UA75659C2 - Inhalation capsules containing tiotropium - Google Patents

Description

хронічного обструктивного захворювання легень допомогою приладу фірми ТЕМУ5 або аналізатора (ХОЗЛ). з галогенною сушаркою, для виготовлення капсули 16. Застосування порожньої капсули, вологовміст для інгаляції, яка містить тіотропій, за будь-яким з якої становить менше 1595, що визначається за пп.1-13.

Даний винахід стосується капсул для інгаляції кості діючої речовини, яка виходить назовні з кож- (інгалеток) з матеріалу, який має особливі власти- ної капсули для інгаляції в процесі інгаляції і без- вості, який містить діючу речовину тіотропій у ви- посередньо попадає в дихальні шляхи і легені). гляді порошкових складів і які відрізняються під- Задача даного винаходу полягала також у ро- вищеною стабільністю. зробці капсули для інгаляції, яка забезпечувала б

Тіотропійбромід відомий із (заявки ЕР 418716 введення в організм діючої речовини за рахунок

А1І| і має таку хімічну структуру: ефективного її спорожнювання.

Неон, Ще одна задача винаходу полягала в розробці

Й капсул для інгаляції, які при високій стабільності і о г малій крихкості її матеріалу мали б легку проколю- ваність і тим самим не створювали б проблем при о їх використанні в інгаляторах, придатних для за- но ЕФ) стосування інгалеток.

Же ке При створенні винаходу несподівано було х.в що. Й встановлено, що вказані вище задачі дозволяють ті не й вирішити запропоновані у винаході капсули для й іотропійбромід Є високоефективним антихо- інгаляції (інгалетки), які більш докладно описані лінергічним засобом з дією, яка тривало зберіга- нижче. ється, який можна використовувати для терапев- Під запропонованими у винаході капсулами

Касамперей для лікування рон обруч ІНТаляції (нгапетками) маються на увазі кате

ХОЗЛ) ї астми. Під тіо- сули, які як інгаляційний порошок містять тіотропій ного захворювання легень ( . . . у суміші з фізіологічно нешкідливою допоміжною тропієм мається на увазі вільний катіонамонію. речовиною і які відрізняються тим, що матеріал

Для лікування вказаних вище захворювань ді- капсули має знижений вологовміст. ючу речовину найбільш доцільно вводити інгаляці- Поняття "знижений вологовміст" у контексті о ронхолітичну Дію У вигляді дозованих які макть даного винаходу трактується як еквівалентне зна- . й не ченню вологості, яке визначається за допомогою або розчинів для інгаляції особливе значення має приладу Фірми ТЕМУ, що дорівнює менше 1595 також інгаляційне введення таких діючих речовин Під поняттям "вологість, яка визначається за ут ни аросуанн Діючи Гочоонн, ло мають Лотомотю приладу Фірми ТЕМІ", у контексті да: . ного винаходу мається на увазі вологість, яку мо- особливо високу активність, для досягнення необ- жна визначити за допомогою вологоміра моделі хідного терапевтичного ефекту разова доза по- МУ 2200 фірми ТЕМУ/5. Метод вимірювання, на винна містити діючу речовину лише в невеликій якому заснований принцип роботи цього приладу,

КІЛЬКОСТІ. У подібних випадках для одержання ін- є непрямим методом визначення вологовмісту. галяційного порошку діючу речовину, яка входить Цей метод полягає у визначенні дії, яка здійсню- до його складу, необхідно розбавляти придатними ється присутньою в аналізованому зразку водою для цієї мети допоміжними речовинами. При цьо- на вимірюваний параметр (поглинання НВЧ- му найбільш важливою умовою, що забезпечує випромінювання водою, яка міститься в аналізо- введення в організм діючих речовин, які мають ваному продукті), з наступною індикацією резуль- високу активність, у постійно Відтворюваній не- тату вимірювань у вигляді відповідного значення, змінній кількості, є одержання лікарського засобу у яке відображає ступінь поглинання / НВЧ- формі, яка має високу стабільність. При відсутнос- випромінювання. Для визначення вологовмісту в ті в лікарського засобу подібної високої стабільно- масових відсотках необхідне градуювання вимірю- що забезпечити введення діючої речовини, яка вального приладу з використанням для цієї мети міститься в ньому, в організм у постійному дозу: градуювальних зразків. При наступних вимірюван- ван основу дак нях отримана в результаті градуювальна крива основу даного винаходу була покладена за- використовується вимірювальним приладом для дача розробити капсулу для Інгаляції, яка запов- перерахунку однієї величини в іншу. Виміряне зна- нюється Інгаляційним порошком, який містить тот. чення вологості аналізованого зразка, виражене в ропій, яка забезпечувала б досить високий ступінь 95, виводиться на індикатор і зберігається в пам'яті стабільності діючої речовини. вимірювального приладу

Ще одна задача винаходу полягала в розробці Для градуювання приладу Фірми ТЕМ/5 можна капсули для інгаляції, яка завдяки стабільності її використовувати, наприклад, аналізатор з гало- матеріалу забезпечувала б вивільнення з неї дію- генною сушаркою як це має місце згідно із даним чої речовини у високоточному дозуванні (що сто- винаходом. Оскільки для градуювання приладу сується розфасованого в кожну капсулу для інга- фірми ТЕМУ5 використовується аналізатор з гало- ляці на підприємстві-виготовлювачі кількості генною сушаркою, вираз "вологість, яка визнача- діючої речовини і порошкової суміші, а також кіль- ється за допомогою приладу фірми ТЕМУ", слід розглядати в контексті даного винаходу як еквіва- ється за допомогою приладу фірми ТЕМУ5 або лентний виразу "вологість, яка визначається за аналізатора з галогенною сушаркою переважно допомогою аналізатора з галогенною сушаркою". становить менше 1295, найбільш переважно «1095.

