UA74874C2

UA74874C2 - A method for purifying 20(s) camptothecin

Info

Publication number: UA74874C2
Application number: UA2003098461A
Authority: UA
Inventors: Armin Walter Rapp
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2001-02-15
Filing date: 2002-09-02
Publication date: 2006-02-15
Also published as: CZ300671B6; AU2002244711B2; CN1228340C; EP1362051A2; PL362128A1; PL202135B1; SK10192003A3; HUP0303030A2; ES2246389T3; DE10106969C1; NO328106B1; EP1362051B1; EE05131B1; WO2002064597A2; KR100813087B1; CN1491228A; CA2435372A1; CZ20032211A3; JP2004521909A; EA200300837A1

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується способу очищення 20(5)-камптотецину, який містить як домішку вінілове похідне 2 камптотецину.

Передумови створення винаходу 29(5)-камптотецин далі 20(5)-КПТ) являє собою алкалоїд природного походження формули (І) ()

Ж о

М

--їй

М Х й о оно () о 25 . о де В! означає етил. «г зо 20(5)-КПТ і його похідні мають як інгібітори топоїзомерази | пригнічувальну дію на пухлини |див., наприклад, В.С.СіомапеПе і ін., Сапсег Кезеагсп 51 (1991), стор.302-355, заявки ЕР 0074256, ЕР 0088642, в. патенти 05 4473692, ОБ 4545880, 05 4604463 і заявку УМО 92/05785). со 20(5)-КОТ можна одержувати як сирий продукт, зокрема з китайського дерева Сатріоїйеса аситіпайа (Муззасеае) |див. М.УмМаї! і ін., доцт. Ат. Спет. бос. 88 (1966), стор.3888-3890)|) або з індійського дерева « з5 МоїПародубез Тоейда (піттопіапа) (колишня назва Марріє Тоейда Міеге (|див. Т.К.Соміпдасрагі і ін., ча

Рпуюспетізігу 11 (1972), стор.3529-35311.

Ці сирі продукти, які насамперед одержують з Моі(пародуїез Тоейда, містять 20(5)-КПТ із домішкою

КПтТ-похідного формули (І), де В! означає вініл (далі 20-вініл-КПТ). Звичайно такі сирі продукти доводиться очищати дорогими методами хроматографії або шляхом переведення камптотецину у водну фазу і видалення « домішок екстракцією за допомогою нерозчинних у воді розчинників |див., наприклад, заявку УУО 94/19353). Слід, шщ с однак, відзначити, що таку домішку, як 20-вініл-КПТ, повністю і ефективно видалити вказаними методами не й вдається. "» Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача розробити спосіб, який дозволив би очищати вихідний продукт 20(5)-КПТ без необхідності використовувати в цих цілях дорогі методи хроматографії. -І При створенні винаходу було встановлено, домішки 20-вініл-КПТ, які присутні в 20(5)-КПТ, несподівано вдається практично повністю видаляти завдяки обробці вихідного матеріалу спочатку водною основою, потім т- гідруванням і наступним підкисленням, після чого продукт можна виділяти. о Об'єктом винаходу відповідно до цього є спосіб очищення 20(5)-камптотецину, який полягає в тому, що а) спільно завантажують водну основу й вихідний матеріал, який містить 20(5)-камптотецин, при цьому і лактонове кільце 20(5)-камптотецину перетворюють у карбоксилатну сіль,

ГТ» б) отриману суміш гідрують у присутності каталізатора на основі перехідного металу, в) водну фазу підкисляють з утворенням кристалів камптотецину, г) додають принаймні один полярний апротонний розчинник і д) виділяють утворені кристали камптотецину. о Ще одним об'єктом винаходу є спосіб одержання 20(5)-камптотецину формули (І), де Б! означає етил, з 20-вініл-камптотецину формули (І), де В! означає вініл, який полягає в тому, що іме) а) спільно завантажують водну основу й вихідний матеріал, який містить 20-вініл-камптотецин, з утворенням при цьому сполуки формули (ІІ) 60 б5

- 0; й М р ОН

М м Й ;

ОМе

Али 7 оно (І) де В означає вініл, а Меї означає метал, б) отриману суміш гідрують у присутності каталізатора на основі перехідного металу, в) водну фазу підкисляють з утворенням кристалів камптотецину, г) додають принаймні один полярний апротонний розчинник і д) виділяють утворені кристали камптотецину. с

Під використовуваним вище й у наступному понятті "вихідний матеріал, який містить камптотецин," мають на г) увазі матеріал з домішками, який містить 20(5)-КПТ, сирий камптотецин, рослинні екстракти, які містять камптотецин, синтетичний камптотецин, похідні камптотецину, описані, |наприклад, у заявці УМО 92/05785), або продукти відповідних реакцій, у складі яких міститься камптотецин.

