RS50353B - Inhalacione kapsule - Google Patents

Abstract

Inhalacione kapsule, koje kao inhalacioni prah sadrže tiotropijum u smeši sa nekom fiziološki neškodljivom pomoćnom supstancom, naznačene time..što materijal za kapsule ima smanjen sadržaj vlage (TEWS-vlage ili vlage na osnovu halogenske sušnice, manji od 15%). Prijava sadrži još 15 patentnih zahteva.

Description

Pronalazak se odnosi na inhalacione kapsule Gnhalete) od specifičnih materijala za kapsule, sa smanjenim sadržajem vlage, koje delotvornu supstancu, tiotropijum, sadrže u obliku preparata u prahu i za koje je karakteristična povećana stabilnost

Osnovni<p>odaci u vezi sa pronalaskom

Na osnovu evropske patentne prijave EP 418 716 Al, poznat je tiotropijum-bromid koji ima sledeću hemijsku strukturu:

Tiotropijum-bromid predstavlja veoma delotvoran antiholinergikum sa dugotrajnim delovanjem, koji može da ima primenu u terapiji oboljenja disajnih puteva, naročito COPD-a (chronic obstructive pulmonary disease = hronično opstruktivno oboljenje pluća) i astme. Pod nazivom tiotropijum podrazumeva se slobodni amonijum kation.

Pri lečenju prethodnih oboljenja moguća je inhalativna primena delotvorne supstance. Osim inhalativne primene jedinjenja, koja bronholitički deluju, u obliku dozirajućih aerosolova i rastvora, sa naročitim značajem u obzir dolazi inhalaciona primena ovih lekova u obliku prahova koji sadrže delotvornu supstancu.

Kod delotvornih supstanci, koje ispoljavaju naročito veliku efikasnost, za pojedinačnu dozu su, radi postizanja terapeutski željenog efekta, potrebme samo male količine delotvorne supstance. U takvim slučajevima je neophodno, za pripremanje inhalacionog praha, da se delotvorna supstanca razblaži sa pogodnim pomoćnim supstancama. Kod delotvornih supstanci za koje je karakteristična velika efikasnost, radi obezbeđivanja uvek nepromenjljivog reproduktivnog udela, prilikom primene, naročito je važno da se lek pripremi u obliku za koji je u velikoj meri karakteristična stabilnost Ako stabilnost nije ostvarena u tako velikoj meri, onda ravnomerno (uvek isto) doziranje delotvorne supstance ne može da bude sigurno postignuto.

Zadatak pronalaska je da se pripreme inhalacione kapsule koje sadrže tiotropijum kao inhalacioni prah, koje u dovoljnoj meri obezbeđuju stabilnost delotvorne supstance.

Dalji zadatak pronalaska je pripremanje inhalacionih kapsula, koje na osnovu svoje stabilnosti obezbeđuju oslobađanje delotvorne supstance sa velikom tačnošću u doziranju (odnosi se na količinu delotvorne supstance i smeše praha kojom je napunjena inhalaciona kapsula od strane proizvođača, a takođe i na koEčinu delotvorne supstance koja, iz jedne inhalacione kapsule, dospeva u pluća prilikom izvođenja jedne inhalacije).

Dalji zadatak ovog pronalaska je pripremanje inhalacione kapsule koja, dobrim ostvarivanjem pražnjenja inhalacione kapsule, omogućuje aplikaciju delotvorne supstance.

Još jedan dalji zadatak ovog pronalaska sastoji se u pripremanju inhalacionih kapsula koje se, uz veliku stabilnost i malu lomljivost, dobro ponašaju prilikom bušenja (stvaranja otvora), pa se zbog toga bez problema mogu upotrebni prilikom primene inhaleta u odgovarajućim inhalacionim napravama za njihovo korišćenje.

Detaljan opis pronalaska

Neočekivano je pronađeno da na početku navedeni zadaci mogu da se rese pomoću sledećih, na osnovu pronalaska, opisanih inhalacionih kapsula (inhaleta).

Kod inhalacionih kapsula (inhaleta), prema pronalasku, radi se o kapsulama koje sadrže inhalacioni prah tiotropijum, u smeši sa nekom fiziološki neškodljivom pomoćnom supstancom, za koje je krakteristično da materijal za kapsule ima smanjen sadržaj vlage.

Izraz smanjeni sadržaj vlage je u okviru ovog pronalaska definisan kao ekvivalent za označavanje TEWS-vlage manje od 15%.

Pod izrazom TEWS-vlaga, u okviru ovog pronalaska, podrazumeva se vlaga koja može da se odredi pomoću aparata za merenje vlage MW 2200, firme TEWS. Postupak merenja je indirektan postupak određivanja vode. Na osnovu sadržaja vode mere se izvedena dejstva (mikrotalasna apsorpcija vode koju sadrži proizvod) i prikazuju kao mikrotalasna vrednost Radi izračunavanja sadržaja vode u masenim procentima, potrebno je kalibrisanje uređaja uz korišćenje uzoraka za kalibrisanje. Kalibraciona kriva dobijena na osnovu toga, pri narednim merenjima pomoću uređaja, koristi se za preračunavanje. Vrednost vlage se izražava u % i registruje.

Za kalibrisanje TEWS-uređaja može, kao u okviru ovog pronalaska, da se na primer upotrebi halogenska sušnica. Na osnovu kalibrisanja TEWS-uređaja pomoću halogenske sušnice, u okviru ovog pronalaska, izraz TEWS-vlaga treba prihvatiti kao ekvivalent pojma vlage halogenske sušnice. Na primer, u okviru ovog pronalaska, 15% TEWS-vlage odgovara takođe vrednosti od 15% vlage halogenske sušnice. DokTEWS-uređaj, s obzirom na način funkcionisanja, predstavlja relativni postupak za određivanje vode, halogenska sušnica daje apsolutne vrednosti za vlagu kapsule. Pomoću halogenske sušnice sadržaj vlage se određuje na osnovu gubitka mase. Kapsule se zagrevaju, pri čemu se voda izdvaja. Sušenje kapsula se vrši do konstantne mase i onda se očitava. Razlika u masi između polazne i krajnje mase (u gramovima) predstavlja sadržaj vlage u kapsulama pa može da se preračuna u masene procente. TEWS-uređaj, prilikom merenja sadržaja vode, samo upoređuje krive merenja datih kapsula sa internim baždarnim krivuljama. Ove baždarne krive dobijaju se pomoću kapsula sa definisanim saržajem vode, čiji je apsolutni sadržaj vode prethodno određen pomoću postupka sa halogenskom sušnicom.

