» інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І), у профілактиці чи " лікуванні невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені.
Фігура показує максимально можливий ефект у процентах (96 ММЕ) енантіомера формули (І), який по суті не містить інших енантіомерів, як функцію дози у моделі Чанга (Спипа). ш- Даний винахід стосується способу профілактики або лікування невропатичного болю та, асоційованих з ї5» головним болем, кластерного болю і мігрені, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості енантіомера формули (І), який по суті не містить інших енантіомерів: що он в. со 2 хо. Ж . п в. сп зфИ ї
Формула (І) де феніл є заміщеним в положенні Х одним-п'ятьма атомами галогену, незалежно обраними з групи, що о складається з фтору, хлору, брому та йоду, і іме) Ку; та Ко незалежно обирають з групи, що складається з гідрогену та С.4-С.-алкілу, причому С--С;-алкіл.- є необов'язково заміщений фенілом (де феніл є необов'язково заміщений замісниками, незалежно обраними з 60 групи, що складається з галогену, С.-С,-алкілу, С--С.-алкоксигрупи, аміногрупи, нітрогрупи та ціаногрупи).
Варіанти втілення винаходу включають спосіб профілактики або лікування невропатичного болю, де невропатичний біль є спричиненим хронічними чи ослаблюючими станами, який включає введення суб'єкту, Що потребує цього, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить фармацевтично прийнятний носій та енантіомер формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерну суміш, 65 у якій переважає енантіомер формули (1).
Варіанти здійснення винаходу включають спосіб профілактики або лікування, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить фармацевтично прийнятний носій та енантіомер формули (1), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерну суміш, у якій переважає енантіомер формули (1).
Варіанти здійснення способу включають використання енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І), для виготовлення лікарського засобу для профілактики або лікування невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені у суб'єкта, який цього потребує.
Варіанти здійснення способу включають використання енантіомера формули (І), що по суті не містить інших /о енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І). Для енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І), надлишок енантіомера формули (І) краще складає приблизно 9095 чи більше. Ще краще, надлишок енантіомера формули (І) складає приблизно 9895 чи більше.
Даний винахід стосується способу профілактики або лікування невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично /5 ефективної кількості енантіомера формули (1), який по суті не містить інших енантіомерів: он дуття х о 20 Формула (І) де феніл є заміщеним в положенні Х одним-п'ятьма атомами галогену, незалежно обраними з групи, що складається з фтору, хлору, брому та йоду, і 25 КЕ. та Ко незалежно обирають з групи, що складається з гідрогену та С1-С.-алкілу, причому С.-С,-алкіл. є сч необов'язково заміщений фенілом (де феніл є необов'язково заміщений замісниками, незалежно обраними з Го) групи, що складається з галогену, С.4-С,-алкілу, С4-С.-алкоксигрупи, аміногрупи, нітрогрупи та ціаногрупи).
Даний спосіб включає використання енантіомера формули (І), що по суті не містить іншх енантіомерів, у якому Х позначає хлор; краще, заміщення Х відбувається в орто-положенні фенільного кільця.
Даний спосіб також включає використання енантіомера формули (І), що по суті не містить інших й 3о енантіомерів, у якому К. та Ко краще обирають з гідрогену. (о)
Варіант втілення даного способу включає використання енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І), де Х позначає хлор, і краще, -- заміщення Х відбувається в орто-положенні фенільного кільця. «І
Даний спосіб також включає використання енантіомера формули (І), що по суті не містить інших 35 енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І), де К. та Ко краще обирають з - гідрогену.
Для енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І), надлишок енантіомера формули (І) краще складає приблизно 9095 чи більше. Ще краще, надлишок енантіомера формули (І) складає приблизно 9895 « дю чи більше. -о
Варіант втілення даного винаходу включає спосіб профілактики або лікування невропатичного болю та, с асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, :з» терапевтично ефективної кількості енантіомера формули (Іа), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (Іа): сон В. вобту 2 їз (9) - Формула (Іа) со 50 де
Ку та Ко незалежно обирають з групи, що складається з гідрогену та С.-С.-алкілу, причому С.і-С,-алкіл.:- є сл необов'язково заміщений фенілом (де феніл є необов'язково заміщений замісниками, незалежно обраними з групи, що складається з галогену, С.4-С,-алкілу, С4-С.-алкоксигрупи, аміногрупи, нітрогрупи та ціаногрупи).
Даний спосіб також включає використання енантіомера формули (Іа), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (Іа), і де Ку та Ко краще обирають з гідрогену. о Для енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (Іа), надлишок енантіомера формули (Іа) іме) краще складає приблизно 9095 чи більше. Ще краще, надлишок енантіомера формули (Іа) складає приблизно 9890 чи більше. 60 Варіант втілення даного способу включає спосіб профілактики або лікування невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості енантіомера формули (ІБ), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (ІБ): б5 г он буру о
Формула (ІБ)
Для енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (ІБ), надлишок енантіомера формули (ІБ) краще складає приблизно 9095 чи більше. Ще краще, надлишок енантіомера формули (Ів) складає приблизно 9890 чи більше. то Можуть існувати інші кристалічні форми енантіомера формули (І), що по суті не містять інших енантіомерів, і передбачається, що вони входять до даного винаходу.