Переважним вихідним матеріалом є сирий продукт природного походження, отриманий насамперед з -

Моїпародуїез їоейда. Як правило, цей продукт являє собою суміш сполуки формули (І), де В " означає етил, і рч- сполуки формули (І), де ЕК! означає вініл. У складі суміші міститься, як правило, 0,9-1,5мас.9о, переважно 1,0-1,4мас.9о вінілової сполуки. Разом з тим вихідний матеріал може містити й інші похідні камптотецину, такі, 09 наприклад, як 9У-метокси-КПТ, 10-метокси-КПТ, 11-метокси-КПТ, 10-гідрокси-КПТ і 11-гідрокси-КПТ. Як правило, чІ вихідний матеріал містить до Ммас.б5 одного або декількох цих додаткових КПТ-похідних, насамперед 0,2-0,8мас.9о 9-метокси-КПТ. -

Поняття "водна основа", яке використовується вище й у наступному на стадії а) запропонованого у винаході способу очищення, стосується основи, яка у водному середовищі, переважно в чистій воді, утворює достатню кількість іонів гідроксиду, потрібну для повного переведення лактонової групи похідних камптотецину, які « дю містяться у вихідному матеріалі, у відповідні гідроксикарбоксилати. Переважними є гідроксиди металів, з насамперед гідроксиди лужних або лужноземельних металів, такі як гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид с калію або гідроксид кальцію. Найбільш переважний з них гідроксид натрію. :з» Гідроксид металу доцільно застосовувати у вигляді розведеного водного розчину, переважно у вигляді 1-2596-ного, насамперед 3-1095-ного водного розчину. Як правило, гідроксид металу застосовують у такій кількості, яка потрібна для повного розчинення похідних камптотецину; переважно на моль вихідного матеріалу - 75 використовувати 1-20молів, особливо переважно 5-15молів, насамперед 7,5-12,5моля гідроксиду металу.

До отриманої таким шляхом суміші на стадії б) додають каталізатор на основі перехідного металу, переважно т. гетерогенний каталізатор на основі перехідного металу, як який використовують насамперед платину, оксид бо платини, нікель, паладій або родій на носії, такому як активоване вугілля або оксид алюмінію. Переважний з переліку названих паладій на активованому вугіллі, де його вміст становить від 1 до 15мас.95, переважно від 2 -| 50 до 1Омас.9о, насамперед порядку 5мас.9о.

Т» Кількість каталізатора на основі перехідного металу вибирають з таким розрахунком, щоб забезпечити повне гідрування вінілового похідного камптотецину. Переважно при цьому на Імас.частину вихідного матеріалу використовувати 0,01-0,5О0мас.частини, насамперед 0,02-0,1Омас.частини вказаного каталізатора (включаючи носій). й с. с. й

Отриману таким шляхом суміш переважно при температурі в інтервалі від -20 до -1002С, насамперед від 10 (Ф) до 402С, найбільш переважно приблизно при кімнатній температурі, обробляють газоподібним воднем.

ГІ Тиск водню не відіграє істотної ролі, гідрування доцільно проводити при нормальному або трохи підвищеному тиску, насамперед при тиску від 0,9 до 5,0бар, найбільш переважно при тиску приблизно 1бар. во При дотриманні вказаних умов процес гідрування, як правило, повністю завершується після закінчення 1-20год., переважно 4-15год., насамперед 6-1Огод.

Після завершення процесу гідрування каталізатор на основі перехідного металу переважно видаляють шляхом фільтрації і потім отриману реакційну суміш підкисляють на стадії в). Таке підкислення можна проводити за допомогою неорганічної або органічної кислоти. Переважні для цих цілей мінеральні кислоти, такі як НОСІ, 65 НВг, НУ, НМОз, НзРО,Х, НьЗО,, або аліфатичні карбонові кислоти, такі як оцтова кислота або трифтороцтова кислота, або суміші названих кислот, насамперед, однак, концентрована соляна кислота. За допомогою використовуваної в кожному випадку кислоти значення рН встановлюють на 3,0-6,0, переважно на 3,5-5,0, насамперед приблизно на 4,0-4,5. Взаємодію з кислотою здійснюють, як правило, при температурі в інтервалі від

О до 1002С, переважно від ЗО до 802С, насамперед при 50-6090.