Na taj način se uspostavlja veza između relativne metode TEWS i apsolutnog sadržaja vode, određenog pomoću postupka sa halogenskom sušnicom.

Na osnovu pronalaska, inhalacione kapsule koje imaju prednost, imaju TEWS-vlagu, ili vlagu prema halogenskoj sušnici, manju od 12%, a naročito je povoljno manju od < 10%.

Kao materijal za kapsule, u okviru ovog pronalaska, podrazumeva se materijal od koga je napravljen omotač inhalacione kapsule. Materijal za kapsule se prema pronalasku bira iz grupe koju čine želatin, derivati celuloze, škrob, derivati škroba, hitozan i sintetički plastični materijali.

Ako se želatin koristi kao materijal za kapsule, onda on može da bude u smeši sa drugim dodacima odabranim iz grupe koju čine polietilenglikol (PEG), prvenstveno PEG 3350, glicerin, sorbitol, propilenglikol, PEO-PPO-blok-kopolimeri i drugi polialkoholi i polietri. U okviru ovog pronalaska naročitu prednost ima upotreba želatina u smeši sa PEG, naročito sa PEG 3350. Naročitu prednost, prema pronalasku, ima želatinska kapsula sa PEG udelom, od 1 -10% (mas.%), povoljno je 3 - 8%. Želatinska kapsula sa naročitom prednošću, sadrži PEG sa udelom od 4 - 6%, pri čemu, na osnovu pronalaska, najveću prednost ima PEG-udeo od oko 5%.

U slučaju materijala za kapsule koji sadrže želatin, kapsule na osnovu pronalaska sadrže pretežno, TEWS-vlagu ili vlagu prema halogenskoj sušnici, manju od 12%, naročito je povoljno od < 10%.

Ako se derivati celuloze koriste kao materijal za kapsule, prednost ima upotreba hidroksipropilmetilceluloze, hidroksipropilceluloze, metilceluloze, hidroksimetil-celuloze i hidroksieitlceluloze. U tom slučaju, kao materijal za kapsule, naročitu prednost ima hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), a posebno HPMC 2910. U slučaju korišćenja derivata celuloze, kao materijala za kapsule, stepen TEWS-vlage ili vlage na osnovu halogenske sušnice, prvenstveno je manji od 8%, a naročito je povoljno da je manji od 5%. Najpogodnije je da su inhalacione kapsule od derivata celuloze, za punjenje sa inhalacionim prahom koji sadrži tiotropijum, osušene do sadržaj TEWS-vlage ili vlage na osnovu halogenske sušnice, manji od 4%, a naročito je povoljno manji od 2%.

Ako se kao materijal za kapsule upotrebe sintetički plastični materijali, onda se oni na osnovu pronalaska prvenstveno biraju iz grupe koju čine polietilen, polikarbonat, poliestar, polipropilen i polietilentereftalat. Naročitu prednost, kao sintetički plastični materijali za inhalacione kapsule, na osnovu pronalaska, imaju polietilen, polikarbonat ili polietilentereftalat. Ako se koristi polietilen kao jedan od materijala za kapsule, koji na osnovu pronalaska ima posebnu prednost, to je prvenstveno polietilen gustine između 900 i 1000 kg/m<3>, povoljan je od 940 - 980 kg/m<3>, a naročito je povoljan od 960 kg/m<3>(high-density Polyethylen). U slučaju upotrebe sintetičkih plastičnih materijala kao materijala za kapsule, stepen TEWS-vlage ili vlage na osnovu halogenske sušnice, u datom slučaju, može biti manji od 3%, u datom slučaju manji od 1%.

Inhalacione kapsule, na osnovu pronalaska, posle proizvodnje praznih kapsula, prema prethodno navedenim rešenjima, pune se sa inhalacionim prahom koji sadrži tiotropijum. Ovo punjenje može da se izvede prema postupcima poznatim na osnovu stanja tehnike. Proizvodnja praznih inhalacionih kapsula, za punjenje, može takođe da se izvede prema postupcima poznatim na osnovu stanja tehnike.

Kao primeri, mogućih proizvodnih postupaka, pomenuće se postupci poznati na osnovu stanja tehnike, postupak zamakanja (potapanja), postupak duvanja pod pritiskom, postupak livenja brizganjem, ekstruzioni postupak i postupak izvlačenja iz rastopa.

Za pronalazak je važno, da se prilikom proizvodnje inhalacionih kapsula, na osnovu pronalaska, ukoliko materijal za kapsule, pre punjenja sa delotvornim inhalacionim prahom, s obzirom na odgovarajuće skladištenje ili proizvodnju, nije bio pod dovoljno smanjenim sadržajem vlage, da se izvrši sušenje praznih kapsula. Sušenje se vrši sve dotle dok se ne dostigne stepen vlažnosti, koji odgovara specifikaciji, na osnovu pronalaska, od maksimalno 15% TEWS-vlage ili vlage na osnovu halogenske sušnice.

U okviru ovog pronalaska naziv inhalaciona kapsula ima isto značenje kao i naziv inhaleta.

Jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na upotrebu kapsula, za koje je karakteristična vrednostTEWS-vlage ili vlage na osnovu halogenske sušnice manja od 15%, koje mogu da se sastoje od prethodno navedenih materijala za kapsule, za proizvodnju inhaleta Onhalacionih kapsula), koje sadrže inhalacioni prah koji sadrži tiotropijum. U okviru ovog pronalaska, naziv kapsula se odnosi na prazne, dakle na inhalacione kapsule koje još ne sadrže inhalacioni prah.

