RS50496B - Postupak za prečišćavanje 20(s)-kamptotecina - Google Patents
Postupak za prečišćavanje 20(s)-kamptotecinaInfo
- Publication number
- RS50496B RS50496B YUP-614/03A YUP61403A RS50496B RS 50496 B RS50496 B RS 50496B YU P61403 A YUP61403 A YU P61403A RS 50496 B RS50496 B RS 50496B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- camptothecin
- purifying
- group
- denotes
- crystals
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Postupak za prečišćavanje 20(S)-kamptotecina, koji obuhvata sledeće stupnjeve:(a) mešanje, vodenog rastvora baze sa polaznim materijalom koji sadrži 20(S)-kamptotecin, pri čemu se laktonski prsten 20(S)-kamptotecina prevodi u karboksilatnu so;(b) hidrogenovanje, dobijene smeše u prisustvu prelaznog metala-katalizatora;(c) zakiseljavanje, vodene faze pri čemu se stvaraju kristali kamptotecina;(d) dodavanje, bar jednog polarnog aprotonskog rastvarača; iodvajanje, kristala kamptotecina.Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.
Description
Postu<p>ak za prečišćavanje 2ftf£)-Watnpttfying
Pronalazak se odnosi na postupak za prečišćavanje 20(S)-kamptotecina koji je onečišćen sa derivatom vinil-kamptotecina.
Stanie tehnike
20(S)-kamptotecin (20(S)-CFI) je prirodni alkaloid, formule (I)
u kojoj R<1>označava etil grupu.
20(S)-CPT i njegovi derivati pokazuju kao inhibitori topoizomeraze I, inhibirajuće đejstvo prema tumoru (npr. Giovanelle, B. C. et al., Cancer Research, 51:302-3055, 1991, Evropske patentne prijave EP 0 074 256, EP 0 088 642, US patenti US 4,473,692, US 4,545,880, US 4,604,463 i internacionalna patentna prijava WO 92/05785).
Kao sirov proizvod, 20(S)-CPT može, između ostalog, da se dobije iz kineskog drvetaCamptotheca acuminata(Nvssaceae) (Wall M. et al., J. Am. Chem. Soc. 88: 3880-3890,1966), ili iz indijskogdrveta Nothapođytes foetida ( nimmoniana)(raniji naziv:Mappie foetida Miers)(Govindachari, T. R. et al., Phytochemistry 11: 3529-3531,1972).
Ovi sirovi proizvodi, naročito dobijeni izNothapodytes foetida,imaju 20(S)-CPT onečišćen sa CPT derivatom formule 0), u kojoj R<1>označava vinil grupu (20-vinil-CPT).
Obično se sirovi proizvod prečišćava pomoću skupih hromatografskih postupaka ili prevođenjem kamptotecina u vodenu fazu i uklanjanjem nečistoća ekstrakcijom sa vodonerastvornim rastvaračima (npr. WO 94/19353). Međutim, pomoću ovih postupaka onečišćenje sa 20-vinil-CPT-om ne može biti efikasno uklonjeno.
Zbog toga je zadatak ovog pronalaska da obezbedi postupak koji omogućuje prečišćavanje polaznog proizvoda 20(S)-CPT-a bez primene skupih hromatografskih postupaka.
Opis pronalaska
Neočekivano je pronađeno, da se 20(S)-CPT skoro potpuno može osloboditi onečišćenja sa 20-vinil-CPT-om ako se polazni materijal prvo tretira sa vodenim rastvorom baze, hidrogenuje, zatim zakiseli, pa proizvod izoluje.
Predmet pronalaska je postupak za prečišćavanje 20(S)-kamptotecina., koji obuhvata sledeće stupnjeve: (a) mešanje, vodenog rastvora baze sa polaznim materijalom koji sadrži 20(S)-kamptotecin, pri čemu se laktonski prsten 20(S)-kamptoteđna prevodi u karboksilatnu so; (b) hidrogenovanje, dobijene smeše u prisustvu prelaznog metala-katalizatora; (c) zakiseljavanje, vodene faze pri čemu se stvaraju kristali kamptotecina;
(d) dodavanje, polarnog aprotonskog rastvarača; i
(e) izdvajanje, kristala kamptotecina.