Так, наприклад, значення вологості, що дорівнює Переважними похідними целюлози при їх за- 1595, яке визначається за допомогою приладу фі- стосуванні як матеріалу капсули є гідроксипропіл- рми ТЕМУ5, відповідає відповідно до даного вина- метилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, метил- ходу значенню вологості, яка визначається за до- целюлоза, гідроксиметилцелюлоза і помогою аналізатора з галогенною сушаркою, що гідроксиетилцелюлоза. Найбільш переважно в також дорівнює 1595. На відміну від приладу фірми цьому випадку використовувати як матеріал кап-

ТЕМУ5, принцип роботи якого заснований на відно- сули гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ), пере- сному методі вимірювання вологовмісту, аналіза- важно ГПМЦ 2910. При виготовленні капсул з по- тор з галогенною сушаркою вимірює вміст вологи в хідних целюлози вологість таких матеріалів, яка матеріалі капсули в абсолютних значеннях. Воло- визначається за допомогою приладу фірми ТЕМ/5 говміст в аналізаторі з галогенною сушаркою ви- або аналізатора з галогенною сушаркою, перева- значається за зменшенням маси аналізованого жно становить менше 895, найбільш переважно зразка. При цьому капсули нагрівають, що супро- менше 595. Виготовлені з похідних целюлози кап- воджується видаленням води з їх матеріалу. Су- сули для інгаляції перед їх заповненням інгаляцій- шіння капсул продовжують до постійної їх маси, ним порошком, який містить тіотропій, переважно після чого знімають отримані аналізатором пока- піддавати сушінню до залишкової вологості, яка зання. Різниця між початковим і кінцевим значен- визначається за допомогою приладу фірми ТЕМУ5 нями маси (у грамах) відповідає вмісту вологи в або аналізатора з галогенною сушаркою, менше матеріалі капсул, і цю різницю можна перерахува- 495, найбільш переважно менше 295. ти в масові відсотки. У приладі ж фірми ТЕМУЗ екс- При використанні як матеріалу капсули синте- периментально зняті для фактично аналізованих тичних полімерів їх відповідно до винаходу пере- капсул криві лише порівнюються при визначенні важно вибирати з групи, яка включає поліетилен, вологовмісту з внутрішніми еталонними кривими. полікарбонат, складні поліефіри, поліпропілен і

Ці еталонні криві реєструють шляхом аналізу кап- поліетилентерефталат. Найбільш переважним сул з визначеним вологовмістом, абсолютний синтетичним полімером як матеріал для виготов- вміст вологи в матеріалі яких уже було виміряно лення запропонованих у винаході капсул для інга- заздалегідь за допомогою аналізатора з галоген- ляції є поліетилен, полікарбонат або поліетилен- ною сушаркою. Таким шляхом встановлюється терефталат. При виготовленні капсул з взаємозв'язок між відносним методом вимірюван- поліетилену, який є одним із переважних відповід- ня, на основі якого працює прилад фірми ТЕМУ5, і но до винаходу матеріалів, переважно застосову- абсолютним методом вимірювання вологовмісту, вати поліетилен із густиною від 900 до 1000кг/му, який лежить в основі роботи аналізатора з гало- більш переважно від 940 до 980кг/м3, найбільш генною сушаркою. переважно 9бОокг/м? (поліетилен високої густини).

Переважними відповідно до винаходу є капсу- При виготовленні капсул із синтетичних полімерів ли для інгаляції, вологість матеріалу яких, яка ви- вологість таких матеріалів, яка визначається за значається за допомогою приладу фірми ТЕМУЗ допомогою приладу фірми ТЕМУ/5 або аналізатора або аналізатора з галогенною сушаркою, стано- з галогенною сушаркою, може за певних умов ста- вить менше 1295, найбільш переважно «1095. новити менше 395, а в деяких випадках менше 195.

Під матеріалом капсули в контексті даного ви- Запропоновані у винаході капсули для інгаля- находу мається на увазі матеріал, з якого виготов- ції після їх виготовлення у вигляді порожніх капсул лена оболонка капсули для інгаляції. Матеріалом з одного з описаних вище матеріалів у наступному капсули відповідно до винаходу служить матеріал, заповнюють інгаляційним порошком, який містить вибраний із групи, яка включає желатин, похідні тіотропій. При цьому для такого заповнення капсул целюлози, крохмаль, похідні крохмалю, хітозан і інгаляційним порошком можна використовувати синтетичні полімери. будь-який відомий з рівня техніки метод. Так само і

При застосуванні як матеріалу капсули жела- виготовляти порожні капсули для інгаляції, готові тину його можна використовувати в суміші з інши- для розфасовування в них інгаляційного порошку, ми добавками, вибраними з групи, яка включає можна відомими з рівня техніки методами. Як при- поліетиленгліколь (ПЕГ), переважно ПЕГ 3350, клад можливих методів виготовлення капсул мож- гліцерин, сорбіт, пропіленгліколь, блокспівполіме- на назвати такі відомі з рівня техніки методи, як ри поліетиленоксиду-поліпропіленоксиду й інші формовані зануренням, видувне формування, багатоатомні спирти, а також прості поліефіри. лиття під тиском, формування екструзією і форму-

Відповідно до винаходу желатин найбільш пере- вання глибокою витяжкою. важно використовувати в суміші з ПЕГ, переважно При виготовленні запропонованих у винаході з ПЕГ 3350. У цьому випадку вміст ПЕГ у запропо- капсул для інгаляції важливе значення відповідно нованій у винаході желатиновій капсулі переважно до винаходу має сушіння порожніх капсул, якщо становить від 1 до 1095 (мас.95), найбільш перева- тільки вміст вологи в матеріалі капсул перед їх жно від З до 895. Особливо переважними є жела- заповненням інгаляційним порошком, який містить тинові капсули із вмістом ПЕГ від 4 до 695, при діючу речовину, уже не знизився за рахунок їх цьому найбільш переважний вміст ПЕГ становить зберігання або витримування у відповідних умовах відповідно до винаходу близько 595. При виготов- або за рахунок їх виготовлення за відповідною ленні запропонованих у винаході капсул з жела- технологією до досить низького рівня. Подібне тинвмісних матеріалів їх вологість, яка визнача- сушіння продовжують до зниження ступеня воло-

гості матеріалу капсул до відповідних даному ви- міжна речовина може бути представлена у вигляді находу значень, які при визначенні вологості за однорідної з погляду середньої величини Її части- допомогою приладу фірми ТЕМУ5 або аналізатора нок фракції (наприклад у вигляді частинок розмі- з галогенною сушаркою становлять мак- ром від 15 до 80мкм) або за певних умов може симум 15905. являти собою суміш з допоміжної речовини у ви-