Na osnovu pronalaska, prednost imaju inhalacione kapsule koje sadrže inhalacioni prah sa sadržajem od 0,001 do 2% tiotropijuma. Naročitu prednost imaju inhalacione kapsule koje sadrže inhalacioni prah sa 0,4 do 0,8%, povoljno je 0,08 do 0,64%, a naročito je povoljno 0,16 do 0,4% tiotropijuma. Procentni podaci koji se, u okviru ovog pronalaska, odnose na udeo tiotropijuma, odgovaraju masenim procentima u odnosu na celokupnu količinu inhalacionog praha.

Pod nazivom tiotropijum podrazumeva se slobodan amonijum-katjon. Kao suprotan jon (anjon) u obzir dolaze hlorid, bromid, jodid, metansulfonat, para-tolu-olsulfonat ili metilsulfat Od ovih anjona bromid ima prednost Prema tome, ovaj se pronalazak odnosi na inhalete koje sadrže inhalacioni prah, za koji je karakteri-stično da sadži od 0,0012 - 2,41% tiotropijum-bromida.

Na osnovu pronalaska, od posebnog značaja je korišćenje prahova koji sadrže između 0,048 i 0,96%, povoljno je 0,096 do 077%, a naročito je povoljno 0,19 do 0,48% tiotropijum-bromida.

Inhalacioni prah koji, prema pronalasku, sadrže inhalete, može na osnovu pronalaska prvenstveno da sadrži tiotropijum-bromid u obliku svoga hidrata. Naročitu prednost ima korišćenje kristalnog tiotropijum-bromid monohidrata. Prema tome, ovaj se pronalazak odnosi na inhalete koje sadrže inhalacioni prah sa količinom između 0,0012 i 2,5% kristalnog tiotropijum-bromid monohidrata. Na osnovu pronalaska, od posebnog značaja su inhalete koje sadrže inhalacioni prah u količini od 0,05 do 1%, povovoljno je 0,1 do 0,8%, a naročito je povoljno 0,2 do 0,5% kristalnog tiotropijum-bromid monohidrata.

U okviru ovog pronalaska navođenje naziva tiotropijum-bromid monohidrat, prvenstveno se odnosi na onaj kristalni tiotropijum-bromid monohidrat, koji se može dobiti na osnovu postupka sinteze detaljno objašnjenog u eksperimentalnom delu.

U inhalacione kapsule (inhalete), na osnovu pronalaska, uneti inhalacioni prahovi sadrže pored delotvorne supstance najmanje još jednu pomoćnu supstancu. Ona može, što se tiče srednje veličine čestica pomoćne supstance, da se sastoji od jedinstvene frakcije pomoćne supstance (na primer 15 - 80 um), ili u datom slučaju, da predstavlja smešu grublje pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 15 do 80 um i finije pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 1 do 9 um. Ukoliko se koristi smeša pomoćne supstance, od finijih i grubljih udela pomoćne supstance, udeo finije pomoćne supstance, u ukupnoj količini pomoćne supstance, iznosi prvenstveno ldo20%.

Naročitu prednost imaju inhalacione kapsule, prema pronalasku, ukoliko sadrže smešu koja se sastoji od grubljih i finijih frakcija pomoćne supstance, grublje pomoćne supstance srednje veličine čestica od 17 do 50 um, naročito je povoljno od 20 do 30 um, i finije pomoćne supstance srednje veličine čestica od 2 do 8 um, a naročito je povoljno od 3 do 7 um. Pritom se pod srednjom veličinom čestica, u ovde upotrebljenom smislu, podrazumeva 50%-vrednost zapreminske raspodele, izmere-ne sa laserskim clifraktometrom prema postupku suve disperzije. Za pripremanje inhaleta, prema pronalasku, prvenstveno se koristi inhalacioni prah kod koga udeo finije pomoćne supstance, u ukupnoj količini pomoćne supstance, iznosi 3 do 15%, a posebno je povoljno 5 do 10%. U okviru ovog pronalaska, navedeni podaci se uvek odnose na masene procente.

Ako se u okviru ovog pronalaska koristi naziv smeša, pod njim se pritom uvek podrazumeva smeša, koja je dobijena mešanjem prethodno jasno definisanih komponenata. Prema tome se, na primer, kao smeša pomoćnih supstanci, od grubljih i finijih udela pomoćne supstance, podrazumeva samo takva smeša koja je dobijena mešanjem grublje komponente pomoćne supstance sa finijom komponentom pomoćne supstance.

Sastojci pomoćne supstance mogu da se sastoje od hemijski istih ili hemijsM različitih supstanci, pri čemu prednost imaju inhalacioni prahovi kod kojih se sastojci pomoćnih supstanci sastoje od istog hemijskog jedinjenja.

Ako se kao pomoćna supstanca upotrebi smeša grubljih i finijih frakcija pomoćne supstance, onda one takođe mogu da se sastoje od hemijski istih ili od hemijski različitih supstanci, pri čemu prednost imaju inhalacioni prahovi kod kojih je udeo grublje pomoćne supstance i finije pomoćne supstance od istog hemijskog jedinjenja

Kao fiziološki neškodljive pomoćne supstance, koje u okviru ovog pronalaska, mogu da se upotrebe za pripremanje inhaleta, za korišćenje odgovarajućeg inhalacionog praha, kao primer će se pomenuti monosaharidi (npr. glikoza ili arabinoza), disaharidi (npr. laktoza, saharoza, maltoza), oligo- i polisaharidi (npr. dekstran), polialkoholi (npr. sorbit, manit, ksilit), soli (npr. natrijum-hlorid, kalcijum-karbonat) ili međusobne smeše ovih pomoćnih supstanci. Za primenu, prvenstveno odgovaraju mono- ili disaharidi, pri čemu, naročito, upotreba laktoze ili glikoze, ali ne isključivo u obliku njihovih hidrata, ima prednost Kao posebno pogodna, u smislu ovog pronalaska, za primenu kao pomoćna supstanca, odgovara laktoza, a najveću prednost ima monohidrat laktoze.