Відповідно до одного з переважних варіантів здійснення винаходу для підкислення на Тмас.частину вихідного матеріалу використовують від 2 до 20мас.частин, переважно від 4 до ОУмас.частин і насамперед 6-Змас.частин концентрованої соляної кислоти.

При дотриманні вказаних умов процес лактонізації з утворенням КПТ, як правило, повністю завершується після закінчення 10-180Охв., переважно 15-60хв., насамперед після закінчення приблизно ЗОхв. 70 Отримана в результаті підкислення реакційна суміш являє собою, як правило, чисту суспензію. Для більш ефективної кристалізації на стадії г) цю суспензію змішують з одним або декількома полярними апротонними розчинниками. Як такі придатні серед інших переважно сульфоксиди, такі, наприклад, як диметилсульфоксид (ДМСО), або аміди і похідні сечовини формули ів в!

Во М

Здаю в" її 0; з с до

В2 означає водень або С.-С.алкільну групу, насамперед водень або метил, (о)

ВЗ ї Е7 кожен незалежно один від одного означає С.-С/алкільну групу, насамперед метил, або 22 і З разом утворюють групу -«СНо)т або -МЕЗ-(СНо)п, при цьому

ВЗ означає С.і-Суалкільну групу, «І т означає З або 4, насамперед З, і ча п означає 2 або 3, насамперед розчинники, вибрані з групи, яка включає М,М-диметилформамід (ДМФ), М,М-диметилацетамід (ге) (ДМА), М-метилпіролідон (М-МП), М,М-диметилетиленсечовину (ДМЕМ) і М,М-диметилпропіленсечовину (ДМПМ) « або суміші цих розчинників, найбільш переважним з яких є ДМФ.

Як правило, на Імас.частину застосовуваного вихідного матеріалу використовують від 10 до 10Омас.частин, їх переважно від 20 до 8Омас.частин, насамперед від ЗО до 5Омас-частин полярного апротонного розчинника.

Обробку полярним апротонним розчинником можна здійснювати при будь-якій температурі. Переважно перемішувати реакційну суміш при температурі в інтервалі від ЗО до 1202С, насамперед від 80 до 1009С, і « потім повільно охолоджувати до кімнатної температури.

Отримані таким шляхом КПТ-кристали можна потім без проблем на стадії д) відділяти від рідкої фази, - с переважно відділяти їх шляхом декантування, центрифугування, віддентровим методом, шляхом віджимання "» або шляхом фільтрації, насамперед шляхом фільтрації. Як правило, отримані КПТ-кристали промивають " спиртом, переважно метанолом, етанолом або ізопропанолом, насамперед метанолом, і на завершення сушать.

Перевага запропонованого у винаході способу полягає в тому, що він забезпечує високий вихід за одиницю часу на одиницю об'єму, так само як і високі вихід і чистоту одержуваного 20(5)-камптотецину практично без - присутності в ньому домішок, які містять вінілові групи, і без застосування для їх видалення їз хроматографічного очищення.

Представлені нижче приклади служать лише для ілюстрації і більш докладного пояснення деяких можливих бо варіантів способу очищення камптотецину, які не обмежують обсяг винаходу. -І 20 Приклад 1 10,45г сирого продукту, який містить камптотецин, отриманого з Моїпародугез Тоейіда з 1,3395-ним вмістом ї» 20-вініл-КПТ і 0,4796-ним вмістом 9У-метокси-КПТ розчиняють у 26бОмл 2н. їдкого натрію і змішують з 0,бг паладію (590о-ного) на активованому вугіллі. Потім суміш протягом 8год. обробляють при кімнатній температурі і тиску 1бар воднем. Після цього реакційну суміш фільтрують і при 50-60 змішують з вОмл концентрованої соляної 25 Кислоти і значення рН установлюють на 4,0-4,5. До утвореної суспензії примішують 400мл ДМФ і перемішують

Ф! протягом 2,5год. при 90-100 С. Далі отриману суспензію повільно охолоджують до кімнатної температури і фільтрують. Отримані КПТ-кристали промивають 100мл метанолу і сушать під вакуумом при 55920. Таким по шляхом одержують 9,85г (94,295 від вихідного матеріалу) 20(5)-камптотецину, що містить менше 0,0590 20-вініл-КПТ і 0,1195 9-метокси-КПТ. бо Приклад 2 10,45г сирого продукту, який містить камптотецин, отриманого з Моїпародугез Тоейіда з 1,3395-ним вмістом 20-вініл-КПТ і 0,4796-ним вмістом 9У-метокси-КПТ розчиняють у 26бОмл 2н. їдкого натрію і змішують з 0,бг паладію (590о-ного) на активованому вугіллі. Потім суміш протягом 8год. обробляють при кімнатній температурі і тиску 1бар воднем. Після цього реакційну суміш фільтрують і при 50-602С змішують з ЗООмл 1095-ної сірчаної кислоти 65 | значення рН установлюють на 4,0-4,5. До утвореної суспензії домішують Х0О0мл ДМФ і перемішують протягом

2,5год. при 90-1002С7. Далі отриману суспензію повільно охолоджують до кімнатної температури і фільтрують.