Фахівцям зрозуміло, що сполуки за винаходом існують у формі енантіомерів та їхніх енантіомерних сумішей.
Карбаматний енантіомер, обраний з групи, що складається зі сполук формули (І), формули (Іа) та формули (ІБ), який по суті не містить інших енантіомерів, має асиметричний хіральний атом карбону у бензильному положенні, т який є аліфатичним атомом карбону, суміжним з фенільним кільцем (позначений зірочкою на структурних формулах).
Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані, як описано у зазначеному вище патенті Мо3265728, виданому на ім'я Воззіпдег (включений сюди за посиланням), патенті Мо3313692, виданому на ім'я Воззіпдег (включений сюди за посиланням) та патенті Моб103759, виданому на ім'я Спої (включений сюди за посиланням).
Передбачається, що визначення будь-якого замісника чи змінної у конкретному положенні у молекулі є незалежним від їхнього визначення в інших частинах цієї молекули. Вважається, що замісники та структурні схеми заміщення сполук за даним винаходом можуть бути обрані пересічним фахівцем в цій області техніки таким чином, щоб одержати сполуки, які є хімічно стабільними і можуть бути легко синтезовані за відомими фахівцям методиками, такими як способи, описані в цьому документі. сч
Даний винахід передбачає спосіб профілактики або лікування невропатичного болю та, асоційованих з о головним болем, кластерного болю і мігрені, у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення цьому суб'єктові терапевтично ефективної кількості енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (1).
Варіант втілення даного винаходу включає спосіб профілактики або лікування невропатичного болю, й 3о спричиненого хронічними чи ослаблюючими станами, у суб'єкта, який потребує цього. Хронічні та ослаблюючі (о) стани, що спричинюють невропатичний біль, включають, без обмеження, болючу діабетичну периферичну невропатію, постгерпетичну невралгію, тригемінальну невралгію, біль після нападів стенокардії, біль, -- асоційований з розсіяним склерозом, невропатія-асоційований біль, такий як ідіопатична чи посттравматична «І невропатія та мононеврит, ВІЛ-асоційований невропатичний біль, рак-асоційований невропатичний біль, невропатичний біль, асоційований з каналом зап'ястка, біль, асоційований з ушкодженнями спинного мозку, - синдром складного регіонального болю, фіброміалгія-асоційований невропатичний біль, поперековий та шийний біль, рефлекторна симпатична дистрофія, синдром фантомного болю та інші синдроми болю, асоційовані з хронічними та ослаблюючими станами. « дю Варіант втілення даного винаходу включає також профілактики або лікування, асоційованих з головним з болем, кластерного болю і мігрені, у суб'єкта, який потребує цього. Біль, асоційований з кластерним головним с болем, характеризується рядом швидкоминучих нападів майже щодня протягом відносно короткого періоду часу :з» з наступним періодом відсутності болю. Біль, асоційований з мігренню, характеризується засліплюючим болем, блювотою, фотофобією та рецидивами через регулярні проміжки часу і включає, без обмеження, біль, асоційований з класичною мігренню (мігрень з аурою) та біль, асоційований зі звичайною мігренню (мігрень без - 15 аури).
Варіант втілення винаходу також включає спосіб уповільнення або затримки розвитку невропатичного болю т» та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені, у суб'єкта, що потребує цього, який включає - введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (1). (Се) 20 Передбачається, що термін "уповільнення чи затримка розвитку" невропатичного болю та, асоційованих з сп головним болем, кластерного болю і мігрені, включає зведення до мінімуму тяжкості, тривалості та частоти клінічних виявів, асоційованих з невропатичним болем, кластерним болем і мігренню у суб'єкта.
Приклад способу за даним винаходом включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І), у фармацевтичній композиції що включає фармацевтично прийнятний носій та
ГФ) енантіомер формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерну суміш, у якій переважає 7 енантіомер формули (І). Спосіб за даним винаходом також включає використання енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І), для виготовлення лікарського засобу, призначеного для профілактики або лікування невропатичного болю та, 60 асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені.
Інший приклад способу за даним винаходом включає введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І), або фармацевтичної композиції на їхній основі, у поєднанні з одним чи кількома агентами, придатними для профілактики або лікування невропатичного болю та, асоційованих бо з головним болем, кластерного болю і мігрені.