Inhalacione kapsule, prema ovom pronalasku, mogu da se koriste, na primer, pomoću inhalatora, kao što su oni opisani u WO 94/28958. Za primenu inhaleta, prema ovom pronalasku, naročito povoljno se može koristiti inhalator prikazan na si. 1, kao crtež sa razdvojenim sastavnim delovima. Za ovaj inhalator (HandiHaler), za inhaliranje leka u prahu, iz inhalacionih kapsula, karakteristično je kućište 1, koje sadrži dva prozora 2, jedan pregradni poklopac 3, na kome se nalaze otvori za dovod vazduha, a koji je povezan sa komorom 6 za kapsulu, na kojoj se nalaze dve oštre igle 7, pritiskač 9 koji se pokreće preko opruge 8, kao i poklopac 12, sa otvorom, koji je pomoću osovine 10, povezan sa kućištem 1, pregradnim poklopacem 3 i zatvaračem 11. Komora za kapsulu je zatvorena sa filterom 5. Filter se nalazi na nosaču filtera koji je čvrsto poveza sa poklopcem 12, sa otvorom.

Za inhalacione kapsule, prema pronalasku, koriste se količine punjenja, od 2 do 50 mg, prvenstveno od 4 do 25 mg inhalacionog praha, po inhalacionoj kapsuli. One onda sadrže između 1,2 i 80 ug tiotropijuma. Pri naročito pogodnoj količini punjenja od 4 do 6 mg inhalacionog praha, po inhalacionoj kapsuli, nalazi se između 1,6 i 48 ug, povoljno je između 3,2 i 38,4 ug, a naročito je povoljno između 6,4 i 24 ug tiotropijuma, po inhalacionoj kapsuli. Sadržina, na primer, od 18 ug tiotropijum pritom odgovara sadržini od oko 21,7 ug tiotropijum-brornida.

Prema tome, inhalacione kapsule sa količinom punjenja od 3 do 10 mg inhalacionog praha, prema pronalasku, sadrže prvenstveno između 1,4 i 96,3 ug tiotropijum-brornida. Sa količinom punjenja koja ima prednost, od 4 do 6 mg inhalacionog praha, po inhalacionoj kapsuli, nalazi se između 1,9 i 57,8 ug, prvenstveno između 3,9 i 46,2 ug, a naročito je povoljno između 7,7 i 28,9 ug tiotropijum-brornida, po inhalacionoj kapsuli. Sadržaj, na primer, od 21,7 ug tiotripijum-bromida odgovara pritom sadržaju od oko 22,5 jig tiotropijum-bromid monohidrata.

Prema tome, inhalacione kapsule sa količinom punjenja od 3 do 10 mg inhalacionog praha, sadrže prvenstveno između 1,5 i 100 ug monohidrata tiotropijum-brornida. Sa količinom punjenja, koja ima prednost, od 4 do 6 mg inhalacionog praha, po inhalacionoj kapsuli, nalazi se između 2 i 60 ug, prvenstveno između 4 i 48 jig, a naročito je povoljno između 8 i 30 ug tiotropijum-bromid monohidrata, po inhalacionoj kapsuli.

Za inhalacione kapsule, prema pronalasku, na osnovu zadatka postavljenog ovim pronalaskom, karakteristična je homogenost u velikoj meri, u pogledu tačnosti pojedinačnog doziranja. Ona se nalazi u opsegu < 8%, prvenstveno < 6%, a naročito je povoljno < 4%.

Za punjenje inhalacionih kapsula, prema pronalasku, prednost imaju inhalacioni prahovi koji se dobijaju prema sledećem opisanom postupku.

Pošto se izmere polazni materijali, u slučajevima, u kojima se kao pomoćna supstanca koristi smeša grubljih i finijih udela pomoćne supstance, prvo treba da se pripremi smeša pomoćnih supstanci. Ako se kao pomoćna supstanca, u pogledu srednje veličine čestica pomoćne supstance koristi jedinstvena frakcija (npr. 15 - 80 um), ovaj prvu stupanj otpada.

Zatim dolazi pripremanje inhalacionog praha od pomoćne supstance, u datom slučaju, smeše pomoćnih supstanci i delotvorne supstance. Inhalacione kapsule, prema pronalasku, suše se pre punjenja sa inhalacionim prahom koji sadrži tiotropijum, dok se ne dostigne, prema pronalasku, maksimalan dozvoljen stepen TEWS-vlage ili vlage na osnovu halogenske sušnice. Posle toga se završava pripremanje inhalacionih kapsula koje sadrže prah, primenom postupaka poznatih na osnovu stanja tehnike.

Kod sledeće opisanih postupaka pripremanja, navedene komponente se unose u masenim udelima kao što je bilo objašnjeno u prethodno opisanim sastavima inhalacionih prahova.

Ako se kao pomoćno sredstavo koristi smeša grubljih i finijih udela pomoćnih sredstava, grublji i finiji udeli pomoćnih sredstava se unose u posudu pogodnog mešača. Unošenje obeju komponenata izvodi se prvenstveno preko granulatora za prosejavanje, veličine okaca od 0,1 do 2 mm, naročito je povoljno 0,3 do 1 mm, a najpovoljnije je 0,3 do 0,6 mm. Prvenstveno se u posudu mešača prvo unosi grublja pomoćna supstanca a zatim finija pomoćna supstanca. Povoljno je da se pri tom postupku mešanja, dodavanje obeju komponenata vrši u porcijama, pri čemu se prvo unosi deo grublje pomoćne supstance, a zatim naizmenično finije, pa grublje pomoćne supstance. Naročito je povoljno, prilikom pripremanja smeše pomoćne supstance, da se naizmenično, u slojevima, obe komponente unose prosejavanjem. Prvenstveno, prosejavanje obeju komponenata se vrši naizmenično u po 15 do 45, a naročito je povoljno u po 20 do 40 slojeva. Postupak mešanja obe pomoćne supstance može da se izvodi već za vreme dodavanja obeju komponenata. Razume se da prednost ima mešanje tek pošto se u slojevima, prosejavanjem unesu oba sastojka.

