UA74773C2 - Use of r-(+)-?-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for treating sleep disorders - Google Patents
Use of r-(+)-?-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for treating sleep disorders Download PDFInfo
- Publication number
- UA74773C2 UA74773C2 UA2001032044A UA2001032044A UA74773C2 UA 74773 C2 UA74773 C2 UA 74773C2 UA 2001032044 A UA2001032044 A UA 2001032044A UA 2001032044 A UA2001032044 A UA 2001032044A UA 74773 C2 UA74773 C2 UA 74773C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- condition
- sleep
- insomnia
- sleep disorder
- disorder
- Prior art date
Links
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 40
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 40
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 claims description 15
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 7
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 claims description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims description 2
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 15
- ROVAFGQFVWCWCP-UUSAFJCLSA-N [(2r)-2-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H]2N(CCC(CO)C2)CCC=2C=CC(F)=CC=2)=C1OC ROVAFGQFVWCWCP-UUSAFJCLSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 46
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 18
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 4
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 4
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- QCMFUJYCRNASBU-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethoxybenzoyl)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(CC2)C(O)=O)=C1OC QCMFUJYCRNASBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- FLRUNCJXOVYWDH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCBr)C=C1 FLRUNCJXOVYWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1OC JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(O)=O IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEDHSIIGSCUMAW-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethoxyphenyl)piperidine-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCNCC2)C=O)=C1OC LEDHSIIGSCUMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- BHJHPYFAYGAPLS-UHFFFAOYSA-N Guaicyl acetate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C)=O BHJHPYFAYGAPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- -1 depression Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJBKIMJIMHITKZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethoxyphenyl)piperidine-4-carbaldehyde;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COC1=CC=CC(C2(CCNCC2)C=O)=C1OC FJBKIMJIMHITKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002977 Apnoeic attack Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- NNAIYOXJNVGUOM-UHFFFAOYSA-N amperozide Chemical compound C1CN(C(=O)NCC)CCN1CCCC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 NNAIYOXJNVGUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000388 amperozide Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008452 non REM sleep Effects 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- NFIYTPYOYDDLGO-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;sodium Chemical compound [Na].OP(O)(O)=O NFIYTPYOYDDLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 230000037322 slow-wave sleep Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до застосування сполуки для лікування розладів сну (безсоння та обструктивного 2 апное уві сні).
Сполука К-(жк)-у-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанол (у даному тексті названа як "Сполука") є 5НТ2а антагоністом, який застосовується при лікуванні ряду розладів. У патенті США 5169096 заявлені сполуки у загальному обсязі, який охоплює вищезазначену сполуку та розкриває її застосування для лікування нервової анорексії, варіантної стенокардії, феномена Рейно, коронарних вазоспазмів, профілактичного лікування мігрені, кардіоваскулярних захворювань, таких як гіпертонія, захворювання периферичних судин, тромботичні ускладнення, серцево-легеневі критичні стани та аритмії, і має анестезуючі властивості. Див. також (патенти США Мо4783471; 4912117 та 5021428, які отримані за виділеними заявками з патенту США 5169096. Див. також патенти США 4877798 (фіброміалгія), 4908369 (безсоння); 5106855 (глаукома); європейський патент ЕР 319962 (тривога); європейський патент ЕР 337136 (екстрапірамідальні симптоми)). Всі т вищеперелічені патенти включені у даний текст у вигляді посилання.
Потім Сполука була окремо заявлена у патенті США Мо5134149, в якому розкривається застосування антагоніста 5Мі2-серотонінових рецепторів, який лікує тривогу, варіантну стенокардію, нервову анорексію, феномен Рейно, переміжну кульгавість, коронарні або периферичні вазоспазми, фіброміалгію, екстрапірамідальні симптоми, аритмії, тромботичні захворювання, скороминущі порушення мозкового кровообігу, 70 зловживання лікарськими засобами та психотичні захворювання, такі як шизофренія та маніакальний синдром.
Див. також |(патенти США Мо5561144; 5700812; 5700813; 5721249 - виділені з патенту США Мо5134149 - і також патенти США Мо5618824 (обсесивно-компульсивний розлад) та РСТМИ5 97/02597 (депресивні розлади, які включають основний депресивний стан та дистимію, і біполярний розлад)).
Сполука є високо виборчою у відношенні її активності до 5НТ2а рецепторів у порівнянні з іншими с рецепторами і, як таке, має значно менше побічних ефектів. Було показано, що вона має кращі характеристикиї (У нешкідливої дії на ЦНС відносно стандартних сполук галоперидолу, клозапіну, рисперидону, ритансерину та амперозиду у преклінічному випробуванні. Публікація в ШРЕТ 277:968-981, 1996), включена у даний текст у вигляді посилання. Нещодавно було виявлено, що ця Сполука застосовна для лікування розладів сну, таких як безсоння та обструктивне апное уві сні. о
Встановлено, що хронічне безсоння серед дорослого населення у США має місце у 1095 дорослої популяції, і їч- річна вартість лікування хронічного безсоння становить 10,9 мільярдів доларів. «ЗАМА 1997; 278: 2170-2177 на 2170. Особи, які страждають хронічним безсонням, скаржаться на загострення стресових станів, тривоги, - депресії та медичних захворювань. Самим загальним класом медичних препаратів для лікування безсоння є «І бензодіазепіни, однак шкідливий вплив бензодіазепінів полягає у седативному ефекті у денний час, уповільненій
Зо руховій координації та у зниженні пізнавальної функції. Крім того, на спільній конференції Національних т інститутів здоров'я у 1984р., присвяченій снодійним засобам та безсонню, були встановлені методичні рекомендації, які обмежують застосування подібних седативних-снодійних засобів вище 4-6 тижнів через проблеми, виникаючі унаслідок неправильного вживання лікарських засобів, залежності, синдрому відміни та « реактивного безсоння. "АМА 1997; 278: 2170-2177, на 2170. Тому, бажано мати фармакологічний агент для З7З 10 лікування безсоння, який був би більш ефективним і/або мав менше побічних ефектів, ніж загальноприйняті с агенти. з Поширеність обструктивного апное уві сні становить приблизно 1-1095 у дорослій популяції, але може бути і вище у групі немолодих людей. "Діагностичний та статистичний довідник психічних розладів" 4-е вид.,
Американська психіатрична асоціація, МУазпіпдіюп О.С. На основі попередніх даних припускається, що -І 75 обструктивне апное, яке є уві сні може вносити вклад у підвищення чутливості до кардіоваскулярних ускладнень, таких як гіпертонія, серцеві аритмії, удар та інфаркт міокарда. Надмірна сонливість у денний час також є їх великим ускладненням.