Dalji predmet pronalaska je postupak za pripremanje 20(S)-kamptotecina formule (I), u kojoj R<1>označava etil grupu, od 20-vinil-kamptotecina formule (I), u kojoj R<1>označava vinil grupu, a koji obuhvata sledeće stupnjeve:
(a) mešanje, vodenog rastvora baze i polaznog materijala koji sadrži 20-vinil-kamptotecin, uz stvaranje jedinjenja formule (II),
u kojoj
R<1>označava vinil grupu, a
Met označava neki metal;
(b) hiđrogenovanje, dobijene smeše u prisustvu nekog prelaznog metala--katalizatora; (c) zakiseljavanje, vodene faze uz stvaranje kristala kamptotecina; (d) dodavanje, bar jednog polarnog aprotonskog rastvarača; i (e) izdvajanje, kristala kamptotecina.
Detaljni opis pronalaska
Naziv "polazni materijal koji sadrži kamptotecin", kako je prethodno i u daljem korišcen, predstavlja nečist materijal koji sadrži 20(S)-CPT, sirov kamptotecin, biljne ekstrakte koji sadrže kamptotecin, sintetičke kamptotecin derivate kamptotecina, kao što su oni opisani, na primer, u internacionalnoj patentnoj prijavi WO 92/05785, ili reakcione proizvode koji sadrže kamptotecin.
Polazni materijal je prvenstveno prirodni sirov proizvod, koji se dobija naročito izNothapodytes foetida- e.Po pravilu, to je smeša jedinjenja formule (I), u kojoj R<1>označava etil grupu, i jedinjenja formule (I), u kojoj R<1>označava vinil grupu. Po pravilu on sadrži 0,9 do 1,5 mas.%, prvenstevno 1,0 do 1,4 mas.% vinil-jedinjenja. Pored toga, polazni materijal može da sadrži još i druge derivate kamptotecina, kao na primer 9-metoksi-CFT, 10-metoksi-CPT, 11-metoksi-CPT, 10-hidroksi-CPT i 11-hidroksi-CPT. Polazni materijal po pravilu sadrži do 1 mas.56, jednog ili više ovih dodatnih CPT-derivata, naročito 0,2 do 0,8 mas.% 9-metoksi-CPT-a.
Naziv "vodeni rastvor baze", kako je prethodno i u daljem korišćen, u vezi sa stupnjem (a) postupka za prečišćavanje, na osnovu pronalaska, odnosi se na bazu u vodenom medijumu, prvenstveno u čistoj vodi, koja daje dovoljno hidroksid jonova da laktonsku grupu, koju u polaznom materijalu sadrže derivati kamptotecina, potpuno prevedu u odgovarajuće hidroksikarboksilate. Prednost imaju hidroksidi metala, naročito alkalni ili zenrnoalkalni hidroksidi, kao litijum-hiđroksid, natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid ili kalcijum-hidroksid. Najveću prednost ima natrijum-hidroksid.
Hidroksid metala se koristi prvenstveno u obliku razblaženog vodenog rastvora, prvenstveno u obliku 1 do 25 %-nog, a naročito 3 do 10 %-nog vodenog rastvora. Po pravilu, dodaje se toliko hidroksida metala da derivati kamptotecini potpuno pređu u rastvor; prvenstveno se koristi 1 do 20 molova, naročito je povoljno 5 do 15 molova, a izuzetno je povoljno 7,5 do 12,5 molova hidroksida metala, računate na 1 mol upotrebljenog polaznog materijala.
U dobijenu smešu se, u stupnju (b), unosi prelazni metal-katalizator, prvenstveno prelazni metal, kao heterogeni katalizator, a naročito platina, oksid platine, nikal, paladijum ili rodijum, na nekom nosaču, kao aktivni ugalj ili aluminijum-oksid. Prednost ima paladijum na aktivnom uglju, sa sadržajem od 1 do 15 mas.%, prvenstveno 2 do 10 mas.%, a naročito oko 5 mas.% paladijuma.
Količina prelaznog metala-katalizatora, određuje se tako da se obezbedi potpuno hidrogenovanje vinilnih CPT-derivata. Prvenstveno se unosi 0,01 do 0,50 masenih delova, a naročito 0,02 do 0,10 masenih delova prelaznog metala-katalizatora (uključujući nosač), računate na 1 maseni deo polaznog materijala.
Zatim se tako dobijena smeša tretira sa gasovitim vodonikom, prvenstveno na temperaturi od -20 °C do 100 °C, naročito od 10 °C do 40 °C, većinom je povoljno oko sobne temperature.
Što se tiče pritiska vodonika, on nije kritičan, hidrogenovanje se prvenstveno izvodi pod normalnim pritiskom ili blagim nadpritiskom, naročito pod 0,9 do 5,0 bara, većinom je povoljno pod oko 1 bara.
Pod navedenim uslovima hidrogenovanje je po pravilu potpuno završeno u toku 1 do 20 sati, prvenstveno 4 do 15 sati, a naročito 6 do 10 sati.
Posle završenog hidrogenovanja prelazni metal-katalizator, prvenstveno se uklanja filtriranjem, pa se dobijena reakciona smeša zakiseljava i stupnju (c). Zakiseljavanje može da se izvede sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom. Kiseline koje imaju prednost jesu neorganske kiseline, kao HC1, HBr, HI, HNO3, H3PO4, H2SO4ili alifatske karbonske kiseline, kao sirćetna kiselina i trifluorsirćetna kiselina, ili smeše ovih kiselina, a naročito koncentrovana sona kiselina. Sa odgovarajućom kiselinom podesi se pH-vređnost, od 3,0 do 6,0, prvenstveno 3,5 do 5,0, a naročito oko 4,0 do 4,5. Tretiranje sa kiselinom izvodi se po pravilu na temperaturi od 0 °C do 100 °C, prvenstveno od 30 °C do 80 °C, a naročito od 50 °C do 60 °C.
Prema jednom od načina rada koji ima naročitu prednost, zakiseljava se sa 2 do 20 masenih delova, prvenstveno 4 do 9 masenih delova, a naročito sa 6 do 8 masenih delova koncentrovane sone kiseline, računate na 1 maseni deo polaznog materijala.
Pod navedenim uslovima, laktoniziranje CPT-a je po pravilu potpuno, u toku 10 do 180 minuta, prvenstveno 15 do 60 minuta, a naročito u toku oko 30 minuta.
Reakciona smeša dobijena zakiseljavanjem po pravilu se izdvaja kao čista suspenzija. Radi poboljšavanja kristalizacije, u stupnju (d) se u nju dodaju jedan ili više polarnih aprotonskih rastvarača. Kao takvi pogodni su prvenstveno sulfoksidi, kao na primer dimetilsulfoksid (DMSO) ili amidi i derivati uree, formule
u kojoj
R<2>označava vodonik ili Ci -C4 alkil grupu, naročito vodonik ili metil grupu;
R<3>i R<4>, uvek nezivisno jedan od drugoga, označavaju Ci-C4alkil grupu, a naročito metil grupu; ili
R<2>i R<3>zajedno, označavaju -( CB.^) m- ili -NR<5->(CH2)n-<g>rupu, u kojoj R<5>označava Ci -C4alkil grupu;
m je 3 ili 4, naročito 3; a
nje 2 ili 3,
naročito, odabrani iz grupe koja se sastoji od N,N^iimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetarnida (DMA), N-metilpirolidona (NMP), N,N-dimetiletiIenuree (DMEU) i N,N-đimetilpropilenuree (DMPTJ) ili mešavine ovih rastvarača, najpogodniji je DMF.
Po pravilu, koristi se 10 do 100 masenih delova, prvenstveno, 20 do 80 masenih delova, a naročito 30 do 50 masenih delova polarnog aprotonskog rastvarača, računato na 1 maseni deo unetog polaznog materijala.
Tretiranje sa polarnim aprotonsldm rastvaračem može da se izvede pri svakoj željenoj temperaturi. Prednost je da se reakciona smeša mesa na temperaturi od 30 °C do 120 °C, a naročito od 80 do 100 °C, pa da se zatim polako ohladi na sobnu temperaturu.
Tako đobjjeni CFT-kristali mogu, u stupnju (e), lako da se odvoje od tečne faze, prvenstveno dekantiranjem, centrifugiranjem, hidro-ekstrakcijom, stiskanjem ili filtracijom, a naročito filtracjjom.
Po pravilu, tako dobijeni CPT-kristali se peru sa nekim alkoholom, prvenstveno metanolom, etanolom ili Lzopropanolom, naročito metanolom, pa suše.
Prednost postupka, prema pronalasku, predstavljaju velika efikasnost, s obzirom na prostor i vreme, kao i veliki prinos i čistoća dobijenog 20(S)-kamptotecina, koji bez hromatografekog prečišćavanja u suštini ne sadrži vinil grupe, kao nečistoću.
Sledeći primeri služe za ilustrovanje egzemplarno izvedenih postupaka za prečišćavanje kamptotecina. Njih treba shvatiti jedino kao moguće, egzemplarno prikazane postupke, čijom se sadržinom pronalazak ne ograničava.
Primer 1
U 260 ml 2 M rastvora natrijum-hidroksida uneto je 10,45 g sirovog proizvoda, dobijenog izNothapodytes foetida,koji sadrži kamptotecin, sa sadržajem od 1,33 % 20-vinil-CPT-a i 0,47 % 9-metoksi-CPT-a, pa je dodato 0,6 g paladijum/aktivnog uglja (5 %-ni). Smeša je tretirana sa vodonikom, 8 sati na sobnoj temperaturi i pod pritiskom od 1 bara.
Zatim je reakciona smeša profiltrirana, pa je na 50 -60 °C, sa 80 ml konc. sone kiseline podešena pH-vrednost na 4,0 do 4,5.
U stvorenu suspenziju je dodato 400 ml DMF, pa je 2,5 sata mešano na 90 -100 °C. Dobijena suspenzija je polako ohlađena na sobnu temperaturu i profiltrirana. Dobijeni CPT-kristali su oprani sa 100 ml metanola i na 55 °C osušeni u vakumu.
Dobijeno je 9,85 g (94,2 % šarže) 20(S)-kamptotecina, sa sadržajem manjim od 0,05% 2avinil-CPT-aiO,ll% 9-metoksi-CPT-a
Primer 2
U 260 ml 2 M rastvora natrijiun-hidroksida uneto je 10,45 g sirovog proizvoda, dobijenog izNothapodytes foetida,koji sadrži kamptotecin, sa sadržajem od 1,33 % 20-vinil-CPT-a i 0,47 % 9-metoksi-CPT-a, pa je dodato 0,6 g paladijum/aktivnog uglja (5 %-ni).
Smeša je tretirana sa vodonikom, 8 sati na sobnoj temperaturi i pod pritiskom od 1 bara.
Zatim je reakciona smeša profiltrirana, pa je na 50 -60 °C, sa 300 ml 10 %-ne sumporne kiseline podešena pH-vrednost na 4,0 do 4,5.
U stvorenu suspenziju je dodato 500 ml DMF, pa je 2,5 sata mešano na 90 -100 °C. Dobijena suspenzija je polako ohlađena na sobnu temperaturu i profiltrirana. Dobijeni CPT-kristali su oprani sa 100 ml metanola i na 55 °C osušeni u vakumu.
Dobijeno je 9,67 g (92,6 % šarže) 20(S)-kamptotecina, sa sadržajem manjim od 0,09 % 9-metoksi-CPT-a, pri čemu je sadržaj 20-vinil-CPT-a bio ispod količine koja može da se utvrdi.
Claims (10)
1. Postupak za prečišćavanje 20(S)-kamptotecina, koji obuhvata sledeće stupnjeve: (a) mešanje, vodenog rastvora baze sa polaznim materijalom koji sadrži 20(S)-kamptotecin, pri čemu se laktonski prsten 20(S)-kamptotecina prevodi u karboksilatnu so; (b) hidrogenovanje, dobijene smeše u prisustvu prelaznog metala-katalizatora; (c) zakiseljavanje, vodene faze pri čemu se stvaraju kristali kamptotecina; (d) dodavanje, bar jednog polarnog aprotonskog rastvarača; i (e) odvajanje, kristala kamptotecina.
2. Postupak za prečišćavanje 20(S)-kamptotecina, prema zahtevu 1, naznačen time što polazni materijal, koji sadrži 20(S)-kamptotecin, jeste prirodni biljni proizvod.
3. Postupak za prečišćavanje 20(S)-kamptotecina, prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time što se polazni materijal, koji sadrži 20 (S)-kamptotecin, u suštini sastoji od smeše jedinjenja formule (I),
u kojoj R<1>označava etil ili vinil grupu.
4. Postupak za prečišćavanje 20(S)-kamptotecina, prema nekom od prethodnih zahteva, naznačen time što je u stupnju (a) natrijum-hidroksid baza.