Prirodno je da prethodni stupanj otpada kada se, s ozirom na veličinu čestica, koristi jedinstvena frakcija pomoćne supstance (npr. srednja veličina čestica od 15 - 80 um).

Zatim se pomoćna supstanca, u datom slučaju, smeša pomoćne supstance i delotvorne supstance, unose u pogodnu posudu mešalice. Srednja veličina čestica upotrebljene delotvorne supstance iznosi od 0,5 do 10 um, prvenstveno od 1 do 6 um, a naročito je povoljno od 2 do 5 um. Dodavanje obeju komponenata izvodi se prvenstveno preko granulatora za prosejavanje, veličine okaca od 0,1 do 2 mm, naročito je povoljno 0,3 do 1 mm, a najpovoljnije je 0,3 do 0,6 mm. U posudu mešača prvenstveno se prvo unosi smeša pomoćnih supstanci a zatim delotvorna supstanca. U ovom postupku mešanja prednost ima unošenje obeju komponenti u porcijama. Naročitu prednost ima pripremanje smeše pomoćnih supstanci naizmeničnim, unošenjem putem prosejavanja u slojevima, obeju komponenti. Prvenstveno se unošenje prosejavanjem obeju komponenti vrši naizmenično u po 25 do 65, a naročito je povoljno u po 30 do 60 slojeva. Postupak mešanja smeše pomoćnih supstanci sa delotvornom supstancom može da se izvodi već u toku dodavanja obeju komponenti. Razume se da se udeli oba sastojka prvenstveno mešaju tek posle unošenja prosejavanjem, u slojevima, oba sastojka.

Tako dobijena smeša prahova može, u datom slučaju, ponovo da se propusti kroz granulaciono sito, jedanput ili više puta, pa se uvek zatim podvrgava daljem postupku mešanja.

Prema jednom daljem rešenju prema pronalasku, koje ima prednost, inhalacione kapsule koje sadrže tiotropijum-bromid, pune se sa inhalacionim prahom koji se dobija prema gornjem postupku, pa se zatim izlažu sledeće opisanom procesu sušenja.

Napunjene kapsule se u prvoj fazi (faza sušenja) izlažu tokom 0,5 - 10 sati, prvenstveno 1,5 - 7 sati, povoljno je 2 - 5,5 sati, a naročito je povoljno oko 2,5 - 4,5 sata, temperaturi od oko 10 - 50 °C, povoljno je 20 - 40 °C, a naročito je povoljno oko 25 - 35 °C, pri relativnoj vlažnosti (r.v.) od najviše 30% r.v., povoljno je najviše 20% r.v., a naročito je povoljno oko 5 -15% r.v.. Pod relativnom vlažnošću, u okviru ovog pronalaska, podrazumeva se količnik između parcijalnog pritiska vodene pare i pritiska pare, vode, na odgovarajućoj temperaturi. U drugoj fazi koja se potom nastavlja (faza ravnoteže), kapsule se izlažu tokom 0,5 -10 sati, prvenstveno 1,5 - 7 sati, povoljno je 2 - 5,5 sati, a naročito je povoljno oko 2,5 - 4,5 sata, na temperaturi od oko 10 - 50 °C, povoljno je 20 - 40 °C, a naročito je povoljno oko 25 - 35 °C, relativnoj vlazi od najviše 35%, povoljno je najviše 25% r.v., a naročito je povoljno od oko 10 - 20% r.v.. Na to se, u datom slučaju, nadovezuje faza hlađenja, ukoliko je temperatura u prethodnim stupnjevima postupka bila podešena na vrednost iznad sobne temperature (ti. 23 °C). U fazi hlađenja kapsule se izlažu tokom 0,1 - 6 sati, prvenstveno 0,5 - 4 sata, povoljno je 0,75 ■ 2,5 sata, a naročito je povoljno oko 1 - 2 sata, temperaturi od oko 25 °C, pri relativnoj vlazi od najviše 35% r.v., povoljno je najviše 25% r.v., a naročito je povoljno od oko 10 - 20% r.v.. Prema jednom naročito povoljnom rešenju, podešene vrednosti relativne vlage, u ravnotežnoj fazi i fazi hlađenja, jesu identične.

Kada se u okviru ovog pronalaska koristi naziv delotvorna supstanca, treba razumeti da se on odnosi na tiotropijum. Pozivanje na tiotropijum, koji predstavlja slobodan amonijum-katjon, odgovara prema pronalasku, pozivanju na tiotropijum u obliku njegove soli (tiotropijum-so), koja kao suprotan jon sadrži neki anjon. Kao tiotropijum-soli, koje se mogu koristiti, u okviru ovog pronalaska, podrazumevaju se jedinjenja koja pored tiotropijuma kao suprotan jon (anjon) sadrže hlorid, bromid, jodid, metansulfonat, para-toluolsulfonat ili metilsulfat U okviru ovog pronalaska, od svih tiotropijum-soli prednost ima tiotropijum-bromid. Pozivanja na tiotropijum-bromid su, u okviru ovog pronalaska, uvek pozivanja na sve moguće amorfne i kristalne modifikacije tiotropijum-brornida. One mogu, na primer, u kristalnoj strukturi da sadrže uključene molekule rastvarača. Od svih kristalnih modifikacija tiotropijum-brornida, prema pronalasku prednost imaju one koje uključuju vodu (hidrati). Naročito povoljno, u okviru ovog pronalaska, jeste unošenje tiotropijum-bromid monohidrata.

Za pripremanje inhalacionih kapsula, prema pronalasku, koje sadrže tiotropijum-bromid, kao prvo je potrebno da se pripremi tiotropijum u obliku koji može da se upotrebi za farmaceutsku primenu. Za to se prvenstveno može pripremiti tiotropijum-bromid, koji je u EP 418 716 Al prikazan, a koji se podvrgava daljem kristalizacionom stupnju. Već prema izboru reakcionih uslova i rastvarača, pritom se dobijaju različite kristalne modifikacije.