У цей час терапії, які застосовуються для лікування обструктивного апное уві сні, включають у себе ї зменшення ваги хворих, страждаючих ожирінням, інтраназальне безперервне підвищення тиску повітроносних -І 90 шляхів (лицьова маска, яка використовується вночі, та яка проводить підвищення тиску у верхніх дихальних шляхах), фарингеальну хірургію та введення ряду фармакологічних агентів, для яких не підтверджено, що вони є с» цілком задовільними. Спевзі 109 (5): 1346-1358 (травень 1996), огляд під назвою "Лікування обструктивного апное уві сні", який включений у даний текст у вигляді посилання. Ці агенти включають у себе ацетазоламід, медроксипрогестерон, опіоїдні антагоністи, нікотин, інгібітори ангіотензинконвертируючого ферменту та 99 психотропні агенти (включаючи ті агенти, які запобігають повторному споживанню біогенних амінів, таких як
ГФ) норепінефрин, допамін та серотонін). Вищезазначене на стор. 1353. Багато з цих фармакологічних агентів, які т використовуються, виконують депресивну дію на дихання (такі як бензодіазепіни) або інші побічні ефекти, такі як затримка сечі і/або імпотенція у чоловіків (протриптилін), тому новий агент, який виявляє менше побічних ефектів, потрібний для лікування обструктивного апное уві сні. Навіть хоча серотонін є агентом, який викликає 60 сон, і може надавати стимулюючу дію на дихання (те ж на стор. 1354). Сполука даного винаходу, яка інгібує серотонін у 5НТ2а рецептора, була знайдена придатною для лікування обструктивного апное уві сні. Див. також (Ат.).Кезріг Стії. Саге. Мей. (153) рр.776-786 (1996)), де показано, що антагоністи серотоніну загострювали приступи апное уві сні, викликані у англійських бульдогів. Але порівняйте, МШМоигпа! ої РНузіооду (466) рр.367-382 (1993)), де показано, що надлишок серотоніну унаслідок порушення механізмів біосинтез серотоніну 62 може викликати стани, які сприяють обструктивним апное; ригореап дошгпа! ої Рпагтасоіоду (259): 71-74 (1994),
де дослідники працювали на моделі пацюка з 512 антагоністом.
Безсоння та обструктивне апное уві сні іноді знаходяться у зв'язку з іншими станами, і іноді ці стани лікують за допомогою Сполуки, наприклад, хворі, які страждають на фіброміалгію, можуть також мати безсоння іабо апное уві сні. |Хт. )У.Мей. Зеї. 1998; 315 (6): 367-376). Наявність одного фармакологічного агента, за допомогою якого лікують два або більше існуючих або потенційних станів, як це має місце у даному винаході, ймовірно, є більш ефективним за вартістю, сприяє поліпшенню схеми лікування та має менше побічних ефектів, ніж використання двох або більше агентів.
Метою даного винаходу є отримання терапевтичного агента, який можна використати для лікування розладів 7/0 сну. Іншою метою даного винаходу є отримання одного фармацевтичного агента, який можна використовувати при лікуванні двох або більше станів, де один з станів являє собою безсоння або апное уві сні, а також і інші стани, які піддаються лікуванню Сполукою.
Суб'єктивні та об'єктивні визначення розладів сну
Існує декілька шляхів визначення того, погіршується або поліпшується початок сну. його тривалість або 7/5 Якість (наприклад, непоновлюючий або поновлюючий сон). Один зі способів являє собою суб'єктивне визначення хворого, наприклад, чи відчуває він себе сонливим або відпочившим при пробудженні. Інші способи включають у себе спостереження за хворим за допомогою іншої особи протягом сну, наприклад, як багато часу потрібно хворому, щоб заснути, як багато раз хворий прокидається протягом ночі, наскільки неспокійним є хворий під час сну та ін. Інший спосіб полягає в об'єктивному вимірюванні стадій сну.
Полісомнографія являє собою моніторинг безлічі електрофізіологічних параметрів під час сну і, в основному, включає у себе вимірювання електроенцефалографічної активності, електроокулографічної активності та електроміографічної активності, а також інші вимірювання. За цими результатами нарівні з дослідними спостереженнями можна оцінити не тільки прихований стан сну (кількість часу, який вимагається, щоб заснути), але також тривалість сну (загальний баланс сну та неспання), який може бути показником якості с г СНУ.
Існує п'ять різних стадія сну, які можуть бути оцінені з допомогою полісомнографії: швидкий сон (КЕМ) та і) чотири стадії нешвидкого сну (МКЕМ) (стадії 1, 2, З та 4). Стадія 1 МКЕМ сну є переходом від неспання до сну і займає приблизно 595 часу, витраченого на сон здоровими дорослими особнями. Стадія 2 МКЕМ сну, яка визначається специфічним характером хвиль на електроенцефалограмі (веретеноподібний характер хвиль та К с
Зо Комплекси), займає приблизно 5095 часу, витраченого на сон. Стадії З та 4 МКЕМ сну (також відомі сукупно як повільний сон) являють собою самі глибокі рівні сну і займають приблизно 10-20905 часу, витраченого на сон. -
КЕМ сон, під час якого має місце більшість типових сюжетних сновидінь, займає приблизно 20-2595 загального ч- сну.
Ці стадії сну мають характерну тимчасову організацію протягом ночі. МКЕМ стадії З та 4 мають тенденцію « протікати у першій 1/3 ночі до половини ночі та збільшуються за тривалістю у відповідь на позбавлення сну. ї-
КЕМ сон протікає циклічно протягом ночі, чергуючись з МКЕМ сном приблизно кожні 80-100 хвилин. Періоди
КЕМ сну збільшуються за тривалістю до ранку. Сон людини також змінюється типовим чином протягом життя.
Після відносної стабільності з великими кількостями повільного сну у дитинстві і ранній юності безперервність сну та його глибина погіршуються з віком. Це погіршення відбивається на підвищенні рівня неспання та стадії 1 « вну і зменшенні рівня сну на стадіях З та 4. з с Даний винахід відноситься до способу лікування хворого з розладом сну шляхом введення хворому терапевтично ефективної кількості К-(к)-у-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанолу ;» або його фармацевтично прийнятної солі. Розлад сну включає у себе безсоння (первинне безсоння, безсоння, пов'язане з іншим психічним розладом, або індуковане речовиною безсоння) або обструктивне апное уві сні.