У контексті даного винаходу поняття "капсула гляді частинок з більшою середньою величиною, для інгаляції" еквівалентно до поняття "Інгалетка". яка становить від 15 до 8ЗОмкм, і допоміжної речо-

Ще одним об'єктом даного винаходу є засто- вини у вигляді частинок з меншою середньою ве- сування капсул, вологість яких, яка визначається личиною, яка становить від 1 до Умкм. При вико- за допомогою приладу фірми ТЕМУ5 або аналіза- ристанні суміші допоміжних речовин, одна з яких тора з галогенною сушаркою, становить менше представлена у вигляді частинок більшої величи- 1595, і які можуть бути виконані з вказаних вище ни, а інша - у вигляді частинок меншої величини, матеріалів, для виготовлення інгалеток (капсул на частку допоміжної речовини, представленої у для інгаляції) з інгаляційним порошком, який міс- вигляді частинок меншої величини, переважно тить тіотропій. У контексті даного винаходу понят- припадає від 1 до 2095 від усієї кількості допоміж- тя термін "капсула" стосується порожніх, тобто ще ної речовини. Якщо запропоновані у винаході кап- не заповнених інгаляційним порошком, капсул для сули для інгаляції заповнюють інгаляційними по- інгаляції. рошками, які містять допоміжну речовину у вигляді

Переважні відповідно до винаходу капсули суміші фракцій, одна з яких представлена у вигля- для інгаляції з інгаляційним порошком, який міс- ді частинок більшої величини, а інша - у вигляді тить від 0,001 до 295 тіотропію. Найбільш перева- частинок меншої величини, то найбільш переважні жні капсули для інгаляції з інгаляційним порошком, такі інгаляційні порошки, у яких середній розмір який містить тіотропій у кількості від 0,04 до 0,895, частинок допоміжної речовини, представленої у переважно від 0,08 до 0,6495, найбільш переважно вигляді частинок більшої величини, становить від від 0,16 до 0,495. Дані про процентний вміст тіот- 17 до 5Омкм, найбільш переважно від 20 до ЗОмкм, ропію в інгаляційному порошку відповідають у кон- а середній розмір частинок допоміжної речовини, тексті даного винаходу масовим відсоткам у пере- представленої у вигляді частинок меншої величи- рахунку на всю кількість інгаляційного по-рошку. ни, становить від 2 до Змкм, найбільш переважно

Під тіотропієм мається на увазі вільний катіон від З до 7мкм. При цьому під середнім розміром, амонію. Протиїоном (аніоном) можуть служити відповідно середньою величиною частинок у кон- хлорид, бромід, йодид, метансульфонат, пара- тексті даного винаходу мається на увазі розмір толуолсульфонат або метилсульфат. З переліку 5095 усіх частинок, об'ємний розподіл яких за ве- цих аніонів переважним є бромід. Відповідно до личиною вимірювали за допомогою лазерного ди- цього даний винахід стосується переважно інгале- фрактометра методом сухого диспергування. При ток з інгаляційним порошком, який містить від виготовленні запропонованих у винаході інгалеток 0,0012 до 2,4195 тіотропійброміду. Відповідно до переважно використовувати інгаляційні порошки, у винаходу особливий інтерес представляють інга- яких на частку допоміжної речовини, представле- ляційні порошки, які містять від 0,048 до 0,9695, ної у вигляді частинок меншої величини, припадає переважно від 0,096 до 0,7795, найбільш переваж- від З до 1595, найбільш переважно від 5 до 1095, но від 0,19 до 0,48905, тіотропійброміду. від загальної кількості допоміжної речовини. У кон-

Тіотропійбромід, який є відповідно до винахо- тексті даного винаходу вказані у відсотках дані ду переважним компонентом інгаляційного порош- являють собою у всіх випадках масові відсотки ку, яким заповнюють запропоновані у винаході (мас.9б). інгалетки, може входити до складу таких інгаля- Під поняттям, які згадується в даному описі, ційних порошків у вигляді його гідратів. Найбільш "суміш" у контексті даного винаходу у всіх випад- переважно при цьому використовувати кристаліч- ках мається на увазі суміш, отримана змішуванням ний моногідрат тіотропійброміду. Відповідно до між собою заздалегідь точно визначених компоне- цього даний винахід стосується також інгалеткок з нтів. Відповідно до цього, наприклад, під сумішшю інгаляційним порошком, який містить кристалічний допоміжних речовин, одна з яких представлена у моногідрат тіотропійброміду в кількості від 0,0012 вигляді частинок більшої величини, а інша - у ви- до 2,595. Особливий інтерес відповідно до винахо- гляді частинок меншої величини, маються на увазі ду представляють інгалетки з інгаляційним порош- тільки такі суміші, які одержують змішуванням до- ком, у якому вміст кристалічного моногідрату тіот- поміжної речовини, яка є компонентом з частинка- ропійброміду становить від 0,05 до 195, переважно ми більшої величини, з допоміжною речовиною, від 0,1 до 0,895, найбільш переважно від 0,2 до яка є компонентом з частинками меншої величини.

ОБО. Компоненти, які служать допоміжними речови-

При згадуванні в даному описі моногідрату тіо- нами, можуть являти собою хімічно однакові або тропійброміду в контексті даного винаходу пере- хімічно різні речовини, при цьому переважні інга- важно мається на увазі кристалічний моногідрат ляційні порошки, у яких такі компоненти являють тіотропійброміду, який одержується за методом собою ту саму хімічну сполуку. синтезу, який докладно розглянутий нижче в екс- При використанні як допоміжної речовини су- периментальній частині. міші різних фракцій допоміжних речовин, одна з

Використовувані в запропонованих у винаході яких представлена у вигляді частинок більшої ве- капсулах для інгаляції (інгалетках) інгаляційні по- личини, а інша - у вигляді частинок меншої вели- рошки разом з діючою речовиною містять також чини, такі фракції також можуть являти собою хімі- принаймні одну допоміжну речовину. Така допо- чно однакові або хімічно різні речовини, при цьому переважні інгаляційні порошки, у яких допоміжна для інгаляції, що становить від 4 до бмг, кількість речовина, представлена у вигляді частинок біль- тіотропійброміду в ній становить від 1,9 до 57 мкг, шої величини, і допоміжна речовина, представле- переважно від 3,9 до 46 2мкг, найбільш переважно на у вигляді частинок меншої величини, є тією від 7,7 до 28,9мкг. При цьому вміст тіотропійбромі- самою хімічною сполукою. ду, що становить, наприклад, 21,7мкг, відповідає