5. Postupak za prečišćavanje 20(S)-kamptotecina, prema nekom od prethodnih zahteva, naznačen time što se smeša dobijena u stupnju (a), hidrogenuje u prisustvu paladijum-katalizatora, na temperaturi od 0 °C do 100 °C, pod pritiskom od 0,5 do 5,0 bara.
6. Postupak za prečišćavanje 20(S)-kamptotecina, prema nekom od prethodnih zahteva, naznačen time što se vodena faza dobijena u stupnju (b), tretira sa kiselinom odabranom iz grupe HC1, HBr, HI, HNO3, H3P04, H2SO4, sirćetna kiselina i trifluorsirćetna kiselina, ili sa smešom ovih kiselina, na temperaturi od30°Cdo80°C.
7. Postupak za prečišćavanje 20(S)-kamptotecina, prema nekom od prethodnih zahteva, naznačen time što se vodena faza dobijena u stupnju (c), tretira sa jednim ili sa više polarnih aprotonskih rastvarača, formule
u kojoj
R<2>označava vodonik ili C!-C4 alkil grupu;
R<3>i R<4>, uvek nezivisno jedan od drugoga, označavaju Cx-C4alkil grupu; ili R<2>i R<3>zajedno,označavaju -( CU^) m-ili- NR5-( CH£n-grupu, u kojoj R<5>označava Cj-C4alkil grupu;
m je 3 ili 4; a
n je 2 ili 3,
na temperaturi od 30 °C do 120 °C.
8. Postupak za prečišćavanje 20(S)-kamptotecina, prema zahtevu 7, naznačen time što je polarni aprotonski rastvarač odabran iz grupe koja se sastoji od N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetarnida (DMA), N-metilpirolidona (NMP), N.N-dimetiletilenuree (DMEU) i N,N-dimetilpropilenuree (DMPU) ili mešavine ovih rastvarača.
9. Postupak za prečišćavanje 20(S)-kamptotecina, prema nekom od premodnih zahteva, naznačen time što se u stupnju (d) kristali 20(S)-kamptotecina odvajaju filtracijom.
10. Postupak za pripremanje 20 (S)-kamptotecina formule (T), u kojoj R<1>označava etil grupu, od 20-vinil-kamptotecina formule (I), u kojoj R<1>označava vinil grupu, a koji obuhvata sledeće stupnjeve: (a) mešanje, vodenog rastvora baze sa polaznim materijalom koji sadrži
20-vinil-kamptotecin, uz stvaranje jedinjenja formule (II),
u kojoj
R<1>označava vinil grupu, a
Met označava neki metal; (b) hidrogenovanje, dobijene smeše u prisustvu nekog prelaznog metala- -katalizatora; (c) zakiseljavanje, vodene faze uz stvaranje kristala kamptotecina; (d) dodavanje, bar jednog polarnog aprotonskog rastvarača; i (e) izdvajanje, kristala kamptotecina.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10106969A DE10106969C1 (de) | 2001-02-15 | 2001-02-15 | Verfahren zur Reinigung und zur Herstellung von 20(S)-Camptothecin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU61403A YU61403A (sh) | 2006-05-25 |
| RS50496B true RS50496B (sr) | 2010-03-02 |
Family
ID=7674093
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-614/03A RS50496B (sr) | 2001-02-15 | 2002-02-09 | Postupak za prečišćavanje 20(s)-kamptotecina |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1362051B1 (sr) |
| JP (1) | JP4467884B2 (sr) |
| KR (1) | KR100813087B1 (sr) |
| CN (1) | CN1228340C (sr) |
| AT (1) | ATE301124T1 (sr) |
| AU (1) | AU2002244711B2 (sr) |
| BG (1) | BG108064A (sr) |
| BR (1) | BR0207261A (sr) |
| CA (1) | CA2435372C (sr) |
| CZ (1) | CZ300671B6 (sr) |
| DE (2) | DE10106969C1 (sr) |
| EA (1) | EA005618B1 (sr) |
| EE (1) | EE05131B1 (sr) |
| ES (1) | ES2246389T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20030654A2 (sr) |
| HU (1) | HUP0303030A3 (sr) |
| IL (2) | IL157148A0 (sr) |
| MX (1) | MXPA03007194A (sr) |
| NO (1) | NO328106B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ528039A (sr) |
| PL (1) | PL202135B1 (sr) |
| RS (1) | RS50496B (sr) |
| SK (1) | SK10192003A3 (sr) |
| UA (1) | UA74874C2 (sr) |
| WO (1) | WO2002064597A2 (sr) |
| ZA (1) | ZA200305364B (sr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI396690B (zh) * | 2006-04-27 | 2013-05-21 | Yakult Honsha Kk | 喜樹鹼衍生物的製造方法 |
| CN102046634B (zh) * | 2008-05-29 | 2013-04-24 | 日本迈科洛生物制药有限公司 | 喜树碱衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5527913A (en) * | 1993-02-25 | 1996-06-18 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Methods for purifying camptothecin compounds |
-
2001
- 2001-02-15 DE DE10106969A patent/DE10106969C1/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-02-09 EA EA200300837A patent/EA005618B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 AU AU2002244711A patent/AU2002244711B2/en not_active Ceased
- 2002-02-09 ES ES02712902T patent/ES2246389T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 DE DE50203824T patent/DE50203824D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 KR KR1020037010605A patent/KR100813087B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-09 WO PCT/EP2002/001375 patent/WO2002064597A2/de not_active Ceased
- 2002-02-09 RS YUP-614/03A patent/RS50496B/sr unknown
- 2002-02-09 NZ NZ528039A patent/NZ528039A/en unknown
- 2002-02-09 CZ CZ20032211A patent/CZ300671B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 MX MXPA03007194A patent/MXPA03007194A/es active IP Right Grant
- 2002-02-09 AT AT02712902T patent/ATE301124T1/de active
- 2002-02-09 PL PL362128A patent/PL202135B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 HU HU0303030A patent/HUP0303030A3/hu unknown
- 2002-02-09 CA CA2435372A patent/CA2435372C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 JP JP2002564528A patent/JP4467884B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 HR HR20030654A patent/HRP20030654A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-02-09 EP EP02712902A patent/EP1362051B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 BR BR0207261-0A patent/BR0207261A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 SK SK1019-2003A patent/SK10192003A3/sk unknown
- 2002-02-09 CN CNB028049918A patent/CN1228340C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-09 EE EEP200300389A patent/EE05131B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 IL IL15714802A patent/IL157148A0/xx active IP Right Grant
- 2002-09-02 UA UA2003098461A patent/UA74874C2/uk unknown
-
2003
- 2003-07-11 ZA ZA200305364A patent/ZA200305364B/en unknown
- 2003-07-29 IL IL157148A patent/IL157148A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-06 BG BG108064A patent/BG108064A/bg unknown
- 2003-08-14 NO NO20033614A patent/NO328106B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50496B (sr) | Postupak za prečišćavanje 20(s)-kamptotecina | |
| CN105061428B (zh) | 一种精制他达拉非的方法 | |
| CN110734443B (zh) | 一种他达拉非有关物质i的制备方法 | |
| US5198550A (en) | Process for the purification of crude 2-mercaptobenzothiazole | |
| CN115246815A (zh) | 一种烟碱的制备方法 | |
| KR20070119641A (ko) | 생체 물질로부터 갈란타민을 단리하는 방법 | |
| US6476225B2 (en) | Process for purifying 20(S)-camptothecin | |
| CA2509561A1 (en) | Synthesis of heteroaryl acetamides | |
| JP2011522042A (ja) | タダラフィルの製造方法 | |
| KR100600520B1 (ko) | 솔라네솔의 제조방법 | |
| CN119059980B (zh) | 一种2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺的制备方法 | |
| US5371224A (en) | Process for preparing 2,5-dibromopyrimidine | |
| EP0316964B1 (en) | Process for the purification of podophyllotoxin | |
| CN118221681A (zh) | 一种别嘌醇的制备方法 | |
| EP1572696B1 (en) | Process for the direct preparation of 5-alkoxy and 5-acyloxy analogues of campthothecins or mappicene ketones | |
| CN113387959A (zh) | 一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法 | |
| CN121554474A (zh) | 一种米安色林硫酸盐的制备方法 | |
| CN102050826B (zh) | 一种分离加兰他敏的方法 | |
| CS237711B1 (cs) | Způsob výroby kyseliny 6,10-methenyl-5,6,7,8-tetrahýdrolistová | |
| MXPA98000608A (es) | Procedimiento para la preparacion de derivados debenzofenona |