Даний винахід також включає у себе монотерапію для лікування розладу сну та іншого стану, який лікується -і введенням К-(к)-а-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)-етил|-4-піперидинметанолу або його фармацевтично прийнятної солі. Прикладами інших станів, які лікуються введенням е к-(ю-о-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанолу або його фармацевтично прийнятної -і солі, є шизофренія, фіброміалгія, обсесивно-компульсивний розлад, коронарні вазоспазми, тромботичні -1 50 захворювання, стенокардія, нервова анорексія, феномен Рейно, екстрапірамідальні симптоми, тривога, аритмія, депресивні розлади та біполярна депресія. сб» Докладний опис винаходу Наступні терміни, які використовуються у даному тексті, мають вказані значення: а) термін "пацієнт" відноситься до теплокровних тварин, таких як, наприклад, пацюки, миші, собаки, кішки, морські свинки та примати, такі як людина;
Б) термін "лікувати" відноситься або до профілактики, забезпечення симптоматичного полегшення або до о лікування захворювання, розладу або стану хворого; с) термін "введення" включає у себе введення будь-яким відповідним чином, таким як пероральний, їмо) під'язиковий, трансбукальний, черезшкірний, інгаляційний, ректальний або ін'єкційний (включаючи внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, підшкірний та ін.) або будь-яким іншим відповідним способом доставки 60 сполуки хворому; а) термін "терапевтично ефективна кількість" означає достатню кількість сполуки, яка стає біологічно доступною завдяки відповідному способу введення, щоб лікувати хворого від розладу, стану або захворювання; е) термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає або сіль приєднання кислоти, або сіль приєднання основи, яка сумісна з лікуванням хворих для призначеного застосування. "Фармацевтично прийнятна сіль 65 приєднання кислоти" являє собою будь-яку нетоксичну сіль приєднання органічної або неорганічної кислоти до основних сполук, наданих формулою І. Ілюстративні неорганічні кислоти, які утворюють відповідні солі,
включають соляну, бромисто-водневу, сірчану та фосфорну кислоту і кислі солі металів, такі як кислий ортофосфорнокислий натрій та кислий сірчанокислий калій. Ілюстративні органічні кислоти, які утворюють відповідні солі, включають у себе моно-, ди- та трикарбонові кислоти. Такими ілюстративними кислотами є,
Наприклад, оцтова, гліколева, молочна, піровиноградна, малонова, янтарна, глутарова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, малеїнова, гідроксималеїнова, бензойна, гідроксибензойна, фенілоцтова, корична, саліцилова, 2-феноксибензойна, п-толуолсульфокислота та сульфокислоти, такі як метансульфокислота та 2-гідроксиетансульфокислота. Будь-які солі моно- або двохосновних кислот можуть бути утворені і такі солі можуть існувати у гідратованій, сольватованій або у по суті безводній формі. Загалом, солі приєднання кислот 7/0 ЧИХ сполук є більш розчинними у воді та у різних гідрофільних органічних розчинниках і, у порівнянні з їх основними вільними формами, в основному, демонтують більш високі точки плавлення. "Фармацевтично прийнятні солі приєднання основ" означають нетоксичні солі приєднання органічних та неорганічних основ сполук формули (І), якщо їх можна отримати. Прикладами є гідроокиси лужних металів та лужноземельних металів, такі як гідроокиси натрію, калію, кальцію, магнію або барію; аміак та аліфатичні, аліциклічні або /5 ароматичні органічні аміни, такі як метиламін, триметиламін та піколін. Вибір відповідної солі може бути важливим, оскільки складний ефір не гідролізується. Критерії вибору для відповідної солі відомі фахівцям у даній області.
У) термін "відновний сон" означає сон, який створює стан спокою при пробудженні; 9) термін "розлад сну" означає безсоння та обструктивне апное уві сні;
Р) термін "безсоння" означає первинне безсоння, безсоння, пов'язане з іншим психічним розладом, та безсоння, викликане речовиною; ї) термін "первинне безсоння" означає труднощі при засинанні, у підтримці сну або в отриманні повноцінного відновного сну, при цьому воно не є наслідком психічного розладу або наслідком фізіологічного впливу від прийняття певних речовин або від їх скасування (викликана речовиною). Цей термін, який сч
Використовується у даному тексті також включає у себе безсоння циркадних ритмів, яке являє собою безсоння унаслідок зміни нормального режиму сну-пробудження (зміни часових поясів, пов'язані з перельотом зміни та і) ін.);
Ї) термін "безсоння, пов'язане з іншим психічним розладом" означає ускладнення при засинанні, у підтримці сну або в отриманні повноцінного відновного сну, при цьому воно є наслідком психічного розладу, такого як, со зо Наприклад, депресія, тривога або шизофренія; кю) термін "безсоння, викликане речовиною" означає ускладнення при засинанні, у продовженні сну або в - отриманні повноцінного відновного сну, при цьому вона є наслідком фізіологічної дії від прийняття певних М речовин або від їх скасування, таких як кофеїн, алкоголь, амфетамін, опіоїди, седативні засоби, снодійні засоби та транквілізатор; і « 1) термін "обструктивне апное уві сні" означає повторні приступи обструкції верхніх дихальних шляхів під ї- час сну та звичайно характеризується гучним хропінням або коротким задушенням, які чергуються з періодами латентності.
Сполука може бути синтезована способами, відомими у даній області, один з яких раніше описаний у |патенті
США Мо5134149), включеному у даний текст у вигляді посилання. « - с ;» -І щ» -І - 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
СХЕМА 1 са осн, но) А | ст
Ку осн а. - й АДІЯ А т 1 7 Н іі - 2 - (6 -3-к
АЖ | з Се соон ЕСТЕРИФІКАЦІЯ 70 ? їх осн, ня - 5 (СН), ще ак і і; ий 1 2
Е сч | о 00000. ОСН, ль, -осН, 3о й Ку «осн, й ї тон»; о 7 ями Я и о осн, аа че (9) етос ши шо - і | і ра ча й ав Н щи ще Н
Ї і ! ; ч ' За шт КЕ СТАДІЯ В М 3 2 - Я - (6 - - - ть ; сна ДІАСТЕРЕОМЕР з (СН) ХРОМАТОГРАФІЯ | 2)5 щ 45 ак С ї» І; - - в бу -.26 | З Е с Е (Ф) юю бо 65 р) зи осн и ра в- З
СТАДІЯ С : 15 --- нн нн-Я ЯОЯЯхокіТвкОкоООНОІОшлЧН і
ГІДРОЛІЗ - і й СН.) й ФОРМУЛА! р З о) - . ; о 30 з», «7 зи" - ча « 35 Е м.
На стадії А реакційної схеми І реакція естерифікації протікає між рацемічним а-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанолом (структура 1) та (ї)-їзомером о-метоксифенілоцтової кислоти (структура 2). Унаслідок реакції естерифікації утворюється « діастереомерна суміш, ідентифікована як структура 3. Ці діастереомери піддають хроматографії на силікагелі, з за допомогою якої розділяють два діастереомера, тим самим виділяють (ї,к) діастереомер, як вказано у стадії с В. У стадії ІФ; (в. діастереомер гідролізується, унаслідок чого утворюється :з» (3-іїізомер о-(2,3-диметоксифеніл)-1-(І2-(4-фторфеніл)етил)|-4-піперидинметанолу.
Реакцію естерифікації можна виконати, використовуючи відому у даній області техніку. Звичайно приблизно еквівалентні кількості рацемічного «-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|4-піперидинметанолу та -і (3-їзомеру о-метоксифенілоцтової кислоти взаємодіють в органічному розчиннику, такому як метиленхлорид, тетрагідрофуран, хлороформ, толуол і кип'ятять із зворотним холодильником протягом періоду часу, коливного шк від 5 до 24 годин. Реакцію естерифікації звичайно виконують у присутності еквівалентної кількості -і дициклогексилкарбодіїміду та каталітичної кількості 4-диметиламінопіридину. Отримані діастереомери можна виділити шляхом фільтрації дициклогексилсечовини та упарювання фільтрату. і Потім діастереомери піддають хроматографії на силікагелі, за допомогою якої розділяють (ж) та (-,5) с» діастереомери. Це хроматографічне розділення можна виконати способами, відомими у даній області. Одним з відповідних елюентів є суміш гексану та етилацетату у відношенні 1:1.
Отриманий (її) діастереомер потім піддають реакції гідролізу, внаслідок якої утворюється 585 (в)-ізомер о-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанолу. Гідроліз проводять шляхом о взаємодії діастереомера з надлишком основи, такої як карбонат калію, у водному спиртовому розчині. Гідроліз проводять при температурі приблизно від 15 до 302С протягом періоду часу в інтервалі від 2 до 24 годин. ко Отриманий (к)-ізомер «-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанолу потім може бути відновлений шляхом розбавлення водою та екстракції метиленхлоридом. Потім його очищають за допомогою 60 перекристалізації з системи розчинників, такої як циклогексан/гексан або етилацетат/гексан.