Енантіомер формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерна суміш, у якій переважає енантіомер формули (І), або фармацевтична композиція на їхній основі, може бути введений будь-яким звичайним шляхом, включаючи, без обмеження, оральний, легеневий, інтраперитонеальний (ір), внутрішньовенний (ім), внутрішньом'язовий (іт), підшкірний (зс), транедермальний, букальний, назальний, сублінгвальний, очний, ректальний та вагінальний. Крім того, введення безпосередньо до нервової системи може включати. без обмеження, інтрацеребральний, інтравентрикулярний, інтрацеребровентрикулярний, інтратекальний, інтрацистернальний, інтраспінальний чи периспінальний шляхи введення з доставкою за допомогою інтракраніальних чи інтравертебральних голок чи катетерів з насосними пристроями чи без них. 7/0 Фахівцям в цій області зрозуміло, що придатною для використання за даним винаходом є будь-яка доза або частота введення, що забезпечує описаний тут терапевтичний ефект.
Терапевтично ефективна кількість енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, у якій переважає енантіомер формули (І), або фармацевтичної композиції на їхній основі, може складати від приблизно 0,01мг/кг/дозу до приблизно 1ООмг/кг/дозу. Краще, терапевтично ефективна /5 Кількість може складати від приблизно 0,01мг/кг;/дозу до приблизно 25мг/кг/дозу. Ще краще, терапевтично ефективна кількість може складати від 0,1мг/кгідозу до приблизно 1Омг/кг/дозу. Ще краще, терапевтично ефективна кількість може складати від О,Тмг/кг/дозу до приблизно Бмг/кг/дозу. Таким чином, терапевтично ефективна кількість активного інгредієнта що входить до складу описаної тут дозованої лікарської форми (наприклад, таблетки, капсули, порошку, ін'єкції, супозиторію, чайної ложки і т.п.) може складати від приблизно 1мг/день до приблизно 700Омг/день для суб'єкта, наприклад, із середньою вагою 7ОКкг.
Схеми дозування, однак, можуть змінюватися у залежності від потреб суб'єктів (включаючи фактори, асоційовані з конкретним суб'єктом, що одержує лікування, включаючи вік суб'єкта, вагу та дієту, активність препарату, перебіг хворобливого стану та спосіб і час введення).
Оптимальні дози введення можуть бути легко визначені фахівцями в цій області і приведуть до необхідності сч ов Врегулювання дози до відповідного терапевтичного рівня. Може бути використане щоденне введення або постперіодична схема дозування. Краще, енантіомер формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, або і) енантіомерна суміш, у якій переважає енантіомер формули (І), або фармацевтичні композиція на їхній основі, вводиться перорально чи парентерально. Ще краще, енантіомер формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів. або енантіомерна суміш, у якій переважає енантіомер формули (І), або фармацевтична композиція ю зо на їхній основі вводиться перорально.
У відповідності до способів за даним винаходом, енантіомер формули (І), що по суті не містить інших Ме енантіомерів, або енантіомерна суміш, у якій переважає енантіомер формули (І), або фармацевтична композиція по на їхній основі можуть вводитися окремо, в різні моменту часу протягом курсу лікування, або супутно у вигляді кратних комбінованих чи разових комбінованих дозованих лікарських форм. Краще, енантіомер формули (І), що «
Зв ПО суті не містить інших енантіомерів. або енантіомерна суміш, у якій переважає енантіомер формули (І), або ї- фармацевтична композиція на їхній основі, може вводитися у вигляді разової денної дози, або загальна денна доза може вводитися шляхом безперервного введення чи кратними дозами два, три чи чотири рази на день.
Тому даний винахід має вважатися таким, що охоплює всі такі способи та схеми введення при одночасному або переміжному лікуванні, і термін "введення" слід тлумачити відповідним чином. «
Термін "суб'єкт" у тому значенні, що використовується тут, стосується тварини, краще, ссавця, ще краще, з с людини, що є об'єктом лікування, спостереження чи експерименту.
Термін "терапевтично ефективна кількість" в тому значенні, що використовується тут, позначає таку ;» кількість активної сполуки чи фармацевтичного агента, що викликає біологічну чи медичну реакцію у тканинній системі (краще, тварини, ще краще, ссавця, найкраще, людини), якої домагається дослідник, ветеринар, лікар чи інший клініцист, що включає полегшення симптомів хвороби чи розладу, лікування яких проводиться. -І В тому значенні, що використовується тут, термін "композиція" вважається таким, що охоплює продукт, який включає визначені інгредієнти у визначеній кількості, а також будь-який продукт, що утворюється, ве безпосередньо чи опосередковано, в результаті поєднання визначених інгредієнтів у визначеній кількості. - Для виготовлення фармацевтичної композиції за даним винаходом, енантіомер формули (І), що по суті не 5р Містить інших енантіомерів, або енантіомерну суміш, у якій переважає енантіомер формули (І), узяті як ік активний інгредієнт, ретельно перемішують з фармацевтичним носієм у відповідності до звичайних сп фармацевтичних методик змішування, причому носій може набувати різноманітних форм у залежності від форми препарату, що є бажаною для введення (наприклад, перорального чи парентерального). Придатні фармацевтично прийнятні носії є добре відомими фахівцям. Описи деяких з цих фармацевтично прийнятних дв Носіїв можна знайти у книзі Те НапдрооК ої РНагптасеціїса! Ехсіріепіз, опублікованій Американською фармацевтичною асоціацією (Атегісап РІагтасеціїсаї Авзосіайоп) та Фармацевтичним товариством
Ф) Великобританії (Рпаптасеціїса! Зосієїу ої Сгеаї Вгїаїп). ка Способи складання фармацевтичних композицій були описані у численних публікаціях, таких як
Рпагтасеціїсаї Оозаде ЕРогтве: Таріеїв, Зесопа Едікоп, гемізеа апа Ехрапаєед, Моіїштевз 1-3, едіеай Бу Перегтап во е( аїЇ; РНнаптасешіса! Юозаде БРогтв: Рагепіегаї Меадісайопе, МоЇцтевз 1-2, еййей ру Амів еї аї.; та
РПпаптасеціісаї Оозаде Рогтев: Юізрегзе Зивіетв, МоЇШтез 1-2, едіей ру Ііерегтап еї а!.; опублікованих Магсе
Беккег, Іпс.