Як приклад фізіологічно сумісних допоміжних вмісту моногідрату тіотропійброміду, рівному при- речовин, які можуть використовуватися для одер- близно 22,5мкг. жання інгаляційних порошків, які можуть застосо- Отже, капсули для інгаляції, які містять інгаля- вуються у запропонованих у винаході інгалетках, ційний порошок у кількості від З до 1Омг, містять можна назвати моносахариди (наприклад глюкозу переважно від 1,5 до 100мкг моногідрату тіотро- або арабінозу), дисахариди (наприклад лактозу, пійброміду. При переважному вмісті інгаляційного сахарозу, мальтозу), оліго- і полісахариди (напри- порошку в одній капсулі для інгаляції, що стано- клад декстрани), поліспирти (наприклад сорбіт, вить від 4 до бмг, кількість моногідрату тіотро- маніт, ксиліт), солі (наприклад хлорид натрію, кар- пійброміду в ній становить від 2 до бОмкг, перева- бонат кальцію) або суміші цих допоміжних речовин жно від 4 до 48мкг, найбільш переважно від 8 до між собою. Переважно застосовувати моно- або Зомкг. дисахариди, при цьому особливо переважно за- Одна з відмінних рис запропонованих у вина- стосування лактози або глюкози, насамперед, але ході капсул для інгаляції полягає відповідно до не винятково, у формі їх гідратів. Особливо пере- покладеної в основу даного винаходу задачею в важним відповідно до винаходу є застосування як тому, що вони забезпечують введення в організм допоміжної речовини лактози, найбільш переваж- лікарського препарату, який міститься в них, в од- не застосування моногідрату лактози. нократному дозуванні із стабільно високою точніс-

Для введення в організм вмісту запропонова- тю. При цьому коливання кількостей лікарського них у винаході капсул для інгаляції можна, напри- препарату, які вводяться за один прийом, станов- клад, використовувати інгалятори типу тих, які лять менше 895, переважно менше 695, найбільш (описані в УМО 94/28958|. Для введення в організм переважно менше 4905. інгаляційних порошків, які містяться в запропоно- Інгаляційні порошки, які переважно використо- ваних у винаході інгалетках, найбільш переважно вуються для заповнення запропонованих у вина- використовувати інгалятор, який показаний на до- ході капсул для інгаляції одержують описаним даному до опису кресленні у вигляді поелементно- нижче методом. Спочатку в тих випадках, коли як го зображення. Такий інгалятор (кишеньковий ін- допоміжну речовину передбачається використову- галятор), призначений для інгаляції порошкових вати допоміжну речовину у вигляді суміші різних лікарських засобів з капсул для інгаляції, які їх міс- фракцій, одна з яких представлена у вигляді час- тять, відрізняється наявністю корпуса 1 із двома тинок більшої величини, а інша - у вигляді части- віконцями 2, пластинчастої перегородки 3, у якій нок меншої величини, з вихідних матеріалів, узя- передбачені впускні отвори для повітря і яка з'єд- тих у необхідних мірних кількостях, готують суміш нана з призначеною для розміщення капсули ка- допоміжних речовин. Якщо ж як допоміжна речо- мерою 6, збоку якої передбачена натискна кнопка вина використовується однорідна з погляду сере- 9, обладнана двома шліфованими голками 7 і ви- дньої величини її частинок фракція (наприклад конана рухомою проти зусилля пружини 8, а також частинки величиною від 15 до 8Омкм), то вказана наявністю мундштука 12, який виконаний відкид- перша стадія змішування відсутня. Потім з допо- ним с можливістю повороту навколо осі 10, яка міжної речовини або при необхідності суміші до- з'єднує його з корпусом 1, пластинчастою перего- поміжних речовин і діючої речовини одержують родкою З і ковпачком 11. Призначена для розмі- інгаляційний порошок. При цьому запропоновані у щення капсули камера закрита сітчастим фільтром винаході капсули для інгаляції до їх заповнення 5. У зібраному стані цей фільтр утримується від- інгаляційним порошком, який містить тіотропій, повідним тримачем, жорстко з'єднаним з мундшту- піддають сушінню до зниження їх вологості, яка ком 12. визначається за допомогою приладу фірми ТЕУУ5

Запропоновані у винаході капсули для інгаля- або аналізатора з галогенною сушаркою, до відпо- ції заповнюють інгаляційним порошком у кількості відного винаходу максимально припустимого рів- від 2 до 5Омг, переважно від 4 до 25мг із розрахун- ня. На завершення за відомим з рівня техніки ме- ку на одну капсулу для інгаляції. У цьому випадку тодами виготовляють капсули для інгаляції, які вміст у них тіотропію становить від 1,2 до 8О0мкг. містять порошок.

При переважному вмісті інгаляційного порошку в У розглянутих нижче методах одержання інга- одній капсулі для інгаляції, що становить від 4 до ляційних порошків вказані компоненти застосову- бмг, кількість тіотропію в такій капсулі для інгаляції ють у масових кількостях, які відповідають кількос- становить від 1,6 до 48мкг, переважно від 3,2 до тям, вказаним вище при описі складів інгаляційних 38,4мкг, найбільш переважно від 6,4 до 24мкг. При порошків. цьому вміст тіотропію, що становить, наприклад, При використанні як допоміжної речовини су- 18мкг, відповідає вмісту тіотропійброміду, що дорі- міші, яка складається з допоміжної речовини з внює приблизно 21,7 мкг. частинками більшої величини і допоміжної речо-

Відповідно до цього капсули для інгаляції, які вини з частинками меншої величини, ці допоміжні містять інгаляційний порошок у кількості від З до речовини, представлені у вигляді частинок більшої 10мг, відповідно до винаходу містять переважно і меншої величини, завантажують у відповідний від 1,4 до 96,Змкг тіотропійброміду. При переваж- змішувач. Обидва ці компоненти переважно пода- ному вмісті інгаляційного порошку в одній капсулі вати в змішувач через ситовий гранулятор з роз-

міром отворів сита від 0,1 до 2мм, більш переваж- протягом 0,5-1Огод., переважно протягом 1,5- но від 0,3 до 1мм, найбільш переважно від 0,3 до 7год., більш переважно протягом 2-5,5год., най-