Za pripremanje inhalacionih kapsula, prema pronalasku, kao naročito pogodan pokazao je se kristalni tiotropijum-bromid monohidrat

Sledeći primeri služe za podrobnije objašnjavanje ovog pronalaska, čime se obim pronalaska, razume se, ne ograničava na sledeća rešenja, data kao primer.

Polazni materijali

U sledećim primerima kao grublja pomoćna supstanca primenjivan je laktoza-monohidrat (200M). On može, na primer, da se nabavi od firme DMV International, 5460 Veghel/NL, pod proizvođačkom oznakom Pharmatose 200M.

U sledećim primerima, kao grublja pomoćna supstanca korišćen je takođe laktoza-monohidrat (200M), kada se koriste smeše pomoćnih supstanci. On može, na primer, da se nabavi od firme DMV International, 5460 Veghel/NL, pod proizvođačkom oznakom Pharmatose 200M.

U sledećim primerima, u slučaju da se koristi smeša pomoćnih supstanci, kao finija pomoćna supstanca primenjivan je laktoza-monohidrat (5 um). On može da se dobije od laktoza-monohidrata 200M, pomoću uobičajenih postupaka (mikroniziranje). Laktoza-monohidrta 200M može, na primer, da se nabavi od firme DMV International, 5460 Veghel/NL, pod proizvođačkom oznakom Pharmatose 200M.

Pripremanje tiotrooiium- bromid monohidrata:

U pogodnu reakcionu posudu uneto je 25,7 kg vode i 15,0 kg tiotropijum-brornida. Smeša je zagrejana na 80 - 90 °C, pa je na toj temperaturi mešana sve dok nije nastao bistar rastvor. Aktivni ugalj (0,8 kg), ovlažen vodom, razmućen je u 4,4 kg vode, ova smeša je uneta u rastvor koji sadrži tiotropijum-bromid pa je dodato 4,3 kg vode. Tako dobijena smeša je najmanje 15 min mešana na 80 -90 °C pa je zatim preko zagrejanog filtra profiltrirana u prethodno zagrejanu aparaturu čiji je omotač bio na temperaturi od 70 °C. Filter je ispran sa 8,6 kg vode. Sadržina aparature je ohlađena na temperaturu od 20 - 25 °C, brzinom hlađenja od 3 - 5 °C za 20 minuta. Sa hladnom vodom, aparatura je dalje ohlađena na 10 - 15 °C, a kristalizacija je završena posle najmanje jednočasovnog mešanja. Kristalizat je izdvojen preko nuča za sušenje, izdvojeno kristalno brašno je oprano sa 9 lit hladne vode (10 -15 °C) i hladnog acetona (10 -15 °C). Dobijeni kristali su na 25 °C sušeni više od 2 sata, u struji azota.

Prinos: 13,4 kg tiotropijum-bromid monohidrata (86 teor. %).

Tiotropijum-bromid monohidrat, koji se dobija prema prethodno opisanom načinu rada, ispitan je pomoću DSC (Differential Scanning Calorimetrv). DSC-dijagram pokazuje dva katakteristična signala. Prvi, relativno širok, endotermni signal između 50-120 °C odgovara uklanjanju vode iz tiotropijum-bromid monohidrata i vraćanju u bezvodni oblik. Drugi, relativno oštar, endoterman maksimum na 230 ± 5 °C, odgovara topljenju supstance. Ovi podaci su dobijeni pomoću Mettler--ovog uređaja DSC 821, a vrednost im je određena pomoću Mettler-ovog Softvvare--Paket STAR. Podaci su dobijeni pri brzini grejanja od 10 K/min.

Karakterizacija tiotropijum-bromid monohidrata je izvršena pomoću IR-spektro-skopije. Podaci su dobijeni pomoću Nicolet FTIR spektrometra, a preračunati su pomoću Nicolet Software-paket-a OMNIC, verzija 3.1. Merenja su izvođena sa 2,5 umol tiotropijum-bromid monohidrata, u 300 mg KBr.

Sledeća tabela sadrži neke od bitnih traka IR-spektra.

Kristalni tiotropijum-bromid monohidrat koji može da se dobije prema prethodnom postupku, na osnovu rendgenske strukturne analize mono-kristala, ima prostu monokliničnu ćeliju, sledećih dimenzija: a = 18,0774 A, b = 11,9711 A, c = 9,9321 A, p = 102,691°, V = 2096,96 A<3>. Ovi podaci dobijeni su pomoću AFC7R-4-kružnog difraktometra (Rigaku) primenom monohromatskog Ka-zraćenja bakra. Utvrđivanje strukture i usavršene kristalne strukture izvršeno je direktnim postupcima (program SHELXS86) i FMLQ-usavršavanje strukture (program TeXsan).

Tako dobijeni kristalni tiotropijum-bromid monohidrat je mikroniziran prema poznatim postupcima da bi se pripremila delotvorna supstanca u obliku čestica srednje veličine, koje odgovaraju specifikacijama prema pronalasku.

U daljem će biti opisano kako se može izvršiti određivanje veličine čestica srednje veličine, različitih sastojaka formulacije, na osnovu pronalaska.

A) Određivanje veličine čestica fino isitnjene laktoze:

Merni uređai i njegovo podešavanje:

Rad sa uređajem obavljanje prema uputstvu za rad proizvođača.

Pripremanje uzoraka/ dovođenje proizvoda:

Na listu pune hartije ođmeri se najmanje 100 mg supstance za ispitivanje. Pomoću drugog lista pune hartije izdrobe se svi veći aglomerati. Prah se zatim posipanjem fino rasporedi u prednjoj polovini vibracionog kanala (počev od ca. 1 cm od prednje ivice). Posle započinjanja (starta) merenja frekvenca vibracionog kanala se menja, od ca. 40% do 100% (pri kraju merenja). Vreme, za koje se uvek unese celokupan uzorak iznosi 10 do 15 sekundi. B) Određivanje veličine čestica mikroniziranog tiotropijum-bromid monohidrata:

Merni uređaii i određivanja:

Rad sa uređajima izvodi se na osnovu proizvođačevih uputstava za rad. merni uređaj: laserski difrakcioni spektrometar (HELOS),

SvmpaTec

uređaj za dispergovanje: uređaj za suvo dispergovanje RODOS, sa usisnim levkom, Sympa Tec

Pripremanje uzoraka/ dovođenie proizvoda:

Na listu pune hartije odmeri se ca. 200 mg supstance za ispitivanje. Pomoću drugog lista pune hartije izdrobe se svi veći aglomerati. Prah se zatim posipanjem fino rasporedi u prednjoj polovini vibracionog kanala (počev od ca. 1 cm od prednje ivice).