Краще, фармацевтична композиція має вигляд дозованої лікарської форми, такої як таблетка, пілюля, капсула, таблетка в оболонці, желатинова капсула, льодяник, гранула, порошок, стерильний парентеральний 65 розчин або суспензія, дозований аерозоль чи рідкий спрей, краплі, ампула, пристрій для автоін'єкції чи супозиторій для введення засобами орального, інтраназального, сублінгвального, внутрішньоочного,
трансдермального, парентерального, ректального, вагінального введення, інгаляції або інсуфляції. За іншим варіантом, композиція може мати форму, придатну для введення раз на тиждень чи раз на місяць, або може бути адаптована для створення препарату для внутрішньом'язової ін'єкції.
При виготовленні фармацевтичної композиції у твердій дозованій формі для орального введення, такої як таблетка, пілюля, капсула, таблетка в оболонці, желатинова капсула, льодяник, гранула чи порошок (кожна з яких включає композиції з негайним вивільненням, з фіксованим часом вивільнення та з уповільненим вивільненням), придатні носії та добавки включають, без обмеження, наповнювачі, гранулюючі агенти, змащувальні речовини, зв'язуючі, ковзні речовини, диспергенти і т.п. Якщо бажано, на таблетки можуть бути /о нанесені покриття з цукру, желатинове покриття, плівкове покриття чи кишково-розчинне покриття за стандартними методиками.
Для виготовлення твердої дозованої форми, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним носієм (наприклад, звичайними інгредієнтами таблеток, такими як наповнювачі, зв'язуючі, адгезиви, диспергенти, змащувальні речовини, протизлипливі речовини та ковзні речовини). Підсолоджувачі та смакові 75 речовини можуть бути додані до жувальних твердих дозованих форм для поліпшення смакових властивостей дозованої форми для орального введення. Крім того, барвники та покриття можуть бути додані до чи нанесені на тверду дозовану форму для полегшення ідентифікації лікарського засобу чи в естетичних цілях. Ці носії змішують з фармацевтично активною речовиною для одержання точної належної дози фармацевтично активної речовини з терапевтичним профілем вивільнення.
При виготовленні фармацевтичної композиції, що знаходиться у рідкій дозованій формі для перорального, локального чи парентерального введення, можуть бути використані будь-які звичайні фармацевтичні середовища чи ексципієнти. Таким чином, для рідких дозованих лікарських форм, таких як суспензії (тобто, колоїди, емульсії та дисперсії) та розчини, придатні носії та добавки включають, без обмеження, фармацевтично прийнятні змочувальні агенти, диспергенти, флокулюючі агенти, загусники, агенти для контролю рН (тобто, с буфери), осмотичні агенти, барвники, смакові речовини, запашні речовини, консерванти (наприклад, для контролю мікробного росту і т.д.) та рідкий носій. Не всі з названих вище компонентів є потрібними для кожної і9) рідкої дозованої лікарської форми. Рідкі форми, до яких можуть бути введені нові композиції за даним винаходом для введення перорально або шляхом ін'єкції, включають, без обмеження, водні розчини, сиропи з придатними смаковими добавками, водні чи масляні суспензії та емульсії в їстівних оліях, таких як бавовняна ю олія, кунжутна олія, кокосова олія чи арахісова олія, зі смаковими добавками, а також еліксири та аналогічні фармацевтичні носії. о
Біологічні експериментальні приклади «ч-
Активність енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, при використанні для лікування невропатичного болю, оцінювали у описаних далі експериментальних прикладах, які наведені для З ілюстрації і не обмежують винахід. -
Для оцінки антиалодинної активності енантіомера формули (І), що по суті не містить інших енантіомерів, використовували процедуру вимірювання алодинії, що спостерігається для моделі Чанга (Спипо) (Кіт 5.Н. апа
Спипд 9.М., Ап ехрегітепіа! тоде! їтог регірпега! пеигораїйту ргодисед ру зедтепіа! зріпа! пегме Ідайоп іп «
Ше гаї. Раїп, 1992, 50, 355-363).