О,бмм. При цьому в змішувач переважно спочатку більш переважно протягом приблизно 2,5-4,5год., завантажувати допоміжну речовину з частинками при температурі приблизно від 10 до 50"С, пере- більшої величини, а потім подавати в нього допо- важно від 20 до 40"С, найбільш переважно приб- міжну речовину з частинками меншої величини. лизно від 25 до 35"С, в атмосфері з відносною

При такій технології змішування обидва ком- вологістю максимум 3095, переважно максимум поненти суміші переважно подавати окремими 2096, найбільш переважно приблизно 5-1595. Під порціями, завантажуючи в змішувач спочатку час- відносною вологістю (ВВ) у контексті даного вина- тину допоміжної речовини з частинками більшої ходу мається на увазі відношення пружності водя- величини, а потім поперемінно додаючи в нього ної пари (парціального тиску водяної пари) до допоміжні речовини, представлені у вигляді части- пружності насиченої водяної пари при тій же тем- нок меншої і більшої величини. При одержанні пературі. На другій стадії (стадія приведення в суміші допоміжних речовин найбільш переважним рівноважний стан), що безпосередньо відбуваєть- є почергове, пошарове просіювання обох компо- ся за першою стадією, капсули витримують протя- нентів. У цьому випадку обидва компоненти пере- гом 0,5-1Огод., переважно протягом 1,5-7год., важно просіювати по черзі шарами, кількість яких більш переважно протягом 2-5,5год., найбільш для кожного компонента становить по 15-45, пере- переважно протягом приблизно 2,5-4,5год., при важно по 20-40, шарів. Обидві допоміжні речовини температурі приблизно від 10 до 50"С, переважно можна змішувати між собою вже в процесі подачі від 20 до 40"С, найбільш переважно приблизно від обох цих компонентів у змішувач. Більш переваж- 25 до 35"С, в атмосфері з відносною вологістю но, однак, починати змішування обох компонентів максимум 35956, переважно максимум 2595, най- суміші тільки після їх пошарового просіювання. більш переважно приблизно 10-2095. Після цього

Очевидно, що при використанні допоміжної при необхідності відбувається стадія охолоджен- речовини у вигляді однорідної з погляду величини ня, якщо на попередніх стадіях температуру вста- його частинок фракції (наприклад у вигляді части- новлювали на значення, що перевищують кімнат- нок із середньої величиною від 15 до 8Омкм), опи- ну температуру (тобто 230). На цій стадії сана вище стадія відсутня. охолодження капсули витримують протягом 0,1-

На наступній стадії допоміжну речовину або за бгод., переважно протягом 0,5-4год., більш пере- певних умов суміш допоміжних речовин і діючу важно протягом 0,75-2,5год., найбільш переважно речовину завантажують у відповідний змішувач. протягом приблизно 1-2год., при температурі по-

Середня величина частинок використовуваної рядку 23"С в атмосфері з відносною вологістю діючої речовини становить від 0,5 до 1Омкм, пере- максимум 35956, переважно максимум 2595, най- важно від 1 до бмкм, найбільш переважно від 2 до більш переважно приблизно 10-2095. В одному з 5мкм. Обидва ці компоненти переважно подавати особливо переважних варіантів відносну вологість, в змішувач через ситовий гранулятор з розміром в умовах якої здійснюють стадію приведення в отворів сита від 0,1 до 2мм, більш переважно від рівноважний стан і стадію охолодження, встанов- 0,3 до мм, найбільш переважно від 0,3 до 0,бмм. люють на ідентичні зна-чення.

При цьому в змішувач переважно спочатку заван- У контексті даного винаходу під поняттям "ді- тажувати допоміжну речовину, а потім подавати в юча речовина" мається на увазі тіотропій. При нього діючу речовину. При такій технології змішу- цьому щоразу при згадуванні тіотропію, який пред- вання обидва компоненти суміші переважно пода- ставляє собою вільний катіон амонію, відповідно вати окремими порціями. При використанні суміші до винаходу маються на увазі і його солі (сіль тіот- допоміжних речовин найбільш переважним є по- ропію), які містять як протиіїон аніон. Під викорис- чергове, пошарове просіювання обох компонентів. товуваними згідно із даним винаходом солями

У цьому випадку обидва компоненти переважно тіотропію маються на увазі сполуки, які крім тіот- просіювати по черзі шарами, кількість яких для ропію містять як протиіїон (аніон) хлорид, бромід, кожного компонента становить по 25-60, переваж- йодид, метансульфонат, пара-толуолсульфонат но по 30-60, шарів. Суміш допоміжних речовин або метилсульфат. Відповідно до винаходу з усіх можна змішувати з діючою речовиною вже в про- солей тіотропію переважним є тіотропійбромід. цесі подачі обох цих компонентів у змішувач. Згідно із даним винаходом при згадуванні тіотро-

Більш переважно, однак, починати змішування пійброміду завжди маються на увазі і всі його мо- обох компонентів тільки після їх пошарового про- жливі аморфні і кристалічні модифікації. При цьо- сіювання. Отриману таким шляхом порошкову су- му кристалічні структури таких модифікацій міш при необхідності можна повторно одно- або можуть, наприклад, містити молекули розчинника. багатократно пропускати через ситовий грануля- Серед усіх кристалічних модифікацій тіотро- тор і потім кожного разу після чергового просію- пійброміду переважні відповідно до винаходу ті з вання піддавати її подальшому процесу змішу- них, до складу яких входять молекули води (гідра- вання. ти). Згідно із даним винаходом найбільш переваж-

Відповідно до ще одного варіанта здійснення но використовувати моногідрат тіотропійброміду, винаходу капсули для інгаляції після їх заповнення який одержується відповідно до докладно розгля- інгаляційним порошком, який містить тіотро- нутого нижче методу. пійбромід, отриманим за описаною вище методи- Для за пропонованих у винаході капсул для ін- кою, піддають описаному нижче процесу сушіння. галяції, які містять тіотропій, тіотропій спочатку

Заповнені інгаляційним порошком капсули спочат- необхідно перевести у форму, придатну для фар- ку на першій стадії (стадія сушіння) витримують мацевтичного застосування. З цією метою тіотро-

пійбромід, який можна одержувати за способом, Отриманий описаним вище способом криста- описаному в ЕР 418716 А1, переважно піддають лічний моногідрат тіотропійброміду досліджували кристалізації на наступній стадії. При цьому зале- за допомогою ДСК (диференціальна сканувальна жно від вибраних умов проведення реакції й виб- калориметрія). На отриманій ДСК-діаграмі є два раного розчинника тіотропійбромід одержують у характерні сигнали. Перший з них, порівняно ши- різних кристалічних модифікаціях. При створенні рокий ендотермічний сигнал, який знаходиться у винаходу було встановлено, що при виготовленні діапазоні від 50 до 120"С, зумовлений зневоднен- запропонованих у винаході капсул для інгаляції ням моногідрату тіотропійброміду до безводної найбільш доцільно використовувати кристалічний форми. Другий, порівняно вузький ендотермічний моногідрат тіотропійброміду. пік, який припадає на температуру 23055"С, зв'я-

Нижче винахід більш докладний розглянуто на заний з розплавленням аналізованої речовини. Ці прикладах, при цьому, однак, обсяг винаходу не дані були отримані за допомогою приладу Мешег обмежений розглянутими в цих прикладах конкре- О5С 821, а для обробки використовували пакет тними варіантами його здійснення. програм ЗТАК фірми Мешег. Дані одержували при

Вихідні матеріали швидкості нагрівання 10К/хв.

У наведених нижче прикладах як допоміжну Характеристики кристалічного моногідрату тіо- речовину використовують моногідрат лактози тропійброміду визначали за допомогою ІЧ- (200М). Як останню можна використовувати, на- спектроскопії. Експериментальні дані одержували приклад, продукт, який випускається фірмою ОММ за допомогою ІЧ-спектрометра з / фур'є-

Іптегпакіопа!, 5460 Вегель, Голландія, під торговим перетворенням (ІЧФП-спектрометра) фірми Місоїеї найменуванням Рпагтаїйозе 200М. і обробляли з використанням розробленого фір-

При застосуванні сумішей допоміжних речовин мою Місоїеї пакета програм ОММІС, версія 3.1. вказаний моногідрат лактози (200М) використову- Вимірювання проводили З використанням ють у наведених нижче прикладах також як допо- 2,5мкмолів ммоногідрату тіотропійброміду в міжну речовину, представлену у вигляді частинок Зб0Омг КВг. більшої величини. Як таку речовину так само мож- Дані для деяких з основних смуг отриманого на використовувати, наприклад, продукт, який ви- ІЧ-спектра наведені нижче в таблиці. пускається фірмою ОММ Іпгегпайіопаї, 5460 Вегель,

Голландія, під торговим найменуванням Таблиця

Рпагптаювзе 200М.

При застосуванні сумішей допоміжних речовин як допоміжну речовину, представлен вигляді : частинок меншої величини в наведених нижче прикладах використовують моногідрат лактози (5мкм). Його можна одержувати традиційними ме- тодами (мікронізацією) з моногідрату лактози складний 200М. Як моногідрат лактози 200М можна викори- стовувати, наприклад, продукт, який випускається . позаплощинне коливання! фірмою ОММУ Іпіегпайіопа! 5460, Вегель, Голландія, під торговим найменуванням РПпагтайзе 200М.

Одержання кристалічного моногідрату тіотро- Згідно із даними рентгеноструктурного аналізу пійброміду монокристалів отриманий описаним вище спосо-

У реактор заливають 25,7кг води і додають бом кристалічний моногідрат тіотропійброміду має 15,0кг тіотропійброміду. Суміш нагрівають до 80- просту моноклінну комірку наступних розмірів: 902С в перемішують при цій температурі до утво- а-18,0774 А, р-11,9711 А, с-9,9321 А, р-102,6912, рення прозорого розчину. У 4,4кг води суспенду- У-2096,96 АЗ. Ці дані були отримані за допомогою ють зволожене водою активоване вугілля (0,9КГг), колового дифрактометра типу АЕС7В-4 (Бідаки) з цю суміш додають до розчину, який містить тіот- використанням монохроматичного Ка- ропійбромід, і додатково промивають 4,Зкг води. випромінювання міді. Для уточнення структурних

Отриману таким шляхом суміш перемішують при- особливостей і деталізації кристалічної структури наймні протягом 15хв. при 80-907С і потім подають використовували прямі методи (програма через фільтр, який обігрівається, в апарат із обо- ЗНЕХ586) і ЕМ О-деталізацію (програма лонкою, попередньо нагрітою до температури Техзап). 70"С. Фільтр додатково промивають 8,6 кг води. Отриманий таким шляхом кристалічний моно-

Потім вміст апарата охолоджують із швидкістю 3- гідрат тіотропійброміду мікронізують за відомими 5"С/20хв. до температури 20-25"С. Далі апарат методами для одержання діючої речовини у ви- охолоджують до 10-157С с допомогою холодної гляді частинок, середня величина яких відповідає води і завершують кристалізацію шляхом наступ- запропонованим у винаході характеристикам. ного перемішування принаймні протягом однієї Нижче розглянута методика визначення сере- години. Кристалізат відокремлюють пропусканням дньої величини частинок різних компонентів ком- через сушарку з нутч-фільтром і потім відділену позиції, яка міститься в запропонованих у винаході суспензію кристалів промивають 9л холодної води капсулах для інгаляції. (10-1572) і холодним ацетоном (10-1572). Отрима- А. Визначення гранулометричного складу тон- ні кристали сушать при 25"С протягом 2год. у кодисперсної лактози струмені азоту. Вихід: 13,4кг моногідрату тіотро- Вимірювальна апаратура і настроювальні па- пійброміду (8695 від теорії). раметри

З апаратурою працюють відповідно до розро- бленої виробником інструкцією з експлуатації.

Підготовка зразків/подача продукту

Вимірювальний | спектрометр типу НЕ! О5 для визна Принаймні 200мг аналізованої речовини наси- прилад: чення гранулометричного складу за пають на гральну карту. Ребром іншої гральної дифракцією лазерного випроміню карти подрібнюють усі порівняно великі агломера- вання (фірма Зутратес) ти. Потім порошок рівномірним тонким шаром роз-

Диспергатор: диспергатор типу КОБОЗ для сухого поділяють по передній половині віброжолоба (по- диспергування з нутч-фільтром (фі. ; й й рма Зутратес) чинаючи з відстані приблизно 1см від переднього краю). Після початку вимірювань частоту вібрацій

Подача продукту: | віброжолоб типу Мібгі (фірма віброжолоба змінюють від приблизно 4095 до

Подачапродукту |ворожотю типу МО (Фірма 10095 (до кінця процесу вимірювання). Подача ов у зростанням відо долоою зразка повинна бути по можливості безперервною. віброжолоба: із зростанням від 40 до 10095 При цьому маса продукту не повинна бути занадто вва ПОД (при масі зразка ом великою для досягнення потрібного ступеня дис- продукту:: 1-15с (при масізразка 100м). -/ пергування. Тривалість подачі всього зразка при його масі 200мг становить, наприклад, приблизно і і до 175мМкм) і 15-25с

В. Визначення гранулометричного складу лак: рювань: 100мг) тов

Вимірювальна апаратура і настроювальні па- раметри

З апаратурою працюють відповідно до розро- бленої виробником інструкцією з експлуатації. мінювання високого розділення) Вимірювальний при- спектрометр типу НЕГО5 для пад: визначення гранулометричногої

Підготовка зразків/подача продукту складу за дифракцією лазерного

Принаймні 100мг аналізованої речовини наси- ше пають на гральну карту. Ребром іншої гральної - Зутратес) й : й ; Диспергатор: диспергатор типу КОБО5 для карти подрібнюють усі порівняно великі агломера- ПТ рою дитеруваня з нт ти. Потім порошок рівномірним тонким шаром роз- фільтром (фірма Зутратес) поділяють по передній половині віброжолоба (по- чинаючи з відстані приблизно 1см від переднього краю). Після початку вимірювань частоту вібрацій ЗутратТес віброжолоба змінюють від приблизно 4095 до сто РА Ві зростанням відів дол0095. 10095 (до кінця процесу вимірювання). Тривалість рожолоба: із зростанням від 18 до 10095 подачі всього зразка становить 10-15с.

Б. Визначення гранулометричного складу мік- - 1.8 до З50мкм) - - ронізованого моногідрату тіотропійброміду

Вимірювальна апаратура і настровальні пара- Тривалість вимірю ї

Ще ши

З апаратурою працюють відповідно до розро- рвалу між операція- бленої виробником інструкцією з експлуатації. ми: 10с

Вимірювальний спектрометр типу НЕГО5 для ви прилад: значення гранулометричного скла тк ДМ кн промінювання (фірма бутратес) го диспергування з нутч-фільтромі : : (фірма Бутратес) Приблизно 500мг аналізованої речовини наси-

Подача продукту: |віброжолоб типу Мібгі (фірма пають на гральну карту. Ребром Іншої гральної

Частота вібрацій ти. Потім порошок переносять у нутч-фільтр віб- рожолоба. При цьому нутч-фільтр розташовують рив ПОДАЧ ово (при масі зразка гом на відстані 1,2-1,4мм від віброжолоба. Після поча- продукту: 15-25с (при масі зразка 200мг) тку вимірювань амплітуду коливань віброжолоба збільшують з 0 до 4095 до досягнення безперерв- і |до 175Мкм) і ності руху потоку продукту. Після цього амплітуду знижують приблизно до 1895. Наприкінці вимірю- вань: - - 200 мг) вання амплітуду підвищують до 100905

Устаткування о

Для одержання інгаляційних порошків можна застосовувати, наприклад, таке устаткування.

Змішувач, відповідно змішувач для порошків:

змішувач з ренським колесом об'ємом 200л, тип відповідно (допуск: 1-6 шарів). рЕМ/80-4, виробник: фірма Епдеізтапп, 0-67059 Просіяні таким шляхом компоненти потім пе-

Людвігсхафен. ремішують у змішувачі (перемішування: 900 обер-

Ситовий гранулятор: Оцайдго Сотії, тип 197-5, тів). виробник: фірма уоїзїеп 85 Кейепрацт, 0-51429 1.2: Кінцева суміш

Бергиш-Гладбах. Для одержання кінцевої суміші використову-

Приладом фірми ТЕМУ5 для визначення воло- ють 32,87кг суміші допоміжних речовин (із стадії гості служить вказаний нижче вологомір, з яким 1.17 ї 0,1Зкг мікронізованого моногідрату тіотро- працюють відповідно до розробленої виготовлю- пійброміду. В отриманому з вказаних компонентів вачем інструкцією з експлуатації. інгаляційному порошку в кількості 33,Окг на частку

Прилад фірми ТЕМУЗ для визначення во- діючої речовини припадає 0,495. логості Якщо як допоміжну речовину застосовують однорідну з погляду середньої величини її части- нок фракцію, то відповідно використовують тільки моногідрат лактози (200М) у кількості 32,87кг. У цьому випадку, як очевидно, стадія 1.1 відсутня.

Точність вимірювань: |у межах 195 від кінцевого знач У відповідний змішувач спочатку через відпо-

СМ Доки виюаному лотом відний ситовий гранулятор з розміром отворів сита - вимірювань 0О,5мм завантажують приблизно 1,1-1,7кг допоміж-

Електроживлення: від мережі змінного струму на. й о, й й (Електроживлення: від мережі змінного ІРУМУ не ної речовини або суміші допоміжних речовин (із стадії 1.1). Після цього поперемінно просіюванням

Аналізатором з галогенною сушаркою для ви- через сито почергово подають моногідрат тіотро- значення вологості, призначеним також для пере- пійброміду порціями приблизно по 0,003Кг Ї допо- вірки придатності приладу фірми ТЕМ/Є для вико- міжну речовину або суміш допоміжних речовин (із ристання в передбачених даним винаходом цілях, стадії 1.1) порціями по 0,6-0,8кг. Кількість шарів, служить вказаний нижче прилад, з яким працюють якими подають допоміжну речовину або суміш відповідно до розробленої виготовлювачем інстру- допоміжних речовин ! діючу речовину, становить кцією з експлуатації. 47 і 45 шарів відповідно (допуск: 19 шарів). о.