Отримані КПТ-кристали промивають 1О00мл метанолу і сушать під вакуумом при 5520. Таким шляхом одержують 9,67г (92,695 від вихідного матеріалу) 20(5)-камптотецину, що містить 0,0995 9-метокси-КПТ, вміст же 20-вініл-КПТ знаходиться при цьому нижче меж виявлення.

Claims

Формула винаходу 70 1. Спосіб очищення 20(5)-камптотецину, який полягає в тому, що а) спільно завантажують водну основу й вихідний матеріал, який містить 20(5)-камптотецин, при цьому лактонове кільце 20(5)-камптотецину перетворюють у карбоксилатну сіль, б) отриману суміш гідрують у присутності каталізатора на основі перехідного металу, в) водну фазу підкисляють з утворенням кристалів камптотецину, г) додають принаймні один полярний апротонний розчинник і д) виділяють утворені кристали камптотецину.
2. Спосіб очищення 20(5)-камптотецину за п. 1, який відрізняється тим, що вихідний матеріал, який містить 29(5)-камптотецин, являє собою рослинний продукт природного походження.
3. Спосіб очищення 20(5)-камптотецину за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що вихідний матеріал, який Містить 20(5)-камптотецин, являє собою переважно суміш сполук формули (І) во: щі М - М х п с І ч о) Е! Щ п ан де В! означає етил або вініл. -
4. Спосіб очищення 20(5)-камптотецину за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що р основа, яку використовують на стадії а), являє собою гідроксид натрію.
5. Спосіб очищення 20(5)-камптотецину за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що со отриману на стадії а) суміш гідрують у присутності паладієвого каталізатора при температурі в інтервалі відО «у до 1009 і при тиску від 0,5 до 5,0 бар. Зо
6. Спосіб очищення 20(5)-камптотецину за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що - отриману на стадії б) водну фазу обробляють кислотою, вибраною з групи, яка включає НОСІ, НВг, НУ, НМО з, НзРО,, НьБО,, оцтову кислоту і трифтороцтову кислоту, або сумішами цих кислот при температурі в інтервалі від 30 до 802С. «
7. Спосіб очищення 20(5)-камптотецину за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що 7 70 отриману на стадії в) водну фазу обробляють при температурі в інтервалі від ЗО до 1202С одним або декількома с полярними апротонними розчинниками формули ;» в, Шк М то трі 7 о ї де Го) В? означає водень або С.-Сулалкільну групу, ВЗ ї Е7 кожен незалежно один від одного означає С.-Су;алкільну групу або їм В2 і З разом утворюють групу -«СНо)т або -МЕ?2-(СНо)я, при цьому їз» ВЗ означає С.і-Суалкільну групу, т означає З або 4, і п означає 2 або 3. оо
8. Спосіб очищення 20(5)-камптотецину за п. 7, який відрізняється тим, що полярний апротонний розчинник о вибирають із групи, яка включає М,М-диметилформамід (ДМФ), М,М-диметилацетамід (ДМА), М-метилпіролідон (М-МП), М,М-диметилетиленсечовину (ДМЕС) і М,М-диметилпропіленсечовину (ДМІПС) або суміші цих ю розчинників.
9. Спосіб очищення 20(5)-камптотецину за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що 60 кристали 29(5)-камптотецину, які утворюються на стадії г), відділяють шляхом фільтрації.
10. Спосіб одержання 20(5)-камптотецину формули (І), де В! означає етил, з 20-вінілкамптотецину формули (І), де В! означає вініл, який полягає в тому, що а) спільно завантажують водну основу й вихідний матеріал, який містить 20-вінілкамптотецин, з утворенням ве при цьому сполуки формули (ІІ)

І), пото а (1) М-й р ще ан хи ОомМеї "З , ан де В! означає вініл, а Меї означає метал, б) отриману суміш гідрують у присутності каталізатора на основі перехідного металу, в) водну фазу підкисляють з утворенням кристалів камптотецину, г) додають принаймні один полярний апротонний розчинник і д) виділяють утворені кристали камптотецину.

с о « їч- с « і - ші с з

-І щ» (ее) - 50 с»

Ф) іме) 60 б5