Приклад 1 - с Оцінка антиалодинної активності (застосовані вручну проби фон Фрея) ц Тварини "» Не заражені патогенами самці пацюків-альбіносів Зргадце-Оаміеу, 200г, були придбані у Нагпап іпдивзігіеєв (Іпдіапароїїв, ІМ) ії утримувались при 12-годинному циклі світло-темрява (світло вмикається о 06:ООгод.) у приміщенні з контрольованими кліматичними умовами з кормом та водою ай Ірішт до часу тестування, причому -І корм забирали за 18год. до початку тестування.
Хірургічна процедура та виміри алодинії е Пацюків анестезували інгаляцією ізофлурану. Лівий поперековий спинномозковий нерв на рівні 15 туго - лігували (шовкова хірургічна нитка 4-0) дистально по відношенню до вузла тильного корінця перед злиттям із сідничним нервом, як описано Кіт апа Спипо. Розрізи закривали і пацюкам давали одужати за описаних вище іш умов. Ця процедура спричинювала механічну алодинію у лівій задній лапі. Імітація операції, коли вона сл робилася, полягала в аналогічній хірургічній процедурі, за винятком лише кінцевого лігування спинномозкового нерва. Механічна (тактильна) алодинія оцінювалася шляхом реєстрації тиску, при якому уражена лапа (іпсилатеральна до місця ушкодження нерва) відсмикувалася від градуйованих подразників (філаменти фон Фрея в діапазоні від 4,0 до 148,1мН), що застосовувалися вручну перпендикулярно до плантарної поверхні лапи (між подушечками) крізь сітку кліток для спостереження. Визначали поріг відсмикування лапи (РМ/Т) шляхом о поступового збільшення та зменшення сили подразнення та аналізу результатів вимірів відсмикування з ко використанням непараметричного критерію Діксона, як описано СПаріап еї аї. (Спаріап 5.К., Васп Е.МУ., Роадгеї
УММ., Спипд 9У.М. апа мЖМаквпй Т.Ї., Оцапійайме аззеззетепі ої (асШе аїйодупіа іп ї(Ше гаї раму, 9. Меийговсі. бо Меїй., 1994, 55, 55-63). Нормальні пацюки, пацюки з імітованою операцією та контралатеральні лапи
Ї 5-лігованих пацюків витримували тиск не менш ніж 148,1мН (еквівалент 15г) без відсмикування. Пацюки з лігованим спинномозковим нервом реагували вже при тиску у 4,0мН (еквівалент 0,41г) на уражену лапу. Пацюків включали у дослідження, якщо тільки вони не виявляли моторної дисфункції (наприклад, волочіння чи обвисання лапи), а їхній РМ/Т становив менше 39,2мН (еквівалент 4,0г). Значення РМУТ використовували для обчислення 90 65 максимально можливого ефекту (90 МРЕ) за формулою: дО МРЕ-1ООХ(РУУТ-СТУСО-СТ)
Аналіз даних
Як показано у Таблиці 1 нижче, був проведений аналіз енантіомера формули (ІБ), що по суті не містить інших енантіомерів, на антиалодинну активність на моделі Чанга невропатичного болю у дозі ЗОмг/кг перорально при проведенні вимірів реакції через 0,5, 1, 2 та 4год. після введення дози. Енантіомер формули (ІБ). що по суті не містить інших енантіомерів, виявляє антиалодинну активність через ЗОхв. після введення дози, і реакція повертається до базової лінії за одну годину. а
Як видно на Фігурі, антиалодинні реакції були доза-залежними в діапазоні доз для енантіомера формули (ІБ), що по суті не містить інших енантіомерів, від приблизно бмг/кг перорально до приблизно 45мг/кг т5 перорально, причому максимальне значення 90МРЕ, що дорівнювало 60, спостерігалося для найвищої випробуваної дози. Наведені дані були одержані для випробувань через ЗОхв. після перорального введення дози, що відповідає піковому антиалодинному ефекту, при М-5 тварин на дозу. Розрахункове значення ЕО во для енантіомера формули (ІБ), що по суті не містить інших енантіомерів, становить З0,8мг/кг.