Способи отримання вихідних матеріалів для реакційної схеми | відомі у даній області. Наприклад, (патент
США мМо47834711 описує, як отримати рацемічний «-(2,3-диметоксифеніл)-1-І(І2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанол. Цей патент включений у даний текст у вигляді посилання. Приклади Мої та 2 цієї заявки описують відповідні способи. Як альтернатива, 62 рацемічний «-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанол може бути отриманий таким чином. Спочатку 4-гідроксипіперидин піддають реакції М-алкілування за допомогою п-фторфенілетилброміду, унаслідок якої утворюється 4-гідрокси-1-(2-(4-фторфеніл)етил|Іпіперидин. Цю сполуку бромують за допомогою
РАзР.ВГго, внаслідок чого утворюється 4-бром-1-(2-(4-фторфеніл)етил|піперидин. Ця сполука взаємодіє з магнієм
З утворенням реагенту Гріньяра, який потім взаємодіє з 2,3-диметоксибензальдегідом, внаслідок чого утворюється бажаний продукт ( з)-а-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанол. (ж)-
Ізомер о-метоксифенілоцтової кислоти відомий у даній області.
У прикладах 1, 2 та З наведений один з способів отримання Сполуки. У прикладах 4 та 5 наведені дані, які стосуються способу застосування Сполуки.
Приклад 1
Приклад 1, стадії А-Ю демонструють отримання вихідного матеріалу ()-о-(2,3-диметоксифеніло-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанолу, структура 1.
А) 1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинкарбоксамід
Розчин ізоніпектоаміду (10,9г, 85,О0ммоль), 2-(4-фторфеніл)етилброміду (15,7г, 77,3ммоль), та КСО» (2,3Гг, 75 167ммоль) у диметилформаміді (280мл) перемішували під аргоном при 90-959С протягом ночі. Охолоджений розчин концентрували до отримання твердого маслянистого продукту білого кольору. Цей твердий продукт розподіляли між водою та СНоСі». Шари розділяли і водний шар екстрагували за допомогою СН»О». Об'єднані органічні шари промивали 2 рази водою, висушували над Ма5зО), фільтрували та упарювали до отримання твердого маслянистого продукту. Цей твердий продукт перекристалізовували з ЕЮАс з утворенням 20 1--2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинкарбоксаміду у вигляді білого порошку, т.пл. 177-1789С (з розкладанням).
Елементний аналіз, розрахований для С145НіоЕМ»О: С, 67,18; Н, 7,65; М, 1 і,19. Знайдений: С,67,25;Н, 7,67;
М,11,13.
В) 4-Ціано-1-(2-(4-фторфеніл)етил|піперидин
До оксихлориду фосфору (25мл, 41,12г, 268ммоль) та хлориду натрію (5,1г. 87,3ммоль) при перемішуванні ЄМ 25 додавали 1-(2-(4-фторфеніл)етилІ|-1-піперидинкарбоксамід (8,9г, 35,бммоль) порціями. Після повного додання Ге) розчин нагрівали із зворотним холодильником протягом 2 годин. Охолоджений розчин виливали у розбавлений розчин МНАОН для руйнування РОСІ 3. Водний розчин охолоджували до 09С, потім екстрагували 2 рази за допомогою СНоСі»о. Об'єднані органічні шари сушили над Ма5О,, фільтрували та упарювали з отриманням 8,1г твердого маслянистого продукту. Цей твердий продукт переганяли (т.кип.1502С, 0,їмм На) з отриманням чистого і, 30 безбарвного масла, яке затвердівало. Цей матеріал кристалізували з гексану з отриманням ча 4-ціано-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-піперидину у вигляді голок білого кольору, т.пл. 47-482С,. Елементний аналіз, розрахований для С44Н.47Е Мо: С, 72,39; Н, 7,38; М, 12,06. Знайдений: С, 72,62; Н, 7,49; М, 12,12. -
С) 1-(2-(4-фторфеніл)етилі|-4-піперидинкарбоксальдегід чЕ
До розчину 4-ціано-1-(2-(4-фторфеніл)етил|піперидину (1,00г, 4,Зммоль) у тетрагідрофурані (20мл) при
Зо перемішуванні під аргоном при 09 додавали ОІВАЇГ-Н (4,бмл 1,0М розчину у тетрагідрофурані, 4,бммоль) за т допомогою шприца. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі додавали 1095 водний розчин
НОЇ (25мл) та розчин перемішували протягом З годин. Всю суміш потім виливали у 1095 водний розчин Маон (5Омл), екстрагували 2 рази за допомогою ефіру. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над « дю Мао», фільтрували та упарювали з отриманням масла блідо-жовтого кольору. Масло піддавали хроматографії з на силікагелю, елюючи за допомогою ЕОАс. Відповідні фракції об'єднували та упарювали з отриманням масла. с Це масло переганяли (т.кип. 166 об, О,О5мм На) з отриманням :з» 1-(2-(4-фторфеніл)стил|-4-піперидинкарбоксальдегіду у погляді безбарвного масла. Елементний аналіз, розрахований для С44НівЕ МО: С, 71,46; Н, 7,71; М, 5,95. Знайдений: С, 71,08; Н, 7,81; М, 5,86. 6). (-3-о-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил1!-4-піперидинметанол До розчину вератролу (0,93Гг, -І б,/ммоль) у тетрагідрофурані (2О0мл) при перемішуванні під аргоном при 09С додавали п-Виц і (2,/7мл 2,5 М розчини у гексані, б,75ммоль). Після перемішування протягом 2,5 годин розчин охолоджували до -78 9С та т- обробляли за допомогою / 1-І2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинкарбоксальдегіду (1,30г, 5,бммоль) у -І тетрагідрофурані (25мл) через додаткову лійку. Баню для охолоджування видаляли і розчин перемішували 5р протягом 2 годин. Потім додавали воду, шари розділяли і водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс. це. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над М950», фільтрували та хроматографували на се» силікагелю, елюючи ацетоном. Відповідні фракції об'єднували та упарювали з отриманням твердого продукту білого кольору. Цей твердий продукт оперекристалізовували з гексану з отриманням рацемічного «-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинм етанолу у вигляді блискучих голок білого кольору, т.пл.126-1272С. Елементний аналіз, розрахований для С 22НовЕМОз3: С, 70,75; Н, 7,56; М, о 3,75. Знайдений: С, 70,87; Н, 7,65; М, 3,68.
Приклад 2 іме) Приклад 2, стадії А-Е демонструють альтернативний спосіб отримання ()-о-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанолу, структура 1. бо А) 1-(1,1-Диметилетил)-1,4-піперидиндикарбонова кислота
До ізоніпекотової кислоти (107,5г, 832ммоль) у ІМ Маон (40г Маон у 90Омл Н2О) та трет-бутанолі (1800мл) при перемішуванні додавали ди-трет-бутиловий ефір дикарбонової кислоти (200г, 91бммоль) порціями. Після перемішування протягом ночі розчин концентрували і отриманий водний шар екстрагували З рази ефіром.
Об'єднані органічні шари промивали водою, розсолом, сушили над Мо950), фільтрували та упарювали з бо отриманням твердого продукту білого кольору, який перекристалізовували з Е(ОАс/гексану (З0Омл/200мл) з отриманням 1-(1,1-диметилетил)-1,4-піперидиндикарбонової кислоти у вигляді голок білого кольору, т.пл.
147-14996.