Posle započinjanja (starta) merenja frekvenca vibracionog kanala se menja, od ca. 40% do 100% (pri kraju merenja). Unošenje uzorka treba da je što je moguće više kontinualno. Količina proizvoda ipak ne srne biti suviše velika kako bi moglo da se postigne dovoljno dispergovanje. Vreme, za koje se uvek unese celokupan uzorak, za 200 mg iznosi npr. ca.15 do 25 sekundi.

C) Određivanje veličine čestica laktoze 200M:

Merni uređaji i određivanja:

Rad sa uređajima izvodi se na osnovu proizvođačevih uputstava za rad.

Pri<p>remanje uzoraka/ dovođenje proizvoda:

Na listu pune hartije odmeri se ca. 500 mg supstance za ispitivanje. Pomoću drugog lista pune hartije izdrobe se svi veći aglomerati. Prah se zatim unese u levak vibracionog kanala. Između vibracionog kanala i levka ostavi se razmak od 1,2 do 1,4 mm. Posle započinjanja (starta) merenja povećava se amplituda vibracionog kanala, od 0 do 40%, sve dok se ne uspostavi kontinualno priticanje proizvoda. Zatim se smanji na amplitudu od ca. 18%. Pri kraju merenja amplituda se poveća na 100%.

Aparature:

Za pripremanje praha za mhaliranje, na osnovu pronalaska, mogu na primer da se upotrebe sledeće mašine u uređaji: Posuda za mešanie. odn. mešač<p>rahova: Rhonradmischer 200L; Typ: DFVV80N-4; proizvođač: firma Engelsmann, D-67059 Ludv/igshafen.

Granulaciono sito: Quadro Comil; Typ: 197-S; proizvođač: firma Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.

Za određivanje TEWS-vlage korišćen je sledeći uređaj, prema uputstvu za rad koje je dao proizvođač.

Uređai za određivanje TEWS- vlage:

proizvođač: Firma TEWS Elektronik, Hamburg

tip: MW2200

opseg merenja: 1 do 85% vlažnosti

tačnost merenja: 1% od krajnje vrednosti odabranog opsega merenja priključak struje: 220 V +/-10%, 50 - 60 Hz

Za određivanje vlage pomoću halogenske sušnice, kao i za baždarenje TEWS-uređaja korišćen je sledeći uređaj, prema uputstvu za rad koje je dao proizvođač.

Uređaj za određivanje vlage pomoću halo<g>enske sušnice:

Mettler Halogentrockner HR 73; proizvođač: Firma Mettler-Toledo, D-35396 Giessen;

Za punjenje praznih inhalacionih kapsula, sa inhalacionim prahom koji sadrži tiotropijum, korišćenje sledeći uređaj.

Mašina za punienie ka<p>sula:

MG2, Typ G100, proizvođač: MG2 S.r.1.1-40065 Pian di Machina di Pianoro (BO), Italija.

Primer 1:

1. 1: Smeša pomoćne su<p>stance:

Kao grublja komponenta pomoćne supstance upotrebljeno je 31,82 kg monohidrata laktoze za inhalacionu primenu (200M). Kao finija komponenta pomoćne supstance upotrebljeno je 1,68 kg monohidrata laktoze (5 um). U 33,5 kg smeše, pomoćne supstance, dobijene od toga, udeo finije komponente pomoćne supstance iznosi 5%.

Preko pogodnog granulacionog sita, sa sitom veličine okaca od 0,5 mm, uneto je u pogodnu posudu za mešanje, ca. 0,8 do 1,2 kg monohidrata laktoze, za inhalacionu namenu (200M). Zatim su naizmenično, u slojevima, unošeni prosejavanjem, monohidrat laktoze (5 um), u porcijama od ca. 0,05 do 0,07 kg i monohidrat laktoze, za inhalacionu namenu (200M), u porcijama od 0,8 do 1,2 kg. Monohidrat laktoze, za inhalacionu namenu (200M) i monohidrat laktoze (5 um), uneti su u 31, odn. 30 slojeva (tolerancija: ± 6 slojeva).

Zatim su sastojci, uneti prosejavanjem, pomešani (mešanje: 900 obrtaja).

1. 2: Završno mešanje:

Za pripremanje finalne smeše upotrebljeno je 32,87 kg smeše pomoćne supstance (1.1) i 0,13 kg mikroniziranog tiotropijum-bromid monohidrata. U 33,0 kg praha za inhaliranje, pripremljenog od toga, udeo delotvorne supstance iznosi 0,4%.

Na isti načinje postupljeno prilikom korišćenja samo 32,87 kg laktoza-monohidrata (200M), kada se kao pomoćna supstanca unosi jedinstvena frakcija pomoćne supstance koja odgovara srednjoj veličini čestica. U tom slučaju razume se da se stupanj 1.1 izostavlja.

Preko pogodnog granulacionog sita, sa sitom veličine okaca od 0,5 mm, uneto je u pogodnu posudu za mešanje, ca. 1,1 do 1,7 kg pomoćne supstance, ili smeše pomoćne supstance (1.1). Zatim su naizmenično, u slojevima, unošeni prosejavanjem, tiotropijum-bromid monohidrat, u porcijama od ca. 0,003 kg i pomoćna supstanca, ili smeša pomoćne supstance, (1.1) u porcijama od 0,6 do 0,8 kg. Unošenje pomoćne supstance, ili smeše pomoćne supstance i delotvorne supstance, obavljeno je u 47, odn. 45 slojeva (tolerancija: ± 9 slojeva).