Приклад 2
Оцінка антиалодинної активності (електронні зонди фон Фрея)
Тварини
Не заражені патогенами самци пацюків К/: Умізіаг (Нап) (300-380г) були придбані у ЕІемаде дапміег, 53940
Їе Сепеві-Заіпі-ІзІіе, Егапсе. Тварин утримували при 12-годинному циклі світло/темрява (світло увімкнене протягом періоду 7:00-19:00) при регульованій температурі 21 -12С та відносній вологості 40-7095. Тварини мали сч вільний доступ до корму (АК 113) та водопровідної води до початку випробувань. (о)
Хірургічна процедура
Пацюків анестезували (пентобарбітал натрію, 4Омг/кг, внутрішньовенно). Наклалали тугу лігатуру на ліві І 5 та 16 спинномозкові нерви. Пацюкам робили внутрішньом'язову ін'єкцію 50000 І пеніциліну (Оіатапі Ф) і ю 20 давали одужати. Ця процедура спричинювала механічну алодинію у лівій задній лапі. Через два тижні після хірургічного втручання, після повного розвитку алодинного стану, пацюкам робили по черзі тактильну стимуляцію Ф» неушкодженої та ушкодженої задніх лап. «-
Виміри алодинії
Тварин поміщали на підняту сітчасту підлогу у плексигласових коробках (19х11,5х1Зсм). Після цього кінчик ж з5 епектронного зонда фон Фрея (Віозер, модель 1610) прикладали із зростаючим тиском до ушкодженої та чн неушкодженої задніх лап, і реєстрували автоматично силу, потрібну для індукування відсмикування лапи. Перед введенням лікарського засобу усім тваринам робили тактильну стимуляцію і розподіляли по групах тестування, які підбирали на основі їхньої реакції на біль. Цю процедуру проводили З рази для кожної лапи і розраховували середню силу дії на лапу для визначення базових показників для тварини. Дані виражали як процент зміни « 20 (середнє - стандартна похибка) ефективності порівняно з контролем. Статистичний аналіз проводили з з с використанням непарних та парних критеріїв Стьюдента ї.
Введення лікарських засобів та схема тестування :з» Як вказано у Таблиці 2 нижче, проводили оцінку енантіомера формули (ІБ), що по суті не містить інших енантіомерів, у дозах 10, 30 та 100мг/кг (п-8) при введенні перорально в об'ємі 5мл/кг. Як еталонну речовину
Використовували морфій (128мг/кг). Контрольним тваринам здійснювали пероральне введення носія. Тестування -І проводили за сліпою схемою через 30, 60 та 90 хвилин після введення лікарського засобу.
Аналіз даних ве Енантіомер формули (ІБ), що по суті не містить інших енантіомерів, приводив до поступового, але - незалежного від дози збільшення періоду затримки відсмикування лігованої лапи у відповідь на тактильну стимуляцію при проведенні вимірів через 60 хвилин, не виявляючи впливу на неліговану лапу. Ці ефекти були со суттєвими для двох найвищих досліджених доз (30 та 10Омг/кг) і сильніше вираженими, ніж ті, що спостерігалися сп для позитивного контроля з морфієм (зміна на 3895 при 128мг/кг морфію). Такий істотний антиалодинний ефект енантіомера формули (ІБ), що по суті не містить інших енантіомерів, вже не спостерігався через 90 хвилин після введення дози (н.з.: величина р є незначущою). о юю дозами | бами | п/о | в нг и п ПО 5 Пити НОСИ ПНЯ НО ни т о ЕТ юю 1771181 хоюв
Claims (20)
1. Застосування енантіомера формули (І), який по суті не містить інших енантіомерів або енантіомерної суміші, в якій переважає енантіомер формули (І), для приготування лікарського засобу для попередження або лікування невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені он " ' сту Кі 2 о Формула (І) де феніл є заміщеним в положенні Х від одного до п'яти атомами галогену, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору, хлору, брому та йоду, і КК. та Ко є незалежно вибраними з групи, що складається з гідрогену та С.- С.-алкілу, причому С.- С,-алкіл є необов'язково заміщеним фенілом, при цьому феніл є необов'язково заміщеним замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, Со (4- Су-алкілу, С.- С,-алкоксигрупи, аміногрупи, нітрогрупи та ціаногрупи.
2. Застосування енантіомера формули (І), який по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, в якій переважає енантіомер формули (І), для приготування лікарського засобу для попередження або лікування невропатичного болю, де формула (І) є такою, як описана в п. 1.
3. Застосування енантіомера формули (І), який по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, в якій переважає енантіомер формули (І), для приготування лікарського засобу для попередження або лікування асоційованих з головним болем кластерного болю і мігрені, де формула (І) є такою, як описана в п. 1.
4. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що Х являє собою хлор. с 29
5. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що Х є заміщеним в орто-положенні фенільного кільця. Ге)
6. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що обидва Ку та Ко являють собою гідроген.
7. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що надлишок енантіомера формули (І) складає приблизно 9090 або вище.
8. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що надлишок енантіомера формули (І) складає приблизно 9890 о або вище. Ге»)
9. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що енантіомер формули (І), який по суті не містить інших енантіомерів, являє собою енантіомер формули (Іа), який по суті не містить інших енантіомерів, або - енантіомерної суміші, в якій переважає енантіомер формули (Іа) чЕ сон її ' м сСултря о « де - с Ку та К» є незалежно вибраними з групи, що складається з гідрогену та С.- С.-алкілу, причому С.-С,-алкіл й є необов'язково заміщеним фенілом, при цьому феніл є необов'язково заміщеним замісниками, незалежно «» вибраними з групи, що складається з галогену, С и.- С.-алкілу, Сі-С,-алкоксигрупи, аміногрупи, нітрогрупи та ціаногрупи.