Аналізатор з галогенною сушаркою для визна- Просіяні в такий спосіб компоненти інгаляцій чення вологості ного порошку потім перемішують у змішувачі (пе-

Аналізатор з галогенною сушаркою Мешег НК ремішування: 900 обертів). Отриману кінцеву су; 73, виготовлювач: фірма Мешег-Тоїєдо, 0-35396 Міш ще двічі пропускають через ситовий

Гісен. гранулятор і потім після кожного просіювання пе-

Для заповнення порожніх капсул інгаляційним ремішують (перемішування: 900 обертів). порошком, який містить тіотропій, використовують Приклад 2 с, шо. вказане нижче устаткування. | З використанням суміші, приготовленої відпо-

Машина для заповнення капсул: відно до прикладу 1, виготовляють капсули для

МСО2, тип С100, виробник: фірма МС2 5.Г.І, І- інгаляції (інгалетки) наступного складу; 40065 Піан ді Масіна ді Піаноро (Болонья) (Ріап ві моногідрат тіотропійброміду: 0,0225Мг

Масіпа ді Ріапого (ВО)), Італія. моногідрат лактози (200М): 5,2025мМг

Приклад 1 моногідрат лактози (5мкм): 0,2750мг 111. Суміш допоміжних речовин твердожелатинова капсула (595 ПЕГ

Як допоміжну речовину, представлену у ви- 3350, вологість, яка визначається за гляді частинок більшої величини, використовують допомогою приладу фірми ТЕМУ, призначений для використання в інгаляційних ці- 9): -59.0мг лях моногідрат лактози (200М) у кількості 31,82кг. Всього: 54,5Мг

Як допоміжну речовину, представлену у вигляді Приклад З | й частинок меншої величини, використовують моно- Капсули для інгаляції наступного гідрат лактози (5мкм) у кількості 1,68кг. В отрима- складу: | Щ ній із вказаних компонентів суміші допоміжних ре- моногідрат тіотропійброміду: 0,0225Мг човин у кількості 33,5кг на частку допоміжної моногідрат лактози (200М): 4,9275Мг речовини, представленої у вигляді частинок мен- моногідрат лактози (5 мкм): 0,5500Мг шої величини, припадає 595. твердожелатинова капсула (5906 ПЕГ

У відповідний змішувач спочатку через відпо- 3350, вологість, яка визначається за відний ситовий гранулятор з розміром отворів сита допомогою приладу фірми ТЕМУ5,

О,5мм завантажують приблизно від 0,8 до 1,2кг Зв): --49,0мг призначеного для використання в інгаляційних Всього; шо 54,5МГ цілях моногідрату лактози (200М). Після цього по- Інгаляційний порошок, необхідний для вигото- перемінно просіюванням через сито пошарово влення капсул для інгаляції, одержували аналогіч- подають моногідрат лактози (мкм) порціями при- но до прикладу 1. близно по 0,05-0,07кг і призначений для викорис- Приклад4 й тання в інгаляційних цілях моногідрат лактози Капсули для інгаляції наступного складу: (200М) порціями по 0,8-1,2кг. Кількість шарів, яки- моногідрат тіотропійброміду: 0,0225Мг ми подають призначений для використання в інга- моногідрат лактози (200М): 5,2025МГ ляційних цілях моногідрат лактози (200М) і моногі- моногідрат лактози (5мкм): 0,2750Мг драт лактози (5мкм), становить 31 і 32 шари ГОМЦ (вологість, яка визначається 49,0мг за допомогою приладу фірми Вміст вологи в матеріалі цих капсул їх витри-

ТЕМУ5, «29б5): муванням у відповідних кліматичних умовах у ка-

Всього: 54,5МгГ мері штучного клімату доводили приблизно до

Інгаляційний порошок, необхідний для вигото- 8,790 (за результатами вимірювань за допомогою влення капсул для інгаляції, одержували аналогіч- НВЧ-вологоміра фірми ТЕМУ/5) відповідно до на- но до прикладу 1. ступної методики. Спочатку проводять стадію су-

Приклад 5 шіння, за якою відбувається так звана стадія при-

Капсули для інгаляції наступного складу: ведення в рівноважний стан. Потім капсули моногідрат тіотропійброміду: 0,0225мМг піддають витримуванню на так званій стадії охо- моногідрат лактози (200М): 5,2025мМг лодження. Відразу ж після цього висушені таким моногідрат лактози (5мкм): 0,2750мг шляхом капсули упаковують у відповідні стабільні поліетилен (вологість, яка визна- при зберіганні в'язки або аналогічну упаковку. чається за допомогою приладу Технологічні параметри фірми ТЕМУ5, «1965): 100.Омг Настроювання кліматичних умов на наступні

Всього: 105,5мМг задані значення:

Інгаляційний порошок, необхідний для вигото- стадія сушіння: 0 влення капсул для інгаляції, одержували аналогіч- 1095 ВВ но до прикладу 1. З,5год.

Приклад 6 стадія приведення в рівноважний

Капсули для інгаляції наступного складу: стан: зо моногідрат тіотропійброміду: 0,0225мМг 1695 ВВ моногідрат лактози (200М): 5,4775Мг З,5год. поліетилен (вологість, яка визна- стадія охолодження: 2376 чається за допомогою приладу 1695 ВВ фірми ТЕМУ5, «1906: 100,Омг 1,5год.

Всього: 105,5Мг Під відносною вологістю (ВВ) у контексті дано-

Інгаляційний порошок, необхідний для вигото- го винаходу мається на увазі відношення пружнос- влення капсул для інгаляції, одержували аналогіч- ті водяної пари (парціального тиску водяної пари) но до прикладу 1. до пружності насиченої водяної пари при тій же

Приклад 7 температурі.

З використанням суміші, приготовленої відпо- Під середньою величиною, відповідно серед- відно до прикладу 1, виготовляють капсули для нім розміром частинок у контексті даного винаходу інгаляції (інгалетки) наступного складу: мається на увазі виражене в мкм значення, при моногідрат тіотропійброміду: 0,0225мМг якому 5095 частинок, величина яких задовольняє моногідрат лактози (200М): 5,2025Мг деякому об'ємному розподілу, мають менший у моногідрат лактози (5мкм): 0,2750мг порівнянні з вказаним значенням або той же роз- твердожелатинова капсула (595 ПЕГ мір. Сумарний розподіл частинок за величиною 3350): 49,0мг визначають за методом дифракції лазерного ви-

Всього: 54,5МГ промінювання/сухого диспергування. лаві дині ї З і Ж і й і Зіураї жна 7 ов»

В дня о т є ьу, о Аошеен -- в, дм і КУ а я я

Комп'ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601