Zatim su pomešani, sastojci uneti prosejavanjem (mešanje: 900 obrtaja). Finalna mešavina je još dvaput propuštena kroz granulaciono sito, pa je zatim uvek mešana (mešanje: 900 obrtaja).

Primer 2:

Sa mešavinom dobijenom u primeru 1 dobijene su inhalacione kapsule (inhalete) sledećeg sastava:

Primer 3:

Inhalaciona kapsula:

Inhalacioni prah, potreban za pripremanje inhalacione kapsule, dobijen je analogno primeru 1.

Primer 4:

Inhalaciona kapsula:

Inhalacioni prah, potreban za pripremanje inhalacione kapsule, dobijen je analogno primeru 1.

Primer 5:

Inhalaciona kapsula:

Inhalacioni prah, potreban za pripremanje inhalacione kapsule, dobijen je analogno primeru 1.

Primer 6:

Inhalaciona kapsula:

Inhalacioni prah, potreban za pripremanje inhalacione kapsule, dobijen je analogno primeru 1.

Primer 7:

Sa mešavinom dobijenom u primeru 1 dobijene su inhalacione kapsule (inhalete) sledećeg sastava:

Kapsule su pod pogodnim klimatskim uslovima, u klima komori, podešene na sadržaj vode od ca. 8,7% (merenje sa mikrotalasnim uređajem za merenje vlage TEWS), prema sledećem postupku.

Za početak je izvedena faza sušenja posle koje je nastavljena tzv. ravnotežna faza. Na kraju su kapsule podvrgnute tzv. fazi hlađenja. Tako osušene kapsule su, direktno u nastavku, pakovane u odgovarajuće posude za skladištenje, stabilne pri skladištenju, ili slične.

Podaci o postupku

Podešavanja uslova u klima komori na sledeće željene vrednosti:

Pod relativnom vlagom (r.v.), u okviru ovog pronalaska, podrazumeva se količnik između parcijalnog pritiska vodene pare i pritiska pare, vode, pri odgovarajućoj temperaturi.

U ovom pronalasku, pod srednjom vrednošcu veličine čestica u um, podrazumeva se da 50% čestica zapreminske raspodele, ima manju ili istu veličinu čestica u poređenju sa navedenom vrednošću. Za određivanje zbirne raspodele, za raspodelu veličine čestica, kao merni postupak je korišćena laserska difrakcija/suvog dispergovanja.

Claims (16)

1) Inhalacione kapsule, koje kao inhalacioni prah sadrže tiotropijum u smeši sa nekom fiziološki neškodljivom pomoćnom supstancom, naznačene time%što materijal za kapsule ima smanjen sadržaj vlage (TEWS-vlage ili vlage na osnovu halogenske sušnice, manji od 15%).

2) Inhalacione kapsule, prema zahtevu 1, naznačene time, što je materijal za kapsule odabran iz grupe koju čine, želatin, derivati celuloze, škrob, derivati škroba, hitozan i sintetički plastični materijali.

3) Inhalacione kapsule, prema zahtevu 2, naznačene time,što se kao materijal za kapsule koristi želatin u smeši sa drugim dodacima odabranim iz grupe koju čine, polietilenglikol (PEG), prvenstveno PEG 3350, glicerin, sorbitol, propilenglikol, blok-kopolimeri PEO-PPO i drugi polialkoholi i polietri.

4) Inhalacione kapsule, prema zahtevu 3, naznačene time,što materijal za kapsule osim želatina sadrži PEG, sa udelom od 1 -10% (mas.%), prvenstveno 3-8 %.

5) Inhalacione kapsule, prema zahtevu 3 ili 4, naznačene time,što je TEWS-vlaga ili vlaga na osnovu halogenske sušnice, materijala za kapsule, manja od 12%, a naročito je povoljno < 10%.

6) Inhalacione kapsule, prema zahtevu 2, naznačene time,što je materijal za kapsule odabran iz grupe koju čine derivati celuloze, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, metilceluloza, hidroksimetilceluloza i hidroksieitlceluloza.

7) Inhalacione kapsule, prema zahtevu 6, naznačene time,što je TEWS-vlaga ili vlaga na osnovu halogenske sušnice, materijala za kapsule, manja od 8%, a naročito je povoljno <5%.

8) Inhalacione kapsule, prema zahtevu 2, naznačene time^to je materijal za kapsule odabran iz grupe koju čine sintetički plastični materijali, poletileni, polikarbonati, poliestri, polipropileni i polietilentereftalati.

9) Inhalacione kapsule, prema zahtevu 8, naznačene time, što je materijal za kapsule odabran od poletilena, polikarbonata i polietilenetreftalata.

10) Inhalacione kapsule, prema zahtevu 8 ili 9, naznačene time^što je TEWS-vlaga ili vlaga na osnovu halogenske sušnice, materijala za kapsule, manja od 3%, a naročito je povoljno<<>1%.

11) Inhalacione kapsule, prema jednom od zahteva 1 do 10, naznačene time,što inhalacioni prah sadrži 0,001 do 2% tiotropijuma, u smeši sa fiziološki neškodljivom pomoćnom supstancom.

12) Inhalacione kapsule, prema zahtevu 11, naznačene time, što se pomoćna supstanca sastoji od smeše grublje pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 15 do 80 nm i finije pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 1 do 9 um, pri čemu udeo finije pomoćne supstance u ukupnoj količini pomoćne supstance iznosi 1 do 20%.

13) Inhalacione kapsule, prema zahtevu 12, naznačene time, što se tiotropijum nalazi u obliku svoga hlorida, bromida, jodida, metansulfonata, para-toluol-sulfonata ili metilsulfata.

14) Upotreba inhalacionih kapsula, prema nekom od zahteva 1 do 13, za primenu u nekom inhalatoru koji je pogodan za aplikaciju inhalacionih prahova.

15) Upotreba prema zahtevu 14, za tretiranje astme ili COPD-a.

16) Upotreba praznih kapsula za koje je karakteristična TEWS-vlaga ili vlaga na osnovu halogenske sušnice manja od 15%, za pripremanje inhalacionih kapsula, prema jednom od zahteva 1 do 13, koje sadrže tiotropijum.