10. Застосування за п. 9, яке відрізняється тим, що обидва КК. та Ко являють собою гідроген. -І
11. Застосування за п. 9, яке відрізняється тим, що надлишок енантіомера формули (Іа) складає приблизно 9095 або вище. т-
12. Застосування за п. 9, яке відрізняється тим, що надлишок енантіомера формули (Іа) складає приблизно - 9895 або вище.
13. Застосування за п. 2, яке відрізняється тим, що енантіомер формули (І), який по суті не містить інших ее, енантіомерів, являє собою енантіомер формули (ІБ), який по суті не містить інших енантіомерів, або сл енантіомерної суміші, в якій переважає енантіомер формули (ІБ) С ан . не; МН. х з Ге! а ко Формула (ІБ)
14. Застосування за п. 3, яке відрізняється тим, що енантіомер формули (І), який по суті не містить інших 60 енантіомерів, являє собою енантіомер формули (ІБ), який по суті не містить інших енантіомерів, або енантіомерної суміші, в якій переважає енантіомер формули (ІБ), причому формула (ІБ) є такою, як визначена в п. 13.
15. Застосування за п. 13 або 14, яке відрізняється тим, що надлишок енантіомера формули (ІБ) складає приблизно 9095 або вище. 65
16. Застосування за п. 13 або 14, яке відрізняється тим, що надлишок енантіомера формули (ІБ) складає приблизно 9895 або вище.
17. Застосування за п. 2, яке відрізняється тим, що невропатичний біль є спричиненим хронічними або ослаблюючими станами.
18. Застосування за п. 17, яке відрізняється тим, що хронічні та ослаблюючі стани вибрані з групи, що складається з болючої діабетичної периферичної невропатії, постгерпетичної невралгії, тригермінальної невралгії болю після нападів стенокардії болю, асоційованого з розсіяним склерозом, невропатія-асоційованого болю, такого як ідіоматична та посттравматична невропатія та мононеврит, ВІЛ-асоційованого невропатичного болю, рак-асоційованого невропатичного болю, невропатичного болю, асоційованого з каналом зап'ястка, болю, асоційованого з ушкодженням спинного мозку, синдрому складного 7/0 регіонального болю, фіброміалгія-асоційованого невропатичного болю, поперекового та шийного болю, рефлекторної симпатичної дистрофії, синдрому фантомного болю та інших синдромів болю, асоційованих з хронічними та ослаблюючими станами.
19. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що лікарський засіб є лікарським засобом для уповільнення або затримки розвитку невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного /5 болю і мігрені.
20. Застосування за п. 13 або п. 19, яке відрізняється тим, що енантіомер або енантіомерна суміш призначені для введення в кількості від 0,01 мг/кг/доза до 100 мг/кг/доза. с щі 6) ІФ) (о) «- « і -
- . и? -і щ» - се) сл іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21965700P | 2000-07-21 | 2000-07-21 | |
| PCT/US2001/022322 WO2002007822A2 (en) | 2000-07-21 | 2001-07-16 | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74195C2 true UA74195C2 (uk) | 2005-11-15 |
Family
ID=22820176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003010559A UA74195C2 (uk) | 2000-07-21 | 2001-07-16 | Застосування карбаматної сполуки, призначеної для попередження або лікування невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20020107283A1 (uk) |
| EP (1) | EP1305082B1 (uk) |
| JP (1) | JP5271473B2 (uk) |
| KR (1) | KR100792814B1 (uk) |
| CN (1) | CN1250213C (uk) |
| AT (1) | ATE267629T1 (uk) |
| AU (2) | AU7349301A (uk) |
| BG (1) | BG107529A (uk) |
| BR (1) | BR0112713A (uk) |
| CA (1) | CA2416819C (uk) |
| CZ (1) | CZ2003445A3 (uk) |
| DE (1) | DE60103546T2 (uk) |
| DK (1) | DK1305082T3 (uk) |
| EA (1) | EA005648B1 (uk) |
| ES (1) | ES2221651T3 (uk) |
| HU (1) | HUP0302940A3 (uk) |
| IL (2) | IL154052A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA03000619A (uk) |
| MY (1) | MY127317A (uk) |
| NO (1) | NO330055B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ523851A (uk) |
| PL (1) | PL365701A1 (uk) |
| PT (1) | PT1305082E (uk) |
| SK (1) | SK1962003A3 (uk) |
| TR (1) | TR200401511T4 (uk) |
| UA (1) | UA74195C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002007822A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200301403B (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL157593A0 (en) | 2001-02-27 | 2004-03-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamate compounds for use in the treatment of pain |
| ATE435014T1 (de) | 2001-07-16 | 2009-07-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamate verbindungen zur vorbeugung oder behandlung von neuropathischen schmerzen |
| DK1406606T3 (da) * | 2001-07-16 | 2007-03-05 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamatforbindelser til forebyggelse eller behandling af neuropatisk smerte og smerte forbundet med klynge- og migrænehovedpine |
| US20040087642A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain |
| AU2003293500A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-09 | Agennix Incorporated | Lactoferrin in the reduction of pain |
| WO2006047744A2 (en) * | 2004-10-26 | 2006-05-04 | Agennix Incorporated | Compositions of lactoferrin related peptides and uses thereof |
| BRPI0606484A2 (pt) * | 2005-01-20 | 2009-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | métodos para controle do intervalo qt |
