UA75573C2

UA75573C2 - C7 ester substituted taxanes, pharmaceutical composition based thereon (variants) and method for tumor growth inhibition

Info

Publication number: UA75573C2
Application number: UA2001106734A
Authority: UA
Original assignee: Univ Florida State Res Found
Priority date: 2000-02-02
Filing date: 2001-02-02
Publication date: 2006-05-15
Also published as: NO20014759D0; CO5280224A1; CN1362955A; AR030188A1; BG105967A; HUP0200917A2; ATE396188T1; US20040014979A1; EP1183253B8; CA2368993C; RU2265017C2; HK1047938A1; CZ20013503A3; SK13712001A3; PL202668B1; EP1183253B1; NO327982B1; US20020013346A1; IL145641A0; RO121777B1

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нових таксанів, що мають виняткову корисність як протипухлинні агенти.

Таксани сімейства терпенів, до якого належать бакатин І та таксол, є предметом значного інтересу як з біологічної, так і з хімічної точки зору. Таксол, зокрема, використовується як протираковий хіміотерапевтичний агент з широким діапазоном пухлинно-інгібуючої активності. Таксол має конфігурацію 2'К, 35 та наступну структурну формулу: . т, й шшем готи опти пи, г, жд І.

Св я ай З й. : Як Ж б. щи чи Ж. 2 й м де я й о. - й і - - : по. НЕ ди ик, : т а; ак. - х, о 2.

БО Зк (о й і о де Ас є ацетилом

Колін (Соїїп) та інші в описі до патенту США Мо4814470 повідомляють, що деякі аналоги таксолу мають активність, що значно перевищує активність таксолу. Один із таких аналогів, що звичайно відомий як со доцетаксел, має наступну структурну формулу: їм я З ІФ)

С б Н ЗВ Е Ге то. ж- «

АВ Я -КУ. 1 Незважаючи на те, що таксол і доцетаксел є придатними хіміотерапевтичними препаратами, існує межа сл їхньої ефективності, в тому числі обмеженою є їхня ефективність проти деяких типів раку, та має місце токсичність для суб'єктів при застосуванні їх у різних дозах. Тому залишається потреба у додаткових -І 20 хіміотерапевтичних препаратах з підвищеною ефективністю та з меншою токсичністю. (с Таким чином, однією з задач даного винаходу є запровадження таксанів, що вигідно відрізняються від таксолу та доцетакселу в плані їх ефективності як протипухлинних агентів та в плані токсичності. Загалом, ці таксани мають ефірний замісник при С-7, відмінний від форміату, ацетату та гетерозаміщеного ацетату, гідрокси замісник при С-10, та ряд замісників при С-3". 25 Отже, даний винахід стосується таксанової композиції, по суті, фармацевтичних композицій, що містять

ГФ) таксан і фармацевтично прийнятний носій, та способів їх застосування. кю Інші задачі та переваги даного винаходу будуть частково очевидними, а частково будуть вказані далі.

В одному з втілень даного винаходу таксани згідно з винаходом, що пропонується, відповідають структурі (1): 60 хоч Но Ка вою вод дай Б Се ; -

І-й бро ще НО дже б5 де й)

де К»о є ацилокси;

Кк; Є к/аСОО-;

Ка є гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл, чи гетероцикло, причому гідрокарбіл чи заміщений гідрокарбіл

Містить атоми вуглецю в альфа та бета положеннях відносно до, вуглецю, замісником якого є Ка;

К» є кето, гідрокси, чи ацилокси;

Ко є гідрокси;

Ка є гідридо чи гідрокси;

Х» є заміщений чи незаміщений алкіл, алкеніл, алкініл, феніл, чи гетероцикло;

Хв Є -СОХ.о, -СООХ.0о, чи -СОМНХо;

Хо є гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл, чи гетероцикло;

Ас є ацетил; а

КУ, К»е та Ко незалежно один від одного мають альфа чи бета стереохімічну конфігурацію.

В одному з втілень винаходу Ко є складним ефіром (Коас(ФО)0О-), карбаматом (КоакоьМО(О)0-), карбонатом 75. «"КгаОС(О)0О-), чи тіокарбаматом (Ко4аЗС(О)0О-), де Код та Коь незалежно один від одного є воднем, гідрокарбілом, заміщеним гідрокарбілом чи гетероцикло. В кращому втіленні винаходу Ко є складним ефіром (КоасС(ФО)0О-), де Коа є арилом чи гетероароматичною групою. В іншому кращому втіленні винаходу Ко є складним ефіром (Коас(О)0О-), де Код є заміщеним чи незаміщеним фенілом, фурилом, тієнілом чи піридилом. В одному з кращих втілень винаходу Коа є бензоїлокси.

В одному з втілень винаходу К; є К/а0СОО-, де Ка є (Ї) заміщений чи незаміщений Со до Св алкіл (лінійний, розгалужений чи циклічний), такий як етил, пропіл, бутил, пентил, чи гексил; (ії) заміщений чи незаміщений Со до Са алкеніл (лінійний, розгалужений чи циклічний), такий як етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, чи гексеніл; (ії) заміщений чи незаміщений Со до Су алкініл (лінійний чи розгалужений), такий як етиніл, пропиніл, бутиніл, пентиніл, чи гексиніл; (ім) заміщений чи незаміщений феніл; або (М) заміщену чи сч ов незаміщену гетероароматичну групу, таку як фурил, тієніл, чи піридил. Замісниками можуть бути гідрокарбіл або будь-які інші замісники, що містять гетероатом, які ідентифікуються будь-де в цьому описі як заміщений і) гідрокарбіл. В кращому втіленні винаходу Ка є етил, лінійний, розгалужений чи циклічний пропіл, лінійний, розгалужений чи циклічний бутил, лінійний, розгалужений чи циклічний пентил, лінійний, розгалужений чи циклічний гексил, лінійний чи розгалужений пропеніл, ізобутеніл, фурил чи тієніл. В іншому втіленні винаходу К7а с зо є заміщений етил, заміщений пропіл (лінійний, розгалужений чи циклічний), заміщений пропеніл (лінійний чи розгалужений), заміщений ізобутеніл, заміщений фурил чи заміщений тієніл, де замісник(и) вибраний/вибрані з - групи, що складається з гетероцикло, алкокси, алкенокси, алкінокси, арилокси, гідрокси, захищеної гідрокси, ю кето, ацилокси, нітро, аміно, амідо, тіолу, кеталю, ацеталю, складноефірних та простих ефірних груп, але не з фосфоровмісних груп. о

Тимчасом, як в одному з втілень даного винаходу Ку» є кето, в інших втіленнях винаходу Ко може мати альфа ї- чи бета стереохімічну конфігурацію, краще бета стереохімічну конфігурацію, та може бути, наприклад, «а- чи р-гідрокси, або 4- чи р-ацилокси. Наприклад, коли Ку є ацилокси, це може бути складний ефір (КоасС(О)О-), карбамат (КоаКоьМС(О)0-), карбонат (КеааОС(О)0-), чи тіокарбамат (КоазС(О)0О-), де Код та Коь незалежно один « від одного є воднем, гідрокарбілом, заміщеним гідрокарбілом, чи гетероцикло. Якщо Ко є складний ефір (КеаС(0)0О-), Код є заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи /-д с незаміщений арил, або заміщена чи незаміщена гетероароматична група. Ще краще, якщо Ко є складний ефір ц (Коас(0О)0-), де Код є заміщений чи незаміщений феніл, заміщений чи незаміщений фурил, заміщений чи "» незаміщений тієніл, або заміщений чи незаміщений піридил. В одному з втілень винаходу Ко є (Коас(О)0О-), де Коа є метил, етил, пропіл (лінійний, розгалужений чи циклічний), бутил (лінійний, розгалужений чи циклічний), пентил (лінійний, розгалужений чи циклічний), чи гексил (лінійний, розгалужений чи циклічний). В -І іншому втіленні винаходу Ко є (КоаС(0О)О-), де Код є заміщений метил, заміщений етил, заміщений пропіл (лінійний, розгалужений чи циклічний), заміщений бутил (лінійний, розгалужений чи циклічний), заміщений

Мн пентил (лінійний, розгалужений чи циклічний), чи заміщений гексил (лінійний, розгалужений чи циклічний), 1 причому замісник(и) вибраний/вибрані з групи, що складається з гетероцикло, алкокси, алкенокси, алкінокси, арилокси, гідрокси, захищеної гідрокси, кето, ацилокси, нітро, аміно, амідо, тіолу, кеталю, ацеталю, і складноефірних та простих ефірних груп, але не з фосфоровмісних груп. с» Типові Ха замісники включають заміщений чи незаміщений Со до Св алкіл, заміщений чи незаміщений

Со до Св алкеніл, заміщений чи незаміщений Со до Са алкініл, заміщені чи незаміщені п'яти- або шестичленні гетероароматичні групи, та заміщений чи незаміщений феніл. Кращі типові Хз замісники містять заміщений чи незаміщений етил, пропіл, бутил, циклопропіл, циклобутил, циклогексил, ізобутеніл, фурил, тієніл та піридил.

Типові Х5 замісники включають -СОХ.о, -«СООХ.о чи -СОМХ.о, де Хо є заміщений чи незаміщений алкіл, о алкеніл, феніл або гетероароматична група. Кращі типові Хв замісники включають -СОХ.іо, -СООХо0 чи іме) -СОМХо, де Хо є (ї) заміщений чи незаміщений С. до Св алкіл, такий як замішений чи незаміщений метил, етил, пропіл (лінійний, розгалужений чи циклічний), бутил (лінійний, розгалужений чи циклічний), пентил бо (лінійний, розгалужений чи циклічний), чи гексил (лінійний, розгалужений чи циклічний); (її) заміщений чи незаміщений Со до Св алкеніл, такий як заміщений чи незаміщений етеніл, пропеніл (лінійний, розгалужений чи циклічний), бутеніл (лінійний, розгалужений чи циклічний), пентеніл (лінійний, розгалужений чи циклічний), чи гексеніл (лінійний, розгалужений чи циклічний); (ії) заміщений чи незаміщений Со до Св алкініл, такий як заміщений чи незаміщений етиніл, пропиніл (лінійний чи розгалужений), бутиніл (лінійний чи розгалужений), 65 пентиніл (лінійний чи розгалужений), чи гексиніл (лінійний чи розгалужений), (ім) заміщений чи незаміщений феніл, або (М) заміщена чи незаміщена гетероароматична група, така як фурил, тієніл, чи піридил, причому замісник(и) вибраний/вибрані з групи, що складається з гетероцикло, алкокси, алкенокси, алкінокси, арилокси, гідрокси, захищеної гідрокси, кето, ацилокси, нітро, аміно, амідо, тіолу, кеталю, ацеталю, складноефірних та простих ефірних груп, але не з фосфоровмісних груп.

В одному з кращих втілень винаходу таксани згідно з винаходом, що пропонується, відповідають структурі (2): є ; шу що не - 7 но (с. ; ВгоьОф) де К; є К/2аАСОО-;

Ко є гідрокси;

Хз є заміщений чи незаміщений алкіл, алкеніл, алкініл, чи гетероцикло;

Хв Є -СОХ.о, -СООХ.0о, чи -СОМНХо; та

Ка є гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл, чи гетероцикло, причому гідрокарбіл чи заміщений гідрокарбіл містять атоми вуглецю в альфа та бета положеннях відносно до вуглецю, замісником якого є Ка;

Ва є бензоїл; а

Ас є ацетил.

Наприклад, в одному кращому втіленні винаходу, де таксан відповідає структурі (2), Кла може бути заміщеним чи незаміщеним етилом, пропілом чи бутилом, краще заміщеним чи незаміщеним етилом чи пропілом, ще краще заміщеним чи незаміщеним етилом. Якщо Ка вибрано з перелічених груп, в одному з втілень винаходу Хз є сч вибраний з заміщених чи незаміщених алкілу, алкенілу, фенілу чи гетероцикло, краще з заміщених чи незаміщених алкенілу, фенілу чи гетероцикло, ще краще з заміщених чи незаміщених фенілу чи гетероцикло, ще і) краще з гетероцикло, такого як фурил, тієніл чи піридил. Якщо Ка та Хз вибрані з перелічених груп, в одному з втілень винаходу Хв є вибраний з -СОХ.о, де Хіо є феніл, алкіл чи гетероцикл, краще феніл. Альтернативно, якщо Ка та Хз є вибрані з перелічених груп, в одному з втілень винаходу Х5 є вибраний з -СОХ.іо, де Хо є «З зо феніл, алкіл чи гетероцикло, краще феніл, або Хв є -СООХ.о, де Хо є алкіл, краще трет-бутил. Згідно зі втіленням винаходу, якому надається ще більша перевага, таксани відповідають структурі 2, в якій () Х 5 є - -СООХ о, де Хо є трет-бутил, або Х5 є -СОХ о, де Хо є феніл, (ії) Хз є заміщений чи незаміщений циклоалкіл, У алкеніл, феніл чи гетероцикло, краще заміщений чи незаміщений ізобутеніл, феніл, фурил, тієніл чи піридил, ще краще незаміщений ізобутеніл, фурил, тієніл чи піридил, та (ії) К/а є незаміщений етил чи пропіл, краще етил. о

Отже, згідно з кращими втіленнями винаходу таксани відповідають структурі 1 або 2, в яких К7 є К5240СО0О-, ї- де Ка є етил. У цьому разі Хз є краще циклоалкіл, ізобутеніл, феніл, заміщений феніл, такий як п-нітрофеніл, або гетероцикло, ще краще гетероцикло, найкраще фурил, тієніл чи піридил; а Хь є краще бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, ще краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл. В одній з альтернатив цього втілення Х з є гетероцикло; Хв є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, « краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; Ко є бензоїл, Ке /-З с є кето, а К.4 є гідридо. В іншій альтернативі цього втілення Хз є гетероцикло; Хв є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл, ще краще ;» трет-бутоксикарбоніл; Ко є бензоїл, Ко є кето, а К.4 є гідридо. В іншій альтернативі цього втілення Х з є гетероцикло; Хв є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; Ко є бензоїл, Ко є кето, а К.4 є гідрокси. В іншій -І альтернативі цього втілення Х з є гетероцикло; Хв є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; Ко є бензоїл, Ко є о гідрокси і К.4 є гідрокси. В іншій альтернативі цього втілення Хз є гетероцикло; Хв є бензоїл, алкоксикарбоніл чи с гетероциклокарбоніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; Ко є бензоїл, Ко є гідрокси, а К.4 є гідридо. В іншій альтернативі цього втілення Хз. є

Ш- гетероцикло; Хв є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл. чи 4) трет-амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; Ко є бензоїл, Ко є ацилокси, а К.44 є гідрокси. В іншій альтернативі цього втілення Х з є гетероцикло; Хв є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл, Ко є бензоїл, Ко є ов ацилокси, а К.4 є гідридо. В кожній з альтернатив цього втілення, коли таксан має структуру 1, К7 та К. можуть мати бета-стереохімічну конфігурацію, К7 та Ко можуть мати альфа-стереохімічну конфігурацію, К; може мати

Ф) альфа-стереохімічну конфігурацію, коли Ко має бета-стереохімічну конфігурацію, або К, може мати ка бета-стереохімічну конфігурацію, коли Ко має альфа-стереохімічну конфігурацію.

Також, згідно з кращими втіленнями винаходу таксани відповідають структурі 1 або 2, в яких К; є К/2АОСО0О-, бо де Ка є пропіл. У цьому разі Ху є краще циклоалкіл, ізобутеніл, феніл, заміщений феніл, такий як п-нітрофеніл, або гетероцикло, ще краще гетероцикло, найкраще фурил, тієніл чи піридил; а Хв є краще бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, ще краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл /- чи трет-амілоксикарбоніл. В одній з альтернатив цього втілення Х»з є гетероцикло, Хв є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл, ще краще 65 трет-бутоксикарбоніл, Ко є бензоїл, Ко є кето, а К.4 є гідридо В іншій альтернативі цього втілення Хз є гетероцикло, Х5 є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл. чи трет-амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл, Ко є бензоїл, Ко є кето, а Кі є гідридо В іншій альтернативі цього втілення Х з є гетероцикло, Хв є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл, Ко є бензоїл, Ко є Кето, а Ка є гідрокси. В іншій альтернативі цього втілення Х»ьз є гетероцикло, Хв є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл, Ко є бензоїл, Ко є гідрокси і К.4 є гідрокси В іншій альтернативі цього втілення Хз. є гетероцикло, Х5 є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл. чи трет-амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл, Ко є бензоїл, Ко є гідрокси, а Кі, є гідридо. В іншій /о альтернативі цього втілення Х»з є гетероцикло, Хв є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл, Ко є бензоїл, Ко є ацилокси, а К.4 є гідрокси. В іншій альтернативі цього втілення Хз є гетероцикло, Хв є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл, Ко є бензоїл, Ко є ацилокси, а К.44 є гідридо. В кожній з альтернатив цього втілення, /5 Коли таксан має структуру 1, К; та К/о можуть мати бета-стереохімічну конфігурацію, К та Кліо можуть мати альфа-стереохімічну конфігурацію, КК, може мати альфа-стереохімічну конфігурацію, коли Ко має бета-стереохімічну конфігурацію, або КК, може мати бета-стереохімічну конфігурацію, коли Ко має альфа-стереохімічну конфігурацію.

Таксани, що мають загальну формулу 1, можуть бути одержані шляхом оброблення р-лактаму алкоксидом, 20 що має таксанове тетрациклічне ядро та оксид металу як замісник при С-13, з утворенням сполук, які мають р-амідоефірний замісник при С-13 (як описано більш докладно в патенті Холтона(Нойоп) США Мо54668341, з наступним відщепленням гідрокси-захисних груп. р-лактам має наступну структурну формулу (3) с 25 схов: «Бйт. у ч й ре У о т "К І ко: 4 й 1 со 30 т. рових с ов, й (8) й 35 ЖЖ, - де Р» є гідрокси-захисною групою, Хз та Хо5 є такими, як визначено раніше, а алкоксид має структурну « формулу (4) 40 ат, Ан в) "з ско, ОСИ сл. «в. и - -Ш. не ще ки ЧІ. ік -І Но тов -я шт Н «й л ! | ЩЕ. «

МО а вне и чай о Ей - 44 іо с : Й Й й " : Як і й и й і К-

Фо» Бе З Мн я з де М є металом або амонієм, Ро є гідрокси-захисною групою, а Ко, Ко, К; та К.і4 є такими, як визначено раніше. во Алкоксид (4) може бути одержаний із 10-деацетилбакатину ЇЇ (або його похідного) шляхом селективного захисту С-10 гідроксильної групи, наступної естерифікації С-7 гідроксильної групи та з наступною обробкою амідом металу В одному з втілень даного винаходу С(10) гідроксильна група 10-деацетилбакатину ІІЇ селективно захищена силільною групою з використанням, наприклад, силіламіду чи бісиліламіду як силілувального агента.

Кращі силілувальні агенти включають три(гідрокарбіл)силіл-трифлуорометилацетаміди та біс б три(гідрокарбіл)-силілтрифлуорометилацетаміди (в яких гідрокарбільною групою є заміщений чи незаміщений алкіл або арил), такі як М,.О-біс-(триметилсиліл)утрифлуороацетамід, М,О-біс-(триетилсиліл(трифлуороацетамід,

М-метил-М-триетилсилілтрифлуороацетамід, та М,О-біс(трет-бутилдиметилсиліл)утрифлуороацетамід.

Силілувальні агенти можуть використовуватись окремо чи в комбінації з каталітичною кількістю основи, такої як основа лужного металу Аміди лужних металів, такі як літієво-амідні каталізатори, взагалі, та гексаметилдисілазид літію, зокрема, є кращими. Кращим розчинником для селективної силілувальної реакції є ефірний розчинник, такий як тетрагідрофуран. Однак, проте можуть використовуватись і інші розчинники, такі як простий ефір або диметоксиетан. Температура, з якою відбувається селективне силілування при С(10), не є визначальною. Проте, загалом, воно відбувається при температурі 02С або вищій.

Селективна естерифікація С(7) гідроксильної групи захищеного при С(10) таксану може відбуватись з 7/0 використанням різноманітних звичайних ацилюючих агентів, включаючи, але не обмежуючись цим вичерпно, заміщені чи незаміщені похідні карболової кислоти, наприклад, галогеніди, ангідриди, дикарбонати, ізоціанати та гало форміати. Взагалі, ацилювання С(7) гідроксильної групи захищеного при С(10) таксану, є більш ефективним і більш селективним, ніж С(7) ацилювання 7,10-дигідрокси таксану, такого як 10-ОАВ, інакше кажучи, коли С(10) гідроксильна група буває захищеною, це суттєво різнить реакційну здатність гідроксильних груп, що 75 залишаються при С(7), С(13) та С(1). Такі реакції адилювання можуть проводитись як у присутності, так і у відсутності амінової основи.

Похідні 10-деацетилбакатину ІЇЇ, що мають альтернативні замісники при С(2), С(9) та С(14), як і способи їх одержання, відомі спеціалістам. Похідні таксану, що мають при С(2) ацилокси замісники, відмінні від бензоїлокси, можуть бути одержані так, як описано, наприклад, у патенті Холтона та інш. (Ноїюп еї аІ.) США

Мо5728725 або у патенті Кінгстона та інш. (Кіпудвіоп еї аі-) США Моб6002023. Таксани, що мають при С(9) замість кето ацилокси або гідрокси замісники, можуть бути одержані так, як описано, наприклад, у патенті Холтона та інш. (Ноїоп еї аІ.) США Моб011056 або у патенті Гунавардена та інш (С!ипамжмагаапа еї а) США Мо5352806.

Таксани, що мають при С(14) бета-гідрокси замісник, можуть бути одержані з природного 14-гідрокси-10-деацетилбакатину ПІ. с

Процеси одержання та розділення Д-лактамового вихідного матеріалу, загалом, добре відомі.

Наприклад, р-лактам може бути одержаний, як описано Холтоном та інш (Ноїюп еї а!.) у патенті США Мо5430160, о а утворені в результаті енатіомерні суміші р-лактамів можуть бути розділені шляхом стереоселективного гідролізу з використанням ліпази чи ензиму, як описано, наприклад, у патентах Пателя (Раїеі) США Мо5879929 та

Мо5567614, або гомогенату печінки, як описано, наприклад, у міжнародній патентній заявці РСТ Мо00/41204 У со варіанті, якому надається перевага, де р-лактам є заміщеним у положенні С(4) фурилом, рд-лактам може бути м одержано, як показано на наступній схемі реакції:

ІС) фена в НН: ши 00 плинйнья й ї- ри Е і. і в з с -

Фан ж. шен Шо шо нщк У щи шини че. у учи - ЗРО. ше ШЕ сі ши й я МО й Чі Фощевино КЕ п й ИЙ в -.20 . в 5 чена педех ! ще 00 р-ни шо Ши ши и ШЕ бек Те би

Б . «у Б: ШЕ бо Й ши І фе де Ас є оацетилом, Мей є триетиламіном, САМ є церистим амонієвим онітратом, а р-І5ОН є паратолуолсульфоновою кислотою. Розщеплення яловичої печінки може провадитись, наприклад, комбінуванням енатіомерної р-лактамової суміші з суспензією яловичої печінки (що одержана, наприклад, уведенням 20г замороженої яловичої печінки до змішувача з наступним додаванням буфера рн 8 до загального бо об'єму Іл).

Сполуки формули 1 даного винаходу є придатними для інгібування росту пухлин у ссавців, включаючи людей, і застосовуються переважно у формі фармацевтичних композицій; що містять ефективну протипухлинну кількість сполуки згідно з даним винаходом у комбінації з, принаймні, одним фармацевтично чи фармакологічно прийнятним носієм. Носій, відомий також спеціалістам як наповнювач, розріджувач, допоміжний засіб, ад'ювант або розчинник, являє собою речовину, яка є фармацевтично інертною, надає відповідну консистенцію чи форму даній композиції, та не послабляє терапевтичної ефективності протипухлинних сполук. Носій є "фармацевтично чи фармакологічно прийнятним", якщо він не викликає несприятливих, алергічних або інших небажаних реакцій, коли вживається за призначенням ссавцем або людиною. 70 Фармацевтичні композиції, що містять протипухлинні сполуки згідно з даним винаходом, можуть бути складені у будь-який звичайний спосіб. Відповідний рецепт залежить від обраної схеми їх введення. Композиції згідно з даним винаходом можуть призначатися для будь-якої схеми їх введення у такій мірі, наскільки доступною при цьому є потрібна тканина. Придатні схеми введення включають, але не обмежуються цим вичерпно, пероральне, парентеральне (наприклад, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, підшкірне, /5 ректальне, внутрішньом'язове, внутрішньоорбітальне, внутрішньокапсулярне, внутрішньоспінальне, внутрішньоперитонеальне чи внутрішньогрудне), місцеве (назальне, черезшкірне, внутрішньоочне), внутрішньоміхурове, внутрішньооболонкове, ентеральне, легеневе, внутрішньолімфатичне, внутрішньопорожнинне, вагінальне, трансуретральне, внутрішньошкірне, вушне, інтрамамарне, трансбукальне, ортотопічне, внутрішньосуглобове, внутрішньотрахеальне, черезранове, черезшкірне, ендоскопічне, через слизову оболонку, під'язичне та кишкове введення.

Фармацевтично прийнятні носії для застосування в композиціях згідно з даним винаходом добре відомі звичайним спеціалістам і вибираються з урахуванням багатьох факторів особливості використовуваної протипухлинної сполуки, її концентрація, стабільність та наперед призначена біологічна придатність, захворювання, розлад чи стан, що будуть лікуватися цією композицією, суб'єкт, його вік, розміри та загальний с об стан, схема введення ліків Придатні носії лего визначаються звичайним спеціалістом |див, наприклад,

У.б.Маїгп, в Кетіпдіоп'є РІПагтасеціїса! Зсіепсе (А.Сеппаго, ей.), Маск Рибіїзпіпд Со., Еавіоп, Ра., (1985) (8) рр.1492-1517, зміст якої приєднується до цього посиланням).

Композиції переважно призначаються як таблетки, дисперсні порошки, пілюлі, капсули, гелеві капсули, гелі, ліпосоми, гранули, мікстури, суспензії, емульсії, сиропи, еліксири, драже або інші дозовані форми, які можуть с зо застосовуватись для перорального прийому. Технічні прийоми та складові для виготовлення пероральних дозованих форм, що можуть бути використані в даному винаході, описані в таких публікаціях: (/ Модегп -

Рпагтасеціїсв. Спаріеге 9 апа 10 (Вапкег 5 Кподез, Едйогв, 1979), І іерегтап еї аіЇ., Рпагтасеціїсаї бозаде ю

Еоптв Табієїв (1981); апа Апзеї, Іпігодископ (о Рнагтасеціїса! Оозаде Еогтз 279 Едйоп (1976).

Згідно з винаходом композиції для перорального застосування містять ефективну кількість протипухлинної о сполуки згідно з винаходом у фармацевтично прийнятному носієві. Придатні носії для твердих дозованих форм - містять цукри, крохмалі та інші загальноприйнятні речовини, в тому числі лактозу, тальк, сахарозу, желатин, карбоксиметилцелюлозу, агар, манітол, сорбітол, фосфат кальцію, карбонат кальцію, карбонат натрію, каолін, альгінову кислоту, акацієву смолу, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, натрієвий сахарин, карбонат « магнію, трагакант, мікрокристалічну целюлозу, колоїдний діоксид кремнію, кроскармелоз натрію, стеарат магнію 70 та стеаринову кислоту. Крім того, такі тверді дозовані форми можуть бути як не покритими оболонками, так і - с покритими з використанням відомих технічних прийомів; наприклад, щоб затримати дезінтеграцію та абсорбцію. й Протипухлинні сполуки згідно з даним винаходом також переважно призначаються для парентерального "» застосування, наприклад, для ін'єкції через внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, підшкірний, ректальний, внутрішньом'язовий, внутрішньоорбітальний, внутрішньокапсулярний, внутрішньоспінальний,

Ввнутрішньоперитонеальний чи внутрішньогрудний шляхи. Композиції згідно з винаходом для парентерального -І застосування містять ефективну кількість протипухлинної сполуки згідно з винаходом у фармацевтично прийнятному носієві. Дозовані форми, придатні для парентерального застосування містять мікстури, суспензії, і-й дісперсії, емільсії або інші дозовані форми, які можуть застосовуватись для парентерального введення. ос Технічні прийоми та складові для приготування парентеральних дозованих форм відомі спеціалістам.

Придатні носії що використовуються для утворення рідких дозованих форм для перорального або 7 парентерального введення, містять безводні фармацевтично прийнятні полярні розчинники, такі як олії, спирти, с» аміди, прості ефіри, складні ефіри, кетони, вуглеводні та їхні суміші, а також воду, фізіологічні розчини, розчини декстрози (наприклад, 59о-ний), електролітні розчини або будь-яку іншу водну, фармацевтично прийнятну рідину.

Придатні безводні, фармацевтично прийнятні полярні розчинники включають, але не обмежуються цим вичерпно, алкоголі (наприклад, о-гліцеролформаль, р-гліцеролформаль, 1,3-бутиленгліколь, аліфатичні або о ароматичні спирти, що мають 2-30 атомів вуглецю, таких як метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, бутанол, ко трет-бутанол, гексанол, октанол, амілен-гідрат, бензиловий спирт, гліцерин (гліцерол), гліколь, гексиленгліколь, тетрагідрофурфуриловий спирт, лауриловий спирт, цетиловий спирт, чи стеариловий спирт, 60 складні ефіри жирних кислот або жирних спиртів, такі як поліалкіленгліколі (наприклад, поліпропіленгліколь, поліетиленгліколь), сорбітан, сахароза та холестерол), аміди (наприклад, диметилацетамід (ДМА), бензилбензоат ДМА, диметилформамід, М-р-гідроксиетил)-лактамід, М,М-диметилацетамід, 2-піролідінон, 1-метил-2-піролідинон або полівінілпіролідон). складні ефіри (наприклад, 1-метил-2-піролідинон, 2-піролідинон, ацетатні ефіри, такі як моноацетин, діацетин та триацетин, аліфатичні та ароматичні ефіри, 65 такі як етилкаприлат або етилоктаноат, алкілолеат, бензилбензоат, бензилацетат, диметилсульфоксид (ДМСО), гліцеринові ефіри, такі як моно-, ди- або тригліцерил цитрати чи тартрати, етилбензоат, етилацетат,

етилкарбонат, етиллактат, етилолеат, складні ефіри жирних кислот сорбітану, складні ефіри ПЕГ жирних кислот, гліцерилмоностеарат, гліцеридові ефіридакі як моно-, ди- або тригліцериди, складні ефіри жирних кислот, такі як ізопропилміристат, складні ефіри ПЕГ жирних кислот, такі як ПЕГ-гідроксиолеат та ПЕГ-гідроксистеарат,

М-метилпіролідинон, плюронік 60, поліоксиетилен сорбітол олеїнові поліефіри, такі як полі(етоксилований) зо-6о сорбітол полі(олеат)»4, полі(оксиетилен)/520 моноолеат, полі(оксиетилен)ї52о моно 12-гідроксистеарат та полі(оксиетилен)/520 монорицинолеат, поліокси сорбітанові складні ефіри, такі як поліокси-етилен сорбітан моноолеат, поліоксиетилен сорбітан монопальмітат, поліокси-етилен сорбітан монолаурат, поліокси-етилен сорбітан моностеарат та полісорбат (Роїузогра(ет) 20,40, 60 або 80 фірми ІСІ Атегісаз, УМітіпдіоп, ОЕ, 70 полівінілпіролідон, модифіковані алкіленоксидами складні ефіри жирних кислот, такі як гідрогенізована поліоксилом 40 рицинова олія та поліоксиетиловані рицинові олії (наприклад, розчин Кремофору ЕЇ. (Стеторпоге ЕІ!) або розчин Кремофору КН 40(Стеторпоге КН)), складні ефіри сахаридів жирних кислот (серед яких конденсований продукт моносахариду (наприклад, пентози, такі як рибоза, рибулоза, арабіноза, ксилоза, ліксоза та ксилулоза, гексози, такі як глюкоза, фруктоза, галактоза, маноза та сорбоза, тріози, /5 Тетрози, гептози та октози), дисахариди (наприклад, сукроза, мальтоза, лактоза та трегалоза) або олігосахарид чи його суміш з С.-Соо жирною кислотою (кислотами) (наприклад, насичені жирні кислоти, такі як каприлова кислота, лауринова кислота, міристинова кислота, пальмітинова кислота та стеаринова кислота, і ненасичені жирні кислоти, такі як пальмітолеїнова кислота, олеїнова кислота, елаїдинова кислота, ерукова кислота та лінолеїлова кислота), або стероїдні ефіри); алкілові, арилові або циклічні ефіри, що містять 2-30 атомів Вуглецю (наприклад, діетиловий ефір, тетрагідрофуран, диметиловий ізосорбід, діетиленгліколь моноетиловий ефір); глікофурол (поліетиленгліколевий ефір тетрагідрофурфурилового спирту); кетони, що містять 3-30 атомів вуглецю (наприклад, ацетон, метил-етиловий кетон, метил-ізобутиловий кетон); аліфатичні, циклоаліфатичні або ароматичні вуглеводні, що містять 4-30 атомів вуглецю (наприклад, бензен, циклогексан, дихлорометан, діоксолани, гексан, п-декан, п-додекан, п-гексан, сульфолан, тетраметиленсульфон, толуен, с ов диметилсульфоксид. (ДМСО) або тетраметиленовий сульфоксид); мінеральні масла, рослинні олії, тваринні жири, ефірні олії та синтетичні масла (наприклад, мінеральні масла, такі як аліфатичні вуглеводні або і) вуглеводні на парафінофій основі, ароматичні вуглеводні, змішані аліфатичні та ароматичні вуглеводні, та рафіноване парафінове масло, рослинні олії, такі як льняна, тунгова, сафлорова, соєва, рицинова, бавовняна, свиріпова, кокосова, пальмова, маслинова, кукурудзяна, кунжутова, персикова та арахісова олія, та гліцериди, со зо такі як моно-, ди- або тригліцериди, тваринні жири, такі як риб'ячий жир, жири морських тварин, спермацетовий жир, жир з печінки тріски, сквален, сквалан та жир з печінки акули, олеїнові олії, поліоксиетилована рицинова - олія), алкілові або арилові галогеніди, що містять 1-30 атомів вуглецю та факультативно більш ніж один ю галоген-замісник; метиленхлорид; моноетаноломід; нафтовий бензин; троламін; омега-3 поліненасичені жирні кислоти (наприклад, альфа-лінолева кислота, ейкозапентаєнова кислота, докозапентаенова кислота або о

Зв Докозагексаєнова кислота); полігліколевий ефір 12-гідроксистеаринової кислоти та поліетиленгліколь (солютол ї- (боІшо8) Н5-15 фірми ВА5БЕ, Людвігсгафен, Німеччина), поліоксиетиленгліцероль, лаурат натрію, олеат натрію або сорбітан моно олеат.

Інші фармацевтично прийнятні розчинники для застосування у винаході добре відомі звичайним спеціалістам та ідентифіковані в |Пйе СПетоїпегару БЗоцгсе ВооК (МУШіате й УМіКепз Рибіїзпіпо), Те НапароокК ої «

РНагтасеціїса! Ехсірієпів, (Атегісап РНагтасеціїсаІ Авзосіайоп, УМазпіпдіоп, О.С., апа Те РНапгтасецііса! ств) с зЗосіеїу ої Огеаї Вгйайп, Гопдоп, Епдіапа, 1968), Модегп РІагтасецшіісв. (С. ВапКег еї аї., едв., За ей.) (Магсе! ЮОеккКег, Іпс., Мем Могк, 1995), Тне Рпагтасоїіодіса! Вавіз ої Тпегареціїсв, (боодтап « Сітап, МсОгам з НІіїЇ Рибіївпіпо), РПагтасецшіісаї Юозаде Гогтв, (Н. Ііерегптап еї аї., едв.) (Магсе! ОекККег, Іпс., Мем Могк, 1980), Кетіпдіоп'є Рпаптасецшіїса! Зсіепсез (А. Сеппаго, ед., 19 ед.) (Маск Рибіїзпіпо, Еазіоп, РА, 1995), Те Опіей 5іаїез РІагтасорейїа 24, Те Маїйопа! Рогтшагу 19, (Майопа! Рибіїзпіпу, Рпїадеї!рніа, РА, 2000), А.). -І Зріеде! еї аЇ, та Ове ої Мопадцецоив Зоімепіз іп Рагепіега! Ргодисів, доигпа! ої Рпагтасеціїса! Зсіепсев, сл Мої.52, Мо.10, рр.917-927 (1963)).

Кращими розчинниками є ті, що відомі як стабілізатори протипухлинних сполук, такі як олії, багаті на ос тригліцериди, наприклад, сафлорова олія, соєва олія або їхні суміші, та модифіковані алкіленоксидами складні ефіри жирних кислот, такі як гідрогенізована поліоксилом 40 рицинова олія та поліоксиетиловані рицинові олії 7 (наприклад, розчин Кремофору ЕГ. (Стеторпоге ЕЇ) або розчин Кремофору КН 40(СтеторпокУ КН) Комерційно с» досяжні тригліцериди включають емульговану соєву олію Інтраліпід (Іпігаіїрід є Кабрі-Рнаптасіа Іпс., БіосКпоі!т,

Зуедеп), емульсію Нутраліпід (Миїгаїїрід8) (Месбаму, Ігуиіпе, Саїйогпіа), 2096 емульсія Ліпозин ІІ (Гірозуп Ії) (2090 розчин жирової емульсії, яка містить 100мг сафлорової олії, 10Омг соєвої олії, 12мг фосфатидів яєчного жовтка 5ь та 2омг гліцерину на 1мл розчину, Арбої І арогаюгіев, Спісадо, Шіпоів), 290 емульсія Ліпозин ПЇ (СГіровіпІ!!). (290 розчин жирової емульсії, яка містить 100мг сафлорової олії, 10Омг соєвої олії, 12мг фосфатидів яєчного жовтка

Ф, та 25мг гліцерину на мл розчину, Аррой Іарогайгіез, СНісадо, Шіпоїв), похідні натурального або ко синтетичного гліцеролу, які містять докозагексаєнольну групу на рівні між 2595 та 10095 по масі від загального вмісту жирної кислоти (Опазсо? (фірми Магпек Віозсіепсез Согр., Соіштбріа, МО), ОНА Мадигоб (Райо 60 Епіегргізев, оз Апдеїіез, СА), Зоуаса|ю та Тгаметиївіопе. Етанол є кращим розчинником для застосування при розчинянні протипухлинних сполук у форму розчинів, емульсій і тому подібне.

Додаткові другорядні компоненти, які можуть бути включені в композиції згідно з винаходом для різноманітних цілей, добре відомі у фармацевтичному виробництві. Ці компоненти здебільшого надають властивостей, які покращують збереження протипухлинної сполуки в місцеположенні введення, захищають 65 стабільність композиції, регулюють рН, полегшують приведення протипухлинної сполуки до фармацевтичних форм і тому подібне. Краще, коли кожен з цих компонентів є окремо присутнім в кількості менш ніж приблизно 15 масових 9о від загальної кількості композиції, ще краще - менш ніж приблизно 5 масових 9о та найкраще - менш ніж приблизно 0,5 масових 95. Деякі компоненти, такі як наповнювачі або розріджувачі, можуть становити до 90 масових 95 від загальної кількості композиції, як це добре відомо в рецептурній справі. Ці домішки включають кріозахисні речовини для запобігання репреципітації таксану, поверхнево-активні, рідкі або емульсовані речовини (наприклад, лецитин, полісорбат-80, Твін 80 (ТмеепФ80), плюронік 60, поліоксиетиленовий стеарат), запобіжники (наприклад, етил-п-гідробензоат), протимікробні запобіжники (наприклад, бензиловий спирт, фенол, м-крезол, хлоробутанол, сорбієва кислота, тимеросал та парабен), речовини для регулювання рН або буферні речовини (наприклад, кислоти, основи, ацетат натрію, сорбітан монолаурат), речовини для регулювання 7/0 осмолярності (наприклад, гліцерин), загусники (наприклад, моностеарат алюмінію, стеаринова кислота, цетиловий спирт, стеариловий спирт, гуарова камедь, метилцелюлоза, гідроксипропіл целюлоза, тристеарин, цетиловий ефір, поліетиленгліколь), барвники, розріджувачі, нелетючі силікони (наприклад, циклометикон), глини (наприклад, бентоніти), адгезиви, нагромаджувачі, ароматизуючі речовини, підсолоджувачі, адсорбенти, наповнювачі (наприклад, цукри, такі як лактоза, цукроза, маніт або сорбіт, целюлоза або сульфат кальцію), /5 розріджувачі (наприклад, вода, фізіологічний розчин, електролітні розчини), зв'язуючі речовини (наприклад, крохмалі, такі як маїсовий крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль або картопляний крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза, полівінілпіролідон, цукри, полімери, камедь акацієвого дерева), дезінтегратори (наприклад, крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль або карбоксиметиловий крохмаль, зшитий полівінілпіролідон, агар, альгінова кислота або її сіль, така як альгінат натрію, кроскармелоза натрію або кросповідон), мастила (наприклад, кремнезем, тальк, стеаринова кислота або її солі, такі як стеарат магнію або поліетиленгліколь), оболонкові речовини (наприклад, концентровані цукрові розчини, включаючи гуміарабік, тальк, полівініл піролідон, карбопол гель, поліетиленгліколь або діоксид титану), та антиоксиданти (наприклад, метабісульфіт натрію, бісульфіт натрію, сульфіт натрію, декстроза, феноли та сч ов тіофеноли).

В кращому втіленні винаходу фармацевтична композиція згідно з винаходом містить, принаймні, один і) безводний фармацевтично прийнятний розчинник та протипухлинну сполуку з розчинністю в етанолі, принаймні, приблизно 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 або 80Омг/мл. Хоча для цього немає теоретичного підгрунтя , все ж вважається., що етанолова розчинність протипухлинної сполуки безпосередньо пов'язана з її ефективністю. с зо Протипухлинна сполука може також бути здатною до кристалізації з розчину. Інакше кажучи, кристалічна протипухлинна сполука, така як сполука 1393, може бути розчинена в розчиннику до стану розчину, а потім - рекристалізована шляхом випаровування розчинника, не утворюючи ніякої аморфної протипухлинної сполуки. Є ю також перевага, яка полягає в тому, що протипухлинна сполука має значення показника ІД5БО (тобто концентрація ліків, яка викликає 5095 інгібування колонії) принаймні в 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 разів менше, ніж у Щео, з5 паклітаксела, що показали виміри, які проводились згідно з протоколом, що представлені далі в робочих ча прикладах.

Застосування дозованої форми може бути безперервним або переривчатим в залежності, наприклад, від фізіологічного стану пацієнта, від того, чи є мета застосування терапевтичною або профілактичною, та від інших факторів, добре відомих кваліфікованим професіоналам. «

Дозування та схеми застосування фармацевтичних композицій згідно з винаходом можуть бути легко в с визначені тими, хто має досвід звичайного лікування раку. Зрозуміло, що доза протипухлинної сполуки . залежатиме від віку, статі, стану здоров'я та ваги реципієнта, виду іншого одночасного лікування, частоти и?» лікування та природи бажаного ефекту. При будь-якому способі застосування фактична кількість протипухлинної сполуки, що призначається, також як і схема дозування, необхідна для досягнення сприятливих ефектів, описаних тут, повинні залежати, зокрема, від таких факторів, як біопридатність протипухлинної сполуки, -І розлад, що потребує лікування, бажана терапевтична доза та інші фактори, очевидні для професіоналів. Доза, що застосовується для тварин, і особливо при лікуванні людей, в контексті даного винаходу повинна бути о достатньою для того, щоб викликати бажану терапевтичну відповідь у тварини протягом поміркованого періоду с часу. Краще, якщо ефективна кількість протипухлинної сполуки, котра застосовується пероральним чи іншим 5р Шляхом, Є такою кількістю, яка призведе до бажаної терапевтичної відповіді, коли вона буде застосована таким ш- шляхом. Краще, коли композиції для перорального застосування приготовані в такий спосіб, що поодинока доза с» в тому чи іншому з пероральних препаратів містить, принаймні, 20мг протипухлинної сполуки на їм? площі поверхні тіла пацієнта або, принаймні, 50, 100, 150, 200, 300, 400 чи 500мг протипухлинної сполуки на 1м2 площі поверхні тіла пацієнта, причому в середньому площа поверхні тіла людини сягає 1,8м. Краще, якщо поодинока доза композиції для перорального застосування містить від приблизно 20мг до приблизно бО0Омг протипухлинної

Ге! сполуки на 1м2 площі поверхні тіла пацієнта, ще краще від приблизно 25 до приблизно 400мг/м2, також краще від приблизно 40 до приблизно Зб0Омг/м? та ще краще від приблизно 50 до приблизно 200мг/м?. Краще, коли де композиції для парентерального застосування приготовані в такий спосіб, що поодинока доза містить, принаймні, 20Омг протипухлинної сполуки на 1м2 площі поверхні тіла пацієнта або, принаймні, 40, 50. 100, 150, 200, 300, 60 400 чи 500мг протипухлинної сполуки на їм? площі поверхні тіла пацієнта. Краще, якщо поодинока доза в одному чи більше парентеральних препаратах містить від приблизно 20мг до приблизно 500мг протипухлинної сполуки на 1м2 площі поверхні тіла пацієнта, ще краще від приблизно 40 до приблизно 400мг/м? та ще краще від приблизно 60 до приблизно ЗБОмг/м2. Проте, дозування може змінюватись в залежності від схеми дозування, б5 яка може бути встановлена як необхідна для досягнення бажаного терапевтичного ефекту. Потрібно звернути увагу на те, що діапазони ефективних доз, що передбачені тут, не призначені до обмеження винаходу і репрезентують діапазони доз, яким віддається перевага. Найбільш сприятливе дозування повинно бути пристосоване до індивідуального суб'єкта, як це розуміє і визначає кожен з обізнаних у справі фахівців без непідхожого експериментування.

Концентрація протипухлинної сполуки в рідкій фармацевтичній композиції знаходиться переважно поміж приблизно 0,01мг та приблизно 1Омг на мл композиції, краще між приблизно 0,1мг та приблизно 7мг на мл, ще краще між приблизно 0О,5мг та приблизно 5мг на 1мл, та найкраще між приблизно 1,5мг та приблизно 4мг на мл.

Відносно низькі концентрації є взагалі такими, яким надається перевага, бо протипухлинна сполука є найбільш розчинною в розчинах з низькою концентрацією. Концентрація протипухлинної сполуки у твердій 70 фармацевтичній композиції для перорального застосування є переважно поміж приблизно 5 масових 9о та приблизно 50 масових 906 по відношенню до загальної ваги композиції, краще між приблизно 8 масових 95 та приблизно 40 масових 95, та ще краще між приблизно 10 масових 95 та приблизно 30 масових 90.

Згідно з одним втіленням винаходу, мікстури для перорального застосування готують шляхом розчинення протипухлинної сполуки в будь-якому фармацевтично прийнятному розчиннику (наприклад, етанолі чи /5 Мметиленхлориді), здатному розчинити сполуку з утворенням розчину. Відповідну кількість носія у формі розчину, такого як розчин Кремофор ЕЕ! (Стеторпог( ЕЇ), додають до розчину при помішуванні з утворенням фармацевтично прийнятної мікстури для перорального застосування пацієнтом. При бажанні, ці мікстури можуть бути утворені так, щоб вони містили мінімальну кількість етанолу або щоб вони взагалі були вільними від етанолу, який, як відомо спеціалістам, призводить до несприятливих фізіологічних реакцій, коли вживається в 2о певних концентраціях в пероральних формах.

В іншому втіленні винаходу порошки або таблетки для перорального вживання готують шляхом розчинення протипухлинної сполуки у будь-якому фармацевтично прийнятному розчиннику (наприклад, в етанолі чи метиленхлориді), здатному розчинити сполуку з утворенням розчину. Розчинник факультативно може бути здатен випаровуватись, коли розчин сушиться у вакуумі Додатковий носій, такий як розчин Кремофор ЕЇ!. сч дв (Стеторпоге ЕГ), може бути доданий до розчину перед сушінням. Розчин, одержаний таким чином, висушують у вакуумі до утворення склистої маси. Цю масу змішують потім зі зв'язуючим для утворення порошку. Порошок і) може бути змішаний з наповнювачами або з іншими загальноприйнятими таблетуючими речовинами та оброблений у форму таблеток для перорального застосування пацієнтом. Порошок може бути також додано до будь-якого рідкого носія, що був описаний раніше, щоб утворити розчин, емульсію, суспензію чи тому подібне со зо для перорального застосування.

Емульсії для парентерального застосування можуть бути приготовлені шляхом розчинення протипухлинної - сполуки у будь-якому фармацевтично прийнятному розчиннику (наприклад, в етанолі чи метиленхлориді), ю здатному розчинити сполуку з утворенням розчину. Відповідну кількість носія в формі емульсії, такої як емульсія Ліпозин І! (Гірозуп Ф ІІ) або Ліпозин І (ПірозупФ ІІ), додають до розчину при помішуванні для о зв утворенням фармацевтично прийнятної емульсії для парентерального застосування пацієнтом. При бажанні, ці ї- емульсії можуть бути утворені так, щоб вони містили мінімальну кількість або щоб вони взагалі були вільними від етанолу чи розчину Кремофор (СтеторпогФе)), які, як відомо спеціалістам, призводять до несприятливих фізіологічних реакцій, коли застосовуються в певних концентраціях у парентеральних формах.

Розчини для парентерального застосування можуть бути приготовані шляхом розчинення протипухлинної « сполуки у будь-якому фармацевтично прийнятному розчиннику (наприклад, в етанолі чи метиленхлориді), в с здатному розчинити сполуку з утворенням розчину. Відповідну кількість носія у формі розчину, такого як розчин . Кремофор (Стеторпог?), додають до розчину при помішуванні для утворення фармацевтично прийнятного а розчину для парентерального застосування пацієнтом. При бажанні, ці розчини можуть бути утворені так, щоб вони містили мінімальну кількість або щоб вони взагалі були вільними від етанолу чи розчину Кремофор (Стеторпоге)), які, як відомо спеціалістам, призводять до несприятливих фізіологічних реакцій, коли -І застосовуються в певних концентраціях в парентеральних формах.

При бажанні, описані вище емульсії або розчини для перорального чи парентерального застосування можуть о бути впаковані в ампули, пляшечки або інші звичайні контейнери в концентрованій формі та розбавлені с будь-якою фармацевтично прийнятною рідиною, такою як сольовий розчин, у форму з прийнятною для застосування концентрацією таксану, як це відомо спеціалістам. ш- Визначення 4) Терміни "вуглеводень" та "гідрокарбіл", як вони тут вживаються, характеризують органічні сполуки та радикали, що складаються виключно з атомів вуглецю та водню. Вони включають алкіли, алкеніли, алкініли та арили. Вони включають також алкільні, алкенільні, алкінільні та арильні групи, заміщені іншими аліфатичними або циклічними вуглеводневими групами, такими як алкарил, алкенарил та алкінарил. Якщо не вказано інше, ці групи переважно містять від 1 до 20 атомів вуглецю.

Ф) "Заміщені гідрокарбільні" групи, що представлені в даному описі, є гідрокарбільними групами, які заміщені ка принаймні одним атомом, відмінним від вуглецю, включаючи групи, в яких атом вуглецевого ланцюга заміщено гетероатомом, таким як атом азоту, кисню, кремнію, фосфору, бору, сірки або атом галогену. Ці замісники бр Включають галоген, гетероцикло, алкокси, алкенокси, алкінокси, арилокси, гідрокси, захищену гідрокси, кето, ацил, ацилокси, нітро, аміно, амідо, ціано, тіол, кеталі, ацеталі, прості ефіри та складні ефіри.

Термін "гетероатом" означає атоми інші, ніж атоми вуглецю та водню. "Гетерозаміщені метальні" групи, що представлені в даному описі, характеризують метильні групи, в яких атом вуглецю є ковалентно поєднаний з принаймні одним гетероатомом та факультативно з атомом водню, 65 причому гетероатомом, наприклад, може бути атом азоту, кисню, силіцію, фосфору, бору, міді або галогену.

Гетероатом, в свою Чергу, може бути заміщений іншими атомами в формі гетероцикло, алкокси, алкенокси,

алкінокси, арилокси, гідрокси, захищеної гідрокси, окси, ацилокси, нітро, аміно, амідо, тіолу, кеталей, ацеталей, складних ефірів або простої ефірної групи. "Гетерозаміщені ацетатні" групи, що представлені в даному описі, характеризують ацетатні групи, в яких

Вуглець метальної групи є ковалентно поєднаний з принаймні одним гетероатомом та факультативно з атомом водню, причому гетероатомом, наприклад, може бути атом азоту, кисню, силіцію, фосфору, бору, міді або галогену. Гетероатом, в свою чергу, може бути заміщений іншими атомами в формі гетероцикло, алкокси, алкенокси, алкінокси, арилокси, гідокси, захищеної гідрокси, окси, ацилокси, нітро, аміно, амідо, тіолу, кеталей, ацеталей, складних ефірів або простої ефірної групи. 70 Якщо не вказано інше, алкільні групи, що описані тут, є переважно нижчим алкілом, який містить від одного до восьми атомів вуглецю в головному ланцюзі та до 20 атомів вуглецю. Вони можуть являти собою лінійний чи розгалужений ланцюг або цикл і включають метил, етил, ізопропіл, бутил, гексил і тому подібне.

Якщо не вказано інше, алкенільні групи, що описані тут, є переважно нижчим алкенілом, який містить від двох до восьми атомів вуглецю в головному ланцюзі та до 20 атомів вуглецю. Вони можуть являти собою 7/5 Лінійний чи розгалужений ланцюг або цикл і включають етеніл, пропеніл, ізопропеніл, бутеніл, ізобутеніл, гексеніл і тому подібне.

Якщо не вказано інше, алкінільні групи, що описані тут, є переважно нижчим алкінілом, який містить від двох до восьми атомів вуглецю в головному ланцюзі та до 20 атомів вуглецю. Вони можуть являти собою лінійний чи розгалужений ланцюг або цикл і включають етиніл, пропиніл, бутиніл, ізобутиніл, гексиніл і тому подібне.

Терміни "арил" або "ар", які вживаються у даному тексті окремо або як частина назви іншої групи, означають заміщені, при потребі, гомоциклічні ароматичні групи, краще моноциклічні або біциклічні групи, що містять від б до 12 атомів вуглецю в кільці, такі як феніл, біфеніл, нафтил, заміщений феніл, заміщений біфеніл або заміщений нафтил. Феніл та заміщений феніл є арилами, яким надається більша перевага. сч

Терміни "галоген" або "гало", які тут вживаються окремо або як частина назви іншої групи, стосуються хлору, брому, фтору та йоду. і)

Терміни "гетероцикло" або "гетероциклічний", які тут вживаються окремо або як частина назви іншої групи, означають заміщені чи незаміщені, цілюом насичені чи ненасичені, моноциклічні чи біциклічні, ароматичні чи неароматичні групи, що мають, принаймні, один гетероатом у, принаймні, одному кільці, та краще від 5 до 6 с зо атомів в кожному кільці. Гетероциклічна група переважно має 1 або 2 атоми кисню, 1 або 2 атоми сірки, та/або від 1 до 4 атомів азоту в кільці, та може бути зв'язана з залишком молекули через атом вуглецю або - гетероатом. Типові гетероцикло включають гетероароматичні групи, такі як фурил, тієніл, піридил, оксазоліл, ю піроліл, індоліл, хінолініл чи ізохінолініл і тому подібне. Типові замісники включають одну або більше з наступних груп: гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл, кето, гідрокси, захищену гідрокси, ацил, ацилокси, о

Зв алкокси, алкенокси, алкінокси, арилокси, галоген, амідо, аміно, нітро, ціано, тіол, кеталі, ацеталі, прості ї- ефіри та складні ефіри.

Термін "гетероароматична група", який тут вживається окремо або як частина назви іншої групи, означає заміщені чи незаміщені ароматичні групи, що мають, принаймні, один гетероатом у, принаймні, одному кільці, та краще від 5 до 6 атомів в кожному кільці. Гетероароматична група переважно має 1 або 2 атоми кисню, 1 або 2 « атоми сірки, та/або від 1 до 4 атомів азоту в кільці, та може бути зв'язана з залишком молекули через атом (пу с вуглецю або гетероатом. Типові гетероароматичні групи включають фурил, тієніл, піридил, оксазоліл, піроліл, індоліл, хінолініл чи ізохінолініл і тому подібне. Типові замісники включають одну або більше з наступних ;» груп: гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл, кето, гідрокси, захищену сгідрокси, ацил, ацилокси, алкокси, алкенокси, алкінокси, арилокси, галоген, амідо, аміно, нітро, ціано, тіол, кеталі, ацеталі, прості ефіри та складні ефіри. -І Термін "ацил", який тут вживається окремо або як частина назви іншої групи, означає групу, утворену шляхом видалення гідроксильної групи з групи -СООН органічної карбонової кислоти, наприклад, КС(О)-, де К є іні В", вВ'О-, В'в2М- або кК'/85-, К! є гідрокарбілом, гетерозаміщеним гідрокарбілом, або гетероцикло, а К? є 4! воднем, гідрокарбілом або заміщеним гідрокарбілом.

Термін "ацилокси", який тут вживається окремо або як частина назви іншої групи, означає ацильну групу, 7 зв'язану, як було описано вище, через кисневий зв'язок (--0--), наприклад, КС(О)О-, де К є таким, що с» визначений стосовно з терміном "ацил".

Якщо не вказано інше, описані тут алкоксикарбонілокси-групи включають нижчий вуглеводень, або заміщений вуглеводень, або заміщені вуглеводневі групи.

Якщо не вказано інше, описані тут карбамоілокси-групи є похідними карбамінової кислоти, в якій один чи обидва атоми водню аміно-групи є замінені, при потребі, гідрокарбілом, заміщеним гідрокарбілом або о гетероцикло. ко Терміни "гідроксил-захисна група" та "гідрокси-захисна група", які тут вживаються, означають групу, що здатна захистити вільну гідроксильну групу ("захищений гідроксил"), яка, внаслідок проведення реакції для її бор захисту, може бути видалена без порушення залишку молекули. Різновиди захисних груп для гідроксильної групи та їх синтез можна знайти в книзі ("Захисні групи в органічному синтезі" ("Ргоїесіїме ОСгирзв іп Огдапіс

Зупіпевзів" Бу Т.М/.ОСгеепе, допп УМПеу апа Зоп5, 1981, ог Ріезег«Ріевзег)). Типові гідроксил-захисні групи включають метоксиметил, 1-етоксиетил, бензилоксиметил, (бета-триметилсилілетокси)метил, тетрагідропіраніл, 2,2,2-трихлорометоксикарбоніл, трет-бутилідифеніл)силіл, триалкілсиліл, трихлорометоксикарбоніл /-/ та 65 2,2,2-трихлороетоксиметил.

Як тут вживається, "Ас" означає ацетил, "В" означає бензоїл, "Еї" означає етил, "Ме" означає метил, "РА"

означає феніл, "Рг" означає пропіл, "Ви" означає бутил, "Ат" означає аміл, "срго" означає циклопропіл, "іІР'г" означає ізопропіл, "Ви" та "-Ви" означають трет-бутил, "К" означає нижчий алкіл, якщо не вказано інше, "Ру" означає піридин або піридил, "ТЕ5Б" означає триетилсиліл, "ТМ" означає триметилсиліл, "АН" означає алюмогідрид літію, "10-ЮОАВ" означає 10-дезацетилбакатин І, "аміно-захисна група" включає, але не обмежується цим вичерпно, карбамати, наприклад, 2,2,2-трихлорометилкарбамат або третбутилкарбамат, "захищена гідрокси група" означає -ОР, де Р є гідрокси-захисна група, "РИСО" означає фенілкарбоніл, "ВООСО" та "Вос" означають трет-бутоксикарбоніл. ЧАтоОсСоО" означає трет-амілоксикарбоніл, "2-БЦСО" означає 2-фурилкарбоніл, "2-ТИСО" означає 2-тієнілкарбоніл, "2-РуСО" означає 2-піридилкарбоніл, "3-РУСО" означає 70 З-піридилкарбоніл, "4-РуСО" означає 4-піридилкарбоніл, "С/Н,СО" означає бутенілкарбоніл, ""Сз3НЬСО" означає транс-пропенілкарбоніл, "БЮСО" означає етоксикарбоніл, "їрцесСо" означає ізобутенілкарбоніл, "І|( ВИСО" означає ізобутилкарбоніл, "І|(ВНОСО" означає ізобутоксикарбоніл, "ІРГОСО" означає ізопропілоксикарбоніл, "пРГОСО" означає н-пропілоксикарбоніл, "пРІСО" означає н-пропілкарбоніл, "Ірце" означає ізобутеніл, "ТНЕ" означає тетрагідрофуран, "ОМАР" означає 4-диметиламіно піридин; " НМО5" означає літію гексаметилдисилазанід.

Наступні приклади ілюструють винахід.

Приклад 1

ДК мес но ІДЕ еВу щи агя Мах са сові З хниднт пе Пелих нія й Ж ше пд ща Ж. ЧЕ КИ як КУ ой Ен інн ЗАМ с 4 А «ее. 5 й з 7 й Не Е . ОС о лак ек - юр ; Е у тт.

Же бе МЕ в см 10-Триетилсиліл-10-деацетил бакатин І. До розчину, який містить 1,0г (1,84ммоль) 10-деацетил бакатину

Ш в 5Омл ТНЕ при температурі -109С в атмосфері азоту, було додано 0,857мл (2,7бммоль, 1,5моль екв.) Шк 3о М,О-(біс)-ТЕЗ-трифлуороацетаміду протягом З хвилин. Після цього додали 0,0б2мл розчину - біс(триметилсілил)аміду літію (0,055ммоль, О,0Змоль екв.) в 0,89М ТНЕ. Через 10 хвилин додали 0,03в8мл (0,92ммоль, 0О,бмоль екв.) метанолу, а ще через 5 хвилин додали 4мл (0,055ммоль, 0, 0Змоль екв.) оцтової о кислоти. Розчин розбавили ЗО0Омл етилацетату та двічі промили 100мл насиченого водного розчину бікарбонату М натрію. Об'єднані водні шари екстрагували з 100мл етилацетату, а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію та зконцентрували під зниженим тиском. До залишку додали 100мл ге гексану і сухий залишок (1,23г, 10195) зібрали фільтрацією. Рекристалізація сухого залишку шляхом розчинення в киплячому етилацетаті (2О0мл, 17мг/л) та охолодження до кімнатної температури дали 1,132г (94905) білого порошку. Тпл 2422; (а|3522-60,4 (с 0,7, СНСІв); "Н ММЕ (СНІ, 400МГц) 5 (р.р.т): 8,10 (2Н, 4, дт-7,5Гц, Во); « 20 7,60 (ІН, Її, до-7,5Гц, Вагр); 7,47 (2Н, і, до-7,5Гу, Ват); 5,64 (1Н, а, 9У3-6,9Гц, Н2); 5,26 (1Н, 5, НІ10); 4,97 (1Н, аа, - с Убр-2,2Гц, Убо-9,9Гц, Н5Б); 4,85 (1Н, аа, 9145-8,9Гц, Убр-8,9Гц, НІ3); 4,30 (1Н, а, 9208-8,5Гц, Н2Оо); 4,23 (1Н, . ааа, 97онН-4,5Гц, Убо-6,6Гц, Убр-11,0Гц, НІ); 4,15 (1Н, а, 9205-8,5Гц, Н2Ор); 4,00(1Н, а, 92-6,9Гц, НЗ); 2,58 "» (ТН, ааа, 97-6,6Гц, 9У5-9,9Гц, 9У6д-14,5Гуц, Нбо); 2,28-2,25 (5Н, т, 4Ас, НІ4о, НІТ4р); 2,02 (ЗН, в, 18Ме); 1,97

ПН, а, ю7-4,5Гц, Н7ОН); 1,78 (1Н, ааа, 97-11,0Гуц, 95-2,2Гц, Убо-14,5Гц, Нбр); 1,68 (ЗН, 5, 19Ме); 1,56 (1Н, 8, ОН); 1,32 (1Н, а, 913-8,8ГЦц, ОНІ3); 1,18 (ЗН, 5, 17Ме); 1,06 (ЗН, з, 16Ме); 0,98 (9Н, 5 УСНа(ТЕБ)-7,ЗГЦ, -і СНУ(ТЕ5)); 0,65 (6Н, ад, УСНУ(ТЕЗ)-7,ЗГц, СНА(ТЕ5)) 1 1 пити нти р 20 "ТЕО. сш ЧЕВ з сяк с о. фе у ВН СНО ИН Ин зіджні ЕКО акіжннееннюткюкифех нка інн Й 5 ва У ша Я ок он во 10-Триетилсиліл-10-деацетил-7-пропіоніл бакатин ПШ. До розчину, який містить 1,0г (1,517ммоль) 10-триетилсиліл-10-деацетил бакатину ПП та 37,0г (0,303ммоль) ОМАР в 20мл дихлорометану при кімнатній температурі в атмосфері азоту, додали 0,920мл (11,381ммоль) піридину та 0,329мл (3,794ммоль, 2,5моль екв.) хлористого пропіонілу в указаній послідовності. Суміш витримали 6 годин при кімнатній температурі, розвели з

З5Омл етилацетату та екстрагували з 5Омл 1095 водного розчину сульфату міді. Органічний шар промили 50-ма 65 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію, 50-ма мл сольового розчину, висушли над сульфатом натрію та зконцентрували під зниженим тиском. Напівфабрикат розчинили в 7бмл етилацетату, додали 100мг активованого вугілля (Могії А), суміш профільтрували та зконцентрували під зниженим тиском. Рекристалізація з етилацетат/гексанами (розчинення в б,хмл киплячого етилацетату з наступним додаванням 25мл гексанів, охолодження до кімнатної температури та витримування протягом 17 годин) дала вихід 787мг (72,595) білого кристалічного порошку. Повторна рекристалізація (розчинення приблизно З340мг матеріалу в 2мл киплячого етилацетату з наступним додавання 1Омл гексанів, охолодження до кімнатної температури та витримування протягом 17 годин) дала вихід 181мг (16,790) білого кристалічного порошку. Об'єднаний вихід після рекристалізації був 89,295. Тпл 129; (а)029-47,9 (с 1,0, СНСІв); ММА "Н (СНСЇІз, ЗООМГц) 5 (ррт.): 8,10 (2Н, а,

Ут-7,4Гц, В20); 7,60 (1Н, 5 От-7,4Гц, Вар); 7,48 (2Н, аа, до-74Гу, ОУр-74Гу, Вт); 5,64 (1Н, а, 93-7,4ГЦ, 70. НІ); 5,47 (1Н, аа, дбо-7,4Гц, 9Убр-т101Гц, НІ); 5,28 (1Н, в, НІ); 4,94 (1Н, а, У6бо-9,4Гц, Н5); 4,80-4,90 (1Н, т,

НІ3); 4,31 (1Н, а, 9208-81Гц, Н2Оо); 4,16 (1Н, а, 9205-8,1Гц, Н2Ор); 4,06 (1Н, а, 92-7,4Гц, НЗ); 2,55 (1Н, ааа, 9У7-7,4Гц, У559,4Гц, Убр-14,8Гц, Нбо); 2,28 (ЗН, в, 4Ас); 2,23-2,32 (АН, т, 7СН2, НІ14о, НІ14р); 2,07 (ЗН, в, 18Ме), 2,02 (1Н, а, 913-4,7Гц, ОНТ1І3); 1,76-1,87 (4Н, т, Нбр, 19Ме); 1,60 (1Н, 8, ОНТ); 1,17 (ЗН, в, 17Ме), 1,09 (ЗН, 6 9У7сСНо-74Гуц, 7СНУ); 1,04 (ЗН, з, 16Ме), 0,96 (9Н, Її, УСНо(ТЕ5)-8,0Гц, СНЗ(ТЕ5)); 0,52-0,62 (6Н, т, 79 СНА(ТЕЗ5)).

Б Й й І ний с а з се - рн що ри ж з Ко сн ве вок ьо Вовк чИ я)

ВЕ ж соя шо че о 2-О-МОР-3'-десфеніл-3'-(2-фурил)-10-триетилсиліл-7-пропіоніл таксотер. До розчину, який містить 493мг (0,690ммоль) 10-триетилсиліл-10-деацетил-7-пропіоніл бакатину І в 4мл безводного ТНЕ при температурі -459С со зо В атмосфері азоту, додали 0,72мл (0,72ммоль) 1М розчину ГІНМО5 в ТНЕ. Через 0,5 години додали розчин 26Змг (0,814ммоль) бБ-Лактаму (висушеного перед тим, як було вказано раніше) в 2мл безводного ТНЕ. Суміш - нагріли до температури 02С і через 2 години додали О,5мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію. ю

Суміш розвели в 5Омл етилацетату та двічі промили 50-ма мл сольового розчину. Органічну фазу висушили над сульфатом натрію та зконцентрували під зниженим тиском до отримання жовтуватого сухого залишку. Сухий о з5 залишок рекристалізовали шляхом розчинення його при кип'ятінні в 12мл суміші 1:5 етилацетату та гексану з ї- наступним охолодженням до кімнатної температури, що дало вихід 627мг (8895) білого кристалічного порошку.

Випарювання маточного розчину дало 9бмг матеріалу, який рекристалізували, як вказано вище, в 2мл суміші 1:5 етил ацетату та гексану, що дало додатково 4бмг (690) білого кристалічного порошку. Загальний вихід після рекристалізації був 9495. Випарювання маточного розчину дало 4бмг матеріалу, який очистили колончатою « Хроматографією на силікагелі, що дало додатково 20мг (395) продукту. Тпл 2007-2092; (ар? -30,0 (с 5,0, - с метанол); "Н ММЕ (СНСІз, 400МГц) а (ррт.): 8,09-8,11 (т, 2Н); 7,58-7,61 (т, 1Н); 7,47-7,51 (т, 2Н); 7,39 в (а 9-08гц, 1Н); 6,34 (аа, 0-32; 1,6Гц, 1Н); 626 (а, 9-32Гц); 6,14 (аа, о-8,8; 8,8ГЦц, 1Н); 5,71 (а, я У-6,8ГцЦ, 1Н); 5,47 (аа, 9-10,0; 7,2ГЦ, 1Н); 5,30-5,36 (т, 2Н); 5,28 (в, 1Н); 4,95 (а, 9-7,6Гц, 1Н); 4,33 (а,

У-8,0Гц, 1Н); 4,19 (а, 0-8,4Гуц, 1н); 4,03 (а, 90-6,8ГЦ, 1Н); 2,83 (в, ЗН); 2,55 (ада, о-17,2; 9,6; 7,6Гц, 1Н); 2,50 (в, ЗН); 2,20-2,40 (т, 2Н); 2,28 (а, 9У-7,6ГЦ, 2Н); 1,95 (в, ЗН); 1,84 (даай, о-14,8; 10,8; 2Гц); 1,80 (в, -і ЗН); 1,67 (8, 1Н); 1,39 (в, 9Н); 1,32 (в, ЗН); 1,21 (8, ЗН); 1,20 (в, ЗН); 1,74 (в, 3); 1,09 (5 -7,6Гц, сл ЗН), 0,93-0,99 (т, 9Н); 0,50-0,65 (т, 6Н). і-й з фути п. вівса ру г. ТУ - 20 т НД Шо: ШШШ: Я сь ШИН НИ

ЕЕ З ДИ р. Ей а ще ще ЗЩЙ «о ЗМОВ і У -в че

Ф тебя "й ше ка 3-Десфеніл-3'-(2-фурил)-7-пропіоніл таксотер. (1393) До розчину, який містить 20бмг (0,199ммоль) 2-О-МОР-3'-десфеніл-3-(2-фурил)-10-триетилсиліл-7-пропіоніл таксотеру в 1,7мл піридину та 5Б4мл бо ацетонітрилу при 02С, додали 0,80мл (2,0ммоль) водного розчину, що містить 4995 ТНЕ. Суміш витримали в нагрітому до кімнатної температури стані протягом 14 годин, після чого розбавили 20-ма мл етилацетату та тричі промили 2мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію, а потім вмл сольового розчину. Органічну фазу висушили над сульфатом натрію та зконцентрували під зниженим тиском, що дало 17Омг (10095) білого порошку. Напівфабрикат кристалізували в 2мл розчину (СНоСіо:гексан-1:1,7) з виходом 155мг (90,595) білих 65 Кристалів. Концентрування маточного розчину під зниженим тиском дало 15мг матеріалу, який рекристалізували з використанням 0,2мл суміші 1:1,7 хлористого метилетилену та гексану, що дало додатково 11мг (7,590) білих кристалів. Загальний вихід після рекристалізації був 9895. Т пл-150-1522С; (а|р2? -27,0 (с 5,0, метанол); Анал. розраховано для С./4НьБМОч6:0,5Н20: С, 61,18; Н, 6,48. Виявлено: С, 61,40; Н, 6,65. "ІН ММ (СНСЇІз, 500МгГц) а (ррт): 8,11 (а, 9-7,5Гц, 2Н); 7,61 (аа, 0-75; 7,5гу, 1); 7,50 (аа, 0-80; 7,5Гц, 2); 7,41 (а, 9-1,0Гц, 1Н); 6бз8 (да, ю-3,0; 2,0Гц, 1Н); 6,33 (а, 9-3,5Гц); 622 (ай, ю-9,55 9,5Гц, 1); 5,69 (а, 9-7,0Гц, 1Н); 5,49 (аа, о-11,05 7,5Гц, 71Н); 5,35 (а, 9-9,5Гц, 1); 5,33 (а, 9У-1,5Гц, 1); 5,25 (а, 9-9,5ГЦ, 1Н); 4,94 (а, 3-8,5Гц, 1Н); 4,71 (аа, 0-55; 2,0Гц, 71); 4,33 (а, 9-8,5Гц, 1Н); 421с(а, ю9-8,5Гуц, тн); 4,01 (а, 9-6,5Гц, 1); 3,97 (а, 9-1,5Гу, 1Н); 3,30 (а, 9-5,5ГЦ, 1Н); 2,54 (ада, 0-16,55 9,55 7,0ГЦ, 1); 2,41 (в, ЗНО; 2,37 (аа, о-15,0; 90Гу, 71Н); 2,30 (аа, о-17,55 95Гц, 18); 2,25 (а, 9У-7,5ГЦ, 2Н); 1,96 (в, ЗН); 1,93 (ааа, 70. 4щ14,5; 11,0; 2,5ГЦ); 1,85 (5, ЗН); 1,64 (в, 1Н); 1,36 (в, 9Н); 1,23 (в, ЗН); 1,10 (ї, 9-7,5Гц, ЗН).

Приклад 2

Процедури, описані в Прикладі 1, були повторені, але р-лактам Прикладу 1 було заміщено іншими відповідно захищеними р-лактамами, щоб приготувати серію сполук, які мають структурну формулу (13) та комбінації замісників, що наведені в наступній таблиці. - ст. . пт НО. . ши 0 Я й. й ше т см т во. й кВ : о кун м юю з - « 4 з с . г» - сл т --9 є о ю 5 дв 4106 3-РуСо- 2-тієніл еЕСОО-

о і см 5 о о з м ю ю зв а « 2 2 - хз» 47 о, сл й ї с» Приклад З

Способами, що описані в Прикладі 1 та будь-де в цьому описі, можуть бути приготовані наступні специфічні таксани, що мають структурну формулу 14, де К. є таким, як це раніше визначено, включно і таким, де К; є 59 К/аОсСо0о-, а Ка є (ї) заміщений чи незаміщений С» до Св алкіл (лінійний, розгалужений або циклічний), такий

ГФ) як метил, етил, пропіл, бутил, пентил, чи гексил, (її) заміщений чи незаміщений С» до Св алкеніл (лінійний, 7 розгалужений або циклічний), такий як етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, чи гексеніл; (ії) заміщений чи незаміщений Со до Св алкініл (лінійний або розгалужений), такий як етиніл, пропиніл, бутиніл, пентиніл, чи гексиніл; (мм) заміщений чи незаміщений феніл; або (М) заміщена чи незаміщена гетероароматична група, така як бо фурил, тієніл чи піридил. Замісниками можуть гідрокарбіл або будь-який із замісників, що містять гетероатом, які вибрані з групи, що включає гетероцикло, алкокси, алкенокси, алкінокси, арилокси, гідрокси, захищену гідрокси, кето, ацилокси, нітро, аміно, амідо, тіол, кеталь, ацеталь, сладноефірні та прості ефірні групи, але не фосфоровмісні групи. б5 ж т

Бод: ї їж: т и ВШ

У Де г. з Меси де ІН й он ШИ ша Х т і Зділюй ОК ж

З я СЕ й . ве сао Же у т.

НЕ яко Збопенитнииде дО Ди иля и :. пір таких лЯх іврит,

ІївВиОСО- 2-фурил касСОО-

ІївВиОСО- З-фурил касСОО- - фур а Кк наго. « - весоо. п

Васоо. ч всоо. 1 - 1 2-гиСО- 2-фурил васоо- - 2 2-ЕиСО- 3-фурил васоо-

Фе а 2-гисо. алея 11111100 всю. г-гисо. бли 11111111 двосоо. 55000 (косо. Злвидит 11111100 всоо- о 2-гисо. ялвди 11111100 всоою. 2-гисо. збут 00011110 всоо- з 2-гисо. опо 11111100 всоо- 2-гисо. циклолропі 01111110 васоо. 7 ржосо. митобути 00111110 Васю. г-гисо. милолентмя 11111100 овосоо. 2-гисо. Фени 11111100 двсою. 2-тпсо- 2-фурил Васоо- 65 2--пСо- З-фурил касСОО- 2-тпсо- 2-тівніл Васоо-

; ю

Я

2 сч 25 о о з» г ою ю т їх и, з с г» - - в сл ч я й, з о ю в з

Сдн7Со- циклобутил касСОО-

; ю

Я

» сч 2 о с » г. ю ю » т «

И. - - г» -7 т сл 9 йх з о ю во в

ІРГОСО- З-піридил касСОО-

; ю

Я

» сч 2 о с » г. ю ю » т ч 40 з с . » 1 - сл о, 4» с» зв

Ф. т во 65 2--пСо- ізопропіл еЕСОО-

2-РуСсо- 2-фурил еЕСОО- 2-РуСсо- З-фурил еЕСОО- г-вусо- блєйт 11111111 всою. г-вусо- іобутня 11111111 всо- 2-Русо- еніл ЕСОО-

У

3-РуСо- 2-фурил еЕСОО- 3-Русо- З-фурил ЕСОО- 25. врусо. іобутн 00000000 дво. о 3-РусСо- еніл ЕСОО-

У

4-РусСо- 2-фурил еЕСОО- ю 4-РусСо- З-фурил еЕСОО- і - гРусо- алівидил о 11111111 всою- гРусо. тевувни 11111100 всоо « . ї» «гусо. циклолентил 00000000 дво.

СаНн7СО- З-фурил ЕСОО-

СаНн7СО- еніл ЕСОО-

Ф)

ЕЮСО- З-фурил ЕСОО- восо. яліидил 00111111 дво. кОсо- циклопентил ксСОо-

ЕюСсО- феніл -22- ЕСОО- іриесСо- 2-фурил еЕСОО-

йшесої 11111100 обун 11111110 дво їриесо- еніл - йшесої 111111111111111111дфенл 11111111 двсоо ше 00000000 шив 1 всоо сч 250івію 11111100 двиклоленти 11111111111111111110101всоо. о в.

ІРГОСО- З-фурил еЕСОО-

Ргосо- Зленл 11111111 двсоо.

Ро: Злівйдня 1 всоо « . г» Ргосо- іопрогл 11111100 дво. і-й пРГОСО- 2-фурил еЕСОО- 1 пРГОСО- З-фурил еЕСОО-

ПРОСО. іобутни 00001110 дво. во пРГОСО- Фен 11111111 дво. пРєРГСО- циклопропіл еЕСОО-

пРєРГСО- циклобутил пРГСО- ксОО- чн ння ин : го- - ЕСОО- феніл ЕсСОО.

Приклад 4 -

Способами і , що описані в Прикладі а таксани, що мают р ді 1 та будь-де в цьому описі, можуть б гідрокси. в ь структурну формулу 15, де в кожній із серій ( ст ути приготовані наступні специфічні ; а К7 є таким, як рані ій (тобто кож ові , ніше визначено, в ; на з серій від "А" до "К" переважно незаміщений ; в тому числі В; є В/8ОСОО- замі ) Ко є езаміщений, С : ння т гла ,а Ка є (і й : о до Св алкіл (лінійний та Є (І) заміщений чи неза й пентил, чи гексил; (ії і ний, розгалужений чи чний в міщении, ії) з м . ій цИКлІЧНИЙ . розгалужений чи иИслічнИй таки чи незаміщений, переважно незаміщений вся як етит пропіл, бутил, у й), такий як етені : б о2 до алкеніл (лінійний незаміщений, пер іл, пропеніл, бутеніл : 8 (лінійний, , еважно незаміщений ' ; пентеніл, чи гексеніл; (Ії і й ! ий, Со» до С ці пий ' еніл; (ії) заміщен пропиніл, бутиніл і б Со до Св алкініл. (лінійний щений чи ; пентиніл, чи гексиніл; (і і ий чи розгалужений й . ніл; (їм) з - . ужений), такий як Я

М) замі , ' ; аміщений чи неза - етиніл іх щена чи незаміщена, пере ! міщений, переважн іщений : важно незам ' о незаміщений, феніл;

В сполуках серій " ' іщена, гетероаром " феніл; або серій "А", якщо не " роматична група, така я гені й . вказано інше, Х ' к фурил, тієніл, чи пі заміщений чи незамі В ; Хо Є таким, як рані ' , Іридил. міщений фурил, тієні ! ; як раніше визначено. Кра . ніл, чи піридил, Х : й . Краще, якщо гетероцикл феніл, чи нижчий алкі ' ' ридил, Хіо є заміЩщени : м ц ое кіл (наприклад, т й чи незаміщени ієні : ет-бутил), а В щений фурил, тієніл

В сполуках їй " що а К; та Ко кожен ; " Придил серій "В", якщо н і 10 мають бета стереохімі і : ! е вказано інше, Х реохімічну конфігурацію гетероцикло ! е, Хо та Род є т . цію. є переважно заміщений , га акими, як раніше й й ий чи незамі я 2, ' визначено. Кра е незаміщений фурил, тієніл, пі щений фурил, тієніл, чи пі ще, якщо ; тієніл, піридил, фені " , ; чи піридил, Хо є пе : - й У іл, чи НИЖЧИ : б Ачо реважно заміщени чи незаміщений БД ' , й алкіл (наприкла, и чи ил ; . д, т ет-бут . конфігурацію фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, а К а й утил), Коа, є переважно заміщений . ' 7 10 кожен мають бета гм

В сполуках сп стереохімічну серій "С", якщо н Я е вказано інше, Х ов Гетероцикло є переважно заміщений чи незаміщений фур! Коа є такими, як раніше визначено. Краще, якщо незаміщений фурил, тієніл, пі урил, тієніл, чи пі | ' . тієніл, піридил, фені и , ; чи піридил, Хо є пе і - с і й іл, чи НИЖЧИ : б Ачо реважно заміщени чи незаміщений ета , й алкіл (наприкла, и чи ил . д, т ет-б . конфігурацію фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, а Кк, в та Кк утил), Коза є переважно заміщений і) . ' Ше) 10 Кожен мають б імі

В сполуках серій "0" та "Е", якщо ета стереохімічну , не вказано інше зр Гетероцикло є переважно заміщений чи незаміщений ф Хо та є таким, як раніше визначено. Краще, якщо незаміщений фурил, тієніл, пі урил, тієніл і | ' л, тІіЄНІЛ, ПІРИДИЛ ; ' чи пірРИДИЛ х є пе ; Ге) " ' еніл, чи ти . мо реважно замі й р)тав ; феніл, нижчий алкіл щений чи 1о Кожен мають млі й (наприклад, трет- :

В сполуках серій "Е" бета стереохімічну конфігурацію. у трет-бутил), а К;, Ко (тільки серії ї- , якщо не вказано ін гет " ше, Х в. й й ероцикло є переважно заміщений чи незаміщений фури Ка є такими, як раніше визначено. Краще, якщо й заміщений ги й ил, тієніл і Й ' фурил, тієніл, піридил, фені ' ; чи піридил, Хо є : й еніл чи нижчий . їмо переважно заміЩщен Й юю чи незаміщений вціл піоМг й алкіл (наприкла щений чи ил . д, т ет-б т . конфігурацію фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, а Кк; в та Кк утил), Ка є переважно заміщений ч- . , пе) 10 кожен мають бет імі

В сполуках я" а стереохімічну серій "с", якщо н Я е вказано інш ге е, Хо т Я і тероцикло є переважно заміщений чи незаміщений фур, На є такими, як раніше визначено. Краще, якщо езаміщений ІДИ ил, тієніл, чи пі ) ' фурил, тієніл піридил, фені ' ; чи піридил, Хо є ; і й еніл, чи нижчий алкі ; Хіо є переважно заміщений « чи незаміщений АНТ , ий алкіл (наприкла, щений чи ил . д, т ет-б . с конфігурацію фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, а В, в га в утил), Коа є переважно заміщений у и . ' Ше) 10 Кожен мають б імі з» В Щ ета стереохімічн и сполуках серій "Н" У , якщо не вказано ін пе : - ше, Х є так . й реважно замішений чи незаміщений фурил іє й им, як раніше визначено. Краще, якщо гетероцикло є ил, тієніл, пі ; ' ; піридил, Х і

ФУРрИЛ, ; піридил, феніл, чЧ їй у Ато є переважно з й . й , Чи нижчий алкіл аміщений чи незамі й -1 незаміщений фурил, тієніл, пі (наприклад, трет-б щений є . , утил), КК. . й конфігурацію рил, ніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, а К; та в й є переважно заміщений чи

В . ' то кожен мають бета стереохімі і сполуках серій "І" реохм ну л якщо не вказано і інше, Х ге та і 1 пн є переважно заміщений чи озаміщений фури Є такими, як раніше визначено. Краще, якщо міщений ф гені Я л, тієніл, чи пі І ' урил, тієніл, п : ; чи піридил, Х й -1 ' , ; піридил, феніл, чи ни й й у АХло є переважно замі й чи незаміщений ф ієні ' жчий алкіл (наприкла, щений чи урил, тієніл, пі : д, трет-бутил), К . й 4) конфігурацію , ; піридил, феніл, чи нижчий алкіл, а К; та К ожен тік ть бета ст замиценин

Я 10 мають бета ст імі

В сполуках а ереохімічну серій 7", якщо не : вказано інше, Х гет й та Я еземіщени є переважно заміщений чи незаміщений фури Є такими, як раніше визначено. Краще, якщо аміщений ієні : л, тієніл і " ' фурил, тієніл, піридил, фені ' ; чи піридил, Хо є !

Й ій еніл, чи нижчий ; мо переважно заміщен Й чи незаміщений ема , ий алкіл (наприкла, щений чи ил . д, т ет-б . о конфігурацію фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, а В, е га е утил), Кга є переважно заміщений . , пи 10 Кожен мають бета "мі

Що стереохіміч ко В сполуках серій "К" НУ їй "К", якщо не в і казано інше, Х гет ! Кк : не ероцикло є переважно заміщений чи незаміщений фури Коа є такими, як раніше визначено. Краще, якщо заміщений їецні : ил, тієніл і ! ' 60 фурил, тієніл, піридил, фені ! ; чи піридил, Хо є !

Й ій еніл, чи нижчий ; мо переважно заміщен Й чи незаміщений вціт піт ' ий алкіл (наприкла, щений чи ил . д, т ет-б . конфігурацію фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, а Кк, в та Кк утил), за є переважно заміщений . , пи 10 Кожен мають бета "мі

Й І стереохімічн

Будь-якими замісниками кожного з Хз, Хв, Ко, К в У містять гетероатом, ви брані з групи за 5 7 та Ке можуть бути гідрокарбіл або будь-які заміс гідрокси, зах і ' ючає гетероцикло ники, що 65 ' ищену гідрокси, кето у алкокси, алкеноке і

М ацилокси, ніт й й , и, алкінокси, арило складноефірні гі і ' ' ро, аміно, амідо, тіол "ар кси, фірні групи, але не фосфоровмісні групи. , , ; Кеталь, ацеталь, прості ефірні та з Її п "шо в ат. - . че о АеЖ 2 Од я, я 17777521 1,1 р мом бою пев 17707111 небо дою 50600 син ш НН НсЗН нн сн НК;

ИН: с т НН НН сс НН СН СН мо бок 0 нниемв ясне сровани описок 19 зо (бохо 00 ями нсеинщем сосвали мою сеоо 09000 0 67 боннкю пишний инеимщенн овали ОО щеооо (всю 09111 мо (боохю нище жсеинщемя сосвстюти мою сеоо 09 зо (бохю 0 нмшенй нсеинщемя сосвслюни мою сессо 0190О з оолнхю змен итеимшщемя сосванни ОО висоо о сежосо 060К0Ю тшомо00 ооо 0 тмщеня иненмщеннстсвани ОО Висоо бю 090 м0оохю 0 нмщеня итеимщеми сосвялни носової 06 мо бом о нншев юєш сговажня писоо свою 0191 сс: сн сс НН зн нн с ос: с нн сс НС: НИ сн сн

Фо зони кю 00000000 висою шею 019

ФОов0ооокю ямиему жсетщенисосьяхи всю ласо 06

Р» 60000оохю 0 нмщеня итюнищемасосьяи висо осо 060 00 солнхю нмщеня итеимщеми сосвяли нос ласо 06 тов (бохо нище итенмищеннсосьснтя висо вою 060

Зв 0бохю 00 нище жсеинщемя сосвслюня мою пис 09

Фо боже нище тещі сторони песоо пас 101 во (боохю пишні жсеинщетия сосватжни о бмсоо пис 19

Фоооови (бохо 00 пншемиитеюниемя стсвални асо тис 090

Щоб ве оон ямщемя нсеютинетя сосьяяюни висо осо 06 с - о м й б5 |р1 -СООХ 10 гетероцикло КтасСОо- СвбнНБСОО- он Нн

; 05 оон 0 нмшщеннй зи мемищеннй сосвалки ОО Втсоо 0 сонюою: он 05000 оохю 00 нмшеннй зи еммщеннй сувалени ОО Втсоо 0 соноою: он п 790000 бонкю 0 знищений зи неемшщений сосваяня ОО теооо бно он вОбоохю 00000000 сою бонююют 00000000 шов 0 (бохю 00 вер 00000000000000000вооо: 0 сонеою 09000000 вооохнюю олеюаю 00000000 асою бонюою 00000000 вО0оохю 0 нищенр чи земних стсвалія 00 тео 0болюсю 00000003 то бохо 00 (нмщенй и зенмщений сусвалют 0 Ввобо бен 00000000 ду БО помножений исенмщенй сусвани ооо 0бвнюою 00000005 вО000боохю 0 (нмщенй и зенмщений сусватеня Ввобо бен 00 тво бохо 00 (нмщенй и зенмщений сусватеня Ввобо бен 00000

БО оохню 0 нмшщеннй и мемищеннй усвалени Втсоо сонюою: 00

БО 000 0 нмшщенй и емищеннй ссвалюни Атсоо осно: 0 он ЄМ 26 ви 0охю 00 нищений и зенюищений сусватни (Всоо; сенс 090 те боях 0 (нмщений и зенмщений сусвалени ОО Ввобо бен 00000000 о з» г ою ю т їх и, з с г» 7 в сл ч я й, з о ю в з

І! -СООХ 10 гетероцикло КтасСОо- ЕоаСОО- в) он

ТИН НН ЗНО сс ЗНО сс НИНІ СИН сх

СОННИХ Не УНН С ЗНО сс ЗНО с сх ною 0 сямшений и неюмщений сували ооо паю 00000000 55. бохю юмшенийчичеюміщений ббвалю 0 Втооо 0 бебо 00900000 50 оокнкхю емщений чи неемщеннй соваліи ллосо пас 00000000 т0000охю емщений чи неемщеннй боСвалени осо Вас 00 600000охю 0 емщени чи неемщеннй боСвалени ллосо Ввооо 000 т 000 (бок вміщений и нетюмшщети бсвстеня Веооо Вес 00000000 по00000охю сямщений и неюміщений сосвални ооо паю 00000000 п000007боюю 000 сямщений и неюмщений сосвални ооо паю 00000000 й? СОМ семи и неюміщений сосвални Я-ооо паю 00900000

Я о сч 2 о о » г. ю ю » т їх и з - Приклад 5 "» Цитотоксичний тест формування колонії клітин пробірним аналізом іп Міго

Чотириста клітин лінії НСТ 116 помістили в 6б0О-ти міліметрові чашки Петрі з 2,7мл живильного середовища (модифіковане середовище МакКоя ба, що містить 1095 ембріональної сироватки теляти та 10бодиниць/мл -І пеніциліну і 100г/мл стрептоміцину). Клітини інкубували в СО» інкубаторі при температурі 372С протягом 5 годин для прикріплення до дна чашок Петрі. Сполуки, визначені в Прикладі 2, були свіжоприготовлені в середовищі з й десятикратною остаточною концентрацією, після чого О,Змл розчину цього матеріалу добавили до 2,7мМл (9) середовища в чашці. Клітини затим інкубували разом з ліками протягом 72 годин при температурі 37 26. -1 50 Наприкінці інкубації середовище, що містить ліки, декантували, чашки промили 4мл збалансованого сольового розчину Хенкса (НВО), додали 5мл свіжого середовища та повернули чашки до інкубатора для формування сб» колоній. Через 7 днів перелічили колонії клітин за допомогою лічильника колоній. Вирахували виживання клітин та встановили значення ІДБО (концентрація ліків, яка призводить до 5095-го інгібування утворення колоній) для кожної сполуки, що тестувалась. о ю доцеткт| 056 во б5 1424 «1 о і сч 2 о

Фо з м ю ю з ц « б з є

І» в - с с я с зв о ю во 65 я 28: то 5202 «10

Приклад 6

Приготування мікстур для перорального застосування

Мікстура 1: Протипухлинну сполуку 1393 розчинили в етанолі у форму розчину, що містить 14Омг сполуки на 70 1мл розчину. До розчину додали при помішуванні таку ж кількість розчину Кремофор ЕЇ (Стеторпог? ЕЇ), щоб отримати розчин, який містить 7Омг сполуки 1393 на їмл розчину. Цей розчин розбавили, використовуючи 9 масових часток сольового розчину, до форми фармацевтично прийнятної для застосування пацієнтом мікстури.

Мікстура 2: Протипухлинну сполуку 1458 розчинили в етанолі у форму розчину, що містить З1Омг сполуки на 1мл розчину. До розчину додали при помішуванні таку ж кількість розчину Кремофор ЕЇ (Стеторпог? ЕЇ), щоб /5 тримати розчин, який містить 155мг сполуки 1458 на мл розчину. Цей розчин розбавили, використовуючи 9 масових часток сольового розчину, до форми фармацевтично прийнятної для застосування пацієнтом мікстури.

Мікстура 3: Протипухлинну сполуку 1351 розчинили в етанолі у форму розчину, що містить 145мг сполуки на 1мл розчину. До розчину додали при помішуванні таку ж кількість розчину Кремофор ЕЇ (Стеторпог? ЕЇ), щоб отримати розчин, який містить 72,5мг сполуки 1351 на Тїмл розчину. Цей розчин розбавили, використовуючи 9 гр Масових часток сольового розчину, до форми фармацевтично прийнятної для застосування пацієнтом мікстури.

Мікстура 4: Протипухлинну сполуку 4017 розчинили в етанолі у форму розчину, що містить 214мг сполуки на 1мл розчину. До розчину додали при помішуванні таку ж кількість розчину Кремофор ЕЇ (Стеторпог? ЕЇ), щоб отримати розчин, який містить 107мг сполуки 4017 на мл розчину. Цей розчин розбавили, використовуючи 9 масових часток сольового розчину, до форми фармацевтично прийнятної для застосування пацієнтом мікстури. сч 25 Мікстура 5: Протипухлинну сполуку 1393 розчинили в 10095 етанолі, післе чого змішали з такою ж кількістю розчину Кремофор ЕЇГ (Стеторпоге ЕЇ), щоб отримати розчин, який містить 7Омг сполуки 1393 на мл розчину. (о)

Цей розчин розбавили, використовуючи 9 масових часток ЮООбМУ (водний розчин, що містить 5 масових процентів декстрози) або 0,995 сольового розчину, до форми фармацевтично прийнятної для застосування пацієнтом мікстури. 30 Приклад 7 о

Приготування суспензії для перорального застосування, що містить сполуку 1393 в.

Композиція для перорального застосування на основі протипухлинної сполуку 1393 була приготована ю суспендуванням 25мг сполуки 1393 у вигляді тонкої пудри в мл носія, що містить 190 карбоксиметилцелюлози (КМЦ) в деіонізованій воді ІФ) 35 Приклад 8 їч-

Приготування таблетки для перорального застосування, що містить сполуку 1393

Протипухлинну сполуку 1393 (100мг) розчинили в метиленхлориді (2мл) та додали розчин (1О0Омг)

Кремофору ЕГ. (Стеторпоге ЕЇ) Метиленхлорид випарували у вакуумі з одержанням склистої маси. До склистої маси додали мікрокристалічну целюлозу (бОбОмг), все це перемішали до форми пудри, з якої приготували « таблетку. -о

Приклад 9 с Приготування емульсій для перорального застосування, що містять сполуку 1393 :з» Емульсія 1: Протипухлинну сполуку 1393 розчинили в 10095-му етанолі у форму розчину, що містить 40мг сполуки 1393 на мл розчину. Розчин розбавили при помішуванні з 19 масовими частками Ліпозину І! (І ІрозупФ

І) (2090) до форми емульсії для парентерального застосування, що містить 2мг сполуки 1393 на 1мл емульсії. -І Емульсія 2: Протипухлинну сполуку 1393 розчинили в 10095-му етанолі у форму розчину, що містить 40мг сполуки 1393 на мл розчину. Розчин розбавили при помішуванні з 19 масовими частками Ліпозину ПІ (І ірозупФ о ПІ) (296) до форми емульсії для парентерального застосування, що містить 2мг сполуки 1393 на мл емульсії. сл Емульсія 3: Протипухлинну сполуку 1393 розчинили в 10095-му етанолі у форму розчину, що містить 40мг 5р сполуки 1393 на мл розчину. Розчин розбавили при помішуванні з 9У масовими частками Ліпозину ПІ (І Ірозупе - ПІ) (295) до форми емульсії для парентерального застосування, яка містить 4мг сполуки 1393 на мл емульсії. «со Приклад 10

Приготування розчинів для перорального застосування, що містять сполуку 1393

Розчин 1: Протипухлинну сполуку 1393 розчинили в 10095-му етанолі у форму розчину, що містить 140мг вв сполуки 1393 на мл розчину. Розчин розбавили при помішуванні такою ж кількістю розчину Кремофор ЕЇ!. (СтеторпогФ ЕЇ), після чого розбавили з У масовими частками нормального сольового розчину до форми (Ф) розчину для парентерального застосування, який містить 7мг сполуки 1393 на мл розчину.

ГІ Розчин 2: Протипухлинну сполуку 1393 розчинили в 10095-му етанолі у форму розчину, що містить 140мг сполуки 1393 на їмл розчину. Розчин розбавили при помішуванні такою ж кількістю розчину Кремофор ЕЇ. во (СтеторпогФ ЕЇ), після чого розбавили з 4 масовими частками нормального сольового розчину до форми розчину для парентерального застосування, який містить 11,7мг сполуки 1393 на мл розчину.

Розчин З: Протипухлинну сполуку 1393 розчинили в 10095-му етанолі у форму розчину, що містить 140мг сполуки 1393 на їмл розчину. Розчин розбавили при помішуванні такою ж кількістю розчину Кремофор ЕЇ. (СтеторпогФ ЕЇ), після чого розбавили з 2,33 масовими частками нормального сольового розчину до форми де розчину для парентерального застосування, який містить 16,27мг сполуки 1393 на мл розчину.

Claims

Формула винаходу

1. Таксан, що має формулу: ще Вело о 70 Де ЗІ ря о гу он ще Ф, е ва но Ж и о; Ас де К»о є ацилокси; Кк; Є к/аСОО-; Ка є гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл чи гетероцикло, причому вказаний гідрокарбіл чи заміщений гідрокарбіл містить атоми вуглецю в альфа- та бета- положеннях сч 29 відносно атома вуглецю, замісником якого є К/7а, а заміщений гідрокарбіл є заміщеним групою, що вибраназ (У галогену, гетероцикло, алкокси, алкенокси, алкінокси, арилокси, гідрокси, захищеного гідрокси, ацилокси, нітро, ціано, тіолу, кеталей, ацеталей та ефірів; К» є кето, гідрокси чи ацилокси; Ко є гідрокси; о Ка є гідридо чи гідрокси; ч- Хз є заміщений чи незаміщений алкіл, алкеніл або алкініл чи гетероцикло; Хв'є -СОХ.о, -СООХ о або -СОМНХо; о Хо є гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл чи гетероцикло; та юю Ас є ацетил. Зо 2. Таксан за п. 1, в якому К74 є заміщений або незаміщений С» - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл. т

З. Таксан за п. 2, в якому Хз є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, 3- тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, Сі - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл.

4. Таксан за п. 2, в якому Хв є -СОХ.о, а Хо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, « З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є -«СООХ о, а Хо З 70 в заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл.

с 5. Таксан за п. 2, в якому Хв є -СОХо, а Х:о є феніл, або Хо є -СООХ 0, а Хо є трет-бутил. "з 6. Таксан за п. 2, в якому К.4 є гідридо.

7. Таксан за п. б, в якому Хз є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл.

8. Таксан за п. 6, в якому Хв є -СОХ.ою, а Хо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, - З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є -«СООХ о, а Хо 1 є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл.

9. Таксан за п. 6, в якому Хв є -СОХ.о, а Хіо є феніл, або Хв є -СООХ о, а Хо є трет-бутил. і-й 10. Таксан за п. 2, в якому К» є бензоїлокси. -І 20 11. Таксан за п. 10, в якому Хз є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл. с» 12. Таксан за п. 10, в якому Хв є -СОХ.о, а Хо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є -СООХ 40, а Хо є заміщений чи незаміщений С. -Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со -Св алкініл. 99 13. Таксан за п. 10, в якому Х» є -СОХ.о, а Хо є феніл, або Хо є -СООХ.о, а Хо є трет-бутил. ГФ) 14. Таксан за п. 2, в якому К.4 є гідридо, а Ку» є кето. юю 15. Таксан за п. 14, в якому Хз є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл.

16. Таксан за п. 14, в якому Хв є -СОХ.о, а Хо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 60 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є -СООХ 40, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл.

17. Таксан за п. 14, в якому Х5 є -СОХ.о, а Хо є феніл, або Хо є -СООХ.о, а Хо є трет-бутил.

18. Таксан за п. 2, в якому Ко» є бензоїлокси, а Ко є кето.

19. Таксан за п. 18, в якому Хз є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св бо алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл.

20. Таксан за п. 18, в якому Хв є -СОХ.о, а Хо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є -СООХ 40, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл.

21. Таксан за п. 18, в якому Х5 є -СОХ.о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ 0, а Хо є трет-бутил.

22. Таксан за п. 2, в якому К.4 є гідридо, а К»о є бензоїлокси.

23. Таксан за п. 22, в якому Х»з є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл.

24. Таксан за п. 22, в якому Хв є -СОХ.о, а Хо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 70 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є -СООХ 40, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл.

25. Таксан за п. 22, в якому Х5 є -СОХ.о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ 0, а Хо є трет-бутил.

26. Таксан за п. 2, в якому К.4 є гідридо, Ку є кето, а Ко є бензоїлокси.

27. Таксан за п. 26, в якому Хз є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св /5 алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл.

28. Таксан за п. 26, в якому Х5 є -СОХ.о, а Хо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є -СООХ 40, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл.

29. Таксан за п. 26, в якому Х5 є -СОХ.о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ 0, а Хо є трет-бутил.

ЗО. Таксан за п. 1, в якому Ка є Со - Св алкіл.

31. Таксан за п. ЗО, в якому Хз є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл.

32. Таксан за п. ЗО, в якому Х5 є -СОХ.о, а Хіо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є сч дв 7 СООХ о, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл.

33. Таксан за п. ЗО, в якому Хв є -СОХ.о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ.0о, а Хо є трет-бутил. і)

34. Таксан за п. ЗО, в якому К.4 є гідридо.

35. Таксан за п. 34, в якому Хз є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл. с зо 36. Таксан за п. 34, в якому Х5 є -СОХ.о, а Хіо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Х5 є - -СООХ 40, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл. ю

37. Таксан за п. 34, в якому Хв є -СОХ.о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ.0о, а Хо є трет-бутил.

38. Таксан за п. 30, в якому К» є бензоїлокси. Щео,

39. Таксан за п. З8, в якому Хз є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св ї- алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл.

40. Таксан за п. 38, в якому Х5 є -СОХ.о, а Хо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є -СООХ 40, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл. «

41. Таксан за п. 38, в якому Хв є -СОХ.о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ 0, а Хо є трет-бутил. з с 42. Таксан за п. ЗО, в якому К.4 є гідридо, а Ко є кето. . 43. Таксан за п. 42, в якому Х»з є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св а алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл.

44. Таксан за п. 42, в якому Х5 є -СОХ.іо, а Хто є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є -І -СООХ 40, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл.

45. Таксан за п. 42, в якому Х5 є -СОХ.о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ 0, а Хо є трет-бутил. 1 46. Таксан за п. 30, в якому К» є бензоїлокси, а Ку є кето. с 47. Таксан за п. 46, в якому Х»з є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св 5ор алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл. Ш- 48. Таксан за п. 46, в якому Хв є -СОХ.о, а Хо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 4) 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є -СООХ 40, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл.

49. Таксан за п. 46, в якому Х5 є -СОХ.о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ 0, а Хо є трет-бутил.

50. Таксан за п. ЗО, в якому К.4 є гідридо, а Ко є бензоїлокси.

51. Таксан за п. 50, в якому Хз є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св Ф) алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл. ка 52. Таксан за п. 50, в якому Х5 є -СОХ.о, а Хіо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є бо 7 СООХ о, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл.

53. Таксан за п. 50, в якому Хв є -СОХ.о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ.0о, а Хо є трет-бутил.

54. Таксан за п. ЗО, в якому Ка є гідридо, К» є кето, а Ко є бензоїлокси.

55. Таксан за п. 54, в якому Хз є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл. 65 56. Таксан за п. 54, в якому Х5 є -СОХ.о, а Хіо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є

-СООХ 40, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл.

57. Таксан за п. 54, в якому Хв є -СОХ.о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ.0о, а Хо є трет-бутил.

58. Таксан за п. 1, в якому К/7Аа є етил.

59. Таксан за п. 58, в якому Хз є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл.

60. Таксан за п. 58, в якому Х5 є -СОХ.о, а Хіо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є -СООХ 40, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл. 70 61. Таксан за п. 58, в якому Хв є -СОХ.о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ.0о, а Хо є трет-бутил.

62. Таксан за п. 58, в якому К.4 є гідридо.

63. Таксан за п. 62, в якому Хз є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл.

64. Таксан за п. 62, в якому Х5 є -СОХ.о, а Хіо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є -СООХ 40, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл.

65. Таксан за п. 62, в якому Хв є -СОХ.о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ.0о, а Хо є трет-бутил.

66. Таксан за п. 58, в якому К» є бензоїлокси.

67. Таксан за п. 66, в якому Хз є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св 2о алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл.

68. Таксан за п. 66, в якому Х5 є -СОХ.о, а Хіо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є -СООХ 40, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл.

69. Таксан за п. 66, в якому Хв є -СОХ.о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ.0о, а Хо є трет-бутил. сч

70. Таксан за п. 58, в якому К.4 є гідридо, а Ку є кето.

71. Таксан за п. 70, в якому Хз є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св (8) алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл.

72. Таксан за п. 70, в якому Х5 є -СОХ.о, а Хіо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є с зо 7 СООХ о, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл.

73. Таксан за п. 70, в якому Х»5 є -СОХ.0о, а Х:о є феніл, або Хв є -СООХ 0, а Хо є трет-бутил. -

74. Таксан за п. 58, в якому К» є бензоїлокси, а К»о є кето. ю

75. Таксан за п. 74, в якому Хз є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл. о

76. Таксан за п. 74, в якому Х5 є -СОХ.о, а Хіо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, ї- 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є -СООХ 40, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл.

77. Таксан за п. 74, в якому Хв є -СОХ.о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ.0о, а Хо є трет-бутил.

78. Таксан за п. 58, в якому К.4 є гідридо, а Ко є бензоїлокси. «

79. Таксан за п. 78, в якому Хз є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св з с алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл. . 80. Таксан за п. 78, в якому Х5 є -СОХ.о, а Хіо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, и? 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є -СООХ 40, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл.

81. Таксан за п. 78, в якому Хв є -СОХ.о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ.0о, а Хо є трет-бутил. -І 82. Таксан за п. 58, в якому Ка є гідридо, К» є кето, а Ко є бензоїлокси.

83. Таксан за п. 82, в якому Хз є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св о алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл. с 84. Таксан за п. 82, в якому Х5 є -СОХ.о, а Хіо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є ш- -СООХ 40, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл. 4) 85. Таксан за п. 82, в якому Хв є -СОХ.о, а Х:о є фенил, або Хв є -СООХ 0, а Хо є трет-бутил.

86. Таксан за п. 82, в якому Хв є -«СООХ.0о, а Хо є трет-бутил.

87. Таксан за п. 86, в якому Хз є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св ов алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл.

88. Таксан за п. 86, в якому Хз є фурил чи тієніл. Ф) 89. Таксан за п. 86, в якому Хз є 2-фурил. ка 90. Таксан за п. 86, в якому Х» є 2-тієніл.

91. Таксан за п. 86, в якому Х»з є циклоалкіл. во 92. Таксан, що має формулу б5 ши ЗД Че Ше т но я, о і Оде де К» є бензоїлокси; Кк; Є к/аСОО-; Ко є гідрокси; Хз є заміщений чи незаміщений алкіл, алкеніл або алкініл чи гетероцикло; Хв'є -СОХ.о, -СООХ о або -СОМНХо; Хо є гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл чи гетероцикло; а Ка є гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл чи гетероцикло, причому вказаний гідрокарбіл чи заміщений гідрокарбіл містить атоми вуглецю в альфа- та бета- положеннях відносно атома вуглецю, замісником якого с 29 є Ка, а заміщений гідрокарбіл є заміщеним групою, що вибрана з галогену, гетероцикло, алкокси, алкенокси, (3 алкінокси, арилокси, гідрокси, захищеного гідрокси, ацилокси, нітро, ціано, тіолу, кеталей, ацеталей та ефірів; та Ас є ацетил.

93. Таксан за п. 92, в якому Хз є 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3- тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл. о 30 94. Таксан за п. 93, в якому Х5 є -СОХ.о, а Хіо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є -СООХ 40, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл. юю

95. Таксан за п. 93, в якому Хв є -СОХ.о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ.0о, а Хо є трет-бутил. ю

96. Таксан за п. 92, в якому Хз є фурил чи тієніл. Зо 97. Таксан за п. 96, в якому Х5 є -СОХ.о, а Хіо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, - 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є -СООХ 40, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл.

98. Таксан за п. 96, в якому Хв є -СОХ.о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ.0о, а Хо є трет-бутил. «

99. Таксан за п. 93, в якому Х»з є циклоалкіл. - 70 100. Таксан за п. 99, в якому Х 5 є -СОХ.о, а Хіо) є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, с 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, з» Со -- Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Х5 є -СООХ.0о, а Хіо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл.

101. Таксан за п. 99, в якому Хв є -СОХ.о, а Х4о є феніл, або Хв є -СООХ о, а Хо є трет-бутил. 45 102. Таксан за п. 93, в якому Х» є ізобутеніл. і 103. Таксан за п. 102, в якому Х 5 є -СОХ.о, а Хіо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3-фурил, ос 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є -СООХ 40, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл. і-й 104. Таксан за п. 102, в якому Хв є -СОХ.0о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ о, а Хо є трет-бутил. -І 250 105. Таксан за п. 92, в якому КА є етил чи пропіл.

106. Таксан за п. 105, в якому Хз є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, 3- тієніл, 2-піридил, с» З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл.

107. Таксан за п. 106, в якому Х 5 є -СОХ.о, а Хо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є -СООХ 40, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл. ГФ) 108. Таксан за п. 106, в якому Хв є -СОХ.0о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ о, а Хо є трет-бутил.

109. Таксан за п. 105, в якому Хз є фурил чи тієніл. о 110. Таксан за п. 109, в якому Х 5 є -СОХ.о, а Хо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Х5 є 60 -СООХ 40, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл.

111. Таксан за п. 109, в якому Хв є -СОХ.0о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХо, а Хо є трет-бутил.

112. Таксан за п. 105, в якому Х»з є циклоалкіл.

113. Таксан за п. 112, в якому Х 5 є -СОХ.о, а Хо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є бо -СООХ 40, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл.

114. Таксан за п. 112, в якому Хв є -СОХ.0о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ о, а Хо є трет-бутил.

115. Таксан за п. 105, в якому Х» є ізобутеніл.

116. Таксан за п. 115, в якому Х 5 є -СОХ.о, а Хо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є -СООХ 40, а Хо є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл.

117. Таксан за п. 115, в якому Хв є -СОХ.0о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХо, а Хо є трет-бутил.

118. Таксан за п. 92, в якому Хз є фурил чи тієніл, К7а є етил, Хв є -СОХ 0, а Хіо є феніл, або Хо є -СООХ.о, а Хо є трет-бутил. 70 119, Таксан за п. 92, в якому Хз є заміщений чи незаміщений фурил, Ка є етил, Хв є -«СОХ.о, а Хіо є феніл, або Х5 є -СООХ о, а Хо є трет-бутил.

120. Таксан за п. 92, в якому Х»з є заміщений чи незаміщений тієніл, К7а є етил, Х5 є -СОХ.о, а Хіо є феніл, або Х5 є -СООХ о, а Хо є трет-бутил.

121. Таксан за п. 92, в якому Х»з є ізобутеніл, К7а є етил, Х5 є -СОХ.о, а Хіо є феніл, або Х5 є -СООХі0,а Хо є /5 трет-бутил.

122. Таксан за п. 92, в якому Х» є алкіл, К7а є етил, Х5 є -СОХ.о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ.о, а Хіо. є трет-бутил.

123. Таксан за п. 92, в якому Хз є 2-фурил чи 2-тієніл, К7а є етил, Х5 є -СООХ0о, а Хо є трет-бутил.

124. Таксан за п. 92, в якому Хз є 2-фурил, К7а є етил, Хв є -СООХ.0о, а Хо є трет-бутил.

125. Таксан за п. 92, в якому Х»з є 2-тієніл, К7а є етил, Хв є -СООХ.о, а Хо є трет-бутил.

126. Таксан за п. 92, в якому Х» є ізобутеніл, Х5 є -СООХ 0, а Хо є трет-бутил.

127. Таксан за п. 92, в якому Х»з є циклоалкіл, К7а є етил, Х5 є -СООХ о, а Хо є трет-бутил.

128. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить таксан за п. 1 та, принаймні, один фармацевтично прийнятний носій. с

129. Фармацевтична композиція за п. 128, в якій Х з є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл. і)

130. Фармацевтична композиція за п. 129, в якій Х 5 є -СОХ.о, а Хіо є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, З3-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, Сі - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є -СООХ.0, а Х4оу є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл. с зо 131. Фармацевтична композиція за п. 129, в якій Х 5 є -СОХ/о а Хо є феніл, або Х5 є -«СООХ.о, а Хо є трет-бутил. -

132. Фармацевтична композиція за п. 128, в якій К/74а є етил чи пропіл. ю

133. Фармацевтична композиція за п. 132, в якій Х з є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, Со - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи С» - Св алкініл. о

134. Фармацевтична композиція за п. 133, в якій Х 5 є -СОХ.о, а Хіо є заміщений чи незаміщений феніл, ї- 2-фурил, З3-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, Сі - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл, або Хв є -СООХ.0, а Х4оу є заміщений чи незаміщений С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл.

135.Фармацевтична композиція за п. 133, в якій Х 5 є -СОХіо а Хо є феніл, або Х5 є -СООХ.д, а Хо. є трет-бутил. «

136. Фармацевтична композиція за п. 129, в якій Хз є фурил чи тієніл, К7а є етил, Хвє-СОХіо ахХіоє феніл, шу с або Х5 є -СООХ о, а Хо є трет-бутил. . 137.Фармацевтична композиція за п. 129, в якій Х з є заміщений чи незаміщений фурил, К7а є етил, Хв є а -СОХ о а Хо є феніл, або Хв є -СООХ о, а Хо є трет-бутил.

138. Фармацевтична композиція за п. 129, в якій Х з є заміщений чи незаміщений тієніл, Ка є етил, Хв є

45. 7 СОХо,а Хо є феніл, або Хв є -«СООХ 0, а Хо є трет-бутил. -І 139. Фармацевтична композиція за п. 129, в якій Х»з є ізобутеніл, К7а є етил, Х5 є -СОХ.о а Хо є феніл, або Хв є -СООХ о, а Хо є трет-бутил. о 140. Фармацевтична композиція за п. 129, в якій Х з є алкіл, К7а є етил, Хв є -«СОХ:о а Хо є феніл, або Х5 є с -СООХ 0, а Хо є трет-бутил.

141.Фармацевтична композиція за п. 129, в якій Х з є 2-фурил чи 2-тієніл, Ка є етил, Хв є -СООХіо а Хо є Ш- трет-бутил. 4) 142. Фармацевтична композиція за п. 129, в якій Хз є 2-фурил, К7а є етил, Хв є -«СООХ.о а Хо є трет-бутил.

143. Фармацевтична композиція за п. 129, в якій Хз є 2-тієніл, К7/а є етил, Хв є -«СООХ о а Хо є трет-бутил.

144. Фармацевтична композиція за п. 129, в якій Х»з є ізобутеніл, Х5 є -СООХ.о, а Хо є трет-бутил.

145. Фармацевтична композиція за п. 129, в якій Хз є циклоалкіл, К7а є етил, Хв є -СООХ о, а Хо є трет-бутил.

146. Композиція для перорального застосування, яка відрізняється тим, що містить таксан за п. 1 та, Ф) принаймні, один фармацевтично прийнятний носій. ка 147. Композиція за п. 146, в якій Хз є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл. 60 148. Композиція за п. 146, в якій Х5 є -СОХ.о а Хо є феніл, або Хв є -СООХ 0, а Хо є трет-бутил.

149. Композиція за п. 146, в якій К/74 є етил чи пропіл.

150. Композиція за п. 149, в якій Хз є 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, Со - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл.

151. Композиція за п. 150, в якій Х5 є -СОХ.о а Хо є феніл, або Хв є -СООХ о, а Хо є трет-бутил. 65 152. Композиція за п. 150, в якій Х з є фурил, тієніл чи ізобутеніл, К7а є етил, а Х5 є -«СОХіо де Хло є феніл, або Х5 є -СООХ 0, де Хо є трет-бутил.

153. Композиція за п. 146, в якій Хз є алкіл, К7/а є етил, Хв є -СОХ.:о, а Хо є феніл, або Х5 є -СООХ.о, а Хіо є трет-бутил.

154. Композиція за п. 152, в якій Хз є 2-фурил чи 2-тієніл, К7а є етил, Хв є -СООХ.о, а Хо є трет-бутил, або Хв 85-СОХіо, а Хо є феніл.

155. Композиція за п. 154, в якій Хз є 2-фурил, К7а є етил, Хв є -СОХ.о, а Хо є феніл.

156. Композиція за п. 154, в якій Х»з є 2-тієніл, К/а є етил, Х5 є -СООХ.о, а Хо є трет-бутил.

157. Композиція за п. 152, в якій Х з є ізобутеніл, К7а є етил, Хв є -СОХ.о, а Хо є феніл, або Х5 є -СООХ.0о, а Хо є трет-бутил. 70 158. Композиція за п. 157, в якій Х»з є ізобутеніл, К7а є етил, Хв є -СООХ.о, а Хо є трет-бутил.

159. Спосіб інгібування росту пухлин у ссавця, що передбачає пероральне застосування терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, який відрізняється тим, що застосовують композицію, яка містить таксан за п. 1 та, принаймні, один фармацевтично прийнятний носій.

160. Спосіб за п. 159, в якому Хз є 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св /5 алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл.

161. Спосіб за п. 160, в якому Х5 є -СОХ.о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ.0о, а Хо є трет-бутил.

162. Спосіб за п. 159, в якому Ка є етил чи пропіл.

163. Спосіб за п.162, в якому Хз є 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, С. - Св алкіл, Со - Св алкеніл чи Со - Св алкініл.

164. Спосіб за п. 163, в якому Х5 є -СОХ.о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ.0о, а Хо є трет-бутил.

165. Спосіб за п. 159, в якому Х»з є фурил, тієніл чи ізобутеніл, К7а є етил, Хв є -СОХ:о, а Хо є феніл, або Хв є -СООХ о, а Хо є трет-бутил.

166. Спосіб за п. 165, в якому Х»з є алкіл, К7а є етил, Х5 є -СОХ.:о, а Х:о є феніл, або Хв є -СООХ.о, а Хіо. є трет-бутил. с

167. Спосіб за п. 165, в якому Х»з є 2-фурил чи 2-тієніл, К7/а є етил, Хв є -СООХ.о, а Хо є трет-бутил, або Хв є -СОХ 0, а Х1о є феніл. і)

168. Спосіб за п. 167, в якому Хз є 2-фурил, Ка є етил, Х5 є -СОХ.о, а Хо є феніл.

169. Спосіб за п. 165, в якому Хз є 2-тієніл, К7/а є етил, Хв є -СООХ.о, а Хо є трет-бутил.

170. Спосіб за п. 165, в якому Х»з є ізобутеніл, К7а є етил, Хв є -СОХо, а Хіо є феніл, або Х;є-СООХо,ахХіо «з зо є трет-бутил.

171. Спосіб за п. 170, в якому Х»з є ізобутеніл, К7а є етил, Х5 є -СООХ 0, а Хо є трет-бутил. -

172. Спосіб інгібування росту пухлин у ссавця, що передбачає пероральне застосування терапевтично ю ефективної кількості фармацевтичної композиції, який відрізняється тим, що застосовують композицію, яка містить таксан за п. 92 та, принаймні, один фармацевтично прийнятний носій. о

173. Спосіб за п. 172, в якому Хз є ізобутеніл, фурил чи тієніл, К7а є етил, Хв є -СОХ.о, а Хіо є феніл, або Хв. є ї- -СООХ 0, а Хо є трет-бутил.

174. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить таксан за п. 92 та, принаймні, один фармацевтично прийнятний носій.

175. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить таксан за п. 96 та, принаймні, один « Фармацевтично прийнятний носій. в - Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних и?» мікросхем", 2006, М 5, 15.05.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. -І 1 1 - 50 сю» (Ф, іме) 60 б5