В) 1,1-диметилетиловий ефір 4-(М-метокси-М-метилкарбоксамідо)-1-піперидинкарбонової кислоти
До розчину 1-(1,1-диметилетил)-1,4-піперидиндикарбонової кислоти (50,0г, 218ммоль) у безводному СНоСі» (5бОмл) у 2-літровій колбі при перемішуванні під Мо додавали 1,1'-карбонілдіїмідазол (38,9г, 240ммоль) порціями. Після перемішування протягом 1 години додавали гідрохлорид М,О-диметилгідроксиаміну (23,4 і, 240ммоль) однією порцією. Після перемішування протягом ночі розчин промивали двічі за допомогою 1М НсСд, двічі насиченим розчином МанНСОз, один раз розсолом, сушили над Ма5О), фільтрували та упарювали з отриманням масла. Перегонка цього масла призвела до отримання 1,1-диметилетилового ефіру 70 4-(М-метокси-М-метилкарбоксамідо)-1-піперидинкарбонової кислоти у вигляді прозорого масла, т.кип. 120-1402С, 0,вмм.
С) 1,1-Диметилетиловий ефір 4-(2,3-диметоксибензоїл)-1-піперидинкарбонової кислоти н-Бутиллітій (14,5мл 2,5М розчини у гексані, 3б,хммоль) додавали за допомогою шприца до розчину вератролу (5,00г, 36,2ммоль) у тетрагідрофурані (бОмл, безводний) при перемішуванні під аргоном при 02С. 75 Баню з льодом видаляли та суміш залишали перемішуватися протягом 90 хвилин. Суміш охолоджували до -1896 та обробляли за допомогою 1,1-диметилетилового ефіру 4-(М-метокси-М-метилкарбоксамідо)-1-піперидинкарбонової кислоти (9,20г, 33,вммоль) у тетрагідрофурані (5Омл, безводний) через шприц. Баню з охолоджуючою сумішшю сухого льоду з ацетоном видаляли і реакційну суміш залишали при кімнатній температурі. Після перемішування протягом З годин додавали насичений водний розчин 20 МН, і суміш залишали при перемішуванні на ніч. Шари розділяли і водний шар екстрагували ефіром. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над М9503, фільтрували та упарювали з отриманням масла янтарного кольору. Це масло хроматографували на силікагелі, елюючи за допомогою 2095 ЕЮАс у гексані.
Відповідні фракції об'єднували та упарювали з отриманням масла янтарного кольору. Масло переганяли з отриманням 1,1-диметилетилового ефіру 4-(2,3-диметоксибензоїл)-1-піперидинкарбонової кислоти у вигляді с 25 безбарвного масла. (Т.кип. 225-2502С, 0,05мм). Елементний аналіз, розрахований для Сл19Но7МОв: С, 65,31; Н, о 7,79; М, 4,01. Знайдений: С, 65,04; Н, 7,92; М, 4,11. р) 4--2,5-Диметоксифеніл)-4-піперидинилметанон 1,1-Диметилетиловий ефір 4-(2,3-диметоксибензоїл)-1-піперидинкарбонової кислоти (7,75Г, 22,2мМмоль) розчиняли у трифтороцтовій кислоті (Хомл, бббммоль) та перемішували протягом 45 хвилин. Весь розчин і, 30 виливали в ефір (900мл) та залишали на ніч. Фільтрація призвела до отримання трифторацетату ч- 4-(2,3-диметоксифеніл)-4-піперидинілметанону у вигляді тонких голок білого кольору, т.пл. 1232С. Елементний аналіз, розрахований для С45НіоМОз'"СЕЗзСО»Н: С, 52,89; Н, 5,55; М, 3,86. Знайдений. С, 52,77; Н, 5,62; М, 3,82. -
Отриманий трифторацетат 4-(2,3-диметоксифеніл)-4-піперидинілметанону розчиняли у воді, обробляли за «І допомогою Маон (1095 водний розчин) до лужного середовища та екстрагували три рази дихлорметаном. 35 Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над МаЗО), фільтрували та упарювали з отриманням в 4-(2,3-диметоксифеніл)-4-піперидинілметанону у вигляді масла.
Е) Моногідрохлорид (2,3-диметоксифеніл)|1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидиніл|метанону
Розчин 4-(2,3-диметоксифеніл)-4-піперидинілметанону (8,00г, 32,1ммоль) та 2-(4-фторфенілетилброміду « (6,527, 32,1ммоль) у ЮМЕ (9Омл), оброблений за допомогою К»СОз (7,0г, 50,7ммоль), перемішували та З 50 нагрівали при 809С під аргоном протягом ночі. Охолоджений розчин виливали у суміш розчинників 2/1 с ЕЮАс/голуолу та води. Шари розділяли і водний шар екстрагували за допомогою Е(ОАс/голуол у відношенні 2/1. "з Об'єднані органічні шари промивали 2 рази водою, 1 раз розсолом, сушили над Мо950;5, фільтрували та упарювали з отриманням 11,0г масла. Це масло хроматографували на силікагелі, елюючи за допомогою Е(ОАс.
Відповідні фракції об'єднували, концентрували, розчиняли в етилацетаті та обробляли за допомогою
НеСі/етилацетату. Монохлоргідрат (2,3-диметоксифеніл)|1-(2-(4-фторфеніл)етил)|-4-піперидиніл|метанону був - отриманий у вигляді осаду, т.пл. 225-227 «С (з розкладанням). Елементний аналіз, розрахований для т. С22НобЕ МОЗ" Не: С, 64,78; Н, 6,67; М, 3,43. Знайдений: С, 64,44; Н, 6,73; М, 3,41. - Е) (3-о-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанол
До розчину (2,3-диметоксифеніл)|1-(2-(4-рторфеніл)етил|-4-піперидиніл|метанону (6б,0г, 1б6,2ммоль) у МеОоН -і (100мл) при перемішуванні при 09 додавали Мавну (1240мг, 32,8ммоль) у дві порції протягом понад 1 «Фо» години. Після перемішування протягом ночі розчин концентрували з отриманням твердого продукту. Цей твердий продукт розподіляли між водою та ефіром. Шари розділяли і водний шар екстрагували ефіром.
Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над Ма95О»). фільтрували та упарювали з отриманням зв твердого продукту. Твердий продукт хроматографували на силікагелі, елюючи ацетоном. Відповідні фракції об'єднували та упарювали з отриманням твердого продукту білого кольору. Твердий продукт (Ф) перекристалізовували З циклогексану Кк! отриманням ка (-3-а-(2,3-диметоксифеніл)-1-І2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанолу у вигляді голок білого кольору, т.пл. 126-1272С. Елементний аналіз, розрахований для С 22НовЕМОз: С, 70,75; Н, 7,56; М, 3,75. Знайдений: С, 6о 70,86; Н, 7,72; М, 3,93.
Приклад З
Цей приклад демонструє отримання сполуки формули І.
Отримання (х)-а-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)-етил|-4-піперидинметанолу
А) Отримання діастереомерів 65 Розчин 3,90г (10,4ммоль) (-)-а0-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанолу, -1,74г (104ммоль 5-()-о-метоксифенілоцтової кислоти, 2,15г (104ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодіміду та Об/1г
4-диметиламінопіридину у хлороформі (/бмл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 17 годин, залишали охолоджуватися до кімнатної температури та фільтрували. Фільтрат концентрували та хроматографували на колонці з силікагелем, елюючи сумішшю етилацетату з гексаном (1:1) з отриманням двох діастереомерів, К-О,1 та 0,2 (ТСХ ЕЮДАс/гексан, 1:1). Проміжні фракції знову хроматографували з отриманням додаткового матеріалу. Ці фракції з Кие0,2 об'єднували з отриманням одного діастереомерного ефіру, (ї,-(2,3-диметоксифеніл)-|1-(І2-(4-фторфеніл)етилі|-4-піперидиніл|метил- у-метоксибензолацетату.
В) Отримання (х)-а-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніліетил|-4-піперидинметанолу
До розчину 0,97г (19У9ммоль) вищезгаданого діастереомерного ефіру, К-02, у 25мл метанолу при 70 перемішуванні додавали 0,5г (3,бммоль) карбонату калію та 5,0мл води. Після перемішування протягом 17 годин при кімнатній температурі реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували двічі метиленхлоридом. Об'єднані екстракти промивали водою, розсолом та сушили над Ма5О»). Після фільтрування фільтрат концентрували з отриманням масла та кристалізували з 4Омл циклогексану/гексану (1:11) з отриманням ()-о-(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанолу, т.пл. 112-1132С, (оре 13,99,
Сполука може бути приготована у вигляді фармацевтичних дозованих форм, з використанням техніки, добре відомої у даній області. Для перорального введення сполука може бути отримана у вигляді твердих або рідких препаратів, таких як капсули, пілюлі, таблетки, розплави, порошку, суспензії або емульсії. Тверді стандартні лікарські форми можуть бути у вигляді капсул звичайного желатинового типу, які містять, наприклад, поверхово-активні речовини, змащувальні речовини та інертні наповнювачі, такі як лактоза, сахароза та кукурудзяний крохмаль, або вони можуть являти собою препарати з пролонгованим вивільненням. У іншому варіанті втілення Сполука може бути отримана у вигляді таблеток з відповідними для таблеток основами, такими як лактоза, сахароза та кукурудзяний крохмаль у поєднанні зі зв'язувальними речовинами, такими як аравійська камедь, кукурудзяний крохмаль або желатин, з дезинтегруючими агентами, такими як картопляний крохмаль або альгінова кислота, і зі змащувальними речовинами, такими як стеаринова кислота або стеарат магнію. Рідкі Ге препарати отримують шляхом розчинення активного інгредієнту у водному або неводному фармацевтично (5) прийнятному розчиннику, який також може містити суспендуючі агенти, підсолоджувачі, ароматизатори та консерванти, які відомі у даній області.
Для парентерального введення Сполука або її солі можуть бути розчинені у фізіологічно прийнятному фармацевтичному носії і введені у вигляді розчину або у вигляді суспензії. Прикладами відповідних (зе) фармацевтичних носіїв є вода, сольовий розчин, розчини декстрози, розчини фруктози, етанол або масла м тваринного, рослинного або синтетичного походження. Фармацевтичний носій також може містити консерванти, буфери та ін., які відомі у даній області. -
Діапазон дозування, при якому Сполука виявляє свою здатність лікувати розлади сну, включаючи будь-який « окремий тип розладу сну, може змінюватися у залежності від специфіки розладу, його тяжкості, від індивідуальних особливостей хворого, від прихованих хворобливих станів, від яких страждає хворий, таінших їх» лікарських препаратів, які можуть бути одночасно введені хворому. Звичайно ця Сполука буде виявляти здатність лікувати розлади сну у діапазоні від О,001мг/кг;/день до приблизно 10Омг/кг/день. Вона може бути доставлена будь-яким відповідним способом, таким як перорально, під'язиково, трансбукально, черезшкірно, « ректально за допомогою суппозиторію, інгаляційним або ін'єкційним способами.
Приклад 4 - с А) П'ять здорових суб'єктів отримували одиничну дозу Сполуки 1Омг та сім суб'єктів отримували одиничну и дозу Сполуки 20мг, введені перорально. Сорок відсотків суб'єктів, одержуючих дозу 2Омг (2 з 5) та шістдесят "» відсотків суб'єктів, одержуючих дозу 1Омг (З з 3), відчули седативний ефект від слабкого до середнього рівня.
В) Сорок дев'ять хворих з діагнозом шизофренія отримували або 1Омг Сполуки (5мг двічі у день), 20мг
Сполуки (1Омг двічі у день), 40мг Сполуки (20мг двічі у день) або плацебо перорально двічі удень. Наступні -і результати були отримані: т С пляцево| зом | томе | яомг | Підвумок - -І
ГК) Міліграмові (мг) кількості означають кількість Сполуки, введеної суб'єкту перорально та "п" означає число суб'єктів, які відчули ефект. Ця таблиця показує, що хоча деякі суб'єкти, які страждають на шизофренію, скаржилися на безсоння, деякі суб'єкти також скаржилися на сонливість.
С) Дози Збмг, 72мг, 108мг та 138мг. Сполуки та плацебо вводили здоровим суб'єктам перорально. Наступні о дані були отримані: ю 7 плацевоп-в|рмгяся мг пся|ввме пса тами пса повмг пол звмг ся во 017 пвв | пщо | пяо |) пгєо | пгз | по) пом
Сонливість була оцінена як слабка або помірна при дозах нижче за 72мг або від помірної до сильної при дозах 72мг та вище.
ОБ) Здоровим суб'єктам Сполуку вводили у дозах Змг (п-4), Умг (п-4), 18мг (п-4), Збмг (п-4), 72мг (п-4) поряд з плацебо (п-5), де "п" означає число суб'єктів. Тільки група, яка одержувала дозу 72мг, скаржилася на бо сонливість (п-3).
Приклад 5
Внутрішньочеревинне введення І-триптофану (1Омг/кг) та паргиліну (5Омг/кг) анестезованим новонародженим пацюкам знижувало амплітуду дихальних рухів підборідно-язикового м'яза та викликало обструктивне апное (ОА). Дані показали, що Сполука є ефективною для запобігання цим ефектам та порівняна за ефективністю з теофіліном.
Досліди проводили на новонароджених пацюках Зргадое Юаміеу з центра Ша Стедо по розведенню тварин.
Тварин наркотизували шляхом внутрішньочеревинної ін'єкції низьких доз пентобарбітону натрію (7-1Омг/кг), залишали лежачими (дорсиально із закріпленими кінцівками) на підігрітій шерстяній ковдрі, при довільному 70 диханні.
Досліджувані за допомогою електроміографії (ЕМГ) біоелектричні потенціали, які виникають у підборідно-язикових м'язах та діафрагмі, записували за допомогою добре ізольованих проводів (біполярні записи), введених у м'язи, фільтрували (100-3000 герц), посилювали (від 5 до 10000 разів) та інтегрували (константа часу 5Омхв). Рухи грудної клітки записували за допомогою легких захоплюючих дотиків нижніх ребер 15 іабо черевної стінки. Зміни потоку повітря, які є результатом руху грудної клітки, записували за допомогою лицьової маски та високо чутливого до тиску реєстратора.
Дія Сполуки на зниження амплітуди біоелектричних потенціалів при ЕМГ, що виникають при підборідних м'язах, яке викликане І -триптофаном та паргиліном
Через 10-15 хвилин після застосування анестезії тваринам спочатку робили внутрішньочеревинні ін'єкції 20 Сбполуки і проводили контрольний запис, щоб визначити середню амплітуду інтегрованих біоелектричних потенціалів при ЕМГ. Потім тваринам робили внутрішньочеревинну ін'єкцію І-триптофану плюс паргиліну
СІ-ТтріРаго") 1Омг/кг та 5Омг/кг, відповідно, і зміни амплітуди коливань потенціалу при ЕМІ реєстрували кожні 10 хвилин та виражали у відсотках від контрольних величин.
У десяти тварин попередня обробка за допомогою МОЇ 100907 при концентрації 0О,1мг/кг не запобігла сч об Зниженню амплітуди коливань потенціалу у підборідно-язиковому м'язі (0303), яке спричинене ін'єкцією
ІЇ-Ттр-Рагау. Ін'єкція І-Ттр-Рагд знижувала на 30-5095 середню амплітуду коливань потенціалу у 50 протягом і) приблизно ЗО хвилин. Велика доза Сполуки (мг/кг) була використана для десяти інших новонароджених пацюків, і тепер ця попередня обробка виявилася ефективною при запобіганні зниженню амплітуди коливань потенціалу у 50. | нарешті, більше десяти тварин отримували найбільшу дозу Сполуки (Змг/кг), і отримані с зо результати підтвердили ефективність Сполуки.
Дія попередньої обробки Сполукою на приступ обструктивного апное, викликаний ін'єкцією І -триптофану та - портиліну М
Дихальні рухи та результуючі зміни потоку повітря вимірювали у ЗО новонароджених пацюків, які спочатку отримували Сполуку у дозах або 0,1, 1 або Змг/кг та через 10 хвилин ін'єкції І-ТгтрнРага. Ін'єкція І-Ттр-Рага «
Зв Викликала обструктивне апное у 9 з 10 новонароджених пацюків, які отримували сполуку у дозі О,Тмг/кг, та 4 з ї- тварин зрештою гинули від порушення дихання, подібно тваринам з попереднього дослідження, які отримували тільки І-ТгтріРага.
У п'яти з десяти новонароджених пацюків, які отримували сполуку у дозі мг/кг, зовсім не спостерігалися короткочасні приступи обструктивного апное після ін'єкції І-Ттр-Раго. 5 з 10 новонароджених пацюків виявляли « обструктивне апное, з яких 2 тварини мали рідкі приступи обструктивного апное (менше 5 короткочасних в с приступів обструктивного апное протягом 60 хвилин). Усереднена крива, розрахована для дози зразка мг/кг, виявила пік частоти виявів короткочасних приступів обструктивного апное між 20 та 40 хвилинами після ін'єкції ;» (діапазон з 4 приступів обструктивного апное у період з 10 хвилин), який був за рівнем значно менше піка, який спостерігали у разі дози зразка 0,1мг/кг. Після попередньої обробки Сполукою у дозі 1мг/кг спостерігали тривалі приступи обструктивного апное тільки в одного новонародженого пацюка і всі тварини вижили після -І ін'єкції І-Ттр-Рагд. Застосування самої великої дози Сполуки (Змг/кг) підтвердило ефективність Сполуки. у попередженні приступів обструктивного апное. Тільки у 2 з 10 оброблених пацюків спостерігали часті о короткочасні приступи обструктивного апное, у З з 10 тварин загалом спостерігали менше трьох короткочасних -І приступів обструктивного апное, і у 5 з 10 пацюків не спостерігали короткочасні приступи обструктивного 5ор апное. Ні в однієї з 10 тварин не спостерігали тривалі приступи обструктивного апное, та всі вижили.
Ш- Дія попередньої обробки теофіліном на вияв приступів обструктивного апное, викликаних ін'єкцією 4) І-триптофану та паргиліну
П'ять новонароджених пацюків отримували теофілін у дозі 1Омг/кг і п'ять інших тварин отримували теофілін у дозі ЗОмг/кг. В обох випадках, ін'єкція І-Ттр-Рагд знижувала амплітуду коливань біоелектричних потенціалів дв У о їі це зниження не запобігалося ніякою дозою теофіліну. У другій серії експериментів, поява приступів о обструктивного апное після ін'єкції І -Тур-Рагод також не запобігалася теофіліном у дозах 10 або ЗОомг/кг. о
Claims (30)
1. Спосіб лікування хворого з розладом сну шляхом введення хворому терапевтично ефективної кількості К-(Н-А 0000 -(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанолу або його фармацевтично прийнятної солі.
2. Спосіб за п. 1, в якому розладом сну є безсоння. 65
3. Спосіб за п. 1, в якому розладом сну є обструктивне апное уві сні.
4. Спосіб за п. 1, в якому розладом сну є первинне безсоння.
5. Спосіб за п. 1, в якому розладом сну є безсоння, пов'язане з іншим психічним розладом.
6. Спосіб за п. 1, в якому розладом сну є безсоння, викликане речовиною.
7. Спосіб монотерапії хворого з розладом сну та іншим станом, вибраним з шизофренії, фіброміалгії, обсесивно-комульсивного розладу, коронарних вазоспазмів, тромботичного захворювання, стенокардії, нервової анероксії, феномену Рейно, екстрамідальних симптомів, тривоги, аритмій, депресивних розладів, біполярної депресії, який лікується за допомогою В-(-- 09500 -2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанолу або його фармацевтично прийнятної солі шляхом введення хворому терапевтично ефективної кількості 70 В-- 0600 -(2,3-диметоксифеніл)-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-піперидинметанолу або його фармацевтично прийнятної солі.
8. Спосіб за п. 7, в якому розладом сну є безсоння.
9. Спосіб за п. 7, в якому розладом сну є обструктивне апное уві сні.
10. Спосіб за п. 7, в якому розладом сну є первинне безсоння.
11. Спосіб за п. 7, в якому розладом сну є безсоння, пов'язане з іншим психічним розладом.
12. Спосіб за п. 7, в якому розладом сну є безсоння, викликане речовиною.
13. Спосіб за п. 7, в якому станом є шизофренія.
14. Спосіб за п. 7, в якому станом є фіброміалгія.
15. Спосіб за п. 7, в якому станом є обсесивно-компульсивний розлад.
16. Спосіб за п. 7, в якому станом є коронарні вазоспазми.
17. Спосіб за п. 7, в якому станом є тромботичне захворювання.
18. Спосіб за п. 7, в якому станом є стенокардія.
19. Спосіб за п. 7, в якому станом є нервова анорексія.
20. Спосіб за п. 7, в якому станом є феномен Рейно. Ге!
21. Спосіб за п. 7, в якому станом є екстрапірамідальні симптоми. о
22. Спосіб за п. 7, в якому станом є тривога.
23. Спосіб за п. 7, в якому станом є аритмії.
24. Спосіб за п. 7, в якому станом є депресивні розлади.
25. Спосіб за п. 7, в якому станом є біполярна депресія. (зе)
26. Спосіб за п. 7, в якому станом є шизофренія і розладом сну є безсоння. м
27. Спосіб за п. 7, в якому станом є шизофренія і розладом сну є обструктивне апное уві сні.
28. Спосіб за п. 7, в якому станом є шизофренія і розладом сну є первинне безсоння. -
29. Спосіб за п. 7, в якому станом є шизофренія і розладом сну є безсоння, пов'язане з іншим психічним « розладом.
30. Спосіб за п. 7, в якому станом є шизофренія і розладом сну є безсоння, викликане речовиною. ї-
-
. и? -і щ» -і -і сю» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14313598A | 1998-08-28 | 1998-08-28 | |
| PCT/US1999/017331 WO2000012090A1 (en) | 1998-08-28 | 1999-07-29 | THE USE OF R(+)-α-(2,3-DIMETHOXYPHENYL)-1-[2-(4-FLUOROPHENYL)ETHYL]-4-PIPERIDINEMETHANOL FOR THE TREATMENT OF SLEEP DISORDERS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74773C2 true UA74773C2 (en) | 2006-02-15 |
Family
ID=22502745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001032044A UA74773C2 (en) | 1998-08-28 | 1999-07-29 | Use of r-(+)-?-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for treating sleep disorders |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1105132B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002523460A (uk) |
| KR (3) | KR100682799B1 (uk) |
| CN (1) | CN1127954C (uk) |
| AT (1) | ATE249830T1 (uk) |
| AU (1) | AU764604B2 (uk) |
| BG (2) | BG65416B1 (uk) |
| BR (1) | BR9913242A (uk) |
| CA (2) | CA2629396A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ300781B6 (uk) |
| DE (2) | DE69941134D1 (uk) |
| DK (1) | DK1105132T3 (uk) |
| EA (1) | EA003791B1 (uk) |
| EE (1) | EE04951B1 (uk) |
| ES (1) | ES2204146T3 (uk) |
| HK (1) | HK1040907B (uk) |
| HR (2) | HRP20080389A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0202145A3 (uk) |
| ID (1) | ID29601A (uk) |
| IL (2) | IL141603A0 (uk) |
| ME (1) | MEP20308A (uk) |
| MX (1) | MXPA01002026A (uk) |
| NO (2) | NO20010984L (uk) |
| NZ (1) | NZ510083A (uk) |
| PL (1) | PL195022B1 (uk) |
| PT (1) | PT1105132E (uk) |
| SK (1) | SK284858B6 (uk) |
| TR (1) | TR200100670T2 (uk) |
| TW (1) | TWI233802B (uk) |
| UA (1) | UA74773C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000012090A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200101466B (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020099076A1 (en) * | 2000-05-25 | 2002-07-25 | Richard Scheyer D. | Use of (+)-a-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol or its prodrug in the treatment of symptoms of dementia and dopamine induced psychosis |
| PT1534391E (pt) | 2002-07-19 | 2007-05-31 | Biovitrum Ab | Novos derivados e piperazinilo-pirazinona para o tratamento de desordens relacionadas com o receptor 5-ht |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5169096A (en) | 1985-07-02 | 1992-12-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl-piperidine-methanol derivatives |
| US4877798A (en) * | 1987-11-23 | 1989-10-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Treatment of fibromyalgia |
| EP0325063B1 (en) * | 1988-01-21 | 1994-03-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Use of 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds in the manufacture of a medicament for the treatment of insomnia |
| KR100211713B1 (ko) | 1990-06-01 | 1999-08-02 | 슈테펜 엘. 네스비트 | (+)-알파-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 |
| JPH05134149A (ja) * | 1991-11-08 | 1993-05-28 | Nippondenso Co Ltd | 光半導体モジユール |
| US5618824A (en) | 1994-03-09 | 1997-04-08 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Treatment of obsessive-compulsive disorders with 5-HT2 antagonists |
| EP0796619A1 (en) * | 1996-03-21 | 1997-09-24 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Use of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)-4-piperidinemethanol in treating depressive disorders and bipolar disorders |
| US9702597B1 (en) | 2016-02-18 | 2017-07-11 | King Fahd University Of Petroleum And Minerals | System and method for preventing absorbent crystallization in a continuously operating solar-powered absorption cooling system with hybrid storage |
-
1999
- 1999-07-29 HR HR20080389A patent/HRP20080389A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-07-29 ME MEP-203/08A patent/MEP20308A/xx unknown
- 1999-07-29 HR HR20010140A patent/HRP20010140A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-07-29 JP JP2000567207A patent/JP2002523460A/ja active Pending
- 1999-07-29 HU HU0202145A patent/HUP0202145A3/hu unknown
- 1999-07-29 EE EEP200100122A patent/EE04951B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-29 UA UA2001032044A patent/UA74773C2/uk unknown
- 1999-07-29 KR KR1020017002503A patent/KR100682799B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-29 SK SK269-2001A patent/SK284858B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-29 CZ CZ20010726A patent/CZ300781B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-29 BR BR9913242-7A patent/BR9913242A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-29 EA EA200100201A patent/EA003791B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-29 EP EP99936000A patent/EP1105132B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-29 HK HK02100699.2A patent/HK1040907B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-29 NZ NZ510083A patent/NZ510083A/en active IP Right Revival
- 1999-07-29 KR KR1020067008591A patent/KR100735513B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-29 ES ES99936000T patent/ES2204146T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-29 KR KR1020067003420A patent/KR100764532B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-29 CN CN99810423A patent/CN1127954C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-29 TR TR2001/00670T patent/TR200100670T2/xx unknown
- 1999-07-29 PL PL99346342A patent/PL195022B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-29 WO PCT/US1999/017331 patent/WO2000012090A1/en not_active Ceased
- 1999-07-29 DE DE69941134T patent/DE69941134D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-29 EP EP03013686A patent/EP1362589B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-29 CA CA002629396A patent/CA2629396A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-29 ID IDW20010489A patent/ID29601A/id unknown
- 1999-07-29 AU AU51359/99A patent/AU764604B2/en not_active Ceased
- 1999-07-29 MX MXPA01002026A patent/MXPA01002026A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-07-29 IL IL14160399A patent/IL141603A0/xx active IP Right Grant
- 1999-07-29 CA CA002341891A patent/CA2341891C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-29 PT PT99936000T patent/PT1105132E/pt unknown
- 1999-07-29 DK DK99936000T patent/DK1105132T3/da active
- 1999-07-29 AT AT99936000T patent/ATE249830T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-29 DE DE69911436T patent/DE69911436T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-23 TW TW088114405A patent/TWI233802B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-21 ZA ZA200101466A patent/ZA200101466B/en unknown
- 2001-02-22 IL IL141603A patent/IL141603A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 BG BG105289A patent/BG65416B1/bg unknown
- 2001-02-23 BG BG101099A patent/BG109953A/bg unknown
- 2001-02-27 NO NO20010984A patent/NO20010984L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-03-13 NO NO20091111A patent/NO20091111L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8003669B2 (en) | Remedy for sleep disturbance | |
| US6613779B2 (en) | Use of R(+) -α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piper idinemethanol for the treatment of sleep disorders | |
| JP2011506353A (ja) | セロトニントランスポーター、セロトニン受容体およびノルアドレナリントランスポーターに親和性を有する化合物の治療的使用 | |
| UA74773C2 (en) | Use of r-(+)-?-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for treating sleep disorders | |
| US6939879B2 (en) | Use of R (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of substance induced insomnia | |
| CN101563320B (zh) | 用于治疗情感障碍的[2-(6-氟-1h-吲哚-3-基硫烷基)苄基]甲胺 | |
| JP2009504760A (ja) | 催眠剤及びＲ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの組み合わせ物並びに治療でのその使用 | |
| WO2002016347A1 (en) | Active metabolite of gepirone | |
| WO2009112541A2 (en) | [2-(6-flouro-1h-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]methyl amine for the treatment of affective disorders | |
| JPH0587049B2 (uk) |