| MY148405A (en) | 2006-03-30 | 2013-04-30 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| EP2076135A2 (en) * | 2006-10-10 | 2009-07-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Novel crystal of (s)-(+)-2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxy-ethyl carbamate |
| US8609849B1 (en) | 2010-11-30 | 2013-12-17 | Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. | Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use |
| US20150057351A1 (en) * | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Sucampo Ag | Method for treating neuropathic pain |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3278380A (en) * | 1962-02-06 | 1966-10-11 | Armour Pharma | Methods of calming employing diphenyl hydroxy carbamate compounds |
| US3265728A (en) | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| HU191549B (en) * | 1984-04-11 | 1987-03-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1-/6-/2 comma above-substituted-5 comma above, 6 comma above, 7 comma above, 8 comma above-tetrahydro-4 comma above-oxo-quinazolino//-3,4-dihydro-6,7-disubstituted-isoquinoline derivatives |
| US4868190A (en) * | 1988-12-27 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines |
| GB9518027D0 (en) * | 1995-09-05 | 1995-11-08 | Wellcome Found | Pharmacologically active compound |
| US5698588A (en) * | 1996-01-16 | 1997-12-16 | Yukong Limited | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
| AU8025198A (en) * | 1997-06-05 | 1998-12-21 | Sanofi-Synthelabo | 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutic application |
| KR100886578B1 (ko) * | 2001-02-27 | 2009-03-05 | 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 | 카바메이트 화합물을 포함하는 정신증 장애 예방용 또는 치료용 약제학적 조성물 |
| ES2262801T3 (es) * | 2001-02-27 | 2006-12-01 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Uso de un compuesto de carbamato para la prevencion o el tratamiento de trastorno bipolar. |
| PT1411917E (pt) * | 2001-02-27 | 2007-09-17 | Ortho Mcneil Pharm Inc | ''compostos carbamatos para utilização na prevenção ou tratamento de distúrbios do movimento'' |
-
2001
- 2001-07-16 AT AT01952773T patent/ATE267629T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-16 AU AU7349301A patent/AU7349301A/xx active Pending
- 2001-07-16 IL IL15405201A patent/IL154052A0/xx unknown
- 2001-07-16 PT PT01952773T patent/PT1305082E/pt unknown
- 2001-07-16 MX MXPA03000619A patent/MXPA03000619A/es active IP Right Grant
- 2001-07-16 KR KR1020037000914A patent/KR100792814B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-16 EP EP01952773A patent/EP1305082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-16 WO PCT/US2001/022322 patent/WO2002007822A2/en not_active Ceased
- 2001-07-16 JP JP2002513552A patent/JP5271473B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-16 UA UA2003010559A patent/UA74195C2/uk unknown
- 2001-07-16 PL PL01365701A patent/PL365701A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-16 SK SK196-2003A patent/SK1962003A3/sk unknown
- 2001-07-16 DK DK01952773T patent/DK1305082T3/da active
- 2001-07-16 AU AU2001273493A patent/AU2001273493B2/en not_active Ceased
- 2001-07-16 HU HU0302940A patent/HUP0302940A3/hu unknown
- 2001-07-16 NZ NZ523851A patent/NZ523851A/en unknown
- 2001-07-16 EA EA200300042A patent/EA005648B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-16 DE DE60103546T patent/DE60103546T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-16 US US09/906,251 patent/US20020107283A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-16 CZ CZ2003445A patent/CZ2003445A3/cs unknown
- 2001-07-16 ES ES01952773T patent/ES2221651T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-16 CN CNB01815798XA patent/CN1250213C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-16 CA CA2416819A patent/CA2416819C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-16 BR BR0112713-6A patent/BR0112713A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-16 TR TR2004/01511T patent/TR200401511T4/xx unknown
- 2001-07-20 MY MYPI20013443 patent/MY127317A/en unknown
-
2003
- 2003-01-20 NO NO20030299A patent/NO330055B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-01-20 IL IL154052A patent/IL154052A/en unknown
- 2003-02-05 BG BG107529A patent/BG107529A/bg unknown
- 2003-02-20 ZA ZA200301403A patent/ZA200301403B/en unknown
-
2004
- 2004-06-15 US US10/868,633 patent/US20040266866A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-02-18 US US11/194,876 patent/US20060183795A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-07-20 US US12/505,765 patent/US20090281179A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090281179A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache associated pain | |
| AU2001273493A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| RU2303445C2 (ru) | Карбаматные соединения для применения для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью | |
| RU2299729C2 (ru) | Карбаматные соединения для применения для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью | |
| AU2002322442B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| ZA200401156B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain. | |
| AU2002322442A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| HK1063435B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain | |
| HK1063288B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain |